(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009506093.tif 000006（この式において、Ｒ基は、次の意味を有する：−Ｒ１は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；−Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；−Ｒ３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；−Ｒ４は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；−Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６であり；−Ｒ７は、−Ｈ、−ハロゲン、−シアノであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；−Ｒ８は、−Ｈ、−シアノ、−ハロゲン、−ニトロであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニル、−（２〜６Ｃ）アルキニルまたは−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルであり；−シアノ、−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；、Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；−Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲン、−シアノでありまたは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルであり；−Ｒ１０は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；−Ｒ１１は、−Ｈであり；−Ｒ１２は、−Ｈ、−シアノまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；−Ｒ１３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキル、−ハロゲンまたは−ホルミルであり；−Ｒ１４は、−Ｈ、−ハロゲン、−シアノ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−（ヘテロ）アリールである。）の新規なアミノ酸誘導体またはこの医薬上許容され得る塩に関する。本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体のための非常に特異であり、炎症性疾患の治療に使用することができる。
2009506093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物またはこれらの医薬上許容され得る塩。
【化１】
2009506093.tif 000005
［式中、Ｒ基は、次の意味を有する：
−Ｒ１は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−ＳＯ２Ｒ１５であり；
−Ｒ３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；
−Ｒ４は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；
−Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６であり；
−Ｒ７は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−シアノであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；
−Ｒ８は、−Ｈ、−シアノ、−ハロゲンまたは−ニトロであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニル、−（２〜６Ｃ）アルキニルまたは−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルであり；−シアノ、−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
−Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−シアノであり；または−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１０は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１１は、−Ｈであり；
−Ｒ１２は、−Ｈ、−シアノまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキル、−ハロゲンまたは−ホルミルであり；
−Ｒ１４は、−Ｈ、−ハロゲン、−シアノ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１５は、−Ｈであり；１個または複数の−ＯＨ、−ハロゲン、−シアノもしくは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニル、−（２〜６Ｃ）アルキニル、−Ｏ（２〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−Ｏ（２〜６Ｃ）アルキニルであり；−（１〜４Ｃ）アルキル、−ハロゲンもしくは−ＮＨ２で場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−ＮＨ２、−（ジ）（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、−（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ１６ＯＲ１６であり；
−Ｒ１６は、−Ｈ、−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；
−Ｒ１７は、−Ｈであり；−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルコキシもしくは−（ヘテロ）アリール［−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている。］で場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている−（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１８は、−Ｈ、−ＮＨ２であり；または−ＯＨ、−ハロゲン、−シアノもしくは−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１９は、−Ｈでありまたは−ＯＨもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ２０は、−Ｈであり；−ハロゲン、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、−（ヘテロ）アリール［−（１〜４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで場合により置換されている。］で場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルまたは−（２〜６Ｃ）アルケニルであり；−（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルコキシ、−（１〜６Ｃ）アルケニルオキシであり；または−（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−ＮＨ２、−ＮＨ（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＨ（（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ２１は、−Ｈまたは−（１〜６Ｃ）アルキルである。］
【請求項２】
−Ｒ３、−Ｒ６、−Ｒ７、−Ｒ９、−Ｒ１２、−Ｒ１３および−Ｒ１４が、−Ｈであり、−Ｒ４および−Ｒ１６が、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｒ１が、−Ｈであり；
−Ｒ８が、−Ｈ、−シアノまたは−ハロゲンであり；−（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
−Ｒ１０が、−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１５が、１個または複数の−ハロゲンまたは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；−（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−ＮＨ２で場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；または−（ジ）（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり；
−Ｒ１７が、−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１８が、−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
−Ｒ１９が、−（１〜６Ｃ）アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホンアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホンアミド；
ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−チオフェンアセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホンアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホンアミド；
ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
ｒｅｌ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピラジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
メチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート；
エチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル  ２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート；
プロピルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル  ２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート；
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２−２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２−２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホンアミド；
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−５−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ尿素；
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）アミノ］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド；または
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
の群から選択される化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬上許容され得る塩と１つまたは複数の医薬上許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
治療における使用のための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
