(57)【要約】本発明は、式（ＩＡ）：2009504793.tif 000092［式中：  Ａは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−、−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；  Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；  Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；  Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；  Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニルであり；ならびに  Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］で示される新規化合物またはその塩、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物ならびにドーパミンＤ３受容体の調製因子として、例えば、抗精神病薬として物質関連障害を、早漏または認識障害を治療するための治療におけるその使用に関する。
2009504793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2009504793.tif 000080
［式中：
Ａは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−、−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｒ５が水素である−ＳＯ２ＮＲ５−であるか、またはＡが、Ｒ２およびＲ３が水素である−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｒ２およびＲ３が水素である−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
４−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ））−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−）−３−（３−フルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フルオロプロピル）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2009504793.tif 000081
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｌは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009504793.tif 000082
［式中：Ｒ４およびＡは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（Ｉａ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＳＯ２ＮＨ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化４】
2009504793.tif 000083
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ６は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2009504793.tif 000084
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化６】
2009504793.tif 000085
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化７】
2009504793.tif 000086
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ（工程Ｉ）、次いで、硫黄原子についての酸化工程（工程ＩＩ）であるか；
（ｄ）式（Ｉｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＮＲ５ＳＯ２−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009504793.tif 000087
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ６は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌ３は脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2009504793.tif 000088
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｅ）式（Ｉｄ）：
【化１０】
2009504793.tif 000089
で示される化合物、すなわち、Ｒ１が水素でない式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（Ｉｅ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で示される化合物をＲ１Ｌ４［式中：Ｒ１は式（Ｉ）と同義であり、Ｌ４は脱離基である］で示される化合物と反応させること；
（ｆ）式（Ｉｅ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、上記の式（ＩＩ）：
【化１１】
2009504793.tif 000090
で示される化合物を式（Ｘ）：
【化１２】
2009504793.tif 000091
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ（工程Ｉ）、次いで、硫黄原子についての酸化工程（工程ＩＩ）であって、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の後に、
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法。
【請求項７】
治療に用いるための請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏の治療に用いるための請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−５のいずれか記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である病態の治療方法であって、有効量の請求項１−５のいずれかの化合物をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
【請求項１２】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項５記載の方法。
【請求項１３】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における請求項１−５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１４】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物ならびにドーパミンＤ３受容体の調節因子として、治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体にて活性を有する特定のベンゾアゼピン化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009504793.tif 000003
［式中：
Ａは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＣＲ２Ｒ３−、−ＳＯ２ＮＲ５−、ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−、−ＳＯＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化２】
2009504793.tif 000004
［式中：
Ａは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−、−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニル；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化３】
2009504793.tif 000005
［式中：
Ａは、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化４】
2009504793.tif 000006
［式中：
Ａは、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素であり；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＤ）：
【化５】
2009504793.tif 000007
［式中：
Ａは、−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニル；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＥ）：
【化６】
2009504793.tif 000008
［式中：
Ａは、−ＳＣＲ２Ｒ３−、−ＳＯ２ＮＲ５−、ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−、ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−、および−ＮＲ５ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４で所望により置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
基または基の一部として本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられる「Ｃ２−６アルキレン」なる語は、直鎖または分岐鎖の１個または複数の炭素−炭素二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する炭化水素基をいう。かかる基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−６アルキルは、本明細書に記載のとおりである。かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
【００１３】
「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。別の置換基の前に「ハロ」なる語を用いる場合、置換基が１，２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から得られる他の置換基などの置換基をいい；ならびに、「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−６アルコキシ基から得られる他の置換基などの置換基をいう。
【００１４】
本明細書中で用いられる場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第４級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。
【００１５】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全てのかかる異性体をその範囲内に含む。式（Ｉ）で示される化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環基は、１個または複数の互変異性型で存在しうる。本発明は、混合物を含む、全てのかかる互変異性型をその範囲内に含む。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ４は、イソプロピルなどのＣ１−６アルキルである。
【００１７】
別の実施態様において、Ｒ４は、ハロＣ１−６アルキル（−ＣＦ３など）である。
【００１８】
さらなる実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン（ヨウ素など）である。
【００１９】
一の実施態様において、Ａは、Ｒ５が水素またはメチルである−ＳＯ２ＮＲ５−であるか、またはＡは、Ｒ２およびＲ３が水素である−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−である。
