(57)【要約】  カルボキシアルキルセルロースエステルを含む、薬学的に活性な物質の持続送達のための薬学的組成物を開示する。組成物は：少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに  構造（Ｉ）：2009514871.tif 000014式中：Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である、を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含み、かつ、薬学的に許容可能な媒体中で、組成物が少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出を示す。ゼロ次速度過程に従った送達等の持続送達のために該組成物を投与する方法もまた開示する。
2009514871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに
構造：
【化１】
2009514871.tif 000010
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含み、かつ
薬学的に許容可能な媒体中で、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出を示す、持続放出薬学的組成物。
【請求項２】
持続放出が、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の経時的な実質的に連続の放出を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出が、少なくとも４時間の時間に亘って生じる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出が、１２〜２４時間の範囲の時間に亘って生じる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出が、６〜１２時間の範囲の時間に亘って生じる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出が、少なくとも２４時間の時間に亘って生じる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
持続放出は、組成物がゼロ次放出を示すようなゼロ次速度過程に従う、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ゼロ次放出が、経時的に放出される薬学的に活性な薬剤の実質的に線形のプロットによって表され、「実質的に線形」が少なくとも０．８の相関係数（Ｒ）を意味する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
バイオファーマシューティクス・クラスフィケーションシステムによって評価した場合に、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、薬学的に許容可能な媒体中に可溶である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、アスピリン、イブプロフェン、フェキソフェナジン、トリメトプリム、スルファメチゾール、アミロリド、フルコナゾール、およびフェキソフェナジン、ならびにそれらの塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の可塑剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ21アルキル）から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ11アルキル）から選択される、、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが、カルボキシメチルセルロースエステルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度１．５から２．７の範囲を有するカルボキシメチルプロピオネートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度１．５から２．７の範囲を有するカルボキシメチルブチレートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度０．１から２．６５の範囲および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3の無水グルコース当りの置換度０．１から２．６の範囲を有するカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度０．１から１．６５の範囲および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3の無水グルコース当りの置換度０．１から２．６の範囲を有するカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
ポリマーブレンドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容可能な媒体中、薬学的に活性な薬剤の放出をｐＨ少なくとも５で示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容可能な媒体中、薬学的に活性な薬剤の放出をｐＨ少なくとも６で示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容可能な媒体中、薬学的に活性な薬剤の放出をｐＨ少なくとも６．５で示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
タブレットの形状である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
固体分散体の形状である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに
構造：
【化２】
2009514871.tif 000011
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含み、かつ
薬学的に許容可能な媒体中で、薬学的に活性な薬剤の放出をｐＨ少なくとも５で示す、組成物。
【請求項２９】
処置を必要とする哺乳類を持続放出薬学的組成物で処置する方法であって、
治療的有効量の、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに
構造：
【化３】
2009514871.tif 000012
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含む持続放出薬学的組成物を、処置を必要とする哺乳類に投与すること、ならびに
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を持続放出させること
を含む、方法。
【請求項３０】
持続放出がゼロ次速度過程に従う、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を哺乳類に送達する方法であって、
（ａ）治療的有効量の少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を、
構造：
【化４】
2009514871.tif 000013
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルとともに哺乳類に投与すること；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を胃のｐＨで放出させること；ならびに
（ｃ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を腸のｐＨで持続放出させること
を含む、方法。
【請求項３２】
持続放出がゼロ次速度過程に従う、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、２００５年１１月４日出願の米国仮特許出願第６０／７３３，３８２号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本明細書は、薬学的に活性な物質の持続送達のための、カルボキシアルキルセルロースエステルを含む薬学的組成物を開示する。ゼロ次速度過程（zero order kinetics）に従う送達等の持続送達のための組成物の投与方法もまた開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
