(57)【要約】ラスパイリイダ（Raspailiidae）科リトプロカミア（Lithoplocamia）属リチストイデス（lithistoides）種の海綿動物から得られる抗腫瘍化合物、及びその誘導体が提供される。【選択図】なし
2009539943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化９２】
2009539943.tif 000107
〔式中、Ｒ1は、水素、ＯＲa、ＯＣＯＲa、ＯＣＯＯＲa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb及びＮＲaＣ（ＮＲa）ＮＲaＲbから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択され；
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、ＣＯＲa、ＣＯＯＲa、置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択されるか、又はＲ5及びＲ48は、それらが結合している対応するＮ原子及びＣ原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成してもよく；
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基から選択され；並びに
点線は、それぞれ任意の追加的な結合を表す〕
の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化９３】
2009539943.tif 000108
〔式中、Ｒ1、Ｒ41、Ｒ43及びＲ48、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で定義されたとおりである〕を有する、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3が水素である、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、ＯＲa及びＯＣＯＲaから選択され、ここでＲaが、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ1が、水素又はメトキシである、請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ42、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47基が、独立して、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される、請求項１及び３〜６のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ42、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47基が、独立して、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換イソプロピル及び置換又は非置換tert−ブチルから選択される、請求項７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項９】
Ｒ42、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47が水素である、請求項８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ41、Ｒ43及びＲ48基が、独立して、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ41、Ｒ43及びＲ48基が、独立して、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換イソプロピル及び置換又は非置換tert−ブチルから選択される、請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ41及びＲ43がメチルである、請求項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ48が、イソプロピル、tert−ブチル及びベンジルから選択される、請求項１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立して、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ7が、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ7が、水素及び置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルから選択される、請求項１６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ7が、１つ以上の位置において、ハロゲン、ＯＲ′、＝Ｏ、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2及び保護ＯＨで置換されているアルケニル基であり、ここでＲ′基が、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル及び置換又は非置換アリールから選択される、請求項１７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１９】
追加的な結合が点線で示された全ての場所において存在する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２０】
以下の式：
【化９４】
2009539943.tif 000109
2009539943.tif 000110
を有する、請求項１若しくは２に記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２１】
以下の式：
【化９５】
2009539943.tif 000111
2009539943.tif 000112
2009539943.tif 000113
2009539943.tif 000114
2009539943.tif 000115
を有する、請求項１若しくは２に記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２２】
リトプロカミア・リチストイデス（Lithoplocamia lithistoides）からの抽出及び単離工程を実施することを含む、前記請求項のいずれか１項で定義された化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体を得るための方法。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬剤としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２５】
癌を治療するための薬剤としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２６】
薬剤の調製における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体の使用。
【請求項２７】
薬剤が癌の治療において使用される、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の抗腫瘍化合物、それらを含有する医薬組成物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９０年、グナセケラ（Gunasekera）ＳＰらは、カリブ海の深層水海綿体であるディスコデルミア・ディソリュータ（Discodermia dissoluta）から新規なポリヒドロキシル化ラクトンである（＋）−ディスコデルモリドの単離を報告した（グナセケラＳＰら、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）１９９０年、５５、４９１２〜４９１５及び有機化学ジャーナル１９９１年、５６、１３４６）。
【０００３】
【化１】
2009539943.tif 000003
【０００４】
この化合物は、臨床的に実証されている抗癌剤であるパクリタセキル（シフ（Schiff）ら、ネイチャー（Nature）１９７９年、２７７、６６５〜６６７）と同様の作用様式を有する、強力な有糸分裂阻害剤であることが明らかにされている（ハング（Hung）ＤＴら、生物化学（Chem. Biol.）１９９６年、３、２８７〜２９３及びテル・ハール（ter Haar）Ｅら、生化学（Biochemistry）１９９６年、３５、２４３〜２５０）。天然生成物は、両方とも、Ｍ期で細胞周期を停止させ、微小管形成を促進し、乳癌癌腫に対して同様の阻害効果を有する（それぞれ、２．４nM及び２．１nMのＩＣ50）
【０００５】
一方、Ｎ−アシルエンアミド官能基を含有する幾つかの特異な直鎖ジペプチドが、コンドロマイセス（Chondromyces）属に属する粘液細菌から単離されている（クンツ（Kunze）Ｂら、抗生物質ジャーナル（J. Antibiot.）１９９４年、４７、８８１〜８８６及びヤンセン（Jansen）Ｒら、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）１９９９年、１０８５〜１０８９）。特に、これらの化合物は、クロカシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤであり、電子伝達インヒビターの群である。
【０００６】
【化２】
2009539943.tif 000004
【０００７】
クロカシンＡ〜Ｄは、少数のグラム陽性細菌の増殖を適度に阻害し、動物細胞培養、並びに幾つかの酵母菌及び真菌の強力なインヒビターである。最も活性なものは、真菌のサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）に対して１．４ng/mLのＭＩＣを示し、Ｌ９２９マウス線維芽細胞培養に対して強力な毒性（０．０６mg/LのＩＣ50）を示した、クロカシンＤである。
【０００８】
癌は、動物及びヒトにおける死亡の主な原因である。癌に罹患している患者への投与に活性であり安全である抗腫瘍剤を得るために、多大な努力が今まで払われており、依然として払われている。本発明により解決される問題は、癌の治療に有用な化合物を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体を対象とし、
【００１０】
【化３】
2009539943.tif 000005
【００１１】
式中、
Ｒ1は、水素、ＯＲa、ＯＣＯＲa、ＯＣＯＯＲa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb及びＮＲaＣ（ＮＲa）ＮＲaＲbから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択され；
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、ＣＯＲa、ＣＯＯＲa、置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択されるか、又はＲ5及びＲ48は、それらが結合している対応するＮ原子及びＣ原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成してもよく；
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基から選択され；そして
点線は、それぞれ任意の追加的な結合を表す。
【００１２】
別の態様において、本発明は、薬剤として、特に癌を治療するための薬剤として使用される、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体を対象とする。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、また、癌の治療における又は好ましくは癌の治療のための薬剤の調製における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体の使用を対象とする。本発明の別の態様は、治療方法及びこれらの方法において使用される化合物である。したがって、本発明は、更に、上記で定義された化合物の治療有効量を罹患している個体に投与することを含む癌に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体を薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物を対象とする。
【００１５】
本発明は、また、ラスパイリイダ（Raspailiidae）科リトプロカミア（Lithoplocamia）属リチストイデス（lithistoides）種の海綿動物からの式Ｉの化合物の単離、それらを得るための方法、及びこれらの化合物からの誘導体の形成に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、上記で定義された一般式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
これらの化合物において、置換基を以下の指針に従って選択することができる。
【００１８】
アルキル基は、分岐鎖又は非分岐鎖であることができ、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有することができる。一つのより好ましい部類のアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する。さらにより好ましいものは、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、並びにtert−ブチル、sec−ブチル及びイソブチルを含むブチルが、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。別の好ましい部類のアルキル基は、６〜約１０個の炭素原子；さらにより好ましくは、７、８又は９個の炭素原子を有する。ヘプチル、オクチル及びノニルが、この部類の最も好ましいアルキル基である。
【００１９】
本発明の化合物において好ましいアルケニル及びアルキニル基は、分岐鎖又は非分岐鎖であることができ、１つ以上の不飽和架橋及び２〜約１２個の炭素原子を有することができる。一つのより好ましい部類のアルケニル及びアルキニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する。さらにより好ましいものは、２、３又は４個の炭素原子を有するアルケニル及びアルキニル基である。別の好ましい部類のアルケニル及びアルキニル基は、４〜約１０個の炭素原子、なおより好ましくは６〜約１０個の炭素原子、さらにより好ましくは７、８又は９個の炭素原子を有する。
【００２０】
本発明の化合物において適切なアリール基には、単環化合物、並び別々の及び／又は縮合したアリール基を含有する多環化合物を含む多環化合物が含まれる。典型的なアリール基は、１〜３個の分離又は縮合環及び６〜約１８個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、６〜約１０個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基には、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換ビフェニル、置換又は非置換フェナントリル及び置換又は非置換アントリルが含まれる。
【００２１】
適切な複素環式基には、１〜３個の分離又は縮合環及び５〜約１８個の環原子を含有する複素環式芳香族基及び複素脂環式基が含まれる。好ましくは、複素環式芳香族基及び複素脂環式基は、５〜約１０個の環原子を含有する。本発明の化合物において適切な複素環式芳香族基は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジルが含まれる。本発明の化合物において適切な複素脂環式基は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル、３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプチル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが含まれる。
【００２２】
上記に記述された基は、ＯＲ′、＝Ｏ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ2Ｒ′、ＮＯ2、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）2、＝Ｎ−Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）2、ＮＨＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ′、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2、保護ＯＨ、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基のような１つ以上の適切な基により１つ以上の利用可能な位置において置換されていることができ、ここでＲ′基は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯ2Ｈ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基からなる群より選択される。上記基がそれ自体置換される場合、置換基は、前記のリストから選択することができる。
【００２３】
本発明の化合物において適切なハロゲン置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが含まれる。
【００２４】
ＯＨに対する適切な保護基は当業者によく知られている。有機化学の保護基についての一般的な概観が、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、第４版、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscience）においてウッツ(Wuts）、ＰＧＭ及びグリーン（Greene）ＴＷにより、及び保護基（Protecting Groups）、第３版、ゲオルグシームフェアラーグ（Georg Thieme Verlag）においてコシエンスキー（Kocienski）ＰＪにより提供されている。これらの参考文献は、ＯＨの保護基について章を提供している。これらの参考文献は、全て、その全体が参照として組み込まれる。上記保護ＯＨの例には、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェネート及びスルフィネート、カーボネート、並びにカルバメートが挙げられる。
エーテルの場合では、ＯＨの保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、〔（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ〕メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、〔（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ〕メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、〔（ｐ−フェニルフェニル）オキシ〕メチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、ｏ−ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ブロモエチル、１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−１′−シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、２−フェンアリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、フルオラスベンジル、４−フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、ｐ−フェニルベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シレタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル−４−キノリンメチル）、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４′−ジメトキシ−３″−〔Ｎ−（イミダゾリルメチル）〕トリチル、４，４′−ジメトキシ−３″−〔Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル〕トリチル、ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ〔ａ，ｃ，ｇ，ｉ〕フルオレニルメチル）−４，４″−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル及び４，５−ビス（エトキシカルボニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドから選択することができる。シリルエーテルの場合では、ＯＨの保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−〔２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ〕ジシロキサン−１−イル及びフルオラスシリルから選択することができる。エステルの場合では、ＯＨの保護基は、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、３−フェニルプロピ���ネート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル、４−ペンテノエート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、５〔３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ〕レブリネート、ピバロエート、１−アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、４−ブロモベンゾエート、２，５−ジフルオロベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、ピコリネート、ニコチネート、２−（アジドメチル）ベンゾエート、４−アジドブチレート、（２−アジドメチル）フェニルアセテート、２−｛〔（トリチルチオ）オキシ〕メチル｝ベンゾエート、２−｛〔（４−メトキシトリチルチオ）オキシ〕メチル｝ベンゾエート、２−｛〔メチル（トリチルチオ）アミノ〕メチル｝ベンゾエート、２−｛｛〔（４−メトキシトリチル）チオ〕メチルアミノ｝−メチル｝ベンゾエート、２−（アリルオキシ）フェニルアセテート、２−（プレニルオキシメチル）ベンゾエート、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−２−ニトロベンゾエート、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート、４−ベンジルオキシブチレート、４−トリアルキルシリルオキシブチレート、４−アセトキシ−２，２−ジメチルブチレート、２，２−ジメチル−４−ペンテノエート、２−ヨードベンゾエート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾエート、２−〔（２−クロロアセトキシ）エチル〕ベンゾエート、２−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕ベンゾエート、２−〔２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート及び２−クロロベンゾエートから選択することができる。スルホネート、スルフェネート及びスルフィネートの場合では、ＯＨの保護基は、スルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、２−〔（４−ニトロフェニル）エチル〕スルホネート、２−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、４−モノメトキシトリチルスルフェネート、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン（ｏｎｅ）−１−スルフィネート、ボレート及びジメチルホスフィノチオリルから選択することができる。カーボネートの場合では、ＯＨの保護基は、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、��ロモエチルカーボネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−〔ジメチル（２−ナフチルメチル）シリル〕エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート、シス−〔４−〔〔（メトキシトリチル）スルフェニル〕オキシ〕テトラヒドロフラン−３−イル〕オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、ｐ−クロロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン−４−イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン−２−イルメチルカーボネート、２−ダンシルエチルカーボネート、２−（４−ニトロフェニル）エチルカーボネート、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチルカーボネート、２−（２−ニトロフェニル）プロピルカーボネート、アルキル２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルカーボネート、２−シアノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−（２−ピリジル）アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）〕アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、３′，５′−ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカーボネート及びＳ−ベンジルチオカーボネートから選択することができる。そして、カルバメートの場合では、ＯＨの保護基は、ジメチルチオカルバメート、Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメートから選択することができる。これらの基の記述は、これらがＯＨの保護基の単なる例示として記述されているに過ぎないので、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではなく、前記機能を有する更なる基が当業者によって知られている場合があり、それらは本発明に包含されると理解されるべきである。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ」は、患者に投与されると、本明細書に記載されている化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができる任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物又は任意のその他の化合物を意味する。しかし、薬学的に許容される塩ではないものも、薬学的に許容される塩の調製に有用でありうるので、本発明の範囲内であることが理解される。塩、プロドラッグ及び誘導体の調製は、当業界において既知の方法により実施することができる。
