(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩及び生理学的に機能する誘導体に関し、ここで、Ｙは、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＳＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＮＲｄＮａＲｂ、−Ｃ＝ＯＮＲａＲｂ、複素環又はアリールであり；ｎは、０〜８であり；ｍは、０又は１であり；ｒは、０〜３であり；ｔは、０〜３であり；Ｘは、Ｏ又はＮであり；Ｚは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は単結合であり；Ｚ１は、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２、又は天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり；Ｚ２は、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３、又は天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり；Ｚ３は、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４、又は天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり；Ｚ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ；ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、アリール又はハロゲンである。
2009504596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009504596.tif 000020
｛式中、
Ｙは、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＳＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＮＲｄＮａＲｂ、−Ｃ＝ＯＮＲａＲｂ、複素環又はアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、Ｈ；−ＣＮ；−ＯＨ；アルコキシ；−ＳＨ；アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルチオ；−ＣＯ２Ｒ４’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４’；−ＳＯ２ＮＲ４’；−ＳＯ２−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＳＯ２Ｒ４’；ＳＯ３Ｒ４’；−ＮＯ２；−ＮＲ４’Ｒ５’；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；−Ｎ＝ＣＲ４’Ｒ５’；−ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’；−ＮＲ４’−ＣＯ−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル、−ＮＲ４’−ＳＯ２−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’−ＣＯ−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’（ＣＨ２）ｎ複素環；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンズイミダゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾチアゾリル、−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾキサゾリル；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；ハロゲン；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルオキシ；アリール；アリールアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；又は複素環を表し：
Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５’は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７’Ｒ８；−（ＣＨ２）ｎアリール；−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキルアリール；又はアリールであり；
ｎは、０〜８であり；
ｍは、０又は１であり；
ｒは、０〜３であり；
ｔは、０〜３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は単結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、互いに独立して、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２、又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン若しくはバリンである天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり、プロリンである場合には、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−ＮＨ基は、プロリン側鎖の環系の一部であり；
Ｚ４は、Ｈ；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；アルコキシ；又はシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＯ２；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ、ハロアルキル（アルケニル、アルキニル）オキシ；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルコキシアルキル（アルケニル、アルケニル）；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリール；アリール；ハロゲン；又は下記の式：
【化２】
2009504596.tif 000021
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−アルケニル若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキルアリール；又はアリールであり；
Ｒ６、Ｒ６’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰＯ３Ｈである）
で表される残基である｝
で表される化合物、その塩（複数）若しくは塩又は立体異性体。
【請求項２】
Ｙは、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009504596.tif 000022
で表される基であり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１；ｒ＝１；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−インドリル、３−インドリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン−イル、４−フェノキシ−ベンズ−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009504596.tif 000023
で表される基であり；
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１；ｒ＝１；ｍ＝０；ｎ＝４；Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立いして、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンで場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−インドリル、３−インドリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン−イル、４−フェノキシ−ベンズ−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、式（ＩＶ）：
【化５】
2009504596.tif 000024
で表される基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣＦ３を表し；Ａは、Ｏであり；Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１；ｒ＝１；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、またはハロゲンで場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−インドリル、３−インドリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン−イル、４−フェノキシ−ベンズ−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
キラル中心の立体配置が「Ｓ」である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項１〜５のいずれか１抗に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、完全脱毛症、亜完全脱毛症、全身性脱毛症、広汎性脱毛症、皮膚の紅斑性狼瘡、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強膜皮膚疾患、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、デューリング疱疹状皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ヴィダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状ＩｇＡ皮膚疾患、多形日光皮膚疾患、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬疹、進行性慢性紫班、異汗性湿疹、湿疹、固定薬疹、光アレルギー性皮膚反応、エリオラル単純性苔癬、皮膚炎及び「移植片対宿主病」、皰、酒さ、瘢痕、ケロイド、白斑症からなる群から選択される、請求項６記載の使用。
【請求項８】
カテゴリー（癌腫、リンパ腫、肉腫）が、下記の例：腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌、未分化癌、類基底細胞癌  、基底細胞癌  、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌、胎生期癌、類内膜癌、線維層板肝細胞癌、巨細胞癌、濾胞状癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌、髄様癌、黒色癌、髄膜癌腫症、中腎腫、燕麦細胞癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、移行上皮癌、管状腺細胞癌、エナメル上皮肉腫、免疫芽球性肉腫、砂腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、皮質近接部骨原性肉腫、カポジ肉腫、白血球性肉腫（白血病）、リンパ性肉腫（リンパ肉腫）、髄様肉腫、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫）、骨原性肉腫、骨膜性骨肉腫、細網肉腫（組織球性リンパ腫）、円形細胞肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、ＮＤＰＬ、ＮＭＬ、ＮＨ及びびまん性リンパ腫から選択される、癌の治療のための請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
ケラチノサイトの過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項１〜５のいずれか１抗に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）：
【化６】
2009504596.tif 000025
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、互いに独立して、請求項１に記載に定義されるように選択される）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（ＶＩ）：
【化７】
2009504596.tif 000026
｛式中、
Ｙは、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＳＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＮＲｄＮａＲｂ、−Ｃ＝ＯＮＲａＲｂ、複素環又はアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、Ｈ；−ＣＮ；−ＯＨ；アルコキシ；−ＳＨ；アルキルチオ；−ＣＯ２Ｒ４’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４’；−ＳＯ２ＮＲ４’；−ＳＯ２−アルキル；−ＳＯ２Ｒ４’；ＳＯ３Ｒ４’；−ＮＯ２；−ＮＲ４’Ｒ５’；アルキルアミノ；−Ｎ＝ＣＲ４’Ｒ５’；−ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’；−ＮＲ４’−ＣＯ−ハロアルキル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−ハロアルキル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−アルキル；−ＮＲ４’−ＣＯ−アルキル；−ＮＲ４’（ＣＨ２）ｎ複素環；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンズイミダゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾチアゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾキサゾリル；アルキル；シクロアルキル；−Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３；ヒドロキシアルキル；ヒドロキシシクロアルキル；ヒドロキシアルキルアミノ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；アリール；アリールアルキル；又は複素環を表し：
Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５’は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７’Ｒ８；−（ＣＨ２）ｎアリール；−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８；−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（−アルケニル若しくは−アルキニル）アミノ；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（−アルケニル若しくは−アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
ｎは、０〜８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ又はＮであり；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は単結合であり；
Ｚ３は、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンである天然に存在しているアミノ酸又はノルロイシンの側鎖であり、プロリンである場合には、Ｚ３、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−ＮＨ基は、プロリン側鎖の環系の一部であり；
Ｚ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＯ２；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ、ハロアルキル（アルケニル、アルキニル）オキシ；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルコキシアルキル（アルケニル、アルケニル）；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリール；アリール；ハロゲン；又は下記の式：
【化８】
2009504596.tif 000027
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアリールであり；
Ｒ６、Ｒ６’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰＯ３Ｈである）
で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項１３】
キラル中心の立体配置が「Ｓ」である、請求項１２に記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物。
【請求項１４】
細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項１２又は１３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、完全脱毛症、亜完全脱毛症、全身性脱毛症、広汎性脱毛症、皮膚の紅斑性狼瘡、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強膜皮膚疾患、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、デューリング疱疹状皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ヴィダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状ＩｇＡ皮膚疾患、多形日光皮膚疾患、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬疹、進行性慢性紫班、異汗性湿疹、湿疹、固定薬疹、光アレルギー性皮膚反応、エリオラル単純性苔癬、皮膚炎及び「移植片対宿主病」、皰、酒さ、瘢痕、ケロイド、白斑症からなる群から選択される、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
カテゴリー（癌腫、リンパ腫、肉腫）が、下記の例：腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌、未分化癌、類基底細胞癌  、基底細胞癌  、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌、胎生期癌、類内膜癌、線維層板肝細胞癌、巨細胞癌、濾胞状癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌、髄様癌、黒色癌、髄膜癌腫症、中腎腫、燕麦細胞癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、移行上皮癌、管状腺細胞癌、エナメル上皮肉腫、免疫芽球性肉腫、砂腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、皮質近接部骨原性肉腫、カポジ肉腫、白血球性肉腫（白血病）、リンパ性肉腫（リンパ肉腫）、髄様肉腫、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫）、骨原性肉腫、骨膜性骨肉腫、細網肉腫（組織球性リンパ腫）、円形細胞肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、ＮＤＰＬ、ＮＭＬ、ＮＨ及びびまん性リンパ腫から選択される、癌の治療のための請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）（溶血性貧血（ａｎｅｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ））、悪性貧血（ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  ａｎｅｍｉａ）（悪性貧血（ａｎｅｍｉａ  ｐｅｒｎｉｃｉｏｓａ））、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、骨関節炎、関節リウマチ、アスペルミオゲネーゼ、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作、性機能低下、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、ＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＣＩＤウイルス、エプスタイン・バーウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ  ）関連Ｂ細胞リンパ腫、リーシュマニアなどの寄生虫症、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、ＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、毒素ショック症候群、及び食中毒からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、慢性一次多発性関節炎、敗血症性ショック、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症からなる群から選択される、、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬剤として使用するための一般式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物、又はその塩若しくは生理学的機能性誘導体若しくは立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける細胞の異常及び過剰増殖に関連した疾患の治療に有用である。具体的には、それらは、癌、及び細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。さらに、本発明の薬物は、特に、プロテアソーム、カテプシン、とりわけカテプシンＳ、又は他のプロテアーゼの阻害が有利な効果をもたらす疾患、例えば、心筋梗塞、脳梗塞及び他の再灌流傷害、関節炎、骨粗鬆症、乾癬及び他の炎症性疾患及び自己免疫疾患、神経皮膚炎、乾癬などの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテアーゼは、細胞のタンパク質に対するユビキチン依存性分解経路における中心的な酵素活性である細胞機能の制御において重要な役割を果たしている。細胞成長及び分裂、分化、細胞死、シグナル経路（例えば、ＮＦ−κＢ経路）のアップ及びダウンレギュレーション、及び多くの他の細胞活性のようなプロセスに関与するタンパク質の分解は、細胞の生理学的機能に極めて重要である。ヒトプロテアソームは、あらゆる種類の関連タンパク質も含むより大きなタンパク質分解複合体（２６Ｓプロテアソーム）の部分でもある２８個の異なったサブユニットの複合体（２０Ｓプロテアソーム）に内在した３つの異なる触媒活性、トリプシン、キモトリプシン及び後期グルタミンからなる多機能プロテアーゼである。Ｄ．Ｈ．Ｌｅｅ，Ａ．Ｌ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８，１９９８，３９７−４０３．Ｇｒｏｌｌ  Ｍ，Ｄｉｔｚｅｌ  ｌ，Ｌｏｗｅ  Ｊ，Ｓｔｏｃｋ  Ｄ，Ｂｏｃｈｔｅｒ  Ｍ，Ｈｕｂｅｒ  Ｒ；１９９７；Ｎａｔｕｒｅ，３８６，４６３−４７１．Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｐａｌｏｂｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．；Ｅｌｌｏｉｔｔ，Ｐ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，１８，１０９．Ａｌｌｍｏｎｄ，Ｊ．Ｂ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｇ．Ｍ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００２，１６．４３３．Ｗｅｉｃｈｈｏｌｄ  ＦＦ，Ｂｒｙａｎｔ  ＪＬ，Ｐａｔｉ  Ｓ，Ｂａｒａｂｉｔｓｋａｙａ，Ｇａｌｌｏ  ＲＣ，ａｎｄ  Ｒｅｉｔｚ  Ｊｒ．，ＭＳ；Ｊ．ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２，５，１９９９，２６１−２６９．Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ  Ａ．；Ｌｅｂａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ，Ｋ．Ｒ．；Ｖｉｖｅｒｏｓ，Ｏ．Ｈ．；Ｓｉｇａｆｏｏｓ，Ｊ．；Ｃｒｏｕｃｈ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，１３４３。プロテアソームはまた、免疫系の細胞表面上のＭＨＣ複合体による提示に関して侵入生物のタンパク質を加工することによる免疫応答において重要な役割を果たしている。免疫プロテアソームのタンパク質分解活性は、代替の触媒的に活性なサブユニットの発現に起因して構造的細胞プロテアソームのそれとは異なる。
【０００３】
プロテアソーム活性の調節因子を同定するという目的で、製薬業界では多数の創薬プロジェクトがあるが、今日まで、腫瘍の分野でたった１つの物質（Ｖｅｌｃａｄｅ／Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が市場に到達し、多発性骨髄腫の治療に承認されている。他の物質は、現在、臨床開発の様々な段階であるが、これらの化合物の大部分は、Ｖｅｌｃａｄｅのように、プロテアソームを共有結合的に修飾する薬物であり、これは、これらの薬物の多くの副作用に理由があるのかもしれない。
【０００４】
ＷＯ９６／１３２６６では、ボロン酸エステル及び酸化合物は、哺乳動物細胞においてタンパク質分解活性を減少するために用いることができることを開示している。同様の化合物は、Ａｄａｍｓら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８（８），３３３−３３８．“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ”）によって記載されている。
【０００５】
ＷＯ２００４／０１４８８２では、ペプチド化合物は、プロテアソーム阻害剤として記載されている。Ｓａｎｄｒｉｎｅ  Ａｕｂｉｎ，Ｂｅｎｅｄｉｃｔｅ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｊｅａｎ−Ｇｕｙ  Ｄｅｌｃｒｏｓ，Ｙａｎｎｉｃｋ  Ａｒｌｏｔ−Ｂｏｎｎｅｍａｉｎｓ，ａｎｄ  Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｂａｕｄｙ−Ｆｌｏｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．１，３３０−３３４は、抗増殖特性を有するプロテアソーム阻害剤ペプチド類似体として設計された一連のヒドラジン−アザペプトイドを開示している。
【０００６】