製薬産業は、医薬品の制御放出に関心を持っている。多数の制御放出剤形が公知であり、活性含有成分、フィラーおよび様々な種類の賦形剤を組込むマトリクスタブレット系が挙げられる。薬学的に活性な含有成分の幅広い特性により、ポリマー技術を用いた、患者による経口摂取後等の特定の製剤投与の患者への放出を与える多数の種々の薬物送達システムの開発がもたらされてきた。
【０００４】
しかし、薬学的に活性な薬剤の持続送達を与える改善された組成物、例えば水溶性の薬学的活性物が胃のｐＨで放出されることを減速または停止させる一方で腸のｐＨで好適な時間に亘って持続放出させることが可能な組成物を開発するという要求が引き続き存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
図面の簡単な説明
図１は、例１における比較配合物Ｃ１−Ｃ３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【０００６】
図２は、例１における比較配合物Ｃ４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【０００７】
図３は、例１における比較配合物Ｃ５−Ｃ７についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【０００８】
図４は、例１における配合物Ｅ１−Ｅ３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【０００９】
図５は、例１における配合物Ｅ４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１０】
図６は、例１における配合物Ｅ５についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１１】
図７は、例１における配合物Ｅ６についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１２】
図８は、例１における配合物Ｅ７についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１３】
図９は、例１における配合物Ｅ８についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１４】
図１０は、例１における配合物Ｅ９についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１５】
図１１は、例１における配合物Ｅ１０についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１６】
図１２は、例１における配合物Ｅ１１についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１７】
図１３は、例１における配合物Ｅ１２についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１８】
図１４は、例１における配合物Ｅ１３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００１９】
図１５は、例１における配合物Ｅ１４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２０】
図１６は、例１における配合物Ｅ１５についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２１】
図１７は、例１における配合物Ｅ１６についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２２】
図１８は、配合物Ｅ１−１６についての、アスピリンのｐＨ１．２で３時間の間のアスピリン放出％の統計結果を示す３元プロットである。
【００２３】
図１９は、配合物Ｅ１−１６についての、ｐＨ６．８で２４時間の間のアスピリン放出％の統計結果を示す３元プロットである。
【００２４】
図２０は、例３における配合物Ｅ１７−１９についての、それぞれ、放出されたトリメトプリム、スルファメチゾール、およびレボフロキサシン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２５】
図２１は、例３における配合物Ｅ２０についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２６】
図２２は、例１における比較配合物Ｃ８についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２７】
図２３は、例３における配合物Ｅ２１−２３についての、それぞれ、放出されたアミロリド、フルコナゾール、およびフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００２８】
そして図２４は、例４における配合物Ｅ２４についての、ＣＭＣＡＢ固体分散体から放出されたフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
詳細な説明
本開示は、薬学的に活性な薬剤の持続送達のためのカルボキシアルキルセルロースエステルを含む組成物を提供する。一態様において、水溶性の薬学的活性物と組合されるカルボキシアルキルセルロースエステルは、水溶性活性物の腸のｐＨでの持続放出を改善できる一方、胃のｐＨでの放出を実質的に防止する。組合せは、所望の放出プロファイルを与えるために、圧縮タブレット中のようなマトリクス処方であること、または固体分散体中で分子レベルで組合されること、のいずれであることもできる。
【００３０】
本明細書で開示する一態様は、
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに
構造：
【００３１】
【化１】
2009514871.tif 000003
【００３２】
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含み、かつ
薬学的に許容可能な媒体中で、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の持続放出を示す、持続放出薬学的組成物を提供する。
【００３３】
本明細書で使用する「置換度」は、無水グルコース当りの置換基の数を意味する。理論的な最大置換度は３であり、特記がない限りＨＳ−ＣＭＣ（高固体カルボキシメチルセルロース（high solids carboxymethylcellulose)）エステルまたは低分子量ＣＭＣエステルにおけるものと見なされ、これは無水グルコース単位当りの最大置換度３．０超を有する可能性がある。
【００３４】
一態様において、薬学的に許容可能な塩としては、構造Ｏ-Ａ+および−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）Ｏ-Ａ+をそれぞれ有する、−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨの薬学的に許容可能な塩が挙げられ、ここでＡ+は対イオンである。例示的な対イオンとしては、一価の無機カチオン，例えばリチウム，ナトリウム，カリウム，ルビジウム，セシウム，銀、二価の無機カチオン，例えばマグネシウム，カルシウム，ニッケル，亜鉛，鉄，銅，またはマンガン、ならびにアンモニウムおよびアルキルアンモニウムの対イオンが挙げられる。当業者によって容易に理解されるように、対イオンＡ+は、必ずしも分子全体で同じである必要はなく、異なる対イオンの組合せを含む。
【００３５】
一態様において、「持続放出（sustained release）」は、薬学的に活性な薬剤の、少なくとも４時間の時間，例えば４〜２４時間、１２〜２４時間、６〜１２時間、またはさらに２４時間超，例えば１〜５日の範囲の時間、のような経時的な持続送達（sustained delivery）（すなわち、実質的に連続な放出）を意味する。
【００３６】
一態様において、持続放出はゼロ次速度過程、すなわち「ゼロ次放出」に従う。一態様において、「ゼロ次放出」は、放出される薬学的に活性な薬剤の経時的な実質的に線形のプロットによって示される。ここで「実質的に線形」は、既知時間について少なくとも０．８の相関係数（Ｒ），例えば少なくとも０．９、または少なくとも０．９５の相関係数を意味する。
【００３７】