【００２６】
例えば、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学方法によって合成される。一般に、上記塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機溶媒中又は２つの混合物中の適切な塩基又は酸の理論量と反応させることにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸付加塩、並びに、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例には、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩のような無機塩、並びに、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン及び塩基性アミノ酸塩のような有機アルカリ塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物は遊離化合物又は溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかの結晶形態であることができ、両方の形態は本発明の範囲内であることが意図される。溶媒化の方法は、当業界において一般に知られている。
【００２８】
式Ｉの化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲及び意図の内である。用語「プロドラッグ」は、最も広範囲な意味において使用され、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。上記誘導体は、当業者に容易に想起され、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に変換される化合物が含まれる。
【００２９】
本明細書において言及される任意の化合物は、上記特定の化合物、並びに特定の変形又は形態を表すことが意図される。特に、本明細書において言及される化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、異なる鏡像異性形態で存在することができる。本明細書において言及される化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにこられの混合物は、本発明の範囲内であると考慮される。したがって、本明細書において言及される任意の所定の化合物は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態及びこれらの混合物のうちのいずれか１つを表すことが意図される。特に、上記の式Ｉにより表される本発明の化合物は、それらの非対称性に応じて鏡像異性体を又はジアステレオマーを含むことができる。二重結合に関する立体異性体も可能であり、したがって、幾つかの場合では、分子は（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体として存在することができる。分子が幾つかの二重結合を含有する場合、それぞれの二重結合は、分子の他の二重結合の立体異性体と同一又は異なることができる、それ自体の立体異性体を有し得る。単一の異性体又は異性体の混合物は本発明の範囲内である。
【００３０】
更に、本明細書において言及される化合物は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在することができる。特に、互変異性体という用語は、平衡で存在し、一つの異性体形態から別のものに容易に変換される、化合物の２つ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。加えて、本明細書において言及されるあらゆる化合物は、媒質に上記形態が存在する場合、水和物、溶媒和物及び多形体、並びにこれらの混合物を表すことが意図される。加えて、本明細書において言及される化合物は、同位体標識形態で存在することができる。本明細書において言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体及び同位体標識形態、並びにこられの混合物は、本発明の範囲内であると考慮される。
【００３１】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書に提示されている幾つかの定量表現は、用語「約」により制限されない。用語「約」が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書に提示されているあらゆる量は、実際の所定の値を意味することが意図され、上記所定の値の実験及び／又は測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、上記所定値に対して当業界における通常の技術に基づいて合理的に推測される近似値を意味することも意図されることが理解される。
【００３２】
一般式Ｉの化合物において、特に好ましいＲ1は、水素、ＯＲa及びＯＣＯＲaであり、ここでＲaは、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択される。特に好ましいＲaは、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、さらにより好ましいものは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルを含むブチルである。水素、ＯＨ及びメトキシが、最も好ましいＲ1基である。
【００３３】
特に好ましいＲ2及びＲ3は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。より好ましいＲ2及びＲ3は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、さらにより好ましいものは、水素である。
【００３４】
特に好ましいＲ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。より好ましいＲ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、より好ましいものは、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換プロピル、置換又は非置換イソプロピル、並びに置換又は非置換tert−ブチル、置換又は非置換イソブチル及び置換又は非置換sec−ブチルを含む置換又は非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、ＯＲ′、＝Ｏ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ2Ｒ′、ＮＯ2、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）2、＝Ｎ−Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）2、ＮＨＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ′、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2、保護ＯＨ、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基であり、ここでＲ′基は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基からなる群より選択される。上記基がそれ自体置換される場合、置換基は、前記のリストから選択することができる。上記基のさらにより好ましい置換基は、ＯＨ、ＳＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、フェニル、ｐ−、ｍ−又はｏ−ヒドロキシフェニル、１−、２−及び３−インドリルを含むインドリル、並びに４−及び５−イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル及びベンジルが、最も好ましいＲ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48基である。とりわけ、特に好ましいＲ42、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は、水素である。特に好ましいＲ41及びＲ43は、メチルである。そして特に好ましいＲ48は、イソプロピル、tert−ブチル又はベンジルである。
【００３５】
特に好ましいＲ5及びＲ6は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。より好ましいＲ5及びＲ6は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、さらにより好ましいものは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルを含むブチルである。水素が特に好ましい。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ5及びＲ48は、それらが結合している対応するＮ原子及びＣ原子と一緒になって、置換又は非置換複素環式基を形成することも好ましい。好ましい複素環式基は、１−、２−及び３−ピロリジニルを含むピロリジニルである。
【００３７】
特に好ましいＲ7は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルであり、より好ましいものは、水素、置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル及び置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルである。好ましい置換アルキル及び置換アルケニルは、１つのみならず、２つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルキル基は、６〜約１０個の炭素原子；さらにより好ましくは、７、８又は９個の炭素原子を有するものである。ヘプチル、オクチル及びノニルが、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、６〜約１０個の炭素原子；さらにより好ましくは、７、８又は９個の炭素原子を有するものである。オクタ−１，６−ジエニル、オクタ−１，５−ジエニル、オクタ−１，４−ジエニル、オクタ−１，３−ジエニル、ノナ−１，７−ジエニル、ノナ−１，６−ジエニル、ノナ−１，５−ジエニル、ノナ−１，４−ジエニル、ノナ−１，３−ジエニル、ヘプタ−１，５−ジエニル、ヘプタ−１，４−ジエニル、ヘプタ−１，３−ジエニルが、最も好ましいアルケニル基である。前記アルキル及びアルケニル基の好ましい置換基は、ＯＲ′、＝Ｏ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ2Ｒ′、ＮＯ2、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）2、＝Ｎ−Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）2、ＮＨＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ′、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2、保護ＯＨ、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基であり、ここでＲ′基は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基からなる群より選択される。上記基がそれ自体置換される場合、置換基は、前記のリストから選択することができる。上記のアルキル及びアルケニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、ＯＲ′、＝Ｏ、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2及び保護ＯＨであり、ここでＲ′基は、それぞれ、好ましくは水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル及び置換又は非置換アリールから選択される。これらのアルキル及びアルケニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、ＯＲ′、＝Ｏ、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2及び保護ＯＨであり、ここでＯＨの保護基は、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，���−テトライソプロピル−３−〔２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ〕ジシロキサン−１−イル及びフルオラスシリルから選択され、Ｒ′基は、それぞれ、より好ましくは水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及び置換又は非置換アリールから選択される。Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨフェニル、並びにＯＨの保護基が、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−〔２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ〕ジシロキサン−１−イル及びフルオラスシリルから選択される、保護ＯＨは、これらのアルキル及びアルケニル基の最も好ましい置換基である。
【００３８】
特に好ましいものは、点線で示された場所における１つ以上の追加的な結合の存在である。より好ましいものは、点線で示された全ての場所における追加的な結合の存在である。加えて、それぞれの二重結合の立体化学が（Ｅ）又は（Ｚ）として存在することができる。単一の異性体又は異性体の混合物が本発明の範囲内である。
【００３９】
より好ましくは、本発明は、一般式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体を提供し、
【００４０】
【化４】
2009539943.tif 000006
【００４１】
式中、
Ｒ1は、水素、ＯＲa、ＯＣＯＲa、ＯＣＯＯＲa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb及びＮＲaＣ（ＮＲa）ＮＲaＲbから選択され；
Ｒ41、Ｒ43及びＲ48は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、ＣＯＲa、ＣＯＯＲa、置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル及び置換若しくは非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニルから選択されるか、又はＲ5及びＲ48は、それらが結合している対応するＮ原子及びＣ原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成してもよく；
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基から選択され；そして
点線は、それぞれ任意の追加的な結合を表す。
【００４２】
一般式ＩＩの化合物において、特に好ましいＲ1は、水素、ＯＲa及びＯＣＯＲaであり、ここでＲaは、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択される。特に好ましいＲaは、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；さらにより好ましいものは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルを含むブチルである。水素、ＯＨ及びメトキシが、最も好ましいＲ1基である。
【００４３】
特に好ましいＲ41、Ｒ43及びＲ48は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。より好ましいＲ41、Ｒ43及びＲ48は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、さらにより好ましいものは、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換プロピル、置換又は非置換イソプロピル、並びに置換又は非置換tert−ブチル、置換又は非置換イソブチル及び置換又は非置換sec−ブチルを含む置換又は非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、ＯＲ′、＝Ｏ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ2Ｒ′、ＮＯ2、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）2、＝Ｎ−Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）2、ＮＨＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ′、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2、保護ＯＨ、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基であり、ここでＲ′基は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基からなる群より選択される。上記基がそれ自体置換される場合、置換基は、前記のリストから選択することができる。上記基のさらにより好ましい置換基は、ＯＨ、ＳＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、フェニル、ｐ−、ｍ−又はｏ−ヒドロキシフェニル、１−、２−及び３−インドリルを含むインドリル、並びに４−及び５−イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル及びベンジルが、最も好ましいＲ41、Ｒ43及びＲ48基である。とりわけ、特に好ましいＲ41及びＲ43は、メチルであり、特に好ましいＲ48は、イソプロピル、tert−ブチル又はベンジルである。
【００４４】
特に好ましいＲ5及びＲ6は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。より好ましいＲ5及びＲ6は、水素及び置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；さらにより好ましいものは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルを含むブチルである。水素が最も好ましい。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ5及びＲ48は、それらが結合している対応するＮ原子及びＣ原子と一緒になって、置換又は非置換複素環式基を形成することも好ましい。好ましい複素環式基は、１−、２−及び３−ピロリジニルを含むピロリジニルである。
【００４６】
