(57)【要約】  新規式２’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート及び４’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート誘導体、立体異性体並びに医薬として許容されるこれらの塩又はプロドラッグ、これらの調製、並びにＣ型肝炎ウイルス感染の治療のためのそれらの使用が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＸ）の化合物：
【化１】
2009504677.tif 000365
又は医薬として許容されるその塩
（式中、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに、
ｐは、整数２又は３である。）。
【請求項２】
式（Ｘ）の化合物：
【化２】
2009504677.tif 000366
又は医薬として許容されるその塩
（式中、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’炭素におけるＲ７及びＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）。
【請求項３】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；並びに
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｖが、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルである、
請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；又は
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成する、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｖが、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルである、
請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は
Ｖ及びＺが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；並びに
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚが、−Ｈ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択され；並びに
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ及びフェニルからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルである、
請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々−Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｖ及びＷが同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｖが、３−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々−Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
【化３】
2009504677.tif 000367
である、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
【化４】
2009504677.tif 000368
である、請求項１９の化合物。
【請求項２２】
化合物が、式（ＸＩ）の化合物：
【化５】
2009504677.tif 000369
（式中、Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
である、請求項１の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化６】
2009504677.tif 000370
（式中、Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
である、請求項２の化合物。
【請求項２４】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＲ立体化学を有し、及びリン中心においてＳ立体化学を有する、請求項２５の化合物。
【請求項２７】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＳ立体化学を有し、及びリン中心においてＲ立体化学を有する、請求項２５の化合物。
【請求項２８】
Ｖが、３−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
３’炭素におけるＲ７及びＲ８が、両者で、環状カルボナートを形成する、
請求項２３の化合物。
【請求項２９】
化合物が、
【化７】
2009504677.tif 000371
である、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
化合物が、
【化８】
2009504677.tif 000372
である、請求項２８の化合物。
【請求項３１】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず；及び
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項２３の化合物。
【請求項３２】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項３１の化合物。
【請求項３３】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｖが、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＲ立体化学を有し、及びリン中心においてＳ立体化学を有する、請求項２３の化合物。
【請求項３７】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＳ立体化学を有し、及びリン中心においてＲ立体化学を有する、請求項２３の化合物。
【請求項３８】
請求項１の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項２の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項４１】
請求項２の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項４２】
前記ウイルス複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製である、請求項４０の方法。
【請求項４３】
前記ウイルス複製がＨＣＶ複製である、請求項４０の方法。
【請求項４４】
請求項１の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項４５】
請求項２の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染である、請求項４４の方法。
【請求項４７】
前記ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項４４の方法。
【請求項４８】
前記式Ｉの化合物が、ＨＣＶに対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項４７の方法。
【請求項４９】
前記ＨＣＶに対して活性な第二の因子が、リバビリン；レボビリン；ビラミジン；チモシンα−１；インターフェロン−β；ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤；イノシンモノホスファート脱水素酵素の阻害剤；単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はＰＥＧ化されたインターフェロン−αである、請求項４８の方法。
【請求項５０】
前記ＨＣＶに対して活性な第二の因子が、単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はＰＥＧ化されたインターフェロン−αである、請求項４９の方法。
【請求項５１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2009504677.tif 000373
又は医薬として許容されるその塩
（式中、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の複素原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）。
【請求項５２】
式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１０】
2009504677.tif 000374
又は医薬として許容されるその塩
（式中、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は、
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）。
【請求項５３】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；並びに
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項５１の化合物。
【請求項５４】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項５３の化合物。
【請求項５５】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項５４の化合物。
【請求項５６】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項５５の化合物。
【請求項５７】
Ｖが、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項５６の化合物。
【請求項５８】
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルである、
請求項５１の化合物。
【請求項５９】
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択される、請求項５８の化合物。
【請求項６０】
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成する、
請求項５１の化合物。
【請求項６１】
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨである、請求項５１の化合物。
【請求項６２】
Ｖが、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚが、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アシルである、
請求項５１の化合物。
【請求項６３】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；並びに
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項６２の化合物。
【請求項６４】
Ｖが、フェニル、Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにＣｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項６３の化合物。
【請求項６５】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基を有する置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基を有する置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項６４の化合物。
【請求項６６】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚが、−Ｈ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択され；並びに
Ｗ及びＷ’が、独立に、−Ｈ及びフェニルからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’が、各々メチルである、
請求項５１の化合物。
【請求項６７】
Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々−Ｈである、請求項５１の化合物。
【請求項６８】
Ｖ及びＷが同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項５１の化合物。
【請求項６９】
Ｖが、３−クロロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々−Ｈである、
請求項５１の化合物。
【請求項７０】
化合物が、
【化１１】
2009504677.tif 000375
である、請求項６９の化合物。
【請求項７１】
化合物が、
【化１２】
2009504677.tif 000376
である、請求項６９の化合物。
【請求項７２】
化合物が、式（ＸＶ）の化合物：
【化１３】
2009504677.tif 000377
（式中、Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
である、請求項５１の化合物。
【請求項７３】
化合物が、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化１４】
2009504677.tif 000378
（式中、Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
である、請求項５２の化合物。
【請求項７４】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７３の化合物。
【請求項７５】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項７４の化合物。
【請求項７６】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＲ立体化学を有し、及びリン中心においてＳ立体化学を有する、請求項７５の化合物。
【請求項７７】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＳ立体化学を有し、及びリン中心においてＲ立体化学を有する、請求項７５の化合物。
【請求項７８】
Ｖが、３−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
３’炭素のＲ７及びＲ８が、両者で、環状カルボナートを形成する、
請求項７３の化合物。
【請求項７９】
化合物が、
【化１５】
2009504677.tif 000379
である、請求項７８の化合物。
【請求項８０】
化合物が、
【化１６】
2009504677.tif 000380
である、請求項７８の化合物。
【請求項８１】
Ｖが、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ又はＳであることはできず；及び
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項７３の化合物。
【請求項８２】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する、
請求項８１の化合物。
【請求項８３】
Ｖが、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項８２の化合物。
【請求項８４】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項８３の化合物。
【請求項８５】
Ｖが、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項８４の化合物。
【請求項８６】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＲ立体化学を有し、及びリン中心においてＳ立体化学を有する、請求項７３の化合物。
【請求項８７】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＳ立体化学を有し、及びリン中心においてＲ立体化学を有する、請求項７３の化合物。
【請求項８８】
請求項５１の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８９】
請求項５２の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９０】
請求項５１の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項９１】
請求項５２の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項９２】
前記ウイルス複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製である、請求項９１の方法。
【請求項９３】
前記ウイルス複製がＨＣＶ複製である、請求項９１の方法。
【請求項９４】
請求項５１の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項９５】
請求項５２の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項９６】
前記ウイルス感染がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染である、請求項９５の方法。
【請求項９７】
前記ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項９５の方法。
【請求項９８】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ＨＣＶに対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項９７の方法。
【請求項９９】
前記ＨＣＶに対して活性な第二の因子が、リバビリン；レボビリン；ビラミジン；チモシンα−１；インターフェロン−β；ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤；イノシンモノホスファート脱水素酵素の阻害剤；単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はＰＥＧ化されたインターフェロン−αである、請求項９８の方法。
【請求項１００】
前記ＨＣＶに対して活性な第二の因子が、単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はＰＥＧ化されたインターフェロン−αである、請求項９９の方法。
【請求項１０１】
構造式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１７】
2009504677.tif 000381
又は医薬として許容されるその塩
（式中、Ｒａがメチルであり、及びＲｂが水素であるか、又はＲａが水素であり、及びＲｂがメチルであるかの何れかであり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）。
【請求項１０２】
Ｒａがメチルであり、及びＲｂが水素である、請求項１０１の化合物。
【請求項１０３】
Ｒａが水素であり、及びＲｂがメチルである、請求項１０１の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１０２の化合物。
【請求項１０５】
Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々水素である、請求項１０４の化合物。
【請求項１０６】
Ｖが、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２２の化合物。
【請求項１０７】
Ｖが、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項１０６の化合物。
【請求項１０８】
Ｖが３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１０７の化合物。
【請求項１０９】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＲ立体化学構造を有し、及びリン中心においてＳ立体化学構造を有する、請求項１０７の化合物。
【請求項１１０】
化合物が、Ｖに結合された炭素においてＳ立体化学構造を有し、及びリン中心においてＲ立体化学構造を有する、請求項１０７の化合物。
【請求項１１１】
化合物が、
【化１８】
2009504677.tif 000382
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１９の化合物。
【請求項１１２】
【化１９】
2009504677.tif 000383
＊で印が付された不斉炭素原子において（Ｒ）−立体化学構造を有し、及び不斉リン中心において（Ｓ）−立体化学構造を有する、請求項１１１の化合物。
【請求項１１３】
【化２０】
2009504677.tif 000384
＊で印が付された不斉炭素原子において（Ｓ）−立体化学構造を有し、及び不斉リン中心において（Ｒ）−立体化学構造を有する、構造式ＸＶＩＩＩの請求項１４の化合物。
【請求項１１４】
請求項１０１の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１５】
請求項１０１の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法。
【請求項１１６】
前記請求項１０１の化合物が、ＨＣＶ感染に対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項１１５の方法。
【請求項１１７】
ＨＣＶウイルス感染の治療を必要としているヒト患者におけるＨＣＶウイルス感染の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１０１の化合物の使用。
【請求項１１８】
化合物が、
【化２１】
2009504677.tif 000385
である、請求項２８の化合物。
【請求項１１９】
化合物が、
【化２２】
2009504677.tif 000386
である、請求項７８の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート及び４’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート誘導体、これらの調製及びこれらの使用に関する。本新規化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
以下の本発明の背景についての記載は、本発明の理解を助けるために提供されるものであり、本発明に対する従来技術であることを認めるものではなく、又は本発明に対する従来技術を記載するものではない。全ての刊行物は、それらの全内容が参照により組み込まれる。
【０００３】
Ｃ型肝炎は、肝硬変、原発性肝臓癌及び他の長期合併症に至り得る肝臓の炎症を引き起こすウイルス疾患である。ヌクレオシドは、Ｂ型肝炎、ＨＩＶ及びヘルペスなど様々なウイルス感染症に対して有効であることが示された化合物のよく知られたクラスである。様々なインターフェロンと組み合わせた薬物として現在市販されているリバビリン及び２’−Ｃ−メチルリボース糖を含有するヌクレオシドなど、数個のヌクレオシドが、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス複製を阻害することが報告されている。
【０００４】
ヌクレオシドは、一般に、ヌクレオシドが対応するヌクレオシド５’−トリホスファート（ＮＴＰ）へ転化した後に、抗ウイルス剤として有効となる。転化は、様々な細胞内キナーゼの作用を通じて、細胞内で起こる。最初の段階（すなわち、ヌクレオシドの、５’−モノホスファート（ＮＭＰ）への転化）は、一般に、遅い工程であり、ウイルス又は宿主の何れかによってコードされるヌクレオシドキナーゼが関与する。ＮＭＰのＮＴＰへの転化は、一般に、宿主のヌクレオチドキナーゼによって触媒される。ＮＴＰは、ウイルスのポリメラーゼの阻害を通じて、及び／又はＤＮＡ若しくはＲＮＡの、成長する鎖への取り込みに続く、鎖の終結を介して、ウイルスの複製を妨害する。
【０００５】
ウイルスの肝臓感染を治療するためのヌクレオシドの使用は、しばしば、２つの問題のうちの１つによって困難となる。幾つかの事例において、所望のヌクレオシドは、優れたキナーゼ基質であり、従って、肝臓中並びに身体全体の他の細胞及び組織中でＮＴＰを産生する。ＮＴＰの産生は、しばしば、毒性を伴うので、肝臓外毒性によって効果が限定され得る。他の事例では、所望のヌクレオシドは優れたキナーゼ基質ではないので、ＮＭＰへと効率的に転化されず、最終的に、ＮＴＰへと転化されない。
【０００６】
ＵＳ６，３１２，６６２は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎及び肝細胞癌などの肝疾患を有する患者の治療用ヌクレオシドを含む様々な薬物の肝臓特異的送達用のある種のホスファートプロドラッグの使用を開示している。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、新規２’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート及び４’−Ｃ−メチルヌクレオシド５’−モノホスファート誘導体、これらの調製並びにＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のためのこれらの使用に関する。
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容されるその塩およびプロドラッグに関する。
【０００９】
【化２３】
2009504677.tif 000002
（Ｂは、
【００１０】
【化２４】
2009504677.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容されるその塩およびプロドラッグに関する。
【００１２】
【化２５】
2009504677.tif 000004
（Ｂは、
【００１３】
【化２６】
2009504677.tif 000005
であり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ５及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：
【００１５】
【化２７】
2009504677.tif 000006
又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１６】
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに、
ｐは、整数２又は３である。）
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【００１８】
【化２８】
2009504677.tif 000007
又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１９】
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００２１】
【化２９】
2009504677.tif 000008
又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００２２】
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；
又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物：
【００２４】
【化３０】
2009504677.tif 000009
又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００２５】
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【００２７】
【化３１】
2009504677.tif 000010
又は医薬として許容されるその塩に関する。
（Ｒａがメチルであり、及びＲｂが水素であるか、又はＲａが水素であり、及びＲｂがメチルであるかの何れかであり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
【００２８】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物の幾つかは、立体化学が指定されていない不斉中心を有し、一般的に式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物に言及する場合、これらの化合物のジアステレオマー混合物及び各立体異性体が含まれる。
【００２９】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、ケト−エノール互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体などの互変異性体として存在し得る。各互変異性体及びその混合物は、式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物とともに包含される。本発明の化合物内に包含されることが意図されるケト−エノール互変異性体の例が、以下に例示されている。
【００３０】
【化３２】
2009504677.tif 000011
【００３１】
本発明の化合物内に包含されることが意図されるイミン−エナミン互変異性体の例が、以下に例示されている。
【００３２】
【化３３】
2009504677.tif 000012
【００３３】
医薬として許容される賦形剤又は担体とともに、式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩又はプロドラッグを含む医薬組成物も提供される。
【００３４】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ウイルス複製を阻害するための方法も提供される。
【００３５】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を阻害するための方法も提供される。
【００３６】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ＨＣＶ複製を阻害するための方法も提供される。
【００３７】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ウイルス感染を治療するための方法も提供される。
【００３８】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、肝臓のウイルス感染を治療するための方法も提供される。
【００３９】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染を治療するための方法も提供される。
【００４０】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与する工程を含む、ＨＣＶ感染を治療するための方法も提供される。
【００４１】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物、立体異性体及び医薬として許容されるその塩又はプロドラッグを調製する方法も提供される。
【００４２】
定義
本発明において、及び本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の明示の記載がなければ、以下の意味で定義される。
【００４３】
「アルキル」という用語は、１０個までの炭素原子の、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む飽和脂肪族基を表す。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルが含まれる。アルキルは、場合によって、１から３個の置換基で置換され得る。
【００４４】
「アリール」という用語は、５から１４個の環原子を有し、及び少なくとも１つの環が共役されたπ電子系を有する芳香族基を表し、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が含まれ、これらの全てが、場合によって置換され得る。アリール基は、場合によって、１から６個の置換基で置換され得る。
【００４５】
炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である６から１４個の環原子を有する基である。炭素環式アリール基には、単環式の炭素環式アリール基及び場合によって置換されたナフチル基など、多環式又は縮合化合物が含まれる。
【００４６】
複素環式アリール又はヘテロアリール基は、１から４個の複素原子が芳香環中の環原子であり、及び環原子の残りが炭素原子である５から１４個の環原子を有する基である。適切な複素原子には、酸素、硫黄及び窒素が含まれる。適切なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリルなどが含まれ、全て、場合によって置換される。
【００４７】
「単環式アリール」という用語は、５から６個の環原子を有する芳香族基を表し、炭素環式アリール及び複素環式アリールが含まれる。適切なアリール基には、フェニル、フラニル、ピリジル及びチエニルが含まれる。アリール基は、置換され得る。
【００４８】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、１から４個の複素原子が芳香環中の環原子であり、及び環原子の残りが炭素原子である５から６個の環原子を有する芳香基を表す。適切な複素原子には、酸素、硫黄及び窒素が含まれる。
【００４９】
「ビアリール」という用語は、縮合環系及び他のアリール基で置換されたアリール基の両方を含む、２以上の芳香環を含有する５から１４個の原子を有するアリール基を表す。このような基は、場合によって、置換され得る。適切なビアリール基には、ナフチル及びビフェニルが含まれる。
【００５０】
「場合によって置換された」又は「置換された」という用語には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシ エステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級−カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノオキサアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル及び低級アリールアルキルオキシアルキルから独立に選択される１から４個の置換基によって置換された基が含まれる。「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」とは、１から６個の置換基で置換された、アリール及びヘテロアリール基を表す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノからなる群から選択される。
【００５１】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を表す。適切なアラルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが含まれ、場合によって置換され得る。アリール部分は５から１４個の環原子を有し得、アルキル部分は、最大１０個の炭素原子を有し得る。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を表す。
【００５２】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を表す。「低級アルキルアリール」は、アルキルが低級アルキルであるこのような基を表す。アリール部分は５から１４個の環原子を有し得、アルキル部分は、最大１０個の炭素原子を有し得る。それぞれ有機基又は化合物に関して本明細書で言及される「低級」という用語は、最大１０個などを定義し、一態様において、最大６個、別の態様において、１から４個の炭素原子を定義する。このような基は、直鎖、分岐又は環状であり得る。
【００５３】
「環状アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子、一態様においては、３から６個の炭素原子の環状であるアルキル基を表す。適切な環状基には、ノルボルニル及びシクロプロピルが含まれる。このような基は、置換され得る。
【００５４】
「複素環式」、「複素環式アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの複素原子を含有し、さらなる態様において、１から３個の複素原子を含有する、３から１０個の原子、一態様において、３から６個の原子の環状基を表す。適切な複素原子には、酸素、硫黄及び窒素が含まれる。複素環式基は、環中の窒素を通じて、又は炭素原子を通じて付着され得る。複素環式アルキル基には、不飽和環状、縮合環状及びスピロ環状基が含まれる。適切な複素環基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル及びピリジルが含まれる。
【００５５】
「アリールアミノ」（ａ）及び「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、基−ＮＲＲ’（それぞれ、（ａ）Ｒはアリールであり、及びＲ’は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであり、並びに（ｂ）Ｒはアラルキルであり、及びＲ’は、水素、アラルキル、アリール、アルキル又はヘテロシクロアルキルである。）を表す。
【００５６】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールである。）を表す。「低級アシル」という用語は、Ｒが低級アルキルである場合を表す。Ｃ１−Ｃ４アシルという用語は、ＲがＣ１−Ｃ４である場合を表す。
【００５７】
「カルボキシエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、全て、場合によって置換される。）を表す。
【００５８】
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００５９】
「オキソ」という用語は、アルキル又はヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを表す。
【００６０】
「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’が、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され（Ｈを除き、全て、場合によって選択される。）、並びにＲ及びＲ’は、環状の環系を形成することが可能である。）を表す。
【００６１】
「−カルボキシルアミド」という用語は、−ＣＯＮＲ２（各Ｒは、独立に、水素又はアルキルである。）を表す。
【００６２】
「−スルフォニルアミド」又は「−スルホニルアミド」という用語は、−ＳＯ＝（Ｏ）２ＮＲ２（各Ｒは、独立に、水素又はアルキルである。）を表す。
【００６３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを表す。
【００６４】
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、「アルク」がアルキレン基を表し、及びＲがＨ又は低級アルキルを表す基アルキル−ＮＲ−アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００６５】
「スルフォニル」又は「スルホニル」という用語は、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２Ｒを表す。
【００６６】
「スルフォナート」又は「スルホナート」という用語は、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２ＯＲを表す。
【００６７】
「アルケニル」という用語は、２から１２個の原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基を表し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルケニル基は、場合によって、置換され得る。適切なアルケニル基には、アリルが含まれる。「１−アルケニル」は、二重結合が第一及び第二の炭素原子の間に存在するアルケニル基を表す。１−アルケニル基が別の基に結合されている場合、例えば、１−アルケニル基が環状ホスファートに結合されたＷ置換基である場合、１−アルケニル基は第一の炭素において結合されている。
【００６８】
「アルキニル」という用語は、２から１２個の原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和基を表し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルキニル基は、場合によって、置換され得る。適切なアルキニル基には、エチニルが含まれる。「１−アキケニル」は、三重結合が第一及び第二の炭素原子の間に存在するアルキニル基を表す。１−アルキニル基が別の基に結合されている場合、例えば、１−アルキニル基が環状ホスファートに結合されたＷ置換基である場合、１−アルキニル基は第一の炭素において結合されている。
【００６９】
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和脂肪族基を表す。一態様において、アルキレン基は、最大１０個の原子を含有する。別の態様において、アルキレン鎖は、最大６個の原子を含有する。さらなる態様において、アルキレン基は、最大４個の原子を含有する。アルキレン基は、直鎖、分岐又は環状の何れかであり得る。アルキレンは、場合によって、１から３個の置換基で置換され得る。
【００７０】
「アシルオキシ」という用語は、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルであるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを表す。
【００７１】
「アミノアルキル」という用語は、「アルク」がアルキレン基であり、及びＲが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される基ＮＲ２−アルク−を表す。
【００７２】
「アルキルアミノアルキル−」という用語は、各「アルク」が独立に選択されるアルキレンであり、及びＲがＨ又は低級アルキルである基アルキル−ＮＲ−アルク−を表す。「低級アルキルアミノアルキル−」は、アルキル及びアルキレン基が、それぞれ低級アルキル及びアルキレンである基を表す。
【００７３】
「アリールアミノアルキル−」という用語は、「アルク」がアルキレン基であり、及びＲが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルである基アリール−ＮＲ−アルク−を表す。「低級アリールアミノアルキル−」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
【００７４】
「アルキルアミノアリール−」という用語は、「アリール」が二価の基であり、及びＲが−Ｈ、アルキル、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである基アルキル−ＮＲ−アリール−を表す。「低級アルキルアミノアリール−」において、アルキル基は低級アルキルである。
【００７５】
「アルコキシアリール」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を表す。「低級アルキルオキシアリール−」において、アルキル基は低級アルキルである。
【００７６】
「アリールオキシアルキル−」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基を表す。
【００７７】
「アラルキルオキシアルキル−」という用語は、「アルク」がアルキレン基である基アリール−アルク−Ｏ−アルクを表す。「低級アラルキルオキシアルキル−」は、アルキレン基が低級アルキレンであるこのような基を表す。
【００７８】
「アルコキシ−」又は「アルキルオキシ−」という用語は、基アルキル−Ｏ−を表す。
【００７９】
「アルコキシアルキル−」又は「アルキルオキシアルキル−」という用語は、「アルク」がアルキレン基である基アルキル−Ｏ−アルクを表す。「低級アルコキシアルキル−」において、各アルキル及びアルキレンは、それぞれ低級アルキル及びアルキレンである。
【００８０】
「アルキルチオ−」という用語は、基アルキル−Ｓ−を表す。
【００８１】
「アルキルチオアルキル−」という用語は、「アルク」がアルキレン基である基アリール−Ｓ−アルク−を表す。「低級アルキルチオアルキル−」において、各アルキル及びアルキレンは、それぞれ低級アルキル及びアルキレンである。
【００８２】
「アルコキシカルボニルオキシ−」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００８３】
「アリールオキシカルボニルオキシ−」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００８４】
「アルキルチオカルボニルオキシ−」という用語は、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００８５】
「アミド」という用語は、ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、ＲＣ（Ｏ）−ＮＲ１−、ＮＲ２−Ｓ（＝Ｏ）２−及びＲＳ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−（Ｒ及びＲ１には、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルが含まれる。）におけるように、アシル又はスルホニル基に隣接するＮＲ２基を表す。
【００８６】
「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−及びＲＣ（Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ及びＲ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルを含む。）を表す。本用語は、尿素、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を含まない。
【００８７】
「スルフォンアミド」又は「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ２−Ｓ（＝Ｏ）２−及びＲＳ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−（Ｒ及びＲ１には、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルが含まれる。）を表す。本用語は、スルホニル尿素、ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ−を含まない。
【００８８】
「カルボキサミドアルキルアリール」及び「カルボキサミドアリール」という用語は、アリール−アルク−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）及びアル−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−アルク−（それぞれ、「アル」はアリールであり、「アルク」はアルキレンであり、Ｒ１及びＲには、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルが含まれる。）を表す。
【００８９】
「スルホンアミドアルキルアリール」及び「スルホンアミドアリール」という用語は、アリール−アルク−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−及びアル−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−（それぞれ、「アル」はアリールであり、「アルク」はアルキレンであり、Ｒ１及びＲには、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルが含まれる。）を表す。
【００９０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つのＯＨで置換されたアルキル基を表す。
【００９１】
「ハロアルキル」という用語は、１つのハロゲンで置換されたアルキル基を表す。
【００９２】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎを表す。
【００９３】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を表す。
【００９４】
「アシルアルキル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルク−（「アルク」は、アルキレンである。）を表す。
【００９５】
「アミノカルボキサミドアルキル−」という用語は、Ｒがアルキル基又はＨであり、及び「アルク」がアルキレン基である基ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−アルク−を表す。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」は、「アルク」が低級アルキレンであるこのような基を表す。
【００９６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を表す。
【００９７】
「ペルハロ」という用語は、脂肪族基又はアリール基上の全てのＣ−Ｈ結合がＣハロ結合で置換されている基を表す。適切なペルハロアルキル基には、−ＣＦ３及び−ＣＦＣｌ２が含まれる。
【００９８】
「治療的有効量」という用語は、特定の疾病若しくは状態の症候の１つ若しくはそれ以上を軽減し、弱化し、若しくは除去し、又は特定の疾病若しくは状態の症候の１つ若しくはそれ以上の発症を抑制し、修飾し、若しくは遅延させる化合物又は化合物の組み合わせの量を意味する。
【００９９】
「医薬として許容される塩」という用語には、本発明の化合物及び有機又は無機酸又は塩基の組み合わせから得られた式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物並びにそのプロドラッグの塩が含まれる。適切な酸には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、（＋）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ヘミエタノール酸塩酸塩、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）、メチル硫酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４，４’−メチレンビス［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【０１００】
「天然に存在するＬ−アミノ酸」という用語は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンなど、天然に存在するタンパク質性分子の成分として一般的に見出されるアミノ酸を表す。一態様において、本用語は、帯電した官能基としてアミン及びカルボン酸のみを有するＬ−アミノ酸、すなわち、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン及びチロシンを包含するものとする。別の態様において、それらは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン及びグリシンである。さらなる態様において、本用語は、バリンである。
【０１０１】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの哺乳動物を含む、治療されている動物を表す。別の態様は、雄及び雌の両方の哺乳動物を含む。
【０１０２】
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されたときに、自発的な化学反応、酵素によって触媒される化学的反応及び／又は代謝的化学反応又はそれぞれの組み合わせの結果として、生物学的に活性な化合物を生成する全ての化合物を表す。標準的なプロドラッグは、薬物と会合され、インビボで切断する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ２Ｎ−に結合された基を使用して形成される。標準的なプロドラッグには、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボキシラートエステル並びに結合されている基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスファート又はサルファートであるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが含まれるが、これらに限定されない。記載されている基は典型的なものであって、網羅的なものではなく、当業者は、他の公知の様々なプロドラッグを調製することが可能である。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物のこのようなプロドラッグは、この範囲に含まれる。プロドラッグは、生物学的に活性であり、又は生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生成するために、化学的な転換の何らかの形態を経なければならない。幾つかの事例において、プロドラッグは、通常、薬物そのものより、生物学的な活性が低く、改善された経口生物学的利用可能性、薬物動態学的半減期などを通じて、薬物の効力又は安全性を改善する役割を果たす。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用性を改善し、苦い味若しくは胃腸の刺激性などの不快な特性を遮蔽若しくは軽減するなどによって、対象による受容性を改善し、静脈内で使用するなどのために溶解度を変化させ、延長された若しくは持続した放出若しくは送達を与え、製剤化の容易さを改善し、又は化合物の部位特異的送達を与えるために使用され得る。プロドラッグは、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９２．  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”ｐｐ．３５２−４０１；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｅｄ．ｂｙ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９７７；及びＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｅｄ．  ｂｙ  Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８０に記載されている。
【０１０４】
本明細書において、「プロドラッグ」という用語には、式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物の２’及び３’−ヒドロキシ基のエステラーゼ切断可能なプロドラッグも含まれるが、これらに限定されるものではない（Ａｎａｓｔａｓｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００３，１０，１８２５）。標準的な基には、アシル及びアルコキシカルボニル基並びに天然のＬ−アミノ酸誘導体のエステルが含まれる（Ｐｅｒｒｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，１９９６，５２，７５４）。２’及び３’−ヒドロキシ基のカルボニル化によって形成される環状カルボナート誘導体も含まれ、これは、インビボで、エステラーゼ活性によって活性化すると、式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物をもたらす。
【０１０５】
塩基の場合には、「プロドラッグ」は、プリン類縁体の６位に位置するのが好ましい。このような置換には、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アセトキシ又はアジド基が含まれ得る。グアノシン類縁体の６位において水素置換されたプロドラッグは、アルデヒドオキシダーゼ又はキサンチンオキシダーゼによるインビボでの酸化を経て、必要とされる官能性を与える（Ｒａｓｈｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．  １９９７，２５，８０５）。エステラーゼがアセトキシ基の遮蔽を除去するのに対して、アミン及びハロゲン置換基は、デアミナーゼに対する基質であることが知られている。６−アジド置換された化合物も、還元酵素の作用によって対応するアミノ誘導体を与えることが知られている（Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６７６）。
【０１０６】
構造
【０１０７】
【化３４】
2009504677.tif 000013
は、Ｖ＝Ｗである場合、並びにＶ及びＷがともに上を指しているか、又はともに下を指している場合に、リン−酸素二重結合を通じて走行する対称の平面を有する。
【０１０８】
「１，３−プロパンジオールの環状ホスファートエステル」、「１，３−プロパンジオールの環状ホスファートジエステル」、「２オキソ２λ５［１，３，２］ジオキサホスフォリナン」、「２−オキソ−［１，３，２］−ジオキサホスホリナン」又は「ジオキサホスホリナン」という用語は、以下のものを表す。
【０１０９】
【化３５】
2009504677.tif 000014
【０１１０】
「Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、結合されたアリール基に縮合されている」という用語には、以下のものが含まれる。
【０１１１】
【化３６】
2009504677.tif 000015
【０１１２】
上記のように、Ｖ及びＺは互いに、４個の追加の原子を介して接続されている。
【０１１３】
「Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の複素原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、及びＶは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール」という用語には、以下のものが含まれる。
【０１１４】
【化３７】
2009504677.tif 000016
【０１１５】
上記のように、Ｗ及びＷ’は互いに、２個の追加の原子を介して接続されている。
【０１１６】
上記構造は、Ｖ＝アリール並びにＷ及びＷ’に対するスピロ縮合されたシクロプロピル基を有する。
【０１１７】
「環状ホスファート」という用語は、
【０１１８】
【化３８】
2009504677.tif 000017
を表す。
【０１１９】
Ｖに結合された炭素はＣ−Ｈ結合を有さなければならない。Ｚに結合された炭素も、Ｃ−Ｈ結合を有さなければならない。
【０１２０】
「シス」立体化学という用語は、Ｖ基と６員の２−オキソ−ホシホリナン環上の環外の単結合を介してリン原子に結合された置換基との空間的関係を表す。以下の構造Ａ及びＢは、２−及び４−置換された２−オキソ−ホスホリナンの２つ可能なシス異性体を示している。構造Ａは、（２Ｓ，４Ｒ）立体配置を有するシス異性体を示しているのに対して、構造Ｂは（２Ｒ，４Ｓ）立体配置を有するシス異性体を示している。
【０１２１】
【化３９】
2009504677.tif 000018
【０１２２】
「トランス」立体化学という用語は、Ｖ基と６員の２−オキソ−ホシホリナン環上の環外の単結合を介してリン原子に結合された置換基との空間的関係を表す。以下の構造Ｃ及びＤは、２−及び４−置換された２−オキソ−ホスホリナンの２つ可能なトランス異性体を示している。構造Ｃは、（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有するトランス異性体を示しているのに対して、構造Ｄは（２Ｒ，４Ｒ）立体配置を有するトランス異性体を示している。
【０１２３】
【化４０】
2009504677.tif 000019
【０１２４】
「パーセント鏡像体過剰率（％ｅｅ）」という用語は、光学的純度を表す。パーセント鏡像体過剰率は、以下の式を使用することによって得られる。
【０１２５】
（［Ｒ］−［Ｓ］）／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００＝％Ｒ−％Ｓ
（［Ｒ］は、Ｒ異性体の量であり、及び［Ｓ］は、Ｓ異性体の量である。）この式は、Ｒが優越的な異性体である場合の％ｅｅを与える。
【０１２６】
「鏡像体濃縮された」又は「鏡像的に濃縮された」という用語は、他方の鏡像異性体に比べて、一方の鏡像異性体のより多くからなるキラル化合物の試料を表す。試料が鏡像的に濃縮されている程度は、鏡像体比率又は鏡像体過剰率によって定量化される。
【０１２７】
「肝臓」という用語は、肝臓臓器を表す。
【０１２８】
「増強する」という用語は、特定の特性を増加又は改善することを表す。
【０１２９】
「肝臓特異性」という用語は、薬物又はプロドラッグで処理された動物中で測定した比率：［肝臓組織中の薬物又は薬物代謝物］／［血液又は別の組織中の薬物又は薬物代謝物］を表す。比率は、特定の時点で組織レベルを測定することによって測定することが可能であり、又は３つ若しくはそれ以上の時点で測定された値に基づいたＡＵＣを表し得る。
【０１３０】
「増加又は増強された肝臓特異性」という用語は、親薬物で処理された動物に比べて、プロドラッグで処理された動物中の肝臓特異性比が増加することを表す。
【０１３１】
「増強された経口生物学的利用性」という用語は、親薬物の用量の吸収の少なくとも５０％の増加を表す。さらなる態様において、（親薬物に比べた）プロドラッグの経口生物学的利用性の増加は、少なくとも１００％、すなわち吸収の倍増である。経口生物学的利用性の測定は、通常、非経口投与後の測定に比した、経口投与後の血液、血漿、組織又は尿中のプロドラッグ、薬物又は薬物代謝物の測定を表す。
【０１３２】
「治療指数」という用語は、死亡、毒性の指標であるマーカーの上昇及び／又は薬理学的副作用などの望ましくない応答を生じる用量に対する、治療的に有益な応答を生じる薬物又はプロドラッグの用量の比を表す。
【０１３３】
「持続的送達」という用語は、プロドラッグの存在のために、治療的に有効な薬物レベルの延長が存在する期間の増加を表す。
【０１３４】
「薬物耐性を回避する」という用語は、薬物の生物学的活性を生成及び維持するのに重要な生化学的経路及び細胞活性の変化のために、薬物の治療的有効性が喪失又は部分的に喪失すること（薬物耐性）、代替的経路の使用を通じて薬剤がこの耐性を回避できること、又は薬剤が、耐性をもたらす傾向がある変化を誘導できないことを表す。
【０１３５】
疾病を「治療する」又は疾病の「治療」という用語には、疾病を阻害すること（その発達を遅延又は停止させること。）、疾病の症候又は副作用からの開放を与えること（苦痛緩和治療を含む。）及び疾病を緩和すること（疾病の退行を引き起こすこと。）が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグ又は式（Ｉ）によって表されるプロドラッグの医薬として許容される塩に関する。
【０１３７】
【化４１】
2009504677.tif 000020
（Ｂは、
【０１３８】
【化４２】
2009504677.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺが互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の複素原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【０１３９】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩を含む。
【０１４０】
【化４３】
2009504677.tif 000022
Ｂは、
【０１４１】
【化４４】
2009504677.tif 000023
であり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の複素原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩を含む。
【０１４３】
【化４５】
2009504677.tif 000024
Ｂは、
【０１４４】
【化４６】
2009504677.tif 000025
であり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ５及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩を含む。
