(57)【要約】  本発明は、新規なクラスの置換ニコチンアミドに関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが可能であって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害することにおける使用に好適である。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍をもつ患者を治療することにおいて有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、ＴＲＸ媒介疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療においても有用であり得る。本発明は更に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物、及び、追跡しやすく、かつ、これらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じる結果となる、これらの医薬組成物の安全な投薬レジメンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2009514859.tif 000047
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、又はＮ−オキシドから選択され；
【化２】
2009514859.tif 000048
は、５又は６員の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは２又は３であり；或いは、
Ｒ１及びＲ５が、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ５、又は、Ｒ３及びＲ６は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは３又は４であり；
Ｒ７は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
３）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）ＣＮ、
５）アミド、
６）カルボキシル、
７）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
８）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
９）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１１）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルキニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１６）ヒドロキシアルコキシ、
１７）−ＮＨＳＯ２、
１８）−ＳＯ２ＮＨ、
１９）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２３）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、又は
２４）Ｌ１−Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、アリールであって、無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、又はＯＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、
１）水素、又は
２）無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、
１）ＮＨ２、
２）ＯＲ１０，又は
３）ＳＨから選択され；
Ｌ１は、
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、
２）置換若しくは無置換ヘテロシクリル、
３）置換若しくは無置換アリール、又は
４）置換若しくは無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ａは、独立して、０、１、又は２から選択され；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２が、ＣＨ又はＮから選択され；
【化３】
2009514859.tif 000049
が；
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択され；
Ｒ８が、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
Ｒ１２が、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、又は
２）置換若しくは無置換アリールから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化４】
2009514859.tif 000050
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化５】
2009514859.tif 000051
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒは、Ｈ又はハロであり；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化６】
2009514859.tif 000052
［式中、
Ｒ２及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
ｎは、１、２、又は３から選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化７】
2009514859.tif 000053
が：
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択される、請求項５記載の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
以下から選択される化合物：
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル  ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル  ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ベンゾイル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（２−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フェニルプロパノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル  ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル  アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル  アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
以下から選択される化合物：
ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・ビス−トリフルオロアセタート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；又は
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ  カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート。
【請求項９】
医薬的に有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルニコチンアミドを含む、新規なクラスの置換ニコチンアミドに関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが可能であり、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害することにおける使用に好適である。したがって、本発明化合物は、新生細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍をもつ患者の治療において有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、ＴＲＸ媒介疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療においても有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキサム酸成分を有する化合物には、有用な生物活性があることが示されてきた。例えば、ヒドロキサム酸成分を有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。ＭＭＰは、生理的組織破壊及び病的組織破壊の双方において、重要な役割を果たしている。それゆえ、ＭＭＰの活動を阻害する能力をもつペプチジル化合物は、組織破壊及び炎症を含む症状の、治療又は予防のための有用性を示している。更に、ヒドロキサム酸成分を有する化合物は、少なくともヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に関する部分に基づき、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することが示されている。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関連した遺伝子の発現を含め、遺伝子発現を抑制することが可能である。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子の、ヒストン脱アセチル化酵素媒介転写抑制をもたらすことが可能である。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、癌、血液学的疾患例えば血球新生、及び、遺伝関連性の代謝障害を治療するための方法を提供することが可能である。更に具体的には、転写調節は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が、それによって転写調節が細胞において達成される機構であることには、いくつかの系統の証拠がある（グルンステイン（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ）著、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９７年、第３８９巻、ｐ．３４９−５２）。こうした効果は、ヌクレオソーム中のコイルしたＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変えることにより、クロマチンの構造変化を通して起こると考えられている。同定されているヒストンには５つのタイプがある。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４は、ヌクレオソーム内で検出され、Ｈ１は、ヌクレオソーム間に局在するリンカーである。各ヌクレオソームは、そのコア内に、ヌクレオソーム構造の外部に単独で存在するＨ１を除き、各ヒストン型を２つずつ含有している。ヒストンタンパク質が低アセチル化されているとき、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性はより大きいことが信じられている。この親和性が、ＤＮＡをヒストンへ強く結合されるようにし、ＤＮＡが転写調節エレメント及びその装置部分にアクセスできないようにする。
【０００４】
アセチル化された状態の調節は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の間の、活性のバランスを通して起こる。
【０００５】
低アセチル化状態は、結合されたＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きい多タンパク質複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００６】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の破壊が、悪性の表現型の発生と関係づけられることが、いくつかの例で示されている。例えば、急性の前骨髄性白血病においては、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合により産生される腫瘍タンパク質は、ＨＤＡＣの動員を通して、特定の遺伝子の転写を抑制すると考えられている（リン（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．）ら著、「ネイチャー」、１９９８年、第３９１巻、ｐ．８１１−１４）。この方法では、新生細胞は分化を完了することができず、白血病細胞系の過剰増殖をもたらす。
【０００７】
米国特許第５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７、及び６，５１１，９９０号は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、又はアポトーシスを、選択的に誘導するために有用な、ヒドロキサム酸誘導体を開示している（その内容を参照することにより本明細書に組み込まれる）。抗腫瘍薬としてのその生物活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、最近、広く多様なチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び症状、例えば炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレス関連疾患、又は細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患を、治療又は予防するために有用であることが確認されている（２００３年２月１５日出願の米国特許出願第１０／３６９，０９４号；参照することにより全て本明細書に組み込まれる）。更に、これらのヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患を治療するため、及び脳癌を治療するために有用であることが確認されている（２００２年１０月１６日出願の米国特許出願第１０／２７３，４０１号参照；参照することにより全て本明細書に組み込まれる）。
【０００８】
前記に参照された米国特許において開示された、ヒドロキサム酸含有化合物、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶学研究により証明されたように、酵素の触媒部位との直接的な相互作用を介して起こると考えられている（フィニン（Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．）ら著、「ネイチャー」、１９９９年、第４０１巻、ｐ．１８８−１９３）。ＨＤＡＣ阻害の結果は、ゲノムに対し全般的な効果があるとは信じられておらず、むしろゲノムの小さいサブセットのみに影響を及ぼすと信じられている（ファン・リント（Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ，Ｃ．）ら著、「ジーン・エクスプレッション（Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」、１９９６年、第５巻、ｐ．２４５−５３）。ＨＤＡＣ阻害剤とともに培養された悪性細胞系を用いたＤＮＡマイクロアレイにより提供された証拠は、その産物が変えられている限られた数（１〜２％）の遺伝子があることを示している。例えば、培養中にＨＤＡＣ阻害剤で処理された細胞は、サイクリン依存キナーゼ阻害因子ｐ２１の一貫した誘導を示している（アーチャ（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．）、シューフェン（Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．）、シェイ（Ｓｈｅｉ，Ａ．）、ホディン（Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９８年、第９５巻、ｐ．６７９１−９６）。このタンパク質は、細胞周期停止において重要な役割を果たしている。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域において、ヒストンの高アセチル化状態を伝播することにより、ｐ２１の転写速度を増大し、それにより当該遺伝子を転写装置へアクセスさせると考えられている。その発現がＨＤＡＣ阻害剤に影響されない遺伝子は、局部的に結合したヒストンのアセチル化において変化を示すことはない（ドレッセル（Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ）ら著、「アンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２０００年、第２０巻、第２Ａ号、ｐ．１０１７−２２」。
【０００９】
更に、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有する（リコン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．５７０５−５７０８）。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖の阻害に有効な用量では毒性があるとは考えられないことから、新生細胞が悪性化する能力に固有の機構を標的としている（コーエン（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．）ら著、「アンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９９年、第１９巻、ｐ．５００６）。
【００１０】
ヒドロキサム酸成分を含有する化合物に関する広く多様な適用を考慮して、改良された特性、例えば高められた効力、又は高められたバイオアベイラビリティを有する、このクラスの新規な阻害剤の開発が非常に望まれている。
【発明の開示】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルニコチンアミドを含む、新規なクラスの置換ニコチンアミドに関する。これらの化合物は、癌の治療に使用可能であって、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害することにおける使用に好適である。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍をもつ患者を治療することにおいて有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、ＴＲＸ媒介疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療においても有用であり得る。本発明は更に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物、及び、追跡しやすく、かつ、これらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じる結果となる、これらの医薬組成物の安全な投薬レジメンを提供する。
【００１２】
本発明は、式Ｉにより表される化合物、並びに本明細書に詳述された、医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物、及び水和物に関する。
【００１３】
【化１】
2009514859.tif 000002
【００１４】
本発明の前述の、並びに他の目的、特徴、及び利点は、本発明の態様についての以下の更に詳細な記述から明らかであろう。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルニコチンアミドを含む、新規なクラスの置換ニコチンアミドに関する。本発明化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが可能であり、新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖の停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害することにおける使用に好適である。したがって、本発明の化合物は、患者における癌の治療において有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、ＴＲＸ媒介疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療においても有用であり得る。
【００１６】
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2009514859.tif 000003
【００１８】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、又はＮ−オキシドから選択され；
【００１９】
【化３】
2009514859.tif 000004
【００２０】
は、５又は６員の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは２又は３であり；或いは、
Ｒ１及びＲ５が、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ５、又は、Ｒ３及びＲ６は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは３又は４であり；
Ｒ７は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
３）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）ＣＮ、
５）アミド、
６）カルボキシル、
７）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
８）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
９）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１１）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルキニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１６）ヒドロキシアルコキシ、
１７）−ＮＨＳＯ２、
１８）−ＳＯ２ＮＨ、
１９）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２３）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、又は
２４）Ｌ１−Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、アリールであって、無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、又はＯＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、
１）水素、又は
２）無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、
