(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2009539831.tif 000165（式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐならびに塩は、明細書に定義された通りである）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、および本化合物を含む組成物を製造した。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
2009539831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009539831.tif 000150
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１、２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−ＲおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではなく；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである。
【請求項２】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ、ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは１であり、そしてｎは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは、ＮＨおよびＮ−Ｒから選ばれ、ここにおいてＲは、水素、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ）−から独立して選ばれ、ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１およびＡ２の一方は、−ＣＨ２−であり；そしてＡ１およびＡ２のもう一方は、−Ｎ（Ｒ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇ１およびＧ３は、一緒に連結してＣ２−４アルキレン架橋を形成し；そしてＧ２は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇ１およびＧ２は、一緒に連結してＣ１−３アルキレン架橋を形成し；そしてＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化２】
2009539831.tif 000151
［式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩのＲ１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ、ｎは、１である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍは１であり、そしてｎは２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ）−から独立して選ばれ、ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ１およびＡ２の一方は−ＣＨ２−であり；そしてＡ１およびＡ２のもう一方は、−Ｎ（Ｒ）−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇ１およびＧ３は、一緒に連結してＣ２−４アルキレン架橋を形成し；そしてＧ２は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇ１およびＧ２は、一緒に連結してＣ１−３アルキレン架橋を形成し；そしてＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＡ：
【化３】
2009539831.tif 000152
［式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ２ＣＨＲ、およびＣＲＲ’から独立して選ばれ；そして
それぞれのＲ、Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項３８】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tertブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎは１である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎは２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘは、ＮＨおよびＮ−Ｒから選ばれ、ここにおいてＲは、水素、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ１−３アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
式ＩＩＡ：
【化４】
2009539831.tif 000153
［式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲ
ン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項４５】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
ｎは１である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎは２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
式Ｘ：
【化５】
2009539831.tif 000154
［式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項５１】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換され
ている、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎは１である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎは２である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
エチル４−［（シス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
エチル３−｛４−［（シス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
エチル３−｛４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル３−｛４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−［−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
エチル４−［（３aＲ,７aＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
エチル４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
（トランス（＋／−））−１−｛１−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（トランス（＋／−））−１−｛１−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
メチル３−｛４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−エチル−３−［４−［（−［（トランス（＋／−））−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
（トランス（＋／−））−１−｛１−［１−（３−メチルブタノイル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（トランス（＋／−））−１−［１−（１−ブチリルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ジアステレオマーの混合物）
エチル（３Ｒ）−３−［４−［（３aＲ,７aＲ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
エチル（３Ｓ）−３−［４−［（３aＲ,７aＲ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
エチル（３Ｒ）−［４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
エチル（３Ｓ）−［４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル４−［４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（シクロヘキサカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−フルオロベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（３−メチルフラン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２,６−ジメチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−（１−ブタノイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（３−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２−［４−［４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−プロピルペンタノイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（キノリン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（１,５−ジメチルピロール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−シクロヘキシルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−モルホリン−４−イルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−フェニルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（シクロペンタンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（２−クロロベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（シクロブタンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
イソプロピル４−［（３aＲ,７aＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
（３aＲ,７aＲ）−１−［１'−（シクロプロピルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１'−（プロピルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−｛１'−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−１,４'−ビピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１−［１−（２−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＲ,７aＲ）−１−［１−［１−（２,６−ジメチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（トランス（＋／−））−１−［１−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（トランス（＋／−））−１−［１−［１−（２−フェニルアセチル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
エチル４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
エチル４−［（３aＳ,７aＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
イソプロピル４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
イソプロピル４−［（３aＳ,７aＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
シス（＋／−）−１−（１'−ベンゾイル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
シス（＋／−）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
シス（＋／−）−１−［１'−（３−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
シス（＋／−）−１−［１'−（２−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
シス（＋／−）−１−（１'−ブチリル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−メチル−３−［１−［１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−３−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−１−メチル−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−メチル−３−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３−メチル−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
エチル４−［４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソ−３−プロパ−２−エニル−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル４−［（３aＳ,７aＳ）−３−イソプロピル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
（３aＳ,７aＳ）−１−（１'−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−（１'−（２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−（１'−（２−メチルシクロプロパンカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−（１'−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１'−（３−メチルブタノイル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−［１'−（１−アセチル−D−プロピル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３aＳ,７aＳ）−１−（１'−イソブチリル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
イソプロピル４−（（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
プロパ−１−エン−２−イル４−（（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
２−フルオロエチル４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
イソブチル４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
メチル４−［（３aＳ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
エチル４−［４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソ−３a,４,５,６,７,７a−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート
イソプロピル４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
（３aＲ,７aＳ）−１−［１'−（２−メチルベンゾイル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
エチル（３Ｒ）−３−｛４−［（３aＲ,７aＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
およびその医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項５７】
薬剤として使用するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
疼痛を治療する薬剤の製造における、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
アルツハイマー病を治療する薬剤の製造における、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
統合失調症を治療する薬剤の製造における、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項６３】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、アルツハイマー病の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、温血動物における該疾病の治療方法。
【請求項６４】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、統合失調症の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、温血動物における統合失調症の治療方法。
【請求項６５】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、不安の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、温血動物における不安の治療方法。
【請求項６６】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、うつ病の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、温血動物におけるうつ病の治療方法。
【請求項６７】
式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる：
【化６】
2009539831.tif 000155
ことを含む、式Ｉ：
【化７】
2009539831.tif 000156
［式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１、２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−ＲおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではなく；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物の製造方法。
【請求項６８】
式Ｖ：
【化８】
2009539831.tif 000157
の化合物をＱ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させることを含む、式Ｉ：
【化９】
2009539831.tif 000158
［式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１、２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−ＲおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではなく；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨであり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物の製造方法。
【請求項６９】
式ＩＩＩＡの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる：
【化１０】
2009539831.tif 000159
ことを含む、式ＩＡ：
【化１１】
2009539831.tif 000160
［式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ２ ＣＨＲ、およびＣＲＲ’から独立して選ばれ；そして
それぞれのＲ、Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物の製造方法。
【請求項７０】
式Ｖ：
【化１２】
2009539831.tif 000161
の化合物をＱ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させることを含む、式ＩＡ：
【化１３】
2009539831.tif 000162
［式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ２ ＣＨＲ、およびＣＲＲ’から独立して選ばれ；そして
それぞれのＲ、Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり、そしてＱは、ハロゲン、またはＯＨである］
の化合物の製造方法。
【請求項７１】
式ＶＡ：
【化１４】
2009539831.tif 000163
（式中、
ｎは、１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ２ ＣＨＲ、およびＣＲＲ’から独立して選ばれ；そして
それぞれのＲ、Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項７２】
式Ｖ：
【化１５】
2009539831.tif 000164
［式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは、一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
ｐは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは１、２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮＨ、Ｎ−ＲおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つはＣ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではなく；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。また、本発明は、このようなアゴニストを含む組成物、およびそれによるムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法を提供する。特に、本発明は、疼痛、アルツハイマー病および／または統合失調症の治療に有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属し、そして種および受容体サブタイプを越えて著しく高度の相同性を示す。これらのＭ１〜Ｍ５ムスカリン受容体は、副交感神経系内で主に発現され、中枢および末梢組織にかけて興奮性および抑制性の制御を行い、そして心拍数、興奮、認知、知覚処理および運動調節を含む多くの生理的機能に関与している。
【０００３】
ムスカリンアゴニスト、例えばムスカリン及びピロカルピン、およびアンタゴニスト、例えばアトロピンは、一世紀以上の間知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてはあまり進歩しておらず、そのため、特定の機能を個々の受容体に割り当てるのを困難にしている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照。
【０００４】
ムスカリンファミリーの受容体は、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、および疼痛用の主要な薬物を含む、種々の疾患用に使用される多数の薬理作用物質のターゲットである。
【０００５】
例えば、直接作用するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、非特許文献６)。
【０００６】
いくつかの研究では、慢性または神経因性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性化の役割が試験されている。これらの研究では、コリン作動性トーン（cholinergic tone）の直接的および間接的な上昇は、ラットの神経因性疼痛の脊椎結紮モデルにおいて、クモ膜下腔内投与後、接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこれらの効果は、ムスカリンアンタゴニストによって再び逆転された（非特許文献７、非特許文献８)。従って、ムスカリン受容体の直接的または間接的な活性化は、急性の鎮痛活性を引き出すこと、および神経因性疼痛を改善することが示されている。ムスカリンアゴニストおよびＡＣＨＥ−Ｉは、ヒトに投与したときに多くの有害事象を誘発する傾向があるため、臨床上広く使用されていない。望ましくない副作用としては、有害事象の中でもとりわけ過剰な唾液分泌および発汗、増大した胃腸運動、並びに徐脈が含まれる。これらの副作用は、体の中でムスカリン性ファミリーの受容体が偏在的に発現することに関連する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000).
【非特許文献２】Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990).
【非特許文献３】Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993).
【非特許文献４】Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998).
【非特許文献５】Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.
【非特許文献６】Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830: 292-300, 1999.
【非特許文献７】Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999.
