(57)【要約】本発明は、細菌性ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶを阻害する、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および該化合物を含む薬学的に許容される組成物に関する。これらの化合物およびその組成物は、細菌感染の治療に有用である。それゆえ、本発明は哺乳動物における細菌感染の治療方法にも関する。とりわけ、本発明の化合物は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症の治療または重篤度の緩和に有用である。2009514894.tif 000092
2009514894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物：
【化１】
2009514894.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩であって、
Ｚは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｘは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｒ１はＱ−ＲＸまたはＲＹであって、
ＱはＣ１−Ｃ６脂肪族であって、ここで３メチレン以下のＱのユニットは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって任意にかつ独立して代替され、
Ｑは、任意に１個から３個の個別発生のＲＱで置換され、
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環（各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ）から選択されるか；あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され；前記単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
各ＲＴは、独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴまたは２個のＲ基は、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、前記単環は、ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲの１個から３個の個別発生で任意に置換され、各ＲＲは独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
Ｔは（ＣＨ２）ｙであり、
ｙは０、１、または２であり、
Ａｒ１は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または、
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ１は−Ｒｗ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲｗ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒｗのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、前記Ｃ１−６脂肪族化合物、前記３員環から８員環のまたは５員環から７員環の単環は、Ｒｓ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯＮＨＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２または−ＮＲｓＳＯ２Ｒｓの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒｓは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
Ａｒ３は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ３は、−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＪ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＪ、−ＰＯ（ＲＪ）２、または−ＯＰＯ（ＲＪ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＪのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、前記Ｃ１−６脂肪族化合物、前記３員環から８員環のまたは５員環から６員環の単環は、Ｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２または−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＱは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−ＲＳ、−（Ｌｎ）−Ｎ（ＲＳ）２、−（Ｌｎ）−ＳＲｓ、−（Ｌｎ）−ＯＲＳ、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−１０）アリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロシクリール）、オキソ、チオキソ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−（Ｌｎ）−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され、
ｎは０または１であるか、または
任意の２個のＲＱまたは２個のＲＳ基、またはＲＱ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のＲまたはＲｓ基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは５員環から６員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、いずれの前記単環もＲＱ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＯＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、または−ＮＲＱＳＯ２ＲＱの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＱは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＬはＣ１−６脂肪族化合物であって、３個以下のメチレンユニットは−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって代替され、
Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環のアリール環（各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ）、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ、８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、前記それぞれの環は、ＲＮ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、−ＯＲＮ、−ＳＲＮ、−Ｎ（ＲＮ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＮ、−ＣＯＲＮ、−ＣＯＮ（ＲＮ）２、−ＯＣＯＲＮ、−ＮＲＮＣＯＲＮ、−ＳＯ２ＲＮ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＮ）２、または−ＮＲＮＳＯ２ＲＮの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＮは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲ５基は、各Ｒ５基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環を任意に形成し、
前記環は、ＲＭ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＭ、−ＣＯＲＭ、−ＣＯＮ（ＲＭ）２、−ＯＣＯＲＭ、−ＮＲＭＣＯＲＭ、−ＳＯ２ＲＭ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＭ）２または−ＮＲＭＳＯ２ＲＭの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＭは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＸは、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
Ｒ’のそれぞれの発生は独立して水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−1０脂環式、または３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環；あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であり、前記それぞれの環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、または
Ｒｗの２個の発生、Ｒ’の２個の発生、または１個のＲＷと１個のＲ’とは、それらが結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環；あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、前記単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＹは、−ＲＫ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）Ｒ’−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
ＲＫは、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、前記Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式または前記単環もしくは二環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲｗ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（Ｒｗ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から４個の個別発生で任意に置換され、
任意の前記環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、
Ｒ＋は水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、−（ＣＨ２）１２（Ｐｈ）、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ非置換の５員環から６員環のヘテロアリールもしくは複素環であり、前記脂肪族基または前記Ｒ＋のフェニル環は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族化合物）２、ハロゲン、−Ｃ１−４脂肪族化合物、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシの１個から３個の個別発生で任意に置換され、前記Ｒ＋のＣ１−４脂肪族基は非置換であり、
Ｒ２は非置換のＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒ３は、−Ａｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＨ、または−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＲＶから選択され、
各Ｒｖは、−Ｔ−Ａｒ１またはＣ１−６脂肪族基から独立して選択され、前記Ｃ１−６脂肪族基は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｗ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２から独立して選択される、１個から３個の基と任意に置換され、
Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の複素環であり、但し前記環は環Ａとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つことを条件とし、
Ａｒ２は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の基の個別発生で任意に置換され、または
Ａｒ２の隣接位置上にある２個の置換基は、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環をともに形成することができ、前記３員環から８員環のまたは前記５員環から６員環の環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、前記任意の環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、
Ｒ４は、水素またはハロゲンから選択され、
但し、１−エチル−３−（５−（２，３−ジヒドロ−ｌ−イソプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］尿素、および
１−エチル−３−（５−（１，１−ジメチル尿素）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素の化合物が除外されることを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３はＡｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２は、
【化２】
2009514894.tif 000077
【化３】
2009514894.tif 000078
の任意に置換される環から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２は、以下の任意に置換される環：
【化４】
2009514894.tif 000079
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２は、以下の任意に置換される環：
【化５】
2009514894.tif 000080
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２は以下の環：
【化６】
2009514894.tif 000081
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２は以下の環：
【化７】
2009514894.tif 000082
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルから選択される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２はエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺはＣ−Ｒ４である、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４はフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸはＣ−Ｒ４である、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４はフッ素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸはＣ−Ｒ４であり、ＺはＣ−Ｒ４である、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１はＲＹである、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＹは、−ＲＫ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＫは、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の飽和単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和二環系から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＹは、
【化８】
2009514894.tif 000083
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＹは、
【化９】
2009514894.tif 000084
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃの化合物：
【化１０】
2009514894.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺはＣ−Ｒ４である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４はハロゲンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４はフッ素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルから選択される、請求項２５から請求項の２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２はエチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１はＲＹであり、ＲＹは、
【化１１】
2009514894.tif 000086
【化１２】
2009514894.tif 000087
から選択される、請求項２５から請求項３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹは、
【化１３】
2009514894.tif 000088
から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１４】
2009514894.tif 000089
【化１５】
2009514894.tif 000090
【化１６】
2009514894.tif 000091
から選択される化合物。
【請求項３５】
請求項１または請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、または賦形剤を含む組成物。
【請求項３６】
抗生剤、抗炎症薬、抗ウイルス薬、または細菌性生物の抗生剤への感受性を高める薬剤から選択される、さらなる治療薬をさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
生体サンプル中において、ジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法であって、請求項１または請求項２に記載の化合物、または請求項３５に記載の組成物に、前記生体サンプルを接触させるステップを含む、方法。
【請求項３８】
患者において、ジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法であって、請求項１または請求項２に記載の化合物、または請求項３５に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項３９】
生体サンプル中において、ジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法であって、請求項１または請求項２に記載の化合物、または請求項３５に記載の組成物に、前記生体サンプルを接触させるステップを含む、方法。
【請求項４０】
患者において、ジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法であって、請求項１または請求項２に記載の化合物、または請求項３５に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
患者において、細菌の量を減少させる方法であって、請求項１または請求項２の化合物、または請求項３５に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
患者において、細菌感染を予防、治療、または重篤度を緩和する方法であって、請求項１または請求項２に記載の化合物、または請求項３５に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記治療または予防される細菌感染は、感受性細菌性生物の存在を特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記感受性細菌性生物は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｓ．）、プロテウス種（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｓ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ）、ヘモフィルス・インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、マイコプラズマ肺炎菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ）、クラミジア肺炎菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、またはヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）のうちの１つ以上の存在を特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記感受性細菌性生物は、肺炎連鎖球菌、大便連鎖球菌、または黄色ブドウ球菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記感受性細菌性生物は、大腸菌、モラクセラ・カタラーリス菌、またはヘモフィルス・インフルエンザ菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療または予防される細菌感染は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症のうちの１つ以上から選択される、請求項４３、４４、４５または４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
治療される前記細菌感染は、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の腫瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳腫瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頚管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、水晶体過敏性眼内炎、または発熱性好中球減少症の患者の感染のうちの１つ以上から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として、前記患者にさらなる治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
細菌性生物の抗生剤への感受性を高める薬を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は医薬品化学の分野に属し、細菌性ジャイレースとＴｏｐｏＩＶを阻害する化合物およびその薬学的な組成物に関する。該化合物は、細菌性ジャイレースおよびＴｏｐｏＩＶ活性の阻害剤として有用である。また本発明は、哺乳動物における細菌感染を治療する方法および生体サンプル内における細菌の量を減少させる方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗生物質に対する細菌の耐性は長らく認識されてきており、これは今日深刻な世界的健康障害であると考えられている。耐性の結果、細菌感染の中には抗生物質での治療が困難なもの、または治療できないものがある。この問題は、肺炎連鎖球菌（ＳＰ）、ヒト型結核菌、およびエンテロコッカス属などの特定の細菌の菌株における最近の多剤耐性の進行によって、特に問題となってきた。バンコマイシンは以前、この感染を治療する唯一の効果的な抗生物質であり、多くの感染に対する「最後の手段」と考えられていたため、バンコマイシン耐性のエンテロコッカス属の出現は、とりわけ憂慮すべきである。腸球菌などの他の多くの薬物耐性菌が生死にかかわる疾病を引き起こすことはないとはいえ、耐性を誘発する遺伝子が、メチシリン耐性がすでに広まっている黄色ブドウ球菌などのより致命的な有機体に拡大するのではないかという恐れがある（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００３】
抗生物質に対する耐性がどれほど速く広まるのかという別の懸念がある。例えば、１９６０年代まで、ＳＰはペニシリンに広く感受性を持っており、１９８７年には、米国内においてほんの０．０２％のＳＰ株が耐性であった。しかし、１９９５年までに、ペニシリンに対するＳＰ耐性は７％であり、米国の一部分では３０％という高さであると報告された（非特許文献３；Ｇｅｒｓｈｍａｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ,１９９７）。
【０００４】
特に病院が薬物耐性の有機体の形成と伝染の中心となった。院内感染として知られる病院で発生する感染は、ますます深刻な問題になっている。毎年病院内で感染する２００万人の米国人のうち、その半数以上の感染が、少なくとも１つの抗生物質に耐性を示す。米国疾病管理センター（Ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、１９９２年において、１３，０００人以上の入院患者が抗生物質による治療に耐性を示した細菌感染で死亡したと報告した（非特許文献４）。
【０００５】
薬物耐性菌および利用可能な薬の減少に取り組む必要性の結果、新しい抗生物質を発見するという関心が再燃した。新しい抗生物質の開発に対する興味深いストラテジーの１つは、ＤＮＡ複製に必要な、それゆえ細菌細胞の成長と分裂に必要な細菌酵素であるＤＮＡジャイレースの阻害である。ジャイレース活性はまた、ＤＮＡの転写、修復および組み換えにおける事象に関連する。
【０００６】
ジャイレースとは、ＤＮＡのトポロジー異性体の相互交換を触媒する、酵素基であるトポイソメラーゼの一種である（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７を概して参照）。ジャイレースそのものはＤＮＡの超らせん形成を制御し、親二本鎖のＤＮＡ鎖が複製プロセス中にねじれていない場合に発生する位相のストレスを取り除く。また、ジャイレースは、緩和した、閉じた環状二重鎖ＤＮＡの、組み換えにより好都合な負の超らせん形への変換を触媒する。超らせん形成反応のメカニズムは、ジャイレースでそのＤＮＡの領域を包み込むこと、その領域における二重鎖切断、ＤＮＡの切断による第二領域の貫通、切断した鎖の再結合を含む。かかる切断メカニズムは、ＩＩ型トポイソメラーゼの特徴である。超らせん形成反応は、ＡＴＰのジャイレースとの結合によって促される。次に、ＡＴＰは反応中に加水分解される。このＡＴＰ結合とそれに続く加水分解が、ＤＮＡに接合したジャイレース中における、その活性に必要な配座変化を引き起こす。ＤＮＡ超らせん形成（または緩和）のレベルは、ＡＴＰ／ＡＤＰの割合によることが明らかになっている。ＡＴＰのない場合、ジャイレースは超らせん化したＤＮＡを緩和する能力しかもたない。