リウマチ学、血液学、呼吸器学、皮膚科学、消化器病学、内分泌学、神経学または腎臓学のための医薬の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬上許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体を調節する化合物および治療におけるこれらの化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の制御に関係する、構造的に関係のあるタンパク質の１つの種類である。ステロイド受容体は、これらの受容体の亜集団であり、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を含む。このような受容体または因子による遺伝子の制御は、遺伝子転写に影響を与える形で選択的に受容体と結合する能力を有している細胞内受容体および対応する配位子を必要とする。
【０００３】
プレドニゾロンなどのような現在のステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター（グルココルチコイド）は、例えばリウマチ様関節炎（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、狼瘡、アレルギー、喘息、乾癬のような病気を治療するために、および移植拒絶反応を防ぐために現在使用されている非常に効果的な抗炎症剤である（Ｊ．Ｄ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４５；３１７〜３４９頁；２０００年）。これらの化合物の抗炎症効果は、配位子で結合されたＧＲの転写因子との相互作用を含む機構によって、接着性分子、サイトカイン、ケモカインおよび酵素のような前炎症性メディエーターの発現の抑制によって媒介されると考えられる。この機構は、転写抑制（Ｍ．Ｋａｒｉｎ，Ｃｅｌｌ  ９３；４８７〜４９０頁；１９９８年）と称される。
【０００４】
現在のステロイド性グルココルチコイドの使用は、代謝性およびその他の副作用（例えば糖尿病、高血圧、骨粗鬆症、筋肉疲労など）を伴う。これらの副作用の一部は、ターゲット遺伝子のＤＮＡ上のグルココルチコイド反応性因子（ＧＲＥ）に対する配位子結合ＧＲの直接的相互作用およびその後の遺伝子の発現よって媒介されると考えられる（Ｊ．Ｄ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４５；３１７〜３４９頁；２０００年；Ｍ．Ｋａｒｉｎ，Ｃｅｌｌ  ９３；４８７〜４９０頁；１９９８年）。これらの副作用の別の部分は、ミネラルコルチコイド（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような他のステロイド性受容体との交差反応性に起因し得る。
【０００５】
また、非ステロイド性グルココルチコイドは、ステロイドとの分子構造の類似性を全く有しておらず、したがって、物理化学特性、薬物動態（ＰＫ）パラメータ、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）における相違が期待でき、さらに重要なこととして、非ステロイド性グルココルチコイドは、他のステロイド受容体に対する交差反応性を全く示さないか／ほとんど示さず、あるいは代謝または他の副作用を全く示さないか／ほとんど示さないこともあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グルココルチコイド受容体活性を調節する非ステロイド性化合物を提供する。より具体的には、本発明は、生体外および生体内において抗炎症効果を示すＧＲ結合のための高親和性非ステロイド性化合物を提供する。本発明によれば、一般式Ｉを有する化合物またはこれのプロドラッグ、あるいはこれの医薬上許容され得る塩が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、グルココルチコイド受容体活性を調節する非ステロイド性化合物を提供する。より具体的には、本発明は、グルココルチコイド受容体の作動薬、部分作動薬、または拮抗体である高親和性非ステロイド性化合物を提供する。本発明によれば、一般式Ｉの化合物
【０００８】
【化２】
2009506093.tif 000003
［式中、Ｒ基は、次の意味を有する：
−Ｒ１は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
−Ｒ３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；
−Ｒ４は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり；
−Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６であり；
−Ｒ７は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−シアノであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；
−Ｒ８は、−Ｈ、−シアノ、−ハロゲンまたは−ニトロであり；−アミノ、−ヒドロキシルもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニル、−（２〜６Ｃ）アルキニルまたは−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルであり；−シアノ、−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
−Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−シアノでありまたは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１０は、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１１は、−Ｈであり；
−Ｒ１２は、−Ｈ、−シアノまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１３は、−Ｈ、−（１〜４Ｃ）アルキル、−ハロゲンまたは−ホルミルであり；
−Ｒ１４は、−Ｈ、−ハロゲン、−シアノ、−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１５は、−Ｈであり；１個または複数の−ＯＨ、−ハロゲン、−シアノもしくは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニル、−（２〜６Ｃ）アルキニル、−Ｏ（２〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−Ｏ（２〜６Ｃ）アルキニルであり；−（１〜４Ｃ）アルキル、−ハロゲンもしくは−ＮＨ２で場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−ＮＨ２、−（ジ）（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、−（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ１６ＯＲ１６であり；
−Ｒ１６は、−Ｈ、−（１〜６Ｃ）アルキル、−（２〜６Ｃ）アルケニルまたは−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；
−Ｒ１７は、−Ｈであり；ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルコキシもしくは−（ヘテロ）アリール［−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている。］で場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；−ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキルもしくは−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている−（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１８は、−Ｈ、−ＮＨ２であり；または−ＯＨ、−ハロゲン、−シアノもしくは−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１９は、−Ｈでありまたは−ＯＨもしくは−ハロゲンで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ２０は、−Ｈであり；−ハロゲン、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、−（ヘテロ）アリール［−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ハロゲンで場合により置換されている。］で場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルまたは−（２〜６Ｃ）アルケニルであり；−（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルコキシ、−（１〜６Ｃ）アルケニルオキシであり；−（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−ＮＨ２、−ＮＨ（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＨ（（ヘテロ）アリール）であり；
−Ｒ２１は、−Ｈまたは−（１〜６Ｃ）アルキルである。］
またはこれの医薬上許容され得る塩が提供される。
【０００９】
このように、式Ｉによる化合物の前記の群またはこれの医薬上許容され得る塩が、グルココルチコイド受容体調節活性を有することが今般見出された。
【００１０】
本発明の定義において使用される−（１〜６Ｃ）アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。好ましいものは、−（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００１１】
本発明の定義において使用される−（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。好ましいものは、メチルおよびエチルである。最も好ましいものはメチルである。
【００１２】
−（３〜６Ｃ）シクロアルキルという用語は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
【００１３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１４】
−（２〜６Ｃ）アルケニルという用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルケニル基、例えばエテニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどを意味する。好ましいものは、−（２〜４Ｃ）アルケニルである。
【００１５】
−（２〜４Ｃ）アルケニルという用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルケニル基、例えばエテニル、２−ブテニルなどを意味する。
【００１６】
−（２〜６Ｃ）アルキニルという用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチリル、ペンチニルおよびヘキシニルなどを意味している。好ましいものは、−（２〜４Ｃ）アルキニルである。
【００１７】
−（２〜４Ｃ）アルキニルという用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキニル基、例えばエチニルおよびプロピニルなどを意味する。
【００１８】
−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルという用語は、−（１〜６Ｃ）アルキルが前に定義された意味を有する−（１〜６Ｃ）アルキルオキシを意味する。
【００１９】
−Ｏ（２〜６Ｃ）アルケニルという用語は、−（２〜６Ｃ）アルケニルが前に定義された意味を有する−（２〜６Ｃ）アルケニルオキシを意味する。
【００２０】
−Ｏ（２〜６Ｃ）アルキニルという用語は、−（２〜６Ｃ）アルキニルが前に定義された意味を有する−（２〜６Ｃ）アルキニロキシを意味する。
【００２１】
−（１〜４Ｃ）アルキルオキシという用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基（アルキル基部分は、前に定義されたものと同じ意味を有する。）を意味する。−（１〜２Ｃ）アルキルオキシ基が、好ましい。最も好ましいものは、メトキシ基である。
【００２２】
−（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、−（１〜４Ｃ）アルコキシが結合している−（１〜４Ｃ）アルキル基（両方の基は、前に定義された意味を有する。）を意味する。
【００２３】
−（ジ）（１〜４Ｃ）アルキルアミノという用語は、少なくとも１個、場合により２個の水素が、前に定義された−（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換されているアミノ部分を意味する。
【００２４】
−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、−（１〜４Ｃ）アルキル基が前に定義された意味を有する−（１〜４Ｃ）アルキルチオ基を意味する。
【００２５】
