(57)【要約】  本願は、新規の置換４−アリールイミダゾール−２−オンおよび５−アリール−１,２,４−トリアゾロン、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防における単独または組合せでのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009537581.tif 000444
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される３個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、その都度、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２並びにＲ１４およびＲ１５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
Ｌ１は、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を意味し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合した２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成するか、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１は、式
【化２】
2009537581.tif 000445
の基を表し、
Ｌ２は、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−または＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−Ｏ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０、１または２の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ１９（ここで、Ｒ１９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは式−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２４およびＲ２５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成し
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ２６（ここで、Ｒ２６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよい）、
ここで、基−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ２は、式
【化３】
2009537581.tif 000446
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
または、
基Ｌ２−Ｒ３は、一体となって、式
【化４】
2009537581.tif 000447
の基を形成する
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
Ｄは、ＣＨ２またはＯを意味し、
Ｅは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳを意味し、
ｔは、０または１の数を意味し、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
ｕは、０、１または２の数を意味し、
ここで、置換基Ｒ８が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい）を表すか、または、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し
｛該シクロアルキル残基は、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｌ１が、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を表し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成するか、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１が、式
【化５】
2009537581.tif 000448
の基を表し、
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−または＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−Ｏ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０、１または２の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味する）を形成し、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
ここで、基−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
または、基Ｌ２−Ｒ３が、一体となって、式
【化６】
2009537581.tif 000449
の基を形成する
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
Ｄは、ＣＨ２またはＯを意味し、
Ｅは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳを意味し、
ｔは、０または１の数を意味し、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
ｕは、０、１または２の数を意味し、
ここで、置換基Ｒ８が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される３個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、相互に独立して、その都度、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２並びにＲ１４およびＲ１５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
Ｌ１が、式−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−の基を表し
｛ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは式−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２４およびＲ２５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
または、
Ｌ２が、式
【化７】
2009537581.tif 000450
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい）を表すか、または、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し
｛ここで、該シクロアルキル残基は、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、チエニルまたはベンゾチエニルを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｌ１が、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を意味し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成し、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１が、式
【化８】
2009537581.tif 000451
の基を表し、
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味するか、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味する）を形成する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルを意味する｝、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、これは、フッ素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、相互に独立して、その都度、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表し、これは、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはヒドロキシにより置換されていてもよく、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、式−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−の基を表し
｛ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを意味する｝
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
または、
Ｌ２が、式
【化９】
2009537581.tif 000452
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびフェニルの範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
または、
Ｌ２が、式
【化１０】
2009537581.tif 000453
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニルまたはピリジル（これらは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表すか、または、ナフチルを表す、
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルの範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、ビニル、アリルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、一体となって結合して、そして、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化１１】
2009537581.tif 000454
の基を形成し、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
または、
Ｌ２が、式
【化１２】
2009537581.tif 000455
の基を表し、
そして、
Ｒ３が、フェニル（これは、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）を表すか、または、１−ナフチルを表す、
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項８】
式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは１−フェネチルを表し
｛ここで、該ベンジル−および１−フェネチル残基中のフェニル環は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各々、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチルおよび／またはメトキシで置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し、
そして、
Ｒ３が、フェニル（これは、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されている）を表すか、または１−ナフチルを表す、
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項９】
請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１３】
2009537581.tif 000456
（式中、Ａ、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2009537581.tif 000457
（式中、Ｌ２およびＲ３は、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化して、カップリングさせるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１５】
2009537581.tif 000458
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、式（Ｖ）
【化１６】
2009537581.tif 000459
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、場合により、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、非毒性の医薬的に適する添加剤と組み合わせて含有する、医薬。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯ供給源および陽性変力作用を有する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性物質と組み合わせて含有する、医薬。
【請求項１４】
急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防用の、請求項１２または請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における急性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の置換４−アリールイミダゾール−２−オン類および５−アリール−１,２,４−トリアゾロン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の液体含有量は、それを一定に維持すること（体積の恒常性）を目的とする様々な生理的制御メカニズムの支配下にある。その過程で、血管系の体積充填量および血漿のモル浸透圧濃度の両方が、適切なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）により連続的に記録される。これらのセンサーが関連する脳の中枢に供給する情報は、ホルモンおよび神経のシグナルにより、飲水行動を調節し、腎臓による流体の排出を制御する。ペプチドホルモンのバソプレシンは、ここで中心的に重要である［Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]。
【０００３】
バソプレシンは、第三脳室（視床下部）の壁の視索上核および室傍核の特殊な内分泌ニューロンで産生され、そこからその神経過程に沿って下垂体の後葉（神経下垂体）へ輸送される。そこでこのホルモンは刺激に応じて血流に放出される。例えば、急性の出血、大量の発汗、長期の喉の渇きまたは下痢の結果としての体積の喪失は、このホルモンの放出強化への刺激である。逆に、バソプレシンの分泌は、例えば流体摂取の増加の結果としての、血管内体積の増加により阻害される。
【０００４】
バソプレシンは、主に３つの受容体への結合によりその作用を発揮し、それは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体と分類され、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。Ｖ１ａ受容体は、主に血管の平滑筋系の細胞に位置する。それらの活性化は血管収縮をもたらし、その結果、末梢抵抗および血圧が上昇する。この他に、Ｖ１ａ受容体は、肝臓でも検出できる。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は、中枢神経系で検出できる。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）と共に、バソプレシンは、基底およびストレスに誘導される副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を、Ｖ１ｂ受容体を介して調節する。Ｖ２受容体は、腎臓の遠位尿細管上皮および集合尿細管上皮に位置する。それらの活性化は、これらの上皮を水透過性にする。この現象は、上皮細胞の管腔膜のアクアポリン（特殊な水チャネル）の取込みに起因する。
【０００５】
腎臓における尿からの水の再吸収のためのバソプレシンの重要性は、このホルモンの欠陥（例えば下垂体の損傷による）に起因する尿崩症の臨床像から明らかになる。この臨床像を患う患者は、代替ホルモンを与えられないならば、２４時間当たり２０リットルにのぼる尿を排出する。この量は、原尿の約１０％に相当する。尿からの水の再吸収に対する重要性が非常に大きいので、バソプレシンは、また、同義語的に抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）とも呼ばれる。論理的には、バソプレシン／ＡＤＨのＶ２受容体に対する作用の薬理的阻害は、尿排出の増加をもたらす。しかしながら、他の利尿剤（チアジド類およびループ利尿剤）の作用とは対照的に、Ｖ２受容体アンタゴニストは、電解質の排出の実質的な増加を伴わずに、水排出の増加を引き起こす。このことは、Ｖ２アンタゴニストの薬物を利用して、この過程で電解質の恒常性に影響を与えずに、体積の恒常性を回復できることを意味する。故に、Ｖ２アンタゴニスト活性を有する薬物は、同時に電解質を事実上増加させずに、身体の水の過剰負荷を伴うあらゆる病状の処置に特に適すると考えられる。有意な電解質の異常は、臨床化学で低ナトリウム血症（ナトリウム濃度＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ）として測定できる；それは、入院患者における最も重要な電解質異常であり、米国単独で、約５％または年に２５０,０００症例の罹患率である。血漿ナトリウム濃度が１１５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に落ちると、昏睡状態および死亡が切迫する。
【０００６】
根底にある原因に応じて、血液量減少性、正常血液量性および血液量増加性の低ナトリウム血症に区別される。浮腫形成を伴う血液量増加性の形態が臨床的に重大である。この典型的な例は、ＡＤＨ／バソプレシン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤ）（例えば、頭蓋脳外傷後の、または、癌腫における腫瘍随伴病変として）、並びに、肝硬変、様々な腎臓病および心不全における血液量増加性低ナトリウム血症である［De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)］。特に、心不全の患者は、彼らの相対的低ナトリウム血症および血液量増加症にも拘わらず、しばしばバソプレシンレベルの上昇を示し、それは、心不全における全般的な神経液性調節の撹乱の結果と考えられる［Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]。
【０００７】
神経液性調節の撹乱は、本質的に、交感神経の緊張の上昇およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系のふさわしい活性化に顕れる。一方でベータ受容体遮断薬による、そして他方でＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬によるこれらの成分の阻害は、現在、心不全の薬理的処置の確固たる成分であるが、進行した心不全における不適切なバソプレシン分泌の上昇は、今のところまだ適切に処置可能ではない。Ｖ２受容体に媒介される水の保持、および、これに伴うバックロード（backload）の増加に関する好ましくない血行動態的結果、即ち、左心室が空であること、の他に、肺血管の圧力および心拍出も、Ｖ１ａ受容体に媒介される血管収縮により悪影響を受ける。さらに、動物での実験データに基づくと、心筋に対する直接的肥大促進作用も、バソプレシンに起因する。Ｖ２受容体の活性化により媒介される腎臓の体積増大の作用と対照的に、心筋に対する直接的作用は、Ｖ１ａ受容体の活性化により引き起こされる。
【０００８】
これらの理由で、バソプレシンのＶ２および／またはＶ１ａ受容体に対する作用を阻害する物質は、心不全の処置に適すると考えられる。特に、両方のバソプレシン受容体（Ｖ１ａおよびＶ２）に対する複合的活性を有する化合物は、所望の腎臓および血行動態的作用の両方を有し、従って、心不全患者の処置に特に理想的なプロフィールをもたらすに違いない。そのような複合的バソプレシンアンタゴニストの提供も、Ｖ２受容体遮断により単独で媒介される体積の減少が、浸透圧受容器の刺激を、そして結果としてバソプレシン放出のさらなる代償的増加を伴い得るので、意味をなすと考えられる。結果的に、同時にＶ１ａ受容体を遮断する成分の非存在下では、バソプレシンの有害な作用、例えば、血管収縮および心筋の萎縮は、さらに強化され得る［Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]。
【０００９】
ある種のイミダゾリノンアセトアミド誘導体の合成およびそれらの抗菌作用は、J.J. Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003) で報告されている。薬理活性を有するイミダゾリノンアルカン酸は、ＥＰ０５１８２９−Ａ１に記載されている。ＷＯ９９／５４３１５には、神経保護活性を有する置換トリアゾロン類が開示されており、ＷＯ２００６／１１７６５７には、トリアゾロン誘導体が抗炎症剤として記載されている。さらに、ＥＰ５０３５４８−Ａ１およびＥＰ５８７１３４−Ａ２では、環状尿素誘導体および血栓症の処置のためのそれらの使用が特許請求されている。イオンチャネル調節剤としての置換イミダゾール−およびトリアゾールチオン類は、ＷＯ２００５／０８６８３６、ＷＯ２００５／０６８９２およびＷＯ２００５／０９７１１２に開示されている。トリアゾールチオン誘導体は、また、ＷＯ０２／０６６４４７にスフィンゴミエリナーゼ阻害剤として記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009537581.tif 000002
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される３個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、相互に独立して、その都度、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２並びにＲ１４およびＲ１５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成していてもよく、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、
【００１１】
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
Ｌ１は、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を意味し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成するか、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１は、式
【化２】
2009537581.tif 000003
の基を表し、
【００１２】
Ｌ２は、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−または＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−Ｏ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０、１または２の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ１９（ここで、Ｒ１９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは式−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２４およびＲ２５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成し
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ２６（ここで、Ｒ２６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよい）、
ここで、基−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
【００１３】
または、
Ｌ２は、式
【化３】
2009537581.tif 000004
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−または＞Ｎ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
【００１４】
または、
基Ｌ２−Ｒ３は、一体となって、式
【化４】
2009537581.tif 000005
の基を形成する
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
Ｄは、ＣＨ２またはＯを意味し、
Ｅは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳを意味し、
ｔは、０または１の数を意味し、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
ｕは、０、１または２の数を意味し、
ここで、置換基Ｒ８が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１６】
それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１７】
本発明に関して、塩としては、本発明による化合物の生理的に無害な塩が好ましい。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１８】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２０】
本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態は、溶媒和物と記載される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して溶媒和物として好ましい。
【００２１】
加えて、本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を含む。
【００２２】
本発明に関して、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２３】
本発明に関して、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ基を置換基として鎖中または末端位置に有する、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１,１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチルおよび４−ヒドロキシブチル。
【００２４】
本発明に関して、オキソ基は、炭素原子に二重結合を介して結合している酸素原子を表す。
【００２５】
本発明に関して、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子並びに二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル残基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、ｎ−ブト−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２６】
本発明に関して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルは、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル残基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２７】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２８】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは、１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（１個ないし４個の炭素原子を有する）を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ.−ブチルアミノ。
【００３０】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（各々１個ないし４個の炭素原子を有する）を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３１】
本発明に関して、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、各々１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（各々１個ないし４個の炭素原子を有する）を有する、アミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３２】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するチオ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ.−ブチルチオ。
【００３３】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニルは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルフィニル残基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニルおよびｔｅｒｔ.−ブチルスルフィニル。
【００３４】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル−スルホニル残基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチル−スルホニルおよびｔｅｒｔ.−ブチルスルホニル。
【００３５】
本発明に関して、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、各々３個ないし７個および３個ないし６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル残基が好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３６】
本発明に関して、４員ないし７員または４員ないし６員の複素環は、全部で各々４個ないし７個および４個ないし６個の環の原子を有し、環の窒素原子を含有し、これを介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳの範囲から１個のさらなる環のヘテロ原子を含有し得る、単環式飽和複素環を表す。例えば、以下のものに言及し得る：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。環の窒素原子並びにＮおよびＯの範囲から１個のさらなる環のヘテロ原子を含有し得る４員ないし６員の複素環が好ましい。ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが特に好ましい。
【００３７】
本発明に関して、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から３個までの環のヘテロ原子を含有し、環の炭素原子を介して、または場合により環の窒素原子を介して結合している、全部で５個ないし１０個の環の原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する単環式または場合により二環式の５員ないし１０員のヘテロアリール残基が好ましい。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリール残基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが特に好ましい。
【００３８】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００３９】
本発明による化合物中の残基が置換されているとき、断りの無い限り、その残基は、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、数個存在する全ての残基について、それらの意味は相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００４０】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい）を表すか、または、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し
｛該シクロアルキル残基は、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
【００４１】
Ｌ１が、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を表し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成するか、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１が、式
【化５】
2009537581.tif 000006
の基を表し、
【００４２】
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−または＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−Ｏ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０、１または２の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味する）を形成し、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
ここで、基−ＣＲ７ＡＲ７Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
【００４３】
または、基Ｌ２−Ｒ３が、一体となって、式
【化６】
2009537581.tif 000007
の基を形成する
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
Ｄは、ＣＨ２またはＯを意味し、
Ｅは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳを意味し、
ｔは、０または１の数を意味し、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される置換基を意味し、
ｕは、０、１または２の数を意味し、
ここで、置換基Ｒ８が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
本発明に関して同様に好ましいのは、式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される３個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、相互に独立して、その都度、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２並びにＲ１４およびＲ１５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよび／またはオキソにより置換されていてもよく、
【００４５】
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
Ｌ１が、式−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−の基を表し
｛ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルを意味し、これらは、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび／またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいか、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは式−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２４およびＲ２５は、各々、対になって、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、ＮおよびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
【００４６】
または、
Ｌ２が、式
【化７】
2009537581.tif 000008
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし３個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
本発明に関して特に好ましいのは、式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する｝、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい）を表すか、または、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し
