(57)【要約】  本発明は強い抗プロゲストーゲンおよび抗グルココルチコイド剤である式（Ｉ）の１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＣＤＢ−２９１４］の溶媒和のない合成のための新規な工業的プロセスに関する。本発明はまたそのプロセスで中間体として利用される式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。  以下は本発明によるプロセスである：  ｉ）式（Ｘ）の３−（エチレン−ジオキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンを既知の方法により無水テトラヒドロフラン中でインサイツに生じるカリウムアセチリドと反応させ、  ｉｉ）得られた式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンをジクロロメタン中、トリエチルアミンおよび酢酸の存在下でフェニルスルフェニルクロリドと反応させ、  ｉｉｉ）得られた式（ＶＩＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエンの異性体混合物をまずメタノール中ナトリウムメトキシドと、ついでトリメチルホスファイトと反応させ、  ｉｖ）得られた式（ＶＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエンをメタノール中で塩化水素と反応させ、ついで  ｖ）得られた式（ＶＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンをジクロロメタン中、トリメチルオルトギ酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で既知の方法によりエチレングリコールと反応させ、  ｖｉ）得られた式（Ｖ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンをピリジンとジクロロメタンの混合物中、ヘキサクロロアセトンの存在下で既知の方法により過酸化水素と反応させ、  ｖｉｉ）得られた５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドのおよそ１：１の混合物を含む式（ＩＶ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５，１０−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを溶液から単離し、テトラヒドロフラン中、塩化第一銅触媒の存在下で４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンから得られたグリニア試薬と既知の方法により異性体を分離することなく反応させ、  ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の３，３，２０，２０−ビス−（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを水中で既知の方法により硫酸水素カリウムと反応させ、  ｉｘ）得られた式（ＩＩ）の１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを既知の方法により過塩素酸の存在下、無水酢酸でアセチル化し、最後に  ｘ）得られた溶媒和を含む式（Ｉ）の化合物からエタノールと水１：���混合物中７０℃で溶媒和のない式（Ｉ）の化合物を遊離する。2009539964.tif 000003
2009539964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の溶媒和のない１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを式（ＶＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンからのケタール形成、得られた式（Ｖ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンの５，１０−位へのエポキシド形成、得られた式（ＩＶ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５，１０−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンのブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンから得られたグリニア試薬との反応、そのようにして形成された式（ＩＩＩ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンの脱保護、得られた式（ＩＩ）の１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンのアセチル化および最後に望ましい生成物の溶媒和のない形での遊離を経て合成するための工業的プロセスで
ｉ）式（Ｘ）の３−（エチレン−ジオキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンを既知の方法により無水テトラヒドロフラン中インサイツで形成されるカリウムアセチリドと反応する、
ｉｉ）得られた式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンをジクロロメタン中トリエチルアミンと酢酸の存在下でフェニルスルフェニルクロリドと反応し、
ｉｉｉ）得られた式（ＶＩＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエンの異性体混合物をまずメタノール中ナトリウムメトキシドと、ついでトリメチルホスファイトと反応し、
ｉｖ）得られた式（ＶＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエンをメタノール中で塩化水素と反応し、ついで
ｖ）得られた式（ＶＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンを既知の方法によりジクロロメタン中トリメチルオルトギ酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールと反応し、
ｖｉ）得られた式（Ｖ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンを既知の方法によりピリジンとジクロロメタンの混合物中ヘキサクロロアセトンの存在下で過酸化水素と反応し。
