(57)【要約】【化１】2009502914.tif 000016  本発明は、個体におけるサブスタンス関連疾患を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその製薬学的に許容される得る形態から選択される化合物を投与することを含んでなり：式中、フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）。さらに方法は本発明の化合物と、サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている１もしくは複数の化合物との同時投与も含まれる。
2009502914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする個体におけるサブスタンス関連疾患を防止し、処置し、または改善する方法であって、その個体に有効量の
【化１】
2009502914.tif 000012
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）］
から選択されるカルバメート化合物、またはその製薬学的に許容され得る形態物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）のエナンチオマーまたは１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）のエナンチオマーまたは１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
方法がさらに、依存性薬の使用から生じるサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
依存性薬が、ヘロイン、アヘン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エタノール、ベンゾジアゼピン、メタドン、オキシコドン、コデイン、吸入剤、バルビツレート、フェンシクリジンまたはニコチンから選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
サブスタンス誘発性障害が、アルコール離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、発作、精神病、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、コニチン離脱症状、オピオイド離脱症状、鎮静薬離脱症状、催眠薬離脱症状、抗不安薬離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、ニコチン離脱症状（喫煙中断に付随する障害があるか、またはない）、他のサブスタンスによる離脱症状、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の不安障害、環境的誘発サブスタンスが誘導する渇望に対する攻撃され易さ、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の気分障害、または離脱中に発生するサブスタンス誘発性の睡眠障害から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
方法がさらに個体に有効量の組み合わせ生成物を同時投与することを含んでなり、ここで組み合わせ生成物が請求項１に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容され得る担体および請求項１に記載の化合物およびサブスタンス誘発性障害を処置することが知られている有効量の１もしくは複数の化合物を含んでなる製薬学的組成物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、ナルトレキソン、ナロキソンまたは他のオピオイド受容体アンタゴニスト、フルオキセチンまたは他のＳＳＲＩ抗鬱薬、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、ベンラファキシンまたは他のＳＮＲＩ抗鬱薬、ＭＡＯインヒビター抗鬱薬、三環式抗鬱薬、ブプロピオン、炭酸リチウム、鎮痙薬、アカンプロセート、ジスルフィラム（アンタブース）、カルシウムチャンネル遮断薬、セロトニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−変性剤、ドーパミン作用剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体モジュレーターからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、アカンプロセート、ナルトレキソン、ナロキソンおよびジスルフィラムからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
有効量が約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜３００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
個体におけるサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善する方法であって、その必要がある個体に有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマー、または１つのエナンチオマーが優勢であるエナンチオマー混合物中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマー：
【化２】
2009502914.tif 000013
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）］
あるいはその製薬学的に許容され得る形態またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１９】
Ｘが塩素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換されている請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
方法がさらに、依存性薬の使用から生じるサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善することを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
依存性薬が、ヘロイン、アヘン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エタノール、ベンゾジアゼピン、メタドン、オキシコドン、コデイン、吸入剤、バルビツレート、フェンシクリジンまたはニコチンから選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
サブスタンス誘発性障害が、アルコール離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、発作、精神病、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、コニチン離脱症状、オピオイド離脱症状、鎮静薬離脱症状、催眠薬離脱症状、抗不安薬離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、ニコチン離脱症状（喫煙中断に付随する障害があるか、またはない）、他のサブスタンスによる離脱症状、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の不安障害、環境的誘発サブスタンスが誘導する渇望に対する攻撃され易さ、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の気分障害、または離脱中に発生するサブスタンス誘発性の睡眠障害から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
方法がさらに個体に有効量の組み合わせ生成物を同時投与することを含んでなり、ここで組み合わせ生成物が請求項１８に記載のエナンチオマー、あるいは製薬学的に許容され得る担体および請求項１８に記載のエナンチオマーおよびサブスタンス誘発性障害を処置することが知られている有効量の１もしくは複数の化合物を含んでなる製薬学的組成物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、ナルトレキソン、ナロキソンまたは他のオピオイド受容体アンタゴニスト、フルオキセチンまたは他のＳＳＲＩ抗鬱薬、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、ベンラファキシンまたは他のＳＮＲＩ抗鬱薬、ＭＡＯインヒビター抗鬱薬、三環式抗鬱薬、ブプロピオン、炭酸リチウム、鎮痙薬、アカンプロセート、ジスルフィラム（アンタブース）、カルシウムチャンネル遮断薬、セロトニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−変性剤、ドーパミン作用剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体モジュレーターからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、アカンプロセート、ナルトレキソン、ナロキソンおよびジスルフィラムからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
有効量が約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜３００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマーが、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択されるエナンチオマー：
【化３】
2009502914.tif 000014
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）］
あるいはその製薬学的に許容され得る形態またはその製薬学的に許容され得る塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
Ｘが塩素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換されている請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉａ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉａ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩａ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩａ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