｛ここで、該シクロアルキル残基は、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシおよび／またはアミノにより置換されていてもよく、そして、
フェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、チエニルまたはベンゾチエニルを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよく
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
【００４８】
Ｌ１が、式−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｍ−の基を表し
｛ここで、ｍは、１、２または３の数を意味し、
そして、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを意味するか、
または、
同一の炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎは、２、３、４または５の数を意味する）を形成し、
または、ｍが２または３の数を表す場合、
隣接する（１,２−または２,３−）か、または隣接しない（１,３−）炭素原子に結合している２個の残基Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｐ架橋（ここで、ｐは、１、２、３または４の数を意味する）を形成し、
ここで、基−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−が数個存在する場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい｝、
または、
Ｌ１が、式
【化８】
2009537581.tif 000009
の基を表し、
【００４９】
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味するか、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味する）を形成する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの範囲から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらは、各々、３個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはフェニルで置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
本発明に関して同様に特に好ましいのは、式中、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルを意味する｝、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、これは、フッ素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５の範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく
｛ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、
（ｉｉ）フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基により置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、相互に独立して、その都度、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを意味し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、２個までの同等かまたは異なるヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表し、これは、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
または、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、これは、２個までの同等かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはヒドロキシにより置換されていてもよく、
【００５１】
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、式−ＣＲ５ＡＲ５Ｂ−の基を表し
｛ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、相互に独立して、水素またはメチルを意味する｝
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
【００５２】
または、
Ｌ２が、式
【化９】
2009537581.tif 000010
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
ここで、環の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよく、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、これらは、各々、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびフェニルの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい
｛ここで、最後に挙げたフェニル残基は、２個までの同等かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５３】
本発明に関してことさら好ましいのは、式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびフェニルの範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
【００５４】
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｒ架橋を形成し
（ここで、ｒは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として１個のＯ原子を含有できる）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
【００５５】
または、
Ｌ２が、式
【化１０】
2009537581.tif 000011
の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｘは、１、２、３または４の数を意味し、
そして、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、各々上述の意味を有する｝、
そして、
Ｒ３が、フェニルまたはピリジル（これらは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表すか、または、ナフチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明に関してことさら特に好ましいのは、式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルの範囲から選択される１個または２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい）を表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルの範囲から選択される２個までの同等かまたは異なる残基で置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１が、ビニル、アリルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシの範囲から選択される１個ないし２個の同等かまたは異なる残基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−を表し、
【００５７】
Ｌ２が、式＊−ＣＲ６ＡＲ６Ｂ−（ＣＲ７ＡＲ７Ｂ）ｑ−の基を表し
｛ここで、
＊は、アミド基のＮ原子との結合部位を意味し、
ｑは、０または１の数を意味し、
Ｒ６Ａは、水素またはメチルを意味し、
Ｒ６Ｂは、水素、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８の残基を意味し
（ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）、
または、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、一体となって結合して、そして、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化１１】
2009537581.tif 000012
の基を形成し、
Ｒ７Ａは、水素、フッ素またはメチルを意味し、
Ｒ７Ｂは、水素、フッ素、メチルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５の残基を意味し
（ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一体となってオキソ基を形成し、
または、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に結合して、一体となって−（ＣＨ２）ｓ架橋を形成する
（ここで、ｓは、２、３、４または５の数を意味し、
そして、架橋の１個のＣＨ２基は、−Ｏ−に置き換えられていてもよい）｝、
【００５８】
または、
Ｌ２が、式
【化１２】
2009537581.tif 000013
の基を表し、
そして、
Ｒ３が、フェニル（これは、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）を表すか、または、１−ナフチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５９】
本発明に関してことさら特に好ましいのは、また、式中、
ＡがＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたは１−フェネチルを表し
｛ここで、該ベンジル−および１−フェネチル残基中のフェニル環は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各々、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチルおよび／またはメトキシで置換されていてもよく、
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し、
そして、
Ｒ３が、フェニル（これは、１個または２個の同等かまたは異なるフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび／またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）を表すか、または１−ナフチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６０】
残基の各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳述した残基の定義は、また、特定の上述の残基の組合せに拘わらず、所望により他の組合せの残基の定義によって置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せである。
【００６１】
本発明のさらなる目的は、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、それは、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１３】
2009537581.tif 000014
（式中、Ａ、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2009537581.tif 000015
（式中、Ｌ２およびＲ３は、上述の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化して、カップリングさせるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１５】
2009537581.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々上述の意味を有する）
の化合物を、式（Ｖ）
【化１６】
2009537581.tif 000017
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＲ３は、各々上述の意味を有し、
そして、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、場合により、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００６３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）のアミド化のための縮合剤として、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ.−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙ−ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、場合により、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの他の添加剤と、そして、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩、または、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたものが適する。好ましくは、ＨＯＢｔと組み合わせたＥＤＣまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＴＢＴＵを使用する。
【００６４】
縮合（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、常圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行うことができる。この操作は、一般的に、常圧で実施する。
【００６５】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）の不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンなどの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを使用する。
【００６６】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）の塩基として、通常の無機または有機塩基が適する。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属のアルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラート、または、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ.−ブチラート、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、または、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、または、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））が含まれる。好ましくは、炭酸カリウムまたはセシウムを使用する。
【００６７】
このために、塩基を、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１ないし２.５ｍｏｌの量で使用する。この反応は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。この反応は、常圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行うことができる。この操作は、一般的に、常圧で実施する。
【００６８】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより図解できる：
スキーム１
【化１７】
2009537581.tif 000018
【００６９】
ＡがＮを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の５−アリール−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン類を、塩基に誘導されるアルキル化に付し、Ｎ２−置換化合物（ＶＩＩａ）を得、続いてエステル加水分解することにより得ることができる（スキーム２参照）：
スキーム２
【化１８】
2009537581.tif 000019
［Ａｌｋ＝アルキル、Ｈａｌ＝ハロゲン］。
【００７０】
あるいは、式（ＶＩＩａ）の化合物は、文献から知られる式（ＩＸ）のＮ−（アルコキシカルボニル）−アリールチオアミド類［例えば、M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976) 参照］から、式（ＶＩＩＩ）のヒドラジノエステル類との反応および続くトリアゾロン（Ｘａ）のＮ−４でのアルキル化により、得ることができる（スキーム３）：
スキーム３
【化１９】
2009537581.tif 000020
【００７１】
ＡがＣ−Ｒ４を表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のα−アミノケトン類の式（ＸＩＩ）のイソシアネート類との反応および続くエステル加水分解により入手可能である（スキーム４）。式（ＸＩ）の化合物は、それら自体、文献中で知られている方法で、式（ＸＩＶ）のα−ブロモケトン類および式（ＸＶ）のアミノエステル類から合成できる（スキーム５）：
スキーム４
【化２０】
2009537581.tif 000021
【００７２】
スキーム５
【化２１】
2009537581.tif 000022
【００７３】
式中、ＡがＮを表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のカルボン酸ヒドラジド類から出発して、式（ＸＩＩ）のイソシアネート類または式（ＸＶＩＩ）のニトロフェニルカルバメート類との反応および続く中間体ヒドラジンカルボキサミド（ＸＶＩＩＩ）の塩基に誘導される環化により、製造できる（スキーム６）：
スキーム６
【化２２】
2009537581.tif 000023
【００７４】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＩ）のアミン類の式（ＸＩＸ）のカルボン酸塩化物によるアシル化により入手可能である（スキーム７）：
スキーム７
【化２３】
2009537581.tif 000024
【００７５】
特定の変法において、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物は、場合により、また、スキーム２、３、４または６に記載の方法におけるＲ１の代わりに、一時的な保護基（ＰＧ）、例えばアリルまたは４−メトキシベンジルを、最初に使用して製造できる；それらの切断後、式（Ｘ）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物を適切なＮ−アルキル化により得ることができる（スキーム８）：
スキーム８
【化２４】
2009537581.tif 000025
［ＰＧ＝保護基、例えば、アリルまたは４−メトキシベンジル］。
【００７６】
同様の変換ＰＧ→Ｒ１は、場合により、後に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（Ｉ）の化合物の段階で実施することもできる（スキーム９）：
スキーム９
【化２５】
2009537581.tif 000026
【００７７】
保護基ＰＧの導入と切断は、ここで、通常の文献の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 参照］。従って、アリル基は、好ましくは、ギ酸を利用して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒およびトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、除去される。ｐ−メトキシベンジル保護基の切断は、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸を利用して、または、酸化的経路により、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）または硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムによる処理により実施する。
【００７８】
続くＮ−アルキル化（Ｘ）→（ＶＩＩ）または（ＸＸＩＩ）→（Ｉ）は、先に記載した工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）と同様に実施する。不活性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物が好ましい。塩基として、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはセシウムを好ましくは使用する。場合により、これらのアルキル化は、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどの触媒を添加して、有利に実施できる。これらの反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃で行う。
【００７９】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物の多くは、購入できるか、文献から知られているか、または、一般的に知られている方法により入手可能である。
【００８０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における様々な疾患および疾患に誘発される症状の予防および／または処置に使用できる。
【００８１】
本発明による化合物は、強力な選択的Ｖ１ａ、選択的Ｖ２および特に双方（dual）Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストであり、バソプレシン活性をインビトロおよびインビボで阻害する。さらに、本発明による化合物は、また、関連するオキシトシン受容体のアンタゴニストとしても作用する。
【００８２】
本発明による化合物は、心血管疾患の予防および／または処置に特に適する。これに関して、標的適応症として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、動脈性肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解処置、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄。
【００８３】
本発明の意味では、心不全の用語は、また、右心不全、左心不全、全体的心不全（global insufficiency）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症（cardiac storage disease）、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特定された、または関連する疾患の形態も含む。
【００８４】
さらに、本発明による化合物は、浮腫の処置用の、そして、電解質障害における、特に、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症における、利尿剤としての使用に適する。
【００８５】
本発明による化合物は、また、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防および／または処置に適する。
【００８６】
加えて、本発明による化合物は、肝硬変、腹水症、真性糖尿病および糖尿病合併症、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全、および、慢性腎機能障害の予防および／または処置に使用できる。
【００８７】
さらに、本発明による化合物は、不安状態および抑鬱などの中枢神経の障害、緑内障および癌、特に肺の腫瘍の予防および／または処置に適する。
【００８８】
さらに、本発明による化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大、失調症、膀胱炎、過活動膀胱、副腎の疾患、例えばクロム親和性細胞腫および副腎卒中（adrenal apoplexy）、腸の疾患、例えばクローン病および下痢、または、月経障害、例えば月経困難症の予防および／または処置に使用できる。
【００８９】
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法である。
【００９０】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性物質と組み合わせて使用できる。本発明のさらなる目的は、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上の他の活性物質を含有する医薬である。このために適する組合せの活性物質として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・陽性−変力活性化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏ−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる活性物質；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ−、ＰＰＡＲ−ガンマ−および／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamid）、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【００９２】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（rivaroxaban）（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（apixaban）、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００９９】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはＡＶＥ−７６８８と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１１０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（avant）と組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（cholestagel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する添加剤と共に含有する医薬、および上述の目的でのそれらの使用である。
【０１２５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１２６】
経口投与には、当分野の現状に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された方法で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液耐性の、または、遅延溶解の、もしくは不溶性の被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤が適する。
【０１２７】
非経腸投与は、吸収段階を省略して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）、実施できる。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【０１２８】
他の投与経路には、例えば、吸入用製剤（粉末吸入器および噴霧器を含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、絆創膏）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
【０１２９】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する添加剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの添加剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄）および味または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１３１】
一般に、有効な結果を得るために、非経腸投与で、約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有利であると判明した。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３２】
それにも拘わらず、時には、即ち、体重、投与経路、活性物質に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、当該量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
断りの無い限り、下記の試験および実施例で述べられる百分率は、重量パーセントであり、部は、重量部であり、液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度の情報は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１３４】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2009537581.tif 000027
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３６】
方法２（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３７】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３８】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４０】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, ２−カラム切替；オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法８（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分３０％Ｂ、３分３０％Ｂ、３１分９５％Ｂ、４４分９５％Ｂ、４４.０１分３０％Ｂ、４５分３０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ、５分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、３４分９５％Ｂ、３４.０１分１０％Ｂ、３８分１０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ、３分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、４２分９５％Ｂ、４２.０１分１０％Ｂ、４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ、３分１０％Ｂ、２７分９８％Ｂ、３４分９８％Ｂ、３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。
【０１４７】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 5 μm；溶離剤：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１０％Ａ、２.００分１０％Ａ、６.００分９０％Ａ、７.００分９０％Ａ、７.１０分１０％Ａ、８分１０％Ａ；実行時間：約１０分／分離；流速：２５ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１４８】
方法１４（キラル分取ＨＰＬＣ）：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ.−ブチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相；カラム: 680 mm x 40 mm；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム：250 mm x 4.6 mm；同じ溶離剤；流速：２ｍｌ／分。
【０１４９】
方法１５（キラル分取ＨＰＬＣ）：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相；カラム：250 mm x 30 mm; 溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル３：７（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム：250 mm x 4.6 mm；同じ溶離剤；流速：２ｍｌ／分。
【０１５０】
方法１６（キラル分取ＨＰＬＣ）：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相；カラム：250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：３（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム：250 mm x 4.6 mm；同じ溶離剤；流速：２ｍｌ／分。
【０１５１】
方法１７（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５２】
方法１８（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５３】
方法１９（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５４】
方法２０（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 溶離剤Ａ：水中、ギ酸０.１％、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−３分１０％Ｂ、３−２７分９５％Ｂまでグラジエント；２７−３４分９５％Ｂ；３４.０１−３８分１０％Ｂ。
【０１５５】
方法２１（ＧＣ／ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムで一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０１５６】
方法２２（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５７】
方法２３（ＬＣ／ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５８】
方法２４（ＬＣ／ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass TOF (LCT）；装置ＨＰＬＣ：Waters 2690; Autosampler: Waters 2700; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５９】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−アミン
【化２６】
2009537581.tif 000028
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）１４.０ｇ（５６.８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌ中、アルゴン雰囲気下、２時間室温で撹拌する。−５０℃に冷却後、ジエチルエーテル中の１.６Ｍメチルリチウム溶液３５.５ｍｌを、ゆっくりとこの温度で滴下して添加し、混合物をさらに３０分間−５０℃で撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した３−トリフルオロメチルベンゾニトリル３.２４ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）を、−５０℃で滴下して添加し、ゆっくりと室温に温まらせ、次いで終夜撹拌する。後処理に、２５％アンモニア水溶液２０ｍｌを添加し、珪藻土を通して混合物を濾過し、溶離液を真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回抽出する。合わせた水相を１Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した後、標的化合物３.４１ｇ（理論値の９８％）が残る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.44 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 6H), 2.01 (br. s, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.90 (s, 1H).
