(57)【要約】  自己発泡性骨セメントを本明細書に記載する。１つの変動において、骨セメントには、硬化する際に、骨代謝回転のための実質的な領域を提供するのに十分な表面積を持つ、多様なサイズおよび密度の巨視的孔を形成する、自己凝結リン酸カルシウムセメント配合物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾性要素および湿性要素を含む組成物であって；
前記乾性要素には、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーが含まれ；
そして前記湿性要素には、乾性要素および湿性要素をともに混合した際に組成物を酸性に維持するのに十分な緩衝剤が含まれる
前記組成物。
【請求項２】
骨セメントである、請求項１の組成物。
【請求項３】
炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムの両方を含有する、請求項１の組成物。
【請求項４】
リン酸水素ストロンチウム（strontium hydrophosphate）をさらに含む、請求項１または３の組成物。
【請求項５】
３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、および１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４を含む、請求項４の組成物。
【請求項６】
０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤をさらに含む、請求項５の組成物。
【請求項７】
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１、３または５の組成物。
【請求項８】
緩衝剤のｐＨが６．５〜６．９の間である、請求項７の組成物。
【請求項９】
患者体内の骨内部の空隙に配置するために設計されたリン酸カルシウムセメントであって、硬化した際、骨リモデリングのための領域を提供するのに十分な表面積を持つ、多様なサイズおよび密度の巨視的孔を形成する、前記リン酸カルシウムセメント
を含む、骨セメント。
【請求項１０】
巨視的孔が直径約４〜２００ミクロンの間である、請求項９の骨セメント。
【請求項１１】
リン酸カルシウム骨セメントが、湿性要素および乾性要素を含む組成物から作製され、そして乾性要素には、３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、および１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４が含まれる、請求項９の骨セメント。
【請求項１２】
湿性要素がリン酸緩衝剤を含む、請求項１１の骨セメント。
【請求項１３】
リン酸緩衝剤が約６．５〜６．９の間のｐＨに緩衝されている、請求項１２の骨セメント。
【請求項１４】
０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤をさらに含む、請求項１３の骨セメント。
【請求項１５】
抗生物質をさらに含む、請求項１４の骨セメント。
【請求項１６】
抗生物質が、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、およびフシジン酸からなる群より選択される１以上のメンバーである、請求項１５の骨セメント。
【請求項１７】
骨セメントを作製する方法であって：
乾性要素および湿性要素をともに混合する；
ここで、前記乾性要素には、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーが含まれ；
そして前記湿性要素には、硬化して発泡セメントを生じる間、セメント組成物を酸性に維持するのに十分な緩衝剤が含まれる
工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
乾性要素が、炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムの両方を含有する、請求項１７の方法。
【請求項１９】
リン酸水素ストロンチウムをさらに含む、請求項１７または１８の方法。
【請求項２０】
乾性要素が、３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、および１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤をさらに含む、請求項１９の方法。
【請求項２２】
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１７、１８または１９の方法。
【請求項２３】
緩衝剤のｐＨが６．５〜６．９の間である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
骨セメントが自己硬化性である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
乾性要素および湿性要素を含むキットであって、
乾性要素および湿性要素をともに混合して混合物を形成した際、混合物のｐＨが酸性のままであり、骨リモデリングに適した発泡セメントを生じる