【０１４６】
【化４７】
2009504677.tif 000026
（Ｂは、
【０１４７】
【化４８】
2009504677.tif 000027
であり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ５及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【０１４８】
一態様において、Ｖは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；並びにＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
別の態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する。
【０１５０】
さらに別の態様において、Ｖは、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される。
【０１５１】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。別の態様において、Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。
【０１５２】
別の態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、―ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル；単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、―ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する。
【０１５３】
一態様において、Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。さらなる態様において、Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択される。
【０１５４】
さらなる態様において、Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；又はＷ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成する。さらに別の態様において、Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨである。
【０１５５】
一態様において、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０１５６】
別の態様において、Ｖは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０１５７】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成し；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０１５８】
さらに別の態様において、Ｖは、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０１５９】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚが、−Ｈ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択され；並びに
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ及びフェニルからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルである。
【０１６０】
一態様において、Ｚ、Ｗ及びＷ’が各々−Ｈである。別の態様において、Ｖ及びＷは同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６１】
別の態様において、Ｂは、
【０１６２】
【化４９】
2009504677.tif 000028
であり；
Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びにＺ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。
【０１６３】
さらに別の態様において、Ｂは、
【０１６４】
【化５０】
2009504677.tif 000029
であり；
Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びにＺ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。
【０１６５】
さらなる態様において、Ｂは、
【０１６６】
【化５１】
2009504677.tif 000030
であり；
Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びにＺ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。
【０１６７】
さらなる態様において、Ｂは、
【０１６８】
【化５２】
2009504677.tif 000031
であり；
Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びにＺ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。
【０１６９】
本発明のさらなる態様には、式Ｖの化合物：
【０１７０】
【化５３】
2009504677.tif 000032
又は医薬として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩が含まれる。
Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスであり；
Ｂは、
【０１７１】
【化５４】
2009504677.tif 000033
からなる群から選択され；ならびに
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７２】
さらなる態様において、本発明は、式Ｖの化合物：
【０１７３】
【化５５】
2009504677.tif 000034
又は医薬として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩が含まれる。
Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスであり；
Ｂは、
【０１７４】
【化５６】
2009504677.tif 000035
であり；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７５】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；
及びＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７６】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する。
【０１７７】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される。
【０１７８】
さらに別の態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。別の態様において、Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。
【０１７９】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０１８０】
【化５７】
2009504677.tif 000036
を含む。
（Ｂは、
【０１８１】
【化５８】
2009504677.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
Ｒ９は、アミノ、アジド、−Ｎ＝ＣＨＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ハロゲン、ＯＲ４及びＯＲ６からなる群から選択され；並びに
Ｒ１０は、ＯＲ６、ハロゲン及びＨからなる群から選択される。
【０１８２】
別の形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を含む。
【０１８３】
【化５９】
2009504677.tif 000038
Ｂは、
【０１８４】
【化６０】
2009504677.tif 000039
からなる群から選択され；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成し；並びに
Ｒ１０は、ＯＲ４、ＯＲ６、ハロゲン及びＨからなる群から選択される。
【０１８５】
本発明のさらなる態様には、式ＩＩＩの化合物：
【０１８６】
【化６１】
2009504677.tif 000040
が含まれる。
（Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスであり；
Ｂは、
【０１８７】
【化６２】
2009504677.tif 000041
からなる群から選択され；ならびに
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成し；
Ｒ９は、アミノ、アジド、−Ｎ＝ＣＨＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ハロゲン、ＯＲ４及びＯＲ６からなる群から選択され；並びに
Ｒ１０は、ＯＲ６、ハロゲン及びＨからなる群から選択される。
【０１８８】
一態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに別の態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。
【０１８９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【０１９０】
【化６３】
2009504677.tif 000042
を含む。
Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスであり；
Ｂは、
【０１９１】
【化６４】
2009504677.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成し；並びに
Ｒ１０は、ＯＲ４、ＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ハロゲン及びＨからなる群から選択される。
【０１９２】
一態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに別の態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。
【０１９３】
さらなる態様において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【０１９４】
【化６５】
2009504677.tif 000044
である。
Ｘは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びＳＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ及びＹ’は、独立に、Ｏ又はＮＨであり；
Ｖ、Ｗ及びＷ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり、これらの各々は、場合によって置換されており；及び
Ｚは、水素、ＣＨＷＯＨ、ＣＨＷＯＣＯＷ’、ＳＷ又はＣＨ２アリールである。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１９６】
【化６６】
2009504677.tif 000045
を含む。
【０１９７】
Ｂは、
【０１９８】
【化６７】
2009504677.tif 000046
からなる群から選択され；
Ｘは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＹ’は、独立に、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１４は、独立に、Ｈ及びＮＨ２からなる群から選択され；並びにＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＲ７、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
複素環式塩基は、該複素環式塩基上の何れかの位置において、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル及びアルコキシからなる群から選択される１５０未満の分子量の置換基でさらに置換されることができ、前記置換基は、炭素、硫黄、酸素又はセレンを介して、複素環式塩基の６位に結合され得；
Ｖ、Ｗ及びＷ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり、これらの各々は、場合によって置換されており；及び
Ｚは、水素、ＣＨＷＯＨ、ＣＨＷＯＣＯＷ’、ＳＷ又はＣＨ２アリールである。
【０１９９】
別の態様において、
Ｂは、
【０２００】
【化６８】
2009504677.tif 000047
からなる群から選択される。
【０２０１】
さらに別の態様において、Ｂは、
【０２０２】
【化６９】
2009504677.tif 000048
からなる群から選択される。
【０２０３】
別の態様において、ＸはＮＨ２である。
【０２０４】
さらなる態様において、本発明は、
【０２０５】
【化７０】
2009504677.tif 000049
を含む。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、
【０２０７】
【化７１】
2009504677.tif 000050
を含む。
【０２０８】
さらなる態様において、本発明は、
【０２０９】
【化７２】
2009504677.tif 000051
を含む。
【０２１０】
別の態様において、本発明は、
【０２１１】
【化７３】
2009504677.tif 000052
を含む。
【０２１２】
さらなる態様において、本発明は、
【０２１３】
【化７４】
2009504677.tif 000053
を含む。
【０２１４】
別の形態において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：
【０２１５】
【化７５】
2009504677.tif 000054
又は医薬として許容されるその塩を含む。
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。
【０２１６】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物：
【０２１７】
【化７６】
2009504677.tif 000055
に関する。
（Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
【０２１８】
別の態様において、本発明は、
【０２１９】
【化７７】
2009504677.tif 000056
を含む。
【０２２０】
さらなる態様において、本発明は、
【０２２１】
【化７８】
2009504677.tif 000057
を含む。
【０２２２】
さらなる態様において、本発明は、
【０２２３】
【化７９】
2009504677.tif 000058
を含む。
【０２２４】
さらなる態様において、本発明は、
【０２２５】
【化８０】
2009504677.tif 000059
を含む。
【０２２６】
さらなる態様において、本発明は、
【０２２７】
【化８１】
2009504677.tif 000060
を含む。
【０２２８】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【０２２９】
【化８２】
2009504677.tif 000061
又は医薬として許容されるその塩を含む。
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；又は
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
【０２３０】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物：
【０２３１】
【化８３】
2009504677.tif 000062
に関する。
（Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
【０２３２】
別の態様において、本発明は、
【０２３３】
【化８４】
2009504677.tif 000063
を含む。
【０２３４】
別の態様において、本発明は、
【０２３５】
【化８５】
2009504677.tif 000064
を含む。
【０２３６】
別の態様において、本発明は、
【０２３７】
【化８６】
2009504677.tif 000065
を含む。
【０２３８】
別の態様において、本発明は、
【０２３９】
【化８７】
2009504677.tif 000066
を含む。
【０２４０】
別の態様において、本発明は、
【０２４１】
【化８８】
2009504677.tif 000067
を含む。
【０２４２】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０２４３】
【化８９】
2009504677.tif 000068
又は医薬として許容されるその塩を含む。
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、−Ｒ２、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４、−ＮＲ４２、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＯＲ５、−ＳＣＯ２Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）Ｐ−ＯＲ６及び−（ＣＨ２）Ｐ−ＳＲ６からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、０から２個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；
Ｒ２は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ３及び水素からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及び低級アシルからなる群から選択され；並びに
ｐは、整数２又は３である。）
【０２４４】
一態様において、Ｖは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；及びＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）
【０２４５】
別の態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する。
【０２４６】
さらに別の態様において、Ｖは、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される。
【０２４７】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。別の態様において、Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される。
【０２４８】
別の態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル；単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成する。
【０２４９】
一態様において、Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。さらなる態様において、Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択される。
【０２５０】
さらなる態様において、Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；又はＷ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成する。さらに別の態様において、Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨである。
【０２５１】
一態様において、Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０２５２】
別の態様において、Ｖは、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ３、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３２、−ＮＲ１２２、−ＣＯ２ＮＲ２２、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は、
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０２５３】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＥｔ、−ＣＯ２ｔ−ブチル、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＣＮからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択された１から２個の複素原子を有し、但し、
ａ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＯである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず、及び
ｂ）２個の複素原子が存在し、及び一方がＳである場合には、他方はＯ若しくはＳであることはできず；又は
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の４個の原子を介して接続されて、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている６員環を形成し；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０２５４】
さらに別の態様において、Ｖは、フェニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジル；フラニル；−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；並びに−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’が互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；並びに
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；並びにＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルである。
【０２５５】
さらなる態様において、Ｖは、フェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びに
Ｚは、−Ｈ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びフェニルからなる群から選択され；並びに
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ及びフェニルからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルである。
【０２５６】
一態様において、Ｚ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。別の態様において、Ｖ及びＷは同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２５７】
別の態様において、Ｖは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び４−ピリジルからなる群から選択され；並びにＺ、Ｗ及びＷ’は、各々−Ｈである。
【０２５８】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶ）の化合物：
【０２５９】
【化９０】
2009504677.tif 000069
を含む。
（Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
【０２６０】
別の態様において、本発明は、
【０２６１】
【化９１】
2009504677.tif 000070
を含む。
【０２６２】
別の態様において、本発明は、
【０２６３】
【化９２】
2009504677.tif 000071
を含む。
【０２６４】
別の態様において、本発明は、
【０２６５】
【化９３】
2009504677.tif 000072
を含む。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、
【０２６７】
【化９４】
2009504677.tif 000073
を含む。
【０２６８】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物：
【０２６９】
【化９５】
2009504677.tif 000074
又は医薬として許容されるその塩を含む。
（Ｖは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗ及びＷ’は、独立に、−Ｈ、メチル及びＶからなる群から選択され、又はＷ及びＷ’は、各々メチルであり、但し、ＷがＶである場合にはＷ’はＨであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲ４２、−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ６及び−ＯＣＯＲ５からなる群から選択され；又は、
Ｖ及びＺは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたＯに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており；又は、
Ｚ及びＷは互いに、追加の３から５個の原子を介して接続されて、１つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し；又は、
Ｗ及びＷ’は互いに、追加の２から５個の原子を介して接続されて、環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アシルであり；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２２アシル、Ｃ１−Ｃ２２アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成した天然に存在するＬアミノ酸からなる群から選択され；
３’酸素のＲ７及び２’酸素のＲ８は、両者で、環状カルボナートを形成する。）
【０２７０】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物：
【０２７１】
【化９６】
2009504677.tif 000075
を含む。
（Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。）
【０２７２】
別の態様において、本発明は、
【０２７３】
【化９７】
2009504677.tif 000076
を含む。
【０２７４】
別の態様において、本発明は、
【０２７５】
【化９８】
2009504677.tif 000077
を含む。
【０２７６】
別の態様において、本発明は、
【０２７７】
【化９９】
2009504677.tif 000078
を含む。
【０２７８】
別の態様において、本発明は、
【０２７９】
【化１００】
2009504677.tif 000079
を含む。
【０２８０】
別の態様において、本発明は、
【０２８１】
【化１０１】
2009504677.tif 000080
を含む。
【０２８２】
本発明の別の態様において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＳ立体化学構造を有し、及び不斉リン中心においてＲ立体化学構造を有する（以下の構造「Ａ」）。本発明の別の態様において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＲ立体化学構造を有し、及び不斉リン中心においてＳ立体化学構造を有する（以下の構造「Ｂ」）。本発明の別の態様において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＳ立体化学構造を有し、及び不斉リン中心においてＳ立体化学構造を有する（以下の構造「Ｃ」）。本発明の別の態様において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＲ立体化学構造を有し、及び不斉リン中心においてＲ立体化学構造を有する（以下の構造「Ｄ」）。本発明は、Ｚ、Ｗ及びＷ’が水素である２’−Ｃ−メチルリボフラノシルヌクレオシドの場合に対して以下に例示されているように、４つの全てのジアステレオ異性体及び４つのジアステレオ異性体の混合物を包含するものとする。
【０２８３】
【化１０２】
2009504677.tif 000081
【０２８４】
本発明の一実施形態において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＳ立体配置を有し、及び不斉リン中心においてＲ立体配置を有する（上記構造「Ａ」）。本発明の別の実施形態において、前記化合物は、Ｖに結合された不斉炭素においてＲ立体配置を有し、及び不斉リン中心においてＳ立体配置を有する（上記構造「Ｂ」）。本発明は、Ｖ及びリボース糖部分の５’オキシメチレン基が互いに対してシスである、これらの２つのジアステレオ異性体の混合物も包含するものとする。
【０２８５】
一態様において、以下の化合物は本発明に含まれるが、化合物は、これらの例示されている化合物に限定されるものではない。
【０２８６】
以下のプロドラッグは、本発明の好ましい化合物である。化合物は、ジアステレオマー混合物として、又は単一の立体異性体として生物学的に活性であるので、立体化学の図示なしに示されている。表１に名称が記載されている化合物は、以下のきまりを用いて、式の変数に割り当てられた数字によって表される：Ｍ１．Ｖ．Ｌ１．Ｌ２。Ｍ１は、基Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）でリン酸化されている５’−ヒドロキシル基を介して結合され、式ＶＩの化合物を与える式Ｉのヌクレオシドを表す変数である。Ｖは、指定された位置に２個の置換基Ｌ１及びＬ２を有するアリール又はヘテロアリール基である。Ｖは、さらなる置換基を有し得る。
【０２８７】
【化１０３】
2009504677.tif 000082
【０２８８】
変数Ｍ１：
【０２８９】
【化１０４】
2009504677.tif 000083
2009504677.tif 000084
【０２９０】
変数Ｖ：基Ｖ１
１）      ２−（Ｌ１）−３（Ｌ２）−フェニル
２）      ２−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−フェニル
３）      ２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−フェニル
４）      ２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−フェニル
５）      ３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−フェニル
６）      ３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−フェニル
７）      ３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−フェニル
８）      ２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−３−クロロフェニル
９）      ４−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−３−クロロフェニル
変数Ｖ：基Ｖ２
１）      ２−（Ｌ１）−３（Ｌ２）−４−ピリジル
２）      ２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−４−ピリジル
３）      ２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−４−ピリジル
４）      ３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−４−ピリジル
５）      ３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−４−ピリジル
６）      ２−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−３−ピリジル
７）      ２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−３−ピリジル
８）      ２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−３−ピリジル
９）      ４−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−３−ピリジル
変数Ｖ：基Ｖ３
１）      ４−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−３−ピリジル
２）      ５−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−３−ピリジル
３）      ３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−２−ピリジル
４）      ３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−２−ピリジル
５）      ３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−２−ピリジル
６）      ４−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−２−ピリジル
７）      ４−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−２−ピリジル
８）      ３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−２−チエニル
９）      ３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）−２−フラニル
変数Ｌ１
１）      水素
２）      クロロ
３）      ブロモ
４）      フルオロ
５）      メチル
６）      トリフルオロメチル
７）      メトキシ
８）      ジメチルアミノ
９）      シアノ
変数Ｌ２
１）      水素
２）      クロロ
３）      ブロモ
４）      フルオロ
５）      メチル
６）      トリフルオロメチル
７）      メトキシ
８）      ジメチルアミノ
９）      シアノ
【０２９１】
好ましい化合物は、この順序で列記されている変数Ｍ１及びＶ１及びＬ１及びＬ２を用いて、表１中に列記されている化合物である。例えば、化合物１．３．６．７は、変数Ｍ１の構造１、すなわち、７−デアザー２’−メチルアデノシン；基Ｖ１の構造３、すなわち、２−（Ｌ１）−５−（Ｌ２）フェニル；変数Ｌ１の構造６、すなわち、トリフルオロメチル；及び変数Ｌ２の構造７、すなわちメトキシを表す。従って、化合物１．３．６．７は、５’−一級ヒドロキシル基に結合されたＰ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）が｛［１−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル）−１，３−プロピル］ホスホリルである７−デアザ−２’−メチルアデノシンである。
【０２９２】
また、好ましい化合物は、変数Ｍ１及びＶ２を用いて表１中に列記されている化合物であり、４桁の数はＭ１．Ｖ２．Ｌ１．Ｌ２を表す。
【０２９３】
また、好ましい化合物は、変数Ｍ１及びＶ３を用いて表１中に列記されている化合物であり、４桁の数はＭ１．Ｖ３．Ｌ１．Ｌ２を表す。
【０２９４】
【表１】
2009504677.tif 000085
2009504677.tif 000086
2009504677.tif 000087
2009504677.tif 000088
2009504677.tif 000089
2009504677.tif 000090
2009504677.tif 000091
2009504677.tif 000092
2009504677.tif 000093
好ましい化合物の別の群は、表２に名称が記載されており、以下のきまりを用いて、式Ｉの変数に割り当てられた数字によって表される。Ｍ１．Ｖ／Ｚ／Ｗ。化合物は、ジアステレオマー混合物として、又は単一の立体異性体として生物学的に活性であるので、立体化学の図示なしに示されている。Ｍ１は、基Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ（Ｚ）Ｃ（ＷＷ’）−Ｏ）でリン酸化されている５’−ヒドロキシル基を介して結合され、式Ｉの化合物を与える式Ｉのヌクレオシドを表す変数である。
【０２９５】
【化１０５】
2009504677.tif 000094
【０２９６】
変数Ｍ１に対する構造は、上記されているものと同一である。
変数Ｖ／Ｚ／Ｗ：Ｖ／Ｚ／Ｗの群１
１）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素
２）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素
３）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素
４）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素
５）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素
６）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素
７）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝３−クロロフェニル
８）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝３，５−クロロフェニル
９）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝水素；Ｗ＝４−ピリジル
変数Ｖ／Ｚ／Ｗ：Ｖ／Ｚ／Ｗの群２
１）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素
２）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素
３）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素
４）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル
５）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル
６）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル
７）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝アセトキシ；Ｗ＝水素
８）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝アセトキシ；Ｗ＝水素
９）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝アセトキシ；Ｗ＝水素
変数Ｖ／Ｚ／Ｗ：Ｖ／Ｚ／Ｗの群３
１）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝フェニル；Ｗ＝水素
２）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝Ｖにおいて、フェニルに縮合されて６員環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−；Ｗ＝水素
３）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝Ｈ；Ｗ＝Ｖにおいて、フェニルに縮合されて６員環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−；
４）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝Ｈ；Ｗ＝Ｗ’＝メチル
５）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝Ｈ；Ｗ及びＷ’＝６員環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−；
６）Ｖ＝フェニル；Ｚ及びＷ＝６員環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−；
７）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｗ＝水素
８）Ｖ＝３−クロロフェニル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３；Ｗ＝水素
９）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｗ＝水素
１０）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３；Ｗ＝水素、指定されていない場合、Ｗ’はＨである。
【０２９７】
好ましい化合物は、群Ｍ１及びＶ／Ｚ／Ｗの群１を用いて、表２中に列記されている化合物である。例えば、化合物１．３は、群Ｍ１の構造１、すなわち、７−デアザー２’−Ｃ−メチルアデノシン；及びＶ／Ｚ／Ｗの群１の構造３、すなわち、Ｖ＝４−ピリジル、Ｚ＝メチル及びＷ＝水素を表す。従って、化合物１．３は、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ（４−ピリジル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）が一級ヒドロキシルに結合された７−デアザー２’−Ｃ−メチルアデノシンである。
【０２９８】
好ましい化合物は、群Ｍ１及びＶ／Ｚ／Ｗの群２を用いて、表２中に列記されている化合物である。
【０２９９】
好ましい化合物は、群Ｍ１及びＶ／Ｚ／Ｗの群３を用いて、表２中に列記されている化合物である。
【０３００】
【表２】
2009504677.tif 000095
【０３０１】
また、好ましい化合物は、Ｒ７がカルボニルを介して結合されたＬ−バリニル基であり、並びにＲ７及びＲ８が５員の環状カルボナートを形成する式ＶＩ−ＶＩＩＩの表１及び２の化合物である。
【０３０２】
さらに、本発明の化合物は、ウイルス複製を阻害するために使用することが可能である。別の態様において、本発明の化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を阻害するために使用することが可能である。さらなる態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ複製を阻害するために使用することが可能である。
【０３０３】
別の態様において、本発明の化合物は、ウイルス感染を治療するために使用することが可能である。さらなる態様において、本発明の化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を治療するために使用することが可能である。別の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染を治療するために使用することが可能である。
【０３０４】
別の態様において、本発明の化合物は、肝臓のウイルス感染を治療するために使用することが可能である。さらなる態様において、本発明の化合物は、肝臓におけるＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を治療するために使用することが可能である。別の態様において、本発明の化合物は、肝臓中のＨＣＶ感染を治療するために使用することが可能である。
【０３０５】
一態様において、ウイルス複製の阻害は血清において測定される。増加したウイルス力価の減少は、薬物耐性を伴うウイルス変異体の減少した生成と関連している。
【０３０６】
別の態様において、本発明の化合物は、ウイルス感染に関連する症候の開始を予防するために使用することが可能である。
【０３０７】
本発明のプロドラッグの活性化は、ヌクレオシドモノホスファート（ＮＭＰ）の産生をもたらす。ＮＭＰは、しばしば、肝細胞内で、さらにリン酸化されて、生物学的に活性なヌクレオシドトリホスファート（ＮＴＰ）となる。肝細胞からの薬物の除去は、通例、リン酸化された代謝物を、腎臓による除去のために血液中に又は胆汁中排泄のために胆汁中に肝細胞から輸送可能な種へと再び分解することを伴う。しばしば、ヌクレオシドをベースとする薬物を用いると、リン酸化された代謝物は、帯電していないヌクレオシドへと脱リン酸化される。
【０３０８】
全身循環中に漏出するヌクレオチドは、全身的曝露をもたらす。例えば、ウイルスに感染した細胞中への進入及び活性種へのリン酸化を通じて、ヌクレオシドが全身的に活性である場合には、ヌクレオシドが肝臓から移行することによって、肝臓外（すなわち、肝臓外組織、血液細胞）での生物学的活性をもたらす。本事例において、本発明のプロドラッグは、肝臓外の疾病、例えば、ウイルス感染を治療するために有効であり得る。多くのヌクレオシドは、酵素的に（例えば、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化）又は化学的に（例えば、酸不安定性）消化管中で分解するために、経口生物学的利用可能性が優れていないので、経口薬物送達のためにプロドラッグを使用することが可能である。さらに、例えば、エステルをベースとした多くのプロドラッグに比べて、幾つかの事例において、プロドラッグはゆっくり分解することに鑑み、プロドラッグは、ヌクレオシドのゆっくりした持続的全身放出を有利にもたらし得る。
【０３０９】
しかしながら、他の事例において、ヌクレオシドへの全身的曝露は毒性をもたらし得る。これは、胆汁を通じて優先的に排出されるヌクレオシド、又は組織中でリン酸化を行うことができないヌクレオシド、又は迅速な肝臓内代謝を経て、生物学的に不活性な代謝物になるヌクレオシドを選択することによって最小限に抑えることが可能である。ヌクレオシドを分解することができ、従って、曝露を最小限に抑える肝細胞中の幾つかの酵素（例えば、第Ｉ相及び第ＩＩ相酵素）が存在する。一例はアデノシンデアミナーゼであり、これは、アデノシンをベースとする幾つかのヌクレオシドを脱アミノ化して対応するイノシン類縁体を産生することができる。ヌクレオシドの迅速な細胞内脱アミノ化、これに続く、ヌクレオシドへのその脱リン酸化により、ヌクレオシドへの全身的曝露が限定され、毒性のリスクが減少する。
【０３１０】
本発明の化合物の活性化を検査するために、実施例ＡからＤに記載されている方法を使用した。本発明の化合物がＮＴＰを生成する能力を評価するために、実施例Ｅで使用された方法を使用した。
【０３１１】
ヒト肝臓組織中でのＨＣＶ複製は、実施例Ｆとして評価した。ヌクレオシドに比したプロドラッグの肝臓特異性は、実施例Ｇの方法によって測定した。
【０３１２】
組織分布は、実施例Ｈの方法に従って測定することが可能である。経口生物学的利用可能性は、実施例Ｉに記載されている方法によって測定した。代謝に対するヌクレオシド類縁体の感受性は、実施例Ｊにおけるように測定することが可能である。
【０３１３】
本発明の一態様において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染は、プラスのセンス一本鎖ＲＮＡ依存性ウイルス感染である。別の態様において、プラスのセンス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染は、フラビウイルス科ウイルス感染又はピコルナウイルス科ウイルス感染である。このクラスのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科ウイルス感染は、ライノウイルス感染、ポリオウイルス感染又はＡ型肝炎ウイルス感染である。このクラスの第二のサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染、黄熱病ウイルス感染、デングウイルス感染、西ナイルウイルス感染、日本脳炎ウイルス感染、バンジ（Ｂａｎｚｉ）ウイルス感染及びウシウイルス性下痢ウイルス感染からなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルス感染Ｃ型肝炎ウイルス感染。
【０３１４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、親薬物の経口生物学的利用性を増強するために使用することが可能である。別の態様において、本発明の化合物は、親薬物の経口生物学的利用性を少なくとも５％増強するために使用することが可能である。別の態様において、本発明の化合物は、親薬物の経口生物学的利用性を少なくとも１０％増強するために使用することが可能である。別の態様において、経口生物学的利用性は、経口投与された親薬物に比べて、５０％増強される。さらなる態様において、経口生物学的利用性は、少なくとも１００％増強される。
【０３１５】
別の態様において、本発明の化合物は、薬物の治療指数を増加させるめに使用することが可能である。
【０３１６】
一態様において、本発明の化合物は、薬物耐性を回避するために使用することが可能である。
【０３１７】
別の態様において、本発明の化合物は、癌を治療するために使用することが可能である。
【０３１８】
製剤化
本発明の化合物は、０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇの合計一日用量で投与される。一態様において、範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。別の態様において、範囲は、０．５から２０ｍｇ／ｋｇである。用量は、便利なできるだけ多くの分割された用量で投与し得る。
【０３１９】
本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用される場合、一日用量として、又は一日用量の適切な一部（例えば、一日二回）として投与され得る。プロドラッグの投与は、他の抗ウイルス剤が投与された時点で若しくはその付近で、又は異なる時点で行い得る。本発明の化合物は、複数薬物投与計画（併用療法又は「カクテル」療法としても知られる。）で使用され得、ここで、複数の薬剤は一緒に投与することができ、同時に若しくは異なる間隔で別個に投与することができ、又は順次に投与することができる。本発明の化合物は、別の薬剤による治療の経過後に、別の薬剤を用いた治療の経過中に投与され得、治療計画の一環として投与され得、又は治療プログラムにおける別の薬剤による療法の前に投与され得る。
【０３２０】
本発明において、前記化合物は、医薬として許容される、担体、佐剤及びビヒクルを含有する製剤に入れて、様々な手段によって、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、又は経直腸的に投与され得る。本明細書において使用される非経口という用語には、様々な注入技術を用いた、皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内注射が含まれる。本明細書において使用される動脈内及び静脈内注射には、カテーテルを通じた投与が含まれる。静脈内投与は、一般的に好ましい。
【０３２１】
医薬として許容される塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ハイクラート（ｈｙｃｌａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルサルファート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオダイドが含まれる。
【０３２２】
活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。経口用途のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、シロップ又はエリキシルが調製され得る。経口で使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤など、１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適切である、医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、被覆しなくてもよく、又は消化管中での崩壊及び吸着を遅らせることにより、より長期にわたって持続的な作用を提供するための微少封入など、公知の技術によって被覆してもよい。例えば、単独の、又は蝋を加えたモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。
【０３２３】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が、水若しくは落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルなどの油性溶媒と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【０３２４】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）などの分配剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルなどの１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又はそれ以上の甘味剤も含有し得る。
【０３２５】
油性懸濁液は、ラッカセイ（ａｒａｃｈｉｄ）油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの濃縮剤を含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０３２６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に開示されているものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
【０３２７】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、アラビアゴム及びトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレアートなど、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、これらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合産物が含まれる。エマルジョンは、甘味料及び着香剤も含有し得る。
【０３２８】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤とともに調合され得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、着香剤又は着色剤も含有し得る。
【０３２９】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液など、無菌注射可能調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非経口的に許容される無毒の希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射可能溶液若しくは懸濁液でもあり得、又は凍結乾燥された粉末としても調製され得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射剤の調製に使用され得る。
【０３３０】
単一の剤形を生じるために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が予定される時間放出製剤は、全組成物の約５％から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で、都合のよい量とともに配合される、活性物質の２０から２０００μｍｏｌ（約１０から１０００ｍｇ）までを含有し得る。投与のために容易に測定可能な量を与える医薬組成物が調製されることが好ましい。例えば、静脈内注入が予定される水溶液は、約３０ｍＬ／ｈの速度で適切な容量の注入が生じ得るようにするために、活性成分の約０．０５から約５０μｍｏｌ（約０．０２５から２５ｍｇ）／ｍＬ溶液を含有すべきである。
【０３３１】
上述のように、経口投与に適した本発明の製剤は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの分離した単位として、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油液体エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。活性成分は、ボーラス剤、舐剤又はペーストとしても投与され得る。
【０３３２】
錠剤は、場合によって１つ又はそれ以上の補助成分とともに、打錠又は成形することによって作製し得る。打錠された錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋されたポビドン、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤と場合によって混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。錠剤中の活性成分の遅い放出又は徐放を提供するために、例えば、所望の放出特性を提供するために、場合によって、錠剤は、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、コートし、又は刻み目を入れることができ、製剤化され得る。錠剤は、胃以外の腸の一部で放出を与えるために、場合によって、腸溶コーティングとともに提供され得る。これは、このような化合物が酸加水分解に対して感受性を有する場合には、式Ｉの化合物を用いると特に有利である。
【０３３３】
口内での局所投与に適した製剤には、着香された基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３３４】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチラートを含む適切な基剤とともに、坐剤として与え得る。
【０３３５】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、本分野において適切であることが公知のこのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として与え得る。
【０３３６】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び、製剤を服用予定者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌溶液、等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び濃縮剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む．製剤は、単位用量又は複数用量の密封された容器、例えば、注射器及びバイアル中に与えることができ、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。注射溶液及び懸濁液は、既に記載されている種類の、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製し得る。
【０３３７】
非経口投与に適した製剤は、留置ポンプを介して、又は病院袋を介して、連続注入様式で投与され得る。連続注入には、体外ポンプによる注入が含まれる。注入は、Ｈｉｃｋｍａｎ若しくはＰＩＣＣ又は非経口的に若しくは静脈内に製剤を投与する他のあらゆる適切な手段を通じて行い得る。
【０３３８】
好ましい単位投薬製剤は、薬物の一日用量又は単位、一日用量より少ない用量又はこれらの適切な一部を含有する製剤である。
【０３３９】
しかしながら、当業者であれば十分に理解できるように、全ての特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、使用される具体的な化合物の活性；治療されている個体の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；排泄の速度；以前に投与された他の薬物；並びに治療を行っている当該疾病の重度など、様々な要因に依存することが理解される。
【０３４０】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ感染を治療するために有用な１つ又はそれ以上の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を用いて、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害し、ＨＣＶ複製を阻害し、又はＨＣＶ感染を治療する方法に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ニタゾキサニド、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロンαとリバビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロンαとリバビリンの組み合わせ、インターフェロンαとレボビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロンαとレボビリンと組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。インターフェロン−αには、組み換えインターフェロン−α２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎｎインターフェロンなど）、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α２ａ（（ＰｅｇａｓｙｓＴＭ）、インターフェロン−α２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎＴＭ）、組み換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロンアルファコン−１など）及び精製されたインターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されない。Ａｍｇｅｎの組み換えコンセンサスインターフェロンは、製品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（Ｒ）を有する。レボビリンは、リバビリンに類似する免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−鏡像異性体である。ビラミジンは、（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）ＷＯ０１／６０３７９に開示されたリバビリンの類縁体に相当する。本発明の方法に従い、組み合わせの各成分は、治療期間中の異なる時点で別個に、又は分割された若しくは単独の組み合わせ形態で同時に投与することが可能である。
従って、本発明は、同時治療又は交互治療のこのような全ての治療計画を含むものと理解すべきであり、「投与する」という用語は、このように解釈されるべきである。ＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤との、本発明の化合物の組み合わせの範囲には、原理的に、ＨＣＶ感染を治療するためのあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれることが理解される。本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩が、ＨＣＶに対して活性な第二の治療剤と組み合わせて使用される場合には、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量と同一又は異なり得る。