特に好ましいＲ7は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル及び置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルであり、より好ましいものは、水素、置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル及び置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニルである。より好ましいアルキル基は、６〜約１０個の炭素原子；さらにより好ましくは、７、８又は９個の炭素原子を有するものである。ヘプチル、オクチル及びノニルが、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、６〜約１０個の炭素原子；さらにより好ましくは、７、８又は９個の炭素原子を有するものである。オクタ−１，６−ジエニル、オクタ−１，５−ジエニル、オクタ−１，４−ジエニル、オクタ−１，３−ジエニル、ノナ−１，７−ジエニル、ノナ−１，６−ジエニル、ノナ−１，５−ジエニル、ノナ−１，４−ジエニル、ノナ−１，３−ジエニル、ヘプタ−１，５−ジエニル、ヘプタ−１，４−ジエニル、ヘプタ−１，３−ジエニルが、最も好ましいアルケニル基である。前記アルキル及びアルケニル基の好ましい置換基は、ＯＲ′、＝Ｏ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ2Ｒ′、ＮＯ2、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）2、＝Ｎ−Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）2、ＮＨＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ′、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2、保護ＯＨ、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基であり、ここでＲ′基は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換複素環式基からなる群より選択される。上記基がそれ自体置換される場合、置換基は、前記のリストから選択することができる。上記のアルキル及びアルケニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、ＯＲ′、＝Ｏ、ＯＣＯＲ′、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2及び保護ＯＨであり、ここでＲ′基は、それぞれ、好ましくは水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル及び置換又は非置換アリールから選択される。これらのアルキル及びアルケニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、ＯＲ′、＝Ｏ、ＯＣＯＮＨＲ′、ＯＣＯＮ（Ｒ′）2及び保護ＯＨであり、ここでＯＨの保護基は、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−〔２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ〕ジシロキサン−１−イル及び���ルオラスシリルから選択され、Ｒ′基は、それぞれ、より好ましくは水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及び置換又は非置換アリールから選択される。Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨフェニル、並びにＯＨの保護基が、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、 １，１，３，３−テトライソプロピル−３−〔２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ〕ジシロキサン−１−イル及びフルオラスシリルから選択される、保護ＯＨは、これらのアルキル及びアルケニル基の最も好ましい置換基である。
【００４７】
特に好ましいものは、点線で示された場所における１つ以上の追加的な結合の存在である。より好ましいものは、点線で示された全ての場所における追加的な結合の存在である。なお、それぞれの二重結合の立体化学が（Ｅ）又は（Ｚ）として存在することができる。単一の異性体又は異性体の混合物が本発明の範囲内である。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物は、以下である：
【００４９】
【化５】
2009539943.tif 000007
2009539943.tif 000008
【００５０】
化合物１〜８は、ラスパイリイダ（Raspailiidae）科リトプロカミア（Lithoplocamia）属リチストイデス（lithistoides）種の海綿動物から単離された。
【００５１】
リトプロカミア・リチストイデス（Lithoplocamia lithistoides ）の試料は、メキシコのマサトラン（Mazatlan）にあるメキシコ国立自治大学（Universidad Nacional Autonoma de Mexico）の「海洋及び陸水学の科学研究所」（“Instituto de Ciencias del Mar y Limnologia”）に、参照コードＬＥＢ−ＩＣＭＬ−ＵＮＡＭ−１１−２００４で寄託された。この海綿体は、マダガスカル（南１７度０６．０７１分／東４９度５１．３８５分）において、６〜２０mの範囲の深さでスキューバダイビングにより手動で収集され、その記載は以下である。
【００５２】
ラスパイリイダ（Raspailiidae）科：ラスパイリイダ・ヘンチェル（Raspailiidae Hentschel）、１９２３は、皮殻で覆われた、巨大な葉状の扇形又は分岐した成長形態を有し、通常は極めて剛毛な表面を有する海綿体である。個々の長厚突起又はオキセア（oxeas）を取り囲んでいる小型の薄い突起（フーパー＆ウィーデンマイヤー（Hooper & Wiedenmayer）１９９４：図１７）又はオキセア（フーパー＆ウィーデンマイヤー１９９４：図５）のブラシからなる特殊な体外骨格が、典型的に存在する。襟体骨格は、圧縮軸骨格から羽毛網状の又は網状のみの構造まで多様である。海綿質繊維は、通常、核心交接刺（襟体突起、オキセア又は両方）を完全に包み込む。特別な分類の棘条突起（フーパー＆ウィーデンマイヤー１９９４：図２２）又は突起の変態（例えば、図２２〜２５、２８）、有棘繊維が、繊維から直角に突き出している。微小骨片は通常不在であるが、単一の束晶（フーパー＆ウィーデンマイヤー１９９４：図１０９）又は束（トリコドラグメータ（trichodragmata）；フーパー＆ウィーデンマイヤー１９９４：図１１０）が、幾つかの属において生じうる。ラスパイリイダ（Raspailiid）は、浅海から深さが少なくとも２４６０mまでの範囲に広く分布している（ハートマン（Hartman）１９８２）。
【００５３】
リトプロカミア（Lithoplocamia）属リチストイデス（lithistoides ）種は、皮殻で覆われた、巨大な成長形態であり、襟体骨格は、棘状棍棒体の高密度の等網糸又は不規則な半網糸の網状組織であり、１又は２つの大きさの分類において、軸性圧縮がなく、有棘の棘状突起がなく、平滑突起の軸外放射状管を有し、典型的には特殊なラスパイリイダ（raspailiid）体外骨格を有さず（しかし、存在する場合は、体外交接刺は、細長いオキセアである）、微小骨片が存在しない。
【００５４】
リトプロカミア・リチストイデス（Lithoplocamia lithistoides）の試料は、また、ケニヤ（南０４度４０分５．５秒／東３９度２６分４．３秒、及び南３度３８分３６．５秒／東３９度５３分５３．８秒）並びにタンザニア（南０８度５５分３１．７秒／東３９度３４分５３．５秒、及び南０５度２４．２００分／東３９度４７．７３０分）において、３０〜４０mの範囲の深さで収集された。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は、合成により得ることができる。例えば、化合物１は、スキーム１に示されているように、異なるフラグメントを結合することによって作製できる。
【００５６】
【化６】
2009539943.tif 000009
【００５７】
ここで、Ｒ、ＲI、ＲII、ＲIII、ＲIV、ＲV、ＲVI、ＲVII及びＲVIIIは、所望の基又は必要とされる適切な保護基である。
【００５８】
この方法は、以下の主要な工程を含むことができる：
ａ）標準的な文献の手順（コザワ（Kozawa）Ｙら、テトラヒドロン・レター（Tetrahedron Lett.）２００２年、４３、１１１）に従った、フラグメントＣによるヨードアルケニル誘導体（フラグメントＤ）のアミド化によって、対応するエンアミド（フラグメントＣＤ）を得ること。
ｂ）有機合成において既知の手順（スコット（Scott）ＷＪら、米国化学会ジャーナル（J. Am. Chem. Soc.）１９８４年、１０６、４６３０；ラバディ（Labadie）ＪＷら、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）１９８３年、４８、４６３４〜４６４２；ファリーナ（Farina）Ｖら、有機反応（Organic Reactions）１９９８年、ウィリー（Wiley））に従った、フラグメントＡとフラグメントＢのスチル（Stille）型カップリング反応によって、直鎖ポリエン（フラグメントＡＢ）を得ること。
ｃ）フラグメントＡＢ及びＣＤを、標準的な手順（ボダンスキー（Bodanszky）Ｍ及びボダンスキーＡ、ペプチド合成の実践（The Practice of Peptide Synthesis）、シュプリンガー・フェアラーグ、１９９３年）に従ってカップリングして、化合物１の炭素骨格を得ることができる。
ｄ）アルコールＯＲIIの脱保護、続くラクトン化は、有機合成において既知の手順（グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscience）；バーク（Burke）及びダンハイザー（Danheiser）、有機合成のための試薬ハンドブック：酸化及び還元剤（Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents）、ウィリー（Wiley）；プラ（Pla）Ｄら、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）２００５年、７０、８２３１）に従って達成することができる。
ｅ）最後に、アルコールＯＲIIIの脱保護、続くカルバメートの形成は、標準的な文献の手順（ラブ（Love）Ｂら、有機合成（Organic Syntheses）集、第５巻、１６２頁；第４８巻、３２頁；ミュラー（Muller）Ｅら、有機化学法（Methoden der Organischen Chemie）（フーベン・ワイル）(Houben-Weyl)、第４版、第８巻、Ｇ．シーム（Thieme）、シュットガルト、１９５２年、１３７頁）により達成して、化合物１を得ることができる。
【００５９】
工程の順序を取り替えて最終化合物を得ることができる。例えば、フラグメントＢＣを第１工程で調製し、次にフラグメントＡ及びＢと連続カップリングさせて、化合物１の炭素骨格を得ることができる。同様に、化合物１は、フラグメントＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを任意の順番で連続カップリングして調製することができる。別の選択肢は、任意の他のフラグメントとのカップリングの前に、フラグメントＡにおけるラクトン部分の形成を実施することである。
【００６０】
化合物１の類似体は、それぞれの場合において中間体化合物の適切な置換基を選択して、化合物１について記載したものと同等の方法により合成することができる。
【００６１】
必要な場合、置換基に対して適切な保護基を使用して、反応性基が影響を受けないことを確実にすることができる。合成は、適切な工程で所望の置換基に変換することができる前駆体置換基を用いるように設計することができる。環構造における飽和又は不飽和を、合成の一部として導入又は除去することができる。出発材料及び試薬を、望ましいように変更して、意図される化合物の合成を確実にすることができる。加えて、類似体を、当業者に既知の合成有機化学における通常の手順によって、化合物１から合成することもできる。
【００６２】
上記の合成経路を、望ましいように変更して、立体特異的化合物、並びに立体異性体の混合物を与えることができる。立体特異的試薬の使用又は合成の際にキラル中心を化合物に導入することを含む多様な方法により、特定の立体異性体又は特定の混合物を合成することが可能である。合成の際に１つ以上の立体中心を導入すること、また、存在する立体中心を反転することが可能である。加えて、化合物が当業者に既知の標準的な溶解技術により合成されると、立体異性体を分離することが可能である。
【００６３】
式Ｉ及びＩＩの上記の化合物の重要な特徴は、それらの生体活性、特にそれらの細胞毒性及び抗有糸分裂活性である。
【００６４】
本発明によって、細胞毒性及び抗有糸分裂活性を有する一般式Ｉ及びＩＩの化合物の新規医薬組成物、並びに抗腫瘍剤としてのそれらの使用が提供される。したがって、本発明は、更に、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ又は立体異性体と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００６５】
医薬組成物の例には、経口、局所又は非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）又は液体（液剤、懸濁剤又は乳剤）組成物が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内注入、経口調合剤、並びに腹腔内及び静脈内投与のような任意の適切な方法によることができる。２４時間までの注入時間を使用することが好ましく、より好ましくは１〜１２時間であり、１〜６時間が最も好ましい。治療を病院に一晩入院することなく実施することを可能にする短い注入時間が、特に望ましい。しかし、注入は、必要であれば１２〜２４時間又はそれ以上であることができる。注入は、例えば１〜４週間の適切な間隔で実施することができる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、リポソーム又はナノ球体封入により、持続放出製剤において、又は他の標準的な送達手段により送達することができる。
【００６７】
化合物の正確な投与量は、特定の製剤、適用様式、並びに特定の位置、宿主及び治療される腫瘍に応じて変わり得る。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出速度、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感受性及び疾患の重篤度のような他の要因が考慮され得る。投与は、最大耐量の範囲内で継続的に又は周期的に実施することができる。
【００６８】
本発明の化合物及び組成物を他の薬剤と共に使用して、併用療法を提供することができる。他の薬剤は、同じ組成物の一部分を形成することができるか、又は同時若しくは異なる時に投与される別個の組成物として提供されうる。
【００６９】
これらの化合物の抗腫瘍活性には、肺癌、結腸癌、乳癌及び子宮頸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
実施例
実施例１：海洋生物及び収集の側面の記載
リトプロカミア・リチストイデス（Lithoplocamia lithistoides）は、マダガスカル（南１７度０６．０７１分／東４９度５１．３８５分）において、６〜２０mの範囲の深さでのスキューバダイビングを用いて手動で収集された。動物材料は、ホセ・ルイス・カルバジョ（Jose Luis Carballo）（メキシコ自治大学（Universidad Autonoma de Mejico））により同定された。検体試料は、メキシコのマサトラン（Mazatlan）にあるメキシコ国立自治大学（Universidad Nacional Autonoma de Mexico）の「海洋及び陸水学の科学研究所」（“Instituto de Ciencias del Mar y Limnologia”）に、参照コードＬＥＢ−ＩＣＭＬ−ＵＮＡＭ−１１−２００４で寄託された。
【００７１】
実施例２：化合物１の単離
実施例１の冷凍検体（６１ｇ）を角切りし、Ｈ2Ｏ（３×２００mL）、続いてＭｅＯＨ：ジクロロメタンの混合物（１：１、３×２００mL）により室温で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、粗物質１．１１ｇを得た。この物質を、Ｈ2ＯからＭｅＯＨへの段階勾配によるLichroprep RP-18のＶＬＣに付した。
【００７２】
化合物１（１．６mg）を、半分取逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C18  ７μm、７．８×１５０mm、ＭｅＣＮが３５〜１００％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮを３０分、ＵＶ検出、流速２．５mL／分、保持時間１４．４分）により、ＭｅＯＨを用いて溶離してフラクションから単離した。
化合物１：無定形の白色固体。（＋）ＨＲＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ６０６．２９４０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ31Ｈ4535ＣｌＮ3Ｏ7で計算  ６０６．２９４６）；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表１を参照すること。
【００７３】
【表１】
2009539943.tif 000010
【化７】
2009539943.tif 000011
【００７４】
実施例３：化合物２、３、４、５、６及び７の単離
リトプロカミア・リチストイデス（Lithoplocamia lithistoides）の試料の第２群（７．６６kg）を粉砕し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタンの混合物（１：１、１４L、２×５L、４L）で、徹底的に抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留水溶液をＥｔＯＡｃ（１２L、３×８L）で抽出した。有機層を蒸発させて、粗物質２１．７１ｇを得た。
【００７５】
この物質を、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（４：６）からＭｅＯＨの段階勾配を用いるRP-18カラムクロマトグラフィーに付した。Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（２：８、４３０mg）で溶離したフラクションをプールし、分取ＨＰＬＣ（Atlantis dC18、ＯＢＤ、５μm、１９×１５０mm、定組成Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（３９：６１）、流速：２０mL／分、ＵＶ検出）に付して、純粋な化合物１（１６０．８mg）、２（１３．２mg）及び７（１．８９mg）、並びに３と４の混合物（１１．４mg）及び５と６の混合物（１０．０mg）を得た。純粋な化合物３（５．１mg）及び４（２．６mg）は、半分取ＨＰＬＣ（X-Terra Prep RP-18、１０μm、１０×１５０mm、ＭｅＯＨが５０〜７０％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨを７０分、流速：２．５mL／分、ＵＶ検出）による混合物の最終精製の後で得た。化合物５（３．６mg）及び６（１．０mg）は、半分取ＨＰＬＣ（X-Terra Prep RP-18、１０μm、１０×１５０mm、定組成Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（４５：５５）、流速：２．５mL／分、ＵＶ検出）により、同様の方法で分離した。
化合物２：無定形の白色固体。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］+，６２８．３［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表２を参照すること。
化合物３：無定形の白色固体。（＋）ＨＲＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ６２８．２７７４［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ31Ｈ4435ＣｌＮ3Ｏ7Ｎａで計算  ６２８．２７６０）；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表３を参照すること。
化合物４：無定形の白色固体。（＋）ＨＲＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ５９４．３１５２［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ7Ｎａで計算  ５９４．３１５０）；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表４を参照すること。
化合物５：無定形の白色固体。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］+，６１４．３［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表５を参照すること。
化合物６：無定形の白色固体。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］+，６１４．３［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表６を参照すること。
化合物７：無定形の白色固体。（＋）ＨＲＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ４２７．２２０７［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｎａで計算  ４２７．２２０３）；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表７を参照すること。
【００７６】
【表２】
2009539943.tif 000012
【化８】
2009539943.tif 000013
【表３】
2009539943.tif 000014
【化９】
2009539943.tif 000015
【表４】
2009539943.tif 000016
【化１０】
2009539943.tif 000017
【表５】
2009539943.tif 000018
【化１１】
2009539943.tif 000019
【表６】
2009539943.tif 000020
【化１２】
2009539943.tif 000021
【表７】
2009539943.tif 000022
【化１３】
2009539943.tif 000023
【００７７】
実施例４：化合物８の単離
実施例３に開示された抽出手順からもたらされた化合物１（６１．６mg）含有フラクションを、半分取ＨＰＬＣ（Symmetryprep C-18、７μm、７．８×１５０mm、定組成Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５５：４５）、流速：２．３mL／分、ＵＶ検出）により更に精製して、０．９mgの化合物８を純粋な形態で得た。
化合物８：無定形の白色固体。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］+，６２８．３［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ（５００ＭＨｚ）及び13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）表８を参照すること。
【００７８】
【表８】
2009539943.tif 000024
【化１４】
2009539943.tif 000025
【００７９】
実施例５：フラグメントＡの合成
スキーム２は、スキーム１において提供された命名法に従って、フラグメントＡの合成の幾つかの例を提供する。
【００８０】
【化１５】
2009539943.tif 000026
【００８１】
中間体９の合成
【００８２】
【化１６】
2009539943.tif 000027
【００８３】
ジクロロメタン／ＤＭＳＯ（３３１mL／１４９mL）の混合物中の（２Ｓ，３Ｓ）−３，５−ビス｛〔（tert−ブチル）ジメチルシリル〕オキシ｝−４−メチルペンタン−１−オール（Ｐ．プーカン（Phukan）、Ｓ．サスマール（Sasmal）及びＭ．Ｅ．マイヤー（Maier）有機化学ヨーロピアンジャーナル（Eur. J. Org. Chem.）２００３年、１７３３〜１７４０）（５０ｇ、０．１４mol）の０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９６．１mL、０．６９mol）を、添加漏斗により加えた。１０分後、ＳＯ3・Ｐｙｒ（５４．８ｇ、０．３４mol）を少量ずつ加え、溶液を０℃で更に２時間撹拌した。次に、それをジクロロメタン（８００ml）で希釈し、ＨＣｌ（０．５N、８００mL）で停止させた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜１０：１）による精製によって、４５ｇ（収率：９０％）のアルデヒド９を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.85-0.88 (m, 18H), 0.03-0.07 (m, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 205.4, 69.4, 59.6, 51.7, 37.5, 26.1, 26.0, 18.4, 18.2, 8.0, -4.3, -4.5, -5.2.
