(57)【要約】  活性なアデノシンＡ２Ｂレセプターアンタゴニストであって、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療に有用な、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、詳細な説明および請求項に定義の通りである］で示される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
2009537473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009537473.tif 000198
［式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、またはアロイルアミノで置換されたＣ１−４アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化２】
2009537473.tif 000199
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙａは、２〜３個の環炭素を有する飽和または部分不飽和アルキルセグメント（これは、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる芳香族置換基で置換されている）であり、そして、Ｙａはさらに、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、オキソ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化３】
2009537473.tif 000200
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙｈは、２〜３個の環原子（このうち１個がヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロアルキルセグメントであり、そして、Ｙｈは、環炭素原子の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されており、また、窒素の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキルおよびアロイルアミノアルキルより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されている］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、非置換または一、二もしくは三置換フェニルとベンズ縮合したピペリジニルまたはピロリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和ヘテロ環式環（このヘテロ環式環は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルと結合またはベンズ縮合しており、そしてこのヘテロ環式環はさらに、低級アルキル、アシルおよび低級アルキルスルホニルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい）とスピロ縮合しているピペリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、５−置換２，５−ジアザ−［２．２．１］−ビシクロヘプタンまたは５−置換２，５−ジアザ−［３．３．０］−ビシクロオクタン（ここで、５−置換基は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、およびアリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる）を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ２が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−３アルキルであり、そして、
Ｒ４が、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノまたはアロイルアミノで置換されたＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化４】
2009537473.tif 000201
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙａは、２〜３個の環炭素を有する飽和または部分不飽和アルキルセグメント（これは、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる芳香族置換基で置換されている）であり、そして、Ｙａはさらに、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、オキソ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化５】
2009537473.tif 000202
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙｈは、２〜３個の環原子（このうち１個がヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロアルキルセグメントであり、そして、Ｙｈは、環炭素原子の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されており、また、窒素の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキルおよびアロイルアミノアルキルより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されている］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、非置換または一、二もしくは三置換フェニルとベンズ縮合したピペリジニルまたはピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和ヘテロ環式環（このヘテロ環式環は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルと結合またはベンズ縮合しており、そしてこのヘテロ環式環はさらに、低級アルキル、アシルおよび低級アルキルスルホニルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香環置換基を有することができる）とスピロ縮合しているピペリジニルまたはピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４と共に形成されるヘテロ環式環が、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化６】
2009537473.tif 000203
［式中、
Ｒ５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、アリールアミノアルキル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキルまたはアロイルアミノアルキルである］
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化７】
2009537473.tif 000204
［式中、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２であり、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、そしてＲ６〜Ｒ８のうち一つは、１個の芳香族置換基で置換されている、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されている、メチレンであり、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、この非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
芳香族置換基が、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
１または２個の置換基が、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化８】
2009537473.tif 000205
［式中、Ｒ９およびＲ１０の一方はＣＨ２であり、他方は、１個の芳香族置換基で置換されている、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されている、メチレンであり、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、この非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
アリール部分の芳香環が、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
１または２個の置換基が、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化９】
2009537473.tif 000206
［式中、Ｒ１１は、アリール、アロイル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、そしてｎは１〜４である］
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１アリール部分の芳香環が、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
１または２個の置換基が、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化１０】
2009537473.tif 000207
［式中、Ｚは、炭素または窒素であり、そして、
Ｒ１２は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルである］
で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化１１】
2009537473.tif 000208
［式中、Ｒ１３は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ１４は、水素、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルである］
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１２】
2009537473.tif 000209
［式中、Ｒ１５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、およびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１３】
2009537473.tif 000210
［式中、Ｒ１６は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、およびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がメトキシであり、そしてＲ２が水素またはヒドロキシである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−フェネチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
｛３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸、
４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
２−ヒドロキシ−３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸、
４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−［（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド］３−チアゾール−２−イルアミド、
４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３，４−ジヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドトリフルオロアセタート
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’− カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
２−［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、及び
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレア、
３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］ウレア、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（３−クロロ−フェニル）−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステル、
４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−メタンスルホニル−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、及び
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストおよび薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項４６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト。
【請求項４７】
Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト。
【請求項４８】
Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置、特に、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための方法であって、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項４９】
Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項５０】
２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項５１】
Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項５２】
２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜４４のいずれかに記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項５３】
本明細書前記に定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１４】
2009537473.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下に定義するとおりである］
で示される化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルを含む。
【０００２】
これらの化合物は主としてアデノシンＡ２Ｂレセプターアンタゴニストとして作用し、故に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療薬の可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩およびエステル、それらの製造およびそれらを含有する医薬の製造、ならびに上記の疾患、特に糖尿病の管理または予防における上記化合物の使用方法を含む。
【０００３】
アデノシンは、多くの組織で産生され４種のレセプターサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３によって種々の機能を仲介するオータコイドである。４種のレセプターは全てＧ蛋白共役レセプター（ＧＰＣＲ）のクラスに属し、親水性の細胞外および細胞内ループによって結びついた、原形質膜にまで及ぶ７個の疎水性ヘリカルドメインを含んでいる。Ａ１およびＡ３レセプターはＧｉおよびＧｏ蛋白に結合し、一方Ａ２ＡおよびＡ２ＢレセプターはＧｓ蛋白に結合する。これらの違いのため、アデノシンは、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をＡ２ＡおよびＡ２Ｂレセプターを介したその作用によって、そして減少をＡ１およびＡ３レセプターを介したその作用によってシグナル伝達する。さらに、アデノシンはＧｑ蛋白との結合の故に、Ａ２Ｂレセプターを介して細胞内カルシウムイオンレベルを増加させる。
【０００４】
式Ｉの化合物は、ＣＨＯ−Ａ２Ｂ−ｃＡＭＰアッセイで測定される強力なアデノシンヒトＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト活性を有する。
【０００５】
様々な細胞型に対するＡ２Ｂレセプターの機能活性の役割の研究は、他の３種のレセプターに比して選択的Ａ２Ｂアゴニストおよびアンタゴニストが存在しないことによって困難となった。典型的には、Ａ２Ｂレセプターの機能活性は、他の３種のアデノシンレセプターに対して選択的アゴニストおよびアンタゴニスト効果がなく、強力且つ非選択的アデノシンレセプターアゴニストであるＮＥＣＡによって応答が導き出されることによって推定できる。通常、所定の細胞型に対するＡ２Ｂレセプターの役割は、以下のユニークなアゴニスト力価の順序が観察される時に確定される；ＮＥＣＡ（非選択的）＞ＰＩＡ（Ａ１選択的アゴニスト）＞ＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３−選択的アゴニスト）＞ＣＧＳ−２１６８０（Ａ２Ａ選択的アゴニスト）。
【０００６】
４種のレセプターに対するアデノシンの相対的アゴニスト力価は、Ａ１（ＥＣ５０−０．３１ｕＭ）＞Ａ３（ＥＣ５０−０．２９ｕＭ）＞Ａ２Ａ（ＥＣ５０−０．７）＞Ａ２Ｂ（ＥＣ５０−２４ｕＭ）、であると決定され、これは、慢性高酸素ストレス条件（高血糖、肥満細胞活性化、および胃腸管炎症を包含するがこれらに限定されない）におけるＡ２Ｂレセプターのユニークな役割を示唆している。Ａ２Ｂレセプターに対するアデノシンの低いアゴニスト力価にもかかわらず、高いＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト力価を持つ多数の化合物が報告されている。
【０００７】
特異的アゴニストおよびアンタゴニストを使用して、Eisaiの研究者らは、肝臓でのグルコース産生の阻害におけるＡ２Ｂレセプター拮抗の重要な役割を立証し、そして、強力なＡ２Ｂレセプターアンタゴニストおよびラット初代肝細胞におけるグルコース産生のインヒビターが、充分に確立された２型糖尿病モデルであるＫＫ−Ａｙマウスにおいて、空腹時および給餌によるグルコースレベルを低下させることも示された。したがって、本発明化合物は２型糖尿病の予防および／または治療に役立つ。
【０００８】
Ａ２Ｂレセプターは内皮細胞の原形質膜にも存在し、それらの増殖を刺激することが見いだされている。よってこれは新血管の成長を導く（血管新生）。本発明の一つの目的は、異常な血管増殖を特徴とする疾患、例えば糖尿病性網膜症を予防および／または治療することである。
【０００９】
特異的抗ヒトＡ２Ｂ抗体による免疫蛍光技術を用いて、気管支肺胞洗浄細胞により喘息患者から取得したヒト肺肥満細胞中にＡ２Ｂレセプターが存在することが示された。したがって、式Ｉの化合物は、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患ならびにその他の閉塞性気道型疾患の予防および／または治療方法を提供する。
【００１０】
Ａ２Ｂレセプターは、結腸の腸上皮細胞の基底外側ドメインで発見され、下痢のような疾患における胃腸管炎症に応答して塩化物イオンの分泌を増加させる。したがって、式Ｉの化合物は、下痢を包含する炎症性胃腸管疾患の治療方法を提供する。
【００１１】
さらに詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１５】
2009537473.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、またはアロイルアミノで置換されたＣ１−４アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化１６】
2009537473.tif 000005
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙａは、２〜３個の環炭素を有する飽和または部分不飽和アルキルセグメント（これは、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる芳香族置換基で置換されている）であり、そして、Ｙａはさらに、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、オキソ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化１７】
2009537473.tif 000006
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙｈは、２〜３個の環原子（このうち１個がヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロアルキルセグメントであり、そして、Ｙｈは、環炭素原子の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されており、また、窒素の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキルおよびアロイルアミノアルキルより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されている］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、非置換または一、二もしくは三置換フェニルとベンズ縮合したピペリジニルまたはピロリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和ヘテロ環式環（このヘテロ環式環は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルと結合またはベンズ縮合しており、そしてこのヘテロ環式環はさらに、低級アルキル、アシルおよび低級アルキルスルホニルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい）とスピロ縮合しているピペリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、５−置換２，５−ジアザ−［２．２．１］−ビシクロヘプタンまたは５−置換２，５−ジアザ−［３．３．０］−ビシクロオクタン（ここで、５−置換基は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、およびアリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる）を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステルに関するものである。
【００１２】
上に記載した好ましい化合物は、
Ｒ２が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−３アルキルであり、そして、
Ｒ４が、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノまたはアロイルアミノで置換されたＣ１−４アルキルである、
化合物である。
【００１３】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化１８】
2009537473.tif 000007
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙａは、２〜３個の環炭素を有する飽和または部分不飽和アルキルセグメント（これは、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる芳香族置換基で置換されている）であり、そして、Ｙａはさらに、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、オキソ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化１９】
2009537473.tif 000008
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されたメチレンであり、
Ｙｈは、２〜３個の環原子（このうち１個がヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロアルキルセグメントであり、そして、Ｙｈは、環炭素原子の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されており、また、窒素の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキルおよびアロイルアミノアルキルより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されている］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成する、
化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００１４】
式Ｉで示される他の好ましい化合物は、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、非置換または一、二もしくは三置換フェニルとベンズ縮合したピペリジニルまたはピロリジニルを形成する化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００１５】
