(57)【要約】式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、および薬学的に許容されるプロドラッグは、受容体チロシンキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される過剰増殖性の障害の治療に有用である。哺乳動物細胞のそのような障害、または関連する病理学的症状のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断、予防、または治療のために、式（Ｉ）の化合物ならびに、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を使用する方法が開示される。2009539878.tif 000432
2009539878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３９０】
2009539878.tif 000392
、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、および塩であって、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、ここでは、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、Ｒ４およびＲ１０から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ただし、Ｌはナフチルではない；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ＣＨ（ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）アリール、および（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から独立して選択される１つ以上の基で置換され、１つ以上の基の任意のアリールまたはヘテロアリールは、任意で、１つ以上のＲｄで置換される；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、もしくはＳＯ２Ｍｅで任意で置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、ならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意で置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換される、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、任意でそれらが結合する窒素とともに、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和のＣ３−Ｃ２０複素環を形成し、これには、任意で、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のさらなる環原子が含まれ、ここでは、該複素環は、任意で、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−アリール、または（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）アリールであり、ここでは、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｏ−（ＣＨ２）−アリール、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
各々のＲ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環を形成する、
あるいは、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ２−Ｃ１２複素環を形成する、
あるいは、Ｒ１４は存在せず、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、５〜６員のヘテロアリール環を形成する、
あるいは、Ｒ１２とＲ１４は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ２−Ｃ１２複素環を形成する；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、１つ以上のアルキル基で置換される；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、またはＣ６−Ｃ２０アリールであり、ここでは、該アルキルおよびアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである；
Ｙ、Ｙ１、およびＹ２は、独立して、ＯまたはＳである；
ｔは、１、２、３、４、５、または６である；
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の両方がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、ＮＲａＲｂで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅで置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
−ＯＲ１０が以下の構造から選択され：
【化３９１】
2009539878.tif 000393
式中、波線は、キノリン環への結合部位である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が３−モルホリノプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ここでは、該ヘテロアリールは、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
−ＯＲ１０が以下の構造から選択され：
【化３９２】
2009539878.tif 000394
式中、波線は、キノリン環への結合部位である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１で置換されたアルキニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、以下の構造から選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化３９３】
2009539878.tif 000395
【化３９４】
2009539878.tif 000396
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、任意で置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、以下から選択される、請求項１３に記載の化合物：
【化３９５】
2009539878.tif 000397
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択された１つ以上の基で任意で置換されたアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化３９６】
2009539878.tif 000398
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化３９７】
2009539878.tif 000399
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化３９８】
2009539878.tif 000400
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示し、各Ｒ４が互いに独立している、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項２４に記載の化合物：
【化３９９】
2009539878.tif 000401
【請求項２６】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項２４に記載の化合物：
【化４００】
2009539878.tif 000402
【請求項２７】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項２４に記載の化合物：
【化４０１】
2009539878.tif 000403
【請求項２８】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項２３に記載の化合物：
【化４０２】
2009539878.tif 000404
【請求項２９】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４０３】
2009539878.tif 000405
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項３０に記載の化合物：
【化４０４】
2009539878.tif 000406
【請求項３２】
Ｌ−Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項２９に記載の化合物：
【化４０５】
2009539878.tif 000407
【請求項３３】
Ｌが以下の構造から選択される、請求項２９に記載の化合物：
【化４０６】
2009539878.tif 000408
【請求項３４】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４０７】
2009539878.tif 000409
式中、波線は、Ｌへの結合点を示す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４０８】
2009539878.tif 000410
式中、波線は、Ｌへの結合点を示す、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４０９】
2009539878.tif 000411
式中、波線は、Ｌへの結合点を示す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでは、Ｒ１５およびＲ１０は、任意で、それらが結合する原子とともに、５〜６員複素環を形成し、ここでは、Ｒ１４と、隣接する飽和環炭素は、それらが結合する原子とともに、任意で、縮合されたシクロプロピル環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４１０】
2009539878.tif 000412
式中、波線は、Ｌへの結合点を示す、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が以下の構造から選択される、請求項４１に記載の化合物：
【化４１１】
2009539878.tif 000413
【化４１２】
2009539878.tif 000414
【請求項４３】
Ｒ４が存在せず、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する窒素原子とともにヘテロアリール環を形成し、これは任意で、さらなる環窒素原子を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４１３】
2009539878.tif 000415
式中、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯおよびＳから選択され；ここでは、波線は、Ｌへの結合点を示す、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４１４】
2009539878.tif 000416
【化４１５】
2009539878.tif 000417
式中、シクロヘキシルおよびフェニル基は、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上のＲｄ基で置換される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでは、Ｒ１２とＲ１４は、それらが結合する原子とともに、５〜６員複素環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が以下である、請求項４６に記載の化合物：
【化４１６】
2009539878.tif 000418
【請求項４８】
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３であり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１、または（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり、ここでは、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分が、任意で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４１７】
2009539878.tif 000419
【化４１８】
2009539878.tif 000420
【化４１９】
2009539878.tif 000421
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２０】
2009539878.tif 000422
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０が、アルキル、または任意で置換されたアリールである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２１】
2009539878.tif 000423
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が置換されたカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２２】
2009539878.tif 000424
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５が置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２３】
2009539878.tif 000425
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５が任意で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２４】
2009539878.tif 000426
式中、波線はＬへの結合点を示す、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５が任意で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２５】
2009539878.tif 000427
式中、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、ここでは、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択された１つ以上の基で置換され；各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ここでは、波線はＬへの結合点を示す、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２０がＨである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５が以下の構造から選択され：
【化４２６】
2009539878.tif 000428
【化４２７】
2009539878.tif 000429
式中、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上のＲｄ基で任意で置換され；各Ｒｅは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５以下から選択される、請求項６１に記載の化合物：
【化４２８】
2009539878.tif 000430
【請求項６６】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ベンジル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（２−メチル）ベンジル）−５−メチル−ピリミジン−６−オン；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−ベンジル−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ベンジル−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）（３−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（（ピリミジン−４−イル）メチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（４−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３，４−ジメチルベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ナフタレン−６−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（７−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−トリル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）（３−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン；
３−（４−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メチルベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−フェノール；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルベンゼン；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド；
４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−フェノキシベンゼン；
４−（２−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−４−イル）（フェニル）メチルアセテート；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−（４−フェニルメタノン）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項６７】
請求項１の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項６８】
抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、向神経性因子、心臓血管の疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血管の疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬がさらに含まれている、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｍｅｔキナーゼ活性を検出可能なほどに阻害する量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含む、組成物。
【請求項７０】
患者のガン、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、濾胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性の障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性の骨の障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死が関係している症状、トロンビンによって誘導される血小板の凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、Ｔ細胞の活性化が関係している病的な免疫の症状、およびＣＮＳの障害からなる群より選択される疾患または症状を治療する、あるいはそれらの重篤度を下げる方法であって、請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
哺乳動物に対して、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、そのような治療が必要な哺乳動物のガンを治療する方法。
【請求項７２】
前記ガンが、乳ガン、卵巣ガン、子宮頸ガン、前立腺ガン、精巣ガン、尿生殖路ガン、食道ガン、喉頭ガン、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃ガン、皮膚ガン、角化棘細胞腫、肺ガン、扁平上皮ガン、大細胞ガン、非小細胞性肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、小細胞ガン、肺腺ガン、骨肉腫、結腸ガン、腺腫、膵臓ガン、腺ガン、甲状腺ガン、濾胞腺ガン、未分化ガン、乳頭ガン、精上皮ガン、黒色腫、肉腫、膀胱ガン、肝臓ガンおよび胆汁道ガン、腎臓ガン、骨髄疾患、リンパ系疾患、ヘアリー細胞のガン、口腔および咽頭（口腔）のガン、口唇ガン、舌ガン、口腔ガン、咽頭ガン、小腸ガン、結腸−直腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、脳および中枢神経系のガン、ホジキン病および白血病から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む薬学的組成物を製造するためのプロセス。
【請求項７４】
ガンの予防的治療または療法治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
ガンの治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するまたは調節するための方法であって、キナーゼを請求項１に記載の化合物の阻害有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項７７】
前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
哺乳動物において受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するまたは調節するための方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７９】
前記受容体チロシンキナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
ｃ−Ｍｅｔによって媒介される症状を治療するためのキットであって：
ａ）請求項１に記載の化合物を含む第１の薬学的組成物；および
ｂ）使用のための説明書
を含む、キット。
【請求項８１】
（ｃ）第２の薬学的組成物がさらに含まれており、該第２の薬学的組成物には過剰増殖を抑える活性を有している第２の化合物を含む、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
−ＯＲ１０が以下の構造から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４２９】
2009539878.tif 000431
【請求項８３】
３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有しているキノリン化合物に関する。キノリン化合物は、哺乳動物の過剰増殖性の障害（例えば、ガン）の治療において有用であり得る。本発明はまた、薬学的組成物および処方物、合成方法、ならびに、過剰増殖性の障害の治療のような使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｍｅｔチロシンキナーゼは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、Ｂｏｔｔａｒｏら、（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：８０２−８０４）の高親和性膜貫通受容体である。Ｍｅｔはクローニングされ、命名され（Ｃｏｏｐｅｒら、（１９８４）３１１：２９−３３）、腫瘍遺伝子として同定されている（Ｐａｒｋら、（１９８６）Ｃｅｌｌ  ４５：８９５−９０４）。過剰発現または変異によって脱調節されると、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼは、腫瘍の増殖と浸潤を導く（Ｃｒｉｓｔｉａｎｉら、（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４４：１４１１０−１４１１９）。リガンドＨＧＦ（細胞分散因子（Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ）としても知られている）によるＭｅｔの刺激により、多数の生理学的プロセス（細胞増殖、細胞散乱、形態形成性の分化、血管形成、創傷治癒、組織再生、および胎生発育を含む）が開始される（Ｐａｒｒら、（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１，Ｐｔ．１）２０２−２１１；Ｃｏｍｏｇｌｉｏら、（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：８５７−８６２；Ｍａｕｌｉｋら、（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １３：４１−５９；Ｈｅｃｈｔら、（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（１７）：６１０９−６１１８）。受容体ｃ−Ｍｅｔは、クラスリン被覆小胞によって迅速にインターナライズされ、肝細胞増殖因子による刺激の後、初期エンドソーム区画を通じて運搬される。ｃ−Ｍｅｔは前核区画に徐々に蓄積し、これには一部、ゴルジ（Ｇｏｌｇｉ）を含む（Ｋｅｒｍｏｒｇａｎｔら、（２００３）Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３１）：２８９２１−２８９２９）。
【０００３】
Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの脱調節または異常調節；Ｍｅｔの過剰発現；ならびにＭｅｔの変異の表現形は、コントロールされていない細胞増殖および生存性に関与している。そのような因子は、初期段階の腫瘍形成、ガン細胞の侵襲性の増殖、および転移において重要な役割を担っており（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａら、（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（７）：８６３−８６７；Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏら、（１９９４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５８：６５８−６６２；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３１８０７−３１８１３；Ｔｕｓｏｌｉｎｏら、（１９９８）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４２：１１４５−１１５６；Ｊｅｆｆｅｒｓら、（１９９６）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：１１１５−１１２５；Ｗｏｎｇら、（２００４）Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２９９（１）：２４８−２５６；Ｋｏｎｄａら、（２００４）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １７１（６）、Ｐｔ．１：２１６６−２１７０；Ｈｅｉｄｅｍａｎら、（２００４）Ｊ．Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．６（３）：３１７−３２７；Ｍａら、（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１９）：６２７２−６２８１；Ｍａｕｌｉｋら、（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７）、これにより、Ｍｅｔはガンを抑える薬物の開発のための重要な標的となっている（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：３０９−３１５）。ＭｅｔおよびＨＧＦの過剰発現は予後不良に関係がある。
【０００４】
多くの証拠により、発ガン、ガンの浸潤および転移の調節因子としてのＨＧＦの役割がサポートされている（概要については：Ｈｅｒｙｎｋ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｒａｄｉｎｓｋｙ，Ｒ．（２０００）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １４：５８７−５９６；Ｊｉａｎｇら、（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９−２４８；Ｌｏｎｇａｔｉ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２：４１−５５；Ｍａｕｌｉｋら、（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１３：４１−５９；Ｐａｒｒ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｊｉａｎｇ，Ｗ．Ｇ．，（２００１）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１６：２５１−２６８を参照のこと）。ＨＧＦに対するＭｅｔの結合とＭｅｔ受容体の二量体形成が阻害されると、ガン細胞の増殖、生存性、および浸潤が抑制されることを明らかにしている最近のデータ（Ｆｕｒｇｅら、（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８：１０７２２−１０７２７；Ｍｉｃｈｉｅｌｉら、（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ６：６１−７３）により、新生物におけるＭｅｔの関連性が確認され、抗新生物（例えば、多発性骨髄腫に対する）治療のための低分子化合物の開発についての概念のさらなる証明が提供された（Ｈｏｖら、（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１９）：６６８６−６６９４）。Ｍｅｔの阻害は、腫瘍異種移植マウスモデルにおいて腫瘍の増殖の遅れを生じた。ｃ−Ｍｅｔに特異的な抗体は、ｃ−Ｍｅｔに対するＨＧＦの結合をブロックするために発現させられている（ＵＳ２００５／００３７４３１；ＵＳ２００４／０１６６５４４）。ｃ−Ｍｅｔはまた、小細胞性肺ガンおよび小細胞性胚ガン細胞のいずれにおいても、肺、乳房、結腸、および前立腺の腫瘍においても過剰発現されている（Ｈｅｒｙｎｋら、（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１１）：２９９０−２９９６；Ｍａｕｌｉｋら、（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７）。ｃ−Ｍｅｔは様々な腫瘍の腫瘍形成において重要な役割を担っているようであるので、様々な阻害ストラテジーが、この受容体チロシンキナーゼを治療的に標的化するために使用されている。腫瘍の増殖と浸潤を阻害するためにタンパク質チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔを阻害することの有用性は、多くの十分に証明された前臨床実験において示されている（Ａｂｏｕｎａｄｅｒら、（１９９９）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１５４８−１５５６；Ｌａｔｅｒｒａら、（１９９７）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：５６５−５７７；Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｄ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７５１８−７５２４；Ｗａｎｇら、（２００１）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５３：１０２３−１０３３）。
【０００５】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（γ）リン酸の転移によってタンパク質のチロシン、セリン、およびスレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路によって、これらの酵素は細胞の成長、分化、および増殖（すなわち、ＰＫ活性に応じて１つの方法または別の方法で細胞の生存の実質的に全て）を調節する。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬のような比較的命にかかわることのない疾患から、膠芽細胞腫（脳のガン）のような極端に悪性である疾患までの範囲にわたる、宿主の疾患に関係している。プロテインキナーゼには２つのクラス：タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。
【０００６】
ＰＫＴ活性の最も重要な態様の１つは、細胞表面タンパク質である成長因子受容体とのそれらの関与である。成長因子リガンドが結合すると、成長因子受容体は活性な形態へと変換され、これは細胞膜の内表面上のタンパク質と相互作用する。これにより、受容体および他のタンパク質のチロシン残基上でのリン酸化が導かれ、、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体の細胞内部での形成が導かれ、これは次いで、細胞分裂（増殖）、細胞の分化、細胞の成長、細胞外微環境への代謝効果の発現などのような、多数の細胞性の応答をもたらす。さらに完全な議論については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３０３−３９１（これは、本明細書中に全てが示されるように、任意の図面を含み参照として本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
【０００７】
ＰＴＫ活性を有している成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼとして知られており（ＲＴＫ，Ｐｌｏｗｍａｎら、（１９９４）ＤＮ＆Ｐ、７（６）：３３４−３３９）、これには多様な生物学的活性を有している膜貫通受容体の大きなファミリーを含む。Ｍｅｔは、チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーの１つのメンバーであり、ｃ−Ｍｅｔまたはヒト肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）と呼ばれる場合も多くある。ｃ−Ｍｅｔの発現は原発性の腫瘍の増殖および転移において役割を担っていると考えられている（Ｋｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）９（１４）：５１６１−５１７０）。
【０００８】
ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達経路の調節は、ｃ−Ｍｅｔに対するＨＧＦβ鎖の結合を調節することによって行うことができる。特定の実施形態においては、ＨＧＦβ変異体の酵素前駆体様の形態が、野生型セリンプロテアーゼ様の形態の１４分の１の親和性でＭｅｔに結合することが示されており、これは、最適な相互作用が、単鎖形態が切断された場合の立体構造の変化によって生じることを示唆している（ＵＳ２００５／００３７４３１）。セリンプロテアーゼの活性部位および活性化ドメインに相当するＨＧＦβ領域の多数の突然変異は、３８個の精製された二本鎖のＨＧＦ変異体のうちの１７個が、細胞の移動の障害、またはＭｅｔリン酸化の障害を生じるが、Ｍｅｔの結合は減少しないことを示していた。しかし、生物学的活性の低下は、優性なα鎖の結合の寄与を排除するアッセイにおいて、ＨＧＦβ自体の対応する変異体のＭｅｔ結合の低下と十分に相関関係にあった。
【０００９】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖および分化を制御するシグナル伝達経路の重要な成分である。ＰＴＫは、２つの大きなファミリー（受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と非受容体チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ））に分けられる。ＲＴＫは血漿膜におよび、これには、リガンドと細胞内部分に結合する、触媒活性と調節配列を有している細胞外ドメインを含む。ほとんどのＲＴＫは、肝細胞成長因子受容体ｃ−Ｍｅｔと同様に、１つのポリペプチド鎖を有しており、リガンドが存在しない条件下では単量体である。ＲＴＫの細胞外部分に対するリガンドの結合により単量体受容体が二量体化させられて、細胞質部分の中の特異的なチロシン残基の自己リン酸化が生じる（概要については、Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１１：３５５−３６５；Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｓ．Ｒ．，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）１１９８７−１１９９０；Ｚｗｉｃｋ，Ｅ．，ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２００２）８：１７−２３を参照のこと）。一般的には、チロシンの自己リン酸化は、受容体の内因性の触媒性キナーゼ活性を刺激するか、または、ホスホチロシン−認識ドメイン（例えば、Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン、またはホスホチロシン−結合（ＰＴＢ）ドメイン）を含む下流のシグナル伝達タンパク質についての動員部位を作成するかのいずれかを行う。
【００１０】
ｃ−Ｍｅｔ阻害因子は、報告されている（特許文献１；ＵＳ５，８３４，５０４；ＵＳ５，８８０，１４１；ＵＳ６，２９７，２３８；ＵＳ６，５９９，９０２；ＵＳ６，７９０，８５２；ＵＳ２００３／０１２５３７０；ＵＳ２００４／０２４２６０３；ＵＳ２００４／０１９８７５０；ＵＳ２００４／０１１０７５８；ＵＳ２００５／０００９８４５；ＵＳ２００５／０００９８４０；ＵＳ２００５／０２４５５４７；ＵＳ２００５／０１４８５７４；ＵＳ２００５／０１０１６５０；ＵＳ２００５／００７５３４０；ＵＳ２００６／０００９４５３；ＵＳ２００６／０００９４９３；ＷＯ９８／００７６９５；ＷＯ２００３／０００６６０；ＷＯ２００３／０８７０２６；ＷＯ２００３／０９７６４１；ＷＯ２００４／０７６４１２；ＷＯ２００５／００４８０８；ＷＯ２００５／１２１１２５；ＷＯ２００５／０３０１４０；ＷＯ２００５／０７０８９１；ＷＯ２００５／０８０３９３；ＷＯ２００６／０１４３２５；ＷＯ２００６／０２１８８６；ＷＯ２００６／０２１８８１）。ＰＨＡ−６６５７５２は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の、ならびに、様々な腫瘍細胞の細胞成長、細胞の運動性、侵襲性、および形態学のような表現形の、低分子でありＡＴＰ競合性の活性部位阻害因子である（非特許文献１；非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，７９２，７８３号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍａら、（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：２３１２−２３１９
【非特許文献２】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７３４５−７３５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
１つの態様においては、本発明は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害因子であるキノリン化合物に関し、これにはｃ−Ｍｅｔを含む。特定の過剰増殖性障害は、例えば、タンパク質の突然変異または過剰発現によって、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、ガンのような過剰増殖性の障害の治療に有用である。
【００１４】
さらに具体的には、本発明の１つの態様により、式Ｉのキノリン化合物：
【００１５】
【化１】
2009539878.tif 000003
および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、ならびに、それらの薬学的に許容されるプロドラッグが提供される。式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＬは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１６】
本発明の別の態様によっては、式Ｉのキノリン化合物と薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。薬学的組成物には、さらに、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、向神経性因子、心臓血管の疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血管の疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される１つ以上のさらなる治療薬を含む場合がある。
【００１７】
本発明の別の態様によっては、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。この方法には、ｃ−Ｍｅｔキナーゼを、阻害有効量の式Ｉのキノリン化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む。
【００１８】
本発明の別の態様により、ｃ−Ｍｅｔキナーゼによって調節される疾患または障害を予防あるいは治療する方法が提供される。この方法には、そのような治療が必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。そのような疾患、症状、および障害の例としては、過剰増殖性の障害（例えば、ガン（黒色腫および他の皮膚のガンを含む））、神経変性疾患、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、濾胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性の障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性の骨の障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死が関係している症状、トロンビンによって誘導される血小板の凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、Ｔ細胞の活性化が関係している病的な免疫の症状、およびＣＮＳの障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明の別の態様によっては、過剰増殖性の障害を予防または治療する方法が提供される。この方法にはそのような治療が必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは過剰増殖を抑える特性を有している１つ以上のさらなる化合物と組み合わせて投与する工程を含む。
【００２０】
本発明のさらなる態様においては、本発明により、哺乳動物のｃ−Ｍｅｔによって調節される疾患または症状を治療するために、本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物のｃ−Ｍｅｔによって媒介される疾患または症状の治療あるは予防のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用である。
【００２２】
本発明の別の態様には、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、容器、任意で治療を標示しているパッケージの挿入物またはラベルを含むキットを含む。
【００２３】
本発明の別の態様には、式Ｉの化合物を調製する方法、式Ｉの化合物を分離する方法、および式Ｉの化合物を精製する方法を含む。
【００２４】
本発明のさらに別の利点および新規の特徴は、以下の記述において一部示されるはずであり、一部は、以下の明細書を試験すると当業者に明らかであるか、または本発明の実施によって確認することができるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘される手段、組み合わせ、組成物、および方法によって実現され、達成され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態についての詳細な言及がここで行われるであろう。この実施例は、付随する構造および形式において説明される。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて記載されるであろうが、これらが本発明をそのような実施形態に限定するようには意図されないことが理解されるであろう。対照的に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれ得る全ての変更、改良、等価物を含むように意図される。当業者は、本発明の実施において使用することができる、本明細書中に記載される方法および材料と同様の、あるいは同等の多くの方法および材料を理解するであろう。本発明は、記載される方法と材料には決して限定されない。定義される用語、用語の使用方法、記載される技術などを含むがこれらに限定されない、１つ以上の引用されている文献、特許、および同様の材料が本出願とは異なるか、または矛盾する場合には、本出願が支配する。
【００２６】
定義
用語「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１個〜１２個の炭素原子の飽和した直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。ここでは、アルキルラジカルは、任意で、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換することができる。アルキル基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなど。
【００２７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合）を有している、２個〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。ここでは、アルケニルラジカルは、任意で、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換することができる。アルケニルラジカルには、「シス（ｃｉｓ）」方向を有しているラジカルと「トランス（ｔｒａｎｓ）」方向を有しているラジカル、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」方向を有しているラジカルを含む。例として、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合）を有している２個〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。ここでは、アルキニルラジカルは、任意で、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換することができる。例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「炭素環式」、「カルボシクリル」、「炭素環」、および「シクロアルキル」は、単環として３個〜１２個の炭素原子、または二重環として７個〜１２個の炭素原子を有している、１価または多価の、非芳香族の飽和あるいは部分的に不飽和の環をいう。７個〜１２個の原子を有している二重炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置することができ、９個または１０個の環原子を有している二重炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系、あるいは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋された系として配置することができる。単環炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリール」は、もとの芳香環系の炭素原子からの１つ以上の水素原子の除去によって誘導された、６〜２０個の炭素原子の１価または多価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基が、「Ａｒ」として例示的な構造の中に示される。アリールには、飽和した環、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環、あるいは複素環に縮合された芳香環を含む二重環ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
