(57)【要約】  本発明は、可変基が特許請求の範囲において定義される式Iの化合物に関する。2009504691.tif 000045該化合物は、D4受容体および／または5-HT2A受容体が関与する疾患の治療に有用である。
2009504691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009504691.tif 000040
で表される化合物であって、
式中、X-YがN-CH2、C=CHまたはCH-CH2から選択され；
ZがCR10またはNであり；
R1がA、A´またはA´´であり；
【化２】
2009504691.tif 000041
式中、*が結合を介してNに連結する原子を示し；
R2およびR3が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択され；
R4〜R7が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され；
R8およびR9が水素またはハロゲンから独立して選択され；
R10が水素またはハロゲンであり；
R11およびR12が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択される、
前記の化合物もしくはエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項２】
X-YがN-CH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
X-YがC=CHである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X-YがCH-CH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
ZがCR10である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
ZがNである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R1がA
【化３】
2009504691.tif 000042
（式中、*は結合を介してNに連結する原子を示す）
で表される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R1がA´
【化４】
2009504691.tif 000043
（式中、*は結合を介してNに連結する原子を示す）
で表される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
R1がA´´
【化５】
2009504691.tif 000044
（式中、*は結合を介してNに連結する原子を示す）
で表される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R2およびR3が水素またはメチルから独立して選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が両方とも水素である、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
R4〜R7が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１４】
R4〜R7が水素、メチル、メトキシまたはフルオロから独立して選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R4〜R7のうちの1つのみ（R4、R5またはR7から選択される）が水素とは異なる、請求項13または14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
R4〜R7が全て水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項１７】
R8およびR9が水素またはフルオロから独立して選択される、請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１８】
R8およびR9が両方とも水素である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R10が水素またはフルオロである、請求項1〜5および請求項7〜18のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２０】
R10が水素である、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
R11およびR12が水素、メチルまたはエチルから独立して選択される、請求項1〜6、8および請求項10〜20のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２２】
R11およびR12が両方とも水素である、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R2およびR3が両方とも水素であり；R4、R5、R6およびR7が水素、メチル、フルオロまたはメトキシから選択され；R8、R9、R10、R11およびR12が全て水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
X-YがN-CH2である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
ZがCR10である、請求項23または24のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が以下：
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド;  
(+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(+)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((-)-(R)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-メチル-アセトアミド;
N-メチル-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
(RS)-2-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-プロピオンアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド; 
2-オキソ-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド;
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; および
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド、
からなる群から選択されるか、またはその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と一緒に、請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物を治療的有効量で含む医薬調合物。
【請求項２８】
請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物を、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、その他の精神病、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害、うつ病、攻撃、認知障害、慣用的な抗精神病剤によって誘導される副作用、片頭痛、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり、そして睡眠の改善に有用である薬剤の製造に使用する方法。
【請求項２９】
請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、その他の精神病、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害、うつ病、攻撃、認知障害、慣用的な抗精神病剤によって誘導される副作用、片頭痛、注意欠陥多動性障害を治療する方法、および睡眠を改善する方法。
【請求項３０】
治療において使用するための、請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンD4受容体および5-HT2A受容体に対して親和性を有する新規の2,3-ジヒドロインドール化合物に関する。従って、本発明は特定の精神疾患および神経障害、特に精神病の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンD4受容体は、神経弛緩薬の抗精神病作用に関与すると考えられているドーパミンD2受容体サブファミリーに属している。主としてD2受容体の拮抗作用によって影響を与える、神経弛緩薬の特徴的な錐体外路系副作用は、脳の線条体領域におけるD2受容体拮抗作用が原因であると知られている。しかし、ドーパミンD4受容体は、主に線条体以外の脳の領域に局在しており、このことはドーパミンD4受容体のアンタゴニストは錐体外路系副作用を持っていないことを示唆している。これは、D2受容体よりもD4受容体に高い親和性を発揮し、錐体外路系副作用を欠いている抗精神病薬クロザピンによって例証される（非特許文献1；非特許文献2；および非特許文献3）。
【０００３】
選択的D4受容体アンタゴニストであると仮定される多数のD4リガンド（L-745,879およびU-101958）が、抗精神病薬の可能性を持つことが示されている（非特許文献4）。しかし、最近、様々なインビトロの有効性検定において、これら化合物がD4受容体パーシャルアゴニストであることが報告されている（非特許文献5および非特許文献6）。さらに、有効な抗精神病薬であるクロザピンは、サイレントアンタゴニストであることが示された（非特許文献6）。
【０００４】
その結果として、D4受容体パーシャルアゴニストまたはアンタゴニストであるD4リガンドは、精神病に対して有益な作用を持つ可能性がある。
【０００５】
ドーパミンD4アンタゴニストはまた、認知障害の治療に有用である可能性がある（非特許文献7）。
【０００６】
さらに、注意欠陥多動性障害の「主として不注意な」サブタイプとドーパミンD4受容体をコードする遺伝子における縦列重複多型との間に、遺伝的関連の証拠が発表されている（非特許文献8）。D4受容体と注意欠陥多動性障害の関連性は、この疾患の前臨床モデルである、新生児期の6-ヒドロキシドーパミンによる損傷によって誘導されるラットの活動過剰に、D4受容体アンタゴニストが拮抗することを示している公開データによって、さらに強められる（非特許文献9）。これは、ドーパミンD4受容体と注意欠陥多動性障害との関連性を明らかに示しており、この受容体に作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
異なるセロトニン受容体サブタイプのリガンドである化合物については、様々な作用が知られている。これまでは5-HT2受容体として言及されていた5-HT2A受容体に関しては、例えば、以下の作用が報告されている：
抗うつ作用および睡眠の質の改善（非特許文献10）、統合失調症の陰性症状および統合失調症患者の古典的な神経安定薬での治療によって起こる錐体外路系副作用の減少（非特許文献11）。さらに、選択的5-HT2Aアンタゴニストは、片頭痛の予防および治療（非特許文献12）、および不安の治療（非特許文献13および非特許文献14）に効果的かもしれない。
【０００８】
いくつかの臨床研究は、攻撃的な行動に5-HT2受容体サブタイプを関係付けている。さらに、典型的なセロトニン-ドーパミンアンタゴニストの神経弛緩薬は、そのドーパミン遮断特性に加えて5-HT2受容体拮抗作用を持っており、それらは抗攻撃的行動を有していることが報告されている（非特許文献15）。
【０００９】
最近、精神病の陽性症状を治療することができる薬物として、選択的5-HT2Aアンタゴニストを理論的に支持する証拠も蓄積している（非特許文献16および非特許文献17）。
【００１０】
従って、ドーパミンD4受容体のリガンドは、統合失調症および他の精神病の治療にとって可能性のある薬物であり、ドーパミンD4および5-HT2A受容体に結合して作用する化合物は、抑うつ性および不安の症状を含む、統合失調症の陽性および陰性症状にさらに有益な改善効果を持っている可能性がある。
【００１１】
本発明の化合物に関するドーパミンD4リガンドは、特許文献1より知られている。ここに公開されるインダンおよびジヒドロインドール誘導体は一般式
【００１２】
【化１】
2009504691.tif 000003
【００１３】
を有し、式中、Aはインドールであり、Yはインダンまたはジヒドロインドールを完成させる基であり、他の置換基は本願において定義されるとおりである。
【００１４】
インダンまたはジヒドロインドールがピロロ[2,3-b]ピリジン、ベンズイミダゾールまたはフルオロ[2,3-b]ピリジンで置換される他のドーパミンD4リガンドは、特許文献2、特許文献3 および特許文献4に記載されている。
【００１５】
多くの脂溶性薬物は、主に、様々なチトクロームP450イソ酵素によって触媒される肝臓での酸化的代謝を通して身体から排除される。
【００１６】
薬物の薬としての能力に対する一つの最も重要な薬物動態パラメーターと考えられている、インビボでの肝血流−クリアランス（CLb）（非特許文献18）は、理論的には、CLb = (Q * fu * CLint) / (Q + fu * CLint)として、固有クリアランスCLint、肝血流量（Q）および血中における薬物の遊離非結合フラクション（fu）から計算によって推定することができる。このことから、CLintが高い測定値である製剤原料を用いると、CLbはインビボにおいて肝血流量（Q）に近づき、結果として経口バイオアベイラビリティは低く、半減期は短くなる。
【００１７】
