(57)【要約】【課題】生体適合性ポリマーで作られ、従来の技術から知られている問題を克服し、特に多量の感染性創傷流体を迅速に除去し、重度の排出物を伴う広い領域の深い創傷、例えば潰瘍および／または深い皮膚火傷、特に２級および／または３級火傷の処置および管理のための効率的な可能性を可能にする造形品を提供する。【解決手段】  本発明は、モノマーのラクチド、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンおよび／またはジオキサン−２−オンに基づくコポリマーおよび／またはターポリマーを含むフォーム構造の形態である、特に重度の排出物を伴う深い創傷の医療処置のための吸収性および多孔性の造形品に関するものである。【選択図】図１ａ【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に創傷接触材料としての、創傷の処置のための吸収性および多孔性の造形品であって、モノマーのラクチド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトンおよび／またはジオキサ−２−オンに基づいたコポリマーおよび／またはターポリマーを含むフォーム構造の形態であることを特徴とする、造形品。
【請求項２】
フォーム構造が、ボイドを含むフレームワークを有するストラクチュアルフォームの形態であることを特徴とする、請求項１に記載の造形品。
【請求項３】
フォーム構造が、超構造およびサブ構造を含み、サブ構造が、それ自身、フォーム構造を有するフレームワークの材料によって形成されていることを特徴とする、請求項２に記載の造形品。
【請求項４】
超構造が、５０〜８００μｍの範囲内、特に５０〜８０μｍを超える範囲内、好ましくは８０〜５００μｍの範囲内の細孔サイズ（細孔幅）を有することを特徴とする、請求項２または３に記載の造形品。
【請求項５】
サブ構造が、０．１〜５０μｍの範囲内、特に０．５〜３０μｍの範囲内の細孔サイズを有することを特徴とする、請求項２から４のいずれかに記載の造形品。
【請求項６】
造形品が、相互連結した細孔を有することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の造形品。
【請求項７】
造形品が、これ自身の重量の７〜１５倍、特に８〜１２倍に等しい液体の吸着能力を有していることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の造形品。
【請求項８】
造形品が、０．３ｇ／ｃｍ３を超えない、好ましくは０．２５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有することを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の造形品。
【請求項９】
造形品が、塑性変形可能であり、特に圧縮可能であり、伸長可能であり、および／または屈曲可能であることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の造形品。
【請求項１０】
造形品が、２０００Ｎ／ｍｍ２未満、好ましくは１０００Ｎ／ｍｍ２未満の弾性係数を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の造形品。
【請求項１１】
造形品が、切断可能であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の造形品。
【請求項１２】
造形品が、３００μｍから３０ｃｍの層厚さを有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の造形品。
【請求項１３】
造形品が、ブロック構造の形態であり、特に５と３０ｃｍとの間の層厚さを有することを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の造形品。
【請求項１４】
造形品が、シート状材料、特に平面構造、好ましくは、３００μｍと５ｃｍの間の層厚さを有することを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の造形品。
【請求項１５】
造形品が、コポリマーおよび／またはターポリマーの重量に基づき、０〜１０重量％、特に０．１〜１０重量％、好ましくは１〜１０重量％の遊離モノマー含有量を有することを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の造形品。
【請求項１６】
コポリマーおよび／またはターポリマーが、充填材、特に合成ポリマー、好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）でドープされることを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の造形品。
【請求項１７】
