(57)【要約】  本発明は、デアセチラーゼであるヒドロキサメート化合物を投与することを含む病的心臓肥大および心不全の処置および／または予防の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における病的心臓肥大および心不全を処置および／または予防するための方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）
【化１】
2009504656.tif 000062
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成してよく；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される。〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であるヒドロキサメート化合物に関する。本発明の化合物は心臓肥大および心不全の処置および／または予防のための医薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒストンの可逆的アセチル化は、転写因子のＤＮＡへの接近可能性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ともに、均衡を維持するためにヒストンのアセチル化のレベルを制御する。ＨＤＡの阻害は、過剰にアセチル化されたヒストンの蓄積をもたらし、これは多様な細胞応答をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡの阻害剤は、癌細胞に対するそれらの治療効果について研究されてきた。たとえば、酪酸およびその誘導体、たとえばフェニル酪酸ブチルは、インビトロでヒト結腸カルシノーマ、白血病および網膜芽腫細胞系においてアポトーシスを誘導することが報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体はインビボで急速に代謝され、そして非常に短い半減期を有する傾向があるため、それらは有用な薬理学剤ではない。抗癌活性について広く研究されたＨＤＡの他のインヒビターは、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。トリコスタチンＡは抗真菌剤および抗生物質であり、そして哺乳動物ＨＤＡの可逆的インヒビターである。トラポキシンは環状テトラペプチドであり、これは哺乳動物ＨＤＡの不可逆的インヒビターである。トリコスタチンおよびトラポキシンは抗癌活性について研究されてきたが、該化合物のインビボでの不安定性のため、これらは抗癌性薬物としてあまり適当でない。
【０００４】
ＨＤＡの阻害剤をまた病的心臓肥大および心不全における治療効果を試験した。心筋細胞により発現されるホメオドメインタンパク質であるＨｏｐを過剰発現する組換えマウスは、重度の心臓肥大、心筋線維症の発症、および早死にをもたらす。トリコスタチンＡ、ＨＤＡ阻害剤でのこれらの動物の処置は、心臓肥大を予防する（Kook et al. 2003）。加えて、トリコスタチンＡはまたイソプロテレノールの注入により誘発される肥大を軽減させる。トリコスタチンのインビボでの不安定さが、それを心不全に対する処置の選択肢として不適当とする。したがって、病的心臓肥大を処置および／または予防する、ならびに心不全および死を導く生化学過程を改善または逆転するために適当な活性剤が強く必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
概要
本発明は、薬剤として有用な、式（Ｉ）：
【化１】
2009504656.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル（とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基として下記の１個またはそれ以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成してよく；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
【０００６】
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮならびにＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される。〕
を有する、有効なデアセチラーゼ阻害剤化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明の化合物は、病的心臓肥大および心不全の処置および／または予防のために特に有効である医薬組成物における活性剤として適当である。医薬組成物は他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤などと一緒に薬学的に有効量の本活性剤が存在する。本明細書で使用される薬学的に有効量なる用語は、とりわけ病的心臓肥大および心不全における阻害効果、例えば、病的に肥大した心臓細胞ならびに心不全および不整脈原性を含むその悪影響の阻害の治療効果を達成するために、宿主に投与する必要量を示す。
【０００８】
詳細な説明
本発明は、デアセチラーゼの阻害剤、好ましくはヒストンデアセチラーゼの阻害剤であるヒドロキサメート化合物、例えば、ヒドロキサム酸を提供する。ヒドロキサメート化合物は病的心臓肥大および心不全の処置および／または予防するために非常に適当である。本発明のヒドロキサメート化合物は、下記構造（Ｉ）：
【化２】
2009504656.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル（とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基として下記の１個またはそれ以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成してよく；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
【０００９】
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮならびにＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される。〕
を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
必要に応じて、非置換は置換基が存在しないか、置換基が水素のみであることを意味する。
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００１１】
アルキル置換基は、特記されない限り、直線および分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直線および分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。特記されない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基ならびに、不飽和（すなわち１個またはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されているアルキル基の両方を含む。アルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１２】