【００８４】
中間体１０の合成
【００８５】
【化１７】
2009539943.tif 000028
【００８６】
トルエン（６２５mL）中のアルデヒド９（４５ｇ、０．２mol）の溶液に、カルボエトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン（１１３ｇ、０．３１mol）を加え、混合物を６０℃で１７時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜１０：１）により精製して、５３．３ｇ（収率：９６％）のエステル化合物１０を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.71 (dd, 1H, J = 1.5, 10.2 Hz), 4.19 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.85 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (d, 3H, 6.9 Hz), 0.90 (m, 18H), 0.05 (m, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.3, 145.4, 126.7, 72.2, 60.4, 59.7, 38.4, 38.0, 25.9, 18.2, 18.1, 14.3, 14.3, 12.6, -4.4, -4.6, -5.4.
【００８７】
中間体１１の合成
【００８８】
【化１８】
2009539943.tif 000029
【００８９】
無水ＴＨＦ（５２５mL）中のエステル１０（４６．７ｇ、０．１０５mol）の−７８℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下、トルエン（２３１mL、０．２３１mol）中の１M水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を１０分間かけて加え、混合物を−７８℃で撹拌した。４時間後、反応をＭｅＯＨ（１０mL）で停止させ、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（８００mL）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０００mL）で希釈した。この混合物を２時間撹拌し、次に有機層をデカントした。水性残渣を追加のＥｔＯＡｃ（２×４００mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１０：１）により精製して、３２．５ｇ（収率：７７％）のアルコール１１を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 5.31 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (m, 18H), 0.03 (m, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 133.9, 129.8, 73.1, 69.1, 59.9, 37.8, 37.5, 25.9, 18.3, 18.1, 15.9, 13.9, -4.4, -4.4, -5.3.
【００９０】
中間体１２の合成
【００９１】
【化１９】
2009539943.tif 000030
【００９２】
エチルエステル（３８７mL）中のアルコール１１（３１．２ｇ、７７．５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＭｎＯ2（１０１ｇ、１．１６mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３L）により溶離するシリカゲルカラムで濾過し、得られた溶液を減圧下で乾燥して、２９．１ｇ（収率：９４％）のアルデヒド１２を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.37 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 6.3, 10.8 Hz), 3.65 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.86 (s, 18H), 0.04-0.01 (m, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 195.4, 157.8, 138.3, 134.5, 72.0, 59.5, 36.7, 37.5, 25.8, 18.2, 18.1, 14.3, 9.4, -4.4, -4.5, -5.4.
【００９３】
中間体１３の合成
【００９４】
【化２０】
2009539943.tif 000031
【００９５】
ＴＨＦ（７２７mL）中のヨウ化ヨードメチルトリフェニルホスホニウム（ギルバート・ストーク（Gilbert Stork），ＫＺ．テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron letters）１９８９年、３０（１７）、２１７３）（９６．３ｇ、１８１．７mmol）の懸濁液に、０℃で、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）の１M溶液（１８１．７mL、１８１．７mmol）を、添加漏斗により１０分間かけてゆっくりと加えた。更に５分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（４３．９mL、３６３．４mmol）をカニューレにより加え、続いてＴＨＦ（７２７mL）に溶解したアルデヒド１２（２９．１ｇ、７２．７mmol）を加えた。温度を−７８℃に保持し、その間、反応混合物を２時間撹拌した。ヘキサン（１L）を加え、得れたスラリーをセライトで濾過し、追加のヘキサン（３L）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜２０：１）により精製して、３２ｇ（収率：８４％）のヨウ化物１３を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.09 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 9.6, 1.2 Hz), 3.63-3.71 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.96 (dd, 3H, J = 6.6, 1.2 Hz), 0.88 (s, 18H), 0.04 (m, 12H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 142.3, 138.1, 131.8, 74.6, 72.9, 59.8, 38.1, 37.9, 26.0, 18.3, 18.2, 15.7, 15.7, -4.4, -5.2, -5.2.
【００９６】
中間体１４の合成
【００９７】
【化２１】
2009539943.tif 000032
【００９８】
ＥｔＯＨ（１１４mL）中のヨウ化物１３（１２ｇ、２２．９mmol）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（２．０１ｇ、８．０mmol）を加え、反応混合物を室温で２５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製して、８．７ｇ（収率：９３％）のアルコール１４を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.67-3.87 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.91 (s, 9H), 0.087-0.115 (m, 6H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 142.4, 136.4, 132.6, 75.8, 75.2, 60.0, 38.1, 36.4, 26.1, 18.2, 17.1, 16.0, -4.1, -4.2.
【００９９】
中間体１５の合成
【０１００】
【化２２】
2009539943.tif 000033
【０１０１】
ジクロロメタン／ＤＭＳＯ（５０．９mL／２２．９mL）の混合物中のアルコール１４（８．７ｇ、２１．２mmol）の０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１４．８mL、１０６mmol）を添加漏斗により加えた。１０分後、ＳＯ3・Ｐｙｒ（８．４３ｇ、５３．０mol）を少量ずつ加え、溶液を０℃で更に２時間撹拌した。次に、それをジクロロメタン（８００ml）で希釈し、ＨＣｌ（０．５N、５０mL）で停止させた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）による精製によって、６．９ｇ（収率：８０％）のアルデヒド１５を得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.89 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.98 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 201.8, 141.9, 135.2, 133.3, 76.3, 71.9, 49.3, 39.3, 25.8, 18.0, 16.7, 15.9, -4.4, -4.5.
【０１０２】
中間体１６ａの合成
【０１０３】
【化２３】
2009539943.tif 000034
【０１０４】
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌した、無水ＴＨＦ（３９０mL）中のジエチル（メトキシ〔メトキシカルボニル〕メチル）ホスホネート（５．５１ｇ、１４．４５mmol）及び１８−クラウン−６（１１．５ｇ、４３．３４mmol）の溶液に、０．５Mカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＫＨＭＤＳ）（４３．３４mL、２１．６７mmol）を滴加した。１５分後、無水ＴＨＦ中のアルデヒド１５（５．９ｇ、１４．４５mmol）を３０分間かけて滴加し、−７８℃で９０分間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００mL）で停止させ、室温に温め、ジクロロメタン（１０００mL）で希釈した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ  ２０：１）による精製によって、純粋な４．２ｇ（５９％）の（Ｅ）−１６ａを得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 163.7, 145.9, 142.1, 137.3, 132.1, 110.4, 75.4, 74.8, 55.4, 51.9, 38.1, 32.3, 25.9, 18.1, 16.5, 15.7, -4.3, -4.5.
【０１０５】
中間体１６ｂの合成
【０１０６】
【化２４】
2009539943.tif 000035
【０１０７】
アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した、無水ＴＨＦ（２．４mL）中の〔ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフィニル〕酢酸エチル（０．１６mL、０．６６mmol）及び１８−クラウン−６（３５０mg、１．３２mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．２３mL、０．６２mmol）を滴加した。３０分後、無水ＴＨＦ中のアルデヒド１５（１８０mg、０．４４mmol）を滴加し、−７８℃で６０分間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：１〜１５：１）による精製によって、１７２mg（収率：８２％）の（Ｚ）−１６ｂを得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.44-6.36 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
MS (ES) m/z  501.0 [M+Na]+
【０１０８】
中間体１７ａの合成
【０１０９】
【化２５】
2009539943.tif 000036
【０１１０】
ＭｅＯＨ（１２５mL）中のエステル１６ａ（４．１５ｇ、８．３９mmol）の溶液に、室温で、３７％のＨＣｌ（１．０４mL）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で中和し（ｐＨ７〜８）、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出し、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１）による濾過によって、２．７６ｇ（収率：９４％）のラクトン１７ａを得た。
1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 6.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.63 (dd, 1H, J = 2.5, 6.5 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.43 (dc, J = 1H, 3.0, 12.0, 15.0, 18.0 Hz), 1.87 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 161.6, 145.2, 141.8, 134.4, 132.7, 108.3, 81.7, 77.4, 55.4, 37.1, 26.6, 16.5, 16.1.
【０１１１】
中間体１７ｂの合成
【０１１２】
【化２６】
2009539943.tif 000037
【０１１３】
ＭｅＯＨ（４．５mL）中のエステル１６ｂ（１７２mg、０．３６mmol）の溶液に、室温で、３７％のＨＣｌ（０．０３mL）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で中和し（ｐＨ７〜８）、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）による濾過によって、７０mg（収率：６１％）のラクトン１７ｂを得た。
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.91-6.85 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (dd, 1H, J = 2.7, 9.6 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.26-4.18 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０１１４】
実施例６：フラグメントＤの合成
【０１１５】
スキーム３は、スキーム１において提供された命名法に従って、フラグメントＤの合成の幾つかの例を提供する。
【０１１６】
【化２７】
2009539943.tif 000038
【０１１７】
中間体１９の合成
【０１１８】
【化２８】
2009539943.tif 000039
【０１１９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９１８mL）中の中間体１８（７２．３ｇ）の溶液に、室温で、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１００ｇ、０．５８mol）を少量ずつ加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。白色の沈殿を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で停止させ、ＤＣＭ（３×２５０mL）で抽出し、再びＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３×２５０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ；１５：１）で精製して、エポキシドを無色の油状物（６４．５ｇ、８２％）として得た。無水ＴＨＦ（７．５mL）中のラセミエポキシド（３０ｇ）の溶液に、（Ｒ，Ｒ）Ｃｏ（ＩＩ）錯体（４４８mg、０．７４mmol）を加え、続いてＡｃＯＨ（０．１４mL）を加えた。溶液を０℃に冷却し、水（１．２mL）を滴加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。その時間の後、揮発性物質を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムに直接装填した。溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５：１〜１２：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、キラルエポキシド（＋）−１９（１３．６ｇ、収率：４６％）を無色の油状物として得た。
[α]D = +14.1 (c= 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.74 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 5.1, 3.1 Hz), 1.70 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). 
