(57)【要約】CCR1受容体の強力な拮抗剤として作用し、インビボで抗炎症活性を有する化合物が提供される。化合物は一般に単環式および二環式化合物で、CCR1介在性疾患治療のための薬学的組成物、方法において、および競合的CCR1拮抗剤を同定するためのアッセイにおける対照として有用である。2009504754.tif 000167
2009504754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシド：
2009504754.tif 000127
式中
R1はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1SO3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1NRaS(O)2Rb、X1S(O)2NRaRbおよびX1S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでX1はC1-4アルキレンであり、かつRaおよびRbはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され、ここでRaおよびRbは同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされてN、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を構成員として有する5から7員環を形成してもよく、任意に、同じ原子に結合している任意の2つのR1置換基は置換基=O、=NH、=NOH、=NRa、=Sまたは=CRaRbで置き換えられてもよく、ここで同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのR1置換基は環化して3から7員環を形成していてもよく、かつここで各R1置換基の脂肪族部分は
2009504754.tif 000128
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
下付き文字mは0〜4の整数であり；
R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれの出現時にそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000129
からなる群より独立に選択され；ここで記号X2はC1-4アルキレンであり、RcおよびRdはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルから独立に選択されるか、または任意に、RcおよびRdは同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて、環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成してもよく；かつReはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Rc、RdおよびReはそれぞれ
2009504754.tif 000130
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；かつここでVは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択され；
Bは単環式（-B1）または二環式（-B1-B2）環系を表し、ここでB1は分子の残部に結合しており、かつここでB1は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1〜2個の追加のヘテロ原子環構成員を任意に有し、2つまでの二重結合を任意で有する複素環を含む5から7員非芳香族窒素であり；B2はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され；ここでBが二環式環系である場合、B1およびB2は縮合しているか、または一重結合で連結されており；
ここでB1およびB2はいずれもそれぞれ独立に0から5つのR3置換基でさらに換されており、かつそれぞれの出現時に、R3は水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000131
からなる群より独立に選択され、ここでYは、ハロゲン、
2009504754.tif 000132
からなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、5から10員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、B1上の同じ原子に結合している任意の2つのR3置換基は、置換基=O、=NH、=NOH、=NRf、=Sまたは=CRfRgで任意に置き換えられてもよく；かつ任意にB1またはB2の隣接原子上にある任意の2つのR3置換基は組み合わされて5または6員環を形成してもよく；Bが単環式環系（-B1）である場合、R3は-Yではなく；X3はそれぞれC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され；RfおよびRgはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができ；かつRhはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここでX3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は
2009504754.tif 000133
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoは無置換C1-6アルキルであり；
L1は、フェニル、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレンからなる群より選択される連結基であり、ここでX4はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択され、かつRiおよびRjはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択され、かつRkはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
記号UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpはC1-3アルキレン-ORq、C1-3アルキレン-N(Rq)2、C1-3アルキレン-NH(Rq)、水素、
2009504754.tif 000134
からなる群より選択され、ここでRqはそれぞれ独立にC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキルであり、ここでRqの脂肪族部分は
2009504754.tif 000135
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRrはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
L2は、直接結合、C1-3アルキレン、-O-、-NRs、-C(O)-、-C(Rs)2、-S(O)-、-S(O)2-、-NRsC(O)-および-NRsS(O)2-からなる群より選択される連結基であり、ここでRsは、それぞれの出現時に、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここでRsの脂肪族部分は
2009504754.tif 000136
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRtはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；かつ
下付き文字nは0〜2の整数である。
【請求項２】
R1はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1SO3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1NRaS(O)2Rb、-X1S(O)2NRaRbおよびX1S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでX1はC1-4アルキレンであり、かつRaおよびRbはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され、同じ原子に結合している任意の2つのR1置換基は置換基=O、=NH、=NOH、=NRa、=Sまたは=CRaRbで任意に置き換えられていてもよく、かつここで該R1置換基のそれぞれの脂肪族部分は
2009504754.tif 000137
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
下付き文字mは0〜2の整数であり；
下付き文字nは0〜1の整数であり；
R2a、R2cおよびR2dはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000138
からなる群より独立に選択され；ここでR2a、R2cおよびR2dそれぞれの中で、X2はC1-4アルキレンであり、かつRcおよびRdはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルから独立に選択されるか、または任意に、RcおよびRdは同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができ；かつReはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、かつRc、RdおよびReはそれぞれ
2009504754.tif 000139
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；かつここでVは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択され；
Bは単環式（-B1）環系、または下記の式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ixおよびxからなる群より選択される二環式（-B1-B2）環系を意味し；
2009504754.tif 000140
式中：
a）式iおよびiiにおいて、記号X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-NR3-、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択されるか；または任意にXおよびY1、またはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとY1、またはY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；かつ環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
b）式iiiおよびivにおいて、X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-NH-および-N(R3)、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択されるか；または任意にY1およびZの1つの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；かつ環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
c）式v、vi、viiおよびviiiにおいて、X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(R3)、-S-および-O-からなる群より独立に選択され、ここでX、Y1およびZの少なくとも一つは-NH-または-N(R3)であり；任意にXおよびC、CおよびY1、XおよびY1、XおよびZ、またはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとC、CとY1、XとY1、XとZ、またはY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、-CH-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
d）式ixおよびxにおいて、XはC、N、OおよびSからなる群より選択され；任意に隣接原子上にある-B1上の任意の2つのR3置換基は存在せず、結合で置き換えられて二重結合を形成し；下付き文字oは0〜2であり、かつ下付き文字nは1〜2であり；かつ環頂点a、b、c、dおよびeはそれぞれN、N+-O-、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；かつ結合、
2009504754.tif 000141
は一重または二重結合を意味し；
L1はC1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレンからなる群より選択される連結基であり；
UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqであり、ここでRqはそれぞれ独立にC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキルであり、ここでRqの脂肪族部分は
2009504754.tif 000142
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRrはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
L2は、直接結合、C1-3アルキレン、-O-、-NRs-、-C(O)-、-C(Rs)2、-S(O)-、-S(O)2-、-NRsC(O)-および-NRsS(O)2-からなる群より選択される連結基であり、ここでRsは、それぞれの出現時に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここでRsの脂肪族部分は
2009504754.tif 000143
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRtはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Bは単環式環系（-B1）である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
Bは二環式環系（-B1-B2）である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
前記単環式環系はオキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、チアゾリジノニル、オキサジナノニル、チアジナノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、Rh、-ORf、OC(O)Rf、-OC(O)NRfRg、NRgC(O)Rf、-CNおよび-CO2Rfから選択される1〜2つのR3基で置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
記号UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
UはN、C-RpおよびN-Oからなる群より選択され、ここでRpは水素、
2009504754.tif 000144
である、請求項2または6記載の化合物。
【請求項８】
R2aおよびR2bはハロゲンおよびORcからなる群より選択され、かつR2c、R2d、R2eはそれぞれ水素である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項９】
R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択され；R2bおよびR2eはそれぞれ水素であり；R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつR2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１０】
R2aは水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R2dは水素である、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R2a-2e置換基を有するフェニル環は図1A〜1Fに示す置換フェニル部分から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
B基上のR3置換基は、水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000145
からなる置換されていてもよい基から独立に選択され、ここで記号Yは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rhおよび-S(O)2NRfRgからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、または3から8員ヘテロシクロアルキル環であり；X3は独立にC1-4アルキレンであり；記号RfおよびRgは水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、かつRhはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１４】
B基におけるR3置換基は、水素、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN、および-Yからなる置換されていてもよい基から独立に選択され、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、5から6員アリール環、5から6員ヘテロアリール環、または3から8員ヘテロシクロアルキル環であり、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、かつRhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１５】
B基のR3置換基は水素、フルオロ、クロロ ブロモ、ヨード、-OCH3、-CN、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-CH2CO2H、-OCH2CO2H、-CO2H、-OCH2CH2CO2Hからなる置換されていてもよい基から選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
mは0または1であり；R2aは水素であり；かつR2cは好ましくはF、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3および-S(O)2CH3からなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
B基のR3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)3Rh、-X3C(O)2Rf、X3S(O)3Rf、-S(O)2NRfRg、-X3S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、-X3ORf、-X3CONRfRg、X3N3およびYからなる置換されていてもよい基から独立に選択される構成員であり、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジンジル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、5から6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール環または3から8員ヘテロシクロアルキル環であり、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、かつRhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１８】
L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
L1が-CH2-である、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
L2が直接結合、-CH2-、-O-、-C(Rr)2、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-および-NRr-からなる群より選択され、ここでRrはC1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
L2が直接結合または-CH2-である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R1は、存在する場合には、OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hまたは-CO2Rmで置換されていてもよい、-CO2H、-CO2RaまたはC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
R1はメチル、CO2HまたはCO2CH3であり；かつmは0〜2である、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
UはN、C-RpまたはN-Oであり、ここでRpは水素、-OH、-CH2OH、-CH2ORq、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHRq、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、CO2H、および-CO2Rqである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項２５】
記号UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは水素または-OHである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
Uは窒素である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項２７】
下記からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
2009504754.tif 000146
式中、R2cはハロゲン、-CN、または-NO2であり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；R2aはハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdまたは-C(NORc)Rdであり；下付き文字mは0〜1であり；かつR1は、存在する場合は、-CO2H、または-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルである。
【請求項２８】
下記からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
2009504754.tif 000147
式中、R2cはハロゲン、-CN、または-NO2であり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；R2aはハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdまたは-C(NORc)Rdであり；下付き文字mは0〜1であり；R1は、存在する場合は、-CO2H、または-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルであり；かつ-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである。
【請求項２９】
R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SCH3、-CH3、-CH2OCH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2であり；R2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)であり；下付き文字mは0〜1であり；かつR1は、存在する場合は、-CO2HまたはC1-4アルキルである、請求項27または28記載の化合物。
【請求項３０】
-B1-B2は下記からなる群より選択される式を有する二環式環である、請求項4記載の化合物：
2009504754.tif 000148
式中、X、YおよびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-NR3-、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択されるか；または任意に、XおよびY1、もしくはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとY1、もしくはY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；ここで
B1環上のR3置換基はハロゲン、
2009504754.tif 000149
からなる群より独立に選択され、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、かつRhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され、ここで脂肪族部分R3は、
2009504754.tif 000150
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；ここでB2環の任意の環頂点a、b、cまたはdがC(R3)である場合、B2環上のR3置換基は、水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3置換基の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000151
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【請求項３１】
B2環上のR3置換基は、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-C(NRfRg)=NORfおよび-Yからなる置換されていてもよい基から独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、およびチアゾイルからなる群より選択される置換されていてもよい基である、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
B2環のR3置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、-CH3、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、オクスジアゾリル、
2009504754.tif 000152
からなる群より独立に選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項３３】
前記環頂点a、b、cおよびdの1または2つはNまたはN-Oである、請求項30記載の化合物。
【請求項３４】
環頂点aはNまたはN+-O-であり、かつ環頂点b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
前記環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、かつcはC(R3)であり、ここでR3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである、請求項30記載の化合物。
【請求項３６】
前記環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、かつbはC(R3)であり、ここでR3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである、請求項30記載の化合物。
【請求項３７】
-B1-B2は式iを有する二環式環である、請求項30記載の化合物。
【請求項３８】
-B1-B2は式iiを有する二環式環である、請求項30記載の化合物。
【請求項３９】
-B1-B2は下記からなる群より選択される、請求項37記載の化合物：
2009504754.tif 000153
式中、下付き文字oは0〜3である。
【請求項４０】
-B1-B2は下記である、請求項39記載の化合物：
2009504754.tif 000154
式中、ZはCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOである。
【請求項４１】
-B1環上のR3は、-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択される、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
-B1環上のR3は、メチル、エチル、プロピル、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NMeH、-CH2CO2Hおよび-CH2CONH2からなる群より選択される、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
B2環における環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；かつB2環のR3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000155
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである、請求項40または41記載の化合物。
【請求項４４】
-B1-B2は
2009504754.tif 000156
からなる群より選択される、請求項40記載の化合物。
【請求項４５】
式Idを有する、請求項40記載の化合物：
2009504754.tif 000157
式中、下付き文字mは0〜2の整数であり、かつ下付き文字nは0〜2の整数であり；
R1は-CO2Ra、またはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される置換基であるか、あるいは任意に同じ原子上にある任意の2つのR1置換基は置換基=O、または=Sで置き換えられており；
R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択される置換基であり；
