(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規アデニン誘導体に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびＹは、請求項１に定義される通りである。本発明の誘導体は、ＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０の阻害、調節、および／または調整が役割を担う疾患を治療するための薬剤の製造に使用できる。【化１】2009504581.tif 000041
2009504581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009504581.tif 000037
［式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＣＯを示し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（ＣＨ2）nまたはＣＨ2を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを示し、
Ｒ2は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、Ｏ（ＣＨ）nＣＮ、ＯＨ、ＳＡ、ＳＨ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＡ、（ＣＨ2）nＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2Ａ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＮＡＳＯ2Ａ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＮＡＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）nＮＨＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＮＡＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨまたは（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒで置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、Ａｌｋ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ＡおよびＡ’はまた、一緒になって、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、ここで、１個または２個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、および／またはＮ−ＣＯＯＡで置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2および／または−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ1で一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換され、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一置換、二置換、または三置換され、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５、または６を示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｏは、１または２を示し、
ｐは、１、２、３、または４を示す］、
ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項２】
ＹがＯまたはＮＨ（ＣＨ2）nを示す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ3が、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、または（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示す、請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒが、非置換のフェニル、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、もしくはＣＮで一置換、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されているフェニルを示す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、Ａ、ＯＡ、および／またはＨａｌで一置換、二置換、または三置換されていてもよい、１〜３個のＮ原子を有する単環式芳香族複素環を示す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項６】
Ａが、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、あるいはＡｌｋを示す、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＨ2またはＣＯを示し、
Ｙが、ＯまたはＮＨ（ＣＨ2）nを示し、
Ｒ1が、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを示し、
Ｒ2が、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ3が、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、または（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示し、
Ａが、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、あるいはＡｌｋを示し、
Ａｌｋが、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒが、非置換のフェニル、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、もしくはＣＮで一置換、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、Ａ、ＯＡ、および／またはＨａｌで一置換、二置換、または三置換されていてもよい、１〜３個のＮ原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｐが、１、２、３、または４を示し、
ｎが、０、１、または２を示す
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項８】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（実施例Ａ１）  ６−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２）  ６−［（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３）  ６−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４）  ６−［（Ｒ）−２−（４−メチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５）  ６−［（Ｒ）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ６）  ６−［（Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ７）  ６−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ８）  ６−［（Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ９）  ６−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１０）  ６−［（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１１）  ６−［（Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１２）  ６−［（Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１３）  ６−［（Ｒ）−２−（４−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１４）  ６−［（Ｒ）−２−（４−シアノフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１５）  ６−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１６）  ６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１７）  ６−［（Ｒ）−２−（２−エチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１８）  ６−［（Ｒ）−２−（２−メチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ１９）  ６−［（Ｒ）−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２０）  ６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２１）  ６−［（Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２２）  ６−［（Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２３）  ６−［（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２４）  ６−［（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン
（実施例Ａ２５）  ６−［（Ｒ）−２−（２，６−ジクロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２６）  ６−［（Ｒ）−２−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２７）  ６−［（Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２８）  ６−［（Ｒ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ２９）  ２−クロロ−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３０）  ６−［（Ｒ）−２−（４−クロロピリジン−３−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３１）  ６−｛（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３２）  ６−｛（Ｒ）−２−［（フェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３３）  ６−｛（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３４）  ６−｛（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３５）  ６−｛（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３６）  ２−アミノ−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３７）  ２−フルオロ−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３８）  ２−クロロ−６−［（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ３９）  ６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−ブト−３−エニル−５−（２−クロロフェノキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４０）  ４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェノキシメチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］ブタン−１，２−ジオール、
（実施例Ａ４１）  ３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェノキシメチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］プロパン−１−オール、
（実施例Ａ４２）  ６−｛（Ｒ）−２−［（２−フルオロベンジルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
【化２】
2009504581.tif 000038
（実施例Ａ４３）  ６−｛（Ｒ）−２−［（４−フルオロベンジルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４４）  ６−［（Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４５）  ６−［（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４６）  ６−［（Ｓ）−２−（２−メチルフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４７）  ２−フルオロ−６−［（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４８）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ４９）  ６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５０）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−アリルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５１）  ６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−アリルオキシ−ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５２）  ６−［（Ｒ）−２−（２−ブロモフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５３）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェノキシメチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５４）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５５）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５６）  ２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェノキシメチル−４−プロプ−２−イニルオキシ−ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５７）  ２−メチル−６−［（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５８）  ２−メチル−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
（実施例Ａ５９）  ６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン、
ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１から８に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化３】
2009504581.tif 000039
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、およびＲ3は、請求項１に記載の意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【化４】
2009504581.tif 000040
（式中、Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有する）
と反応させ、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸を、それらの塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに任意選択で賦形剤および／または助剤を含む医薬品。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物の、ＨＳＰ９０の阻害、調節、および／または調整が役割を担う疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための使用。