１）ＮＨ２、
２）ＯＲ１０，又は
３）ＳＨから選択され；
Ｌ１は、
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、
２）置換若しくは無置換ヘテロシクリル、
３）置換若しくは無置換アリール、又は
４）置換若しくは無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ａは、独立して、０、１、又は２から選択され；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様は、
Ｘ１が、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２が、ＣＨ又はＮから選択され；
【００２２】
【化４】
2009514859.tif 000005
【００２３】
が；
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択され；
Ｒ８が、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、前述の式Ｉに定義されたとおりである、式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩である。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＡ：
【００２５】
【化５】
2009514859.tif 000006
【００２６】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、前述の式Ｉに定義されたとおりである］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩である。
【００２７】
本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＢ：
【００２８】
【化６】
2009514859.tif 000007
【００２９】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒは、Ｈ又はハロであり；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、前述の式Ｉに定義されたとおりである］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩である。
【００３０】
本発明はまた、構造式ＩＩ：
【００３１】
【化７】
2009514859.tif 000008
【００３２】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、又はＮ−オキシドから選択され；
【００３３】
【化８】
2009514859.tif 000009
【００３４】
は、５又は６員の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ７は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
３）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）ＣＮ、
５）アミド、
６）カルボキシル、
７）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
８）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
９）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１１）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルキニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１６）ヒドロキシアルコキシ、
１７）−ＮＨＳＯ２、
１８）−ＳＯ２ＮＨ、
１９）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２３）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、又は
２４）Ｌ１−Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、アリールであって、無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、又はＯＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、
１）水素、又は
２）無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、
１）ＮＨ２、
２）ＯＲ１０，又は
３）ＳＨから選択され；
Ｌ１は、
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−Ｎ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、
２）置換若しくは無置換ヘテロシクリル、
３）置換若しくは無置換アリール、又は
４）置換若しくは無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ａは、独立して、０、１、又は２から選択され；
ｎは、１、２、又は３から選択され；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様は、
【００３６】
【化９】
2009514859.tif 000010
【００３７】
が、
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、前述の式ＩＩに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩である。
【００３８】
本発明の化合物を制限しない例を記述する具体的な実施態様は、後記の実験項で提供される。
【００３９】
本発明化合物の具体的な例は：
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル  ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル  ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ベンゾイル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（２−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フェニルプロパノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル  ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル  アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル  アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩を包含する。
【００４０】
本発明化合物の具体的な例はまた：
ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・ビス−トリフルオロアセタート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；又は
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル  アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートトリフルオロアセタートを包含する。
【００４１】
化学的定義
本明細書で用いる、「アルキル」は、明記された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素を包含するべく意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を直鎖又は分枝した配列中に有する基を包含するべく定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル等を包含する。用語「シクロアルキル」は、明記された数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えば、メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋により、架橋されていてもよい（すなわち二環式成分を形成）。架橋は、任意に置換されるか、又は分枝されていてもよい。当該シクロアルキルは、アリール基、例えばフェニルと縮合されていてもよく、またシクロアルキル置換基は、該シクロアルキル基を介して結合されると理解される。例えば「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシル等を包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記述された基を包含し、更に、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロブテニル等を包含する。１つの実施態様においては、もし炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルを指し、またさらなる実施態様においては、「アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルを指す。１つの実施態様においては、もし炭素原子の数が明記されていなければ、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを指し、また更なる実施態様においては、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ７シクロアルキルを指す。１つの実施態様においては、「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｉ−ブチルを包含する。
【００４２】
用語「アルキレン」は、明記された数の炭素原子を有する、炭化水素ジラジカルを意味する。例えば「アルキレン」は、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−等を包含する。１つの実施態様においては、もし炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキレン」はＣ１−Ｃ１２アルキレンを指し、またさらなる実施態様においては、「アルキレン」はＣ１−Ｃ６アルキレンを指す。
【００４３】
語句「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」、及び「アルキルヘテロシクリル」において使用される場合、「アルキル」は、当該成分のアルキル部分を指し、当該成分のアリール及びヘテロアリール部分の原子の数は記述しない。１つの実施態様においては、もし炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」、及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルを指し、さらなる実施態様においては、当該用語はＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００４４】
何ら炭素原子の数が明記されていなければ、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してよく、置換アルケニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの三重結合が存在してよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニル等を包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、三重結合を含有してよく、置換アルキニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００４６】
いくつかの例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを包含する炭素の範囲を用いて定義され得る。もしアリールがフェニルであると解釈される場合、この定義はフェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を包含することとなる。
【００４７】
１つの実施態様においては、本明細書で用いる「アリール」は、各環７原子までの、任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族である炭素環を意味するべく意図される。かかるアリールエレメントの例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介すると理解される。
【００４８】
もう１つの実施態様においては、「アリール」は、５〜１４個の炭素原子からなる芳香環であり、インダンのように、５又は６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を包含する。炭素環式芳香族基の例は、制限されることなく、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、及び２−ナフチル；アントラセニル、例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば９−フルオレノニル、及びインダニル等を包含する。炭素環式芳香族基は、指定された数の、以下に記述された置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、各環が７個までの原子からなる安定な単環式又は二環式の環であって、少なくとも１つの環が、芳香族でありかつＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する環を表す。もう１つの実施態様においては、用語ヘテロアリールは、５〜１４個の環炭素原子及び、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子からなる、単環式、二環式、又は三環式の芳香環を指す。この定義内のヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義の場合のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００５０】
もう１つの実施態様においては、「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環炭素原子及び、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子からなる、単環式、二環式、又は三環式の芳香環である。ヘテロアリールの例は、制限されることなく、ピリジル、例えば２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）、及び４−ピリジル（γ−ピリジルとも呼ばれる）；チエニル、例えば２−チエニル、及び３−チエニル；フラニル、例えば２−フラニル、及び３−フラニル；ピリミジル、例えば２−ピリミジル、及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば２−イミダゾリル；ピラニル、例えば２−ピラニル、及び３−ピラニル；ピラゾリル、例えば４−ピラゾリル、及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、及び５−オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピロリル；ピリダジニル；及びピラジニル等を包含する。前記に定義されたヘテロ環式芳香族化合物（又はヘテロアリール）は、芳香族基について以下に記述されたように、指定された数の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５１】
１つの実施態様においては、「ヘテロアリール」はまた、１以上の他のヘテロアリール又は非芳香族ヘテロ環に縮合されたヘテロアリールである「縮合多環式芳香族化合物」を包含する。例としては、キノリニル及びイソキノリニル、例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば２−ベンゾフラニル、及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば２−ベンゾチエニル、及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば２−インドリル、及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば２−ベンゾオキサゾリル；ベンゾイミダゾリル、例えば２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル、例えば１−イソインドリル、及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、及びピラジニル等を包含する。縮合多環式芳香環系は、本明細書に記述されるように、指定された数の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、３〜１０員の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味するべく意図され、二環式基を含む。非芳香族ヘテロ環は、フェニルのような芳香族アリール基又は芳香族ヘテロ環と縮合されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、それゆえ、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、制限されることなく、以下を包含する：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、それらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して生じることが可能である。
【００５４】
１つの実施態様においては、「ヘテロ環」（本明細書では「ヘテロシクリル」とも呼ばれる）は、５〜１４個の環炭素原子及び、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰから選択される１から４個までのヘテロ原子からなる単環式、二環式、又は三環式の、飽和又は不飽和環である。ヘテロ環式環の例は、制限されることなく：ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、及びテトラヒドロピリジル等を包含する。
【００５５】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基は、ベンジル基である。好適な芳香族基は本明細書に記述されており、好適なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルアリール基に好適な置換基は、本明細書に記述されている。
【００５６】
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。好適なヘテロシクリル基は本明細書に記述されており、好適なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルヘテロシクリル基に好適な置換基は、本明細書に記述されている。
【００５７】
「アルキルシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。好適なシクロアルキル基は本明細書に記述されており、好適なアルキル基は本明細書に記述されている。アルキルシクロアルキル基に好適な置換基は、本明細書に記述されている。
【００５８】
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物へ結合されるアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００５９】
本明細書で使用される「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物へ結合されている、直鎖又は分枝鎖の、Ｃ１−Ｃ１２又は、環式Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例は、制限されることなく、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシを包含する。
【００６０】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分の酸素を介して化合物へ結合されている、アリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００６１】
本明細書で使用される「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物へ結合されている、アリール基である。
【００６２】
本明細書で使用される「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分の窒素を介して化合物へ結合されている、アリールアルキル基である。
【００６３】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル基」は、スルホニル基の硫黄を介して化合物へ結合されている、アルキル基である。
【００６４】
本明細書で使用されるように、多くの成分又は基は、「置換（置換されている）又は無置換（置換されていない）」のいずれかであると言われる。成分が置換されていると言われる場合、置換に利用可能であるとして当業者によく知られた当該成分の任意の部分が置換され得ることを示している。句「１以上の置換基で置換されていてもよい」は、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は、水素以外の基（つまり、置換基）で置換される、水素原子であることが可能である。多数の置換基の存在が可能である。多数の置換基が存在する場合、置換基は、同じか又は異なることが可能であり、置換は任意の置換可能な部位において可能である。置換に関するかかる意味は、当該技術分野においてよく知られている。例示のためであって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない、置換基である基のいくつかの例は：アルキル基（１以上の置換基で置換されることも可能である）、アルコキシ基（置換され得る）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ここにおいてアルキル基もまた置換され得る）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（ここにおいてアリール基もまた置換され得る）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、ここにおいてＲはアルキル、アリール等の基であることが可能であり、置換され得る）、ウレア（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、ここにおいてＲはアルキル、アリール、等といった基であることが可能であり、置換され得る）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、ここにおいてＲはアルキル、アリール等の基であることが可能であり、置換され得る）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、これにおいてＲはアルキル、アリール等の基であることが可能であり、置換され得る）、アルキルスルホニル（置換され得る）、アリール（置換され得る）、シクロアルキル（置換され得る）、アルキルアリール（置換され得る）、アルキルヘテロシクリル（置換され得る）、アルキルシクロアルキル（置換され得る）、及びアリールオキシである。