方法がさらに、依存性薬の使用から生じるサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善することを含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
依存性薬が、ヘロイン、アヘン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エタノール、ベンゾジアゼピン、メタドン、オキシコドン、コデイン、吸入剤、バルビツレート、フェンシクリジンまたはニコチンから選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
サブスタンス誘発性障害が、アルコール離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、発作、精神病、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、コニチン離脱症状、オピオイド離脱症状、鎮静薬離脱症状、催眠薬離脱症状、抗不安薬離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、ニコチン離脱症状（喫煙中断に付随する障害があるか、またはない）、他のサブスタンスによる離脱症状、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の不安障害、環境的誘発サブスタンスが誘導する渇望に対する攻撃され易さ、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の気分障害、または離脱中に発生するサブスタンス誘発性の睡眠障害から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
方法がさらに個体に有効量の組み合わせ生成物を同時投与することを含んでなり、ここで組み合わせ生成物が請求項３４に記載のエナンチオマー、あるいは製薬学的に許容され得る担体および請求項３４に記載のエナンチオマーおよびサブスタンス誘発性障害を処置することが知られている有効量の１もしくは複数の化合物を含んでなる製薬学的組成物から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、ナルトレキソン、ナロキソンまたは他のオピオイド受容体アンタゴニスト、フルオキセチンまたは他のＳＳＲＩ抗鬱薬、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、ベンラファキシンまたは他のＳＮＲＩ抗鬱薬、ＭＡＯインヒビター抗鬱薬、三環式抗鬱薬、ブプロピオン、炭酸リチウム、鎮痙薬、アカンプロセート、ジスルフィラム（アンタブース）、カルシウムチャンネル遮断薬、セロトニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−変性剤、ドーパミン作用剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体モジュレーターからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、アカンプロセート、ナルトレキソン、ナロキソンおよびジスルフィラムからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
有効量が約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜３００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマーが、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択されるエナンチオマー：
【化４】
2009502914.tif 000015
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）］
あるいはその製薬学的に許容され得る形態物またはその製薬学的に許容され得る塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが塩素である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換されている請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉｂ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
エナンチオマー混合物中の式（Ｉｂ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩｂ）のエナンチオマーが、約９０％以上の程度まで優勢である請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
エナンチオマー混合物中の式（ＩＩｂ）のエナンチオマーが、約９８％以上の程度まで優勢である請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
方法がさらに、依存性薬の使用から生じるサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善することを含んでなる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
依存性薬が、ヘロイン、アヘン、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エタノール、ベンゾジアゼピン、メタドン、オキシコドン、コデイン、吸入剤、バルビツレート、フェンシクリジンまたはニコチンから選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
サブスタンス誘発性障害が、アルコール離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、発作、精神病、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、コニチン離脱症状、オピオイド離脱症状、鎮静薬離脱症状、催眠薬離脱症状、抗不安薬離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、ニコチン離脱症状（喫煙中断に付随する障害があるか、またはない）、他のサブスタンスによる離脱症状、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の不安障害、環境的誘発サブスタンスが誘導する渇望に対する攻撃され易さ、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の気分障害、または離脱中に発生するサブスタンス誘発性の睡眠障害から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
さらに個体に有効量の組み合わせ生成物を同時投与することを含んでなり、ここで組み合わせ生成物が請求項４９に記載のエナンチオマー、あるいは製薬学的に許容され得る担体および請求項４９に記載のエナンチオマーおよびサブスタンス誘発性障害を処置することが知られている有効量の１もしくは複数の化合物を含んでなる製薬学的組成物から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、ナルトレキソン、ナロキソンまたは他のオピオイド受容体アンタゴニスト、フルオキセチンまたは他のＳＳＲＩ抗鬱薬、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、ベンラファキシンまたは他のＳＮＲＩ抗鬱薬、ＭＡＯインヒビター抗鬱薬、三環式抗鬱薬、ブプロピオン、炭酸リチウム、鎮痙薬、アカンプロセート、ジスルフィラム（アンタブース）、カルシウムチャンネル遮断薬、セロトニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−変性剤、ドーパミン作用剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体モジュレーターからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
サブスタンス誘発性障害を処置することが知られている化合物が、アカンプロセート、ナルトレキソン、ナロキソンおよびジスルフィラムからなる群から選択される１もしくは複数の化合物である請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
有効量が約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜３００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、サブスタンス関連障害（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を防止し、処置し、または改善する方法を対象とする。より詳細には本発明は、サブスタンス依存、乱用およびサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善するために、単独または他の薬剤と組み合わせた特定のハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートまたはジカルバメート化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
サブスタンス関連障害には、薬剤摂取の乱用に関連する障害を含み、そしてサブスタンス依存および乱用、およびサブスタンス離脱症候群、ならびにサブスタンス誘発性精神病および気分障害のようなサブスタンス誘発性障害を含む。サブスタンス依存は一群の認知、行動および生理学的症状であり、その本質的特徴は、罹患した個体が重大なサブスタンスに関連する問題にもかかわらずサブスタンスを使用し続けることである。
【０００３】
多くの薬剤が依存または身体的および／または心理的嗜癖を引き起こす可能性がある。アヘン剤（ヘロイン、オピウム、モルヒネ等のような）、交感神経作用剤（コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン等のような）、鎮静−催眠剤（エタノール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、吸入剤、フェンシクリジン等のような）、およびオピオイドと交感神経作用性効果とを組み合わせたもの（ニコチン等のような）は、依存または身体的および／または心理的嗜癖を引き起こす可能性がある薬剤と考えられている。
【０００４】
サブスタンス依存または嗜癖は、サブスタンスを摂取することに対する渇望または抑えがたい欲望、およびその摂取を制限できないことを特徴とする。さらに薬物依存は薬物耐性、繰り返し投与した後の薬剤の効果損失、および離脱症状（薬剤を消費しない時の身体的および行動的症状の出現）を伴う。感作は、薬剤の繰り返し投与が各用量に対する増大した応答を導く場合に起こる。耐性、感作および離脱は、嗜癖を引き起こす薬剤の連続使用から生じる中枢神経系における変化を証明する現象である。そのような変化は、深刻な社会的、法的、身体的および／または職業上の重要性にかかわらず、常習している個体に薬物を消費し続けるように刺激する。