造形品の合計重量に基づき、コポリマーおよび／またはターポリマーが、１０重量％と３００重量％との間、好ましくは２０重量％と１００重量％との間の範囲内の充填材含有量を有することを特徴とする、請求項１から１６のいずれかに記載の造形品。
【請求項１８】
以下の工程、
−第１溶媒中のコポリマーおよび／またはターポリマーの溶液の製造工程
−前記溶液に、第１溶媒に不溶である物質を加えることによる懸濁体の製造工程
−前記懸濁体の冷却および固化の工程
−コポリマーおよび／またはターポリマーの沈殿、および第１溶媒と混和できるが、コポリマーおよび／またはターポリマーにとっては溶媒ではない第２溶媒での前記物質の溶出工程
を含む、医療処置のための、特に創傷接触材料としての吸収性および多孔性の造形品、特に請求項１から１７に記載の造形品の製造方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの有機の、特に水溶性の溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはこれらの混合物が第１溶媒として使用されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
水が第２溶媒として使用されることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
加えられる物質が、粉体物質、好ましくは固形物質であり、５０〜５００μｍ、特に８０〜５００μｍの粒子サイズ、好ましくは平均の粒子サイズ約２００μｍを有することを特徴とする、請求項１８から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
水溶性物質、好ましくは糖が物質として使用されることを特徴とする、請求項１８から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
第２溶媒に不溶性である固体、特に合成ポリマー、好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、懸濁体に充填材として加えられることを特徴とする、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
懸濁体が、−１０℃と−３０℃との間、特に約−２０℃の温度で固化されることを特徴とする、請求項１８から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
沈殿および溶出が、水性沈殿浴中、特に２０℃と３０℃との間の水温を有する水性沈殿浴中で行われることを特徴とする、請求項１８から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
請求項１８から２５のいずれかに記載の方法によって製造される造形品。
【請求項２７】
請求項１８から２５のいずれかに記載の方法によって製造され得る造形品。
【請求項２８】
人および／または動物の医療処置における創傷接触材料としての請求項１から２７のいずれかに記載の造形品の使用。
【請求項２９】
人および／または動物の医療処置における皮膚代替材料としての請求項１から２８のいずれかに記載の造形品の使用。
【請求項３０】
人および／または動物の医療処置における付着予防のための請求項１から２９のいずれかに記載の造形品の使用。
【請求項３１】
細胞培養のためのマトリックスとしても請求項１から３０のいずれかに記載の造形品の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷の医療処置用、特に創傷接触材料としての吸収性および多孔性の造形品、その製造方法および造形品のさまざまな使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
急性および慢性の創傷のための可能な処置、特に好適な被覆材料による密閉など、前記処置の臨床上の必要性は、近年、着実に増加している。特に西洋の工業国において、その拡大が連続的に増加している慢性創傷、例えば静脈鬱滞性潰瘍、糖尿病で引き起こされた手足の潰瘍および圧迫潰瘍は、患者にとって、重大な感染、長期入院、および、場合によっては、侵された手足の切断のリスクを意味している。しかし、急性創傷、例えば熱傷の処置もまた、望まれないリスク、特に水分の損失、温度の低下および感染のリスクの増大などを避けるために、外傷を生じた身体部位の処置に高い要求を課している。
【０００３】
この目的のために、天然および合成材料に基づいた多数の生体適合手当て材料が開発されている。現在商業的に入手可能な手当て材料は、主に非吸収性合成ポリマー、例えばシリコン、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアミド（ＰＡ）、およびポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）または天然由来の吸収性ポリマー、特にコラーゲン、ヒアルロン酸、セルロース、ポリラクチドまたはポリグリコリドから成る。