【０００７】
細菌ＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）と２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットからなる４００キロダルトンのタンパク質四量体である。ＤＮＡの結合と切断はＧｙｒＡと関連し、一方ＡＴＰはＧｙｒＢタンパク質によって結合され、加水分解される。ＧｙｒＢは、ＡＴＰアーゼ活性と、ＧｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用するカルボキシ−末端ドメインを有するアミノ末端ドメインを含む。それに対し、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼは、負および正の超らせんを緩和することはできるが、負の超らせんを導入することはできないホモ二量体である。理想的には、細菌ＤＮＡジャイレースの阻害に基づく抗生物質はこの酵素に選択的であり、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼに対して比較的不活性である
広く用いられているキノロン系抗生物質は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害する。キノロンの例は、ナリジクス酸やオキソリン酸などの早期化合物、ならびにノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどの、後期のより強力なフルオロキノロンを含む。これらの化合物はＧｙｒＡに結合して切断された複合体を安定させるため、全体的なジャイレースの機能を阻害し、細胞死へとつながる。しかし、薬剤耐性はまた、このクラスの化合物に対する問題としても認識されている（非特許文献８）。キノロン類とともに、抗生物質の他のクラスと同様に、比較的早期の化合物に曝露する細菌は、同一のクラスのより強力な化合物に対する交差耐性をすばやく高める場合が多い。
【０００８】
ＧｙｒＢに結合する阻害剤で周知のものはそれよりも少ない。例は、クマリン類、ノボビオシンおよびクメルマイシンＡｌ、シクロチアリジン、シノキサシン、およびクレロシジンを含む。クマリン類は、ＧｙｒＢに非常に強く結合することが示されてきた。例えば、ノボビオシンはタンパク質および複数の疎水性の接触と水素結合ネットワークを作る。ノボビオシンおよびＡＴＰはＡＴＰ結合部位内に結合するように見えるが、２つの化合物の結合オリエンテーションにはわずかな重なりがある。この重なっている部分はノボビオシンとＡＴＰアデニンのユニットである（非特許文献９）。
【０００９】
クマリン耐性のある細菌においてもっとも広まっている点変異は、クマリン環のカルボニルに結合するアルギニン表面残基においてである（Ａｒｇｌ３６大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＧｙｒＢ中Ａｒｇｌ３６）。この突然変異を持つ酵素は低い超らせん形成およびＡＴＰアーゼ活性を示すが、クマリンの薬による阻害に対する感受性も低い（非特許文献１０）。
【００１０】
ジャイレースの超らせん形成の強力な阻害剤であるにもかかわらず、クマリン類は抗生物質として広く使用されてこなかった。これらはその細菌中の低透過性、真核生物の毒性、および難水溶性のため、概して不適である（非特許文献９）。これらの欠点を克服する、新しい効果的なＧｙｒＢ阻害剤が存在することが望ましい。抗生物質の他のクラスを悩ませる耐性の問題という履歴を持たないかかる阻害剤は、興味深い抗生物質の候補となるであろう。
【００１１】
環状ＤＮＡに沿った複製フォークの動きは、複製複合体の前方とすでに複製された領域の後方の両方で、位相的変化を起こすことができる（非特許文献１１）。ＤＮＡジャイレースは負の超らせんを導入して複製フォークの前方の位相のストレスを代償することができるが、過剰ならせんの中にはＤＮＡのすでに複製された領域に拡散して戻り、プレカテナンとなるものもある。除去されない場合、プレカテナンの存在は複製の最後に連結（連鎖）娘分子を生じることがある。ＴｏｐｏＩＶは、連鎖娘プラスミドの切り離しおよび複製中に形成されたプレカテナンの除去に関与し、最終的に娘分子の娘細胞への分離を可能にする。ＴｏｐｏＩＶは、酵素が触媒回路に再び入るように再配置するＡＴＰ加水分解（ＥサブユニットのＮ−末端において）を必要とするＣ２Ｅ２四量体として、２つのＰａｒＣと２つのｐａｒＥのサブユニット（ＣモノマーとＥモノマーは、ジャイレースのＡモノマーとＢモノマーにそれぞれ相同である）からなる。ＴｏｐｏＩＶは細菌内に高度に保存され、細菌の複製に不可欠である（非特許文献１２）。
【００１２】
ＴｏｐｏＩＶのＰａｒＥをターゲットとする阻害剤が注目されることはあまりなかったが、ＰａｒＣ領域におけるより新しいキノロンの活性は広く研究されてきた（非特許文献１３）。報告されている。モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンは、ジャイレースおよびＴｏｐｏＩＶに対するより均衡な活性を有し、グラム陽性のカバレッジの拡大および耐性を原因とする初期標的変異の低さにつながる。こうした場合、２番目の標的の抗菌物質に対する感受性により、感染のしやすさは限定される。それゆえ、複数の必須の標的を効果的に阻害することのできる薬は、効力のスペクトル拡大、抗菌効力の向上、単一の標的変異に対する効力の向上、および／または耐性の自然発生率の低下につながる。
【００１３】
抗生物質への細菌の耐性が重要な公衆健康障害となるにつれ、新しい、より強力な抗生物質を開発する継続的な必要性がある。より具体的には、細菌感染の治療に以前使用されたことのない新しい化合物のクラスに相当する抗生物質が必要とされている。耐性菌の形成や伝染がますます広がっている中、かかる化合物は、院内感染の病院内での治療にとりわけ有用となるであろう。
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１，１
【非特許文献２】Ｌｃｖｙ，“Ｔｈｅ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｍａｒｃｈ，１９９８
【非特許文献３】Ｌｅｗｉｓ,ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ｍａｇａｚｉｎｅ（１９９５年、９月）
【非特許文献４】Ｌｅｗｉｓ，“Ｔｈｅ  Ｒｉｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”，ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｓｅｐｔ，１９９５
【非特許文献５】Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，ＤＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２，１９９２，Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．
【非特許文献６】Ｄｒｌｉｃａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２，６，４２５
【非特許文献７】Ｄｒｌｉｃａ  ａｎｄ  Ｚｈａｏ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，６１，３７７
【非特許文献８】ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ”，１９９８年
【非特許文献９】Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７，５，１０２
【非特許文献１０】Ｍａｘｗｅｌｌ，ＭｏＩ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１９９３，９、６８１
【非特許文献１１】Ｃｈａｍｐｏｕｘ，Ｊ．Ｊ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００１，７Ｏ，３６９−４１３
【非特許文献１２】Ｄｒｌｉｃａ  ａｎｄ  Ｚｈａｏ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９７，６１，３７７
【非特許文献１３】Ｈｏｏｐｅｒ,Ｄ．Ｃ.,Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．,２０００,３１（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ２４−２８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
いま、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの阻害剤として有効であることが明らかになった。これらの化合物は、一般化学式Ｉ：
【００１５】
【化１７】
2009514894.tif 000003
【００１６】
または薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＺは以下に定義される。
【００１７】
これらの化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、細菌感染の治療または重篤度の緩和に有用である。とりわけ、本発明の化合物は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症の治療または重篤度の緩和に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の説明）
本発明は化学式Ｉの化合物：
【００１９】
【化１８】
2009514894.tif 000004
【００２０】
または薬学的に許容されるその塩に関し、
Ｚは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｘは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｒ１はＱ−ＲｘまたはＲγであって、
Ｑは、３メチレン以下のＱのユニットは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって任意にかつ独立して代替されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物であって、
Ｑは、任意に１個から３個の個別発生のＲＱで置換され、
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和、あるいは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から選択され、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を持ち、この単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
各ＲＴは、独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴまたは２個のＲ基は、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、この単環は、ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲの１個から３個の個別発生で任意に置換され、各ＲＲは独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
Ｔは（ＣＨ２）ｙであり、
ｙは０、１、または２であり、
Ａｒ１は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または、
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ１は−Ｒｗ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル−Ｃ１−４、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲｗ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒｗのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、このＣ１−６脂肪族化合物、この３員環から８員環のまたは５員環から６員環の単環は、Ｒｓ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯＮＨＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２または−ＮＲｓＳＯ２Ｒｓの１個から３個の個別発生で任意に置換され、Ｒｓは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、Ａｒ３は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ３は、−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＪ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＪ、−ＰＯ（ＲＪ）２、または−ＯＰＯ（ＲＪ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＪのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、このＣ１−６脂肪族化合物、この３員環から８員環のまたは５員環から６員環の単環は、Ｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２または−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＱは、ハロゲン、Ｌ、−（ＬＵ）−ＲＳ、−（Ｌｎ）−Ｎ（ＲＳ）２、−（Ｌｎ）−ＳＲｓ、−（Ｌｎ）−ＯＲＳ、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−Ｈ）アリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロシクリール）、オキソ、チオキソ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−（Ｌｎ）−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され、
ｎは０または１であるか、または
任意の２個のＲＱまたは２個のＲＳ基、またはＲＱ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のＲまたはＲｓ基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは５員環から６員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、いずれのこの単環もＲＱ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＯＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、または−ＮＲＱＳＯ２ＲＱの１個から３個の個別発生で任意に置換され、ＲＱは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＬはＣ１−６脂肪族化合物であって、３個以下のメチレンユニットは−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって代替され、
Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和あるいは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環のアリール環であって、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ、８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、このそれぞれの環は、ＲＮ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、−ＯＲＮ、−ＳＲＮ、−Ｎ（ＲＮ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＮ、−ＣＯＲＮ、−ＣＯＮ（ＲＮ）２、−ＯＣＯＲＮ、−ＮＲＮＣＯＲＮ、−ＳＯ２ＲＮ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＮ）２、または−ＮＲＮＳＯ２ＲＮの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＮは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲ５基は、各Ｒ５基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環を任意に形成し、
この環は、ＲＭ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＭ、−ＣＯＲＭ、−ＣＯＮ（ＲＭ）２、−ＯＣＯＲＭ、−ＮＲＭＣＯＲＭ、−ＳＯ２ＲＭ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＭ）２または−ＮＲＭＳＯ２ＲＭの１個から３個の個別発生で任意に置換され、ＲＭは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＸは、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
Ｒ’のそれぞれの発生は独立して水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−Ｉ０脂環式、または３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であって、このそれぞれの環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、またはＲｗの２個の発生、Ｒ’の２個の発生、または１個のＲＷおよび１個のＲ’は、それらが結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、この単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＹは、−ＲＫ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）Ｒ’−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
ＲＫは、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、このＣ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式またはこの単環または二環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲｗ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（Ｒｗ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から４個の個別発生で任意に置換され、
この任意の環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、
Ｒ＋は水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、−（ＣＨ２）１２（Ｐｈ）、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ非置換の５員環から６員環のヘテロアリールまたは複素環であり、この脂肪族基またはこのＲ＋のフェニル環は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族化合物）２、ハロゲン、−Ｃ１−４脂肪族化合物、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシの１個から３個の個別発生で任意に置換され、このＲ＋のＣ１−４脂肪族基は非置換であり、
Ｒ２は非置換のＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒ３は、−Ａｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＨ、または−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＲＶから選択され、
各Ｒｖは、−Ｔ−Ａｒ１またはＣ１−６脂肪族基から独立して選択され、このＣ１−６脂肪族基は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｗ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２から独立して選択される、１個から３個の基と任意に置換され、
Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、またはこの環は環Ａとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つという条件下において、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の複素環であり、
Ａｒ２は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の基の個別発生で任意に置換され、またはＡｒ２の隣接位置上にある２個の置換基は、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環をともに形成することができ、３員環から８員環のまたは５員環から６員環の環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、この任意の環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、Ｒ４は、
１−エチル−３−（５−（２，３−ジヒドロ−ｌ−イソプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素、および
１−エチル−３−（５−（１，１−ジメチル尿素）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素の化合物が除外される条件下において、水素またはハロゲンから選択される。
【００２１】
本発明の化合物は上記で概して説明されたものを含み、本願に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに解説される。本願において使用される場合、別様に指示がない限り以下の定義が適用される。本発明の目的のため、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｉｃ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ,ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ,Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ,７５tｈ  Ｅｄに準拠して特定される。また、有機化学の一般原則は、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”,Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ,Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ,Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９,および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、５ｔｈ  Ｅｄ．,Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ,Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ,Ｊ．,Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１、に記載され、その内容は参照により全体として本願に組み込まれる。
【００２２】
本願に記載のとおり、本発明の化合物は、上記に概して説明されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つ以上の置換基と任意に置換される。「任意に置換の」という語句は、「置換のまたは非置換の」という語句と交換可能に使用されると理解されるであろう。概して、「置換の」という用語は、「任意に」という用語に先行するか否かにかかわらず、特定の置換基のラジカルとの与えられた構造における水素ラジカルの置換を指す。別段指示がない限り、任意の置換基は、その基の置換可能な位置にそれぞれ置換基を有することができ、任意の与えられた構造内の１つ以上の位置が、指定された基から選択された１つ以上の置換基で置換される場合、この置換基はそれぞれの位置において同一であっても異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定のまたは化学的に実現可能な化合物の生成につながるものである。本願において使用される「安定の」という用語は、生成、検出、および好ましくはこれらの回収、精製、および本願に開示される１つ以上の目的に対する使用を可能にする状態となったときに、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、温度４０℃またはそれ以下で、水蒸気またはその他の化学反応状態を伴わず、少なくとも1週間保存された場合に、実質的に変化しないものである。
【００２３】
本願において使用される「脂肪族化合物」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（例：非分鎖）または分鎖の、置換のまたは非置換の、完全に飽和の、または１ユニット以上の不飽和物を含む炭化水素鎖、あるいは完全に飽和の、または１ユニット以上の不飽和物を含む、単環式炭化水素または二環式の炭化水素であるが、芳香族化合物でない（本願において「炭素環」「シクロ脂肪族化合物」または「シクロアルキル」ともよばれる）ものを意味し、これらは残りの分子への一点連結を有する。別段指定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、脂肪族基は、１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６脂肪族炭素原子を、およびまた他の実施形態において、脂肪族基は１〜４脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、「シクロ脂肪族化合物」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和の、または１ユニット以上の不飽和物を含むが芳香族化合物でない、残りの分子への一点連結を有する単環式Ｃ３‐Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指し、この二環系の任意の個々の環は３〜７個の員を有する。適する脂肪族基は、直鎖または分鎖の、置換のまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基または（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそのハイブリッドを含むがこれに限定されない。脂肪族基のさらなる例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニルおよびｓｅｃ−ブチルを含む。