ｖｉｉ）得られた５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドがおよそ１：１の混合物を含む式（ＩＶ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５，１０−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを既知の方法によりテトラヒドロフラン中、塩化第一銅触媒の存在下で異性体を分離することなく４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンから得られたグリニア試薬と反応し、
ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを既知の方法により水中で硫酸水素カリウムと反応し、
ｉｘ）得られた式（ＩＩ）の１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを既知の方法により過塩素酸の存在下、無水酢酸でアセチル化し、最後に
ｘ）得られた溶媒和を含む式（Ｉ）の化合物からエタノールと水の１：１混合物中７０℃で溶媒和のない式（Ｉ）の化合物を遊離する、
ことを特徴とする工業的プロセス。
【請求項２】
ステップｉｉ）でフェニルスルフェニルクロリドのクロロホルム溶液を用いることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップｉｉ）でフェニルスルフェニルクロリドとの反応を０−５℃で行うことを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップｉｉ）でスルフェニルクロリドとの反応を１．２当量の酢酸の存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップｉｉｉ）でナトリウムメトキシドおよびトリメチルホスファイトとの反応を６２−６４℃で行うことを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエン。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は強い抗プロゲストーゲンおよび抗グルココルチコイド剤である式（Ｉ）の溶媒和のない１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＣＤＢ−２９１４］の合成のための新規な工業的プロセスに関する。本発明はまたそのプロセスで中間体として利用される式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
添付の図式でローマ数字の式の化合物の名称は本発明によるプロセスの説明で与えられる。
【０００３】
以下は本発明によるプロセスである：
ｉ）式（Ｘ）の３−（エチレン−ジオキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンを既知の方法により無水テトラヒドロフラン中でインサイツに生じるカリウムアセチリドと反応させ、
ｉｉ）得られた式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンをジクロロメタン中トリエチルアミンおよび酢酸の存在下でフェニルスルフェニルクロリドと反応し、
ｉｉｉ）得られた式（ＶＩＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエンの異性体混合物をまずメタノール中ナトリウムメトキシドと、ついでトリメチルホスファイトと反応し、
ｉｖ）得られた式（ＶＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエンをメタノール中で塩化水素と反応し、ついで
ｖ）得られた式（ＶＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンをジクロロメタン中トリメチルオルトギ酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で既知の方法によりエチレングリコールと反応し、
ｖｉ）得られた式（Ｖ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンをピリジンとジクロロメタンの混合物中ヘキサクロロアセトンの存在下で既知の方法により過酸化水素と反応し、
ｖｉｉ）得られた５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドのおよそ１：１の混合物を含む式（ＩＶ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５，１０−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを溶液から単離し、テトラヒドロフラン中、塩化第一銅触媒の存在下で４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンから得られたグリニア試薬と既知の方法により異性体を分離することなく反応し、
ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の３，３，２０，２０−ビス−（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを水中で既知の方法により硫酸水素カリウムと反応し、
ｉｘ）得られた式（ＩＩ）の１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを既知の方法により過塩素酸の存在下、無水酢酸でアセチル化し、最後に
ｘ）得られた溶媒和を含む式（Ｉ）の化合物からエタノールと水１：１混合物中７０℃で溶媒和のない式（Ｉ）の化合物を遊離する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の合成は３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエンから始める米国特許ＵＳ４，９５４，４９０で初めて述べられた。まず１７（２０）−二重結合の四酸化オスミウムによる酸化によって１７α，２０αジオールが合成され、それはバーチ還元によって３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−１７α，２０α−ジオールに変換される。ついで三臭化ピリジンによって１７α，２０α−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンを与えるように４，９−ジエン構造が造られ、それは１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを生じるようにシュウ酸クロリドによって酸化される。