【００６５】
１つの実施態様においては、
【００６６】
【化１０】
2009514859.tif 000011
【００６７】
は、フェニルである。もう１つの実施態様においては、
【００６８】
【化１１】
2009514859.tif 000012
【００６９】
は、
【００７０】
【化１２】
2009514859.tif 000013
【００７１】
である。
【００７２】
本発明の１つの実施態様においては、
【００７３】
【化１３】
2009514859.tif 000014
【００７４】
は、ピリジル、オキシドピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルである。もう１つの実施態様においては、
【００７５】
【化１４】
2009514859.tif 000015
【００７６】
は、ピリジル、オキシドピリジニル、又はピリミジニルである。もう１つの実施態様においては、
【００７７】
【化１５】
2009514859.tif 000016
【００７８】
は、ピリジル又はフェニルである。もう１つの実施態様においては、
【００７９】
【化１６】
2009514859.tif 000017
【００８０】
は、フェニルである。
【００８１】
１つの実施態様においては、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。もう１つの実施態様においては、Ｌ１は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンである。もう１つの実施態様においては、Ｌ１は結合である。
【００８２】
１つの実施態様においては、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。もう１つの実施態様においては、Ｒ３はベンジルである。もう１つの実施態様においては、Ｒ３はメチルである。
【００８３】
１つの実施態様においては、Ｒ２はベンジルである。１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、ともにメチルである。
【００８４】
１つの実施態様においては、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ７、又はＣ（Ｏ）Ｒ７である。
【００８５】
１つの実施態様においては、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は（ＣＨ２）ａＲ９である。
【００８６】
１つの実施態様においては、Ｒ８は無置換若しくは置換アリールか、又は、無置換若しくは置換ヘテロアリールである。もう１つの実施態様においては、Ｒ８は無置換若しくは置換フェニルか、又は、無置換若しくは置換チエニルである。もう１つの実施態様においては、Ｒ８はフェニル又はチエニルであり、その各々はハロで置換されていてもよい。
【００８７】
１つの実施態様においては、Ｒ９は無置換若しくは置換フェニルか、又は、無置換若しくは置換ピリジルである。
【００８８】
１つの実施態様においては、Ｒ１２は置換若しくは無置換ヘテロアリールか、又は、置換若しくは無置換アリールである。
【００８９】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転する能力を有する光学活性の形状で存在する。光学活性化合物を記述する上で、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対構造を示すべく使用される。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すべく用いられ、（−）は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄをもつ化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同じである。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことが可能であり、かかる異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記述された化合物の多くは、１以上のキラル中心を有することが可能であり、それ故、異なるエナンチオマー型で存在することが可能である。所望であれば、キラル炭素はアスタリスク（＊）で示すことが可能である。本発明の式において、キラル炭素に対する結合が直線で描かれる場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）双方の構造、及びしたがって、双方のエナンチオマー及びそれらの混合物が、当該式に含まれると理解される。当該技術分野において使用されるように、キラル炭素についての絶対構造を特定することが所望される場合、キラル炭素に対する結合の１つは、くさびとして描かれることが可能であり（平面の上方の原子に対する結合）、他方は、短い平行線からなる一続きか、又はくさびであるように描かれることが可能である（平面の下方の原子に対する結合）。カーン−インゴールド−プレローグ方式は、キラル炭素に対する（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を特定するべく使用可能である。
【００９０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１つのキラル中心を含有するとき、該化合物は二つのエナンチオマー型で存在しており、本発明は双方のエナンチオマー及び、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物を包含する。エナンチオマーは、当業者に周知の方法により分離可能であって、例えば、結晶化により分離され得るジアステレオ異性体の塩の形成により（デビッド・コズマ（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ）著、「ジアステレオマー塩形成による光学分割ＣＲＣハンドブック（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」ＣＲＣプレス、２００１年、参照）；例えば結晶化、ガス−液体、又は液体クロマトグラフィーにより分離されてもよい、ジアステレオ異性体の誘導体又は複合体の形成により；一方のエナンチオマーに特異的な試薬を用いた、一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化により；又は、キラル環境下、例えばキラル支持体、例としてキラルリガンドを結合したシリカ上か、又はキラル溶媒の存在下での、ガス−液体、又は液体クロマトグラフィーによる。所望のエナンチオマーが、上記の分離法の１つにより、もう１つの化学的実体に転換される場合には、所望のエナンチオマー型を遊離するべく、さらなる段階が必要であることが理解されよう。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒、又は溶媒を用いた不斉合成により、或いは、一方のエナンチオマーを不斉転換によって他方へ転換することにより合成されてもよい。
【００９１】
本発明化合物のキラル炭素における特定の絶対構造の名称は、当該化合物の指定されたエナンチオマー型が、エナンチオマー過剰（ｅｅ）であるか、又は言いかえれば、実質的に他のエナンチオマーがないことを意味するべく理解される。例えば、化合物の「Ｒ」型は、実質的に当該化合物の「Ｓ」型がないこと、及びしたがって、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」型は、実質的に当該化合物の「Ｒ」型がないこと、及びしたがって、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書において用いられるエナンチオマー過剰は、特定のエナンチオマーの、少なくとも５０％を超える存在である。特異的な絶対構造が指定されている特定の実施態様においては、叙述される化合物のエナンチオマー過剰は、少なくとも約９０％である。
【００９２】
本発明化合物が２個以上のキラル炭素を有する場合、２個を超える光学異性体を有することが可能であり、ジアステレオ異性体型として存在することが可能である。例えば、２つのキラル炭素がある場合、該化合物は４個までの光学異性体及び、２対までのエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することが可能である。エナンチオマーの対（例えば（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））は、ジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体の対は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により分離され得、各対のうちの個々のエナンチオマーは、上述のように分離され得る。本発明は、かかる化合物の各ジアステレオ異性体、及びそれらの混合物を包含する。
【００９３】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他に指示しない限り、単数及び複数の指示物を包含する。したがって、例えば「活性薬剤」又は「医薬的に活性のある薬剤」についての言及は、単一の活性薬剤、及び２以上の異なる活性薬剤の組合せを包含し、「担体」についての言及は、２以上の担体の混合物、及び単一の担体等を包含する。
【００９４】
本発明はまた、本明細書に開示された本発明化合物のプロドラッグを包含するべく意図されている。任意の化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的技術を用いて作成可能である。
【００９５】
本発明は、前記にリストされた化合物に加えて、かかる化合物の同族体及び類似体の使用を包含するべく意図されている。この関係において、同族体は、上述の化合物と実質的な構造的類似性を有する分子であり、類似体は、構造の類似性にかかわらず実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００９６】
医薬的に許容され得る塩
本明細書に開示された本発明化合物は、前記のとおり、医薬的に許容され得るその塩の形状で調製されることが可能である。医薬的に許容され得る塩は、本化合物の所望の生物活性を保持し、かつ不要な毒性効果を与えない塩である。かかる塩の例は、酸付加塩、有機及び無機酸であって、例として酸付加塩は、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、及びリン酸等であってよい。医薬的に許容され得る塩はまた、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化第二鉄、及び、有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、及びプロカイン等、を用いた処理から調製可能である。医薬的に許容され得る塩はまた、塩素、臭素、及びヨウ素といった、元素アニオンから形成されることが可能である。
【００９７】
開示された活性化合物はまた、前記のとおり、その水和物の形状で調製可能である。用語「水和物」は、制限されることなく、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物等を包含する。
【００９８】
開示された活性化合物はまた、前記のとおり、任意の有機又は無機溶媒、例としてアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、及び芳香族溶媒等を用いた、溶媒和物の形状で調製可能である。
【００９９】
開示された活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形状で調製可能である。例えば、当該化合物は、結晶形、非晶形であることが可能であり、任意の粒子サイズを有することが可能である。更に、当該化合物粒子は微粉化されてよく、或いは凝集されてもよく、粒子状の顆粒、粉末、油、油性懸濁液、又は他の任意の形状の固体又は液体の物理的形状でもよい。
【０１００】
本発明化合物はまた、多形性を示してもよい。本発明は更に、本発明化合物の種々の多形体を包含する。用語「多形体」は、特定の物理的性質、例えばＸ線回折、ＩＲスペクトル、及び融点等を有している、物質の特定の結晶状態を指す。
【０１０１】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他に指示しない限り、単数及び複数の指示物を包含する。したがって、例えば「活性薬剤」又は「医薬的に活性のある薬剤」についての言及は、単一の活性薬剤、及び２以上の異なる活性薬剤の組合せを包含し、「担体」についての言及は、２以上の担体の混合物、及び単一の担体等を包含する。
【０１０２】
治療の方法
本発明はまた、本発明化合物を使用する方法に関する。本明細書において実証されるように、本発明化合物は癌の治療に有用である。更に、置換ニコチンアミドが有用であり得る他の広範囲の疾患がある。制限することのない例としては、本明細書に記述されたチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患、及び、本明細書に記述された中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【０１０３】
１．癌の治療
本明細書で実証されるように、本発明化合物は癌の治療に有用である。したがって、１つの実施態様においては、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１０４】
用語「癌」は、新生細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌、例えば固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫等を指す。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療されてもよい癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、前記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１０５】
もう１つの実施態様においては、本発明化合物は、制限されることなく：急性白血病及び慢性白血病を含めた白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びヘアリーセル白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚性末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴリンパ球向性ウイルス関連白血病（ＨＴＬＶ）、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び柔組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば口腔癌、喉頭癌、及び食道癌）、尿生殖器癌（前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、直腸及び結腸癌）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、及び甲状腺癌を包含する癌の治療において有用である。
【０１０６】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患の治療
もう１つの実施態様においては、本発明化合物は、チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患又は障害を、治療を必要とする患者においてかかる治療をする方法において使用され、治療上有効な量の１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる方法において使用される。
【０１０７】
ＴＲＸ媒介疾患は、制限されることなく、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレス関連疾患、及び細胞過増殖により特徴づけられる疾患を包含する。
【０１０８】
制限することのない例は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む、関節の炎症性症状；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊髄関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び炎症性皮膚症、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球筋炎、好酸球筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血（例えば、各々が神経変性をもたらすことがある、外傷、てんかん、出血、又は卒中の、結果としての脳損傷）を含む虚血性障害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性、又は悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵臓炎；筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪質液／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えばインスリン糖尿病又は若年型糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応（例えば、移植における）；（ｈｅｍｏｈｏｒｒａｇｉｃ）ショック；痛覚過敏症；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（例えば筋タンパク質代謝、特に敗血症における）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期分娩；乾癬；再潅流障害；サイトカイン誘発性の毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法の副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；又は、筋挫傷、捻挫、軟骨損傷、火傷のような外傷、整形手術、感染、又は他の疾患プロセスから結果として生じる炎症性症状である。アレルギー性疾患及び症状は、制限されることなく、呼吸器アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に関連するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、硬直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、又は皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシー又は過敏症応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、及び虫刺性アレルギー等を包含する。
【０１０９】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
１つの実施態様においては、本発明化合物は、中枢神経系の疾患を、治療を必要とする患者においてかかる治療をする方法において使用され、治療上有効な量の１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる方法において使用される。
【０１１０】
１つの特定の実施態様においては、ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である。さらなる実施態様においては、神経変性疾患は、遺伝性の神経変性疾患、例えばポリグルタミン延長症である遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類可能である：
Ｉ．他の顕著な神経性症状の不在下の進行性痴呆によって特徴づけられる障害、例えばアルツハイマー病；アルツハイマー型老人性痴呆；及びピック病（脳葉委縮）。
ＩＩ．進行性痴呆を他の顕著な神経学的異常と組合せた症候群、例えばＡ）主に成人において発生する症候群（例えば、ハンチントン病、痴呆を、失調症及び／又はパーキンソン病の発症と組合せた多発性委縮症、進行性核上麻痺（スチール・リチャードソン・オルゼウスキー病）、びまん性レビー小体病、及び皮質歯状黒質変性症）；及びＢ）主に小児及び青少年に発生する症候群（例えば、ハレルフォルデン−スパッツ病及び進行性家族性ミオクロニーてんかん）。
ＩＩＩ．姿勢及び運動の異常を徐々に発症する症候群、例えば振戦麻痺（パーキンソン病）、線状体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア（捻転痙攣、変形性筋ジストニア）、痙性斜視及び他のジスキネジー、家族性振戦、及びジル・ド・ラ・ツレット症候群。
ＩＶ．進行性失調症、例えば小脳変性（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳委縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリートライヒ運動失調及び関連疾患）。
Ｖ．中枢自律神経系障害（シャイ・ドレーガー症候群）。
ＶＩ．筋無力症及び感覚変化のない消耗性疾患（運動ニューロン疾患、例えば筋委縮性側索硬化症、脊髄筋委縮症（例えば、乳児性脊髄筋委縮症（ウェルドニグ・ホフマン）、若年性脊髄筋委縮症（ウォールファルト・クーゲルベルク・ウェランダー）、及び他の形状の家族性脊髄筋委縮症）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性対麻痺。
ＶＩＩ．筋無力症及び感覚変化のある消耗性疾患（進行性神経原性筋委縮症；慢性家族性多発性神経炎）を組合せた症候群、例えば腓骨筋委縮症（シャルコー・マリー・ツース）、肥厚性間質性多発性神経炎（デジェリーヌ・ソッタ）、及び、雑多な形状の慢性進行性神経炎。
ＶＩＩＩ．進行性視覚喪失症候群、例えば網膜の色素変性（色素性網膜症）、及び遺伝性視神経委縮症（レーバー病）。
【０１１１】
定義：
本発明に関し、種々の文法的に正しい形での、用語「治療すること」は、疾病状態、疾病進行、疾病原因物質（例えば、細菌又はウイルス）、又は他の異常な症状の、有害作用を、予防すること（すなわち化学的予防）、治療すること、後退させること、弱めること、緩和すること、最小限にすること、抑制すること、又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾病の症状（すなわち、必ずしもすべての症状ではない）を緩和すること、又は疾病の進行を弱めることを含み得る。本発明の方法のいくつかは、病因物質の物理的除去を含むことから、当業者は、それらが、本発明化合物が病因物質への暴露に先立つか、又は同時に投与される状況において（予防的処置）、及び本発明化合物が病因物質への暴露の後（かなり後であっても）に投与される状況において、同様に有効であることを認識するであろう。
【０１１２】
