(57)【要約】  本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つ二環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ−１０の選択的阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製するための中間体、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに特定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害または他の障害の治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性および精神障害、たとえば、認知機能の欠陥を症状として含む精神病および障害の治療方法に関する。    【化１】2009522346.tif 000060
2009522346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009522346.tif 000056
［式中、ＨＥＴ１は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ＨＥＴ１は、少なくとも１個のＲ４で置換されていてもよく、
ＨＥＴ２は、単環式ヘテロアリールであり、前記ＨＥＴ２は、少なくとも１個のＲ５で置換されていてもよく、
ＨＥＴ３は、８または９員の二環式ヘテロアリールであり、前記ＨＥＴ３は、少なくとも１個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、およびヘテロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ならびに−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８、および−ＳＲ８からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｂ１およびＢ２は、Ｈｅｔ１中の近接する原子であり、炭素および窒素からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｂ３およびＢ４は、Ｈｅｔ３中の近接する原子であり、Ｂ３は炭素であり、Ｂ４は窒素であり、
ＸおよびＸ１は、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｒ２）２、および−ＮＲ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、ＸまたはＸ１の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ８ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ヘテロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
または２個のＲ６が、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、または（４〜１０員）ヘテロシクロアルケニル環を形成していてもよく、
各Ｒ７は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、およびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｎ＝０、１、または２であり、ｍ＝０、１、または２であり、ｐ＝０、１、２、３、または４である］。
【請求項２】
前記ＨＥＴ３が、
【化２】
2009522346.tif 000057
［式中、各Ｙは、−ＣＨ、−ＣＲ６、または窒素からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｚは酸素または硫黄である］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
すべてのＹがそれぞれ独立に−ＣＨまたは−ＣＲ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＨＥＴ３が、
【化３】
2009522346.tif 000058
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴ１が５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴ１が、ピラゾール、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＨＥＴ２が、４−ピリジル、４−ピリダジニル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＥＴ２が４−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴ１が、
【化４】
2009522346.tif 000059
［式１（ａ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、
式１（ｂ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、
式１（ｃ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、
式１（ｄ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、
式１（ｅ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、
式１（ｆ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、
式１（ｇ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、
式１（ｈ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、
式１（ｉ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、
式１（ｊ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は炭素である］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＥＴ１が基１ａから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＥＴ２が４−ピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が炭素であり、Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−イソキサゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−フルオロメチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−イソプロピル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−シクロプロピル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（２−メトキシ−エチル）−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン、
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
１−メチル−２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−フルオロメチル−２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
５，６−ジフルオロ−１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾール、
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−ベンゾチアゾール、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、
３−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−［４−（５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−７−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、
７−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、
２−［３−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（（４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（（４−（２−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
およびこれらの薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
精神病性障害、妄想性障害、および薬物精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態の治療において有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
精神病性障害、妄想性障害、および薬物精神病、不安障害、運動障害、気分障害、および神経変性障害から選択される障害を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、たとえば読書障害、数学障害、または筆記表現障害；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病型の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽症うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む双極性障害；パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症、前頭側頭型認知症；神経変性脳外傷に関連する；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想型、解体型、緊張病型、鑑別不能型、または残遺型；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型の分裂感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、すなわちアルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；ならびに統合失調型の人格障害からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つ二環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ−１０の選択的阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製するための中間体、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに特定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害または他の障害の治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性および精神障害、たとえば、認知機能の欠陥を症状として含む精神病および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のそのそれぞれのヌクレオチド一リン酸への加水分解に関与する１クラスの細胞内酵素である。環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、それぞれアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼによって合成され、いくつかの細胞性経路において二次的なメッセンジャーとして役立つ。
【０００３】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、莫大な一連の細胞内プロセスを調節する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。ニューロンでは、このプロセスは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼが活性化され、その後、シナプス伝達の短時間での調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質がリン酸化されることを含む。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子が多様であることから察せられる。少なくとも１０ファミリーのアデニリルシクラーゼ、２ファミリーのグアニリルシクラーゼ、および１１ファミリーのホスホジエステラーゼが存在する。さらに、異なる種類のニューロンが、これらのクラスそれぞれの複数のアイソザイムを発現することがわかっており、所与のニューロン内の異なるアイソザイムについて機能が細分化され特異的になるという証拠は十分である。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節する主要な機序は、ホスホジエステラーゼを触媒とする環状ヌクレオチドの異化によるものである。２１種の異なる遺伝子によってコードされる１１ファミリーのＰＤＥが知られている。各遺伝子は通常、複数のスプライスバリアントをもたらし、これがさらにアイソザイム多様性の一因となる。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質への特異性、調節の機序、および阻害剤に対する感受性に基づき、機能的に区別される。さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含めて生物中のいたるところで示差的に発現される。このように酵素活性および局在性が異なる結果として、異なるＰＤＥアイソザイムが異なる生理機能を受け持つ場合がある。さらに、異なるＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害することのできる化合物は、特定の治療効果、より少ない副作用、またはその両方を提供し得る。
【０００５】
ＰＤＥ１０は、一次アミノ酸配列および異なる酵素活性に基づき、独特のファミリーであることが確認されている。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングによって、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーとしてマウスＰＤＥ１０Ａが明らかになった（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７４巻：１８４３８〜１８４４５ページ、１９９９年、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ第２３４巻：１０９〜１１７ページ、１９９９年）。このネズミ相同体は、クローン化もされており（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第９６巻：７０７１〜７０７６ページ、１９９９年）、ラットおよびヒトの両方の遺伝子のＮ末端スプライスバリアントが同定されている（Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第２６１巻：５５１〜５５７ページ、１９９９年；Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６６巻：１１１８〜１１２７ページ、１９９９年）。種を超えて相同性は高度である。マウスＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方をそれぞれＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する７７９アミノ酸のタンパク質である。ＰＤＥ１０のｃＡＭＰに対する親和性（Ｋｍ＝０．０５μＭ）は、ｃＧＭＰに対する親和性（Ｋｍ＝３μＭ）よりも高い。しかし、ｃＧＭＰに対するＶｍａｘがｃＡＭＰの約５倍であることから、ＰＤＥ１０がｃＡＭＰによって阻害される独特のｃＧＭＰａｓｅであるという提唱が導かれている（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５ページ、１９９９年）。
【０００６】