【００２０】
さらなる実施態様において、Ａは、Ｒ５が水素．であるＳＯ２ＮＲ５−である。
【００２１】
別の実施態様において、Ａは、Ｒ２およびＲ３が水素である−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−である。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ２−４アルキレンである。
【００２３】
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−６アルキルである。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ６は、水素またはＣ１−２アルコキシである。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物が、少なくとも２個のキラル中心を有する、すなわち、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位にあることが分かるであろう。縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、「シス」配置の置換基を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。したがって、化合物は、シクロプロパン中のキラル中心に対するエナンチオマーである２個の立体異性体で存在しうる。ほとんどの生物活性分子と同様に、生物活性の濃度が、特定の分子の個々の立体異性体間で異なりうることも分かるであろう。本発明の範囲が、全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および限定しないがラセミ混合物を含む、その全ての混合物を含み、本明細書に記載の方法に関連して適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する式（Ｉ）’：
【化７】
2009504793.tif 000009
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００２７】
式（Ｉ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化８】
2009504793.tif 000010
【００２８】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉａ）：
【化９】
2009504793.tif 000011
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｂ）：
【化１０】
2009504793.tif 000012
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（ＩＡ）で示される化合物に相当する式（ＩＡ）’：
【化１１】
2009504793.tif 000013
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（ＩＡ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００３１】
式（ＩＡ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１２】
2009504793.tif 000014
【００３２】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡａ）：
【化１３】
2009504793.tif 000015
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＡ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡｂ）：
【化１４】
2009504793.tif 000016
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＡ）についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（ＩＢ）で示される化合物に相当する式（ＩＢ）’：
【化１５】
2009504793.tif 000017
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（ＩＢ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００３５】
式（ＩＢ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１６】
2009504793.tif 000018
【００３６】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＢ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢａ）：
【化１７】
2009504793.tif 000019
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＢ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＢ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢｂ）：
【化１８】
2009504793.tif 000020
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＢ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（ＩＣ）で示される化合物に相当する式（ＩＣ）’：
【化１９】
2009504793.tif 000021
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（ＩＣ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００３９】
式（ＩＣ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化２０】
2009504793.tif 000022
【００４０】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＣａ）：
【化２１】
2009504793.tif 000023
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＣ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＣｂ）：
【化２２】
2009504793.tif 000024
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＣ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（ＩＤ）で示される化合物に相当する式（ＩＤ）’：
【化２３】
2009504793.tif 000025
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（ＩＤ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４３】
式（ＩＤ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化２４】
2009504793.tif 000026
【００４４】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＤ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＤａ）：
【化２５】
2009504793.tif 000027
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＤ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＤ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＤｂ）：
【化２６】
2009504793.tif 000028
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＤ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（ＩＥ）で示される化合物に相当する式（ＩＥ）’：
【化２７】
2009504793.tif 000029
［式中：Ｒ４、Ｒ１およびＡは、上記の式（ＩＥ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４７】
式（ＩＥ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化２８】
2009504793.tif 000030
【００４８】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＥ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＥａ）：
【化２９】
2009504793.tif 000031
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、上記の式（ＩＥ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＥ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＥｂ）：
【化３０】
2009504793.tif 000032
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＡは、式（ＩＥ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００５０】
本発明の化合物の例として、
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
４−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ））−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−）−３−（３−フルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フルオロプロピル）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその塩が挙げられる。
【００５１】
医薬において用いるために、本発明の化合物の塩が医薬上（すなわち、生理学上）許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および、コハク酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。シュウ酸塩などの他の医薬上許容されない塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグがまた、本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の他の塩を含む、他の塩から調製されてもよい。
【００５２】
本発明のある種の化合物は、１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。本発明のある種の化合物は、１未満の等価の酸、または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００５３】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００５４】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはインビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを含む。
【００５５】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に含まれる。
【００５６】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１個または複数の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００５９】