一態様において、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）は、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ21アルキル），例えば−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ11アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）から選択される。これに代えて、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ21アルキル）は、カルボキシアルキルセルロースエステルのＣ2−Ｃ22エステルを意味することもできる。
【００３８】
一態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルは、カルボキシメチルセルロースエステルから選択される。例示的なカルボキシアルキルセルロースエステルとしては、これらに限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）（例えばＣＭＣＡＢ−６４１−０．５  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ提供）、高固体ＣＭＣＡＢ（ＨＳ−ＣＭＣＡＢ）、カルボキシメチルセルロースブチレート（ＣＭＣＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネート（ＣＭＣＡＰ）、高固体ＣＭＣＡＰ（ＨＳ−ＣＭＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロースプロピオネート（ＣＭＣＰ）、カルボキシメチルセルロースアセテート（ＣＭＣＡ）、カルボキシメチルセルロースアセテートイソブチレート（ＣＭＣＡｉＢ）、カルボキシメチルセルロースイソブチレート（ＣＭＣｉＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートサクシネート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートマレエート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートトリメリテートが挙げられる。
【００３９】
一態様において、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度が１．５から２．７の範囲であるカルボキシメチルセルロースプロピオネートである。
【００４０】
他の態様において、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度が１．５から２．７の範囲であるカルボキシメチルセルロースブチレートである。
【００４１】
さらに他の態様において、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度が０．１から２．６５の範囲で、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3の無水グルコース当りの置換度が０．１から２．６の範囲であるカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートである。
【００４２】
他の態様において、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3の無水グルコース当りの置換度が０．１から１．６５の範囲で、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3の無水グルコース当りの置換度が０．１から２．６の範囲であるカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートである。
【００４３】
一態様において、薬学的に許容可能な媒体は、水、酸性水性緩衝剤、中性水性緩衝剤、塩基性水性緩衝剤、ならびに天然および人工の体液，例えば胃液（ペプシン有りまたは無し）または腸液（パンクレアチン有りまたは無し）から選択される。
【００４４】
一態様において、薬学的に許容可能な媒体中、組成物は、目的ｐＨにて薬学的に活性な薬剤の放出を示す。一態様において、目的ｐＨは少なくとも５，例えばｐＨ少なくとも６、またはｐＨ少なくとも６．５である。一態様において、薬学的に活性な薬剤の放出は、胃のｐＨ（例えば約１．２）で停止または極めて低速で放出されるが、本明細書に記載する持続放出が、腸のｐＨ（例えば約６．８）で好適な時間に亘って生じる。
【００４５】
従って、本明細書で開示する他の態様は、
（ａ）治療的有効量の少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を、
構造：
【００４６】
【化２】
2009514871.tif 000004
【００４７】
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルとともに哺乳類に投与すること；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を胃のｐＨで放出させること；ならびに
（ｃ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を腸のｐＨで持続放出させること；
を含む、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を哺乳類に送達する方法を提供する。
【００４８】
一態様において、薬学的に活性な薬剤は、当該分野で公知の任意の好適な薬物，例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン等）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安沈静剤（睡眠剤および神経弛緩剤）、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、画像診断薬、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイド等）、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲抑制剤、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン等の薬物の分類から選択されるようなもの、から選択される。
【００４９】
一態様において、薬学的に活性な薬剤は、経口投与用に意図されるものから選択される。これらの類の薬剤の説明および各類の中の種の列挙は、参照によりその開示を本明細書に組み入れるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，ｔｈｅ  ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９において見出すことができる。薬物材料は、市販で入手可能であり、および／または当該分野で公知の技術によって調製できる。
【００５０】
例示的な栄養補助食品およびダイエタリーサプリメント，例えば、参照により具体的に組み入れるＲｏｂｅｒｔｓら，Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｈｅｒｂｓ，Ｖｉｔａｍｉｎｓ，ａｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ｆｏｏｄｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００１）に開示されるようなもの、もまた包含できる。フィトケミカルズまたは機能性食品として公知の栄養補助食品またはダイエタリーサプリメントもまた、一般的に、身体に対して医学的または薬学的な効果を有するダイエタリーサプリメント、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または治療食品の類の任意の１つである。例示的な栄養補助食品またはダイエタリーサプリメントとしては、これらに限定するものではないが、葉酸、脂肪酸（例えばＤＨＡおよびＡＲＡ）、果実および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラルのサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ、グッグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸（例えば、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコピン、ホールフード（whole foods）、食品添加物、ハーブ、植物性栄養素、酸化防止剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油および海洋動物油、ならびにプロバイオティクスが挙げられる。栄養補助食品およびダイエタリーサプリメントはまた、ファーマフードとしても公知の、所望の特性を有するために遺伝子組換えされた生物工学食品を包含する。
