(57)【要約】   対応するスルホネートを１-(メルカプトメチル)シクロプロピル)メタノールと反応させることにより先に調製される式(ＶＩ)の新規の中間化合物から、モンテルカストを調製する方法を含む。化合物(ＶＩ)をグリニャール試薬と反応させて、エステル基を第３級アルコールに転換させ、続いて第１級アルコールをスルホネートに転換させ、スルホネート基をシアノ基で置換し、最終的に加水分解反応により、シアノ化合物をカルボン酸化合物に変え、モンテルカストを得る。またモンテルカストは、対応するアミドを加水分解反応させて調製することもできる。かかる調製方法に有用な新規の中間化合物も含む。2009514927.tif 000028
2009514927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2009514927.tif 000016
のモンテルカスト(Ｉ)、もしくはその製薬的に許容可能な塩、又は水和物を含むその溶媒和物の調製方法であって、
(ａ)式(ＩＶ)
2009514927.tif 000017
（上式中、Ｒ１は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択された基である）
の化合物を、アルカリ金属シアン化物と反応させて、式(ＩＩＩ)
2009514927.tif 000018
の化合物を得、該化合物(ＩＩＩ)を遊離塩基又はその塩として分離し；
(ｂ)場合によっては、工程(ａ)で得られた式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＩ)
2009514927.tif 000019
の化合物に至らしめる反応条件で加水分解し、反応媒体から該化合物(ＩＩ)を分離し；
(ｃ)工程(ａ)又は工程(ｂ)で得られた化合物に、モンテルカスト(Ｉ)に至らしめる反応条件で加水分解反応を施し；
(ｄ)場合によっては、製薬的に許容可能な塩基でモンテルカスト(Ｉ)を処理して、対応する塩を形成させる；
工程を含んでなる調製方法。
【請求項２】
式(ＩＩＩ)の化合物が遊離塩基として分離される請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
アルカリ金属シアン化物が、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムから選択される請求項１から４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
工程(ａ)が相間移動触媒の存在下で実施される請求項１から５の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
相間移動触媒が、塩化トリ-Ｃ８−１０-アルキルメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、及びテトラブチルアンモニウム硫化水素塩からなる群から選択される請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
相間移動触媒がテトラブチルアンモニウム硫化水素塩である請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
工程(ｂ)及び(ｃ)の加水分解反応が塩基を用いて実施される請求項１から８の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
塩基が水酸化ナトリウムである請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
加水分解が、水と有機溶媒を含む混合物中において、場合によっては相間移動触媒の存在下で実施される請求項９又は１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
有機溶媒が、Ｃ１-Ｃ４アルコール及びトルエンからなる群から選択される請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
更なる工程において、式(Ｖ)
2009514927.tif 000020
の化合物を、Ｒ１が請求項１に記載のものと同じ意味を有する式Ｃｌ-ＳＯ２-Ｒ１の塩化スルホニルと反応させて式(ＩＶ)の化合物を得る請求項１から１２の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１４】
更なる工程において、式(ＶＩ)
2009514927.tif 000021
の化合物を、メチルリチウム及びメチルマグネシウムハライドから選択されるグリニャール試薬と、場合によっては塩化セリウムの存在下で反応させて、式(Ｖ)の化合物を得、該(Ｖ)を遊離塩基又はその塩として分離する請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
式(Ｖ)の化合物を遊離塩基として分離する請求項１４に記載の調製方法。
【請求項１６】
メチルマグネシウムハライドがメチルマグネシウムクロリドである請求項１４又は１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
更なる工程において、Ｒ２が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択された基である式(ＶＩＩ)
2009514927.tif 000022
の化合物を塩基の存在下で式(ＶＩＩＩ)
2009514927.tif 000023
の化合物と反応させて式(ＶＩ)の化合物を得、該化合物(ＶＩ)を遊離塩基又はその塩として分離する請求項１４から１６の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１８】
式(ＶＩ)の化合物を遊離塩基として分離する請求項１７に記載の調製方法。
【請求項１９】
化合物(ＶＩ)をシュウ酸塩として分離する請求項１７に記載の調製方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルからなる群から選択される請求項１７から１９の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項２１】
Ｒ２がメチルである請求項２０に記載の調製方法。
【請求項２２】
塩基が、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及びリチウム-ビス(トリメチルシリル)アミドからなる群から選択される請求項１７から２１の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項２３】
塩基が炭酸セシウムである請求項２２に記載の調製方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択される基である式(ＩＶ)
2009514927.tif 000024
の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルから選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がメチルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
次の式(Ｖ)
2009514927.tif 000025
の化合物。
【請求項２８】
式(Ｖ)の化合物の塩。
【請求項２９】
塩がクエン酸塩である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
次の式(ＶＩ)
2009514927.tif 000026
の化合物。
【請求項３１】
式(ＶＩ)の化合物の塩。
【請求項３２】
塩がシュウ酸塩である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
シュウ酸塩、Ｌ(-)-リンゴ酸塩、Ｌ-(-)-酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、４-ヒドロキシマンデル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びマンデル酸塩からなる群から選択される式(ＩＩＩ)
