(57)【要約】本発明は、下記の化学式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容できる塩を調製する方法2009504627.tif 000073  ここで式中、Ｒ１はＰｇ１またはＰ１’であり；Ｐ１’は、ＣＯ−ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）であり；Ｐ２は、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｐｇ２であり；およびＰｇ１およびＰｇ２は、それぞれ独立して、窒素保護基であり；  前記方法は、以下のステップ：（ｉ）ジオキシランと化学式ＩＩの化合物とを反応させて化学式ＩＩＩのエポキシドを生成するステップ（ｉ）；を有する2009504627.tif 000074  ここで式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ−Ｐｇ２、ＯＮＨ−Ｐｇ２、ＮＨＮＨ−Ｐｇ２、およびＮ（Ｐｇ２）ＮＨ−Ｐｇ２から選択される；（ｉｉ）化学式ＩＩＩの化合物を化学式Ｉの化合物に変換するステップ（ｉｉ）に関する。2009504627.tif 000075
2009504627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容できる塩を調製する方法
【化１】
2009504627.tif 000054
ここで式中、Ｒ１はＰｇ１またはＰ１’であり；
Ｐ１’は、ＣＯ−ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）であり；
Ｐ２は、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｐｇ２であり；および
Ｐｇ１およびＰｇ２は、それぞれ独立して、窒素保護基であり；
前記方法は、以下のステップ：
（ｉ）ジオキシランと化学式ＩＩの化合物とを反応させて化学式ＩＩＩのエポキシドを生成するステップ（ｉ）；
【化２】
2009504627.tif 000055
ここで式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ−Ｐｇ２、ＯＮＨ−Ｐｇ２、ＮＨＮＨ−Ｐｇ２、およびＮ（Ｐｇ２）ＮＨ−Ｐｇ２から選択される；
（ｉｉ）化学式ＩＩＩの化合物を化学式Ｉの化合物に変換するステップ（ｉｉ）
【化３】
2009504627.tif 000056
を有する。
【請求項２】
ＫＨＳＯ５とケトンとの反応により、ｉｎ  ｓｉｔｕでジオキシランを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ケトンは化学式Ｖであり、
【化４】
2009504627.tif 000057
ここで式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはハロアリールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、アルキルまたはハロアルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ケトンは、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアルキルケトンから選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｉ）は、ｐＨ約７．５〜約８において行なわれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｉ）は、ＮａＨＣＯ３の存在下において行なわれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｉ）は、アセトニトリルを含む溶媒中で行なわれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ｉ）は、相間移動試薬をさらに含む混合溶媒中で行なわれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｉ）は、Ｎａ２．ＥＤＴＡ水溶液を含む混合溶媒中において行なわれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩの化合物を化学式ＩＶの化合物にｉｎ  ｓｉｔｕで変換すること；および前記化学式ＩＶの化合物を化学式Ｉの化合物に変換することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2009504627.tif 000058
【請求項１４】
前記Ｘは、ＣＮである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｐ２は、ＣＨ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物を化学式ＩＶａの化合物に変換すること；および前記化学式ＩＶａの化合物を化学式Ｉａの化合物に変換することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2009504627.tif 000059
【請求項１７】
前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物を、ホウ化水素ナトリウムおよび塩化コバルト（ＩＩ）六水和物で処理することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ステップ（ｉｉ）に使用される溶媒は、メタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｂｏｃであり、かつ前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物をラネーニッケル触媒および水素で処理することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップ（ｉｉ）に使用される溶媒は、アンモニア含有メタノールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学式ＩＩの化合物は、下記の化学式ＩＩａ，
【化７】
2009504627.tif 000060
で示されるものであり、Ｒ１は、請求項１で定義したものと同様である、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学式ＩＩａの化合物は、下記の化学式ＩＩｂ，
【化８】
2009504627.tif 000061
から調製されるものであり、ＬＧは離脱基であり、かつＲ１は、請求項１で定義したものと同様である、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記離脱基、ＬＧは、Ｍｓ、Ｔｓ、ハロ、またはＯＨである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化学式ＩＩａの化合物は、前記化学式ＩＩｂとシアン化ナトリウムとの反応により調製される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記離脱基、ＬＧがＭｓの場合、前記化学式ＩＩｂの化合物は、下記の化学式ＩＩｃの化合物
【化９】
2009504627.tif 000062
式中Ｒ１は、請求項１と同様である、
をメシル化することにより調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記離脱基、ＬＧがＴｓの場合、前記化学式ＩＩｂの化合物は、下記の化学式ＩＩｃの化合物
【化１０】
2009504627.tif 000063
式中Ｒ１は、請求項１と同様である、
をトシル化することにより調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記離脱基、ＬＧがＯＨである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記化学式ＩＩａの化合物は、下記の化学式ＩＩｃの化合物と、
【化１１】
2009504627.tif 000064
式中Ｒ１は、請求項１と同様である、
トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤ、およびアセトンシアノヒドリンとの反応により調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学式ＩＩｃの化合物は、化学式ＩＩｄの化合物から調製される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法
【化１２】
2009504627.tif 000065
ここで式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ１は、請求項１と同様である。
【請求項３０】
前記化学式ＩＩｃの化合物は、メタノール／ＴＨＦ中でＬｉＢＨ４と、化学式ＩＩｄの化合物との反応により調製される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、
かつ前記化学式ＩＩｃの化合物が、前記Ｒ２がメチル基の場合の化学式ＩＩｄの化合物と、塩化リチウムおよびホウ化水素ナトリウムとの反応により調製される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応が、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（Ｄｉｇｌｙｍｅ）を用いて行なわれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学式ＩＩｄの化合物は、化学式ＩＩeの化合物から調製される、請求項２９に記載の方法。
【化１３】
2009504627.tif 000066
式中Ｒ２は、アルキルまたはアリール基であり、かつＲ１は、請求項１と同様である。
【請求項３４】
前記化学式ＩＩｄの化合物は、トルエン／メタノール中で化学式ＩＩｅの化合物と（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの反応により調製される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、
かつ前記Ｒ２がメチル基の場合の化学式ＩＩｄの化合物は、化学式ＩＩｅの化合物と、ヨウ化メチルおよび炭酸水素カリウムとの反応により調製される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記化学式ＩＩｄの化合物は、化学式ＩＩｆの化合物、またはその塩から調製される、請求項２９に記載の方法。
【化１４】
2009504627.tif 000067
式中Ｒ２は、アルキルまたはアリール基であり、かつＲ１は、請求項１と同様である。
【請求項３７】
前記Ｒ２はメチルである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｒ１はＢｏｃ基である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化学式Ｉの化合物の結合していないＮＨ基を保護するステップをさらに含む、請求項１〜３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化学式Ｉの化合物を、１，４−ジオキサン／水中においてＦｍｏｃ−Ｃｌおよび炭酸ナトリウムで処理する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化学式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物は、ステップ（ｉｉ）の前に再結晶することで精製される、請求項１６に記載の方法。
【請求項４２】
前記化学式ＩＩＩａの化合物は、ジエチルエーテル：ヘプタンの混合溶媒で再結晶する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｒ１は、Ｐ１’基の場合、Ｐ１’はＣＯ−アリール、ＣＯ−アラルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、およびＣＯ−脂環式の基から選択され、
さらに、前記アリール、前記アラルキル、前記シクロアルキル、前記アルキル、および前記脂環式の基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＨ、ＮＨ−アルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、およびＮ（アルキル）２からなる群から選択される1以上の基でそれぞれ任意に置換される、請求項１〜３７または４１もしくは４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｐ１’基は、ＣＯ−フェニル、ＣＯ−ＣＨ２−フェニル、およびＣＯ−（Ｎ−ピロリジン）ＣＯ−（３−ピリジル）よびＣＯ−（３−フルオロフェニル）から選択される少なくとも一つの基である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法を含む、システイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法。
【請求項４６】
前記システイニルプロテナーゼ阻害剤は、ＣＡＣ１阻害剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＡＣ１阻害剤は、カテプシンＫ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、カテプシンＦ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、カテプシンＬ阻害剤、カテプシンＶ阻害剤、カテプシンＣ阻害剤、ファルシペイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）阻害剤、およびクルーズペイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）阻害剤から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＡＣ１阻害剤は、カテプシンＳ阻害剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記システイニルプロテナーゼ阻害剤は、化学式ＶＩＩである、請求項４５〜４８のいずれか1項に記載の方法
【化１５】
2009504627.tif 000068
式中、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立してハイドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）である。
【請求項５０】
前記システイニルプロテナーゼ阻害剤は、化学式ＶＩＩＩである、請求項４５〜４９のいずれか1項に記載の方法
【化１６】
2009504627.tif 000069
式中、Ｐ２は、請求項１と同様であり；
Ｒｘは、アリールまたはアルキルであり；
Ｒｗは、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）またはシクロアルキルであり；およびＲｚは、アリール、ヘテロアリール、または脂環式の基であり、前記アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）、シクロアルキル、ヘテロアリール、および脂環式の基は任意に置換されてもよい。
【請求項５１】
前記Ｒｚは、ピペラジニルまたはピペリジニル基でそれぞれ任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、さらに前記ピペラジニルおよびピペリジニルは、１以上のアルキルまたはアシル基でそれぞれ任意に置換されてもよい、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記Ｒｚは、５員からなるヘテロアリール基、または６員からなる脂環式の基であり、前記５員からなるヘテロアリール基、および前記６員からなる脂環式の基は、１以上のアルキル基にそれぞれ任意に置換されてもよい、
請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記Ｒｘは、フェニル、３−ピリジル、または３−フルオロ−フェニルであり；