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 60.2, 50.2, 47.3, 36.1, 26.1, 18.4, -5.2.
【０１２０】
中間体２０の合成
【０１２１】
【化２９】
2009539943.tif 000040
【０１２２】
プロピンを−７８℃で濃縮し、無水ＴＨＦ（１６５mL）に溶解した。ｎ−ブチルリチウムをＡｒ下で３０分間かけて滴加し、得られた白色の懸濁液を−７８℃で更に３０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（１２５mL）中の（＋）（Ｒ）−２−〔２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕オキシラン１９（２３．７ｇ）の溶液を滴加し、続いてＢＦ3ＯＥｔ2を加えた。混合物を−７８℃で１時間、０℃で更に１時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（１５０mL）で停止させ、Ｅｔ2Ｏ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：１）によって、２２．７ｇ（収率：８０％）のアルコール２０を無色の油状物として得た。
[α]D = +5.6 (c= 0.1, CHCl3).
1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 3.75-3.90 (m, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz, OH), 2.34 (m, 2H), 1.79, (t, 3H, J = 2.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 77.8, 75.8, 70.7, 62.4, 37.6, 27.6, 26.1, 18.3, 3.7, -5.3, -5.4.
MS (ES) m/z 243.2 [M+H]+, 265.2 [M+Na]+
【０１２３】
中間体２１ａの合成
【０１２４】
【化３０】
2009539943.tif 000041
【０１２５】
ＤＣＭ中の中間体２０（２２．７ｇ）及びｐ−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート（ＰＭＢＴＣＡ）の溶液を、Ｓｃ（ＯＴｆ）3で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し（ＴＬＣで検査）、反応を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：１〜１５：１）により精製して、２１ａを黄色の油状物（１８．３ｇ；収率：５５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.79 (t, 3H, J = 2.4 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 
【０１２６】
中間体２１ｂの合成
【０１２７】
【化３１】
2009539943.tif 000042
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４mL）中のアルコール２０（２．８８ｇ、１１．９mmol）、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド（４．３９mL、１６．８９mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４３．６mg）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：１）によって、シリルエーテル２１ｂ（５．３ｇ、収率：９３％）を無色の液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70-7.66 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69 (t, 3H, J = 2.7 Hz), 1.05 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 136.1; 134.6; 129.7; 127.8; 77.8; 76.2; 69.9; 60.1; 39.6; 27.5; 27.2; 26.2; 19.6; 18.5; 3.7; -5.1.
【０１２９】
中間体２２ａの合成
【０１３０】
【化３２】
2009539943.tif 000043
【０１３１】
無水トルエン中の２１ａの溶液に、Ａｒ下及び０℃で、シュワルツ（Schwartz）試薬（ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド、Ｃｐ2ＺｒＨＣｌ）を加え、反応を室温で５分間撹拌した。反応温度を２０分間かけて５０℃に増加し、５０℃で２．３０時間撹拌した。この時間の間に反応溶液は橙色になった。反応を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミドを一度に加えた。撹拌を室温で３０分間続け、反応をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５；５００mL）で希釈した。固体を濾過により除去し、揮発物を蒸発させて、２２ａを黄色の油状物として得て、それを更に精製することなく使用した（１５．１ｇ；収率：８６％）。
[α]D = +20.5 (c= 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (td, 1H, J = 7.8, 0.9 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 159.4, 130.9, 130.7, 129.6, 124.2, 114.0, 75.2, 71.4, 59.8, 55.5, 37.7, 33.8, 26.1, 21.2, 18.5, -5.1.
【０１３２】
中間体２２ｂの合成
【０１３３】
【化３３】
2009539943.tif 000044
【０１３４】
酢酸エチル中の２１ｂ（４．７３ｇ、９．８５mmol）、キノリン（０．５８２mL、４．９２mmol）及びリンドラー触媒（２．１８ｇ）の混合液を含有するフラスコを、排気し、Ｈ2でフラッシュした。反応混合物を、Ｈ2下（１atm）、室温で２時間撹拌し、次にセライトプラグで濾過した。プラグを酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を０．１％のＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体２２ｂ（４．２７ｇ、収率：９０％）を無色の油状物として得て、それを更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70-7.67 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 5.48 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 2.16 (dd, 2H, J = 6.9, 6.3 Hz), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.41 (dd, 3H, J = 6.6, 1.2 Hz), 1.05 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), -0.02 (s, 6H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 136.2; 134.8; 129.8; 127.8; 126.4; 125.8; 70.9; 60.4; 39.6; 34.8; 27.3; 26.2; 19.7; 18.5; 13.1; -5.1.
【０１３５】
中間体２３ａの合成
【０１３６】
【化３４】
2009539943.tif 000045
【０１３７】
無水ＴＨＦ中の２２ａ（２３ｇ）の溶液に、Ａｒ下及び０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液を２０分間かけて滴加した（溶液は赤色になった）。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（２００ml）で停止させた。合わせた層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で十分に抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）によって、２３ａを無色の油状物（１１．９ｇ；収率：７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
【０１３８】
中間体２３ｂの合成
【０１３９】
【化３５】
2009539943.tif 000046
【０１４０】
ＰＰＴＳ（８３７．７mg、３．３３mmol）を、エタノール（８０mL）中の２２ｂ（４ｇ、８．３３mmol）の溶液に、一度に加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。有機層を抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：１）によって、シリルエーテル２３ｂ（２．１２ｇ、収率：６９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.73-7.69 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.07 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 136.2; 134.1; 130.0; 127.8; 126.3; 125.9; 72.3; 60.1; 37.7; 34.3; 27.2; 19.5; 13.0.
【０１４１】
中間体２４ａの合成
【０１４２】
【化３６】
2009539943.tif 000047
【０１４３】
（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＢＡＩＢ）（１１．５ｇ、３５．７mmol）を、ジクロロメタン無水物（９２mL）中のアルコール２３ａ（９．２ｇ、３２．４mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（５１５mg、３．３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、アルコールが検出されなくなるまで（ＴＬＣ）、室温で２０時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）により精製して、２４ａを無色の油状物（６．３ｇ；収率：７０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.78 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 201, 159.6, 132.1, 130.1, 129.7, 122.8, 114.1, 73.3, 71.5, 55.5, 48.3, 33.5, 21.3.
【０１４４】
中間体２４ｂの合成
【０１４５】
【化３７】
2009539943.tif 000048
【０１４６】
ＢＡＩＢ（１．９７ｇ、６．１１mmol）を、２５mLのＤＣＭ中のアルコール２３ｂ（２．０５ｇ、５．５６mmol）及びＴＥＭＰＯ（８６．８７mg、０．５６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、アルコールが検出されなくなるまで（ＴＬＣ）、室温で１６〜１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＤＭＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ  ５：１〜１：２）により精製して、２４ｂ（１．７３３mg、収率：７９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.72 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 6H), 5.56-5.45 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.43 (dd, 3H, J = 6.9, 1.5 Hz), 1.06 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 202.3; 136.1; 134.0; 130.1; 127.9; 127.4; 125.1; 69.4; 50.1; 35.1; 27.2; 19.5; 13.1.
【０１４７】
中間体２５ａの合成
【０１４８】
【化３８】
2009539943.tif 000049
【０１４９】
無水ＴＨＦ（１２６mL）中のヨウ化ヨードメチルトリフェニルホスホニウム（１６．６ｇ；３１mmol）の懸濁液に、室温で、ＴＨＦ（３１．２７mL）中のＮａＨＭＤＳの１M溶液をゆっくりと加えた。２分間撹拌した後、黄色の混合物を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（８２mL）中の２４ａ（６．３ｇ、２２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間、室温で５分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、セライトプラグで濾過した。プラグをヘキサンですすぎ、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １２：１〜８：１）により精製して、２５ａを黄色の油状物（５．６ｇ；収率：６２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
【０１５０】
中間体２５ｂの合成
【０１５１】
【化３９】
2009539943.tif 000050
【０１５２】
ＴＨＦ（６０mL）中のヨードメチルトリフェニルホスホラン（３．３２ｇ、６．３８mmol）の懸濁液に、室温で、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（６．３８mmol）の１M溶液６．８３mLをゆっくりと加えた。２分間撹拌した後、黄色の混合物を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（４０mL）中の２４ｂ（１．６７ｇ、４．５６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間、次に室温で５分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、セライト／ＳｉＯ2のプラグで濾過した。プラグをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）によりすすいで、化合物２５ｂ（２ｇ、収率：８９％）を無色の油状物として得て、それを更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70-7.66 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 6H), 6.21-6.31 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 138.2; 136.2; 134.3; 129.9; 127.8; 126.4; 126.0; 84.1; 71.9; 41.6; 34.5; 27.2; 19.6; 13.2.
【０１５３】
中間体２５ｃの合成
【０１５４】
【化４０】
2009539943.tif 000051
【０１５５】
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（３．６ｇ、１６mmol）を、ＤＣＭ−Ｈ2Ｏ（２０：１）中の２５ａ（５ｇ；１２mmol）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、室温で加えた。１：３０ｈ後（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１のＴＬＣでは出発物質を示さなかった）、反応を、Ｅｔ2Ｏ（２００mL）に注ぐことにより停止させ、１M  ＮａＯＨ（３×５０ml）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ｐ−メトキシベンズアルデヒドのクロマトグラフ分離を、ｐ−メトキシベンジルアルコールへの還元により促進した。この終点に向かって、Ａｒ雰囲気下でＮａＢＨ4を有するＭｅＯＨにおいて得られた残渣の溶液を、室温で１時間保持した。次に反応混合物を、Ｅｔ2Ｏ（１００mL）に注ぐことによって停止させ、１M  ＨＣｌ（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）で精製して、第二級アルコールを無色の油状物として得た（２．８ｇ；収率：８０％）。
【０１５６】
無水ＤＣＭ中の第二級アルコール（２．８ｇ；１０mmol）の溶液に、Ａｒ下及び０℃で、２，６−ルチジンを滴加し、続いてtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ）を加えた（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１のＴＬＣでは出発物質を示さなかった）。この時点で、粗混合物を０．５M  ＨＣｌ（２５mL）で停止させ、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：１〜２０：１）によって、２５ｃを無色の油状物（３．１４ｇ；収率：８０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.82 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 137.7, 130.9, 124.3, 84.6, 70.6, 42.5, 36.6, 25.9, 21.3, 18.2, -4.4.
【０１５７】
実施例７：フラグメントＢＣＤの合成
スキーム４は、スキーム１において提供された命名法に従って、フラグメントＢＣＤの合成の幾つかの例を提供する。
【０１５８】
【化４１】
2009539943.tif 000052
【０１５９】
中間体２６ａの合成
【０１６０】
【化４２】
2009539943.tif 000053
【０１６１】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４８mg、０．７８mmol）、炭酸カリウム（１．０７６ｇ、７．７８mmol）及びＢｏｃ−tert−ＬｅｕＣＯＮＨ2（ポズネフ（Pozdnev）Ｖ．Ｆ．、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）１９９５年、３６、７１１５〜７１１８に記載された手順に従って調製）（０．９６ｇ、４．１５mmol）を投入し、排気し、アルゴンを充填した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）（０．１６６mL、１．５５mmol）、ヨウ化ビニル２５ｃ（１．０４ｇ、２．５９mmol）及び無水ＤＭＦ（１５mL）をアルゴン下で加えた。シュレンク管を密閉し、９０℃で１６〜１８時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で停止させた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜１５：１）により精製した。中間体２６ａ（６７０mg、収率、５３％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.72 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 0.971 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.9, 156.0 131.1, 123.9, 122.6, 108.2, 79.9, 71.6, 62.5, 36.5, 34.8, 33.8, 28.1, 26.7, 25.9, 21.2, 18.3, -4.3, -4.4.
【０１６２】
中間体２６ｂの合成
【０１６３】
【化４３】
2009539943.tif 000054
【０１６４】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅（Ｉ）（２３２．４mg、１．２２mmol）、炭酸カリウム（１．６８８ｇ、１２．２３mmol）及びＢｏｃ−tert−ＬｅｕＣＯＮＨ2（２．４７４ｇ、６．１２mmol）を投入し、排気し、アルゴンを充填した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．２６mL、２．４５mmol）、ヨウ化ビニル２５ｂ（２ｇ、４．０８mmol）及び無水ＤＭＦ（３５mL）をアルゴン下で加えた。シュレンク管を密閉し、９０℃で１６〜１８時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で停止させた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜１５：１）により精製した。中間体２６ｂ（１．０６ｇ、収率：４４％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70-7.67 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.13 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 10.2, 9.6 Hz), 5.56-5.45 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 4H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
【０１６５】
中間体２６ｃの合成
【０１６６】
【化４４】
2009539943.tif 000055
【０１６７】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．４mg、０．２１３mmol）、炭酸カリウム（２９４mg、２．１３mmol）及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＣＯＮＨ2（ポズネフ（Pozdnev）Ｖ．Ｆ．、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）１９９５年、３６、７１１５〜７１１８に記載された手順に従って調製）（２３０mg、１．０６mmol）を投入し、排気し、アルゴンを充填した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（４５μL、０．４２６mmol）、ヨウ化ビニル２５ｃ（２８３mg、０．７１mmol）及び無水ＤＭＦ（３５mL）をアルゴン下で加えた。シュレンク管を密閉し、９０℃で１６〜１８時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で停止させた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により精製した。中間体２６ｃ（２７０ｇ、収率：７７％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.80 (d, 1H, J = 9.3), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 169.3, 131.1, 124.0, 122.7, 108.9, 71.6, 36.5, 33.8, 30.6, 28.5, 26.1, 21.3, 19.6, 18.3, 17.9, -4.3, -4.4.
