(57)【要約】  本発明は、新規チオフェン化合物、かかる化合物の蛋白質キナーゼＢ活性阻害剤としての使用および癌および関節炎の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009521504.tif 000395
［式中：
Ｖは、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ７は、水素、−ＣＯ２Ｒ２０およびＣ１−３アルキルから選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ５、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＮおよび−ＣＯＲ８から選択され、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化２】
2009521504.tif 000396
（式中：
Ｒ１およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノおよび−ＯＲ３０から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＦ−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルおよび置換Ｃ１−３アルキルから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいはＲ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−、置換−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−基はオキソにより置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、水素、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２６Ｒ２７およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここに、ｑは０〜４であり、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）
で示される置換基であり；
ここに、Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルから選択さる：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０であり；Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３個までがＮである］
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2009521504.tif 000397
［式中：
ＺはＣＲ７であり、ここに、Ｒ７は、水素および−ＣＯ２Ｒ２０から選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ５、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＮおよび−ＣＯＲ８から選択され、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化４】
2009521504.tif 000398
（式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノおよび−ＯＲ６から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＦ−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルおよび置換Ｃ１−３アルキルから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいは、Ｒ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−、置換−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−器は、オキソにより置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、水素、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２６Ｒ２７およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここに、ｑは０〜４であり、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）
で示される置換基であり、
ここに、Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルから選択される：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３個まではＮである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項３記載の式（Ｉａ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
ＺがＣＲ７であり、ここにＲ７は、水素および−ＣＯ２Ｒ２０から選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹが、ＣＲ５およびＣＲ１０からなる群から選択され、ここに、Ｒ５は水素であり、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化５】
2009521504.tif 000399
（式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−および−ＣＯＮＲ６−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいはＲ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−基は置換されていてもよい）
で示される置換基であり、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択される：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０である、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
請求項５記載の式（Ｉａ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミド；
２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］プロパンアミド；
４−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝チロシンアミド；
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（３−ピリジニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−エテニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド；
（２−アミノ−１−フェニルエチル）｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］メチル｝アミン；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
（３−アミノ−２−フェニルプロピル）［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アミン；
３−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フランカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルブタンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（４−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルバメート；
４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［（３−アミノプロピル）オキシ］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；および
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項７記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と一緒にすることを含む方法。
【請求項１１】
治療または軽減を必要とする哺乳動物における癌および関節炎から選択される疾患または症状を治療するまたはその重度を軽減する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物がヒトである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療または軽減を必要とする哺乳動物における癌および関節炎から選択される疾患または症状を治療するまたはその重度を軽減する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項３記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物がヒトである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
脳腫瘍（神経膠腫）、グリア芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
脳腫瘍（神経膠腫）、グリア芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
癌および関節炎から選択される疾患または症状を治療するまたはその重度を軽減するために用いられる医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
阻害を必要とする哺乳動物における、Ａｋｔ活性の阻害方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物がヒトである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物における癌の治療方法であって、治療的に有効な量の
ａ）請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ；および
ｂ）少なくとも１つの抗腫瘍剤、
を投与することを含む方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が、本質的に、抗微小管剤、白金配位複合体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびｈホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される抗微小管剤である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの抗腫瘍剤がジテルペノイドである、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの抗腫瘍剤がビンカアルカロイドである、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が白金配位複合体である、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が、パクリタキセル、カルボプラチンまたは酒石酸ビノレルビンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの抗腫瘍剤がパクリタキセルである、請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの抗腫瘍剤がカルボプラチンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が酒石酸ビノレルビンである、請求項２０記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの抗腫瘍剤がシグナル伝達経路阻害剤である、請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
シグナル伝達経路阻害剤が、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、およびｃ−ｆｍｓからなる群から選択される成長因子受容体キナーゼの阻害剤である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
シグナル伝達経路阻害剤が、ｒａｆｋ、ａｋｔ、およびＰＫＣ−ｚｅｔａから選択されるセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
シグナル伝達経路阻害剤が、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択されるセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
シグナル伝達経路阻害剤がｃ−ｓｒｃの阻害剤である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
シグナル伝達経路阻害剤が、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
シグナル伝達経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が細胞周期シグナリング阻害剤である、請求項１９記載の方法。
【請求項３８】
細胞周期シグナリング阻害剤が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
治療において用いるための請求項１９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４０】
癌の治療に有用な医薬の製造における請求項１９に記載の医薬組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオフェン化合物、係る化合物のプロテインキナーゼＢ（以下、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＢまたはＡｋｔという）活性の阻害剤として、ならびに癌および関節炎の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、１以上のセリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢとしても知られる）の１以上のイソ型の活性の阻害剤であるチオフェン含有化合物に関する。本発明は、また、かかる化合物を含む医薬組成物、および癌および関節炎の治療において本化合物を用いる方法に関する（Ｌｉｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３：３１７−２２（２００３））。
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生および変性ニューロン疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因において重要な役割を果たす。近年の研究は、プログラムされた細胞死の調節または実行に関与する種々のプロ−および抗−アポトーシス遺伝子産物の同定に至った。抗−アポトーシス遺伝子、例えば、Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激によって誘導されるアポトーシス細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えば、ＢａｘまたはＢａｄの発現は、プログラムされた細胞死をもたらす（Ａｄａｍｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９等を包含するカスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって媒介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要なようである（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：１５９５−１６０６（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ，８８：４３５−４３７（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：５４４−５４８（１９９７）Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、神経生長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様生長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することによる種々の条件下での細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  １９９７）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生を誘導し、次いで、それは、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、その活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ，８１：７２７−７３６（１９９５）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５３４（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０：２６２−２６７（１９９８），Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤またはドミナント・ネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を破壊する。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはウォートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ））は、上流のキナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を阻害した。さらに、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入は、細胞が通常はアポトーシス細胞死を受ける条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７，Ｄｕｄｅｋら、１９９７）。
【０００４】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が有意数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２））および膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６））において過剰発現することを示した。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌および前立腺癌細胞系統において過剰発現することが見出された（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９））。Ａｋｔ−２が卵巣癌腫の１２％で過剰発現すること、およびＡｋｔの増幅が未分化腫瘍の５０％において特に頻繁であることが明らかにされ、また、Ａｋｔが腫瘍攻撃に関連しうることが示唆された（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０−２８５，１９９５）。Ａｋｔ１キナーゼ活性の増加は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告された（Ｓｕｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９：４３１−７（２００１））。
【０００５】
腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼ）は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負のレギュレーターである（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１９４３−１９４７（１９９７），Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ  ９５：２９−３９（１９９８），Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖細胞系統変異は、コーデン（Ｃｏｗｄｅｎ）病などのヒトの癌症候群の原因となる（Ｌｉａｗら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６：６４−６７（１９９７））。ＰＴＥＮは、ヒトの腫瘍の大きな割合において欠失しており、機能的ＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞系統は、高レベルの活性化Ａｋｔを示す（Ｌｉら、上掲、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：３６６０−３６６３（１９９７）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：４７３６−４７３８（１９９７））。
【０００６】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たすことを明らかにする。
セカンドメッセンジャーによって調節されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３つのメンバーが同定され、各々、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγと称された。該イソ型は、特に、触媒ドメインをコードしている領域において相同である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に対する応答において起こるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、それにより、セカンドメッセンジャーホスファチジル−イノシトール３，４，５−トリホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェートを生じ、それらは、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインに結合することが分かった。Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドによって膜に対して該酵素が補充され、ここで、上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化が起こることを提唱する（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：５３４（１９９７）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：６７３−６７４（１９９８））。
【０００７】
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループにおけるＴｈｒ３Ｏ８およびカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３において起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：６５４１−６５５１（１９９６）およびＲ．Ｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３０４９１−３０４９７（１９９７））。同等の調節リン酸化部位は、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγにおいて起こる。Ａｋｔ／ＰＫＢを活性化ループ部位でリン酸化する上流キナーゼがクローン化され、３’―ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名された。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢだけでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清およびグルココルチコイド−調節性キナーゼ（ＳＧＫ）、およびプロテインキナーゼＣもリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化している上流キナーゼはまだ同定されていないが、近年の報告では、インテグリン−結合型キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、または自己リン酸化のための役割が示唆される。
【０００８】
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＰＩ３ＫをＬＹ２９４００２およびウォートマニン等の阻害剤で阻害することによって達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害は、３つのＡｋｔイソ酵素の全てだけでなく、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する他のＰＨドメイン含有シグナル伝達分子、例えば、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーにも無差別に影響を及ぼす可能性がある。さらに、ＡｋｔがＰＩ３Ｋに無関係の成長シグナルによって活性化できることが開示された。
【０００９】
別法では、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を遮断することによって阻害することができる。化合物ＵＣＮ−０１は、報告されたＰＤＫ１の阻害剤である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７５（２）：２５５（２００３））。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば、不定型ＰＫＣイソ形、ＳＧＫおよびＳ６キナーゼの阻害をもたらすであろう（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：４３９−４４８（２０００））。
【００１０】
Ａｋｔの小型分子阻害剤は、腫瘍の治療、特に、活性化されたＡｋｔを伴う腫瘍（例えば、ＰＴＥＮ  ｎｕｌｌ腫瘍およびｒａｓ変異を有する腫瘍）の治療において有用である。ＰＴＥＮは、Ａｋｔの重要な負のレギュレーターであり、その機能は、乳癌および前立腺癌腫、神経膠芽腫、ならびにＢａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群（Ｍａｅｈａｍａ，Ｔ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７０：２４７（２００１））、コーデン病（Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｒ．；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、２２２（Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｇｅｎｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １）：１４７（２００３））およびＬｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病（Ｂａｃｋｍａｎ，Ｓ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１２（５）：５１６（２００２））を包含するいくつかの癌症候群を包含する多くの癌において喪失している。Ａｋｔ３は、エストロゲン受容体欠失乳癌およびアンドロゲン独立性前立腺癌系統においてアップレギュレートされ、Ａｋｔ２は、膵臓および卵巣癌腫において過剰発現している。Ａｋｔ１は、胃癌において増幅し（Ｓｔａａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：５０３４−７（１９８７））、乳癌においてアップレギュレートされる（Ｓｔａｌら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：Ｒ３７−Ｒ４４（２００３））。したがって、小型分子Ａｋｔ阻害剤は、これらの型の癌ならびに他の型の癌の治療に有用であることが予想される。Ａｋｔ阻害剤は、また、さらなる化学療法剤と組み合わせて有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害剤である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、医薬担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、かかるＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害剤を投与することを特徴とする癌の治療のための方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、かかるＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害剤を投与することを特徴とする関節炎を治療するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009521504.tif 000002
［式中：
Ｖは、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ７は、水素、−ＣＯ２Ｒ２０およびＣ１−３アルキルから選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ５、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＮおよび−ＣＯＲ８から選択され、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化２】
2009521504.tif 000003
（式中：
Ｒ１およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノおよび−ＯＲ３０から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＦ−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルおよび置換Ｃ１−３アルキルから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいはＲ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−、置換−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−基はオキソにより置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、水素、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２６Ｒ２７およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここに、ｑは０〜４であり、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）
で示される置換基であり；
ここに、Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルから選択さる：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０であり；Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３個までがＮである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩，水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を必要とする対象に投与することを特徴とする、癌の治療方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を必要とする対象に投与することを特徴とする、関節炎の治療方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物がＡｋｔ／ＰＫＢの阻害剤として活性であるという知見に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の調製において有用な新規な製法および新規中間体が提供される。
【００１５】
本発明には、医薬担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成物が包含される。
また、本発明には、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物とさらなる活性成分を同時投与する方法も包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する。特に、本明細書に開示される化合物は、３種のＡｋｔ／ＰＫＢ異性体の各々を阻害する。
【００１７】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2009521504.tif 000004
［式中：
ＺはＣＲ７であり、ここに、Ｒ７は、水素および−ＣＯ２Ｒ２０から選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ５、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、ここに、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＮおよび−ＣＯＲ８から選択され、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化４】
2009521504.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノおよび−ＯＲ６から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＦ−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルおよび置換Ｃ１−３アルキルから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいは、Ｒ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−、置換−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−器は、オキソにより置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、水素、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２６Ｒ２７およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここに、ｑは０〜４であり、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）
で示される置換基であり、
ここに、Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルから選択される：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３個まではＮである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００１８】
本発明の化合物は：
ＺがＣＲ７であり、ここにＲ７は、水素および−ＣＯ２Ｒ２０から選択され、ここに、Ｒ２０は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｗ、ＸおよびＹが、ＣＲ５およびＣＲ１０からなる群から選択され、ここに、Ｒ５は水素であり、Ｒ１０は、式（Ｘ）：
【化５】
2009521504.tif 000006
（式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ６ＣＯ−および−ＣＯＮＲ６−から選択され、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、置換−（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択され、ここに、ｍは０〜４であり、
Ｒ２５は水素であるか、あるいはＲ２５は、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ３またはＲ４は、Ｒ２５と一緒になって、４〜７員の炭素環を形成し、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐアリール（ＣＨ２）ｐ−および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここに、ｐは０〜４であり、ｎは０〜４であり、ｎが０以外である場合、−（ＣＨ２）ｎ−基は置換されていてもよい）
で示される置換基であり、
ここに、Ｒ６は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択される：
ただし、Ｗ、ＸおよびＹの１つはＣＲ１０である、
式（Ｉａ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００１９】
本発明に有用な新規化合物は：
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミド；
２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］プロパンアミド；
４−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝チロシンアミド；
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（３−ピリジニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−エテニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド；
（２−アミノ−１−フェニルエチル）｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］メチル｝アミン；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
（３−アミノ−２−フェニルプロピル）［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アミン；
３−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
４−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フランカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルブタンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（４−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルバメート；
４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド；
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［（３−アミノプロピル）オキシ］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；および
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド；
および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法にて使用される。
【００２１】
本明細書に記載のある種の化合物は、１個またはそれ以上のキラル原子を含有しうるか、あるいは別個に２つのエナンチオマーとして存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に豊富な混合物として存在しうる。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物は、式ＩまたはＩａで示される化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「アリール」なる用語およびその派生語は、特記しない限り、合計５〜１４個の環構成員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここに、少なくとも１つの環系は芳香族であり、系の個々の環は、３〜７員を含有し、例えば、フェニル、ナフタレン、と寺ヒドロナフタレンおよびビフェニルを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、単独、または「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアラルコキシ」、または「ヘテロアリールオキシアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「ヘテロアリール」なる用語およびその派生語は、特記しない限り、合計５〜１４個の環構成員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここに、少なくとも１つの環系は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、系の個々の環は３〜７員を含有し、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インドール３−イル、ジヒドロインドール、インデン、ジヒドロインデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「置換」なる語は、特記しない限り、対象の化合物部分が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル（ここに、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択される、１〜５個の置換基、適当には１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる語は、−Ｏアルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味し、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる語は、特記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和環状または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、シクロペンチルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる語は、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族、不飽和または飽和、環状または多環式環を意味する：ただし、炭素原子の数が１である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が３である場合、非芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、非芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例としては、ピペリジル、ピペリジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジニル、ピラン、テトラヒドロピランおよびモルホリンが挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、本明細書で用いられる場合、「ヘテロ原子」は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる語は、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」等の語により定義されるアルキル鎖を含むすべての炭素鎖における「アルキル」およびその派生語は、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特記しない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含むだろう。本明細書で用いられる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「治療」なる語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「有効量」なる語およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医によって、探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語およびその派生語は、かかる量を服用していない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増加するのに有効な量をその範囲に包含する。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法にて用いられる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨに関してはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチル等、−ＯＨに関してはアセテート、マレアート等が挙げられ、これらのエステルは、溶解度または加水分解特性を修飾するため、持続性放出またはプロドラッグ処方として用いるために当該分野で公知である。
【００３８】
式ＩおよびＩａで示される新規化合物は、下記スキーム１〜６に示されるように、または類似の方法により調製される（ここに、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｌ１およびＲ’置換基は、それぞれ、式ＩおよびＩａについて上記したものと同意義である：ただし、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｌ１およびＲ’置換基は、スキーム１〜６の方法を不可能にする置換基は含まれない）。すべての出発物質は市販されているか、市販の出発物質から当業者により容易に調製することができる。
【００３９】
一般スキーム
【化６】
2009521504.tif 000007
【００４０】
試薬：（ａ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ｔ−ＢｕＯＨ、８５℃；（ｂ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＨＣｌ／ジオキサン；（ｄ）ＰｙＢｒｏｐ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｅ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｆ）ＨＣｌ／ジオキサン
【００４１】