【０１６０】
実施例２Ａ
２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
【化２７】
2009537581.tif 000029
アルゴン雰囲気下、４−クロロ安息香酸ヒドラジド４.００ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れる。テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したシクロプロピルイソシアネート１.９５ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）を、滴下して５０℃で添加し、混合物をさらに終夜５０℃で撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルを残渣に添加し、形成される固体を単離し、濾過により精製し、さらにジエチルエーテルで洗浄する。かくして標的化合物５.９２ｇ（理論値の約１００％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 3.69 分
MS [CIpos]: m/z = 371 (M+NH4)+, 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55, 7.57 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.88, 7.90 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 10.16 (s, 1H).
【０１６１】
以下の化合物を、同様にして得る：
【表２】
2009537581.tif 000030
【０１６２】
【表３】
2009537581.tif 000031
【０１６３】
実施例８Ａ
２−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
【化２８】
2009537581.tif 000032
アルゴン雰囲気下、３−クロロ安息香酸ヒドラジド４３０ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６ｍｌ中に入れる。テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したシクロプロピルイソシアネート２０９ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、さらに終夜室温で撹拌する。それを濃縮し、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥することにより精製する。かくして、標的化合物５１４ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.41 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.34 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
【０１６４】
同様にして以下の化合物を得る：
【表４】
2009537581.tif 000033
【０１６５】
実施例１０Ａ
２−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド
【化２９】
2009537581.tif 000034
アルゴン雰囲気下、２−クロロ安息香酸ヒドラジド１０.０ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に入れる。テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したシクロプロピルイソシアネート４.８７ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）を、滴下して５０℃で添加し、混合物をさらに終夜５０℃で撹拌する。室温に冷却後、得られる沈殿を濾過し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄する。かくして、標的化合物１３.９ｇ（理論値の９３％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.01 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.33 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.39 - 7.55 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
【０１６６】
同様にして以下の化合物を得る：
【表５】
2009537581.tif 000035
【０１６７】
実施例１４Ａ
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−メトキシベンゾイル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化３０】
2009537581.tif 000036
ＴＨＦ３ｍｌに溶解したシクロプロピルイソシアネート２５０ｍｇ（３.０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７ｍｌに溶解した２−メトキシ安息香酸ヒドラジド５００ｍｇ（３.０１ｍｍｏｌ）に滴下して添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物７０９ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.27 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.32 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.66 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 6.49 (br. s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.62 (d, 1H).
【０１６８】
以下のものを同様にして得る：
実施例１５Ａ
Ｎ−エチル−２−（４−メトキシベンゾイル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化３１】
2009537581.tif 000037
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.14 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.05 (dq, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.43 (br. s, 1H), 7.00, 7.02 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.86, 7.88 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 9.94 (s, 1H).
【０１６９】
実施例１６Ａ
２−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化３２】
2009537581.tif 000038
４−クロロ安息香酸ヒドラジド２.５０ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３０ｍｌに室温で入れる。テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した４−メトキシフェニルメチルイソシアネート２.５０ｇ（１５.３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこの溶液に迅速に滴下して添加する。混合物をさらに６時間室温で撹拌し、次いで約６５時間静置する。次いで、ジエチルエーテル５０ｍｌを撹拌しながら添加し、反応容器を氷／水浴中で冷却し、沈殿を濾過し、さらに冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物４.８０ｇ（理論値の９８％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.87 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.85, 6.87 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.03 (br. t, 1H), 7.18, 7.20 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.90, 7.93 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
【０１７０】
実施例１７Ａ
２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化３３】
2009537581.tif 000039
４−クロロ安息香酸ヒドラジド５５３ｍｇ（３.２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに室温で入れる。テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した３−フルオロフェニルメチルイソシアネート５００ｍｇ（３.３１ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に撹拌しながら迅速に滴下して添加する。混合物をさらに終夜室温で撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル５０ｍｌで処理し、沈殿を濾過により回収し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物９６５ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.00 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.26 (d, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 3H), 7.20 (br. s, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.91, 7.94 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.08 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０１７１】
３つの上述の実施例と同様に、以下のものを得る：
【表６】
2009537581.tif 000040
【０１７２】
【表７】
2009537581.tif 000041
【０１７３】
【表８】
2009537581.tif 000042
【０１７４】
【表９】
2009537581.tif 000043
【０１７５】
実施例３２Ａ
２−（３−ブロモベンゾイル）−Ｎ−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
【化３４】
2009537581.tif 000044
３−ブロモ安息香酸ヒドラジド５.００ｇ（２３.３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに室温で入れる。テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解したイソブチルイソシアネート２.７０ｇ（２７.２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこの懸濁液に迅速に滴下して添加する。混合物を最初にさらに室温で撹拌し、次いで終夜静置する。ジエチルエーテル１００ｍｌの添加後に形成される沈殿を濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。かくして、当初量１.４２ｇ（理論値の１９％）の標的化合物を得る。母液を濃縮し、残渣を再度ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過する。ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥した後、さらに５.６２ｇ（理論値の７７％）の標的化合物が残る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.78 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, 6H), 2.85 (t, 2H), 6.56 (br. t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
【０１７６】
実施例３３Ａ
２−（２−フェニルベンゾイル）−Ｎ−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
【化３５】
2009537581.tif 000045
２−フェニル安息香酸ヒドラジド１.００ｇ（４.７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに室温で入れる。テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したイソブチルイソシアネート０.５１ｇ（５.１５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら迅速に滴下して添加する。混合物を最初に室温でさらに撹拌し、次いで、終夜静置する。等体積のジエチルエーテルおよびシクロヘキサン１０ｍｌの添加は、少量の固体の分離をもたらし、それを濾過し、廃棄する。濾液の濃縮により、わずかにＴＨＦで湿った生成物１.５３ｇ（理論値の約１００％）を得、それをさらにそのまま使用する。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.1 分.
【０１７７】
実施例３４Ａ
２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド
【化３６】
2009537581.tif 000046
４−ニトロフェニルメチルカルバメート５７５ｍｇ（２.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１７ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌ中の４−クロロ安息香酸ヒドラジド５００ｍｇ（２.９３ｍｍｏｌ）に連続的に添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。それを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製し、かくして標的化合物４１０ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.24 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (d, 3H), 6.45 (br. d, 1H), 7.56, 7.58 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.89 (br. s, 1H), 7.89, 7.91 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 10.19 (s, 1H).
【０１７８】
実施例３５Ａ
Ｎ−メチル−２−（４−メチルベンゾイル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化３７】
2009537581.tif 000047
４−ニトロフェニルメチルカルバメート６５３ｍｇ（３.３３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４７３ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌ中の４−メチル安息香酸ヒドラジド５００ｍｇ（３.３３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。形成される沈殿を、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物６０２ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 0.94 分.
【０１７９】
実施例３６Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化３８】
2009537581.tif 000048
実施例２Ａ由来の２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド１４.６５ｇ（５７.７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水性水酸化ナトリウム６０ｍｌ中、還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンと撹拌し、得られる沈殿を濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物１０.９ｇ（理論値の６９％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.57 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.62 (m, 2H), 0.79 - 0.93 (m, 2H), 3.10 (dddd, 1H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.79, 7.81 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.85 (s, 1H).
【０１８０】
実施例３７Ａ
４−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化３９】
2009537581.tif 000049
実施例３Ａの２−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド０.８９ｇ（３.７５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水性水酸化ナトリウム３.７５ｍｌ中、還流下で約４５時間加熱する。反応を完了させるために、さらに５ｍｌの６Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加し、混合物をもう一度還流下で６時間加熱する。冷却後、それを撹拌しながら１Ｎ塩酸で酸性化し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。かくして、標的化合物０.７４ｇ（理論値の７３％）を得、これ以上精製せずに、さらに反応させる。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.66 分.
【０１８１】
実施例３８Ａ
４−シクロプロピル−５−（２,４−ジフルオロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４０】
2009537581.tif 000050
実施例５ＡのＮ−シクロプロピル−２−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−ヒドラジンカルボキサミド１.００ｇ（３.９２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ水性水酸化ナトリウム４ｍｌ中、還流下で２８時間加熱する。冷却後、それを２Ｎ塩酸で約ｐＨ２に酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を真空で乾燥する。かくして標的化合物０.４１５ｇ（理論値の３１％）を得、それをそのままさらに反応させる。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.38 分.
【０１８２】
実施例３９Ａ
５−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４１】
2009537581.tif 000051
実施例１０Ａの２−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピルヒドラジンカルボキサミド７.００ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水性水酸化ナトリウム３０ｍｌ中、還流下で約６０時間加熱する（ＬＣ／ＭＳ分析による変換試験）。冷却後、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。かくして、標的化合物３.３２ｇ（理論値の４８％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.38 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.49 - 0.56 (m, 2H), 0.60 - 0.67 (m, 2H), 2.80 (dddd, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 4H), 11.86 (br. s, 1H).
【０１８３】
同様にして以下のものを得る：
【表１０】
2009537581.tif 000052
【０１８４】
【表１１】
2009537581.tif 000053
【０１８５】
同様にして、分取ＨＰＬＣ［方法９］によるさらなる精製後に、以下のものを得る：
【表１２】
2009537581.tif 000054
【０１８６】
実施例４９Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４２】
2009537581.tif 000055
実施例１３Ａの２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ヒドラジンカルボキサミド１.２８ｇ（４.７１ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水性水酸化ナトリウム１０ｍｌ中、還流下で終夜加熱する。冷却後、それを氷冷しながら１Ｎ塩酸で約ｐＨ２.５に酸性化し、得られる沈殿を濾過し、真空で乾燥する。かくして標的化合物１.０９ｇ（理論値の９２％）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.53 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.11 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.70, 7.72 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.98 (s, 1H).
【０１８７】
同様にして以下のものを得る：
【表１３】
2009537581.tif 000056
【０１８８】
【表１４】
2009537581.tif 000057
【０１８９】
【表１５】
2009537581.tif 000058
【０１９０】
同様にして、分取ＨＰＬＣ［方法１２］によるさらなる精製の後、以下のものを得る：
【表１６】
2009537581.tif 000059
【０１９１】
実施例６３Ａ
４−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４３】
2009537581.tif 000060
実施例１４ＡのＮ−シクロプロピル−２−（２−メトキシベンゾイル）−ヒドラジンカルボキサミド７００ｍｇ（２.８１ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水性水酸化ナトリウム１０ｍｌ中、還流下で終夜加熱する。冷却後、それを希塩酸でｐＨ５−６に酸性化し、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして標的化合物２４０ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.76 (dddd, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 約 11.5 - 12 (broad, 1H).
