(57)【要約】一般式Iで表されるグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体2009506094.tif 000061（式中、R１〜R６及びR７a、R７b、R７cは、請求項１記載の通りである。）、これらの互変異性体、立体異性体、混合物又は塩を含む。本発明の化合物は代謝疾患の治療に適している。
2009506094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iで表されるグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物又はその塩。
2009506094.tif 000052
（式中、
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノを示し、前記C5-6-シクロアルキル基においては、メチレン基がＯで置き換わっても良く、
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル又はアルコキシ基はフッ素でモノ又はポリ置換されていても良く、
R3は１〜４個の置換基L２で置換されているC3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表し、又はR3は１〜４個のL２置換基で置換されたC5-7-シクロアルカノイルを表し、
R4、R5は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又は１〜３のフッ素原子で置換したメチル基若しくはメトキシ基を表し、
L１は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノの中から選択され、
L２は互いに独立してフッ素、塩素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノの中から選択され、
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立して、水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択され、上記アリール基は互いに独立して同一の又は異なるL１基でモノ-又はジ置換されても良く、
前記の基の定義で記載したアリール基は、記載されたように置換されていても良いフェニル又はナフチル基を意味し、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していても良い。）
【請求項２】
一般式I.２で表されるグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
2009506094.tif 000053
（式中R1〜R6及びR7a、R7b及びR7cは請求項１記載の通りである。）
【請求項３】
R3が、１又は２個のL２置換基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イルであるか、又はR3が、１又は２個のL２置換基で置換されていても良いシクロペンタノニル又はシクロヘキサノニルであり、前記L２は請求項１で定義された通りであることを特徴とする請求項１又は２記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項４】
R1が水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシと定義され、C5-6-シクロアルキル基中、メチレン基がＯに置き換わっていても良いことを特徴とする、請求項１〜３のうち、１以上の請求項に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項５】
R2が水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルであることを特徴とした、請求項１〜４のうち１以上の請求項に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項６】
R4及び/又はR5が互いに独立して水素又はフッ素であることを特徴とする、請求項１〜５のうち１以上の請求項に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項７】
R6が水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルであることを特徴とする、請求項１〜６のうち１以上の請求項に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項８】
R7a、R7b、R7cが水素であることを特徴とする、請求項１〜７のうち１以上の請求項に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
【請求項９】
無機酸又は有機酸と、請求項１〜８のうち少なくとも１項記載の化合物との生理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩を含み、任意に１種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の、少なくとも１以上の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩の医薬組成物の調製の為の使用であって、当該医薬組成物がナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT）の阻害に影響を受ける疾患又は症状の治療及び予防に適している使用。
【請求項１２】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の、少なくとも１以上の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩の医薬組成物の調製の為の使用であって、当該医薬組成物が代謝障害の治療及び予防に適している使用。
【請求項１３】
代謝障害が１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、抗インシュリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる原因の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症と関連する疾患、肥満症、高血圧、急性心不全、浮腫、及び高尿酸血症を含む群から選択されることを特徴とする請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の、少なくとも１以上の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩のナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT）を阻害する目的の医薬組成物を調製する為の使用。
【請求項１５】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の、少なくとも１以上の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩の、膵臓β細胞の変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能の促進及び/又は回復の為の医薬組成物を調製する為の使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の、少なくとも１以上の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩の利尿薬及び/又は高血圧治療薬の調製の為の使用。
【請求項１７】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容可能な塩を、１種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に非化学的な方法で組み込んだことを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の一般式Iで表される化合物の製造方法であって、一般式IIで表される化合物をルイス又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在するいかなる保護基も同時に又は順次開裂する工程を含み、
2009506094.tif 000054
（式中、R'は水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、上記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されても良く、
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基に記載されたうちひとつの定義を有し、又はベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣接する置換基R8a、R8b、R8c、R8dは、環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基、又は、１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成しても良く、この場合、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の２個の隣接する炭素原子及び２つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、アルキル基、アリール基及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立して、C1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを表し、上記アリール又はアルキル基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されても良い。
上記定義した置換基中に記載したアリール基はフェニル又はナフチル基を表し、好ましくはフェニル基を表し、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは請求項１〜８記載の定義を有する。）
所望であれば、こうして得られた、R6が水素原子を示す一般式Iで表される化合物をアシル化して一般式Ｉで表される対応のアシル化合物に変換する工程及び／又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂する工程及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離する工程及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に、とりわけ製薬的使用目的のために医薬的に許容される塩に変換する工程を含んでいてもよいことを特徴とする製造方法。
【請求項１９】
一般式IIで表される化合物が、請求項２０又は２１記載の製造方法によって得られることを特徴とした請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
一般式IIで表される化合物
2009506094.tif 000055
（式中R'は
水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、上記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されても良い。
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基の定義の１つを有するか、ベンジル基又はRaRbRcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣接する、R8a、R8b、R8c、R8d基は環状シリルケタール基、ケタール又はアセタール基、又は１，２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１，２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の２個の隣接する炭素原子及び２つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、また、前記アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを表し、前記アリール又はアルキル基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されていても良く、
前記の置換基の定義で記載した前記アリール基は、フェニル基又はナフチル基を示し、好ましくはフェニル基を表し、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは請求項１〜８記載の定義を有する。）の製造方法であって、
有機金属化合物（Ｖ）、（前記化合物はハロゲン金属交換又は一般式IVに示すハロゲンベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することにより、また任意で引き続き金属交換を行うことにより得られても良い）を、
2009506094.tif 000056
（式中、Halは塩素、臭素及びヨウ素を示し、R1〜R5は前記定義のとおりである。）、一般式VIのグルコノラクトンに加え、
2009506094.tif 000057
（式中、R8a、R8b、R8c、R8dは前記定義の通りである）及び
得られた付加物を、水又はR'-OHで表わされるアルコール（式中、R'は置換されていてもよいC1-4-アルキル基を示す）と酸の存在下で反応させ、さらに任意にR'が水素を示す水との反応で得られた生成物を、引き続きアシル化剤と反応させて式IIで表される生成物（式II中、R’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載のごとく置換されていてもよい）に変換する、製造方法。
【請求項２１】
有機金属化合物（V）がリチウム又はマグネシウム化合物であることを特徴とする、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の一般式I（式中R6、R7a、R7b及びR7cが水素を表す）化合物の製造方法であって、一般式IIIの化合物を加水分解し、
2009506094.tif 000058
（式中、