【０００５】
ドーパミン放出および／または再取り込みに対する直接的、間接的または経シナプス的変化は、嗜癖的行動から生じる障害、そして「報酬欠乏症候群（Ｒｅｗａｒｄ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」のような薬剤使用に報い、かつ／または強制することに係わってきた。ドーパミンは、感覚、辺縁系および運動系における情報の前脳の統合に生理的に機能するモノアミン神経伝達サブスタンスである。低下したドーパミン作用機能がドーパミン受容体のマイナーな対立遺伝子を有する個体に見いだされたので、ドーパミン受容体は強制または報酬遺伝子になるようである。ドーパミン受容体遺伝子のバリアントは、アルコール依存症、肥満、病的な賭け事、注意欠損過活動障害、トゥーレット症候群、コカイン依存、ニコチン依存、ポリサブスタンス乱用（ｐｏｌｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｂｕｓｅ）および他の薬剤依存に関連してきた。
【０００６】
サブスタンス依存を処置する試みは、製薬学的および行動的介入を含んだ。様々にドーパミンの再取り込みを遮断し、またはドーパミンの放出を強化するために、処置には薬理学的作用剤（例えばブプロピオン、ナルトレキソン、アカンプロセート等）を、単独または他の作用剤と共に含んだ。また薬剤処置は場合により嗜癖を処置するための行動修飾治療と同一の広がりをもってきた。（例えば非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２を参照にされたい）（すべて引用により本明細書に編入する）。
【０００７】
サブスタンス乱用は、再発し、そしてそのサブスタンスの繰り返し使用に関連する重大な悪影響により現れるサブスタンス使用の不適応パターンである。これらの問題は少なくとも１２カ月間、繰り返して起こる。
【０００８】
サブスタンス誘発性障害は、中枢神経系に及ぼすサブスタンスの生理学的効果による広い様々な一過性またはさらに慢性の症候群を指す。そのような障害はサブスタンスの使用中、または使用後短期間のうちに発症する可能性がある。これらには急性中毒および離脱、および様々なサブスタンス誘発性の精神障害、例えばせん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全および睡眠障害がある。
【０００９】
非特許文献５を参照にされたい（引用により本明細書に編入する）。
【００１０】
種々のクラスの乱用され得る薬剤から生じるサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するための効果的な薬理学的治療に関する必要性がある。特に容易に合成でき、神経伝達経路で効力があり、しかも安定化メディエーターおよび回復推進剤であり、そして限定するわけではないが急性中毒および離脱、およびサブスタンス誘発性の精神障害、例えばせん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全および睡眠障害を含むサブスタンス依存（薬物嗜癖）およびサブスタンス乱用およびサブスタンス誘発性障害のようなサブスタンス使用障害を含むサブスタンス関連障害を防止し、処置しまたは改善するために有用な低分子化合物の必要性が存在する。
【００１１】
Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌへの特許文献１３（引用により本明細書に編入する）に、精神安定、鎮静および筋肉弛緩特性を有する中枢神経系の処置に有用な式：
【００１２】
【化１】
2009502914.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１はアルキル基に１〜３個の炭素原子を含有するカルバメートまたはアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１〜２個の炭素を含有するアルキルまたはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素または１〜２個の炭素を含有するアルキルのいずれかであり；そしてＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロまたはアミノであることができる］
の置換フェニルアルキルカルバメート化合物が記載された。
【００１４】
Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌへの特許文献１４（引用により本明細書に編入する）に、式：
【００１５】
【化２】
2009502914.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｗは４未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し；式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素、または４未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そしてＸは水素、ヒドロキシ、４未満の炭素原子を含有するアルコキシまたはアルキルを表すか、または式：
【００１７】
【化３】
2009502914.tif 000005
【００１８】
式中、Ｂは有機複素環式、ウレイドまたはヒドラジノアミン基または基−Ｎ（Ｒ３）２を表し、ここでＲ３は水素または４未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す、
の基を表す］
の化合物を投与することによるカルバメートを用いた鎮静および筋肉弛緩を誘導する方法が記載された。
【００１９】
光学的に純粋な形態の置換されたフェニルアルキルカルバメート化合物が、痙攣、癲癇、脳卒中および筋痙攣を含む中枢神経系の障害を処置し、そして防止するために効果的であり、そして中枢神経系の疾患、特に抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として有用であり、そして特に式：
【００２０】
【化４】
2009502914.tif 000006
【００２１】
［式中、１つのエナンチオマーが優勢であり、そして式中、フェニル環はＸでフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々、水素、および水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基を持つフェニル基で場合により置換されてもよい１〜４個の炭素を有する直鎖もしくは分枝アルキル基からなる群から選択される］
のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメート化合物としてＣｈｏｉ，ｅｔ  ａｌへの特許文献１５（引用により本明細書に編入する）に記載された。純粋なエナンチオマー形およびエナンチオマー混合物が記載され、ここで上記式により表される化合物についてエナンチオマーの１つが混合物中で優勢であり、好ましくはエナンチオマーの１つが約９０％以上、そして最も好ましくは約９８％以上の程度まで優勢である。
【００２２】
最近の前臨床試験で、これまでに認識されていなかった薬理学的特性が明らかになり、これは置換されたフェニルアルキルカルバメート化合物が広い様々なサブスタンス関連障害の防止、処置または改善に有用であることを示唆する。そのようなモノカルバメートおよびそのジカルバメート化合物が、サブスタンス依存および多くのサブスタンス誘発性障害のようなサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するために有用であるとこれまでに記載されたことはなかった。
【参考文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，０３９，６８０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０７５，３４１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２３２，９３４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５５６，８３７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５５６，８３８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５７４，０５２号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７６２，９２５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，５９３，３６７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，１０９，２６９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，７１６，８６８号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第２００３０１４４２７１号明細書
【特許文献１２】国際特許出願公開第０１４１７６３号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第３，２６５，７２８号明細書
【特許文献１４】米国特許第３，３１３，６９２号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，１０３，７５９号明細書
【非特許文献１】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９８，１９（３）：１８７−２３１
【非特許文献２】Ｈｉｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１７：１−２２
【非特許文献３】Ｎｏｂｌｅ，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｓｕｐｐ．，１９９４，２：３５−４３
【非特許文献４】Ｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９５，５：１２１−１４１
【非特許文献５】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、第４版、（ＤＳＭ−ＩＶ）第１７５〜２７２頁、アメリカン精神医学協会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）により出版、ワシントン、ＤＣ（１９９４）
【発明の開示】
【００２４】
発明の要約
本発明は、個体におけるサブスタンス依存または薬物嗜癖を含むサブスタンス関連疾患を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に