【非特許文献８】Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまで、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）は、体内での分布が異なる様々な種からクローニングされ、そして配列決定されている。従って、例えば、心臓、胃腸または腺の機能を制御するムスカリン受容体を活性化することなく、中枢神経系の機能を制御するムスカリン受容体の選択的調節を可能にする分子を提供することが望ましかった。
【０００９】
また、ムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法が必要とされている。
【００１０】
サブタイプＭ１〜Ｍ５に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
用語「Ｃｍ−ｎ」または「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの説明的な例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役または他の不飽和基に共役してもよい。適切なアルケニル基としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルケニルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和した一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ３−７シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、単環式の環または二環式の環である。
【００１５】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１６】
用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基のことである。
【００１７】
用語「複素環」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる、１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含む、環含有の構造または分子のことである。複素環は飽和または１つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含むとき、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に、少なくとも２つの環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００１８】
用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含み、ここで環含有の構造または分子が芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する、環含有の構造または分子のことである。 
【００１９】
用語「複素環式基」、「複素環部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環からから１つ水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２１】
用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２つの水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、それは２つの構造を一緒に連結するのに役立つ。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルのことである。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式の環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここにおいて、環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ３−６ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２４】
用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２５】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００２６】
用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２７】
用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２８】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
【００２９】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３０】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる６個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
【００３１】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３２】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン  ２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３３】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３４】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３５】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して、両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが含まれる。
【００３６】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００３７】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００３８】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。  
【００３９】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４１】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４２】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００４３】
一側面において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化１】
2009539831.tif 000003
（式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは上に定義された通りであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１、または２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮＨ、Ｎ−ＲおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つはＣ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではなく；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ）−から独立して選ばれ、ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００４５】
別の実施態様において、Ａ１およびＡ２の一方は−ＣＨ２−であり；そしてＡ１およびＡ２のもう一方は−Ｎ（Ｒ）−である。
【００４６】
さらなる実施態様において、Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−である。
【００４７】
別の実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００４８】
特に、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００４９】
さらなる実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５０】
特に、Ｇ１およびＧ３は、一緒に連結してＣ２−４アルキレン架橋を形成し；そしてＧ２は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００５１】
別の実施態様において、Ｇ１およびＧ２は、一緒に連結してＣ１−３アルキレン架橋を形成し；そしてＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００５２】
さらなる特定の実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００５３】
なおさらなる実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル（piperdinyl）、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれる。
【００５４】
さらに別の実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チオフェニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれる。
【００５５】
別の実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる。
【００５６】
さらなる実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【００５７】
別の実施態様において、ｐは、１である。
【００５８】
別の実施態様において、ｍ、ｎは、１である。
【００５９】
さらなる実施態様において、ｍは１であり、そしてｎは２である。 
【００６０】
別の実施態様において、Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨから選ばれる。
【００６１】
さらなる実施態様において、Ｙは、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる。
【００６２】
なおさらなる実施態様において、Ｘは、ＮＨおよびＮ−Ｒから選ばれ、ここにおいてＲは水素またはＣ１−３アルキルである。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化２】
2009539831.tif 000004
（式中、
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｏ−から独立して選ばれ；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；またはＧ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、上に定義された通りであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｍは、０、１、または２であり；ｎは１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００６４】
別の実施態様において、Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ）−から独立して選ばれ、ここにおいてそれぞれのＲは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６５】
別の実施態様において、Ａ１およびＡ２の一方は−ＣＨ２−であり；そしてＡ１および
Ａ２の他の一方は−Ｎ（Ｒ）−である。
【００６６】
さらなる実施態様において、Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−である。
【００６７】
別の実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６８】
特に、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から独立して選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００６９】
さらなる実施態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のいずれか２つは一緒に連結してＣ１−４アルキレン架橋を形成し、そしてＧ１、Ｇ２およびＧ３の他の１つは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００７０】
特に、Ｇ１およびＧ３は、一緒に連結してＣ２−４アルキレン架橋を形成し；そしてＧ２は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００７１】
別の実施態様において、Ｇ１およびＧ２は、一緒に連結してＣ１−３アルキレン架橋を形成し；そしてＧ３は、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ２−ＯＲ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２から選ばれ；ここにおいてそれぞれのＲは、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００７２】
さらなる特定の実施態様において、式ＩＩのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００７３】
なおさらなる実施態様において、式ＩＩのＲ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれる。
【００７４】
さらに別の実施態様において、式ＩＩのＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チオフェニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれる。
【００７５】
別の実施態様において、式ＩＩのＲ１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる。
【００７６】
なおさらなる実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【００７７】
別の実施態様において、ｍ、ｎは１である。
【００７８】
さらなる実施態様において、ｍは１であり、そしてｎは２である。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化３】
2009539831.tif 000005
（式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｒ、ＣＨ２ ＣＨＲ、およびＣＲＲ’から独立して選ばれ；そして
それぞれのＲ、Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００８０】
特定の実施態様において、式ＩＡのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００８１】
別の特定の実施態様において、式ＩＡのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００８２】
さらなる実施態様において、式ＩＡのＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tertブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００８３】
さらなる実施態様において、式ＩＡのｎは１である。
【００８４】
別の実施態様において、式ＩＡのｎは２である。
【００８５】
別の実施態様において、式ＩＡのＸは、ＮＨおよびＮ−Ｒから選ばれ、ここにおいてＲは、水素、Ｃ２−３アルケニルまたはＣ１−３アルキルである。
【００８６】
なおさらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化４】
2009539831.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００８７】
特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００８８】
特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００８９】
特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００９０】
別の特定の実施態様において、式ＩＩＡのｎは、１である。
【００９１】
さらなる特定の実施態様において、式ＩＩＡのｎは、２である。
【００９２】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ｘの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化５】
2009539831.tif 000007
（式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｐは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２であり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００９３】
さらなる特定の実施態様において、式ＸのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００９４】
さらなる特定の実施態様において、式ＸのＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、アゼチジニルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００９５】
さらなる特定の実施態様において、式ＸのＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、４−ヘプチル、２−メチル−１−プロピル、ベンジル、フェニル、チエニル、フリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、２−オキソピロリジニル−エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、イソプロペノキシ、イソブトキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、メチルアミノ、およびエチルアミノから選ばれ、これらは、アミノ、ハロゲン、フェニル、モルホリニル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００９６】
別の実施態様において、式Ｘのｎは、１である。
【００９７】
別の実施態様において、式Ｘのｎは、２である。
【００９８】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物が、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態、またはラセミ混合物として存在し、そして単離することができることは当然のことと思われるであろう。本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載される手法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００９９】
また、本発明の一定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることは正しく理解されるであろう。本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物のすべての幾何異性体を含む。更に、本発明が、式ＩまたはＩＩの化合物の互変異性体を包含することは当然のことと思われるであろう。
【０１００】
また、本発明の一定の化合物が、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも当然のことと思われるであろう。更に、本発明が、式ＩまたはＩＩの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することは当然のことと思われるであろう。
【０１０１】
また、式ＩまたはＩＩの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを供給するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、水性媒質中で、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）、または適切に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で処理し、続いて従来の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を製造することもできる。
【０１０２】
一実施態様において、上の式ＩまたはＩＩの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転換することができる。
【発明の効果】
【０１０３】
今般、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、片頭痛、内臓痛などを軽減するための治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能障害が存在する、または関与する他の疾患状態に有用である。さらに、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。
【０１０４】
特定の実施態様において、化合物は、統合失調症またはアルツハイマー病を治療するために用いることができる。
【０１０５】
別の実施態様において、化合物は、疼痛を治療するために用いることができる。
【０１０６】
別の特定の実施態様において、化合物は、神経因性疼痛を治療するために用いることができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギーに、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体の変性または機能障害が存在する、またはそのパラダイムに関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像処理アプリケーション、例えば陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）における本発明化合物の同位体標識バージョンの使用を含むことができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満、脊髄損傷、ならびにアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖、ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【０１１０】
本発明の化合物は、全身麻酔および監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態（例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用）を維持するために必要な作用のバランスを達成するため、異なる性質を有する薬剤の組み合わせが、しばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【０１１１】