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基の定義の１つを有するが、R8a、R8b、R8c、R8dのうち少なくとも１つの基が水素ではなく、あるいはベンジル基又はRaRbRcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dは環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基又は１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の２個の隣接する炭素原子及び２つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、アルキル、アリール及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び前記ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを表し、前記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されていても良く、
前記の置換基の定義で記載した前記アリール基は、フェニル基又はナフチル基を示し、好ましくはフェニル基を表し、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは請求項１〜８のうち１以上の請求項に記載の定義を有する。）
所望であれば、こうして得られた、R6が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を、アシル化して一般式Ｉで表わされる対応するアシル化合物に変換する工程、及び／又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂する工程、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離する工程、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を塩に、とりわけ製薬的使用目的のために生理学的に許容される塩に変換する工程を含んでいても良いことを特徴とする製造方法。
【請求項２３】
式IIIの化合物が請求項１８又は１９記載の製造方法により得られることを特徴とする、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
一般式IVの化合物。
2009506094.tif 000059
（式中Halは塩素、臭素又はヨウ素を表し、及びR1、R2、R3、R4及びR5基は請求項１〜６のうち１以上の請求項に記載された通りである。）
【請求項２５】
一般式IIの化合物。
2009506094.tif 000060
（式中、R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、前記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されていても良い。
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基の定義の１つを有するか、あるいはベンジル基又はRaRbRcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dは環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基又は１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、この場合、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の２個の隣接する炭素原子及び２つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、アルキル基、アリール基及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを示し、前記アルキル基又はアリール基はハロゲンでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、
前記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を示し、好ましくはフェニル基を示し、
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは請求項１〜６記載の定義を有する。）
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式Iで表されるグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体に関する。
2009506094.tif 000003
式中、R1〜R6及びR7a、R7b、R7cは、以下に記載されるとおりであり、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む。本発明はさらに、代謝疾患治療用医薬組成物を調製する為の本発明の化合物の使用方法ならびに、本発明記載の式Iの化合物を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、本発明の化合物ならびに、医薬組成物の製造方法にも関する。
【０００２】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する化合物が、疾患の治療、特に糖尿病の治療薬として文献に提案されている。
【０００３】
グルコピラノシルオキシ及びグルコピラノシル置換芳香族基及びそれらの調製と、ＳＧＬＴ２阻害薬として可能性のある作用については、国際出願公報ＷＯ９８/３１６９７、ＷＯ０１/２７１２８、ＷＯ０２/０８３０６６、ＷＯ０３/０９９８３６、ＷＯ２００４/０６３２０９、ＷＯ２００４/０８０９９０、ＷＯ２００４/０１３１１８、ＷＯ２００４/０５２９０２、ＷＯ２００４/０５２９０３、WO２００５/０９２８７７及び米国特許出願第２００３/０１１４３９０号から公知である。
【０００４】
（発明の目的）
本発明の目的は、新規なピラノシル置換ベンゼン誘導体、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitｒo及び／又はin vivoにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対するより優れた阻害効果を有し、及び／又は薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は物理学的なより優れた特性を有するピラノシル置換ベンゼン誘導体を発見することである。
【０００５】
本発明の更なる目的は、代謝疾患、特に糖尿病の予防及び／又は治療を目的とした新規医薬組成物を提供することである。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供することを記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見から直接的に当業者とって明らかなものになるだろう。
【０００６】
（発明の対象）
本発明の第１の態様は、一般式Ｉで示されるグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩に関する。
2009506094.tif 000004
（式中、
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、前記C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はＯで置き換わっても良い。
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、前記アルキル又はアルコキシ基はフッ素でモノ-またはポリ置換されていても良く、
R3は１〜４個の置換基L２で置換されているC3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表し、又はR3は１〜４個のL２置換基で置換されたC5-7-シクロアルカノイルを表し、
R4、R5は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又はメチル-又は１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基を表し、
L１は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され、
L２は互いに独立してフッ素、塩素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され、
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択され、前記アリール基はそれぞれ独立して同一の又は異なるL１に示す基で置換されていても良く、
前記定義中記載のアリール基はフェニル又はナフチル基を意味し、記載されたように置換されていても良く、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していても良い。）
【０００７】
本発明の式Ｉで表される化合物及びその生理学的に許容可能な塩は、評価すべき薬理学的特性、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT２に対する阻害作用を有する。さらに、本発明の化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT１についても阻害作用を有しても良い。本発明の化合物の可能性のあるSGLT１に対する阻害作用と比較してSGLT２を選択的に阻害することが好ましい。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物と無機又は有機酸との生理学的に許容可能な塩に関する。
本発明は少なくとも１種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容可能な塩を含み、任意で、１以上の活性を持たない担体及び/又は希釈剤と共に構成される医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明はまた、医薬組成物の調製の為の、少なくとも１種の本発明の化合物又はその生理学的に許容可能な塩のうち１種の使用に関する。当該医薬組成物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT２の阻害に影響される疾患又は症状の治療又は予防又に適している。
【００１０】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物又はその生理学的に許容可能な塩のうちの１種の代謝性疾患の治療に適した医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物又はその生理学的に許容可能な塩のうちの１種のナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT２の阻害を目的とした医薬組成物の調製の為の使用に関する。
【００１２】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその生理学的に許容可能な塩のうち１種が１以上の活性を持たない担体及び/又は希釈剤に非科学的手法を用いて組み込まれることに特徴を持つ、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の一般式Iの化合物の製造方法にも関し、前記製造方法は、
a)本明細書に前述及び後述する一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式IIの化合物をルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、存在するいずれの保護基も同時または順次に開裂させ、
2009506094.tif 000005
（式中
R'は水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニル、を表す。前記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されていても良い。
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について前術及び後述したうちひとつの定義を有し、又はベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基を示し、とりわけアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を表し、いずれの場合も２つの隣接する置換基R8a、R8b、R8c、R8dは、環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基、又は、１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成しても良く、この場合、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の２個の隣接する炭素原子及び２つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、アルキル基、アリール基及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、及び、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを示し、前記アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、
上記、基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
及びR1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは本明細書前述及び後述の通りである。）
又は、
【００１４】
b)R6、R7a、R7b及びR7cが水素を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式IIIの化合物を加水分解し、
2009506094.tif 000006
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d及びR1〜R5は、本明細書前述及び後述の通りであるが、R8a、R8b、R8c、R8d基のうち少なくとも１つは水素ではない。）