本明細書で使用される癌の治療は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、癌転移を含めた癌の進行を、部分的又は全体的に阻害すること、遅延すること、又は予防すること；癌転移を含めた癌の再発を、阻害すること、遅延すること、又は予防すること；又は、癌の発症又は開始を予防すること（化学的予防）を指す。
【０１１３】
本明細書で用いる、用語「治療上有効な量」は、所望の治療的又は生物学的効果を達成することができる任意の量を包含することが意図される。治療的効果は、治療される疾患又は障害、又は所望の生物学的効果に依存する。例えば、治療的効果は、疾患又は障害に関連した症状の重さにおける減少、及び／又は、当該疾患の進行の（部分的又は完全な）阻害であることが可能である。治療的応答を引き起こすために必要な量は、患者の年齢、健康、大きさ、及び性別に基づき決定され得る。最適な量は、治療されるべき患者の応答のモニタリングに基づき決定され得る。
【０１１４】
本発明においては、化合物が癌を治療又は予防するべく使用される場合、所望の生物学的応答は、哺乳動物、例えばヒトにおける、癌転移を含めた癌の進行の、部分的又は全体的な阻害、遅延、又は予防；癌転移を含めた癌の再発の、阻害、遅延、又は予防；又は、癌の発症の開始又は予防（化学的予防）である。
【０１１５】
更に、本発明においては、化合物がチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び症状を治療及び／又は予防するべく使用される場合、治療上有効な量は、かかる治療を必要とする患者において、所望の治療効果を引き起すべく、生理学的に好適なＴＲＸレベルを調節する量であって、例えば増大するか、低減するか、又は維持する量である。治療効果は、治療される特定のＴＲＸ媒介疾患又は症状に依存する。例えば、治療的効果は、疾患又は障害に関連した症状の重さにおける減少、及び／又は、当該疾患の進行又は疾患の（部分的又は完全な）阻害であり得る。
【０１１６】
更に、本発明においては、化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病及び障害を治療及び／又は予防するべく使用される場合、治療上有効な量は、治療される特定の疾患又は障害に依存する。例えば、治療的効果は、疾患又は障害に関連した症状の重さにおける減少、及び／又は、当該疾患の進行又は障害の（部分的又は完全な）阻害であり得る。
【０１１７】
更に、治療上有効な量は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であることが可能である。
【０１１８】
更に、治療上有効な量は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量、又は、腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であり得る。
【０１１９】
本発明の方法は、癌をもつヒト患者の、治療又は化学的予防を意図している。しかしながら、この方法はまた、他の患者における癌の治療においても有効であることが見込まれる。本明細書において使用された「患者」は、これに制限されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスか、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯動物種、又はネズミ種を含めた哺乳類等の動物を指す。
【０１２０】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
本明細書で実証されるように、本発明化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として改良された活性を示す。したがって、１つの実施態様においては、本発明はヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法であって、ヒストン脱アセチル化酵素を有効量の１以上の本発明化合物と接触させることを含んでなる方法に関する。
【０１２１】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、当該用語が本明細書で使用されるように、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からのアセチル基除去を触媒する酵素である。例えば、ＨＤＡＣは、ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）と一緒に、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＤＡＣの阻害剤、例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、トランスフォーム細胞の増殖停止、分化、及び／又はアポトーシスをインビトロにおいて誘導し、腫瘍増殖をインビボにおいて阻害する。ＨＤＡＣは、構造上の相同性に基づき、３つのクラスに分類可能である。クラスＩ・ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３、及び８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質に類似性をもち、核に局在し、転写コレプレッサーと会合した複合体中に検出される。クラスＩＩ・ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似しており、核及び細胞質の双方に細胞内局在性を有する。クラスＩ及びＩＩの双方のＨＤＡＣは、ヒドロキサム酸ベースＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡにより阻害される。クラスＩＩＩ・ＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連しているＮＡＤ依存性酵素の、構造的に離れたクラスを構成しており、ヒドロキサム酸ベースＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されない。
【０１２２】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、又はＨＤＡＣ阻害剤は、当該用語が本明細書で使用されるように、ヒストンの脱アセチル化をインビボ及びインビトロの双方において阻害することが可能な化合物である。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化の阻害の結果として、アセチル化されたヒストンの増加を生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性の査定のための好適な生物学的マーカーである。それ故、アセチル化ヒストンの蓄積についてアッセイすることが可能な方法は、興味の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定するべく使用可能である。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害することが可能な化合物はまた、他の基質と結合することも可能であって、例えば、酵素のような他の生物活性分子を阻害可能であることが理解される。また、本発明化合物は、前記に示された任意のヒストン脱アセチル化酵素か、又は他の任意のヒストン脱アセチル化酵素を阻害可能であることも理解される。
【０１２３】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を受けている患者においては、末梢単核細胞並びに、ＨＤＡＣ阻害剤で処理された組織における、アセチル化ヒストンの蓄積が、適当な対照に比較して測定され得る。
【０１２４】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、インビトロにおいて、例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いて測定可能である。更に、特定の組成物で処理された細胞における、アセチル化ヒストンの蓄積の測定は、１つの化合物のＨＤＡＣ阻害活性の決定要因であり得る。
【０１２５】
アセチル化ヒストンの蓄積に関するアッセイは、文献においてよく知られている。例えば、マークス（Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）」、２０００年、第９２巻、ｐ．１２１０−１２１５；バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、２０００年、第６０巻、ｐ．５１６５−５１７０；リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９８年、第９５巻、ｐ．３００３−３００７、及びヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９０年、第２６５巻、ｐ．１７１７４−１７１７９参照。
【０１２６】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するための酵素アッセイは、以下のように行われ得る。手短に言えば、アフィニティ精製されたヒトエピトープをタグされた（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は、当該酵素標品を、基質不在下に、氷上で約２０分間、指定された量の阻害剤化合物とともにインキュベートすることによりアッセイされ得る。基質（［３Ｈ］アセチル標識されたマウス赤白血病細胞由来のヒストン）が添加されることが可能であり、試料は、全量３０μＬ中で、３７℃で２０分間インキュベートされることが可能である。次いで反応は停止されることが可能であり、放出されたアセタートは抽出され、放射能放出の量はシンチレーションカウンティングにより測定されることが可能である。代替的にＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するために有用なアッセイは、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ・インク（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ペンシルベニア州、プリマス・ミーティング（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ）から市販されている「ＨＤＡＣフルオレセント・アクティビティ・アッセイ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）；ドラッグ・ディスカバリー・キット（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ）−ＡＫ−５００」である。
【０１２７】
インビボの研究は、以下のように行われ得る。例えば、マウス等の動物は、ＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内に注射され得る。選択された組織、例えば脳、脾臓、肝臓等は、投与後の予め決められた時間に単離可能である。ヒストンは、本質的に、ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９０年、第２６５巻、ｐ．１７１７４−１７１７９、によって記述されたように、組織から単離されることが可能である。等量のヒストン（約１μｇ）が、１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動可能であり、ハイボンド（Ｈｙｂｏｎｄ）−Ｐフィルタ（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）より市販）へ移されることが可能である。フィルタは３％ミルクでブロック可能であり、精製されたウサギポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び、抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））を用いてプローブされることが可能である。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）と、スーパーシグナル（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）化学発光基質（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））とを用いて可視化されることが可能である。ヒストンタンパク質用の負荷の対照として、並列してゲルが流され、クーマシー・ブルー（ＣＢ）で染色され得る。
【０１２８】
更に、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を用いた様々なトランスフォーム細胞において、ＨＤＡＣ阻害剤を用いた培養の２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積と関連づけられている。それ故、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、トランスフォーム細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされる、Ｇ１細胞周期停止に関与していると認識され得る。
【０１２９】
併用療法
本発明化合物は、単独で、又は、治療される疾患又は障害に好適な他の治療薬と組合せて投与され得る。別々の剤形が使用される場合、本発明化合物及び他の治療薬は、本質的に同じ時間に（同時に）、又は別々に互い違いの時間に（逐次的に）投与され得る。薬剤併用は、これらレジメンの全てを包含するものと理解される。これらの種々の方法における投与は、本発明化合物及び他の治療薬の有益な治療効果が、患者によって実質的に同時に実現される限り、本発明に好適である。１つの実施態様においては、かかる薬効は、各活性薬物の標的血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成される。
【０１３０】
本化合物はまた、既知の治療薬及び抗癌剤との併用において有用であり得る。例えば、本発明化合物は、既知の抗癌剤との併用において有用である。本開示化合物と他の抗癌剤又は化学療法薬との組合せは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を含む：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び癌ワクチンを包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１３１】
１つの実施態様においては、本化合物はまた、以下を含む既知の抗癌剤との併用において有用であり得る：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管新生阻害剤。
【０１３２】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒａｌ、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、１フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１３３】
他のホルモン剤は：アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、及びミフェプリストンを包含する。
【０１３４】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１３５】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを包含する。
【０１３６】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１３７】
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファン、トシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
【０１３８】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１３９】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びボルテゾミブを包含する。
【０１４０】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１４１】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１４２】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰ、の阻害剤の例は、ＰＣＴ
公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、及びＷＯ０３／３９４６０、及び係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）、及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記述されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１４３】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出され得る；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１４４】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１つの例は、ＶＸ−６８０である。
【０１４５】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、メトトレキセート、ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０１４６】
モノクローナル抗体標的化治療薬の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬を包含する。例としては、ベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１４７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用され得る付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記述されている。本明細書において使用される用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての医薬的に許容され得るラクトン及びオープンアシド型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに塩及びエステル型の化合物であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するものであり、それ故かかる塩、エステル、オープンアシド、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４８】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１４９】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４１４０１参照。
【０１５０】
「血管新生阻害剤」は、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＦＳ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチン）、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；��ム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１５１】
血管新生を調整又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用され得る他の治療薬は、凝固及び線溶系を調整又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調整又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５２】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に代表される。
【０１５３】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、それ故発癌及び腫瘍進行に関与する機構を有する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載されものとして示された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１５４】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞の表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（の阻害剤）（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０１５５】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
【０１５６】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０を上回る、ＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるように、ＣＯＸ−１を超えて、少なくとも１００倍のＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは参照することにより全て本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
本発明の治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【０１５８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記述されており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく：パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又は医薬的に許容され得るそれらの塩を包含する。
【０１５９】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１６０】
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１６１】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１６２】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、腎臓の血管新生の発生を阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０１６３】