シクロアルキル置換基は、特記されない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は非置換シクロアルキル基ならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されているシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１３】
アルキルおよびシクロアルキル置換基の上記の記載は、また、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などを含むが、これらに限定されない他の置換基のアルキル部分に適用する。
【００１４】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、３から９員脂肪族環、例えば、４から７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンを含む。特記されない限り、本環は、非置換であるか、または、炭素原子上を、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルにより置換されている。
【００１５】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−シクロアルキル（ここで、ｎ５は１−６の数である）の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は、非置換であるか、または、アルキル部分またはシクロアルキル部分をアルキルおよびシクロアルキルに対して上記のものを含む適当な置換基により置換されている。
【００１６】
アリール置換基は、非置換フェニルならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｏ（ＣＯ）アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されているフェニルを含む。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００１７】
芳香族性多環は、ナフチルならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキルシクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されているナフチルを含む。
【００１８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１個から４個のヘテロ原子を含む、５から７員芳香環の化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および他のヘテロアリール置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３により置換されている；とりわけ有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００１９】
アリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−アリール、−（ＣＨ２）ｎ５−１−（ＣＨアリール）−（ＣＨ２）ｎ５−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ５−１ＣＨ（アリール）（アリール）（ここで、アリールおよびｎ５は上記で定義の通りである）の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分もしくはアリール部分または両方を、アルキルおよびアリール置換基に対して上記の通り置換されている。
【００２０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルのような、式−（ＣＨ２）ｎ５−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している）の基を含む。
【００２１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（ここで、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義の通りである）の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、グリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシル、±−３−アミノ−４−ヘキセノイルのような天然および非天然アミノ酸を含む。
【００２２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして各環が０、１個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含み得る、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基に対して上記の通り置換されている。
【００２３】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして少なくとも１個の環が芳香族性である、二環式および三環式縮合環系を含む。適当なアリールと非アリールの混合多環置換基の例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン、９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は非置換であるか、またはニトロによりもしくはシクロアルキル基に対して上記の通り置換されている。
【００２４】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、そして縮合環系が芳香族性となるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記されない限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基ならびに式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈの置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３により置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００２５】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環が４−９員であってよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、０もしくは１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む、１個またはそれ以上の置換基により置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３により置換されている；とりわけ有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００２６】
アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環置換基は、４−９員であってよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、少なくとも１個の環が芳香族性でなければならない、二環式および三環式縮合環系を意味する。アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環の適当な例は、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ｄｉアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基により置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、Ｒ１３により置換されている；とりわけ有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００２７】
アミノ置換基は、一級、二級および三級アミンおよび塩形の四級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
【００２８】
アシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここでＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである）の基を含む。
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ（ここでＲ１２およびＷは上記で定義の通りである）の基を含む。
【００２９】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−は、式
【化３】
2009504656.tif 000004
の基である。
好ましい各置換基は、下記を含む：
Ｒ１がＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、かつ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示し；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３が、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹが、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７がＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８がＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１が、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４が、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍが０から６の整数であり；そして
ＺがＯ、ＮＲ１３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）から選択される、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
有用な式（Ｉ）の化合物は、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１であるものを含むＲ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がＨであるもの、とりわけＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００３１】
一つの適当なヒドロキサメート化合物の群は、式Ｉａ
【化４】
2009504656.tif 000005
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ５’はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリールまたはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはそれら薬学的に許容される塩である。
【００３２】
ヒドロキサメート化合物の他の適当な群は、式Ｉａ
【化５】
2009504656.tif 000006
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ５’はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環およびアリールと非アリールの混合多環；とりわけアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニルおよびｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタまたはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタまたはパラ−クロロベンジル、オルト、メタまたはパラ−モノ、ジまたはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルベンジル、例えばオルト、メタまたはパラ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタまたはパラ−モノ、ジまたはトリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ，ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
他の興味深い群は、式Ｉｂ
【化６】
2009504656.tif 000007
〔式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、−（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１（ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである）から選択され、そして
Ｒ５”は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
他の興味深いヒドロキサメート化合物の群は、式（Ｉｃ）
【化７】
2009504656.tif 000008
〔式中、
Ｚ１は芳香族性または非芳香族性であって、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは、４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）またはスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）であり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロまたはヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）である１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）および−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり、
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３５】