さらに所望であれば、こうして得られた、R6が水素原子である一般式Ｉの化合物を、アシル化して一般式Ｉで表わされる対応のアシル化合物に変換、及び／又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に、とりわけ製薬的使用のために生理学的に許容される塩に変換することを特徴とする製造方法に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、一般式IIで表わされる化合物の製造方法に関する。
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（式中R'は水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、前記のアルキル又はアリール基はハロゲンによりモノ-又はポリ置換されていても良く、
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dは、環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基を形成してもよく、あるいはピラノース環の２個の酸素原子と共に、置換２,３-オキシジオキサン環、とりわけ２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成してもよく、アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アルキル基又は該アリール基はハロゲンでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
及びR1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは本明細書前述及び後述の通りである。）
ハロゲン−金属交換又は一般式IVのハロゲン−ベンジルベンゼン化合物の炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入及び続く金属交換反応によって得ることができる有機金属化合物（Ｖ）
2009506094.tif 000008
（式中、Halは塩素、臭素、ヨウ素を示し、R1〜R5は本明細書前述及び後述の通りである。）を、一般式VIのグルコノラクトンに加え、
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（式中、R8a、R8b、R8c、R8dは前述及び後述の通りである。）
及び、得られた付加物は好ましくはin situで水又はアルコールR'-ＯH（式中R'は任意で置換C1-4-アルキルを表す。）と、
酸（例えばメタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸、又は塩化アンモニウム）の存在下反応させ、さらに任意に水（R'はＨ）との反応で得られた生産物を例えば対応する酸塩化物又は酸無水物等のアシル化剤と引き続き反応させて、式IIの生成物（式II中、R’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載されているように置換されていてもよい）に変換する、製造方法に関する。
前記の中間体、とりわけ式IV、II、及びIIIの中間体も本発明の対象である。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
特に記載のない限り、基、残基及び置換基、とりわけR1〜R5、L１、L２、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8dは、本明細書前述及び後述の通りである。
残基、置換基又は基が、１つの化合物で（例えばL１及びL２のように）何度か出てくる場合、それらは同一の定義又は異なる定義を有していてもよい。
本発明の化合物の基及び置換基それぞれのいくつかの好ましい定義は以下に記載する。
【００１７】
-Ｏ-R3基は-CH2-ブリッジに対してフェニル環のメタ又はパラ位にあるのが好ましい。以下の式I.１及びI.２に相当し、特に式I.２が好ましい。
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【００１８】
R1基は好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシを表し、当該C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はＯで置き換わっても良い。
【００１９】
特に好ましいR1の定義は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-３-イルオキシ及びテトラヒドロピラン-４-イル-オキシであって、とりわけメチル及び塩素である。
好ましいR2基の定義は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００２０】
特に好ましいR2基の定義は、水素、フッ素、メトキシ、エトキシ及びメチルであり、とりわけ水素である。
【００２１】
好ましいR3基の定義は、C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イルであり、１又は２つの置換基L２で置換されており、とりわけ１つの置換基L２で置換されたシクロペンチル及びシクロヘキシルである。加えて、好ましいR3基の定義はシクロペンタノニル又はシクロヘキサノニルであって、これらは１または２つの置換基L２で置換されていても良い。
【００２２】
とりわけ好ましいR3の定義の例は２-ヒドロキシ-シクロプロピル、２-ヒドロキシ-シクロブチル、３-ヒドロキシ-シクロブチル、２-ヒドロキシ-シクロペンチル、３-ヒドロキシ-シクロペンチル、２-ヒドロキシ-シクロヘキシル、３-ヒドロキシ-シクロヘキシル、４-ヒドロキシ-シクロヘキシル、２-メトキシ-シクロプロピル、２-メトキシ-シクロブチル、３-メトキシ-シクロブチル、２-メトキシ-シクロペンチル、３-メトキシ-シクロペンチル、２-メトキシ-シクロヘキシル、３-メトキシ-シクロヘキシル、４-メトキシ-シクロヘキシル、１-ヒドロキシメチル-シクロペンチル、１-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル、１-メトキシメチル-シクロペンチル、１-メトキシメチル-シクロヘキシル、４-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-３-イル、４-メトキシ-テトラヒドロフラン-３-イル、３-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-４-イル及び４-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-３-イルであり、さらにもう１つの置換基L２で置換されていても良い。とりわけ好ましいR3の定義のさらなる例は２-オキソ-シクロペンチル及び２-オキソ-シクロヘキシルであり、さらにもう１つの置換基L２で置換されていても良い。
【００２３】
R3基が置換基L2（水酸基、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ又はジ(C1-3-アルキル)-アミノ）を有するテトラヒドロフラニル-又はテトラヒドロピラニル環を表す場合には、この置換基L2は好ましくはテトラヒドロフラニル-又はテトラヒドロピラニル環の、酸素原子の隣の炭素原子に結合していないことが好ましい。
【００２４】
好ましくはL１基は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、水酸基、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択される。
とりわけ好ましくはL１基はフッ素、塩素、水酸基、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択され、とりわけメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択される。
【００２５】
L２基は互いに独立してフッ素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルコキシカルボニルから選択されることが好ましい。
【００２６】
とりわけ好ましくは、L２基はフッ素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルコキシカルボニルから選択され、さらに好ましくは水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される。
【００２７】
R4基は水素及びフッ素であることが好ましく、特に水素であることが好ましい。
R5基は水素及びフッ素であることが好ましく、特に水素であることが好ましい。
【００２８】
本発明においてR6基は、好ましくは水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルを表し、好ましくは水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル又はC1-6-アルキルカルボニルと表さされ、特に好ましくは水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、最も特に好ましくは水素である。
【００２９】
置換基R7a、R7b、R7cは好ましくは互いに独立して水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル又は(C1-8-アルキル)カルボニル、とりわけ好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最もとりわけ好ましくはR7a、R7b及びR7cは水素である。
【００３０】
式Iの化合物のうち、本発明におけるR6、R7a、R7b及びR7cが水素以外のもの、例えばC1-8-アルキルカルボニルである場合には、R6、R7a、R7b及びR7cが水素を表す式Iの化合物の合成の中間生産物として適しており好ましい。
【００３１】
一般式Iの化合物は式I.２a〜I.２dから選択されることがとりわけ好ましく、特にI.２cであって、互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びその塩を含む。
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（式中、R1〜R6及びR7a、R7b、R7c基は、前述の定義の１つを有するが、とりわけ好適なものとして挙げた定義の１つを有するもので、特に
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換したメチル基、１〜３個のフッ素原子で置換したメトキシ基、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシを表し、前記C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はＯで置き換わっても良い。R1は特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-３-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-４-イル-オキシを表し、
R2は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチルを表し、とりわけ水素を表し、
R3はC3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表し、とりわけ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又は１〜４個の置換基L２で置換されたテトラヒドロピラン-４-イルを表し、又はR3はシクロペンタニル又は１又は２個のL２置換基で置換されたシクロヘキサノニルを表す。
R4は水素又はフッ素を表し、特に水素を表し、
R5は水素又はフッ素を表し、特に水素を表し、
L１は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、水酸基、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノの中から選択され、とりわけ、フッ素、塩素、水酸基、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノの中から選択され、最も好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノの中から選択され、
L２は互いに独立してフッ素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルキルオキシカルボニルから、とりわけ水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択され、
R6は水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、最も特に好ましくは水素を表す。
R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表し、とりわけ好ましくは水素を表す。）
【００３２】
前述の変形例によれば、他の好ましい化合物は式中置換基-Ｏ-R3を有するフェニル基は少なくとも１つの他の置換基R4及び/又は水素と異なるR5を有する。この変形例によれば、とりわけ好ましい化合物は置換基R4がフッ素である化合物である。
【００３３】
以下の実験セクションに記載した一般式１で表される化合物及びその誘導体において、前記R6が水素以外の本発明における定義を有し、とりわけ前記R6がアセチル、エトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを表すものは、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物を含み、本発明の他の変形例にしたがって好ましい。
【００３４】
本発明の製造方法において、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書において上記定義した通りであることが好ましい。さらに、R'はH、C1-3-アルキル又はベンジルを表し、とりわけH、エチル又はメチルを表す。R8a、R8b、R8c及びR8d基は互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジルを表し、とりわけ、H、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表す。
【００３５】
本発明はまた本発明の化合物の合成における中間生成物又は出発物質としての、一般式IV、とりわけ一般式IV'で表される化合物に関する。