【０１６８】
中間体２６ｄの合成
【０１６９】
【化４５】
2009539943.tif 000056
【０１７０】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４．２mg、０．０７５mmol）、炭酸カリウム（１０４mg、０．７５mmol）及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ2（ポズネフ（Pozdnev）Ｖ．Ｆ．、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）１９９５年、３６、７１１５〜７１１８に記載された手順に従って調製）（１４５mg、０．３７５mmol）を投入し、排気し、アルゴンを充填した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（１６μL、０．１５mmol）、ヨウ化ビニル２５ｃ（１００mg、０．２５mmol）及び無水ＤＭＦ（２．５mL）をアルゴン下で加えた。シュレンク管を密閉し、９０℃で１６〜１８時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で停止させた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１〜１：１）により精製した。中間体２６ｄ（４６mg、収率：４２％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.19 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.77 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 0.9), 5.60 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.82-4.78 m,  1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 13.8, 3.9 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 13.8, 9.6 Hz), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 171.9, 137.9, 130.9, 129.5, 129.1, 127.2, 124.1, 122.5, 107.9, 71.4, 56.6, 40.9, 36.3, 33.6, 26.1, 21.3, 18.3, -4.4, -4.5.
MS (ES) m/z 437.1 [M+H]+, 459.0 [M+Na]+
【０１７１】
中間体２７ａの合成
【０１７２】
【化４６】
2009539943.tif 000057
【０１７３】
エチレングリコール（３０mL）中のアミノ保護誘導体２６ａ（６７０mg、１．３３mmol）の溶液を、２００℃で１０〜２０分間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで停止させ、水に注いだ。数滴の３M  ＮａＯＨを、溶液がｐＨ１４に達するまで加え、次にＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、第一級アミン２７ａ（５１０mg、収率：９５％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.77 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.71 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.71 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 171.2, 131.0, 124.1, 122.5, 107.1, 71.5, 64.3, 36.2, 34.5, 33.8, 26.5, 26.0, 21.2, 18.2, -4.4, -4.5.
【０１７４】
中間体２７ｂの合成
【０１７５】
【化４７】
2009539943.tif 000058
【０１７６】
エチレングリコール（５０mL）中のアミノ保護誘導体２６ｂ（８４７mg、１．４３mmol）の溶液を、２００℃で１０〜２０分間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで停止させ、水に注いだ。数滴の３M  ＮａＯＨを、溶液がｐＨ１４に達するまで加え、次にＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、第一級アミン２７ｂ（４３５mg、６２％）を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：２）による精製の後で、白色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.50 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.70-7.66 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 6H), 6.67 (dd, 1H, J = 11.1, 9.3 Hz), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 16.2, 7.5 Hz), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 171.0; 136.1; 134.5; 129.8; 127.8; 126.3; 126.2; 122.1; 107.6; 72.6; 64.4; 34.0; 34.4; 32.8; 27.2; 26.9; 19.6; 13.2.
【０１７７】
中間体２７ｃの合成
【０１７８】
【化４８】
2009539943.tif 000059
【０１７９】
エチレングリコール（１５mL）中のアミノ保護誘導体２６ｃ（２５５mg、０．５２mmol）の溶液を、２００℃で１０〜２０分間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで停止させ、水に注いだ。数滴の３M  ＮａＯＨを、溶液がｐＨ１４に達するまで加え、次にＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、第一級アミン２７ｃ（１７０mg、８５％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.27 (d, 1H, J = 10.2), 6.76 (dd, 1H, J = 11.1, 9.6 Hz), 5.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz) 2.44-2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (br s, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.05 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 172.1, 131.1, 124.1, 122.5, 107.4, 71.5, 36.5, 33.7, 30.8, 26.0, 21.3, 20.0, 16.1, -4.3, -4.4.
【０１８０】
中間体２８ａの合成
【０１８１】
【化４９】
2009539943.tif 000060
【０１８２】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、３９．６mL）中のアミン２７ａ（９１８mg、２．２７mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（１０２８mg、２．８４mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６mL、３．４mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（３１０mg、２．２７mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８６０mg、２．２７mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１５：１）により精製して、アミド２８ａ（１１１０mg；収率：６６％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.0 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 13H), 0.06 (s, 6H).
【０１８３】
中間体２８ｂの合成
【０１８４】
【化５０】
2009539943.tif 000061
【０１８５】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（４：１、１２．５mL）中のアミン２７ｂ（５７５mg、１．１７mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（５０５．６mg、１．４mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２４３mL、１．７６mol）、７−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１８９．２mg、１．４mmol）及びＨＡＴＵ（５３２．２８mg、１．４mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１５：１）により精製して、アミド２８ｂ（７８０．４mg；収率：７７％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70-7.68 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.57-5.34 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.83 (dd, 1H, J = 16.5, 7.8 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33-1.20 (m, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.95-0.83 (m, 15H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.0; 166.2; 153.8; 136.3; 136.1; 134.3; 130.0; 127.8; 126.7; 126.0; 121.6; 109.0; 72.6; 60.7; 35.7; 34.0; 32.7; 29..5; 27.7; 27.2; 26.7; 19.5; 14.0; 13.2; 11.8.
【０１８６】
中間体２８ｃの合成
【０１８７】
【化５１】
2009539943.tif 000062
【０１８８】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、７．７mL）中のアミン２７ｃ（１７０mg、０．４３７mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（１９７．２mg、０．５４６mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１mL、０．６５５mmol）、ＨＯＡｔ（５９．４mg、０．４３７mmol）及びＨＡＴＵ（１６６mg、０．４３７mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１５：１）により精製して、アミド２８ｃ（２５０mg、収率：７８％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.94 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 7H), 1.25 (m, 8H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 19H), 0.06 (s, 6H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169.2, 166.8, 153.8, 136.2, 131.1, 123.9, 122.6, 108.7, 71.6, 59.2, 36.5, 33.7, 31.4, 29.5, 29.4, 27.6, 26.1, 21.3, 19.5, 18.5, 18.3, 14.0, 11.8, -4.3, -4.4.
【０１８９】
中間体２８ｄの合成
【０１９０】
【化５２】
2009539943.tif 000063
【０１９１】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１．３mL）中のアミン２６ｄ（４４mg、０．１mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（４５mg、０．１２５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２６μL、０．１５mmol）、ＨＯＡｔ（１３．６mg、０．１mmol）及びＨＡＴＵ（３８mg、０．１mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１５：１）により精製して、アミド２８ｄ（６０mg、収率：８０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.43 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.34-7.22 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.51 (dd, 1H, J = 8.1, 7.5 Hz), 4.81-4.71 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 13.5, 6 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 13.5, 8.4 Hz), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 8H), 1.31-1.24 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.5, 166.5, 154.4, 136.7, 135.9, 131.0, 129.5, 129.1, 127.4, 124.0, 122.3, 108.8, 71.5, 55.1, 38.8, 36.6, 33.3, 29.5, 29.4, 27.6, 26.0, 21.3, 18.2, 14.0, 11.8, -4.3, -4.5.
MS (ES) m/z 781.2 [M+H]+, 803.2 [M+Na]+
【０１９２】
中間体２８ｅの合成
【０１９３】
【化５３】
2009539943.tif 000064
【０１９４】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１mL）中のアミン２７ａ（３０mg、０．０７５mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｅ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（３３．５mg、０．０９５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１９μL、０．１１mol）、ＨＯＡｔ（１０mg、０．０７５mmol）及びＨＡＴＵ（２７．５mg、０．０７５mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）により精製して、アミド２８ｅ（２５mg、収率：４５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.68 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 5.60 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 9.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.77 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.0 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 13H), 0.06 (s, 6H).
【０１９５】
実施例８
スキーム５は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０１９６】
【化５４】
2009539943.tif 000065
【０１９７】
化合物２９ａの合成
【０１９８】
【化５５】
2009539943.tif 000066
【０１９９】
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１４．７mL）中のアルケニルスタンナン２８ａ（１．１ｇ、１．４７mmol）及び１７ａ（０．６２ｇ、１．７７mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（ＣｕＴＣ）（４２２mg、２．２mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１５mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、トリエン２９ａ（０．６６ｇ、収率：６６％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.89 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 12.3, 11.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 5.4, 3.9 Hz), 5.55 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.3 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.4 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.5; 166.4; 161.8; 145.4; 140.3, 137.3; 134.4; 134.3; 131.0, 124.3; 124.1, 122.4; 121.2; 108.7; 108.4; 82.0; 71.6; 60.6; 55.6; 37.5; 36.5, 35.1; 33.8; 26.5; 26.0; 21.3, 18.3, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
【０２００】
化合物２９ｂの合成
【０２０１】
【化５６】
2009539943.tif 000067
【０２０２】
ＮＭＰ（９mL）中のアルケニルスタンナン２８ｂ（７８０．４mg、０．９０４mmol）及び１７ａ（３７７．４mg、１．０８５mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（２５８．５mg、１．３６mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、トリエン２９ｂ（４５９．７mg、収率：６６％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.66-7.64 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.23 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 10.5, 9.3 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 5.7, 5.1 Hz), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 5.25 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.3; 166.3; 161.8; 145.4; 140.2, 137.3; 136.1; 134.8; 134.4; 134.3; 129.9; 127.8;126.4; 126.1; 124.4; 121.7; 121.2; 108.4; 109.1; 82.0; 72.6; 60.6; 55.6; 37.5; 35.2; 32.7; 31.1; 27.2; 26.8, 26.5; 19.5; 17.4; 16.9; 13.1.
【０２０３】
化合物２９ｃの合成
【０２０４】
【化５７】
2009539943.tif 000068
【０２０５】
ＮＭＰ（２．５mL）中のアルケニルスタンナン２８ｃ（２５０mg、０．３４mmol）及び１７ａ（１４２mg、０．４０９mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（９７mg、０．５１mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜６：１）により精製して、トリエン２９ｃ（１５０mg、収率：６７％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.21 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 10.2, 9.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.61 (dd, 1H, J = 5.7, 3.6 Hz), 5.56 (br t, 1H, J = 8.1 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H, J = 8.1, 7.5 Hz), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.14 (d, 3H J = 6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.4 (s, 6H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169.2 166.8; 161.8; 145.4; 140.5, 137.7; 134.6; 134.3; 131.0, 124.3; 124.2, 122.6; 121.2; 108.6; 108.4; 82.0; 71.5; 58.9; 55.6; 37.5; 36.4; 33.8; 30.8, 26.5; 26.1; 21.3, 19.6, 18.5, 18.3, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
【０２０６】
化合物２９ｄの合成
【０２０７】
【化５８】
2009539943.tif 000069
【０２０８】
ＮＭＰ（１mL）中のアルケニルスタンナン２８ｄ（６０mg、０．０８mmol）及び１７ａ（３２．４mg、０．０９mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（２２mg、０．１２mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）により精製して、トリエン２９ｄ（１３mg、収率：２５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.59 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.23 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 10.5, 9 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.51 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 13.5, 6.3 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 13.8, 8.4 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.4, 166.5, 161.7, 145.5, 140.8, 138.1, 136.8, 134.5, 134.3, 131.0, 129.5, 129.1, 127.4, 124.2, 124.1, 122.3, 120.4, 108.7, 108.3, 82.0, 71.4, 55.7, 54.9, 38.3, 37.5, 36.6, 33.4, 26.5, 26.0, 21.3, 18.2, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
MS (ES) m/z 711.2 [M+H]+
【０２０９】
化合物２９ｅの合成
【０２１０】
【化５９】
2009539943.tif 000070
【０２１１】
ＮＭＰ（１mL）中のアルケニルスタンナン２８ｅ（５０mg、０．０６７mmol）及び１７ａ（２８mg、０．０８mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（１９．１mg、０．１０mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、トリエン２９ｅ（３３mg、収率：５０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.73 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 14.1, 11.7 Hz), 6.71 (dd, 1H J = 9.9, 9.7 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.63 (br t, 1H, J = 4.5 Hz), 5.58-5.53 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.5, 166.1, 161.8, 145.4, 140.7, 138.0, 135.3, 134.9, 131.1, 125.8, 124.9, 124.0, 122.4, 108.7, 108.5, 81.9, 71.6, 60.9, 55.6, 37.6, 36.5, 35.2, 33.8, 29.9, 26.8, 26.1, 21.3, 18.3, 17.3, 16.9, -4.3, -4.4.