式Ｉで示される他の好ましい化合物は、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和ヘテロ環式環（このヘテロ環式環は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルと結合またはベンズ縮合しており、そしてこのヘテロ環式環はさらに、低級アルキル、アシルおよび低級アルキルスルホニルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香環置換基を有していてもよい）とスピロ縮合しているピペリジニルまたはピロリジニルを形成する化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００１６】
上の定義によるその他の好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４と共に形成されるヘテロ環式環が、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである化合物である。
【００１７】
上の定義によるその他の好ましい化合物は、式：
【化２０】
2009537473.tif 000009
［式中、
Ｒ５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、アリールアミノアルキル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキルまたはアロイルアミノアルキルである］
を有する化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００１８】
上に記載したその他の好ましい化合物は、式：
【化２１】
2009537473.tif 000010
［式中、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２であり、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、そしてＲ６〜Ｒ８のうち一つは、１個の芳香族置換基で置換されている、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されている、メチレンであり、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、この非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］
を有する化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。より好ましくは、この芳香族置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている。好ましくは、この１または２個の置換基は、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる。
【００１９】
上の定義によるその他の好ましい化合物は、式：
【化２２】
2009537473.tif 000011
［式中、Ｒ９およびＲ１０の一方はＣＨ２であり、他方は、１個の芳香族置換基で置換されている、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されている、メチレンであり、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］
を有する化合物である。このような化合物において、好ましくはＲ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。好ましくは、アリール部分の芳香環は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている。好ましくは、この１または２個の置換基は、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる。
【００２０】
その他の好ましい化合物は、式：
【化２３】
2009537473.tif 000012
［式中、Ｒ１１は、アリール、アロイル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、そしてｎは１〜４である］
を有する化合物である。好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、そしてＲ２は、水素またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１１アリール部分の芳香環は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより成る群から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されている。好ましくは、この１または２個の置換基は、クロロ、フルオロ、メトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロメトキシより成る群から独立して選ばれる。
【００２１】
上に記載したその他の好ましい化合物は、式：
【化２４】
2009537473.tif 000013
［式中、Ｚは、炭素または窒素であり、そして、
Ｒ１２は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルである］
で示される化合物である。好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである
【００２２】
上に記載したその他の好ましい化合物は、式：
【化２５】
2009537473.tif 000014
［式中、Ｒ１３は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ１４は、水素、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルである］
を有する化合物である。好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００２３】
上に記載したその他の好ましい化合物は、式：
【化２６】
2009537473.tif 000015
［式中、Ｒ１５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、およびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］
を有する化合物である。好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、そしてＲ２は、水素またはヒドロキシである。
【００２４】
上に記載したその他の好ましい化合物は、式：
【化２７】
2009537473.tif 000016
［式中、Ｒ１６は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、およびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］
で示される化合物である。好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、そしてＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００２５】
上に記載した好ましい化合物は、
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
より成る群から選ばれる化合物である。
【００２６】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−フェネチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００２７】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
｛３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸、
４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
２−ヒドロキシ−３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸、
４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００２８】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００２９】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−［（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド］３−チアゾール−２−イルアミド、
４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３，４−ジヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドトリフルオロアセタート
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３０】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’− カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３１】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３２】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
２−［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、及び
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３３】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３４】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３５】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３６】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレア、
３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］ウレア、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
（３−クロロ−フェニル）−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステル、
４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−メタンスルホニル−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド、及び
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３７】
上に記載したその他の好ましい化合物は、
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、及び
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド
より成る群から選ばれる化合物である。
【００３８】
さらに、本発明は、式：
【化２８】
2009537473.tif 000017
［式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、またはアロイルアミノで置換されたＣ１−４アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化２９】
2009537473.tif 000018
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されており、
Ｙａは、２〜３個の環炭素を有する飽和または部分不飽和アルキルセグメント（これは、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる芳香族置換基で置換されている）であり、そして、Ｙａはさらに、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、式：
【化３０】
2009537473.tif 000019
［式中、Ｒ３およびＲ４は、共にＣＨ２であるか、または一方がＣＨ２であり他方が低級アルキルで一置換されており、
Ｙｈは、２〜３個の環原子（このうち１個がヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロアルキルセグメントであり、そして、Ｙｈは、環炭素原子の場合は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されており、また、窒素の場合は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキル、アリールスルホニルおよびアリールオキシアルキルより成る群から選ばれる１個の芳香族基で置換されている］
で示される５〜６員ヘテロ環式環を形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、非置換または一、二もしくは三置換フェニルとベンズ縮合したピペリジニルまたはピロリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和ヘテロ環式環（このヘテロ環式環は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルと結合またはベンズ縮合しており、そしてこのヘテロ環式環はさらに、低級アルキル、アシルおよび低級アルキルスルホニルから選ばれる０、１もしくは２個の非芳香族置換基を有していてもよい）とスピロ縮合しているピペリジニルを形成するか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している尿素窒素と一緒になって、５−置換２，５−ジアザ−［２．２．１］−ビシクロヘプタンまたは５−置換２，５−ジアザ−［３．３．０］−ビシクロオクタン（ここで、５−置換基は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、アリールオキシアルキル、およびアリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキル、アリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる）を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容される前記化合物の塩およびエステルに関するものである。
【００３９】
式Ｉで示される好ましい化合物は、
【化３１】
2009537473.tif 000020
［式中、Ｒ５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、アリールアミノアルキルまたはアロイルアミノアルキルである］、
【化３２】
2009537473.tif 000021
［式中、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２であり、Ｒ６〜Ｒ８のうち一つはＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、そしてＲ６〜Ｒ８のうち一つは、１個の芳香族置換基で置換されているか、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されており、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、この非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］、
【化３３】
2009537473.tif 000022
［式中、Ｒ９およびＲ１０の一方はＣＨ２であり、他方は、１個の芳香族置換基で置換されているか、または１個の芳香族置換基および１個の非芳香族置換基で二置換されており、ここで、この芳香族置換基は、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノおよびアロイルアミノから選ばれ、そして、この非芳香族置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバモイルから選ばれる］、および、
【化３４】
2009537473.tif 000023
［式中、Ｒ１１は、アリール、アロイル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、そしてｎは１〜４である］
である。
【００４０】
スピロ縮合したピペリジニル基を有する式Ｉの好ましい化合物は、
【化３５】
2009537473.tif 000024
［式中、Ｚは、炭素または窒素であり、そしてＲ１２は、非置換または一、二もしくは三置換フェニルである］、
【化３６】
2009537473.tif 000025
［式中、Ｒ１３は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ１４は、水素、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルである］、
【化３７】
2009537473.tif 000026
［式中、Ｒ１５は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、ならびにアリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキルおよびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］、および、
【化３８】
2009537473.tif 000027
［式中、Ｒ１６は、アリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールヒドロキシメチルアルキル、アリールカルボキシメチルアルキルおよびアリールアルコキシメチルアルキルより成る群から選ばれる］
である。
【００４１】
式Ｉ〜IXの化合物について、Ｒ１＝メトキシまたはエトキシが好ましく、メトキシが最も好ましい。Ｒ２は好ましくは水素またはヒドロキシである。
【００４２】
本明細書において「アルキル」は、直鎖、分岐、または全体的もしくは部分的に環状の脂肪族炭化水素を指す。
【００４３】
「低級アルキル」という語は、単独でまたは組み合わされて（例えば、下に定義される「低級アルコキシ」、「低級アルカノイル」、「低級アルキルアミノ」などの一部として）、最大６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」は、置換低級アルキルを指す。
【００４４】
「アシル」という語は、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルを指す。
【００４５】
「ヘテロ原子」という語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味する。
【００４６】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」という語は、飽和または部分不飽和の、炭素およびヘテロ原子が混合した単環式または二環式環を意味する。好ましいヘテロ環式環は、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式または７〜８員二環式環である。
【００４７】
「アリール」という語は、置換または非置換の５〜６員単環式芳香環を意味し、これは全体が炭素環式であっても、または１、２，もしくは３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。アリールは、１、２、３または４個の置換基で置換されていてよい。好ましくは、それぞれの置換基は独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ニトリル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、または低級アルキルアミノである。アリール部分の例は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換されたピロリル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル等を包含するが、これらに限定される訳ではない。
【００４８】
「シクロアルキル」という語は、置換または非置換の５〜６員単環式脂肪族環を意味し、これは全体が炭素環式であっても、または１、２，もしくは３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。シクロアルキルの置換基は、好ましくは低級アルキル、オキソ、または置換もしくは非置換フェニルである。
【００４９】
「アラルキル」という語は、１個の水素原子が前記定義によるアリール基に置き換えられている、前記定義による低級アルキルまたはシクロアルキル基を意味し、またはシクロアルキルの場合はさらに、２個の隣接する炭素が、置換または非置換フェニルとベンズ縮合して二環式基を形成している。
【００５０】
「アリールオキシ」という語は、酸素原子を介して分子の残部と結合しているアリール基を意味する。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。「アリールオキシアルキル」は、１個の水素原子がアリールオキシ基に置き換えられている低級アルキル置換基を意味する。
【００５１】
「アラルキルオキシ」という語は、酸素原子を介して分子の残部と結合している、定義されたアラルキル基を意味する。
【００５２】
「アリールヒドロキシメチルアルキル」という語は、その１個の炭素がアリールおよびヒドロキシメチル基の両者で置換されている低級アルキル置換基を意味する。
【００５３】
「アリールカルボキシアルキル」という語は、その１個の炭素がアリールおよびカルボキシメチル基の両者で置換されている低級アルキル置換基を意味する。
【００５４】
「アリールアルコキシアルキル」という語は、その１個の炭素がアリールおよびアルコキシメチル基の両者で置換されている低級アルキル置換基を意味する。
【００５５】
「アロイル」という語は、カルボニル基を介して分子の残部と結合している、定義されたアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、３−シアノベンゾイル等である。
【００５６】
「アリールスルホニル」という語は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残部と結合しているアリール基を意味する。
【００５７】
「アラルキルアミノ」という語は、アミノ基の窒素原子を介して分子の残部と結合しているアラルキル基を意味する。
【００５８】
「アロイルアミノ」という語は、アミノ基の窒素原子を介して分子の残部と結合しているアロイル基を意味する。
【００５９】
「低級アルコキシ」という語は、酸素原子を介して結合している低級アルキル基を意味する。非置換低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。「ハロアルコキシ」は、ハロゲンで置換されている低級アルコキシである。「アルコキシ」という語は、酸素原子を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００６０】
「カルバモイル」という語は、カルボキサミド置換基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。「低級アルキルカルバモイル」という語は、アミドの一方または両方の水素原子が独立して低級アルキルで置換されていることを意味する。
【００６１】
「低級アルカノイル」という語は、カルボニル基を介して分子の残部と結合している低級アルキル基を意味し、前記定義の意義において、ホルミル（メタノイル）、アセチル、プロピオニル等のような基を包含する。「低級アルカノイルアミノ」は、アミノ基を介して分子の残部と結合している低級アルカノイル基を意味する。「低級アルキルアミノ」は、アミノ基を介して分子の残部と結合している低級アルキル基を意味する。
【００６２】
「ハロゲン」という語は、塩素、フッ素および臭素から選ばれる原子を意味する。
【００６３】
「ＩＣ５０」は、測定された特異活性の５０％を阻害するのに要する特定化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は特に、後に記載するようにして測定できる。
【００６４】
「薬学的に許容されるエステル」は、常套的にエステル化されたカルボキシ基を有する式Ｉの化合物を指し、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持し、インビボ（生体内）で対応する活性なカルボン酸に開裂する。したがって、本明細書でカルボキシと表示される場合は常に、式Ｉの化合物は対応する薬学的に許容されるそのエステルをも包含するという事を理解されたい。
【００６５】
エステルおよび医薬化合物デリバリーのためのエステル使用に関する情報が、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)で取得できる。H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) at pp. 108-109；Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development(2d Ed. 1996) at pp. 152-191もまた参照されたい。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明化合物の生物学的有効性および性質を保持し、適切な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される常套的酸付加塩または塩基付加塩を指す。例としての酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導される塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導される塩がある。例としての塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導される塩がある。医薬化合物（即ち、薬物）から塩への化学的修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を改善するための、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照されたい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を持つことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在し得る。光学活性型は、当分野で周知の方法、例えばラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー）によって取得できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によって、実施例に記載の方法によって、または類似の方法によって製造できる。個々の反応工程のための適切な反応条件は当業者が知悉している。出発材料は市販されているか、または、下にもしくは実施例に記載の方法と類似の方法によって、または当分野で既知の方法によって製造できる。