前記Ｒｗは、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、シクロへキシル−ＣＨ２−、パラ−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｍｅ）３、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり；
前記Ｒｚは、フェニル、またはチオニルであり、かつ前記フェニル、またはチオニルのそれぞれは、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルキル−ＮＨ２、Ｎ−ピペラジニル、およびＮ−ピペリジニルから選択される少なくとも一つでそれぞれ任意に置換されていてもよく、さらに前記Ｎ−ピペラジニルおよびＮ−ピペリジニルは、それぞれ１以上のアルキルまたはアシル基でそれぞれ任意に置換されてもよく；
また、前記Ｒｚは、２−フラニル、３−フラニル、またはＮ−モルフォルニルであり、かつ前記２−フラニル、３−フラニル、またはＮ−モルフォルニルは１以上のアルキル基でそれぞれ任意に置換されてもよい、
請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記システイニルプロテナーゼ阻害剤は化学式ＩＸ
【化１７】
2009504627.tif 000070
ここで式中：
Ｐ２’＝Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ９、前記Ｒ９は、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択される一つ；
Ｙ＝ＣＲ１０Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１−Ｃ（Ｓ）またはＣＲ１０Ｒ１１−Ｓ（Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１−ＳＯ２
ここで前記Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキル−アルキルから選択される、
またはＹは、
【化１８】
2009504627.tif 000071
で表され、
上記式において、Ｌは、１〜４の整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、ＣＲ１４Ｒ１５から選ばれ、前記Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、またはＡｒ−炭素数１〜７のアルキルまたはハロゲンである；およびＲ１２およびＲ１３のそれぞれ、Ｒ１４およびＲ１５のいずれか（ただし、Ｒ１４およびＲ１５の両方ではない）は、必要によりＯＨ、Ｏ−炭素数１〜７のアルキル、Ｏ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＯＡｒ、Ｏ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＨ、Ｓ−炭素数１〜７のアルキル、Ｓ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＳＡｒ、Ｓ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ、ＮＨ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、Ｎ−（炭素数１〜７のアルキル）２、Ｎ−（炭素数３〜６のシクロアルキル）２、Ｎ（Ａｒ）２およびＮ−（Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル）２から選択されてもよい；
基（Ｘ’）Ｏにおいて、Ｘ’＝ＣＲ１６Ｒ１７、前記Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、前記ｏは、０から３までの整数であり；
基（Ｗ）ｎにおいて、Ｗ＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２またはＮＲ１８、前記Ｒ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、前記ｎは、０から１までの整数であり；
基（Ｖ）ｍにおいて、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１９またはＣ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１９、
前記Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルからなる群から選択される一つであり、前記ｍは０から３までの整数であり、ｍが１以上の場合は、（Ｖ）ｍが、最大１のカルボニルまたはスルホニル基を含む；
Ｕ＝飽和または不飽和であり、かつ０〜４個のヘテロ原子を含む安定した５員単環式から７員単環式、または飽和または不飽和であり、かつ０〜４個のヘテロ原子を含む安定した８員二環式から１１員二環式、以下より選択される：
【化１９】
2009504627.tif 000072
Ｒ２１は：
Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＯＨ、Ｏ−炭素数１〜７のアルキル、Ｏ−炭素数３〜６のシクロアルキル、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＨ、Ｓ−炭素数１〜７のアルキル、Ｓ−炭素数３〜６のシクロアルキル、Ｓ−Ａｒ、Ｓ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−炭素数１〜７のアルキル、ＳＯ２−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ、Ｎ−Ａｒ２、ＮＨ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、Ｎ（炭素数１〜７のアルキル）２、Ｎ（炭素数３〜６のシクロアルキル）２、またはＮ（Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル）２である；または、ＣＨＲ２１またはＣＲ２１基の一部である際は、Ｒ２１はハロゲンでもよい；
Ａは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ２２、またはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）、前記Ｒ２１は、上記で定義されたものと同様である；およびＲ２２は、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択される；
Ｂ、ＤおよびＧは、それぞれ独立して以下から選択される：
ＣＲ２１、前記Ｒ２１は上記で定義されたものと同様である、またはＮまたはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）  （Ｎ→Ｏ）；
Ｅは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ２２、またはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）、前記Ｒ２１およびＲ２２は、上記で定義されたものと同様である；
Ｋは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２２、前記Ｒ２２は、上記で定義されたものと同様である；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は、それぞれ独立して、以下から選択される：
ＣＲ２１、前記Ｒ２１は、上記で定義されたものと同様である、またはＮもしくはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）；
Ｔ５は、以下から選択される：
ＣＨまたはＮ；
Ｔ６は以下から選択される：
ＮＲ２２、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）；
ｑは、１から３の整数であり、したがって、５−員環、６−員環、または７−員環を規定する；
Ｒ１’＝Ｒ２’Ｃ（Ｏ）、Ｒ２’ＯＣ（Ｏ）、Ｒ２’ＮＱＣ（Ｏ）、Ｒ２’ＳＯ２、前記Ｒ２’は、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、およびＱはＨまたは炭素数１〜７のアルキルである、
を有する、請求項５０〜５３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法を含む、請求項４９、５０または５４のいずれかに記載の化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物を調製する方法。
【請求項５６】
明細書に添付の実施例に関して実質的に記載するプロセスまたは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、とくにＣＡＣ1阻害剤の調製に有用な５，５−ビシクル構造ブロックの改良された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景技術
プロテアーゼは、今までに完了した種々のゲノム塩基配列決定プログラムの分析によって同定された全ての遺伝子産物の約２％を構成する、生体分子の大きな群を形成する。プロテアーゼは、非常に広範な生物学的プロセスに関わるように進化してきており、天然にみられる無数のタンパク質中のペプチドアミド結合を切断することにより、前記プロセスの効果を調節している。
【０００３】
この加水分解作用は、タンパク質により提示される３次元の特定の電子的表面をまず認識し、次いでこれに結合して、さらに、プロテアーゼの触媒部位内での正確な切断のために、前記タンパク質が当該結合を整列させることにより、機能する。続いて、プロテアーゼ自身のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテアーゼによって結合され活性化された水分子の作用によって切断されるアミド結合の求核攻撃によって、触媒的な加水分解が開始する。
【０００４】
攻撃する求核体がシステイン残基のチオール側鎖であるプロテアーゼは、システインプロテアーゼとして知られている。「システインプロテアーゼ」の一般的な分類には、ウイルス、細菌、原虫、植物、およびカビから哺乳動物に至る広範な生物にわたってみられる多くのメンバーが含まれる。
【０００５】
システインプロテアーゼは、３次元構造またはプロテアーゼの１次配列中の触媒残基の保存配列に基づいて、「族（ｃｌａｎｓ）」に分類される。加えて、「族」はさらに、各プロテアーゼが、プロテアーゼ活性に関与する部位を構成するアミノ酸配列の部分を比較すると他のメンバーと統計的に有意な関係を共有する、「ファミリー」に分類されうる。（協議のためには、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ ｅｔ ａｌ， ｉｎ ‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ’， Ｅｄｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ， Ａ． Ｊ．， Ｒａｗｌｉｎｇｓ， Ｎ． Ｄ．， ａｎｄ Ｗｏｅｓｓｎｅｒ， Ｊ． Ｆ． Ｐｕｂｌ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９９８を参照）。
【０００６】
今日まで、システインプロテアーゼは５つの族、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤ、およびＣＥに分類されている（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ． Ｊ． ｅｔ ａｌ， １９９８）。熱帯のパパイヤ果実の「パパイン」由来のプロテアーゼがＣＡの基礎となっており、種々の配列データベースにおいて、ＣＡは現在、８０を超える異なる完全なエントリーを含んでおり、現在のゲノム塩基配列決定に向けた努力により、より多くのエントリーが期待されている。
【０００７】
近年、システインプロテアーゼは、広範囲の疾患に関連する生物学的要因として発表されている。特に、族  ＣＡ／ファミリーＣ１（ＣＡＣ１）のプロテーゼは、多くの疾患作用に関与している［ａ）  Ｌｅｃａｉｌｌｅ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００２，  １０２，  ４４５９；  （ｂ）  Ｃｈａｐｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９７，  ５９，  ６３；  Ｂａｒｒｅｔｔ，  Ａ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９８］。カテプシンＫ（骨粗鬆病）、カテプシンＳおよびＦ（自己免疫疾患）、カテプシンＢ（腫瘍浸潤／転移）およびカテプシンＬ（転移／自己免疫疾患）といったヒトプロテーゼの例だけに限らず、ファルシパイン（マラリア原虫  熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、クルジパイン（トリパノソーマ  クルージ感染）、およびリューシュマニア（Ｌｅｉｓｈｉｎａｎｉａｓｉｓ）に関連するＣＰＢプロテーゼ等の寄生虫のプロテアーゼがその例に挙げられる  ［  ［Ｌｅｃａｉｌｌｅ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  ｉｂｉｄ，  Ｋａｌｅｔａ，  Ｊ．，  ｉｂｉｄ］。
【０００８】
システインプロテアーゼ活性の阻害は、極めて大きい現行の関心をひく領域になっている［（ａ）  Ｏｔｔｏ，  Ｈ．−Ｈ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９７，  ９７，  １３３；  （ｂ）  Ｈｅｒａｎａｎｄｅｚ，  Ａ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ６，  ４５９；  （ｃ）  Ｖｅｂｅｒ，  Ｄ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  Ｄｅｖ．  ２０００，  ３，  ３６２−３６９；  （ｄ）  Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ９，  ９７９］。これらのＣＡＣ１プロテーゼのうちのいずれかが有する選択性阻害には、薬効能力に大きな期待を見出せ、かつヒトに投与するための好ましい化合物の開発が、製薬産業内では起こっている［例えば、（ａ）  Ｂｒｏｍｍｅ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ２００２，  ８，  １６３９−１６５８；  （ｂ）  Ｋｉｍ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００２，  １２（３），  ４１９参照］。今まで、ペプチド模倣の低分子の基質に注目が集められており、早くも臨床評価で多くの成果が達成されている。
【０００９】
今日までに開発されているシステインプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド及びペプチド模倣（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）のニトリル（例えば、ＷＯ  ０３／０４  １６４９）、直鎖及び環状ペプチド及びペプチド様ケトン（例えば、Ｖｅｂｅｒ，  Ｄ．  Ｆ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｓ．  Ｋ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．，  ３（４），  ３６２−３６９，  ２０００）、モノバクトム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）（例えば、ＷＯ  ００／５９８８１，  ＷＯ  ９９１４８９１１，  ＷＯ  ０１／０９１６９）、α−ケトアミド（例えば、ＷＯ  ０３／０１３５１８）、シアノアミド（ＷＯ  ０１／０７７０７３、ＷＯ  ０１／０６８６４５）、ジヒドロピリミジン（例えば、ＷＯ  ０２／０３２８７９）およびシアノ−アミノピリミジン（例えば、ＷＯ  ０３／０２０２７８，  ＷＯ  ０３／０２０７２１参照）。
