(57)【要約】  Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体拮抗薬により仲介される疾病を処置するための化合物及び方法であって、該化合物は式（Ｉ）（式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に定義されたとおりである）で示される。
2009506999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009506999.tif 000028
（式中、
Ｘは、−ＣＨ2−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）n−；又は−ＮＲc−であり、ここでｎは０〜２であり、かつＲcは水素又はアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ1は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素；アルキル；アミノスルホニル；アルケニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−Ｃ≡Ｃ−Ｒa；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−（ＣＯ）−Ｒb；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−ＳＯ2−（ＮＲc）n−Ｒbであり、ここで
ｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲCであり、
Ｒaは、水素；アルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アミノアルキル；シアノアルキル；アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；ヘテロシクリル；及びヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Ｒcは、独立して水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
あるいはＲ2とＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；又はアルコキシであり；かつ
Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、かつ他方はＲ9であるか、又はＲ7とＲ8の両方がＲ9であり：
各Ｒ9は、独立して−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒd；−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲg）2；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲg；又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、ここでＲdは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり；ここでＲeは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり；ｐは、２又は３であり；Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり；かつＲgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであるが；
ただしＲ1がイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4がメチル又はメトキシであるとき、Ｒdはメチルではない）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方が水素で、かつ他方がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7が水素であり、Ｒ8がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ7がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化２】
2009506999.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、請求項１に列挙したとおりである）で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容し得る担体、及び請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
膀胱容量の減少、頻繁な排尿、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は突発性膀胱過敏症から選択されるＰ２Ｘ3又はＰ２Ｘ2/3受容体拮抗薬により仲介される尿路疾病；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛若しくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生虫、若しくは細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群に関連した疼痛から選択される疼痛状態；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆石疝痛、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、及び胃腸膨満に関連した疼痛から選択される胃腸疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
式Ｖ：
【化３】
2009506999.tif 000030
（式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１に列挙したおりである）で示される化合物のプロドラッグとしての請求項１記載の化合物の使用方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
Ｐ２Ｘ3又はＰ２Ｘ2/3受容体拮抗薬により仲介される疾病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
上記に記載したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばＰ２Ｘプリン受容体に関連した疾病の治療に有用な化合物、より詳細には、尿生殖器、胃腸、呼吸器、及び疼痛関連の疾病、病状、及び障害に使用し得るＰ２Ｘ3及び／又はＰ２Ｘ2/3拮抗薬に関するものである。
【０００２】
膀胱は、２つの重要な生理学的機能：尿貯蔵及び排尿に関与する。このプロセスは、２つの主なステップを含む：（１）膀胱は、その壁における緊張が閾値レベルを超えるまで、連続的に満ちる；及び（２）膀胱を空にする排尿反射と称される神経反射が起き、又はそれが不可能な場合、少なくとも排尿に対する意識的な欲求を引き起こす。排尿反射は自律神経性の脊髄反射であるが、大脳皮質又は脳内の中枢により阻害又は仲介されることもできる。
【０００３】
細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして関係している（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195- 206参照）。ＡＴＰ、及びより低い程度においてアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激しい疼痛、及び感覚神経放電の顕著な増大をもたらし得る。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、Ｐ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体という２種の主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体である一方、Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ−依存性陽イオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが公知である。今日まで、６種のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ1；Ｐ２Ｘ2；Ｐ２Ｘ3；Ｐ２Ｘ4；Ｐ２Ｘ5；及びＰ２Ｘ7；並びに３種のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ2/3、Ｐ２Ｘ4/6、Ｐ２Ｘ1/5：を含む、数種のＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている（例えば、Chen et al. (1995) Nature 377:428- 431;Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435;及びBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ3受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも記載されている（Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111）。インビトロで、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3受容体サブユニットの共発現が、数個の感覚ニューロンに見られる特徴を伴うＡＴＰ−依存性電流の生成に必要である（Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、齧歯類及びヒトの膀胱尿路上皮内の求心性線維上に見出されている。膨満の結果として、ＡＴＰが膀胱又は他の空洞器官の上皮／内皮細胞から放出され得ることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342；及びFerguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。このようにして放出されるＡＴＰは、上皮下成分、例えば尿路上皮下固有層内に局在する感覚ニューロンに、情報を伝達する役割を果たし得る（Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜及び中枢ニューロンを含む多数のニューロンにて研究されている（Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン受容体が膀胱からの求心性神経伝達に役割を果たし、またＰ２Ｘ受容体の調節因子が、膀胱疾患及び他の尿生殖器疾病又は病状の治療に潜在的に有用であることを示している。
【０００５】
最近の証拠により、マウスの侵害受容反応における内因性ＡＴＰ及びプリン受容体の役割も示唆されている（Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄内の後根神経節神経末端上における、ＡＴＰ誘導によるＰ２Ｘ受容体の活性化は、侵害情報伝達に関与するキー神経伝達物質であるグルタメートの放出を刺激することが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ3受容体は、歯髄内の侵害ニューロン上で確認されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。したがって、損傷細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容感覚神経末端上の受容体を含む、Ｐ２Ｘ3及び／又はＰ２Ｘ2/3の活性化による疼痛に繋がり得る。このことは、ヒト水疱ベースのモデルにおける、皮内適用されたＡＴＰによる疼痛の誘導と一致している（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘ拮抗薬は、動物モデルにて鎮痛薬であることが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠は、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3が侵害受容に関与し、またＰ２Ｘ受容体の調節因子が、鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
他の研究者は、Ｐ２Ｘ3受容体がヒト大腸内で発現し、また正常な大腸と比較して炎症した大腸内にてより高いレベルで発現することを示している（Yiangou et al, Neuro- gastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者は、腸の膨満又は腔内圧、及び反射収縮開始の検出を、Ｐ２Ｘ3受容体と関係させ（X. Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、これを大腸炎と関連付けた（G. Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
【０００７】
Ｉｎｇｅ  Ｂｒｏｕｎｓ等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ3受容体が肺神経上皮体（ＮＥＢ）内で発現することを見出し、該受容体を肺内の疼痛伝達と関係させている。より最近になって、他の研究者は、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3受容体を、肺ＮＥＢ内のｐＯ2検出と関係させている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36): 11315-21）。
【０００８】
したがって、Ｐ２Ｘ3及びＰ２Ｘ2/3受容体により仲介される疾病、病状、及び障害の処置のための方法、並びにＰ２Ｘ受容体の調節因子として作用する、Ｐ２Ｘ3及びＰ２Ｘ2/3受容体の拮抗薬を含む化合物が必要とされている。本発明は、これら及び他の必要性を満足する。
【０００９】
活性薬物部分の化学的誘導は、活性薬物の物理的性質の変更、薬物動態パラメータの最適化、及び部位特異的なターゲティング又は活性部分の特定の標的組織若しくは細胞への局在化を含む、様々な理由のために行われる。Ａｌｂｅｒｔは、固有の生物活性を有さないが、活性薬物物質に代謝的に変換し得る化合物を表すために、用語プロドラッグを導入した（Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝変換は、多くの場合加水分解酵素である特定の酵素により触媒され得るが、活性化合物は、非特異的な化学的プロセスによっても放出され得る。プロドラッグは、最近再考されている（Ettmayer et al, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404；Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485；Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985）。
【００１０】
本発明は、
式Ｉ：
【００１１】
【化４】
2009506999.tif 000003
【００１２】
（式中：
Ｘは、−ＣＨ2−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）n−；又は−ＮＲc−であり、ここでｎは０〜２であり、かつＲcは水素又はアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ1は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素；アルキル；アミノスルホニル；アルケニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−Ｃ≡Ｃ−Ｒa；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−（ＣＯ）−Ｒb；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−ＳＯ2−（ＮＲc）n−Ｒbであり、ここで
ｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲCであり、
Ｒaは、水素；アルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アミノアルキル；シアノアルキル；アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；ヘテロシクリル；及びヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Ｒcは、独立して水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
あるいはＲ2とＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；又はアルコキシであり；かつ
Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、かつ他方はＲ9であるか、又はＲ7とＲ8の両方がＲ9あり：