−ＮＨ（１〜６Ｃ）アルキルという用語は、−（１〜６Ｃ）アルキル基が前に定義された意味を有する−（１〜６Ｃ）アルキルアミン基を意味する。
【００２６】
−ＮＨ（ヘテロ）アリールという用語は、−（ヘテロ）アリール基が前に定義された意味を有する−（ヘテロ）アリールアミン基を意味している。
【００２７】
−（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、−（１〜４Ｃ）アルキルチオ基が結合した−（１〜４Ｃ）アルキル基を意味する（両方の基とも、前に定義された意味を有する。）。
【００２８】
アリールという用語は、６員芳香族環系を意味している。
【００２９】
−（ヘテロ）アリールという用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族環系、例えば、次のものに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはフラニルなどを意味する。
【００３０】
医薬上許容され得る塩という用語は、医学の判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無くて、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当な利点／危険度の比率と同じ程度である、これらの塩を表している。医薬上許容され得る塩は、当該技術分野においてよく知られている。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、または別に遊離塩基を、例えば塩酸、リン酸、硫酸などの好適な鉱酸、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などなどの有機酸と反応させることによって得ることができる。酸の官能基は、有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような無機塩基と反応させることができる。
【００３１】
このように本発明は、本明細書で前に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、−Ｒ３、−Ｒ６、−Ｒ７、−Ｒ９、−Ｒ１２、−Ｒ１３、−Ｒ１４が、−Ｈであり、−Ｒ４および−Ｒ１６が、−Ｈまたは−（１〜４Ｃ）アルキルであり、他の基が、示された意味を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、
−Ｒ１が、−Ｈであり；
−Ｒ８が、−Ｈ、−シアノまたは−ハロゲンであり；−（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−Ｃ（Ｒ１６）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
−Ｒ１０が、−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
−Ｒ１５が、１個または複数の−ハロゲンまたは−（ヘテロ）アリールで場合により置換されている−（１〜６Ｃ）アルキルであり；−（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＮＨ２で場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；または−（ジ）（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり；
−Ｒ１７が、−（１〜４Ｃ）アルコキシで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；
−Ｒ１８が、−（１〜４Ｃ）アルキルであり、
−Ｒ１９が、−（１〜６Ｃ）アルキルである、
式Ｉによる化合物に関するものである。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、
−Ｒ８が、−シアノ、−（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換されている−（ヘテロ）アリールであり；−ＣＯ（Ｎ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９である、
式Ｉによる化合物に関する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、
−Ｒ８における−（ヘテロ）アリールが、６員へテロ芳香環である、
式Ｉによる化合物に関する。
【００３６】
なおさらなる態様において、本発明は、−Ｒ８における−（ヘテロ）アリール中のヘテロ芳香族環が、１個または複数のＮ原子を含む、式Ｉによる化合物に関する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、−Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５である、式Ｉによる化合物に関する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、−Ｒ１５が、５員の（ヘテロ）アリールである、式Ｉによる化合物に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、−Ｒ１５が、１個または複数のハロゲンで場合により置換されている−（１〜４Ｃ）アルキルである、式Ｉによる化合物に関する。
【００４０】
また、本発明は、グルココルチコイド受容体のための非常に特異な式Ｉによる化合物に存する。特異性は、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体またはエストロゲン受容体などの他のよく知られた受容体と共にさらにグルココルチコイド受容体について、記載された化合物を試験することによって決定することができる。
【００４１】
さらに、本発明は、本明細書において前記した具体的および好ましい基の全ての可能な組合せを含む。
【００４２】
本発明の化合物は、少なくとも３個のキラル炭素原子を有しており、したがって純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋な鏡像異性体を得るための方法は、光学的に活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーなどの当該技術分野において知られている。ジアステレオマーの分離のために、正相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）または逆相のカラムも使用することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、ステップＡからＩにおいて示される反応工程の順番において合成することができる。
【００４４】
工程Ａ
濃硫酸中でアントラキノン（１）をアジ化ナトリウムで処理することによって、定量的な収率で所望の５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（２）を取得する（スキーム１）。
【００４５】
工程Ｂ
次いで、一般的な構造２の化合物をメチル化し、一般的な構造３の化合物を得ることができる。
【００４６】
工程Ｃ
次いで、一般的な構造３の化合物を還元し、一般的な構造４の化合物を得ることができる。前記の反応は、一般に、試薬として水素化アルミニウムリチウムを使用して実施される。
【００４７】
工程Ｄ
次いで、一般的な構造４の化合物を選択的に酸化し、モルファントリジン誘導体５を得ることができる。前記の反応は、一般に二酸化マンガンの存在下に周囲の温度で実施される。
【００４８】
工程Ｅ、Ｆ
次いで、一般的な構造５の化合物をディールスアルダー形式で反応させて、環Ｄを形成し、一般的な構造６の４環式化合物を得ることができる。次いで、これらの化合物をインサイチュで還元し、主にトランス構造で得られる一般的な構造７の４環式アルコールを得ることができる。
【００４９】
最初の前記の反応は、一般に、換算温度で、ダニッシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ）のジエンおよびイッテルビウムトリフルオロメタンスルホナートの存在下で有機溶媒を使用して実施される。次いで、これらの粗製生成物を、周囲の温度で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に有機溶媒を使用して還元する。
【００５０】
工程Ｇ
次いで、一般的な構造７の化合物を、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下に反応させて、一般的な構造８のアジド化合物を得ることができる。
【００５１】
前記の反応は、一般に、周囲の温度で、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジフェニルホスホリルアジドの存在下で有機溶媒を使用して実施される。
【００５２】
【化３】
2009506093.tif 000004
【００５３】
工程Ｈ
次いで、一般的な構造８の化合物を還元し、一般的な構造９の遊離アミン化合物を得ることができる。前記の反応は、一般に、周囲の温度でトリフェニルホスフィンおよび水の存在下で有機溶媒を使用して実施される。
【００５４】
工程Ｉ
次いで、これらの生成物９を、一般的な手順によって所望のアミド、カルバメートおよび尿素およびスルフォンアミド１０に変換する。
【００５５】
範囲内に開示された全ての他の化合物の形成において、化合物７、９および１０は重要な中間体の化合物である。これらの化合物は、すでにハロゲン化されているか、またはハロゲン化することなどができ、次いで範囲内に記載された方法によってさらに変性され、所望のｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−立体化学を有する所望のものを得ることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、少なくとも３個のキラル炭素原子を有しており、したがって純粋な鏡像異性体としてまたは鏡像異性体の混合物としてまたはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋な鏡像異性体を得るための方法は、例えば光学的に活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化および酵素の分解処理またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーなど、当該技術分野において知られている。ジアステレオマーの分離のために、正相または逆相のカラムが使用され得る。
【００５７】
ユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）が、（２Ｓ，１０Ｓ，１４ｂＳ）−立体化学を有することが見出された。
【００５８】
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体活性を調節する。したがって、前記化合物は免疫学的疾患および炎症性疾患の治療に用いることができる。特に前記化合物は、例えばリウマチ様関節炎、若年性関節炎などのリウマチ性疾患；強直性脊椎炎；乾癬および天疱瘡を含む皮膚疾患；アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む肺の病態；およびクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性慢性活動性肝炎、変形性関節炎、腱炎および滑液嚢炎を含むその他の免疫性および炎症性疾患を治療するために使用することができる。さらに、前記化合物は、臓器移植の後で器官の拒絶反応を防止する手助けをするために使用することができる。
【００５９】
さらに具体的には、前記化合物は、リウマチ性関節炎、乾癬、喘息、および慢性閉塞性肺疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎を治療するために使用することができ、前記化合物は、臓器移植の後で器官の拒絶反応を防止する手助けをするために使用することができる。
【００６０】
前記化合物の生物学上の活性を測定するための生体外および生体内でのアッセイと同様に受容体結合性を測定する方法は、当該技術分野においてよく知られている。一般に、発現された受容体が、試験される化合物によって処理され、結合性、機能的な反応性の刺激または抑制が測定される。
【００６１】
結合性を測定するために、発現されたＧＲを含む分離サイトゾルを使用することができる。また、放射性または蛍光性の標識化合物も使用することもできる。対照化合物として、受容体に結合する未変性のホルモンまたは他の化合物を使用することができる。また、その代わりとして、競合結合アッセイを実行することもできる。これらの結合アッセイは、内部で開発することもでき、あるいは、市販されている結合アッセイ（キット）として購入することもできる。結合親和力を測定する実験的方法は、当該技術分野においてよく知られている。
【００６２】
ＧＲのモジュレーターを選択するために、前記化合物は、受容体に＜１０−５Ｍの親和力によって結合すべきである。さらに好ましくは、結合親和力は＜１０−７Ｍであり、最も好ましくは、結合親和力は＜１０−８Ｍである。
【００６３】