【００１０】
【化１】
2009504627.tif 000003
【００１１】
最初の環状阻害剤であるＧＳＫは、３−アミド−テトラヒドロフラン−４−オン[１ａ]、３−アミドピロリジン−４−オン  [１ｂ]、４−アミド−テトラヒドロピラン−３−オン  [１ｃ]、４−アミドピペリジン−３−オン  [１ｄ]、および４−アミドアゼパン−３−オン  ［１ｅ］（上記参照）の持つ薬効、選択性および可逆性に由来するものである［  （ａ）  Ｍａｒｑｕｉｓ，  Ｒ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ７２５，  参考文献；  （ｂ）  Ｍａｒｑｕｉｓ，  Ｒ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １３８０，  参考文献  参照］。
【００１２】
ケトンに対してα中心に位置する光学異性体に起因した立体的優位性を持つ環状ケトン［１］、特に５員環の類似体［１ａ］および［１ｂ］についてさらに研究を進めた  ［Ｍａｒｑｕｉｓ，  Ｒ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １３８０；  Ｆｅｎｗｉｃｋ，  Ａ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１，  １１，  １９９；  ＷＯ  ００／６９８５５］。これは、式（１ａ−ｄ）の阻害剤の前臨床段階の最適化は除外しており、立体的安定性を有するアゼパノンシリーズ（１ｅ）の開発を促進している。環状化合物の環構造の拡大するアプローチである、α−カーボンをアルキル化すると、環状ケトンがα位のエノール化を促す作用を抑制する結果、立体的安定性が得られる。しかしながら、３−アミドピロリジン−４−オン（１ｂ）システムにおけてα位をメシル化すると、カテプシンＫと比較してＫｉ，ａｐｐ≒０．１８から５０ｎＭの多大な薬効がロスする結果となる研究がある。
【００１３】
さらに、最近の研究では、ＣＡＣ１プロテナーゼの阻害剤としての５，５−ビシクルシステム、例えば、Ｎ−（３−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）アクリルアミドビシクリックケトン［２］［（ａ）  Ｑｕｉｂｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｒａｍｊｅｅ，  Ｍ．  Ｋ．  ，  ＷＯ  ０２／５７２４６；  （ｂ）  Ｗａｔｔｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １２  （２００４），  ２９０３−２９２５］、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン  やぐら状（ｂａｓｅｄ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）［３］，［Ｑｕｉｂｅｌｌ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １２  （２００４），  ５６８９−５７１０］、ｃｉｓ−６−オキソヘキサヒドロ−２−オキサ−１，４−ジアザペンタンおよびｃｉｓ−６−オキソ―ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール  やぐら状（ｂａｓｅｄ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）［４］  ［Ｗａｎｇ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｆｔ．  １５  （２００５），  １３２７−１３３１］、およびｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン  やぐら状（ｂａｓｅｄ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）［５］  ［Ｑｕｉｂｅｌｌ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １３  （２００５），  ６０９−６２５］などが開発されている。
【００１４】
【化２】
2009504627.tif 000004
【００１５】
上記の５，５−ビシクルシステムは、哺乳類および寄生虫のＣＡＣ１システインプロテアーゼ対象一連にとって治療学的に非常に興味深い阻害剤としての確実な効能を示していることが研究から把握される。さらに、５，５−ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）シリーズは、ｔｒａｎｓ融合幾何よりむしろｃｉｓ融合という特筆すべき選択性を示すためキラルに安定な構造である。このキラル安定性は、キラル不安定な構造に起因して前臨床開発に効不向きな限定された効能を有するモノシクルシステムと比較すると、非常に優勢性を示すことができる。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤の調製に有用な５，５−ビシクル構造ブロックの改良された合成方法を提供することを目的としている。さらに特に、本発明は、ｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン  コアの改良された合成方法を提供することを目的とする。
【００１７】
本発明の態様を以下および添付した請求項で説明する。
本発明の明細書
本発明の第一の態様は、下記の化学式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容できる塩を調製する方法
【００１８】
【化３】
2009504627.tif 000005
【００１９】
ここで式中、Ｒ１はＰｇ１またはＰ１’であり；
Ｐ１’は、ＣＯ−ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）であり；
Ｐ２は、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｐｇ２であり；および
Ｐｇ１およびＰｇ２は、それぞれ独立して、窒素保護基であり；
前記方法は、以下のステップ：
（ｉ）ジオキシランと化学式ＩＩの化合物とを反応させて化学式ＩＩＩのエポキシドを生成するステップ（ｉ）；
【００２０】
【化４】
2009504627.tif 000006
【００２１】
ここで式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ−Ｐｇ２、ＯＮＨ−Ｐｇ２、ＮＨＮＨ−Ｐｇ２、およびＮ（Ｐｇ２）ＮＨ−Ｐｇ２から選択される；
（ｉｉ）化学式ＩＩＩの化合物を化学式Ｉの化合物に変換するステップ（ｉｉ）
【００２２】
【化５】
2009504627.tif 000007
【００２３】
を有する方法に関するものである。
【００２４】
本発明の第二の態様は、上記の方法を含む、システイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関するものである。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物を調整する方法に関するものであり、当該化学式中におけるＲｘ、Ｒｙ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｕ、Ｗ、Ｘ’、Ｙ、Ｎ、ｎ、ｍ、ｏ、Ｐ２、Ｐ２’およびＲ１’は、以下の発明の詳細な説明に記載するものと同様である。
【００２６】
【化６】
2009504627.tif 000008
【００２７】
また、前記方法は、上述した本発明の第一の態様の方法を含むものである。
詳細な説明
本明細書に用いられる用語“ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）”は、少なくとも炭素原子（Ｃ）および水素（Ｈ）を含む基をいう。ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基が１以上の炭素原子を含む場合、炭素原子同士がお互い結合しなくてもよい。例えば、少なくとも２つの炭素原子は、適当な元素や基を介して結合してもよい。それ故、ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基はヘテロ原子を含んでもよい。好ましいヘテロ原子は、当業者にとっても明らかであり、例えば、硫黄原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、およびシリコン原子を含む。ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基が、少なくとも一つ以上のヘテロ原子を含む場合は、当該基は、炭素原子を介して結合されても、ヘテロ原子を介して他の基に結合されていてもよい。ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基は、例えば、ハロ，アルキル，アシル，シクロアルキル，脂環式の基，ＣＦ３，ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，ＳＯ３Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２Ｍｅ，ＮＨ２，ＣＯＯＨ，およびＣＯＮＨ２などの置換基に一つ以上置換されてもよい。本発明のハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基は、好ましくは、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，アラルキル，脂環式の基またはアルケニル基であり、ハイドロカルビル（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基は、より好ましくは、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，アラルキル、またはアルケニル基である。
【００２８】
本明細書に用いられる用語“アルキル”は、置換され（モノ−またはポリ−）または非置換であってもよく、飽和直鎖状および分枝状のアルキル基をいう。前記アルキル基は、好ましくは、炭素数１〜２０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜１５のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、さらにより好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキル基である。
好ましいアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。好ましい置換基は、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ２が挙げられる。
【００２９】
本明細書に用いられる用語“アリールまたはＡｒ”は、置換され（モノ−またはポリ−）または非置換であってもよく、炭素数６〜１２の芳香族基をいう。具体例としては、フェニル、およびナフチルなど挙げられる。好ましい置換基は、アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ２が挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる用語“ヘテロアリール”は、一以上のヘテロ原子を有し、かつ非置換のまたは置換基（モノ−またはポリ−）を有する炭素数４〜１２の芳香族基をいう。好ましいヘテロアリール基は、ピロール、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ベンジミダゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、イミダゾール、ピラジン、ピリジン、キノリン、チアゾール、テトラゾール、チオフェン、およびフランが挙げられる。さらに、好ましい置換基は、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ２が挙げられる。
【００３１】
本明細書に用いられる用語“シクロアルキル”は、置換され（モノ−またはポリ−）または非置換の環状のアルキル基をいう。好ましい置換基は、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびアルコキシ挙げられる。
【００３２】
本明細書に用いられる用語“シクロアルキル（アルキル）”は、上記の用語“アルキル”と上記の用語“シクロアルキル”とを結合した基である。
【００３３】
本明細書に用いられる用語“アラルキル”は、上記の用語“アルキル”と上記の用語“アリール”とを結合した基である。好ましいアラルキル基は、ＣＨ２ＰｈおよびＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書に用いられる用語“アルケニル”は、１以上の炭素−炭素の二重結合を有する基であり、分枝状または非分枝状のものでもよく、置換され（モノ−またはポリ−）または非置換の基をいう。本発明のアルケニル基は、好ましくは、炭素数２〜２０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数２〜１５のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数２〜１２のアルキル基であり、さらにより好ましくは炭素数２〜６のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数２〜３のアルキル基である。好ましい置換基は、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびアルコキシ挙げられる。
【００３５】
本明細書に用いられる用語“脂環式”は、任意に１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意に置換基を有する環状の脂肪族の基をいう。前記脂環式の基は、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルが挙げられる。前記脂環式の基は、より好ましくは、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、およびＮ−モルフォリニルが挙げられる。好ましい置換基は、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびアルコキシ挙げられる。
【００３６】
本明細書に用いられる用語“脂環式”は、当該技術分野において通常の有する意味であり、アルカン、アルケン、およびアルキンなどの非芳香族基を含んでもよく、さらにそれらの置換基誘導体も含みうる。
【００３７】
本発明に係る基、Ｐ２は、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｐｇ２であると規定されている。本発明において、特により好ましい形態において、Ｐ２はＣＨ２である。
【００３８】
本発明に係る基、Ｘは、ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ−Ｐｇ２、ＯＮＨ−Ｐｇ２、ＮＨＮＨ−Ｐｇ２、およびＮ（Ｐｇ２）ＮＨ−Ｐｇ２から選択される少なくとも１つであり、特により好ましい形態において、ＸはＣＮである。
【００３９】
本発明は、本明細書に記載した化合物のすべての塩、水和物、溶媒和、複合体およびプロドラッグの使用および調製に関するものである。当該用語“化合物”は、文中において特別な記載がない限り、すべての塩、水和物、溶媒和、複合体およびプロドラッグを含みうる概念である。
【００４０】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の製薬上または獣医学上許容できる適切な塩は、有機酸、特に、カルボン酸塩、以下に制限されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタネート、グルコヘプタネート、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチネート、パルモエート、ペクチネート、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩などの、カルボン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩等の、有機スルホン酸；ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミスルフェート、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩等の、無機酸の塩が挙げられる。製薬上または獣医学上許容できない塩は、中間体にとって有益ではないかもしれない。
