(57)【要約】  本発明は、胃、腸および／または結腸中に存在するアセトアルデヒドを結合する非毒性組成物に関する。該組成物は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む、１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を包含する。該化合物(複数可)は、胃腸管中での該化合物(複数可)の持続放出をもたらす非毒性担体と混合される。これらの組成物は、特に、萎縮性胃炎または塩酸欠乏症または低胃酸症を有する患者に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃、または胃、腸および／もしくは結腸に存在するアセトアルデヒドを結合する単一または多粒子製剤形態の非毒性組成物であって、該組成物は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む１種以上のアセトアルデヒド結合化合物（複数可）を含み、該化合物(複数可)は、胃腸管中での該化合物(複数可)の持続放出をもたらす非毒性担体と混合される、組成物。
【請求項２】
該非毒性担体が、胃内で分解されることなく、胃内容物中に浮遊するか、または胃粘膜に結合する、胃内ゲルを形成する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が、１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、胃内で分解されないポリマー(複数可)、および充填剤(複数可)を含む群から選択される物質を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
該組成物中、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の量が、１ないし４０重量％であり、胃内で分解されないポリマー(複数可)の量が、１０ないし５０重量％であり、充填剤(複数可)の量が、２０ないし７０重量％である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
該胃内で分解されないポリマーが、メタクリルポリマー、例えばEudragit L、SもしくはRS、またはエチルセルロースまたはこれらの組合せである、請求項３または４記載の組成物。
【請求項６】
該胃内で分解されないポリマーが、マトリクスを形成し、胃内での該アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の持続的拡散を可能とする、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
該組成物がマトリクス剤またはマトリクス顆粒の形態である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)フィルムのような水溶性フィルムでコーティングされるか、または硬ゼラチンカプセルもしくはHPMCカプセルまたは錠剤または他の製剤形態であり得る、請求項１から７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
該組成物が、１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、水溶性充填剤(複数可)およびフィルムにより該組成物をコーティングする少なくとも２種のフィルム形成剤を含む群から選択される物質を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の量が、１ないし５０重量％であり、水溶性充填剤(複数可)の量が、５０ないし８０重量％である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
第一の該フィルム形成剤が不水溶性であり、第二の該フィルム形成剤が水溶性であり、該第一のフィルム形成剤が連続フィルムを形成し、該第二のフィルム形成剤が、胃内での該アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の持続的拡散を可能にする孔をフィルムに形成する、請求項９または１０記載の組成物。
【請求項１２】
該フィルム中の水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)からなり、該フィルム中の不水溶性成分が、エチルセルロースおよび／またはEudragit RSからなる、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
該組成物の各サブユニットが、該化合物が結腸まで放出されないような形態で保護される、請求項１から１２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
該組成物の各サブユニットが、ｐＨ６．５以上の環境下で溶解するポリマーフィルムでコーティングされる、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
該組成物が、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合する画分を含み、さらに、化合物が結腸まで放出されないような形態に保護された組成物の画分を含む、請求項１から１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
胃用および結腸用の画分の相対量が、１：１ないし１：３である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
該組成物が、化合物（複数可）が腸まで放出されないような形態に保護された組成物を含む、請求項１から１６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
該組成物の各サブユニットが、ｐＨ５−６の環境下で溶解するポリマーフィルムでコートされる、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該組成物が、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合する画分を含み、さらに、該化合物が腸まで放出されないような形態に保護された画分ならびに該化合物(複数可)が結腸まで放出されないような形態に保護された画分を含む、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
胃用および腸用および結腸用の画分の相対量が、２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：２：２、１：２：３および１：１：３を含む群から選択される、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
該画分が、錠剤またはカプセル形態、好ましくは硬ゼラチンカプセルまたはHPMCカプセル形態である、請求項１５から２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が、単回用量あたり、１−５００ｍｇ、好ましくは１０−３００ｍｇ、より好ましくは１００−２００ｍｇのアセトアルデヒド結合物質を含む、請求項１から２１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
該組成物が、錠剤、カプセル、顆粒もしくは粉末、またはそれらの組合せの形態である、請求項１ないし２２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
該組成物が、直径が約７ｍｍ、好ましくは８−１５ｍｍの錠剤またはカプセル形態である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
該１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)が、１個以上の遊離スルフヒドリル基およびアミノ基を含む、請求項１から２４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
該１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)が、式(I)
【化１】
2009538832.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素または１−４個の炭素原子を有するアシル基であり、
Ｒ２は、スルフヒドリルまたはスルホン基であり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で示されるか、またはアセトアルデヒドを結合し得るこれらの化合物の何れかの塩もしくは誘導体である、請求項１から２５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物が、Ｌ−システイン、Ｄ−システイン、シスチン、システイン酸、システイン グリシン、トレオ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、Ｄ−ペニシラミンまたはＤ−ペニシラミンのＮ末端ジペプチド、セミカルバジド、グルタチオン、還元グルタチオン、ＤＬ−ホモシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、β−β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、システイニル グリシン、メルカプトエチル グリシン、ｔｒｅ−（５）−β−フェニル−ＤＬ−システイン、エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、塩酸システイン、塩酸チアミン、メタ重亜硫酸ナトリウム、セリン、メチオニン、β−メルカプトエチルアミン、アルギニン、レシチン、グリシン、リシン、塩化アンモニウム、１，４−ジチオスレイトールおよびメルカプタンまたはこれらの何れかの化合物の塩を含む群から選択される１種以上のアセトアルデヒド結合化合物（複数可）、ならびに所望によりビタミンＢ１２、Ａ−、Ｄ−、Ｅ−、Ｃ−ビタミン、ナイアシン、ビオチン、チアミン、Ｂ２−、Ｂ５−、Ｂ６−ビタミン、葉酸、クロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄を含む群から選択される物質の少なくとも１個を含んでいてよい、請求項１から２６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
該１種以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)が、Ｌ−システイン、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｎ−アセチルシステイン、システインに変換される化合物、アセトアルデヒドを結合し得るこれらの化合物の塩または構造類似体である、請求項１から２７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
該化合物(複数可)が、胃内で少なくとも３０分間放出される、請求項１から２８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
該化合物(複数可)が、胃内で０．５ないし８時間、好ましくは２ないし６時間放出される、請求項１から２９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３１】
アセトアルデヒドにより引き起こされる胃腸管の癌発生リスクを減少する方法であって、これらの領域に存在するアセトアルデヒドが、かかる処置を必要とするヒトに、無害な形態の請求項１から３０のいずれか一項記載の組成物を投与することにより、局所的に結合される、方法。
【請求項３２】
アセトアルデヒドにより引き起こされる胃腸管の癌の発生リスクを減少する方法であって、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物が、萎縮性胃炎または塩酸欠乏症または低胃酸症を有するヒトに投与される、方法。
【請求項３３】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物が、少なくとも１個のペプシノゲン（ＰＧ）Ｉ、ペプシノゲンＩＩ、ペプシノゲンＩ/ペプシノゲンＩＩ比、ガストリン−１７Ｂ(空腹時)、ガストリン−１７Ｓ(刺激時)およびHPAB(ヘリコバクター・ピロリ抗体)を含む群から選択される、萎縮性胃炎または塩酸欠乏症または低胃酸症のバイオマーカーの値がこれらの値のカットオフ値または参照値範囲から外れているヒトに投与される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物が、カットオフ値または参照値と比較して、低いペプシノゲンＩ値、低いペプシノゲンＩ/ＩＩ比、高いガストリン−１７Ｂ値および高いHPAB(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値を含む群から選択される萎縮性体部胃炎のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトに投与される、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物が、カットオフ値または参照値と比較して、高いペプシノゲンＩ値、高いペプシノゲンＩＩ値、高いガストリン−１７Ｂ値および高いHPAB(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値を含む群から選択される塩酸欠乏症または低胃酸症のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトに投与される、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３６】