本発明の一の実施態様において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の実施態様において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００６０】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクスビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００６１】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３１】
2009504793.tif 000033
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｌは、脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2009504793.tif 000034
［式中：Ｒ４およびＡは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（Ｉａ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＳＯ２ＮＨ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化３３】
2009504793.tif 000035
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ６は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化３４】
2009504793.tif 000036
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＳＯ２ＣＲ２Ｒ３−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化３５】
2009504793.tif 000037
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2009504793.tif 000038
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ（工程Ｉ）、次いで、硫黄原子についての酸化工程（工程ＩＩ）であるか；
（ｄ）式（Ｉｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＮＲ５ＳＯ２−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩＩＩ）：
【化３７】
2009504793.tif 000039
［式中：Ｐは、適当な保護基または式（Ｉ）に記載の置換基Ｒ１であってもよく、Ｒ６は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌ３は脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化３８】
2009504793.tif 000040
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｅ）式（Ｉｄ）：
【化３９】
2009504793.tif 000041
で示される化合物、すなわち、Ｒ１が水素でない式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（Ｉｅ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で示される化合物をＲ１Ｌ４［式中：Ｒ１は式（Ｉ）と同義であり、Ｌ４は脱離基である］で示される化合物と反応させるか；
（ｆ）式（Ｉｅ）で示される化合物、すなわち、Ａが−ＣＲ２Ｒ３ＳＯ２−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、上記の式（ＩＩ）：
【化４０】
2009504793.tif 000042
で示される化合物を式（Ｘ）：
【化４１】
2009504793.tif 000043
［式中：Ｒ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ（工程Ｉ）、次いで、硫黄原子についての酸化工程（工程ＩＩ）であって、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の後に、
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００６２】
方法（ａ）において、Ｌは、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素などの脱離基である。
方法（ｂ）において、Ｌ１は、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基である。
方法（ｃ）において、Ｌ２は、ハロゲン、例えば、臭素などの脱離基である。
方法（ｃ）において、Ｌ３は、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基である。
方法（ｅ）において、Ｌ４は、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素などの脱離基である。
方法（ｆ）において、Ｌは、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素などの脱離基である。
【００６３】
方法（ａ）についての典型的反応条件は、１３０および２００℃の間に含まれる温度で、カップリング試薬（ヨウ化銅など）、塩基（炭酸カリウムまたは水酸化カリウムまたはリン酸カリウムなど）、およびキレート剤（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなど）の存在下において、適当な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノンまたはトルエン）中でマイクロ波装置にて反応混合物を加熱することを含む。
【００６４】
方法（ｂ）についての典型的反応条件は、塩基（触媒ＤＭＡＰと一緒のＴＥＡまたはピリジンなど）の存在下において、適当な溶媒（ＤＣＭなど）中で室温にて攪拌することを含む。方法（ｂ）についての別の反応条件は、マイクロ波装置（例えば、溶媒なく常に１００℃）にて加熱することを含む。
【００６５】
方法（ｃ）−（工程Ｉ）についての典型的反応条件は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下において、双極性溶媒（ＤＭＦなど）中にて室温で混合物を攪拌することを含む。酸化（工程ＩＩ）についての典型的条件は、ＫＨＣＯ３の存在下において、適当な溶媒（ＤＣＭなど）中にて室温でのＭＣＰＢＡとの反応を含む。
【００６６】
方法（ｄ）についての典型的反応条件は、塩基（ＴＥＡなど）の存在下において、適当な溶媒（ＤＣＭなど）中にて室温で混合物を攪拌することを含む。
【００６７】
方法（ｅ）についての典型的反応条件は、室温〜６０℃の範囲の温度で、塩基（例えば、２，６−ルチジンまたは炭酸カリウム）の存在下において、適当な溶媒（ＤＣＭまたはＤＭＦなど）中での反応を含む。
【００６８】
方法（ｆ）−（工程Ｉ）についての典型的条件は、塩基（ＤＩＰＥＡなど）および適当な触媒（例えば、ジベンジリデンアセトンパラジウム）の存在下において、適当な溶媒（ジオキサンなど）中での還流反応を含む。酸化（工程ＩＩ）についての典型的条件は、適当な溶媒（ＤＣＭなど）中にて室温でのＭＣＰＢＡとの反応を含む。
【００６９】
本発明の一の態様において、式（ＩＩａ）で示される化合物、すなわち、Ｐが水素である式（ＩＩ）で示される化合物の調製の合成法が提供される。該方法は、以下の工程を含む：
【化４２】
2009504793.tif 000044
［式中：
Ｌは、脱離基であり；
工程（ａ’）は、アニリン（ＸＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応であって、３−アリールマレイミド（ＸＩＩ）を得ることであり；
工程（ｂ’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化であって、二環式イミド（ＸＩＩＩ）を得ることであり；および
工程（ｃ’）は、イミド（ＸＩＩＩ）の還元であって、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する］
【００７０】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、マレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリルなどの相溶性溶媒中混合物に式（ＸＩ）で示される化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００７１】
工程（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒で溶解された、式（ＸＩＩ）の精製化合物の溶液または式（ＸＩＩ）で示される化合物を含む混合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００７２】
工程（ｃ’）は、例えば、還元剤としてボランの場合において、６５℃などの適当な温度でテトラヒドロフラン中ボランまたはトルエン中Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの相溶性溶媒中で適当な還元剤を用いて行われうる。次いで、適当な処理を行う。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、式（ＩＩｂ）で示される化合物、すなわち、Ｐが水素でない式（ＩＩ）で示される化合物を、当該分野にて既知な製法を用いて式（ＩＩａ）で示される化合物から出発して得てもよい。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対しアフィニティーを示すことを見出し、精神病疾患などのかかる受容体の調節を必要とする病状の治療に有用であることが期待される。かかるアフィニティーは、典型的には、受容体から５０％の放射標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、以下の方程式：
【数１】
2009504793.tif 000045
［式中：Ｌ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
で計算される「Ｋｉ」として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００７５】
本発明との関連において、（Ｋｉの対数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、７および８の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、６および９の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７６】
多数の式（Ｉ）で示される化合物はまた、ドーパミンＤ２よりＤ３受容体に対しより大きなアフィニティーを有する。現在、利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して及ぼされると考えられている；しかしながら、該メカニズムはまた、多数の神経弛緩薬に付随する好ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。近年同定されたドーパミンＤ３受容体の遮断が重大なｅｐｓなしに有用な抗精神病活性を生じさせうることが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。一の実施態様において、ドーパミンＤ２よりドーパミンＤ３受容体に対しより高い（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）アフィニティーを有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的方法を用いて、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定されうる−本明細書を参照のこと）。前記化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的調節因子として用いられうる。
【００７７】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質乱用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質乱用の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から禁欲および禁断症状後の薬物探索行動の再発ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療のために用いられていてもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００７９】