【００２４】
本願において使用される「ヘテロ脂肪族化合物」という用語は、１個または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンのうちの１つ以上に独立して置き換えられる脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分鎖または非分鎖、環状または非環状であることができ「ヘテロ環」「ヘテロシクリール」「ヘテロシクロ脂肪族化合物、または「ヘテロ環状」基を含む。
【００２５】
本願において使用される「ヘテロ環」「ヘテロシクリール」「ヘテロシクロ脂肪族化合物」または「ヘテロ環状」という用語は、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味し、１つ以上の員環は独立して選択されたヘテロ原子である。一部の実施形態において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリール」、「ヘテロシクロ脂肪族化合物」、または「ヘテロ環状」基は、３〜１４員環を有し、１つ以上の員環は酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内のそれぞれの環は３〜７員環を含む。
【００２６】
複素環の例は、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１イミダゾリジニル、２イミダゾリジニル、４イミダゾリジニル、５イミダゾリジニルの単環、および３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−ｏｎｅ、３−（ｌ−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−ｏｎｅ、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−ｏｎｅの二環式を含むがこれに限定されない。
【００２７】
「ヘテロ原子」という用語は、１つまたはそれ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコン（窒素、硫黄、リン、またはシリコンの任意の酸化型、任意の塩基窒素の四級化型、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル同様）、ＮＨ（ピロリジニル同様）またはＮＲ＋（Ｎ−置換のピロリジニル同様）を含む）を意味する。
【００２８】
本願において使用される「不飽和の」という用語は、構成成分が１ユニット以上の不飽和物を有することを意味する。
【００２９】
本願において使用される「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上記で定義されるとおり、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を貫通して主炭素鎖に結合するアルキル基を指す。
【００３０】
「ハロアルキル」「ハロアルケニル」「ハロ脂肪族化合物」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３１】
単独で、またはより大きな構成成分の一部として「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の員環を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、少なくとも系内の１個の環は芳香族化合物であり、系内の各環は、３〜７個の員環を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用されることができる。また、「アリール」という用語は、本願において後述されるようにヘテロアリール環系を指す。
【００３２】
単独で、またはより大きな構成成分の一部として「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の員環を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、少なくとも系内の１個の環は芳香族であり、系内の少なくとも１個の環は１つ以上のヘテロ原子を含み、また系内の各環は３〜７個の員環を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用されることができる。
【００３３】
ヘテロアリール環のさらなる例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルと５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニリル、１，３，５−トリアジニリルの単環、およびベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、ｌ−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）の二環式を含む。
【００３４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含んでもよく、それゆえ「任意に置換」であってもよい。上記および本願において別様に定義されない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子に適した置換基は、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、任意にＲ°で置換されたフェニル（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−（ＣＨ２）Ｉ−２（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＮＲ°（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−ＰＯ（Ｒ°）２、−ＯＰＯ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°、任意にＲ°で置換されたフェニル（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−（ＣＨ２）１-２（Ｐｈ）、または任意にＲ°で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から概して選択され、Ｒ°の個別の発生はそれぞれ、水素、任意に置換のＣ１−６脂肪族化合物、非置換の５員環から６員環のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、または上記の定義にかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上の２つのＲ°の個別発生は、各Ｒ°基が結合する原子とともに、任意に置換された３〜１２員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個から４個のヘテロ原子を有する単環または二環を形成する。
【００３５】
Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族化合物）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族化合物、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族化合物）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族化合物）、またはハロＣ１−４脂肪族化合物から選択され、前述のＲ°のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００３６】
脂肪族化合物またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環は、１つ以上の置換基を含んでもよく、それゆえ「任意に置換」であってもよい。上記および本願において別様に定義されない限り、脂肪族化合物またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環の飽和炭素上の適した置換基は、上記のアリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のものとして列挙されたものから選択され、および追加的に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または、＝ＮＲ＊を含み、各Ｒ＊は水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択される。
【００３７】
上記および本願において別様に定義されない限り、非芳香族の複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋概してから選択され、Ｒ＋は水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ２）1２（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を有する非置換の５員環から６員環のヘテロアリールまたは複素環、または、上記の定義にかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上のＲ＋の２つの個別発生は、Ｒ＋基が結合する原子とともに、任意に置換された３−１２員飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の、酸素または硫黄から独立して選択される０個から４個のヘテロ原子窒素を有する単環式二環を形成する。
【００３８】
脂肪族基上の任意の置換基またはＲ＋のフェニル環は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族化合物）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族化合物、−ＯＨ、−０（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族化合物）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族化合物）から選択され、前述のＲ＋のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００３９】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和の、または１ユニット以上の不飽和物を有する、または残りの分子に二点結合を有する直鎖または分鎖の炭素鎖を指す。
【００４０】
上記に詳述するように、一部の実施形態において、２つのＲ°の個別発生（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本願において類似的に定義されるその他の任意の変数）は、それらが結合する原子とともに、任意に置換された３員環〜１２員環の飽和の、部分的に不飽和の単環または二環、または任意に置換された５員環から６員環の完全に不飽和の単環式、酸素または硫黄から独立して選択される０個から４個のヘテロ原子窒素を有するまたは８員環から１２員環の二環を形成する。
【００４１】
２つのＲ°の個別発生（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本願において類似的に定義されるその他の任意の変数）が、それぞれの変数が結合する原子と１つになるときに形成される模範的な環は、ａ）同一の原子に結合し、その原子と１つになって、例えばＲ０の両発生が窒素原子と１つになってピペリジン−１−イルピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（Ｒ°）２の環を形成する２つのＲ°の個別発生（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本願において類似的に定義されるその他の任意の変数）、および、ｂ）異なる原子に結合し、これらの両方の原子と１つになって、例えばフェニル基が、
【００４２】
【化１９】
2009514894.tif 000005
【００４３】
の２つのＲ°の発生で置換され、これらの２つのＲ°の発生は、それらが結合する酸素原子と１つになって、酸素含有縮合６員環：
【００４４】
【化２０】
2009514894.tif 000006
【００４５】
を形成する。２つのＲ°の個別発生（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本願において類似的に定義されるその他の任意の変数）を含むがこれに限定されない。２つのＲ°の個別発生（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本願において類似的に定義されるその他の任意の変数）が各変数が結合する原子と１つになるとき、その他の種々の環が形成されることがあり、上記に詳述される例は限定を意図するものでないということが理解されよう。
【００４６】
一部の実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基に任意に割り込まれることがある。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、上述の他の原子または基と任意に置き換えられることを意味する。かかる原子または基の例は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を含むがこれに限定されず、Ｒは本願において定義される。別段指定されない限り、この任意の置き換えは、化学的に安定した化合物を形成する。任意の割り込みは、鎖の内側および鎖のどちらの端でも、すなわち、結合点および／または末端において発生する。２つの任意の置き換えは、化学的に安定した化合物をもたらす限り、鎖の内側において互いに隣接することができる。別段指定されない限り、この置き換えまたは割り込みが末端で発生した場合、代替原子は末端のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−に任意に割り込まれた場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなる。
【００４７】
本願において使用される「水素結合受容体」という用語は、水素結合を受け入れることが可能な原子を意味する。代表的な水素結合受容体は、硫黄、酸素、または特にｓｐ２−ハイブリッドの窒素である窒素原子、エーテル酸素、またはチオエーテル硫黄である。好ましい水素結合受容体は、ｓｐ２−ハイブリッドの窒素である。
【００４８】
本願におけるＡｒ２の定義において、「前記環は環Ａとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つ」という用語が使用される。この用語において、「環Ａとの結合点に隣接した位置」という用語は、下記の環Ａとの結合点に隣接した受容体の構造例：
【００４９】
【化２１】
2009514894.tif 000007
【００５０】
においてさらに例証される。
【００５１】
別段の記載がない限り、本願において描写される構造は、すべての異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、および幾何（または配座））構造の型、例えば、それぞれの不斉中心のＲ構造およびＳ構造、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことをも意味する。したがって、単一の立体化学異性体および本発明の化合物の鏡像体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）の混合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
別様に記載のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。また、別様に提示されない限り、本願において描写される構造は、１つ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むことをも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−を多く含む炭素による炭素の置き換えを除き本発明の構造を有する化合物本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５３】
本発明の式Ｉの化合物の一実施形態、
【００５４】
【化２２】
2009514894.tif 000008
【００５５】
または薬学的に許容されるその塩によれば、
Ｚは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｘは窒素またはＣ−Ｒ４から選択され、
Ｒ１はＱ−ＲＸまたはＲＹであって、
Ｑは、３メチレン以下のＱのユニットは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって任意にかつ独立して代替されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物であって、
Ｑは、任意に１個から３個の個別発生のＲＱで置換され、
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和、あるいは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から選択され、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を持ち、この単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
各ＲＴは、独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴまたは２個のＲ基は、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、この単環は、ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲの１個から３個の個別発生で任意に置換され、各ＲＲは独立して水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
Ｔは（ＣＨ２）ｙであり、
ｙは０、１、または２であり、
Ａｒ１は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または、
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ１は−Ｒｗ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル−Ｃ１−４、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲｗ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒｗのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、このＣ１−６脂肪族化合物、この３員環から８員環のまたは５員環から６員環の単環は、Ｒｓ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯＮＨＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２または−ＮＲｓＳＯ２Ｒｓの１個から３個の個別発生で任意に置換され、Ｒｓは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、Ａｒ３は、
（ａ）３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の環、
（ｂ）５員環から６員環のアリール環、
（ｃ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から７員環の複素環、
（ｄ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、または
（ｅ）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ａｒ３は、−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＪ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＪ、−ＰＯ（ＲＪ）２、または−ＯＰＯ（ＲＪ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＪのそれぞれの発生は、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から４個のヘテロ原子を持ち、このＣ１−６脂肪族化合物、この３員環から８員環のまたは５員環から６員環の単環は、Ｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２または−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１の１個から３個の個別発生で任意に置換され、
Ｒ１は水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＱは、ハロゲン、Ｌ、−（ＬＵ）−ＲＳ、−（Ｌｎ）−Ｎ（ＲＳ）２、−（Ｌｎ）−ＳＲｓ、−（Ｌｎ）−ＯＲＳ、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−Ｈ）アリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５員環から１０員環のヘテロシクリール）、オキソ、チオキソ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−（Ｌｎ）−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され、
ｎは０または１であるか、または
任意の２個のＲＱまたは２個のＲＳ基、またはＲＱ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のＲまたはＲｓ基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは５員環から６員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、いずれのこの単環もＲＱ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＯＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、または−ＮＲＱＳＯ２ＲＱの１個から３個の個別発生で任意に置換され、ＲＱは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＬはＣ１−６脂肪族化合物であって、３個以下のメチレンユニットは−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって代替され、
Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または３員環から８員環の飽和あるいは部分的に不飽和の単環、または５員環から６員環のアリール環であって、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ、８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、このそれぞれの環は、ＲＮ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、−ＯＲＮ、−ＳＲＮ、−Ｎ（ＲＮ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＮ、−ＣＯＲＮ、−ＣＯＮ（ＲＮ）２、−ＯＣＯＲＮ、−ＮＲＮＣＯＲＮ、−ＳＯ２ＲＮ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＮ）２、または−ＮＲＮＳＯ２ＲＮの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＮは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲ５基は、各Ｒ５基が結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環を任意に形成し、
この環は、ＲＭ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＭ、−ＣＯＲＭ、−ＣＯＮ（ＲＭ）２、−ＯＣＯＲＭ、−ＮＲＭＣＯＲＭ、−ＳＯ２ＲＭ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＭ）２または−ＮＲＭＳＯ２ＲＭの１個から３個の個別発生で任意に置換され、ＲＭは水素または非置換のＣ１−６脂肪族化合物であり、
ＲＸは、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ１、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
Ｒ’のそれぞれの発生は独立して水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−1０脂環式、または３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であって、このそれぞれの環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の個別発生で任意に置換され、またはＲｗの２個の発生、Ｒ’の２個の発生、または１個のＲＷおよび１個のＲ’は、それらが結合する原子とともに、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、この単環または二環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、
ＲＹは、−ＲＫ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）Ｒ’−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され、
ＲＫは、水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、０個から５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、このＣ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式またはこの単環または二環は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲｗ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（Ｒｗ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲＷ）、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（ＲＷ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から４個の個別発生で任意に置換され、