固有クリアランス（CLint）は、血中の栄養素や補因子などの制約がない時の、肝臓の代謝能力に対する理論的指標である。インビトロのヒトおよび動物の肝臓標本を用いたヒトおよび動物の固有クリアランス（CLint）値を決定するインビトロでの研究方法は、例えば、非特許文献19によって詳細に記載されているように、製薬産業において広く実施されており、可能性のある医薬品候補の薬としての能力を評価し、最適化するのに用いられている。
【００１８】
インビボでの化合物の経口バイオアベイラビリティおよび全身半減期は、血中クリアランスと密接に関係しており、ヒトにおいて高い経口バイオアベイラビリティおよびより長い半減期を持つ化合物は、ヒト肝臓標本を用いて、平均的なヒト肝血流量である約1.4L/minより十分に低い値に向けた固有クリアランス（CLint）の最適化による探索プログラムで探求され得る。
【００１９】
上記化合物の一部に関する問題の1つは、その経口バイオアベイラビリティが乏しいことと、血中からあまりに速く消失し、その結果、半減期がとても短いことである。
【特許文献１】国際公開第98/28293号パンフレット
【特許文献２】国際公開第94/20497号パンフレット
【特許文献３】国際公開第 94/22839号パンフレット
【特許文献４】米国特許第5,700,802号明細書
【非特許文献１】Van Tol et al. Nature1991, 350, 610
【非特許文献２】Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526
【非特許文献３】Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393
【非特許文献４】Mansbach et al. Psychopharmacology1998, 135, 194-200
【非特許文献５】Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896
【非特許文献６】Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620
【非特許文献７】Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84
【非特許文献８】McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536
【非特許文献９】Zhang et al. Psychopharmacology 2002, 161, 100-106
【非特許文献１０】Meert et al. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119
【非特許文献１１】Gelders British J. Psychiatry 1989, 155(suppl. 5), 33
【非特許文献１２】Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991
【非特許文献１３】Colpart et al. Psychopharmacology 1985, 86, 303-305
【非特許文献１４】Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128
【非特許文献１５】Connor et al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351
【非特許文献１６】Leysen et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390
【非特許文献１７】Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24
【非特許文献１８】Bennet, L. The role of pharmacokinetics in the drug development process. Integration of pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicology in rational drug development, Ed. A. Yacobi et al, Plenum Press, New York, 1993. P. 115- 123
【非特許文献１９】Obach, S. et al., The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and In Vitro Metabolism Data.  JPET. Vol. 283, Issue 1, 46-58, 1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、ドーパミンD4受容体におけるパーシャルアゴニストまたはアンタゴニストである化合物、特にドーパミンD4受容体および5-HT2A受容体における組み合わされた効果を有する前記化合物を提供することにある。
【００２１】
別の目的は、改善された薬物動態プロファイル、例えばバイオアベイラビリティーおよび／または長い半減期を有する前記化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
従って、本発明は式Ｉ
【００２３】
【化２】
2009504691.tif 000004
【００２４】
で表される新規の化合物であって、
式中、X-YがN-CH2、C=CHまたはCH-CH2から選択され；
ZがCR10またはNであり；
R1がA、A´またはA´´であり；
【００２５】
【化３】
2009504691.tif 000005
【００２６】
式中、*が結合を介してNに連結する原子を示し；
R2およびR3が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択され；
R4〜R7が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され；
R8およびR9が水素またはハロゲンから独立して選択され；
R10が水素またはハロゲンであり；
R11およびR12が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択される、
前記の化合物もしくはエナンチオマーまたはそれらの塩に関する。
【００２７】
第二の態様において、本発明は、上記に定義される式Iの化合物を、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、その他の精神病、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害、うつ病、攻撃（aggression）、認知障害、慣用的な抗精神病剤によって誘導される副作用、片頭痛、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり、そして睡眠の改善に有用である薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２８】
第三の態様において、本発明は、1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と一緒に、上記に定義される式Iの化合物を治療的有効量で含む医薬調合物に関する。
【００２９】
第四の態様において、本発明は、上記に定義される式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、D4受容体および／または5-HT2A受容体が関与する疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
第五の態様において、本発明は、上記に定義される式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、その他の精神病、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害、うつ病、攻撃、認知障害、慣用的な抗精神病剤によって誘導される副作用、片頭痛、注意欠陥多動性障害を治療する方法、および睡眠を改善する方法に関する。
【００３１】
第六の態様において、本発明は、治療において本発明化合物を使用する方法に関する。
【００３２】
＜発明の詳細な説明＞
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、X-YがN-CH2である化合物に関する。
【００３３】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、X-YがC=CHである化合物に関する。
【００３４】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、X-YがCH-CH2である化合物に関する。
【００３５】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、ZがCR10である化合物に関する。
【００３６】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、ZがNである化合物に関する。
【００３７】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R1がA
【００３８】
【化４】
2009504691.tif 000006
【００３９】
で表され、*が結合を介してNに連結する原子を示す、前記の化合物に関する。
【００４０】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R1がA´
【００４１】
【化５】
2009504691.tif 000007
【００４２】
で表され、*が結合を介してNに連結する原子を示す、前記の化合物に関する。
【００４３】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R1がA´´
【００４４】
【化６】
2009504691.tif 000008
【００４５】
で表され、*が結合を介してNに連結する原子を示す、前記の化合物に関する。
【００４６】
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R2およびR3が水素またはC1-6-アルキル、好ましくはメチルから独立して選択される前記の化合物に関する。
【００４７】
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R2およびR3が両方とも水素である前記の化合物に関する。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R4〜R7が水素、C1-6-アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、C1-6-アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはハロゲン、好ましくはフルオロから独立して選択される前記の化合物に関する。
【００４９】
別の特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R4〜R7が水素またはフルオロから独立して選択される前記の化合物に関する。
【００５０】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R4〜R7のうちの1つのみ（R4、R5またはR7から選択される）が水素とは異なる前記の化合物に関する。
【００５１】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R4〜R7が全て水素である前記の化合物に関する。
【００５２】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R8およびR9が水素またはハロゲンから独立して選択され、好ましくはフルオロである前記の化合物に関する。  
【００５３】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R8およびR9が両方とも水素である前記の化合物に関する。
【００５４】
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R10が水素またはハロゲン、好ましくはフルオロである前記の化合物に関する。
【００５５】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R10が水素である前記の化合物に関する。
【００５６】
特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R11およびR12が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択され、好ましくはメチルまたはエチルである前記の化合物に関する。  
【００５７】
さらに特定の実施態様において、本発明は上記で定義される式Iの化合物であって、式中、R11およびR12が両方とも水素である前記の化合物に関する。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明は式Iの化合物であって、式中、R2およびR3が両方とも水素であり；R4、R5、R6およびR7が水素、メチル、フルオロまたはメトキシから独立して選択され；そしてR8、R9、R10、R11およびR12が全て水素である前記の化合物に関する。
【００５９】
この実施態様の範囲内においては、特にX-YはN-CH2を表し、ZはCR10を表す。
【００６０】
本発明の特定の化合物は以下：
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド;  
(+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(+)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
(RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((-)-(R)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-メチル-アセトアミド;
N-メチル-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