【００５１】
一態様において、薬学的に活性な薬剤は、薬学的に許容可能な媒体中に可溶である。薬学的用途に対する好適な溶解性は、当業者によって容易に評価できる。一態様において、「可溶性」薬物は、バイオファーマシューティクス・クラスフィケーションシステム（Biopharmaceutics Classification System）（ＢＣＳ）によって評価される。（Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ，Ｈ．；Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．“Ａ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９５，１２（３），４１３−４２０；Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ，Ｈ．；Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ，Ｂ．  “Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ，”Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，５７（３），２７３−２８５；ｕ，Ｃ−Ｙ．；Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．Ｚ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＣＳ：Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ／Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ／Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００５，２２（１），１１−２３；Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｊ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ．；Ｈｅｍｐｅｎｓｔａｌｌ，Ｊ．；Ｒｅｐｐａｓ，Ｃ．“Ｔｈｅ  ＢＣＳ：Ｗｈｅｒｅ  ｄｏ  ｗｅ  ｇｏ  ｆｒｏｍ  ｈｅｒｅ？”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００１，２５（７），６８−７６．）
【００５２】
例示的な、薬学的に活性な薬剤としては、これらに限定するものではないが、アスピリン、イブプロフェン、フェキソフェナジン、トリメトプリム、スルファメチゾール、アミロリド、フルコナゾール、およびフェキソフェナジン、ならびにそれらの塩から選択されるものが挙げられる。
【００５３】
一態様において、組成物は：
（ａ）前記組成物中の（ａ）および（ｂ）の総質量基準で０．１から９９質量パーセントの範囲の量の、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロース；
（ｂ）前記組成物中の（ａ）および（ｂ）の総質量基準で０．１から９９質量パーセントの範囲の量の、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤；ならびに
（ｃ）前記組成物中の（ａ），（ｂ）および（ｃ）の総質量基準で０から５０質量パーセントの範囲の量の、可塑剤および流動助剤（flow aid）から選択される少なくとも１種の添加剤；
（ｄ）有機溶媒、水性溶媒（例えばこれに限定するものではないが水）、または溶媒混合物；
を含み、（ａ）および（ｂ）の総質量は、（ａ），（ｂ），（ｃ）および（ｄ）の総質量の約５から９５質量パーセントである。
【００５４】
例示的な可塑剤としては、これらに限定するものではないが、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ソルビトール、プロピレングリコール、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、グルコースアセテート、グルコースアセテートブチレート、グルコースブチレート、グルコースプロピオネート、グルコースアセテートプロピオネート、およびグルコースプロピオネートブチレートが挙げられる。
【００５５】
一態様において、薬学的組成物は、少なくとも１種の他の薬学的に許容可能な添加剤、例えば１種以上の結合剤（binding agent）、充填剤、潤滑剤、懸濁化剤、甘味料、着香剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、希釈剤および他の賦形剤を含むことができる。このような賦形剤は当該分野において公知である。
【００５６】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および種々のスターチであり；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース，例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２，微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）である。
【００５７】
好適な潤滑剤（圧縮すべき粉末の流動性に作用する薬剤が挙げられる）は、コロイド状二酸化ケイ素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００５８】
甘味料の例は、任意の天然または人工の甘味料、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ（cyclamate）、アスパルテーム、およびアクスルフェーム（acsulfame）である。着香剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガム香味料、およびフルーツ香味料等である。
【００５９】
防腐剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル，例えばブチルパラベン、アルコール，例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール性化合物，例えばフェノール、または４級化合物，例えば塩化ベンザルコニウムである。
【００６０】
好適な希釈剤としては、薬学的に許容可能な不活性フィラー，例えば微結晶セルロースラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または上記のうち任意のものの混合物が挙げられる。希釈剤の例としては、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２；ラクトース，例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１；二塩基性リン酸カルシウム，例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；マルトデキストリン；マンニトール；スターチ；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが挙げられる。
【００６１】
好適な崩壊剤としては、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシ（maize）スターチ、および変性スターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００６２】
発泡剤の例は、発泡剤の対，例えば有機酸および炭酸塩または重炭酸塩である。好適な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物ならびに酸性塩が挙げられる。好適な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシンカーボネート、およびアルギニンカーボネートが挙げられる。これに代えて、発泡剤の対の酸成分のみが存在してもよい。