ついでケタール形成によって３，３，２０，２０−ビス−（エチレン−ジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７α−オールが合成され、化合物を５α，１０α−エポキシ−３，３，２０，２０−ビス−（エチレン−ジオキシ）−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−１７α−オールを与えるようにメタクロロ過安息香酸と反応する。後者はＣｕＣｌ触媒の存在下でｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−マグネシウムブロミドとのグリニア反応によって３，３，２０，２０−ビス−（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンへと変換され、最後に無水酢酸とリン酸の混合物でのアシル化によって式（Ｉ）の化合物が得られる。これは１０ステップの合成であり、その全収率は０．６２％で、それゆえ活性成分の工業的生産には適さない。
【０００５】
米国特許ＵＳ５，９２９，２６２によればプレグナン側鎖は以下の文献に述べられているいわゆるＳＮＡＰ法によって合成される：アメリカ化学会誌  １１２，  ６４４９−６４５０  （１９９０）。合成の出発物質は３，３−（エチレン−ジオキシ）−ノルアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンであり、それはまず１７α−ヒドロキシ，１７β−シアンヒドリンに変換される。後者は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下、クロロ−（クロロメチル）−ジメチルシランと反応して１７β−シアノ−１７α−［（クロロメチル）−ジメチルシリル］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンを生じ、それはリチウム  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルの存在下での分子間付加とそれに続く得られた生成物の塩酸との反応によって１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンに変換される。１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールとトリメチルオルトギ酸との反応によってさらに精製することなしに３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンへと変換される。次の反応ステップはヘキサフルオロアセトンとリン酸二ナトリウムの存在下で３０％過酸化水素による５（１０）−二重結合のエポキシドへの酸化である。ついでＣｕＣｌ触媒の存在下、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−マグネシウムブロミドとのグリニア反応によって３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エンが得られ、ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下でのトリフルオロ無水酢酸と酢酸によるアシル化によって式（Ｉ）の化合物が合成される。９ステップのプロセスの最初のステップにおいて用いられる試薬は環境保護の観点から有害であり（シアン化アルカリおよび金属リチウムがシアンヒドリンの合成に用いられる）反応温度は−７０℃で、それは工業的生産においては不利である。合成の全収率は１３％である。
【０００６】
特許出願ＷＯ２００４／０７８７０９は以下のような上記プロセスの改変について述べている：上に述べた方法によって得られる１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエンからまず酢酸とトリフルオロ無水酢酸の混合物との反応によって１７α−アセトキシ誘導体が合成される。次のステップは３，３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンを与えるためのｐ−トルエンスルホン酸の存在下、エチレングリコールとトリエチルオルトギ酸による３位のオキソ基からのケタールの形成である。これはヘキサフルオロ酢酸とリン酸水素二ナトリウムの存在下、３０％過酸化水素で５α，１０α−エポキシド誘導体に変換され、グリニア反応により上に述べたプロセスに反して２当量の試薬を用いるだけで５α−ヒドロキシ−１７α−アセトキシ−３，３−（エチレン−ジオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オンが得られる。式（Ｉ）の最終産物が酢酸水での加水分解によって得られる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の１３−エチル類縁体の合成は次の文献に述べられている：ステロイド  ６３，  ５０−５７  （１９９８）。合成の出発物質はレボノルゲストレル（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１３−エチル−ゴナ−４−エン−３−オン）であり反応の順序は以下の通りである：まず３，３−（エチレン−ジオキシ）−ケタールが形成され、それから三臭化ピリジンを用いてΔ５（１０）−誘導体を経て１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１３−エチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オンが合成される。ついで１７β−ニトロキシ誘導体が合成され、続いてそれを１７α−ホルミルオキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを与えるように酢酸水銀の存在下ギ酸とジメチルホルムアミドの混合物と反応させ、それは炭酸水素カリウムで加水分解されて１７α−ヒドロキシ−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを生じ、後者は３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）誘導体に変換される。式（Ｉ）の化合物の合成のさらなるステップは上と同じである（エポキシド形成、グリニア反応、ケタールの加水分解とアシル化）。１７β−ニトロキシ誘導体合成および側鎖形成の収率は２９％、合成の全収率は３．５％である。さらにプロセスの不利な点は合成の中間体がカラムクロマトグラフィーによって精製されることであり、それは工業的規模では非常に費用がかかる。
