(57)【要約】  フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬としての式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2b、Ａ、ＶおよびＷは、明細書に定められている通りである）のイミダゾール誘導体、それらの調製方法、ならびに糖尿病、および糖新生の阻害、血糖値のコントロール、グリコーゲン蓄積の低減、またはインスリン値の低減が効果的である他の疾患、およびインスリン抵抗性症候群に関連する疾患の予防または治療におけるそれらの使用。
2009502994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のイミダゾール誘導体、そのラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【化１】
2009502994.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ2aおよびＲ2bは、独立しており、
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される；または
Ｒ2aは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表すのいずれかであり；
Ａは、１個の水素原子を除去した後のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される二価の基であり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
ＶおよびＷは、互いに独立に、それぞれ一重結合を表し、またはアルキレン、アルキレンオキシアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンから選択され；
Ｘは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択され、Ｒは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｚは、−（ＣＨ2）m−を表し、ｍは、１、２、３、４、５または６である。）。
【請求項２】
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表す；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【化２】
2009502994.tif 000016
を表し、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【請求項３】
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表す；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、以下のＢ1〜Ｂ5の基：
【化３】
2009502994.tif 000017
から選択され、
Ｒ3からＲ8の各々は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボニルアミノ、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシおよびアリールアルキルオキシアルキルを含む群から独立に選択され、
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【化４】
2009502994.tif 000018
を表し、
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【請求項４】
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表す；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、Ｂ1〜Ｂ5の基：
【化５】
2009502994.tif 000019
から選択され、
Ｒ3は、以下の基：
【化６】
2009502994.tif 000020
を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ互いに独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ｔｅｒｔ−ブチルおよび式：
【化７】
2009502994.tif 000021
の基から選択され、
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【化８】
2009502994.tif 000022
を表し、
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【請求項５】
Ｒ1は、水素、および基Ｒ1aまたはＲ1b：
【化９】
2009502994.tif 000023
から選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表す；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、Ｂ1〜Ｂ5の基：
【化１０】
2009502994.tif 000024
から選択され、
Ｒ3は、以下の基：
【化１１】
2009502994.tif 000025
を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ互いに独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ｔｅｒｔ−ブチルおよび式：
【化１２】
2009502994.tif 000026
の基から選択され、
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【化１３】
2009502994.tif 000027
を表し、
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【請求項６】
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
５−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸；
５−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸；
４−（４−ベンジルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸；
４−［４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−ブロモベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−メトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−（４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ナフタレン−２−イルメトキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−ベンジルオキシメチル−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン−６−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−｛２−（４−ブロモフェニル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；または
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸、
である、請求項１に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬として許容し得るかつ／または有用な塩。
【請求項７】
Ｒ1は、水素を表し；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素を表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素を表し；
Ａは、
【化１４】
2009502994.tif 000028
を表し；
Ｂは、以下の基：
【化１５】
2009502994.tif 000029
から選択され；
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−ＮＨ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体のカリウム塩、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項８】
４−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（２−フルオロ−４−ブロモベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム；
４−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム；または
４−［４−（ベンジルアミノメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸カリウム、
である、請求項７に記載のカリウム塩、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項９】
スキーム１に従って、請求項１から８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
【化１６】
2009502994.tif 000030
（Ｒ2は、Ｒ2aまたはＲ2bである。）
非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、保護ヒドロキシメチルイミダゾール２をハロエステルと縮合させた後に、それら２つの位置異性体をクロマトグラフィー分離し、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護することによって、ヒドロキシメチルイミダゾール３および４を調製する工程と、
２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物３または４をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと２から３６時間縮合することによって、イミダゾール５および６を得るか、あるいはアルコール３および４を塩化チオニルで処理して、対応する塩化物を得た後に、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎに従ってアルコールで置換することによって、イミダゾール５および６を調製する工程と、
エステル５および６を単離せずに加水分解した後、イミダゾール７（式（ＩＡ））および８を得る工程とを含む方法。
【請求項１０】
スキーム２に従って、請求項１から８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
【化１７】
2009502994.tif 000031
（Ｒ2は、Ｒ2aまたはＲ2bである。）
アルキルイミデートを１，３−ジヒドロキシアセトンと縮合することによって、４−ホルミルイミダゾール９を調製する工程と、
次いで、スキーム１と同様の条件で化合物９をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと反応させることによってイミダゾールエステル１０および１１を調製し、それら２つの異性体１０および１１をクロマトグラフィーによって分離する工程と、
次いで、化合物１０および１１を溶媒中で還元剤で還元することによって、イミダゾール３および４を得る工程とを含む方法。
【請求項１１】
スキーム３に従って、請求項１から８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
【化１８】
2009502994.tif 000032
（Ｒ2は、Ｒ2aまたはＲ2bである。）
１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2またはアセトニトリル中、室温で１から３６時間、化合物１０および１１を水素化物還元剤で還元アミノ化することによって、イミダゾール１２および１３を調製する工程と、
室温で２時間から１週間、無水条件下で、弱塩基性物質により加水分解することによって、化合物１４および化合物１５を得る工程とを含む方法。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれかに記載された、または請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法によって得られる式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の医薬として有効な量、および１つまたはいくつかの医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