とりわけ有用な式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１−３である）であるもの、とりわけＲ１がＨのもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるもの、とりわけＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００３６】
ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式（Ｉｄ）
【化８】
2009504656.tif 000009
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは、４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されているフェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）またはスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）であり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３７】
とりわけ有用な式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１−３である）であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００３８】
本発明は、さらに式（Ｉｅ）
【化９】
2009504656.tif 000010
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３９】
とりわけ有用な式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）環であるものである。
【００４０】
式（Ｉｅ）の有用な化合物の他の群は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１−３である）であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈ、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４１】
有用な式（Ｉｅ）の化合物の他の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリール環に関して上記の通り置換されている）であり；Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４２】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、とりわけＨである、式（Ｉｅ）の化合物が、上記の式Ｉｅの化合物の各下位群の重要なメンバーである。
【００４３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩は、重要な式（Ｉｅ）の化合物である。
【００４４】
本発明は、さらに式（Ｉｆ）
【化１０】
2009504656.tif 000011
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００４５】
有用な式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（ここで、ｐは１−３である）であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（ベンゾフル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、重要な式（Ｉｆ）の化合物である。
【００４７】
上記の化合物は、しばしば薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容される塩は、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびにアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のような有機酸付加塩を含む。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩は、メシレート、トシレートおよびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００４８】
当業者には明らかであるように、本発明の多くのデアセチラーゼ阻害剤化合物は不斉炭素原子を含む。従って、個々の立体異性体が本発明の範囲内に包含されるものであると考えられることは理解すべきである。
【００４９】
本発明のヒドロキサメート化合物は、既知の有機合成法により製造され得る。例えば、ヒドロキサメート化合物は、４−ホルミル桂皮酸メチルをトリプタミンと反応させ、次いで反応物をヒドロキサメート化合物に変換することにより製造され得る。例として、４−ホルミル桂皮酸メチル（２）は、４−ホルミルケイ皮酸（３）の酸触媒エステル化により製造される（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362）。４−ホルミル桂皮酸メチル（２）の代わりの製造はアクリル酸メチル（４）の４−ブロモベンズアルデヒド（５）とのＰｄ触媒カップリングによる。
【化１１】
2009504656.tif 000012
【００５０】
さらなる出発物質は４−カルボキシベンズアルデヒド（６）から製造され得、典型的な方法を下記アルデヒド（９）の製造のために説明する。４−カルボキシベンズアルデヒド（６）のカルボン酸は塩化シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチル塩化シリル）および塩基（例えば、トリエチルアミン）で適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で処理することによりシリルエステル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル）として保護され得る。得られるシリルエステル（７）はホスホン酸エステル（例えば、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル）で塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中でオレフィン化（例えば、ホーナー・エモンズオレフィン化）され得る。得られるジエステルの酸（例えば、塩酸）との処理でシリルエステルの加水分解をし、酸（８）を得る。例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のボラン−硫化ジメチル錯体を使用するカルボン酸（８）の選択的還元で中間体アルコールを得る。この中間体アルコールは、限定はしないが、スワーン酸化、デスマーチンペルヨージナン酸化、モファット酸化を含む多くの既知の方法によりアルデヒド（９）に酸化され得る。
【化１２】
2009504656.tif 000013
【００５１】