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（式中Halは塩素、臭素又はヨウ素を表し、及びR1、R2、R3、R4及びR5基は前記定義の通りである。とりわけ、R1、R2、R3、R4及びR5基は以下の式I.２a〜I.２dで示される意味を有することが好ましい。）
【００３６】
本発明はまた一般式II、特に一般式II’で表される化合物に関する。
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（式中R'、R8a、R8b、R8c、R8d、R1、R2、R3、R4及びR5は前記及び後記定義の通りであり、とりわけ式中R'はH、C1-3-アルキル又はベンジル、特にH、エチル又はメチルを表し、及びR8a、R8b、R8c及びR8dは互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジル、特にH、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表し及びR1、R2、R3、R4及びR5基は前記定義の通りである。これらの化合物は本発明の化合物の合成における中間生成物又は出発物質として提供される。とりわけ、R1、R2、R3、R4及びR5基は以下の式I.２a〜I.２dで示される定義を有することが好ましい。）
【００３７】
本発明の化合物を記載するために前記及び後記で使用されるいくつかの用語を以下により厳密に定義する。
【００３８】
ハロゲンという用語は、F、Cl、Bｒ及びIから、とりわけF、Cl及びBｒから選ばれた原子を表す。
【００３９】
C1-n-アルキルという用語は、前記ｎは１〜１８の値を有してもよく、飽和、分岐又は直鎖の１〜n個のC原子を有する炭化水素基を表す。そのような基の例にはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル等を含む。
【００４０】
C2-n-アルキニルという用語は、前記ｎは３〜６の値を有し、分岐又は直鎖の、２〜n個のC原子を有し、及びC≡C３重結合を有する炭化水素基を表す。そのような基の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル、５-ヘキシニル等を含む。特に記載のない限り、アルキニル基は分子の残りに１位のC原子を介して結合する。従って、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル等のような用語は１-プロピン-１-イル、２-プロピン-１-イル、１-ブチン-１-イル等の用語と同義である。C2-n-アルケニル基類についても同様である。
【００４１】
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-Ｏ基を表し、前記C1-n-アルキルは前記定義のとおりである。そのような基の例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、iso-ペントキシ、neo-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、iso-ヘキソキシなどを含む。
【００４２】
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O)基を表し、前記C1-n-アルキルは前記定義に従う。そのような基の例はメチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、iso-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、iso-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、iso-ペンチルカルボニル、neo-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、iso-ヘキシルカルボニル等を含む。
【００４３】
C3-n-シクロアルキルという用語は、飽和モノ-、bi-、tri-又は３〜n個のC原子を有するスピロカルボサイクリック基を表す。そのような基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、ビシクロ[３.２.１.]オクチル、スピロ[４.５]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどを含む。好ましくはC3-7-シクロアルキルという用語は飽和モノサイクリック基類を表す。
【００４４】
C5-n-シクロアルケニルという用語はC5-n-シクロアルキル基を表し、前記C5-n-シクロアルキル基は本明細書において上記定義した通りであり、さらに少なくとも一つの不飽和C=C二重結合を有するものを表す。
【００４５】
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=Ｏ)基を表し、前記C3-n-シクロアルキルは本明細書において上記定義した通りである。
【００４６】
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は同一の又は２又は３つの異なるアルキル基を有するシリル基から構成される。
【００４７】
ジ-(C1-3-アルキル)アミノという用語は同一の又は２つの異なるアルキル基を有するアミノ基から構成される。
【００４８】
アリールという用語は、好ましくはナフチル又はフェニルを表し、より好ましくはフェニルを表す。
【００４９】
上記及び下記で使用される構造式における名称は、フェニル基のような環状基の置換基の結合が環状基の中央に見られるが、特に述べない限り、この置換基は水素原子を有する環状基のどの位置に結合していても良いことを表す。
【００５０】
本発明の化合物は基本的に公知の合成方法を用いて得ることができる。当該化合物は、下記の本発明による方法で得ることが好ましく、その方法を以下詳細に述べる。
【００５１】
本発明の式IIのグルコース誘導体は所望するベンジルベンゼン化合物を有機金属化合物(スキーム１)の形で加えることによりD-グルコノラクトン又はその誘導体から合成しても良い。
【００５２】
スキーム１:グルコノラクトンへの有機金属化合物の付加
2009506094.tif 000018
スキーム１の反応は、一般式IVのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物（式中、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を示す）を出発物質として行うことが好ましい。ハロ芳香族化合物IVを出発物質として、いわゆるハロゲン−金属交換反応によって又は炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入によって、対応する有機金属化合物（Ｖ）を生成することができる。臭素又はヨウ素置換芳香族基のハロゲン−金属交換は、例えば、ｎ−、sec-又はtert-ブチルリチウム等のような有機リチウム化合物で行うことができ、結果、対応するリチウム塩芳香族基を得る。同様なマグネシウム化合物も、臭化イソプロピルマグネシウム又はジイソプロピルマグネシウム等のような適切なグリニャール化合物を用いてハロゲン−金属交換することで生成することができる。反応温度は好ましくは０〜-１００℃、特に好ましくは-１０〜-８０℃で、不活性溶媒中で反応を行うことが好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン又は塩化メチレンあるいはこれらの混合物中で行うことが好ましい。こうして得られたマグネシウム化合物又はリチウム化合物は、例えば三塩化セリウム等のような金属塩で任意に金属交換（transmetallised）して付加に適する他の有機金属化合物（Ｖ）を形成してもよい。あるいは、ハロ芳香族化合物IVの炭素−ハロゲン結合中に金属を挿入することによって有機金属化合物（Ｖ）を調製することもできる。これに適しているのは、例えばリチウム又はマグネシウム等の金属である。有機金属化合物Ｖを式VIで表されるグルコノラクトン又はその誘導体に付加するには、不活性溶媒又はその混合物中で、好ましくは温度０〜-１００℃、特に好ましくは-３０〜-８０℃で行うことが好ましく、式IIの化合物が得られる。このリチオ化反応及び／又はカップリング反応も低温にならないようにマイクロリアクター及び／又はマイクロミキサで行うのがよい。例えばＷＯ２００４/０７６４７０記載の方法と同様である。
金属化フェニル基を適切に保護されたグルコノラクトンに付加するために好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物が挙げられる。さらなる補助剤は用いずに反応を行うこともできるし、あるいは、カップリングパートナーが非反応性の場合は、例えばBF3*ＯEt2又はMe3SiCl等のようなルイス酸の存在下で行ってもよい（M.Schlosser著「Organometallics in Synthesis」John Wiley&Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、１９９４参照）。R8a、R8b、R8c及びR8d基の好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリルで、特に好ましくは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４-メトキシベンジル及びベンジルである。R8a、R8b、R8c及びR8dからなる群の、隣接する２つの基が結合する場合、これらの２つの基は、ベンジリデンアセタール、４-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタール、ジイソプロピルシリリデンケタール基の一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣接する酸素原子とブタンの２位及び３位を介して結合する２，３-ジメトキシ-ブチレン基を構成することが好ましい。R’基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。R’基は、有機金属化合物Ｖ又はその誘導体をグルコノラクトンVIに付加後、挿入される。そのために、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸又は塩酸等の酸の存在下で、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコール又は水等で反応溶液を処理する。
【００５３】
式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換によって、あるいは、少なくとも有機合成における専門家の文献から公知である方法を用いて行えばよい（とりわけJ.March著「Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure」第４版、John Wiley&Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、１９９２及び当該著書に引用の文献を参照）。さらに特定するならば、芳香族化合物の合成の為の遷移金属及び有機金属化合物の使用は異なる小論中に詳説されている(例えば、L.Brandsma、S.F.Vasilevsky、H.D.Verkruijsse著「Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis、Springer-Verlag」、ベルリン/ハイデルベルグ、１９９８;M.Schlosser著「Organometallics in Synthesis」、John Wiley & Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、１９９４, P.J.Stang、F.Diederich著「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、Wiley-VCH社出版、ヴァインハイム、１９９７及び当該著書に引用の文献参照)。下記に記載の合成方法は一例として示すものである。
【００５４】
スキーム２:ジアリールケトンの合成
2009506094.tif 000019
スキーム２では、式IV及びIVaのハロ芳香族化合物の合成がそれぞれ、塩化ベンゾイルと第二の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツ反応によるアシル化条件又はその変形例を適用して行われる際に使用される前駆化合物の調製について示している。第二の芳香族基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン、Ｏ-C1-4-アルキル、又は互換性のない残基が保護又は遮蔽されていてもよいＯ-R3から選択される置換基Ｕを有する。この典型的な反応は広い基質範囲を有し、通常、触媒の存在下で、例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のような触媒を触媒又は化学量論的量で使用して行う。塩化ベンゾイルの代わりに、対応するカルボン酸、無水物、エステル又はベンゾニトリルを同様に使用しても良い。反応は好ましくは例えばジクロロメタン及び１、２-ジクロロエタンのような塩素化炭化水素中で、-３０〜１２０℃、好ましくは３０〜１００℃の温度で行う。しかしながら、溶媒を用いない反応又は電子レンジ内の反応もまた可能である。
スキーム３:ジアリールメタン類の合成及びありうるその前駆化合物
2009506094.tif 000020
【００５５】