【０００４】
これら既知の材料の不利益は、特に患者の身体における不完全、または少なくとも非常に遅い吸収性にある。さらに、身体組織への手当て材料の望まれない付着が生じる場合があり、表面の手当て用品が交換される時に、痛みを伴う精神的衝撃を患者に与える場合がある。さらに、新鮮な上皮化領域の皮膚の剥離は、傷跡の形成および美容上の不満足な結果をもたらすことがある。
【０００５】
ＤＥ１００４１６８４Ａ１は、特に第１級および第２級の熱傷の処置のために使用されるラクチド、トリメチレンカーボネートおよびε−カプロラクトンに基づいた効率的なコーティングポリマーを開示している。この被覆材料は、生体内における有利な分解および吸収時間を示すため、特に異物の蓄積および、これに関連して、関係した人の身体における予測不可能な副作用が避けられる。
【０００６】
しかしながら、潰瘍、すなわち重度の流出物を伴う広い領域の深い創傷についてしばしば起こる問題は、比較的大量の創傷流体が創傷ベッド（ｂｅｄ）または周辺中に集まり、創傷流体の中に蓄積された伝染性物質による感染が広がる危険性を増大させることである。これは患者への処置の計算できない危険性を伴い、医療の観点から望ましくない。さらに、特に重度の浸出物を伴う身体の領域については、常に別の病原体による感染のリスクが増大する。
【特許文献１】ＤＥ１００４１６８４Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、生体適合性ポリマーで作られ、従来の技術から知られている問題を克服し、特に多量の感染性創傷流体を迅速に除去し、重度の排出物を伴う広い領域の深い創傷、例えば潰瘍および／または深い皮膚火傷、特に２級および／または３級火傷の処置および管理のための効率的な可能性を可能にする造形品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、モノマーのラクチド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトンおよび／またはジオキサ−２−オンに基づいたコポリマーおよび／またはターポリマーを含むフォーム構造の形態であることを特徴とする、創傷の医療処置のための、特に創傷接触材料としての吸収性および多孔性の造形品によって達成される。ジオキサ−２−オンモノマーは、好ましくはｐ−ジオキサン−２−オンである。
【発明の実施の形態】
【０００９】
吸収性および多孔性の造形品は、好ましくはモノマーのラクチド、トリメチレンカーボネートおよびε-カプロラクトンに基づいたターポリマーを含むフォーム構造をとり、このフォーム構造は、好ましくはこのターポリマーから成る。このターポリマーは、好ましくは８５重量％を超えない、特に８０重量％を超えないラクチド、５〜２０重量％、特に１０〜２０重量％の範囲内のトリメチレンカーボネート、および５〜２０重量％、特に５〜１５重量％の範囲内のε-カプロラクトンの含有量を有する。さらなる詳細については、ＤＥ１００４１６８４Ａ１に言及されている（本発明は、この開示内容を包含することを明確に意図している)。
【００１０】
ラクチド／トリメチレンカーボネート／ε−カプロラクトンモノマーは、特にターポリマーの全重量に基づいて８８／８／４〜７０／２０／１０重量％の範囲内の比率で存在し得る。
【００１１】
別の実施形態において、前記造形品は、モノマーのラクチドおよびトリメチレンカーボネートに基づいたコポリマーを含むフォーム構造の形態である。フォーム構造は好ましくは、このコポリマーからなる。
【００１２】
コポリマーおよび／またはターポリマーにおけるラクチド成分は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび／またはＤＬ−ラクチドであり得るが、ＤＬ−ラクチドが好ましい。
【００１３】
コポリマーおよび／またはターポリマーは、８００００〜４０００００ダルトン、特に９００００〜２５００００ダルトンの範囲内の分子量を最初に有することができる。滅菌された状態において、特に例えば２５ｋＧｙを使用してガンマ線照射後、コポリマーおよび／またはターポリマーは、好ましくは５００００〜１５００００ダルトンの分子量を有している。
【００１４】
さらにコポリマーおよび／またはターポリマーは、クロロホルム２５℃中のコポリマーおよび／またはターポリマーの０．１％の濃度の溶液に基づいて、最初から０．８〜２．５ｄｌ／ｇ、特に１．０〜２．０ｄｌ／ｇの固有粘度を有することができる。滅菌後、特にγ線処理（例えば２５ｋＧｙによる）の後に、コポリマーおよび／またはターポリマーは、有利には、クロロホルム２５℃中のコポリマーおよび／またはターポリマーの０．１％の濃度の溶液に基いて０．６〜１．２ｄｌ／ｇの固有粘度を有している。
【００１５】
