(57)【要約】  本発明は、医薬物質から製造される約１．４未満の長さ／幅の比を有する粒子を製造する方法であって、（ａ）医薬物質の溶融物を調製する段階と、（ｂ）処理チャンバ内に噴霧することによって溶融物の液滴を生成する段階と、（ｃ）温度が溶融物の融点に対して決められ、定められた方向に向けられたプロセスガスの流れを用いて、処理チャンバ内で固体粒子を噴霧された液滴を通り越して繰り返し移動させ、その結果、液滴の少なくとも一部が粒子と接触してその上で凝固する段階と、（ｄ）粒子を粒径に応じて処理チャンバから取り出す段階とを含む方法に関する。本発明はさらに、医薬物質の粒子及びその使用に関する。
2009504212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬物質から約１．４未満の長さ−幅の比を有する粒子を製造する方法であって、
（ａ）医薬物質の溶融物を提供する段階と、
（ｂ）処理チャンバ内に噴霧することによって溶融物の液滴を製造する段階と、
（ｃ）決められた経路で案内され、溶融物の凝固点に応じて温度が決められたプロセスガスの噴流を用いて、処理チャンバ内で固体粒子を噴霧された液滴を通り越して繰り返し案内し、その結果、液滴の少なくとも一部が粒子と接触してその上で凝固する段階と、
（ｄ）粒子を粒径に応じて処理チャンバから取り出す段階と
を含む上記方法。
【請求項２】
製造された粒子の平均粒径が０．１〜３ｍｍの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粒子の長さ−幅の比が約１．３未満、好ましくは約１．２未満、より好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
処理チャンバ内に流動化された固体粒子の噴流層が形成される請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶融物の液滴を噴流層の中に噴霧することによって、固体粒子が噴霧された液滴を通り越して案内される請求項１から４までのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶融物の液滴が、放出区域の領域において噴流層の中に噴霧される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
液滴がプロセスガスの噴流と同じ方向に噴霧される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
液滴が、戻り区域に隣接する領域において放出区域の領域内に噴霧される請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
決められた経路で案内されるプロセスガスの噴流の温度が、溶融物の凝固点より１０℃〜４０℃低い請求項１から８までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶融物が均質な液相である請求項１から９までのいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
溶融物が内部に分散した固体物質を含む請求項１から９までのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
固体粒子が外部から処理チャンバに導入される請求項１から１１までのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
医薬物質が活性な医薬成分である請求項１から１２までのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
活性な医薬成分がイブプロフェンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
０．１〜３ｍｍの平均粒径、及び約１．４未満の長さ−幅の比を有し、医薬物質の溶融物から製造される医薬物質の粒子。
【請求項１６】
請求項１から１４までのいずれかに記載の方法によって製造される請求項１５に記載の粒子。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載の粒子の集合体。
【請求項１８】
医薬剤形を製造するための、請求項１５又は１６に記載の粒子、或いは請求項１７に記載の集合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶融物から粒子を製造するための方法、粒子自体、及びその使用に関する。粒子は医薬物質（薬物及び／又は賦形剤）から形成される。