R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつ
R2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択され；
L1は、C1-3アルキレンまたはC1-3ヘテロアルキレンであり；
記号UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここで-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqであり；
ZはCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOであり、ここでR3は-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択され；
環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より選択され、ここでR3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3置換基の脂肪族部分はそれぞれ
2009504754.tif 000158
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【請求項４６】
R1置換基は-CO2HまたはOH、ORm、S(O)2Rm、もしくはCO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され、ここでRmはC1-6アルキルである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
R1はCO2H、CO2Meまたはメチルであり；かつ下付き文字mは0〜1である、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
R2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、-CH3、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である、請求項45記載の化合物。
【請求項４９】
R2aは水素であり；かつR2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である、請求項45記載の化合物。
【請求項５０】
R2aおよびR2dはそれぞれ水素であり、かつR2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロである、請求項45記載の化合物。
【請求項５１】
Uは窒素である、請求項45記載の化合物。
【請求項５２】
UはC-Rpであり、ここでRpはOH、Rq、CN、CO2H、およびCO2Rqからなる群より選択される、請求項45記載の化合物。
【請求項５３】
環頂点a、b、cおよびdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基はハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より独立に選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリル基である、請求項45記載の化合物。
【請求項５４】
環頂点a、b、cおよびdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基はハロゲンまたはORfであり、ここでRfは水素、-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項45記載の化合物。
【請求項５５】
式iiを有する二環式環が下記からなる群より選択される、請求項38記載の化合物：
2009504754.tif 000159
式中、B基のB1環における記号Y1およびZはO、NHおよびNR3からなる群より独立に選択され、ここでB1環上のR3置換基はRhであり；下付き文字oは0〜1の整数であり；B2環の環頂点a、b、cおよびdは独立にN、N+-O-、C(H)またはC(R3)であり、ここで0〜2つの環頂点はNまたはN-Oであり；B2環のR3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり；かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000160
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【請求項５６】
環頂点a、b、c、dはそれぞれC(H)またはC(R3)である、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
環頂点aはNまたはN-Oであり、かつ環頂点b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である、請求項55記載の化合物。
【請求項５８】
下記からなる群より選択される、請求項55記載の化合物：
2009504754.tif 000161
式中、下付き文字mは0〜2の整数であり、かつ下付き文字nは0〜2の整数であり；
R1は-CO2Ra、またはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される置換基であるか、あるいは任意に同じ原子上にある任意の2つのR1置換基は置換基=O、または=Sで置き換えられていてもよく；
R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択される置換基であり；
R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつ
R2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択され；
L1は、C1-3アルキレンまたはC1-3ヘテロアルキレンであり；
UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqであり；
ZおよびY1はそれぞれCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOから独立に選択され、ここでR3は-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択され；
環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より選択され、ここでR3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3置換基の脂肪族部分はそれぞれ
2009504754.tif 000162
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【請求項５９】
R1置換基は-CO2HまたはOH、ORm、S(O)2Rm、もしくはCO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され、ここでRmはC1-6アルキルである、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
R1はCO2H、CO2Meまたはメチルであり；かつ下付き文字mは0〜1である、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
R2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、-CH3、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である、請求項58記載の化合物。
【請求項６２】
R2aは水素であり；かつR2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
R2aおよびR2dはそれぞれ水素であり、かつR2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロである、請求項61記載の化合物。
【請求項６４】
Uは窒素である、請求項58記載の化合物。
【請求項６５】
UはC-Rpであり、ここでRpはOH、Rq、CN、CO2H、およびCO2Rqからなる群より選択される、請求項58記載の化合物。
【請求項６６】
環頂点a、b、cおよびdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基は好ましくはハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル基である、請求項58記載の化合物。
【請求項６７】
環頂点a、b、cおよびdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基はハロゲンまたは-ORfであり、ここでRfは水素、任意で-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項58記載の化合物。
【請求項６８】
-B1-B2が、
2009504754.tif 000163
からなる群より選択される、請求項55記載の化合物。
【請求項６９】
-B1-B2が下記の式を有する二環式環である、請求項4記載の化合物：
2009504754.tif 000164
式中、XはC、N、OおよびSからなる群より選択され；下付き文字nは1〜2の整数であり；結合
2009504754.tif 000165
は一重または二重結合を意味し；
-B1環のR3はそれぞれハロゲン、
2009504754.tif 000166
の群より独立に選択され、かつここで同じ原子に結合している任意の2つのR3置換基は置換基=Oまたは=CRfRgで任意に置き換えられ；任意に隣接原子上にある-B1上の任意の2つのR3置換基は存在せず、結合で置き換えられて二重結合を形成し；下付き文字oは0〜2であり；かつ環頂点a、b、c dおよびeはそれぞれN、N+-O-、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。 
【請求項７０】
前記化合物が表1に示す群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項７１】
薬学的に許容される賦形剤または担体と請求項1〜70記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項７２】
ステントまたはステント-移植片装置として形成される、請求項71記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
CCR1介在性疾患または状態の治療法であって、それを必要としている被験者に請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項７４】
CCR1介在性疾患または状態が炎症状態である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
CCR1介在性疾患または状態が免疫調節障害である、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
CCR1介在性疾患または状態が、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片拒絶、再狭窄、皮膚炎、湿疹、じんま疹、脈管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、エリテマトーデス、変形性関節症、卒中、再狭窄および脳脊髄炎からなる群より選択される、請求項73記載の方法。
【請求項７７】
投与が経口、非経口、直腸、経皮、舌下、鼻または局所である、請求項73記載の方法。
【請求項７８】
化合物を抗炎症剤、鎮痛剤、抗増殖剤、代謝阻害剤、白血球遊走阻害剤または免疫調節剤との組み合わせで投与する、請求項73記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、2005年8月16日提出の米国特許仮出願第60/709,266号に対する優先権を主張し、その内容はすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府が助成する研究および開発の下で行われた発明への権利に関する言明
該当しない
【０００３】
コンパクトディスクで提出される「配列表」、表、またはコンピュータープログラム表の添付書への言及
該当しない
【０００４】
発明の背景
本発明は、MIP-1α、ロイコタクチン、MPIF-1およびRANTESなどの様々なケモカインのCCR1受容体への結合を阻害する際に有効な、化合物、そのような化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の一つまたは複数を含む薬学的組成物を提供する。CCR1受容体の拮抗剤または調節剤として、この化合物および組成物は炎症性および免疫障害状態および疾患を治療する際に有用である。
【０００５】
ヒトの健康は、個人から貴重な資源を取り上げ、かつ/または病気を誘導しうる外来病原体を検出し、破壊する、体の能力に依存する。白血球（白血球（WBC）：TおよびBリンパ球、単球、マクロファージ顆粒球、NK細胞、肥満細胞、樹状細胞、および免疫由来細胞（例えば、破骨細胞））、リンパ組織およびリンパ管を含む免疫系は体の防御システムである。感染と戦うために、白血球は体中を循環して病原体を検出する。病原体が検出されれば、先天性免疫細胞、特に細胞毒性T細胞が病原体を破壊するために感染部位に動員される。ケモカインは、リンパ球、単球および顆粒球などの免疫細胞の動員および活性化のための分子目印として作用し、病原体が存在する部位を特定する。
【０００６】
病原体の免疫系による調節にも関わらず、特定の不適当なケモカインシグナリングが発生することがあり、関節リウマチ、多発性硬化症などの炎症性障害の誘発または持続に起因するとされてきた。例えば、関節リウマチにおいて、骨関節の調節されていないケモカインの蓄積により、浸潤性マクロファージおよびT細胞が誘引され、活性化される。これらの細胞の活性は、少なくとも部分的には炎症と、最終的には骨および軟骨損失を引き起こす、滑膜細胞増殖を誘導する（DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)(非特許文献1)参照）。多発性硬化症などのいくつかの脱髄疾患の特徴は、ケモカインが介在する中枢神経系への単球/マクロファージおよびT細胞動員である（Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)(非特許文献2)参照）。移植片への破壊性WBCのケモカイン動員は続いて起こるそれらの拒絶に関係するとされている。DeVries, M.E., et al., ibid参照。ケモカインは炎症およびリンパ球発生において重要な役割を果たすため、それらの活性を特異的に操作する能力は、現行では満足な治療がない疾患の改善および停止に莫大な影響をおよぼす。加えて、高価な免疫抑制剤の全身性で複雑な作用なしに、移植片拒絶を最小限に抑えることができる。
【０００７】
ケモカインは、40を越える小ペプチド（7〜10kD）群で、主にWBCまたは免疫誘導性細胞上で発現される受容体に結合し、Gタンパク質結合シグナリングカスケードから信号を送って、それらの化学誘引物質および化学刺激物質機能を介在する。受容体は複数のリガンドに結合することもある；例えば、受容体CCR1はRANTES（発現された正常T細胞活性化により調節、regulated on activation normal T cell expressed）、MIP-1α（マクロファージ炎症性タンパク質、macrophage inflammatory protein）、MPIF-1/CKβ8、およびロイコタクチンケモカイン（特に親和性が低いもの）に結合する。今日までに24のケモカイン受容体が知られている。免疫細胞上の純然たるケモカインの数、複数リガンド結合受容体、および異なる受容体特性により、緊密の制御された特異的免疫応答が可能になる。Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)(非特許文献3)参照。ケモカイン活性はそれらの対応する受容体の調節を通じて制御することができ、関連する炎症および免疫疾患を治療し、臓器および組織移植を可能にする。
【０００８】
受容体CCR1と、例えば、MIP-1α、MPIF-1/CKβ8、ロイコタクチンおよびRANTESを含む、そのケモカインリガンドは、関節リウマチ、移植片拒絶（DeVries, M.E., et al., ibid.参照）、および多発性硬化症（Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000)(非特許文献4)；Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000)(非特許文献5)；およびRottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372- 2377 (2000)(非特許文献6)参照）に関係するとされているため、重要な治療標的である（Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)(非特許文献7)参照）。事実、機能阻止抗体、改変ケモカイン受容体リガンドおよび小分子有機化合物が見いだされており、いくつかのケモカイン介在疾患をうまく予防または治療することが明らかにされているものもある（Rossi, et al., ibid.に総説が記載されている）。注目すべきことに、関節リウマチの実験モデルにおいて、シグナリングを阻止する改変RANTESリガンドを投与すると、疾患発生が低減する（Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)(非特許文献8)参照）。機能阻止抗体および小分子ペプチド療法は有望であるが、これらはほとんどのタンパク質で特徴的な、分解、投与後の非常に短い半減期、および開発・製造の法外に高い価格といった危険を伴う。小分子有機化合物は、インビボでの半減期が長いことが多く、有効であるために要する用量が少なく、経口投与しうることが多く、したがって安価であるため、これらが好ましい。いくつかのCCR1有機拮抗物質が記載されている（Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998)(非特許文献9)；Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999)(非特許文献10)；Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)(非特許文献11)；およびLiang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)(非特許文献12)参照）。動物モデルでの疾患治療に対して示された有効性（Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)参照）を考慮して、CCR1シグナリングによって介在される疾患の治療に用いることができる、その他の化合物を同定するための研究が続けられている。
【０００９】
【非特許文献１】DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)
【非特許文献２】Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)
【非特許文献３】Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)
【非特許文献４】Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000)
【非特許文献５】Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000)
【非特許文献６】Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372- 2377 (2000)
【非特許文献７】Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)
【非特許文献８】Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)
【非特許文献９】Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998)
【非特許文献１０】Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999)
【非特許文献１１】Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)
【非特許文献１２】Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
一つの局面において、本発明は下記の式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを提供する：
2009504754.tif 000003
式中、R1はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1SO3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1NRaS(O)2Rb、X1S(O)2NRaRbおよびX1S(O)2Raからなる群より独立に選択される。式Iにおいて、X1はC1-4アルキレンであり、RaおよびRbはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。RaおよびRbは同じ窒素原子に結合している場合、任意に組み合わされてN、OおよびSからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5から7員環を形成する。任意に、同じ原子に結合している任意の2つのR1置換基は置換基=O、=NH、=NOH、=NRa、=Sまたは=CRaRbで任意に置き換えられる。任意に、同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのR1置換基は環化して3から7員環を形成する。各R1置換基の脂肪族部分は
2009504754.tif 000004
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり、下付き文字mは0〜4の整数である。
【００１１】
記号R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれの出現時にそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000005
からなる群より独立に選択される。記号X2はC1-4アルキレンであり、RcおよびRdはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルから独立に選択されるか、または任意に、RcおよびRdは同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができる。ReはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。Rc、RdおよびReはそれぞれ
2009504754.tif 000006
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり、かつVは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択される。
【００１２】
記号Bは単環式（-B1）または二環式（-B1-B2）環系であって、ここでB1は式Iの化合物の残部に結合している。B1は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1〜2個の追加のヘテロ原子環構成員を任意に有し、2つまでの二重結合を任意に有する複素環を含む5から7員非芳香族窒素であり；かつB2はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択される。Bが二環式環系である場合、B1およびB2は縮合しているか、または一重結合で連結されている。B1およびB2環はいずれもそれぞれ独立に0から5つのR3置換基でさらに換されている。それぞれの出現時に、R3は水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000007
からなる群より独立に選択され、ここでYは、ハロゲン、
2009504754.tif 000008
からなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、5から10員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。B1上の同じ原子に結合している任意の2つのR3置換基は、置換基=O、=NH、=NOH、=NRf、=Sまたは=CRfRgで任意に置き換えられている。さらに、Bが単環式環系（-B1）である場合、R3は-Yではない。任意にB1またはB2の隣接原子上にある任意の2つのR3置換基は組み合わされて5または6員環を形成してもよい。X3はそれぞれC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され；かつRfおよびRg置換基はそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができる。RhはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここでX3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は
2009504754.tif 000009
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoは無置換C1-6アルキルである。
【００１３】
記号L1は、フェニル、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレンからなる群より選択される連結基である。X4はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択される。RiおよびRjはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択される。RkはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択される。
【００１４】
記号UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpは水素、C1-3アルキレン-ORq、C1-3アルキレン-N(Rq)2、C1-3アルキレン-NH(Rq)、
2009504754.tif 000010
である。Rqはそれぞれ独立にC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキルであり；かつRqの脂肪族部分は
2009504754.tif 000011
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRrはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００１５】
記号L2は、直接結合、C1-3アルキレン、C1-8ヘテロアルキル、-O-、-NRs、-C(O)-、-C(Rs)2、-S(O)-、-S(O)2-、-NRsC(O)-および-NRsS(O)2-からなる群より選択される連結基である。置換基Rsは、それぞれの出現時に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここでRsの脂肪族部分は
2009504754.tif 000012
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRtはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである。下付き文字nは0〜2の整数である。
【００１６】
発明の詳細な説明
I.  略語と定義
「アルキル」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子（すなわち、C1-8は1から8個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが含まれる。「アルケニル」なる用語は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、指定の数の環原子を有し（例えば、C3-6シクロアルキル）、完全飽和であるか、または環頂点の間にせいぜい1つの二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式および多環式炭化水素環を意味することにもなる。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、N、O、およびSから選択される1から5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、かつ窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、ピペリジニ、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトルヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は環炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合することができる。
【００１７】
「アルキレン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-で例示される、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は1から24個の炭素原子を有することになり、本発明においては10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般には4個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレンである。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を意味する。
【００１８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）なる用語は、それらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と組み合わされて3〜7員環を形成することもできる。したがって、-NRaRbで表される基はピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことになる。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことになる。例えば、「C1-4ハロアルキル」はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことになる。