市販のカルボン酸（Ｉ−１）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１５９４−１６０５に記載の方法を用いて、ワンポットで、対応する保護アミンに変換した。ブロマイド（ＩＩ−２）を、アリールボロン酸エステル［１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］とカップリングした。典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いる、スズキカップリングを行う。（Ｉ−３）のＢｏｃ保護基を、プロトン酸、例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを、極性溶媒、例えばメタノール中で用いて除去する。第１級または第２級アミンをカルボン酸、例えば３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸と、種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等を用いてカップリングし、例えばアミド（Ｉ−４）を得る。アミドカップリング反応は、一般的には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行う。（Ｉ−４）のアリールスルホニル基を水性ＮａＯＨで除去し、ついで、ＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、（Ｉ−５）を得る。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばＧｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。
【００４２】
【化７】
2009521504.tif 000008
【００４３】
試薬：（ａ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｂ）Ｈ２（１ａｔｍ）、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＲＴ；（ｃ）ＰｙＢｒｏｐ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｄ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン
【００４４】
市販のブロマイド（ＩＩ−１）を、アリールボロン酸エステル［１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］とカップリングして、（ＩＩ−２）を得る。典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いる、スズキカップリングを行う。（ＩＩ−２）のニトロ基の還元を、Ｐｄ／Ｃ触媒を、極性溶媒、例えばＭｅＯＨ中、水素雰囲気下で用いて行う。第１級アミンのカルボン酸、例えば３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸とのカップリングを、種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等を用いて行い、例えばアミド（ＩＩ−４）を得る。アミドカップリング反応は、一般的に、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行う。（ＩＩ−４）のアリールスルホニル基を水性ＮａＯＨで除去し、ついで、ＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、（ＩＩ−５）を得る。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばGreene「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。
【００４５】
【化８】
2009521504.tif 000009
【００４６】
試薬：（ａ）フタルイミド、ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；（ｂ）ＣＨ３ＮＨ２／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；（ｃ）ＩＩＩ−３、ＰｙＢｒｏｐ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｄ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｅ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｆ）ＨＣｌ／ジオキサン
【００４７】
アミノアルコール（ＩＩＩ−１）を、ミツノブ条件下で反応させて、別個の保護ジアミン（ＩＩＩ−２）を得た。ミツノブ反応は当業者には公知の方法である。かかる変換方法および反応条件は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１−２８に記載されている。（ＩＩＩ−２）のフタルイミド基の選択的脱保護を、求核性アミン、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを用いて、極性溶媒、例えばメタノール中で行い、アミン（ＩＩＩ−３）を得る。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばＧｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。カルボン酸（ＩＩＩ−４）をアミン（ＩＩＩ−３）と反応させて、アミド（ＩＩＩ−５）を形成する。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。一般的に、アミドカップリング反応は、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行う。ジブロマイド（ＩＩＩ−５）を、位置選択的に、アリールボロネート、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと、スズキカップリング法を用いてカップリングした。典型的には、スズキカップリングは、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム介在カップリング法は、標準的な資料、例えばＳｃｈｌｏｓｓｅｒ 「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓにより発行）に記載されている。（ＩＩＩ−６）のアリールスルホニル基を水性ＮａＯＨで除去し、ついで、ＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、（ＩＩＩ−７）を得た。
【００４８】
【化９】
2009521504.tif 000010
【００４９】
試薬：（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ピリジン、ＮＨ４ＨＣＯ３、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸；（ｂ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＩＶ−２，１，２−ジアミノエタン、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃；（ｄ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン
【００５０】
カルボン酸（ＩＶ−１）を、Ｐｏｚｄｎｅｖ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６（３９），７１１５−７１１８）の方法に従って、ワンポットで、対応する第１級アミド（ＩＶ−２）に変換した。ジブロマイド（ＩＶ−３）を、位置選択的に、アリールボロネート、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと、スズキカップリング法を用いてカップリングした。典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いる、スズキカップリングを行う。パラジウム介在カップリング法は、標準的な資料、例えばＳｃｈｌｏｓｓｅｒ 「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓにより発行）に記載されている。ブロマイド（ＩＶ−４）を、アミド（ＩＶ−２）と、Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７４２１−７４２８）に記載の方法によりカップリングした。（ＩＶ−５）のアリールスルホニル基を水性ＮａＯＨで除去し、ついで、ＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、（ＩＶ−６）を得る。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばＧｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。
【００５１】
【化１０】
2009521504.tif 000011
【００５２】
試薬：（ａ）フタルイミド、ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；（ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＲＴ；（ｃ）ＩＩＩ−４、ＰｙＢｒｏｐ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｄ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｅ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；（ｆ）ＮＨ２ＮＨ２、ＭｅＯＨ、５０℃
【００５３】
アミノアルコール（Ｖ−１）を、ミツノブ条件下で反応させて、別個の保護ジアミン（Ｖ−２）を得た。ミツノブ反応は当業者には公知の方法である。かかる変換方法および反応条件は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１−２８に記載されている。選択的Ｂｏｃ脱保護を、有機溶媒中の無水ＨＣｌにより行った。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばＧｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。カルボン酸（ＩＩＩ−４）をアミン（Ｖ−３）と反応させて、アミド（Ｖ−４）を形成する。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。一般的に、アミドカップリング反応は、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行う。ジブロマイド（Ｖ−４）を、位置選択的に、アリールボロネート、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと、スズキカップリング法を用いてカップリングした。典型的には、スズキカップリングは、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム介在カップリング法は、標準的な資料、例えばＳｃｈｌｏｓｓｅｒ 「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓにより発行）に記載されている。（Ｖ−５）のアリールスルホニル基を、室温で水性ＮａＯＨを用いて除去し、ついで、フタルイミド基を、求核性アミン、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを、極性溶媒、例えばメタノール中で用いて脱保護して、アミン（Ｖ−６）を得る。
【００５４】
【化１１】
2009521504.tif 000012
【００５５】
試薬：（ａ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ｔ−ＢｕＯＨ、８５℃；（ｂ）フラン−３−ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｃ）１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；（ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン；（ｅ）ＰｙＢｒｏｐ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｆ）６ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｇ）ＨＣｌ／ジオキサン
【００５６】
市販のカルボン酸（ＩＩ−４）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１５９４−１６０５に記載の方法を用いて、ワンポットで、対応する保護アミンに変換した。ブロマイド（ＶＩ−１）を、フラン−３−ボロン酸、ついで、アリールボロン酸エステル［１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］とカップリングした。典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エーテル溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いる、スズキカップリングを行う。（ＶＩ−３）のＢｏｃ保護基を、プロトン酸、例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを、極性溶媒、例えばメタノール中で用いて除去する。第１級または第２級アミンをカルボン酸、例えば３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸と、種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等を用いてカップリングし、例えばアミド（ＶＩ−４）を得る。アミドカップリング反応は、一般的には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行う。（ＶＩ−４）のアリールスルホニル基を水性ＮａＯＨで除去し、ついで、ＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、（ＶＩ−５）を得る。当業者は、多くの異なる保護基を利用することができ、下記する方法を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な資料、例えばＧｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより発行）に記載されている。
【００５７】
当業者は、上記スキームおよび／または当業者に知られた情報に従って、当該分野で公知の中間体および／または当該分伽で公知の中間体から容易に調製される中間体を用いて、残りの式Ｉで示される化合物を合成することができる。例えば、式Ｉ（Ｙ＝Ｃ−Ａｒ、Ｚ＝ＣＨまたはＮ）で示される化合物は、スキーム３に記載の方法で、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，５，７７１−７８０に記載の中間体を用いて調製することができる。同様に、式Ｉ（Ｗ＝Ｎ）で示される化合物は、スキーム３に記載の方法で、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，５２４７−５２５０に記載の中間体を用いて調製することができる。また、式Ｉ（Ｗ＝Ｎ、Ｚ＝Ｎ）で示される化合物は、スキーム３に記載の方法で、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８，７８４−７９０に記載の中間体を用いて調製することができる。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「同時投与」なる語およびその派生語は、本明細書中に記載されるＡＫＴ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を包含する癌の治療に有用であることが知られている、または関節炎の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分とを同時に投与すること、またはいずれかの方法で別々に連続的に投与することを意味する。本明細書中で使用される場合、「さらなる活性成分」なる語は、癌または関節炎の治療が必要な患者に投与した場合に有益な特性を示すことが知られている、または有益な特性を示すことが立証されたいずれかの化合物または治療剤を包含する。好ましくは、同時に投与しない場合、該化合物は互いに密接した時間間隔で投与される。さらに、該化合物が同じ投与形態で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。
【００５９】
典型的には、治療されている感受性腫瘍に対する活性を有するいずれかの抗新生物剤を本発明における癌の治療において同時投与してもよい。かかる薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、関与する薬物および癌の特徴に基づき、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを認識することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤は、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗物質、カムプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ脈管形成阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤を包含する。
【００６０】
本発明のＡＫＴ阻害化合物と組み合わせて使用される、または同時に投与されるさらなる活性成分（抗新生物剤）の例は、化学療法剤である。
抗微小管または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性な周期特異性薬剤である。抗微小管剤の例は、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドを包含する。
天然資源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作動する周期特異性抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チュービュリンサブユニットと結合することによって、該タンパク質を安定化すると考えられる。次いで、該タンパク質の分解は、有糸分裂が阻止されること、および続く細胞死によって阻害されるようである。ジテルペノイドの例は、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似物ドセタキセルを包含する。
【００６１】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイの木Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン産物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬＲ（登録商標）として市販されている。それは、テルペン類のタキサンファミリーの一員である。１９７１年に、Ｗａｎｉらによって初めて単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）、彼らは、その構造を化学的およびＸ線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性の一メカニズムは、チュービュリンに結合することのできるパクリタキセルの能力に関連し、それにより、癌細胞成長を阻害する（Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１））。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，タイトル”Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６”，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）ｐｐ２１９−２３５を参照のこと。
【００６２】
パクリタキセルは、米国において難治性の卵巣癌の治療（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）、および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）における臨床的使用が認可されている。それは、皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頚部癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療に対する可能性のある候補物質である。該化合物は、また、多嚢胞性腎臓病（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療に対する可能性も示す。パクリタキセルでの患者の処理は、閾値濃度（５０ｎＭ）（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）を越えて投与する期間に関連した骨髄抑制（多細胞系統，Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす。
【００６３】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル三水和物は、注射溶液ＴＡＸＯＴＥＲＥＲとして市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出された天然前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（上を参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少である。
【００６４】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ由来の周期特異性抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チュービュリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果として、結合型チュービュリン分子は、微小管中に重合することができない。有糸分裂は、中期に阻止されると考えられ、その後に細胞死がもたらされる。ビンカアルカロイドの例は、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを包含する。
【００６５】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射溶液ＶＥＬＢＡＮＲとして市販されている。それは、第一に、睾丸癌およびホジキン病を包含する種々のリンパ腫ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療において必要とされるが、種々の充実性腫瘍の二次治療としての可能性が示される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量規定副作用である。
【００６６】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，サルフェートは、注射溶液ＯＮＣＯＶＩＮＲとして市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療方針において使用が見出された。脱毛および神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎影響が起こる。
【００６７】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥＲ）として市販されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤、例えば、シスプラスチンと組み合わせて、種々の充実性腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００６８】
白金配位錯体は、非周期特異性抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化し、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、それにより、腫瘍に対し不利益な生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例は、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンを包含する。
【００６９】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射溶液ＰＬＡＴＩＮＯＬＲとして市販されている。シスプラチンは、主に、転移性睾丸および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に必要とされる。シスプラチンの一次用量規定副作用は、水和および利尿によって調節されうる腎臓毒性、および内耳神経毒性である。
【００７０】
カルボプラチン、白金ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮＲとして市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌腫の一次および二次治療において必要とされる。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量規定毒性である。
【００７１】
アルキル化剤は、非周期特異性抗癌剤であり、強い親電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性基を介してＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を崩壊し、それにより、細胞死に導く。アルキル化剤の例は、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル、カルムスチンなどのニトロソウレア、およびダカルバジンなどのトリアゼンを包含する。
【００７２】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮＲとして市販されている。シクロホスファミドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療において必要とされる。脱毛、吐き気、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７３】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮＲとして市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７４】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ球性白血病、およびリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、クロラムブシルの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７５】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７６】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、単一バイアルの凍結乾燥製品として、ＢｉＣＮＵＲとして市販されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫のための他の薬剤と組み合わせて、待機的治療に必要とされる。骨髄抑制の遅延は、カルムスチンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７７】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアル製品として、ＤＴＩＣ−ＤｏｍｅＲとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に必要とされ、ホジキン病の二次治療のための他の薬剤と組み合わせて使用される。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００７８】
抗生物質抗新生物剤は、周期特異性薬剤であり、ＤＮＡに結合または介在する。典型的には、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖分解をもたらし、それが核酸の通常の機能を崩壊し、その結果、細胞死に導く。抗生物質抗新生物剤の例は、限定するものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン、およびブレオマイシンを包含する。
【００７９】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮＲとして注射可能形態で市販されている。ダクチノマイシンは、Ｗｉｌｍ腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８０】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射可能形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥＲまたは注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥＲとして市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において軽減誘導のために必要とされる。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８１】
ドキソルビシン（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能形態として、ＲＵＢＥＸＲまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦＲとして市販されている。ドキソルビシンは、主として、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽急性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８２】
ブレノマイシン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥＲとして市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌腫、リンパ腫、および睾丸癌腫の待機的治療として必要とされる。肺および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンを包含する。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異性抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖崩壊を引き起こすことによって、細胞周期のＳおよびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。鎖崩壊が蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例は、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドを包含する。
【００８４】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤＲとして市販されており、一般に、ＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な用量規定副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少より重篤な傾向にある。
【００８５】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液として、ＶＵＭＯＮＲとして市販されており、一般に、ＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、子供の急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量規定副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘導することができる。
【００８６】
代謝拮抗抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異性抗新生物剤である。結果として、Ｓ期が進行せず、その結果、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例は、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンを包含する。
【００８７】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を導き、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果、典型的には、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量規定副作用である。他のフルオロピリミジン類似体は、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸を包含する。
【００８８】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−ＵＲとして市販されており、一般に、Ａｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによって、ＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジン類似体は、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）を包含する。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘導する。
【００８９】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬＲとして市販されている。メルカプトプリンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００９０】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤＲとして市販されている。チオグアニンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量規定副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が起こり、用量が制限されることがある。他のプリン類似体は、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンを包含する。
【００９１】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲＲとして市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を経る細胞の進行を阻害することによって、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的進行性の非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて用いられ、局所的進行性の膵臓癌の治療において単独で用いられる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規定副作用である。
【００９２】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害によって、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期影響を示す。メトトレキサートは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および胸部、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【００９３】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発下にある。カンプトテシン細胞毒活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例は、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態を包含する。
【００９４】
イリノテシンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲＲとして市販されている。
【００９５】
イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖崩壊の結果として、細胞毒性が起こると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療のために必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量規定副作用は、好中球減少を包含する骨髄抑制、および下痢を包含するＧＩ影響である。
【００９６】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮＲとして市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖崩壊の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量規定副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少である。
【００９７】
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する現在開発中の下記の式Ａ：
【化１２】
2009521504.tif 000013
で示されるカンプトテシン誘導体は、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）によって知られている。かかる化合物ならびに関連化合物は、製造法も含め、米国特許第６，０６３，９２３号、第５，３４２，９４７号、第５，５５９，２３５号、第５，４９１，２３７号および出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。
【００９８】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の成長および／または成長不足との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例は、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニソンおよびプレドニソロンなどのアドレノコルチコステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、および副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なエキセメスタン；プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、例えば、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデゥタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）；抗エストロゲン、例えば、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載のような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；および前立腺癌の治療のための性腺刺激ホルモン放出性ホルモン（ＧｎＲＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドを包含する。
【００９９】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変換を喚起する化学的過程を遮断または阻害する阻害剤である。本明細書中で使用される場合、該変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓオンコジーンの阻害剤を包含する。
【０１００】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして幅広く分類することができる。
【０１０１】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当または制御されない活性化、すなわち、異常型のキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示された。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長に関連している。結果として、かかるキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供することができた。成長因子受容体は、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴプロトオンコジーンを包含する。いくつかの成長受容体阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、”Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１０２】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼは、抗癌薬の標的または潜在的標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを包含する。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８  （５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１０３】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する種々の酵素またはアダプタータンパク質において結合しているＳＨ２またはＳＨ３ドメインを崩壊する薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において考察されている。
【０１０４】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含し、それは、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオータ、ゼータ）のブロッカーを包含するプロテインキナーゼＣファミリーメンバーのブロッカーを包含する。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを包含する。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１０５】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを包含するホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤は、また、本発明において有用でありうる。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５において考察されている。
【０１０６】
また、本発明は、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似物に関する。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。
【０１０７】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法を包含する。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより、抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９）１４２３（３）：１９−３０において考察されている。
【０１０８】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル変換阻害剤として作用しうる。該群のシグナル変換経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６参照）、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＲ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３参照）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４参照）がある。
【０１０９】
非受容体キナーゼ脈管形成阻害剤もまた、本発明において有用でありうる。脈管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル変換阻害剤に関して上記で考察されている（どちらの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は、脈管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されたので、一般に、脈管形成はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する抗−ＶＥＧＦ抗体、脈管形成を阻害するであろうインテグリン（アルファｖ、ベータ３）の小型分子阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが分かる（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥおよびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；  Ｙｅｎ  Ｌら、（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０１１０】
免疫治療方法において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用でありうる。免疫応答を生じるための多くの免疫学的方策がある。これらの方策は、一般に、腫瘍ワクチン化の領域にある。免疫学的アプローチの効力は、小型分子阻害剤を用いるシグナル伝達経路の組み合わせた阻害を通して大いに増強されうる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＪおよびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１において見出される。
【０１１１】
プロアポトーシス管理において用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組み合わせにおいて使用されうる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学耐性に関連する。研究により、表皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションすることが計画された方策、すなわち、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床上の利益を明らかにし、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験にある。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いるかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら、（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら、（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において考察されている。
【０１１２】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期の進行を調節する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤は、開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼの例およびその阻害剤が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１１３】