【背景技術】
【０００２】
細粉など微粒子の形の医薬物質はしばしば、技術的な処理上の不都合を伴う。そうした不都合を回避するために、より粗い粒子（顆粒）が提供されることが多い。
【０００３】
そうした医薬物質の粒子は、例えばそれらを単独で又は他の成分と一緒に圧縮することによって剤形を製造し、錠剤を得るために用いることができる。薬物を含有する粒子はさらに、カプセルの中に詰めて、或いは懸濁液又は溶液用の粉末の形で用いることができる。
【０００４】
粒子を製造するための方法がいくつか知られている。その方法の中には溶媒を使用するものもある。これは方法の間に再び溶媒を除去しなければならないため、不利である。残存する溶媒が少量であっても、製品の品質を損なう可能性がある。有機溶媒はさらに、作業時の安全性及び環境保護の観点から望ましくない。
【０００５】
別法として、凝固させた溶融顆粒(溶融顆粒)が知られている。それらは、溶融及び衝撃固化によって、注入成形及び粉砕によって、又は噴霧塔内での噴霧凝固によって製造される。しかし、こうした周知の方法は不都合を伴う。
【０００６】
凝固した溶融物を粉砕する方法は、溶融、凝固及び粉砕の各段階を別個に必要とし、そのそれぞれに対して異なるタイプの装置が必要になるため、かなり複雑である。その上、ある粒径分布を有する特定の材料を得ることはかなり難しい。さらに、粉砕によって得られた粒子は不規則な形を有し、したがって次の処理を難しくする。
【０００７】
噴霧塔における溶融物の凝固によって溶融顆粒を製造することも、不都合を伴う。一般に材料の比較的多くの部分が望ましくない粒径で生成され、それを分離して除き、再度溶融しなければならない。その結果生じる粒子は通常、均一な球形ではなく、したがってその処理特性が損なわれる。
【０００８】
最後に言及したタイプの方法は、ＥＰ０３６２７３１に記載されている。その方法は、活性な医薬成分の粒子を製造するために、活性な医薬成分の溶融物を噴霧冷却塔内で噴霧化することによって行われる。例えば活性成分としてイブプロフェンが使用される。粒子は、噴霧冷却塔内で結晶核の存在下において噴霧化し、冷却ガスと接触した溶融物の液滴を冷却することによって得られる。所望の粒子は、生成される粉末から篩を用いて取り出される。
【０００９】
いくつかの他の特許及び特許出願も、薬物粒子、特にイブプロフェン粒子の製造、及びある特定の剤形を製造するためのその使用に関連している。
【００１０】
ＥＰ０３６２７２８Ａ２は、直接打錠用のイブプロフェンを得るための方法に関する。この場合、イブプロフェンの溶融物を接触冷却装置上で凝固させ、次いで粉砕する。粒子の製造が２段階で行われるため、その方法はかなり複雑である。さらに、粉砕工程のために粒子は不規則な形を有する。
【００１１】
米国特許第６３２２８１６号は、活性成分の迅速な放出を伴う鎮痛剤製品に関する。適切な活性成分は、特にイブプロフェンである。活性成分は、特別な補助物質のマトリックス内に存在する。
【００１２】
米国特許出願公開第２００３／０２０３０２６号は、治療薬、特に圧縮錠剤に関する。これは、３０〜２００℃の範囲の融点、及び内部に均一に分散させた崩壊剤を有する、非ステロイド性抗炎症薬の複数の凝固した溶融顆粒を含む顆粒成分を含有する。イブプロフェンが好ましい活性成分である。溶融物を冷却によって凝固させ、次いで粉砕することができる。或いは、材料の凝固を可能にするために、溶融物をノズルによって噴霧することが可能であり、次いで材料を収集する。
【００１３】
米国特許出願公開第２００５／０００３０００号は、イブプロフェンの固体を生成する方法に関し、イブプロフェンの溶液に添加剤を加え、後で再び除去するものである。
【００１４】
国際公開第０２／０７７０６号は、固体粒子、例えばイブプロフェン粒子をコーティングする方法に関する。この文書は、出発材料として使用されるこうした粒子の製造に関するものではない。
【００１５】
国際公開第９４／１０９９３号は、イブプロフェンの医薬製剤に関する。とりわけ特定の剤形の製造について述べており、イブプロフェンに対する結合剤の水溶液の添加を行う。
【００１６】
米国特許第５３２０８５５号は、薬剤の顆粒から製造される咀嚼錠に関する。顆粒は、イブプロフェンなどの薬物と賦形剤の混合物の回転式顆粒化（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）によって製造され、特定のコーティングを備えている。
【００１７】
ＥＰ０２９０１６８号は、徐放性を有するイブプロフェンの錠剤に関する。特に、顆粒化液として特定の溶液を用いて粉末の形の賦形剤と混合したイブプロフェンを顆粒化することによって得られる、イブプロフェンを含有するマトリックスが提供される。