ペプシノゲンＩ値の参照値範囲が３０−１２０μg/lであり、ペプシノゲンＩＩの参照値範囲が３−１０μg/lであり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比の参照値範囲が３−２０pmol/lであり、ガストリン−１７Ｓ(刺激時)値の参照値範囲が５−３０pmol/lであり、ガストリン−１７Ｂ(空腹時)の参照値範囲が２−１０pmol/lであり、そしてHPABの参照値範囲が０−３０EIUである、請求項３２または３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
バイオマーカーの典型的なカットオフ値が、ペプシノゲンＩ ３０μg/l、ペプシノゲンＩＩ ３μg/l、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比 ３pmol/l、ガストリン−１７Ｓ(刺激時)値 ５pmol/l、ガストリン−１７Ｂ(空腹時) ２pmol/lおよびHPAB ３０EIUを含む群から選択される、請求項３２から３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
萎縮性胃炎および増大した胃癌リスクを有する患者を診断および処置する方法であって、
−患者から血清サンプルを得る工程；
−該血清サンプル由来のペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩおよびガストリン−１７Ｂ(空腹時)を定量的に測定し、得られた値とカットオフ値または参照値範囲を比較する工程；
ここで、該血清サンプル中のペプシノゲンＩ濃度が、下限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以下であり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が、下限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以下であり、そしてガストリン−１７Ｂ(空腹時)濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であることが、塩酸欠乏症または低胃酸症および胃内でのアセトアルデヒド産生をもたらす萎縮性体部胃炎であることを示し；
−有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を食事と関連して、または十分な時間連続的に該患者に投与する工程；
−所望により、十分な時間後、該値を試験して処置の効果をモニターする工程
を含む、方法。
【請求項３９】
制酸剤による塩酸欠乏症または低胃酸症および増大した胃癌リスクを有する患者を診断および処置する方法であって、
−患者から血清サンプルを得る工程；
−該血清サンプル由来のペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩおよびガストリン−１７Ｂを定量的に測定し、得られた値と参照値範囲またはカットオフ値を比較する工程；
ここで、該血清サンプル中のペプシノゲンＩ濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であり、そしてガストリン−１７Ｂ濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であることが、胃内でのアセトアルデヒド産生をもたらす塩酸欠乏症または低胃酸症であることを示し；
−有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を食事と関連して、または十分な時間連続的に該患者に投与する工程；
−所望により、十分な時間後、該値を試験して処置の効果をモニターする工程
を含む、方法。
【請求項４０】
ヘリコバクター・ピロリ抗体の存在を検出するためのアッセイを含む、請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４１】
胃癌のリスクを低下するための組成物を製造するためのアセトアルデヒド結合化合物(複数可)の使用であって、該方法により萎縮性胃炎を有すると診断された患者対して行われる該処置は、
−患者から血清サンプルを得る工程；
−該血清サンプル由来のペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩおよびガストリン−１７Ｂを定量的に測定し、得られた値とカットオフ値または参照値範囲を比較する工程；
ここで、該血清サンプル中のペプシノゲンＩ濃度が、下限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以下であり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が、下限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以下であり、そしてガストリン−１７Ｂ(空腹時)濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であることが、塩酸欠乏症または低胃酸症および胃内でのアセトアルデヒド産生をもたらす萎縮性体部胃炎であることを示し；
−有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を食事と関連して、または十分な時間連続的に該患者に投与する工程；
−所望により、十分な時間後、該値を試験して処置の効果をモニターする工程
を含む、使用。
【請求項４２】
胃癌のリスクを低下するための組成物を製造するためのアセトアルデヒド結合化合物(複数可)の使用であって、該処置は制酸剤による塩酸欠乏症または低胃酸症を有すると診断された患者対して行われるものであり、該診断は、
−患者から血清サンプルを得る工程；
−該血清サンプル由来のペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩおよびガストリン−１７Ｂを定量的に測定し、得られた値と参照値範囲またはカットオフ値を比較する工程；
ここで、該血清サンプル中のペプシノゲンＩ濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であり、そしてガストリン−１７Ｂ(空腹時)濃度が、上限値に近いかまたは参照値範囲もしくはカットオフ値以上であることが、胃内でのアセトアルデヒド産生をもたらす塩酸欠乏症または低胃酸症であることを示し；
−有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を食事と関連して、または十分な時間連続的に該患者に投与する工程；
−所望により、十分な時間後、該値を試験して処置の効果をモニターする工程
を含む、使用。
【請求項４３】
該組成物が、消化管中に存在するアセトアルデヒドを結合する非毒性組成物であり、該組成物が、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含み、該化合物(複数可)が、胃腸管中での該化合物(複数可)の持続放出をもたらす非毒性担体と混合される、請求項３１から４２のいずれか一項記載の方法または使用。
【請求項４４】
該組成物が、請求項１から３０のいずれか一項記載の組成物である、請求項３１から４３のいずれか一項記載の方法または使用。
【請求項４５】
該組成物が、食前、食事中または食後にヒトに投与される、請求項３１から４４のいずれか一項記載の方法または使用。
【請求項４６】
該組成物が、ヘリコバクター・ピロリ感染または胃食道逆流性疾患の危険を有すると診断されたヒトに投与され、該処置が、ＰＰＩまたは胃の酸性度を低下する他の処置剤と併用される、請求項３１から４５のいずれか一項記載の方法または使用。
【請求項４７】
該組成物が、二日酔い、塩酸欠乏症または低胃酸症、萎縮性体部胃炎、癌、または癌および代謝症候群のリスクを含む群から選択される状態の１個以上を有するヒトに投与される、請求項３１から４６のいずれか一項記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃で、または胃、腸および／もしくは結腸でアセトアルデヒドを結合するための組成物に関する。本発明はまた、アセトアルデヒドにより引き起こされる胃腸管の癌発生リスクを低下する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールおよび喫煙は両方とも、上部消化管癌腫の危険因子であり、それらの共存は、上部消化管癌発生の危険度を１５０倍まで増大させる(Salaspuro, M. Best Pract Res Clin. Gastroenterol (2003) 17：679−94およびFrancheschi et al. Cancer Res (1990) 50：6502−07)。
【０００３】
アルコールの第一代謝物はアセトアルデヒドである。これは試験動物およびヒトの両方で発癌性であることが示されている(Salaspuro, M. Crit Rev Clin Lab Sci (2003) 40：183−208)。アルコールは臓器の液体相に均等に分配される。故に、アルコールを摂取した後、そして臓器中にアルコールが存在する限り、血液、唾液、胃液中のアルコール含量と腸内のアルコール含量は等しい。この場合、消化管内の微生物がアルコールをアセトアルデヒドに酸化できる。例えば、中程度の用量のエタノール(０．５g/kg)を投与した後でさえ、微生物起源のアセトアルデヒドの高含量(１８−１４３μM)がヒト唾液中に見出されている；言い換えれば、アセトアルデヒドは、微生物代謝の中間産物として唾液中に蓄積する(Homann et al, Carcinogenesis (1997) 18：1739−1743)。能動的喫煙中、唾液中のアセトアルデヒドは、基底レベルから２６１．４±４５．５μＭに増加した(Salaspuro et al. (2004) Int J Cancer, 2004 Sep 10； 111(4)：480−3)。
【０００４】
アルデヒドデヒドロゲナーゼ−２(ＡＬＤＨ２)酵素の家族性低活性修飾体を有するアジア人種の大量飲酒者は、口腔、咽頭および消化管の増大した癌発症リスク、およびアルコール摂取後の唾液中の増加したアセトアルデヒド含量の両方を有する(Vaekevaeinen et al. (2000) Alcohol Clin Exp Res 24：873−877)。さらにより一般的なのはＡＤＨ３＊１遺伝子／アレル(現在、ＡＤＨ１Ｃ)であり、これは、この遺伝子を有する大量飲酒者で、増大した局所的アセトアルデヒド濃度のために上部消化管癌の原因となる。(Visapaeae J−P et al. Gut. 2004 Jun； 53(6)：871−6.)
【０００５】
故に、生物中で、アセトアルデヒドは肝臓代謝の結果物として、そして、局所的に消化管で微生物アルコールデハイドロゲナーゼを介して、アルコールから形成される(Salaspuro et al, (1996) Ann Med 28：195−200)。ヒトが分泌する唾液の平均量は、１．５リットル／日である。唾液中に含まれるアセトアルデヒドの影響を受ける領域は、口腔、咽頭、食道および胃である。その結果、アセトアルデヒドの影響は、上部消化管領域全体に及び得る。一方、発癌性アセトアルデヒドは、とりわけ胃液の塩酸欠乏において、糖または炭水化物高含量の様々な食品から口腔内微生物により内因的にも製造され得る。萎縮性胃炎および塩酸欠乏症は、胃癌の危険因子としてよく知られている。
【０００６】
微生物代謝の結果、アセトアルデヒドは、胃に酸がないか、または投薬により酸不含有状態にされているとき、胃で製造されるという実験が記載され(Vaekevaeinen et al, (2000) Alimentary Pharmacology Ther 14：1511−1518)、ここで胃液のｐＨは、ｐＨ１．３から６．１に上昇した。健常ボランティアには、エタノール(１５容量％溶液として０．６g/kg)を提供した。４０分間インキュベーション後、胃液中に０．７ないし４．１％アルコールおよび３０μMないし１００μMアセトアルデヒドが存在した。胃液中のアセトアルデヒド含量は、胃内により多くの細菌が存在するほど高かった。例えば、アセトアルデヒドの優れた生産菌であることが示されている緑色連鎖球菌が胃液中に存在した。酸不含有の胃内で、他の効果的なアセトアルデヒド生産者は、ナイセリア属、ロチア属、およびストレプトコッカス・サリバリウス属(Vaekevaeinen (2002) et al. Scand J Gastroenterol 37：648−655)の細菌であることが示されている。
【０００７】