【０１９２】
実施例６４Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４４】
2009537581.tif 000061
実施例３４Ａの２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド４００ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水性水酸化ナトリウム７ｍｌ中、還流下で終夜加熱する。冷却後、それをクエン酸水溶液でｐＨ約１１に調節し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物３５０ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.39 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.71, 7.73 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 11.96 (s, 1H).
【０１９３】
同様にして以下のものを得る：
【表１７】
2009537581.tif 000062
【０１９４】
実施例６８Ａ
エチル［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセテート
【化４５】
2009537581.tif 000063
炭酸カリウム５８６ｍｇ（４.２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例３６Ａの５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン５００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロアセテート２６０ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら還流下で２時間加熱する。次いで、それを濃縮し、水に取った残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）による精製後、標的化合物４４８ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
MS [CIpos]: m/z = 339 (M+NH4)+, 322 (M+H)+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.83 - 0.97 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.21 (dddd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83  (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０１９５】
実施例６９Ａ
エチル［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセテート
【化４６】
2009537581.tif 000064
エチルクロロアセテート５２７ｍｇ（４.３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍｌ中の実施例４９Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１.０９ｇ（４.３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.１９ｇ（８.５９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら還流下で３時間加熱する。得られる粗生成物の分取ＨＰＬＣ［方法９］による精製後、標的化合物８１０ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.16 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.60, 7.63 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０１９６】
同様にして、分取ＨＰＬＣ［方法１１］による精製後、以下のものを得る：
【表１８】
2009537581.tif 000065
【０１９７】
【表１９】
2009537581.tif 000066
【０１９８】
同様にして、分取ＨＰＬＣ［方法１２］による精製後、以下のものを得る：
【表２０】
2009537581.tif 000067
【０１９９】
実施例７８Ａ
エチル［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化４７】
2009537581.tif 000068
炭酸カリウム２.５４ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６０ｍｌ中の実施例５５Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン２.９０ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロアセテート１.１３ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら還流下で終夜加熱する。次いで、それを濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配し、水相を酢酸エチルでもう３回抽出する。有機相を蒸発させ、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥することにより、標的化合物３.５８ｇ（理論値の９７％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.54 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 6.97, 6.99 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.55 (AA'BB'系の中央, 4H).
【０２００】
同様にして以下のものを得る：
【表２１】
2009537581.tif 000069
【０２０１】
【表２２】
2009537581.tif 000070
【０２０２】
同様にして、分取ＨＰＬＣ［方法１２］によるさらなる精製の後、以下のものを得る。
実施例８４Ａ
メチル［４−イソブチル−５−オキソ−３−（３−チエニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセテート
【化４８】
2009537581.tif 000071
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２.０６分.
【０２０３】
実施例８５Ａ
エチルｒａｃ−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロピオネート
【化４９】
2009537581.tif 000072
エチル２−ブロモプロピオネート３８４ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１.３８ｇ（４.２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中の実施例３６Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン５００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を８５℃で終夜加熱する。次いで、それを、真空で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度蒸発させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１）による残渣の精製後、標的化合物７２９ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 4.47 分
MS [CIpos]: m/z = 353 (M+NH4)+, 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.49 - 0.65 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 3.21 (dddd, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.94 (q, 1H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83  (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２０４】
同様にして、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製の後、以下のものを得る：
実施例８６Ａ
エチル２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオネート
【化５０】
2009537581.tif 000073
HPLC [方法 2]: Rt = 4.75 分
MS [CIpos]: m/z = 367 (M+NH4)+, 350 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, 1H), 4.12 (q, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.84  (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２０５】
実施例８７Ａ
エチル３−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロピオネート
【化５１】
2009537581.tif 000074
エチル３−クロロプロピオネート２９０ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５８６ｍｇ（４.２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中の実施例３６Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン５００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を８５℃で終夜加熱する。炭酸セシウム１.３８ｇ（４.２４ｍｍｏｌ）およびスパチュラ先端量（spatula tip）のヨウ化カリウムを添加し、混合物をさらに４時間８５℃で撹拌する。次いでそれを真空で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度蒸発させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）による残渣の精製後、標的化合物５８０ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 4.18 分
MS [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 3.15 (dddd, 1H), 2.72 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80  (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２０６】
実施例８８Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化５２】
2009537581.tif 000075
方法Ａ：
実施例６９Ａのエチル［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート４.８４ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、メタノール１２ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム４ｍｌと２時間室温で撹拌する。それを濃縮し、２Ｎ塩酸で約ｐＨ１に調節する。沈殿した固体を濾過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、次いで真空で乾燥する。かくして、標的化合物４.０６ｇ（理論値の９５％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 292 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.20 (dddd, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.58, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２０７】
方法Ｂ：
エチルクロロアセテート３６４ｍｇ（２.９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１４.６ｍｌ中の実施例４９Ａの５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン７００ｍｇ（２.９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８２１ｍｇ（５.９４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で３時間撹拌しながら加熱する。次いで、それを濃縮し、メタノール１０ｍｌに取り、２０％水性水酸化カリウム１ｍｌを添加し、混合物を４時間室温で撹拌する。後処理に、反応混合物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチルで５回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。かくして、標的化合物６８４ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
【０２０８】
実施例８８Ａ／方法Ａと同様にして、以下のものを得る：
【表２３】
2009537581.tif 000076
【０２０９】
【表２４】
2009537581.tif 000077
【０２１０】
実施例９５Ａ
［４−シクロプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化５３】
2009537581.tif 000078
実施例７２Ａのエチル［４−シクロプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート１４０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、メタノール０.３ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム０.１２ｍｌと終夜室温で撹拌する。次いで、これを濃縮し、１Ｎ塩酸で約ｐＨ１に調節する。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥する。かくして、標的化合物８１ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
HPLC [方法 1]: Rt = 3.61 分
MS [ESIpos]: m/z = 290 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 288 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.38 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 13.07 (br. s, 1H).
【０２１１】
実施例９６Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化５４】
2009537581.tif 000079
実施例７８Ａ由来のエチル［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート３.５８ｇ（８.９１ｍｍｏｌ）を、メタノール４０ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム４ｍｌと、終夜室温で撹拌する。それを１Ｎ塩酸でｐＨ６に調節し、分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして、標的化合物２.７１ｇ（理論値の８１％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.94 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 6.98, 7.00 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.56 (AA'BB'系の中央, 4H), 13.19 (br. s, 1H).
【０２１２】
同様にして以下のものを得る：
【表２５】
2009537581.tif 000080
【０２１３】
【表２６】
2009537581.tif 000081
【０２１４】
【表２７】
2009537581.tif 000082
【０２１５】
実施例８８Ａ／方法Ｂと同様にして、以下のものを得る：
実施例１０４Ａ
［３−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化５５】
2009537581.tif 000083
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 - 0.66 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.25 (dddd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.62 (br. d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 13.17 (br. s, 1H).
【０２１６】
実施例１０５Ａ
ｒａｃ−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロピオン酸
【化５６】
2009537581.tif 000084
実施例８５Ａのエチルｒａｃ−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオネート６３０ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、メタノール８ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム４ｍｌで処理し、２時間室温で撹拌する。メタノールを真空で除去し、水性残渣を２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる。かくして、標的化合物４６３ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 3.96 分
MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 3.20 (dddd, 1H), 4.83 (q, 1H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.81, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 13.02 (s, 1H).
【０２１７】
同様にして以下のものを得る：
実施例１０６Ａ
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロピオン酸
【化５７】
2009537581.tif 000085
HPLC [方法 2]: Rt = 4.17 分
MS [ESIpos]: m/z = 322 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, 1H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.80, 7.83 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.88 (s, 1H).
【０２１８】
実施例１０７Ａ
３−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロピオン酸
【化５８】
2009537581.tif 000086
実施例８７Ａのエチル３−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオネート５６０ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、メタノール１.５ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム０.５ｍｌで処理し、室温で２時間撹拌する。メタノールを真空で除去し、水性残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られる沈殿を濾過により単離する。かくして、標的化合物４３９ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 3.81 分
MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.80 - 0.97 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.15 (dddd, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.36 (s, 1H).
【０２１９】
実施例１０８Ａ
エチル［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセテート
【化５９】
2009537581.tif 000087
エチルヒドラジノアセテート塩酸塩６１８ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中のＮ−（エトキシカルボニル）−４−メトキシフェニルカルボン酸チオアミド［E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)］４７９ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で６時間加熱する。冷却後、得られる懸濁液をジエチルエーテルで撹拌し、沈殿を濾過により単離する。この粗生成物を水と撹拌し、再度濾過し、真空で乾燥し、標的化合物１６７ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.54 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.04, 7.06 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.20 (s, 1H).
【０２２０】
実施例１０９Ａ
エチル４−エチル−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセテート
【化６０】
2009537581.tif 000088
方法Ａ：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）６.１ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ジメチル−ホルムアミド０.５ｍｌに入れ、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の実施例１０８Ａのエチル［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート４０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）で処理する。これを１０分間室温で撹拌し、次いでヨードエタン２２ｍｇ（０.０１２ｍｌ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜室温で継続する。後処理に、反応混合物を水２ｍｌで処理し、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、分取ＨＰＬＣにより精製する。かくして、標的化合物４.１ｍｇ（理論値の９％）を得る。
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.20 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 3.74 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09, 7.11 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.72, 7.74 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２２１】
加えて、エチル［５−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート３.８ｍｇ（理論値の９％）を単離する：
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.59 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.49 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98, 7.01 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.82, 7.85 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２２２】
方法Ｂ：
エチルクロロアセテート１１２ｍｇ（０.９１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１.８ｍｌ中の実施例６６Ａの４−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン２００ｍｇ（０.９１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２５２ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で３時間撹拌しながら加熱する。得られる粗生成物の分取ＨＰＬＣ［方法９］による精製後、標的化合物２１２ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
【０２２３】
実施例１１０Ａ
４−エチル−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化６１】
2009537581.tif 000089
実施例１０９Ａのエチル４−エチル−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート２０５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、メタノール０.４６ｍｌに溶解し、２０％水性水酸化カリウム０.１８ｍｌで処理し、終夜撹拌する。次に、それを１Ｎ塩酸でｐＨ１にし、蒸発させ、残渣を真空で乾燥する。かくして、標的化合物２０７ｍｇを粗生成物として得、それをそのままさらに反応させる。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.65 分.
【０２２４】
同様にして以下のものを得る：
実施例１１１Ａ
４−メチル−［３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化６２】
2009537581.tif 000090
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.65 分.
【０２２５】
実施例１１２Ａ
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン
【化６３】
2009537581.tif 000091
１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン３０００ｍｇ（１７.７９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに入れ、臭化水素酸１滴で処理する。混合物を３５℃で撹拌し、次いで、反応溶液が各添加後に再度脱色するように、臭素２８４３ｍｇ（１７.７９１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応開始から３時間後に、混合物を蒸発乾固する。標的化合物４４９０ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 4.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (d, 3H), 5.82 (q, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
【０２２６】
実施例１１３Ａ
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ'−シクロプロピルウレア
【化６４】
2009537581.tif 000092
２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩１０００ｍｇ（４.８５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに入れ、０℃に冷却し、ジクロロメタン２ｍｌ中のシクロプロピルイソシアネート３６３ｍｇ（４.３６７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理する。それをさらに１０分間０℃で撹拌し、次いで、ジクロロメタン４ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６２７ｍｇ（４.８５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。標的化合物１０００ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
MS [CIpos]: m/z = 270 (M+NH4)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.99 分.
【０２２７】
同様にして以下のものを製造する：
【表２８】
2009537581.tif 000093
【０２２８】
実施例１１７Ａ
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−グリシンエチルエステル
【化６５】
2009537581.tif 000094
実施例１１２Ａの２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン２００ｍｇ（０.８０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩２２６ｍｇ（１.６１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０９ｍｇ（１.６１６ｍｍｏｌ）で処理する。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとに分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１）により精製する。かくして、標的化合物９１ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
MS [CIpos]: m/z = 270 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.77 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.40 (q, 1H), 7.61 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
【０２２９】
実施例１１８Ａ
５−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
【化６６】
2009537581.tif 000095
実施例１１３ＡのＮ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ'−シクロプロピルウレア１５２５ｍｇ（６.０３５ｍｍｏｌ）を、濃塩酸２５ｍｌに懸濁し、メタノール２５ｍｌで処理し、１時間室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１、次いで５０：１）により精製する。標的化合物１３００ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
MS [CIpos]: m/z = 252 (M+NH4)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.92 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.95 (tt, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 10.17 (s, 1H).
【０２３０】
同様にして以下のものを製造する：
【表２９】
2009537581.tif 000096
【０２３１】
実施例１２１Ａ
５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
【化６７】
2009537581.tif 000097
実施例１１５ＡのＮ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ'−エチルウレア９９０ｍｇ（４.１１３ｍｍｏｌ）を、濃塩酸１６ｍｌに懸濁し、メタノール１６ｍｌで処理し、１時間室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１、次いで５０：１）により精製し、かくして標的化合物７０１ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 223 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.94 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (t, 3H), 3.66 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 10.28 (s, 1H).
【０２３２】
実施例１２２Ａ
エチル［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化６８】
2009537581.tif 000098
実施例１１８Ａの５−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン７４０ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、エチルクロロアセテート３８６ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８７２ｍｇ（６.３１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜還流下で撹拌する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１→１００：１）により精製し、かくして標的化合物６０２ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.33 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
【０２３３】
実施例１２３Ａ
エチル（３−シクロプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−アセテート
【化６９】
2009537581.tif 000099
実施例１１９Ａの１−シクロプロピル−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン２７０ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、エチルクロロアセテート１６５ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３７３ｍｇ（２.７０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を還流下で４時間撹拌し、次いでさらにエチルクロロアセテート１６５ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を添加する。終夜還流下で撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製し、かくして標的化合物３５３ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.51 (d, 2H).