スキーム３において、"Alk"という用語はC1-3-アルキルを表し、各置換基Rは互いに独立してH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシからなる置換基から選択され、残りの置換基R1〜R5は、前記明細書で定義されたとおりである。スキーム３は例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、擬ハロゲン基（例えばトリフルオロメタンスルホン酸のような）O-C1-4-アルキル、又は互換性のない残基が保護又は遮蔽されていてもよいO-R3のような置換基から選択される残基Ｕを有する金属化フェニル基から始まるジアリールメタン及びそのありうる前駆化合物の合成について図解している。リチウム又はマグネシウムで置換された芳香族化合物は、塩素化、臭素化又はヨウ素化芳香族化合物から、例えばブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物又はジイソプロピルマグネシウムを用いたハロゲン金属交換反応又は元素状態の金属をハロゲン−炭素結合に挿入することによって合成してもよい。例えばボロン酸、ボロン酸エステル、又はジアルキルアルルボランのような対応するボロン置換化合物はこれらの金属化フェニル基から、ボロン酸エステル又はその誘導体のようなボロン求核試薬を用いた反応により得ることが出来る。さらに、ボリル化芳香族化合物はまた、対応するハロゲン化又は擬ハロゲン化前駆体及び二ホウ素又はボラン化合物から、例えばパラジウムのような遷移金属を触媒として用いた反応により調製してもよい(例えば、Tetrahedron Lett. ２００３ p.４８９５-４８９８ 及びこの中に引用されている文献参照)。フェニル化合物で置換されたリチウム又はマグネシウムをベンズアルデヒドに付加し（ステップ３）、安息香酸エステル類及び安息香酸類又は、例えばワインレブタイプのようなベンズアミド、ベンゾニトリル類、又は塩化ベンゾイルのようなその誘導体類 (ステップ４)に付加する。これらの反応は、更なる遷移金属触媒又は主に、例えばセリウム、亜鉛のような他の金属への金属交換反応無しに行われるが、時には、後者の代替手段の１つを使用することが有利である場合もある。臭化アリール酸をロジウム触媒を用いて、ベンズアルデヒド類に付加することにより、各ジアリールメタノールを得る(例えばAdv. Synth. Catal. ２００１、p.３４３-３５０ 及びこの中に引用されている文献参照)。さらに、アリールホウ酸、そのエステル類、ジアルキルアリールボラン類又はアリールトリフルオロボラン類はパラジウムのような遷移金属を媒介して塩化ベンゾイルと結合させ、複合体又はその塩はジアリールケトンを得る。金属化フェニル基類は塩化ベンジル、臭化ベンジル、またはヨウ化ベンジルのようなベンジル求電子試薬と反応させ、ジアリルメタンを得ることが出来る。リチウム又はマグネシウムで誘導退化したフェニル化合物は好ましくは、しかしながら必ずしも必要でないが、銅、鉄、又はパラジウムのような遷移金属の存在下で反応させる(例えばOrg. Lett. ２００１、３、２８７１-２８７４及びその中で引用されている文献参照)。リチウム又はマグネシウムから、例えばボロン、スズ、シリコン又は亜鉛への金属交換反応は、対応する例えば芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン類、又は亜鉛化合物をそれぞれ与え、これらの化合物は例えばベンジルハロゲン化物、リン酸塩、硫酸塩又は安息香酸エステル類���ようなベンジル求電子試薬とカップリングする。反応は例えばパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄のような遷移金属の存在下行われる(Tetradron Lett.２００４、p.８２２５-８２２８及びその中で引用されている文献参照)。
【００５６】
スキーム４:ジアリールケトン類およびジアリールメタノール類のジアリールメタン類への還元
2009506094.tif 000021
スキーム４において、置換基RはC1-3-アルキル又はアリールを表し、前記残りの置換基R1〜R5は前記定義の通りである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発してジアリールメタンには１又は２つの反応工程で到達可能である。Uはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルフォネートのような擬ハロゲン基類、Ｏ-C1-4-アルキル、又はＯ-R3からなる基より選択され、非融和性基は保護又はマスクされる。ジアリールケトンは対応するジフェニルメタノールを介して２段階で又は１段階でジアリールメタンに還元される。２段階の変形例として、ケトンは例えば金属水素化物（例えばNaBH4、LiAlH4又はiBu2AlHのような）のような還元剤を用いて還元し、アルコールを形成する。結果として生じたアルコールはBF3*ＯEt2トリフルオロ酢酸、InCl3又はAlCl3のようなルイス酸の存在下、Et3SiH、NaBH4、又はPh2SiClHのような還元剤を用いて所望のジフェニルメタンに変換することが出来る。１段階の工程はケトンから出発し、例えばEt3SiHのようなシラン、例えばNaBH4のような水素化ホウ素又はLiAlH4のような水素化アルミニウムと共に、例えばBF3*ＯEt2、tris (ペンタフルオロフェニル)-ボラン、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス酸の存在下反応させジフェニルメタンを得る。反応は好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、トルエン、又はアセトニトリルのような溶媒中で、-３０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の反応温度で行う。別の実施可能な合成方法の１つは、Pd-木炭のような遷移金属触媒の存在下での水素による還元である。ウォルフ−キシュナー又はその変形による還元も可能である。最初に、ヒドラジン又は例えば１,２-ビス（t-ブチルジメチルシリル）ヒドラジンのようなヒドラジン誘導体を用いて、ケトンをヒドラゾンに変換し、強塩基反応条件と加熱により分解してジフェニルメタンと窒素を生成する。この反応は１段階の反応で行ってもよいし、あるいは、２つの反応段階に分けてヒドラゾン又はその誘導体を単離してから行ってもよい。好適な塩基としては、例えばKＯH、NaＯH又はKＯtBu等が挙げられ、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSＯ、２-(２-ブトキシエトキシ)エタノール又はt-ブタノール等の溶媒を用いる。溶媒を用いない反応も可能である。この反応は、温度２０〜２５０℃、好ましくは８０〜２００℃で行う。ウォルフ−キシュナー還元の塩基条件のかわりに、酸条件下で起きるクレメンゼン還元があるが、これも本件で使用可能である。ジアリールメタノール中のアルコール基は例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、リン酸、又は硫酸のような遊離基に変換され、引き続きジアリールメタンを形成する還元段階は有機化学分野の文献に広く記載されている。対応するジアリールメタンを形成するためのカルボニル基又は例えばヒドロキシルのようなベンジル遊離基の還元は水素を還元剤として例えばパラジウム、ニッケル、ロジウム、又はプラチナのような遷移金属触媒の存在下行われる。
【００５７】
一般式Iの化合物を調製する為に、本発明の製造方法a)において、前記明細書記載の通りに得た一般式IIの化合物ははルイス酸又はブレンステッド酸の存在下、還元剤と反応させる。
2009506094.tif 000022
（式中、R'、R1〜R5は上記明細書に記載された通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8dは上記明細書に記載された通りであり、互いに独立し、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し、又は各々２つの隣接するR8a、R8b、R8c、R8d基はベンジリデンアセタール、ジイソプロピルシリリデンケタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の２及び３位を解してピラノース環の酸素原子と結合した２，３-ジメトキシ-ブチレン基と結合し、及びそれらと置換ジオキサンを形成する。）
【００５８】
この反応に好適な還元剤としては、例えば、トリエチル-、トリプロピル-、トリイソプロピル-又はジフェニルシラン等のシラン類、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウム等が挙げられる。還元は、例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の好適なブレンステッド酸、あるいは、例えば三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート又はヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、あるいはそれらを使わずに行われる。使用する還元剤及び酸に応じて、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はこれらの混合物等の溶媒中、-６０℃〜１２０℃で反応を行えばよい。特に好適な試薬の組合せの１つとして、例えば、トリエチルシランと三フッ化ホウ素エーテラートからなる組合せが挙げられるが、これはアセトニトリル又はジクロロメタン中、-６０℃〜６０℃で使用するのが好都合である。さらに、前述の変換を行うには、例えば、パラジウム−木炭又はラネーニッケル等の遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸等の溶媒中で水素を使用することもできる。
【００５９】
あるいは、本発明による方法ｂ）にしたがって式Ｉの化合物を調製するには、下記一般式IIIの化合物において、前記保護基が開裂される。
2009506094.tif 000023
（式中、R1〜R5は前記明細書で定義したとおりであり、
R8a〜R8dは本明細書で定義した保護基の１つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、前記明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。）
使用されているどのアシル保護基も、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で加水分解により開裂させる。トリフルオロアセチル基は、塩酸等の酸を用いて、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、５０〜１２０℃で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム溶液を用いて、任意であるがテトラヒドロフラン又はメタノール等の溶媒の存在下、０〜５０℃で処理することによって開裂させることが好ましい。
【００６０】
アセタール又はケタール保護基が使用されている場合は、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で加水分解により開裂させる。
【００６１】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールのような低級アルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂させる。水性溶媒又はアルコール系溶媒において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の酸も好適である。有機溶媒中での開裂、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの有機溶媒中では、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等のようなフッ化物試薬の使用も適している。
【００６２】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の好適な溶媒中、任意で塩酸等の酸を加えて、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、１〜７barの水素圧、好ましくは３〜５barの水素圧で、例えば水素を用いて水素化分解で開裂させることが有利である。２,４-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂させるのが好ましい。
【００６３】
t-ブチル基又はt-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で処理するか、あるいはヨードトリメチルシランで処理して開裂することが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使ってもよい。
【００６４】
本明細書における上記の反応において、エチニル、水酸基、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応基も、従来からの保護基で反応中は保護することができ、反応後は再び開裂される。
【００６５】
例えば、エチニル基の保護基はトリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びトリイソプロピルシリルのような）又はジアルキル-ヒドロキシメチル（例えば２-ヒドロキシイソプロピル-２-イルのような）であってよい。
【００６６】
例えば、水酸基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよい。
【００６７】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２、４-ジメトキシベンジル基であってよい。
【００６８】
さらに、得られた一般式Iの化合物は前記の通りそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離して得てもよい。したがって例えば、シス/トランス混合物はシス及びトランス異性体に分離し、及び少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離される。
【００６９】
従って、例えば、クロマトグラフィーによってシス／トランス混合物をシス異性体及びトランス異性体に分離することができ、また、ラセミ体として得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」第６巻、Wiley Interscience（１９７１）参照）によって光学異性体に分割することができる。また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶(fractional crystallization)によって、それぞれの物理化学的相違を基にしてジアステレオ異性体に分割することができる。また、化合物がラセミ体の形で得られた場合、上記のように引き続きエナンチオマーに分離することができる。
【００７０】
エナンチオマーはキラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶または例えば光学活性物質と反応させ、塩又はラセミ化合物とのエステル類やアミド類のような誘導体を形成させることにより分離することが好ましく、前記光学活性物質はとりわけ酸及び活性化された誘導体又はそのアルコール類であることが好ましく、及びこうして得られたジアステレオマー異性の塩又は誘導体類のの混合物を例えば溶解度の違いに基づいて、好適な薬剤を反応させることにより、単一のジアストレオメトリック塩又は誘導体から遊離鏡像体が放出されることにより分離することが好ましい。常用される光学活性酸は例えばD-及びL-型酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフルスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸であってよい。光学活性アルコールは例えば、(+)又は(-)-メントール及びアミド類の光学活性アシル基、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってよい。
【００７１】
さらに、式Iの化合物はその塩、とりわけ製剤的使用のために生理学的に許容可能な無機又は有機酸との塩に加工してもよい。本目的の為に使用される酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸である。
【００７２】
さらに、得られた化合物は混合物、例えば１:１又は１:２の比率でアミノ酸、とりわけプロリンやフェニルアラニンのようなアルファーアミノ酸との混合物に加工してもよく、前記混合物は高い結晶化度のようなとりわけ好ましい特性を有する。
【００７３】
本発明の化合物は以下に後述の実施例に記載された方法によっても有利に得ることが出来るが、前記方法は本目的のために当業者にとって文献から公知の方法、例えばWＯ９８/３１６９７、WＯ０１/２７１２８、WＯ０２/０８３０６６、WＯ０３/０９９８３６及びWＯ２００４/０６３２０９に記載された方法と併せて用いてもよい。
【００７４】
すでに述べたように、本発明の一般式Iの化合物及び生理学的に許容可能なその塩は有用な薬理学的特性を有し、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT２に対する阻害作用を有する。
【００７５】
新規化合物の生物学的特性は以下のように検討した。
【００７６】
物質のSGLT-２活性阻害能はCHO-K１細胞株(ATCCNo.CCL６１)又はその代わりにHEK２９３細胞株(ATCCNo.CRL-１５７３)において組んだ試験において立証してもよく、前記細胞株にはヒトナトリウムグルコース共輸送体IIのシークエンスをコードするcDNA(Genbank Acc. No. NM_００３０４１)(CHO-hSGLT２又はHEK-hSGLT２)を含む発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL accession number L３６８４９)が安定に形質移入される。これらの細胞株はナトリウム依存的に14C-標識アルファ-メチル-グリコピラノシド(14C-AMG、Amersham)を細胞内に運ぶ。
【００７７】
SGLT-２アッセイは以下のように行った。CHO-hSGLT２細胞は１０％ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を含むHam's F１２培地(Bio Whittaker)中で培養し、HEK２９３-hSGLT２細胞は１０％ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を含むDMEM培地中で培養した。
細胞はPBSで２回洗浄し、続いてトリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコから剥離した。細胞培養培地を添加した後、細胞を遠心分離し、培養培地で再懸濁し、セルカウンター（Casy cell counter）で細胞数を数えた。そして１ウェルあたり４０,０００個の細胞をpoly-D-lysineでコーティングした、白色９６-穴プレートに播種し、３７℃、５％CO2環境下で一晩インキュベートした。細胞はアッセイバッファー(ハンクス液（Hanks Balanced Salt Solution）１３７mM NaCl、５.４mM KCl、２.８mM CaCl2、１.２mM MgSO4及び１０mM HEPES(pH７.４)、５０μg/mlゲンタシン)２５０μlで２回洗浄した。アッセイバッファー２５０μl及び試験化合物５μlを各ウェルに加え、次にプレートをさらに１５分間インキュベーター中でインキュベートした。１０％ DMSO５μlをネガティブコントロールとして使用した。反応は14C-AMG(０.０５μCi)５μlを各ウェルに加えることで開始した。３７℃、５％CO2環境下で２時間インキュベートした後、細胞を再びPBS (２０℃) ２５０μlで洗浄し、０.１N NaOH ２５μl ３７℃で５分間処理し溶解させた。マイクロシンチ（Micro Scint２０, Packard) ２００μlを各ウェルに加え、さらに３７℃で２０分間インキュベーションを続けた。このインキュベーションの後、吸収された14C-AMGの放射活性をトップカウント(Topcount, Packard)で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定した。
【００７８】
ヒトSGLT１への選択性を測定する為にアナログ試験を設定し、前記試験ではhSGLT１のcDNA (Genbank Acc.No.NM０００３４３)をhSGLT２のcDNAの代わりにCHO-K１又はHEK２９３に発現させた。
【００７９】
本発明の一般式Iの化合物は例えば１０００nM未満のEC５０値を有し、とりわけ２００nM未満であり、最も好ましくは５０nMである。
【００８０】
SGLT活性を阻害するという観点において、本発明の一般式Iの化合物及び対応する薬剤的に許容可能なその塩は理論的にはSGLT活性、とりわけSGLT-２活性の阻害により影響を受けるすべての症状又は疾患の治療及び/又は予防的治療に適している。従って、本発明の化合物は疾患、特に代謝性疾患又はI型及びII型の真性糖尿病のような症状、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎障害、神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、動脈硬化性疾患（macroangiopathies））、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン耐性、代謝性症候群、異なる原因から起こる異脂肪血症、粥状動脈硬化症及び関連する疾患、肥満症、高血圧、急性心不全、浮腫、高尿酸血症の予防又は治療特に適している。これらの物質はまた、例えば膵臓β細胞のアポトーシスやネクローシスのようなβ細胞の変性を防ぐのに適している。前記物質はまた、膵臓細胞の機能を促進し又は修復するのに適しており、膵臓β細胞の数と大きさを増加させるのにも適している。本発明の化合物はまた利尿薬または高血圧治療薬として使用しても良く、急性腎障害の予防と治療に適している。
【００８１】
とりわけ、本発明の化合物は、生理学的に許容可能なその塩を含み、糖尿病、とりわけI型及びII型真性糖尿病及び/又は糖尿病の合併症の予防又は治療に適している。
【００８２】
治療又は予防のために相当する活性に達成する為に必要な投与量は、通常、投与された化合物、患者、疾病または症状の性質と危険性および投与の頻度、患者の医師の決定に依存する。便宜上、投与量は静脈投与の場合だと１〜１００mg、好ましくは１〜３０mgであり、及び経口投与の場合は１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mg、いずれの場合も１日１〜４回投与する。この目的のために、本発明にしたがって調製された式Ｉの化合物は、任意であるが他の活性物質と一緒にして、１種以上の従来からの不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリールアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪含有物質、あるいはこれらの好適な混合物等と共に処方して、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの生薬を作製することができる。
【００８３】
また、本発明の化合物は、とりわけ前記の疾病や症状の治療及び／又は予防を目的として、他の活性物質とともに使用することができる。このような組合せに好適な有効成分としては、例えば、記載した徴候の中の１つについて、本発明によるＳＧＬＴ拮抗薬の治療効果を増強させる有効成分、及び／又は、本発明のＳＧＬＴ拮抗薬の投与量を減らすことができる有効成分が挙げられる。このような組合せに適した治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素化合物類（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡR-ガンマ作動薬（例えばGI２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡR-ガンマ／アルファモジュレータ（例えばKRP２９７）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰ-IV阻害剤（例えばLAF２３７、MK-４３１）、アルファ２−拮抗薬、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ-１及びその類似物（例えばエキセンディン-４）又はアミリン等の抗糖尿病剤が挙げられる。また、このリストには、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中で規制のなくなったグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤もしくはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤もしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ-レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン）等の脂質低下剤、フィブラート系薬剤（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡR-アルファ作動薬、ＰＰＡR-デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアヴァシミブ（avasimibe））、又は例えばエゼチミブ等のコレステロール再吸収阻害剤、例えばコレスチラミン等の胆汁酸結合物質、回腸への胆汁酸輸送の阻害剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤などのＨＤＬを上昇させる化合物、あるいは肥満治療の有効成分で、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ-１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ-４１８７９０もしくはＡＤ-９６７７等のβ３−作動薬、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬などが含まれる。
【００８４】
さらに、例えばＡ-II拮抗薬もしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬、中枢作用性の抗高血圧薬、α-２-アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等の高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に効果を及ぼす医薬品、又はこれらを組合せたものと本化合物を共に使用することが好適である。アンギオテンシンII受容体拮抗薬の例としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート（eprosartanmesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-３１７４、L-１５８８０９、EXP-３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-３-６７１、GA-０１１３、RU-６４２７６、EMD-９０４２３、BR-９７０１等が挙げられる。アンギオテンシンII受容体拮抗薬は高血圧症や糖尿病の合併症の治療又は予防用として好ましく使用され、ヒドロクロロチアジドのような利尿剤とともに用いることが多い。
尿酸生成抑制薬又は尿酸排泄促進薬と組み合わせは痛風の治療又は防止に適している。
【００８５】
GABA-受容体拮抗薬、Naチャンネル遮断薬、トピラメート、プロテインキナーゼC阻害薬、糖化最終産物阻害薬又は、アルドース還元酵素阻害薬との組み合わせは糖尿病の合併症の治療又は防止に適している。
【００８６】
前記の組合せパートナーの投与量は、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１までで有効である。
【００８７】
そのため、本発明のもう一つの態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することによって効果のある疾病又は症状の治療又は予防に好適な医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、上記有効成分のうちの少なくとも１種をパートナーとして組合せて使うことに関する。これらの疾病又は症状とは、好ましくは代謝性障害、とりわけ前記に挙げた疾患又は症状の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病の合併症である。
【００８８】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の活性物質とともに使う場合、同時でも交互でもよいが、短時間のうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、２種の活性物質を一緒にして患者へ投与するが、この２種の有効成分を交互に投与する場合は、２種の成分は１２時間以内、とりわけ６時間以内に患者に投与する。
【００８９】
従って、本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、前記の組合せパートナーとしての有効成分を少なくとも１種、さらには任意で１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９０】
従って、例えば、本発明の医薬組成物は本発明の式I又は生理学的に許容可能なその様な化合物の塩および少なくとも１つのアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストの組み合わせ、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤の組み合わせからなる。
