(57)【要約】ステント表面に塗布したラパマイシン（シロリムス）又は類似物を１０．０乃至５００．０Ｕｇ／ｃｍ２の間で、且つステント表面に塗布したパクリタキセル又は類似物を０．０１乃至２０．０Ｕｇ／ｍｍ２の間で含むステントで、再狭窄予防治療に薬物組成を放出するステントと、その組み立て工程を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント表面に塗布したラパマイシン（シロリムス）又は類似物を１０．０乃至５００．０Ｕｇ／ｃｍ２の間で含み、ステント表面に塗布したパクリタキセル又は類似物を０．０１乃至２０．０Ｕｇ／ｍｍ２の間で含むことを特徴とする再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項２】
ステント表面に塗布したラパマイシン又は類似物を８０．０乃至２４０．０Ｕｇ／ｃｍ２の間と、ステント表面に塗布したパクリタキセル又は類似物を０．１乃至１０．０Ｕｇ／ｍｍ２の間を含むことを特徴とする請求項１に記載の再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項３】
ビオリムス、エベロリムス又はゾタロリムスを有することを特徴とする請求項１に記載の再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項４】
ドセタキセルを含むことを特徴とする請求項１に記載の再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項５】
再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程で、
（ａ）ラパマイシン又は類似物を、２０乃至８０％範囲の割合でパクリタキセル又は類似物と、一つ以上のポリマー類と適切な有機溶剤に可溶化して混合し、
（ｂ）活性成分のラパマイシン又は類似物とパクリタキセル又は類似物に埋め込んだポリマー混合物をステント表面に塗布する
包含段階を特徴とする冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項６】
再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程で、
（ａ）一つ以上のポリマー類をラパマイシン又は類似物及びパクリタキセル又は類似物で埋め込み、
（ｂ）活性成分を埋め込んだポリマー類を２０乃至８０％範囲の割合で混合し、
（ｃ）埋め込んだ活性成分の混合物をステント表面に塗布する
包含段階を特徴とする冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項７】
再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程で、
（a）ラパマイシン又は類似物をパクリタキセ又は類似物と２０乃至８０％範囲の割合で混合し、
（ｂ）活性成分の混合物に一つ以上のポリマー類を埋め込み、活性成分に埋め込んだポリマー混合物をステント表面に塗布する
包含段階を特徴とする冠状動脈ステントと組み立て工程。
【請求項８】
再狭窄予防治療に薬物組成を放出する冠状動脈ステントと組み立て工程で、
（a）一つ以上のポリマー類をラパマイシン又は類似物で、一つ以上のポリマー類をパクリタキセ又は類似物で埋め込み、
（ｂ）ラパマイシン又は類似物を埋め込んだポリマー類と、パクリタキセル又は類似物を埋め込んだポリマー類を、ステント表面に交互層として塗布する
包含段階を特徴とする冠状動脈ステントと組み立て工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、再狭窄予防治療のために薬物組成を放出する冠状動脈ステントと、その組み立て工程に関する。具体的には細胞周期の異なる段階で作用する二つの細胞抗増殖薬剤を有する薬効組成含有のステントを含む。
【背景技術】
【０００２】
保健機関によると、世界中で報告された死亡の半分は、冠状動脈性心臓病により起こる。この問題の重要性により、世界中の科学者がこれら病気と戦うためのより有効な薬剤処方と方法にかなりの研究時間を費やしている。
冠状動脈ステント留置の導入は、バルーン付き血管形成術の導入以来の経皮性冠状動脈狭窄症治療における二番目に大きな進歩である。ステント留置により血管の突然閉塞はほぼ完全に防がれ、血管の急性弾性収縮による、特に血管の慢性的負の再造形による遅発性再狭窄は顕著に低減した。
初期のステントは初歩的で、正確な留置に関する問題と亜急性血栓症という高負担とが生じた。それ以来ステント付きステント技術は非常に改善され、非常に柔らかい非常に扁平なステントにすることにより設置がより容易になった。現在ステント留置は安全且つ予測可能な技術である。救命緊急手術の必要性が大いに減少し、多種多様な閉塞性冠状動脈損傷の経皮治療が可能になった。