糖新生の阻害および血糖値の低下に応答する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するためのＦＢＰアーゼ阻害薬としての、請求項１から８のいずれかに記載された、または請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
過剰グリコーゲン蓄積疾患、およびアテローム性動脈硬化、心筋虚血障害を含む心臓血管疾患などの疾患の治療または予防、ＩＩ型真性糖尿病、および高インスリン血症および高血糖によって悪化する高コレステロール血症、高脂血症等の代謝障害などの疾患の治療または予防のための請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
・発明の分野
本発明は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬である新規のイミダゾール誘導体に関する。本発明は、また、これらのベンズイミダゾール誘導体の調製、ならびに糖尿病、および糖新生の阻害、血糖値のコントロール、グリコーゲン蓄積の低減、またはインスリン値の低減が効果的である他の疾患、およびインスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
・発明の背景および序文
真性糖尿病（または糖尿病）は、今日世界で最も広まっている疾患の１つである。糖尿病患者は、２つの種類、すなわちＩ型またはインスリン依存性糖尿病およびＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分類される。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、すべての糖尿病患者の約９０％を占め、米国だけで１２００〜１４００万の成人（人口の６．６％）が罹患していると推定される。ＮＩＤＤＭは、空腹時高血糖および血漿グルコース値の食後の過度の上昇の双方によって特徴づけられる。ＮＩＤＤＭは、網膜症、腎症および神経障害などの微小血管疾患ならびに冠状動脈性心疾患などの大血管疾患を含む様々な長期合併症を伴う。動物モデルにおける多くの研究により、長期合併症と高血糖との因果関係が証明されている。糖尿病コントロールと合併症に関する試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ）（ＤＣＣＴ）およびストックホルムでのプロスペクティブ試験（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ）の最近の結果は、糖生成をより厳密にコントロールしているインスリン依存性糖尿病患者は、これらの合併症の発症および進行のリスクが実質的により低いことを示すことによって、この関係をヒトにおいて初めて証明している。より厳密なコントロールは、ＮＩＤＤＭ患者にも有益であることが期待されている。
【０００３】
ＮＩＤＤＭ患者を治療するのに用いられる現行の療法は、生活様式リスクファクターのコントロールおよび薬剤による介入の双方を含む。ＮＩＤＤＭ患者の大多数が過体重または肥満（約６７％）であり、体重の減少は、インスリン分泌、インスリン感受性を改善し、正常血糖をもたらすことができるため、ＮＩＤＤＭに対する第一選択の療法は、典型的には、食事および運動の厳密に制御された管理である。コンプライアンスが低く、応答が弱いため、血糖の正常化は、これらの患者の３０％未満に生じる。食事療法のみではコントロールされない高血糖患者は、その後経口血糖降下剤またはインスリンで治療する。今日では、インスリン分泌促進剤（スルホニル尿素、グリニド）、ビグアナイド（メトホルミン）およびインスリン感受性増強剤（グリタゾン）が、ＮＩＤＤＭに利用可能な唯一の血糖低下剤類である。スルホニル尿素による治療は、患者の７０％のみ、１０年治療後には４０％のみで有効な血糖低下をもたらす。食事療法およびスルホニル尿素に応答しない患者は、次いで、適当な糖生成のコントロールを得るために、毎日のインスリン注射によって治療する。
【０００４】
スルホニル尿素は、ＮＩＤＤＭ患者のための主要な療法であるが、４つの要因がその全体的成功を制限している。第１に、上述したように、ＮＩＤＤＭ人口の大部分は、スルホニル尿素療法に十分に反応しない（すなわち、一次的無効）、または抵抗性を有するようになる（すなわち、二次的無効）。進行したＮＩＤＤＭのＮＩＤＤＭ患者は、インスリン分泌が重度に損なわれているため、これは当該患者に特に当てはまる。第２に、スルホニル尿素療法は、重度の低血糖症状の発現のリスクの上昇を伴う。第３に、慢性高インスリン血症は、心臓血管病の増加に関連づけられているが、この関係については、議論の余地があると考えられ、証明されていない。最後に、スルホニル尿素は、末梢のインスリン感受性を悪化させるため、疾患の進行を加速させ得る体重増加を伴う。
【０００５】
英国の糖尿病プロスペクティブ試験（Ｕ．Ｋ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ）の最近の結果により、スルホニル尿素、メトホルミンまたはそれら２つの組合せの最大限の治療を受けた患者は、６年間の試験期間にわたって、正常な空腹時血糖を維持できないことが示された（Ｕ．Ｋ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  １６．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４４：１２４９−１５８（１９９５））。これらの結果は、代替的な療法が大いに必要であることをさらに示している。現在利用可能な療法を超える健康的有益性をＮＩＤＤＭ患者に提供することが可能である３つの戦略は、（ｉ）ＮＩＤＤＭの発症を予防する；（ｉｉ）慢性高血糖によって引き起こされる有害な事象を阻止することによって糖尿病合併症を予防する；または（ｉｉｉ）グルコース値を正常化する、またはグルコース値を微小血管および大血管疾患について報告された閾値より少なくとも下げる、であろう薬物を含む。
【０００６】
ＮＩＤＤＭにおける高血糖は、２つの生化学的異常、すなわちインスリン抵抗性およびインスリン分泌障害に関連づけられる。ＮＩＤＤＭの病因におけるこれらの代謝異常の相対的役割は、過去数十年間にわたって多くの研究の主題であった。ＮＩＤＤＭ患者の子孫および兄弟、一卵性および二卵性双生児ならびにＮＩＤＤＭの発生率の高い民族（例えばピマインディアン）についての研究は、この疾患の遺伝性を強く裏づけている。
【０００７】
インスリン抵抗性およびインスリン分泌障害の存在にもかかわらず、前糖尿病患者における空腹時血糖（ＦＢＧ）値は、代償性高インスリン血症の状態により、正常を維持する。しかし、結局のところ、インスリン分泌は不十分であり、空腹時高血糖が続く。時間とともに、インスリン値が低下する。この疾患の進行は、ＦＢＧ値の上昇およびインスリン値の低下によって特徴づけられる。
【０００８】
ＦＢＧの漸増の原因である主要な異常を定めるために多くの臨床的研究が試みられた。これらの研究の結果は、過剰な肝グルコース放出（ＨＧＯ）がＦＢＧの増加の主たる原因であり、ＦＢＧが１４０ｍｇ／ｄＬを超えると、ＨＧＯとＦＢＧに有意な相関関係が見いだされることを示している（Ｋｏｌｔｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：９５７、（１９８１）；ＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３７：６６７（１９８８））。
【０００９】
ＨＧＯは、肝グリコーゲンの分解（グリコーゲン分解）から誘導されたグルコースおよび３炭素前駆体から合成されたグルコース（糖新生）を含む。いくつかの放射性同位元素による研究、および13Ｃ−ＮＭＲ分光法を用いたいくつかの研究により、糖新生は、吸収後の状態で肝臓が生成したグルコースの５０〜１００％に寄与すること、および糖新生フラックスは、ＮＩＤＤＭ患者において過剰（２から３倍）であることが示された（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１３２３−１３２７（１９９２）；Ｒｏｔｈｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５４：５７３−７６（１９９１）；Ｃｏｎｓｏｌｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３８：５５０−５５７（１９８９）。
【００１０】
ピルビン酸からの糖新生は、１１種の酵素を必要とする高度に規制された生合成経路である（図１）。７つの酵素は、可逆反応を触媒し、糖新生および糖分解の双方に共通である。４種の酵素、すなわちピルビン酸カルボキシラーゼ、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼおよびグルコース−６−ホスファターゼは、糖新生に固有の反応を触媒する。経路の全体的なフラックスは、これらの酵素の特異的活性、対応するステップを糖分解方向に触媒した酵素、および基質利用能によって調節される。食事要因（糖、脂質）およびホルモン（インスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン）は、遺伝子発現および翻訳後機構を介して、糖新生および糖分解経路における酵素活性を協同して調整する。
【００１１】
糖新生に特異的な４つの酵素のうち、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（以降「ＦＢＰアーゼ」）は、有効性および安全性を考慮すれば、糖新生阻害薬に対する非常に好適な目標である。自然は、代謝フラックスが糖分解の方向に進行するかまたは糖新生の方向に進行するかの判断を担う主たる基準点（代謝切換）としてＦＢＰアーゼ／ＰＦＫサイクルを用いることが研究によって示されている（Ｃｌａｕｓら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｅｌｆｒａｇｅ，Ｐ．編集、ｐｐ．３０５〜３２１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２；Ｒｅｇｅｎら、Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．，１１１：６３５−６５８（１９８４）；Ｐｉｌｋｉｓら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、５７：７５５−７８３（１９８８））。ＦＢＰアーゼは、細胞において、フルクトース−２，６−二リン酸によって阻害される。フルクトース−２，６−二リン酸は、酵素の基質部位に結合する。ＡＭＰは、酵素のアロステリック部位に結合する。
【００１２】
ＦＢＰアーゼの合成阻害薬も報告された。Ｍａｒｙａｎｏｆｆは、フルクトース−２，６−二リン酸類似体が基質に結合することによってＦＢＰアーゼを阻害することを報告した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０６：７８５１（１９８４）；米国特許第４，９６８，７９０号（１９８４））。しかし、これらの化合物は、比較的弱く、恐らくは細胞浸透性が低いため、肝細胞における糖生成を阻害しなかった。
【００１３】
糖尿病を治療するのに有用なフルクトース−１，６−二リン酸のいくつかの阻害薬が報告されている。
【００１４】
Ｇｒｕｂｅｒは、いくつかのヌクレオシドが、ＦＢＰアーゼの阻害を介して、動物全体における血糖を下げることができることを報告した（ＥＰ０４２７７９９Ｂ１）。これらの化合物は、対応する一リン酸塩へのリン酸化を最初に受けることによってそれらの活性を発揮する。
【００１５】
Ｇｒｕｂｅｒらの米国特許第５，６５８，８８９号には、糖尿病を治療するためのＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害薬の使用を記載されている。
【００１６】
Ｄａｎら（ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ００／０１４０９５）は、ＦＢＰアーゼの阻害薬として新規のプリンおよび複素環式芳香族を記載している。
【００１７】
Ｋａｓｉｂｈａｔｌａら（ＷＯ９８／３９３４３）は、ＦＢＰアーゼの阻害薬として新規のホスホン酸ベンズイミダゾリルを記載している。
【００１８】
Ｒｅｄｄｙら（ＷＯ９８／３９３４２）は、ＦＢＰアーゼの阻害薬として新規のインドールおよびアザ−インドールを記載している。
【００１９】
Ｊａｉｎｇら（ＷＯ０１／０４７９３５）は、糖尿病を治療するためのＦＢＰアーゼの特異的阻害薬としてホスホン酸ビスアミデートを記載している。
【００２０】
Ｂｏｏｋｓｅｒら（ＷＯ０１／０６６５５３）は、糖尿病を治療するためのＦＢＰアーゼの特異的阻害薬としてリン酸複素環アリールを記載している。
【００２１】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしてイミダゾリルアルカン酸誘導体が既に記載されている（ＷＯ９３／０３７２２、ＪＰ−０５２０１９９１、ＪＰ−０６０２５２２９、ＥＰ０２５３３１０、ＥＰ０３２４３７７、ＥＰ０４６５３６８、ＷＯ９２／０２５１０、ＥＰ０５６４３５６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９７）、６２（６４）、ｐ．８４４９〜８４５４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９９０）、３３（５）、ｐ．１３１２〜１３２９）。