この任意の環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、
Ｒ＋は水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、−（ＣＨ２）１-２（Ｐｈ）、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ非置換の５員環から６員環のヘテロアリールまたは複素環であり、この脂肪族基またはこのＲ＋のフェニル環は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族化合物）２、ハロゲン、−Ｃ１−４脂肪族化合物、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族化合物）、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシの１個から３個の個別発生で任意に置換され、このＲ＋のＣ１−４脂肪族基は非置換であり、
Ｒ２は非置換のＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒ３は、−Ａｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶ、−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＨ、または−Ｃ（ＲＶ）＝ＮＲＶから選択され、
各Ｒｖは、−Ｔ−Ａｒ１またはＣ１−６脂肪族基から独立して選択され、このＣ１−６脂肪族基は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｗ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２から独立して選択される、１個から３個の基と任意に置換され、
Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１個から４個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のヘテロアリール環、またはこの環は環Ａとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つという条件下において、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、１個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環の複素環であり、
Ａｒ２は、−Ｒｗ、−Ｔ−Ａｒ１、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＷ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＷ、−ＰＯ（Ｒｗ）２、または−ＯＰＯ（ＲＷ）２の１個から３個の基の個別発生で任意に置換され、またはＡｒ２の隣接位置上にある２個の置換基は、３員環から８員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０個から３個のヘテロ原子を持つ５員環から６員環のアリール環をともに形成することができ、３員環から８員環のまたは５員環から６員環の環は、ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ３、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、または−ＮＲＴＳＯ２ＲＴの１個から３個の個別発生で任意に置換され、この任意の環の任意の窒素原子は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−ＣＯＣＯＲ＋、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋と任意に置換され、Ｒ４は、水素またはハロゲンから選択される。
【００５６】
本発明の式Ｉの化合物の一実施形態によれば、Ｒ３はＡｒ２である
別の実施形態によれば、適したＡｒ２の構成成分は、下記の表１に示される。
【００５７】
【化２３】
2009514894.tif 000009
【００５８】
【化２４】
2009514894.tif 000010
【００５９】
各Ａｒ２は本願において定義されるように、任意に置換される。
【００６０】
一実施形態によれば、化学式Ｉの環Ａｒ２は、この環が環Ａとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つという条件下において、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を持つ５−員環のヘテロアリール環であり、この環Ａは本願の上記で定義するように任意に置換される。
【００６１】
別の実施形態によれば、化学式Ｉの環Ａｒ２は、この環が環Ａとの結合点に隣接した位置に窒素原子を持つという条件下において、１〜３個の窒素を持つ６−員環のヘテロアリール環であり、この環Ａｒ２は本願の上記で定義するように任意に置換される。
【００６２】
一部の実施例において、化学式Ｉの環Ａｒ２構成成分は、環ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、１、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｇｇから選択され、各環Ａｒ２は、本願の上記で定義するように任意に置換される。
【００６３】
他の実施形態において、化学式Ｉの環Ａｒ２の構成成分は、
【００６４】
【化２５】
2009514894.tif 000011
【００６５】
の任意に置換された環から選択される。
【００６６】
別の実施形態において、化学式Ｉの環Ａｒ２の構成成分は、
【００６７】
【化２６】
2009514894.tif 000012
【００６８】
の任意に置換された環から選択される。
【００６９】
別の実施形態によれば、化学式Ｉの環Ａｒ２の構成成分は、
【００７０】
【化２７】
2009514894.tif 000013
【００７１】
の環から選択される。
【００７２】
別の実施形態において、化学式Ｉの環Ａｒ２の構成成分は、
【００７３】
【化２８】
2009514894.tif 000014
【００７４】
の環から選択される。
【００７５】
別の実施形態によれば、化学式ＩのＲ３の構成成分は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＶ、Ｃ（Ｏ）ＲＶ、Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶ、Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＨ、またはＣＯ２ＲＶから選択され、
各ＲはＣ１−４脂肪族基またはＴ−Ａ２から独立して選択され、このＣ１−４脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲＷ、またはＮ（Ｒｗ）２から選択される０〜２個の基と独立して置換され、
Ｔは（ＣＨ２）Ｙであって、ｙは０、１、または２であり、
Ａｒ２はピロリジニル、フラニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、ピラジニリル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルまたはシクロペンテンから選択され、
ＡｒはＲｗ、オキソ、ＯＲＷ、またはＮ（ＲＷ）２から独立して選択される０〜２個の基で置換される。
【００７６】
別の実施形態によれば、化学式ＩのＲ３の構成成分は、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶ、Ｃ（ＲＶ）＝ＮＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲＶから選択され、各Ｒｖは、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）、ＣＨ２（１−エチルピロリジン−２−イル）、ＣＨ２ＣＨ２ピロリジン−ｌ−イルＣＨ２フラン−２−イル、チアゾール−２−イル、ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ＣＨ２ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルピリジン−４−イル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２シクロプロピル、１−エチルピペリジン−３−イルＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ジヒドロ−フラン−２−オン−３−イル、ｌ−メチル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イル、ピリダジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、３Ｈ−ピリジン−４−オン−２−イル、ピリミジン−５−イル、シクロペンテン−４−イル、ｌ−メチル−イミダゾール−２−イル、テトラヒドロピラニル、ＣＨ２（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）、またはＣＨ２（１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル）の基から独立して選択される。
【００７７】
別の実施形態によれば、Ｒ３はＣ（ＲＶ）＝ＮＯＲＶまたはＣ（ＲＶ）＝ＮＯＨはから選択される。
【００７８】
別の実施形態によれば、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＲＶである。
【００７９】
別の実施形態によれば、化学式ＩのＲ２基は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。
【００８０】
別の実施形態において、化学式ＩのＲ２基はエチルである。
【００８１】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＺはＣ−Ｒ４である。別の実施形態において、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。また別の実施形態において、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はハロゲンである。別の実施形態において、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はフッ素である。
【００８２】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＸはＣ−Ｒ４である。別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。また別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４はハロゲンである。また別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４はフッ素である。
【００８３】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＺはＣ−Ｒ４である。別の実施形態において、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。
【００８４】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｚは窒素でありＸは窒素である。
【００８５】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｚは窒素であり、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。また別の実施形態において、Ｚは窒素であり、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４はハロゲンである。また別の実施形態において、Ｚは窒素であり、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４はフッ素である。
【００８６】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｘは窒素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。また別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はハロゲンである。また別の実施形態において、Ｘは窒素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はフッ素である。
【００８７】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＸはＣ−Ｒ４、Ｒ４は水素であり、ＺはＣ−
Ｒ４でありＲ４は水素である。
【００８８】
化学式Ｉのまた別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４はハロゲンであり、ＺはＣ−Ｒ４、であり、Ｒ４は水素である。化学式Ｉのまた別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４、Ｒ４はフッ素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素である。
【００８９】
化学式Ｉの別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は水素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はハロゲンである。化学式Ｉの別の実施形態において、ＸはＣ−Ｒ４、Ｒ４は水素であり、ＺはＣ−Ｒ４でありＲ４はフッ素である。
【００９０】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｒ１はＲγである。
【００９１】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｒγは−Ｒκ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択される。
【００９２】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｒκは水素、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−１０脂環式、または酸素または硫黄から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の飽和単環窒素、または窒素、酸素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を持つ８員環から１２員環の飽和二環系から独立して選択される。
【００９３】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｒ１はＲＹでありＲＹは
【００９４】
【化２９】
2009514894.tif 000015
【００９５】
から選択される。
【００９６】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、Ｒ１はＲＹでありＲＹは
【００９７】
【化３０】
2009514894.tif 000016
【００９８】
から選択される。
【００９９】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＸはＣ−Ｒ４であり、ＺはＣ−Ｒ４であり、Ｒ１はＲＹであり、Ｒ３はＡｒ２であり、Ｒ２はＣ１−４脂肪族化合物である。
【０１００】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＸはＣ−Ｒ４でありＲ４は水素であり、ＺはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は水素またはハロゲンであり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹは−ＲＫ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択され、Ｒ’は水素またはＣ１−６脂肪族化合物であり、Ｒ３はＡｒ２であり、Ａｒ２は１〜２個の窒素原子を持つ任意に置換された複素環であって、この窒素原子の１つは環Ａとの結合点に隣接した位置にあり、Ｒ２はＣ１−３脂肪族化合物である。
【０１０１】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、ＸはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は水素であり、ＺはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は水素またはハロゲンであって、このハロゲンはフッ素であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹは−ＲＫ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択され、Ｒ’は水素またはＣ１−６脂肪族化合物であり、このハロゲンはフッ素であり、Ｒ３はＡｒ２であり、Ａｒ２は任意に置換されたピリジン、ピリミジンまたはピラゾール環であって、この任意の置換基はフッ素であり、Ｒ２はエチルである。
【０１０２】
化学式Ｉの別の実施形態によれば、本発明の化合物は化学式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ：
【０１０３】
【化３１】
2009514894.tif 000017
【０１０４】
または薬学的に許容されるその塩のものである。
【０１０５】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の一実施形態によれば、ＺはＣ−Ｒ４。
【０１０６】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｚは
Ｃ−Ｒ４でありＲ４は水素である。また別の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。別の実施形態において、
Ｒ４はフッ素である。
【０１０７】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の一実施形態によれば、Ｚは窒素である。
【０１０８】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０１０９】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｒ１は
ＲＹでありＲＹは
【０１１０】
【化３２】
2009514894.tif 000018
【０１１１】
【化３３】
2009514894.tif 000019
【０１１２】
から選択される。
【０１１３】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｒ1は
ＲＹでありＲＹは
【０１１４】
【化３４】
2009514894.tif 000020
【０１１５】
から選択される。
【０１１６】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｒ１はＲＹでありＲＹは
【０１１７】
【化３５】
2009514894.tif 000021
【０１１８】
【化３６】
2009514894.tif 000022
【０１１９】
から選択される。
【０１２０】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の別の実施形態によれば、Ｒ１はＲＹでありＲＹは
【０１２１】
【化３７】
2009514894.tif 000023
【０１２２】
から選択される。
【０１２３】
化学式Ｉの模範的な構造は、下記表２に示される。
【０１２４】
【化３８】
2009514894.tif 000024
【０１２５】
【化３９】
2009514894.tif 000025
【０１２６】
【化４０】
2009514894.tif 000026
【０１２７】
別の実施形態において、１−エチル−３−（５−（２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素：
【０１２８】
【化４１】
2009514894.tif 000027
【０１２９】
および
１−エチル−３−（５−（ｌ，ｌ−ジメチル尿素）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素：
【０１３０】
【化４２】
2009514894.tif 000028
【０１３１】
の構造は指定の条件に該当する。
【０１３２】
以下の定義は、本願の図式および例において使用される用語および略語を説明する。
Ａｃ  アセチル
Ｂｕ  ブチル
Ｅｔ  エチル
Ｐｈ  フェニル
Ｍｅ  メチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４−ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチル  スルホキシド
ＨＯＡｃ  酢酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ無水酢酸
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジンｏｎｅ
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｌｉ２ＣＯ３  炭酸リチウム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ａｔｍ  気圧
ｒｔまたはＲＴ  室温
本発明の化合物は、類似の化合物用の当業者に周知の方法によって、概して以下に示される一般図式１〜２３および以下に記載の例のとおりに調製されることができる。
【０１３３】
図式１：
【０１３４】
【化４３】
2009514894.tif 000029
【０１３５】
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ、Δ；（ｂ）臭素、ＨＯＡｃ；（ｃ）ＨＮＯ３、ＴＦＡ、ＴＦＡＡ；（ｄ）濃縮ＨＣｌ；（ｅ）ビス（ピノコラート）ジボロン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＫＯＡｃ、ジオキサン、Δ。
【０１３６】
上記の図式１は本発明の化合物のさらなる調製に有用な中間体７を調製する一般的な方法を示し、Ｒ３はＡｒ２である。市販の２型ハロゲン化アリール（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄから購入）で化合物１（ＣＢ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより市販のものを購入）に、鈴木カップリングを行ってビアリール中間体３を生成した。化合物３を酢酸中の臭素で臭素化して臭化物４を生成し、次にトリフルオロ酢酸およびトリフルオロ無水酢酸の存在下で硝酸で硝酸化してニトロ中間体５を生成した。化合物５の酸加水分解は、ニトロアニリン６を提供した。化合物６のブロモ基は、ビス（ピナコラート）ジボロンを使用して緩衝ジオキサン中のＰｄ（ＰＰｆＩｓ）４の存在下でボロン酸エステル７に変換された。（例えば、Ｋｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．４０，（１９９９）２６５７−２６６０を参照。）。化合物６と７は、本発明の化合物を生成する本願の下記の図式においてさらに詳しく述べられ、Ｒ３はＡｒ２である。
【０１３７】
図式２：
【０１３８】
【化４４】
2009514894.tif 000030
【０１３９】
試薬および条件：（ａ）ＮａＢＯ３一水和物、ＨＯＡｃ、５５℃、（ｂ）Ｒ３、ＮａＨ、ＴＨＦ、（ｃ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、５０℃、（ｄ）ビス（ピノコラート）ジボロン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、Δ。
【０１４０】
上記の図式２は本発明の化合物のさらなる調製に有用な中間体１２を調製する一般的な方法を示し、Ｒ３はＡｒ２であり、Ａｒ２はヘテロアリール環を含む５または６員の窒素であり、このヘテロアリール環窒素のうちの１つは環Ａ（例えば、ピラゾール、イミダゾール、など）に直接結合している。市販アニリン８を酸化することによってニトロ中間体９を得た。環Ｒ３をアリールフッ化物９のアニオン置換によって導入することによって、ビアリールフッ化物１０を得た。残った化合物１０中のフルオロ基を密閉した管の中で加熱してメタノール中のアンモニアと移し替えると、アニリン１１を得た。最後に、化合物１１のブロモ基を、ビス（ピナコラート）ジボロンを使用して高温の緩衝ジオキサン中でＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でボロン酸エステル１２に変換した。
【０１４１】
図式３：
【０１４２】
【化４５】
2009514894.tif 000031
【０１４３】
試薬および条件：（ａ）Ｒ−Ｘ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、還流、（ｂ）９０％ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、（ｃ）ｔ−ＢｕＮＨ２、ジオキサン、１００℃、密閉管、（ｄ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流。
【０１４４】
上記の図式３は中間体１６を調製する一般的な方法を示す。市販のジフルオロボロン酸１３をＲ３ハロゲン化物に鈴木カップリングを行うことによって、ビアリールジフルオロアナログ１４を得た。化合物１４を硫酸中の９０％硝酸で硝酸化することによって、ジフルオロニトロアナログ１５を得た。密閉した管の中でアリールフッ化物１５をアンモニア置換することによって、ｔ−ブチルアミン１５ａを得た。酸性条件下で１５ａのｔ−ブチル基を脱保護することによって、アニリン１６を得た。中間アニリン１６を本願下記に記載の図式中でさらに同調することによって、本発明のさらなる化合物を得た。
【０１４５】
図式４：
【０１４６】
【化４６】
2009514894.tif 000032
【０１４７】
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、電子レンジ、１７０℃、（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、（ｃ）１９、Ｈ２Ｏ、ｐＨ３．５、ジオキサン、Δ。
【０１４８】
上記の図式４は化合物Ｉ−１を調製する方法を示し、Ｒ３はＮ結合ピラゾールである。化合物１１のブロモ基をメタノール中のナトリウムメトキシドと移し替えると、メトキシアナログ１７を得た。化合物１７のニトロ基をＥｔＯＡｃ中の炭素上の１０％パラジウムでＨ２気圧で還元することによって、ジアミン１８を得た。ジアミン１８を高温の緩衝用水のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９（下記例１２に記載の方法に従って調整された）またはＮ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素１９ａ（下記例１３に記載の方法に従って調整された）で処理することによって、化合物Ｉ−１を得た。また、図式ＩＶは他の本発明の化合物の調製に有用であり、Ｒ３はアリールフッ化物の直接アニオン置換によって導入され得るＡｒ２基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＯＲ’、ＳＲ’、またはＮ（Ｒ’）２から選択される。