それにもかかわらず、ステント内部で巣状又はびまん性のいずれかの新生内膜過形成を起し、１５％乃至２０％の症例で臨床的に有意な閉塞を起す恐れがある。留置後の閉塞は、ステント構造による肥大瘢痕の生成によって起きる。この金属の骨組みにより、冠状動脈組織で重大な外傷と、ある患者生命体では強い免疫反応が引き起こされる。その結果血管の狭窄となる。
ステントでの血栓症とステントでの遅発性再狭窄発生の取り扱い法は、ステント塗膜によるステントの血液適合性と組織の増加に起因し、受動的でも能動的でもあり得る。ポリマー類や無機塗膜のような受動的塗膜では、ステント表面と血管壁と循環血液の間に不活性な生物学的障壁が与えられ、抗炎症性反応を低下し、ステントでの血栓症と新生内膜過形成を防止しようとする。能動的塗膜は、血栓症と再狭窄の発生を防ぐために一定用量で放出する薬剤（ヘパリン、パクリタキセル又はラパマイシン）を有するため、生物学的に能動である。
ラパマイシン又はシロリムスは、細胞周期のＧ１−Ｓ期で作用する強力な抗増殖薬である。又抗生物質活性、抗真菌活性、免疫抑制活性も有する。細胞抗増殖薬としては、冠状動脈ステントで用いられ、新生内膜ステント内過剰増殖、即ちステント内部での内皮細胞と筋肉扁平細胞の不規則で過剰な増殖によるステント留置後の冠状動脈再閉塞による負担を有意に低減する。
パクリタキセルは、最後の細胞周期であるＧ２−Ｍ期で作用する抗増殖細胞薬剤である。抗腫瘍薬として開発され、又ステント内再狭窄数が効果的に低下するので、現在冠状動脈ステントで使用される。
特許ＷＯ０３０３７３９７には、少なくともポリエステルのような生体吸収性ポリマーと、シロリムス、アクチノマイシン−ｄ及びパクリタキセルのような薬効物質を含むステントに埋め込まれた組成が記載されている。
米国特許２００４４３２２２６には、アルケラン、シトキサン、ロイケラン、シスプラチナム、ビシーエヌユー、アドリマイシン、ドキソルビジン、セルビジン、イダマイシン、ミトラシン、ムタマイシン、フルオロウラシル、メトトレキサート、トグアニン、トクソテーレ、エトポシド、ビンクリスチン、イリノテカン、ヒカンプチン、マチュレーン、ブモン、ヘキサリン、ヒドロキシ尿素、ゲムザール、オンコビン、エトホホス、タクロリムス（ｆｋ５０６）及び以下のラパマイシンの類似体を含む一群から選んだ抗再狭窄特性を有する薬剤を埋め込んだステントが記載されている。ｓｄｚ−ｒａｄ、ｃｃｉ−７７９０、７−エピラパマイシン、７−エピチオメチルラパマイシン、７−エピトリメトキシフェニルラパマイシン、７−エピチオメチルラパマイシン、７−デメトキシラパマイシン、３２−デメトキシ、２−デスメチル及びプロリン。
特許ＷＯ２００４１１０３０２には、ステントへのパクリタキセルのような抗再狭窄薬の一定用量の連続投与を用いて、再狭窄レベルを低下する方法が記載されている。
カナダ特許２２６９３１０には、ラパマイシンをステント本体に局部的に、又は再狭窄予防のためのステントに塗布するポリマー塗膜に混合又は限定的に送達する方法が記載されている。
米国特許２００３７６９１５には、再狭窄予防のためにポリマー塗膜に混合又は限定的にラパマイシンを保持するステントが記載されている。
米国特許２００５５０８５９０２には、ラパマイシンを放出できるステントを装填して、心臓血管疾患の治療法が記載されている。
それ故薬剤に埋め込まれたステントの使用は、介入心臓病学分野でもっとも有意義な進歩を構成する。技術文献では、再狭窄数が非薬理的ステントでの２５−３０％から、薬理的ステントの７−８％へ減少するラパマイシンと類似物、又はパクリタキセルと類似物を埋め込んだステントが提示された。
それにもかかわらず、細胞周期の異なる段階でのラパマイシンと類似物及びパクリタキセルと類似物の性能の細胞抗増殖効果は、両者の相乗効果を触発する。それ故細胞増殖での一つ以上の代謝経路の遮断における薬剤の一つの失敗は、この経路又はより多数の経路の遮断における他薬剤の成功と均衡する。
従って技術文献によると、薬剤を放出する冠状動脈ステントは、ステント内新生内膜過剰増殖の問題を部分的に解決するが、細胞周期の異なる段階で作用することを意図する二つの相乗作用のある抗増殖細胞薬剤を組み入れた薬物組成で改良の必要性があることが今なお示された。
それ故公開文献では、相乗作用のある二つの細胞抗増殖薬剤を有する再狭窄予防治療のための薬物組成を放出するステントは、記述も示唆もされていなく、そのようなステントを本出願に記載し、特許請求する。
【発明の開示】
【０００３】
