(57)【要約】本発明は、カルボニル化合物をヒドラジン誘導体および塩化シアンによりＮ−シアノヒドラゾンに変換し、これを強塩基の存在下で環化する、置換５−アミノピラゾールを調製するための代替方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009504702.tif 000011
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、水素以外の各置換基Ｒ1は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、および
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、水素、シアノならびにハロゲン以外の各置換基Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、または
Ｒ1およびＲ2は共に、−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝３、４または５）を表わし、これは場合により１つ以上のハロゲン原子を含んでいてもよく、並びに
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、各置換基Ｒ3は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい））
の置換５−アミノピラゾールの調製方法であって、
第１の工程において、式
【化２】
2009504702.tif 000012
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通り）の化合物を、式
ＮＨ2ＮＨＲ3              III
（式中、Ｒ3は上記の通り）の化合物により、式
【化３】
2009504702.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、第２の工程において、塩基の存在下で塩化シアンにより、式
【化４】
2009504702.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、最終工程において、強塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する調製方法。
【請求項２】
前記第２の工程で用いる塩基は無機塩基であって、好ましくはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸三ナトリウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記第１の工程および第２の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことを特徴とする請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記第３の工程において使用する強塩基は、金属水素化物、金属アミド、金属アルコキシドおよび有機金属化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記強塩基が、リチウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−tert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
前記第２の工程と第３の工程との間で溶媒を変えないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記第１、第２および第３の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことを特徴とする請求項５または６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、置換５−アミノピラゾールの調製のための代替方法に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物
【化５】
2009504702.tif 000002
【０００３】
であって、例えば式中、Ｒ1はシクロプロピル、Ｒ2は水素、およびＲ3はメチルである化合物は、例えばアゼチジンの調製に用いることができる合成構造ブロックである。WO-A-2003/077907 および WO-A-2005/026113 によれば、アゼチジンは、炎症およびアレルギー性疾患の治療におけるＣＣＲ−３受容体拮抗薬として適切である。
【０００４】
US-A-3894005 に挙げられる Hoehn の既知の方法、「H., Z. Chem. 1970, 10, 386-388」によって、式Ｉの５−アミノピラゾールは、式ＣＨＲ1＝ＣＲ2ＣＮのアクリル酸ニトリルから調製することができ、これは最初にヒドラジン、アルデヒドまたはケトンと反応させてヒドラゾンに変換し、次いでナトリウムブトキシドで処理して環化させることができる。
【０００５】
Ryckmans 等の Tetrahedron, 1997, 53, 1729−1734」から、活性なエノール化可能なケトンとヒドラジンとを１−シアノ−２−ビニルヒドラゾンに変換し、これを熱的にまたは塩基存在下で式Ｉの４−置換５−アミノピラゾールに変換するする方法が知られている。ここではピラゾール環の４位の活性基Ｒ2は保存される。好ましくは、活性基Ｒ2はアシル基である。Ｒ2＝フェニルは今のところ明らかに好ましくない。ベンジルメチルケトン（Ｒ2＝フェニル）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルヒドラゾンの５：１Ｅ／Ｚ−ヒドラゾン混合物の環化は、１，３−ジメチル−４−フェニル−５−アミノピラゾールを６６％の収率で生じる。１，４−ジメチル−３−フェニル−５−アミノピラゾールの生成は報告されていない。つまり、活性基がなければ、例えばＲ2＝水素またはＣ1-6−アルキルである場合には、Ryckman 法により５−アミノピラゾールを得ることはできなかった。
【０００６】
５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールの他の調製方法は、WO-A-94/13661 および WO-A-95/34563 に開示されている。
【０００７】
置換５−アミノピラゾールの調製のための代替方法を提供することが本発明の目的であった。この方法の経済性を改善するために、さらにまた、置換基Ｒ1〜Ｒ3は環形成時には既に分子中に導入されていることが必要であり、後の置換を回避する。
【０００８】
この目的は、請求項１により達成される。
【０００９】
式
【化６】
2009504702.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、水素以外の各置換基Ｒ1は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、および
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、水素、シアノならびにハロゲン以外の各置換基Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群からの１つ以上の置換基を有していてもよい）、または
Ｒ1およびＲ2は共に、場合により１つ以上のハロゲン原子を含み得る−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝３、４または５）を表わし、並びに
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、各置換基Ｒ3は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい））