【００４１】
本発明は、さらに、種々の結晶構造、多様型、および（無）水和物構造における化合物の調製に関する。製薬産業においては、化合物の合成過程において使用される溶媒によって、精製およびまたは単離方法の微細な差異が生じ、これにより、どのような形態で化合物が単離されるかが決まってくる。
【００４２】
上記のように、本発明は、システイニルプロテナーゼ阻害剤の調製に有益な５，５ビシクル構造単位を準備するための改良方法を提供することを模索している。
【００４３】
本発明の重要な段階は、窒素原子を保護する２，５−ジヒドロピロール化合物（ステップ（ｉ））のエポキシ化をジオキシランで行ない、その後酸化し（必要により）、分子内環化でｃｉｓ−５，５ビシクル環を形成させることである。
【００４４】
酸化剤としてジオキシランの使用は、次の文献で知られている。［（ａ）  Ｈｏｄｇｓｏｎ，  Ｄ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ３１０  （２００２）；  （ｂ）  Ａｄａｍ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２２，  ２０５，  （１９８９）；  （ｃ）  Ｙａｎｇ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６０，  ３８８７，  （１９９５）；  （ｄ）  Ｍｅｌｌｏ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５３，  ３８９０，  （１９８８）；  （ｅ）  Ｃｕｒｃｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ６７（５），  ８１１  （１９９５）；  （ｆ  Ｅｍｍｏｎｓ，  Ｗ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８９，  （１９５５）参照］．
本発明の方法は、ＫＨＳＯ５とケトンとの反応により、ｉｎ  ｓｉｔｕでジオキシランを生成することが好ましい。また、ステップ（ｉ）は、単離されたジオキシラン、例えば、アセトンから生成したジオキシランを用いて行なわれうる。
【００４５】
活性成分としてのＫＨＳＯ５を含有する市販の酸化剤の一つである、オキソン（Ｏｘｏｎｅ  登録商標）を用いてｉｎ  ｓｉｔｕでジオキシランを生成することがより好ましい。
【００４６】
したがって、本発明の好ましい実施形態の一つとして、特許請求の範囲に記載した方法のステップ（ｉ）は、オキソン（Ｏｘｏｎｅ  登録商標）（  ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＨＳＯ４）およびケトン共反応剤を用いて化学式ＩＩで示される窒素原子を保護する２，５−ジヒドロピロール化合物のエポキシ化をｉｎ  ｓｉｔｕで行なうことを含む。
【００４７】
上記のように、オキソン（Ｏｘｏｎｅ  登録商標）の活性成分は、ペルオキシモノ硫酸カリウム、ＫＨＳＯ５［ＣＡＳ−ＲＮ  １００５８−２３−８］、式  ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＨＳＯ４で示される三重塩の成分として一般にペルオキシモノ硫酸カリウムとして知られている［デュポン社から市販されているペルオキシモノ硫酸水素カリウム（５：３：２：２），ＣＡＳ−ＲＮ  ７０６９３−６２−８］。当該オキソン（Ｏｘｏｎｅ  登録商標）の酸化能は、ペルオキシモノ硫酸  Ｈ２ＳＯ５（カロ酸としても知られている）の第一塩である、その過酸化学に起因する。
【００４８】
【化７】
2009504627.tif 000009
【００４９】
弱アルカリ状態（ｐＨ７．５〜８．０）において、過硫酸（塩）は、ケトン共反応剤と反応して、双方の酸素がケトンのカルボニルの炭素に結合し三員環過酸化物（ジオキシラン）を生成する。当該環状の過酸化物は、アルケン結合に対してｓｙｎ選択性の酸素転位により、化学式ＩＩの化合物をエポキシ化しうる構造を有する。
【００５０】
本発明に係るケトンは、化学式Ｖであり、
【００５１】
【化８】
2009504627.tif 000010
【００５２】
ここで式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはハロアリールであることが好ましい。
【００５３】
式中、Ｒａおよび／またはＲｂが、アルキルの場合、当該アルキル基は、直鎖アルキルであっても分枝状アルキル基であってもよい。前記アルキル基は、好ましくは、炭素数１〜２０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜１５のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、さらにより好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキル基である。好ましいアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００５４】
本明細書に用いられる用語“ハロアルキル”は、上記のアルキル基の水素原子の一以上がハロゲン原子に置換されたものをいう。
【００５５】
式中、Ｒａおよび／またはＲｂが、アリールの場合、当該アリール基は、炭素数６〜１２個の芳香族が挙げられる。好ましいアリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書に用いられる用語“ハロアリール”は、上記のアリール基の水素原子の一以上がハロゲン原子に置換されたものをいう。
【００５７】
具体的な例として、ＫＨＳＯ５（オキソン  登録商標）と化学式Ｖのケトンとの反応により化学式ＶＩのジオキソランが生成されうる。
【００５８】
【化９】
2009504627.tif 000011
【００５９】
ここで式中、ＲａおよびＲｂは、上記と同様である。当該ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、アルキル、またはハロアルキルであることがより好ましい。特に好ましい実施形態としては、当該ＲａおよびＲｂの少なくとも一つが、ハロアルキルであり、より好ましくは、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ケトンは、アセトンおよび１、１、１−トリフルオロアルキルケトンからなる群から選択される少なくとも一つである。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態としては、前記トリフルオロアルキルケトンは、１、１、１−トリフルオロアセトンまたは１、１、１−トリフルオロ−２−ブタノンである。
【００６３】
ジオキシランを用いたエポキシ反応は、ａｎｔｉ−エポキシドのｓｙｎ−エポキシドに対する割合（ａｎｔｉ−エポキシド：ｓｙｎ−エポキシド）を増やす傾向にある。具体的な例として、化学式ＩＩＩの化合物であり、かつＸがＣＮの場合において、オキソン（登録商標）／１，１，１−トリフルオロブタノンの混合試薬を使用すると、ａｎｔｉ−エポキシド：ｓｙｎ−エポキシドが、＞９：１程度の割合で光学異性体の混合物が生成する。同様に、オキソン（登録商標）／１，１，１−トリフルオロアセトンの混合試薬を使用すると、ａｎｔｉ−エポキシド：ｓｙｎ−エポキシドが、７：１の割合で光学異性体の混合物が生成する。一方、ｍＣＰＢＡを用いたエポキシ反応の従来方法では、ａｎｔｉ−エポキシド：ｓｙｎ−エポキシドの比率が、例えば2：１の割合といった低い程度である。
【００６４】
本発明の合成条件を用いた場合は、ａｎｔｉ−エポキシドのｓｙｎ−エポキシドに対する割合の増加が見られことから、結局のところ、その後のａｎｔｉ−エポキシドの分子内環化反応により生成される目的物である化学式Ｉのｃｉｓ−５，５−ビシクル化合物の好ましい収率を達成することができる。
【００６５】
本発明の方法を用いた結果得られる良好な選択比は、さらに、反応溶剤からの抽出後、ａｎｔｉ−およびｓｙｎ−エポキシドの生成混合物は、粉砕および／または有機溶媒からの結晶化により濃縮されて光学的に純粋なａｎｔｉ−エポキシドを得ることが明らかになっている。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ＸがＣＮであり、前記化学式ＩＩＩの化合物は、結晶による精製によって、実質上純のａｎｔｉ−エポキシドを得ることができる。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ａｎｔｉ−エポキシドは、ジエチルエステル／ヘプタンの混合溶媒で結晶化する。
【００６８】
アルケンのエポキシ反応比は、反応の選択比、抽出の容易さ、および粉砕および／または再結晶によるａｎｔｉ−エポキシドの精製能に加えて、ＫＨＳＯ５／ケトン混合溶液を使用することが、化学式ＩＩの化合物の立体選択的エポキシ反応の試薬として非常に有益であると考えられる。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ステップ（ｉ）は、ｐＨ約７．５〜約８において行なわれる。ジオキシランがｉｎ  ｓｉｔｕで生成される場合、ｐＨの調製が重要である。また、当該ｐＨは、リン酸または重炭酸緩衝液を用いて調製されることが好ましい。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ステップ（ｉ）は、ＮａＨＣＯ３の存在下において行なわれる。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態としては、前記ステップ（ｉ）は、アセトニトリルを含む溶媒存在下において行なわれる。
【００７２】
本発明のさらに好ましい実施形態としては、前記ステップ（ｉ）は、アセトニトリルおよび水を含む溶媒存在下において行なわれる。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、ステップ（ｉ）は、相間移動試薬をさらに含む混合溶媒存在下において行なわれる。前記相間移動試薬は、例えば１８−クラウン−６およびＢｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−が好ましい。
【００７４】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉ）は、Ｎａ２．ＥＤＴＡ水溶液を含む混合溶媒存在下において行なわれる。
【００７５】
また、本発明のその他の実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉ）は、アセトニトリル、水、およびＮａ２．ＥＤＴＡを含む溶媒存在下において行なわれる。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、化学式ＩＩにおいて、Ｒ１がＴｔｅｒ−ブトキシカルボニルであり、Ｐ２がメチレンであり、ＸがＣＮである場合、下記の比に示す過剰量の試薬；化学式ＩＩの化合物  １．０当量、オキソン（登録商標）２．０当量、１，１，１−トリフルオロアセトン  ２．０当量、アセトン  １１．０当量、ＮａＨＣＯ３  ８．６当量、  アセトニトリルと水との混合溶媒中のＮａ２．ＥＤＴＡ  ０．０１４当量を用いてステップ（ｉ）の反応が行なわれる。また、当該反応は、０〜５℃、反応時間約６０〜９０分で行なわれることが好ましい。本発明の明細書において、ステップ（ｉ）の最適条件が見受けられる。
【００７７】
特許請求の範囲に記載した方法のステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩの化合物が分子内環化反応によって、化学式Ｉの５，５−ビシクル化合物が生成される。本発明の好ましい形態としては、化学式ＩＶのアミン中間体を介して反応が進行する。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩの化合物を化学式ＩＶの化合物にｉｎ  ｓｉｔｕで変換すること；および前記化学式ＩＶの化合物を化学式Ｉの化合物に変換することを含む。
【００７９】
【化１０】
2009504627.tif 000012
【００８０】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、前記Ｘは、ＣＮである、すなわち、下記に示す化学式ＩＩＩａの化合物の環化反応が当該ステップ（ｉｉ）に含まれる。
【００８１】
したがって、本発明のより好ましい実施形態の一つとしては、ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物を化学式ＩＶａの化合物にｉｎ  ｓｉｔｕで変換すること；および前記化学式ＩＶａの化合物を化学式Ｉａの化合物に変換することを含む（すなわち、化学式Ｉの化合物において、Ｐ２がＣＨ２）。
【００８２】
【化１１】
2009504627.tif 000013
【００８３】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物を、ホウ化水素ナトリウムおよび塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物で処理することを含む。当該ステップ（ｉｉ）に使用される溶媒は、メタノールであることがより好ましい。また、当該反応は室温で行なわれることが好ましい。
【００８４】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉｉ）は、化学式ＩＩＩａの化合物（式中のＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｂｏｃである）をラネーニッケル触媒および水素で処理することを含む。また、前記ステップ（ｉｉ）に使用される溶媒は、アンモニア含有メタノールであることが好ましい。また、当該反応は、３０℃、反応時間２時間で行なわれることが好ましい。これらの条件は、本発明の明細書において、ステップ（ｉｉ）の最適条件が見受けられ、収率、不純物プロファイル、および実現可能な実験規模に関しても本発明の範囲内である。
【００８５】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉｉ）は、エーテル中で前記化学式ＩＩＩａの化合物と、アルミニウム水素化リチウムとの反応により処理されることを含む。
【００８６】
本発明のその他の好ましい実施形態の一つとしては、前記ステップ（ｉｉ）は、前記化学式ＩＩＩａの化合物と、ホウ化水素ナトリウムおよび塩化ニッケルの反応により処理されることを含む。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩの化合物は、下記の化学式ＩＩａ
【００８８】
【化１２】
2009504627.tif 000014
【００８９】
で示されるものであり、Ｒ１は、上記で定義したものと同様である、すなわち、ステップ（ｉ）は、Ｘがシアノである場合の化学式ＩＩの化合物をエポキシ化させて化学式ＩＩＩａの化合物を生成させることを含む。
【００９０】
本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩａの化合物は、下記の化学式ＩＩｂ，
【００９１】
【化１３】
2009504627.tif 000015
【００９２】
から調製されるものであり、式中のＬＧは離脱基であり、かつＲ１は、上記で定義したものと同様である。
【００９３】
前記離脱基、ＬＧは、メシレート（Ｍｓ）、トシレート（Ｔｓ）、ハロ、またはＯＨであることが好ましい。
【００９４】