機能的な反応を測定するために、グルココルチコイド受容体遺伝子をエンコードしている分離ＤＮＡ、好ましくはヒトの受容体は、好適なホスト細胞の中、例えばヒトの骨芽細胞のＵ２ＯＳ細胞中で発現される。
【００６４】
組換えグルココルチコイド受容体発現細胞系を構成する方法は、当該技術分野においてよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をエンコードしているＤＮＡの発現によって達成される。部位特異的突然変異、追加の配列の連結反応、好適な発現システムのＰＣＲおよび構成のための技術は、全て、これまで、当該技術分野においてよく知られている。所望のタンパク質をエンコードしている一部または全体のＤＮＡは、好ましくは連結反応を容易にするために制限サイトを含むように、標準の固体相技術を使用して統合的に構成することができる。含まれたコード配列の転写および移行のための好適な調節因子は、ＤＮＡコード配列に提供され得る。よく知られているように、例えば細菌などの原核ホストおよび例えば酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核ホストを含む多様なホストと適合性を有する発現システムは、現在入手可能である。
【００６５】
インビトロにて、炎症は、刺激されるとサイトカイン、ケモカインおよび他の炎症性メディエーターを分泌するヒトのＧＲ  ＤＮＡで安定的に形質移入されたヒトの細胞系にて似せることができる。前記化合物の抗炎症効果は、その細胞系の中で炎症反応の抑制を測定することによって定量することができる。総投与量反応曲線を試験することによって、前記化合物および例えばプレドニゾロンのような参照化合物の両方についてＥＣ５０値を算出することができる。ＥＣ５０値は、同じ細胞アッセイにおいてプレドニゾロンについて得られたＥＣ５０値と比較することができる。好ましくは、化合物は、プレドニゾロンについて得られたＥＣ５０の範囲内にあるＥＣ５０値を有する。さらに好ましくは、ＥＣ５０値は、プレドニゾロンについて得られたものより小さい。
【００６６】
当業者は、望ましいＥＣ５０値は、試験される化合物に依存することを理解する。例えば１０−５Ｍより小さいＥＣ５０を有する化合物は、一般に医薬選別への候補と考えられる。好ましくは、この値は、１０−７Ｍより低い。しかしながら、より高いＥＣ５０を有していても、特定の受容体のために選択的な化合物は、よりよい候補であり得る。
【００６７】
生体内において、化合物の抗炎症効果は、リポ多糖体（ＬＰＳ）によって処置されたハツカネズミにおいて試験することができる。化合物はＬＰＳ処置のとき、またはその前に全身に投与することができる。抗炎症効果は、ハツカネズミの血清中のＬＰＳによって引き起こされたＴＮＦαまたは任意の他の炎症性のサイトカインまたはケモカインの抑制として定量化することができる（Ｓ．Ｒ．Ｈｙｄｅ  ＆  Ｒ．Ｅ．ＭｃＣａｌｌｕｍ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、６０；９７６〜９８２頁（１９９２））。関節炎を抑制する力価は、ハツカネズミのコラーゲンタイプＩＩによって引き起こされた関節炎モデル（ＣＩＡ）（Ｄ．Ｅ．ＴｒｅｎｔｈａｍらＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４６；８５７〜８６８頁（１９７７））および別の関節炎モデルにおいて足の腫れを抑制する能力として試験することができる。
【００６８】
したがって、本発明は、また、このように一般式Ｉを有する化合物またはこれの塩を含む医薬組成物にある。このように、式Ｉによる化合物は、治療において使用することができる。
【００６９】
また、活性成分として本明細書に言及される、式Ｉの化合物またはこれの医薬上許容され得る塩の好適な投与経路は、筋内注射、皮下注射、静脈注射または腹腔内注射、経口および鼻腔内の投与である。好ましくは、前記化合物は、経口で投与され得る。活性成分またはこれの医薬組成物の投与の正確な投与量および養生法は、達成される治療効果（例えば喘息、Ｒ．Ａ．Ｉ．Ｂ．Ｄの治療）に必ず依存し、具体的な化合物、投与経路および医薬が投与される個々の被験者の年齢もしくは状態によって変わり得る。一般に、治療上効果的な１日の投与量は、本発明の化合物あたり１日あたり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇから約１５ｍｇ／体重ｋｇであり、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇであり、最も好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約１．５ｍｇ／体重ｋｇである。ある程度のルーチン投与量の最適化が、最適な投与レベルおよびパターンを決定するために必要であろう。
【００７０】
純粋な形または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられたモードのいずれを使用しても実行することができる。したがって、投与は、好ましくは、精密な投与量の簡単な投与に好適な単位投与量の形の例えばタブレット、坐剤、ピル、柔らかい弾性状、および硬いゼラチンカプセル、粉末、溶液、サスペンション、またはエアゾルまたは同様のものなどの固体、半固体、凍結乾燥された粉末の形、または液体の投与形態で、例えば経口で、口腔に（例えば舌下に）、鼻に、非経口的に、局所に、経皮的に、膣に、または直腸に投与し得る。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、免疫療法の医薬の製造のための式Ｉによる化合物またはこれの医薬上許容され得る塩または溶媒和化合物の使用にある。
【００７２】
（実施例）
実施例における番号付けは、他に記述されていなければ、スキーム１（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｍｅ、Ｒ１１〜Ｒ１４＝Ｈ）を引用する。
【００７３】
濃硫酸（２５．２ｍＬ）およびＤＣＭ（ジクロロメタン）（８．４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、アントラキノン（１）（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アジ化ナトリウム（１．８４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で１時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで氷水（３００ｍＬ）注ぎ込んだ。生成物を濾別し、酸が無くなるまで水で洗浄し、乾燥して、白色の固体（５．３ｇ、１００％）として５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（２）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
トルエン（８００ｍＬ）中の５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（２）（５０ｇ、０．２２ｍｌ）の懸濁液に、メチルヨウ化マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２００ｍＬ、０．６モル）を加えた。反応混合物を還流下で６時間加熱し、次いで、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、１０分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥して、白色固体（５１．６ｇ、９６％）として１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン（３）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
ジオキサン（８５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３ｇ、０．８８ｍｏｌ）の懸濁液に、１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−オン（３）（５１．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃に加熱した。還流下に２．５時間後、反応混合物を冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ４をＮａ２ＳＯ４水溶液（５５ｍＬ）で分解し、エチルアセテート（１．８ｌ）およびＮａ２ＳＯ４（４４０ｇ）を加えて、反応混合物を３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝６：４）によって精製し、６，１１−ジヒドロ−１１−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（４）（２８ｇ、６１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
アセトン（１５００ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−１１−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（４）（８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド；６．８１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液を加えることによって反応を停止させ、減圧下に濃縮した。生成物をブラインで洗浄されたエチルアセテート中に抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８：２）によって精製し、２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１１−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（４、Ｒ８＝Ｂｒ；３２ｇ、９７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８８／２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
ＤＣＭ中の２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１１−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（４、Ｒ８＝Ｂｒ；３２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（二酸化マンガン）（９６．６ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８：２）によって精製し、２−ブロモ−１１−メチル−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（５、Ｒ８＝Ｂｒ；２９．４ｇ、９２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
２−ブロモ−１１−メチル−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（５、Ｒ８＝Ｂｒ；６６６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（１４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後にダニシェフスキーのジエン（０．８９ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、エチルアセテート中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、８−ブロモ−１０，１４ｂ−ジヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−オン（６、Ｒ８＝Ｂｒ；３３８ｍｇ、４１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
エタノール（７００ｍＬ）中の８−ブロモ−１０，１４ｂ−ジヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−オン（６、Ｒ８＝Ｂｒ；１３．０７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、過剰のＮａＢＨ４をアセトン（３００ｍＬ）で分解し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をエチルアセテートおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝７：３）によって精製し、ｒｅｌ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−オール（７、Ｒ８＝Ｂｒ；７．８ｇ、６０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５８／３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