前記キット。
【請求項２６】
乾性要素が、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーを含む、請求項２５のキット。
【請求項２７】
混合物が抗生物質をさらに含む、請求項２６のキット。
【請求項２８】
抗生物質が、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、およびフシジン酸からなる群より選択される１以上のメンバーである、請求項２７のキット。
【請求項２９】
乾性要素が、３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、および１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有する、請求項２６のキット。
【請求項３０】
湿性要素がリン酸緩衝剤を含む、請求項２９のキット。
【請求項３１】
混合物のｐＨが６．５〜６．９の間のままである、請求項３０のキット。
【請求項３２】
空隙を有する骨片であって、該空隙は骨セメントで少なくとも部分的に充填されており、該骨セメントは乾性要素および湿性要素を含む：
ここで、前記乾性要素には、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーが含まれ；
そして、前記湿性要素には、乾性要素および湿性要素をともに混合した際に組成物を酸性に維持するのに十分な緩衝剤が含まれる
前記骨片。
【請求項３３】
骨セメントが抗生物質をさらに含む、請求項３２の骨片。
【請求項３４】
抗生物質が、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、およびフシジン酸からなる群より選択される１以上のメンバーである、請求項３３の骨片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、本明細書にその全体が援用される、２００６年６月８日に出願された米国特許出願第１１／４４９，０４７号、表題「Self-Foaming Cement For Void Filling and/or Delivery Systems」に優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
骨および他の結合組織は、一般的に、広範囲のマトリックス構造からその構造を得る。コラーゲンで構成される線維性の束は、骨に張力抵抗性の振る舞いを提供する、広範囲のネットワークを構成する。プロテオグリカン、非コラーゲン性タンパク質、脂質および酸性タンパク質などの他の物質が、骨マトリックス中に見られる。これらの物質は、ヒドロキシアパタイトから主になるミネラル相と会合し、そしてヒドロキシアパタイトと物質の組み合わせは、ほとんど結晶化しない傾向がある。言い換えると、骨および歯のミネラルは、ヒドロキシアパタイトの純粋でない型である。一般的に、純粋な合成アパタイト、地質学的アパタイトおよび多くの純粋でない合成的に産生されたアパタイトの結晶は、骨、象牙質、セメント質および軟骨の生物学的結晶より大きく、そしてより結晶性である。骨、象牙質およびセメント質の結晶は、非常に小さく、不規則な形状であり、非常に薄い平板であり、おおよその平均寸法は、厚さおよそ１０〜５０オングストローム、幅３０〜１５０オングストローム、および長さ２００〜６００オングストロームである。
【０００３】
骨が骨折または分解を経た際、骨組織はリモデリングを経るが、これは、哺乳動物において起こるプロセスであり、このプロセスにおいて、これらの哺乳動物の生涯を通じて骨組織が連続して再生される。リモデリングのプロセスは、骨芽細胞（骨形成細胞）および破骨細胞（管および腔の形成におけるなど、成長中の骨に見られる、骨性組織を吸収する巨大な多核細胞）の相互作用によって起こる。
【０００４】
骨粗鬆症など、骨のリモデリングに影響を及ぼす疾患がある。骨粗鬆症は、全生物の全身性疾患であり、骨形成の不均衡（すなわち破骨細胞の異化経路が骨芽細胞の代謝経路より優勢である）によって本質的に発現される。言い換えると、同化および異化骨再構築プロセスが逆転し、そして造骨活性によって成長するよりも、より多くの骨物質が、骨破壊活性によって分解される。
【０００５】
骨形成速度のこの逆転を調節する試みの１つの手段は、有効物質を全身性に送達することである。これらには、例えば、ビスホスホネートおよびホルモン調製物が含まれ、こうした調製物は、骨形成速度を加速する（または少なくとも維持する）のを補助しうるが、プロセスにおいて、また、患者の他の部分で不都合な副作用を導きうる。
【０００６】
したがって、これらの潜在的に脅威となりうる療法の使用を制限するため、骨置換物質または充填剤として作用するだけでなく、過剰な骨破壊活性を減弱し、そして造骨活性（骨の内殖）を増加させるように、代謝プロセスを増加させ、および／または誘導する（一方、異化プロセスを遅延させる）方式で、周囲の骨細胞に影響を及ぼす、骨置換物質を発見することが望ましい。
【０００７】