【００６９】
式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるそれらの塩は、例えば経腸、非経口または局所投与用医薬調製物の形態で、医薬として使用できる。それらは例えば経口的に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、直腸から（例えば坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射液または輸液の形態で）、または局所に（例えば、軟膏、クリームまたは油剤の形態で）投与できる。経口投与が好ましい。
【００７０】
医薬調製物の製造は、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせた、記載の式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるそれらの塩を、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体または液体担体材料および所望により通常の薬学的アジュバントと共に製剤学的投与型とすることにより、当業者に周知の方法で行うことができる。
【００７１】
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず有機担体材料でもよい。したがって、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪および半固体および液体ポリオールである（但し活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体が必要ないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、蔗糖、転化糖などである。注射液に好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所用調製物に好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。通常の安定剤、保存剤、湿潤および乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤ならびに抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、管理しようとする疾患、患者の年齢および個々の状態ならびに投与方法に応じて広範囲に変わり得、無論各々の具体的症例の個別要件に適合させる。成人患者に対しては、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの日用量を考慮する。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、この化合物を１または幾つかの日用量単位、例えば１〜４用量単位で投与できる。
【００７３】
本発明化合物は、好ましくはＡ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患および異常の処置に有用である。そのような疾患および異常には、例えば２型糖尿病、異常な血管増殖を特徴とする疾患、例えば糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患ならびにその他の閉塞性気道型疾患、ならびに、下痢を包含する炎症性胃腸管疾患がある。
【００７４】
故に本発明はさらに、上の定義によるＡ２Ｂレセプターアンタゴニストおよび薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関するものである。
【００７５】
同様に本発明は、治療活性物質として、特にＡ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として、特に、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、上に記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを包含する。
【００７６】
もう一つの好ましい態様では、本発明は、Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための方法、特に、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための方法に関するものであり、その方法は、上の定義によるＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを人間または動物に投与することを含む。
【００７７】
本発明はさらに、Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、上の定義によるＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用、特に、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための、上の定義によるＡ２Ｂレセプターアゴニストの使用を包含する。
【００７８】
本発明はさらに、Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、気管支痙攣性およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸管疾患ならびに下痢の治療的および／または予防的処置のための、医薬の製造のための上に記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストの使用に関するものである。このような医薬は上に記載のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを含む。
【００７９】
２型糖尿病が、本発明に係るＡ２Ｂレセプターアンタゴニストで治療される好ましい疾患である。
【００８０】
以下の反応スキームおよびそれに付記した説明は、本発明に係る新規化合物を製造する一般的方法論を開示するものである。
【００８１】
式Ｉ［式中、Ｘ＝ＮまたはＣである］で示される尿素は、対応するチアゾロピリミジン／ピリジンアミン２を、標準法を用いて種々のアミンとカップリングすることにより製造できる。例えば、ピリミジン／ピリジンアミン２は、トリホスゲンまたはホスゲンを用いてｉｎ  ｓｉｔｕで対応するカルバモイル誘導体に変換でき、次いでそれを目的とするアミンと反応させることができる。さらに、チアゾロピリミジン／ピリジンアミンに対応するフェニルカルバメート誘導体３を使用して、様々に置換されたアミンとカップリングさせることもできる（スキーム１）。
【００８２】
【化３９】
2009537473.tif 000028
ｉ）トリホスゲン／ホスゲン、（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＨ；
ｉｉ）（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＨ、アセトニトリル還流、
ｉｉｉ）フェノキシカルボニルクロリド
【００８３】
式Ｉの化合物を調製するために使用することができる、合成アミン前駆体２をスキーム２−６に示す。スキーム２は、Ｒ２がＨである、チアゾロピリミジンアミン２ａの合成を例示する。これらの化合物は、イソシアン酸ベンゾイルとの縮合、ベンゾイル基の塩基触媒による加水分解、およびＲ１に対応する低級アルキルアルコキシドとの塩素置換反応を伴う３つの簡単な化学反応において、市販の４，６−ジクロロ−５−アミノピリジンから出発して容易に入手可能である。
【００８４】
【化４０】
2009537473.tif 000029
ｉ）縮合、ｉｉ）加水分解、ｉｉｉ）アルコキシド置換
【００８５】
Ｒ２が低級アルキルチオエーテルである式２ａの化合物を、スキーム３に示したように調製することができる。シーケンスは、２−低級アルキルチエニル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジンのニトロ化から開始する。適切に置換した低級アルキルチオ置換したピリミジンは、文献の方法（例えば、J. Med. Chem, 1984, 27(12), 1621-9; PCT Int. Appl. 2001092263, 06 Dec 2001; J. Het. Chem. 2004, 41(4), 581-585を参照）から容易に入手可能であり、それは標準条件下でニトロ化することができる。次に、ニトロ化したピリミジン誘導体は、五塩化リンのような試薬を使用して塩素化することができる。次に、チオシアナート基およびさまざまな低級アルキルアルコキシドを、逐次方法において、塩素の置換を経て導入することができる。次に、式２ａの標的分子は、標準的なチアゾール形成反応、すなわちニトロのアミノ基への還元を経て得ることができ、それは敏速な環化を受け、チアゾール環を形成する。
【００８６】
【化４１】
2009537473.tif 000030
ｉ）ニトロ化、ｉｉ）塩素化、ｉｉｉ）チオシアナートによる置換、
ｉｖ）低級アルキルアルコールによる置換、ｖ）ニトロ基の還元、ｖｉ）環化
【００８７】
Ｒ２が低級アルキルエーテルまたはヒドロキシ基である式２ａの化合物を、スキーム４に示したように調製することができる。シーケンスは、Ｒ２基が低級アルキルチオエーテルである式２ａの化合物の２−アミノ基の保護から開始する。次に、２−アミノ−保護したピリミジノ−チアゾール化合物を、対応するアルキルスルホン誘導体にチオエーテル酸化の標準方法を使用して酸化することができる。次に、アルキルスルホンは、低級アルキルアルコキシドまたはヒドロキシドで置換することができ、そしてアミンの脱保護は、Ｒ２基が低級アルキルエーテルまたはヒドロキシドである式２ａの標的分子をもたらすであろう（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(1), 81-84; Tetrahedron 2000, 56(27), 4739-4745を参照）。
【００８８】
【化４２】
2009537473.tif 000031
ｉ）アミンの保護、ｉｉ）アルキルチオ基の酸化、
ｉｉｉ）低級アルキルアルコキシド、またはヒドロキシドによる置換
【００８９】
スキーム５に示されるようなＲ２がＨである式２ｂ（Ｘ＝Ｃ）の化合物。シーケンスは、４−ブロモ−３−ニトロピリジン中の臭素の低級アルキルアルコキドによる置換から開始して、次に、得られたピリジン誘導体を、標準条件を使用して還元し、塩素化することができる。４−アルコキシ−３−アミノ−２−クロロピリジンを、チオシアン酸アンモニウムの存在下、適した溶媒中で加熱還流し、Ｒ２がＨである式２ｂの化合物を得ることができる。
【００９０】
【化４３】
2009537473.tif 000032
ｉ）低級アルキルアルコキシドによる置換、ｉｉ）還元（ニトロをアミノに）、
ｉｉｉ）塩素化、ｉｖ）チオシアン酸アンモニウム縮合および環化
【００９１】
Ｒ２が低級アルキルチオエーテル、低級アルキルオキシまたはヒドロキシ基である式２ｂの化合物を、スキーム６に示したように調製することができる。シーケンスは、Inouyeらにより報告されたものと類似している、ケリダム酸の酸性条件下での適切な低級アルキルアルコールによる同時エーテル化およびエステル化から開始する（J. Amer. Chem. Soc, 1995, 117, 12416-12425）。次に、得られたエーテル／ジエステルピリジンを、逐次加水分解、続けてBarton−修正されたHunsdieker反応によって対応する２，６−ジブロモピリジン誘導体に変換することができる（Bartonら、Tetrahedron, 1985, 41, 3901-3924）。ジブロモピリジン誘導体を標準ニトロ化条件下でニトロ化し、対応するニトロピリジン誘導体を得ることができ、スキーム３および４に前述の類似反応シーケンスにしたがって、Ｒ２が低級アルキルチオエーテル、低級アルキルスルホン、低級アルキルオキシ、またはヒドロキシである式２ｂの化合物を調製することができる。
【００９２】
【化４４】
2009537473.tif 000033
ｉ）低級アルキルアルコール（類）によるエステル化およびエーテル化、ｉｉ）エステルの加水分解、ｉｉｉ）Barton修正されたHunsdieker反応、ｉｖ）ニトロ化、ｖ）イソチオシアン酸アンモニウム縮合、ｖｉ）低級アルキルチオラートによる置換、ｖｉｉ）チオエーテルの酸化、ｖｉｉｉ）低級アルキルアルコキシドまたはヒドロキシドによる置換
【００９３】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、さまざまに置換した５もしくは６員環を形成することができる式Ｉの化合物。窒素原子を包含する６員のアミンについて、ピペリジン環であることができる。式Ｉの化合物を含有するピペリジン環を、中間体４を経るスキーム７に示す反応にしたがって調製することができる。
【００９４】
【化４５】
2009537473.tif 000034
ｉ）Ｂｏｃ−ピペリジンとのカップリング（スキーム１参照）、ｉｉ）ＴＦＡまたはＨＣｌ、ｉｉｉ）５（Ｒ１９＝Ｈ、低級アルキル、またはカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル）との還元的アミノ化、ｉｖ）アリールアルキルスルホニルクロリドとの縮合
【００９５】
Ｒ１９がＨあるいは低級アルキル基または置換したアルキルである式６の化合物を、還元的アミノ化手順（ここで、適切に置換したアリールまたはヘテロアリールアルデヒドまたはケトンを中間体４と反応させ、そして還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるピペラジンのin situ還元）を使用して調製することができる。式４の中間化合物は、スキーム１に示される反応シーケンスを経て容易に入手可能である。ピペリジンの４位の窒素がさまざまなアシルおよびスルホニル基で置換される式７の化合物を、ハロゲン化アシルまたはスルホニルとピペリジンウレア４とのカップリングにより容易に調製することができる。加えて、式６の化合物もまた、スキーム８に示した以下の反応により調製することができ、ここで、適切に置換したピペラジンを、スキーム１に示した反応シーケンスを使用してチオゾールピリミジン／ピリジンアミン２と直接カップリングして標的化合物に変換することができる。
【００９６】
【化４６】
2009537473.tif 000035
ｉ）還元的アミノ化、ｉｉ）ＨＣｌまたはＴＦＡ
【００９７】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、末端の窒素でα−分岐アラルキル基により置換されるピペリジン環を形成することができる式Ｉの化合物。これらの基は、エステル、またはヒドロキシメチル、もしくは低級アルコキシメチルであることができる（それぞれ、化合物９、１０、および１１）。これらの化合物を、以下のよく先例のある反応で示されるように、スキーム９にしたがって調製することができる。
【００９８】
【化４７】
2009537473.tif 000036
ｉ）ａ−ブロモアリール酢酸エステル（Ｒ２０＝低級アルキル）によるアルキル化、
ｉｉ）還元、
ｉｉｉ）Ｏ−アルキル化（Ｒ２１＝低級アルキル）
ｉｖ）スキーム１参照
【００９９】
Ｒ３およびＲ４が結合して、６員のピペリジン環１２を形成する式Ｉの化合物を、容易に入手できる試薬から調製することができる。適切に置換したピペリジンを文献の方法から調製することができ、例えば、アミドおよびアミノ−アルキル誘導体を、それぞれ適切なアリールカルボン酸との縮合および還元的アミノ化反応を経て、容易に入手できる４−アミノ−ピペリジンから調整することができる。同様に、ピペリジンを結合したエーテルおよびスルホニルはまた、それぞれ、アリールアルコキシド、またはアリールチオアルコキシドとの置換反応、続くスルホンへのその酸化を経て、４−ヒドロキシ−ピペリジンから調製することもできる。炭素−結合したピペリジンは、４−ベンジル−ピペリジノンを使用する有機金属化学反応およびアリールグリニャール試薬とのその反応を通じて入手できる（スキーム１０）。
【０１００】
【化４８】
2009537473.tif 000037
ｉ）ａ）Ａ＝ＣＨＯの場合、アリールグリニャール反応、またはｂ）Ａ＝ＯＨの場合、ヒドロキシアリール化合物による光延反応；あるいはｃ）Ａ＝ＮＨ２の場合、アリールメチルアミンとの還元的アミノ化；ｄ）Ａ＝ＮＨ２の場合、アリールカルボン酸とのアミドカップリング、ｅ）Ａ＝ＯＨの場合、それをＯＭｓに変換し、次にそれをアリールアルキルチオールと反応させ、チオエーテルをスルホンに酸化する、
ｉｉ）ＨＣｌまたはＴＦＡ
【０１０１】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、ベンゾ縮合した環状ウレアおよびカルバマートにより４位で置換されるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物１４を、適切なピペリジン誘導体を使用して、前に記述された一般法（スキーム１参照）から調製することができる。４−ベンゾ縮合した環状ウレアまたはカルバマートを有するピペリジン１３を、適切に置換したベンゾ縮合した環状ウレアまたはカルバマートおよび４−ヒドロキシピペリジンの間で光延反応（J. Med. Chem., 47(27), 6921, 2004）により調製することができる。これらの化合物はまた、ｏ−ニトロ−ハロベンゼンの求核置換を経て、適切に保護した４−アミノピペリジン誘導体から調製することができ、次にそれをスキーム１１に示したように還元し、環化することもできる（J. Med. Chem, 57(6), 814, 1987; Tetrahedron, 57(6), 981, 2001）。１，２−ジアミノベンゼンからベンゾ縮合した環状ウレアを、そしてｏ−ヒドロキシ−２−アミノ−ベンゼンからベンゾ縮合した環状カルバマートを、文献の方法を使用して調製することができる（Farmaco, 60(2), 127, 2005; Nuclear Medicine Communications, 25(8), 845, 2004; J. Amer. Chem. Soc, 77, 5757, 1955; Green Chemistry, 6(2), 78, 2004; J. Amer. Chem. Soc, 71, 1265, 1949）。
【０１０２】
【化４９】
2009537473.tif 000038
ｉ）ベンゾ縮合した環状ウレア（Ｒ２３＝Ｒ２４＝独立してＨ、または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン）光延反応、ｉｉ）脱保護、ｉｉｉ）ｏ−ハロ−ニトロ−ベンゼンによる置換反応、ｉｖ）ラネーＮｉによる還元、ｖ）ホスゲン、ｖｉ）スキーム１参照
【０１０３】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、環状または非環状のアミンにより４位で置換されるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物１５を、標準還元的アミノ化手順（スキーム１２）を使用して、４−ピペリジノン中間体１６から調製することができる。
【０１０４】
【化５０】
2009537473.tif 000039
ｉ）Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２、ｉｉ）トリホスゲン、ｉｉｉ）２とカップリング、ｉｖ）ＨＮ（Ｒ２５）（Ｒ２６）との還元的アミノ化
【０１０５】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、カルビノールおよびアリール基により４位で置換されるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物１７を、中間体１６からか、またはスキーム１３に示したようにグリニャール付加を経て、保護した４−ピペリドンから出発するかのいずれかで調製することができる（例えば、Eur. J. Med. Chem, 40(12), 1197, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett, 15(7), 1891, 2005; Eur. J. Med. Chem, 10(2), 178, 1975を参照）。
【０１０６】
【化５１】
2009537473.tif 000040
ｉ）ハロゲン化アリールマグネシウムとのグリニャール反応、ｉｉ）脱保護
【０１０７】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、アリール基およびさまざまな炭素結合した官能基（例えば、シアノ１８、ヒドロキシメチル１９、エステル２０、カルボン酸２１、またはアミド誘導体２２）により４位で置換されるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物を、スキーム１４に示したように、公知の反応にしたがって、保護した４−シアノ−４−アリールピペリジン誘導体から出発して調製することができる。４−シアノ−４−アリールピペリジン誘導体は、文献に報告された方法にしたがって容易に入手できる（例えば、J. Med. Chem, 48(5), 1336, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(1), 207, 2004; Bioorg. Med, Chem, 12(19), 5063, 2004; Tetrahedron, 60(22), 4875, 2004; Bioorg. Med. Chem. Lett, 11(14), 1959, 2001; Eur. Pat. Appl. 924196, 23 June 1999; Org. Prep. And Proc. Int. 28(4), 478, 1996; J. Heterocycl. Chem. 23(1), 73, 1986を参照）。
【０１０８】
【化５２】
2009537473.tif 000041
ｉ）低級アルキルアルコール分解、酸（Ｒ２０＝低級アルキル）；ｉｉ）脱保護、ｉｉｉ）スキームＩ参照、ｉｖ）加水分解、ｖ）アミドカップリング（Ｒ２７＝低級アルキル）
【０１０９】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、スピロインドリン環の一部となるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物２３を、前述の類似の反応スキーム（スキーム１参照）を使用して適切なスピロインドリンピペリジンから出発して調製することができる。スピロインドリンピペリジンを文献の方法を使用して、例えばアリールヒドラジンおよび４−ホルミル−ピペリジンから出発して調製することができる（WO9633189; US 5723616、1998; Tetrahedron Lett, 38(9), 1497, 1997）（スキーム１５）。
【０１１０】
【化５３】
2009537473.tif 000042
ｉ）トルエン還流、（Ｒ２８＝Ｒ２９＝独立してＨ、または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン（ヒドラゾン形成）、ｉｉ）ＣＦ３ＣＯＯＨ（フィッシャーインドール合成）、ｉｉｉ）ＮａＢＨ４（イミンの還元）、ｉｖ）アルキル化（Ｒ２２＝低級アルキル）、ｖ）脱保護、ｖｉ）スキーム１参照
【０１１１】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、４−アリール基で置換されるピペリジンまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン環を形成する式Ｉの化合物、それぞれ２４および２５を、中間体１７から調製することができ、それは酸触媒を使用して脱水し、式２４の化合物を得ることができる。式２４の化合物をＰｄ−触媒による水素化法を使用して水素化し、スキーム１６に示したように、式２５の化合物を得ることができる。
【０１１２】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、ビス−水酸化され、かつ４−アリール置換を有するピペリジン環を形成する式Ｉの化合物２６を、スキーム１６に示したように、ビス−水酸化反応を経て式２４の化合物から好都合に調製することができる。
【０１１３】
【化５４】
2009537473.tif 000043
ｉ）脱水、ｉｉ）水素化、ｉｉｉ）ビス−水酸化（ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４またはエポキシ化、続いて塩基触媒による開環）
【０１１４】
Ｒ３およびＲ４の基が結合して、３−ベンジルピペリジンを形成する式Ｉの化合物２７を、スキーム１７に示した反応から調製することができる。必須の３−ベンジル−ピペリジンを、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよびアリールグリニャール試薬から出発して容易に調製することができる。得られたカルビノールを脱酸素化して、ピリジン環をB. Agaiらにより報告されたような接触水素化を使用して飽和することができる（Tetrahedron, 59 (2003), 7897-7900）。３−ベンジル−ピペリジンを、前のように（スキーム１参照）、容易にピリミジン／ピリミジンアミン２でカップリングし、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１１５】
【化５５】
2009537473.tif 000044
ｉ）ハロゲン化−アリール−Ｍｇ、ｉｉ）水素化、ｉｉｉ）スキーム１参照
【０１１６】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、４−Ｎ−アセチル−４−アリール基で置換されるピペリジン環を形成する式Ｉの化合物２８を、アセトニトリルの酸触媒付加（その付加物を加水分解して式２８の化合物を形成する）を使用して、式１７の化合物から調製することができる（スキーム１８）。クロロアセトニトリルを用いる類似の反応は、中間体２９を与え、これを対応するアミン誘導体３０に変換することができる。したがって、式３０の化合物のアミンを、スキーム１８に示したように、低級アルキルアルキル化３３、または低級アルキルアシル化３２、または低級アルキルオキシカルボニル化３１することができる。
【０１１７】
【化５６】
2009537473.tif 000045