萎縮性胃炎の患者に関して、胃内でエタノールおよび糖から微生物により産されるアセトアルデヒドの高含量は、萎縮性胃炎患者における胃癌リスクの増大をもたらす(Vaekevaeinen et al, Scand J Gastroenterol 2002 (6)： 648−655)。Vaekevaeinenらの実験において、糖(３ml/kg、10重量％グルコース)またはエタノール(０．３g/kg；15容量％)を、胃に注入した。糖注入後、６０分間インキュベートし、１６名中３名の患者が、２．３ないし１３．３μMの内生アセトアルデヒドおよび２．３ないし１３．３μMのエタノールを胃内に有した。アルコール注入後、アセトアルデヒドの平均量は、対照の６．５倍にあたる４４．５μMであった。
【０００８】
本発明者らの最近の実験は、胃液の塩酸欠乏において、口腔の通常の細菌叢に存在する細菌または食品中に存在する酵母により、例えば一般的パン酵母またはビール酵母により、アルコール発酵が迅速に開始され得ることを示す。これらの微生物は、かなりの量のアセトアルデヒドおよびエタノールを、例えば、米のような炭水化物含有食品から製造し得る。これは、特に、炭水化物含有食品に加糖するときに起こる。例えば、アジア諸国において、米と甘いソースの使用が頻繁に行われる。疫学実験によれば、米食は、胃癌の高リスクをもたらす。
【０００９】
酸性の胃において、アルコール発酵は起こらない。一方、ヘリコバクター・ピロリ感染およびタンパク質ポンプ阻害剤(ＰＰＩ)のようなある種の薬剤は、胃のｐＨを上昇させる。
【００１０】
世界の総人口の約２５％が萎縮性胃炎を有する。フィンランド人の約８ないし１２％(年齢によって変わる)が萎縮性胃炎を有し、該疾患は高齢者により多い。塩酸欠乏症の発症は、ＰＰＩ剤で処置されるとき、食道逆流疾患を有するヒトにとっても危険因子である。世界の総人口の約２５％がこの疾患を有する。
【００１１】
さらなる一危険因子は、アセトアルデヒドを含む食品である。本発明者らの最近の研究は、飲料を含む全ての糖類(サッカロース、マルトース、ラクトース)含有食品が、かなりの量のアセトアルデヒド（５ないし２０００μＭ）およびエタノール０．１ないし０．５‰を含み得るか、または該食品中にそれらが形成されることを示した。ある乳酸飲料、ヨーグルトおよびジュースは、それ自体アセトアルデヒドおよびエタノールを含む(引用により本明細書中に包含されるPCT/FI2006/000104)。
【００１２】
通常の細菌叢に存在する細菌が、エタノールをアセトアルデヒドに変換できるため、アセトアルデヒドが大腸で製造されることも示されている(Jokelainen et al, (1996) Gut 39：100−104)。腸において、内生エタノール、すなわち微生物の影響により無酸素条件下で腸内で形成されるエタノールも見出され得る。アセトアルデヒドは、例えば、このエタノールが粘膜近くで酸素と接触するときに形成される。
【００１３】
アセトアルデヒドを結合する化合物を含む医薬組成物は既報であり、それらの効果は、有効物質と血中および／または細胞中のアセトアルデヒドの反応に基づく(例えば、ＵＳ５２０２３５４、ＵＳ４４９６５４８、ＵＳ４５２８２９５、ＵＳ５９２２３４６)。
【００１４】
アルコール摂取時およびその後に生物中で形成されるアセトアルデヒドは、二日酔いと称される生理的症状の原因である。これまでに、アルコール摂取と共に、摂取前または摂取後に、経口摂取用錠剤形態で、アスコルビン酸、チアミン、システインまたはシステイン酸、およびフラボノイドまたはフラボノイド複合体を含む製剤を摂取することにより、アセトアルデヒドが原因の症状を軽減するための努力がなされている。嚥下したとき、有効物質が胃および小腸に達し、そしてそこから血液循環に入る(Matsucka、米国特許第５,２０２,３５４号およびMoldowan et al、米国特許４,４９６,５４８)。
【００１５】
口腔で舐めるまたは噛む、Ｌ−システイン、メチオニン、タウリンまたはアルギニンのようなアミノ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡおよびＥを含む製剤を、タバコ製品を使用するとき、またはそれに暴露されるときに形成される有害なフリーラジカル化合物の影響を減少させるために使用することが示唆されている。吸収された後、アミノ酸は種々の組織で作用すると考えられている(Hersch、米国特許第５,９２２,３４６号、Hersch、国際特許出願ＷＯ９９／００１０６)。
【００１６】
公報ＷＯ０２／３６０９８（引用により本明細書中に包含される）は、唾液、胃または大腸からのアセトアルデヒドの局所的かつ長期的結合のための遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む化合物の使用を示唆する。該化合物を、口腔、胃または大腸の条件下で少なくとも３０分それを放出することが可能な物質と混合した。
【００１７】
公報ＷＯ２００６／０３７８４８(引用により本明細書中に包含される)は、喫煙中の唾液のアルデヒド含量を除去または低下するための、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む組成物の使用を示唆する。
【００１８】
本発明者らの最近の研究に基づくと、アセトアルデヒドは、特に塩酸欠乏症または萎縮性胃炎を有するヒトの、胃癌の病原にかなり関与する。無害な方法で胃および下部消化管のアセトアルデヒドを結合する別の方法を発見する必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
文献
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【発明の概要】
【００２０】
概要
本発明の目的は、胃のアセトアルデヒド含量を減少させるために用い得る新規組成物の提供である。本発明の目的はまた、小腸（本明細書中「腸」と称する）および／または大腸（本明細書中「結腸」と称する）におけるアセトアルデヒド含量を減少させるために用い得る新規組成物の提供である。
【００２１】
本発明の目的はまた、胃および／または腸および／または結腸においてアセトアルデヒドを結合するための新規方法および使用の提供である。
【００２２】
本発明の目的はまた、胃および／または腸および／または結腸の増大した癌リスクを有するヒトの、これらの領域においてアセトアルデヒドを結合するための新規方法および使用の提供である。
【００２３】
本発明の目的はまた、胃および／または腸および／または結腸の増大した癌リスクを有すると診断された人を処置するための新規方法および使用の提供である。特に、本発明の目的は、萎縮性胃炎および／または塩酸欠乏症または低胃酸症のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトを処置するための新規方法および使用の提供である。
【００２４】
本発明の目的はまた、組成物中のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を遮蔽する新規組成物の提供である。特に、本発明の目的は、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)が、それらが摂取されるとき口腔内で、または食品と混合されるとき食品中で、早々に放出されない保護の提供である。
【００２５】
公知の組成物および方法よりも利点を有する、これらおよび他の目的は、下記の本明細書および特許請求の範囲に記載の通り、本発明により達成される。
【００２６】
故に、本発明の一目的は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物を含む組成物である。
【００２７】
本発明により、該組成物は、胃、または胃、腸および／もしくは結腸に存在するアセトアルデヒドを結合し、胃内で該化合物(複数可)の持続放出に作用する非毒性担体と結合される１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む。
【００２８】
具体的には、本発明の組成物は、請求項１の特徴部分に示されることを特徴とする。
【００２９】
本発明の方法は、請求項３２、３２、３８、３９の特徴部分ならびに請求項４１および４２の使用に示すことを特徴とする。
【００３０】
本発明は、相当な利点を提供する。アセトアルデヒド結合性化合物を含む本組成物は、胃、腸および／または結腸における増大した癌リスクを有するヒトのこれらの領域の癌発生リスクを低下させるために使用できる。本発明の組成物および方法により、特に、萎縮性胃炎、塩酸欠乏症および低胃酸症を有するヒトを処置し得る。より具体的には、本発明の方法により、萎縮性胃炎、萎縮性体部（corpus）胃炎もしくは萎縮性前庭部(antrum)胃炎または塩酸欠乏症または低胃酸症またはヘリコバクター・ピロリ感染を有するヒトを処置し得る。特に、本発明の組成物は、萎縮性胃炎のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトの癌リスクを低下させるため、または処置するために使用され得る。かかるバイオマーカーは、参照値範囲またはカットオフ値と比較して、低いペプシノゲンＩ(PI)レベル、低いペプシノゲンＩ(PI)/ペプシノゲンＩＩ(PII)比、高いガストリン−１７レベルである。さらに、本発明の組成物は、塩酸欠乏症または低胃酸症のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトの癌リスクを低下させるため、または処置するために使用され得る。かかるバイオマーカーは、参照値範囲またはカットオフ値と比較して、高いガストリン−１７値、高いPI値、および高いPII値である。高いHPAB(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値は、それが胃のｐＨを上昇させ得るため萎縮性胃炎および塩酸欠乏症および低胃酸症のバイオマーカーである。これらの全てのバイオマーカーは、市販されているGastroPanel（登録商標）により試験され得る。
【００３１】
さらに、本発明の組成物は、特に、食事と関連して、食前、食事中または食後に摂取されるとき、アセトアルデヒドを結合するのに効果的である。該組成物は、食品が消化される間、胃内でアセトアルデヒド結合化合物を放出し得る。しかしながら、該組成物は、例えば８ないし１０時間毎のように連続使用も可能である。該組成物は、胃内で分解されない担体または有効物質のみをゆっくり放出する不水溶性フィルムを含み得る。あるいは、該組成物は、胃内でゲルを形成するか、または胃粘膜に該組成物を付着する物質を含み得る。
【００３２】
本発明の組成物は、早々に口腔内で放出されないように保護され、胃内で放出され得る。該組成物は、水溶性フィルムにより覆われるかコーティングされ得る。このことは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の可能性のある不快風味を効果的に遮蔽する。あるいは、該組成物は、錠剤またはカプセル、好ましくは硬ゼラチンまたはHPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル剤の形態であり得る。
【００３３】
本発明の組成物は、主にアセトアルデヒドと結合して局所的に消費されるが、それは全身的作用も有し得る。
【００３４】
加えて、本発明の組成物は、大量飲酒者、または二日酔いの者、喫煙者、およびアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２(ALDH2)酵素またはADH3*1遺伝子/アレル(現在、ADH1C*1)の家族性低活性修飾体を有する者に使用され得る。本発明の組成物の使用は、中程度の量のアルコールを消費する者またはアルコールもしくはアセトアルデヒドを少量含む食品を消費する者にも有益である。
【００３５】
発明の詳しい説明
定義
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、ヒト(または動物)の食用として有害ではない非毒性担体(複数可)を含む本発明の組成物を意味する。該組成物は、食品に添加するための液体もしくは固体物質を含む機能性食品添加物を意味し得るか、または疾患のリスクを低減させるための製品を意味し得る。該組成物はまた、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を意味し得る。該組成物は、特に経口投与に好都合である。担体はそれ自体、同じ物質を含んでいてよく、それは該組成物が、食品添加物、疾患のリスクを低減させる製品または医薬組成物と称されるべきかどうかはその国の法的規制によって変わる。該組成物の目的は、胃腸管の癌リスクを低減させることである。
【００３６】
該組成物は、有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む。有効量は、食品中に存在するか、または食後胃内での食品の消化中に形成される、一定量のアセトアルデヒドを結合または不活性化し得る量を意味する。有効量はまた、アルコールから形成したアセトアルデヒドのために胃内に存在するか、または胃内もしくは腸および／もしくは結腸中に他の理由で存在する、一定量のアセトアルデヒドを結合または不活性化し得る量を意味し得る。
【００３７】
“胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための組成物”は、本明細書中、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を意味する。好ましくは、該化合物(複数可)は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含み、より好ましくは、１個以上の遊離スルフヒドリルおよびアミノ基を含む。スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用いてもよい。
【００３８】
該組成物は、胃内での該化合物(複数可)の持続放出に有効な非毒性担体を含む。持続（sustained or prolonged）放出は、胃内条件下で少なくとも３０分間の有効物質の放出を意味する。好ましくは、該有効物質は、０．５ないし８時間、好ましくは２ないし６時間、最も好ましくは２ないし４時間放出される。
【００３９】
本発明の好ましい態様によれば、該組成物は、食事と関連して、好ましくは食事中、食前または食後に摂取される。該組成物は、例えば食品と混合され得るか、または食前もしくは食後に摂取され得る。該組成物は、好ましくは該食品が胃内に存在する間、すなわち該食品の消化中、有効化合物(複数可)を放出する。この時間は、典型的には２ないし４時間である。
【００４０】
本発明のある態様によれば、投与量は、４ないし１０時間毎、好ましくは６ないし８時間毎に新たに投与され得る。
【００４１】
本発明の組成物は、製剤、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、または粉末もしくは顆粒を含む錠剤またはカプセルの形態であり得る。該組成物は、単一または多粒子製剤の形態、例えば錠剤またはカプセルまたは顆粒であり得る。
【００４２】
該製剤の単回用量は、錠剤またはカプセルまたは適量の顆粒、または顆粒もしくは粉末を含む錠剤またはカプセルであり得る。
【００４３】
該組成物が、直径が少なくとも７mm、好ましくは８ないし１５mm、より好ましくは１１ないし１５mmの製剤の形態であるとき、有利である。このことは、該製剤が、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の持続放出に十分な時間、胃内にとどまるのを補助する。
【００４４】
胃内条件下で放出される化合物(複数可)の量は、好ましくは１時間当たり４０−８０mgである。
【００４５】
該組成物中の担体の役割は、胃内条件下での有効化合物(複数可)の持続放出である。
【００４６】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないか、またはほとんど溶解しない担体を含む。あるいは、該組成物は、不水溶性フィルムにより覆われていてよい。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、担体は、胃内容物中に浮遊する胃内ゲルを形成し得る。
【００４８】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、物理的構造がゲルである、経口摂取用液体製剤（混合物）であり得る。
【００４９】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、胃粘膜に付着し得る。
【００５０】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しない担体を含む。かかる担体は、ポリマー、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチル・セルロースであり得る。
【００５１】
該組成物は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、胃内で溶解しないポリマーおよび充填剤（bulking agent）を含む群から選択される物質を含み得る。
【００５２】
該組成物は、好ましくは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を１ないし４０重量％、好ましくは５ないし４０重量％、より好ましくは１０ないし３０重量％含む。典型的に、該量は、２０ないし２５重量％である。
【００５３】
該組成物は、好ましくは、ポリマーを１０ないし５０重量％、好ましくは２０ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし３０重量％含む。
【００５４】
該組成物は、好ましくは、充填剤を２０ないし７０重量％、好ましくは４０ないし６０重量％、最も好ましくは約５０重量％含む。
【００５５】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないマトリクス顆粒を含む。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  ５ないし４０重量％(好ましくは２５重量％)
胃内で溶解しないポリマー  １０ないし５０重量％(好ましくは２０ないし３０重量％)
不活性充填剤  ２０ないし７０重量％(好ましくは４０ないし６０重量％)
エタノール  適量
を含み得る。
【００５６】
該胃内で溶解しないポリマーは、製薬業界で通常用いられる添加剤、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチルセルロース(EC)の何れかであり得る。不活性充填剤は、例えばリン酸水素二カルシウム、微結晶セルロース(MCC)、または他の対応する非膨張剤であり得る。固体物質は混合され、エタノールで含湿される。該湿式混合物は、製薬業界で公知の方法および装置に用いることにより造粒される。乾燥顆粒は、それ自体用いられ得るか、または投与量、例えばカプセル中に分散され得る。
【００５７】
本発明の別の好ましい態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないマトリクス錠剤を含む。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  ５ないし４０重量％(好ましくは２５重量％)
胃内で溶解しないポリマー  １０ないし５０重量％(好ましくは２０ないし３０重量％)
不活性充填剤  ２０ないし７０重量％(好ましくは２０ないし５０重量％)
を含み得る。
【００５８】
胃内で溶解しないポリマーは、製薬業界で通常用いられる添加剤、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチルセルロース(EC)のいずれかであり得る。不活性充填剤は、例えばリン酸水素二カルシウム、微結晶セルロース(MCC)または他の対応する非膨張剤であり得る。固体物質は混合され、該混合物は、例えばエタノールまたは親水性ポリマー溶液を用いて造粒される。該顆粒は、製薬業界で公知の方法および装置により錠剤に圧縮される。有効化合物(複数可)の放出は、ここで、錠剤マトリクスに形成した孔からの水溶性有効化合物(複数可)の分散に基づく。
【００５９】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、化合物が口腔内で放出されないような形態に保護され得る。該顆粒、錠剤およびカプセルは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を効果的に覆うまたは遮蔽する水溶性フィルムにより覆われていてよい。
【００６０】
本発明の別の好ましい態様によれば、該組成物は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、水溶性充填剤(複数可)および製剤をコーティングするための多孔性フィルム形成剤(複数可)を含む群から選択される物質を含み得る。
【００６１】
該組成物は、好ましくは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を１ないし５０重量％、好ましくは５ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし５０重量％、さらにより好ましくは２０ないし３０重量％含む。典型的に、該量は、約２０ないし２５重量％である。
【００６２】
該組成物は、好ましくは、充填剤(複数可)を１０ないし８０重量％、好ましくは４０ないし８０重量％、より好ましくは５０ないし６０重量％含む。
【００６３】
該組成物は、好ましくは、多孔性フィルム形成剤、例えばエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。HPMCに対するECの相対量は、3/2ないし7/3であり得る。
【００６４】
製剤、好ましくは、錠剤は、胃内で溶解しないフィルムにより覆われる。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  １ないし５０重量％(好ましくは２０ないし５０重量％)
水溶性充填剤(複数可)  ５０ないし８０重量％(好ましくは３０ないし６０重量％)
多孔性フィルム形成剤(複数可)  適量
を含み得る。
【００６５】
水溶性充填剤は、例えばラクトースまたは何らかの他の製薬業界で通常用いられる水溶性充填剤であり得る。固体物質は混合され、該混合物は、製薬業界で公知の方法および装置により錠剤に圧縮される。多孔性フィルムは、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および不水溶性ポリマー、例えばエチルセルロース(EC)から製造され得る。フィルム形成物質、例えばECおよびHPMCの相対量は、２−５部のECおよび１−２部のHPMCであり得る。胃の条件下において、該水溶性ポリマーは溶解し、複数の孔が不水溶性ポリマーに形成される。有効化合物(複数可)の放出は、フィルムに形成した複数の孔からの水溶性有効化合物(複数可)の分散に基づく。フィルム形成物質はまた、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を効果的に遮蔽する。
【００６６】
アセトアルデヒドが、例えばアルコール飲料の飲酒に関係して大腸でも形成されるため、該組成物は、化合物が大腸まで放出されないような形態に保護されるとき、有利である。かかる保護は、ｐＨ６．５以上、典型的にはｐＨ６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０の環境中で溶解するポリマーフィルムであり得る。
【００６７】
胃の酸性環境下では溶解しないが、ｐＨ７．５までで溶解するフィルムコーティングは、錠剤または顆粒もしくはカプセルの両方で製造され得る。製剤の製造において、大腸の微生物の影響下で分解する多糖類、またはアゾ結合により作製されるポリマーも用いることができる。商品名Oros（商標）として公知の製剤形もまた、その開口部が、溶解ｐＨが約７の腸溶性ポリマーで最初に覆われるとき、使用可能である。
【００６８】
有用な腸溶ポリマーには、例えば商品名Aqoat（商標）、Aqoat AS−HF（商標）で販売される、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸−ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)など、特に、商品名Aquateric（商標）で販売される酢酸フタル酸セルロース(CAP)、および特に商品名Eudragit−S（商標）で販売されるメタクリル酸誘導体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体が含まれる。
【００６９】
本発明の組成物は、有効物質の放出が、小腸の末端または大腸まで起こらないように調整する、少なくとも１個の成分を有し得る。この成分は、ｐＨに依存して溶解するポリマー(＝腸溶性ポリマー)または大腸の細菌により分泌される酵素の影響下で分解されるポリマーであり得る。放出の場所を制御するポリマーは、製剤全周のフィルムを形成し得る。それはまた、複数の製剤により包含される粒子(顆粒)周りのフィルムを形成し得る。大腸の細菌により分泌される酵素の影響下で分解されるポリマーはまた、単一製剤中の充填剤として、または顆粒中もしくはこれらの顆粒から製造される複数単位の製剤中の充填剤として存在し得る。ＷＯ０２／３６０９８も参照。
【００７０】
本発明の製剤の一態様において、該製剤は、小腸の末端または大腸の入り口まで溶解しないフィルムコーティングを有する腸溶性錠剤であり得る。該フィルムを形成するポリマーの溶解ｐＨは、６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０であり得る。該フィルムを形成する腸溶性ポリマーの量は、錠剤全体の５−２０％、好ましくは１０−１５％であり得る。錠剤の充填剤は、膨張剤、例えばリン酸水素カルシウムではない薬学的添加剤を含み得る。
【００７１】
本発明の製剤はまた、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む顆粒であってよく、フィルム形成ポリマーの溶解ｐＨが６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０である腸溶性フィルムでコーティングされている。顆粒の全質量に対するフィルム形成腸溶性ポリマーの量は、５−３０％、好ましくは１５−２５％であり得る。該顆粒は、難水溶性充填剤、例えばリン酸水素カルシウムを２０−４０％、好ましくは約３０％含み得る。