各Ｒ9は、独立して−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒd；−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲg）2；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲg；又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、ここでＲdは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり；ここでＲeは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり；ｐは、２又は３であり；Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり；かつＲgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであるが；
ただしＲ1がイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がメトキシであり、かつＲ4がメチル又はメトキシであるとき、Ｒdはメチルではない）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
一つの局面において、本発明は、式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中：
Ｘは、−ＣＨ2−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）n−；又は−ＮＲc−であり、ここでｎは０〜２であり、かつＲcは水素又はアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ1は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−Ｃ≡Ｃ−Ｒa；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−（ＣＯ）−Ｒb；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−ＳＯ2−（ＮＲc）n−Ｒbであり、ここで
ｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲCであり、
Ｒaは、水素；アルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アミノアルキル；シアノアルキル；アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；ヘテロシクリル；及びヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Ｒcは、独立して水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
あるいはＲ2とＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；又はアルコキシであり；かつ
Ｒ7及びＲ8の一方又は両方は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒd；−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲg）2；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲg；又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、
ここで
Ｒdは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり；
ここで
Ｒeは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり；
ｐは、２又は３であり；
Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり；かつ
Ｒgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンであるが；
ただしＲ1がイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がメトキシであり、かつＲ4がメチル又はメトキシであるとき、Ｒdは、メチルではない。
【００１４】
本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物の使用方法、及び該化合物の製造方法も提供する。
【００１５】
別に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用する以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別に明白に示さない限り、複数の参照対象を含むことに留意する必要がある。
【００１６】
「作動薬」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。
【００１７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる一価の線状又は分岐状の飽和炭化水素部分を指す。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の線状の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の線状の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００２０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２、２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したアルキル部分である、式−ＯＲ部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
「アルコキシアルキル」は、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂが本明細書に定義したアルキレンである、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２３】
「アルコキシアルコキシアルキル」は、Ｒ及びＲ’が各々アルキレンであり、Ｒ''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒ''基を意味する。
【００２４】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’基を意味する。
【００２５】
「アルキルカルボニル」は、Ｒ’がオキソであり、Ｒ''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、Ｒ’が−ＳＯ2−であり、Ｒ''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ''が−ＳＯ2−であり、Ｒ'''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''−Ｒ'''部分を意味する。
【００２８】
「アルキルアミノ」は、Ｒが水素か又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書に定義したアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’部分を意味する。
【００２９】
「アルコキシアミノ」は、Ｒが水素か又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書に定義したアルキルである、式−ＮＲ−ＯＲ’部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書に定義したアルキルである、式−ＳＲ部分を意味する。
【００３１】
「アルカリ金属イオン」は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウム等のＩａ族金属、好ましくはナトリウム又はカリウムの一価イオンを意味する。
【００３２】
「アルカリ土類金属イオン」は、例えばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム又はバリウム等のＩＩＡ族金属、好ましくはマグネシウム又はカルシウムの二価イオンを意味する。
【００３３】
「アミノ」は、Ｒ’及びＲ''が、各々独立して水素又はアルキルである、−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。したがって、本明細書で使用する「アミノ」は、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を包含する。
【００３４】
「アルキルアミノアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’がアルキルである、−Ｒ−ＮＨＲ’基を意味する。アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。
【００３５】
「ジアルキルアミノアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’及びＲ''が本明細書に定義したアルキルである、−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００３６】
「アミノアルキル」は、Ｒ’がアミノであり、Ｒが本明細書に定義したアルキレンである、−Ｒ−Ｒ’基を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、各々「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００３７】
「アミノアルコキシ」は、Ｒ’がアミノであり、Ｒが本明細書に定義したアルキレンである、−ＯＲ−Ｒ’基を意味する。
【００３８】
「アルキルスルホニルアミド」は、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素又はアルキルである、式−ＮＲ’ＳＯ2−Ｒ部分を意味する。
【００３９】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ''が、各々独立して水素又は本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、Ｒ’及びＲ''が、各々独立して水素又はアルキルである、−ＳＯ2−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。したがって、本明細書で使用する「アミノスルホニル」は、「アルキルアミノスルホニル」及び「ジアルキルアミノスルホニル」を包含する。
【００４１】
「アルキニルアルコキシ」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したアルキニルである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’基を意味する。
【００４２】
「拮抗薬」は、他の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか又は防止する化合物を指す。
【００４３】
「アリール」は、単環、二環又は三環の芳香族環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義するように置換されてもよい。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等、及びその部分水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
交換可能に使用されてもよい「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが本明細書に定義したアリール基である、−ＲaＲb基を意味し；例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
【００４５】
「アリールアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したアリールである、式−Ｒ−Ｒ’基を意味する。
【００４６】
「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義したアリールである、式−ＳＯ2−Ｒ基を意味する。
【００４７】
「アリールオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したアリールである、式−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００４８】
「アラルキルオキシ」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したアリールである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’基を意味する。
【００４９】
「シアノアルキル」は、Ｒ’が本明細書に定義したアルキレンであり、Ｒ''がシアノ又はニトリルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。
【００５０】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここで各置換基は、別に特に指定しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、及びその部分不飽和誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ''が本明細書に定義したシクロアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。
【００５２】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合位置が炭素原子を介していることを理解した上で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは、整数０〜２である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換わっている、本明細書に定義したアルキル基を意味し、式中、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２のとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２、３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合位置が芳香族環上に存在することを理解した上で、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義したように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾニル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等、及びその部分水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５４】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｒ−Ｒ’基を意味する。
【００５５】
「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロアリールである、式−ＳＯ2−Ｒ基を意味する。
【００５６】
「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００５７】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''基を意味する。
【００５８】
交換可能に使用されてもよい用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５９】
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上の水素が、同一又は異なるハロゲンに置き換えられている、本明細書に定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等を含む。
【００６０】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したハロアルキル部分である、式−ＯＲ部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００６１】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００６２】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個若しくは３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書に定義したように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−Ｒ−Ｒ’部分を意味する。
【００６４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−ＯＲ部分を意味する。