【００２０】
「アリール」なる用語は、特に記載がないかぎり、多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味し、これは単環、または縮合しているか、もしくは共有結合している多環（三環まで）でありうる。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O、およびSから選択される1から5個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて分子の残部に結合することができる。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾロル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。前述のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は下記の許容される置換基群から選択される。
【００２１】
簡略のため、「アリール」なる用語は、他の用語と組み合わせて用いる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことになる。
【００２２】
いくつかの態様において、前述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示された基の置換および無置換型の両方を含むことになる。それぞれのタイプの基にとって好ましい置換基を以下に示す。簡略のため、アリールおよびヘテロアリールなる用語は以下に示す置換または無置換型を意味するが、「アルキル」なる用語および関連する脂肪族の基は、置換されていると示していないかぎり、無置換型を意味することになる。
【００２３】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）のための置換基は、下記から選択される様々な基でありうる：ゼロから(2m'+1)（m'はそのような基の炭素原子の総数である）の範囲の数の-ハロゲン、
2009504754.tif 000013
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立に水素、無置換C1-8アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、無置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または無置換アリール-C1-4アルキル基を意味する。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と組み合わされて3-、4-、5-、6-、または7-員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことになる。
【００２４】
同様に、アリールおよびへテロアリールのための置換基は多様で、一般には下記から選択される：ゼロから芳香環系上の空の原子価の総数の範囲の数の-ハロゲン、
2009504754.tif 000014
過フルオロ(C1-C4)アルコキシ、および過フルオロ(C1-C4)アルキル；R'、R''およびR'''は水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、無置換アリールおよびヘテロアリール、(無置換アリール)-C1-4アルキル、ならびに無置換アリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択される。他の適当な置換基には、炭素原子1〜4個のアルキレン連結鎖で環原子に結合している前述のアリール置換基それぞれが含まれる。
【００２５】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、任意に式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で置き換えられてもよく、ここでTおよびUは独立に-NH-、-O-、-CH2-または一重結合であり、qは0から2の整数である。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、任意に式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられてもよく、ここでAおよびBは独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1から3の整数である。そのように形成された新しい環の一重結合の1つは任意に二重結合で置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、任意に式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立に0から3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、- S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は水素または無置換C1-6アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）およびケイ素（Si）を含むことになる。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基と調製する活性化合物の塩を含むことになる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型をニートまたは適当な不活性溶媒中の所望の塩基の十分な量と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、同、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級および三級アミンの塩が含まれる。 本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型をニートまたは適当な不活性溶媒中の所望の酸の十分な量と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。同様に含まれるものは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩である（例えば、Berge, S. M., et al, ''Pharmaceutical Salts'', Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 、1-19参照）。本発明の特定の具体的化合物は、化合物の塩基または酸いずれかの付加塩への変換を可能にする、塩基性および酸性両方の官能基を含む。
【００２８】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することにより、再生してもよい。化合物の親型は様々な塩の型とは、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理特性において異なるが、それ以外は本発明の目的のために塩は化合物の親型と等価である。
【００２９】
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグはエクスビボ環境で化学または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを適当な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーに置くと、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００３０】
本発明の特定の化合物は非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は複数の結晶またはアモルファス型で存在しうる。一般に、すべての物理的な型は本発明によって企図される使用に対して等価で、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３１】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する一つまたは複数の原子で、天然にはない比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの放射性同位体で放射能標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかないかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３２】
II.  概要
本発明は、式Iの化合物はCCR1受容体の強力な拮抗剤として作用するという発見に由来する。この化合物はインビボ抗炎症活性を有する。したがって、本明細書において提供される化合物は、CCR1介在性疾患治療のための薬学的組成物、方法において、および競合的CCR1拮抗剤同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
【００３３】
III.  化合物
A.  式Iの態様
一つの局面において、本発明は下記の式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを提供する：
2009504754.tif 000015
式中、R1はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1SO3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1NRaS(O)2Rb、X1S(O)2NRaRbおよびX1S(O)2Raからなる群より独立に選択される。式Iにおいて、X1はC1-4アルキレンであり、RaおよびRbはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。RaおよびRbは同じ窒素原子に結合している場合、任意に組み合わされてN、OおよびSからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5から7員環を形成する。任意に、同じ原子に結合している任意の2つのR1置換基は置換基=O、=NH、=NOH、=NRa、=Sまたは=CRaRbで任意に置き換えられる。任意に、同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのR1置換基は環化して3から7員環を形成する。各R1置換基の脂肪族部分は
2009504754.tif 000016
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００３４】
本発明の一つの態様において、式IのR1はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1SO3Raおよび-X1ORaからなる群より選択される置換基である。本発明の一つの態様において、式IのR1はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、および-X1ORaからなる群より選択される置換基である。もう一つの態様において、式IのR1はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される置換基である。前述の態様のそれぞれの範囲内で、前記R1置換基それぞれの脂肪族部分は
2009504754.tif 000017
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００３５】
もう一つの態様において、R1は、存在する場合には、OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hまたは-CO2Rmで置換されていてもよい、-CO2RaまたはC1-4アルキルからなる群より選択される。さらにもう一つの態様において、R1は、存在する場合には、OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hまたは-CO2Rmで置換されていてもよい、-CO2HまたはC1-4アルキルからなる群より選択される。もう一つの態様において、R1は-CO2H、-CO2CH3および-CH3からなる群より選択される。
【００３６】
式Iの下付き文字mは0〜4の整数である。一つの態様において、式Iの下付き文字mは0〜2の整数である。もう一つの態様において、下付き文字mは0〜1の整数である。もう一つの態様において、R1はメチルであり；かつmは0〜2である。もう一つの態様において、R1は-CO2H、-CO2CH3および-CH3からなる群より選択され；かつmは0〜1の整数である。
【００３７】
式Iにおいて、記号R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれの出現時にそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000018
からなる群より独立に選択される。記号X2はC1-4アルキレンであり、RcおよびRdはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルから独立に選択されるか、または任意に、RcおよびRdは同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができる。ReはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。Rc、RdおよびReはそれぞれ
2009504754.tif 000019
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり、かつVは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択される。
【００３８】
一つの態様において、式Iの記号R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000020
からなる群より独立に選択される。
【００３９】
一つの態様において、式IのR2a置換基は水素、F、Cl、Br、I、-CO2Rc、-CONRcRd、-CN、5から6員ヘテロアリール、-X2NRcRd、-C(NORc)Rdからなる群より選択される。さらにもう一つの態様において、R2aは水素である。他の態様において、式IのR2a置換基はF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2および-CH=N-OHからなる群より選択される。さらにもう一つの態様において、式Iを有する化合物において、R2a置換基は水素、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択される。もう一つの態様において、R2bおよびR2eはそれぞれ水素である。
【００４０】
もう一つの態様において、R2bは水素である。もう一つの態様において、R2bはハロゲンまたはORcである。もう一つの態様において、R2bはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、またはエトキシである。
【００４１】
もう一つの態様において、式Iの記号R2cおよびR2dはそれぞれ水素、ハロゲン、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRdおよび-NRd-X2CO2Rcからなる群より独立に選択される置換基である。この態様の特定の局面において、R2cおよびR2dはそれぞれ水素、ハロゲン、F、Cl、Br、IおよびORcからなる群より独立に選択される。この態様のもう一つの局面において、R2dは水素であり、R2cはハロゲン、F、Cl、Br、IおよびORcからなる群より選択される。
【００４２】
一つの態様において、式Iの記号R2a、R2cおよびR2dはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000021
からなる群より独立に選択され；かつR2bおよびR2eはそれぞれ水素である。この態様の特定の局面において、R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択され；R2bおよびR2eはそれぞれ水素であり；R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつR2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択される。この態様のもう一つの局面において、R2aは水素である。
【００４３】
もう一つの態様において、式IのR2aおよびR2bはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000022
からなる群より独立に選択され；かつR2c、R2dおよびR2eはそれぞれ水素である。もう一つの態様において、R2bはハロゲンまたはORcである。もう一つの態様において、R2bはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、またはエトキシである。
【００４４】
もう一つの態様において、R2a-2e置換基を有するフェニル環は図1A〜1Fに示す置換フェニル部分それぞれから独立に選択される。
【００４５】
前述の態様のそれぞれの範囲内で、R2a-2eの脂肪族部分は
2009504754.tif 000023
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり、かつVは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択される。
【００４６】
式Iの記号Bは単環式（-B1）または二環式（-B1-B2）環系であって、ここで単環式または二環式環系はB1環を通じて式Iの残部に結合している。B1環は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1〜2個の追加のヘテロ原子環構成員を任意に有し、2つまでの二重結合を任意に有する複素環を含む5から7員非芳香族窒素であり；かつB2はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択される。Bが二環式環系である場合、B1およびB2は縮合しているか、または一重結合で連結されている。B1およびB2環はいずれもそれぞれ独立に0から5つのR3置換基でさらに換されている。特定の態様において、記号BのB1およびB2環はそれぞれ独立に0から4つのR3置換基、好ましくは0〜3つ、または好ましくは0〜2つのR3置換基でさらに換されている。それぞれの出現時に、R3は水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000024
からなる群より独立に選択され、ここでYは、ハロゲン、
2009504754.tif 000025
からなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、5から10員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。B1上の同じ原子に結合している任意の2つのR3置換基は、置換基=O、=NH、=NOH、=NRf、=Sまたは=CRfRgで任意に置き換えられている。さらに、Bが単環式環系（-B1）である場合、R3は-Yではない。任意にB1またはB2の隣接原子上にある任意の2つのR3置換基は組み合わされて5または6員環を形成してもよい。X3はそれぞれC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択され；かつRfおよびRg置換基はそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができる。RhはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキルおよびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、ここでX3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は
2009504754.tif 000026
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoは無置換C1-6アルキルである。
【００４７】
一つの態様において、式IのB基上の置換基R3は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000027
からなる群より独立に選択される。記号Yは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rhおよび-S(O)2NRfRgからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、または3から8員ヘテロシクロアルキル環である。X3は独立にC1-4アルキレンである。記号RfおよびRgは水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、RhはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００４８】
本発明のもう一つの態様において、式IのB基におけるR3置換基は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN、および-Yからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、5から6員アリール環、5から6員ヘテロアリール環、または3から8員ヘテロシクロアルキル環であり、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、RhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００４９】
本発明のもう一つの態様において、式IのB基におけるR3置換基は、それぞれの出現時に、-Yおよび-X3-Yからなる群より選択され、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rhおよび-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピリジジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択され、ここでRfおよびRgはそれぞれH、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、RhはそれぞれC1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される。この態様の特定の局面において、記号Yはフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、およびチアゾリルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rhおよび-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、ここでRfおよびRgはそれぞれH、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択され、RhはそれぞれC1-8アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００５０】
本発明のさらにもう一つの態様において、式IのB基におけるR3置換基は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルからなる群より選択される。さらにもう一つの態様において、B基は水素、フルオロ、クロロ ブロモ、ヨード、-OCH3、-CN、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-CH2CO2H、-OCH2CO2H、-CO2H、-OCH2CH2CO2Hからなる置換されていてもよい基より選択される。これらの態様の特定の局面において、mは0または1であり；R2aは好ましくは水素であり；かつ加えてもう一つの局面において、R2cは好ましくはF、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3および-S(O)2CH3からなる群より選択される。
【００５１】
さらにもう一つの態様において、式IにおけるB基のR3置換基は水素、ハロゲン、
2009504754.tif 000028
からなる群より独立に選択される構成員であり、ここでYは、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CNからなる群より選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジンジル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、5から6員アリール環、5もしくは6員ヘテロアリール環または3から8員ヘテロシクロアルキル環であり、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、RhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００５２】
前述の態様のそれぞれの範囲内で、R3置換基の脂肪族部分は
2009504754.tif 000029
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００５３】
いくつかの態様において、式IのBは二環式環系（-B1-B2）であるが、他の態様において、-B1-B2は縮合二環式環系である。さらに他の態様において、-B1およびB2は一重結合で連結されている。他の態様において、式IのBは単環式環系（-B1）である。いくつかの態様において、B1は炭素原子を通じて分子の残部に結合している。他の態様において、B1は窒素原子を通じて分子の残部に結合している。
【００５４】
式IにおけるB基の第一の態様において、Bは下記からなる群より選択される式を有する二環式環（-B1-B2）であり：
2009504754.tif 000030
式中、X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-NR3-、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択される。任意に、XおよびY1、またはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとY1、またはY1とZとの間の二重結合を形成してもよい。一つの態様において、式iおよびiiにおけるB1環上のR3置換基はハロゲン、
2009504754.tif 000031
からなる群より選択され、ここでRfおよびRgはそれぞれ水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立に選択され、RhはそれぞれC1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。X3、Rf、RgおよびRhの脂肪族部分は、
2009504754.tif 000032
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００５５】
式iおよびiiにおけるB2環の環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。特定の態様において、式iおよびiiにおける前記環頂点a、b、cおよびdの1または2つはNまたはN-Oである。一つの態様において、環頂点aはNまたはN+-O-であり、環頂点b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。もう一つの態様において、環頂点dはNまたはN+-O-であり、環頂点a、bおよびcはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。さらにもう一つの態様において、環頂点bはNまたはN+-O-であり、環頂点a、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。さらにもう一つの態様において、環頂点cはNまたはN+-O-であり、環頂点a、bおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。さらにもう一つの態様において、環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。式iおよびiiの前述の態様の範囲内で、B2環の任意の環頂点a、b、cまたはdがC(R3)である場合、R3置換基は、特定の態様において、水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3置換基の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000033
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００５６】
一つの好ましい態様において、B基のB2環上のR3置換基は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-ORf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-C(NRfRg)=NORf、-CO2Rfおよび-Yからなる置換されていてもよい基より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、およびチアゾイルからなる群より選択される置換されていてもよい基である。この態様の特定の局面において、R3置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、-CH3、オキサゾリル、2-オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、オクスジアゾリル、2-オキサジアゾリル、-OH、-OCH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-NHC(O)CH3、-CN、-CH2N3、-CH2SO3H、-NO2、-(C=NOH)NH2、-S(O)2CH3および-CH2NH2からなる群より独立に選択される。
【００５７】
さらにもう一つの態様において、式iおよびiiにおけるB2環の環頂点a、b、cおよびdはC(H)またはC(R3)であり、ここでR3はハロゲンである。さらにもう一つの態様において、B2環の環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、かつcはC(R3)であり、ここでR3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。さらにもう一つの態様において、環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、かつbはC(R3)であり、ここでR3はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００５８】