【０００８】
次の文献：Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，  ２２２９−２２３４，には、３，３−（エチレン−ジオキシ）−１９−ノルアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン−それは我々の発明でも同様に出発原料として用いている−から出発する１７α−エチニル誘導体およびこれからの５α，１０α−エポキシドの合成について述べられている。
【０００９】
プレグナン側鎖の合成のためのプロセス−コルチコイド系列で−は米国特許ＵＳ４，０４１，０５５に述べられていて、それによればトリエチルアミンの存在下１７α−エチニル−アンドロスタン誘導体とフェニルスルフェニルクロリドから２１−（フェニルスルフィニル）−プレグナン誘導体が得られ、次に２０−メトキシ−２１−（フェニルスルフィニル）誘導体を与えるようにマイケル付加する。後者はトリメチルホスフェートと反応して１７α−ヒドロキシ−２０−ケト−プレグナン誘導体を生じ酸加水分解によって１７α−ヒドロキシ−２０−ケト−プレグナンが得られる。
【００１０】
式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンが容易に大量に利用できる工業製品である式（Ｘ）の３−（エチレン−ジオキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから合成できることが知られている。本発明の基礎は、式（ＶＩＩＩ）の新規３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニルスルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエンがトリエチルアミンおよび酢酸の存在下、式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンとフェニルスルフェニルクロリドから始めてよい収率で、米国特許ＵＳ４，０４１，０５５に述べられている（−７０℃）よりも高温で合成できるという発見である。式（ＶＩＩ）の新規３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエンは式（ＶＩＩＩ）の化合物からメタノールの付加とそれに続くトリメチルホスファイトとの反応によって得られる。式（ＶＩ）の新規３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンは２０−メトキシ誘導体から塩酸による加水分解によって合成される。式（Ｖ）の既知３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンは式（ＶＩ）の化合物からトリメチルオルトギ酸およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールとのケタール形成反応で得られる。式（Ｉ）の望まれる生成物は式（Ｖ）の化合物から４ステップで合成されるが、たった２つの中間体の分離のみが必要である。まず式（ＩＶ）の５α，１０α−エポキシドが合成され、ついでこれはＣｕＣｌ触媒の存在下でグリニア反応によって式（ＩＩＩ）の５α−ヒドロキシ−１１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］誘導体に変換される。酸加水分解の後に式（ＩＩ）の１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−フェニル］−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが得られ後者は無水酢酸と過塩素酸の混合物でアシル化され式（Ｉ）の望まれる化合物を生じ、それは溶媒和のない形に変換される。
【発明の概要】
【００１１】
我々の発明によるプロセスは好ましくは式（Ｘ）の３−（エチレン−ジオキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンを−カリウムｔｅｒｔブトキシドとアセチレンからインサイツに作られる−カリウムアセチリドと無水テトラヒドロフラン中−５から＋５℃、好ましくは０から−２℃の間の温度で反応することによって行われる。得られた式（ＩＸ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンをクロロメタン溶液中で１．３当量のフェニルスルフェニルクロリドのクロロホルム溶液と−１０から＋５℃、好ましくは０から−５℃の間の温度で、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の酢酸の存在下で反応させる。得られた式（ＶＩＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエンをまずメタノール中０．５当量のナトリウムメトキシドと、ついで１．１当量のトリメチルホスフェートと５０から６０℃、好ましくは６２から６４℃の間の温度で反応させる。得られた式（ＶＩＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエンをメタノール中２０から２５℃の間の温度で０．０８当量の塩化水素で加水分解する。得られた式（ＶＩ）の３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンを１０当量のエチレングリコールおよび６等量のトリメチルオルトギ酸とジクロロメタン中ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で２０から２５℃の間の温度で反応させる。得られた式（Ｖ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）．９（１１）−ジエンを５当量の５０％過酸化水素溶液と、ピリジンとジクロロメタン混合物中０．２５当量のヘキサクロロアセトンの存在下−１０から＋１０℃、好ましくは０から−２℃の間の温度で反応させる。得られた式（ＩＶ）の５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドが５５：４５の混合物を含む３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５，１０−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを次のステップで異性体を精製、分離することなく反応させる。