ＷＯ２００５／０１６８５９では、プロテアソーム活性の阻害によるなどのアポトーシスを調節することができる一連のボロン酸化合物、ボロン酸及びその組成物が開示されている。Ｋａｌｌｉｏｐｉ  Ｄｏｄｏｕ，Ｒｏｓａｌｅｅｎ  Ｊ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｊｏｈｎ  Ｌｏｕｇｈ，Ｄａｖｉｄ  Ａ．Ｐ．Ｓｍａｌｌ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｄ．Ｓｈｅｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｐａｕｌ  Ｗ．Ｇｒｏｕｎｄｗａｔｅｒ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１３，ｎｏ．１３，４２２８−４２３７は、一連のビス及びハーフＳｃｈｉｆｆ塩基及びゴシポール、及びそれらの抗増殖活性を示す試験を開示している。
【０００７】
パパインファミリーのヒトシステインプロテアーゼは、多数の疾患、例えば、筋骨格疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症及び自己免疫疾患を含む免疫疾患を治療するための潜在的な薬物標的として認められている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａ，Ｊ．Ｋａｔｅｔａ，Ｄ．Ｂｒｏｍｍｅ；Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．，５７，２００５，９７３−９３）。カテプシンＳ、並びに他のリソソームプロテアーゼは、主要組織適合性複合体クラスＩＩ制限抗原提示、特に、不変鎖の、クラスＩＩ複合体に結合したシャペロンペプチドの分解において重要な役割を果たす（Ｗ．Ｌｉｕ，Ｄ．Ｍ．Ｓｐｅｒｏ；Ｄｒｕｇｓ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１７，２００４，３５７−６３）。さらに、癌の繁殖におけるカテプシンＳの役割は検討中であり、即ち、それは星状細胞腫における腫瘍細胞侵入を促進することが示されている（Ｔ．Ｆｌａｎｎｅｒｙら；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１６３，２００３，１７５−８２）。
【０００８】
発明が解決すべき目前の課題は、プロテアソーム、カテプシンＳ及び他のプロテアーゼの代替の阻害剤を提供することである。
【０００９】
癌の治療におけるそれらの活性を除き、本発明の化合物は、多数の疾患、特に再灌流傷害（例えば、心筋梗塞、脳梗塞など）、Ｔ細胞及び／又はケラチノサイトの過剰増殖と関連した疾患、また細菌及び寄生虫のような侵入生物の抑制されていない成長によって引き起こされる疾患における予防又は治療のために用いることができる。
【００１０】
現在、これらの疾患の治療にまさに十分でない治療法があり、しばしば、患者の部分的な集団において部分的にしか効果的でない又は効果的である。さらに、既存の治療法は、重大な悪影響にしばしば伴われる。したがって、これらの疾患の治療法に好ましくは悪影響のない新しい薬剤の必要性がある。
【００１１】
本発明の目的は、添付の特許請求の範囲の主題によって解決することである。さらに、本発明の有意な特徴、側面及び詳細は、本出願の特許請求の範囲、明細書、図面及び実施例から明らかである。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）及び／又は（ＩＶ）：
【化１】
2009504596.tif 000003
｛式中、
Ｙは、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＳＮＲａＲｂ、−ＲｃＣ＝ＮＲｄＮａＲｂ、−Ｃ＝ＯＮＲａＲｂ、複素環又はアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、Ｈ；−ＣＮ；−ＯＨ；アルコキシ；−ＳＨ；アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルチオ；−ＣＯ２Ｒ４’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４’；−ＳＯ２ＮＲ４’；−ＳＯ２−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＳＯ２Ｒ４’；ＳＯ３Ｒ４’；−ＮＯ２；−ＮＲ４’Ｒ５’；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；−Ｎ＝ＣＲ４’Ｒ５’；−ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’；−ＮＲ４’−ＣＯ−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル、−ＮＲ４’−ＳＯ２−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’−ＣＯ−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−ＮＲ４’（ＣＨ２）ｎ複素環；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンズイミダゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾチアゾリル、−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾキサゾリル；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；ハロゲン；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルオキシ；アリール；アリールアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；又は複素環を表し：
【００１３】
Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５’は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７’Ｒ８；−（ＣＨ２）ｎアリール；−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキルアリール；又はアリールであり；
【００１４】
ｎは、０〜８であり；
ｍは、０又は１であり；
ｒは、０〜３であり；
ｔは、０〜３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は単結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、互いに独立して、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２、又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン若しくはバリンである天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり、プロリンである場合には、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−ＮＨ基は、プロリン側鎖の環系の一部であり；
Ｚ４は、Ｈ；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；アルコキシ；又はシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルであり；
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＯ２；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ、ハロアルキル（アルケニル、アルキニル）オキシ；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルコキシアルキル（アルケニル、アルケニル）；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリール；アリール；ハロゲン；又は下記の式：
【００１６】
【化２】
2009504596.tif 000004
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；−アルケニル若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキルアリール；又はアリールであり；
Ｒ６、Ｒ６’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰＯ３Ｈである）
で表される残基である｝
で表される化合物、又はその塩若しくは立体異性体に関する。
【００１７】
ここで、アルキル基は、他に記述がなければ、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を示し；
アルケニルは、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、好ましくは１〜６個の炭素原子を示し、アルキニルは、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、好ましくは１〜６好ましくはの炭素原子の直鎖又は分岐鎖を示し、１以上の置換基Ｒ９で置換され得て、Ｒ９は上記で定義される通りであり；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル又はアルキニルチオ、−ＣＯ２Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−ＳＯ２ＮＲ４’、−ＳＯ２−−アルキル、−アルケニル又はーアルキニル、−ＳＯ２Ｒ４’、ＳＯ３Ｒ４’、−ＮＯ２、−ＮＲ４’Ｒ５’、アルキル−、アルケニル−又はアルキニルアミノ、−Ｎ＝ＣＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’、−ＮＲ４’−ＣＯ−ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−ＮＲ４’−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−ＮＲ４’−ＳＯ２−アルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−ＮＲ４’−ＣＯ−アルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−ＮＲ４’（ＣＨ２）ｎ複素環、−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンズイミダゾリル、−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾチアゾリル、−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾキサゾリル、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３、ヘドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ、ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、ヒドロキシアルキル、−アルケニル又は−アルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニルオキシ、アリール、アリールアルキル、−アルケニル又は−アルキニル又は複素環を表し；
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｃ２（Ｒ９）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｃ３（Ｒ９）７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５からなる群から選択されてもよく；
【００１９】
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環内の１以上の炭素原子は、上記で定義される基Ｒ９によって置換され得て、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１−アルキルピペラジン−４−イルを含む群から選択されてもよく；
【００２０】
下記の定義は、アルキルの例示に関して提供されるが、アルキルの位置での置換されるアルケニル及びアルキニルをも含み；
ヘテロシクロアルキル基は、２〜１０個の炭素原子、及びＯ、Ｎ又はＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族環系を示し、環内の少なくとも１つの炭素原子は、Ｒ９によって置換され得て、好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、環状アミン、モルホリン、環状ウレア、環状チオウレア、環状グアニジン、ジケトピペラジン、ラクタム及びイミダゾリジン−２，４−ジオンであり；
【００２１】
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル（アルケニル、アルキニル）を示し、アルキル基は上記で定義され、アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基であり；
【００２２】
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義され；
アルキルスルフィニル基は、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ基を示し、Ｒｆは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル（全ての異性形態を含む）などであり；
【００２３】
アルキルスルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ基を示し、Ｒｆは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル（全ての異性形態を含む）などであり；
【００２４】
アルキルチオアルキル基は、−（アルキレン）−ＳＲｆ基を示し、Ｒｆは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルチオエチル、エチルチオプロピル（全ての異性形態を含む）などであり；
【００２５】
アルキルスルフィニルアルキル基は、−（アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ基を示し、Ｒｆは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルスルフィニルエチル、エチルスルフィニルプロピル（全ての異性形態を含む）などであり；