また、上で議論された状態のいずれかを治療する薬剤を製造するための、上の式ＩまたはＩＩの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【０１１２】
本発明のさらなる側面は、上の式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象（subject）の治療方法である。
【０１１３】
従って、本発明は、治療に使用するための先に定義された式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１４】
さらなる側面において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における先に定義された式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１５】
本明細書に関して、用語「治療」は、特に相反する記載がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈すべきである。さらに本発明に関して、用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
【０１１６】
本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに制限されるわけではない。特定の実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。さらにより特定の実施態様において、本化合物は、慢性神経因性疼痛の治療に有用である。
【０１１７】
ヒトのような温血動物で治療に使用する際、本発明の化合物は、経口的に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、経皮的、脳室内に、および関節への注射を含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形態で投与することができる。
【０１１８】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内であることができる。
【０１１９】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者にとって最も適切に個々の投与計画および投与量レベルを決定するときに、主治医によって通常考えられる他の要素に応じて左右される。
【０１２０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０１２１】
固形担体は、また賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる１つまたはそれ以上の物質であることができ；それはカプセル化材料であることもできる。
【０１２２】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは本発明の微粉砕された化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１２３】
坐剤組成物を製造するには、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却、固化するにまかせる。
【０１２４】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂、などである。
【０１２５】
また、組成物なる用語は、活性成分とカプセルを与える担体としてのカプセル化材料との製剤を含むものとし、その中で活性成分（他の担体と共にまたはなしで）は、担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【０１２６】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【０１２７】
液状組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することができる。
【０１２８】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を、粘稠物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
【０１２９】
投与様式に依存するが、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０．０５％から９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．１０から５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１３０】
本発明を実施するための治療有効量は、当業者によって、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして治療するか、または予防するかの疾患の文脈内で判断され得る。 
【０１３１】
薬剤を製造するための、上に定義された式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１３２】
また、疼痛を治療する薬剤を製造するための式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。  
【０１３３】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むが、これらに制限されない種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するための式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物の使用が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる側面は、上の式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象を治療する方法である。
【０１３５】
さらに、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３６】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３７】
さらに、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上で議論された状態のいずれかに使用される医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、以下から選ばれる１つまたはそれ以上の医薬上活性化合物と共に併用して、同時に、順次、または別々に投与することができる： 
【０１３９】
（ｉ）抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン  デュロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物；
【０１４０】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えばクエチアピンおよびその医薬上活性な異性体および代謝物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、
ジプラシドンおよびそれらの同等物を含む；
【０１４１】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンならびにそれらの同等物および医薬上活性異性体および代謝物を含む；
【０１４２】
（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツラート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１４３】
（ｖ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、バルプロアート、ラモトロギン（lamotrogine）、ガバペンチンならびにそれらの同等物および医薬上活性異性体および代謝物を含む；
【０１４４】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１４５】
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、エルドーパ、リキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン（selegine）およびラザギリン、comP阻害剤、例えばタスマー（Tasmar）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、およびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１４６】
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む； 
【０１４７】
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチベース（activase）、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジルならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１４８】
（ｘ）過活動膀胱尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１４９】
（ｘｉ）神経因性疼痛治療薬、例えばガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（pregablin）ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；
【０１５０】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモールならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物；
【０１５１】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデムならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；ならびに
【０１５２】
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート、バルプロ酸、ベラパミル、ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む。
【０１５３】
このような組み合わせでは、本明細書に記載された投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲および／または刊行物の文献に記載された投与量内の他の医薬活性化合物が使用される。
【０１５４】
なおさらなる実施態様において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；およびトラマドールから選ばれる１つまたはそれ以上の医薬活性化合物と併用して、同時に、順次、または別々に投与することができる。
【０１５５】
特定の実施態様において、本発明の化合物およびブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；およびトラマドールから選ばれる第２の活性化合物を含む組み合わせを投与して慢性侵害受容性疼痛を治療することは、特に有効でありうる。この治療の有効性は、下に記載されたラットＦＣＡ−誘発性熱痛覚過敏モデルを用いて示すことができる。
【０１５６】
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１５７】
一実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物
【化６】
2009539831.tif 000008
と反応させることを含む、式Ｉの化合物：
【化７】
2009539831.tif 000009
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。
【０１５８】
場合により、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる工程は、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはそれらの等価物の存在下で実施される。
【０１５９】
別の実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【化８】
2009539831.tif 000010
をＱＣ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させることを含む、式Ｉの化合物：
【化９】
2009539831.tif 000011
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは、上に定義された通りであり；そしてＱはハロゲンまたはＯＨである）の製造方法を提供する。
【０１６０】
場合により、式Ｖの化合物をＱＣ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させる工程は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはそれらの等価物の存在下で実施される。
【０１６１】
さらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物を式ＩＶの化合物
【化１０】
2009539831.tif 000012
と反応させることを含む、式ＩＡの化合物：
【化１１】
2009539831.tif 000013
（式中、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＱは、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。
【０１６２】
場合により、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させるは、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはそれらの等価物の存在下で実施される。
【０１６３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【化１２】
2009539831.tif 000014
をＱＣ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させることを含む、式ＩＡの化合物：
【化１３】
2009539831.tif 000015
（式中、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＱは、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。
【０１６４】
場合により、式Ｖの化合物をＱＣ（＝Ｏ）−Ｒ２の化合物と反応させる工程は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはそれらの等価物の存在下で実施される。
【０１６５】
さらなる実施態様において、本発明は、式ＶＡの中間体、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物：
【化１４】
2009539831.tif 000016
（式中、ｎは、１、２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ、ＣＨ２ ＣＨＲおよびＣＲＲ'から独立して選ばれ；
そして各Ｒ、Ｒ'は、独立して水素、Ｃ１―６アルキル、Ｃ２―６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【０１６６】
また、本発明の化合物は、スキーム１〜７に示したような合成経路に従って製造することができる。
【０１６７】
スキーム１（中間体１および２）
【化１５】
2009539831.tif 000017
【０１６８】
スキーム２（実施例１〜７、１４〜１８、６０、６１）：
【化１６】
2009539831.tif 000018
【０１６９】
スキーム３（実施例８〜１３、１９〜５９、６３〜６８、７５〜８６）：
【化１７】
2009539831.tif 000019
【０１７０】
スキーム４（実施例６２）：
【化１８】
2009539831.tif 000020
【０１７１】
スキーム５（実施例６９〜７４）：
【化１９】
2009539831.tif 000021
【０１７２】
スキーム６（実施例８７〜８９）：
【化２０】
2009539831.tif 000022
【０１７３】
スキーム７（実施例９０、９１）：
【化２１】
2009539831.tif 000023
【０１７４】
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３およびヒトＭ５カルシウム動態ＦＬＩＰＲＴＭアッセイ
本発明における化合物の活性（ＥＣ５０またはＩＣ５０）は、全細胞中の薬物誘発性細胞内Ｃａ２放出をモニターする、３８４プレートベースのイメージングアッセイを用いて測定した。ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３８）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０８０７７３）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４０  ＮＭ＿０００７４０）およびｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０１２１２５８）、ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞，ＡＴＣＣ）中で発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR IITM機器で蛍光シグナルの増加として定量化した。２０ｎＭカルバコール活性化に応答する蛍光シグナルにおける減少によって、化合物によるｈＭ３およびｈＭ５の阻害を測定した。
【０１７５】
加湿されたインキュベーター（５％ＣＯ２および３７℃）中、３８４−ブラックポリリジンコーティングプレート（Costar）において、選択薬剤なしのＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、８０００細胞／ウェル／５０μｌで２４時間、または４０００細胞／ウェルで４８時間、ＣＨＯ細胞を平板培養した。実験前に、細胞培養培地を、反転させてプレートから除去した。ハンクス液（Hank's balanced salt solution）３０μｌ，１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２．５ｍＭプロベニシド（Ｐｈ７．４）（Ｃａｔ ｎｏ. ３１１−５２０−ＶＬ，Wisent）のローディング溶液を２μＭカルシウム指示色素（ＦＬＵＯ−３ＡＭ（Molecular Probes Ｆ１４２０２）と共に各ウェルに加えた。実験を開始する前に、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中で細胞を４回洗浄することによってインキュベーションを終了し、ウェル当たり残留緩衝液２５μｌを残した。次いで、細胞プレートを、化合物添加の準備ができたＦＬＩＰＲへ移した。
【０１７６】
実験日に、ＦＬＩＰＲ機器によって添加するために、カルバコールおよび化合物を３倍の濃度範囲（１０点段階希釈）で希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースラインを３０秒間、読取り、続いて化合物１２．５μｌ（ｈＭ１およびｒＭ１について２５μｌ）を添加し、全ウェル体積３７．５μｌにした（ｈＭ１およびｒＭ１について５０μｌ）。データを、１．６秒毎に３００秒間集めた。ｈＭ３およびｈＭ５について、さらにカルバコール（最終的に２０ｎＭ）１２．５μｌを、３００秒で加えた。このカルバコールを添加した後（最終体積５０μｌにする）、２秒毎に２４０秒間、ＦＬＩＰＲのデータ収集を続けた。搭載ＣＣＤカメラでＦＬＩＰＲによってフィルタ１（放射５２０〜５４５ｎｍ）を用いて蛍光放射を読取った。
【０１７７】
化合物およびアゴニストの両方の読取り枠について（最大ＲＦＵのみを用いるｈＭ１およびｒＭ１を除く）、最大の相対蛍光単位（ＲＦＵ）から公称値（minal value）を引いたものとしてカルシウム動態出力データを計算した。非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited,Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてデータを分析した。全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均□「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上記のアッセイを用いて、ほとんどの化合物についてヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＩＣ５０およびＥＣ５０を測定して１〜＞３００００ｎＭの範囲であった。ほとんどの化合物についてヒトヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＥｍａｘ（最大効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して０〜１１０％の範囲であった。
【０１７８】
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３９）、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ２Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針（blunt-end needle）を３回通過させ、ＧＴＰγＡＳ結合緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）中に希釈した。３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から本発明の化合物のＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘを評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を以下：２５μｌ体積中のｈＭ２膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）５００μｇおよびＧＤＰを含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加えて全ウェル体積５０μｌにした。基底および最大刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、３０μＭのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で測定した。膜／ビーズ混合物を２５μＭ  ＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に１２．５μＭ）。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に２μＭ）の逆転（reversal）を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ５０）を検定した。プレートを振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux（Perkin-Elmer）でカウントした。
【０１７９】
刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘの値を得た。
【０１８０】
全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥＣ５０を測定して２００および＞３００００ｎＭの間の範囲であった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲であった。ＩＣ５０は、アセチルコリン［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＩＣ５０を測定して４０および＞９００００ｎＭの間の範囲にあった。