【請求項１２】
腫瘍疾患、ウィルス性疾患の治療または予防のため、移植体における免疫抑制、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維形成性疾患のため、神経再生促進のため、癌細胞、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍転移を阻害するため、化学療法によって生じる毒性から正常細胞を保護するため、誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子である疾患の治療のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物の請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および重鎖病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ウィルス性疾患のウィルス性病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）、およびＩＩ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記炎症誘発性疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、および炎症性大腸炎である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記血管新生に関連する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍血管新生である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記線維形成性疾患が、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子である前記疾患が、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の追加の医薬品有効成分を含む医薬品。
【請求項２０】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
（ｂ）有効量の追加の医薬品有効成分と
の個別包装からなる一組（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬品の調製に使用可能な化合物を見出す目的に基づいてなされた。
【０００２】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節、および／または調整が役割を担う化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、およびＨＳＰ９０が役割を担う疾患の治療のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞内のタンパク質の正しい折り畳みおよびコンホメーションは、分子シャペロンによって保証され、タンパク質合成と分解との間の平衡の調節に決定的に重要である。シャペロンは、例えば細胞増殖およびアポトーシスなどの、細胞の多くの中心的機能を調節するのに重要である（ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００；Ｓｍｉｔｈら、１９９８；Ｓｍｉｔｈ、２００１）。
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
ある組織の細胞は、例えば、熱、低酸素症、酸化的ストレス、または重金属やアルコールなどの有毒物質などの外部ストレスに反応し、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の名称で知られている幾つかのシャペロンを活性化する。ＨＳＰの活性化は、該細胞を、このようなストレス因子によって生じる損傷から保護し、生理状態の回復を促進し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。外部ストレスに対してＨＳＰによって促進される最初に発見されたこの防御機構以外に、ストレスのない正常条件下の個々のＨＳＰについても、さらなる重要なシャペロン機能に次第に説明がつくようになってきた。したがって様々なＨＳＰは、例えば、細胞の幾つかの生物学的に重要なタンパク質の正しい折り畳み、細胞内局在性および機能、または調節された分解を調節する。
【０００４】
ＨＳＰはある遺伝子ファミリーを形成し、その個々の遺伝子産物の細胞の発現、機能、および局在性は、各細胞によって異なる。そのファミリー内の命名および分類は、それらの分子量に基づいて行われ、例えばＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０、およびＨＳＰ９０となっている。
【０００５】
幾つかのヒトの疾患は、誤ったタンパク質の折り畳みに基づいて生じる（例えば、Ｔｙｔｅｌｌら、２００１；Ｓｍｉｔｈら、１９９８概説参照）。したがって、シャペロン依存性タンパク質の折り畳み機構に関与する治療の開発は、このような場合に有用となろう。例えば、誤って折り畳まれたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病、またはハンチントン症候群の場合、神経変性病の進行を伴うタンパク質凝集を生じる。誤ったタンパク質の折り畳みは、野生型機能の損失をもたらすこともあり、その結果、分子機能および生理的機能が誤って調節される恐れがある。
【０００６】
ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において非常に重要であるとされている。例えば、数種類のＨＳＰの発現が、腫瘍の進行段階に相関しているという指標がある（Ｍａｒｔｉｎら、２０００；Ｃｏｎｒｏｙら、１９９６；Ｋａｗａｎｉｓｈｉら、１９９９；Ｊａｍｅｅｌら、１９９２；Ｈｏａｎｇら、２０００；Ｌｅｂｅａｕら、１９９１）。
【０００７】
細胞内の幾つかの中心的な発癌性シグナル経路においてＨＳＰ９０が役割を担っており、癌抑制活性を有する幾つかの天然産物がＨＳＰ９０を標的とするという事実は、ＨＳＰ９０の機能阻害が、腫瘍疾患の治療に実用的となるであろうとの概念を導いている。ＨＳＰ９０阻害剤としてのゲルダナマイシンの誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、現在臨床試験中である。
【０００８】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質質量の約１〜２％に相当する。ＨＳＰ９０は、通常、細胞内では二量体の形態であり、いわゆるコシャペロンと言われる非常に多くのタンパク質と関連している（例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７参照）。ＨＳＰ９０は、細胞の活力にとって必須であり（Ｙｏｕｎｇら、２００１）、例えば熱ショックなどの外部ストレスによって生来の折り畳みが変質した多くのタンパク質と相互作用して、元の折り畳みを修復し、またはタンパク質の凝集を防止することによって、細胞ストレスに対する応答において重要な役割を担っている（Ｓｍｉｔｈら、１９９８）。ＨＳＰ９０が、恐らくは突然変異によって引き起こされた誤ったタンパク質の折り畳みを修正することから、突然変異作用に対する緩衝剤として重要であるという指標もある（ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８）。さらにＨＳＰ９０は、調節上の重要性も有する。ＨＳＰ９０は、生理条件下において、小胞体のその相同体であるＧＲＰ９４と共にコンホメーションの安定性を確実にし、様々なクライアントキータンパク質を成熟させるために、細胞バランスに役割を担っている。これらは、ステロイドホルモンの受容体と、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４、およびＬＣＫ）と、例えば特異型ｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットなどの様々なタンパク質の一群の３つのグループに分けることができる。これらのタンパク質のそれぞれは、細胞の生理的過程および生化学的過程の調節に重要な役割を持っている。ヒトにおいて保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、細胞質ＨＳＰ９０α、誘発性ＨＳＰ９０βアイソフォーム（Ｈｉｃｋｅｙら、１９８９）、小胞体のＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎら、１９９９）、およびミトコンドリアマトリックス内のＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓら、２０００）の４つの遺伝子からなる。ファミリーの全メンバーは類似の作用機序を有しているが、細胞内のそれらの局在性に依存して、異なるクライアントタンパク質に結合すると推測される。例えば、ＥＲＢＢ２は、ＧＲＰ９４の特異的クライアントタンパク質であるが（Ａｒｇｏｎら、１９９９）、腫瘍壊死因子のタイプ１受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであることが判明している（Ｓｏｎｇら、１９９５；Ｃｈｅｎら、１９９６）。ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との幾つかの複雑な相互作用に関与している（Ｓｍｉｔｈ、２００１）。正確な分子詳細は未だ明らかになっていないが、生化学的実験および研究と共に最近のＸ線結晶学を活用することによって、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を解読できるようになってきた（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７）。したがって、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ依存性分子のシャペロンであり（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７）、ＡＴＰ加水分解にとって二量化が重要となっている。ＡＴＰの結合の結果、トロイダル二量体構造が形成され、その２つのＮ末端ドメインは互いに密接し、コンホメーションのスイッチとして作用する（ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２��００）。
【０００９】
公知のＨＳＰ９０阻害剤
最初に発見されたＨＳＰ９０阻害剤のクラスは、ベンゾキノンアンサマイシンと、化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。当初、それらと共に、ｖ−Ｓｒｃ癌遺伝子での形質転換によって誘発された線維芽細胞における悪性表現型の復帰が検出された（Ｕｅｈａｒａら、１９８５）。
【００１０】
後に、動物モデルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）、およびｉｎ  ｖｉｖｏ（Ｓｕｐｋｏら、１９９５）で、強い抗腫瘍性活性が実証された。
【００１１】
次いで、免疫沈降法およびアフィニティーマトリックスの研究によって、ゲルダナマイシンの主な作用機序には、ＨＳＰ９０との結合が関与していることが示された（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌら、１９９４；ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８）。さらに、Ｘ線結晶学的研究によって、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位を競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を阻害することが示された（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８）。これによって、多量体ＨＳＰ９０複合体の形成と、クライアントタンパク質に対してシャペロンとして機能するその特性が妨害される。その結果、クライアントタンパク質は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。ゲルダナマイシンの誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解、ならびに細胞培養物および移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性において不変の特性を示したが（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８；Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９）、肝臓の細胞毒性はゲルダナマイシンよりも著しく低かった（Ｐａｇｅら、１９９７）。１７ＡＡＧは、現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。
【００１２】
大環状抗生物質であるラディシコールも同じく、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ−誘発性の悪性表現型の復帰を示した（Ｋｗｏｎら、１９９２；Ｚｈａｏら、１９９５）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果、多数のシグナルタンパク質を分解するものである（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）。ラディシコールは、同じくＨＳＰ９０のＮ末端ドメインと結合し、内因性ＡＴＰａｓｅ活性を阻害することがＸ線結晶学的研究によって示された（Ｒｏｅら、１９９８）。
【００１３】
知られているように、クマリン型の抗生物質は、細菌のＨＳＰ９０ホモログＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位と結合する。クマリンとしてのノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端と結合し、すなわちＨＳＰ９０のＮ末端と結合するベンゾキノン−アンサマイシンおよびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０部位と結合する（Ｍａｒｃｕら、２０００ｂ）。
【００１４】
ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害によって、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質が分解される（Ｍａｒｃｕら、２０００ａ）。
【００１５】
シグナルタンパク質、例えばＥＲＢＢ２の分解は、プリン由来のＨＳＰ９０阻害剤であるＰＵ３を使用して実証された。ＰＵ３は、乳癌細胞株の細胞周期停止および分化を引き起こす（Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００１）。
治療標的としてのＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０が、腫瘍表現型に非常に重要な多数のシグナル経路の調節に関与していることと、ＨＳＰ９０活性の阻害によって、幾つかの天然産物がそれらの生物学的作用を発揮するという発見とに起因して、ＨＳＰ９０は、腫瘍治療剤の開発のための新規標的として現在試験下にある（Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９）。
【００１６】
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧ、およびラディシコールの主な作用機序には、タンパク質のＮ末端におけるＡＴＰ結合部位にＡＴＰが結合するのを阻害すること、およびその結果得られるＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を阻害することが含まれる（例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７、Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８参照）。ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性の阻害は、コシャペロンの動員を防止し、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成に有利に働き、それによってクライアントタンパク質がユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される（例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９、Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９参照）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いた腫瘍細胞の治療の結果、細胞増殖、細胞周期の調節、およびアポトーシスなどのプロセスに根本的に重要である重要なタンパク質が選択的に分解される。これらのプロセスは、腫瘍ではしばしば調節解除される（例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎら、２００１参照）。ＨＳＰ９０の阻害剤の開発に関心が集まる理由は、形質転換された表現型に関連する複数のタンパク質を同時分解することによって、強い腫瘍治療作用が実現できるということにある。
【００１７】
詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、調節、および／または調整する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＨＳＰ９０誘発性疾患の治療にそれらを使用する方法に関し、その疾患は、例えば、腫瘍疾患、ウィルス性疾患、例えばＢ型肝炎（Ｗａｘｍａｎ、２００２）など；移植体における免疫抑制（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００およびＹｏｒｇｉｎ、２０００）；炎症誘発性疾患（Ｂｕｃｃｉ、２０００）、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、および炎症性大腸炎；嚢胞性線維症（Ｆｕｌｌｅｒ、２０００）；血管新生に関連する疾患（Ｈｕｒ、２００２およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１）、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍血管新生など；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生促進（Ｒｏｓｅｎら、ＷＯ０２／０９６９６、Ｄｅｇｒａｎｃｏら、ＷＯ９９／５１２２３、Ｇｏｌｄ，ＵＳ６，２１０，９７４Ｂ１）；線維形成性疾患、例えば、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、ＷＯ０２／０２１２３）などである。本発明はまた、化学療法によって引き起こされる毒性から正常な細胞を保護するための本発明の化合物の使用、ならびに誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病（Ｓｉｔｔｌｅｒ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１０、１３０７、２００１；Ｔｒａｔｚｅｌｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９２、２９４４、１９９５、Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、４５１６０、２００１）などにおけるその使用に関する。ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および重鎖病からなる群から選択される非上皮性悪性腫瘍または上皮性悪性腫瘍を含む腫瘍疾患の治療のための、プリン化合物およびそれらの使用が記載されている。Ａ．ＫａｍａｌらのＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１０巻第６号２００４年６月には、ＨＳＰ９０活性化の治療および診断における適用、とりわけ中枢神経系の疾患および心疾患の治療への適用が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、調節、および／または調整する低分子量化合物の同定が望ましく、これが本発明の目的となっている。
【００１９】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、非常に有益な薬理学的特性を有すると同時に、良好な耐用性を示すことが見出されている。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。
【００２０】
したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品有効成分としての式Ｉの化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用と、投与を必要としている患者に１種または複数種の式Ｉの化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法とに関する。
【００２１】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト、マウス、ラット、およびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属するものであってよい。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究の対象である。
【００２２】
（従来技術）
ＷＯ２００５／０３４９５０およびＷＯ２００５／０２１５５２には、ＨＳＰ９０阻害剤としての他のピリドチオフェン誘導体が記載されている。ＷＯ２００５／００３００Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤としてのトリアゾール誘導体が記載されている。ＷＯ００／５３１６９には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いたＨＳＰ９０の阻害が記載されている。ＷＯ０３／０４１６４３Ａ２には、ＨＳＰ９０阻害性ゼアララノール誘導体が開示されている。ＷＯ２００４／０５００８７Ａ１およびＷＯ２００４／０５６７８２Ａ１には、３位または５位において芳香族基で置換されているＨＳＰ９０阻害性ピラゾール誘導体が開示されている。ＷＯ０３／０５５８６０Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤としての３，４−ジアリールピラゾールが記載されている。ＷＯ０２／３６０７５Ａ２には、ＨＳＰ９０阻害特性を有するプリン誘導体が開示されている。
【００２３】
ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および重鎖病からなる群から選択される非上皮性悪性腫瘍または上皮性悪性腫瘍を含む腫瘍疾患の治療のための、プリン化合物およびそれらの使用が記載されている。
【００２４】
さらに、ＷＯ０１／７２７７９には、ウィルス性病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス（ｅｃｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）、およびＩＩ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるウィルス性疾患の治療のための、該文書に記載の化合物の使用が開示されている。さらにＷＯ０１／７２７７９には、該文書に記載の化合物をＧＲＰ９４の調整に使用することが記載されており、ＧＲＰ９４の生物学的活性の調整は、個体における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養不良からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはそれらの組合せをもたらし、かつ／または該障害は、あるタイプの癌、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の妨害に関連する障害、虚血／再かん流に関連する障害、もしくはそれらの組合せであり、虚血／再かん流に関連する該障害は、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性の卒中、出血性脳卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくは新生児のストレスの結果生じる。
【００２５】
最後に、ＷＯ０１／７２７７９には、虚血状態後の細胞反応が変化する程度にまで細胞内のＧＲＰ９４活性が増大するように、ＧＲＰ９４タンパク質モジュレータを用いて組織部位の細胞を治療することによって、個体の組織部位における虚血状態後の細胞反応を変化させる医薬品の調製のための、有効量のＧＲＰ９４タンパク質モジュレータの使用が記載されており、その虚血後状態は、好ましくは心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性の卒中、出血性脳卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくは新生児のストレスの結果生じ、または組織部位は、移植対象となるドナーの組織である。
【００２６】
追加文献：
【００２７】
【表１】
2009504581.tif 000003
【００２８】
【表２】
2009504581.tif 000004
【００２９】
【表３】
2009504581.tif 000005
【００３０】
【表４】
2009504581.tif 000006
【００３１】
【表５】
2009504581.tif 000007
【００３２】
【表６】
2009504581.tif 000008
【００３３】
【表７】
2009504581.tif 000009
【００３４】
【表８】
2009504581.tif 000010
【課題を解決するための手段】
【００３５】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物
【００３６】
【化１】
2009504581.tif 000011
【００３７】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＣＯを示し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（ＣＨ2）n、またはＣＨ2を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを示し、
Ｒ2は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、Ｏ（ＣＨ）nＣＮ、ＯＨ、ＳＡ、ＳＨ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＡ、（ＣＨ2）nＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2Ａ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＮＡＳＯ2Ａ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ2）nＮＡＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）nＮＨＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＨＣＯＮＡＡ’、（ＣＨ2）nＮＡＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）mＮＡＣＯＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨまたは（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒで置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、Ａｌｋ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ＡおよびＡ’はまた、一緒になって、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、ここで１個または２個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、および／またはＮ−ＣＯＯＡで置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2および／または−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ1で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一置換、二置換、または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５、または６を示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｏは、１または２を示し、
ｐは、１、２、３、または４を示す］、
ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩と、請求項１から１４に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体の調製方法とに関し、
式ＩＩの化合物
【００３９】
【化２】
2009504581.tif 000012
【００４０】
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ2、およびＲ3は、請求項１に記載の意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【００４１】
【化３】
2009504581.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有する）
と反応させ、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸が、それらの塩の１つに変換されることを特徴とする。
【００４３】
本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物とは、相互引力によって形成する化合物に、不活性溶媒分子のイオンを付加することを意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００４４】
本発明の式Ｉの化合物は、互変異性型として存在することもできる。式Ｉは、これら全ての互変異性型を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
医薬品として使用可能な誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキル基もしくはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾されており、かつ生物内で急速に切断されて本発明の効果的な化合物を生成する式Ｉの化合物を意味すると解釈される。これらには、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載のような、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００４６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、研究者もしくは医師によって求められるまたは望ましいとされる生物学的応答または医学的応答を引き起こす医薬品または医薬品有効成分の量を意味する。さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、以下の結果、疾患、疾患の実態、病状、不快感、障害、もしくは副作用の治癒治療の改善、治癒、予防、もしくは除去、または疾患、不快感、もしくは障害の進行の低減をもたらす量を意味する。「治療有効量」という用語は、正常な生理的機能を高めるのに効果的な量も包含する。
【００４７】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００の比の混合物に関する。これらは特に、好ましくは立体異性化合物の混合物である。２回以上現れる全ての基について、それらの意味は互いに独立である。前述およびこれ以降、各基とパラメータＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびＹとは、別段の指定がない限り式Ｉに示される意味を有する。
【００４８】
ＡまたはＡ’は、好ましくはアルキルを示し、非分岐鎖（直鎖）または分岐鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを示し、さらに、ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも示す。ＡまたはＡ’は、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、好ましくは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１，１，１−トリフルオロエチル、さらに、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモメチルも示す。ＡまたはＡ’はまた、シクロアルキルを示す。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。ＡまたはＡ’は、Ａｌｋも示す。Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、例えばビニルまたはプロペニルなどを示す。シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、またはシクロペンチルエチルを示す。
【００４９】
Ａｃはアセチルを示し、Ｂｚｌはベンジルを示し、Ｍｓは−ＳＯ2ＣＨ3を示す。
【００５０】
Ｘは、好ましくはＣＨ2を示し、さらにＣＯを示す。Ｙは、好ましくはＯまたはＮＨ（ＣＨ2）n、さらにＳまたはＣＨ2を示す。
【００５１】
Ｒ1は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、または１、２、３、もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、特にＨ、メチル、またはＨａｌを示す。
【００５２】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、または（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示す。
【００５３】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−、または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、あるいは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００５４】