【０２３４】
実施例１２４Ａ
エチル［４−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化７０】
2009537581.tif 000100
実施例１２０Ａの５−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン３９２ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル７.７ｍｌに溶解し、エチルクロロアセテート１７２ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３８８ｍｇ（２.８１ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間加熱する。冷却後、これを濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。標的化合物５０２ｍｇ（理論値の９８％）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.07 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (dddd, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.47, 7.49 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のBB'部, 2H).
【０２３５】
実施例１２５Ａ
エチル２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−プロピオネート
【化７１】
2009537581.tif 000101
実施例１１８Ａの５−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン５００ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、エチル２−ブロモプロピオネート３８６ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１３８８ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を還流下で終夜撹拌する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１→１００：１）により精製し、かくして、標的化合物３３８ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.50 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.43 (m, 1H), 0.51 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.04 (tt, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.74 (q, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
【０２３６】
実施例１２６Ａ
エチル［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化７２】
2009537581.tif 000102
実施例１１７ＡのＮ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−グリシンエチルエステル３５５ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに入れ、シクロプロピルイソシアネート１０９ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜室温で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１→１００：１）により精製する。かくして標的化合物４２５ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.78 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 2.23 (tt, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
【０２３７】
実施例１２７Ａ
［４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸
【化７３】
2009537581.tif 000103
実施例１１９Ａの５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン６８５ｍｇ（３.０７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌに入れ、エチルクロロアセテート３７７ｍｇ（３.０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８５０ｍｇ（６.１５２ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で終夜撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、再度濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）により精製し、かくして標的化合物２２６ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 281 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.89 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 10.30 (br. s, 1H).
【０２３８】
実施例１２８Ａ
（３−シクロプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−酢酸
【化７４】
2009537581.tif 000104
実施例１２３Ａのエチル（３−シクロプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−アセテート３５０ｍｇ（１.２２２ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム０.５ｍｌで処理し、２時間室温で撹拌する。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に５０：１、次いで２５：１）により精製する。かくして、標的化合物１６６ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 259 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 3.84 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 3.04 (tt, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 12.96 (br. s, 1H).
【０２３９】
実施例１２９Ａ
［４−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸
【化７５】
2009537581.tif 000105
実施例１２４Ａのエチル［４−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート５０２ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、メタノール０.９４ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム０.３４ｍｌで処理し、終夜室温で撹拌する。それを１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、得られる沈殿を濾過により回収し、生成物を水で洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物３６９ｍｇ（理論値の８０％）を得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.71 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 3.03 (dddd, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.46, 7.49 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 12.98 (br. s, 1H).
【０２４０】
同様にして以下のものを製造する：
【表３０】
2009537581.tif 000106
【０２４１】
実施例１３３Ａ
２−クロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化７６】
2009537581.tif 000107
実施例１Ａの化合物２.５ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.７０ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに入れ、ジクロロメタン５ｍｌ中のクロロアセチルクロリド１.４６ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）の溶液で、ゆっくりとＲＴで処理する。混合物を３時間ＲＴで撹拌し、次いで水１５０ｍｌで処理し、１Ｎ塩酸３０ｍｌでゆっくりと処理する。それをジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。かくして、表題化合物２.６５ｇ（理論値の７７％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.37 分; m/z = 280 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.67 (m, 4H), 8.60 (s, 1H).
【０２４２】
実施例１３４Ａ
２−クロロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
【化７７】
2009537581.tif 000108
実施例１３３Ａと同様に、２−トリフルオロメチルベンジルアミン２.５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド１.６９ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物２.４３ｇ（理論値の６８％）を得る。
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.00 分; m/z = 252 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.81 (br. t, 1H).
【０２４３】
実施例１３５Ａ
５−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化７８】
2009537581.tif 000109
段階ａ）：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−ホルミルヒドラジンカルボキサミドの製造
アルゴン下、ホルミルヒドラジン１.９９ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍｌに入れる。溶液を５０℃に加熱し、ＴＨＦ５０ｍｌ中の２−フルオロベンジルイソシアネート５.００ｇ（３３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理し、得られる混合物をもう３０分間５０℃で撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を高真空下で乾燥する。表題生成物５.７３ｇ（理論値の８２％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 0.88 分; m/z = 212 (M+H)+.
【０２４４】
段階ｂ）：４−（２−フルオロベンジル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンの製造
段階ａの生成物（５.７３ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）を、３Ｍ水性水酸化ナトリウム６０ｍｌ中、還流下で５時間撹拌する。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、ゆっくりと１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化する。沈殿した固体をポンプで濾過し、次いで水で洗浄し、高真空下で乾燥する。標的生成物３.３８ｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.35 分; m/z = 194 (M+H)+.
【０２４５】
段階ｃ）：５−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンの製造
段階ｂの生成物（３.３５ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（９７０ｍｇ、２４.２ｍｍｏｌ）と共に水３７ｍｌに入れる。臭素（８９３μｌ、１７.３ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＲＴで滴下して添加する。添加中に、明茶色の固体が沈殿する。撹拌を終夜ＲＴで継続する。沈殿した固体をポンプで濾過し、少量の水で洗浄し、次いで高真空下で乾燥する。適切な純度（ＬＣ／ＭＳにより約８３％）の標的生成物４.２５ｇを得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.81 分; m/z = 272 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.84 (s, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 12.22 (s, 1H).
【０２４６】
実施例１３６Ａ
５−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化７９】
2009537581.tif 000110
実施例１３５Ａについて記載した合成順序と同様に、２−メトキシエチルイソシアネートから出発して、表題化合物を製造する。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.12 分; m/z = 222 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H).
【０２４７】
実施例１３７Ａ
５−ブロモ−４−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化８０】
2009537581.tif 000111
実施例１３５Ａについて記載した合成順序と同様に、３−フルオロベンジルイソシアネートから出発して、表題化合物を製造する。
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.79 分; m/z = 272 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.43 (q, 1H), 12.3 (s, 1H).
【０２４８】
実施例１３８Ａ
メチル［３−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化８１】
2009537581.tif 000112
実施例１３５Ａの化合物３００ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌ中のメチルクロロアセテート１５０ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１６８ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）と共に、還流下で２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で処理する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。かくして得られた生成物（３６０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより純度約７３％）を、さらに精製せずに次の合成段階で使用する。
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 1H).
【０２４９】
実施例１３９Ａ
［３−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化８２】
2009537581.tif 000113
実施例１３８Ａの化合物（３６０ｍｇ）を、メタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液４.２ｍｌで処理する。混合物を終夜ＲＴで撹拌し、次いでロータリーエバポレーターでメタノールを除去する。残渣を水２００ｍｌで希釈し、ゆっくりと１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を少量のＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物２４６ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.00 分; m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H), 13.10 (br. s, 1H).
【０２５０】
実施例１４０Ａ
２−［３−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化８３】
2009537581.tif 000114
実施例１３９Ａの化合物２４６ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１２１ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに入れ、ＥＤＣ１７２ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）で処理する。２０分間ＲＴで撹拌した後、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１３９ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう１時間ＲＴで撹拌する。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物３２１ｍｇ（理論値の９９％）を単離する。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.60 分; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (t, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.33 (t, 1H).
【０２５１】
実施例１４１Ａ
２−［３−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化８４】
2009537581.tif 000115
実施例１３５Ａの化合物７０３ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（実施例１３３Ａ）６００ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５９３ｍｇ（４.２９ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル１５ｍｌ中、還流下で終夜撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接精製する。表題化合物７８０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.73 分; m/z = 515 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (br. d, J 〜 6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２５２】
実施例１４２Ａ
２−［３−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（２−トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化８５】
2009537581.tif 000116
実施例１３５Ａの化合物３１２ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド（実施例１３４Ａ）２４０ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２６４ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）と共に、還流下で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物３８５ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.46 分; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
【０２５３】
実施例１４３Ａ
２−［３−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化８６】
2009537581.tif 000117
実施例１３６Ａの化合物０.８２ｇ（純度９１％、３.５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝−アセトアミド（実施例１３３Ａ）１.０ｇ（３.５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.９９ｇ（７.１５ｍｍｏｌ）と共に還流下で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物１.４７ｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.24 分; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (br. d, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０２５４】
実施例１４４Ａ
２−（３−ブロモ−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化８７】
2009537581.tif 000118
５−ブロモ−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン４３８ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）（製造には、ＥＰ０４２５９４８−Ａ２、実施例ＩＩ−３参照）を、アセトニトリル１５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（実施例１３３Ａ）６００ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５９３ｍｇ（４.２９ｍｍｏｌ）と共に、還流下で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物８６０ｍｇ（理論値の９０％）を明茶色固体として得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.35 分; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86-0.92 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 2.80 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).
【０２５５】
実施例１４５Ａ
２−（３−ブロモ−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（２−トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化８８】
2009537581.tif 000119
実施例１４４Ａに記載のものと同じ方法により、５−ブロモ−４−シクロプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（製造には、ＥＰ０４２５９４８−Ａ２、実施例ＩＩ−３参照）４８７ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド（実施例１３４Ａ）６００ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物９００ｍｇ（理論値の９０％）を明茶色固体として得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.02 分; m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90-1.03 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
【０２５６】
実施例１４６Ａ
メチル［３−ブロモ−４−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化８９】
2009537581.tif 000120
実施例１３７Ａの化合物１.５０ｇ（４.６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３３ｍｌ中のメチルクロロアセテート５０８ｍｇ（４.６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.３０ｇ（９.４ｍｍｏｌ）と共に、還流下で４時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、珪藻土３ｇに吸収させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに移し、生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（グラジエント５：１→１：１）での溶出により精製する。表題化合物１.３６ｇ（理論値の８４％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.07 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.08 (br. d, 2H), 7.17 (br. t, 1H), 7.45 (q, 1H).
【０２５７】
実施例１４７Ａ
メチル［３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化９０】
2009537581.tif 000121
アルゴン下、実施例１４６Ａの化合物２５０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸１９０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、脱気ＤＭＦ７ｍｌに溶解する。事前に脱気した炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、水中、１.０９ｍｌ、２.１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４２ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を加熱し、８時間９０℃で撹拌する。ＲＴに冷却後、それを１０％塩酸で酸性化し、混合物を濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物１５９ｍｇ（理論値の５４％）および加水分解により形成される対応する酸（実施例１４８Ａも参照）５４ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.54 分; m/z = 406 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (s, 4H), 6.78 (br. d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (dt, 1H).
【０２５８】
実施例１４８Ａ
［３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化９１】
2009537581.tif 000122
メタノール４ｍｌ中の実施例１４７Ａの化合物１５９ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１.５７ｍｌ（１.５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を終夜ＲＴで撹拌する。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水で希釈し、得られる水相をジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機相を廃棄する。次いで、水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物１４４ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.20 分; m/z = 392 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (dt, 1H), 13.2 (br. s, 1H).
【０２５９】
実施例１４９Ａ
メチル［４−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化９２】
2009537581.tif 000123
実施例１４７Ａについて記載した方法により、実施例１４６Ａの化合物２５０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシフェニルボロン酸１３８ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物２２ｍｇ（理論値の８％）および加水分解により形成される対応する酸（実施例１５０Ａも参照）２２２ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.94 分; m/z = 358 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.73 (br. d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.28 (dt, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 10.04 (s, 1H).
【０２６０】
実施例１５０Ａ
［４−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化９３】
2009537581.tif 000124
表題化合物を、実施例１４９Ａの合成の副成分として直接得るか、または、実施例１４８Ａに記載のものと同じ方法により、実施例１４９Ａのメチルエステルの加水分解により製造できる。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.20 分; m/z = 392 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.75 (br. d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 10.04 (s, 1H), 13.2 (br. s, 1H).
【０２６１】
実施例１５１Ａ
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボキサミド
【化９４】
2009537581.tif 000125
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド３.５３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、加熱しながらＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、次いで、溶液を再度ＲＴに冷却する。２−フルオロベンジルイソシアネート３.０８ｇ（２０.４ｍｍｏｌ）を迅速に滴下して添加し、その間に濃厚な懸濁液が形成される。これをさらに終夜ＲＴで撹拌し、次いでジエチルエーテル１００ｍｌで希釈する。沈殿を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。固体６.３ｇ（理論値の９６％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させる。
MS [DCI/NH3]: m/z = 328 (M+H)+, 345 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.27 (d, 2H), 7.12 (br. s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
【０２６２】
実施例１５２Ａ
５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化９５】
2009537581.tif 000126
実施例１５１Ａの化合物６.３ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ水性水酸化ナトリウム３８.４ｍｌ中、終夜還流下で加熱する。ＲＴに冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１０に調節する。生成物を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を水で中性ｐＨ値まで洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物４.０７ｇ（理論値の６８％）を得る。
MS [DCI/NH3]: m/z = 310 (M+H)+, 327 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.08 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 1H), 12.25 (br. s, 1H).
【０２６３】
実施例１５３Ａ
メチル［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化９６】
2009537581.tif 000127
実施例１５２Ａの化合物２.３９ｇ（７.７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル７９ｍｌ中のメチルクロロアセテート１.０５ｇ（９.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.１７ｇ（８.５ｍｍｏｌ）と共に、終夜還流下で加熱する。ＲＴに冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈する。得られる有機相を１Ｎ塩酸で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。生成物を高真空下で乾燥する。表題化合物２.９ｇ（理論値の９２％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.30 分; m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 1H).