一の具体例において、本発明の癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、少なくとも１つの抗新生物剤、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ脈管形成阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される抗新生物剤との同時投与を包含する。
【０１１４】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＡＫＴ阻害剤として活性なので、それらは、癌および関節炎の治療において治療上有用性を示す。
【０１１５】
適当には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療またはかかる癌の重篤度を軽減する方法に関する。
【０１１６】
適当には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の治療またはかかる癌の重篤度を軽減する方法に関する。
【０１１７】
Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ １３６−４８０）の単離および精製
Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ  １３６−４８０）を発現している昆虫細胞を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．５）中にｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて溶解させた（５ｍＬ溶解バッファー／ｇ  細胞）。細胞破片を２８，０００ｘｇで３０分間遠心分離することによって除去した。上清を４．５ミクロンのフィルターで濾過し、次いで、予め溶解バッファーで平衡化したニッケル−キレートカラム上に負荷した。該カラムを５カラム容量（ＣＶ）の溶解バッファー、次いで、５ＣＶの２０％バッファーＢ（ここに、バッファーＢは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３００ｍＭ  イミダゾール、ｐＨ７．５である）で洗浄した。Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ  １３６−４８０）は、１０ＣＶにわたるバッファーＢの２０−１００％直線勾配で溶出された。Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（１３６−４８０）溶出フラクションをプールし、３倍量のバッファーＣ（ここに、バッファーＣは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５である）で希釈した。次いで、該試料を、バッファーＣで予め平衡化したＱ−セファロースＨＰカラム上のクロマトグラフィーに付した。該カラムを５ＣＶのバッファーＣで洗浄し、次いで、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄおよび５ＣＶの１００％Ｄ（ここに、バッファーＤは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５である）で段階溶出した。Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ  １３６−４８０）含有フラクションをプールし、１０−ｋＤａ分子量カットオフ濃縮器で濃縮した。Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ  １３６−４８０）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＤＴＴ（ｐＨ７．５）で予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ゲル濾過カラム上のクロマトグラフィーに付した。Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ１（ａａ  １３６−４８０）フラクションを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析法を用いて試験した。該タンパク質をプールし、濃縮し、−８０℃で冷凍した。
Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ２（ａａ  １３８−４８１）およびＨｉｓタグ付加ＡＫＴ３（ａａ  １３５−４７９）も同様に、単離および精製した。
【０１１８】
Ｈｉｓタグ付加ＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、ＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを利用する。ＡＫＴ１、２および３は、また、Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．から入手可能である。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号１（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基上へのＡＴＰ由来のガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出された。
アッセイは、３８４ウェルＵ底白色プレートで行った。１０ｎＭ活性化ＡＫＴ酵素を、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、８μＭペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１００％ＤＭＳＯ中における１μｌの試験化合物を含有するアッセイ容量２０μｌ中、室温で４０分間インキュベートした。５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンで被覆したＳＰＡビーズ）の添加によって、反応を停止した。プレートを密閉し、ビーズを一晩沈澱させ、次いで、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてカウントした。
用量応答データをデータ換算式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）
［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯについて得られた平均対照値であり、Ｃ２は、０．１Ｍ  ＥＤＴＡについて得られた平均対照値である］
で算出した％対照として、化合物濃度に対してプロットした。データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
［式中、Ｖｍａｘは、上位の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］
によって表される曲線にフィットさせる。
【０１１９】
全長ヒト（ＦＬ）ＡＫＴ１のクローニング
全長ヒトＡＫＴ１遺伝子を、ミリスチル化ＡＫＴ１−ＥＲを含有するプラスミド（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｔ．  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｕｎｄｅｒ  ＭＴＡからの贈呈品。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８  Ｖｏｌｕｍｅ  １８  ｐ．５６９９に記載）から、５’プライマー：配列番号２
５’  ＴＡＴＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣ  ３’
および３’プライマー：配列番号３
ＡＡＡＴＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧ  ３’
を用いてＰＣＲによって増幅した。５’プライマーはＢａｍＨＩ部位を、３’プライマーはＸｈｏＩ部位をクローニング目的で含んでいた。得られたＰＣＲ産物をｐｃＤＮＡ３中で、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩフラグメントとしてサブクローニングした。システイン２５をコードしている配列（ＴＧＣ）における変異を、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅＲ部位特異的変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いる部位特異的変異誘発によって、アルギニン２５をコードしている野生型ＡＫＴ１配列（ＣＧＣ）に変化させた。ＡＫＴ１変異誘発プライマー：配列番号４  
５’  ＡＣＣＴＧＧＣＧＧＣＣＡＣＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＣＣ
および選択プライマー：配列番号５
５’  ＣＴＣＧＡＧＣＡＴＧＣＡＡＣＴＡＧＡＧＧＧＣＣ（ｐｃＤＮＡ３のマルチプルクローニング部位におけるＸｂａＩ部位を破壊するために設計された）
を製造者の指示に従って用いた。発現／精製目的で、ＡＫＴ１をＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩフラグメントとして単離し、ｐＦａｓｔｂａｃＨＴｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の
ＢａｍＨＩ  ＸｈｏＩ部位中にクローニングした。
【０１２０】
ＦＬヒトＡＫＴ１の発現
発現は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣバキュロウイルス発現システム（カタログ番号１０３５９−０１６）を用いて行った。簡単に言うと、１）ｃＤＮＡをＦａｓｔＢａｃベクターからｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡ中へ移入させ、２）ｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡを単離し、Ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、３）ウイルスをＳｆ９細胞中で産生させ、４）Ｔ．  ｎｉ細胞を該ウイルスに感染させ、精製に付した。
【０１２１】
ＦＬヒトＡＫＴ１の精製
全長ＡＫＴ１の精製のために、１３０ｇのｓｆ９細胞（バッチ番号４１６４６Ｗ０２）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０ｍＭイミダゾールを含有する溶解バッファー（バッファーＡ，１Ｌ，ｐＨ７．５）中に再懸濁した。細胞溶解をＡｖｅｓｔｉｎ（１５Ｋ−２０Ｋ  ｐｓｉで２回）によって行った。細胞破片を１６Ｋ  ｒｐｍで１時間遠心分離することによって除去し、上清を４℃で一晩、１０ｍｌのニッケルセファロースＨＰビーズにバッチ結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合した物質をバッファーＢ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール、ｐＨ７．５）で溶出した。ＡＫＴ溶出フラクションをプールし、バッファーＣ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）を用いて３倍量に希釈した。該試料を濾過し、バッファーＣで予め平衡化した１０ｍＬのＱ−ＨＰカラム上で２ｍＬ／分にてクロマトグラフィーに付した。
Ｑ−ＨＰカラムを３カラム容量（ＣＶ）のバッファーＣで洗浄し、次いで、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄおよび５ＣＶの１００％Ｄ（ここに、バッファーＤは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５である）を用いて段階溶出した。５ｍＬフラクションを回収した。ＡＫＴ含有フラクションをプールし、５ｍｌに濃縮した。次いで、該タンパク質を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５で予め平衡化した１２０ｍｌのＳｕｐｅｒｄｅｘ７５サイジングカラムに負荷した。２．５ｍＬのフラクションを回収した。
ＡＫＴ１溶出フラクションをプールし、アリコート（１ｍｌ）に分け、−８０℃で保存した。質量分析およびＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を用いて、精製した全長ＡＫＴ１の純度および同定を確認した。
全長ＡＫＴ２および全長ＡＫＴ３を、同様に、クローン化し、発現させ、単離し、精製した。
【０１２２】
ＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物をＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について、基質リン酸化アッセイにおいて試験する。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを利用する。ＡＫＴ１，２および３は、Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．から市販されている。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号５（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基上へのＡＴＰ由来のガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出する。
アッセイは、３８４ウェルＵ底白色プレートで行う。１０ｎＭ活性化ＡＫＴ酵素を、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、８μＭペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１００％ＤＭＳＯ中における１μｌの試験化合物を含有するアッセイ容量２０μｌ中、室温で４０分間インキュベートする。５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンで被覆したＳＰＡビーズ）の添加によって、反応を停止する。プレートを密閉し、ビーズを一晩沈澱させ、次いで、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてカウントする。
用量応答データをデータ換算式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）
［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯについて得られた平均対照値であり、Ｃ２は、０．１Ｍ  ＥＤＴＡについて得られた平均対照値である］
で算出した％対照として、化合物濃度に対してプロットする。データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
［式中、Ｖｍａｘは、上位の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］
によって表される曲線にフィットさせる。
【０１２３】
本発明の化合物を、上記アッセイにて、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対する活性について試験する。
実施例５、７、４３、４９、５３、５８、７６、７８、１０４、１４４、１７４、１８４および１８５の化合物を、上記ＡＫＴ酵素アッセイにて試験し、各々、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対して０．５ｕＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０１２４】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて、ＡＫＴ阻害剤として有用である。
したがって、本発明は、有効な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、癌、関節炎、およびＡＫＴ阻害を必要とする他の状態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、また、その明らかとなったＡｋｔ阻害剤として作用する能力のために、上記の病態を治療する方法に提供される。該薬物は、必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するいずれかの都合のよい投与経路によって投与すればよい。
【０１２５】
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル、錠剤、または注射製剤などの都合のよい投与形態中に組み込まれる。固形または液体医薬担体が用いられる。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーライン、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれかの徐放性材料、例えば、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含する。固形担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁の形態である。
【０１２６】
医薬製剤は、材料を適宜、錠剤形態の場合、混合、造粒、および圧縮（必要に応じ）し、または混合、充填および溶解して所望の経口または非経口製品を得ることを含む製薬分野の化学者の従来の技術にしたがって製造される。
上記の医薬投与単位中における本発明の医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは、活性化合物量で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇから選択される、効力のある非毒性の量である。Ａｋｔ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは、１日に１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射、および点滴による連続的投与を包含する。ヒトへの投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。低投与量での経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者に安全かつ便利である場合用いることができる。
【０１２７】
投与されるべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定され、使用される特定のＡｋｔ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行度によって変化する。患者の年齢、体重、食事、および投与時間を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量の調整の必要をもたらす。
【０１２８】
ヒトを包含する哺乳動物におけるＡｋｔ阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、本発明の医薬上活性な化合物の有効なＡｋｔ阻害量を投与することを特徴とする。
本発明は、また、Ａｋｔ阻害剤として有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明は、また、治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、癌の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、関節炎の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含むＡｋｔ阻害剤として有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む癌の治療において有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む関節炎の治療において有用な医薬組成物を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的影響は予想されない。
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌または関節炎を治療することが知られている他の化合物、またはＡｋｔ阻害剤と組み合わせて使用すると有用であることが知られている化合物と同時投与することができる。
【０１３１】
さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきものであり、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３２】
実験詳細
実施例１〜１９１の化合物を、スキーム１〜６に従って、または類似の方法により容易に調製した。
【０１３３】
調製例１
【化１３】
2009521504.tif 000014
【０１３４】
１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ａ）３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１４】
2009521504.tif 000015
ＤＣＭ（２１１ｍＬ）中の３−ヨウド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２．４ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７４０，２４３０に従って調製した］、フェニルスルホニルクロライド（１１ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、６ＮのＮａＯＨ（２６ｍＬ）の溶液を滴下した。１２時間後、溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液間で分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ついで、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（１３ｇ、８０％）を褐色固体として得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ｂ）１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコレートジボラン（５．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−複合体の溶液を、ジクロロメタン（７８８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）と、９０℃で２時間、シールしたチューブ中で撹拌した。溶液を氷を加えて冷却し、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２〜１４に塩基性化した。ついで、水相をＤＣＭで抽出し、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合したフラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（４．２ｇ、定量）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく用いた；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（ボロン酸エステルＭ＋Ｈ）＋、３０３（ボロン酸Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
調製例２
【化１５】
2009521504.tif 000016
【０１３７】
１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ａ）７−アザインドール−Ｎ−オキシド
【化１６】
2009521504.tif 000017
ＥｔＯＡＣ（５６ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（２３ｇ、０．１０３ｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（８４ｍＬ）中の７−アザインドール（１０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下した。さらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を撹拌の補助のために加え、溶液を２５℃に１２時間加温した。Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液を加え、約ｐＨ９にし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、標題化合物（６．７ｇ、５９％）を灰白色固体として得、これを直接用いた：ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）１３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ｂ）４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１７】
2009521504.tif 000018
ＤＭＦ（３７ｍＬ）中の７−アザインドール−Ｎ−オキシド（３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の無水メタンスルホン酸（５．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２５℃に４５分間加温した後、溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加え、ついで、１ＮのＮａＯＨで中和した。得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭ中０℃で０．５時間撹拌し、濾過して、標題化合物（１ｇ、２３％）を淡白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ｃ）１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、調製例１に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（ボロン酸エステルＭ＋Ｈ）＋、３０３（ボロン酸Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
調製例３
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１８】
2009521504.tif 000019
トルエンスルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、調製例２の方法に従って、標題化合物を褐色固体として得た（１．７ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．３２（ｓ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．９３−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋１）＋
【０１４１】
調製例４
Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１９】
2009521504.tif 000020
ａ）５−ブロモ−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２０】
2009521504.tif 000021
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０１４２】
ｂ）Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２４時間還流した。室温に冷却した後、１ＮのＮａＯＨ水溶液を、水層がｐＨ１０になるまで加えた。上記混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ついで、水層を、注意深く、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、所望のボロン酸エステルを褐色固体として得た（２．５ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．２９（ｓ，１２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，２．５，８．１Ｈｚ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），９．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ−１）−，３７４（Ｍ＋１）＋
【０１４３】
調製例５
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２１】
2009521504.tif 000022
｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミンの代わりにＮ’，Ｎ’−ジメチル−１−フェニル−１，２−エタンジアミンを用いること以外は、調製例４（工程ａ）の方法に従って標題化合物を調製した。
【０１４４】
調製例６
【化２２】
2009521504.tif 000023
【０１４５】
１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバミメートの調製
ａ）３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール
【化２３】
2009521504.tif 000024
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のベンゾイルアセトニトリル（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬＡＨ（１．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、滴下漏斗を用いて滴下した。得られた溶液を２５℃に加温し、ついで、６０℃にさらに２時間加熱した。０℃に冷却した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液を滴下し、溶液を数回ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜８％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、アミノアルコール（１．４ｇ、６７％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を一回で加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中の０．５〜１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１．６ｇ、６９％）を淡白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
調製例７
【化２４】
2009521504.tif 000025
【０１４８】
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート
【化２５】
2009521504.tif 000026
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．９３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で１．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ、９５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ｂ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体を得た（定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
調製例８
【化２６】
2009521504.tif 000027
【０１５１】
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸の調製
ａ）ジエチル  ２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−（フェニルメチル）ブタンジオエート
【化２７】
2009521504.tif 000028
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチル  ２−（フェニルメチル）ブタンジオエート（１２．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、ブロモメチルフタルイミドを反応混合物に加え、内容物を１４時間室温で撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨ（０℃）から結晶化して、標題化合物（１３ｇ、６４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ｂ）３−アミノ−２−（フェニルメチル）プロパン酸
【化２８】
2009521504.tif 000029
濃ＨＣｌ（１２５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中のジエチル  ２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−（フェニルメチル）ブタンジオエート（１３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｌのスクリューキャップ反応容器に入れて密閉し、内容物を１２０℃で４８時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た（定量）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
ｃ）３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−２−（フェニルメチル）プロパン酸（前記反応から）の溶液に、無水Ｂｏｃ（１０．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および６ＭのＮａＯＨ溶液（２６ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、３ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粘性油を得た。この油をペンタンで洗浄し、高減圧下で乾燥し、標題化合物（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２工程で５８％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
調製例９
【化２９】
2009521504.tif 000030
【０１５５】
１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメートの調製
ａ）ヒドロキシ［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル
【化３０】
2009521504.tif 000031
ＡｃＯＨ中の２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（７．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって、Ｅｔ２Ｏ中のＫＣＮの激しく撹拌した混合物に０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を一晩室温に加温した。反応混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、Ｅｔ２Ｏを除去して、生成物（８．５ｇ、９５％）を透明油として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｂ）２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エタノール
【化３１】
2009521504.tif 000032
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヒドロキシ［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（８．４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に滴下漏斗を用いて４５分にわたって、反応温度を６０℃に加温して、滴下した。アミンの滴下が完了した後、反応温度を室温に冷却し、反応が完了していることをＬＣＭＳにより確認した。０℃に冷却した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下し、溶液を数回ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、アミノアルコール（７．７ｇ、８８％）を透明油として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【化３２】
2009521504.tif 000033
２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エタノール（７．７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１０．０ｇ、８１％）を淡白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【化３３】
2009521504.tif 000034
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（０．９６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、４９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（０．７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ｛２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３２８ｍｇ、３０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
調製例１０
【化３４】
2009521504.tif 000035
【０１６１】
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
ａ）２−（２−フェニルエチル）オキシラン
【化３５】
2009521504.tif 000036
３−クロロベンゼン過カルボン酸（１２．１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブテン−１−イルベンゼン（７．１５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一度に加え、ついで、２５℃に一晩加温した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離し、得られた透明油（８．０ｇ、定量）を、さらに精製することなく次に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｂ）１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール
【化３６】
2009521504.tif 000037
２−（２−フェニルエチル）オキシラン（８．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）とシールしたチューブに入れ、７０℃で２時間撹拌し、ついで、濃縮して、透明油を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート
【化３７】
2009521504.tif 000038
１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（７．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１３．１ｇ、９１％）を透明黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート
【化３８】
2009521504.tif 000039
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１．８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．１ｇ、６９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（２．５ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
調製例１１
【化３９】
2009521504.tif 000040
【０１６７】
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
【化４０】
2009521504.tif 000041
ＴＨＦ（４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ３を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、０℃で加え、２時間撹拌し、ついで、一晩冷凍庫に置いた。反応混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の溶液を、０℃で１時間ゆっくりと添加してクエンチした。混合物を室温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を蒸発させて、透明油を得（１．９２ｇ、７８％）、これをさらに精製することなく次に用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
【化４１】
2009521504.tif 000042
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（４．３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ、８３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｃ）２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体（定量）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１
【化４２】
2009521504.tif 000043
【０１７１】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （４−ブロモ−２−チエニル）カルバメート
【化４３】
2009521504.tif 000044
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェンカルボン酸（２４．２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の混合物に、ＤＰＰＡ（３１．４ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（７２．６ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で８５℃に１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１））に付して、標題化合物（４．０ｇ、６０％）を淡黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化４４】
2009521504.tif 000045
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （４−ブロモ−２−チエニル）カルバメート（１．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で７０℃に４時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（１．９０ｇ、７５％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６。
【０１７３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化４５】
2009521504.tif 000046
メタノール（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して固体を得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、残りのアミンを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、標題化合物（１．０ｇ、７６％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３。
【０１７４】
ｄ）３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。５５℃で１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、黄褐色固体を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液に加えた。室温で２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２８９ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例２
【化４６】
2009521504.tif 000047
【０１７６】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４７】
2009521504.tif 000048
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の％−ブロモ−２−ニトロチオフェン（１．０８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に１２時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、５５％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６。
【０１７７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化４８】
2009521504.tif 000049
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、６時間激しく撹拌した。反応溶液をセライト（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）により濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記からの粗褐色固体（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（０．９８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）により精製して、標題化合物（０．５５ｇ、６５％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３。
【０１７８】
ｃ）３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。５５℃で１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液に加えた。反応溶液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、標題化合物（７２ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例３
【化４９】
2009521504.tif 000050
【０１８０】
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルブタン酸（０．８２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例４
【化５０】
2009521504.tif 000051
【０１８２】