【００９１】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、組合せに用いる付加的有効成分は、単一の調剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在していてもよいし、あるいは、いわゆる「キットオブパーツ（kit-of-parts）」として２つの同一又は異なる調剤に別々に存在させてもよい。
【００９２】
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。「周囲温度」という用語は、２０〜２５℃の範囲の温度を表す。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
【００９３】
（出発物質の調製）
実施例I
2009506094.tif 000024
(５-ブロモ-２-クロロ-フェニル)-(４-メトキシ-フェニル)-メタノン
３８.３mlの塩化オキサリルと０.８mlのジメチルホルムアミドを、１００gの５-ブロモ-２-クロロ-安息香酸と５００mlのジクロロメタンとの混合物に添加する。反応混合物を１４時間攪拌した後、濾過を行い回転式エバポレータですべての揮発性成分を留去する。残渣を１５０mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を-５℃まで冷却し、４６.５gのアニソールを添加する。その後、温度が５℃を超えないようにしながら５１.５gの三塩化アルミニウムをバッチ式で添加する。１〜５℃でさらに１時間攪拌して、溶液を氷に投入する。有機相を取り除き、水性相をジクロロメタンでさらに３回抽出する。有機相を併せて、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をエタノールで再結晶させる。
収量:８６.３g(理論量の６４％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=３２５/３２７/３２９(Br+Cl)[M+H]+
【００９４】
以下の化合物は実施例Iと同様にして得られる。
(１)(５-ブロモ-２-メチル)-(４-メトキシ-フェニル)-メタノン
2009506094.tif 000025
質量スペクトラム(ESI+):m/z=３０５/３０７(Br)[M+H]+
【００９５】
実施例II
2009506094.tif 000026
４-ブロモ-１-クロロ-２-(４-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
８６.２gの(５-ブロモ-２-クロロ-フェニル)-(４-メトキシ-フェニル)-メタノンと１０１.５mlのトリエチルシランを７５mlのジクロロメタンと１５０mlのアセトニトリルに溶解した溶液を、１０℃まで冷却する。その後、攪拌しながら、温度が２０℃を超えないように５０.８mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。周囲温度で溶液を１４時間攪拌してから、さらに９mlのトリエチルシランと４.４mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。溶液を４５〜５０℃でさらに３時間攪拌し、周囲温度まで冷却する。２８gの水酸化カリウムを７０mlの水に溶解した溶液を添加し、混合物を２時間攪拌する。さらに、有機相を取り除き、水性相をジイソプロピルエーテルでさらに３回抽出する。有機相を併せて、２Ｍ水酸化カリウム溶液で２度洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で１度洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒分を取り除いた後、残渣をエタノール中に攪拌し、再度分離させ６０℃で乾燥させる。
収量:５０.０g(理論量の６１％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=３１０/３１２/３１４(Br+Cl)[M+H]+
【００９６】
以下の化合物は実施例IIと同様にして得られる。
(１)(５-ブロモ-２-メチル)-(４-メトキシ-フェニル)-メタン
2009506094.tif 000027
質量スペクトラム(EI):m/z=２９０/２９２(Br)[M]+
【００９７】
実施例III
2009506094.tif 000028
４-(５-ブロモ-２-クロロ-ベンジル)-フェノール
１４.８gの４-ブロモ-１-クロロ-２-(４-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンを１５０mlのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴で冷却する。５０mlの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を添加し、溶液を周囲温度で２時間攪拌する。溶液を再度氷浴で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下する。１Ｍ塩酸水溶液を用いて、周囲温度で混合物をｐＨ１に調整し、有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒分を完全に取り除く。
収量:１３.９g(理論量の９８％)
質量スペクトラム(ESI-):m/z=２９５/２９７/２９９(Br+Cl)[M-H]-
【００９８】
以下の化合物は実施例IIIと同様にして得られる。
(１)４-(５-ブロモ-２-メチル-ベンジル)-フェノール
2009506094.tif 000029
質量スペクトラム(ESI-):m/z=２７５/２７７(Br)[M-H]-
【００９９】
実施例IV
2009506094.tif 000030
[４-(５-ブロモ-２-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
１３.９gの４-(５-ブロモ-２-クロロ-ベンジル)-フェノールを含む１４０mlジクロロメタン溶液を氷浴で冷却する。その後、７.５４gのt-ブチルジメチルシリルクロライドを含む２０mlのジクロロメタンを添加し、９.８mlのトリエチルアミンと０.５gのジメチルアミノピリジンとをさらに添加する。溶液を周囲温度で１６時間攪拌した後、１００mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を１Ｍ塩酸水溶液で２回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで濾過する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１００:１）。
収量:１６.８g(理論量の８７％)
質量スペクトラム(EI):m/z=４１０/４１２/４１４(Br+Cl)[M]+
【０１００】
以下の化合物は実施例IVと同様にして得られる。
(１)[４-(５-ブロモ-２-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチルシラン
2009506094.tif 000031
質量スペクトラム(EI):m/z=３９０/３９２(Br)[M]+
【０１０１】
実施例V
2009506094.tif 000032
２,３,４,６-テトラキス-Ｏ-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
２０gのD-グルコノ-１,５-ラクトンと９８.５mlのN-メチルモルホリンとを含む２００mlのテトラヒドロフラン溶液を-５℃まで冷却する。その後、８５mlのトリメチルシリルクロライドを温度が５℃を超えないように滴下する。さらに、溶液を周囲温度で１時間、３５℃で５時間、再度周囲温度で１４時間攪拌する。３００mlのトルエンを添加した後、溶液を氷浴中で冷却し、５００mlの水を温度が１０℃を超えないように添加する。有機相を取り除き、リン酸一ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で一度ずつ洗浄する。溶媒を取り除き、残渣はトルエンを用い、共沸乾燥させる。
収量:５２.５g(純度、約９０％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=４６７[M+H]+
【０１０２】
実施例VI
2009506094.tif 000033
１-クロロ-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
４.０gの[４-(５-ブロモ-２-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む４２mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-８０℃に冷却する。冷却した溶液に、１１.６mlのt-ブチルリチウムの１.７Ｍペンタン溶液をゆっくり滴下し、得られた溶液を-８０℃で３０分間攪拌する。この溶液を、４.７８gの２,３,４,６-テトラキス-Ｏ-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む３８mlのジエチルエーテルの溶液（-８０℃に冷却）に、ドライアイスで冷却しながら注射針で滴下する。得られた溶液を-７８℃で３時間攪拌する。さらに、１.１mlのメタンスルホン酸を含む３５mlのメタノール溶液を加え、周囲温度で１６時間攪拌する。さらに溶液を炭酸水素ナトリウム（固形）で中和させ、酢酸エチルを加えてメタノールをエーテルとともに取り除く。残った溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣を３０mlのアセトニトリルと３０mlのジクロロメタン中に溶解させ、この溶液を-１０℃に冷却する。４.４mlのトリエチルシランを加えた後、２.６mlの三フッ化ホウ素エーテラートを温度が-５℃を超えないように滴下する。滴下終了後、溶液を-５〜-１０℃でさらに５時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終わらせる。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する。こうして得られた生成物は約６：１のβ／α混合物であり、これは、ジクロロメタン中で無水酢酸とピリジンを用いて水酸基を完全にアセチル化し、エタノール中で生成物を再結晶させることで純粋なβ-アノマーに変換することができる。結晶化された純粋なアセチル化β-アノマーはメタノール中で４Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させて全脱保護することにより表記化合物に変換する。
収量:１.６g(理論量の４６％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=３９８/４００(Cl)[M+H]+
【０１０３】
以下の化合物は実施例VIと同様にして得られる。
(１)１-メチル-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
リチオ化した芳香族化合物をシリル化したグルコノラクトンに加えた後、本反応はメタンスルホン酸メタノール溶液よりも１％酢酸水溶液で停止させるのが良い。粗生成物は水溶性のかすが次第により安定なアノマー（メトキシ基がアキシアル位に、及びアリール基がエクアトリアル位にあることを特徴とする）へと平衡状態になった後に触媒量のメタンスルホン酸エタノール溶液とともに得ることが出来る。
2009506094.tif 000034
質量スペクトラム(ESI+):m/z=６６０[M+NH4]+
【０１０４】
実施例VII
2009506094.tif 000035
１-(２,３,４,６-テトラ-Ｏ-ベンジル-１-ヒドロキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-３-[４-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-４-メチル-ベンゼン
０.３４gの[４-(５-ブロモ-２-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シランを含む３mlの無水テトラヒドロフラン溶液を、アルゴン雰囲気下で-８０℃に冷却する。冷却した溶液に、n-ブチルリチウムを含む０.５４mlの１.６Ｍヘキサン溶液を滴下し、溶液を-７８℃で１.５時間攪拌する。この溶液に、０.４３gの２,３,４,６-テトラ-Ｏ-ベンジル-D-グルコピラノンを含む２.５mlのテトラヒドロフラン溶液（-８０℃に冷却）を注射針を使って滴下する。得られた溶液を-７８℃で５時間攪拌する。０.１mlの酢酸を含む１mlのテトラヒドロフラン溶液で反応を終了させ、周囲温度まで加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１５:１→４:１）。
収量:０.４８g(純度、約８８％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=８６８[M+H]+
【０１０５】
実施例VIII
2009506094.tif 000036
１-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-ベンジル-β-D-グルコピラノス-１-イル)-３-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-４-メチル-ベンゼン
０.４８g（純度：約８８％）の１-(２,３,４,６-テトラ-Ｏ-ベンジル-１-ヒドロキシ-D-グルコピラノジル)-３-[４-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-４-メチル-ベンゼンを含む３.５mlの無水アセトニトリル溶液を、アルゴン雰囲気下で-４０℃まで冷却する。冷却した溶液に、０.１３mlのトリイソプロピルシランと０.０８mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。溶液を-３５℃で３時間攪拌した後、さらに０.０２mlのトリイソプロピルシランと０.０１mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。-４０℃でさらに２時間経過後、炭酸カリウム水溶液を加え、その溶液を周囲温度で１時間攪拌する。これを水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分析する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０:１→４:１）。
収量:０.２４g(理論量の６８％).
