(57)【要約】  （Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルの放射性標識誘導体及びその一段階製造法を提供する。この放射性標識化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物は、放射性医薬品として、特に、副腎皮質腫瘤、例えば偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌を診断するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での使用に有用である。これらに関連したキット及びＰＥＴによる検査方法も提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
【化１】
2009539822.tif 000009
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖である。
【請求項２】
Ｒ1がパラ位のハロゲンであり、Ｒ2がメチル又はエチル基であり、Ｒ3の炭素原子数が１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
標識の合成方法であって、
（ａ）乾燥18Ｆを用意し、
（ｂ）次の式ＩＩの出発物質の溶液を用意し
【化２】
2009539822.tif 000010
（式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖であり、
Ｌは脱離基である。）、
（ｃ）出発物質の溶液を乾燥18Ｆに加えて、混合物を所定時間加熱し、
（ｄ）得られた式Ｉの化合物を回収する
を含む方法。
【請求項４】
Ｒ1がパラ位のハロゲンであり、Ｒ2がメチル又はエチル基であり、Ｒ3の炭素原子数が１又は２である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＬがＴｓＯ、ＭｓＯ、Ｃｌ又はＢｒである、請求項３記載の方法。
【請求項６】
標識の合成が自動化装置で実施される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
次の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を含むＰＥＴ検査用キット。
【化３】
2009539822.tif 000011
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖である。
【請求項８】
放射線防護剤、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤又は賦形剤をさらに含む、請求項７記載のキット。
【請求項９】
前記放射線防護剤が、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸及びそれらの塩から選択される、請求項８記載のキット。
【請求項１０】
前記抗菌保存剤が、パラベン、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールから選択される、請求項８記載のキット。
【請求項１１】
前記ｐＨ調整剤が、薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される塩基又はそれらの混合物である、請求項８記載のキット。
【請求項１２】
前記賦形剤が無機塩、水溶性の糖又は糖アルコールである、請求項８記載のキット。
【請求項１３】
副腎皮質腫瘤のインビボ診断又は造影のため被検者のＰＥＴを実施する方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、被検者の体内における式Ｉの化合物の分布をＰＥＴで測定することを含む方法。
【請求項１４】
副腎皮質腫瘤が、偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
副腎皮質腫瘤関連疾患用の薬剤による被検者の治療効果をモニタリングする方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、式Ｉの化合物の取り込みをＰＥＴで検出することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルの放射性標識誘導体、並びにこれらの化合物の製造方法に関する。本発明は、これらの放射性標識化合物の、インビボ造影用の放射性医薬品としての使用にも関する。具体的には、これらの化合物は副腎皮質組織と選択的に結合し、偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌のような副腎皮質腫瘤の診断を容易にする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、副腎皮質における各種のミトコンドリアチトクロムＰ−４５０（Ｖａｎｄｅｎ  Ｂｏｓｓｃｈｅ，１９８４）と選択的に相互作用する一群の置換（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルに関する。放射性ハロゲン（ヨウ素１２３、臭素７６、フッ素１８など）で標識すると、これらの化合物は、偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌のような副腎皮質腫瘤の診断のための放射性トレーサーの役目を果たす。また、β線放出放射性核種（ヨウ素１３１、臭素８２）で標識すると、これらの放射性トレーサーは放射性核種治療に使用できる。主な用途は、腫瘍の診断である（Ｋｈａｎ  ２００３）。
【０００３】
具体的には、本発明の化合物は、ステロイドＰ４５０β水酸化の強力阻害剤であり、副腎皮質膜と高い親和性で結合する。実際、本発明の化合物は、臨床で用いられている公知の阻害剤（メチラポン、ケトコナゾール）に比べてほぼ１０００倍の選択的親和性を有することが判明した。したがって、静脈内投与すると、本発明の標識誘導体は副腎に迅速に蓄積され、診断上有用な放射活性レベルに達する。
【０００４】