【００６５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−ＯＲ−Ｒ’部分を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−ＯＲ部分を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、Ｒが水素か又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’部分を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が水素又はアルキルであり、Ｒ''が本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''部分を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、Ｒが本明細書に定義したアルキレンである、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、各Ｒが、アルキレンであり、かつ同一でも又は異なっていてもよい、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ基を意味する。
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個又はそれ以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義したアルキル部分を意味するが、ただし同一の炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を担持しないものとする。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７２】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基の１個、２個又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換えられている、本明細書に定義したシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７３】
「尿素」又は「ウレイド」は、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''基を意味する。
【００７４】
「カルバメート」は、Ｒ’及びＲ''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。
【００７５】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を意味する。
【００７６】
「スルホンアミド」は、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−ＳＯ2−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。
【００７７】
「ペプチド」は、２つ又はそれ以上のアミノ酸から、一つの酸のアミノ基と、カルボキシル基とを組み合わせることにより誘導されたアミドを意味する。「モノペプチド」は１つのアミノ酸を意味し、「ジペプチド」は２つのアミノ酸からなるアミド化合物を意味し、「トリペプチド」は３つのアミノ酸からなるアミド化合物、等を意味する。「ペプチド」のＣ−末端は、エステル官能基を介して他の一部分に結合され得る。
【００７８】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル（ヒドロキシアルキルを含む）、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、整数０〜５であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して水素若しくはアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、整数０〜５であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して水素若しくはアルキルであり、かつＲa及びＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。
【００７９】
「脱離基」は、合成有機化学において、従来、それに関連した意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００８０】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義した作動、拮抗等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００８１】
「場合による」又は「場合により」は、次に記載する事象又は状況が、生じてもよいが、生じる必要はなく、また該記載は、事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。
【００８２】
「疾病」及び「疾病状態」は、任意の疾病、病状、症状、疾患又は適応症を意味する。
【００８３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、該溶媒と関連して記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。反対に特定しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。
【００８４】
「薬学的に許容し得る」は、概して安全で無毒な、及び生物学的にも別様にも所望されないものではない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的及びヒト医薬での使用に許容し得るものを含む。
【００８５】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に定義したように薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理活性を所有する塩を意味する。そのような塩は：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成される酸付加塩；又は例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられるか；又は有機若しくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容し得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容し得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００８６】
好ましい薬学的に許容し得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００８７】
薬学的に許容し得る塩への全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書に定義する溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解するべきである。
【００８８】
本明細書で交換可能に使用し得る「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際に、インビボで式Ｉに係わる活性親化合物を放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１つ又はそれ以上の官能基を修飾して調製され、該修飾はインビボで切断されて親化合物を放出し得る。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、各々遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を生成し得る任意の基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等を含むが、これらに限定されるわけではない。Bundegaard 「Design of Prodrugs」 p1-92, Elsevier, New York- Oxford (1985)等を参照されたい。
【００８９】
「保護基」又は「保護する基」は、従来の合成化学のそれに関連した意味において、多官能基化合物の一つの反応性部位を、他の保護されていない反応性部位で化学反応が選択的に行われ得るように、選択的に遮断する基を意味する。本発明のある工程は、反応関与体に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断する保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中、窒素原子を所望されない反応から保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去が容易であり、かつ後に続く反応に耐えられる基を選択することができるであろう。
【００９０】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態内に一定のモル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水分子の一つ又はそれ以上と物質の一つとが組み合わされて形成され、ここで水はその分子状態をＨ2Ｏとして維持し、このような組み合わせは、一種又はそれ以上の水和物を形成することができる。
【００９１】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；例えばチンパンジー及び他の類人猿、並びに猿種等の非ヒト霊長類；例えば牛、馬、羊、山羊及び豚等の家畜；例えば兎、犬及び猫等の家庭動物；例えばラット、マウス及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物；等を含むが、これらに限定されない、哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、鳥等を含むが、これに限定されるわけではない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００９２】
「尿路症状」と交換可能に使用される「尿路疾患」又は「尿路障害」は、尿路の病変を意味する。尿路疾患の例は、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症（pelvic hypersensitivity）、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９３】
「尿路症状」と交換可能に使用される「尿路に関連した疾病状態」若しくは「尿路疾病状態」又は「尿路障害」は、尿路の病変、又は尿貯蔵若しくは排尿の障害の原因となる膀胱平滑筋若しくはその神経支配の不全を意味する。尿路症状は、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口部閉塞、出口部不全及び骨盤過敏症を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９４】
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」は、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定等として症状に現れる変化を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９５】
「出口部閉塞」は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流量、排尿開始の困難、尿意逼迫、恥骨痛等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
「出口部不全」は、尿道過可動、内因性尿道括約筋不全、混合性尿失禁、腹圧性尿失禁等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９７】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９８】
「呼吸器疾患」又は疾病は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を指すが、これらに限定されるわけではない。
【００９９】
「胃腸疾患」（「ＧＩ疾患」）又は疾病は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆道疾患、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を指すが、これらに限定されるわけではない。
【０１００】
「治療的有効量」は、疾病状態の処置のために対象に投与された場合、その疾病状態を処置するに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置されている疾病状態、処置される疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、並びに他の要素に応じて変動するであろう。
【０１０１】
用語「前記に定義したもの」及び「本明細書に定義したもの」は、変化するものに関する場合、参照により、変化するものの幅広い定義、ならびに存在するならば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義とを組み入れる。
【０１０２】
疾病状態を「処置する」又は疾病状態の「処置」は：
（ｉ）疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得るか、若しくは罹りやすくなっているが、該疾病状態の症状を未だ体験し若しくは示していない対象における、該疾病状態の臨床症状を生じさせないこと、
（ｉｉ）疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状の発現を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾病状態の軽減、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状を、一時的若しくは永久に後退させることを含む。
【０１０３】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応に関する場合、指定の及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で二種又はそれ以上の試薬を加え又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた二種の試薬の組み合わせから直接起こるわけではなく、即ち、混合物中で生成した一種又はそれ以上の中間体が存在し得、これが最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成に繋がってもよいことを理解すべきである。
【０１０４】
一般に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的な学名の生成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ.４．０、Beilstein Instituteコンピュータ化システムに基づいている。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書において、構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れている任意の空の原子価は、水素の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、該キラル中心に関する特定の立体化学が示されない場合、該構造により、キラル中心に関連した両方の立体のエナンチオマオーが包含される。
【０１０５】
本明細書に特定した全特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０６】
２００５年３月３日に出願され、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第１１／０７１，５５５号には、Ｐ２Ｘ3及びＰ２Ｘ2/3受容体の非常に有効な調節因子が開示されており、これらはＰ２Ｘ3及び／又はＰ２Ｘ2/3受容体により仲介される疾病及び病状の処置に有用である。本発明は、Ｐ２Ｘ3及びＰ２Ｘ2/3により仲介される疾病の処置におけるより効率的な投与計画のための、活性成分のより高い血中レベルを達成するこれらＰ２Ｘ3及びＰ２Ｘ2/3受容体調節因子のプロドラッグ化合物を提供する。驚くべきことに、本発明のプロドラッグ化合物は、親化合物を超える改善された薬理学的特性を示す。
【０１０７】
式Ｉの多数の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−である。
【０１０８】
式Ｉの多数の実施態様において、Ｄは、存在しない。
【０１０９】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ1は、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルである。それらの実施態様において、Ｒ1は、イソプロピル、ヨード又はエチニルであってもよい。
【０１１０】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
【０１１１】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ2は、水素である。
【０１１２】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１１３】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１１４】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル  ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１１５】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ3はアルコキシであり、かつＲ4はハロ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１１６】