出発物質のアルデヒド（２）または（９）を還元的アミノ化し、二級または三級アミンを得る。これは溶媒としてジクロロエタン（ＤＣＥ）中の還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を使用する、４−ホルミル桂皮酸メチル（２）とトリプタミン（１０）の反応により説明され、アミン（１１）を得る。他の還元剤は、酸触媒（例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸）の非存在下または存在下で、他の溶媒または溶媒混合物中で、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）およびシアノホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）を使用し得る。アミン（１１）は適当な溶媒（例えば、塩基、例えば、ＮａＯＨの存在下のＴＨＦ）中で５０％の水性ヒドロキシルアミンと処理することによりヒドロキサム酸（１２）に直接、変換され得る。ヒドロキサメート形成の他の方法は既知であり、適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、エタノールまたはメタノール／ＴＨＦ）中で塩化ヒドロキシルアミンを有するエステルと塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド）の反応を含む。
【化１３】
2009504656.tif 000014
【００５２】
アルデヒド（２）は、限定はしないが、表１で説明されるものにより例示される様々なアミンと還元的アミノ化され得る。得られるエステルは記載の方法により目的のヒドロキサメートに変換され得る。
【表１】
2009504656.tif 000015
【００５３】
本発明の化合物の別の合成法は、例えば、触媒としてＭｅＯＨおよびＨＯＡｃ中で還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮを使用する、４−ホルミルケイ皮酸（３）の下記に立証されている３−フェニルプロピルアミン（１３）での還元アミノ化により開始する。得られたアミノ酸（１４）の塩基性窒素は、例えば、二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応からｔ−ブトキシカルバメート（ＢＯＣ）で保護され得、（１５）を得る。
【化１４】
2009504656.tif 000016
【００５４】
カルボン酸を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で脱水剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ））および触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ））を使用して、保護されたヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン）と結合し、（１６）を製造され得る。（１６）を強酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））で処理し本発明のヒドロキサム酸（１７）を得る。この方法により製造され得る化合物のさらなる例は下記のものである：
【化１５】
2009504656.tif 000017
【００５５】
三級アミン化合物は多くの方法により製造され得る。触媒としてジクロロエタンおよびＨＯＡｃ中で還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮを使用して、（３０）のニコチンアルデヒド（３２）での還元アミノ化でエステル（３４）を得る。他の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）は酸触媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在または非存在下で他の溶媒または溶媒混合物中で使用され得る。ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中でエステル（３４）のＨＯＮＨ２・ＨＣｌとの反応でヒドロキサメート（３６）を得る。
【化１６】
2009504656.tif 000018
【００５６】
この方法により製造される三級アミン化合物は、限定はしないが、表２に記載のものにより例示される。
【表２】
2009504656.tif 000019
【００５７】
三級アミンするための別の方法は塩基の存在下で適当な溶媒中で二級アミンをアルキル化剤と反応させることである。例えば、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔの存在下でアミン（１１）およびブロマイド（４０）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を加熱して三級アミン（４２）を得る。ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中で三級アミン（４２）のＨＯＮＨ２・ＨＣｌとの反応でヒドロキサメート（４３）を得る。シリル基を当業者に既知のなんらかの方法により除去し得る。例えば、ヒドロキサメート（４３）を酸、例えば、トリフルオロ酢酸、またはフッ化物と処理し、ヒドロキシエチル化合物（４４）を製造し得る。
【化１７】
2009504656.tif 000020
【００５８】
ヒドロキサメート化合物またはその塩は、医薬組成物、とりわけデアセチラーゼ、とりわけヒストンデアセチラーゼを阻害する特性を有する医薬組成物を製造するために適当である。ヒドロキサメート化合物がＨＤＡ阻害およびインビボでヒストンアセチル化の増加を引き起こすことを、無胸腺マウス試験で立証する。
【００５９】
本発明は、活性成分として薬学的に有効量の１種またはそれ以上の上記化合物を含む医薬組成物をさらに含む。本発明の医薬組成物は単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と一緒に、腫瘍または病的心臓肥大および心不全の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への、経腸、例えば、経口または経直腸、および非経腸投与のために適当である。
【００６０】
ヒドロキサメート化合物は、有効量の経腸または非経腸投与のいずれかに対して適当である賦形剤または担体と組み合わせた化合物または混合物を有する医薬組成物の製造において有用である。好ましいものは活性成分を（ａ）希釈剤；（ｂ）滑剤、（ｃ）結合剤（錠剤）；所望により、（ｄ）崩壊剤；および／または（ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルを含む。注入用組成物は好ましくは水性等張液または懸濁液であり、坐薬は脂質エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造される。組成物は滅菌され得、そして／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤を含む。加えて、組成物はまた他の治療価値のある物質を含み得る。組成物は慣用の混合、造粒または被覆法各々により製造され、そして好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００６１】
適当な製剤はまた、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を、意図する受け手の血液と等張にするための溶質；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液を含む、非経腸投与用製剤を含む。本製剤は、単位投与または複数投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供でき、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射のための水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で貯蔵できる。即席の注射溶液および懸濁液を、先に記載の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