乾燥ＴＨＦ中（１５０ｍＬ）中のｒｅｌ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−オール（７、Ｒ８＝Ｂｒ；５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．７６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．６０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（３．９０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで冷却を取り除いた。反応混合物を周囲の温度に加熱し、一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝９５：５）によって精製し、ｒｅｌ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−２−アジド−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン（８、Ｒ８＝Ｂｒ；４．７ｇ、８９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８３／３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）の中のｒｅｌ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−２−アジド−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン（８、Ｒ８＝Ｂｒ；４．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．８６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩中撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ｒｅｌ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−３−アミン（９、Ｒ８＝Ｂｒ）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１】
【００８１】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０、Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
粗製の９（Ｒ８＝Ｂｒ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセテート（７．３３ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃に加熱し、３時間保持した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８：２）によって精製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０、Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；４．７ｇ、８４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２】
【００８２】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）（１５ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０．５時間にわたって窒素をバブリングさせることによって脱気した。ＣｕＣＮ（３９５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２００℃で７時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４ＯＨの２５％水溶液で反応停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機部分をＮＨ４ＯＨの２５％水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８：２）によって精製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６３０ｍｇ、８９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３】
【００８３】
ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＮ；Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；７８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、エチルアセテートで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗製のｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−３−アミン（９、Ｒ８＝ＣＮ；６０ｍｇ、１００％）を得た。
【００８４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の９（Ｒ８＝ＣＮ；１０８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。ジクロロアセチルクロリド（３６ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機部分を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥のよって、ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２；６４ｍｇ、４６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【００８５】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ２＝ＣＦ３）
この化合物を、実施例１に記載されたものと類似の方法で、５から調製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ２＝ＣＦ３）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【００８６】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝ＣＮ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；４３４ｍｇ、６１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
【００８７】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＦ２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジフルオロ酢酸（８．５μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（５１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（２６μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。１０分後にＤＣＭ（１ｍＬ）中の９（Ｒ８＝ＣＮ；２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、有機部分を減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣＦ２；１３ｍｇ、３４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【００８８】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｍｅ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝ＣＮ）から調製し、７、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｍｅ；１３ｍｇ、３４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【００８９】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｅｔ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝ＣＮ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｅｔ；１２ｍｇ、３０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【００９０】
ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝ＣＮ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２；１２ｍｇ、２９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【００９１】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ６ＮＯ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝ＣＮ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ６ＮＯ；１５ｍｇ、３５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１１】
【００９２】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
トルエン中の１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および１−エトキシビニルトリブチル錫（５８７μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を還流下に一晩中撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１５０ｍｇ、６５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１２】
【００９３】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；２７ｍｇ、５４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
【００９４】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ（ＣＨ３）ＮＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＥｔＯＨ中の１０（Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥させ、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ（ＣＨ３）ＮＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；５０ｍｇ、８０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１４】
【００９５】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、８．８ｘ１０−３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパンジオール環状エステルピリジン−４−ボロン酸（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下に一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、生成物をＤＣＭ中に抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２４ｍｇ、３６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１５】
【００９６】
ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−２，２−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２；１８ｍｇ、５５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１６】
【００９７】
