(57)【要約】式（I）：2009537561.tif 000076［式中、AおよびBは明細書中に定義する通りである。］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその互変異性体は、哺乳動物の状態を処置するのに有用である。
2009537561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009537561.tif 000069
［式中、
Aはシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
Aは5員もしくは6員の単環式環またはその縮合二環であり; 
Aは置換されているか、または置換されておらず;
Aが置換されている場合、AはC、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成る安定な置換基を1個またはそれ以上有し; 各置換基は水素以外の原子を1、2、3または4個有し;
Bはアリール、またはヘテロアリールであり;
Bは5員もしくは6員の単環式環またはその縮合二環であり; 
Bは置換されているか、または置換されておらず;
Bが置換されている場合、BはC、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成る安定な置換基を1個またはそれ以上有し; 各置換基は水素以外の原子を1、2、3または4個有する。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Aがシクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、チエニル、ナフチル、ピリジニルまたはフリルであり、Aが置換されているかまたは置換されていない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Bがフェニル、ピリジニルまたはチエニルであり、Bが置換されているかまたは置換されていない請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Aが置換されているかまたは置換されておらず、Aが置換されている場合、独立にCl、F、CF3、OCH3、Br、CH3およびOHから選択される1個またはそれ以上の置換基を有する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Bが置換されているかまたは置換されておらず、Bが置換されている場合、独立にCl、F、CF3、OCH3、Br、CH3およびOHから選択される1個またはそれ以上の置換基を有する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の化合物：
1-(1,2-ジフェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(1-シクロヘキシル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(1-シクロペンチル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
N-(2-フルオロエチル)-N'-[2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-フェニル-1-(2-チエニル)エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イル-エチル]尿素;
1-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(1-フラン-2-イル-2-フェニルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-3-イル-1-m-トリルエチル)尿素; および
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]尿素;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
【請求項７】
式：
【化２】
2009537561.tif 000070
［式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化３】
2009537561.tif 000071
［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化４】
2009537561.tif 000072
［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化５】
2009537561.tif 000073
［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化６】
2009537561.tif 000074
［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化７】
2009537561.tif 000075
［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る慢性痛の処置方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る異痛の処置方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る筋痙直の処置方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る下痢の処置方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る神経障害性の痛みの処置方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る内臓痛の処置方法。
【請求項１９】
慢性痛を処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
異痛を処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
筋痙直を処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
下痢を処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
神経障害性の痛みを処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
内臓痛を処置するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含有する投与形態。
【請求項２７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明が開示する化合物は、哺乳動物におけるα2アドレナリン受容体のアゴニストである。本発明の化合物はとりわけ、慢性痛、異痛、筋痙直、下痢、神経障害性の痛み、内臓痛並びに他の障害および状態を軽減するのに有用である。
【発明の概要】
【０００２】
一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、慢性痛の処置方法である。
他の一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、異痛の処置方法である。
他の一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、筋痙直の処置方法である。
他の一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、下痢の処置方法である。
他の一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、神経障害性の痛みの処置方法である。
他の一態様は、処置有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、内臓痛の処置方法である。
【０００３】
一態様は、慢性痛を処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
他の一態様は、異痛を処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
他の一態様は、筋痙直を処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
他の一態様は、下痢を処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
他の一態様は、神経障害性の痛みを処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
他の一態様は、内臓痛を処置するための医薬の製造における化合物の使用である。
【０００４】
他の一態様は、下記化合物を含有する医薬である。
他の一態様は、下記化合物を含有する投与形態である。
他の一態様は、下記化合物を含有する組成物である。
前記各態様において、下記の化合物またはある範囲の化合物の各記載に対して個々の態様が意図される。
【０００５】
本発明において有用な化合物は、式：
【化１】
2009537561.tif 000003
［式中、
Aはシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
Aは5員もしくは6員の単環式環またはその縮合二環であり; 
Aは置換されているか、または置換されておらず;
Aが置換されている場合、AはC、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成る安定な置換基を1個またはそれ以上有し; 各置換基は水素以外の原子を1、2、3または4個有し;
Bはアリール、またはヘテロアリールであり;
Bは5員もしくは6員の単環式環またはその縮合二環であり; 
Bは置換されているか、または置換されておらず;
Bが置換されている場合、BはC、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成る安定な置換基を1個またはそれ以上有し; 各置換基は水素以外の原子を1、2、3または4個有する。］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、その互変異性体、もしくはそのプロドラッグである。
【０００６】
Aは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「シクロアルキル」は、二重結合を持たない炭化水素環、例えばシクロヘキサンである。「アリール」は不置換または置換芳香族環または環系、例えばフェニル、ナフチルなどである。「ヘテロアリール」は、1個またはそれ以上のN、OまたはS原子を環に有する（すなわち1個またはそれ以上の環炭素がN、Oおよび／またはSで置き替えられた）アリール、例えばピリジル、チエニルなどである。
【０００７】
Aはまた、5員もしくは6員の単環式環またはその縮合二環である。換言すれば、Aは5員環であるか；Aは6員環であるか；またはAは、5員環と5員環が縮合しているか、6員環と5員環が縮合しているか、もしくは6員環と6員環が縮合している縮合二環式環系である。縮合二環式環系とは、一方の環の2個の隣接原子が他方の環の2個の隣接原子を兼ねている二環系である。したがって、下記環および環系、またはそれに対応する複素環、アリールもしくはヘテロアリールが意図される。
【化２】
2009537561.tif 000004
【０００８】
Aは置換または不置換であり；Aが置換されている場合、C、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成る安定な置換基を1個またはそれ以上有し；各置換基は、水素以外の原子を1、2、3または4個有する。安定な置換基とは、化合物を全体として、本発明が開示する使用、方法または目的の少なくとも一つのために有効なものとするのに充分安定な置換基である。置換基に含まれるC、N、O、S、P、F、ClおよびBrの総数は、1、2、3または4である。例えば、NO2は、水素以外の原子を3個有し、CNは水素以外の原子を2個有し、NH3は水素以外の原子を1個有し、CO2NHCH3は水素以外の原子を4個有する。
【０００９】
一般に、当業者は安定な置換基を認識し、その例は以下のものを包含するが、それに限定されない：
ヒドロカルビル、すなわち炭素および水素のみから成る基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルなど（直鎖、分枝鎖または環状ヒドロカルビルを包含する）、およびそれらの組み合わせ；
【００１０】
ヒドロカルビルオキシ、すなわちO-ヒドロカルビル、例えばOCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシルなど；
他のエーテル置換基、例えばCH2OCH3、CH2OCH2CH3など；
チオエーテル置換基（S−ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基を包含する）；
【００１１】
ヒドロキシヒドロカルビル、すなわちヒドロカルビル-OH、例えばCH2OH、CH2CH2OHなど；
窒素置換基、例えばNO2、CNなど（アミノ、例えばNH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3などを包含する）；
【００１２】
カルボニル置換基、例えばCO2H、エステル、アミドなど；
ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモなど；
フルオロカルビル、例えばCF3など；
【００１３】
リン置換基、例えばPO32-など；
イオウ置換基、例えば炭素原子を3個まで有するS-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2CH3など。
【００１４】
いずれの環または環系上でも、置換基は同一または異なっていてよく、環が有し得る限りの複数の置換基が存在し得る。すなわち、例えば、フェニルは5個まで、ナフチルは７個まで、チエニルは3個までの置換基を有し得る。
【００１５】
したがって、下記式で示される化合物が意図される。各構造と共に、薬学的に許容し得る該構造の化合物の塩、該構造の化合物の互変異性体、および各構造の化合物のプロドラッグは、個々に意図される態様である。
【００１６】
【化３】
2009537561.tif 000005
【００１７】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立に、C、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成り、水素以外の原子を0、1、2、3または4個有する安定な基である。
【００１８】
他の一態様においては、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。
【００１９】
他の一態様においては、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、OCH3、Br、CH3およびOHである。
【００２０】
環、環系および置換基を含むBは、Bがアリールまたはヘテロアリールであるという制限の下、Aに当てはまる基のいずれであってもよい。BとAは、ある分子中で同一または異なり得る。
【００２１】
したがって、下記式で示される化合物が意図される。各構造と共に、薬学的に許容し得る該構造の化合物の塩、該構造の化合物の互変異性体、および各構造の化合物のプロドラッグは、個々に意図される態様である。
【００２２】
【化４】
2009537561.tif 000006
【００２３】
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、C、N、O、S、P、F、Cl、BrおよびHから成り、水素以外の原子を0、1、2、3または4個有する安定な基である。
【００２４】
他の一態様においては、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHまたはNO2である。
【００２５】
他の一態様においては、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、Cl、F、CF3、OCH3、Br、CH3およびOHである。
【００２６】
他の一態様においては、Aはシクロヘキシルである。
他の一態様においては、Aはシクロペンチルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換チエニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換フリルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換ピリジニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換ナフチルである
他の一態様においては、Aはシクロペンチル、シクロヘキシル、置換もしくは不置換アリール、または置換もしくは不置換ヘテロアリールである。
【００２７】
一態様においては、Aは置換または不置換フェニルで、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aはシクロヘキシルで、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aはシクロペンチルで、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換チエニルで、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換ナフチルで、Bは置換または不置換フェニルである。
【００２８】
他の一態様においては、Aは置換または不置換ピリジニルで、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換フェニルで、Bは置換または不置換ピリジニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換フェニルで、Bは置換または不置換チエニルである。
他の一態様においては、Aは置換または不置換フリルで、Bは置換または不置換フェニルである。
【００２９】
他の一態様においては、Aは不置換であるか、または独立にF、Cl、Br、I、CN、SO3H、NO2、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)3、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、S CH(CH3)2、NH2、NCH3、NCH2CH3、NCH2CH2CH3、NCH(CH3)2、N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONHCH3、CONHCH2CH3、もしくはCON(CH3)2である置換基で置換されている。
【００３０】
他の一態様においては、Aは不置換であるか、または独立にCl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHもしくはNO2である置換基で置換されている。
【００３１】
他の一態様においては、Aは不置換であるか、または独立にCl、F、CF3、OCH3、Br、CH3もしくはOHである置換基で置換されている。
【００３２】