広範囲の精神障害および精神神経障害は、強迫性障害に関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と称される関連障害の一群を形成するように思われる。式（Ｉ）で示される化合物は、身体醜形障害および心気症などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、強迫的ためこみを含む、強迫性スペクトル障害ならびにトゥレット・シンドロームを含む、運動障害の治療のために用いられてもよい。本明細書に用いられる、「強迫性スペクトル障害」なる語は、強迫性障害を含むことを意図とする。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、早漏の治療に用いるのに有用である。
【００８１】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００８２】
本発明の文脈中において、「物質関連障害」なる語には：
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；  アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分���害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。
【００８３】
本発明の文脈中において、「精神病性障害」なる語には：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【００８４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、病態は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏である。
【００８５】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。
【００８６】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００８７】
一の実施態様において、本発明の化合物は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いられる。
【００８８】
したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害または強迫性スペクトル障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用もまた提供される。
【００９０】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【００９１】
哺乳類に治療剤として用いるための、本明細書に記載の病態のいずれかに用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【００９２】
「治療」には、関連のある病態（複数でも可）に適当である予防法が含まれる。
【００９３】
医薬の使用について、本発明の化合物は大抵、標準的医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いられうる。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物は、便利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与および適宜適合される医薬組成物により投与されうる。
【００９５】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。
【００９６】
液体処方は、一般に、該化合物またはその塩の適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００９７】
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【００９８】
カプセルの形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００９９】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１００】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとりうる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエアロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとりうる。
【０１０１】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
【０１０２】
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１０３】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【０１０４】
一の実施態様において、組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【０１０５】
経口投与のための各剤形は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその塩を含有する。
【０１０６】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１０７】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【０１０８】
細胞系統
ＣＨＯ  Ｄ２
ＣＨＯ  Ｄ３
【０１０９】
化合物は、２つの代替プロトコルにしたがって試験されてもよい：
【０１１０】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１１１】
２．１２×１０−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１１２】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転する（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇで回転してペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１１３】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１１４】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１１５】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１１６】
１０−４Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−５００ｘストック＝１００％エタノール中１ｍＭ
【０１１７】
２００ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ＋１ｍＭ  ＰＭＳＦ＋２ｕＭペプスタチンＡ中において（後者２種の試薬を、エタノール中に各々、新たな×１００および×５００ストックとして添加した）、細胞を２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダーないでホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間ならびに最後のバースト後１０−４０分間氷に突っ込み、泡が消えた。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転し、上清を４８，０００ｇで３６分間回転した。ペレットを、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない上記と同一のバッファー中に再懸濁した。次いで、物質を、０．６ｍｍニードルを通して押し出し、必要容量を取り入れ（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存した。
【０１１８】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１１９】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１２０】
本明細書に開示された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて６．５−１０．５のｐＫｉ値を有する。別の実施態様において、本明細書に開示された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．５−１０．５の範囲のｐＫｉ値を有する。別の実施態様において、本明細書に開示された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて８．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
【０１２１】
本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、１０より大きいＤ２を超える選択性を有する。別の実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、２０より大きいＤ２を超える選択性を有する。さらなる実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１２２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに示される。
【０１２３】
全ての温度は、℃をいう。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器で測定された。化合物を、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルにアセトニトリルで溶解された試料の直接注入で分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。
【０１２４】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称は、文中で用いられる：Ｖｉｔｒｉｄｅ＝「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥＡ＝酢酸エチル；ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｃｙ＝シクロヘキサン；ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル。
【０１２５】
調製例１：３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１）
【化４３】
2009504793.tif 000046
室温で激しく攪拌しながら、塩酸（３７％、２７ｍＬ）の水（１１ｍＬ）中溶液を、４−ブロモアニリン（１５ｇ）に添加し、形成した沈殿をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、亜硝酸ナトリウム（６．６０ｇ）の水（１７ｍＬ）中溶液を攪拌溶液に添加した。ジアゾ化の終わりに、透明な黄色溶液を得た。アセトン（７０ｍＬ）中マレイミド（１６．９０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、溶液のｐＨを、酢酸ナトリウムを加えることにより３−３．５に調整した。塩化銅（ＩＩ）（１．７６ｇ）を、激しく攪拌した混合物に添加し、反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。アセトンを真空中で除去し、残渣を濾過し、真空中で一晩乾燥し、粗標記化合物を得（１４．１２ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２）
【化４４】
2009504793.tif 000047
粉砕した水酸化カリウム（６．２９ｇ）を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２４．６６ｇ）の無水ＤＭＳＯ（２２４ｍＬ）中攪拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで、ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）で溶解した３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１、１４．１２ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。反応温度を０℃にし、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。二相に分離した後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で繰り返し抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗標記化合物を得（９．６１ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２７】