一つの態様において、-B1-B2は式iを有する二環式環であり、下記からなる群より選択され
2009504754.tif 000034
式中、下付き文字oは0〜3であり、特定の好ましい置換基Rf、Rg、R3、Zおよび環頂点a、b、cおよびdは式iに対して前述したとおりである。
【００５９】
一つの好ましい態様において、式Iの二環式環-B1-B2は下記の式ia1を有する
2009504754.tif 000035
式中、ZはCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOであり、ここでR3置換基（B1環上）およびB2環の環頂点a、b、cおよびdの特定の好ましい態様は、式iに対して記載したとおりである。さらに、もう一つの態様において、B1環上のR3置換基は、それぞれの出現時に、-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択される。もう一つの態様において、B1環上のR3置換基は、それぞれの出現時に、メチル、エチル、プロピル、CH2CH2OH、CH2CH2NH2、CH2CH2NMeH、CH2CO2HおよびCH2CONH2からなる群より選択される。
【００６０】
式ia1のB2環における環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。一つの態様において、B2環の環頂点a、b、cまたはdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000036
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００６１】
一つの態様において、式ia1のB2環における環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。もう一つの態様において、式ia1におけるB2環の環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、cはC(R3)である。もう一つの態様において、B2環の環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、bはC(R3)である。もう一つの態様において、B2環の環頂点aはNまたはN+-O-であり、環頂点b、c、dはそれぞれC(H)またはC(R3)である。前述の態様のそれぞれの範囲内で、R3はハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基である。この態様の具体的局面において、B2環上のR3はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、OMe、CN、-C(NH2)=NOH、オキサジアゾリルまたはORfからなる群より選択され、ここでRfは水素；-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される。
【００６２】
さらにもう一つの態様において、B2環のR3置換基はハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基である。この態様の特定の局面において、B2環上のR3はOMe、CN、-C(NH2)=NOH、オキサジアゾリルまたはORfからなる群より選択され、ここでRfは水素；-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される。
【００６３】
この態様のもう一つの局面において、式ia1における-B1-B2は下記からなる群より選択される。
2009504754.tif 000037
【００６４】
もう一つの態様において、式Iにおける-B1-B2は式iiを有する二環式環であり、下記からなる群より選択される：
2009504754.tif 000038
式中、Y1およびZは-NH-、N(R3)、-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2、-OまたはSであり；かつ下付き文字oは0〜2である。さらにもう一つの態様において、-B1-B2は式iiを有する二環式環であり、ここでXは-C(O)-であり；Y1は-CH2-、-CHR3-または-C(R3)2であり；かつZは-NH-、-NR3-、OまたはSである。これらの態様のそれぞれにおいて、置換基R3および環頂点a、b、cおよびdは式iiに対して示したとおりである。
【００６５】
好ましい態様において、-B1-B2は式iiを有する二環式環であり、下記からなる群より選択される：
2009504754.tif 000039
式中、記号Y1およびZはO、NHおよびNR3からなる群より独立に選択され、ここで置換基R3は、存在する場合は、ハロゲンまたはRhである。式iia1およびiia2における下付き文字oは0〜1の整数である。
【００６６】
式iia1またはiia2におけるB2環の環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。式iia1またはiia2におけるB2環の環頂点a、b、cおよびdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、-CO2Rfおよび-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、かつRhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、ここでR3の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000040
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００６７】
一つの態様において、式iia1またはiia2における環頂点a、b、cおよびdは独立にC(H)またはC(R3)である。もう一つの態様において、式iia1またはiia2における環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、cはC(R3)である。もう一つの態様において、環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、bはC(R3)である。もう一つの態様において、環頂点aはNまたはN+-O-であり、環頂点b、cおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。もう一つの態様において、環頂点cはNまたはN+-O-であり、環頂点a、bおよびdはそれぞれ独立にC(H)またはC(R3)である。前述の態様の好ましい局面において、R3はハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基である。一つの態様において、B2環上のR3はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、OMe、CN、-C(NH2)=NOH、オキサジアゾリルまたはORfからなる群より選択され、ここでRfは水素；-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される。もう一つの態様において、B2環のR3はハロゲンまたはORf、好ましくはメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００６８】
一つの態様において、式iia1およびiia2における-B1-B2は下記からなる群より選択される。
2009504754.tif 000041
【００６９】
もう一つの態様において、式iia1およびiia2における-B1-B2は下記からなる群より選択される。
2009504754.tif 000042
【００７０】
本発明の第二の態様において、-B1-B2は下記からなる群より選択される式を有する二環式環である：
2009504754.tif 000043
式中、X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-NH-および-N(R3)、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択される。任意に、Y1およびZの1つの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。式iiiおよびivにおいて、B基のB1およびB2環におけるR3置換基ならびに環頂点a、b、cおよびdは、式Iに対して示したとおりである。
【００７１】
一つの態様において、-B1-B2は式iiiを有する二環式環であり、ここで-B1-B2は下記からなる群より選択される：
2009504754.tif 000044
式中、XはCH2、CHR3、C(R3)2、-NH-、N(R3)、OまたはSであり；かつ下付き文字oは0〜2である。
【００７２】
もう一つの態様において、-B1-B2は式ivを有する二環式環であり、ここで-B1-B2は下記からなる群より選択される：
2009504754.tif 000045
式中、下付き文字oは0〜2である。
【００７３】
本発明の第三の態様において、B1-B2は下記からなる群より選択される式を有する二環式環である：
2009504754.tif 000046
式中、X、Y1およびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(R3)、-S-および-O-からなる群より独立に選択され、ここでX、Y1およびZの少なくとも一つは-NH-または-N(R3)である。任意に、XおよびC、CおよびY1、XおよびY1、XおよびZ、またはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとC、CとY、XとY1、XとZ、またはY1とZとの間の二重結合を形成してもよい。環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。式v、vi、viiおよびviiiにおいて、B基のB1およびB2環におけるR3置換基ならびに環頂点a、b、cおよびdの好ましい態様は、式Iに対して示したとおりである。
【００７４】
本発明の第四の態様において、-B1-B2は下記の式を有する二環式環である：
2009504754.tif 000047
式中、XはC、N、OおよびSからなる群より選択され；下付き文字nは1〜2の整数であり；結合
2009504754.tif 000048
は一重または二重結合を意味する。式ixおよびxにおいて、-B1環のR3置換基はそれぞれハロゲン、
2009504754.tif 000049
からなる群より独立に選択され、ここで同じ原子に結合している任意の2つのR3置換基は置換基=O、=NH、=NOH、=NRf、=Sまたは=CRfRgで置き換えられてもよく；任意に隣接原子上にある-B1上の任意の2つのR3置換基は存在せず、結合で置き換えられて二重結合を形成する。下付き文字oは0〜2であり；環頂点a、b、cdおよびeはそれぞれN、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり、ここでB2環上のR3置換基は式Iに対して示したとおりである。
【００７５】
もう一つの態様において、式IのBは単環式環系（-B1）である。さらにもう一つの態様において、-B1は、複素環がオキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、チアゾリジノニル、オキサジナノニル、チアジナノニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、ピペラジンジル、ブチロラクタミル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ヒダントイニル、ジヒドロピリジニルおよびピリドニルからなる群より選択される、置換されていてもよい単環式環系である。さらにもう一つの態様において、式IのBは単環式環系B1であり、窒素原子を通じて分子の残部に結合している。さらにもう一つの態様において、式IのBは単環式環系B1であり、炭素原子を通じて分子の残部に結合している。もう一つの態様において、式IのBは単環式環系B1であり、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、チアゾリジノニル、オキサジナノニル、チアジナノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、Rh、-ORf、OC(O)Rf、-OC(O)NRfRg、NRgC(O)Rf、-CNおよび-CO2Rfから選択される1〜2つのR3置換基で置換されていてもよい。もう一つの態様において、式IのBはオキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、オキサジナノニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選択される単環式環系であり、Rh、-ORf、OC(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-C(O)NRfRg、NRgC(O)Rf、-CNおよび-CO2Rfから選択される1〜2つのR3置換基で置換されていてもよい。これらの態様の特定の局面において、R3は-OMe、-NH2、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CO2H、-CO2Meおよび-C(O)NMe2から選択される。
【００７６】
式Iにおいて、記号L1は、フェニル、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CNまたは-X4NO2で置換されていてもよい、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレンからなる群より選択される連結基である。X4はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より選択される。RiおよびRjはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択される。RkはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択される。一つの態様において、L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-からなる群より選択される。好ましい態様において、L1は-CH2-である。
【００７７】
式Iにおいて、記号UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpは水素、C1-3アルキレン-ORq、C1-3アルキレン-N(Rq)2、C1-3アルキレン-NH(Rq)、
2009504754.tif 000050
である。Rqはそれぞれ独立にC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキルであり；かつRqの脂肪族部分は
2009504754.tif 000051
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRrはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。一つの態様において、UはN、C-RpおよびN-Oからなる群より選択され、ここでRpは-OH、-NH2、-CH2OH、-CH2NH2、-CN、-ORq、-Rq、-C(O)2Rqおよび-C(O)Rqである。好ましい態様において、UはN、C-RpおよびN-Oからなる群より選択され、ここでRpは-OH、-CN、-ORq、Rq、または-C(O)Rqである。もう一つの態様において、記号UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、-CH2OH、-CH2ORq、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHRq、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、CO2H、および-CO2Rqである。もう一つの態様において、UはN、C-RpおよびN-Oからなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである。もう一つの態様において、UはN、C-RpおよびN-Oからなる群より選択され、ここでRpは水素、
2009504754.tif 000052
である。好ましい態様において、Uは窒素である。もう一つの好ましい態様において、UはC-Rpである。
【００７８】
式Iにおいて、記号L2は、直接結合、C1-3アルキレン、C1-8ヘテロアルキル、-O-、-NRs、-C(O)-、-C(Rs)2、-S(O)-、-S(O)2-、-NRsC(O)-および-NRsS(O)2-からなる群より選択される連結基である。置換基Rsは、それぞれの出現時に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここでRsの脂肪族部分は
2009504754.tif 000053
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRtはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである。下付き文字nは0〜2の整数である。一つの態様において、L2は直接結合、-CH2-、-O-、-C(Rr)2、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-および-NRr-からなる群より選択され、ここでRrはC1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである。もう一つの態様において、L2は直接結合、-CH2-および-O-からなる群より選択される。もう一つの態様において、L2は直接結合または-CH2-である。
【００７９】
B.  他の態様
本発明のさらにもう一つの態様において、式Iを有する化合物は下位式Ia、IbまたはIcを有する：
2009504754.tif 000054
式中、R2cはハロゲン、-CN、または-NO2であり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；かつR2aはハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdまたは-C(NORc)Rdである。下付き文字mは0〜1であり；ここでR1は、存在する場合は、-CO2Hまたは-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルである。好ましい態様において、式Ia、IbおよびIcを有する化合物のR2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；R2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2であり；かつR2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)である。下付き文字mは0〜1であり、ここでR1は、存在する場合は、-CO2HまたはC1-4アルキルである。
【００８０】
本発明のさらにもう一つの態様において、式Iを有する化合物は下記からなる群より選択される下位式を有する：
2009504754.tif 000055
式中、R2cはハロゲン、-CN、または-NO2であり；R2dは-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reまたは-NRdC(O)Rcであり；かつR2aはハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、オキサゾリル、-X2NRcRdまたは-C(NORc)Rdであり；下付き文字mは0〜1であり；ここでR1は、存在する場合は、-CO2Hまたは-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hおよび-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルであり；ここでRpは-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである。
【００８１】
もう一つの態様において、式Iの化合物は下記の式Idを有する。
2009504754.tif 000056
【００８２】
式Idにおいて、下付き文字mは0〜2、好ましくは0〜1の整数であり；かつ下付き文字nは0〜2、好ましくは0〜1の整数である。置換基R1は-CO2RaまたはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意に同じ原子上にある任意の2つのR1置換基は置換基=O、または=Sで置き換えらている。もう一つの態様において、R1は、存在する場合は、-CO2HまたはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され、ここでRmはC1-6アルキルである。一つの態様において、R1は-CO2H、-CO2Me、およびメチルから選択され；かつ下付き文字mは0〜1である。
【００８３】
式Idにおいて、置換基R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、Re、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択され；R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつR2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択される。具体的態様において、R2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、-CH3、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である。もう一つの具体的態様において、R2aは水素であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である。もう一つの具体的態様において、R2aおよびR2dはそれぞれ水素でありR2c R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロである。
【００８４】
式Idの記号L1は、C1-3アルキレンまたはC1-3ヘテロアルキレンである。一つの態様において、記号L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-からなる群より選択される。他の態様において、記号L1は-CH2-である。記号L2は直接結合、-CH2-および-O-からなる群より選択され；特定の態様において、記号L2は直接結合または-CH2-である。
【００８５】
式Idにおいて、記号UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである。一つの態様において、UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、-CH2OH、-CH2ORq、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHRq、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、CO2H、または-CO2Rqである。一つの態様において、記号UはNである。もう一つの態様において、記号UはC-Rpであり、ここでRpは水素、-OH、-Rq、-CN、-CO2Hおよび-CO2Rqからなる群より選択される。もう一つの態様において、記号Uは窒素またはC-Rpであり、ここでRpは水素およびOHから選択される。
【００８６】
式Idの記号ZはCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOであり、ここでR3（B1環上）は-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択される。一つの態様において、-B1環のR3置換基はメチル、エチル、プロピル、CH2CH2OH、CH2CH2NH2、CH2CH2NMeH、CH2CO2HおよびCH2CONH2からなる群より選択される。
【００８７】
式Idにおける環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。一つの態様において、B2環の環頂点a、b、cまたはdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、および-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり；RfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基である。
【００８８】
もう一つの態様において、R3は好ましくはハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル基である。具体的態様において、B2環上のR3はOMe、CN、-C(NH2)=NOH、オキサジアゾリルまたはORfからなる群より選択され、ここでRfは水素；-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される。
【００８９】
前述の態様のそれぞれの範囲内で、B2環のR3基の脂肪族部分はそれぞれ独立に
2009504754.tif 000057
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００９０】
式Idの一つの態様において、B2環の環頂点a、b、cおよびdはC(H)またはC(R3)である。式Idの一つの態様において、環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、cはC(R3)である。式Idのもう一つの態様において、式Idにおける環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、bはC(R3)である。式Idを有する化合物のさらにもう一つの局面において、環頂点aはNまたはN+-O-であり、環頂点b、cおよびdはそれぞれC(H)またはC(R3)である。式Idを有する化合物のさらにもう一つの局面において、環頂点cはNまたはN+-O-であり、環頂点a、bおよびdはそれぞれC(H)またはC(R3)である。
【００９１】
さらにもう一つの態様において、式Iの化合物は下記からなる群より選択される式を有する。
2009504754.tif 000058
式IeまたはIfにおいて、下付き文字mは0〜2、好ましくは0〜1の整数であり；かつ下付き文字nは0〜2、好ましくは0〜1の整数である。置換基R1は-CO2RaまたはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意に同じ原子上にある任意の2つのR1置換基は置換基=O、または=Sで置き換えらている。もう一つの態様において、R1は、存在する場合は、-CO2HまたはOH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2Hもしくは-CO2Rmで置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択され、ここでRmはC1-6アルキルである。一つの態様において、R1は-CO2H、-CO2Me、およびメチルから選択され；かつ下付き文字mは0〜1である。
【００９２】
式IeまたはIfにおいて、置換基R2aは水素、ハロゲン、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-CN、Re、オキサゾリル、-X2NRcRdおよび-C(NORc)Rdからなる群より選択され；R2cはハロゲン、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-C(O)Rcおよび-S(O)2Reからなる群より選択され；かつR2dは水素、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Reおよび-NRdC(O)Rcからなる群より選択される。具体的態様において、R2aはF、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、-CN、-CH3、オキサゾリル、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2または-CH(=N-OH)であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である。もう一つの具体的態様において、R2aは水素であり；R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロであり；かつR2dは-SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3または-N(CH3)2である。もう一つの具体的態様において、R2aおよびR2dはそれぞれ水素であり、R2cは-F、-Cl、-Br、-I、シアノ、またはニトロである。
【００９３】
式IeまたはIfの記号L1は、C1-3アルキレンまたはC1-3ヘテロアルキレンである。一つの態様において、記号L1は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-、および-CH2NHCH2-からなる群より選択される。他の態様において、記号L1は-CH2-である。記号L2は直接結合、-CH2-および-O-からなる群より選択され；特定の態様において、記号L2は直接結合または-CH2-である。
【００９４】
式IeまたはIfにおいて、記号UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqである。一つの態様において、UはNおよびC-Rpからなる群より選択され、ここでRpは水素、-OH、-CH2OH、-CH2ORq、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHRq、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、CO2H、または-CO2Rqである。一つの態様において、記号UはNである。もう一つの態様において、記号UはC-Rpであり、ここでRpは水素、-OH、-Rq、-CN、-CO2Hおよび-CO2Rqからなる群より選択される。一つの態様において、記号Uは窒素またはC-Rpであり、ここでRpは水素またはOHである。
【００９５】