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルブタン酸（０．８３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例５
【化５１】
2009521504.tif 000052
【０１８４】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１８５】
脱保護に関する最終工程を修飾し、塩基性条件下でのスルホンアミド基を除去し、溶液を６ＮのＨＣｌで中和し、ついで、ＤＣＭで抽出した。合したフラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得、ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．１Ｍ、１：２）ですぐに処理した。０．５時間後、トルエン共沸により溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨ溶液（１％ＮＨ４ＯＨ）で中和した。ついで、中和化合物をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（７当量）中のＨＣｌの２Ｍ溶液で処理し、濃縮して、標題化合物（１９５ｍｇ）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
ラセミ化合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるラセミ分割に付して、最初に溶出されるエナンチオマーとしてＧＳＫ１１５５７５２Ａ（ラベルＥ１、８６ｍｇ、９９％ｅｅ）、ついで、後に溶出されるエナンチオマーとしてＧＳＫ１１５５７５３Ａ（ラベルＥ２、８９ｍｇ、９８．５％ｅｅ）を得、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータは親ラセミ化合物ＧＳＫ１０７０７７１Ａと同一であった。
【０１８７】
実施例６
【化５２】
2009521504.tif 000053
【０１８８】
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルブタン酸（０．８１３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例５の記載に従って、橙色固体として標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，２Ｈ），８．７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例７
【化５３】
2009521504.tif 000054
【０１９０】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート
【化５４】
2009521504.tif 000055
ＴＨＦ（１８２ｍＬ）中の２−アミノ−１−フェニルエタノール（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０．５時間後、溶液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート
【化５５】
2009521504.tif 000056
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２ｇ、８０％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート
【化５６】
2009521504.tif 000057
ＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中４０ｗｔ％、１０当量）またはＮＨ２ＮＨ２（１０当量）のいずれかの溶液を、シールしたチューブ中で６０℃に加熱した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ−乾燥充填、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１．１ｇ、８５％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート
【化５７】
2009521504.tif 000058
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．７２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．６２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏで分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（７３０ｍｇ、８１％）を白色粉末として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化５８】
2009521504.tif 000059
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、８．６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート（３５６ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（５０ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ）および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に１２時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４９６ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３。
【０１９５】
ｆ）１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化５９】
2009521504.tif 000060
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（４９６ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）で処理し、２５〜５０℃で２時間撹拌した。ついで、溶液を６ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ−乾燥充填、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１２３ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ｇ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（ＧＳＫ１２２９７４５Ａ）
１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（１２３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４６５ｕＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、溶液を濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩（１０２ｍｇ、３４％２工程）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例８
【化６０】
2009521504.tif 000061
【０１９８】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（７２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．９０−９．９３（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．４５（ｂｓ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．３０−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例９
【化６１】
2009521504.tif 000062
【０２００】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．５５−９．５９（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｂｓ，２Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例１０
【化６２】
2009521504.tif 000063
【０２０２】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．８９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）メチルカルバメート（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５−９．０２（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例１１
【化６３】
2009521504.tif 000064
【０２０４】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（４１５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２０５】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で１時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、中性化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例１２
【化６４】
2009521504.tif 000065
【０２０７】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２０８】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、中性化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，２Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例１３
【化６５】
2009521504.tif 000066
【０２１０】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）［実施例７で調製した］の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン、７６５ｕＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、同量のｎＢｕＬｉを加え、溶液をさらに２時間撹拌した。ついで、溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、中和化合物を得た。ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．０１−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｂｓ，２Ｈ），８．０３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
実施例１４
【化６６】
2009521504.tif 000067
【０２１２】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３１５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）メチルカルバメート（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，２Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
実施例１５
【化６７】
2009521504.tif 000068
【０２１４】
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸
【化６８】
2009521504.tif 000069
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３４ｍｇ、６０ｕｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に１２時間加熱した。混合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１３に塩基性化し、ジクロロメタンで洗浄した。ついで、水層をｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションをプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１９０ｍｇ、定量）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛３−フェニル−３−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化６９】
2009521504.tif 000070
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１１６．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート［１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート［調製例６に記載］から、実施例７に従って調製した］（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を水で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（８２．１ｍｇ、５２％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−３−（｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化７０】
2009521504.tif 000071
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛３−フェニル−３−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、２５〜５０℃で０．５時間撹拌した。ついで、溶液を６ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ−乾燥充填、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３９．２ｍｇ、６２％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ｄ）Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−３−（｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ｙｌ）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）の溶液中、２５℃で撹拌した。０．５時間後、溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中の２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
実施例１６
【化７１】
2009521504.tif 000072
【０２１９】
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例１７
【化７２】
2009521504.tif 000073
【０２２１】
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
実施例１８
【化７３】
2009521504.tif 000074
【０２２３】
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （４−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［１，１−ジメチルエチル  （４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２１９７７，１８９８および調製６により調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例１９
【化７４】
2009521504.tif 000075
【０２２５】
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （４−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）［１，１−ジメチルエチル  （４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２１９７７，１８９８および調製例６から調製した］を、５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
実施例２０
【化７５】
2009521504.tif 000076
【０２２７】
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニルブチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （４−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）［１，１−ジメチルエチル  （４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２１９７７，１８９８．および調製６から調製］を、５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４０−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例２１
【化７６】
2009521504.tif 000077
【０２２９】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化７７】
2009521504.tif 000078
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （４−ブロモ−２−チエニル）カルバメート（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．１０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、標題化合物（５６０ｍｇ、７０％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化７８】
2009521504.tif 000079
塩化メチレン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して固体を得た。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、残ったアミンをＤＣＭ中の反応混合物（２ｍＬ）に加えて、１２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）で精製して、標題化合物（９７ｍｇ、２工程で３２％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ｄ）３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（０．０９７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。５５℃で５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、黄褐色固体を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、この溶液にジオキサン中１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３１ｍｇ、２工程で５３％）を緑色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），および３．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例２２
【化７９】
2009521504.tif 000080
【０２３４】
４−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルブタン酸を用いること以外は、実施例２１の方法に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１６（Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ）および２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例２３
【化８０】
2009521504.tif 000081
【０２３６】
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝フェニルアラニンを用いること以外は、実施例２１の方法に従って、標題化合物を緑色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）および３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例２４
【化８１】
2009521504.tif 000082
【０２３８】
２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アセトアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−（フェニル）酢酸を用いること以外は、実施例２１の方法に従って、標題化合物を緑色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），および５．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例２５
【化８２】
2009521504.tif 000083
【０２４０】
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミドの調製
ａ）４−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化８３】
2009521504.tif 000084
ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、標題化合物（４００ｍｇ、８０％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１）＋。
【０２４１】
ｂ）Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝フェニルアラニンアミド
【化８４】
2009521504.tif 000085
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の４−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、１０時間激しく撹拌した。反応溶液をセライトにより濾過し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記からの粗褐色固体（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（０．３９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（７８ｍｇ、６５％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
ｃ）Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］フェニルアラニンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝フェニルアラニンアミド（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、黄褐色固体を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ、２工程で３１％）を緑色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）および３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例２６
【化８５】
2009521504.tif 000086
【０２４５】
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （５−ブロモ−２−チエニル）カルバメート
【化８６】
2009521504.tif 000087
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸を用いること以外は、実施例１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化８７】
2009521504.tif 000088
１，１−ジメチルエチル  （４−ブロモ−２−チエニル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （５−ブロモ−２−チエニル）カルバメートを用いること以外は、実施例２１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化８８】
2009521504.tif 000089
塩化メチレン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して固体を得た。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．８４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、残ったアミンを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、２工程で１５％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ｄ）３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して黄褐色固体を得た（３０ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２０ｍｇ、２工程で３２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ）および３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例２７
【化８９】
2009521504.tif 000090
【０２５１】
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルバメート
【化９０】
2009521504.tif 000091
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（９．８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の混合物に、ＤＰＰＡ（１２．５ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（２９ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で１２時間８５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１））に付して、標題化合物（２．６ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化９１】
2009521504.tif 000092
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルバメート（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．２１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、標題化合物（６００ｍｇ、４０％、８０％変換率）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］カルバメート
【化９２】
2009521504.tif 000093
塩化メチレン（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して固体を得た。
【０２５４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．１８２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、上記の残りのアミンを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）により精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、２工程で７０％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋）。
【０２５５】
ｄ）３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］カルバメート（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、黄褐色固体を得た（７８ｍｇ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液にジオキサン（２．５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６１ｍｇ、９６％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）および３．７−３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
実施例２８
【化９３】
2009521504.tif 000094
【０２５８】
３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９４】
2009521504.tif 000095
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン（０．５７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物（５２０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化９５】
2009521504.tif 000096
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ），３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（３１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、シールしたチューブ中、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（１３２ｍｇ、３１％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
ｃ）３−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］プロパンアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−フェニル−３−（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（０．１３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、黄褐色固体を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を緑色固体として得た（９０ｍｇ、９４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），および３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２９
【化９６】
2009521504.tif 000097
【０２６２】
４−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
ａ）４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化９７】
2009521504.tif 000098
ＷＯ２００００４４７５３に従って調製した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル７−オキシド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムブロマイド（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた。混合物を０℃に冷却し、無水メタンスルホン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を室温に加温し、６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、ついで、有機層を水およびブラインで洗浄した。減圧下で濃縮して残渣をＳＣＸカートリッジにより精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得た（１．０ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９，２７１（Ｍ＋１）＋。
【０２６３】
ｂ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化９８】
2009521504.tif 000099
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で４８時間９０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、残渣をＹＡＭＡＺＥＮ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ  液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．８ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．３３−１．３７（ｍ，１５Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１５（Ｍ−１）−，３１７（Ｍ＋１）＋
【０２６４】
ｃ）４−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド（３５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に入れた。シールした後、混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで１２０℃で６０分間加熱した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。キャプチャー−アンド−リリースによるＳＣＸカートリッジにより精製した後、残渣をＬＣ／ＭＳ精製により精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ １．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１４−５．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（Ｍ−１）−，４６３（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
実施例３０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化９９】
2009521504.tif 000100
ａ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１００】
2009521504.tif 000101
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの代わりに、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（調製例３）を用いること以外は、実施例２９の方法に従って、標題化合物を調製した。
【０２６６】
ｂ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（標題化合物）
ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物中の上記残渣の溶液に、６ＮのＮａＯＨを加え、室温で３時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、キャプチャー−アンド−リリースによるＳＣＸカートリッジにより精製した。減圧下で濃縮し、ＬＣ／ＭＳにより精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ−１）−，３９１（Ｍ＋１）＋
【０２６７】
実施例３１
４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−４−ピペリジンカルボキサミドの調製
【化１０１】
2009521504.tif 000102
ａ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０２】
2009521504.tif 000103
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に加えた。シールした後、混合物をＣｒｅａｔｏｒで６０分間１２０℃で加熱した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を次の工程に直接用いた。
【０２６８】
ｂ）（５−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−チエニル）アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃと、Ｈ２雰囲気下（Ｈ２バルーン）、室温で３時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。キャプチャー−アンド−リリースによるＳＣＸカートリッジにより精製した後、対応する標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．３６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ−１）−，３７０（Ｍ＋１）＋
【０２６９】
ｃ）４−｛［（５−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−フェニル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０３】
2009521504.tif 000104
（５−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−チエニル）アミン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペラジンカルボン酸（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）中に、マイクロ波容器中で溶解した。混合物を、マイクロ波照射により、１６０℃で１５分間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、標題化合物を得、収率の計算はしなかった。
【０２７０】
ｄ）４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
残渣を、マイクロ波容器中で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を、マイクロ波照射により、８０℃で３０分間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および６ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を５５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、標題化合物を得、収率の計算はしなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．９０−３．１７（ｍ，８Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０．８４（ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ−１）−，４０３（Ｍ＋１）＋。
【０２７１】
実施例３２
Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝チロシンアミドの調製
【化１０４】
2009521504.tif 000105
ａ）５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１０５】
2009521504.tif 000106
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（７４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過チューブ（５．０μｍ細孔経）により濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。６ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を濾液に加え、混合物を５０℃で１〜２時間加熱した。混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＳＣＸにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１１．９９（ｂｒ，１Ｈ），１３．３７（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４３（Ｍ−１）−，２４５（Ｍ＋１）＋
【０２７２】
ｂ）Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝チロシンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、チロシンアミド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１１（ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ−１）−，４０７（Ｍ＋１）＋
【０２７３】
実施例３３
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１０６】
2009521504.tif 000107
チロシンアミドの代わりに２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエタンアミンを用いること以外は、実施例３２の方法に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ２．４１−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，９．９Ｈｚ），３．５０−３．６１（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．９３（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ−１）−，４３３（Ｍ＋１）＋
【０２７４】
実施例３４
Ｎ−［２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１０７】
2009521504.tif 000108
チロシンアミドの代わりに２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エタナミンを用いること以外は、実施例３２の方法に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１１．９２（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１５（Ｍ−１）−，４１７（Ｍ＋１）＋
【０２７５】
実施例３５
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１０８】
2009521504.tif 000109
チロシンアミドの代わりに２−（アミノメチル）アニリンを用いること以外は、実施例３２の方法に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．９４（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ−１）−，３４９（Ｍ＋１）＋
【０２７６】
実施例３６
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１０９】
2009521504.tif 000110
チロシンアミドの代わりに３−（アミノメチル）アニリンを用いること以外は、実施例３２の方法に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０６（ｂｒ，２Ｈ），６．４１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，２．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．９３（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ−１）−，３４９（Ｍ＋１）＋
【０２７７】
実施例３７
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化１１０】
2009521504.tif 000111
チロシンアミドの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノエチル）カルバメートを用い、ＴＦＡを用いてＢｏｃ脱保護すること以外は、実施例３２の方法に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．９４（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８５（Ｍ−１）−，２８７（Ｍ＋１）＋
【０２７８】
実施例３８
【化１１１】
2009521504.tif 000112
【０２７９】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（３−ピリジニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（３−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化１１２】
2009521504.tif 000113
スクリューキャップでシールしたフラスコ中のジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝カルバメート（０．６０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−ボロン酸（０．２２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に１６時間加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５）で精製して、明黄色固体を得た（０．４０ｇ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（３−ピリジニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（３−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（０．４０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５）で精製して、明黄色固体を得た（０．２７ｇ、８５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で６時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（定量）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），および３．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例３９