【００２６】
アルキルスルホニルアルキル基は、−（アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ基を示し、Ｒｆは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル（全ての異性形態を含む）などであり；
【００２７】
アルコキシアルキル基は、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１又は２個のアルコキシ基で置換される１〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３〜６個の分岐した一価炭化水素基を示し；
【００２８】
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、該アルキル基は、上記で定義される通りであり；ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ’）３、−ＣＲ’（Ｒ’’）２、−ＣＲ’（Ｒ’’）Ｒ’’’、−Ｃ２（Ｒ’）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ’）３、−ＣＨ２−ＣＲ’（Ｒ’’）２、−ＣＨ２−ＣＲ’（Ｒ’’）Ｒ’’’、−Ｃ３（Ｒ’）７、又は−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ’）３であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
【００２９】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
【００３０】
ハロアルキルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、該アルキル基は、上記で定義される通りであり；ハロアルキルオキシ基は、好ましくは、−ＯＣ（Ｒ’）３、−ＯＣＲ’（Ｒ’’）２、−ＯＣＲ’（Ｒ’’）Ｒ’’’、−ＯＣ２（Ｒ’）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ’）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ’（Ｒ’’）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ’（Ｒ’’）Ｒ’’’、−ＯＣ３（Ｒ’）７、又は−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ’）３であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
【００３１】
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を示し、該アルキル基は、上記で定義される通りであり；
【００３２】
アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基であり、該アルキル基は、上記で定義される通りであり；
【００３３】
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
アルキル基は、５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を示し、１以上の置換基Ｒ９によって置換され得て、Ｒ９は、上記で定義される通りであり、好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり；
【００３４】
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環式基を示す。この複素環式基は、別の環に融合する。例えば、この基は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアチアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、２−インドリル、３−インドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキシド、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基から選択されることができる。この複素環式基は、１以上の置換基Ｒ９によって置換され得て、Ｒ９は、上記で定義される。
【００３５】
複素環は、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を示す。
アルキルアリール又はアリールアルキル基は、アルキル基（「アルキル」の定義を参照）を示し、単結合を介してアリールフラグメント（「アリール」の定義を参照）に結合する。中心部分への連結は、アルキル部分又はアリール部分を介して起ってもよく、好ましくはベンジルである。
【００３６】
本発明の化合物は、異なる光学異性として存在してもよく、その性質は、各修飾されたアミノ酸残基が「Ｓ」又は「Ｒ」キラル形態であるかどうかに依存する。本発明は、各可能な異性体の範囲に含まれる。本発明の好ましい化合物は、全ての不斉中心が「Ｓ」キラル形態で存在するものを含む。
【００３７】
本発明はまた、遊離形態で、又は医薬として許容される塩及び生理学的に機能する誘導体の形態での式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物、およびその医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
用語「生理学的に機能する誘導体」は、本明細書中で使用されるとき、それ自体が医薬として活性ではないが、インビボ、即ち、その化合物が投与される対象において医薬として活性な形態に変換する化合物を意味する。生理学的に機能する誘導体の例は、プロドラッグである。
【００３９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物などの本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物は、様々な方法を介して得ることができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、市販されている保護アミノ酸から出発して製造してもよい。このような化合物は、それぞれ、標準的なペプチドカップリング試薬（Ｎａｈｍ  Ｓ．，Ｗｉｎｒｅ  Ｓ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２２，３８１５−３８１８，１９８１）によるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミド誘導体に変換されてもよい。保護アミノ酸アルデヒドは、リチウムアルミニウム水素化物を用いた還元によって得ることができる（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  Ｊ．Ａ．，ＣａｓｔｒｏＢ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７６−６７８，１９８３）。保護アミノ酸アルデヒドは、適切な保護アミノ酸イミンを得るために、酢酸ナトリウム及び適したアミンの存在下で、ヒドラジドセミカルバジド、チオセミカルバジド、環状セミカルバジド又はアミノグアニジンをエタノール水中での加熱などの標準的な条件によって変換することができる。これらの化合物は、標準的なペプチド脱保護、及び市販のアミノ酸とのカップリング反応によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００４１】
本発明の好ましい態様では、Ｙは、式（ＩＩ）：
【化３】
2009504596.tif 000005
（式中、
ｓは、１〜３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、ＳＯ３Ｈ又はＲ１であり；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＯ又はＣＳであり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、フェニル、ベンジル、３−ベンゾチエニル、２−チエニル、２−チアゾリル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２−キノリル、２−インドリル、３−インドリル、エチルベンゼン、２−ナフチル、１−ナフチル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ヒドロキシ、ｐ−ｔブチル−ベンジル、ｐ−カルボキシベンジル、ｐ−クロロ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−ヨードベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタフルオロベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｐ−メチル−ベンジル、トリプトリン−３−カルボン酸、５−メチル−トリプトファン、４−メチル−トリプトファン、３−メチル−１Ｈ−インドリル、２−メチル−１Ｈ−インドリル、２−アミノ−４−エチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−エチル−フェノール、４−エチル−２，６−ジヨード−フェノール、１−エトキシ−４−エチル−ベンゼン、１−エチル−４−メトキシ−ベンゼン、４−エチル−２−ヨード−フェノール、（４−エチル−フェニル）−フェニル−メタノン、１−チオフェン−２−イル−エタノール、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、硫酸モノ−（４−エチル−フェニル）エステル、リン酸モノ−（４−エチル−フェニル）エステル、４−エチル−２−ニトロ−フェノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−エチル−ベンゼンおよび４−（４−エチル−フェノキシ）−フェノールであり；
Ｒ１は、場合によりハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシによって置換される、フェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−インドリル、３−インドリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン−イル、４−フェノキシ−ベンズ−１−イルである）
で表される基である。
【００４２】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＩ）で表される基であって、
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４３】
本発明のより好ましい態様では、Ｙは、式（ＩＩ）の基であり、
ｓは、１であり；Ｒ１４は、Ｈ又はメチルであり；Ｅは、ＣＨ２であり；Ｒ１２、Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はメチルであり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４４】
本発明のより好ましい態様では、Ｙは、式（ＩＩ）の基であり、
ｓは、１であり；Ｒ１４は、Ｈ又はメチルであり；Ｅは、ＣＨ２であり；Ｒ１２、Ｒ１３は、独立して、Ｈ又はメチルであり；
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４５】
本発明の別の態様では、Ｙは、ヒダントイン残基であり、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009504596.tif 000006
（Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである）
に例示される。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４８】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００４９】
本発明の別の好ましい態様では、Ｙは、式（ＩＶ）：
【化５】
2009504596.tif 000007
（Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４’であり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである）
で表される基である。
【００５０】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５１】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５２】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣＦ３であり；Ａは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５３】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣＦ３であり；Ａは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５４】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣＦ３であり；Ａは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＯであり；Ｘは、Ｏであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５５】
本発明の別の態様では、Ｙは、式（ＩＶ）で表される基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣＦ３であり；Ａは、Ｏであり；
Ｚは、ＣＯであり；ｔ＝１、ｒ＝１、ｍ＝０、ｎ＝４；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２であり；Ｚ２は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３であり；Ｚ３は、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ４であり；Ｚ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり；及び