したがって、骨粗鬆症などの骨疾患を治療するのを補助する、異なる骨充填セメント配合物の開発に関して多くの研究が実行されてきた。手術を実行する際に、これらの骨セメント配合物の使用を用いてもよい。骨セメント配合物を使用可能な、多くのタイプの手術がある。例えば、限定されるわけではないが、椎体形成術および／または椎骨形成術を含む腰部の手術が、骨セメント（単数または複数）が用いられる手術のタイプである。
【０００８】
研究者および医師は、リン酸カルシウムを含有するセメント配合物を開発してきた。リン酸カルシウムは、非生物学的表面への骨の累積（accretion）（増殖）を増進することが知られる、骨セメント中で用いられる物質である。リン酸カルシウムを含有する骨セメントを骨空隙充填剤として用いると、骨カスケードおよびリモデリング・プロセスを通じて、リン酸カルシウムは、生存骨を置換する。リン酸カルシウムセメント配合物は累積を増加させるが、累積をさらに増加させて骨異化を逆転させることが望ましい例、または骨傷害が生じる例がある。
【０００９】
骨の置換および吸収速度は、限定されるわけではないが、骨セメント配合物の結晶化度ならびにその多孔性を含む、複数の要因の関数である。
現在骨セメントとして用いられている配合物は、必要な結晶化度または多孔性の一方または他方のいずれかを含有するか、あるいはいずれも含有しない可能性もある。しかし、置換および吸収用に用いられる骨セメントは、適切な結晶化度および多孔性の両方が十分なのではない傾向がある。すなわち、骨セメント配合物は、適切な結晶度を有するが、不適切な多孔性を有する可能性もあり、あるいは適切な多孔性を有するが、不適切な結晶化度を有する可能性もある。しかし、今日まで、適切な結晶化度および多孔性の両方を有する骨セメントはまだ開発されていない。適切な多孔性を有することは、効率的な骨リモデリングを可能にする多様なサイズおよび密度の適切な巨視的孔を有することを意味する。さらに、多様なサイズの適切な巨視的孔を有すると、骨累積を増加させうる。多孔性増加に関する特定の理論に束縛されるのではないが、骨セメント配合物の表面積を増加させると、骨芽細胞が代謝機能をよりよく実行することが可能になりうると考えられる。特に、多様なサイズの巨視的孔が増加すると、累積の増進が生じうる。さらに、特定の理論に束縛されるのではないが、巨視的孔によって生成される骨欠損はまた、血液がよりよく吸収されるのを可能にし、そして増殖因子およびＢＭＰ（骨形態形成タンパク質）の進入用の進路を提供すると考えられる。
【００１０】
したがって、改善された結晶化度および／または多孔性を持つ骨充填セメントは、多様な医学的適用に望ましい可能性もある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の簡単な概要
本発明は、骨充填セメントに関する。本発明の１つの側面において、骨セメントは、骨代謝回転のための実質的な領域を提供するのに十分な表面積を持つ、多様なサイズおよび密度の巨視的孔を含有する、自己凝結リン酸カルシウムセメント配合物を含む。
【００１２】
発明の詳細な説明
カルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシホスフェート・セメント（ストロンチウム−アパタイト）調製物を本明細書に記載する。１つの態様において、セメントは、リン酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩あるいは何らかの他の陰イオンと、そして水および／または水性溶液（すなわち湿性要素）と一緒に、構成要素、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、ホスフェート（ＰＯ４）および／またはカーボネート（ＣＯ３）を含有する粉末混合物（すなわち乾性要素）を含む。１つの変動において、粉末混合物は、Ｎａ構成要素としてＮａＨＣＯ３を、Ｋ構成要素としてＫＨＣＯ３および／またはＫ２ＨＰＯ４を、Ｃａ構成要素としてＣａ３（ＰＯ４）２（すなわちＴＣＰ）を、そしてＳｒ構成要素としてＳｒＨＰＯ４、および／または炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２を含有する。さらに、粉末構成要素は、場合によって、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ））をさらに含有する。ストロンチウム−アパタイト・セメントを形成するための水性混合溶液として、リン酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩の水性溶液が適切である。
【００１３】
リン酸カルシウムは、非生物学的表面への骨の累積を増進し、そして手術または疾患後に生成される骨中の空隙を充填することが可能である。骨空隙充填剤として用いると、骨カスケードおよびリモデリング・プロセスを通じて、リン酸カルシウムは、生存骨によって置換される。置換または吸収速度は、物質の結晶化度およびその多孔性の両方の関数である。
【００１４】