【００６２】
他の態様において、ヒドロキサメート化合物を他の治療モダリティと組み合わせて使用することが想定される。したがって、上記治療に加えて、また患者にさらに“標準”医薬心臓治療剤を与え得る。標準治療剤の例は、限定はしないが、いわゆる“βブロッカー”抗高血圧剤、強心剤、抗血小板剤、血管拡張剤、ホルモンアンタゴニスト、イオントロープ（iontrope）、利尿剤、エンドセリンアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン２型受容体アンタゴニストおよびサイトカインブロッカー／阻害剤を含む。
【００６３】
組合せは心臓細胞を両方の薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤と接触させることにより、または細胞を同時に一方の組成物が発現構築物を含みもう一方が薬剤を含む、２種の別々の組成物または製剤と接触させることにより成し遂げることができる。あるいは、ヒドロキサメート化合物治療は、他の薬剤の投与の前または後に、分ないし週単位の間隔で投与され得る。他の薬剤および発現構築物を別々に細胞に適用する態様において、薬剤および発現構築物が細胞に対して有利に組合せ効果を発揮することができるように、相当な時間がそれぞれの送達時間の間に過ぎないことを一般に保証するであろう。そういった場合には、一般的に細胞を両方のモダリティと互いに約１２−２４時間以内、より好ましくは、互いに約６−１２時間以内、最も好ましいのは約１２時間のみの遅延時間で接触すると考えられる。場合によっては、それぞれの投与は数日間（２、３、４、５、６または７）から数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）であるが、有意に処置期間を延長することが望ましいかもしれない。
【００６４】
上記のとおり、本発明の化合物は、病的肥大心臓状態ならびに心不全および不整脈を含む悪影響を処置および／または予防するために有用である。本発明の化合物は、引き金となる事象（例えば、心筋梗塞など）または病因（特発性の、家族性の、薬剤誘導の、または高血圧、弁膜疾患、虚血、慢性アルコール依存症、感染症などに関連した）に関係なく、拡張型心筋症を含む病的心臓肥大および心不全（拡張期、収縮期、または拡張期および収縮期の組合せ）を処置および／または予防するために特に有用である。
【００６５】
下記実施例は本発明の説明を意図し、それに限定すると解釈してはならない。
【実施例】
【００６６】
実施例Ｐ１
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
４−ホルミルケイ皮酸メチルエステルをＭｅＯＨおよびＨＣｌ（６．７ｇ、０．１８ｍｏｌ）中に４−ホルミルケイ皮酸（２５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を加えることにより製造する。得られる懸濁液を還流温度に３時間加熱し、冷却し、蒸発させ、乾燥させる。得られる黄色固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、薄い黄色固体を得、これをさらなる精製なしに使用する（２５．０ｇ、９２％）。ジクロロエタン中のトリプタミン（１６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−ホルミルケイ皮酸メチルエステル（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、混合物を１０％のＫ２ＣＯ３溶液で希釈し、有機相を分離し、水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２９ｇ）を製造する。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（１２．９ｇ８７％、０．２ｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１３．９ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に加え、沈殿物を得る。１５分後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を約７５ｍＬに真空蒸発させる。混合物を濾過し、用量をＭｅＯＨで１００ｍＬに調節する。得られる２ＭのＨＯＮＨ２溶液はＮ２下で−２０℃で２週間まで保存される。次いで、３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２．２０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＯＮＨ２、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＫＯＨ（４２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２時間乾燥後、氷を反応物に加え、混合物を蒸発させ、乾燥させる。残渣を温ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、冷却させ、−２０℃で一晩保存する。得られる懸濁液を濾過し、固体を氷冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ｍ／ｚ３３６［ＭＨ＋］）を製造する。
【００６７】
実施例Ｐ２
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（１２．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１２．８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、（７．４２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱する。８時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（１３．１ｇ）を製造する。実施例Ｐ１のヒドロキサメート化合物の製造に対して記載の方法にしたがって、３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（５．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＮ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペンアミド（５．１ｇ）に変換し、さらなる精製なしに使用する。ヒドロキサム酸（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を次いで９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５９ｍＬ）中に溶解させ、４０−５０℃に４時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドをトリフルオロ酢酸塩（ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］）として製造する。
【００６８】
実施例Ｐ３