【化１１３】
2009521504.tif 000114
【０２８３】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ピリジン−３−ボロン酸の代わりに４−ピラゾールボロン酸（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３８の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），および３．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
実施例４０
【化１１４】
2009521504.tif 000115
【０２８５】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−エテニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ピリジン−３−ボロン酸の代わりに２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３８の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），および３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例４１
【化１１５】
2009521504.tif 000116
【０２８７】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ピリジン−３−ボロン酸の代わりにシクロプロパンボロン酸（０．１３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３８の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）および０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例４２
【化１１６】
2009521504.tif 000117
【０２８９】
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミドの調製
１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．７９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），および３．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
実施例４３
【化１１７】
2009521504.tif 000118
【０２９１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸
【化１１８】
2009521504.tif 000119
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．５１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に１２時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（１．０ｇ，５０％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６４。
【０２９２】
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１９】
2009521504.tif 000120
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸（０．５１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．６４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製して、標題化合物（０．６０ｇ、７５％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（０．５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドラジン（０．４１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次の反応に直接用いた。
【０２９４】
上記からの残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、６ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、反応溶液を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），および３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例４４
【化１２０】
2009521504.tif 000121
【０２９６】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），および３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例４５
【化１２１】
2009521504.tif 000122
【０２９８】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．７９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），および３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
実施例４６
【化１２２】
2009521504.tif 000123
【０３００】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．７９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），および３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
実施例４７
【化１２３】
2009521504.tif 000124
【０３０２】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１２４】
2009521504.tif 000125
ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下７５℃で１６時間撹拌した後、反応内容物を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標題化合物（１．２ｇ、６７％）を橙色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化１２５】
2009521504.tif 000126
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．８０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．５４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコラート）ジボラン（０．９２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、シールしたチューブ中８０℃で１８時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮して固体を得、次の反応に直接用いた。
【０３０４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛３−フェニル−２−［（｛５−［３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化１２６】
2009521504.tif 000127
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、標題化合物（０．１０ｇ、２７％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］
【化１２７】
2009521504.tif 000128
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛３−フェニル−２−［（｛５−［３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を６ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（４５ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ｇ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。１時間後、溶液を濃縮して、標題化合物のジＨＣｌ塩（２１ｍｇ）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ）および３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例４８
【化１２８】
2009521504.tif 000129
【０３０８】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ）および３．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例４９
【化１２９】
2009521504.tif 000130
【０３１０】
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［４−ブロモ−５−（３−フラニル）−２−チエニル］カルバメート
【化１３０】
2009521504.tif 000131
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−３−ボロン酸（０．３１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、標題化合物（０．５５ｇ、５７％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化１３１】
2009521504.tif 000132
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［４−ブロモ−５−（３−フラニル）−２−チエニル］カルバメート（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（０．６０ｇ、６３％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート
【化１３２】
2009521504.tif 000133
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート（０．６０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得、これを次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
上記からのアミン塩酸塩（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）および３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、標題化合物（０．３０ｇ、４４％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［３−｛［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］アミノ｝−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート
【化１３３】
2009521504.tif 000134
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液を６ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（２００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
ｅ）３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−｛［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］アミノ｝−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。溶液を濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩（１２５ｍｇ）を明緑色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），および２．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例５０
【化１３４】
2009521504.tif 000135
【０３１７】
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）および２．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例５１
【化１３５】
2009521504.tif 000136
【０３１９】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），および３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例５２
【化１３６】
2009521504.tif 000137
【０３２１】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），および３．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
実施例５３
【化１３７】
2009521504.tif 000138
【０３２３】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ）および３．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０３２４】
実施例５４
【化１３８】
2009521504.tif 000139
【０３２５】
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸の代わりに３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４９の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），および３．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３２６】
実施例５５
【化１３９】
2009521504.tif 000140
【０３２７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモフラン−２−カルボン酸を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），および３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例５６
【化１４０】
2009521504.tif 000141
【０３２９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモフラン−２−カルボン酸を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），および３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例５７
【化１４１】
2009521504.tif 000142
【０３３１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモフラン−２−カルボン酸（１．５２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），および３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
実施例５８
【化１４２】
2009521504.tif 000143
【０３３３】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモフラン−２−カルボン酸（１．５２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），および３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例５９
【化１４３】
2009521504.tif 000144
【０３３５】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（０．６０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．０８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），および３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例６０
【化１４４】
2009521504.tif 000145
【０３３７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（０．６０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．０８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），および３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
実施例６１
【化１４５】
2009521504.tif 000146
【０３３９】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに２−ブロモフラン−４−カルボン酸（０．７５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２３５０］を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），および３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例６２
【化１４６】
2009521504.tif 000147
【０３４１】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに２−ブロモフラン−４−カルボン酸（０．７５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２３５０］を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），および３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
実施例６３
【化１４７】
2009521504.tif 000148
【０３４３】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−３−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），および３．０７（ｍ，７Ｈ）。
【０３４４】
実施例６４
【化１４８】
2009521504.tif 000149
【０３４５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−３−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ）および３．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例６５
【化１４９】
2009521504.tif 000150
【０３４７】
（２−アミノ−１−フェニルエチル）｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］メチル｝アミンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート
【化１５０】
2009521504.tif 000151
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１：１）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１３１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）［実施例７に従って調製した］およびＮａ２ＳＯ４（３１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、イミン還元が完了し、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（５０６ｍｇ、９０％）を褐色油として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１５１】
2009521504.tif 000152
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、５：１）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート（５０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）［調製例２において調製した］、Ｋ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中に合し、８０℃で２時間撹拌した。ついで、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（５９３ｍｇ、７４％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
ｃ）（２−アミノ−１−フェニルエチル）｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］メチル｝アミン
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（９ｍＬ、１：１）および６ＮのＮａＯＨ（９ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝メチル）アミノ］エチル｝カルバメート（５３９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を氷で冷却し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた。
【０３５０】
１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］メチル｝アミノ）エチル］カルバメート（上記からの粗物質）を、ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、９ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸して濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、標題化合物を遊離塩基として得た（２００ｍｇ、２工程で６３％）。
【０３５１】
ついで、ＭｅＯＨ中の溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｂｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例６６
【化１５２】
2009521504.tif 000153
【０３５３】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛４−フェニル−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１５３】
2009521504.tif 000154
１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝カルバメート（２２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）［実施例９で調製］、フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、５：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）をシールしたチューブに合し、８０℃で２時間撹拌した。ついで、得られた溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、７１％）を褐色泡沫体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）および６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−フェニル−２−［（｛４−フェニル−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（１６０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を氷で冷却し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた。
【０３５５】
Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（３％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物を遊離塩基として得た（５０ｍｇ、４８％−２工程）。
【０３５６】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例６７
【化１５４】
2009521504.tif 000155
【０３５８】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
フェニルボロン酸の代わりにトリメチルボロキシン（５５μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６６に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０３５９】
実施例６８
【化１５５】
2009521504.tif 000156
【０３６０】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−１−フェニルエチル）カルバメート（１７２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｄｄ，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例６９
【化１５６】
2009521504.tif 000157
【０３６２】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−１−フェニルエチル）カルバメート（１７２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６３】
実施例７０
【化１５７】
2009521504.tif 000158
【０３６４】
（３−アミノ−２−フェニルプロピル）［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アミンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化１５８】
2009521504.tif 000159
１，１−ジメチルエチル  （５−ブロモ−２−チエニル）カルバメート（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）［４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って調製した］、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ、５：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をシールしたチューブ中に合し、８０℃で２時間撹拌した。ついで、得られた溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１ｇ、６１％）を橙色泡沫体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
ｂ）３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１５９】
2009521504.tif 000160
ｉ）ＤＣＭ（１６４ｍＬ）中の２−フェニル−１，３−プロパンジオール（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トシルクロライド（６．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．５−ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３．５ｇ、３５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ｉｉ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（９６５μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．５２ｇ、８３％）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルプロピル］｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化１６０】
2009521504.tif 000161
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（２２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブで合し、７０℃で撹拌した。１０時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２１７ｍｇ、６０％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−２−フェニルプロピル）｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化１６１】
2009521504.tif 000162
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ、１：１）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルプロピル］｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（２５３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２１９μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、５３％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
ｅ）（３−アミノ−２−フェニルプロピル）［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］アミン
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）および６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−２−フェニルプロピル）｛５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート（１１０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を氷で冷却し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた。
【０３７０】
Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物を遊離塩基として得た（４５ｍｇ、６９％−２工程）。
【０３７１】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰ＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
実施例７１
【化１６２】
2009521504.tif 000163
【０３７３】
３−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
４−ブロモチオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモチオフェンカルボン酸（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２２６ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０３７４】
実施例７２
【化１６３】
2009521504.tif 000164
【０３７５】
４−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
４−ブロモチオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモチオフェンカルボン酸（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルブタン酸（２３８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０３７６】
実施例７３
【化１６４】
2009521504.tif 000165
【０３７７】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１６５】
2009521504.tif 000166
ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭで分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４７０ｍｇ、５３％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
ｂ）３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１６６】
2009521504.tif 000167
３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに４−ブロモ−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、調製例１に従って、標題化合物を褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝カルバメート
【化１６７】
2009521504.tif 000168
ジオキサン（７．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート（４２８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）［実施例１２で調製］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４８５ｍｇ、７５％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ｄ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ、１：１）および６ＮのＮａＯＨ（６．５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル｝カルバメート（４８５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を氷で冷却し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた。
【０３８１】
Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、標題化合物を遊離塩基として得た（６０ｍｇ、１８％−２工程）。
【０３８２】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２３−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
実施例７４
【化１６８】
2009521504.tif 000169
【０３８４】
４−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］ブタンアミドの調製
４−ブロモチオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモチオフェンカルボン酸（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブタン酸（２００ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｂｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０３８５】
実施例７５
【化１６９】
2009521504.tif 000170
【０３８６】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１−（メチルアミノ）−３−フェニル−２−プロパノール
【化１７０】
2009521504.tif 000171
ＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液、１００ｍＬ）中の２−（フェニルメチル）オキシラン（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、２５℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（ＧＳＫ１３４７６７５Ａ）
２−アミノ−１−フェニルエタノールの代わりに１−（メチルアミノ）−３−フェニル−２−プロパノール（６．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３８８】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１−８．８９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例７６
【化１７１】
2009521504.tif 000172
【０３９０】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
【化１７２】
2009521504.tif 000173
ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（フェニルメチル）オキシラン（７．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、２５℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−１−フェニルエタノールの代わりに１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（８．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３９２】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を、２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣｍ中の２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
実施例７７
【化１７３】
2009521504.tif 000174
【０３９４】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７４】
2009521504.tif 000175
４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６１１ｍｇ、０．１．５９ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）およびジオキサン（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８７６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、５４％）を褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ｂ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１７５】
2009521504.tif 000176
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２６μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２０９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１２５μＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）を一度で加えた。３０分後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、５８％）を透明な泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１７６】
2009521504.tif 000177
ｉ）１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、８０℃で撹拌した。２時間後、溶液を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
ｉｉ）ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の粗酸、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（３０２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（２０６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１９９ｍｇ、９２％）を透明泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１９９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
【０３９９】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，３Ｈ）。
【０４００】
実施例７８
【化１７７】
2009521504.tif 000178
【０４０１】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ＭｅＯＨの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｂｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０４０２】
実施例７９
【化１７８】
2009521504.tif 000179
【０４０３】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１−（４−クロロ−２−チエニル）エタノン
【化１７９】
2009521504.tif 000180
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１−（２−チエニル）エタノン（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＡｌＣｌ３（１６ｇ、０．１１９）を滴下した。３０分後、ＣＣｌ４（０．４Ｍ）中のＣｌ２の溶液を滴下漏斗で滴下した。得られた溶液を１２時間にわたって２５℃に加温し、氷Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。有機フラクションを１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０．５ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．３ｇ、３６％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
ｂ）１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）エタノン
【化１８０】
2009521504.tif 000181
ＣＨＣｌ３（２９ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−チエニル）エタノン（２．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５．５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢｒ２（１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により滴下し、溶液を２時間還流し、２５℃に冷却し、さらに１２時間撹拌した。得られた溶液を氷Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。有機フラクションを１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
ｃ）５−ブロモ−４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
【化１８１】
2009521504.tif 000182
１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）エタノン（３．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（２．４ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１２時間後、塩基性溶液をＤＣＭで抽出した。水相をｐＨ１に調節し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、４４％）を白色粉末として得た。
【０４０６】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−１−フェニルエタノールの代わりに１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（３９４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３９４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４０７】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
実施例８０
【化１８２】
2009521504.tif 000183
【０４０９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル｝カルバメート−ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（４９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４１０】