ＰＤＥ１０ファミリーのポリペプチドは、以前に同定されているＰＤＥファミリーと比べて配列相同性の程度が低く、他のＰＤＥファミリーに特異的であることがわかっている特定の阻害剤に対して非感受性であることが示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第６３５０６０３号。
【０００７】
ＰＤＥ１０はまた、他のＰＤＥファミリーと比較して、哺乳動物中に独特に局在化している。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、睾丸および脳でしか高度に発現されない（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６６巻：１１１８〜１１２７ページ、１９９９年；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９６巻：７０７１〜７０７６ページ、１９９９年；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ第２３４巻：１０９〜１１７ページ、１９９９年）。これら初期の研究は、脳内では、線条体（尾状核および被殻）、側坐核、および嗅結節でＰＤＥ１０発現が最も高いことを示している。より最近になって、げっ歯類脳における発現パターンの詳細な分析が、ＰＤＥ１０  ｍＲＮＡ（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第２６巻：３４５．１０、２０００年）およびＰＤＥ１０タンパク質（Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．、Ｓｔｉｃｋ，Ｃ．Ａ．、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．、およびＲｙａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ１０  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、ポルトガル国ポルト、２００１年１２月５〜７日）について行われている。
【０００８】
閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、狭心症、うっ血性心不全、うつ病、および勃起不全を含む、ＰＤＥ阻害剤の様々な治療用途が報告されている（参照により本明細書に援用されるＷＯ０１／４１８０７Ａ２）。
【０００９】
選択したベンズイミダゾールおよび同類の複素環式化合物を、ＰＤＥに関連するｃＧＭＰ活性の阻害に基づき、虚血性の心臓状態の治療で使用することが開示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第５６９３６５２号。
【００１０】
米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号は、特定の神経障害および精神障害を選択的ＰＤＥ１０阻害剤パパベリンで治療する方法を開示している。特に、この方法は、統合失調症、妄想性障害、薬物精神病などの精神病性障害；パニックや強迫性障害などの不安障害；およびパーキンソン病やハンチントン病を含む運動障害に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【００１２】
【化１】
2009522346.tif 000003
［式中、ＨＥＴ１は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ＨＥＴ１は、少なくとも１個のＲ４で置換されていてもよく、
ＨＥＴ２は、単環式ヘテロアリールであり、前記ＨＥＴ２は、少なくとも１個のＲ５で置換されていてもよく、
ＨＥＴ３は、８員または９員の二環式ヘテロアリールであり、前記ＨＥＴ３は、少なくとも１個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、およびヘテロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ならびに−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８、および−ＳＲ８からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｂ１およびＢ２は、Ｈｅｔ１中の近接する原子であり、炭素および窒素からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｂ３およびＢ４は、Ｈｅｔ３中の近接する原子であり、Ｂ３は炭素であり、Ｂ４は窒素であり、
ＸおよびＸ１は、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｒ２）２、および−ＮＲ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、ＸまたはＸ１の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ８ハロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ヘテロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
または２個のＲ６が、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、または（４〜１０員）ヘテロシクロアルケニル環を形成していてもよく、
各Ｒ７は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、およびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｎ＝０、１、または２であり、ｍ＝０、１、または２であり、ｐ＝０、１、２、３、または４である］を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態では、ＨＥＴ３は、
【００１４】
【化２】
2009522346.tif 000004
［式中、各Ｙは、−ＣＨ、−ＣＲ６、または窒素からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｚは、酸素または硫黄である］からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、すべてのＹは、それぞれ独立に、−ＣＨまたは−ＣＲ６である。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ３は、
【００１７】
【化３】
2009522346.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ１は５員ヘテロアリールである。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ１は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ２は、４−ピリジル、４−ピリダジニル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ２は４−ピリジルである。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ１は、
【００２３】
【化４】
2009522346.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２４】
別の実施形態では、上記式１（ａ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、式１（ｂ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、式１（ｃ）中、Ｂ１およびＢ２は炭素であり、式１（ｄ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、式１（ｅ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、式１（ｆ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、式１（ｇ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は窒素であり、式１（ｈ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、式１（ｉ）中、Ｂ１は窒素であり、Ｂ２は炭素であり、式１（ｊ）中、Ｂ１は炭素であり、Ｂ２は炭素である。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、ＨＥＴ１はグループ１（ａ）から選択され、ＨＥＴ２は４−ピリジルである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は炭素であり、Ｘは酸素である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
式Ｉの化合物は、光学的な中心を有する場合があり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性の立体配置で存在することがある。本発明は、そのような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体、ならびにこれらの立体異性体のラセミ化合物、ラセミ混合物、および他の混合物を含む。
【００２８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００２９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれるがこの限りでない。
【００３０】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれるがこの限りでない。
【００３１】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００３２】
適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００３３】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環状の前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【００３４】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあるので、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００３５】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲にわたる一連の固体状態で存在する場合もある。用語「非晶質」とは、材料が、分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示すものの、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶」とは、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００３６】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００３７】
現在受け入れられている有機水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００３８】
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物でのように、溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００３９】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を追加した結果として生じるものは、「リオトロピック」であると記述される。リオトロピックな中間相を生成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋などの）イオン性または（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３などの）非イオン性の極性上部基を有する分子からなる。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００４０】
以下では、式Ｉの化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を含む。
【００４１】
本発明の化合物は、そのすべての多形体および晶癖、以下で定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物を含めて、上で規定した式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
指摘したとおり、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体が、身体中にまたは身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会）で見ることができる。
【００４３】
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００４４】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、その限りでないが、以下のものが含まれる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、たとえば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合により、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物。
【００４５】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００４６】
さらに、特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合がある。
【００４７】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、その限りでないが以下のものが含まれる。
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【００４８】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合がある。式Ｉの化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合では、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、たとえばイミノ基、ケト基、またはオキシム基を含有している式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一化合物は、１種類に留まらない異性を示す場合がある。
【００４９】
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにそれら１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のある酸付加塩または塩基の塩、たとえば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジン塩、またはラセミ体、たとえばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニン塩も含まれる。
【００５０】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００５１】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５２】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含有する場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００５３】
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、通常は不斉樹脂でのＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００５４】
任意のラセミ体が結晶化するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、このタイプでは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集晶体であり、このタイプでは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生成される。