式Ｉの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。
【０１１７】
式Ｉの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１１８】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１１９】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１２０】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１２１】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１２２】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。それらの実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル又はフラニルを含み、各々は場合により置換されてもよい。
【０１２３】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロアリールである。
【０１２４】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１２５】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１２６】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロシクリルである。
【０１２７】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、かつＲ2、Ｒ5及びＲ6は水素である。
【０１２８】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、かつＲ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１２９】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、かつＲ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１３０】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、Ｒ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaあり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル、アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。
【０１３１】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピル、ヨード又はエチニルあり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3はメトキシあり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１３２】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピル、ヨード又はエチニルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１３３】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０１３４】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０１３５】
式Ｉの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は水素であり、Ｒ3はアルコキシであり、Ｒ4はハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０１３６】
本発明の所定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には
式ＩＩ：
【０１３７】
【化５】
2009506999.tif 000004
【０１３８】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物である。
【０１３９】
式ＩＩの多数の実施態様において、Ｘは−Ｏ−又は−ＣＨ2−である。それらの所定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【０１４０】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルである。それらの実施態様において、Ｒ1は、イソプロピル、ヨード又はエチニルであってもよい。
【０１４１】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１４２】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１４３】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１４４】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3はアルコキシであり、かつＲ4はハロ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１４５】
式ＩＩの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。
【０１４６】
式ＩＩの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１４７】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１４８】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１４９】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、各Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１５０】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、かつＲ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルである。
【０１５１】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、かつＲ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロ−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１５２】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、かつＲ4はハロ、ヘテロ−アリール、アルキルスルホニル、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１５３】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯ又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、Ｒ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１５４】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピル、ヨード又はエチニルであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１５５】
式ＩＩの所定の実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はイソプロピルであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０１５６】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１５７】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１５８】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロアリールである。
【０１５９】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１６０】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１６１】
式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロシクリルである。
【０１６２】
所定の実施態様において、本発明の化合物は、
式ＩＩＩ：
【０１６３】
【化６】
2009506999.tif 000005
【０１６４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物である。
【０１６５】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルである。それらの実施態様において、Ｒ1は、イソプロピル、ヨード又はエチニルであってもよい。Ｒ1は、イソプロピルが好ましい。
【０１６６】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１６７】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１６８】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１６９】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ3はアルコキシであり、かつＲ4はハロ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１７０】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。
【０１７１】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１７２】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdは、アルキル又はアルコキシである。
【０１７３】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdは、アルキル又はアルコキシである。
【０１７４】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、各Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１７５】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、かつＲ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１７６】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシあり、かつＲ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１７７】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニル又はシクロプロピルであり、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、Ｒ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１７８】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はイソプロピル、ヨード又はエチニルであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１７９】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はイソプロピルであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１８０】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ1はイソプロピルであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１８１】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１８２】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０１８３】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロアリールである。
【０１８４】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１８５】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０１８６】
式ＩＩＩの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロシクリルである。
【０１８７】
本発明の所定の実施態様において、対象化合物は
式ＩＶ：
【０１８８】
【化７】
2009506999.tif 000006
【０１８９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物である。
【０１９０】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ；又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１９１】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１９２】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１９３】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3はアルコキシであり、かつＲ4はハロ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０１９４】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3はメトキシであり、かつＲ4はヨードである。
【０１９５】
式ＩＶの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。
【０１９６】
式ＩＶの所定の実施態様において、各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０１９７】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１９８】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはアルキル又はアルコキシである。
【０１９９】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０２００】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、かつＲ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaである。
【０２０１】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3は水素、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルコキシであり、Ｒ4はハロ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、シアノ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒaであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル又はアルコキシである。
【０２０２】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ4はヨード又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方は水素で、かつ他方はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdは、独立してアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０２０３】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０２０４】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロアリールである。
【０２０５】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロアリールである。