別法として、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
実施例８１
【化１８３】
2009521504.tif 000184
【０４１２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−（フェニルアミノ）エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４１３】
別法として、Ｂｏｃ保護基ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
実施例８２
【化１８４】
2009521504.tif 000185
【０４１５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−フルオロ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１８５】
2009521504.tif 000186
ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−フルオロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）［Ｋｉｒｙａｎｏｖ，Ａ．Ａ．ら、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，５０，８７９７に従って調製した］、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０７ｍｇ、０．１．５８ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、７１．６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をシールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、３７％）を褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１８６】
2009521504.tif 000187
ｉ）１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、８０℃で撹拌した。２時間後、溶液を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ついで、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ｉｉ）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗酸、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（４６９μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（３２０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を一度で加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
【０４１９】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
実施例８３
【化１８７】
2009521504.tif 000188
【０４２１】
４−ブロモ−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバメート
【化１８８】
2009521504.tif 000189
ｉＰｒＮＨ２（１５ｍＬ）中の２−（フェニルメチル）オキシラン（７．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に再び溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（８．９５ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに３０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１０ｇ、９１％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
ｂ）１、１−ジメチルエチル  （１−メチルエチル）（２−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化１８９】
2009521504.tif 000190
ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバメート（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＰＣＣ（８９０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をセライト（登録商標）により濾過し、濃縮した。残渣を、シリカプラグ（０．ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（７８０ｍｇ、７１％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバメート
【化１９０】
2009521504.tif 000191
ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３８０μＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （１−メチルエチル）（２−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（３７ｍｇ、１０ｗｔ．％）を、シールしたチューブ中、７０℃で撹拌した。１２時間後、さらにギ酸アンモニウムおよびＰｄ（ＯＨ）２を加え、溶液をさらに１２時間撹拌し、セライト（登録商標）により濾過し、濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、１９％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ｄ）４−ブロモ−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−１−フェニルエタノールの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２２６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４２５】
別法として、Ｂｏｃ保護基ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、０．１Ｍ）を、２５℃で０．５時間用いて除去した。得られた溶液をトルエン共沸を用いて濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、中和化合物を得た。ついで、ＤＣＭ中の化合物をジエチルエーテル中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２６】
実施例８４
【化１９１】
2009521504.tif 000192
【０４２７】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ｉ−ＰｒＮＨ２の代わりにエチルアミン（７ｍＬ）を用いること以外は、実施例８３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０４２８】
実施例８５
【化１９２】
2009521504.tif 000193
【０４２９】
３−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１９３】
2009521504.tif 000194
ＭｅＯＨの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（４９０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７７に従って橙色泡沫体として標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−（アミノカルボニル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化１９４】
2009521504.tif 000195
７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６８５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブで合し、７０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（３８７ｍｇ、５８％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ７１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
ｃ）３−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ−ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ、１：１）および６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−（アミノカルボニル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（３８７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、５０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を氷で冷却し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた。
【０４３２】
Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、５．４ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（７６ｍｇ、３０％−２工程）。
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０４３３】
実施例８６
【化１９５】
2009521504.tif 000196
【０４３４】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）［方法７に従って、１，１−ジメチルエチル  ［２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］メチルカルバメートを調製した］を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２０−９．２６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０４３５】
実施例８７
【化１９６】
2009521504.tif 000197
【０４３６】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１９７】
2009521504.tif 000198
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（６．８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃に加温して１２時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ間で分配した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
ｂ）４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン
【化１９８】
2009521504.tif 000199
ピリジン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、塩化トシル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、エタノールアミン（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３７０ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ｃ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン
【化１９９】
2009521504.tif 000200
３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（３７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製例１に従って、標題化合物を褐色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２００】
2009521504.tif 000201
ジオキサン（９．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．９ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（４９７ｍｇ、０．１．１３ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（５９ｍｇ、１０％）を黄褐色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
ｅ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（５９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（６４ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
実施例８８
【化２０１】
2009521504.tif 000202
【０４４２】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２０２】
2009521504.tif 000203
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（５６５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）［実施例７８で調製した］およびＰｄ（ＯＨ）２（２８０ｍｇ、５０ｗｔ％）の溶液を、１気圧下で水素化した。１２時間後、溶液をセライト（登録商標）により濾過し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
ｂ）３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（約４９０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７７に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，２Ｈ），７．９１（ｂｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４４９ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０４４４】
実施例８９
【化２０３】
2009521504.tif 000204
【０４４５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２０４】
2009521504.tif 000205
Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）［調製例２に従って調製した］の０℃に冷却した溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）中のＨＮＯ３（５．１ｍＬ）の予め冷却した溶液を加えた。１時間後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物（１１．４ｇ、８４％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
ｂ）４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化２０５】
2009521504.tif 000206
ＳｎＣｌ２（４．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＢｒ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の７０℃溶液に滴下した。１時間後、この溶液を氷に加え、ｐＨを約１２に調節した。沈殿物を濾過し、水性残渣を過剰のＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２０６】
2009521504.tif 000207
ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（６３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（１４５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）［実施例８７で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。シールしたチューブ中、８０℃で１２時間加熱した後、反応溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物（６０ｍｇ、４１％）を橙色油として得た。ｌ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物を遊離塩基として得た（２１ｍｇ、４４％）。
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１０．１４（ｂｓ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０４４９】
実施例９０
【化２０７】
2009521504.tif 000208
【０４５０】
Ｎ−｛４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フランカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド
【化２０８】
2009521504.tif 000209
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）［実施例８９に従って調製した］、３−フロ酸（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５９５μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒｏｐ（５８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物（２９０ｍｇ、９１％）を橙色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ｂ）Ｎ−｛４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フランカルボキサミド
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フランカルボキサミド（１１２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８９に従って、標題化合物を橙色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５２】
実施例９１
【化２０９】
2009521504.tif 000210
【０４５３】
３−アミノ−Ｎ−［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミドの調製
ａ）２−クロロ−３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２１０】
2009521504.tif 000211
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）［調製例１で調製した］を、ＬＤＡ［ｎＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加することにより調製した］の−７８℃溶液に滴下した。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｈＳＯ２Ｃｌ（３７２μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２５℃に加温し、１２時間後、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨを用いてトリチュレートし、得られた褐色固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（６００ｍｇ、５５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］カルバメート
【化２１１】
2009521504.tif 000212
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５７ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル  ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）［１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （４−ブロモ−２−チエニル）カルバメート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、実施例１で調製した）を用いること以外は、実施例４７に従って調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。シールしたチューブで８０℃に１２時間加熱した後、反応溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、標題化合物（１４８ｍｇ、４９％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
ｃ）３−アミノ−Ｎ−［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルプロパンアミド
１，１−ジメチルエチル  ｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］カルバメート（１４８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏ）を用いること以外は、実施例１に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例９２
【化２１２】
2009521504.tif 000213
【０４５７】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］カルバメート
【化２１３】
2009521504.tif 000214
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （３−｛［４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）［実施例９１で調製した］の溶液に、３−フランボロン酸（２３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（５ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波で２０分間１５０℃で加熱した後、反応溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛４−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］カルバメート（上記からの粗物質）をＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、３ｍＬ）中に溶解した。３０分後、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、ついで、シリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、標題化合物を遊離塩基として得た（１２ｍｇ、１４％−２工程）。
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例９３
【化２１４】
2009521504.tif 000215
【０４６０】
４−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−フェニルブタンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸の代わりに４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルブタン酸（１３４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４９に従って標題化合物を橙色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例９４
【化２１５】
2009521504.tif 000216
【０４６２】
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸
【化２１６】
2009521504.tif 000217
ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（５５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。シールしたチューブで１２時間８０℃で加熱した後、反応溶液を６ＮのＮａＯＨ／ＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
ｂ）５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボン酸
【化２１７】
2009521504.tif 000218
ジオキサン（１４．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．９ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸（上記からの粗物質）の溶液に、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）［調製例１に従って調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。シールしたチューブで１２時間８０℃で加熱した後、反応溶液を６ＮのＮａＯＨ／ＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化２１８】
2009521504.tif 000219
５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボン酸（上記からの粗物質）、ｔ−ＢｕＯＨ（１８ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（９８６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、１０％−３工程）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−（｛５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化２１９】
2009521504.tif 000220
メタノール（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート（１６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して固体を得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６３μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）中の粗残渣、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸（９２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１５４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、６７％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
ｅ）３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
ｉ）ＴＨＦ（１ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−（｛５−フェニル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。５５℃で１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）を、ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中で溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物を得た。
【０４６７】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物（３８ｍｇ、４２％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．００−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
実施例９５
【化２２０】
2009521504.tif 000221
【０４６９】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２２１】
2009521504.tif 000222
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）［調製例２に従って調製した］の溶液に、０℃で、ＮＣＳ（７４２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一度で加えた。２５℃に加温した後、溶解度のためＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。ついで、反応混合物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８９に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１７（ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
実施例９６
【化２２２】
2009521504.tif 000223
【０４７２】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２３５０］を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
実施例９７
【化２２３】
2009521504.tif 000224
【０４７４】
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに２−ブロモフラン−４−カルボン酸（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２３５０］を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．２８−９．３１（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７５】
実施例９８
【化２２４】
2009521504.tif 000225
【０４７６】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０４７７】
実施例９９
【化２２５】
2009521504.tif 000226
【０４７８】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０４７９】
実施例１００
【化２２６】
2009521504.tif 000227
【０４８０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１７７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）［方法７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８８−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
実施例１０１
【化２２７】
2009521504.tif 000228
【０４８２】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１７７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）［方法７に従って調製した］を、４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．４８−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８８−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例１０２
【化２２８】
2009521504.tif 000229
【０４８４】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
メタノールの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．０４８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例７７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ）および３．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例１０３
【化２２９】
2009521504.tif 000230
【０４８６】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例８８の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ）および３．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０４８７】
実施例１０４
【化２３０】
2009521504.tif 000231
【０４８８】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２３１】
2009521504.tif 000232
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３．８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）、および３−フラニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブで３時間８０℃で加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０６。
【０４８９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２３２】
2009521504.tif 000233
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３．８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたチューブで１２時間８０℃で加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８３。
【０４９０】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（３−フラニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ｉ）ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−（３−フラニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（２５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。２５℃で１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）Ｂｏｃ−アミン（上記からの粗物質）をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１：２、３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をトルエンと共沸させて濃縮し、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和し、ついで、さらに逆相クロマトグラフィーに付して、標題化合物（１６ｍｇ、１０％−２工程）をＴＦＡ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
実施例１０５
【化２３３】
2009521504.tif 000234
【０４９２】
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミドの調製
ａ）３−ヨウド−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２３４】
2009521504.tif 000235
ＬＤＡの溶液を、ｎＢｕＬｉ（１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．３９９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えることにより調製した。これに、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のＭｅＩ（０．１７８ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１２時間加温し、溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をさらにＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥し、直接用いた（４５０ｍｇ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
ｂ）２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２３５】
2009521504.tif 000236
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−ヨウド−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコレートジボラン（５７４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−複合体とジクロロメタン（８１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブで１２時間９０℃で撹拌した。溶液を氷を加えて冷却し、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２〜１４に塩基性化した。水相をＤＣＭで抽出し、ついで、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合したフラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく用いた；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（ボロン酸エステルＭ＋Ｈ）＋、３１７（ボロン酸Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
ｃ）３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フラニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド
１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例４９に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１０６
【化２３６】
2009521504.tif 000237
【０４９６】
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２１の方法に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ）および２．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９７】
実施例１０７
【化２３７】
2009521504.tif 000238
【０４９８】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）３，４，５−トリブロモ−２−チオフェンカルボン酸
【化２３８】
2009521504.tif 000239
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５２ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラブロモチオフェン（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。固体ＣＯ２（５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。得られた懸濁液を１時間０℃に加温した。混合物を水に注ぎ、ｐＨをＫＯＨで１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ１に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を濃縮して、所望の酸（２．３ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９９】
ｂ）３，４−ジブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸
【化２３９】
2009521504.tif 000240
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３，４，５−トリブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄し、水層をｐＨ２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、灰白色固体（５５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５００】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３，４−ジブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２４０】
2009521504.tif 000241
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，４−ジブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸（０．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートをＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０〜２０％）で精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、３３％、２工程）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４１】
2009521504.tif 000242
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３，４−ジブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．２６０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル［ＣＨＣｌ３：（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）＝２０％］で精製して、黄褐色固体を得た（１６０ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、７０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），および３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０２】
実施例１０８
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（４−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２４２】
2009521504.tif 000243
４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４３】
2009521504.tif 000244
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．９４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｔｆ２Ｏ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤色油を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０５０３】
ｂ）４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４４】
2009521504.tif 000245
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブで２０時間８５℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製して、標題化合物（１８７ｍｇ、８５％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２４５】
2009521504.tif 000246
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１、Ｖ／Ｖ、５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０時間５５℃で加熱した。ＴＨＦを除去した後、水層を、６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗酸を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５０５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．２５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０％）で精製して、標題化合物（１００ｍｇ、３７％、２工程）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（４−メチルフェニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２４６】
2009521504.tif 000247
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で４時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題化合物（０．０８ｇ、５７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