本発明のもう１つの実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法との併用における使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１６４】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータタンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１６５】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独又は放射線療法との使用の結果として生じ得る急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いられてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は、他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用されてもよい。もう１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬が、本化合物の投与の結果として生じ得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１６６】
本発明化合物との併用において有用なニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び、０７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に充分に記述されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記述されており、それらは参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１６７】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、医薬的に許容され得るその塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記述されている。
【０１６８】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１６９】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与され得る。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１７０】
本発明化合物はまた、レバミソール、カルメット−ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、オクトレオチド、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）のような、免疫強化薬とともに投与され得る。
【０１７１】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であり得る。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、医薬的に許容され得るそれらの塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１７２】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌を治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１７３】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌を治療又は予防するために有用であり得る。
【０１７４】
本発明化合物はまた、新生細胞の最終分化を誘導する化合物との併用において、癌を治療又は予防するために有用であり得る。好適な分化剤は１以上の以下の参考文献（その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示された化合物を包含する。
【０１７５】
ａ）極性化合物（マークス（Ｍａｒｋｓ）ら著（１９８７年）；フレンド（Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．）、シェア（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ）、ホランド（Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．）、及びサトー（Ｓａｔｏ，Ｔ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７１年、第６８巻、ｐ．３７８−３８２；タナカ（Ｔａｎａｋａ，Ｍ．）、レビー（Ｌｅｖｙ，Ｊ．）、テラダ（Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．）、ブレスロー（Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．）、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．）、及びマークス（Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７５年、第７２巻、ｐ．１００３−１００６；ルービン（Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．）、ワイフ（Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．）、ブレスロー（Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．）、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．）、及びマークス（Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７６年、第７３巻、ｐ．８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ誘導体及びレチノイン酸（アベ（Ａｂｅ，Ｅ）、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．）、サカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．）、タケダ（Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．）、コンノ（Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．）、ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．）、ヨシカ（Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．）、及びスダ（Ｓｕｄａ，Ｔ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９８１年、第７８巻、ｐ．４９９０−４９９４；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．）、スノディ（Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．）、クロイター（Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．）、ラスムセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．）、及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ディ・アメリカン・アソシエーション・フォー・キャンサー・リサーチ（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９８３年、第２４巻、ｐ．１８；タネナガ（Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．）、ホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．）、及びサカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．）著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９８０年、第４０巻、ｐ．９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（ロテム（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．）及びサクス（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．）著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）」、１９７５年、第１５巻、ｐ．７３１−７４０）；
ｄ）成長因子（サクス（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．）著、「ネイチャー（ロンドン）（Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．））」、１９７８年、第２７４巻、ｐ．５３５、メトカーフ（Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．）著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９８５年、第２２９巻、ｐ．１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（シェア（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ）、シェア（Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．）、及びワクスマン（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．）、「エクスペリメンタル・ヘマトロジー（Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．）」、１９８３年、第１１巻、ｐ．４９０−４９８；シェア（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ）、シェア（Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．）、及びワクスマン（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．）、「バイオケミストリー・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」、１９８２年、第１０９巻、ｐ．３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモータ（フーバーマン（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．）及びカラハム（Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７９年、第７６巻、ｐ．１２９３−１２９７；ロテム（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．）及びサクス（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７９年、第７６巻、ｐ．５１５８−５１６２）；及び
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ）及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．）著、「キャンサー・リサーチ」、１９８２年、第４２巻、ｐ．２６５１−２６５５、テラダ（Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．）、エプナー（Ｅｎｅｒ，Ｅ．）、ナデル（Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．）、サーモン（Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．）、フィバク（Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．）、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．）、及びマークス（Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．）著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９７８年、第７５巻、ｐ．２７９５−２７９９；モーリン（Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．）及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．）著、「キャンサー・リサーチ」、１９８４年、第４４巻、ｐ．２８０７−２８１２；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ）、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．）、ニーレンバーグ（Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．）、マーシュ（Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．）、及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．）著、「キャンサー・リサーチ」、１９８３年、第４３巻、ｐ．２７２５−２７３０；スガオ（Ｓｕｇａｏ，Ｈ．）、フルサワ（Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．）、カワグチ（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．）、及びイカワ（Ｉｋａｗａ，Ｙ．）著、「ビブリオテカ・ヘマトロジカ（Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．）」、１９７３年、第３９巻、ｐ．９４３−９５４；エバート（Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．）、ウォーズ（Ｗａｒｓ，Ｉ．）、及びブエル（Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．）著、「キャンサー・リサーチ」、１９７６年、第３６巻、ｐ．１８０９−１８１３；ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．）、オカベ（Ｏｋａｂｅ，Ｊ．）、及びホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．）著、「ガン（Ｇａｎｎ）」、１９７９年、第７０巻、ｐ．２３５−２３８）。
【０１７６】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤と併用して、癌を治療するため、又は予防するために有用であり得る。
【０１７７】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０１７８】
本明細書に記述された、式Ｉ及び式ＩＩの化合物との組合せにおける、これら全てのアプローチの使用は、本発明の範囲内である。
【０１７９】
投薬量及び投薬スケジュール
本発明化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び、治療
される癌のタイプ；治療されるべき疾患の重さ（すなわち病期）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び、用いられる特定の化合物又はその塩、を含めた多様な因子によって選択され得る。通常の技能を有する医師又は獣医師は、治療するべく、例えば疾患の進行を予防するか、（完全に又は部分的に）阻害するか、又は止めるべく、必要な薬剤の有効量を容易に決定することが可能である。
【０１８０】
経口投与には、好適な１日用量は、例えば、１日１回、１日２回、又は１日３回、連続して（毎日）又は断続的に（例えば、週３〜５回）、経口的に投与される、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間である。例えば、所望の疾患を治療するべく使用される場合、本発明化合物の用量は、１日当たり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇの間で変動することが可能である。
【０１８１】
本発明化合物は、１日１回投与される（ＱＤ）か、又は、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）のように、複数の日用量に分けられてもよい。１日１回の投与には、好適に調製された医薬品は、それ故、必要な日用量の全てを含有することになる。１日２回の投与には、好適に調製された医薬品は、それ故、必要な日用量の半分を含有することになる。１日３回の投与には、好適に調製された医薬品は、それ故、必要な日用量の三分の一を含有することになる。
【０１８２】
更に、投与は連続的、すなわち毎日か、又は断続的であることが可能である。本明細書に用いられた用語「断続的」又は「断続的に」は、規則的又は不規則的な間隔で、停止すること及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の断続的な投与は、週当たり１〜６回の投与であってよく、又は周期的な投与（例えば、毎日投与を連続２〜８週間、次いで投与なしの休止期間を１週間まで）を意味してもよく、或いは１日おきの投与を意味してもよい。
【０１８３】
典型的には、経静脈製剤は、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの間の濃度の、本発明化合物を含有するものが調製されてよい。１つの実施態様においては、充分な体積の経静脈製剤は、１日に１人の患者に対し、合計１日用量が約１０と約１５００ｍｇ／ｍ２の間となるように投与されることが可能である。
【０１８４】
好ましくは当該技術分野における技術上公知の方法に従って、約５と約１２の間のｐＨ範囲において調製される皮下製剤はまた、以下に記述されるように、好適な緩衝液及び等浸透圧性薬剤を包含する。それらは、１日用量のＨＤＡＣ阻害剤を、１日１回以上の皮下投与、例えば毎日１回、２回、又は３回で送達するべく製剤されることが可能である。
【０１８５】
本化合物はまた、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内投与か、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮的皮膚パッチの形状のものを用いて投与され得る。経皮送達系の形状において投与されるためには、用量投与は、薬剤投与レジメンを通して間欠的よりもむしろ連続的となるであろう。
【０１８６】
当業者には、本明細書に記述された種々の投与様式、用量、及び投薬計画が、単に具体的な実施態様を示すのみで本発明の広い範囲を制限するものとして解釈されるべきでないことが明らかであるはずである。用量及び投薬計画についての、任意の置換、変動、及び組合せが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８７】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤等）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０１８８】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、特定された量の特定の成分を含んでなる生成物、並びに特定された量の特定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含するべく意図される。
【０１８９】
本明細書において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬の量を意味し、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって探し求められる。
【０１９０】
医薬組成物
本発明化合物及び、その誘導体、フラグメント、類似体、同族体、医薬的に許容され得る塩、又は水和物は、医薬的に許容され得る担体又は賦形剤と一緒に、経口投与に適して医薬組成物へ取り込まれ得る。かかる組成物は、典型的には、治療上有効な量の上記の任意の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる。１つの実施態様においては、有効量は、適当な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するべく有効な量であり、かつ患者において毒性を引き起す量よりも少ない。
【０１９１】
担体又は賦形剤として一般に使用される任意の不活性な賦形剤、例えば、ゴム、デンプン、糖、セルロース物質、アクリラート、又はそれらの混合物が、本発明の製剤に使用されてよい。好ましい希釈剤は、マイクロクリスタリンセルロースである。当該組成物は、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を更に含んでなってもよく、加えて、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味剤、被膜剤、又はそれらの任意の組合せから選ばれる１以上の添加剤を含んでなってもよい。更に、本発明の組成物は、制御放出又は即時放出製剤の形状であってもよい。
【０１９２】
１つの実施態様においては、医薬組成物は経口的に投与され、したがって経口投与に適した形状、すなわち、固体又は液体の製剤として製剤される。好適な固形経口製剤は、タブレット、カプセル、ピル、顆粒、及びペレット等を包含する。好適な液体経口製剤は、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、及び油等を包含する。本発明の１つの実施態様においては、当該組成物はカプセル中に製剤される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の化合物及び不活性な担体又は希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルを含んでなる。
【０１９３】
本明細書で用いられる、「医薬的に許容され得る担体」は、無菌の発熱性物質なしの水のような、医薬的投与に適合する任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等浸透圧性、及び吸収遅延薬等を包含するべく意図される。好適な担体は、この分野における標準的な参考テキスト、「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）レミントンの薬学）」（参照することにより本明細書に組み込まれる）の最新版に記述されている。かかる担体又は希釈剤の好ましい例は、制限されることなく、水、食塩水、ｆｉｎｇｅｒ液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンを包含する。リポソーム及び非水性ビヒクル、例えば不揮発性油もまた使用されてよい。医薬的活性物質のためのかかる媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。任意の通常の媒質及び薬剤が活性化合物に不適合でない限り、組成物におけるそれらの使用が期待される。補足的に活性のある化合物もまた、当該組成物中に取り入れられることが可能である。