2009514927.tif 000027
の化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、モンテルカストの調製方法、並びにかかる調製方法に有用な幾つかの新規中間体に関する。
【０００２】
(背景技術)
モンテルカストは、１-[[[(１Ｒ)-１-[３-[(１Ｅ)-２-(７-クロロ-２-キノリニル)エテニル]フェニル]-３-[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル]プロピル]スルファニル]メチル]シクロプロパン酢酸、ＣＡＳ番号１５８９６６-９２-８の国際一般名（ＩＮＮ名）である。モンテルカスト一ナトリウム塩(ＣＡＳ番号１５１７６７-０２-１)は、喘息、炎症、狭心症、脳攣縮、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及び同種移植拒絶反応の治療に、現在使用されている。
【０００３】
モンテルカスト一ナトリウム塩の構造は、次の式(Ｉ)：
2009514927.tif 000003
に相当する。
モンテルカスト及びその塩を調製するための種々の合成方法が知られている。ＥＰ４８０７１７には、モンテルカストナトリウム塩を含むある種の置換キノロン化合物、その調製方法、及びこれら化合物を使用する薬学的組成物が開示されている。モンテルカストナトリウムの幾つかの調製方法がこの文献に報告されている。実施例１６１がモンテルカストナトリウム塩の調製に関連している。この実施例によれば、モンテルカストナトリウム塩の調製は、その対応するメチルエステルを介して進行していき、その調製は、インサイツで生じる保護されたメシレート(２-(２-(２-(３(Ｓ)-(３-(２-(７-クロロ-２-キノリニル)-エテニル)フェニル)-３-(メタンスルホニルオキシ)プロピル)フェニル)-２-プロポキシ)テトラヒドロピランと、メチル-１-(メルカプトメチル)-シクロプロパンアセタートを、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの補助でカップリングさせることを含む。このようにして得られたメチルエステルを加水分解してモンテルカスト遊離酸とし、これをついでナトリウム塩に直接転換させる。この方法は、メチルエステル中間体及び／又は最終生成物の面倒なクロマトグラフィー精製を必要とし、中間体及び最終生成物の収率が低いことから、大規模生産には特に適していない。モンテルカストナトリウム塩を調製するための他の方法は、次の式：
2009514927.tif 000004
のチオアセテートをヒドラジン又はアルコキシドと反応させ、続いて適切な１-置換シクロプロピルアセテートと反応させ、ついで第３級アルコールを脱保護して、モンテルカストを得ることを含む。
【０００４】
ＥＰ７３７１８６は、モンテルカスト又はその塩の調製方法に関しており、その方法は、１-(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、対応するメシレートアルコール((２-(２-(２-(３(Ｓ)-(３-(２-(７-クロロ-２-キノリニル)-エテニル)フェニル)-３-(メタンスルホニルオキシ)プロピル)フェニル)-２-プロパノール)と反応させてモンテルカストを得、ジシクロヘキシルアミン塩を介して対応するナトリウム塩に更に転換させることを含む。
【０００５】
ＣＮ１４２０１１３Ａは、モンテルカスト又はそのナトリウム塩の調製方法に関しており、その方法は、次の式
2009514927.tif 000005
を有するチオ酢酸エステルをヨウ化メチルマグネシウムと反応させ、次の式
2009514927.tif 000006
のチオアルコールを得ることを含む。
【０００６】
モンテルカストは、上述したチオールアルコール中間体と、適切な１-ハロ置換シクロプロピルアセテートを反応させ、続いてエステル基を加水分解することにより合成される。
【０００７】
ＵＳ２００５１０７６１２には、モンテルカスト又はその塩の調製方法が記載されており、その方法は、２-[１-[１-Ｒ-３-[２-(７クロロキノリン-２-イル)ビニル[フェニル]-３-[２-メトキシカルボニルフェニル]プロピルスルホニルメチル]シクロプロピル]酢酸又はその塩である後期中間化合物を塩化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムとを反応させることを含む。
【０００８】
最後に、ＵＳ２００５／０２３４２４１は、２-(２-(３(Ｓ)-３-(２-(７-クロロ-２-キノリニル)エテニル)フェニル)-３-スルホニルオキシプロピル)フェニル)-２-プロパノールを、１-(メルカプトメチル)シクロプロパンアセトニトリル又は１-(メルカプトメチル)シクロプロパンアセトアミドの塩と反応させ、続いて塩基を用いて加水分解反応させることに基づく、モンテルカストの調製方法が開示されている。
【０００９】
ある種のモンテルカストの調製方法は知られているが、モンテルカスト及びその塩の新規調製方法に対する必要性は今もって存在している。
【００１０】
(発明の概要)
本発明者等は、高収率で進行しクロマトグラフィーによる精製を必要としない新規中間化合物からの新規で効率的なモンテルカストの調製方法を見出した。
【００１１】
よって、本発明の一態様によれば、
2009514927.tif 000007
のモンテルカスト(Ｉ)、もしくはその製薬的に許容可能な塩、又は水和物を含むその溶媒和物の調製方法であって、
(ａ)式(ＩＶ)
2009514927.tif 000008
（上式中、Ｒ１は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルから選択された基である）の化合物を、アルカリ金属シアン化物と反応させて、式(ＩＩＩ)
2009514927.tif 000009
の化合物を得、該化合物(ＩＩＩ)を遊離塩基又はその塩として分離し；
(ｂ)場合によっては、工程(ａ)で得られた式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＩ)
2009514927.tif 000010
の化合物に至らしめる反応条件で加水分解し、反応媒体から該化合物(ＩＩ)を分離し；
(ｃ)工程(ａ)又は工程(ｂ)で得られた化合物に、モンテルカスト(Ｉ)に至らしめる反応条件で加水分解反応を施し；
(ｄ)場合によっては、製薬的に許容可能な塩基でモンテルカスト(Ｉ)を処理して、対応する塩を形成させる；
工程を含んでなる調製方法が提供される。
【００１２】
上記において、該調製方法の更なる工程では、式(Ｖ)
2009514927.tif 000011
のアルコールを、Ｒ１が上述したものと同じ意味を有する式Ｃｌ-ＳＯ２-Ｒ１の塩化スルホニルと反応させて、式(ＩＶ)の化合物を得る。
【００１３】
他の更なる工程では、式(ＶＩ)：
2009514927.tif 000012
の化合物を、メチルリチウム及びメチルマグネシウムハライドから選択されるグリニャール試薬と、場合によっては塩化セリウムの存在下で反応させて、遊離塩基又はその塩として分離可能な式(Ｖ)の化合物を得る。
【００１４】
他の更なる工程では、Ｒ２が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルから選択された基である式(ＶＩＩ)の化合物を、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及びリチウム-ビス(トリメチルシリル)アミドから選択される塩基の存在下で、式(ＶＩＩＩ)の化合物と反応させて、遊離塩基又はその塩として分離可能な式(ＶＩ)の化合物を得る。
2009514927.tif 000013
【００１５】