式IeまたはIfの記号ZおよびY1はそれぞれCH2、CHR3、C(R3)2、NH、NR3またはOからなる群より独立に選択され、ここでR3（B1環上）は-Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3CO2Rfおよび-X3CONRfRgからなる群より選択される。一つの態様において、-B1環のR3置換基はメチル、エチル、プロピル、CH2CH2OH、CH2CH2NH2、CH2CH2NMeH、CH2CO2HおよびCH2CONH2からなる群より選択される。
【００９６】
式IeまたはIfにおける環頂点a、b、cおよびdはそれぞれ、N、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され；かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-である。一つの態様において、B2環の環頂点a、b、cまたはdのいずれかがC(R3)である場合、R3置換基は水素、ハロゲン、-ORf、NRfRg、SRf、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C=NORf)NRfRg、-NO2、および-NRgC(O)Rfからなる群より独立に選択され、ここでYはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびモルホリニルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり、RhはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基であり；RfおよびRgはそれぞれ独立に水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択される置換されていてもよい基である。
【００９７】
もう一つの態様において、R3は好ましくはハロゲン、-ORf、-CN、-NO2、C(NH2)=NORfおよび-Yからなる群より選択され、ここでYは置換されていてもよいオキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル基である。具体的態様において、B2環上のR3はOMe、CN、-C(NH2)=NOH、オキサジアゾリルまたはORfからなる群より選択され、ここでRfは水素；-CO2H、-CO2Ro、-NH2、-NRoHおよび-N(Ro)2で置換されていてもよいC1-4アルキルからなる群より選択される。
【００９８】
前述の態様のそれぞれの範囲内で、B2環のR3基の脂肪族部分はそれぞれ独立に-OH、
2009504754.tif 000059
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRoはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００９９】
式IeまたはIfの一つの態様において、B2環の環頂点a、b、cおよびdはC(H)またはC(R3)である。式IeまたはIfの一つの態様において、環頂点a、b、dはそれぞれC(H)であり、cはC(R3)である。式Idのもう一つの態様において、式IeまたはIfにおける環頂点a、c、dはそれぞれC(H)であり、bはC(R3)である。式IeまたはIfを有する化合物のさらにもう一つの局面において、環頂点aはNまたはN+-O-であり、環頂点b、cおよびdはそれぞれC(H)またはC(R3)である。式IeまたはIfを有する化合物のさらにもう一つの局面において、環頂点dはNまたはN+-O-であり、環頂点a、bおよびdはそれぞれC(H)またはC(R3)である。
【０１００】
式Iのもう一つの具体的態様において、置換基R1はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2R3、-X1SO3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1NRaS(O)2Rb、-X1S(O)2NRaRbおよびX1S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでX1はC1-4アルキレンであり、RaおよびRbはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され、任意に同じ原子に結合している任意の2つのR1置換基は置換=O、=NH、=NOH、=NRa、=Sまたは=CRaRbで任意に置き換えられ、ここで該R1置換基それぞれの脂肪族部分は
2009504754.tif 000060
からなる群より選択される1から3つの構成員で置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。下付き文字mは0〜2の整数であり；下付き文字nは0〜1の整数である。置換基R2a、R2cおよびR2dはそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、
2009504754.tif 000061
からなる群より独立に選択され；ここでR2a、R2cおよびR2dのそれぞれの中で、X2はC1-4アルキレンであり、RcおよびRdはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキルから独立に選択されるか、または任意にRcおよびRdが同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わされて環構成員として0から2個の追加のヘテロ原子を有する5または6員環を形成することができ；ReはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Rc、RdおよびReはそれぞれ
2009504754.tif 000062
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；Vは-Rc、-CN、-CO2Reおよび-NO2からなる群より独立に選択される。記号Bは単環式（-B1）環系、または下記の式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ixおよびxからなる群より選択される二環式（-B1-B2）環系を意味する：
2009504754.tif 000063
式中：
a）式iおよびiiにおいて、記号X、YおよびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-NR3-、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択されるか；または任意にXおよびY1、またはY1およびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとY1、またはY1とZとの間の二重結合を形成してもよく；かつ環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
b）式iiiおよびivにおいて、X、YおよびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-NH-および-N(R3)、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より独立に選択されるか；または任意にYおよびZの1つの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてYとZとの間の二重結合を形成してもよく；環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、C(H)およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
c）式v、vi、viiおよびviiiにおいて、X、YおよびZはそれぞれ-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(R3)、-S-および-O-からなる群より独立に選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも一つは-NH-または-N(R3)であり；任意にXおよびC、CおよびY、XおよびY、XおよびZ、またはYおよびZの隣接原子上の任意の2つの置換基は存在せず、結合で置き換えられてXとC、CとY、XとY、XとZ、またはYとZとの間の二重結合を形成してもよく；環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N+-O-、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；
d）式ixおよびxにおいて、XはC、N、OおよびSからなる群より選択され；任意に隣接原子上にある-B1上の任意の2つのR3置換基は存在せず、結合で置き換えられて二重結合を形成し；下付き文字oは0〜2であり、下付き文字nは1〜2であり；環頂点a、b、cdおよびeはそれぞれN、N+-O-、-C(H)-およびC(R3)からなる群より独立に選択され、かつ0〜2つの環頂点はNまたはN+-O-であり；結合
2009504754.tif 000064
は一重または二重結合を意味し；
記号L1はC1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレンからなる群より選択される連結基である。記号UはN、C-RpおよびN+-O-からなる群より選択され、ここでRpは-OH、C1-3アルキレン-ORq、-NH2、-NHC(O)Rq、NHRq、-NHCONH2、-NHC(=NH)NH2、-NHC(=NH)Rq、C1-3アルキレン-NH(Rq)、-ORq、-Rq、-CN、-NO2、-CO2H、または-CO2Rqであり、ここでRqはそれぞれ独立にC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキルであり、ここでRqの脂肪族部分は
2009504754.tif 000065
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRrはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。記号L2は、直接結合、C1-3アルキレン、-O-、-NRs-、-C(O)-、-C(Rs)2、-S(O)-、-S(O)2-、-NRsC(O)-および-NRsS(O)2-からなる群より選択される連結基であり、ここでRsは、それぞれの出現時に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここでRsの脂肪族部分は
2009504754.tif 000066
からなる群より選択される1から3つの構成員でさらに置換されていてもよく、ここでRtはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルである。
【０１０１】
式IaおよびIbを有する特に興味が持たれる具体的化合物ファミリーは、表1に示す化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはN-オキシドからなる。
【０１０２】
（表１）
1. 5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジヒドロ-インドル-2-オン
2. 6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
3. 6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
4. 6-クロロ-3-{2-[(S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
5. 6-クロロ-3-{2-[(S)-4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
6. 5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オンの合成
7. 6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
8. (6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸エチルエステル
9. (5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸エチルエステル
10. (6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸
11. (5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸
12. 6-クロロ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
13. 3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
14. 5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
15. 6-メトキシ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
16. 6-フルオロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
17. 1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
18. 1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサゾリジン-2-オン
19. 1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-イミダゾリジン-2-オン
20. 1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン
21. 1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン
22. 1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
23. 1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ピペラジン-1-イル-エタノン
24. 7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
25. 6-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
26. 4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
27. 4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン
28. 4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン
29. 3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン
30. 6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン
31. 7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン
32. 3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
33. 3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
34. (3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸
35. 3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
36. 3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
37. 6-(2-アミノ-エトキシ)-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
38. 5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
39. {1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イル}-酢酸メチルエステル
40. 5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
41. 3-(2-(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-クロロベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン
42. 6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
43. 6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
44. 6-クロロ-3-{2-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン
45. 5-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
46. 6-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン
【０１０３】
化合物の調製
以下の実施例に示すとおり、本発明の化合物および中間体は当業者であれば成分組立様式で調製することができる。スキーム1A〜1Lは様々な単環式および二環式の基および誘導体調製のための様々な方法を例示する。これらの各スキームにおいて、Xはハロゲンであり；Uは-NH-、-O-、-CR'''R'''-、または-NR'''-であり；アリール環内の記号
2009504754.tif 000067
は該アリール環頂点の1から2つの炭素の窒素原子による置き換えを示し；Lはリガンドであり；かつ非干渉置換基は-R、-R'、-R''、および-R'''で示す。
【０１０４】
スキーム1A
スキーム1Aは本発明の二環式基の合成を示す。
2009504754.tif 000068
【０１０５】
スキーム1B
スキーム1Bは本発明の二環式基の合成を示す。
2009504754.tif 000069
【０１０６】
スキーム1C
スキーム1Cは本発明の二環式基の合成を示す。
2009504754.tif 000070
【０１０７】
スキーム1D
スキーム1Dは本発明の二環式基のハロゲン化反応を示す。
2009504754.tif 000071
【０１０８】
スキーム1E
スキーム1Eは本発明の二環式基のハロゲン化反応を示す。
2009504754.tif 000072
【０１０９】
スキーム1F
スキーム1Fは本発明の二環式基のシアノ化を示す。
2009504754.tif 000073
【０１１０】
スキーム1G
スキーム1Gは本発明の二環式化合物の合成を示す。
2009504754.tif 000074
【０１１１】
スキーム1H
スキーム1Hは本発明の二環式化合物の合成を示す。
2009504754.tif 000075
【０１１２】
スキーム1I
スキーム1Iは本発明の二環式化合物の官能基化を示す。
2009504754.tif 000076
【０１１３】
スキーム1J
スキーム1Jは本発明の二環式化合物の官能基化を示す。
2009504754.tif 000077
【０１１４】
スキーム1K
スキーム1Kは本発明の二環式化合物のアルキル化を示す。
2009504754.tif 000078
【０１１５】
スキーム1L
スキーム1Lは本発明の二環式化合物のアルキル化反応を示す。
2009504754.tif 000079
【０１１６】
IV.  薬学的組成物
前述の化合物に加えて、ヒトおよび動物におけるCCR1活性を調節するための組成物は典型的には薬学的担体または希釈剤を含むことになる。
【０１１７】
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、明示された量の明示された成分を含む生成物、ならびに明示された量の明示された成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性で、その受容者に対して無害でなくてはならないことを意味する。
【０１１８】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は単位剤形で都合よく提供してもよく、薬学および薬物送達の技術分野において周知の任意の方法により調製してもよい。すべての方法は活性成分を一つまたは複数の補助成分を構成する担体と連合させる段階を含む。一般に、薬学的組成物は活性成分を液体担体もしくは微粒子固体担体または両方と均質かつ密接に連合させ、次いで必要があれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。薬学的組成物中に、目的とする活性化合物は疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【０１１９】
活性成分を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤および米国特許出願第2002-0012680号に記載の自己乳化剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼錠、発泡散剤ならびに発泡錠剤などの経口使用に適した剤形でありうる。経口使用が意図される組成物は薬学的組成物製造の技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的にエレガントで美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤からなる群より選択される一つまたは複数の物質を含んでいてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、PVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期にわたる持続作用を提供するために、公知の技術により腸溶もしくはその他のコーティングをしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いてもよい。錠剤は米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；および第4,265,874号に記載の技術によりコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を生成してもよい。
【０１２０】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセルとして提供してもよい。加えて、乳剤を油などの水非混和性成分と共に調製し、モノ-ジグリセリド、PEGエステルなどの界面活性剤で安定化することもできる。
【０１２１】
水性懸濁剤は活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または加湿剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁剤は一つまたは複数の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、またはn-プロピル、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたは複数の甘味剤を含んでいてもよい。
【０１２２】
油性懸濁剤は活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより製剤しうる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。前述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１２３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または加湿剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存剤との混合物で提供する。適当な分散または加湿剤および懸濁化剤は前述のものによって例示される。その他の賦形剤、例えば、甘味、着香および着色剤を含んでいてもよい。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物は水中油乳剤の形であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィンあるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタンや、該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳剤は甘味および着香剤を含んでいてもよい。
【０１２５】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤してもよい。そのような製剤は粘滑剤、保存剤ならびに着香および着色剤を含んでいてもよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤との組み合わせで調製することができる。
【０１２６】
薬学的組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形であってもよい。この懸濁剤は、前述の適当な分散もしくは加湿剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤しうる。滅菌注射用製剤は非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁バイトして通常用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において有用である。
【０１２７】
本発明の化合物は薬物の直腸内投与用の坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出することになる、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。加えて、化合物を液剤または軟膏により眼内送達で投与することもできる。さらに、本発明の化合物の経皮送達をイオン泳動パッチなどにより達成することもできる。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ジェリー、液剤または懸濁剤などを用いる。本明細書において用いられる局所適用とは、洗口剤および含嗽剤の使用を含むことにもなる。
【０１２８】
本発明の化合物は、標的指向性の薬物担体として適当なポリマーである担体と結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーである担体と結合させてもよい。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリクスは弁、ステント、管材料、人工器官などの成型物としてもよい。本発明の一つの態様において、本発明の化合物はステントまたはステント-移植片装置として形成されるポリマーまたは半透性ポリマーマトリクスに結合させる。
【０１２９】
V.  CCR1によって調節される疾患の治療法
さらにもう一つの局面において、本発明はCCR1介在性状態または疾患の治療法であって、そのような疾患または状態を有する被験者に前述の式Iの化合物の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。「被験者」とは、本明細書において、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、それらに限定されるわけではない、哺乳動物などの動物を含むと定義される。
【０１３０】
CCR1は、免疫細胞機能の特定の局面を妨害もしくは促進する、またはより一般には、ヒトなどの哺乳動物の多様な細胞型におけるCCR1発現に関連する機能を妨害するための標的を提供する。CCR1を阻害する化合物は、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、肥満細胞、樹状細胞、好中球、および特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）機能を治療目的のために調節するのに特に有用である。したがって、本発明は様々な炎症および免疫調節障害および疾患の予防および/または治療において有用な化合物を目的とする（Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)参照）。
【０１３１】
例えば、CCR1の一つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物を、免疫障害に関連する炎症または細胞浸潤を阻害（すなわち、軽減または防止）するために投与してもよい。その結果、白血球遊出または浸潤、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症メディエーター放出などの一つまたは複数の炎症過程を阻害することができる。例えば、炎症部位（例えば、関節炎の患部関節、またはMSのCNS）への単球浸潤を本発明の方法に従って阻害することができる。
【０１３２】
同様に、CCR1の一つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物を、白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症メディエーター放出などの炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与し、炎症過程の有益な刺激を引き起こす。例えば、単球を動員して細菌感染と戦うことができる。
【０１３３】
炎症、免疫障害および感染に関連する疾患および状態を、本発明の方法を用いて治療することができる。好ましい態様において、疾患または状態は、炎症または自己免疫反応を調節するために、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、NK細胞、肥満細胞、樹状細胞、または特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）などの免疫細胞の作用が阻害または促進されるものである。
【０１３４】