【０１４９】
図式５：
【０１５０】
【化４７】
2009514894.tif 000033
【０１５１】
試薬および条件：（ａ）ＣＯ、Ｐｄ（ＰＰＩｍ）４、ＭｅＯＨ、１００℃、１２時間、（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、２０時間、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間、（ｄ）６Ｎ  ＨＣｌ、１００℃、１．５時間。
【０１５２】
上記の図式５は、化合物Ｉ−７およびＩ−２を調製する方法を示し、Ｒ３は２−フルオロピリジン基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＣＯ２Ｒ’である。出発中間体２０を図式２に記載のルートに従って調整した。化合物２０のブロモ基を、高温のメタノール中の密閉した管の中で鈴木パラジウムクロスカップリング条件下でカルボニル化することによって、メチルエステルアナログ２１を得た。化合物２１のニトロ基をメタノール中の炭素上の１０％パラジウムでＨ２気圧で還元することによって、ジアミン２２を得た。ジアミン１８を緩衝用水入りの高温のジオキサン中ののＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−７を得た。Ｉ−７を１００℃で酸加水分解することによって、遊離酸Ｉ−２を得た。図式５は本発明の他の化合物の調製にも有用であり、Ｒ３は別のＡｒ２基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＣＯ２Ｒ’である。
【０１５３】
図式６：
【０１５４】
【化４８】
2009514894.tif 000034
【０１５５】
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、還流、１時間、（ｂ）ＴＨＦ中２．０Ｍ  ＣＨ３ＮＨ２、ＢＯＰ試薬、ＤＭＦ、密閉管、（ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、１２時間、（ｄ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１５６】
上記の図式６は化合物Ｉ−３を調製する方法を示し、Ｒ３は２−フルオロピリジン基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＣＯＮ（Ｒ’）２である。出発中間体２１を図式５に記載のルートに従って調製した。化合物２１を塩基性加水分解すると遊離酸２３を生成し、これを続いてＴＨＦ（２．０Ｍ溶液）中のメチルアミンでＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して密閉した管の中でカップリングすることによって、アミドアナログ２４を得た。化合物２４のニトロ基をメタノール中の炭素上の１０％パラジウムでＨ２気圧で還元することによって、ジアミン２５を得た。ジアミン２５を緩衝用水入りの高温のジオキサン中ののＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−３を得た。図式６は本発明の他の化合物の調製にも有用であり、Ｒ３は別のＡＲ基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＣＯＮ（Ｒ’）２である。
【０１５７】
図式７：
【０１５８】
【化４９】
2009514894.tif 000035
【０１５９】
試薬および条件：（ａ）ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ塩、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＢＯＰ、（ｂ）ＰＢｒ３、ベンゼン、１００℃３０分間、（ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、１０分間、（ｄ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１６０】
上記の図式７は化合物Ｉ−４を調製する方法を示し、Ｒ３は２−フルオロピリジン基であり、Ｒ１はＲＹであり、ＲＹはＣＮである。出発中間体酸２３を図式６に記載のルートに従って調製した。酸２３のヒドロキシアミド２４への変換は、ＤＭＦ中の水酸化アンモニウムでＢＯＰ試薬を用いて達成された。続いてヒドロキシアミド２４を還流ベンゼン中のＰＢｒ３で脱水することによって、ニトリル２７を得た。化合物２７のニトロ基を炭素上のメタノール中の１０％パラジウムでＨ２気圧で１０分間還元することによって、ジアミン２８を得た。ジアミン２８を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のでＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−４を得た。
【０１６１】
図式８：
【０１６２】
【化５０】
2009514894.tif 000036
【０１６３】
試薬および条件：（ａ）Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６時間、室温。
【０１６４】
上記の図式８は、下記の図式９において化合物Ｉ−１３の調製に使用されるピリドントリルフェイト３０を調製する方法を示す。
【０１６５】
図式９：
【０１６６】
【化５１】
2009514894.tif 000037
【０１６７】
試薬および条件：（ａ）３０、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、９５℃、４時間、（ｂ）Ｈ２（４５ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１：３）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１時間、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、４時間。
【０１６８】
上記の図式９は、化合物Ｉ−１３を調製する方法を示し、Ｒ３は２−フルオロピリジン基であり、Ｒ１はＮ−メチルピペリドンである。出発ボロン酸３１を図式３に記載のルートに従って調製した。ボロン酸３１のピリドントリフラート３０（に記載の手順に従って調製された図式８）でのカップリングは、鈴木クロスカップリング条件を使用して達成され、化合物３２を得た。続いてニトロ基を水素化条件下でピリジノンの同時還元で還元することによって、ジアミン化合物３３を得た。ジアミン３３を緩衝用水入りの高温のジオキサン中ののＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１３を得た。
【０１６９】
図式１０：
【０１７０】
【化５２】
2009514894.tif 000038
【０１７１】
試薬および条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、（ｂ）１．Ｎａ／ＥｔＯＨ、１２０℃、３時間、２．ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ、微量のＨ２Ｏ、１２０℃、４時間、（ｃ）Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）３９、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．０  Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＣｌ、ＤＭＥ、Δ、（ｅ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、０℃、５分間、（ｆ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１７２】
上記の図式１０は、化合物Ｉ−１８を調製する方法を示す。ベンジルアミンアナログ３４（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから購入）をトリエチルアミンを塩化物とするエチル塩化マロニル３５で塩化メチレン中で０℃でアルキル化することによって、ベンジルアミン中間体３６を置換した。環化し、次に脱カルボキシ化することによって、Ｎ−ベンジルピペリジンジオン３７を得た。トリフラート３８を図式８に記載の手順に従って調製した。ボロン酸３９（図式１に記載の手順に従って調製された）のピリドントリフラート３８とのカップリングは、鈴木クロスカップリング条件を使用して達成され、化合物４０を得た。続いてニトロ基を低音触媒水素化条件下で還元することによって、ジアミン化合物４１を得た。ジアミン４１を緩衝用水入りの高温のジオキサン中ののＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１８を得た。
【０１７３】
図式１１：
【０１７４】
【化５３】
2009514894.tif 000039
【０１７５】
試薬および条件：（ａ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、１２時間、（ｂ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１７６】
上記の図式１１は、化合物Ｉ−１７を調製する方法を示す。中間体４１（図式１０に記載の方法に従って調製された）を還元すると、飽和ピペリドンジアミン４２が導かれた。ジアミン４２を緩衝用水入りの高温のジオキサン中ののＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１７を得た。
【０１７７】
図式１２：
【０１７８】
【化５４】
2009514894.tif 000040
【０１７９】
試薬および条件：（ａ）ＮａＩ、ＨＯＡｃ、９０℃、２時間、（ｂ）微量のＩ２、トルエン、密閉管、２２０℃、４時間、（ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．０Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃、１２時間、（ｄ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１００℃、１時間、（ｅ）ＴＨＦ中２．０Ｍ  ＣＨ３ＮＨ２、ＢＯＰ試薬、ＤＭＦ、密閉管、（ｆ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、１００℃、２時間、（ｇ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間、（ｈ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ、室温、１２時間。
【０１８０】
上記の図式１２は、化合物Ｉ−９を調製する方法を示す。市販のアセチレンエステル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから購入）４３を酢酸中のヨウ化ナトリウムで処理し、続いて転位することによって、ヨウ化物４５を得た。ボロン酸４６（図式１に記載の手順に従って調製された）をビニルヨウ化物４５とＨｅｃｋ条件下でカップリングすることによって、化合物４７を得た。化合物４７のメチルエステルを塩基性加水分解することによって遊離酸４８を得、これを続いてＴＨＦ（２．０Ｍ溶液）中のメチルアミンでＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して密閉した管の中でカップリングすることによって、アミドアナログ２４を得た。化合物２４のニトロ基を還流エタノール中の塩化スズで還元することによって、ジアミン５０を得た。ジアミン５０を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１０を得た。続いて化合物Ｉ−１０のオレフィンを還元することによって、触媒水素化条件下で飽和アナログ１−９を得た。
【０１８１】
図式１３：
【０１８２】
【化５５】
2009514894.tif 000041
【０１８３】
試薬および条件：（ａ）ＴＨＦ中２．０Ｍ  Ｍｅ２ＮＨ、ＢＯＰ試薬、ＤＭＦ、密閉管（ｂ）ＳｎＣＩ２、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、１００℃、２時間、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間、（ｄ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ、室温、１２時間。
【０１８４】
上記の図式１３は、化合物Ｉ−８および１−１９を調製する方法を示す。遊離酸４８（図式１２に従って調製された）をＴＨＦ中の（２．０Ｍ溶液）ジメチルアミンでＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して密閉した管の中ででカップリングすることによって、アミドアナログ５１を得た。化合物５１のニトロ基を還流エタノール中の塩化スズで還元することによって、ジアミン５２を得た。ジアミン５２を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−８を得た。続いて化合物Ｉ−８のオレフィンを触媒水素化条件下で還元することによって、飽和アナログ１−１９を得た。
【０１８５】
図式１４：
【０１８６】
【化５６】
2009514894.tif 000042
【０１８７】
試薬および条件：（ａ）３−ヒドロキシピロリジン、ジオキサン、１６０℃、１時間、（ｂ）Ｈ２（４５ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、（１：３）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、室温、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１８８】
上記の図式１４は、化合物Ｉ−１２を調製する方法を示す。アリールフッ化物５９（Ｒ３を導入する２−クロロピリミジンを使用して図式３と１６に従って調製された）を１時間還流するジオキサン中で３−ヒドロキシピロリジンと移し替えると、十分な中間体５４を得た。化合物５４のニトロ基を４気圧のＨ２下でＰｄ／Ｃで還元することによって、ジアミン５５を得た。ジアミン５５を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１２を得た。
【０１８９】
図式１５：
【０１９０】
【化５７】
2009514894.tif 000043
【０１９１】
試薬および条件：（ａ）Ｈ２（４５ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、（１：３）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、室温、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、２時間。
【０１９２】
上記の図式１５は、化合物Ｉ−１５を調製する方法を示す。アリールフッ化物５９（Ｒ３を導入する２−クロロピリミジンを使用して図式３と１６に従って調製された）のニトロ基を４気圧のＨ２下でＰｄ／Ｃで還元することによって、ジアミン５６を得た。ジアミン５６を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１５を得た。
【０１９３】
図式１６：
【０１９４】
【化５８】
2009514894.tif 000044
【０１９５】
試薬および条件：（ａ）ｔ−ブチルアミン、ジオキサン、１００℃、２時間、（ｂ）３．０Ｎ  ＨＣｌ還流、３時間、（ｃ）１−アセチルピペラジン、ヒューニッヒ塩基、ＤＭＦ、２２０℃、電子レンジ、５分間（ｄ）Ｚｎ／ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、還流、２時間、（ｅ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、５時間。
【０１９６】
上記の図式１６は、化合物Ｉ−５を調製する方法を示す。アリールフッ化物５７（Ｒ３を導入する２−クロロピリミジンを使用して図式３に従って調製された）のフルオロ基をｔ−ブチルアミンと移し替えると、ｔ−ブチルアミンアナログ５８を得た。ｔ−ブチルアミンを酸性条件下で脱保護することによって、アニリン中間体５９を得た。フルオロ基をｌ−アセチルピペラジンと電子レンジ中の高温ＤＭＦ中のヒューニッヒ塩基と移し替えると、中間体６０を得た。化合物６０のニトロ基を続いて高温ＨＣｌ／メタノール中の亜鉛粉末で還元することによって、ジアミン６１を得た。ジアミン６１を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−５を得た。
【０１９７】
図式１７：
【０１９８】
【化５９】
2009514894.tif 000045
【０１９９】
試薬および条件：（ａ）ＣｕＩ、２−ピロリジンｏｎｅ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、電子レンジ、１３０℃、５分間、（ｂ）Ｚｎ／ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、還流、２時間、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、５時間。
【０２００】
上記の図式１７は、化合物Ｉ−６を調製する方法を示す。アリール臭化物６２（Ｒ３を導入する２−クロロピリミジンを使用して図式２に従って調製された）のブロモ基を２−ピロリジンｏｎｅと移し替えると、２−ピロリジンｏｎｅアナログ６３を得た。化合物６３のニトロ基を続いて高温ＨＣｌ／メタノール中の亜鉛粉末で還元することによって、ジアミン６４を得た。ジアミン６４を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、十分な量の化合物Ｉ−６を得た。
【０２０１】
図式１８：
【０２０２】
【化６０】
2009514894.tif 000046
【０２０３】
【化６１】
2009514894.tif 000047
【０２０４】
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＦ、室温、１２時間、（ｂ）ＮａＢＯ３一水和物、酢酸、５５℃、４時間、（ｃ）ＮａＨ、ピラゾール、ＴＨＦ、０℃、３０分間、（ｄ）ＮＨ３、メタノール、８０℃、密閉管、１８時間、（ｃ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ、還流、２．５時間、（ｆ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ｌ気圧）、ＨＣｌ／メタノール、２時間、（ｇ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、１２時間。
【０２０５】
上記の図式１８は、化合物Ｉ−１６を調製する方法を示す。２，３，６，−トリフルオロアニリン６５（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＭＦ中のＮＢＳで臭素化することによって、アリール臭化物６６を得た。化合物６６のアミノ基を過ホウ酸ナトリウム一水和物で酸化することによって、ニトロアナログ６７を得た。化合物６７の１個のフルオロ基をＴＨＦ中のピラゾールアニオンと移し替えると、ピラゾールアナログ６８を得た。中間体６８の別のフルオロ基をアンモニアと移し替えると、アニリン６９を得た。化合物６９のブロモ基をシアン化銅と移し替えると、シアノ中間体７０を得た。化合物７０のニトロ基を続いて１気圧のＨ２下で１０％Ｐｄ／Ｃと還元することによって、ジアミン７１を得た。ジアミン７１を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、化合物Ｉ−１６を得た。
【０２０６】
図式１９：
【０２０７】
【化６２】
2009514894.tif 000048
【０２０８】
試薬および条件：（ａ）２−（アミノメチル）ピリジン、ＤＭＳＯ、１５０℃、６時間、（ｂ）ラネーニッケル、ＭｅＯＨ、Ｈ２（１気圧）、２時間、（ｃ）１９、ジオキサン／水、ｐＨ３．５、１００℃、３時間。
【０２０９】
上記の図式１９は、化合物Ｉ−１４を調製する方法を示す。アリールフッ化物５９（Ｒ３を導入する２−クロロピリミジンを使用して図式３と１６に従って調製された）のフルオロ基を２−（アミノメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と移し替えると、２−（アミノメチル）ピリジン７２を得た。化合物７２のニトロ基を続いてＨ２（１気圧）下でラネーニッケルで還元することによって、ジアミン７３を得た。ジアミン７３を緩衝用水入りの高温のジオキサン中のＮＪＭ−ジエチルウレアミド−２−メチル−チオ偽尿素１９で処理することによって、十分な量の化合物Ｉ−１４を得た
図式２０：
【０２１０】
【化６３】
2009514894.tif 000049
【０２１１】
【化６４】
2009514894.tif 000050
【０２１２】
試薬および条件：（ａ）Ｒ−マグネシウムハロゲン化物、ＴＲＦ、０℃〜室温、（ｂ）Ａｃ２Ｏ、８０℃、（ｃ）ＨＮＯ３、（ｄ）６Ｎ  ＨＣｌ水溶液、（ｅ）トリフルオロ酢酸無水物のちＫＮＯ３、（ｆ）Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）、６５℃；（ｇ）Ｒ１−ボロネート、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＩＮ  ＮａＨＣＯ３水溶液、ＤＭＥ、９０℃またはＲ１を導入する任意の図式１−２０に従う手順、（ｈ）ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流、および（ｉ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：ｌ）、９０℃。
【０２１３】
上記の図式２０は、化学式Ｉの化合物を調製する一般的な方法を示し、Ｒ３はＲＹであり、ＲＹはＣ（Ｏ）Ｒ’である。このシアノ化合物７６をＲ−マグネシウムハロゲン化物で処理することによって、ケトン７７を生成した。ニトロ化合物７８は、無水酢酸で、次に硝酸で処理して７７から調製された。あるいは、７８は７７をトリフルオロ酸無水物と硝酸カリウムで処理して調製されてもよい。次にニトロ化合物７８を上述のとおりにボロネートで処理することによって、化合物７９を生成した。化合物７９のニトロ基を還元することによって、ＳｎＣｌ２（ステップｈ）またはＮａ２Ｓ２Ｏ４（ステップｉ）のどちらかを伴ったジアミン化合物８０を生成した。ジアミン化合物８０は、次に化学式Ｉの化合物を調製するために上記の図式１〜２０に示す実質的に類似の方法によって使用されてもよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ’である。
【０２１４】
図式２１：
【０２１５】
【化６５】
2009514894.tif 000051
【０２１６】
上記の図式２１は、化学式Ｉの化合物を調製する一般的な方法を示し、Ｒ３はＣ（Ｒ’）＝ＮＯＲ’である。ケトン化合物８０を酢酸カリウムとＨＣｌ−ＮＨ−ＯＲ’で処理することによって、オキシム化合物８１を生成した。化合物８１は、次に化学式Ｉの化合物を調製するために上記の図式１〜２０に示す実質的に類似の方法によって使用されてもよく、Ｒ３はＣ（Ｒ’）＝ＮＯＲ’である。
【０２１７】
図式２２：
【０２１８】
【化６６】
2009514894.tif 000052
【０２１９】
【化６７】
2009514894.tif 000053
【０２２０】
上記の図式２２は、化学式Ｉの化合物を調製する一般的な方法を示し、ＺはＣ−Ｒ４、Ｒ４はＦであり、Ｒ３はＣＯ２Ｒ’である。化合物８５は、Ｋｉｍ，Ｋ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３３５によって記載される実質的に類似の方法によって、市販の出発原料から調製された。化合物８５を酢酸中の臭素で処理して化合物８６を調整した。Ｒ３はＣＯ２Ｒ’である発明の化合物は、上記の図式１〜２０に記載の実質的に類似の方法によって化合物８６から調製されてもよい。
【０２２１】
図式２３：
【０２２２】
【化６８】
2009514894.tif 000054
【０２２３】
上記の図式２３は、本発明の化合物の調製に有用なＮ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素（例えば、化学式ＩのＲ２はエチルである化合物１９ａ）を調製する一般的な方法を示す。シアナミド８８を塩基の存在下でエチルイソシアネート８７で処理することによって、添加後、化合物１９ａを得た、Ｎ’−エチル−Ｎ−シアノ尿素が描写されているが、当業者であれば種々のアルキルイソシアネートが図式２３の反応条件に従って種々のＮ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素を生成することを理解するであろう。
【０２２４】
当業者であれば、種々の本発明の化合物は上記の図式１〜２３の一般的な方法および下記に示す合成例に従って調製されたことを認識するであろう。
【０２２５】
本発明の化合物は、酵素アッセイによって測定されるジャイレースおよびＴｏｐｏＩＶの強力な阻害剤である。また、これらの化合物は抗菌感受性アッセイにおいて、抗菌活性を有することを示した。本発明でジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶの阻害剤として使用される化合物の活性は、当技術分野で周知の方法に従って生体外、生体内、または細胞株内で化学分析される。酵素アッセイと抗菌感受性アッセイに使用した条件の詳細は、下記の例に示される。
【０２２６】
別の実施形態によれば、本発明は本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体サンプル中または患者の体内においてジャイレース、ＴｏｐｏＩＶを検出可能に阻害する、または細菌の量を測定可能に減少させるために有効なそれである。好ましくは本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために処方される。もっとも好ましくは、本発明の組成物は患者に経口投与するために処方される。
【０２２７】
本願において使用される「生体サンプル」という用語は、細胞培養またはその抽出物、哺乳類またはその抽出物から得た生検を行った材料、および血液、唾液、尿、便、精液、涙、またはその他の体液またはその抽出物を含むがこれに限定されない。
【０２２８】
生体サンプル中におけるジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶ活性の阻害は、当業者に周知の種々の目的に有用である。かかる目的の例は、輸血、内臓移植、生態学的試料、収蔵、および生物学的アッセイを含むがこれに限定されない。
【０２２９】
本願において使用される「患者」という用語は、動物好ましくは哺乳類、およびもっとも好ましくはヒトを意味する。
【０２３０】
「薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤」という用語は、ともに処方された化合物の薬理活性を破壊しない毒性のないキャリア、アジュバント、または賦形剤を指す。本発明の組成物に使用されることができる薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロトアミンなどの塩または電解質、、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むがこれに限定されない。
【０２３１】
本願で使用される「検出可能に阻害する」という用語は、ジャイレース、またはＴｏｐｏＩＶにおける計測可能な変化およびこの組成物とジャイレース、またはＴｏｐｏＩＶを含むサンプル、およびこの組成物の非存在下でジャイレース、またはＴｏｐｏＩＶを含む同等のサンプル間における活性を意味する。
【０２３２】
本願において使用される「細菌の量を測定可能に減少させる」という用語は、本願で使用される場合、組成物を含むサンプルと細菌のみを含むサンプルとの間における細菌の数の計測可能な変化を意味する。