複素環に縮合されたアリールの例としては以下の構造が挙げられるが、これに限定されない：
【００３２】
【化２】
2009539878.tif 000004
式中、ｎは０、１、または２である。炭素環に縮合されたアリールの例としては以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【００３３】
【化３】
2009539878.tif 000005
式中、Ｒ５は本明細書中に定義されるとおりである。
【００３４】
用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」、および「複素環」は、本明細書中では互換的に使用され、３個〜２０個の炭素原子の飽和した、あるいは部分的に不飽和の（すなわち、１つ以上の二重結合および／または三重結合を環の中に有している）炭素環式の１価または多価のラジカルをいい、ここでは、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。ここでは、１つ以上の環原子が、任意で、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換される。複素環は、３個〜７個のメンバーを有している単環（２個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子、ここでは、Ｓは任意で１つ以上のオキソで置換されて、ＳＯ基またはＳＯ２基を提供する）、または７個〜１０個の環メンバーを有している二重環（４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子、ここでは、Ｓは任意で１つ以上のオキソで状況で置換されて、ＳＯ基またはＳＯ２基を提供する）（例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系）であり得る。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．：”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１、３、４、６、７、および９章；”Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびに、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロシクリルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る。用語「複素環式」にはヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」にはまた、複素環式ラジカルが、飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環、あるいは複素環と縮合されたラジカルを含む。複素環の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、およびＮ−ピリジルウレア。スピロ部分もまた、この定義の範囲に含まれる。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジンジオニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、任意で、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、５員環、６員環、または７員環の１価あるいは多価の芳香族ラジカルをいい、これには、１個〜２０個の炭素原子の縮合された環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）が含まれており、これには、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、以下がであるがこれらに限定されない：ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアロリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。ヘテロアリール基は、任意で、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００３６】
アリール環に縮合されたヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
【００３７】
【化４】
2009539878.tif 000006
式中、Ｒ５およびＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである。
【００３８】
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、Ｃ結合またはＮ結合する場合がある。例としてであって、限定ではないが、炭素が結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位に結合する。
【００３９】
例であって、限定ではないが、窒素が結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合する。
【００４０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルを意味し、ここでは、１つ以上の水素原子がそれぞれ１つの置換基で独立して置換されている。典型的な置換基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−ＯＰ（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏ、および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’；式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される。置換基はまた、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール、およびヘテロアリールラジカル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、およびＮ−エチルモルホリノ、ならびにそれらの置換された形態の組み合わせでもあり得る。
【００４１】
用語「治療する」および「治療」は、療法治療、および予防的もしくは防御的量の両方をいう。ここでは、目的は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、ガンの発生または拡散を防ぐかまたは速度を低下させる（遅らせる）ことである。本発明の目的のためには、有用な、または望ましい臨床的結果には、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延または速度低下、疾患状態の緩和または軽減、ならびに寛解（部分的であるか完全であるかは問わない）、検出可能であるかまたは不可能であるかを含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存性と比較して、生存性がより長くなることをもまた意味することができる。治療が必要なヒトには、症状または障害にすでに罹患しているヒト、症状または障害を有しやすいヒト、あるいは、症状または障害が予防されるヒトを含む。
【００４２】
表現「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、症状、もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状、もしくは障害の１つ以上の症状を弱める、緩和する、または排除する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、症状、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防ぐまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。ガンの場合には、治療有効量の薬物によりガン細胞の数が減少する場合があり；腫瘍の大きさが縮小する場合があり；周辺の臓器へのガン細胞の浸潤が阻害される（すなわち、いくらかゆっくりになる、好ましくは、停止する）場合があり；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、いくらか遅らせる、好ましくは停止させる）場合があり；腫瘍の増殖をいくらか阻害する場合があり；および／または、ガンに伴う症状の１つ以上をいくらか緩和する場合もある。薬物が既存のガン細胞の増殖を妨げる、および／または死滅させることができる程度について、これは、細胞増殖抑制性である場合、および、／または細胞傷害性である場合もある。ガン治療については、効力は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００４３】
用語「ガン」および「ガン性」は、管理されていない細胞増殖を、通常は特徴とする、哺乳動物の生理学的症状をいうか、またはそれを記載する。「腫瘍」には、１つ以上のガン性の細胞を含む。ガンの例としては、ガン腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられるがこれらに限定されない。そのようなガンのさらに具体的な例としては以下が挙げられる：扁平細胞ガン（例えば、扁平上皮細胞ガン）、肺ガン（小細胞性肺ガン、非小細胞性肺ガン（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺ガン、肺の扁平上皮ガンを含む）、腹膜のガン、肝細胞ガン、胃ガン（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃ガン（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管ガンを含む）、膵臓ガン、膠芽細胞腫、子宮頸ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、肝ガン（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳ガン、結腸ガン、直腸ガン、結腸直腸ガン、子宮内膜ガンまたは子宮ガン、唾液腺ガン、腎ガンまたは腎臓ガン、前立腺ガン、外陰部ガン、甲状腺ガン、肝ガン（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門ガン、陰茎ガン、ならびに頭頸部ガン。
【００４４】
「化学療法薬」は、ガンの治療に有用な化合物である。化学療法薬の例としては、以下が挙げられる：エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルヴェストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル類（例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン）；アジリジン類（例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン類およびメチラメラミン類（アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体であるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロランブシル、クロロナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド��ドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード）；ニトロスレアス（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン）；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）（特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）；ダイネマイシン（ダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含む）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネートエスペラマイシン）；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸類似体（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ））；プリン類似体（例えば、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒ���ｄｉｎｅ））；アンドロゲン類（例えば、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ））；抗副腎剤（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）；葉酸リプレニッシャー（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ））；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ、およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ無添加）、パクリタキセルのアルブミンによって操作されたナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登��商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体（例えば、シスプラチン、およびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＸＥＬ）ＤＡ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ）；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類（例えば、レチノイン酸）；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；ならびに、上記の任意のものの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体。
【００４５】
以下もまた、「化学療法薬」の定義に含まれる：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む））；（ｉｉ）副腎中でのエストロゲンの産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｉｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン）；および、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、付着細胞の増殖に結びつくシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン（例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２）；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管形成剤（例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）およびＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；（ｘ）治療用抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））；（ｘｉ）抗体−薬物結合体（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））；ならびに（ｘｉｉ）上記の任意のものの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体。
【００４６】
用語「プロドラッグ」には、本出願で使用される場合には、もとの化合物または薬物と比較して細胞に対する細胞毒性が低く、より活性の高いもとの形態に酵素的に、または加水分解によって活性化あるいは変換することができる、本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，第６１５版、Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、およびＳｔｅｌｌａら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編）、２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグには以下を含むが、これらに限定されない：ホスフェートを含むプロドラッグ、チオホスフェートを含むプロドラッグ、サルフェートを含むプロドラッグ、ペプチドを含むプロドラッグ、Ｄ−アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタムを含むプロドラッグ、任意で置換されたフェノキシアセトアミドを含むプロドラッグ、任意で置換されたフェニルアセトアミドを含むプロドラッグ、より活性の高い細胞毒のない薬剤に変換させることができる５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグ。本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導することができる細胞毒性の薬物の例には、本発明の化合物と上記の化学療法薬を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「代謝産物」は、特異的な化合物またはその塩の、体内での代謝によって生産された産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で公知の日常的に使用される技術、および本明細書中に記載される試験のような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して同定することができる。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などによって生じ得る。したがって、本発明には、本発明の化合物の代謝産物（本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるために十分な時間、哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生産される化合物を含む）を含む。
【００４８】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（例えば、本明細書中に開示されるｃ−Ｍｅｔ阻害剤、および任意で、化学療法薬）の送達に有用な様々なタイプの脂質、リン脂質、および／または界面活性剤から構成された小さい小胞である。リポソームの成分は、生体膜の脂質の配置と類似している二重層の形態に一般的に配置される。
【００４９】
用語「パッケージ挿入物」は、そのような治療用産物の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、および／または注意についての情報を含む、治療用産物の商業的パッケージの中に習慣的に含められる説明書をいうように使用される。
【００５０】
用語「キラル」は、鏡像となる対の重ね合わさらない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有している分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像となる対と重なり合う分子をいう。
【００５１】
用語「立体異性体」は、同じ化学的構成を有しているが、空間の中での原子または基の配置に関しては異なる化合物をいう。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有しており、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、様々な物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高解像度の分析手順下で分離させることができる。
【００５３】
「光学異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００５４】
本明細書中で使用される立体化学的定義および規則は、一般的には、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物には、非対称、またはキラル中心を含む場合があり、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する場合がある。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、光学異性体、およびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を構成することが意図される。多くの有機化合物は、任意で活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面に対して回転する能力を有している。状況に応じた活性な化合物の記載においては、前におかれるＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、そのキラル中心についての分子の絶対的立体配置を記載するために使用される。前に置かれるｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を記載するために使用され、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に置かれた化合物は右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除き、同じである。特異的な立体異性体はまた、光学異性体とも呼ばれる場合があり、そのような異性体の混合物は、多くの場合は光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、これらが化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性について選択されていない場合に存在し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性を有していない、２つの光学異性体種の等モルの混合物をいう。
【００５５】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギーのバリアを介して相互変換することができる、違ったエネルギーの構造的異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）には、プロトンの移動による相互変換（例えば、ケト−エノール異性化、およびイミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の認識による相互変換を含む。
【００５６】
「塩」は、本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物の有機塩または無機塩をいう。例示的な塩としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルクロン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩。塩には、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン）を含むものが含まれ得る。対イオンは、もとの化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、塩には、その構造の中に１つ以上の電荷を有している原子を含む場合がある。電荷を有している複数の原子が塩の一部である事例は、複数の対イオンを有する可能性がある。したがって、塩は、１つ以上の電荷を有している原子、および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００５７】
本発明の化合物が塩基である場合には、所望される塩は、当該分野で利用することができる任意の適切な方法（例えば、遊離の塩基の無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）での処理、または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸、またはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸）など）の処理）によって調製することができる。
【００５８】
本発明の化合物が酸である場合には、所望される塩は、任意の適切な方法（例えば、遊離の酸の、無機塩基または有機塩基（例えば、アミン（１級、２級、もしくは３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物など）での処理）によって調製することができる。適切な塩の代表的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミノ酸（例えば、グリシン、およびアルギニン）、アンモニア、１級、２級、および３級アミン、および環状アミン（例えば、ピペラジン、モルホリン、およびピペラジン）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩。
【００５９】
特定の実施形態においては、塩は薬学的に許容される塩である。表現「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、他の成分を含む処方物、および／またはそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的に、および／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００６０】
式Ｉの化合物にはまた、そのような化合物の塩も含まれ、これは、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／または精製のため、ならびに／あるいは式Ｉの化合物の光学異性体の分離のための中間体として有用なものである場合もある。
【００６１】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合物または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００６２】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、特定の官能性をブロックするかまたは保護し、一方で、化合物の他の官能基を反応させるために一般的に使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物の中のアミノ官能性をブロックするかまたは保護する、アミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックするかまたは保護するヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックするかまたは保護するカルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００６３】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、および「式Ｉの化合物」には、式Ｉの化合物、および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、ならびにそれらの薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
【００６４】
用語「哺乳動物」には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ、ならびに家禽類を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
Ｃ−ＭＥＴ阻害因子化合物
本発明により、ｃ−Ｍｅｔによって調節される疾患、症状、および／または障害の治療に有用である可能性がある、キノリン化合物およびその薬学的処方物が提供される。さらに具体的には、本発明により、式Ｉの化合物：
【００６６】
【化５】
2009539878.tif 000007
および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、ならびに、それらの薬学的に許容されるプロドラッグが提供される。式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２  アルキル、Ｃ２−Ｃ８  アルケニル、Ｃ２−Ｃ８  アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される。ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝  Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、上記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ４およびＲ１０から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ただし、Ｌはナフチルではない；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、上記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、０Ｒａ、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ＣＨ（ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）アリール、および（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から独立して選択される１つ以上の基で置換され、１つ以上の基の任意のアリールまたはヘテロアリールは、任意で、１つ以上のＲｄで置換される；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、もしくはＳＯ２Ｍｅで任意で置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、ならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意で置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換される、
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、任意でそれらが結合する窒素とともに、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和のＣ３−Ｃ２０複素環を形成し、これには、任意で、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のさらなる環原子が含まれ、ここでは、上記複素環は、任意で、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒｎ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリル−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−アリール、または（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）アリールであり、ここでは、上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｏ−（ＣＨ２）−アリール、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
各々のＲ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または（ＣＨ２）ｔ−アリールであるか、
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環を形成する、
あるいは、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ２−Ｃ１２複素環（ｈｅｔｅｏｒｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成する、
あるいは、Ｒ１４は存在せず、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する原子とともに、５〜６員のヘテロアリール環を形成する、
あるいは、Ｒ１２とＲ１４は、それらが結合する原子とともに、飽和した、または部分的に不飽和のＣ２−Ｃ１２複素環（ｈｅｔｅｏｒｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成する；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意で、１つ以上のアルキル基で置換される；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、またはＣ６−Ｃ２０アリールであり、ここでは、上記アルキルおよびアリールは、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１つ以上の基で置換される；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである；
Ｙ、Ｙ１、およびＹ２は、独立して、ＯまたはＳである；
ｔは、１、２、３、４、５、または６である；
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００６７】
特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。例えば、１つの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方がメトキシである。
【００６８】
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、ＮＲａＲｂで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、またはＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルであり、ここでは、上記ヘテロシクリルは、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅで置換される。
【００６９】
例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００７０】
【化６】
2009539878.tif 000008
式中、波線は、キノリン環への結合部位である。
【００７１】
他の実施形態においては、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は、以下から選択される：
【００７２】
【化７】
2009539878.tif 000009
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が−ＯＲ１０であり、ここでは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ここでは、上記ヘテロアリールは、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される。例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００７３】
【化８】
2009539878.tif 000010
式中、波線は、キノリン環への結合部位である。
【００７４】
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、以下の例示的な構造を含む、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される：
【００７５】
【化９】
2009539878.tif 000011
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、以下の例示的な構造を含む、任意で置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される：
【００７６】
【化１０】
2009539878.tif 000012
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１から選択され得る。
【００７７】
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択された１つ以上の基で任意で置換されたアルキルである。例として、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
他の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２のうちの一方、または両方が、独立して、以下の例示的な構造を含む−ＯＲ１０である：
【００７９】
【化１１】
2009539878.tif 000013
例示的な実施形態においては、各Ｒ４はＨである。
【００８０】
特定の実施形態においては、Ｌ−Ｒ５は、以下の例示的な構造を含む（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）−Ｒ５であり：
【００８１】
【化１２】
2009539878.tif 000014
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す。
【００８２】
特定の実施形態においては、Ｌ−Ｒ５は（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−Ｒ５であり、ここでは、上記ヘテロシクリルは、任意で置換され、以下の例示的な構造を含む：
【００８３】
【化１３】
2009539878.tif 000015
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す。
【００８４】
特定の実施形態においては、Ｌ−Ｒ５は（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５であり、ここでは、上記アリールは、任意で置換され、以下の例示的な構造を含む：
【００８５】
【化１４】
2009539878.tif 000016
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示し、各Ｒ４は、互いに独立している。
【００８６】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５である例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００８７】
【化１５】
2009539878.tif 000017
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５である他の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００８８】
【化１６】
2009539878.tif 000018
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５である他の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００８９】
【化１７】
2009539878.tif 000019
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−Ｒ５である他の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００９０】
【化１８】
2009539878.tif 000020
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｒ５である特定の実施形態においては、例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００９１】
【化１９】
2009539878.tif 000021
式中、波線は、キノリン環の４−オキシ位置への結合点を示す。
【００９２】
Ｌ−Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｒ５である例示的な実施形態にはまた、以下の構造も含まれる：
【００９３】
【化２０】
2009539878.tif 000022
特定の実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３である。特定の実施形態においては、Ｒ１３  は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎヘテロシクリル−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔアリールであり、ここでは、上記ヘテロシクリル部分は、任意で、ＳＯ２ＲｃまたはＣ１−Ｃ１２アルキルで置換される。例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００９４】
【化２１】
2009539878.tif 000023
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【００９５】
特定の実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１３である。特定の実施形態においては、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールであり、ここでは、上記アルキル、シクロアルキル、およびアリール部分は、任意で、Ｆまたは０Ｒａで置換される。Ｒ５の例示的な実施形態には、以下の構造を含む：
【００９６】
【化２２】
2009539878.tif 000024
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【００９７】
特定の実施形態においては、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１３である。特定の実施形態においては、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１３は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリールであり、ここでは、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、任意で、ＯＲａ、ＳＯ２Ｒｃ、またはＯ−（ＣＨ２）−アリールで置換される。Ｒ５の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【００９８】
【化２３】
2009539878.tif 000025
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【００９９】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでは、Ｒ１５およびＲ１０は、任意で、それらが結合する原子とともに、５〜６員複素環を形成し、ここでは、Ｒ１４と、隣接する飽和環炭素は、それらが結合する原子とともに、任意で、縮合されたシクロプロピル環を形成する。例示的な実施形態には、以下の構造を含む：
【０１００】
【化２４】
2009539878.tif 000026
式中、波線はＬへの結合点を示す。Ｒ５の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【０１０１】
【化２５】
2009539878.tif 000027
他の実施形態においては、Ｒ５は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでは、Ｒ４は存在せず、Ｒ１０とＲ１５は、それらが結合する窒素原子とともにヘテロアリール環を形成し、これは任意で、さらなる環窒素原子を有する。Ｒ５の例示的な実施形態には、以下の構造を含む：
【０１０２】
【化２６】
2009539878.tif 000028
式中、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯおよびＳから選択される；ここでは、波線は、Ｌへの結合点を示す。特定の実施形態においては、Ｒ１１は、アリール、またはアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ここでは、上記アリール部分は、任意で置換される。特定の実施形態には以下の構造を含む：
【０１０３】
【化２７】
2009539878.tif 000029
式中、シクロヘキシルおよびフェニル基は、任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上のＲｄ基で置換される。
【０１０４】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（−Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでは、Ｒ１２とＲ１４は、それらが結合する原子とともに、５〜６員複素環を形成する。例示的な実施形態には以下を含むが、これらに限定されない：
【０１０５】
【化２８】
2009539878.tif 000030
特定の例としては以下が挙げられる：
【０１０６】
【化２９】
2009539878.tif 000031
他の実施形態においては、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３である。特定の実施形態においては、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロシクリル、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１、または（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ここでは、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は、任意で置換される。Ｒ５の例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【０１０７】
【化３０】
2009539878.tif 000032
【０１０８】
【化３１】
2009539878.tif 000033
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１０９】
特定の実施形態においては、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１３であり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１１０】
【化３２】
2009539878.tif 000034
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１１１】
特定の実施形態においては、Ｒ５は−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０であり、これには、Ｒ１０が、アルキル、または任意で置換されたアリールである場合を含む。例示的な実施形態には以下の構造を含む：
【０１１２】
【化３３】
2009539878.tif 000035
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１１３】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、任意で置換されたカルボシクリルであり、これには、以下の例示的な構造を含む：
【０１１４】
【化３４】
2009539878.tif 000036
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１１５】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、任意で置換されたヘテロシクリルであり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１１６】
【化３５】