【０２６４】
実施例１５４Ａ
［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化９７】
2009537581.tif 000128
実施例１５３Ａのエステル２.９０ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）を、メタノール７７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３０.３ｍｌ、３０.４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜ＲＴで撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、水２００ｍｌで希釈する。１Ｎ塩酸をｐＨ値２まで添加した後、生成物が白色固体として沈殿し、それを濾過により単離し、高真空下で乾燥する。表題化合物２.４５ｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.93 分; m/z = 368 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.60 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 13.23 (br. s, 1H).
【０２６５】
実施例１５５Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化９８】
2009537581.tif 000129
実施例１５３Ａに記載したものと同じ方法により、実施例４０Ａの化合物およびメチルクロロアセテートから出発して、表題化合物を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.45 分; m/z = 375 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H).
【０２６６】
実施例１５６Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化９９】
2009537581.tif 000130
実施例１５４Ａと同様に、実施例１５５Ａのエステルの加水分解により表題化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより、純度は約８６％である。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.17 分; m/z = 361 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.60 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 4H), 13.18 (br. s, 1H).
【０２６７】
実施例１５７Ａ
［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミン塩酸塩
【化１００】
2009537581.tif 000131
ボラン−ＴＨＦ錯体２９.２ｍｌ（２９.２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水ＴＨＦ４５ｍｌ中の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１.５０ｇ、７.３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加終了後、混合物を還流下で１時間加熱し、次いで終夜ＲＴで冷却しながら撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸３０ｍｌを氷冷しながら滴下して添加する。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去する。沈殿した固体を濾過し、廃棄する。濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機相も廃棄する。酸性の水相を１Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をジエチルエーテル２０ｍｌに取り、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌで処理し、その間に生成物が沈殿する。溶媒をロータリーエバポレーターで、次いで高真空下で、完全に除去する。表題化合物１.８９ｇ（理論値の９９％）を単離する。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.02 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.17 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.70 (br. s, 3H).
【０２６８】
実施例１５７Ａと同様に、対応するニトリルから、ボラン還元により、以下のアミンを（塩酸塩として）得る：
【表３１】
2009537581.tif 000132
【０２６９】
実施例１６２Ａ
１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン塩酸塩
【化１０１】
2009537581.tif 000133
アルゴン下、ジエチルエーテル中の３Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液４.６８ｍｌ（１４.０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル５０ｍｌ中の２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル１.３ｇ（７.２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロピレート２.２０ｇ（７.７ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴下してＲＴで添加する。これを、１時間ＲＴで撹拌し、次いで三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体１.７８ｍｌで処理し、さらに３０分間ＲＴで撹拌する。後処理に、２Ｍ水性水酸化ナトリウム５０ｍｌを添加し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を各回７０ｍｌの１Ｎ塩酸で２回抽出する。次いで、合わせた水相を２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節し、ジクロロメタンで３回抽出する。これらの合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで約３０ｍｌの体積に濃縮する。これをジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液４ｍｌで処理する。沈殿した固体をポンプで濾過し、高真空下で乾燥する。表題化合物６７０ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.02 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.50 (br. s, 3H).
【０２７０】
実施例１６３Ａ
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパノニトリル
【化１０２】
2009537581.tif 000134
無水ジエチルエーテル６ｍｌ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル５００ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で穏やかに冷却しながら、ナトリウムアミド３１６ｍｇ（８.１ｍｍｏｌ）で処理する。次に、混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン１.５３ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、氷浴を除去し、反応混合物をさらに終夜ＲＴで撹拌する。この後、飽和塩化アンモニウム溶液２ｍｌを添加する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣（赤みがかった液体）は、純粋な表題化合物（５４５ｍｇ、理論値の９５％）に相当する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (s, 6H), 7.70 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H).
【０２７１】
実施例１６４Ａ
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミン塩酸塩
【化１０３】
2009537581.tif 000135
実施例１５７Ａと同様に、実施例１６３Ａのニトリルのボラン還元により、表題化合物を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.59 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.78 (br. s, 3H).
【０２７２】
実施例１６５Ａ
２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパノニトリル
【化１０４】
2009537581.tif 000136
ＤＭＳＯ１６ｍｌ中の２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル２.０ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン６.１３ｇ（４３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を４０℃ないし４５℃に維持するように、ゆっくりと５０％水性水酸化ナトリウム３.１６ｍｌで処理する。添加完了後、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。それを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣は表題化合物（２.３０ｇ、理論値の１００％）に相当する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 6H), 7.63 (t, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, 1H).
【０２７３】
実施例１６６Ａ
２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミン塩酸塩
【化１０５】
2009537581.tif 000137
実施例１５７Ａと同様に、実施例１６５Ａのニトリルのボラン還元により表題化合物を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.10 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (br. s, 3H).
【０２７４】
実施例１６７Ａ
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノニトリル
【化１０６】
2009537581.tif 000138
３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル１.０ｇ（５.４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン７６７ｍｇ（５.４ｍｍｏｌ）を、トルエン５ｍｌに８０℃で入れ、トルエン中の５０％ナトリウムアミド懸濁液でゆっくりと処理する。次に、混合物をもう１時間８０℃で撹拌し、次いでＲＴに冷却し、水で処理し、次いでジクロロメタンで処理する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣（１.７ｇ、理論値の８４％）は、表題化合物をＧＣ／ＭＳにより約５３％の純度で含有し、精製せずに次の反応に使用する。
GC/MS [方法 21]: Rt = 3.42 分; m/z = 199 (M)+.
【０２７５】
実施例１６８Ａ
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミン塩酸塩
【化１０７】
2009537581.tif 000139
実施例１５７Ａと同様に、ニトリルのボラン還元により、実施例１６７Ａ（粗生成物）から、表題化合物を得る（収率は理論値の３１％）。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.52 分; m/z = 204 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.98 (br. s, 3H).
【０２７６】
実施例１６９Ａ
２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン塩酸塩
【化１０８】
2009537581.tif 000140
アセトニトリル４ｍｌ中の２−ブロモ−１−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］エタノン１.０ｇ（３.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで、ナトリウムジホルミルアミド４１３ｍｇ（４.３４ｍｍｏｌ）で処理し、２.５時間撹拌する。次に、懸濁液を７０℃に加熱し、高温のまま濾過する。固体を高温のアセトニトリル２ｍｌで洗浄する。合わせた濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ＬＣ／ＭＳ［方法８；Ｒｔ＝２.００分；ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋］によると、暗色の油状残渣は、ジホルミル中間体段階に相当する。この残渣を５％エタノール性塩化水素溶液１０ｍｌで処理し、ＲＴで２日間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。得られる黄色固体を、ジエチルエーテル２０ｍｌ中、１０分間還流下で撹拌し、次いで、懸濁液をＲＴに冷却する。白色固体をポンプで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物５７０ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 3.19 分;
MS (DCI/NH3): m/z = 204 (M+H)+, 221 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.53 (s, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.49 (br. s, 3H).
【０２７７】
実施例１７０Ａ
［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチルアンモニウムトリフルオロアセテート
【化１０９】
2009537581.tif 000141
Rink-Amid（登録商標）１.７５ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の２５％ピペリジン溶液１０ｍｌと３０分間撹拌し、次いで、樹脂を濾過し、再度ＤＭＦ中の２５％ピペリジン溶液１０ｍｌで３０分間処理することにより、活性化する（ＦＭＯＣ切断）。ポリマーをポンプで濾過し、各々ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで３回連続的に洗浄し、次いで、トリメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）１０ｍｌ中で膨潤させる。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド４００ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５時間撹拌する。次いで、ポリマーを濾過し、各々ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで３回ずつ連続的に洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥する。ポリマーを再度ＴＭＯＦ１０ｍｌ中で予め膨潤させ、次いで、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド９８７ｍｇ（３.８４ｍｍｏｌ）を、そして、ゆっくりと酢酸８７８μｌ（１５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を終夜ＲＴで撹拌する。ポリマーをポンプで濾過し、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで各々５回ずつ連続的に洗浄する。次に、それをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）２０ｍｌと撹拌する。１時間後、ポリマーをポンプで濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液から揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で短時間乾燥する。許容し得る純度（＞５０％）の表題化合物１７０ｍｇ（理論値の２７％）を得、それをこの形態でさらに使用する。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.30 分; m/z = 210 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.25 (q, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.32 (br. s, 3H).
【０２７８】
実施例１７１Ａ
［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチルアンモニウムトリフルオロアセテート
【化１１０】
2009537581.tif 000142
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、実施例１７０Ａに記載したものと同じ方法により、表題化合物を製造する（収率：理論値の４９％）。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.36 分; m/z = 190 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.22 (br. s, 3H).
【０２７９】
実施例１７２Ａ
［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシンメチルエステル塩酸塩
【化１１１】
2009537581.tif 000143
ＤＬ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシン３００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、メタノール９ｍｌに入れ、塩化チオニル１３０μｌで、ゆっくりとＲＴで処理する。溶液を終夜還流下で加熱し、次いでＲＴに冷却し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。ＬＣ／ＭＳにより残渣がまだ約４４％の抽出物を含有するので、それを再度上記の条件下で反応させる。この後、変換は完了する。表題化合物３７１ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.14 分; m/z = 233 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.21 (br. s, 3H).
【０２８０】
実施例１７３Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシン
【化１１２】
2009537581.tif 000144
ＤＬ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシン２２６ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、水性５％炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌに溶解し、ジオキサン４ｍｌで処理する。ｔｅｒｔ.−ブチルジカルボネート２６１μｌ（１.１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、溶液を１Ｎ塩酸で注意深くｐＨ２に酸性化する。沈殿した生成物をアセトニトリルの添加により再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物１３５ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.53 分; m/z = 319 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 5.28 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 12.99 (br. s, 1H).
【０２８１】
実施例１７４Ａ
ｔｅｒｔ.−ブチル｛２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート
【化１１３】
2009537581.tif 000145
実施例１７３Ａの化合物１２５ｍｇ（３９２μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ９５ｍｇ（７０５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌに入れ、ＥＤＣ１３５ｍｇ（７０５μｍｏｌ）で、ＲＴで処理する。２０分後、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２９４μｌ、５８７μｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。１Ｎ塩酸１ｍｌの添加後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物９０ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.55 分; m/z = 347 (M+H)+.
【０２８２】
実施例１７５Ａ
２−ジメチルアミノ−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン塩酸塩
【化１１４】
2009537581.tif 000146
実施例１７４Ａの化合物１３０ｍｇ（３７５μｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液２ｍｌ中、ＲＴで撹拌する。完全な変換の後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物１０５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.42 分; m/z = 247 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.75 (br. s, 3H).
【０２８３】
あるいは、ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル保護基の切断は、実施例１７４Ａの化合物をジクロロ−メタン中の過剰のトリフルオロ酢酸で処理することにより実施できる。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０２８４】
実施例１７６Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシン
【化１１５】
2009537581.tif 000147
ＤＬ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−グリシン１.０ｇ（４.５６ｍｍｏｌ）を、水性５％炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌに溶解し、ジオキサン４ｍｌで処理する。ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルジカルボネート１.１５ｍｌ（５.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を１Ｎ塩酸１００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物１.２６ｇ（理論値の８６％）を得る。
MS [DCI/NH3]: m/z = 337 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 5.49 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 12.99 (br. s, 1H).
【０２８５】
実施例１７４Ａおよび１７５Ａに記載のものと同じアミド化／Ｂｏｃ切断連続反応により、実施例１７３Ａまたは実施例１７６Ａおよび対応するアミンから、以下の化合物を製造する（ここで、メチルアミンをエタノール中の溶液として使用する；アンモニアを３３％水溶液として使用する）：
【表３２】
2009537581.tif 000148
【０２８６】
【表３３】
2009537581.tif 000149
【０２８７】
実施例１８７Ａ
２−（２,３−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパノニトリル
【化１１６】
2009537581.tif 000150
２,３−ジクロロフェニルアセトニトリル１.００ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.１０ｇ（理論値の９６％）を、実施例１６５Ａに記載の方法により得る。
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.56 分; m/z = 213 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 6H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H).
【０２８８】
実施例１８８Ａ
２−（２,６−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパノニトリル
【化１１７】
2009537581.tif 000151
２,６−ジクロロフェニルアセトニトリル５００ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）から、表題化合物２６２ｍｇ（理論値の４６％）およびモノメチル化誘導体（実施例１８９Ａ参照）１３５ｍｇ（理論値の２５％）を、実施例１６５Ａに記載の方法により得る。
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.71 分; m/z = 213 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 6H), 7.49 (t, 1H), 7.54 (d, 2H).
【０２８９】
実施例１８９Ａ
２−（２,３−ジクロロベンジル）プロパノニトリル
【化１１８】
2009537581.tif 000152
実施例１８８Ａの製造の副生成物として、表題化合物を得る。
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.28 分; m/z = 199 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (d, 3H), 4.97 (q, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.56 (d, 2H).
【０２９０】
実施例１９０Ａ
２−［２,３−ジクロロフェニル］−２−メチルプロパンアミン塩酸塩
【化１１９】
2009537581.tif 000153
実施例１５７Ａと同様に、実施例１８７Ａのニトリルのボラン還元により、表題化合物を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.71 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (br. s, 3H).
【０２９１】
実施例１９１Ａ
２−［２,６−ジクロロフェニル］−２−メチルプロパンアミン塩酸塩
【化１２０】
2009537581.tif 000154
実施例１５７Ａと同様に、実施例１８８Ａのニトリルのボラン還元により、表題化合物を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分; m/z = 218 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.00 (br. s, 3H).