ｅ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（４−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４７】
2009521504.tif 000248
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（４−メチルフェニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出して、固体を得た（６０ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（５０．４ｍｇ、１００％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ０，６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），および２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５０８】
実施例１０９
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２４８】
2009521504.tif 000249
ａ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４９】
2009521504.tif 000250
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．１５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。上記した混合物に、ＭｅＩ（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を入れた。３０分後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションを乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％）により精製して、標題化合物（１．２ｇ、９５％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（メチルオキシ）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２５０】
2009521504.tif 000251
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（８Ｎ、５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間５５℃で加熱した。ＴＨを除去した後、水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションを乾燥Ｎａ２ＳＯ４し、濃縮して、粗固体を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５１０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸（２１３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．４２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物中に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０〜２０％）により精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、５９％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（メチルオキシ）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２５１】
2009521504.tif 000252
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（メチルオキシ）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．２８０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で７０℃で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題化合物（０．２０ｇ、５７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５２】
2009521504.tif 000253
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（メチルオキシ）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出して、純粋な固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１３】
上記からの固体物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（５５．０ｍｇ、１００％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）および３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１４】
実施例１１０
３−アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミドの調製
【化２５３】
2009521504.tif 000254
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルプロパン酸の代わりに３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２７に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，２Ｈ），および３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５１５】
実施例１１１
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２５４】
2009521504.tif 000255
【０５１６】
ａ）１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２５５】
2009521504.tif 000256
３−アミノ−４−ピラゾールカルボキサミド（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１５ｍＬ）の硫酸塩を、１８０〜１９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、濾過して、標題化合物（２．８ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１７】
ｂ）４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２５６】
2009521504.tif 000257
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１２５℃で１時間加熱した。ＰＯＣｌ３のほとんどを減圧蒸留により除去した。残渣を氷水に撹拌しながら注ぎ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションを乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０５１８】
ｃ）４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５７】
2009521504.tif 000258
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、標題化合物（０．７４ｇ、９０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
ｄ）５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２５８】
2009521504.tif 000259
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２．０Ｍ、１．３ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（０．４７ｍＬ）に１５℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１０分間撹拌した。上記の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５６３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題化合物（０．１６ｇ、７４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化２５９】
2009521504.tif 000260
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間６０℃で加熱した。減圧下でＴＨＦを除去した後、水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗酸を得、これを次の工程に直接用いた。
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記酸に、ＰｙＢｒｏｐ（０．１３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基（２１ｍｇ、２３％、２工程）を、上記ＴＦＡ塩とＮＨ４ＯＨで処理し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出することにより得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２１】
ｆ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６０】
2009521504.tif 000261
１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１０．０ｍｇ、６３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），および３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
実施例１１２
２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルバメートの調製
【化２６１】
2009521504.tif 000262
ａ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルバメート
【化２６２】
2009521504.tif 000263
トルエン（１０ｍＬ）中の４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（１．０ｍＬ．４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下１０分で８５に加熱し、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１０時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１））により精製して、標題化合物（５１６ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
ｂ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化２６３】
2009521504.tif 000264
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルバメート（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１０時間７０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）に注いで、標題化合物（１１０ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
ｃ）２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル［４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チエニル］カルバメート
【化２６４】
2009521504.tif 000265
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛３−（４−メチルフェニル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、６ＮのＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。５５℃で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、５１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｂｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ）および３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
実施例１１３
４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２６５】
2009521504.tif 000266
ａ）４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化２６６】
2009521504.tif 000267
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８６ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下し、得られた溶液を１０分間撹拌した。ドライアイス（２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。得られた懸濁液を１時間にわたって０℃に加温した。混合物を水に注ぎ、ｐＨを１０にＫＯＨで調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ２にＨＣｌで調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層を濃縮して、所望の酸（０．３ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２６】
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６７】
2009521504.tif 000268
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．３１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１−（２−フラニル）メタンアミン（０．２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０％）で精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、９０％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２６８】
2009521504.tif 000269
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（７００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１．８１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０％）で精製して、標題化合物（１．１２ｇ、９２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
ｄ）［５−（｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］ボロン酸
【化２６９】
2009521504.tif 000270
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、シールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮して固体を得、次の反応に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２９】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−［３−｛［（２−フラニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２７０】
2009521504.tif 000271
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［５−（｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］ボロン酸（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下７０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０〜５０％）により精製して、標題化合物（０．１５６ｇ、９７％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
ｆ）４−［５−（｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７１】
2009521504.tif 000272
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−［３−｛［（２−フラニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、５１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ０，６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６７（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），および３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０５３１】
実施例１１４
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２７２】
2009521504.tif 000273
ａ）４−ブロモ−２−（３−フラニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２７３】
2009521504.tif 000274
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヨウド−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−フラニルボロン酸（５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下室温で４時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、標題化合物（０．１５６ｇ、８３％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−［２−（３−フラニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２７４】
2009521504.tif 000275
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［５−（｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−チエニル］ボロン酸（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−２−（３−フラニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下１２時間７０℃で加熱し、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３０〜４０％）により精製して、標題化合物（０．０５５ｇ、４１％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−［２−（３−フラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７５】
2009521504.tif 000276
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛５−［２−（３−フラニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、３１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ）および３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３４】
実施例１１５
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２７６】
2009521504.tif 000277
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２７７】
2009521504.tif 000278
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。上記懸濁液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１時間にわたって０℃に加温した。混合物を−７８℃に再び冷却し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％）により精製して、標題化合物（２．２ｇ、７０％）を無色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２７８】
2009521504.tif 000279
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２．０ｇ、８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ塩化アンモニウム（１．６５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（２．６４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して、粗１，１−ジメチルエチル  ［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の上記化合物（約８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで中和し、合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％）により精製して標題化合物（１．６ｇ、７４％）を透明油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２７９】
2009521504.tif 000280
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗１，１−ジメチルエチル  ［２−（［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝８０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［２−（［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０％）で精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、５０％、２工程）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２８０】
2009521504.tif 000281
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ボロン酸（０．２０４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブで２時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、標題化合物（０．２９ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
ｅ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８１】
2009521504.tif 000282
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５４１】
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製して、標題化合物を黄色固体として（６１ｍｇ、５１％）１０：１の異性体混合物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）、主異性体：δ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８０−３．１１（ｍ，２Ｈ），および２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例１１６
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２８２】
2009521504.tif 000283
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．２３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１１５に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），および２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．９，１Ｈ）。
【０５４３】
実施例１１７
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２８３】
2009521504.tif 000284
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．２３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１１５に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，７．５，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），および２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例１１８
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２８４】
2009521504.tif 000285
１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−フェニル−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝プロピル）カルバメート（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１１６に従って、標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），および３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０５４５】
実施例１１９
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミドの調製
【化２８５】
2009521504.tif 000286
ａ）５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒドオキシム（異性体ＡおよびＢ）
【化２８６】
2009521504.tif 000287
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシル塩化アンモニウム（４．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（６．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を用いて精製して、分離可能な異性体Ａ（１．２ｇ、３０％）および異性体Ｂ（２．４１ｇ、６０％）をそれぞれ黄褐色固体として得た。相対的な幾何学は不明であるが、記載のように決定する。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）（ヒドロキシアミノ）メチリデン］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（異性体Ｂから）
【化２８７】
2009521504.tif 000288
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の異性体Ｂ（７３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンアミド（４７８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間７０℃で加熱し、室温に冷却した。上記混合物に、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．１５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）を用いて精製して、標題化合物（３００ｍｇ、２０％、２工程）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４７】
ｃ）Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキシイミダミド（異性体Ｂから）
【化２８８】
2009521504.tif 000289
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）（ヒドロキシアミノ）メチリデン］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（異性体Ｂから）（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０７５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブで２時間７０℃に加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）で精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、８２％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド
【化２８９】
2009521504.tif 000290
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボキシイミダミド（異性体Ｂから）（０．０７７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２６ｍｇ、３５％、２工程）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２４（ｍ，２Ｈ），および２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０５４９】
実施例１２０
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド（ｆｒｏｍオキシム異性体Ａ）の調製
【化２９０】
2009521504.tif 000291
異性体Ｂの代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒドオキシム異性体Ａ（０．７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１１９の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２４（ｍ，２Ｈ），および２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ）
【０５５０】
実施例１２１
３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミドの調製
【化２９１】
2009521504.tif 000292
ａ）［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキシレート
【化２９２】
2009521504.tif 000293
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．３８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、［４−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（２．８６ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温でＮ２雰囲気下で１２時間撹拌し後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：９５）で洗浄して、標題化合物（６．８ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０５５１】
ｂ）［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−ブロモ−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシレート
【化２９３】
2009521504.tif 000294
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ピリジニルボロン酸（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下７０℃で１０時間加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０：６０）で精製して、標題化合物（０．４０３ｇ、８１％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
ｃ）［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシレート
【化２９４】
2009521504.tif 000295
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−ブロモ−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシレート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で１０時間７０℃で加熱した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製して、標題化合物（０．５２ｇ、７２％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チエニル］カルバメート
【化２９５】
2009521504.tif 000296
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシレート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸を赤色固体として得、これを次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の上記酸の混合物に、ＤＰＰＡ（２．５ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で１０時間８５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して、標題化合物（０．６９ｇ、６３％）を黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５５】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ［（４Ｚ，６Ｚ）−４−エテニル−２−（｛［４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チエニル］アミノ｝カルボニル）−４，６−オクタジエン−１−イル］カルバメート
【化２９６】
2009521504.tif 000297
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チエニル］カルバメート（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間室温で撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、［４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チエニル］アミンを赤色固体として得、これを次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
上記のアミンＴＦＡ塩（０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＰｙＢｒｏｐ（０．４１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製して、標題化合物（０．１９ｇ、４９％、２工程）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
ｆ）３−アミノ−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］プロパンアミド
【化２９７】
2009521504.tif 000298
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［（４Ｚ，６Ｚ）−４−エテニル−２−（｛［４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（３−ピリジニル）−２−チエニル］アミノ｝カルボニル）−４，６−オクタジエン−１−イル］カルバメート（０．１７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５５８】
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５５ｍｇ、３３％、２工程）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），および３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５９】
実施例１２２
３−アミノ−Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミドの調製
【化２９８】
2009521504.tif 000299
ａ）［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−ブロモ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキシレート
【化２９９】
2009521504.tif 000300
ジオキサン（１５ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタナニル）−１，３−オキサゾール（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下１００℃で７２時間加熱し、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、標題化合物（０．３５ｇ、３０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
ｂ）［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキシレート
【化３００】
2009521504.tif 000301
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ４−ブロモ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキシレート（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で１０時間７０℃に加熱し、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製して、標題化合物（０．４２ｇ、８４％）を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝カルバメート
【化３０１】
2009521504.tif 000302
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル  ５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボキシレート（０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルボン酸を赤色固体として得、これを次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の上記酸の混合物に、ＤＰＰＡ（１．１６ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で１０時間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して、標題化合物（０．３３ｇ、６５％、２工程）を黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６３】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛（４Ｚ，６Ｚ）−４−エテニル−２−［（｛５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）カルボニル］−４，６−オクタジエン−１−イル｝カルバメート
【化３０２】
2009521504.tif 000303
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛（４Ｚ，６Ｚ）−４−エテニル−２−［（｛５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）カルボニル］−４，６−オクタジエン−１−イル｝カルバメート（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンアミンを赤色固体として得、これを次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
上記アミンＴＦＡ塩（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．２６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（フェニルメチル）プロパン酸（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）で精製して、標題化合物（０．０７８ｇ、４０％、２工程）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
ｆ）３−アミノ−Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チエニル］−２−（フェニルメチル）プロパンアミド
【化３０３】
2009521504.tif 000304
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ｛（４Ｚ，６Ｚ）−４−エテニル−２−［（｛５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チエニル｝アミノ）カルボニル］−４，６−オクタジエン−１−イル｝カルバメート（０．０６５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５６６】
上記からの固体物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（３２ｍｇ、５１％、２工程）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｂｒｓ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，３Ｈ）および２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６７】
実施例１２３
【化３０４】
2009521504.tif 000305
【０５６８】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例１２４
【化３０５】
2009521504.tif 000306
【０５７０】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．１６−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７１】
実施例１２５
【化３０６】
2009521504.tif 000307
【０５７２】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７３】
実施例１２６
【化３０７】
2009521504.tif 000308
【０５７４】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）［２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．２４−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．８３（ｍ，３Ｈ）５．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７５】
実施例１２７
【化３０８】
2009521504.tif 000309
【０５７６】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１５９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）［３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７７】
実施例１２８
【化３０９】
2009521504.tif 000310
【０５７８】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０５７９】
実施例１２９
【化３１０】
2009521504.tif 000311
【０５８０】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１４．０８，８．２１Ｈｚ，２Ｈ）３．１８−３．２９（ｍ，２Ｈ）４．５５（ｔｄ，Ｊ＝６．１９，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８１】
実施例１３０
【化３１１】
2009521504.tif 000312
【０５８２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１３．８９，８．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．００，３．２８，３．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．９４，２．０２Ｈｚ，３Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０５８３】