【０２３３】
「患者の体内の細菌感染を防ぐ」という用語は、細菌感染を防ぐための本発明のジャイレース阻害剤などの抗生剤の予防的な使用を意味する。ジャイレース阻害剤による治療は、ジャイレース阻害剤に感受性のある有機体による感染を防ぐために予防的に行うことができる。予防的な治療が考慮される一連の条件の１つは、ある個人が、例えば、免疫の低下、手術、外傷、体内の人工装置の存在（一時的または永久的）、解剖学的欠陥、高レベルの細菌への曝露または疾患を引き起こす病原体への曝露の可能性のためにより感染しやすい場合である。免疫の低下をもたらす要因の例は、化学療法、放射線療法、糖尿病、高齢、ＨＩＶ感染、および移植を含む。解剖学的欠陥の例は、細菌性心内膜炎のリスクを高める心臓弁の欠陥である。人工装置の例は、人工関節、外科用のピン、カテーテルなどを含む。ジャイレース阻害剤の予防的な使用が適切であると思われる別の一連の状態は、個人間の病原体の広がりの予防（直接または関節）である。病原体の広がりを防ぐ予防的な使用特定の例は、健康管理期間（例えば病院または養護施設）の個人によるジャイレース阻害剤の使用である。
【０２３４】
「薬学的に許容される塩」は、受け手に投与することによって、直接または間接を問わず、本発明の化合物または阻害的に活性の代謝物またはその残渣を提供することのできる、任意の毒性のない本発明の化合物の塩を意味する。本願において使用される「阻害的に活性の代謝物またはその残渣」という用語は、代謝物またはその残渣はまたジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの阻害剤であるということを意味する。
【０２３５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸や塩基由来のものを含む。適した酸性塩の例は、アセテート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸炎、クエン酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸エステル、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸エステル、グリコール酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、ヒドロブロマイド、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、乳酸塩、マレイン酸エステル、マロン酸エステル、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカノエートを含む。シュウ酸などの他の酸は、これら自身は薬学的に許容でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸添加塩を得る場合に中間体として有用な塩の調製において用いられてもよい。
【０２３６】
適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。また本発明は、本願に開示される化合物の任意の塩基窒素を含む基の四級化をも想定する。かかる四級化によって、水溶性または油溶性の、または分散性の生成物が得られる。
【０２３７】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーを経由しての投与が可能である。本願で使用される「非経口の」という用語は、皮下、静脈、筋肉、間接内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。好ましくは、この組成物は経口投与、、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤型は、水性または油性の懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、当技術分野で周知の技術に従って適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方されることができる。滅菌注射の調合剤は、毒性のない非経口に許容の希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の水溶液であってもよい。許容される賦形剤および溶剤のうち、用いられるものは、水、リンガー溶液および等張食塩水である。なお、滅菌の、固定油は、従来溶剤または懸濁化剤として使用されている。
【０２３８】
この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油が用いられることができる。などの脂肪酸、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの自然の薬学的に許容される油として、とりわけポリオキシエチル化された形において注射物質の調製に有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースまたは乳液および懸濁液を含む薬学的に許容される投薬形態の処方において一般的に使用される類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。その他の一般的に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、およびその他の乳化剤などの界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、またはその他の投薬形態の製造において一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的において使用されてもよい。
【０２３９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、タブレット、水性懸濁液または水溶液を含むがこれに限定されない任意の経口投与が許容される投薬形態で経口投与される。経口用のタブレットの場合、一般的に使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。また、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤が通常添加される。カプセル型の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口での使用に必要である場合、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要であれば、一部の甘味料、香料または色素が添加されてもよい。
【０２４０】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の座薬の形で投与されてもよい。これらは、薬を室温では固形であるが直腸の温度で液体となり、したがって直腸で溶解して薬を放出する、適した刺激性のない賦形剤と混合して調製されることができる。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０２４１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、とりわけ目、皮膚、または下部消化管の疾患を含む治療の対象が局所適用によってただちに到達可能な領域または内臓を含む場合、局所的に投与されてもよい。適した局所製剤は、これらの領域または内臓用にただちに調製される。
【０２４２】
下部消化管への局所適用は、肛門座剤剤形（上記参照）または適した注腸剤形によって達成される。局所的に経皮のパッチが使用されてもよい。
【０２４３】
局所適用について、薬学的に許容される組成物は１つ以上のキャリアに懸濁または溶解された活性のある化合物を含む適した軟膏として処方され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアは、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水を含むがこれに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアに懸濁または溶解された活性のある化合物を含む適したローションまたはクリームとして処方されてもよい。適したキャリアは、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがこれに限定されない、
眼科用について、薬学的に許容される組成物は、等張性の、ｐＨ調整された無菌食塩水中の微粉化された懸濁液、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むまたは含まない、等張性の、ｐＨ調整された無菌食塩水中の水溶液として処方され得る。あるいは、眼科用には、薬学的に許容される組成物がワセリンなどの軟膏中に処方され得る。
【０２４４】
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与されることもできる。かかる組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはバイオアベイラビリティを強化するその他の適した保存料、吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して食塩水中の溶液として調製されることができる。
【０２４５】
もっとも好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に処方される。
【０２４６】
１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、およびもっとも好ましくは、１日当たり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分化合物の投与量レベルが、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム菌、肺炎桿菌、エンテロバクターｓｐｓ．、プロテウス種、緑膿菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、霊菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、炭疽菌、マイコプラズマ肺炎菌、モラクセラ・カタラーリス菌、クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、表皮ブドウ球菌、またはヘリコバクター・ピロリなどの細菌によって引き起こされる細菌感染の予防および治療のための単剤療法として有用である。
【０２４７】
１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、およびもっとも好ましくは、１日当たり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分化合物の投与量レベルが、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、リネゾリド耐性の黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌、マクロライド耐性の肺炎連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性の大便連鎖球菌、リネゾリド耐性の大便連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の大便連鎖球菌、バンコマイシン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、リネゾリド耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、フルオロキノロン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、アンピシリン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、マクロライド耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、フルオロキノロン耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のモラクセラ属カタラーリス、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の表皮ブドウ球菌、マクロライド耐性のマイコプラズマ肺炎菌、イソニアジド耐性のヒト型結核菌、リファムピン耐性のヒト型結核菌、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、糖ペプチド中間体耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、マクロライド−リンコマイシンストレプトグラミン耐性のブドウ球菌、β−ラクタム耐性の大便連鎖球菌、β−ラクタム耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、ケトライド耐性の肺炎連鎖球菌、ケトライド耐性の化膿連鎖球菌、マクロライド耐性の化膿連鎖球菌、またはバンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌などの耐性菌によって引き起こされる細菌感染の予防および治療のための単剤療法として有用である。
【０２４８】
通常、本発明の医薬組成物は１日当たり約１回〜５回あるいは持続注入として投与される。あるいは、本発明の組成物は、脈動製剤として投与されてもよい。かかる投与は、救急または長期療法として使用され得る。１回分の投薬形態を提供するキャリア材料と混合されることのできる有効成分の量は、治療されるホストおよび投与の特定の形態によって異なる。代表的な調製は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、かかる調製は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０２４９】
本発明の組成物が化学式Ｉの化合物および１つ以上のさらなる治療薬または予防薬組み合わせからなる場合、この化合物とさらなる薬は両方とも単剤療法の形において普通に投与される投与量の投与量レベルの約１０％〜８０％存在しなければならない。
【０２５０】
患者の状態の回復時、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持量が投与されてもよい。その後、症状に応じて、投与量または投与の頻度、またはその両方を、回復した状態が維持されるレベルに下げてもよい。症状が所望のレベルまで緩和した場合、治療は終了される。しかし患者は、病微の再発があった場合、長期を基本とした欠的な治療を必要とする可能性がある。
【０２５１】
当業者であれば理解するように、上に挙げたものよりも多いまたは少ない投与量が必要とされることがある。任意の特定の患者に対する特定の投与量および治療形態は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、重篤性および疾患の経過、および疾患に対する患者の性質および治療にあたる医師の判断を含む種々の要因によって異なる。
【０２５２】
治療または防止する特定の疾病または疾患によって、この疾病を治療するまたは防ぐために通常投与されるさらなる治療薬が本発明の組成物中に存在してもよい。特定の疾患を治療するまたは防ぐために通常投与される、本願において使用される追加的な治療薬は、「治療される疾患または疾病に適している」とも呼ばれる。かかる薬は、抗生物質、抗炎症薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカン拮抗薬、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、サイトカン、増殖因子、免疫賦活剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物、または細菌性生物の抗生剤への感受性を高める薬剤を含むがこれに限定されない。
【０２５３】
細菌性生物の抗生物質への感受性を高める薬剤は周知である。例えば、米国特許５，５２３，２８８、米国特許５，７８３，５６１および米国特許６，１４０，３０６には、殺菌性／透過性を高めるタンパク質（ＢＰＩ）を使用してグラム陽性およびグラム陰性細菌の抗生物質感受性を高める方法が記載される。細菌性生物の外膜の透過性を高める薬剤は、Ｖａａｒａ，Ｍ．,Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９２）ｐｐ．３９５−４１１に記載され、グラム陰性細菌感作はＴｓｕｂｅｒｙ,Ｈ．,  ｅｔ  ａｌ，,  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）ｐｐ．３０８５−３０９２に記載される。
【０２５４】
一実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを化学式Ｉの化合物または化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物に接触させるステップを含む、生体サンプル中においてジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法を提供する。
【０２５５】
一実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを化学式Ｉの化合物または化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物に接触させるステップを含む、生体サンプル中においてジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法を提供する。
【０２５６】
別の実施形態によれば、本発明は、化学式Ｉの化合物または化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物をこの患者に投与するステップを含む、患者の体内においてジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法を提供する。
【０２５７】
別の実施形態によれば、本発明は、化学式Ｉの化合物または化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物をこの患者に投与するステップを含む、患者の体内においてジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶ活性を阻害する方法を提供する。
【０２５８】
別の実施形態によれば、本発明は、生体サンプル内においてＴｏｐｏＩＶを阻害する方法を提供する。
【０２５９】
別の実施形態によれば、本発明は、生体サンプル内において細菌の量を減少させる方法を提供する。
【０２６０】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、この患者に化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む化学式Ｉの化合物または組成物を投与するステップを含む細菌の量を減少させる方法を提供する。
【０２６１】
別の実施形態によれば、本発明は、この患者に化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含む化学式Ｉの化合物または組成物を投与するステップを含む、患者において、細菌感染を予防、治療または重篤度を緩和する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療または予防される細菌感染が、感受性を持つ細菌性生物の存在を特徴とする方法を提供する。
【０２６２】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、動物園の動物、実験動物および、家畜を含むがこれに限定されない霊長類、げっ歯類および鳥類を含む獣医の分野における患者の治療に有用である。かかる動物の例はモルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、赤毛サル、サル、タマリンド、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびグースを含むがこれに限定されない。
【０２６３】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防される細菌感染が、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム菌、肺炎桿菌、エンテロバクター種、プロテウス種、緑膿菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、霊菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、炭疽菌、マイコプラズマ肺炎菌、モラクセラ・カタラーリス菌、クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、表皮ブドウ球菌、またはヘリコバクター・ピロリのうちの１つ以上の存在を特長とする方法を提供する。
【０２６４】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防される細菌感染が、肺炎連鎖球菌、大便連鎖球菌、または黄色ブドウ球菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする方法を提供する。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防される細菌感染が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、モラクセラ・カタラーリス菌、またはヘモフィルス・インフルエンザ菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする方法を提供する。
【０２６６】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防される細菌感染が、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、リネゾリド耐性の黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌、マクロライド耐性の肺炎連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性の大便連鎖球菌、リネゾリド耐性の大便連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の大便連鎖球菌、バンコマイシン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、リネゾリド耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、フルオロキノロン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、アンピシリン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、マクロライド耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、フルオロキノロン耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のモラクセラ属カタラーリス、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の表皮ブドウ球菌、マクロライド耐性のマイコプラズマ肺炎菌、イソニアジド耐性のヒト型結核菌、リファムピン耐性のヒト型結核菌、メチシリン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、糖ペプチド中間体耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、マクロライド−リンコマイシン−ストレプトグラミン耐性のブドウ球菌、β−ラクタム耐性の大便連鎖球菌、β−ラクタム耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、ケトライド耐性の肺炎連鎖球菌、ケトライド耐性の化膿連鎖球菌、マクロライド耐性の化膿連鎖球菌、またはバンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする方法を提供する。
【０２６７】
本発明の方法の別の実施形態によれば、メチシリン耐性のブドウ球菌は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、またはメチシリン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択される。
【０２６８】
本発明の方法の別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性のブドウ球菌は、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の表皮ブドウ球菌、またはフルオロキノロン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択される。
【０２６９】
本発明の方法の別の実施形態によれば、糖ペプチド耐性のブドウ球菌は、糖ペプチド中間体耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間体黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン中間体耐性黄色ブドウ球菌、またはヘテロバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌から選択される。
【０２７０】
本発明の方法の別の実施形態によれば、マクロライド−リンコマイシン−ストレプトグラミン耐性のブドウ球菌は、マクロライド−リンコマイシン−ストレプトグラミン耐性の黄色ブドウ球菌である。
【０２７１】
本発明の方法の別の実施形態によれば、リネゾリド耐性の腸球菌は、リネゾリド耐性のエンテロコッカスフェカリス、またはリネゾリド耐性のエンテロコッカスフェシウム菌から選択される。
【０２７２】
本発明の方法の別の実施形態によれば、糖ペプチド耐性の腸球菌は、バンコマイシン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌またはバンコマイシン耐性の大便連鎖球菌から選択される。
【０２７３】
本発明の方法の別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性の大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）はβ−ラクタム耐性のエンテロコッカスフェシウム菌である。
【０２７４】
本発明の方法の別の実施形態によれば、ペニシリン耐性の連鎖球菌は、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌を含む。
【０２７５】
本発明の方法の別の実施形態によれば、マクロライド耐性の連鎖球菌はマクロライド耐性の肺炎連鎖球菌である。
【０２７６】
本発明の方法の別の実施形態によれば、ケトライド耐性の連鎖球菌は、マクロライド耐性の肺炎連鎖球菌とケトライド耐性の化膿連鎖球菌から選択される。
【０２７７】
本発明の方法の別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性の連鎖球菌はフルオロキノロン耐性の肺炎連鎖球菌である。
【０２７８】
本発明の方法の別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性のヘモフィルスはβ−ラクタム耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌である。