【０１９４】
固形の担体／希釈剤は、制限されることなく、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、α−デンプン）、糖（例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース物質（例えば、マイクロクリスタリンセルロース）、アクリラート（例えば、ポリメチルアクリラート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はそれらの混合物を包含する。
【０１９５】
液体製剤用には、医薬的に許容され得る担体は、水性又は非水性の、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は油でよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体は、食塩水及び緩衝媒体を含め、水、アルコール性／水性の溶液、エマルジョン、又は懸濁液を包含する。油の例は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、及び魚肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分を含有することが可能である：無菌の希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えばアセタート、シトラート、又はホスファート、及び張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて調整可能である。
【０１９６】
加えて、当該組成物は、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ），種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、酢酸塩、ホスファート）、表面への吸着を防止するための添加剤、例えばアルブミン又はゼラチン、洗浄剤（例えば、ツイーン２０、ツイーン８０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透増強剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ナトリウムメタバイスルファイト、ブチルヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、着香剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポリオキサマー、ポロキサミン）、コーティング及び被膜剤（例えばエチルセルロース、アクリラート、ポリメタクリラート）、及び／又はアジュバントを更に含んでなってもよい。
【０１９７】
１つの実施態様においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル化された送達系を含め、制御放出製剤のように、身体からの迅速な排除に対し当該化合物を保護する担体とともに調製される。生分解性の、生物適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸が使用可能である。かかる製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。当該物質はまた、アルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びノバ・ファーマシューティカルズ・インク（Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）から市販されている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体をもつ感染細胞へ標的化されたリポソームを含む）はまた、医薬的に許容され得る担体として使用可能である。これらは、当業者に周知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されたような方法に従って調製可能である。
【０１９８】
経口用組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のため、投与単位形態に製剤することは特に有利である。本明細書に使用された投与単位形態は、治療されるべき患者のための単位服用量として好適な、物理的に分離したユニットを指す；各ユニットは、所望の治療効果を生じるべく計算された、所定量の活性化合物を、必要な医薬担体とともに含有する。本発明の投与単位形態に関する明細は、活性化合物の固有の特性、達成されるべき特定の治療効果と、かかる活性化合物を個々の治療のために混合する技術における固有の制限に影響されかつ直接的に依存する。
【０１９９】
当該医薬組成物は、容器、パック、又はディスペンサー内に、投与のための説明書と一緒に含まれることが可能である。
【０２００】
本発明化合物は、治療の１日目に静脈内投与され、２日目及びそれ以降の全ての日に連続して経口投与されてもよい。
【０２０１】
本発明化合物は、疾病の進行の防止するため、又は腫瘍増殖を安定化させるために投与されてもよい。
【０２０２】
活性成分を含有する医薬組成物の調製は、当該技術分野において充分に理解されており、例えば、混合、造粒、又はタブレット形成プロセスによる。活性治療成分はしばしば、医薬的に許容されかつ活性成分に適合する、賦形剤と混合される。経口投与用には、活性薬剤は、この目的のための慣用的な添加剤、例えば、ビヒクル、安定化剤、又は不活性な希釈剤と混合され、慣用的な方法により、投与に好適な形状、例えば、前記に詳述された、タブレット、コートされたタブレット、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、又は油性の溶液等へ転換される。
【０２０３】
患者へ投与される化合物の量は、当該患者において毒性を生じることになる量よりも少ない。特定の実施態様においては、患者へ投与される化合物の量は、患者の血漿中に、当該化合物の毒性レベルに等しいか又は上回る化合物濃度を生じる量よりも少ない。１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約１０ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約２５ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約５０ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約１００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約５００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約１０００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約２５００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の当該化合物の濃度は、約５０００ｎＭに維持される。本発明の実施において、患者へ投与されるべき最適な化合物の量は、使用される特定の化合物及び、治療される癌のタイプに依存するであろう。
【０２０４】
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる組成物を包含する。
【０２０５】
インビトロの方法
本発明はまた、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害するための、本発明化合物を用いた方法を提供する。
当該方法は、インビボ及びインビトロにおいて実行可能である。
【０２０６】
１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、当該細胞を、有効量の、本明細書に記述された任意の１以上の本発明化合物と接触させることによる方法を提供する。
【０２０７】
１つの特定の実施態様においては、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法に関する。当該方法は、当該細胞を、好適な条件下に、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物と接触させることを含んでなる。
【０２０８】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。当該方法は、当該細胞を、好適な条件下に、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物と接触させることを含んでなる。
【０２０９】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害するインビトロの方法に関する。当該方法は、当該細胞を、好適な条件下に、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物と接触させることを含んでなる。
【０２１０】
もう１つの実施態様においては、腫瘍において腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、当該細胞を、有効量の、本明細書に記述された任意の１以上の本発明化合物と接触させることによる方法に関する。
【０２１１】
１つの実施態様においては、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、かつＨＤＡＣを阻害する方法は、細胞をインビボで、すなわち、治療を必要とする、新生細胞又は腫瘍細胞をもつ患者に対し、本発明化合物を投与することにより、接触させることを含んでなるであろう。
【０２１２】
したがって、本発明は、患者において新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を当該患者において阻害するためのインビボの方法であって、有効量の、本明細書に記述された任意の１以上の本発明化合物を当該患者に投与することによる方法を提供する。
【０２１３】
１つの特別の実施態様においては、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それにより、かかる細胞の増殖を患者において阻害する方法に関する。当該方法は、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる。
【０２１４】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それにより、かかる細胞の増殖を患者において阻害する方法に関する。当該方法は、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる。
【０２１５】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それにより、かかる細胞の増殖を患者において阻害する方法に関する。当該方法は、有効量の、本明細書に記述された１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる。
【０２１６】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍をもつ患者を治療する方法に関する。当該方法は、本明細書に記述された１以上の本発明化合物を当該患者に投与することを含んでなる。化合物の量は、選択的に、かかる新生細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導し、及び／又はアポトーシスを誘導し、それによりそれらの増殖を阻害するべく有効である。
【０２１７】
本発明は、以下の全般的なスキーム及び、続く実験の詳細の項の実施例において説明される。本項は、本発明を理解するのを助けるべく説明されるものであり、以降に続くクレームにおいて示された本発明を、いかなる方法においても制限するものと解釈されるべきではない。スキーム５においては、置換基Ｗは、
【０２１８】
【化１７】
2009514859.tif 000018
【０２１９】
を表す。
【０２２０】
【化１８】
2009514859.tif 000019
【０２２１】
【化１９】
2009514859.tif 000020
【０２２２】
【化２０】
2009514859.tif 000021
【０２２３】
【化２１】
2009514859.tif 000022
【０２２４】
【化２２】
2009514859.tif 000023
【０２２５】
実験項
【０２２６】
【化２３】
2009514859.tif 000024
【０２２７】
ｔ−ブチル  （２−アミノフェニル）カルバメートの溶液は、セト（Ｓｅｔｏ，Ｃ．Ｔ．）；マチアス（Ｍａｔｈｉａｓ，Ｊ．Ｐ．）；ホワイトサイズ（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇ．Ｍ．）著、「水素結合を介する分子自己集合：離散性の超分子構造を形成するための５分子の集合（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ：ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｆｏｒｍ  ａ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９３年、第１１５巻、ｐ．１３２１−１３２９、に従って調製された。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｔ−ブチル  （２−アミノフェニル）カルバメートの溶液（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）に対し、６−クロロニコチノイルクロリド（８．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、室温で２時間の攪拌の後に濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（１０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミドを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｎａ］＋３７０．１、測定値３７０．１、により確認した。
実施例１
【０２２８】
【化２４】
2009514859.tif 000025
【０２２９】
ベンジル  （２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びベンジル−（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物は、８５℃で１２時間加熱された。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄された。粗油は、逆相フラッシュクロマトグラフィー（２５−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、所望のＢｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミドの形成を、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．３、測定値５４６．３、により確認した。Ｂｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミドは、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のＴＦＡ（４ｍＬ）で処理され、室温で２０分間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、逆相クロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製された。相当する分画は合され、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて、所望のニコチンアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．２，測定値４４６．２．
【０２３０】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２３１】
【表１】
2009514859.tif 000026
【０２３２】
【表２】
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実施例２
【０２３３】
【化２５】
2009514859.tif 000028
【０２３４】
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート・ビストリフルオロアセタート
２５ｍＬのＤＭＦ中のＣｂｚ保護されたシクロプロピルグリシン（５．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液は、ＥＤＣ（５．５０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、及びグリシンメチルエステル塩酸塩（３．５０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理され、最後に１５時間攪拌された。反応混合物はＥｔＯＡｃへ注入され、２Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、白色泡沫を得た。この物質は２５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解され、５％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理され、真空／水素ガス交換の後、Ｈ２バルーンを付けて５時間攪拌され、濾過され、濃縮された。泡沫状残渣は、２００℃で５分間加熱され、固体のジケトピペラジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３５】
ジケトピペラジン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解され、Ｂｏｃ２Ｏ（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．３００ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は２５時間攪拌され、ＥｔＯＡｃへ注入され、２Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。３ｍＬのＴＨＦ中の、このＢｏｃ保護されたジケトピペラジンの一部（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）は、−７８℃において、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理され、メタノールによるクエンチングに先立ち１時間攪拌され、室温まで温められた。混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、ロッシェル塩溶液、食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。油状残渣は、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、−７８℃に冷却され、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は２時間攪拌され、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチされ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮された。Ｂｏｃ基は、２ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中での攪拌により除去され、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンのビス−ＴＦＡ塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ）．
【０２３６】
残渣は、２ｍＬのＤＭＳＯ中の、ニコチニルクロリド・メチルエステル（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理され、１００℃で１時間攪拌された。冷却時に、ＣｂｚＣｌ（０．１０ｍＬ）及びＮＥｔ３（０．２０ｍＬ）が添加され、混合物は一晩攪拌され、ＥｔＯＡｃへ注入され、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。残渣は、２ｍＬの１：１  ＴＨＦ／水中の、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理され、１５時間攪拌され、次いで濃縮され、メタノール及びベンゼンと共沸脱水された。３ｍＬのＤＭＦ中の溶液は、ＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び１，２−フェニレンジアミン（１３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とともに１２時間攪拌され、濃縮された。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えた水）による精製により、ビス−ＴＦＡ塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ＡＢ，２Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８，測定値４５８．
【０２３７】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２３８】
【表３】
2009514859.tif 000029
実施例３
【０２３９】
【化２６】
2009514859.tif 000030
【０２４０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド
ボゲソ（Ｂｏｇｅｓｏ，Ｋ．Ｐ．）；アーント（Ａｒｎｔ，Ｊ．）；フレデリクセン（Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｋ．）；ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ，Ｈ．Ｏ．）；ヒッテル（Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．）；ペデルセン（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．）著、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９５年、第３８巻、ｐ．４３８０、に記述された方法を用いて、２，２−ジメチルピペラジンが調製された。５ｍＬのＤＭＳＯ中の、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルピペラジン（３５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物は、９０℃で４時間攪拌された。反応混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて、４９０ｍｇ（〜１００％）の中間体ピペラジン付加物を得た。２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、ピペラジン付加物の一部（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）は、Ｅｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣｌ（０．０２０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理され、３時間攪拌された。混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。油状残渣は、２ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、３０分間攪拌され、濃縮された。生成物は、逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配することにより中和された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮されて、最終産物を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８，測定値４５８．