他の一態様においては、Bは置換または不置換フェニルである。
他の一態様においては、Bは置換または不置換チエニルである。
他の一態様においては、Bは置換または不置換フリルである。
他の一態様においては、Bは置換または不置換ピリジニルである。
他の一態様においては、Bは置換または不置換ナフチルである。
【００３３】
他の一態様においては、Bは不置換であるか、または独立にF、Cl、Br、I、CN、SO3H、NO2、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)3、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、S CH(CH3)2、NH2、NCH3、NCH2CH3、NCH2CH2CH3、NCH(CH3)2、N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、CO2CH3、CO2CH2CH3、CONHCH3、CONHCH2CH3、もしくはCON(CH3)2である置換基で置換されている。
【００３４】
他の一態様においては、Bは不置換であるか、または独立にCl、F、CF3、O-メチル、O-エチル、O-n-プロピル、O-イソプロピル、Br、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、OHもしくはNO2である置換基で置換されている。
【００３５】
他の一態様においては、Bは不置換であるか、または独立にCl、F、CF3、OCH3、Br、CH3またはOHである置換基で置換されている。
【００３６】
下記化合物が特に意図される：
1-(1,2-ジフェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
【００３７】
1-[1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(1-シクロヘキシル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(1-シクロペンチル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
N-(2-フルオロエチル)-N'-[2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素;
【００３８】
1-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-フェニル-1-(2-チエニル)エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素;
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
【００３９】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イル-エチル]尿素;
1-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
【００４０】
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(1-フラン-2-イル-2-フェニルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素;
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-3-イル-1-m-トリルエチル)尿素; および
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]尿素;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
【００４１】
本発明が開示する化合物は、薬学的に有効な用量で投与しうる。そのような用量は通例、所望の処置効果を達成するのに必要な最低用量である。その量は、慢性痛の処置においては、概ね、その痛みによる不快を耐えられるレベルまで軽減するのに必要な量でありうる。通例、そのような用量は1〜1000mg／日の範囲、より好ましくは10〜500mg／日の範囲にありうる。しかし、各場合における実際の化合物の投与量は、関連する条件、例えば痛みの程度、患者の年齢および体重、患者の全体的身体状態、痛みの原因、並びに投与経路を考慮して、医師が決定しうる。
【００４２】
互変異性体とは、水素、プロトンまたはヒドリドイオンの転位によってもう一つの化合物との急速な平衡にある化合物である。例えば、本発明の化合物の互変異性体は下記のものを包含するが、それに限定されない。
【化５】
2009537561.tif 000007
【００４３】
「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象において、およびそれが投与される状況において、親化合物と比較して、いかなる付加的な有害または不都合な作用も生じないあらゆる塩である。薬学的に許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸または塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうるあらゆる塩をも意味する。
【００４４】
薬学的に許容し得る酸性官能基の塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを含んで成ってよい。特に関心のあるものは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン（特にアンモニウム塩）、例えば、モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンで生成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子で生成してもよい。塩酸または他のいくつかの薬学的に許容される酸は、塩基性基、例えばアミンまたはピリジン環を含有する化合物との塩を形成しうる。
【００４５】
「プロドラッグ」は、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当分野で一般に理解されるように本明細書において広く解釈されるものとする。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の何らかの生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは不活性であるか、またはそれが変換される治療的に活性な化合物より活性が低い。本明細書に開示されている化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C1〜6アルキルエステルは特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含する。
【００４６】
薬剤の投与または製造のために、本明細書に開示されている化合物を、当分野においてそれ自体で周知の薬学的に許容される賦形剤と混合しうることを当業者は容易に理解する。特に、全身的に投与される薬剤は、散剤、丸剤、錠剤などとして、または経口または非経口投与または吸入に好適な液剤、乳剤、懸濁剤、エーロゾル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として調合しうる。
【００４７】
固体投与形態または薬剤のために、非毒性固体担体は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。固体投与形態は、被覆されていなくてもよく、または、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために既知の方法で被覆されていてもよく、それによって長期間の持続作用を与えうる。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用しうる。米国特許第4256108号、第4166452号および第4265874号に記載されている方法によってそれらを被覆して、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
【００４８】
医薬的投与可能な液体投与形態は、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中の、1つまたはそれ以上の本発明の有用化合物および任意医薬佐剤の溶液または懸濁液を含んで成ることができ、それによって液剤または懸濁剤を形成しうる。所望であれば、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤なども含有しうる。そのような補助剤の一般的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者に明らかであり；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第16版, 1980を参照されたい。投与される製剤の組成は、どのような場合も、1つまたはそれ以上の本発明の有用化合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量で含有する。
【００４９】
非経口投与は、皮下、筋肉または静脈注射を一般に特徴とする。注射剤は、溶液または懸濁液、注射前の液体への溶解または懸濁に好適な固体形態、または乳濁液として、一般的な形態に調製できる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。それらに加えて、所望であれば、投与される注射可能医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤なども含有しうる。
【００５０】
投与される本発明の有用化合物の量は、所望される治療効果、治療される特定哺乳動物、哺乳動物の疾患の重症度および種類、投与方法、使用される特定化合物の有効性および薬力学、および担当医の判断に当然依存する。本発明の有用化合物の治療有効用量は、好ましくは、約0.5または約1〜約100mg/kg/日である。
【００５１】
眼科的に許容される液体は、眼に局所投与しうるように調製される。快適性は、できる限り最大にすべきであるが、場合によっては、配合（例えば薬物の安定性）を考慮して最適快適性より低くせざるを得ないこともある。快適性を最大にできない場合、局所眼使用において液体が患者に許容されるように、液体を調製すべきである。さらに、眼科的に許容される液体は、複数回使用による汚染を防止するために、単回使用用に包装すべきであるか、または保存剤を含有すべきである。
【００５２】
眼科的な適用のためには、生理食塩水を主な賦形剤として用いて、液剤または製剤を調製する場合が多い。眼用液剤は、適切な緩衝系によって快適pHに保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容しうる通常の保存剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。
【００５３】
本発明の医薬組成物中に使用しうる保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、例えばTween 80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の有用な賦形剤を使用しうる。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
必要に応じて、または好都合であれば、浸透圧調整剤を添加しうる。浸透圧調整剤は、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容される他のあらゆる好適な浸透圧調整剤も使用しうる。
【００５５】
得られる製剤が眼科的に許容される限り、種々の緩衝剤および手段をpH調整に用いてよい。従って、緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用しうる。
【００５６】
同様に、本発明に使用される眼科的に許容される抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５７】
眼用製剤が含有しうる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、それの代わりに、またはそれと組み合わせて、他のキレート剤も使用しうる。
【００５８】
上記成分は、通例、次のような量で使用される：
2009537561.tif 000008
【００５９】
局所使用においては、本明細書に開示されている化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤などを使用する。局所製剤は、医薬担体、補助溶剤、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系およびエモリエントを一般に含んで成ってよい。
【００６０】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物および治療される疾患に依存し；適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
プロトン核磁気共鳴 (1H NMR) および炭素核磁気共鳴 (13C NMR) スペクトルは、重水素化溶媒を用いてVarian 300または500MHz分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン (TMS) を内部標準 (0.00ppm) として、δ値 (ppm) で記録し、多重度は S (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、m (多重線)、br (ブロード)として記録した。データは次のフォーマットで記録した；化学シフト（多重度，カップリング定数Ｊ(Hz)，積分強度）。
【００６２】
フルオロエチル尿素を合成するための一般手順 A：
【化６】
2009537561.tif 000009
【００６３】
アセトニトリル中、室温で、フルオロエチルアミンヒドロクロリド（1.0当量）をジイミダゾールカルボニル（1.0当量）と混合し、次いでジイソプロピルエチルアミン（2.0当量）を加えた。得られた反応混合物を14時間撹拌した。次いでアセトニトリル中の適当なアミン（1.0当量）を加え、得られた混合物を更に14時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O (3×75ml)で洗った後、濃縮した。クロマトグラフィー（50% EtOAc/ヘキサンから10%メタノール/EtOAc の勾配溶媒系）、またはCH3CNからの再結晶によって、所望の標記化合物を得た。
【００６４】
【化７】
2009537561.tif 000010
1-(1,2-ジフェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
一般手順Aに従って、市販の1,2-ジフェニルエチルアミンを用いて標記化合物を合成した。
【００６５】
1-(1,2-ジフェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、1,2-ジフェニルエチルアミン (2.00g, 10.20mmol) 、ジイミダゾールカルボニル (1.70g, 10.48mmol) 、フルオロエチルアミンヒドロクロリド (1.00g, 純度 90%, 9.05mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60mL, 20.67mmol) を用いて標記化合物を合成した。分光データ : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 2.84-2.98 (m, 1H), 3.2 (q, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.3 (q, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07-7.37 (m, 10H).
【００６６】
フルオロエチル置換1,2-ジアリールエチル尿素を合成するための一般手順 B :
【化８】
2009537561.tif 000011
【００６７】
CH2Cl2中の適当な置換ベンゾイルクロリド、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (1.3当量) および触媒量のDMAPの混合物に、Et3N (4.0当量) を加え、得られた混合物を14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた混合物をEtOAc (3×200mL) で抽出した。合した有機抽出物をH2O (2×200mL)、ブライン (1×200mL) で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して、所望のWeinrabアミド1を得た。このアミドのTHF溶液に0℃で、適当な置換ベンジルマグネシウムクロリド（1.2当量）を加え、得られた混合物を3時間撹拌した。次いで 5% HClで反応を停止し、Et2O (3×200mL) で抽出した。合した有機抽出物をH2O (2×200mL) 、ブライン (1×200mL) で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して、所望のケトンを得た。このケトンを、イソプロパノール中でNaCNBH3 (7.0当量)およびNH4OAc (30当量)と混合し、一般手順Cに示すプロトコルに従って所望のジアリールエチルアミンを生成した。あるいは、前記ケトンをピリジン中でメトキシルアミンヒドロクロリド (1.4当量) と混合し、14時間撹拌した。回転蒸発器で濃縮した後、残渣をエーテルで洗い、溶媒を濃縮した。残渣を BH3・THF (100mL) に溶解し、得られた混合物を3時間還流した。反応混合物を室温、次いで0℃に冷却した後、20% NaOHを加え、得られた混合物を14時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をヘキサンで抽出し、合した有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濃縮して、同じ所望のジアリールエチルアミンを得た。そして、前記一般手順Aに従って、所望の標記尿素を得た。
1 Nahm, S.; Weinreb, S. M., Tet. Letters  1981, 22, 3815-3818.
【００６８】
【化９】
2009537561.tif 000012
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を市販の3-クロロベンゾイル クロリドを用いて生成した。中間体3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、 1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００６９】
3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド2: 前記一般手順Bに従って、標記アミドを、 3-クロロベンゾイル クロリド (5.00 g, 28.60 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 7.52 (m, 4 H).