【００１８】
ＥＰ０２４１１２６は、本質的にイブプロフェン結晶の凝集体を含んだ顆粒を含む、固体の医薬組成物に関する。その方法は一般に、結晶性のイブプロフェンの凝集体を生じさせて凝集材料を生成するための結晶性のイブプロフェンの圧縮、凝集材料の粉砕、及び所望の大きさを有する顆粒の選択を含む。例えば、溶媒で湿潤させることによって結晶性のイブプロフェンを製造することが可能である。次いで押し出し成形が行われる。この場合、得られた顆粒を乾燥させる。
【００１９】
ＥＰ０２３０３２２は、活性成分の徐放性を有する医薬組成物に関する。この場合、高級脂肪酸の糖エステルが使用される。製造法は各成分の混合及び顆粒化を含む。
【００２０】
ＥＰ０２５０６４８は、イブプロフェンを徐放するための医薬製品に関する。その製品は、活性成分をミクロスフェアとして含む錠剤の形である。製造は、イブプロフェン及び結合剤を混合して均質な混合物を与え、水で湿潤させることによって行われる。次いで混合物を押し出し成形によってミクロスフェアに成形し、最終的にはそれから錠剤を製造する。
【００２１】
国際公開第９６／３１１９７号は、低融点の薬物及び徐放用の添加剤の均質な混合物に関する。そうした製剤の製造法の１つは、薬物及び添加剤を１５０℃より低い温度で溶融すること、薬物及び添加剤を混合して均質な混合物を生成すること、並びに最終的に均質な混合物を硬化させて薬物−添加剤の複合材料を生成することを含む。それは溶融した練剤をカプセルに導入するためであり、次いで冷却すると練剤が硬化する。
【００２２】
従来技術はさらに、噴流層装置を用いて顆粒を製造することに対する提唱も含む。例えば、ドイツ特許公開第１０３２２０６２Ａ１号は、噴流層装置において液体を固体の流れの中に適用することによって、様々な材料から顆粒を製造することを開示している。しかし前記出願は、医薬物質の詳細に関するものでも、溶融物から粒子を製造するときに観察されなければならない条件に関するものでもない。
【００２３】
ドイツ特許第１０００４９３９Ｃ１号は、噴流層装置用の制御可能なガス流ユニットに関する。その特許は、溶融顆粒の製造に関するものではない。
【００２４】
国際公開第２００４／１０８９１１Ａ２号は、酵素顆粒の製造法及びそうした顆粒に関する。製造には噴流層装置が使用される。その出願は、溶融顆粒に関するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的の１つは、好ましくは溶融物から医薬物質（薬物及び／又は賦形剤）の球形粒子を製造することができる方法を示すことである。これに関して、従来の方法の不都合を回避可能にすることが企図される。他の目的は、好ましくは球形粒子及びそうした粒子の集合体を製造すること、並びにそれらを医薬剤形の製造に使用できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明により、適切な温度のプロセスガスを用いて液滴を案内し、既に凝固した溶融物の粒子が再び液滴と接触することを可能にすると、溶融物の個々の液滴から本質的に球形の粒子を形成することができることが判明した。従来型の噴霧塔で溶融物から粒子を製造することとの違いは、生成する粒子が、溶融物の液滴を繰り返し添加することによって所望の大きさに達するまで、適切な処理チャンバ内で循環されることである。
【００２７】
したがって本発明は、医薬物質から約１．４未満の長さ−幅の比を有する粒子を製造する方法であって、
（ａ）医薬物質の溶融物を提供する段階と、
（ｂ）処理チャンバ内に噴霧することによって溶融物の液滴を製造する段階と、
（ｃ）決められた経路で案内され、溶融物の凝固点に応じて温度が決められたプロセスガスの噴流を用いて、処理チャンバ内で固体粒子を噴霧された液滴を通り越して繰り返し案内し、その結果、液滴の少なくとも一部が粒子と接触してその上で凝固する段階と、
（ｄ）粒子を粒径に応じて処理チャンバから取り出す段階と
を含む方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、医薬物質の粒子を提供し、粒子は０．１〜３ｍｍの平均粒径、及び約１．４未満の長さ−幅の比を有し、医薬物質の溶融物から製造される。
【００２９】
以下では、図面を参照して本発明をより詳しく説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
定義
説明及び特許請求の範囲に用いられる技術用語の一部を以下に説明する。
【００３１】
