(57)【要約】式：2009523799.tif 000285の化合物が開示され、式中、Ｒ１３はイミダゾール環を表し；Ｒ１４はカルバメート基、尿素基、アミド基またはスルホンアミド基を表し、そして残りの置換基は明細書で定義される通りである。また、開示された化合物を使用して癌を処置する方法およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法が、開示される。また、本発明は、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
2009523799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009523799.tif 000279
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの一つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残りのａ基、ｂ基、ｃ基およびｄ基は、ＣＲ１を表し、それぞれのＲ１は独立して選択されるか；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄのそれぞれは、ＣＲ１を表し、それぞれのＲ１は独立して選択され；
炭素原子５と６との間の点線は、任意の結合を表し；
任意の結合がＣ５とＣ６との間に存在する場合、それぞれのＡおよびＢは、−Ｒ１５、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＣＯ２Ｒ１６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
任意の結合がＣ５とＣ６との間に存在しない場合、それぞれのＡおよびＢは、（ａ）Ｈ２、（ｂ）Ｒ１６が独立して選択される−（ＯＲ１６）２、（ｃ）Ｈおよびハロ、（ｄ）それぞれのハロが独立して選択されるジハロ、（ｅ）アルキルおよびＨ、（ｆ）それぞれのアルキルが独立して選択される（アルキル）２、（ｇ）−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｈ）Ｈおよび−ＯＲ１５、（ｉ）＝Ｏ、（ｊ）アリールおよびＨ、（ｋ）＝ＮＯＲ１５、ならびに（ｌ）ｐが２、３または４である−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−からなる群からそれぞれ独立して選択され；
それぞれのＲ１は、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）−ＣＦ３、（ｄ）−ＯＲ１５、（ｅ）−ＣＯＲ１５、（ｆ）−ＳＲ１５、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは０、１または２である）、（ｈ）−Ｎ（Ｒ１５）２、（ｉ）−ＮＯ２、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｋ）−ＣＯ２Ｒ１５、（ｌ）−ＯＣＯ２Ｒ１６、（ｍ）−ＣＮ、（ｎ）−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、（ｏ）−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、（ｐ）それぞれのＲ１７が独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２（但し、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２中のＲ１６は、−ＣＨ２−ではない）、（ｑ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、（ｒ）テトラゾール−５−イルチオ、（ｓ）置換テトラゾール−５−イルチオ、（ｔ）アルキニル、（ｕ）アルケニルおよび（ｖ）アルキルからなる群から選択され、該アルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒ１５で置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ）−ＣＦ３、（ｃ）−ＯＲ１５、（ｄ）−ＣＯＲ１５、（ｅ）−ＳＲ１５、（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは０、１または２である）（ｇ）−Ｎ（Ｒ１５）２、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１５、（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ１６、（ｌ）−ＣＮ、（ｍ）−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、（ｎ）−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、（ｏ）それぞれのＲ１７が独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２（但し、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２中の−ＳＲ１６は、−ＣＨ２−ではない）、（ｐ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、（ｑ）テトラゾール−５−イルチオ、（ｒ）置換テトラゾール−５−イルチオ、（ｓ）アルキニル、（ｔ）アルケニルおよび（ｕ）アルキルからなる群から選択され、該アルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒ１５で置換されているか；あるいは、
２つのＲ３基は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７環を形成し；
ｚは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１５、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１５、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、およびＯＰＯ３Ｒ１５で置換されているか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル−、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル−、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
置換されたＲ８基の置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８、シクロアルキルアルキル−、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２および−ＣＯ２Ｒ１８からなる群から選択されるが；但し、−ＯＲ１８置換基および−Ｎ（Ｒ１８）２置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−部分のＮに結合されている炭素に結合されておらず；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルまたは−ＣＯＮ（Ｒ１８）２（式中、Ｒ１８は上記で定義した通りである）からなる群から選択され：かつ置換可能な基Ｒ９基およびＲ１０基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキル−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択され；Ｒ１８は、上記で定義した通りであるが；但し、−ＯＲ１８置換基および−Ｎ（Ｒ１８）２置換基は、窒素原子に隣接する炭素原子に結合されておらず；かつ該置換可能な基Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；または、
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、部分
【化２】
2009523799.tif 000280
を形成し；
Ｒ１３は、−ＯＲ４０（式中、Ｒ４０はアルキル基である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリルからなる群から選択され、該イミダゾリルは、
【化３】
2009523799.tif 000281
からなる群から選択され；該イミダゾリル環２．０は、必要に応じて１個または２個の置換基で置換されており、該イミダゾール環４．０は、必要に応じて１個〜３個の置換基で置換されており、該イミダゾール環４．１は、必要に応じて１個の置換基で置換されており、そして該イミダゾリル環２．０、４．０および４．１の該任意の置換基は、該イミダゾリル環の炭素原子に結合され、かつ該任意の置換基は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）からなる群から選択され；
Ｑは、アリール環、シクロアルキル環、またはヘテロアリール環を表し、該Ｑは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）からなる群から独立して選択される１個〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、
【化４】
2009523799.tif 000282
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
それぞれのＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アリール、（４）アリールアルキル−、（５）置換アリールアルキル−、（６）−Ｃ（アリール）３および（７）シクロアルキルからなる群から選択され；そして該置換アリールアルキル−の置換基は、ハロおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２０は、Ｒ１４が基５．０または８．０である場合において、Ｈではなく；
Ｒ２０がＨ以外である場合において、該Ｒ２０基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、それぞれのＲ１８基は、同一であるかまたは異なるが、但し、該任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子に結合されておらず；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１がＨ以外である場合において、該Ｒ２１基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、それぞれのＲ１８基は、同一であるかまたは異なるが、但し、該任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子に結合されておらず；
ｎは、０〜５であり；
それぞれのｎについてのそれぞれのＲ３２およびそれぞれのＲ３３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択され；かつ該置換可能なＲ３２基およびＲ３３基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
それぞれのＲ３４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４は、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０からなる群から選択され；
Ｒ３６は、分枝アルキル、非分枝アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ６０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
構造：
【化５】
2009523799.tif 000283
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造：
【化６】
2009523799.tif 000284
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＢｒまたはＣｌからなる群から選択され；Ｒ５〜Ｒ７が、Ｈであり；ａが、Ｎであり、残りのｂ置換基、ｃ置換基およびｄ置換基が、炭素であり；ＡおよびＢが、Ｈ２であり；かつｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１〜Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＢｒまたはＣｌからなる群から選択され；Ｒ５〜Ｒ７が、Ｈであり；ａが、Ｎであり、残りのｂ置換基、ｃ置換基およびｄ置換基が、炭素であり；ＡおよびＢが、Ｈ２であり；ｎが、０または１であり；かつＲ１３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０または基４．０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＢｒまたはＣｌからなる群から選択され；Ｒ５〜Ｒ７が、Ｈであり；ａ、ｂ、ｃおよびｄが、炭素であり；ＡおよびＢが、Ｈ２であり；かつｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、Ｈ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｈおよびアリールアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）Ｒ９およびＲ１０が、Ｈであり；
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈであり；
（ｃ）Ｒ３２およびＲ３３が、Ｈであり；
（ｅ）該Ｒ１３の任意の置換基が、独立してアルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ９およびＲ１０が、Ｈであり；
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈであり；
（ｃ）Ｒ３２およびＲ３３が、Ｈであり；
（ｅ）該Ｒ１３の任意の置換基が、独立してアルキルから選択される；
請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４が、基５．０であり、そしてＲ２０が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が、基５．０であり、そしてＲ２０が、アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４が、７．１であり、そしてＲ３６が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、７．１であり、そしてＲ３６が、アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、３Ｒ異性体である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、３Ｒ異性体である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
実施例１、２、３および４の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）癌の処置のための医薬、または
（ｂ）癌の処置のための医薬であって、少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される医薬、または
（ｃ）癌の処置のための医薬であって、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド、ならびに合成物質からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される医薬、または
（ｄ）癌の処置のための医薬であって、該医薬が（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物学的製剤；（１７）血管新生のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子αのサプレッサー、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１インヒビターおよびＩＧＦ−２インヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬
の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２３】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬が、少なくとも１種のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて使用される、使用。
【請求項２５】
前記癌が、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、脊髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉由来の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が、黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
（ａ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、ホルモン療法と一緒に使用される、医薬、または
（ｂ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、ホルモン療法および少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、医薬、または
（ｃ）乳癌を予防するための医薬であって、該医薬が、ホルモン療法と一緒に使用される、医薬、または
（ｄ）乳癌を予防するための医薬であって、該医薬が、ホルモン療法および少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて使用される、医薬、または
（ｅ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アロマターゼインヒビター、（２）抗エストロゲン剤、および（３）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｆ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アロマターゼインヒビター、（２）抗エストロゲン剤、および（３）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用され、かつ少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｇ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アロマターゼインヒビターおよび（２）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用される医薬、または
（ｈ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アロマターゼインヒビターおよび（２）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用され、かつ少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｉ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと一緒に使用される、医薬、または
（ｊ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、少なくとも１種のアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｋ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用され；かつトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｌ）乳癌治療用の医薬であって、該医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｍ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、ならびに（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｎ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、ならびに（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と一緒に使用され；かつトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｏ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと一緒に使用される、医薬、または
（ｐ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと一緒に使用され；かつトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｑ）乳癌を処置するための医薬であって、該医薬が、少なくとも１種のアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１種のＬＨＲＨアナログと一緒に使用される、医薬、または
（ｒ）乳癌を処置するための医薬であって、少なくとも１種の抗ホルモン剤および少なくとも１種のＬＨＲＨアナログと一緒に使用される医薬
の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
（ａ）脳の癌を処置するための医薬、または
（ｂ）脳の癌を処置するための医薬であって、該医薬が、少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬、または
（ｃ）脳の癌を処置するための医薬であって、該医薬が、テモゾロミドと一緒に使用される、医薬
の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
（ａ）前立腺癌を処置するための医薬、または
（ｂ）前立腺癌を処置するための医薬であって、該医薬が、少なくとも１種の化学療法剤と一緒に使用される、医薬
の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
２００２年４月１６日に発行された特許文献１には、式：
【０００２】
【化７】
2009523799.tif 000003
の化合物、例えば式：
【０００３】
【化８】
2009523799.tif 000004
【０００４】
【化９】
2009523799.tif 000005
のような化合物が開示されている。
【０００５】
１９９５年４月２０日に公開された特許文献２、１９９６年１０月１０日に公開された特許文献３、および１９９８年６月１５日に出願された同時係属中の特許文献４には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物が開示されている。
【特許文献１】米国特許第６，３７２，７４７号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／１０５１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／３１４７８号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第０９／０９４６８７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターの現在の重要性を鑑みて、当該分野に対する歓迎される寄与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物であろう。このような寄与は、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の阻害に有用な化合物を提供する。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、式：
【０００８】
【化１０】
2009523799.tif 000006
で表され、式中、置換基は、以下で定義する通りである。
【０００９】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【００１０】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の他の医薬的に活性な成分（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法に関する。放射線療法が、必要に応じてこの方法において使用できる。
【００１２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００１３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の医薬組成物を投与するを含む方法に関する。放射線療法が、必要に応じてこの方法において使用できる。
【００１４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の医薬組成物を、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００１５】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、その方法が前記患者に、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）、間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）、間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）、間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）、間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または未分化甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膵癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膵癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膵癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膵癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）、および有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）、および有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本明細書に記載の乳癌を処置する方法は、ホルモン依存性の転移性乳癌および進行性乳癌の処置、ホルモン依存性原発性および早期乳癌用の補助療法、インサイチュの管癌の処置、およびインサイチュでの炎症性乳癌の処置を包含する。
【００６１】
また、ホルモン依存性乳癌を処置する方法は、乳癌を発症する危険性の高い患者において乳癌を予防するために使用できる。
【００６２】
従って、本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と組み合わせておよび有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、その処置が、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）、および有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種の（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、前記化学療法剤がテモゾロミドである方法を提供する。
【００７１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、前記化学療法剤がテモゾロミドである方法を提供する。
【００７２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脊髄異形成症候群を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脊髄異形成症候群を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脊髄異形成症候群を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において脊髄異形成症候群を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の前記方法において、本発明の化合物は、化学療法剤またはシグナル伝達インヒビターと同時かまたは連続的に（すなわち、連続して）投与することができる。
【０１１３】
本明細書に記載の癌を処置する方法は、必要に応じて有効量の放射線の適用を含むことができる（すなわち、本明細書に記載の癌を処置する方法は、必要に応じて放射線療法の適用を含むことができる）。
【０１１４】
本発明の化合物は、（ｉ）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強く阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害しない；（ｉｉ）ファルネシルレセプターであるトランスフォーミングＲａｓの形態によって誘発される表現型の変化をブロックするが、ゲラニルゲラニルレセプターであるように操作されたトランスフォーミングＲａｓの形態によって誘発される表現型の変化をブロックしない；（ｉｉｉ）ファルネシルレセプターであるＲａｓの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニルレセプターであるように操作されたＲａｓの細胞内プロセッシングをブロックしない；および（ｉｖ）トランスフォーミングＲａｓによって誘発される培養中の異常な細胞増殖をブロックする。
【０１１５】
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。従って、本発明はさらに、有効量の式１．０の化合物の投与によって、哺乳動物、特にヒトにおいてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を阻害する方法を提供する。式１．０の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、以下に記載の癌の処置に有用である。
【０１１６】
本発明は、細胞、例えば形質転換細胞の異常増殖を、有効量の式１．０の化合物を投与することによって阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増殖とは、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）に依存しない細胞増殖を指す。異常増殖としては、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）の異常増殖；（２）Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞の異常増殖；および（３）異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が挙げられる。
【０１１７】
また、本発明は、腫瘍増殖（すなわち、癌）を阻害または処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の式１．０の化合物を投与することによる方法を提供する。特に、本発明は、有効量の式１．０の化合物を投与することによって活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍（癌）の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。
【０１１８】
阻害または処置され得る腫瘍（癌）の例としては、限定されないが、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵癌（例えば、膵外分泌癌などの膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＣＭＬ））、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、脳の癌（例えば、神経膠腫および多形性神経膠芽腫）、卵巣癌、乳癌および前立腺癌が挙げられる。
【０１１９】
本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害または処置する方法であって、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の発癌突然変異の結果として異常に活性化される−すなわち、Ｒａｓ遺伝子それ自体が突然変異によって発癌形態に活性化されない−方法も提供し、前記の阻害または処置は、有効量の本明細書に記載の三環式化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって達成される。例えば、Ｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の突然変異または過剰発現に起因して活性化される良性の増殖性疾患である神経線維腫症、または腫瘍は、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害または処置され得る。
【０１２０】
本発明の方法において有用な式１．０の化合物は、細胞の異常増殖を阻害または処置する。理論に縛られることを望まないが、これらの化合物は、Ｇタンパク質イソプレニル化をブロックすることによって、Ｇタンパク質機能、例えばｒａｓ  ｐ２１の機能の阻害を介して機能することができ、このようにしてこれらの化合物を増殖性疾患、例えば腫瘍増殖および癌の処置に有用にする。理論に束縛られることを望まないが、これらの化合物は、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、このようにしてｒａｓ形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２１】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用するように、以下の用語は、特に明示しない限りは以下に定義するように使用される：
ＭＨ＋は、質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す；
ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）を表す；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを表す；
ＣＩＭＳは、化学イオン化質量スペクトルを表す；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを表す；
ＤＥＣは、ＥＤＣＩを表し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す；
Ｅｔは、エチルを表す；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す；
ＥｔＯＨは、エタノールを表す；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す；
ＩＰＡは、イソプロパノールを表す；
ｉＰｒＯＨは、イソプロパノールを表す；
Ｍｅは、メチルを表す；
ＭｅＯＨは、メタノールを表す；
ＭＳは、質量分析を表す；
ＮＭＭ、Ｎ−メチルモルホリンを表す；
Ｐｈは、フェニルを表す；
Ｐｒは、プロピルを表す；
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す；
ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す；
Ｔｒは、トリチルを表す。
【０１２２】
また、本明細書に記載のように、特に明示しない限りは、特定された期間の薬物または化合物の使用は、処置サイクル当たりのものである。例えば、１日に１回とは、処置サイクルのそれぞれの日の１日当たり１回を意味する。１日に２回とは、処置サイクルのそれぞれの日の１日当たり２回を意味する。１週に１回とは、処置サイクル中の１週につき１回を意味する。３週毎に１回とは、処置サイクル中の３週につき１回を意味する。
【０１２３】
本明細書で使用するように、特に明示しない限りは、以下の用語は、以下の意味を有する：
「抗癌剤」とは、癌を処置するための薬物（医薬または医薬的に活性な成分）を意味する。
【０１２４】
「抗腫瘍性薬剤」とは、癌を処置するための薬物（医薬または医薬的に活性な成分）（すなわち、化学療法剤）を意味する；
本発明の化合物の数に関して使用される「少なくとも１種」とは、例えば、１〜６種、一般的には１〜４種、さらに一般的には１種、２種または３種、通常は１種または２種、より通常には１種を意味する；
使用する化学療法剤の数に関して使用される「少なくとも１種」とは、例えば、１〜６種、一般的には１〜４種、さらに一般的には１種、２種または３種、通常は１種または２種、あるいは１種を意味する；
「化学療法剤」とは、癌を処置するための薬物（医薬または医薬的に活性な成分）（すなわち、抗腫瘍性薬剤）を意味する；
抗腫瘍性薬剤に関して「化合物」とは、抗体である薬剤を包含する；
「同時に」とは、（１）時間内に同時（例えば、同じ時間）にを意味するか；または（２）一般的な処置スケジュールの過程の間の異なる時間を意味する；
「連続的に」とは、一方の後に続く他方を意味する；
「種々の抗腫瘍性薬剤」という語句において使用されるような「種々の」とは、該薬剤が同じ化合物または構造ではないことを意味し；好ましくは、「種々の抗腫瘍性薬剤」という語句において使用されるような「種々の」とは、同じ分類の抗腫瘍性薬剤ではないことを意味し；例えば、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、他方の抗腫瘍性薬剤が白金配位化合物であることを意味する；
有効量とは、治療有効量を表し；例えば、（ａ）癌によって引き起こされる１つまたはそれ以上の症状の減少、軽減または消失、（ｂ）腫瘍の大きさの減少、（ｃ）腫瘍の除去、および／または（ｄ）腫瘍の長期にわたる疾患の安定化（増殖停止）をもたらす化合物（または薬物）あるいは放射線の量を表し；例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の処置においては、治療有効量は、咳、息切れおよび／または疼痛を軽減するかまたは取り除く量であり；また、例えば、ＦＰＴインヒビターの処置有効量は、ファルネシル化の減少をもたらす量であり；ファルネシル化の減少は、当該分野で周知の技術を使用して薬物動態マーカー、例えばプレラミンＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２）の分析によって測定し得る；
「１つまたはそれ以上」とは、「少なくとも１種」という用語と同じ意味を有する；
「患者」とは、動物、例えば哺乳動物（例えば、ヒト、好ましくはヒト）を意味する；
「プロドラッグ」とは、例えば、血中で、インビボで加水分解によって親化合物に、すなわち、式１．０の化合物あるいはその塩および／または溶媒化合物に迅速に変換される化合物を意味する；十分な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が参考として本明細書に援用される；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する；
連続的にとは、（１）方法の一方の成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線療法）の投与、次いで他方の１つ以上の成分の投与を表す；一方の成分の投与後に、次の成分が、第１の成分の実質的に直後に投与することができ、または次の成分を第１の成分の後の有効時間後に投与することができ；有効時間は、第１の成分の投与から最大の利益を実現するために得られる時間の量であり；そして
「溶媒化合物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味し；この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合を包含し；特定の場合において、溶媒化合物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離可能であり；「溶媒化合物」とは、溶液相および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する；適当な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
【０１２５】
本明細書で使用するように、特に明記しない限りは、以下の用語は、以下の意味を有し、特に明記しない限りは、それぞれの用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が独立して使用されるかまたは別の用語の要素として使用される場合に適用される（例えば、アリールの定義は、アリールについておよびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニルなどのアリール部分について同じである）：
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、種々の基は以下に定義する通りであり（以下に定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は置換されていてよい）；親部分に対する結合はカルボニルを介し；好ましいアシルは、低級アルキルを含有し；適当なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる；
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、該鎖は、直鎖状または分枝状であることができ、該基は約２個〜約１５個の炭素原子を含有し；好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を含有し；さらに好ましくは鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を含有し；分枝とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基またはプロピル基、あるいはアルケニル基が直鎖状アルケニル鎖に結合されていることを意味し；「低級アルケニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味し、該鎖は直鎖状または分枝状であり得；「置換アルケニル」という用語は、アルケニル基が１個以上の独立して選択される置換基で置換されていることを意味し、それぞれの置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択され；適当なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる；
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分に対する結合がエーテル酸素を介する）を意味し、そのアルキル基は以下に記載のように非置換であるかまたは以下に記載のように置換されており；適当なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる；
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、親部分に対する結合がカルボニルを介する）を意味し、この場合のアルキル基は、非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる；
「アルキル（他の部分、例えばトリフルオロアルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分を含む）」とは、直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、該基は、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含有し；好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含有し；さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含有し；分枝状とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味し；「低級アルキル」とは、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含有する基を意味し、該鎖は直鎖状または分枝状であり得；「置換アルキル」という用語は、アルキル基が１個以上の独立して選択される置換基で置換されていることを意味し、それぞれの置換基は、独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択され；適当なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる；
「アルキルアリール（またはアルカリール）」とは、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分に対する結合はアリール基を介する）を意味し、アルキル基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、かつアリール基は非置換であるかまたは以下に定義するように置換され；好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有し；適当なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる；
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分に対する結合はヘテロアリール基を介する）を意味し、アルキル基は、非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、かつヘテロアリール基は非置換であるかまたは以下に定義するように置換される；