【発明の開示】
【００２２】
・発明の概要
本発明は、糖尿病および関連疾患を治療するのに有用な強力なＦＢＰアーゼ阻害薬としての新規のイミダゾール誘導体を対象とする
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）のイミダゾール誘導体に関する。
【００２３】
【化１】
2009502994.tif 000003
【００２４】
（式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ2aおよびＲ2bは、独立しており、
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される；または
Ｒ2aは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表すのいずれかであり；
Ａは、１個の水素原子を除去した後のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される二価の基であり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
ＶおよびＷは、互いに独立に、それぞれ一重結合を表す、またはアルキレン、アルキレンオキシアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンから選択され；
Ｘは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択され、Ｒは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｚは、−（ＣＨ2）m−を表し、ｍは、１、２、３、４、５または６である。）。
【００２５】
これらの化合物は、不斉中心を有することがあるため、本発明は、これらの化合物のラセミ混合物ばかりでなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体、ならびにこれらのあらゆる比率の混合物も対象とする。本発明は、また、酸付加塩を含む式（Ｉ）の化合物の医薬として許容し得るかつ／または有用な塩を含む。本発明は、また、溶媒和物および酸化物、特にＮ酸化物を含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包括する。本発明に包括されるすべての化合物は、それらの多形形態を含む結晶のような固体形態で存在することができる。
【００２６】
医薬として許容し得る塩の調製に使用される酸は、無機酸または有機酸である。得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２７】
本発明は、また、有機塩基または無機塩基との医薬として許容し得る塩に関する。得られる塩は、例えば、金属塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）、あるいはアンモニアまたは二級もしくは三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等）等の塩基、または塩基性アミノ酸、またはオサミン（メグルミン等）、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノール等）によって得られる塩である。
【００２８】
本発明は、また、ラセミ体のキラル分解に使用される塩に関する。
【００２９】
例として、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−マレイン酸、（Ｓ）−（−）−マレイン酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル水素化ホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸またはそれらの任意の混合物のようなキラル酸を使用することができる。
【００３０】
例として、キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリエチル−アミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたはそれらの任意の混合物のようなキラルアミンを使用することができる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
本明細書に用いられている「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されると、自発的化学反応、酵素触媒化学反応および／または代謝化学反応の結果として「薬剤」物質（生物学的に活性を有する化合物）を生成する任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂するＦＢＰアーゼ阻害薬に関係する官能基、例えばヒドロキシル、チオール、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノに結合する基を使用して形成される。
【００３３】
標準的なプロドラッグとしては、エステル部分がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルを有するカルボン酸エステル、ならびに結合基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシ、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、それらに限定されない。生物活性である化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、プロドラッグは何らかの形の化学変換が施されなければならない。場合によっては、プロドラッグは、薬剤そのものより通常低い生物活性を有し、経口生物学的利用能、薬物動態半減期等の向上を介して効果または安全性を向上させるように機能する。
【００３４】
本発明に従い、かつ本明細書に用いられているように、以下の用語は、他に明記されなければ、以下の意味で定義される。
【００３５】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が共役パイ（π）電子系を有する、５〜１４個の環原子を有し、いずれも場合によって置換されていてもよい、ビアリール基を含む芳香族基を指す。好適なアリール基としては、いずれも場合によって置換されたビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等が挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環に環原子として１から４個のヘテロ原子を含み、環原子の残りが炭素原子である５〜１４個の員環の芳香族複素環を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素が挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、いずれも場合によって置換されたフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、チアゾリルおよびトリアゾリル等が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは、（ＳおよびＮについては）場合によって酸化状態のＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数個のヘテロ原子、および場合によって１つまたは複数の二重結合を含む、場合によって置換された一環、二環または三環の基を指す。該環の少なくとも１つは、好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。
【００３８】
最も好ましくは、ヘテロシクロアルキル（または単に「複素環」）基は、それぞれ５から８つの節（ｎｏｄｅ）を有する１つまたは複数の環を含む。複素環基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニルまたはピラゾリジニルである。
【００３９】
「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環を意味し、３から１０個の炭素原子を有する一、二および多環式化合物を含む。好適なシクロアルキル基は、いずれも場合によって置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロデシル等である。
【００４０】
「場合によって置換された」または「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボニルアミノ、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立に選択される１から４個の置換基で置換された基を含む。
【００４１】
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、１〜３個の置換基で置換されたアリールおよびヘテロアリール基を指す。好ましくは、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される。
【００４２】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。好適なアラルキル基としては、ベンジルおよびピコリル等が挙げられ、場合によって置換されていてもよい。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
有機の基または化合物に関連して本明細書に言及されている「低級」という用語は、１０個以下、好ましくは６個以下、有利には１から４個の炭素原子を含むものを定める。当該基は、直鎖、枝分れまたは環状であってよい。
【００４５】
「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ−ＮＲ’Ｒ’’基を指し、それぞれ、（ａ）Ｒ’はアリールであり、Ｒ’’は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり、（ｂ）Ｒ’はアラルキルであり、Ｒ’’は水素またはアラルキル、アリール、アルキルである。
【００４６】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’を指し、Ｒ’’’は、アルキルおよびアリールである。
【００４７】
「カルボキシエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’を指し、Ｒ’’’’は、いずれも場合によって置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４９】
「オキソ」という用語は、アルキル基における＝Ｏを指す。
【００５０】
「アミノ」という用語は、−ＮＲaＲbを指し、ＲaおよびＲbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルであり、水素を除いていずれも場合によって置換されており；ＲaおよびＲbは、一緒になって、環系を形成していてもよい。
【００５１】
「カルボキサミド」および「カルボニルアミノ」という用語は、それぞれ−ＣＯＮＲaＲbおよび−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒbを指し、ＲaおよびＲbは、上に定められている通りである。
【００５２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
【００５３】
「オキシアルキルアミノ」という用語は、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲaＲbを指し、「ａｌｋ」は、アルキレン基であり、ＲaおよびＲbは、上に定められている通りである。
【００５４】
「アルキルアミノアルキルカルボニルオキシ」という用語は、−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキレン基であり、Ｒは、水素または低級アルキルである。
【００５５】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基であり、Ｒは、水素または低級アルキルである。
【００５６】
「オキシアルキル」という用語は、−Ｏ−ａｌｋ基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基である。
【００５７】
「アルキレンオキシアルキレン」という用語は、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ基を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレン基である。
【００５８】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ−を指し、各Ａｌｋは、独立にアルキレン基である。