上述した式(ＩＶ)、(Ｖ)の化合物又はその塩、式(ＶＩ)の化合物又はその塩は新規であり、また本発明の一部である。よって、本発明の別の態様は、モンテルカストを調製するための新規の中間化合物、特に式(ＩＶ)、(Ｖ)及び(ＶＩ)の化合物を提供することにある。化合物(Ｖ)の塩、特にクエン酸塩、化合物(ＶＩ)の塩、特にシュウ酸塩、及び式(ＩＩＩ)の化合物と、シュウ酸、Ｌ(-)-リンゴ酸、Ｌ-(+)-酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、４-ヒドロキシマンデル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、及びマンデル酸とにより形成される塩は、本発明の一部を形成する。
【００１６】
本発明の方法は、費用効率が高く、スケールアップに適しているために、実際の工業的具現化において特に有利である。モンテルカストの他の既知の調製方法とは異なり、この方法では、中間化合物の分子内環化が回避される。よって、全ての中間体はきれいに形成され、クロマトグラフィーによる分離の必要がない。更に、最終生成物は高い化学的及び光学的純度及び高収率で得られる。
【００１７】
(発明の詳細な記載)
上述したように、遊離塩基又はその塩としての式(ＩＩＩ)のシアノ化合物は、式(ＩＶ)のスルホネートから得られる。好ましくは、式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物から遊離塩基として得られる。転換は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル又はアセトニトリル中において、０℃から還流温度までの温度で、化合物(ＩＶ)を、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウム又はカリウムと反応させることにより実施される。好ましくは、反応は約６０℃で実施される。また反応は、相間移動触媒の存在下で実施することができる。適切な相間移動触媒の具体例は、塩化トリ-Ｃ８−１０-アルキルメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、又はテトラブチルアンモニウム硫化水素塩である。好ましい実施態様では、テトラブチルアンモニウム硫化水素塩が相間移動触媒として使用される。
【００１８】
本発明において、式(ＩＶ)の好ましいスルホネート化合物は、スルホネート(ＩＶ)がメシレート(Ｒ１=メチル)、ベシレート(Ｒ１=フェニル)、又はトシレート(Ｒ１＝４-メチルフェニル)であるものである。最も好ましいスルホネート(ＩＶ)はメシレートである。
【００１９】
式(ＩＩＩ)の化合物は、その塩に転換可能であり、その塩は当該分野で知られている方法により、遊離の化合物に転換することができる。
【００２０】
式(ＩＩ)のアミド化合物は、加水分解によって遊離塩基として又は塩として式(ＩＩＩ)のシアノ化合物から調製することができる。好ましくは、式(ＩＩ)の化合物は、遊離塩基として式(ＩＩＩ)の化合物から得られる。例えば、加水分解は、穏和な条件を使用することにより、及び／又は反応時間を短くすることにより、達成することができる。加水分解を実施するための条件は、常套的な試験により、当業者が容易に決定することができる。例えば、加水分解は、実施例９に例証したように、反応時間を減少させる以外は、シアノ化合物をモンテルカストに加水分解するのと同じ反応条件を使用して実施することができ、ついで、アミド化合物(ＩＩ)を分離する。
【００２１】
方法の最後の工程は加水分解反応である。式(ＩＩ)の化合物を加水分解してモンテルカストを得ることができる。また加水分解反応は、遊離塩基又は塩として、シアノ化合物(ＩＩＩ)から直接実施してモンテルカストを得ることが可能である。好ましくは、遊離塩基又は塩としての式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＩＩ)の化合物の加水分解は、塩基を用いて実施される。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である。より好ましくは、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである。最も好ましいものは、水酸化ナトリウムである。反応は種々の溶媒系中で実施することができる。好ましくは、溶媒系はＣ１-Ｃ４アルコールと水を含む溶媒混合物である。好ましくは、Ｃ１-Ｃ４アルコールはエタノール又はイソプロパノールである。最も好ましいものはエタノールである。典型的には、シアノ化合物(ＩＩＩ)のモンテルカスト(Ｉ)への加水分解は還流温度で実施され、本質的には２４時間以内に完了する。
【００２２】
他の適切な溶媒系は、場合によっては相間移動触媒を伴い、水と、水に非混和性であるか又は水に難混和性である適切な有機溶媒を含有する２相溶媒混合物とできる。好ましくは、有機溶媒は(Ｃ６-Ｃ８)芳香族炭化水素である。最も好ましいものはトルエンである。適切な相間移動触媒には、例えば第４級アンモニウム塩、特に臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリ-Ｃ８-Ｃ１０-アルキルメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、又は塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが含まれる。加水分解は、室温と還流温度の間の温度で実施することができる。典型的には、これらの反応条件では、シアノ化合物(ＩＩＩ)のモンテルカスト(Ｉ)への加水分解は、１２０℃で実施され、本質的には約７日以内に完了する。
【００２３】
粗モンテルカストの分離は、トルエンで粗化合物を希釈し、その溶液を酢酸水溶液とついで水を用いて室温にて洗浄した後、溶媒を蒸発させることにより達成することができる。得られたモンテルカストは、幾つかの方法、例えば水性酸塩基抽出法又は再結晶法により精製することができる。
【００２４】
本発明の方法により得られるモンテルカストの遊離酸は、当該分野で記載されている既知の方法により、製薬的に許容可能な塩に転換されてもよく、また塩が遊離酸化合物に転換されてもよい。また、加水分解反応からモンテルカストの塩を分離することができる。すなわちモンテルカスト遊離酸を分離することはない。
【００２５】
式(ＩＶ)のスルホネート化合物は、式(Ｖ)のアルコールから、対応する塩化スルホニルと反応させることにより調製される。この反応は適切な溶媒中において、−２０℃〜室温を含む温度で、第３級アミンの存在下にて実施される。好ましくは、反応は低温で実施される。反応のための一般的な溶媒には、塩素含有溶媒、例えば塩化メチレン、又は１,２-ジクロロエチレン、芳香族炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。適切な第３級アミンの例はジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンである。
【００２６】
式(ＶＩ)の化合物からの遊離塩基又は塩としての式(Ｖ)のアルコールの調製は、メチルマグネシウムハライド、例えば塩化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムと、場合によっては塩化セリウムの存在下で反応させ、適切な溶媒の存在下、メチルリチウムと反応させることにより実施される。適切な溶媒の例には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、又はそれらの混合物が含まれる。好ましくは、反応は、−７８℃〜２０℃の温度、より好ましくは−２０℃で実施される。
【００２７】
式(Ｖ)のアルコールはその塩に転換することができ、その塩は当該分野で知られている方法により、遊離化合物に転換することができる。例えば、クエン酸塩は、適切な溶媒の存在下でクエン酸と遊離塩基としての式(Ｖ)の化合物を反応させることにより調製される。
【００２８】