【００５５】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方とも、同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【００５６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Ｉの化合物を含む。
【００５７】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれるがこの限りでない。
【００５８】
特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが容易であり、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。
【００５９】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって一部の状況で好ましいこともある。
【００６０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用な場合がある。
【００６１】
同位体標識された式Ｉの化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に用いた標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００６２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されていてよいもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００６３】
本発明の詳細な実施形態には、以下の実施例で例示する化合物、その薬学的に許容できる塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、およびプロドラッグ、ならびにこれらの他の誘導体が含まれる。
【００６４】
本発明はまた、統合失調症、妄想性障害、薬物精神病などの特定の精神病性障害および状態；パニックや強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想性障害、薬物精神病などの精神病性障害および状態；パニックや強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための、前記障害または状態の治療におい有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明に従って治療することのできる精神病性障害の例には、統合失調症、たとえば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型のもの；統合失調症様障害；分裂感情障害、たとえば妄想型またはうつ病型のもの；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、たとえば、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が含まれるがこの限りでない。
【００６７】
本発明に従って治療することのできる運動障害の例には、ドーパミン作動薬療法に関連するハンチントン病およびジスキネジア、パーキンソン病、不隠下肢症候群、ならびに本態性振戦が含まれるがこの限りでない。
【００６８】
本発明に従って治療することのできる他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症候群、および他のチック障害である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明はまた、哺乳動物における不安障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれるがこの限りでない。
【００７２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、薬物嗜癖、たとえば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療方法であって、前記哺乳動物に、薬物嗜癖の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、たとえば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
「薬物嗜癖」とは、本明細書では、薬物に対する異常な欲求を意味し、一般に、所望の薬物摂取への強迫といった動機に関する障害、および激しい薬物渇望のエピソードを特徴とする。
【００７５】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本明細書では、「症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害」の中の表現「注意および／または認知の欠陥」は、特定の個体において、記憶、知能、学習および論理能力などの１つまたは複数の認知の側面の機能性が、同じ一般年齢集団内の他の個体と比較して正常より劣っていることを指す。「注意および／または認知の欠陥」は、たとえば加齢関連認知機能低下で起こるような、任意の特定の個体の機能性が１つまたは複数の認知の側面で低下していることを指す。
【００７９】
本発明に従って治療することのできる、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の例は、認知症、たとえばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、たとえば読書障害、数学障害、または筆記表現障害；注意欠陥／多動性障害；ならびに加齢関連認知機能低下である。
【００８０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードの治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽症うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が含まれるがこの限りでない。
【００８３】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本明細書では、別段の指摘がない限り、「神経変性障害または状態」とは、中枢神経系のニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態においてリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死を防ぎ、かつ／または損傷を受けたもしくは健常なニューロンの機能を、リスクのあるニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能喪失の埋め合わせをするような方法で強化する薬剤の投与によって促進される場合がある。用語「神経栄養剤」とは、本明細書では、これらの性質の一部または全部を有する物質または薬剤を指す。
【００８６】
本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が含まれるがこの限りでない。
【００８７】
本発明の一実施形態では、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物の線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００８９】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害、および薬物精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖を治療するための、前記障害または状態の治療において有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害、および薬物精神病；不安障害、運動障害、気分障害、および神経変性障害から選択される障害の治療方法であって、前記障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明はまた、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、たとえば読書障害、数学障害、または筆記表現障害；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽症うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む双極性障害；パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型の分裂感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、すなわちアルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；ならびに統合失調型の人格障害からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。
【００９２】
本発明はまた、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害、および薬物精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖の治療方法を提供する。
【００９３】
本明細書では、用語「アルキル」は、別段の指摘がない限り、直線状または分枝状の部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。
【００９４】
本明細書では、用語「アルケニル」は、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（アルキルは上で定義したとおりである）を含む。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルが含まれるがこの限りでない。
【００９５】
本明細書では、用語「アルキニル」は、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分（アルキルは上で定義したとおりである）を含む。アルキニル基の例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれるがこの限りでない。
【００９６】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、別段の指摘がない限り、単独または別の基の一部として本明細書で用いるとき、酸素原子に結合したアルキル基を指す。
【００９７】
本明細書では、用語「アルキルチオ」は、別段の指摘がない限り、単独または別の基の一部として本明細書で用いるとき、硫黄原子を介して連結される上記アルキル基のいずれかを含む。
【００９８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書では、単独または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００９９】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、別段の指摘がない限り、アルキル基に結合した少なくとも１個のハロ基を指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチル基が含まれる。
【０１００】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、非芳香族の飽和環状アルキル部分（アルキルは上で定義したとおりである）を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれるがこの限りでない。
【０１０１】
本明細書では、用語「アリール」は、別段の指摘がない限り、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニルなどの、芳香族化合物から１個の水素が除去されて得られる有機の基を含む。「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基を包含する。
【０１０２】
用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および同様の用語は、本明細書では、それぞれが好ましくは酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１個から４個のヘテロ原子を含有している非芳香族の環状基を指す。本発明の複素環基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含めることができる。非芳香族複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【０１０３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、１個または複数のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄、および窒素）、好ましくは１個から４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。１個または複数のヘテロ原子を含有する多環式の基で、その基の少なくとも１つの環が芳香族であるものは、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含めることができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
【０１０４】
別段の指摘がない限り、「１個または複数の」置換基または「少なくとも１個の」置換基という用語は、本明細書では、利用可能な結合部位数に基づいて考えられる、１個から最大数の置換基を指す。
【０１０５】
別段の指摘がない限り、炭化水素から派生する前述の基はすべて、約１個から約２０個までの炭素原子（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ２０アリール、５〜２０員ヘテロアリールなど）、または１個から約１５個の炭素原子（たとえば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アリール、５〜１５員ヘテロアリールなど）、または１個から約１２個の炭素原子、または１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有してよい。
【０１０６】
「神経毒中毒」とは、神経毒によって引き起こされる中毒を指す。神経毒は、神経の死、すなわち神経損傷を引き起こし得る任意の化学物質または物質である。神経毒の例は、アルコールであり、アルコールは、妊娠中の女性が乱用したとき、アルコール中毒、および新生児には胎児アルコール症候群として知られている神経損傷をもたらす場合がある。神経毒の他の例には、カイニン酸、ドーモイ酸、およびアクロメル酸（ａｃｒｏｍｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）；ＤＤＴなどの特定の殺虫剤；有機リンなどの特定の殺虫剤；六炭素（たとえばトルエン）などの揮発性有機溶媒；重金属（たとえば鉛、水銀、ヒ素、および亜リン酸）；アルミニウム；オレンジ剤や神経ガスなどの、兵器として使用される特定の化学物質；ならびに神経毒性のある抗悪性腫瘍薬が含まれるがこの限りでない。
【０１０７】
本明細書では、用語「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、ＰＤＥ１０ファミリーの酵素をＰＤＥ１〜９ファミリーまたはＰＤＥ１１ファミリーの酵素よりも高い程度まで効果的に阻害する物質、たとえば有機分子を指す。一実施形態では、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０阻害のためのＫｉが、その物質が他の任意のＰＤＥ酵素阻害のために有するＫｉの約１０分の１以下である物質、たとえば有機分子である。換言すれば、その物質は、他の任意のＰＤＥ酵素に必要となる濃度の約１０分の１以下の濃度でＰＤＥ１０活性を同程度に阻害する。
【０１０８】
一般に、物質は、Ｋｉが約１０μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下であるならば、効果的にＰＤＥ１０活性を阻害するとみなされる。
【０１０９】
「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、たとえば、物質がＰＤＥ１０活性を阻害する能力を、その物質が他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較して確認することができる。たとえば、ＰＤＥ１０活性に加えて、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、およびＰＤＥ１１を阻害する能力について、物質を検定することができる。