【０２４１】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２４２】
【表４】
2009514859.tif 000031
実施例４
【０２４３】
【化２７】
2009514859.tif 000032
【０２４４】
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の尿素・Ｈ２Ｏ２の溶液に対し、窒素雰囲気下に、無水トリフルオロ酢酸（２２３μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）が添加された。室温で１０分後、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（２６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（１ｍＬ）として滴下添加された。室温での３０分間の攪拌の後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈され、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチされた。水性層はＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出され、合された有機物は食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて、所望のＢｏｃ保護されたクロロニコチンアミドＮ−オキシドを白色固体として得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１、測定値３６４．２、により確認した。
【０２４５】
Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミドＮ−オキシド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ベンジル−（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は８５℃で１２時間加熱され、次いでＤＭＳＯ（６ｍＬ）で希釈され、逆相クロマトグラフィー（１５−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製されて、所望のＢｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミドＮ−オキシドを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．３、測定値５６２．２、により確認した。Ｂｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミドＮ−オキシドは、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で処理され、室温で２０分間おいた後に濃縮され、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈され、逆相クロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製された。相応の分画が合され、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮されて、所望のニコチンアミドＮ−オキシドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６２，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．２，測定値４６２．１．
実施例５
【０２４６】
【化２８】
2009514859.tif 000033
【０２４７】
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（４ｍＬの１：１溶液）中の、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物は、８５℃で８時間加熱された。反応混合物は濃縮され、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後、所望のＢｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミドを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２、測定値４１２．２、により確認した。
【０２４８】
Ｂｏｃ保護されたピペラジニルニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）は、次に、室温で１２時間、ＤＭＦ中のベンジルイソシアナート（９０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈され、Ｈ２Ｏ（１×２ｍＬ）及び食塩水（１×２ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗残渣は、逆相クロマトグラフィー（１５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ→０．０５％ＴＦＡを加えた１００％ＭｅＣＮ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後、所望のベンジルウレアを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．３、測定値５４５．３、により確認した。
【０２４９】
ベンジルウレア（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理され、室温での２０分間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、粗残渣は、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後、所望のニコチンアミドを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２，測定値４４５．３．
により確認した。
【０２５０】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２５１】
【表５】
2009514859.tif 000034
実施例６
【０２５２】
【化２９】
2009514859.tif 000035
【０２５３】
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
メチル  ６−クロロニコチナート及びｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの混合物は、ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（３ｍＬの１：１溶液）中で、８５℃で１２時間加熱された。反応混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗残渣はＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後に、３４７ｍｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（メトキシ−カルボニル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．２、測定値３３４．２、により確認した。
【０２５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチルニコチナート溶液（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に対し、ＴＦＡ（１ｍＬ）が滴下添加された。室温で３０分間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、粗残渣はＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ→０．０５％ＴＦＡを加えた１００％ＭｅＣＮ）により精製された。メチル  ６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチナートの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．１、測定値２３４．１、により確認した。
【０２５５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、メチル  ６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチナート（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ベンジルクロロホルマート（１５７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（８９μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。室温で１時間の攪拌の後、反応混合物はセライトのプラグを通して濾過され、濃縮された。粗残渣はＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ→０．０５％ＴＦＡを加えた１００％ＭｅＣＮ）により精製された。ベンジルカルバメートの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．２、測定値３６８．２、により確認した。
【０２５６】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ベンジルカルバメート（１７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１ｍＬ）中で滴下添加された。反応混合物は加熱還流され、次いで室温に冷却された。室温で８時間の攪拌の後、ＬＣ／ＭＳが約５０％の転換を示したため、追加の２５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨが反応混合物へ添加された。室温でのさらなる８時間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製されて、所望のニコチン酸を得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１、測定値３５４．１、により確認した。
【０２５７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、ニコチン酸（１４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１，２−フェニレンジアミン（８６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が添加された。室温で６時間の攪拌の後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈され、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗残渣はＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後に、所望のニコチンアミドを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．１８−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．２，測定値４４４．２．
により確認した。
【０２５８】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２５９】
【表６】
2009514859.tif 000036
【０２６０】
【表７】
2009514859.tif 000037
実施例７
【０２６１】
【化３０】
2009514859.tif 000038
【０２６２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド：
ヨルディス（Ｊｏｒｄｉｓ，Ｕ．）；サウタ（Ｓａｕｔｅｒ，Ｆ．）；シディキ（Ｓｉｄｄｉｑｉ，Ｓ．Ｍ．）；クーンバーグ（Ｋｕｅｎｂｕｒｇ，Ｂ．）；バタカーヤ（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｋ．）著、「（１Ｒ，４Ｒ）−及び（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びそのＮ−置換誘導体の合成」、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９９０年、第１０巻、ｐ．９２５−９３０において記述された方法を用いて、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス−臭化水素酸塩が調製された。ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（２ｍＬの１：１溶液）中の、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（１２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス−臭化水素酸塩（３６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８５℃で１２時間加熱され、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗残渣はＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ→０．０５％ＴＦＡを加えた１００％ＭｅＣＮ）により精製された。Ｂｏｃ保護された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルニコチンアミド中間体の形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５００．３、測定値５００．２、により確認した。
【０２６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、Ｂｏｃ保護された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルニコチンアミド中間体の溶液に対し、ＴＦＡ（１ｍＬ）が滴下添加された。室温で２０分間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に取られ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）洗浄の後に、所望のニコチンアミドを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６，（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４００．２，測定値４００．２． 
により確認した。
【０２６４】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２６５】
【表８】
2009514859.tif 000039
実施例８
【０２６６】
【化３１】
2009514859.tif 000040
【０２６７】
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・ビス−トリフルオロアセタート
５ｍＬのＤＭＳＯ中の、Ｂｏｃ保護されたクロロニコチンアミド（２７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物は、ＮＥｔ３（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の存在下に、９０℃で２日間攪拌された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて、１５５ｍｇ（４６％）の中間体ピペラジン付加物を与えた。２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、ピペラジン付加物の一部（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）は、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（０．０２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理され、５時間攪拌された。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。残渣は、１ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、２時間攪拌され、濃縮された。生成物は、逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えた水）により精製され、最終産物をビス−ＴＦＡ塩として得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．２，測定値４５８．２．
により確認した。
実施例９
【０２６８】
【化３２】
2009514859.tif 000041
【０２６９】
ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
５０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の、ＮａＨ（１．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の懸濁液に対し、０℃において、３，３−ジエトキシプロパノアート（４．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応は０℃で２時間、続いて室温で１３時間攪拌された。反応混合物は０℃においてＨ２Ｏへ注入され、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄された。水性層は、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化され、次いでＣＨ２Ｃｌ２へ抽出され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮された。中間体は５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解され、ＮａＯＡｃ（２．５０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及びＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（３．５０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理され、８５℃で２日間攪拌された。反応混合物は、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間に分配され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望のチオエーテルを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．１、測定値１９９．０、により確認した。
【０２７０】
エチル  ２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）は、６ｍＬのＴＨＦ中に溶解された。Ｈ２Ｏ中の、オキソン（３．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液が、室温において徐々に添加され、１２時間攪拌された。溶媒は減圧下に除去され、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間に分配され、有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮されて、所望のスルホンを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
により確認した。
【０２７１】
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、ベンジル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）が添加された。３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、エチル  ２−（メチルスルホニル）−ピリジン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液が、室温で滴下添加された。反応混合物は、室温で１２時間攪拌された。塩は濾別され、ＣＨ３ＣＮで洗浄され、溶媒は減圧下で濃縮された。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製により、所望のアミンを得、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２、測定値３８３．２、により確認した。
【０２７２】
１：２：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の、ベンジル  ５−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、室温で１２時間攪拌された。反応はＥｔＯＡｃで希釈され、２Ｎ  ＨＣｌで、続いて食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮されて、所望のカルボン酸を得、ＭＳ：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．１、測定値３５５．１、により確認した。
【０２７３】
ＤＭＦ中の、２−｛５−［ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び１，２−フェニレンジアミン（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が添加され、室温で１２時間攪拌された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配され、有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮された。逆相クロマトグラフィーによる残渣の精製により、ベンジル  ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９８（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２，測定値４４５．２．