調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３）
【化４５】
2009504793.tif 000048
Ｎ２下０℃で、ＴＨＦ中で攪拌したＢＨ３−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、１４５ｍＬ）に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２、９．６１ｇ）の１８０ｍＬの乾テトラヒドロフラン中溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、４時間加温し、次いで、０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（６Ｎ、７．５ｍＬ）を慎重に添加し、反応混合物を２時間攪拌した。固形ＮａＯＨをｐＨ約９になるまで加え、反応混合物をエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発し、粗標記化合物を得（８．５ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、３．２５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，１Ｈ）、１．３０（ｄｄ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［ＭＨ］＋。
【０１２８】
調製例４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ４）
【化４６】
2009504793.tif 000049
室温で、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３、８．５ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（６．５ｍＬ）および二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（８．６ｇ）を加えた。６時間攪拌し続け、次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルおよび水で処理した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＴＯＡＣ  ９／１）に付して精製した粗生成物を得、収量１１．５０ｇで標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１２９】
調製例５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ５）
【化４７】
2009504793.tif 000050
標記化合物を、３−ブロモアニリンから出発して調製例１−４に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１３０】
調製例６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ６）
【化４８】
2009504793.tif 000051
標記化合物を、３−メトキシアニリンから出発して調製例１−４に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１３１】
調製例７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ７）
【化４９】
2009504793.tif 000052
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ６、１．８１ｇ）のジクロロメタン中溶液に、−７８℃でジクロロメタン中ＢＢｒ３（１Ｍ、１９．１ｍＬ）を滴下した。２５℃で３時間後、混合物を０℃で冷却し、攪拌しながら水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３８．３ｍＬ）を滴下した。１０分後、ジクロロメタンを真空中で蒸発し、テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）および二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（４．１８ｇ）を加え、混合物を１４時間激しく攪拌した。ほとんどのテトラヒドロフランを、真空中で蒸発することにより除去し、残渣を、水性ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することによりｐＨ＝６とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、揮発物を真空中で除去した。該物質から、カラムクロマトグラフィー後１．３３ｇの黄色凝固ゴムを得た。
０℃の氷浴で冷却しながら、シリカゲル６０（５ｇ）を含有する、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中こうして得られた物質（１．５５ｇ）に、激しく攪拌しながら硝酸（７０％、０．３６ｍＬ）を１０分かけて滴下した。１０分後、付加的な硝酸（７０％、０．０３６ｍＬ）を添加した。さらに５分後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付し、薄黄色固体として標記化合物を得た（０．４７ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３２】
調製例８：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ８）
【化５０】
2009504793.tif 000053
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ７、０．４７ｇ）を、攪拌しながら炭酸カリウム（０．４１ｇ）の存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中ヨードメタン（０．１４ｍＬ）で反応した。７時間後、水を加え、混合物を水とＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン  ２：１の間に分配する前に１４時間維持した。有機相を（ブライン）で洗浄し、真空中で濃縮し、褐色油を得た（０．５２ｇ）。こうして得られた物質（０．５２ｇ）を、大気圧で激しく攪拌しながら、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中活性炭素（０．１ｇ）担体パラジウム（１０％）の存在下において、２５℃で４時間水素化した。ＥｔＯＡｃで固体を洗浄しながら濾過し、次いで、得られた溶液から揮発物を真空中で蒸発し、灰色固体として標記化合物を得た（０．４６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６−６．７（ｍ，３Ｈ）、３．３５−３．９７（多重  ｍ，７Ｈ）、約１．５−４（ｖｂｒ，２Ｈ）、１．７０（ｂｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｂｍ，１Ｈ）、０．７７（ｂｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
調製例９：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ９）
【化５１】
2009504793.tif 000054
標記化合物を、４−ヨードアニリンから出発して調製例１−４に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１３４】
調製例１０：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１０）
【化５２】
2009504793.tif 000055
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ９、１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、−１３℃で塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３．１ｍＬ）をシリンジによってゆっくりと加えた。淡褐色溶液を、−１０℃に達した時に１時間維持し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を３時間かけて２５℃に加温した。水（１０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（２Ｍ、４．６ｍＬ）を慎重に添加し、高揮発性成分を短時間で真空中にて蒸発した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。９０分後、ＨＯＡｃ（３．６ｍＬ）を慎重に添加し、混合物を水とＥｔ２Ｏ間に分配し、有機層を連続して水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、揮発物を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０）に付して、ゆっくりと凝固した無色油として標記化合物を得た（０．５１ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．７８（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１３５】
調製例１１：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１１）
【化５３】
2009504793.tif 000056
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１０、１８１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ）の６ｍＬの乾ジクロロメタン中攪拌溶液に、四臭化炭素（２１０ｍｇ）を添加した。
室温で１時間後、水（６ｍＬ）を添加し、有機層をＤＣＭで抽出し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＡｃ＝１００〜５）に付して精製し、油として標記化合物を得た（１３０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１３６】
調製例１２：４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１２）
【化５４】
2009504793.tif 000057
０℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中水性濃アンモニア（１．７５ｍＬ）に、塩化４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニル（３．３ｇ）をシリンジによって２分かけて加えた。白色沈殿が観察された。５分後、付加的な水性濃アンモニア（１．７５ｍＬ）を加えた。４時間後、揮発物を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、揮発物を蒸発し、無色粉末として粗標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．８（ｂｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【０１３７】
調製例１３：４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３）
【化５５】
2009504793.tif 000058
標記化合物を、塩化４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホニル（７０ｍｇ）から調製例１２に記載のように収率８０％で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋。
【０１３８】
調製例１４：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１４）
【化５６】
2009504793.tif 000059