【０１１０】
「障害の治療方法」にあるような「治療」という用語は、このような用語が適用される障害、またはその障害の１つまたは複数の症状の進行を逆転させ、緩和し、もしくは阻止することを指す。本明細書では、この用語は、患者の状態に応じて、障害またはそれに随伴する任意の症状の発症を予防することを含めて障害を予防すること、ならびに発症前に障害またはその症状のいずれかの重症度を軽減することも包含する。「治療」は、本明細書では、障害の再発を予防することも指す。
【０１１１】
たとえば、「統合失調症、分裂病様障害、または分裂感情障害を治療する」とは、本明細書では、前記障害の１つまたは複数の症状（陽性、陰性、および他の関連する特徴）を治療する、たとえば、それに随伴する妄想および／または幻覚を治療することも包含する。統合失調症、分裂病様障害、および分裂感情障害の症状の他の例には、発言の混乱、感情の平板化、失調性失語症、性快感消失症、不適当な情動、（たとえば、抑うつ、不安、または怒りの形の）不快性の気分、および認知機能不全のいくつかの徴候が含まれる。
【０１１２】
本明細書では、用語「哺乳動物」とは、その限りでないが、ヒト、イヌ、およびネコを含む「哺乳綱」の任意のメンバーを指す。
【０１１３】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて、１回または複数回の投与で投与することができる。適切な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、ならびに様々な有機溶媒が含まれる。次いで、それによって生成した医薬組成物を、錠剤、粉末、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射用溶液などの様々な剤形にして容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を場合により含有していてよい。したがって、本発明の化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（たとえばパッチ）、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくはガス注入による投与に適する形態にして製剤することができる。
【０１１４】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、結合剤（たとえばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえばラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（たとえばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコラート）、または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤を用い、従来の手段によって調製した錠剤またはカプセル剤の形をとることができる。錠剤は、当業界でよく知られている方法によってコーティングしてよい。経口投与用の液体調製は、たとえば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形をとることができ、または使用前に水もしくは他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体調製物は、懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素添加された食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）；非水性の媒体（たとえば扁桃油、油性エステル、またはエチルアルコール）；および保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤を用い、従来の手段によって調製することができる。
【０１１５】
頬側投与では、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形をとることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、従来のカテーテル処置技術または注入の使用を含む注射による非経口投与用に製剤することができる。注射用の製剤は、単位剤形にして、たとえば、アンプルまたは多用量容器中に保存剤を加えて提供することもできる。注射用の製剤は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に適切な媒体、たとえば発熱物質を含まない無菌水で再形成するための粉末形態にすることもできる。
【０１１７】
生成物の溶液が必要であるとき、その溶液は、患者への経口または非経口投与に必要な強度の溶液を生成するのに十分な量の単離された包接錯体を水（または他の水性媒質）に溶解させることにより生成できる。化合物は、口腔で活性成分を放出するように設計された急速分散型剤形（ｆｄｄｆ）用に製剤することができる。これらはしばしば、急速溶解性の、ゼラチンを主体とする基材を使用して製剤されている。これらの剤形は、よく知られており、広範囲な薬物の送達に使用することができる。大部分の急速分散型剤形は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用している。通常、ゼラチンは、剤形に十分な強度を与えために使用されて、包装から取り出す際の破損を防ぐが、口に入れば、剤形の即時の溶解を可能にする。別法として、同じ効果を得るのに様々なデンプンが使用される。
【０１１８】
本発明の化合物は、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤や保持浣腸などの直腸用組成物にして製剤することもできる。
【０１１９】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は、患者によって押され、もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切な気体を使用した加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として好都合に送達される。加圧したエアロゾルの場合では、計量された量を送達するバルブを設けることにより、投与量単位を決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液を含有していても、懸濁液を含有していてもよい。本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチン製の）カプセルおよびカートリッジを製剤することもできる。
【０１２０】
平均的な成人において上で言及した状態（たとえば偏頭痛）を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が本発明の化合物約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有するように準備することが好ましい。エアロゾルでの全体としての１日量は、約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内となる。投与は、毎日数回、たとえば２、３、４、または８回でよく、各回に、たとえば１、２、または３用量を与える。
【０１２１】
上で言及した状態を治療するための平均的な成人への経口、非経口、直腸、または頬側投与について、本発明の化合物の提案される１日量は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの式Ｉの活性成分であり、これをたとえば１日１〜４回投与することができるはずである。
【０１２２】
ＰＤＥ１０および他の遺伝子ファミリーのＰＤＥによる環状ヌクレオチドの加水分解を阻害するかどうかで物質をスクリーニングする試験法が利用可能である。アッセイで使用する環状ヌクレオチド基質濃度は、種々の酵素間でのＩＣ５０値の比較が可能になる、Ｋｍ濃度の１／３とする。ＰＤＥ活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を使用して、以前に記載されているとおりに測定する（Ｆａｗｃｅｔｔら、２０００年）。ＰＤＥ阻害剤の効果は、様々な濃度の物質、およびＩＣ５０がＫｉに近づくような低濃度の基質（１／３Ｋｍの濃度の３：１の未標識対［３Ｈ］標識比のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下、一定量の酵素（ＰＤＥ１−１１）を検定することにより決定する。アッセイ緩衝液［２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン］を用い、最終アッセイ体積を１００μｌにする。酵素によって反応を開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして、＜３０％の基質代謝回転を得、（ＰＤＥ９および１１用のそれぞれの３ｍＭの未標識環状ヌクレオチドを含有する）５０μｌのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で終了する。プレートをシールし直し、２０分間振盪し、その後暗所で３０分間ビーズを安定させ、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ、コネティカット州メリデン）でカウントした。放射能単位は、無抑制対照の活性パーセント（１００％）に変換し、阻害剤濃度に対してプロットすることができ、阻害剤ＩＣ５０値は、「Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ」Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ拡張版を使用して得ることができる。
【０１２３】
このようなアッセイを使用して、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するＩＣ５０が約１０マイクロモル未満であることが断定された。
【０１２４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製に関する。
【０１２５】
以下のスキームは、本発明の化合物を調製する様々な方法を示す。スキームで例示する様々な置換基（たとえばＲ１、Ｘ、Ｙ、など）は、例示目的にすぎず、上記および特許請求の範囲で挙げるものと混同すべきでなく、またそれらと関係がない場合もあることを留意されたい。
【０１２６】
スキーム１は、ピラゾールクラスの本発明の化合物の調製を示す。置換フェノールを２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでアルキル化すると、所望のエーテルとなる。他のヘテロ芳香族塩化ベンジルを代わりに使用してもよく、これは当業者によって調製することができる。エステルを加水分解し、塩化チオニルで処理すると、所望の酸塩化物となる。Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えると、カップリング用のワインレブアミドとなる（Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．、１９８１年、第２２巻（３９）３８１５ページ）。別法として、ワインレブアミドは、カルボニルジイミダゾールおよびアミドを用い、酸と直接結合させることによって生成できる。４−ピコリンおよびＬＤＡを用いてアニオンを発生させた後、ワインレブアミドを加えると、ケトンが得られる。次いで、ケトンを還流温度でジメトキシメチル−ジメチルアミンで処理して、エナミノン中間体を生成する。様々なヒドラジンで処理すると、ピラゾール類似体が得られる。様々な比の２種の異性体が得られた。これらの異性体は、結晶化、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ、分取ＴＬＣ、または分取ＨＰＬＣによって分離した。この反応スキームは、様々な出発置換フェノール、置換キノリン、および置換ヒドラジンのための一般的なものである。Ｎ−Ｈピラゾールを、適切な塩基（すなわちＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３）および求電子剤（Ｒ−Ｉなど）を用いてアルキル化することにより、置換ピラゾールを生成することもできる。
【０１２７】
【化５】
2009522346.tif 000007
【０１２８】
別法として、置換ピラゾール化合物は、ＮＨピラゾールのアルキル化によって調製することができる。１つの条件は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、炭酸セシウムを塩基として、ハロゲン化アルキルを求電子剤として利用するものである。一部の反応には加熱が必要である。
【０１２９】
【化６】
2009522346.tif 000008
【０１３０】
スキーム３に示すように、エナミノン中間体から様々な複素環を調製することができる。ピリミジンは、エタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下で置換ホルムアミドと共に加熱して調製することができる。イソキサゾールは、エナミノンをメタノール／酢酸中でヒドロキシルアミンと共に加熱して調製する。イソキサゾールの場合では、一方の異性体のみを生成する。アミノピロール、アミノイミダゾール、またはアミノトリアゾールと共に加熱することによって、６−５二環系を生成することができる。
【０１３１】
【化７】
2009522346.tif 000009
【０１３２】
様々な４−ピリジル複素環式置換体（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）をスキーム４に従って調製することができる。３，５−ジメチルイソキサゾールやメチルピリダジンなどのメチル複素環は、リチウムジイソプロピルアミドで脱保護し、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．、１９８１年、第２２巻（３９）、３８１５ページ）に付加して、所望のケトンを得ることができる。ジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンで連続して処理すると、複素環式ピラゾールが得られる。ピリミジンおよびイソキサゾールは、スキーム１、２、および３に記載のとおりに調製することもできる。
【０１３３】
【化８】
2009522346.tif 000010
【０１３４】
Ｎ−ピリジルピラゾールは、スキーム５に従って調製することができる。出発ケトンは、スキーム１に示すように、フェノールをアルキル化して調製する。ケトンをジメトキシメチル−ジメチルアミンで処理した後、４−ピリジルヒドラジンを付加すると（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、第４５巻（２４）、５３９７ページを参照されたい）、所望の化合物が得られる。４−ピリジルに代わる他の複素環置換体は、必要なヒドラジンを使用して調製することができる。
【０１３５】
【化９】
2009522346.tif 000011
【０１３６】
ベンジル中間体は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。ベンジルエーテルは、様々な溶媒中にてパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒上で水素ガス処理して除去することができる。次いで、炭酸カリウムと共に加熱しながらアセトン中塩化ベニル（ｂｅｎｙｌｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用して、フェノールをアルキル化することができる。光延化学（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、「Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第４２巻、１９９２年、米国ニューヨーク、３３５〜６５６ページ）を適用して、フェノールとアルコールを結合させることもできる。
【０１３７】
【化１０】
2009522346.tif 000012
【０１３８】
多くのベンジルハロゲン化物またはベンジルアルコールが市販されており、または文献で知られている。当業者がこれらの中間体を生成する一般の方法は、エステル、酸、またはアルデヒドを還元してアルコールを生成するものである。１つの一般手順は、ベニル部位を二酸化セレンで酸化して、アルデヒドを得、これをその後水素化ホウ素ナトリウムで還元するものである。ベンジルハロゲン化物は、ハロゲン化を経て生成することができる（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９５年、第２５巻（２１）、３４２７〜３４３４ページを参照されたい）。
【０１３９】
【化１１】
2009522346.tif 000013
【０１４０】