【０２９２】
実施例１９２Ａ
２−（２,６−ジクロロフェニル）−プロパンアミン塩酸塩
【化１２１】
2009537581.tif 000155
実施例１５７Ａと同様に、実施例１８９Ａのニトリルのボラン還元により、表題化合物を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.39 分; m/z = 204 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (d, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.07 (br. s, 3H).
【０２９３】
実施例１９３Ａ
エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート
【化１２２】
2009537581.tif 000156
ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、２.６ｍｌ、４.１３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３ｍｌ中のジイソプロピルアミンの溶液５９１μｌ（４.２１ｍｍｏｌ）に−１５℃でゆっくりと滴下して添加し、１０分間０℃で撹拌することにより、ＬＤＡ溶液をアルゴン下で製造する。このＬＤＡ溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ３ｍｌ中のエチル２−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート５００ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメチルベンジルカルバメート（３５０ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理する。−７０℃で１５分後、チタン（ＩＶ）イソプロピレート１.１７ｍｌ（３.９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をこの温度でもう１時間撹拌し、次いで−６０℃で終夜撹拌する。次に、それを１時間で０℃に温まらせ、この温度でもう１時間撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸２０ｍｌで処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物４５０ｍｇ（理論値の４９％、純度約９２％）を得る。
MS [DCI/NH3]: m/z = 413 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 3H).
【０２９４】
実施例１９４Ａ
エチル３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート塩酸塩
【化１２３】
2009537581.tif 000157
実施例１９３Ａの化合物４５０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、水素（常圧）下、パラジウム５０ｍｇ（１０％、炭上）を触媒として用いて、水素化する。１８時間後の反応試験は、完全な変換を示す。触媒を濾過し、濾液から揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をジエチルエーテル１０ｍｌに取り、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液０.４ｍｌで処理する。沈殿した固体をポンプで濾過し、高真空下で乾燥する。表題化合物２６２ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.52 分; m/z = 262 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (br. s, 3H).
【０２９５】
実施例１９５Ａ
エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート
【化１２４】
2009537581.tif 000158
実施例１９３Ａに記載したものと同じ方法により、表題化合物３３４ｍｇ（理論値の２８％）を、エチル３−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート７００ｍｇ（３.０２ｍｍｏｌ）から得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.83 分; m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.46 (t, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H).
【０２９６】
実施例１９６Ａ
エチル３−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート塩酸塩
【化１２５】
2009537581.tif 000159
実施例１９４Ａの製造と同様に、表題化合物２２０ｍｇ（純度約８７％、理論値の８１％）を、実施例１９５Ａの化合物３１５ｍｇから得る。それをさらに精製せずに使用する。
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.27 分; m/z = 262 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.22 (t, 1H), 7.07-7.25 (m, 4H), 8.11 (br. s, 3H).
【０２９７】
実施例１９７Ａ
１−（２,３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩
【化１２６】
2009537581.tif 000160
２,３−ジクロロフェニルアセトニトリル１.００ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物７２３ｍｇ（理論値の５３％）を、実施例１６２Ａに記載の方法により得る。
ＬＣ/MS [方法 3]: Rt = 2.48 分; m/z = 216 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (br. s, 3H).
【０２９８】
実施例１９８Ａ
１−（２,６−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩
【化１２７】
2009537581.tif 000161
２,６−ジクロロフェニルアセトニトリル１.３０ｇ（６.９９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２４ｇ（理論値の６２％）を、実施例１６２Ａに記載の方法により得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 0.94 分; m/z = 216 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.35 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.59 (br. s, 3H).
【０２９９】
実施例１９９Ａ
１−［２,３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンイミニウムクロリド
【化１２８】
2009537581.tif 000162
アルゴン下、トルエン２.５ｍｌ中の２,３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２００ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流に加熱し、メチルマグネシウムブロミド３.５９ｍｌ（１.４Ｍ溶液、トルエン／ＴＨＦ３：１中；５ｍｍｏｌ）で処理する。それをもう３時間還流温度で撹拌し、次いでＲＴに冷却する。次に、飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを滴下して添加する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で２回抽出する。合わせた水相を２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節し、ジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液１ｍｌで処理し、次いでロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。表題化合物１７２ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
MS [DCI/NH3]: m/z = 256 (M+H)+, 273 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.82 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.35 (br. s, 2H).
【０３００】
実施例２００Ａ
１−［２,３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン塩酸塩
【化１２９】
2009537581.tif 000163
実施例１９９Ａの化合物１７０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに溶解し、ＲＴで、ナトリウムシアノボロヒドリド１４７ｍｇ（２.３３ｍｍｏｌ）および酢酸３３４μｌで連続的に処理する。混合物を終夜ＲＴで撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。酸性の水相を２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液１ｍｌで処理し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。これは、表題化合物（１６０ｍｇ、理論値の９３％）に相当する。
MS [DCI/NH3]: m/z = 258 (M+H)+, 275 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (d, 3H), 4.65 (q, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.78 (br. s, 3H).
【０３０１】
実施例２０１Ａ
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン
【化１３０】
2009537581.tif 000164
メタノール５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルヒドラジン２.３５ｇ（１２.６ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド２.００ｇで、ゆっくりとＲＴで処理する。それを終夜ＲＴで撹拌し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシクロヘキサン／ジクロロメタン（５：１）４０ｍｌに取り、終夜撹拌する。沈殿した固体をポンプで濾過し、少量のシクロヘキサン／ジクロロメタン（５：１）で洗浄し、高真空下で乾燥する。かくして表題化合物１.２７ｇを得る。母液がまだ多くの生成物を含有するので、それをロータリーエバポレーターで体積約１０ｍｌに濃縮する。沈殿した固体を再度吸引濾過し、少量のシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）で洗浄し、高真空下で乾燥する。さらに２.０２ｇの表題化合物（総合的収率、理論値の８４％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.62 分; m/z = 343 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.36 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
【０３０２】
実施例２０２Ａ
ｃｉｓ−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝フタルイミド
【化１３１】
2009537581.tif 000165
ＴＨＦ１４ｍｌ中の実施例２０１Ａの化合物１.００ｇ（２.９２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、アルゴン下、ＬｉＨＭＤＳ４.３８ｍｌ（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中、４.３８ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理する。この温度で１５分後、反応混合物をＲＴに温まらせる。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去する。残っているリチウム塩に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド６７ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、ロジウムアセテートダイマー１３ｍｇ（２９μｍｏｌ）、Ｎ−ビニルフタルイミド２.０２ｇ（１１.６８ｍｍｏｌ）、次いで、ジオキサン１４ｍｌを添加する。反応混合物を終夜ＲＴで撹拌し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０によるが、アセトニトリル／ギ酸の代わりにアセトニトリル／０.３％塩酸を用いる）により精製する。生成物含有画分から揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物３４６ｍｇ（純度約７３％、理論値の２６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 1.68 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 3.16 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.69-7.80 (m, 4H).
【０３０３】
実施例２０３Ａ
ｃｉｓ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピルアミン塩酸塩
【化１３２】
2009537581.tif 000166
実施例２０２Ａの化合物３４６ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌ中で、ヒドラジン水和物１８５μｌ（３.８ｍｍｏｌ）と、４０℃で３時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＤＭＳＯ３−４ｍｌで処理し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。生成物含有画分を１Ｎ塩酸３ｍｌで処理し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥し、それは、表題化合物（６６ｍｇ、理論値の３６％）に相当する。
LC/MS [方法 23]: Rt = 0.65 分; m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31-1.37 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 7.56-7.73 (m, 4H),  8.14 (br. s, 3H).
【０３０４】
実施例２０４Ａ
ジフルオロ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトニトリル
【化１３３】
2009537581.tif 000167
無水ＴＨＦ１２ｍｌ中の［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトニトリル５００ｍｇ（２.７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ.−ブチルリチウム溶液３.５０ｍｌ（１.７Ｍ、ペンタン中、５.９４ｍｍｏｌ）で、−７８℃で滴下して処理する。茶色の反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ１２ｍｌ中のＮ−フルオロベンゼンスルホン酸イミド２.０４ｇ（６.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。それを−７８℃でもう２時間撹拌し、次いで、０.１Ｍ塩酸の添加により反応を停止する。ＲＴに温めた後、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を、希重炭酸ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。生成物含有画分からアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、残っている水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。純度約８１％の表題化合物８５ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
GC/MS [方法 21]: Rt = 1.49 分; m/z = 221 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.43 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H).
【０３０５】
実施例２０５Ａ
２,２−ジフルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン塩酸塩
【化１３４】
2009537581.tif 000168
実施例１５７Ａに記載の方法による実施例２０４Ａの化合物のボラン還元により、表題化合物７３ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 0.69 分; m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.37 (t, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.94-8.03 (m, 3H), 8.71 (br. s, 3H).
【０３０６】
実施例２０６Ａ
２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−アリルヒドラジンカルボキサミド
【化１３５】
2009537581.tif 000169
アルゴン雰囲気下、４−クロロ安息香酸ヒドラジド１９.００ｇ（１１１.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌに入れる。ＴＨＦ１１０ｍｌに溶解したアリルイソシアネート９.４４ｇ（１１１.６ｍｍｏｌ）を、５０℃で滴下して添加し、混合物をさらに終夜５０℃で撹拌する。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルを残渣に添加し、形成された固体を単離し、濾過により精製し、さらにジエチルエーテルで洗浄する。かくして、標的化合物２６.８０ｇ（理論値の９５％）を得る。
LC/MS [方法 18]: Rt = 1.51 分; MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.60-3.70 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０３０７】
以下の化合物を、同様にして製造する：
【表３４】
2009537581.tif 000170
【０３０８】
実施例２１０Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−アリル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１３６】
2009537581.tif 000171
実施例２０６Ａの２−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−アリルヒドラジンカルボキサミド２６.８０ｇ（１０５.６ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水性水酸化ナトリウム２１１ｍｌ中、終夜還流下で加熱する。冷却後、それを６Ｎ塩酸でｐＨ１０に調節し、その間に生成物がほぼ完全に沈殿する。沈殿を吸引濾過し、多量の水で洗浄し、次いでメタノールと撹拌する。不溶性白色沈殿が残り、それを濾過する。濾液を真空で濃縮し、残っている残渣を高真空下で乾燥する。かくして標的化合物２１.５ｇ（理論値の８６％）を得る。
LC/MS [方法 18]: Rt = 1.79 分; MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30-4.35 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 12.06 (s, 1H).
【０３０９】
以下の化合物を同様に製造する：
【表３５】
2009537581.tif 000172
【０３１０】
実施例２１４Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化１３７】
2009537581.tif 000173
炭酸カリウム１３.８７ｇ（１００.３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３５０ｍｌ中の実施例２１０Ａの５−（４−クロロ−フェニル）−４−アリル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン２１.５０ｇ（９１.２ｍｍｏｌ）およびメチルクロロアセテート１１.８８ｇ（１０９.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で５時間撹拌しながら加熱する。次いで、それを濃縮し、酢酸エチルに取った残渣を、１Ｎ塩酸で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）による精製後、標的化合物２４.００ｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
【０３１１】
以下の化合物を同様に製造する：
【表３６】
2009537581.tif 000174
【０３１２】
実施例２１８Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化１３８】
2009537581.tif 000175
実施例２１４Ａのエチル［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート４.８８ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）を、メタノール４８ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム５ｍｌと２時間室温で撹拌する。溶液を約２分の１に濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を約２ｍｌの濃塩酸で酸性化し、各回酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。最後の有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。高真空下で乾燥した後、かくして、標的化合物４.２０ｇ（理論値の９０％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.93 分; MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36-4.43 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 13.17 (s, 1H).
【０３１３】
以下の化合物を同様に製造する：
【表３７】
2009537581.tif 000176
【０３１４】
実施例２２２Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化１３９】
2009537581.tif 000177
アルゴン雰囲気下、実施例２１４Ａの化合物２００ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、ギ酸４９μｌ（１.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２２６μｌ（１.６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８ｍｇ（３２μｍｏｌ）を、脱気ジオキサン２ｍｌに溶解し、終夜還流温度で撹拌する。沈殿した固体を溶解するために、ＲＴに冷却後、反応混合物をメタノール２０ｍｌで希釈する。パラジウム触媒を濾過し、濾液から揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をアセトニトリル５ｍｌと撹拌し、次いで吸引濾過する。固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。それは、純度約７６％の表題化合物（１３０ｍｇ、理論値の５７％）に相当し、さらに精製せずに次の反応で使用する。
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.34 分; m/z = 268 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０３１５】
実施例２２３Ａ
メチル｛４−［４−（ｔｅｒｔ.−ブトキシ）−４−オキソ−ｎ−ブチル］−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−アセテート
【化１４０】
2009537581.tif 000178
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ１ｍｌおよびＤＭＥ２ｍｌ中の実施例２２２Ａの化合物１３０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ溶液５０５μｌ（１Ｍ、ＴＨＦ中、５０５μｍｏｌ）で処理する。冷却槽を除去し、混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、その後ｔｅｒｔ.−ブチル４−ブロモブタノエート１１３ｍｇ（５０５μｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜７０℃で撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸０.５ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物４８ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.67 分; m/z = 410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.12 ( t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
【０３１６】
実施例２２４Ａ
｛４−［４−（ｔｅｒｔ.−ブトキシ）−４−オキソ−ｎ−ブチル］−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−酢酸
【化１４１】
2009537581.tif 000179
メタノール２ｍｌ中の実施例２２３Ａの化合物４８ｍｇ（１１７μｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４７０μｌ、４７０μｍｏｌ）で処理する。ＲＴで１時間後、メタノールをロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物４１ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.48 分; m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.68 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 13.14 (br. s, 1H).