の置換ピラゾールを調製方法であって、
第１の工程において、式
【化７】
2009504702.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通り）の化合物を、式
ＮＨ2ＮＨＲ3              III
（式中、Ｒ3は上記の通り）の化合物により、式
【化８】
2009504702.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、第２の工程において、塩基の存在下で塩化シアンにより、式
【化９】
2009504702.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り）の化合物に変換し、
これを、最終工程において、強塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換することを特徴とする調製方法を請求する。
【００１４】
式ＩＩの化合物はアルデヒドまたはケトンであってもよい。不斉ケトンの場合、式Ｉの２つの異なる化合物が形成され得る。どの生成物が優勢であるかは、置換基Ｒ1およびＲ2の立体的および電子的性質、並びに反応条件に依存する。しかしながら、双方の生成物はいずれの場合にも互いに本質的に異なり、これらを容易に分離することは可能である。Ｒ1およびＲ2が共に−（ＣＨ2）ｎ−基（ｎ＝３、４または５）を表す場合には、式ＩＩの化合物は環状ケトンである。式ＩＩの環状ケトンの例は、シクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘプタノンである。
【００１５】
好ましい方法において、式ＩＩの化合物は、表１の対応する列から選択される。「式Ｉの化合物」列においてそれぞれ、反応で優勢に生成する化合物を示す。分子中のＲ3基は、毎回用いられる式ＩＩＩのヒドラジン誘導体から生じる。
【表１−１】
2009504702.tif 000007
【表１−２】
2009504702.tif 000008
【表１−３】
2009504702.tif 000009
表２において、用いられる式ＩＩＩのヒドラジン誘導体とそれに伴いＲ3基を定義している好ましい方法の変形のさらなる例を示す。
【表２】
2009504702.tif 000010
【００１６】
特に好ましい方法の変形では、Ｒ1がシクロプロピル、Ｒ2が水素、およびＲ3がメチルである。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ1-n−アルキル」なる表現は、１〜ｎ個の炭素原子を有する分岐していないアルキル基または分岐アルキル基を意味する。すなわち、Ｃ1-7−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたは１，４−ジメチルペンチルなどの基を示す。
【００１８】
本明細書において、「Ｃ1-n−アルコキシ」なる表現は、１〜ｎ個の炭素原子を有する分岐していないアルコキシ基または分岐アルコキシ基を意味する。すなわち、Ｃ1-7−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、または１，４−ジメチルペンチルオキシなどの基を示す。
【００１９】
本明細書において、「Ｃ3−6−シクロアルキル」なる表現は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示す。
【００２０】
本明細書において「アリール」とは、特に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、p−トシルまたはナフチルを意味すると理解される。
【００２１】
本明細書において「アラルキル」とは、特に、アリール基で置換されたアルキル基を意味するものと理解され、例えばフェニルエチル等であり、ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、またアリール基は上記した通り、６〜１０個の炭素原子を有する。
【００２２】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、特に、４〜８個の炭素原子を有する複素芳香族基、例えば、２−若しくは３−フラニル、２−若しくは３−チオフェニル、または２−、３−若しくは４−ピリジニルを意味すると理解される。
【００２３】
本明細書において「ハロゲン」なる表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
【００２４】
好ましい方法の変形において、第２の工程で用いられる塩基は無機塩基であり、好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸三ナトリウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２５】
好ましくは、第１の工程を、選択した溶媒の還流温度で行う。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーによって極めて容易に確認することができる。
【００２６】
第１の工程からの生成物は単離する必要がなく、直接さらに変換することができる。
【００２７】
第２の工程において、第１の工程で生成したヒドラジン誘導体を塩基の存在下で塩化シアンにより変換する。この第２の工程には無機塩基が特に適しており、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸三ナトリウム並びにこれらの混合物からなる群から選択することができる。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩が特に好ましく用いられ、ここでは特に炭酸カリウムを用いる。
【００２８】
好ましい方法の変形では、第２の工程においては塩化シアンを気体として、または溶媒に溶解させて用いる。本発明による方法において、第１の工程からの反応混合物を塩化シアンに加えるか、塩化シアンを反応混合物に加えるかは重要ではない。
【００２９】
特に好ましい方法の変形において、第２の工程を、−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−２０℃の温度にて行う。
【００３０】
第１の工程からの生成物を第２の工程において塩化シアンにより直接さらに変換することができるため、第１の工程および第２の工程の反応を「ワンポット反応」として行うことは特に有利である。
【００３１】
特に、第１の工程および第２の工程のための溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、エタノール、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、およびトルエンである。
【００３２】
「石油エーテル」とは、一般に、比較的広い沸点範囲を有する工業用アルカン混合物と解され、特に異性体の混合物とも解され、例えばヘキサンおよびヘプタンのものである。
【００３３】
第３の工程で用いられる強塩基は、Ｒ2基に直接結合している炭素原子を脱プロトン化することができる必要がある。好ましくは、強塩基は、金属水素化物、金属アミド、金属アルコキシドおよび有機金属化合物からなる群から選択される。金属水素化物として、ＮａＨまたはＫＨが好ましくは用いられる。金属アミドは、好ましくは、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびテトラメチルピペリジンのリチウムアミド（Ｌｉ−ＴＭＰ）からなる群から選択される。金属アルコキシドとして、ナトリウムエトキシドおよびカリウム−tert−ブトキシドが好ましくは用いられる。有機金属化合物は、好ましくは、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される。
【００３４】