一つの態様群において、ヒトまたは他の種の、慢性疾患を含む疾患または状態を、CCR1機能の調節剤により治療することができる。これらの疾患または状態には下記が含まれる：（1）全身アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギーおよび食物アレルギーなどのアレルギー疾患、（2）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸疾患、（3）膣炎、（4）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹およびそう痒などの炎症性皮膚病、（5）脈管炎、（6）脊椎関節症、（7）強皮症、（8）喘息およびアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などの呼吸器アレルギー疾患、（9）線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節性若年性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、リウマチ性多筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（10）移植片拒絶（同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む）、ならびに（11）アテローム性硬化症および再狭窄を含む心血管疾患、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎、ベーチェット症候群および痛風などの、望ましくない炎症反応または免疫障害が阻害される他の疾患、ならびに（12）セリアック病などの免疫介在性食物アレルギー。
【０１３５】
もう一つの態様群において、疾患または状態をCCR1機能の調節剤により治療することができる。CCR1機能の調節剤により治療される疾患の例には、癌、心血管疾患、新脈管形成または新生血管形成が役割を果たす疾患（新生物疾患、網膜症および黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染症、例えば、HIV感染症、および細菌感染症）ならびに臓器移植状態および皮膚移植状態などの免疫抑制疾患が含まれる。「臓器移植状態」なる用語は、骨髄移植状態および実質臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓またはその組み合わせ）移植状態を含むことになる。
【０１３６】
本発明の化合物はしたがって、多様な炎症および免疫調節障害および疾患の予防および治療において有用である。
【０１３７】
治療する疾患および被験者の状態に応じて、本発明の化合物を経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込み）により、埋込み（例えば、化合物をステント装置に結合させた場合）により、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、または局所投与経路により投与してもよく、各投与経路に適した通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含む適当な用量単位製剤に、単独または一緒に製剤してもよい。
【０１３８】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な用量レベルは一般には1日に患者の体重1kgあたり約0.001から100mgで、これは1回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは1日に約0.01から約25mg/kg；より好ましくは1日に約0.05から約10mg/kgである。適当な用量レベルは1日に約0.01から25mg/kg、1日に約0.05から10mg/kg、または1日に約0.1から5mg/kgでありうる。この範囲内で、用量は1日に0.005から0.05、0.05から0.5または0.5から5.0mg/kgでありうる。経口投与のために、組成物は好ましくは、治療する患者の症状による用量調節のために1.0から1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形で提供する。化合物は1日に1から4回、好ましくは1日に1または2回の療法で投与しうる。
【０１３９】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、被験者の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康、性別および食事、ならびに投与の様式および時間、排出速度、併用薬物や、治療を受けている被験者の特定の状態の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されると思われる。
【０１４０】
炎症、免疫障害、感染症および癌に関連する疾患および状態を、本発明の化合物、組成物、および方法で治療または予防することができる。
【０１４１】
本発明の化合物および組成物は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、ならびに前述の病状を含む、炎症性または自己免疫障害、状態および疾患などの、興味対象の状態または疾患を予防および治療するために、関連する有用性を有する他の化合物および組成物と併用することができる。
【０１４２】
例えば、炎症もしくは自己免疫または例えば関節炎関連の骨損失の治療または予防において、本発明の化合物および組成物を、アヘン製剤アゴニストなどの抗炎症および鎮痛剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン-1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDA拮抗剤、酸化窒素阻害剤もしくは酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと共に用いてもよい。同様に、本発明の化合物および組成物を、前述の鎮痛剤；カフェイン、H2拮抗剤（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリンなどのうっ血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。
【０１４３】
同様に、本発明の化合物および組成物は、本発明の化合物および組成物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において用いられる他の薬物との組み合わせで用いてもよい。そのような他の薬物は、それらのために一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物または組成物と同時または逐次に投与してもよい。本発明の化合物または組成物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物または組成物に加えてそのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物または組成物に加えて一つまたは複数の他の活性成分または治療薬も含むものが含まれる。別々に投与するか、または同じ薬学的組成物中のいずれかで、本発明の化合物または組成物と組み合わせうる他の治療薬の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：（a）VLA-4拮抗剤、（b）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルメテロールなどのコルチコステロイド；（c）シクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標)）、タクロリムス（FK-506、Prograf(登録商標)）、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune(登録商標)）および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept(登録商標)）などの免疫抑制剤；（d）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロイフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（H1-ヒスタミン拮抗剤）；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、ザフムルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB-106,203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY-1005）；（f）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ルニロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）；（g）セレコキシブ（Celebrex(登録商標)）およびロフェコキシブ（Vioxx(登録商標)）などのシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤；（h）ホスホジエステラーゼIV型（PDE-IV）の阻害剤；（i）オーラノフィンおよびオーロチオグルコースなどの金化合物；（j）エタネルセプト（Enbrel(登録商標)）；（k）オルソクローン（OKT3）、ダクリツマブ（Zenapax(登録商標)）、バシリキシマブ（Simulect(登録商標)）およびインフリキシマブ（Remicade(登録商標)）などの抗体療法薬；（l）ケモカイン受容体、特にCCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX3CR1およびCXCR6の他の拮抗剤；（m）ワセリンおよびラノリンなどの潤滑剤および皮膚軟化剤、（n）角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えば、カルシポトリエンまたはカルシポトリオール（Dovonex(登録商標)）、（p）PUVA、（q）アントラリン（Drithrocreme(登録商標)）、（r）エトレチネート（Tegison(登録商標)）およびイソトレチノインならびに（s）インターフェロンβ-1β（Betaseron(登録商標)）、インターフェロン（β-1α（Avonex(登録商標)）、アザチオプリン（Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標)）、酢酸グラチラマー（Capoxone(登録商標)）、グルココルチコイド（例えば、プレドニソロン）およびシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療薬（t）メトトレキセートなどのDMARDS（u）5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；アザチオプリン、6-メルカプトプリンおよびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤；ヒドロキシ尿素などのDNA合成阻害剤ならびにコルヒチンなどの微小管破壊剤などの他の化合物。本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般には約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般には前述の範囲内となるが、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１４４】
VI.  実施例
以下の実施例は本発明を例示するために提供するが、限定的なものではない。
【０１４５】
以下で用いる試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee、Wisconsin、USA）などの商業的供給元から入手することができる。1H-NMRスペクトルはVarian Mercury 400 MHz NMR分光計で記録した。顕著なピークをTMSに対して提示し、次の順で表にした：多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）およびプロトン数。質量分析の結果は電荷に対する質量の比、続いて各イオンの相対存在度（括弧内）で報告する。実施例において、最も一般的な原子同位体を含むM+H（または前述のとおりM-H）イオンについて単一のm/e値を報告する。同位体パターンはすべての場合に予想される式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析をHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計で、試料送達のためにHP1100 HPLCを用いて行った。通常、分析物をメタノールに0.1mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計内に注入し、これを100から1500ダルトンまで走査した。すべての化合物をポジティブESIモードで、送達溶媒として1％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。以下に示す化合物はネガティブESIモードで、送達系として2mM NH4OAc/アセトニトリル/水を用いて分析することもできた。
【０１４６】
本明細書に示す実施例において以下の略語を用いる。
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
HPLC：高圧液体クロマトグラフィ
DMF：ジメチルホルムアミド
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
NCS：N-クロロスクシンイミド
EtOAc：酢酸エチル
DCM：ジクロロメタン
HATU：N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DMA：ジメチルアセトアミド
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
BOP：(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DBU：1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
【０１４７】
本発明の範囲内の化合物は、当業者には公知の様々な反応を用い、以下に記載するとおりに合成することができる。本発明のアザインダゾール誘導体および特定の化合物への有用な経路のサンプルを以下または本出願内の他所に提供する。以下の合成の記載において、アリールピペラジンおよび芳香族複素環サブユニット前駆体のいくつかは商業的供給元から入手した。これらの商業的供給元には、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、およびGFS Chemicalsが含まれる。特定の関連するアリールピペラジン化合物は商業的に入手することができる。他の化合物は米国特許出願第11/008,774号に記載のとおりに調製することができ、その内容はすべての目的のために全体が参照により本明細書に組み入れられる。同様に、本発明の本文中に記載のアセチルユニットなどの適当な最適化リンカーを用いて、アリールピペラジンと芳香族複素環サブユニット（商業的に入手したか、または以下の方法により調製したかにかかわらず）とを連結するために、標準の化学を用いてきた。
【０１４８】
当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために代替法を用いてもよく、本文書の本文中に記載のアプローチは網羅的ではないが、広く適用可能で、興味対象の化合物への実用的経路を提供することを理解すると思われる。
【０１４９】
本特許において特許請求される特定の分子は、異なる鏡像異性体およびジアステレオマーで存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変異体が特許請求される。
【０１５０】
位置異性は有機化学の一般的特性であり、本明細書において提供する特定の構造型に関して特によく見られる。当業者であれば、本明細書に記載の化合物に関して、芳香族複素環系とのカップリング反応は検出可能な位置異性体の一つ、または混合物を生じうることを理解すると思われる。
【０１５１】
本明細書において主要化合物を合成するために用いた実験法の詳細な記載により、それらを同定する物理データならびにそれらに関連する構造描写により記載される分子が得られる。
【０１５２】
当業者であれば、有機化学における標準的後処理において、酸および塩基がよく用いられることも理解すると思われる。化合物が必要な固有の酸性度または塩基性度を有する場合、本特許内に記載の実験法において、親化合物の塩が生じることもある。
【０１５３】
実施例1
5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジヒドロ-インドル-2-オン（2）の合成
2009504754.tif 000080
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドル-2-オン（116mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびN-メチルピロリジノン（NMP、2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ジヒドロ-インドル-2-オン（2）を得た：HPLC保持時間、2.47分、（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、434.3、実測値、434.4。
【０１５４】
実施例2
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（3）の合成
2009504754.tif 000081
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（105mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（3）を得た：HPLC保持時間、2.62分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、436.3、実測値、436.4。
【０１５５】
実施例3
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（5）の合成
2009504754.tif 000082
化合物5を、DMF中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（4）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オンおよびK2CO3を用い、実施例2に記載の方法に従って調製した：HPLC保持時間、2.70分、（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、454.3、実測値、454.4。
【０１５６】
実施例4
6-クロロ-3-{2-[(S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（7）の合成
2009504754.tif 000083
化合物7を、DMF中の2-クロロ-1-[(S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン（6）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オンおよびK2CO3を用い、実施例2に記載の方法に従って調製した：HPLC保持時間、2.87分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、468.3、実測値、468.4。
【０１５７】
実施例5
6-クロロ-3-{2-[(S)-4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（9）の合成
2009504754.tif 000084
化合物9を、DMF中の2-クロロ-1-[(S)-4-(4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン（8）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オンおよびK2CO3を用い、実施例2に記載の方法に従って調製した：HPLC保持時間、2.75分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、450.4、実測値、450.4。
【０１５８】
実施例6
5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（10a）および6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（10b）の合成
2009504754.tif 000085
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、5-クロロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（117mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（10a）および6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（10b）を1：1混合物で得た：HPLC保持時間、2.29分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、435.3、実測値、435.4。
【０１５９】
実施例7
(6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸エチルエステル（11a）および(5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸エチルエステル（11b）の合成
2009504754.tif 000086
化合物10aおよび10b（87mg）をDMF（1mL）中のClCH2CO2Et（1当量）およびK2CO3（2当量）と混合し、60℃で終夜加熱した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して化合物11aおよび11bを1：1混合物で得た：HPLC保持時間、2.55分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、521.4、実測値、521.4。
【０１６０】
実施例8
(6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸（12a）および(5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾル-1-イル)-酢酸（12b）の合成
2009504754.tif 000087
化合物11aおよび11b（52mg）を1N LiOH（2当量）およびTHF（1mL）中、室温で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して化合物12aおよび12bを1：1混合物で得た：HPLC保持時間、2.27分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、493.4、実測値、493.4。
【０１６１】
実施例9
6-クロロ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（14）の合成
2009504754.tif 000088
4mLバイアルに1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン2塩酸塩（13）（51mg、0.22mmol、1.0当量）、(6-クロロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸（50mg、0.22mmol、1.00当量）、DIEA（153μL、0.88mmol、4.0当量）、HATU（100mg、0.26mmol、1.20当量）およびNMP（1.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して6-クロロ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（14）を得た：HPLC保持時間、1.05分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、403.8、実測値、404.5。
【０１６２】
実施例10
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（15）の合成
2009504754.tif 000089
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（94mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（15）を得た：HPLC保持時間、2.29分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、401.9、実測値、402.5。
【０１６３】
実施例11
5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（16）の合成
2009504754.tif 000090
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、5-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（105mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（16）を得た：HPLC保持時間、2.50分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、436.3、実測値、436.4。
【０１６４】
実施例12
6-メトキシ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（17）の合成
2009504754.tif 000091
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、6-メトキシ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（114mg、0.69mmol、1.05当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.5mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して6-メトキシ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（17）を得た：HPLC保持時間、2.33分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、431.9、実測値、431.9。
【０１６５】
実施例13
6-フルオロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（18）の合成
2009504754.tif 000092
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（59mg、0.20mmol、1.0当量）、6-フルオロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（30mg、0.20mmol、1.00当量）、K2CO3（110mg、0.80mmol、4.0当量）およびNMP（800μL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して6-フルオロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（18）を得た：HPLC保持時間、2.35分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、419.8、実測値、419.9。
【０１６６】
実施例14
1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（20）の合成
2009504754.tif 000093
4mLバイアルに1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（19）（10mg、0.025mmol、1.0当量）、ヨードメタン（5μL、0.081mmol、3.26当量）、Cs2CO3（25mg、0.075mmol、3.00当量）およびNMP（150μL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（20）を得た：HPLC保持時間、2.14分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、414.9、実測値、415.5。
【０１６７】
実施例15
1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサゾリジン-2-オン（21）の合成
2009504754.tif 000094
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、オキサゾリジン-2-オン（64mg、0.73mmol、1.10当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.4mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサゾリジン-2-オン（21）を得た：HPLC保持時間、1.50分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、353.8、実測値、353.9。
【０１６８】
実施例16
1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-イミダゾリジン-2-オン（22）の合成
2009504754.tif 000095
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、イミダゾリジン-2-オン（64mg 、0.73mmol、1.10当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.4mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-イミダゾリジン-2-オン（22）を得た：HPLC保持時間、1.33分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、352.8、実測値、353.5。
【０１６９】
実施例17
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン（23）の合成
2009504754.tif 000096