2009539878.tif 000037
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１１７】
特定の実施形態においては、Ｒ５は任意で置換されたアリールであり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１１８】
【化３６】
2009539878.tif 000038
式中、波線はＬへの結合点を示す。
【０１１９】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、任意で置換されたヘテロアリールであり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１２０】
【化３７】
2009539878.tif 000039
式中、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、ここでは、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択された１つ以上の基で置換される；ここでは、波線はＬへの結合点を示す。特定の実施形態においては、Ｒ２０はＨである。
【０１２１】
特定の実施形態においては、Ｒ５は、任意で置換されたヘテロアリールであり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１２２】
【化３８】
2009539878.tif 000040
式中、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上のＲｄ基で任意で置換され；、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）−アリールであり、ここでは、上記アリールは、ハロゲンで任意で置換される。
【０１２３】
特定の実施形態においては、Ｒ５は任意で置換されたヘテロアリールであり、これには以下の例示的な構造を含む：
【０１２４】
【化３９】
2009539878.tif 000041
本発明のキノリン化合物には、非対称、またはキラル中心を含む場合があり、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する場合がある。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、光学異性体、およびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を構成するように意図される。
【０１２５】
加えて、本発明には、全ての幾何異性体と位置異性体を含む。例えば、本発明のキノロン化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合には、シス形態とトランス形態、ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。単一の位置異性体、および位置異性体の混合物（例えば、ピリミジン環およびピラジン環のＮ−酸化によって生じる）の両方もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１２６】
本明細書中に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合には、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、含まれる。立体化学が特定の立体配置を示す実線のくさび、または点線によって特定されている場合には、立体異性体はそのように特定され、定義される。
【０１２７】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和されていない形態で存在する場合も、さらには、それらと溶媒和された形態で存在する場合もあり、本発明に溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を含むことが意図される。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、様々な互変異性体の形態でも存在する場合があり、そのような形態は全て、本発明の範囲に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギーのバリアを介して相互変換することができる、違ったエネルギーの構造的異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、プロトンの移動による相互変換（例えば、ケト−エノール異性化、およびイミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の認識による相互変換を含む。
【０１２９】
本発明にはまた、本明細書中に記載されるものと同じであるが、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有している原子によって、１つ以上の原子が置き換えられている、放射性同位元素で標識された本発明の化合物も含まれる。特定されるような任意の特定の原子または元素の全ての同位体、およびそれらの使用が、本発明の化合物の範囲にあると意図される。本発明の化合物の中に取り込ませることができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同意体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ、および可検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換によって、さらに大きな代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の延長、または必要用量の減少）によって生じる特定の治療的利点がもたらされる場合があり、したがって、これはいくつかの状況において好まれ得る。陽電子放出同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆ）は、基質受容体占有率（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を試験するための（ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）実験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的には、同位体標識されていない試薬を同位体標識試薬で置換することにより、本明細書中の以下の反応図式および／または実施例に開示される手順と同様の手順に従って調製することができる。
【０１３０】
ｃＭＥＴ阻害剤化合物の合成
本発明の式Ｉのキノリン化合物は、化学の分野で周知の手順と同様のプロセスを含む合成経路によって（特に、本明細書中に含まれる記述を参照して）合成することができる。出発物質は、一般的には、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような商業的な供給業者から入手することができるか、または、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，（補遣を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースから入手することもできる）において一般的に記載されている方法によって調製される）。
【０１３１】
特定の実施形態においては、式１の化合物は、キノリン化合物；および他の複素環を調製するための周知の手順を使用して容易に調製することができる。これらは以下に記載されている：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；Ｋｌｅｍｍら、（１９７０）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．７（２）：３７３−３７９；Ｋｌｅｍｍら、（１９７４）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１１（３）：  ３５５−３６１；Ｋｌｅｍｍら、（１９７６）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１３：２７３−２７５；Ｋｌｅｍｍら、（１９８５）Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏ．  Ｃｈｅｍ．２２（５）：１３９５−１３９６；Ｂｉｓａｇｎｉら、（１９７４）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（３−４，Ｐｔ．２）：５１５−５１８；Ｆｒｅｈｅｌら、（１９８４）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２２（５）：１２３５−１２４７；ＷＯ９３／１３６６４；ＷＯ２００４／０１２６７１；ＷＯ２００５／０６１４７６；米国特許出願公開番号２００３／００４５５４０、ＵＳ２００３／０１０５０８９、および２００４／００２４２１０；ならびに、米国特許第５，２５２，５８１号、同第６，２３２，３２０号、および同第６，５７９，８８２号。
【０１３２】
式１の化合物は、単独で調製される場合も、また、少なくとも２種類、例えば、５種類から１，０００種類の化合物、または１０種類から１００種類の化合物を含む化合物のライブラリーとして調製される場合もある。式１の化合物のライブラリーは、組み合わせの「スプリットアンドミックス（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって調製される場合も、また、液相もしくは固相化学のいずれかを使用するマルチパラレル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐａｒａｌｌｅｌ）合成によって合成される場合も、また、当業者に公知の手順によって調製される場合もある。したがって、本発明のさらなる態様に従うと、少なくとも２種類の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む化合物のライブラリーが提供される。
【０１３３】
例示の目的のために、反応図式１〜２０に、本発明の化合物、ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法が示される。個々の反応工程のさらに詳細な記載については、以下の実施例のセクションを参照のこと。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用される場合があることを理解するであろう。特異的な出発材料および試薬が以下の反応図式において示され、議論されるが、他の出発物質および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件が得られるように容易に置き換えることができる。加えて、以下に記載される方法によって調製された多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学反応を使用して、本発明の開示を参照してさらに修飾することができる。
【０１３４】
式Ｉの化合物の調製においては、中間体の離れた官能性（例えば、１級または２級アミン）の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能性の性質、および調製方法の条件に応じて様々であろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および  ９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【０１３５】
【化４０】
2009539878.tif 000042
反応図式１は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体化合物４の合成のための一般的方法を示す。４−フェノキシ−６，７−ジアルコキシキノリンの合成は、ＵＳ２００４／０２４２６０３；ＵＳ２００５／０００２３２６；ＷＯ２００５／０３０１４０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）４８：１３５９−１３６６において以前に記載されている。反応図式１に示すように、４−ヒドロキシ−６，７−ジアルコキシキノリン１の、様々に置換されたｐ−ハロニトロアレンまたはヘテロアレン（この場合、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＮまたはＣＨである）との、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕなど）を使用する反応により、中間体２が得られる。その後、保護基ＰＧを、通常は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、またはハロゲン化アルキルと塩基でのアルキル化を使用して、除去して（ＰＧ＝ベンジルの場合には、ＨＢｒまたはＴＦＡを脱保護のために使用することができる）中間体３を得、新しい７−アルコキシ置換基を導入することができる。水素化条件下での、または酢酸中の亜鉛を用いるニトロ基還元によって、重要な中間体４が得られる。あるいは、Ｒ１１の保護基ＰＧとの交換を手順から省略することができ、したがって、中間体１にもともと含まれている６，７−アルコキシ置換基を有している化合物４が得られる。化合物４は、その後、標準的なアミド結合の構築方法を使用して適切な酸（以下の反応図式１３〜１７に従って調製される）とカップリングさせて、化合物５を得ることができる。
【０１３６】
【化４１】
2009539878.tif 000043
反応図式２は、式Ｉの化合物の合成に有用な化合物９の合成のための一般的な合成経路を示す。４−クロロ−６，７−ジアルコキシキノリン（例えば、化合物６）は、通常は、ＰＯＣｌ３、ＭｅＳＯ２Ｃｌなどを使用して、対応するヒドロキシキノリン（化合物１、反応図式１）の塩素化によって調製することができる。その後、保護基ＰＧを、通常は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、またはハロゲン化アルキルと塩基でのアルキル化を使用して除去して（この場合、ＰＧ  ＝ベンジル、ＨＢｒ、またはＴＦＡを脱保護のために使用することができる）、新しい７−アルコキシ置換基を導入して、化合物７を得ることができる。化合物７は、その後、塩基性条件（通常は、ブロモベンゼン中のＤＭＡＰまたはＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３）下で、官能化されたフェノール８と反応して（好ましい官能化されたフェノール類の合成のための一般的な反応図式を以下に示す）、化合物９を生じさせることができる。化合物９は、任意で、フェノール官能化に応じてさらに操作することができる。あるいは、Ｒ１１のＰＧ交換は順序から省略することができ、したがって、中間体６の中にもともと含まれていた６，７−アルコキシ置換基を有している中間体９を得ることができる。
【０１３７】
【化４２】
2009539878.tif 000044
反応図式３は、フェノール化合物１４の調製のための経路を示す。市販されている２−クロロ−４−メトキシピリミジン１０を、適切な亜鉛試薬とパラジウム触媒と反応させると、２−置換４−メトキシピリミジン１１が得られる。メトキシピリミジンの酢酸中のＨＢｒでの脱保護により、２−置換ピリミジノン１２が得られる。５位の臭素化によりピリミジノン中間体１３が得られる。化合物１３の適切なボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、二環の中間体が得られる。その後、フェノールの最終的な脱保護により化合物１４が得られ、これを、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１３８】
【化４３】
2009539878.tif 000045
反応図式４は、１−置換ピリミジノン中間体２０（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）の調製のための経路を示す。ＥＰ１５０６９６７  Ａｌに記載されているように、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン１５をＮａＯＨで加水分解すると、５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６が得られる。１−置換ピリミジノンを得るための化合物１６のアルキル化は、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、ハロゲン化リチウムまたはハロゲン化ナトリウムなど）によって媒介されるアルキル化剤（例えば、ヨードメタンなど）を用いて行うことができ、これにより異性体１７と１８の混合物が得られた。異性体１７と１８は、当業者に公知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）を使用して分離することができる。化合物１８を、適切な亜鉛試薬とパラジウム触媒と反応させると、２−置換中間体１９が得られる。化合物１９の適切なボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリング、それに続く最後のフェノールの脱保護により、化合物２０が得られる。これを、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１３９】
【化４４】
2009539878.tif 000046
反応図式５は、フェノール中間体２７（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）を調製するための方法を示す。２−クロロ−４−メトキシピリミジン２１の、式ＨＹ−Ｒ１０の化合物（式中、Ｙは、Ｏ、Ｎ、またはＳである）での求核置換反応は、ｎ−ブタノールのような適切な溶媒の中で、還流温度で行うことができ、中間体２２を得ることができる。メトキシピリミジンの酢酸中のＨＢｒでの脱保護によっては、２−置換ピリミジノン２３が得られる。１−置換ピリミジノンを得るための２３のアルキル化は、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、ハロゲン化リチウムまたはハロゲン化ナトリウムなど）によって媒介される適切なアルキル化剤（例えば、ヨードメタンなど）を用いて行うことができ、これにより、異性体２４と２５の混合物が得られる。異性体２４と２５は、当業者に公知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）を使用して分離することができる。臭素化剤（例えば、Ｂｒ２、またはＮＢＳ）での５位の臭素化により化合物２６が得られる。化合物２６の適切なボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、二環の中間体が得られる。その後、これは、フェノールの最終的な脱保護の後に、化合物２７を生じる。化合物２７を、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４０】
【化４５】
2009539878.tif 000047
反応図式６は、化合物２７（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）への別の経路を示す。化合物２８の、式ＨＹ−Ｒ１０の化合物（式中、Ｙは、Ｏ、Ｎ、またはＳである）での求核置換反応は、ｎ−ブタノールのような適切な溶媒の中で、ＮａＨＣＯ３のような塩基を用いて、高温で行うことができ、中間体２６を得ることができる。化合物２６の適切なボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、二環の中間体が得られる。その後、これは、フェノールの最終的な脱保護の後に、化合物２７を生じる。中間体２７を、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４１】
【化４６】
2009539878.tif 000048
反応図式７は、フェノール中間体３２（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）への経路を示す。ＮａＯＭｅでの化合物２９の求核置換反応は、メタノールのような適切な溶媒の中で、高温で行うことができる。５−置換ピリミジノン３１を形成するための、化合物３０の、式ＨＹ−Ｒ１０の化合物（式中、Ｙは、Ｏ、Ｎ、またはＳである）での求核置換反応は、ｎ−ブタノールのような適切な溶媒の中で、ＮａＨＣＯ３のような塩基を用いて、高温で行うことができる。これらの反応条件下では、メトキシピリミジンのピリミジノンへの脱保護もまた行うことができる。あるいは、メトキシピリミジンの脱保護は、酢酸中のＨＢｒを用いて行うことができる。適切なハロゲン化物への、銅（Ｉ）によって媒介される化合物３１のカップリングにより、化合物３２が得られる。場合によっては、カップリング反応に使用されるハロゲン化物に標準的な保護基を含む。そのような場合には、保護基を、当該分野で公知の標準的な条件によって除去することができる。その後を、化合物３２を、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４２】
【化４７】
2009539878.tif 000049
反応図式８は、１−置換ピリドン中間体３８（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）の調製のための経路を示す。１−置換ピリドン３５を得るための６−クロロピリジン−２−オール３３のアルキル化は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、ハロゲン化リチウムまたはハロゲン化ナトリウムなど）によって媒介されるアルキル化剤（例えば、ヨードメタンなど）を用いて行うことができ、それにより、異性体３４と３５の混合物が得られる。異性体３４と３５は、当業者に公知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）を使用して分離することができる。化合物３５は、適切な亜鉛試薬とパラジウム触媒と反応させると、６−置換化合物３６が得られる。臭素化剤（例えば、Ｂｒ２、またはＮＢＳ）での３位の臭素化によりピリドン中間体３７が得られる。化合物３７の適切なボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリング、それに続くフェノールの最終的な脱保護により、化合物３８が得られる。これはその後、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４３】
【化４８】
2009539878.tif 000050
反応図式９は、フェノール中間体４３（式中、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）を調製するための方法を示す。１−置換ピリドン３５（これは、反応図式８に示すように合成することができる）を、臭素化剤（例えば、Ｂｒ２、またはＮＢＳ）で臭素化させると、異性体３９と４０の混合物が得られる。異性体３９と４０は、当業者に公知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣなど）を使用して分離することができる。化合物４０の、適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって化合物４１が得られる。化合物４１の、式ＨＹ−Ｒ１０の化合物（式中、Ｙは、Ｏ、Ｎ、またはＳである）での求核置換反応は、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳ）によって媒介される、ＴＨＦのような適切な溶媒の中で、適切な温度（−７８℃〜室温）で行うことができ、化合物４２を得ることができる。フェノールの最終的な脱保護により化合物４３が得られ、これはその後、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４４】
【化４９】
2009539878.tif 000051
反応図式１０は、６−アシルピリジン−２（１Ｈ）−オンフェノール化合物４８の調製のための経路を示す。市販されているブロモピリジン４４の塩基媒介性のハロゲン交換、それに続くアルデヒドでの停止によって、２級アルコール化合物４５が得られる。アルコールの酸化、それに続く脱メチル化によって化合物４６が生じる。化合物４６の臭素化、それに続く適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、カップリング化合物４７が得られる。フェノールの最終的な脱保護により化合物４８が得られ、これはその後、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。  この化合物の水素化ホウ素ナトリウム還元により化合物４９が生じ、化合物４９のアセチル化によっては中間体５０が得られる。化合物４９と５０はまた、反応図式２と同様に、適切な化合物７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４５】
【化５０】
2009539878.tif 000052
反応図式１１は、式Ｉの化合物の合成に有用な３−ベンジル置換ピリミジン−４（３Ｈ）−オンフェノール化合物５３の調製のための経路を示す。５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）オン５１を、塩基（例えば、ＮａＨ）、および式Ｒ１０−Ｙ−Ｘの適切な臭化物もしくは塩化物と反応させると、対応する３−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）オン５２が得られる。化合物５２の、適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、カップリング中間体が得られ、これは、フェノールの最終的な脱保護の後、化合物５３を生じ、これを、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４６】
【化５１】
2009539878.tif 000053
反応図式１２は、式Ｉの化合物の合成に有用な、５−ベンジル−３−（４−ヒドロキシｐｈｅｎｙｌ）ピリミジン−４（３Ｈ）オンフェノール中間体５８の調製のための経路を示す。市販されている４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド５４を、適切な置換ハロゲン化フェニルマグネシウムと反応させると、２級アルコール５５が得られる。モノベンジル化によっては、化合物５６が得られ、これを、水素化させると化合物５７が得られる。化合物５７の、適切なフェノールへの銅（Ｉ）によって媒介されるカップリングによっては、所望される化合物５８が得られ、これを、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１４７】
【化５２】
2009539878.tif 000054
ピリダジノカルボン酸化合物６２は、反応図式１３に示すように、ＭｃＮａｂ  Ｈ．ら、（１９８２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：１８４５に記載されている方法を使用して調製することができる。置換されたヒドラジン５９は、室温の酢酸のような標準的な脱水条件を用いて、ヒドラゾノアセトアルデヒド６０に変換させることができる。カルボニル基縮合産物６１は、適切な有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、またはジオキサン）の中で、触媒として酢酸ピペリジンを使用して、室温で調製される。カルボン酸ピリダジノン６２は、７０℃での、塩基性条件（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）下での環化によって、ヒドラゾノエチリデン６１から調製される。Ｒ２またはＲ３＝ＣＨ３もしくはアルキルである場合は、所望される生成物６２は、化合物６０の縮合と環化によって、ｏｎｅ−ｐｏｔ反応において得ることができる。その後、化合物６２を、その調製が反応図式Ｉに記載されているアニリン中間体４をアシル化させるために使用して、式Ｉの化合物を調製することができる。
【０１４８】
【化５３】
2009539878.tif 000055
反応図式１４は、オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の調製のための経路を示す。ピラジン−２−カルボニトリル６３を、Ｈｏｏｒｎａｅｒｔ，Ｇ．ら、（１９８３）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２０：９１９およびＨｏｏｒｎａｅｒｔ，Ｇ．ら、（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６：５７１５に記載されている方法を使用して調製した。ピラジン−２−カルボン酸６４は、カルボン酸への加水分解、その後の水素化条件下でのクロロ基の除去によって調製することができ、所望される３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸６４が得られる。その後、酸６４を、反応図式１に従って調製したコア４を有しているアニリンに対して、標準的なアミド結合形成技術によってカップリングさせて、最終的な化合物５を得ることができる。
【０１４９】
【化５４】
2009539878.tif 000056
置換ピラジノカルボン酸６７は、反応図式１５のように調製することができる。メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート６５は、ハロゲン化アルキルを含む標準的な塩基性アルキル化条件によって、アルキルピラジノカルボキシレート６６に変換させることができる。これらの条件には、室温もしくは高温での、アセトンまたはＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３での処理、あるいは、室温もしくは高温でのＴＨＦ中のＮａＨでの処理、その後のハロゲン化アルキルの添加を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、このアルキル化は、０℃で、ＤＭＦ中のＬｉＨ、それに続く塩化アルキルもしくは臭化アルキルもしくはヨウ化アルキルの付加と室温への加温を用いて行われる。その後、カルボン酸６７を、標準的な混合された水性／有機溶媒系の中で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような標準的な鹸化条件を使用して調製することができる。酸６７は、その後、反応図式１に従って構築したコア４を有しているアニリンに対して、標準的なアミド結合形成技術によってカップリングさせて、最終的な化合物５を得ることができる。
【０１５０】
【化５５】
2009539878.tif 000057
反応図式１６は、ピロリジン−２オン中間体７０（式中、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）を調製するための方法を示す。Ｎ−置換ピロリジン−２−オン６８のカルボニル化は、ＬＤＡでの処理、それに続くメチルカルボノクロリデートでの停止によって完了させることができ、エステル６９を得ることができる。適切な塩基（例えば、ＴＭＳＯＫ、ＫＯＨなど）でのこのエステルの加水分解によって、対応する酸７０が得られる。酸７０は、その後、反応図式１に従う４のようなコアを有しているアニリンに対して、標準的なアミド結合形成技術によってカップリングさせて、最終的な化合物５を得ることができる。
【０１５１】
【化５６】
2009539878.tif 000058
反応図式１７は、縮合された二環のシクロプロパンラクタムエステル７４の調製のための方法を示す。任意で置換された  アリル型アミン７１は、塩基性条件下で塩化マロニルエステルでアシル化されて、アリル型アミド中間体７２が得られる。マロニルカルビン（ｍａｌｏｎｙｌ  ｃａｒｂｉｎｅ）を生じる（好ましくは、酢酸マンガン（ＩＩＩ）によって触媒される）条件下での環化によって、縮合されたシクロプロピルラクタム化合物７３が得られる。塩基性条件（通常は、水性／有機溶媒混合物中のＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）下での脱保護により、中間体酸７４が得られる。酸７４は、その後、反応図式１に従って構築された４のようなコアを有しているアニリンに対して、標準的なアミド結合形成技術によってカップリングさせて、最終的な化合物５を得ることができる。
【０１５２】
【化５７】
2009539878.tif 000059
反応図式１８は、式Ｉの化合物の合成に有用な（ピペリジン−１−イル）メタノンフェノール中間体７８の調製のための経路を示す。置換された、Ｏ−保護されたタイプ７６の塩化ベンゾイルを適切なアミン７５と反応させると対応するアミド７７が形成し、これは、フェノールの最終的な脱保護の後に、化合物７８を生じる。化合物７８は、その後、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１５３】
【化５８】
2009539878.tif 000060
反応図式１９は、フェノール性中間体８２の調製のための方法を示す。２，５−ジブロモピリジン７９を、Ｓｕｚｕｋｉ型の反応条件下で適切なボロン酸で処理すると、ピリジン２位での選択的カップリングが生じて、化合物８０が得られる。化合物８０の、適切なヘテロ原子を有しているＲ１０基とのＢｕｃｈｗａｌｄ型のパラジウムカップリングによっては、保護された化合物８１が得られる。化合物８１の最終的な脱保護により化合物８２が得られる。これを、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１５４】
【化５９】
2009539878.tif 000061
反応図式２０は、フェノール性中間体８６の調製のための方法を示す。２，５−ジブロモピリミジン８３は、１−プロパノールのような適切な溶媒の中での加熱を用いて、Ｒ１０基を有している適切なヘテロ原子で処理される。反応は、２位で選択的に起こり、ブロモピリミジン中間体８４が得られる。適切な置換されたボロン酸へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、中間体８５が生じる。これは、脱保護の後、フェノール性化合物８６を生じる。化合物を、反応図式２と同様に、適切なコア中間体７と反応させると、化合物９を得ることができる。
【０１５５】
分離の方法
本発明の化合物の調製方法においては、反応産物を互いに、および／または出発材料から分離することが有利である場合がある。それぞれの工程または一連の工程の所望される産物は、当該分野で一般的である技術によって所望される均一性の程度になるように分離され、および／または精製される（本明細書中以後、分離される）。通常、そのような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーには多数の方法が含まれ得、これには例えば、以下を含む：逆相クロマトグラフィーおよび順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高速、中速、および低速液体クロマトグラフィー方法と装置；小型分析クロマトグラフィー；移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよび分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィー、ならびに小型薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術。
【０１５６】
分離方法の別のクラスには、所望される生成物、未反応の出発材料、反応副産物などに結合する、あるいは別の方法でそれらを分離できるように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体などの吸着剤あるいは吸収剤を含む。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、選択的キレート化剤（例えば、クラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ））などであってもよい。
【０１５７】
適切な分離方法の選択は、関係する材料の性質に応じて様々である。例えば、蒸留および昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在もしくは不在、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は、所望される分離を行うために最もうまくいきそうな記述を適用するであろう。
【０１５８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法）によるそれらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学異性体は、適切な光学活性のある化合物（例えば、キラル補助基（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物））との反応、ジアステレオマーの分離、および対応する純粋な鏡像異性体への個々のジアステレオマーの変換（例えば、加水分解）によって光学異性体混合物からジアステレオマー混合物に変換させることによって分離することができる。また、本発明のいくつかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、これは本発明の一部と考えられる。光学異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１５９】
その立体異性体を実質的に含まない１つの立体異性体（例えば、光学異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分解によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離し、単離することができる：（１）キラル化合物を有しているイオン性のジアステレオマー塩の形成と、分別結晶法もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での直接の、実質的に純粋であるかまたは富化された立体異性体の分離。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。
【０１６０】
方法（１）においては、ジアステレオマー塩を、光学異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の、酸性官能性を有している非対称化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶法またはイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導される場合がある。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルであるカルボン酸またはスルホン酸（例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加によって、ジアステレオマー塩の形成を生じさせることができる。
【０１６１】
あるいは、（２）の方法によっては、分解される物質が、ジアステレオマーの対を形成するためにキラル化合物の１つの光学異性体と反応する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を光学的に純粋なキラル誘導試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させること、それに続くジアステレオマーの分離、および加水分解により形成することができ、純粋なまたは富化された光学異性体を得ることができる。光学的純度を決定する方法には、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下の（−）クロロギ酸メンチル）、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ４７：４１６５））を作成すること、および２つのアトロプ異性光学異性体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離のための方法の後、順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）によっては、２つの光学異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。富化されたか、または精製された光学異性体は、非対称炭素原子を有している他のキラル分子を識別するために使用される方法（例えば、旋光度および円偏光二色性）によって識別することができる。
【０１６２】
本発明の例示的な化合物には、実施例１〜１０５に記載される化合物１０１〜２０５を含む。
【０１６３】
生物学的評価
式Ｉの化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の活性の決定は、多数の直接的および間接的な検出方法によって可能である。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の決定のために使用されるアッセイの一例は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）に基づく。このアッセイには、実施例１０６に記載されるように、アッセイ緩衝液中に式Ｉの化合物、ｃ−Ｍｅｔ（バキュロウイルスによって発現されたＨｉｓタグ化組み換え体ヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４−末端））、およびＡＴＰを含む。
【０１６４】
ＭＫＮ４５細胞においては、式Ｉのｃ−Ｍｅｔ阻害剤の活性を、実施例１０７に記載されるように、インビトロでの蛍光アッセイによって決定した。
【０１６５】
本明細書中に記載される例示的な化合物は、それらのｃ−Ｍｅｔ結合活性と腫瘍細胞に対するインビトロでの活性について、調製し、特性決定し、アッセイした。ｃ−Ｍｅｔ結合活性の範囲は、１ｎＭ未満から約１０μＭまでであった。本発明の特定の例示的な化合物は、１０ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の特定の化合物は、１００ｎＭ未満のＭＫＮ４５細胞に基づく活性ＩＣ５０値を有していた。
【０１６６】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される症状に適している任意の経路によって投与することができる。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。局所での免疫抑制治療については、化合物は、病変内投与（潅流を含む）によって、あるいは、別の方法で移植片を移植前に阻害剤と接触させることによって投与される場合がある。好ましい経路が、例えば、レシピエントの症状に応じて様々であり得ることは明らかであろう。化合物が経口投与される場合には、これは、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに処方することができる。化合物が非経口投与される場合には、これは、薬学的に許容される非経口用の媒体とともに、以下に詳細に記載されるように、単位投与量の注射可能な形態で処方され得る。
【０１６７】
式Ｉの化合物での治療方法
本発明の化合物は、疾患、症状、および／または障害（受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（例えば、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ）の過剰発現を特徴とするものを含むが、これらに限定されない）を治療するために有用である。したがって、本発明の別の態様には、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ｃ−Ｍｅｔを含む）を阻害することによって治療もしくは予防することができる疾患または症状を治療あるいは予防する方法を含む。１つの実施形態においては、この方法には、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１６８】
本発明の方法に従って治療することができる疾患および症状としては、患者のガン、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、心臓血管病、アルツハイマー病、濾胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性の障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性の骨の障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死が関係している症状、トロンビンによって誘導される血小板の凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、Ｔ細胞の活性化が関係している病的な免疫の症状、およびＣＮＳの障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態においては、ヒト患者は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体で治療され、この場合、上記式Ｉの化合物は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を検出可能なほどに阻害する量で存在する。
【０１６９】
本発明の方法に従って治療することができるガンとしては、乳ガン、卵巣ガン、子宮頸ガン、前立腺ガン、精巣ガン、尿生殖路ガン、食道ガン、喉頭ガン、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃ガン、皮膚ガン、角化棘細胞腫、肺ガン、扁平上皮ガン、大細胞ガン、非小細胞性肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、小細胞ガン、肺腺ガン、骨肉腫、結腸ガン、腺腫、膵臓ガン、腺ガン、甲状腺ガン、濾胞腺ガン、未分化ガン、乳頭ガン、精上皮ガン、黒色腫、肉腫、膀胱ガン、肝臓ガンおよび胆汁道ガン、腎臓ガン、骨髄疾患、リンパ系疾患、ヘアリー細胞のガン、口腔および咽頭（口腔）のガン、口唇ガン、舌ガン、口腔ガン、咽頭ガン、小腸ガン、結腸−直腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、脳および中枢神経系のガン、ホジキン病および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本発明の方法に従って治療することができる心臓血管病としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全が挙げられるがこれらに限定はされない。
【０１７１】
本発明の方法に従って治療することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに、外傷性の損傷、グルタミン酸神経毒性および悪液質によって引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の方法に従って治療することができる炎症性疾患としては、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明の別の態様によっては、そのような疾患または症状に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の、本明細書中に記載される疾患または症状の治療に使用される本発明の化合物が提供される。そのような障害に罹患している温血動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）の、本明細書中に記載される疾患および症状の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用もまた提供される。
【０１７４】
薬学的処方物
ヒトを含む哺乳動物の療法治療（予防的治療を含む）に本発明の化合物を使用するためには、これは通常、薬学的組成物として、標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様に従うと、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１７５】
典型的な処方物は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者に周知であり、これには、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に応じて様々であろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に投与されると安全であると当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般的には、安全な溶媒は、水、および水に可溶性であるかまたは水と混和性である他の非毒性の溶媒のような、非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。処方物にはまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい提示を提供し、薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を助ける他の公知の添加剤を含む場合もある。
【０１７６】
処方物は、従来の溶解および混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク製剤物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成物質との複合体））が、上記の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で適切な溶媒の中に溶解する。本発明の化合物は、通常、薬学的投与形態になるように処方されて、薬物の容易に制御することができる投与量をもたらすことができ、患者は所定のレジュメを守ることが可能となる。