【０３４１】
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは、重要なウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害に対する優れた標的であることが記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質及び非基質に基づく阻害剤は何れも、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／１８３６９、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ  ０２／４８１７２、ＷＯ０５／０３７２１４及び米国特許Ｎｏ．６，３２３，１８０に開示されている。ＨＣＶ複製の阻害剤の開発及びＨＣＶ感染の治療に対する目標としてのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼは、「Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）」に論述されている。本発明の化合物と組み合わせることが可能な具体的ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ６、ＳＣＨ７及びＳＣＨ５０３０３４が含まれる。
【０３４２】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは、細胞内酵素イノシンモノホスファート脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって、それらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、新規グアニンヌクレオチド生合成中の生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、モノホスファート誘導体がＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤を発見するための別の有用な標的である。従って、本発明の化合物は、Ｗ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘに付与された。）に開示されているＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害剤；ＷＯ００／２５７８０に開示されているものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂに付与された。）又はミコフェノラート・モフェチル［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ．４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）］参照］と組み合わせて投与することもできる。１６５（１９９３）］。
【０３４３】
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる［この薬剤の包括的な記載については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）を参照］。
【０３４４】
本発明の化合物は、「Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許Ｎｏ．３，４８０，６１３（１９６９年１１月２５日）；米国特許第６，７７７，３９５号（２００４年８月１７日）；米国特許第６，９１４，０５４号（２００５年７月５日）；国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；ＷＯ０２／０５７２８７（２００２年７月２５日）；ＷＯ０２／０５７４２５（２００２年７月２５日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００３０００（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＵＳ特許出願公開２００５／０１０７３１２；ＵＳ２００５／００９０４６３；ＵＳ２００４／０１４７４６４；及びＵＳ２００４／００６３６５８」（これらの各々の内容は、その全体が、参照により組み込まれる。）に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドと、ＨＣＶ感染の治療のために組み合わされ得る。このような２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン；フラノースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル（３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−Ｃ−メチルシチジン二塩酸塩（バロピシタビン二塩酸塩又はＮＭ−２８３及び３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンとも称される。）など）並びに場合によって置換された、５’ホスファート誘導体の対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４５】
本発明の化合物は、米国特許第６，８６４，２４４号（２００５年３月８日）；ＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．に付与；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０及びＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．に付与；ＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）、ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与；ＷＯ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに付与；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）：ＵＳ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；及びＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）に開示されているものなどの抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドと、ＨＣＶ感染の治療のために組み合わせ得る。
【０３４６】
一実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と組み合わされ得るＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。４’−アジド−シチジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び医薬として許容されるこれらの塩及びプロドラッグ。
【０３４７】
本発明の化合物は、ＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）、Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．に付与；ＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日）、Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に付与；ＷＯ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに付与；ＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．に付与；ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）、Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に付与（各々の内容は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）に開示されているもの及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）など、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤とも、ＨＣＶ治療のために組み合わされ得る。
【０３４８】
一実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と組み合わされ得る非ヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。
【０３４９】
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−（６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；１４−
シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６：，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−α］インド��ル−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及び医薬として許容されるこれらの塩。
【０３５０】
２’−Ｃ−メチル−及び４’−Ｃ−メチル−リボヌクレオシド誘導体の合成
本発明の５’−ヌクレオシドモノホスファート（ＮＭＰ）プロドラッグの合成が二つのセクションにまとめられている：１．リン酸化前駆体の合成、２．ヌクレオシド及びプロドラッグ部分のカップリングによるプロドラッグ合成。
【０３５１】
リン酸化前駆体の合成
リン酸化前駆体の合成を二段階で達成する：１．１，３−ジオールの合成  ２．リン酸化前駆体の合成
１，３−ジオールの合成：
次の種類の１，３−ジオールを調製するにあたり、様々な合成方法が周知である：ａ）１−置換、ｂ）２−置換、及びｃ）ラセミ体又は鏡像異性的濃縮形態で１，２−又は１，３−環化。ジオールの合成中又はプロドラッグの合成後のいずれかにおいて、式ＩのＶ基、Ｗ基、Ｚ基を導入又は修飾できる。
【０３５２】
１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成：
１，３−ジオール調製の適切な方法を次のように二種類に分ける：１）ラセミ体の１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成  ２）鏡像異性的濃縮された１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成。
【０３５３】
ラセミ体の１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成：
文献公知のいくつかの方法により、１，３−ジヒドロキシ化合物を合成することができる。アルキルアセタートのリチウムエノラートを添加し、続いてエステルの還元により、置換された芳香族アルデヒドを用いてラセミ体の１−（アリール）プロパン−１，３−ジオールを調製する（経路Ａ）（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：４７４４（１９９０））。或いは、アリールリチウム又はアリールグリニャールを１−ヒドロキシ−プロパン−３−アールへ添加することにより、１−（アリール置換）プロパン−１，３−ジオールを得る（経路Ｂ）。この方法は、様々な置換されたアリールハライドを１−（アリール置換）−１，３−プロパンジオールに変換することができる（Ｃｏｐｐｉ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：９１１（１９９８））。また、１，３−ジオキシ−４−エンのヘックカップリング、続いて還元及び加水分解により、アリールハライドを使用して１−置換プロパンジオールを合成することもできる（Ｓａｋａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３３：６８４５（１９９２））。Ｎ−オキシドの形成、続いて無水酢酸の存在下における転位により、ピリジル−、キノリル−、イソキノリル−プロパン−３−オール誘導体を１−置換−１，３−ジオールへヒドロキシル化できる（経路Ｃ）（Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３７：１８７１（１９８１））。また、ビニルリチウム又はビニルグリニャールの添加に続いてヒドロホウ素反応により、様々な芳香族アルデヒドも１−置換−１，３−ジオールに変換できる（経路Ｄ）。
【０３５４】
【化１０６】
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【０３５５】
鏡像異性的濃縮された１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成：
化学又は酵素性薬剤による第二級アルコール分割の様々な周知の方法をジオールの鏡像異性体調製に利用し得る（Ｈａｒａｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８：４８４３（１９８７））。置換された３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸又はエステルの遷移金属触媒の水素化は、ベータヒドロキシ酸又はエステルの高鏡像体純度のＲ−ないしＳ−異性体調製に対し有効な方法である（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．，Ｐｆａｌｔｚ，Ａ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．（Ｅｄｓ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、（１９９９）；Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、（１９９４））。これらのベータヒドロキシ酸又はエステル生成物を更に還元し、必要な１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールを鏡像体過剰（ｅｅ）で得ることができる（経路Ａ）。塩基の存在下におけるアセトフェノンのジメチルカーボナートとの縮合などの様々な方法（Ｃｈｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ  Ｃｈｅｍ．２２：１０３３（１９８５））、エステル縮合（Ｔｕｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：４２２９（１９８９））により、又はアリールハライド（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７：４７４５（１９８６））から、β−ケト酸又はエステル基質を高圧の水素化又は水素転移反応に対し調製し得る。或いは、β−ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体又はβ−ケト酸誘導体のエナンチオ選択的ボラン還元により、高鏡像体純度の１，３−ジオールを取得できる（経路Ｂ）（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８：７６１（１９９７））。他の方法では、市販のシンナミルアルコールを触媒不斉エポキシ化条件下においてエポキシアルコールに変換し得る。これらのエポキシアルコールをＲｅｄ−Ａｌにより還元し、高ｅｅを有する１，３−ジオールを生じる（経路Ｃ）（Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：４０８１（１９８０））。エナンチオ選択的アルドール縮合は、芳香族アルデヒドから開始し、高ｅｅを有する１，３−酸素化官能基合成に対して詳しい記載のある他の方法である（経路Ｄ）（Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２８：２０３（１９８２））。
【０３５６】
【化１０７】
2009504677.tif 000097
【０３５７】
２−置換の１，３−ジオールの合成：
様々な２−置換の１，３−ジオールを市販の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパン−ジオールから生成できる。二酸の脱カルボキシル化に続いて還元により、ペンタエリスリトールをトリオールに変換可能であり（経路ａ）（Ｗｅｒｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８６、９４４）又は周知の条件下における脱カルボキシル化により、ジオール−モノカルボン酸誘導体を取得することもできる（Ｉｗａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７、２８、３１３１）。また、ニトロトリオールが還元脱離によりトリオールを得ることでも知られている（経路ｂ）（Ｌａｔｏｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、８、７４２）。モノアシル化ないし塩化アルカノイルとの処理による炭酸塩形成、又はアルキルクロロホルマートにより、トリオールを誘導体化できる（経路ｄ）（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０）。アリール置換は、アルデヒドへの酸化及びアリールグリニャールの添加の影響を受け得る（経路ｃ）。また、還元アミノ化反応により、アルデヒドを置換アミンへ変換することもできる（経路ｅ）。
【０３５８】
【化１０８】
2009504677.tif 000098
【０３５９】
環状１，３−ジオールの合成：
Ｖ−Ｚ又はＶ−Ｗを四つの炭素により結合する式１の化合物をシクロヘキサンジオール誘導体から生成する。市販のシス、シス−１，３，５−シクロヘキサン−トリオールを２−置換されたプロパン−１，３−ジオールにおいて記載どおり又は修飾して使用し、様々な類縁体を得ることができる。これらの修飾は、エステル形成前又はエステル形成後に行うことができる。ジエンとしてピロンを使用し、様々な１，３−シクロヘキサン−ジオールをＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ方法論により生成することができる（Ｐｏｓｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２、５２９５）。また、シクロヘキサンジオール誘導体もニトリルオキシド−オレフィンの添加により生成する（Ｃｕｒｒａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５、１０７、６０２３）。或いは、シクロヘキシル前駆体も市販のキナ酸から生成する（Ｒａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２、５４７）。
【０３６０】
置換された１，３−ヒドロキシアミン及び１，３−ジアミンの合成：
置換された１，３−ヒドロキシアミン及び１，３−ジアミンの調製に対し、天然化合物においてこれらの官能性の偏在的性質により、多数の合成法を使用することが可能である。以下はいくつかのこのような方法をまとめたものである：１．置換された１，３−ヒドロキシアミンの合成、２．置換された１，３−ジアミンの合成、３．キラル置換された１，３−ヒドロキシアミン及び１，３−ジアミンの合成。
【０３６１】
置換された１，３−ヒドロキシアミンの合成：
ヒドロキシ官能基を離脱基に変換し、無水アンモニア又は必要な第一ないし第二アミンで処理することにより、先のセクションに記載の１，３−ジオールをヒドロキシアミン又は対応するジアミンのいずれかに選択的に変換することができる（Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９、３０、５２０７：Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８、５３、４０８１）。また、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型の反応条件下において、同様の変換をアルコールから直接的に達成し得る（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２、４２）。
【０３６２】
３−アリール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型のプロドラッグ部分に対する一般的合成手順は、アリールエステルの亜硝酸アルキルとのアルドール型縮合に続いて生じた置換ベンゾイルアセトニトリルの還元を含む（Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８６、２４、１５９９）。また、本手順は、置換アルキルニトリルを使用することにより、２−置換アミノプロパノールの生成にも適用可能である。別の方法では、酢酸アンモニウムの存在下において、マロン酸の縮合に続いて生じた置換β−アミノ酸の還元によるアリールアルデヒドから３−アリール−３−アミノプロパン−１−オール型のプロドラッグ群を合成する。これらの両方法により、多様なアリール基の置換を導入できる（Ｓｈｉｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，１９７８、９、１２７７）。その他の方法では、スチレン型の化合物から生成するβ−置換の有機リチウム化合物の１−アミノ−１−アリールエチルジアニオンをカルボニル化合物と添加し、カルボニル化合物の変化によって様々なＷ，Ｗ’置換を提供する（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９、４４、４７９８）。
【０３６３】
置換された１，３−ジアミンの合成：
置換された１，３−ジアミンを様々な基質から開始して合成する。アミドへの加水分解及びホフマン転位条件により、アリールグルタロニトリルを１−置換のジアミンに変換することが可能である（Ｂｅｒｔｏｃｈｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ、１９６２、１８０９）。一方で、求電子試薬の導入に続き、対応するジアミンへの水素化還元により、マロノニトリル置換が様々なＺ置換を可能にする。他の方法では、シンナムアルデヒドをヒドラジン又は置換ヒドラジンと反応させて対応するピラゾリンを提供し、これは触媒的水素化の際、置換された１，３−ジアミンをもたらす（Ｗｅｉｎｈａｒｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、２８、６９４）。また、ピラゾリン上へのアリールグリニャールの添加に続いて還元により、高トランス−ジアステレオ選択性の１，３−置換も達成可能である（Ａｌｅｘａｋｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、５７６、４５６３）。１−アリール‐１，３−ジアミノプロパンも３−アミノ−３−アリールアクリロニトリルのジボラン還元により調製し、同様にニトリル置換の芳香族化合物から生成する（Ｄｏｒｎｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ．，１９４９、８２、２５４）。対応する１，３−カルボニル化合物から取得する１，３−ジアミンの還元は、様々な活性化基のＶ及び／又はＺを可能にする１，３−ジアミンのプロドラッグ部分の他のソースである（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３、４８、２２５５）。
【０３６４】
キラル置換された１，３−ヒドロキシアミン及び１，３−ジアミンの合成：
β−クロロプロピオフェノンのＣＢＳエナンチオ選択的触媒反応に続いてハロ基の置換により、鏡像異性的に純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンを合成し、第二級又は第一級アミンを必要に応じて生成する（Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９、３０、５２０７）。アリールアルデヒドのキラル的に純粋なオレフィン及び置換ニトロンの１，３−双極性付加に続いて生じたイソオキサゾリジンの還元により、キラル３−アリール−３−アミノプロパン−１−オール型のプロドラッグ部分を取得し得る（Ｋｏｉｚｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２、４７、４００５）。アミノアルコールのエナンチオ選択的生成をもたらすキラルホスフィンパラジウム錯体により、置換イソオキサゾリジンを生成する１，３−双極性付加のキラル誘導も達成可能である（Ｈｏｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９、６４、５０１７）。或いは、所望のアミンと対応するキラルエポキシアルコールの選択的開環により、光学的に純粋な１−アリール−置換のアミノアルコールを取得する（Ｃａｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２、６９３１）。
【０３６５】
１，３−ジ置換されたアミノアルコールのジアステレオ選択的合成に対し、複数の方法が知られている。例えば、（Ｅ）−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトアミドと次亜塩素酸との処理によってトランス−ジヒドロオキサジンをもたらし、これを高ジアステレオ選択性におけるエリスロ−β−クロロ−γ−ヒドロキシ−γ−フェニルプロパンアミンへと容易に加水分解する（Ｃｏｍｍｅｒｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９０、３１、３８７１）。また、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元アミノ化により、１，３−アミノアルコールのジアステレオ選択的生成も達成する（Ｈａｄｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７、３８、５９８１）。別の方法では、選択的水素化還元により、３−アミノケトンを１，３−ジ置換アミノアルコールへ高立体選択性で変換する（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、５７、１２１９）。
【０３６６】
リン酸化前駆体の合成：
リン酸化前駆体の合成を二つのセクションにまとめている：ａ．Ｐ（ＩＩＩ）リン酸化前駆体の合成、ｂ．Ｐ（Ｖ）リン酸化前駆体の立体選択的合成。
【０３６７】
Ｐ（ＩＩＩ）リン酸化前駆体の合成：
【０３６８】
【化１０９】
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【０３６９】
Ｐ（ＩＩＩ）酸化状態にあるリン酸化剤の環状１’，３’−プロパニルエステルを使用し、５’−アルコールのリン酸化を達成する。好ましいリン酸化剤の一つはクロロホスホラン（Ｌ’＝クロロ）である。穏和な条件下において、三塩化リンと置換された１，３−ジオールとの反応により、環状クロロホスホランを調製する（Ｗｉｓｓｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、３５、１６５０）。或いは、ホスホルアミダイトをリン酸化剤として使用することが可能である（Ｂｅａｕｃａｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９、６１２３）。環状クロロホスホランとＮ，Ｎ−ジアルキルアミンとの反応により、適切に置換されたホスホルアミダイトを調製でき（Ｐｅｒｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９０、４３、１６２３．Ｐｅｒｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８８、２、１４２）、又は市販のジアルキルアミノクロロリン酸と置換されたプロパン−１，３−ジオールとの反応により調製可能である。
【０３７０】
Ｐ（Ｖ）リン酸化前駆体の合成：
【０３７１】
【化１１０】
2009504677.tif 000100
【０３７２】
一般的に、アルコールと対応する活性化リン酸前駆体とのカップリングにより、リン酸エステルの合成を達成する。例えば、ヌクレオシドリン酸モノエステルの調製において、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシとクロロホスファート（Ｌ’＝クロロ）との縮合は周知の方法である。活性前駆体は、複数の周知の方法により調製できる。プロドラッグの合成に対して有効なクロロホスファートを置換された１，３−プロパンジオールから調製する（Ｗｉｓｓｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９２、３５、１６５０）。対応するクロロホスホランの酸化により、クロロホスファートを生成し（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４、４９、１３０４）、これを置換ジオールと三塩化リンとの反応により取得する。或いは、置換された１，３−ジオールとオキシ塩化リンを反応させることにより、クロロホスファート剤を生成する（Ｐａｔｏｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９９０、１５７７）。また、クロロホスファート種も対応する環状亜リン酸塩からｉｎ  ｓｉｔｕで生成することが可能で（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６、３７、７７１）、同様に、クロロホスホラン又はホスホルアミダート中間体のいずれかから生成できる。また、環状プロドラッグの調製において、ピロホスファート又はリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリダート中間体も前駆体としての役割を果たし得る（Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８、２９、５７６３）。
【０３７３】
リン酸エステルの合成において、ホスホルアミダート（Ｌ’＝ＮＲＲ’）も周知の中間体である。モノアルキル又はジアルキルホスホルアミダート（Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．，１９９０、３８、５６２）、トリアゾロホスホルアミダート（Ｙａｍａｋａｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５、５４５９）及びピロリジノホスホルアミダート（Ｎａｋａｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０、１１２、６９３６）もリン酸エステル調製で使用される周知の中間体である。他の有効なリン酸化手順は、２−オキサゾロンの環状クロロホスファート付加物の金属触媒付加である。この中間体は、第二級ヒドロキシル基の存在下における第一級ヒドロキシル基のリン酸化において高選択性を達成する（Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７、２８、２３７５）。クロロホスファートとアミンとの反応、或いは対応するホスホルアミダートの生成に続いて酸化により、これらの試薬を取得する。
【０３７４】
鏡像異性的濃縮されたＰ（Ｖ）リン酸化前駆体の合成：
【０３７５】
【化１１１】
2009504677.tif 000101
【０３７６】
塩基の存在下において、鏡像異性的濃縮された１−（Ｖ）−１，３−プロパンジオールと式Ｌ−Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２のホスホロジクロリダートとのリン酸化により、鏡像異性的濃縮された活性リン酸化剤を合成する（Ｆｅｒｒｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１３）、４９４３（１９９９））。鏡像異性的に純粋な置換ジオールを、例えば、ＲＯが離脱基である市販のホスホロジクロリダートＲ−ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２、好ましくはニトロ又はクロロなどの電子求引基と置換されたアリールとリン酸化し、二つのジアステレオマー中間体を生成する。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルの比較により、リン原子の相対的配置を決定する。エクアトリアルなホスホリルオキシ部分（トランス異性体）の化学シフトは、常に、アキシアル異性体（シス異性体）の化学シフトよりも更に高磁場である（Ｖｅｒｋａｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７、４２、１５４９）。トリエチルアミン又はＤＢＵなどの塩基の存在下において、これらのジアステレオマーを更に平衡し、トランス−２，４−置換のリン酸化剤を提供することができる。適切に置換されたナトリウムフェノキシドの存在下において、２，４−シス−ジアステレオマーの反転を完了する平衡も達成する。平衡段階では、９５％ｅｅを上回る単離されたトランス−リン酸化剤を生じる。
【０３７７】
ヌクレオシドの合成：
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの全ヌクレオシド部分については、文献に詳しく記載がある。ペルシリル化された塩基及び１’−アセタート又は安息香酸糖中間体のルイス酸触媒反応により、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシン、２’−Ｃ−メチルシチジン及び４’−Ｃ−メチルシチジンを生成する（Ｗａｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６６、８８、４５２４；Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７、６２、１７５４、ＷＯ０１／９０１２１）。塩基のナトリウム塩の反応により、７−デアザプリンヌクレオシドを１’−ブロモ糖中間体から前述どおりに生成する（その内容については、全体を参照として取り入れた米国特許第６，７７７，３９５号を参照）。グリコシル化生成物を脱保護化し、アンモニア分解反応を通してアミノ化する。
【０３７８】
ヌクレオシドの文献中で十分に確立された多数の一般的方法により、式ＶＩ−ＶＩＩＩのヌクレオシド部分及び誘導体を合成し得る。ＷＯ０４／０４６３３１中で例示され、そこに引用される方法により、本明細書に記載の複数のヌクレオシドを合成する。また、米国特許第６，７７７，３９５号中に記載の２’−Ｃ−メチル−リボグリコシル化前駆体を使用する多様な市販の塩基から、又は一連の周知のグリコシル化反応を通して、ヌクレオシドを生成することも可能である（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ  ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１）。更に、２’−メチルグリコシル化前駆体によるグリコシル化により、対応するリボ−類縁体において公表の方法を使用し、デアザヌクレオシド及びアザヌクレオシドを調製し得る（Ｒｏｂｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｖｏｌ．１、ｐ３９〜８５、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ、ｅｄ．，ＪＡＩ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ、１９９３）。その上、利用可能なヌクレオシドの修飾又は新塩基の合成に続いてグリコシル化により、ヌクレオシドの新塩基類縁体を合成できる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、Ｖｏｌ．１−３、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８及びＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１−４、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ａｎｄ  Ｔｉｐｓｏｎ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８６）。
【０３７９】
ヌクレオシド及びプロドラッグ部分のカップリングによる本発明のプロドラッグ合成：
プロドラッグ調製における次の手順は、ＮＭＰプロドラッグ調製で使用する一般的手順を例示している。合成の様々な段階において、プロドラッグを導入できる。ほとんどの場合において、プロドラッグを後の段階で生成するが、それは様々な反応条件に対するこのようなグループの幅広い感受性が理由である。鏡像異性的濃縮された活性リン酸中間体のカップリングにより、リン中心において単一異性体を含有する光学的に純粋なプロドラッグを生成する。
【０３８０】
Ｙ及びＹ’が酸素である本明細書に記載の全手順は、窒素の適切な置換又は保護により、Ｙ及び／又はＹ’がＮＨであるプロドラッグの調製に対しても適用する。
【０３８１】
プロドラッグの調製を更にまとめる：１）Ｐ（ＩＩＩ）中間体による合成  ２）Ｐ（Ｖ）中間体による合成  ３）その他の方法。
【０３８２】
Ｐ（ＩＩＩ）中間体によるプロドラッグの合成：
【０３８３】
【化１１２】
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【０３８４】
そこでは、ＱはＮ又はＣＨであり、ＬはＨ又はＮＨ２で、ＭはＮＨ２ないしＯＨ又はＮ＝ＣＨＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、及びＬ’はＣｌである。
【０３８５】
有機塩基（例：トリエチルアミン、ピリジン）の存在下において、クロロホスホランを使用してヌクレオシドにおけるアルコールをリン酸化する。或いは、テトラゾール又はベンズイミダゾリウムトリフラートなどのカップリングプロモーターの存在下において、ヌクレオシドとホスホルアミダートとのカップリングにより、亜リン酸塩を取得できる（Ｈａｙａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、６１、７９９６）。カラムクロマトグラフィー又は結晶化により、亜リン酸ジアステレオマーを単離し得る（Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９７、３８、３７９７；Ｂｅｎｔｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８９、１１１、３９８１）。アルコールとクロロホスホラン又はホスホルアミダイトとの縮合がＳＮ２（Ｐ）反応であるため、生成物は反転配置を有するであろう。これにより、環状亜リン酸塩の立体選択的合成を可能にする。リン酸化反応における異性体混合物も更に熱力学的に安定した異性体に平衡化できる（例：熱平衡）。
【０３８６】
続いて、分子酸素又はｔ−ブチルヒドロペロキシドなどの酸化剤を使用し、生じた亜リン酸塩を対応するリン酸プロドラッグへ酸化する（Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７、７、１５７７）。光学的に純粋な亜リン酸塩の酸化により、光学的に活性なプロドラッグを立体選択的に提供するはずである（Ｍｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８、４３、２１３２．Ｃｕｌｌｉｓ，Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４、１５１０、Ｖｅｒｆｕｒｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９９１、１２９、１６２７）。
【０３８７】
Ｐ（Ｖ）中間体によるプロドラッグの合成：
式Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩのシス−又はトランス−プロドラッグ合成において、プロドラッグ部分を合成の様々な段階で導入できる。ほとんどの場合において、環状リン酸塩を後の段階で導入するが、それは様々な反応条件に対するこのようなグループの一般的感受性が理由である。化合物に存在する官能基の反応性により、保護又は非保護のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体を使用して合成を進めることも可能である。カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化の組み合わせによるジアステレオ異性体／鏡像異性体の分離、もしくは鏡像異性的濃縮された活性リン酸中間体を使用する立体選択的合成のいずれかにより、シスプロドラッグ又はトランスプロドラッグの単一の立体異性体を生成することができる。
【０３８８】
鏡像異性的濃縮されたプロドラッグの合成：
【０３８９】
【化１１３】
2009504677.tif 000103
【０３９０】
ここで、ＱはＮ又はＣＨであり、ＬはＨ又はＮＨ２で、ＭはＮＨ２ないしＯＨ又はＮ＝ＣＨＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、及びＬ’はＣｌである。
【０３９１】
適切に保護されたヌクレオシドを塩基と反応させ、生成したアルコキシドをリン酸化剤で反応させることにより、保護されたヌクレオシドのリン酸化の一般的手順を達成する。ヌクレオシドの保護に対し説明される多数の手順中の一つを使用し、保護されたヌクレオシドを当業者によって調製することが可能である（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））。リン酸化段階を阻害又は位置異性体をもたらし得るヌクレオシドの残りの全ヒドロキシル及び他の官能基を保護する際、リン酸基を付加するヒドロキシル基を露出するという方法でヌクレオシドを保護する。一形態において、選択した保護基は強塩基に対し耐性がある（例：エーテル、シリルエーテル及びケタール）。また、一形態において、保護基は光学的に置換されたＭＯＭエーテル、ＭＥＭエーテル、トリアルキルシリルエーテル及び対称的ケタールである。他の形態において、保護基はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル及びイソプロピリデンである。存在するのであれば、更なる保護化が塩基部分のアミノ基のマスキングを行い、あらゆる酸プロトンを排除する。一形態において、選択されたＮ−保護基をジアルキルホルムアミジン、モノ及びジアルキルイミン、モノ及びジアリールイミンの基から選ぶ。一形態において、Ｎ−保護基をジアルキルホルムアミジン及びモノ−アルキルイミン並びにモノアリールイミンの基から選択する。一形態において、モノ−アルキルイミンはベンジルイミンであり、モノ−アリールイミンはフェニルイミンである。他の形態において、Ｎ−保護基はジメチルホルムアミジン及びジエチルホルムアミジンの基から選択される対称性のジアルキルホルムアミジンである。
【０３９２】
ＴＨＦ、ジアルキル及び環状ホルムアミド、エーテル、トルエン並びにこれら溶媒の混合物などの塩基に敏感でない非プロトン性溶媒中の塩基を用い、適切に保護されたヌクレオシドにおける露出したヒドロキシル基のアルコキシド生成を達成する。一形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＥＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ及びこれら溶媒の混合物である。
【０３９３】
環状及び非環状リン酸化剤を用いたヌクレオシド及び非ヌクレオシド化合物のリン酸化に対し、多数の様々な塩基を使用してきた。例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン（Ｒｏｏｄｓａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４（２１）、７７２７（１９９９））又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｍｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０（７）、２３１７（１９９８））、ピリジンなどの複素環アミンを含有する窒素（Ｈｏｅｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（１１）、１４８５（２０００））、Ｎ−メチルイミダゾール（Ｖａｎｋａｙａｌａｐａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ  Ｔ１  １４、２１８７（２０００））、１，２，４−トリアゾール（Ｔａｋａｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（５）、６９９（１９８６））又はイミダゾール（Ｄｙａｔｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５（１３）、１９６１（１９９４））；カリウムｔ−ブトキシドなどの有機金属塩基（Ｐｏｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．１９（２）、１７１（２０００））、ブチルリチウム（Ｔｏｒｎｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（１８）、６３４４（１９７７））、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（Ｈａｙａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８（２０）、２２５９（１９８７））又はＬＤＡ（Ａｌｅｋｓｉｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１）、１１（１９９３））、フッ化セシウムなどの無機塩基（Ｔａｋａｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋａｉｓｈｉ（１０）、１９６８（１９８５））、水素化ナトリウム（Ｈａｎａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２３（１１）、２９２７（１９８５））、ヨウ化ナトリウム（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌｅｏｓ．Ｎｕｃｌｅｏｔ．６（５）、８１５（１９８７））、ヨウ素（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌｅｏｓ．Ｎｕｃｌｅｏｔ．６（５）、８１５（１９８７））又は水酸化ナトリウム（Ａｔｔａｎａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ  ３５（１−２）、６３（１９８８））；銅などの金属（Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８（３）、２７１（１９８７））である。しかしながら、前述の手順を使用してリン酸化剤のカップリングを試みた際、リン酸立体形成中心において無反応又はラセミ化を観察した。特に、水素化ナトリウム（Ｔｈｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．６６７（１９７４））、ピリジン（Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１８７（１９９１））、ブチル−リチウム（Ｈｕｌｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１３３９（１９９３））、ＤＢＵ（Ｍｅｒｃｋｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２１７（１９９６））、トリエチルアミン（Ｈａｄｖａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８６、６９（８）、１８６２）、Ｎ−メチルイミダゾール（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．６６１５（２００１））又はナトリウムメトキシド（Ｇｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５０７７（１９８０））などの高収率で対応する環状リン酸を提供する置換された環状リン酸化剤と先に使用した塩基で無反応を観察した。グリニャール試薬の使用により、リン酸中心の最小限のエピマー化でリン酸化を促進したことがわかった。一形態において、グリニャール試薬は、アルキル及びアリールグリニャールである。また、別の形態において、グリニャール試薬は、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウム及びハロゲン化フェニルマグネシウムである。他の形態において、グリニャール試薬は、塩化ｔ−ブチルマグネシウム及び塩化フェニルマグネシウムである。
【０３９４】
他の形態において、マグネシウムアルコキシドを使用し、ヌクレオシドのマグネシウム５’−アルコキシドを生成する。一形態において、マグネシウムアルコキシドをＭｇ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２及びＭｇ（Ｏ−ｉＰｒ）２の基から選択する。
【０３９５】
次いで、上記で生成した保護プロドラッグを脱保護段階に供し、当業者に周知の多数の方法の一つを用いて全保護基を除去して（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））、リン酸プロドラッグの安定性と相関性がある。一形態において、存在するならば、脱保護試薬には、シリル保護基を除去するフッ化物塩、シリル及び／又はケタール並びにＮ−保護基などの酸不安定性保護基を除去する無機又は有機酸を含む。他の形態において、薬剤は、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、塩酸溶液及びＴＦＡ水溶液である。カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化の組み合わせにより、最終プロドラッグ及び全中間体の単離及び精製を行う。
【０３９６】
手順は、式Ｉ、ＩＸ、Ｘ，ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩの化合物における単一異性体合成の方法を提供している。Ｖが環状リン酸試薬に結合する炭素における立体形成中心が存在するため、この炭素原子は、Ｒ又はＳなどの二つの異なる配向を有することができる。こうして、ラセミ体ジオールから調製したトランス−リン酸試薬は、Ｓ−トランス又はＲ−トランス配置のいずれかとして存在し、Ｓ−シス及びＲ−シスのプロドラッグ混合物を生じる。Ｃ’−Ｓ−トランス−リン酸試薬の反応により、ヌクレオシドのＣ’−Ｓ−シス−プロドラッグを生成し、一方でＣ’−Ｒ−トランス−リン酸試薬との反応により、Ｃ’−Ｒ−シス−プロドラッグを生成する。
【０３９７】
Ｎ４−、Ｎ６−、２’−及び／又は３’−置換されたプロドラッグの合成
式Ｉの化合物から開始し、式ＩＩ又はＩＩＩのＮ４−、Ｎ６−、２’−及び／又は３’−置換されたプロドラッグの合成を達成することが可能である。例えば、ヌクレオシドの対応するハロ誘導体より、Ｎ４、Ｎ６位におけるプロドラッグを調製し得る。Ｒ９又はＲ１０を置換する（例：Ｎ３、Ｈ、−ＣＯＲ）式ＩＩ又はＩＩＩの化合物における対応のアミノ、クロロ又はヒドロキシ官能基から、プロドラッグの置換を行う（５’−プロドラッグ形成の前後）。このようなヌクレオシド前駆体の合成を前述のとおりに達成する（ＷＯ０２／０５７２８７）。アジド置換（Ａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｄｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ、２０００、８、１６３７）又は水素化（Ｆｒｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６、４５）によるこれらのプリン類縁体調製は、周知の方法である。続いて、これらのプロドラッグ官能基置換のヌクレオシドを式ＩＩ又はＩＩＩの対応するモノホスファート環状プロドラッグに変換する。ピリミジン類縁体の場合、カルバマート、アミド、アミジンなどの様々なＮ４−置換をプロドラッグの官能基として使用することができる（ＷＯ０４／０４１２０３  Ｓｈｉｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０００、８、１６９７）。
【０３９８】
文献記載のいくつかの方法により（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１）、式Ｉにおけるヌクレオシドモノホスファートの環状プロドラッグの選択的３’−アシル化を達成し得る。更に、保護なしで２’位における第三ヒドロキシ官能基の存在下の様々なエステル化法により、選択的３’−アシル化を達成できる。また、前述のように、アミン保護されたアミノ酸を使用することにより、アシル化も効率的に達成可能であり（ＷＯ０４／００２４２２、Ｈａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０００、８、２６８１）、アミン保護基を穏和な酸性条件下で除去する。置換されたジイミド試薬による酸塩化物又は酸を通した同様の条件を使用し、２’，３’−ジエステルも生成できる。２’，３’−環状炭酸塩形成は、リボフラノシルヌクレオシドに対して知られた他の変換である。中性条件下において、式Ｉの化合物を炭酸塩形成し、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物をもたらす（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、５０、３３１９）。
【０３９９】
また、同様の条件下において、５’−保護されたヌクレオシドも炭酸塩形成し、ヌクレオシドの２’，３’−環状炭酸塩をもたらすことができ、次いで、これをプロドラッグ部分と結合して、式Ｘ及びＸＩＶの化合物を生じることが可能である。
【０４００】
その他の方法
有機塩基の存在下において、活性リン酸とアルコールとのカップリングを達成する。例えば、ピリジン又はＮ−メチルイミダゾールなどの塩基の存在下において、先のセクションに記載どおり合成するクロロホスファートをアルコールと反応させる。場合によっては、クロロホスファートからヨードホスファートをｉｎ  ｓｉｔｕで生成することにより、リン酸化を促進する（Ｓｔｏｍｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．，１９８７、５：８１５）。また、ＣｓＦ又はｎ−ＢｕＬｉなどの塩基の存在下のリン酸化反応において、ホスホロフルオリダート中間体を使用し、環状プロドラッグも生成している（Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８、２９、５７６３）。ホスホルアミダート中間体は、遷移金属触媒による結合で知られている（Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７、２８、２３７５）。
【０４０１】
酸の存在下において、ホスホルアミダート中間体の光学的に純粋なジアステレオマーをヌクレオシドのヒドロキシルと反応させ、直接のＳＮ２（Ｐ）反応により光学的に純粋なリン酸プロドラッグを生成する（Ｎａｋａｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０、１１２、６９３６）。或いは、光学的に純粋なリン酸前駆体をフッ素源、好ましくはフッ化セシウム又はＴＢＡＦと反応させ、更に反応性を示すホスホロフルオリダートを生成し、これをヌクレオシドのヒドロキシルと反応させ、リン原子における全体的な配置の維持により、光学的に純粋なプロドラッグを提供する（Ｏｇｉｌｖｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７、９９、１２７７）。
【０４０２】
対応するホスホジクロリダート及びアルコールの反応により、式Ｉ及びＸＩＩＩのプロドラッグを合成する（Ｋｈａｍｎｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３９：４１０９）。例えば、塩基（ピリジン及びトリエチルアミンなど）の存在下において、ホスホジクロリダートと置換された１，３−ジオールとの反応により、式Ｉの化合物を生成する。
【０４０３】
対応の酸及び塩化チオニル（Ｓｔａｒｒｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、１８５７）、塩化オキサリル（Ｓｔｏｗｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９０、３１：３２６１）及び五塩化リン（Ｑｕａｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７４、４９０）などの塩化剤から、このような反応性を示すジクロリダート中間体を調製することが可能である。
【０４０４】
また、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下においてリン酸の環状１’，３’−プロパニルエステルを使用し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下でアルコールのリン酸化も達成する（Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７９、５２、１１９１）。本手順を拡大し、鏡像異性体的に純粋なリン酸塩を対応のリン酸から調製することができる。また、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による遊離酸（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、５２：６３３１）、及び限定されないが、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４、５９：１８５３；Ｃａｓａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２、２：１４５；Ｏｈａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８、２９：１１８９）及びベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３、３４：６７４３）を含む他の酸カップリング剤からもリン酸プロドラッグを調製する。塩基（例：ピリミジン）の存在下において、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング剤を使用し、ＮＭＰ及び置換されたプロパン−１，３−ジオールからリン酸の環状１，３−プロパニルプロドラッグも合成する。環状プロドラッグの合成において、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドなどの他のカルボジイミドベースのカップリング剤及び水溶性試薬の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）も使用できる。
【０４０５】
リン酸対応のテトラブチルアンモニウム塩及び１，３−ジオールから生成した置換−１，３−ジヨードプロパン間のアルキル化反応により、リン酸プロドラッグを調製できる（Ｆａｒｑｕｈａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５、３６、６５５）。更に、トリエチルホスフィートの存在下において、塩化ホスホリルでヌクレオシドをジクロリダート中間体へ変換し、置換された１，３−プロパンジオールでクエンチすることにより、リン酸プロドラッグを生成することが可能である（Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３、２６、１１５３）。
【０４０６】
リン酸の環状ジエステル及び塩化スルホニル、好ましくは８−キノリンスルホニルクロリドの混合無水物を生成し、塩基、好ましくはＮ−メチルイミダゾールの存在下においてヌクレオシドのヒドロキシルを反応させることにより、リン酸化も達成できる（Ｔａｋａｋｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２、４７、４９３７）。更に、分解により取得したリン酸の鏡像異性的に純粋な環状ジエステルから開始し（Ｗｙｎｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、５０、４５０８）、鏡像異性的に純粋なリン酸塩を得ることが可能である。
【実施例】
【０４０７】
本発明で使用する化合物及びそれら化合物の調製は、このような化合物調製のいくつかの過程を例示する実施例により、更に理解できる。しかしながら、これらの実施例は、特に本発明を限定するものと解釈されるべきでなく、既知の化合物又は後に開発される化合物の変形物は、特許請求の範囲に示されている本発明の範囲内にあるものとする。
【０４０８】
式Ｉの化合物は、以下で説明するとおりに調製する。指定のＴＬＣ条件では、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＵＮＩＰＬＡＴＥ、シリカゲルＧＨＬＦ、１０×２０ｃｍを記録、２５０マイクロのプレートを利用している。
【０４０９】
ラセミ体の１−（アリール）プロパン−１，３−ジオールの合成
（実施例１）
グリニャールの添加及びヒドロホウ素化による１−（２’−フラニル）−プロパン−１，３−ジオールの調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−フルアルデヒド（３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の１Ｍビニルマグネシウムブロミドを添加した。１時間の攪拌後、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＢＨ３ＴＨＦ錯体の溶液を添加した。反応を３Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び３０％過酸化水素（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチした。有機画分を分離し、濃縮した。５％メタノール−ジクロロメタンで溶出することにより粗生成物をクロマトグラフにかけ、１−（２’−フリル）プロパン−１，３−ジオール（１ｇ）を得た。
【０４１０】
（実施例２）
ベンジルの酸化による１−（２’−ピリジル）−プロパン−１，３−ジオールの調製：
段階Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：５８９（１９５７））
酢酸（７５ｍＬ）中の３−（２’−ピリジル）プロパン−１−オール（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、３０％過酸化水素をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物を無水酢酸（１００ｍＬ）中で溶解し、１１０℃で一晩加熱した。無水酢酸を反応完了時に蒸発した。メタノール−塩化メチレン（１：９）で溶出することにより混合物をクロマトグラフィーにかけ、純粋な二酢酸塩１０．５ｇを生じた。
【０４１１】
段階Ｂ：
メタノール−水（３：１、４０ｍＬ）中の二酢酸塩（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。メタノール−塩化メチレン（１：９）で溶出することにより残留物をクロマトグラフにかけ、結晶性のジオール２．２ｇを得た。
【０４１２】
（実施例３）
グリニャールの添加によるプロパン−１，３−ジオールからの１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの調製：
段階Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：９１１（１９８８））
−７８℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルスルホキシド（９．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、反応をトリエチルアミン（１９ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に温めた。処理して、ジクロロメタンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにかけ、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アール８ｇを生じた。
【０４１３】
段階Ｂ：
０℃にて、ＴＨＦ中の３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アール（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、１時間攪拌した。処理して、ジクロロメタンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール０．７ｇを生じた。
【０４１４】
段階Ｃ：
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルエーテル（５００ｍｇ）の溶液へ、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。水素ガス下において、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）での溶出により残留物をクロマトグラフィーにかけて、生成物３４０ｍｇを生じた。