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ４、５７０ｍｇ）の乾トルエン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２７６ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。次いで、１５ｍｇのトリブチルホスフィンおよび４４ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。２０ｍＬの塩酸の２Ｍ溶液を加え、得られた混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（２２０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５［ＭＨ］＋。
【０１３９】
調製例１５：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５）
【化５７】
2009504793.tif 000060
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３、５７０ｍｇ）の乾ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）および触媒量のＫＩを加え、反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出しながらＳＣＸカラム上に充填し、標記化合物を得た（１２０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７［ＭＨ］＋。
【０１４０】
調製例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝チオ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１６）
【化５８】
2009504793.tif 000061
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ４、２００ｍｇ）および［４−（１−メチルエチル）フェニル］メタンチオール（１４８ｍｇ）の乾ジオキサン（７ｍＬ）中溶液に、ジベンジリデンアセトンパラジウム（１４ｍｇ）および乾ジイソプロピルエチルアミン（１５３ｍｇ）を加えた。混合物を２日間還流し、溶媒を除去し、粗生成物を、シクロヘキサンで溶出しながらクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として２００ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３［ＭＨ］＋。
【０１４１】
調製例１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１７）
【化５９】
2009504793.tif 000062
５０ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝チオ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１６）中乾ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、２ｍＬの乾ジクロロメタンで溶解した２．５当量のＭＣＰＢＡを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２ｍＬの乾で溶解した２．５当量のＭＣＰＢＡを加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０−５０：５０）に付して精製し、３８ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［ＭＨ］＋。
【０１４２】
実施例１：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１）
【化６０】
2009504793.tif 000063
バイアル中にて、（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ４、５０ｍｇ）および４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ）およびヨウ化銅（３ｍｇ）を加えた。バイアルを密封し、１９５℃のマイクロ波で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジを用いて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３５ｍｇのＮ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド．を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（９８μＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として３６ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［ＭＨ］＋。
【０１４３】
実施例１を、キラルカラム  キラルパックＡＤ−Ｈ  ５ｕｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配  アイソクラチック  ４０％Ｂ、流速  ６ｍＬ／分、２５４ｎｍの検出ＵＶを用いることにより、セミ分取ＨＰＬＣに付し、分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム  キラルパックＡＤ−Ｈ  ５ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配  アイソクラチック４０％Ｂ、流速  ０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的ＨＰＬＣにより得た。
実施例１Ａ（Ｅ１Ａ−エナンチオマー１、Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒまたは１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）を、白色固体として回収した。保持時間＝１５．９９分。
実施例１Ｂ（Ｅ１Ｂ−エナンチオマー２、Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）を、白色固体として回収した。保持時間＝１８．７３分。
エナンチオマー１および２の塩酸塩を、実施例１に記載の製法にしたがって調製した。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
【０１４４】
実施例２：４−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２）
【化６１】
2009504793.tif 000064
室温で、Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ルチジン（１３μＬ）および臭化アリール（８μＬ）を加え、４時間攪拌し続けた。反応混合物を、水で処理し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、（ＤＣＭ／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、遊離塩基の標記化合物を得た（８ｍｇ）。
該生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、塩酸塩（０．０７２ｍｌ、１Ｍ／エーテル）を室温で滴下した。溶媒を蒸発した後、黄色固体として標記化合物を得た（３ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｂ，１Ｈ）、５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｂｄ，１Ｈ）、３．３１（ｂ，１Ｈ）、３．１６（ｂｓ，２Ｈ）、３．１２（ｂ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｂ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｂ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，６Ｈ）、０．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［ＭＨ］＋。
【０１４５】
実施例３：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ３）
【化６２】
2009504793.tif 000065
Ｎ−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ）を、２，６−ルチジン（０．００８ｍＬ）の存在下において、乾ジクロロメタン（１ｍＬ）中ヨードエタン（０．００６ｍＬ）と攪拌しながら反応させた。１８時間後、得られた褐色混合物を、ジクロロメタンと水性（約０．５Ｍ）Ｎａ２ＣＯ３間に分配した。ジクロロメタン層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた遊離塩基の標記化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、真空中で揮発物を蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより塩酸塩に変換した。標記化合物を、褐色固体として得た（７ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［ＭＨ］＋。
【０１４６】
実施例４：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ４）
【化６３】
2009504793.tif 000066
Ｎ−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１８ｍｇ）を、２，６−ルチジン（０．０４６ｍＬ）の存在下において、乾ジクロロメタン（３ｍＬ）中ヨードメタン（０．０２５ｍＬ）と攪拌しながら反応させた。１時間後沈殿が形成した。１８時間後、得られた褐色混合物を、ジクロロメタンと水性Ｎａ２ＣＯ３（約０．５Ｍ）間に分配した。クロロメタン層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた遊離塩基の標記化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、真空中で揮発物を蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより、塩酸塩に変換した。標記化合物を、灰白色固体として得た（４９ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［ＭＨ］＋。
【０１４７】
実施例５：Ｎ−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ））−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ５）
【化６４】
2009504793.tif 000067
バイアル中にて、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ５、０．２０ｇ）および４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ）およびヨウ化銅（１２ｍｇ）を加えた。バイアルを密封し、１９５℃のマイクロ波で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジを用いて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、８５ｍｇのＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。室温で、該物質（３７ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０１６ｍＬ、３７％水溶液）を、１５分後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。水性飽和炭酸カリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した後、反応混合物を３時間攪拌した。有機相を真空中で濃縮し、粗生成物を、（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１１ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３０μＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として１１ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １０．２７（ｂｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［ＭＨ］＋。