【０２０６】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０２０７】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ8は水素であり、Ｒ7はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdはヘテロシクリルである。
【０２０８】
式ＩＶの所定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8はＲ9であり、Ｒ9は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつ各Ｒdはヘテロシクリルである。
【０２０９】
本発明は、
式Ｖ：
【０２１０】
【化８】
2009506999.tif 000007
【０２１１】
（式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物のプロドラッグとしての、式Ｉの化合物の使用方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０２１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg又はＲｈのいずれかがアルキルであるか又はアルキル部分を含む場合、それらのアルキルは、低級アルキル、即ちＣ1〜Ｃ6アルキルが好ましく、Ｃ1〜Ｃ4アルキルがより好ましい。
【０２１３】
Ｒdがヘテロシクリルである本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びテトラヒドロ−フラニルを含み、各々は場合により置換されてもよい。特に好ましいヘテロシクリルは、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ピペリジン−１−イル、１−アセチル−ピロリジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及び１−アセチル−ピペリジン−４−イルを含む。
【０２１４】
Ｒdがヘテロアリールである本発明の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル又はフラニルを含み、各々は場合により置換されてもよい。特に好ましいヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、イミダゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−２−イル及びフラン−２−イルを含む。
【０２１５】
Ｒ4がヘテロアリールであるか又はＲaがヘテロアリールである実施態様において、それらのヘテロアリールは、好ましくはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジニルであり、各々は場合により置換されてもよい。それらの実施態様において、Ｒ4及びＲaは、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、又はチアゾリル（各々は場合により置換されている）から選択されるヘテロアリールであってもよい。それらの他の実施態様において、Ｒ4及びＲaは、チエニル、イミダゾリル、及びオキサゾリル（各々は場合により置換されている）から選択されるヘテロアリールであってもよい。
【０２１６】
本発明は、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗薬、Ｐ２Ｘ2/3受容体拮抗薬、又は両方により仲介される疾病の処置方法も提供し、該方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の任意の化合物を投与することを含む。疾病は、尿生殖器疾病又は尿路疾病であり得る。他の場合において、疾病は、疼痛に関連した疾病であり得る。尿路疾病は：膀胱容量の減少；頻繁な排尿；急迫性尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱過敏症；良性前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋過反射；頻尿；夜間頻尿；尿意逼迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺痛；骨盤疼痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；又は突発性膀胱過敏症であってもよい。疼痛に関連した疾病は：炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；偏頭痛若しくは群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に関連した疼痛であってもよい。疾病は、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息若しくは気管支痙攣等の呼吸器疾患、又は例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆道疾患、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等の胃腸（ＧＩ）疾患であり得る。
【０２１７】
本発明の方法による代表的な化合物を、表１に示す。
【０２１８】
【表１】
2009506999.tif 000008
2009506999.tif 000009
2009506999.tif 000010
2009506999.tif 000011
2009506999.tif 000012
2009506999.tif 000013
【０２１９】
本発明の化合物は、以下に示し、かつ説明する例示的な合成反応スキームに描写される方法により製造することができる。
【０２２０】
これら化合物の製造において一般に使用する出発物質及び試薬は、例えばAldrich Chemical Co.等の供給業者から入手し得るか、又は例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental;及びOrganic reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に示される手順に従って、当業者周知の方法により製造し得る。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる数個の方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームには様々な変更を加えることができ、それらは本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０２２１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を用いて、単離し及び精製し得る。それらの材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて特徴付け得る。
【０２２２】
反対に特定しない限り、本明細書に記載する反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の範囲の、最も好ましくかつ都合よくは、約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度で行うことが好ましい。
【０２２３】
下のスキームＡに、式（Ｉ）（式中、Ｌは脱離基であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲdは、本明細書に定義したとおりである）で示される特定の化合物の調製に有用な合成手順の一つを示す。
【０２２４】
【化９】
2009506999.tif 000014
【０２２５】
スキームＡの工程１において、フェノールａは、アセトニトリル試薬との反応によりＯ−アルキル化を受けて、シアノエーテル化合物ｂを形成する。次に、工程２において、化合物ｂをＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）で処理してビスジメチルアミノ化合物ｃを形成する。工程３において、化合物ｃをアニリンと反応させてアニリン化合物ｄを得る。次に、工程４において、化合物ｄをグアニジンと反応させて、フェノキシジアミノピリミジンｅを提供する。工程５において、化合物ｅをアシル化試薬ｆで処理して、本発明による式Ｉの化合物であるジアミノピリミジンｇ、ｈ及び／又はｉを得る。試薬ｆは、例えば酸塩化物若しくは他の酸ハロゲン化物、無水物、又は同様の化合物であってもよい。工程５において、試薬ｆの２以上の当量が使用される場合、ジアシル化化合物ｉが形成され得る。試薬ｆの１当量のみが使用され、かつＲ1が例えばイソプロピル等の嵩高な基の場合、工程５において、化合物ｇが優位に形成され得る。代替的に、モノ−アシル化化合物ｇ又はｈを更にアシル化して、ジアシル化合物ｉを調製してもよい。所定の実施態様において、化合物ｃ及び／又は化合物ｄは、反応工程が一つの反応容器内で実施し得るため、単離する必要はない。
【０２２６】
下のスキームＢに、式（Ｉ）（式中、Ｌは脱離基であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書に定義したとおりである）で示される特定の化合物の調製に有用な、別の合成手順を記載する。
【０２２７】
【化１０】
2009506999.tif 000015
【０２２８】
スキームＢの工程１において、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンｋ又は類似のヨードピリミジンから誘導したグリニャール試薬を用いて、ベンズアルデヒドｊをアルキル化し、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｌを提供する。この工程で使用するヨードピリミジンは、Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719に記載されている手順に従って調製し得る。多数の置換ベンズアルデヒドｊは、商業的に入手可能であり、又は当業者周知の技術により容易に調製される。多数の場合において、ベンズアルデヒドｉに所望の官能基を導入するために、例えばイミン又はオキサゾリン等の「遮蔽アルデヒド」を使用してもよく、その後、遮蔽アルデヒドを脱保護して遊離のアルデヒド基を提供する。
【０２２９】
工程２において、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｌを酸化して、ケトン化合物ｍを提供する。工程３において、アンモニアのケトン化合物ｍとの反応による第一のアミノ化により、アミノピリミジンフェノン化合物ｎを与える。工程４において、化合物ｎのカルボニル基をメチレン基に還元して、ベンジルアミノピリジン化合物ｏを提供する。工程５において、化合物ｏ上の硫黄を酸化してメタンスルホニル化合物ｐを得る。工程６において、第二のアミノ化を行い、ここでアミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｐをアンモニアで処理してメタンスルホニル基を除去し、ジアミノベンジルピリミジンｑを提供する。次に、工程７において、ジアミノベンジルピリミジンｑをアシル化に付して、モノ及び／又はジ−アシル化化合物ｒ、ｓ及び／又はｔを得る。上記したように、工程５において、２以上の当量の試薬ｆの使用により、ジアシル化化合物ｓが提供され得る。一方、嵩高いＲ1基の存在下での１当量のみの試薬ｆは、モノアシル化化合物ｒを優位に提供し得る。
【０２３０】
前記の手順の多数の変更が可能であり、この開示の再考により当業者に示唆されるであろう。下の実施例セクションに、本発明の化合物を製造するための特定の詳細を記載する。
【０２３１】
本発明の化合物は、例えば膀胱容量の減少、頻繁な排尿、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び突発性膀胱過敏症、並びに過活動膀胱に関連した他の症状等の、膀胱出口部閉塞及び尿失禁症状に関連した尿路疾病状態を含む、非常に様々な尿生殖器疾病、病状及び疾患の処置のためのプロドラッグとして有用である。
【０２３２】
本発明の化合物は、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、並びに例えば過敏性腸症候群等の機能性腸疾患に関連した疼痛を含むが、これらに限定されない、非常に様々な原因による疼痛に関連した疾病及び病状の処置において、鎮痛薬としての用途を見出すことが期待される。
【０２３３】
更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸器疾患の処置に有用である。
【０２３４】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆道疾患、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を含む胃腸疾患の処置に有用である。
【０２３５】
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容し得る担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と共に含有する医薬組成物を包含する。
【０２３６】
一般に、本発明の化合物は、類似する有用性を有する薬剤に関して許容し得る任意の投与様式により、治療的有効量で投与されるであろう。適切な用量範囲は、例えば、治療するべき疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与が向けられる適応症、並びに関与する開業医の選択及び経験等の多数の要素に応じて、一般に一日１〜５００mgであり、好ましくは一日１〜１００mgであり、最も好ましくは一日１〜３０mgである。これらの疾病を治療する当業者は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存した上で、所定の疾病のための本発明の化合物の治療的有効量を確定し得るであろう。用語「製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことを意図し、また当業者は、活性成分が、標的器官又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて、異なる製剤中に存在し得ることを理解するであろう。
【０２３７】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、経直腸、鼻腔内、局所、肺内、経膣若しくは非経口（筋内、動脈内、くも膜下腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは吸気による投与に適切な形態で、投与されてもよい。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整され得る、簡便な一日用量投与計画による経口である。
【０２３８】
本発明の化合物は、一種又はそれ以上の従来の補助剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態に形成されてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、従来の成分を、更なる活性化合物又は主成分と伴に又は伴にではなく、従来の比率で含有してもよく、また、単位剤形は、意図される用いるべき一日用量範囲に相応した、活性成分の適切な任意の有効量を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のための、例えば錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤等の固体として、若しくは例えば液剤、縣濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤等の液体として；又は直腸若しくは経膣投与のための坐剤の剤形で；又は非経口使用のための無菌注射剤の剤形で使用してもよい。したがって、錠剤当たり活性成分約１ミリグラム、又は、より幅広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤は、代表的な適切な単位剤形である。
【０２３９】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与用の剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、一種若しくは複数種の本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含有してもよい。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであてもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材としても作用し得る一種又はそれ以上の物質であってもよい。散剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されるわけではない。用語「製剤」は、担体としての封入材を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、活性成分が担体を伴い又は伴わずに、該活性成分に結合した担体により包囲されるカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形態として存在してもよい。