溶融物は、物質を一般的には３０℃〜３００℃の範囲の温度まで加熱し、溶融することによって製造される。溶融物は、均質な相が形成されるように、１つの物質又は物質の混合物を完全に溶融することによって得られることが好ましい。或いは、固体物質を溶融物の中に分散させてもよい。別段の指定がない限り、本明細書において溶融物という用語は、このより広い意味に解釈される。
【００３２】
「医薬物質」という表現は、薬物、医薬的な賦形剤、及びそうした成分の混合物を指すものである。好ましい実施形態では、医薬物質は薬物である。
【００３３】
本発明によれば、溶融顆粒化によって医薬物質から粒子を製造することが企図されるため、その物質が実質的に分解することなく、すなわち医薬的な効用を損なうことなく溶融可能であることがさらに必要である。溶融すると分解を受ける物質は、溶融及び処理を可能にするために適切な添加剤によって融点を下げることができない限り、本発明によって処理することはできない。当業者は、溶融及び凝固後に依然として品質が十分であるかどうかを試験によって証明することが可能である。多くの医薬物質の品質を保証するための試験が、適当な薬局方に規定されている。
【００３４】
溶融顆粒化によって処理することができる薬物の例は、バルブロ酸ナトリウム、イブプロフェン、ラミプリル、ジベンジリン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、メトスクシミド、ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、塩酸パロキセチン及びマレイン酸トリミプラミンである。本発明による好ましい薬物はイブプロフェンである。
【００３５】
医薬的な賦形剤の例は、例えばゼラチン及びデンプン組成物などの低融点の結合剤、並びに低融点の不溶性ポリマーである。
【００３６】
本発明によれば、長さ−幅の比（粒子の長さ（最大寸法）を、長さに対して９０°の角度に定められた幅（最小寸法）で割った比を意味する）が約１．４未満である場合、粒子は球形とみなされる。球形粒子の長さ−幅の比は、好ましくは約１．３未満、より好ましくは約１．２未満、さらに好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満である。
【００３７】
粒子はさらに、その大きさによって特徴付けられる。粒径分布は、篩分析によって決定することができる。別段の指定がない限り、粒径は重量の平均に関係する。
【００３８】
本発明はまた、複数の粒子を含む製品に関する。このタイプの製品は、一般的には５０以上、好ましくは１００以上の粒子の集合体を含む。本発明の製品は、大部分が本発明の粒子の基準を満足する粒子を含む。好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、特に好ましくは少なくとも９８％の粒子が約１．４未満、好ましくは約１．３未満、より好ましくは約１．２未満、さらに好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満の長さ−幅の比を有する。
【００３９】
本発明によれば、固体粒子を噴霧された液滴を通り越して繰り返し案内するために、プロセスガスの噴流が利用される。プロセスガスは、例えば空気、或いは窒素、二酸化炭素又は希ガスなどの不活性ガスとすることができる。
【００４０】
これまで説明してきたように、本発明によれば、溶融物の個々の液滴から球形粒子を製造することが可能であることが判明している。粒子はコンパクトな構造を有することが好ましい。さらに、粒子が均質な表面構造を有することが好ましい。これに関して、所望の大きさの球形粒子を形成することができるように、球形粒子が、溶融物の液滴と繰り返し接触する溶融物から導入又は形成された粒子によって形成可能であることが重要である。このために、決められた経路で案内されるプロセスガスの噴流を用いて、粒子を処理チャンバ内で移動させる。所望の大きさに達した粒子は、処理チャンバを出ることができる。
【００４１】
プロセスガスの噴流は、物質の移送及び熱の移送の両方にとって重要である。本発明は、実質的に球形の粒子を生成するための噴霧された液滴と既に凝固した粒子との間の接触を、溶融物の凝固点に応じてプロセスガスの噴流の温度を選択することによって実現している。特に処理チャンバ内に与えられる温度条件は、既に固体である粒子が噴霧された溶融物の液滴で湿潤され、球形の構造が生じることを可能にするために、凝固を十分に遅らせるようなものにする。一方、液状の表面を有する粒子の相互接触及び付着が、本発明によって実質的に妨げられる。
【００４２】
したがって、プロセスガスの噴流が、溶融物の凝固生成物より低い温度を有するようにする。一方、プロセスガスの噴流の温度は、処理チャンバ内に噴霧された液滴をすぐに凝固させるものであってはならない。プロセスガスの噴流の温度は、溶融物の凝固点より１０℃〜４０℃低いことが好ましい。