【０１８１】
ＨＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜をPerkin-Elmer（ＲＢＨＭ4Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）中で希釈した。本発明の化合物のＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘは、３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を、以下：ｈＭ４膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ(Perkin-Elmer)５００μｇおよびＧＤＰを２５μｌ体積中に含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加え、全ウェル体積５０μｌにした。３０μＭアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で基底および最大刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を測定した。膜／ビーズ混合物を４０μＭ ＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に２０μＭ）。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に１０μＭ）の逆転を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ５０）を検定した。プレートを、振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux (Perkin-Elmer)でカウントした。
【０１８２】
刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘの値を得た。
【０１８３】
全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＥＣ５０を測定して３００および＞３００００ｎＭの間の範囲にあった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＥｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲にあった。ＩＣ５０は、アセチルコリン［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＩＣ５０を測定して３０００および＞３００００ｎＭの間の範囲であった。
【０１８４】
上記の１つまたはそれ以上のアッセイを用いて測定された本発明の特定の化合物の特定の生物学的性質を下の表１に記載する。
【表１】
2009539831.tif 000024
【０１８５】
【表２】
2009539831.tif 000025
【０１８６】
【表３】
2009539831.tif 000026
【０１８７】
【表４】
2009539831.tif 000027
【０１８８】
【表５】
2009539831.tif 000028
【０１８９】
【表６】
2009539831.tif 000029
【０１９０】
ラットＦＣＡ−誘発熱的痛覚過敏モデル（Prophetic）
試験の２４時間前に、ラットを実験室に連れてきた。ラットを、中軽度の麻酔深度が達成されるまで、約６０〜９０秒間、酸素を用いて０．８〜１Ｌ／時の流速で２％イソフルランと共にプレキシグラスチャンバー中に置いた。肉球の中央において、左後肢の背側の皮下スペースにＦＣＡ２５ｍｌ体積を注射した。これにより浮腫および発赤を伴う炎症ならびに痛覚過敏が生じ、それは２４時間以内に完全に発症し、そして数週間、安定なまま残る。痛覚過敏の程度を評価するために、動物をガラス表面上に置き、そして影響を受けた肢の足底表面上へ熱源の焦点を合わせる。加熱の開始から動物が足を引っ込めるまでの時間を記録した。未処置の動物と比較して足引っ込め潜時（Paw Withdrawal Latency）（ＰＷＬ）における減少は、痛覚過敏の状態を示す。
【０１９１】
一般に、実験は５つのグループからなる。１つのグループは未処置で、ベースライン対照として用いた。他の４つのグループは、ＦＣＡ注射を受容した。４つのグループのうちの１つは、ビヒクル対照として用い、そして他のものは薬物治療を受容した。
【０１９２】
ＦＣＡ接種の２４時間後に薬物またはビヒクルを投与した。ラットを、それらのホームケージに３０分間戻し、次いで慣らすためにさらに３０分間、足底装置上に置いた。薬剤投与後の試験の全時間は、Ｔｍａｘに基づく。逆転効果の程度（熱的痛覚過敏）は、正常なレベル（未処置のＰＷＬ）に戻るための薬物の能力によって測定した。
【０１９３】
統計的有意性は、生データで一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて事後Holm-Sidak ｔ検定（post-hoc Holm-sidak t-test）を用いて測定した。統計的有意性のレベルは、ｐ≦０．０５に設定した。生のデータは、以下の式を用いて正規化した：抗痛覚過敏％＝（ＰＷＬ（用量）−ＰＷＬ（ビヒクル））／（ＰＷＬ（未処置）−ＰＷＬ（ビヒクル））Ｘ１００。データは、平均±ＳＥＭとして表した。
【０１９４】
本発明の化合物およびモルヒネを所定の比率（例えば０．６４：１）で含む組み合わせは、この即時モデル（instant model）を用いて試験することができる。組合せ薬物は、皮下に、経口的に、またはそれらの組み合わせで、同時にまたは順次、ラットに投与することができる。組み合わせについての結果（ＥＤ５０として表した）は、本発明の化合物およびモルヒネについて、同じまたは類似の投与量範囲で、単独で得られた結果と比較することができる。組み合わせのＥＤ５０が本発明の化合物およびモルヒネを単独で用いて測定されたＥＤ５０に基づいて算出された理論上のＥＤ５０よりも著しく低い場合、組み合わせについての相乗効果が示される。
【発明を実施するための形態】
【０１９５】
〔実施例〕
方法を記載する以下の実施例によって本発明を更により詳細に説明し、それによって本発明の化合物は、製造、精製、分析、生物学的に試験することができ、そして、これらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１９６】
実施例１  エチル４−［（シス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化２２】
2009539831.tif 000030
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のラセミ体（シス）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンＴＦＡ塩（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１２０μＬ）、続いてエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ）を加え、そして混合物を４５℃で一夜撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、それからジクロロメタンで希釈した。１Ｎ ＮａＯＨを加え、そして水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。化合物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳで精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 1 H), 1.23 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.29 - 1.46 (m, 3 H), 1.45 - 1.91 (m, 12 H), 2.13 - 2.32 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 2.88 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 2.93 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 4.12 - 4.30 (m, 2 H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 14.57 (s, 1 C), 19.63 (s, 1 C), 20.56 (s, 1 C), 26.26 (s, 1 C), 27.30 (s, 1 C), 42.38 (s, 1 C), 48.43 (s, 1 C), 51.86 (s, 1 C), 61.77 (s, 1 C), 63.92 (s, 1 C), 154.92 (s, 1 C), 162.48 (s, 1 C). MS: (M+1) 379.3
【０１９７】
中間体１：（３ａＲ,７ａＲ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化２３】
2009539831.tif 000031
【０１９８】
工程Ａ：tert−ブチル４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２４】
2009539831.tif 000032
ジクロロメタン（５５０ｍＬ）中の（１Ｒ,２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン（２０ｇ，１７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（８００ｍＬ）中のtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８．４ｇ，９２ｍｍｏｌ）の溶液と共に４５分間かけて滴加し、そして室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液（５％，２００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得、これを乾式カラム真空クロマトグラフィによって精製して淡黄色の油状物として表題化合物を得た（１８．０ｇ，６６％）。1H NMR (300 MHz, メタノール-D4): δ ppm 3.99 (td, J=13.3, 3.3Hz, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.95-1,35 (m, 6H)
【０１９９】
工程Ｂ：tert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２５】
2009539831.tif 000033
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のトリホスゲン（７．２ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（６００ｍＬ）中のtert−ブチル４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの溶液と共に１時間かけて滴加し、室温で２２時間撹拌した。追加量のトリホスゲン（８ｇ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）を加え、そして室温でさらに２２時間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（０．５Ｎ  ２００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテル（８０ｍＬ）で摩砕して白色固形物として表題化合物を得た（１１．１ｇ，５６％）。1H NMR (300 MHz, メタノール-D4): δppm 4.25-4.05 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 4H), 1.55-1.30 (m, 11H)
【０２００】
工程Ｃ：（３ａＲ,７ａＲ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化２６】
2009539831.tif 000034
塩酸（７０ｍＬ，イソプロパノール中５Ｎ）およびメタノール（１５０ｍｌ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１１．１ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して淡黄色の固形物として表題化合物を得た（８．９ｇ，１００％）。1H NMR (300 MHz, メタノール-D4): δ ppm 3.73 (tt, J=12.3, 4.1Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.40-1.70 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 4H).
【０２０１】
中間体２：（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化２７】
2009539831.tif 000035
【０２０２】
工程Ａ：tert−ブチル４−｛［（１Ｓ,２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２８】
2009539831.tif 000036
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（１Ｓ,２Ｓ）−シクロヘキサン−１,２−ジアミン（４ｇ，３５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．４９ｇ，１７．５４ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．１５ｇ，５２．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で５時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、そして反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で希釈した。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて真空で濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して黄色の油状物として表題化合物を得た（３．５ｇ）。 
【０２０３】
工程Ｂ：tert−ブチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２９】
2009539831.tif 000037
アセトニトリル（７０ｍＬ）中のtert−ブチル４−｛［（１Ｓ,２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，１１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１,１−カルボニルジイミダゾール（２．２ｇ，１３．５８ｍｍｏｌ）と共に加え、そして室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた（３．３ｇ）。MS (M+1): 324.24
【０２０４】
工程Ｃ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化３０】
2009539831.tif 000038
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のtert−ブチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）の溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）と共に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。次いで、MP-カルボネート（MP-carbonate）によって塩を遊離塩基に変換し、そしてなんら精製することなく用いた。MS (M+1): 224.25
【０２０５】
表１：実施例２〜７は、対応するシス−またはトランス−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オン（ラセミ体のまたは鏡像異性体的に純粋な中間体、中間体１および中間体２のいずれかから）から出発して実施例１と同様の還元的アミノ化反応を経て製造した。
【０２０６】
【表７】
2009539831.tif 000039
【０２０７】
【表８】
2009539831.tif 000040
【０２０８】
実施例８：（トランス（＋／−））−１−｛１−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３１】
2009539831.tif 000041
【０２０９】
工程１：tert−ブチル３−｛４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化３２】
2009539831.tif 000042
実施例１に記載されたものと類似の手法に従って、ｔ−ブチル３−｛４−［（トランス（＋／−）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ）をジアステレオ異性体の混合物として製造した。 
【０２１０】
工程２：３−｛４−［（トランス（＋／））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジンの製造
【化３３】
2009539831.tif 000043
工程１の粗製の中間体（２．４ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、表題化合物ＴＦＡ塩（４．２ｇ）を得た。MP−カルボネートによってＴＦＡ塩をその遊離塩基に転換し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して表題化合物を得た（０．７０ｇ）。
【０２１１】
工程３：（トランス（＋／−））−１−｛１−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造 
【化３４】
2009539831.tif 000044
ＤＭＦ中の３−｛４−［（トランス（＋／））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン（ジアステレオ異性体の混合物）（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルカルボキシルクロリド（５０μＬ）を加えた。反応液を室温で一夜撹拌し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そしてブラインで洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを高ｐＨの分取ＨＰＬＣで精製し、そしてＨＣｌ塩に転換してジアステレオ異性体の混合物として表題化合物を得た（３６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.27 - 1.52 (m, 4 H), 1.55 - 2.05 (m, 13 H), 2.23 - 2.38 (m, 3 H), 2.38 - 2.61 (m, 2 H), 2.83 - 3.08 (m, 3 H), 3.08 - 3.26 (m, 2 H), 3.32-3.37 (m, 1 H), 3.52 - 4.02 (m, 6 H), 3.65 (s, 1 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H). MS: (M+1) 389.3.
【０２１２】
表２：実施例９〜１３は、実施例８、工程３に記載された手法と同様に製造した。
【表９】
2009539831.tif 000045
【０２１３】
【表１０】
2009539831.tif 000046
【０２１４】
実施例１４および実施例１５：エチル（３Ｒ）−３−［４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびエチル（３Ｓ）−３−［４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2009539831.tif 000047
【０２１５】
工程Ａ：エチル３−［４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化３６】
2009539831.tif 000048
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンＴＦＡ塩（４００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（０．３５ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブラインで順に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル／水）によって精製して２つのジアステレオ異性体の混合物を得た（２６０ｍｇ，５８％）。
【０２１６】
工程Ｂ：ジアステレオ異性体の分離
【化３７】
2009539831.tif 000049
工程Ａの２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム，４０％イソプロパノール／６０％ヘキサン）によって分離して表題化合物を純粋な鏡像異性体（異性体１および異性体２）として得た。 
異性体１（７２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間＝６．３３分，Ｋ'：０．５２（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍ，４０％イソプロパノール／６０％ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.26 - 1.46 (m, 4 H), 1.52 - 1.86 (m, 6 H), 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 4 H), 2.25 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 3 H), 3.06 (q, J=9.57 Hz, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.49 (t, J=9.67 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.63 - 3.81 (m, 1 H), 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.66 - 4.91 (m, 1 H). MS (M+1): 365.3. 
異性体２（３２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間＝６．９９分，Ｋ'：０．６８（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍ，４０％イソプロパノール／６０％ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.26 - 1.46 (m, 4 H), 1.52 - 1.86 (m, 6 H), 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 4 H), 2.25 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 3 H), 3.06 (q, J=9.57 Hz, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.49 (t, J=9.67 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.63 - 3.81 (m, 1 H), 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.66 - 4.91 (m, 1 H).MS (M+1): 365.3. 