遊離塩基又は塩としての式(ＶＩ)の化合物は、式(ＶＩＩ)の既知化合物から調製することができ、後者を、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフラン中において、塩基、例えば炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及びリチウム-ビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で、式(ＶＩＩＩ)の化合物と反応させる。好ましくは、反応は、−１０℃〜６０℃、より好ましくは０〜５℃の温度で実施される。
【００２９】
式(ＶＩ)の化合物はその塩に転換することができ、その塩は当該分野で知られている方法により、遊離の化合物に転換することができる。例えば、シュウ酸塩は、適切な溶媒の存在下、シュウ酸と遊離塩基としての式(ＶＩ)の化合物を反応させることにより調製される。
【００３０】
式(ＶＩＩ)の化合物は、ＵＳ２００５１０７６１２に記載の既知の方法に従って調製してもよい。この文献に記載された方法は、式(ＩＸ)
2009514927.tif 000014
のメチル-２-((Ｓ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-ヒドロキシプロピル)ベンゾアートと塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホニルを反応させ、メチル-２-((Ｓ)-３-(３-(Ｅ)-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル)ベンゾアート又は対応するトシレートを形成することを含む。同様に、式(ＶＩＩ)のベシレートは、対応する塩化ベンゼンスルホニルから得ることができる。
【００３１】
式(ＶＩＩＩ)の化合物は、スキーム１に要約したプロセスに従って、５,７-ジオキサ-６-チアスピロ[２.５]オクタン-６-オキシドから調製することができる。
2009514927.tif 000015
【００３２】
式(ＶＩＩＩ)の化合物の調製方法は、式(ＸＩ)の化合物を、エタンチオ酸カリウムと反応させて、式(Ｘ)の化合物を得ることを含む。典型的には、このような反応は、適切な溶媒中において、過剰のエタンチオ酸カリウムを用いて実施される。適切な溶媒の例には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル又はそれらの混合物が含まれる。好ましくは、反応は室温から７０℃までの温度で実施される。式(Ｘ)の化合物を分離した後、酸又は塩基性触媒を使用して加水分解することで、式(ＶＩＩＩ)の化合物を得ることができる。適切な酸の例は、塩酸、硫酸、酢酸及びギ酸である。適切な塩基の例は、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及びアルコキシドである。適切な溶媒の具体例は、(Ｃ１-Ｃ６)アルコール類、(Ｃ６-Ｃ８)芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物である。
【００３３】
本発明の方法を実施するための最良の条件は、当業者により考慮されるパラメータ、例えば出発物質、モル比、温度等に応じて変化する。このような反応条件は、常套的な試験及び本文献に含まれる実施例の教示を用いて、当業者が容易に決定することができる。
【００３４】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、「含む」なる用語及び該用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を除外することを意図するものではない。この出願の要約は出典明示によりここに援用される。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、本明細書を調べれば当業者には明らかになるであろうし、又は本発明を実施することにより知徳できる。以下の実施例は例証のために提供するもので、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３５】
実施例１：Ｓ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルエタンチオエート(Ｘ)の調製
２００ｇの５,７-ジオキサ-６-チアスピロ[２.５]オクタン-６-オキシドを、１．２リットルのジメチルスルホキシドに溶解させ、３０８ｇのエタンチオ酸カリウムを溶液に注いだ。ついで、懸濁液を４０ｏＣで５時間加熱した。反応が完了してすぐに、３．６リットルの酢酸エチルと３．６リットルの水の組合せを添加した。有機相を分離させ、水で洗浄し、濃縮乾固した。２００ｇのＳ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルエタンチオエートが回収された。収率：ＧＣにより補正して７８％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３．４５(２Ｈ,ｄ,Ｊ：６．４Ｈｚ)；３．０１(２Ｈ,ｓ)；２．５３(ＯＨ,ブロードな三重線,Ｊ：６．４Ｈｚ)；２．３９(３Ｈ,ｓ)；０．５４(４Ｈ,ｍ)。
【００３６】
実施例２：(１-(メルカプトメチル)シクロプロピル)メタノール(ＶＩＩＩ)の調製
２００ｇのＳ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルエタンチオエートを、２リットルのメタノールに溶解させた。ついで、１１１ｍｌの濃ＨＣｌを窒素雰囲気下で添加し、溶液を室温で１０攪拌した。溶媒を蒸留し、残留物を１．５リットルのジメチルホルムアミドに再溶解させ、２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)安息香酸メチルの調製に使用した。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：３．５７(２Ｈ,ｓ)；２．６３(２Ｈ,ｄ,Ｊ：８．０Ｈｚ)；２．４５(ＯＨ,ブロードなシグナル)；１．４３(ＳＨ,ｔ,Ｊ：８．０Ｈｚ)；０．５２(４Ｈ,ｍ)。
【００３７】
実施例３：２-((Ｓ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル)安息香酸メチル(Ｒ２：ＣＨ３であるＶＩＩ)の調製
１２．１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、１２０ｍｌのジクロロメタンに２４．５ｇの２-((Ｓ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチルが入った攪拌溶液に注いだ。混合物を−２０℃まで冷却し、５ｍｌの塩化メシルをゆっくりと添加した。反応が完了してすぐに、粗溶液を１２０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、及び１２０ｍｌの水で、連続的に洗浄した。最後に、溶媒を蒸留し、２９ｇの表題の化合物を得た。生成物を２９０ｍｌのジメチルホルムアミドに再溶解させ、次の工程における溶液として使用した。収率：１００％。
【００３８】
実施例４：２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)安息香酸メチル(ＶＩ)の調製
１９０ｍｌのジメチルホルムアミドに１９ｇの(１-(メルカプトメチル)シクロプロピル)メタノールが入った溶液を、０℃まで冷却した。ついで、５２ｇのＣｓ２ＣＯ３を１回で添加した。１０分後、先の実施例から得られた溶液を添加し、懸濁液を同じ温度で１８時間保持した。最後に、３８０ｍｌの酢酸エチルと３８０ｍｌの水の混合物を粗溶液に注いだ。有機相を３８０ｍｌの水で洗浄し、濃縮乾固させた。３０ｇの褐色の油が回収された。収率：ＨＰＬＣ分析後に補正して８６％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３８(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．４Ｈｚ)；８．００-７．２６(１４Ｈ,ｍ)；４．５０(ＯＨ,ｔ,Ｊ：５．４Ｈｚ)；３．９２(１Ｈ,ｔ,７．２Ｈｚ)；３．７６(３Ｈ,ｓ)；３．３３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ,５．４Ｈｚ)；３．２５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ,５．４Ｈｚ)；２．９８-２．８８(１Ｈ,ｍ)；２．８３-２．７４(１Ｈ,ｍ)；２．５２(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．１０(２Ｈ,ｍ)；０．４６-０．１８(４Ｈ,ｍ)。