【００４３】
本発明によれば、溶融物の液滴及び固体粒子を噴流層内で互いに接触させることが好ましい。噴流層とは、完全に流動化した固体粒子が、ある期間にわたって安定な閉じた固体の流れとして存在することを意味する。噴流層は、決められた経路で案内されるプロセスガスの噴流を用いて生成される。噴流層内では、３つの流動状態又は区域が区別される。第１の区域、すなわち放出区域では、固体粒子が決められた経路で案内されるプロセスガスの噴流の作用によって加速され、この区域内の粒子はプロセスガスの噴流の方向に移動する。通常、プロセスガスの噴流は鉛直方向上方に案内される。それに応じて、噴流層の放出区域において支配的な流れは、鉛直方向上方に向けられる。次の第２の区域、すなわち噴流区域において、粒子はその流れの方向を変える。支配的な流れは横向きになる。最終的には、粒子は第３の区域、すなわち戻り区域に達する。次いでその区域内の粒子は、最終的に決められた経路で案内されるガス流の流入地点に戻され、第１の区域でガス流によって再び伴出されるまで、反対方向の動きを示す。粒子は戻り区域内を、通常は重力の影響を受けて移動する。
【００４４】
溶融物は、二流体ノズル又は多流体ノズルによって噴霧することができる。他の可能性は、噴霧のために加圧したノズルを用いることである。或いは、回転噴霧器、ジェットカッタ、超音波の液滴形成装置、及び当業者には周知の他の装置によって液滴を形成することも可能である。
【００４５】
本発明によれば、所望の大きさの粒子を形成するために、溶融物の液滴を処理チャンバ内に噴霧し、こうした液滴を凝固させることによって固体粒子の核を形成し、次いで核を他の液滴に接触させることが可能である。その方法の他の又は追加の可能性は、外部から固体粒子を供給することである。例えば工程から除去された標準より小さい粒子を、核の材料として処理チャンバに戻すことができる。同様に、工程から除去された標準より大きい粒子又は粒子の凝集物を、任意の所望の粉砕ユニットによって粉砕し、核の材料として処理チャンバに戻すこともできる。また溶融物ではなく、様々な組成物の粒子を供給することも可能である。このように、供給された粒子の溶融による埋め込みが可能になる。
【００４６】
本発明の方法によって生成された粒子は、処理チャンバから取り出される。完成した生成物の処理チャンバからの放出、又は次の下流の処理チャンバ内への材料の移送は、横向きの流れから下向きの固体の流れへの遷移領域で行うことができる。一実施形態では、処理チャンバから放出された粒子は分類されていない。他の実施形態では、処理チャンバから放出された粒子は、１つ又は複数の選別装置によって分類された形で取り出される。
【００４７】
本発明の方法は、例えばドイツ特許公開第１０３２２０６２Ａ１号に記載された装置を用いて実施することができる。その出願の内容を、参照によって本願に援用する。
【００４８】
本発明の方法は、添付図面に示した装置を用いて実施されることが好ましい。これについて以下に詳しく説明する。
【００４９】
製造される粒子を凝固するのに必要な量のプロセスガス１０（通常は加熱された空気）が、長方形の断面９及び制限側壁５を有する吸気チャンバ１７に供給される。プロセスガス１０は吸気チャンバ１７の中に分散され、ガスの噴流２の形でスリット開口部１を通って処理チャンバ８に入る。好ましくはスリット１に水平に入るプロセスガスの流れは、偏向部３によって好ましくは上方に、処理チャンバ８の中へ偏向されて、一種の自由な噴流として装置に流入する。その後任意選択で、プロセスガスの流れの速度が上方に向かって徐々に減少するように、膨張区域１４で装置の断面が大きくなるようにすることが可能である。ガスは膨張区域１４より上で、任意選択で微粉末除去システム（例えばフィルタカートリッジや織物のフィルタ要素）を組み込むことが可能な空気流出部１９を横切り、流出ガス１１として装置を出る。
【００５０】
処理チャンバ８の中には、プロセスガスの噴流によって上方に運ばれるだけの量の粒子が存在する。処理チャンバ８の上側領域及びその上に位置する膨張区域１４ではガスの速度が減少し、その結果、上方に流れる粒子が横方向にガスの噴流を出て（２３）、落下して処理チャンバ８の中に戻る。処理チャンバ８は、下側領域では傾斜した側壁２９によって制限される。この側面での傾斜によって、粒子は重力の作用の下で戻り区域２４を介してガス流入スリット１の方向に運ばれ、その後、そこでプロセスガスによって運ばれて処理チャンバ８の中に戻る。
【００５１】