質量スペクトラム(ESI+):m/z=７３８[M+NH4]+
【０１０６】
実施例IX
2009506094.tif 000037
１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
６.５０gの１-クロロ-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(製造方法は実施例４参照)を含む５０mLのジクロロメタン溶液に９mLのピリジン、１０mLの無水酢酸及び０.５gの４-ジメチルアミノピリジンを継続的に加える。反応溶液は周囲温度で１６時間攪拌し、５０mLのジクロロメタンで希釈する。得られた溶液は塩酸水溶液(１mol/l)及びNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させる。生成物は溶媒を除いた後に得られる。
収量:６.４６g(理論量の７４％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=６７８/６８０(Cl)[M+NH4]+
【０１０７】
実施例X
2009506094.tif 000038
１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却した１.５０gの１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのジクロロメタン溶液７mLに１mLの塩化オキサルを加える。溶液を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣は４mLの無水テトラヒドロフランに溶解し氷浴で冷却し、８６mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理する。得られた混合物を室温で１６時間攪拌する。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を併せてNa2SO4で乾燥し、真空下溶媒を除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→２:１)。
収量:１.１５g(理論量の７８％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=６６４/６６６(Cl)[M+NH4]+
【０１０８】
実施例XI
2009506094.tif 000039
１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却した０.５６gの１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含むジクロロメタン溶液４mLに０.１２mLのテトラフルオロホウ酸及び０.４５mLのトリメチルシリルジアゾメタンを加える。溶液は周囲温度で１時間攪拌し、水で反応を終了させる。残渣混合物はジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物はNa2SO4で乾燥させ、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→２:１)。
収量:０.３８g(理論量の６７％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=６７８/６８０(Cl)[M+NH4]+
【０１０９】
最終化合物の調製:
実施例１
2009506094.tif 000040
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(トランス-２-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
０.５０gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、１.５０gのシクロペンテンオキシド及び０.４５gの炭酸カリウムの混合物を１.５mLのエタノール中、１００℃で７５分間、電子レンジオーブン内で攪拌する。周囲温度に冷却した後、水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(ジクロロメタン/メタノール９:１→１:１)。
収量:３００mg(理論量の４９％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=４６５/４６７(Cl)[M+H]+
２つのジアステレオ異性体である１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-((１R，２R)-２-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-((１S，２S)-２-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンはジアステレオ異性的に単一な化合物を得る為にHPLCによりキラル相で分離することが出来る(DAICEL AD-H、２５０x４．６mmm、５μm;ヘキサン+アミノシクロヘキサン/エタノール７０:３０、１ml/min)。
【０１１０】
実施例２
2009506094.tif 000041
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(３-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
０.２５gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、０.１９gの３-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルp-トリスルフォネート及び０.３３gの炭酸セシウムの混合物を１.５mLのジメチルホルムアミド中で７０℃、１６時間攪拌する。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール１:０→４:１)。
収量:９０mg(理論量の２９％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=４８２/４８４(Cl)[M+NH4]+
【０１１１】
以下の化合物は実施例２と同様にして得られる。
(３)１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(２-オキソ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
2009506094.tif 000042
１-クロロ-シクロペンテンオキシド(ジクロロメタン中で、１-クロロ-シクロペンテン及びm-クロロペルオキシ安息香酸から調製される)を求電子試薬として使用することにより調製する。
【０１１２】
(４)１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(トランス-２-ヒドロキシ-シクロヘキシ-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
2009506094.tif 000043
質量スペクトラム(ESI):m/z=４９６/４９８(Cl)[M]+
本反応はシクロヘキセンオキシドと共に１００℃で行われる。
【０１１３】
実施例５
2009506094.tif 000044
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
０.４６gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、０.８７gの１-ブロモ-１-メトキシカルボニルシクロペンタン、０.１gのヨウ化カリウム及び０.５gの炭酸カリウムの混合物を５mLのメタノール中で還流しながら１６時間攪拌する。周囲温度まで冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール１:０→４:１)。
収量:１８０mg(理論量の３０％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=５２４/５２６(Cl)[M+NH4]+
【０１１４】
実施例６
2009506094.tif 000045
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
０.２０gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む５mL水酸化カリウム水溶液(４mol/l)及び５mLのメタノールを周囲温度で４時間攪拌する。塩酸水溶液(１mol/l)で中和した後、混合物は減圧下濃縮し、NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は取り除き、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(ジクロロメタン/メタノール１:０→４:１)。
収量:３１mg(理論量の１６％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=５１０/５１２(Cl)[M+NH4]+
【０１１５】
実施例７
2009506094.tif 000046
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(シス-２-ヒドロキシ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
-７８℃に冷却した０.１０gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(２-オキソ-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む３mLの無水テトラヒドロフランに０.３３mLのL-セレクトライド(テトラヒドロフラン中１mol/l)を加える。得られた溶液を-７８℃で２時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、塩酸水溶液(１mol/l)で反応を停止する。有機層は分離し、水層はジクロロメタンで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は真空中で取り除き、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール１:０→４:１)。
収量:４０mg(理論量の４２％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=４８２/４８４(Cl)[M+NH4]+
【０１１６】
実施例８
2009506094.tif 000047
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却された０.１５gの１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシカルボニル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む３mLの無水テトラヒドロフラン溶液に８mgの臭化水素リチウムを加える。反応混合物は周囲温度で１６時間攪拌する。NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール１:０→４:１)。
収量:１２８mg(理論量の９０％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=４９６/４９８(Cl)[M+NH4]+
【０１１７】
実施例９
2009506094.tif 000048
１-クロロ-４-(β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
０.３９gの１-クロロ-４-(２，３，４，６-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-メトキシメチル-シクロペント-１-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む３mLのテトラヒドロフラン溶液に０.２２mLのピロリジンを加える。溶液は周辺温度で１６時間攪拌する。酢酸エチルで希釈した後、得られた溶液は塩酸水溶液(１mol/l)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒は減圧下取り除く。残渣は逆層HPLCで精製する(YMC C１８;水/アセトニトリル９５:５→２:９８)。
収量:１１６mg(理論量の４０％)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=５１０/５１２(Cl)[M+NH4]+
【０１１８】
以下の化合物も、前述の実施例及び文献により公知の他の方法と同様に調製した。
2009506094.tif 000049
2009506094.tif 000050
2009506094.tif 000051
処方例をいくつか記載するが、その中の「活性物質」という用語は１種以上の本発明の化合物（その塩も含む）を指す。前述したように、１種以上の付加的な活性物質との組み合わせの一つである場合、「活性物質」という用語は付加的活性物質も含むものとする。
【０１１９】
実施例A
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成:
１錠中の内容量:
活性物質                          １００.０mg
ラクトース                          ８０.０mg
コーンスターチ                      ３４.０mg
ポリビニルピロリドン                  ４.０mg
ステアリン酸マグネシウム              ２.０mg
計                                ２２０.０mg
【０１２０】
調製方法:
活性物質、ラクトース及びデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿らせた成分を２.０mmのメッシュサイズで篩分けし、ラック式乾燥機（rack-typedrier）で５０℃で乾燥させ、１.５mmのメッシュサイズで再び篩分けし、潤滑剤を添加する。最終混合物は錠剤の形に圧縮する。
錠剤の質量:      ２２０mg
直径:      １０mm（両側にファセットのある２平面型で、一方の側面には割線が入っている。）
【０１２１】
実施例B
活性物質１５０mgを含む錠剤
組成:
１錠中の内容量:
活性物質                        １５０.０mg
粉末ラクトース                    ８９.０mg
コーンスターチ                    ４０.０mg
コロイド状シリカ                  １０.０mg
ポリビニルピロリドン              １０.０mg
ステアリン酸マグネシウム            １.０mg
計                              ３００.０mg
【０１２２】
調製:
活性物質をラクトース、コーンスターチ及び珪素と混合し、２０％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１.５ｍｍの篩に通す。顆粒をを４５℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤の質量:  ３００mg
ダイ:    １０mm、平面
【０１２３】
実施例C
活性物質１５０mgを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成:
１カプセル中の内容量:
活性物質１５０.０mg
乾燥コーンスターチ               約１８０.０mg
粉末ラクトース                     約８７.０mg
ステアリン酸マグネシウム               ３.０mg
計                               約４２０.０mg
【０１２４】
調製:
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ０.７５mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチンハードカプセル
【０１２５】
実施例D
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成:
１坐剤中の内容物：
活性物質                                              １５０.０mg
ポリエチレングリコール１５００                        ５５０.０mg
ポリエチレングリコール６０００                        ４６０.０mg
ポリオキシエチレンソルビタン一ステアリン酸            ８４０.０mg
計                                                 ２,０００.０mg
調製:
坐剤用素材を溶融後、活性物質をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
【０１２６】
実施例E
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成:
活性物質                              １０.０mg
０.０１N塩酸                              適量
再蒸留水                                ２.０mlになるように加える
調製:
活性物質を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張にし濾過滅菌を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
【０１２７】
実施例F
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成:
活性物質        ５０.０mg
０.０１N塩酸          適量
再蒸留水        １０.０mlになるように加える
調製:
活性物質を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張にし濾過滅菌を行い１０ｍｌのアンプルに移し入れる。
【国際調査報告】
2009506094.tif 000062
2009506094.tif 000063
2009506094.tif 000064