したがって、本発明は、骨セメント組成物または配合物、ならびに自己凝結リン酸カルシウム物質を調製する方法に関し、該自己凝結リン酸カルシウム物質は、多様なサイズおよび密度の巨視的孔を含有し、それによって非発泡類似体よりも、骨代謝回転のために実質的により多くの領域を提供する、非常に増加した表面積を持つ発泡構造を生成する。１つの態様の変動において、孔サイズは、典型的には、直径４〜２００ミクロンの範囲であってもよい。別の変動において、孔サイズは、直径１０〜１００ミクロンの範囲であってもよい。他の孔サイズが意図されることを理解すべきである。１つの態様において、上述の範囲内で、多様な孔サイズの分布がある。
【００１５】
本発明の乾性要素の典型的な組成物には、以下の構成要素の１以上が含まれる：リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、リン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、リン酸ストロンチウム（Ｓｒ３（ＰＯ４）２）、炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、Ｋ２ＨＰＯ４、および／または凝集促進剤。二塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸カリウムは、乾性要素中に存在すると、凝結促進剤として働きうる。あるいは、これらの二塩基性塩は、例えば緩衝能力が圧倒された際に、溶液を酸性に維持することも可能である。
【００１６】
混合前に、凝集促進剤をセメントの湿性要素または乾性要素のいずれかに添加してもよい。典型的な凝集促進剤には、可溶性デンプンおよび／またはヒアルロン酸が含まれる。
添加してもよいさらなる構成要素には、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３、および／またはＭ２−ｙＨｙＣＯ３（式中、Ｍは＋１酸化状態にある金属であり、そしてｙは０、１または２である）が含まれる。添加してもよい金属には、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、および／またはフランシウムが含まれる。
【００１７】
典型的には、本発明の湿性要素は、乾性要素と混合された際、混合構成要素を酸性ｐＨに維持することが可能な緩衝溶液を含有するであろう。適切であることが見いだされている緩衝溶液は、二塩基性リン酸二カリウムおよび一塩基性リン酸カリウム（７．２のｐＫａ２を有する）などのリン酸緩衝剤である。リン酸緩衝剤は、そのｐＫａの１つが中性溶液の生理学的ｐＨ（すなわち７のｐＨ）に近く、したがって緩衝溶液が酸性であるように容易に作製可能である、ポリプロトン酸である。リン酸緩衝剤はまた、セメント中で用いられる乾性構成要素のいくつかがその中にホスフェートを含有することからも、適切な緩衝剤である。一塩基性リン酸カリウムに対する二塩基性リン酸二カリウムのモル比（すなわちＫ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）が約５／３より大きい場合、緩衝剤は、酸性のｐＨを有するであろう。酸性ｐＨを維持すると、発泡が生じることが可能になるであろう。緩衝剤には、酸性ｐＨを有することが望ましい可能性もあるが、特定の適用においては、ｐＨが５以上であることもまた望ましい可能性もある。
【００１８】
１つの態様において、乾性構成要素が緩衝能力を圧倒しないように、十分な緩衝剤を用いなければならない。別の態様において、粉末要素中に、溶液を酸性のままにすることを可能にする構成要素があるならば、粉末が溶液の緩衝能力を圧倒してもよい。例えば、緩衝剤の緩衝能力が通常圧倒されるとしても、粉末中に、酸性リン酸カルシウム塩、あるいは適切なリン酸カリウム塩または有機酸を有することによって、溶液の酸性の性質を維持することも可能である。この別の態様の使用は、骨の適切な充填を可能にするのに必要な骨充填配合物の堅さが得られるように、あまりにも多くの緩衝剤の使用を回避するのを補助する。
【００１９】
リン酸緩衝剤は、本発明に適しているが、いくぶん酸性であるかまたは中性溶液に近いｐＫａを持つ他の緩衝剤が本発明に適していることが意図され、そしてしたがって本発明の範囲内である。これらの緩衝剤の例には、限定されるわけではないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩（ｐＫ２）、ピリジン、ピペラジン（ｐＫ１）、カコジル酸塩、コハク酸塩（ｐＫ２）、ＭＥＳ（２−モルホリノエタンスルホン酸）、クエン酸塩（ｐＫ３）、マレイン酸塩（ｐＫ２）、ヒスチジン、ビス−ｔｒｉｓ、エタノールアミン、ＡＤＡ（Ｎ−［カルバモイルメチル］イミノ二酢酸）、炭酸塩（ｐＫ１）、ＡＣＥＳ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸））、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、イミダゾール、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＢＳ（４−（Ｎ−モルホリノ）ブタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、ピロリン酸塩、ＨＥＰＰＳＯ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、トリシン、ヒドラジン、グリシルグリシン（ｐＫ２）、およびＴｒｉｚｍａ（ｔｒｉｓ）緩衝剤が含まれる。