【０２７９】
本発明の方法の別の実施形態によれば、フルオロキノロン耐性のヘモフィルスはフルオロキノロン耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌である。
【０２８０】
本発明の方法の別の実施形態によれば、マクロライド耐性のヘモフィルスはマクロライド耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌である。
【０２８１】
本発明の方法の別の実施形態によれば、マクロライド耐性のマイコプラズマはマクロライド耐性のマイコプラズマ肺炎菌である。
【０２８２】
本発明の方法の別の実施形態によれば、イソニアジド耐性のマイコバクテリウムはイソニアジド耐性のヒト型結核菌である。
【０２８３】
本発明の方法の別の実施形態によれば、リファムピン耐性のマイコバクテリウムはリファムピン耐性のヒト型結核菌である。
【０２８４】
本発明の方法の別の実施形態によれば、β−ラクタム耐性のモラクセラ属はβ−ラクタム耐性のモラクセラ・カタラーリスである。
【０２８５】
本発明の方法の別の実施形態によれば、細菌感染は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、リネゾリド耐性の黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌、マクロライド耐性の肺炎連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性の大便連鎖球菌、リネゾリド耐性のエンテロコッカス・フェカリス、フルオロキノロン耐性の大便連鎖球菌、バンコマイシン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、リネゾリド耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、フルオロキノロン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、アンピシリン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、マクロライド耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、フルオロキノロン耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌、β−ラクタム耐性のモラクセラ属カタラーリス、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌．フルオロキノロン耐性の表皮ブドウ球菌、マクロライド耐性のマイコプラズマ肺炎菌、イソニアジド耐性のヒト型結核菌、またはリファムピン耐性のヒト型結核菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする。
【０２８６】
本発明の方法の別の実施形態によれば、細菌感染は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性の表皮ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、糖ペプチド中間体耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン中間体耐性の黄色ブドウ球菌、ヘテロバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性のエンテロコッカスフェシウム菌、バンコマイシン耐性の大便連鎖球菌、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌、マクロライド耐性の肺炎連鎖球菌、フルオロキノロン耐性の肺炎連鎖球菌、マクロライド耐性の化膿連鎖球菌、またはβ−ラクタム耐性のヘモフィルス・インフルエンザ菌のうちの１つ以上の存在を特徴とする。
【０２８７】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は、患者に本発明の化合物以外の１つ以上のさらなる治療用抗菌物質（例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｖｍを参照）を投与するステップをさらに含む。
【０２８８】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は、この患者にこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として、１つ以上の追加的な治療薬を投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、天然ペニシリン、ペニシリニナーゼ耐性のペニシリン、抗緑膿菌ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、糖ペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリン、リファマイシン、またはその他の抗生物質から選択される抗生剤を含む。
【０２８９】
本発明の別の実施形態によれば、この方法はヒトにこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として１つ以上の追加的な治療薬を投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、天然ペニシリン、ペニシリニナーゼ耐性のペニシリン、抗緑膿菌ペニシリン、アミノペニシリン、第一世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、糖ペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリン、リファマイシン、またはその他の抗生物質から選択される抗生剤を含む。
【０２９０】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は患者にこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として、１つ以上の追加的な治療薬を投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、リファマイシンペニシリンＧ、ペニシリンＧおよびペニシリンＶ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリニナーゼ耐性のペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリンおよびチカルシリン／クラブラン酸を含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリンおよびアンピシリン／スルバクタムを含むアミノペニシリン、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシンおよびセファドリンを含む第一世代セファロスポリン、セファクロール、セファクロール−ＣＤ、セファマンドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフおよびセフロキシムを含む第二世代セファロスポリン、セフジニル、セフィキシム、セファぺラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムおよびセフトリアキソンを含む第三世代セファロスポリン、セフェピムを含む第四世代セファロスポリン、セフォタテンおよびセフォキシチンを含むセファマイシン、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム、アズトレオナムを含むモノバクタム、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸およびピペミド酸を含むキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびスパルフロキサシン、フルオロキノロン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシンを含むマクロライド、テリスロマイシンを含むケトライド、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン、オリタバンシン、テイコプラニンおよびバンコマイシンを含む糖ペプチド、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含むストレプトグラミン、リネゾリドを含むオキサゾリドン、リファブチンおよびリファムピンを含むリファマイシン、およびバシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンＢ、ピラジンアミド、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含むその他の抗生物質を含む天然ペニシリンから選択される。
【０２９１】
本発明の別の実施形態によれば、この方法はヒトにこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として１つ以上の追加的な治療薬を投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、リファマイシンペニシリンＧ、ペニシリンＧおよびペニシリンＶ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリニナーゼ耐性のペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリンおよびチカルシリン／クラブラン酸を含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリンおよびアンピシリン／スルバクタムを含むアミノペニシリン、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシンおよびセファドリンを含む第一世代セファロスポリン、セファクロール、セファクロール−ＣＤ、セファマンドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフおよびセフロキシムを含む第二世代セファロスポリン、セフジニル、セフィキシム、セファぺラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムおよびセフトリアキソンを含む第三世代セファロスポリン、セフェピムを含む第四世代セファロスポリン、セフォタテンおよびセフォキシチンを含むセファマイシン、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム、アズトレオナムを含むモノバクタム、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸およびピペミド酸を含むキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびスパルフロキサシン、フルオロキノロン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシンを含むマクロライド、テリスロマイシンを含むケトライド、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン、オリタバンシン、テイコプラニンおよびバンコマイシンを含む糖ペプチド、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含むストレプトグラミン、リネゾリドを含むオキサゾリドン、リファブチンおよびリファムピンを含むリファマイシン、およびバシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンＢ、ピラジンアミド、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含むその他の抗生物質を含む天然ペニシリンから選択される。
【０２９２】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は患者にこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として１つ以上の追加的な治療薬を投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、ペニシリニナーゼ耐性のペニシリンを含むナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリンＧ、ピペラシリン／タゾバクタムを含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリンを含むアミノペニシリン、セファレキシンを含む第一世代セファロスポリン、セファクロール、セファクロール−ＣＤおよびセフロキシムを含む第二世代セファロスポリン、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含む第三世代セファロスポリン、セフェピムを含む第四世代セファロスポリン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含むフルオロキノロン、トブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、バンコマイシンを含む糖ペプチド、リファムピンを含むリファマイシン、およびイソニアジド、ピラジンアミド、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含むその他の抗生物質を含む天然ペニシリンから選択される。
【０２９３】
本発明の別の実施形態によれば、この方法はヒトにこの化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として１つ以上の追加的な治療薬をを投与するステップをさらに含み、この１つ以上の追加的な治療薬は、ペニシリニナーゼ耐性のペニシリンを含むナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリンＧ、ピペラシリン／タゾバクタムを含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリンを含むアミノペニシリン、セファレキシンを含む第一世代セファロスポリン、セファクロール、セファクロール−ＣＤおよびセフロキシムを含む第二世代セファロスポリン、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含む第三世代セファロスポリン、セフェピムを含む第四世代セファロスポリン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含むフルオロキノロン、トブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、バンコマイシンを含む糖ペプチド、リファムピンを含むリファマイシン、およびイソニアジド、ピラジンアミド、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含むその他の抗生物質を含む天然ペニシリンから選択される。
【０２９４】
別の実施形態によれば、本発明は、患者の体内の細菌感染の重篤性を予防、治療、または軽減する方法を提供し、治療または予防される細菌感染は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症のうちの１つ以上から選択される。別の実施形態において、治療される細菌感染は、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の腫瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳腫瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頚管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、水晶体過敏性眼内炎または発熱性好中球減少症の患者の感染のうちの１つ以上から選択される。
【０２９５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者の体内の感受性細菌性生物を治療または予防する方法を提供し、この方法は、前記化合物とともに複数の投薬形態として、別の投薬形態として、さらなる治療薬をこの患者に投与するステップをさらに含む。
【０２９６】
別の実施形態によれば、本発明は、患者の体内の感受性細菌性生物を治療または予防する方法を提供し、この方法は、細菌性生物の抗生物質への感受性を高める薬をこの患者に投与するステップをさらに含む。
【０２９７】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は細菌性生物の抗生物質への感受性を高める１つ以上の追加的な治療薬を患者に投与するステップをさらに含む。
【０２９８】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は細菌性生物の抗生物質への感受性を高める１つ以上の追加的な治療薬をヒトに投与するステップをさらに含む。
【０２９９】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は、細菌性生物の抗生物質を含む生物膜阻害剤への感受性を高める１つ以上の追加的な治療薬を患者に投与するステップをさらに含む。
【０３００】
本発明の別の実施形態によれば、この方法は、細菌性生物の抗生物質を含む生物膜阻害剤への感受性を高める１つ以上の追加的な治療薬をヒトに投与するステップをさらに含む。
【０３０１】
本発明の医薬組成物および方法は、生体内の細菌感染の抑制に概して有用となる。本発明の組成物および方法によって抑制されることのできる細菌性生物の例は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム菌、肺炎桿菌、エンテロバクター種、プロテウス種緑膿菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、霊菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、炭疽菌、マイコプラズマ肺炎菌、モラクセラ・カタラーリス菌、Ｈ．インフルエンザ、クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、表皮ブドウ球菌．クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、またはヘリコバクター・ピロリの有機体を含むがこれに限定されない。
【０３０２】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物および方法は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、炭疽菌．マイコプラズマ肺炎菌、モラクセラ・カタラーリス菌、Ｈ．インフルエンザ、クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、ヘリコバクター・ピロリ、表皮ブドウ球菌、クラミジア肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ヒト型結核菌、腐生ブドウ球菌、またはヘリコバクター・ピロリの有機体によって起こる生体内の細菌感染の抑制に概して有用となる。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物および方法は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、炭疽菌、表皮ブドウ球菌．腐生ブドウ球菌、またはヒト型結核菌の有機体によって起こる生体内の細菌感染の抑制に概して有用となる。
【０３０４】
したがって、この組成物および方法は、院内感染または非院内感染の抑制、治療、または進行、重篤性または影響を低下させるために有用である。院内感染および非院内感染の例は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症を含むがこれに限定されない。特定の細菌感染の例は、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の腫瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳腫瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頚管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、水晶体過敏性眼内炎または発熱性好中球減少症の患者の感染を含むがこれに限定されない。
【０３０５】
「薬学的に有効な量」という用語は、患者の体内の細菌感染の治療または改善に有効な量を指す。「予防的に有効な量」という用語は、患者の体内の細菌感染を防ぐまたは実質的に軽減するのに有効な量を指す。
【０３０６】
本発明の化合物は、生体内の細菌感染レベルを抑制し、疾患を治療し、または細菌が媒介する作用の進行または重篤性を減じるために、従来の態様で用いられることができる。かかる治療の方法、その投薬レベルおよび用法は、使用可能な方法および技術から当業者によって選択される。
【０３０７】
例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容される態様、および感染または疾患の重篤性を軽減するために有効な量において、薬学的に許容されるアジュバントと組み合わせて細菌感染または疾患に苦しむ患者に投与することができる。
【０３０８】
あるいは、本発明の化合物は、組成物および方法において、細菌感染または疾患から個人を治療したり防御したりするために、長期間にわたって使用されることができる。この化合物は、かかる条件において、医薬組成物における酵素阻害剤の従来的な利用と一貫する態様で、単独でまたは他の本発明の化合物とともに用いられることができる。例えば、本発明の化合物は、ワクチンに従来的に用いられ、細菌感染または疾患から個人を長期間にわたって防御するために有効な量を予防的に投与される、薬学的に許容されるアジュバントと組み合わせることができる。
【０３０９】
化学式Ｉの化合物は、種々の細菌感染に対する療法または予防の効果を増大するため、他の抗生物質と併用することができる。本発明の化合物が併用療法において他の薬とともに投与される場合、連続してまたは並行して患者に投与されてもよい。あるいは、本発明による医薬組成物または予防組成物は、化学式Ｉの化合物および別の治療薬または予防薬の組み合わせを含む。
【０３１０】
上述の追加的な治療薬は、阻害剤を含む組成物から、複数の用法・用量の一部として、別々に投与されてもよい。あるいは、これらの薬は、単一の組成物中の阻害剤と混ぜて単一の投薬形態の一部としてもよい。
【０３１１】
本発明がさらに完全に理解されるため、以下の例を示す。これらの例は説明のみを目的とし、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものとは解釈されない。
【実施例】
【０３１２】
【化６９】
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【０３１３】
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド：５Ｌフラスコに上記に描写したボロン酸を四水和物（２８１．４ｇ、９６０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１００ｇ、８７４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４６．８ｇ、１．７４６モル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）として充填した。水（ＩＬ）とジメトキシエタン（ＩＬ）を加え、混合物をオーバーヘッド攪拌しながらゆっくりと１時間にわたって８３℃（内部温度）に加熱した。約２時間後には、すべての固形物は溶解した。反応物をそのまま８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した後、厚い沈殿が生じた。この粗混合物を水（２Ｌ）で希釈し、さらに２時間攪拌した後、混合物をろ過し、固形物を水、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、そして再度水で順次洗浄した。次に固形物を高真空下で５０℃で乾燥することによって、表題化合物（約２３３グラム）を黄褐色の粉末として得た。
【０３１４】
【化７０】
2009514894.tif 000056
【０３１５】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：酢酸（１Ｌ）中の室温の２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド（約１１７ｇ、４３７ｍｍｏｌ）懸濁液に、臭素（６７ｍＬ、１．３１モル）を１００ｍＬの酢酸中の溶液として１時間にわたって加えた。この不均一な混合物を室温で５時間攪拌すると、厚い沈殿が生じた。次に混合物を氷の上に注ぎ、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｌ）で希釈し、１時間攪拌した。固形物をろ過し、水（２Ｌ）中で再懸濁し、１時間攪拌し、つぎにろ過し、再度水で洗浄した。得られた固形物をＨＯＡｃ（ＩＬ）中で５０℃でポンプ乾燥し、再懸濁し、酢酸液（２０ｍＬ）中の臭素（２２ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）で２０分間の期間にわたって処理した。得られた不均一混合物を５時間攪拌し、次に急冷し、上述のとおりに処理した。得られた固形物を５０℃で真空乾燥すると、表題化合物（１６５グラム）を黄褐色の粉末として得た。
【０３１６】
【化７１】
2009514894.tif 000057
【０３１７】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
ＴＦＡ（４００ｍＬ）中の５℃のＮ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３２．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、９０％硝酸（７０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を３０分間の期間にわたって加えた。混合物をそのまま室温にあたため、計２時間攪拌した。この粗反応物（均質となったもの）を氷中に注ぐと、糊状の塊が作られた。混合物を合計２Ｌの体積に水で希釈し、５００ｍＬのメタノールで処理し、勢いよく１２時間攪拌した。得られた固形物をろ過し、大量の水で洗浄し、次に５０℃で真空乾燥することによって、表題化合物（２９．９ｇ、収率８１％）を黄褐色の粉末として得た。
【０３１８】
【化７２】
2009514894.tif 000058
【０３１９】
４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン：濃縮ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２９．９ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８時間還流した。この部分的に均質の粗反応物を次に室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を１時間攪拌した。次に固形物をろ過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥することによって、表題化合物（２１．１ｇ、収率９１％）を橙色の粉末として得た。
【０３２０】
【化７３】
2009514894.tif 000059
【０３２１】