【０１４８】
実施例６：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ６）
【化６５】
2009504793.tif 000068
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ９、５０ｍｇ）、４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサンジアミン（４ｍｇ）および水酸化カリウム（１５ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物を、１３０℃のマイクロ波で加温した。１時間後、付加的なヨウ化銅（５０ｍｇ）および（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサンジアミン（１００ｍｇ）を添加し、混合物を１時間加温した。溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物を、ＤＣＭで溶解し、溶媒を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５ｍｇの（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
０℃で、該中間体（４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ）、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）のトルエン（０．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＡＤ（３５ｍｇ、トルエン中４０％）を２０分かけて加えた。冷媒浴を除去し、さらに１時間攪拌し続けた。揮発物を真空中で蒸発し、粗生成物をＤＣＭで溶解し、有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（メチル｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。該生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）で溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出し、有機相を真空中で蒸発し、粗生成物を、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジを用いて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、９ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０２４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として９ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［ＭＨ］＋。
【０１４９】
実施例７：Ｎ−［４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ７）
【化６６】
2009504793.tif 000069
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ８、０．０７１ｇ）を、ピリジン（０．０５７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（６ｍｇ）の存在下において、ジクロロメタン中塩化４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニル（７７ｍｇ）と４時間反応させた。水（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、水とジクロロメタン間に分配した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付した。生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で３時間処理し、揮発物を蒸発し、残渣を実施例１に記載のように塩酸塩に変換し［Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  ２：１を用いて標記化合物を磨砕すること］、灰白色固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［ＭＨ］＋。
【０１５０】
実施例８：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ８）
【化６７】
2009504793.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１１、２６ｍｇ）を、１６時間攪拌しながら、４−（１−メチルエチル）ベンゼンチオール（０．０１８ｕＬ）および炭酸カリウム（１０ｍｇ）で処理した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られたチオエーテル中間体（２３ｍｇ無色フィルム）を、ＫＨＣＯ３（１１ｍｇ）の存在下において、ジクロロメタン（２ｍＬ）中メタクロロ過安息香酸（３７ｍｇ、＜７７％タイター）と反応させた。１時間後、過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３（水中５％）およびジクロロメタンを、激しく攪拌しながら加えた。ジクロロメタン層を収集し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた物質を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で３時間処理し、揮発物を蒸発し残渣を実施例１に記載のように塩酸塩に変換し、無色固体として標記化合物を得た（１９ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［ＭＨ］＋。
【０１５１】
実施例９：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ９）
【化６８】
2009504793.tif 000071
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３、０．１０ｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ）のＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１２３ｇ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ）を加えた。混合物を、２００℃で１時間、次いで、５０分間隔にて２回各々１９５℃でマイクロ波反応器を用いて密封容器中で加熱した。水を加え、混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら、ＳＣＸカートリッジに適用した。フラクションを含有する生成物を真空中で濃縮し、連続的シリカゲルおよびＮＨ２シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：アセトン勾配で溶出した生成物）クロマトグラフィーに付して精製した。こうして得られた遊離塩基の標記化合物は、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、揮発物を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより塩酸塩に変換した。標記化合物を、オレンジ色固体として得た（１９ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［ＭＨ］＋。
【０１５２】
実施例１０：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１０）
【化６９】
2009504793.tif 000072
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１４、１５０ｍｇ）および塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニル（１００ｍｇ）の混合物を、１００℃でマイクロ波反応器を用いて３０分間密封容器中で加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、次いで、シリカフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。こうして得られた遊離塩基の標記化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、揮発物を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより、塩酸塩に変換した。標記化合物を、固体として得た（１３ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ０．９（ｔ，１Ｈ）  １．１０（ｔ，１Ｈ）  １．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）  ３．３８（ｄ，１Ｈ）  ３．４４（ｄ，１Ｈ）  ３．５２（ｄｄ，１Ｈ）  ３．５９（ｄ，１Ｈ）  ６．９９（ｄ，２Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ７．３８（ｄ，２Ｈ）  ７．７５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［ＭＨ］＋。
【０１５３】
実施例１１：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−ブチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１１）
【化７０】
2009504793.tif 000073
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１４、２０ｍｇ）および塩化４−ブチルベンゼンスルホニル（１１ｍｇ）、乾ＴＥＡ（０．０２ｍＬ）のＤＣＭ中混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５で溶出しながら、シリカフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。こうして得られた標記化合物のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体を、室温で１時間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発し、粗生成物をＳＣＸカラムに付して精製し、遊離塩基として標記化合物を得た。次いで、化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、揮発物を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ１：１  （約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより、塩酸塩に変換した。標記化合物を、固体として得た（５ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｔ，３Ｈ）  ０．９２−０．９８（ｍ，１Ｈ）  １．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ）  １．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ）  １．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ）  １．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．５６（ｔ，２Ｈ）  ３．３５−３．６２（ｍ，４Ｈ）  ７．００（ｄ，２Ｈ）  ７．０７（ｄ，２Ｈ）  ７．２０（ｄ，２Ｈ）  ７．５７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［ＭＨ］＋。
【０１５４】
実施例１２：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１２）
【化７１】
2009504793.tif 000074