本発明の造形品の特に好ましい実施形態において、フォーム構造は、ボイドまたはキャビティを含むフレームワークを有するストラクチュアルフォームの形態である。このフォーム構造、特にストラクチュアルフォームは、好ましくは超構造（ｓｕｐｅｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）およびサブ構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を含み、これらの構造は、それ自体フォーム構造を有するフレームワークの材料によって形成される。フォーム構造、特にストラクチュアルフォームの形態のものは、創傷ベッド上に置かれた後、創傷流体を吸収するために著しく好適である。
【００１６】
本発明の造形品のさらに特に好ましい実施態様において、フォーム構造、特にストラクチュアルフォームの超構造は、５０〜８００μｍの範囲内、特に５０〜８０μｍを超える範囲内、好ましくは８０〜５００μｍの範囲内の細孔サイズ（細孔幅）を有する。フォーム構造、特にストラクチュアルフォームのサブ構造は、有利には０．１〜５０μｍの範囲内、特に０．５〜３０μｍの範囲内の細孔サイズを有することによって区別される。フォーム構造の細孔サイズは、特に不規則な分布を示す。明らかにさらに大きな超構造の細孔は、有利には、創傷流体または浸出液を急速におよび効率的に吸収する効果がある。このように、浸出液の中に存在する伝染性物質は、創傷の領域から急速に除去されて、従って傷口は清浄化される。これは特に迅速な創傷治癒のために有利である。
【００１７】
フォーム構造、特にストラクチュアルフォームの細孔は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、連通して連結されることがさらに好ましい。細孔は、特に不規則にフォーム構造の中に分布される。細孔は、さまざまな形状を有することができる。例えば、細孔は、丸くなった細孔であり得る。さらなる可能性は、細孔が、角張った形状を有することである。造形品の合計の細孔率は、有利には８０〜９６％、特に８５〜９６％、好ましくは９０〜９６％である。本発明の造形品の非常に高い合計の細孔率は、創傷の領域から創傷流体を吸収するための大きな体積を提供する。特に本発明の造形品の大きな合計細孔率のために、また、創傷の領域から流れ出る創傷流体を除去することができる。さらに、高い細孔率は、特に最適化された細孔サイズとの組み合わせで、造形品の導管化、およびそれゆえに創傷部位への栄養素および酸素の十分な供給を可能にする。
【００１８】
好ましい実施形態において、造形品は、これ自身の重量の７〜１5倍、特に７〜１２倍に等しい液体の吸着容量を有している。この液体は、好ましくは水または水性液体、特に身体および／または組織の流体の形態である。液体は、特に好ましくは創傷流体の形態をとる。
【００１９】
さらなる実施形態において、造形品は、１０〜６０℃の範囲内、好ましくは２５〜３７℃の範囲内のガラス転移点(Ｔｇ)を有している。これは、体温がこの範囲内である人のための造形品の使用にとって、特別な利点をもたらす。
【００２０】
本発明の造形品は、好ましくは０．３ｇ／ｃｍ３を超えない、好ましくは０．２５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有し、下限の密度の限界は、約０．０５ｇ／ｃｍ３である。
【００２１】
本発明によれば、造形品は、塑性変形可能であり、特に圧縮可能、伸長可能および／または屈伸可能であることがさらに好ましい。本発明の造形品は、有利には、特に患者の身体上の部位に配置された後に、その体温に暖められた結果として、ますます塑性変形可能であり、ほとんど流動状態に達する。このような状態において、造形品は、異なる表面プロファイル、特に身体の異なる部位に対して順応することができる。
【００２２】
さらに、造形品は、体温で２０〜１５０％の伸長率を示すことができ、この伸長率は、コポリマーおよび／またはターポリマーに使用されるモノマーの比率に実質的に左右される。体温での造形品の弾性係数は、好ましくは２０００Ｎ／ｍｍ２未満、好ましくは１０００Ｎ／ｍｍ２未満である。本発明の造形品の破壊時の伸長率は、コポリマーおよび／またはターポリマーにおいて使用されるモノマーの比率に依存する。
【００２３】
本発明の造形品は、有利には、切断でき、好ましくはコポリマーまたは／およびターポリマーのガラス転移温度未満の温度で、好ましくは３５℃未満で切断できることによって区別される。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明の造形品は、３００μｍ〜３０ｃｍの層厚さを有する。本発明によれば、造形品は、特にこれを製造後、ブロック構造の形態、特に５ｃｍおよび３０ｃｍの層厚さを有する前記形態である。造形品の切断可能性は、適用部位に応じて所望の切り取り形態で、造形品を供給することを可能にする。
【００２５】