【００３９】
実施例５：２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オール(Ｖ)の調製
先の実施例で得られた生成物を、３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液を３０７ｍｌ、窒素雰囲気下で添加した。反応を０℃で１８時間保持した。ついで、酢酸の２Ｍ水溶液を４００ｍｌ、ついで４００ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと添加した。有機相を４００ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、及び４００ｍｌの水で連続的に洗浄した。最後に、溶媒を蒸留して、３０ｇの粗化合物を得た。収率：ＨＰＬＣ分析後に補正して８１％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．００-７．０６(１４Ｈ,ｍ)；４．９１(ＯＨ,ｓ)；４．５１(ＯＨ,ｔ,Ｊ：５．５Ｈｚ)；３．９９(１Ｈ,ｔ,７．３Ｈｚ)；３．３４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ,５．５Ｈｚ)；３．２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ,５．５Ｈｚ)；３．０５(１Ｈ,ｍ)；２．７４(１Ｈ,ｍ)；２．５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．１５(２Ｈ,ｍ)；１．４４(６Ｈ,ｓ)；０．４５-０．３６(２Ｈ,ｍ)；０．３３-０．２２(２Ｈ,ｍ)。
【００４０】
実施例６：２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オール(Ｖ)の調製
１．３ｇの無水塩化セリウムを、１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中において、室温で１８時間攪拌した。ついで、懸濁液を−２０℃まで冷却し、塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を１．５ｍｌ、窒素雰囲気下で添加した。所定時間後、実施例４で得られた０．５ｇの生成物が入った２．５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を同じ温度で１８時間攪拌し、酢酸の２Ｍ溶液を１０ｍｌ、ついで１０ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと添加した。有機相を１０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、及び１０ｍｌの水で連続的に洗浄した。最後に、溶媒を蒸留し、０．５ｇの粗化合物を得た。収率：ＨＰＬＣ分析後に補正して８０％。
【００４１】
実施例７：(Ｒ,Ｅ)-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(Ｒ１=ＣＨ３を有する(ＩＶ))の調製
６．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、１６０ｍｌのジクロロメタン中に１６ｇの２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オールが入った攪拌溶液に注いだ。混合物を−２０℃まで冷却し、２．７ｍｌの塩化メシルをゆっくりと添加した。混合物を同じ温度で１時間攪拌し、ついで３００ｍｌの水で２回洗浄した。溶媒を蒸留し、１８ｇの粗化合物が回収された。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：９．６Ｈｚ)；８．０２-７．０３(１４Ｈ,ｍ)；４．９１(ＯＨ,ｓ)；４．１２(２Ｈ,ｍ)；４．０２(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．１Ｈｚ)；３．１２(３Ｈ,ｓ)；３．０９-３．０２(１Ｈ,ｍ)；２．７８-２．７１(１Ｈ,ｍ)；２．５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１３．２Ｈｚ)；２．４６(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１３．２Ｈｚ)；２．１５(２Ｈ,ｍ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；１．４２(３Ｈ,ｓ)；０．６８-０．４５(４Ｈ,ｍ)。
【００４２】
実施例８：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリル(ＩＩＩ)の調製
先の実施例で得られた粗化合物を１８０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、２．１ｇのシアン化ナトリウムを、溶液に１回で添加した。６０℃で１８時間攪拌した後、２７０ｍｌの酢酸エチルを、予め室温まで温められた混合物に注いだ。ついで、２７０ｍｌの水で２回洗浄し、溶媒を蒸留し、１４ｇの粗化合物が得られた。収率：ＨＰＬＣ分析後に補正して７５％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．００-７．０５(１４Ｈ,ｍ)；４．９０(ＯＨ,ｓ)；４．０４(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．２Ｈｚ)；３．０６(１Ｈ,ｍ)；２．７６(１Ｈ,ｍ)；２．６７(１Ｈ,ｍ)；２．３３(１Ｈ,ｍ)；２．３０(２Ｈ,ｓ)；２．１３(２Ｈ,ｍ)；１．４３(６Ｈ,ｓ)；０．５９-０．４３(４Ｈ,ｍ)。
【００４３】
実施例９：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトアミド(ＩＩ)の調製
実施例８で得られた１．８ｇの粗化合物を、３．６ｍｌのトルエンに溶解させた。ついで３．６ｍｌの水、続いて１４．７ｇの水酸化ナトリウム及び０．４４ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。混合物を１２０℃で３０時間攪拌した。この期間の後、予め室温まで冷却された反応溶液に、１０ｍｌのトルエンと１０ｍｌの水を添加した。有機相を分離させ、１０ｍｌの水で洗浄した。最後に溶媒を蒸留し、粗化合物を標準的な方法で精製したところ、７７ｍｇの表題の化合物が回収された。収率：６％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．０３-７．０７(１５Ｈ,ｍ)；６．７４(１Ｈ,ｓ)；４．９１(ＯＨ,ｓ)；４．０２(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．３Ｈｚ)；３．０４(１Ｈ,ｍ)；２．７５(１Ｈ,ｍ)；２．５７(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１３．３Ｈｚ)；２．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１３．３Ｈｚ)；２．１６(４Ｈ,ｍ)；１．４３(６Ｈ,ｓ)；０．５０-０．２７(４Ｈ,ｍ) 。
【００４４】
実施例１０：２-(１-((((Ｒ)-１-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)酢酸(モンテルカストの遊離酸)を調製