(RS)-2-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-プロピオンアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド;
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド; 
2-オキソ-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド; 
2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド;
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド; および
(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド、
から選択される化合物またはその塩である。
【００６１】
C1-6-アルキルという語句は、1〜6個の炭素原子を含有する分岐または非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを表す。
【００６２】
C1-6- アルコキシという語句は、アルキル基が上記に定義されるC1-6- アルキルである前記の基を表す。
【００６３】
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６４】
本発明は、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。本発明の塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。  
【００６５】
本明細書において使用する場合に「治療的有効量」は、ある疾患およびその合併症の臨床症状を治すか、緩和するか、または部分的に止めるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適切な量を「治療的有効量」と定義する。それぞれの目的に対する有効量は、疾患または損傷の重篤度、ならびに対象の体重および一般的症状に依存する。適当な用量の決定は、数値のマトリックスを作製し、このマトリックスにおける種々の点について試験を行うことによって、日常的な試行を用いて行うことができ、これらは全て熟練の医師の通常の技量範囲に含まれるものである。
【００６６】
本明細書において使用される場合に、「治療」および「治療する」という語句は、疾患または障害のような状態と闘うことを目的とする、患者の処置および保護を意味する。上記の語句は、患者が患っているある状態に関する広範囲の治療、例えば、症状または合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるための、症状および合併症を緩和または軽減するための、および／または疾患、障害もしくは状態を治すもしくは取り除くための、ならびにこのような状態を予防するための、活性化合物の投与を含むものであり、ここで、予防とは疾患、状態または障害と闘うことを目的とする患者の処置および保護として理解されるものであり、症状または合併症の発現を予防するための活性化合物の投与を含むものである。それでもなお、予防的および治療的な治療は本発明の2つの個々の態様である。治療される患者、すなわちそれを必要とする患者は好ましくは哺乳類であり、特にヒトである。
【００６７】
本発明の塩は、好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは非毒性の酸で形成する本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2」に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６８】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【００６９】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。該して、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
【００７１】
本発明の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分離された、純粋な、または一部精製された光学異性体のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）ならびにラセミ混合物およびジアステレオマー混合物、すなわち立体異性体の混合物を含むそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は光学活性基質でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に公知である光学異性体を分割する方法をさらに使用することができる。前記方法には「”Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられたものが含まれる。光学活性化合物は、光学活性な開始物質から、または立体選択的合成により製造することもできる。
【００７３】
本発明の医薬調合物または本発明に従って製造される医薬調合物は、任意の適当な経路により、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等の形態で経口的に、または注射用溶液の形態で非経口的に投与することができる。このような調合物の製造には、本技術分野においてよく知られている方法を使用することができ、任意の薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、賦形剤または本技術分野において通常使用される他の添加剤を使用することができる。錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。佐剤または希釈剤の例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。このような目的のために通常使用される、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等のような佐剤または添加剤はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【００７４】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、該溶液を所望の容積に調節し、該溶液を滅菌し、そして適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等のような、本技術分野において通常使用されるいずれの適当な添加剤も添加することができる。
【００７５】
都合よくは、本発明化合物は好ましくは単位投薬形態（unit dosage form）で製剤化され、各用量は、約0.01〜約8000 mg、好ましくは約0.05〜約5000、より好ましくは0.1〜約1000 mgを含み、しかしながら、実際の用量は例えば特定の化合物によって変化し得るものである。「単位投薬形態」という語句は、ヒトの対象および他の動物に対する単一の投薬として好適な物理的に別々の単位を表し、各単位は、所望の治療効果を有するように計算された所定量の活性物質を、1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、賦形剤または本技術分野で通常使用される他の添加剤とともに含む。
【００７６】
本発明化合物は広い用量範囲において有効である。例えば、1日あたりの用量は通常、体重1 kgにつき約0.01〜約100 mgの範囲であり、好ましくは体重1 kgにつき約0.1〜約75 mgの範囲である。しかしながら、実際に投与される化合物の量が、治療される状態、投与経路の選択、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、ならびに患者の症状の重篤度を含む関連の状況に従って医師によって決定され、従って、前記の用量範囲が本発明の範囲を何ら限定するものではないということは理解されるであろう。場合によっては、前記の範囲の下限を下回る用量レベルが非常に適切であり、他の場合には、さらに大きな用量が有害な副作用を引き起こすことなく使用され得るが、このような大きな用量は、1日にわたる投与において、最初にいくつかの小さな用量に分割されることを条件とする。  
【００７７】
本発明化合物は以下に概要を示す方法により製造される：
1）式IIのピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを式IIIのアルキル化誘導体でアルキル化すること：
【００７８】
【化７】
2009504691.tif 000009
【００７９】
（式中、R1、R4〜R9、X-YおよびZは上記で定義され、Lは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
2）アルキル化剤、活性エステル、酸クロリド、カルボン酸およびカップリング剤の使用による、例えばアルキル化、アシル化またはカルバモイル化によって、式IVのインドリン窒素原子へR1を導入すること：
【００８０】
【化８】
2009504691.tif 000010
【００８１】
（式中、R4〜R9、X-YおよびZは上記で定義される）
3）還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの使用による式Vのピリジニウムハライドの還元：
【００８２】
【化９】
2009504691.tif 000011
【００８３】
（式中、R1、R4〜R9およびZは上記に定義され、A-は負の電荷を有する対イオン、例えばハライドである）
4）還元条件下における式VIのテトラヒドロピリジンの還元、例えばパラジウムの存在下における水素化；式Iの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩として単離される。
【００８４】
【化１０】
2009504691.tif 000012
【００８５】
（式中、R1、R4〜R9およびZは上記で定義される）。
【００８６】
方法1）および2）によるアルキル化は、都合よくは還流温度で、不活性有機溶剤、例えば適当に沸騰させたアルコールまたはケトンにおいて、好ましくは有機または無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で行われる。あるいは、アルキル化は、上述の溶剤のうちの1種において、あるいはジメチルホルムアミド（(DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはN-メチルピロリジン-2-オン（NMP）において、好ましくは塩基の存在下で、沸点とは異なる固定温度で行われる。場合により、反応混合物に例えばヨウ化カリウムを添加するのが有利である。
【００８７】
式IIのピペラジンは、ニトロ基の対応するアニリンへの還元により、例えばニトロインドールまたは置換されたニトロインドールから製造される。その後、当業者に公知の方法によってアニリンをピペラジンに転化する（「Kruse et al. Red.Trav.Chim.Pays.Bas. 1988 107, 303-309」および国際公開第98/28293号パンフレット参照）。さらに、式IIのピペラジンは、適当に置換されたニトロ-またはアミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールから、引き続き対応するインドールに酸化され、ピペラジン合成に付されることによって、あるいは、引き続き上述のピペラジン合成に付され、対応するインドールに酸化されることにより製造される。テトラヒドロピリジンは国際公開第94/20459号パンフレットに記載された方法により製造され、対応するピペリジンは例えば水素化による二重結合の還元によって対応するテトラヒドロピリジンから製造される。
【００８８】
式IIIのアルキル化誘導体は文献に記載されており（例えば国際公開第98/28293号パンフレット）、または類似の方法による。
【００８９】
式IVの化合物はR1が保護基である方法1）によって製造される。R1は例えばアセチルまたはboc基であり、これは酸および／またはアルカリ条件下で除去することができる。
【００９０】
式Vの化合物は、5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドールの、例えば1,4-ジオキサンまたはケトンにおける、式IIIのアルキル化誘導体でのアルキル化によって製造される。5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドールは、例えば、適当な溶剤においてピリジン-4-ボロン酸を用いる、Nが保護された5-ハロ-1H-インドールのパラジウム触媒クロスカップリングにより製造される。
【００９１】
式VIの化合物は方法3）に記載されるように製造される。
【実施例】
【００９２】
LC-MS
概要：溶剤系：A = 水／TFA（100:0.05）およびB = 水／アセトニトリル／TFA（5:95:0.035）（TFA =トリフルオロ酢酸）。保持時間（RT）は分で表す。MS装置はPESciex（API）製でAPPI源が備わっており、正イオンモードで操作する。
【００９３】
方法A：API 150EXおよびShimadzu LC8/SLC-10A LCシステム。カラム：3.5μMの粒子を有する30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18を室温で用いる。4分間で90% Aから100% Bへ、2 mL／分の流速での直線勾配溶出。
【００９４】
方法B：API 150EXおよびShimadzu LC10AD/SLC-10A LCシステム。カラム：3μMの粒子を有する30 x 4.6 mm Waters Atlantis dC18を60℃で用いる。2.4分間で98% Aから100% Bへ、3.3 mL／分の流速での直線勾配溶出。
【００９５】
方法C：API 300およびShimadzu LC10ADvp/SLC-10Avp LCシステム。カラム：3μMの粒子を有する30 x 4.6 mm Waters Atlantis dC18を60℃で用いる。1.6分間で98% Aから100% Bへ、5.2 mL／分の流速での直線勾配溶出。