前記化学式ＩＩａの化合物は、前記化学式ＩＩｂとシアン化ナトリウムとの反応により調製されることがより好ましい。また、上記反応に使用される溶媒は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦであることが好ましい。また、本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、当該反応は、少なくとも約１００℃、より好ましくは１１０℃で行なわれることが好ましい。さらに好ましくは、ＤＭＳＯ中、９０〜９５℃で２時間、前記化学式ＩＩａの化合物は（式中のＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｂｏｃである）、前記化学式ＩＩｂ（式中のＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｂｏｃである）とシアン化ナトリウム  １．５当量との反応により調製されることがより好ましい。これらの反応条件は、本発明の明細書において最適条件が見受けられ、本発明の範囲内である。
【００９５】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩａの化合物は、前記化学式ＩＩｂとＥｔ４Ｎ＋ＣＮ−との反応により調製される。また当該実施形態において、反応は、少なくとも約５０℃、より好ましくは約６０℃で行なわれることが好ましい。
【００９６】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩａの化合物は、前記化学式ＩＩｂとＫＣＮとの反応により調製され、また必要に応じて１８−クラウン−６の存在下で反応を行なってもよい。
【００９７】
上記好ましい実施形態で使用されるＥｔ４Ｎ＋ＣＮ−またはＫＣＮには、溶媒としてＤＭＦ、ＣＨＣｌ３またはＴＨＦを使用してもよい。また、これらの実施形態で反応を進める場合は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中のシアン化ナトリウムを使用する反応条件と比較して、低温で反応を進めることができる。
【００９８】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記離脱基、ＬＧがメシレート（Ｍｓ）の場合、前記化学式ＩＩｂの化合物は、下記の化学式ＩＩｃの化合物をメシル化することにより調製される、
【００９９】
【化１４】
2009504627.tif 000016
【０１００】
上記式中Ｒ１は、上記と同様である。
【０１０１】
前記離脱基、ＬＧがメシレート（Ｍｓ）の場合、前記化学式ＩＩｂの化合物（前記Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）は、ジクロロメタン中で、トリエチルアミン  ２．０当量およびメシルクロライド（ＭｓＣｌ）  １．５当量を用いて調製されることが好ましい。また、上記反応は、反応時間９０〜１００分、室温で行なわれることが好ましい。これらの反応条件は、本発明の明細書において最適条件が見受けられ、本発明の範囲内である。
【０１０２】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記離脱基、ＬＧがトシレート（Ｔｓ）の場合、前記化学式ＩＩｂの化合物は、前記化学式ＩＩｃの化合物をトシル化することにより調製され、化学式ＩＩｃ中のＲ１は、上記と同様である。
【０１０３】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記離脱基、ＬＧがＯＨであり、かつ前記化学式ＩＩａの化合物は、下記の化学式ＩＩｃの化合物と、トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤ、およびアセトンシアノヒドリンとの反応により調製される。
【０１０４】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｃの化合物は、化学式ＩＩｄの化合物から調製される、
【０１０５】
【化１５】
2009504627.tif 000017
【０１０６】
上記式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリール基である。化学式ＩＩｄの化合物において、Ｒ２は、アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【０１０７】
本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｃの化合物は、メタノール／ＴＨＦ中で、化学式ＩＩｄの化合物と、ホウ化水素リチウムとの反応により調製される。当該反応は、室温において行われることが好ましい。これらの特定の酸化条件にすることで、すぐれた結果が得られる。
【０１０８】
本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｃの化合物（Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）が、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（Ｄｉｇｌｙｍｅ）中で、化学式ＩＩｄの化合物（前記Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｒ２がメチル基である）と、塩化リチウム  １．０当量と、ホウ化水素ナトリウム１．０当量との反応により調製される。当該反応は、９０〜９５℃、反応時間９０〜１００分で行なわれることが好ましい。これらの特定の酸化条件にすることで、すぐれた結果が得られる。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｃの化合物は、化学式ＩＩｄの化合物と、アルミニウム水素化リチウムと、ＴＨＦ（またはジエチルエーテル）の反応により調製される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｄの化合物は、化学式ＩＩｅの化合物から調製される。
【０１１１】
【化１６】
2009504627.tif 000018
【０１１２】
上記式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリール基である。
【０１１３】
前記化学式ＩＩｄの化合物は、トルエン／メタノール中で化学式ＩＩｅの化合物と（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの反応により調製されることが好ましい。この変換におけるエステル化反応の条件は、有機合成化学の通常の知識を有するものであれば公知である。
【０１１４】
前記化学式ＩＩｄの化合物（前記Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、かつ前記Ｒ２がメチル基の場合）は、化学式ＩＩｅの化合物（Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合）と、ヨウ化メチル  ３．０当量および炭酸水素カリウム  １．５当量との反応により調製されることが好ましい。当該反応は、４３〜４５℃、５〜６時間アセトン中で行なわれることが好ましい。これらの特定のアルキル化条件にすることで、すぐれた結果が得られる。
【０１１５】
本発明に係る化学式ＩＩｅの化合物（Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｂｏｃである場合、ＣＡＳ  ５１１５４−０６−４）は、文献（Ｓｔｕｒｍｅｒ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １，  ４６−４８，  ２００１）に記載の手順により複数キログラム規模で、キラルに達成できる。
【０１１６】
本発明の他の好ましい実施形態の一つとしては、前記化学式ＩＩｄの化合物は、窒素原子の保護基である化学式ＩＩｆの化合物、またはその塩から調製される。
【０１１７】
【化１７】
2009504627.tif 000019
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、窒素は、一般的なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基により保護される。これらの方法は、当業者にとって公知である。化学式中ＩＩｆ中のＲ２がメチルである化合物ＩＩｆは、塩酸塩として市販されている（Ｂａｃｈｅｍ，  ｃａｔ  ＃  Ｆ−ｉ  ５００；  ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシル酸メチルエステル）。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、Ｒ１は、保護基Ｐｇ１であり、かつエポキシ反応段階の間、環状窒素を保護しうる保護基であればどのようなものでもよい。好ましい窒素保護基は、当業者であれば公知である（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２  Ｅｄｉｔｉｏｎ参照）。
好ましい窒素保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（ＣＢｚ）および２−（ビフェニルイル）イソプロピルが挙げられる。また当該Ｐｇ２は、上記と同様である。Ｘが、Ｎ（Ｐｇ２）ＮＨ−Ｐｇ２の場合は、それぞれのＰｇ２は、同一でも異なってもよい。
【０１２０】
本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１２１】
本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、Ｐ２がＣＨ２であり、ＸがＣＮであり、およびＲ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１２２】
また、上記の他に、前記Ｒ１がＰ１’基であってもよく、前記Ｒ１は特許請求の範囲に記載したその他の方法のステップし使用されるものと適合し、例えば、ＣＯ−ハイドロカルビル基が好ましい。前記Ｐ１’はＣＯ−アリール、ＣＯ−アラルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、およびＣＯ−脂環式の基からなる群から選択され、さらに、前記アリール、前記アラルキル、前記シクロアルキル、前記アルキル、および前記脂環式の基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｓ０２−アルキル、Ｓ０２−アリール、ＯＨ、ＮＨ−アルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、およびＮ（アルキル）２からなる群から選択される1以上の基でそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０１２３】
前記Ｐ１’は、ＣＯ−フェニル、ＣＯ−ＣＨ２−フェニル、およびＣＯ−（Ｎ−ピロリジン）からなる群から選択される少なくとも一つの基であることがより好ましい。また、前記Ｐ１’は、ＣＯ−（３−ピリジル）またはＣＯ−（３−フルオロフェニル）などが特に好ましい例として挙げられる。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態の一つとしては、窒素保護基Ｒ１が、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基であることが好ましく、Ｂｏｃ基であることがより好ましい。
【０１２５】
本発明の他の好ましい実施形態は、化学式Ｉの化合物における結合していない（フリーの）ＮＨ基を保護するステップをさらに上述の方法に含むことに関する。したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、１，４−ジオキサン／水混合液中において、化学式Ｉの化合物を、Ｆｍｏｃ−Ｃｌおよび炭酸ナトリウムで処理することをさらに上述の方法に含むことに関する。本発明のこのような実施形態は、本発明の５，５−ビシクルシステムの固相合成に、特に有益である。
【０１２６】
本発明の第二の特徴は、上記で説明したような方法を含むシステイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関するものである。
【０１２７】
前記システイニルプロテナーゼ阻害剤は、ＣＡＣ１阻害剤であることが好ましく、前記ＣＡＣ１阻害剤は、カテプシンＫ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、カテプシンＦ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、カテプシンＬ阻害剤、カテプシンＶ阻害剤、カテプシンＣ阻害剤、ファルシペイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）阻害剤、およびクルーズペイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つであることがより好ましい。
【０１２８】
本発明に係るその他の好ましい実施形態としては、前記化学式Ｉの化合物を化学式ＶＩＩの化合物に変換することをさらに含むステップである、
【０１２９】
【化１８】
2009504627.tif 000020
【０１３０】
上記式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立してハイドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）である。
【０１３１】
したがって、本発明の実施形態の一つは、化学式ＶＩＩのシステイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関するものであり、当該方法は、上記の化学式Ｉの化合物を調製することと、前記化学式Ｉの化合物を化学式ＶＩＩの化合物に変換することとを含む方法である。
【０１３２】
本発明の実施形態のその他の一つは、化学式ＶＩＩＩのシステイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関する、
【０１３３】
【化１９】
2009504627.tif 000021
【０１３４】
式中、Ｐ２は、上記と同様であり；
Ｒｘは、アリールまたはアルキルであり；
Ｒｗは、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）またはシクロアルキルであり；およびＲｚは、アリール、ヘテロアリール、または脂環式の基であり、前記アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）、シクロアルキル、ヘテロアリール、および脂環式の基は任意に置換されてもよい。
【０１３５】
したがって、本発明の実施形態のその他の一つは、化学式ＶＩＩＩのシステイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関するものであり、当該方法は、上記の化学式Ｉの化合物を調製することと、前記化学式Ｉの化合物を化学式ＶＩＩＩの化合物に変換することとを含む方法である。
【０１３６】
本発明のその他の実施形態の一つは、上記の化学式ＶＩＩＩのシステイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関するものであり、式中において：
Ｐ２は、上記と同様であり、
Ｒｘは、アリールであり；
Ｒｗは、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）であり；および
Ｒｚは、アリール、またはヘテロアリールあり、前記アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）、およびヘテロアリール基は任意に置換されてもよい。
【０１３７】
前記前記アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル（アルキル）、およびヘテロアリール基といった好ましい置換基は、例えば、ＯＨ、アルキル、ハロ、アシル、アルキル−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２および脂環式の基を含む、さらに、当該脂環式の基はそれ自身必要により１以上のアルキルまたはアシル基に置換されてもよく、例えば１以上のアルキルまたはアシル基に任意に置換されたピペラジニルまたはピペリジニル基が好ましい。
【０１３８】
本発明のその他の実施形態の一つとしては、Ｒｚは、それぞれが１以上のアルキルまたはアシル基に次々と任意に置換されたピペラジニルまたはピペリジニル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基でもよい。