【０４１５】
（実施例４）
アリールアルデヒドからの１−アリール置換−プロパン−１，３−ジオール調製に対する一般的手順：
段階Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：４７４４（１９９０））
ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液（０．７ｍＬ／ｍｍｏｌのジイソプロピルアミン）へ、ｎ−ブチルリチウム（２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。次いで、反応物を−７８℃で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ中の酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）の溶液（０．１４ｍＬ／ｍｍｏｌの酢酸エチル）をゆっくりと投入した。−７８℃で更に３０分間攪拌した後、アリールアルデヒドを含有するＴＨＦ溶液（２８ｍＬのＴＨＦ中１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に温めて、更に２時間攪拌した。水処理後（０．５Ｍ  ＨＣｌ）、有機層を粗油に濃縮した（ベータ−ヒドロキシエステル）。
【０４１６】
段階Ｂ：
粗製のヒドロキシエステルをエーテル（２．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解し、氷浴温度に冷却して、リチウムアルミニウムヒドリド（３ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加した。反応物を攪拌し、冷却浴を溶融させ、反応物は室温に達した。室温で一晩攪拌した後、反応物を氷浴温度へと戻し、酢酸エチルでクエンチした。水処理（０．５Ｍ  ＨＣｌ）により、粗製のジオールを取得し、これをクロマトグラフィー又は蒸留のいずれかにより精製した。
【０４１７】
（実施例４ａ）
１−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロパンジオールの合成
１−（３−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオールを実施例４のとおりに調製し、次のとおり更に誘導体化した：
圧力容器へ１−（３−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオール（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を装入した。密閉した容器を５５ｐｓｉにて一酸化炭素で加圧し、８５℃で２４時間加熱した。冷却した容器を開け、反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノールですすいだ。混合したろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  １／１）により精製し、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０４１８】
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル  ２／８、Ｒｆ＝０．５１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２００ＭＨｚ）：５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２−１．８（ｍ，２Ｈ）．
【０４１９】
（実施例４ｂ）
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロパンジオールの合成
１−（４−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオールを実施例４のとおりに調製し、実施例４ａのとおり更に誘導体化した。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル  ３／７、Ｒｆ＝０．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２００ＭＨｚ）：５．１−５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；２．０５−１．９（ｍ，２Ｈ）．
【０４２０】
鏡像異性的濃縮された１−（アリール）−プロパン−１，３−ジオールの合成
（実施例５）
ラセミ体の１，３−ジオールの分離に対する一般的手順：
実施例１−４にあるように合成したラセミ体のジオールを分離し、次の手順に記載どおり両鏡像異性体を生成し得る。
【０４２１】
段階Ａ：
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のジオール（１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサメチルジシラザン（２．１ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のトリメチルシリルトリフラート（２−３滴）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物をヘキサン（４ｍＬ）で希釈し、氷冷水で処理した。生じたジシリルエーテルをクロマトグラフィーにより精製するか又は十分に純粋である場合は次の反応にて粗製で使用した。
【０４２２】
段階Ｂ：
−４０℃にて、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のジシリルエーテル（１．０ｍｍｏｌ）及び（−）−メントン（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリメチルシリルトリフラート（０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応物を−５０〜−６０℃で４８時間維持し、その際にピリジンを添加し、反応をクエンチした。室温に温めた後、粗混合物をヘキサン（４．０ｍＬ）で希釈し、水処理した。二つのケタールをクロマトグラフィーにより分離した。
【０４２３】
段階Ｃ：
触媒量の濃塩酸を各ケタールのメタノール（４．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液へ添加することにより、分離したケタールを加水分解した。室温で一晩攪拌した後、メタノールを真空除去し、残留物を水処理した。分離したジオールをクロマトグラフィー又は蒸留のいずれかにより更に精製した。
【０４２４】
（実施例６）
Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ非対称エポキシ化による鏡像異性的濃縮された１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンの合成：
段階Ａ：
エタノール（２７５ｍＬ）中のｍ−クロロ−ケイ皮酸（２５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の分散液へ、室温にて、濃硫酸（８ｍＬ）を添加した。反応物を一晩還流し、濃縮した。氷冷水を粗製物に添加し、沈殿した白い固体をろ過して、冷水で洗浄した。沈殿物を一晩真空乾燥させ、エステル２５ｇを得た。（シリカ上のジクロロメタン中Ｒｆ＝０．５）
【０４２５】
段階Ｂ：
−７８℃にて、ジクロロメタン中のエチル−ｍ−クロロシンナマート（２３ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（２２９ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈを１時間にわたり滴下した。反応物を−７８℃で更に３時間攪拌した。酢酸エチルを添加して、過剰ＤＩＢＡＬ−Ｈでクエンチし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、塩を酢酸エチルで洗浄した。混合した有機抽出物を濃縮し、１２０℃／０．１ｍｍで蒸留し、純粋なアリルアルコール１４ｇを得た。（シリカ上の１：１酢酸エチル：ヘキサン中Ｒｆ＝０．３８）
【０４２６】
段階Ｃ：ジクロロメタン（２２０ｍＬ）中のｍ−クロロシンナミルアルコール（５ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、活性の４Åモレキュラーシーブ粉末（２．５ｇ）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。（＋）−酒石酸ジエチル（０．６１ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、１５分間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド（０．８７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に３０分間攪拌し、内部温度を−２０〜−２５℃に維持しながらヘプタン（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの５−６Ｍ溶液を滴下した。混合物を−２０℃で更に３時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液中の１０％水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ）、続いてエーテル（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１０℃に温め、１５分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）及びセライト（１．５ｇ）を添加した。混合物を更に１５分間攪拌し、ろ過して、２５℃で濃縮し、粗製のエポキシアルコールを得た。（シリカ上の１：１酢酸エチル：ヘキサン中Ｒｆ＝０．４０）
【０４２７】
段階Ｄ：窒素下において、ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中の先の反応から得た粗製ｍ−クロロエポキシシンナミルアルコールの溶液へ、トルエン中の６５％Ｒｅｄ−Ａｌ溶液（１８．６３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で３時間攪拌した後、溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。室温で３０分間攪拌した後、形成した白い沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１２５−１３０℃／０．１ｍｍで蒸留し、鏡像異性的濃縮された（Ｒ）−１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパン３．７５ｇを得た。（シリカ上の１：１酢酸エチル：ジクロロメタン中Ｒｆ＝０．４０）
ＨＰＬＣ（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋｏ−０、２５０ｃｍ×４．０ｍｍ  ＩＤをＲｅｇｉｓから購入）により、鏡像体過剰を二酢酸（ジオールをジクロロメタン中の無水酢酸、トリエチルアミン、触媒ＤＭＡＰと処理することにより調製）として定義した。
【０４２８】
（Ｒ）−１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパン：９１％ｅｅ（＋）ジイソプロピルタルトラートが（Ｒ）−１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンを＞９６％ｅｅで提供した。
【０４２９】
非対称エポキシ化及び同様の収率の（−）−タルトラートを使用する還元プロトコルにより同等条件下において、（Ｓ）−１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンも調製した。（Ｓ）−３−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンを７９％ｅｅで取得した。
【０４３０】
（実施例７）
水素転移反応による鏡像異性的濃縮された１−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンの合成：
段階Ａ：メチル３−（３’−クロロフェニル）−３−オキソ−プロパノアートの調製：
２２Ｌの３首丸底フラスコに機械攪拌機、サーモウェル／サーモメータ及び窒素入口（直列のバブラー）を装備した。フラスコに窒素を通し、ＴＨＦ（６Ｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１４５１ｇ）及びＴＨＦ（０．５Ｌ）を順番に装入した。生じた混合物を室温で１５分間攪拌し、２０℃の水浴を使用した。３Ｌの丸底フラスコに３’−クロロアセトフェノン（１０００ｇ）及びジエチルカルボナート（１１６５ｇ）を装入し、温度を１６〜３１℃に維持しながら生じた黄色の溶液を攪拌したカリウムｔ−ブトキシド溶液へゆっくりと添加した。添加完了後（１時間１０分）、冷却浴を取り除き、溶液を１時間３０分攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。５ガロンの固定分液漏斗に氷水（４Ｌ）及び濃塩酸（１２Ｍ溶液１．３Ｌ）を装入した。暗赤色の反応溶液を酸性水溶液中にクエンチし、混合物を１５分間攪拌した。層を分離し、水相（下方）を再度トルエン（４Ｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を飽和ブライン（２×３Ｌ、各１０分の攪拌時間）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油状物１４８０ｇを得た。油状物を高真空下（１０トール）で一晩置き、１４２７ｇを得た。物質を減圧蒸留し（短パスカラム、フラクションカッターレシーバー）、画分を１０８−１２８℃／１−０．５トールで収集し、黄色の油状物１２７３．９ｇを得た。（２０％酢酸エチル：ヘキサン中Ｒｆ＝０．３６）
【０４３１】
段階Ｂ：メチル（Ｓ）−３−（３’−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオナートの調製：
【０４３２】
【化１１４】
2009504677.tif 000104
【０４３３】
１２Ｌの３首丸底フラスコに機械攪拌機、サーモメータ、添加漏斗（５００ｍＬ）及び窒素入口（直列のバブラー）を装備した。フラスコに窒素を通し、ギ酸（２９２ｍＬ、３５０ｇ）を装入した。温度を４５℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（４２２ｍＬ、３０６ｇ）を添加漏斗に装入し、次いで攪拌しながらゆっくりと添加した。添加完了後（１時間３０分）、氷浴を使用して溶液を２０分間攪拌し、その後、室温で更に１時間攪拌した。フラスコへ、メチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノアート（１２６０ｇ）、ＤＭＦ（すすぎ量を含めて２．７７Ｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−Ｒｕ−Ｃｌ−（ｐ−シメン）（３．７７ｇ）を順番に装入した。フラスコに加熱マントルを装備し、添加漏斗をコンデンサーと取り替えた（コンデンサーに対し５Ｃ循環冷却液）。攪拌した反応溶液をゆっくりと６０℃に加熱し（６０℃に達成するのに９０分）、内容物を６０℃で４．２５時間維持した。ＨＰＬＣは、３％の出発物質の残存を示した。溶液を６０℃で更に８時間攪拌し、次いで室温へと一晩徐々に冷却した。ＨＰＬＣは、０．５％の出発物質の残存を示した。５ガロンの固定分液漏斗に水（１０Ｌ）及びＭＴＢＥ（１Ｌ）を装入した。反応溶液を混合物の水溶液中に注ぎ、反応フラスコを追加のＭＴＢＥ１Ｌで分液漏斗中にゆすぎ入れた。内容物を数分攪拌し、層を分離した。水相を追加のＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄して、減圧下で濃縮し、赤い油状物１３３４ｇを得た。油状物を更なる精製を行わずして次の段階で使用した。
【０４３４】
粗製のヒドロキシエステル（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で溶解した。無水酢酸（２２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１５分間攪拌した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留油状物をメタノール中で溶解し、キラルＨＰＬＣにより分析した（Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、移動相：６５／３５（ｖ／ｖ）水／アセト二トリル、無勾配、流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１５μＬ、２２０ｎｍにてＵＶ検出、保持時間：生成物＝９．３分、出発物質＝１７．２分）。キラルＨＰＬＣによる分析に対し、ヒドロキシエステルを酢酸塩に誘導体化し、９１％ｅｅを得た。（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｐｉｒｋｌｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１０／１００ｋｒｏｍ  ＦＥＣ、２５０×４．６ｍｍ、移動相：７０／３０（ｖ／ｖ）メタノール／水、無勾配、流速：１．５ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、２２０ｎｍにてＵＶ検出、保持時間：Ｓ−ヒドロキシエステル（酢酸塩）＝９．６分、Ｒ−ヒドロキシエステル（酢酸塩）＝７．３分）。
【０４３５】
段階Ｃ：（Ｓ）−３−（３’−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸の調製：
１０Ｌの回転式蒸発装置のフラスコ内における粗製のヒドロキシエステルへ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ溶液２．５Ｌ）を添加した。生じた溶液を回転式蒸発装置で周囲圧及び周囲温度で２時間攪拌した。ＨＰＬＣが５％の出発物質がまだ残存していることを示した（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、移動相：６５／３５（ｖ／ｖ）水／アセト二トリル、無勾配、流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１５μＬ、２２０ｎｍにてＵＶ検出、保持時間：生成物＝３．８分、出発物質＝１８．９分）。溶液のｐＨは１１であった（広範囲のｐＨ紙）。追加の２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加して、ｐＨを１４に調節し（約１００ｍＬ）、溶液を更に３０分間攪拌した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した。溶液を５ガロンの固定分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を処分した。水相を分液漏斗へと戻し、１２Ｍ  ＨＣｌ溶液（６００ｍＬ）で酸性化した。混合物をＭＴＢＥ（１×２Ｌ、２×１Ｌ）で抽出した。混合した酸性の有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色で油状の半固体１２６２ｇを得た。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）をスラリー化し、機械攪拌機、加熱マントル、コンデンサー、サーモメータを備えた１２Ｌの３首丸底フラスコへ移した。攪拌した混合物を加熱し、全固体を溶解して（２８℃）、暗色の溶液を１０℃に冷ました（１１℃で沈殿物を形成）、混合物をヘキサンでゆっくりと希釈し（４Ｌで１時間）、生じた混合物を＜１０℃で２時間攪拌した。混合物をろ過し、収集した個体を冷４／１へキサン／酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、一定重量に乾燥させた（−３０ｉｎ．Ｈｇ、５０℃、４時間）。回収＝ベージュ色の固体８３７ｇ、融点＝９４．５−９５．５℃
ヒドロキシ酸の試料５０ｍｇをボラン−ＴＨＦでジオールに還元した（段階Ｄを参照）。生じた粗製のジオールをジアセチル化し（段階Ｂに記載）、キラルＨＰＬＣにより分析した。保持時間：Ｓ−ジオール（二酢酸塩）＝１２．４分、Ｒ−ジオール（二酢酸塩）＝８．８分、ｅｅ＝９８％
ヒドロキシ酸の第二収穫物を単離した。上記からのろ液を減圧下で濃縮し、茶色のスラッジ２６０ｇを得た。物質を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中で溶解し、攪拌した暗色の溶液をヘキサン（１０００ｍＬ）でゆっくりと希釈して、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、収集した個体を５／１へキサン／酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄して、一定重量に乾燥させた（−３０ｉｎ．Ｈｇ、５０℃、１６時間）。回収＝ベージュ色の固体１３４ｇ、ｅｅ＝９７％
【０４３６】
段階Ｄ：（Ｓ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールの調製：
【０４３７】
【化１１５】
2009504677.tif 000105
【０４３８】
２２Ｌの３首丸底フラスコへ機械攪拌機、サーモウェル／サーモメータ及び窒素入口（直列のバブラー）を装備した。フラスコへ２Ｍボラン−ＴＨＦ（３６９７ｇ、４．２Ｌ）を装入し、攪拌した溶液を５℃に冷却した。ＴＨＦ（１２４５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸（８３０ｇ）の溶液を攪拌しながら調製した（若干吸熱性）。反応フラスコに添加漏斗（１Ｌ）を装備し、温度を?１６℃で維持しながら、ヒドロキシ酸溶液を攪拌したボラン溶液へゆっくりと添加した。添加完了後（３時間）、混合物を氷浴温度で１．５時間攪拌した。反応物を水（２．５Ｌ）を慎重に添加することによりクエンチした。添加完了後（３０分）、３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３．３Ｌ）を添加し（温度を３５℃に上昇）、生じた混合物を更に２０分間攪拌した（温度＝３０℃）。反応混合物を５ガロンの固定分液漏斗に移し、層を分離した。水相をＭＴＢＥ（２．５Ｌ）で抽出し、混合した有機抽出物（ＴＦＨ及びＭＴＢＥ）を２０重量％ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（８３０ｇ）と３０分間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、濃厚な茶色の油状物７３５ｇを得た。
【０４３９】
油状物を真空蒸留により精製し、１３５−１４０℃／０．２ｍｍ  Ｈｇにおける画分を収集し、無色の油状物７１２．２ｇを得た。
【０４４０】
ジオールをジアセチル化し、キラルＨＰＬＣにより分析した（ｅ．ｅ．＝９８％）（段階Ｂを参照）。
【０４４１】
保持時間：Ｓ−ジオール（二酢酸塩）＝１２．４分、Ｒ−ジオール（二酢酸塩）＝８．９分
[α]Ｄ＝−５１．３７４（ＣＨＣｌ３中５ｍｇ／ｍＬ）
【０４４２】
（実施例８）
水素転移反応による鏡像異性的濃縮された１−（４’−ピリジル）−１，３−ジヒドロキシプロパンの合成：
段階Ａ：メチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−プロパノアートの合成
５０Ｌの３首フラスコへオーバーヘッド攪拌機、加熱マントル及び窒素入口を装備した。フラスコにＴＨＦ（８Ｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（５ｋｇ、４４．６ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８Ｌ）を装入した。４−アセチルピリジン（２．５ｋｇ、２０．６ｍｏｌ）を添加し、続いてジメチルカルボナート（３．７５Ｌ、４４．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱なしで２．５時間攪拌し、次いで５７−６０℃に加熱しながら３時間攪拌した。加熱を停止し、混合物をゆっくりと一晩（１５時間）冷却した。混合物を４５ｃｍのブフナー漏斗を通してろ過した。固体を５０Ｌのフラスコに戻し、酢酸水溶液（水１５Ｌ中の酢酸３Ｌ）で希釈した。混合物をＭＴＢＥ（１×１６Ｌ、１×１２Ｌ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（水１２．５Ｌ中１７５０ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８Ｌ）及びブライン（８Ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４（５００ｇ）上で一晩（１５時間）乾燥させた。溶液をろ過し、溶媒を質量６．４ｋｇへロータリー蒸発により除去した。生じた懸濁液を氷浴中で攪拌しながら２時間冷却した。固体をろ過により収集し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で２０℃にて１５時間乾燥させ、ケトエステル２４２５ｇを淡黄色の固体として得た。ＭＴＢＥの母液を約１Ｌに濃縮した。生じた懸濁液を氷浴中で１時間冷却した。固体をろ過により収集し、ＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、真空オーブン中で乾燥させ、第二収穫物２４０ｇを得た。ＴＬＣ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート、１：２ＴＨＦ／へキサン、ＵＶランプ、出発物質のＲｆ＝０．２５、生成物のＲｆ＝０．３。
融点：７４−７６℃
【０４４３】
段階Ｂ：Ｓ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−プロパノアートの合成
【０４４４】
【化１１６】
2009504677.tif 000106
【０４４５】
２２Ｌの３首丸底フラスコにオーバーヘッド攪拌機、サーモウェル／サーモメータ、添加漏斗（１Ｌ）及び冷却容器（空状態）を装備した。フラスコに窒素を通し、ギ酸（８７７ｇ）を装入し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（７５５ｇ）を添加漏斗に装入し、攪拌したギ酸にゆっくりと５０分にわたり添加した。添加完了後、冷却浴を取り除き、反応溶液をＤＭＦ（５．０Ｌ）で希釈した。ケトエステル（２６４８ｇ）を一度に添加し、続いて追加のＤＭＦ０．５Ｌを添加した。フラスコに加熱マントルを装備し、攪拌した混合物を１６℃へと徐々に加熱し、全固体を溶解した。触媒の（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−Ｒｕ−Ｃｌ−（ｐ−シメン）（１８．８ｇ）を一度に添加し、攪拌した混合物を５５℃に１時間にわたって加熱した。生じた暗色の溶液を５５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣが反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発し（高真空下においてＢｕｃｈｉ  Ｒ１５２回転式蒸発装置、浴温＝６０℃）、茶色の油状物３５７４ｇを得た。油状物をジクロロメタン（１０Ｌ）中で溶解し、５ガロンの固定分液漏斗へ移した。暗色の溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３．０Ｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３．０Ｌ）で逆抽出した。混合したジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４（３００ｇ）上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油状物３３６２ｇを得た。
【０４４６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ、移動相＝１０：９０、エタノール：へキサン、無勾配、流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ  ２５４ｎｍにてＵＶ検出。
【０４４７】
保持時間：Ｒ−ヒドロキシエステル＝１９．９分
Ｓ−ヒドロキシエステル＝２１．７分
保持時間：Ｒ−ジオール＝１４．２分
Ｓ−ジオール＝１５．５分
ヒドロキシエステル：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート、２．５×７．５ｃｍ、２５０ミクロン、ＵＶランプ：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、出発物質のＲｆ＝０．４４、生成物のＲｆ＝０．１５
ｅ．ｅ．＝ヒドロキシエステルの８７％Ｓ異性体
【０４４８】
段階Ｃ：Ｓ−（−）−１−（ピリジン−４−イル）−１，３−プロパンジオールの合成
【０４４９】
【化１１７】
2009504677.tif 000107
【０４５０】
２２Ｌの４首丸底フラスコへオーバーヘッド攪拌機、サーモウェル／サーモメータ、添加漏斗（２Ｌ）、コンデンサー及び冷却容器（空状態）を装備した。フラスコに窒素を通し、ホウ化水素ナトリウム（４６７ｇ、１２．３ｍｏｌ）、１−ブタノール（９．０Ｌ）及び水（１４８ｍＬ、８．２３ｍｏｌ）を順番に装入した。粗製のヒドロキシエステルを１−ブタノール（１．０Ｌ）中で溶解し、溶液を添加漏斗に装入した。溶液を３．２５時間にわたって添加し、必要に応じて冷却し温度を６２℃以下に維持した。添加完了後、混合物を０．５時間攪拌し、次いでフラスコに加熱マントルを装備し、攪拌した混合物を９０℃に０．７５時間にわたって加熱した。混合物を９０−９３℃で２．２５時間攪拌し、次いで１．５時間にわたって２８℃に冷却した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液（１０重量／容量％、６Ｌ）でクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、ブタノール相を炭酸カリウム水溶液（１０重量／容量％、２Ｌ）及び塩化ナトリウム溶液（１５重量／容量％、２Ｌ）で洗浄した。濃縮溶液を生じるまで、溶媒を減圧下で除去し（Ｂｕｃｈｉ  Ｒ１５２回転式蒸発装置、高真空、浴温＝６０℃）、蒸留液１０．５Ｌを収集した。アセト二トリル（３Ｌ）をエバポレータのフラスコ中に入れ、溶媒を減圧下で蒸発した。アセト二トリル（９Ｌ）を再度エバポレータのフラスコ中に入れ、スラリーを〜６０℃で（浴温＝７０℃、常圧）１５分間攪拌した（回転式蒸発装置で回転）。熱いスラリーをＣｅｌｉｔｅ  ５２１を通してろ過した（アセト二トリル１Ｌ中のスラリーを２４ｃｍのブフナー漏斗に予め詰める際は２５０ｇ）。ろ液を部分的に減圧下で濃縮し（蒸留液５Ｌを収集）、生じたスラリーを常圧にて回転式蒸発装置で加熱し、全固体を溶解した（浴温＝６５℃）。加熱源を停止し、生じた溶液を徐々に室温に冷ましながら回転式蒸発装置で１０時間攪拌した。生じた混合物をろ過し、収集した個体をアセト二トリル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一定重量に乾燥させて（−３０ｉｎ．Ｈｇ、５５℃、４時間）、Ｓ−（−）−１−（４−ピリジル）−１，３−プロパンジオールを黄色の固体４９６ｇとして得た。
【０４５１】
融点＝９８−１００℃
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ、移動相＝１０：９０、エタノール：へキサン、無勾配、流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ  ２５４ｎｍにてＵＶ検出。
【０４５２】
保持時間：  Ｒ−ジオール＝１４．２分
Ｓ−ジオール＝１５．５分
Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート、２．５×７．５ｃｍ、２５０ミクロン、ＵＶランプ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ、出発物質のＲｆ＝０．３８、生成物のＲｆ＝０．１７、ボロン錯体のＲｆ＝０．２６
【０４５３】
（実施例９）
（−）−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰＣｌ）還元による（Ｓ）−３−（３’−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロパンの合成
段階Ａ：３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−プロパン酸の調製：
１２Ｌの３首丸底フラスコに機械攪拌機及び添加漏斗（２Ｌ）を装備した。フラスコに窒素を通し、ジイロプロピルアミン（６３６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．８０Ｌ）を装入した。熱電対プローブを反応溶液中に入れ、攪拌した内容物を−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１．８１Ｌ）を添加漏斗に装入し、温度を−２０〜−２８℃に維持して、攪拌しながらゆっくりと添加した。添加完了後（３０分）、添加漏斗をヘキサン（３０ｍＬ）ですすぎ、攪拌した溶液を−６２℃に冷却した。温度を＜−６０℃で維持して酢酸トリメチルシリル（３００ｇ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。添加完了後（３０分）、溶液を−６０℃で１５分間攪拌した。温度を＜−６０℃で維持して３−クロロベンゾイルクロリド（２９５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。添加完了後（６５分）、冷却浴を取り除き、反応溶液を徐々に０℃に温めながら１．２５時間攪拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し、次いで水（１．８Ｌ）を攪拌した溶液へ添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ）で希釈した。下方の水相を分離し、機械攪拌機を装備した１２Ｌの３首丸底フラスコへ移した。ｔ−ブチルメチルエーテルを添加し（１．８Ｌ）、攪拌した混合物を＜１０℃に冷却した（氷浴）。濃ＨＣｌ溶液（１２Ｍ溶液３００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく攪拌した。層を分離し、水相を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で更に酸性化して、ｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ）で再度抽出した。混合したＭＴＢＥ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４、７０ｇ）、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体８２７ｇを得た。粗製の固体をヘキサン（２．２Ｌ）中でスラリー化し、機械攪拌機を装備した５Ｌの３首丸底フラスコに移した。混合物を＜１０℃（氷浴）で１時間攪拌し、次いでろ過して、ヘキサン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、一定重量に乾燥させた（−３０ｉｎ．Ｈｇ、室温、１４時間）。回収＝薄黄色の粉末３０９ｇ
【０４５４】
段階Ｂ：（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸の調製
【０４５５】
【化１１８】
2009504677.tif 000108
【０４５６】
１２Ｌの３首丸底フラスコに機械攪拌機及び添加漏斗（１ｌ）を装備した。フラスコに窒素を通し、３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−プロパン酸（２７５．５ｇ）及びジクロロメタン（２．２Ｌ）を装入した。熱電対プローブを反応スラリー中に入れ、攪拌した内容物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（２１１ｍＬ）を攪拌したスラリーへ５分間にわたり添加し、全固体を溶解した。（−）−β−クロロジイソピノ−カンフェニルボランのジクロロメタン溶液（１．６０Ｍ、１．０４Ｌ）を添加漏斗に装入し、次いで、温度を−２０から−２５℃で維持して攪拌しながらゆっくりと添加した。添加完了後（３５分）、溶液を氷浴温度（２〜３℃）に温め、４時間攪拌した。水（１．２Ｌ）を濁ったオレンジ色の反応混合物へ添加し、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．４４Ｌ）を添加した。混合物を激しく５分間攪拌し、次いで分液漏斗へ移した。層を分離し、塩基性の水相を酢酸エチル（１．０Ｌ）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１．３Ｌ）で抽出した。二つの酸性酢酸エチル抽出物を混合し、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４、１３０ｇ）、ろ過して、減圧下で濃縮し、黄色の油状物３２８ｇを得た（静置時に結晶化した油状物）。固体を酢酸エチル（１８０ｍＬ）中でスラリー化し、機械攪拌機を装備した２Ｌの３首丸底フラスコへ移した。攪拌した混合物を＜１０℃に冷まし（氷浴）、次いでヘキサン（８００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を氷浴温度で４時間攪拌し、次いでろ過した。収集した個体を４：１のヘキサン：酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、一定の重量に乾燥させた（−３０ｉｎ．Ｈｇ、室温、１２時間）。回収＝白い粉末２０７．５ｇ
【０４５７】
段階Ｃ：（Ｓ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールの調製：
【０４５８】
【化１１９】
2009504677.tif 000109
【０４５９】
化合物を実施例７の段階Ｄに記載どおりに調製した。
【０４６０】
残留物をメタノール（１ｍＬ）中で溶解し、キラルＨＰＬＣにより分析した（実施例７の段階Ｂを参照）。ｅｅ＞９８％
【０４６１】
（実施例１０）
接触不斉水素化による１，３−ジオールの調製：
段階Ａ：
実施例７の段階Ａに記載どおり、ベータ−ケトエステルの出発物質を合成した。
【０４６２】
段階Ｂ：
室温にて、いくつかのポンプ／ベント（Ｎ２）サイクルを通し、メタノール又はエタノールのいずれか中のベータ−ケトエステル（１ｍｍｏｌ）を含有する溶液（５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌケトエステル）を脱気した。脱気した溶液をグローブバッグ中に移し、Ｎ２雰囲気下において、攪拌棒及び１．０モル％Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を含むＳｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｂｏｍｂ中に注いだ。Ｂｏｍｂを密閉し、グローブバッグから取り除き、Ｈ２でパージした後、室温で１５０ｐｓｉのＨ２にて１８−２４時間攪拌した。水素圧を抜いた後、Ｂｏｍｂを開け、反応混合物を取り出して濃縮した。粗製のベータ−ヒドロキシエステルを加水分解に対し使用した。
【０４６３】
段階Ｃ：
粗製のベータ−ヒドロキシエステルを実施例７の段階Ｃに記載どおり加水分解した。
【０４６４】
段階Ｄ：
光学的に活性のベータ−ヒドロキシ酸を実施例７の段階Ｄに記載どおり還元した。
【０４６５】
アセミ体のリン酸化剤合成
（実施例１１）
トランス−４−（アリール）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン合成に対する一般的手順
【０４６６】
【化１２０】
2009504677.tif 000110
【０４６７】
（実施例１１．１）
トランス−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
室温にて、ＴＨＦ中の４−ニトロフェニル−ホスホロジクロリダート（３７．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２．５ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた溶液を加熱還流した。２時間後、ＴＬＣが出発ジオールの完全消費及び６０／４０の比率のシス及びトランス異性体の形成を示した（ＨＰＬＣ）。透明な黄色の溶液を３０℃に冷まし、ナトリウム４−ニトロフェノキシド（５６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。９０分後、やや赤い反応混合物を室温に冷まし、室温で２時間攪拌し、次いで冷蔵庫に一晩入れた。ＨＰＬＣにより、最終比率を９６／４のトランス／シスと決定した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機物を０．３Ｎ水酸化ナトリウムで四回洗浄し、ニトロフェノールを除去して、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した溶液を減圧下で濃縮し、生じた固体を酢酸エチルから再結晶化して、大きなオフホワイトの針状物（４５ｇ、融点＝１１５−１１６℃、純度９８Ａ％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：シス−異性体５．６−５．８（ｍ，１Ｈ），トランス−異性体５．５−５．６９（ｍ，１Ｈ）．
ＴＬＣ条件：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレート、厚さ２５０μｍ、移動相＝６０／４０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：ジオール＝０．１、シス−ホスファート＝０．２、トランス−ホスファート=０．３５
ＨＰＣＬ条件：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  μ  Ｂｏｎｄａｐａｃｋ  Ｃ１８  ３．９×３００ｍｍ、移動相＝４０／６０のアセトニトリル／ホスファート緩衝液  ｐＨ６．２、流速＝１．４ｍＬ／分、検出＝２７０ｎｍにおけるＵＶ、保持時間（分）＝シス−異性体＝１４．４６、トランス−異性体＝１６．６６、４−ニトロフェノール＝４．１４
【０４６８】
（実施例１１．２）
トランス−４−（３−ピリジニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．６−５．８（ｍ，１Ｈ）
【０４６９】
（実施例１１．３）
トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ条件：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート、厚さ２５０μｍ、移動相＝５０／５０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：ジオール＝０．１、シス−ホスファート＝０．２５、トランス−ホスファート=０．４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７−５．５（ｍ，１Ｈ）
【０４７０】
（実施例１１．４）
トランス−４−（４−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（４−メチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：５０／５０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．２５、トランス−ホスファート=０．３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．６５−５．５（ｍ，１Ｈ）
【０４７１】
（実施例１１．５）
トランス−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：５０／５０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．２、トランス−ホスファート=０．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．６−５．４５（ｍ，１Ｈ）
【０４７２】
（実施例１１．６）
トランス−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：７０／３０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．３、トランス−ホスファート=０．５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８５−５．７（ｍ，１Ｈ）
【０４７３】
（実施例１１．７）
トランス−４−（ピリジン−４−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（ピリド−４−イル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：９５／５のジクロロメタン／エタノール、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７−５．５５（ｍ，１Ｈ）
【０４７４】
（実施例１１．８）
トランス−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：３０／７０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．５、トランス−ホスファート＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７−５．６（ｍ，１Ｈ）
【０４７５】
（実施例１１．９）
トランス−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：３０／７０のヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．３５、トランス−ホスファート＝０．５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７−５．６（ｍ，１Ｈ）
【０４７６】
（実施例１１．１０）
トランス−４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（５−ブロモピリド−３−イル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．６５（ｍ，１Ｈ）
【０４７７】
（実施例１１．１１）
トランス−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ａのとおり異性化を４−ニトロフェノール及び水素化リチウムで行ったことを除き、１−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体６−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４７８】
（実施例１１．１２）
トランス−４−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ)：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−５．７（ｍ，１Ｈ）
【０４７９】
（実施例１１．１３）
トランス−４−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ａのとおり異性化を４−ニトロフェノール及び水素化リチウムで行ったことを除き、１−（２−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体６−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４８０】
（実施例１１．１４）トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．５５−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，６Ｈ）
【０４８１】
（実施例１１．１５）
トランス−４−（２−ブロモフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ａのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ）
【０４８２】
（実施例１１．１６）
トランス−４−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）
【０４８３】
（実施例１１．１７）
トランス−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体６−５．７５（ｍ，１Ｈ）
【０４８４】
（実施例１１．１８）
トランス−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．２、トランス−ホスファート＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．６−５．５（ｍ，１Ｈ）
【０４８５】
（実施例１１．１９）
トランス−４−（３−メチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（３−メチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル６／４、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．２、トランス−ホスファート＝０．５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．６５−５．５（ｍ，１Ｈ）
【０４８６】
（実施例１１．２０）
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７８−５．８５（ｍ，１Ｈ）
【０４８７】
（実施例１１．２１）
トランス−４−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（２−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−６．１（ｍ，１Ｈ）
【０４８８】
（実施例１１．２２）
トランス−４−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（３−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４８９】
（実施例１１．２３）
トランス−４−[４−（４−クロロフェノキシ）フェニル]−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−[４−（４−クロロフェノキシ）フェニル]−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．７５−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４９０】
（実施例１１．２４）
トランス−４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（３−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒｆ：シス−ホスファート＝０．２５、トランスホスファート＝０．５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．９５（ｍ，１Ｈ）
【０４９１】
（実施例１１．２５）
トランス−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒｆ：トランス−ホスファート＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４９２】
（実施例１１．２６）
トランス−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒｆ：トランス−ホスファート＝０．７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−６（ｍ，１Ｈ）
【０４９３】
（実施例１１．２７）
トランス−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル１／１、Ｒｆ：トランス−ホスファート＝０．６５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体６．２−６．４（ｍ，１Ｈ）
【０４９４】
（実施例１１．２８）
トランス−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
トランス−異性体を異性化せずにシス／トランス混合物から単離したことを除き、１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）
【０４９５】
（実施例１１．２９）
トランス−４−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．４−５．６（ｍ，１Ｈ）
【０４９６】
（実施例１１．３０）
トランス−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．５−５．６（ｍ，１Ｈ）
【０４９７】
（実施例１１．３１）
トランス−４−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８−５．９（ｍ，１Ｈ）
【０４９８】
（実施例１１．３２）
トランス−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−６（ｍ，１Ｈ）
【０４９９】
（実施例１１．３３）
トランス−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．９−６（ｍ，１Ｈ）
【０５００】
（実施例１１．３４）
トランス−４（Ｒ）−（フェニル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
異性化なしでカラムより単離した１（Ｒ）−（フェニル）-１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．５（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）．融点９０−９２℃．Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＯ４Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，４．３５．実測値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，３．９４．
【０５０１】
（実施例１１．３５）
トランス−４（Ｒ）−（フェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
異性化なしでカラムより単離した１（Ｒ）−（フェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）．融点１３０−１３１℃．Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，４．２１；Ｎ，４．１８．実測値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．００．
【０５０２】
（実施例１１．３６）
トランス−４（Ｓ）−（フェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１（Ｓ）−（フェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１２８−１２９℃．Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，４．２１；Ｎ，４．１８．実測値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，４．５３；Ｎ，４．２３．
【０５０３】
（実施例１１．３７）
トランス−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点７８−８１℃．Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，３．２５；Ｎ，３．４７．実測値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，３．７７；Ｎ，３．５２．
【０５０４】
（実施例１１．３８）
トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点１５４−１５７℃．Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４４．５８；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．４７．検出Ｃ，４４．６３；Ｈ，３．０７；Ｎ，３．４７．
【０５０５】
（実施例１１．３９）
トランス−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１０８℃．Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ６ＢｒＦＰに対する分析計算値：Ｃ，４１．６９；Ｈ，２．８０；Ｎ，３．２４．検出Ｃ，４１．９０；Ｈ，２．７６；Ｎ，３．０５
【０５０６】
（実施例１１．４０）
トランス−４−（２−ピリジル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（２−ピリジル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
融点９９−１０２℃  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，３．９０；Ｎ，８．３３．実測値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，３．４１；Ｎ，８．１４．
【０５０７】
（実施例１１．４１）
トランス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点１２６−１２９℃．Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４４．５８；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．４７．検出Ｃ，４４．７１；Ｈ，３．４９；Ｎ，３．４１．
【０５０８】
（実施例１１．４２）
トランス−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点１０８−１１１℃．Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．５８．実測値：Ｃ，５８．０４；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．５５．
【０５０９】
（実施例１１．４３）
トランス−４−（３−チオフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３−チフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
融点９４−９６℃．Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ６ＰＳに対する分析計算値：Ｃ，４５．７５；Ｈ，３．５４；Ｎ，４．１０．実測値：Ｃ，４５．６５；Ｈ，３．２１；Ｎ，４．２４．
【０５１０】
（実施例１１．４４）
トランス−４−（３−フラニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（３−フラニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
融点１０８−１１１℃．Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ７Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，３．７２；Ｎ，４．３１．実測値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，３．６１；Ｎ，４．２６．
【０５１１】
（実施例１１．４５）
トランス−４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）．融点１０５−１０６℃．Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ６ＢｒＣｌＰに対する分析計算値：Ｃ，４０．１６；Ｈ，２．７０；Ｎ，３．１２．実測値：Ｃ，３９．９７；Ｈ，２．８６；Ｎ，３．０６．
【０５１２】
（実施例１１．４６）
トランス−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）．融点１２０−１２２℃．Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，３．２６；Ｎ，３．７７．実測値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．８７．
【０５１３】
（実施例１１．４７）
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）．融点８５−８７℃．Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，３．２６；Ｎ，３．７７．実測値：Ｃ，４８．８２；Ｈ，３．５５；Ｎ，３．８４．
【０５１４】
（実施例１１．４８）
トランス−４−シス−６−（ジフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
平衡化なしでトランス−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオール（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ａｒａｋｉ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、４６、１５６８５−１５６９０）で開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点１１８−１２１℃．Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．４１．実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．４４；Ｎ，３．５３．
【０５１５】
（実施例１１．４９）
トランス−４−トランス−６−（ジフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
平衡化なしでシス−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオール（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ａｒａｋｉ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、４６、１５６８５−１５６９０）で開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１４４−１４７℃．Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．４１．実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．３６．
【０５１６】
（実施例１１．５０）
シス−４−シス−６−（ジフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
平衡化なしでシス−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオール（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ａｒａｋｉ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、４６、１５６８５−１５６９０）で開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１３５−１３８℃．Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．４１．実測値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．４６．
【０５１７】
（実施例１１．５１）
シス−４−シス−５−（ジフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