親化合物のメトミデート及びエトミデート（メチル及びエチルエステル、それぞれＭＴＯ及びＥＴＯと略す。）は、短期作用型睡眠薬として臨床で用いられている。これらの化合物は、ヒトの副腎皮質組織切片とインキュベートすると、１１−デオキシコルチゾールのコルチゾールへの転化並びに１１−デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）のコルチコステロン及びアルドステロンへの転化をブロックすることが示されている（Ｗｅｂｅｒ  １９９３；  Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ  １９９４）。また、メチルエステルであるメトミデート（ＭＴＯ）も、ステロイドの１１０水酸化の同程度の強力阻害剤であることが判明している。酵素の阻害には、キラル炭素原子のメチル置換基が（Ｒ）立体配置であることが必須である（Ｖａｎｄｅｎ  Ｂｏｓｓｃｈｅ，１９８４）。
【０００５】
臨床所見によれば、放射性トレーサー［Ｏ−メチル−11Ｃ］メトミデートは、腺腫を始めとする副腎皮質由来の病変部では多量に取り込まれるが、副腎皮質由来以外の病変部ではごく少量しか取り込まれない（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ、１９９８、２０００）。特異的取り込みが原発性副腎皮質癌の多発性肺転移で報告されている（Ｍｉｔｔｅｒｈａｕｓｅｒ、２００２）。ただし、良性（例えば腺腫）と悪性（例えば癌）の識別は、主に病変の大きさと形状に依拠しており、腫瘍取り込みの不規則性及び多発性病変が悪性の指標とされる（Ｋｈａｎ  ２００３）。
【０００６】
11Ｃメトミデートは、副腎及び副腎由来の腫瘍のシンチグラフィーに「理想的」な生物学的特性を有しているが、この放射性医薬品が利用できるのは、ＰＥＴ設備のある病院に限られる。11Ｃはサイクロトロンで生成され、半減期２０分で崩壊してしまうので、11Ｃメトミデートは使用直前に合成する必要がある。
【０００７】
一方、ハロゲン化は、十分な融通性、調製及び出荷の時間的余裕をもたらす（ヨウ素１２３のＴ1/2は１３．２時間、Ｂｒ７６のＴ1/2は１６時間）。
【０００８】
メチラポンのような酵素阻害剤も副腎シンチグラフィー用に放射性ヨウ素で標識されているが、こうした化合物が臨床診断に使用された例はない（Ｗｉｅｌａｎｄ、１９８２；Ｒｏｂｉｅｎ  ＆  Ｚｏｌｌｅ、１９８３）。公知の阻害剤の結合親和性（ＩＣ50値）をエトミデートと比較すると、エトミデート及びメトミデートの効力の高さが明らかに認められる。
【０００９】
副腎皮質及び副腎皮質由来の腫瘍の造影に利用できる放射性トレーサーは、標識コレステロール誘導体である。その例として、６β−［131Ｉ］−ヨードメチル−１９−ノルコレステロール（ＮＰ−５９）（Ｂａｓｍａｄｊｉａｎ、１９７５）及び６β−［75Ｓｅ］−セレノメチル−１９−ノルコレステロール（Ｓｃｉｎｔａｄｒｅｎ（登録商標））（Ｓａｋａｒ、１９７６）が挙げられる。しかし、ＮＰ−５９及びＳｃｉｎｔａｄｒｅｎ（登録商標）はいずれも副腎に蓄積するのが遅く、何日かかかるので、標識として長寿命放射性核種が必要とされる（ヨウ素１３１のＴ1/2は８．０４日、セレン７５のＴ1/2は１２０日）。また、ヨウ素１３１はβ線も放出するので、相当な被爆を伴う。診断にβ放射体を用いることは、もはや最新技術とはいえない。
【００１０】
患者のケアに関する上述の薬剤の短所（高い放射能被爆、繰返し造影操作）の点から、エトミデート及びメトミデートの放射性標識誘導体を開発できれば、副腎疾患の検出及び経過観察のための放射性核種造影プロセスを大幅に改善できる。
【００１１】
［18Ｆ］ＦＥＴＯ（エトミデートの［18Ｆ］フルオロエチルエステル、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈイミダゾール−５−カルボン酸の２０−［18Ｆ］フルオロエチルエステル）の従前の研究では、［11Ｃ］ＭＴＯ及び［11Ｃ］ＥＴＯの類似体は、以下の二段階法で調製されていた。まず、ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ／アセトニトリル法で、［18Ｆ］フッ化物を２−ブロモエチルトリフレートと反応させて、２−ブロモ−［18Ｆ］フルオロエタン（［18Ｆ］ＢＦＥ）を得る。第２段階で、［18Ｆ］ＢＦＥを、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のテトラブチルアンモニウム塩と反応させて、［18Ｆ］ＦＥＴＯを得る。全合成時間は約８０分であった（Ｗａｄｓａｋ  ＆  Ｍｉｔｔｅｒｈａｕｓｅｒ  ２００３）。
【００１２】
改良一段階18Ｆフッ素化合成法を開発できれば、反応時間が短く（つまり、製造に際しての18Ｆ標識化合物の合成が迅速）、副反応の回避により収率が向上し、再現性が向上し、自動化も容易となるので、望ましい。
【００１３】
こうして開発された化合物は、偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌のような副腎皮質腫瘤の診断のための放射性医薬品として使用できるし、また、治療のモニタリングにも使用できる。
【００１４】
なお、本明細書における文献の引用及び記載は、それらの文献が本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０３３０６０号明細書
【非特許文献１】Wadsak et al, “Synthesis of [18F]FETO, a novel potential 11-β hydroxylase inhibitor”, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 46, No. 4, pp. 379-388 (2003)
【非特許文献２】Wadsak et al, “[18F]FETO for adrenocortical PET imaging: a pilot study in healthy volunteers”, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, Vol. 33 No. 6, pp. 669-72 (2006)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、次の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供する。
【００１６】
【化１】
2009539822.tif 000002
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖である。
【００１７】
好ましい実施形態では、Ｒ1がパラ位のハロゲンであり、Ｒ2がメチル又はエチル基であり、Ｒ3の炭素原子数が１又は２である式Ｉの化合物も提供する。