【０１３９】
したがって、本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、ＣＯ−Ｒｚは、下記の化学式から選択される
【０１４０】
【化２０】
2009504627.tif 000022
【０１４１】
式中、Ｒ１は、アルキルまたはアシル基である。
【０１４２】
本発明のその他の実施形態の一つとしては、Ｒｚが、１以上のアルキル基に任意に置換される５員環のヘテロアリール基もしくは６員環の脂環式の基である。
【０１４３】
したがって、本発明の特に好ましい実施形態の一つとしては、ＣＯ−Ｒｚは、下記の化学式から選択される
【０１４４】
【化２１】
2009504627.tif 000023
【０１４５】
式中、Ｅおよびアルキルは、ここで定義するのと同様である。
【０１４６】
また、本発明に係る化学式ＶＩＩＩの化合物は、好ましくは、Ｒｘは、フェニル、３−ピリジル、または３−フルオロ−フェニルであり；Ｒｗは、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、シクロへキシル−ＣＨ２−、パラ−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｍｅ）３、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり；
Ｒｚは、フェニル、またはチオニルであり、それぞれは、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルキル−ＮＨ２、Ｎ−ピペラジニル、およびＮ−ピペリジニルからなる群から選択される少なくとも一つにそれぞれ任意に置換されていてもよく、さらに前記Ｎ−ピペラジニルおよびＮ−ピペリジニルは、それぞれ一以上のアルキルまたはアシル基にそれぞれ任意に置換されてもよく；
また、前記Ｒｚは、２−フラニル、３−フラニル、またはＮ−モルフォルニルであり、かつ前記２−フラニル、３−フラニル、またはＮ−モルフォルニルは一以上のアルキル基にそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０１４７】
また、本発明に係る化学式ＶＩＩＩの化合物は、より好ましくは、Ｒｘは、フェニルであり；Ｒｗは、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、シクロへキシル−ＣＨ２−、パラ−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、またはＣ（Ｍｅ）３であり；
Ｒｚは、フェニル、またはチオニルであり、それぞれは、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルキル−ＮＨ２、Ｎ−ピペラジニル、およびＮ−ピペリジニルからなる群から選択される少なくとも一つにそれぞれ任意に置換されていてもよく、さらに前記Ｎ−ピペラジニルおよびＮ−ピペリジニルは、それぞれ一以上のアルキルまたはアシル基にそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０１４８】
化学式Ｉの化合物を化学式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の生成に変化させるさらなる詳細な方法は、Ｑｕｉｂｅｌｌ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １３  （２００５），  ６０９−６２５に記載されている。
【０１４９】
特に好ましい実施形態において、前記化学式Ｉの化合物は、下記のスキーム１に示すように４つのステップにより化学式ＶＩＩＩの化合物に変換される。最初に、前記化学式Ｉの化合物は、化学式の化合物ＲＺＣＯＮＨＣＨＲＷＣＯＯＨと一体となって（例えば、酸活性剤法を用いて）、化学式Ｘの化合物が生成される。当該化学式Ｘの化合物は、Ｒ１基を除去しうる試薬によって処理され（例えば、酸分解）、次いで化学式ＲｘＣＯＯＨのカルボン酸とあいまって化学式ＸＩの化合物が生成する。前記化学式ＸＩを酸化することで、次いで化学式ＶＩＩＩの化合物が生成される。
【０１５０】
【化２２】
2009504627.tif 000024
【０１５１】
第二級アルコールの酸化反応に適当な試薬は、当業者であれば公知のものでよい。例として、当該酸化反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過酸化反応［Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５；Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７］、やＳｗｅｍ酸化［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０］を介して反応が進行していると考えられる。
【０１５２】
他の酸化反応としては、ＳＯ３／ピリジン／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＳＯを使用する方法［Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５；  ＵＳ  ３，４４４，２１６，  Ｐａｒｉｔｈ，  Ｊ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，］や、Ｐ２Ｏ５／ＤＭＳＯまたはＰ２Ｏ５／Ａｃ２Ｏを使用する方法［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｓ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００４，  ８，  ７７７］が挙げられる．その他の酸化試薬としては、活性ジメチルスルホキシド［Ｍａｎｃｕｓｏ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｓｗｅｒｎ，  Ｄ．  Ｊ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８１，  １６５］や、ピリジ二ウムクロロクロメート［Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，  １９８２，  ２４５］およびジョーンズ試薬［Ｖｏｇｅｌ，  Ａ，  Ｌ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ］．が挙げられる。
【０１５３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、化学式ＩＸの前記システイニルプロテナーゼ阻害剤を調製する方法に関する。
【０１５４】
【化２３】
2009504627.tif 000025
【０１５５】
ここで式中：
Ｐ２’＝Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ９、前記Ｒ９は、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択される一つ；
Ｙ＝ＣＲ１０Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１−Ｃ（Ｓ）またはＣＲ１０Ｒ１１−Ｓ（Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１−ＳＯ２
ここで前記Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキル−アルキルから選択される、
またはＹは、
【０１５６】
【化２４】
2009504627.tif 000026
【０１５７】
で表され、
上記式において、Ｌは、１〜４の整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、ＣＲ１４Ｒ１５から選ばれ、前記Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、またはＡｒ−炭素数１〜７のアルキルまたはハロゲンである；およびＲ１２およびＲ１３のそれぞれ、Ｒ１４およびＲ１５のいずれか（ただし、Ｒ１４およびＲ１５の両方ではない）は、必要によりＯＨ、Ｏ−炭素数１〜７のアルキル、Ｏ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＯＡｒ、Ｏ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＨ、Ｓ−炭素数１〜７のアルキル、Ｓ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＳＡｒ、Ｓ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ、ＮＨ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、Ｎ−（炭素数１〜７のアルキル）２、Ｎ−（炭素数３〜６のシクロアルキル）２、Ｎ（Ａｒ）２およびＮ−（Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル）２から選択されてもよい；
基（Ｘ’）Ｏにおいて、Ｘ’＝ＣＲ１６Ｒ１７、前記Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、前記ｏは、０から３までの整数であり；
基（Ｗ）ｎにおいて、Ｗ＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２またはＮＲ１８、前記Ｒ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、前記ｎは、０から１までの整数であり；
基（Ｖ）ｍにおいて、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１９またはＣ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１９、
前記Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、およびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルからなる群から選択される一つであり、前記ｍは０から３までの整数であり、ｍが１以上の場合は、（Ｖ）ｍが、最大１のカルボニルまたはスルホニル基を含む；
Ｕ＝飽和または不飽和であり、かつ０〜４個のヘテロ原子を含む安定した５員単環式から７員単環式、または飽和または不飽和であり、かつ０〜４個のヘテロ原子を含む安定した８員二環式から１１員二環式、以下より選択される：
【０１５８】
【化２５】
2009504627.tif 000027
【０１５９】
Ｒ２１は：
Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＯＨ、Ｏ−炭素数１〜７のアルキル、Ｏ−炭素数３〜６のシクロアルキル、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＨ、Ｓ−炭素数１〜７のアルキル、Ｓ−炭素数３〜６のシクロアルキル、Ｓ−Ａｒ、Ｓ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−炭素数１〜７のアルキル、ＳＯ２−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−炭素数１〜７のアルキル、ＮＨ−炭素数３〜６のシクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ、Ｎ−Ａｒ２、ＮＨ−Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル、Ｎ（炭素数１〜７のアルキル）２、Ｎ（炭素数３〜６のシクロアルキル）２、またはＮ（Ａｒ−炭素数１〜７のアルキル）２である；または、ＣＨＲ２１またはＣＲ２１基の一部である際は、Ｒ２１はハロゲンでもよい；
Ａは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ２２、またはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）、前記Ｒ２１は、上記で定義されたものと同様である；およびＲ２２は、Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択される；
Ｂ、ＤおよびＧは、それぞれ独立して以下から選択される：
ＣＲ２１、前記Ｒ２１は上記で定義されたものと同様である、またはＮまたはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）  （Ｎ→Ｏ）；
Ｅは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ２２、またはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）、前記Ｒ２１およびＲ２２は、上記で定義されたものと同様である；
Ｋは、以下から選択される：
ＣＨ２、ＣＨＲ２２、前記Ｒ２２は、上記で定義されたものと同様である；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は、それぞれ独立して、以下から選択される：
ＣＲ２１、前記Ｒ２１は、上記で定義されたものと同様である、またはＮもしくはＮ−オキサイド（ｏｘｉｄｅ）（Ｎ→Ｏ）；
Ｔ５は、以下から選択される：
ＣＨまたはＮ；
Ｔ６は以下から選択される：
ＮＲ２２、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）；
ｑは、１から３の整数であり、したがって、５−員環、６−員環、または７−員環を規定する；
Ｒ１’＝Ｒ２’Ｃ（Ｏ）、Ｒ２’ＯＣ（Ｏ）、Ｒ２’ＮＱＣ（Ｏ）、Ｒ２’ＳＯ２、前記Ｒ２’は、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−炭素数１〜７のアルキルから選択され、およびＱはＨまたは炭素数１〜７のアルキルである。
【０１６０】
化学式Ｉの化合物から化学式ＩＸの化合物を生成する方法の詳細はＷＯ０４／００７５０１（アミュラ  セラピュティック  リミティッド）に記載されている。
【０１６１】
本発明のさらなる態様は、上記の化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸ化合物の調製方法に関し、当該方法は、上記の本発明の第一の態様の方法を含む。
【０１６２】
本発明の範囲は以下に記載する実施例に限定されることはない。
【実施例】
【０１６３】
本発明の特に好適な実施形態を、スキーム２において説明する。
【０１６４】
【化２６】
2009504627.tif 000028
【０１６５】
（ａ）ＴＭＳＣＨＴＮ２，ＰｈＭｅ，ＭｅＯＨ．（ｂ）ＬｉＢＨ４，ＭｅＯＨ，ＴＨＦ．（ｃ）ＭｓＣ１，Ｅｔ３Ｎ，ＤＣＭ．（ｄ）ＮａＣＮ，ＤＭＳＯ，１１０℃．（ｅ）ＯＸＯＮＥ（登録商標），ＮａＨＣＯ３，１，１，１−トリフルオロアセトン，ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２０，Ｎａ２．ＥＤＴＡ．（ｆ）ＮａＢＨ４，コバルト（ＩＩ）クロライド六水和物，ＭｅＯＨ．（ｇ）Ｆｍｏｃ−Ｃ１，Ｎａ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン，Ｈ２０．（ｈ）ＰＰｈ３，ＴＨＦ，ＤＥＡＤ，（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）ＣＮ．
（Ｓ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（２）の製造