トリアゾール類似体は、多数の方法で調製することができる。１つの方法をスキーム８に示す。ヒドラジドをジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、中間体を生成し、これをその後、熱および酢酸を加えた状態でアミンまたはアニリンで処理すると、１，２，４トリアゾールが得られる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００４年、第６巻（１７）、２９６９〜２９７１ページを参照されたい）。位置異性体のトリアゾールは、出発材料の官能基を交換して調製することができる。
【０１４１】
【化１２】
2009522346.tif 000014
【０１４２】
他のトリアゾール異性体は、カルボキシアミドから出発し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理した後、芳香族ヒドラジンを付加することによって、スキーム９に従って調製することができる。位置異性体のトリアゾールは、出発材料の官能基を交換して調製することができる。
【０１４３】
【化１３】
2009522346.tif 000015
【０１４４】
反転したケトン異性体は、スキーム１０に従って調製することができる（Ｂｕｎｔｉｎｇら、ＪＡＣＳ、１９８８年、第１１０巻、４００８ページ）。出発アルデヒドをホスホネートと結合させて、エナミノンを得る。エナミノンを加水分解して、所望のケトンを得る。次いで、ケトンをスキーム１、２、および３に従って利用すると、所望の化合物を得ることができる。
【０１４５】
【化１４】
2009522346.tif 000016
【０１４６】
スキーム１１のステップ１は、イミン生成／複素環生成である。Ｒ１がアルキル、ベンジル、またはアリルである式２の化合物を、トルエンなどの溶媒中で４−ピリジンカルボキサルデヒドと縮合させ、水を除去するために取り付けたディーンスターク装置を用いて約４０時間加熱還流する。トルエンを除去した後、粗製のイミンを、１，２−ジメトキシエタンとメタノールの溶媒混合物中でトシルメチルイソシアニド、および炭酸カリウムなどの塩基と混合し、約３時間加熱還流して、３Ａを得た。
【０１４７】
スキーム１１のステップ２は、フェノールの脱アルキルである。Ｒ１がメチルであるならば、脱アルキルは、塩化メチレンなどの非配位性溶媒中にて三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を用い、約２０〜４０℃で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）実施して、４Ａを得ることができる。Ｒ２がベンジルであるならば、脱アルキルは、未希釈のトリフルオロ酢酸中にてアニソールを用い、温度約７５℃で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）実施して、４Ａを得ることができる。Ｒ１がアリルであるならば、脱アルキルは、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、またはアルカノールなどの溶媒中（１，２−ジクロロエタンが好ましい）にて、酢酸パラジウムのジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒（ジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）が好ましい）、ギ酸ｎ−ブチルアンモニウムなどの還元剤を用い、約２０℃〜７５℃の範囲の温度で実施して、４Ａを得ることができる。
【０１４８】
スキーム１１のステップ３は、フェノールのアルキル化である。テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中（ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい）にて、温度約２０℃〜７０℃（約２３℃が好ましい）で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの塩基（炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムが好ましい）、Ｃｌ−ＣＨ２Ｈｅｔ３などのアルキル化剤で４Ａを処理すると、１Ａが得られる。
【０１４９】
スキーム１１のステップ４は、イミダゾールの脱プロトン／求電子捕捉である。テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、温度約−７８℃〜０℃（約−２０℃が好ましい）で約５分から３０分間（約１０分が好ましい）、リチウムジイソプロピルアミドやリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの塩基（リチウムジイソプロピルアミドが好ましい）で３Ａを処理した後、所望の求電子剤Ｒ３−Ｉを加えると、３Ｂが得られる。
【０１５０】
スキーム１１のステップ５は、フェノールの脱アルキルであり、ステップ２について上で記載したのと同じ方法を使用して、４Ｂを生成する。
【０１５１】
スキーム１１のステップ６は、フェノールのアルキル化であり、ステップ３について上で記載したのと同じ方法を使用して、１Ｂを生成する。
【０１５２】
【化１５】
2009522346.tif 000017
【０１５３】
スキーム１２のステップ１は、アミドを生成するためのアミンのアシル化である。トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物やジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬（トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物が好ましい）の存在下、また水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基（ジイソプロピルエチルアミンが好ましい）の存在下、水／塩化メチレン、水／酢酸エチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの溶媒系中（酢酸エチルは好ましい）にて、Ｒ１がメチル、ベンジル、またはアリルとなり得る化合物２を、温度約０℃〜５０℃（約２０℃〜３０℃が好ましい）で酸塩化物またはカルボン酸で処理して、５を得る。
【０１５４】
ステップ２は、イミノ塩化物を生成するクロル化、アミジンを生成するアミンとの反応、その後のイミダゾールを生成する酸処理からなる。化合物５を、温度約１２０℃で約４時間ＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３などの塩素化剤で処理する。塩素化剤を真空中で除去し、イソプロパノールなどの溶媒中の過剰の１，１−ジエトキシ−２−エチルアミンを加え、混合物を約２３℃で約５〜２４時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、濃塩酸およびイソプロパノールを加え、混合物を約２４時間かけて約９０℃に加熱して６を得る。
【０１５５】
スキーム１２のステップ３は、フェノールの脱アルキルである。Ｒ１がメチルであるならば、脱アルキルは、塩化メチレンなどの非配位性溶媒中にて三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を用い、約２０〜４０℃で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）実施して、７を得ることができる。Ｒ２がベンジルであるならば、脱アルキルは、未希釈のトリフルオロ酢酸中でアニソールを用い、温度約７５℃で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）実施して、７を得ることができる。Ｒ１がアリルであるならば、脱アルキルは、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、アルカノールなどの溶媒中（１，２−ジクロロエタンが好ましい）にて、酢酸パラジウムのジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒（ジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）が好ましい）、ギ酸ｎ−ブチルアンモニウムなどの還元剤を用い、約２０℃〜７５℃の範囲の温度で実施して、７を得ることができる。
【０１５６】
スキーム１２のステップ４は、フェノールのアルキル化である。テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中（ジメチルスルホキシドが好ましい）にて、温度約２０℃〜７０℃（約２３℃が好ましい）で約３〜４８時間（約２４時間が好ましい）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの塩基（炭酸セシウムが好ましい）で７を処理すると、１Ｃが得られる。
【０１５７】
【化１６】
2009522346.tif 000018
【０１５８】
以下の実施例で本発明を例示する。しかし、本発明は、本明細書中に完全に記述され、特許請求の範囲で列挙されるので、以下の実施例の詳細によって限定されるものでないことを理解されたい。
【０１５９】
実験手順
調製例１
４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−ベンジルオキシ−安息香酸（４６．１７ｇ）のジオキサン（５００ｍｌ）／アセトニトリル（５００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３８ｍｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２８ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間から攪拌した。反応混合物を濾過し（トリエチルアミン塩酸塩）、濃縮した。反応混合物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５４ｇ）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２７２．３）
【０１６０】
調製例２
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
リチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ、３当量）のテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ２中にて０℃で４−ピコリン（１２．８ｍｌ、３当量）を滴下した。３０分後、アニオンを−７８℃に冷却した。分離丸底フラスコ中で、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１１．９ｇ、４４ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（１３２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２中で−７８℃に冷却した。１．２当量の４−ピコリンアニオンをアミド溶液に滴下した。４５分後、さらに１当量の４−ピコリンアニオンを加えた。さらに３０分後、酢酸（１０ｍｌ）を滴下し、反応液をゆっくりと周囲温度に温めた。飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調整し、水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９．５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３０４．２）
【０１６１】
調製例３
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（２６．２ｇ）のトルエン（１７５ｍｌ）溶液に、ジエトキシメチル−ジメチル−アミン（１６．３ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メチルヒドラジン（５．１ｍｌ）を加えた。反応を２時間で完了し、濃縮した。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過して、表題化合物（異性体比１４：１）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３４２．２）
【０１６２】
調製例４
４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール
ｐａｒｒ製ボトル中の４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（１．２８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）／酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。振盪機上でｐａｒｒ製ボトルを６時間かけて４０ｐｓｉまで満たした。反応混合物を濾過し、濃縮した。メタノール（１〜７％）／クロロホルムを溶離液とするＭＰＬＣ  ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（８６０ｍｇ、９１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２５２．２）
【０１６３】
調製例５
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１．５８ｇ）の溶液に、トルエン（２６ｍｌ）および１．６ｇのジエトキシメチル−ジメチル−アミンを加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、メタノール（２６ｍｌ）およびヒドラジン（０．６４ｇ）に溶解させ、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、５％のメタノール／クロロホルム／０．５％の水酸化アンモニウムを溶離液とするｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．８９ｇ）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３２８．１）
【０１６４】
調製例６
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（０．４２ｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（０．２９ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。５％のメタノール／０．５％の水酸化アンモニウム／７０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４１０．０）
【０１６５】
調製例７
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノール
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを代わりに用いる以外は、４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３２０．１）
【０１６６】
調製例８
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５ｇ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．６ｇ）および４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．８４ｇ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７．４ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２９７．２）
【０１６７】
調製例９
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応液を１８時間攪拌した。反応液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで１に調整し、沈殿を濾過し、ｖａｃオーブン中で乾燥させて、５．７３ｇの白色固体を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２８３．２）
【０１６８】
調製例１０
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸を代わりに用いる以外は、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３２６．２）
【０１６９】
調製例１１
１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを代わりに用いる以外は、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３５５．２）