このメカニズムによって、上向きの流れ及びプロセスガスの入口の方向の戻りを含む、きわめて均一な固体の循環１５が形成される。これによって、処理チャンバ８内の粒子の量がきわめて少ないときにも、偏向部３より上の中心区域での粒子密度が高くなる。この領域には１つ又は複数の噴霧ノズル７が配設され、溶融物を上方に向かってプロセスガスの噴流と同じ方向に噴霧し、導入するように働く。
【００５２】
中心区域での粒子の処理量が高いと、ノズル噴霧区域２２における加熱及び材料の移送にきわめて有利な条件が得られる。他の結果は、溶融物が粒子上にきわめて十分に堆積されて、粒子の表面でそれらを均一に湿潤させることである。均一な湿潤は、同時にノズル噴霧領域と戻り区域２４の間での激しい固体の循環を伴い、きわめて均一な液体の薄膜が形成される効果をもたらす。溶融物は凝固工程によって凝固し、粒子の表面には固体が残る。これによってきわめて均一且つ均質な顆粒の成長が得られ、粒径分布がきわめて狭くなり、粒子構造が均質になる。
【００５３】
プロセスガスは、粒子、微粒子及び微粉末の一部を、処理チャンバ８からの固体を伴う流出空気２０として放出することができる。任意選択で空気流出部１９に組み込まれたフィルタシステム、又は装置下流の微粉末除去システムを用いることによって、こうした粒子の堆積が可能になる。例えば組み込まれた微粉末除去システム２５の場合、保留された粒子を除去された固体２１として処理チャンバ８の中に戻すために、圧縮空気のパルス１８を用いることができる。
【００５４】
一体型のフィルタシステムを備えた流動層装置と比べると、実質的に空間的な制限を受ける上向きのプロセスガスの流れによって微粉末の再循環が容易であり、したがって、戻される粒子がガスの噴流の外側を簡単に下降することができる。このメカニズムはさらに、ガス流入スリット１の近くでの吸引効果によって促進される。或いは、流出空気から堆積した粒子を処理チャンバ８に戻すこともできる。このために、傾斜した側壁２９の下側領域に様々なタイプの供給装置２６を配設することができる。ガス流入スリット１の近くではプロセスガスの噴流の速度が高いため、細かい粒子は吸い上げられてノズル噴霧区域２２に供給され、そこで溶融物で湿潤されて成長工程に関与するようになる。
【００５５】
任意選択で組み込まれる案内プレート１６はガスの噴流を助け、吸引効果を高め、ノズル噴霧区域２２への固体の供給を改善する。ノズル噴霧領域では流速がきわめて高く、したがって流動層より大きい分離力が発生するため、生じる凝集効果が最小限に抑えられる。これによって、粒子が分離され、球形を有する顆粒に成長する。
【００５６】
処理チャンバ８におけるプロセスガスの流れの分布は、任意選択で組み込まれたフィルタシステムから処理チャンバ内に戻された微粒子が落下してノズル噴霧区域２２に戻らないようにする別の効果を有している。それによって、微粒子の付着及びその後の凝集過程が抑制される。
【００５７】
連続的に工程を実施するために、装置は任意選択で様々な入力システム１３を備えることができる。それによって、例えば（標準より大きい）顆粒を粉砕することによって得られる、且つ／又は標準より小さい顆粒を含む粒子を工程に供給することが可能になる。その場合、こうした粒子は、顆粒化の核又は操作時間を短縮するための初期チャージ（ｉｎｉｔｉａｌ  ｃｈａｒｇｅ）として働く。この場合はさらに、顆粒に取り込まれる添加剤を固体の形で工程に供給することも可能である。
【００５８】
その装置はさらに、処理チャンバ８から粒子を取り出すことを可能にするために、放出要素４を備えることができる。これは、例えばオーバーフロー又は容積放出要素（例えばスターホイール放出装置）、或いは重力分離装置（例えばジグザグ形の選別器、又は選別ガスの供給を受ける上昇管の選別器）によって行うことができる。
【００５９】
粉砕によって顆粒化工程用の核として十分細かい材料を生成するために、任意選択で処理チャンバ８内（ただし、好ましくは戻り区域２４の領域内の傾斜壁の上）に、機械ユニット２７を取り付けることができる。戻り区域２４はさらに、任意選択で加熱装置又は熱伝達ユニット２８を設置するために使用することもできる。例えば液体又は気体の熱伝達物質を使用することによって装置の壁を被覆し、それを用いて壁を加熱又は冷却することができる。したがって、例えば生成物の堆積を回避するために、最適な表面温度を調節することが可能になる。
【００６０】
好ましくは下方へ、ただし部分的に上方へも噴霧を行う噴霧ノズル６を、任意選択で処理チャンバ８の中、又はそれより上に配置された装置の各部分、膨張区域１４及び空気流出部１９に配設することできる。この場合も同様に、例えば装置内での噴霧乾燥／噴霧凝固によって顆粒化の核を生成するために、液剤を噴霧することが可能である。或いは、添加剤又は液体の形の他の成分を、噴霧ユニット６及び７の一部を介して噴霧して、顆粒構造の中に均質に取り込まれるようにすることができる。噴霧ノズル７が加熱された吸気チャンバ１７を通過する場合には、液剤の損害を少なくするために、任意選択で液体移送部に断熱物、或いは様々な冷却システム又は加熱システム１２を設けることが可能である。