【００１８】
本発明は、標識の合成方法であって、
（ａ）乾燥18Ｆを用意し、
（ｂ）次の式ＩＩの出発物質の溶液を用意し
【００１９】
【化２】
2009539822.tif 000003
（式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖であり、
Ｌは脱離基である。）、
（ｃ）出発物質の溶液を乾燥18Ｆに加えて、混合物を所定時間加熱し、
（ｄ）得られた式Ｉの化合物を回収する
ことを含む方法も提供する。
【００２０】
好ましい実施形態では、ＬはＴｓＯ、ＭｓＯ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を含むＰＥＴトレーサー用キットを提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、副腎皮質腫瘤のインビボ診断又は造影のため被検者のＰＥＴを実施する方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、被検者の体内における式Ｉの化合物の分布をＰＥＴで測定することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明は、また、副腎皮質腫瘤関連疾患用の薬剤による被検者の治療効果をモニタリングする方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、式Ｉの化合物の取り込みをＰＥＴで検出することを含む方法も提供する。
【００２４】
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。なお、詳細な説明及び実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例示のためのものにすぎない。詳細な説明から本発明の技術的思想及び技術的範囲に属する様々な変更及び修正は当業者には自明であるからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の一つの目的は、新規な合成方法及び得られる18Ｆ標識化合物を提供することである。かかる化合物は、放射性医薬品、特にＰＥＴトレーサーとして有用である。
【００２６】
本発明の別の目的は、Ｔｒａｃｅｒａｂ（商標）、Ｆａｓｔｌａｂ（商標）（共にＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社製）及びＳｙｎｔｈｉａ（商標）（Ｕｐｐｓａｌａ  Ｉｍａｎｅｔ社（スウェーデン）製）のような自動装置による生体化合物の新規一段階18Ｆ標識法を提供することである。
【００２７】
この合成方法を使用する他の利点としては、以下の点が挙げられる。
１．反応時間が短く、製造のための18Ｆ標識化合物の合成が速くなる。
２．副反応の回避により収率が向上する。
３．再現性が向上する。
４．合成手順が簡単で、製造に携わる化学者であれば誰でも合成を実施できる。
５．合成を容易に自動化できる。
６．市販用前駆体を簡単に製造できる。
【００２８】
有効な18Ｆ標識同族体は特に価値がある。これらは高い活性で製造でき、近くの使用現場に分配できるからである。
【００２９】
本発明は、次の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供する。
【００３０】
【化３】
2009539822.tif 000004
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖である。
【００３１】
好ましい実施形態では、Ｒ1がパラ位のハロゲンであり、Ｒ2がメチル又はエチル基であり、Ｒ3の炭素原子数が１又は２である式Ｉの化合物も提供する。
【００３２】
これらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和化合物は、様々なＰＥＴ検査における有益なＰＥＴトレーサーを与える。特に、これらの化合物は副腎皮質組織と選択的に結合し、偶発腫、腺腫、原発性又は転移性副腎皮質癌のような副腎皮質腫瘤の診断を容易にする。
【００３３】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物を含むＰＥＴトレーサー用キットを提供する。
【００３４】
明らかであろうが、本発明は、本発明の標識化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物、並びにかかる標識化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の２種以上を含む混合物も包含する。
【００３５】
「薬学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトの治療に適合していることをいう。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、被検者の治療に薬理学的に適切又は適合した形態の塩をいう。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は当技術分野で公知の適当な方法で調製することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、或いは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で遊離の塩基を処理することによって調製できる。
【００３８】
本発明の化合物が化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は当技術分野で公知の適当な方法で調製することができ、例えば、アミン（第一級、第二級又第は三級）、水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属などの無機塩基又は有機塩基で遊離の酸を処理することによって調製できる。適当な塩の具体例としては、アミノ酸（グリシン、アルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなど）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物において適当な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれたものを意味する。適当な溶媒は、投与する用量で生理学的に許容される溶媒である。適当な溶媒の具体例としては、エタノール、水などが挙げられる。溶媒が水の場合には、分子は「水和物」と呼ばれる。