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１７１】
【化１７】
2009522346.tif 000019
１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エタノンを代わりに用いる以外は、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを調製する手順に従い、表題化合物（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０７９ｎｍ。
【０１７２】
（実施例２）
２−［４−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１７３】
【化１８】
2009522346.tif 000020
エチルヒドラジンおよび１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エタノンを代わりに用いる以外は、４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４１０．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．３８ｎｍ。
【０１７４】
（実施例３）
１−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
【０１７５】
【化１９】
2009522346.tif 000021
（Ｒ）−１−ヒドラジノ−プロパン−２−オールを代わりに用いる以外は、２−［４−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４４０．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝２．６ｎｍ。
【０１７６】
（実施例４）
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−イソキサゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１７７】
【化２０】
2009522346.tif 000022
フラスコ中の１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１５０ｍｇ）に、ジエトキシメチル−ジメチル−アミン（１ｍＬ）を加え、１時間加熱還流し、濃縮した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２２ｍｇ）、酢酸（０．０２ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２％のメタノール／０．５％の水酸化アンモニウム／６０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣで精製すると、表題化合物（１３４ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８３．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝４．９４ｎｍ。
【０１７８】
（実施例５）
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１７９】
【化２１】
2009522346.tif 000023
４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（５０ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８３ｍｇ）、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（４８ｍｇ）、およびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７３ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨ中に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。８０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣによって精製すると、表題化合物（７５ｍｇ、９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９６．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．５６ｎｍ。
【０１８０】
（実施例６）
１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８１】
【化２２】
2009522346.tif 000024
４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンの調製からの少ない方の異性体）を代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９６．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．８４ｎｍ。
【０１８２】
（実施例７）
１−フルオロメチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８３】
【化２３】
2009522346.tif 000025
（１−フルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４１４．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．９８ｎｍ。
【０１８４】
（実施例８）
１−イソプロピル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８５】
【化２４】
2009522346.tif 000026
（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４２４．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝８．９１ｎｍ。
【０１８６】
（実施例９）
１−シクロプロピル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８７】
【化２５】
2009522346.tif 000027
（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４２２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．６９ｎｍ。
【０１８８】
（実施例１０）
１−（２−メトキシ−エチル）−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８９】
【化２６】
2009522346.tif 000028
［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４４０．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．６ｎｍ。
【０１９０】
（実施例１１）
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１９１】
【化２７】
2009522346.tif 000029
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．２、２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．５３ｎｍ。
【０１９２】
（実施例１２）
２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１９３】
【化２８】
2009522346.tif 000030
４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンの調製からの少ない方の異性体）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．５３ｎｍ。
【０１９４】
（実施例１３）
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【０１９５】
【化２９】
2009522346.tif 000031
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。８．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８３．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．１４ｎｍ。
【０１９６】
（実施例１４）
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１９７】
【化３０】
2009522346.tif 000032
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノールおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４５１．０）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．５６ｎｍ。
【０１９８】
（実施例１５）
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１９９】
【化３１】
2009522346.tif 000033
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノールおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４５０．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．３９ｎｍ。
【０２００】
（実施例１６）
１−メチル−２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２０１】
【化３２】
2009522346.tif 000034
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４６４．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．２１ｎｍ。
【０２０２】
（実施例１７）
１−フルオロメチル−２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２０３】
【化３３】
2009522346.tif 000035
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノールおよび（１−フルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５，４６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４８１．９）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．７５ｎｍ。
【０２０４】
（実施例１８）
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２０５】
【化３４】
2009522346.tif 000036
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９７．０）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝９．３１ｎｍ。
【０２０６】
（実施例１９）
１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２０７】
【化３５】
2009522346.tif 000037
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９７．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１３３ｎｍ。
【０２０８】
（実施例２０）
５，６−ジフルオロ−１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２０９】
【化３６】
2009522346.tif 000038
（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３，９４（ｍ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４３２．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１６．７ｎｍ。
【０２１０】
（実施例２１）
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾール
【０２１１】
【化３７】
2009522346.tif 000039
４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（７５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１０７ｍｇ）および２−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（７５ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％のメタノール／１％の飽和水酸化アンモニウム／７０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９９．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝０．８９ｎｍ。
【０２１２】
（実施例２２）
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−ベンゾチアゾール
【０２１３】
【化３８】
2009522346.tif 000040
４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノールを代わりに用いる以外は、を調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４６７．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．４８ｎｍ。
【０２１４】
（実施例２３）
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
【０２１５】
【化３９】
2009522346.tif 000041
ベンゾチアゾール−２−イル−メタノールを代わりに用いる以外は、（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−メタノールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４２２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝３．０９ｎｍ。
【０２１６】
（実施例２４）
３−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２１７】
【化４０】
2009522346.tif 000042
（３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９６．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１．４ｎｍ。
【０２１８】
（実施例２５）
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２１９】
【化４１】
2009522346.tif 000043
２−クロロメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを代わりに用いる以外は、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４６４．０）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１０ｎｍ。
【０２２０】
調製例１２
３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イル−プロペノン
１−ピリジン−４−イル−エタノン（１．６２ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝１７７．０）。
【０２２１】
調製例１３