【００９６】
旋光度
旋光度は、Perkin Elmer製の旋光計モデル241装置において1%の濃度の化合物での一点測定（single determination）として、測定用のNa 589 nmスペクトル線を用いて標準のように行った。標準として、常温でジメチルスルホキシド中において実験を行った。
【００９７】
本明細書において引用される刊行物、特許出願および特許を含む全ての引用文献は、本明細書の他の箇所で特定の資料が別に組み込まれていたとしても、それぞれの参考文献が参照により組み込まれるために個々にそして具体的に示され、本明細書において全体として示されているのと同じ程度に（法で認められる最大限の程度に）、全体として参照されることによって本明細書に組み込まれる。  
【００９８】
本発明を記載する場合における、「1つの（「a」および「an」）」および「その（「the」」」という語句および類似の指示対象の使用は、本明細書に特に明記のない限り、または状況と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーするものである。例えば、「化合物」という語句は、特に明記のない限り、本発明の種々の化合物または記載された特定の態様を表すものとして理解されるべきである。
【００９９】
特に記載しない限り、本明細書の正確な値の全ては、対応するおよその値を代表するものである（例えば、ある因子または測定に関する典型的な値は全て、適当な場合には「約」によって緩和された近似の対応する測定を提供すると考えることもできる）。
【０１００】
要素を参照する「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」または「含む（containing）」のような語句を用いた本発明の態様に関する本明細書の記載は、特に明記のない限り、または状況と明らかに矛盾しない限り、ある要素「からなる」、ある要素「から実質的になる」またはある要素「を実質的に含む」本発明の態様または類似の態様を支持するものである（例えば、ある要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、特に明記のない限り、または状況と明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物を記載するものでもあると理解すべきである。）。
【０１０１】
＜中間体の製造＞
A．アミンおよびピリジン
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール
5-ニトロ-1H-インドール（34 g）、活性炭（2.5 g）担持パラジウム（5重量%、無水ベース）および酢酸エチルの混合物を室温で3気圧の水素下において1.5時間振とうした。混合物をろ過し、溶剤を減圧下で除去することにより、固体（28 g）を得、これをテトラヒドロフラン（400 mL）に溶解した。この溶液をテトラヒドロフラン（1100 mL）におけるN-ベンジルイミノアセト酢酸（54.4 g）および1,1’-カルボニルジイミダゾール（82.4 g）の沸騰混合物に添加し、得られた混合物を還流下で3時間沸騰させた。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン 100:4）によって精製することにより固体（57.5 g）を得、引き続いてこれをテトラヒドロフラン（300 mL）に懸濁し、5〜16℃でテトラヒドロフラン（500 mL）におけるアランに添加した。アランを水素化アルミニウムリチウム（25 g）および96%硫酸（32.3 g）から調製した。混合物を5℃で45分間撹拌し、その後水（50 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）および水（125 mL）を添加することによりクエンチした。混合物を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によって精製することにより、褐色の油状化合物（44.9 g）を得、引き続いてこれをメタノール（1000 mL）に溶解した。ギ酸アンモニウム（150 g）および活性炭（12 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）を添加し、混合物を還流下で45分間沸騰させ、冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／酢酸エチルに溶解し、ブラインに加えた。濃縮した水性アンモニア溶液を冷却しながら混合物に添加することによりアルカリ性の反応混合物を得た。2個の相を分離し、水性相をテトラヒドロフラン／酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／ヘプタンから沈殿させることにより、表題化合物を得た（17.3 g）。
【０１０２】
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-1H-インドール
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-1H-インドールは国際公開第94/20459号パンフレットに記載されるとおりに製造した。
【０１０３】
5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-1H-インドール（3.4 g）、酸化白金（0.2 g）および酢酸（50 mL）の混合物 を3気圧の水素下において室温で24時間振とうした。混合物をろ過し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール中における4 Mアンモニア）により精製することによって、表題化合物（1.3 g）を得た。
【０１０４】
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
エタノール（500 mL）におけるエチルピペラジン-1-カルボキシレート（80.7 g、0.51 mol）の溶液に、エタノール（500 mL）における2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン（22 g, 0.13 mol）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌し、ろ過した。フィルターケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、黄色の粉末（38.2 g）を得た。この化合物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（86 mL、0.65 mol）およびジメチルホルムアミド（450 mL）と混合し、得られた混合物を90℃で3日間加熱した。混合物をブラインに加え、テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／酢酸エチル／ヘプタン（38.9 g）の混合物から沈殿させた。この化合物（27.1 g、0.78 mol）をテトラヒドロフラン（600 mL）およびエタノール（50 mL）に溶解し、酢酸（10 mL）および活性炭（4.0 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）を添加した。混合物を3 barで4時間水素化し、ろ過した。トリエチルアミン（25 mL）をろ液に添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、シロップ（19.8 g）を得た。シロップ（18.3 g）をエタノール（240 mL）に溶解し、水（60 mL）における水酸化カリウム（22.5 g, 0.4 mo）の溶液をこの溶液に添加した。得られた混合物を還流下で48時間沸騰させ、減圧下で減少させ（100 mL）、ブラインを添加した。水性の混合物をテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、活性炭で処理し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した（11.6 g）。残渣をテトラヒドロフラン／メタノールから沈殿させることにより、表題化合物（8.0 g）を得た。
【０１０５】
5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール
ピリジン-4-ボロン酸（5.0 g、0.041 mol）、tert-ブチル 5-ブロモ-インドール-1-カルボキシレート（11.8 g, 0.04 mol）、2 M 水性炭酸ナトリウム（80 mL, 0.16 mol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.92 g、0.0008 mol）、エタノール（19 mL）およびトルエン（175 mL）の混合物を還流下で12時間沸騰させた。実験を2倍量の出発物質、例えば10 gのピリジン-4-ボロン酸を用いて繰り返した。2つの実験からの反応混合物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）に加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、引き続いて酢酸エチル／トリエチルアミン 95:5）によって精製することにより、tert-ブチル 5-ピリジン-4-イル-インドール-1-カルボキシレート（25.5 g、61%）を得、これをメタノール（500 mL）、テトラヒドロフラン（200 mL）および15%水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）の混合物に溶解した。混合物を還流下で1時間沸騰させ、減圧下で200 mLに濃縮し、ブラインに加えた。水性相を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびテトラヒドロフランの冷却した混合物から沈殿させることにより、表題化合物をクリーム状の固体として得た（9.5 g、54%）。2回目の表題化合物を母液から得た（1.7 g、9%）。
【０１０６】
7-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール
7-フルオロ-1H-インドール（18.5 g、0.14 mol）、ボラントリエチルアミン錯体（80 g、1.1 mol）および1,4-ジオキサン（700 mL）の混合物に37%水性HCl溶液（80 mL）を15分かけて添加した。得られた溶液が40℃の最高温度に達したところで、該溶液を引き続いてさらに16時間室温で撹拌した。混合物を還流下で1時間沸騰させ、6 Mの水性HCl（500 mL）を添加し、得られた混合物を還流下でさらに15分間沸騰させた。該溶液を大気圧で濃縮し、氷およびブラインの混合物に加えた。水性相を25%の水性アンモニアを使用することによってアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をトリエチルアミン（38 mL、0.27 mol）およびテトラヒドロフラン（350 mL）の混合物に溶解し、10℃に冷却した。塩化アセチル（11.2 g、0.14 mol）を混合物に添加し、その後にこれをろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 50:50）によって精製することにより、1-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル-エタノン（16.7 g、0.09 mol）を得、これを酢酸（250 mL）に溶解した。この混合物に5分かけて100%硝酸（5.8 ml、0.14 mol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応は完了まで進行しないため、追加量の100%硝酸を6 mL添加した。100%硝酸をさらに6 mL添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を氷およびブラインの混合物に加えた。水性相を25%の水性アンモニアを使用することによりアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび2-プロパノールの混合物から結晶化することにより、1-(7-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-エタノン（15.9 g）を得、これをメタノール（500 mL）に溶解した。この溶液にギ酸アンモニウム（44.4 g, 0.7 mol）を添加し、活性炭（4.0 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）を添加し、混合物を還流下で30分間沸騰させた。混合物を氷浴中で冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（100mL）および酢酸エチル（500 mL）に溶解し、ギ酸アンモニウムを溶液から沈殿させ、ろ過によって除去した。母液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 65:35）によって精製することにより、1-(5-アミノ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-エタノン（13.1 g、 >91%）を得た。該化合物をメタノール（350 mL）、28%水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および水（100 mL）に溶解し、得られた混合物を還流下で4時間沸騰させた。反応混合物を約200 mLの容量に濃縮し、ブライン（1 L）を添加した。水性相を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン（11.0 g、96%）を得た。この化合物をp-キシレン（500 mL）に溶解し、活性炭（7.5 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）を添加した。