【０１７７】
処方される薬学的組成物（または処方物）は、薬物の投与に使用される方法に応じて様々な方法でパッケージされ得る。一般的には、販売される製品には、適切な形態で薬学的処方物がその中に入れられた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、これには、ビン（プラスチック製およびガラス製）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属製のシリンダーなどの材料を含む。容器にはまた、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防ぐための不正開封防止包装を含む場合がある。加えて、容器には、容器の内容物が記されているラベルがその中に含まれる。ラベルにはまた、適切な注意事項も含まれ得る。
【０１７８】
本発明の化合物の薬学的処方物は、様々な投与経路およびタイプのために調製され得る。例えば、所望される程度の純度を有している式Ｉの化合物は、任意で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）、第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編）とともに、凍結乾燥された処方物、粉砕された粉末、または水溶液の形態になるように混合される場合がある。処方は、室温、適切なｐＨ、所望される程度の純度で、生理学的に許容される担体（すなわち、使用される投与量および濃度ではレシピエントに対しては毒性がない担体）と混合することによって行われ得る。処方物のｐＨは、主に、化合物の特定の用途および濃度に依存するが、約３〜約８までの範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の処方物が適切な実施形態である。
【０１７９】
本明細書中で使用される本発明の化合物は、滅菌であることが好ましい。特に、インビボでの投与に使用される処方物は滅菌でなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通過させる濾過によって容易に行うことができる。
【０１８０】
化合物は通常、固体の組成物、凍結乾燥された処方物、または水性溶液として保存することができる。
【０１８１】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致する様式（すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、媒体、および投与経路）で処方され、投薬され、投与されるであろう。この状況で考慮される要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、および医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮によって管理されるであろう量であり、凝固因子によって媒介される障害を予防する、緩和する、または治療するために必要な最少量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対して毒性があるか、または宿主が有意に出血しやすくなる量よりも少ない。
【０１８２】
一般的な割合として、１回の投与あたりに非経口投与される阻害剤の最初の薬学的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。通常は、使用される典型的な最初の化合物の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８３】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、および安定化剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これには、以下を含む：緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンズアルコニウム；塩化ベンズトニウム；フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン）；単糖類、二糖類、および他の糖質（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）；キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール）；塩を形成する対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））。薬学的有効成分もまた、例えば、コアセルベーション技術によるか、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル、およびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルの中に、それぞれ、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）において、あるいはマイクロエマルジョンにおいて、捕捉することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【０１８４】
式Ｉの化合物の徐放調製物を調製することができる。徐放調製物の適切な例には、式Ｉの化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、ここでは、マトリックスは、成型されたもの（例えば、膜またはマイクロカプセル）の形態である。徐放マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１８５】
処方物には、本明細書中に詳細に記載される投与経路に適している処方物を含む。処方物は、通常、単位投与量形態で提示され得、薬学の分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製することができる。技術および処方物は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法には、有効成分を、１つ以上の副成分から構成されている担体と会合させる工程を含む。一般的には、処方物は、有効成分を、液体担体または細かく粉砕された固体の担体またはそれらの両方と均一に、かつ密接に会合させること、その後、必要に応じて、生成物を成型することによって調製される。
【０１８６】
経口投与に適している式Ｉの化合物の処方物は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のような分離した単位として調製される場合があり、これらにはそれぞれ、予め決定された量の式Ｉの化合物を含む。
【０１８７】
圧縮された錠剤は、適切な機械の中で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の有効成分を圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末状の有効成分の混合物を、適切な機械の中で成型することによって作成され得る。錠剤は、任意でコーティングされる場合も、また線がいれられる場合もあり、任意で、その形態から有効成分のゆっくりとした、または制御された放出が提供されるように処方される。
【０１８８】
錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、錠剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散させることができる散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、シロップ剤もしくはエリキシル剤は、経口での使用のために調製され得る。経口での使用が意図される式Ｉの化合物の処方物は、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、口当たりのよい調製物を提供するための、１つ以上の薬剤（甘味剤、香料、着色剤、および保存剤を含む）を含む場合がある。錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤とともに有効成分を含む錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、もしくはアカシア）；ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされない場合も、また、消化管の中での崩壊と吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続性の作用を提供するために、公知の技術（マイクロカプセル化を含む）によってコーティングされる場合もある。例えば、時間遅延型の材料（例えば、単独、またはワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。
【０１８９】
眼または他の外部組織（例えば、口腔、および皮膚）の治療のためには、処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリーム剤として塗布される。軟膏に処方される場合には、有効成分は、パラフィン軟膏基剤または水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。あるいは、有効成分は、油中水クリーム基剤とともにクリーム剤に処方される場合もある。
【０１９０】
所望される場合には、クリーム基剤の水相には、多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有しているアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、およびそれらの混合物）が含まれ得る。局所用処方物には、皮膚または他の患部からの有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが所望される場合がある、そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１９１】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。相には乳化剤だけを含む場合があるが、脂肪または油、または脂肪と油の両方と、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含むことが所望される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親水性乳化剤とともに含められる。これはまた、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤（単数または複数）（安定化剤（単数または複数）を含むか、または含まない）は、いわゆる乳化ワックスとされ、油と脂肪を伴うワックスは、いわふる乳化軟膏基剤とされ、これは、クリーム剤処方物の油性の分散された相を形成する。本発明の処方物での使用に適している乳化剤、およびエマルジョン安定化剤としては、ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１９２】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤と混合された活性のある物質を含む。そのような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）、および分散剤または湿潤剤（例えば、自然界に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキサイドの脂肪酸との縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤にはまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含む場合がある。
【０１９３】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌の注射可能な調製物（例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤）の形態であり得る。この懸濁剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を使用して当該分野で公知の方法に従って処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）である場合も、また、凍結乾燥された粉末として調製される場合もある。中でも、使用することができる許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として使用されることが便利な場合がある。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の混合された固定油が使用される場合がある。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、同様に、注射可能なものの調製物の中で使用される場合がある。
【０１９４】
単一の投薬形態が得られるように担体材料と混合され得る有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与の態様に応じて様々であろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出型処方物には、適切であり便利な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）までで変化し得る）とともに配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性のある材料が含まれ得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定することができる量が提供されるように調製することができる。例えば、静脈内への注入が意図される水性溶液には、約３０ｍＬ／ｈｒの速度での適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの有効成分が含まれ得る。
【０１９５】
非経口投与に適している処方物には、水性および非水性の滅菌の注射溶液（これには、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にするための溶質が含まれ得る）；ならびに、水性および非水性の滅菌の懸濁液（これには、懸濁化剤および増粘剤が含まれ得る）を含む。
【０１９６】
眼への局所投与に適している処方物にはまた、有効成分が適切な担体（特に、有効成分のための水性溶媒）の中に溶解されたかまたは懸濁された点眼薬を含む。有効成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度で、そのような処方物の中に存在する。
【０１９７】
口内への局所投与に適している処方物には、味付けされた基剤（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）の中に有効成分を含む錠剤；不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）の中に有効成分を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに、適切な液体担体の中に有効成分を含む歯磨き剤を含む。
【０１９８】
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む）を含む坐剤として提示され得る。
【０１９９】
肺内または鼻腔内投与に適している処方物は、例えば、０．１〜５００マイクロンの範囲の粒子の大きさ（０．５、１、３０マイクロン、３５マイクロンなどの増量分のマイクロンの、０．１〜５００マイクロンの間の範囲の粒子の大きさを含む）を有する。これは、肺胞に達するように、鼻腔経路からの迅速な吸入により、または口腔からの吸入により投与される。適切な処方物には、有効成分の水性または油性の溶液を含む。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適している処方物は従来の方法に従って調製することができ、これらは、以下に記載される障害の治療または予防に使用される、本明細書中上記の化合物のような他の治療薬とともに送達することができる。
【０２００】
膣投与に適している処方物は、有効成分に加えて、適切であることが当該分野で公知であるそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、または噴霧処方物として提示され得る。
【０２０１】
処方物は、単位用量の容器の中にパッケージされる場合も、また、多用量の容器（例えば、シールされたアンプルおよびバイアル）の中にパッケージされる場合もあり、、使用の直前に注射用の滅菌の液体担体（例えば、水）の添加だけが必要である凍結−乾燥された（凍結乾燥された）状態で保存される場合もある。即時注射溶液および懸濁化剤は、先に記載された種の滅菌の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製される。好ましい単位投与量処方物は、有効成分の本明細書中に上記に記載されたような、あるいは、その適切な画分の一日量または単位一日量未満の用量を含む処方物である。
【０２０２】
本発明によりさらに、そのための獣医学的担体とともに、上記に定義されたような少なくとも１つの有効成分を含む獣医学的組成物が提供される。獣医学的担体は、組成物の投与の目的のために有用な材料であり、別の方法で獣医学の分野においては不活性であるかまたは許容され、有効成分と適合する、固体、液体、あるいは気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は非経口、経口、あるいは任意の他の所望される経路によって投与され得る。
【０２０３】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で使用される場合があり、また、本明細書中に記載される疾患または障害（例えば、過剰増殖性の障害（例えば、ガン））の治療のための他の治療薬と組み合わせて使用される場合もある。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、薬学的な組み合わせ処方物において、または併用療法としての投与レジュメにおいて、過剰増殖を抑える特性を有しているか、または過剰増殖性の障害（例えば、ガン）を治療するために有用な第２の化合物と組み合わせられる。薬学的な組み合わせ処方物または投与レジュメの第２の化合物は、式Ｉの化合物に対して相補活性を有していることが好ましく、その結果、これらは、互いに有害には作用しない。そのような化合物は、意図される目的について有効な量で組み合わせられて、適切に存在する。１つの実施形態においては、本発明の組成物には、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、本明細書中に記載されるような化学療法薬と組み合わせて含まれる。
【０２０４】
併用療法は、同時または連続するレジュメとして投与され得る。連続して投与される場合には、組み合わせが２回以上の投与において投与され得る。組み合わせ投与には、別の処方物、または１つの薬学的処方物、およびいずれかの順序での連続する投与を使用する同時投与を含む。この場合、両方（または全て）の有効成分がそれらの生物学的活性を同時に発揮できる期間が存在することが好ましい。
【０２０５】
上記の同時投与される薬剤の任意のものについての適切な投与量は現在使用されている量であり、これは、新たに同定された薬剤および他の化学療法薬もしくは治療の複合作用（相乗作用）が原因で、減少する場合がある。
【０２０６】
併用療法によっては「相乗効果」が提供され、「相乗活性」（すなわち、有効成分が一緒に使用された場合に得られる作用が、独立して化合物を使用した場合に生じる作用の合計よりも大きい）が証明される場合がある。相乗作用は、有効成分が以下である場合に得られる可能性がある：（１）混合された単位投与量の処方物に一緒に処方され、投与されるか、または同時に送達される；（２）別の処方物として交互に、または同時に送達される；あるいは、（３）いくつかの他のレジュメによる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）において送達される場合には、相乗作用は、化合物が連続して投与されるかまたは送達される（例えば、別の注射器での別の注射による）場合に得られ得る。一般的には、交互療法の間には、それぞれの有効成分の有効投与量が連続して（すなわち、逐次）投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。
【０２０７】
抗ガン治療の特定の実施形態においては、有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、他の化学療法薬、ホルモン剤、または抗体試薬（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせられる場合があり、さらには、外科手術および放射線治療と組み合わせられる場合もある。したがって、本発明の併用療法には、式Ｉの少なくとも１つの化合物、あるいは、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、ならびに、少なくとも１つの他のガンの治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な化学療法薬（単数または複数）の量と、相対的な投与のタイミングは、所望される併用療法の効果が得られるように選択されるであろう。
【０２０８】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書中に記載される式Ｉのキノリン化合物のインビボでの代謝産物もまた、本発明の範囲に含まれる。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素による切断などによって生じ得る。したがって、本発明には、式Ｉの化合物の代謝産物が含まれ、これには、その代謝産物を生じさせるために十分な時間の間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生産される化合物を含む。
【０２０９】
代謝産物は、通常、本発明の化合物の放射性同位体標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製すること、これを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）に、またはヒトに非経口投与すること、代謝産物を生じさせるために十分な時間（通常は、約３０秒から３０時間）を経過させること、尿、血液、または他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、これらが標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物の中で生きているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析）において決定される。一般的には、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝実験と同じ方法で行われる。代謝産物は、これらがインビボでは別の方法では見られない限りは、治療用量の本発明の化合物の診断アッセイにおいて有用である。
【０２１０】
製造物の製品
本発明の別の実施形態においては、上記に記載された疾患および障害の治療に有用な材料を含む製造物の製品、すなわち「キット」が提供される。１つの実施形態においては、キットには、式Ｉのキノリン化合物、あるいは、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットにはさらに、容器の上に、あるいは容器に付けられたラベルまたはパッケージ挿入物が含まれ得る。用語「パッケージ挿入物」は、そのような治療用産物の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、および／または注意についての情報を含む、治療用産物の商業的パッケージの中に習慣的に含められる説明書をいうように使用される。適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、様々な材質（例えば、硝子またはプラスチック）から形成され得る。容器には、症状の治療に有効な式Ｉの化合物またはその処方物が入れられ得、これには、滅菌のアクセス口（ａｃｃｅｓｓ  ｐｏｒｔ）が設けられている場合がある（例えば、容器は、皮下注射用の針で孔を空けることができるストッパーを有している容器は静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの有効成分は、式Ｉの化合物である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、選択された症状（例えば、ガン）の治療のために組成物が使用されることを示す。加えて、ラベルまたはパッケージ挿入物は、治療される患者が過剰増殖性の障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、または神経外傷性疾患などの障害を有している患者であることを示す。１つの実施形態においては、ラベルまたはパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含む組成物を、異常な細胞増殖によって生じる障害を治療するために使用できることを示す。ラベルまたはパッケージ挿入物はまた、組成物を他の障害を治療するために使用できることをも示し得る。あるいは、または加えて、製造品の製品にはさらに、薬学的に許容される緩衝液（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液）を含む第２の容器を含む場合がある。これにはさらに、商業的観点および使用者の観点から所望される他の材料を含む場合があり、これには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含む。
【０２１１】
キットにはさらに、式Ｉの化合物、存在する場合には、第２の薬学的処方物の投与のための指示を含む場合がある。例えば、キットに、式Ｉの化合物を含む第１の組成物と、第２の薬学的処方物を含む場合には、キットにはさらに、その必要がある患者への第１の薬学的組成物と第２の薬学的組成物の同時の、連続する、または別々の投与のための指示を含む場合がある。
【０２１２】
別の実施形態においては、キットは、式Ｉの化合物の固体の経口形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）の送達に適している。そのようなキットには、多数の単位投与量を含むことが好ましい。そのようなキットには、それらの意図される用途のために方向付けられた投与量を有しているカードが含まれ得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックはパッケージング産業で周知であり、薬学的な単位投薬形態をパッケージングするために広く使用されている。所望される場合には、記憶補助が、例えば、数字、文字、もしくは他のマーキングの形態で、または投与量を投与することができる処置スケジュールの日が示されているカレンダー挿入物とともに提供され得る。
【０２１３】
１つの実施形態に従うと、キットには以下が含まれ得る：（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第１の容器；および任意で、（ｂ）その中に第２の薬学的処方物を含む第２の容器。この場合、第２の薬学的処方物には、過剰増殖活性を有している第２の化合物を含む。あるいは、または加えて、キットにはさらに、第３の容器を含む場合があり、これには、薬学的に許容される緩衝液（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液）を含む。これには、さらに、商業的観点および使用者の観点から所望される他の材料を含む場合があり、これには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含む。
【０２１４】
キットに式Ｉの組成物と第２の治療薬を含む特定の他の実施形態においては、キットには、別の組成物を含めるための容器（例えば、分けられたビン、または分けられたホイルポケット）を含む場合があるが、別の組成物が、１つの分けられていない容器の中に含められる場合もある。通常、キットには、別の成分の投与のための指示を含む。キットの形態は、別の成分が別の投薬形態（例えば、経口および非経口）が、様々な投与間隔で投与されることが好ましい場合、あるいは、組み合わせの個々の成分の滴定がかかりつけの医師によって所望される場合に、特に有利である。
【実施例】
【０２１５】
本発明を説明するために、以下の実施例を含む。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではなく、本発明の実施の方法を示唆することだけを意味することが理解される。当業者は、記載される化学反応を、本発明の多数の他のｃ−Ｍｅｔ阻害剤を調製するために容易に適応させることができること、本発明の化合物を調製するための別の方法が本発明の範囲に含まれると考えられることを理解するであろう。例えば、本発明の例示されない化合物の合成は、当業者に明らかである改変によって（例えば、干渉基の適切な保護による、記載されるもの以外の当該分野で公知の他の適切な試薬を利用することによる、および／または反応条件についての日常的に行われる変更を行うことによる）うまく行うことができる。あるいは、本明細書中に開示されるかまたは当該分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していると理解されるであろう。
【０２１６】
以下に記載される実施例においては、他の場所に明記されない限りは、全ての温度は摂氏温度で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的な供給業者から購入し、他の場所に明記されない限りは、さらに精製することなく使用した。
【０２１７】
以下に示す反応は、一般的には、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または無水溶媒中の乾燥チューブ（他の場所に明記されない限りは）を用いて行い、反応フラスコには、通常、注射器からの物質および試薬の導入のためのゴム製の隔壁を取り付けた。ガラス容器はオーブンで乾燥させ、および／または熱で乾燥させた。
【０２１８】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有しているか、またはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上のＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ上で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準物としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで記載した）として得た。ピークの多重性が報告された場合には、以下の略号を使用した：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード化）、ｄｄ（ダブレットオブラブレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ））、ｄｔ（ダブレットオブトリプレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔｓ））。カップリング定数は、（与えられる場合には）ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０２１９】
（実施例１）
３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノ−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０１の調製
【０２２０】
【化６０】
2009539878.tif 000062
工程Ａ：４−クロロ−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジンの調製：塩化２−メチルベンジル亜鉛（２５ｍＬの０．５ＭのＴＨＦ溶液、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を加熱して２時間還流させ、室温に冷却し、その後、水（１０ｍＬ）に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．０ｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０２２１】
【化６１】
2009539878.tif 000063
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジンの調製：
水酸化カリウム（０．４８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（０．４５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を加熱して２時間還流させ、室温に冷却し、その後、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．５ｇ、９２％）が、白色固体として得られた。
【０２２２】
【化６２】
2009539878.tif 000064
工程Ｃ：５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４−オールの調製：４−（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の中に溶解させた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、その後、溶媒を蒸発させると、生成物（１．５ｇ、９８％）が白色固体として得られた。
【０２２３】
【化６３】
2009539878.tif 000065
工程Ｄ：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４−オール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を加熱して１２時間還流させ、室温に冷却し、その後、セライトのパッドを通過させて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製すると、生成物（０．６ｇ、４０％）が白色固体として得られた。
【０２２４】
【化６４】
2009539878.tif 000066
工程Ｅ：３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノ−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＤＭＡＰ（０．７５ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（ＷＯ０１／５５１１６、実施例２に従って調製、２１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１５０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製すると、１０１（１０ｍｇ、２６％）が明るい茶色の固体として得られた。
【０２２５】
【化６５】
2009539878.tif 000067
（実施例２）
６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０２の調製
【０２２６】
【化６６】
2009539878.tif 000068
工程Ａ：４−ベンジル−６−クロロピリミジンの調製：実施例１、工程Ａに記載した手順に従って、４，６−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と塩化ベンジル亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍの溶液、２７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．３ｇ、４７％）が黄色の液体として得られた。
【０２２７】
【化６７】
2009539878.tif 000069
工程Ｂ：４−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）ピリミジンの調製：実施例１、工程Ｂに記載した手順に従って、４−ベンジル−６−クロロピリミジン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．３ｇ、８８％）が無色の液体として得られた。
【０２２８】
【化６８】
2009539878.tif 000070
工程Ｃ：６−ベンジルピリミジン−４−オールの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、４−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）ピリミジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．６３ｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【０２２９】
【化６９】
2009539878.tif 000071
工程Ｄ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、６−ベンジルピリミジン−４−オール（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５０ｇ、６３％）が白色固体として得られた。
【０２３０】
【化７０】
2009539878.tif 000072
工程Ｅ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０２（１０ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【０２３１】
【化７１】
2009539878.tif 000073
（実施例３）
６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０３の調製
【０２３２】
【化７２】
2009539878.tif 000074
工程Ａ：４−ベンジル−６−クロロ−５−メチルピリミジンの調製：実施例１、工程Ａに記載した手順に従って、臭化ベンジル亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍの溶液、２５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．８６ｇ、３２％）が無色の油として得られた。
【０２３３】
【化７３】
2009539878.tif 000075
工程Ｂ：４−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−５−メチルピリミジンの調製：実施例１、工程Ｂに記載した手順に従って、４−ベンジル−６−クロロ−５−メチルピリミジン（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．０ｇ、９４％）が無色の油として得られた。
【０２３４】
【化７４】
2009539878.tif 000076
工程Ｃ：６−ベンジル−５−メチルピリミジン−４−オールの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、４−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−５−メチルピリミジン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．５０ｇ、７３％）が白色固体として得られた。
【０２３５】
【化７５】
2009539878.tif 000077
工程Ｄ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、６−ベンジル−５−メチルピリミジン−４−オール（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１０ｇ、６４％）が白色固体として得られた。
【０２３６】
【化７６】
2009539878.tif 000078
工程Ｅ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０３（１０ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【０２３７】
【化７７】
2009539878.tif 000079
（実施例４）
（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン１０４の調製
【０２３８】
【化７８】
2009539878.tif 000080
工程Ａ：（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノンの調製：トリエチルアミン（２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロライド（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と３−ベンジルピペリジンヒドロクロライド（５６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（０．８０ｇ、９２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋１）。
【０２３９】
工程Ｂ：（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノンの調製：三臭化ホウ素（０．５ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（０．８６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（０．７４ｇ、９０％の収率）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋１）。
【０２４０】
工程Ｃ：（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）メタノンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０４（１０ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【０２４１】
【化７９】
2009539878.tif 000081
（実施例５）
（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノン１０５の調製
【０２４２】
【化８０】
2009539878.tif 000082
実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（Ｋａｚｕｏ  Ｋｕｂｏ（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８：１３５９−１３６６に従って調製、７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（実施例４、工程Ｂ、９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０５（４０ｍｇ、２６％）が白色固体として得られた。
【０２４３】
【化８１】
2009539878.tif 000083
（実施例６）
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノン１０６の調製
【０２４４】
【化８２】
2009539878.tif 000084
工程Ａ：（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノンの調製：実施例４、工程Ａに記載した手順に従って、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロライド（５７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、４−ベンジルピペリジン（５３０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（９２０ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
【０２４５】
【化８３】
2009539878.tif 000085
工程Ｂ：（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノンの調製：実施例４、工程Ｂに記載した手順に従って、（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（１２０ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋１）。
【０２４６】
工程Ｃ：（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノン：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（調製については、実施例５の参考文献を参照のこと）（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０６（２０ｍｇ、１１％）が白色固体として得られた。
【０２４７】
【化８４】
2009539878.tif 000086
（実施例７）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０７の調製
【０２４８】
【化８５】
2009539878.tif 000087
工程Ａ：３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｇｕｒｎｏｓ  Ｊｏｎｅｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）１９８３，１１：２６４５−８に従って調製、３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．４ｇ、３２％）が白色固体として得られた。
【０２４９】
【化８６】
2009539878.tif 000088
工程Ｂ：３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２ｇ、８７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程Ｃ：３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（ＷＯ２００５０３０１４０、実施例３２に従って調製、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（１００ｍｇ、３７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６０（Ｍ＋１）。
【０２５１】
工程Ｄ：３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（５０ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋１）。
【０２５２】
工程Ｅ：３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：炭酸セシウム（６．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と４−（３−クロロプロピル）モルホリン（３．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、その後、水（１ｍＬ）の上に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０７（６ｍｇ、４７％）が黄色の固体として得られた。
【０２５３】
【化８７】
2009539878.tif 000089
（実施例８）
５−（４−（７−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０８の調製
【０２５４】
【化８８】
2009539878.tif 000090
実施例７、工程Ｅに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、工程Ｄ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロライド（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０８（５ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６４（Ｍ＋１）。
【０２５５】
（実施例９）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０９の調製
【０２５６】
【化８９】
2009539878.tif 000091