【０２１２】
化合物２９ｆの合成
【０２１３】
【化６０】
2009539943.tif 000071
【０２１４】
ＮＭＰ（０．９mL）中のアルケニルスタンナン２８ａ（６０mg、０．０８３mmol）及び１７ｂ（２９mg、０．０９mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（２４mg、０．１２mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．５N  ＨＣｌ（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、アミド２９ｆ（２７mg、収率：５０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.62 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 12.6, 11.4 Hz), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 10.5, 9.0 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
【０２１５】
化合物３０ａの合成
【０２１６】
【化６１】
2009539943.tif 000072
【０２１７】
ＴＨＦ（６mL）中の２９ａ（２７５mg、０．４１mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（０．８２mL、０．８２mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ａ（１７５mg；収率：７６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.00 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 12.0, 11.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.6, 8.7 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.3Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (br s, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
【０２１８】
化合物３０ａの異性体（２１Ｓ）−は、合成方法をラセミフラグメントＤから出発して実施したときに得た。異性体〔（２１Ｓ）−化合物３０ａ及び（２１Ｒ）−化合物３０ａ〕の最終混合物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C18  ７μm、７．８×１５０mm、ＭｅＣＮが５０〜６０％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮを３０分、ＵＶ検出、流速２．５mL／分、〔保持時間（（２１Ｓ−）３０ａ）：１５．４分、保持時間（（２１Ｒ）−３０ａ）：１４．７分〕）により分離し、（２１Ｓ）−化合物３０ａを純粋な形態で得た。
【０２１９】
【化６２】
2009539943.tif 000073
【０２２０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.62 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.28-22 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68-5.58 (m, 3H), 5.28 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 9.3Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H).
【０２２１】
化合物３０ｂの合成
【０２２２】
【化６３】
2009539943.tif 000074
【０２２３】
ＴＨＦ（７．５mL）中の２９ｂ（５８６mg、０．７６mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（１．５３mL、２mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ｂ（３２０mg、収率：８０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.95 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.61 (dd, 1H, J = 5.4, 3.9 Hz), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.86 (q, 1H, J = 8.1 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (s, 9H).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.7; 166.6; 161.8; 145.4; 140.3; 137.5; 134.4; 134.3; 127.7; 126.0; 124.4; 123.7; 121.1; 108.9; 108.4; 82.0; 72.1; 60.9; 55.7; 37.6; 35.0; 34.8; 33.2; 26.9; 26.5; 17.4; 16.9; 13.3.
【０２２４】
化合物３０ｃの合成
【０２２５】
【化６４】
2009539943.tif 000075
【０２２６】
ＴＨＦ（４．８mL）中の２９ｃ（１５０mg、０．２３mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（０．４５mL、０．４５mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ｃ（９０mg、収率：７３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.16 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 12.0, 11.1 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.14 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, J = 8.4, 7.5 Hz), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (br s, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.13 (d, 3H J = 6.9 Hz), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169.7, 167.1, 161.8, 145.4, 140.5, 137.8, 134.6, 134.2, 131.6, 124.4, 123.9, 123.8, 120.7, 108.5, 108.4, 82.0, 59.1, 55.7, 37.5, 36.4, 33.5, 31.0, 26.5, 21.3, 19.5, 18.7, 17.4, 16.8.
MS (ES) m/z 549.0 [M+H]+, 571.1 [M+Na]+
【０２２７】
化合物３０ｄの合成
【０２２８】
【化６５】
2009539943.tif 000076
【０２２９】
ＴＨＦ（０．３２mL）中の２９ｄ（１１mg、０．０２mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（０．０３mL、０．０３mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ｄ（６mg、収率：６５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.54 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.20 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.63-5.53 (m, 3H), 5.28 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.75-4.68(m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 13.8, 6.3 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 8.1 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.6, 166.6, 160.8, 145.8, 140.8, 138.1, 136.8, 134.6, 134.2 ,129.6, 129.0, 127.2, 124.1, 124.0, 123.4, 120.4, 108.3, 108.2, 82.0, 71.6, 55.7, 55.0, 38.4, 37.5, 36.4, 33.0, 26.5, 21.3, 17.4, 16.9.
MS (ES) m/z 597.2 [M+H]+.
【０２３０】
化合物３０ｅの合成
【０２３１】
【化６６】
2009539943.tif 000077
【０２３２】
ＴＨＦ（１mL）中の２９ｅ（３２mg、０．０４７mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（０．０９４mL、０．０９４mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ｅ（１４mg、収率：５５％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.97 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.71 (dd, 1H J = 14.7, 11.7 Hz), 6.74 (dd, 1H J = 9.3, 9.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.65-5.58 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.3), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (br s, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz).1.03 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.8, 166.5, 161.68, 145.3, 140.9, 138.2, 135.4, 134.7, 132.0, 125.68, 124.6, 123.9, 123.6, 108.6, 108.4, 81.9, 71.7, 61.3, 55.7, 37.5, 36.5, 36.3, 34.9, 33.3, 26.9, 26.7, 21.3, 17.0, 16.7.
MS (ES) m/z 563.3 [M+H]+, 585.2 [M+Na]+
【０２３３】
化合物３０ｆの合成
【０２３４】
【化６７】
2009539943.tif 000078
【０２３５】
ＴＨＦ（１mL）中の２９ｆ（２８mg、０．０４mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（０．０９mL、０．０９mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３０ｆ（１７mg；収率：７５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.05 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.0 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 9.6, 8.7 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.05 (m, 3H), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.30 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.78 (m, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 9.3Hz), 3.68 (m, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
【０２３６】
化合物１の合成
【０２３７】
【化６８】
2009539943.tif 000079
【０２３８】
ジクロロメタン（７．５mL）中の３０ａ（３００mg、０．５３mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（ＴＣＡＩ）（７６μl、０．６４mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：２）により精製した。化合物１（０．２６ｇ、収率：８１％）を白色の固体として得て、実施例２に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２３９】
化合物１の異性体（２１Ｓ）−を、この２つの方法のいずれかにより得た：
Ａ．−異性体（２１Ｒ）−及び（２１Ｓ）−化合物３０ａの混合物から出発し、半分取逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C18 ７μm、７．８×１５０mm、ＭｅＯＨが５０〜１００％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨを３０分、ＵＶ検出、流速２．５mL／分、〔保持時間（（２１Ｓ）−１）：１９．２分、保持時間 （（２１Ｒ）−１）：１９．８分〕）による（２１Ｓ）−化合物１の最終分離と同じ手順に従う。
Ｂ．−化合物１について開示されたものと同じであるが、純粋な（２１Ｓ）−化合物３０ａから出発する手順に従う。
【０２４０】
【化６９】
2009539943.tif 000080
【０２４１】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.69 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.64-5.62 (m, 1H), 5.59-5.56 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.04 (s, 9H).
13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 168.4, 166.1, 157.2, 148.3, 145.2, 140.2, 137.4, 134.1, 134.0, 132.0, 124.7, 124.2, 122.4, 120.7, 108.1, 104.7, 81.8, 75.0, 60.8, 55.4, 37.2, 34.8, 32.5, 30.3, 26.7, 26.2, 21.0, 17.1, 16.6.
【０２４２】
化合物４の合成
【０２４３】
【化７０】
2009539943.tif 000081
【０２４４】
ジクロロメタン（１mL）中の３０ｂ（５６mg、０．１０５mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（１５μL、０．１２６mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製した。化合物４（５７．６mg、収率：９６％）を白色の泡状物として得て、実施例３に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２４５】
化合物５の合成
【０２４６】
【化７１】
2009539943.tif 000082
【０２４７】
ジクロロメタン（２mL）中の３０ｃ（１１５mg、０．２１mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（２７μl、０．２３mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製した。化合物５（７１mg、収率：５７％）を白色の泡状物として得て、実施例３に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２４８】
異性体の最終混合物（１５mg）を、半分取逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C18  ７μm、７．８×１５０mm、ＭｅＯＨが５０〜７０％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨを７５分、ＵＶ検出、流速２．５mL／分、〔保持時間（（１５Ｒ）−７）：１８．１５分、保持時間（（１５Ｓ）−７）：１９．６２分〕）により分離し、３．１mgの純粋な（１５Ｒ）−化合物７及び２．９mgの純粋な（１５Ｓ）−化合物７を得た。
【０２４９】
化合物５の異性体（２１Ｓ）−は、５を半逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C8、ＭｅＣＮが４５〜５０％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮを３０分、ＵＶ検出、流速４．７mL／分〔保持時間（（２１−Ｓ）−５）：２１．６分、保持時間（（２１Ｒ）−５）：２３．６分〕）により精製したときに単離した。両方の異性体を含有する試料（５０mg）から出発して、上記の分離の後、３９mgの純粋な（２１Ｒ）−化合物５及び６．１mgの純粋な（２１Ｓ）−化合物５を得た。
【０２５０】
【化７２】
2009539943.tif 000083
【０２５１】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.74 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 10.5, 9.3 Hz), 6.22 (m, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.63 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m,1H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.35-2.31(m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, 3H J = 6.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz) 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS (ES) m/z 592.3 [M+H]+
【０２５２】
化合物３１の合成
【０２５３】
【化７３】
2009539943.tif 000084
【０２５４】
ジクロロメタン（０．７mL）中の３０ｄ（５mg、０．００８mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（１．１μl、０．００９mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製した。化合物３１（３．５mg、収率：６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.43 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.29-7.19 (m, 6H,), 6.91 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.77 (br dd, 1H, J = 10.2, 9.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.69-5.63 (m, 2H), 5.59-5.54 (m, 1H), 5.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.12 (br s, 1H,), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H, CH-5), 3.66 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 13.5, 6.9 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 13.5, 6.6 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.9, 166.5, 161.9, 157.1, 145.4, 140.6, 137.9, 136.4, 134.4, 133.9, 132.1, 129.7, 128.8, 127.2, 124.6, 124.6, 122.7, 120.7, 108.5, 105.6, 82.1, 74.8, 55.7, 54.6, 38.7, 37.2, 33.1, 30.5, 26.2, 21.2, 17.3, 16.4.
【０２５５】
化合物８の合成
【０２５６】
【化７４】
2009539943.tif 000085
【０２５７】
ジクロロメタン（１．７mL）中の３０ｅ（１３mg、０．０２３mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（３μl、０．０２５mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製した。化合物８（１４．３mg、収率：１００％）を白色の固体として得て、実施例４に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２５８】
実施例９
スキーム６は、本発明の幾つかの化合物の合成プロセスを示す。
【０２５９】
【化７５】
2009539943.tif 000086
【０２６０】
中間体３２の合成
【０２６１】
【化７６】
2009539943.tif 000087
【０２６２】
アルゴン雰囲気、−７８℃で撹拌した、無水ＴＨＦ（５９mL）中の４−ホスホノクロトン酸トリエチル（３．７ｇ、１４．６６mmol）及び１８−クラウン−６（６．２ｇ、２３．４６mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２８．１ml、１４．０７mmol）を滴加した。１５分後、アルデヒド１２（２．３５ｇ、５．８６mmol）を滴加し、室温で２０時間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００mL）で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１０：１）による精製によって、２．７ｇ（収率：９３％）のトリエン３２を得た。
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (dd, 1H, J = 11.2, 15.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 11.7, 13.8 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.87 (s, 18H), 0.01 (m, 12H).
【０２６３】
中間体３３の合成
【０２６４】
【化７７】
2009539943.tif 000088
【０２６５】
ＥｔＯＨ（３８mL）中の３２（３．７５ｇ、７．５４mmol）の溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（６６３mg、２．６４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）により精製して、２．１１ｇ（収率：７３％）のアルコール３３を得た。
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (dd, 1H, J = 10.8, 15.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 11.1, 15.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.72 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.08 (m, 6H).
【０２６６】
中間体３４の合成
【０２６７】
【化７８】
2009539943.tif 000089
【０２６８】
アルコール３３（１３０mg、０．３４mmol）をＤＣＭ（３．４mL）中、不活性雰囲気下、室温で撹拌し、ペルヨージナン（ＤＭＰ）（２８８．５mg、０．６８mmol）を一度に加えた。反応を、完了するまで（ＴＬＣ、約１時間）撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で停止させ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、約１２５mg（収率：９６％）のアルデヒド３４を無色の油状物として得た。
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 11.1, 15.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 11.1, 15.3 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.03 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.06 (m, 6H).
【０２６９】
中間体３５の合成
【０２７０】
【化７９】
2009539943.tif 000090
【０２７１】
アルゴン雰囲気、−７８℃で撹拌した、無水ＴＨＦ（１０mL）中のホスホネート（１７０mg、０．６７mmol）及び１８−クラウン−６（３５７mg、１．３５mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．３４ml、０．６７mmol）を滴加した。１５分後、無水ＴＨＦ（８．５mL）中のアルデヒド３４（１７０mg、０．４５mmol）の溶液を３０分間かけて滴加し、−７８℃で９０分間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１０：２）による精製によって、１７０mg（収率：８２％）の（Ｅ）−３５を得た。
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (dd, 1H, J = 10.8, 15.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 10.8, 15.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.03 (m, 6H).
