(57)【要約】  単一エナンチオマーもしくは非ラセミ混合物の形でのネフォパムまたはその類似体である化合物をラセミ化する方法であり、それは化合物を酸と接触させることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一エナンチオマーもしくは非ラセミ混合物の形でのネフォパムまたはその類似体である化合物をラセミ化する方法であって、前記化合物を酸と接触させることを含む方法。
【請求項２】
前記化合物が化学式
【化１】
2009538281.tif 000003
を有し、
式中、
R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC2-C6アルケニルであり；
R2およびR3は同一または異なっており、H、ハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキルまたはOR1であるか、あるいはR2およびR3が、炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環を形成するかのいずれかであり；
W、X、YおよびZのうちの１つはNまたはCR4であって、その他はそれぞれCHであり；
R4はハロゲン、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任意選択でR4によって置換されるOC1-C6アルキル、任意選択でR4によって置換されるC1-C6アルキル、任意選択でR4によって置換されるC3-C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルケニル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルキニル、任意選択でR4によって置換されるアリール、または炭素もしくは窒素のいずれかを介して結合した、NおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環であり；
R5はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
それぞれのR6（同一であってもよく、もしくは異なっていてもよい）はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ、
R7はアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリールは任意選択で置換されたフェニル基またはナフチル基であり； 
炭素環は５または６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分であり；
複素環は１つ以上のN、OおよびSを含む５つまたは６つの原子を有する飽和複素環式部分であり；
芳香族複素環は少なくとも１つがN、OもしくはSである５つまたは６つの原子の芳香環である；
あるいは、製薬上許容されうるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R4が存在し、ハロゲン、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CON(R6)2、R4によって置換されるOC1-C6アルキル、R4によって置換されるC1-C6アルキル；任意選択でR4によって置換されるC3-C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルケニル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルキニル、任意選択でR4によって置換されるアリール、または炭素もしくは窒素のいずれかを介して結合した、NおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
R4がBr、CN、CON(R6)2、任意選択で置換されるシクロアルキルもしくはアリール、または５員もしくは６員芳香族複素環である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R2がハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキルまたはOR1である、請求項２〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
R2およびR3が環を形成する、請求項２〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
R2またはR3がOR1である、請求項２〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、
9-メトキシ-5-メチル-1-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-メトキシ-5-メチル-1-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-メトキシ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-メトキシ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-メトキシ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、および
8-メトキシ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン
より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、
9-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-シクロプロピル-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-シクロプロピル-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン、
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン、
9-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-シクロプロピル-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-シクロプロピル-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、および
9-シアノ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン
より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、
9-シアノ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-シアノ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-カルボキサミド、
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-カルボキサミド、
N-(1,1,1-トリメチルメトキシカルボニル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン、
N-(1,1,1-トリメチルメトキシカルボニル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン、
5-メチル-1,9-ジフェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
5-メチル-1,8-ジフェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-エテニル)カルボキサミド、
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-エテニル)カルボキサミド、
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-エチル)カルボキサミド、
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-エチル)カルボキサミド、
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン、
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン、
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン、および
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン
より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