【００５９】
「アルキル」という用語は、直鎖および枝分れ鎖基を含むＣ1〜Ｃ10飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、場合によって置換されていてもよい。好適なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、メチルブチル、エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、メチルエチルプロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００６０】
「アルキレン」という用語は、１個の水素原子が除去された後のアルキル基から得られる二価の基を指す。
【００６１】
「アルケニル」および「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、枝分れ鎖および環式基を含む。
【００６２】
「アルキニル」および「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、枝分れ鎖および環式基を含む。
【００６３】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ3Ｒを指し、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルである。
【００６４】
「アシルオキシ」という用語は、エステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである。
【００６５】
「アミノアルキル」という用語は、ＮＲaＲb−Ａｌｋ−基を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレン基であり、ＲaおよびＲbは、上に定められている通りである。
【００６６】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル−ＮＲa−Ａｌｋ−基を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレンであり、Ｒaは、上に定められている通りである。
【００６７】
「アリールアミノアルキル」という用語は、アリール−ＮＲa−Ａｌｋ−基を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレンであり、Ｒaは、上に定められている通りである。
【００６８】
「アルキルアミノアリール」という用語は、アルキル−ＮＲa−アリール−基を指し、「アリール」は、二価のアリーレン基であり、Ｒaは、上に定められている通りである。
【００６９】
「アルキルオキシアリール」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。
【００７０】
「アリールオキシアルキル」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７１】
「アラルキルオキシアルキル」という用語は、アリール−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−基を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル」は、アルキレン基が低級アルキレンである当該基を指す。
【００７２】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、ａｌｋ−Ｏ−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基である。
【００７３】
「アルコキシアルキル−」または「アルキルオキシアルキル−」という用語は、ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基であり、「Ａｌｋ」は、アルキレン基である。
【００７４】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基である。
【００７５】
「アルキルチオアルキル−」という用語は、ａｌｋ−Ｓ−Ａｌｋ−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基であり、「Ａｌｋ」は、アルキレン基である。
【００７６】
「アルコキシカルボニルオキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００７７】
「アリールオキシカルボニルオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００７８】
「アルキルチオカルボニルオキシ」という用語は、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００７９】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を指し、Ｒは、上に定められている通りである。
【００８０】
「アルキルアミノカルボニルアミノ−」という用語は、アルキル−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を指し、各Ｒは、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルから独立に選択される。
【００８１】
「アミド」および「カルボキサミド」という用語は、Ｎ（ＲaＲb）−Ｃ（Ｏ）−およびＲＣ（Ｏ）−ＮＲc−を指し、ＲaおよびＲbは、上に定められている通りであり、Ｒcは、ＲaまたはＲbと同じ定義を有する。該用語は、尿素、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を含まない。
【００８２】
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール−Ａｌｋ−ＮＲc−Ｃ（Ｏ）−およびアリール−ＮＲc−Ｃ（Ｏ）−を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレンであり、Ｒcは、上に定められている通りである。
【００８３】
「アルキルカルボキサミド」または「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）−基を指し、「ａｌｋ」は、アルキル基であり、Ｒcは、上に定められている通りである。
【００８４】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、アルキル−ＮＲc−Ｃ（Ｏ）−を指し、Ｒcは、上に定められている通りである。
【００８５】
「アミノカルボキサミドアルキル」という用語は、Ｎ（ＲaＲb）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒc）−Ａｌｋ−基を指し、Ｒa、ＲbおよびＲcは、上に定められている通りであり、「Ａｌｋ」は、アルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」は、「Ａｌｋ」は、低級アルキレンである当該基を指す。
【００８６】
「チオカルボネート」という用語は、鎖式または環式基における−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−を指す。
【００８７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つの−ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
【００８８】
「ハロアルキル」という用語は、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦの群から選択される１つのハロで置換されたアルキル基を指す。
【００８９】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎを指す。
【００９０】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2を指す。
【００９１】
「アシルアルキル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−を指し、「Ａｌｋ」は、アルキレンである。
【００９２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００９３】
「ペルハロ」という用語は、脂肪族またはアリール基上であらゆるＣ−Ｈ結合がＣ−ハロ結合に置き換えられた基を指す。好適なペルハロアルキル基としては、−ＣＦ3および−ＣＦＣｌ2が挙げられる。
【００９４】
「グアニジノ」という用語は、−ＮＲc−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲaＲbならびに−Ｎ＝Ｃ（ＮＲaＲb）2を指し、Ｒa、ＲbおよびＲcは、上に定められている通りであり、水素を除くすべてが場合によって置換されている。
【００９５】
「アミジノ」という用語は、−Ｃ（ＮＲC）−ＮＲaＲbを指し、Ｒa、ＲbおよびＲcは、上に定められている通りであり、水素を除くすべてが場合によって置換されている。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【００９７】
【化２】
2009502994.tif 000004
【００９８】
を表し、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す化合物に関する。
【００９９】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、以下のＢ1〜Ｂ5基：
【０１００】
【化３】
2009502994.tif 000005
【０１０１】
から選択され、
Ｒ3からＲ8の各々は、上に定められている「置換基」から独立に選択され、
Ａは、二価の基（Ａ1）または（Ａ2）：
【０１０２】
【化４】
2009502994.tif 000006
【０１０３】
を表し、
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す化合物に関する。
【０１０４】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、上に定められているＢ1〜Ｂ5基から選択され、
Ｒ3は、以下の基：
【０１０５】
【化５】
2009502994.tif 000007
【０１０６】
を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ互いに独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ｔｅｒｔ−ブチルおよび式：
【０１０７】
【化６】
2009502994.tif 000008
【０１０８】
の基から選択され、
Ａは、上に定められている二価の基（Ａ1）または（Ａ2）を表し、
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す化合物に関する。
【０１０９】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1は、水素、および基Ｒ1aまたはＲ1b：
【０１１０】
【化７】
2009502994.tif 000009
【０１１１】
から選択され；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素または低級アルキルを表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素または低級アルキルを表し；
Ｂは、上に定められているＢ1〜Ｂ5基から選択され、
Ｒ3は、以下の基：
【０１１２】
【化８】
2009502994.tif 000010
【０１１３】
を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ互いに独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ｔｅｒｔ−ブチルおよび式：
【０１１４】
【化９】
2009502994.tif 000011
【０１１５】
の基から選択され、
Ａは、上に定められている二価の基（Ａ1）または（Ａ2）を表し；
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す化合物に関する。
【０１１６】
上記実施形態によれば、好ましい化合物群は、
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
５−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸；
５−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸；
４−（４−ベンジルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸；