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分に対する結合はスルフィニルを介する）を意味し、アルキル基は、非置換であるかまたは前記で定義したように置換され；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である；
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分に対する結合はスルホニルを介する）を意味し、アルキル基は、非置換であるかまたは前記で定義した通りに置換され；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である；
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分に対する結合は、硫黄を介する）を意味し、アルキル基は非置換であるかまたは前記のように置換される；適当なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる；
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、該鎖は、直鎖状または分枝状であってよく、かつ該基は鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含有し；好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を含有し；さらに好ましくは鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を含有し；分枝状とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状アルキニル鎖に結合されていることを意味し；「低級アルキニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を含有するアルキニル基を意味し、該鎖は直鎖状または分枝状であり得；適当なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられ；「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が１個以上の独立して選択される置換基で置換されていることを意味し、それぞれの置換基は、独立してアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する；
「アラルケニル（またはアリールアルケニル）」とは、アリール−アルケニル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルケニル基を介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは以下に定義するように置換され、かつアルケニル基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する；適当なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる；
「アラルキル（またはアリールアルキル）」とは、アリール−アルキル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキル基を介する）を意味し、アリールは非置換であるかまたは以下に定義するように置換され、かつアルキルは非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する；適当なアラルキル基の非限定的な例としては、２−フェネチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる；
「アラルキルオキシ（またはアリールアルキルオキシ）」とは、アラルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分に対する結合はエーテル酸素を介する）を意味し、アラルキル基は、非置換であるかまたは前記のように置換され；適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる；
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分に対する結合はカルボニルを介する）を意味し、アラルキル基は非置換であるかまたは前記のように置換される；適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる；
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分に対する結合は硫黄を介する）を意味し、アラルキル基は非置換であるかまたは前記のように置換され；適当なアラルキルチオの非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる；
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分に対する結合はカルボニルを介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは以下に定義するように置換され；適当な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる；
「アリール（時には「ａｒ」と略記される）」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する；アリール基は、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基（以下で定義される）」で置換されていてよい。適当なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる；
「アリールアルキニル」とは、アリール−アルキニル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキニル基を介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、かつアルキニル基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；
「アリールアミノヘテロアリール」とは、アリール−アミノ−ヘテロアリール基（すなわち、親部分に対する結合はヘテロアリール基を介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、アミノ基は前記で定義した通りであり（すなわち、ここでは−ＮＨ−）、かつヘテロアリール基は非置換であるかまたは以下で定義されるように置換される；
「アリールヘテロアリール」とは、アリール−ヘテロアリール基（すなわち、親部分に対する結合はヘテロアリール基を介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、かつヘテロアリール基は非置換であるかまたは以下で定義されるように置換される；
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基（すなわち、親部分に対する結合はエーテル酸素を介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され；適当なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる；
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分に対する結合はカルボニルを介する）を意味し、アリール基は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され；適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる；
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分に対する結合はスルフィニルを介する）を意味し、アリールは非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分に対する結合はスルホニルを介する）を意味し、アリールは非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基（すなわち、親部分に対する結合は硫黄を介する）を意味し、アリールは非置換であるかまたは前記で定義したように置換され；適当なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる；
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味し；好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の炭素原子を含有し；シクロアルケニルは、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基」（以下で定義される）で置換することができ；適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる；適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる；
「シクロアルキル」とは、約３個〜約７個の炭素原子、好ましくは約３個〜約６個の炭素原子を含有する非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味し；シクロアルキルは、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基」（以下で定義される）で置換することができ；適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ；適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる；
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキル基を介する）を意味し、シクロアルキル部分は非置換であるかまたは前記で定義したように置換され、かつアルキル部分は非置換であるかまたは前記で定義したように置換される；
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味し；好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、さらに好ましくはフルオロおよびクロロである；
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である；
「ハロアルキル」とは、アルキルの１個以上の水素原子が上記で定義したようなハロ基で置換されているアルキルを意味する；
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルケニル基を介する）を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは以下で定義するように置換され、かつアルケニル基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）とは、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキル基を介する）を意味し、ヘテロアリールは非置換であるかまたは以下で定義するように置換され、かつアルキル基は、非置換であるかまたは上記で定義したように置換され；好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含有し；適当なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる；
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキル基が非置換であるかまたは上記で定義したように置換されているヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する；
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する芳香族単環式環系または芳香族多環式環系であって、その１個以上の環原子が炭素以外の原子の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独であるかまたはこれらの組み合わせである芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し；好ましいヘテロアリールは、約５個〜約１０個の環原子を含有し；「ヘテロアリール」は、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基」（以下で定義される）で置換されていてよく；ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子それぞれが環原子として存在することを意味し；ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく；適当なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる；
「ヘテロアリールアルキニル」（またはヘテロアラルキニル）とは、ヘテロアリール−アルキニル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキニル基を介する）を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換され、かつアルキニル基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリール）とは、ヘテロアリール−アリール−基（すなわち、親部分に対する結合はアリール基を介する）を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換され、かつアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」とは、それぞれのヘテロアリール基が独立して非置換であるかまたは上記で定義したように置換されているヘテロアリール−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分に対する結合は最後のアリール基を介する）を意味する；
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ヘテロアリール基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロシクレニル」（またはへテロシクロアルケニル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系であって、環系の１個以上の環原子が炭素以外の原子の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子）であり、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味し；環系に隣接する酸素および／または硫黄原子は、存在せず；好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する；ヘテロシクレニルの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子のそれぞれが、環原子として存在することを意味する；ヘテロシクレニルは、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基」（以下で定義される）で置換することができ；ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてよく；適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられ；適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられ；適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられ；適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる；
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分に対する結合はアルキル基を介する）を意味し、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル基）は非置換であるかまたは以下で定義されるように置換され、かつアルキル基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系であって、環系の１個以上の環原子が炭素以外の原子の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独であるかまたは組み合わせである非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味し；隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、環系に存在せず；好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有し；ヘテロシクリニルの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子それぞれが、環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、必要に応じて１個以上の独立して選択される「環系置換基」（以下で定義される）で置換されていてよく；ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてよい；適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる；
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、この場合のアルキル基は非置換であるかまたは上記で定義したように置換される；好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有し；適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる；そして
「環系置換基」とは、環系の利用できる水素を置換する芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味し；環系置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ５５ＮＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ６０およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され；また、「環系置換基」とは、３〜７個の環原子の環を意味し、１〜２個の環原子は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環の２個の環水素原子を同時に置換することによって結合されたヘテロ原子であることができる；非限定的な例としては、
【０１２６】
【化１１】
2009523799.tif 000007
が挙げられる。
【０１２７】
環の中に引かれた線は、示される結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味する。
【０１２８】
本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式、および表の満たされていない原子価を有する炭素原子またはヘテロ原子は、原子価を満たすために１個または複数個の水素原子を有するとされる。
【０１２９】
本発明の１個以上の化合物はまた、溶媒化合物として存在し得るしまたは必要に応じて溶媒化合物に変換され得る。溶媒化合物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中でおよび水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒化合物の調製が記載されている。溶媒化合物、半溶媒化合物、水和物などの同様の調製物が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的な方法は、本発明の化合物を、所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水あるいはこれらの混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解し、得られた溶液を、結晶を生成するために十分な速度で冷却し、次いで標準法で単離することを含む。分析方法、例えばＩ．Ｒ．分光分析法は、結晶中に溶媒（または水）が溶媒化合物（または水和物）として存在することを示す。
【０１３０】
「医薬組成物」という用語はまた、２種類以上（例えば、２種類）の医薬活性物質、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載の追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤からなるバルク組成物および個々の投薬単位の両方を、製薬学的に不活性な賦形剤と一緒に包含することを意図する。バルク組成物およびそれぞれ個々の投薬単位は、一定量の前記の「２種類以上の医薬活性物質」を含有することができる。バルク組成物は、まだ個々の投薬与単位に形成されていない物質である。具体的な投薬単位は、経口投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤などである。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する本明細書に記載の方法もまた、前記のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むことを意図する。
【０１３１】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本明細書において意図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で用いられるように、対象に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を行い式１．０の化合物、あるいはその塩および／または溶媒化合物を生成する薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
例えば、式１．０の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒化合物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジン−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含有することができる。
【０１３３】
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）オキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換することによって形成することができ、それぞれのα−アミノアシル基は、独立して、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体の水酸基を除去することにより得られる基）などから選択される。
【０１３４】
式１．０の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル（式中、Ｒ７０およびＲ７５はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはＲ７０−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０（式中Ｙ８０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ８２）Ｙ８４（式中、Ｙ８２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ８４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８（式中、Ｙ８６は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ８８は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである）などの基で置換することによって形成することができる。
【０１３５】
また、本発明は、本発明の化合物を単離され、精製された形で含む。
【０１３６】
式１．０の化合物の多形体、ならびに式１．０の化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、本発明に含まれることが意図される。
【０１３７】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体）の形で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）を意図する。エノール体も包含される。
【０１３８】
本発明の化合物（例えば、該化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物の化合物）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体、例えば鏡像異性体（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体は、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有しなくても、例えば、ラセミ化合物として混合されていても、あるいは全てのその他の立体異性体、またはその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓで定義されるようにＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒化合物およびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【０１３９】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な相違に基づいて、当業者の周知の方法で、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法でその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、得られた個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１４０】
式１．０の化合物は、本発明の範囲内の塩を形成する。本明細書において式１．０の化合物についての言及は、特に明示しない限りは、その塩についての言及を含むと解釈される。「塩（塩類）」という用語は、本明細書で用いられるように、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。また、式１．０の化合物が、塩基性部分、例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、限定されないが、カルボン酸との両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）を形成し得、両性イオン（「分子内塩」）は本明細書で使用されるような「塩（塩類）」という用語の範囲に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物を、ある量の酸または塩基、例えば当量の酸または塩基を、例えば塩を沈殿させるような媒体中または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成され得る。一般的に塩基性（または酸性）の医薬化合物から薬学的に有用な塩の形成に適していると考えられる酸（および塩基）は、Ｓ．Ｂｅｒｑｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９：Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で考察されている。これらの開示は、参考として本明細書に援用される。
【０１４１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に挙げたスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１４２】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤を用いて四級化され得る。
【０１４３】
このような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩が本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１４４】
式１．０の化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、その互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。このような互変異性体は全て、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０１４５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子には水酸基が存在していないし、また別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮ基またはＳ基が存在していない。従って、例えば、環：
【０１４６】
【化１２】
2009523799.tif 000008
において、２および５と印を付けた炭素には、−ＯＨは直接結合されていない。
【０１４７】
式１．０の化合物は、種々の互変異性体で存在し得、このような互変異性体は全て本発明の範囲に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール体およびイミン−エナミン体が、本発明に包含される。
【０１４８】
互変異性体、例えば、部分：
【０１４９】
【化１３】
2009523799.tif 000009
は、本発明のある実施形態において等価であるとみなされる。
【０１５０】
「置換された」という用語は、存在する環境下の指定された原子の標準の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上の１個以上の水素が示された基から選択された基で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に堅固な化合物を意味する。
【０１５１】
「必要に応じて置換されている」という用語は、特定された基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【０１５２】
化合物について「精製された」、「精製された形で」または「単離され、精製された形で」という用語は、合成プロセスまたは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物について「精製された」、「精製された形で」または「単離され、精製された形で」という用語は、本明細書に記載の１つ以上の精製プロセスあるいは当業者に周知の１つ以上の精製プロセスから、本明細書に記載の周知の標準的な分析方法または当業者に周知の標準的な分析方法で特定可能であることに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１５３】
化合物の官能基が「保護される」と呼ばれる場合、これは、前記官能基が、化合物が反応に供された場合に保護された部位での望まれない副反応を除外するために改変された形であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって認識され、そして標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって認識される。
【０１５４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）が任意の部分または式１．０の化合物に２回以上現れる場合、それぞれの出現に関するその定義は、他の出現毎のその定義とは無関係である。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含有する産物および特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的かまたは間接的にもたらされる産物を包含することを意図する。
【０１５６】
本発明はまた、本明細書に挙げた化合物と同じであるが、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されているという点で同じである本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌそれぞれが挙げられる。
【０１５７】
式１．０の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された同位体標識化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製および検出性が容易であることから特に好ましい。さらに、それよりも重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらすという特定の処置上の利益を提供し得、従って特定の場合においては好ましい場合がある。式１．０の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示した方法と同様の以下の方法で、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることによって調製できる。
【０１５８】
三環式環系の位置は、次の通りである：
【０１５９】
【化１４】
2009523799.tif 000010
本発明の化合物は、
式：
【０１６０】
【化１５】
2009523799.tif 000011
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの一つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残りのａ基、ｂ基、ｃ基およびｄ基は、ＣＲ１を表し、それぞれのＲ１は独立して選択され；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄのそれぞれは、ＣＲ１を表し、それぞれのＲ１は独立して選択され；
炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、任意の結合を表し；
任意の結合がＣ５とＣ６との間に存在する（すなわち、Ｃ５とＣ６との間に二重結合が存在する）場合、それぞれのＡおよびＢは、−Ｒ１５、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＣＯ２Ｒ１６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５からなる群それぞれ独立してから選択され；
任意の結合がＣ５とＣ６との間に存在しない場合（すなわち、Ｃ５とＣ６との間に単結合が存在する）には、それぞれのＡおよびＢは、（ａ）Ｈ２、（ｂ）−（ＯＲ１６）２（式中、Ｒ１６は独立して選択される）、（ｃ）Ｈおよびハロ、（ｄ）それぞれのハロが独立して選択されるジハロ、（ｅ）アルキルおよびＨ、（ｆ）それぞれのアルキルが独立して選択される（アルキル）２、（ｇ）−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｈ）Ｈおよび−ＯＲ１５、（ｉ）＝Ｏ、（ｊ）アリールおよびＨ、（ｋ）＝ＮＯＲ１５ならびに（ｌ）ｐが２、３または４である−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−からなる群からそれぞれ独立して選択され；
それぞれのＲ１は、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）−ＣＦ３、（ｄ）−ＯＲ１５（例えば、−ＯＣＨ３）、（ｅ）−ＣＯＲ１５、（ｆ）−ＳＲ１５（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３である）、（ｈ）−Ｎ（Ｒ１５）２、（ｉ）−ＮＯ２、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｋ）−ＣＯ２Ｒ１５、（ｌ）−ＯＣＯ２Ｒ１６、（ｍ）−ＣＮ、（ｎ）−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、（ｏ）−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、（ｐ）それぞれのＲ１７が独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）（但し、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２中のＲ１６は−ＣＨ２−ではない）、（ｐ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、（ｑ）テトラゾール−５−イルチオ、（ｒ）置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ、例えば１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）、（ｓ）アルキニル、（ｔ）アルケニルおよび（ｕ）アルキルからなる群から選択され、前記のアルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒ１５で置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ）−ＣＦ３、（ｃ）−ＯＲ１５（例えば、−ＯＣＨ３）、（ｄ）−ＣＯＲ１５、（ｅ）−ＳＲ１５（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３である）、（ｇ）−Ｎ（Ｒ１５）２、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１５、（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ１６、（ｌ）−ＣＮ、（ｍ）−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、（ｎ）−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、それぞれのＲ１７が独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）（但し、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒ１７）２中のＲ１６は−ＣＨ２−ではない）、（ｏ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、（ｐ）テトラゾール−５−イルチオ、（ｑ）置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ、例えば１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルケニルおよび（ｔ）アルキルからなる群から選択され、前記のアルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒ１５で置換されているか；あるいは
２つの基Ｒ３は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７環を形成し；
ｚは、０、１、２、または３（好ましくは、１または２、あるいは１）であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１５、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルまたはアリールは、必要に応じて−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１５、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、およびＯＰＯ３Ｒ１５で置換されているか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７アルキル（例えば、分枝鎖アルキル、例えばＣ４−Ｃ７分枝鎖アルキル）、アリール、アリールアルキル−（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル−、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル−、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
置換された基Ｒ８の置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８、シクロアルキルアルキル−、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２および−ＣＯ２Ｒ１８からなる群から選択されるが；但し、置換基−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−部分のＮに結合されている炭素に結合されておらず；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルまたは−ＣＯＮ（Ｒ１８）２（式中、Ｒ１８は上記で定義した通りである）からなる群から選択され：かつ置換可能な基Ｒ９およびＲ１０は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキル−からなる群から独立して選択される１個以上（例えば１〜３個）の置換基で置換されているか（すなわち、基Ｒ９および／またはＲ１０は、置換されていなくても、Ｒ９基および／またはＲ１０基（Ｈである場合においてを除く）は、前記の１〜３個の置換基で置換されていてよい）；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択され；Ｒ１８は上記で定義した通りであるが；但し、置換基−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２は、窒素原子に隣り合っている炭素原子に結合されておらず；かつ前記の置換可能なＲ１１基およびＲ１２基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；または、
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、部分
【０１６１】
【化１６】
2009523799.tif 000012
を形成し、すなわち、部分
【０１６２】
【化１７】
2009523799.tif 000013
は、例えばＲ１３が−ＯＲ４０であり、Ｒ１１およびＲ１２が、これらが結合されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−基を形成することができる場合、
【０１６３】
【化１８】
2009523799.tif 000014
になり、すなわち、例えば、部分
【０１６４】
【化１９】
2009523799.tif 000015
は、
【０１６５】
【化２０】
2009523799.tif 000016
になり；
Ｒ１３は、−ＯＲ４０（式中、Ｒ４０はアルキル基、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばエチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリルからなる群から選択され、前記イミダゾリルは、
【０１６６】
【化２１】
2009523799.tif 000017
からなる群から選択され；前記イミダゾリル環２．０または２．１は、必要に応じて１個または２個の置換基で置換されており、前記イミダゾール環４．０は、必要に応じて１〜３個の置換基で置換されており、および前記イミダゾール環４．１は、必要に応じて１個の置換基で置換されており、そして前記イミダゾリル環２．０、４．０および４．１の前記の任意の置換基は、前記イミダゾリル環の炭素原子に結合され、かつ前記任意の置換基は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２０）、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）からなる群から選択され；
Ｑは、アリール環（例えば、フェニル）、シクロアルキル環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、またはヘテロアリール環（例えば、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリル）を表し、前記Ｑは、必要に応じて、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、アルキル、アリール、−ＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２（式中、それぞれのＲ１８は独立して選択される）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、
【０１６７】
【化２２】
2009523799.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
それぞれのＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アリール、（４）アリールアルキル−、（５）置換アリールアルキル−、（６）−Ｃ（アリール）３（例えば、−Ｃ（フェニル）３、すなわちトリチル）および（７）シクロアルキルからなる群から選択され；前記置換アリールアルキル−の置換基は、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）およびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２０は、Ｒ１４が基５．０または８．０である場合において、Ｈではなく；