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ２Ｃｌ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ２Ｃｌ；２０ｍｇ、６１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１７】
【００９８】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３；７ｍｇ、２６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１８】
【００９９】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］イソオキサゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ２ＮＯ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］イソキサゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ２ＮＯ；１９ｍｇ、５７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１９】
【０１００】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ４ＮＯ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ４ＮＯ；２２ｍｇ、６７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２０】
【０１０１】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；２０ｍｇ、５９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２１】
【０１０２】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−チオフェンアセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ５Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−チオフェンアセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ５Ｓ；２１ｍｇ、６２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２２】
【０１０３】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホンアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ４−ピリジン、Ｒ２＝ＳＯ２Ｍｅ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホンアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｍｅ；１９ｍｇ、６２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２３】
【０１０４】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホンアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｅｔ）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エタンスルホンアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｅｔ；１０ｍｇ、３２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２４】
【０１０５】
ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ’−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２；１４ｍｇ、４２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２５】
【０１０６】
ｒｅｌ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＦ２）
この化合物を、実施例６に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＨＦ２；１５ｍｇ、５０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２６】
【０１０７】
ｒｅｌ−４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ２Ｎ３Ｏ）
この化合物を、実施例６に記載されたものと類似の方法で、９（Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ）から調製し、ｒｅｌ−４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ２Ｎ３Ｏ；２３ｍｇ、７０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２７】
【０１０８】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ジオキサン中の１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリブチルスタンニルピリミジン（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（パラジウムジベンジリデンアセトン、６ｍｇ、６．６μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３（ヘキサン中の１０％溶液、２６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に一晩中撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、有機部分をエチルアセテート中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；３１ｍｇ、３１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２８】
【０１０９】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載された方法と類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；１４ｍｇ、４７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２９】
【０１１０】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物を、実施例２７に記載された方法と類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２４ｍｇ、２４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３０】
【０１１１】
メチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＫＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）を加えた。この混合物を電磁波中で３時間１２０℃（１７５ワット）に加熱した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共に共蒸発させた。
【０１１２】
残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２７７μｌ、２ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセテート（５９７μｌ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃で一晩中撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、（１０：Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；３３１ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１３】
０℃で、メタノール（２ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオニルクロリド（３００μｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８：２）によって精製した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、メチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１０．３ｍｇ、３３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３１】
【０１１４】
エチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物を、実施例３０に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、エチルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１８．９ｍｇ、５９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３２】
【０１１５】
プロピルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物を、実施例３０に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から製造し、プロピルｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシレート（１０：Ｒ８＝ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１０．３ｍｇ、３３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３３】
【０１１６】
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＤＭＦ中の１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、アニリン（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、有機部分をＤＣＭ中に抽出した。この有機層を分離フィルター上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２７．３ｍｇ、５８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３４】
【０１１７】
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物を、実施例３３に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１７．５ｍｇ、３７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３５】
【０１１８】
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ６ＮＯ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物を、実施例３３に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ６ＮＯ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；３５．５ｍｇ、７１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３６】
【０１１９】
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ７Ｈ７Ｏ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
この化合物は、実施例３３に記載された方法と類似する方法によって、１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製され、ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ７Ｈ７Ｏ）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；３０．３ｍｇ、６１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３７】