４−［４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−ブロモベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−メトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ナフタレン−２−イルメトキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（２−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−ベンジルオキシメチル−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン−６−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−｛４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−｛２−（４−ブロモフェニル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸；
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
である。
【０１１７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のカリウム塩の化合物であって、
Ｒ1は、水素を表し；
Ｒ2aは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2bは、水素を表し；または
Ｒ2bは、−ＣＨ2−Ｘ−Ｚ−Ｂを表し、Ｒ2aは、水素を表し；
Ａは、
【０１１８】
【化１０】
2009502994.tif 000012
【０１１９】
を表し；
Ｂは、以下の基：
【０１２０】
【化１１】
2009502994.tif 000013
【０１２１】
から選択され；
Ｖは、−ＣＨ2−を表し；
Ｗは、一重結合を表し；
Ｘは、−ＮＨ−を表し；
Ｚは、−ＣＨ2−を表す化合物のカリウム塩に関する。
【０１２２】
上記実施形態によれば、好ましいカリウム塩化合物群は、
４−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−｛４−［（２−フルオロ−４−ブロモベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム；
４−（４−｛（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム；
４−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム；
４−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム；
４−［４−（ベンジルアミノメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸カリウム
である。
【０１２３】
本発明は、また、上に定められている式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物（活性成分）および１つまたはいくつかの医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１２４】
一態様において、該化合物は、医薬として許容し得る担体、補助剤および媒体を含有する製剤で、経口、非経口、吸入スプレー、局部、膣または直腸を含む様々な手段によって投与され得る。ここに用いられる非経口という用語は、様々な注入技術による皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射を含む。本明細書に用いられている動脈内および静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。経口投与が一般に好ましい。
【０１２５】
活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に好適な任意の形態であってもよい。例えば経口用途に使用される場合は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口用途を目的とした組成物を医薬組成物の製造のための技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、当該組成物は、良味の製剤を提供するために、甘味料、香料、着色剤および防腐剤を含む１つまたは複数の薬剤を含有することができる。活性成分を錠剤の製造に好適である医薬として許容し得る無毒性の賦形剤と混合して含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結着剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーディングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸着を遅らせることによって、より長期間にわたって持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む知られている技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材を単独または蝋ともに採用することができる。
【０１２６】
経口用途の製剤は、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された活性成分を有する硬質ゼラチンカプセルとして、または水、または落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合された活性成分を有する軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１２７】
本発明の水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合して含有する。当該賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤、ならびに天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）のような分散または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤は、エチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香料、およびショ糖またはサッカリンのような１つまたは複数の甘味料を含有することもできる。
【０１２８】
活性成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油あるいは液体パラフィンのような鉱油に懸濁することによって油性懸濁剤を処方することができる。経口懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。上記の甘味料のような甘味料、および香料を添加して、良味の経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によってこれらの組成物を保護することができる。
【０１２９】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な本発明の分散性粉剤および顆粒剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたは複数の防腐剤と混合して提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤は、以上に開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤が存在してもよい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が挙げられる。乳剤は、甘味料および香料を含有することもできる。
【０１３１】
シロップおよびエリキシルをグリセロール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味料で処方することができる。当該製剤は、粘滑剤、防腐剤、香料または着色剤を含有することもできる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁剤のような無菌注射可能製剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤することができる。無菌注射可能製剤は、１，３−ブタン−ジオール中の溶液などの無毒性で非経口薬として許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能液剤または懸濁剤であってもよく、あるいは凍結乾燥粉剤として調製されてもよい。採用できる許容可能な媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張食塩水である。また、無菌不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として従来のように使用することができる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸のような脂肪酸を同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１３３】
他の態様において、本発明は、糖新生の阻害に応答する疾患、および血糖値の低下に応答する疾患の治療または予防方法としてこれらのＦＢＰアーゼ阻害薬を使用するための式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。該化合物は、過剰グリコーゲン蓄積疾患、およびアテローム性動脈硬化、心筋虚血障害を含む心臓血管病などの疾患の治療または予防、ＩＩ型糖尿病、および高インスリン血症および高血糖によって悪化する高コレステロール血症、高脂血症等の代謝障害のような疾患の治療または予防にも有用である。
【０１３４】
より一般的な方法において、本発明は、前記ＦＢＰアーゼの阻害を患者に誘発することによって、ＦＢＰアーゼに起因または関連する任意の疾患を治療または予防する方法に関する。
【０１３５】
例えば、本発明の化合物が錠剤またはカプセルとして経口投与される場合は、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１３６】
患者の体重が１０ｋｇから１００ｋｇの範囲である場合に、上記投与量によれば、１日投与量は、約１〜１０ｍｇ／日から約１０００〜１００００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から約５００〜５０００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜１００ｍｇ／日から約１００〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは約２０〜２００ｍｇ／日から約５０〜５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３７】
上記のように、経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェまたは錠剤のような個別単位として；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液による液剤または懸濁剤として；あるいは水中油液体乳剤または油中水液体乳剤として提供されてもよい。活性成分を巨丸剤、舐剤または糊剤として投与することもできる。
【０１３８】
錠剤を場合によって１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、バインダー（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性または分散剤と場合によって混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造できる。それらの錠剤は、場合によってコーティングするまたは割線を入れてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用してその中の活性成分を遅延放出または制御放出するように製剤していてもよい。胃以外の腸の部分に放出するために錠剤に腸溶性コーティングを施してもよい。これは、式１の化合物が酸加水分解しやすい場合、当該化合物にとって特に有利である。
【０１３９】
口への局部投与に好適な製剤としては、活性成分を着香基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントに含むロゼンジ；活性成分をゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤、またはショ糖およびアカシアに含むトローチ；および活性成分を好適な液体担体に含む洗口液が挙げられる。
【０１４０】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐薬として提供してもよい。