得られた混合物をディーン／スタークトラップを使用することにより還流下で1.5時間沸騰させ、冷却し、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄し、有機相を合わせて減圧下で濃縮した。残��をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 50:50）によって精製することにより、7-フルオロ-1H-インドール-5-イルアミン（3.3 g, 29%）を得た。7-フルオロ-1H-インドール-5-イルアミンの別のバッチを調製し（0.2 g）、合わせたバッチを以下において使用した。N-ベンジルイミノアセト酢酸（5.9 g、0.027 mol）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（9.0 g, 0.056 mol）およびテトラヒドロフラン（175 mL）を還流下で30分間沸騰させた。この溶液に、テトラヒドロフラン（75 mL）における7-フルオロ-1H-インドール-5-イルアミン（3.47 g、0.023 mol）の溶液を1時間かけて添加した。得られた混合物を還流下で3時間沸騰させ、減圧下で50 mLに濃縮した。この溶液をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 80:20）によって精製することにより、4-ベンジル-1-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペラジン-2,6-ジオン（7.8 g、95%）を得、これをテトラヒドロフラン（75 mL）に溶解して、その後、テトラヒドロフランにおけるアランの溶液に5〜10℃で60分間かけて滴加した。得られた混合物を7℃で30分間撹拌し、水（6.5 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（3.25 mL）および水（16 mL）の添加によってクエンチした。MgSO4を混合物に添加し、これをろ過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 50:50）によって精製することにより、5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-1H-インドール（4.9 g、63%）を得た。アランを以下に記載されるように製造した：水素化アルミニウムリチウム（3.23 g, 0.085 mol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に懸濁し、混合物を6℃に冷却した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン（75 mL）における96%硫酸の混合物を5〜11℃で30分間かけて添加した。得られた混合物を5〜7℃で1時間撹拌することにより、テトラヒドロフラン中にアランを得た。
【０１０７】
5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-1H-インドール（4.9 g、0.016 mol）、ギ酸アンモニウム（16.0 g、0.25 mol）、活性炭（2.0 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）およびメタノール（100 mL）の混合物を還流下で2時間沸騰させた。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を25%の水性アンモニア（50 mL）およびブラインに溶解し、水性相を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化することにより、表題化合物を得た（1.6 g、42%）。
【０１０８】
B.アルキル化試薬
メチル (RS)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテート
市販の(1H-インドール-3-イル)酢酸（200 g、1.14 mol）、メタノール（2700 mL）およびジエチルエーテル中のHCl飽和溶液（750 mL）の混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を水性アンモニアの使用によるアルカリ条件下での水性のワークアップに付すことによって、メチル (1H-インドール-3-イル)アセテートを油状物として得た（202.5 g、94%）。粗製油状物を酢酸（2 L）に溶解し、1 gの水素化シアノホウ素ナトリウム（60 g、0.95 mol）を8時間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、氷／水混合物に加えた。アルカリ条件下での水性ワークアップにより粗製生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 1:1）によって精製することにより、表題化合物（97.3 g、48%）を得た。
【０１０９】
エチル (RS)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート
エチル(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（Bullock et al. J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 5155-5157）（72.5 g、0.33 mol）、70%メタンスルホン酸（水性）（50 mL）およびエタノール（700 mL）中における活性炭（20 g）担持パラジウム（5 wt%, 無水ベース）を、50℃において3 barで48時間水素処理した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性アンモニアを添加した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した（55 g、75%）。
【０１１０】
メチル (RS)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸
メチル(RS)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（97.2 g、0.51 mol）をテトラヒドロフラン（1000 mL）に溶解し、テトラヒドロフラン（500 mL）におけるジ-tert-ブチルジカルボネート（118.2 g、0.54 mol）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、水に加えた。水性相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。有機溶剤を減圧下で除去し、油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル 2:1）によって精製することにより、表題化合物（148 g、100%）を得た。
【０１１１】
エチル (RS)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸を、エチル (RS)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテートから出発して同様に製造した。
【０１１２】
(+)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸
メチル(RS)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸（50 g、0.17 mol）をカンジダアンタルクチカ（Candida Antarctica）リパーゼ（CAL, SP-435, Novo Nordisk, Denmark）（2.5 g）と混合し、その後激しく撹拌しながら0.1 Mリン酸バッファー（pH = 7.0）（3 L）を添加した。得られた混合物を25℃で120時間激しく撹拌し、0.5 N NaOHの添加によりpHを7に維持した。約0.45当量の塩基を添加した後に、酵素をろ過することにより反応を停止した。酵素をジエチルエーテル（1 L）で洗浄し、水性相のpHを8に調節した。水性相をジエチルエーテル（2×1 L）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより、粗製メチル (R)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸を得、これを(-)-(R)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸の合成に使用した（以下を参照）。水性相を氷の添加により冷却し、37% HCl（水性）を用いてpHを1.5に調節した。水性相をジエチルエーテル（3×1 L）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮することにより粗製表題化合物を得た（エナンチオマー過剰率は約80〜85%であった）。ジイソプロピルエーテルからの多くの沈殿物によって表題化合物が得られる：mp 137〜138℃；エナンチオマー過剰率96.5%；[α]D = +12.8°（c = 0.45、メタノール）。キラル分析（Ultron ES OVM 150 x 4.6 mm、流速1.0 ml／分、溶離剤25mM リン酸バッファー（pH @ 4.6）／メタノール／2-プロパノール／テトラヒドロフラン 90/5/5/0.5、T = 30℃）を行った。エナンチオマー過剰率（ee）として表されるエナンチオマー純度をピーク面積から計算した。
【０１１３】
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールの二水素リン酸塩 （(+)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸から以下の記載に従って得られる）を(+)-エナンチオマーとして測定したように、(+)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸を(S)-エナンチオマーとて帰属した（Frydenvang et al. Chirality 2004, 16, 126-130）。
【０１１４】
以下の化合物を同様に製造した：
(+)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸
エチル (RS)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸から。旋光度の測定はメタノールで行った。
【０１１５】
(-)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸
粗製メチル (R)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸（33.7 g、0.116 mol）をCAL酵素で処理し、引き続いて(+)-(S)-エナンチオマーの合成のために上述のワークアップに付した。さらに(R)-エナンチオマーに富化した残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エタノール（500 ml）および1 N NaOH（500 ml）の混合物に溶解した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、エタノールを減圧下で除去した。水性相をジエチルエーテルで洗浄し、氷を添加することにより冷却し、pHを1に調節した。水性相をジエチルエーテル（3×400 mL）で抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧下で除去した（31 g、エナンチオマー過剰率：94.6%）。残渣をジイソプロピルエーテル（50 ml）から沈殿させることにより、表題化合物を得た（26 g）：mp 136〜137℃；エナンチオマー過剰率97.7%：[α]D = -12.6 °（c = 0.47, メタノール）。キラル分析をUltron ES OVM（150 x 4.6 mm、流速1.0 ml／分、溶離剤25mMリン酸バッファー（pH @ 4.6）／メタノール／2-プロパノール／テトラヒドロフラン 90/5/5/0.5、T = 30℃）で行った。エナンチオマー過剰率（ee）として表されるエナンチオマー純度をピーク面積から計算した。
【０１１６】
メチル (S)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテート
(+)-(S)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸（14.2 g、0.05 mol）をメタノール（600 mL）に溶解し、冷却し（5℃）、ジエチルエーテル（150 mL）におけるHCl飽和溶液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で約50 mLに濃縮し、氷／水混合物に加えた。水性相を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて水性アンモニアおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物（9.8 g、100%）を得た。
【０１１７】
以下の化合物を同様に製造した：
メチル(R)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテート
(-)-(R)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸から。
【０１１８】
メチル (R)または(S)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（エナンチオマーA）
(+)-(1-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸から。
【０１１９】
(RS)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