【００２５】
【化５】
2009502914.tif 000007
【００２６】
の有効量のカルバメート化合物、またはその製薬学的に許容され得る形態を投与することを含んでなり、ここですべての変項は本明細書に記載する通りである。
【００２７】
また本発明は、サブスタンス誘発性障害または疾患および依存誘発性または依存性薬剤の使用から生じる障害を防止し、処置し、または改善するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用法を対象とする。
【００２８】
本発明の方法には、サブスタンス依存または嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、あるいはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応、すなわちサブスタンス誘発性障害の効果を調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を含む。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、個体におけるサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はその必要がある個体に有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【００３０】
【化６】
2009502914.tif 000008
【００３１】
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される基で置換されてもよい）］
から選択される化合物、またはその製薬学的に許容され得る形態物を投与することを含んでなる。
【００３２】
また本発明は、個体におけるサブスタンス依存または薬物嗜癖を含むサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はその必要がある個体に製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる有効量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる。
【００３３】
また本発明は、個体のサブスタンス誘発性障害または疾患、ならびに依存性薬の使用から生じる障害を防止し、処置し、または改善する方法、ならびに嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、あるいはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節する方法を含み、この方法はそれが必要な個体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される有効量の化合物を投与すること、あるいは製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる有効量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる。
【００３４】
また本発明は、サブスタンス依存を含むサブスタンス誘導性障害を防止し、処置し、または改善する方法を含み、この方法はそのような処置が必要な個体に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物、あるいは製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物と、サブスタンス関連障害を処置することが知られている有効量の１もしくは複数の化合物とを組み合わせて有する有効量の組み合わせ生成物を投与することを含んでなる。サブスタンス関連障害を処置することが知られている化合物には、限定するわけではないがナルトレキソン、ナロキソンまたは他のオピオイド受容体アンタゴニスト、フルオキセチンまたは他のＳＳＲＩ抗鬱薬、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、ベンラファキシンまたは他のＳＮＲＩ抗鬱薬、ＭＡＯインヒビター抗鬱薬、三環式抗鬱薬、ブプロピオン、炭酸リチウム、鎮痙薬、アカンプロセート、ジスルフィラム（アンタブース）、カルシウムチャンネル遮断薬、セロトニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−変性剤（ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｄｒｕｇ）、ドーパミン作用剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体モジュレーター等がある。
【００３５】
さらに本発明の方法は、必要な個体におけるサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善する方法を含み、この方法は本発明の有効量の化合物および製薬学的組成物またはそれらの組み合わせ生成物を、行動の修飾と同じ広がりの（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）治療計画で投与することを含んでなる。
【００３６】
本発明は、サブスタンス依存および乱用のようなサブスタンス関連障害およびサブスタンス誘発性障害を防止し、処置し、または改善する薬剤の製造のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物、またはその製薬学的組成物の使用を含む。
【００３７】
本発明の方法に使用するための式（Ｉ）から選択される化合物の例には、式（Ｉ）のエナンチオマー、または１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（Ｉ）のエナンチオマーを含む。
【００３８】
本発明の方法に使用するための式（ＩＩ）から選択される化合物の例には、式（ＩＩ）のエナンチオマー、または１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物中の式（ＩＩ）のエナンチオマーを含む。
【００３９】
１つのエナンチオマーが優勢な式（Ｉ）または式（ＩＩ）のエナンチオマー混合物について、このエナンチオマーは約９０％以上の程度まで優勢である。また本発明の例には該エナンチオマーが約９８％以上の程度まで優勢であるエナンチオマー混合物を含む。
【００４０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の該化合物の他の例には、Ｘが塩素であり、Ｘが式（Ｉ）または式（ＩＩ）のフェニル環のオルト位で置換されており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物を含む。
【００４１】
本方法の例には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢であるそれらのエナンチオマー混合物の使用を含み、式中、Ｘが塩素であり、そしてＸがフェニル環のオルト位で置換されている。
【００４２】
また本方法には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢であるそれらのエナンチオマー混合物の使用を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である。
【００４３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物について、該エナンチオマーは約９０％以上の程度まで優勢である。また本発明の範囲内のエナンチオマー混合物には、該エナンチオマーが約９８％以上の程度まで優勢であるものを含む。
【００４４】
本発明は、個体におけるサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に有効量の式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢な式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）のエナンチオマー混合物：
【００４５】
【化７】
2009502914.tif 000009
【００４６】
［式中：
フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されてもよい（そしてここで、フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい）］
あるいはその製薬学的に許容され得る形態を投与することを含んでなる。
【００４７】
本方法の例には、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢であるそれらのエナンチオマー混合物の使用を含み、式中、Ｘが塩素であり、そしてＸがフェニル環のオルト位で置換されている。
【００４８】
また本方法には、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢であるそれらのエナンチオマー混合物の使用を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である。
【００４９】
式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）から選択される１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物について、該エナンチオマーは約９０％以上の程度まで優勢である。本発明の範囲内のエナンチオマー混合物には、該エナンチオマーが約９８％以上の程度まで優勢であるものを含む。
【００５０】
本発明は、個体におけるサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善する方法を対象とし、この方法はその必要がある個体に有効量の式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択されるエナンチオマー、あるいは１つのエナンチオマーが優勢な式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）のエナンチオマー混合物：
【００５１】
【化８】
2009502914.tif 000010
【００５２】
を投与することを含んでなる。
【００５３】
式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択される１つのエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物について、該エナンチオマーは約９０％以上の程度まで優勢である。本発明の範囲内のエナンチオマー混合物には、該エナンチオマーが約９８％以上の程度まで優勢であるものを含む。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容され得る形態を対象とする。本化合物の他の結晶または多形も存在することができる場合、それらもそのまま本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００５５】