【００４０】
本発明は、標識の合成方法であって、
（ｅ）乾燥18Ｆを用意し、
（ｆ）次の式ＩＩの出発物質の溶液を用意し
【００４１】
【化４】
2009539822.tif 000005
（式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2はアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖であり、
Ｌは脱離基である。）、
（ｇ）出発物質の溶液を乾燥18Ｆに加えて、混合物を所定時間加熱し、
（ｈ）得られた式Ｉの化合物を回収する
ことを含む方法も提供する。
【００４２】
好ましい実施形態では、ＬはＴｓＯ、ＭｓＯ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４３】
式Ｉの化合物を合成するための一般的な反応スキームは、以下に示す一段階プロセスである。
【００４４】
【化５】
2009539822.tif 000006
式Ｉの化合物は、対応出発材料を、乾燥18Ｆと共に加熱した後、液体クロマトグラフィーで精製することによって得ることができる。全合成時間は２５分程度とすることができる。
【００４５】
乾燥18Ｆは、Ｓｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ  ＭＣ−１７サイクロトロンを用いた18Ｏ濃縮（９５％）水のプロトン照射による18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応によって調製できる。照射後、内容物を、プレコンディショニングしておいたＱＭＡカートリッジに流す。次に、樹脂に吸着した18Ｆを、ｋｒｙｐｔｏｆｉｘとＫ2ＣＯ3とを含有するアセトニトリルと水の混合物で溶出させる。溶液を次いで窒素気流中１１０℃で蒸発及び無水アセトニトリルと共蒸発させて乾燥させる。
【００４６】
本発明の出発材料は次の式ＩＩの化合物である。
【００４７】
【化６】
2009539822.tif 000007
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2は、メチルやエチルのようなアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖であり、
Ｌは脱離基、好ましくはＴｓＯ、ＭｓＯ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４８】
好ましい実施形態では、トシレート誘導体は、対応アルコールから以下の通り合成できる。
【００４９】
【化７】
2009539822.tif 000008
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＯ2又はＯＭｅであり、
Ｒ2は、メチルやエチルのようなアルキル基であり、
Ｒ3は炭素原子数１〜４の直鎖又は枝分れアルキル鎖であり、
Ｌは、ＴｓＯ、ＭｓＯ、Ｃｌ、Ｂｒのような脱離基である。
【００５０】
化合物（ＩＩＩ）及びその誘導体は、文献（Ｇｏｄｅｆｒｏｉ他、１９６５）に記載の方法で合成することもできる。水酸化テトラブチルアンモニウムで予め処理しておいた化合物（ＩＩＩ）とハロアルコールとの反応で、対応アルコール（ＩＶ）が生成する。化合物Ｖは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドとＩＶとの反応で容易に調製できる。
【００５１】
一段階18Ｆフッ素化であることから、本合成は、ＴｒａｃｅｒＬａｂ（商標）、ＦａｓｔＬａｂ（商標）又はＳｙｎｔｈｉａ（商標）のような自動化装置を用いて容易に自動化できる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中での前駆体と乾燥18Ｆとの反応によって、式Ｉの標識化合物が得られる。
【００５２】
本発明の式Ｉの18Ｆ標識化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物は、好適には、インビボ投与に適した生物学的に適合した形態で被検者に投与される放射性医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明は、別の態様では、本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を、適当な希釈剤又は担体との混合物として含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
本明細書で用いる「有効量」という用語は、臨床結果を含めて所望の結果を得るのに十分な量を意味し、そのため「有効量」は適用される対象に応じて左右される。
【００５４】
本明細書で用いる「被検者」という用語は、ヒトを含めた動物界のすべての動物を意味する。被検者は好ましくはヒトである。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態では、炭素同位体で標識したケトン又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を有効量含むＰＥＴトレーサー用のキットを提供する。
【００５６】
かかるキットは、ヒトへの投与（例えば、血流への直接投与）に適した滅菌製品を与えるように設計されている。適当なキットは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を収容した容器（例えば、セプタム封止バイアル）を含む。
【００５７】
キットは、適宜、放射線防護剤、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤又は賦形剤のような追加成分をさらに含んでいてもよい。
【００５８】
「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解で生じる含酸素フリーラジカルのような反応性の高いフリーラジカルを捕捉することによって、酸化還元反応のような分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（つまり４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（つまり２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びそれらの塩から選択される。