平衡化なしでシス−１，２−ジフェニル−１，３−プロパンジオール（Ｋｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎ，Ｐ．，Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｋ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  １９８０、３４、３、２１３−２３４）で開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１３６−１３９℃．Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．４１．実測値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．８２．
【０５１８】
（実施例１１．５２）
トランス−４−トランス−５−（ジフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
平衡化なしでシス−１，２−ジフェニル−１，３−プロパンジオール（Ｋｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎ，Ｐ．，Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｋ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  １９８０、３４、３、２１３−２３４）で開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）．融点１７６−１７８℃．Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．４１．実測値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，４．４６；Ｎ，３．８０．
【０５１９】
（実施例１１．５３）
トランス−４−４−ジメチル−６−（フェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成：
段階Ａ：
−７８℃で窒素下において、乾燥エーテル（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５８．４ｇ、５７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（２１５ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ、５３８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。反応物を１０分間攪拌した後、酢酸エチル（５５ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。エーテル（５０ｍＬ）中の新たに蒸留したベンズアルデヒド（４７ｍＬ、４４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分にわたり添加し、混合物を室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）で０℃にてクエンチした。有機層を洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の付加生成物を得た。
【０５２０】
段階Ｂ：
−７８℃にて、乾燥エーテル中の粗製の縮合生成物（１０．６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ（６０ｍＬ、ＴＨＦ中の３．０Ｍ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を０℃にて塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％ＥｔＯＡｃ）、３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０５２１】
段階Ｃ：
平衡化なしで３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）．融点１３１−１３３℃．Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ６Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８６．実測値：Ｃ，５６．００；Ｈ，５．０３；Ｎ，３．８６．
【０５２２】
（実施例１１．５４）
シス−４−（３−クロロフェニル）−シス−５−メトキシ−（−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン及びトランス−４−（３−クロロフェニル）−シス−５−メトキシ−（−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン（１１．５５）の合成：
段階Ａ：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（３５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メトキシ−メチルアセタート（３８．８ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加漏斗によって添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した後、３−クロロベンズアルデヒド（２０．１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の５−５０％ＥｔＯＡｃ）、３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−メチルプロピオナート（３９ｇ）を淡黄色の油状物として生成した。
【０５２３】
段階Ｂ：
エタノール（５００ｍＬ）中の段階Ａから取得したエステル（３９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（６．２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を三回に分けて１０分間にわたり添加した。反応物を３時間還流し、エタノールを減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中で溶解し、水で洗浄して、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１−５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、ジオール（２８ｇ）を無色の油状物として得た。
【０５２４】
段階Ｃ：
アセトン（２５０ｍＬ）中のジオール（２８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）を添加し、続いてｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩加熱還流した。反応物を室温に冷まし、アセトンを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。ケタールをカラムクロマトグラフィーにより分離し（ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃ）、１，２−シスケタール（７．２６ｇ）及び１，２−トランスケタール（０．９ｇ）ジアステレオマーを得た。
【０５２５】
段階Ｄ：
１，２−シスケタール（４．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を７０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍＬ）中で溶解し、室温で一晩反応させた。反応物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄して、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１−５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、１，２−シスジオールジアステレオマー（３．５ｇ）を得た。
【０５２６】
上記の手順に従って１，２−トランスケタールジアステレオマーも加水分解し、１，２−トランス−ジオールジアステレオマーを得た。
【０５２７】
段階Ｅ：
実施例１１．１に記載の手順を使用し、１，２−シス−ジオールジアステレオマーを平衡化なしでリン酸化し、次の二つの異性体を得た。
【０５２８】
１１．５４：Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）．融点１１０−１１２℃．Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ７ＰＣｌに対する分析計算値：Ｃ，４８．０８；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．５０．実測値：Ｃ，４８．３５；Ｈ，３．５６；Ｎ，３．６９．
１１．５５：Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ）．融点１３１−１３４℃．Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ７ＰＣｌ．０．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．４４；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．４６．検出Ｃ，４７．２３；Ｈ，４．０１；Ｎ，３．４６．
【０５２９】
（実施例１２）
オキシ塩化リンを使用したトランス−４−（アリール）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン合成に対する一般的手順
０℃にて、ジクロロメタン中の１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールの溶液へ、オキシ塩化リン（３．４ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ナトリウム４−ニトロフェノキシド（１０．６３ｇ、６６ｍｍｏｌ）をシス／トランスクロロリン酸試薬の溶液へ添加し、オレンジ色の反応混合物を１時間加熱還流した。冷却した溶液を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ中で取り出し、ナトリウム４−ニトロフェノキシド（１０．６３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の反応混合物を３時間加熱還流した（ＨＰＬＣ、９５／５トランス／シス）。冷却した溶液を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機物を分離し、水酸化ナトリウムの０．３Ｎ溶液及びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。実施例１０にあるとおり酢酸エチルからの再結晶化により、リン酸塩試薬を得た。
【０５３０】
（実施例１３）
４−（アリール）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンのシス／トランス混合物におけるトランス異性体の濃縮に対する手順：
シス及びトランス異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離した後に４−ニトロフェノールを添加したことを除き、実施例１１にあるとおり、４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンのシス／トランス混合物を調製した。次の塩基で調製した４−ニトロフェノキシドの溶液へシス異性体の溶液を添加することにより、シス−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンをトランス異性体に異性化した。
【０５３１】
（実施例１３ａ）
室温にて、ＴＨＦ中の４−ニトロフェノールの溶液へ、水素化リチウム（１９．４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で３０分間攪拌した。リチウム４−ニトロフェノキシドの溶液へ、ＴＨＦ中のシス−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン（３００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。オレンジ色の反応混合物を室温で攪拌した。５時間後、比率は９２．９／５．４のトランス／シスであった（ＨＰＬＣ測定）。
【０５３２】
（実施例１３ｂ）
水素化リチウムの代わりにトリエチルアミンを使用して上記と同様。２０時間後、トランス／シス比率は９０．８／５．３であった。
【０５３３】
（実施例１３ｃ）
水素化リチウムの代わりにＤＢＵを使用して上記と同様。３時間後、トランス／シス比率は９０．８／５．３であった。
【０５３４】
鏡像異性的濃縮されたリン酸化剤の合成
（実施例１４）
鏡像異性的濃縮されたトランス−４−（アリール）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン合成に対する一般的手順
【０５３５】
【化１２１】
2009504677.tif 000111
【０５３６】
（実施例１４ａ）
（＋）−（４Ｒ）−トランス−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成
０℃にて、ＴＨＦ１５０ｍＬ中の４−ニトロフェノキシホスホロジクロリダート（７．６３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（＋）−（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０３ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。約２時間後、出発ジオールを消費し、２つの異性体の４−ニトロフェニルホスファートを形成して、追加のトリエチルアミン（８．３１ｍＬ）、続いて４−ニトロフェノール（８．２９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を洗浄し（０．４Ｍ  ＮａＯＨ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用して残留物をクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物４．２１３ｇを生成した。
【０５３７】
ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，明らかなｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ）．
融点：１１４−１１５℃．[α]Ｄ＝＋９１．７１．元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ６ＣｌＰに対する算出：Ｃ：４８．７３，Ｈ：３．５４，Ｎ：３．７９．実測値：Ｃ:４８．４４，Ｈ:３．２０，Ｎ:３．６５．
【０５３８】
（実施例１４ｂ）
（−）−（４Ｓ）−トランス−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成
【０５３９】
【化１２２】
2009504677.tif 000112
【０５４０】
同様の方法で、（−）−（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール３．１１６ｇから所望のリン酸塩４．４９２ｇを得た。
ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，明らかなｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ）．
融点：１１４−１１５℃．[α]Ｄ＝−９１．７１．元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ６ＣｌＰに対する算出：Ｃ：４８．７３，Ｈ：３．５４，Ｎ：３．７９．実測値：Ｃ:４８．６１，Ｈ:３．３６，Ｎ:３．６６．
【０５４１】
（実施例１４ｃ）（−）−（４Ｓ）−トランス−フェニル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成
実施例１３ｂのとおり異性化を４−ニトロフェノール及びトリエチルアミンで行ったことを除き、Ｓ−（−）−１−フェニル−１，３−プロパンジオールで開始し、実施例１１．１と同様。
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル４／１；Ｒｆ＝０．４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚ）：Ｃ’−プロトン：トランス−異性体５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０５４２】
（実施例１５）
鏡像異性的濃縮されたリン酸化試薬合成中の鏡像体過剰維持に対する一般的手順：
【０５４３】
（実施例１５ａ）
（−）−（４Ｓ）−トランス−（ピリジン−４−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成
【０５４４】
【化１２３】
2009504677.tif 000113
【０５４５】
オーバーヘッド攪拌機及び窒素入口を装備した１２Ｌの丸底フラスコに（Ｓ）−（−）−１−（ピリド−４−イル）−１，３−プロパンジオール（１．２ｋｇ、７．８３ｍｏｌ）及びピリジン（６Ｌ）を装入した。全固体を溶解するまで、混合物を室温で０．５時間激しく攪拌した。同時に、２２Ｌの３首フラスコにオーバーヘッド攪拌機、サーモカップル、冷却浴及び窒素入口を装備した。この容器に４−ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２．０１ｋｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びピリジン（６Ｌ）を装入した。生じた混合物を３．３℃に冷ました。ジオールを完全に溶解した後（０．５時間）、トリエチルアミン（１９０ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、若干濁った黄茶色の溶液を少しずつ２２Ｌフラスコ上の２Ｌの添加漏斗へ移した。溶液を冷ホスホロジクロリダート溶液へ３．２５時間にわたり添加した。添加完了後、冷却浴を排出し、攪拌を３時間継続した。この間に、５０Ｌの３首フラスコにオーバーヘッド攪拌機、サーモカップル、添加漏斗、冷却浴（氷水）及び窒素入口を装備した。次いで、このフラスコに水素化ナトリウム（１８０ｇ、４．５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｌ）を装入し、添加漏斗にＴＨＦ（１Ｌ）中の４−ヒトロフェノール（８１７ｇ、５．８７ｍｏｌ）の溶液を装入した。ニトロフェノール溶液を水素化ナトリウムの冷懸濁液へとゆっくり添加した。添加完了後、生じた明るいオレンジ色の懸濁液を室温で１時間攪拌した。ジオール−ジクロリダート反応物の完了を判断した後、暗色の懸濁液を真空ろ過した。ガラス器具及びろ過ケーキ（トリエチルアミン−ＨＣｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）ですすぎ、混合したろ液及びすすぎ液をオレンジ色のナトリウム４−ニトロフェノキシド懸濁液中に注いだ。次いで、生じた混合物を４０℃で３．５時間加熱し、その時点で、加熱マントルを停止し、反応物を室温で更に１１時間攪拌した。減圧下において、粗製の反応混合物を回転式蒸発装置で４５−５０℃にて濃縮した（オイルポンプ）。生じた濃厚な黒い泡沫状のタールを１．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２Ｌ）及び酢酸エチル（８Ｌ）中で溶解した。混合物を１２．５ガロンの分液漏斗に移し、１０分間攪拌して、相を分離した。酢酸エチル層を更なる１．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液１．３Ｌで洗浄した。混合した水層へ、ジクロロメタン（８Ｌ）を添加し、激しく攪拌した混合物を固体の重炭酸ナトリウムで慎重に中和した。層を分離し、水層をジクロロメタン（８Ｌ）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウム（６００ｇ）上で乾燥させ、ろ過した。大部分の溶媒を除去するまで、溶液を回転式蒸発装置で濃縮し、濃厚な懸濁液を生じた。２−プロパノール（５Ｌ）を添加し、蒸留液４Ｌを収集するまで蒸発を継続した。２−プロパノール（３Ｌ）を添加し、蒸留液３Ｌを収集するまで蒸発を継続した。濃厚なスラリーを２−プロパノール（２Ｌ）で希釈し、混合物を冷却しながら（氷浴）１時間攪拌した。固体をろ過により収集し、２−プロパノール（２Ｌ）で洗浄して、１．８６ｋｇの恒量になるまで真空オーブンで乾燥させた（−３０ｉｎ  Ｈｇ、５５℃、１８時間）。
【０５４６】
融点１４０−１４２℃
比旋光度＝−８０．３５０（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；ｅｅ＝９９＋％トランス
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ、移動相＝５０：５０、２−プロパノール：ヘキサン、無勾配、流速＝１．０ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、２５４ｎｍにてＵＶ検出
シス／トランス平衡化をＨＰＬＣにより監視した。９２％トランス、６．６％シス、室温で停止＝トランス異性体６．９分及びシス異性体１０．９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．７１（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
【０５４７】
実施例１５ｂ：（−）−（４Ｓ）−（−）−（ピリジン−４−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの合成
１Ｌの３首丸底フラスコに機械攪拌機、添加漏斗、サーモメータ及びＮ２入口を装備した。フラスコにＳ−（−）−１−（ピリド−４−イル）−プロパン−１，３−ジオール（２５ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）を装入し、生じた懸濁液をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４３ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）と１５分間にわたりゆっくりと処理した。室温で３０分間攪拌した後、Ｎ２気流下においてできるだけ速やかに、固体としての４−ニトロフェニルホスホロジクロリダート（４１．８１ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス−アセトンの冷却浴を用い、反応混合物の内部温度を−１０℃に調節した。反応温度を＜−５℃で維持しながら、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のトリエチルアミンの溶液（７９ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン溶液の添加を完了して３０分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過して、トリエチルアミン−塩酸塩を除去し、ろ液がかすかな吸収のみを示すまで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄する。減圧下において、ろ液を１５０−１７５ｍＬの量に蒸発した。４−ニトロフェノール（７．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９ｍＬ）を濃縮した溶液へ添加し、生じたオレンジ色の反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物中で形成した固体をろ過により収集し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で５５℃にて乾燥させ、所望の生成物３１．９６ｇを得た。同様の分析データは実施例１５ａのとおり。
【０５４８】
（実施例１６）
トランス−ホスファートの添加による２’−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシンのプロドラッグ調製：
１６．１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５４９】
【化１２４】
2009504677.tif 000114
【０５５０】
段階Ａ：
無水アセトン（１４５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（米国特許第６，７７７，３９５号）（１０ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３．８ｇ、０．１８ｍｏｌｅ）及びオルトギ酸トリエチル（３１．２ｍＬ、２８．５ｍｏｌｅ）を室温で添加した。反応物を〜８０℃に温め、窒素化において３時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）、イソプロピリデン誘導体（８．６ｇ）を白い固体として得た。
【０５５１】
段階Ｂ：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドを添加し、窒素下において３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を−５５℃に冷却し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のリン酸化剤（この調製を実施例１１．１で説明）（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に温め、窒素下において２時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発し、クロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン保護のプロドラッグ０．０７０ｇを黄色の固体として得た。
【０５５２】
段階Ｃ：
上記の段階から取得したプロドラッグ（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を予冷した７５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中で溶解し、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨにおける１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）、表題化合物０．１４２ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０５５３】
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３８−１４１℃．Ｃ２１Ｈ２４ＣＩＮ４Ｏ７Ｐ．０．４ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４７．１８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．２８．実測値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．１１．
実施例１−１５のリン酸化剤を使用し、次の実施例を実施例１６．１の段階Ａ−Ｃに記載どおり合成した。
【０５５４】
１６．２：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５５５】
【化１２５】
2009504677.tif 000115
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４５−１４８℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７Ｆ２Ｐ．１．３５Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４２．４５；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．６２．実測値：Ｃ，４２．１８；Ｈ，３．７７；Ｎ，８．４２．
【０５５６】
１６．３：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５５７】
【化１２６】
2009504677.tif 000116
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２８−１３０℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＦＣｌＰ．２Ｈ２Ｏ．１．９ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．１１；Ｈ，３．７３；Ｎ，７．１７．実測値：Ｃ，３８．０４；Ｈ，３．２８；Ｎ，７．０２．
【０５５８】
１６．４：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[６，６−ジメチル−４−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５５９】
【化１２７】
2009504677.tif 000117
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４０−１４２℃．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｐ．１Ｈ２Ｏ．０．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，５．５７；Ｎ，９，８６．実測値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．９６．
【０５６０】
１６．５：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５６１】
【化１２８】
2009504677.tif 000118
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３５−１３８℃．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ７Ｐ．０．２Ｈ２Ｏ．０．４ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４６．８７；Ｈ，４．６３；Ｎ，１０．２２．実測値：Ｃ，４７．０２；Ｈ，４．２５；Ｎ，９．９９．
【０５６２】
１６．６：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンメタンスルホン酸塩
【０５６３】
【化１２９】
2009504677.tif 000119
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２５−１２８℃．Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ７ＣｌＰ．１．６ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３９．７６；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．２１．Ｓ，７．５２．実測値：Ｃ，３９．３９；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．３０；Ｓ，７．９６．
【０５６４】
１６．７：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５６５】
【化１３０】
2009504677.tif 000120
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１８３−１８５℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．４５；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．８３．実測値：Ｃ，４７．７８；Ｈ，５．４７；Ｎ，１３．７７．
【０５６６】
１６．８：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５６７】
【化１３１】
2009504677.tif 000121
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ７Ｐ．０．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，４．９６；Ｎ，１１．２１．実測値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．９４．
【０５６８】
１６．９：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５６９】
【化１３２】
2009504677.tif 000122
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ７Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．７０；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．９３．実測値：Ｃ，４４．５８；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．５６．
【０５７０】
１６．１０：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５７１】
【化１３３】
2009504677.tif 000123
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３２−１３５℃．Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ７Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．７；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．９３．実測値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．８２．
【０５７２】
１６．１１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５７３】
【化１３４】
2009504677.tif 000124
Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３２−１３５℃．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ７ＢｒＰ．０．５Ｈ２Ｏ．０．５ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４３．３６；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．４９．実測値：Ｃ，４３．３７；Ｈ，４．８０；Ｎ，１１．１６．
【０５７４】
１６．１２：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５７５】
【化１３５】
2009504677.tif 000125
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１１５−１１８℃．Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．４ＥｔＯＡｃ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５１．２５；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．５８．実測値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．３５．
【０５７６】
１６．１３：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０５７７】
【化１３６】
2009504677.tif 000126
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７４−１７７℃．Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ９Ｐ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．０３．実測値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，４．８２；Ｎ，８．１．
【０５７８】
１６．１４：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５７９】
【化１３７】
2009504677.tif 000127
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８７−１９０℃．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ７Ｐ．Ｈ２Ｏ．０．２ＤＭＦに対する分析計算値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．７７．実測値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．９６．
【０５８０】
１６．１５：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５８１】
【化１３８】
2009504677.tif 000128
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦＮ４Ｏ７Ｐ．１．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４２．２７；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．３９．実測値：Ｃ，４２．２６；Ｈ，４．０３；Ｎ，９．３６．
【０５８２】
１６．１６：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４，６−シス−ジフェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０５８３】
【化１３９】
2009504677.tif 000129
Ｒｆ＝０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４０−１４３℃．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｐ．１．２５Ｈ２Ｏ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．１３．実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．９９．
【０５８４】
１６．１７：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５８５】
【化１４０】
2009504677.tif 000130
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３０−１３４℃．Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．９９．実測値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，４．１３；Ｎ，８．９８．
【０５８６】
１６．１８：４−アミノ−７−（トランス−５’−Ｏ−[４，６−シス−ジフェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０５８７】
【化１４１】
2009504677.tif 000131
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点＞２２０℃．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．９Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．８５．実測値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，５．９７；Ｎ，９．８８．
【０５８８】
１６．１９：４−アミノ−７−（トランス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５８９】
【化１４２】
2009504677.tif 000132
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１１６−１２０℃．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ７ＢｒＰ．１Ｈ２Ｏ．０．６ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．１７．実測値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，４．４２；Ｎ，１０．８２．
【０５９０】
１６．２０：４−アミノ−７−（トランス−５’−Ｏ−[４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５９１】
【化１４３】
2009504677.tif 000133
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８４−１８８℃．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．５９；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．０９．実測値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，４．９６；Ｎ，１０．１０．
【０５９２】
１６．２１：４−アミノ−７−（トランス−５’−Ｏ−[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５９３】
【化１４４】
2009504677.tif 000134
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２０−１２４℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．５０；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．１１．実測値：Ｃ，４５．３２；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．２６．
【０５９４】
１６．２２：４−アミノ−７−（トランス−５’−Ｏ−[４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０５９５】
【化１４５】
2009504677.tif 000135
Ｒｆ＝０．７５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１６０−１６３℃．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｐ．１．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．７６．実測値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．７１．
【０５９６】
１６．２３：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[シス−（５−メトキシ−４−フェニル）２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０５９７】
【化１４６】
2009504677.tif 000136
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１１６−１２０℃．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ８ＰＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．３９；Ｈ，４．２０；Ｎ，７．５４．実測値：Ｃ，３９．９５；Ｈ，３．８５；Ｎ，７．３８．
【０５９８】
１６．２４：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[トランス−（５−メトキシ−４−フェニル）２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０５９９】
【化１４７】
2009504677.tif 000137
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４０−１４３℃．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ８ＰＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ．２．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７．８９；Ｈ，４．００；Ｎ，６．７０．実測値：Ｃ，３７．７３；Ｈ，３．６１；Ｎ，６．８５．
【０６００】
１６．２５：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６０１】
【化１４８】
2009504677.tif 000138
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１９３−１９６℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＰＣｌＢｒ．１．７５Ｈ２Ｏ．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７，５７；Ｈ，３．７７；Ｎ，７．６２．実測値：Ｃ，３７．２０；Ｈ，３．４９；Ｎ，７．３６．
【０６０２】
１６．２６：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６０３】
【化１４９】
2009504677.tif 000139
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８２−１８５℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７Ｃｌ２Ｐ．０．３ＭｅＯＨ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．３７；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．９３．実測値：Ｃ，４５．３６；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．５８．
【０６０４】
１６．２７：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６０５】
【化１５０】
2009504677.tif 000140
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３５−１４０℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７Ｆ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．５６．実測値：Ｃ，４７．２９；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．２８．
【０６０６】
１６．２８：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６０７】
【化１５１】
2009504677.tif 000141
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２６−１２８℃．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，４．９６；Ｎ，１０．５９．実測値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．３．
【０６０８】
１６．２９：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６０９】
【化１５２】
2009504677.tif 000142
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１１５−１２０℃．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４２．６１；Ｈ，４．０２；Ｎ，８．２８．実測値：Ｃ，４２．７８；Ｈ，４．０７；Ｎ，８．２７．
【０６１０】
１６．３０：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６１１】
【化１５３】
2009504677.tif 000143
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１３２−１３６℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．０３Ｈ２Ｏ．０．７ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４６．５２；Ｈ，４．７９；Ｎ，１３．１４．実測値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，４．３９；Ｎ，１３．５０．
【０６１２】
１６．３１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６１３】
【化１５４】
2009504677.tif 000144
Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２２−１２５℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＦＢｒＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．１２；Ｈ，３．９２；Ｎ，９．４０．実測値：Ｃ，４２．８２；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．５７．
【０６１４】
１６．３２：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６１５】
【化１５５】
2009504677.tif 000145
Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３４−１３８℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．６２；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．８８．実測値：Ｃ，４７．８９；Ｈ，５．０８；Ｎ，１３．９７．
【０６１６】
１６．３３：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６１７】
【化１５６】
2009504677.tif 000146
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点８８−９０℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．２．３Ｈ２Ｏ．１．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．６９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１０．５０．実測値：Ｃ，４０．３８；Ｈ，４．８６；Ｎ，１０．９０．
【０６１８】
１６．３４：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（フェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６１９】
【化１５７】
2009504677.tif 000147
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７７−１８０℃．Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．１ＥｔＯＡｃ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．０３．実測値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．７５．
【０６２０】
１６．３５：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６２１】
【化１５８】
2009504677.tif 000148
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８２−１８４℃．Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ７ＣｌＰ．２．０Ｈ２Ｏ．２．９ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３６．６８；Ｈ，３．５５；Ｎ，６．３８．実測値：Ｃ，３６．３３；Ｈ，３．３５；Ｎ，６．４４．
【０６２２】
１６．３６：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６２３】
【化１５９】
2009504677.tif 000149
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７７−１８０℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｐ．１．９Ｈ２Ｏ．１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．４６；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．３４．実測値：Ｃ，４２．０７；Ｈ，４．０２；Ｎ，８．６８．
【０６２４】
１６．３７：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６２５】
【化１６０】
2009504677.tif 000150
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点８０−８５℃．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ８ＦＰ．０．４Ｈ２Ｏ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．１１；Ｈ，３．８２；Ｎ，７．３７．実測値：Ｃ，４１．１３；Ｈ，３．５０；Ｎ，７．５４．
【０６２６】
１６．３８：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６２７】
【化１６１】
2009504677.tif 000151
Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．融点１３８−１４１℃．Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ４Ｏ７Ｐ．０．３Ｈ２Ｏ．０．９ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．００；Ｈ，３．８８；Ｎ，８．８０．実測値：Ｃ，４２．７３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．５５．
【０６２８】
１６．３９：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６２９】
【化１６２】
2009504677.tif 000152
Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１０１−１０３℃．Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ７Ｐ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３７；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．７４．実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．４３．
【０６３０】
１６．４０：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６３１】
【化１６３】
2009504677.tif 000153
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．２Ｈ２Ｏ．０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４８．５８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．７６．実測値：Ｃ，４８．８６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１２．７０．
【０６３２】
１６．４１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０６３３】
【化１６４】
2009504677.tif 000154
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４５−１４８℃．Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ７ＰＣｌ．０．７ＣＨ２Ｃｌ２．１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．９３；Ｈ，３．７９；Ｎ，７．９２；Ｆ９．６７．実測値：Ｃ，４０．４３；Ｈ，３．７７；Ｎ，８．２２；Ｆ，９．４７．
【０６３４】
１６．４２：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−フェニル−５，６−テトラメチレン−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６３５】
【化１６５】
2009504677.tif 000155
Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１１０−１１３℃．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｐ．２．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．８９．実測値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．９１．
【０６３６】
１６．４３：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６３７】
【化１６６】
2009504677.tif 000156
Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１５７−１６０℃．Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．２．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．８２．実測値：Ｃ，４８．５０；Ｈ，５．７２；Ｎ，１２．７７．
【０６３８】
１６．４４：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６３９】
【化１６７】
2009504677.tif 000157
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＰＣｌ２．０．２Ｈ２Ｏ．０．３ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４６．３４；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．７４．実測値：Ｃ，４６．００；Ｈ，４．２６；Ｎ，９．４３．
【０６４０】
１６．４５：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６４１】
【化１６８】
2009504677.tif 000158
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．
【０６４２】
１６．４６：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６４３】
【化１６９】
2009504677.tif 000159
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．
【０６４４】
１６．４７：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−フェニル−２−オキソ−６−スピロシクロヘキシル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６４５】
【化１７０】
2009504677.tif 000160
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ７Ｐ．０．２Ｈ２Ｏ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５５．５１；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．５２．実測値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．１８．
【０６４６】
１６．４８：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−フェニル−２−オキソ−６−スピロシクロヘキシル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６４７】
【化１７１】
2009504677.tif 000161
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｐ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，５．００；Ｎ，８．６９．実測値：Ｃ，４９．９９；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．６８．
【０６４８】
１６．４９：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（４−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６４９】
【化１７２】
2009504677.tif 000162
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ７Ｐ．に対して算出したＭＨ＋：５０６．実測値：５０６．
【０６５０】
１６．５０：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６５１】
【化１７３】
2009504677.tif 000163
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｐ．２．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．６７；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．９０．実測値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１２．５４．
【０６５２】
１６．５１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６５３】
【化１７４】
2009504677.tif 000164
Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ７Ｐ．２．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．０５；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．７４．実測値：Ｃ，４８．３６；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．６２．
【０６５４】
１６．５２：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−６−スピロシクロプロピル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６５５】