2 Gallagher, T. F.; et al., Bioorganic Med. Chem. 1997, 5, 49-64.
【００７０】
1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン3: 前記一般手順Bに従って、標記ケトンを、3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (28.6 mmol) およびベンジルマグネシウムクロリド (17.00 mL, THF中2.0 M, 34.00 mmol) から生成した。
3 Jenkins, S. S., J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 703-706.
【００７１】
1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、イソプロパノール中、1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン (28.6 mmol)、 NaBH3CN (13.60 g, 0.22 mol) およびNH4OAc (66.00 g, 0.86 mol) を用いて生成した。
【００７２】
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、 1-(3-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン (2.30 g, 10.00 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.82-2.96 (m, 2H), 3.15 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.37 (m, 9H).
【００７３】
【化１０】
2009537561.tif 000013
1-[1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の4-クロロベンゾイル クロリドを用いて生成した。中間体4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００７４】
4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド4: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、 4-クロロベンゾイル クロリド (5.00 g, 28.60 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、 Et3N (10.00 mL, 71.75 mmol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
4 Turnbull, K.; Sun, C.; Krein, D. M., Tet. Letters 1998, 39, 1509-1512.
【００７５】
1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン5:一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、 3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (28.60 mmol) および ベンジルマグネシウムクロリド (17.00 mL, THF中2.0 M, 34.00 mmol) を用いて生成した。
5 Jenkins, S. S.; Richardson, E. M., J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 1618-1621.
【００７６】
1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン6: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、 1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン (28.60 mmol)、NaBH3CN (13.60 g, 0.22 mol) およびNH4OAc (66.00 g, 0.86 mol) を用いて生成した。
6 Gee, K. R.; et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1938-1946.
【００７７】
1-[1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順に示したプロトコルに従って、標記尿素を1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン (2.30 g, 10.00 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.9 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.1 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.2 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.37 (m, 9H).
【００７８】
【化１１】
2009537561.tif 000014
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順に従って、標記化合物を市販の3-フルオロベンゾイル クロリドを用いて生成した。中間体3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００７９】
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、3-フルオロベンゾイル クロリド (5.00 g, 31.50 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (4.00 g, 41.01 mmol)、Et3N (17.60 mL, 0.13 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
【００８０】
1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン7: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (31.5 mmol) およびベンジルマグネシウムクロリド (19.00 mL, THF中2.0 M, 38.00 mmol) を用いて生成した。
7 Moffett, R. B.; Hester, J. B., J. Med. Chem. 1972, 15, 1243-1247.
【００８１】
1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、 標記アミンを、1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン (31.50 mmol)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.80 g, 45.50 mmol) およびBH3・THF (100.00 ml, THF中1.0 M, 100.00 mmol) を用いて生成した。
【００８２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を1-(3-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン (2.20 g, 10.20 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.83-2.97 (m, 2H), 3.16 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-7.39 (m, 9H).
【００８３】
【化１２】
2009537561.tif 000015
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の 3-メトキシベンゾイル クロリドを用いて生成した。中間体 3-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン および 1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミン を分離し、特性分析した。
【００８４】
3-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド8: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、 3-メトキシベンゾイル クロリド (5.00 g, 29.30 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.70 g, 37.93 mmol)、 Et3N (16.40 mL, 0.12 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
8 Gallagher, Timothy F.; Seibel, George L.; Kassis, Shouki; Laydon, Jeffrey T.; Blumenthal, Mary Jane; et al.; BMECEP; Bioorg. Med. Chem.; EN; 5; 1; 1997; 49-64.
【００８５】
1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン9: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、3-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (29.30 mmol) およびベンジルマグネシウムクロリド (17.60 mL, THF中2.0 M, 35.20 mmol) を用いて生成した。
9 Schneider, M. R.; von Angerer E.; Schonenberger, H.; Michel, R. Th.; Fortmeyer, H. P., J. Med. Chem. 1982, 25, 1070-1077.
【００８６】
1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミン10: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン (29.30 mmol)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.40 g, 40.71 mmol) および BH3・THF (100.00 mL, THF中1.0 M, 100.00 mmol) を用いて生成した。
10 Clader, J. W.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1600-1607.
【００８７】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミン (2.30 g, 10.10 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.82-2.96 (m, 2H), 3.2 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.3 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 6.0 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72-6.85 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 6H).
【００８８】
【化１３】
2009537561.tif 000016
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、前記一般手順Bに従って、市販の 4-フルオロベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体 4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン および 1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００８９】
4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド11: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、 4-フルオロベンゾイル クロリド (5.00 g, 31.50 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (4.00 g, 41.01 mmol)、 Et3N (17.60 mL, 0.13 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
11 Callahan, J. F.; et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 999-1001.
【００９０】
1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン12: 標記化合物を、一般手順Bに示したプロトコルに従って、4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (31.50 mmol) およびベンジルマグネシウムクロリド (19.00 mL, THF中2.0 M, 38.00 mmol) を用いて生成した。
12 Hashimoto, H.; Imamura, K.; Haruta, J.; Wakitani, K., J. Med. Chem. 2002, 45, 1511-1517.
【００９１】
1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン13: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記化合物を、1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン (31.50 mmol)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.70 g, 37.93 mmol) およびBH3・THF (100 mL, THF中1.0 M, 100.00 mmol) を用いて生成した。
13 Gyenes, F.; Bergmann, K. E.; Welch, J. T., J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828.
【００９２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記化合物を、1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン (2.20 g, 10.20 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.9 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.2 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.3 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-7.35 (m, 9H).
【００９３】
【化１４】
2009537561.tif 000017
1-[2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
【化１５】
2009537561.tif 000018
【００９４】
上記反応式に従って、標記化合物を、市販の (2-クロロフェニル)酢酸を用いて生成した。中間体 2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエタノンおよび2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００９５】
2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエタノン14: フェニルリチウム (14.00 mL, THF中2.0 M, 28.00 mmol) をTHF中の(2-クロロフェニル)酢酸 (5.00 g, 29.30 mmol) の溶液に、-78 ℃ で加え、得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、TMSCl (5.0 mL)を加え、得られた混合物をエーテルで希釈し、水性K2CO3 (2x200 mL) およびブライン (1x200 mL) で洗った後、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記ケトンを得た。
14 Cooper, D.J.; Owen, L.N., J. Chem. Soc. C 1966, 533-540.
【００９６】
2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチルアミン: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミンを、イソプロパノール中、2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエタノン (29.30 mmol)、NaBH3CN (13.00 g, 0.21 mol) およびNH4OAc (67.70 g, 0.88 mol) を用いて生成した。
【００９７】
1-[2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、2-(2-クロロフェニル)-1-フェニルエチルアミン (2.30 g, 10.00 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.70 g, 10.48 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 mL, 20.67 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.72-2.85 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.1 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.2 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03-4.23 (m, 2H), 4.3 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.9 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.28-7.37 (m, 4H).
【００９８】
【化１６】
2009537561.tif 000019
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の2-フルオロベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体 2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【００９９】
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、3-フルオロベンゾイル クロリド (10.0 g, 63.07 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (7.60 g, 77.91 mmol)、Et3N (32.00 mL, 0.23 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
【０１００】
1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン15: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (63.00 mmol) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 40.00 mL, 80.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.30 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 7.19 - 7.34 (m, 7 H) 7.55 - 7.69 (m, 1 H) 7.85 (td, J=7.77, 1.76 Hz, 1 H).
15 Anstead, Gregory M.; Peterson, Chad S.; Pinney, Kevin G.; Wilson, Scott R.; Katzenellenbogen, John A., J. Med. Chem. 1990, 33, 2726-2734.
【０１０１】
1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、 1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン (60.00 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (6.25 g, 74.83 mmol) および BH3・THF (100.00 ml, THF中1.0 M, 0.10 mol) を用いて生成した。
【０１０２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン（先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.85 g, 11.40 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.24 g, 純度90%, 11.22 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.16 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.98 - 5.29 (m, 1 H) 6.14 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.96 - 7.41 (m, 9 H).
【０１０３】
【化１７】
2009537561.tif 000020
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、前記一般手順Bに従って、市販の4-メトキシベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体 4-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１０４】
4-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド16: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、4-メトキシベンゾイル クロリド (5.00 g, 29.34 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.97 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H).
16 Turnbull, Kenneth; Sun, Congcong; Krein, Douglas M., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1509-1512.
【０１０５】
1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン17: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、4-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (29.34 mmol, 粗製物) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 20.00 mL, 40.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.94 - 7.06 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 5 H) 7.95 - 8.04 (m, 2 H).
17 Jenkins, J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 1155-1161.
【０１０６】
1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミン18: 前記一般手順Bに従って、標記 アミンを、1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン (29.34 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.80 g, 45.50 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 3.98 (t, J=6.89 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H).
18 Gee, Kyle R.; Barmettler, Peter; Rhodes, Michael R.; McBurney, Robert N.; Reddy, N. Laxma; et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1938-1946.
【０１０７】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミン（先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.95 g, 12.02 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.30 g, 純度90%, 11.76 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.16 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.26 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.22 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.82 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 6.03 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 7 H).