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１７ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、２−メチルインドール−３−グリオキシルアミド（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分にわたって加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで還流温度で３時間維持する。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１７ｍｌ）、１５％のＮａＯＨ（水溶液、１７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５１ｍｌ）で処理する。混合物をＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、濾液を蒸発させ、２−メチルトリプタミンを得、これをＭｅＯＨ中に溶解させる。４−ホルミル桂皮酸メチル（１６．９ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．４ｇ）およびＡｃＯＨ（１当量）を溶液に加える。１時間後、反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステルを得る。エステルをＭｅＯＨに溶解させ、１．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１−１．５当量）を、その後、Ｅｔ２Ｏを加える。得られる沈殿物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、完全に乾燥させ、３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル塩酸を得る。１．０ＭのＮａＯＨ（水溶液、８５ｍＬ）をメチルエステル塩酸（１４．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液およびＨＯＮＨ２（５０％の水溶液、２４．０ｍＬ、約３９１．２ｍｍｏｌ）に加える。６時間後、氷冷溶液をＨ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ（水溶液、０．８６Ｍ、１００ｍＬ）で希釈する。得られる沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ｍ／ｚ３５０［ＭＨ＋］）を得る。
【００６９】
実施例１−２６５
下記化合物を実施例Ｐ１、Ｐ２およびＰ３に記載の方法と類似の方法により製造される：
【表３】
2009504656.tif 000021
【表４】
2009504656.tif 000022
【表５】
2009504656.tif 000023
【００７０】
【表６】
2009504656.tif 000024
【表７】
2009504656.tif 000025
【表８】
2009504656.tif 000026
【００７１】
【表９】
2009504656.tif 000027
【表１０】
2009504656.tif 000028
【表１１】
2009504656.tif 000029
【００７２】
【表１２】
2009504656.tif 000030
【表１３】
2009504656.tif 000031
【表１４】
2009504656.tif 000032
【００７３】
【表１５】
2009504656.tif 000033
【表１６】
2009504656.tif 000034
【表１７】
2009504656.tif 000035
【００７４】
【表１８】
2009504656.tif 000036
【表１９】
2009504656.tif 000037
【表２０】
2009504656.tif 000038
【００７５】
【表２１】
2009504656.tif 000039
【表２２】
2009504656.tif 000040
【表２３】
2009504656.tif 000041
【００７６】
【表２４】
2009504656.tif 000042
【表２５】
2009504656.tif 000043
【表２６】
2009504656.tif 000044
【００７７】
【表２７】
2009504656.tif 000045
【表２８】
2009504656.tif 000046
【表２９】
2009504656.tif 000047
【００７８】
【表３０】
2009504656.tif 000048
【表３１】
2009504656.tif 000049
【表３２】
2009504656.tif 000050
【００７９】
【表３３】
2009504656.tif 000051
【表３４】
2009504656.tif 000052
【表３５】
2009504656.tif 000053
【００８０】
【表３６】
2009504656.tif 000054
【表３７】
2009504656.tif 000055
【表３８】
2009504656.tif 000056
【００８１】
【表３９】
2009504656.tif 000057
【表４０】
2009504656.tif 000058
【表４１】
2009504656.tif 000059
【００８２】
【表４２】
2009504656.tif 000060
【表４３】
2009504656.tif 000061
【００８３】
実施例Ｂ１
上行または下行大動脈を結紮したマウスモデルを、病的心臓肥大における本発明の薬剤（試験剤）の有利な効果を確認するために圧過負荷モデルとして使用する。Tarnavski et al. (2004)またはOgita et al. (2004)に記載の方法をこの目的のために使用する。簡潔に言うと、麻酔Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（１１から１２週齢）を上行または下行大動脈を結紮外科的手術に付す。模擬手術マウスを大動脈の結紮なしの同様の外科的手術に付す。
【００８４】
血圧および心拍数を、外科手術前および手術後定期的にテイルカフ・プレチスモグラフィー法により意識ある動物において非侵襲的に測定する。軽い麻酔下、２次元誘導Ｍモード心エコー法を行う。左心室収縮率の割合をOgita et al. (2004)に記載の［（ＬＶＤＤ−ＬＶＳＤ）／ＬＶＤＤ］×１００（％）で計算する。ＬＶＤＤおよびＬＶＳＤは左心室拡張末期および収縮末期径、各々を示す。左心室重量は１．０５５［（ＬＶＤＤ＋ＰＷＴＤ＋ＶＳＴＤ）３−（ＬＶＤＤ）３］（ｍｇ）（式中、ＰＷＴＤは心臓拡張後壁厚を示し、そしてＶＳＴＤは心臓拡張心室中隔厚を示す）で計算した。
【００８５】
上記評価後、動物を無作為に大動脈結紮または模擬手術群に分ける。大動脈結紮手術後、動物を対照（ビヒクル処理）群または試験（薬剤処理）群のいずれかに割り振る。全ての群を、それらをデータ分析に使用する前、少なくとも４週間追跡する。
【００８６】
マウスを過剰用量の麻酔注入で安楽死させた後、心臓を摘出する。体重に対する心臓重量の割合を確認する。心臓の切片をTarnavski et al. (2004)に記載のとおりに作成し、ヘマトキシリン−エオシンおよびマッソントリクロームで染色し、光学顕微鏡検査で観察する。
【００８７】
実施例Ｂ２
心臓肥大における本発明の薬剤の有利な効果をまた、アドレナリン受容体アゴニストの慢性注入に付されたマウスで確認する。これらの試験において、雄Ｃ５７Ｂ１／６マウス（２２−２６ｇ）に少なくとも１４日間、イソプロテレノールを送達する浸透圧ミニポンプ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を外科的にインプラントし、心臓肥大を誘発させる。対照動物はビヒクル−負荷ミニポンプを受ける。