実施例７、工程Ｅに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、工程Ｄ、２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジンヒドロクロライド（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１０９（２０ｍｇ、７０％）が黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６１０（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（実施例１０）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩化水素１１０の調製
【０２５８】
【化９０】
2009539878.tif 000092
ＨＣｌ（エーテル中の２．０Ｍ、１ｍＬ）を、エーテル（１ｍＬ）中の３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、溶媒を蒸発させると、１１０（１２ｍｇ、８１％）が白色固体として得られた。
【０２５９】
【化９１】
2009539878.tif 000093
（実施例１１）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１１の調製
【０２６０】
【化９２】
2009539878.tif 000094
実施例７、工程Ｅに記載した手順に従って、１−（３−クロロプロピル）ピペリジンヒドロクロライド（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、工程Ｄ、２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１１（１０ｍｇ、３６％）が黄色の固体として得られた。
【０２６１】
【化９３】
2009539878.tif 000095
（実施例１２）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩化水素１１２の調製
【０２６２】
【化９４】
2009539878.tif 000096
実施例１０に記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１、９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から調製すると、１１２（１．２ｍｇ、９０％）が白色固体として得られた。
【０２６３】
【化９５】
2009539878.tif 000097
（実施例１３）
３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１３の調製
【０２６４】
【化９６】
2009539878.tif 000098
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ  Ｋｒｅｓｓ（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：３０７３−６に従って調製、１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１０分間攪拌し、臭化４−クロロベンジル（１．７６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチルで稀釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３９ｇ、１５％）が白色固体として得られた。
【０２６５】
【化９７】
2009539878.tif 000099
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１７ｇ、３１％）が白色固体として得られた。
【０２６６】
【化９８】
2009539878.tif 000100
工程Ｃ：３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．１ｇ、７５％）が黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程Ｄ：３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１３（１０ｍｇ、３６％）が黄色の固体として得られた。
【０２６８】
【化９９】
2009539878.tif 000101
（実施例１４）
６−ベンジル−３−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１４の調製
【０２６９】
【化１００】
2009539878.tif 000102
工程Ａ：（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールの調製：ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン（１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で３０分かけて添加した。ベンズアルデヒド（４．５９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をその温度で２０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）の上に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（９．９ｇ、９０％）が無色の油として得られた。
【０２７０】
【化１０１】
2009539878.tif 000103
工程Ｂ：６−ベンジルピリジン−２−オールの調製：炭素上のパラジウム（１０％、１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物にバルーンを使用して水素で加圧し、２時間攪拌し、セライトのパッドを通過させて濾過した。濾液を濃縮すると、生成物（２ｇ、７９％の収率）が白色固体として得られた。
【０２７１】
【化１０２】
2009539878.tif 000104
工程Ｃ：６−ベンジル−３−ブロモピリジン−２−オールの調製：臭素（０．１４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−ベンジルピリジン−２−オール（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２０分間攪拌し、その後、１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（０．５９ｇ、８２％）が黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２６３（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程Ｄ：６−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−ブロモピリジン−２−オール（０．６３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（２００ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【０２７３】
【化１０３】
2009539878.tif 000105
工程Ｅ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１４、工程Ｂに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１００ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０２７４】
【化１０４】
2009539878.tif 000106
工程Ｆ：６−ベンジル−３−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参考文献に従って調製した）（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１４（５０ｍｇ、３３％）が白色固体として得られた。
【０２７５】
【化１０５】
2009539878.tif 000107
（実施例１５）
６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１５の調製
【０２７６】
【化１０６】
2009539878.tif 000108
実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４、工程Ｅ、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１５（３２ｍｇ、５３％）が白色固体として得られた。
【０２７７】
【化１０７】
2009539878.tif 000109
（実施例１６）
４−ベンジル−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１６の調製
【０２７８】
【化１０８】
2009539878.tif 000110
工程Ａ：（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−４−イル）（フェニル）メタノールの調製：実施例１４、工程Ａに記載した手順に従って、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．４ｇ、２９％）が無色の油として得られた。
【０２７９】
【化１０９】
2009539878.tif 000111
工程Ｂ：４−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：
実施例１４、工程Ｂに記載した手順に従って、（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−４−イル）（フェニル）メタノール（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から精製すると、生成物（０．２０ｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【０２８０】
【化１１０】
2009539878.tif 000112
工程Ｃ：４−ベンジル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、４−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（０．２９ｇ、９１％）が白色固体として得られた。
【０２８１】
【化１１１】
2009539878.tif 000113
工程Ｄ：４−ベンジル−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−ベンジル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１６（４１ｍｇ、６８％）が白色固体として得られた。
【０２８２】
【化１１２】
2009539878.tif 000114
（実施例１７）
４−ベンジル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１１７の調製
【０２８３】
【化１１３】
2009539878.tif 000115
実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、４−ベンジル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６、工程Ｃ、０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１７（８２ｍｇ、５０％）が白色固体として得られた。
【０２８４】
【化１１４】
2009539878.tif 000116
（実施例１８）
３−ベンジル−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１８の調製
【０２８５】
【化１１５】
2009539878.tif 000117
実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、工程Ｄ、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１８（５０ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
【０２８６】
【化１１６】
2009539878.tif 000118
（実施例１９）
３−（２−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１９の調製
【０２８７】
【化１１７】
2009539878.tif 000119
工程Ａ：５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３７ｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【０２８８】
【化１１８】
2009539878.tif 000120
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３０ｇ、５８％）が白色固体として得られた。
【０２８９】
【化１１９】
2009539878.tif 000121
工程Ｃ：３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２０ｇ、６４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
工程Ｄ：３−（２−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１１９（２０ｍｇ、１４％）が白色固体として得られた。
【０２９１】
【化１２０】
2009539878.tif 000122
（実施例２０）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２０の調製
【０２９２】
【化１２１】
2009539878.tif 000123
工程Ａ：５−ブロモ−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．２８ｇ、１８％）が白色固体として得られた。
【０２９３】
【化１２２】
2009539878.tif 000124
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３１ｇ、７７％）が白色固体として得られた。
【０２９４】
【化１２３】
2009539878.tif 000125
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２０ｇ、８４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２０（３０ｍｇ、２５％）が白色固体として得られた。
【０２９６】
【化１２４】
2009539878.tif 000126
（実施例２１）
３−（３−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２１の調製
【０２９７】
【化１２５】
2009539878.tif 000127
工程Ａ：５−ブロモ−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．４１ｇ、１６％）が白色固体として得られた。
【０２９８】
【化１２６】
2009539878.tif 000128
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．４２ｇ、７２％）が白色固体として得られた。
【０２９９】
【化１２７】
2009539878.tif 000129
工程Ｃ：３−（３−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２０ｇ、６１％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０３００】
工程Ｄ：３−（３−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、３−（３−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２１（２０ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた。
【０３０１】
【化１２８】
2009539878.tif 000130
（実施例２２）
３−（４−クロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２２の調製
【０３０２】
【化１２９】
2009539878.tif 000131
実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例、工程Ｃ、８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２２（３７ｍｇ、３６％）が白色固体として得られた。
【０３０３】
【化１３０】
2009539878.tif 000132
（実施例２３）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２３の調製
【０３０４】
【化１３１】
2009539878.tif 000133
工程Ａ：５−ブロモ−３−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．５８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５５ｇ、２３％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３５ｇ、４４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０３０６】
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２０ｇ、７４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、３−（３−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２３（４１ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【０３０８】
【化１３２】
2009539878.tif 000134
（実施例２４）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２４の調製
【０３０９】
【化１３３】
2009539878.tif 000135
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．５８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．４２ｇ、１７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８３（Ｍ＋１）。
【０３１０】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３３ｇ、５５％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０３１１】
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２０ｇ、７８％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋１）。
【０３１２】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２４（３５ｍｇ、２４％）が白色固体として得られた。
【０３１３】
【化１３４】
2009539878.tif 000136
（実施例２５）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２５の調製
【０３１４】
【化１３５】
2009539878.tif 000137
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．５５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１４ｇ、６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０３１５】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０３１６】
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．１０ｇ、８６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１１（Ｍ＋１）。
【０３１７】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２５（４４ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。
【０３１８】
【化１３６】
2009539878.tif 000138
（実施例２６）
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２６の調製
【０３１９】
【化１３７】
2009539878.tif 000139
工程Ａ：５−ブロモ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．６３ｇ、２２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０３２０】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１１ｇ、１３％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０３２１】
工程Ｃ：３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（５０ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋１）。
【０３２２】
工程Ｄ：３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２６（１０ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた。
【０３２３】
【化１３８】
2009539878.tif 000140
（実施例２７）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２７の調製
【０３２４】
【化１３９】
2009539878.tif 000141
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．２８ｇ、９．８％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋１）。
【０３２５】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３４ｇ、９０％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０３２６】
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２ｇ、７２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋１）。
【０３２７】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２７（３８ｍｇ、３１％）が白色固体として得られた。
【０３２８】
【化１４０】
2009539878.tif 000142
（実施例２８）
３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２８の調製
【０３２９】
【化１４１】
2009539878.tif 000143
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１．８７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．８１ｇ、３０％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（０．７４ｇ、６６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０３３１】
工程Ｃ：３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．５ｇ、８５％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３４９（Ｍ＋１）。
【０３３２】
工程Ｄ：３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の中で調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２８（８．３ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。
【０３３３】
【化１４２】
2009539878.tif 000144
（実施例２９）
３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２９の調製
【０３３４】
【化１４３】
2009539878.tif 000145
工程Ａ：５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（１．８７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．６６ｇ、２４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０３３５】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．８４ｇ、９２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程Ｃ：３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３４９（Ｍ＋１）。
【０３３７】
工程Ｄ：３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１２９（４．２ｍｇ、２．２％）が白色固体として得られた。
【０３３８】
【化１４４】
2009539878.tif 000146
（実施例３０）
３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３０の調製
【０３３９】
【化１４５】
2009539878.tif 000147
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、２−（ブロモメチル）−５−クロロ−ｌ，３−ジフルオロベンゼン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．７６ｇ、２６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０３４０】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５２ｇ、５０％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０３４１】
工程Ｃ：３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．４ｇ、９７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋１）。
【０３４２】
工程Ｄ：３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３０（１．４ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。
【０３４３】
【化１４６】
2009539878.tif 000148
（実施例３１）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３１の調製
【０３４４】
【化１４７】
2009539878.tif 000149
工程Ａ：５−ブロモ−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、４−（クロロメチル）−１，２−ジメチルベンゼン（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．６８ｇ、２７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９５（Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．１７ｇ、１７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋１）。
【０３４６】
工程Ｃ：３−（３，４−ジメチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．１ｇ、７７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２５（Ｍ＋１）。
【０３４７】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、３−（３，４−ジメチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３１（２ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。
【０３４８】
【化１４８】
2009539878.tif 000150
（実施例３２）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３２の調製
【０３４９】
【化１４９】
2009539878.tif 000151
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−メチルベンゼン（０．５７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．４６ｇ、５４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９６（Ｍ＋１）。
【０３５０】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（８６ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０３５１】
工程Ｃ：３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（５０ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋１）。
【０３５２】
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、３−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３２（１．６ｍｇ、２％）が白色固体として得られた。
【０３５３】
【化１５０】
2009539878.tif 000152
（実施例３３）
４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンｌ３３の調製
【０３５４】
【化１５１】
2009539878.tif 000153
工程Ａ：（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メタノールの調製：実施例１２、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（８．９ｇ、６０％）が無色の液体として得られた。
【０３５５】
【化１５２】
2009539878.tif 000154
工程Ｂ：（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メタノンの調製：ＰＣＣ（２．９３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と４Ａ分子篩（２ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メタノール（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間攪拌し、その後、シリカゲルのパッドを用いて濾過した。濾液を濃縮すると、生成物（１．９ｇ、９９％）が黄色の液体として得られた。
【０３５６】
【化１５３】
2009539878.tif 000155
工程Ｃ：４−ベンゾイル−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、ピリジンヒドロクロライド（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を熱い混合物に添加した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．３ｇ、２４％）が白色固体として得られた。
【０３５７】
【化１５４】
2009539878.tif 000156
工程Ｄ：４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、４−ベンゾイル−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（１７０ｍｇ、９０％）が茶色の固体として得られた。
【０３５８】
【化１５５】
2009539878.tif 000157
工程Ｅ：４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３３（１５１ｍｇ、５５％）が白色固体として得られた。
【０３５９】
【化１５６】
2009539878.tif 000158
（実施例３４）
Ｎ−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド１３４の調製
【０３６０】
【化１５７】
2009539878.tif 000159
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１０．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸（１６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−ｌ，３−ジアミンヒドロクロライド（２２．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［ｌ，２，３］トリアゾール−１−オール（１５．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２０４ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、１３４（１．３ｍｇ、１０．２％）が得られた。
【０３６１】
【化１５８】
2009539878.tif 000160
（実施例３５）
４−（２−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン１３５の調製
【０３６２】
【化１５９】
2009539878.tif 000161
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３５（３０ｍｇ、４７％）が白色固体として得られた。
【０３６３】
【化１６０】
2009539878.tif 000162
（実施例３６）
４−（３−フルオロ−４’−フェノキシビフェニル−４−イルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリン１３６の調製
【０３６４】
【化１６１】
2009539878.tif 000163
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、４−フェノキシフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３６（４０ｍｇ、５１％）が白色固体として得られた。
【０３６５】
【化１６２】
2009539878.tif 000164
（実施例３７）
Ｎ−（４’−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル）メタンスルホンアミド１３７の調製
【０３６６】
【化１６３】
2009539878.tif 000165
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３７（５５ｍｇ、６９％）が白色固体として得られた。
【０３６７】
【化１６４】
2009539878.tif 000166
（実施例３８）
Ｎ−シクロプロピル−４’−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−カルボキサミド１３８の調製
【０３６８】
【化１６５】
2009539878.tif 000167
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３８（３０ｍｇ、４９％）が白色固体として得られた。
【０３６９】
【化１６６】
2009539878.tif 000168
（実施例３９）
４−（３−フルオロ−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−イルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリン１３９の調製
【０３７０】
【化１６７】
2009539878.tif 000169
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１３９（４０ｍｇ、５３％）が白色固体として得られた。
【０３７１】
【化１６８】
2009539878.tif 000170
（実施例４０）
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１４０の調製
【０３７２】
【化１６９】
2009539878.tif 000171
工程Ａ：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（２．３７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗反応混合物をセライトのパッドを用いて濾過し、濾液を蒸発させると、生成物が茶色の固体（１．０ｇ、２１％）として得られた。
【０３７３】
【化１７０】
2009539878.tif 000172
工程Ｂ：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順を使用して、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４０（５０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【０３７４】
【化１７１】
2009539878.tif 000173
（実施例４１）
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１４１の調製
【０３７５】
【化１７２】
2009539878.tif 000174
水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３３、３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温にまで温め、２０分間攪拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で稀釈し、重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４１（３０ｍｇ、９５％）が黄色の固体として得られた。
【０３７６】
【化１７３】
2009539878.tif 000175
（実施例４２）
（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）（フェニル）メチルアセテート１４２の調製
【０３７７】
【化１７４】
2009539878.tif 000176
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（２．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１、１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１０分間攪拌した。水（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４２（１０ｍｇ、４３％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
（実施例４３）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４３の調製
【０３７９】
【化１７５】
2009539878.tif 000177
工程Ａ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（８４４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、溶液から粉砕させ、粗生成物を濃縮した。固体を回収すると、生成物（３０５ｍｇ、６０％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋１）。
【０３８０】
工程Ｂ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１４、工程Ｂに記載した手順に従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（１４０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０３８１】
工程Ｃ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製すると、１４３（１ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。
【０３８２】
【化１７６】
2009539878.tif 000178
（実施例４４）
４−（４’−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリン１４４の調製
【０３８３】
【化１７７】
2009539878.tif 000179
実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３５、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−ピラゾール−１−ベンジル−４−ボロン酸（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４４（４０ｍｇ、５５％）が白色固体として得られた。
【０３８４】
【化１７８】
2009539878.tif 000180
（実施例４５）
３−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン１４５の調製
【０３８５】
【化１７９】
2009539878.tif 000181
工程Ａ：２−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製：窒素下、室温で、１５ｍＬのジオキサン中のイサト酸無水物（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、粉末状の水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いて、３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温の油浴に浸し、ゆっくりと加熱して還流させた。二酸化炭素ガスの発生が明らかになった。２時間の還流での攪拌の後、反応物を室温に冷却し、無機物をジオキサンで濾過して除去した（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）。濾液を濃縮して乾燥させ、茶色の固体とした。粗生成物を最少量の熱い９５％ＥｔＯＨの中に溶解させ、同時に冷却させると、結晶が形成した。この結晶を濾過して取り出し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）、最少量の氷冷した９５％ＥｔＯＨで濯ぐと、黄褐色の固体（１．０ｇ、３９％）が得られた。
【０３８６】
【化１８０】
2009539878.tif 000182
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリンの調製：窒素下で還流されている２ｍＬのジオキサン中の水素化アルミニウムリチウム（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、２ｍＬのジオキサン中の溶液として２−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。活発な反応が明らかになった。一晩の還流の後、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｕＬ）、１５％のＮａＯＨ（１５０ｕＬ）、Ｈ２Ｏ（４５０ｕＬ）での連続的な処置によってクエンチした。数分間の攪拌の後、不均質な混合物を、ジオキサンを用いてＧＦ／Ｆ濾紙を通過させて濾過し、濃縮すると、茶色の残渣となった（２４６ｍｇ、１００％）。
【０３８７】
【化１８１】
2009539878.tif 000183
工程Ｃ：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：乾燥チューブ下、０℃で、１０ｍＬのトルエン中の粗Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、ホスゲン溶液（トルエン中に２０％、６８３ｕＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。すぐに、明るいオレンジ色が現れた。冷却浴を除去し、反応物を３０分かけて室温に温めた。その後、溶液を温めて還流させた。１時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を最少量の熱い９５％ＥｔＯＨの中に溶解させた。沈殿が形成し、これを、９５％のＥｔＯＨでの濾過によって単離し、乾燥させると、黄褐色の固体が得られた（６５ｍｇ、２４％）。
【０３８８】
【化１８２】
2009539878.tif 000184
工程Ｄ：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製：乾燥チューブ下、０℃で、２．２ｍＬのジクロロメタン中の３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、注射器でなめらかに三臭化ホウ素（１０４ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は黄色に変わった。５分後、反応を、攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を注ぐことによってクエンチした。９／１のジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ）を添加し、混合物を迅速に攪拌した。層を分離させ、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させると、白色固体（４０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０３８９】
【化１８３】
2009539878.tif 000185
工程Ｅ：３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの調製。３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンを３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（２−メチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンで置き換えて、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製すると、１４５が、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、白色の泡沫状物質として得られた（２３ｍｇ、５３％の収率）。
【０３９０】
【化１８４】
2009539878.tif 000186
（実施例４６）
（４−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン１４６の調製
【０３９１】
【化１８５】
2009539878.tif 000187
工程Ａ：４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリンの調製：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例３４、１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２２８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（１００ｍｇ）、およびリン酸カリウム（２００ｍｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃まで１０時間かけて加熱した。反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（４１ｍｇ、４１％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ＋１）。