【０２１７】
実施例１６および実施例１７：エチル（３Ｒ）−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
およびエチル（３Ｓ）−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレート 
【化３８】
2009539831.tif 000050
【０２１８】
工程Ａ：エチル３−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化３９】
2009539831.tif 000051
実施例１４および実施例１５の工程Ａと類似の手法に従って、エチル３−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピロリジン−１−カルボキシレートを２つのジアステレオ異性体の混合物として製造した。 
【０２１９】
工程Ｂ：ジアステレオ異性体の分離
【化４０】
2009539831.tif 000052
工程Ａの２つのジアステレオ異性体を、キラルＨＰＬＣ（ODカラム，３０％イソプロパノール／７０％ヘキサン）によって分離して表題化合物を純粋な鏡像異性体（異性体１および異性体２）として得た。 
異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝９．０５分，Ｋ'：２．３４（Chiralpak ADカラム，４．６×２５０ｍｍ，３０％イソプロパノール／７０％ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.21 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.26 - 1.48 (m, 4 H), 1.58 - 1.87 (m, 7 H), 1.93 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 2.25 (d, J=10.94 Hz, 1 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.91 - 3.13 (m, 4 H), 3.16 - 3.34 (m, 1 H), 3.49 (t, J=10.45 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.83 (m, 1 H), 4.08 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 4.77 (s, 1 H). MS (M+1): 365.3 
異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝１４．４１分，Ｋ'：１．１８（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍ，カラム  ３０％イソプロパノール／７０％ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.22 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.25 - 1.47 (m, 4 H), 1.56 - 1.87 (m, 7 H), 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 1.97 - 2.16 (m, 3 H), 2.26 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.65 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.91 - 3.02 (m, 3 H), 3.07 (q, J=9.57 Hz, 1 H), 3.21 - 3.35 (m, 1 H), 3.39 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 4.09 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 4.74 (s, 1 H). MS (M+1): 365.3
【０２２０】
実施例１８：tert−ブチル４−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート 
【化４１】
2009539831.tif 000053
（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンのＨＣｌ塩（２ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＭＰ カルボネート（１２ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、それから濾過し、そして真空で濃縮して白色固形物を得た。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の、上の遊離塩基およびtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（１ｇ，１４．４９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．７３ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。１Ｎ ＮａＯＨの溶液を加え、そして水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、それから真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１〜１２％メタノールから出発する直線勾配）を用いて残留物を精製して白色固形物として所望の化合物を得た（２ｇ，８８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.21 - 1.49 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.66 - 1.84 (m, 7 H), 1.93 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 2.05 - 2.32 (m, 5 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.53 - 2.71 (m, 2 H), 2.76 - 3.05 (m, 4 H), 3.56 - 3.79 (m, 1 H), 3.90 - 4.24 (m, 2 H), 4.76 (s, 1 H). MS (M+1): 407.3
【０２２１】
実施例１９：（３ａＳ,７ａＳ）−１−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化４２】
2009539831.tif 000054
tert−ブチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（１．２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの混合物に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、白色固形物として表題化合物を得た（０．７ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) 遊離塩基: δ ppm 1.22 - 1.53 (m, 5 H), 1.49 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.88 (m, 7 H), 1.94 (m, 1 H), 2.04 - 2.52 (m, 6 H), 2.60 (t, J=11.33 Hz, 2 H), 2.82 - 3.09 (m, 4 H), 3.17 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.59 - 3.88 (m, 1 H), 4.47 - 4.68 (m, 1 H). MS (M+1): 307.3.
【０２２２】
実施例２０：（３ａＳ,７ａＳ）−１−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化４３】
2009539831.tif 000055
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン ２ＨＣｌ（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温でジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を超音波処理して出発物質の溶解を補助した。次いで、ＨＡＴＵ（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空で濃縮した。粗生成物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物を得、これをそのＨＣｌ塩に転換した（０．１５ｇ，６９％）。
【０２２３】
実施例２１〜４７：実施例２１〜４７は、（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（遊離塩基の形態または塩の形態のいずれか）および対応するカルボン酸から出発して実施例２０と類似のＨＡＴＵカップリング法を経て製造した。
【０２２４】
【表１１】
2009539831.tif 000056
【０２２５】
【表１２】
2009539831.tif 000057
【０２２６】
【表１３】
2009539831.tif 000058
【０２２７】
【表１４】
2009539831.tif 000059
【０２２８】
【表１５】
2009539831.tif 000060
【０２２９】
【表１６】
2009539831.tif 000061
【０２３０】
【表１７】
2009539831.tif 000062
【０２３１】
【表１８】
2009539831.tif 000063
【０２３２】
実施例４８：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化４４】
2009539831.tif 000064
【０２３３】
工程Ａ：ベンジル４−オキソ−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化４５】
2009539831.tif 000065
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２９．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、４,４−ジメトキシピペリジン塩酸塩（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６．９ｍＬ，１１２１ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）中で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．４、１４３ｍｍｏｌ）を０℃（３０分かけて）で、続いて酢酸（８．２ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を混合物に加え、そして溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（５０ｍＬ，２−プロパノール中５Ｎ〜６Ｎ）を加え、そして還流で一夜加熱した。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍｌ）で抽出した。水性抽出物を合わせ、そしてＮａＯＨパレットを用いて塩基性にした。次いで、溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物（２３ｇ，６６％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30 (5H, m), 5.10 (2H, s) 4.21 (2H, d, J = 13.5 Hz) 2.87 (4H, t, J = 6.2 Hz), 2.77-2.70 (1H, m) 2.62-2.58 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.2 Hz ) 1.86 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.75 (2H, t, J = 5.6 Hz) 1.42 (2H, m).
【０２３４】
工程Ｂ：４−（（Ｒ,Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−［１,４'］ビピペリジニル−１'−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化４６】
2009539831.tif 000066
（Ｒ,Ｒ）−１,２−ジアミノシクロヘキサン（７．２ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（２．７１ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．７１ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−ピペリジニルピペリドン（１０．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で（３時間かけて）加え、そして溶液を室温で３日間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を混合物に加え、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物（１４．２２ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０２３５】
工程Ｃ：４−（（３ａＲ,７ａＲ−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［１,４'］−ビピペリジニル−１'−カルボン酸ベンジルエステルの製造 
【化４７】
2009539831.tif 000067
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のトリホスゲン（４．７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−４−（Ｒ,Ｒ）−（２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン（５．８０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の溶液と共に滴加し、そして室温で２４時間撹拌した。５％水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を混合物に加え、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を５％水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。ＡｃＯＥｔ中０〜４０％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製し、そしてアセトニトリルの再結晶によってさらに精製して表題化合物（２．０５ｇ，２工程で１４％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.3 (5H, m), 5.1 (2H, s) 4.77 (1H, m) 4.21 (2H, m) 3.72 (1H, m) 2.96 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 11.4 Hz) 2.41 (1H, t, J = 11.2 Hz) 2.17-2.29 (3H, m), 1.92-1.98 (1H, m) 1.62-1.77 (8H, m), 1.30-1.41 (6H, m).13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 163.9, 155.4, 137.1, 128.7, 128.2, 128.1, 67.3, 62.3, 62.1, 58.9, 51.3, 49.4, 49.1, 43.9, 32.4, 30.7, 29.8, 29.0, 28.4, 28.2, 24.4, 24.0
【０２３６】
工程Ｄ：（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化４８】
2009539831.tif 000068
メタノール（２５ｍＬ）中のベンジル４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（８８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を４０ｐｓｉで１２時間水素化した。触媒の濾過および溶媒の濃縮により粗生成物（６００ｍｇ，９８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (M+1): 307.31
【０２３７】
工程Ｅ：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化４９】
2009539831.tif 000069
工程Ａからの粗生成物（（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン，０．２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして−２０℃に冷却した。ジクロロメタン中の０．１Ｎイソプロピルクロロホルメートの溶液（２．２ｍＬ，０．９当量）を滴加し、そして反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した製造した粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して表題化合物（４２ｍｇ，４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.30 - 1.49 (m, 6 H), 1.53 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 2.04 (m, 7 H), 2.17 - 2.37 (m, 3 H), 2.43 - 2.57 (m, 1 H), 2.64 - 2.85 (m, 2 H), 2.87 - 3.11 (m, 4 H), 3.50 - 3.73 (m, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H). MS (M+1): 393.2
【０２３８】
実施例４９：（３ａＲ,７ａＲ）−１−［１'−（シクロプロピルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化５０】
2009539831.tif 000070
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して白色粉末として表題化合物（４８ｍｇ，５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.61 - 0.81 (m, 4 H), 1.16 - 1.43 (m, 6 H), 1.50 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.98 (m, 8 H), 2.13 - 2.29 (m, 3 H), 2.44 - 2.62 (m, 2 H), 2.80 - 3.10 (m, 5 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 4.31 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=13.28 Hz, 1 H). MS (M+1): 375.2
【０２３９】
実施例５０：（３ａＲ,７ａＲ）−１−［１'−（プロピルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化５１】
2009539831.tif 000071
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に酪酸（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して白色粉末として表題化合物（５３ｍｇ，５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.94 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.25 - 1.48 (m, 6 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 1.74 - 2.01 (m, 7 H), 2.19 - 2.32 (m, 3 H), 2.35 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.89 - 3.11 (m, 5 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 4.01 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.28 Hz, 1 H). MS (M+1): 377.2
【０２４０】
実施例５１：（３ａＲ,７ａＲ）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化５２】
2009539831.tif 000072
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンタンカルボン酸（３４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して白色粉末として（３ａＲ,７ａＲ）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６４ｍｇ，６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 - 1.49 (m, 6 H), 1.53 - 1.73 (m, 8 H), 1.76 - 2.03 (m, 9 H), 2.18 - 2.36 (m, 3 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 6 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 4.13 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=13.28 Hz, 1 H). MS (M+1): 403.3
【０２４１】
実施例５２：（３ａＲ,７ａＲ）−１−｛１'−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−１,４'−ビピペリジン−４−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化５３】
2009539831.tif 000073
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して白色粉末として表題化合物（５３ｍｇ，４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.26 - 1.51 (m, 6 H), 1.55 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 2.08 (m, 9 H), 2.19 - 2.37 (m, 5 H), 2.56 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.87 - 3.14 (m, 5 H), 3.43 - 3.55 (m, 4 H), 3.55 - 3.69 (m, 1 H), 3.99 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=13.28 Hz, 1 H). MS (M+1): 446.3
【０２４２】
実施例５３〜５７：以下の表中の実施例は、実施例５２に記載された同様の手法に従って（３ａＲ,７ａＲ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたはその塩および対応する酸から製造した。
【０２４３】
【表１９】
2009539831.tif 000074
【０２４４】
【表２０】
2009539831.tif 000075
【０２４５】
実施例５８：（トランス（＋／−））−１−［１−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン 
【化５４】
2009539831.tif 000076
【０２４６】
工程Ａ：tert−ブチル４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化５５】