４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（５９０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．５ｍｌ）および（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８３６ｍｇ）を加え、反応混合物を６時間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製すると、表題化合物（７９５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３２８．１）。
【０２２２】
調製例１４
４−（５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノール
４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（６１０ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）／エタノール（１５ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２０％、３４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を４５ｐｓｉのＨ２ガス中で１８時間ｐａｒｒ振盪機に載せた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（２ｍｍのシリカ、５％のメタノール／クロロホルム）によって精製すると、表題化合物（２５９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２３８．１）。
【０２２３】
（実施例２６）
１−メチル−２−［４−（５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２２４】
【化４２】
2009522346.tif 000044
４−（５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８２．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝３．０５ｎｍ。
【０２２５】
調製例１５
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミド
４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−安息香酸を代わりに用いる以外は、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３５２．１）。
【０２２６】
調製例１６
２−ピリジン−４−イル−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミドを代わりに用いる以外は、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８４．１）。
【０２２７】
調製例１７
４−［１−メチル−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
２−ピリジン−４−イル−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−エタノンを代わりに用いる以外は、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４２２．２）。
【０２２８】
調製例１８
［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタノール
４−［１−メチル−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（１．７５ｇ）のＴＨＦ（１６．２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ、５．２ｍＬ）を加え、反応混合物を不活性雰囲気中にて周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２％のメタノール／０．５％の飽和水酸化アンモニウム／５０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣ  ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（９２０ｍｇ、８４％）が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２６６．１）。
【０２２９】
調製例１９
４−（１−メチル−３−｛４−［（トリフェニル−ｌ５−ホスファニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン臭化物
［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタノール（７３８ｍｇ）のジオキサン（１４ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１．９４ｇ、２当量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（１．７５ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝５１０．０）。
【０２３０】
調製例２０
１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（１−メチル−３−｛４−［（トリフェニル−ｌ５−ホスファニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン臭化物（３００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、３当量）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（５２ｍｇ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１〜３％のメタノール／０．５％の飽和水酸化アンモニウム／８０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣ  ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９２．０）。
【０２３１】
（実施例２７）
１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２３２】
【化４３】
2009522346.tif 000045
水酸化パラジウム（７５ｍｇ）を含むｐａｒｒ製ボトルに入った１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）／酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、１０ＰＳＩのＨ２中に４０分間置いた。反応混合物を濾過し、濃縮した。１〜３％のメタノール／０．５％の飽和水酸化アンモニウム／クロロホルムを溶離液とするＭＰＬＣ  ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（８８ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３９４．１）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１６．２ｎｍ。
【０２３３】
調製例２１
４−（４−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノール
４−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（７５ｍｇ）のＰＯＣｌ３（３ｍｌ）溶液に、ＰＣｌ５（６８ｍｇ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（５当量、１００ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノール（３ｍＬ）で希釈し、０．２５ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、１  ＮａＯＨで失活させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（０．６３ｍＬ、１．０Ｍ  ヘキサン）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで失活させ、ｐＨを９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜２０％のメタノール／塩化メチレンを溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３２ｍｇ、５５％）が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２３９．２）。
【０２３４】
（実施例２８）
１−メチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２３５】
【化４４】
2009522346.tif 000046
７ｍｌ容Ｔｅｆｌｏｎキャップ付きバイアルに入った４−（４−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノール（４４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１８５ｍｇ）および２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３８ｍｇ）を加え、反応混合物を振盪機プレートに載せて６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（Ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８３．２）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝４６．３ｎｍ。
【０２３６】
（実施例２９）
２−メチル−７−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【０２３７】
【化４５】
2009522346.tif 000047
７−クロロメチル−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンを代わりに用いる以外は、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４３０．１）。
【０２３８】
（実施例３０）
７−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【０２３９】
【化４６】
2009522346.tif 000048
７−クロロメチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンを代わりに用いる以外は、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４１６．１）。
【０２４０】
調製例２２
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
２当量の臭化ベンジルおよび２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸を代わりに用いる以外は、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸  メチルエステルを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３３７．２）。
【０２４１】
調製例２３
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステルを代わりに用いる以外は、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−安息香酸を調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２４７．１）。
【０２４２】
調製例２４
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸を代わりに用いる以外は、４Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２９０．２）。
【０２４３】
調製例２５
１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを代わりに用いる以外は、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３２２．１）。
【０２４４】
調製例２６
４−［３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンを代わりに用いる以外は、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３６０．１）。
【０２４５】
調製例２７
３−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール
４−［３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを代わりに用いる以外は、４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝２７０．１）。
【０２４６】
（実施例３１）
２−［３−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４７】
【化４７】
2009522346.tif 000049
３−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノールを代わりに用いる以外は、１−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４１４．１）。
【０２４８】
（実施例３２）
６−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
【０２４９】
【化４８】
2009522346.tif 000050
６−クロロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを代わりに用いる以外は、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾールを調製する手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３８８．３）；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝１２ｎｍ。
【０２５０】
調製例２８
４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン
トルエン（１１０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルボキサルデヒド（１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ディーンスタークトラップおよび還流冷却器に取り付けられたフラスコにおいて加熱還流した。４０時間後、赤外スペクトル分析および質量スペクトル分析によって反応を完了した。ディーンスターク側面アームを通した蒸留によってトルエンを除去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、粗製イミンの約１／２（約１０ｍｍｏｌ、５０ｍＬのメタノール溶液）をメタノール（２０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ、２．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、ブラインで洗浄した。ブライン層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（８０：２０：０〜７６：１９：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（収率５６％）の表題化合物を得た。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．０３９、１５０．１６１、１４１．００９、１３７．２４０、１３０．８３９、１２９．１７９、１２７．２８７、１２１．５９７、１１５．１０６、５５．８０１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
調製例２９
４−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン
表題化合物は、４−メトキシアニリンの代わりに４−ベンジルオキシアニリンを用い、調製例２８について記載した方法を使用して調製し、４−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジンが収率５４％で得られた。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．１９５、１５０．１３２、１４１．００１、１３７．２６３、１３６．４０３、１３０．８９２、１３０．７３５、１２９．３８９、１２８．９３２、１２８．５２１、１２７．７５１、１２７．３１７、１２１．６２７、１１６．０７８、７０．６３７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
調製例３０
４−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン
ジイソプロピルアミン（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かした−２０℃の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１０分間攪拌した。調製例２８（４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、７３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加えると、溶液が濃い橙色になった。溶液を３０分間攪拌し、温度が０℃まで上昇するようにした。−２０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中ヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−２０℃で３０分間、２３℃で２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（６３：３２：５〜７２：１８：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５５５ｍｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．１４４、１５０．０３４、１４９．１９７、１３７．７４９、１３１．２６５、１２９．４６３、１２８．９８５、１２８．８２８、１２０．８４９、１１５．２３３、５５．７８、１４．２０３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
調製例３１
４−（２−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン
表題化合物は、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、調製例３０について記載した方法を使用して調製し、収率８３％で４−（２−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジンが得られた。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．１４４、１５０．１４７、１４９．９９０、１３７．７８６、１２９．２３９、１２９．０３７、１２８．９９２、１２１．５９７、１２０．９０９、１１５．１８１、５５．７７１、２１．０９７、１２．３４８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
調製例３２
４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
調製例２９（４−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびアニソール（１３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、７５℃で２４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（９４：５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．２７ｇ（８８％）の表題化合物を得た。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．４０２、１４９．１４５、１４１．０６１、１３８．０１８、１２０．６００、１２９．８２２、１２７．４８２、１２７．３７０、１２１．９３３、１１６．４９７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
調製例３３
４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
調製例３０（４−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素の溶液（塩化メチレン中１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２３℃で２４時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。塩酸水溶液（１Ｎ）を加えてｐＨを７に調整し、混合物を塩化メチレン／イソプロパノール（４：１、３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、クロロホルム−メタノール（２０：１〜１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．３３７、１４９．５４８、１４９．３０２、１３８．３０２、１３１．１３１、１２８．７６０、１２８．１７０、１２７．３１０、１２１．１６３、１１７．２３７、１３．８８１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
調製例３４
４−（２−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
表題化合物は、出発材料としての調製例３１、および調製例３３の方法を使用して調製した。これによって、４−（２−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールが７０％の収率で得られた。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１５８．５７４、１４９．１８２、１４９．００２、１３８．５１１、１３０．８７７、１２８．８９５、１２８．２００、１２７．３４０、１２１．２５３、１１６．６９２、２０．６５６、１２．０２０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例３３）
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２５８】
【化４９】
2009522346.tif 000051
表題化合物は、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを代わりに用いながら、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾチアゾールの調製について記載した方法を使用して調製した。収率９８％。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．２９０、１５０．１０９、１４８．９１３、１４２．３４０、１４０．９４２、１３７．２０３、１３６．３８８、１３０．９６６、１３０．６８２、１３０．１２１、１２７．４０７、１２３．７３５、１２２．８０１、１２１．６６４、１２０．４３０、１１６．２５０、１０９．６９２、６３．８９９、３０．５４９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例３４）
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２６０】
【化５０】
2009522346.tif 000052
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、調製例３２（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール、０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）溶液を滴下し、２３℃で１０分間攪拌した。２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、次いで反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９８．５：１：０．５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１５８ｍｇ（収率２０％）の表題化合物が得られた。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．３５０、１５０．００４、１４９．６２３、１４０．９１９、１３７．２３３、１３０．８５４、１３０．０３９、１２７．３８５、１２３．１０７、１２１．７１６、１１６．０４１、６５．０６６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３６８．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例３５）
２−（（４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２６２】
【化５１】
2009522346.tif 000053
表題化合物は、調製例３２の代わりに調製例３３を用い、また２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを代わりに用い、実施例３３に記載の方法を使用して調製した。収率９３％。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．４９２、１５０．０２７、１４９．１１５、１４８．９３５、１４２．３９２、１３７．６４４、１３６．４１０、１３１．２５０、１３０．４１３、１２９．０３０、１２３．７２８、１２２．７８６、１２０．９１６、１２０．４５３、１１６．３１８、１０９．７０７、６３．９２２、３０．５６４、１４．２５５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例３６）
２−（（４−（２−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２６４】
【化５２】
2009522346.tif 000054
表題化合物は、調製例３２の代わりに調製例３４を用い、また２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを代わりに用い、実施例３３に記載の方法を使用して調製した。収率４６％。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．５５９、１５３．８３３、１５０．１３２、１４９．９００、１４８．９２８、１３７．７１９、１３１．１５３、１３０．１２９、１２９．１９４、１２８．９４７、１２７．４０７、１２３．７５８、１２２．８１６、１２１．６７２、１２１．０２１、１２０．４５３、１１６．３０３、１０９．７１５、６３．９１４、３０．５７９、２１．０６０、１２．３１８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
調製例３５
Ｎ−（４−メトキシフェニル）イソニコチンアミド
ｐ−アニシジン（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を、イソニコチン酸（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、１５．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロロホルム−メタノール（４０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４ｇ（収率８８％）の表題化合物が得られた。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１６４．８２５、１５７．２１３、１４９．７５８、１４３．３４９、１３０．９８９、１２３．０８５、１２２．０６８、５５．２８５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
調製例３６
４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
調製例３５（Ｎ−（４−メトキシフェニル）イソニコチンアミド、１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（５ｍＬ）に溶解させ、次いで五塩化リン（９１３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間加熱した。ＰＯＣｌ３を真空中で除去し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．５ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で約１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、イソプロパノール（１５ｍＬ）中の濃塩酸（３６．５％、２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。２３℃に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝８を実現した。混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（８０：２０：０〜７６：１９：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８１１ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を得た。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．０６９、１４９．９５２、１４４．１４２、１３７．８５３、１３１．００４、１２９．８８２、１２７．４１４、１２４．９７７、１２２．１９５、１１５．１１４、５５．８０８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
調製例３７
４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
表題化合物は、調製例３０の代わりに調製例３６を用い、調製例３３で概略を述べた方法を使用して調製した。収率８６％。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１５８．３７２、１４９．１４５、１４３．６４１、１３８．２５７、１２９．２３２、１２８．９８５、１２７．３４７、１２５．４１８、１２２．６６６、１１６．５０５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝８．８２ｎｍ。
【０２６８】
（実施例３７）
２−（（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２６９】
【化５３】
2009522346.tif 000055
表題化合物は、調製例３２の代わりに調製例３７を用い、また２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを代わりに用い、実施例３３で概略を述べた方法を使用して調製した。収率９８％。分析用１３Ｃ  ＮＭＲシグナル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．３１２、１４９．９６７、１４８．９１３、１３７．７７８、１３１．９６１、１２９．９７９、１２７．５７９、１２４．８８０、１２３．７５８、１２２．８１６、１２２．２４７、１２０．４３０、１１６．２６５、１０９．７０７、６３．８９９、３０．５６４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＰＤＥ１０  ＩＣ５０＝２８．８ｎｍ。
【０２７０】
本明細書で記述され、特許請求がなされる本発明は、本明細書で開示した詳細な実施形態によって範囲が限定されるものではないが、これは、それらの実施形態が、本発明のいくつかの態様の例示を意図したものであるからである。任意の等価な実施形態は、本発明の範囲内にあるものとする。実際は、本明細書で示し、記載したものに加え、本発明の様々な変更形態が、前述の記述から当業者に明白となろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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