【０１０８】
【化１８】
2009537561.tif 000021
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の2-メトキシベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体2-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１０９】
2-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド19: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、2-メトキシベンゾイル クロリド (5.00 g, 29.34 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
19 Gallagher, Timothy F.; Seibel, George L.; Kassis, Shouki; Laydon, Jeffrey T.; Blumenthal, Mary Jane; et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 49-64.
【０１１０】
1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン20: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、2-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (29.34 mmol, 粗製物) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 17.00 mL, 34.00 mmol) を用いて生成した。分光データ:  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.26 (s, 2 H) 7.01 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 6 H) 7.42 - 7.56 (m, 2 H).
20 Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1958, 31, 691.
【０１１１】
1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニル-エチルアミン21: 前記一般手順Bに従って、標記 アミンを、 1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン (3.50 g, 15.40 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.50 g, 41.91 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。
21 Clader, John W.; Berger, Joel G.; Burrier, Robert E.; Davis, Harry R.; Domalski, Martin; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1600-1607.
【０１１２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(2-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-エチルアミン（先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 (dd, J=13.63, 8.65 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.49, 5.28 Hz, 1 H) 3.15 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 5.15 (td, J=8.72, 5.42 Hz, 1 H) 6.15 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 7.13 - 7.24 (m, 4 H).
【０１１３】
【化１９】
2009537561.tif 000022
1-[1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の3-ブロモベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１１４】
3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、3-ブロモベンゾイル クロリド (5.00 g, 22.78 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 7.40 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.70 - 7.73 (m, 1 H).
【０１１５】
1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノン22: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (22.78 mmol, 粗製物) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 20.00 mL, 40.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.42 (s, 2 H) 7.19 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 - 7.54 (m, 1 H) 7.84 (none, 1 H) 8.05 (none, 1 H) 8.18 (none, 1 H).
22 Christy, M.E. et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 421-430.
【０１１６】
1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノン (22.78 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.50 g, 41.91 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 4.07 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H) 7.35 - 7.40 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H).
【０１１７】
1-[1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエチルアミン（先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.18 (q, J=5.21 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.85 - 4.90 (m, 1 H) 6.10 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.81 Hz, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 4 H) 7.39 (dt, J=4.39, 2.20 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H).
【０１１８】
【化２０】
2009537561.tif 000023
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の4-メチルベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体4-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１１９】
4-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド23: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、 標記アミドを、4-メチルベンゾイル クロリド (5.00 g, 32.34 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
23 Turnbull, Kenneth; Sun, Congcong; Krein, Douglas M., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1509-1512.
【０１２０】
1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエタノン24: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、4-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (32.34 mmol, 粗製物) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 7.20 (s, 8 H) 7.21 - 7.33 (m, 8 H) 7.93 (d, J=8.21 Hz, 1 H).
24 Karaman, Rafik; Fry, James L., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 941-944.
【０１２１】
1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン25: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエタノン (32.34 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.50 g, 41.91 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 3.98 (t, J = 7.03 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 5 H) 7.15 - 7.21 (m, 4 H).
25 Gyenes, Ferenc; Bergmann, Kathryn E.; Welch, John T., J. Org. Chem. 1998, 63, 2824 - 2828.
【０１２２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(4-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン（3.00 g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.89 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 6.02 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 7 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H).
【０１２３】
【化２１】
2009537561.tif 000024
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の3-メチルベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド、1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１２４】
3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド26: 一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記アミドを、3-メチルベンゾイル クロリド (5.00 g, 32.34 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 114.79 mmol) および触媒量のDMAPを用いて生成した。
26 Ottosen, Erik Rytter; Soerensen, Morten Dahl; Bjoerkling, Fredrik; Skak-Nielsen, Tine; Fjording, Marianne Scheel; Aaes, Helle; Binderup, Lise, J. Med. Chem. 2003, 46, 5651 - 5662.
【０１２５】
1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエタノン27: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、 標記ケトンを、3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (32.34 mmol, 粗製物) およびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 7.20 - 7.35 (m, 7 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H).
27 Otter; Shriner, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 887-888.
【０１２６】
1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン28: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエタノン (32.34 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (4.00 g, 47.89 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (1, 3 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 8 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H).
28 Dainippon Pharm.; BE 845638 1977; Chem.Abstr. 88, 22977.
【０１２７】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、 標記尿素を、1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン（3.00 g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.82 - 2.97 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.77 - 4.92 (m, 1 H) 6.02 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 7.10 - 7.25 (m, 6 H).
【０１２８】
【化２２】
2009537561.tif 000025
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の3,4-ジクロロベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１２９】
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエタノン: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、3,4-ジクロロベンゾイル クロリド (5.00 g, 23.87 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、触媒量のDMAPおよびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 14.30 mL, 28.60 mmol) を用いて生成した。
【０１３０】
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、標記 アミンを、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエタノン (23.87 mmol, 粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (4.00 g, 47.89 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (dd, J=13.34, 8.65 Hz, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 4.17 (dd, J=8.65, 5.13 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 3 H) 7.20 - 7.33 (m, 4 H) 7.35 - 7.39 (m, 1 H).
【０１３１】
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン (3.00 g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.81 - 4.96 (m, 1 H) 6.11 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 4 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H).
【０１３２】
【化２３】
2009537561.tif 000026
1-[1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、市販の 2-クロロベンゾイル クロリドを用いて合成した。中間体1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエタノンおよび1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１３３】
1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン29: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、標記ケトンを、2-クロロベンゾイル クロリド (5.00 g, 28.57 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (3.50 g, 35.88 mmol)、Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、触媒量のDMAPおよびベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 14.30 mL, 28.60 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.26 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 6 H) 7.34 - 7.40 (m, 33 H).
29 Jenkins; Richardson, J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 1618-1619.
【０１３４】
1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン (3.42 g, 14.83 mmol)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (2.50 g, 29.93 mmol) およびBH3・THF (THF中1.0 M, 50.00 mL, 50.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (dd, J=13.49, 9.38 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=13.49, 3.81 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=9.38, 3.81 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 8 H) 7.56 (dd, J=7.62, 1.76 Hz, 1 H).
【０１３５】
1-[1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、標記尿素を、1-(3-メチルフェニル)-2-フェニルエチルアミン（先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 - 2.83 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=13.78, 4.40 Hz, 1 H) 3.14 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 4.20 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 5.23 (dt, J=12.97, 4.65 Hz, 1 H) 6.11 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.31 (m, 6 H) 7.31 - 7.46 (m, 3 H).
【０１３６】
【化２４】
2009537561.tif 000027
1-(1-シクロヘキシル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、 市販の シクロヘキサンカルボニル クロリドを用いて合成した。中間体 1-シクロヘキシル-2-フェニルエタノン および 1-シクロヘキシル-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１３７】
1-シクロヘキシル-2-フェニルエタノン30: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、 標記ケトンを、シクロヘキサンカルボニル クロリド (5.00 g, 34.10 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、 触媒量のDMAP および ベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 20.50 mL, 41.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.31 (m, 3 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.72 - 1.88 (m, 5 H) 3.63 - 3.78 (m, 3 H) 7.18 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 3 H).
30 Inaba, Shin-ichi; Rieke, Reuben D., J. Org. Chem. 1985, 50, 1373-1381.
【０１３８】
1-シクロヘキシル-2-フェニルエチルアミン31: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、 1-シクロヘキシル-2-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (5.00 g, 59.87 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 80.00 mL, 80.00 mmol) から生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 6 H) 1.74 - 1.85 (m, 4 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.33 (m, 5 H).
31 Ghosh, P. et al., Arzneim. Forsch. 1978, 28, 1561-1564.
【０１３９】
1-(1-シクロヘキシル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、 標記尿素を、 1-シクロヘキシル-2-フェニルエチルアミン （先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.80 g, 11.09 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.20 g, 純度90%, 10.85 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.14 (m, 4 H) 1.24 (m, 1 H) 1.70 (m, 4 H) 2.49 (m, 2 H) 2.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=13.78, 5.57 Hz, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.65 (ddd, J=13.85, 8.87, 5.42 Hz, 1 H) 4.20 (td, J=9.60, 4.25 Hz, 1 H) 4.36 (td, J=9.53, 4.40 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 5.88 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.11 - 7.26 (m, 5 H).
【０１４０】
【化２５】
2009537561.tif 000028
1-(1-シクロペンチル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
前記一般手順Bに従って、標記化合物を、 市販の シクロペンタンカルボニル クロリドを用いて合成した。中間体 1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン および 1-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１４１】
1-シクロペンチル-2-フェニルエタノン32: 前記一般手順Bに示したプロトコルに従って、 標記ケトンを、 シクロペンタンカルボニル クロリド (4.60 g, 34.69 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.40 g, 55.36 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および ベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 21.00 mL, 42.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.87 (m, 8 H) 3.69 - 3.74 (m, 3 H) 7.16 - 7.37 (m, 5 H).
32 Selikson; Watt, J. Org. Chem. 1975, 40, 267.
【０１４２】
1-シクロペンチル-2-フェニルエチルアミン: 前記一般手順Bに従って、標記アミンを、1-シクロペンチル-2-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (5.00 g, 59.87 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 80.00 mL, 80.00 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.36 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 4 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.34 - 2.51 (m, 2 H) 2.80-2.96 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 5 H).
【０１４３】
1-(1-シクロペンチル-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロエチル)尿素: 前記一般手順Aに示したプロトコルに従って、 標記尿素を、 1-シクロペンチル-2-フェニルエチルアミン (3.00 g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (m, 2 H) 1.34 - 1.47 (m, 2 H) 1.47 - 1.63 (m, 4 H) 1.77 (m, 1 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 1 H) 3.16 (q, J=5.47 Hz, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.73 (dt, J=14.44, 7.29 Hz, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 4.37 (ddd, J=9.60, 7.55, 4.25 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 5.90 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.19 - 7.33 (m, 2 H).