特に好ましい方法の変形において、上記塩基は、リチウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−tert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、およびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される。
【００３５】
特に好ましい方法の変形において、第３の工程を、−１００〜０℃、特に好ましくは−７０〜−２０℃の温度で行う。
【００３６】
第３の工程については、溶媒は用いる強塩基に対して不活性でなければならない。例３において溶媒の変更を行ったが、これは義務的でない。好ましい方法の変形では、第２の工程と第３の工程との間で溶媒の変更を行わない。
【００３７】
第１、第２および第３の工程の反応を「ワンポット反応」として行うために、３つの工程の全ての試薬に対して不活性な溶媒を用いることができる。
【００３８】
第３の工程について、上記溶媒は、好ましくは、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびトルエンである。
【００３９】
３つの全工程を含む「ワンポット反応」のさらに好ましい方法の変形において、溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択され、特に好ましくは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびトルエンからのものである。
【００４０】
反応終了後、例えば水の添加によって強塩基をクエンチして、生成物を単離することができる。好ましくは、水と少なくとも部分的に混和性である溶媒の場合には、塩、例えば塩化アンモニウムを相分離のために用いる。
【００４１】
例
リチウム−ジイソプロピルアミド溶液（ＬＤＡ溶液）の調製：
ヘキサン中の１．６Ｍのn−ブチルリチウムの溶液（１０８ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）（ＢｕＬｉ）を、−６０°Ｃで２００ｍｌのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１９．０ｇ，１８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を１時間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を、このまま例３で用いた。あるいは、市販のＬＤＡ溶液または固体のＬＤＡを用いてもよく、例えばＦｌｕｋａ社から入手することができる。場合により使用前に、固体のＬＤＡを適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはヘキサンに溶解または懸濁させてもよい。
【００４２】
例１：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ’−メチルヒドラジン（混合物）
シクロプロピルメチルケトン（１２．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１１．０ｇ，２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍｌのトルエン中、９３℃の温度で還流下で１１時間撹拌しながら加熱した。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却した。約３：１のＥ／Ｚ配分（Verteilung）を有する（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ’−メチルヒドラジン混合物が得られ、ここから一定量を取って特性決定のために精製した。
【００４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３ＨZ），３．９０（ｓ，３ＨE），１．７２（ｓ，３ＨZ）S，１．５８（ｍ，１ＨE），１．５２（ｓ，３ＨE），１．５０（ｍ，１ＨZ），０．８０（ｄｔ，２ＨZ），０．７０（ｍ，２ＨZ），０．６８（ｍ，２ＨE），０．６２ｐｐｍ（ｍ，２ＨE）。
【００４４】
例２：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ−メチルヒドラジン（混合物）
実施例１からの反応混合物の大部分を冷却後にＫ2ＣＯ3（２７．６ｇ，５５ｍＬの水中２００ｍｍｏｌ）の水溶液に混合した。この混合物に、０℃で、塩化シアン（１４．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を９０分かけて投入した。続いて混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応終了後に有機相を分離し、トルエンを蒸発させた。油状の残渣（２２．８ｇの粗生成物）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた。約３：１のＥ／Ｚ配分を有する（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−Ｎ−メチルヒドラジン混合物が得られ、ここから一定量を取って特性決定のために精製した。
【００４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．１８（ｓ，３ＨZ），３．１６（ｓ，３ＨE），２．１８（ｍ，１ＨZ），１．９２（ｓ，３ＨE），１．７０（ｓ，３ＨZ），１．６８（ｍ，１ＨE），１．８０（ｄｔ，２ＨZ），０．８６（ｍ，２ＨZ），０．８２ｐｐｍ（ｍ，４ＨE）。
【００４６】
実施例３：５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
約３００ｍＬの新たに調製した約０．６ＭのＬＤＡ溶液（上記を参照のこと）を、−６０〜−６５℃で、１１３ｇの実施例２からの粗生成物溶液と１時間以内で混合した。薄層クロマトグラフィーでチェックすると、１時間後に完全な変換を示した。反応終了後、反応混合物を−１０℃まで加温することができ、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）と混合した。相分離の後、有機相を分離し、水相を再度ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4にて乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物（１８．９ｇ）が薄黄色固体として、例１におけるシクロプロピルエタノンの最初の量に基づいて９２％の収率で得られた。
【００４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．２０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【００４８】
実施例４：５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの再結晶化
１８．９ｇの例２からの生成物を、ジイソプロピルエーテル（３５ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）の混合物に６５℃で溶解させた。続いてヘキサン（２５ｍｌ）を加え、温度を１０℃にまでゆっくりと低下させた。沈殿した固体をろ過し、母液に残る生成物をさらに再結晶化した。全体で１３．４ｇの５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（シクロプロピルエタノンに対して６５％）が淡黄色固体として単離された。
【国際調査報告】
2009504702.tif 000015
2009504702.tif 000016
2009504702.tif 000017
2009504702.tif 000018