【０１２０】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（２７８μｌ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジブチル酸化錫（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を電磁波中において１６０℃（３００ワット）で４５分間加熱した。この反応混合物を０．２ＮのＮａＯＨで反応停止させ、エチルアセテートで洗浄した。次いで、下の水層を２ＮのＨＣｌで酸性にし、エチルアセテート中に抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、（１０：Ｒ８＝ＣＨ４Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２０８ｍｇ、８９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
アセトン／ＤＭＦ（１／１２０ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＨ４Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（２８０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌで停止させ、エチルアセテート中に抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝６：４）によって精製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０、Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；９９ｍｇ、４８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３８】
【０１２２】
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＣｌＦ２）
この化合物を、実施例３に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＣｌＦ２；２４ｍｇ、７３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３９】
【０１２３】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３に記載された方法と類似する方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ２Ｎ４Ｈ３、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；１７ｍｇ、５０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４０】
【０１２４】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ２Ｎ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１．９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびビスピナコラートボロン（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１５分間バブリングすることによって、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；１０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩中撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝８５：１５）によって精製し、１０（Ｒ８＝Ｃ６Ｈ１２ＢＯ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１．０６ｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
ジオキサン（４２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）の混合物中の１０（Ｒ８＝Ｃ６Ｈ１２ＢＯ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１．１２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（４７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（９１８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、生成物をエチルアセテート中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ２Ｎ２Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；０．６４ｇ、６３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびアンモニア（２２ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ２Ｎ２Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（２．１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下に５時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止させ、デカライト上で濾過した。生成物をエチルアセテート中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；４８５ｍｇ、８５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４１】
【０１２７】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ジオキサン（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の１０（Ｒ８＝Ｃ６Ｈ１２ＢＯ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（６ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）および２−ブリモピリジン（２６．３μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止し、生成物をエチルアセテート中に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、純粋なｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−２−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；８ｍｇ、１８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４２】
【０１２８】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例３において記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；２０ｍｇ、６２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４３】
【０１２９】
ｒｅｌ−２，２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２）
この化合物を、実施例３において記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−２，２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＨＣｌ２；１７ｍｇ、５３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４４】
【０１３０】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＳＯ２ＣＨ３）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］メタンスルホアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＳＯ２ＣＨ３；２２ｍｇ、７２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４５】
【０１３１】
ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＣｌＦ２）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＣｌＦ２；２３ｍｇ、７０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４６】
【０１３２】
ｒｅｌ−５−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−４−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２Ｎ３Ｏ）
この化合物を、実施例６に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−５−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−４−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２Ｎ３Ｏ；２２ｍｇ、６８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４７】
【０１３３】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３、Ｒ４＝ＣＨ３）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の９（Ｒ４＝ＣＨ３；３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例１に前記したものと類似の方法で調製された）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８１μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセテート（６９μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃に加熱し、５時間保持した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３、Ｒ４＝ＣＨ３）２４ｍｇ、５３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４８】
【０１３４】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシウレア（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｏ（ＣＨ３））
エチルアセテート（４ｍＬ）中の９（Ｒ８＝ＣＮ；７５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性炭の触媒量およびトリクロロメチルクロロホルメート（３５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度に加熱した。５時間後に反応混合物をデカライトの上で濾過し、減圧下で濃縮し、９（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＮＯ）を得た。
【０１３５】
エチルアセテート（１０ｍＬ）中のイソシアネート９（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＮＯ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩中撹拌した。次いで、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止し、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機部分をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシウレア（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｏ（ＣＨ３）；３０ｍｇ、３１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４９】