Ｒ２０がＨ以外である場合において、前記の基Ｒ２０は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されており、それぞれの基Ｒ１８が同一であるかまたは異なるが、但し、前記任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子に結合されておらず；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１がＨ以外である場合において、前記の基Ｒ２１は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されており、それぞれの基Ｒ１８は同一であるかまたは異なるが、但し、前記任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子に結合されておらず；
ｎは０〜５であり；
それぞれのｎについて（すなわち、それぞれの−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−基について）それぞれのＲ３２およびそれぞれのＲ３３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８および−Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から選択され；かつ前記の置換可能なＲ３２基およびＲ３３基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
それぞれのＲ３４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、−ＣＨ３）からなる群から選択され、好ましくはＲ３４は、Ｈであり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０（好ましくは、Ｒ２０はアルキルまたはシクロアルキルであり、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）からなる群から選択され；
Ｒ３６は、分枝アルキル、非分枝アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリール（例えば、フェニル）からなる群から選択され；そして
Ｒ６０はＨおよびアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル。例えばエチル）からなる群から選択される。
【０１６８】
また、本発明は、式１．０の化合物であって、
（１）Ｒ１４が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択される場合、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ３−Ｃ１０アルキル、アリールアルキル−、置換アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、置換ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、または置換シクロアルキルアルキル−から選択され；そして
（２）Ｒ１４が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択されかつＲ８がＨである場合において、Ｒ１３とアミド部分（すなわち、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８）との間のアルキル鎖が置換される、すなわち：（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３の少なくとも１つがＨ以外であり、そして／あるいは（ｂ）Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロアルキル環を形成する、式１．０の化合物に関する。
【０１６９】
また、本発明は、式１．０の化合物であって、Ｒ１４が基５．０でありかつＲ８がＨである場合、Ｒ１３（Ｒ１３が、イミダゾリル環２．０、４．０または４．１である場合）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８基）との間のアルキル鎖が置換される、すなわち：（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３の少なくとも１つがＨ以外であり、そして／あるいは（ｂ）Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロアルキル環を形成する、式１．０の化合物に関する。
【０１７０】
式１．０の化合物は、３Ｓ（式１．０Ａ）異性体および３Ｒ（式１．０Ｂ）異性体を包含する：
【０１７１】
【化２３】
2009523799.tif 000019
（式１．０Ｂが好ましい）。
【０１７２】
置換基Ｒ８の例としては、Ｈおよびベンジルが挙げられる。
【０１７３】
Ｒ８の他の例としては、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、
【０１７４】
【化２４】
2009523799.tif 000020
が挙げられる。
【０１７５】
Ｒ９基およびＲ１０基の例としては、限定されないが、Ｈおよびベンジルが挙げられる。別の例において、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈである。
【０１７６】
Ｒ１１基およびＲ１２基の例としては、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、および−ＯＨが挙げられる。別の例において、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。
【０１７７】
シクロプロピルは、Ｒ１１基およびＲ１２基がこれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する例である。
【０１７８】
イミダゾリル部分Ｒ１３の任意の置換基の例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３が挙げられる。別の例において、任意の置換基は−ＣＨ３である。
【０１７９】
Ｒ１９の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）３、Ｈ、メチルまたはエチルが挙げられる。一つの例において、Ｒ１９はＨである。別の例において、Ｒ１９は−ＣＨ３である。
【０１８０】
基５．０のＲ２０の例としては、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
【０１８１】
【化２５】
2009523799.tif 000021
が挙げられる。
【０１８２】
別の例において、基５．０のＲ２０は、ｔ−ブチルである。
【０１８３】
６．０についてのＲ２０およびＲ２１の例としては、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、エチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、および−ＣＨ３が挙げられる。
【０１８４】
７．０のＲ２０の例としては、４−ピリジルＮＯ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシルおよび
【０１８５】
【化２６】
2009523799.tif 000022
が挙げられる。
【０１８６】
７．１のＲ３６の例としては、アルキル（例えば、ｔ−ブチルなど）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルなど）、およびヘテロシクロアルキル
【０１８７】
【化２７】
2009523799.tif 000023
が挙げられる。
【０１８８】
８．０のＲ２０の例としては、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１８９】
Ｒ３２およびＲ３３の例としては、Ｈ、フェニル、−ＯＨおよびベンジルが挙げられる。一つの例において、Ｒ３２およびＲ３３はＨである。
【０１９０】
本発明の化合物は、Ｒ１４が６．０、７．０、７．１および８．０からなる群から選択され、かつＲ８がアリールアルキル−、置換アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、置換ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、および置換シクロアルキルアルキル−からなる群から選択される式１．０の化合物を包含する。
【０１９１】
本発明の化合物は、Ｒ１４が５．０であり、かつＲ８がアリールアルキル−、置換アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、置換ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、および置換シクロアルキルアルキル−からなる群から選択される式１．０の化合物を包含する。
【０１９２】
本発明の化合物は、Ｒ１４が５．０でありかつＲ２０がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である式１．０の化合物を包含する。
【０１９３】
本発明の化合物は、Ｒ１４が７．１でありかつＲ３６がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である式１．０の化合物を包含する。
【０１９４】
また、本発明の化合物は、Ｒ８がＨである化合物を包含する。
【０１９５】
また、本発明の化合物は、Ｒ８がベンジルである化合物を包含する。
【０１９６】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０でありかつＲ６０がＨである化合物を包含する。
【０１９７】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０でありかつＲ６０がアルキル（例えば、エチル）である化合物を包含する。
【０１９８】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０である化合物を包含する。
【０１９９】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が置換されている化合物を包含する。
【０２００】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０がアルキルで置換されている化合物を包含する。
【０２０１】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が１個のアルキル基（例えば、−ＣＨ３）で置換される化合物を包含する。
【０２０２】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が２個の独立して選択されるアルキル基で置換される化合物を包含する。
【０２０３】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が２個のアルキル基（例えば、それぞれのアルキル基が−ＣＨ３である）で置換される化合物を包含する。
【０２０４】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が３個の独立して選択されるアルキル基で置換される化合物を包含する。
【０２０５】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０でありかつ前記４．０が３個のアルキル基（例えば、それぞれのアルキル基が−ＣＨ３である）で置換される化合物を包含する。
【０２０６】
また、本発明の化合物は、（ａ）Ｒ１４が５．０でありかつＲ２０がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であるか、あるいはＲ１４が７．１であり、Ｒ３６がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であり、（ｂ）Ｒ８がＨまたはベンジルであり、そして（ｃ）Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０（例えば、Ｒ６０がＨまたはアルキル（例えば、エチル）である）であるか、またはＲ１３が４．０である化合物を包含する。
【０２０７】
また、本発明の化合物は、Ｒ１４が５．０であり、Ｒ２０がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである式１．０の化合物を包含する。
【０２０８】
また、本発明の化合物は、Ｒ１４が７．１であり、Ｒ３６がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである式１．０の化合物を包含する。
【０２０９】
また、本発明の化合物は、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１０】
また、本発明の化合物は、Ｒ８がベンジルであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１１】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０であり、Ｒ６０がＨであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１２】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０であり、Ｒ６０がアルキル（例えば、エチル）であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１３】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０が置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１５】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０がアルキルで置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１６】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０がアルキル基（例えば、−ＣＨ３）で置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１７】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０が２個の独立して選択されるアルキル基で置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１８】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０が２個のアルキル基（例えば、それぞれのアルキル基は−ＣＨ３である）で置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２１９】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０が３個の独立して選択されるアルキル基で置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２２０】
また、本発明の化合物は、Ｒ１３が４．０であり、前記４．０が３個のアルキル基（例えば、それぞれのアルキル基は−ＣＨ３である）で置換され、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ３２がＨであり、そしてＲ３３がＨである化合物を包含する。
【０２２１】
また、本発明の化合物は、（ａ）Ｒ１４が５．０であり、そしてＲ２０がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であるか、またはＲ１４が７．１であり、Ｒ３６がアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であり、（ｂ）Ｒ８がＨまたはベンジルであり、（ｃ）Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０（例えば、Ｒ６０はＨまたはアルキル（例えば、エチル）である）であるか、またはＲ１３が４．０であり、（ｄ）Ｒ９がＨであり、（ｅ）Ｒ１０がＨであり、（ｆ）Ｒ３２がＨであり、そして（ｇ）Ｒ３３がＨである化合物を包含する。
【０２２２】
式１．０の化合物は、以下に記載の実施形態に記載の化合物を包含する。実施形態は、参照しやすいように番号を付してある。「実施形態番号のいずれか一つに記載のように」という用語は、以下で使用されるように、この用語を使用する特定の実施形態が、言及された実施形態のいずれか一つが独立して記載されているかのように言及された実施形態のいずれか一つを網羅することを意図することを意味する。
【０２２３】
実施形態番号１は、Ｒ１４が５．０である式１．０の化合物に関する。
【０２２４】
実施形態番号２は、Ｒ１４が５．０であり、そしてＲ２０がアルキルである式１．０の化合物に関する。
【０２２５】
実施形態番号３は、Ｒ１４が５．０であり、そしてＲ２０がｔ−ブチルである式１．０の化合物に関する。
【０２２６】
実施形態番号４は、Ｒ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択される式１．０の化合物に関する。
【０２２７】
実施形態番号５は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリル環４．０からなる群から選択される式１．０の化合物に関する。
【０２２８】
実施形態番号６は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０である式１．０の化合物に関する。
【０２２９】
実施形態番号７は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０であり、そしてＲ６０がＨまたはエチルである式１．０の化合物に関する。
【０２３０】
実施形態番号８は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式１．０の化合物に関する。
【０２３１】
実施形態番号９は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である式１．０の化合物に関する。
【０２３２】
実施形態番号１０は、Ｒ９およびＲ１０がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２３３】
実施形態番号１１は、Ｒ３２およびＲ３３がＨであり、そしてｎが１または２である式１．０の化合物に関する。
【０２３４】
実施形態番号１２は、ａがＮであり、そしてｂ、ｃおよびｄが−ＣＲ１である式１．０の化合物に関する。
【０２３５】
実施形態番号１３は、ａがＮであり、ｂ、ｃおよびｄが−ＣＲ１であり、そしてＲ１がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２３６】
実施形態番号１４は、ａがＮであり、ｃが−ＣＲ１であり、Ｒ１がハロ（例えば、Ｂｒ）であり、そしてｂおよびｄが−ＣＲ１であり、Ｒ１がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２３７】
実施形態番号１５は、Ｃ５とＣ６との間に任意の結合が存在せず（すなわち、Ｃ５とＣ６との間に単結合が存在する）、そしてＡがＨ２であり、そしてＢがＨ２である式１．０の化合物に関する。
【０２３８】
実施形態番号１６は、Ｒ１１およびＲ１２がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２３９】
実施形態番号１７は、Ｒ１４が５．０であり、そしてＲ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択される式１．０の化合物に関する。
【０２４０】
実施形態番号１８は、Ｒ１４が５．０であり、Ｒ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択され、そしてＲ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリル環４．０からなる群から選択される式１．０の化合物に関する。
【０２４１】
実施形態番号１９は、Ｒ１４が５．０であり、Ｒ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択され、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリル環４．０からなる群から選択され、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ３２およびＲ３３がＨであり、そしてｎが０または１である式１．０の化合物に関する。
【０２４２】
実施形態番号２０は、Ｒ１４が５．０であり、Ｒ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択され、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリル環４．０からなる群から選択され、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ３２およびＲ３３がＨであり、ｎが０または１であり、そしてＲ１１およびＲ１２がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２４３】
実施形態番号２１は、Ｒ１４が５．０であり、Ｒ８がＨおよびアリールアルキル−（例えば、ベンジル）からなる群から選択され、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０およびイミダゾリル環４．０からなる群から選択され、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ３２およびＲ３３がＨであり、ｎが０または１であり、Ｒ６０がＨおよびエチルからなる群から選択され、そしてＲ１１およびＲ１２がＨである式１．０の化合物に関する。
【０２４４】
実施形態番号２２は、ａがＮであり、そしてｂ、ｃおよびｄが−ＣＲ１である実施形態番号１７〜２１のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２４５】
実施形態番号２３は、Ｃ５とＣ６との間の任意の結合が存在せず（すなわち、Ｃ５とＣ６との間に単結合が存在する）、ＡがＨ２であり、そしてＢがＨ２である実施形態番号１７〜２１のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２４６】
実施形態番号２４は、ａがＮであり、ｂ、ｃおよびｄが−ＣＲ１であり、Ｒ１がＨであり、そしてＣ５とＣ６との間の任意の結合が存在せず（すなわち、Ｃ５とＣ６との間に単結合が存在する）、ＡがＨ２であり、そしてＢがＨ２である実施形態番号１７〜２１のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２４７】
実施形態番号２５は、Ｒ１３がイミダゾリル環４．０である実施形態番号１７〜２４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２４８】
実施形態番号２６は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである実施形態番号１７〜２４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２４９】
実施形態番号２７は、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である実施形態番号１７〜２４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５０】
実施形態番号２８は、Ｒ８がＨである実施形態番号１７〜２７のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５１】
実施形態番号２９は、Ｒ８がアリールアルキル−である実施形態番号１７〜２７のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５２】
実施形態番号３０は、Ｒ８がベンジルである実施形態番号１７〜２７のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５３】
実施形態番号３１は、Ｒ３がハロであり、そしてｚが１または２である実施形態番号１７〜３０のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５４】
実施形態番号３２は、Ｒ３がハロであり、そしてｚが１である実施形態番号１７〜３０のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５５】
実施形態番号３３は、ｚが１であり、そしてＲ３がＣｌである実施形態番号１７〜３０のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５６】
実施形態番号３４は、ｚが１であり、そしてＲ３がＣ−８位でＣｌである実施形態番号１７〜３０のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５７】
実施形態番号３５は、Ｒ１４が６．０である実施形態番号１〜３４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５８】
実施形態番号３６は、Ｒ１４が７．０である実施形態番号１〜３４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２５９】
実施形態番号３７は、Ｒ１４が７．１である実施形態番号１〜３４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２６０】
実施形態番号３８は、Ｒ１４が８．０である実施形態番号１〜３４のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２６１】
実施形態番号３９は、Ｒ１４がカルバメート基５．０であり、Ｒ８がシクロアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（例えば、シクロアルキルアルキル）である式１．０の化合物に関する。
【０２６２】
実施形態番号４０は、式１．０の化合物であって、Ｒ１４が基５．０であり、そしてＲ８がＨである場合において、Ｒ１３（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８基）との間のアルキル鎖が置換されている、すなわち：（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３の少なくとも１つがＨ以外であり、そして／あるいは（ｂ）Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロアルキル環を形成し、他の置換基が式１．０について定義した通りである式１．０の化合物に関する。
【０２６３】
実施形態番号４１は、Ｒ１４が６．０、７．０、７．１または８．０から選択される基であり、Ｒ８がアリールアルキルまたは置換アリールアルキル（例えば、アリールアルキル）であり、他の置換基が式１．０について定義した通りである式１．０の化合物に関する。
【０２６４】
実施形態番号４２は、Ｒ１４が６．０、７．０、７．１または８．０から選択される基であり、Ｒ８がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（好ましくは、ヘテロアリールアルキル）であり、他の置換基が式１．０について定義した通りである式１．０の化合物に関する。
【０２６５】
実施形態番号４３は、Ｒ１４が６．０、７．０、７．１または８．０から選択される基であり、Ｒ８がシクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（好ましくは、シクロアルキルアルキル）であり、他の置換基が式１．０について定義した通りである式１．０の化合物に関する。
【０２６６】
実施形態番号４４は、式１．０の化合物が式１．０Ａの化合物である実施形態番号１〜４３のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２６７】
実施形態番号４５は、式１．０の化合物が式１．０Ｂの化合物である実施形態番号１〜４３のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２６８】
実施形態番号４６は、Ｒ１４が６．０である実施形態番号１〜４５のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２６９】
実施形態番号４７は、Ｒ１４が７．０である実施形態番号１〜４５のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２７０】
実施形態番号４８は、Ｒ１４が７．１である実施形態番号１〜４５のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２７１】
実施形態番号４９は、Ｒ１４が８．０である実施形態番号１〜４５のいずれか一つに記載の式１．０の化合物に関する。
【０２７２】
実施形態番号５０は、実施形態番号１、２、３および４の最終化合物からなる群から選択される式１．０の化合物に関する。
【０２７３】
実施形態番号５１は、実施形態番号１〜５０のいずれか一つに記載の式１．０の化合物の薬学的に受容可能な塩に関する。
【０２７４】
実施形態番号５２は、有効量の実施形態１〜５１のいずれか一つに記載の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０２７５】
実施形態番号５３は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態１〜５１のいずれか一つに記載の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２７６】
実施形態番号５４は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態番号５２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２７７】
実施形態番号５５は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態１〜５１のいずれか一つに記載の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０２７８】
実施形態番号５６は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態番号５２に記載の医薬組成物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０２７９】
実施形態番号５７は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態１〜５１のいずれか一つに記載の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２８０】
実施形態番号５８は、処置を必要とする患者においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、その方法が前記患者に有効量の実施形態５２に記載の医薬組成物を投与することからなる、処置を必要とする患者においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法に関する。
【０２８１】
本発明の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、好ましくはＨまたはハロから選択され、さらに好ましくはＨ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから選択され、最も好ましくはＨ、ＢｒまたはＣｌから選択される。代表的な式１．０の化合物としては、トリハロ置換化合物、ジハロ置換化合物およびモノハロ置換化合物、例えば：（１）３，８，１０−トリハロ置換化合物；（２）３，７，８−トリハロ置換化合物；（３）３，８−ジハロ置換化合物；（４）８−ハロ置換化合物；および（５）１０−ハロ置換化合物が挙げられ；それぞれのハロは、独立して選択される。式１．０の化合物としては：（１）３−Ｂｒ−置換化合物、８−Ｃｌ−置換化合物、１０−Ｂｒ−置換化合物；（２）３−Ｂｒ−置換化合物、７−Ｂｒ−置換化合物、８−Ｃｌ−置換化合物；（３）３−Ｂｒ−置換化合物、８−Ｃｌ−置換化合物；（４）８−Ｃｌ−置換化合物；および（５）１０−Ｃｌ−置換化合物が挙げられる。従って、例えば、式１．０の化合物としては、３，８−ジハロ化合物が挙げられる。式１．０の８−ハロ化合物が好ましい。従って、例えば、８−Ｃｌ置換化合物が好ましい。
【０２８２】
式１．０の化合物としては、置換基ａがＮまたはＮ＋Ｏ−である（Ｎが好ましい）化合物が挙げられる。
【０２８３】
式１．０の化合物について、ＡおよびＢは、好ましくは、Ｈ２であり、すなわち、任意の結合が存在せず、Ｃ５−Ｃ６架橋が非置換である。
【０２８４】
式１．０の化合物について、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、好ましくは、Ｈである。
【０２８５】
式１．０の化合物としては、Ｒ８がＨ、アリールアルキル−、置換アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、置換ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−および置換シクロアルキルアルキルからなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ８がアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、置換アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および置換シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ８がアリール−ＣＨ２−、置換アリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ２−、置換ヘテロアリール−ＣＨ２、シクロアルキル−ＣＨ２−および置換シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ８がベンジル、３−ピリジルメチル、４−フルオロ−ベンジルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ８がベンジルである化合物が挙げられる。
【０２８６】
また、式１．０の化合物としては、Ｒ１３が環２．０または４．０である化合物が挙げられる。イミダゾール環の置換可能な炭素原子上で置換されている場合、置換基は、一般に、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５、またはアルキル、例えば−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２８７】
また、式１．０の化合物としては、Ｒ１９がＨおよびアルキルからなる群から選択される（例えば、Ｒ１９がＨ、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１９がメチルである）からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０２８８】
式１．０の化合物について、Ｒ１４は、好ましくは、前記の置換基５．０で表されるカルバメート基である。式１．０の化合物としては、置換基５．０のＲ２０がアルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、または−ＯＨで置換されたシクロアルキルからなる群から選択される化合物が挙げられるが、但し、前記−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣り合っている炭素に結合されない。また、式１．０の化合物としては、置換基５．０のＲ２０がＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、置換基５．０のＲ２０がｔ−ブチル、ｉ−プロピルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される（ｔ−ブチルが好ましい）化合物が挙げられる。
【０２８９】
また、式１．０の化合物としては、置換基６．０のＲ２０がアルキルおよびシクロアルキル（例えば、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはシクロヘキシル）からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ２１がＨおよびアルキル（例えば、Ｈ、メチルまたはイソプロピル）からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０２９０】
また、式１．０の化合物としては、置換基７．０のＲ２０がシクロアルキルおよびアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはイソプロピル）からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０２９１】
また、式１．０の化合物は、置換基７．１のＲ３６がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０２９２】
【化２８】
2009523799.tif 000024
からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、置換基７．１のＲ３６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０２９３】
また、式１．０の化合物としては、置換基８．０のＲ２０がアルキルおよびシクロアルキルアルキル（例えば、メチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルメチル）からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、置換基８．０のＲ２０がメチルおよびイソプロピルからなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、置換基８．０のＲ２０がメチルである化合物が挙げられる。
【０２９４】
また、式１．０の化合物としては、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、および−ＣＯＮ（Ｒ１８）２（例えば、−ＣＯＮＨ２）からなる群から選択されるか、あるいはＲ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロアルキル環を形成し、前記環がシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はＨである。
【０２９５】
また、式１．０の化合物としては、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、Ｒ１４がカルバメート置換基５．０でありかつＲ８がＨでない場合、Ｈである化合物が挙げられる。
【０２９６】
また、式１．０の化合物としては、Ｒ１４が置換基６．０、７．０、７．１および８．０から選択されかつＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つがＨ以外である場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つが：
（Ｉ）（１）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（２）−ＣＯＮ（Ｒ１８）２ならびに（３）Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１およびＲ１２がこれらが結合されている炭素原子と一緒になった場合に形成されるシクロアルキル環からなる群から選択され；
（ＩＩ）（１）メチル、（２）イソプロピル、（３）−ＣＯＮＨ２および（４）シクロプロピルからなる群から選択され：そして
（ＩＩＩ）（１）Ｒ９およびＲ１０がＨであり、かつＲ１１およびＲ１２の一つがアルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）から選択され、他がＨまたはアルキル（例えば、メチル）から選択される群；（２）Ｒ９およびＲ１０がＨであり、かつＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロアルキル環（例えば、シクロプロピル）を形成する群；ならびに（３）Ｒ１１およびＲ１２がＨでありかつＲ９およびＲ１０の一つが−ＣＯＮＨ２であり、他がＨである群からなる群から選択される。
【０２９７】
また、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つがＨ以外である場合、式１．０の化合物としては、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、かつＲ１１およびＲ１２が同じかまたは異なるアルキルである（例えば、同じアルキル、例えば、前記アルキルがメチルである）化合物が挙げられる。
【０２９８】
また、式１．０の化合物としては、ｎが０〜４であるか、または０〜２であり、好ましくは０または１である化合物が挙げられる。
【０２９９】
また、式１．０の化合物としては、それぞれのＲ３２およびＲ３３が、独立して、Ｈ、−ＯＲ１８、アリールおよびアリールアルキル（例えば、ベンジル）からなる群から選択される化合物が挙げられる。また、式１．０の化合物としては、Ｒ３２およびＲ３３が、独立して、Ｈ、−ＯＨおよびフェニルから選択され、好ましくはＨである化合物が挙げられる。
【０３００】
式１．０の化合物としては、Ｃ−１１結合に関して、Ｒ−異性体およびＳ−異性体：
【０３０１】
【化２９】
2009523799.tif 000025
が挙げられる。
【０３０２】
式１．０の化合物としては、
【０３０３】
【化３０】
2009523799.tif 000026
【０３０４】
【化３１】
2009523799.tif 000027
【０３０５】
【化３２】
2009523799.tif 000028
が挙げられる。
【０３０６】
また、本発明の化合物としては、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８が
【０３０７】
【化３３】
2009523799.tif 000029
の代わりに
【０３０８】
【化３４】
2009523799.tif 000030
である化合物である化合物１３．０〜２０．０の３Ｓ対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）が挙げられる。
【０３０９】
また、本発明の化合物としては、環Ｉがピリジル環の代わりにフェニル環である以外は、化合物１３．０〜２４．０と同じ構造を有する化合物が挙げられる。
【０３１０】
また、本発明の化合物としては、環Ｉがピリジル環の代わりにフェニル環でありかつ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８置換基が、
【０３１１】
【化３５】
2009523799.tif 000031
の代わりに３Ｓ：
【０３１２】
【化３６】
2009523799.tif 000032
である化合物である以外は、化合物１３．０〜２４．０と同じ構造を有する化合物が挙げられる。
【０３１３】
好ましい式１．０の化合物としては、式：
【０３１４】
【化３７】
2009523799.tif 000033
（すなわち、式中のＲ１４がカルバメート基５．０である）の化合物が挙げられ、全ての置換基は、上記で定義した通りである。
【０３１５】
好ましい式２５．０の化合物は：
【０３１６】
【化３８】
2009523799.tif 000034
であり、式２７．０
【０３１７】
【化３９】
2009523799.tif 000035
が最も好ましく、全ての置換基は、上記で定義した通りである。
【０３１８】
式２５．０の化合物としては、
【０３１９】
【化４０】
2009523799.tif 000036
の化合物が挙げられ、全ての置換基は、上記で定義した通りである（およびＲ３は独立して選択される）。
【０３２０】
好ましい式２８．０および２９．０の化合物は、Ｒ１置換基およびＲ３置換基が、前記のような、トリハロ置換化合物、ジハロ置換化合物およびモノハロ置換化合物を生成するために選択される化合物である。
【０３２１】
式２９．０の化合物が好ましい。式２９．０の化合物の例としては、Ｒ８がＨ、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−ピリミジルメチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；Ｒ２０がシクロヘキシル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチル（および別の例では、ｔ−ブチル）からなる群から選択され、Ｒ１がＢｒまたはＨであり、Ｃ−８のＲ３がＣｌであり、かつＣ−１０のＲ３がＨである化合物が挙げられる。また、式２９．０の化合物の例としては、Ｒ８がＨであり；Ｒ２０がシクロヘキシル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルであり（例えば、Ｒ２０はｔ−ブチルであり）、Ｒ１がＨであり、Ｃ−８のＲ３がＣｌであり、かつＣ−１０のＲ３がＨである化合物が挙げられる。
【０３２２】
好ましい式２９．０の化合物としては、Ｒ８がＨであり；Ｒ２０がｔ−ブチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｃ−８のＲ３がＣｌであり、かつＣ−１０のＲ３がＨである化合物が挙げられる。
【０３２３】
本発明の代表的な化合物としては：
【０３２４】
【化４１】
2009523799.tif 000037
が挙げられる。
【０３２５】
前記の化合物において、同じ記載構造について、異性体Ａは一方のジアステレオマーを表し、異性体Ｂは他方のジアステレオマーを表す。
【０３２６】
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性を阻害する。従って、本発明は、有効量（例えば、治療有効量）の本発明の１種以上（例えば、１種）の化合物の投与によって、哺乳動物、特にヒトにおいてＦＰＴを阻害する方法を提供する。ＦＰＴを阻害するために、患者に対する本発明の化合物の投与は、癌の処置に有用である。
【０３２７】
本明細書に記載の癌を処置する方法のいずれかにおいて、特に明記しない限りは、該方法は、必要に応じて有効量の１種以上（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種）の化学療法剤の投与を含むことができる。化学療法剤は、本発明の化合物と同時かまたは連続的に投与することができる。
【０３２８】
本明細書に記載の癌を処置する方法は、複数の薬物（すなわち、化合物、または医薬的に活性な成分、または医薬組成物）の組み合わせを使用する方法を含む（すなわち、本発明の癌を処置する方法は、併用療法を含む）。当業者は、複数の薬物が一般に医薬組成物として個々に投与されることを理解する。２種以上の薬物を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０３２９】