Ａｒは、好ましくは、非置換のフェニル、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、もしくはＣＮで一置換、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されているフェニルを示す。
【００５５】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換のフェニル、またはＨａｌで一置換、二置換、もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００５６】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−、または３−ピロリル、１−、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、２−、４−、５−、または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−、または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−、または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−、または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、あるいは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。複素環基は、部分的または完全に水素化されていてもよい。したがってＨｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピロリル、１−、２−、または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、または−６−ピリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−、３−、または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−、または−５−ピリミジニル、１−、２−、または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。
【００５７】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜３個のＮ原子を有する単環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、またはピラジニルなどを示し、Ａ、ＯＡ、および／またはＨａｌで一置換、二置換、または三置換されていてもよい。
【００５８】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１〜２個のＮ原子および／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、特に４−メチルピペラジニルが好ましい。
【００５９】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって様々な立体異性体として生じることができる。式Ｉは、これらの形態全てを包含する。
【００６０】
したがって本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。幾つかの好ましい化合物の群は、式Ｉに従う次の下位式Ｉａ〜Ｉｆによって表すことができ、詳細に指定されない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、式中、
Ｉａにおいて、Ｙは、ＯまたはＮＨ（ＣＨ2）nを示し、
Ｉｂにおいて、Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、または（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示し、
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換のフェニル、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、またはＣＮで一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されているフェニルを示し、
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、Ａ、ＯＡ、および／またはＨａｌで一置換、二置換、または三置換されていてもよい、１〜３個のＮ原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Ｉｅにおいて、Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、あるいはＡｌｋを示し、
Ｉｆにおいて、Ｘは、ＣＨ2またはＣＯを示し、
Ｙは、ＯまたはＮＨ（ＣＨ2）nを示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、またはＨａｌを示し、
Ｒ2は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ）nＣＨ＝ＣＨ2、または（ＣＨ2）pＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＯＨを示し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐鎖または分岐鎖のアルキル、あるいはＡｌｋを示し、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒは、非置換のフェニル、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、もしくはＣＮで一置換、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、ＯＡ、および／またはＨａｌで一置換、二置換、または三置換されていてもよい、１〜３個のＮ原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｐは、１、２、３、または４を示し、
ｎは、０、１、または２を示す。
【００６１】
さらに、本発明の化合物およびそれらの調製用の出発材料は、文献に記載のように（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準作業で）、それ自体知られている方法によって、正確には前記反応に適した公知の反応条件下で調製される。ここではあまり詳説しないが、それ自体知られている変形を使用することもできる。
【００６２】
所望ならば、出発材料は、それらを反応混合物から単離しない代わりに、本発明の化合物にさらに直接変換することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕ形成することもできる。
【００６３】
出発化合物は、一般に公知である。ただし、それらが新規である場合には、それ自体知られている方法によって調製することができる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、一般に公知である。公知でない場合には、それ自体知られている方法によって調製することができる。
【００６５】
反応は、当業者に知られている方法によって実施される。
【００６６】
反応は、適切な不活性溶媒中で実施される。適切な不活性溶媒の例には、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；亜硝酸塩、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えばエチルアセテート、あるいは前記溶媒の混合物がある。溶媒は、特に好ましくは、例えばアセトン、水、および／またはテトラヒドロフランである。
【００６７】
反応は、任意選択で、塩基条件下で実施することができる。適切な塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムエトキシド；ならびに様々な有機塩基、例えばピリジンまたはジエタノールアミンである。
【００６８】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃および１４０℃の間、通常−１０℃および１３０℃の間、特に約３０℃および約１２５℃の間である。
【００６９】
さらに、１つまたは複数の基Ｒ2および／またはＲ3を１つまたは複数の基Ｒ2および／またはＲ3に変換することによって、例えばニトロ基をアミノ基に還元することによって、例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素の水素化により、かつ／またはエステル基をカルボキシル基に変換することにより、かつ／または還元的アミノ化によってアミノ基をアルキル化アミンに変換することにより、かつ／またはアルコールとの反応によってカルボキシル基をエステル化することにより、かつ／またはアミンとの反応によって酸塩化物を酸アミドに変換することにより、かつ／または例えばハロゲン化アルキルを使用してヒドロキシル基をアルキル化することにより、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することが可能である。
【００７０】
さらに遊離アミノ基を、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０および＋３０℃の間の温度で、酸塩化物もしくは無水物を使用して通常のやり方でアシル化し、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用して、アルキル化することができる。
【００７１】
さらに式Ｉの化合物は、それらの官能性誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解または水素化分解によってそれらを遊離することによって得ることができる。
【００７２】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、１つまたは複数の遊離アミノ基および／または遊離ヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持するもの、例えば式Ｉに従うが、ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ’基（Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含むものである。
【００７３】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料、例えば式Ｉに従うが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基を示す）を含む出発材料が好ましい。
【００７４】
また、複数の同じもしくは異なる保護アミノ基および／またはヒドロキシル基は、出発材料の分子として存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは大抵、選択的に切断され得る。
【００７５】
「アミノ保護基」という用語は、一般用語として公知であり、化学反応からアミノ基を保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子内の他の場所で起こった後、除去しやすい基に関する。このような基の典型は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応の連続）後に除去されるので、それらのタイプおよび寸法はそれ程重要ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本発明の方法に関連して最も広義に理解されるべきである。それには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、または複素環カルボン酸もしくはスルホン酸、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基が含まれる。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル、ならびにＭｔｒ、Ｐｂｆ、またはＰｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。
【００７６】
「ヒドロキシル保護基」という用語も同様に、一般用語として知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子内の他の場所で起こった後、除去しやすい基に関する。このような基の典型は、上記の非置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基であり、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および寸法は、やはり所望の化学反応または反応の連続後にヒドロキシル保護基が除去されるので重要ではないものの、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、ｐ−二トロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。ＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護される。
【００７７】
式Ｉの化合物を、使用する保護基に応じて、例えば強酸を使用し、有利にはＴＦＡもしくは過塩素酸を使用して遊離し、塩酸もしくは硫酸などの他の無機強酸を使用し、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、それらの官能性誘導体から遊離する。追加の不活性溶媒が存在し得るが、必ずしも存在するとは限らない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機であり、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンであり、さらにアルコール、例えばメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール、または水である。上記溶媒の混合物がさらに適している。ＴＦＡは、追加の溶媒を添加せずに過度に使用されており、過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸が９：１の比の混合物の形態で使用される。切断の反応温度は、有利には約０および約５０℃の間、好ましくは１５および３０℃の間（室温）である。
【００７８】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃ、およびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、またはジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを使用して１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンのＤＭＦ中約５〜５０％溶液を使用して切断することができる。
【００７９】
医薬品用塩および他の形態
本発明の前記化合物は、塩ではないそれらの最終形態で使用することができる。一方、本発明は、かかる化合物をそれらの医薬品として許容される塩の形態で使用することも包含し、それらは当技術分野に知られている手順によって、様々な有機酸および無機酸ならびに塩基から誘導することができる。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、その大部分が通常の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の１つは、該化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド、ならびに様々な有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンである。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの幾つかの化合物の場合において、酸付加塩は、これらの化合物を医薬品として許容される有機酸および無機酸で、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素、他の鉱酸および対応するそれらの塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩等、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の医薬品として許容される酸付加塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。上記の塩の中でも、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬品として許容される非毒性の有機塩基由来の式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、およびジアミルの硫酸塩、（Ｃ10〜Ｃ18）ハロゲン化アルキル、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ハロゲン化アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方を、このような塩を使用して調製することができる。
【００８２】
好ましい上記医薬品用の塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミン酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、通常のやり方で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、通常のやり方で、塩の形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への可溶性などの幾つかの物理的特性に関してそれらの対応する塩の形態とはある点において異なっているが、それ以外の点では、それらの塩は本発明の目的に合わせてそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００８４】