【０１４４】
フルオロエチル置換1,2-ジアリールエチル尿素を合成するための一般手順 C : 
【化２６】
2009537561.tif 000029
【０１４５】
チオニルクロリド (2-4 当量) および 置換フェニル酢酸をトルエン中で混合し、4時間還流した。濃縮して粗酸クロリドを得、前記一般手順Bに記載したプロトコルを用いて、所望の標記フルオロエチル尿素に変換した。
【０１４６】
【化２７】
2009537561.tif 000030
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の (2-フルオロフェニル)酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン および 2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１４７】
2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン33:  標記ケトンを、 (2-フルオロフェニル)酢酸 (10.00 g, 64.88 mmol)、 チオニルクロリド (10.00 mL, 137.09 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および フェニルマグネシウム クロリド (THF中2.0 M, 12.00 mL, 24.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.46 (s, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 3 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.54 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H).
33 Sternbach et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 3781-3786.
【０１４８】
2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.00 g, 35.92 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。
【０１４９】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素:  標記尿素を、2-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (d, J=6.16 Hz, 2 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.33 (m, 1 H) 4.20 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 6.07 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 7 H).
【０１５０】
【化２８】
2009537561.tif 000031
【０１５１】
N-(2-フルオロエチル)-N'-[2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の (3-フルオロフェニル)酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン および 2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１５２】
2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン34: 標記ケトンを、 (3-フルオロフェニル)酢酸 (5.00 g, 32.44 mmol)、 チオニルクロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および フェニルマグネシウム クロリド (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (s, 2 H) 7.01 - 7.16 (m, 3 H) 7.27 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 8.03 (dd, J=8.35, 1.32 Hz, 1 H).
34 Fischer et al., J. Chem. Soc. 1962, 3318-3319.
【０１５３】
2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.00 g, 35.92 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 50.00 mL, 50.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73 - 2.89 (m, 2 H) 4.03 (br s, 1 H) 6.91 - 7.06 (m, 4 H) 7.18 - 7.35 (m, 4 H) 7.56 - 7.71 (m, 1 H).
【０１５４】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素:  標記尿素を、 2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 3.16 (q, J=5.08 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 6.05 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 3 H) 7.16 - 7.32 (m, 6 H).
【０１５５】
【化２９】
2009537561.tif 000032
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の (4-フルオロフェニル)酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン および 2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１５６】
2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン35: 標記ケトンを、 (4-フルオロフェニル)酢酸 (5.00 g, 32.44 mmol)、 チオニル クロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および フェニルマグネシウム クロリド (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.39 (s, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H) 8.03 (d, J=8.21 Hz, 2 H).
【０１５７】
2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン35:  標記アミンを、 2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (4.00 g, 47.89 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 50.00 mL, 50.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。
35 Gee, Kyle R.; Barmettler, Peter; Rhodes, Michael R.; McBurney, Robert N.; Reddy, N. Laxma; et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1938-1946.
【０１５８】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチル]尿素:  標記尿素を、 2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 3.16 (q, J=5.47 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 6.04 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 3 H) 7.21 - 7.28 (m, 4 H).
【０１５９】
【化３０】
2009537561.tif 000033
1-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 3-クロロ-2-フルオロ安息香酸を用いて、前記一般手順C に従って合成した。中間体 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン および 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１６０】
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン:  標記ケトンを、 3-クロロ-2-フルオロ安息香酸 (10.00 g, 57.29 mmol)、 チオニル クロリド (10.00 mL, 137.09 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および ベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 20.00 mL, 40.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。 分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.33 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 7.19 - 7.35 (m, 6 H) 7.82 (t, J=7.33 Hz, 2 H).
【０１６１】
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの) 、メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.00 g, 35.92 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30-3.39 (m, 2 H) 4.29 (t, J = 4.98 Hz, 1 H) 7.06-7.08 (m, 2 H) 7.16-7.25 (m, 3 H) 7.34-7.39 (m, 3 H).
【０１６２】
1-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素:  標記尿素を、 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 - 2.99 (m, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 4.22 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 5.13 (q, J=7.82 Hz, 1 H) 6.16 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.09 - 7.25 (m, 8 H) 7.41 (t, J=7.48 Hz, 1 H).
【０１６３】
【化３１】
2009537561.tif 000034
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-フェニル-1-(2-チエニル)エチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の チオフェン-2-カルボニル クロリドを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエタノン および 2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１６４】
2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエタノン36:  標記ケトンを、 チオフェン-2-カルボニル クロリド (5.00 g, 34.11 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (4.50 g, 46.13 mmol)、 Et3N (15.00 mL, 0.11 mol)、 触媒量のDMAP および ベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 16.00 mL, 32.000 mmol) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。
36 Ott; Org. Synth. Isotopes 1958, 152.
【０１６５】
2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエチルアミン37:  標記アミンを、 2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエタノン (粗製物)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (4.00 g, 47.89 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。 分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 4.34 (t, J=6.89 Hz, 1 H) 6.81 - 6.95 (m, 2 H) 7.16 (t, J=7.92 Hz, 3 H) 7.21 - 7.30 (m, 3 H).
37 Hill; Brooks, J. Org. Chem. 1958, 23, 1289-1290.
【０１６６】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-フェニル-1-(2-チエニル)エチル]尿素:  標記尿素を、 2-フェニル-1-チオフェン-2-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 - 3.10 (m,2 H) 3.18 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 4.22 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 5.09 - 5.22 (m, 1 H) 6.07 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.13 - 7.26 (m, 5 H) 7.32 (dd, J=4.54, 1.61 Hz, 1 H).
【０１６７】
【化３２】
2009537561.tif 000035
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の ナフタレン-1-カルボニル クロリドを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエタノン および 1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１６８】
1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエタノン38:  標記ケトンを、 ナフタレン-1-カルボニル クロリド (5.00 g, 26.23 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、 触媒量のDMAP および ベンジルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。
38 Hecht,S.S. et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 38-44.
【０１６９】
1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエチルアミン39:  標記アミンを、 1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエタノン (粗製物)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (4.80 g, 57.47 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。
39 Breon & Co., US 2711428 1948.
【０１７０】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチル]尿素:  標記尿素を、 1-ナフタレン-1-イル-2-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 4.20 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 5.66 - 5.79 (m, 1 H) 6.08 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 4 H) 7.45 - 7.60 (m, 4 H) 7.80 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.50 Hz, 1 H).
【０１７１】
【化３３】
2009537561.tif 000036
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の o-トリル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエタノン および 1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１７２】
1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエタノン:  標記ケトンを、 o-トリル酢酸 (5.00 g, 33.30 mmol)、 チオニル クロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および 3-クロロフェニルマグネシウム ブロミド (THF中0.5 M, 50.00 mL, 25.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 7.05 - 7.19 (m, 4 H) 7.23 - 7.38 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.94 - 8.08 (m, 2 H).
【０１７３】
1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.50 g, 41.91 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。 分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (d, J = 8.16 Hz, 2 H) 4.01 (t, J = 8.16 Hz, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 4 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H).
【０１７４】
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エチル]-N'-(2-フルオロエチル)尿素:  標記尿素を、 1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.87 - 2.90 (m, 2 H) 3.16 (q, J=5.08 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.86 (q, J=7.92 Hz, 1 H) 6.09 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 4 H) 7.16 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H).
【０１７５】
【化３４】
2009537561.tif 000037
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 2-フルオロフェニル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン および 2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１７６】
2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 2-フルオロフェニル酢酸 (10.00 g, 64.88 mmol)、 チオニル クロリド (10.00 mL, 137.09 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (8.30 g, 99.38 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および 3-トリルマグネシウム クロリド (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol)を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 7.16 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.31 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H).
【０１７７】
2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン (2.80 g, 12.26 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.00 g, 35.92 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 35.00 mL, 35.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。
【０１７８】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素: 標記尿素を、 2-(2-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 2 H) 3.14 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 4.30 - 4.41 (m, 1 H) 4.78 - 4.93 (m, 1 H) 6.03 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 4 H) 7.10 - 7.25 (m, 4 H).
【０１７９】
【化３５】
2009537561.tif 000038
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 3-フルオロフェニル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン および 2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１８０】
2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 3-フルオロフェニル酢酸 (5.00 g, 32.44 mmol)、 チオニル クロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (4.70 g, 48.18 mmol)、 Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、 触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム クロリド (THF中1.0 M, 80.00 mL, 80.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 4.41 (s, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 4 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H).
【０１８１】
2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン (1.30 g, 5.70 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (1.50 g, 17.96 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 20.00 mL, 20.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 2 H) 3.97 (br s, 6 H) 6.86 - 7.00 (m, 4 H) 7.04 - 7.18 (m, 3 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H).
【０１８２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素:  標記尿素を、 2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (0.82 g, 5.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (0.50 g, 純度90%, 4.52 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (2.00 mL, 11.48 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 2 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 4.20 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 5.94 - 6.09 (m, 1 H) 6.47 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 5 H) 7.14 - 7.29 (m, 3 H).
【０１８３】
【化３６】
2009537561.tif 000039
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 4-フルオロフェニル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。中間体 2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン および 2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１８４】
2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン40:  標記ケトンを、 4-フルオロフェニル酢酸 (5.00 g, 32.44 mmol)、 チオニル クロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (4.70 g, 48.18 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム クロリド (THF中1.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol)を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。 分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H).
40 Moffett, R. B.; Hester, J. B., J. Med. Chem. 1972, 15, 1243-1247.
【０１８５】
2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.00 g, 35.92 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 35.00 mL, 35.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。
【０１８６】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]尿素:  標記尿素を、 2-(4-フルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.25 (q, J=4.98 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.81 (q, J=7.92 Hz, 1 H) 6.02 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 5 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H).
【０１８７】
【化３７】
2009537561.tif 000040
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素の合成:
所望のアミンを、市販の 1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエタノンを用いて、下記化学反応式に従って生成した。標記化合物を、そのアミンから、一般手順Aに示したプロトコルに従って合成した。中間体 1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエタノン O-メチルオキシム および 4-(1-アミノ-2-フェニルエチル)フェノールを分離し、特性分析した。
【０１８８】
【化３８】
2009537561.tif 000041
【０１８９】
1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエタノン O-メチルオキシム:  1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエタノン (10.00 g, 47.12 mmol) を、ピリジン (60 mL) に溶解し、メトキシルアミン ヒドロクロリド (5.90 g, 70.64 mmol) を加えた。得られた反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで濃縮した。その固体をエーテルで洗い、エーテル相を合し、濃縮して、所望の標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 6.73 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.18 (dt, J=15.46, 7.66 Hz, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.50 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.81 (s, 2 H) 8.55 - 8.64 (m, 2 H).