【０２４０】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性縣濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤の転換されることを意図した固体形態の製剤を含む。乳剤は、例えばプロピレングリコール水溶液等の溶液中で調製されてもよく、又は例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアカシア等の乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製し得る。水性縣濁剤は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び周知の他の懸濁化剤等の粘性材料と共に、水に分散して調製し得る。固体形態の製剤は、液剤、縣濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０２４１】
本発明の化合物は、（例、注射、例えばボーラス注射又は連続的注入による）非経口投与用に製剤化されてもよく、アンプル、薬剤充填済み注射器、小容量注入又は複数用量容器内で、添加された保存剤と共に単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとってもよい。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブオイル）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、例えば保存剤、湿潤剤、乳化若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化用薬剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、例えば無菌の無発熱性の水等の適切なビヒクルで使用前に構成されるための、無菌固体の無菌単離により、又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【０２４２】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮に対する局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基材と共に製剤化されてもよい。ローションは、水性又は油性基材と共に製剤化されてもよく、一般に、一種若しくはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。適切な口内局所投与用の製剤は、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基材中に活性薬剤を含有するロゼンジ；例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基材中に活性成分を含有するトローチ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含有するマウスウォッシュを含む。
【０２４３】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されてもよい。最初に、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスを融解し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に、融解した均質混合物を、都合よいサイズの鋳型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【０２４４】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当該技術分野にて周知の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー等が適切である。
【０２４５】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器（dropper）、ピペット又はスプレーにより鼻腔へ直接適用される。製剤は、単一又は複数回投与形態で提供されてもよい。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者が適切な、規定容積の溶液又は懸濁液を投与することにより達成し得る。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧器により達成し得る。
【０２４６】
本発明の化合物は、鼻腔内への投与を含む、特に気道に対してのエアゾル投与用に製剤化されてもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粒子化等の当該技術分野にて周知の手段により得てもよい。活性成分は、例えば、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体等の適切な噴射剤と共に、加圧パックにて提供される。エアゾルはまた、例えばレシチンのような界面活性剤を都合よく含んでもよい。薬物の投与量は、定量弁により制御してもよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、例えば乳糖、澱粉、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の適切な粉末基材中における化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくは薬包内又はブリスター包装内の単位剤形にて存在してもよく、そこから粉末が吸入器により投与されてもよい。
【０２４７】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適した腸溶コーティングと共に調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、また、患者の治療計画に対するコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システム内の化合物は、しばしば皮膚粘着固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせてもよい。徐放送達システムは、外科手術又は注射により、皮下層内に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム内、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸内に化合物を封入する。
【０２４８】
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に更に分割される。単位剤形は、例えばパックされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末製剤等の、個別の量の製剤を含有するパッケージであるパッケージ製剤であり得る。単位剤形はまた、それ自体のカプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジであっても、又はパッケージ形態内の適切な任意数のこれらであってもよい。
【０２４９】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０２５０】
実施例
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
【０２５１】
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は摂氏（℃）である。表示および／または目的生成物を生成する反応は、最初に加えた２種の試薬の組み合わせから直接得られる必要はなく、すなわち、１種以上の中間体が存在してもよく、これは混合物で生成され、表示および／または目的生成物の形成を最終的に引き起こすことを理解されたい。
【０２５２】
以下の略語を実施例中で用いる：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｍｉｎ：分
【０２５３】
実施例１：Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミドおよびＮ−［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−４−イソブチリルアミノ−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド
本実施例で使用される合成手順をスキームＣに概説する。
【０２５４】
【化１１】
2009506999.tif 000016
【０２５５】
工程１  ２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ  ８０mL中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ）の冷却溶液に、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌの３M溶液４６．４ｇを反応混合物の温度が２５℃を超えないような速度で徐々に加えた。続いてＭｅＭｇＣｌ溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に撹拌溶液に、ＴＨＦ  ４mLに懸濁した１０％パラジウム担持炭（１．０２ｇ、５０％湿潤）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に５ｐｓｉｇで置いて、温度を約２５℃に保つように冷却した。冷却混合物に濃ＨＣｌ（２０mL）を反応温度を２５℃に保ちながら徐々に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水４５mLで処理し、セライトのベッドを通して濾過し、沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール１０．４ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１６７を得た。この生成物を２−ブタノン（２０．４ｇ）に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。
【０２５６】
工程２  （２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２−ブタノン８５mL中のトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル（１３．０ｇ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ）および２−イソプロピル−４−メトキシフェノール（９．５７ｇ）の撹拌したスラリーを５５〜６０℃まで４日間加熱し、次に１８時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を１N  ＫＯＨで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの１：１（重量）溶液２０．６ｇを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液のアリコート（０．９６７ｇ）を濃縮乾固して、粗（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル０．５０９ｇを、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６で得た。
【０２５７】
工程３  ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トルエンおよび（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（ニトリル化合物１０．６ｇ）の１：１（重量）溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredrick's試薬）１０．８ｇで処理した。得られた混合物をＤＭＦ  ２２mLに溶解し、溶液を１１０℃まで２時間加熱した。ＤＭＦ溶液を冷却し、アニリン塩酸塩１４．７ｇに移した。得られた混合物を１２０℃まで２２時間加熱し、次に冷却し、トルエン２５mLで、次に水７０mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ  ２５mLに移し、ＤＭＦ溶液をグアニジン炭酸塩６．０１ｇに移した。得られた混合物を１２０℃まで３日間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃ  １０mLで希釈し、次に６０℃まで再加熱した。水（７５．１mL）を加え、得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で５０℃で乾燥させて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン９．６２ｇを、融点１７０〜１７１℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５で得た。
【０２５８】
工程４  ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
氷酢酸mL中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６．５０ｇ）の溶液に、酢酸８mL中のＩＣｌ（一塩化ヨウ素）９．２０５ｇの溶液を加え、添加は得られた混合物の温度が２４℃を超えないような速度で行った。水（１１．０mL）を加え、得られた混合物を２５℃で４２時間撹拌した。過剰量のＩＣｌを、重亜硫酸ナトリウムの水溶液（３．５mL）を反応混合物の温度が２０℃を超えないような速度で加えて分解した。水（４０mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させて、粗５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン８．８６ｇを得た。水９０mL中の粗生成物の懸濁液を、５０％ＮａＯＨを加えて塩基性化し、得られた溶液を温かいＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を濾過し、ＥｔＯＡｃをイソプロパノールで蒸留により置き換えた。高温のイソプロパノール溶液に６N  ＨＣｌ  ３．４mLを加え、得られた混合物を１５℃までゆっくりと冷却した。得られたＨＣｌ塩の結晶を濾過により単離し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で７０℃で乾燥させて、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩６．０８ｇ（５８．８％）を、融点＝２６２．０〜２６３．０℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１で得た。
【０２５９】
工程５  Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド
無水ＴＨＦに溶解した５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１ｇ、２．５０mmol）に、ＴＥＡ（０．３８mL、２．７５mmol）および塩化イソブチリル（０．２９mL、２．７５mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、ＤＣＭ層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。９６／４／０．１  ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド６３４mg（５４％）を淡黄色の固体として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７１で得た。
【０２６０】
工程６  Ｎ−［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−４−イソブチリルアミノ−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド
無水ＴＨＦに溶解したＮ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド（３８６mg、０．８２mmol）に、ＴＥＡ（０．１３mL、０．９０mmol）および塩化イソブチリル（０．０９mL、０．９０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＣＭ（５０mL）に溶解し、ＤＣＭ層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣプレート（９８／２／０．５  ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−４−イソブチリルアミノ−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド９６mg（２２％）を白色の固体として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４１で得た。
【０２６１】
実施例２：Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミドおよびＮ−［２−ブチリルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド
【０２６２】
【化１２】
2009506999.tif 000017
【０２６３】