【０３９２】
工程Ｂ：（４−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンの調製：塩化ベンゾイル（１１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数分後、水（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４６（５ｍｇ、１３％の収率）が茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０３９３】
（実施例４７）
４−（２−フルオロ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン１４７の調製
【０３９４】
【化１８６】
2009539878.tif 000188
実施例４６、工程Ｂに記載した手順に従って、塩化ベンゼンスルホニル（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（実施例４６、工程Ａ、３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４７（３．２ｍｇ、７．８％の収率）が白色固体として得られた。
【０３９５】
【化１８７】
2009539878.tif 000189
（実施例４８）
３−ベンジル−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン１４８の調製
【０３９６】
【化１８８】
2009539878.tif 000190
工程Ａ：３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオンの調製：ローソン試薬（２６２ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を、トルエン中の３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、工程Ａ、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を１２０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（７０ｍｇ、６７％）が茶色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０３９７】
工程Ｂ：３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（５０ｍｇ、９２％）が茶色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１３（Ｍ＋１）。
【０３９８】
工程Ｃ：３−ベンジル−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、１４８（４０ｍｇ、４５％）が黄色の固体として得られた。
【０３９９】
【化１８９】
2009539878.tif 000191
（実施例４９）
３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４９の調製
【０４００】
【化１９０】
2009539878.tif 000192
工程Ａ：３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）１９８３，１１：２６４５−８に記載されているＧｕｒｎｏｓ  Ｊｏｎｅｓに従って調製、３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（２．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．４ｇ、３２％）が白色固体として得られた。
【０４０１】
【化１９１】
2009539878.tif 000193
工程Ｂ：３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．２ｇ、８７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋１）。
【０４０２】
工程Ｃ：３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（ＷＯ２００５／０３０１４０、実施例３２に従って調製、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４９（１００ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５６０（Ｍ＋１）。
【０４０３】
（実施例５０）
３−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５０の調製
【０４０４】
【化１９２】
2009539878.tif 000194
実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、３−ベンジル−５−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、１５０（５０ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋１）。
【０４０５】
（実施例５１）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５１の調製
【０４０６】
【化１９３】
2009539878.tif 000195
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．６５ｇ、２４％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋１）。
【０４０７】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５０ｇ、５６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０４０８】
工程Ｃ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．３０ｇ、８８％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０４０９】
工程Ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１５１（４８ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。
【０４１０】
【化１９４】
2009539878.tif 000196
（実施例５２）
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５２の調製
【０４１１】
【化１９５】
2009539878.tif 000197
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１３、工程Ａに記載した手順に従って、４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．４１ｇ、３９％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋１）。
【０４１２】
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例７、工程Ａに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５０ｇ、９２％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０４１３】
工程Ｃ：３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．４０ｇ、８６％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０４１４】
工程Ｄ：３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５の参照手順に従って調製した）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１５２（１２ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。
【０４１５】
【化１９６】
2009539878.tif 000198
（実施例５３）
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノン１５３の調製
【０４１６】
【化１９７】
2009539878.tif 000199
工程Ａ：（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノンの調製：実施例４、工程Ａに記載した手順に従って、１−ベンジルピペラジン（２．３ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（２．６ｇ、６５％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋１）。
【０４１７】
工程Ｂ：（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノンの調製：実施例４、工程Ｂに記載した手順に従って、（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（１．０ｇ、５３％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋１）。
【０４１８】
工程Ｃ：５（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から調製すると、１５３（４０ｍｇ、１８％の収率）が白色固体として得られた。
【０４１９】
【化１９８】
2009539878.tif 000200
（実施例５４）
６−ベンジル−３−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５４の調製
【０４２０】
【化１９９】
2009539878.tif 000201
工程Ａ：（Ｅ）−エチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−４−フェニルブト−２−エノエートの調製：（Ｅ）−エチル３−アミノ−４−フェニルブト−２−エノエート（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と１−（（４−イソシアナトフェノキシ）メチル）ベンゼン（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で６０℃で７２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、濾過によって固体を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１．８ｇ、８６％）が黄色の固体として得られた。
【０４２１】
【化２００】
2009539878.tif 000202
工程Ｂ：エチル４−ベンジル−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−オキソ−ｌ，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートの調製：無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル３−アミノ−２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）−４−フェニルブト−２−エノエート（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトギ酸（５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．９ｇ、８８％）が黄色の固体として得られた。
【０４２２】
【化２０１】
2009539878.tif 000203
工程Ｃ：６−ベンジル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：エチル４−ベンジル−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−オキソ−ｌ，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）に添加し、３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＥｔ２０／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．２ｇ、３６％の収率）が黄色の固体として得られた。
【０４２３】
【化２０２】
2009539878.tif 000204
工程Ｄ：６−ベンジル−３−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と６−ベンジル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム（１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１５４（２０ｍｇ、３４％）が黄色の固体として得られた。
【０４２４】
【化２０３】
2009539878.tif 000205
（実施例５５）
５−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５５の調製
【０４２５】
【化２０４】
2009539878.tif 000206
工程Ａ：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノールの調製：臭化フェニルマグネシウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボアルデヒド（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）の中に注いた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＥｔ２０／ヘキサン）によって精製すると、生成物（２．４ｇ、８３％の収率）が白色固体として得られた。
【０４２６】
【化２０５】
2009539878.tif 000207
工程Ｂ：（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノールの調製：ＫＯＨ（０．４４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．４１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を加熱して２時間還流させた。反応物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）の中に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（０．５ｇ、３９％の収率）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ３２７（Ｍ＋１）。
【０４２７】
工程Ｃ：５−ベンジルピリミジン−４−オールの調製：実施例１４、工程Ｂに記載した手順に従って、５−ベンジルピリミジン−４−オール（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（０．１７ｇ、６０％）が白色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  １８７（Ｍ＋１）。
【０４２８】
工程Ｄ：５−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って、５−ベンジルピリミジン−４−オール（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製すると、生成物（２０ｍｇ、１３％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２７９（Ｍ＋１）。
【０４２９】
工程Ｅ：５−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、５−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から調製すると、１５５（１ｍｇ、２．８％の収率）が明るい茶色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５９７（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（実施例５６）
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５６の調製
【０４３１】
【化２０６】
2009539878.tif 000208
工程Ａ：２−ベンジル−４−メトキシピリミジンの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．５００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でスパージした。臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（８．３０ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の０．５Ｍの溶液）を添加し、反応混合物を、還流させながら１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が暗い茶色の油として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．６７６ｇ、９８％）が暗い黄色の油として得られた。
【０４３２】
【化２０７】
2009539878.tif 000209
工程Ｂ：２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メトキシピリミジン（０．６７５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（２．２８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の４８ｗｔ％）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで稀釈した。反応混合物のｐＨを、６ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて５〜６に調整し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色の固体として得られた。粗生成物の精製は、ジクロロメタンとジエチルエーテルでの粉砕によって行った。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させると、所望される生成物（０．５３１ｇ、８５％）が灰白色の固体として得られた。
【０４３３】
【化２０８】
2009539878.tif 000210
工程Ｃ：２−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５３１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、臭素（０．１４６ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、１０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色の固体として得られた。粗生成物の精製は、ジクロロメタンでの粉砕によって行った。得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させると、所望される生成物（０．３０２ｇ、４０％）が灰白色の固体として得られた。
【０４３４】
【化２０９】
2009539878.tif 000211
工程Ｄ：２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（３ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．３３４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．２４０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（３×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が暗い黄色の固体として得られた。粗生成物の精製は、ジクロロメタンでの粉砕によって行った。得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕手順を繰り返した（２×）。固体を混合すると、所望される生成物（０．２８４ｇ、６５％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４３５】
【化２１０】
2009539878.tif 000212
工程Ｅ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２８４ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２時間攪拌し、その後、１６時間室温においた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、その後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物（０．１７７ｇ、８１％）が白色固体として得られた。
【０４３６】
【化２１１】
2009539878.tif 000213
工程Ｆ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：マイクロ波管の中で、トルエン（５００ｕＬ）中の２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２７ｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（実施例１、工程Ｅの参考文献に従って調製した）（０．０３１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波の中で１８０℃で２時間攪拌した。混合物を少量のＭｅＯＨで可溶化させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物が、余剰の４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリンとともに溶出された。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって再び精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、２．５／９７．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、５／９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の段階的な勾配を用いて溶出させると、１５６（０．０２２ｇ、４０％）が黄褐色の泡沫状の固体として得られた。
【０４３７】
【化２１２】
2009539878.tif 000214
（実施例５７）
２−ベンジル−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５７の調製
【０４３８】
【化２１３】
2009539878.tif 000215
実施例５６、工程Ｆの方法に従って、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５に提供される調製を参照のこと）（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリンで置き換えて調製すると、１５７（３．３ｍｇ、３４％）が得られた。
【０４３９】
【化２１４】
2009539878.tif 000216
（実施例５８）
２−ベンジル−５−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５８の調製
【０４４０】
【化２１５】
2009539878.tif 000217
工程Ａ：２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５６の工程Ｄに記載した手順に従って、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸で置き換えることによって、２−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ；実施例５６、工程Ｃによって得た）から調製した。所望される生成物（０．１１６ｇ、８４％）が白色固体として得られた。
【０４４１】
【化２１６】
2009539878.tif 000218
工程Ｂ：２−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５６の工程Ｅに記載した手順に従って、２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１１６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０４２ｇ、４８％）が白色固体として得られた。
【０４４２】
【化２１７】
2009539878.tif 000219
工程Ｃ：２−ベンジル−５−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：室温、Ｎ２下の、ブロモベンゼン（７００μＬ）中の２−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（実施例１、工程Ｅの参照手順に従って調製した）（０．０２８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＡＰ（０．００１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１２時間攪拌し、その後、室温でさらに９時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、１０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出させると、１５８（０．０２３ｇ、５３％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４４３】
【化２１８】
2009539878.tif 000220
（実施例５９）
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５９の調製
【０４４４】
【化２１９】
2009539878.tif 000221
工程Ａ：５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＥＰ１５０６９６７に記載されている手順に従って、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０．００ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（４．５９ｇ、５０％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４４５】
【化２２０】
2009539878.tif 000222
工程Ｂ：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：Ｎ２下、０℃の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＨ（０．０４４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間攪拌した。その後、ヨードメタン（０．５８９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間、その後、６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色の油として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．７６４ｇ、７２％）が黄色の結晶固体として得られた。
【０４４６】
【化２２１】
2009539878.tif 000223
工程Ｃ：２−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２をスパージした。臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（０．９０４ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の０．５Ｍの溶液）を添加し、反応混合物を還流させながら３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色のゴム状物質として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．０６７ｇ、５４％）が無色のゴム状物質として得られた。
【０４４７】
【化２２２】
2009539878.tif 000224
工程Ｄ：２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５６の工程Ｄに記載した手順に従って、２−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０６７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．０８２ｇ、８５％）が灰白色の固体として得られた。
【０４４８】
【化２２３】
2009539878.tif 000225
工程Ｅ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５６の工程Ｅに記載した手順に従って、２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０６４ｇ、１００％）が、淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４４９】
【化２２４】
2009539878.tif 000226
工程Ｆ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０３０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１５９（０．００６ｇ、１２％）が黄色の固体として得られた。
【０４５０】
【化２２５】
2009539878.tif 000227
（実施例６０）
３−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６０の調製：
【０４５１】
【化２２６】
2009539878.tif 000228
工程Ａ：４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルピリミジンの調製：０℃の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）溶液に対して、固体のナトリウムメトキシド（０．３４８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で４時間、その後、５０℃で１２時間攪拌した。さらにナトリウムメトキシド（０．３４８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。さらにナトリウムメトキシド（０．３４８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ；全部で３等量）を添加し、反応混合物を５０℃で２０分間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望される生成物（０．８２９ｇ、８５％）が無色の油として得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０４５２】
【化２２７】
2009539878.tif 000229
工程Ｂ：５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：密閉したチューブの中に、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（０．９７３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）とアニリン（１．６７９ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）の混合物を入れた。反応混合物を還流させながら５日間攪拌し、その後、５日間室温に置いた。冷却後は、反応混合物は紫色の懸濁液であった。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させた。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、粉砕手順をジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏを用いて繰り返した。固体を混合すると、所望される生成物（０．６１１ｇ、４９％）がラベンダー色の固体として得られた。
【０４５３】
【化２２８】
2009539878.tif 000230
工程Ｃ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（５００μＬ）およびＤＭＦ（約４滴）中の５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼン（０．０４６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（ｌＳ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００６ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．０５３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２をフラッシュし、１１０℃で５時間攪拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは、所望される生成物のいくらかの形成と、１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼンに対するリガンドのカップリングによる（ｌＳ，２Ｓ）−Ｎ１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの形成を示した。反応が、リガンドと１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼンが枯渇することによって止まってしまったので、二次リガンドＮｌ，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０１３２ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）とさらに１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼン（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１１０℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．０３０ｇ、６３％）が白色の泡沫状の固体として得られた。
【０４５４】
【化２２９】
2009539878.tif 000231
工程Ｄ：３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５６の工程Ｅに記載した手順に従って、３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０２０ｇ、８９％）が白色固体として得られた。
【０４５５】
【化２３０】
2009539878.tif 000232
工程Ｅ：３−（４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１９ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６０（０．０２６ｇ、６９％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４５６】
【化２３１】
2009539878.tif 000233
（実施例６１）
３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６１の調製
【０４５７】
【化２３２】
2009539878.tif 000234
工程Ａ：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（約１２滴）中の５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ；実施例ＸＸ、工程Ｂによって得た）と４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．０７６５ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎｌ，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２１４ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．２１１ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２をフラッシュし、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物（０．０６９ｇ、４５％）が茶色の固体として得られた。
【０４５８】
【化２３３】
2009539878.tif 000235
工程Ｂ：３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２９８ｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６１（０．０３５ｇ、７１％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４５９】
【化２３４】
2009539878.tif 000236
（実施例６２）
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６２の調製
【０４６０】
【化２３５】
2009539878.tif 000237
工程Ａ：４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：密閉したチューブの中に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を入れた。アニリン（０．７５７ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣによって反応が完了するまで、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した。得られた濃厚な懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させると、所望される生成物（０．１６４ｇ）が白色固体として得られた。濾液を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の固体が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．５４８ｇ）が白色固体として得られた。これを濾過した生成物と混合すると、全部で０．７１２ｇ（５１％）の所望される生成物が得られた。
【０４６１】
【化２３６】
2009539878.tif 000238
工程Ｂ：２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：酢酸（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（０．６３２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＨＢｒ（２．１３２ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の４８ｗｔ％）を添加した。反応混合物を９０〜９５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで稀釈した。反応混合物のｐＨを、６ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて５〜６のｐＨに調整した。これにより、固体の沈殿の形成が生じた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、回収し、減圧下で乾燥させると、所望される生成物（０．５５３ｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【０４６２】
【化２３７】
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工程Ｃ：３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＨ（０．０１２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５分間攪拌し、その後、ヨードメタン（０．１６６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏを用いてクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色の油として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出させた。所望される生成物（０．１６６ｇ、６２％）が白色の結晶状の固体として得られた。
【０４６３】
【化２３８】
2009539878.tif 000240
工程Ｄ：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：０℃の、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１０４ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、臭素（０．０２７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望される生成物（０．１４５ｇ；１００％）が白色固体として得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０４６４】
【化２３９】
2009539878.tif 000241
工程Ｅ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１４５ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１５３ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．１１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で２０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の固体として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．１３３ｇ、６４％）が灰色のロウ状の固体として得られた。
【０４６５】
【化２４０】
2009539878.tif 000242
工程Ｆ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、その後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物（０．１０３ｇ、１００％）が泡沫状の白色固体として得られた。
【０４６６】
【化２４１】
2009539878.tif 000243
工程Ｇ：５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２９８ｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６２（０．０２９，５９％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４６７】
【化２４２】
2009539878.tif 000244
（実施例６３）
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６３の調製
【０４６８】
【化２４３】
2009539878.tif 000245
工程Ａ：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ；実施例５９、工程Ｂによって得た）、シクロプロピルメタンアミン（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．１５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合したＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望される生成物（０．１１４ｇ、９８％）が淡い黄色の固体として得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０４６９】
【化２４４】
2009539878.tif 000246
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１１２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１２８ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．０９２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の固体として得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０：１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．１２８ｇ、７８％）が、泡沫状の灰白色の固体として得られた。
【０４７０】
【化２４５】
2009539878.tif 000247
工程Ｃ：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１２８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間、および４５分間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、その後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物（０．０８０ｇ、８２％）が、無色のガラス状の固体として得られた。
【０４７１】
【化２４６】
2009539878.tif 000248
工程Ｄ：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０３２０ｇ、０．０９５１ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６３（０．０３０，６０％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４７２】
【化２４７】
2009539878.tif 000249
（実施例６４）
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６４の調製
【０４７３】
【化２４８】
2009539878.tif 000250
工程Ａ：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ａに記載した手順に従って、シクロプロピルメタンアミンの代わりに４−フルオロベンゼンアミンで置き換えることによって、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ；実施例５９、工程Ｂによって得た）から調製した。所望される生成物（０．１３２，９９％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４７４】
【化２４９】
2009539878.tif 000251
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．１３９ｇ、７６％）が、灰色／白色の固体として得られた。
【０４７５】
【化２５０】
2009539878.tif 000252
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０８９ｇ、８２％）が白色固体として得られた。
【０４７６】
【化２５１】
2009539878.tif 000253
工程Ｄ：５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２８１ｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６４（０．０２６ｇ、５４％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４７７】