【０１９０】
4-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-フェノール41:  1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエタノン O-メチルオキシム (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの） をメタノール (80 mL) に溶解し、 Pd/C (1.00 g) を加え、次いで数滴の濃HClおよび数滴の水を加えた。得られた混合物を 50 psiの水素圧下に14時間水素化した。濾過し、濃縮して、粗標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73-2.76 (m, 2 H) 3.94 (t, J = 6.89 Hz, 1 H) 6.51 - 6.66 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 5 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H).
41 Dankowa et al., Zh. Obshch. Khim. 1951, 21, 787-795; engl. pages 867-875.
【０１９１】
1-(2-フルオロエチル)-3-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルエチル]尿素: 標記化合物を、 4-(1-アミノ-2-フェニルエチル)フェノール (3.00 g, 14.08 mmol)、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ pp 2.89 (d, J =  7.33 Hz, 2 H) 4.23 (t, J =  4.98 Hz, 1 H) 4.31 (t, J =  5.28 Hz, 1 H) 4.39 (t, J =  4.98 Hz, 1 H) 4.47 (t, J = 5.28 Hz, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1 H) 6.02 (t, J = 5.57 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.61-6.72 (m, 4 H), 7.02-7.26 (m, 5 H).
【０１９２】
【化３９】
2009537561.tif 000042
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 2,5-ジフルオロフェニル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン および 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１９３】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 2,5-ジフルオロフェニル酢酸 (10.00 g, 58.10 mmol)、 チオニル クロリド (8.50 mL, 116.53 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (8.50 g, 87.14 mmol)、 Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム クロリド (THF中1.0 M, 75.00 mL, 75.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 7.34 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H).
【０１９４】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.20 g, 38.31 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 100.00 mL, 0.10 mol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 3.96-4.03 (m, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H).
【０１９５】
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 標記尿素を、 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 4.20 (td, J=5.06, 1.32 Hz, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 1 H) 4.83 - 4.96 (m, 1 H) 6.05 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 4 H) 7.09 - 7.22 (m, 3 H).
【０１９６】
【化４０】
2009537561.tif 000043
1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の 2,3-ジフルオロフェニル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン および 2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０１９７】
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン: 標記ケトンを、 2,3-ジフルオロフェニル酢酸 (10.00 g, 58.10 mmol)、 チオニル クロリド (8.50 mL, 116.53 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (8.50 g, 87.14 mmol)、 Et3N (16.00 mL, 0.11 mol)、 触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム クロリド (THF中1.0 M, 70.00 mL, 70.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 6.52 - 6.60 (m, 2 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H).
【０１９８】
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.20 g, 38.31 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 100.00 mL, 100.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。
【０１９９】
1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 標記尿素を、 2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (0.81 g, 5.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (0.50 g, 純度90%, 4.52 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.24 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 4.20 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.83 - 4.95 (m, 1 H) 6.05 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 6.97 - 7.10 (m, 5 H) 7.13 - 7.26 (m, 2 H).
【０２００】
フルオロエチル アリール ピリジニル置換エチル尿素を合成するための一般手順D:
【化４１】
2009537561.tif 000044
【０２０１】
（イソ）ニコチン酸エチルエステルおよび置換フェニルアセトニトリル (比1:1) をEtOH (100 mL) に溶解し、ナトリウムエトキシド (EtOH中21%, 1.0当量) を加えた。得られた反応混合物を3時間還流した後、0℃に冷却し、濃HClを加えて、pH=3の酸性に調節した。中間体 シアノケトンと考えられる固体を生成し、濾過した。次いで、固体を水で洗い、減圧乾燥した。このシアノケトンを 48% 臭化水素酸 (80 mL) と混合し、混合物を5時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望のジアリールケトン42を得た。次いで、このケトンを所望のアミンに、オキシム中間体を経て、一般手順Bに記載したプロトコルに従って変換した。最終フルオロエチル尿素を、このアミンおよびフルオロエチルアンモニウム クロリド を用いて、一般手順に従って生成した。
42 Clader, John W.; Berger, Joel G.; Burrier, Robert E.; Davis, Harry R.; Domalski, Martin; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1600-1607.
【０２０２】
【化４２】
2009537561.tif 000045
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、市販のニコチン酸エチルエステルおよび (2-フルオロフェニル)アセトニトリルを用いて前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン および 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２０３】
2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン: 標記ケトンを、ニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、 (2-フルオロフェニル)アセトニトリル (9.12 g, 67.49 mmol)、 ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 0.13 mol) および臭化水素酸 (48%, 80.00 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 (s, 2 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.36 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=7.92, 5.57 Hz, 1 H) 8.36 (dt, J=8.14, 1.94 Hz, 1 H) 8.81 (dd, J=4.84, 1.61 Hz, 1 H) 9.22 (d, J=1.47 Hz, 1 H).
【０２０４】
2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン: 標記アミンを、2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン (粗製物)、メトキシルアミン ヒドロクロリド (1.20当量) および BH3・THF (THF中1.0 M, 5.00当量) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83-3.00 (m, 2 H) 4.11 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=20.96, 11.58 Hz, 2 H) 8.45 - 8.52 (m, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, J=6.45 Hz, 2 H) 8.79 - 8.80 (m, 1 H).
【０２０５】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]尿素: 標記尿素を、 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.57 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.94 (q, J=7.72 Hz, 1 H) 6.12 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=7.92, 4.69 Hz, 1 H) 7.63 (dt, J=7.92, 1.91 Hz, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 2 H).
【０２０６】
【化４３】
2009537561.tif 000046
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イル-エチル]尿素の合成:
標記化合物を、市販のニコチン酸エチルエステル および (3-フルオロフェニル)アセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン および 2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２０７】
2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン:  標記ケトンを、 ニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、 (3-フルオロフェニル)アセトニトリル (9.12 g, 67.49 mmol)、 ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 0.13 mol) および臭化水素酸 (48%, 80.00 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 2 H) 7.17 - 7.12 (m, 6 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H).
【０２０８】
2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン:  中間体 オキシムを、2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン (粗製物) およびメトキシルアミン ヒドロクロリド (6.50 g, 77.83 mmol) を用いて、一般手順Bに記載したプロトコルに従って生成した。次いで、そのオキシムを酢酸 (10.00 mL) に溶解し、Pd/C (0.80 g) を加えた。反応混合物を50 psiで14時間水素化した後、濾過し、濃縮した。残渣を5M 水酸化ナトリウムで塩基性化し、メチレン クロリドで抽出した。合した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 ((dd, J = 7.04, 3.22 Hz, 2 H) 4.07 (t, J = 7.04 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (td, J=5.86, 2.64 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 (dd, J=7.48, 5.13 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.77, 2.20, 2.05 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=4.84, 1.61 Hz, 1 H) 8.41 (t, J=3.08 Hz, 1 H).
【０２０９】
1-(3-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]尿素: 標記化合物を、 2-(3-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.88 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 6.09 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 1 H) 8.38 - 8.49 (m, 2 H).
【０２１０】
【化４４】
2009537561.tif 000047
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、市販のニコチン酸エチルエステル および (4-フルオロフェニル)アセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン および 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２１１】
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン: 標記ケトンを、ニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、(4-フルオロフェニル)アセトニトリル (9.12 g, 67.49 mmol)、ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 133.93 mmol) および臭化水素酸 (48%, 80.00 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.46 (s, 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=8.06, 4.84 Hz, 1 H) 8.34 (dt, J=8.14, 1.94 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J=4.69, 1.47 Hz, 1 H) 9.20 (d, J=2.05 Hz, 1 H).
【０２１２】
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン:  標記アミンを、 2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン (粗製物)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (6.00 g, 71.84 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 100.00 mL, 0.10 mol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (dd, J = 7.18, 3.37 Hz, 2 H) 4.07 (t, J = 7.04 Hz, 1 H) 7.01-7.15 (m, 3 H) 7.28 - 7.31 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 8.37 - 8.43 (m, 2 H).
【０２１３】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]尿素: 標記尿素を、 2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 4.22 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.88 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 6.10 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 1 H) 8.40 (ddd, J=11.87, 7.18, 1.76 Hz, 2 H).
【０２１４】
【化４５】
2009537561.tif 000048
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチル]尿素の合成:
標記化合物を、市販のイソニコチン酸エチルエステル および (2-フルオロフェニル)アセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン および 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２１５】
2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン: 標記ケトンを、イソニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、 (2-フルオロフェニル)アセトニトリル (9.00 g, 66.60 mmol)、 ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 0.13 mol) および 臭化水素酸 (48%, 70.00 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 2 H) 7.90 - 7.94 (m, 2 H) 8.83 - 8.87 (m, 2 H).
【０２１６】
2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミン:  中間体 オキシムを、2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン (粗製物) および メトキシルアミン ヒドロクロリド (6.50 g, 77.83 mmol) を用いて、一般手順Bに記載したプロトコルに従って生成した。次いで、そのオキシムをトリフルオロ酢酸 (30.00 mL) に溶解し、Pd/C (0.80 g) を加えた。反応混合物を50 psiで14時間水素化した後、濾過し、濃縮した。残渣を5M 水酸化ナトリウムで塩基性化し、メチレン クロリドで抽出した。合した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83-3.00 (m, 2 H) 4.11 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=20.96, 11.58 Hz, 2 H) 8.45 - 8.52 (m, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, J=6.45 Hz, 2 H) 8.79 - 8.80 (m, 1 H).
【０２１７】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチル]尿素: 標記尿素を、 2-(2-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.02 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 4.21 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.84 - 4.98 (m, 1 H) 6.16 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.35 Hz, 3 H) 8.46 (d, J=5.28 Hz, 2 H).