本明細書に記載の癌を処置する方法のいずれかにおいて、特に明記しない限りは、該方法は、必要に応じて有効量の放射線の適用を含むことができる。放射線療法については、Ｘ線またはγ線が好ましい。
【０３３０】
本発明の方法で処置され得る癌の例としては、限定されないが、（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵癌（例えば、膵癌、例えば膵外分泌癌）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）上皮癌、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性神経膠芽腫）、（Ｏ）間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌、（Ｒ）神経芽細胞腫、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）肝癌、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）未分化甲状腺癌が挙げられる。
【０３３１】
化学療法剤（抗腫瘍性薬剤）としては、限定されないが：微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、および合成物質が挙げられる。
【０３３２】
アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレアおよびトリアジン類）の例としては：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０３３３】
代謝拮抗物質（例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビター）の例としては：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０３３４】
天然産物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）の例としては、：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、微小管作用薬であり、タキソール（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（例えばタキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特にＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０３３５】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）の例としては：１７［α］−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスが挙げられる。
【０３３６】
合成物質（白金配位錯体などの無機錯体を含む）の例としては：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０３３７】
その他の化学療法剤の例としては：ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロキサフィンが挙げられる。
【０３３８】
微小管作用薬（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）とは、本明細書で使用されるように、微小管形成および／または作用に影響を及ぼすことによって細胞有糸分裂を妨害する、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば微小管安定剤、または微小管形成を妨害する薬剤であり得る。
【０３３９】
本発明の方法において有用な微小管作用薬は、当業者に周知であり、限定されないが：アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモライド（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられる。このような薬剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０３４０】
パクリタキセル様活性を有する化学療法剤としては、限定されないが、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびパクリタキセルアナログが挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は、市販されている。また、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびパクリタキセルアナログを作製する方法は、当業者には周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号参照）。
【０３４１】
さらに詳しくは、本明細書で使用される場合、「パクリタキセル」という用語は、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を指す。タキソール（登録商標）は、チューブリン部分の重合を、有糸分裂に適した構造に再編成することができない安定した微小管束に高めることによって真核細胞の複製を阻害する。多数の利用できる化学療法薬の中で、パクリタキセルは、薬物難治性腫瘍、例えば卵巣腫瘍および乳腺腫瘍に対する臨床試験でのその効力に起因して、興味を生じている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０３４２】
さらなる微小管作用薬は、当該分野で公知の多数のこのようなアッセイの一つ、例えば、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイを、有糸分裂において細胞を妨害するこれらの化合物の可能性を測定するために細胞アッセイと組み合わせて使用して評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０３４３】
一般に、試験化合物の活性は、細胞を該化合物と接触させ、細胞周期が特に有糸分裂事象の阻害によって中断されるか否かを調べることによって調べられる。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊、例えば、正常な紡錘体形成の破壊によって介在し得る。有糸分裂が中断される細胞は、形態変化（例えば、微小管コンパクション、染色体数の増加など）によって特定され得る。
【０３４４】
可能なチューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロで選別することができる。例えば、該化合物は、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導される）に対して、増殖の阻害についておよび／または改変された細胞形態について、特に微小管コンパクションについて選別される。次いで、陽性の試験化合物のインビボでのスクリーニングは、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを使用して行うことができる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ，Ａｎｉｍ．ＳｃＬ，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０３４５】
化合物を所望の活性についてスクリーニングする別の方法は、当業者には周知である。典型的なこのようなアッセイは、微小管アセンブリおよび／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管アセンブリのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら、（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８に記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【０３４６】
従って、少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、前記の化学療法剤の例としては、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質が挙げられる。
【０３４７】
少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、前記の化学療法剤の例としては：（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物学的製剤；（１７）血管新生のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子αのサプレッサー（ＴＮＦ−α）、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１インヒビターおよびＩＧＦ−２インヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターまたはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移インヒビター）としても知られている）が挙げられる。
【０３４８】
少なくとも１種の化学療法剤を使用する本発明の方法において、このような化学療法剤の例としては：
（１）タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（タキソテール（登録商標））；
（２）白金配位化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン）；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、例えば：ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（エルビタックス、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ  ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクロナール抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクロナール抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクロナール抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ、Ｓｕｔｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）；ヘルザイム（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＲｉｂｏｚｕｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ  ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ  ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｃｌ  １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−メイタンシノイド結合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；
（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、例えばタルセバ（商標）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（ＺＤ  １８３９、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、例えば：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＫＤＲ  ＶＥＧＦレセプター２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、例えばＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）、ＳＵ６６８８（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）、Ｂａｙ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の二重ＶＥＧＦおよびｂＲＡＦインヒビター）；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、ｔｒａｎｓ−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ  １０３，３２３、およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビン、およびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ、２−Ｃｄａ）；
（９）エポチロン類、例えばＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトサール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；
（１１）ビンカアルカロイド、例えばナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  ３０５６−３０６１，２０００年８月参照、その開示は参考として本明細書において援用される）；
（１３）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）、およびＰｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ（Ａｌｉｍｔａ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシ尿素（ＨＵ）；
（１５）アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびイダルビシン；
（１６）生物学的製剤、例えばインターフェロン（例えば、イントロン−Ａおよびロフェロン）、ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロンおよびペガシス）、およびリツキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の処置に使用される抗体）；
（１７）サリドマイド（または関連イミド）；
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、例えば、グリベック（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）およびＢＭＳ−３５４８２５；
（１９）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビター、例えばＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）；
（２０）小分子であるＩＧＦ−１インヒビターおよびＩＧＦ−２インヒビター、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１；
（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；
（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、例えば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２、およびフラボピリドール；
（２３）アルキル化剤、例えば、テモダール（登録商標）（テモゾロミドの商標）；
（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、例えば：
（ａ）Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂの商標）（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、１９９９年２月２３日に発行された米国特許第５，８７４，４４２号および２００３年１０月１４日付けで発行された米国特許第６，６３２，４５５号を参照、それぞれの開示は、参考として本明細書に援用される）
（ｂ）２００５年２月１７日に公開されたＷＯ２００５／０１４５７７号（その開示は、参考として本明細書に援用される）に開示された式：
【化４２】
2009523799.tif 000038
【０３４９】
（式中、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａは、ＷＯ２００５／０１４５７７号に定義された通りである）
の化合物、
（ｃ）ザーネストラ（登録商標）（ティピファルニブの商標）（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、１９９７年５月９日に公開されたＷＯ９７／１６４４３号および１９９９年１０月１９日に発行された米国特許第５，９６８，９５２号を参照、それぞれの開示は、参考として本明細書に援用される）、および
（ｄ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ２１４６６２：
【０３５０】
【化４３】
2009523799.tif 000039
（１９９７年８月２８日に公開されたＷＯ９７／３０９９２号、２０００年１月４日に発行された米国特許第６，０１１，０２９号および米国特許第６，４５５，５２３号を参照、それぞれの開示は、参考として本明細書に援用される）
が挙げられる。
【０３５１】
２００５年２月１７日に公開されたＷＯ２００５／０１４５７７号に開示された式：
【０３５２】
【化４４】
2009523799.tif 000040
の化合物（上記（２４）（ｂ）参照）は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａについて以下の定義を有する：すなわち、（Ａ）Ｒ１は、
【０３５３】
【化４５】
2009523799.tif 000041
からなる群から選択され；（Ｂ）ｎは１〜６であり；（Ｃ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され；（Ｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；（Ｅ）Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択され；（Ｆ）Ｒ６およびＲ７は、それぞれｎについて、独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および（３）Ｒ６およびＲ７がこれらが結合されている炭素原子と一緒になることによって形成されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル環からなる群から選択され；（Ｇ）Ｒ８は、
【０３５４】
【化４６】
2009523799.tif 000042
からなる群から選択され；（Ｈ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルからなる群から選択されるか；あるいは（Ｉ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルからなる群から選択され、（１）前記Ｒ９のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニル基は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６、例えばシクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、それぞれのアルキル基は、独立して選択される（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２））、アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−ＣＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）からなる群から選択される）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるが、但し、前記の基Ｒ９を置換基Ｘに結合する炭素原子は、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；そして（２）前記Ｒ９のＣ１−Ｃ６アルキル基は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６、例えばシクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、それぞれのアルキル基は、独立して選択される（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２））、アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−ＣＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）からなる群から選択される）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるが、但し、前記のＲ９基を置換基Ｘに結合する炭素原子は、基−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で置換されておらず；（Ｊ）Ｒ９ａは、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；（Ｋ）Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルからなる群から選択されるか；または（Ｌ）Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記の基Ｒ１０は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、それぞれのアルキル基は、独立して選択される（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２））、アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−ＣＯ２Ｒ１４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）からなる群から選択され；（Ｍ）Ｒ１１は、（１）アルキル（２）置換アルキル、（３）非置換アリール、（４）置換アリール、（５）非置換シクロアルキル、（６）置換シクロアルキル、（７）非置換ヘテロアリール、（８）置換ヘテロアリール、（９）ヘテロシクロアルキル、および（１０）置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；基Ｒ１１の前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルは、（１）−ＯＨ（但し、２個以上の−ＯＨ基が存在する場合、それぞれの−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個の−ＯＨ基だけが炭素原子に結合されることができる））、（２）フルオロ、および（３）アルキルからなる群から独立して選択される１個以上（例えば１個、２個または３個）の置換基で置換され；かつ前記のＲ１１基の置換アリールおよび置換ヘテロアリールは、独立して、（１）−ＯＨ（但し、２個以上の−ＯＨ基が存在する場合、それぞれの−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個の−ＯＨ基だけが炭素原子に結合されることができる））、（２）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、および（３）アルキルからなる群から独立して選択される１個以上（例えば１個、２個または３個）の置換基で置換され；（Ｎ）Ｒ１１ａは、（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換アルキル、（５）アリール、（６）置換アリール、（７）非置換シクロアルキル、（８）置換シクロアルキル、（９）非置換ヘテロアリール、（１０）置換ヘテロアリール、（１１）ヘテロシクロアルキル、（１２）置換ヘテロシクロアルキル、および（１３）−ＯＲ９ａからなる群から選択され；Ｒ１１ａの前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルは、（１）−ＯＨ（但し、２個以上の−ＯＨ基が存在する場合、それぞれの−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個の−ＯＨ基だけが炭素原子に結合されることができる））、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニルからなる群から独立して選択される１個以上（例えば１個、２個または３個）の置換基で置換され；かつＲ１１ａの前記の置換アリールおよび置換ヘテロアリールは、（１）−ＯＨ（但し、２個以上の−ＯＨ基が存在する場合、それぞれの−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合される（すなわち、１個の−ＯＨ基だけが炭素原子に結合されることができる））、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニル、および（１１）ヘテロアルケニルからなる群から独立して選択される１個以上（例えば１個、２個または３個）の置換基を有し；（Ｏ）Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキル、および−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）からなる群から選択され、；ピペリジン環Ｖは、
【０３５５】
【化４７】
2009523799.tif 000043
（式中、Ｒ４４は、以下で定義される）
であり；（Ｐ）Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、独立して、（１）−Ｈ、（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（３）非置換アリール、（例えば、フェニル）、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された置換アリール、（５）非置換シクロアルキル、（例えば、シクロヘキシル）、（６）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された置換シクロアルキル、（７）式：
【０３５６】
【化４８】
2009523799.tif 000044
のヘテロアリール、（８）式：
【０３５７】
【化４９】
2009523799.tif 000045
（すなわち、ピペリジン環Ｖ）（式中、Ｒ４４は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）からなる群から選択される）のヘテロシクロアルキル；（９）−ＮＨ２（但し、基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の一つだけが−ＮＨ２であることができ、かつＲ２１基、Ｒ２２基およびＲ４６基の一つだけが−ＮＨ２である場合、残りの基は−ＯＨではない）、（１０）−ＯＨ（但し、基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の一つだけが−ＯＨであることができ、かつ基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の一つだけが−ＯＨである場合において、残りの基は−ＮＨ２ではない）、ならびに（１１）−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜３個、または１〜２個、好ましくは１個）の置換基で置換されたアルキル（但し、置換炭素上には１個の−ＯＨまたは１個の−ＮＨ２基だけが存在する）からなる群から選択され；あるいは、（Ｑ）Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合されている炭素と一緒になって、環式環であって、（１）非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）、（２）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたシクロアルキル、（３）非置換シクロアルケニル
【０３５８】
【化５０】
2009523799.tif 000046
（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたシクロアルケニル、（５）ヘテロシクロアルキル、例えば、式：
【０３５９】
【化５１】
2009523799.tif 000047
（式中、Ｒ４４は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）からなる群から選択される）のピペリジル環、（６）非置換アリール（例えば、フェニル）、（７）アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨおよびアルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたアリール、ならびに（８）ヘテロアリールであって、
【０３６０】
【化５２】
2009523799.tif 000048
からなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される環式環を形成し；（Ｒ）Ｒ５１は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択される。式Ｉの化合物について、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、好ましくは独立して非置換（すなわち、Ｒ２〜Ｒ５はＨである）の環系を形成するか、あるいはモノハロ置換環系、ジハロ置換環系、またはトリハロ置換環系（ハロは、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択される）を形成するために選択される。このようなハロ置換基の例は、８−ハロ（例えば、８−Ｃｌ）、３，８−ジハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃｌ）、３，７，８−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ）および３，８，１０−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ）である。モノハロ置換環系が好ましく、８−ハロがさらに好ましく、８−Ｃｌが最も好ましい。式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩ：
【０３６１】
【化５３】
2009523799.tif 000049
の化合物であり、最も好ましくは、式ＩＩＩ：
【０３６２】
【化５４】
2009523799.tif 000050
の化合物である。
【０３６３】
式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩＡ：
【０３６４】
【化５５】
2009523799.tif 000051
の化合物であり、いっそうさらに好ましくは、式ＩＩＩＡ：
【０３６５】
【化５６】
2009523799.tif 000052
の化合物である。
【０３６６】
式Ｉの化合物としては、式ＩＶ：
【０３６７】
【化５７】
2009523799.tif 000053
の化合物が挙げられ、好ましくは式Ｖ：
【０３６８】
【化５８】
2009523799.tif 000054
の化合物が挙げられる。
【０３６９】
式Ｉの化合物としては、式ＩＶＡ：
【０３７０】
【化５９】
2009523799.tif 000055
の化合物が挙げられ、好ましくは式ＶＡ：
【０３７１】
【化６０】
2009523799.tif 000056
の化合物が挙げられる。
【０３７２】
また、式Ｉの化合物としては、式ＶＩ：
【０３７３】
【化６１】
2009523799.tif 000057
の化合物が挙げられ、好ましくは式ＶＩＩ：
【０３７４】
【化６２】
2009523799.tif 000058
の化合物が挙げられる。
【０３７５】
また、式Ｉの化合物としては、式ＶＩＡ：
【０３７６】
【化６３】
2009523799.tif 000059
の化合物挙げられ、好ましくは式ＶＩＩＡ：
【０３７７】
【化６４】
2009523799.tif 000060
の化合物が挙げられる。
【０３７８】
式Ｉの化合物について、Ｒ５Ａの例としては、限定されないが：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。式Ｉの化合物について、Ｒ５Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるのが好ましく、メチルが最も好ましい。式Ｉの化合物について、ＸはＯであるのが好ましい。式Ｉの化合物について、ｎは１であるのが好ましい。式Ｉの化合物について、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルならびにＲ６およびＲ７がこれらが結合されている炭素原子と一緒になった場合に形成されるシクロプロピルからなる群から独立して選択されることが好ましい。Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されることがさらに好ましい。Ｒ６およびＲ７は、Ｈであることが最も好ましい。式Ｉの化合物について、Ｒ９は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、さらに好ましくはメチルである。式Ｉの化合物について、Ｒ１０は、好ましくはシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、さらに好ましくはシクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、最も好ましくはシクロプロピルおよびメチル基で置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、よりいっそう好ましいＲ１０は、
【０３７９】
【化６５】
2009523799.tif 000061
である。
【０３８０】
式Ｉの化合物について、Ｒ１が
【０３８１】
【化６６】
2009523799.tif 000062
である場合において、Ｒ８は、好ましくは、
【０３８２】
【化６７】
2009523799.tif 000063
であり、置換基Ｒ１１は置換基Ｒ１０と同じである。例えば、Ｒ１が
【０３８３】
【化６８】
2009523799.tif 000064
である場合において、Ｒ８は、好ましくは、
【０３８４】
【化６９】
2009523799.tif 000065
である。
【０３８５】
式Ｉの化合物について、Ｒ８は、好ましくは、
【０３８６】
【化７０】
2009523799.tif 000066
である。
【０３８７】
式Ｉの化合物について、Ｒ８は
【０３８８】
【化７１】
2009523799.tif 000067
（式中、Ｒ１１はアルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択される）であるのがさらに好ましい。最も好ましくは、Ｒ１１は、アルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択される。いっそうさらに好ましくは、Ｒ１１は、イソプロピル、およびメチルで置換されたシクロアルキル、すなわち基
【０３８９】
【化７２】
2009523799.tif 000068
からなる群から選択される。
【０３９０】
式Ｉの化合物について、式中のＲ１は、
【０３９１】
【化７３】
2009523799.tif 000069
であり、ＸはＯであり、ｎは１であり、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルならびにＲ６およびＲ７がこれらが結合されている炭素原子と一緒になった場合に形成されるシクロプロピルからなる群から独立して選択され（式中、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、さらに好ましくはＲ６およびＲ７はＨである）、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ８は、好ましくは、
【０３９２】
【化７４】
2009523799.tif 000070
（式中、Ｒ１１は、好ましくはアルキル（さらに好ましくはイソプロピル）である）である。式Ｉの化合物について、Ｒ１は、
【０３９３】
【化７５】
2009523799.tif 000071
であり、Ｒ１０は、シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルからなる群から選択され（好ましくは、Ｒ１０は、シクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、さらに好ましくはシクロプロピル、およびメチル基で置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ１０は、
【０３９４】
【化７６】
2009523799.tif 000072
である）、Ｒ８は、好ましくは、
【０３９５】
【化７７】
2009523799.tif 000073
（式中、Ｒ１１は、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ１１は置換シクロアルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ１１はメチルで置換されたシクロアルキル、すなわち基
【０３９６】
【化７８】
2009523799.tif 000074
である））
である。
【０３９７】
式Ｉの化合物の例としては、例えば、以下の式１００〜１７４の化合物が挙げられる：
【０３９８】
【化７９】
2009523799.tif 000075
【０３９９】
【化８０】
2009523799.tif 000076
【０４００】
【化８１】
2009523799.tif 000077
【０４０１】
【化８２】
2009523799.tif 000078
【０４０２】
【化８３】
2009523799.tif 000079
【０４０３】
【化８４】
2009523799.tif 000080
【０４０４】
【化８５】
2009523799.tif 000081
【０４０５】
【化８６】
2009523799.tif 000082
【０４０６】
【化８７】
2009523799.tif 000083
【０４０７】
【化８８】
2009523799.tif 000084
【０４０８】
【化８９】
2009523799.tif 000085
【０４０９】
【化９０】
2009523799.tif 000086
【０４１０】
【化９１】
2009523799.tif 000087
式Ｉの化合物１００〜１７４の代表的な化合物は、限定されないが、以下：
【０４１１】
【化９２】
2009523799.tif 000088
【０４１２】
【化９３】
2009523799.tif 000089
【０４１３】
【化９４】
2009523799.tif 000090
【０４１４】
【化９５】
2009523799.tif 000091
【０４１５】
【化９６】
2009523799.tif 000092
【０４１６】
【化９７】
2009523799.tif 000093
【０４１７】
【化９８】
2009523799.tif 000094
【０４１８】
【化９９】
2009523799.tif 000095
【０４１９】
【化１００】
2009523799.tif 000096
【０４２０】
【化１０１】
2009523799.tif 000097
【０４２１】
【化１０２】
2009523799.tif 000098
【０４２２】
【化１０３】
2009523799.tif 000099
【０４２３】
【化１０４】
2009523799.tif 000100
【０４２４】
【化１０５】
2009523799.tif 000101
である。
【０４２５】
一つの例において、式Ｉの化合物は、式１０１．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１０２．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１０２．２の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１０５．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１０８．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１１４．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１１８．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１２４．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１３６．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１３９．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１５８．１の化合物である。別の例において、式Ｉの化合物は、式１６８．１．１の化合物である。
【０４２６】
Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、ＥＧＦレセプターインヒビター、およびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦレセプターインヒビター）は、シグナル伝達インヒビターとしても知られている。従って、化学療法剤は、本明細書で使用されるように、シグナル伝達インヒビターを包含する。
【０４２７】
化学療法剤である典型的なシグナル伝達インヒビターとしては、限定されないが、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、例えば、ＳＴＩ５７１（グリベック）、（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターインヒビター、例えば、キナーゼインヒビター（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）および（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕレセプターインヒビター、例えば、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）が挙げられる。
【０４２８】
これらの化学療法剤の大部分の安全で効果的な投与の方法は、当業者には公知である。また、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多数の化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６版，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２発行）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２発行）に記載されている；これらの開示は、参考として本明細書に援用される。
【０４２９】
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含有する医薬組成物）は、経口投与することができ（例えば、カプセルとして）、化学療法剤は、通常はＩＶ溶液として静脈内投与することができる。２種以上の薬剤を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０４３０】
式１．０の化合物および化学療法剤は、臨床的に許容し得る結果、例えば症状の軽減または除去あるいは腫瘍の縮小または除去を得るために、治療有効量で投与される。従って、式１．０の化合物および化学療法剤は、処置プロトコルにおいて同時かまたは連続的に投与することができる。化学療法剤の投与は、当該分野で既知の処置プロトコルに従って行うことができる。
【０４３１】
一般的に、２種以上の化学療法剤が本発明の方法において使用される場合、化学療法剤は、その標準的な剤形で同じ日に同時かまたは連続的に投与される。例えば、化学療法剤は、通常は静脈内に、好ましくは当該分野で周知のＩＶ溶液（例えば、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を使用するＩＶ点滴によって投与される。
【０４３２】
２種またはそれ以上の化学療法剤が使用される場合、化学療法剤は一般に同じ日に投与される；しかし、当業者には、複数の化学療法剤が異なる日および異なる週に投与できることが理解される。熟練した臨床医は、化学療法剤を薬剤の製造業者から推奨される投薬スケジュールに従って投与することができ、患者の必要性に応じて、例えば処置に対する患者の反応に基づいて投与スケジュールを調節することができる。例えば、肺癌を処置するために、ゲムシタビンを、白金配位化合物、例えばシスプラチンと組み合わせて使用する場合、ゲムシタビンおよびシスプラチンの両方を、処置サイクルの一つ同じ日に適用し、次いでゲムシタビンを８日目に単独で適用しかつ１５日目に単独で適用する。
【０４３３】
本発明の化合物および化学療法剤は、通常１〜７週間続く処置プロトコルで投与することができ、典型的には６〜１２回反復される。一般に、処置プロトコルは、１〜４週続けることができる。また、１〜３週の処置プロトコルも使用できる。また、１〜２週の処置プロトコルも使用できる。この処置プロトコルまたは処置サイクル中に、本発明の化合物は、毎日投与することができ、これに対して化学療法剤は、１週に１回またはそれ以上投与することができる。一般に、本発明の化合物は、毎日（すなわち、１日につき１回）投与することができ、一つの実施形態においては１日に２回投与することができ、化学療法剤は、１週に１回または３週毎に１回投与される。例えば、タキサン類（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、１週に１回または３週毎に１回投与することができる。
【０４３４】