アルゴン雰囲気下、氷冷水で冷やしながら、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液，２００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および（Ｓ）−Ｂｏｃ−３，４−ジヒドロピロリン（１）（ｅｘ．Ｂａｃｈｅｍ，５０ｇ，２３４．４ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に１５分かけて滴下した。黄色の溶液を３０分間攪拌し、その後、酢酸１５ｍＬを添加して、無色の溶液を得た。溶媒を真空下除去し、淡黄色油状のエステル（２）（５６．５８ｇ，＞１００％収率）を得て、該エステルを精製することなく、使用した。ＴＬＣ（シングルＵＶスポット，Ｒｆ＝０．１０，ヘプタン：酢酸エチル  １：１）；ＨＰＬＣ分析  シングルの主ピーク，Ｒｔ＝１４．２６分，ＨＰＬＣ−ＭＳ  １２８．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋，１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］＋，４７７．３｛２Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｓ−２−ヒドロキシメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の製造
水素化ホウ素リチウム（１０．２１ｇ，４６９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に懸濁し、メタノール（１９．３ｍＬ）、次いで乾燥ＴＨＦ（１４２８ｍＬ）中のエステル（２）（５３．３ｇ，２３４．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後、１時間室温で混合物を攪拌し、次いで水（６０８ｍＬ）を注意深く混合物に添加し、ジクロロメタン（３×２０２６ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、淡黄色油状のアルコール（３）（４６．４ｇ，９９％）得て、該アルコールをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（Ｒｆ０．２０，ヘプタン：酢酸エチル  １：１），ＨＰＬＣ分析  シングルの主ピーク，Ｒｔ＝１１．３２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋，１４４．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］＋，２２２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，４２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６６】
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の製造
トリエチルアミン（５２．３ｍＬ，３７２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（２００ｍＬ）のアルコール（３）（４６．４ｇ，２３２．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２７．０ｍＬ，３４９．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に０℃で滴下した。混合物は、３０分間室温で攪拌し、次いで水（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下濃縮し、淡黄色油（６５．２ｇ）を得て、これを酢酸エチル：ヘプタン混合物で溶出して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状のメシラート（４）（５７．９ｇ，９０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１５，ヘプタン：酢酸エチル  １：１），ＨＰＬＣ分析  シングルの主ピーク，Ｒｔ＝１０．２１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ  １７８．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋，２２２．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］＋，３００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６７】
（Ｓ）−２−シアノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の製造
シアン化ナトリウム（３０．７ｇ，６２６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中メシラート（４）（５７．９ｇ，２０８．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に室温で添加した。混合物を１１０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、次いで、水性分をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合したジクロロメタン層を塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を酢酸エチル：ヘプタン混合物で溶出して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状のニトリル（５）を得て、冷却により白色ろう状固形物に固形化した（３７．６ｇ，８７％）。
【０１６８】
【表１】
2009504627.tif 000029
【０１６９】
Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２０２に対して計算された分析値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，７．７４；Ｎ，１３．４５；実測値  Ｃ，６３．２３；Ｈ，７．６３；Ｎ，１３．３１；Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２０２（ＭＮａ＋）に対して計算された精密質量：２３１．１１０４，実測値  ２３１．１０９６（−３．２２ｐｐｍ）。
【０１７０】
（Ｓ）−２−シアノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の他の製造
トリフェニルホスフィン（０．５３７ｇ，２．０４８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール（３）（０．２０４ｇ，１．０２４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を０℃（冷水浴）で１０分間攪拌した。ＤＥＡＤ（０．３５７ｇ，２．０４８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０分間攪拌した。アセトン−シアノヒドリン（０．１７４ｇ，２．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を２６時間攪拌下、室温まで上げた。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝８：１〜６：１を用いて、Ｊｏｎｅｓ  ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｆｌａｓｈ−ＸＬ  Ｓｉ  ＩＩ  ｔｈｅｎ  Ｐ（２０ｇ）  Ｘ  ２  カラムクロマトグラフィーで粗成生物を精製し、灰色がかった油状の生成物を得た（０．１３４ｇ，６３％）。
【０１７１】
【表２】
2009504627.tif 000030
【０１７２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．Ｏ］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）の製造
【０１７３】
【化２７】
2009504627.tif 000031
【０１７４】
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のニトリル（５）（６ｇ，２８．８５ｍｍｏｌ）溶液およびＮａ２．ＥＤＴＡ水溶液（１５０ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ溶液）に、０℃で、予め冷やしたシリンジを用いて１，１，１−トリフロロアセトン（３１．０ｍＬ，３４６ｍｍｏｌ）添加した。この均一な溶液に重炭酸ナトリウム（２０．４ｇ，２４８ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ（登録商標）（５５．０ｇ，８９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間かけて徐々に添加した。次いで、混合物を水で希釈し（７５０ｍＬ）、生成物をジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）中で抽出した。結合した有機層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル：ヘプタン（１：６）を用いて再結晶させ、白色固形の（３Ｒ，４Ｓ）−２Ｒ−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）を得た（４．３ｇ，６７％）。
【０１７５】
【表３】
2009504627.tif 000032
【０１７６】
2009504627.tif 000033
【０１７７】
母液に対してフラッシュクラマトグラフ、ついで再結晶を行うことにより、（３Ｒ，４Ｓ）−２Ｒ−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）：（３Ｓ，４Ｒ）−２Ｒ−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ｛３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｂ）の６：１混合物として、さらなる生成物を得た（４４４ｍｇ，７％）。
【０１７８】
（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の製造
【０１７９】
【化２８】
2009504627.tif 000034
【０１８０】
ホウ化水素ナトリウム（０．４２ｇ，１１．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のコバルト（ＩＩ）クロライド六水和物（０．５３ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびエポキシド（６ａ）（０．５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）溶液に０℃で３０分かけて徐々に添加した。添加後、混合物を室温で１時間攪拌し、次いでクエン酸（２５ｍＬ，１０％水溶液）を１０分かけて滴下した（ｐＨ４）。次に、氷冷水で冷やしながら、ｐＨ≧１３となるまで水酸化ナトリウム（５Ｍ）を添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し（１０×２０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、さらに精製することなく無色油状の（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）を得た（０．４１ｇ，８０％）。
【０１８１】
【表４】
2009504627.tif 000035
【０１８２】
2009504627.tif 000036
【０１８３】
（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１，４ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（８）の製造
【０１８４】
【化２９】
2009504627.tif 000037
【０１８５】
（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（０．１ｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１０４ｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍＬ）ならびに１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に、１，４−ジオキサン中９−フルオレニルメチルクロロホルメート（０．１３０ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）溶液（３ｍＬ）を４０分かけて攪拌下０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加し、混合をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル：ヘプタン混合物で溶出してシリカのフラッシュクロマトグラフで精製し、灰色がかった白色固形状の（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（８）（０．１５２ｇ，７７％）を得た。
【０１８６】
【表５】
2009504627.tif 000038
【０１８７】
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２０５に対して計算された分析値：Ｃ，６９．３１；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２；実測値  Ｃ，６９．１１；Ｈ，７．０６；Ｎ，５．８４；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２０５に対して計算された精密質量（ＭＮａ＋）：４７３．２０５２，実測値４７３．２０５３（＋０．０６ｐｐｍ）。
【０１８８】
環化経路の変形
ビシクロ（７）を得るための反応の他の順序を検討し、スキーム３に詳述した。
【０１８９】
【化３０】
2009504627.tif 000039
【０１９０】
スキーム３
（ａ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ３、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２０、Ｎａ２．ＥＤＴＡ。（ｂ）ＮａＢＨ４，ＣｏＣ１２．６Ｈ２０，ＭｅＯＨ。（ｃ）ＣｂｚＣｌ，Ｎａ２ＣＯ３，ＴＨＦ，１１２０。（ｄ）ＬｉＡＩＨ４，Ｅｔ２０。（ｅ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ３、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２０、Ｎａ２．ＥＤＴＡ。（ｆ）ＮａＨ，ＴＨＦ。（ｇ）Ｐｄ−Ｃ，Ｈ２，エタノール。
【０１９１】
Ｂｏｃ−Ｃｂｚアルコール（８ｂ）のような有用なビシクロ誘導体は、経路を変えることによってニトリル（５）から製造することができる（スキーム３参照）。しかしながら、示した経路を比較すると、好適な選択は、重要な利点として（６ａ）の再結晶を利用したスキーム２で概説した経路である。したがって、エポキシ化、次いでコバルト触媒を用いたニトリル還元の反応順序（ａ→ｂ→ｃ）を用いると、定量的に水素化されてビシクロ（７）となる（８ｂ）の合成に対して、おおよそ６８％の収率が達成される。相対的に、エポキシ化、引き続いてのアルミニウム水素化リチウムを用いたニトリル還元（ａ→ｄ→ｃ）またはニトリル還元、アミン保護、エポキシ化、水素化／分子内環化（ｄ→ｃ→ｅ→ｆ）を含む２つの他の経路は、（８ｂ）の収率がそれぞれおおよそ３９％および２２％である。後者の経路に対する諸条件は、省略することができない（例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ３、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２０、Ｎａ２．ＥＤＴＡを用いたエポキシ化の立体化学コントロールおよび可能性のある（１１ａ）の再結晶化を向上させる）けれども、スキーム２に対するものと比較すると、追加の段階は何ら利益をもたらさないように考えられる。
【０１９２】
本発明のより好適な実施形態は、スキーム２で述べた反応に対する最適な条件を記載したスキーム４中で、下記説明する。
【０１９３】
【化３１】
2009504627.tif 000040
【０１９４】
スキーム４