により確認した。
【０２７４】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２７５】
【表９】
2009514859.tif 000042
実施例１０
【０２７６】
【化３３】
2009514859.tif 000043
【０２７７】
ベンジル  ５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロホルマート（０．３２３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、室温で１０分間攪拌された。エチレンジアミン（０．１６８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）が添加され、室温で５分間攪拌された。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮されて、所望の生成物を得た。ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジカルボキシラートは、１：１  ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液中に溶解され、室温で２０分間攪拌された。溶媒は減圧下で濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配され、有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮されて、所望の生成物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．１、測定値２３３．１。
【０２７８】
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の、ベンジル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの攪拌中の溶液に対し、メチル  ４−ヨードベンゾアート及びＫ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、凍結−ポンプ−融解の３回反復により脱気され、次いでＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が反応へ添加され、次いで１００℃で１２時間攪拌された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配され、次いで食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮された。逆相クロマトグラフィーによる残渣の精製により、所望の生成物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２、測定値３６７．２。
【０２７９】
１：２：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の、ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、室温で１２時間攪拌された。反応はＥｔＯＡｃで希釈され、２Ｍ  ＨＣｌで、続いて食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮され、所望のカルボン酸を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１、測定値３５３．１。
【０２８０】
ＤＭＦ中の、４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びフェニレンジアミン（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）が添加され、室温で１２時間攪拌された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配され、次いで有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、減圧下で濃縮されて、ベンジル  ５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２，測定値４４３．２．
【０２８１】
以下の表に記述された化合物は、上述の合成法に類似の方法により製造されたが、適切な出発物質が使用された。
【０２８２】
【表１０】
2009514859.tif 000044
実施例１１
【０２８３】
【化３４】
2009514859.tif 000045
【０２８４】
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
３５０ｍＬのジオキサン及び１５０ｍＬの水中の、Ｎ−Ｂｏｃ４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３９．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の混合物は、当該混合物を通し窒素を３０分間バブリングすることにより脱気され、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４が添加された（４．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）。橙色の混合物は７８℃で１８時間加熱され、室温に冷却され、次いでエーテル（１５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配された。有機層はセライトのパッドを通して濾過され、食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて、４４．１ｇの赤橙色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（それぞれ約５０ｍＬ＋１１００ｍＬ）からの再結晶により、Ｎ−Ｂｏｃ−４−フェニル−２−ニトロアニリンを、明橙色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値３３７．２、測定値３３７．２。
【０２８５】
４００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、Ｎ−Ｂｏｃ−４−フェニル−２−ニトロアニリン（１６．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ）が添加された。次いで、水素雰囲気下に置かれ、反応混合物は室温で一晩攪拌された。反応混合物は次に、セライトのパッド（ＥｔＯＡｃ、ついでＣＨ２Ｃｌ２）を通して濾過され、淡橙色の固形物へ濃縮された。粗固形物は、〜８００ｍＬのヘキサン中で攪拌及び加温され、室温に冷却され、濾過され、ヘキサンで洗浄され、次いで集収された。固体はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、濃縮されて、オフホワイトの固体、Ｎ−Ｂｏｃ（３−アミノビフェニル−４−イル）アミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値２８５．１，観測値２８５．１．
【０２８６】
ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（８ｍＬの３：１溶液）中の、メチル−６−クロロニコチナート（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（２Ｓ）−メチルピペラジン（１．７５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、８５℃で８時間加熱され、室温に冷却され、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）で希釈され、次いで逆相クロマトグラフィー（１５％−１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製された。メチル  ６−［（３Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］ニコチナートの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．１、測定値２３６．１、により確認した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、メチル  ６−［（３Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］ニコチナート（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ベンジルクロロホルマート（１．２ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。室温で４時間の攪拌の後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）水溶液及び食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗油はフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製された。ベンジルカルバメートの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．２、測定値３７０．２、により確認した。
【０２８７】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２５９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のベンジルカルバメート（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は加熱還流され、次いで室温に冷却された。室温での１２時間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に取られ、逆相クロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製されて、所望のニコチン酸を得、
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２，測定値３５６．２．
により確認した。
【０２８８】
３５０ｍＬのジオキサン及び１５０ｍＬの水中の、Ｎ−Ｂｏｃ４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３９．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の混合物は、当該混合物を通し窒素を３０分間バブリングすることにより脱気され、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４が添加され（４．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、橙色の混合物は７８℃で１８時間加熱された。冷却され、エーテル（１５００ｍＬ）と水（４００ｍ）との間で分配された。混合物は、セライトのパッドを通して濾過（ｗ／エーテル洗浄）された。有機層は分離され、食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて、４４．１ｇの赤橙色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（それぞれ約５０ｍＬ＋１１００ｍＬ）からの再結晶により、Ｎ−Ｂｏｃ−４−フェニル−２−ニトロアニリンを、明橙色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値３３７．２、測定値３３７．２。
【０２８９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｔ−ブチル（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（８８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）が添加された。６０℃で１２時間の攪拌の後、反応混合物は室温に冷却され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈された。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗固体は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製され、Ｂｏｃ保護されたニコチンアミドの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋６２２．３、測定値６２２．３、により確認した。
【０２９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、Ｂｏｃ保護されたニコチンアミドを、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理された。室温で２０分間の攪拌の後、反応混合物は濃縮され、逆相クロマトグラフィー（２５−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製され、標準的なＮａＨＣＯ３洗浄の後に、所望のビフェニルニコチンアミドを得、
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．３，測定値５２２．３．
により確認した。
実施例１２
【０２９１】
【化３５】
2009514859.tif 000046
【０２９２】
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート：
塩化メチレン（６００ｍＬ）中の、メチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５４．０ｇ、３１５．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７７．０ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８６．０ｇ、４７３．４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４９．９ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で、大気開放にて４８時間攪拌された。反応液は減圧下で濃縮され、１Ｌの塩化メチレンで希釈され、大型のシリカプラグで濾過された（２Ｌの塩化メチレンで洗浄）。溶媒は減圧下で留去され、メチル  ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを得、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）、により確認した。
【０２９３】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の、メチル  ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７８．１ｇ、３１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４Ｍ  水酸化カリウム（７９ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）が滴下添加され、溶液は室温で１６時間攪拌された。反応液は減圧下で濃縮され、６Ｍ  ＨＣｌで酸性化された。水（５００ｍＬ）の添加後、固体は濾別され、乾燥されて、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を灰白色の固体として得、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）、により確認した。
【０２９４】
ジオキサン（４００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．０ｍＬ、２５７．３ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（３７．８ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液は、１６時間加熱還流された。反応液は減圧下で濃縮乾固され、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈され、トリフルオロ酢酸（１２８ｇ、８５７．７ｍｍｏｌ）で処理された。溶液は、室温で１６時間攪拌された。反応は減圧下で濃縮され、得られた油は、ヘキサン（７５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、及び塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈された。固体は濾別され、上記の溶媒系（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン  ７５：１５：１０）で洗浄され、乾燥されて、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン生成物を、黄色の固体として得、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）、により確認した。
【０２９５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、ニコチン酸（１５９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２３３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の混合物は、室温で１時間激しく攪拌され、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（４９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物が滴下添加された。室温で１２時間の攪拌の後、反応混合物はセライトで濾過され、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製された。ピラゾリルニトロ−ニコチンアミドの形成を、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２、測定値５４２．２、により確認した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、ピラゾリルニトロ−ニコチンアミドの溶液に対し、ＰｔＯ２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。Ｈ２雰囲気下に、室温で３０分間攪拌した後、反応混合物はセライトで濾過され、濃縮され、逆相クロマトグラフィー（１５−７５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを加えたＨ２Ｏ）により精製されて、標準的な飽和ＮａＨＣＯ３水溶液洗浄の後に、所望のピラゾリルニコチンアミドを得：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２，測定値５１２．２．
により確認した。
実施例１３
【０２９６】
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害−ＨＤＡＣ１−フラッグアッセイ
新規化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害するその能力について、インビトロの脱アセチル化アッセイを用いて試験された。このアッセイ用の酵素供給源は、安定に発現している哺乳類細胞から免疫精製された、エピトープタグ・ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。基質は、アセチル化されたリジン側鎖を含有する市販品（バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ・インク（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ペンシルベニア州、プリマスミーティング）から構成された。精製されたＨＤＡＣ１複合体とのインキュベーションによる基質の脱アセチル化に際し、脱アセチル化のレベルに直接的に比例する蛍光体が産生される。酵素標品のＫｍの基質濃度を用いて、濃度を増していく新規化合物の存在下に脱アセチル化アッセイが行われ、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物濃度（ＩＣ５０）を半定量的に測定する。本発明化合物は、約３μＭ未満の濃度において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示す。
実施例１４
【０２９７】
細胞系におけるＨＤＡＣ阻害−ＡＴＰアッセイ
本発明の新規化合物は、ヒト子宮頚癌（ヒーラ（ＨｅＬａ））及び結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害するその能力について試験された。
【０２９８】
バイアライト・アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔ  Ａｓｓａｙ）とも呼ばれるこのアッセイでは、細胞のＡＴＰレベルが、細胞増殖を定量化するための手段として測定される。このアッセイは、カンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ）（バイアライト・プラス（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ）、カタログ番号ＬＴ０７−１２１）からの生物発光法を利用する。ＡＴＰの存在下に、ルシフェラーゼは、ルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に転換する。産生された光（５６５ｎＭにおけるエミッション）の量が測定され、増殖の相対量と関係づけられる。ヒト子宮頚癌（ヒーラ）又は結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞は、ビヒクル又は濃度を増していく化合物とともに４８、７２、又は９６時間インキュベートされた。細胞増殖は、細胞溶解試薬（バイアライト（Ｖｉａｌｉｇｈｔ）アッセイキット中に供給された）を培養細胞へ直接添加すること、それに続き、ＡＴＰモニタリング試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することにより定量化された。次いで、発生された光が測定される（５６５ｎＭにおけるエミッション）。５６５ｎＭの吸収により測定される、発生された光の量は、培養液における生存細胞の数に直接的に比例する。
【０２９９】
本発明は、その実施態様について詳細に示され、かつ記述されてきたが、当業者は、記述された本発明の意味から離れることなく、形状及び詳細における種々の変更が行われてよいことが理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、以下のクレームによって定義される。
【国際調査報告】
2009514859.tif 000054