【０２７２】
中間体３６の合成
【０２７３】
【化８０】
2009539943.tif 000091
【０２７４】
ＬｉＯＨ（１５．８mg、０．６６mmol）を、２０％水／ジオキサン（７mL）中のエステル３５（１４０mg、０．３０mmol）の溶液に加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０．５N、１０mL）で洗浄した。水相をＤＣＭで繰り返し抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗二酸を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
濃ＨＣｌ（４３μL）を、ＭｅＯＨ（５．２mL）中の粗物質の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５：１）により精製して、７２mg（収率：７０％）の酸３６を無色の油状物として得た。
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (dd, 1H, J = 10.8, 15.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 11.4, 15.3 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.60 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０２７５】
化合物３７の合成
【０２７６】
【化８１】
2009539943.tif 000092
【０２７７】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１．３mL）中のアミン２７ａ（３７．６mg、０．０９３mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の酸３６（３０mg、０．１０３mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２６μL、０．１４mmol）、ＨＯＡｔ（１２．７mg、０．０９３mmol）及びＨＡＴＵ（３５．４mg、０．０９３mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：４）により精製して、アミド３７（３４．７mg、収率：５５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.88 (d, 1H J = 10.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 14.4, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.9, 9.6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.31-6.22 (m, 2H), 5.94 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.61-5.54 (m, 2H), 5.44 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.44 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.2.81 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz).1.02 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
【０２７８】
化合物３８の合成
【０２７９】
【化８２】
2009539943.tif 000093
【０２８０】
ＴＨＦ（０．６mL）中の３７（２８mg、０．０４mmol）の溶液に、Ｎ2下及び室温で、ＴＨＦ（８３μL、０．０８mmol）中の１M  ＴＢＡＦを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）により精製して、アルコール３８（２２mg、収率：９６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 9.06 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 14.7, 10.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 9.6, 9.6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 15.3, 11.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.65-5.60 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.95-2.2.82 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
【０２８１】
化合物３の合成
【０２８２】
【化８３】
2009539943.tif 000094
【０２８３】
ジクロロメタン（０．３５ml）中の化合物３８（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（５．１μL、０．０４mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に中性酸化アルミニウムを加えた。混合物を５〜３０分間撹拌し、次に酸化アルミニウムパッドに浸漬させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１の混合物を使用して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：３）により精製した。化合物３（１３．６mg、収率：６３％）を白色の泡状物として得て、実施例３に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２８４】
実施例１０
スキーム７は化合物７の合成プロセスを示す。
【０２８５】
【化８４】
2009539943.tif 000095
【０２８６】
中間体４０の合成
【０２８７】
【化８５】
2009539943.tif 000096
【０２８８】
ＭｅＯＨ中のＢｏｃ−tert−ＬｅｕＣＯＮＨ2  ３９（ポズネフ（Pozdnev）Ｖ．Ｆ．、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）１９９５年、３６、７１１５〜７１１８に記載された手順に従って調製）（１．９ｇ、８．２６mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中１．２５MのＨＣｌの溶液６６mLを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。次に固体をＭｅＯＨに懸濁し、濃水酸化アンモニウムで中和した。溶媒をロータリー蒸発で除去し、粗物質をジクロロメタンに溶解した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、７３０mg（収率：６８％）の中間体４０を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.65-6.55 (br s, 1H), 5.65-5.55 (br s, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.65-1.55 (br s, 2H), 1.05 (s, 9H).
【０２８９】
中間体４１の合成
【０２９０】
【化８６】
2009539943.tif 000097
【０２９１】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、７．７mL）中のアミン４０（１００mg、０．７７mmol）の溶液に、無水ＤＣＭ中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルプロペン酸（３０６mg、０．８５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加え、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２７mL、１．５４mmol）、ＨＯＡｔ（１１５．６mg、０．８５mmol）及びＨＡＴＵ（３２３mg、０．８５mmol）を溶液に加え、３０分後、冷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：１）により精製して、アミド４１（２２８mg、収率：６３％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.99 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.38 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 1.48-1.40 (m, 6H), 1.31-1.19 (m, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.89-0.83 (m, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 173.4, 166.6, 153.4, 136.6, 60.0, 35.0, 29.6, 27.6, 26.8, 14.0, 11.7.
【０２９２】
化合物７の合成
【０２９３】
【化８７】
2009539943.tif 000098
【０２９４】
ＮＭＰ（５mL）中のアルケニルスタンナン４１（２２７．６mg、０．４８mmol）及び１７ａ（２００．９mg、０．５８mmol）の溶液に、０℃で、チオフェンカルボン酸銅（１９．１mg、０．１０mmol）を加えた。反応を、０℃で４５分間、室温で２０分間撹拌した。次に、粗混合物を中性アルミナのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテル  ５０：５０で洗浄し、合わせた濾液を０．１％のＨＣｌで洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００：１〜１０：１）により精製して、化合物７（６５．７mg、収率：３４％）を白色の泡状物として得た。この合成生成物は、実施例３に報告されているものと同等の物理的特性及び分光特性（1Ｈ、13Ｃ  ＲＭＮ及びＭＳ）を示した。
【０２９５】
化合物７の異性体（１５Ｒ）−は、アミノ酸（Ｂｏｃ−tert−ＬｅｕＣＯＮＨ2）のラセミ混合物を使用してこれらの反応を実施したときに得た。異性体の最終混合物（１５mg）を、半分取逆相ＨＰＬＣ（SymmetryPrep C18  ７μm、７．８×１５０mm、ＭｅＯＨが５０〜７０％の勾配Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨを７５分、ＵＶ検出、流速２．５mL／分、〔保持時間（（１５Ｒ）−７）：１８．１５分、保持時間（（１５Ｓ）−７）：１９．６２分〕）により分離し、３．１mgの純粋な（１５Ｒ）−化合物７及び２．９mgの純粋な（１５Ｓ）−化合物７を得た。
【０２９６】
【化８８】
2009539943.tif 000099
【０２９７】
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ: 7.23 (dd, 1H, J = 12.5, 11.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 12.5, 11.5 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.86 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H),2.47-2.44 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz ), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (MeOD, 125 MHz) δ: 175.3, 168.6, 164.0, 146.0, 140.8, 138.2, 135.4, 135.4, 125.5, 121.9, 111.1, 83.5, 61.8, 55.9, 38.4, 35.0, 27.2, 27.1, 17.3, 16.8.
【０２９８】
実施例１１
スキーム８は、化合物４２及び４３を得る方法を示す。
【０２９９】
【化８９】
2009539943.tif 000100
【０３００】
化合物４２の合成
【０３０１】
【化９０】
2009539943.tif 000101
【０３０２】
ピリジン（０．４５mL）中のアルコール３０ａ（５mg、８．８μmol）の溶液に、フェニルイソシアネート（２９mL、０．２７mmol）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１：１）により精製して、化合物４２（２．７mg、収率：４４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.81-8.77 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.23 (m,3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.67-5.57 (m, 3H), 5.27 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.16 (d, 3H J = 6.6 Hz), 1.07 (s, 9H).
【０３０３】
化合物４３の合成
【０３０４】
【化９１】
2009539943.tif 000102
【０３０５】
アルコール３０ａ（５mg、８．８８μmol）をＤＣＭ（０．１mL）中、不活性雰囲気下、室温で撹拌し、ペルヨージナン（７．５mg、０．０１８mmol）を一度に加えた。反応を、完了するまで（ＴＬＣ、約１時間）撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で停止させ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、約４．５mg（収率：９０％）のケトン４３を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.32 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 9.9, 8.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.64-5.61 (m, 1H), 5-30-5.27 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 4H, J = 18.3, 7.2 Hz), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (s,５ 3H), 1.16 (d, 3H J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 9H).
【０３０６】
実施例１２：抗腫瘍活性の検出のためのバイオアッセイ
このアッセイの目的は、試験する試料のインビトロでの細胞増殖抑制性（腫瘍細胞増殖を遅延又は阻止する能力）又は細胞毒性（腫瘍細胞を死滅させる能力）の活性を評価することである。
【０３０７】
細胞株
【０３０８】
【表９】
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【０３０９】
ＳＢＲ比色アッセイを使用する細胞毒性活性の評価
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を使用する比色型のアッセイは、細胞増殖及び生存度の定量的測定のために採用されてきた（スケハン（Skehan）Ｐら、国立癌研究所ジャーナル（J. Natl. Cancer Inst.）１９９０年、８２、１１０７〜１１１２に記載されている教示に従う）。
【０３１０】
この形態のアッセイは、ＳＢＳ標準９６ウエル細胞培養マイクロプレートを用いる（フェアクロス（Faircloth）ら、細胞科学における方法（Methods in cell science）、１９８８年、１１（４）、２０１〜２０５；モスマン（Mosmann）ら、免疫学方法ジャーナル（Journal of. Immunological. Methods）１９８３年、６５（１〜２）、５５〜６３）。異なる型のヒト癌に由来する、この研究に使用した全ての細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得た。
【０３１１】
細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２mMのＬ−グルタミン、１００U/mLのペニシリン及び１００U/mLのストレプトマイシンを補充したダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、３７℃、５％ＣＯ2及び９８％湿度で維持した。実験のために、細胞を、トリプシン処理を使用してサブコンフルエント培養から採取し、カウント及び平板培養する前に、新たな培地に再懸濁した。
【０３１２】
細胞を、１５０μLのアリコートにより１ウエルあたり５×１０3細胞で９５ウエルマイクロタイタープレートに接種し、薬剤無含有培地において、１８時間かけてプレート表面に結合させた。それぞれの細胞株に１つの対照（未処理）プレートを固定し（下記に記載するように）、０時間基準値として使用した。その後、試験試料を、５０μLのアリコートにより、１０〜０．００２６２μg/mLの範囲で１０個の段階希釈で培養に加えた。４８時間の暴露後、抗腫瘍効果をＳＲＢ法により推定した：簡潔には、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１％グルタルアルデヒド溶液で１５分間固定し、ＰＢＳで２回すすぎ、０．４％ＳＲＢ溶液により室温で３０分間染色した。次に細胞を１％酢酸溶液で数回すすぎ、風乾した。次にＳＲＢを１０mMトリズマ塩基溶液で抽出し、自動分光光度プレート読取機により４９０nmで吸光度を測定した。細胞生存は、対照細胞増殖の百分率として表した。試験した試料の最終効果は、ＮＣＩアルゴリズム（ボイド（Boyd）ＭＲ及びポール（Paull）ＫＤ、薬剤開発研究（Drug Dev. Res.）１９９５年、３４，９１〜１０４）を適用することにより評価した。
【０３１３】
三重培養の平均±ＳＤを使用して、用量反応曲線を非線形回帰分析を使用して自動的に生成した。３つの基準パラメーターを自動補間法により計算した（ＮＣＩアルゴリズム）：ＧＩ50＝５０％の増殖阻害を生じる濃度；ＴＧＩ＝総増殖阻害（細胞増殖抑制効果）及びＬＣ50＝５０％の純細胞死滅（細胞毒性効果）を生じる濃度。
【０３１４】
抗有糸分裂アッセイプロトコール
細胞培養の有糸分裂率（有糸分裂が阻止された細胞の百分率）を、特異的有糸分裂マーカーを定量的に検出する特異的９６ウエルマイクロプレート免疫アッセイを使用して評価した。ＨｅＬａ細胞（ｈ−子宮頸癌、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２）を、試験する試料の存在下又は不在下で１８時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、７５μLの新たに調製した溶解緩衝剤（１mMのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）、０．５mMのＰＭＳＦ及び１mMのＮａＶＯ3）中の氷により３０分間溶解した。細胞抽出物のアリコート（６０μL）を、高結合表面ＥＬＩＳＡプレートに移し、speed-vacにより室温で２時間乾燥した。次にプレートを、１００μLのＰＢＳ−１％ＢＳＡにより３０℃で３０分間ブロックし、抗ＭＰＭ２一次マウスモノクローナル抗体（アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）、カタログ番号０５−３６８）により４℃で１８時間及び適切なペルオキシダーゼ結合二次抗体により３０℃で１時間連続的にインキュベートした。０．０２％のツイーン２０による集中的な洗浄の後、ペルオキシダーゼ反応を、３０μLのＴＭＢ（３，３′，５，５′−テトラメチル−ベンジジン）を使用して３０℃で３０分間実施した。反応を、３０μLの４％Ｈ2ＳＯ4溶液を加えることにより停止させた。アッセイを、マイクロプレート分光光度計により４５０nmでＯ．Ｄ．を測定することにより定量化した。結果を、未処理培養の対照と比較して、処理細胞培養において５０％の有糸分裂阻止を生じた試料濃度をＩＣ50として表した。
【０３１５】
表９及び１０は、本発明の化合物の生物学的活性についてのデータを例示する。
【０３１６】
【表１０】
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【表１１】
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【国際調査報告】
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