ｉ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２ＳＯ４／ＡｃＯＨ、ｉｉ）ＣｌＣＨ２ＣＮ／Ｈ２ＳＯ４／ＡｃＯＨ、ｉｉｉ）チオ尿素／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌ、ｉｖ）Ｒ２６−ＣＨＯ（Ｒ２６＝低級アルキル）との還元的アルキル化、ｖ）Ｒ３０−ＣＯ−ＣｌまたはＲ３０−ＳＯ２−Ｃｌ（Ｒ３０＝低級アルキル）によるアシル化
ｖｉ）Ｒ３１−ＯＣＯ−Ｃｌ、塩基（Ｒ３１＝低級アルキル）
【０１１８】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、式３４および３５の化合物で得られた１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−４−オン環系を形成する式Ｉの化合物を、文献の報告にしたがって、スキーム１９に示したように、保護した４−ピペリジノンから出発するストレッカータイプ合成から容易に調製することができる（WO2005/040166; J. Med, Chem, 28(12), 1811, 1985; US 199,142, 1982）。
【０１１９】
【化５７】
2009537473.tif 000046
ｉ）ストレッカー合成、ｉｉ）オルト−ギ酸トリエチル、ｉｉｉ）アルキル化（Ｒ３２−低級アルキル基）、ｉｖ）脱保護、ｖ）スキーム１参照。
【０１２０】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、３−ベンジルピロリジンを形成する式Ｉの化合物３６を、WestrumとMeyersにより報告された合成方法（Tetrahedron Lett, 1994, 973-976）にしたがって、スキーム２０に示したように、フェニルグリシノール誘導化ラクタム（Meyers, A. Iら J. Org. Chem, 1989, 54, 4243）から調製することができる。
【０１２１】
【化５８】
2009537473.tif 000047
ｉ）ＬｉＨＭＤＳ、ハロゲン化−アリール−ＣＨ２をアルキル化、ｉｉ）ＬＡＨで還元、ｉｉｉ）水素化、ｉｖ）スキーム１参照
【０１２２】
同様に、Ｒ３およびＲ４基が結合して、３−アミノ、３−アミドまたは３−スルホンアミド−ピロリジンを形成する式Ｉの化合物３７−３９を、市販の３−アミノピロリジンの誘導体から容易に調製することができる（スキーム２１）。
【０１２３】
【化５９】
2009537473.tif 000048
ｉ）スキーム１参照、ｉｉ）脱保護、ｉｉｉ）アシル化またはスルホニル化、ｉｖ）アルキル化
【０１２４】
Ｒ３が低級アルキルまたは水素であり、かつＲ４がアリール、アラルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、アラルキルアミノ、またはアロイルアミノ基で置換された低級アルキルである式Ｉの化合物４０を、スキーム１に示した反応シーケンスを使用して適切に置換されたアミンから製造することができる。これらの別個に置換された第二級アミンを、標準合成法を使用して製造することができる。
【０１２５】
【化６０】
2009537473.tif 000049
【０１２６】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、３−アリール置換したモルホリン環を形成する式Ｉの化合物４１を、適切に置換した３−アリール−モルホリンから出発して調製することができ、それは文献報告された方法を使用して調製することができる。例えば、Epifani, Eらにより報告された、容易に入手できるアリールエポキシドから出発する一連の反応（J. Med. Chem, 1983, 26, 254-259）を、適切に置換した３−アリールモルホリンを調製するために使用することができる（スキーム２２）。
【０１２７】
【化６１】
2009537473.tif 000050
ｉ）アンモニア、ｉｉ）Ｎ−アシル化、ｉｉｉ）環化、ｉｖ）還元、ｖ）スキーム１参照、ｖｉ）塩化メタンスルホニル、塩基、ｖｉｉ）チオ酢酸カリウムによる置換、
ｖｉｉｉ）チオアセタートの塩基触媒による加水分解および環化
【０１２８】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、５−置換した２，５−ジアザ−［２．２．１］−ビシクロヘプタン環誘導体を形成する式Ｉの化合物４２、４３および４４を、適切に５−置換された２，５−ジアザ−［２．２．１］−ビシクロヘプタンおよび５−置換された２，５−ジアザ−［３．３．０］−ビシクロオクタンから出発して調製することができ、それらは前述の方法（スキーム１参照）を使用して、市販の試薬から容易に調製することができる。
【０１２９】
【化６２】
2009537473.tif 000051
【０１３０】
Ｒ３およびＲ４の基が結合して、置換した−４−アリールピペリジン環誘導体を形成する式Ｉの化合物４５を、スキーム１に示した反応シーケンスを使用して、対応する４−アリールピペラジンから出発して調製することができる。Ｎ−アリールピペリジンは、例えば、保護もしくは非保護したピペラジンおよびハロゲン含有芳香族化合物から、をはじめとするいくつかの異なる経路により、容易に入手できる。Brenner Eら（Tetrahedron, 2002, 58, 6913）およびWan Yら（Synthesis, 2002, 1597）を参照。
【０１３１】
【化６３】
2009537473.tif 000052
【０１３２】
Ｒ３およびＲ４基が結合して、置換した−３−ベンジル−３−カルボアルコキシピペリジン誘導体を形成する式Ｉの化合物４６を、スキーム１に示した反応シーケンスを使用して、対応する３−ベンジル−３−カルボアルコキシピペリジンから出発して調製することができる。３−ベンジル−３−カルボアルコキシピペリジンを、Maligress, P. Eらにより報告された手順（J. Org. Chem, 1998, 63, 9548）にしたがって製造することができる。
【０１３３】
【化６４】
2009537473.tif 000053
【０１３４】
Ｒ１およびＲ２基が結合して、１−アリール−３，８−ジアザスピロ［４，５］−デカン−４−オン誘導体を形成する式Ｉの化合物４７を、スキーム１に示した反応シーケンスを使用して、対応する１−アリール−３，８−ジアザスピロ［４，５］−デカン−４−オンから出発して調製することができる。１−アリール−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オンを、Van Parys, Mら（Bull des Soc Chimiques Belges, 1981, 90, 757）またはGalley, Gら（WO 01/94346 A1, 2001）により報告された手順にしたがって製造することができる。同様に、式４８の化合物をまた、適切なピペリジン化合物（Tetrahedron Lett, 43(38), 6865, 2002; Helv. Chimica. Acta, 83(6), 1247, 2000; Eur. Pat. Appl. 636609, 1995を参照）から調製することもできる。
【０１３５】
【化６５】
2009537473.tif 000054
【０１３６】
Ｒ３およびＲ４の基が結合して、３−置換したピロリジン誘導体を形成する式Ｉの化合物４９を、スキーム１に示した反応シーケンスを使用して、対応する３−置換したピロリジンから出発して調製することができる。３−置換したピロリジン誘導体は、当技術分野で公知である方法（例えば、Alanine, A ら, WO01/81303A1 (2001）およびSternfeld ら J. Med. Chem., 42, 677-690 (1999)を参照）を使用して、保護した３−ヒドロキシ−ピロリジンから容易に入手できる。
【０１３７】
【化６６】
2009537473.tif 000055
【０１３８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するが、本発明の範囲を限定することを意図しないものとする。
【０１３９】
実施例１
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０１４０】
【化６７】
2009537473.tif 000056
【０１４１】
工程１：２５℃で、アセトン（３０mL）中の５−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５．０ｇ、３０．４９mmol）の混合物を、イソチアン酸ベンゾイル（５．５ｇ、３３．５４mmol）で処理した。混合物を還流で６時間撹拌して、次に２５℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、アセトンと石油エーテルで洗浄して、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体としてＮ−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド（７．８７ｇ、７９％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１４２】
【化６８】
2009537473.tif 000057
【０１４３】
工程２：２５℃で、メタノール（２５mL）中のＮ−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、３．０６mmol）の混合物を、ナトリウムメトキシド（１．６５ｇ、３０．６０mmol）で処理した。混合物を還流で３日間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、明黄色の固体として７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（３８５mg、７０％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１４４】
【化６９】
2009537473.tif 000058
【０１４５】
工程３：０℃で、塩化メチレン（４０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ、２２mmol）の溶液を、ピリジン（２．６５ml、３３mmol）およびトリホスゲン（３．２ｇ、１０．８mmol）で処理した。得られた黄色の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を塩化メチレン（２００mL）および１Ｎ塩酸水溶液（７５mL）に分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、黄色の固体として４−クロロカルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．７３ｇ、８９％）が得られた。この物質をさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１４６】
【化７０】
2009537473.tif 000059
【０１４７】
工程４：テトラヒドロフラン（１００mL）中の７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（３．５ｇ、１９．２mmol）の溶液を、２５℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．３ｇ、５７mmol）で処理した。極めて少量のガスの発生を観察した。得られた紫色のスラリーを１時間５０℃まで温めた。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０mL、５７mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−クロロカルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．７３ｇ、１９mmol）の溶液で１０分間かけて処理した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、メタノール（１００mL）で希釈して、シリカゲル（６ｇ）に吸収させた。シリカゲルを２つの同等のロットに分割した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３３０ｇ、シリカ、勾配溶離５／９５  メタノール／塩化メチレン）により、オフホワイトの固体として４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．５８ｇ、７４％）が得られた；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１４８】
【化７１】
2009537473.tif 000060
【０１４９】
工程５：塩化水素ガスを、塩化メチレン（７０mL）中の４−（７−メトキシ−チアゾロ［５、４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．２０ｇ、１３mmol）の溶液を通じて１０分間、０℃でバブリングした。白色の沈殿物を形成した。得られたスラリーを２５℃で２時間撹拌した。この時点で、混合物を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥して、白色の固体としてピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５、４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩（４．６１ｇ）が得られた。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。この固体をさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１５０】
【化７２】
2009537473.tif 000061
【０１５１】
工程６：メタノール（２００mL）中のピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩（２ｇ、６．０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２mL、１２．６mmol）で処理した。混合物を、清澄な溶液を形成するまで２５℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応物を酢酸（１．７５mL、３０．６mmol）、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．４mL、１７．９mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、１７．７mmol）で処理した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をメタノールに溶解して、シリカゲル（４ｇ）に吸収させた。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３３０ｇ、シリカ、勾配溶離５／９５  メタノール／塩化メチレン）により、白色の固体として４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１．５６ｇ、５８％）が得られた；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１５２】
同様の手段で、実施例２−２８の化合物を以下のように得た：
【０１５３】
実施例２
【０１５４】
【化７３】
2009537473.tif 000062
【０１５５】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−クロロ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１５６】
実施例３
【０１５７】
【化７４】
2009537473.tif 000063
【０１５８】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および４−クロロ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１５９】
実施例４
【０１６０】
【化７５】
2009537473.tif 000064
【０１６１】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−シアノ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１６２】
実施例５
【０１６３】
【化７６】
2009537473.tif 000065
【０１６４】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および２−クロロ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；においてＣ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１６５】
実施例６
【０１６６】
【化７７】
2009537473.tif 000066
【０１６７】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−メトキシ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１６８】
実施例７
【０１６９】
【化７８】
2009537473.tif 000067
【０１７０】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１７１】
実施例８
【０１７２】
【化７９】
2009537473.tif 000068
【０１７３】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから：白色の粉末として４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１７４】
実施例９
【０１７５】
【化８０】
2009537473.tif 000069
【０１７６】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ニトロ−ベンズアルデヒドから：白色の粉末として４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１７７】
実施例１０
【０１７８】
【化８１】
2009537473.tif 000070
【０１７９】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ホルミル−安息香酸メチルエステルから：白色の固体として３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１８０】
実施例１１
【０１８１】
【化８２】
2009537473.tif 000071
【０１８２】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１８３】
実施例１２
【０１８４】
【化８３】
2009537473.tif 000072
【０１８５】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１８６】
実施例１３
【０１８７】
【化８４】
2009537473.tif 000073
【０１８８】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１８９】
実施例１４
【０１９０】
【化８５】
2009537473.tif 000074
【０１９１】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１９２】
実施例１５
【０１９３】
【化８６】
2009537473.tif 000075
【０１９４】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから：オフホワイトの固体として４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１９５】
実施例１６
【０１９６】
【化８７】
2009537473.tif 000076
【０１９７】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドから：オフホワイトの固体として４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０１９８】
実施例１７
【０１９９】
【化８８】
2009537473.tif 000077
【０２００】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および１−（３−クロロ−フェニル）−エタノンから：オフホワイトの固体として４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２０１】
実施例１８
【０２０２】
【化８９】
2009537473.tif 000078
【０２０３】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩およびフェニル−アセトアルデヒドから：オフホワイトの固体として４−フェネチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１９
【０２０５】
【化９０】
2009537473.tif 000079
【０２０６】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから：白色の固体として４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４７１．１２２１、実測値４７１．１２２０。
【０２０７】
実施例２０
【０２０８】
【化９１】
2009537473.tif 000080
【０２０９】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドから：白色の固体として４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５４．１２６８、実測値４５４．１２７２。
【０２１０】
実施例２１
【０２１１】
【化９２】
2009537473.tif 000081
【０２１２】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および５−クロロサリチルアルデヒドから：白色の固体として４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３５．１００１、実測値４３５．１００２。
【０２１３】
実施例２２
【０２１４】
【化９３】
2009537473.tif 000082
【０２１５】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ホルミルフェノキシ酢酸から：白色の固体として｛３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５９．１４４５、実測値４５９．１４４６。
【０２１６】
実施例２３
【０２１７】
【化９４】
2009537473.tif 000083
【０２１８】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，５−ジクロロサリチルアルデヒドから：白色の固体として４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ３ＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６９．０６１１、実測値４６９．０６１３。
【０２１９】
実施例２４
【０２２０】
【化９５】
2009537473.tif 000084
【０２２１】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−フルオロサリチルアルデヒドから：白色の固体として４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３ＳＦ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１９．１２９６、実測値４１９．１２９８。
【０２２２】
実施例２５
【０２２３】
【化９６】
2009537473.tif 000085
【０２２４】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および５−フルオロサリチルアルデヒドから：白色の固体として４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３ＳＦ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１９．１２９６、実測値４１９．１２９８。
【０２２５】
実施例２６
【０２２６】
【化９７】
2009537473.tif 000086
【０２２７】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−メチルサリチルアルデヒドから：白色の固体として４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１５．１５４７、実測値４１５．１５４７。
【０２２８】
実施例２７
【０２２９】
【化９８】
2009537473.tif 000087
【０２３０】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−ホルミルサリチル酸から：白色の固体として２−ヒドロキシ−３−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸・トリフルオロ酢酸塩；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４５．１２８９、実測値４４５．１２９１。
【０２３１】
実施例２８
【０２３２】
【化９９】
2009537473.tif 000088
【０２３３】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および６−モルホリノ−ニコチンアルデヒドから：白色の固体として４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２３４】
実施例２９
４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０２３５】
【化１００】
2009537473.tif 000089
【０２３６】