【００８８】
血圧および心拍数を、外科手術前および手術後定期的にテイルカフ・プレチスモグラフィー法により意識ある動物において非侵襲的に測定する。軽い麻酔下、２次元誘導Ｍモード心エコー法を行う。左心室収縮率の割合をOgita et al. (2004)に記載の［（ＬＶＤＤ−ＬＶＳＤ）／ＬＶＤＤ］×１００（％）で計算する。ＬＶＤＤおよびＬＶＳＤは左心室拡張末期および収縮末期径、各々を示す。左心室重量は１．０５５［（ＬＶＤＤ＋ＰＷＴＤ＋ＶＳＴＤ）３−（ＬＶＤＤ）３］（ｍｇ）（式中、ＰＷＴＤは心臓拡張後壁厚を示し、そしてＶＳＴＤは心臓拡張心室中隔厚を示す）で計算した。
【００８９】
上記評価後、動物を無作為にミニポンプ注入（ビヒクル／薬剤）または模擬手術群に分ける。全ての群をデータ分析にそれらを使用する前、少なくとも１４日間追跡する。
【００９０】
マウスを過剰用量の麻酔注入で安楽死させた後、心臓を摘出する。体重に対する心臓重量の割合を確認する。心臓の横断面をTarnavski et al. (2004)に記載のとおりに作成し、ヘマトキシリン−エオシンおよびマッソントリクロームで染色し、光学顕微鏡検査で観察する。
【００９１】
実施例Ｂ３
心臓肥大および心不全における本発明の薬剤の有利な効果を、心筋梗塞および心不全のマウスモデルで確認する。Tarnavski et al. (2004)に記載のとおり、麻酔下で左前下行枝（ＬＡＤ）冠動脈を結紮することにより心筋梗塞をマウス（１１−１２週齢）に誘発させる。模擬手術マウスを大動脈の結紮なしに同じ実験法に付す。
【００９２】
血圧および心拍数を、外科手術前および手術後定期的にテイルカフ・プレチスモグラフィー法により意識ある動物において非侵襲的に測定する。軽い麻酔下、２次元誘導Ｍモード心エコー法を行う。左心室収縮率の割合をOgita et al. (2004)に記載の［（ＬＶＤＤ−ＬＶＳＤ）／ＬＶＤＤ］×１００（％）で計算する。ＬＶＤＤおよびＬＶＳＤは左心室拡張末期および収縮末期径、各々を示す。左心室重量は１．０５５［（ＬＶＤＤ＋ＰＷＴＤ＋ＶＳＴＤ）３−（ＬＶＤＤ）３］（ｍｇ）（式中、ＰＷＴＤは心臓拡張後壁厚を示し、そしてＶＳＴＤは心臓拡張心室中隔厚を示す）で計算した。
【００９３】
動物を殺す前に血圧測定のために侵襲的方法を使用する。微圧計装着Ｍｉｌｌａｒカテーテル（１．４Ｆｒｅｎｃｈ）を右頸動脈に挿入し、ＬＶへと進め、ＬＶ圧を測定する。
【００９４】
上記評価後、動物を２群（結紮、模擬手術）に分け、本発明の化合物または対応するビヒクルで処理する。全ての群を、データ分析に使用する前、少なくとも１４日間追跡する。
【００９５】
マウスを過剰用量の麻酔注入で安楽死させた後、心臓を摘出する。体重に対する心臓重量の割合を確認する。心臓の横断面をTarnavski et al. (2004)に記載のとおりに作成し、ヘマトキシリン−エオシンおよびマッソントリクロームで染色し、光学顕微鏡検査で観察する。
【００９６】
実施例Ｂ４
イヌにおける頻脈により誘発された心臓肥大における本発明の薬剤の有利な効果をまた確認する。わずかに改変したMotte et al. (2003)に記載の技術をこれらの試験において使用する。簡潔にいうと、双極ペースメーカーを外科的に右頸静脈を介して進め、麻酔した雑種犬の右心室心尖部にインプラントする。プログラム可能パルス発生装置を表皮下頸部ポケットに挿入し、ペースメーカーリードに接続する。
【００９７】
動物をMotte et al. (2003)に記載のとおりに段階的に刺激頻度を増加させるペーシングプロトコールに付す。ペーシングはパルス発生装置を１８０拍動／分で作動することにより開始し、１週間続け、その後２週間目の間は２００拍動／分、３週間目の間は２２０拍動／分、そして最後に４週間目の間は２４０拍動／分である。試験は基準値（０週目）およびペーシング期間（すなわち、１から５週）中、週に１回行う。ペーシングの３日目に、試験薬剤または適合するプラセボを投与し、５週目の試験の最後まで同じ１日用量を続ける。
【００９８】
体重、直腸温度、心拍数（ＨＲ）、呼吸数（ＲＲ）および血圧をモニタリングする。ドップラー心エコー法を３．５−から５−ＭＨｚの機械的セクター・プローブでの連続ＥＣＧモニタリング下に行う。左室拡張末期径（ＬＶＩＤｄ）および収縮末期内径（ＬＶＩＤｓ）ならびに心臓収縮および心臓拡張左心室自由壁（ＬＶＦＷｓおよびＬＶＦＷｄ）および心室中隔壁厚（ＩＶＳｓおよびＩＶＳｄ）を測定する。大動脈流の画像をパルスドップラー法により得る。速度スペクトルを使用し、前駆出期（ＰＥＰ）および左心室駆出時間（ＬＶＥＴ）を測定する。これらのデータから、拡張末期容積（ＥＤＶ）および収縮終期容積（ＥＳＶ）、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、および平均左室円周方向心筋線維短縮速度（ＭＶＣＦ）を計算する。
【００９９】
参考文献
Kook H, Lepore JJ, Gitler AD, Lu MM, Wing-Man Yung W, Mackay J, Zhou R, Ferrari V, Gruber P, Epstein JA.  Cardic hypertrophy and histone deacetylase-dependent transcriptional repression mediated by the atypical homeodomain protein Hop.  J Clin Invest. 2003;112:863-71.
Motte S, van Beneden R, Mottet J, Rondelet B, Mathieu M, Havaux X, Lause P, Clercx C, Ketelslegers JM, Naeije R, McEntee K.  Early activation of cardiac and renal endothelin systems in experimental heart failure.  Am J Physiol heart Circ Physiol. 2003;  285(6):H2482-91.
Ogita H, Node K, Liao Y, Ishikura F, Beppu S, Asanuma H, Sanada S, Takashima S, Minamino T, Hori M, Kitakaze M. Raloxifene prevents Cardic hypertrophy and dysfunction in pressure-overloaded mice. Hypertension 2004; 43:237-42
Tarnavski O, McMullen JR, Schinke M, Nie Q, Kong S, Izumo S. Mouse cardiac surgery: comprehensive techniques for the generation of mouse models of human diseases and their application for genomic studies. Physiol Genomics. 2004;16:349-60. 
【国際調査報告】
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2009504656.tif 000064
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