用語「形態」は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する種々の異性体およびその混合物を指す。用語「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのようなサブスタンスは同じ数および種類の原子を有するが構造が異なる。構造的相違は構成（幾何異性体）または偏光面を回転する能力（立体異性体）であることができる。用語「立体異性体」とは空間におけるそれら原子の配置が異なる同一構成の異性体を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心のように作用する立体異性体である。用語「キラル」はその鏡像と重ね合わせることができない分子を指し、対称の軸および平面または中心が存在しないことを意味する。
【００５６】
当業者には本発明の化合物がラセミ体、エナンチオマーおよびそのエナンチオマー混合物として存在することが明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択されるカルバメートエナンチオマーは、ベンジル位に不斉のキラル炭素原子を含み、これはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中、アスタリスクにより表される）。
【００５７】
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等モル量の化合物を指し、ここで化合物は旋光性を欠いている。用語「旋光性」とは、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度を指す。
【００５８】
用語「エナンチオマー」とは互いに鏡像であり、そして重なることができない一対の分子種の１つを指す。用語「ジアステレオマー」とは鏡像との関係がない立体異性体を指す。記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子（１つもしくは複数）の回りの置換基の立体配座を表す。記号「Ｒ★」および「Ｓ★」は、キラル炭素（１もしくは複数）の回りの置換基の相対的配座を指す。
【００５９】
異性体の表記「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ★」または「Ｒ★」は、本明細書ではコア分子に対する原子の立体配座（１もしくは複数）を指し、そして文献に定義されるように使用されることを意図する（基本的立体化学のＩＵＰＡＣ推薦（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｅ章）、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）（引用により本明細書に編入する）。
【００６０】
本発明の化合物は、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ’７２８（引用により本明細書に編入する）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ’６９２（引用により本明細書に編入する）およびＣｈｏｉ’７５９（引用により本明細書に編入する）に記載されているように調製することができる。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは当業者により選択されて、化学的に安定であり、そして当該技術分野で知られている技術ならびに本明細書に説明するそのような方法により容易に合成することができる化合物を提供すると理解されている。
【００６１】
本発明は、個体におけるサブスタンス依存を防止し、処置し、または改善する方法を提供し、この方法はその必要がある個体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される有効量の化合物を投与することを含んでなる。
【００６２】
また本発明は、サブスタンス誘発性障害の防止、処置または改善における式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用法を提供する。
【００６３】
本発明の方法には、サブスタンス依存に関連する疾患および障害およびその症状の効果、あるいはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節するための該化合物の使用を含む。
【００６４】
本発明の方法は、さらに該化合物の使用を含み、ここで該化合物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物のエナンチオマーであり；あるいはここで該化合物は式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択される化合物のエナンチオマーであり；あるいはここで該化合物は、エナンチオマー混合物中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物のエナンチオマーであり、ここで該エナンチオマーが優勢であり；あるいはここで該化合物はエナンチオマー混合物中の式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）から選択される化合物のエナンチオマーであり、ここで該エナンチオマーが優勢である。
【００６５】
また本方法は、必要な個体における必要な個体における、依存性薬の使用から生じる疾患および障害を含むサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するために、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節するために、製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物の使用を含む。
【００６６】
これらの方法には、必要な個体における依存性薬の使用から生じる疾患および障害を含むサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するために、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節する薬剤の調製に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物の使用を含む。
【００６７】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基性塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切かもしれない。製薬学的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩およびアルファ−グリセロリン酸塩である。適切な無機酸塩も形成でき、それには塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩重炭酸塩および炭酸塩を含む。
【００６８】
製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知な標準的手法、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物を、適切な酸と反応させて生理学的に許容され得るアニオンを与えることにより得ることができる。アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム、あるいはアルカリ土類金属、例えばカルボン酸のカルシウム塩も作成することができる。
【００６９】
また本発明の方法は、個体における薬物嗜癖を含むサブスタンス関連障害、依存性薬の使用から生じる疾患および障害を防止し、処置し、または改善するために、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節するための方法を対象とし、この方法はその必要がある個体に有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、その製薬学的組成物、１もしくは複数の該化合物を含有する製薬学的組成物、または１もしくは複数の該化合物および安全かつ有効量の１もしくは複数の追加の作用サブスタンスを含有する製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【００７０】
また「薬物嗜癖」とも称される用語「サブスタンス依存」は、アヘン（ヘロイン、オピウム、モルヒネ等のような）、交感神経作用剤（コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン等のような）、鎮静−催眠剤（エタノール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、フェンシクリジン等のような）、および効果の組み合わせを有するもの（ニコチン等のような）等、およびその混合物に対する身体的および／または心理的嗜癖を称する。
【００７１】
「依存性薬の使用から生じる疾患および障害」とも称される「サブスタンス関連障害」、および「嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状」、および「そのような疾患および障害に関連する生理学的反応」という句は、アルコール離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、コニチン離脱症状、オピオイド離脱症状、鎮静薬離脱症状、催眠薬離脱症状、抗不安薬離脱症状（知覚障害および／または振せんがあるか、またはない）、ニコチン離脱症状（喫煙中断に付随する障害があるか、またはない）、および他のサブスタンスによる離脱症状、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の不安障害、環境的誘発サブスタンスが誘導する渇望に対する長期間の不存在後の攻撃され易さ、離脱中に発生するサブスタンス誘発性の気分障害、および離脱中に発生するサブスタンス誘発性の睡眠障害、および限定するわけではないが急性中毒および離脱を含む他のサブスタンス誘発性障害、ならびにせん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全および睡眠障害のようなサブスタンス誘発性精神障害を指す。
【００７２】
用語「防止し、処置し、または改善する」とは、（ｉ）疾患または障害および／もしくはその効果に対する素因であることができる、疾患または障害および／もしくはその効果を有すると未だに診断されていない動物における疾患、障害または状態の発生を防ぐこと；（ｉｉ）疾患、障害または状態の発症を抑制または静止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減または後退させることを指す。
【００７３】
またサブスタンス関連障害と関連して、用語「防止し、処置し、または改善する」とは、薬物乱用に対する心理的嗜癖または身体的耐性を抑制すること、ならびに薬物依存から生じる離脱症状を軽減または防止することを指す。
【００７４】