【００６３】
薬学的組成物は種々の形状，例えばタブレット、硬質および軟質のゼラチンカプセル、ドロップおよびトローチ、小袋、粉末、ならびに散布物（sprinkle）から選択されるもの等をとることができる。組成物は、経口、直腸、膣内、注射、肺、鼻腔、口腔、局所（topical）、部分（local）、嚢内、腹腔内、眼、耳、口腔スプレー、または鼻腔スプレーの投与のための剤形に処方できる。
【００６４】
一態様において、薬学的組成物がタブレットの形状である場合、組成物はタブレット形成に十分に圧縮可能である。一態様において、組成物は、少なくとも１０ｐｓｉの圧縮力を少なくとも１０秒間、例えば少なくとも１００ｐｓｉの圧縮力を少なくとも１０秒間、例えば少なくとも１０００ｐｓｉの圧縮力を少なくとも１０秒間維持できる。
【００６５】
本明細書で開示される配合物は、スプレー乾燥、スプレー造粒、湿式造粒；流動層造粒、高せん断造粒、流動層乾燥、凍結乾燥、タブレット成形、ジェット粉砕、ピン粉砕、湿式粉砕、回転造粒（rotogranulalion）、凍結粉砕、およびスプレーコーティングから選択される少なくとも１種の方法を用いて形成できる。
【００６６】
一態様において、組成物はポリマーブレンドを含む。一態様において、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、ブレンド物の１種以上の成分に相当するポリマーである。一態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルポリマーは、３０から１２０の範囲の酸価を有するアニオン性（Ｃ2−Ｃ4）セルロースエステルである。他の態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルは、４０から１００の範囲の酸価を有するアニオン性Ｃ2セルロースエステルである。ブレンド物は、他の成分，例えば、腸溶コーティングにおいて有用な任意の水溶性、ｐＨ感受性または水不溶性のポリマーのうち１種以上を任意に含むことができる。有用な水溶性ポリマーの例としては、これらに限定するものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースが挙げられる。ｐＨ感受性ポリマーの例としては、これらに限定するものではないが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。有用な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限定するものではないが、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、またはセルロースアセテートブチレートが挙げられる。ブレンド成分の比が個々の処方および治療剤の所望の放出速度に左右されることを当業者は理解するであろう。
【００６７】
一態様において、ブレンド物はフィルムを含み、該フィルムは、当該分野で公知の任意の方法，例えば溶媒キャスト、共沈、凍結乾燥、およびスプレー乾燥によって調製できる。
【００６８】
一態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルは、中実物（solid core）からの治療剤の放出を助長する。このようなカルボキシアルキルセルロースエステルは、アニオン性、カチオン性、または両性イオン性のＣ2−Ｃ8セルロースエステル，例えば酸価が約４０から約１２０のアニオン性Ｃ2−Ｃ4セルロースエステルであることができる。
【００６９】
カルボキシアルキルセルロースエステルは、当業者に周知の多数の技術により、治療剤とともに中実物中に組込むことができる。一態様において、中実物は、１種以上の酸化セルロースエステル、薬学的に許容可能な担体、および治療的有効量の治療剤を含む。フィルムコーティングが中実物を任意に包囲する。これらの中実物は、例示のためであって限定することなく、チュアブル・バー、カプセル、繊維、フィルム、ゲル、顆粒、チューインガム、ペレット、粉末、タブレット、スティック、細長片（strip）およびウエハーの形状であることができる。
【００７０】
一態様において、組成物は、固体分散体（固体溶液としても公知である）を含み、すなわち、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が固体分散剤中に分散されている。いずれの理論に拘束されることも望まないが、固体分散剤は、薬物の結晶構造を崩壊させ、それにより結晶格子エネルギーを低減させる場合がある。薬物材料を溶解させるのに必要なエネルギーを低減でき、これによって溶解速度およびそれによる薬剤のバイオアベイラビリティの増大がもたらされる場合がある。
【００７１】
一態様において、固体分散剤は、少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含む。一態様において、カルボキシアルキルセルロースエステル分散剤は、他の従来の固体分散剤，例えば親水性の化合物またはポリマーとブレンドできる。例示的な分散剤としては、水溶性の生理的に不活性な化合物，例えばポリエチレングリコール，例えば米国特許第６，１９７，７８７号に開示されるものが挙げられる。少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルと組合せることができる他の固体分散剤としては、セルロースおよびその誘導体，例えば微結晶セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、エチルセルロース、およびメチルセルロースが挙げられる。アニオン性セルロース誘導体（例えば、ＣＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ）もまた使用できる。
【００７２】
本明細書において開示する他の態様は、処置を必要とする哺乳類を持続放出薬学的組成物で処置する方法であって：
治療的有効量の、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、ならびに
構造：
【００７３】
【化３】
2009514871.tif 000005
【００７４】
式中：
Ｒ1〜Ｒ6は、各々独立に、−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）（アルキル），および−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨ，ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、ｘは１〜３の範囲であり、
−ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．１から０．７の範囲であり、
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）の無水グルコース当りの置換度は、０．１から２．７の範囲であり、かつ
−Ｏ（ＣＨ2）XＣ（Ｏ）ＯＨの無水グルコース当りの置換度は、０．２から０．７５の範囲である
を有する無水グルコース繰返し単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含む持続放出薬学的組成物を、処置を必要とする哺乳類に投与すること、ならびに
少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を持続放出させること
を含む方法を提供する。
【００７５】
一態様において、持続放出はゼロ次速度過程に従う。一態様において、用語「処置（treatment）」およびその同語源語（例えば、「治療方法（therapeutic method）」）は、治療的処置および予防手段／防止手段の両者を意味する。処置を必要とするものは、特定の医学上の疾病を既に有する人間または動物、および疾病の危険性があるもの（すなわち最終的に疾患に至りそうなもの）を含むことができる。治療方法は、症状または他の所望の生物学的な予後の防止または改善をもたらし、そして臨床的兆候の改善、疾病の発現の遅延、リンパ球および／または抗体のレベルの低減／向上、等によって評価できる。
【００７６】