【０１４１】
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含有する膣座剤、綿球、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡沫または噴霧製剤として提供してもよい。
【０１４２】
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を意図する受給者の血液と等張化させる溶質を含有することができる水性および非水性等張無菌注射液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位投与または多投与密封容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、無菌液体媒体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管されてもよい。注射液および懸濁液を先述の種類の無菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１４３】
好ましい単位投与製剤は、上に定められている式（Ｉ）のフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬化合物の１日投与量または１日サブ投与量、またはその適切な分量を含有する製剤である。
【０１４４】
担体材料と組み合わせて、単一剤形を製造することができる活性成分の量は、例えば、治療される宿主、疾患の性質、医薬製剤の組成および具体的な投与方式に応じて異なる。
【０１４５】
しかし、特定の患者に対する具体的な投与量は、当業者が十分に理解するように、使用する具体的な化合物の活性；治療されている個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄率；以前に投与された他の薬剤；および治療を受ける特定の疾患の重度に依存することが理解される。
【０１４６】
本発明は、また、図１（スキーム１：方法Ａ）、図２（スキーム２：方法Ｂ）および図３（スキーム３：方法Ｃ）に示される式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、Ｒ2aまたはＲ2bである）の化合物の製造方法に関する。特に指定がなければ、ここに用いられている方法、または文献、特許もしくは特許出願、ケミカルアブストラクトおよびインターネットに記載されている方法を意味する知られている方法の適用または適応によって、本発明による有用な化合物を調製することができる。
方法Ａ（スキーム１、図１）：
この方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1＝Ｒ2＝水素であり、Ｘ＝Ｏである（式（ＩＡ））の化合物に特に好適である。
【０１４７】
非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、保護ヒドロキシメチルイミダゾール２（例えば、保護、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７（６）、１４８１−１４８７、１９８９参照）をハロエステルと縮合させた後に、それら２つの位置異性体をクロマトグラフィー分離し、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護すること（有機合成における保護基、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ編集、１９９１）によって、ヒドロキシメチルイミダゾール３および４を調製する。
【０１４８】
２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、ジメチルホルムアミド、トルエン、ＴＨＦ、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルのような不活性溶媒中、ナトリウムアルコキシド、ＮａＨまたはｔＢｕＯＫ、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基の存在下、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、（１８５２）、４、２２９に従って化合物３または４をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと２から３６時間縮合することによってイミダゾール５および６を得る。アルコール３および４を塩化チオニルで処理して、対応する塩化物を得た後に、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎに従ってアルコールで置換することによってイミダゾール５および６を調製することもできる。
【０１４９】
エステル５および６を単離せずに加水分解することでイミダゾール７（式（ＩＡ））および８を得る。
【０１５０】
本明細書の文脈において、「加水分解」という用語は、例えば化合物５または６に存在するエステル基をそれぞれ例えば化合物７または８に存在する対応するカルボン酸基に変換する反応を指す。
【０１５１】
当該反応を当該技術分野で知られている任意の方法に従って、例えば酸性または塩基性条件下で行うことができる（鹸化）。
【０１５２】
特定の別法として、前駆体化合物、例えばそれぞれ化合物３および４を塩基性条件下に置き、結果的に単離されない化合物、この場合はそれぞれ化合物５および６に変換させる間に、エステル基から例えば化合物７および８のカルボン酸基への変換が起こってもよい。
方法Ｂ（スキーム２、図２）：
この方法は、式（ＩＡ）（式中、Ｒ1および／またはＲ2は、水素でない）の化合物に特に好適である。
【０１５３】
アルキルイミデートを１，３−ジヒドロキシアセトンと縮合することによって、Ｗａｔｓｏｎ  ＳＰら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９２）、２２、２９７１に従って４−ホルミルイミダゾール９を調製する。
【０１５４】
次いで、方法Ａと同様の条件で化合物９をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと反応させることによってイミダゾールエステル１０および１１を調製する。それら２つの異性体１０および１１をクロマトグラフィーによって分離する。
【０１５５】
次いで、化合物１０および１１をメタノールのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元した後に、Ｂ−Ｈａｌ（Ｂは上に定められている通りであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）でエーテル化し、最後に加水分解（「加水分解」という用語は、上に定められている通りである）することによって、イミダゾール７および８を得る。
方法Ｃ（スキーム３、図３）：
この方法は、式（Ｉ）（式中、Ｘ＝−ＮＨ−である（式（ＩＢ））の化合物に特に好適である。
【０１５６】
水素化物還元剤による（方法Ｂによって調製された）化合物１０および１１の還元アミノ化によってイミダゾール１２および１３を調製する。好ましい試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、６１、３８４９〜３８６２）。反応は、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2またはアセトニトリルにおいて実施される。標準的な反応条件は、以下の通りである。カルボニル化合物と所望の溶媒中のアミン（０〜５％モル過剰）との混合物を１．３〜１．６当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとともに室温で１から３６時間撹拌する。
【０１５７】
弱塩基性の薬剤による加水分解によって、化合物１４（式（ＩＢ））および化合物１５を得る。１つの好ましい試薬は、トリメチルシラノール酸カリウムである。反応を室温で２時間から１週間にわたって無水条件下で実施し、カリウム塩としてアミノ酸１４および１５を得る。
【０１５８】
本発明を以下の代表的かつ非限定的な実施例によって例示する。
Ａ）中間体の調製
実施例Ａ１
４−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ａ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
塩酸４−ヒドロキシメチルイミダゾールＡＣＲＯＳ（５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に懸濁し、ＴＥＡ（１２．８７ｍｌ、９２．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で冷却し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（１５．３ｍｌ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で３．５時間撹拌した。水を添加し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、白色固体（８．１７ｇ、ｍ．ｐ．＝１３５℃）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．６５（ｍ，１１Ｈ）。
【０１５９】
ｂ）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルおよび４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（９．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル安息香酸メチル（６．２９７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７８２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍｌ）に含む混合物を１．５時間還流した。水（５００ｍｌ）を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／０〜９８／２）で精製して、白色固体として４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．６７ｇ、ｍ．ｐ．１０５℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３〜７．４１（ｍ，１０Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ，２Ｈ）。
および油状物としての４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．１４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｓ，９Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，１０Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【０１６０】
ｃ）４−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（３．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に含めた混合物を室温で２時間にわたってアルゴン下で撹拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。
【０１６１】
溶媒を減圧下で除去し、得られた油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０）で精製して、白色固体（０．６５ｇ、ｍ．ｐ．＝１２８℃）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝２４７
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）。
実施例Ａ２
４−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（０．７４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に含めた混合物を室温で２時間にわたってアルゴン下で撹拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０）で精製して、白色固体（０．２２ｇ、ｍ．ｐ．＝１３９〜１４０℃）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝２４７
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）。
【０１６２】
塩酸４−ヒドロキシメチルイミダゾールの代わりに４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールを使用したことを除いては、実施例Ａ１と同様の手順を用いて以下の中間体を得た。