【化２５２】
2009539878.tif 000254
（実施例６５）
３−エチル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６５の調製
【０４７８】
【化２５３】
2009539878.tif 000255
工程Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−３−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５９の工程Ｂに記載した手順に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンで置き換えることによって、５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７７５ｍｍｏｌ；実施例５９、工程Ａによって得た）から調製した。所望される生成物（０．４１１ｇ、３６％）が、黄色の結晶状のロウ状固体として得られた。
【０４７９】
【化２５４】
2009539878.tif 000256
工程Ｂ：５−ブロモ−３−エチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ａに記載した手順に従って、シクロプロピルメタンアミンの代わりにアニリンで置き換えることによって、５−ブロモ−２−クロロ−３−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０９１ｇ、９８％）が黄色の固体として得られた。
【０４８０】
【化２５５】
2009539878.tif 000257
工程Ｃ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−エチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０８６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０７３ｇ、６０％）が、白色の泡沫状の固体として得られた。
【０４８１】
【化２５６】
2009539878.tif 000258
工程Ｄ：３−エチル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０５６ｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【０４８２】
【化２５７】
2009539878.tif 000259
工程Ｅ：３−エチル−５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、３−エチル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２８５ｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６５（０．０１６ｇ、３３％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４８３】
【化２５８】
2009539878.tif 000260
（実施例６６）
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６６の調製
【０４８４】
【化２５９】
2009539878.tif 000261
工程Ａ：５−ブロモ−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ａに記載した手順に従って、シクロプロピルメタンアミンの代わりにフェノールで置き換えることによって、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ；実施例５９、工程Ｂによって得た）から調製した。所望される生成物（０．０５８、６２％）が白色固体として得られた。
【０４８５】
【化２６０】
2009539878.tif 000262
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０７９ｇ、９９％）が、灰色／白色の固体として得られた。
【０４８６】
【化２６１】
2009539878.tif 000263
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０６５ｇ，８２％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４８７】
【化２６２】
2009539878.tif 000264
工程Ｄ：５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−フェノキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２４７ｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６６（０．０３０ｇ、６６％）が、淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４８８】
【化２６３】
2009539878.tif 000265
（実施例６７）
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６７の調製
【０４８９】
【化２６４】
2009539878.tif 000266
工程Ａ：５−ブロモ−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ａに記載した手順に従って、シクロプロピルメタンアミンの代わりにＮ−メチルアニリンで置き換えることによって、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ；実施例５９、工程Ｂによって得た）から調製した。所望される生成物（０．０８５，６５％）が白色固体として得られた。
【０４９０】
【化２６５】
2009539878.tif 000267
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、５−ブロモ−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０８３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．１０９ｇ、９３％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０４９１】
【化２６６】
2009539878.tif 000268
工程Ｃ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１０９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０８２ｇ、７１％）が、淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４９２】
【化２６７】
2009539878.tif 000269
工程Ｄ：５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６７（０．０２１，４５％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４９３】
【化２６８】
2009539878.tif 000270
（実施例６８）
６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１６８の調製
【０４９４】
【化２６９】
2009539878.tif 000271
工程Ａ：６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：アセトン（３５０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−２−オール（１０．００ｇ、７７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３７．３４ｇ、２７０．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７．３７ｍＬ、２７０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３を濾過して取り出し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）、アセトンで洗浄した。その後、濾液を濃縮し、残渣を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。相を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した（１×）。混合したＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（７．３８ｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【０４９５】
【化２７０】
2009539878.tif 000272
工程Ｂ：６−ベンジル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２をスパージした。臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（３．０６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の０．５Ｍの溶液）を添加し、反応混合物を、還流させながら１時間攪拌した。その後、１６時間室温においた。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合したＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させた。所望される生成物（０．１４４ｇ、５２％）が黄色の油として得られた。これを、減圧下で結晶化させるとロウ状の固体が得られた。
【０４９６】
【化２７１】
2009539878.tif 000273
工程Ｃ：６−ベンジル−３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の６−ベンジル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４４ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｂｒ２（０．０３７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、１０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ０Ａｃで溶出させた。所望される生成物（０．０８７ｇ、４３％）が黄色のゴム状物質として得られた。
【０４９７】
【化２７２】
2009539878.tif 000274
工程Ｄ：６−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０７１ｇ、５７％）が黄色のゴム状物質として得られた。これを減圧下で結晶化させると、ロウ状の固体が得られた。
【０４９８】
【化２７３】
2009539878.tif 000275
工程Ｅ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０４７ｇ、８５％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０４９９】
【化２７４】
2009539878.tif 000276
工程Ｆ：６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、６−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（０．０３２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および触媒ＤＭＡＰから調製すると、１６８（０．０３７ｇ、７０％）が淡い黄色の泡沫状の固体として得られた。
【０５００】
【化２７５】
2009539878.tif 000277
（実施例６９）
３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１６９の調製
【０５０１】
【化２７６】
2009539878.tif 000278
工程Ａ：３−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ；実施例６８、工程Ａによって得た）の溶液に対して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、その後、１０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（０．４２４ｇ、５５％）が白色の結晶状の固体として得られた。
【０５０２】
【化２７７】
2009539878.tif 000279
５−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２３３ｇ、３０％）もまた、白色の結晶状固体として単離された。
【０５０３】
【化２７８】
2009539878.tif 000280
工程Ｂ：３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：実施例６３の工程Ｂに記載した手順に従って、３−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から調製した。所望される生成物（０．０５９ｇ、７６％）が、淡い黄色のロウ状の結晶固体として得られた。
【０５０４】
【化２７９】
2009539878.tif 000281
工程Ｃ：３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアニリン（０．０１８ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＨＭＤＳ（０．２０３ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ；ヘキサン中の１Ｍの溶液）を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で攪拌し、室温にまでゆっくりと温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×）。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出させると、所望される生成物が得られた。
【０５０５】
工程Ｄ：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：表題化合物を、実施例６３の工程Ｃに記載した手順に従って、３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製した。
【０５０６】
工程Ｅ：３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：化合物１６９を、実施例５８の工程Ｃに記載した手順に従って、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−（３−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン、および触媒ＤＭＡＰから調製した。
【０５０７】
（実施例７０）
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキシピロロジン−３−カルボキサミド１７０の調製
【０５０８】
【化２８０】
2009539878.tif 000282
工程Ａ：エチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（０．１７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例３４）、エチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．０２５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（ｌＲ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．０６８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（４ｍＬ）を含む密閉したバイアルの中に入れた。その後、反応混合物に窒素をフラッシュし、キャップし、１１０℃の油浴に入れ、２０時間攪拌した。反応物を室温にまで冷却したあと、混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、７．７ｍｇ（１１％）の所望される生成物が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４５５．２（Ｍ＋１）。
【０５０９】
工程Ｂ：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（０．０３４ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、室温で、２ｍＬ（４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨの割合）中のエチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの溶液に添加し、１時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１になるように酸性化させ、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、５．０ｍｇ（６９％）の所望される生成物が得られた。
【０５１０】
工程Ｃ：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥＤＣＩ（６．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物に対して添加し、室温で３０分間攪拌した。その後、４−フルオロアニリン（２．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．００５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。３日間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗物質が得られた。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨ）によって精製すると、０．９ｍｇ（１５％）の１７０が得られた。
【０５１１】
【化２８１】
2009539878.tif 000283
（実施例７１）
Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド１７１の調製
【０５１２】
【化２８２】
2009539878.tif 000284
工程Ａ：４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製：ＥＤＣＩ（０．５２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．３７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物に対して添加し、室温で３０分間攪拌した。３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られた。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ）によって精製すると、０．１１ｇ（５２％）の所望される生成物が得られた。
【０５１３】
【化２８３】
2009539878.tif 000285
工程Ｂ：Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、実施例３４）、４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（ｌＲ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）を含む密閉したバイアルに入れた。その後、反応混合物に窒素をフラッシュし、キャップし、１１０℃の油浴に入れ、１７時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨ、その後、１００％のＥｔ２Ｏから３：１のＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１４．２ｍｇ（１８％）の１７１が得られた。
【０５１４】
【化２８４】
2009539878.tif 000286
（実施例７２）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド１７２の調製
【０５１５】
【化２８５】
2009539878.tif 000287
工程Ａ：エチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキシレートの調製：１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．９５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、（ｌＲ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．４８ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ）を含む密閉したバイアルに入れた。その後、反応混合物に窒素をフラッシュし、キャップし、１１０℃の油浴に入れ、１５時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：ｌ＝ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２０）によって精製すると、１．０６７ｇ（６９％）の所望される生成物が得られた。
【０５１６】
【化２８６】
2009539878.tif 000288
工程Ｂ：１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、室温で１時間かけて、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のエチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキシレートの溶液に添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（０．９ｍＬ）を用いてｐＨ１になるように酸性化させ、その後、濃縮すると所望される生成物の塩が得られた。
【０５１７】
【化２８７】
2009539878.tif 000289
工程Ｃ：７−（ベンジルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリンの調製：窒素下、室温で、３０ｍＬの１：１のＣＨ３ＣＮ：ＤＭＦ中の７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−オール（ＷＯ２００５／０３０１４０の方法に従って調製した）（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ｌ，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を、ロータリーエバポレーターによって部分的に濃縮し、その後、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで稀釈し、４×５０ｍＬの食塩水／Ｈ２Ｏ混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると残渣が得られた。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、茶色の固体（１．５６ｇ、３７％）が得られた。
【０５１８】
【化２８８】
2009539878.tif 000290
工程Ｄ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−オールの調製：室温、乾燥チューブ下で、７−（ベンジルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン（１．５６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１ｍＬの、酢酸中の３３％ｗｔのＨＢｒの中で攪拌した。４時間後、反応物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで稀釈し、濾過した。単離された黄褐色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、高減圧下で乾燥させると、１．４５ｇ（８９％）のＨＢｒ塩が得られた。この物質を、１００ｍＬの４：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ０Ｈ中の懸濁液として攪拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その後、固体のＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝７になるまで添加した。さらにＭｅＯＨを、混合液が２相溶液になるまで添加した。有機物を単離し、水相を２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の固体（１．０８ｇ、８８％）が得られた。
【０５１９】
【化２８９】
2009539878.tif 000291
工程Ｅ：４−（３−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリンの調製：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−オールの攪拌懸濁液に対して：室温、窒素下で、９．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７−（ベンジルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン（６１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−モルホリノプロパン−１−オール（３０７ｕＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いて、トリフェニルホスフィン（７７５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、最後にＤＥＡＤ（４６５ｕＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌の後、反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮して残渣とし、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、黄色の固体（６５０ｍｇ、７７％）が得られた。
【０５２０】
【化２９０】
2009539878.tif 000292
工程Ｆ：３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリンの調製：４−（３−（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）プロピル）モルホリン（６２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬのパールボトルの中で、７５ｍＬの９５％のＥｔＯＨおよび７５ｍＬのＥｔＯＡｃの中で形成させた。パールマン触媒（２０ｗｔ％、９５ｍｇ、０．１４ｇ／ａｔｏｍのパラジウム）を添加し、反応物を、水素ガスを用いて、真空／パージサイクル（ｖａｃｕｕｍ／ｐｕｒｇｅ  ｃｙｃｌｅ）を３回通過させ、その後、５０ｐｓｉの水素下で維持し、一晩、震盪させた。反応物を９５％のＥｔＯＨを用いてＧＦ／Ｆ濾紙を通過させて濾過し、濃縮すると、黄色の発泡体が得られた。
【０５２１】
【化２９１】
2009539878.tif 000293
工程Ｇ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥＤＣＩ（２９．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸（１５．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（２０．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物に対して添加し、室温で３０分間攪拌した。３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、４．９ｍｇ（２９％）の１７２が得られた。
【０５２２】
【化２９２】
2009539878.tif 000294
（実施例７３）
１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１７３の調製
【０５２３】
【化２９３】
2009539878.tif 000295
工程Ａ：メチル１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（９．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆに従って調製した）（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間攪拌した。Ｍｉｃｈａｅｌ付加によって形成されたアニリン付加中間体に対して、室温で、インサイチュＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５７ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物に、１ＮのＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、３．５ｍｇ（１３％）の所望される生成物が得られた。
【０５２４】
【化２９４】
2009539878.tif 000296
工程Ｂ：１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中のメチル１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの溶液に対して、室温で６時間かけて添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（０．０１２ｍＬ）を用いてｐＨ１になるまで酸性化させ、その後、濃縮すると、所望される生成物の塩が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ５５０（Ｍ＋１）。
【０５２５】
工程Ｃ：１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（２．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）混合物に対して添加し、室温で１時間攪拌した。４−フルオロアニリン（２．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、０．７ｍｇ（１８％）の１７３が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ６４３（Ｍ＋１）。
【０５２６】
（実施例７４）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）キノリン−８−カルボキサミド１７４の調製
【０５２７】
【化２９５】
2009539878.tif 000297
ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のキノリン−８−カルボン酸（８．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に対して添加し、室温で１時間攪拌した。３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、９．６ｍｇ（７０％）の１７４が得られた。
【０５２８】
【化２９６】
2009539878.tif 000298
（実施例７５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１７５の調製
【０５２９】
【化２９７】
2009539878.tif 000299
ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に対して添加し、室温で３０分間攪拌した。３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ−Ｆにおいて調製した）（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、２９ｍｇ（６５％）の１７５が得られた。
【０５３０】
【化２９８】
2009539878.tif 000300
（実施例７６）
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１７６の調製
【０５３１】
【化２９９】
2009539878.tif 000301
実施例７５の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、２５ｍｇ（５５％）の１７６が得られた。
【０５３２】
【化３００】
2009539878.tif 000302
（実施例７７）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド１７７の調製
【０５３３】
【化３０１】
2009539878.tif 000303
実施例７５の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、６．５ｍｇ（５％）の１７７が得られた。
【０５３４】
【化３０２】
2009539878.tif 000304
（実施例７８）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１７８の調製
【０５３５】
【化３０３】
2009539878.tif 000305
工程Ａ：メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中の１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．１ｍＬ、２．０Ｍ）を、０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで稀釈した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３溶液（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望される生成物（０．２０６ｇ、９８％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２３８（Ｍ＋１）。
【０５３６】
工程Ｂ：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＬｉＨ（１３．８ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．２０６ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で添加した。３０分間の攪拌の後、ヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に添加し、その後、反応物を室温に温めた。反応混合物を１７時間攪拌し、４０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで処理し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、０．１４９ｇ（６８％）の所望される生成物が得られた。
【０５３７】
【化３０４】
2009539878.tif 000306
工程Ｃ：１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物中のメチル１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．１４９ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１時間かけて添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ）で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望される生成物（０．１３ｇ、９２％）が得られた。
【０５３８】
【化３０５】
2009539878.tif 000307
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７５の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、６６ｍｇ（６２％）の１７８がラセミ混合物として得られた。
【０５３９】
【化３０６】
2009539878.tif 000308
（実施例７９および８０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１７９
【０５４０】
【化３０７】
2009539878.tif 000309
および（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１８０
【０５４１】
【化３０８】
2009539878.tif 000310
の調製
表題化合物を、キラルＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＭＳＤ  ｐｒｅｐ、Ｆｉｆｉ）により、４０％のＥｔＯＨおよび６０％のヘキサンを用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×１０ｍｍのカラムを使用して、実施例７８のＮ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドに由来する１７８のラセミ混合物から単離した。
【０５４２】
（実施例８１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド１８１の調製
【０５４３】
【化３０９】
2009539878.tif 000311
工程Ａ：Ｎ−アリル−４−フルオロアニリンの調製：６０ｍＬのＴＨＦ中のｐ−フルオロアニリン（１．９２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を注射器で一滴ずつ添加した。３０分後、臭化アリル（１．６９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を注射器で滑らかに添加した。−７８℃で２時間の後、反応物を０℃に温め、５０ｍＬのＨ２Ｏを注いでクエンチし、その後、過剰のＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去した。残留物質を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗油が得られた。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（５／９５のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、オレンジ色の油（１．９ｇ、６３％の収率）が得られた。
【０５４４】
【化３１０】
2009539878.tif 000312
工程Ｂ：メチル３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエートの調製：３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−アリル−４−フルオロアニリン（２０７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、０℃、窒素下で、ＤＩＥＡ（２６２ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびメチルマロニルクロライド（１６１ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として、注射器で一滴ずつ添加した。０℃で１時間の後、反応物を３０ｍＬになるようにＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、２×３０ｍＬの２ＮのＨＣｌ、２×３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。これを、次の反応で使用した。
【０５４５】
【化３１１】
2009539878.tif 000313
工程Ｃ：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートの調製：６ｍＬの氷酢酸中のマンガントリアセテート二水和物（ｍａｎｇａｎｅｓｅ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）（５５７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と二酢酸銅一水和物（ｃｏｐｐｅｒ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（２０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、室温、窒素下で、１ｍＬの酢酸中のメチル３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（２６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で一晩の攪拌の後、亜硫酸ナトリウムの１０％の水溶液（４０ｍＬ）を添加した。数分間の攪拌の後、懸濁液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏ、および３×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３／７のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物を含む画分のプールおよび濃縮の後に、透明な固体（２６ｍｇ、１０％）が得られた。
【０５４６】
【化３１２】
2009539878.tif 000314
工程Ｄ：３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の調製：１ｍＬの３：２のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、室温、窒素下で、水酸化リチウムの粉末（４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌の後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を１×３０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、茶色の固体（２０ｍｇ、８５％）が得られた。
【０５４７】
【化３１３】
2009539878.tif 000315
工程Ｅ：８５０ｕＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、室温、窒素下で、ＤＩＥＡ（４４ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。一晩の攪拌の後、反応物を３０ｍＬになるようにＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１０ｍＬの１０％のＮａ２ＣＯ３と一緒に攪拌した。層を分離させ、水溶液を１×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２をロードしたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、その後、５／９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。画分をプールし、濃縮すると、１８１が黄色の油（３０ｍｇ、５５％）として得られた。
【０５４８】
【化３１４】
2009539878.tif 000316
（実施例８２）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８２の調製
【０５４９】
【化３１５】
2009539878.tif 000317
実施例７５の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートから４−フルオロアニリンを用いて、続いて、ＵＳ２００５／０２３９８２０に記載されている方法を使用した加水分解によって調製した）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、８．１ｍｇ（４９％）の１８２が得られた。
【０５５０】
【化３１６】
2009539878.tif 000318
（実施例８３）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８３の調製
【０５５１】
【化３１７】
2009539878.tif 000319
工程Ａ：メチル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：ＬｉＨ（７．８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で添加した。３０分間の攪拌の後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（９．３ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に対して０℃で添加し、その後、反応物を室温に温めた。４時間の攪拌の後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔ２Ｏ、その後、３：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２３．２ｍｇ（２７％）のメチル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートと２５．５ｍｇ（２２％）の４−フルオロベンジル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの両方が得られた。メチル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートについて：
【０５５２】
【化３１８】
2009539878.tif 000320
４−フルオロベンジル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートについて：
【０５５３】
【化３１９】
2009539878.tif 000321
工程Ｂ：１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の４−フルオロベンジル１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２時間かけて添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（０．１４ｍＬ）でｐＨ１となるように酸性化させ、その後、濃縮すると、所望される生成物の塩が得られた。
【０５５４】
【化３２０】
2009539878.tif 000322
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、６．９ｍｇ（４６％）の１８３が得られた。
【０５５５】
【化３２１】
2009539878.tif 000323
（実施例８４）
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８４の調製
【０５５６】
【化３２２】
2009539878.tif 000324
実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートから、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを用い、その後、実施例８３、工程ＡおよびＢに記載した方法を使用した加水分解によって調製した）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、９ｍｇ（５７％）の１８４が得られた。
【０５５７】
【化３２３】
2009539878.tif 000325
（実施例８５）
１−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８５の調製
【０５５８】
【化３２４】
2009539878.tif 000326
実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、９．２ｍｇ（６２％）の１８５が得られた。
【０５５９】
【化３２５】
2009539878.tif 000327
（実施例８６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８６の調製
【０５６０】
【化３２６】
2009539878.tif 000328
実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートから、ヨードメタンを用い、その後、実施例８３、工程ＡおよびＢに記載した方法を使用した加水分解によって調製した）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、８．５ｍｇ（６５％）の１８６が得られた。