【化１７５】
2009504677.tif 000165
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１２％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ９Ｐ．１．６Ｈ２Ｏ．０．５ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４２．２６；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．７２．実測値：Ｃ，４１．９５；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．４３．
【０６５６】
（実施例１７）
トランス−ホスファートの添加による２’−Ｃ−ベータ−メチル−７−デアザグアノシンのプロドラッグ調製：
米国特許６，７７７，３９５号に記載どおりに親ヌクレオシドの２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。実施例１６の段階Ａ、Ｂ及びＣにある手順に従って、ヌクレオシドを対応するプロドラッグに変換した。
【０６５７】
次の実施例を段階Ａ−Ｃに記載どおり合成した。
【０６５８】
１７．１：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６５９】
【化１７６】
2009504677.tif 000166
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ８Ｐ．１．２ＣＦ３ＣＯ２ＮＨ４．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．２２；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．１３．実測値：Ｃ，３７．９３；Ｈ，３．８０；Ｎ，９．４０．
【０６６０】
１７．２：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６１】
【化１７７】
2009504677.tif 000167
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７５℃．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ８Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．０７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．４６．実測値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．１６．
１７．３：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６２】
【化１７８】
2009504677.tif 000168
Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦＮ４Ｏ８Ｐ．０．５Ｈ２Ｏ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．３８；Ｈ，３．９３；Ｎ，９．０２．実測値：Ｃ，４１．６０；Ｈ，４．３２；Ｎ，８．７７．
【０６６３】
１７．４：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６６４】
【化１７９】
2009504677.tif 000169
Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１４２−１４５℃．Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ８Ｐ．０．７Ｈ２Ｏ．０．９ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．８９；Ｈ，３．８６；Ｎ，８．１６．実測値：Ｃ，３９．５３；Ｈ，３．６５；Ｎ，８．４３．
【０６６５】
１７．５：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６６】
【化１８０】
2009504677.tif 000170
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ８ＦＣｌＰ．１．４Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．２４；Ｈ，４．７８；Ｎ，９，８３．実測値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．３１．
【０６６７】
１７．６：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６８】
【化１８１】
2009504677.tif 000171
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１７０−１７３℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｐ．２．０Ｈ２Ｏ．０．４ＣＦ３ＣＯ２ＮＨ４に対する分析計算値：Ｃ，４２．４５；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．９９．実測値：Ｃ，４２．２８；Ｈ，４．７６；Ｎ，９．９６．
【０６６９】
１７．７：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６７０】
【化１８２】
2009504677.tif 000172
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ８Ｐ．１．２５Ｈ２Ｏ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４４．９２；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．７９．実測値：Ｃ，４４．９３；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．０８．
【０６７１】
１７．８：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン‐２−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６７２】
【化１８３】
2009504677.tif 000173
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．融点１８０−１９０℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ８Ｐ．１．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．３ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４１．２３；Ｈ，３．９１；Ｎ，１０．５０．実測値：Ｃ，４０．９６；Ｈ，３．４６；Ｎ，１１．０５．
【０６７３】
１７．９：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６７４】
【化１８４】
2009504677.tif 000174
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８５−１８８℃．Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ８Ｆ３Ｐ．０．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．５０；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．６０．実測値：Ｃ，４３．５５；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．９８．
【０６７５】
１７．１０：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６７６】
【化１８５】
2009504677.tif 000175
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．融点１７０−１８０℃．
【０６７７】
１７．１１：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６７８】
【化１８６】
2009504677.tif 000176
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８２−１８５℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｆ２Ｐ．０．３ＥｔＯＡｃ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４６．９９；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．７０．実測値：Ｃ，４７．２６；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．４６．
【０６７９】
１７．１２：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８０】
【化１８７】
2009504677.tif 000177
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７７−１８０℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｃ１２Ｐ．０．１ＥｔＯＡｃ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４４．１６；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．４５．実測値：Ｃ，４４．３３；Ｈ，４．４４；Ｎ，９．１８．
【０６８１】
１７．１３：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８２】
【化１８８】
2009504677.tif 000178
Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１３８−１４１℃．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ８Ｐ．２．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１３．１４．実測値：Ｃ，４５．１２；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．８９．
【０６８３】
１７．１４：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８４】
【化１８９】
2009504677.tif 000179
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７０℃．Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ８Ｐ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．９３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．４２．実測値：Ｃ，４６．９２；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．４４．
【０６８５】
１７．１５：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８６】
【化１９０】
2009504677.tif 000180
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７５−１７９℃．Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦＮ４Ｏ８Ｐ．０．５Ｈ２Ｏ．０．５ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４３．０１；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．７２．実測値：Ｃ，４３．０３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．４９．
【０６８７】
１７．１６：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８８】
【化１９１】
2009504677.tif 000181
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２８−１３３℃．Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ８Ｐ．１．１Ｈ２Ｏ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４７．４８；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．２５．実測値：Ｃ，４７．６１；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．９１．
【０６８９】
１７．１７：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６９０】
【化１９２】
2009504677.tif 000182
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１８７−１９０℃．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ８Ｐ．２Ｈ２Ｏ．１．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４７．２３；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．４４．実測値：Ｃ，４６．８３；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．３１．
【０６９１】
１７．１８：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[６．６−ジメチル−４−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６９２】
【化１９３】
2009504677.tif 000183
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１９２−１９４℃．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ８Ｐ．２．０Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４４．７８；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．３６．実測値：Ｃ，４４．４０；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．２２．
【０６９３】
１７．１９：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[シス−（５−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９４】
【化１９４】
2009504677.tif 000184
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１４８−１５１℃．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ９ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．９６；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．７５．実測値：Ｃ，４６．０３；Ｈ，４．８０；Ｎ，９．６４．
【０６９５】
１７．２０：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０６９６】
【化１９５】
2009504677.tif 000185
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点２１５−２２０℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．８３；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．４８．実測値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，３．７７；Ｎ，８．５０．
【０６９７】
１７．２１：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９８】
【化１９６】
2009504677.tif 000186
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８０℃．Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ８Ｐ．１．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４２．６７；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．４８．実測値：Ｃ，４２．５１；Ｈ，４．６０；Ｎ，９．５８．
【０６９９】
１７．２２：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７００】
【化１９７】
2009504677.tif 000187
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１９２−１９５℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｃｌ２Ｐ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．２ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．３１．実測値：Ｃ，４４．４０；Ｈ，３．９４；Ｎ，９．２１．
【０７０１】
１７．２３：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ビス−（トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７０２】
【化１９８】
2009504677.tif 000188
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１５５−１７５℃．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ４Ｏ８Ｐ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４３．２２；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．７６．実測値：Ｃ，４３．０８；Ｈ，４．０３；Ｎ，８．９４．
【０７０３】
１７．２４：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７０４】
【化１９９】
2009504677.tif 000189
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１４５−１６５℃．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｐ．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．６８；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．６９．実測値：Ｃ，４５．３１；Ｈ，４．８８；Ｎ，９．７１．
【０７０５】
１７．２５：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７０６】
【化２００】
2009504677.tif 000190
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１７５℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｃ１２Ｎ４Ｏ８Ｐ．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４３．５４；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．６７．実測値：Ｃ，４３．３２；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．５５．
【０７０７】
１７．２６：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７０８】
【化２０１】
2009504677.tif 000191
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８５−１８９℃．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ８ＢｒＰ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７．１６；Ｈ，３．３２；Ｎ，９．４２．実測値：Ｃ，３７．２３；Ｈ，３．４４；Ｎ，９．３３．
【０７０９】
１７．２７：２−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃメチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７１０】
【化２０２】
2009504677.tif 000192
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ８Ｐ．１Ｈ２Ｏ．０．４ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．８１．実測値：Ｃ，４７．４０；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．７８．
【０７１１】
（実施例１８）
５’−Ｏ−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン：
【０７１２】
【化２０３】
2009504677.tif 000193
【０７１３】
２’−Ｃ−メチルアデノシンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１７９８に記載どおり生成した。
【０７１４】
段階Ａ：
置換ジオールからの環状ホスホルアミダイト合成に対する一般的手順：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の市販のジイソプロピルホスホルアミドジクロリド（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，３−ジオール（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加した。反応物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をろ過して塩を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１，３−ジオールの純粋な環状ジイソプロピルホスホルアミダイトを得た。
【０７１５】
段階Ｂ：
ヌクレオシド−環状ホスホルアミダイトのカップリング及び酸化に対する一般的手順：
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、６１、７９９６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）及び環状ホスホルアミダイト（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンズイミダゾリウムトリフラート（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。混合物を−４０℃で冷却した後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩放置した。減圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、純粋な環状プロピルのプロドラッグを生じた。
【０７１６】
Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１２％ＭｅＯＨ）．融点１５３℃．Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ７Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４６．９３；Ｈ，４．５３；Ｎ，１３．６３．実測値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１３．６８．
【０７１７】
（実施例１９）
シス−５’−Ｏ−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルグアノシン：
【０７１８】
【化２０４】
2009504677.tif 000194
２’−Ｃ−メチルグアノシンをＷＯ０１／９０１２１に記載のとおり生成した。
【０７１９】
実施例１６の段階Ａ、Ｂ及びＣにある手順に従って、ヌクレオシドを対応するプロドラッグに変換した。
【０７２０】
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＭｅＯＨ）．融点＞２３０℃．Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ８Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４５．５１；Ｈ，４．３９；Ｎ，１３．２７．実測値：Ｃ，４５．８９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．２３．
【０７２１】
（実施例２０）
シス−５’−Ｏ―[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルグアノシン
【０７２２】
【化２０５】
2009504677.tif 000195
【０７２３】
実施例１４に記載どおりに調製したリン酸化剤を使用し、本化合物を実施例１９と同様の配列で合成した。
【０７２４】
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点＞１８０℃．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ８ＣＩＰ．１．０Ｈ２Ｏ．０．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．７２；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．９９．実測値：Ｃ，４０．４３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１１．３４．
【０７２５】
（実施例２１）
トランス−ホスファートの添加による２’−Ｃ−メチルアデノシンのプロドラッグ調製：
２’−Ｃ−メチルアデノシンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１７０８に記載どおり生成した。
【０７２６】
実施例１６の段階Ａ、Ｂ及びＣにある手順に従って、ヌクレオシドを対応するプロドラッグに変換した。
【０７２７】
段階Ｂで用いられるトランス−リン酸化剤を実施例１−１５に記載の手順により合成する。
【０７２８】
２１．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７２９】
【化２０６】
2009504677.tif 000196
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）．融点１２５−１２８℃．Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ７Ｐ．１．７ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．８３；Ｈ，３．５３；Ｎ，９．９２．実測値：Ｃ，３９．５２；Ｈ，３．４６；Ｎ，１０．２１．
【０７３０】
２１．２：シス−５’−Ｏ−[４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７３１】
【化２０７】
2009504677.tif 000197
Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１５３−１５６℃．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，４．８６；Ｎ，１６．０９．実測値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１５．７５．
【０７３２】
２１．３：シス−５’−Ｏ−[４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７３３】
【化２０８】
2009504677.tif 000198
Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点７５−７８℃．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．３ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４５．２５；Ｈ，４．２３；Ｎ，１３．００．実測値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，３．９４；Ｎ，１２．６９．
【０７３４】
２１．４：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７３５】
【化２０９】
2009504677.tif 000199
Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．融点１２０−１２３℃．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．５Ｈ２Ｏ．０．１Ｃ６Ｈ１４に対する分析計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，４．８５；Ｎ，１２．７６．実測値：Ｃ，４５．０４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．５９．
【０７３６】
２１．５：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７３７】
【化２１０】
2009504677.tif 000200
Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．２．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４３．６０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１６．０６．実測値：Ｃ，４３．３５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１６．０５．
【０７３８】
２１．６：シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７３９】
【化２１１】
2009504677.tif 000201
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１０８−１１０℃．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ７ＢｒＰ．１．５Ｈ２Ｏ．０．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．７２；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．１４．実測値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．１８．
【０７４０】
２１．７：シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７４１】
【化２１２】
2009504677.tif 000202
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１１８−１２０℃．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．２．０Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．１４；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．３７．実測値：Ｃ，４０．３６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１３．６３．
【０７４２】
２１．８：シス−５’−Ｏ−[４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７４３】
【化２１３】
2009504677.tif 000203
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１８５−１８７℃．Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ９ＰＳ．０．６Ｈ２Ｏ．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４２．０１；Ｈ，４．４１；Ｎ，１１．０３．実測値：Ｃ，４１．９３；Ｈ，４．７３；Ｎ，１０．９７．
【０７４４】
２１．９：シス−５’−Ｏ−[４−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７４５】
【化２１４】
2009504677.tif 000204
Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１３７−１４０℃．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．５Ｈ２Ｏ．０．４ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，１５．５４；Ｎ，５．４４．実測値：Ｃ，４５．８８；Ｈ，１５．１９；Ｎ，５．０９．
【０７４６】
２１．１０：シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７４７】
【化２１５】
2009504677.tif 000205
Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ７ＢｒＰ．１．０Ｈ２Ｏ．０．４ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４０．５２；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．７６．実測値：Ｃ，４０．３９；Ｈ，４．２２；Ｎ，１３．４２．
【０７４８】
２１．１１：シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７４９】
【化２１６】
2009504677.tif 000206
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ５Ｏ７Ｐ．１．５Ｈ２Ｏ．０．１ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４０．７９；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１．８３．実測値：Ｃ，４０．４９；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１．４９．
【０７５０】
２１．１２：シス−５’−Ｏ−[４−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７５１】
【化２１７】
2009504677.tif 000207
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ９ＰＳ．１．４Ｈ２Ｏ．１．０ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，３９．７０；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．５２．実測値：Ｃ，３９．６１；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．２２．
【０７５２】
２１．１３：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７５３】
【化２１８】
2009504677.tif 000208
Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ７Ｃｌ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．９５；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．３２．実測値：Ｃ，３８．５６；Ｈ，３．５２；Ｎ，１０．５７．
【０７５４】
２１．１４：シス−５’−Ｏ−[４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７５５】
【化２１９】
2009504677.tif 000209
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ７ＦＰ．０．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４６．１８；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．９４．実測値：Ｃ，４６．０９；Ｈ，４．３９；Ｎ，１３．０１．
【０７５６】
２１．１５：シス−５’−Ｏ−[６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７５７】
【化２２０】
2009504677.tif 000210
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．０．５ＣＨ３ＯＨに対する分析計算値：Ｃ，４７．０９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．２０．実測値：Ｃ，４７．００；Ｈ，５．８１；Ｎ，１２．２１．
【０７５８】
２１．１６：シス−５’−Ｏ−[４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７５９】
【化２２１】
2009504677.tif 000211
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ７Ｃｌ２Ｐ．１．７ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．２．７Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３５．６３；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．８８．実測値：Ｃ，３５．１７；Ｈ，３．５５；Ｎ，８．８０．
【０７６０】
２１．１７：シス−５’−Ｏ−[４−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７６１】
【化２２２】
2009504677.tif 000212
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ７ＰＣｌＦ．０．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．９Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４０．７１；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．９９．実測値：Ｃ，４０．４６；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．９８．
【０７６２】
２１．１８：シス−５’−Ｏ−[４−（３−アセチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７６３】
【化２２３】
2009504677.tif 000213
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ８Ｐ．０．４ＣＨ２Ｃｌ２．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．０８；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．２６．実測値：Ｃ，４７．０３；Ｈ，４．９４；Ｎ，１２．１５．
【０７６４】
２１．１９：シス−５’−Ｏ−{４−[３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル]−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７６５】
【化２２４】
2009504677.tif 000214
Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ１０ＰＳ．０．６Ｈ２Ｏ．０．５ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４３．２８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．３６．実測値：Ｃ，４３．６５；Ｈ，４．８８；Ｎ，１１．９８．
【０７６６】
２１．２０：シス−５’−Ｏ−{４，４−ジメチル−６−（４−ピリジル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７６７】
【化２２５】
2009504677.tif 000215
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ７Ｐ．０．９Ｈ２Ｏ．０．４ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４６．１８；Ｈ，５．３６；Ｎ，１５．１０．実測値：Ｃ，４６．００；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．０９．
【０７６８】
２１．２１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７６９】
【化２２６】
2009504677.tif 000216
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ７ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏ．０．２ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４５．６３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．７９．実測値：Ｃ，４５．５３；Ｈ，４．７５；Ｎ，１２．５０．
【０７７０】
２１．２２：シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７７１】
【化２２７】
2009504677.tif 000217
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ７Ｆ２Ｐ．０．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．５９；Ｈ，４．５０；Ｎ，１３．２９．実測値：Ｃ，４５．４９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１３．３０．
【０７７２】
２１．２３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（４−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７７３】
【化２２８】
2009504677.tif 000218
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ７．１．７Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．８３；Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．５１．実測値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１６．３０．
【０７７４】
１２．２４：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７７５】
【化２２９】
2009504677.tif 000219
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．１ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４３．３８；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．９６．実測値：Ｃ，４３．３８；Ｈ，４．７１；Ｎ，９．７１．
【０７７６】
２１．２５：シス−５’−Ｏ−[４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７７７】
【化２３０】
2009504677.tif 000220
Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．０．１ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，４．８４；Ｎ，１６．１５．実測値：Ｃ，４８．８９；Ｈ，４．４２；Ｎ，１５．６８．
【０７７８】
２１．２６：シス−５’−Ｏ−[４−フェニル−２−オキソ−６−スピロシクロヘキシル−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７７９】
【化２３１】
2009504677.tif 000221
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．０．１ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，４４．６９；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．３１．実測値：Ｃ，４４．４０；Ｈ，５．００；Ｎ，９．３９．
【０７８０】
２１．２７：シス−５’−Ｏ−{４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスポスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７８１】
【化２３２】
2009504677.tif 000222
Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｎ５Ｏ７Ｐ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４３．３８；Ｈ，４．１６；Ｎ，１２．０５．実測値：Ｃ，４３．４１；Ｈ，３．８５；Ｎ，１２．０４．
【０７８２】
２１．２８：シス−５’−Ｏ−{４−[３−（２−フラニル）ピリジン−５−イル]−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７８３】
【化２３３】
2009504677.tif 000223
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ８Ｐ．３．０Ｈ２Ｏ．０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４５．６９；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．７８．実測値：Ｃ，４５．６４；Ｈ，５．０３；Ｎ，１４．０５．
【０７８４】
２１．２９：シス−５’−Ｏ−{４−[３−（２−チオフェニル）ピリジン−５−イル]−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７８５】
【化２３４】
2009504677.tif 000224
Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ７ＳＰ．２．３Ｈ２Ｏ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．０７；Ｈ，３．８４；Ｎ，１０．１３．実測値：Ｃ，３８．７０；Ｈ，３．６４；Ｎ，１０．２８．
【０７８６】
２１．３０：シス−５’−Ｏ−[４−（２−メトキシ−ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７８７】
【化２３５】
2009504677.tif 000225
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ８Ｐ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４１．０３；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．０５．実測値：Ｃ，４０．９６；Ｈ，４．９７；Ｎ，１３．７０．
【０７８８】
２１．３１：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７８９】
【化２３６】
2009504677.tif 000226
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｃ１２Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．３Ｈ２Ｏ．０．６ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，４．６２；Ｎ，１０．７４．実測値：Ｃ，４１．５７；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．８３．
【０７９０】
２１．３２：シス−５’−Ｏ−[６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７９１】
【化２３７】
2009504677.tif 000227
Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．２．０Ｈ２Ｏ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４４．３８；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．４５．実測値：Ｃ，４４．５６；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．２１．
【０７９２】
２１．３３：シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７９３】
【化２３８】
2009504677.tif 000228
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ７ＢｒＦＰ．３．４Ｈ２Ｏ．２．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．１ＥｔＯＡｃに対する分析計算値：Ｃ，３３．２７；Ｈ，３．５８；Ｎ，７．８２．実測値：Ｃ，３２．９４；Ｈ，３．２４；Ｎ，７．５２．
【０７９４】
２１．３４：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７９５】
【化２３９】
2009504677.tif 000229
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ７ＦＰ．１．８Ｈ２Ｏ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．３１；Ｈ，４．４５；Ｎ，９．６３．実測値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．３８．
【０７９６】
２１．３５：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０７９７】
【化２４０】
2009504677.tif 000230
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．００；Ｈ，４．９４；Ｎ，１２．７２．実測値：Ｃ，４７．６２；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．６７．
【０７９８】
２１．３６：シス−５’−Ｏ−[６，６−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０７９９】
【化２４１】
2009504677.tif 000231
Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｐに対して算出したＭＨ＋：５７５．実測値：５７５．
【０８００】
２１．３７：シス−５’−Ｏ−{４−[２−（２−フラニル）ピリジン−４−イル]−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル}−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８０１】
【化２４２】
2009504677.tif 000232
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ８Ｐ．１．５Ｈ２Ｏ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４２．０６；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．３２．実測値：Ｃ，４１．６７；Ｈ，４．３０；Ｎ，１１．１３．
【０８０２】
２１．３８：シス−５’−Ｏ−{[４−（２−メチルチオ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８０３】
【化２４３】
2009504677.tif 000233
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ９ＰＳ．２．４Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３８．７６；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．３３．実測値：Ｃ，３８．３９；Ｈ，４．１２；Ｎ，１２．０９．
【０８０４】
２１．３９：シス−５’−Ｏ−{[４−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８０５】
【化２４４】
2009504677.tif 000234
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏ７Ｐ．０．５Ｈ２Ｏ．２．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．４０；Ｈ，３．３３；Ｎ，１２．８５．実測値：Ｃ，３８．０９；Ｈ，３．２５；Ｎ，１２．５７．
【０８０６】
２１．４０：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジエチル−６−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８０７】
【化２４５】
2009504677.tif 000235
Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，６．１０；Ｎ，１３．００．実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，６．４０；Ｎ，１２．６１．
【０８０８】
２１．４１：シス−５’−Ｏ−[４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８０９】
【化２４６】
2009504677.tif 000236
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，５．３７；Ｎ，１６．３５．実測値：Ｃ，４６．６４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１６．１５．
【０８１０】
２１．４２：シス−５’−Ｏ−[６−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキサ−２−オキソホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８１１】
【化２４７】
2009504677.tif 000237
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．０ＣＨ３ＯＨに対する分析計算値：Ｃ，４２．３４；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．７３．実測値：Ｃ，４２．８２；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．６６．
【０８１２】
（実施例２２）
２’−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシンの環状プロドラッグの３’−アセチル誘導体調製に対する一般的手順：
ピリジン（３ｍＬ）中の５’−置換の環状プロピルプロドラッグ（０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水酢酸（０．６ｍＬ）を０℃にて添加した。反応物を０℃で１８時間放置した。過剰の無水酢酸をエタノール（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、追加のエタノール（２×５ｍＬ）で共沸した。粗残留物をクロマトグラフにかけ、純粋なモノアセチル化した化合物を固体として得た。
【０８１３】
２２．１：４−アミノ−７−（３’−Ｏ−アセチル−シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０８１４】
【化２４８】
2009504677.tif 000238
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．融点１８２−１８５℃．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ８Ｐ．１．５Ｈ２Ｏ．０．２ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．４３．実測値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，４．７８；Ｎ，１２．０９．
【０８１５】
２２．２：４−アミノ−７−（３’−Ｏ−アセチル−シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０８１６】
【化２４９】
2009504677.tif 000239
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点９０−９３℃．Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ８ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３９；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．８１．実測値：Ｃ，４８．７９；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．９１．
【０８１７】
（実施例２３）
２’−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシンの環状プロドラッグの２’，３’−環状カルボナート誘導体調製に対する一般的手順：
ＤＭＦ(２．５ｍＬ)中の５’−置換の環状プロピルプロドラッグ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を室温に温め、４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフにかけ、２’，３’−カルボナートを固体として得た。
【０８１８】
２３．１：４−アミノ−７−（２’，３’−Ｏ−カルボニル−シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０８１９】
【化２５０】
2009504677.tif 000240
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．融点１２７−１３０℃．Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ８ＰＣｌ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．６２；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．１０．実測値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，４．１０；Ｎ，１０．１３．
【０８２０】
２３．２：４−アミノ−７−（２’，３’−Ｏ−カルボニル−シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０８２１】
【化２５１】
2009504677.tif 000241
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．融点１９２−１９５℃．Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ８Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３７；Ｈ，４．６４；Ｎ，１３．４３．実測値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，４．３９；Ｎ，１３．６０．
【０８２２】
（実施例２４）
２’−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシンの環状プロドラッグの３’−Ｌ−バリニルエステル誘導体の調製：
２４．１：４−アミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリニル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
５’−置換の環状プロドラッグ（１６．５）を実施例１６に記載どおり生成した。
【０８２３】
段階Ａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｌ−バリン（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に温め、１時間攪拌した。生じた混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中の５’−置換の環状プロドラッグ（１６．５）の溶液（０．５０ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリエチルアミン（１．５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。５％−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより粗残留物をクロマトグラフにかけ、５’−置換の環状プロピルプロドラッグの３’−ＢＯＣ−Ｌ−バル誘導体（２００ｍｇ）を得た。
【０８２４】
段階Ｂ：
ＢＯＣ保護のプロドラッグ（２００ｍｇ）を予冷却した７０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＬ）中で１０℃にて溶解した。反応物を０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（２×５ｍＬ）で共沸した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％−２０％ＭｅＯＨで溶出することにより、粗残留物をクロマトグラフにかけ、ＢＯＣ脱保護のプロドラッグ（１４０ｍｇ）を得た。