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、(2S,6R)-2,6-ジメチル-ピペリジン（100μL、0.72mmol、1.10当量）、K2CO3（365mg、2.64mmol、4.0当量）およびNMP（2.4mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン（23）を得た：HPLC保持時間、1.31分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、379.9、実測値、380.0。
【０１７０】
実施例18
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン（24）の合成
2009504754.tif 000097
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、およびモルホリン（575μL、6.60mmol、10.00当量）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン（24）を得た：HPLC保持時間、0.32分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、353.9、実測値、354.5。
【０１７１】
実施例19
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン（25）の合成
2009504754.tif 000098
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）および1-メチルピペラジン（725μL、6.60mmol、10.00当量）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン（25）を得た：HPLC保持時間、0.32分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、367.5、実測値、367.9。
【０１７２】
実施例20
1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ピペラジン-1-イル-エタノン（26）の合成
2009504754.tif 000099
4mLバイアルに2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（200mg、0.66mmol、1.0当量）、ピペラジン（413mg、6.60mmol、10.00当量）、およびNMP（2.4mL）を加えた。撹拌子をバイアルに入れ、次いでバイアルに栓をした。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ピペラジン-1-イル-エタノン（26）を得た：HPLC保持時間、0.30分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、352.9、実測値、353.5。
【０１７３】
実施例21
7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（29）の合成
2009504754.tif 000100
7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（28）：THF（30ml）中の2-アミノ-5-クロロ-フェノール（27）（2.0 g、14mmol、1当量）、塩化クロロアセチル（1.26ml、16.8mmol、1.2当量）、および飽和NaHCO3水溶液（50mL）の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで80℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（28）を得た：LCMS保持時間：1.48分；LCMS (M+H)+実測値：184。
【０１７４】
7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（29）：DMF（5ml）中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（331mg、1.1mmol、1当量）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（28）（200mg、1.1mmol、1.0当量）および炭酸セシウム（710mg、2.2mmol、2当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、有機溶液を水で洗浄した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（29）を得た：LCMS保持時間、2.58分；LCMS (M+H)+実測値：450。
【０１７５】
実施例22
6-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（32）の合成
2009504754.tif 000101
6-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（31）：6-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（28）の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、1.38分；LCMS (M+H)+実測値、184。
【０１７６】
6-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（32）：6-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（32）を化合物29の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、2.59分；LCMS (M+H)+実測値、450。
【０１７７】
実施例23
4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（33）の合成
2009504754.tif 000102
4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（33）を化合物29の合成において用いたものと同じ方法により合成した。LCMS保持時間、2.35分；LCMS (M+H)+実測値、416。
【０１７８】
実施例24
4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（34）の合成
2009504754.tif 000103
4-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（34）を化合物29の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、1.62分；LCMS (M+H)+実測値、403。
【０１７９】
実施例25
4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（35a）および3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（35b）の合成
2009504754.tif 000104
化合物35aおよび35bを化合物29の合成について概略を示した方法に従い合成した。
【０１８０】
4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（35a）：LCMS保持時間、1.83分；LCMS (M+H)+実測値、421。
【０１８１】
3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（35b）：LCMS保持時間、2.33分；LCMS (M+H)+実測値：421。
【０１８２】
実施例26
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（38）の合成
2009504754.tif 000105
6-クロロ-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（37）：アセトニトリル（5mL）中の3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（36）（300mg、2.2mmol、1当量）およびNCS（352mg、2.65mmol、1.2当量）の混合物を85℃で終夜加熱した。反応溶液を酢酸エチル（EtOAc）で希釈し、水で洗浄した。有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製して6-クロロ-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（37）を得た：LCMS保持時間、0.69分；LCMS (M+H)+実測値：171。
【０１８３】
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（38）：6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン（38）を化合物29の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、2.74分；LCMS (M+H)+実測値：455。
【０１８４】
実施例27
7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン（41）の合成
2009504754.tif 000106
7-クロロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン（40）：7-クロロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン（40）を化合物37の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、0.60分；LCMS (M+H)+実測値：185。
【０１８５】
7-クロロ-4-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン（41）：化合物41を化合物32の合成において用いたものと同じ方法により合成した：LCMS保持時間、2.64分；LCMS (M+H)+実測値：469。
【０１８６】
実施例28
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン（42）の合成
2009504754.tif 000107
化合物42を、DMF中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（0.1mmol）、4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよびCs2CO3を用い、実施例2に記載の方法に従って調製した：HPLC保持時間、2.30分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、430.2、実測値、430.3。
【０１８７】
実施例29
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン（43）の合成
2009504754.tif 000108
化合物43を、DMF中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（0.1mmol）、3-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよびCs2CO3を用い、実施例2に記載の方法に従って調製した：HPLC保持時間、2.32分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値、430.2、実測値、430.2。
【０１８８】
実施例30
(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸（46）の合成
2009504754.tif 000109
(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸エチルエステル（45）：DMF（2ml）中の3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（44）（300mg、0.72mmol、1当量）、クロロ酢酸エチル（132mg、1.08mmol、1.5当量）、炭酸セシウム（467mg、1.43mmol、2当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸エチルエステル（45）を得た。
【０１８９】
(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸（46）：THF（3ml）中の(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸エチルエステル（45）およびNaOH（2N、3ml）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1N）で中和し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-酢酸（46）を得た：LCMS (M+H)+実測値：476.5
【０１９０】
実施例31
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（51）の合成
2009504754.tif 000110
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（48）：DMF（10mL）中の6-ブロモ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（47）（400mg、1.87mmol、1当量）、シアン化銅（3.3g、37mmol、20当量）の混合物を175℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過して沈澱固体材料を除去し、有機相を水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（48）を得た。
【０１９１】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（49）：DMF（2ml）中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（190mg、0.625mmol、1当量）、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（48）（100mg、0.625mmol、1当量）、炭酸セシウム（400mg、1.23mmol、2当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（49）を得た。
【０１９２】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボキサミジン（50）：エタノール（2ml）中の3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル（49）（150mg、0.35mmol、1当量）、NH2OH.HCl（73mg、1.05mmol、3当量）、TEA（270ml）の混合物を60℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却し、沈澱した材料をろ去した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄して3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボキサミジン（50）を得た。
【０１９３】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（51）：3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-N-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボキサミジン（65mg）、オルトギ酸トリメチル（3ml）およびp-トルエンスルホン酸（PTSA）（23mg）の混合物を103℃で終夜撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィで精製して、3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（51）を得た：LCMS (M+H)+実測値：470.5。
【０１９４】
実施例32
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（56）の合成
2009504754.tif 000111
(6-ヒドロキシ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸（53）：DCM（3mL）中の(6-メトキシ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸エチルエステル（52）（251mg、1mmol、1当量）の溶液にBBr3（0.3mL、3当量）を加え、反応溶液を1時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくり加えて反応停止した後、EtOAcを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、(6-ヒドロキシ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸（53）を得た。
【０１９５】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（54）：DMF（10ml）中の(6-ヒドロキシ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸（53）（800mg、1当量）、1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン2塩酸塩（1.16g、1当量）、BOP（1.7g、1当量）、トリエチルアミン（5mL、5当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、得られた溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィで精製して、3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（54）を得た。
【０１９６】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（55）：THF（0.5ml）中のPPh3（70mg、0.27mmol、1.1当量）、およびDEAD（40mg、0.23mmol、1当量）の混合物に、THF（1ml）中の3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（54）（100mg、0.24mmol、1当量）を加えた。反応混合物はただちに澄明となり、85℃に加熱した。次いで、2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エタノール（38.5mg、0.27mmol、1.1当量）を反応溶液に加え、室温で3時間撹拌した。分離した粗生成物をHPLCで精製して、3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（55）を得た。
【０１９７】
3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（56）：THF中の3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（55）（50mg）の溶液にTFA（1mL）を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。得られた溶液を1時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製して、3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（56）を得た：LCMS (M+H)+実測値：462.5。
【０１９８】
実施例33
6-(2-アミノ-エトキシ)-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（58）の合成
2009504754.tif 000112
[2-(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（57）：[2-(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（57）を(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて、実施例32に記載のものと類似の方法により調製した。
【０１９９】
6-(2-アミノ-エトキシ)-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（58）：[2-(3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-6-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（58）（50mg）をHCl-ジオキサン（2ml）に溶解し、得られた溶液を1時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製残渣をHPLCで精製して、6-(2-アミノ-エトキシ)-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オンを得た：LCMS (M+H)+実測値：461.5。
【０２００】
実施例34
5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（62）の合成
2009504754.tif 000113
4-クロロ-N2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン（60）：酢酸エチル（25ml）中の(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミン（59）（500mg、2.7mmol、1当量）、SnCl2.2H2O（3.0g、13.3mmol、5当量）の混合物を終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4-クロロ-N2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン（60）を得た。
【０２０１】
6-クロロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（61）：THF（2ml）中の4-クロロ-N2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン（60）（100mg、0.64mmol、1当量）、トリホスゲン（95mg、0.32mmol、0.5当量）、TEA（0.26ml）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、6-クロロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（61）を得た。
【０２０２】
5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（62）：DMF（2ml）中の6-クロロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（61）（75mg、0.41mmol、1当量）、2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（125mg、0.41mmol、1当量）、炭酸セシウム（401mg、1.23mmol、3当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物5-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（62）を得た：LCMS (M+H)+実測値：449.2。
【０２０３】
実施例35
{1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イル}-酢酸メチルエステル（65）の合成
2009504754.tif 000114
(6-クロロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸：6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オンおよびクロロ酢酸エチルをDMF中、炭酸セシウム存在下、60℃で加熱することにより、(6-クロロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸を調製した。粗製残渣をTHF中1N LiOHに溶解し、室温で撹拌した。得られた混合物を1N HClでpH約1まで酸性化した。所望の生成物が溶液から沈澱し、これをろ過により単離し、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。
【０２０４】
4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（63）：ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（907mg、4.04mmol）を含むバイアルに4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシベンゼン（913mg、4.12mmol）、酢酸パラジウム（33mg、0.14mmol）および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル（88mg、0.29mmol）を加えた。バイアルを排気し、窒素を再充填し、これにトルエン（2mL）を加えた。反応混合物を80℃で5分間加熱して均質溶液を得た。室温まで冷却した後、ナトリウムtert-ブトキシド（557mg、5.80mmol）を反応溶液に加えた。得られた混合物を再度80℃まで加熱した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでEtOAc（10mL）およびヘキサン（10mL）で希釈した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（30g）（20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（63）（239mg、収率15％）を得た：HPLC保持時間＝2.72分。MS（ES）[M+H]+推定値385.2、実測値385.1。
【０２０５】
{1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イル}-酢酸メチルエステル（64）：DCM（10mL）中の4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（63）（239mg、0.62mmol）を含むバイアルを0℃に冷却し、これにトリフルオロ酢酸（5mL）を加え、反応混合物を5分間撹拌し、次いで室温に戻した。2時間後、反応溶液をEtOAc（25mL）で希釈し、有機相を飽和NaHCO3水溶液（3×10mL）で洗浄した。合わせた水相のpHを10％NaOH溶液を用いて10に調節した。次いで、水相をEtOAc（2×25mL）で抽出した。次いで、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル（64）（168mg、収率95％）を得た。HPLC保持時間＝0.37分。MS（ES）[M+H]+推定値＝285.1、実測値285.1。
【０２０６】
{1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イル}-酢酸メチルエステル（65）：4mLバイアルに[1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-イル]-酢酸メチルエステル塩酸塩（64）（150mg、0.47mmol、1.0当量）、(6-クロロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イル)-酢酸（107mg、0.47mmol、1.0当量）、TEA（260μL、1.87mmol、4.0当量）、HATU（266mg、0.70mmol、1.5当量）、およびNMP（3.2mL）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して、{1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-[2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-アセチル]-ピペラジン-2-イル}-酢酸メチルエステル（65）を得た：HPLC保持時間＝2.71分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.08％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値＝494.0、実測値＝494.1。
【０２０７】
実施例36
5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（66）の合成
2009504754.tif 000115
5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（66）：2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（1）（33mg、0.18mmol、1.00当量）、5-クロロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（58mg、0.19mmol、1.05当量）、K2CO3（100mg、0.72mmol、4.0当量）、およびNMP（0.8mL）を4mLバイアル中で混合した。得られた混合物を油浴中60℃で終夜加熱した。粗生成物を逆相HPLC（溶離剤として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）で精製して、5-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（66）を得た：HPLC保持時間＝2.40分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.08％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値＝449.0、実測値＝449.1。
【０２０８】
実施例37