しかし、当業者には、処置プロトコルは患者の必要性に応じて変化させることができることが理解される。従って、本発明の方法で使用する化合物（薬物）の組み合わせは、前記のプロトコルを変化させて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクル中に連続的に投与するよりはむしろ非連続的に投与することができる。従って、例えば、処置サイクル中に、本発明の化合物は１週間毎日投与し、次いで１週間中断することができ、この投与が処置サイクル中に繰り返される。あるいは、本発明の化合物は、２週間毎日投与し、１週間中断することができ、この投与が処置サイクル中に繰り返される。従って、本発明の化合物は、処置サイクル中に１週間またはそれ以上の週の間に毎日投与し、処置サイクル中に１週間またはそれ以上の週の間中断することができ、この投与パターンが繰り返される。この非連続治療もまた、丸々１週間よりもむしろ複数の日に基づくものであり得る。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与しない、このパターンが処置プロトコル中に繰り返される。本発明の化合物が投与されない日（または週）の数は、本発明の化合物が投与される日（または週）の数と同じである必要はない。通常、非連続投与プロトコルが使用される場合、本発明の化合物が投与される日（または週）の数は、少なくとも、本発明の化合物が投与されない日（または週）の数と同じであるかまたはそれよりも多い。
【０４３５】
化学療法剤は、ボーラスまたは持続注入で投与し得る。化学療法剤は、処置サイクル中に毎日〜週毎に１回、または２週毎に１回、または３週毎に１回、あるいは４週毎に１回投与し得る。処置サイクル中に毎日投与される場合、この毎日の投与は、処置サイクル中の週の数にわたって中断することができる。例えば、１週間（または何日も）投与し、１週間（または何日も）投与しない、このパターンが処置サイクル中に繰り返される。
【０４３６】
本発明の化合物は、好ましくは固形剤形として経口投与することができ、一つの実施形態ではカプセルとして経口投与することができ、全治療有効１日量が、１日当たり１〜４回、または１〜２回に分割した用量で投与されるが、一般に、治療有効量は、１日に１回または２回投与され、一つの実施形態では１日に２回投与される。本発明の化合物は、約５０〜約４００ｍｇの量で１日当たり１回投与することができ、約５０〜約３００ｍｇの量で１日当たり１回投与することができる。本発明の化合物は、一般に、約５０〜約３５０ｍｇの量で１日に２回投与され、通常は５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、一つの実施形態では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、別の実施形態では約１００ｍｇの量で１日に２回投与される。
【０４３７】
患者が処置サイクルの完了後にも応答しているかまたは安定している場合、この処置サイクルを熟練した臨床医の判断に従って反復することができる。処置サイクルの完了時に、患者は本発明の化合物について処置プロトコルで投与された同じ量で継続することができ、または、用量が２００ｍｇ未満で１日に２回であった場合、用量は２００ｍｇで１日に２回に増やすことができる。この維持用量は、患者が良くなるかまたは用量にもはや耐えることができなくなるまで継続することができる（この場合、用量を減らすことができ、患者は減らした用量で継続され得る）。
【０４３８】
本発明の化合物と一緒に使用される化学療法剤は、処置サイクル期中に、その標準的に処方された投薬量で投与される（すなわち、化学療法剤は、これらの薬物の投与の実施基準に従って投与される）。例えば、（ａ）タキサン類については約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンについては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンについては約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦインヒビターについては約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦインヒビターについては約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターについては約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦインヒビターについては約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍性ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日を３〜４週毎に７〜１０日間、および難治性白血病およびリンパ腫については高用量、すなわち１〜３ｍｇ／ｍ２を３〜４週毎に４〜８回の用量について１２時間毎に１時間；（ｋ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については３〜４週毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるデシタビンについては３０〜７５ｍｇ／ｍ２を６週毎に３日間、最大８サイクル；（ｍ）抗腫瘍性ヌクレオシドであるクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日を３〜４週毎に最大７日間の持続注入；（ｎ）エポチロン類については約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼインヒビターについては約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸アンタゴニストメトトレキセート（ＭＴＸ）については２０〜６０ｍｇ／ｍ２を３〜４週毎に経口、ＩＶまたはＩＭで、中間用量法は３〜４週毎に６０分間にわたってＩＶで８０〜２５０ｍｇ／ｍ２であり、そして高用量法は３〜４週毎にＩＶでロイコボリンと一緒に投与される２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２であり；（ｒ）葉酸アンタゴニストＰｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ（Ａｌｉｍｔａ）については３週毎に３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１日１０分ＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビターヒドロキシ尿素（ＨＵ）については２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数の減少に必要とされる）；（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（エロキサチン）については３〜４週毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌について使用される）；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについては１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日を３〜４週毎に３〜５日間のＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）については５０〜１００ｍｇ／ｍ２を３〜４週毎に１〜４日間のＩＶ持続注入、または毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２のＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンであるイダルビシンについては１０〜３０ｍｇ／ｍ２を３〜４週毎に１０〜２０分間にわたる緩徐ＩＶ注入として１〜３日間連日；（ｘ）生物学的インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ、ロフェロン）については５〜２０百万ＩＵを週当たり３回；（ｙ）生物学的ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス）については３〜４μｇ／ｋｇ／日を皮下に（再発または活性の喪失まで）；（ｚ）生物学的製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫に使用される抗体）については２００〜４００ｍｇ／ｍ２をＩＶで６ヶ月間４〜８週にわたり毎週；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドについては７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば１５０ｍｇ／ｍ２、または例えば２００ｍｇ／ｍ２、例えば２００ｍｇ／ｍ２で５日間；ならびに（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビターＰＤ０３２５９０１については１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば１５ｍｇを４週毎に２１日間連日。
【０４３９】
グリベックは、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口使用できる。
【０４４０】
サリドマイド（および関連イミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口使用でき、連続的に投与することができ、あるいは再発または毒性まで使用することができる。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、“Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｌｏｏｄ、９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎｅ  １５，２００２参照（その開示は、参考として本明細書に援用される）。
【０４４１】
ＦＰＴインヒビターＳａｒａｓａｒは、約５０〜約２００ｍｇの量で１日に２回、または約７５〜約１２５ｍｇの量で１日に２回、あるいは約１００ｍｇの量で１日２回、経口（例えば、カプセル）で投与することができる。
【０４４２】
例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、１週間につき１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができ、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例では、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができ、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０４４３】
別の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、１週につき１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、３週毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０４４４】
別の例では、シスプラチンは、１週につき１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例では、シスプラチンは、３週毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０４４５】
別の例では、カルボプラチンは、１週につき１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与することができる。別の例では、カルボプラチンは、３週毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与することができる。
【０４４６】
従って、少なくとも１種の式１．０の化合物と少なくとも１種の化学療法剤とを使用して癌を処置する方法に関する一つの実施形態において、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。
【０４４７】
少なくとも１種の式１．０の化合物と少なくとも１種の化学療法剤とを使用して癌を処置する方法に関する別の実施形態において、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンからなる群から選択される。
【０４４８】
少なくとも１種の式１．０の化合物と少なくとも１種の化学療法剤とを使用して癌を処置する方法に関する別の実施形態において、化学療法剤は、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンからなる群から選択される。
【０４４９】
少なくとも１種の式１．０の化合物と少なくとも１種の化学療法剤とを使用して癌を処置する方法に関する別の実施形態において、化学療法剤は、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される。
【０４５０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その処置は、前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、化学療法剤であって（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物学的製剤；（１７）血管新生のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１インヒビターおよびＩＧＦ−２インヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターまたはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移インヒビター）としても知られている）からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の化学療法剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その処置は、前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、抗腫瘍性薬剤であって（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物学的製剤；（１７）血管新生のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２インヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１インヒビターおよびＩＧＦ−２インヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターまたはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移インヒビター）としても知られている）からなる群から選択される治療有効量の少なくとも２種（例えば、２種または３種、あるいは２種、通常は２種）の異なる抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）小分子であるＶＥＧＦインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。放射線療法もまた、この上記の併用療法と一緒に使用することができる、すなわち、本発明の化合物と抗腫瘍性薬剤との組み合わせを使用する上記の方法はまた、治療有効量の放射線の適用を含むことができる。
【０４５３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（１）ＣＭＬを処置するためにグリベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを処置するためにグリベックおよびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化インターフェロン；（３）ＣＭＬを処置するためにグリベック；（４）ＡＭＬを処置するために抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（５）ＡＭＬを処置するためにアントラサイクリンと組み合わせた抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１０７のいずれか一つに記載の化合物）と、（１）生物学的製剤（例えば、リツキサン）；（２）生物学的製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）ジェナセンス（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（１）プロテオソームインヒビター（例えば、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ製のＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤であって（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤であって（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択性エストロゲンレセプター修飾因子、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５８】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼインヒビター、および（５）ビンカアルカロイドからなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４５９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）パクリタキセルとを投与することを含む方法を提供する。
【０４６０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）シスプラチンと、（ｃ）ゲムシタビンとを投与することを含む方法を提供する。
【０４６１】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）ゲムシタビンとを投与することを含む方法を提供する。
【０４６２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）カルボプラチンと、（ｃ）ドセタキセルとを投与することを含む方法を提供する。
【０４６３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４６４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において頭頸部の扁平上皮細胞癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤であって（１）タキサン類、および（２）白金配位化合物からなる群から選択される抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４６５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において頭頸部の扁平上皮細胞癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤であって（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）からなる群から選択される抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法を提供する。
【０４６６】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）グリベックと、（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン−Ａ）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４６７】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）グリベックと、（ｃ）ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロン、およびペガシス）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４６８】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）グリベックとを投与することを含む方法を提供する。
【０４６９】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＣＭＭＬを処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４７０】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＡＭＬを処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））とを投与することを含む方法を提供する。
【０４７１】
また、本発明は、処置を必要とする患者においてＡＭＬを処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））と、（ｃ）アントラサイクリンとを投与することを含む方法を提供する。
【０４７２】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４７３】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）と、（ｃ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ））とを投与することを含む方法を提供する。
【０４７４】
また、本発明は、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）ジェナセンス（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）とを投与することを含む方法を提供する。
【０４７５】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））とを投与することを含む方法を提供する。
【０４７６】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドとを投与することを含む方法を提供する。
【０４７７】
また、本発明は、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物と、（ｂ）サリドマイドとを投与することを含む方法を提供する。
【０４７８】
また、本発明は、式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤の投与に加え、放射線療法も処置サイクルの前か、処置サイクルの間かまたは処置サイクルの後に適用する、本明細書に記載の癌、特に前記の癌を処置する方法に関する。
【０４７９】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を処置する方法であって、その方法が前記患者に、（１）有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、（２）少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは２種、あるいは１種）の抗腫瘍性薬剤、微小管作用薬および／または放射線療法と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４８０】
また、本発明は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１種（例えば、１種、２種または３種、あるいは１種または２種、あるいは１種、そして通常は１種）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４８１】
従って、一つの例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））が、１週につき１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、１週につき１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４８２】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））が、１週につき１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、別の例では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンが、１週につき１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０４８３】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））が、１週につき１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、１週につき１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４８４】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））が、１週につき１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンが、１週につき１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０４８５】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））が、３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、さらに別の例では約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、３週毎に１回、約５〜約８のＡＵＣ、別の例では６のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４８６】
非小細胞肺癌を処置する別の例においては：（１）式１．０の化合物が、約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））が、３週毎に１回、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、３週毎に１回、６のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４８７】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））が、３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、別の例では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンが、３週毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０４８８】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））が、３週毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、３週毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４８９】
別の例（例えば、非小細胞肺癌の処置）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））が、３週毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンが、３週毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０４９０】
式１．０の化合物と、ドセタキセルと、カルボプラチンとを使用する非小細胞肺癌を処置する別の例においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））が、３週毎に１回、７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンが、３週毎に１回、約６のＡＵＣを提供する量で投与される。
【０４９１】
前記の非小細胞肺癌を処置する別の例において、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とシスプラチン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））とシスプラチンが、同じ日に投与される。
【０４９２】
別の例（例えば、ＣＭＬ）においては：（１）式１．０の化合物が約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）グリベックが約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与され、そして（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）が約５〜約２０百万ＩＵの量で１週につき３回投与される。
【０４９３】
別の例（例えば、ＣＭＬ）においては：（１）式１．０の化合物が約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、（２）グリベックが約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与され、そして（３）ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロンまたはペガシス）が約３〜約６μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
【０４９４】
別の例（例えば、非ホジキンリンパ腫）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、そして（２）ジェナセンス（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）が、連続ＩＶ注入として約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で３〜４週毎に５〜７日間投与される。
【０４９５】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、そして（２）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）が約１．５ｍｇ／ｍ２の量で１週の休息期を設けて連続する２週の間に１週に２回投与される。
【０４９６】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）においては：（１）式１．０の化合物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与され、別の例では約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、さらに別の例では約１００ｍｇの量で１日に２回投与され、そして（２）サリドマイド（または関連イミド）が約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与され、投薬は再発または毒性まで継続される。
【０４９７】
本発明の癌を処置する方法の一つの実施形態において、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。
【０４９８】
本発明の癌を処置する方法の別の実施形態において、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンからなる群から選択される。
【０４９９】
従って、本発明の一つの実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む、癌を処置する方法に関する。
【０５００】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む、癌を処置する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１サイクルにつき１週につき１回投与し、そして前記白金配位化合物を１サイクルにつき１週につき１回投与する方法に関する。別の実施形態において、処置は、１サイクルにつき１〜３週間である。
【０５０１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む、癌を処置する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１サイクルにつき３週毎に１回投与し、そして前記白金配位化合物を１サイクルにつき３週毎に１回投与する方法に関する。別の実施形態において、処置は、１サイクルにつき１〜３週間である。
【０５０２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを投与することを含む、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記パクリタキセルは、１サイクルにつき１週につき１回投与され、そして前記カルボプラチンは、１サイクルにつき１週につき１回投与される。別の実施形態において、処置は、１サイクルにつき１〜４週間である。
【０５０３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを投与することを含む、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記パクリタキセルは、１サイクルにつき３週毎に１回投与され、そして前記カルボプラチンは、１サイクルにつき３週毎に１回投与される。別の実施形態において、処置は、１サイクルにつき１〜３週間である。
【０５０４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療有効量のカルボプラチンを１サイクルにつき１週に１回投与し、そして治療有効量のパクリタキセルを１サイクルにつき１週に１回投与することを含み、処置が１サイクルにつき１〜４週間適用される方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、１日につき２回投与される。別の実施形態においては、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態においては、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは連続的に投与され、また別の実施形態においては、前記カルボプラチンは、前記パクリタキセルの後に投与される。
【０５０５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療有効量のカルボプラチンを１サイクルにつき３週毎に１回投与し、そして治療有効量のパクリタキセルを１サイクルにつき３週毎に１回投与することを含み、処置が１サイクルにつき１〜３週間適用される方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、１日につき２回投与される。別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、連続的に投与され、また別の実施形態において、前記カルボプラチンは、前記パクリタキセルの後に投与される。
【０５０６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日に２回投与し、カルボプラチンを１サイクルにつき１週につき１回、約２〜約８（別の実施形態においては約２〜約３）のＡＵＣを提供する量で投与し、そして１サイクルにつき１週につき１回、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（別の実施形態においては約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに別の実施形態においては約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与することを含み、処置が１サイクルにつき１〜４週間適用される方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、約７５〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、別の実施形態では約１００ｍｇの量で１日２回投与される。別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、連続的に投与され、また別の実施形態において、前記カルボプラチンは、前記パクリタキセルの後に投与される。
【０５０７】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を１日に２回投与し、カルボプラチンを１サイクルにつき３週毎に１回、約２〜約８のＡＵＣ（別の実施形態においては約５〜約８のＡＵＣ、および別の実施形態においては６のＡＵＣ）を提供する量で投与し、そして１サイクルにつき３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（別の実施形態においては約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２、さらに別の実施形態においては１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与することを含み、処置が１〜３週間適用される方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回投与され、別の実施形態においては約１００ｍｇの量で１日２回投与される。別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、同じ日に投与され、また別の実施形態において、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルは、連続的に投与され、また別の実施形態において、前記カルボプラチンは、前記パクリタキセルの後に投与される。
【０５０８】
本発明の別の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、前記方法において一緒に使用されるタキサン類および白金配位化合物が：（１）ドセタキセル（タキソテール（登録商標））とシスプラチン；（２）パクリタキセルとシスプラチン；ならびに（３）ドセタキセルとカルボプラチンである以外は、前記の実施形態（すなわち、癌を処置する実施形態および非小細胞肺癌をタキサンおよび白金配位化合物を用いて処置される実施形態）に記載のような癌を処置する方法に関する。本発明の方法の別の実施形態において、シスプラチンは、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。本発明の方法の別の実施形態において、ドセタキセルは、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。
【０５０９】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦインヒビターを投与することを含む、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、使用されるタキサンはパクリタキセルであり、かつＥＧＦインヒビターはＨＥＲ２抗体（一つの実施形態においてはハーセプチン）またはセツキシマブであり、また別の実施形態においてはハーセプチンが使用される。処置の長さ、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は、上記の実施形態に記載の通りである。抗体であるＥＧＦインヒビターは、１サイクルにつき１週に１回投与され、別の実施形態においては、タキサンと同じ日に投与され、また別の実施形態においては、タキサンと一緒に連続的に投与される。例えば、ハーセプチンは、約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態においては約４ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され、次いでは約２ｍｇ／ｍ２の維持量で処置サイクル（通常は、処置サイクルは１〜４週である）の残りについて１サイクルにつき１週につき１回投与される。一つの実施形態において、処置される癌は、乳癌である。
【０５１０】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の：（１）式１．０の化合物、（２）タキサン、ならびに（３）抗腫瘍性薬剤であって（ａ）小分子であるＥＧＦインヒビター、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍性薬剤を投与することを含む方法に関する。別の実施形態においては、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルが使用される。別の実施形態において、抗腫瘍性薬剤は：タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。処置の長さ、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は、上記の実施形態に記載の通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、通常は、１サイクルにつき１週につき１回投与される。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦインヒビターは、通常、１サイクルにつき毎日投与される。別の実施形態において、抗体であるＶＥＧＦインヒビターは、タキサンと同じ日に投与され、別の実施形態においてはタキサンと同時に投与される。別の実施形態においては、小分子であるＥＧＦインヒビターまたは小分子であるＶＥＧＦインヒビターが、タキサンと同じ日に投与され、その投与はタキサンと同時に適用される。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、一般に約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０５１１】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与することを含む癌を処置する方法に関する。
【０５１２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与することを含む癌を処置する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体を１サイクルにつき１週につき１回投与し、そして前記白金配位化合物を１サイクルにつき１週につき１回投与する方法に関する。処置は、１サイクルにつき１〜４週間であり得るが、一つの実施形態においては、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与することを含む癌を処置する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体を１サイクルにつき１週につき１回投与し、そして前記白金配位化合物を１サイクルにつき３週毎に１回投与する方法に関する。処置は、１サイクルにつき１〜４週間であり得るが、一つの実施形態においては、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを投与することを含む癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記ゲムシタビンは、１サイクルにつき１週につき１回投与され、そして前記シスプラチンは、１サイクルにつき１週につき１回投与される。一つの実施形態において、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを投与することを含む癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記ゲムシタビンは、１サイクルにつき１週につき１回投与され、そして前記シスプラチンは、１サイクルにつき３週毎に１回投与される。別の実施形態において、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを投与することを含む癌を処置するに関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記ゲムシタビンは、１サイクルにつき１週につき１回投与され、そして前記カルボプラチンは、１サイクルにつき１週につき１回投与される。別の実施形態において、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを投与することを含む癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、前記式１．０の化合物は、毎日投与され、前記ゲムシタビンは、１サイクルにつき１週につき１回投与され、そして前記カルボプラチンは、１サイクルにつき３週毎に１回投与される。別の実施形態において、処置は１サイクルにつき１〜７週間である。
【０５１８】
ゲムシタビンを使用する上記の実施形態において、式１．０の化合物および白金配位化合物は、タキサン類を使用する実施形態について上記で記載したように投与される。ゲムシタビンは、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一つの実施形態において、ゲムシタビンは、白金配位化合物と同じ日に投与され、別の実施形態においては白金配位化合物と連続的に投与され、また別の実施形態においては、ゲムシタビンは、白金配位化合物の後に投与される。
【０５１９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、その方法が前記患者に、式１．０の化合物と、抗腫瘍性薬剤であって前記のような（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターから選択される抗腫瘍性薬剤とを投与することを含む方法に関する。処置は１サイクルにつき１〜７週間であり、一般に１サイクルにつき１〜４週間である。式１．０の化合物は、本発明の別の実施形態について上記で記載した方法と同じ方法で投与される。小分子抗腫瘍性薬剤は、通常は、毎日投与され、また抗体抗腫瘍性薬剤は、通常は、１サイクルにつき１週につき１回投与される。一つの実施形態において、抗腫瘍性薬剤は、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、１ＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。