【００６１】
言及すべき本発明の方法の他の利点は、清浄性にきわめて優れていること共に、動作の安全性が高いこと及び故障が発生しにくいことを兼ね備えたきわめて単純な構成にある。したがって、特に製品の交換に関する製薬上及び衛生上の要件について、改善された製造条件がもたらされる。
【実施例】
【００６２】
本発明を特定の使用例によって示すが、本発明は決してそれによって限定されるものではない。
【００６３】
（実施例１）
温度１１０℃のイブプロフェンの溶融物を、前述の構成を特徴とする装置の中に噴霧した。処理チャンバは長方形の断面を特徴とし、０．１５×０．２＝０．０３ｍ２の断面積、及び傾斜した側壁より上に約１ｍの高さを有している。あらかじめ約４０℃に加熱したプロセス空気の流れを、長手方向に装置を通って延びる２つのガス供給スリットを介して約１５０ｍ３／時で供給する。鉛直方向上方に噴霧する二流体ノズルによって溶融物を噴霧し、圧縮空気を用いて約３０ｇ／分の質量流量を有するプロセス空気の噴流の中に供給した。噴霧する空気は９０℃まで加熱した。処理チャンバ内には約５００ｇのイブプロフェンの顆粒が存在していた。微粉末を装置の下流でサイクロンによって流出空気から除去し、堆積した固体は核の材料としてスリットの近くで重力測定によって処理チャンバ内に供給した。ジグザグ形の選別器を用いて、処理チャンバの前面から顆粒を連続的に取り出した。選別器で選別された微粒子は選別用の空気によって吹き飛ばし、処理チャンバに戻した。取り出された顆粒は、通常の充填されていない見掛け密度及び通常の粒径分布を有し、したがって次の処理に適している。すなわち、以下の粒径分布が得られた（篩分析）。
＞４００μｍ：０．８重量％
３１５・・・４００μｍ：６．８重量％
２５０・・・３１５μｍ：１５．３重量％
１６０・・・２５０μｍ：４２．３重量％
１００・・１６０μｍ：２４．９重量％
０・・・１００μｍ：９．９重量％
【００６４】
（実施例２）
温度１１０℃のイブプロフェンの溶融物を、前述の構成を特徴とする装置の中に噴霧した。処理チャンバは長方形の断面を特徴とし、０．２×１．０＝０．２ｍ２の断面積、及び傾斜した側壁より上に約１ｍの高さを有している。あらかじめ約４５℃に加熱したプロセス空気の流れを、長手方向に装置を通って延びる２つのガス供給スリットを介して約７８０ｍ３／時で供給した。プロセス空気の流れ全体を、同じ大きさの４つの吸気チャンバに対して均一に分散させた。前述の処理チャンバは、上側部分で吸気チャンバに沿って広がり、細分されていない。圧縮空気の供給を受け、鉛直方向上方に、総質量流量が約２２ｋｇ／時のプロセス空気の噴流内への噴霧を行う二流体ノズルによって溶融物を噴霧した。処理チャンバ内には約６ｋｇのイブプロフェンの顆粒が存在していた。装置に組み込まれ、圧縮空気のパルスによって周期的に清浄化されるカートリッジフィルタによって、微粉末を流出空気から除去した。スターホイール放出装置を用いて、処理チャンバからの顆粒を分類せずに前面で取り出した。次いで、放出された顆粒の流れをすべて選別システム内に案内し、そこで標準より大きい部分（＞４００μｍ）及び標準より小さい部分（＜２００μｍ）を選別して除いた。選別で除去された標準より小さい部分は空気圧によって吹き飛ばし、処理チャンバ内に戻した。標準より大きい材料は、固定されたディスクミルで連続的に粉砕され、同様に顆粒化の核として処理チャンバ内に戻した。この場合も、取り出された顆粒（＞２００μｍ且つ＜４００μｍ）は、次の処理に適した適当な充填されていない嵩密度、及び以下に列挙する適当な粒径分布を有する。
＞４００μｍ：０．８重量％
３１５・・・４００μｍ：６．８重量％
２５０・・・３１５μｍ：１５．３重量％
１６０・・・２５０μｍ：４２．３重量％
１００・・１６０μｍ：２４．９重量％
０・・・１００μｍ：９．９重量％
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明の方法を実施するためのシステムの概略図である。
【符号の説明】
【００６６】
１  （１つ又は複数の）スリット開口部
２  （１つ又は複数の）ガスの噴流
３  偏向部
４  放出要素
５  側壁
６  任意の方向に噴霧する（１つ又は複数の）噴霧ノズル
７  上方に噴霧する（１つ又は複数の）噴霧ノズル
８  処理チャンバ
９  処理ステージの断面
１０  プロセスガス
１１  流出ガス