【００５９】
「抗菌保存剤」という用語は、細菌、酵母又はカビなどの有害微生物の増殖を阻害する薬剤を意味する。抗菌保存剤は、用量に応じてある程度の殺菌作用を示すこともある。本発明における抗菌保存剤の主な役割は、再構成後の医薬組成物（つまり、放射性診断薬自体）における微生物の増殖を阻害することである。ただし、抗菌保存剤を、再構成前の本発明のキットの１以上の成分での有害微生物の増殖を防止するために使用してもよい。適当な抗菌保存剤としては、パラベン類、即ちエチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン又はこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールが挙げられる。好ましい抗菌保存剤はパラベンである。
【００６０】
「ｐＨ調整剤」という用語は、再構成したキットのｐＨが、ヒトへの投与に関する許容範囲（概してｐＨ４．０〜１０．５）内に収まるようにするのに有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。かかる適当なｐＨ調整剤としては、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）のような薬学的に許容される緩衝剤、並びに炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基が挙げられる。リガンドコンジュゲートを酸塩の形態で用いる場合には、ｐＨ調整剤を適宜別のバイアル又は容器に入れて用意し、キットのユーザーが多段階操作の一部としてｐＨを調整できるようにしてもよい。
【００６１】
「賦形剤」という用語は、薬学的に許容される増量剤を意味し、製造時及び凍結乾燥時の材料の取扱いを容易にする。適当な賦形剤としては、塩化ナトリウムのような無機塩並びに水溶性糖類又は糖アルコール、例えばスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースが挙げられる。
【００６２】
本発明は、副腎皮質腫瘤腫瘤のインビボ診断又は造影のため被検者の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を実施する方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、被検者の体内における式Ｉの化合物の分布をＰＥＴで測定することを含む方法も包含する。好ましい実施形態では、本発明は、被検者のＰＥＴを実施する方法であって、本発明のキットを被検者に投与し、被検者の体内における式Ｉの化合物の分布をＰＥＴで測定することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明は、副腎皮質腫瘤関連疾患用の薬剤による被検者の治療効果をモニタリングする方法であって、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物の有効量を被検者に投与し、式Ｉの化合物の取り込みをＰＥＴで検出することを含む方法も提供する。
【００６４】
本発明の方法では、当業者には自明であろうが、本発明の放射性標識化合物は、選択した投与経路に応じて様々な形態で被検者に投与できる。本発明の組成物は好ましくは静脈内投与によって投与され、放射性医薬組成物も例えば化合物を全身に投与するのに適した生理学的・放射線学的に許容されるベヒクルと製剤化することができる。
【００６５】
本発明を以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例は本発明の技術的範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６６】
例１（参考合成例）
ａ）２−フルオロエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、次いで前駆体を活性化するための相間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ、４０％、６６０ｍｇ）を加えた。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンと共に２回共蒸発させた。
【００６７】
乾燥錯体をアルゴン雰囲気中で無水ＤＭＦ（３ｍｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（２００ｍｇ）で再構成した。反応混合物を１５０℃で４．５時間加熱した。過剰の１−ブロモ−２−フルオロエタンを減圧下で蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ及びジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
【００６８】
分取用ＴＬＣ（溶出液＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，９：１）を行って、生成物を分離した（９．７ｍｇ、収率４％）。1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲ並びにＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【００６９】
実施例２（前駆体の合成）
ａ）２−ヒドロキシエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルは、Ｇｏｄｅｆｒｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ８，  １９６５，  ２２０に記載の通り合成した。水（３７ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６４ｇ）の溶液に、１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２．１６ｇ）を加えた。１００℃で１時間還流した後、溶液を水（４７ｍｌ）及び酢酸（２４ｍｌ）で希釈した。溶液を次いでＣＨ2Ｃｌ2及びエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、少量となるまで濃縮して、生成物を得た（１．７４ｇ、８６％）。1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲ並びにＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【００７０】