【０１３６】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２ＯＨ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９（Ｒ８＝ＣＮ；２５ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。アセトキシアセチルクロリド（１１ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機部分を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し、１０（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；３０ｍｇ、９０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機部分をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＮ、Ｒ２＝ＣＯＣＨ２ＯＨ；７．５ｍｇ、２８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５０】
【０１３８】
ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）アミノ］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＣＯＮ（ＣＨ３）２）
この化合物を、実施例３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）から調製し、ｒｅｌ−（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）アミノ］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−８−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＣＯＮ（ＣＨ３）２；７．４ｍｇ、３０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５１】
【０１３９】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ３Ｈ４ＮＯ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（一滴）中の１０（Ｒ８＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサリルクロリド（６５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の酸クロリドをＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミノエタノール（６０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止し、生成物をエチルアセテート中に抽出した。有機部分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、（１０：Ｒ８＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１５２ｍｇ、６９％）を得た。
【０１４０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機部分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−［４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ３Ｈ４ＮＯ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６０ｍｇ、４２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５２】
【０１４１】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝ＮＯ３、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、発煙硝酸（２１μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷／水浴を取り除くと、反応混合物は赤色に変化した。１０分後に反応をＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝７：３）、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０、Ｒ８＝ＮＯ２、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；６ｍｇ、７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５３】
【０１４２】
ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０：Ｒ８＝ＣＨＯ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でオキサリルクロリド（０．５９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を０℃で２５分間撹拌し、白色沈殿を形成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の１０（Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、７０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、生成物をエチルアセテート中に抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：エチルアセテート＝７：３）、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥によって、ｒｅｌ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−８−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］アセトアミド（１０、Ｒ８＝ＣＨＯ、Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；１６４ｍｇ、３０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５４】
【０１４３】
ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ（ＣＨ３）ＮＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）
この化合物を、実施例１３に記載されたものと類似の方法で、１０（Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ）から調製し、ｒｅｌ−Ｎ−［（２Ｒ，１０Ｒ，１４ｂＲ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシアミド（１０：Ｒ８＝Ｃ（ＣＨ３）ＮＯＨ、Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；１７０ｍｇ、４９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５５】
【０１４４】
グルココルチコイド受容体結合活性
グルココルチコイド受容体競争評価キット（ＰａｎＶｅｒａ（登録商標））を使用して、化合物の親和性を試験した。キットの成分を氷上で−８０℃から（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１、組換え遺伝子のヒト−ＧＲ（ＧＲ））または室温で（ＧＲスクリーニングバッファー、ペプチドおよびＤＴＴを安定化する）解凍した。試験化合物１０ｍＭを手作業で２０μＭに希釈し、次いでＢｉｏＭｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して１０μＭから０．１ｎＭまでの範囲の最終濃度に順に希釈して、黒色壁で仕切られた３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に入れた。下記の順序で、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１（最終濃度１ｎＭ）を、バッファーコントロールウェルを除く全てのウェルに加え、ＧＲ（最終濃度４ｎＭ）をミニマムおよびバッファーコントロールウェルを除く全てのウェルに加え、コルチゾール（最終濃度１０μＭ）をＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１コントロールウェルのみに加え、バッファーを最終容量４０μｌまで加える。プレートに蓋をして振動させながら室温で９０分間培養する。蛍光偏光読み取りモードでＡｎａｌｙｓｔ（ＬＪＬ）を使用して読み取りを実行した。平行および垂直モードで得られたｃｐｓ読み取りから、ＭｉｌｌｉＰ比率を算出する。それぞれの濃度において投与量結合配位子のパーセント効果を算出し、プロットされた投与応答曲線からＥＣ５０を算出する。これを、知られた標準の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８９０３５−０７−２）、ＥＣ５０＝１０−８Ｍ）と比較する。例示された全ての化合物は、＜２ｘ１０−８Ｍの結合活性を有していた。
【実施例５６】
【０１４５】
生体外での機能性反応
生体外での炎症性遺伝子発現を抑制するための化合物の能力を定量するために、ヒトの組換え遺伝子ＧＲ  ＤＮＡで安定的に形質移入されたヒトの細胞系Ｕ２ＯＳにおいて、化合物の反応を評価した。Ｕ２ＯＳ細胞を、上澄中においてＭＣＰ−１の分泌を引き起こすＴＮＦαおよびＩＦＮγで刺激した。２つの抗ヒトＭＣＰ−１抗体、すなわち１つは蛍光性のドナーＥｕｒｏｐｈｕｍで標識され、もう１つは蛍光性アクセプターＡｌｌｏｐｈｙｃｏｏｙａｎｉｎ（ＡＰＣ）で標識されているものを使用することによってＭＣＰ−１の分泌を間接的に定量した。上澄におけるＭＣＰ−１の分泌は、Ｅｕｒｏｐｉｕｍが３４０ｎｍで励起されるときにＡＰＣ（６６５ｎｍ）の発光波長を測定することによって定量される。ＭＣＰ−１発現を抑制する化合物（プレドニソロンまたは式Ｉによる化合物）の能力を定量し、ＥＣ５０値を算出した。例示した全ての化合物は、このアッセイで試験され、＜２ｘ１０−８Ｍの強力な生体外での抗炎症性を示した。
【実施例５７】
【０１４６】
生体内での抗炎症活性
炎症を防止するための化合物の能力は、マウスがリポ多糖類（ＬＰＳ）で処置されたモデルにおいて定量化することができる。抗炎症効果は、ＬＰＳ誘発されたＴＮＦα（Ｓ．Ｒ．Ｈｙｄｅ  ＆  Ｒ．Ｅ．ＭｃＣａｌｌｕｍ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ＆  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、６０；９７６〜９８２（１９９２））の防止として定量化することができる。マウスは、ＬＰＳ０．５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．処置される。式Ｉによる化合物が、ＬＰＳでの誘発の１時間前に経口投与によって全身に投与される。ＬＰＳ誘発の１．５時間後、血清が集められ、マウスは犠牲になる。供給者の説明書に従って市販のＥｌｉｓａキットを使用して、血清中のＴＮＦαレベルを定量する。例示された化合物の選択されたもの（実施例３、５、１２、１６、１９、２０、２６、３８、３９、４２、５４）をこのモデルで試験した。全ての試験された化合物は、ＥＤ５０＜１０ｍｇ／ｋｇのこのモデルでの抗炎症活性を示した。
【実施例５８】
【０１４７】
生体内の抗関節炎活性
マウスにおけるコラーゲンＩＩ型誘発関節炎モデルおいて、関節炎を防止するための化合物の能力を試験することができる（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ：８５７〜８６８頁（１９７７））。このモデルにおいて、オスのＤｂａ／１マウスに免疫性を付与し、コラーゲンで高める（３週間後）。関節炎を、前足の腫れとして評点を付ける。関節炎を発症しているマウスに、プレドニソロンまたは式Ｉによる化合物のいずれかで、３週間処理する（関節炎モデル）。このモデルにおいて、関節炎のさらなる進行を、１週間に３回、前足に腫れとして、評点を付ける。３週間後、マウスを犠牲にする。化合物の関節炎を防止する能力を、前足の腫れの防止の能力として定量する。例示された化合物の選択されたもの（実施例５、１２、１９、２０、３９、５４）をこのモデルで試験した。全ての試験された化合物は、ＥＤ５０＜１０ｍｇ／ｋｇについて、このモデルでの抗関節炎活性を示す。
【国際調査報告】
2009506093.tif 000007
2009506093.tif 000008