１２  冷却システム又は加熱システムを有する断熱物
１３  入力システム
１４  膨張区域
１５  固体の循環
１６  （１つ又は複数の）案内プレート
１７  吸気チャンバ
１８  圧縮空気のパルス
１９  空気流出部
２０  固体を伴う流出空気
２１  除去され戻される固体
２２  ノズル噴霧区域
２３  ガスの噴流からの粒子の脱出
２４  戻り区域
２５  微粉末除去システム
２６  供給装置
２７  機械的粉砕ユニット
２８  熱伝達ユニット
２９  側壁
2009504212.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月8日(2007.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬物質から約１．４未満の長さ−幅の比を有する粒子を製造する方法であって、
（ａ）医薬物質の溶融物を提供する段階と、
（ｂ）処理チャンバ内に噴霧することによって溶融物の液滴を製造する段階と、
（ｃ）決められた経路で案内され、溶融物の凝固点に応じて温度が決められたプロセスガスの噴流を用いて、処理チャンバ内で固体粒子を噴霧された液滴を通り越して繰り返し案内し、その結果、液滴の少なくとも一部が粒子と接触してその上で凝固する段階と、
（ｄ）粒子を粒径に応じて処理チャンバから取り出す段階と
を含む上記方法。
【請求項２】
製造された粒子の平均粒径が０．１〜３ｍｍの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粒子の長さ−幅の比が約１．３未満、好ましくは約１．２未満、より好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
処理チャンバ内に流動化された固体粒子の噴流層が形成される請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶融物の液滴を噴流層の中に噴霧することによって、固体粒子が噴霧された液滴を通り越して案内される請求項１から４までのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶融物の液滴が、放出区域の領域において噴流層の中に噴霧される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
液滴がプロセスガスの噴流と同じ方向に噴霧される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
液滴が、戻り区域に隣接する領域において放出区域の領域内に噴霧される請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
決められた経路で案内されるプロセスガスの噴流の温度が、溶融物の凝固点より１０℃〜４０℃低い請求項１から８までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶融物が均質な液相である請求項１から９までのいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
溶融物が内部に分散した固体物質を含む請求項１から９までのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
固体粒子が外部から処理チャンバに導入される請求項１から１１までのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
医薬物質が活性な医薬成分である請求項１から１２までのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
活性な医薬成分がイブプロフェンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれかに記載の方法によって製造される粒子。
【請求項１６】
医薬物質の粒子の集合体であって、粒子が０．１〜３ｍｍの平均粒径を有し、粒子の少なくとも９０％が約１．４未満の長さ−幅の比を有し、医薬物質の溶融物から製造される粒子の集合体。
【請求項１７】
医薬物質がイブプロフェンである請求項１６に記載の粒子の集合体。
【請求項１８】
請求項１から１４までのいずれかに記載の方法によって製造される請求項１６に記載の粒子の集合体。
【請求項１９】
医薬剤形を製造するための、請求項１５に記載の粒子、或いは請求項１６から１８までのいずれかに記載の集合体の使用。
【国際調査報告】
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