実施例８で得られた５．２ｇの粗化合物を、１０ｍｌのトルエンに溶解させた。ついで１０ｍｌの水、続いて１４．７ｇの水酸化ナトリウム及び０．４４ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。混合物を１２０℃で７日間攪拌した。この期間の後、予め室温まで冷却された反応溶液に、１０ｍｌのトルエンと１０ｍｌの水を添加した。有機相を分離させ、１０ｍｌの酢酸と１０ｍｌの水で洗浄した。最後に溶媒を蒸留し、必要であるならば標準的な方法で精製することができる４．６ｇの粗化合物を回収した。収率：８３％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．０２(１Ｈ,ｓ)；８．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．０１-７．０４(１４Ｈ,ｍ)；４．９０(ＯＨ,ｓ)；４．００(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．３Ｈｚ)；３．０５(１Ｈ,ｍ)；２．７６(１Ｈ,ｍ)；２．５６(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．９Ｈｚ)；２．４７(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．９Ｈｚ)；２．３２(２Ｈ,ｓ)；２．１６(２Ｈ,ｍ)；１．４４(６Ｈ,ｓ)；０．５２-０．３３(４Ｈ,ｍ)。ＩＲ(ＫＢｒ)＝３５７３．１,３４３６．９,２９１９．２,１７１６．９,１６０８．９,１４９９．９,１４０８．８,１３１５．７,１２２３．９,１２０１．６,１１７３．０,１１４８．０,１１３４．９,１０７４．８,９６５．９,９５０．８,９３３．２,８６３．６,８４２．７,７６６．０ｃｍ-１。
【００４５】
実施例１１：２-(１-((((Ｒ)-１-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)酢酸(モンテルカストの遊離酸)の調製
１．０５ｇの水酸化ナトリウムを、エタノール：水(９６：４,ｖ／ｖ)の５ｍｌ混合物に１ｇの(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルが入った溶液に注いだ。得られた懸濁液を還流温度で１５時間攪拌した。この期間の後、反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌのトルエンで希釈した。ついで、酢酸の２Ｍ水溶液を２０ｍｌ、ゆっくりと添加し、有機相を分離させ、１０ｍｌの水で２回洗浄した。最後に溶媒を蒸留し、必要ならば標準的な方法で精製することができる０．９ｇの粗化合物を回収した。収率：９１％。
【００４６】
実施例１２：２-(１-((((Ｒ)-１-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)酢酸ナトリウム(モンテルカストナトリウム)の調製
２．６ｇのモンテルカストの遊離酸を２６ｍｌのトルエンに溶解させ、メタノールに０．５ＭのＮａＯＨ溶液が入ったものを８．９ｍｌ、室温でゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌し、真空下で溶媒を除去したところ、残留物が得られた。ついで、４ｍｌの酢酸エチルに残留物が入ったよく攪拌された溶液に、ヘプタン(２４ｍｌ)を室温で３０分以上かけて添加した。添加２時間後、窒素雰囲気下でオフホワイト色の固形物を濾過し、５ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を、真空下、７０〜８０℃で２日間乾燥させ、非晶質固体形態のモンテルカストナトリウムが２．７ｇ生じた。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３８(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．０２-７．０４(１４Ｈ,ｍ)；５．１９(ＯＨ,ｓ)；４．０１(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．２Ｈｚ)；３．０８(１Ｈ,ｍ)；２．７２(１Ｈ,ｍ)；２．６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．４Ｈｚ)；２．５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．４Ｈｚ)；２．２２(１Ｈ,ｍ)；２．１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１４．２Ｈｚ)；２．１０(１Ｈ,ｍ)；１．９６(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１４．２Ｈｚ)；１．４５(３Ｈ,ｓ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；０．４６-０．３２(２Ｈ,ｍ)；０．２８-０．１５(２Ｈ,ｍ)。
【００４７】
実施例１３：２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-スルファニル)プロピル)安息香酸メチルのシュウ酸塩(化合物(ＶＩ)のシュウ酸塩)の調製
２．０リットルのトルエンに、３３８ｇ(０．６１ｍｏｌ)の２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)安息香酸メチルが入った溶液に、１．０リットルのアセトニトリルに、７５ｇ(０．６０ｍｏｌ)のシュウ酸二水和物が入った溶液を、室温でゆっくりと添加した。得られた懸濁液を１０時間、室温で攪拌した。固体を濾過し、トルエン／アセトニトリル：２／１(ｖ／ｖ)の混合物で数回洗浄した。湿った固体を真空下、２５℃で乾燥させた。３０４ｇの黄色固形物が得られた。収率：７８％。ＤＳＣ：１２１．６oＣ(ピーク)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４２(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．００-７．２８(１４Ｈ,ｍ)；３．９２(１Ｈ,ｔ,７．３Ｈｚ)；３．７６(３Ｈ,ｓ)；３．３１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ)；３．２５(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ)；２．９８-２．９０(１Ｈ,ｍ)；２．８２-２．７５(１Ｈ,ｍ)；２．５２(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．１４-２．０８(２Ｈ,ｍ)；０．４３-０．１９(４Ｈ,ｍ)。ＤＳＣ測定を、ＤＳＣメトラー・トレド(Mettler Toledo)ＤＳＣ８２２を用い、２５．０℃〜１５０．０℃を５℃／分のスキャン速度の穿孔パンで実施した。
【００４８】
実施例１４：２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)安息香酸メチル(ＶＩ)の調製
実施例１３で調製された２８３ｇのシュウ酸塩を、１．７リットルのトルエンと１．７リットルの水に懸濁させた。３５％の塩酸水溶液を、ｐＨ６．５が得られるまで、先の混合物にゆっくりと添加した。有機相を分離させ、水で洗浄した。最後に溶媒を真空下で蒸留した。２４３ｇの油が得られた。収率：１００％。
【００４９】
実施例１５：２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オールシタラート(化合物(Ｖ)のクエン酸塩)を調製