【００７２】
本発明の腸溶性フィルムでコートされた顆粒の結合剤は、溶解ｐＨが６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０の腸溶性ポリマーであり得る。該顆粒中結合剤の量は、２−５％、好ましくは３−４％であり得る。
【００７３】
本発明の製剤はまた、該製剤上に腸溶性フィルムも作製された、上記の腸溶性顆粒を含む錠剤であり得る。かかる製剤を製造する錠剤は、腸溶性顆粒を含むだけでなく、直接圧縮に適する充填剤、例えば微結晶セルロースを、錠剤中３０−７０％、好ましくは４０−６０％の量含む。
【００７４】
腸溶性顆粒を含み、所望の方法でアセトアルデヒドを結合する腸溶性錠剤の組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表１】
2009538832.tif 000002
【００７５】
アセトアルデヒドは、例えばアルコール飲料の飲酒と関係して小腸でも形成されるか、または胃から運搬されるため、該組成物は、化合物が小腸まで放出されないような形態で保護されるとき有利である。かかる保護は、ｐＨ５ないし６のｐＨ環境下で溶解するポリマー、例えばEudragit Lであり得る。
【００７６】
本発明の組成物はまた、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための部分、およびさらに化合物が大腸まで放出されないような形で保護された部分を含む製剤形であり得る。胃用組成物と大腸用組成物の比は、１：１ないし１：３、典型的には１：２であり得る。
【００７７】
本発明の組成物はまた、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための部分、およびさらに化合物が小腸まで放出されないような形で保護された部分、およびさらに大腸まで放出されないように保護された部分を含む製剤形であり得る。胃用組成物と小腸および大腸用組成物の比は、２：１：１ないし１：３：３であってよく、典型的に２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：１：３、１：２：２、１：２：３、１：１：３または１：３：３であり得る。
【００７８】
該製剤は、胃内でアセトアルデヒドを結合するための製剤用物質を含み得る。所望により、該製剤は、カプセル、例えばHPMCカプセルまたはゼラチン、特に硬ゼラチン形態であり得る。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、担体は、胃内容物中に浮遊する、胃内ゲルを形成し得る。
【００８０】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、物理的構造がゲルである、経口摂取される液体製剤（混合物）であり得る。
【００８１】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、胃粘膜に結合し得る。
【００８２】
これらの態様について、担体は、様々なキトサン、アルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＷＯ０２／３６０９８に記載の炭酸水素ナトリウムを含む群から選択され得る。
【００８３】
組成物は、単一もしくは多粒子錠剤またはカプセルまたは顆粒自体であってよく、それらは、胃液の影響下で湿ったとき、胃粘膜に付着するか、または胃内容物中で浮遊するゲルを形成し、その結果、それらの胃内滞留時間が延長され、故に胃での持続放出および薬剤の局所効果がもたらされ得る。胃で局所的に作用する長時間作用型製剤は、その物理的構造がゲルである経口摂取用の液体製剤（混合物）であり得る。
【００８４】
胃での局所効果を有する医薬組成物の必要とされる特定の性質は、できるだけ長時間胃内に残留することである。技術的には、このことは、胃粘膜に付着する製剤を作製する方法または胃内容物中で浮遊する製剤を作製する方法の２つの方法で解決できる。該製剤は、カチオン性ポリマー、例えば様々なグレードのキトサンを添加剤として用いることにより胃粘膜に固定され得る。胃内に浮遊する製剤は、ゲルを形成するポリマー、例えばアルギン酸を用いること、および胃酸の影響下で二酸化炭素を放出し、次々にゲル内部に気泡を形成する、炭酸水素ナトリウムを製剤に添加することにより得られる。胃内に浮遊する液体ゲルはまた、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水から製造可能であり、それにアセトアルデヒド結合化合物が添加され得る。対応する液体製剤はまた、キトサンの分散水溶液にアセトアルデヒド結合物質を添加することにより得られる。別の、胃内に長時間残留する製剤は、ＨＢＳ（商標）(流体力学的均衡系)として公知の製剤である。該製剤は、比較的大きな錠剤として作製されて(少なくとも７−１０mmの直径を有する)、消化管で分解されないが、例えばそれに作製された孔から有効物質(Oros（商標）)を放出するフィルムでコーティングされるとき、長時間胃内に残留し得る。好ましくは、かかる製剤は、食前、食事中または食後に摂取される。
【００８５】
必要なとき、該投与量は、４ないし１０時間毎、好ましくは６ないし８時間毎に新たに投与され得る。
【００８６】
胃条件下で放出される化合物の量は、好ましくは１時間当たり４０−８０mgである。
【００８７】
胃内に放出する本発明の製剤は、少なくとも１個、しばしば２個のポリマーを有し、それは、胃粘膜に該製剤を付着するか、または胃内容物中で浮遊するゲルを形成するように、可能な限り長く、２時間の間、胃内に薬剤を維持する役割を果たす。該ポリマーの別の役割は、有効物質の持続放出である。
【００８８】
胃内で局所的にアセトアルデヒドを結合する製剤は、胃内ゲルを形成する錠剤またはゲルを形成する粉末もしくは顆粒の混合物を含むカプセルであり得る。アセトアルデヒド結合物質に加えて、該製剤は、胃内ゲルを形成するポリマー、例えばキトサン、アルギン酸、種々のグレードのカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー類または水酸化アルミニウムを含む。胃内に浮遊しやすくするため、該製剤はまた、炭酸水素ナトリウムを含む。
【００８９】
製剤中ポリマーの量は、１０−５０％、好ましくは１５−４０％、最も好ましくは２０−３０％であり得る。
【００９０】
炭酸水素ナトリウムの量は、ポリマー量の１０−３０％、好ましくは２０％であり得る。
【００９１】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤は、錠剤または顆粒製剤であってよく、ここで、アセトアルデヒド結合物質は、必要な充填剤と混合され、その後、結合剤として腸溶性ポリマーを用いて造粒される。用いた結合剤は、何らかの公知の腸溶性ポリマー、好ましくはｐＨ６−７の溶解ｐＨを有するポリマーであってよく、最も好ましくは該ポリマーは、商品名Eudragit LおよびEudragit Sとして公知のメタクリル酸誘導体の何れかである。製剤中腸溶性ポリマーの量は、好ましくは２−５％、最も好ましくは３−４％である。
【００９２】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤は、液体製剤、すなわちアセトアルデヒド結合物質に加えて、またアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水も含む混合物であり得る。製剤全体中水の量は、７０−９０％、最も好ましくは約７５−８５％である。製剤中アルギン酸ナトリウムの量は、好ましくは２−１０％、最も好ましくは約５％であり、水酸化アルミニウムの量は、好ましくは５−１５％、最も好ましくは約１０％である。
【００９３】
顆粒を含む製剤の相対的組成は、例えば下記の通りである。
【表２】
2009538832.tif 000003
【００９４】
液体製剤の相対的組成は、例えば下記の通りである。
【表３】
2009538832.tif 000004
【００９５】
“アセトアルデヒド結合化合物(複数可)”は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基、好ましくは１個以上のスルフヒドリルおよびアミノ基(複数可)、最も好ましくは互いに近位の(１,２−または１,３−二置換アミノチオール)を含む化合物(複数可)を意味する。スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用いてよい。“化合物”は、１個以上の化合物を意味するように用いられてよい。また、１個以上のＳＨ基(複数可)および／または１個以上のアミノ基(複数可)を含む化合物は、適当な濃度で機能する。
【００９６】
“アセトアルデヒドの結合”は、好ましくはアセトアルデヒドと、遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を有する化合物との化学反応を意味し、ここで、“アセトアルデヒド結合物質”と結合するアセトアルデヒドは大きな分子を形成し、水が該反応で形成され得る。スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用い得る。例えば、システインと反応するとき、該アセトアルデヒドは、それ自体のスルフヒドリル基およびアミノ基の両方と結合し、２−メチル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸および水を形成する。アセトアルデヒドは、それ自体、ほとんどのタンパク質のアミノ基に結合することができ、それにより、シッフ塩基または２−メチル−イミダゾール環が形成される。
【００９７】
本発明に従い、化学的結合によりアセトアルデヒドから得られる化合物は、生物にとって安全である。
【００９８】
生物中でアセトアルデヒドを結合するための適当な化合物はまた、式(Ｉ)：
【化１】
2009538832.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素または１−４炭素原子を有するアシル基であり；
Ｒ２はスルフヒドリルまたはスルホン基であり；
ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物も含む。
【００９９】
本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩、特に水溶性塩も含む。
【０１００】
本発明の範囲はまた、システインと同様の方法でアセトアルデヒドを結合し得る、式（Ｉ）の化合物の誘導体、特に薬学的に許容される誘導体、特に水溶性誘導体を含む。
【０１０１】
下記の式の物質は、アセトアルデヒドを結合し得る。
R−NH2    (II)
〔式中、Ｒは、タンパク質 (例えば、ヘモグロビン、アルブミンまたはチューブリン) に由来する。〕
【０１０２】
式(II)の化合物とアセトアルデヒドの反応において、式(III)のシッフ塩基が形成される。
R−N＝CHCH3    (III)
〔式中、Ｒは、タンパク質 (例えば、ヘモグロビン、アルブミンまたはチューブリン) に由来する。〕
【０１０３】
アセトアルデヒドを好適に結合し、遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基(スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用いてもよい。)を含む、アミノ酸または他の化合物またはそれらの塩は、例えば：
Ｌ−システイン、
Ｄ−システイン、
シスチン、
システイン酸、
システイン グリシン、
トレオまたはエリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
メチオニン、
セリン、
Ｄ−ペニシラミンまたはＮ末端を有するそのジペプチド、
末端システインを有するペプチドまたはタンパク質
セミカルバジド、
グルタチオン、
還元グルタチオン、
β−メルカプトエチルアミン、
【０１０４】
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン、
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン酸、
Ｎ−アセチルシステイン、
Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、
β−β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
システイニル−グリシン、
メルカプトエチルグリシン、
ｔｒｅ−(５)−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
塩酸システイン、
塩酸チアミン、
メタ重亜硫酸ナトリウム、
アルギニン、
グリシン、
リシン、
塩化アンモニウム、
１,４−ジチオスレイトール、
メルカプタン
を含む。
【０１０５】
本発明の組成物に、クロム、ビタミン−Ｂ１２、−Ａ、−Ｄ、−Ｅ、−Ｃ、ナイアシン、ビオチン、チアミン、ビタミン−Ｂ２、−Ｂ５、−Ｂ６および葉酸ならびに微量元素、例えばクロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄を含む群から選択される物質の少なくとも１種を添加することが有利である。