9-ブロモ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-ブロモ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-ブロモ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
8-ブロモ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、
9-ブロモ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン、および
8-ブロモ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン
より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
実質的に単一のエナンチオマー(-)-ネフォパムをラセミ化するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
実質的に単一のエナンチオマー(+)-ネフォパムをラセミ化するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
(1S)-8-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン；
(1R)-8-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン；
(1S)-8-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン；
(1S)-8-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン；
(1S)-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-カルボキサミド；
(1R)-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-カルボキサミド；
およびこれらの塩より選択される化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ラセミ化が無機酸を用いて実施される、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機酸が塩酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ラセミ化が、水および有機溶媒ならびにその混合物より選択される溶媒中で実施される、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
ネフォパムまたはその類似体である化合物の実質的に単一の異性体を製造するための方法であって、ラセミ化合物の光学分割、目的とする単一異性体の分離、および請求項１〜１７のいずれか1項に記載の方法による不要な物質のラセミ化を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ化および再利用過程、具体的にはネフォパムおよび類似体のエナンチオマーのラセミ化に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネフォパム（塩酸塩として入手可能）は中枢作用性の非麻薬性鎮痛薬である。ネフォパムおよび類似体はGB1148717およびWO2004/056788に記載されている。ネフォパムの単一異性体、すなわち(+)-ネフォパムの有用性はWO03/105832およびWO03/105833に記載されている。更に、ネフォパムの類似体である単一エナンチオマーおよびそれらの使用はWO2006/095187に記載されている。
【０００３】
(+)-ネフォパム塩酸塩一水和物は、WO2005/056539に記載されているように、光学分割によって製造されうる（スキーム１参照）。廃棄物として捨てられるネフォパムの(-)-エナンチオマーについての用途は、現在のところ特定されていない。
【化１】
2009538281.tif 000002
【０００４】
光学的に純粋なネフォパムが化学的ラセミ化を受けやすいという文献中の根拠はなく、今のところその分子について実施されたAPI安定性試験においてラセミ化のいかなる根拠もない。ネフォパム分子のストレス安定性に関する文献は、それが酸性およびアルカリ性の両条件下において化学的に不安定であることを示し、これは、これらの条件下でネフォパムのラセミ化を試みることが不適切であろうことを示唆している。
【０００５】
発明の概要
本発明は、スキーム１に示された光学分割過程の母液（多量の(-)-ネフォパムエナンチオマーをジベンゾイル酒石酸塩として含有する）の有用性の発見に基づく。これらの母液は歴史的に捨てられてきたが、遊離塩基物質の分離とそれに続く弱酸処理はその後、例えば光学分割過程に再利用され得る物質へのラセミ化を引き起こすことが発見された。これは光学分割過程の効率を改善し、廃棄物を著しく減少させ、この過程の商業的魅力を向上させる。
【０００６】
本発明によれば、単一エナンチオマーもしくは非ラセミ混合物の形でのネフォパムまたはその類似体である化合物をラセミ化する方法は、化合物を酸と接触させることを含む。
【０００７】
発明の説明
ラセミ化基質は、ネフォパムまたは類似体の単一エナンチオマーまたはエナンチオマーの非ラセミ混合物、すなわち同一の環状構造および不斉中心を有する化合物である。類似体はGB1148717、WO2004/056788およびWO2006/095187に記載され、そのそれぞれの内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
ラセミ化に使用される酸は有機または無機化合物でありうる。例としてはアルキルおよびアリールスルホン酸(suphonic acid)を含む。それは好ましくは、塩酸のような無機酸である。他の適切な酸は当業者に容易に理解されるであろう。
【０００９】
ラセミ化反応は、水および／または有機溶媒中で実施されうる。例えばエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒は共溶媒として使用されうる。他の適切な溶媒は当業者に容易に理解されるであろう。
【００１０】
反応は、好ましくは20〜80℃、より好ましくは50〜80℃、最も好ましくは50〜5℃で実施される。反応は一般的に6〜24時間かかり、通常少なくとも12時間を必要とする。比較的低濃度の反応混合物、比較的低い反応温度および／または比較的少量の酸では、反応は比較的高い温度および／または時間を必要としうるものであり、撹拌を必要としうる。ラセミ生成物は当業者に既知の方法、例えば、イソプロパノールによる希釈によって分離されうる。
【００１１】
下記の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００１２】
実施例１
光学分割過程の母液から得られる(-)-ネフォパム遊離塩基の、エタノール（5倍容）中での希塩酸（1.5倍容）による処理は、低温でもラセミ化を引き起こす。結果は下記の表中に示される。変換は、初期ee（エナンチオマー過剰率）95.6から80℃で2.4、20〜25℃で13.0までになった。
【００１３】
実施例２
300 gのネフォパムラセミ化合物の光学分割に由来する母液（WO2005/056539）を下記の方法で処理した。すなわち、
塩酸塩の形成に由来する母液を適切な容器に入れ、真空下でイソプロパノールを蒸留して除去した。その濃縮物にネフォパムジベンゾイル酒石酸塩の再結晶化に由来する溶液を加え、真空下でエタノールを蒸留して除去した。その濃縮物に最初のジベンゾイル酒石酸塩形成に由来する母液を加え、真空下でエタノールを蒸留して除去した。水（100 ml）およびトルエン（300 ml）をその濃縮物に加えた。その混合物を50〜55℃で少なくとも１時間加熱し、炭酸カリウムの溶液（水中50％w/w）を少なくとも１時間に渡って添加した。下の水層を分離した。上の有機層を水（100 ml）で洗浄し、下の水層を分離した。真空下でトルエンを蒸留して除去し、濃縮物を得た。異性体比は25/75％で(-)-エナンチオマーが優勢であった。
【００１４】
36％w/w塩酸（100 ml）を40〜45℃で添加し、混合物を50〜55℃で少なくとも12時間加熱した。異性体比は52/48％（すなわち実質的にラセミ化合物）であった。
【００１５】
イソプロパノール（500 ml）を添加し、蒸留して除去し、過剰な塩酸を除去した。イソプロパノール（500 ml）を添加し、混合物を少なくとも2時間に渡って0〜5℃に冷却し、混合物を少なくとも2時間維持した。ラセミ型のネフォパム塩酸塩をろ過によって分離し、冷イソプロパノール（2×20 ml）で洗浄し、乾燥させた。
【国際調査報告】
2009538281.tif 000004
2009538281.tif 000005
2009538281.tif 000006