９１０ｍｌのトルエンに、９２．５ｇの２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オール(ＨＰＬＣ：７８エリア％)が入った溶液を、５５℃まで加熱した。ついで、３４．８ｇのクエン酸一水和物を１回で添加した。同じ温度で攪拌して１時間後、混合物を、２時間で徐々に２０℃まで冷却し、この温度で２時間以上攪拌した。最後に、真空下で懸濁液を濾過し、１００ｍｌのトルエンでケーキを２回洗浄した。該生成物は次の工程で湿った固形物として使用した。(ＨＰＬＣ：９７エリア％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．３８(２Ｈ,ｓ)；８．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６Ｈｚ)；８．０２-７．１１(１４Ｈ,ｍ)；４．９０(ＯＨ,ｓ)；４．５１(ＯＨ,ｓ)；３．９９(１Ｈ,ｔ,Ｊ：７．３Ｈｚ)；３．３４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ)；３．２７(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１１．０Ｈｚ)；３．０６(１Ｈ,ｔｄ,Ｊ：１２．３Ｈｚ；Ｊ：４．９Ｈｚ)；２．７７(２Ｈ,ｄ,Ｊ：１５．４Ｈｚ)；２．７３(１Ｈ,ｍ)；２．６６(２Ｈ,ｄ,Ｊ：１５．４Ｈｚ)；２．５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：１２．７Ｈｚ)；２．１７(２Ｈ,ｍ)；１．４４(６Ｈ,ｓ)；０．４４-０．３６(２Ｈ,ｍ)；０．３２-０．２２(２Ｈ,ｍ)。ＩＲ(ＫＢｒ)＝３４１１,３０５２,２９７０,２９２２,２５９３,１７２７,１６３２,１５９９,１４８８,１４３７,１４０９,１３７６,１３１８,１２２３,１２０８,１１５３,１０８０,１０２６,９６１,９２７,８６１,８４０,７６０,７２９,６９４,５９８,４７１ｃｍ-１。
【００５０】
実施例１６：２-(２-((Ｒ)-３-(３-((Ｅ)-２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(((１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)スルファニル)プロピル)フェニル)プロパン-２-オール(Ｖ)の調製
実施例１５で得られた湿った固体を、８００ｍｌのトルエンと８００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分離させ、８００ｍｌの水で洗浄し、真空下、３０℃で、ロータリーエバポレータにより濃縮乾固した。２９．７ｇの淡黄色の固形物を回収した。２工程での全体的な収率：３９％(ＨＰＬＣ：９６面積％)。
【００５１】
実施例１７：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロ-プロピル)アセトニトリル(ＩＩＩ)の調製
５ｍｌの水を、１０ｇの(Ｒ,Ｅ)-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピルチオ)メチル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート；続いて０．５ｇのテトラブチルアンモニウム硫化水素及び０．８５ｇのシアン化ナトリウムを含有する９６ｇのトルエン溶液に添加した。混合物を６０℃で２０時間攪拌した。ついで、室温まで冷却し、有機相を１００ｍｌの水で３回洗浄した。最後に、得られたトルエンを溶液を、真空下、３０℃で、ロータリーエバポレータにより濃縮乾固した。９．５ｇ得られた。
【００５２】
一般例：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルの塩(化合物(ＩＩＩ)の塩)を調製
３．５ｍｌのトルエンに、０．５ｇ(８．８２ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルが入った溶液に、アセトニトリル又はテトラヒドロフランに８．８２ｍｍｏｌの酸が入った溶液を、室温でゆっくりと添加した。溶媒を蒸留し、黄色固形物として理論量の塩を得た。
一般例は、以下の実施例に示した対応する酸を使用して繰り返した。
【００５３】
実施例１８：シュウ酸を使用した化合物(ＩＩＩ)のシュウ酸塩の調製
収率：１００％；ＩＲ(ＫＢｒ)(ｃｍ-１)：３４２０,２９７０,２９２５,１７１９,１６２６,１６００,１４８６,１４０８,１２０５,１１５７,１０８０,７６２,６９５；１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．７Ｈｚ)；８．０-７．１(１４Ｈ,ｍ)；４．０４(１Ｈ,ｔ,７．３Ｈｚ)；３．１(１Ｈ,ｍ)；２．８(１Ｈ,ｍ)；２．６３(２Ｈ,ｓ)；２．５１(２Ｈ,半重水素化ＤＭＳＯ下))；２．２(２Ｈ,ｍ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；０．６０-０．４０(４Ｈ,ｍ)。
【００５４】
実施例１９：Ｌ-(-)-リンゴ酸を使用した化合物(ＩＩＩ)のリンゴ酸塩の調製
収率：１００％；ＩＲ(ＫＢｒ)(ｃｍ-１)：３４３６,２９７６,２９３０,１７２１,１６２８,１６０７,１４９８,１４０９,１１６１,１０７８,７６１,６９６；１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．４１(１Ｈ,広域)；８．４０(１Ｈ,ｄ,Ｊ ８．６９Ｈｚ)；８．０-７．１(１４Ｈ,ｍ)；４．９１(１Ｈ,ｓ)；４．２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ ７．８３Ｈｚ,Ｊ ４．７８Ｈｚ)；４．０４(１Ｈ,ｔ,７．３５Ｈｚ)；３．１１-３．０１(１Ｈ,ｍ)；２．８０-２．７０(１Ｈ,ｍ)；２．６１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ １５．６６Ｈｚ,Ｊ ４．８０Ｈｚ)；２．５１(２Ｈ,半重水素化ＤＭＳＯ下),２．４４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ １５．６６Ｈｚ,Ｊ ７．８４Ｈｚ)；２．２６-２．１０(２Ｈ,ｍ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；０．６０-０．４０(４Ｈ,ｍ)。
【００５５】
実施例２０：Ｌ-(＋)-酒石酸を使用した化合物(ＩＩＩ)の酒石酸塩の調製
収率：１００％；ＩＲ(ＫＢｒ)(ｃｍ-１)：３４０１,２９７０,２９２７,１７２６,１６２６,１６０５,１４８７,１４０８,１２０５,１１３０,１０８０,７６２,６９６；１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．６８(１Ｈ,ブロード)；８．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．６４Ｈｚ)；８．０４-７．０４(１４Ｈ,ｍ)；４．９１(１Ｈ,ｓ)；４．３１(２Ｈ,ｓ)；４．０４(１Ｈ,ｔ,Ｊ ７．３４Ｈｚ)；３．１２-３．００(１Ｈ,ｍ)；２．８１-２．７０(１Ｈ,ｍ)；２．６４(２Ｈ,ｓ)；２．５１(２Ｈ,半重水素化ＤＭＳＯ下)；２．２６-２．０７(２Ｈ,ｍ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；０．６０-０．４０(４Ｈ,ｍ)。
化合物(ＩＩＩ)の次の塩：マレエート、フマレート、スクシネート、ベンゾアート、４-ヒドロキシマンデレート、シトレート、及びマンデレートを、対応する酸から一般例の方法を使用して調製した。
【００５６】
実施例２１：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルのシュウ酸塩(化合物(ＩＩＩ)のシュウ酸塩)の調製