本発明の造形品の可能な形状の中で、特に好ましいものとして、シート状材料、特に平面構造があげられる。シート状材料、特に平面構造の形状の造形品は、好ましくは、３００μｍおよび５ｃｍの間の層厚さを有することによって区別される。本発明の造形品は、好ましくは５００μｍを超える、特に５００μｍを超え９００μｍまでの範囲内、好ましくは９００μｍ〜３ｍｍの範囲内の層厚さを有する。造形品の大きな層厚さは、フォーム構造、特にストラクチュアルフォームの超構造の大きな細孔幅との組み合わせで、創傷の領域からの多量の伝染性浸出液の急速な吸収、およびそれゆえに創傷の急速および効率的な清浄化をもたらし、特に速い創傷治癒をもたらす。
【００２６】
本発明の造形品は、患者の身体において完全に吸収性であり、人および／または動物における使用において特に良好な生体適合性であることによって区別されることが特に有利である。本発明によるポリマーの分解は、特に身体および組織の流体が含まれる代謝過程によって生体内で起こる。ポリマー鎖は、加水分解により、さらに小さい、特にもっと容易に溶解可能なフラグメントに分解される。このフラグメントは、適当な場合、さらに酵素的に分解されて、二酸化炭素および水が最終生成物に相当する。良好な生体適合性のために、分解過程においていかなる有毒な代謝中間体をも形成されないことが重要である。本発明の造形品において使用されるモノマーは、身体における適合性および有毒な反応の回避によって区別される。
【００２７】
本発明によれば、造形品は、可塑剤を含まない、特に造形品のコポリマーおよび／またはターポリマーに何らの可塑剤も加えられないことがさらに有利である。このようにして造形品の好ましい生理学的性質をさらに増大せしめることが可能である。造形品の柔軟性および塑性変形性は、コポリマーおよび／またはターポリマーの分子組成に由来する。特に、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのより高い含有量は、コポリマーおよび／またはターポリマーの可撓性を増加させる。高いラクチド含有量は、コポリマーおよび／またはターポリマーの硬度および剛性に有利である。
【００２８】
さらなる実施形態において、本発明の造形品は、２０〜３５日の生体内分解時間を示す。この生体内吸収時間は、７０〜１２０日、特に８０〜１００日であり得るが、造形品の吸収時間は、好ましくは約９０日後が完全である。
【００２９】
本発明の造形品の分解中に、有利には、約ｐＨ４．５〜６、特にｐＨ５のわずかに酸性の環境が生じる。これは、人体、特に皮膚表面の条件と一致している生理的に容認できるｐＨ範囲である。さらに、このｐＨ範囲は、殺菌性、特に抗菌性の効果を有し、創傷刺激する効果があり、この効果は創傷治癒のために有利である。
【００３０】
本発明によれば、造形品は、コポリマーおよび／またはターポリマーの重量に基づいて０〜１０重量％、特に０．１〜１０重量％、好ましくは１〜１０重量％の遊離モノマー含有量を有するように提供することができる。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明の造形品のコポリマーおよび／またはターポリマーは、充填剤でドープされ、この場合、充填材は、フォーム構造の細孔、特に超構造の細孔の少なくともいくつかのライニングを形成する。充填材は、有利には粉末形態であり、２０〜５００μｍの粒子サイズを有する粉末である。このようにして、造形品の安定性を効果的に増加することができる。好適な充填材は、無機物質、特にリン酸ナトリウムおよび／またはカルシウム、例えばリン酸トリカルシウム（ＴＣＰ）またはヒドロキシアパタイトであり、リン酸トリカルシウムが特に好ましい。更なる好適な充填材は、天然ポリマー、特にタンパク質、例えばコラーゲンであることができる。充填材は、好ましくは合成ポリマーであり、特に非常に良好な生体適合性のより、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が特に好ましい。
【００３２】
充填材による造形品のドーピングは、造形品の構造の強化および造形品の伸長性の低減と同時に、創傷領域から比較的大量の浸出流体を急速および効果的に吸収することが所望される場合に、特に好ましい。このように、ある場合には、３〜１０％の伸長性が望まれることがある。この目的のために、造形品は、充填材、特にリン酸トリカルシウム（ＴＣＰ）でドープすることができる。本発明の造形品のコポリマーおよび／またはターポリマーは、造形品の合計重量に基づいて、１０重量％と３００重量％との間、好ましくは２０重量％と１００重量％の範囲の充填材含有量を有することができる。
【００３３】
別の実施形態において、コポリマーおよび／またはターポリマーは、充填材の組み合わせ（上記の、特に充填材に関係する記載に言及されている）でドープされて提供することができる。
【００３４】
造形品は、有利には医薬上活性な物質、特にワクチン、防腐剤、抗生物質、細胞成長因子または同様のものを含む。このようにして、例えば、創傷流体中に存在する伝染性物質が造形品中に存在する防腐剤および／または抗生物質によって殺されることは、特に好ましい。これは創傷治癒過程を助け、促進する。
【００３５】
さらに、本発明の造形品は、特に細胞または細胞培養物を含んではならない。
【００３６】
本発明は、以下の工程、
−第１溶媒中のコポリマーおよび／またはターポリマーの溶液の製造の工程