2009539831.tif 000077
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（±）−（トランス）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン ＨＣｌ（１．５４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（２ｍＬ）およびtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．７５ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一夜撹拌した。次いで、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨの勾配）で精製して白色固形物として表題化合物を得た（１ｇ）。MS (M+1): 407.21
【０２４７】
工程Ｂ：（トランス（＋／−））−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化５６】
2009539831.tif 000078
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のtert−ブチル４−［（トランス（＋／−））−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（１ｇ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、さらなるＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして混合物をさらに２時間撹拌し、それから真空で濃縮して表題生成物を得た。MS (M+1): 307.19
【０２４８】
工程Ｂ：（トランス（＋／−））−１−［１−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造 
【化５７】
2009539831.tif 000079
ジクロロメタンおよびクロロホルム（１：４）の混合物中の（トランス（＋／−））−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＴＦＡ（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、続いてチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４８時間撹拌し、それから水でクエンチした。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空で濃縮した。粗製物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル／水）で精製して白色固形物として表題化合物２６ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D): δ ppm 1.26 - 1.58 (m, 6 H), 1.59 - 2.03 (m, 9 H), 2.12 - 2.34 (m, 3 H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.82 - 3.06 (m, 6 H), 3.62 - 3.84 (m, 1 H), 4.29 - 4.57 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 7.01 (d, J=5.08 Hz,1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H). MS (M+1): 417.3
【０２４９】
実施例５９：（トランス（＋／−））−１−［１−［１−（２−フェニルアセチル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン 
【化５８】
2009539831.tif 000080
ジクロロメタンおよびクロロホルム（１：４）の混合物中の（トランス（＋／−））−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＴＦＡ（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、続いてフェニルアセチルクロリド（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４８時間撹拌し、それから混合物を水でクエンチした。次いで、残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、それから真空で濃縮した。粗製物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル／水）によって精製して白色固形物として表題化合物のＨＣｌ塩３２ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.53 (m, 6 H), 1.57 - 1.90 (m, 9 H), 1.97 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.64 (m, 1 H), 2.75 - 3.14 (m, 5 H), 3.61 - 3.82 (m, 2 H), 3.91 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 4.52 - 4.86 (m, 2 H), 7.25 (s, 5 H). MS (M+1): 425.3
【０２５０】
実施例６０および６１：エチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートおよびエチル４−［（３ａＳ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化５９】
2009539831.tif 000081
【０２５１】
工程Ａ：シス（＋／−）−エチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化６０】
2009539831.tif 000082
ＭｅＯＨ５ｍＬ中のシス（＋／−）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１８２ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して白色固形物として所望のラセミ混合物を得た（１０２ｍｇ，４６％）。MS (M+1): 379.3
【０２５２】
工程Ｂ：キラル分離
【化６１】
2009539831.tif 000083
シス（＋／−）−エチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（１０２ｍｇ）のラセミ混合物をキラルADカラム（２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して両方の鏡像異性体、異性体１（３０ｍｇ）および異性体２（３５ｍｇ）を得た。
異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝５．１４６分，Ｋ'：０．２４（Chiralpak ADカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム，４０％イソプロパノール／６０％ヘキサン）1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3H), 1.34 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.96 (m, 15H), 2.27 (q, J = 11.72 Hz, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 1H), 2.64 - 2.81 (m, 2H), 2.87 - 3.02 (m, 2H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.10 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H). MS (M+1): 379.3 
異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝５．７０６分，Ｋ'：０．３７（Chiralpak ADカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム，４０％イソプロパノール／６０％ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.34 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 2.10 (m, 13H), 2.18 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.53 (m, 1 H), 2.72 (dd, J=11.82 Hz, 2H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 3.50 - 3.74 (m, 3H), 3.98 - 4.38 (m, 4H). MS (M+1): 379.3 
【０２５３】
実施例６２：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化６２】
2009539831.tif 000084
【０２５４】
工程Ａ：（１Ｒ,２Ｒ）（２−ベンジルオキシシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
【化６３】
2009539831.tif 000085
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（５ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ）の溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート（６．４ｇ，２９．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でトリエチルアミン（６．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗製化合物を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して固形物として所望の化合物を得た（７ｇ，９５％）。MS (M+1): 306.07
【０２５５】
工程Ｂ：（１Ｒ,２Ｒ）（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
【化６４】
2009539831.tif 000086
酢酸エチルおよびメタノールの９:１混合物（８０ｍＬ）中の（１Ｒ,２Ｒ）（２−ベンジルオキシシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（７ｇ，.２３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１．１３ｇ）を加え、そして３５ｐｓｉで４時間水素化した。セライト（celite）パッドを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を濃縮して油状物として表題化合物を得た（４．７ｇ，９５％）。MS: (M+1): 215.95   
【０２５６】
工程Ｃ：メタンスルホン酸（１Ｒ,２Ｒ）（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルエステルの製造
【化６５】
2009539831.tif 000087
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（１Ｒ,２Ｒ）（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．７ｇ，２１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０８ｍＬ）の混合物にメタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ，２６．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を℃で３０分間撹拌し、それから室温にした。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して油状物として表題化合物を得た（５．６ｇ，８７％）。MS: (M+1): 294.12
【０２５７】
工程Ｄ：（１Ｒ,２Ｓ）（２−アジドシクロヘキシル−カルバミン酸）tert−ブチルエステルの製造
【化６６】
2009539831.tif 000088
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｒ,２Ｒ）メタンスルホン酸（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルエステル（５．６ｇ，１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（７．４５ｇ，１１４．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ試験は、反応が不完全なことを示し、次いで、さらにアジ化ナトリウム２．４８ｇを加え、そして撹拌を２４時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３５ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して固形物として表題化合物を得た（１．８ｇ，４０％）。MS (M+1): 241.04
【０２５８】
工程Ｅ：（１Ｒ,２Ｓ）（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造 
【化６７】
2009539831.tif 000089
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ,２Ｓ）（２−アジドシクロヘキシル−カルバミン酸）tert−ブチルエステル（１．８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３６０ｍｇ）を加え、そしてParr水素化装置により３２ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、そして濾液を濃縮して固形物として表題化合物（１．１ｇ，６９％）を得、これをさらに精製することなく用いた：MS: (M+1): 215.07
【０２５９】
工程Ｆ：（１Ｓ,２Ｒ）−４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造 
【化６８】
2009539831.tif 000090
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ,２Ｓ）（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１．３５ｇ，６．１６  ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルで摩砕することによってさらに精製して表題化合物を得た（２ｇ，９０％）。MS: (ESI) (M+1): 432.17
【０２６０】
工程Ｇ：｛４−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）｝の製造
【化６９】
2009539831.tif 000091
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の化合物（１Ｓ,２Ｒ）−４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、そして１０％炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して表題化合物（１．４８ｇ，９６％）を得た。MS: (ESI) (M+1): 332.16
【０２６１】
工程Ｈ：４−（２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化７０】
2009539831.tif 000092
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物｛４−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）｝（１．４８ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール（０．８６ｇ，５．３６mmole）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に再び溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して固形物として表題化合物を得た（１．４５ｇ，９０％）。MS: (M+1): 358.13
【０２６２】
工程Ｉ：（１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ）−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化７１】
2009539831.tif 000093
メタノール（２５ｍＬ）中の化合物４−（２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、そしてParr水素化装置中３２ｐｓｉで４時間水素化した。セライトパッド上で濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を濃縮して固形物として表題化合物を得た（０．９ｇ，９０．６％）。MS (M+1): 224.3
【０２６３】
工程Ｊ：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化７２】
2009539831.tif 000094
メタノール（５０ｍＬ）中の（１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ）−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．９ｇ，４ｍｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．２ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．７５０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、続いて塩化亜鉛（１．０８ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し；残留物に１Ｍ ＮａＯＨ溶液３０ｍｌを加えた。生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して白色固形物として表題化合物を得た（０．３９５ｇ，２５％）。MS: (M+1): 393.23
【０２６４】
実施例６３：イソプロピル４−［（３ａＳ,７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化７３】
2009539831.tif 000095
【０２６５】
工程Ａ：シス（＋／−）−tert−ブチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化７４】
2009539831.tif 000096
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシス（＋／−）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（２６３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ナトリウムシアノボロヒドリド（９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、追加量のtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートおよびナトリウムシアノボロヒドリド（それぞれ１当量）を加え、そしてさらに３日間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを真空で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして残留物を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。表題化合物（２４４ｍｇ，５９％）を得た。MS (M+1): 407.4
【０２６６】
工程Ｂ：シス（＋／−）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩の製造
【化７５】
2009539831.tif 000097
ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中の工程Ａからのシス（＋／−）−tert−ブチル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（２４４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を室温で７時間撹拌し、そして混合物を真空で濃縮した。生成物（２５１ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。MS (M+1): 307.4
【０２６７】
工程Ｃ：シス（＋／−）−イソプロピル４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化７６】
2009539831.tif 000098
アセトン５ｍｌ中の工程Ｂからのシス（＋／−）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、続いてトルエン中の１Ｍクロロギ酸イソプロピル（０．３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをジクロロメタンに溶解し、それから水を加えた。VARIAN CHEM ELUTTMカートリッジを通して混合物を通過させた。カートリッジをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）ですすいだ。ジクロロメタン溶液を真空で濃縮し、そして粗生成物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳ Ｈによって精製して表題化合物を得た（４０ｍｇ，５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.33 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.95 (m, 8H), 2.43 (t, J = 10.94 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 12.21 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 21.09, 10.35 Hz, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 3.68 (t, J = 12.01 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.80 - 4.98 (m, 1H). MS (M+1): 393.3
【０２６８】
工程Ｄ：キラル分離
【化７７】
2009539831.tif 000099
工程Ｃから得たラセミ混合物（３５ｍｇ）をキラルODカラム（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）上で分離して鏡像異性体、異性体１および異性体２を得た。
異性体１（実施例６３）（１０ｍｇ）：（上記の独立した方法によって製造された実施例６２と保持時間を比較することによって実施例６３として同定した）ＨＰＬＣ保持時間＝７．９５６分，Ｋ'：０．９２（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム，２０％エタノール／８０％ヘキサン）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.33 - 1.46 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 15H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 2.08 (m, 4H), 2.21 - 2.56 (m, 1H) 2.64 - 3.13 (m, 2H), 3.49 - 3.86 (m, 2H), 4.00 - 4.41 (m, J = 67.57 Hz, 2H), 4.84 - 4.96 (m, 1H). MS (M+1): 393.2. 