【０１０６】
しかしながら、非毒性であり、かつヒトの消費に好適なアセトアルデヒド結合化合物のみが、本発明の組成物に用いられ得る。これらの化合物は、その使用量で健康を害する原因となるべきではない。
【０１０７】
システインおよびその誘導体は、本発明の目的にとりわけよく適している。本発明の使用に最も好適なアミノ酸には、Ｌ−およびＤ−システイン、システインに変換される化合物類、またはＬ−またはＤ−システイン、システイン誘導体または塩、とりわけ水溶性誘導体または塩と同様に機能する化合物類が含まれる。最も好ましい化合物(複数可)は、Ｌ−システインおよびＤ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、β−メルカプトエチルアミンおよびＮ−アセチルシステインに加えて、システインに変換される化合物、またはアセトアルデヒドを結合し得るこれらの化合物の塩または構造類似体である。最も好ましい化合物は、Ｌ−システインおよびその塩である。
【０１０８】
本発明の組成物に添加され、そしてアセトアルデヒドを結合するのに有用な化合物にはレシチンもある。
【０１０９】
ヒト口腔、食道、胃、小腸および大腸中の“アセトアルデヒドの有害／発癌性含量”は、唾液または腸内容物の２０ないし８００μmol/1であり、細胞レベルでは約２０ないし５０μＭの低量が発癌性変異を引き起こす。故に、これらの領域でのアセトアルデヒドのゼロ濃度を目的とすることが望ましい。
【０１１０】
アセトアルデヒド含量を、組成物の使用なしよりも実質的に少量に維持することは、アセトアルデヒド含量が、本発明の記載の組成物を用いないときよりも、少なくとも２０％、好ましくは４０％以上、最も好ましくは６０％以上低いレベルに維持されるべきであることを意味する。
【０１１１】
ヒト口腔、食道、胃または小腸もしくは大腸における、そのような有害または発癌性アセトアルデヒド量は、アセトアルデヒドを含む製品を消費するとき、特に萎縮性胃炎または塩酸欠乏症を有するヒトにおいて、喫煙の結果として、アルコール飲料、特に高アルコール飲料、または例えばアルコールを含む食品の消費と関連して生じ得る。
【０１１２】
“アルコール飲料”は、エタノール含有飲料であって、そのエタノール含量は、体積で０．７％ないし８４％で変化する。
【０１１３】
“アルコール食品”は、少なくとも０.７％のエタノールを含む食品を意味する。かかる食品は、例えば、発酵果汁または保存食、または小量のアルコールを含んで保存される食品、リカーまたは対応するアルコール含有製品入りのペストリー、ゼリー、およびムースであり得る。
【０１１４】
“アセトアルデヒド含有食品”は、アセトアルデヒドを含む食品を意味する。アセトアルデヒドは、例えば、ビール、リンゴ酒、ワイン、自家醸造ビール、および他のアルコール飲料、ならびに多くのジュース類のような、発酵と関連して製造されるエタノールを含有する食品に含まれる。例えばいくつかの乳製品のようなある種の食品において、アセトアルデヒドは、保存目的および風味の添加のために用いられるか、またはアセトアルデヒドは、微生物活動の結果として製品中に形成される。例えば、甘いジュースまたは糖含有食品は、一般的に、微生物に食品基質を提供する。高濃度のアセトアルデヒドが、例えば、ヨーグルトのような発酵乳製品中に形成される。ヨーグルトを製造するのに用いる微生物は、ヨーグルト中にアセトアルデヒドを生成する。アルコール飲料に関して、シェリー酒およびカルバドスは、とりわけ大量のアセトアルデヒドを含む。
【０１１５】
本発明の組成物の使用は、低アルコール飲料を摂取するか、または小量のアルコールを含む食品を消費するときでも、有益であり得る。
【０１１６】
本明細書中“アルコール飲料消費に関連して”は、アルコールを飲み始めたときから始まり、血中にアルコールが無くなるときに終わる時間を意味する。
本明細書中“喫煙に関連して”は、喫煙を始めたときから始まり、喫煙をやめるときに終わる時間を意味する。
【０１１７】
本明細書中“食事に関連して”は、食前、食事中および食後の時間を意味する。
【０１１８】
本発明の好ましい一態様に従い、本発明の組成物は、胃癌の増大した発症リスクを有する人々に投与される。これらの領域に存在するアセトアルデヒドは、食事中または食後に該組成物を消費することにより、無害な形態の本発明の組成物を用いて局所的に結合され得る。
【０１１９】
さらに、本発明に従い、薬剤処置の効果が治療的診断（theranostics）の原則を用いて改善され得る。治療的診断(治療特異的診断)の要点は、目的の処置に最良の候補者である患者を医師が同定するのを補助することにより薬剤処置の効果を改善することである。加えて、治療的診断の導入は、治療が適当ではない患者の不必要な処置をより確実に排除することができ、その結果、かなりの薬剤費がこれらの患者のために節約される。
【０１２０】
本発明の好ましい一態様に従い、本発明の組成物は、萎縮性胃炎または塩酸欠乏症を有する人々に投与される。
【０１２１】
特に、本発明の組成物は、ペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩ、ペプシノゲンＩ/ペプシノゲンＩＩ比ならびにガストリン−１７Ｂ(空腹時)およびガストリン−１７Ｓ(刺激時)を含む群から選択される萎縮性胃炎のバイオマーカーの少なくとも１個の参照値範囲（reference range）またはカットオフ値から外れた値を有する人々に投与される。また高ＨＰＡＢ(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値は、萎縮性胃炎を発症するリスクを示す。バイオマーカーの試験に適当な方法およびキットは、市販されているGastroPanel（登録商標）試験およびその使用を支持するソフトウェア(www.biohit.com/gastropanel , www.biohit.com/gastrosoft )である。胃体部、胃全体の粘膜および前庭部の萎縮のスクリーニング法は、米国特許第6,696,262号に記載される。
【０１２２】
GastroPanel（登録商標）試験は、血中の４個のバイオマーカー：ペプシノゲンＩおよびＩＩ、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体を測定する。GastroPanel（登録商標）試験およびその結果を解析するGastroSoft（登録商標）ソフトウェアは、消化不良、ヘリコバクター・ピロリ感染および萎縮性胃炎および関連リスク(胃癌、ビタミンＢ１２欠乏症および消化性潰瘍疾患)を有する患者の一次診断および診断の事後試験ならびに処置に用いるために開発された。ペプシノゲンＩおよびＩＩ、ガストリン−１７値およびヘリコバクター・ピロリ抗体の参照値範囲またはカットオフ値から外れた値を有するとスクリーニングされ、故に萎縮性胃炎(表１参照)を有するか、または発症するリスクを有する患者は、本発明のアセトアルデヒド結合物質を含む組成物を投与することにより処置される。
【０１２３】
GastroPanel（登録商標）試験が正常結果を示すとき、診断は、機能性消化不良または胃粘膜以外の別の疾患である。該試験は、ヘリコバクター・ピロリ感染、萎縮性胃炎およびその位置(胃体部、胃前庭部または両方)を診断する。これらの診断に加えて、GastroSoft（登録商標）ソフトウェアはまた、胃体部の萎縮性胃炎(胃癌およびビタミンＢ１２欠乏症)と関係するリスクおよび胃前庭部の萎縮性胃炎(胃癌および消化性潰瘍疾患)と関係するリスクを警告する。GastroSoft（登録商標）報告はまた、胃食道逆流性疾患のリスクを示す。要すれば、該報告は、さらなる試験、例えば胃カメラおよび生検標本試験ならびにビタミンＢ１２およびホモシステイン決定(表２参照)を推奨する。
【０１２４】
ペプシノゲンＩ値の参照値範囲は、３０−１２０μg/lであり、ペプシノゲンＩＩの参照値範囲は、３−１０μg/lであり、ＰＧＩ/ＰＧＩＩ比の参照値範囲は、３−２０であり、ガストリン−１７Ｓ(刺激時)値の参照値範囲は、５−３０pmol/lであり、ガストリン−１７Ｂ(空腹時)の参照値範囲は、２−１０pmol/lであり、HPABの参照値範囲は、０−３０EIUである。
【０１２５】
バイオマーカーの典型的なカットオフ値は、ペプシノゲンＩ ３０μg/l、ペプシノゲンＩＩ ３μg/l、ＰＧＩ/ＰＧＩＩ比 ３、ガストリン−１７Ｓ(刺激時)値 ５pmol/l、ガストリン−１７Ｂ(空腹時) ２pmol/lおよびHPAB ３０EIUを含む群から選択される。
【０１２６】
ペプシノゲンＩ値が低いとき、それは、下限に近いかまたは参照値範囲３０−１２０μg/l以下である。近いとは、典型的に、下限＋／−５を意味する。ペプシノゲンＩＩ値が低いとき、それは、下限に近いかまたは参照値範囲３０−１０μg/l以下である。近いとは、典型的に、下限＋／−１を意味する。ＰＧＩ/ＰＧＩＩ比が低いとき、それは、下限に近いかまたは参照値範囲３−２０以下である。近いとは、典型的に、下限＋／−０．５を意味する。ガストリン−１７Ｂ(空腹時)値が高いとき、それは、上限に近いかまたは参照値範囲２−１０pmol/l以上である。近いとは、典型的に、上限＋／−０．５を意味する。ガストリン−１７Ｓ(刺激時)値が低いとき、それは、下限に近いかまたは参照値範囲５−３０pmol/l以下である。近いとは、典型的に、下限＋／−２を意味する。HPABが高いとき、それは、参照値範囲０−３０EIUの上限に近いかまたはそれ以上である。近いとは、典型的に、上限＋／−３を意味する。
【０１２７】
ペプシノゲンＩおよびＩＩおよびそれらの比は、胃体部の萎縮性胃炎のバイオマーカーとして機能する。初期段階の酵素ペプシンの７種のうち５種が、ペプシノゲンＩ群を形成し、それは、胃体部の主要細胞および胃頸部の粘液分泌細胞によってのみ産される。残りの２種は、ペプシノゲンＩＩ群を形成し、それは胃全体の腺で産生され、上部十二指腸のブルンナー腺でもある程度産生される。血漿サンプル中で検出される低濃度のペプシノゲンＩ(参照値範囲３０−１２０μg/l)および／またはペプシノゲンＩ：II比(参照値は、３．０以上)は、より重度の萎縮性胃炎である(Zagari et al. 2002, Sipponen et al. 2001, 2002, Vaeaenaenen et al. 2003, Pasechnikov et al. 2005, Nurgalieva et al. 2005, DiMario et al. 2005)。胃体部萎縮症は、胃体部の胃癌リスクを増大し(Varis et al. 2000, Uemura et al. 2001, Zagari et al. 2002）、結果、ビタミンＢ１２欠乏症をもたらし得る(Sipponen et al. 2003)。無症状の、数年間の進行性ビタミンＢ１２欠乏症は、中枢および末梢神経系に恒久的損傷をもたらし、その結果、例えば認知症、鬱病および多発神経障害をもたらし得る。ビタミンＢ１２欠乏症はまた、体内のホモシステイン濃度を増大し、それは、アテローム性動脈硬化症、卒中および心臓発作の独立危険因子であると考えられている。
【０１２８】
胃液の一成分は、胃体部の胃壁または酸分泌細胞の分泌産物である塩酸(HCl)である。ＨＣｌを分泌する胃の能力は、胃壁細胞数にほぼ比例することが知られている(Yao et al. 2003, Samuelson et al. 2003)。酸分泌は、H＋/K＋ ATPaseまたは胃壁細胞の小管膜に位置するプロトンポンプの機能に依存する。いくつかの薬剤は、非競合的に結合してATPaseを不活性化し、酸分泌の強力な阻害をもたらすように開発された。オメプラゾール(Prilosec)は、ATPase上の２個のシステインに共有結合して、その不可逆的不活性化をもたらす、酸活性化プロドラッグである。ランソプラゾール(Prevacid)、エソメプラゾール(Nexium)、ラベプラゾール(Aciphex)およびパントプラゾール(Protonix)を含む他のプロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)は、同様の作用機序を有する(Hellstrom et al.2004, Sachs et al 1994, Shamburek et al. 1992, Welag et al. 2003)。ガストリンの存在は、胃壁細胞を刺激し、塩酸(HCl)/胃酸を分泌させる。ガストリンおよび塩酸は、正常な胃の生理学の重要な部分である公知のフィードバック制御機構を形成する(Schubert 2004； Modlin et al. 1997)。
【０１２９】
アミド化ガストリン−１７ペプチドホルモンは、胃前庭部の萎縮性胃炎のバイオマーカーである。生理的には、ガストリン−１７は、ガストリンの最も重要な断片の一つである。ガストリン(１４、１７および３４アミノ酸からなるペプチド)は、Ｇ細胞中に形成される。Ｇ細胞は、胃前庭部および十二指腸粘膜の腺上皮に見出される。胃前庭部のＧ細胞により産されるアミド化ガストリン−１７の血中濃度は、胃前庭部の萎縮がより重度になるにつれて減少し続ける(Zagari et al. 2002, Vaeaenaenen et al. 2003, Pasechnikov et al. 2005, Sipponen et al. 2001, 2003, Nurgalieva et al. 2005, DiMario et al. 2005)。患者が、ヘリコバクター・ピロリ感染によりもたらされる胃前庭部の萎縮性胃炎を有するとき、ガストリン−１７の空腹時の値は低い(２pmol/l未満)。この場合、胃粘膜中のガストリン−１７を分泌するＧ細胞の数は減少するか、または細胞が完全に消失する(重度の萎縮症)。空腹時の値はまた、胃中の酸分泌が多いときも減少し得る。