メチル (RS)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（30.0 g, 0.16 mol）をテトラヒドロフラン（500 mL）に溶解し、引き続いて水素化アルミニウムリチウム（10.6 g、0.28 mol）のテトラヒドロフラン（500 mL）における懸濁液に33〜39℃で75分間かけて添加した。水（20 mL）、15% NaOH（10 mL）そして水（50 mL）、そしてMgSO4を順次添加することにより反応をクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得た（24.2 g、95%）。
【０１２０】
以下の化合物を同様に製造した：
(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
メチル (S)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテートから。
【０１２１】
(R)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
メチル (R)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)アセテートから。
【０１２２】
(R)または(S)-2-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
メチル (R)または(S)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（エナンチオマーA）から。
【０１２３】
(RS)-2-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
4-メチル-1H-インドール（15.7 g、0.12 mol）、ジエチルエーテル（300 mL）およびテトラヒドロフラン（300 mL）の混合物を室温で撹拌した。この溶液に塩化オキサリル（22.8 g、0.18 mol）を滴加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。エタノール（100 mL）を添加し、混合物を5分間撹拌した。トリエチルアミン（100 mL）を冷却（20〜30℃）しながら添加し、その後氷（200 mL）およびブライン（1 L）を添加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。形成した固体化合物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、ろ過によって回収し、減圧下で乾燥することにより、エチル(4-メチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-アセテート（22.5 g）を得た。この化合物をテトラヒドロフラン（250 mL）に溶解し、引き続いてテトラヒドロフラン（500 mL）における水素化アルミニウムリチウム（13 g、0.35 mol）に添加した。得られた混合物を還流下で1時間沸騰させ、その後水（50 mL）でクエンチした。混合物をろ過し、母液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 50:50）によって精製し、引き続いて酢酸エチルから結晶化することにより、2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノールを得た（14.4 g、85%）。2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノール（14.4 g, 0.08 mol）、ボラントリメチルアミン錯体（64 g, 0.88 mol）および1,4-ジオキサン（500 mL）の混合物に37% の水性HCl（55 mL）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を還流下で1.5時間沸騰させた。6 Mの水性HCl（260 mL）を添加し、300 mLの1,4-ジオキサン／水を蒸留により除去した。水性相を20℃に冷却し、その後、28%水酸化ナトリウム水溶液を用いることによりアルカリ性にした。水性相にブライン（500 mL）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、表題化合物を得た（12.5 g、86%）。
【０１２４】
以下の化合物を同様に製造した：
(RS)-2-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール
7-メトキシ-1H-インドールから。
【０１２５】
(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール（23.4 g、0.14 mol）、37% HCl（水性）（15 mL）および水（15 mL）の溶液に、水（15 mL）におけるシアン酸カリウム（12.6 g、0.15 mol）の溶液を10分間かけて添加した。得られた混合物に水（60 mL）を添加し、その後、氷およびブラインの混合物に加えた。水性相を25% NH3（水性）を用いることによりアルカリ性にし、引き続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。有機相をろ過し、減圧下で濃縮した（19.9 g）。残渣をテトラヒドロフラン（400 mL）およびトリエチルアミン（20 mL）に溶解し、引き続いてこれを3℃に冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン（100 mL）における塩化メタンスルホニル（8.6 mL、0.11 mol）の溶液を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をアセトン（1400 mL）に溶解し、臭化リチウム（83.8 g、0.96 mol）を添加した。得られた混合物を還流下で1時間沸騰させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させることにより、表題化合物を得た（8.8 g）。
【０１２６】
以下の化合物を同様に製造した：
(R)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
(R)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１２７】
(R)または(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
(R)または(S)-2-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノールを経てメチル (R)または(S)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（エナンチオマーAから）。
【０１２８】
(RS)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
(RS)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１２９】
1-[(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
テトラヒドロフラン（500 mL）およびトリエチルアミン（5.6 g、0.055 mol）における(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノール（8.5 g, 0.052 mol）の冷却した（-28℃）溶液に、テトラヒドロフラン（200 mL）における塩化アセチル（4.0 g、0.051 mol）の溶液を-35〜-30℃で35分間かけて添加した。混合物を-25〜-18℃で20分間撹拌し、追加量のトリエチルアミン（6.3 g、0.062 mol）、引き続いてテトラヒドロフラン（200 mL）における塩化メタンスルホニル（6 g、0.052 mol）の溶液を-12〜-3℃で25分間かけて添加した。得られた混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン（600 mL）に溶解し、臭化リチウム（21.7 g、0.25 mol）を添加した。混合物を還流下で1時間沸騰させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル1:1）によって精製することにより、表題化合物を得た（10.6 g、76%）。
【０１３０】
以下の化合物を同様に製造した：
1-[(R)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
(R)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１３１】
1-[(R)または(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
(R)または(S)-2-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノールを経てメチル (R)または(S)-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセテート（エナンチオマーA）から。
【０１３２】
1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
(RS)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１３３】
1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
(RS)-2-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１３４】
1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン
(RS)-2-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エタノールから。
【０１３５】
C.  インドリン
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
N,N-ジメチルホルムアミド（400 mL）およびブタノン（800 mL）の混合物中における5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール（38.0 g、0.19 mol）、1-[(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン（49.6 g、0.19 mol）および炭酸カリウム（32 g、0.23 mol）の混合物を還流下で8時間沸騰させた。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。同量の出発物質を用いて反応をもう一度行い、残渣を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン90:5:5）によって精製した。精製した残渣をメタノール／酢酸エチル／ヘプタンの混合物から沈殿させることにより固体（77.4 g）を得た。この化合物（77.2 g、0.20 mol）をメタノール（1000 mL）に懸濁し、この溶液に37% HCl（水性）（125 mL）および水（125 mL）の混合物を添加した。得られた混合物を還流下で4.5時間沸騰させた。混合物を氷およびブラインに加え、水性相を25% NH3（水性）を用いることによりアルカリ性にした。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した（75.1 g）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン90:5:5）によって精製することにより表題化合物を固体として得た（58.8 g）。
【０１３６】
以下の化合物を同様に製造した：
5-{4-[(R)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(R)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１３７】
5-{4-[(R)または(S)-2-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(R)または(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン（エナンチオマーAから得られる）から。
【０１３８】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび1-[(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１３９】
5-{4-[(RS)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１４０】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-7-フルオロ-1H-インドール
7-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１４１】
5-{4-[2-((RS)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１４２】
5-{4-[2-((RS)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび1-[(RS)-3-(2-ブロモエチル)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノンから。
【０１４３】
5-{1-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-1H-インドール