異性体２（実施例６２）（１０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間＝９．１６０分（上記の独立した方法によって製造された実施例６２と同一の保持時間），Ｋ'：１．２１（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム，２０％エタノール／８０％ヘキサン）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.15 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.30 - 1.51 (m, 5H), 1.48 - 1.78 (m, 11H), 1.78 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 3.09 (m, 2H), 3.18 - 3.82 (m, 3H), 3.89 - 4.46 (m, 2H), 4.83 - 4.97 (m, 1H). MS (M+1): 393.2 
【０２６９】
実施例６４：シス（＋／−）−１−（１'−ベンゾイル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化７８】
2009539831.tif 000100
【０２７０】
工程Ａ：シス（＋／−）−ベンジル−４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化７９】
2009539831.tif 000101
実施例６０および６１の工程Ａに記載された同様の手法に従って、シス（＋／−）−ベンジル−４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（８００ｍｇ，９４％）を得た。MS (M+1): 441.4 
【０２７１】
工程Ｂ：シス（＋／−）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化８０】
2009539831.tif 000102
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のシス（＋／−）−ベンジル−４−（２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（８００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、そして混合物を４０ｐｓｉで３時間水素化した。セライト上での触媒の濾過および溶媒の除去により表題化合物（３７２ｍｇ，６７％）を得、これをさらに精製することなく用いた：MS (M+1): 306.0
【０２７２】
工程Ｃ：シス（＋／−）−１−（１'−ベンゾイル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化８１】
2009539831.tif 000103
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の安息香酸（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。工程Ｂからの粗製のシス（＋／−）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン：Ｂ製造物（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳで精製して表題化合物を得た（２８ｍｇ，４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.14 - 1.29 (m, 1H), 1.33 - 1.48 (m, 2H), 1.50 - 2.00 (m, 13H), 2.19 - 2.36 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 1H), 2.65 - 2.86 (m, 1H), 2.88 - 3.10 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.91 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.77 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 5H). MS (M+1): 411.2
【０２７３】
実施例６５：シス（＋／−）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化８２】
2009539831.tif 000104
実施例６４の工程Ｃの手法に従って、シス（＋／−）−１−［１'−（シクロペンチルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２０ｍｇ，２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.27 (m, 1H), 1.31 - 1.47 (m, 3H), 1.47 - 1.98 (m, 20H), 2.14 - 2.37 (m, 2H), 2.39 - 2.65 (m, 2H), 2.81 - 3.06 (m, 4H), 3.49 - 3.66 (m, 2H), 3.68 (t, J = 11.91 Hz, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 2H), 4.69 (d, J = 13.28 Hz, 1H). MS (M+1): 403.3
【０２７４】
実施例６６：シス（＋／−）−１−［１'−（３−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化８３】
2009539831.tif 000105
実施例６４の工程Ｃの手法に従って、シス（＋／−）−１−［１'−（３−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１７ｍｇ，１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 2.04 (m, 17H), 2.14 - 2.40 (m, 2H), 2.46 - 2.62 (m, 1H), 2.65 - 3.16 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.75 (m, 1H), 3.94 - 4.12 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.98, 1.07 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.08, 2.93 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.83, 0.88 Hz, 1H). MS (M+1): 417.3
【０２７５】
実施例６７：シス（＋／−）−１−［１'−（２−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化８４】
2009539831.tif 000106
実施例６４の工程Ｃの手法に従って、シス（＋／−）−１−［１'−（２−チエニルカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３９ｍｇ，３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.13 - 1.28 (m, 1H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.98 (m, 15H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 2.45 - 2.62 (m, 1H), 2.85 - 3.08 (m, 4H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.76 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.98, 3.61 Hz, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 4.98, 0.88 Hz, 1H). MS (M+1): 417.3
【０２７６】
実施例６８：シス（＋／−）−１−（１'−ブチリル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化８５】
2009539831.tif 000107
実施例６４の工程Ｃの手法に従って、シス（＋／−）−１−（１'−ブチリル−１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２０ｍｇ，１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.96 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.12 - 1.28 (m, 1H), 1.30 - 1.97 (m, 17H), 2.16 - 2.37 (m, 4H), 2.39 - 2.60 (m, 2H), 2.81 - 3.08 (m, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.79 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.68 (d, J = 12.89 Hz, 1H). MS (M+1): 377.3
【０２７７】
実施例６９：（３ａＳ,７ａＳ）−１−メチル−３−［１−［１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【化８６】
2009539831.tif 000108
【０２７８】
工程Ａ：tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−メチル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化８７】
2009539831.tif 000109
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．５ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を滴加し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、氷／水をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、それからブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物を得、これを精製することなく次の工程に用いた。MS (M+1): 338.3
【０２７９】
工程Ｂ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−メチル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化８８】
2009539831.tif 000110
粗製のtert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−メチル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートをジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、それから４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、それから真空で濃縮して淡黄色の固形物（１．３８ｇ）を得た。次いで、塩をMP-カルボネートで処理して表題化合物の遊離塩基を得た。MS (M+1): 238.3
【０２８０】
工程Ｃ：tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−メチル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化８９】
2009539831.tif 000111
（３ａＳ,７ａＳ）−１−メチル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．１３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、それからtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（０．４９ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．３８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、そして混合物、そして室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ勾配）によって精製して白色固形物として表題化合物を得た（１．６ｇ，８０％）。MS (M+1): 421.4.
【０２８１】
工程Ｄ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化９０】
2009539831.tif 000112
tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−メチル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（１．６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加え（４ｍＬ）、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して淡黄色の固形物を得、これをＭｅＯＨで洗浄して白色固形物として表題化合物のＨＣｌ塩を得た（１．１ｇ，４工程で６０％Ｂ：ｓの製造）。MS (M+1): 321.3
【０２８２】
工程Ｅ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−メチル−３−［１−［１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン）の製造
【化９１】
2009539831.tif 000113
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）および３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を超音波処理して出発物質を溶解し、それからＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に希釈した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空で濃縮した。次いで、残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として表題化合物を得た（４４ｍｇ，４９％）。HCl 塩-1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.24 - 1.53 (m, 4 H), 1.53 - 1.71 (m, 1 H), 1.76 - 2.11 (m, 7 H), 2.10 - 2.37 (m, 4 H), 2.41 (t, J=8.20 Hz, 3 H), 2.55 - 2.81 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.05 - 3.22 (m, 3 H), 3.39 - 3.67 (m, 8 H), 3.74 - 3.89 (m, 1 H), 4.14 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=13.67 Hz, 1 H). MS (M+1): 460.2
【０２８３】
実施例７０：（３ａＳ,７ａＳ）−３−［１−［１−（シクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−１−メチル−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【化９２】
2009539831.tif 000114
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（３２μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を超音波処理して出発物質を溶解し、それからＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、それから真空で濃縮した。次いで、粗生成物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として表題化合物を得、これをそのＨＣｌ塩に転換した（６０ｍｇ，７８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.72 - 0.95 (m, 4 H), 1.24 - 1.53 (m, 6 H), 1.61 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 1.70 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 1.79 - 2.02 (m, 7 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.21 - 2.38 (m, 3 H), 2.50 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 2 H), 3.14 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.51 - 3.73 (m, 1 H), 4.40 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=12.89 Hz, 1 H). MS (M+1): 389.2.
【０２８４】
実施例７１：（３ａＳ,７ａＳ）−１−メチル−３−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【化９３】
2009539831.tif 000115
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）および２−メチル安息香酸（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を超音波処理して出発物質を溶解し、それからＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、それから真空で濃縮した。次いで、残留物を高ｐＨの分取−ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として表題化合物を得た（４４ｍｇ，５１％）。(HCl 塩)1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.23 - 1.56 (m, 5 H), 1.60 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.69 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 6 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.15 - 2.38 (m, 3 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.83 (t, J=11.91 Hz, 1 H), 2.94 (t, J=10.16 Hz, 1 H), 3.04 (t, J=11.72 Hz, 3 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 1 H), 4.74 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 7.03 - 7.42 (m, 4 H). MS (M+1): 439.3.
【０２８５】
実施例７２：（３ａＳ,７ａＳ）−１−［１−［１−（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−４−ピペリジル］−３−メチル−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【化９４】
2009539831.tif 000116
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン．２ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）および３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を超音波処理して出発物質を溶解し、それからＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に希釈した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空で濃縮した。次いで、残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として表題化合物を得た（４９ｍｇ，５５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.88 (m, 7 H), 1.99 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 3 H), 2.40 - 2.57 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 2.93 (t, J=9.96 Hz, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.64 - 3.81 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.11 - 4.47 (m, 1 H), 6.74 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=5.47 Hz, 1 H). MS (M+1): 461.2.
【０２８６】
実施例７３：エチル４−［４−［（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソ−３−プロパ−２−エニル−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート 
【化９５】
2009539831.tif 000117
【０２８７】
工程Ａ：tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−アリル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９６】
2009539831.tif 000118
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１２３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化アリル（０．１３ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、そして撹拌を２時間続けた。氷／水をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に希釈し、そして水（５ｍＬ）、それからブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物を得、これをなんら精製することなく次の工程に用いた。MS (M+1): 364.4.
【０２８８】
工程Ｂ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−アリル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化９７】
2009539831.tif 000119
tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−アリル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートをメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、それから４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、それから真空で濃縮した。次いで、MP-カルボネートを用いて塩を遊離塩基に転換した。MS (M+1): 264.2.
【０２８９】
工程Ｃ：エチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−アリル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化９８】
2009539831.tif 000120
（３ａＳ,７ａＳ）−１−アリル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１８３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（８２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。次いで、混合物を３時間撹拌し、それから、さらにナトリウムシアノボロヒドリド（４０ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.28 - 1.48 (m, 6 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 6 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 3 H), 2.89 - 3.11 (m, 3 H), 3.56 - 3.71 (m, 1 H), 3.72 - 3.78 (m, 2 H), 4.09 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 5.03 - 5.26 (m, 2 H), 5.62 - 5.84 (m, 1 H). MS (M+1): 419.2
【０２９０】
実施例７４：エチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−イソプロピル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化９９】
2009539831.tif 000121
【０２９１】
工程Ａ：tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−イソプロピル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１００】
2009539831.tif 000122
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１２３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、それから混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（０．１４ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、そして撹拌を２時間続けた。氷／水をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に希釈し、そして水（５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮して表題化合物を得、これをなんら精製することなく次の工程に用いた。MS (M+1): 366.3.