前述のように、式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。
【００８５】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、通常のやり方で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、通常のやり方で、塩の形態を酸に接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒への可溶性などの幾つかの物理的特性に関してそれらの対応する塩の形態とはある点において異なっているが、それ以外の点では、それらの塩は本発明の目的に合わせてそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【００８６】
本発明の化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成できる複数の基を含有する場合には、本発明はまた、多数の塩を包含する。典型的な塩の形態には、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
上述に関して、本発明に関連する「医薬品として許容される塩」という表現は、式Ｉの化合物をそれらの塩の１つの形態で含む有効成分を意味すると解釈され、特にこの塩の形態が、有効成分の遊離形態または有効成分の従来使用されてきた任意の他の塩の形態と比較して、有効成分に対して薬物動態特性の改善を付与する場合にそのように解釈されると理解できる。有効成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この有効成分に、それには従来なかった望ましい薬物動態特性を初めて与えることができ、しかも体内での治療有効性に関して、この有効成分の薬力に好ましい影響を与えることもできる。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物は、それらの分子構造によりキラルであってよく、したがって様々な鏡像異性体として存在してもよい。したがってそれらは、ラセミ体または光学活性形態で存在することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬活性は異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい。こうした場合には、最終生成物でも中間物でも、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、またはそれ自体合成において使用することもできる。
【００９０】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例には、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ体がある。光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体、あるいはシリカゲルで固定化したキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用したクロマトグラフによる鏡像体の分解も有利である。この目的に合った適切な溶離液は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどである。
【００９１】
さらに本発明は、該化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を、特に非化学的方法によって医薬品（医薬組成物）の調製に使用することに関する。それらはここで、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体の賦形剤または助剤と一緒に、所望ならば１種または複数の追加の有効成分と組み合わせて、適切な剤形に変換することができる。
【００９２】
さらに本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに任意選択で賦形剤および／または助剤を含む医薬品に関する。
【００９３】
製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位剤形で投与することができる。このような単位は、治療する症状、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、本発明の化合物を、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができ、または製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位剤形で投与することができる。好ましい単位製剤は、前述の１日当たりの用量もしくは部分用量、またはそれに対応する画分である有効成分を含むものである。さらに、このタイプの製剤は、薬学分野で一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００９４】
製剤は、任意の所望の適切な方法によって、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）法による投与に適合し得る。このような製剤は、薬学分野で知られているあらゆる方法を使用して、例えば、有効成分を賦形剤（複数種）または助剤（複数種）と混合して調製することができる。
【００９５】
経口投与に適合した製剤は、個別の単位、例えばカプセル剤または錠剤、粉剤または顆粒剤、水溶液または非水溶液の溶剤または懸濁剤、食用の気泡剤または気泡性食品、あるいは水中油乳濁剤または油中水乳濁剤などとして投与することができる。
【００９６】
したがって、例えば錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、有効成分は、経口用の非毒性かつ医薬品として許容される不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細寸法に粉砕することによって、および化合物を、同様のやり方で粉砕した医薬品としての賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などと混合することによって調製される。矯味剤、保存剤、分散剤、および色素も同様に存在することができる。
【００９７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルをそれで充填することによって製造される。流動促進剤および滑剤、例えば高度分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはポリエチレングリコールなどを固体の形態で、充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。カプセル剤を摂取した後の医薬品の利用性を高めるために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなども同様に添加することができる。
【００９８】
さらに、所望されるかまたは必要ならば、適切な結合剤、滑剤、および崩壊剤、ならびに色素も同様に混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから製造した甘味剤など、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形に使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、それらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮し、滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって配合される。粉末混合物は、上記のように適切なやり方で粉砕した化合物を、希釈剤または基剤と、任意選択で結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩など、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリン、または第二リン酸カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、それを結合剤で、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシアゴム、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶剤などで湿潤させ、ふるいにかけてそれを圧縮することによって造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に通し、不均一な形の塊を得、それを粉砕して顆粒剤を形成することができる。顆粒剤は、錠剤成形型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑させることができる。次いで、潤滑させた混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物は、造粒または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得るために、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮することもできる。セラック封止層、糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる単位用量を区別できるように、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【００９９】
経口用液体、例えば溶剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などは、所与の量が、化合物の予め特定した量を含むように単位用量の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な矯味剤と共に水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性のアルコール媒体を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体に分散させることによって配合できる。可溶化剤および乳剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、矯味剤添加剤、例えばペパーミント油、または天然甘味剤もしくはサッカリンなど、または他の人工甘味剤等も同様に添加することができる。
【０１００】
経口投与用の単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤は、放出を延長または遅延させるようなやり方で、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックス等で被覆し、またはそれに埋め込むことによって調製することもできる。
【０１０１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および生理学的官能性誘導体は、例えば小型単膜小胞、大型単膜小胞、および多膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および生理学的官能性誘導体は、化合物分子と組み合わせる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。それらの化合物は、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。このようなポリマーは、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド、またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物はさらに、医薬品の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１０３】
経皮投与に適合する製剤は、患者の表皮に広く密着させるために、単独のプラスター剤として投与することができる。したがって、例えば有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）の概説に記載されているように、プラスターからイオン導入によって送達することができる。
【０１０４】
局所投与に適合する医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、溶剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として配合することができる。
【０１０５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療については、製剤は、好ましくは局所用軟膏剤またはクリーム剤として施用される。軟膏剤を得る配合の場合には、有効成分は、パラフィン系または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。あるいは、有効成分を水中油クリーム基剤または油中水基剤と共に配合して、クリーム剤を得ることができる。
【０１０６】
目への局所施用に適合する製剤には、有効成分を適切な担体に、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。
【０１０７】
口内の局所施用に適合する製剤には、ロゼンジ剤、トローチ剤、および口内洗剤が含まれる。
【０１０８】
直腸投与に適合する製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０９】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒経を有する粗粉を含み、それは嗅ぐような要領で、すなわち鼻の近くに保持された粉末入り容器から鼻腔を介して急速に吸引することによって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与に適した製剤には、有効成分の水溶液または油溶液が含まれる。
【０１１０】
吸入投与に適合する製剤には、微粒粉塵またはミストが含まれ、それらは様々なタイプの加圧ディスペンサーと、エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成することができる。
【０１１１】
経膣投与に適合する製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、気泡剤、またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１１２】
非経口投与に適合する製剤には、製剤を治療される患者の血液と等張にするための、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含む水性および非水性滅菌注入溶剤と、懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。その製剤は、単回用量または多回用量の容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、注入用の滅菌担体液体、例えば水を添加しさえすれば足りるように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。
【０１１３】
処方箋に従って調製される注入溶剤および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０１１４】
言うまでもなく先に詳述した構成成分に加えて、製剤の特定のタイプに関して当技術分野に通常の他の薬剤を含むこともでき、したがって、例えば経口投与に適した製剤は矯味剤を含むことができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を要する正確な症状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与方法を含めた幾つかの因子に依存して決まり、治療にあたる医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般に患者（哺乳類）の体重１ｋｇに対して１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に一般には体重１ｋｇに対して１日当たり１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常７０および７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの全用量が同じになるように、１日当たりの単一用量としてまたは通常は一連の部分用量として（例えば、２、３、４、５、または６回など）投与することができる。それらの塩もしくは溶媒和、または生理学的官能性誘導体の有効量は、有効量の式Ｉの化合物の画分自体として投与することができる。上記の他の状態の治療にも、類似の用量が適していると想定される。
【０１１６】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の追加の医薬品有効成分を含む医薬品に関する。
【０１１７】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは化学療法剤であり、特に血管形成を阻害することによって腫瘍細胞の増殖および広がりを阻害するものであり、ここではＶＥＧＦ受容体を対象とするリボザイムおよびアンチセンスを含めたＶＥＧＦ受容体阻害剤、ならびにアンギオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗腫瘍剤の例には、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、または白金配位錯体が含まれる。