【０２１８】
【化４６】
2009537561.tif 000049
1-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販のイソニコチン酸エチルエステル および (3,4-ジフルオロフェニル)アセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン および 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２１９】
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン: 標記ケトンを、イソニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、 (3,4-ジフルオロフェニル)アセトニトリル (9.12 g, 59.56 mmol)、ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 133.93 mmol) および 臭化水素酸 (48%, 80.00 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.51 (s, 2 H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H) 7.91 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 8.85 (d, J=4.69 Hz, 2 H).
【０２２０】
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミン: 中間体 オキシムを、 2-(3,4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン (粗製物) および メトキシルアミン ヒドロクロリド (1.5当量) を用いて、一般手順Bに記載したプロトコルに従って生成した。次いで、そのオキシムをトリフルオロ酢酸 (30.00 mL) に溶解し、Pd/C (0.80 g) を加えた。反応混合物を50 psiで14時間水素化した後、濾過し、濃縮した。残渣を5M 水酸化ナトリウムで塩基性化し、メチレン クロリドで抽出した。合した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 - 3.31 (m, 2 H) 4.71 (t, J=6.74 Hz, 1 H) 7.54 - 7.56 (m, 1 H) 7.87-7.92 (m, 1 H) 8.35 - 8.41 (m, 1 H) 8.69 (d, J = 6.16 Hz, 2 H) 8.84-8.87 (m, 2 H).
【０２２１】
1-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 標記尿素を、 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.89 (td, J=8.72, 5.72 Hz, 1 H) 6.13 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=6.30, 4.25, 2.35 Hz, 1 H) 7.21 - 7.34 (m, 4 H) 8.42 - 8.55 (m, 2 H).
【０２２２】
【化４７】
2009537561.tif 000050
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、市販の3-メチルベンゾイル クロリド および 4-メチルピリジンを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエタノン および 2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２２３】
2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (30.00 mmol, 粗製物) および ピリジン-4-イルメチルリチウム ( LDA (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36 mmol)、 および 4-メチルピリジン (3.00 mL, 30.83 mmol) から、THF中、0℃で60分間で調製) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 2 H) 7.96 - 8.08 (m, 1 H) 8.37 - 8.47 (m, 1 H) 8.47 - 8.55 (m, 2 H).
【０２２４】
2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチルアミン:  中間体 オキシムを 2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエタノン (粗製物) および メトキシルアミン ヒドロクロリド (8.00 g, 95.78 mmol) を用いて、一般手順Bに記載したプロトコルに従って生成した。次いで、そのオキシム をトリフルオロ酢酸 (30.00 mL) に溶解し、Pd/C (0.80 g) を加えた。反応混合物を50 psiで14時間水素化した後、濾過し、濃縮した。残渣を5M 水酸化ナトリウムで塩基性化し、メチレンクロリドで抽出した。合した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.89 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.12 (t, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 7.39 (ddd, J=7.77, 4.25, 1.47 Hz, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) 8.41 (td, J=4.98, 2.05 Hz, 2 H) 8.58 (dd, J=5.86, 1.76 Hz, 2 H).
【０２２５】
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチル)尿素: 標記尿素を、 2-ピリジン-4-イル-1-m-トリルエチルアミン (4.40 g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.88 - 3.01 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 6.02 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=13.34, 8.36 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 8.31 - 8.43 (m, 2 H).
【０２２６】
【化４８】
2009537561.tif 000051
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の3-クロロベンゾイル クロリド および 4-メチルピリジンを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタノン および 1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２２７】
1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタノン43:  標記ケトンを、 3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (30.00 mmol, 粗製物) および ピリジン-4-イルメチルリチウム (LDA (THF中2.0 M, 18.00 mL, 36.00 mmol)、 および 4-メチルピリジン (3.00 mL, 30.83 mmol) から、 THF中、0℃で60分間で調製) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.50 (s, 2 H) 7.27 (d, J=5.57 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.49 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H).
43 Stefanidis, Dimitrios; Bunting, John W., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3163-3168.
【０２２８】
1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタノン (6.40 g, 27.62 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (5.00 g, 59.87 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 50.00 mL, 50.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。 1H NMR (300 MHz, 溶媒) δ ppm 2.84 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.10 (t, J = 9.01 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.63 (dt, J=7.26, 1.65 Hz, 1 H) 8.43 (ddd, J=12.46, 4.40, 1.61 Hz, 2 H).
【０２２９】
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素:  標記尿素を、 1-(3-クロロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチルアミン (6.00g, 粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.02 (m, 2 H) 3.15 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.89 - 5.03 (m, 1 H) 6.07 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.57 Hz, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H) 8.41 (d, J=5.57 Hz, 2 H).
【０２３０】
【化４９】
2009537561.tif 000052
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販のニコチン酸エチルエステル および (2,5-ジフルオロフェニル)アセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン および 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２３１】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン: 標記ケトンを、ニコチン酸エチルエステル (10.00 g, 66.16 mmol)、 (2,5-ジフルオロフェニル)アセトニトリル (9.12 g, 67.49 mmol)、 ナトリウムエトキシド (50.00 mL, EtOH中21重量%, 133.93 mmol) および 臭化水素酸 (48%, 80.00 mL) を用いて、前記一般手順Dに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 7.14 - 7.30 (m, 3 H) 7.62 (dd, J=7.62, 5.28 Hz, 1 H) 8.39 (ddd, J=8.21, 2.05, 1.76 Hz, 1 H) 8.85 (dd, J=4.84, 1.61 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=1.47 Hz, 1 H).
【０２３２】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン: 標記アミンを、 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエタノン (粗製物)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (1.2当量) および BH3・THF (THF中1.0 M, 5.00当量) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 - 2.98 (m, 2 H) 4.12 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 7.00 - 7.15 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=7.77, 4.84 Hz, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.68 - 7.82 (m, 2 H) 8.40 (td, J=5.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.58 (ddd, J=3.88, 1.83, 1.61 Hz, 1 H).
【０２３３】
1-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 標記尿素を、 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.17 (s, 1 H) 3.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.10 (s, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 8.43 (s, 2 H).
【０２３４】
【化５０】
2009537561.tif 000053
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販のチオフェン-2-イルアセチル クロリド および m-トリルマグネシウム ブロミドを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエタノン および 2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２３５】
2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 チオフェン-2-イルアセチル クロリド (25.00 g, 155.65 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (20.00 g, 205.04 mmol)、 Et3N (38.00 mL, 0.27 mol)、 触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム ブロミド (THF中1.0 M, 200.00 mL, 0.20 mol) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 7.10 - 7.26 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 2 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H).
【０２３６】
2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエタノン (5.00 g, 23.12 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.40 g, 40.71 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=6.74, 4.10 Hz, 2 H) 3.96 (t, J=6.89 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.22 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=5.13, 3.37 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H).
【０２３７】
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素:  標記尿素を、 2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (2.30 g, 14.18 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.60 g, 純度90%, 14.47 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (4.50 mL, 25.84 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 3 H) 3.25 - 3.38 (m, 1 H) 4.25 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.41 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.83 (q, J=7.72 Hz, 1 H) 6.12 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.87 (dd, J=4.98, 3.22 Hz, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 3 H) 7.17 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=4.69 Hz, 1 H).
【０２３８】
【化５１】
2009537561.tif 000054
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、市販のチオフェン-3-イル酢酸 および m-トリルマグネシウム ブロミドを用いて、前記一般手順Cに従って合成した。中間体 2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエタノン および 2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２３９】
2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 チオフェン-3-イル酢酸 (25.00 g, 175.83 mmol)、 チオニル クロリド (15.00 mL, 205.64 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (20.00 g, 205.04 mmol)、 Et3N (38.00 mL, 0.27 mol)、 触媒量のDMAP および m-トリルマグネシウム ブロミド (THF中1.0 M, 200.00 mL, 200.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。 1H NMR (300 MHz, 溶媒) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 4.36 (s, 2 H) 7.00 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H).
【０２４０】
2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエタノン (5.00 g, 23.12 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.40 g, 40.71 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=7.48, 6.30 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=6.16 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 8.56 (dd, J=5.86, 1.76 Hz, 1 H).
【０２４１】
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエチル)尿素:  標記尿素を、 2-チオフェン-3-イル-1-m-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.65 g, 10.17 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.10 g, 純度90%, 9.95 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 17.22 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.92 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 3.18 (q, J=4.98 Hz, 1 H) 3.23 - 3.37 (m, 1 H) 4.24 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.84 (q, J=7.52 Hz, 1 H) 6.07 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 4 H) 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=4.40, 2.93 Hz, 1 H).
【０２４２】
【化５２】
2009537561.tif 000055
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素の合成:
標記化合物を、市販のm-トリル酢酸を用いて、前記一般手順 C に従って合成した。中間体 1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエタノン および 1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２４３】
1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエタノン:  標記ケトンを、 o-トリル酢酸 (5.00 g, 33.30 mmol)、チオニル クロリド (5.00 mL, 68.55 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (5.00 g, 51.26 mmol)、 Et3N (20.00 mL, 0.14 mol)、 触媒量のDMAP および 3-クロロフェニルマグネシウム ブロミド (THF中0.5 M, 50.00 mL, 25.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に示したプロトコルに従って生成した。 
【０２４４】
1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエタノン (粗製物, 先の反応で得たもの)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.50 g, 41.91 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順 C に従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 4.30 (br s, 1 H), 6.93 - 7.44 (m, 8 H).
【０２４５】
1-[1-(3-クロロフェニル)-2-m-トリルエチル]-3-(2-フルオロエチル)尿素: 標記尿素を、 1-(3-クロロフェニル)-2-o-トリルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.87 - 2.90 (m, 2 H) 3.16 (q, J=5.08 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 4.86 (q, J=7.92 Hz, 1 H) 6.09 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 4 H) 7.16 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H).