テトラヒドロフラン（１０mL）中のトリホスゲン（１６５mg、０．５５mmol）の混合物を、ゆっくりピリジン（２６０mg、３．３０mmol）で処理して、続けて７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２００mg、１．１０mmol）の分割添加を行った。混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物を１−［（２−ピリジル）メチル］ピペラジン（３９０mg、２．２０mmol）で処理した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌を続けた。この時点で、反応物を水の緩徐添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。次に、有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８／２  塩化メチレン／メタノール）により、明黄色の油状物として４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（４３mg、１０％）が得られた；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２３７】
同様の手段で、実施例３０−３６の化合物を以下のように得た：
【０２３８】
実施例３０
【０２３９】
【化１０１】
2009537473.tif 000090
【０２４０】
（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチルアミンおよび１−ベンジルピペラジンから：黄色の固体として４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８５．１４４１、実測値３８５．１４４１。
【０２４１】
実施例３１
【０２４２】
【化１０２】
2009537473.tif 000091
【０２４３】
（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチルアミンおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンから：４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（５９mg、２４％）を白色の固体として得た；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２４４】
実施例３２
【０２４５】
【化１０３】
2009537473.tif 000092
【０２４６】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリンから：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１４０mg、５８％）を白色の固体として得た；Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２４７】
実施例３３
【０２４８】
【化１０４】
2009537473.tif 000093
【０２４９】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよびピペリジン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド塩酸塩から：白色の固体としてピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−［（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド］３−チアゾール−２−イルアミド（１１mg、５．４％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４４２．０７２６、実測値４４２．０７２９。
【０２５０】
実施例３４
【０２５１】
【化１０５】
2009537473.tif 000094
【０２５２】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−（４−クロロベンジル）ピロリジン・シュウ酸塩から：白色の固体として３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２１mg、９．３％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０４．０９４３、実測値４０４．０９４４。
【０２５３】
実施例３５
【０２５４】
【化１０６】
2009537473.tif 000095
【０２５５】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン・シュウ酸塩から：白色の固体として３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１２mg、５％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３８．１２０６、実測値４３８．１２０７。
【０２５６】
実施例３６
【０２５７】
【化１０７】
2009537473.tif 000096
【０２５８】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−（４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン塩酸塩から：白色の固体として３−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（７８mg、３２．８％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３４．０９５１、実測値４３４．０９５１。
【０２５９】
実施例３７
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０２６０】
【化１０８】
2009537473.tif 000097
【０２６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩（実施例１で調製したように、６２５mg、１．７０mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６０mg、５．１０mmol）、続けて１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−ベンゼン（５３０mg、１．８７mmol）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この時点で、反応物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として４−（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（５８０mg、６９％）が得られた；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２６２】
同様の手段で、実施例３８−４２の化合物を以下のように得た：
【０２６３】
実施例３８
【０２６４】
【化１０９】
2009537473.tif 000098
【０２６５】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，４−ジクロロベンジルブロミドから：４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（６４mg、２６％）を白色の固体として得た；Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２６６】
実施例３９
【０２６７】
【化１１０】
2009537473.tif 000099
【０２６８】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから：４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（９０mg、３４％）を明褐色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２６９】
実施例４０
【０２７０】
【化１１１】
2009537473.tif 000100
【０２７１】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および５−ブロモメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリルから：４−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２５mg、６％）を明褐色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２７２】
実施例４１
【０２７３】
【化１１２】
2009537473.tif 000101
【０２７４】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１３０mg、２８％）をオフホワイトの固体として得た；Ｃ２０Ｈ１８Ｆ６Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２７５】
実施例４２
【０２７６】
【化１１３】
2009537473.tif 000102
【０２７７】
（ｅ）  ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および１−（２−ブロモエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから：４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３９mg、９％）を褐色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２７８】
実施例４３
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０２７９】
【化１１４】
2009537473.tif 000103
【０２８０】
塩化メチレン（１５mL）中のピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩（実施例１で調製したように、３００mg、０．９１mmol）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（１４０mL、０．９２mmol）およびトリエチルアミン（３．４mL、２．２７mmol）の溶液を、一晩２５℃で撹拌した。この時点で、反応物を水に注いで、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体を２回、２：１：１  メタノール／ジメチルスルホキシド／ジオキサンから再結晶化して、白色の固体として４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１３４mg、３０．５％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４８５．１０１４、実測値４８５．１０１４。
【０２８１】
同様の手段で、実施例４４−４６の化合物を以下のように得た：
【０２８２】
実施例４４
【０２８３】
【化１１５】
2009537473.tif 000104
【０２８４】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロリドから：白色の固体として４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６８．１０６０、実測値４６８．１０５８。
【０２８５】
実施例４５
【０２８６】
【化１１６】
2009537473.tif 000105
【０２８７】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−クロロベンゾイルクロリドから：白色の固体として４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２８８】
実施例４６
【０２８９】
【化１１７】
2009537473.tif 000106
【０２９０】
ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩および３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから：オフホワイトの固体として４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２９１】
実施例４７
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０２９２】
【化１１８】
2009537473.tif 000107
【０２９３】
工程１：テトラヒドロフラン（１０mL）中のトリホスゲン（３．２ｇ、１０．８５mmol）の混合物を、シリンジを介してゆっくりピリジン（１．７２ｇ、２１．７２mmol）で処理した。次に、得られた白色の懸濁液を、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（５００mg、２．１７mmol）で分割して処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物をゆっくり水を加えてクエンチした。水層を塩化メチレンで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（５００mg、７９％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２９４】
【化１１９】
2009537473.tif 000108
【０２９５】
工程２：窒素雰囲気下、２５℃で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（１００mg、０．５５mmol）の混合物を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３０mg、０．６６mmol）で処理した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５mg、１．６５mmol）および４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１８０mg、０．６０mmol）で処理した。この混合物を５０℃で３日間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機物を２Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、８０／２０  ヘキサン／酢酸エチル）により、明褐色の固体として４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（７０mg、２９％）が得られた；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０２９６】
同様の手段で、実施例４８−５８の化合物を以下のように得た：
【０２９７】
実施例４８
【０２９８】
【化１２０】
2009537473.tif 000109
【０２９９】
７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］塩酸塩から：５−クロロ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（２１４mg、７７％）を明褐色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３００】
実施例４９
【０３０１】
【化１２１】
2009537473.tif 000110
【０３０２】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（６−フルオロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：４−（６−フルオロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１８４mg、７５％）を明褐色の固体として得た；Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３０３】
実施例５０
【０３０４】
【化１２２】
2009537473.tif 000111
【０３０５】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび５−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−メチルスピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］から：１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドを黄色の固体として得た；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３０６】
実施例５１
【０３０７】
【化１２３】
2009537473.tif 000112
【０３０８】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］塩酸塩から：１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドを黄色の固体として得た；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３０９】
実施例５２
【０３１０】
【化１２４】
2009537473.tif 000113
【０３１１】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］塩酸塩から：１−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−Ｎ−（７−メトキシチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドを黄色の固体として得た；においてＣ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３１２】
実施例５３
【０３１３】
【化１２５】
2009537473.tif 000114
【０３１４】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから：４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドを明黄色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３１５】
実施例５４
【０３１６】
【化１２６】
2009537473.tif 000115
【０３１７】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルから：１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３１８】
実施例５５
【０３１９】
【化１２７】
2009537473.tif 000116
【０３２０】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンから：４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドを明褐色の固体として得た；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３２１】
実施例５６
【０３２２】
【化１２８】
2009537473.tif 000117
【０３２３】
７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボニルクロリドから：４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３２４】
実施例５７
【０３２５】
【化１２９】
2009537473.tif 000118
【０３２６】
７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４２６．１３４３、実測値４２６．１３４４。
【０３２７】
実施例５８
３，４−ジヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
【０３２８】
【化１３０】
2009537473.tif 000119
【０３２９】
アセトン（９mL）および水（１mL）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（実施例６７から）（１００mg、０．２３mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６０mg、０．５１mmol）および四酸化オスミウム（水中４重量％、１３μＬ、０．０５３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を硫酸水素ナトリウム一水和物でクエンチして、室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過して、濾液をメタノールで希釈して、シリカゲルに吸収させた。カラムクロマトグラフィー（６→１０％メタノール／塩化メチレン）により、明褐色の粉末として３，４−ジヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２５mg、２３％収率）を得た；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３３０】
実施例５９
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３１】
【化１３１】
2009537473.tif 000120
【０３３２】
工程１：０℃で、塩化メチレン（１００mL）中のトリホスゲン（２．８４ｇ、９．６mmol）の溶液を、塩化メチレン（１００mL）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（６．０ｇ、３１．７mmol）の溶液で処理した。反応混合物を放置して２５℃まで温めて、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離６０／４０  酢酸エチル／ヘキサン）により、褐色の油状物として４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（３．９ｇ、７６％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３３３】
【化１３２】
2009537473.tif 000121
【０３３４】
工程２：２５℃で、テトラヒドロフラン（７０mL）中の７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２．２ｇ、１２．１mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４５ｇ、３６mmol）で処理した。極めて少量のガスの発生を観察した。得られた紫色のスラリーを１時間、７０℃まで温めた。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５mL、３７．４mmol）およびテトラヒドロフラン（１０mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（３．９ｇ、２４．２mmol）の溶液で処理した。反応物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解して、シリカゲル（６ｇ）に吸収させた。シリカゲルを２つの同等のロットに分割した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇ、シリカ、勾配溶離５／９５  メタノール／塩化メチレン）により、不純な、暗褐色の固体（１．０９ｇ）が得られた。酢酸エチルからの固体のトリチュートにより、明褐色の固体として４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（０．８８ｇ、２４％）が得られた；Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３３５】
【化１３３】
2009537473.tif 000122
【０３３６】
工程３：２５℃で、メタノール（５mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（５０mg、０．１６mmol）の溶液を、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２２mg、０．１６mmol）、酢酸（２８mL、０．４９mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０mg、０．４８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸−水／０．１％トリフルオロ酢酸１０−９０％勾配）により、白色の固体として４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩（１８mg、２１％）が得られた；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３３７】
同様の手段で、実施例６０−６４の化合物を以下のように得た：
【０３３８】
実施例６０
【０３３９】
【化１３４】
2009537473.tif 000123
【０３４０】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから：明褐色の固体として４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例６１
【０３４２】
【化１３５】
2009537473.tif 000124
【０３４３】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび３−フェニル−ピロリジンから：明褐色の固体として４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例６２
【０３４５】
【化１３６】
2009537473.tif 000125
【０３４６】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび２−フェニル−ピロリジンから：明褐色の固体として４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例６３
【０３４８】
【化１３７】
2009537473.tif 000126
【０３４９】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから：明褐色の固体として４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例６４
【０３５１】
【化１３８】
2009537473.tif 000127
【０３５２】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから：明褐色の粉末として４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例６５