用語「投与する」とは、本化合物でサブスタンス依存を防止し、処置し、または改善し、依存性薬の使用から生じる疾患および障害を防止し、処置し、または改善し、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果を調節するための手段を指す。そのような手段には、有効量の本発明の化合物、組成物または薬剤を治療過程の異なる時期に、または組み合わせた状態で同時に治療的または予防的に投与することを含む。予防的投与は、依存性薬の使用から生じる疾患および障害、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果が防止、処置、改善されるように、あるいはその進行が遅れるように、薬物嗜癖に特徴的な症状が現れる前に行うことができる。本発明の方法は、さらに当業者により想定されるすべての可能な治療的または予防的処置計画を包含すると理解される。
【００７５】
用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００７６】
用語「有効量」は、研究者、獣医学者、医師または他の臨床医により求められる組織系、動物またはヒトに生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または製薬学的作用剤の量を指し、この応答には処置される疾患または障害の症状の治療的改善および予防的であることを含む。
【００７７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物あるいはその製薬学的組成物の有効量は、約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜約３００ｍｇ／Ｋｇ／用量であることができる。また有効量は、約０．０１μｇ／Ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／用量であることができる。また意図する有効量は、約０．０５μｇ／Ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／用量であることができる。別の有効量には、約０．１μｇ／Ｋｇ／用量〜約５ｍｇ／Ｋｇ／用量を含む。したがって本明細書に記載するような用量単位（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ一杯等）あたりに含まれる有効成分の有効量は、体重約７０Ｋｇの個体について約７００ｎｇ／用量〜約２１ｇ／用量の範囲となり得る。
【００７８】
用語「組成物」は、本発明の化合物を含有する生成物を指す（特定成分を特定量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分のそのような組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物のような）。
【００７９】
用語「薬剤」は、必要な個体におけるサブスタンス依存、サブスタンス乱用またはサブスタンス誘発性障害のようなサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するために使用する生成物を指す。
【００８０】
用語「製薬学的に許容され得る」とは、本発明の組成物または薬剤の配合に使用するために十分な純度および品質の分子物体および組成物を指す。ヒトでの使用（臨床的および大衆薬）および獣医学的使用の両方が等しく本発明の範囲内に入るので、製剤にはヒトまたは獣医学的使用のための組成物または薬剤を含む。
【００８１】
用語「その製薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の組成物または薬剤の配合に使用するために十分な純度および品質であり、そして製薬学的調製物中で使用されるために耐性であり、しかも十分に非毒性である本発明の化合物の酸性または塩基性の塩を指す。
【００８２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物またはその製薬学的組成物またはその製薬学的に許容され得る塩は、限定するわけではないが経口、肺、腹腔、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、バッカル、鼻、舌下、目、直腸および膣を含む通例の投与経路により投与することができる。さらに神経系への直接投与には、以下の方法に限定するわけではないが大脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊椎内もしくは脊椎周囲送達、あるいは頭蓋内もしくは椎骨内針またはポンプデバイスを用いる、もしくは用いないカテーテルを介する送達による投与を含む。
【００８３】
当業者には本明細書に記載する治療用または予防用効果を提供する用量または投与頻度が、本発明での使用に適するにとは直ちに明らかである。
【００８４】
投薬計画は個体の要件（年齢、体重および食事を含む処置する特定の個体に関連する因子、調製物の強度、疾患状態の進行度、および投与様式および時期を含む）、ならびに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の特定の化合物、あるいはその製薬学的組成物あるいはその製薬学的に許容され得る塩の使用に依存して変動し得る。投与される最適な投薬用量は当業者により容易に決定され、そして適切な治療的または予防的レベルに用量を調製する必要性が生じるだろう。毎日の投与または周期的投与後の投与のいずれかの使用を採用することができる。
【００８５】
好ましくは必要な個体におけるサブスタンス依存、サブスタンス乱用またはサブスタンス誘発性障害のようなサブスタンス関連障害を防止し、処置し、または改善するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその製薬学的組成物あるいはその製薬学的に許容され得る塩は、経口もしくは非経口的に投与される。
【００８６】
本発明の方法に従い、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいは本明細書に記載するその製薬学的組成物あるいはその製薬学的に許容され得る塩は、治療の過程で異なる時期に別個に、あるいは分割された組み合わせ物または単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。有利には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物、あるいはその製薬学的組成物は、単一の毎日の用量で投与されることができ、あるいは毎日の全用量を連続的送達を介して、または１日に２、３もしくは４回に分割して投与することができる。したがって本発明はすべてのそのような連続的、同時または交互処置の方法および処方を包含し、そして用語「投与する」はしかるべく解釈されるものと理解される。
【００８７】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩は、製薬学的担体と通例の製薬学的調合技術に従い完全に混合され、この担体は投与に望ましい調製物の形態（例えば経口または非経口）に依存して広く様々な形態を取ることができる。
【００８８】
適切な製薬学的に許容され得る担体は当該技術分野で周知である。様々な製薬学的に許容され得る担体の記載は、米国の製薬協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国の製薬学会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により出版された製薬学的賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）に見いだすことができる。
【００８９】
製薬学的組成物を配合する方法は、マルセルデッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．）により出版されたＬｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：錠剤、第２版、改定および拡大版（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ）、第１〜３巻；Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：非経口薬剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、第１〜２巻；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：分散系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ；Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第１〜２巻のような多くの出版物に記載されてきた。
【００９０】
好ましくは製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入または吸息手段による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ロゼンジ、粒末、粉末、滅菌された非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルまたは液体噴霧、液滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は１週間に１回または１カ月に１回の投与に適する形態で存在することができ、あるいは筋肉内注射用の調製物を提供するために調整することができる。
【００９１】
錠剤、ピル、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ロゼンジ、粒末または粉末（各々が即時放出、時限放出および徐放性製剤を含む）のような経口投与用の固体剤形を有する製薬学的組成物の調製において、適切な担体および添加物には限定するわけではないが、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、グライダント、崩壊剤等がある。所望により、錠剤は標準的技術により糖衣、ゼラチンコート、フィルムコートまたは腸溶性コートを施してもよい。
【００９２】
固体剤形を調製するために、主要な有効成分は製薬学的担体（例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、抗癒着剤およびグライダントのような通例の打錠材料）と混合される。甘味料および風味料を噛む固体剤形に加えて経口剤形の嗜好性を改善することができる。さらに薬剤の確認を容易にし、または美的目的に、着色剤およびコーティングを加えるか、または固体剤形に適用することができる。これらの担体は製薬学的活性剤（ａｃｔｉｖｅ）と配合されて、治療的放出プロファイルで製薬学的活性剤の正確で適切な投与を提供する。
【００９３】