【０１１９】
抗腫瘍剤は、好ましくは以下のクラス、アントラサイクリン、ビンカ医薬品、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポシロン、ディスコルモライド（ｄｉｓｃｏｒｍｏｌｉｄｅ）、プテリジン、ジイネン、およびポドフィロトキシンから選択される。前記クラスの中でも特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセル、およびパクリタキセルなどである。他の好ましい抗腫瘍剤は、ディスコルモライド、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−ＩＩ、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンの群から選択される。
【０１２０】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。
【０１２１】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは酵素阻害剤である。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えばスベロイラニリドハイドロザミック酸［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えばＺＤ１８３９［Ｉｒｅｓｓａ］）の群から選択される。
【０１２２】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子（例えばＲＮＡ）の生成を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）の群から選択される。
【０１２３】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子（例えばＲＮＡ）の生成を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。
【０１２４】
追加の医薬品有効成分は、好ましくは免疫抑制剤である。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の群から選択される。
【０１２５】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として有用な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
（ｂ）有効量の追加の医薬品有効成分と
の個別包装からなる一組（キット）に関する。
【０１２６】
その一組は、箱、個別の瓶、バッグ、またはアンプルなどの適切な容器を含む。その一組は、例えば溶解したまたは凍結乾燥した形態の有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに有効量の追加の医薬品有効成分をそれぞれ含有する個別のアンプルを含むことができる。
使用
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が役割を担う疾患の治療における、哺乳類動物、特にヒトのための医薬品有効成分として適している。
【０１２７】
したがって本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を、ＨＳＰ９０の阻害、調節、および／または調整が役割を担う疾患の治療のための医薬品の調製に使用することに関する。
【０１２８】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬品として使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を、腫瘍疾患、例えば、線維肉腫(fibrosarcoma)、粘液肉腫(myxosarcoma)、脂肪肉腫(liposarcoma)、軟骨肉腫(chondrosarcoma)、骨肉腫(osteogenic sarcoma)、脊索腫(chordoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、内皮腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫(lymphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫(synovioma)、中皮腫(mesothelioma)、ユーイング腫瘍(Ewing's tumour)、平滑筋肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、(結)腸癌(colon carcinoma)、膵臓癌(pancreatic cancer)、乳癌(breast cancer)、卵巣癌(ovarian cancer)、前立腺癌(prostate cancer)、扁平上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)、基底細胞癌(basal call carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、汗腺癌(syringocarcinoma)、脂腺癌(sebaceous gland carcinoma)、乳頭状癌、乳頭状腺癌(papillary carcinoma)、嚢胞腺癌(cystadenocarcinoma)、骨髄癌(bone marrow carcinoma)、気管支癌(bronchogenic carcinoma)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、肝臓癌(hepatoma)、胆管癌(bile duct carcinoma)、絨毛癌(choriocarcinoma)、セミノーマ、胚性癌腫(embryonic carcinoma)、ウィルムス腫瘍(Wilm's tumour)、子宮頸癌(cervical cancer)、睾丸腫瘍(testicular tumour)、肺癌(lung carcinoma)、小細胞肺癌(small-cell lung carcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、上皮癌(epithelial carcinoma)、神経膠腫(glioma)、星状細胞腫(astrocytoma)、髄芽腫(medulloblastoma)、頭蓋咽頭腫(craniopharyngioma)、上衣腫(ependymoma)、松果体腫(pinealoma)、血管芽腫(haemangioblastoma)、聴神経腫(acoustic neuroma)、乏突起膠腫(oligodendroglima)、髄膜腫(meningioma)、黒色腫、神経芽細胞腫(neuroblastoma)、網膜芽細胞腫(retinoblastoma)、白血病(leukaemia)、リンパ腫(lymphoma)、多発性骨髄腫(multiple myeloma)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(Waldenstoem's macroglobulinaemia)、および重鎖病(heavy chain disease)
；ウィルス性病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）、およびＩＩ型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるウィルス性疾患；移植体における免疫抑制；炎症誘発性疾患、例えば、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、喘息(asthma)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、１型糖尿病(type 1 diabetes)、紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)、乾癬(psoriasis)、および炎症性大腸炎(innammatory bowel disease)；嚢胞性線維症(cystic fibrosis)；血管新生(angiogenesis)に関連する疾患、例えば、糖尿病性網膜症(diabetic retinopathy)、血管腫(haemangioma)、子宮内膜症(endometriosis)、腫瘍血管新生(tumour angiogenesis)など；感染症(infectious diseases)；自己免疫疾患(autoimmune diseases)；虚血(ischaemia)；神経再生促進(promotion of nerve regeneration)；線維形成性疾患(fibrogenetic diseases)、例えば硬化性皮膚炎(sclerodermatitis)、多発性筋炎(polymyositis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus)、肝硬変(cirrhosis of the Iiver)、ケロイド形成(keloid formation)、間質性腎炎(interstitial nephritis)、および肺線維症(pulmonary fibrosis)などの治療のための医薬品の調製に使用することが好ましい。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、特に癌、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍の治療に適している。
【０１３０】
本発明はさらに、式Ｉの化合物ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、化学療法によって生じる毒性から正常細胞を保護し、かつ誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子となる疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病などを治療するための医薬品の調製に使用することを包含する。
【０１３１】
本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、中枢神経系、心疾患(cardiovascular diseases)、および悪液質の疾患(cachexia)の治療のための医薬品調製に使用することに関する。
【０１３２】
さらなる一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、ＨＳＰ９０調整のための医薬品の調製に使用することに関し、ＨＳＰ９０の生物学的活性の調整は、個体における免疫反応、小胞体(endoplasmatic reticulum)からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレス(hypoxic/anoxic stress)からの回復、栄養不良(malnutrition)からの回復、熱ストレス(heat stress)からの回復、もしくはそれらの組合せをもたらし、かつ／または該障害は、あるタイプの癌、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の妨害に関連する障害、虚血／再かん流(ischaemia/reperfusion)に関連する障害、もしくはそれらの組合せであり、虚血／再かん流に関連する該障害は、心停止(cardiac arrest)、収縮不全(asystolia)および遅延性心室性不整脈(delayed ventricular arrhythmia)、心臓手術(heart operation)、心肺バイパス手術(cardiopulmonary bypass operation)、臓器移植(organ transplant)、脊髄損傷(spinal cord trauma)、頭部外傷(head trauma)、脳卒中(stroke)、血栓塞栓性の卒中(thromboembolic stroke)、出血性脳卒中(haemorrhagic stroke)、脳血管攣縮(cerebral vasospasm)、低血圧(hypotonia)、低血糖(hypoglycaemia)、てんかん重積症(status epilepticus)、てんかん発作(an epileptic fit)、不安症(anxiety)、統合失調症(schizophrenia)、神経変性障害(a neurodegenerative disorder)、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)、ハンチントン病(Huntington's disease)、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(amyotrophic lateral sclerosis (ALS))、もしくは新生児のストレス(neonatal stress)
の結果生じる。
【０１３３】
さらなる一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性の卒中、出血性脳卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または新生児のストレスの結果生じる虚血の治療のための医薬品調製に使用することに関する。
ＨＳＰ９０阻害性を測定するための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０との結合、ならびにその競合阻害を利用して、本発明の化合物の阻害活性を決定することができる（Ｃａｒｒｅｒａｓら、２００３、Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００２）。特定の場合には、放射性リガンドフィルター結合試験を使用する。ここで使用される放射性リガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルター結合試験によって、ＡＴＰ結合部位を妨害する阻害剤を標的とする研究が可能となる。
材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（Ｅ．ｃｏｉｌ発現、９５％純度）
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−3Ｈ。比放射能：１．１１ｘ１０12Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７）
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ５０）
方法
まず、９６ウェルマイクロタイターフィルタープレートを洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
【０１３４】
以下の条件下で試験を実施する。
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍで振とう
試験体積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ＨＣＩ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ
反応の終了時に、フィルタープレートの上清を、真空マニホールド（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を利用して吸引除去し、そのフィルターを２回洗浄する。次いでフィルタープレートを、βカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）中、シンチレーター（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）で測定する。
【０１３５】
「対照％」は、「１分当たりのカウント」値から決定され、化合物のＩＣ５０値を、それから計算する。
【０１３６】
【表９】
2009504581.tif 000014
【０１３７】
前述およびこれ以降、全ての温度を℃で示す。以下の実施例では、「通常の後処理」とは、最終生成物の構成に応じて必要により水を添加し、必要によりｐＨを２および１０の間に調節し、混合液を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出液対酢酸エチル／メタノールが９：１。
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の、イオン源エレクトロスプレー（正モード）、走査１００〜１０００ｍ／ｅ、フラグメント電圧６０Ｖ、ガス温度３００℃、ＤＡＤ２２０ｎｍの特徴を有するＨＰ１１００シリーズＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ。
【０１３８】
流量２．４ｍｌ／分。使用したスプリッタによって、ＭＳの流量は、ＤＡＤ後に０．７５ｍｌ／分に低下した。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６
溶媒：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖグレード
勾配
Ｐ１：溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
９９％Ａ→１００％Ｂ：ランタイム６分／流量３．０ｍｌ／分
Ｐ２：溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
９９％Ａ→１００％Ｂ：ランタイム５分／流量２．７５ｍｌ／分
Ｎ：溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
９０％Ａ→１００％Ｂ：ランタイム５分／流量２．７５ｍｌ／分