本明細書で記載する薬学的組成物中の活性含有成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療反応を実現するのに効果的な１種または複数種の活性化合物の量が得られるように変動させることができる。用語「治療的有効投与量」および「治療的有効量」は、患者における症状の防止もしくは改善または所望の生物学的成果，例えば臨床的兆候の改善、疾病の発現の遅延、リンパ球および／または抗体のレベルの低減／向上、等をもたらす化合物の量を意味する。有効量は本明細書に記載するように決定できる。選択される投与レベルは、特定化合物の活性、投与経路、処置されるものの状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および過去の医学的履歴に左右されることになる。しかし、所望の治療的効果を実現するために要求されるよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増大させることは当該分野の技術の範囲内である。一態様において、アッセイから得られるデータを、人間で使用するための投与量の範囲の処方において使用できる。
【００７７】
一般的に、活性化合物の、１日当り体重キログラム当り約０．１μｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベル，例えば約５から約２０ｍｇの範囲のレベルは、局所的に、経口でまたは静注で哺乳類患者に投与できる。他の投与量レベルは、１日当り約１μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇから１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ、および約５００μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。所望の場合、投与の目的のために、有効な日用量を例えば１日当り２から４分割投与量の複数の投与量に分割できる。一態様において、薬学的組成物は、１日１回投与できる。
【実施例】
【００７８】
例
置換度（ＤＳ）は、1Ｈ  ＮＭＲまたはＧＣによって評価した。本明細書で例証するカルボキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルセルロースエステルについて、ＧＣ法を用いてアセチル、プロピオニル、およびブチリルを評価した。ＤＳ値は、酸価をカルボキシメチルのパーセントに変換し、そしてこれをアセチル、プロピオニル、およびブチリルのＧＣ重量パーセントとともに用いることによって算出した。
【００７９】
詳細には、アセチル、プロピオニル、およびブチリルの重量パーセントは、加水分解ＧＣ法によって評価した。この方法において、約１ｇのエステルを計量ビン中に計り入れ、減圧オーブン内にて１０５℃で少なくとも３０分間乾燥させた。次いで、０．５００±０．００１ｇの試料を２５０ｍｌの三角フラスコ中に計り入れた。このフラスコに、９９％ピリジン２０００ｍｌ中イソ吉草酸９．１６ｇの溶液５０ｍｌを添加した。この混合物を加熱して約１０分間還流させ、その後、水酸化カリウムイソプロパノール溶液３０ｍｌを添加した。この混合物を加熱して約１０分間還流させた。混合物を撹拌しながら２０分間冷却させ、そして次いで３ｍｌの濃塩酸を添加した。混合物を５分間撹拌し、そして次いで５分間静置した。約３ｍｌの溶液を遠心分離管に移して約５分間遠心分離した。液体は、１μｍのＦＦＡＰ相を有する２５Ｍ×０．５３ｍｍのヒューズドシリカカラムを備えるＧＣ（スプリット注入および炎イオン化検出器）によって分析した。
【００８０】
アシル質量パーセントは以下のように算出した。
Ｃi＝Ｉ（アシル基）の濃度
Ｆi＝成分Ｉについての相対感度係数
Ｆs＝イソ吉草酸についての相対感度係数
Ａi＝成分Ｉの面積
Ａs＝イソ吉草酸の面積
Ｒ＝（イソ吉草酸のグラム数）／（試料ｇ）
Ｃi＝（（Ｆi*Ａi）／Ｆs*Ａs））*Ｒ*１００
【００８１】
カルボキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルセルロースエステルの酸価は、滴定によって以下のように評価した。正確に計量したアリコート（０．５−１．０ｇ）のカルボキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルセルロースエステルを、５０ｍｌのピリジンと混合して撹拌した。この混合物に４０ｍｌのアセトンを添加し、続いて撹拌した。最後に、２０ｍｌの水を添加して混合物を再び撹拌した。この混合物を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水中で、ガラス／コンビネーション電極を用いて滴定した。５０ｍｌのピリジン、４０ｍｌのアセトン、および２０ｍｌの水を含むブランクもまた滴定した。酸価は以下のように算出した。
【００８２】
Ｅｐ＝試料の終点に到達するためのＮａＯＨ溶液ｍｌ
Ｂ＝ブランクの終点に到達するためのＮａＯＨ溶液ｍｌ
Ｎ＝水酸化ナトリウム溶液の規定度
Ｗｔ．＝滴定されるカルボキシアルキルセルロースエステルの質量
酸価（ＫＯＨｍｇ／試料ｇ）＝（（Ｅｐ−Ｂ）*Ｎ*５６．１）／Ｗｔ．
【００８３】
例１
この例は、アスピリンおよび先行技術のセルロースを含む組成物  対  本明細書で開示するカルボキシアルキルセルロースエステルを含むアスピリン含有組成物、の間の比較試験を説明する。
【００８４】
表１は、比較配合物Ｃ１−Ｃ８の組成物を列挙する。
【００８５】
【表１】
2009514871.tif 000006
【００８６】
配合物Ｃ５−Ｃ７の直接酸化セルロースエステルは、第一級アルコールをホルミル置換基もしくはカルボキシレート置換基またはこれらの混合物に変換するための方法であって、アミノ置換された環状ニトロキシル誘導体、初期酸化剤（primary oxidant）、および最終酸化剤（terminal oxidant）をｐＨ４未満のセルロース混合物に添加して反応混合物を形成すること（ここで、該セルロース混合物は、Ｃ2−Ｃ12アルキル酸、水、および、Ｃ6ヒドロキシル基を有する無水グルコース単位を含むセルロースインターポリマーを含むものである）；ならびに、Ｃ6ヒドロキシルのホルミル基またはカルボキシ基への変換を達成するのに十分な反応時間を経過させ、そしてこれにより酸化セルロースインターポリマーを生成すること、を含む方法を記載する米国出願公開第２００５／０１９２４３４号（参照によりその開示を本明細書に組み入れる）に記載される方法に従って調製した。より詳細には、配合物Ｃ５−Ｃ７のエステルは、４−置換されたピペリジンニトロキシル誘導体（ここで、置換基は、水素結合、初期酸化剤、および最終酸化剤であることが可能である）を混合物に添加して反応混合物を形成すること（ここで、該混合物は、ｐＨ約４未満であり第一級アルコール官能基を含む化合物を含む）；第一級アルコール官能基の変換を達成させるのに十分な反応時間を経過させること、によって調製した。高ヒドロキシルセルロースアセテート（例えば、ヒドロキシルの置換度が０．１以上）、セルロースアセテートプロピオネートまたはセルロースアセテートブチレートを用いて試料を酸化セルロースエステルに変換した。ここでヒドロキシル基は大部分がカルボキシル基に変換された。
【００８７】
表２は、本開示に従って調製された組成物、すなわち配合物Ｅ１−Ｅ１６を列挙する。化合物ＣＭＣＡ，ＣＭＣＡＰ，およびＣＭＣＡＢは、米国特許第５，６６８，２７３号および５，９９４，５３０号（参照によりその開示を本明細書に組み入れる）に記載される方法に従って調製した。
【００８８】
【表２】
2009514871.tif 000007
【００８９】
特記がない限り、セルロースのバインダーをアスピリンおよびビタミンＥ−ＴＰＧＳとともに、ＳＰＥＸ（商標）液体窒素Ｆｒｅｅｚｅｒ  Ｍｉｌｌ中で６分間７５％最大速度で粉砕することによって物理的ブレンドを調製した。色素性ステアリン酸マグネシウム（０．０４ｇ）（１．０ｇのステアリン酸Ｍｇに対して０．１３ｇのカーボンブラック）を微粉砕粉末に後添加し、そして一様な薄灰色が得られるまで混合して、潤滑剤の一様な混合を確実にした。Ｃ２，Ｃ４およびＣ５のタブレットは、７タブレットプレスセットで、５０００ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）にて１５秒間圧縮した。Ｅ１−Ｅ１６，Ｃ１，Ｃ３，Ｃ６−Ｃ７のタブレットは、市販のＴＥＶＯ（商標）単一錠プレス機（single pill press）を用い、圧縮力２０００ポンドで１０秒間圧縮成形した。タブレットは、最大４５００ポンドで１０秒間、ＴＥＶＯ（商標）単一錠プレス機内で、溶解プロファイルにおける顕著な変化なしでプレスすることが可能であった。Ｃ３，Ｃ４，Ｅ４，およびＥ１１（それぞれ、Ｎａ−ＣＭＣ，Ｃ−Ａ−Ｐを有するアスピリン，５％ビタミンＥ  ＴＧＰＳを有するＣＭＣＡＢ，および５％ビタミンＥ  ＴＧＰＳを有するＣＭＣＡＢ）以外の全タブレットは脆さが低かった。配合物Ｃ３，Ｃ４，Ｅ４，およびＥ１１は、錠剤プレス機に適用される圧力に関わらず、圧縮タブレットに対して好適な配合物ではなく、そして顕著に脆かった。これらの脆い配合物は、急速な崩壊に対して有用であることができ、さらに持続送達を可能にすることができる。