実施例Ａ３
４−（４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ｍ．ｐ．＝１４８℃
Ｍ＋Ｈ＝２６１
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）
実施例Ａ４
４−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ｍ．ｐ．＝１６３℃
Ｍ＋Ｈ＝２６１
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）。
【０１６３】
４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルの代わりに５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、実施例Ａ１と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例Ａ５
５−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｍ＋Ｈ＝２５１
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，４Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｄｌ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｌ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例Ａ６
５−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｍ＋Ｈ＝２５１
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
塩酸４−ヒドロキシメチルイミダゾールの代わりに４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールを使用し、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルの代わりに５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用したことを除いては、実施例Ａ１と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例Ａ７
５−（４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｍ＋Ｈ＝２６５
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｓｌ，３Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｓｌ，２Ｈ）、６．５４（ｄｌ，１Ｈ）、７．２４（ｄｌ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例Ａ８
５−（５−ヒドロキシメチル−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｍ＋Ｈ＝２６５
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．０７（ｓｌ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、４．３７（ｓｌ，２Ｈ）、５．３（ｓｌ，２Ｈ）、６．５２（ｄｌ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓｌ，１Ｈ）。
実施例Ａ９
４−（４−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルおよび４−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ＮａＨ６０％（３７．６５ｇ、０．９４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１７５ｍｌ）に含む懸濁液に対して、１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（７５．３６ｇ、０．７８４ｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍｌ）に溶解させた溶液を注意深く添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２１５．６ｇ、０．９４ｍｏｌ）をＤＭＦ（４７５ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に吸収させた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶離剤として（トルエン／酢酸エチル／ＮＨ4ＯＨ：６０／４０／１）を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで粗製油を数回精製して、定量的に所望の生成物を得た。
４−（４−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）。
４−（５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル
ａ）［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール
５−クロロチオフェン−２−カルボキシミド酸エチルエステル（３８．７ｇ、０．１７１ｍｏｌ）、１５．４ｇのジヒドロキシアセトン（０．１７１ｍｏｌ）および１０２．１８ｇの気体アンモニア（６．０ｍｏｌ）を５００ｍｌのメタノールに含めた混合物を高圧反応器において７７℃で加熱した。冷却および真空下で蒸発させた後、塩化アンモニウムを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３５．１ｇの粗製物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１６５】
ｂ）４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
工程ａ）の化合物１８．８ｇ（０．８７５ｍｏｌ）を３００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に対して、３４．２４ｇ（０．１０５ｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、２４．０７ｇ（０．１０５ｍｏｌ）の４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルを添加した。得られた混合物を還流下で５時間加熱し、続いて真空中蒸発させて乾燥状態にした。クロロメタン／メタノール：９５／０５を溶離剤として使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／０５）で粗製残渣を精製し、次いでジエチルエーテルから結晶化させて、白色固体（１２．５ｇ）を得た。
【０１６６】
５−クロロチオフェン−２−カルボキシミド酸エチルエステルの代わりに４−ブロモベンズアミド酸エチルエステルを使用したことを除いては、実施例Ａ１０と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例Ａ１１
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル
先述の中間体を使用して以下の化合物を調製した。
実施例１
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
実施例２Ａの４−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた溶液に対して、ｔＢｕＯＫ（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１ｍｌ）中４−クロロメチルビフェニル（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／０５）で精製して、黄色固体（２０ｍｇ）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３９９
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．２８（ｓｌ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．７０（ｍ，１２Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例１と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例２
４−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ−Ｈ＝４１１
実施例３
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３９９
実施例４
４−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４１３
実施例５
５−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−５−メチルイミダゾール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸
Ｍ＋Ｈ＝４０３
実施例６
５−［５−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−メチルイミダゾール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸
Ｍ−１＝４０１
実施例７
４−（４−ベンジルオキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸
実施例Ａ１の４−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル−メチル）安息香酸メチルエステル（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（６／４）に溶解させた溶液に対して、ＮａＨ６０％（１６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（３２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝４とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。最後の有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／０５）で精製して、白色固体（１７ｍｇ）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３２３
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例７と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例８
４−［４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３３７
実施例９
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３７９
実施例１０
４−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３７３
実施例１１
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３４１
実施例１２
４−［４−（３−ブロモベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４０２
実施例１３
４−［４−（３−メトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３５３
実施例１４
４−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３５９
実施例１５
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３７５
実施例１６
４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３８３
実施例１７
４−［４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３３７
実施例１８
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］  安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３５７
実施例１９
４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝３９１