【０２９２】
工程Ｂ：（３ａＳ,７ａＳ）−１−イソプロピル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化１０１】
2009539831.tif 000123
tert−ブチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−イソプロピル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、それから４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、それから真空で濃縮して表題化合物を得た。MS (M+1): 266.34
【０２９３】
工程Ｃ：エチル４−［（３ａＳ,７ａＳ）−３−イソプロピル−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化１０２】
2009539831.tif 000124
（３ａＳ,７ａＳ）−１−イソプロピル−３−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（３１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。次いで、混合物を３時間撹拌し、それからさらにナトリウムシアノボロヒドリド（４０ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、それから乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。遊離塩基-1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.14 (dd, J=6.84, 5.27 Hz, 6 H), 1.20 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.28 - 1.45 (m, 6 H), 1.54 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.75 - 1.92 (m, 6 H), 2.12 - 2.32 (m, 4 H), 2.38 - 2.52 (m, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H), 2.80 - 2.92 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 4.05 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.13 (d, J=13.28 Hz, 2 H). MS (M+1): 421.4
【０２９４】
実施例７５：（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１'−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０３】
2009539831.tif 000125
ＨＢＴＵ（２８４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１５３．２２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして室温で一夜撹拌した。真空で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物を得た（４０ｍｇ，２０．６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D):δ ppm 0.51 - 0.59 (m, 2 H) 0.86 - 0.94 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H) 1.33 - 1.45 (m, 6 H) 1.68 (s, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 7 H) 1.96 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 2.21 - 2.32 (m, 3 H) 2.48 (t, J=11.13 Hz, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 4.49 (s, 3 H). MS (M+1): 389.2
【０２９５】
実施例７６〜８１：実施例７６〜８１は、（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
および対応するカルボン酸から出発して実施例７５と類似のＨＢＴＵカップリング法により製造した。
【０２９６】
【表２１】
2009539831.tif 000126
【０２９７】
【表２２】
2009539831.tif 000127
【０２９８】
実施例８２：イソプロピル４−（（３ａＳ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化１０４】
2009539831.tif 000128
（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（０．６８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。イソプロピルクロロホルメート（１．７９２ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）（トルエン中１Ｍ溶液）を０℃で滴加した。混合物を２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（６０ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性にした。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗製物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として表題化合物を得た（５６０ｍｇ，８０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.22 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.26 - 1.49 (m, 6 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.72 - 1.84 (m, 7 H), 1.94 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.14 - 2.32 (m, 3 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.69 (t, J=13.09 Hz, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 3.65 - 3.81 (m, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 1 H). MS (M+1): 393.2
【０２９９】
実施例８３〜８６：以下の表中の実施例は、（３ａＳ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたはその塩および対応するクロロホルメートから実施例８２に記載された同様の方法に従って製造した。
【０３００】
【表２３】
2009539831.tif 000129
【０３０１】
【表２４】
2009539831.tif 000130
【０３０２】
実施例８７：エチル４−［４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソ−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキシレート 
【化１０５】
2009539831.tif 000131
【０３０３】
工程Ａ：｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルメタンスルホネートの製造
【化１０６】
2009539831.tif 000132
tert−ブチル［（１Ｓ,２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（１．３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｓＣｌ（０．５２ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、そしてジクロロメタンに希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。褐色の固形物として表題化合物を得た（１．８ｇ）。MS (M+1): 308.16
【０３０４】
工程Ｂ：tert−ブチル［（１Ｓ,２Ｒ）−２−シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１０７】
2009539831.tif 000133
メタンスルホン酸｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル（１．８ｇ）の粗製物を無水ＤＭＳＯ中に溶解し、そしてシアン化カリウムを加え、それから混合物をＮ２下、９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、それから水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して表題化合物を得た。
【０３０５】
工程Ｃ：［（１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アセトニトリルの製造
【化１０８】
2009539831.tif 000134
tert−ブチル［（１Ｓ,２Ｒ）−２−シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメートの粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、真空で濃縮して黄色の油状物として表題化合物を得た。MP カルボネート後処理によって混合物を遊離塩基に転換した（１．１ｇ）。
【０３０６】
工程Ｄ：tert−ブチル４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１０９】
2009539831.tif 000135
［（１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アセトニトリル（１．１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでtert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（０．３６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．３５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加し、そして混合物を室温で撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン中に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。粗製物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物０．６ｇを得た。MS (M+1): 322.27
【０３０７】
工程Ｅ：（（１Ｒ,２Ｓ）−２−｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）酢酸の製造
【化１１０】
2009539831.tif 000136
tert−ブチル４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、それから１Ｎ ＮａＯＨを加え、そして８０℃で３時間加熱した。さらに１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、そして水（１ｍＬ）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、それから混合物を真空で濃縮した。メタノールを加え、沈殿を濾去し、そして濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た。MS (M+1): 341.3
【０３０８】
工程Ｆ：tert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１１１】
2009539831.tif 000137
（（１Ｒ,２Ｓ）−２−｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）酢酸をＤＭＦ（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）に溶解し、それからＨＡＴＵ（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして混合物をジクロロメタンに希釈した。１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、それから減圧下で溶媒を除去して表題化合物を得た。MS (M+1): 323.24
【０３０９】
工程Ｇ：（３ａＲ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１１２】
2009539831.tif 000138
tert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物を得た。MS (M+1): 223.26
【０３１０】
工程Ｈ：エチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化１１３】
2009539831.tif 000139
（３ａＲ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２オンの粗製物（１１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（２５μＬ）、続いてエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（３５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加し、そして混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳによって精製して表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J=6.45 Hz, 3 H), 1.27 - 1.49 (m, 6 H), 1.62 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 1.55 - 1.73 (m, 1 H), 1.78 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 1.82 - 2.17 (m, 7 H), 2.18 - 2.33 (m, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (t, J=12.11 Hz, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.02 (t, J=10.94 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=10.16 Hz, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=12.89 Hz, 2 H). MS (M+1): 378.3
【０３１１】
実施例８８：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート
【化１１４】
2009539831.tif 000140
【０３１２】
工程Ａ：tert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化１１５】
2009539831.tif 000141
実施例８７、工程Ｈに記載された同様の還元的アミノ化手法に従ってtert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートを製造した。
【０３１３】
工程Ｂ：（３ａＲ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
【化１１６】
2009539831.tif 000142
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のtert−ブチル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物として表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。Ms (M+1): 306.3
【０３１４】
工程Ｃ：イソプロピル４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１,４'−ビピペリジン−１'−カルボキシレートの製造
【化１１７】
2009539831.tif 000143
実施例８２と同様の手法に従って（３ａＲ,７ａＳ）−１−（１,４'−ビピペリジン−４−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよびイソプロピルクロロホルメートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) HCl 塩: δ ppm 1.24 (d, J=5.86 Hz, 6 H), 1.27 - 1.53 (m, 4 H), 1.53 - 1.83 (m, 4 H), 1.84 - 2.00 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 3 H), 2.26 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.35 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 - 2.95 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, 3 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 3.60 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.78 - 3.94 (m, 1 H), 4.29 (d, J=14.06 Hz, 2 H), 4.76 - 4.88 (m, 1 H). MS (M+1): 392.3
【０３１５】
実施例８９：（３ａＲ,７ａＳ）−１−［１'−（２−メチルベンゾイル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１１８】
2009539831.tif 000144
【０３１６】
工程Ａ：１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−オンの製造
【化１１９】
2009539831.tif 000145
ジクロロメタン５ｍＬ中の２−メチルベンゾイルクロリド（８００ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ ５ｍＬ中のピペリジン−４,４−ジオール塩酸塩（８００ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１６ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）の混合物を加え、そして室温で２時間撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空で濃縮して薄黄色の油状物として表題化合物（１．２ｇ）を得た。MS (M+1): 218.0
【０３１７】
工程Ｂ：（３ａＲ,７ａＳ）−１−［１'−（２−メチルベンゾイル）−１,４'−ビピペリジン−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造 
【化１２０】
2009539831.tif 000146
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（３ａＲ,７ａＳ）−１−ピペリジン−４−イルオクタヒドロ−２Ｈ−インドール−２オン塩酸塩（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（６２μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−オン（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（２８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチし、そして減圧下で溶媒を除去した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗製化合物を高ｐＨの分取ＬＣＭＳ（４０〜６０％）によって精製して白色固形物として表題化合物を得た（３７ｍｇ，３７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D): δ ppm 1.12 - 1.41 (m, 5 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.54 - 1.70 (m, 4 H), 1.70 - 1.99 (m, 7 H), 2.11 - 2.39 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 - 2.55 (m, 1 H), 2.72 (t, J=12.50 Hz, 1 H), 2.78 - 3.07 (m, 4 H), 3.48 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 1 H), 4.80 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 7.01 - 7.28 (m, 4 H). MS (M+1): 424.2
【０３１８】
実施例９０および９１：エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレートおよびエチル（３Ｒ）−３−｛４−［（３ａＲ,７ａＳ）−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2009539831.tif 000147
【０３１９】
工程Ａ：２つのジアステレオマー混合物の製造：
【化１２２】
2009539831.tif 000148
（３ａＲ,７ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２（３Ｈ）−オン（０．３８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．２００ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）、続いて１Ｎ エトキシカルボニル−３−ピロリジノン（０．２２６ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、メタノール（１ｍｌ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（０．１３５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．０９８ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。次いで粗製物を、高ｐＨの分取ＬＣＭＳを用いることによって精製して２つの鏡像異性体の混合物を得た（０．１５ｇ）。MS (M+1): 364.26
【０３２０】
工程Ｂ：キラルＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離
【化１２３】
2009539831.tif 000149
２つのジアステレオ異性体の混合物をキラルＨＰＬＣ ＡＤ３０％イソプロパノール（ChiralPak AD，２１ｘ２５０ｍｍ，２０μｍ粒子サイズ）によって精製して純粋なジアステレオ異性体を異性体１および異性体２として、白色固形物として得た。 
異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝８．７５分（４０％イソプロパノール，ChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，２０μｍ粒子サイズ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.07 - 1.45 (m, 3 H), 1.22 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.50 - 2.17 (m, 13 H), 2.30 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.33 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.62 - 2.88 (m, 2 H), 2.92 - 3.12 (m, 3 H), 3.18 - 3.35 (m, 1 H), 3.50 (t, J=9.57 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H).Ms (M+1): 364.26. 
異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝１５．５３分（４０％イソプロパノール，ChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒子サイズ２０μｍ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.46 (m, 3 H), 1.21 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.49 - 2.15 (m, 13 H), 2.29 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.33 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 2.63 - 2.81 (m, 2 H), 2.80 - 3.02 (m, 2 H), 3.06 (q, J=9.11 Hz, 1 H), 3.19 - 3.37 (m, 1 H), 3.49 (t, J=9.77 Hz, 1 H), 3.32 - 3.63 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H). MS (M+1): 364.26. 
【国際調査報告】
2009539831.tif 000166
2009539831.tif 000167
2009539831.tif 000168
2009539831.tif 000169
2009539831.tif 000170
2009539831.tif 000171
2009539831.tif 000172