【００９０】
溶解試験は、テフロン（登録商標）羽根を備えるＵＳＰ  ＃２の較正された装置Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ  ７０００を用いて行った。錠剤は、９００ｍｌのＵＳＰ  １．２ｐＨ緩衝剤または９００ｍｌのＵＳＰ  ｐＨ６．８緩衝剤に添加した。緩衝溶液は、各々、４１℃で０．４５ミクロン親水性ポリプロピレンフィルターを通して脱気し、そして減圧下でさらに５分間保持した。溶液を溶解容器に添加した後、溶液を３７．３℃で水浴中に３０分間保持し、タブレットの添加に先立って一定温度を達成した。タブレットは、Ｖａｒｉａｎの三つまたカプセルウェイト（3-pronged capsule weight）で下げて計量した。各実行の初めに、タブレットを１０００ｍｌ容器の底に沈め、撹拌子を５０ｒｐｍで作動させ、試料を時間に応じて、ポリプロピレンシリンジを用いて採取した。０．４５ミクロンのフィルターを通して試料を濾過し、そして直ちに溶液中のアスピリンの量について分析した。アスピリン（アセチルサリチル酸）の量をｐＨ１．２で測定するための波長は２７９ｎｍであった。これは、Ｖａｒｉａｎ  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計および石英吸収セルを用いた、サリチル酸およびアスピリンの両者についての等価のモル吸光係数のための波長であった。同様に、アスピリンの濃度をｐＨ６．８緩衝剤中で測定するために用いる波長は２６７ｎｍであり、これはサリチル酸およびアスピリンのモル吸光係数がｐＨ６．８で等価である波長であった。これにより、時間に伴うアスピリンのサリチル酸への分解についての懸念なく放出速度プロファイルの正確な測定が可能であった。実験の各セットは、定量分析用の対照のための適切な基準を有した。試料がビタミンＥ−ＴＰＧＳを含む場合、ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣを行ってアスピリンおよびサリチル酸について分析した。
【００９１】
Ｃ１タブレットおよびＣ３タブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８の両者で数分後に完全に崩壊した。逆に、アスピリンを有するＣ２タブレットは、実験の全時間を通じて物理的変化を受けたようには見受けられなかった。Ｃ４タブレットは、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８の緩衝溶液中の両者で１時間後に完全に崩壊した。しかし、Ｃ４についての緩衝溶液はｐＨ１．２で曇ったままである一方、ｐＨ６．８の緩衝溶液は１時間後に明澄になった。溶解の最初の１時間の間、Ｃ５タブレット（Ｏｘ−ＣＡとともに調製された）はより高いｐＨ環境には反応しないが、より低いｐＨの溶液にのみ反応しているように思われた。ｐＨ１．２にて、Ｃ５（Ｏｘ−ＣＡ）タブレットは溶液中でクラックを形成した。ｐＨ６．８にて、タブレットは、最初の１時間の間それらの原形を維持していた。しかし、３時間後、Ｃ５タブレットはｐＨ６．８の緩衝溶液中でほぼ完全に溶解して明澄溶液のままであった。Ｃ６タブレットにおいては、６時間後ｐＨ１．２では変化はなかったが、ｐＨ６．８では、タブレットは完全に崩壊した。Ｃ７タブレットはｐＨ６．８で崩壊したが溶解しなかった。ｐＨ１．２で顕著な変化はなかった。実験は６〜２２時間実施した。
【００９２】
図１〜３は、それぞれ比較配合物Ｃ１−Ｃ３、配合物Ｃ４、および配合物Ｃ５−Ｃ７についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図４〜１７は、それぞれ配合物Ｅ１−Ｅ３、およびＥ４−Ｅ１６についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【００９３】
上記の比較例において、驚くべきことに、配合物Ｃ４中のＣ−Ａ−Ｐも配合物Ｃ３中のＮａ−ＣＭＣも低ｐＨにおいてでさえ持続放出を与えなかったことが注目された。配合物Ｃ４中のＣ−Ａ−Ｐは、アスピリンまたは他の活性物を伴う良好な目的の圧縮バインダーを形成しなかった。配合物Ｃ２中のセルロースアセテートは、アスピリンの比溶解度に従って、両方のｐＨ環境においてアスピリンの放出を低速化させた。より高いｐＨの配合物はより高濃度を有し、より低いｐＨの配合物はより低い総濃度を有した。しかし、０〜３時間でのｐＨ１．２におけるアスピリンの全放出量は、ＣＡ−３９８タブレットにおいて、ＣＭＣＡＢアスピリンタブレット（例えば、配合物Ｅ２またはＥ３、同等のタブレットについて）よりも高く、そして全放出量はまた、２４時間に亘ってｐＨ６．８でＣＡ−３９８タブレットについてＣＭＣＡＢアスピリンについてよりも同一時間内で大幅に低かった。配合物Ｃ５中のＯｘ−ＣＡも配合物Ｃ６中のＯｘ−ＣＡＰも、３時間超ではｐＨ６．８で持続放出を与えなかった。配合物Ｅ１，Ｅ２，およびＥ３によって示されるように、アスピリンのｐＨ１．２およびｐＨ６．８での放出における差別化は、ＣＭＣＡ，ＣＭＣＡＰまたはＣＭＣＡＢのいずれかを有する配合物について程に著しくはなかった。
【００９４】
これに比べて、本開示に従って調製された組成物は、カルボキシアルキルセルロースエステルにより、実質的に線形的な低速の放出を示した。カルボキシアルキルセルロースエステル上の置換基の種類に左右され、高ｐＨでのアスピリンの放出速度は、中程度（６時間）または低速（２４時間超）であることができた。配合物Ｅ４〜Ｅ１６はまた、配合物中のビタミンＥ  ＴＧＰＳの使用を変えることによって、アスピリンの放出のｐＨ感度およびｐＨの関数としての放出速度を変えられることを示した。
【００９５】
図１８は、ｐＨ１．２で最大３時間のアスピリンの放出についての統計結果を示す３元プロットである。図１９は、ｐＨ６．８で２４時間後のアスピリンの放出についての統計結果を示す３元プロットである。これらのプロットにおいて、左下端の角は、存在するＶｉｔ−Ｅ  ＴＧＰＳなしで最小放出速度が生じることを示す。加えて、望ましさの関数は、本発明の最も好ましい態様を見出すために開発されたモデルで実行した。望ましさは、ｐＨ１．２にて３時間で放出されるアスピリン２０％以下で、２４時間でのアスピリン放出が７０％またはこれを超えるところに設定した。
【００９６】
例２
アスピリンを有する例示的な組成物を以下の表３に示す。これらの組成物においては、ステアリン酸マグネシウムを離型剤として添加した。
【００９７】
【表３】
2009514871.tif 000008
【００９８】
タブレットにおける放出量は、活性物の少なくとも７０％が２４時間で放出されるレベルを目標とした。従って、カルボキシアルキルセルロースエステルをタブレットバインダーとして用いて試験した全てのタブレットはその範疇に入った。しかし、全てがアスピリンの実質量をｐＨ１．２で３時間に亘る時間で溶解から低速化または防止したわけではない。表より、例示的なアスピリン配合物は、アスピリン１２．５％〜３０％およびＣＭＣＡＢ８７．５％〜７０％の範囲であった。
【００９９】
例３
この例では、他の薬学的に活性な薬剤の持続送達を試験した。以下の表４は、他の薬学的に活性な薬剤を含む配合物Ｅ１７〜Ｅ２３を列挙する。
【０１００】
【表４】
2009514871.tif 000009
【０１０１】
図２０は、配合物Ｅ１７−１９についての、放出されたトリメトプリム、スルファメチゾール、およびレボフロキサシン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図２０から分かるように、レボフロキサシンがｐＨ１．２および６．８の両者で極めて急速な放出を有する一方、配合物中により多くのＣＭＣＡＢを使用することにより放出速度を低速化できた。レボフロキサシンは親水性が大きくタブレット分散剤としての役割を有し、そしてタブレットが極めて速く崩壊する要因となった。しかし、レボフロキサシンを有していても、速度は、即時放出というよりも４時間に亘って持続された。クエン酸トリエチルまたは他の水不溶性可塑剤を用いることは、所望の場合、放出速度を低速化させることになる。
【０１０２】