【０１３０】
胃酸(HCl)は、胃前庭部のＧ細胞からのガストリン−１７分泌を阻止し、その結果、血漿中のガストリン−１７濃度の低下をもたらす。ヘリコバクター・ピロリ感染を有さず、２．０pmol/l未満のガストリン−１７空腹時値を有する患者は、食道逆流疾患およびその合併症であるバレット食道のリスクを有し得る。このリスクは、ガストリン−１７の空腹時値が１．０pmol/l以下であるとき、より増大する(Sipponen 2005)。
【０１３１】
要すれば、胃前庭部の萎縮性胃炎の可能性は、空腹時GastroPanel検定に加えて血漿中のタンパク質により刺激されたガストリン−１７濃度を決定することにより確認または除外され得る。故に、胃前庭部の萎縮性胃炎を有する患者と全体として酸の高分泌のためにガストリン−１７の低い空腹時濃度を有する患者を区別することができる。胃前庭部が萎縮していないとき、タンパク質刺激(www.biohit.fi / Service laboratory / Sampling instructions or www.biohit.com / Diagnostics / Instructions for the Collection of Blood Samples for the GastroPanel Examinationを参照)が、胃前庭部のＧ細胞のガストリン−１７産生を増大し、故に、血中のガストリン−１７量が増大する(５．０pmol/l以上)。タンパク質により刺激されるガストリン−１７濃度が５．０pmol/l未満であり、患者がヘリコバクター・ピロリ感染を有するとき、患者はおそらく、胃前庭部粘膜の萎縮を有し、その結果、胃癌および消化性潰瘍疾患のリスクを有する。
【０１３２】
米国特許第6,696,262号は、ペプシノゲンＩおよびガストリン−１７濃度の定量的測定に基づく萎縮性胃炎のスクリーニング方法を開示する。該特許は、ヘリコバクター・ピロリ感染の存在を検出するための免疫アッセイも開示する。
【０１３３】
GastroPanel（登録商標）パラメータの解釈は、表１に示される概説により予想される範囲に基づき行われ得る(詳細については、GastroSoft（登録商標）を参照)。
【表４】
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【０１３４】
表２は、担当医のための、GastroPanel試験および“試験および処置”法の１３Ｃ−尿素呼気−または便抗原検定により提供されるデータの概要である。確率的GastroSoftプログラムは、患者の報告および連続した試験における異なる条件の確率でのグラフを提供する。GastroSoftにより得られる報告は、GastroPanel試験の結果と胃カメラ検査および生検試験の結果を比較する臨床検査に基づく(www.biohit.com/gastrosoft)。
【０１３５】
試験および処置法の重大な医学的および処方的（ethical）問題は、その１３Ｃ−尿素呼気−または便抗原検定をGastroPanel試験に置き換えることにより、簡便かつ経済的に解決できる(www.biohit.com/gastropanel)。
【表５】
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【０１３６】
(1)１３Ｃ−尿素呼気−および便抗原検定は、患者が萎縮性胃炎(胃癌および消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２欠乏症および関連疾患、例えば認知症、鬱病および多発性ニューロパシー、ならびにアテローム性動脈硬化症、卒中および心臓発作のリスク)、MALTリンパ腫または消化性潰瘍出血を有するか、または患者が現在抗生物質またはＰＰＩを服用しているとき、偽陰性結果を与える。
【０１３７】
(2)胃癌のリスクは、胃体部、胃前庭部または両方の萎縮性胃炎がない可能性は非常に低い。しかし、ある場合には、組織学的に観察され得る萎縮性胃炎がないH.ピロリ感染は、胃癌および消化性潰瘍疾患と関係し得る。
【０１３８】
(3)胃体部萎縮を含む消化性潰瘍疾患はない(無酸、無潰瘍)。消化性潰瘍疾患のリスクは、胃前庭部萎縮がない場合は非常に低い。
【０１３９】
(4)H.ピロリ関連萎縮性胃炎の発症が観察されるとき、患者は、適当な時期に標的とされた安全な処置を提供され得る。故に、薬剤の必要性および費用および投薬の副作用が、低減され得る。患者が消化性潰瘍疾患(胃または十二指腸潰瘍)を有すると診断されたとき、H.ピロリ感染が処置されるべきである(5)。また、患者が萎縮性胃炎を有するときも、処置されるべきである。患者および医師はまた、別の理由で、例えば患者の近親者が胃癌と診断されたとき、根絶処置に同意し得る。
【０１４０】
(5)刊行物発行：２００５年１０月３日発行の、Barry MarshallおよびJ. Robin Warrenの、彼らの発見“the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis  and peptic ulcer disease”の共同発行である2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine、：−“健康な保菌者由来のヘリコバクター・ピロリ菌も排除する抗生物質の乱用は、これらの重要な薬剤に対する細菌耐性の重大な問題をもたらし得る。故に、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する処置は、確認された胃潰瘍または十二指腸潰瘍疾患を有しない患者には使用制限されるべきである。”http：//nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html
【０１４１】
胃の萎縮性胃炎の診断および処置は、下記の例により例示され得る：
診断および処置または治療的診断(すなわち治療特異的診断)
萎縮性体部胃炎において、ペプシノゲンＩの濃度およびペプシノゲンＩ/ＩＩ濃度の比は減少する。加えて、胃体部が、フィードバック制御機構のために、萎縮性胃炎のため酸(HCl)を分泌しないため、ガストリン−１７(Ｇ−１７)の濃度が増大する。
【０１４２】
ヒトが、カットオフ値または参照値範囲と比較して低いペプシノゲンＩ値、低いペプシノゲンＩ/ペプシノゲンＩＩ比、および高いガストリン−１７(特に、Ｇ−１７Ｂ（空腹時）)値を有するとき、該ヒトは、ほとんどの場合ヘリコバクター・ピロリ感染により、稀に自己免疫性疾患による萎縮性体部胃炎を有すると診断され、塩酸欠乏症または低胃酸症がもたらされ、胃内の微生物によりアセトアルデヒドが産生される。
【０１４３】
処置
有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、該ヒトに投与される。適当な量は、典型的には、食事と関係して、好ましくは１日２回、食前、食事中または食後に、１００−２００mgのＬ−システインを含む組成物であり得る。
【０１４４】
処置の効果は、ペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩ/II、およびガストリン−１７の濃度を後に試験することによりモニター得る。モニターの適当な時間は、処置の開始後４週ないし８週、または医師の判断であり得る。
【０１４５】
診断および試験は、市販されているGastroPanel（登録商標）試験キットにより行われ得る。
【０１４６】
塩酸欠乏症
酸阻害剤は、ある患者にしばしば長期間および継続的に、西欧社会で広く陥られる。様々な生理的実験および少量の患者サンプルにおいて、酸阻害剤は、血清ガストリン、胃液中ペプシンの排出量および血中ペプシノゲンの排出量に影響を与えることが示される(Gillen et al., 1999； Qvigstad ＆ Waldum, 2004； Festen et al., 1984； Iwao et al., 1995； Brunner et al., 1995； Schumann ＆ Massarat, 1991； Stoschus et al., 1998； Fraser et al., 1993； Ohsawa et al., 2002； Lazzaroni et al., 1992； Sanduleanu et al., 1999)。本発明者らの最近の研究によれば、制酸剤/アルギン酸の使用により、どのようにＨ２ＲＡおよびＰＰＩが、毎日の臨床におけるガストリン−１７(Ｇ−１７)およびペプシノゲンの血清レベルに影響するかを試験した。
【０１４７】
ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡおよび制酸剤/アルギン酸は、酸分泌および胃内酸性度に影響し、故に、正常な胃の生理に影響を与え得る。本発明者らは、スウェーデン北部の多数の大人の無作為集団サンプルにおいて、これらの薬剤のガストリン−１７(Ｇ−１７)およびペプシノゲン(ＰＧＩおよびＰＧＩＩ)の血清レベルに対する影響を試験した。該サンプル(n＝１０００、平均年齢５０．４歳、２０−８０歳の範囲)は、内視鏡検査および生検を受け、全ての対象は、直近の１週間または直近の３ヶ月間の酸阻害剤の使用についてのアンケートを満たした(制酸剤/アルギン酸； H2RAまたはＰＰＩを非使用)。バイオマーカーにより正常な胃粘膜を有する全ての対象(n=590)(ヘリコバクター・ピロリ感染なし、胃炎なし、萎縮性胃炎なし)を、血清Ｇ−１７ＢおよびＰＧＩおよびＰＧＩＩ(およびＰＧＩ/ＰＧＩＩ比)の空腹時レベルにおいて酸阻害剤の影響について分析した。
【０１４８】
Ｇ−１７またはペプシノゲンの血清レベルは、制酸剤/アルギン酸またはH2RAの使用者とその薬剤を使用しなかった者とに相違はなかった。一方、空腹時血清Ｇ−１７、ＰＧＩおよびＰＧＩＩの平均および中央レベルは、ＰＰＩ使用者が薬剤不使用者よりも顕著に高かった(P＜0.001；非パラメトリック検定)。Ｇ−１７、ＰＧＩおよびＰＧＩＩの平均および中央レベルは、ＰＰＩ使用者(直近(直前)一週間または直近三ヶ月間ＰＰＩを使用した者の両方)が、薬剤不使用者の平均および中央値と比較して約２倍であった。一方、ＰＧＩ/ＰＧＩＩの比は、ＰＰＩ使用者と薬剤不使用者または制酸剤/アルギン酸またはH2RA使用者間で同じであった。ＰＰＩ使用対象において、ペプシノゲンの血清レベルは、Ｇ−１７の血清レベルと正に相関する。結果を表３および４に示す。
【０１４９】
制酸剤/アルギン酸またはH2RAではなくＰＰＩが、これらの薬剤の常用者において血清Ｇ−１７およびペプシノゲンの空腹時レベルを著しく上昇する。ペプシノゲンの増大は、ＰＰＩ使用者のＧ−１７増大と関係する
【０１５０】
本発見は、特に、血清ペプシノゲンを上昇するＰＰＩの作用機序が、栄養の影響のみよりも、単に胃体部からのペプシノゲンの合成および／または放出の増大のためである可能性を支持する。ペプシノゲンの血清レベルは、ＰＰＩ使用者が対象よりも約２倍高かった。血清ペプシノゲンのこの倍増は、胃の酸分泌腺または細胞の質量の倍増のためとは言えない。
【０１５１】
しかしながら、ＰＰＩの長期にわたる使用は、胃壁細胞肥大をもたらし得、何らかの理由による高ガストリン血症が、胃体部の過形成または肥大をもたらし得る。ある以前の研究は、Z−E症候群が、ＰＰＩを使用した対象が存在する場合も、ＰＧＩおよびＰＧＩＩの両方の増加した血清レベルにより特徴付けられることを示している(Lamers et al 1988, Biemond et al 1994)。
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
【表７】
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【０１５４】
塩酸欠乏症または低胃酸症の診断および処置
胃食道逆流性疾患またはヘリコバクター・ピロリ感染のＰＰＩ(プロトンポンプ阻害剤)投与に関連して、胃粘膜の機能が変化する。これは主として、ガストリン−１７、特にＧ−１７Ｂ(空腹時)濃度の増大をもたらす。ＰＰＩによりもたらされる酸分泌減少が大きいほど、Ｇ−１７値は増加する。Ｇ−１７濃度の強い増大が、塩酸欠乏症を示し、それは、ＰＰＩ投与を継続する限り残存する。また、ＰＧＩおよびＰＧＩＩ濃度は、ＰＰＩが、ＰＧＩおよびＰＧＩＩを分泌する細胞、または/および胃体部が非酸性胃に状況を補填するために酸分泌をもたらし得る分泌細胞に直接刺激を与えるため、増大し得る。
【０１５５】
制酸剤およびH2RA薬剤は、食道逆流疾患の処置にも使用される。
【０１５６】
ヒトが、ＰＰＩ、制酸剤またはH2RA投与の結果、集団における参照値範囲と比較して高いガストリン−１７値、高いＰＧＩ値および高いＰＧＩＩ値を有するとき、該ヒトは、塩酸欠乏症または低胃酸症またはそのリスクを有すると診断される。
【０１５７】
塩酸欠乏症または低胃酸(HCl)症は、口腔微生物の増殖に適当な環境である。該微生物は、糖および炭水化物含有食品からエチルアルコールおよびアセトアルデヒドを産生し得る。
【０１５８】
有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、ヒトに投与される。適当な量は、食事と関連して、好ましくは１日２回、食前、食事中または食後に、典型的に１００−２００mg Ｌ−システインを含む組成物であり得る。