式（ＩＶ）のエポキシドの混合物を−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンとマグネシウムから得られる−５当量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルマグネシウムブロミドとテトラヒドロフラン中ＣｕＣｌ触媒の存在下１５から２０℃の間の温度で反応させる。得られた式（ＩＩＩ）の３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エンを水中で０から５℃の間の温度で２．５当量の硫酸水素カリウムと反応させ、ついで反応混合物をジクロロメタンで抽出する。得られた式（ＩＩ）の１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンのジクロロメタン溶液を合成の最終ステップ、１７−ヒドロキシ基のアシル化に直接用いる。式（ＩＩ）の化合物の溶液を１．５当量の７０％過塩素酸の存在下−１０から−４０℃、好ましくは−２５から−３０℃の間の温度で１時間、１０当量の無水酢酸と反応させる。得られた式（Ｉ）の粗１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンをイソプロパノールから再結晶し、ついで得られた溶媒和を含む式（Ｉ）の化合物からエタノールと水の１：１混合物中で溶媒和のない化合物を遊離させる。
【発明の効果】
【００１２】
我々の発明は以下のような利点がある：
１）商業的に利用できる出発物質を用いて工業的規模で行える。
【００１３】
２）９ステップであるが、７中間体の単離のみが必要である。
【００１４】
３）新プロセスは側鎖の合成にフェニルスルフェニルクロリドを用いてノルステロイド系に応用される。工業的応用可能性の点からこの利点は反応が、文献による類似化合物の合成で用いられる−７０℃のかわりに、０から−５℃の間の温度で式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の新規中間体を経て行われることである。
【００１５】
４）合成中に形成される副産物は次のステップで容易に分離されるので式（ＶＩ）の化合物の５α，１０α−および５β，１０β−エポキシド異性体混合物を分離する必要がない。
【００１６】
５）文献中にその使用が述べられている可燃性、爆発性で工業的に利用できないジエチルエーテルよりも危険性が低い溶媒、エタノールと水の１：１混合物中７０℃で溶媒和のない製品が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】式（Ｉ）を示す。
【図２】式（ＩＩ）を示す。
【図３】式（ＩＩＩ）を示す。
【図４】式（ＩＶ）を示す。
【図５】式（Ｖ）を示す。
【図６】式（ＶＩ）を示す。
【図７】式（ＶＩＩ）を示す。
【図８】式（ＶＩＩＩ）を示す。
【図９】式（ＩＸ）を示す。
【図１０】式（Ｘ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
我々の発明によるプロセスを以下の実施例で説明するがこれに限るものではない。
【実施例１】
【００１９】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（ＩＸ）
窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解し溶液にアセチレンを２０℃で３０分間バブルし、ついで溶液を０−（−２）℃に冷却しアセチレンのバブリングをさらに３０分間続けた。それからアセチレンのバブリングを続けながら式（Ｘ）の化合物（１１９．４ｇ，  ０．３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し過剰のアセチレンを取り去るために混合物を通して窒素をバブルした。塩化アンモニウム飽和溶液（７５０ｍＬ）を加え反応混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し水相をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和溶液（１５０ｍＬ）で洗い、容積６００ｍＬに濃縮し氷水（４Ｌ）に注いだ。得られた混合物を３０分間攪拌し、沈殿した結晶性生成物をろ過し４０℃で乾燥し標記の化合物１２２．８ｇ（９５％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
【実施例２】
【００２０】
３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエン（ＶＩＩＩ）
ジクロロメタン（２２００ｍＬ）中、式（ＩＸ）の化合物（１２２．５ｇ，０．３６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５１ｍＬ）および酢酸（２４．６ｍＬ）  の懸濁液にフェニルスルフェニルクロリド（６７．９ｇ，０．４７ｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１７０ｍＬ）を温度を０から−５℃に保ちながら滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、ついで水（２５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし容積１８５ｍＬに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加え混合物を５℃に冷却した。沈殿した結晶をろ過し６０℃以下で乾燥して標記の化合物１４４ｇ（８８％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１７６−１８０℃
【実施例３】
【００２１】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエン（ＶＩＩ）
ナトリウムメトキシド（８．６７ｇ，０．１６ｍｏｌ）のメタノール溶液（４３２０ｍＬ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（１４４ｇ，０．３２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物６２−６４℃で３時間攪拌し、ついでトリメチルホスファイト（４２ｍＬ，０．３５ｍｏｌ）を加え６２−６４℃で２時間攪拌を続けた。反応混合物を２０℃に冷却し塩化ナトリウム（２８８ｇ）の水溶液（１４Ｌ）に注いだ。沈殿した結晶性の生成物をろ過し、水で洗い４０℃で乾燥し標記の化合物８０．２ｇ（６７％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１２８−１３２℃
【実施例４】