通常本発明は、再狭窄を予防治療するために、ステント表面に塗布したラパマイシン（シロリムス）又は類似物を１０．０乃至５００．０Ｕｇ／ｃｍ２、及びステント表面に塗布したパクリタキセル又は類似物を０．０１乃至２０．０Ｕｇ／ｍｍ２を含む薬物組成を放出するステントに関する。
なお本発明は薬物組成を放出するステントの組み立て工程を言及する。
本発明の具体化の一つは、細胞周期の異なる段階で作用する二つの細胞抗増殖薬剤を埋め込んだステントを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の目的である再狭窄を予防治療するために薬物組成を放出する冠状動脈ステントは、ステント表面に塗布したラパマイシン（シロリムス）又は類似物を１０．０乃至５００．０Ｕｇ／ｃｍ２、及びステント表面に塗布したパクリタキセル又は類似物を０．０１乃至２０．０Ｕｇ／ｍｍ２を含む。
好ましくはステントは、表面に８０．０乃至２４０．０Ｕｇ／ｃｍ２の間のラパマイシン又は類似物と、表面に０．１乃至１０．０Ｕｇ／ｍｍ２の間のパクリタキセルを塗布する。
この発明で提案の組成全ては、ラパマイシン又はビオリムス、エベロリムス又はゾタロリムスを含む類似物と、パクリタキセルとドセタキセルを含む類似物を有する。
薬剤類ラパマイシンと類似物、及びパクリタキセルと類似物の含浸工程は、４つの様式で行う。
様式１
ラパマイシン又は類似物を、２０から８０％まで変わる割合でパクリタキセル又は類似物と混合し、一つ以上のポリマー類と共に適切な有機溶剤中に可溶化して混合する。更にラパマイシン活性成分又は類似物と、パクリタキセル又は類似物の埋め込みポリマー混合物を、ステント表面に塗布。
様式２
一つ以上のポリマー類に、ラパマイシン又は類似物及びパクリタキセル又は類似物を埋め込む。２０から８０％で変わる割合で活性成分を埋め込んだポリマー類を混合する。活性成分を埋め込んだポリマー混合物をステント表面に塗布する。
様式３
ラパマイシン又は類似物を、パクリタキセル又は類似物と２０から８０％に変わる割合で混合する。活性成分の混合物に一つ以上のポリマー類を埋め込み、活性成分に埋め込んだポリマー混合物をステント表面に塗布する。
様式４
一つ以上のポリマー類にラパマイシン又は類似物を、一つ以上のポリマー類にパクリタキセル又は類似物を埋め込む。ラパマイシン又は類似物を埋め込んだポリマー類と、パクリタキセル又は類似物を埋め込んだポリマー類を、ステント表面に交互層として塗布する。
ブタで実施の試験により、ステントに塗布したラパマイシンとパクリタキセルの組み合わせの再狭窄防止に対する有効性が証明される。
市販の大きさ３．０×１８ｍｍの冠状動脈ステント１２本を研究に用いた。（ａ）三本は生体吸収性ポリマーとラパマイシンを塗布し、（ｂ）三本は生体吸収性ポリマーとパクリタキセルを塗布し、（ｃ）三本は生体吸収性ポリマー、ラパマイシン及びパクリタキセルを塗布し、（ｄ）三本は塗布無しである。
直径約２．７５ｍｍの左前下行枝（ＬＡＤ）動脈を有するブタ６匹を、蛍光透視検査法により上述ステントの留置に付した。これらブタの内３匹に、塗布なしステント三本を左前下行枝（ＬＡＤ）動脈の近位乃至中位三分の一の推移で留置し、生体吸収性ポリマー、ラパマイシン及びパクリタキセルを塗布したステント三本を、同一冠状動脈の中位三分の一に留置した。他のブタ三匹には、生体吸収性ポリマーとパクリタキセルを塗布したステント三本を左前下行枝（ＬＡＤ）動脈の近位乃至中位三分の一の推移で、生体吸収性ポリマーとラパマイシンを塗布したステント三本を、同一冠状動脈の中位三分の一で留置に付した。この手順終了時に、対照血管造影法と血管内超音波法を実施して、ステントの拡大付着を分析すると同様に、最小管腔直径と最小管腔面積を評価した。
９０日でこのブタを冠状動脈造影法と血管内超音波法で再検査し、ステント内再狭窄と新生内膜増殖を評価した。各ステントでの遠隔期損失（ＬＬ）と経狭窄率（ＳＤ）の結果の計算と、それに続く各群のステントでのこれら結果の平均値の計算は表１に従う。
表１  冠状動脈ステントの遠隔期損失と経狭窄率の結果
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【０００５】
得られた結果により塗布無しステント比べ、周知の関連ポリマーと薬剤類を塗布した冠状動脈ステントの優越性が明白である。とはいえステント塗布でのラパマイシン又はパクリタキセルの孤立使用に比べて、ラパマイシンとパクリタキセルの薬剤組み合わせでのより良い結果が明白なことは、又再狭窄予防で、従ってステントによる冠状動脈疾患治療で大きな進展の可能性を構成する。
【国際調査報告】
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