−前記溶液に、第１溶媒に不溶である物質を加えることによる懸濁体の製造の工程
−前記懸濁体の冷却および固化の工程
−コポリマーおよび／またはターポリマーの沈殿および第１溶媒と混和できるが、コポリマーおよび／またはターポリマーにとって溶媒ではない、第２溶媒での前記物質の溶出の工程
を含む、医療処置用の、特に創傷接触材料としての吸収性および多孔性の造形品、特に本発明の造形品の製造方法をさらに含む。
【００３７】
本発明の方法の１つの実施形態において、使用される第１溶媒は、少なくとも１つの有機の、特に水溶性溶媒であり、前記溶媒は、さらなる困難性なしに凍結することができるものである。使用される好適な溶媒は、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはこれらの混合物であり、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が好ましい。第２溶媒として好ましくは水が使用される。本発明によれば、造形品を製造するために、第１溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用し、第２溶媒として水を使用することが特に有利であり得る。
【００３８】
本発明の方法の進展において、加えられる物質は、粉体物質、特に固形物質である。この物質は、有利には５０〜５００μｍ、特に８０〜５００μｍの粒子サイズ、好ましくは平均の約２００μｍの粒子サイズを有する。使用される物質は、有利には水または水性系に最小のエネルギー放出（低い放熱性）で溶解する、親水性または水可溶性の物質である。好適な物質は、特に塩または有機化合物、例えば尿素またはクエン酸である。
【００３９】
前記物質は、好ましくは糖である。可能性のある糖は、特に１糖類または２糖類、特に、グルコース、フラクトース、デキストロース、マルトース、ラクトースまたはショ糖である。本発明によれば、糖が、多糖類、特にデンプン、アルギン酸塩またはキトサンであるように提供することもさらに可能である。特に有利な方法においては、前記物質の粒子サイズの選択によって、造形品の細孔サイズおよび特に創傷流体のための吸着容量に影響を与えることが可能である。
【００４０】
前記物質の添加の前、間または後に、適切な場合、第２溶媒に不溶性である充填材を加えることができる。充填材は、好ましくは合成ポリマー、特にポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、これが水に溶解しないように、好ましくは１００００ダルトン（１０ｋＤａ）を超える分子量を有する。充填材の別の特徴に関しては前記に言及されている。
【００４１】
本発明の方法のさらなる実施形態において、前記物質をコポリマーおよび／またはターポリマーの溶液に添加した後に得られ、適切な場合は、充填材も含む懸濁体は、−１０℃と−３０℃との間、特に約−２０℃で固化される。この方法でコポリマーおよび／またはターポリマーの脆化を避けることができ、特にそのさらなる加工性を容易にするので、これは特に有利である。コポリマーおよび／またはターポリマーの沈殿および前記物質の溶出は、水性沈殿槽中で、特に２０℃と３０℃との間の水温を有する前記沈殿槽中で実行される。この後に真空乾燥が行われる。浸出溶媒、特に水に可溶性の物質の粒子は、溶出後に、フォーム構造、特にストラクチュアルフォームの超構造のボイドを形成する。フォーム構造、特にストラクチュアルフォームのサブ構造の細孔は、この後の真空乾燥中に形成される。
【００４２】
本発明によって製造される造形品は、従来の物理的および／または化学的な方法によって滅菌することができる。１つの可能性のある滅菌方法は、ガンマ線での処理を含む。医療用のための造形品の別の滅菌方法は、エチレンオキシドの使用を含む。
【００４３】
さらに、本発明は、本発明の方法、特に前記の実施形態の１つによって製造される、または製造され得るすべての造形品に関する。
【００４４】
本発明の造形品は、有利には、人または動物の医療処置における創傷カバー材料としての使用に好適である。さらなる好適な実施形態において、造形品は、人または動物の医療処置において、特に火傷、好ましくは第３級火傷のための皮膚代替材料、例えば人工の表皮および／または皮膚の代替材料として好適である。さらに造形品は、人または動物の医療処置における付着予防のための使用に好適である。さらなる実施形態において、造形品は、細胞培養のためのマトリックスとして、特に再生医療（組織工学）の分野における使用に好適である。
【００４５】