ｂ）２−ヒドロキシエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．７４０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＨ（４０％水溶液、４．６４ｇ）を添加することによって、前駆体を活性化させた。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2と共に２回共蒸発させた。その後、減圧下で錯体を乾燥させた。
【００７１】
乾燥錯体を無水アセトニトリル（７ｍｌ）で再構成し、窒素気流下で２−ヨードエタノール（１．６５ｍｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、溶液を蒸発させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及び炭酸水素ナトリウムで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、少量となるまで乾燥させた。
【００７２】
粗生成物でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，９：１）を実施して、標記化合物（１．７ｇ）を分離した。1Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【００７３】
ｃ）２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
乾燥ピリジン（１３ｍｌ）中の２−ヒドロキシエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．７３ｇ）の溶液（０℃）に、塩化パラトルエンスルホニル（１．７ｇ）を加え、混合物を窒素気流下で１時間、さらに室温で２時間磁気撹拌子で攪拌した。反応後にＴＬＣを実施した（溶出液＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，９：１）。
【００７４】
ＣＨ2Ｃｌ2を加え、得られた混合物をまず２ＭのＨＣｌで、次にＨ2Ｏで抽出した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過後に溶媒を蒸発させて、赤黄色の粗生成物を得た。
【００７５】
粗生成物でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，９：１）を実施して、標記化合物（１．２７ｇ）を分離した。1Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【００７６】
実施例３（18Ｆ標識の合成）
ａ）18Ｆの一般的合成法
［18Ｆ］フッ化物は、Ｕｐｐｓａｌａ  Ｉｍａｎｅｔ社で、Ｓｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ  ＭＣ−１７サイクロトロンを用いた18Ｏ濃縮（９５％）水のプロトン照射による18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応によって製造した。
【００７７】
ｂ）（18Ｏ濃縮（９５％）水を用いた）［Ｋ／Ｋ２．２．２］+ 18Ｆ-の合成
照射後、標的物質を、プレコンディショニングしておいたＱＭＡカートリッジに流した。カラムはヘリウムで５分間パージしておいた。１３．８ｍｇのｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２及び３．２ｍｇのＫ2ＣＯ3を含有するアセトニトリル／水混液（体積比９６：４）３ｍｌを用いて、樹脂に吸着した［18Ｆ］フッ化物を反応バイアルに溶出させ、溶液を次いで蒸発させ、以下に示す通り窒素気流中１１０℃で無水アセトニトリル（２×１ｍｌ）と共に共蒸発させて乾燥させた。
【００７８】
ｃ）Ｓｙｎｔｈｉａを用いた［18Ｆ］標識２−フルオロエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５．０ｍｇ）の溶液を乾燥［Ｋ／Ｋ２．２．２］+ 18Ｆ-に加えた。反応混合物を、１５０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、５０％ＫＨ2ＰＯ4（２５ｍＭ）及び５０％  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（５０：７）の均一濃度溶出液及び流速１．５ｍｌ／分の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析・精製した。
【００７９】
ｄ）Ｔｒａｃｅｒｌａｂを用いた［18Ｆ］標識２−フルオロエチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製
無水ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４．４ｍｇ）の溶液を乾燥［Ｋ／Ｋ２．２．２］+ 18Ｆ-に加えた。反応混合物を、１５０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、５０％ＫＨ2ＰＯ4（２５ｍＭ）及び５０％  ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（５０：７）の均一濃度溶出液及び流速１．５ｍｌ／分の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析・精製した。
各種の具体的形態及び参考文献の引用について
本発明の技術的範囲は、本明細書に記載した特定の実施形態に限定されるものではない。本明細書に記載した実施形態に加えて本発明の様々な変更は、本明細書の記載内容及び図面から当業者には自明である。かかる変更も、特許請求の範囲に記載された技術的範囲に属する。
【００８０】
本明細書では、様々な刊行物及び特許出願を引用するが、それらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【国際調査報告】
2009539822.tif 000012
2009539822.tif 000013
2009539822.tif 000014