【０５２０】
白金配位化合物が使用されおよび少なくとも１種の別の抗腫瘍性薬剤が使用されかつこれらの薬剤が連続的に投与される本発明の実施形態において、白金配位化合物は、一般に、別の抗腫瘍性薬剤が投与された後に投与される。
【０５２１】
本発明の別の実施形態は、前記の実施形態における式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤の投与の他に、治療有効量の放射線の適用を含む。放射線は、当業者に周知の方法およびプロトコルに従って投与される。
【０５２２】
本発明の別の実施形態は、静脈内投与用の少なくとも２種類の化学療法剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは、等張性食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０５２３】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物と、少なくとも２種類の抗腫瘍性薬剤と、静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは、等張性食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０５２４】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物と、少なくとも１種の抗腫瘍性薬剤と、静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは、等張性食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０５２５】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と乳癌の処置のための薬剤との組み合わせの使用に関する、すなわち、本発明は、乳癌治療用の併用療法に関する。当業者には、式１．０の化合物および薬物が一般に個々の医薬組成物として投与されることが理解される。２種類以上の薬物を含有する医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０５２６】
従って、本発明の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療（または予防）する方法であって、その方法が前記患者に、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、治療有効量の少なくとも１種の抗ホルモン剤であって（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与することを含む方法に関し；前記処置は、必要に応じて少なくとも１種の化学療法剤の投与を含有する。
【０５２７】
式１．０の化合物は、好ましくは経口投与され、一つの実施形態ではカプセルの形態で投与される。
【０５２８】
アロマターゼインヒビターの例としては、限定されないが：アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェマーラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾールおよびホルメスタン（例えば、Ｌｅｎｔａｒｏｎ）が挙げられる。
【０５２９】
抗エストロゲン剤の例としては、限定されないが：タモキシフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス）、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）、およびアコルビフェンが挙げられる。
【０５３０】
ＬＨＲＨアナログの例としては、限定されないが：ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）およびロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリド、例えばルプロンまたはＬｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）が挙げられる。
【０５３１】
化学療法剤の例としては、限定されないが：トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ、例えばタルセバ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、エルビタックス）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルケイド）が挙げられる。
【０５３２】
好ましくは、２種以上の抗ホルモン剤が使用する場合、それぞれの薬剤は、異なる分類の薬剤から選択される。例えば、一つの薬剤は、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）であり、一つの薬剤は、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０５３３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、抗ホルモン剤であって（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与し；かつ有効量の少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０５３４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、抗ホルモン剤であって（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５３５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、抗ホルモン剤であって（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５３６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、抗ホルモン剤であって（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤と、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５３７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と少なくとも１種のアロマターゼインヒビターとを投与することを含む方法に関する。
【０５３８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５３９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤であって（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与し；かつ有効量のトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０５４０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤であって、（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５４１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤であって、（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、ならびに（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５４２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種の抗ホルモン剤であって、（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、ならびに（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン剤とを投与し；かつ有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０５４３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼインヒビターとを投与することを含む方法に関する。
【０５４４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼインヒビターとを投与し；かつ（３）有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０５４５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと；（３）少なくとも１種のＬＨＲＨアナログとを投与することを含む方法に関する。
【０５４６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）少なくとも１種の抗エストロゲンと；（３）少なくとも１種のＬＨＲＨアナログとを投与することを含む方法に関する。
【０５４７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼインヒビターと；（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨアナログとを投与することを含む方法に関する。
【０５４８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１種の抗エストロゲンと；（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨアナログとを投与することを含む方法に関する。
【０５４９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とアナストロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０５５０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とレトラゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０５５１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とエキセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とファドロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０５５３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とタモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とフルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５５６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とアコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とゴセレリンとを投与することを含む方法に関する。
【０５５９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物とロイプロリドとを投与することを含む方法に関する。
【０５６０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５６９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０５７０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５７１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５７２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５７３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５７４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０５７５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５７６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５７７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５７８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５７９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ラロキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アコルビフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、リュープロレインと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５８９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０５９９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ファドロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０６００】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ホルメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤とを投与することを含む方法に関する。
【０６０１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６０３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、ラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、アコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６０７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、ラロキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、アコルビフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６０９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、アナストロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、レトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、エキセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０６１２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、ファドロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ゴセレリンと、ホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０６１４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、アナストロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、レトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、エキセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０６１７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、ファドロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６１８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、ロイプロリドと、ホルメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０６１９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６２０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールとを投与することを含む方法に関する。
【０６２１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンとを投与することを含む方法に関する。
【０６２２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６２３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６２４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６２５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６２６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、フルベストラントとを投与することを含む方法に関する。
【０６２７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、アナストロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６２８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、レトロゾールと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６２９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、その処置が、治療有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物と、エキセメスタンと、タモキシフェンとを投与することを含む方法に関する。
【０６３０】
本発明の別の実施形態は、化学療法剤がトラスツズマブである乳癌の処置についての前記の実施形態のいずれかに関する。
【０６３１】
本発明の別の実施形態は、前記方法が乳癌の処置に関する乳癌の処置または予防についての前記の実施形態のいずれかに関する。
【０６３２】
式１．０の化合物、抗ホルモン剤および化学療法剤は、同時かまたは連続的に投与することができる。
【０６３３】
抗ホルモン剤および任意の化学療法剤は、当業者に周知であるそのプロトコル、投与量および剤形（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは刊行文献）に従って投与される。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ．０７６４５−１７４２所在のＴｈｏｍａｓ  ＰＤＲによって刊行されたＰｈｙｓｉｃｉｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３参照。その開示は参考として本明細書に援用される。
【０６３４】
一般的に、乳癌を処置する方法に関する実施形態において：（１）式１．０の化合物は、毎日（例えば、１日につき１回、一つの実施形態においては１日に２回）投与することができる、（２）アロマターゼインヒビターは、使用するアロマターゼインヒビターについて知られているプロトコルに従って投与することができる（例えば、１日につき１回）、（３）抗エストロゲン剤は、使用する抗エストロゲン剤について知られているプロトコルに従って投与することができる（例えば、１日に１回〜月に１回）、（４）ＬＨＲＨアナログは、使用するＬＨＲＨアナログについて公知のプロトコルに従って投与することができる（例えば、月に１回〜３ヶ月毎に１回）、および（５）化学療法剤は、使用する化学療法剤について公知のプロトコルに従って投与することができる（例えば、１日に１回〜１週に１回）。
【０６３５】
放射線療法は、乳癌の前記の処置において適用される場合、一般に式１．０の化合物、抗ホルモン剤および任意の化学療法剤の投与の前に公知のプロトコルに従って適用される。
【０６３６】
乳癌を処置する方法による処置は、連続的である（すなわち、連続投与スケジュールに従う）。処置は、完全な応答があるまで、または熟練した臨床医が、患者が処置による恩恵を受けていない（例えば、病気の進行が存在する）と判断するまで継続される。
【０６３７】
乳癌についての連続処置プロトコルは、熟練した臨床医の判断において、患者が投与された薬物の一つまたはそれ以上による不連続処置スケジュールによる恩恵を受ける場合、不連続処置スケジュールに変えることができる。例えば、式１．０の化合物は、不連続処置スケジュールを使用して投与することができ、これに対して治療に使用される残りの薬物は、本明細書に記載のように投与される。式１．０の化合物についての不連続処置プロトコルの例は、式１．０の化合物を用いて３週、次いで式１．０の化合物を使用せずに１週の反復サイクルである。
【０６３８】
完全な応答が乳癌治療によって得られた後に、式１．０の化合物を用いた持続療法を、本発明の方法に記載の投与を使用して継続することができる。持続療法はまた、本発明の方法に記載の投与を使用する抗ホルモン剤の投与を含むこともできる。持続療法は、まさに抗ホルモン剤を用いることができる。例えば、完全な応答が得られた後に、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を最大で５年間継続することができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン、例えばタモキシフェンを、完全な応答が得られた後に最大で５年間使用し得る。あるいは、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）を、完全な応答が得られた後に最大で５年間使用し、次いでアロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を最大で５年間使用することができる。
【０６３９】
前記の乳癌の処置に関する実施形態において、式１．０の化合物は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの全１日量で連続的に投与される。通常、この量は、分割量で投与され、一つの実施形態において、この量は１日に２回投与される。一つの実施形態において、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１０７のいずれかに記載のように）は、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日に２回投与される。別の実施形態において、式１．０の化合物は、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与される。例として、式１．０の化合物は１用量あたり約１００ｍｇの量で１日に２回投与される。また、例として、式１．０の化合物は１用量あたり約２００ｍｇの量で１日に２回投与される。
【０６４０】
アナストロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与される。
【０６４１】
レトロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２．５ｍｇの量で投与される。
【０６４２】
エキセメスタンは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２５ｍｇの量で投与される。
【０６４３】
ファドロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日に２回、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２．０ｍｇの量で投与される。
【０６４４】
ホルメスタンは、ｉ．ｍ．投与され、２週毎に１回、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０６４５】
タモキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
【０６４６】
フルベストラントは、ｉ．ｍ．投与され、月に１回、１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０６４７】
ラロキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１０〜約１２０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約６０ｍｇの量で投与される。
【０６４８】
アコルビフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約５〜約２０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
【０６４９】
ゴセレリンは、ｓ．ｃ．投与され、月に１回、または３ヶ月毎に１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては、月に１回投与される場合には１用量あたり約３．６ｍｇの量で投与され、また別の実施形態においては３ヶ月毎に１回投与される場合には１用量あたり約１０．８ｍｇの量で投与される。
【０６５０】
ロイプロリドは、ｓ．ｃ．投与され、月に１回、または３ヶ月毎に１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては、月に１回投与される場合には１用量あたり約３．７５ｍｇの量で投与され、また別の実施形態においては３ヶ月毎に１回投与される場合には１用量あたり約１１．２５ｍｇの量で投与される。
【０６５１】
トラスツズマブは、ｉ．ｖ．投与され、週に１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては、１用量あたり約２ｍｇの量で投与される。トラスツズマブは、一般に、１週間あたりの用量の２倍の用量である負荷量で最初に投与される。従って、例えば、４ｍｐｋ負荷量が投与され、用量は、１週間あたりの１用量あたり２ｍｐｋである。
【０６５２】
ゲフィチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０６５３】
エルロチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１日に１回、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約１５０ｍｇの量で投与される。
【０６５４】
ベバシズマブはｉ．ｖ．投与され、２週毎に１回、１用量あたり体重１ｋｇ当たり約２．５〜約１５ｍｇの量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり１ｋｇ当たり約１０ｍｇの量で投与される。
【０６５５】
セツキシマブは、ｉ．ｖ．投与され、週に１回、１用量あたり約２００〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０６５６】
ボルテゾミブは、ｉ．ｖ．投与され、最大８処置サイクルについて２週間１週に２回投与され、次いで１０日の休止期（２１日の処置サイクル）で１用量あたり約１．０〜約２．５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、一つの実施形態においては１用量あたり約１．３ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０６５７】
従って、本発明の一つの実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６５８】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６５９】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６６０】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６６１】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６６２】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量で投与する（それぞれの用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６６３】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）フルベストランを１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６６４】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量で経口投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）フルベストランを１用量あたり約２５０ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６６５】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）タモキシフェンを１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６６６】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれ用量は、１日に１回投与される）ことを含む。
【０６６７】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、式１．０の化合物と、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン、一つの実施形態においてはアナストロゾール）の一つと、抗エストロゲン剤（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の一つとを投与することを含み、式１．０の化合物、アロマターゼインヒビターおよび抗エストロゲンは、前記の投薬量で投与される。
【０６６８】
従って、例えば、本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６６９】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約２５０ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７０】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれｍｐ用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７１】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約２５０ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７２】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７３】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量で投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）フルベストランを１用量あたり約２５０ｍｇの量でｉ．ｍ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７４】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７５】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７６】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７７】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．１用量あたり約２０ｍｇの量で投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７８】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、月に１回投与される）ことを含む。
【０６７９】
本発明の別の実施形態において、乳癌が、処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、前記処置は、前記患者に：（１）式１．０の化合物を１用量あたり約１００〜約２００ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に２回投与される）、（２）エキセメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量でｐ．ｏ．投与し（それぞれの用量は、１日に１回投与される）、かつ（３）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量でｐ．ｏ．投与する（それぞれの用量は、ｖ月に１回投与される）ことを含む。
【０６８０】
当業者には、複数の抗ホルモン剤の別の組み合わせを使用する場合、個々の抗ホルモン剤は、その個々の抗ホルモン剤について上記の特定された量で使用されることが理解される。
【０６８１】
乳癌の処置の別の実施形態は、式１．０の化合物を１日に２回、１用量あたり約１００ｍｇの量で投与する前記の乳癌を処置する方法に関する。
【０６８２】
乳癌の処置の別の実施形態は、式１．０の化合物を１日に２回、１用量あたり約２００ｍｇの量で投与する前記の乳癌を処置する方法に関する。
【０６８３】
乳癌の処置の別の実施形態は、式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）の他に化学療法剤を投与する前記の乳癌を処置する方法に関する。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の投薬量範囲は、併用療法において上記に記載の投薬量範囲であるか、または個々の式１．０の化合物および抗ホルモン剤について上記に記載の投薬量範囲であり、かつ化学療法剤の投薬量は、個々の化学療法剤について上記に記載の投薬量範囲である。化学療法剤の投薬量は、当該分野において周知である。
【０６８４】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０６８５】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物と、少なくとも１種の抗ホルモン剤と、少なくとも１種の化学療法剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０６８６】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物と、少なくとも１種の化学療法剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０６８７】
当業者には、本発明の方法で使用する化合物（薬物）は、熟練した臨床医が製造業者から医薬組成物（投薬形態）で入手でき、これらの組成物に使用されることが理解される。従って、前記の方法における化合物または化合物の分類に列挙したものは、特定の化合物または化合物の分類を含有する医薬組成物について列挙したもので置き換えることができる。例えば、癌を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を投与することを含む癌を処置する方法に関する実施形態は、その範囲内に、癌を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療有効量の、式１．０の化合物を含有する医薬組成物、タキサンを含有する医薬組成物、および白金配位化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む癌を処置する方法を包含する。
【０６８８】
当業者には、本発明の方法で用いる実際の投薬量および投与のプロトコルを、熟練した臨床医の判断に従って変化させ得ることが認識されよう。用いる実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に応じて変化され得る。個々の状況に適した投薬量の決定は、当業者の範囲内にある。投薬量および投与のプロトコルを変化させる決定は、熟練した臨床医が患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される癌の重症度および治療に対する患者の応答などの因子を考慮に入れた後でされ得る。
【０６８９】
式１．０の化合物および化学療法剤の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される癌の重症度などの因子を考慮する担当臨床医（医師）の判断に従って調節されるであろう。
【０６９０】
化学療法剤は、当該分野で周知の処置プロトコルに従って投与することができる。当業者には、化学療法剤の投与を、処置される癌およびその病気に対する化学療法剤の既知の効果に応じて変化させ得ることは明らかであろう。また、熟練した臨床医の知見に従って、処置プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、患者に対する投与される治療剤の観察される効果を考慮して変化させることができるし、また投与された治療剤に対する癌の観察される応答を考慮して変化させることもできる。
【０６９１】
最初の投与は、当該分野で知られている確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察される効果に基づいて、投薬量、投与の方法および投与の回数が熟練した臨床医によって変更され得る。
【０６９２】
化学療法剤の個々の選択は、主治医の診断およびその患者の状態の判断ならびに適切な処置プロトコルに依存するであろう。
【０６９３】
処置プロトコル中の投与の順序、および化学療法剤の投与の反復の回数の決定は、十分に、処置される癌および患者の状態の評価の後の熟練した医師の知見の範囲内にある。
【０６９４】
従って、経験および知見に従って、実行する医師は、処置が進むにつれて、個々の患者の必要性に従って化学療法剤の投与についてそれぞれのプロトコルを変更することができる。
【０６９５】
抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の個々の選択は、主治医の診断およびその患者の状態の判断ならびに適切な処置プロトコルに左右されるであろう。
【０６９６】
処置プロトコル中の投与の順序、ならびに抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の適用の反復の回数の決定は、十分に、処置される乳癌および患者の状態の評価の後の熟練した医師の知見の範囲内にある。
【０６９７】
従って、経験および知見に従って、実行する医師は、処置が進むにつれて、個々の患者の必要性に従って抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の適用についてのそれぞれのプロトコルを変更することができる。このような変更は全て、本発明の範囲内にある。
【０６９８】
担当臨床医は、処置が投与した用量で有効であるか否かの判断において、患者の一般的健康ならびにより明確な症状、例えば癌関連症状（例えば、疼痛、咳（肺癌について））の軽減、および息切れ（肺癌について）、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮、または転移の抑制を考慮するであろう。腫瘍の大きさは、標準的な方法、例えば放射線学的研究、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定でき、首尾よい測定は、腫瘍の増殖を遅らせているかまたは場合によって好転させているか否かを判断するために使用できる。疼痛などの疾患関連症状の軽減、および全身状態の改善もまた、処置の有効性を判断するために使用できる。
【０６９９】
本発明の化合物は、１９９５年８月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６号、１９９６年１０月１０日に公開されたＷＯ９６／３１４７８号、１９９７年７月３日に公開されたＷＯ９７／２３４７８号、１９９８年２月１７日に発行された米国特許第５，７１９，１４８号、および１９９８年６月１５日に出願された同時係属中の米国特許出願第０９／０９４６８７号（１９９８年１２月２３日に公開されたＷＯ９８／５７９６０号も参照）（それぞれの開示は、参考として本明細書に援用される）に記載の方法に従って；そして以下に記載の方法に従って調製することができる。
【０７００】
本発明の化合物は、以下に記載の反応スキームに従って調製することができる。
【０７０１】
反応スキーム１（ｎは１である）
【０７０２】
【化１０６】
2009523799.tif 000102
スキーム１において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈがアミド窒素に結合されている場合（すなわち、式１．０のＲ８がＨである場合において）にはメチルであることが好ましく、アミド窒素が置換されている（すなわち、式１．０のＲ８がＨ以外である場合において）にはＨであることが好ましい。当業者には、他のアシル化剤をシクロヘキシルイソシアネートの代わりに使用して、ピペラジン窒素に結合されているカルボニル基に結合された種々の基を有する化合物を得ることができることが理解される。また、当業者には、他のエステルを化合物３１．０の代わりに使用して、イミダゾール環と−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基との間に種々の炭素鎖を有する化合物を得ることができることが理解される。
【０７０３】
スキーム１および以下のスキームにおいて、Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ−から独立して選択される０〜２個の置換基Ｙだけが存在し得るようなＣ、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表する。ＲＡは、上記のイミダゾール環４．０について定義される、イミダゾール環の任意の置換基を表す。ＲＢは、Ｒ８についてのアリールまたはヘテロアリール基について上記で定義した任意の置換基を表す。
【０７０４】
反応スキーム２（ｎは２である）
【０７０５】
【化１０７】
2009523799.tif 000103
【０７０６】
【化１０８】
2009523799.tif 000104
中間体アミン５１．０の合成は、イミダゾール（または置換イミダゾール）のナトリウム塩４４．０を、４５．０を用いて９０℃でアルキル化することにより開始される。エステル４６．０の標準的なＬＡＨ還元により、アルコール４７．０を得る。４７．０のトシル化およびＤＭＦ中９０℃でのフタルイミドカリウム４９．０によるトシレートの置換により、フタルイミド誘導体５０．０を得、これを、ヒドラジンを用いて還流ＥｔＯＨ中でアミン５１．０に容易に転化させることができる。
【０７０７】
反応スキーム３（ｎは１〜５である）
【０７０８】
【化１０９】
2009523799.tif 000105
【０７０９】
【化１１０】
2009523799.tif 000106
反応剤ＶおよびＶＩは：
【０７１０】
【化１１１】
2009523799.tif 000107
である。
【０７１１】
反応スキーム４−ｎは０である
【０７１２】
【化１１２】
2009523799.tif 000108
スキーム６において、
【０７１３】
【化１１３】
2009523799.tif 000109
を、
【０７１４】
【化１１４】
2009523799.tif 000110
の代わりに使用する以外は、スキーム３に示した方法に従って、ｎが０である化合物を得る。同様に、
【０７１５】
【化１１５】
2009523799.tif 000111
（ＸＩからスキーム３の方法に従って得られる）を、スキーム３の
【０７１６】
【化１１６】
2009523799.tif 000112
の代わりに使用して、ｎが０である化合物を調製する。
【０７１７】
当業者には、スキーム１、２、３および４において、他のアルデヒドを、
【０７１８】
【化１１７】
2009523799.tif 000113
の代わりに使用して、式１．０のＲ８について他の置換基を得ることができることが理解される。
【０７１９】
また、当業者には、
【０７２０】
【化１１８】
2009523799.tif 000114
を、スキーム３の
【０７２１】
【化１１９】
2009523799.tif 000115
の代わりに使用し、そして
【０７２２】
【化１２０】
2009523799.tif 000116
を、スキーム４の
【０７２３】
【化１２１】
2009523799.tif 000117
の代わりに使用して、イミダゾールがアルキル鎖に環炭素によって結合している対応化合物が得られることも理解される。
【０７２４】
反応スキーム５（Ｒ９およびＲ１０はＨ以外である）
【０７２５】
【化１２２】
2009523799.tif 000118
スキーム５において、アルコール３３．０を、標準条件下で酸化してアルデヒドを得ることができる。Ｒ９の対応グリニャールの付加によりアルコールが得られ、これはスキーム１におけるようにアミンに続行するかまたはケトンへの再酸化、次いでＲ１０のグリニャール付加に供することができる。Ｒ９＝Ｒ１０の場合、エステル３２．０（スキーム１）は、求電子試薬として使用でき、２当量の適当なグリニャール試薬が添加される。
【０７２６】
反応スキーム６（Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ以外である、すなわちＣ−結合イミダゾールである）
【０７２７】
【化１２３】
2009523799.tif 000119