【０８２５】
【化２５２】
2009504677.tif 000242
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．融点１３２−１３５℃．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ８ＣｌＰ．２．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．２．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４０．３８；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．７０．実測値：Ｃ，３９．９４；Ｈ，３．９３；Ｎ，７．４８．
【０８２６】
（実施例２５）
２’−Ｃ−メチル−７−デアザアデノシン５’−モノホスファートの環状プロドラッグにおける６−アジド誘導体調製：
米国特許第６，７７７，３９５号に記載どおり、４−クロロ−７−（２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを調製した。
【０８２７】
段階Ａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、アジ化ナトリウム（７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６０℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによりクロマトグラフにかけ、アジド置換生成物（１０２ｍｇ）を得た。
【０８２８】
２５．１：４−アジド−７−（２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０８２９】
【化２５３】
2009504677.tif 000243
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．融点１７９−１８０℃．Ｃ１２Ｈ１４Ｎ６Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，４．６１；Ｎ，２７．４４．実測値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，４．７１；Ｎ，２７．２８．
【０８３０】
段階Ｂ：
４−アジド−７−（２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの５’−置換モノホスファートの環状プロドラッグを実施例１６に記載どおり生成した。
【０８３１】
（実施例２６）
米国特許第６，７７７，３９５号に記載どおりに親ヌクレオシドを調製する。
【０８３２】
実施例１６の段階Ａ、Ｂ及びＣに記載どおりプロドラッグを合成する。リン酸化剤を実施例１１−１６に記載どおり生成した。
【０８３３】
２６．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシントリフルオロ酢酸塩
【０８３４】
【化２５４】
2009504677.tif 000244
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ７ＣｌＰ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．８３；Ｈ，３．６１；Ｎ，９．２９．実測値：Ｃ，３９．７０；Ｈ，３．５７；Ｎ，９．５５．
【０８３５】
２６．２：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８３６】
【化２５５】
2009504677.tif 000245
Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．２５ＣＨ３ＯＨに対する分析計算値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，４．６４；Ｎ，１１．９４．実測値：Ｃ，４３．５０；Ｈ，４．２５；Ｎ，１１．５５．
【０８３７】
２６．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３−ピリジル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８３８】
【化２５６】
2009504677.tif 000246
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，５．３７；Ｎ，１６．３５．実測値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１６．１４．
【０８３９】
２６．４：シス−５’−Ｏ−[６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３−ジオキサ−２−オキソ−ホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８４０】
【化２５７】
2009504677.tif 000247
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．８Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．２９．実測値：Ｃ，４８．６７；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．９４．
【０８４１】
２６．５：シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ジオキサ−２−オキソ−ホスホリナン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８４２】
【化２５８】
2009504677.tif 000248
Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，４．８０；Ｎ，１２．８４．実測値：Ｃ，４６．１２；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．６３．
【０８４３】
２６．６：シス−５’−Ｏ−（４，４−ジメチル−６−フェニル−１，２，３−ジオキサ−２−オキソ−ホスホリン−２−イル）−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８４４】
【化２５９】
2009504677.tif 000249
Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ７Ｐ．０．８Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．１２．実測値：Ｃ，５１．９１；Ｈ，５．９０；Ｎ，１２．７５．
【０８４５】
２６．７：シス−５’−[４−（４−（Ｓ）−ピリジル）−１，２，３−ジオキサ−２−オキソ−ホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２−アミノ−７−デアザ−アデノシン
【０８４６】
【化２６０】
2009504677.tif 000250
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ７Ｐ．１．３Ｈ２Ｏ．１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．５８；Ｈ，４．５１；Ｎ，１３．１１．実測値：Ｃ，４１．１４；Ｈ，４．１０；Ｎ，１３．５９．
【０８４７】
（実施例２７）
２７．１：２，４−ジアミノ−５−フルオロ−７−[５’−（４−（Ｓ）−シス−及びトランス−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキサ−２−オキソホスホリナン−２−イル）−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル]ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
プロドラッグを実施例１８の段階Ａ及びＢに記載どおり調製した。
【０８４８】
【化２６１】
2009504677.tif 000251
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ７Ｐに対して算出したＭＨ＋：５４４．実測値：５４４．
【０８４９】
（実施例２８）
プロドラッグを実施例２１に記載どおり合成した。
【０８５０】
Ｎ６−カルバマート形成に対する一般的手順：（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８：１６９７（２０００）。
【０８５１】
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）中のプロドラッグ（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ペンチルクロロホルマート（０．３７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分間にわたり滴下した。混合物を室温に温め、更に３０分間攪拌した後、メタノール（３ｍＬ）で反応をクエンチした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０８５２】
２８．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ−６−ｎ−ペンチルカルバモイル−アデノシントリフルオロ酢酸塩
【０８５３】
【化２６２】
2009504677.tif 000252
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ９ＣｌＰ．０．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，４．７５；Ｎ，９．７６．実測値：Ｃ，４６．００；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．９７．
【０８５４】
（実施例２９）
両プロドラッグを実施例２１に記載どおり合成した。実施例２４の段階Ａ及びＢに記載の次の手順により、バリナートエステルを形成した。
【０８５５】
２９．１：シス−（Ｓ）−５’−[４−（４−ピリジル）−１，３−ジオキサ−２−オキソホスホリナン−２−イル]−３’−Ｏ−Ｌ−バリニル−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０８５６】
【化２６３】
2009504677.tif 000253
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７Ｏ８Ｐ．１．７Ｈ２Ｏ．３．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．１Ｃ２Ｈ５Ｏ２に対する分析計算値：Ｃ，３７．９２；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．３２．実測値：Ｃ，３７．６５；Ｈ，３．７２；Ｎ，９．８７．
【０８５７】
２９．２：シス−（Ｓ）−５’−[４−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキサ−２−オキソホスホリナン−２−イル]−３’−Ｏ−Ｌ−バリニル−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０８５８】
【化２６４】
2009504677.tif 000254
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ８ＣｌＰ．１．２Ｈ２Ｏ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．４７；Ｈ，４．２６；Ｎ，９．７６．実測値：Ｃ，４０．０３；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．１９．
【０８５９】
（実施例３０）
５’−モノホスファートのプロドラッグを実施例２１に記載どおり生成した。２’，３’−カルボナートを実施例２３に記載の手順に従って調製した。
【０８６０】
３０．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（４−ピリジル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８６１】
【化２６５】
2009504677.tif 000255
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ８ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．３８；Ｈ，４．１７；Ｎ，１２．６０．実測値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，３．９７；Ｎ，１２．４１．
【０８６２】
３０．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８６３】
【化２６６】
2009504677.tif 000256
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ８ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．３８；Ｈ，４．１７；Ｎ，１２．６０．実測値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，３．９７；Ｎ，１２．４１．
【０８６４】
３０．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８６５】
【化２６７】
2009504677.tif 000257
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ８ＦＰ．０．７ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４４．８７；Ｈ，３．８９；Ｎ，１２．０６．実測値：Ｃ，４４．６７；Ｈ，３．８６；Ｎ，１２．０１．
【０８６６】
３０．４：シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８６７】
【化２６８】
2009504677.tif 000258
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２０Ｎ５Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．２５；Ｈ，３．９８；Ｎ，１２．５６．実測値：Ｃ，４４．８８；Ｈ，３．７４；Ｎ，１２．４７．
【０８６８】
３０．５：シス−５’−Ｏ−[６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８６９】
【化２６９】
2009504677.tif 000259
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ８Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．９９．実測値：Ｃ，４７．１５；Ｈ，４．８３；Ｎ，１１．９５．
【０８７０】
３０．６：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−フェニル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８７１】
【化２７０】
2009504677.tif 000260
Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ８Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５１．１１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．９６．実測値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．０９．
【０８７２】
３０．７：シス−５’−Ｏ−[４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８７３】
【化２７１】
2009504677.tif 000261
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ８Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４４．０７；Ｈ，３．５２；Ｎ，１２．３９．実測値：Ｃ，４３．６８；Ｈ，３．９０；Ｎ，１２．４３．
【０８７４】
３０．８：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８７５】
【化２７２】
2009504677.tif 000262
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ８Ｐ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，４．０９；Ｎ，１２．３６．実測値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，３．７５；Ｎ，１２．１８．
【０８７６】
３０．９：シス−５’−Ｏ−[６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８７７】
【化２７３】
2009504677.tif 000263
Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ８Ｐ．０．３ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４７．２０；Ｈ，４．１８；Ｎ，１１．８１．実測値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，３．８４；Ｎ，１１．５１．
【０８７８】
３０．１０：シス−５’−Ｏ−[６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８７９】
【化２７４】
2009504677.tif 000264
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ８Ｐ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，４．３９；Ｎ，１２．１１．実測値：Ｃ，４７．３０；Ｈ，３．９２；Ｎ，１１．９０．
【０８８０】
３０．１１：シス−５’−Ｏ−[６−（３，４−ジクロロフェニル）]−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８８１】
【化２７５】
2009504677.tif 000265
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ８Ｐに対して算出したＭＨ＋：６０１．実測値：６０１．
【０８８２】
３０．１２：シス−５’−Ｏ−[６−（３−フルオロフェニル）]−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８８３】
【化２７６】
2009504677.tif 000266
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ８ＦＰ．０．４Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．５８．実測値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．７１．
【０８８４】
３０．１３：シス−５’−Ｏ−[６−（ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８８５】
【化２７７】
2009504677.tif 000267
Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６Ｏ８Ｐ．２．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．１４；Ｎ，１４．７８．実測値：Ｃ，４６．３０；Ｈ，４．８０；Ｎ，１４．５６．
【０８８６】
３０．１４：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８８７】
【化２７８】
2009504677.tif 000268
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ８Ｐ．１．０Ｈ２Ｏ．０．５イミダゾールに対する分析計算値：Ｃ，４３．２８；Ｈ，３．８７；Ｎ，１３．４６．実測値：Ｃ，４３．２８；Ｈ，３．９２；Ｎ，１３．７９．
【０８８８】
３０．１５：シス−５’−Ｏ−[６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８８９】
【化２７９】
2009504677.tif 000269
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ８Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４６．０２；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．６７．実測値：Ｃ，４５．３９；Ｈ，３．１０；Ｎ，１０．７９．
【０８９０】
３０．１６：シス−５’−Ｏ−[６−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８９１】
【化２８０】
2009504677.tif 000270
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ８Ｐ．１．２ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，３８．８５；Ｈ，３．４２；Ｎ，９．３６．実測値：Ｃ，３８．５１；Ｈ，３．３８；Ｎ，９．６６．
【０８９２】
３０．１７：シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホラン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシントリフルオロ酢酸塩
【０８９３】
【化２８１】
2009504677.tif 000271
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ８ＢｒＰ．０．９Ｈ２Ｏ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７．０３；Ｈ，３．２２；Ｎ，１１．７８．実測値：Ｃ，３６．６８；Ｈ，３．１１；Ｎ，１２．１５．
【０８９４】
（実施例３１）
５’−保護のヌクレオシドによるヌクレオシドの２’，３’−カルボナート誘導体調製に対する一般的手順
段階Ａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヌクレオシド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を室温に温め、３時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄して、乾燥させた。有機抽出物を蒸発し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０８９５】
段階Ｂ：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ保護のヌクレオシド（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を室温に温め、３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフにかけ、２’，３’−カルボナートを固体として得た。
【０８９６】
段階Ｃ：
５’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ保護のヌクレオシド−２’，３’−カルボナート（０．１５ｍｍｏｌ）を予冷却した７５％ＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）中で溶解し、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０８９７】
３１．１：８−ブロモ−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０８９８】
【化２８２】
2009504677.tif 000272
Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ５Ｂｒ．０．２ＣＨ３ＯＨに対する分析計算値：Ｃ，３７．３３；Ｈ，３．２９；Ｎ，１７．８４．実測値：Ｃ，３７．４８；Ｈ，３．３７；Ｎ，１７．４５．
【０８９９】
３１．２：４−アミノ−７−（２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０９００】
【化２８３】
2009504677.tif 000273
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ５．１．０Ｈ２Ｏ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３６．９７；Ｈ，３．２８；Ｎ，１０．１４．実測値：Ｃ，３７．１８；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．８０．
【０９０１】
３１．３：２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９０２】
【化２８４】
2009504677.tif 000274
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ６．０．８Ｈ２Ｏ．０．９ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．４１；Ｈ，３．９０；Ｎ，１０．５０．実測値：Ｃ，３８．１４；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．７７．
３１．４：２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルイノシン
【０９０３】
【化２８５】
2009504677.tif 000275
Ｒｆ＝２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン中０．２５．Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ６．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．１Ｃ２Ｈ５Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４５．０２；Ｈ，３．８８；Ｎ，１６．２８．実測値：Ｃ，４４．６３；Ｈ，３．６５；Ｎ，１６．１５．
【０９０４】
３１．５：２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルアデノシン
【０９０５】
【化２８６】
2009504677.tif 000276
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ５．０．７ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．５８；Ｈ，３．５７；Ｎ，１８．０９．実測値：Ｃ，４１．２６；Ｈ，３．４２；Ｎ，１８．０２．
【０９０６】
３１．６：２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルグアノシン
【０９０７】
【化２８７】
2009504677.tif 000277
Ｒｆ＝０．１（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ６．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．０４；Ｈ，３．８４；Ｎ，２０．２４．実測値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，３．８６；Ｎ，２０．５２．
【０９０８】
３１．７：２’，３’−Ｏ−カルボニル−４’−Ｃ−メチルシチジン
【０９０９】
【化２８８】
2009504677.tif 000278
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ６．０．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．４２；Ｈ，３．７１；Ｎ，１１．２２．実測値：Ｃ，４０．２６；Ｈ，３．７７；Ｎ，１１．６０．
【０９１０】
（実施例３２）
単一ポットの５’−保護化及び２’，３’−カルボニル化によるヌクレオシドの２’，３’−カルボナート誘導体調製に対する一般的手順
段階Ａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヌクレオシド９０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を室温に温め、３時間攪拌した。全出発物質の消費時において、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．６ｍｍｏｌ）を反応物へ０℃にて添加した。次いで、反応物を室温に温め、更に３時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄して、乾燥させた。有機抽出物を蒸発し、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
【０９１１】
段階Ｂ：
実施例３１の段階Ｃと同様。
【０９１２】
３２．１：２，４−ジアミノ−７−（２’，３’−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
【０９１３】
【化２８９】
2009504677.tif 000279
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ５．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１７．９９．実測値：Ｃ，４３．５１；Ｈ，３．９７；Ｎ，１７．６０．
【０９１４】
（実施例３３）
ヌクレオシドの２’，３’−カルボナートの単一ポット合成手順
実施例３１．５も次の手順により生成した。
【０９１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルアデノシン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジフェニルカルボナート（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ条件下において、反応物を密閉管内で２５０℃にて５分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５−１０％ＭｅＯＨで溶出することによりクロマトグラフにかけ、所望の生成物１３ｍｇを取得した。
【０９１６】
（実施例３４）
ヌクレオシドの２’，３’−カルボナートからのＮＭＰプロドラッグ調製に対する一般的手順
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のクレオシドの２’，３’−カルボナート（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドを添加し、反応混合物を窒素下で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を−５５℃に冷却し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のリン酸化剤（実施例１４ｂ及び１５ａに記載どおり調製）（０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に温め、窒素下で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、水で洗浄して、乾燥させた。有機抽出物を蒸発し、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
【０９１７】
３４．１：２，４−ジアミノ−７−[（シス−５’−Ｏ−４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホリナン−２−イル）−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル]−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０９１８】
【化２９０】
2009504677.tif 000280
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ８ＣｌＰ．１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４２．９２；Ｈ，３．５９；Ｎ，１０．３４．実測値：Ｃ，４２．４９；Ｈ，３．３７；Ｎ，１０．２３．
【０９１９】
３４．２：２，４−ジアミノ−７−（シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリド−４−イル）−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホリナン−２−イル]−２’，３’−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０９２０】
【化２９１】
2009504677.tif 000281
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ８Ｐ．２．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３９．３９；Ｈ，３．２７；Ｎ，１０．７７．実測値：Ｃ，３９．９７；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．７０．
【０９２１】
（実施例３５）
２’−Ｃ−メチルシチジンをＣａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，１６６：２１９−２３２（１９８７）に記載どおり生成した。Ｎ４−ジメチルアミノメチレン−２’，３’−イソプロピリデン保護の２’−Ｃ−メチル−シチジンのプロドラッグ形成に対する一般的手順：
段階Ａ：
実施例１６の段階Ａにある手順に従って、２’−Ｃ−メチルシチジンを対応する２’，３’−アセトニドに変換した。
【０９２２】
段階Ｂ：
ピリジン（３０ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルシチジンの２’，３’−アセトニド（１．４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出し、粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ジメチルアミノメチレン付加物を得た。
【０９２３】
段階Ｃ：
実施例１６の段階Ｂにある手順を使用し、プロドラッグ形成を実行した。段階Ｃで使用するトランス−リン酸化剤を実施例１１、１４及び１５に記載の手順により合成した。
【０９２４】
段階Ｄ：
上記段階から取得したアミン保護のプロドラッグ（０．１５ｇ）を予冷却した７５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨにおける１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）、脱保護のプロドラッグをオフホワイトの固体として得た。
【０９２５】
３５．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９２６】
【化２９２】
2009504677.tif 000282
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｐに対して算出したＭＨ＋：４５５．実測値：４５５．
【０９２７】
３５．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９２８】
【化２９３】
2009504677.tif 000283
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ８ＣｌＰ．０．５Ｈ２Ｏ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４４．３３；Ｈ，４．６１；Ｎ，７．９１．実測値：Ｃ，４４．３９；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．８４．
【０９２９】
３５．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９３０】
【化２９４】
2009504677.tif 000284
Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ８ＢｒＰ．１．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７．８４；Ｈ，３．５５；Ｎ，６．０７．実測値：Ｃ，３７．７３；Ｈ，３．６０；Ｎ，６．２１．
【０９３１】
３５．４：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９３２】
【化２９５】
2009504677.tif 000285
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｃｌ２Ｐ．０．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．８８；Ｈ，３．９８；Ｎ，７．４０．実測値：Ｃ，４２．１４；Ｈ，３．６１；Ｎ，７．５９．
【０９３３】
３５．５：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９３４】
【化２９６】
2009504677.tif 000286
Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．０．７ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．３８．実測値：Ｃ，４２．７９；Ｈ，４．１７；Ｎ，７．４８．
【０９３５】
３５．６：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９３６】
【化２９７】
2009504677.tif 000287
【０９３７】
この実施例を２’−Ｃ−メチルシチジン及び（−）−（４Ｓ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンから調製した。
【０９３８】
３５．７：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９３９】
【化２９８】
2009504677.tif 000288
【０９４０】
この実施例を２’−Ｃ−メチルシチジン及び（＋）−（４Ｓ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンから調製した。
【０９４１】
３５．８：シス−５’−Ｏ−[４−（ピリド−３−イル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９４２】
【化２９９】
2009504677.tif 000289
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ８Ｐ．０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．６９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．４５．実測値：Ｃ，４４．８９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．１１．
【０９４３】
３５．９：シス−５’−Ｏ[−４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９４４】
【化３００】
2009504677.tif 000290
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ８ＦＰ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，４．１３；Ｎ，７．１８．実測値：Ｃ，４２．９９；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．３５．
【０９４５】
３５．１０：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９４６】
【化３０１】
2009504677.tif 000291
Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３９．６０；Ｈ，４．２１；Ｎ，５．６８．実測値：Ｃ，３９．２８；Ｈ，４．２５；Ｎ，５．６２．
【０９４７】
３５．１１：シス−５’−Ｏ−[４−（２−ピリジル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９４８】
【化３０２】
2009504677.tif 000292
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ８Ｐに対して算出したＭＨ＋：４５５．実測値：４５５．
【０９４９】
３５．１２：シス−５’−Ｏ−[４−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９５０】
【化３０３】
2009504677.tif 000293
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ８Ｐに対して算出したＭＨ＋：４８８．実測値：４８８．
【０９５１】
３５．１３：シス−５’−Ｏ−[４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９５２】
【化３０４】
2009504677.tif 000294
Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．８０；Ｈ，３．８４；Ｎ，６．９６．実測値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，３．８２；Ｎ，７．２６．
【０９５３】
３５．１４：シス−５’−Ｏ−[４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９５４】
【化３０５】
2009504677.tif 000295
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ８ＢｒＰ．１．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．２Ｃ２Ｈ５Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３８．４１；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．９５．実測値：Ｃ，３８．２４；Ｈ，３．６５；Ｎ，６．２３．
【０９５５】
３５．１５：シス−５’−Ｏ−[４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９５６】
【化３０６】
2009504677.tif 000296
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．０５；Ｈ，３．７３；Ｎ，６．７１．実測値：Ｃ，４０．７９；Ｈ，３．８８；Ｎ，７．０３．
【０９５７】
３５．１６：シス−５’−Ｏ−[４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９５８】
【化３０７】
2009504677.tif 000297
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ８Ｆ３Ｐ．１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．８８；Ｈ，３．７１；Ｎ，６．３８．実測値：Ｃ，４０．７７；Ｈ，３．５４；Ｎ，６．５９．
【０９５９】
３５．１７：シス−５’−Ｏ−[４−（３−ブロモピリド−５−イル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９６０】
【化３０８】
2009504677.tif 000298
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ８ＢｒＰ．１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３６．５７；Ｈ，３．４９；Ｎ，８．３６．実測値：Ｃ，３６．０７；Ｈ，３．４８；Ｎ，８．８９．
【０９６１】
３５．１８：シス−５’−Ｏ−[４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９６２】
【化３０９】
2009504677.tif 000299
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８ＢｒＦＰ．１．７ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３６．１６；Ｈ，３．２１；Ｎ，５．６５．実測値：Ｃ，３５．８８；Ｈ，２．８７；Ｎ，５．７６．
【０９６３】
（実施例３６）
３５．１の２’，３’−カルボニル化を実施例２３に記載の手順に従って実行した。
【０９６４】
３６．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジントリフルオロ酢酸塩
【０９６５】
【化３１０】
2009504677.tif 000300
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ９Ｐ．１．７Ｈ２Ｏ．２．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３７．３８；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．５８．実測値：Ｃ，３７．１７；Ｈ，３．２３；Ｎ，７．９７．
【０９６６】
３６．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９６７】
【化３１１】
2009504677.tif 000301
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ９ＣｌＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．４Ｈ２Ｏ．１．６イミダゾールに対する分析計算値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．９８．実測値：Ｃ，４５．１１；Ｈ，４．１２；Ｎ，１３．３１．
【０９６８】
３６．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９６９】
【化３１２】
2009504677.tif 000302
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ９Ｃｌ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４２．４２；Ｈ，３．９２；Ｎ，７．４２．実測値：Ｃ，４２．５９；Ｈ，３．７１；Ｎ，７．４７．
【０９７０】
３６．４：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９７１】
【化３１３】
2009504677.tif 000303
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ９Ｆ２Ｐ．０．４Ｈ２Ｏ．１．２イミダゾールに対する分析計算値：Ｃ，４６．９１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１２．５２．実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，３．９３；Ｎ，１２．７４．
【０９７２】
３６．５：シス−５’−Ｏ−[４，４−ジメチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチルシチジン
【０９７３】
【化３１４】
2009504677.tif 000304
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ９Ｐ．０．１ＣＨ２Ｃｌ２．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．７８；Ｈ，４．４６；Ｎ，７．５６．実測値：Ｃ，４７．８７；Ｈ，４．８２；Ｎ，７．５２．
【０９７４】
（実施例３７）
４’−Ｃ−メチルシチジンをＢｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５７：１４３３−１４３８（１９９３）に記載どおり生成した。
【０９７５】
４’−Ｃ−メチルシチジンの２’，３’−カルボナートを実施例３１に記載どおり合成し、５’−モノホスファートプロドラッグを実施例３４どおりに調製した。
【０９７６】
３７．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（４−ピリジル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホラン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−４’−Ｃ−メチルシチジン
【０９７７】
【化３１５】
2009504677.tif 000305
Ｒｆ＝４０％ＭｅＯＨ−アセトン中において０．４５．Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ９Ｐに対して算出したＭＨ＋：４８１．実測値：４８１．
【０９７８】
３７．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル））−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホラン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−４’−Ｃ−メチルシチジン
【０９７９】
【化３１６】
2009504677.tif 000306
Ｒｆ＝２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン中いおいて０．３．Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ９ＣｌＰに対して算出したＭＨ＋：５１４．実測値：５１４．
【０９８０】
（実施例３８）
段階Ａ：
Ｎ４−ジメチルアミノメチレン及び２’，３’−イソプロピリデン保護のプロドラッグを実施例３５の段階Ａ、Ｂ及びＣに記載どおりに生成した。
【０９８１】
プロドラッグ形成における一般的処理に従うことにより、Ｎ４−ジメチルアミノメチレン保護基を選択的に除去した（段階Ｃ）。
【０９８２】
反応混合物を過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、３時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、２０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋な２’，３’−イソプロピリデン保護のプロドラッグを生じた。
【０９８３】
段階Ｂ：
２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−カルバマート形成に対する一般的手順：
氷浴内で０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中の２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）及び市販のクロロホルマート試薬（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌し、次いで濃縮し、ジクロロメタンを除去した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０９８４】
文献記載の周知の手順に従うことにより（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．７８（２）：４４７（１９９５））、市販のクロロホルマート試薬を対応するアルコールから生成した。
【０９８５】
段階Ｃ：
実施例３５の段階Ｄに記載の手順に従って、上記で取得した２’，３’−イソプロピリデン保護のプロドラッグのＮ４−カルバマートを脱保護化した。
【０９８６】
３８．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン
【０９８７】
【化３１７】
2009504677.tif 000307
Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．２ＣＨ２Ｃｌ２．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．１４；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．８４．実測値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．８０．
【０９８８】
３８．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（プロピル−２−オキシカルボニル）シチジン
【０９８９】
【化３１８】
2009504677.tif 000308
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，４．９３；Ｎ，７．０４．実測値：Ｃ，４６．８９；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．０１．
【０９９０】
３８．３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ベンジルオキシカルボニル）シチジン
【０９９１】
【化３１９】
2009504677.tif 000309
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．８Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．８５；Ｎ，６．６０．実測値：Ｃ，５１．０２；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．４８．
【０９９２】
３８．４：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−[（−）メチルオキシカルボニル]シチジン
【０９９３】
【化３２０】
2009504677.tif 000310
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５２．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．１７．実測値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．９９．
【０９９４】
３８．５：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（エチルオキシカルボニル）シチジン
【０９９５】
【化３２１】
2009504677.tif 000311
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．３０；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．３６．実測値：Ｃ，４６．２５；Ｈ，４．８４；Ｎ，７．２０．
【０９９６】
３８．６：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−[２，２−（ジメチル）プロピルオキシカルボニル]シチジン
【０９９７】
【化３２２】
2009504677.tif 000312
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，５．３６；Ｎ，６．７３．実測値：Ｃ，４８．６８；Ｈ，４．９８；Ｎ，６．６１．
【０９９８】
３８．７：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（シクロペンチルオキシカルボニル）シチジン
【０９９９】
【化３２３】
2009504677.tif 000313
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４８．９９；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．７５．実測値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，４．９７；Ｎ，６．８８．
【１０００】
３８．８：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−[２−（ベンジルオキシ）エチルオキシカルボニル]シチジン
【１００１】
【化３２４】
2009504677.tif 000314
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，４．７９；Ｎ，６．００．実測値：Ｃ，５０．６６；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．１７．
【１００２】
３８．９：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルレンオキシカルボニル）シチジン
【１００３】
【化３２５】
2009504677.tif 000315
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ１３ＣｌＰ．０．７Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，４．４４；Ｎ，６．５２．実測値：Ｃ，４４．５２；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．４１．
【１００４】
３８．１０：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（３−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−プロピルオキシカルボニル）シチジン
【１００５】
【化３２６】
2009504677.tif 000316
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰに対する分析計算値：Ｃ，４９．１３；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．３７．実測値：Ｃ，４８．８９；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．０８．
【１００６】
３８．１１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−[２−（２−エチルオキシ−エトキシ）−エチルオキシカルボニル]シチジントリフルオロ酢酸塩
【１００７】
【化３２７】
2009504677.tif 000317
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４３．１１；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．３９．実測値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．３１．
【１００８】
３８．１２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン
【１００９】
【化３２８】
2009504677.tif 000318
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０Ｆ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．３１；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．７６．実測値：Ｃ，４８．２８；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．６８．
【１０１０】
（実施例３９）
シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−シチジンを実施例３８の段階Ａに記載どおり生成した。
【１０１１】
段階Ａ：
ニトロフェニルクロロホルマート試薬からの２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−メチレンオキシカルバマート形成に対する一般的手順：
ＴＨＦ２０ｍＬ中のシス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−シチジン（０．５ｍｍｏｌ）、適切なニトロフェニルクロロホルマート（０．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１３５６（１９９７）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：３１８（１９８８）に記載どおり調製）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なメチレンオキシカルバマートを得た。
【１０１２】
段階Ｂ：
実施例３５の段階Ｄに記載の手順に従って、上記で取得した２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−メチレンオキシカルバマートを脱保護化した。
【１０１３】
３９．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（イソブチロイルオキシメチレンオキシ−カルボニル）シチジン
【１０１４】
【化３２９】
2009504677.tif 000319
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．０．６Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４６．２７；Ｈ，４．９８；Ｎ，６．４２．実測値：Ｃ，４５．９７；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．４６．
【１０１５】
３９．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ベンゾイルオキシメチレンオキシ−カルボニル）シチジン
【１０１６】
【化３３０】
2009504677.tif 000320
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４９．０６；Ｈ，４．２２；Ｎ，６．００．実測値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．３０．
【１０１７】
３９．３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（アセチルオキシメチレンオキシ−カルボニル）シチジン
【１０１８】
【化３３１】
2009504677.tif 000321
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４３．２３；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．２５．実測値：Ｃ，４３．１３；Ｈ，４．１６；Ｎ，６．２２．
【１０１９】
（実施例４０）
シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−シチジンを実施例３８の段階Ａに記載どおり生成した。
【１０２０】
段階Ａ：
酸塩化物からの２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−アミド形成に対する一般的手順：
氷浴内で０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中の２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）及び市販の酸塩化物（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌し、次いで濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【１０２１】