以下の実施例で示される保持時間ＲＴ［分］およびＭ＋Ｈ+データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
６−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ１」）の調製
１．１  反応を、窒素雰囲気下で実施する。トリエチルアミン１５１ｍｌに続いてｔｅｒｔ−ブタノール３００ｍｌを、（Ｒ）−プロリンメチルエステル８３．７７ｇのｔｅｒｔ−ブタノール６００ｍｌ中溶液に添加する。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（ＢＯＣ）2Ｏ］９６．０３ｇのｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌ中溶液を滴加し、その混合液を室温で２０時間撹拌する。堆積した沈殿物を分離する。生成物をろ液に入れる。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル７００ｍｌに溶解する。溶液を、１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２回、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液５００ｍｌで１回、および飽和ＮａＣｌ溶液５００ｍｌで１回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を除去し、ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリンメチルエステル（「１」）８６．７ｇを黄色油として得る。
【０１４０】
１．２  エタノール１４ｍｌを、塩化リチウム１．２２ｇに添加し、その混合液を１０分間撹拌する。混合液を−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１．０９ｇのエタノール１４ｍｌ中懸濁液を滴加し、混合液を−２０℃でさらに１５分間撹拌する。その後、「１」３．０ｇのＴＨＦ１４ｍｌ中溶液を滴加する。混合液を、−２０℃でさらに３０分間、室温で１９時間撹拌する。混合液を０℃に冷却し、ｐＨが３〜４に達するまで１０％のクエン酸溶液を添加する。混合液を、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出する。有機相を、通常の後処理にかけ、ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリノール（「２」）２．５７ｇを得る。ＭＳ［Ｍ＋１−ＢＯＣ］：１０２。
【０１４１】
１．３  「２」６９４ｍｇ、５−フルオロ−２−メトキシフェノール５３９ｍｇ、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合）２．２９ｇ、およびトリエチルアミン０．４８を、マイクロ波用容器中ＴＨＦ３ｍｌに懸濁する。容器を窒素でフラッシュし、隔壁を使用して封止する。次いで、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．１９ｇのＴＨＦ２ｍｌ中溶液を添加し、電子レンジで１０分間、混合液を１２５℃に加熱する。堆積した沈殿物を分離する。イオン交換体６ｇ（ＩＩＩ、強塩基ＯＨ型、ＬＡ１０４７６７）をろ液に添加し、混合液を室温で３０分間撹拌する。次いでイオン交換体を分離する。ろ液からの溶媒の分離によって、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「５」）を得る。
【０１４２】
【化４】
2009504581.tif 000015
【０１４３】
１．４  トリフルオロ酢酸３０ｍｌを、「５」２．３２ｇのジクロロメタン１５０ｍｌ中溶液に添加し、その混合液を室温に１６時間静置する。水１５０ｍｌを添加し、有機相を１回につき１ＮのＨＣｌ２００ｍｌで３回抽出する。有機相を廃棄する。０．１ＭのＫ3ＰＯ4を使用して、水相をｐＨ１２に調節し、１回につき酢酸エチル２００ｍｌで４回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒の除去によって、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン（「６」）１．４９ｇを得る。
【０１４４】
１．５  「６」５００ｍｇおよび６−クロロプリン１６５．５ｍｇのアセトン２．５ｍｌ中溶液を、電子レンジで１５０℃に加熱する。溶媒を分離し、残渣をＨＰＬＣでクロマトグラフし、６−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ１」）１２５ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間２．８３分、勾配Ｐ１、［Ｍ＋Ｈ］+３４４。
【０１４５】
【化５】
2009504581.tif 000016
【０１４６】
実施例Ａ
さらなる中間化合物の調製
Ａ−１  トリエチルアミン２４７．９μｌを、「２」３００ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ中溶液に添加し、次いで塩化メタンスルホニル１２７．１μｌを滴加し、混合液を室温でさらに４５分間撹拌する。通常の後処理によって、（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「３」）３９２ｍｇを得る。
【０１４７】
【化６】
2009504581.tif 000017
【０１４８】
Ａ−２  「２」２４７ｍｇおよびピリジニウムクロロクロメート３４３．９ｍｇのジクロロメタン４ｍｌ中溶液を、室温で１８時間撹拌する。堆積した沈殿物を分離した後、ろ液を、１回につきジクロロメタン３ｍｌでさらに２回処理し、いずれの場合も堆積した沈殿物を分離する。各ろ液を混合する。溶媒を分離し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−２−カルバルデヒド（「４」）１６３ｍｇを得る。
【０１４９】
【化７】
2009504581.tif 000018
【０１５０】
実施例２
６−［（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ２」）の調製
２．１  実施例１．３と同様に、「２」および４−クロロフェノールによって、化合物（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「７」）を得る。
【０１５１】
２．２  「７」からＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピロリジン（「８」）を得る。
【０１５２】
２．３  実施例１．５と同様に、「８」と６−クロロプリンとの反応によって化合物「Ａ２」を得る。ＨＰＬＣ保持時間３．００分、勾配Ｐ１、［Ｍ＋Ｈ］+３３０。
【０１５３】
実施例３
６−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ３」）の調製
３．１  実施例１．３と同様に、「２」および３，４−ジフルオロフェノールによって、化合物（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「９」）を得る。
【０１５４】
３．２  「９」からＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピロリジン（「１０」）を得る。
【０１５５】
３．３  実施例１．５と同様に、「１０」と６−クロロプリンとの反応によって、化合物「Ａ３」を得る。ＨＰＬＣ保持時間２．９１分、勾配Ｐ１、［Ｍ＋Ｈ］+３３２。
【０１５６】
以下の化合物を、実施例１と同様に得る。
【０１５７】
【表１０】
2009504581.tif 000019
【０１５８】
実施例４
６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ１６」）の調製
４．１  「３」７５ｍｇ、２−メトキシフェノール５８．９９μｌ、および炭酸セシウム８７．３ｍｇのＤＭＦ１．５ｍｌ中混合液を、１００℃で１６時間撹拌する。混合液を、水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。各有機相を混合し、さらに通常の後処理にかけ、（Ｒ）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「１１」）６３．７ｍｇを得る。
【０１５９】
４．２  「１１」からＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン、トリフルオロ酢酸（「１２」）を得る。
【０１６０】
４．３  実施例１．５と同様に、「１２」と６−クロロプリンとの反応によって、化合物「Ａ１６」を得る。ＨＰＬＣ保持時間２．６４分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３２６。
【０１６１】
以下の化合物を同様に得る。
【０１６２】
【表１１】
2009504581.tif 000020
【０１６３】
実施例５
６−｛（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（「Ａ３１」）の調製
５．１  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８２．２４ｍｇを、０℃で、「４」５０ｍｇおよび２−フルオロアニリン２６．６７μｌのジクロロメタン１ｍｌ中混合液に添加する。その混合液を室温に加熱し、さらに１６時間撹拌する。反応混合液をシリカゲルでクロマトグラフし、（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「１３」）３０．９ｍｇを得る。
【０１６４】
５．２  「１３」からＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸（「１４」）を得る。
【０１６５】
５．３  実施例１．５と同様に、「１４」と６−クロロプリンとの反応によって、化合物「Ａ３１」を得る。ＨＰＬＣ保持時間２．７１分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３１３。
【０１６６】
以下の化合物を同様に得る。
６−｛（Ｒ）−２−［（フェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（「Ａ３２」）、ＨＰＬＣ保持時間２．５４分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+２９５。
６−｛（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（「Ａ３３」）、ＨＰＬＣ保持時間２．７８分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３２９。
【０１６７】
実施例６
６−｛（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（「Ａ３４」）の調製
６．１  まず、ＢＯＣ−Ｄ−プロリン１５０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン（ポリマー結合）６９６．８７ｍｇを、フリットを備えた８ｍｌのプラスチックシンブルに入れ、ジクロロメタン４ｍｌを添加し、その混合液を５分間振とうする。次いで、トリクロロアセトニトリル１３９．７５μｌを滴加し、その混合液を室温でさらに４時間振とうする。その後、フリットを介して反応溶液をろ過し、２−クロロアニリン７３．４８μｌ、モルホリノメチル−ポリスチレン５９７．３ｍｇ、およびジクロロメタン１ｍｌを入れた第２の（１２ｍｌ）プラスチックシンブルに直接入れる。混合液を室温でさらに１６時間撹拌する。次いで混合液をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をＲＰ１８カラムでクロマトグラフする。通常の後処理によって、（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（「１５」）１４．３ｍｇを得る。
【０１６８】
６．２  「１５」からＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−［（２−クロロフェニルアミノ）カルボニル］ピロリジン、トリフルオロ酢酸（「１６」）を得る。
【０１６９】
６．３  実施例１．５と同様に、「１６」と６−クロロプリンとの反応によって、化合物「Ａ３４」を得る。
【０１７０】
【化８】
2009504581.tif 000021
【０１７１】
ＨＰＬＣ保持時間２．６３分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３４３。
【０１７２】
以下の化合物を同様に得る。
６−｛（Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（「Ａ３５」）、ＨＰＬＣ保持時間２．５１分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３２７。
【０１７３】
実施例７
７．１  トリエチルアミン９３．８４μｌを、（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸７５ｍｇおよび２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン３９．５ｍｇのｎ−ブタノール１ｍｌ中混合液に滴加する。反応混合液を１００℃で２．５時間撹拌する。その混合液を冷却し、堆積した沈殿物を分離し、ろ液をＲＰ１８カラム１２ｇで直接クロマトグラフする。単離した生成物の画分を通常の精製にかけ、２−アミノ−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ３６」）４５．４ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間２．７７分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３４５。
【０１７４】
７．２  「Ａ３６」３５ｍｇを、室温で撹拌しながらピリジン５０μｌに懸濁し、ＨＦ／ピリジン１３２μｌを添加し、次いで亜硝酸ｔｅｒｔブチル１６μｌを滴加する。ＣａＣＯ3５３０ｍｇの水１ｍｌおよびメタノール０．６ｍｌ中懸濁液を反応混合液に添加し、次いでそれを室温で２時間撹拌する。懸濁液を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を通常の後処理にかける。溶媒を除去した後、残渣をＲＰ１８シリカゲルカラム４ｇでクロマトグラフする。単離した各画分を混合し、通常の後処理にかけ、２−フルオロ−６−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ３７」）１２．３ｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間２．５１分、勾配Ｎ、［Ｍ＋Ｈ］+３４８。
【０１７５】
実施例８
８．１  「３」１００ｍｇ、２−フルオロフェノール５０．３μｌ、炭酸セシウム１１６．６ｍｇ、およびＤＭＦ２ｍｌの混合液を、１００℃で１６時間撹拌する。通常の後処理によって、（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン４９．５ｍｇを得る。
【０１７６】
８．２  それからＢＯＣ基を除去することによって、化合物（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン、トリフルオロ酢酸を得る。
【０１７７】
８．３  トリエチルアミン３４．６μ１を、（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン、トリフルオロ酢酸２８．９ｍｇ、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン１６．２ｍｇ、およびｎ−ブタノール１ｍｌ溶液に滴加する。精製のために、反応混合液をＲＰ１８カラム４ｇで直接クロマトグラフする。単離した各画分を混合し、通常の後処理にかけ、２−クロロ−６−［（Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ３８」）２０．４ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間２．５６分、勾配Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３４８。
【０１７８】
実施例９
９．１  エチル（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート１．０ｇ、ベンジルクロロホルメート９４９．８μ１、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド６．９ｍｌ（ＴＨＦ中）のＴＨＦ２５ｍｌ中の標準条件下での反応、ならびに後処理によって、エチル（Ｒ）−５−オキソ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシラート（「１７」）７３０ｍｇを得る。
【０１７９】
９．２  まず、削り屑状マグネシウム１２３ｍｇを、アルゴン下ＴＨＦ１ｍｌに入れ、少量のヨウ素結晶を添加する。脱色するのを待つ。次いで、３５〜４０℃の温度が維持されるような速度で、４−ブロモ−１−ブテン３９３．４μｌのＴＨＦ１１ｍｌ中溶液を滴加する。その混合物を、この温度でさらに４５分間撹拌する。その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン７４６．７μｌを滴加し、その混合液をさらに５分間撹拌する。次いでこの溶液を、−６５〜−７０℃に冷却した「１７」７３０ｍｇのＴＨＦ１３ｍｌ中溶液に、１０分間かけて滴加する。反応混合液をさらに１．５時間撹拌し、次いで２−プロパノール１．７５ｍｌを添加する。反応混合物を室温に加熱し、全部を１０％のＨ3ＰＯ4溶液１５ｍｌに添加する。混合液をジエチルエーテルで希釈し、通常の後処理にかけ、「１８」４６６ｍｇを得る。