４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０３５４】
【化１３９】
2009537473.tif 000128
【０３５５】
工程１：−２０℃に冷却した、トリホスゲン（３．２６ｇ、０．０１１mol）および無水テトラヒドロフラン（１０００mL）の溶液を、ピリジン（４．４５mL、０．０５５mol）で処理した。内部温度を−２０℃〜−３０℃の間で保持しながら、得られた濁った懸濁液を無水テトラヒドロフラン（４５mL）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（９ｇ、０．０３６mol）の溶液でゆっくり処理した。得られた混合物を氷浴に移して、それを放置して一晩で２５℃にして、少量の褐色の沈殿物を有する明褐色の溶液を得た。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、７５／２５  ヘキサン／酢酸エチル）により、清澄な粘性油状物として４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（６．８９ｇ、６１％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３５６】
【化１４０】
2009537473.tif 000129
【０３５７】
工程２：２５℃で、テトラヒドロフラン（２５０mL）中の７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２．７２ｇ、０．０１５mol）の混合物を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７９ｇ、０．０４５mol）で処理した。スラリーを５０℃まで１時間温めて、次に氷浴中で０℃に冷却した。冷却した反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８mL、０．０４５mol）およびテトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（６．５ｇ、０．０２１mol）の溶液で処理した。反応混合物を放置して一晩で２５℃にした。この時点で、混合物を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得て、それを酢酸エチル（６００mL）に取った。有機物を１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ２００mL）、水（１ｘ２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３３０ｇ、シリカ、勾配溶離８／９２  メタノール／塩化メチレン）により、明褐色の固体（３．８１ｇ）が得られた。固体を２回、塩化メチレンからトリチュートして、白色の固体として４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３．３２ｇ、４９％）が得られた；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３５８】
同様の手段で、実施例６６−７８の化合物を以下のように得た：
【０３５９】
実施例６６
【０３６０】
【化１４１】
2009537473.tif 000130
【０３６１】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：オフホワイトの固体として４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３６２】
実施例６７
【０３６３】
【化１４２】
2009537473.tif 000131
【０３６４】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニルクロリドから：明褐色の固体として４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３６５】
実施例６８
【０３６６】
【化１４３】
2009537473.tif 000132
【０３６７】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：明褐色の固体として３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３６８】
実施例６９
【０３６９】
【化１４４】
2009537473.tif 000133
【０３７０】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニルクロリドから：オフホワイトの固体として３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３７１】
実施例７０
【０３７２】
【化１４５】
2009537473.tif 000134
【０３７３】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：褐色の固体として４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３７４】
実施例７１
【０３７５】
【化１４６】
2009537473.tif 000135
【０３７６】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロリドから：明褐色の固体として４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３７７】
実施例７２
【０３７８】
【化１４７】
2009537473.tif 000136
【０３７９】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：白色の固体として４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３８０】
実施例７３
【０３８１】
【化１４８】
2009537473.tif 000137
【０３８２】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：白色の固体として４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３８３】
実施例７４
【０３８４】
【化１４９】
2009537473.tif 000138
【０３８５】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：オフホワイトの固体として４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３８６】
実施例７５
【０３８７】
【化１５０】
2009537473.tif 000139
【０３８８】
（ｋ）  ７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：明褐色の固体として４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３８９】
実施例７６
【０３９０】
【化１５１】
2009537473.tif 000140
【０３９１】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび２−（１−クロロカルボニル−ピペリジン−４−スルホニル）−安息香酸メチルエステルから：明褐色の固体として２−［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−スルホニル］−安息香酸メチルエステル；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３９２】
実施例７７
【０３９３】
【化１５２】
2009537473.tif 000141
【０３９４】
７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリドから：明褐色の固体として４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３９５】
実施例７８
４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０３９６】
【化１５３】
2009537473.tif 000142
【０３９７】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（実施例５９で調製したように、１００mg、０．３３mmol）の溶液を、３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．６mL、０．８mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応混合物を０℃に冷却して、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドの追加量（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、６mL、３．０mmol）で処理した。次に、混合物を放置して２５℃まで温めて、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物をメタノールでクエンチして、シリカゲル（６ｇ）に吸収させた。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇ、シリカ、勾配溶離７／９３  メタノール／塩化メチレン）により、明褐色の固体として４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（６１mg、４４％）が得られた；Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０３９８】
同様の手段で、実施例７９の化合物を以下のように得た：
【０３９９】
実施例７９
【０４００】
【化１５４】
2009537473.tif 000143
【０４０１】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドおよび３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドから：明褐色の固体として４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４０２】
実施例８０
４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４０３】
【化１５５】
2009537473.tif 000144
【０４０４】
工程１：窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００mg、１．３３mmol）の混合物を、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、０．８３mL、１．３３mmol）で処理した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応物を１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２６５mg、１．３３mmol）で処理した。次に、混合物を放置してゆっくり２５℃まで温めて、２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、９８％）が得られた；Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４０５】
【化１５６】
2009537473.tif 000145
【０４０６】
工程２：塩化メチレン（５mL）中の４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、１．３０mmol）の混合物を、トリフルオロ酢酸（５mL）で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール（３２０mg、１００％）が得られた；Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４０７】
【化１５７】
2009537473.tif 000146
【０４０８】
工程３：アセトニトリル（１５mL）中の６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール（３２０mg、１．３０mmol）の混合物を、（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（３６０mg、１．１８mmol）で処理した。混合物を還流で２時間撹拌した。この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８／２  塩化メチレン／メタノール）により、白色の固体として４’−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（９４mg、１７％）が得られた；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４０９】
実施例８１
４−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４１０】
【化１５８】
2009537473.tif 000147
【０４１１】
０℃に冷却したアセトニトリル（０．１６mL）および氷酢酸（０．２１mL）中の４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（実施例６５で調製した、１００mg、０．２２mmol）の溶液を、濃硫酸（０．２１mL）で滴下処理した。次に、得られた混合物を放置して２５℃まで温めた。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水勾配）、続けて所望の画分の凍結乾燥を行って、白色の粉末として４−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３７mg、２８％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３ＳＦ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４９５．１４２１、実測値４９５．１４２４。
【０４１２】
実施例８２
４−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド塩酸塩の合成
【０４１３】
【化１５９】
2009537473.tif 000148
【０４１４】
工程１：酢酸（０．２４mL）中の４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（実施例６５で調製したように、１１４mg、０．２５mmol）の混合物を、クロロアセトニトリル（０．２０mL、３．１０mmol）で処理した。全ての固体が溶解するまで、得られた混合物を水浴中で超音波処理し、次に０℃に冷却した。次に、反応物を０℃で濃硫酸（０．２４mL）で処理した。添加を完了の上で、反応物を２５℃まで温めて、２５℃で２時間撹拌した。この時点で、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルでトリチュートして、オフホワイトの固体として４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（８８mg、６７％）が得られた。この物質をさらに精製しないで使用した。
【０４１５】
【化１６０】
2009537473.tif 000149
【０４１６】
工程２：エタノール／酢酸（５：１エタノール／酢酸混合物０．５mL）中の４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（８１mg、０．１５mmol）およびチオ尿素（１５．４mg、０．２０mmol）の混合物を、密閉管中で１８時間８０℃に加熱した。この時点で、混合物を放置して２５℃に冷却し、水（５mL）で希釈して濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して、次に酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質３５mgを得た。この物質をメタノール／塩化メチレンに溶解して、２枚のシリカゲル分取薄層クロマトグラフィープレート（０．５mm厚）にのせ、次にそれを１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、白色の粉末（２６mg）を得た。次に、この物質をジオキサンに溶解して、ジオキサン中の４Ｎ塩酸の溶液（１mL）で処理した。次に、得られた溶液を濃縮し凍結乾燥して、明黄色の固体として４−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの塩酸塩（２７mg、３７％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２ＳＦ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５３．１３１５、実測値４５３。
【０４１７】
実施例８３
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４１８】
【化１６１】
2009537473.tif 000150
【０４１９】
工程１：アセトニトリル（４００mL）中の（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（６ｇ、１９．８mmol）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．３７ｇ、２１．８mmol）の溶液を、１時間加熱還流して、次に２５℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、アセトニトリルですすいで、減圧下で乾燥して、白色の固体として［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．３ｇ、９０％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０９．１６５３、実測値４０９．１６５３。
【０４２０】
【化１６２】
2009537473.tif 000151
【０４２１】
工程２：［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１００mL）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルでトリチュートして、減圧下で乾燥して、白色の固体として４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１４．４ｇ、１００％）が得られた。
【０４２２】
【化１６３】
2009537473.tif 000152
【０４２３】
工程３：メタノール中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１．８２ｇ、４．３０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５mL、６．５０mmol）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３mL、６．５０mmol）およびトルエンで処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。トルエンに溶解した場合、反応混合物が均質になるまで、この手順を繰り返した。トルエンを除去するための最終濃縮後、反応混合物をジクロロエタン（１００mL）で希釈して、次に酢酸（０．２６ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７３ｇ、１３mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を水に注いで、酢酸エチル中に抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離  １：１  酢酸エチル／ヘキサン）により、無色の油状物が得られた。油状物をジエチルエーテルに溶解して、次に減圧下で濃縮して、白色の泡状固体として４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（５３０mg、２５％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４８５．１３７８、実測値４８５．１３７８。
【０４２４】
同様の手段で、実施例８４の化合物を以下のように得た：
【０４２５】
実施例８４
【０４２６】
【化１６４】
2009537473.tif 000153
【０４２７】
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩および６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドから：白色の固体として４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（７２mg、３１．４％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６８．１４２４、実測値４６８．１４２４。
【０４２８】
実施例８５
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４２９】
【化１６５】
2009537473.tif 000154
【０４３０】
塩化メチレン（１５mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例８３で調製したように、５８０mg、１．３７mmol）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（２６１mL、１．６４mmol）およびトリエチルアミン（５７３μＬ、４．１１mmol）の懸濁液を、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離  ３：７  酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２１mg、３０．６％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４９９．１１７０、実測値４９９．１１７０。
【０４３１】
実施例８６
３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４３２】
【化１６６】
2009537473.tif 000155
【０４３３】
工程１：テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（１．０ｇ、５．５０mmol）の混合物を、ピリジン（１．３ｇ、１６．４８mmol）で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン（５mL）中のトリホスゲン（８８０mg、２．９６mmol）の溶液で、続けて（３Ｒ）−（＋）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン（１．７４ｇ、９．３４mmol）でゆっくり処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液を加えてクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を２Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、８１％）が得られた；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４３４】
【化１６７】
2009537473.tif 000156
【０４３５】
工程２：トリフルオロ酢酸（２５mL）中の［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．４ｇ、８．６３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をエーテルでトリチュートして、明褐色の固体として（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（３．５ｇ、９９％）が得られた。
【０４３６】
【化１６８】
2009537473.tif 000157
【０４３７】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３００mg、０．７４mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８５mg、２．２０mmol）および１−（２−ブロモエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２０mg、０．８１mmol）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取高圧液体クロマトグラフィーにより、明褐色の固体として３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２８mg、８％）が得られた；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４３８】
実施例８７
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドの合成
【０４３９】
【化１６９】
2009537473.tif 000158
【０４４０】
工程１：２５℃で、アセトニトリル（８０mL）中の（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（１．５ｇ、０．００４９mol）の溶液を、ピロリジン−３（Ｒ）−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９２ｇ、０．０４９mol）で処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。次に、それを２５℃に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルでトリチュートし、濾過して減圧下で乾燥して、［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．９９ｇ、９９％）が得られた；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
【化１７０】
2009537473.tif 000159
【０４４２】
工程２：［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１．７ｇ、０．０２９mol）およびトリフルオロ酢酸（５０mL）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルでトリチュートして、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１４．５ｇ、９４．１％）が得られた。