【００２０】
リン酸緩衝剤を湿性要素として用いる場合、乾性要素の態様には、以下の量の構成要素が含まれる：３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４、および／または０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤。乾性混合物を、４Ｍ二塩基性リン酸二カリウムおよび１．５Ｍ一塩基性リン酸カリウムを含有するリン酸カリウム緩衝剤の１対１溶液（Ｋ２ＨＰＯ４（４Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ））と混合すると、ｐＨはおよそ６．８であろう。二塩基性リン酸二カリウムおよび一塩基性リン酸カリウムの両方が、相対的に高いモル濃度であるため、緩衝溶液は、優れた緩衝能力を有し、そして上記に示した乾性成分の量は、緩衝剤が酸性のままであることを可能にするであろう。
【００２１】
１つの態様において、上記の乾性構成要素が酸性溶液中にある場合、二酸化炭素が生じる。二酸化炭素を生じる、根底にある反応は、ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ←→Ｈ２ＣＯ３である。上記系が酸性である場合、反応は左に駆動され、ＣＯ２が生じ、そしてＣＯ２はセメント内に脱出する。緩衝剤は、ｐＨを比較的一定のレベルに維持する（緩衝能力を超過しない限り、または超過するまで）ため、ＣＯ２は、溶液がよりアルカリ性になる（反応を平衡にするかまたは右に動かす）まで生じ続ける。同様に、緩衝能力を超過すると、酸性環境を維持する有機酸および／または塩の存在は、ＣＯ２の泡の形成を可能にするであろう。
【００２２】
セメント中のＣＯ２の形成は、泡を生じるであろう。泡のある程度はセメントから脱出し、そして泡のある程度は脱出しないであろう。ＣＯ２の泡の形成は、セメントの発泡を引き起こし、多様なサイズおよび密度の、複数の異なるサイズの巨視的孔を導くであろう。これらの孔は、骨代謝回転のための実質的な領域を提供し、よりよい累積を導くであろう。
【００２３】
湿性要素と乾性要素を混合する例は、例えば、その全体がすべての目的のために本明細書に援用される、Ｒｏｙｅｒに対する米国特許第６，４９７，９０１号に記載される。湿性要素と乾性構成要素の他の混合は、やはりその全体がすべての目的のために本明細書に援用される、Ｍｕｒｒａｙに対する米国特許第５，４６２，３５６号に記載される。
【００２４】
骨セメントがさらなる構成要素を含有してもよいことが意図され、そしてしたがって本発明の範囲内である。これらのさらなる構成要素には、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、および／またはフシジン酸などの１以上の抗生物質が含まれてもよい。１つの変動において、本発明のセメントが発泡する場合、混合物に添加される抗生物質は、セメント全体に均一に広がる傾向を有するであろう。これは、骨に適用した際、抗生物質のより均一な放出を導きうる。例えば、ゲンタマイシン硫酸は、非常に多様な細菌を攻撃するのに使用可能な広範囲抗生物質であるため、特定の適用のための発泡性骨セメント内に取り込むのに特に適した抗生物質でありうる。
【００２５】
あるいは、そして／またはさらに、本発明の骨セメントに添加可能なさらなる構成要素には、硫酸バリウム、２−［２’，３’，５’−トリヨードベンゾイル］エチルメタクリレート（ＴＩＢＭＡ）、３，５−二ヨウ素サリチル酸メタクリレート（ＤＩＳＭＡ）、および／または酸化ジルコニウム（ＩＶ）などの１以上の放射線不透過化化合物（radiopacifier compounds）が含まれる。蛍光透視鏡の誘導下で可視である他の化合物を放射線不透過化化合物として用いてもよいことが意図される。
【００２６】
さらに、限定されるわけではないが、６−メルカプトプリン、メトトレキセートおよび／またはシスプラチンを含む抗癌剤を、骨セメントに添加してもよい。
添加してもよい他の構成要素には、さらなるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粉末、Ｋ２Ｏ−Ｎａ２−ＣａＯ−ＭｇＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５結晶化ガラス粉末、他の生物活性ガラス、リン酸カルシウム、炭素、グラファイト、アラミド、骨粒子、骨チップ、ポリエチレン、チタン、他の金属、超高重量ポリエチレン、セメントマトリックス中のポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトなどの補強物質が含まれる。
【００２７】
骨充填セメントの強度を評価する一般的な手段は、Ｘ線回折分光法（ＸＲＤ）を用いることである。あるいは、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）を用いてもよい。ＸＲＤおよびＦＴＩＲを用いた試料の測定は、一般の当業者に周知である。骨セメント中のＸＲＤおよびＦＴＩＲ測定の例に関しては、その全体がすべての目的のために本明細書に援用される、米国特許第５，９１４，３５６号を参照されたい。ＸＲＤおよびＦＴＩＲの両方で一般的に用いられる方法は、観察のため、外植された骨物質の分光試料を採取する工程を伴う。