【００２２】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（ＶＩ）
１Ｎ塩酸（１８ｍＬ）とメタノール（８００ｍＬ）の混合物中で式（ＶＩＩ）の化合物（８０ｇ，０．２７ｍｏｌ）を２０−２５℃で４０分攪拌し、ついで１０℃の水（８００ｍＬ）を加え反応混合物を３０分間攪拌した。沈殿した結晶性の生成物をろ過し、水で洗い６０℃で乾燥し標記の化合物７３ｇ（９５％）を得た。生成物の純度は９８％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１４０−１４０℃
【実施例５】
【００２３】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（Ｖ）
式（ＶＩ）の化合物（７３ｇ，０．２ｍｏｌ）のジクロロメタン（５８０ｍＬ）の溶液にエチレングリコール（１２６ｍＬ，２．２６ｍｏｌ）、トリメチルオルトギ酸（１３２ｍＬ，１．２１ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．８５ｇ）を加えた。反応混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３８０ｍＬ）を加え３０分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水（４００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し容積１７５ｍＬに濃縮した。０．５％のピリジンを含むメタノール（２３０ｍＬ）を加えジクロロメタンを除去するため容積１７５ｍＬに濃縮した。得られた結晶性懸濁液を０−２℃に冷却し、２時間攪拌し、沈殿した生成物をろ過し５０℃で乾燥して標記の化合物７１．５ｇ（８７％）を得た。生成物の純度は９８％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１７２−１７４℃
【実施例６】
【００２４】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５α，１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（ＩＶ）
窒素下で式（Ｖ）の化合物（７１ｇ，０．１７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（３６０ｍＬ）とピリジン（１．８ｍＬ）の溶液にヘキサクロロアセトン（６．５ｍＬ，０．０４３ｍｏｌ）および５０％過酸化水素溶液（５１．５ｍＬ，０．９ｍｏｌ）を０−（−２）℃で加え反応混合物を０−２℃で３時間攪拌した。ついでジクロロメタン（１８００ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（１６０ｇ）を含む氷水（１４４０ｍＬ）を加え混合物を０−１０℃で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水（３００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮し、５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドの５５：４５の混合物である生成物８３ｇを得た。得られた粗エポキシド混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【実施例７】
【００２５】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（ＩＩＩ）
テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）中でマグネシウムリボン（２３．３ｇ，０．９７ｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．３５ｍＬ）の混合物を４０−５０℃で５分間攪拌し、ついで反応混合物を１５℃に冷却し４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７６ｇ，０．８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０５０ｍｌ）を温度を１５℃以下に保つような速度で加えた。ついで反応混合物をグリニア試薬の溶液を得るために１６−１８℃で２時間攪拌した。
【００２６】
前のステップで得られたエポキシドの混合物（７４ｇ，０．１７６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し塩化第一銅（４ｇ）を加えた。反応混合物を２０−２５℃で１５分間攪拌し、ついで１５℃に冷却しグリニア試薬の溶液を４５分間にわたって加えた。反応混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで塩化アンモニウム（１７０ｇ）を含む水（１４００ｍＬ）へ注いだ。有機層を分離して、水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５ｘ５００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残渣を還流温度で酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を−５℃に冷却し得られた結晶性懸濁液をこの温度で５時間保持した。沈殿した生成物をろ過し６０℃で乾燥して標記の化合物４１．７ｇ（４６％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：２２８−２３２℃
【実施例８】
【００２７】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＩ）
硫酸水素カリウム（２７．５ｇ，０．２ｍｏｌ）の水溶液（２３０ｍＬ）に式（ＩＩＩ）の化合物（４１．７ｇ，０．０７７ｍｏｌ）を＋５℃で加え反応混合物をこの温度で４時間攪拌した。ついでジクロロメタン（２３０ｍＬ）と水酸化カリウム（４．３ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル（７．５ｇ）を加えジクロロメタン溶液を２０−２５℃で３０分間攪拌し、ついでろ過した。ろ液を容積１００ｍＬに濃縮しそのようにして得られた１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを含む溶液を次のステップに用いた。
【実施例９】
【００２８】
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）