【０１５９】
処置の効果は、ＰＧＩ、ＰＧＩＩおよびガストリン−１７の濃度を処置後に試験することによりモニターすることができる。モニタリングに適当な時期は、処置の開始後４ないし８週であり得る。
【０１６０】
診断および試験は、市販されているGastroPanel（登録商標）試験キットにより行われ得る。
【０１６１】
本発明の組成物
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、本明細書中、口腔内でアセトアルデヒド(または、一般的にアルデヒド)を結合するための組成物も意味する。かかる組成物は、本明細書に記載のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含み得、該組成物は、ＷＯ２００６／０３７８４８に記載の通りに製造され得る。かかる組成物は、チュアブル錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、キャンディー、トローチ、ロゼンジ、チューインガムおよびゲルを含む。かかる製剤は、アルデヒド結合物質を３０分未満、好ましくは１５分未満、典型的には１０分未満に放出する製剤を含む。かかる製剤は、アセトアルデヒド(または、アルデヒド結合)物質を１ないし５００mg、好ましくは１ないし３００mg、さらにより好ましくは１ないし２５０mg、さらにより好ましくは１ないし１５０mg含み得る。このましい態様によれば、該製剤は、１ないし５０mg、好ましくは５ないし３０mg、より好ましくは５ないし１０mg、典型的には１０ないし２０mg、適当には１ないし５mgまたは１ないし２０mg含み得る。
【０１６２】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、本明細書中、持続型製剤として口腔内でアセトアルデヒド(または、一般的にはアルデヒド)を結合するための組成物も意味する。かかる製剤は、本明細書に記載のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含み得、該組成物は、ＷＯ０２／３６０９８に記載の通りに製造され得る。かかる組成物は、例えば、頬または唇とガムの間に位置し得る錠剤もしくは他の製剤、または口腔内で吸うまたは咬まれる製剤を含み得る。かかる製剤は、アセトアルデヒド(または、アルデヒド結合)物質を１ないし５００mg、好ましくは５０ないし３００mg、より好ましくは１００ないし２００mg、さらにより好ましくは１ないし２５０mg、さらにより好ましくは１ないし１５０mg含み得る。このましい態様によれば、該製剤は、１ないし５０mg、好ましくは５ないし３０mg、より好ましくは５ないし１０mg、典型的には１０ないし２０mg、適当には、１ないし５mgまたは１ないし２０mg含み得る。口腔条件下で、１１時間に５ないし２５mgの化合物(複数可)が放出され得る。
【０１６３】
本発明の他の適用
上記の方法により、例えばGastroPanel（登録商標）試験キットの使用により、ヘリコバクター・ピロリ感染または胃食道逆流性疾患のリスクが見出され、患者がその症状を有するとき、ＰＰＩまたは胃の酸性度を低下する他の処置剤が、適当な製剤(例えばカプセル、錠剤、顆粒、粉末)としてアセトアルデヒド結合組成物と組合わされることが好適である。該組成物および方法の使用により、塩酸欠乏症または低胃酸症において微生物により産生されるアセトアルデヒドは、無害のアセトアルデヒド複合体に結合される。
【０１６４】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、摂取したアルコールまたは微生物により産生されたアルコールから形成されたアセトアルデヒドを結合または不活性化し、故に、不都合、例えば癌、癌および二日酔いのリスクを低下し得る。該組成物および方法は、ＰＰＩまたは胃の酸性度を低下する他の処置剤のため、または萎縮性体部胃炎のため、特に、塩酸欠乏症または低胃酸症を有する者に有利である。
【０１６５】
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、メタボリック症候群に関連しても使用され得る。メタボリック症候群を有するヒトは、典型的に、太いウエスト、高いトリグリセリドレベル、高い血圧、低レベルの(良性)HDLコレステロールおよび高い血中グルコースレベルを有する。補助食品としてのクロムの使用は、高い血糖値、高いコレステロールレベルを有し、肥満のヒトに有利であり得るため、メタボリック症候群の一つの理由はクロム欠乏であり得ることが示されている。クロムは、炭水化物およびタンパク質の代謝に必要である。クロムは、血糖レベルに影響を与え、甘物欲を低下させる。故に、本発明の組成物にクロムを添加することは有利である。それは、メタボリック症候群に効果を有し、甘物欲を低下させることができ、体重および食事の制御を助ける。
【０１６６】
萎縮性体部胃炎を有するヒトの半数は、非常に低いビタミンＢ１２レベルを有し得、それらの少なくとも半数は、同時に増大した血清ホモシステインを有する。ビタミンＢ１２欠乏症は、神経変性障害、例えば認知症、鬱病および多発神経障害の強い危険因子である。ビタミンＢ１２の欠乏は、高ホモシステイン血症の一つの一般的理由であり、アテローム性動脈硬化症、卒中および心臓発作の独立危険因子である。胃体部萎縮および貧しい食生活のため、５０歳以上の個体の１５％程度が、ビタミンＢ１２欠乏症の予防可能な流行病を有する。バイオマーカーの常套のスクリーニング、例えばGastroPanel（登録商標）スクリーニングによる胃体部萎縮の早期検出、および処置により、神経性廃疾(例えば認知症、鬱病および多発神経障害)および血管疾患(例えば卒中および心臓発作)を予防することができる。高齢化は、例えばGastroPanel（登録商標）試験およびスクリーニングによるバイオマーカーのスクリーニング、および萎縮性胃炎および関連するリスクおよび疾患の診断の必要を増加する(表２参照)。
【０１６７】
本発明の組成物にビタミンＢ１２を添加することが有利である。本発明の組成物にアセトアルデヒド結合物質を添加することにより、萎縮性体部胃炎後の疾患ならびにビタミンＢ１２欠乏症、例えば認知症、鬱病、多発神経障害、動脈硬化症および心臓発作および卒中を予防することができる。
【０１６８】
胃腸管および口腔用の様々な製剤を含む本発明の組成物に、クロム、ビタミンＢ１、また他のビタミン、例えばビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＣ、ナイアシン、ビオチン、チアミン、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６および葉酸および微量元素、例えばクロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄を添加することができる。第一鉄化合物は、特に、萎縮性胃炎がしばしば鉄欠乏性貧血と関係するために、有利である。
【実施例】
【０１６９】
実施例
実施例１  胃内におけるアセトアルデヒドの持続的結合のためのゲル形成投与形態
胃内でアセトアルデヒドを結合する局所的持続的製剤は、アセトアルデヒドにより引き起こされる癌のリスクを低下するために、下記の通り製造および使用され得る。
【０１７０】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤の相対組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表８】
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【０１７１】
粉末混合物を、製薬業界で用いられる常套のミキサー(例えば混合機)により混合する。その後、粉末混合物を、造粒液として２．５％酢酸を用いて造粒する。該造粒液は同じ混合機に添加され得る。湿式粉末塊を、篩過プレートまたは有孔プレート(孔の直径が２mmである)を通して圧縮する。形成した顆粒は乾燥され、篩過される。１．２−１．７mmの篩過画分を回収し、それをシステイン用量が１００mgとなるように硬ゼラチンカプセル中に分散させる。胃液中、湿式システイン/キトサン顆粒がヒドロゲルを形成する。ゲルは、長時間システインを放出し始め、アセトアルデヒドと反応する。ゲル形成成分としてキトサンは、他のよく知られているゲル形成医薬添加剤(例えばアルギン酸)と置き換えられ得る。
【０１７２】
実施例２  胃内でアセトアルデヒドを結合するための非崩壊マトリクス剤
相対組成は下記の通りである。
【表９】
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【０１７３】
１００−２００mgのシステインを含む粉末混合錠剤から、製薬業界で一般的に使用される装置を用いて圧縮され得る。該錠剤は、胃で分解しない単一のマトリクス錠剤である。活性化合物は、持続的なアセトアルデヒド結合作用をもたらすため、長時間胃液中に放出および溶解され得る。不水溶性結合剤としてのEudragit RSは、同様の医薬添加剤(例えばエチルセルロース)と置き換えられ得る。
【０１７４】
実施例３  胃内でアセトアルデヒドを結合するためのフィルムコート錠剤
胃内で持続的にアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を放出する製剤はまた、多孔性フィルムでコートされた錠剤を基礎として開発され得る。錠剤コアの組成は、下記であり得る。
【表１０】
2009538832.tif 000012
【０１７５】
粉末混合錠剤から、製薬業界で通常用いられる技術を用いて、圧縮およびフィルムコートされる。コーティング溶液の成分は、例えば下記であり得る。
【表１１】
2009538832.tif 000013
【０１７６】
胃腸管において、エチルセルロースは溶解されないが、HPMCは溶解されて、システインを持続的に錠剤から放出するのを可能にするフィルム孔を形成する。
【０１７７】
実施例４  胃内でのアセトアルデヒド結合物質の持続放出のための非崩壊顆粒
相対組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表１２】
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【０１７８】
製薬業界で通常用いられる装置で粉末状物質を混合し、エタノールで湿らす。湿式混合物を造粒し、公知の方法で乾燥させる。必要であれば、形成したマトリクス顆粒を、システインの風味を遮蔽するために低分子量ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フィルムでコーティングし得る。単回用量(１００−２００mg)のシステインを含む十分量の顆粒を、ゼラチンカプセル中に分散させるか、または微結晶セルロースと共に、例えば錠剤に圧縮し得る。
【０１７９】
実施例５  胃、腸および結腸内でアセトアルデヒドを結合するための併用製品
実際に、胃、腸および結腸内で同時にアセトアルデヒドを結合することはかなり重要である。ヒトが塩酸欠乏症または低胃酸症を有するとき、該ヒトは胃内にアセトアルデヒドを有することが多い。同時に、アセトアルデヒドが腸でも見出されることが多い。ヒトがアルコール飲料を摂取するとき、アセトアルデヒドが結腸でも見出されることが明白である。これらの理由により、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を放出し、胃腸管の全長に渡りアセトアルデヒドを結合し得る単一製剤を開発することは有利である。この目的のため、３種の異なる剤形が同じ製剤中に組み込まれる。
【表１３】
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【０１８０】
画分１、２および３の相対量は、２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：２：２、１：２：３または１：１：３であり得る。画分１は、実施例４に記載の通りに製造され得る。画分２および３は、公知のフィルムコーティング技術でフィルムコートして製造され得る。画分２のフィルム形成ポリマーは、Eudragit Lであり得、例えば画分３は、Eudragit Sである。最も都合よくは、最終製品は、硬ゼラチンまたはHPMCカプセルであり得る。組合せ製品中の全量システインは、２００ないし５００mgであり得る。
【０１８１】
実施例６
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、上記の実施例に記載の通りに製造された。
【表１４】
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【０１８２】
固体物質を、適当な装置で慎重に混合した。エタノールを少量添加し、十分な湿度を有する粉末混合物が得られるまで混合を継続した。湿式混合物を製薬業界で通常用いられる方法の何れかにより造粒した。形成した顆粒を乾燥させた。
【０１８３】
溶解実験を、“人工胃”を用いて行った。口腔細菌を含む２５mlのジュースおよびヨーグルトを、１００mlの瓶に添加し、それを１日室温にてインキュベートした。２５０mgのＬ−システインを含む製剤を該瓶に添加し、それを３７℃でゆっくりと振とうした。
【０１８４】
２時間以内に、物質から形成した全量のアセトアルデヒド が、無害な形態に結合したことが見出された。