【０１８０】
【化９】
2009504581.tif 000022
【０１８１】
９．３  三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体６１０．５μｌを、トリフェニルシラン６３２．８ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ中溶液に室温で添加し、その混合液をさらに１０分間撹拌する。次いでこの溶液を、−７８℃に冷却した、「１８」４６９ｍｇのジクロロメタン４ｍｌ中溶液に滴加する。その混合液を、この温度でさらに３０分間、その後室温で２時間撹拌する。反応混合液を−７８℃に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液３０ｍｌに注ぎ５分間激しく撹拌する。溶媒を有機相から分離する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、エチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ブテ−３−エニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシラート（「１９」）３９６ｍｇを得る。
【０１８２】
【化１０】
2009504581.tif 000023
【０１８３】
９．４  塩化カルシウム６３．６ｍｇのエタノール３ｍｌ中溶液を、「１９」３９６ｍｇおよび水素化ホウ素ナトリウム６５．１ｍｇのエタノール５ｍｌ中溶液にゆっくり添加する。懸濁液をさらに１６時間撹拌する。その混合液を通常の後処理にかけ、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ブテ−３−エニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（「２０」）３４３ｍｇを得る。
【０１８４】
９．５  トリエチルアミン３０２．３μｌを、「２０」３４３ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ中溶液に添加し、次いで塩化メタンスルホニル１２６．８μｌを滴加する。その混合液をさらに４時間撹拌する。混合液をジクロロメタンで希釈し、通常の後処理にかけ、「２１」４０５ｍｇを得る。
【０１８５】
【化１１】
2009504581.tif 000024
【０１８６】
９．６  実施例４と同様に、「２１」１５０ｍｇと２−クロロフェノール７７．５μｌの反応によって、「２２」１６７ｍｇを得る。
【０１８７】
【化１２】
2009504581.tif 000025
【０１８８】
９．７  臭化水素（３３％酢酸中溶液）１３２μｌを、アルゴン雰囲気下で「２２」１６７ｍｇの氷酢酸１．０ｍｌ中溶液に添加し、その混合液をさらに３．５時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣をＲＰ１８シリカゲルカラムでクロマトグラフする。単離した各画分を混合し、溶媒を除去する。２ＮのＮａＯＨを使用して水性残渣を塩基性にし、酢酸エチルで３倍に濃縮する。各有機相を混合し、水および飽和クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4溶液で乾燥させる。混合液をろ過し、溶媒を除去し、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ブテ−３−エニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン（「２３」）５９．２ｍｇを得る。
【０１８９】
９．８  トリエチルアミン４５．８μｌを、「２３」５９．２ｍｇおよび６−クロロプリン３５．８ｍｇのブタノール１ｍｌ中混合液に滴加する。その混合液を、１００℃でさらに１．５時間、室温でさらに１６時間撹拌する。混合液を、ＲＰ１８カラム１２ｇで直接クロマトグラフする。９．７と同様にさらなる後処理を実施し、６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−ブテ−３−エニル−５−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ３９」）６６ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間２．４３分、勾配Ｎ、［Ｍ＋Ｈ］+３８４。
【０１９０】
９．９  「Ａ３９」６４ｍｇ、４−メチルモルホリンＮ−オキシド４６．８ｍｇ、および四酸化オスニウム４ｍｇの、アセトン２．５ｍｌおよび水０．５ｍｌ中溶液を、光を排除して２時間撹拌する。硫酸ナトリウム４２ｍｇを添加し、その混合液をさらに１時間撹拌する。反応混合液を水および酢酸エチルで希釈し、振とうする。混合液を珪藻土でろ過する。水相を分離する。有機相によって、４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェノキシメチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］ブタン−１，２−ジオール（「Ａ４０」）５０ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間１．６５／１．７２分、勾配Ｎ、［Ｍ＋Ｈ］+４１８。
【０１９１】
【化１３】
2009504581.tif 000026
【０１９２】
９．１０  「Ａ４０」５５ｍｇを、メタ過ヨウ化酸ナトリウム５６．３ｍｇと標準条件下で反応させることによって、「Ａ４０ａ」１６．６ｍｇを得る。
【０１９３】
【化１４】
2009504581.tif 000027
【０１９４】
９．１１  水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｍｇを使用して、「Ａ４０ａ」１６．６ｍｇを標準条件下で還元することによって、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェノキシメチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］プロパン−１−オール（「Ａ４１」）１６．４ｍｇを得る。ＨＰＬＣ保持時間１．９６分、勾配Ｎ、［Ｍ＋Ｈ］+３８８。
【０１９５】
【化１５】
2009504581.tif 000028
【０１９６】
実施例１０
以下の化合物は、実施例６と同様にして得られる。
【０１９７】
【表１２】
2009504581.tif 000029
【０１９８】
実施例１１
以下の化合物は、実施例１と同様にして得られる。
【０１９９】
【表１３】
2009504581.tif 000030
【０２００】
実施例１２
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ４８」）の調製
【０２０１】
【化１６】
2009504581.tif 000031
【０２０２】
１２．１  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリンエチルエステル２０ｇを、アルゴン下でジクロロメタン２００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン４２．５ｍｌを添加する。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．２５ｇを添加し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２５．０４ｇのジクロロメタン１５０ｍｌ中溶液を滴加する。その混合液をさらに１６時間撹拌し、通常の後処理にかけ、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリンエチルエステル２８．０１ｇを油として得る。
【０２０３】
１２．２  アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ１２０ｍｌを、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリンエチルエステル２８．０１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０．２８ｇ、およびイミダゾール１６．４１ｇに添加する。混合液をさらに２時間撹拌する。ＭＴＢエーテルを添加し、混合液を通常の後処理にかける。残渣を、シリカゲルでクロマトグラフし、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリンエチルエステル４０．４ｇを油として得る。
【０２０４】
１２．３  水素化ホウ素ナトリウムを使用して、ＴＨＦ中、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリンエチルエステル２０ｇを標準条件下で還元することによって、化合物１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリノール１６．４ｇを得る。
【０２０５】
【化１７】
2009504581.tif 000032
【０２０６】
１２．４  ジクロロメタン８５ｍｌおよびトリエチルアミン５．３ｍｌ中、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリノール８．５４ｇを、塩化メタンスルホニル２．５９ｍｌと標準条件下で反応させることによって、化合物１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン９．４８ｇを得る。
【０２０７】
１２．５  ＤＭＦ１５ｍｌ中、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン１．５ｇを、２−クロロフェノール５６０μ１および炭酸セシウム１．１９ｇと、標準条件下で反応させることによって、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン７５１ｍｇを得る。シリル排除生成物である（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン２２３ｍｇを、副産物として形成する。
【０２０８】
１２．６  ＴＨＥ中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンからシリル基を標準条件下で除去し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジンを得る。
【０２０９】
１２．７  まず、臭化プロパルギル１．１６ｇおよびＮ2雰囲気下でＮａＨ３４．０４ｍｇを、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン３１０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ中溶液に添加する。その後、酸化銀２１９．１５ｍｇを添加し、その混合液をさらに１８時間撹拌する。混合液を通常の後処理にかけ、シリカゲルでのクロマトグラフィー後に、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン２００ｍｇを得る。
【０２１０】
１２．８  ＴＦＡを使用して、ジクロロメタン中、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン２００ｍｇからＢＯＣ基を標準条件下で除去し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン、ジトリフルオロ酢酸２８５ｍｇを得る。
【０２１１】
１２．９  トリエチルアミン３９．８３μｌを、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジンジトリフルオロ酢酸５０ｍｇおよび２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン１８．５４ｍｇのｎ−ブタノール１ｍｌ中溶液に添加する。その混合液を１００℃で４５分間撹拌する。混合液を冷却し、真空遠心分離機で約２０％に濃縮し、ＲＰ１８カラム１２ｇでのクロマトグラフィーで精製する。溶出液：水＋ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル０．１％＋ＨＣＯＯＨ０．１％、１８分で９９：１〜０：１００。生成物を含有する画分を混合する。溶媒を除去する。２ＮのＮａＯＨを使用して、ｐＨを１０〜１１に調節し、混合液を通常の後処理にかけ、「Ａ４８」３６．１ｇを得る。保持時間３．３７分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+４１８。
【０２１２】
同様の手順によって以下の化合物が得られる。
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ４９」）、保持時間２．９５分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３８４、
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−アリルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５０」）、保持時間３．５１分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+４２１、
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−アリルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５１」）、保持時間３．０１分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３８６、
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェノキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５３」）、保持時間２．９２分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３４６、
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５４」）、保持時間２．９３分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３６５、
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５５」）、保持時間３．２９分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+４０２、
２−クロロ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェノキシメチル−４−プロプ−２−イニルオキシピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（「Ａ５６」）、保持時間３．２８分、勾配ＨＰＬＣ  Ｐ２、［Ｍ＋Ｈ］+３８４。
ＤＥＩ−ＭＳフラグメントの解釈
化合物「Ａ２９」
【０２１３】
【表１４】
2009504581.tif 000033
【０２１４】
化合物「Ａ２０」
【０２１５】
【表１５】
2009504581.tif 000034
【０２１６】
化合物「Ａ３８」
【０２１７】
【表１６】
2009504581.tif 000035
【０２１８】
化合物「Ａ１０」
【０２１９】
【表１７】
2009504581.tif 000036
【０２２０】
以下の実施例は、医薬組成物に関する。
【０２２１】
実施例Ａ：注入バイアル
本発明の有効成分１００ｇおよびリン酸一水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ中溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌ろ過し、注入バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で封止する。各注入バイアルは、有効成分５ｍｇを含有する。
【０２２２】
実施例Ｂ：坐剤
本発明の有効成分２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶融し、成形型に注ぎ冷却する。各坐剤は、有効成分２０ｍｇを含有する。
【０２２３】
実施例Ｃ：溶剤
溶剤は、再蒸留水９４０ｍｌ中、本発明の有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０２２４】
実施例Ｄ：軟膏剤
本発明の有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２２５】
実施例Ｅ：錠剤
本発明の有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常のやり方で圧縮して、各錠剤が有効成分１０ｇを含有するように錠剤を得る。
【０２２６】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、その後通常のやり方で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素のコーティングで被覆する。
【０２２７】
実施例Ｇ：カプセル剤
各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するように、本発明の有効成分２ｋｇを通常のやり方で硬質ゼラチンカプセル剤に入れる。
【０２２８】
実施例Ｈ：アンプル
本発明の有効成分１ｋｇの再蒸留水６０ｌ中溶液を滅菌ろ過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で封止する。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
2009504581.tif 000042
2009504581.tif 000043
2009504581.tif 000044
2009504581.tif 000045