２１．５ｍｌのトルエンに、３．１４ｇ(５．５３ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)-シクロプロピル)アセトニトリルが入った溶液に、１０ｍｌのアセトニトリルに０．６８ｇ(５．４２ｍｍｏｌ)のシュウ酸二水和物が入った溶液を、室温で添加した。溶液を、真空下で最初の容量の半分まで濃縮し、室温で一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。２．７１ｇ(収率：７１％)の黄色の固形物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．７Ｈｚ)；８．０-７．１(１４Ｈ,ｍ)；４．０４(１Ｈ,ｔ,７．３Ｈｚ)；３．１(１Ｈ,ｍ)；２．８(１Ｈ,ｍ)；２．６３(２Ｈ,ｓ)；２．５１(２Ｈ,半重水素化ＤＭＳＯ下)；２．２(２Ｈ,ｍ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；０．６０-０．４０(４Ｈ,ｍ)。ＩＲ(ＫＢｒ)＝３４２０,２９７０,２９２５,１７１９,１６２６,１６００,１４８６,１４０８,１２０５,１１５７,１０８０,７６２,６９５ｃｍ-１。
【００５７】
実施例２２：(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピル)スルファニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルのベンゼンスルホン酸塩(化合物(ＩＩＩ)のベンゼンスルホン酸塩)の調製
６ｍｌのトルエンに、１．０ｇ(１．７６ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピ)スルファニル)メチル)-シクロプロピル)アセトニトリルが入った溶液に、０．６ｍｌのアセトニトリルに３０３ｇ(１．７３ｍｍｏｌ)のベンゼンスルホン酸９０％が入った溶液を、室温で添加した。溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。０．９６ｇ(収率：７５％)の黄色固形物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．７４(１Ｈ,ｄ,Ｊ：８．７Ｈｚ)；８．２７-７．０４(１９Ｈ,ｍ)；４．０７(１Ｈ,ｔ,７．３Ｈｚ)；３．１(１Ｈ,ｍ)；２．８(１Ｈ,ｍ)；２．６３(２Ｈ,ｓ)；２．５１(２Ｈ,半重水素化ＤＭＳＯ下)；２．２(２Ｈ,ｍ)；１．４４(３Ｈ,ｓ)；１．４３(３Ｈ,ｓ)；０．６１-０．４１(４Ｈ,ｍ)。ＩＲ(ＫＢｒ)＝３４３０,３０５０,２９１０,１６２５,１６００,１４８０,１２３０,１１５０,１１２５,１０２０,９９０,６９０,６１０ｃｍ-１。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月8日(2008.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2009514927.tif 000029
のモンテルカスト(Ｉ)、もしくはその製薬的に許容可能な塩、又は水和物を含むその溶媒和物の調製方法であって、
(ａ)式(ＩＶ)
2009514927.tif 000030
（上式中、Ｒ１は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択された基である）
の化合物を、アルカリ金属シアン化物と反応させて、式(ＩＩＩ)
2009514927.tif 000031
の化合物を得、該化合物(ＩＩＩ)を遊離塩基又はその塩として分離し；
(ｂ)場合によっては、工程(ａ)で得られた式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＩ)
2009514927.tif 000032
の化合物に至らしめる反応条件で加水分解し、反応媒体から該化合物(ＩＩ)を分離し；
(ｃ)工程(ａ)又は工程(ｂ)で得られた化合物に、モンテルカスト(Ｉ)に至らしめる反応条件で加水分解反応を施し；
(ｄ)場合によっては、製薬的に許容可能な塩基でモンテルカスト(Ｉ)を処理して、対応する塩を形成させる；
工程を含んでなる調製方法。
【請求項２】
式(ＩＩＩ)の化合物が遊離塩基として分離される請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
工程(ａ)が相間移動触媒の存在下で実施される請求項１から３の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項５】
工程(ｂ)及び(ｃ)の加水分解反応が塩基を用いて実施される請求項１から４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
加水分解が、水と有機溶媒を含む混合物中において、場合によっては相間移動触媒の存在下で実施される請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
更なる工程において、式(Ｖ)
2009514927.tif 000033
の化合物を、Ｒ１が請求項１に記載のものと同じ意味を有する式Ｃｌ-ＳＯ２-Ｒ１の塩化スルホニルと反応させて式(ＩＶ)の化合物を得る請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
更なる工程において、式(ＶＩ)
2009514927.tif 000034
の化合物を、メチルリチウム及びメチルマグネシウムハライドから選択されるグリニャール試薬と、場合によっては塩化セリウムの存在下で反応させて、式(Ｖ)の化合物を得、該(Ｖ)を遊離塩基又はその塩として分離する請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
式(Ｖ)の化合物を遊離塩基として分離する請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
更なる工程において、Ｒ２が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択された基である式(ＶＩＩ)
2009514927.tif 000035
の化合物を塩基の存在下で式(ＶＩＩＩ)
2009514927.tif 000036
の化合物と反応させて式(ＶＩ)の化合物を得、該化合物(ＶＩ)を遊離塩基又はその塩として分離する請求項８又は９に記載の調製方法。
【請求項１１】
式(ＶＩ)の化合物を遊離塩基として分離する請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
化合物(ＶＩ)をシュウ酸塩として分離する請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルからなる群から選択される請求項１０から１２の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、フェニル、及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基により一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択される基である式(ＩＶ)
2009514927.tif 000037
の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、フェニル、及び４-メチルフェニルから選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
次の式(Ｖ)
2009514927.tif 000038
の化合物又はその塩。
【請求項１７】
塩がクエン酸塩である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次の式(ＶＩ)
2009514927.tif 000039
の化合物又はその塩。
【請求項１９】
塩がシュウ酸塩である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
シュウ酸塩、Ｌ(-)-リンゴ酸塩、Ｌ-(-)-酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、４-ヒドロキシマンデル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びマンデル酸塩からなる群から選択される式(ＩＩＩ)
2009514927.tif 000040
の化合物の塩。
【国際調査報告】
2009514927.tif 000041
2009514927.tif 000042