実施例２０
４−［４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５１５
実施例２１
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４６４
実施例２２
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０９
実施例２３
４−［４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５１９
実施例２４
４−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４７３
実施例２５
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４５３
実施例２６
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［７−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ナフタレン−２−イルメトキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５７１
実施例２７
４−｛２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５２１
実施例２８
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４６４
実施例２９
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４７５
実施例３０
４−［４−（２−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４７３
実施例３１
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４５７
実施例３２
４−［４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４７３
実施例３３
４−［４−ベンジルオキシメチル−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４３９
実施例３４
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４５３
実施例３５
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４５７
実施例３６
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０７
実施例３７
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン−６−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５９２
実施例３８
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４６４
実施例３９
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４８９
実施例４０
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０７
実施例４１
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（４−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４５３
実施例４２
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジクロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５４７
実施例４３
４−［４−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５５７
実施例４４
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５１３
実施例４５
４−｛２−（４−ブロモフェニル）−４−［２−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルオキシメチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５５９
実施例４６
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０４
実施例４７
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５１２
実施例４８
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−メチルベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４９１
実施例４９
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４９５
実施例５０
４−［４−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−２−（４−ブロモフェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５５３
実施例５１
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０２
実施例５２
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５２９
実施例５３
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−シアノベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝５０４
実施例５４
４−［２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロベンジルオキシメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸
Ｍ＋Ｈ＝４９５
実施例５５
４−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム
実施例Ａ９の４−（４−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（２０５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に含めた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素（５２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を一回で添加し、反応物を一晩撹拌した、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下で濃縮後、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１００／０／０〜９０／１０／０〜９０／１０／０．０１）を使用したシリカゲルによるクロマトグラフィーで粗製物を精製して、固体（２６７ｍｇ）を得た。
【０１６９】
次いで、先の固体（２５６ｍｇ）、トリメチルシラン酸カリウム（２７３ｍｇ、１．２当量）を塩化メチレン（７．５ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で７日間撹拌した。沈殿を濾過し、塩化メチレン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体（２００ｍｇ）を得た。
Ｍ＋２Ｈ＋＝３４０，４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．８〜７．１（ｍ，６Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例５５と同様の手順を用いて以下の化合物を得た。
実施例５６
４−｛４−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム
Ｍ＋２Ｈ＋＝３５２．４
実施例５７
４−｛４−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム
Ｍ＋２Ｈ＋＝３５２．４
実施例５８
４−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム
Ｍ＋２Ｈ＋＝３９０．４
実施例５９
４−｛４−［（２−フルオロ−４−ブロモベンジルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸カリウム
Ｍ＋２Ｈ＋＝４１８．１
実施例６０
４−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム
［Ｍ］-＝３１０．２
実施例６１
４−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム
［Ｍ］-＝３２１．２
実施例６２
４−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸カリウム
［Ｍ］-＝３２１．２
実施例６３
４−［４−（ベンジルアミノメチル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸カリウム
［Ｍ］-＝３２０．３
生物学的実施例
アッセイ：阻害定数の測定
ホスホグルコイソメラーゼ（ＰＧＩ）およびグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）をカップリング酵素として使用して、生成物（フルクトース６−リン酸）の形成をＮＡＤＰ＋の還元にカップリングする反応において酵素活性の分光光度測定を行った。
【０１７１】
反応混合物（２５０μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレート中で調製した。該反応混合物は、２０ｍＭのトリエタノールアミン（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、４０ｍＭの硫酸アンモニウム、０．５ｍＭのＮＡＤＰ、１Ｕ／ｍｌのＧ６ＰＤＨ、１Ｕ／ｍｌのＰＧＩおよび０．１６７ｍＭの基質（フルクトース１，６−二リン酸）からなっていた。阻害薬をＤＭＳＯ１００％中１０−２Ｍで調製し、１０−５Ｍ（ＤＭＳＯ０．１％）で試験した。
【０１７２】
ヒト肝臓組換えフルクトース−１，６−ビスホスファターゼを添加することによって反応を開始し、テカンプレートリーダーにて３４０ｎｍで３０分間監視した（室温）。ＩＣ50は、ＡＭＰについては１０μＭ付近であり、フルクトース−２，６−二リン酸については３５μＭ付近である。
細胞アッセイ：ラット肝細胞の一次培養における肝グルコース産生に対する前記化合物の影響
Ｓｅｇｌｅｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、（１９７５）；１３、２９−８３）が記載したように、コラゲナーゼ潅流によって、一晩絶食状態の正常ウィスターラットから肝細胞を単離した。トリパンブルー排除試験によって細胞生存能の評価を行った。６ウェルプレート中で、１０％ウシ胎児血清を含むウィリアムズ培地に単離肝細胞を懸濁した。細胞接着（４時間）後、細胞屑を除去するために培地を変え、グルコースを含まない無血清の最小必須培地に換え、肝細胞を１６〜１８時間培養した（３７℃；５％、ＣＯ2）。培養の最後に、培地を除去した後、前記種々の化合物の存在下または不在下で、糖新生前駆体としてジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）を補ったＫＲＥＢＳバッファー中で肝細胞を３時間インキュベーションすることによって、グルコース産生の評価を行った。３時間のインキュベーション時間後、バッファー中のグルコースの量をグルコースオキシダーゼ法（ＧＯＤ）によってアッセイした。ウェル毎の細胞タンパク質の総量をローリー法によって測定した。結果は細胞タンパク質１ｍｇ当たり生成されたグルコースのナノモルで表した。試験化合物の活性は、ＤＨＡが存在し、化合物が存在しない対照グルコース産生（１００％）に対する％で表した。
【０１７３】
【表１】
2009502994.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】本発明に係る化合物の好適な製造方法のスキームを表す。
【図２】本発明に係る化合物の好適な製造方法のスキームを表す。
【図３】本発明に係る化合物の好適な製造方法のスキームを表す。
【図１】
2009502994.tif 000033
【図２】
2009502994.tif 000034
【図３】
2009502994.tif 000035
【国際調査報告】
2009502994.tif 000036
2009502994.tif 000037