経口、局所および非経口投与用の液体剤形を有する製薬学的組成物の調製では、任意の有用な製薬学的媒質または賦形剤を使用することができる。このように懸濁液（すなわちコロイド、エマルジョンおよび分散物）および溶液のような液体の単位剤形には、適切な担体および添加剤には、限定するわけではないが製薬学的に許容され得る湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわちバッファー）、浸透剤、着色剤、風味料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御するため等に）、および液体賦形剤を使用することができる。上に列挙した成分のすべてが各液体剤形に必要とはならない。本発明の新規組成物が経口または注入による投与に包含され得る液体形には、限定するわけではないが水溶液、適切に風味をつけたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油のような可食性油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的賦形剤で風味をつけたエマルジョンを含む。
【実施例】
【００９４】
生物実験的実施例
サブスタンス関連障害、依存性薬の使用から生じる疾患および障害の防止、処置または改善に、あるいは嗜癖に関連する疾患および障害およびその症状の効果、またはそのような疾患および障害に関連する生理学的反応の効果の調節に使用するために、本発明の化合物の活性は、以下の実験的実施例に従い評価し、これは具体的説明の一行程となることを意図し、本発明を限定するものではない。
【００９５】
本発明の化合物はエタノールを潅流するラット（これは公開された方法を適合させたヒトにおける急性および慢性的な薬物嗜癖のモデルである；Ｒｅｚｖａｎｉ，ＡＨ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．５，ｐｐ．５７３−５７５，１９９０，Ｒｅｚｖａｎｉ，ＡＨ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０００，３５（１），７６−８３）で試験した。
【００９６】
材料および方法
群あたり１０匹のラットの試験および対照処置群について、式（Ｉｂ）のエナンチオマーを、約１０〜約９０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で１４日間にわたり経口的に投与した。試験条件は飲用のパターンを評価するための取り組みを反映した（例えば単回または多回の結果）。
【００９７】
動物：
オス成体の選択的に交配したアルコール嗜好（Ｐ）ラットを使用した。選択的に交配しアルコール嗜好（Ｐ）ラットを特徴づけ、そして自発的なアルコール摂取に及ぼす種々の化合物の効果を実験するために広く使用した（Ｒｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９０，１９９１，１９９２ａ，１９９２ｂ，１９９９，２０００，２００２；２００３；Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８８；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，１９９９；Ｌｉ  ａｎｄ  ＭｃＢｒｉｄｅ，１９９５）。
【００９８】
ラットはワイヤーメッシュのケージに、２２＋１℃の一定室温および１２：１２の明暗サイクル（８：００〜２０：００、暗い）で個別に収容した。動物にはＡｇｗａｙ  Ｐｒｏｌａｂ  ラット／マウス／ハムスター３０００フォーミュラおよび水を自由に与えた。
【００９９】
プロトコール：
ベースラインのアルコール摂取の確立：アルコール摂取は標準的な２−ボトル選択法を使用して決定した（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８８；ＭｃＢｒｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９０；Ｒｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９０，１９９１，１９９３，１９９５、１９９７、Ｒｅｚｖａｎｉ  ａｎｄ  Ｇｒａｄｙ，１９９４を参照にされたい）。
【０１００】
動物は最初に、目盛りを付けたＲｉｃｈｅｒ試験管中の水を１日間、自由に飲ませた。１日目の後は、連続して３日間、動物は１０（容量／容量）％のエタノール溶液のみ飲ませた。この期間に、動物をＲｉｃｈｅｒ試験管から飲むこと、そしてアルコールの味および薬理学的効果に慣らした。その後、動物は水および１０％アルコール溶液の両方に少なくとも連続して３週間、そして実験期間を通して自由に取らせた。ラットは食料も自由に取らせた。水およびアルコールの摂取は、処置後６および２４時間に記録し、食料の摂取は２４時間目に測定した。動物の体重は毎日測定した。
【０１０１】
フェイズＩ．急性投与：
アルコール、食料および水の摂取に関する安定なベースラインの確立後、ラットは毎日、（胃管栄養チューブを介して）同じ時間に賦形剤または化合物の３種の用量（１０、３０および９０ｍｇ／ｋｇ）の１つを、無作為な処置順序で毎日投与された。処置投与間の間隔は、少なくとも３日であった。アルコールおよび水の摂取は、処置投与から６および２４時間後に記録し、そして食料摂取は２４時間目に記録した。群あたり全部で８〜１０匹の動物を使用した。すべての動物は急性投与実験期を完了した。
【０１０２】
フェイズＩＩ．慢性投与：
アルコール摂取に対する試験化合物の慢性投与効果、および試験化合物の抗渇望効果に対する耐性は、賦形剤または試験化合物のいずれかを使用して１日１回（胃管栄養チューブを介して）処置したナイーブなラットで試験した。慢性投与試験フェイズの結果に基づき、急性投与に効果的用量として４５ｍｇ／Ｋｇの試験化合物の用量を選択した。次いで最も効果的な用量を慢性投与フェイズについて使用し、そして連続して１４日間投与した。アルコールおよび水の摂取は、各処置投与から６および２４時間後に記録し、そして食料摂取は２４時間目に記録した。
【０１０３】
データの統計的分析：
結果は平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として提示した。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）は、消費したアルコールの容量（ｍＬで）に１０％および０．７８９３（エタノール密度を表す因子）／ｋｇ体重を掛けることにより算出した。パーセントとして表すアルコール嗜好は以下のように算出した（消費したアルコール容量（ｍＬ）／全液体摂取量（ｍＬ））×１００（Ｒｅｚｖａｎｉ  ａｎｄ  Ｇｒａｄｙ，１９９４；Ｒｅｚｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７に記載されているように）。処置と対照群との間の統計的差異は、多比較のためのＡＮＯＶＡおよびターキーのスチューデントｔ検定を使用することにより決定した。
【０１０４】
結果
表１は、急性エタノールに及ぼす試験化合物の効果および水摂取を表す処置群のデータを提供する。約４５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、試験化合物はエタノール摂取に及ぼす試験化合物の効果に関する耐性を発生することなくアルコール摂取に有意な効果を有した。
【０１０５】
【表１】
2009502914.tif 000011
【０１０６】
上記実施例に関する引用文献
１．    Ｃｏｗｅｎ  Ｍ．Ｓ．，Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．，Ｊａｒｒｅｔｔ  Ｂ．，ａｎｄ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ａ．Ｊ．節制後の原発性肺高血圧症ラットのエタノール摂取：ナルトレキソンの効果およびｕ−アップロード受容体密度における変化（Ｅｔｈａｎｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆａｗｎ−Ｈｏｏｄｅｄ  ｒａｔｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｕ−ｕｐｌｏａｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｅｎｓｉｔｙ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ：Ｃｌｉｎｔ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２３：１００８−１０１４，１９９９．
２．    Ｆａｒｅ  Ｃ．Ｋ．，Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．，Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  Ｓ．アルコール依存症における併用薬物療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ．）。ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ  ５：７０−７６，２０００．
３．    Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂ．Ａ．，Ａｉｔ−ｄａｏｕｄ  Ｎ．，Ｂｏｗｄｅｎ  Ｃ．Ｌ．，ＤｉＣｌｅｍｅｎｔｅ，Ｒｏｃｈｅ  Ｊ．Ｄ．，Ｌａｗｓｏｎ  Ｋ．アルコール依存の処置のための経口トピラメート：無作為化制御試験（Ｏｒａｌ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３６１：１６７７−１６８５，２００３．
４．    Ｌｉ  Ｔ．Ｋ．，ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｗ．Ｊ．アルコール依存症の薬理遺伝学モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．）。Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．３：１８２−１８５，１９９５．
５．    ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｗ．Ｊ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｊ．Ｍ，Ｌｕｍｅｎｇ  Ｌ．ａｎｄ  Ｌｉ  Ｔ．Ｋ．選択的に交配したラットのアルコール飲酒におけるセロトニン、ドーパミンおよびＧＡＢＡの関与（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ＧＡＢＡ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｒｅｄ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ  ７：１９９−２０５，１９９０．
６．    Ｍｕｒｐｈｙ  Ｊ．Ｍ．，ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｗ．Ｊ．Ｌｕｍｅｎｇ  Ｌ．ａｎｄ  Ｌｉ  Ｔ．Ｋ．アルコール嗜好Ｐラットのエタノール摂取に及ぼすセロトニンおよびドーパミンの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．１２：３０６，１９８８．