【０４４３】
【化１７１】
2009537473.tif 000160
【０４４４】
工程３：メタノール（５０mL）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  （７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（２．３５ｇ、５．８mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５mL、８．６mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、６．９６mmol）で、続けてトルエン（５０mL）で処理した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。次に、さらにトルエン（２００mL）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。トルエンに溶解した場合、反応混合物が均質になるまで、この手順を数回繰り返した。トルエンを除去するための最終濃縮後、反応混合物をジクロロエタン（１００mL）で希釈して、次に酢酸（３５１mg、５．８mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ、１７．４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離  １：１  酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により、泡状固体として（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１．４４ｇ、５２．８％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４７１．１２２１、実測値４７１．１２２１。
【０４４５】
同様の手段で、実施例８８−８９の化合物を以下のように得た：
【０４４６】
実施例８８
【０４４７】
【化１７２】
2009537473.tif 000161
【０４４８】
３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩および（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから：白色の固体（４８mg、３９％）として、（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（７２mg、３１．４％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５０７．０８３３、実測値５０７．０８３７。
【０４４９】
実施例８９
【０４５０】
【化１７３】
2009537473.tif 000162
【０４５１】
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例８６で調製したように）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから：白色の固体として（Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１８mg、１０％）；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４８５．１０１４、実測値４８５．１０１６。
【０４５２】
実施例９０
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
【０４５３】
【化１７４】
2009537473.tif 000163
【０４５４】
２５℃で、テトラヒドロフラン（６mL）中の７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２３３mg、１．２８  mmol）およびピリジン（３１０μＬ、３．５３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２mL）中のトリホスゲン（１９０mg、０．６４mmol）の溶液で、続けて（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−カルバミン酸（２２５mg、１．４０mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液で処理して、２５℃でさらに３０分間撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を濾過により回収して、１Ｎ塩酸水溶液およびジエチルエーテルで洗浄して、ピンク色の固体として｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７０mg、３６．８％）が得られた；Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
【化１７５】
2009537473.tif 000164
【０４５６】
｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７０mg、０．４６mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（８０μＬ、０．５７mmol）で処理した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュートし、濾過により回収して減圧下で乾燥した。２５℃で塩化メチレン中の得られた３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩の一部（８８mg、０．２３mmol）を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（７０mL、０．４６mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離  ３：１  酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により、白色の固体として４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２５mg、１１．８％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５９．０８５７、実測値４５９．０８６２。
【０４５７】
実施例９１
１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレアの合成
【０４５８】
【化１７６】
2009537473.tif 000165
【０４５９】
メタノール（６mL）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１７６mg、０．４６mmol）の溶液、２５℃で４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９０mg、０．４６mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３mg、１．３８mmol）。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物をトリエチルアミン（２００mL、１．４４mmol）で処理して、次にさらに２４時間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、勾配溶離９５／５  塩化メチレン／メタノール）により、１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ウレア（３７mg、１８％）が得られた；ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４５．１０６５、実測値４４５．１０６５。
【０４６０】
実施例９２
３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］ウレアの合成
【０４６１】
【化１７７】
2009537473.tif 000166
【０４６２】
工程１：テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチルアミン塩酸塩（３８０mg、５．５７mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ、１１．１５mmol）および３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾトリフルオリド（３００mg、１．１１mmol）で処理した。反応混合物を還流で２日間撹拌した。この時点で、反応物を水を加えてクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９５／５  塩化メチレン／メタノール）により、黄色の固体としてメチル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−アミン（１１０mg、４５％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４６３】
【化１７８】
2009537473.tif 000167
【０４６４】
工程２：窒素雰囲気下、２５℃で塩化メチレン（１０mL）中のトリホスゲン（７５０mg、２．５１mmol）の混合物を、ピリジン（４００mg、５．００mol）でゆっくり処理して、続けて添加漏斗を介して塩化メチレン（２mL）中のメチル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］アミン（１１０mg、０．５０mmol）の溶液の緩徐な添加を行った。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、黄金色の油状物としてメチル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］アミン−１−カルボニルクロリド（０．９０ｇ、６４％）が得られた。
【０４６５】
【化１７９】
2009537473.tif 000168
【０４６６】
工程３：窒素雰囲気下、２５℃でテトラヒドロフラン（６mL）中の７−メトキシ−チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（６０mg、０．３０mmol）の混合物を、水素化ナトリウム（２０mg、０．４０mmol）で処理した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０mg、１．００mmol）およびメチル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］アミン−１−カルボニルクロリド（９０mg、０．３２mmol）で処理した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を２Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９５／５  塩化メチレン／メタノール）により、明褐色の固体として３−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］ウレア（４０mg、２８％）が得られた；Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４６７】
実施例９３
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドの合成
【０４６８】
【化１８０】
2009537473.tif 000169
【０４６９】
工程１：エタノール（１００mL）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３２．４４mmole）の混合物に、１０％パラジウム担持炭触媒（２００mg）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下（５０psi）６時間室温で振とうした。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）が、出発物質の完全な消費を示した。触媒を除去するためにセライトを通して濾過および濃縮により、暗赤色の油状物として３−アミノ−４−メトキシピリジン（４．０ｇ、３２．４４mmol、１００％収率）を得た。
【０４７０】
【化１８１】
2009537473.tif 000170
【０４７１】
工程２：氷浴中で冷却した１２Ｎ  ＨＣｌ（２５mL）中の３−アミノ−４−メトキシピリジン（４．４５ｇ、３５．８９mmole）の磁気的に撹拌した混合物に、過酸化水素（５．３ｇ、４６．６５mmol、３０％溶液）を加えた。反応物を放置してゆっくり室温に温めて、１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）が、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をゆっくり飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００mL）に注いで、反応物を中和して、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮により、橙色の固体として３−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（４．５６ｇ、２８．７７mmol、８０％収率）を得た。
【０４７２】
【化１８２】
2009537473.tif 000171
【０４７３】
工程３：アセトン（１５mL）中の４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボニルクロリド（４６５mg、１．５１mmol）の磁気的に撹拌した混合物に、チオシアン酸アンモニウム（１０５mg、１．３９mmole）を加えた。反応物を還流で３０分間撹拌した。３−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（２００mg、１．２６mmole）を加えて、反応物を還流で一晩撹拌し続けた。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）が、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、明黄色の固体として１−（２−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−チオウレア（１００mg、０．２０mmole、１６％収率）を得た。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４７４】
【化１８３】
2009537473.tif 000172
【０４７５】
工程４：ＴＨＦ（１０mL）中の１−（２−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−チオウレア（１００mg、０．２０mmol）の磁気的に撹拌した混合物に、水素化ナトリウム（１０mg、０．２５mmole、鉱油中６０％分散体）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。ＴＬＣ（８０％酢酸エチル／ヘキサン）が、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、明黄色の固体として４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド（２０mg、０．０４mmole、２２％収率）を得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例９４
【０４７７】
【化１８４】
2009537473.tif 000173
【０４７８】
アセトニトリル（５mL）中の８−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（３０mg、０．１５mmol、ＲＯ４９９３８６１−０００）の混合物を、（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（４５mg、０．１５mmol）で処理した。混合物を還流で２時間撹拌した。この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８／２  塩化メチレン／メタノール）により、明褐色の固体として８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２３mg、３８％）が得られた。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４７９】
実施例９５
【０４８０】
【化１８５】
2009537473.tif 000174
【０４８１】
アセトニトリル（１０mL）中の６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５０mg、０．２５mmol）の混合物を、（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（７４５mg、０．２５mmol）で処理した。混合物を還流で２時間撹拌した。この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８／２  塩化メチレン／メタノール）により、白色の固体として６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（１５mg、１５％）が得られた。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４８２】
実施例９６
（３−クロロ−フェニル）−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０４８３】
【化１８６】
2009537473.tif 000175
【０４８４】
工程１：クロロホルム（１００mL）中の（３−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ、１１．０mmol）および臭化水素酸（４８％溶液）３滴の混合物を、３日間還流下で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび臭化水素酸の追加量を、完了まで反応を促進するために加えた。反応混合物を濃縮乾固し、塩化メチレンに取り、シリカゲルのカラムにのせた。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行い、無色の油状物としてブロモ−（３−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．９５ｇ、６９％収率）を得た。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４８５】
【化１８７】
2009537473.tif 000176
【０４８６】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩（１．５６ｇ、３．８２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７mL、１５．５mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物に炭酸カリウム（０．８ｇ、５．８mmole）およびブロモ−（３−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８mmol）を加えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過および濃縮を行って固体を得て、それをメタノールに溶解して、シリカゲル２ｇに吸収させた。シリカゲルをＩｓｃｏ１２０ｇカラムにのせて、０→５％メタノール／塩化メチレンを使用して溶出して、白色の粉末として（３−クロロ−フェニル）−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステルが得られた；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４８７】
実施例９７
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
【０４８８】
【化１８８】
2009537473.tif 000177
【０４８９】
０℃でテトラヒドロフラン（３mL）中の（３−クロロ−フェニル）−［４−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１００mg、０．２１mmol）の混合物を、水素化アルミニウムリチウム（２５mg、０．６６mmol）に加えた。混合物を室温まで温めて、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質および生成物の混合物を示した。反応物をフィーザー条件
を使用して処理し、次に得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の粉末として４−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミドを得た；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４９０】
実施例９８
４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
【０４９１】
【化１８９】
2009537473.tif 000178
【０４９２】
工程１：クロロホルム（２５０mL）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．０ｇ、２５．９mmol）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９．２ｇ、５１．７mmol）および臭化水素酸（４８％溶液）数滴の混合物を、２日間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、塩化メチレンに取り、シリカゲルのカラムにのせた。５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行って、無色の油状物としてブロモ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０ｇ、３９％収率）を得た。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４９３】
【化１９０】
2009537473.tif 000179
【０４９４】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８０ｇ、９．６８mmol）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５mmole）およびブロモ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０ｇ、９．６５mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮により粗物質を得て、それを塩化メチレンおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油状物を得た。粗油状物をＩｓｃｏ１２０ｇカラムにのせて、２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して溶出して、無色の油状物として４−［エトキシカルボニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、７４％収率）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４９５】
【化１９１】
2009537473.tif 000180
【０４９６】
工程３：０℃でテトラヒドロフラン（３０mL）中の４−［エトキシカルボニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．１０ｇ、５．０５mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．５７mL、７．５７mmol）に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。過剰なＬＡＨを酢酸エチルでクエンチして、混合物を硫酸ナトリウム十水和物で１０分間撹拌した。スラリーを濾過して、濾液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮を行って粗製物を得て、それをシリカゲルのカラムにのせた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行って、無色の油状物として４−［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、７４％収率）を得た。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４９７】
【化１９２】
2009537473.tif 000181
【０４９８】
工程４：０℃でテトラヒドロフラン（５mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５３mmol）の混合物を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０mg、１．７５mmol）、続けてヨードメタン（２３０mg、１．６２mmole）に加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮を行って粗油状物を得て、それをシリカゲルのカラムにのせた。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行って、無色の油状物として４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg、９２％収率）を得た。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０４９９】
【化１９３】
2009537473.tif 000182
【０５００】
工程５：そのままのトリフルオロ酢酸（３mL）中の４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３８７mmoles）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、高真空ポンプに付し、油状物として１−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩を得た。本物質をさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０５０１】