【００２８】
本発明のセメントの典型的な強度は、約０．５〜約２．５ＭＰａの間であることが見いだされた。セメントの強度は、上述の補強物質を添加することによって増加させうる。添加される量は、骨セメント配合物をどこで用いようとするか、およびこれらの骨が耐荷重骨であるかどうかに応じる。例えば、椎骨上で用いようとするならば、２〜１２ＭＰａの強度を獲得するのに十分な補強物質を添加してもよい。
【００２９】
骨セメントを、１以上の骨外科スクリュー、金属ロッドまたはプレート（チタンロッドまたはプレートなど）、ＮＩＴＩＮＯＬ合金構造デバイス、および／または骨に構造的強度を付加する他の機械的構造デバイスと組み合わせて用いてもよいことが意図され、そしてしたがって本発明の範囲内である。これらの構造デバイスを用いる場合、１以上の上に同定した補強剤を伴いまたは伴わずに、セメントを用いてもよい。１以上の補強剤を伴わずに骨セメント配合物を用いる場合、骨セメントは、本質的に、巨視的空隙内への骨の累積を可能にする格子として働く。格子内への骨の累積は（骨セメント配合物と組み合わせて）、より大きな構造強度を有する骨を導きうる。
【００３０】
抗生物質または他の生物学的に有用な化合物をセメント内に混合すると、感染の発展が予防されるか、または骨が巨視的空隙内への累積を経る際に、何らかの他の有用な生物学的目的を果たすであろう。
【実施例】
【００３１】
実験
６０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、２０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、１０ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、３ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、および０．９３〜４．６５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）の乾性混合物を合わせる。場合によって、乾性混合物に、（乾性構成要素の）０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤を添加する。乾性混合物を、４Ｍ二塩基性リン酸二カリウムおよび１．５Ｍ一塩基性リン酸カリウムを含有するリン酸カリウム緩衝剤の１対１溶液（Ｋ２ＨＰＯ４（４Ｍ）およびＫＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ））ｐＨ〜６．８）と混合する。液体対粉末比は、１．０グラム粉末に対して約０．３３〜０．３５ｍｌ液体である。わずかに酸性の混合物中のカーボネートからのＣＯ２ガス放出は、混合物中の内部の泡を生じ、セメントが硬化した際、発泡構造を生じる。次いで、この発泡構造は、骨充填剤として使用できる状態である。
【００３２】
別の態様において、乾性要素中に以下の構成要素を添加して、骨セメントを生じる：
３０ｇ  ＴＣＰ
１０ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２
１０ｇ  ＳｒＨＰＯ４
５ｇ  ＳｒＣＯ３
１０ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４
Ｋ２ＨＰＯ４（３Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４（１Ｍ））ｐＨ〜６．７の１：１の混合物に添加する。
【００３３】
別の態様において、乾性要素中に以下の構成要素を添加して、骨セメントを生じる：
３０ｇ  ＴＣＰ
１０ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２
１０ｇ  ＳｒＨＰＯ４
５ｇ  ＳｒＣＯ３
１０ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４
Ｋ２ＨＰＯ４（３Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４（１Ｍ））ｐＨ〜６．７の１：１の混合物に添加する。Ｌ／Ｐ（液体対粉末）比は０．２２である。
【００３４】
別の態様において、乾性要素中に以下の構成要素を添加して、骨セメントを生じる：
６０ｇ  ＴＣＰ
１２ｇ  Ｓｒ３（ＨＰＯ４）２
６ｇ  ＳｒＨＰＯ４
３ｇ  ＳｒＣＯ３
０．５ｇ  ＮａＨＣＯ３
Ｋ２ＨＰＯ４（３．５Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４（１Ｍ））ｐＨ〜６．７の１：１の混合物に液体対粉末比で添加する。Ｌ／Ｐ（液体対粉末）比は０．３５である。
【００３５】
別の態様において、乾性要素中に以下の構成要素を添加して、骨セメントを生じる：
６０ｇ  ＴＣＰ
１６ｇ  Ｓｒ３（ＨＰＯ４）２
３ｇ  ＮａＨＣＯ３
リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）を含有するＫ２ＨＰＯ４（３．５Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４（１Ｍ））ｐＨ〜６．７の１：１の混合物に添加する。Ｎａ２ＨＰＯ４の４％溶液およびＮａＨＣＯ３の５％溶液を用いる。
【００３６】
したがって、１つの態様において、本発明は、乾性要素および湿性要素を含む生物活性剤またはセメント組成物であって：前記乾性要素が、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーを含有し；そして前記湿性要素が、硬化する間に生物活性剤またはセメント組成物を酸性に維持するのに十分な緩衝剤を含有する、前記剤または組成物に関する。１つの態様において、セメントは骨セメントである。
【００３７】
組成物は、炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムのいずれかまたは両方を含有してもよい。組成物は、リン酸水素ストロンチウムをさらに含有してもよい。
１つの態様において、組成物は、３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有する。さらに、組成物は、０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤をさらに含んでもよい。
【００３８】
１つの態様において、湿性要素は、リン酸緩衝剤である緩衝剤である。緩衝剤のｐＨは６．５〜６．９の間であり、またはあるいは緩衝剤は６．６〜６．９の間のｐＨを有し、またはあるいは緩衝剤は６．６〜６．８の間のｐＨを有する。
【００３９】
本発明はまた、発泡自己硬化セメントを作製する方法であって：
乾性要素および湿性要素をともに混合する；
ここで、該乾性要素は、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択される１以上のメンバーを含有し；
そして前記湿性要素は、硬化して発泡自己硬化セメントを生じる間、セメント組成物を酸性に維持するのに十分な緩衝剤を含有する
工程を含む、前記方法にも関する。
【００４０】
乾性要素は、炭酸ストロンチウムおよび重炭酸ナトリウムのいずれかまたは両方を含有し、そして場合によって、リン酸水素ストロンチウムをさらに含む。
１つの態様において、本発明の方法は、３０〜７０ｇのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、１０〜３０ｇのリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）、３〜１５ｇの炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、１〜５ｇの沈降ヒドロキシアパタイト（ｐＨＡ）、０．５〜５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、１０〜３０ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有する乾性要素を有する。方法は、場合によって、０．５〜５％  ｗ／ｗの凝集促進剤を使用する。
【００４１】
１つの態様において、方法は、リン酸緩衝剤である緩衝剤であって、緩衝剤のｐＨが５．０〜６．９の間であり、またはあるいは６．０〜６．９の間であり、またはあるいは６．５〜６．９の間であり、またはあるいは６．６〜６．９の間であり、またはあるいは緩衝剤が６．６〜６．８の間のｐＨを有する、前記緩衝剤を使用する。
【００４２】
１つの態様において、本発明はまた、上述の組成物／骨セメントを含有するキットにも関する。
別の態様は、上述の組成物／骨セメントを含有する空隙を含有する骨片に関する。
【００４３】
本発明は、複数の異なる態様に関して上述されている。上に論じる任意の１以上の要素を、上に論じる任意の他の１以上の要素と合わせてもよいことが意図され、そしてしたがって本発明の範囲内である。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明に対して、重要でない修飾を作製可能であることもまた、理解すべきである。さらに、上述の方法および工程が、特定の順序で起こる特定の事象を示す場合、一般の当業者は、特定の工程の順序を修飾してもよく、そしてこうした修飾は本発明の変動に一致することを認識するであろう。さらに、可能である場合、並行プロセスにおいて、同時に特定の工程を実行してもよく、それとともに上述のように連続して実行してもよい。さらに、範囲を開示する場合、この範囲の範囲内に属する任意の実数が、意図される終点であることが意図され、そしてしたがって本発明の範囲内である。例えば、６．５〜６．９の範囲が与えられた場合、たとえこの実数が明確に言及されていなくても、範囲の終点が６．７２６であってもよいことが意図される。任意の事象において、本発明は、前述の説明によって限定されるものではなく、むしろ請求項によって定義されるものとする。
【国際調査報告】
2009539471.tif 000002
2009539471.tif 000003
2009539471.tif 000004