3-(2-(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-クロロベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン（68）の合成
2009504754.tif 000116
4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール（67）：磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（2.94g、12.6mmol、1.0当量）およびエーテル（25mL）を加えた。フラスコにセプタムおよび窒素注入口を取り付け、-40℃に冷却した。塩化(4-フルオロ)ベンジルマグネシウムの0.25M溶液（50mL、12.5mmol、1.0当量）をシリンジで10分かけて反応溶液に加えた。1時間後、混合物を室温に戻し、20時間撹拌した。次いで、溶液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（30mL）で反応停止した。水層をEtOAc（100mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液（3×25）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、1.058gの4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（3.08mmol、収率25％）を得た。粗生成物をメタノール（12mL）で希釈し、磁気撹拌子および10％Pd/C（200mg）を含む丸底フラスコに加えた。フラスコを排気し、水素（1atm）を再充填した。窒素雰囲気下で24時間激しく撹拌した後、溶液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して、4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール（67）を定量的収率（644mg）で得た：HPLC保持時間＝0.26分（Agilent Zorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ、35℃）、流速1ml/分、20％から100％Bの2.5分間の勾配および100％Bの1.1分間の洗浄（A＝0.1％ギ酸/5％アセトニトリル/94.9％水、B＝0.1％ギ酸/5％水/94.9％アセトニトリル）；MS（ES）M+H推定値＝210.1、実測値＝210.1。
【０２０９】
3-(2-(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-クロロベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン（68）：2-(6-クロロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)酢酸（67）（60mg、0.3mmol）を含むバイアルにDMA（0.6mL）、BOP（133mg、0.3mmol）、4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール（63mg、0.3mmol）およびDIPEA（180μL、1.0mmol）を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、反応溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、0.1N HCl（2×10mL）および10％NaHCO3水溶液（2×10mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣を調製用HPLC（0.1％TFAを含むMeCN-H2Oの20〜95％勾配）で精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、表題化合物（68）（54mg、収率50％）を得た：HPLC保持時間＝2.33分。MS（ES）[M+H]+推定値419.1、実測値419.1。
【０２１０】
実施例38
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（70）の合成
2009504754.tif 000117
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：フラスコ内の削状マグネシウム（2.60g）を減圧下、室温で12時間激しく撹拌し、次いでフラスコに窒素ガスを充填した。THF（20mL）を加えた後、I2の結晶1つを加えた。混合物を0℃まで冷却し、THF（100mL）中の5-ブロモ-2-クロロアニソール（6.64g）の溶液を10分間で加えた。混合物を室温に戻し、室温で15分間撹拌した後、45℃で2時間加熱して、グリニャール溶液の溶液を得た。上で得たグリニャール溶液（24mL）（-40℃）にN-Boc-ピペリドン（1.0g）を一度に加えた。得られた混合物を室温に戻し、1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（20mL）を加えて反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油状物で得た（502mg）。
【０２１１】
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-オール（69）：MeOH（5mL）中の4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（502mg）の溶液にエーテル中のHCl溶液（2M、9.5mL）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、エーテル（50mL）を加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、次いでろ過し、濃縮して、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-オール（69）を白色固体のHCl塩の形で得た。
【０２１２】
6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（70）：DMF（1ml）中の2-(6-クロロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)酢酸（22.7mg、0.1mmol、1当量）、4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-オール塩酸塩（69）（27.7mg、1当量）、BOP（58mg、1.3当量）、トリエチルアミン（56μL、4当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、6-クロロ-3-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（70）を得た：MS（ES）[M+H]+推定値451.1、実測値451.1。
【０２１３】
実施例39
6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（73）の合成
2009504754.tif 000118
(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（71）：DCM（15mL）中の(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-メタノール（1.58g、10mmol、1当量）の溶液にクロロギ酸エチル（1.05mL、1.1当量）およびピリジン（1.2mL、1.5当量）をゆっくり加えた。1時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物、(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（71）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２１４】
6-クロロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（72）：トルエン（5mL）中の前段階で得た(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（71）の溶液にDBU（3mL、2当量）を加え、得られた溶液を110℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、6-クロロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（72）を得た。
【０２１５】
6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（73）：DMF（2ml）中の2-クロロ-1-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン（303mg、1mmol、1当量）、6-クロロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（72）（183mg、1当量）、およびCs2CO3（56μL、4当量）の混合物を60℃で終夜撹拌した。次いで、反応溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、6-クロロ-1-{2-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（73）を得た：MS（ES）[M+H]+推定値450.1、実測値450.1。
【０２１６】
実施例40
6-クロロ-3-{2-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（77）の合成
2009504754.tif 000119
2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-アセトアミド（74）：DMF（50mL）中の2-メチル-3-クロロアニリン（14.16g、100mmol、1当量）、Boc-グリシン（17.52g、1当量）、BOP試薬（48.6g、1.1当量）の混合物にTEA（42mL、3当量）を加えた。終夜反応後、標準の水による後処理と、続いてフラッシュクロマトグラフィを行い、[(3-クロロ-2-メチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（20g）を得、これをジオキサン中の4N HCl（約300mL）で終夜処理して、2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-アセトアミド（74）を得た。
【０２１７】
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン（75）：2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-アセトアミド（74）（1.18g、1当量）、パラホルムアルデヒド(HCHO)n（0.77g、1.5当量）および酢酸（3mL）の混合物を90℃で3時間加熱し、蒸発乾固して、3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン（75）を酢酸塩で得た。
【０２１８】
1-(2-クロロ-アセチル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン（76）：DCM/水（1:1 v/v、5mL）中の3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン酢酸塩（75）（422mg、1当量）およびK2CO3（552mg）の混合物に塩化クロロアセチル（240μL、1.5当量）を加えた。1時間後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、1-(2-クロロ-アセチル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン（76）を得た。
【０２１９】
6-クロロ-3-{2-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（77）：DMF（2ml）中の(2-クロロ-アセチル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-4-オン（76）（28.6mg、1当量）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（16.9mg、1当量）および炭酸カリウム（27mg、2当量）の混合物を60℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、HPLCで精製して、6-クロロ-3-{2-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（77）を得た：LCMS (M+H)+実測値：421.2。
【０２２０】
実施例41
5-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（79）および6-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（80）の合成
2009504754.tif 000120
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エタノン（78）：2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エタノンを4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オールから、化合物76について実施例40に記載の方法に従って調製した。
【０２２１】
5-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（79）および6-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（80）：DMF（2ml）中の2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エタノン（78）（57mg、1当量）、6-クロロ-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン（34mg、1当量）および炭酸カリウム（54mg、2当量）の混合物を60℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、HPLCで精製して、5-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（79）（LCMS (M+H)+実測値：418.0）および6-クロロ-1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾル-2-オン（80）（LCMS (M+H)+実測値：418.0）を得た。
【０２２２】
実施例42
この実施例は本発明の興味対象となる化合物（候補化合物）に関連する生物活性の評価を例示する。
材料と方法
A.  細胞
1.  CCR1発現細胞
a）THP-1細胞
THP-1細胞をATCC（TIB-202）から入手し、2mM L-グルタミン、1.5g/L炭酸水素ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05％2-メルカプトエタノールおよび10％FBSを補足したRPMI-1640培地中の懸濁液で培養した。細胞を5％CO2/95％空気、湿度100％、37℃で増殖させ、1週間に2回1:5で継代培養（細胞を2×105から2×106細胞/mLの範囲の密度で培養）し、1×106細胞/mLで回収した。THP-1細胞はCCR1を発現し、CCR1結合および機能アッセイにおいて用いることができる。
【０２２３】
b）単離ヒト単球
単球をヒト軟膜からMiltenyiビーズ単離システム（Miltenyi、Auburn、CA）を用いて単離した。簡単に言えば、末梢血単核球を単離するためのフィコール勾配分離に従い、細胞をPBSで洗浄し、赤血球を標準法を用いて溶解した。残っている細胞を磁気ビーズに結合した抗CD14抗体（Miltenyi Biotech、Auburn、CA）で標識した。標識細胞をAutoMACS（Miltenyi、Auburn、CA）を通過させ、陽性画分を回収した。単球はCCR1を発現し、CCR1結合および機能アッセイにおいて用いることができる。
【０２２４】
B.  アッセイ
1.  CCR1リガンド結合の阻害
CCR1発現細胞を遠心分離し、THP-1細胞については5×106細胞/mLおよび単球については5×105の濃度でアッセイ緩衝液（20mM HEPES pH 7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、および0.2％ウシ血清アルブミン）に再懸濁した。結合アッセイを以下のとおりに計画した。細胞0.1mL（5×105THP-1細胞/ウェルまたは5×104単球）を化合物を含むアッセイプレートに加え、スクリーニング（または化合物のIC50評価のための用量反応の一部）のための各化合物の最終濃度約2〜10μMとした。次いで、アッセイ緩衝液で最終濃度約50pMに希釈し、約30,000cpm/ウェルとした、125I標識MIP-1α（Perkin Elmer Life Sciences、Boston、MAから入手）0.1mLまたは125I標識CCL15/ロイコタクチン（Perkin Elmer Life Sciences、Boston、MAによる受注放射能標識として入手）0.1mLを加え（THP-1細胞には125I標識MIP-1αおよび単球には125I標識CCL15/ロイコタクチンを用いた）、プレートを密封し、振盪機上、4℃で約3時間インキュベートした。減圧細胞回収器（Packard Instruments；Meriden、CT）で、0.3％ポリエチレンイミン（PEI）溶液にあらかじめ浸漬したGF/Bガラスフィルター上に反応物を吸引した。シンチレーション液（40μl；Microscint 20、Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、放射能をTopcountシンチレーション計数器（Packard Instruments）で測定した。希釈剤のみ（総カウント）または過剰のMIP-1αまたはMIP-1β（1μg/mL、非特異的結合）のいずれかを含む対照ウェルを用いて化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc.（San Diego、Ca）のコンピュータープログラムPrismを用いてIC50値を算出した。IC50値は標識MIP-1αの受容体への結合を50％低減するのに必要な濃度である。（リガンド結合および他の機能アッセイの詳細な説明は、Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999)、Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999)、およびDairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)参照）。
【０２２５】
2.  カルシウム動員
カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞（THP-1または単球）を細胞培地中3μMのINDO-1AM色素（Molecular Probes；Eugene、OR）と共に室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝食塩水（PBS）で洗浄した。INDO-1AMローディング後、細胞を流動緩衝液（ハンクス液（HBSS）および1％FBS）に再懸濁した。カルシウム動員をPhoton Technology International分光光度計（Photon Technology International；New Jersey）を350nmの励起と400nmおよび490nmの蛍光発光二重同時記録で用いて測定した。相対細胞内カルシウムレベルを400nm/490nm発光比で表した。実験は、それぞれ流動緩衝液2mL中に106細胞を含むキュベット中で絶えず混合しながら37℃で実施した。ケモカインリガンドを1から100nMの範囲で用いてもよい。発光比を経時的にプロットした（典型的には2〜3分）。候補リガンド阻止化合物（10μMまで）を10秒の時点で加え、続いて60秒の時点でケモカイン（すなわち、MIP-1α；R&D Systems；Minneapolis、MN）および150秒の時点で対照ケモカイン（すなわち、SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis、MN）を加えた。
【０２２６】
3.  走化性アッセイ
走化性アッセイを、96穴走化性チャンバー内の孔径5mのポリカーボネート、ポリビニルピロリドンコーティングされたフィルター（Neuroprobe；Gaithersburg、MD）を用い、走化性緩衝液（ハンクス液（HBSS）および1％FBS）を用いて実施した。CCR1ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α、CCL15/ロイコタクチン；R&D Systems；Minneapolis、MN）を用いて、CCR1介在性遊走の化合物介在性阻害を評価する。他のケモカイン（すなわち、SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis、MN）を特異性対照として用いる。下のチャンバーに29μlのケモカイン（すなわち、0.1nM CCL15/ロイコタクチン）および様々な量の化合物を加え；上のチャンバーには20μl中100,000個のTHP-1または単球細胞を加えた。チャンバーを37℃で1〜2時間インキュベートし、下のチャンバーの細胞数を1ウェルごとに5つの高倍率視野で直接細胞計数または核酸含有量および鏡検所見を評価する蛍光色素法のCyQuantアッセイ（Molecular Probes）のいずれかにより定量した。
【０２２７】
C.  CCR1阻害剤の同定
1.  アッセイ
受容体CCR1のリガンド結合を妨げる有機小分子を評価するために、細胞表面上でCCR1を発現する細胞（例えば、THP-1細胞または単離ヒト単球）への放射性リガンド（すなわち、MIP-1αまたはCCL15/ロイコタクチン）結合を検出するアッセイを用いた。結合を阻害した化合物では、競合的であるかないかに関わらず、阻害されていない対照に比べて低い放射能カウントが観察される。
【０２２８】
THP-1細胞および単球はCCR1と同じケモカインリガンド群（すなわち、MIP-1α、MPIF-1、ロイコタクチンなど）を結合する他のケモカイン受容体を持たない。同数の細胞をプレート上の各ウェルに加えた。次いで、細胞を放射性標識MIP-1αと共にインキュベートした。細胞を洗浄して未結合リガンドを除去し、結合リガンドを放射能カウント定量により評価した。いかなる有機化合物もなしにインキュベートした細胞から総カウントが得られ；非特異的結合は細胞を非標識リガンドおよび標識リガンドと共にインキュベートして評価した。阻害パーセントを下記の式によって決定した。
阻害％＝(1-[(試料cpm)-(非特異的cpm)]/[(総cpm)-(非特異的cpm)])×100
【０２２９】
2.  用量反応曲線
候補化合物のCCR1への親和性を確認し、同時にその化合物のリガンド結合を阻害する能力を確認するために、阻害活性を1×10-10から1×10-4Mの範囲の化合物濃度で滴定した。アッセイで、化合物の量を変動させ、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。
【０２３０】
3.  CCR1機能アッセイ
CCR1は7回膜貫通型Gタンパク質結合受容体である。いくつかのそのような受容体の連結により誘導されるシグナル伝達カスケードの特徴は、細胞内貯蔵からのカルシウムイオンのパルス様放出である。候補CCR1阻害化合物がCCR1シグナル伝達の局面も阻止することができるかどうかを調べるために、カルシウム動員アッセイを実施した。他のケモカインおよび非ケモカイン受容体よりも高い特異性でリガンド結合およびシグナル伝達を阻害することができる候補化合物が望まれた。
【０２３１】
CCR1ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α、MPIF-1、ロイコタクチンなど）に反応してのカルシウムイオン放出を、カルシウム指示薬INDO-1を用いて測定した。THP-1細胞または単球にINDO-1/AMを加え、CCR1ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α）添加に反応してのカルシウム放出を調べた。特異性の対照とするために、同様に7回膜貫通型受容体を介してシグナル伝達する非CCR1リガンド、具体的にはブラジキニンを加えた。化合物なしで、MIP-1αの添加により蛍光シグナルのパルスが見られることになる。化合物がCCR1-MIP-1αシグナル伝達を特異的に阻害するならば、MIP-1α添加ではシグナルパルスは見られないか、または非常にわずかであるが、ブラジキニン添加によりパルスが見られることになる。しかし、化合物がシグナル伝達を非特異的に阻害する場合、MIP-1αおよびブラジキニンいずれを添加してもパルスは認められない。
【０２３２】
ケモカインの主な機能の一つは、白血球などのケモカイン受容体発現細胞の遊走を介在する能力である。候補化合物がCCR1特異的結合およびシグナル伝達（少なくともカルシウム動員アッセイで調べたとおり）だけでなく、CCR1介在性の遊走も阻害したことを確認するために、走化性アッセイを用いた。単球と類似のTHP-1骨髄単球性白血病細胞ならびに新しく単離した単球を、CCR1ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α、CCL15/ロイコタクチン）による化学遊走の標的として用いた。細胞をマイクロウェル遊走チャンバーの上の区画に入れ、MIP-1α（または他の強力なCCR1ケモカインリガンド）および漸増濃度の候補化合物を下のチャンバーに加えた。阻害剤非存在下では、細胞はケモカインアゴニストに反応して下のチャンバーに遊走することになり；化合物がCCR1機能を阻害した場合、細胞の大部分は上のチャンバーに残ることになる。候補化合物のCCR1への親和性を確認し、同時にその化合物のCCR1介在性細胞遊走を阻害する能力を確認するために、この走化性アッセイにおいて阻害活性を1×10-10から1×10-4Mの範囲の化合物濃度で滴定した。このアッセイで、化合物の量を変動させ、細胞数およびケモカインアゴニスト濃度は一定に保った。走化性チャンバーを37℃で1〜2時間インキュベートした後、下のチャンバーの反応細胞を核酸含有量を測定する蛍光色素法のCyQuantアッセイ（Molecular Probes）で標識し、Spectrafluor Plus（Tecan）で測定することにより定量した。GraphPad, Inc.（San Diego、Ca）のコンピュータープログラムPrismを用いてIC50値を算出した。IC50値はCCR1アゴニストに反応する細胞数を50％阻害するのに必要な濃度である。
【０２３３】
4.  インビボ有効性
a） 破壊性関節炎症のウサギモデル
細菌の膜成分リポ多糖（LPS）の関節内注射に対するウサギの炎症反応阻害における候補化合物の効果を試験するために、破壊性関節炎症のウサギモデルを用いる。この試験デザインは関節炎で見られる破壊性関節炎症を模倣している。LPSの関節内注射は、その多くは関節リウマチの関節において同定されている、サイトカインおよびケモカインの放出によって特徴づけられる急性炎症反応を引き起こす。これらの走化性メディエーターの増加に反応して白血球の顕著な増加が滑液および滑膜で起こる。ケモカイン受容体の選択的拮抗物質がこのモデルで有効性を示している（Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)参照）。
【０２３４】
ウサギLPS試験を基本的にPodolinら、上記に記載のとおりに実施し、雌ニュージーランドウサギ（約2キログラム）を、LPS（10ng）に媒体のみ（1％DMSOを含むリン酸緩衝化食塩水）またはCCX-105（用量1＝50μMまたは用量2＝100μM）を加えて全量1.0mLとし、これを一方の膝関節に関節内注射して処置する。LPS注射の16時間後、膝関節を洗浄し、細胞計数を実施する。滑膜の炎症の組織病理学的評価により、処置の有益な効果を調べた。炎症スコアを組織病理学的評価のために用いる：1−最小、2−軽度、3−中等度、4−中等度〜顕著。
【０２３５】
b）コラーゲン誘導性関節炎のラットモデルにおける候補化合物の評価
17日発生II型コラーゲン関節炎試験を行って、関節炎による臨床的足関節腫脹における候補化合物の効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、多くの抗関節炎薬の前臨床試験のために広く用いられている多発関節炎の実験モデルである
（Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977)、Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999)、Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)参照）。このモデルの特徴は、強く、容易に測定可能な多関節炎症、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、ならびに軽度から中等度の骨吸収および骨膜骨増殖の信頼できる発生および進行である。
【０２３６】
この17日間の試験の第0日および第6日に、雌ルイスラット（約0.2キログラム）をイソフルランで麻酔し、2mg/mLのウシII型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを尾の基部および背の二ヶ所に注射する。第0日から第17日まで、候補化合物を有効用量で皮下に毎日投与する。足関節の直径をノギスで測定し、関節腫脹の低減を有効性の尺度とする。
【０２３７】
以下の表に、本明細書に記載の代表的化合物について構造および活性を示す。活性は前述の走化性アッセイまたは結合アッセイいずれかについて下記のとおりに示す：+++、1000nM＜IC50＜25000nM；および++++、IC50＜1000nM。
【０２３８】
（表２）
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【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】図1A〜1Fは、本発明のR2a-2e置換基を含む特定の好ましい置換フェニル部分の構造を示す図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【国際調査報告】
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