Ｒ１は、式（ＩＩ）について上記で定義される通りである。
【００５６】
本発明の別の好ましい態様は、一般式（Ｖ）：
【化６】
2009504596.tif 000008
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、互いに独立して、上記で定義されるように選択される）
に係る化合物である。
【００５７】
本発明は、さらに、式（ＶＩ）：
【化７】
2009504596.tif 000009
｛式中、
Ｙは、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＳＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ＝ＮＲｄＮａＲｂ、−Ｃ＝ＯＮＲａＲｂ、複素環又はアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、Ｈ；−ＣＮ；−ＯＨ；アルコキシ；−ＳＨ；アルキルチオ；−ＣＯ２Ｒ４’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４’；−ＳＯ２ＮＲ４’；−ＳＯ２−アルキル；−ＳＯ２Ｒ４’；ＳＯ３Ｒ４’；−ＮＯ２；−ＮＲ４’Ｒ５’；アルキルアミノ；−Ｎ＝ＣＲ４’Ｒ５’；−ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’；−ＮＲ４’−ＣＯ−ハロアルキル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−ハロアルキル；−ＮＲ４’−ＳＯ２−アルキル；−ＮＲ４’−ＣＯ−アルキル；−ＮＲ４’（ＣＨ２）ｎ複素環；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンズイミダゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾチアゾリル；−Ｃ（ＮＲ４’’）ＮＲ４’ベンゾキサゾリル；アルキル；シクロアルキル；−Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３；ヒドロキシアルキル；ヒドロキシシクロアルキル；ヒドロキシアルキルアミノ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；アリール；アリールアルキル；又は複素環を表し：
【００５８】
Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５’は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７’Ｒ８；−（ＣＨ２）ｎアリール；−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８；−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（−アルケニル若しくは−アルキニル）アミノ；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
【００５９】
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８は、独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（−アルケニル若しくは−アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；ヘテロアリール；アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；又はアリールであり；
【００６０】
ｎは、０〜８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ又はＮであり；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は単結合であり；
Ｚ３は、ＣＯ−Ｒ２、ＣＳ−Ｒ２、（ＣＨ２）ｔ−Ｒ２、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンである天然に存在しているアミノ酸又はノルロイシンの側鎖であり、プロリンである場合には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−ＮＨ基は、プロリン側鎖の環系の一部であり；
Ｚ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルであり；
【００６１】
Ｒ１及びＲ１は、互いに独立して、Ｈ；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；ＮＯ２；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ；ハロアルキル（アルケニル、アルキニル）オキシ；ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル；ヒドロキシアルキル（アルケニル、アルキニル）アミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル（アルケニル、アルキニル）；アルコキシアルキル（アルケニル、アルケニル）；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリール；アリール；ハロゲン；又は下記の式：
【００６２】
【化８】
2009504596.tif 000010
【００６３】
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアリールであり；
Ｒ６、Ｒ６’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰＯ３Ｈである）
に係る化合物又はその塩若しくは立体異性体に関する。
【００６４】
本発明により使用されるべき式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物は、無機又は有機酸又は塩基で塩を形成することができる。医薬として許容される塩の例には、限定されずに、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボ酸から誘導されるエンボ酸塩、ヘプタン酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリセロールリコーウレア酸塩、塩酸から誘導される塩化物塩、臭化水素酸から誘導される臭化物塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸から誘導されるナフタリン−２−スルホン酸、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸から誘導されるｐ−トルエン−スルホン酸及び同等物などの非毒性無機又は有機塩を含む。このような塩は、当業者に知られている方法及び先行技術に記載される方法によって生産することができる。
【００６５】
シュウ酸から誘導されるシュウ酸塩のような他の塩は、医薬として許容されるとは考えられないが、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩もしくはその立体異性体の製造の中間体として適切であり得る。
【００６６】
したがって、一態様では、本発明は、腫瘍及び癌を治療又は予防する薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバントおよび添加物を含む、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体の使用に関する。
【００６７】
好ましい態様では、本発明の化合物が使用され得る疾患及び状態は、限定されないが、血液腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、ミエローマなど）、又は固形腫瘍（例えば、乳房、前立腺、肝臓、膀胱、肺、食道、胃、結腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、膵臓、脳、子宮、結腸、頭部及び頸部、子宮頸管部、及び卵巣腫瘍、メラノーマ、星状細胞種、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫などの肉腫、骨肉種及び他のもの）などの癌を含む。
【００６８】
別の態様では、本発明は、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞によって特徴付けられる疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバントおよび添加物を含む、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体の使用に関する。
【００６９】
さらに、本発明は、有効量の式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む疾患の治療又は予防方法に関する。
【００７０】
別の好ましい態様では、本発明は、ケラチノサイトの過剰増殖が作用する皮膚疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバントおよび添加物を含む、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体の使用に関し、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬からなる群から選択される。
【００７１】
本発明に係る「治療」とは、疾患の完全又は部分的な治癒、疾患の緩和又は所定疾患の進行の停止を意味することが意図される。
【００７２】
さらに、本発明は、疾患を治療又は予防するための方法に関し、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む。好ましい態様では、疾患は、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖、特に炎症性障害及び免疫障害によって特徴付けられ、好ましくは、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）（溶血性貧血（ａｎｅｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ））、悪性貧血（ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  ａｎｅｍｉａ）（悪性貧血（ａｎｅｍｉａ  ｐｅｒｎｉｃｉｏｓａ））、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、骨関節炎、関節リウマチ、アスペルミオゲネーゼ、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作、性機能低下、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、ＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＣＩＤウイルス、エプスタイン・バーウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ  ）関連Ｂ細胞リンパ腫、リーシュマニアなどの寄生虫症、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、ＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、毒素ショック症候群、及び食中毒から選択される。
【００７３】
より好ましい態様では、疾患は、Ｔ細胞が作用する皮膚疾患であり、好ましくは、疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、完全脱毛症、亜完全脱毛症、全身性脱毛症、広汎性脱毛症、皮膚の紅斑性狼瘡、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強膜皮膚疾患、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、デューリング疱疹状皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ヴィダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状ＩｇＡ皮膚疾患、多形日光皮膚疾患、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬疹、進行性慢性紫班、異汗性湿疹、湿疹、固定薬疹、光アレルギー性皮膚反応、エリオラル単純性苔癬、皮膚炎及び「移植片対宿主病」、皰、酒さ、瘢痕、ケロイド、白斑症からなる群から選択される。
【００７４】
さらにより好ましい態様では、疾患は、ケラチノサイトが作用する皮膚疾患である。特に好ましい疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬である。
【００７５】