すでに言及および記載したように、本発明の造形品は、重度の排出液を伴う広い領域の深い創傷、特に潰瘍および／または深い皮膚の熱傷創傷、例えば第２級および／または第３級火傷の処置のために特に好適である。浸出液のある創傷環境は、通常、感染物の存在を十分に示している。重度の浸出液を伴う創傷、特に潰瘍および／または深い皮膚の熱傷は、ある特有の程度まで患者に重度の苦痛を与え、しばしば予測できない処置のリスク、感染の広がりおよび／または別の病原による感染を意味する。これは、特にさらに長い入院および治療コストの増大を伴う。本発明の造形品は、フォーム構造としての形態により、特に超構造の大きな細孔幅および大きな層厚さと組み合わせて、大量の創傷流体または浸出液が急速に吸収されることを可能にし、従って創傷の効果的な清浄化をもたらす。このようにして、感染拡大のリスクおよび創傷領域におけるさらなる伝染性物質での汚染の可能性は、大幅に減少する。
【００４６】
本発明のさらなる特徴および詳細は、実施例という形で好ましい実施形態の以下の記載から明らかである。これに関連して、個々の特徴は、各場合においてそれ自身または互いの複数の組み合わせで実行され得る。実施例は、単に本発明を説明するのに役立ち、それに限定されることを全く意図するものではない。
【実施例１】
【００４７】
ラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーの製造
ターポリマーを製造するために、ＤＬ−ラクチド１５００ｇ、ε−カプロラクトン２００ｇおよびトリメチレンカーボネート３００ｇを、攪拌しながら混合する。触媒（オクタン酸スズ：混合物の全重量に基づいて０．０２重量％に相当する０.４ｇ）の添加後、混合物を攪拌しながら１８０℃まで加熱し、この温度でさらに２４時間重合させる。反応混合物を流し出すために、温度を２００℃まで上げ、ポリマーを排出し、冷却した後に、５ｍｍの粒度に磨砕する。クロロホルム２５℃中のターポリマーの０.１％濃度溶液に基づき、ポリマー粒子の粘度は１．３２ｄｌ/ｇである。
【実施例２】
【００４８】
ラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマーの製造
コポリマーを製造するために、ＤＬ−ラクチド１８００ｇおよびトリメチレンカーボネート２００ｇを、攪拌しながら混合する。触媒（オクタン酸スズ：混合物の全重量に基づいて０．０２重量％に相当する０.４ｇ）の添加後、混合物を攪拌しながら１７０℃まで加熱し、この温度でさらに２４時間重合させる。反応混合物を流し出すために、温度を１８０〜２００℃までに上げ、ポリマーを排出し、冷却した後に、５ｍｍの粒度に磨砕する。クロロホルム２５℃中のコポリマーの０.１％濃度溶液に基づき、ポリマー粒子の粘度は１．４１ｄｌ/ｇである。
【実施例３】
【００４９】
充填材なしのフォームの製造（バッチ式方法）
ガラス反応器中で、実施例１からの粒状ポリマー２００ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１６００ｇと混合し、攪拌によって濃度約１１％の溶液を製造する。この溶液に、砂糖１８００ｇ（平均粒子サイズ２００μｍ）を少しずつ加え、５分間激しく攪拌する。得られたポリマー懸濁液をスチールトレーの中に高さ５ｍｍまで注ぎ入れ、−２０℃ですぐに凍結させ、−２０℃で２時間放置する。凍結された溶液を、スチールトレーと一緒に、２０℃から３０℃の２回蒸留された水５ｌを有する沈殿浴に入れる（砂糖の溶解を迅速化するために沈殿浴を攪拌することは可能である）。フォーム材料の形成、沈殿および浸出プロセスの著しい迅速化は、水循環装置または対向流システムを使用して達成される。次いでフォーム材料を真空下で一定の重量に乾燥させる。乾燥後、造形品は、手術用メスまたはドロップナイフを使用して所望のサイズに切断することができる。
【００５０】
測定データ
層厚さ：      ２ｍｍ
細孔率：      ９０〜９４％
細孔サイズ：  ５０〜５００μｍ、相互連結
密度：        ０．１１２ｇ／ｃｍ３
伸び：        ６０〜７０％
水分吸収能力：１１００％（それ自体の重量の１１倍）
【実施例４】
【００５１】
充填材としてＴＣＰを有するフォームの製造（バッチ式方法）
ガラス反応器中で、実施例２からの粒状ポリマー２００ｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１６００ｇと混合し、攪拌によって濃度約１１％のポリマー溶液を製造する。この溶液に砂糖１８００ｇおよびリン酸トリカルシウム（ＴＣＰ粉末、平均粒子サイズ２００μｍ）２００ｇを少しずつ加え、５分間激しく攪拌する。得られたポリマー懸濁液をスチールトレーの中に高さ５ｍｍまで注ぎ入れ、−２０℃ですぐに凍結させ、−２０℃で２時間放置する。凍結された溶液を、スチールトレーと一緒に、２０℃から３０℃の２回蒸留された水５ｌを有する沈殿浴に入れる（砂糖の溶解を迅速化するために沈殿浴を攪拌することは可能である）。フォーム材料の形成、沈殿および浸出プロセスの著しい迅速化は、水循環装置または対向流システムを使用して達成される。次いでフォーム材料を真空下で一定の重量に乾燥させる。乾燥後、造形品は、手術用メスまたはドロップナイフを使用して所望のサイズに切断することができる。
【００５２】
測定データ
層厚さ：      ２．５ｍｍ
細孔率：      ８４〜８８％
細孔サイズ：  ３０〜４００μｍ、相互連結
密度：        ０．２０５ｇ／ｃｍ３