７．    Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ．Ｈ．Ｋａｍｐｏｖ−Ｐｏｌｅｖｏｙ  Ａ．Ｂ．Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．Ｂｒａｕｎ  Ｃ．Ｂａｒｔｕｓ  Ｒ．Ｔ．ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ  ＦＴ．Ｐラットにおける慢性的ナロキソン処置によるアルコール摂取の抑制：耐性の発生およびアヘン受容体結合の評価（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐ  ｒａｔｓ：ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ：Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２３：１７６１−１７７１，１９９９．
８．    Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ，Ｄ．Ｈ．，Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ｄ．Ｓ．鬱およびエタノール嗜好の遺伝的動物モデルは、鬱およびアルコール依存症におけるコリン作用性およびセロトニン作用性の関与を提供する（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．）。Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ  ３１：９１９−９３６，１９９２．
９．    Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ，Ｈ，Ｋｅｕｎｇ  Ｗ．Ｍ．，Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．，Ｍａｓｓｉ  Ｍ．，Ｌｅｅ  Ｄ．Ｙ．アルコール依存症のためのハーブ治療薬：見込みと可能性がある誘惑（Ｈｅｒｂａｌ  ｒｅｍｅｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｐｒｏｍｉｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｐｉｔｆａｌｌｓ．）。Ａｌｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２７：１７７−１８５，２００３．
１０．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｄ．Ｈ．Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓ．Ｊａｎｏｗｓｋｙ．原発性肺高血圧症ラットにおける遺伝的セロトニン欠乏およびアルコール嗜好（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｗｎ  ｈｏｏｄｅｄ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，２５：５７３−５７５，１９９０．
１１．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｄ．Ｈ．Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓ．Ｊａｎｏｗｓｋｙ．アルコール嗜好の原発性肺高血圧症ラットにおけるエタノール摂取の薬剤が誘発する減少（Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆａｗｎ−Ｈｏｏｄｅｄ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，Ｓｕｐｐｌ．１：４３３−４３７，１９９１．
１２．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｇａｒｂｕｔｔ，Ｊ．Ｃ．，Ｓｈｉｍｏｄａ，Ｋ．，Ｇａｒｇｅｓ，Ｐ．Ｌ．，Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ｄ．Ｓ．，Ｍａｓｏｎ，Ｇ．Ａ．新規ＴＲＨ類似体ＴＡ−０９１０によるアルコール嗜好ラットにおけるアルコール嗜好の弱化（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＴＲＨ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ＴＡ−０９１０．）。Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ  １６：３２６−３３０，１９９２ａ．
１３．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｇａｒｇｅｓ，Ｐ．Ｌ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｇｏｒｄｏｎ．２種のアルコール飲酒ラットにおけるＭＤＭＡによるアルコール消費の弱化（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ＭＤＭＡ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｒａｔｓ．）。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ４３：１０３−１０７，１９９２ｂ．
１４．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｇｒａｄｙ，Ｄ．Ｒ．ａｎｄ  Ｏｌｇｉｅｒｄ  Ｐｕｃｉｌｏｗｓｋｉ．Ｃａ２＋チャンネルアンタゴニストであるニモジピンは、アルコール飲酒ラットにおけるアルコール嗜好を弱める（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ，ａ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ．）。Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２：１４３−１５１，１９９３．
１５．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．ａｎｄ  Ｇｒａｄｙ，Ｄ．Ｒ．セロトニン機能不全の原発性肺高血圧症ラットにおけるフェンフルラミンによるアルコール摂取の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ  ｉｎ  Ｆａｗｎ−Ｈｏｏｄｅｄ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．）。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ４８：１０５−１１０，１９９４．
１６．  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｐｅｅｋ，Ａ．Ｅ．，Ｇｒａｄｙ，Ｄ．Ｒ．ａｎｄ  Ｏ．Ｐｕｃｉｌｏｗｓｋｉ．２種のアルコール嗜好ラットにおいて、一酸化窒素（ＮＯ）合成の阻害がアルコール消費を弱めた（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ．）。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５０：２６５−２７０，１９９５．
１７．  Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．，Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ．Ｈ．，Ｙｉｎｇ  Ｙ．ａｎｄ  Ｃｌａｒｋ  Ｊｒ．Ｅ．２種のアルコール嗜好ラットにおけるセイヨウオトギリソウ（セント  ジョーンズ  ワース）の抽出物によるアルコール摂取の弱化（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ）ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  ．Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ３４：６９９−７０５，１９９９．
１８．  Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ．Ｈ．，Ｍａｓｏｎ  Ｇ．Ａ．，Ｊａｎｏｗｓｋｙ  Ｄ．Ｓ．，Ｈａｍｅｄｉ  Ｍ．，Ｃｌａｒｋ  Ｊｒ．ａｎｄ  Ｙｉｎｇ  Ｙ．併用薬理療法：ナルトレキソン、フルオキセチンおよびＴＲＨ類似体は、３種のアルコール嗜好ラットにおけるアルコール摂取を減少する（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ａｎｄ  ａ  ＴＲＨ  ａｎａｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｒｅｅ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ．）。Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：３５：７６−８３，２０００．
１９．  Ｒｅｚｖａｎｉ  Ａ．Ｈ．，Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ  Ｄ．Ｈ．，Ｐｅｒｆｕｍｉ  Ｍ，Ｍａｓｓｉ  Ｍ．アルコール依存の処置における植物誘導体（Ｐｌａｎｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．７５：５９３−６０６，２００３．
【０１０７】
引用文献
本明細書に引用したすべての参考文献は、各個別の公開公報もしくは特許もしくは特許出願が具体的および個別にその全部をすべての目的において参考文献として編入されるように、それらの全部およびすべての目的に関して編入する。本明細書の参考文献の考察は、それら著者によりなされた主張を単にまとめることを意図するものであり、いかなる参考文献も従来技術を構成すると認められない。出願人は引用した文献の正確さおよび適切さに対し挑戦する権利を持つ。
【０１０８】
本発明は、本発明の個々の観点の一つの具体的説明であることを意図する本出願に記載する特定の態様に限定されることはない。当業者には明かであるように、本発明の多くの修飾および変更は、その精神および範囲から逸脱することなく作成できる。本明細書に列挙するものに加えて、本発明の範囲内の機能的に等価の方法は、前記記載から当業者には明白である。そのような修飾および変更は、添付する特許請求の範囲にあることを意図している。本発明はそのような特許請求の範囲が権利を与える等価の完全な範囲と一緒に、添付する特許請求の範囲にのみ限定される。
【国際調査報告】
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