本発明に係る化合物及びそれを用いて調製される薬剤は、一般的に、細胞増殖障害の治療、免疫学的疾患及び状態（例えば、炎症性疾患、免疫神経学的疾患、自己免疫疾患など）の治療及び予防に有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、さらに、ヒト及び動物における原虫侵入によって引き起こされる疾患に使用することができる。このような獣医用及びヒト病原性原生動物は、好ましくはアピコンプレクサ門又は肉質鞭毛虫門の細胞内活性寄生虫、特に、トリパノゾーマ属、プラスモディア属、リーシュマニア属、バベシア属及びタイレリア属、クリプトスポリディア属、サクロシスチダ属、アモエビア属、コクシジウム属及びトリコモナディア属の細胞内活性寄生虫である。これらの活性物質又は対応する薬物は、特に、熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされるマラリア・トロピカ、三日熱マラリア原虫又は卵形マラリア原虫によって引き起こされるマラリア・テルチアナの治療、及びマラリア原虫によって引き起こされるマラリア・クアルタナの治療に適している。それらはまた、トキソプラズマ原虫によって引き起こされるトキソプラズマ症、例えばイソスポラ・ベリーによって引き起こされるコクシジウム症、サルコシスティス・スイホミニスによって引き起こされる腸筋肉骨化症、赤痢アメーバによって引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウム・パルバムによって引きこされるクリプトスポリジウム症、トリパノソーマ・クルーズによって引き起こされるチャーガス疾患、トリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシエンス又はガンビエンスによって引き起こされる睡眠病、皮膚及び内臓並びに他の形態のリーシュマニア症の治療に適している。それらはまた、獣医病原性原生動物、例えば、タイレリア・パルバ、ウシ東海岸熱を引き起こす病原体、トリパノソーマ・コンゴレンス・コンゴレンス又はトリパノソーマ・ビバックス・ビバックス、トリパノソーマ・ブルーセイ・ブルーセイ、アフリカにおけるナガナウシ疾患を引き起こす病原体、スーラ病を引き起こすトリパノソーマ・ブルーセイ・エバンシ、バベシア・ビゲミナ、ウシ及びバッファローにおけるテキサス熱を引き起こす病原体、バベシア・ボビス、欧州ウシバベシア症並びにイヌ、ネコ及びヒツジにおけるバベシア症を引き起こす病原体、ヒツジ、ウシ及びブタにおけるサルコシスティオシス症を引き起こすサルコシスティス・オビカニス及びオビフェリス、クリプトスポリディア、ウシ及びトリにおけるクリプトスポリジウム症を引き起こす病原体、アイメリア及びイソスポラ種、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びトリ、特にニワトリ及びシチメンチョウにおけるコクシジウム症を引き起こす病原体によって影響を受ける動物の治療に適している。本発明の化合物の使用は、コクシジウム症又はマラリア感染の治療、又はこれらの疾患の治療の薬物若しくは食材の調製に特に好ましい。この治療は、予防用又は治療用であり得る。マラリアの治療では、本発明の化合物は、他の抗マラリア剤と併用することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、さらに、ヒトを含む動物における日和見感染症を含む、特に細菌及びウイルスによって引き起こされる感染症の予防及び／又は治療に使用することができる。この方法は、前記感染症及び／又は日和見感染症の予防及び／又は治療に有効な一般式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその医薬として許容される塩の量を哺乳動物に投与することを含む。
【００７８】
式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物及びそれらの薬理学的に許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、治療薬その自体として、互いに混合物として、腸内又は非経口使用を可能にし、慣例の医薬として無害な賦形剤及び添加剤に加えて、有効成分として有効投薬量の少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物又はその塩を含有する医薬製剤の形態で投与することできる。式（Ｉ）及び（ＶＩ）の化合物はまた、それらの塩の形態で投与することができ、生理学的に許容される酸及び塩基でそれぞれの化合物を反応させることによって得られる。
【００７９】
本発明に係る式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物を含有する薬剤の製造は、周知な医薬的方法に従って行うことができる。
【００８０】
治療における使用のための本発明に係る式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物は、加工していない化合物の形態で投与することもできるが、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣例の医薬的な補助剤を含む医薬組成物に、場合により生理学的に許容される塩の形態で有効成分を導入することが好ましい。このような化合物の塩は、無水であるか又は溶媒和されていてもよい。
【００８１】
好ましい態様では、本発明は、１以上の医薬として許容される担体、場合により他の治療薬及び／又は予防用成分を含む、本発明に係る式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体を含む薬剤を提供する。担体（又は複数）は、調合物の他の成分と適合的であり、その受領者に無害であるという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００８２】
本発明の薬剤は、経口、直腸内、気管支内、鼻腔内、局所的、口内、舌下、経皮、膣内又は非経口的（皮膚、皮下、筋又は注射）投与に適した薬剤、又は粉剤及び液体エアロゾール投与による吸入又は吸引による投与、又は持続放出システムによる投与に適した形態の薬剤であってもよい。持続放出システムの適した例では、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成形製品の形態であってもよい。
【００８３】
したがって、本発明に係る化合物は、慣例のアジュバント、担体又は希釈剤とともに、薬剤及びその単位投薬量の形態で置かれてもよい。このような形態は、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉剤及びペレット形態、及び液体、特に水溶液又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、及びそれらを充填したカプセルを含み、これら全ては経口使用であり、直腸内投与では坐剤であり、非経口使用には滅菌した注射可能な溶液を含む。このような薬剤及びその単位投薬形態は、追加の活性化合物又は方式の有無に関わらずに、慣例の比率で慣例の成分を含むことができ、このような単位投薬形態は、採用される意図された毎日の投薬範囲で、同量の有効成分を任意の適した有効量で含んでもよい。
【００８４】
本発明に係る使用に適した化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、有効成分、本発明に係る式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体のいずれかとして含むことができることは当業者に明らかである。
【００８５】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＶ）の化合物からの薬剤の調製に関しては、医薬として許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒を含む。固体担体は、担体、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として採用することができる１以上の物質であり得る。
【００８６】
粉剤では、担体は、細かく分割した活性化合物との混合物である細かく分割した固体である。錠剤において、活性化合物は、適した比率で必要な結合能力を有し、所望の形状及び大きさにコンパクト化された担体とともに混合される。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキシトリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「製造」は、担体の有無に関わらずに、活性化合物が担体によって取り囲まれている、つまり、それと関連しているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料と共に活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ及びロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【００８７】
坐剤の調製については、低融解ワックスは、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物は、第一に融解させ、有効成分は、例えば撹拌によって均一に分散される。次に、融解された均一な混合物は、便利な大きさの鋳型に注がれ、冷却させ、それによって凝固される。膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、適切であることが当該技術分野において知られている担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレイとして提供することができる。液体製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注入用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液として調合することができる。
【００８８】
本発明に係る式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物は、したがって、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注入または連続注入）のために調合されてもよく、非晶質な予め充填したシリンジ、少量の輸液で、又は追加された保存料を含む複数の投薬容器で単位剤形で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンとしてこのような剤形を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、適切なベヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水で構成するために、粉末形態で、滅菌固体の無菌的分離によって、又は液体から凍結乾燥によって得ることができる。経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶解させ、必要に応じて、適切な着色料、フレイバー、安定化剤及び増粘剤を添加することによって製造することができる。経口に適した水性懸濁液は、粘性材料、例えば、天然ゴム若しくは合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知な懸濁剤とともに、水に細かく分割した有効成分を溶解させることによって作製することができる。
【００８９】
使用直前に、経口投与用の液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤もまた含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色料、フレイバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【００９０】
本発明の一態様では、薬剤は、局所的若しくは全身的、又はこれら２つの経路の組合せで適用される。
【００９１】
本発明の特に好ましい態様では、薬剤は、局所的に適用される。これは、可能性のある副作用を低減させ、影響を及ぼす領域に必要な処置を制限する。
【００９２】
本発明の別の特に好ましい態様では、薬剤は、全身的に適用される。
好ましくは、薬剤は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、泡、混合相又は両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油混合相）のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末の形態で調合される。
【００９３】
軟膏及びクリームは、例えば、適した増粘剤及び／又はゲル化剤の添加を伴う水性又は油性塩基を用いて製剤化してもよい。ローションは、水性又は油性塩基を用いて製剤化してもよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤もまた含む。
【００９４】
口内に局所投与に適した組成物は、風味塩基、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゲラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性塩基中い有効成分を含むトローチ；及び、適した液体担体中に有効成分を含むうがい薬を含む。
【００９５】
溶液又は懸濁液は、慣用的な手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレイを用いて鼻腔に直接適用される。組成物は、単一又は複数の剤形で提供されてもよい。スポイト又はピペットの最近のケースでは、これは、患者によって、適切な所定量の溶液又は懸濁液の投与が達成されてもよい。スプレイの場合、これは、例えば、計器のある噴霧スプレイポンプの手段によって達成することができる。
【００９６】
気道への投与はまた、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの適した高圧ガスで圧縮したパックで提供されるエアロゾル調合の形態の手段によって達成されてもよい。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を慣用的に含んでもよい。薬物の投薬量は、計測値の条件によって制御することができる。
【００９７】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのスターチ誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適した粉末塩基中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は、鼻腔にゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は粉末が吸入器の手段によって投与されてもよいブリスターパックで形成される。
【００９８】
鼻内組成物を含む気道への投与が意図される組成物では、化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小粒子サイズを有する。
所望により、有効成分の持続放出を与えるように適合される組成物が採用されてもよい。