伸び：        ３〜５％
水分吸収能力：８１０％（それ自体の重量の８倍）
【実施例５】
【００５３】
充填材としてコラーゲンを有するフォームの製造（バッチ式方法）
ガラス反応器中で、実施例１からの粒状ポリマー２００ｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１６００ｇと混合し、攪拌によって濃度約１１％のポリマー溶液を製造する。この溶液に砂糖１８００ｇおよびコラーゲン粉末（粒子サイズ＜５０μｍ）５０ｇを少しずつ加え、５分間激しく攪拌する。得られたポリマー懸濁液をスチールトレーの中に高さ５ｍｍまで注ぎ入れ、−２０℃ですぐに凍結させ、−２０℃で２０時間放置する。凍結された溶液を、スチールトレーと一緒に、２０℃から３０℃の２回蒸留された水５ｌを有する沈殿浴に入れる（砂糖の溶解を迅速化するために沈殿浴を攪拌することは可能である）。フォーム材料の形成、沈殿および浸出プロセスの著しい迅速化は、水循環装置または対向流システムを使用して達成される。次いでフォーム材料を真空下で一定の重量に乾燥させる。乾燥後、造形品は、手術用メスまたはドロップナイフを使用して所望のサイズに切断することができる。
【００５４】
測定データ
層厚さ：      ２．５ｍｍ
細孔率：      ８４〜８８％
細孔サイズ：  ３０〜５００μｍ、相互連結
密度：        ０．１５３ｇ／ｃｍ３
伸び：        ４０〜５０％
水分吸収能力：９５０％（それ自体の重量の９．５倍）
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１ａ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｂ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｃ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｄ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｅ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｆ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｇ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｈ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ｉ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、ドープされていないストラクチュアルフォームの、４つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図２ａ】モノマーのラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマーで作られた、ＴＣＰでドープされたストラクチュアルフォームの、２つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図２ｂ】モノマーのラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマーで作られた、ＴＣＰでドープされたストラクチュアルフォームの、２つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図３ａ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、コラーゲンでドープされたストラクチュアルフォームの、２つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図３ｂ】モノマーのラクチド、ε−カプロラクトンおよびトリメチレンカーボネートのターポリマーで作られた、コラーゲンでドープされたストラクチュアルフォームの、２つの異なる倍率でのＳＥ顕微鏡写真である。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図１ｅ】
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【図１ｆ】
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【図１ｇ】
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【図１ｈ】
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【図１ｉ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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