ＤＣＭ（８０ml）およびピリジン（５ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．５mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（３．２ml、２５．２mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、塩化ブチリル（０．５４ml、５．２mmol）を加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、次にメタノール（２０ml）を加えた。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％濃水酸化アンモニウム水溶液を含むＤＣＭ中の０．５％、１％メタノール）により精製して、粗Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミドおよびＮ−［２−ブチリルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミドを得て、それをＤＣＭ中の５％メタノールで溶離する分取ＴＬＣプレートに別々に装填して、純粋なＮ−［２−ブチリルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド（１４５mg）を、Ｍ＋１：５４１で、純粋なＮ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド（４２５mg）を、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７１で得た。
【０２６４】
実施例３：ペンタン酸［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミドおよびペンタン酸［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−２−ペンタノイルアミノ−ピリミジン−４−イル］−アミド
【０２６５】
【化１３】
2009506999.tif 000018
【０２６６】
ＤＣＭ（８０ml）およびピリジン（３ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．５mmol）の０℃溶液に、塩化バレリル（２．４ml、２０．２mmol）をゆっくりと加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で２回洗浄し、次にＤＣＭに溶解した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）に通した。粗混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液およびメタノール（３ml／２７ml）の混合物に溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％、３５％酢酸エチル）により精製して、粗ペンタン酸［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−２−ペンタノイルアミノ−ピリミジン−４−イル］−アミドを得て、それをエーテルおよびヘキサンから結晶化させて、純粋なペンタン酸［５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−２−ペンタノイルアミノ−ピリミジン−４−イル］−アミド（１４１mg）を白色の固体として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６９で得た。再結晶化からの濾液を乾燥させ、濃水酸化アンモニウム水溶液およびメタノール（１０ml／４０ml）の混合物に再溶解し、室温で５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の３０％酢酸エチル）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、純粋なペンタン酸［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミド（３９５mg）を白色の固体として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５で得た。
【０２６７】
実施例４：Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−スクシンアミド酸
【０２６８】
【化１４】
2009506999.tif 000019
【０２６９】
ＤＣＭ（４０ml）およびピリジン（４ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５６ｇ、１．４mmol）の溶液に、４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（１．３ml、７．５mmol）をゆっくりと加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で２回洗浄し、濃水酸化アンモニウム水溶液およびメタノール（１０ml／４０ml）の混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％メタノール）により精製して、粗Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−スクシンアミド酸メチルエステル（０．５４ｇ、表示せず）を泡状物として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５で得た。
【０２７０】
ＴＨＦ（２０ml）中のＮ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−スクシンアミド酸メチルエステル（０．５４ｇ、１．０５mmol）の溶液に、水（１０ml）中の水酸化リチウム（０．３３ｇ、１３．８mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水性残渣のpHをpH＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、３６時間凍結乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル中の３０％メタノールで洗浄し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭで２回洗浄し、水に溶解し、pHを０．５N  ＨＣｌ水溶液を加えてpH＝７に調整した。得られた沈殿物を水から再結晶化し、結晶をＤＣＭ／エーテルで洗浄して、Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−スクシンアミド酸４０mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１。      
【０２７１】
実施例５：２−アミノ−Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−メチルブチルアミド
【０２７２】
【化１５】
2009506999.tif 000020
【０２７３】
ＤＣＭ中の化合物５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．５mmol）、Ｂｏｃ−ＤＬ−バリン（１．２２ｇ、５．６mmol）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２mmol）の懸濁液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４ｇ、１１．６mmol）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、固体を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣を濃水酸化アンモニウム水溶液およびメタノール（５ml／４５ml）の混合物に溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと０．５N  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、Ｂｏｃ保護した２−アミノ−Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−メチルブチルアミドを白色の泡状物（０．２ｇ）として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００で得た。このＢｏｃ化合物をＤＣＭ（３ml）に溶解し、ジエチルエーテル中の１M  ＨＣｌ（１０ml）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、さらなるジエチルエーテル１０mLを加えた。得られた固体沈殿物を回収し、イソプロパノールおよびエーテルから結晶化させて、２−アミノ−Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−メチルブチルアミドを白色の固体（０．１２ｇ）として、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００で得た。
【０２７４】
実施例６：Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−アセチルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７５】
【化１６】
2009506999.tif 000021
【０２７６】
０℃で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．５mmol）の溶液に、ピリジン（２．６ｇ、３６mmol）および塩化トリメチルシリル（２．７０ｇ、２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃まで再冷却し、塩化アセチル（０．２２ｇ、２．７５mmol）を滴下した。０℃で９０分間撹拌した後、メタノール（２０ml）を加え、撹拌を１６時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（４００ml）で処理した。白色の不溶性物質を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド（０．０９４ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３）、Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド（０．１８７ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５）、およびＮ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−アセチルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド（０．５２４ｇ）の混合物を含む第３画分を得た。
【０２７７】
同様に調製したのは、［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７３）および［４−エトキシカルボニルアミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４５）であった。
【０２７８】
実施例７：製剤
様々な経路で送達される医薬製剤は、下の表に示すように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、一種又はそれ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２７９】
【表２】
2009506999.tif 000022
【０２８０】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するカプセル内に分配する；一カプセルは、合計一日用量とほぼ等しいと思われる。
【０２８１】
【表３】
2009506999.tif 000023
【０２８２】
成分を混合し、例えばメタノール等の溶媒を用いて顆粒化する。次に、製剤を乾燥し、適切な錠剤機により錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成する。
【０２８３】
【表４】
2009506999.tif 000024
【０２８４】
成分を混合して、経口投与用の縣濁剤を形成する。
【０２８５】
【表５】
2009506999.tif 000025
【０２８６】
活性成分を、注射用蒸留水の一部に溶解する。次に、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、等張の溶液を作製する。溶液を残りの注射用蒸留水により定重量とし、０．２ミクロンの膜フィルターで濾過し、無菌条件下でパッケージングする。
【０２８７】
【表６】
2009506999.tif 000026
【０２８８】
成分を一緒に融解し、水蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを含む鋳型に注ぐ。
【０２８９】
【表７】
2009506999.tif 000027
【０２９０】
水を除く全成分を混合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、約６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化させ、次に適量の水約１００ｇを加える。
【０２９１】
鼻腔内噴霧製剤
鼻腔内噴霧製剤として、約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有する数種の水性縣濁剤を調製する。製剤は、場合により、例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、右旋糖等の不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔内噴霧製剤は、一般に作動毎に製剤約５０〜１００マイクロリットルを供給する鼻腔内定量噴霧器により送達し得る。一般的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０２９２】
実施例８：Ｐ２Ｘ3／Ｐ２Ｘ2/3  ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化ラットＰ２Ｘ3又はヒトＰ２Ｘ2/3受容体サブユニットをトランスフェクトし、フラスコ内で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前、細胞をそれらのフラスコから解放し、遠心分離し、２．５ｘ１０5細胞/mlにて栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒壁９６−ウェルプレート内に、密度５０，０００細胞/ウェルでアリコートし、５％ＣＯ2中にて３７℃で一夜インキュベートした。実験当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム−及びマグネシウム−フリーＨａｎｋバランス塩溶液、１０mM  ＨＥＰＥＳ、２mM  ＣａＣｌ2、２．５mMプロベニシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルは、ＦＢ  １００μl及び蛍光色素Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ  １００μl［最終濃度２μM］を受容した。３７℃での１時間の色素負荷インキュベーションの後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最終的な７５μl/ウェルＦＢを、各ウェル内に残留させた。試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解し、ＦＢで連続的に希釈）又はビヒクルを各ウェル（４Ｘ溶液２５μl）に加え、室温で２０分間平衡化させた。次に、プレートをＦＬＩＰＲ内に配置し、ベースライン蛍光測定（４８８nmで励起、５１０〜５７０nmで発光）を、１００μl/ウェルの作動薬又はビヒクル添加前に１０秒間得た。作動薬は、最終濃度１μM（Ｐ２Ｘ3）又は５μM（Ｐ２Ｘ2/3）を生成するα，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であった。作動薬の添加後、蛍光発光を１秒間隔にて更に２分間測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルにイオノマイシン（最終濃度５μM）の最終添加を行って、細胞生存率及び色素−結合細胞質カルシウムの最大蛍光発光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答したピーク蛍光発光（試験化合物の不在及び存在下）を測定し、非線形回帰を用いて阻害曲線を生成した。標準的なＰ２Ｘ拮抗薬であるＰＰＡＤを、正の対照として使用した。
【０２９３】
前記の手順を用いて、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3受容体に関して活性を示した。上記のアッセイを用いて、化合物Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミドは、例えば、Ｐ２Ｘ3受容体に関して約７．８、Ｐ２Ｘ2/3受容体に関して７．４のｐＩＣ50を示した。
【０２９４】
実施例９：喘息及び肺機能に関するインビボでのアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを、標準的な免疫プロトコールにより免疫する。即ち、０日目及び１４日目に、マウス（Ｎ＝８／グループ）を、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）によりｉ．ｐ．で免疫する。次に、マウスを２１日目及び２２日目に、エアゾル化したＯＶＡ（５％）でチャレンジする。動物は、ビヒクル（ｐ．ｏ．）又は本発明の化合物（１００mg/kg  ｐ．ｏ．）を、全て２０日目に開始して受容する。２３日目に、Ｂｕｘｃｏシステムを用いて、エアゾルメタコリンチャレンジに応答するＰｅｎＨを測定することにより、肺機能を評価する。次に、マウスを安楽死させ、試験の終わりに血漿サンプルを収集する。