スキーム６において、ニトリルは、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてアルデヒドに還元され得る。スキーム５の方法と同様に、次いでアルデヒドを、適当なグリニャール試薬と反応させて、アルコールを得ることができる。酸化およびグリニャール付加をさらに繰り返して、Ｒ９＝Ｒ１０またはＲ９≠Ｒ１０のいずれかを有するＲ９、Ｒ１０ジ置換誘導体を得ることができる。得られるアルコールは、スキーム１または２のいずれかに示される方法でアミンに転化され得る。
【０７２８】
本発明において有用な化合物を、以下の実施例により例証する例示する。実施例は、開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０７２９】
調製例１〜１４１は、机上の実施例である。
【０７３０】
調製例１
【０７３１】
【化１２４】
2009523799.tif 000120
工程Ａ
【０７３２】
【化１２５】
2009523799.tif 000121
アクリル酸２，２−ジメチルエチル（５０．０ｇ、２．０当量）を、イミダゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）とともに９０℃で４８時間攪拌する。得られた溶液を冷却し、水（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、分離する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィで１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用して精製して、純粋な生成物を得る。
【０７３３】
工程Ｂ
【０７３４】
【化１２６】
2009523799.tif 000122
工程Ａからの表題化合物（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（５１ｍＬ、１Ｍエーテル溶液、１．０当量）で処理する。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、その後に飽和Ｎａ２ＳＯ４（約３．０ｍＬ）を滴加することによってクエンチする。得られたスラリーをＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過する。濾液を濃縮し、これをそれ以上精製せずに使用する。
【０７３５】
工程Ｃ
【０７３６】
【化１２７】
2009523799.tif 000123
工程Ｂの表題化合物（６．８５ｇ、４４．４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７．１９ｇ、１．１当量）、およびＰｈ３Ｐ（１２．８２ｇ、１．１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（７．６９ｍＬ、１．１当量）を１０分間にわたって添加する。得られた溶液を室温まで温め、４８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから結晶化することにより単離して、生成物を得る。
【０７３７】
工程Ｄ
【０７３８】
【化１２８】
2009523799.tif 000124
工程Ｃからの表題化合物（９．５０ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４（１．２５ｍｌ、１．２当量）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を、還流状態で４時間加熱する。得られたスラリーを、冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで１５％（ＭｅＯＨ中に１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用して精製し、生成物を得る。
【０７３９】
調製例２〜４
本質的に調製例１に記載の方法と同じ方法で、表１の第３欄のアミン類を、第２欄のエステル類から合成する。「Ｎｏ．」は、「調製例番号」を表す。
【０７４０】
【表１】
2009523799.tif 000125
調製例５
工程Ａ
【０７４１】
【化１２９】
2009523799.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、１．０当量）中の調製例１、工程Ｄからの表題化合物（０．８２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）に、無水ピペラジン（１．６５ｇ、１．２当量）（調製例３３に記載のようにして調製する）を滴加し、得られた溶液を室温で攪拌する。反応が完結した（ＴＬＣ）際に、得られた溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで１０％（ＭｅＯＨ中に１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで２０％（ＭｅＯＨ中に１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用して精製する。
【０７４２】
工程Ｂ
【０７４３】
【化１３０】
2009523799.tif 000127
工程Ａからの表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（７．６２ｍＬ、１０当量）を添加する。反応混合物を５分間攪拌し、その後に塩化物
【０７４４】
【化１３１】
2009523799.tif 000128
（０．９０８ｇ、０．５当量）を添加する。得られた溶液を、室温で９６時間攪拌する。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、５％、７．５％、次いで１０％（ＭｅＯＨ中に１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用して精製する（０．９２６ｇ、収率３０％）。
【０７４５】
工程Ｃ
【０７４６】
【化１３２】
2009523799.tif 000129
工程Ｂからの表題化合物を、分取ＨＰＬＣを使用して、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、０．２％ジエチルアミン溶液を含有する２０％ＩＰＡのヘキサン溶液を溶出液として使用して分離する場合、上記ジアステレオマーを得ることができる。
【０７４７】
調製例６
【０７４８】
【化１３３】
2009523799.tif 000130
調製例２からの表題化合物（表１）を使用する以外は、本質的に調製例５に記載の方法と同じ方法で、表題化合物を調製する。
【０７４９】
表題化合物を、分取ＨＰＬＣでＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、０．２％ジエチルアミン溶液を含有する３０％ＩＰＡヘキサン溶液を溶出液として使用して分離する場合、ジアステレオマー
【０７５０】
【化１３４】
2009523799.tif 000131
を得ることができる。
【０７５１】
調製例７
工程Ａでアミン
【０７５２】
【化１３５】
2009523799.tif 000132
を
【０７５３】
【化１３６】
2009523799.tif 000133
の代わりに使用し、かつ工程Ｂで、１０−Ｃｌ三環クロリド
【０７５４】
【化１３７】
2009523799.tif 000134
を３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−三環クロリドの代わりに使用する以外は、調製例８に記載の方法に従う場合、化合物
【０７５５】
【化１３８】
2009523799.tif 000135
を、化合物
【０７５６】
【化１３９】
2009523799.tif 000136
から得ることができる。
【０７５７】
１０−Ｃｌ三環クロリド（１０，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−Ｂ］ピリジン）は、次のように得られた：
【０７５８】
【化１４０】
2009523799.tif 000137
ケトン（出発物質）５，６−ジヒドロ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オンは、Ｖｉｌｌａｎｉら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．８，７３−８１（１９７１）に記載の方法に従って調製することができる。生成物は、１０Ｈ三環化合物を１０−クロロ三環化合物に代え、かつ調製例１６９に記載の方法に従って調製する。
【０７５９】
調製例８
工程Ａ
【０７６０】
【化１４１】
2009523799.tif 000138
イミダゾール（２．７３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）をクロトンニトリル（１０ｍＬ）中で加熱して、一晩還流する。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで１５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用して精製する（２．１３ｇ、収率３９％）。
【０７６１】
工程Ｂ
【０７６２】
【化１４２】
2009523799.tif 000139
工程Ａからの表題化合物（０．５０ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＬＡＨ（５．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ溶液中に１．０Ｍ、１．１当量）で処理する。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４を滴加することによってクエンチする。得られたスラリーを、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加することによって乾燥し、セライトのプラグを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィで２０％（ＭｅＯＨ中に１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として使用して精製する（０．０３ｇ、収率６％）。
【０７６３】
調製例９
工程Ａ
【０７６４】
【化１４３】
2009523799.tif 000140
ｎＢｕＬｉ（２．５ｍＬ；２．５Ｍヘキサン溶液；２．１当量）を、ｉＰｒ２ＮＨ（０．８７ｍＬ、２．１当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。得られた溶液を４５分間攪拌し、その後にニトリル（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後にＭｅＩ（０．３７ｍＬ、２．０当量）を添加する。得られた溶液を室温まで温め、１時間攪拌する。反応を、酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで４０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用して精製する。
【０７６５】
工程Ｂ
【０７６６】
【化１４４】
2009523799.tif 000141
ＬｉＡｌＨ４（２．７ｍＬ；ＴＨＦ溶液中に１．０Ｍ；１．５当量）を、工程Ａからの表題化合物（０．６８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に添加する。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴加することによってクエンチする。溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する（０．６ｇ、収率８８％）。
【０７６７】
工程Ｃ
【０７６８】
【化１４５−１】
2009523799.tif 000142
調製例２４、工程Ｃに記載の方法と同じ方法に従って、表題化合物を調製する。
【０７６９】
調製例１０〜１４
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ（１９７９），１３４１−１３４４に記載の方法に従って、次のＮ−置換ヒスタミン類を調製する：
【０７７０】
【化１４５−２】
2009523799.tif 000143
調製例１５〜２３
本質的に調製例５７に記載の方法と同じ方法で、表２に記載のアルデヒド類およびアミン類を使用して、表２に示す中間体生成物を得ることができる。
【０７７１】
【表２−１】
2009523799.tif 000144
【０７７２】
【表２−２】
2009523799.tif 000145
表２のアミン生成物を、反応剤Ｖと反応させることができる（スキーム３参照）。
【０７７３】
調製例２４
工程Ａ
【０７７４】
【化１４６】
2009523799.tif 000146
ニトリル（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃に冷却する。２０ｍｌの１．５Ｍ  ＬＤＡ溶液（シクロヘキサン溶液）を添加する。次いで、７９０ｍｇ（４．２９３ｍｍｏｌ）のヨウ化２−メチルプロピルの１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、２時間にわたって滴加する。室温まで温め、一晩攪拌する。１０ｍＬの水を添加し、次いで１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ１０〜１１になるまで添加する。１００ｍＬの塩化メチレン、次いで２０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＳＯ４で希釈する。ＭｇＳＯ４を溶液が透明になるまで添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフでシリカゲルを用いて酢酸エチル−ヘキサン（１−３）を使用して生成物を得る。
【０７７５】
工程Ｂ
【０７７６】
【化１４７】
2009523799.tif 000147
工程Ａの生成物（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアンモニア飽和エタノールに溶解する。８．８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のＨ２ＰｔＣｌ６・６Ｈ２Ｏ、水中の１ｇのラネーＮｉを添加し、パール振盪機で５４ｐｓｉにて一晩水素添加する。セライトに通して濾過し、真空下で濃縮する。
【０７７７】
工程Ｃ
【０７７８】
【化１４８】
2009523799.tif 000148
工程Ｂの生成物（０．１６５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌおよび２ｍＬのメタノールに溶解する。１００分間還流し、次いで真空下で濃縮する。残留物をエーテルによって磨砕して、生成物の塩酸塩を得る。
【０７７９】
調製例２５〜２８
示されるアルキルハライドまたはベンジルハライドをヨウ化２−メチルプロピルに代えて使用する以外は、調製例２７に記載の方法に従って、示される置換ヒスタミン類を調製する。
【０７８０】
調製例２５
【０７８１】
【化１４９】
2009523799.tif 000149
調製例２９
【０７８２】
【化１５０】
2009523799.tif 000150
酸無水物（０．５０８８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（調製例３３に記載のようにして調製する）および１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（０．２６０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン下にて２５℃で５分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出する。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固する。得られた生成物を、シリカゲルカラムを用いて１０％（濃ＮＨ４ＯＨのメタノール溶液）−ジクロロメタンを溶出液として使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０７８３】
調製例３０
工程Ａ
【０７８４】
【化１５１】
2009523799.tif 000151
３−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（２ｇ）（６．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の溶液に、０℃にてアルゴン雰囲気下で３−クロロ過安息香酸（１．７６ｇ）（１０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたって滴加する。混合物を、室温まで温め、１８時間後に、さらに無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（０．８８ｇ）（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、合計４２時間攪拌する。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄する。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物を、シリカゲルカラムを用いて０．２５％−０．５％−１％（メタノール中に１０％濃ＮＨ４ＯＨ）ジクロロメタンを溶出液として使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０７８５】
工程Ｂ
【０７８６】
【化１５２】
2009523799.tif 000152
工程Ａの表題化合物（１．３４２２ｇ）（３．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１９ｇ）（５．７９ｍｍｏｌｅ）を添加する。混合物をアルゴン下にて０℃で１時間攪拌し、次いで１時間にわたって２５℃まで温める。混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄する。水性層を、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物を、シリカゲルカラムにおいて１％（メタノール中に１０％濃ＮＨ４ＯＨ）ジクロロメタンを溶出液として使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０７８７】
工程Ｃ
【０７８８】
【化１５３】
2009523799.tif 000153
工程Ｂからの表題化合物（０．５５２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（０．４ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加し、混合物を０℃で合計１．２５時間攪拌する。溶液を、蒸発乾固して１１−メシル誘導体を得、これをそれ以上精製することなく使用する。後者を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で攪拌する。
【０７８９】
化合物：
【０７９０】
【化１５４】
2009523799.tif 000154
（調製例２９）（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、溶液を攪拌し、２５℃まで２時間にわたって温める。反応を、２５℃で１８時間進行させ、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固する。生成物を、シリカゲルカラムを用いて４％（メタノール中に１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを溶出液として使用してクロマトグラフィにかけて、表題ラセミ化合物を得る。
【０７９１】
工程Ｄ
【０７９２】
【化１５５】
2009523799.tif 000155
上記の工程Ｃからの表題ラセミ化合物（０．３９５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）を用い、６５％ヘキサン−３５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルアミンを溶出液として使用して分取ＨＰＬＣに供して、順番に、表題化合物の１１−Ｒ（＋）−ジアステレオ異性体、次いで表題化合物の１１−Ｓ（−）−ジアステレオ異性体を得る。
【０７９３】
調製例３１
【０７９４】
【化１５６】
2009523799.tif 000156
１２５０ｍｌの蒸留水中で６０℃にて攪拌している２．５ｋｇの（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸に、２−カルボキシル−ピペラジンのカリウム塩（５６５ｇ、３．３５ｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を、完全に溶解するまで９５℃で攪拌する。溶液を、周囲温度で４８時間放置する。得られた沈殿物を濾過し、１４４４ｇの湿潤固体を得る。次いで、固体を１２００ｍｌの蒸留水に溶解し、水蒸気浴で固体全部が溶解するまで加熱する。次いで、熱溶液を傍らに置いて７２時間にわたって徐々に冷却する。結晶質固体を濾過し、３６２ｇの純粋な２−Ｒ−エナンチオマー生成物を得る。
【０７９５】
調製例３２
【０７９６】
【化１５７】
2009523799.tif 000157
２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン−ジ（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸（調製例３１）（３６２ｇ、０．６０８ｍｏｌ）を、１．４Ｌの蒸留水および１．４Ｌのメタノールに溶解する。攪拌反応混合物に１．７５ｍｌの５０％  ＮａＯＨを滴加し、ｐＨ約９．５の溶液を得る。この溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３６ｇ、１．５４ｍｏｌ）を固体として添加する。ｐＨが約７．０に低下する。反応混合物のｐＨを、５０％  ＮａＯＨ（合計１７５ｍｌ）を用いて９．５に維持し、反応混合物を２．５時間攪拌して、沈殿物を得る。反応混合物を、氷／水で９Ｌに希釈し、次いで２Ｌのエーテルで洗浄する。エーテルを廃棄し、水性層のｐＨを、固体クエン酸を少しずつ添加することによりｐＨ３．０に調節する。次いで、酸性化された水性層を、ジクロロメタンによって２Ｌで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて表題化合物を得る。
【０７９７】
調製例３３
【０７９８】
【化１５８】
2009523799.tif 000158
５Ｌ丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９．６ｍｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（４６．７ｍｌ）を５分間にわたって滴加する。反応混合物を５分間攪拌し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。反応混合物を再度氷浴中で冷却し、Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン（調製例３２）（２０１．６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の５１．７ｍｌのピリジン中の溶液を添加し、反応混合物に、１．９Ｌのアセトニトリルをカニューレで添加する。反応混合物を、周囲温度まで温めて溶液を得る。周囲温度で１８時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を氷水（７Ｌ）に注入し、次いで２Ｌの酢酸エチルで４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して、表題生成物を得る。
【０７９９】
調製例３４
【０８００】
【化１５９】
2009523799.tif 000159
１Ｎ−ｐ−シアノベンジルヒスタミン（０．３４、１．５ｍｍｏｌ）（調製例１６３に記載のようにして調製される）を、Ｂｏｃ−酸無水物（調製例３３）（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液に添加し、窒素下にて攪拌する。１時間後に、０．１５ｇよりも多いＢｏｃ−酸無水物を添加し、反応の完結を、正相ｔｌｃで１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用してモニターする。反応混合物をブラインに注入し、ジクロロメタンで抽出する（３回）。ジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。残留物を、シリカゲルのフラッシュカラムを用い、５％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０８０１】
調製例３５
【０８０２】
【化１６０】
2009523799.tif 000160
Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（２．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール（１．５３ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で５時間攪拌する。ブラインを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出して表題生成物を得る。
【０８０３】
調製例３６
【０８０４】
【化１６１】
2009523799.tif 000161
１−フタルイミド−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（調製例４６から）（０．６ｇ）をエタノールに溶解し、５ｍｌのヒドラジン水和物を添加する。反応混合物を３時間還流する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、生成する沈殿物を濾過する。濾液を蒸発乾固して表題生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。
【０８０５】
調製例３７
【０８０６】
【化１６２】
2009523799.tif 000162
１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（調製例３６から）（２．２ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−酸無水物（調製例３３）（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液に添加し、窒素下で攪拌する。１時間後に、０．１５ｇよりも多いＢｏｃ−酸無水物を添加し、反応の完結を、正相ｔｌｃで１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用してモニターする。反応混合物をブラインに注入し、ジクロロメタンで抽出する（３回）。ジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。残留物を、シリカゲルのフラッシュカラムを用い、５％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０８０７】
調製例３８
【０８０８】
【化１６３】
2009523799.tif 000163
２−アミノイミダゾール（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのＤＭＦに溶解し、氷浴中で冷却する。水素化ナトリウムの６０％油分散物（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１時間攪拌する。Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１／２時間攪拌し、周囲温度で１時間攪拌し、次いで８５℃で１時間攪拌する。次いで、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ブラインを添加し、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで２％メタノール／塩化メチレンを使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８０９】
調製例３９
【０８１０】
【化１６４】
2009523799.tif 000164
０．５ｇの１−フタルイミドプロピル−２−アミノイミダゾール（調製例３８から）を２０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ中で６時間還流する。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性層を蒸発乾固して、表題生成物を得る。
【０８１１】
調製例４０
【０８１２】
【化１６５】
2009523799.tif 000165
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−イミダゾール（０．９９１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｏｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（３．８８ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）の２．５Ｍシクロヘキサン溶液を滴加し、反応物を１／２時間攪拌する。アセトアルデヒド（０．４９ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１／２時間攪拌する。反応混合物を周囲温度まで温める。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。酢酸エチル層を蒸発させてガム状物を得、これを、シリカゲルを用いてクロマトグラフィにかけて、表題生成物を得る。
【０８１３】
調製例４０
【０８１４】
【化１６６】
2009523799.tif 000166
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−２−ヒドロキシエチル−イミダゾール（調製例４０）（０．５１ｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、３〜４時間攪拌する。混合物を蒸発乾固して、表題化合物のＴＦＡ塩を得る。
【０８１５】
調製例４２
【０８１６】
【化１６７】
2009523799.tif 000167
１−Ｎ−トリチル−４−ヨードイミダゾール（１．９１ｇ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、攪拌しながら１．４６ｍｌのエチルマグネシウムブロミドを添加する。１５分後に、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンアルデヒド（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用いてクロマトグラフィにかけて、中間体であるブロックされた生成物を得る。次いで、これを４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１８時間処理する。混合物を、蒸発乾固し、蒸留水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水性層を蒸発させて、純粋な表題生成物を得る。（ＭＨ＋＝２１８）。
【０８１７】
調製例４３
工程Ａ
【０８１８】
【化１６８】
2009523799.tif 000168
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１２．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（３．７８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下にて２５〜７０℃で一晩攪拌する。混合物を、真空中で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で水性水酸化アンモニウムを飽和させた１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８１９】
工程Ｂ
【０８２０】
【化１６９】
2009523799.tif 000169
工程Ａからの表題化合物（８．０２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下にて還流状態で１２時間攪拌する。得られた混合物を、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製し、表題化合物を得る。
【０８２１】
調製例４４〜４８
工程Ａで４−メチルイミダゾールに代えて以下の表３の置換イミダゾールを使用する以外は、実施例４３に記載の方法に従って、表３に記載のアミン類（生成物）を調製する。
表３
【０８２２】
【表３】
2009523799.tif 000170
調製例４９
工程Ａでイミダゾール
【０８２３】
【化１７０】
2009523799.tif 000171
を、４−メチルイミダゾールの代わりに使用する以外は、調製例４３に記載の方法に従う場合、アミン
【０８２４】
【化１７１】
2009523799.tif 000172
が得られた。
【０８２５】
調製例５０
工程Ａでイミダゾール
【０８２６】
【化１７２】
2009523799.tif 000173
を４−メチルイミダゾールの代わりに使用する以外は、調製例４３に記載の方法に従った場合、アミン
【０８２７】
【化１７３】
2009523799.tif 000174
が得られた。
【０８２８】
調製例５１
【０８２９】
【化１７４】
2009523799.tif 000175
２−クロロエチルアミン塩酸塩（７．６６ｇ、６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルイミダゾール（５．８８ｇ、６１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムサルフェート（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ（８．８１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（８０ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下にて還流状態で４８時間攪拌する。混合物を、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製し、表題化合物を得る。
【０８３０】
調製例５２〜５６
２，４−ジメチルイミダゾールの代わりに以下の表４の置換イミダゾールまたはトリアゾールを使用する以外は、実施例６８に記載の方法に従って、表４に記載のアミン類（生成物）を調製する。
【０８３１】
【表４】
2009523799.tif 000176
調製例５７
【化１７５】
2009523799.tif 000177
【０８３２】
１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（３７．１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシ−ブ（５０ｇ）、酢酸ナトリウム（２４．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）および無水メタノール（７００ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下にて室温で一晩攪拌する。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加する。この混合物を、室温で３時間攪拌する。混合物を、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタンで希釈し、１０％水性水酸化ナトリウムで洗浄する。有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０８３３】
調製例５８〜７７
表５のアルデヒドおよびイミダゾリルアルキルアミンを使用する以外は、実施例５７に記載の方法に従って、表５のアミン類（生成物）を得る。
【０８３４】
【表５−１】
2009523799.tif 000178
【０８３５】
【表５−２】
2009523799.tif 000179
【０８３６】
【表５−３】
2009523799.tif 000180
【０８３７】
【表５−４】
2009523799.tif 000181
調製例７８
工程Ａ
【０８３８】
【化１７６】
2009523799.tif 000182
調製例４３、工程Ａからの表題化合物（６５．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、これに塩化トリチル（２７．２ｇ）を添加する。得られた混合物を室温まで温め、室温で１．５時間攪拌し、次いで加熱せずに真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、１：１アセトン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な４−メチル異性体を得る。
【０８３９】
工程Ｂ
【０８４０】
【化１７７】
2009523799.tif 000183
調製例９５．１、工程Ａからの純粋な４−メチルイミダゾール生成物（３５．０２ｇ）を使用する以外は本質的に調製例４３、工程Ｂに記載の方法と同じ方法に従って、表題化合物を得る。
【０８４１】
工程Ｃ
【０８４２】
【化１７８】
2009523799.tif 000184
上記の調製例７８、工程Ｂからの純粋な４−メチルイミダゾールプロピルアミン生成物（１６．１２ｇ）を使用する以外は、本質的に調製例５７に記載の方法と同じ方法に従って、表題化合物を得る。
【０８４３】
調製例７９
【０８４４】
【化１７９】
2009523799.tif 000185
調製例６５からの表題化合物（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）、３０％過酸化水素（水溶液）（０．４５ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８４５】
調製例８０
【０８４６】
【化１８０】
2009523799.tif 000186
１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロリド（２．１２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温まで温め、室温で一晩攪拌する。この混合物を、１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８４７】
調製例８１
【０８４８】
【化１８１】
2009523799.tif 000187
調製例８０からの表題化合物（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、還流した溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、１３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後に、混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。塩酸（１Ｎ）を、反応混合物が酸性になったと決定されるまで（ｐＨ紙）滴加する。混合物を、１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶液を真空中で濃縮し、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８４９】
調製例８２
【０８５０】
【化１８２】
2009523799.tif 000188
調製例４３、工程Ｂからの表題化合物（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．６７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、室温まで温め、室温で一晩攪拌する。得られた混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、水性相を１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にする。この相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０８５１】
調製例８３
【０８５２】
【化１８３】
2009523799.tif 000189
調製例８２からの表題化合物（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、還流した溶液に、ボランＴＨＦ錯体（５ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮する。残留物を、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで水性相を５０％水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶液を、真空中で濃縮し、分取プレートクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して表題化合物を得、これを分取キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流量８０ｍＬ／分、５−８％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ジエチルアミド）で精製する。
【０８５３】
調製例８４
化合物
【０８５４】
【化１８４】
2009523799.tif 000190
を調製例４３、工程Ｂからの表題化合物と反応させる以外は、調製例８２に記載の方法に従った場合、生成物
【０８５５】
【化１８５】
2009523799.tif 000191
が得られた。
【０８５６】
調製例８５
調製例８４からの生成物を使用する以外は、調製例８３に記載の方法に従った場合、生成物
【０８５７】
【化１８６】
2009523799.tif 000192
が得られた。
【０８５８】
調製例８６
工程Ａ
【０８５９】
【化１８７】
2009523799.tif 000193
１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．１ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、室温まで温め、室温で一晩攪拌する。混合物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０８６０】
工程Ｂ
【０８６１】
【化１８８】
2009523799.tif 000194
工程Ａからの表題化合物（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これに固体水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を添加する。ガスの発生が止まった際に、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で４０分間攪拌する。得られた混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水によって洗浄する。溶液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、油状物（０．２８ｇ）を得る。分取プレートクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８６２】
工程Ｃ
【０８６３】
【化１８９】
2009523799.tif 000195
工程Ｂからの表題化合物（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ中の２０％ＫＯＨ（０．６ｍＬ）との混合物を、室温で１５分間攪拌する。得られた混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた１０％ＭｅＯＨ−９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８６４】
調製例８７
【０８６５】
【化１９０】
2009523799.tif 000196
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した以外は、調製例８６、工程Ｂ〜Ｃから得た表題化合物の調製に使用した方法と同じ方法に従って、エチルアミンを得た。
【０８６６】
調製例８８
【０８６７】
【化１９１】
2009523799.tif 000197
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用する以外は、調製例８６、工程Ｂ〜Ｃからの表題化合物の調製に使用した方法と同じ方法に従って、プロピルアミンを得る。
【０８６８】
調製例８９
（調製例５７の別法）
【０８６９】
【化１９２】
2009523799.tif 000198
ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用する以外は、調製例８６、工程Ｂ〜Ｃからの表題化合物の調製に使用した方法と同じ方法に従って、ベンジルアミンを得る。
【０８７０】
調製例９０
【０８７１】
【化１９３】
2009523799.tif 000199
調製例５７からの表題化合物（１．３４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、調製例３３からの表題化合物（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた１％ＭｅＯＨ−９９％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８７２】
調製例９１
【０８７３】
【化１９４】
2009523799.tif 000200
調製例５９からの表題化合物を使用する以外は、調製例９０について記載した方法を使用して、表題化合物を調製する。
【０８７４】
調製例９２
【０８７５】
【化１９５】
2009523799.tif 000201
調製例９１からの表題化合物（１４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および８−Ｃｌ−三環式クロリド（ＷＯ９５／１０５１６号の調製例７参照）
【０８７６】
【化１９６】
2009523799.tif 000202
（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用する以外は、調製例９３（以下）について記載した方法を使用して、表題化合物を調製し、分取プレートクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して分離する。
【０８７７】
調製例９３
【０８７８】
【化１９７】
2009523799.tif 000203