酸塩化物からの２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−アミド形成に対する一般的手順：
酸からの２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−アミド形成に対する一般的手順：
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグ（０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６５ｍｍｏｌ）及び酸（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に温め、１６時間攪拌し、次いで室温に冷まして、濃縮し、ジエチルホルムアミドを除去した。続いて、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【１０２２】
段階Ｅ：実施例３５の段階Ｄに記載の手順に従って、上記で取得した２’，３’−イソプロピリデン保護プロドラッグのＮ４−アミドを脱保護化した。
【１０２３】
４０．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−フルオロベンゾイル）シチジン
【１０２４】
【化３３２】
2009504677.tif 000322
Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ９ＦＣｌＰ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，４．５９；Ｎ，６．６０．実測値：Ｃ，４８．９３；Ｈ，４．４７；Ｎ，６．５２．
【１０２５】
４０．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（オクタデカノイル）シチジン
【１０２６】
【化３３３】
2009504677.tif 000323
Ｒｆ＝０．７（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ３７Ｈ５７Ｎ３Ｏ９ＣｌＰ．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．５７．実測値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，７．７７；Ｎ，５．３６．
【１０２７】
４０．３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）シチジン
【１０２８】
【化３３４】
2009504677.tif 000324
Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４９．６４；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．８７．実測値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．７９．
【１０２９】
４０．４：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（３−エトキシカルボニル−プロパノイル）シチジン
【１０３０】
【化３３５】
2009504677.tif 000325
Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．０．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，４．９２；Ｎ，６．５８．実測値：Ｃ，４７．６４；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．５２．
【１０３１】
４０．５：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ヘプタノイル）シチジン
【１０３２】
【化３３６】
2009504677.tif 000326
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ９ＣｌＰ．０．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．４０．実測値：Ｃ，４９．６４；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．３６．
【１０３３】
４０．６：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（シクロペンタンカルボニル）シチジントリフルオロ酢酸塩
【１０３４】
【化３３７】
2009504677.tif 000327
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ９ＣｌＰ．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，４．８８；Ｎ，６．４４．実測値：Ｃ，４８．０７；Ｈ，４．８１；Ｎ，６．３９．
【１０３５】
４０．７：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）シチジン
【１０３６】
【化３３８】
2009504677.tif 000328
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．０．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５０．０６；Ｈ，４．６０；Ｎ，６．１２．実測値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，４．２３；Ｎ，６．００．
【１０３７】
４０．８：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ベンゾイル）シチジン
【１０３８】
【化３３９】
2009504677.tif 000329
Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ９ＣｌＰに対する分析計算値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．１０．実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．５８；Ｎ，６．８２．
【１０３９】
４０．９：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（３，５−ジクロロベンゾイル）シチジン
【１０４０】
【化３４０】
2009504677.tif 000330
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ９Ｃｌ３Ｐ．０．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４６．６０；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．２０．実測値：Ｃ，４６．７７；Ｈ，３．４５；Ｎ，５．９５．
【１０４１】
４０．１０：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４イル−カルボニル）シチジン
【１０４２】
【化３４１】
2009504677.tif 000331
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．５ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ，４７．２９；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．０２．実測値：Ｃ，４７．４４；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．７５．
【１０４３】
４０．１１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ニコチノイル）シチジントリフルオロ酢酸塩
【１０４４】
【化３４２】
2009504677.tif 000332
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ９ＣｌＰ．３．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，３８．１６；Ｈ，２．９３；Ｎ，５．４６．実測値：Ｃ，３８．０４；Ｈ，２．７８；Ｎ，５．７２．
【１０４５】
（実施例４１）
段階Ａ：
実施例３５の段階Ｂに記載の手順に従い、実施例３５で取得したプロドラッグを選択的Ｎ４−ジメチルアミノメチレン保護した。
【１０４６】
段階Ｂ：
３’−エステル形成に対する一般的手順
ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬ中のＮ４−ジメチルアミノメチレン保護プロドラッグ（０．２５ｍｍｏｌ）、酸（０．３ｍｍｏｌ）（Ｌ−バリン置換において、ＢＯＣ保護の酸を使用）、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．４５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下において、反応物を完了時に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけた。
【１０４７】
段階Ｃ：
実施例３５の段階Ｄにある手順に従って、上記で取得したＮ４−アミジン保護のプロドラッグを脱保護化した。
【１０４８】
４１．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−３’−（オクタデカノイル）シチジン
【１０４９】
【化３４３】
2009504677.tif 000333
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ３７Ｈ５７Ｎ３Ｏ９ＣｌＰに対する分析計算値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．５７．実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，７．４４；Ｎ，５．３３．
【１０５０】
４１．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−３’−（Ｌ−バリニル）シチジントリフルオロ酢酸塩
【１０５１】
【化３４４】
2009504677.tif 000334
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ９ＣｌＰ．２．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．２．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，３８．６４；Ｈ，４．４８；Ｎ，６．３５．実測値：Ｃ，３８．３４；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．６４．
【１０５２】
４１．３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−３’−（２−メチル−プロパノイル）シチジン
【１０５３】
【化３４５】
2009504677.tif 000335
Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ９ＣｌＰ．０．２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４７．８５；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．９７．実測値：Ｃ，４７．７４；Ｈ，５．３７；Ｎ，７．０７．
【１０５４】
４１．４：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−３’−（２−エチル−ブチロイル）シチジン
【１０５５】
【化３４６】
2009504677.tif 000336
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ９Ｆ２Ｐ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．３４；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．０４．実測値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，５．３４；Ｎ，６．８２．
【１０５６】
（実施例４２）
段階Ａ：
化合物５（１．５０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ、２．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）及びピリジン５０ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。残留物をＥｔＯＡｃ中で１６時間懸濁し、生じた固体をろ過により収集し、Ｎ４−ジメチルホルムイミド中間体１．６８ｇ（９２％）を白い固体として得た。この固体（１．６８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ、１．０５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５５０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール中で溶解し、ＳｉＯ２１０ｇに吸着し、ＥｔＯＡｃ中の１０％メタノールで溶出するＳｉＯ２１２０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、化合物６及びＮ４−ジメチルホルムイミド置換基なしの類縁体の混合物１．００ｇを得た。この残留物をピリジン１０ｍＬ中のＤＭＦＤＭＡ（０．５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間攪拌して、溶媒を蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール中で溶解し、ＳｉＯ２５ｇに吸着させ、ＥｔＯＡｃ中の１０％メタノールで溶出するＳｉＯ２４０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、非晶質固体として化合物６を８７７ｍｇ（３８％）得た。
【１０５７】
段階Ｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２２８ｍＬ中の化合物６（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．５６ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７日間攪拌し、次いでＳｉＯ２８ｇに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノールで溶出するＳｉＯ２４０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、化合物７を２００ｇ（６０％）得た。
【１０５８】
段階Ｃ：
ＤＭＦ３ｍＬ中の化合物７（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＦ（２１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール中で溶解し、ＳｉＯ２２ｇに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−４％メタノール勾配で溶出するＳｉＯ２１２ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、非晶質固体として化合物８を９０ｍｇ（６０％）得た。
【１０５９】
段階Ｄ：
０℃にて、ＤＭＦ２ｍＬ中の化合物８（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの２Ｍ溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。ホスファート９（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を固体として添加した。次いで、混合物を室温で４時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの４Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の攪拌後、溶媒を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と混合して、ろ過した。ろ液をＳｉＯ２１ｇに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−５％メタノール勾配で溶出するＳｉＯ２１２ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、非晶質固体として化合物１０を６０ｍｇ（４８％）得た。
【１０６０】
４２．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２，３’−ジ−（２−メチル−プロパノイル）シチジン
【１０６１】
【化３４７】
2009504677.tif 000337
Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ１０ＣｌＰに対する分析計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．６９．実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．６１．
【１０６２】
（実施例４３）
実施例３８及び４０に記載の手順に従って、Ｎ４−カルバマート又はアミド置換のプロドラッグ類縁体を生成した。
【１０６３】
Ｎ４−カルバマート又はアミド置換のプロドラッグ類縁体における２’，３’−環状カルボナートを実施例２３に記載どおり生成した。
【１０６４】
４３．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０６５】
【化３４８】
2009504677.tif 000338
Ｒｆ＝０．７５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，５．１２；Ｎ，６．５４．実測値：Ｃ，４８．８６；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．９３．
【１０６６】
４３．２：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０６７】
【化３４９】
2009504677.tif 000339
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ１１Ｆ２Ｐに対する分析計算値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．６８．実測値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，４．７３；Ｎ，６．６１．
【１０６８】
４３．３：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−Ｏ−カルボニル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−フルオロベンゾイル）−シチジン
【１０６９】
【化３５０】
2009504677.tif 000340
Ｒｆ＝０．７５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ２４Ｎ３Ｏ１０ＣｌＦＰ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，４．０１；Ｎ，６．４３．実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，３．８５；Ｎ，６．４０．
【１０７０】
（実施例４４）
実施例３８及び４０に記載の手順に従って、Ｎ４−カルバマート又はアミド置換のプロドラッグ類縁体を生成した。
【１０７１】
段階Ａ：
実施例４１の段階Ｂに記載の手順に従って、Ｎ４−カルバマート又はアミド置換のプロドラッグ類縁体における３’−エステルを生成した。
【１０７２】
４４．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−３’−（２−メチルプロパノイル）−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０７３】
【化３５１】
2009504677.tif 000341
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．１．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．３４；Ｈ，６．００；Ｎ，６．０７．実測値：Ｃ，５０．０３；Ｈ，６．１９；Ｎ，６．０８．
【１０７４】
４４．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−３’−ブタノイル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０７５】
【化３５２】
2009504677.tif 000342
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．１．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．２５．実測値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．２６．
【１０７６】
４４．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−３’−（２−エチル−ブチロイル）−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０７７】
【化３５３】
2009504677.tif 000343
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ１１Ｆ２Ｐ．０．８Ｃ２Ｈ７ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．２９．実測値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，６．５６；Ｎ，４．９４．
【１０７８】
（実施例４５）
実施例３８及び４０に記載の手順に従って、Ｎ４−カルバマート置換のプロドラッグ類縁体を生成した。
【１０７９】
段階Ａ：
アセチル化に対する一般的手順：
ＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬ中のＮ４−カルバマート置換のプロドラッグ（０．４ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフにかけて溶出し、純粋なジアセタートに続いてモノアセタート生成物を得た。
【１０８０】
４５．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−３’−アセチル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０８１】
【化３５４】
2009504677.tif 000344
Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．０．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．０８；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．４９．実測値：Ｃ，４９．７１；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．５９．
【１０８２】
４５．２：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−ジアセチル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０８３】
【化３５５】
2009504677.tif 000345
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ１２ＣｌＰ．０．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．１１．実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，５．８０；Ｎ，６．２１．
【１０８４】
４５．３：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−３’−アセチル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０８５】
【化３５６】
2009504677.tif 000346
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ１１Ｆ２Ｐ．０．３Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，５．３６；Ｎ，６．４６．実測値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．５１．
【１０８６】
４５．４：シス−５’−Ｏ−[４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’，３’−ジアセチル−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン
【１０８７】
【化３５７】
2009504677.tif 000347
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）．Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ１２Ｆ２Ｐ．１．０Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．９６．実測値：Ｃ，４９．５８；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．５８．
【１０８８】
（実施例４６）
実施例３５の段階Ｂに従って、実施例３５．２をＮ４−ジメチルアミノメチレン置換した。
【１０８９】
４６．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４（ジメチルアミノ−メチレン）シチジン
【１０９０】
【化３５８】
2009504677.tif 000348
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ８ＣｌＰ．０．７ＣＨ２Ｃｌ２．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，４４．６０；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．１６．実測値：Ｃ，４４．５７；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．０９．
【１０９１】
（実施例４７）
無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のシス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−２’，３’−（イソプロピリデン）シチジン（実施例３８の段階Ａのとおりに取得）（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ，１，３−ジオキソレン−４−イル−メテレニルブロミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４３：１１６１、２００２）（１０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。抽出物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、生成物を茶色がかった固体（１２０ｍｇ）として得た。
【１０９２】
段階Ｂ：
実施例３５の段階Ｄにある手順に従って、２’，３’−イソプロピリデンの脱保護化を行った。
【１０９３】
４７．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４（ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ，１，３−ジオキソレン−４−イル−メテレニル）シチジン
【１０９４】
【化３５９】
2009504677.tif 000349
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ１１ＣｌＰ．０．５ＣＨ２Ｃｌ２．０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４５．７９；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．５８．実測値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．６４．
【１０９５】
（実施例４８）
段階Ａ：
実施例８の段階Ａに記載どおり、ベータ−ケトエステル（メチル−３−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパノアート）を調製した。
【１０９６】
段階Ｂ：
（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−Ｒｕ−Ｃｌ−（ｐ−シメン）触媒を使用し、実施例８の段階Ｂの手順に従って、水素転移反応によるエナンチオ選択的還元を行った。
【１０９７】
段階Ｃ：
実施例８の段階Ｃに記載の手順により、（Ｒ）−メチル−３−ヒドロキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパノアートの還元を達成した。
【１０９８】
段階Ｄ：
実施例１４ａに記載のホスホロジクロリダートのカップリングにより、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールを（４Ｒ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンに変換した。生じた混合物の異性化を４−ニトロフェノールのナトリウム塩によって達成した。生成物をクロマトグラフにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから更に結晶化し、鏡像異性的に純粋な化合物を得た。
【１０９９】
段階Ｅ：
実施例３８の段階Ａに記載の条件に従い、（４Ｒ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンと４−ジメチルアミノメチレン−２’，３’−イソプロピリデン−２’−メチルシチジンとのカップリングを通してプロドラッグ形成を行った。
【１１００】
段階Ｆ：
実施例３５の段階Ｄに記載の手順に従って、上記で取得した２’，３’−イソプロピリデン保護のプロドラッグを脱保護化した。
【１１０１】
４８．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−シチジントリフルオロ酢酸塩
【１１０２】
【化３６０】
2009504677.tif 000350
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４１．０５；Ｈ，３．７３；Ｎ，６．７１．実測値：Ｃ，４０．９３；Ｈ，３．４９；Ｎ，６．８５．
【１１０３】
（実施例４９）
段階Ａ：
実施例８の段階Ａに記載どおり、ベータ−ケトエステル（メチル−３−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパノアート）を調製した。
【１１０４】
段階Ｂ：
（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−Ｒｕ−Ｃｌ−（ｐ−シメン）触媒を使用し、実施例８の段階Ｂにある手順に従って、水素転移反応によるエナンチオ選択的還元を行った。
【１１０５】
段階Ｃ：
実施例８の段階Ｃに記載の手順により、（Ｓ）−メチル−３−ヒドロキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパノアートの還元を達成した。
【１１０６】
段階Ｄ：
実施例１４ａに記載どおり、ホスホロジクロリダートのカップリングによって（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−プロパンジオールを（４Ｓ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンに変換した。生じた混合物の異性化を４−ニトロフェノールのナトリウム塩によって達成した。
【１１０７】
生成物をクロマトグラフにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから更に結晶化し、鏡像異性的に純粋な化合物を得た。
【１１０８】
段階Ｅ：
実施例３８の段階Ａに記載の条件に従い、（４Ｓ）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンと４−ジメチルアミノメチレン−２’，３’−イソプロピリデン−２’−メチルシチジンとのカップリングを通してプロドラッグ形成を行った。
【１１０９】
段階Ｆ：
実施例３５の段階Ｄに記載の手順に従って、上記で取得した２’，３’−イソプロピリデン保護のプロドラッグを脱保護化した。
【１１１０】
４９．１：シス−５’−Ｏ−[４−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３−ジオキサホスホリン−２−イル]−２’−Ｃ−メチル−シチジントリフルオロ酢酸塩
【１１１１】
【化３６１】
2009504677.tif 000351
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ８Ｆ２Ｐ．１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈに対する分析計算値：Ｃ，４０．０１；Ｈ，３．５９；Ｎ，６．３６．実測値：Ｃ，３９．８２；Ｈ，３．２７；Ｎ，６．６２．
【１１１２】
生物学的実施例
本発明の方法における使用実施例は、以下のものを含む。これらの実施例は例示であり、本発明の方法は、これらの実施例に限定されるものではないことを理解されたい。
【１１１３】
明確性及び簡潔性のために、化学的化合物は、下記の生物学的実施例の合成実施例番号として参照される。
【１１１４】
（実施例Ａ）
ラット肝臓ミクロソームによるプロドラッグ類縁体のインビトロにおける活性化
副産物捕獲による定量化
プロドラッグの副産物捕獲アッセイにより、ラット肝臓ミクロソームの活性化に対しプロドラッグ類縁体を検査した。
【１１１５】
方法：
ＣＹＰ３Ａ４活性を強化するデキサメタゾン誘導のラットから単離した肝臓ミクロソームにより、プロドラッグを活性化に対して検査した（Ｈｕｍａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＡＺ）。３７℃で、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ５４３６で、スピード６にて、２ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム、１００ｍＭＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルタチオン、２５μＭ又は２５０μＭ化合物及び２ｍＭＮＡＤＰＨで試験を０−７．５分間実行した。予め２分間温置した後、ＮＡＤＰＨを添加することにより反応を開始した。０、２．５、５及び７．５分において、反応物を６０％メタノールで停止した。メタノール１．５容量との反応における抽出後、Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンで３−クロロフェニルビニルケトンのプロドラッグ活性における副産物のグルタチオン付加物を定量化した。抽出した試料をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ微小遠心機で１４，０００ｒｐｍにおいて遠心分離し、Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシン内容物に対し、上清をＨＰＬＣで分析した。反応条件下において、スパイクするＬ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシン標準物（１−３０μＭ）を２ｍｇ／ｍＬのミクロソーム中で調製し、次いで反応を停止し、未知の試料に対して同一様式で処理した。ＨＰＬＣ分析において、移動相のローディング緩衝液（緩衝液Ａ）は、９：１比（ｖ／ｖ）の２０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．２及びアセトニトリルを含有した。抽出物（１００μＬ）をＢｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム（４．６×２５０ｍＭ、品番２３５３２９）上に注入した。カラムを６０％アセトニトリルの勾配で溶出した。Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンの溶出を（保持時間１０．４分）２４５ｎｍにてモニターした。
【１１１６】
結果：
ラット肝臓ミクロソームにおける化合物の活性化
【１１１７】
【表３】
2009504677.tif 000352
【１１１８】
結論：
Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンの生成物形成が、４．７ｎｍｏｌ／ｍｇ／分で化合物１８のプロドラッグの活性化を示した。
【１１１９】
（実施例Ｂ）
ラット肝臓ミクロソームによるプロドラッグ類縁体のインビトロにおける活性化
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量化
ラット肝臓のミクロソーム画分による触媒反応において、プロドラッグ類縁体をＮＭＰへの活性化に対し検査した。
【１１２０】
方法：
ＣＹＰ３Ａ４活性を強化するデキサメタゾン誘導のラットから単離した肝臓ミクロソームにより、プロドラッグを活性化に対し検査した（Ｈｕｍａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＡＺ）。２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ及び肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）の存在下において、反応をｐＨ７．４の０．１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４中で行った。反応混合物をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ５４３６（３７℃、スピード６）中で５分間温置した。メタノール１．５容量を添加することにより、反応を停止した。生じた抽出物をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ微小遠心機で１４，０００ｒｐｍにおいて遠心分離することにより（２０分）明澄にした。上清（２００μＬ）を真空下で蒸発し、加熱乾固した。乾燥させた残留物を水２００μＬで元に戻し、混合物を１４，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００バイナリポンプ及びＬＥＡＰインジェクターを備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＰＩ４０００）により、上清のアリコート３５μＬ及び移動相Ａ３５μＬ（２０％メタノール中の２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン及び１０ｍＭプロピオン酸）の混合物を分析した。ＮＭＰをＭＳ／ＭＳモード（Ｍ−／７８．８）の使用により検出し、ラミブジンモノホスファートの標準との比較に基づき定量化した。
【１１２１】
結果：
ラット肝臓ミクロソームにおける化合物の活性化：
【１１２２】
【表４】
2009504677.tif 000353
2009504677.tif 000354
【１１２３】
（実施例Ｃ）
ヒト肝臓ミクロソームのインビトロにおける活性化
副産物捕獲による定量化
プロドラッグ類縁体をヒト肝臓ミクロソームの活性化に対して検査した。
【１１２４】
方法：
ヒト肝臓ミクロソームをＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＶＴ１０３２）から購入した。３７℃にて、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ５４３６で、スピード６にて、２ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム、１００ｍＭＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルタチオン、２５μＭ又は２５０μＭ化合物及び２ｍＭＮＡＤＰＨで試験を０−７．５分間実行した。予め２分間温置した後、ＮＡＤＰＨを添加することにより反応を開始した。０、２．５、５及び７．５分において、反応を６０％メタノールで反応を停止する。メタノール１．５容量との反応における抽出後、Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンで３−クロロフェニルビニルケトンのプロドラッグ活性における副産物のグルタチオン付加物を定量化する。抽出した試料をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ微小遠心機で１４，０００ｒｐｍにおいて遠心分離し、Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシン内容物に対し、上清をＨＰＬＣで分析する。反応条件下において、スパイクされたＬ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシン標準物（１−３０μＭ）を、２ｍｇ／ｍＬのミクロソーム中で調製し、次いで反応を停止させ、未知の試料に対して同一様式で処理する。ＨＰＬＣ分析において、移動相のローディング緩衝液（緩衝液Ａ）は、９：１比（ｖ／ｖ）の２０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．２及びアセトニトリルを含有する。抽出物（１００μＬ）をＢｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム（４．６×２５０ｍＭ、品番２３５３２９）上に注入する。カラムを６０％アセトニトリルの勾配で溶出する。Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンの溶出を（保持時間１０．４分）２４５ｎｍにてモニターする。
【１１２５】
結論：
Ｌ−グルタミル−Ｌ−（Ｓ−（３−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）システイニルグリシンの生成物形成は、プロドラッグがヒト肝臓ミクロソームにおいてインビトロで活性化されることを示す。
【１１２６】
（実施例Ｄ）
ヒト肝臓ミクロソームによるプロドラッグ類縁体のインビトロにおける活性化
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量化
ヒト肝臓のミクロソーム画分による触媒反応において、プロドラッグ類縁体をＮＭＰへの活性化に対して検査した。
【１１２７】
方法：
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＶＴ１０３２）から購入したヒト肝臓ミクロソームにより、活性化について、プロドラッグを検査した。２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ及び肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）の存在下において、反応をｐＨ７．４の０．１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４中で行った。反応混合物をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ５４３６（３７℃、スピード６）中で５分間温置した。メタノール１．５容量を添加することにより、反応を停止した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ微小遠心機で１４，０００ｒｐｍにて遠心分離することにより（２０分）、生じた抽出物を明澄にした。上清（２００μＬ）を真空下で蒸発し、加熱乾固した。乾燥させた残留物を水２００μＬで元に戻し、混合物を１４，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。Ａｇｌｅｎｔ  １１００バイナリポンプ及びＬＥＡＰインジェクターを備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＰＩ４０００）により、上清のアリコート３５μＬ及び移動相Ａ３５μＬ（２０％メタノール中の２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン及び１０ｍＭプロピオン酸）の混合物を分析した。ＮＭＰをＭＳ／ＭＳモード（Ｍ−／７８．８）の使用により検出し、ラミブジンモノホスファートの標準との比較に基づき定量化した。
【１１２８】
結果：
ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物の活性化：
【１１２９】
【表５】
2009504677.tif 000355
2009504677.tif 000356
【１１３０】
（実施例Ｅ）
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグのインキュベーション後における肝細胞のＮＴＰ蓄積
新たに単離したラット肝細胞におけるＮＴＰの生成能力について、ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグを評価した。ＮＴＰ型のヌクレオシドが活性抗ウイルス剤であることは一般的に認められている。
【１１３１】
方法：
Ｇｒｏｅｎ（Ｇｒｏｅｎ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  １２２：８７−９３（１９８２））により修正されたＢｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｎｄ（Ｂｅｒｒｙ，Ｍ．Ｎ．Ｆｒｉｅｎｄ，Ｄ．Ｓ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４３：５０６−５２０（１９６９））の手順に従って、肝細胞を給餌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３００ｇ）から調製した。１−２５０μＭのヌクレオシド又はプロドラッグ（ＤＭＳＯ中の２５ｍＭストック溶液から）の存在下において、肝細胞（２０ｍｇ／ｍＬ湿潤重量、＞８５％トリパンブルー生存率）を、２０ｍＭグルコースを含有するクレブス重炭酸塩緩衝液２ｍＬ及び１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中で３７℃にて２時間温置した。温置に続いて、細胞懸濁液のアリコート１６００μＬを遠心分離し、アセトニトリル３００μＬをペレットに添加し、ペレットが分解するまでボルテックスして、超音波処理した。次いで、水２００μＬを添加し、６０％アセトニトリル溶液を生成した。１４，０００にて１０分間の遠心分離後、生じた上清を新しいバイアルに移し、室温にて、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ中でほぼ乾燥するまで蒸発した。乾燥させた残留物を水２００μＬで元に戻し、混合物を１４，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。Ａｇｌｅｎｔ  １１００バイナリポンプ及びＬＥＡＰインジェクターを備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＰＩ４０００）により、上清のアリコート３５μＬ及び移動相Ａ３５μＬ（２０％メタノール中の２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン及び１０ｍＭプロピオン酸）の混合物を分析した。ＮＭＰをＭＳ／ＭＳモード（Ｍ−／７８．８）の使用により検出し、ラミブジントリホスファートの標準との比較に基づき定量化した。
【１１３２】
結果：
２５μＭ又は２５０μＭのヌクレオシド及びプロドラッグを一次ラット肝細胞と温置した後、２時間にわたって観察したＮＴＰ形成をｎｍｏｌ／ｇとして測定した。
【１１３３】
【表６】
2009504677.tif 000357
2009504677.tif 000358
2009504677.tif 000359
【１１３４】
結論：
本発明の化合物は、新たに単離されたラット肝細胞におけるＮＴＰの生成能力を示した。
【１１３５】
（実施例Ｆ）
ＨＣＶ感染のヒト肝薄片アッセイ
ヒト肝組織におけるＨＣＶ複製の阻害作用を次のアッセイを使用して評価した。
【１１３６】
方法：
調達：
脳死状態におけるＨＣＶ抗体陽性のヒト患者からの肝臓を氷冷のＶｉａｓｐａｎ（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）保存溶液で灌流し、Ｖｉａｓｐａｎ中の氷上に受容した。
【１１３７】
直径８ｃｍで約２００から２５０μｍの厚さの精密に切断された肝薄片を調製し、１０％ウシ胎児血清及び１０ｍＬ／ＬのＦｕｎｇｉ−Ｂａｃｔを補充したＷａｙｍｏｎｔｈ細胞培養培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｃ．）中で３７℃にて培養し、カルボゲン（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）を０．７５Ｌ／分にて供給した。組織薄片を培養液中に７２時間維持した。溶液中の試験化合物を含有する細胞培養培地を毎日取り替えた。
【１１３８】
肝薄片の温置の適切時において、ＨＣＶＲＮＡ（組織及び培地）及びヌクレオチドレベル（ＮＴＰ）の分析のため、肝薄片及び培地を回収した。回収した全培地及び組織薄片を分析まで液体Ｎ２中に維持した。
【１１３９】
自動でマルチサイクルのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースの技術を使用する公表済み手順（Ｂｏｎａｃｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）に従って、培地及び組織試料を、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルについて分析した。このアッセイは、１００ウイルスコピー／ｍｌのＨＣＶ  ＲＮＡに対して検出下限を有する。
【１１４０】
組織ＮＴＰの分析：
超音波のプローブソニケーションのＢｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  ４５０（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ、Ｄａｎｂｕｒｙ、ＣＴ）及び１０％（ｖ／ｖ）の過塩素酸（ＰＣＡ）２００μｌ中のＤｏｕｎｃｅ円錐形乳棒を用いた均一化を併用することにより、冷凍の肝薄片を分離させた。２，５００×ｇにての５分間の遠心分離後、上清を３Ｍ  ＫＯＨ／３Ｍ  ＫＨＣＯ３を使用して中和し、十分に混合した。中和した試料を２，５００ｇにて５分間遠心分離し、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐａｒｔｉｓｉｌ  ５  ＳＡＸ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）カラムを使用したイオン交換相ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０）により、ＮＴＰレベルを測定した。６％エタノールを含有し、ｐＨ３．５の７０％の１０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液及び３０％の１Ｍリン酸アンモニウム緩衝液中におけるカラム上に試料（５０μｌ）を注入した。流速１．２５ｍＬ／分において、８０％の１Ｍリン酸アンモニウム、ｐＨ３．５／６％エタノール緩衝液の線形勾配を使用し、ヌクレオシドトリホスファートをカラムから溶出し、ＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）により検出した。
【１１４１】
結果：
２’−Ｃ−メチルグアノシン及び化合物１９でのインキュベーション後、肝薄片培養培地のＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、対照の未処理薄片レベルより低下した。
【１１４２】
【表７】
2009504677.tif 000360
【１１４３】
結論：
ＨＣＶ感染のヒト肝薄片を２’−Ｃ−メチルグアノシン又は化合物１９と７２時間処理することにより、４８−７２時間の培養培地中に放出したＨＣＶ  ＲＮＡの量を減少させた。培養培地中のウイルスＲＮＡの減少において、プロドラッグの化合物１９との処理は、ヌクレオシドの２’−Ｃ−メチルグアノシンとの処理より更に有効であった。
【１１４４】
（実施例Ｇ）
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの肝臓ターゲティング
血漿のヌクレオチドと比較して肝臓のＮＴＰ生成を測定することにより、化合物１９のプロドラッグにおける肝臓特異性を、親ヌクレオシドの２’−Ｃ−メチルグアノシンと比較し、化合物２１．１のプロドラッグをその親ヌクレオシドの２’−Ｃ−メチルアデノシンと比較した。
【１１４５】
方法：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスへ、化合物１９又は２’−Ｃ−メチルグアノシンをヌクレオシド当量に基づいて３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した（３０ｍｇ／ｋｇの２’−Ｃ−メチルグアノシン及び５３．２７ｍｇ／ｋｇの化合物１９）。Ｃ５７ＢＬ／６マウスへ、化合物２１．１又は２’−Ｃ−メチルアデノシンを約５．５ｍｇ／ｋｇのヌクレオシド当量で腹腔内投与した（５．５ｍｇ／ｋｇの２’−Ｃ−メチルアデノシン及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物２１．１）。２’−Ｃ−メチルグアノシン、化合物１９、２’−Ｃ−メチルアデノシン及び化合物２１．１の血漿濃度をＨＰＬＣ−ＵＶにより測定し、実施例Ｅに記載のトリホスファートに対する標準イオン対クロマトグラフィー法を使用し、２’−Ｃ−メチルグアノシン及び２’−Ｃ−メチルアデノシンの５’−トリホスファートにおける肝臓濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。従来のＳＡＸ  ＨＰＬＣ−ＵＶは、内因性のＧＴＰ及び２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスファートを区別することができなかった。本物の標準的な２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスファートが利用不可能であったため、ヌクレオチドの肝臓濃度は実施例Ｅに記載のとおり近似値を求めた。
【１１４６】
結果：
２’−Ｃ−メチルグアノシンのトリホスファートとして化合物１９の肝臓ターゲティング及び２’−Ｃ−メチルアデノシンのトリホスファートとして化合物２１．１の肝臓ターゲティングを、プロドラッグを用いて明確に示した。相対的な肝臓ＮＴＰ  ＵＡＣ値、血漿のヌクレオチドＡＵＣ値、肝臓ターゲティング比（肝臓／血漿）及びプロドラッグを用いた倍の改善を下記の表にまとめている。化合物１９は、遊離ヌクレオシドにおいて、肝臓ターゲッテンィングの３０倍のプロドラッグの改善を示した。化合物２１．１は、遊離ヌクレオシドにおける肝臓ターゲティングで３２倍を上回るプロドラッグの改善を示し、これは化合物２１．１投与後の血漿の定量限界以下であった。
【１１４７】
【表８】
2009504677.tif 000361
【１１４８】
（実施例Ｈ）
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの経口投与後の組織分布
プロドラッグの肝臓特異性を毒性の対象となり得る肝臓及びその他の臓器におけるそれらの親ヌクレオシド類縁体の阻害剤と比較する。
【１１４９】
方法：
経口強制給飼により、ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグを絶食マウスに３０ｍｇ／ｋｇ（ヌクレオシド当量において）投与する。実施例Ｊに記載どおり、ヌクレオシド及びプロドラッグの血漿濃度をＨＰＬＣ−ＵＶにより測定し、実施例Ｅに記載どおり、トリホスファートに対して標準イオン対クロマトグラフィー法を使用し、ヌクレオシドの５’−トリホスファートにおける肝臓、骨格筋、心筋、腎臓、小腸及び他の臓器の濃度をＬＣ−ＭＳにより測定する。
【１１５０】
結果：
結果は、ヌクレオシド類縁体プロドラッグの肝臓ターゲティングを示しており、ヌクレオシドのみの安全性に対して、プロドラッグの改善された安全性の分析結果を与える。これは、プロドラッグによって、又はヌクレオシドモノホスファートの脱リン酸化後に誘導されるヌクレオシドの更なる肝代謝によって提供される肝臓ターゲティングのみによって生じ得る。後者の場合では、ヌクレオシドが肝臓から周辺部に離脱し、ヌクレオシドへの他の組織の曝露及び潜在的な肝外毒性をもたらし得る。肝臓からのヌクレオシドの放出は、アデニル酸デアミナーゼ及びヌクレオチダーゼによるアデノシンベースのヌクレオシドモノホスファートのイノシンへの分解などのヌクレオシドモノホスファート又は肝細胞におけるヌクレオシドの代謝、もしくはアデニル酸デアミナーゼ及びプリンヌクレオシドホスホリラーゼによるアデノシンベースのヌクレオシドのイノシン及びヒポキサンチンへの分解の各々により減少させることができる。
【１１５１】
（実施例Ｉ）
正常な雄ラットにおけるヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの経口生物学的利用可能性評価
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの経口生物学的利用可能性（ＯＢＡＶ）を正常な雄ラットで評価した。
【１１５２】
方法：
静脈内及び経口投与のために、化合物を適切なビヒクル中に溶解した。４匹のラットから成るグループに対して、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（ヌクレオシド当量において）を、経口及び静脈内又は腹腔内投与した後、肝臓の臓器濃度−ＮＴＰの時間プロフィールにおけるＡＵＣ値の比率を計算することによってＯＢＡＶを評価した。投与後２０分、１時間、３時間、５時間、８時間、１２時間及び２４時間に、肝臓の臓器試料を採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（実施例Ｅ）又はＨＰＬＣ（実施例Ｆ）分析による決定どおり、ＮＴＰの肝臓の臓器濃度を決定した。
【１１５３】
結果：
正常な雄ラットにおける経口生物学的利用可能性
【１１５４】
【表９】
2009504677.tif 000362
【１１５５】
（実施例Ｊ）
ラット肝臓のＳ９画分又は単離した肝細胞の代謝に対するヌクレオシド類縁体の感受性
プリンヌクレオシド類縁体の代謝に対する感受性をラット肝臓のＳ９画分又は単離したラット肝細胞で評価する。
【１１５６】
方法:プリンヌクレオシド類縁体（１００μＭ）（例えば：２’−Ｃ−メチルアデノシン）をラット肝臓のＳ９画分又は単離したラット肝細胞で３７℃にてインキュベートする。反応を２時間までの時間点において停止し、次いで６０％アセトニトリルでの抽出によりタンパク質を除去する。遠心分離後、上清を蒸発乾固し、生じた残留物を水性の移動相で元に戻す。ダイオードアレイ検出器を備えた単一のＨＰＬＣシステムにより、これらの試料を、潜在的な代謝物ついて分析する。ヌクレオシド（例えば、２’−Ｃ−メチルイノシン）及び塩基（例えば、ハイポキサンチン）を分離し、流速１．５ｍＬ／分にて、緩衝液Ａ（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ６）及び緩衝液Ｂ（２５％ｖ／ｖメタノール）の勾配を使用し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  Ｃ−１８逆相カラム（４．５×２５０ｍｍ）で定量化する。０％緩衝液Ｂ−１００％緩衝液Ｂ（緩衝液Ｂの注入％＝１００×（時間[分]／４０）３）の非線形勾配を使用し、カラムを４０分にわたって展開し、２６０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によりモニターする。真正の標準物を用いた共溶出及び／又はＵＶスペクトル照合によって代謝物を識別する。
【１１５７】
結果：プリンヌクレオシド類縁体の代謝に対する感受性は、同類物における構造修飾の種類及び部位に依存する。ある種の活性基（２’−Ｃ−メチルアデノシンの２’−Ｃ−メチル基など）の含有物は、プリン類のサルベージ経路の酵素（アデノシンデアミナーゼ及びプリンヌクレオシドホスホリラーゼなど）によって、代謝に対する耐性増加をもたらす（Ｅｌｄｒｕｐ  ＡＢ、Ａｌｌｅｒｓｏｎ  ＣＲ、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＣＦ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（９）：２２８３−２２９５、“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ”を参照）。
【１１５８】
（実施例Ｋ）
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグにおける肝臓ターゲティング
血漿のヌクレオチドと比較して肝臓のＮＴＰ生成を測定することにより、プロドラッグ化合物３５．３、３５．４及び３５．５の肝臓特異性を親ヌクレオシドの２’−Ｃ−メチルシチジンと比較した。
【１１５９】
方法：
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、プロドラッグ化合物３５．３、３５．４、３５．５、３８．３、３８．６、４０．１、４０．６、４０．７、４０．８、４１．２又は２’−Ｃ−メチルシチジンを、ヌクレオシド当量に基づいて５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した（５ｍｇ／ｋｇの２’−Ｃ−メチルシチジン及び約７から１０ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ化合物）。実施例Ｅに記載どおり、ヌクレオシド及びトリホスファートの各々対する標準イオン対クロマトグラフィー法を使用し、２’−Ｃ−メチルシチジンの血漿濃度及び２’−Ｃ−メチルシチジンの５’−トリホスファートにおける肝臓濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。従来のＳＡＸ  ＨＰＬＣ−ＵＶは、内因性のＧＴＰ及び２’−Ｃ−メチルシチジントリホスファートを区別することができなかった。
【１１６０】
結果：
２’−Ｃ−メチルグシチジンのトリホスファートとしての化合物における肝臓ターゲティングが、プロドラッグを用いて明確に示された。Ｃｍａｘにおける肝臓ＮＴＰ濃度、Ｃｍａｘにおける血漿ヌクレオシド濃度、肝臓ターゲティング比（肝臓／血漿）及びプロドラッグを用いた改善倍数が下記の表にまとめられている。これらのプロドラッグは、遊離ヌクレオシドに対して、肝臓ターゲティングの数千倍を超える改良を示した。
【１１６１】
【表１０】
2009504677.tif 000363
【１１６２】
（実施例Ｌ）
正常な雄ラットにおけるヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの経口生物学的利用可能性評価
ヌクレオシド類縁体及びそれらのプロドラッグの経口生物学的利用可能性（ＯＢＡＶ）を正常な雄ラットで評価した。
【１１６３】
方法：
静脈内及び経口投与に対し、化合物を適切なビヒクル中に溶解した。４匹のラットから成るグループに対して、化合物１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ（ヌクレオシド当量において）をそれぞれ経口及び静脈内投与後、肝臓の臓器濃度−ＮＴＰの時間プロフィールの投与量で標準化したＡＵＣ値（０から２４時間及び０から無限）の比率を算出することにより、ＯＢＡＶを評価した。肝臓の臓器試料を投与後２０分、１時間、３時間、５時間、８時間、１２時間及び２４時間にて採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（実施例Ｅ）分析による測定どおり、ＮＴＰの肝臓の臓器濃度を測定した。
【１１６４】
結果：
正常な雄ラットにおける経口生物学的利用可能性
【１１６５】
【表１１】
2009504677.tif 000364
【国際調査報告】
2009504677.tif 000387
2009504677.tif 000388