【０５６１】
【化３２７】
2009539878.tif 000329
（実施例８７）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド１８７の調製
【０５６２】
【化３２８】
2009539878.tif 000330
実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートから、４−（クロロメチル）ピリミジンを用い、その後、実施例８３、工程ＡおよびＢに記載した方法を使用した加水分解によって調製した）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、１０．５ｍｇ（７０％）の１８７が得られた。
【０５６３】
【化３２９】
2009539878.tif 000331
（実施例８８）
４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド１８８の調製
【０５６４】
【化３３０】
2009539878.tif 000332
工程Ａ：メチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの調製：ＬｉＨ（７．８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で添加した。３０分間の攪拌の後、（クロロメチル）ベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に対して０℃で添加し、その後、反応物を室温に温めた。４時間の攪拌の後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％のＭｅＯＨ）によって精製すると、０．１０２ｇ（６４％）の所望される生成物が得られた。
【０５６５】
【化３３１】
2009539878.tif 000333
工程Ｂ：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物中のメチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で４時間かけて添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１になるように酸性化させ、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、７７ｍｇ（８２％）の所望される生成物が得られた。
【０５６６】
【化３３２】
2009539878.tif 000334
工程Ｃ：４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの調製：実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、２４．８ｍｇ（８３％）の１８８が得られた。
【０５６７】
【化３３３】
2009539878.tif 000335
（実施例８９）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１８９の調製
【０５６８】
【化３３４】
2009539878.tif 000336
工程Ａ：（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの調製：４−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ塩（５．０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、グリオキサール（１７．６ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液に対して、２０分間かけて、攪拌しながら添加した。攪拌を２時間続け、その後、混合物を濾過した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させると、５．０ｇ（９８％）の所望される生成物が得られた。
【０５６９】
【化３３５】
2009539878.tif 000337
工程Ｂ：（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキサン−４，６−ジオンの調製：トルエン（１５ｍＬ）中のジオキサン−ジオン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸（５滴）で、ピペリジン（５滴）で処理した。その後、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。沈殿した濃縮産物を濾過して取り出し、軽質油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）で十分に洗浄すると、２．８７ｇ（９８％）の所望される生成物が得られた。
【０５７０】
【化３３６】
2009539878.tif 000338
工程Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（０．１３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１５時間加熱した。塩を冷却した１ＮのＨＣｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、０．４２ｇ（８７％）の所望される生成物が得られた。
【０５７１】
【化３３７】
2009539878.tif 000339
工程Ｄ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、１０ｍｇ（６６％）の１８９が得られた。
【０５７２】
【化３３８】
2009539878.tif 000340
（実施例９０）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１９０の調製
【０５７３】
【化３３９】
2009539878.tif 000341
工程Ａ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール（実施例７２、工程Ｄ、０．１５ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、室温、窒素下で、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０８６ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＰＰｈ３（０．１９１ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．１２７ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌の後、反応物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、０．１８５ｍｇ（８７％）の所望される生成物が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０５７４】
工程Ｂ：３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリンの調製：１０％のＰｄ／Ｃ（０．１０５ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２０％Ｗｔ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの溶液に、室温で添加し、その後、混合物を１気圧の水素ガス圧下に維持した。１７時間の攪拌の後、混合物をＭｅＯＨで濾過し、減圧下で濃縮すると、所望される生成物（０．１７ｇ、９８％）が得られた。
【０５７５】
【化３４０】
2009539878.tif 000342
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリンと２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例８９、工程Ｃ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、９．２ｍｇ（３１％）の１９０が得られた。
【０５７６】
【化３４１】
2009539878.tif 000343
（実施例９１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１９１の調製
【０５７７】
【化３４２】
2009539878.tif 000344
実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−オールから、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、その後、実施例９０、工程ＡおよびＢに記載した方法を使用した水素化によって調製した）と実施例８９Ｃの２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、２０ｍｇ（６６％）の１９１が得られた。
【０５７８】
【化３４３】
2009539878.tif 000345
（実施例９２）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１９２の調製
【０５７９】
【化３４４】
2009539878.tif 000346
工程Ａ：７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリンの調製：２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−オール（５６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例７３、工程Ｃに記載した調製を参照のこと）の攪拌溶液に対して、室温、窒素下で、炭酸セシウム（７１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させた。反応物を３０ｍＬになるようにＥｔＯＡｃで希釈し、４×３０ｍＬのＨ２Ｏ／食塩水で、その後、１×３０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、茶色の固体（１７７ｍｇ、２２％）が得られた。
【０５８０】
【化３４５】
2009539878.tif 000347
工程Ｂ：６−メトキシ−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリン−７−オールの調製：７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３００ｕＬの、酢酸中の３３ｗｔ％のＨＢｒの中で攪拌した。４時間後、黄褐色の沈殿が形成した。反応物を５ｍＬジエチルエーテルで稀釈し、濾過し、エーテルで濯いだ。単離した固体は、おそらく、ジＨＢｒ塩であった。この物質を２０ｍＬの４：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ０Ｈの中に溶解させ、２０ｍＬの水（ｐＨは＜３）とともに攪拌した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３でおよそ６〜７になるように上昇させた。さらに少しＭｅＯＨを添加して、混合物を２相溶液とした。これには沈殿は伴わなかった。有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の固体（８０ｍｇ、７９％）が得られた。ＨＢｒ塩：
【０５８１】
【化３４６】
2009539878.tif 000348
工程Ｃ：６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリンの調製：１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−メトキシ−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリン−７−オール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、室温、窒素下で、３−モルホリノプロパン−１−オール（１０６ｕＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、最後に、ＤＥＡＤ（１２１ｕＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌の後、反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮して残渣とし、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、黄褐色の発泡体（１００ｍｇ、４７％）が得られた。
【０５８２】
【化３４７】
2009539878.tif 000349
工程Ｄ：６−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミンの調製：６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬのパールボトルの中で、２５ｍＬの９５％のＥｔＯＨと２５ｍＬのＥｔＯＡｃの中に形成させた。パールマン触媒（１６０ｍｇ、０．２３ｇ／ａｔｏｍ）を添加し、反応物を、水素ガスを用いて、真空／パージサイクル（ｖａｃｕｕｍ／ｐｕｒｇｅ  ｃｙｃｌｅ）を３回通過させ、その後、５０ｐｓｉの水素下で維持し、一晩、震盪させた。反応物を９５％のＥｔＯＨを用いてＧＦ／Ｆ濾紙を通過させて濾過し、濃縮すると、黄色の泡沫状物質（９３ｍｇ、１００％）が得られた。
【０５８３】
【化３４８】
2009539878.tif 000350
工程Ｅ：実施例７２の手順に従って、６−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミンと２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例８９Ｃ）から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％のＭｅＯＨ）によって精製すると、１０ｍｇ（３３％）の１９２が得られた。
【０５８４】
【化３４９】
2009539878.tif 000351
（実施例９３）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１９３の調製
【０５８５】
【化３５０】
2009539878.tif 000352
工程Ａ：（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノールと１−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパン−２−オンの調製：（４−フルオロフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（２．０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、２−オキソプロパノール（９．４１ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の４０％水溶液に対して、２０分の間に、攪拌しながら添加した。攪拌を４時間続け、その後、混合物を濾過した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させると、所望される生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：５０〜１：１０のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、２．０５ｇ（９３％）の両方の所望される生成物が得られた。
【０５８６】
（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノール：
【０５８７】
【化３５１】
2009539878.tif 000353
１−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパン−２−オン（２つの異性体−シスとトランス）：
【０５８８】
【化３５２】
2009539878.tif 000354
工程Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の調製：トルエン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノール（０．８８９ｇ、４．９３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を酢酸（５滴）で、ピペリジン（５滴）で処理した。その後、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。沈殿した濃縮−結晶産物（ワンポット反応における２つの工程）を濾過して取り出し、軽質油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）で十分に洗浄すると、０．７０９ｇ（５８％）の所望される生成物が得られた。
【０５８９】
【化３５３】
2009539878.tif 000355
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの調製：実施例７２の手順に従って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）と２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨ）によって精製すると、７．４ｍｇ（１９％）の１９３が得られた。
【０５９０】
【化３５４】
2009539878.tif 000356
（実施例９４）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン１９４
【０５９１】
【化３５５】
2009539878.tif 000357
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミンの調製：ジオキサン（２５ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（０．４３３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１．２３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４２１ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．７９９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮と、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望される生成物（０．５９ｇ、５９％）が得られた。
【０５９２】
【化３５６】
2009539878.tif 000358
工程Ｂ：２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（０．５８７ｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）とトリブロモボラン（３．３６９ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮すると粗生成物（０．４８ｇ、８８％）が得られ、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５９３】
【化３５７】
2009539878.tif 000359
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンの調製：ブロモベンゼン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（ＷＯ０１／５５１１６、実施例２に従って調製、２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール（１４．６ｍｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．７２５ｍｇ、０．００５９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１９４（１５．８ｍｇ、５３％）が得られた。
【０５９４】
【化３５８】
2009539878.tif 000360
（実施例９５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１９５の調製
【０５９５】
【化３５９】
2009539878.tif 000361
工程Ａ：メチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＬＤＡ（４３．７７ｍＬ、７８．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の１−メチルピロリジン−２−オン（５．２０ｇ、５２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃で添加した。混合物を３０分間攪拌し、その後、メチルカルボクロリデート（７．４５ｇ、７８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮すると、所望される産物がさらに精製されていない粗生成物として得られた（７．３５ｇ、８９％）。
【０５９６】
【化３６０】
2009539878.tif 000362
工程Ｂ：１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１．８９ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＫ（４．６４ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。ＨＣｌ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。固体をＥｔ２Ｏを用いた濾過によって除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物（１．２８ｇ、７４．２％）が得られた。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５９７】
【化３６１】
2009539878.tif 000363
工程Ｃ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）アニリン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１０．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１６．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−ｌ，３−ジアミンヒドロクロライド（２２．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［ｌ，２，３］トリアゾール−１−オール（１５．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２０４ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１９５（１２．４ｍｇ、９６％）が得られた。
【０５９８】
【化３６２】
2009539878.tif 000364
（実施例９６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１９６
【０５９９】
【化３６３】
2009539878.tif 000365
工程Ａ：２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＫ（１．３４ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。固体をＥｔ２Ｏを用いた濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物（０．１９ｇ、４２％）が得られた。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６００】
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１５．０ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２２．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−ｌ，３−ジアミンヒドロクロライド（３３．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２３．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１９６（１７．３ｍｇ、９２％）が得られた。
【０６０１】
【化３６４】
2009539878.tif 000366
（実施例９７）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド１９７
【０６０２】
【化３６５】
2009539878.tif 000367
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１０．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）、（ｌＳ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（２１．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−ｌ，３−ジアミンヒドロクロライド（２２．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［ｌ，２，３］トリアゾール−１−オール（１５．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２０４ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１９７（２．４ｍｇ、１７％）が得られた。
【０６０３】
【化３６６】
2009539878.tif 000368
（実施例９８）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン１９８
【０６０４】
【化３６７】
2009539878.tif 000369
工程Ａ：３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−オール（０．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、および２−フルオロピリジン（０．４４１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加し、その後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望される生成物（０．８２３ｇ、９７％）が得られた。
【０６０５】
【化３６８】
2009539878.tif 000370
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（実施例４５）（２０．０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（２２．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４５ｍｇ、０．００８１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１４．１ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１９８（１３．８ｍｇ、５７％）が得られた。
【０６０６】
【化３６９】
2009539878.tif 000371
（実施例９９）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン１９９
【０６０７】
【化３７０】
2009539878.tif 000372
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（実施例４５）（２０．０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（４０．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４５ｍｇ、０．００８１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１４．１ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、１９９（１６．８ｍｇ、６８％）が得られた。
【０６０８】
【化３７１】
2009539878.tif 000373
（実施例１００）
３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン２００
【０６０９】
【化３７２】
2009539878.tif 000374
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（実施例４５）（１０．０ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、アニリン（９．４８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７３ｍｇ、０．００４０７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（７．０７ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３３．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２００（９．９ｍｇ、９７％）が得られた。
【０６１０】
【化３７３】
2009539878.tif 000375
（実施例１０１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３’−ビピリジン−２’−アミン２０１
【０６１１】
【化３７４】
2009539878.tif 000376
工程Ａ：２’−フルオロ−２，３’−ビピリジンの調製：２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．５ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２００ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（２９１．０ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２８．０ｍｇ、０．２８３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（１２４．６ｍｇ、５０％）が得られた。
【０６１２】
【化３７５】
2009539878.tif 000377
工程Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３’−ビピリジン−２’−アミンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２、工程Ｃ〜Ｆにおいて調製した）（１０．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２．８１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ピリジン（４．８９ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮、およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０１が得られた（１０．８ｍｇ、７９％）。
【０６１３】
【化３７６】
2009539878.tif 000378
（実施例１０２）
６−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン２０２の調製
【０６１４】
【化３７７】
2009539878.tif 000379
工程Ａ：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモピリジンの調製：トルエン：エタノールの３：１混合物（合計６０ｍＬ）中の、２，５−ジブロモピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（３．７４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０５℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて乾燥物とした。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。不溶性の物質を、クロマトグラフィーの前に濾過によって除去した。所望される生成物（２００ｍｇ、０．４％）が灰白色の固体として得られた。
【０６１５】
【化３７８】
2009539878.tif 000380
工程Ｂ：６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミンの調製：ｄｒｙ  ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモピリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．１１ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．２２ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＮａＯｔＢｕ（７５．１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０５３ｍｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、連続的な排気によって脱気し、窒素を充填した（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｉｎｇ）（３×）。混合物を還流温度まで加熱し、窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が黒色の油として得られた。粗生成物を、ジクロロメタンをロードしたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させると、所望される生成物（８７ｍｇ、４２％）が灰白色の結晶状の固体として得られた。
【０６１６】
【化３７９】
2009539878.tif 000381
工程Ｃ：２−フルオロ−４−（５−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）フェノールの調製：６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン（６２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．２９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、過剰のＴＦＡを排気によって除去した。粗生成物をジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との間で分配させた。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、暗い黄色の油が得られた。これを、ＤＣＭをロードしたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、８０／２０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させると、所望される生成物（４２ｍｇ、８９％）が黄色のガラスとして得られた。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０６１７】
工程Ｄ：６−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミンの調製：２−フルオロ−４−（５−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）フェノール（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５）（４０．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５．４９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、小さい密閉することができるガラス製の反応チューブに添加した。混合物をブロモベンゼン（１．５ｍＬ）の中に懸濁し、１５０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６０／４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させると、２０２（２９ｍｇ、３６％）が淡い黄色の固体として得られた。
【０６１８】
【化３８０】
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（実施例１０３）
６−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン２０３
【０６１９】
【化３８１】
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工程Ａ：６−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミンの調製：６−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン（実施例１０２、２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（油中の６０％分散液（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を室温まで温め、１０分間攪拌した。ヨードメタン（０．０１２ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭをロードしたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、８０／２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させると、２０３（５ｍｇ、１９％）が淡い黄色のガラスとして得られた。
【０６２０】
【化３８２】
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（実施例１０４）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン２０４
【０６２１】
【化３８３】
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工程Ａ：５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：密閉することができるガラス製の反応チューブに、１−プロパノール（１０ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＥＡ（１．０８ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）とアニリン（０．５６５ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、１００℃〜１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を氷−水浴の中で冷却すると、白色の沈殿が形成した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で稀釈し、食塩水（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）洗浄した。有機層を単離し、蒸発させると、１．１８ｇの粗物質が得られた。粗生成物を９０／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃとともに練和し、濾過によって固体を単離すると、所望される生成物（０．７４ｇ、５７％）が淡い茶色の固体として得られた。
【０６２２】
【化３８４】
2009539878.tif 000386
工程Ｂ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（０．５００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．９８４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．１７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間、その後、室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、１．３ｇの粗固体が得られた。粗物質をジクロロメタン：ＭｅＯＨとともに練和し、得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄すると、所望される生成物（４８０ｍｇ、６５％）が白色固体として得られた。
【０６２３】
【化３８５】
2009539878.tif 000387
工程Ｃ：２−フルオロ−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェノールの調製：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（２８０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を７０℃で１８時間保存した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分離させ、蒸発させると、所望される生成物（１２０ｍｇ、５７％）が黄色の固体として得られた。
【０６２４】
【化３８６】
2009539878.tif 000388
工程Ｄ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：２−フルオロ−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェノール（５１．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（実施例５、４８．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６．６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、密閉することができるガラス製の反応チューブに添加した。混合物をブロモベンゼン（２ｍＬ）の中に懸濁し、１５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨとともに練和し、得られた固体を濾過すると、２０４（５２ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
【０６２５】
【化３８７】
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（実施例１０５）
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン２０５
【０６２６】
【化３８８】
2009539878.tif 000390
工程Ａ：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（実施例１０４、３５ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（油中の６０％の分散液（３．５９ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、２０５（３２ｍｇ、８９％）が灰白色のガラスとして得られた。
【０６２７】
【化３８９】
2009539878.tif 000391
（実施例１０６）
ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の決定のためのアッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）に基づく。アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭのＤＴＴ、最終ＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ））中の、式Ｉの化合物、５０ｐＭのｃ−Ｍｅｔ（Ｈｉｓタグをつけた組み換え体ヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４〜終わり）、バキュロウイルスによって発現させた）、および５μＭのＡＴＰを、０．２５ｍｇ／ｍＬのＰＧＴをコーティングしたプレート上で、室温で２０分間インキュベートした。反応混合物を洗浄によって除去し、リン酸化されたポリマー基質を、０．２μｇ／ｍＬの、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合させたホスホチロシン特異的モノクローナル抗体（ＰＹ２０）で検出した。発色をとめるための１Ｍのリン酸の添加の後、発色性基質（ＴＭＢ）の色を、４５０ｎｍで分光高度測定法によって定量した。
【０６２８】
（実施例１０７）
インビトロでの細胞増殖アッセイ
本発明の化合物の細胞活性は、以下の手順によって決定することができる。ＭＫＮ４５細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  ３９０４の９６ウェルプレートの中に、増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ）の中に１５０００細胞／ウェルの密度でプレートし、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、１０分の１容量の１０×濃度の化合物を、１１点の稀釈系列でウェルに添加した。この稀釈系列は、０．５％の細胞に対する最終的なＤＭＳＯ濃度について、ＤＭＳＯ中の１：３希釈、続いて、ＨＢＳＳ中の１：２０希釈から構成した。対照ウェルは、０．５％のＤＭＳＯで処理した。典型的な稀釈の範囲は５μＭから０．３ｎＭであり、これを、化合物の効力に応じて２５μＭまで拡大した。一旦、化合物を細胞に添加したら、プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした。その後、プレートをＰＢＳ中で洗浄し、４％のホルムアルデヒド中で固定し、１０％のメタノール溶液で再水和した。その後、プレートを、Ｌｉｃｏｒブロッキング緩衝液でブロックした。リン酸化されたｃ−Ｍｅｔレベルの合計を、リン酸化されたｃ−Ｍｅｔに対するウサギポリクローナル抗体との、続いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０に結合させた抗ウサギ抗体とのインキュベーションによって測定した。シグナルは、ハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨのレベルを参考にして、細胞数の差について正規化した。細胞を、ＧＡＰＤＨに対するマウスモノクローナル抗体と、続いて、ＩＲｄｙｅ  ８００で標識した抗マウス抗体とともにインキュベートした。シグナルをＬｉｃｏｒ上で測定した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０による蛍光シグナル全体を、値をＩＲｄｙｅ  ８００シグナルの蛍光値で割り算することによって正規化した。対照ウェルの蛍光シグナルを１００％と定義し、リン酸化されたｃ−Ｍの阻害の割合を対照に対する割合として表した。ＩＣ５０値を、標準的な４−パラメーター理論モデル（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ）を使用して対照データに対する割合から決定した。
【０６２９】
上記の記述は、本発明の原理の説明に過ぎないと考えられる。さらに、多数の改良および変更が当業者に明らかであるので、本発明が、上記に示された正確な構成とプロセスに限定されることは望ましくない。従って、全ての適切な改良および等価物が、以下の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲に含まれると考えられ得る。
【０６３０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含まれている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含まれている（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書中および以下の特許請求の範囲の中で使用される場合は、記載した特徴、整数、成分、または工程の存在を特定するように意図されるが、これらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらのグループの存在あるいは付加を排除することはない。
【国際調査報告】
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