【化１９４】
2009537473.tif 000183
【０５０２】
工程６：アセトニトリル（１０mL）中の１−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩（１６０mg、０．４０mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmole）の混合物を、７０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（１２０mg、０．４０mmol）を上記溶液に加えた。混合物を還流で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応物を濃縮して、粗製物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の粉末として４−［２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（８１mg、４１％収率）を得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５０３】
実施例９９
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
【０５０４】
【化１９５】
2009537473.tif 000184
【０５０５】
工程１：４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（１０．０ｇ、６３．２２mmol）を、１時間かけて発煙硝酸（３０mL）に０℃で加えた。赤色の溶液をさらに１時間撹０℃で撹拌して、次に氷上に注いで、明褐色の固体を得て、それを濾別して、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、明褐色の固体として４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（９．３０ｇ、７２％）を得た。Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５０６】
【化１９６】
2009537473.tif 000185
【０５０７】
工程２：４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（９．３０ｇ、４５．８１mmol）、オキシ塩化リン（４０mL）およびジエチルアニリン（１２mL）の混合物を、１時間還流した。部分蒸発後、液体を氷上に注いで、褐色の固体を得て、それを濾過して水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、褐色の固体として４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（１０．５ｇ、９５％）を得た。Ｃ５Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５０８】
【化１９７】
2009537473.tif 000186
【０５０９】
工程３：メタノール（４０mL）中の４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−ニトロピリミジン（５．２５ｇ、２１．８８mmol）の混合物を、ナトリウムメトキシド（１．３ｇ、２４．０６mmol）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。この段階で、反応物を氷上に注いで、褐色の固体を得て、それを濾過して水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、褐色の固体として４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（４．４０ｇ、８５％）を得た。Ｃ６Ｈ６Ｃｌ１Ｎ３Ｏ３ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５１０】
【化１９８】
2009537473.tif 000187
【０５１１】
工程４：酢酸（３０mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルチオ−５−ニトロピリミジン（４．４０ｇ、１８．６８mmol）の混合物を、チオシアン酸アンモニウム（２．８４ｇ、３７．３７mmol）で処理した。混合物を８５℃で６時間撹拌した。部分蒸発後、液体を氷上に注いで、褐色の固体を得て、それを濾過して水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、褐色の固体として４−メトキシ−２−メチルチオ−５−ニトロ−６−チオシアナト−ピリミジン（２．２０ｇ、４６％）を得た。Ｃ７Ｈ６Ｎ４Ｏ３Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５１２】
【化１９９】
2009537473.tif 000188
【０５１３】
工程５：酢酸（３０mL）中の４−メトキシ−２−メチルチオ−５−ニトロ−６−チオシアナト−ピリミジン（２．２０ｇ、８．５３mmol）の混合物を氷水浴中で冷却して、鉄粉（１．４３ｇ、２５．５８mmol）を分割して加えた。添加完了後、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、濾過して氷上に注いで、明褐色の固体を得て、それを濾過して水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、明褐色の固体として７−メトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（１．６０ｇ、８２％）を得た。Ｃ７Ｈ８Ｎ４ＯＳ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５１４】
【化２００】
2009537473.tif 000189
【０５１５】
工程６：窒素雰囲気下、２５℃でテトラヒドロフラン（２０mL）中の７−メトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（５００mg、２．１９mmol）の磁気的に撹拌した混合物を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物、２６５mg、６．５８mmol）で処理した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５０mg、６．５８mmol）および４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボニルクロリド（８１０mg、２．６３mmol）で処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を２Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８：２  塩化メチレン／メタノール）により、赤色の固体として４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３７５mg、３４％）が得られた。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５１６】
実施例１００
４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド
【０５１７】
【化２０１】
2009537473.tif 000190
【０５１８】
工程１：メタノール（２０mL）中の４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３７５mg、０．７５mmol）の磁気的に撹拌した混合物を氷水浴中で冷却して、タングステン酸ナトリウム二水和物（１３５mg、０．０４mmol）、続けて過酸化水素（３０％溶液、１０mL）で処理した。反応混合物を室温に温めて、２時間撹拌した。次に、反応物を水に注いで、塩化メチレンで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、赤色の固体として４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−メタンスルホニル−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２５１mg、６３％）が得られた。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５１９】
【化２０２】
2009537473.tif 000191
【０５２０】
工程２：ＴＨＦ（１０mL）および水（５mL）中の４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−メタンスルホニル−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（２５０mg、０．４７mmol）の磁気的に撹拌した混合物を、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（０．５mL、０．９４mmol）で処理した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却して、水に注いで、塩化メチレンで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミド（３２mg、１５％）が得られた。Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２についてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５２１】
実施例１０１
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド
【０５２２】
【化２０３】
2009537473.tif 000192
【０５２３】
工程１：窒素雰囲気下、２５℃でアセトン（１５mL）中の（１−クロロカルボニル−ピロリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８２０mg、３．３０mmol）の磁気的に撹拌した混合物を、チオシアン酸アンモニウム（２４０mg、３．１５mmol）で処理した。反応混合物を還流で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を３−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（４４０mg、２．７８mmol）で処理した。反応混合物を一晩還流した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機物を２Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８：２  塩化メチレン／メタノール）により、明黄色の固体として［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６０mg、１５％）が得られた。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５２４】
【化２０４】
2009537473.tif 000193
【０５２５】
工程２：トリフルオロ酢酸（６mL）および塩化メチレン（６mL）中の［１−（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６０mg、０．４１mmol）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をエーテルでトリチュートして、明褐色の固体として３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１６０mg、９９％）が得られた。
【０５２６】
【化２０５】
2009537473.tif 000194
【０５２７】
工程３：メタノール中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１６０mg、０．３９mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．５７mmol）で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、メタノールを減圧下で除去した。次に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０８mL、０．５９mmol）およびトルエンをフラスコに加えて、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。トルエンに溶解した場合、反応混合物が均質になるまで、この手順を繰り返した。トルエンを除去するための最終濃縮後、反応混合物をジクロロエタン（１５mL）で希釈して、次に酢酸（９４mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０mg、１．１８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨに注いで、塩化メチレン中に抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、９８：２  塩化メチレン／メタノール）により、無色の油状物が得られた。油状物をジエチルエーテルに溶解して、次に減圧下で濃縮して、白色の固体として３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド（１９  mg、２５％）が得られた。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５２８】
実施例１０２
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド
【０５２９】
【化２０６】
2009537473.tif 000195
【０５３０】
工程１：窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２０mL）中のトリホスゲン（３６５mg、１．２３mmol）の磁気的に撹拌した混合物を、シリンジを介してピリジン（４８５mg、６．１５mmol）でゆっくり処理した。次に、得られた白色の懸濁液を、添加漏斗を介して１０分かけてテトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）ピペラジン（１．０ｇ、４．１０mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を濾過して、固体を除去した。次に、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、６０：４０  ヘキサン／酢酸エチル）により、澄明な油状物として４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（３５０mg、２８％）が得られた。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５３１】
【化２０７】
2009537473.tif 000196
【０５３２】
工程２：窒素雰囲気下、２５℃でアセトン（２０mL）中の４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（５００mg、１．６３０mmol）の磁気的に撹拌した混合物を、チオシアン酸アンモニウム（１１５mg、１．４９mmol）で処理した。反応混合物を還流で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を３−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（２１５mg、１．３４mmol）で処理した。反応混合物を一晩還流した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮し、水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、７５：２５  ヘキサン／酢酸エチル）により、白色の固体として４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（７−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド（３５mg、１５％）が得られた。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＬＲＭＳ、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。試料で得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と適合する。
【０５３３】
実施例１０３
ヒトアデノシンＡ２Ｂレセプターを発現するＣＨＯ．Ｋ１細胞におけるＮＥＣＡ誘発性サイクリックＡＭＰ産生に及ぼす阻害活性
【０５３４】
このアッセイにはヒトアデノシンＡ２ＢレセプターｃＤＮＡ ４ｂで安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ．Ｋ１）細胞を使用した。１０％牛胎児血清（Invitrogen, Grand Island, NY）、１００U/mLペニシリン（Invitrogen, Grand Island, NY）、１００U/mLストレプトマイシン（Invitrogen, Grand Island, NY）、１mg/mL Ｇ４１８（Invitrogen, Grand Island, NY）および０．２mg/mLハイグロマイシンＢ（Invitrogen, Carlsbad, CA）を添加したＤＭＥＭおよびＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（１：１混合物）培地（Invitrogen, Grand Island, NY）中、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２雰囲気下に３７℃で細胞を培養した。実験培養を、３８４ウェル組織培養プレートに単層で一夜増殖させた（０．０６ml/ウェル−７５００細胞／ウェル）。各ウェルをクレブス緩衝液０．１mLで１回洗浄した。各ウェルに、１００uMのホスホジエステラーゼインヒビター４−（３−ブトキシ−４−メトキシベンジル）−２−イミダゾリジノン、１００nMＮＥＣＡ（Sigma-Aldrich, St. Loues, MO）、０．０２％ＢＳＡ画分Ｖ（Roche Biochemicals）、被験化合物（適切な濃度）を含有するクレブス緩衝液５０uLを加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は１．１％であった。３０〜４５分間インキュベートした後、ウェルを空にし、残っている溶液をペーパータオルに吸い取らせて除去した。細胞の溶解およびｃＡＭＰ濃度の測定には、接着細胞用のDiscoverX社（Fremont, CA）製HitHunter（商標）ｃＡＭＰアッセイキットを使用した。実施例１〜１０２の化合物は、およそ１ナノモル〜１０マイクロモル、好ましくは１ナノモル〜１マイクロモルの範囲のＩＣ５０値を示す。具体的な代表的実施例を下の表Ｉに開示する。
【０５３５】
【表１】
2009537473.tif 000197
【０５３６】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法により製造することができる：
【０５３７】
成分                                      錠剤あたり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg        ２００．０mg
微結晶性セルロース                        ２３．５mg          ４３．５mg
乳糖水和物                                ６０．０mg          ７０．０mg
ポビドンＫ３０                            １２．５mg          １５．０mg
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２．５mg          １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg            ４．５mg
（核の重量）                            １２０．０mg        ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg            ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg            １．６mg
タルク                                      １．３mg            ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg            １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg            １．６mg
【０５３８】
活性成分を篩過し、微結晶性セルロースと混合し、この混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて造粒する。この顆粒を澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。この核を、上記フィルムコートの水性溶液／懸濁液で被覆する。
【０５３９】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法により製造することができる：
【０５４０】
成分 カプセル剤あたり
式（Ｉ）の化合物                                        ２５．０mg
乳糖                                                  １５０．０mg
トウモロコシ澱粉                                        ２０．０mg
タルク                                                    ５．０mg
【０５４１】
成分を篩過し、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０５４２】
実施例Ｃ
注射液は以下の組成を有することができる：
【０５４３】
式（Ｉ）の化合物                                          ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                          １５０．０mg
酢酸                                        適量加えてｐＨ５．０とする
注射用水                                        加えて１．０mlとする
【０５４４】
活性成分をポリエチレングリコール４００および注射用水（一部）の混合液に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調節する。残量の水を加えて容量を１．０mlに調節する。この溶液を濾過し、適切な過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
【０５４５】
実施例Ｄ
以下の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法で製造することができる：
【０５４６】
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                        ５．０mg
黄色ロウ                                                ８．０mg
硬化大豆油                                              ８．０mg
部分硬化植物油                                        ３４．０mg
大豆油                                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                              ７５．０mg
グリセロール８５％                                    ３２．０mg
カリオン８３                                            ８．０mg（乾燥品）
二酸化チタン                                            ０．４mg
黄色酸化鉄                                              １．１mg
【０５４７】
加温した他成分の融解物に活性成分を溶解し、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を通常の方法に従って処理する。
【０５４８】
実施例Ｅ
以下の成分を含有するサシェ剤を常法で製造することができる：
【０５４９】
式（Ｉ）の化合物                                      ５０．０mg
乳糖、微粉                                        １０１５．０mg
微結晶性セルロース（AVICEL PH102）                １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                  １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                            １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                              １０．０mg
香料                                                    １．０mg
【０５５０】
活性成分を、乳糖、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中ポリビニルピロリドン混合物を用いて造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香料と混合し、サシェに充填する。
【国際調査報告】
2009537473.tif 000211
2009537473.tif 000212
2009537473.tif 000213