（ａ）３．０ｅｑ．Ｍｅｌ，１．５ｅｑ．ＫＨＣＯ３，８ｖｏｌ．アセトン，４３−４５℃，５−６ｈ．；（ｂ）１．０ｅｑ．ＬｉＣ１，１．０ｅｑ．ＮａＢＨ４，２ｖｏｌ．ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ），９０−９５℃，９０−１００ｍｍ．；（ｃ）１．５ｅｑ．ＭｓＣＩ，２．０ｅｑ．Ｅｔ３Ｎ，４ｖｏｌ．ＤＣＭ，室温，９０−１００分；（ｄ）１．５ｅｑ．ＮａＣＮ，５ｖｏｌ．ＤＭＳＯ，９０−９５℃，２ｈ；（ｅ）２．０ｅｑ．ＯＸＯＮＥ（登録商標），８．６ｅｑ．ＮａＨＣＯ３，２．０ｅｑ．１，１，１−トリフルオロアセトン，１１．０ｅｑ．アセトン，２０ｖｏｌ．ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２０，０．０１４ｅｑ．Ｎａ２．ＥＤＴＡ，０−５℃；（ｆ）Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ，ＭｅＯＨ｝，ＭｅＯＨ中１０％アンモニア，Ｈ２，３０℃。
【０１９５】
（Ｓ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２）のラージスケールでの他の製造
【０１９６】
【化３２】
2009504627.tif 000041
【０１９７】
【表６】
2009504627.tif 000042
【０１９８】
・オーバーヘッドスターラーが取り付けられた２５０ｍｌの４ネックＲＢＦ、サーモポケット（ｔｈｅｒｍｏ−ｐｏｃｋｅｔ）および冷却した水コンデンサーを準備する。
【０１９９】
・酸（１）（２５．Ｏｇ）およびアセトン（１７５ｍｌ）を投入し、溶解するまで攪拌する。
【０２００】
・ＫＨＣＯ３（１７．６ｇ）を３０〜３５℃で投入し、２５ｍｌのアセトンで漏斗を洗う。
【０２０１】
・滴下漏斗を通じて温度を３０〜３５℃に保ちながら、１５〜２０分かけて、ヨウ化メチル（５０．Ｏｇ）をゆっくりと投入する。
【０２０２】
・反応物を還流用（４３〜４５℃）にセットし、完了するまで（約５〜６時間）、ＴＬＣシステム（トルエン：メタノール；９：１）によって反応をモニターする。
【０２０３】
・反応の完了後、反応混合物を１５〜２０℃まで冷却し、セライト床でフィルターをかける。
【０２０４】
・反応混合物が濃縮懸濁液となるまで、真空下、４０〜４５℃で蒸留する。
【０２０５】
・生成物が溶液中に残っていることを確認するために、ＭＤＣ（７５ｍｌ）を懸濁液に投入する。
【０２０６】
・真空下、４５〜５０℃で濾液を濃縮し、明黄色液体上の生成物を得る。
【０２０７】
生成物重量            ２６．４ｇ（９９．２％）
ＧＣで測定した純度    ９９．８％
[１Ｈ，１３Ｃ  ｎｍｒによって確認された生成物の同一性]
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）のラージスケールでの他の製造
【０２０８】
【化３３】
2009504627.tif 000043
【０２０９】
【表７】
2009504627.tif 000044
【０２１０】
・オーバーヘッドスターラーが取り付けられた５００ｍｌの４ネックＲＢＦおよびコンデンサーを準備する。
【０２１１】
・エステル（２）（２５．０ｇ）およびジグライム(ｄｉｇｌｙｍｅ)（２５ｍｌ）を投入し、３０〜３５℃で攪拌し、溶解するまで攪拌する。
【０２１２】
・１ロットあたりＬｉＣ１（４．７ｇ）およびＮａＢＨ４（４．２ｇ）を投入し、２５ｍｌの温ジグライムで漏斗を洗う。
【０２１３】
・１５分間、３０〜３５℃で反応混合物を攪拌し、次いで温度を９０〜９５℃まで昇温させる。反応が完了するまで、温度を維持する（９０〜１００分）。反応はＴＬＣによってモニターする（酢酸エチル：ヘキサン；４：６）。
【０２１４】
・反応の完了後、反応物を室温まで冷却する。５００ｍｌのＤＩ水を上記反応物（発熱性で、起沸性である！）に３０分かけてゆっくりと添加する。
【０２１５】
・１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物のｐＨを〜４にまで調整する。
【０２１６】
・トルエン（２５０ｍ１）を反応混合物に添加し、１０〜１５分間、３０〜３５℃で攪拌し、層を分離する。
【０２１７】
・トルエン抽出を２回繰り返す（２×２５０ｍｌ）。
【０２１８】
・有機層を合わせ、水で洗う（１×２５０ｍｌ）。洗いは、層が安定する前に１５分間攪拌してから行うことに注意されたい。
【０２１９】
・有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下５０〜５５℃で濃縮して、油状の生成物を得る。
【０２２０】
液体重量              ２２．４ｇ（＞１００％，有機溶媒を若干含む）
ＧＣで測定した純度    ９８％
[１Ｈ，１３Ｃ  ｎｍｒによって確認された生成物の構造]
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の製造
【０２２１】
【化３４】
2009504627.tif 000045
【０２２２】
【表８】
2009504627.tif 000046
【０２２３】
・オーバーヘッドスターラーが取り付けられた５００ｍｌの４ネックＲＢＦおよび氷浴を準備する。
【０２２４】
・アルコール（３）（２０．０ｇ）およびＭＤＣ（８０ｍｌ）を投入し、溶解するまで攪拌する。
【０２２５】
・反応混合物の温度を３０〜３５℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド（１７．３  ｇ）を反応混合物に１０〜１５分かけてゆっくりと投入する。
【０２２６】
・反応物を３０℃で１０分間攪拌し、０〜２℃に冷却する。
【０２２７】
・０〜８℃に温度を保ちながら、ＴＥＡ（２０．２ｇ）を（非常に発熱しやすい反応物）にゆっくりと投入する。
【０２２８】
・反応物を室温にまで温まるように放置し、ＴＬＣ（トルエン：メタノール；９：１）によってモニタリングしながら、反応が完了するまで（９０〜１００分）攪拌する。
【０２２９】
・ＤＩ水（１６０ｍｌ）を反応混合物に投入し、１０〜１５分間２８〜３０℃で攪拌する。
【０２３０】
・層を分離し、抽出間で１５分間攪拌しながら、ＭＤＣ（３×５０ｍｌ）で水層を抽出する。
【０２３１】
・０．１ＮのＨＣ１（１×５０ｍｌ）、例えばＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）および塩水（１６０ｍｌ）を用いて有機層を洗う。
【０２３２】
・有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下（４０〜５０℃）で溶媒を除去し、粘性油状の生成物を得る。
【０２３３】
生成物重量  ２２．３ｇ（８０％）
［１Ｈ  ＮＭＲによって確認された生成物の同一性］
（Ｓ）−２−シアノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）のラージスケールでの他の製造
【０２３４】
【化３５】
2009504627.tif 000047
【０２３５】
【表９】
2009504627.tif 000048
【０２３６】
・オーバーヘッドスターラーが取り付けられた５００ｍｌの４ネックＲＢＦおよび水コンデンサーを準備する。
【０２３７】
・２０．０ｇのメシラート（４）および８０ｍｌのＤＭＳＯ投入し、５分間３０℃で溶解するまで攪拌する。
【０２３８】
・１ロットあたり５．３ｇのＮａＣＮを投入し、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を用いて３０℃で漏斗を洗う（循環しているブリーチスクラバー（ｂｌｅａｃｈ  ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に対する排気口反応（ｖｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）！）。
【０２３９】
・反応混合物を９Ｏ〜９５℃にまで加熱し、攪拌しながら反応が完了するまで（〜２時間）温度を維持する。トルエン：メタノール（９：１）を用いたＴＬＣによって反応をモニターする。
【０２４０】
・反応物を室温にまで冷却するように放置し、１０００ｍｌのＤＩ水（１６０ｍｌ）をゆっくりと均一な溶液となるように投入する。
【０２４１】
・トルエン（２００ｍｌ）を投入し、１０分間攪拌する。
【０２４２】
・層を分離する。
【０２４３】
・トルエンを用いた抽出を繰り返す（２×２００ｍｌ）。
【０２４４】
・合わせたトルエン層を水で洗う（２×１００ｍｌ）。
【０２４５】
・水層を捨てる前に、シアン化物の跡を除去するために合わせた水層液を処理する。
【０２４６】
・有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。
【０２４７】
・真空下５０〜５５℃で濃縮して、濃暗茶色の液状の生成物を得る。
【０２４８】
液体重量              ９．９ｇ  （６６％）
ＧＣで測定した純度    ９５％
[１Ｈ，１３Ｃ  ｎｍｒによって確認された生成物の構造]
追加の生成物は、合わせた水層から抽出しうる。
【０２４９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．Ｏ］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）のラージスケールでの他の製造
【０２５０】
【化３６】
2009504627.tif 000049
【０２５１】
【表１０】
2009504627.tif 000050
【０２５２】
2009504627.tif 000051
【０２５３】
・オーバーヘッドスターラーが取り付けられた５００ｍｌの４ネックＲＢＦを準備する。
【０２５４】
・シアン化物（５）（１０．０ｇ）、ＡＣＮ（２００ｍｌ）を投入し、混合物を５分間室温で攪拌する。
【０２５５】
・ＥＤＴＡナトリウム溶液（２５０ｍｌ水中０．２５ｇｒ）を投入する。
【０２５６】
・反応混合物を０〜５℃まで冷却する。
【０２５７】
・３５ｍｌの予め冷却したアセトン（０〜５℃）に、１，１，１−トリフルオロアセトン（１０．７ｇ）を直接投入し、すぐに反応物に対する１ロット中に添加する（１，１，１−ＴＦＡは、非常に揮発性の試薬である！）。
【０２５８】
・Ｏｘｏｎｅ（５９．１ｇ）および重炭酸ナトリウム（３４．７ｇ）の均一な混合物を反応混合物に対して、０〜５℃で６０〜９０分間かけてゆっくりと添加する。
【０２５９】
・添加完了後、（６：４）ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣによりモニターする。
【０２６０】
・水（１Ｌ）を反応混合物に投入し、攪拌し、透明溶液を得た。
【０２６１】
・ＭＤＣ（２００ｍｌ）を投入し、１０〜１５分間、２０〜２５℃で攪拌する。
【０２６２】
・層を分離する。
【０２６３】
・ＭＤＣを用いた抽出を繰り返す（２×２００ｍｌ）。
【０２６４】
・有機層を合わせ、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で洗い、１０分間溶液を攪拌する。
【０２６５】
・層を分離する。
【０２６６】
・水を有機層に投入し（４００ｍｌ）、１０〜１５分間攪拌する。
【０２６７】
・層を分離する。
【０２６８】
・層を分離する前に１０〜１５分間攪拌して、有機層を２０％ＮａＣｌ溶液（４００ｍｌ）で洗う。
【０２６９】
・有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。
【０２７０】
・真空下（４５〜５０℃）で濃縮し、明黄色液状の粗エポキシド（１０．２グラム）を得る。
【０２７１】
液体重量                    １０．２ｇｒ（９５％）
ＧＣにより測定された純度    ７３％
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．Ｏ］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）の精製
粗エポキシド（１０．０ｇ）をＭＤＣ（２５ｍｌ）に溶解させ、生成物を中性アルミナ（５０ｇ）を吸収させるために投入する。ロータリーエバポレータで除去乾燥し、細かい粉末を得る。
【０２７２】
第一抽出(シクロヘキサン)
シクロヘキサン（５０ｍｌ）をアルミナ／生成物に添加し、１５分間３０〜３５℃で攪拌し、フィルターをかける。シクロヘキサンでの洗いを繰り返す（３×５０ｍｌ）。抽出物を合わせる。
【０２７３】
８：２抽出
アルミナケーキに対して、５０ｍｌのシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／（８：２）混合物を添加し、１５分間攪拌し、フィルターをかける。同じ抽出を５回以上繰り返し（６×５０ｍｌ）、抽出物を合わせる。
【０２７４】
６：４抽出
５０ｍｌのシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）混合物で６回アルミナを抽出する（６×５０ｍｌ）。
【０２７５】
フラクションを別々に濃縮する。
【０２７６】
液体重量                  ７．４ｇｒ（Ｆ−１＝１．４ｇｒ；Ｆ−２＝５．２ｇｒ；Ｆ−３＝０．８ｇｒ）
ＧＣにより測定された純度  ＮＬＴ８０％
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−シアノメチル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．Ｏ］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）の精製された生成物の再結晶
・Ｃｈａｒｇｅ  ６．０ｇｒの精製エポキシドをオーバーヘッドスターラーが取り付けられたフラスコに投入する。
【０２７７】
・６０ｍｌの９：１  トルエン／シクロヘキサンを投入する。
【０２７８】
・３０分間３０℃で攪拌する。
【０２７９】
・白色結晶が形成し始める。
【０２８０】
・１０℃まで冷却し、１時間攪拌する。
【０２８１】
・生成物をフィルターにかけ、真空下３５℃にてオーバーナイトで乾燥する。
【０２８２】
固体重量：４．５ｇｒ（４４％  理論値）
ＧＣにより測定された純度  ＮＬＴ  ９８％
［１Ｈ，１３Ｃ  ｎｍｒによって確認された構造］
（３ａＳ，６ａＲ）−３Ｓ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）のラージスケールでの他の製造
【０２８３】
【化３７】
2009504627.tif 000052
【０２８４】
【表１１】
2009504627.tif 000053
【０２８５】
・１リットルのオートクレーブ（スターラー型）に、３０℃で、３．０ｇｒのａｎｔｉ−エポキシド（６ａ）および５．０ｇｒのラネーニッケルを投入し、メタノール（５０ｍｌ）中１０％アンモニアに続いて４８ｍｌメタノールを投入した。
【０２８６】
・２．０時間、４．０〜４．５ｋｇ  水素圧で維持した。
【０２８７】
・メタノール中５％トルエンを用いたＴＬＣによって反応をモニターする。
【０２８８】
・反応完了後、ｈｙｆｌｏ（ｈｙｆｌｏｗ）を通して物質をフィルターにかけ、濾液を蒸留し、濃液体状の最終ジアミンを得た。
【０２８９】
収率  ３．０ｇｒ（９８．２％）
［１Ｈ，１３Ｃ  ｎｍｒによって確認された生成物の同一性］
要約すると、還元、メシラート化、シアン化物置換、エポキシ化、および還元−還元を経る（スキーム２）、カルボン酸エステルを二環式アルコールに転換するための、スキーム２で示したおおよその反応順序は、スキーム３で概説した反応を用いる経路（経路（ｄ→ｃ→ｅ→ｆ）または（ａ→ｄ→ｃ））よりも明らかに優れている。特に、反応生産物の収率が高いこと、（該して）クロマトグラフではない精製技術を用いていること、そして高いジアステレオ選択的なエポキシドの再結晶は、全てスキーム２がより優れたプロセスであることの証拠である。スキーム２で示された転換に対する最適な条件は、スキーム４で詳述する。
【０２９０】
記載された本発明の種々の改良および変化は、本発明の範囲および精神から離れることなく本分野の当業者に対して明らかであるであろう。特定の好ましい実施の形態と関連させて本発明を述べてきたが、請求された発明は、そのような特定の実施の形態に必要以上に限定されるものではないことを理解されねばならない。実際、関連する分野において当業者にとっては明らかである、発明を実施するための記載した態様の種々の変形は以下の請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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