【０２４６】
【化５３】
2009537561.tif 000056
1-(2-フルオロエチル)-3-(1-フラン-2-イル-2-フェニルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、市販の2-フロイル クロリド および ベンジルマグネシウム ブロミドを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 1-フラン-2-イル-2-フェニルエタノン および 1-フラン-2-イル-2-フェニルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２４７】
1-フラン-2-イル-2-フェニルエタノン44:  標記ケトンを、 2-フロイル クロリド (10.00 mL, 101.43 mmol)、 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (15.00 g, 153.78 mmol)、 Et3N (38.00 mL, 0.27 mol)、 触媒量のDMAP およびベンジルマグネシウム ブロミド (THF中2.0 M, 100.00 mL, 0.20 mol) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=3.66, 1.61 Hz, 1 H) 7.14 - 7.31 (m, 5 H) 7.60 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H).
44Fontana, Antonella; O'Ferrall, Rory A. More, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1994, 12, 2453-2460.
【０２４８】
1-フラン-2-イル-2-フェニルエチルアミン45:  標記アミンを、 1-フラン-2-イル-2-フェニルエタノン (5.00 g, 26.85 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.40 g, 40.71 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 60.00 mL, 60.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (br s, 2 H) 2.80 (dd, J=13.19, 7.62 Hz, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 4.03 (t, J=6.89 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=3.22 Hz, 1 H) 6.31 (dd, J=3.08, 1.91 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H).
45 Demir, Ayhan S.; Sesenoglu, Oezge; Uelkue, Dincer; Arici, Cengiz, Helv. Chim. Acta 2003, 86, 91 - 105.
【０２４９】
1-(2-フルオロエチル)-3-(1-フラン-2-イル-2-フェニルエチル)尿素:  標記尿素を、 1-フラン-2-イル-2-フェニルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 17.22 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 4.24 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.91 - 5.01 (m, 1 H) 6.05 - 6.16 (m, 2 H) 6.32 (dd, J=3.22, 1.76 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07-7.09 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H).
【０２５０】
【化５４】
2009537561.tif 000057
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、 市販の3-メチルベンゾイル クロリド および 2-メチルピリジンを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イルエタノン および 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２５１】
1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イル-エタノン46:  標記ケトンを、 3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (5.50 g, 30.83 mmol) および ピリジン-2-イルメチルリチウム (LDA (THF中2.0 M, 20.00 mL, 40.00 mmol)、 および 3-メチルピリジン (3.00 mL, 30.83 mmol) から、 THF 中、 0 ℃ で 60 分間で調製) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H) 7.10 - 7.43 (m, 5 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 1 H) 8.38-8.46 (m, 1 H).
46 Kolehmainen, Erkki; Osmialowski, Borys; Nissinen, Maija; Kauppinen, Reijo; Gawinecki, Ryszard, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 2000, 11, 2185 - 2191.
【０２５２】
1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イルエタノン (5.00 g, 23.67 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.20 g, 38.31 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 100.00 mL, 100.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.91 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 5 H) 7.61 (td, J=7.62, 1.76 Hz, 1 H) 8.46-8.47 (m, 1 H).
【０２５３】
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-2-イル-1-m-トリルエチル)尿素:  標記尿素を、 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 3.03 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 3.13 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.22 (q, J=5.37 Hz, 1 H) 4.20 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 5.05 (q, J=7.52 Hz, 1 H) 6.06 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=11.73, 7.62 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 3 H) 7.61 (td, J=7.62, 1.76 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.69 Hz, 1 H).
【０２５４】
【化５５】
2009537561.tif 000058
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-3-イル-1-m-トリルエチル)尿素の合成:
標記化合物を、市販の3-メチルベンゾイル クロリド および 3-メチルピリジンを用いて、前記一般手順Bに従って合成した。中間体 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエタノン および 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-2-イルエチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２５５】
1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イル-エタノン:  標記ケトンを、 3-メチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (5.50 g, 30.69 mmol) および ピリジン-3-イルメチルリチウム (LDA (THF中2.0 M, 20.00 mL, 40.00 mmol)、 および 3-メチルピリジン (3.00 mL, 30.83 mmol) から、 THF中、0℃で60分間で調製) を用いて、前記一般手順Bに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.37-7.45 (m, 2 H) 7.53-7.69 (m, 2 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 8.34-8.45 (m, 2 H).
【０２５６】
1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチルアミン:  標記アミンを、 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエタノン (5.00 g, 23.67 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (3.20 g, 38.31 mmol) および BH3・THF (THF中1.0 M, 100.00 mL, 100.00 mmol) を用いて、前記一般手順Bに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 6.96-7.26 (m, 6 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 8.26-8.34 (m, 1 H).
【０２５７】
1-(2-フルオロエチル)-3-(2-ピリジン-3-イル-1-m-トリルエチル)尿素:  標記尿素を、 1-(3-メチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチルアミン (粗製物, 先の工程で生成し、さらに精製していないもの）、 ジイミダゾールカルボニル (1.62 g, 10.00 mmol)、フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (1.00 g, 純度90%, 9.05 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (3.00 mL, 16.81 mmol) を用いて、前記一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m, 2 H) 3.14 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=5.28 Hz, 1 H) 4.20 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=5.13 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 6.03 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.13 - 7.27 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 8.31 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=4.84, 1.61 Hz, 1 H).
【０２５８】
【化５６】
2009537561.tif 000059
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]尿素の合成:
標記化合物を、市販の3-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル および 3-フルオロフェニルアセトニトリルを用いて、前記一般手順 D に従って合成した。中間体 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン、 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン O-メチルオキシム および 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンを分離し、特性分析した。
【０２５９】
2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン:  3.44 g の標記化合物を、 3-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル (15.00 g, 0.27 mol)、 (3-フルオロフェニル)アセトニトリル (9.40 mL, 73.70 mmol)、 NaOEt (56.00 mL, EtOH中28重量%, 0.15 mmol) および HBr (48%, 40 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ4.34 (s, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 8.21 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H).
【０２６０】
2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン O-メチルオキシム:  2.73 g (72%) の標記化合物を、 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン (3.44 g, 12.20 mmol)、 メトキシルアミン ヒドロクロリド (2.04 g, 24.40 mmol) および ピリジン (3.0 mL) を用いて、前記一般手順 D に示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ4.04 (s, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 6.96 - 7.23 (m, 4 H), 7.43 (t, J=7.92, 7.04 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H).
【０２６１】
2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン: Et2O 中の 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン O-メチルオキシム (1.00 g, 3.20 mmol) の溶液に、0℃で、LAH (THF中1.0 M, 3.20 mL, 3.20 mmol) を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、次いで30時間還流した。得られた混合物を0℃に冷却し、数滴の H2O で反応を停止した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、ヘキサン : EtOAc (1:1) を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、470 mg の所望の標記化合物を得た。分光データ: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.47 - 1.62 (m, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 3 H), 7.16 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H).
【０２６２】
1-(2-フルオロエチル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]尿素:  標記尿素を 2-(3-フルオロフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン (0.47 g, 1.70 mmol)、 ジイミダゾールカルボニル (0.27 g, 1.66 mmol)、 フルオロエチルアミン ヒドロクロリド (165.3 mg, 純度90%, 1.50 mmol) および ジイソプロピルエチルアミン (580 μL, 3.33 mmol) を用いて、一般手順Aに示したプロトコルに従って生成した。分光データ: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.01 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 3.19 (q, J=5.28 Hz, 1 H), 3.28 (q, J=5.28 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=5.28 Hz, 1 H), 4.40 (t, J=4.98 Hz, 1 H), 5.05 (q, J=8.21, 7.62 Hz, 1 H), 6.17 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 4 H).
【０２６３】
Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT) アッセイ
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
【０２６４】
NIH−3T3細胞を15cmディッシュに2ｘ106細胞の密度で置床し、10％ウシ血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳動物発現プラスミド（5〜10μg）、受容体をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）およびGタンパク質をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）でリン酸カルシウム沈殿によって同時トランスフェクションする。40μｇのサケ精子DNAもまた、トランスフェクション混合物に含めることができる。新鮮な培地を翌日および1〜2日後に加え、細胞を集め、50アッセイ分の各量で凍結する。
【０２６５】
細胞を解凍して、100μlを、96ウエルディッシュにおいて三連で様々な濃度の薬物100μl量に加える。インキュベーションを37℃で72〜96時間続ける。リン酸塩緩衝化生理的食塩水で洗浄した後、β−ガラクトシダーゼの酵素活性を、200μlの発色性基質（リン酸塩緩衝化生理的食塩水において3．5mMのo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトピラノシドおよび0．5％のノニデットP−40からなる）を加え、30℃で一晩インキュベーションして、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は酵素活性の尺度であり、これは細胞数に依存し、そして受容体により仲介される細胞増殖を反映している。効力または内活性を、それぞれの受容体サブタイプに対する標準的な完全作動剤の最大作用に対する薬物の最大作用の比として計算する。UK14304とも呼ばれるブリモニジン（化学構造は下記の通り）を、α2A受容体、α2B受容体およびα2C受容体に対する標準的な作動剤として使用する。EC50は、薬物の作用がその最大作用の半分となる濃度である。
【化５７】
2009537561.tif 000060
【０２６６】
いくつかの本発明の化合物例のRSATアッセイ結果を、その化学式と共に表1に示す。EC50値はnMで示す。NAは10μMよりも低い濃度で「不活性」であることを意味する。IAは「内活性」を意味する。
【０２６７】
【表１−１】
2009537561.tif 000061
【０２６８】
【表１−２】
2009537561.tif 000062
【０２６９】
【表１−３】
2009537561.tif 000063
【０２７０】
【表１−４】
2009537561.tif 000064
【０２７１】
【表１−５】
2009537561.tif 000065
【０２７２】
【表１−６】
2009537561.tif 000066
【０２７３】
【表１−７】
2009537561.tif 000067
【０２７４】
【表１−８】
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表中の化学構造において、尿素窒素原子上に存在する水素原子は表示を省略している。
【０２７５】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳しく述べたものであり、考えられる最良の形態を示している。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を類似の方法で生成することができ、かつ、開示化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によっても得られることが、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。即ち、先の記載が文言においていかに詳細なものであっても、全般的範囲をそれに限定するものと理解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるものとする。
【国際調査報告】
2009537561.tif 000077
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2009537561.tif 000079