図２１は、Ｅ２０についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図２１は、例１における比較配合物Ｃ８についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図２１および２２は、ｐＨ１．２での同様の挙動（極めて少ない放出）、およびｐＨ６．８での両者の場合の極めて遅い持続放出を示す。しかし、両者の場合で、イブプロフェンはｐＨ１．２で高度に不溶性であり、かつｐＨ６．８で極めて可溶性であることに留意しなければならない。従って、いずれかの場合で殆ど溶解しないという事実は驚くべきことではなかった。しかし、ＨＰＭＣという極めて親水性の化合物が、圧縮媒体として用いられた場合にイブプロフェンのｐＨ６．８での溶解を過度に遅延させたことは驚くべきことであった。よって、ＨＰＭＣは、２４時間における全活性薬物の５０％超の持続放出ニーズを与えることができなかった。
【０１０３】
図２３は、配合物Ｅ２１−２３のそれぞれについての、放出されたアミロリド、フルコナゾール、およびフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図２３は、同様に、高度に水溶性であるフルコナゾールがｐＨ依存性を殆ど示さなかったことを示す。ＣＭＣＡＢは、活性物２５％で、約ゼロ近傍の放出を最大５００分間与えることができたが、配合物中のＣＭＣＡＢはより多いことが好ましいであろう。アミロリドの持続放出は、界面活性剤またはＶｉｔ−Ｅ  ＴＰＧＳを使用して物質を可溶化することによって改善できた。
【０１０４】
イブプロフェン、スルファメチゾール、およびトリメトプリムは、最大２２時間、ｐＨ６．８では約ゼロに近い一方ｐＨ１．２では低い全放出量を有する徐放性配合物を与えた。
【０１０５】
例４
この例は、ポリマーブレンド中に組込まれた水溶性活性物およびＣＭＣエステルから形成される徐放性配合物の調製を記載する。
【０１０６】
６．００６９ｇのＣＭＣＡＢを、１．４９３７ｇのフェキソフェナジンＨＣｌおよび１０．７６９３ｇのエタノールと混合した。明澄な溶液を乾燥させて明澄なフィルムとした。次いで、非晶性の相溶性フィルムをＳＰＥＸ（商標）液体窒素Ｆｒｅｅｚｅｒ  Ｍｉｌｌ中で６分間７５％最大速度で粉砕した。Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．＃２ゼラチンカプセルを粉末ポリマーブレンドで充填し、そして、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ７０００  ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を用いてｐＨ１．２およびｐＨ６．８で試験した。溶解結果を図２４に示す。これは、例４における配合物Ｅ２４についての、ＣＭＣＡＢ固体分散体から放出されたフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。図２４は、放出された活性物１００％で２４時間に亘るほぼ約ゼロの放出を示す。カルボキシアルキルセルロースエステルを活性物と混合する様式を変えることにより、長期間に亘る活性物のほぼ約ゼロの放出を実現できるように放出速度を変えることができる。
【０１０７】
この例は、このようなポリマーブレンドを溶媒キャスト、共沈、凍結乾燥、スプレー乾燥または当該分野で公知の他の方法によって形成し、個々の成分を分離させないことによってブレンド物の品位を維持できることを示す。
【０１０８】
特記がない限り、含有成分の量、反応条件等、明細書および特許請求の範囲において使用するものを表す全ての数は、全ての場合で「約」により修飾されることを理解すべきである。よって、逆の記載がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を受けて記載する数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動しうる近似値である。
【０１０９】
本発明の他の態様は、明細書および本明細書で開示する本発明の実施を考慮すれば当業者に明らかであろう。明細書および例は例示のみであり、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲によって示されると考えられることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、例１における比較配合物Ｃ１−Ｃ３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図２】図２は、例１における比較配合物Ｃ４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図３】図３は、例１における比較配合物Ｃ５−Ｃ７についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図４】図４は、例１における配合物Ｅ１−Ｅ３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図５】図５は、例１における配合物Ｅ４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図６】図６は、例１における配合物Ｅ５についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図７】図７は、例１における配合物Ｅ６についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図８】図８は、例１における配合物Ｅ７についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図９】図９は、例１における配合物Ｅ８についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１０】図１０は、例１における配合物Ｅ９についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１１】図１１は、例１における配合物Ｅ１０についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１２】図１２は、例１における配合物Ｅ１１についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１３】図１３は、例１における配合物Ｅ１２についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１４】図１４は、例１における配合物Ｅ１３についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１５】図１５は、例１における配合物Ｅ１４についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１６】図１６は、例１における配合物Ｅ１５についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１７】図１７は、例１における配合物Ｅ１６についての、放出されたアスピリン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１８】図１８は、配合物Ｅ１−１６についての、アスピリンのｐＨ１．２で３時間の間のアスピリン放出％の統計結果を示す３元プロットである。
【図１９】図１９は、配合物Ｅ１−１６についての、ｐＨ６．８で２４時間の間のアスピリン放出％の統計結果を示す３元プロットである。
【図２０】図２０は、例３における配合物Ｅ１７−１９についての、それぞれ、放出されたトリメトプリム、スルファメチゾール、およびレボフロキサシン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図２１】図２１は、例３における配合物Ｅ２０についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図２２】図２２は、例１における比較配合物Ｃ８についての、放出されたイブプロフェン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図２３】図２３は、例３における配合物Ｅ２１−２３についての、それぞれ、放出されたアミロリド、フルコナゾール、およびフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図２４】図２４は、例４における配合物Ｅ２４についての、ＣＭＣＡＢ固体分散体から放出されたフェキソフェナジン（ｙ軸）  対  時間（分、ｘ軸）のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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