【００９９】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤は、適切な量の有効成分を含む単位投薬量でさらに分割される。単位剤形は、包装された製剤、別個の量の製剤を含む包装、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉剤であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそれ自体であり得て、又は、包装された形態で適した数のこれらのいずれかであり得る。経口投与のための錠剤又はカプセル、及び静脈内投与及び連続注入のための液体が、好ましい組成物である。
【０１００】
製剤及び投与のための技術に関する更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ）の最新版に見出すことができる。
【０１０１】
医薬組成物はまた、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）の２以上の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、又は他の治療的に有効な物質も含むことができる。
【０１０２】
したがって、本発明の化合物は、１つの化合物単独の形態で、又は他の活性化合物−例えば、前述の疾患の治療に既に知られている薬剤との併用で使用することができ、それによって、後者の場合には、風味添加増強効果が気付かれる。ヒトへの投与に適した量は、０．５〜５００ｍｇの範囲である。
【０１０３】
医薬製剤を調製するために、医薬として不活性な無機又は有機賦形剤が使用され得る。丸剤、錠剤、被覆剤及び硬質ゼラチンカプセルを調製するために、例えば、ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩などが使用され得る。軟質ゼラチンカプセル及び坐薬の賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などである。液剤及びスプレイの生産のための適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注入液の生産のために適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１０４】
一般的に、経口投薬の場合、毎日の投薬量は、ヒト個体当り、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇが好ましい。他の投薬形態の場合でも、毎日の投薬は同じ範囲である。局所輸送については、皮膚への透過性、疾患のタイプ及び重症度に依存して、製剤のタイプ及び適用頻度に依存して、薬剤中の異なる濃度の有効化合物は、局所適用による治療効果を発揮するのに十分であり得る。好ましくは、本発明に係る薬剤内の有効化合物又はその医薬として許容される塩若しくは立体異性体の濃度は、１μｍｏｌ／ｌ〜１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。
【０１０５】
下記の実施例及び図は、本発明の好ましい態様を示すことが意図される。実施例中に開示された技術は、本発明の実施に十分に機能するように本発明者らによって発見された代表的な技術に従い、したがって、その実施のために好ましい方法であると考えることができると当業者には理解される。
【実施例】
【０１０６】
実施例
省略形：ｍｉｎ、分；ｈ、時間；ｒ．ｔ．、室温；Ｐｈｅ、フェニルアラニン；Ｔｒｐ、トリプトファン；ＴＢＴＵ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；２−Ｎａｌ、Ｌ−２−ナフチルアラニン；Ｚ、ベンジルオキシカルボニル。
【０１０７】
ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ。スペクトルは、それぞれ３０５Ｋ及び３００．１３ＭＨｚ（１Ｈ−ＮＭＲ）で記録し、内部標準として残留溶媒を用いた（ＤＭＳＯ−ｄ６、δＨ＝２．４９；ＣＤ３ＯＤ、δＨ＝３．３１；ＣＤＣｌ３、δＨ＝７．２６；ＣＤ３ＣＮ、δＨ＝１．９３；（ＣＤ３）２ＣＯ、δＨ＝２．０５）。
【０１０８】
分析用ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：２×Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ。５０μｌサンプルループ。カラム、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  Ｒｐ１８ｅ（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、５０×４．６ｍｍ、２μｍプレフィルター（Ｍｅｒｃｋ）を含む。溶出液Ａ、Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ；溶出液Ｂ、ＭｅＣＨ。勾配、５％Ｂ〜１００％Ｂ、５分以内；流速、３ｍｌ／分。エレクトロスプレイ源を有するＷａｔｅｒｓ  ＬＣＺの単一四極子質量分析計。ＭＳ法、ＭＳ  ８分  ＰＭ−８０−８００−２０Ｖ；陽イオン／陰イオンモードスキャニング、ｍ／ｚ８０−８００（１秒）；キャピラリー、３．５ｋＶ；円錐電圧、２０Ｖ；乗数電圧、４００Ｖ；プローブ及び脱溶媒ガス温度、それぞれ１２０℃及び３５０℃。Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λＡｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２５４ｎｍに設定。
【０１０９】
調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、調製ポンプヘッドを伴う。２０００μｌ又は５０００μｌ試料ループ。カラム、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ７μｍ、１９×１０ｍｍを含む；流速２０ｍｌ／分での使用、又はＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、１２０Å、４０×１５０ｍｍ、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ  ７μｍ、１９×１０ｍｍを含む；流速５０ｍｌ／分での使用。投入溶媒：ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＨＣＯ２Ｈ  ８０：２０：０．０５（ｖ：ｖ：ｖ）。溶出液Ａ、Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ；溶出液Ｂ、ＭｅＣＮ。５〜１００％溶出液Ｂの異なる直線勾配が試料に適用される。注入量：試料に依存して５００μｌ〜２０００μｌ。エレクトロスプレイ源を有するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ単一四極子質量分析計。陽イオン又は陰イオンモードスキャニングｍ／ｚ８０〜８００（１秒）；キャピラリー、３．５ｋＶ又は３．０ｋＶ；円錐電圧、２０Ｖ；乗数電圧、４００Ｖ；プローブ及び脱溶媒ガス温度、それぞれ１２０℃及び３５０℃。質量誘発画分回収を含むＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩ。
【０１１０】
Ｐｈｅ−アミノヒダントインの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アルデヒド（２ｍｍｏｌ）、アミノヒダントイン（２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノール／水（１：１）に溶解させた。混合物は、４時間還流した。室温まで冷却後、固体生成物（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミノヒダントイン）をろ過し、真空乾燥させた。
【０１１１】
得られたＢｏｃ−Ｐｈｅ−アミノヒダントイン（０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶解させた。溶液を２時間、室温で撹拌させた。後に、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。固体生成物を真空乾燥させた。
【０１１２】
（１−［（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの代替合成：
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−アルデヒド（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ，Ｈａｕｐｔｓｔｒａｓｓｅ  １４４，４４１６  Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ−Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（２ｍｍｏｌ）、アミノヒダントイン（２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトリメチルオルトギ酸塩及び２ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンに溶解させた。混合物を室温で４８時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、水を油性残渣に添加した。残渣は、冷却中に立たせて固体となる。固体生成物をろ過し、真空乾燥させた。
【０１１３】
１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルインデンアミノ）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
｛１−［（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解させた（他の濃度のＨＣｌ及び異なる反応ｊ巻を採用してＢｏｃ基を除去することができる）。また、種々の濃度のトリフルオロ酢酸は、ＢＯＣ基を除去するために採用することができる。溶液を室温で２時間撹拌させた。後に、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。固体生産物を真空乾燥させた。
【０１１４】
化合物１
Ｚ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、室温で乾燥させた。数分後、ジメチルホルムアミド中に溶解させたＰｈｅ−アミノヒダントイン（０．１１ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、反応は、室温で１８時間以上達成させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で再溶解させた。溶液を１ｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌ、１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を精製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１５】
化合物１の代替の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（ａ）
１０．００ｇ（３７．６９ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン、４．８７ｇ（３７．６９ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び３．６８ｇ（３７．６９ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン−ヒドロクロリドを５０ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、７．２３ｇ（３７．６９ｍｍｏｌ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド−ヒドロクロリドを撹拌しながら断続的に添加した。撹拌は、一夜連続して行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸及び水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、生成物を高真空中で乾燥させる。収量１０．００ｇ。
【０１１６】
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパミド−塩酸塩（ｂ）
１０．００ｇ（３２．４３ｍｍｏｌ）ａをジオキサン中の１００ｍｌ  ４Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、１時間撹拌させる。溶媒を真空中で除去し、残渣をフィルター上でエーテルで洗浄し、ろ過し、真空中で乾燥させる。収量８．８５ｇ、白色固体。
【０１１７】
（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ｃ）
８．８５ｇ（３６．１６ｍｍｏｌ）ｂ、１８．９７ｇ（３６．１６ｍｍｏｌ）Ｚ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ、４．８９ｇ（３６．１６ｍｍｏｌ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び９．３５ｇ（７２．２３ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２００ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液を氷浴中で冷却させ、１５．０９ｇ（３９．７８ｍｍｏｌ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを撹拌しながら断続的に添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル中で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、３４．５９ｇの粗製生成物を得る。粗製生成物は、溶離液（溶離液として、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア＝９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収量２０ｇ。
【０１１８】
［１−［１−（１−ホルミル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ｄ）