無水酢酸（７３ｍＬ，０．７７ｍｏｌ）を−１０℃に冷却し７０％過塩素酸（１０．８ｍＬ，０．１２４ｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた溶液を−３０℃に冷却し前のステップで得られた式（ＩＩ）の化合物のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を、温度を−２０から−３０℃の間に保つような速度で加え、ついで反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物を０℃のジクロロメタン（３００ｍＬ）で稀釈して酢酸ナトリウム（１０．２５ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を含む水（４００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた黄色のシロップ状の物質をイソプロパノール（１５０ｍＬ）から結晶化して５−１０％の溶媒を含む溶媒和した形の標記化合物２７ｇを得た。この物質を６０℃でエタノール（２３０ｍＬ）に溶解し、ついで７０℃に暖めイオン交換水（２６０ｍＬ）を加えた。そのようにして得られた溶液に窒素をバブルし、７０℃で１４時間保持した。溶媒和のない結晶性の生成物が徐々に溶液から沈殿した。結晶を７０℃でろ過し、７０℃の水で洗い４０℃で乾燥し標記の化合物２４ｇ（６６％）を得た。生成物の純度は９９％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１８４−１８６℃
【実施例１０】
【００２９】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（ＩＸ）
窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを無水テトラヒドロフラン（５６５Ｌ）に溶解し溶液にアセチレンを２０℃で３０分間バブルし、ついで溶液を０−（−２）℃に冷却してアセチレンのバブリングをさらに３０分間続けた。ついで式（Ｘ）の化合物（４５ｋｇ，１４３ｍｏｌ）をアセチレンのバブリングを続けながら加えた。反応混合物を１時間攪拌し過剰のアセチレンを除くため混合物を通して窒素をバブルした。塩化アンモニウム飽和溶液（２８０Ｌ）を加え反応混合物を２０分間攪拌した。有機層を分離して液相をテトラヒドロフラン（１１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和溶液（５５Ｌ）で洗い、容積２２０Ｌに濃縮し氷水（１５００Ｌ）に注いだ。得られた混合物を３０分間攪拌し、沈殿した結晶性生成物をろ過して４０℃で乾燥し標記の化合物４７．４ｋｇ（９７．２％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
【実施例１１】
【００３０】
３−（エチレン−ジオキシ）−２１−（フェニル−スルフィニル）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），１７（２０），２０−テトラエン（ＶＩＩＩ）
ジクロロメタン（７２０Ｌ）中、式（ＩＸ）の化合物（４０ｋｇ，１１７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９Ｌ）および酢酸（８Ｌ）の懸濁液にフェニルスルフェニルクロリド（２２．１ｋｇ，１５３ｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５５Ｌ）を温度を０から−５℃の間に保ちながら滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、ついで水（８０Ｌ）とメタノール（３２Ｌ）を加えた。有機層を分離し、１Ｎ塩酸と水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して容積２８Ｌに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（４０Ｌ）を加え混合物を５℃に冷却した。沈殿した結晶をろ過し６０℃以下で乾燥して標記の化合物４５．８ｋｇ（８７．３％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１７６−１８０℃
【実施例１２】
【００３１】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１），２０−トリエン（ＶＩＩ）
ナトリウムメトキシド（１．２ｋｇ，２２．２ｍｏｌ）のメタノール溶液（６００ｍＬ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（２０ｋｇ，４４．６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６２−６４℃で３時間攪拌し、ついでトリメチルホスファイト（５．８Ｌ，４８．６ｍｏｌ）を加え６２−６４℃で２時間攪拌を続けた。反応混合物を２０℃に冷却し塩化ナトリウム（４０ｋｇ）の水溶液（１９４０Ｌ）に注いだ。沈殿した結晶性の生成物をろ過し、水で洗い４０℃で乾燥し標記の化合物１２．５ｋｇ（７５．３％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１２８−１３２℃
【実施例１３】
【００３２】
３−（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（ＶＩ）
式（ＶＩＩ）の化合物（５６ｋｇ，１５０ｍｏｌ）の１Ｎ塩酸（１２．６Ｌ）とメタノール（５６０Ｌ）の混合物中の懸濁液を２０−２５℃で４０分間攪拌し、ついで１０℃の水（５６０Ｌ）を加え反応混合物を３０分間攪拌した。沈殿した結晶状の生成物をろ過し、水で洗い６０℃で乾燥して標記の化合物５１．１ｋｇ（９５％）を得た。生成物の純度は９８％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１４０−１４０℃
【実施例１４】
【００３３】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）．９（１１）−ジエン（Ｖ）