【０２９５】
実施例１０：容積誘導による膀胱収縮アッセイ
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）にウレタン（１．５g/kg、ｓｃ）で麻酔をかけた。動物の気管を切開し、血圧測定及び薬物投与のために、各々、頚動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹術を実施し、尿管を結紮し、結紮部の近位を切断した。外尿道口を絹縫合糸により結紮し、生理食塩水注入及び膀胱圧測定のために、ドームを介して膀胱にカニューレを挿入した。１５〜３０分間の安定化期間の後、連続的な容積誘導による膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで、膀胱にＲＴ生理食塩水を１００μl/分で注入した。次に、注入速度を、膀胱から排出されるまで３０分間３〜５μl/分に低下させ、３０分間休止させた。後に続く全注入は、より低い注入速度を３０分間ではなく１５分間のみ維持した以外は、指示したように行った。閾値容積（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮が誘発されるのに要する容積）の変動が、２つの連続するベースラインに関して１０％未満となるまで、また、より遅い注入速度の後、収縮頻度が１０分間で２収縮以内となるまで、膀胱充填及び排出周期を反復した。再現可能なＴＶ及びＶＩＢＣが確立されたら、膀胱から排出させ、予定された次の注入開始の３分前に、動物に薬物又はビヒクル（０．５ml/kg、ｉ．ｖ．）を投与した。
【０２９６】
実施例１１：ホルマリン疼痛アッセイ
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２２０ｇ）を個々のプレキシガラスシリンダー内に入れ、試験環境に３０分間順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を５ml/kgにて皮下投与する。投与から１５分後、２６−ゲージ針を置用して、ホルマリン（５０μl中５％）を右後足の足底面に注入する。ラットを直ちに観察チャンバ内に戻す。チャンバの周囲に配置した鏡により、ホルマリン注入した足は、妨げられずに観察できる。各動物の生体防御（ｎｏｃｉｐｈｅｎｓｉｖｅ）行動の継続時間を、盲検観察者により自動化行動タイマーを使用して記録する。後足の舐め及び震え／持ち上げを、５分瓶にて別々に、合計で６０分間記録する。時間０〜５分の間に舐め又は震えに費やした、秒で表す時間の合計を初期段階と考慮し、一方１５〜４０分の間に舐め又は震えに費やした秒の合計は、後期段階として考慮する。血漿サンプルを収集する。
【０２９７】
実施例１２：結腸疼痛アッセイ
成人の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア施設内のケージ毎に１〜２匹にて収容する。腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）により、ラットに深い麻酔をかける。筋電図（ＥＭＧ）記録のために、電極を外腹斜筋系内に配置しかつ固定する。電極鉛を皮下的にトンネリングし、今後のアクセスのために、首のうなじにおいて露出する。手術後、ラットを別々に収容し、試験前の４〜５日間回復させる。可撓性チューブの周囲に括った７〜８cm長の可撓性ラテックスバルーンの圧力制御による膨張により、下行結腸及び直腸を膨満させる。バルーンを円滑にし、肛門を経由して結腸内に挿入し、バルーンカテーテルを尾の基部にテープで貼ることにより固定する。結腸直腸膨満（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを、定圧空気だめに開放して達成される。結腸内圧を圧力制御装置により制御し及び連続的に監視する。応答を、内臓運動応答（ＶＭＲ）、腹部及び後肢筋肉組織の収縮として定量化する。外腹斜筋組織の収縮により生成するＥＭＧ活動を、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を使用して定量化する。各膨満試験は６０秒間継続し、ＥＭＧ活動を膨満前に２０秒間（ベースライン）、膨満中に２０秒間、膨満後に２０秒間定量化する。ベースラインを超える、膨満中に記録された総カウント数の増加を、応答として定義する。ＣＲＤに対する安定なベースライン応答（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒間、４分毎）は、任意の処置前に、意識のある非鎮静化ラットにて得る。
【０２９８】
結腸膨満に対する応答上の効果に関して、化合物を最初に急性内臓痛覚モデルにて、及び深さ約６cmに挿入した経管栄養ニードルにより結腸内に入れたザイモサン（１ml、２５mg/ml）による結腸内処置によって生じた過敏性結腸モデルにて評価する。実験グループは、各々、８匹のラットから構成されるであろう。
【０２９９】
急性内臓痛覚：急性内臓痛覚に対する薬物の効果を試験するために、薬物、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３用量のうちの１つを、ベースライン応答が確立された後、投与し；膨満に対する応答を、次の６０〜９０分間追跡する。
【０３００】
内臓過敏症：ザイモサンを用いた結腸内処置後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、ベースライン応答が確立された後、結腸内治療を行う。４時間目の薬物試験前に、膨満に対する応答を評価し、過敏症の存在を確立する。ザイモサン処置ラットにおいて、ザイモサン処置から４時間後、薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３用量のうちの１つを投与し、膨満に対する応答を、次の６０〜９０分間追跡する。
【０３０１】
実施例１３：坐骨神経の絞扼性神経損傷を伴うラットにおける冷感異痛
本発明の化合物の冷感異痛に対する効果を、ラットの神経因性疼痛の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて測定し、ここで冷感異痛は、金属プレート床、及び深さ１．５〜２．０cm、温度３〜４℃の水を用いて、冷水浴内で測定する（Gogas et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。詳細には、ＣＣＩラットに麻酔をかけ；坐骨神経の分岐部の位置を定め、４つの結紮糸（４−０、又は５−０クロミックガット）を、分岐部近位の坐骨神経の周囲に配置する。次に、ラットを手術から回復させる。手術後４〜７日目に、最初に、ラットを個別にて冷水浴内に配置し、損傷した足の持ち上げの総数を１分間記録することにより、該動物の低温誘導による異痛を評価する：損傷した足は、水中から持ち上げる。歩行運動又は身体再配置に関連した足の持ち上げは、記録しない。手術から４〜７日目、１分間に５回又はそれ以上の持ち上げを示したラットは、冷感異痛を呈すると考慮し、続く試験に使用する。急性試験においては、試験の３０分間前に、ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を皮下（ｓ．ｃ．）投与する。冷感異痛に対する本発明の化合物の反復投与の効果は、以下の投与計画の最終経口投与から１４、２０又は３８時間後に測定する：ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を、〜１２時間間隔（ＢＩＤ）で７日間経口（ｐ．ｏ．）投与する。
【０３０２】
実施例１４：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける癌性骨疼痛
本発明の化合物の骨疼痛に対する効果を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位内に２４７２肉腫細胞を髄内注入した後、７〜１８日目の間にて測定する。
【０３０３】
詳細には、以前に、髄内注入後、骨内に溶解性病変を形成することが示されているＮＣＴＣ  ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection, ATCC）を、ＡＴＣＣ推奨に従って増殖させかつ維持する。麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位の髄腔内に、約１０5細胞を直接注入する。約７日目から開始して、マウスを自発的な生体防御行動（尻込み及び警戒）、触診により引き起こされる生体防御行動（尻込み＆警戒）、不自然な警戒歩行（ambultory guarding）及び四肢使用に関して評価する。本発明の化合物の効果は、７〜１５日目の単回急性（ｓ．ｃ．）投与後に測定する。加えて、７〜１５日目の本発明の化合物の反復投与（ＢＩＤ）の効果を、７、９、１１、１３及び１５日目の最初の投与から１時間以内に測定する。
【０３０４】
実施例１５：薬物動態パラメータの測定
体重２００〜２５０ｇの雄のＣｒｌ：ＷＩ（ＧＬｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ  ＢＲ（Hanover- Wistar）ラットにカニューレを挿入した。実験化合物の各用量レベルに関して、３匹のラットからなるグループを使用し、１匹のカニューレ非挿入ラットをビヒクル対照として使用した。実験中、動物を通常通り、固形飼料及び水にアクセスさせた。プロドラッグ（Ｎ−［４−アミノ−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド）を水溶液又は水性縣濁液として調製し、（０．１２７mmol）と等価の用量を経管栄養により経口投与した。０．５、１、２、３、４、６及び８時間後、頸部カニューレを介して処置ラットから血液サンプル（０．３ml）を収集した。投与から３時間後、未処置動物から少なくとも０．３mlの血液サンプルを引き抜いた。投与から２４時間後、処置及び対照動物の全部から、血液を可能な限り収集した。試料採取手順の間氷上に保管していたサンプルに、シュウ酸カリウム／ＮａＦを加えた。サンプルを、できる限り早く、冷蔵した遠心分離器内にて−４℃で回転させ、遠心分離直後に血漿サンプルを−２０℃で保管し、その後分析時まで−８０℃の冷凍庫に移した。プロドラッグ及び親化合物（５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン）の濃度を、ｈｐｌｃにより測定した。上記の手順を用いて、プロドラッグに関してＣｍａｘ  ０ng/ml及びＡＵＣ  ０ng.h/mlを測定し、親化合物に関してＣｍａｘ  ６１．９ng/ml、ＡＵＣ  ２００ng.h/mlを測定した。
【０３０５】
本発明をその特定の実施態様を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を加え、また等価物で代替し得ることを理解するであろう。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程に適合するように、本発明の客観的な趣旨及び範囲に多数の改良を加えることができる。そのような改良の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月28日(2008.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009506999.tif 000031
（式中、
Ｘは、−ＣＨ2−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）n−；又は−ＮＲc−であり、ここでｎは０〜２であり、かつＲcは水素又はアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ1は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素；アルキル；アミノスルホニル；アルケニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−Ｃ≡Ｃ−Ｒa；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−（ＣＯ）−Ｒb；−（ＣＨ2）m−（Ｚ）n−ＳＯ2−（ＮＲc）n−Ｒbであり、ここで
ｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲCであり、
Ｒaは、水素；アルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アミノアルキル；シアノアルキル；アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；ヘテロシクリル；及びヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Ｒcは、独立して水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
あるいはＲ2とＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；又はアルコキシであり；かつ
Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、かつ他方はＲ9であるか、又はＲ7とＲ8の両方がＲ9であり：
各Ｒ9は、独立して−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒd；−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲg）2；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲg；又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、ここでＲdは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり；ここでＲeは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり；ｐは、２又は３であり；Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり；かつＲgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであるが；
ただしＲ1がイソプロピルであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4がメチル又はメトキシであるとき、Ｒdはメチルではない）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7及びＲ8の一方が水素で、かつ他方がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ7が水素であり、Ｒ8がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯであり、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3がアルコキシであり、Ｒ4がハロ又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ7がＲ9であり、Ｒ9が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒdであり、かつＲdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化２】
2009506999.tif 000032
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、請求項１に列挙したとおりである）で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容し得る担体、及び請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
膀胱容量の減少、頻繁な排尿、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は突発性膀胱過敏症から選択されるＰ２Ｘ3又はＰ２Ｘ2/3受容体拮抗薬により仲介される尿路疾病；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛若しくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生虫、若しくは細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群に関連した疼痛から選択される疼痛状態；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆石疝痛、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、及び胃腸膨満に関連した疼痛から選択される胃腸疾患の処置用の請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
式Ｖ：
【化３】
2009506999.tif 000033
（式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１に列挙したおりである）で示される化合物のプロドラッグとしての請求項１記載の化合物を含有する請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｐ２Ｘ3又はＰ２Ｘ2/3受容体拮抗薬により仲介される疾病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009506999.tif 000034
2009506999.tif 000035
2009506999.tif 000036