１．００ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）（ｃ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、イソプロパノール／乾燥氷浴中で冷却する。乾燥ＴＨＦ中の２ｍｌ  １Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液を添加し、溶液を１〜２時間撹拌する。反応混合物は、室温まで加温し、水で反応を停止させる。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。高真空中で乾燥後、１．０３ｇの黄色泡状物を得る。生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用される。
【０１１９】
化合物１
１．０３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）（ｄ）を５ｍｌトリメチルオルトギ酸塩及び５ｍｌ  ＤＭＦの混合物中に溶解させる。次に、０．２４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）１−アミノヒダントイン塩酸塩及び０．２０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣に水を添加して、固体生成物を得る。固体生成物をろ過し、真空中で乾燥させて、０．７３ｇの粗製生成物を得る。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）による精製によって０．３１ｇの精製生産物を得る。
【０１２０】
化合物１−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｚ−Ｔｒｐ
【化９】
2009504596.tif 000011
【０１２１】
【表１】
2009504596.tif 000012
【０１２２】
【表２】
2009504596.tif 000013
【０１２３】
【表３】
2009504596.tif 000014
【０１２４】
化合物２及び３
化合物１（０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍｌメタノール中に溶解させる。１０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び適切なカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍｌジメチルホルムアミドに溶解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＢＴＵ及びジイソプロピルエチルアミン（各０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を１ｍｏｌ／ｌＨＣｌ、１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２５】
化合物４
化合物１（０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍｌメタノール中で溶解させる。１０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び炭酸４−ニトロ−フェニルエステルピリジン−３−イルメチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍｌ乾燥ＤＭＦに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間連続して撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶液を１ｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌ、１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２６】
化合物５
Ｚ−ｐＢｒｏｍＰｈｅ−２−Ｎａｌ−ＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で撹拌した。数分後、ジメチルホルムアミドに溶解したＰｈｅ−アミノヒダントイン（０．１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｍｏｌ）を断続的に添加し、反応物を室温で１８時間以上撹拌した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶液を１ｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌ及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２７】
化合物６
化合物５（０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍｌメタノールに溶解させる。１０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び炭酸４−ニトロ−フェニルエステルピリジン−３−イルメチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍｌ乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間連続して撹拌した。溶液を１ｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌ及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２８】
本発明の式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物（１〜９）及び式（ＶＩ）で表される化合物（１０〜１６）の例示的な化合物は、限定されないが、下記を含む。
【０１２９】
【表４Ａ】
2009504596.tif 000015
【０１３０】
【表４Ｂ】
2009504596.tif 000016
【０１３１】
【表４Ｃ】
2009504596.tif 000017
【０１３２】
【表４Ｄ】
2009504596.tif 000018
【０１３３】
【表４Ｅ】
2009504596.tif 000019
【０１３４】
生物学的活性：
２０Ｓプロテアソーム（Ｉｍｍａｔｉｃｓ、Ｔｕｂｉｎｇｅｎ）のキモトリプシン活性は、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａプレートリーダー及び基質としてＳｕｃ−ＬＬＶＴ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ）を用いて測定した。ブラック９６ウェルポリプロピレンプレートのウェルに、ＤＭＳＯに溶解した２μｌのそれぞれの阻害剤を５０μｌの基質溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２０℃、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＳｕｃ−ＬＬＴＶ−ＡＭＣ（適切な濃度））と混合し、反応は、１５０μｌのプロテアソーム溶液（１．３μｇ／ｍｌ  ２０Ｓ  プロテアソーム（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２０℃）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３３％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ）を添加することによって開始した。基質加水分解は、３０℃で２０分間、蛍光顕微鏡（励起波長：３６０ｎｍ；発光波長：４６５ｎｍ）で従い、初速度を計算し、相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）の変化／秒として表した。
【０１３５】
カテプシンＳ（Ｂｉｏｍｏｌ）の活性は、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａプレートリーダー及び基質としてＺ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ）を用いて測定した。ブラック９６ウェルポリプロピレンプレートのウェルに、ＤＭＳＯに溶解した１μｌのそれぞれの阻害剤を９０μｌの酵素溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の０．０９ｎＭカテプシンＳ）と混合した。反応は、１０μｌ  の基質（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の４００μＭ）の添加によって開始した。基質加水分解は、室温（２２℃）で１０分間、蛍光顕微鏡（励起波長：３６０ｎｍ；発光波長：４６５ｎｍ）で従い、初速度を計算し、相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）の変化／秒として表した。活性化合物は、２００ｎＭ〜１０μＭの阻害を示した。
【０１３６】
本発明に係る化合物によるケラチノサイト増殖への影響
９６ウェル組織培養マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の個々のウェルに、１４０００個の細胞を含む１００μｌの培地を注入した。培地は、イーグルＭＥＮ＋１０％  ＦＣＳ（完全培地）であった。プレートを２４時間インキュベートし、細胞接着を可能にした。その後、培地を除去し、細胞は、それぞれ、種々の濃度の化合物、負の対照抽出物（細胞培地（１０％  ＦＣＳを含むイーグルＭＥＭ）での細胞培養）、正の対照抽出物（１０％  ＦＣＳ及び１０％脱イオン水を含むイーグル培地中の３．１３〜２５０μｇ／ｍｌ  ＳＤＳ）、及び溶媒対照（細胞培地（１０％  ＦＣＳを含むイーグルＭＥＭ）、化合物に対して１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ又はＳＤＳに対して１０％（ｖ／ｖ）脱イオン水での細胞培養）を含む１００μｌ処理培地で再度播種した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次に、さらに、最終濃度が１％  ＤＭＳＯである細胞培地に希釈した。
【０１３７】
全てのインキュベーションは、５％ＣＯ２を含む湿気環境で３７℃で行った。インキュベーション２４時間後、５０μｌのＸＴＴ標識混合物を各ウェルに添加した。この混合物は、ＸＴＴ標識試薬（５ｍｌ）及び電子カップリング試薬（１００μｌ）からなる。細胞を約１時間４０分インキュベートし、その後、４５０ｎｍのフィルターを備えるマイクロプレートリーダーに移し、吸光度を読んだ。化合物は、５０μＭ以下の濃度でケラチノサイトの増殖の阻害を示した。したがって、式Ｉで表される化合物は、皮膚病、又は異常細胞増殖に関連した皮膚疾患の治療に適している。
【０１３８】
刺激した末梢血単球（ＰＢＭＣ）の阻害
ＰＢＭＣは、ＡＣＣＵＳＰＩＮ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ  Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７チューブの手助けで健常なボランティアの血液から分離し、洗浄し、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地で１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。細胞は、試験化合物又はブランクベヒクルの存在下で、２μｇ／ｍｌフィトヘモアグルチニンで７２時間刺激した。インキュベーション期間の終了４時間前に、５−ブロモ−２’−デソキシウリジン（ＢｒｄＵ）を添加し、増殖中の細胞を標識した。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、培養上清を除去した。取り込まれたＢｒｄＵは、酵素連結免疫吸着アッセイを用いて定量した。
【０１３９】
ＩＣ５０値（５０％阻害に必要な阻害剤濃度）の決定については、少なくとも４種の阻害剤濃度を適用した。各データ点は、三重に記録した。適切なプログラムで曲線をフィットさせた。化合物は、５０μＭ以下の濃度でＰＢＭＣ増殖の阻害を示した。
【０１４０】
したがって、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物は、炎症性疾患またはＴ細胞の関連した疾患を治療するのに適している。
【０１４１】
Ｕ２６６細胞増殖（多発性骨髄腫）の阻害
化合物の抗増殖／細胞毒性活性の測定については、Ｕ２６６細胞（ヒト多発性骨髄腫細胞）を使用した。細胞は、無菌の９６ウェルの平底マルチプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で約５０，０００〜１００，０００細胞／ウェルに播種した。３７℃、５％ＣＯ２、９０％相対湿度でのインキュベーションが、種々の濃度の化合物の存在下で行った。全ての細胞は、最終容積１００μｌ／ウェルで前述の化合物（１〜６）の１つを用いて、７２時間、０．０５〜１００μＭの範囲の濃度でインキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＳアッセイ（１０μＭ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）、ＡＱｕｅｒｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を添加し、２時間インキュベートした）を用いて、生存細胞の数を測定した。採用した培地は、ＲＰＭＩ１６４０であり、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧ、及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含む。反応生産物は、ＥＬＩＳＡリーダーを用いた相対的波長での吸光度を測定することによって定量した。ＥＣ５０値は、フィッティング関数を用いて決定した。化合物は、２０μＭの濃度で増殖を阻害した。したがって、式（Ｉ）及び／又は（ＶＩ）で表される化合物は、多発性骨髄腫の治療に適している。
【国際調査報告】
2009504596.tif 000028
2009504596.tif 000029
2009504596.tif 000030
2009504596.tif 000031
2009504596.tif 000032
2009504596.tif 000033