式（ＶＩ）の化合物（４９．３ｋｇ，１３７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３９０Ｌ）にエチレングリコール（８５Ｌ，１５２７ｍｏｌ）、トリメチルオルトギ酸（８９Ｌ，８１８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３．２８ｋｇ）を加えた。反応混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２６０Ｌ）を加え３０分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水（２７０Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し容積１１８Ｌに濃縮した。０．５％ピリジンを含むメタノール（１５０Ｌ）を加えついでジクロロメタンを除くために蒸発した。得られた結晶懸濁液を０−（−２）℃に冷却し、２時間攪拌し、沈殿した生成物をろ過し５０℃で乾燥して標記の化合物４８．３３ｋｇ（８７％）を得た。生成物の純度は９８％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１７２−１７４℃
【実施例１５】
【００３４】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−５α，１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（ＩＶ）
窒素下で式（Ｖ）の化合物（２０ｋｇ，４９．７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００Ｌ）とピリジン（０．５Ｌ）の溶液にヘキサクロロアセトン（１．８Ｌ，１２ｍｏｌ）と５０％過酸化水素溶液（１４．５Ｌ，２５３ｍｏｌ）を０−（−２）℃で加え反応混合物を０−２℃で３時間攪拌した。ついでジクロロメタン（５００Ｌ）とチオ硫酸ナトリウム（５０ｋｇ）を含む氷水（４００Ｌ）を加え混合物を０−１０℃で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水（８５Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮して５α，１０α−と５β，１０β−エポキシドの５５：４５の混合物である生成物２３．３ｋｇを得た。得られた粗エポキシド混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【実施例１６】
【００３５】
３，３，２０，２０−ビス（エチレン−ジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（ＩＩＩ）
テトラヒドロフラン（１３Ｌ）中マグネシウムリボン（６．５５ｋｇ，２７２ｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．１Ｌ）の混合物を４０−５０℃で５分間攪拌し、ついで反応混合物を１５℃に冷却し４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４９．５ｋｇ，２４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００Ｌ）を、温度を１５℃以下に保つような速度で加えた。ついで反応混合物を、グリニア試薬溶液を得るために１６−１８℃で２時間攪拌した。
【００３６】
前のステップで得られたエポキシドの混合物（２０．８ｋｇ，４９．７ｍｏｌ）をジクロロメタン（８５Ｌ）に溶解し塩化第一銅（１．１２ｋｇ）を加えた。反応混合物を２０−２５℃で１５分間攪拌し、ついで１５℃に冷却しグリニア試薬の溶液を４５分間にわたって加えた。反応混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで塩化アンモニウム（４８ｋｇ）を含む水（４００Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、液相をジクロロメタン（２ｘ６０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（５ｘ１４０Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残渣を還流温度で酢酸エチル（６０Ｌ）に溶解し、溶液を−５℃に冷却して得られた結晶懸濁液をこの温度に５時間保持した。沈殿した生成物をろ過し６０℃で乾燥して標記の化合物１２．６ｋｇ（４７％）を得た。生成物の純度は最低９５％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：２２８−２３２℃
【実施例１７】
【００３７】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＩ）
硫酸水素カリウム（７．１２ｋｇ，５１．８ｍｏｌ）の水溶液（６０Ｌ）に式（ＩＩＩ）の化合物（１１．７ｋｇ，２１．７ｍｏｌ）を＋５℃で加え反応混合物をこの温度で４時間攪拌した。ついでジクロロメタン（６０Ｌ）および水酸化カリウム（１．１１ｋｇ）の水溶液（１０Ｌ）を加え、有機層を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル（２ｋｇ）を加えジクロロメタン溶液を２０−２５℃で３０分間攪拌し、ついでろ過した。ろ液を容積２６Ｌに濃縮しそのようにして得られた溶液を次のステップで用いた。
【実施例１８】
【００３８】
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）
無水酢酸（１８．９Ｌ，１９９ｍｏｌ）を−１０℃に冷却し７０％過塩素酸（２．８Ｌ，３２．１ｍｏｌ）を加えた。そのようにして得られた溶液を−３０℃に冷却し前のステップで得られた式（ＩＩ）の化合物のジクロロメタン溶液（２６Ｌ）を、温度を−２０から−３０℃の間に保つような速度で加え、ついで反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物を０℃のジクロロメタン（８０Ｌ）で稀釈して酢酸ナトリウム（２．６５ｋｇ，３２．４ｍｏｌ）を含む水（１００Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、水（３ｘ２５Ｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた黄色のシロップ状の物質をイソプロパノール（４０Ｌ）から結晶化して５−１０％の溶媒を含む溶媒和型の標記化合物７ｋｇを得た。この物質を６０℃でエタノール（６０Ｌ）に溶解し、ついで７０℃に暖めイオン交換水（６７Ｌ）を加えた。そのようにして得られた溶液を通して窒素をバブルし、溶液を７０℃で１４時間保持した。溶媒和のない結晶性生成物が溶液から徐々に沈殿した。結晶を７０℃でろ過し、７０℃の水で洗い４０℃で乾燥して６．６ｋｇ（６４％）の標記化合物を得た。生成物の純度は９９％であった（ＨＰＬＣによる）。
融点：１８４−１８６℃
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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