5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール（17.2 g、0.089 mol）、1-[(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-エタノン（28.5 g、0.11 mol）、1,4-ジオキサン（900 mL）、テトラヒドロフラン（150 mL）およびメタノール（100 mL）の混合物を還流下約80℃で68時間加熱した。混合物を冷却し、形成した固体をろ過により回収し、テトラヒドロフランで洗浄した。化合物を減圧下で乾燥することにより、1-[2-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-(1H-インドール-5-イル)ピリジニウムブロミド（27.5 g、64%）を得、これをメタノールに溶解し（900 mL）、冷却した（5℃）。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（6.75 g、0.18 mol）を20分間かけて添加した。得られた混合物を10℃で1時間撹拌し、約200 mLに濃縮した。混合物をブライン（750 mL）および28%水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）の混合物に加え、水性相を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン／トリエチルアミン 70:25:5）によって精製することにより、1-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-エタノンを得た（20.5 g、85%）。この化合物（8.0 g、0.02 mol）を1-プロパノール（220 mL）に溶解し、60℃に加熱した。この混合物に28%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を還流下で7時間沸騰させた。混合物を冷却し、ブラインに加えた。水性相を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1 gの1-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-エタノンから出発した別の実験から得られた残渣と合わせた。合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン 95:5）によって精製することにより、表題化合物を得た（4.95 g）。
【０１４４】
5-{1-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
1-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-エタノン（15.3 g, 0.040 mol）、活性炭（4.0 g）担持パラジウム（10 wt%, 無水ベース）、ギ酸アンモニウム（50 g, 0.80 mol）およびメタノール（600 mL）の混合物を還流下で3時間沸騰させた。混合物を冷却し、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で200 mLに濃縮し、ブライン（1L）および28%水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）の混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した（13.2 g, 82%）。この化合物を1-プロパノールに80℃で溶解し、28%水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）を添加した。得られた混合物を還流下で20時間沸騰させた。混合物をブラインに加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン 95:5）によって精製することにより、表題化合物を得た（9.8 g、80%）。
【０１４５】
＜本発明化合物の製造＞
1a, (+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
【０１４６】
【化１１】
2009504691.tif 000013
【０１４７】
ブタノン（450 mL）における5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール（3.37 g、0.017 mol）、(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド（3.0 g, 0.11 mol）、炭酸カリウム（2.31 g, 0.017 mol）の混合物を、還流下で12時間沸騰させた。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン 70:25:5）によって精製した。精製した残渣を酢酸エチルから沈殿させることにより表題化合物を白色の固体として得た（3.0 g）。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 390 (MH+); RT = 1.55（方法A）。
【０１４８】
以下の化合物を同様に製造した：
1b, (+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドオキサレート
【０１４９】
【化１２】
2009504691.tif 000014
【０１５０】
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび(R)または(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド（エナンチオマーAから得た）から。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 408 (MH+); RT = 1.65（方法A）。
【０１５１】
1c, (+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
【０１５２】
【化１３】
2009504691.tif 000015
【０１５３】
5-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 391 (MH+); RT = 1.05（方法A）。
【０１５４】
1d, (+)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド
【０１５５】
【化１４】
2009504691.tif 000016
【０１５６】
5-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび(R)または(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド（エナンチオマーAから得られる）から。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 409 (MH+); RT = 1.23（方法A）。
【０１５７】
1e, (RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドヒドロクロリド
【０１５８】
【化１５】
2009504691.tif 000017
【０１５９】
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールおよび(RS)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドから。
LC/MS (m/z) 390 (MH+); RT = 1.56（方法A）。
【０１６０】
2a, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドジヒドロクロリド
【０１６１】
【化１６】
2009504691.tif 000018
【０１６２】
N-メチルピロリジン-2-オン（500 mL）における2-クロロアセトアミド（17.7 g、0.19 mol）の溶液に、ブタノン（600 mL）における5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール（52.6 g、0.15 mol）の溶液をゆっくりと添加した。ヨウ化カリウム（29.0 g、0.17 mol）および炭酸カリウム（31.4 g、0.15 mol）を添加し、得られた混合物を還流下で1時間沸騰させ、ろ過し、氷およびブラインの混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブランで洗浄して、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン70:5:5）によって精製することにより表題化合物を得た（30.6 g）。pHが約3になるまでジエチルエーテル中の塩酸を添加することにより、これをメタノールから沈殿させた。化合物をろ過によって粉末として回収した（7.7 g）。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 404 (MH+); RT = 1.48（方法A）。
【０１６３】
以下の化合物を同様に製造した。
【０１６４】
2b, 2-((+)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドジヒドロクロリド
【０１６５】
【化１７】
2009504691.tif 000019
【０１６６】
5-{4-[(R)または(S)-2-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール（エナンチオマーAから得た）および2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 422 (MH+); RT = 1.67（方法A）。
【０１６７】
2c, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドジヒドロクロリド
【０１６８】
【化１８】
2009504691.tif 000020
【０１６９】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 405 (MH+); RT = 1.16（方法A）。
【０１７０】
2d, 2-((-)-(R)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドジヒドロクロリド
【０１７１】
【化１９】
2009504691.tif 000021
【０１７２】
5-{4-[(R)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 404 (MH+); RT = 1.51（方法A）。
【０１７３】
2e, 2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１７４】
【化２０】
2009504691.tif 000022
【０１７５】
5-{4-[(RS)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。
LC/MS (m/z) 404 (MH+); RT = 1.0（方法B）。
【０１７６】
2f, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１７７】
【化２１】
2009504691.tif 000023
【０１７８】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-7-フルオロ-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 422 (MH+); RT = 1.1（方法B）。
【０１７９】
2g, 2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１８０】
【化２２】
2009504691.tif 000024
【０１８１】
5-{4-[2-((RS)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。
LC/MS (m/z) 418 (MH+); RT = 0.40（方法C）。             
【０１８２】
2h, 2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１８３】
【化２３】
2009504691.tif 000025
【０１８４】
5-{4-[2-((RS)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。
LC/MS (m/z) 434 (MH+); RT = 0.37（方法C）。    
【０１８５】
2i, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N-メチル-アセトアミドオキサレート
【０１８６】
【化２４】
2009504691.tif 000026
【０１８７】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロ-N-メチルアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 418 (MH+); RT = 1.07（方法B）。
【０１８８】
2j, N-メチル-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１８９】
【化２５】
2009504691.tif 000027
【０１９０】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよび2-クロロ-N-メチル-アセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 419 (MH+); RT = 0.78（方法B）。                  
【０１９１】
2k, (RS)-2-((S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-プロピオンアミドオキサレート
【０１９２】
【化２６】
2009504691.tif 000028
【０１９３】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロプロピオンアミドから。NMRによると、該化合物はジアステレオマーの約1:1混合物である。