調製例９０からの表題化合物（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三環式クロリド
【０８７９】
【化１９８】
2009523799.tif 000204
（５３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を淡黄色固体（４２０ｍｇ、４２％、ＭＨ＋＝７３３）として得る。分取キラルクロマトグラフィを使用した場合、ジアステレオマーを分離できる。
【０８８０】
調製例９４
【０８８１】
【化１９９】
2009523799.tif 000205
調製例９０からの表題化合物（１．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、８−Ｃｌ−三環式クロリド
【０８８２】
【化２００】
2009523799.tif 000206
（ＷＯ９５／１０５１６号の調製例７参照）（１．５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。分取キラルクロマトグラフィを使用した場合、ジアステレオマーを分離できる。
【０８８３】
調製例９５
１０−Ｃｌ−三環クロリド
【０８８４】
【化２０１】
2009523799.tif 000207
を使用し、調製例９４の方法に従った場合、
【０８８５】
【化２０２】
2009523799.tif 000208
が得られた。
【０８８６】
調製例９６
【０８８７】
【化２０３】
2009523799.tif 000209
調製例９０からの表題化合物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、クロロベンゾスベラン（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。反応混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０８８８】
調製例９７
【０８８９】
【化２０４】
2009523799.tif 000210
３，８−ジクロロ三環式化合物
【０８９０】
【化２０５】
2009523799.tif 000211
を８−Ｃｌ−三環塩化物の代わりに使用し、調製例８３からのアミンを調製例９４に示したアミンの代わりに使用する以外は、調製例９４の方法に従った場合、表題化合物が得られた。
【０８９１】
調製例９８
【０８９２】
【化２０６】
2009523799.tif 000212
１−（トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン（ＷＯ９６２９３１５号）（５．０４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中で攪拌した溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（２．１４ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。濾過して、表題化合物を得る。
【０８９３】
工程Ｂ
【０８９４】
【化２０７】
2009523799.tif 000213
工程Ａからの表題化合物（２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．８９ｍｌ、８０．３９ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中で１６時間わたって加熱還流する。固形物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。
【０８９５】
工程Ｃ
【０８９６】
【化２０８】
2009523799.tif 000214
工程Ｂからの表題化合物（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．４３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２５６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液のｐＨを約４．２５に酢酸で調節する。次いで、反応混合物を２時間攪拌する。次いで、ｐＨを５０％ＮａＯＨで１１．５に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗製残留物を得、これを、シリカゲルを用いて４％（メタノール中の１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用してクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０８９７】
調製例９９
【０８９８】
【化２０９】
2009523799.tif 000215
工程Ａ
【０８９９】
【化２１０】
2009523799.tif 000216
調製例１３２、工程Ａからの表題化合物（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で、ヨウ化メチル（０．７５ｍｌ、１２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌する。蒸発乾固し、次いで残留物を６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）と一緒に１６時間還流する。蒸発乾固し、水性ＮａＨＣＯ３で中和し、再度蒸発乾固して固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と一緒に攪拌し、固形物を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。
【０９００】
工程Ｂ
【０９０１】
【化２１１】
2009523799.tif 000217
工程Ａからの表題化合物（１．９７ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシ−ブ（２ｇ）を、メタノール中で１８時間攪拌する。これに水素化ホウ素ナトリウム（０．５１９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌する。固形物を濾過し、濾液を蒸発させて残留物を得、これをクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得る。
【０９０２】
調製例１００
【０９０３】
【化２１２】
2009523799.tif 000218
工程Ａ
【０９０４】
【化２１３】
2009523799.tif 000219
１−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（ＧＢ２０９９８１８Ａ号）（２．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．４１ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、６０℃で１６時間加熱する。蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。蒸発させて、表題化合物を得る。
【０９０５】
工程Ｂ
【０９０６】
【化２１４】
2009523799.tif 000220
エタノール（１５ｍＬ）中の工程Ａからの表題化合物（０．８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ担持炭素（０．２ｇ）を用いて５０ｐｓｉにて一晩水素添加する。触媒を濾過し、蒸発させて、表題化合物を得る。
【０９０７】
調製例１０１
工程Ａ
【０９０８】
【化２１５】
2009523799.tif 000221
調製例４７からの表題化合物（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、調製例３３からの無水物（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
【０９０９】
工程Ｂ
【０９１０】
【化２１６】
2009523799.tif 000222
上記の工程Ａからの表題化合物（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、この混合物を２５℃で５時間攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、三環式クロリド
【０９１１】
【化２１７】
2009523799.tif 000223
（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５〜１０ｍＬ）と一緒にし、室温で一晩攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得る。
【０９１２】
調製例１０２
工程Ａ
【０９１３】
【化２１８】
2009523799.tif 000224
水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミン（２０ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）に、５０％ＮａＯＨ（水溶液）をｐＨ９．５まで添加する。室温で４時間攪拌しながら、そして５０％ＮａＯＨを用いてｐＨ９．５を維持しながら、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｇ、１８７．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、真空中で濃縮して大部分のＭｅＯＨを除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０９１４】
工程Ｂ
【０９１５】
【化２１９】
2009523799.tif 000225
上記の工程Ａからの表題化合物（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍｌ、ヘキサン中に１．７５Ｍ）を添加し、得られた混合物を−２０℃まで温め、−２０℃で１．５時間攪拌する。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、無水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加する。２５℃まで温め、２５℃で２時間攪拌した後に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水によって洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用して精製して、表題化合物を得る。
【０９１６】
工程Ｃ
【０９１７】
【化２２０】
2009523799.tif 000226
上記の工程Ｂからの表題化合物（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌する。真空中で濃縮して残留物を得、これを工程Ｄで直接使用する。
【０９１８】
工程Ｄ
【０９１９】
【化２２１】
2009523799.tif 000227
上記の工程Ｃからの表題化合物、トリエチルアミン（４ｍＬ）および調製例３３からの無水物（０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈する。三環式クロリド
【０９２０】
【化２２２】
2009523799.tif 000228
（０．７５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で４８時間攪拌する。混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得る。
【０９２１】
調製例１０３
工程Ａ
【０９２２】
【化２２３】
2009523799.tif 000229
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した４−ヒドロキシメチルイミダゾール（２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、無水Ｅｔ２Ｏで希釈し、再度濾過する。濾液を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０９２３】
工程Ｂ
【０９２４】
【化２２４】
2009523799.tif 000230
上記の工程Ａからの表題化合物（２．２２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、還流状態で４８時間攪拌する。真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【０９２５】
工程Ｃ
【０９２６】
【化２２５】
2009523799.tif 000231
上記の工程Ｂからの表題化合物（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（７．５ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置中で、室温で４８時間攪拌する。混合物を、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水性水酸化アンモニウムを飽和させた５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物を得る。
【０９２７】
調製例１０４
【０９２８】
【化２２６】
2009523799.tif 000232
調製例１４１、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用する以外は、調製例１４１について記載した方法に従って、表題化合物を調製する。
【０９２９】
調製例１０５
【０９３０】
【化２２７】
2009523799.tif 000233
調製例１４１、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−シアノベンジルブロミドを使用する以外は、調製例１４１について記載した方法に従って、表題化合物を調製する。
【０９３１】
調製例１０６
【０９３２】
【化２２８】
2009523799.tif 000234
Ｎ−１−メチルヒスタミンの代わりに調製例１０からの表題化合物を使用する以外は、調製例２２について記載した方法に従って、表題化合物を調製する。
【０９３３】
調製例１０７
【０９３４】
【化２２９】
2009523799.tif 000235
同様に、調製例１０２、工程Ｃからの表題化合物の代わりに調製例１０６からの表題化合物を使用する以外は、調製例１０２、工程Ｄについて記載した方法を使用して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製する。ジアステレオマーは、クロマトグラフィを使用してジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢに分離することができる。
【０９３５】
調製例１０９
１１−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−Ｂ］ピリジン
【０９３６】
【化２３０】
2009523799.tif 000236
ケトン（出発物質）５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オンは、米国特許第３，４１９，５６５号に記載の方法に従って調製することができる。
【０９３７】
水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を、前記ケトン（３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に０℃で添加し、次いで室温で２時間攪拌する。反応を、氷（１０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加することによりクエンチし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍｌ）で塩基性にし、ＭｅＣｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させてアルコールを得る。
【０９３８】
塩化チオニル（３ｍｌ、４１．１２ｍｍｏｌ）を、アルコール（２．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（５０ｍｌ）中の溶液に室温で添加し、次いで１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、水５０（ｍｌ）および５％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。混合物をＭｅＣｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて固形物を得、これをエーテルと一緒に磨砕し、濾液を濃縮して固形物を得る。
【０９３９】
濾過した固形物を乾燥して、さらなる物質を得る。
【０９４０】
調製例１１０
【０９４１】
【化２３１】
2009523799.tif 000237
１０−クロロ三環式化合物（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）（調製例７）および置換ピペラジン（０．７８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（５ｍｌ）を添加する。トリエチルアミン（１ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。水（５０ｍｌ）および５％  ＮａＯＨを添加し、混合物をＭｅＣｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得、これらをカラムクロマトグラフィで、シリカゲルを用いて、２％  ＮＨ４ＯＨを含有する５％  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２で溶出して分離する。
【０９４２】
調製例１１１
【０９４３】
【化２３２】
2009523799.tif 000238
工程Ａ
【０９４４】
【化２３３】
2009523799.tif 000239
２−クロロアセトフェノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および４−メチルイミダゾール（６６．１ｇ、０．８ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱する。冷却し、粗生成物を、水性水酸化アンモニウムを飽和させたＭｅＣｌ２／３％ＣＨ３ＯＨで溶出するシリカゲルカラムで、クロマトグラフィにかけて、４−メチル１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンおよび５−メチル１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンの混合物を得る。
【０９４５】
工程Ｂ
【０９４６】
【化２３４】
2009523799.tif 000240
塩化トリチル（７．２８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の工程Ａからの生成物に添加し、一晩室温で攪拌する。混合物を、酢酸エチル／アセトン（３：１）で溶出するシリカゲルカラムを用いて、クロマトグラフィにかけて、４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンを得る。
【０９４７】
工程Ｃ
【０９４８】
【化２３５】
2009523799.tif 000241
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９９８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．４９ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、工程Ｂからの生成物（５ｇ）を添加し、１．５時間攪拌する。生成物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、１−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−４−メチルイミダゾールを得る。
【０９４９】
工程Ｄ
【０９５０】
【化２３６】
2009523799.tif 000242
工程Ｃからの生成物（３．４５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．０９３ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で６０℃にて１２時間加熱する。蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。蒸発させて、表題化合物を得る。
【０９５１】
工程Ｅ
【０９５２】
【化２３７】
2009523799.tif 000243
エタノール（８０ｍＬ）中の工程Ｄからの表題化合物を、１０％Ｐｄ担持炭素（１．２ｇ）を用いて５０ｐｓｉにて一晩水素添加する。触媒を濾過し、蒸発させて、表題化合物を得る。
【０９５３】
調製例１１１〜１２８
表６のアルデヒドおよびイミダゾアルキルアミン（イミダゾール）を使用する以外は、調製例７４に記載の方法に従って、表６のアミン類（生成物）を得る。
【０９５４】
【表６−１】
2009523799.tif 000244
【０９５５】
【表６−２】
2009523799.tif 000245
【０９５６】
【表６−３】
2009523799.tif 000246
調製例１２９
工程Ａ
【０９５７】
【化２３８】
2009523799.tif 000247
調製例１１５からの表題化合物（０．９ｇ）、ベンジルアルコール（０．６８ｍｌ）、固体水酸化カリウム（０．６６ｇ）、１８−クラウン−６−エーテル（８０ｍｇ）および無水トルエン（２０ｍｌ）を、還流状態で攪拌する。分取プレートクロマトグラフィ（シリカ、４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ４ＯＨ飽和）で精製して、ベンジルエーテルを得る。
【０９５８】
工程Ｂ
【０９５９】
【化２３９】
2009523799.tif 000248
上記の工程Ａからの表題化合物（０．７２ｇ）、メタノール（６０ｍＬ）および１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３日間攪拌する。セライトに通して濾過して溶液を得、これをＴＥＡ（３当量）およびＣＨ２Ｃｌ２で処理する。分取プレートクロマトグラフィ（シリカ、５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ４ＯＨ飽和）で精製して、表題化合物を得る。
【０９６０】
調製例１３０
当量の
【０９６１】
【化２４０】
2009523799.tif 000249
で
【０９６２】
【化２４１】
2009523799.tif 000250
を代えた以外は、調製例３０の方法と同様の方法に従った場合、式
【０９６３】
【化２４２】
2009523799.tif 000251
の化合物を得ることができる。
【０９６４】
調製例１３１
【０９６５】
【化２４３】
2009523799.tif 000252
本質的に、ロラタジンを３−Ｈケトン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ（１９７１）８，７３）に代える以外は、３−アミノロラタジンの調製についてＮｊｏｒｏｇｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，４２９０）に記載の同じ方法により、表題化合物を調製する。
【０９６６】
調製例１３２
【０９６７】
【化２４４】
2009523799.tif 000253
調製例１３１からの表題化合物（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中のＮＯ＋ＢＦ４−（０．８１ｇ、１．１当量）に、０℃で少しずつ添加する。得られたスラリーを、０℃で２．５時間攪拌し、その後に室温まで温める。反応混合物を、還流状態で２時間加熱し、冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、および水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで、７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶出液として使用して精製して、固体を得る。
【０９６８】
調製例１３３
【０９６９】
【化２４５】
2009523799.tif 000254
本質的に調製例１０９に記載の同じ方法で、表題化合物を、調製例１３２のケトンから調製し、その表題化合物を、それ以上精製せずに使用する。
【０９７０】
調製例１３４
【０９７１】
【化２４６】
2009523799.tif 000255
調製例１３１からの表題化合物（２．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、＋ＮＨ４ＨＣＯ２−（２．４４ｇ、１０当量）を添加し、得られた溶液を２時間にわたって加熱還流する。反応混合物を冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して固形物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。
【０９７２】
調製例１３５
【０９７３】
【化２４７】
2009523799.tif 000256
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（０．８８ｇ、１．２当量）およびｔＢｕＯＮＯ（０．９８ｍＬ、１．５当量）に、０℃にて調製例１３４からの表題化合物（１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。得られた溶液を、室温まで温め、７２時間攪拌する。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、１５％  ＮＨ４ＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、１５％  ＮＨ４ＯＨ（１×５０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を溶出液として使用して精製して、固体を得る。
【０９７４】
調製例１３６
【０９７５】
【化２４８】
2009523799.tif 000257
本質的に調製例１０９に記載の同じ方法で、表題化合物を、調製例１３５のケトンから調製し、それ以上精製せずに使用する。
【０９７６】
調製例１３７
【０９７７】
【化２４９】
2009523799.tif 000258
ＣｕＣｌ２をＣｕＢｒ２に代える以外は、本質的に調製例１３５に記載の同じ方法で、表題化合物を調製する。
【０９７８】
調製例１３８
【０９７９】
【化２５０】
2009523799.tif 000259
本質的に調製例１０９に記載の同じ方法で、表題化合物を、調製例１３７のケトンから調製し、そしてその表題化合物を、それ以上精製せずに使用する。
【０９８０】
調製例１３９
【０９８１】
【化２５１】
2009523799.tif 000260
調製例１３４からの表題化合物を代える以外は、本質的に調製例１３２に記載の同じ方法で、表題化合物を調製することができる。
【０９８２】
調製例１４０
【０９８３】
【化２５２】
2009523799.tif 000261
調製例１３９のケトンから出発する以外は、本質的に調製例１０９に記載の同じ方法で、表題化合物を調製することができる。
【０９８４】
調製例１４１
工程Ａ
【０９８５】
【化２５３】
2009523799.tif 000262
ヒスタミン二塩酸塩（４６．７ｇ、０．２５０ｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（５４．３ｇ、０．５１３ｍｏｌ、２．０５当量）の蒸留水（１２５０ｍｌ）中の攪拌溶液に、室温にてＮ−カルボエトキシフタルイミド（６２．８ｇ、０．２７５モル、１．１当量）を３０分間にわたって少しずつ添加する。得られた雪のように白い懸濁液を、室温にて９０分間激しく攪拌する。固形物を濾過し、氷冷蒸留水（４×５０ｍｌ）で十分に洗浄する。固形物を採取し、真空下においてＰ２Ｏ５上で、６０℃で１２時間乾燥して、表題化合物を得る。
【０９８６】
工程Ｂ
【０９８７】
【化２５４】
2009523799.tif 000263
無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の上記工程Ａの化合物（２５．０ｇ、０．１０４モル、１．０当量）および炭酸カリウム（１７．２ｇ、０．１２５モル、１．２当量）の、窒素雰囲気下にて９０℃で攪拌した混合物に、ピバル酸クロロメチル（１８．５ｍｌ、０．１２５モル、１．２当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍｌ）中の溶液を、１時間にわたって滴加する。混合物を、９０℃で１２時間攪拌する。揮発物を真空下にて５０℃で除去する。残留物を、ブライン（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下にて３０℃で濃縮する。残留固形物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン＝６：４  ｖ／ｖ）で分離して、表題化合物を得る。
【０９８８】
工程Ｃ
【０９８９】
【化２５５】
2009523799.tif 000264
上記の工程Ｂからの表題化合物（５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルクロリド（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中で窒素雰囲気下にて還流状態で４８時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を、固体として得、濾液を濃縮してさらに生成物を得る。
【０９９０】
工程Ｄ
【０９９１】
【化２５６】
2009523799.tif 000265
７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）を、上記の工程Ｃからの表題化合物（３．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に徐々に添加し、−２０℃にてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を、室温まで暖め、さらに１２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で、水酸化アンモニウムを飽和させた３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用して精製し、表題化合物を得る。
【０９９２】
工程Ｅ
【０９９３】
【化２５７】
2009523799.tif 000266
上記の工程Ｄからの表題化合物（１．２１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．７ｍｌ、０．０３３ｍｏｌ、１０当量）の無水エタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で２０分間攪拌する。得られた懸濁物を、エタノールおよびジクロロメタンで希釈し、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
【実施例】
【０９９４】
（実施例１）
【０９９５】
【化２５８】
2009523799.tif 000267
工程１：
３Ｒ−（３−エトキシカルボニル−プロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製
【０９９６】
【化２５９】
2009523799.tif 000268
トリエチルアミン（２ｍｌ；１４．２６ｍｍｏｌ）を、無水物１（米国特許第６，３７２，７４７Ｂ１号の調製例４４に記載されるようにして調製した、その開示は参考として本明細書に援用される）および４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（１．６３ｇ；９．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣｌ２（２０ｍｌ）中の溶液に０℃で添加し、次いで室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、化合物３（３．４ｇ；１００％）を得、これを精製せずに工程２で使用した。
【０９９７】
工程２：
４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−３Ｒ−（３−エトキシカルボニル−プロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
【０９９８】
【化２６０】
2009523799.tif 000269
トリエチルアミン（２ｍｌ；１４．２６ｍｍｏｌ）を、化合物３（工程１から、３．４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）および８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン４（３．５ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）（米国特許第５，１５１，４２３号に記載のようにして調製した、その開示は参考として本明細書に援用される）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の溶液に添加し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＣｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで酢酸エチル：ヘキサン（ｖ／ｖ）８０／２０で溶出して精製し、生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た（４．５ｇ、７９％）。
【０９９９】
この生成物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、シリカゲル分取ＴＬＣ（２０００ｕＭ；２０×２ｃｍ−１）で、１：１のＭｅＣｌ２：ヘキサン中の２０％アセトンを用いて溶出させて、個々のジアステレオマーに分離した。後で溶出するジアステレオマーＡ６（６０ｍｇ；４０％）を、白色固体として得た。質量スペクトル（高解像ＦＡＢＳ）（ＭＨ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）について計算値５７１．２６８７  実測値５７１．２６７９
ＥｔＯＨ中での比施光度［α］Ｄ２０Ｃ＝＋５４．２°
先に溶出するジアステレオマーＢ７（６５ｍｇ；４３％）を、白色固体として得た。質量スペクトル（高解像ＦＡＢＳ）（ＭＨ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）について計算値５７１．２６８７  実測値５７１．２６７９
ＥｔＯＨ中での比施光度［α］Ｄ２０Ｃ＝＋７５．８°
（実施例２）
【１０００】
【化２６１】
2009523799.tif 000270
工程１
３Ｒ−（３−カルボキシ−プロピルカルバモイル）−４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）のジアステレオマーＡの調製
【１００１】
【化２６２】
2009523799.tif 000271
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  １／１  ２ｍｌ）中の４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（実施例１から得たジアステレオマーＡ、２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１ｍｌ；１Ｎ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で抽出した。水性層を分離し、１０％クエン酸（１０ｍｌ）に添加し、次いでＭｅＣｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、８を白色固体として得た（１５ｍｇ；７９％）。
【１００２】
質量スペクトル（ＦＡＢＳ、ＭＨ）Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５計算値（５４３．０６８）
実測値５４３．１
工程２
３Ｒ−（３−カルボキシ−プロピルカルバモイル）−４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＢ、化合物９）の調製
【１００３】
【化２６３】
2009523799.tif 000272
化合物６の代わりに当量の化合物７を用いる以外は、工程１に記載の方法と同様の方法に従って、表題化合物９を得た。
【１００４】
質量スペクトル（ＦＡＢＳ、ＭＨ）５４３．１
実施例３
【１００５】
【化２６４】
2009523799.tif 000273
工程１：
３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）の調製
【１００６】
【化２６５】
2009523799.tif 000274
４−アミノ酪酸エチル塩酸塩の代わりに当量の１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール１０を用いる以外は、実施例１、工程１の方法と同様の方法に従って、生成物１１を得た。
【１００７】
工程２
４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−３Ｒ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）
【１００８】
【化２６６】
2009523799.tif 000275
化合物３の代わりに当量の化合物１１を用いる以外は、実施例１、工程２の方法と同様の方法に従って、粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルにおいてクロマトグラフィにかけて、１２を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【１００９】
質量スペクトル（高解像；ＦＡＢＳ；ＭＨ）計算値ＭＨ（５６５．２６９４）実測値ＭＨ（５６５．２７２０）。
【１０１０】
化合物１２を、分取シリカゲル（２０×２０ｃｍ−１）で、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶出させて、単一のジアステレオマーに分離した。
【１０１１】
ジアステレオマーＡ：ＭＨ  ＥＳＭＳ（５６５．１）。ジアステレオマーＢ：ＭＨ  ＥＳＭＳ（５６５．１）。
【１０１２】
実施例４
【１０１３】
【化２６７】
2009523799.tif 000276
工程１
３−［ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）
【１０１４】
【化２６８】
2009523799.tif 000277
出発物質１３（ベンジル−［３−（３Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピル］−アミン）の調製は、米国特許第６，３７２，７４７Ｂ１号の調製例７４に記載されている。該明細書の開示は参考として本明細書に援用される。
【１０１５】
４−アミノ酪酸エチル塩酸塩２の代わりに当量の１３を用いる以外は、実施例１、工程１の方法と同様の方法に従って、表題化合物１４を収率７２％で得た。
【１０１６】
質量スペクトル（高解像；ＦＡＢＳ；ＭＨ）計算値：４２８．２６６２  実測値：４２８．２６７４．
工程２
３Ｒ−［ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−カルバモイル］−４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）
【１０１７】
【化２６９】
2009523799.tif 000278
化合物３の代わりに当量の化合物１４を用いる以外は、実施例１、工程２の方法と同様の方法に従って、粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルにおいてクロマトグラフィにかけ、１５を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【１０１８】
化合物１５を、分取シリカゲル（２０×２０ｃｍ−１）で５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶出させて単一のジアステレオマーに分離した。
【１０１９】
ジアステレオマーＡ：高解像質量スペクトル（ＦＡＢＳ  ＭＨ）
計算値６５５．３１６３  実測値６５５．３１７５
ジアステレオマーＢ：高解像質量スペクトル（ＦＡＢＳ  ＭＨ）
計算値６５５．３１６３  実測値６５５．３１８５
（アッセイ）
ＦＰＴ  ＩＣ５０（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）を測定した。また、ＣＯＳ細胞ＩＣ５０（細胞ベースアッセイ）は、１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６号に記載されたアッセイ方法に従って測定することができる。ＧＧＰＴ  ＩＣ５０（ゲラニルゲラニルタンパク質トラスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、細胞マットアッセイおよび抗腫瘍活性（インビトロ抗腫瘍研究）は、ＷＯ９５／１０５１６号に記載されたアッセイ方法により測定することができる。ＷＯ９５／１０５１６号の開示は参考として本明細書に援用される。
【１０２０】
さらなるアッセイが、Ｔ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに別の指標腫瘍細胞株を用いる以外は、本質的に上記の方法と同じ方法に従うことによって実施することができる。アッセイは、活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧヒト結腸癌細胞または活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧヒト結腸癌細胞を使用して実施することができる。当該分野において公知の別の腫瘍細胞株を使用して、別の種類の癌細胞に対する本発明の化合物の活性を実証することができる。
【１０２１】
（軟寒天アッセイ）
足場非依存性増殖は、腫瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、０．３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する増殖培地に懸濁させることができる。溶液は、同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する０．６％アガロースを用いて固化させた増殖培地の表面に上層として重層することができる。上層が固化した後、プレートを、５％ＣＯ２下で、３７℃で１０〜１６日間インキュベートしてコロニーを増殖させることができる。インキュベーション後に、コロニーは、寒天を、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）の溶液（ＰＢＴ中に１ｍｇ／ｍＬ）で覆うことによって染色することができる。コロニーは数えることができ、ＩＣ５０を決定することができる。
【１０２２】
実施例１〜３の化合物のＦＰＴ  ＩＣ５０は、（１）実施例１のジアステレオマーＡ（すなわち、化合物６）については５．２ｎＭであり、（２）実施例１のジアステレオマーＢ（すなわち、化合物７）については５．５ｎＭであり、（３）実施例２の化合物８については５．５ｎＭであり、実施例２の化合物９については６．３ｎＭであった。実施例３の化合物１２のジアステレオマー混合物は、１．２ｎＭのＦＰＴ  ＩＣ５０を有していた。
【１０２３】
医薬組成物を本発明によって記載される化合物から調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分からなり得る。適当な固形キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは、当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての調製方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出し得る。
【１０２４】
液状調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および不透明化剤を添加し得る。液状調製物としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げられ得る。
【１０２５】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と併用され得る。
【１０２６】
また、使用直前に経口投与または非経口投与用の液状調製物に変換することを目的とした固形調製物も挙げられる。このような液状調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【１０２７】
また、本発明の化合物は、経皮送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、この目的に当該分野において慣習的であるようなマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含有させることができる。
【１０２８】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含有する適当な大きさの単位用量に細分される。
【１０２９】
特定の用途に従って、調製物の単位用量中の活性化合物の量を、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変化させ得るか、または調節し得る。
【１０３０】
用いる実際の投薬量を、患者の要求および処置される状態の重症度に応じて変化させ得る。個々の状況に適切な投与計画の決定は、当業者の範囲内にある。便宜上、全１日投薬量を分割し、必要に応じてその日の間に何回かに分けて投与し得る。
【１０３１】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重症度などの因子を考慮して担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与について典型的な推奨される１日投薬計画は、２〜４回に分割した用量で、約０．４ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲にあり得る。
【１０３２】
本発明を上記に挙げた特定の実施形態に関連して説明してきたが、その多くの代替、改変および変更は当業者に明らかであろう。全てのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
2009523799.tif 000286
2009523799.tif 000287