実施例１３１
【化３１２】
2009521504.tif 000313
【０５８４】
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（２２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）［２−（２−フェニルエチル）オキシランから、調製例１０に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ １．９７−２．０９（ｍ，Ｊ＝８．９１，８．５６，８．５６，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，９．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．１５−３．２４（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．０５，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５８５】
実施例１３２
【化３１３】
2009521504.tif 000314
【０５８６】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）［１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）カルバメートから調製例１１に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５８７】
実施例１３３
【化３１４】
2009521504.tif 000315
【０５８８】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンから、調製例１１に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．６９，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０５８９】
実施例１３４
【化３１５】
2009521504.tif 000316
【０５９０】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．８１−３．００（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，５．１８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９１】
実施例１３５
【化３１６】
2009521504.tif 000317
【０５９２】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０５９３】
実施例１３６
【化３１７】
2009521504.tif 000318
【０５９４】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．８０−２．９０（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９５】
実施例１３７
【化３１８】
2009521504.tif 000319
【０５９６】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６２４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ）４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，５．１８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９１，６．６３，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９７】
実施例１３８
【化３１９】
2009521504.tif 000320
【０５９８】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．６３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．８２−３．１３（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９９】
実施例１３９
【化３２０】
2009521504.tif 000321
【０６００】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．８７−３．１３（ｍ，４Ｈ）４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．０５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．２３−８．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例１４０
【化３２１】
2009521504.tif 000322
【０６０２】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２２】
2009521504.tif 000323
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をシールしたチューブに合した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
ｂ）４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２３】
2009521504.tif 000324
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．６ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ｃ）３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２４】
2009521504.tif 000325
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２（５２５ｍｇ）と、Ｐａｒｒシェーカーに３０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で１２時間置いた。反応物を濾過して触媒を除去し、濃縮して、白色固体を得（０．７１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート
【化３２５】
2009521504.tif 000326
ｉ）６ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブにて８０℃で撹拌した。４時間後、溶液を、ｐＨ５に２．５ＮのＨＣｌを用いて調節し、ついで、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
ｉｉ）ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の粗酸、３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、１−フェニルメタンアミン（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１８０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨＣＨＣｌ３（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
ｅ）３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、２５℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグ（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））に乾燥充填して、標題化合物の遊離塩基を得た。
【０６０８】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．００（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１１．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０９】
実施例１４１
【化３２６】
2009521504.tif 000327
【０６１０】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−フェニルメタンアミンの代わりに２−フェニルエタンアミン（９０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４０に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．２５−３．４０（Ｍ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６１１】
実施例１４２
【化３２７】
2009521504.tif 000328
【０６１２】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−フェニルメタンアミンの代わりに（３−フェニルプロピル）アミン（９０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４０に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８２−２．９０（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６１３】
実施例１４３
【化３２８】
2009521504.tif 000329
【０６１４】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を、４、５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フランカルボン酸（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１５】
実施例１４４
【化３２９】
2009521504.tif 000330
【０６１６】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例４３に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１７】
実施例１４５
【化３３０】
2009521504.tif 000331
【０６１８】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３３１】
2009521504.tif 000332
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブで合した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
ｂ）４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３３２】
2009521504.tif 000333
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．６ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［４−ブロモ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート
【化３３３】
2009521504.tif 000334
ｉ）６ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、８０℃で撹拌した。４時間後、溶液を、２．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、ついで、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
ｉｉ）ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の粗酸、４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、１−フェニルメタンアミン（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１８０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
ｄ）３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［４−ブロモ−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに加え、２５℃一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグ（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））に乾燥充填して、標題化合物の遊離塩基を得た。
【０６２３】
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９５（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２４】
実施例１４６
【化３３４】
2009521504.tif 000335
【０６２５】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−フェニルメタンアミンの代わりに（３−フェニルプロピル）アミン（１３０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１４５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．３５（ｍ，１Ｈ）９．３８−９．３２（ｍ，１Ｈ）１１．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２６】
実施例１４７
【化３３５】
2009521504.tif 000336
【０６２７】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１−フェニルメタンアミンの代わりにを用いること以外は、実施例１４５に従って、標題化合物（２−フェニルエチル）アミン（１００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８４−２．９１（ｍ，４Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．３５（ｍ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）１１．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２８】
実施例１４８
【化３３６】
2009521504.tif 000337
【０６２９】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）［３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０６３０】
実施例１４９
【化３３７】
2009521504.tif 000338
【０６３１】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）［３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．４１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３２】
実施例１５０
【化３３８】
2009521504.tif 000339
【０６３３】
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルベンゾエート
【化３３９】
2009521504.tif 000340
ｉ）ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中のベンゾイルクロライド（５．９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨＣｌ３（１０５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（５．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させ、残った油を、シリカ（１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に乾燥充填して、透明油（７．５ｇ、定量）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルベンゾエートを、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、ジオキサン（２９ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（２．４７ｇ、４６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
ｂ）（２Ｓ）−２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルベンゾエート
【化３４０】
2009521504.tif 000341
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の粗酸、４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（９０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルベンゾエート（５４５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５９３ｍｇ、４３％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
ｃ）４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（｛４−ブロモ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルベンゾエートの溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、２．５ＮのＨＣｌを用いてわずかに酸性化し、溶媒を蒸発させ、混合物をシリカプラグに乾燥充填し（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））、標題化合物の遊離塩基を得た（３５ｍｇ、１０％）。
【０６３６】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８３，１０．６１，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，５Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）１１．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６３７】
実施例１５１
【化３４１】
2009521504.tif 000342
【０６３８】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．１６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１５４に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，９．２２Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔｄ，Ｊ＝５．５６，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．３９（ｍ，１Ｈ）１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０６３９】
実施例１５２
【化３４２】
2009521504.tif 000343
【０６４０】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）［２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．０６−３．０８（ｍ，２Ｈ）５．５３−５．６１（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４１】
実施例１５３
【化３４３】
2009521504.tif 000344
【０６４２】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）［２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（７．２５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１５に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４３】
実施例１５４
【化３４４】
2009521504.tif 000345
【０６４４】
３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４５】
2009521504.tif 000346
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブで合した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
ｂ）４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４６】
2009521504.tif 000347
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．６ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を一度で加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−｛［（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート
【化３４７】
2009521504.tif 000348
ｉ）６ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中、８０℃で撹拌した。４時間後、溶液を２．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、ついで、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
ｉｉ）ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の粗酸、４−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２８０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（２８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（０．３６ｇ、定量）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ８１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
ｉｉｉ）ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−｛［（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメートの溶液に、ヒドラジン（１５０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグに乾燥充填し（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））、白色固体を得た（８４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
ｄ）３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２−｛［２−｛［（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、２５℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグに乾燥充填し（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））、標題化合物の遊離塩基を得た（５６ｍｇ、７８％）。
【０６５０】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．０１−３．１２（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２６，９．８５，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５１】
実施例１５５
【化３４８】
2009521504.tif 000349
【０６５２】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４９】
2009521504.tif 000350
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレート（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をシールしたチューブで合した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物（５ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
ｂ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３５０】
2009521504.tif 000351
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（８３５μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．６ｇ、７１％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５１】
2009521504.tif 000352
ｉ）６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中８０℃で撹拌した。４時間後、溶液を２．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、ついで、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の粗酸、４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．３４ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（５４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの溶液に、ヒドラジン（５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグに乾燥充填し（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））、白色固体を得た（１９ｍｇ、２１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ２．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｔｄ，Ｊ＝５．８７，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５７】
実施例１５６
【化３５２】
2009521504.tif 000353
【０６５８】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３５３】
2009521504.tif 000354
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）［調製例２で調製した］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をシールしたチューブで合した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
ｂ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３５４】
2009521504.tif 000355
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（８３５μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．６ｇ、７１％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
ｃ）３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３５５】
2009521504.tif 000356
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２（５２５ｍｇ）と一緒に、Ｐａｒｒシェーカーに３０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で１２時間置いた。反応物を濾過して、触媒を除去し、濃縮して、白色固体を得（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５６】
2009521504.tif 000357
ｉ）６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（メチルオキシ）−５−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブで８０℃で撹拌した。４時間後、溶液を、２．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の粗酸、３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例１１に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
ｅ）３−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの溶液に、ヒドラジン（３６０μＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。溶液を濃縮し、シリカプラグに乾燥充填し（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））、白色固体を得た（５０ｍｇ、８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
ついで、ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を、過剰のＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０２−３．１３（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ）１２．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０６６４】
実施例１５７
【化３５７】
2009521504.tif 000358
【０６６５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を明黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），および３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６６】
実施例１５８
【化３５８】
2009521504.tif 000359
【０６６７】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）［実施例７６で調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
実施例１５９
【化３５９】
2009521504.tif 000360
【０６６９】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ）および３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０６７０】
実施例１６０
【化３６０】
2009521504.tif 000361
【０６７１】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（０．０６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−フェニルアラニンから、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，６Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０６７２】
実施例１６１
【化３６１】
2009521504.tif 000362
【０６７３】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（０．０６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０６７４】
実施例１６２
【化３６２】
2009521504.tif 000363
【０６７５】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（０．０６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−フェニルアラニンから、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０６７６】
実施例１６３
【化３６３】
2009521504.tif 000364
【０６７７】
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．０６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製例６から、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ）および２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７８】
実施例１６４
【化３６４】
2009521504.tif 000365
【０６７９】
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［４−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ）および３．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
実施例１６５
【化３６５】
2009521504.tif 000366
【０６８１】
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［４−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ）および３．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６８２】
実施例１６６
【化３６６】
2009521504.tif 000367
【０６８３】
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［２−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ）および３．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０６８４】
実施例１６７
【化３６７】
2009521504.tif 000368
【０６８５】
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［２−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ）および３．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６８６】
実施例１６８
【化３６８】
2009521504.tif 000369
【０６８７】
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［３−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ）および３．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０６８８】
実施例１６９
【化３６９】
2009521504.tif 000370
【０６８９】
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−３−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［３−フルオロベンズアルデヒドから、調製例９に従って調製した］を用いること以外は、実施例１５に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１），７．１４（ｍ，２），５．５１ｍ，１Ｈ）および３．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９０】
実施例１７０
【化３７０】
2009521504.tif 000371
【０６９１】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、実施例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ）および３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
実施例１７１
【化３７１】
2009521504.tif 000372
【０６９３】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０６９４】
実施例１７２
【化３７２】
2009521504.tif 000373
【０６９５】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ）および３．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９６】
実施例１７３
【化３７３】
2009521504.tif 000374
【０６９７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ）および３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０６９８】
実施例１７４
【化３７４】
2009521504.tif 000375
【０６９９】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ）および３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０７００】
実施例１７５
【化３７５】
2009521504.tif 000376
【０７０１】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０７０２】
実施例１７６
【化３７６】
2009521504.tif 000377
【０７０３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ）および３．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０７０４】
実施例１７７
【化３７７】
2009521504.tif 000378
【０７０５】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ）および３．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０７０６】
実施例１７８
【化３７８】
2009521504.tif 000379
【０７０７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０７０８】
実施例１７９
【化３７９】
2009521504.tif 000380
【０７０９】
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［（３−アミノプロピル）オキシ］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
メタノールの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．０８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例７７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ）および２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０７１０】
実施例１８０
【化３８０】
2009521504.tif 000381
【０７１１】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロフェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ）および３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０７１２】
実施例１８１
【化３８１】
2009521504.tif 000382
【０７１３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ）および２．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０７１４】
実施例１８２
【化３８２】
2009521504.tif 000383
【０７１５】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロフェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ）および２．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０７１６】
実施例１８３
【化３８３】
2009521504.tif 000384
【０７１７】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．１０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）および３．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０７１８】
実施例１８４
【化３８４】
2009521504.tif 000385
【０７１９】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ）および３．１７（ｍ，４Ｈ）。
【０７２０】
実施例１８５
【化３８５】
2009521504.tif 000386
【０７２１】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ）および３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０７２２】
実施例１８６
【化３８６】
2009521504.tif 000387
【０７２３】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．１０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ）および３．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０７２４】
実施例１８７
【化３８７】
2009521504.tif 000388
【０７２５】
Ｎ−｛２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロフェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ）および３．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０７２６】
実施例１８８
【化３８８】
2009521504.tif 000389
【０７２７】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０８６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ）および３．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０７２８】
実施例１８９
【化３８９】
2009521504.tif 000390
【０７２９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０６２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０８６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ）および３．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０７３０】
実施例１９０
【化３９０】
2009521504.tif 000391
【０７３１】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．０６２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例４３の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ）および３．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０７３２】
実施例１９１
【化３９１】
2009521504.tif 000392
【０７３３】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンから、調製例７に従って調製した］を用いること以外は、実施例７７の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ）および３．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０７３４】
実施例１９２−カプセル組成物
本発明の化合物を投与するための経口投与形態は、標準的な２片のハードゼラチンカプセルに下表Ｉに示される分量で成分を充填することによって製造される。
【０７３５】
【表１】
2009521504.tif 000393
【０７３６】
実施例１９３−注射可能な非経口組成物
本発明の化合物を投与するための注射可能形態は、１．５重量％の４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１０の化合物）を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって製造される。
【０７３７】
実施例１９４−錠剤組成物
下表ＩＩに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡｋｔ阻害剤を示される分量で、１０％ゼラチン溶液と共に混合および造粒する。該湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【０７３８】
【表２】
2009521504.tif 000394
【０７３９】
本発明の好ましい具体例を上記に示したが、本発明は本明細書中に開示される正確な指示に限定されないものであり、また、特許請求の範囲の範囲内に伴う全ての変更に対する権利を保有するものと解釈されるべきである。
【配列表】
2009521504000001.xml
【国際調査報告】
2009521504.tif 000402