LC/MS (m/z) 418 (MH+); RT = 1.03（方法B）。
【０１９４】
2l, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミドオキサレート
【０１９５】
【化２７】
2009504691.tif 000029
【０１９６】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよび2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 432 (MH+); RT = 0.41（方法C）。
【０１９７】
2m, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０１９８】
【化２８】
2009504691.tif 000030
【０１９９】
5-{1-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 401 (MH+); RT = 1.12（方法B）。    
【０２００】
2n, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミドオキサレート
【０２０１】
【化２９】
2009504691.tif 000031
【０２０２】
5-{1-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドールおよび2-クロロアセトアミドから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 403 (MH+); RT = 0.4（方法C）。
【０２０３】
3a, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド
【０２０４】
【化３０】
2009504691.tif 000032
【０２０５】
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）におけるオキサルアミド酸（oxalamic acid）（2.35g, 0.026 mol）および1,1’-カルボニルジイミダゾール（4.66 g、0.029 mol）の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（75 mL）における5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドール（8.3 g, 0.024 mol）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過し、ブラインに加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン70:25:5）によって精製することにより、表題化合物を油状物として得た（6.5 g）。油状物を酢酸エチルから沈殿させることにより、粉末を得た（4.1 g）。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 418 (MH+); RT = 1.62（方法A）。
【０２０６】
以下の化合物を同様に製造した：
3b, 2-オキソ-2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-アセトアミド
【０２０７】
【化３１】
2009504691.tif 000033
【０２０８】
5-{4-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンから。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 419 (MH+); RT = 1.16（方法A）。
【０２０９】
3c, 2-((+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソアセトアミドオキサレート
【０２１０】
【化３２】
2009504691.tif 000034
【０２１１】
5-{1-[(S)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドールおよびオキサルアミド酸から。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 417 (MH+); RT = 0.39（方法C）。    
【０２１２】
3d, 2-((RS)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソ-アセトアミドオキサレート
【０２１３】
【化３３】
2009504691.tif 000035
【０２１４】
5-{4-[2-((RS)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-インドールおよびオキサルアミド酸から。
LC/MS (m/z) 448 (MH+); RT = 0.3（方法C）。            
【０２１５】
4a, (+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドヒドロクロリド
【０２１６】
【化３４】
2009504691.tif 000036
【０２１７】
5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール（2.6 g、0.13 mol）、1,4-ジオキサン（250 mL）、テトラヒドロフラン（20 mL）およびメタノール（10 mL）を還流温度に加熱し、(S)-3-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド（3.9 g、0.015 mol）を添加した。得られた混合物を還流下で96時間沸騰させた。該混合物を冷却し、液体をデカントで除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、その後加熱しながらメタノール（500 mL）に溶解した。有機相を減圧下で濃縮することにより、1-[2-((S)-1-カルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-(1H-インドール-5-イル)ピリジニウムブロミド（5.7 g、75%）を得た。この化合物をメタノール（130 mL）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（1.48 g、0.039 mol）を12〜20℃において10分間かけて添加した。得られた混合物を10℃で30分間撹拌し、その後ブライン（500 mL）および28%水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）の混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン 85:10:5）によって精製することにより、表題化合物を得た（3.5 g）。0.7 gの粗製化合物から出発して、塩酸塩を製造した（0.63 g）。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 387 (MH+); RT = 1.11（方法B）。           
【０２１８】
5a, (+)-(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミドオキサレート
【０２１９】
【化３５】
2009504691.tif 000037
【０２２０】
(S)-3-{2-[4-(1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸アミド（2.6 g, 0.007 mol）、活性炭（1.0 g）担持パラジウム（10 wt%, 無水ベース）、ギ酸アンモニウム（8.5 g, 0.13 mol）およびメタノール（130 mL）を還流下で6時間沸騰させた。混合物を冷却し、ろ過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。有機相をブライン（500 mL）および28%水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）の混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン 85:10:5）によって精製することにより表題化合物を得、これをシュウ酸塩（2.3 g）として沈殿させた。旋光度の測定はジメチルスルホキシドで行った。
LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 1.09（方法B）。           
【０２２１】
試薬のリスト
【０２２２】
【表１】
2009504691.tif 000038
2009504691.tif 000039
【０２２３】
＜薬理試験＞
以下の方法に従って、インビトロのドーパミンD4、セロトニン5-HT2A およびミクロソーム安定性試験において、本発明化合物の特徴解析を行った：
ドーパミンD4受容体への3[H]-YM-09151-2の結合
ヒトD4.2受容体組換え体を発現しているCHO細胞は、標準的な安定トランスフェクション技術を用いてルンドベックで作られた。標準的な手順を用いて膜を回収し、50 mM Tris-HCl、5 mM Na2-EDTA Titriplex III、5 mM MgCl2、 5 mM KCl および 1.5 mM CaCl2の混合物中の膜標品に、連続希釈した化合物を添加することによって親和性を測定した。0.06 nM 3[H]-YM-09151-2は、ヒトD4.2受容体に対する親和性を評価する放射性リガンドとして用いられた。全結合は緩衝液存在下で決定し、非特異的結合は10μMクロザピンの存在下で決定した。混合物を37℃で30分間インキュベートし、氷上で少しの間冷却した。結合および遊離放射活性を吸引ろ過によって0.1％ポリエチレンイミン（PEI）で前処理したGF/Cフィルターに分離し、フィルターをシンチレーションカウンターでカウントした。
【０２２４】
cAMPアッセイによって決定されるようなドーパミンD4有効性
ヒトD4.2受容体組換え体を安定して発現しているCHO細胞において、cAMP形成の阻害を介してD4.2受容体を阻害する化合物の能力は以下のように測定された。
【０２２５】
実験の4日前に400 cells/well となるように96穴プレートに細胞を播いた。実験当日に、前もって温めたG緩衝液（PBS中に 1 mM MgCl2、0.9 mM CaCl2、1 mM IBMX）で細胞を一度洗浄し、Ｇ緩衝液中に1 μM キンピロール、10 μM フォルスコリンおよび試験化合物を含む混合物100μlを添加して、アッセイを開始した。細胞を37℃で20分インキュベートし、100μlのＳ緩衝液（0.1 M HCl および 0.1 mM CaCl2）を添加して反応を停止し、プレートを4℃で1時間静置した。68μlのN緩衝液（0.15 M NaOHおよび60 mM NaAc）を添加し、プレートを10分間振とうした。60μlの反応液を、40μl の60 mM NaAc pH 6.2を含むcAMP FlashPlates（DuPont NEN）に移し、100μlのICミックス（50 mM NaAc pH 6.2、0.1 % NaAzid、12 mM CaCl2、1% BSA および 0.15 μCi/ml 125I-cAMP）を添加した。4℃で18時間インキュベーションした後、プレートを一度洗浄し、Wallac TriLux counterでカウントした。
【０２２６】
Ca2+放出アッセイによって決定されるようなセロトニン5-HT2A有効性
実験の2または3日前に、250 fmol/mg の5-HT2A受容体を発現しているCHO細胞を、実験当日にコンフルエントな単層を得るのに十分な密度で播く。湿度95％の5％CO2インキュベーターの中で、37℃で60分間、上記細胞に色素を取り込ませる（モレキュラーデバイスのCa2+キットおよび20mM HEPESを添加し、2M NaOH でpHを7.4に調整したハンクス平衡塩w/oフェノールレッドをアッセイ緩衝液として使用する）。レーザー強度を約8000-10000蛍光単位の基礎値を得られるよう適当なレベルにセットする。基礎の蛍光におけるばらつきは10％未満にすべきである。EC50値は、少なくとも3桁の範囲にわたる漸増濃度の試験化合物を用いて評価される。IC50値は、EC85の5-HTと同じ程度の濃度の試験物質を競合させて評価される。試験物質を5-HTの5分前に細胞に添加する。Ki値は、チェン-プルソフ式を用いて計算した。ある濃度の試験化合物の％刺激は、最大濃度の5-HT（100％）を考慮して測定される。ある濃度の試験化合物の％阻害は、EC85の5-HTの反応を低下させるパーセンテージとして測定される。そのカーブが到達するレベルの阻害が最大の阻害である。
【０２２７】
ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおけるインビトロ安定性
肝ミクロソームでの化合物の安定性は、T1/2方式によって、すなわち、1μMの薬物の消失をLCMSによってゆっくり時間をかけて測定し、決定される。0.5 mg/mlのミクロソームタンパク質（平均的な酵素含有量を得るためにプールされた数人のドナーからの肝ミクロソーム）がNADPH（ニコチンアミド-アデニンジヌクレオチドリン酸、還元型）生成系（1.3 mM NADP （酸化型）、 3.3 mM グルコース 6-リン酸 および 0.4 U/ml グルコース 6-リン酸デヒドロゲナーゼ）、3.3 mM MgCl2 （塩化マグネシウム）、0.1 Mリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）、全量100μl、0、5、15、30および60分の時点で、1：1 v/vアセトニトリルでインキュベーションを止める）で用いられる。半減期は、結果として、ミクロソーム45 mg /g 肝臓、ヒトおよびラットそれぞれ、肝臓45 g および 20 g /kg 、および標準体重70 kg および0.25 kg、を用いて、肝臓全体の代謝能力に見積もられる。
【国際調査報告】
2009504691.tif 000046
2009504691.tif 000047
2009504691.tif 000048