２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン：ジオキサン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（１．８２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１４４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ２（４５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．０３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を１０５０Ｃで２．５時間加熱した。反応物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。混合したを真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を残渣に加えた。ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥して濃縮することによって残渣を得、これをエテル−ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物（２．０７ｇ、９８％）を得た。
【０３２２】
【化７４】
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【０３２３】
Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：３Ｌフラスコに上記に描写したボロン酸と四水和物（９２．１ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、クロロフルオロピリジン（３７．６ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４８．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）として充填した。水（３００ｍＬ）とジメトキシエタン（３００ｍＬ）を加え、混合物をオーバーヘッド攪拌しながらゆっくりと１時間にわたって８３℃（内部温度）に加熱した。約２時間後には、すべての固形物は溶解した。反応物をそのまま１０時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した後、高粘度のゴムが生じた。この粗混合物を水（２Ｌ）で希釈し、さらに２時間攪拌した。次にゴムがフラスコの底に沈むまで混合物を攪拌せずに静置した。液相を真空で除去し、０．１Ｎ  ＮａＯＨで置換し、１５分間攪拌した。ゴムをそのまま沈ませ、液体を真空で除去した。次に、ゴムを水で同様に３回洗浄し、次にアセトン溶液として１口フラスコに移した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで５回共沸した。
【０３２４】
【化７５】
2009514894.tif 000061
【０３２５】
Ｎ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：酢酸（３００ｍＬ）中の室温のＮ−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（約７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０ｍＬの酢酸中の臭素（１２ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を溶液として１時間の期間にわたって加えた。この不均一な混合物を室温で５時間攪拌すると、厚い沈殿が生じた。次にこの混合物を氷の上に注ぎ、ＩＮ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌した。固形物をろ過し、水（２Ｌ）中で再懸濁し、１時間攪拌し、つぎにろ過し再び水で洗浄した。得られた固形物を５０℃でポンプ乾燥し、ＨＯＡｃ（４００ｍＬ）中で再懸濁し、酢酸液（２０ｍＬ）中の臭素（４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で２０分間の期間にわたって処理した。得られた不均一混合物を５時間攪拌し、次に急冷し、上述のとおりに処理した。得られた固形物を５０℃で真空乾燥することによって、表題化合物（１９．１ｇ、７２％）を黄褐色の粉末として得た。
【０３２６】
【化７６】
2009514894.tif 000062
【０３２７】
Ｎ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：ＴＦＡ（１００ｍＬ）およびＴＦＡＡ（２５．５ｍＬ、１８３．６ｍｍｏｌ）中のＮ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６．４５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁に、９０％発煙硝酸（２．４６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（３０ｍＬ）を４５分間の期間にわたって加えた。混合物を次に０℃で合計４時間攪拌した。粗反応物（均質になったもの）を氷中に注ぐと、糊状の塊が作られた。混合物を５００ｍＬの体積に水で希釈し、５０ｍＬのメタノールで処理し、勢いよく１２時間攪拌した。得られた固形物をろ過し、大量の水で洗浄し、次に５０℃で真空乾燥することによって、表題化合物（６．１ｇ、収率８２％）を黄褐色の粉末として得た。
【０３２８】
【化７７】
2009514894.tif 000063
【０３２９】
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン：エタノール（５０ｍＬ）中のジフルオロボロン酸（５．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と２−クロロピリミジン（３．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（３．６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次に還流で３日間加熱した。得られた混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを加え、得られたスラリーを室温で３時間攪拌した。粗混合物を次にシリカゲルのパッドでＥｔＯＡｃとともにろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを行うと（シリカゲル、１９／１−１４／１−９／１−７／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）表題化合物（１．３８ｇ、２７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：８．９５（ｄ，２Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
【化７８】
2009514894.tif 000064
【０３３１】
２−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン：Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の室温の２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン（１．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％ＨＮＯ３（０．３７５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を１０秒にわたって注射器で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次に氷中に注いだ。次に得られた不均一混合物を水で希釈し、室温まであたためてろ過した。固形物を水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、表題化合物（１．５３ｇ、１００％）を黄褐色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：８．９２（ｄ，２Ｈ）；８．６７（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３３２】
【化７９】
2009514894.tif 000065
【０３３３】
５−フルオロ−２−ニトロ−３−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン：ジオキサン（１０ｍＬ）中の２（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＮＨ２（６．６ｍＬ、６３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を密閉した管の中で１０時間１００℃で加熱し、次に混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、固形物を１時間攪拌した。混合物をろ過し、固形物をろ液が透明になるまで水で洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを加え、得られた混合物を還流で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷中に注いだ。得られた不均一混合物を室温にあたため、ろ過し、固形物をろ液が透明になるまで水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、表題化合物（１．３３ｇ、９０％）を橙色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：８．８７（ｄ，２Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３４】
【化８０】
2009514894.tif 000066
【０３３５】
Ｎ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−２−チオ偽尿素：水（３ｍＬ）中の２−メチル−２−チオ偽尿素サルフェート（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルイソシアネート（１．１３７ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、次に安定ｐＨ８まで６Ｎ  ＮａＯＨを滴下で加えた。１時間後、ｐＨ８で、この二相溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物を刺激性の油（１．５４ｇ、９２．７％）として得た。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／塩化メチレン）および１Ｈ  ＮＭＲは、この材料がモノアシル偽尿素とジアシル偽尿素の混合物であることを示唆している。１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）∂１．１８（ｍ２，６Ｈ）、２．３１および２．４１（２ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３６】
【化８１】
2009514894.tif 000067
【０３３７】
Ｎ’−エチル−Ｎ−シアノ尿素：２０℃の水酸化ナトリウム（１．５Ｍ溶液、５０ｍＬ、７５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、シアナミド（８．５ｇ、２０２．２５ｍｍｏｌ）、次にエチルイソシアネート（４ｍＬ、５０．５６ｍｍｏｌ）を滴下の方法で１０分間にわたって加えた。３０分間攪拌した後、さらなる水酸化ナトリウム（３Ｍ、２５ｍＬ．、７５．０２ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（４ｍＬ、５０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた溶液を分離せずに直接使用する前に最低３０分間エイジング（ａｇｅ）した。
【０３３８】
【化８２】
2009514894.tif 000068
【０３３９】
１−エチル−３−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素（化合物Ｉ−１２）：酢酸エチル／メタノール（２０ｍＬ＋５ｍＬ）中の１−（３−アミノ−４−ニトロ−５−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−オル（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭素（１００ｍｇ）上の１０％パラジウムの懸濁液に、Ｐａｒｒ社製ハイドロジェネーターを４５ｐｓｉの水素ガス圧下で設置した。混合物を２時間振動させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を緩衝液で希釈し（１５ｍＬ、ｐＨ＝３．５）、１９ａ（２．９６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を９５℃で３時間加熱し、混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化した。固形物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、１００ｍｇの化合物Ｉ−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ＋ＬＣ／ＭＳは所望の構造（下記表３を参照）と一致した。
【０３４０】
（例１５）
その他の化学式Ｉの化合物を、図式１〜２３、例１〜１４に記載のものと実質的に同様の複数の方法、および当技術分野で周知の方法によって調製した。これらの化合物の特性データを、ＬＣ／ＭＳ（実測）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む以下の表３に要約した。
【０３４１】
質量分析サンプルは、Ｍｉｃｒｏ  ＭａｓｓＺＱ、ＺＭＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣまたはＱｕａｔｔｒｏＩＩ質量分析計でシングルＭＳモードで電子スプレーイオン化法によりで分析された。フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィを使用してサンプルを質量分析計に導入した。すべての質量分析の移動相について、分析は０．２％ギ酸入りのアセトニトリルと水の混合物をモディファイアとみなした。方法Ａは、５−４５％ＣＨ３ＣＮ（０．２％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．２％ギ酸）勾配で構成された。方法Ｂは、１０−６０％ＣＨ３ＣＮ（０．２％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．２％ギ酸）勾配で構成された。方法Ｃは、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ（０．２％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．２％ギ酸）勾配で構成された。
【０３４２】
報告の保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法Ａは以下の通りである。
カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ５０ｍｍ
直線勾配：３分間、１０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ〜９０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、実行時間５分間（０．２％ギ酸）
流量：１．５ｍｌ／分
検出：ダイオードアレイ。
【０３４３】
報告の保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法ＢまたはＣは以下の通りである。
カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  カラム、２．０ｘ５０ｍｍ
直線勾配：５分間、方法Ｂは５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ〜４５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏまたは方法Ｃは１０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ〜６０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、実行時間７分間（０．２％ギ酸）
流量：１．５ｍＬ／分
検出：ダイオードアレイ。
【０３４４】
本願において使用される「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物に関与するＨＰＬＣの保持時間の分数である。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００装置を使用して５００ＭＨｚで記録された。１Ｈ  ＮＭＲデータは各回の化合物構造において一貫していたことが判明した。
【０３４６】
【表１−１】
2009514894.tif 000069
【０３４７】
【表１−２】
2009514894.tif 000070
【０３４８】
【表１−３】
2009514894.tif 000071
【０３４９】
（例１６）
ＤＮＡジャイレースＡＴＰアーゼアッセイ
ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ加水分解活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素によるＡＤＰ生成とＮＡＤＨ酸化とをカップリングして測定された。この方法は、上記に記載される（Ｔａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｇｅｌｌｅｒｔ，１９９０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５,２１３４２）。
【０３５０】
ＡＴＰアーゼアッセイは、１００ｍＭのトリスｐＨ７．６、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中で３０℃で行われた。カップリングシステムは、（終末濃度）２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、１ｍＭのＤＴＴ、３０ｕｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０ｕｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素を含んだ。４０ナノモルの酵素および終末濃度４％の阻害剤のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を静置して３０℃で１０分間培養した。次にＡＴＰを終末濃度０．９ｍＭに加えて反応が開始され、１０分間にわたり、３４０ナノメートルにおけるＮＡＤＨ消失速度が測定された。Ｋｉ値は、レート対濃度プロファイルで求められた。
【０３５１】
本発明の化合物は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ジャイレースを阻害することが判明した。表４は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ジャイレースＡＴＰアーゼアッセイにおける本発明の選択化合物のＫｉ阻害活性の範囲を示す。化合物番号は表２の化合物番号と対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物は、０．１００マイクロモルまたはそれを上回るＫｉ阻害値を提供した。「Ｂ」と指定された活性を有する化合物は、０．０５０マイクロモルおよび０．１００マイクロモルのＫｉ阻害値を提供した。「Ｃ」と指定された活性を有する化合物は、０．０５０マイクロモルまたはそれを下回るＫｉ阻害を提供した。「ＮＤ」という用語は、データがないことを意味する。
【０３５２】
【表２】
2009514894.tif 000072
【０３５３】
（例１７）
ＤＮＡ  ＴｏｐｏＩＶ  ＡＴＰアーゼアッセイ：
ＡＴＰのＴｏｐｏＩＶ酵素によるＡＤＰへの変換は、ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への変換と対になり、３４０ｎｍでの吸光度の変化によって測定された。Ｔｏｐｏ４を緩衝液中で阻害剤（４％ＤＭＳＯ最終）とともに１０分間３０℃で培養した。ＡＴＰで反応を始め、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸプレートリーダーで速度を２０分間３０℃で継続的に監視した。阻害定数Ｋｉを、強力に結合した阻害剤に関するＭｏｒｒｉｓｏｎの公式にあてはまる速度対［阻害剤］プロットから求めた。
【０３５４】
黄色ブドウ球菌ＴｏｐｏＩＶバッファ：１００ｍＭのトリス７．５、２ｍＭのＭｇＣ１２、２００ｍＭのＫ−グルタミン酸、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴ、４．２５μｇ／ｍＬの線形化ＤＮＡ、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍＬの乳酸塩デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。
【０３５５】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｏｐｏＩＶバッファ：１００ｍＭのトリス、７．５、６ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１０ｍＭのＤＴＴ、５．２５μｇ／ｍＬの線状化ＤＮＡ、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍＬの乳酸塩デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。
【０３５６】
本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌ＴｏｐｏＩＶを阻害することが判明した。表５は、黄色ブドウ球菌ＴｏｐｏＩＶ阻害アッセイにおける本発明の選択化合物のＫｉ阻害活性の範囲を示す。化合物番号は表２の化合物番号と対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物は、０．５００マイクロモルまたはそれを上回るＫｉ阻害値を提供した。「Ｂ」と指定された活性を有する化合物は、０．２５０マイクロモル〜０．５００マイクロモルの間のＫｉ阻害値を提供した。「Ｃ」と指定された活性を有する化合物は、０．２５０マイクロモルまたはそれを下回るＫｉ阻害を提供した。「ＮＤ」という用語は、データがないことを意味する。
【０３５７】
【表３】
2009514894.tif 000073
【０３５８】
（例１８）
液体培地における感受性試験
本発明の化合物は、液体培地における感受性試験による抗菌活性についても試験を行った。かかるアッセイは、かかる業務を管理する最新のＮＣＣＬＳ文書“Ｍ７−Ａ５  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）”のガイドライン内で実施された。“Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”（Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９６）などのその他の出版物は、臨床での抗生物質の試験における基本的な実践的技術を提供した。原則的に、複数の個々の黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、またはエンテロコッカス・フェカリス（３〜７）の細菌集落を、新しくストリークしたプレートからＭＨＢなどの適切なリッチなブロス培地へ移し、より注意の必要な有機体に対しては必要に応じて補足した。これを一晩高密度まで培養し、１０００または２０００倍に希釈することによって、５ｘ１０５〜５ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬの間の接種密度を得た。あるいは、新しく取ったコロニーを３７℃で約４〜８時間、培養物が０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄスタンダード（約１．５ｘ１０８細胞／ｍＬ）の濁度と同じかそれ以上になるまで培養してもよく、希釈すると上記と同様のＣＦＵ／ｍＬを得た。より簡便な方法では、底部に斜行平行模様の溝を含む１本の棒が５つのコロニーに直接接触する、市販の機械装置（ＢＢＬ  ＰＲＯＭＰＴ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用し、次に適切な量の生理食塩水中の細菌の懸濁液を用いて接種材料を準備する。適切な接種材料細胞濃度への希釈は、この細胞懸濁液から作成される。試験に使用されるブロスは、５０ｍｇ／ＬのＣａ２＋および２５ｍｇ／ＬのＭｇ２＋を補充したＭＨＢからなる。対照の抗生物質の基準希釈パネルは、ＮＣＣＬＳスタンダードＭ７−Ａ５のとおりに作成・保管され、希釈範囲は通常１２８μｇ／ｍＬ〜０．０１５μｇ／ｍＬ（２倍連続希釈法による）である。試験化合物を実験のため同日に新しく溶解し、希釈し、上記と同一のまたは類似の範囲の濃度が使用された。試験化合物および対照をマルチウェルプレートに分注し、最終植菌が約５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェル、最終体積が１００μＬとなるように試験細菌を加えた。このプレートを３５℃で一晩（１６〜２０時間）培養し、目視で濁度を確認、またはマルチウェルプレートリーダーで定量した。終点最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とは、試験する微生物（黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、または大便連鎖球菌）が成長することのできないもっとも低い薬の濃度である。またかかる判定は、上記の２件の出版物に記載の適切な表と比較して、抗菌活性の範囲が本標準化アッセイの許容範囲内であることを確認した。
【０３５９】
本発明の化合物は、上述の黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、およびエンテロコッカス・フェカリスのＭＩＣアッセイにおいて抗菌活性を有することが判明した。表６は、本発明の選択化合物のこれらのＭＩＣアッセイの結果を示す。化合物番号は表２の化合物番号と対応する。「Ｃ」と指定された活性レベルを有する化合物は、１μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを提供した。「Ｂ」と指定された活性レベルを有する化合物は、１〜７μｇ／ｍＬの間のＭｌＣを提供した。「Ａ」と指定された活性レベルを有する化合物は、７μｇ／ｍＬを超えるＭＩＣを提供した。
【０３６０】
【表４−１】
2009514894.tif 000074
【０３６１】
【表４−２】
2009514894.tif 000075
【０３６２】
本発明の多くの実施形態について説明したが、本発明の生成物およびプロセスを使用した他の実施形態を提供するために基本構造が変更され得ることは明白である。
【国際調査報告】
2009514894.tif 000093
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