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ９、０．５３ｇ）および４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３、０．４ｇ）の乾トルエン中溶液に、ヨウ化銅（１１ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサンジアミン（５ｍｇ）および水酸化カリウム（１６ｍｇ）を加え、混合物を１５０℃のマイクロ波で２時間加温した。溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物をＤＣＭで溶解し、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１１ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。該中間体（１１ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、粗生成物を、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに付して精製した。濾液を真空中で濃縮し、１０．５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。次いで、化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、揮発物を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより、塩酸塩に変換した。標記化合物を、白色固体として得た（１１ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ０．５９（ｔ，３Ｈ）  ０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ）  １．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）  １．６５（ｑ，２Ｈ）  ２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）  ３．５１（ｄ，１Ｈ）  ３．５９（ｄｄ，１Ｈ）  ３．６５（ｄ，１Ｈ）  ７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ）  ７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５［ＭＨ］＋。
【０１５５】
実施例１３：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１３）
【化７２】
2009504793.tif 000075
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−１−（４−ヨードフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（Ｐ９、０．５３ｇ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（０．４７ｇ）の乾トルエン中溶液に、ヨウ化銅（４８ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサンジアミン（７０ｍｇ）およびリン酸カリウム（５５ｍｇ）を添加し、混合物を、１時間１５０℃のマイクロ波で加温した。溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物をＤＣＭで溶解し、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２０ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ）−１−｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。該中間体（１８ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、粗生成物を（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに付して精製した。濾液を真空中で濃縮し、１０ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。次いで、化合物を、ジクロロメタンで溶解し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、揮発物を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ  １：１（約０．１ｍＬ／ｍｇ）で磨砕することにより、塩酸塩に変換した。標記化合物を、白色固体として得た（１０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［ＭＨ］＋。
【０１５６】
実施例１４：Ｎ−｛４（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−）−３−（３−フルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１４）
【化７３】
2009504793.tif 000076
バイアル中にて、（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−フルオロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５、５０ｍｇ）および４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（６７ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシルアミン（９５ｍｇ）、ヨウ化銅（６４ｍｇ）、およびＫＯＨ（１９ｍｇ）を添加した。バイアルを密封し、２．５時間１９５℃のマイクロ波で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、遊離塩基として３５ｍｇの標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（９８μＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として３６ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  １．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ）  １．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ）  １．２４（ｄ，６Ｈ）  ２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ）  ２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）  ３．２４（ｔ，２Ｈ）  ３．３３−３．４９（ｍ，１Ｈ）  ３．５６−３．７２（ｍ，１Ｈ）  ３．７６−３．９６（ｍ，１Ｈ）  ４．５０（ｔ，１Ｈ）  ４．５３−４．６２（ｍ，１Ｈ）  ４．５９（ｔ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ７．１６（ｄ，２Ｈ）  ７．３７（ｄ，２Ｈ）  ７．６９（ｄ，２Ｈ）  ８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［ＭＨ］＋。
【０１５７】
実施例１５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１５）
【化７４】
2009504793.tif 000077
２０ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１７）の乾ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を、室温で、ＳＣＸカートリッジ上に充填し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１０ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４［ＭＨ］＋。
【０１５８】
実施例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１６）
【化７５】
2009504793.tif 000078
１７．５ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｐ１７）の乾ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、粗生成物を、室温でＳＣＸカートリッジ上に充填し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた生成物を、乾ジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌを添加した（５０μＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）。溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、１０ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｄ，６Ｈ）  １．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ）  １．３９（ｔ，１Ｈ）  ２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）  ２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）  ３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ）  ３．４２−３．６３（ｍ，２Ｈ）  ３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ）  ４．６０（ｓ，２Ｈ）  ６．９９−７．３０（ｍ，４Ｈ）  ７．４５（ｄ，２Ｈ）  ７．６９（ｄ，２Ｈ）  ９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１５９】
実施例１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フルオロプロピル）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１７）
【化７６】
2009504793.tif 000079
１５．５ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの乾ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、臭化３−フルオロプロピル（６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ）および触媒量のＫＩを添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、（メタノール、次いで、２Ｎメタノール中ＮＨ４ＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、遊離塩基として８ｍｇの標記化合物を得た。該物質の乾ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌを添加した（５０μＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）。溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、８ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，６Ｈ）  １．２０−１．３７（ｍ，２Ｈ）  １．９６−２．１６（ｍ，２Ｈ）  ２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ）  ２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ）  ３．２６−３．４５（ｍ，２Ｈ）  ３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ）  ３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．７７（ｄ，１Ｈ）  ４．０５（ｄ，１Ｈ）  ４．３６（ｓ，２Ｈ）  ４．４３（ｔ，１Ｈ）  ４．５２（ｔ，１Ｈ）  ６．９５（ｄ，２Ｈ）  ７．０４（ｄ，２Ｈ）  ７．３４（ｄ，２Ｈ）  ７．５６（ｄ，２Ｈ）
【０１６０】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2009504793.tif 000093
2009504793.tif 000094