【０３１７】
実施例２２５Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化１４２】
2009537581.tif 000180
実施例２１４Ａの化合物１.００ｇ（３.２５ｍｍｏｌ）および OsEnCat 40（微小カプセル封入された四酸化オスミウム、０.３ｍｍｏｌ／ｇ、６５μｍｏｌ）２１７ｍｇを、ジオキサン２０ｍｌおよび水９ｍｌに入れ、過ヨウ素酸ナトリウム２.０９ｇ（９.８ｍｍｏｌ）で、ゆっくりとＲＴで処理する。混合物のＨＰＬＣ試験が適切な変換を示すまで、これを激しく撹拌しながら反応させる（１−４日間）。後処理に、オスミウム触媒を濾過により除去し、次いでジオキサンで洗浄し、全濾液から有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。水性残渣をさらなる水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。油状残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物９４８ｍｇ（純度約８４％、理論値の７９％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 1.89 分; m/z = 310 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.79 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.37-7.59 (m, 4H), 9.62 (s, 1H).
【０３１８】
実施例２２６Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート（ラセミ体）
【化１４３】
2009537581.tif 000181
０.５Ｍ（トリフルオロメチル）トリメチルシランのＴＨＦ溶液６.６９ｍｌ（３.３４ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液３９μｌ（３９μｍｏｌ）を、連続的に０℃でＴＨＦ１７ｍｌ中の実施例２２５Ａの化合物９４８ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。温度をＲＴに上昇させ、混合物をもう１時間撹拌する。後処理に、反応混合物を１Ｎ塩酸８ｍｌで処理する。それをＲＴで１時間撹拌し、その後ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：２）により精製する。表題化合物６３０ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.23 分; m/z = 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
【０３１９】
実施例２２６Ａのラセミ体を、キラル相のＨＰＬＣ［カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチル−アミドをベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍｘ４０ｍｍ；溶離剤：段階グラジエントイソヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル→イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：８０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］により、エナンチオマーに分離できる。この方法で、最初に溶出するエナンチオマー１（実施例２２７Ａ）２６５ｍｇおよび後で溶出するエナンチオマー２（実施例２２８Ａ）２７１ｍｇを、ラセミ化合物６１５ｍｇから得る。
【０３２０】
実施例２２７Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート（エナンチオマー１）
【化１４４】
2009537581.tif 000182
実施例２２６Ａのラセミ体分離から最初に溶出するエナンチオマー。
Ｒｔ＝３.２１分［カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０３２１】
実施例２２８Ａ
メチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート（エナンチオマー２）
【化１４５】
2009537581.tif 000183
実施例２２６Ａのラセミ体分離から後で溶出するエナンチオマー。
Ｒｔ＝４.４８分［カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０３２２】
実施例２２９Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸（エナンチオマー１）
【化１４６】
2009537581.tif 000184
実施例２２７Ａのエナンチオマー的に純粋なエステル（２６５ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を、メタノール１４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２.８ｍｌで処理する。混合物を１時間ＲＴで撹拌し、次いでメタノールをロータリーエバポレーターで除去する。残渣を水２００ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで１回抽出する。この有機相を廃棄する。水相を１Ｎ塩酸でゆっくりとｐＨ２に酸性化する。生成物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。かくして、表題化合物１４２ｍｇ（理論値の５６％）を得る。水相がまださらなる生成物を含有するので、それをロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣を少量のＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。さらに７１ｍｇ（理論値の２８％）の純粋な表題化合物を得る。
[α]D20 = +3.4°(メタノール, c = 0.37 g/100 ml)
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
【０３２３】
実施例２３０Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸（エナンチオマー２）
【化１４７】
2009537581.tif 000185
実施例２２９Ａと同様に、表題化合物２１０ｍｇ（理論値の８０％）を、実施例２２８Ａのエナンチオマー的に純粋なエステル２７１ｍｇから得る。
[α]D20 = -4.6°(メタノール, c = 0.44 g/100 ml)
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.83 分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
【０３２４】
実施例２３１Ａ
メチル｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝アセテート
【化１４８】
2009537581.tif 000186
メチルイソブチルケトン８０ｍｌ中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５.００ｇ、３９.８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ナトリウム１２.６ｇで処理し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次に、メチルイソブチルケトン４０ｍｌ中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（８.３７ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）の溶液を、この懸濁液に滴下して添加する。混合物をもう１時間ＲＴで撹拌し、次いで固体を吸引濾過し、メチルイソブチルケトン５５ｍｌで洗浄する。濾液を６Ｎ塩酸１２ｍｌで酸性化し、次いでイソプロパノール６.４ｍｌで処理する。沈殿した固体をポンプで濾過し、少量のメチルイソブチルケトンで洗浄し、次いでアセトニトリル２４０ｍｌ中で撹拌し、再度吸引濾過する。かくして、純粋な表題化合物３.４１ｇ（理論値の３４％）を得る。
LC/MS [方法 3]: Rt = 2.20 分; m/z = 242 (M+H)+.
【０３２５】
実施例２３２Ａ
メチル［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化１４９】
2009537581.tif 000187
メタノール／水（７：３）１４ｍｌ中の実施例２３１Ａの化合物３.４１ｇ（１２.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール／水（７：３）１１ｍｌ中のカリウムイソシアネート９９５ｍｇ（１２.２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。これを、１時間ＲＴで撹拌する。濃厚な懸濁液を水７.４ｍｌおよびメタノール３９ｍｌで希釈して撹拌を助長し、次いで、還流下で１時間加熱し、次いで、終夜ＲＴで静置する。０℃に冷却後、沈殿を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥キャビネット中、６０℃で終夜乾燥する。表題化合物２.８４ｇ（理論値の７６％）を得る。
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.03 分; m/z = 267 (M+H)+.
【０３２６】
実施例２３３Ａ
［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸
【化１５０】
2009537581.tif 000188
実施例２３２Ａのメチル［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート７７０ｍｇ（２.８９ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌに入れ、１Ｍ水性水酸化リチウム溶液５.８ｍｌで処理し、１８時間室温で撹拌する。次いで、メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を１Ｎ塩酸で酸性化する。得られる沈殿をポンプで濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。かくして、標的化合物６９０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.19 分; MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 10.08 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
【０３２７】
実施例２３４Ａ
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝アセトアミド
【化１５１】
2009537581.tif 000189
実施例２３３Ａの［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸３１８ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ２２１ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩３１４ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、実施例１Ａの１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン３３２ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物を水１００ｍｌで撹拌する。次に、得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。さらに、分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製を実施する。かくして標的化合物２０９ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.57 分; MS [ESIpos]: m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
【０３２８】
実施例２３５Ａ
１−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソエチル］−３−（２−フルオロベンジル）−ウレア
【化１５２】
2009537581.tif 000190
２−アミノ−１−（４−クロロ−２−チエニル）エタノン塩酸塩８５０ｍｇ（４.００７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２６ｍｌに入れ、０℃に冷却し、ジクロロメタン２ｍｌ中の２−フルオロベンジルイソシアネート６０６ｍｇ（４.００７ｍｍｏｌ）の溶液で、滴下して処理する。それをもう１０分間０℃で撹拌し、次いで、ジクロロメタン４ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５１８ｍｇ（４.００７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。室温で２時間の撹拌の後、反応混合物を蒸発させ、粗生成物（１３００ｍｇ、理論値の９９％）を精製せずにさらに反応させる。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.11 分; MS [ESIpos]: m/z = 327 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
【０３２９】
実施例２３６Ａ
５−（５−クロロ−２−チエニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
【化１５３】
2009537581.tif 000191
１−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソエチル］−３−（２−フルオロベンジル）−ウレア（実施例２３５Ａ）１３００ｍｇ（約４.０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸１５ｍｌ中で懸濁し、メタノール１５ｍｌで希釈し、ＲＴで２時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物２２０ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.10 分; MS [ESIpos]: m/z = 309 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.90 (s, 2H), 6.78-7.38 (m, 7H), 10.61 (s, 1H).
【０３３０】
実施例２３７Ａ
エチル［４−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化１５４】
2009537581.tif 000192
実施例２３６Ａの５−（５−クロロ−２−チエニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン６５０ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）、エチルクロロアセテート５１６ｍｇ（４.２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５８２ｍｇ（４.２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１２ｍｌ中、７時間８０℃で撹拌する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤からの濾過後、濾液を真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル、最初に５：１、次いで１：１）による精製の後、標的化合物６１０ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.74 分; MS [ESIpos]: m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H).
【０３３１】
実施例２３８Ａ
［４−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸
【化１５５】
2009537581.tif 000193
実施例１２９Ａの方法と同様に、標的化合物１５０ｍｇ（理論値の９９％）を、実施例２３７Ａの化合物１６５ｍｇ（０.４１８ｍｍｏｌ）から得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.01 分; MS [ESIpos]: m/z = 367 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 1H).
【０３３２】
実施例２３９Ａ
メチル［４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート
【化１５６】
2009537581.tif 000194
実施例２３２Ａの化合物３００ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム１.１０ｇ（３.３８ｍｍｏｌ）と共に、アセトン１２ｍｌに入れ、ブロモ−メチルシクロプロパン４５６ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）で処理する。これを２時間５０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を各１０ｍｌの酢酸エチルおよび水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化する。相を分離し、水相をもう一度酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。さらに分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製を実施する。かくして、標的化合物６０ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.28 分; MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H).
【０３３３】
実施例２４０Ａ
［４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸
【化１５７】
2009537581.tif 000195
実施例１２９Ａの方法と同様に、実施例２３９Ａのメチル［４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピル−メチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−アセテート８７ｍｇ（０.２７１ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８４ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.86 分; MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H), 13.03 (br. s, 1H).
【０３３４】
実施例２４１Ａ
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化１５８】
2009537581.tif 000196
実施例３７１の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド２.００ｇ（４.１２ｍｍｏｌ）を、脱気ジオキサン２０ｍｌに溶解し、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）９７ｍｇ（０.０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１.４６ｍｌ（１０.４４ｍｍｏｌ）およびギ酸０.３２ｍｌ（８.３５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間８５℃で撹拌する。次いで、懸濁液を室温に放冷し、沈殿した結晶をポンプで濾過し、イソプロパノールで洗浄する。母液を真空で濃縮し、イソプロパノールで処理し、その間にさらに結晶が析出し、それを同様に吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄する。かくして、合わせて１.５６ｇ（理論値の８５％）の標的化合物を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.47 分; MS [ESIpos]: m/z = 439 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 7.50-7.70 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
【０３３５】
同様にして以下の化合物を得る：
【表３８】
2009537581.tif 000197
【０３３６】
【表３９】
2009537581.tif 000198
【０３３７】
実施例２４６Ａ
２−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）カルボニル］−Ｎ−イソブチルヒドラジンカルボキサミド
【化１５９】
2009537581.tif 000199
３−クロロ−４−メチルチエン−２−イルカルボン酸ヒドラジド１.００ｇ（５.２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに室温で入れる。ＴＨＦ２ｍｌに溶解したイソブチルイソシアネート５２０ｍｇ（５.２５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、迅速に滴下して添加する。混合物をさらに終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジエチルエーテル１０ｍｌで処理し、水／氷浴中で約０℃に冷却し、得られる沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物１.２９ｇ（理論値の８５％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 1.63 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (d, 6H), 1.59-1.73 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
【０３３８】
実施例２４７Ａ
５−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１６０】
2009537581.tif 000200
３Ｎ水性水酸化ナトリウム１２ｍｌ中の実施例２４６Ａの２−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）カルボニル］−Ｎ−イソブチルヒドラジンカルボキサミド１.２８ｇ（４.４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、最初に終夜還流下で加熱する。冷却後、それを濾過する。濾液は純粋でない生成物を含有し、一方、濾過した固体は、主に原材料に相当する。この固体を再度約３Ｎエタノール性水性水酸化ナトリウム１５ｍｌに取り、再度終夜還流下で加熱する。１Ｎ塩酸で中和し、濃縮した後、残渣を水性反応由来の濃縮した濾液と合わせて分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。蒸発および生成物画分の乾燥後、かくして標的化合物５６２ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.13 分.
【０３３９】
実施例２４８Ａ
エチル２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート
【化１６１】
2009537581.tif 000201
炭酸カリウム５７０ｍｇ（４.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例２４７Ａの５−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン５６０ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）およびエチルクロロアセテート２５３ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、４時間還流下で加熱する。後処理に、これを濃縮し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を濃縮し、残渣として残っている粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして、標的化合物７０５ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.49 分.
【０３４０】
実施例２４９Ａ
２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸
【化１６２】
2009537581.tif 000202
実施例２４８Ａのエチル２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセテート７００ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌに入れ、２０％水性水酸化カリウム１ｍｌで処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６に調節し、分取ＨＰＬＣ［方法１２］により直接精製する。かくして、標的化合物５５５ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.17 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 (d, 6H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 13.15 (br. s, 1H).
【０３４１】
実施例２５０Ａ
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−トリフルオロメチル）フェニルメチル］−アセトアミド
【化１６３】
2009537581.tif 000203
アニソール３１.８ｍｇ（０.２９４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中の実施例１５３の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル−メチル］−アセトアミド７８０ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）に添加し、７２時間還流下で撹拌する。後処理に、反応混合物を冷却後に水に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣をメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。この方法で、標的化合物３６０ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.22 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.54-7.65 (m, 6H), 7.79, 7.81 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.70 (t, 1H), 12.35 (s, 1H).
【０３４２】
実施例２５１Ａ
３−（ニトロメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン
【化１６４】
2009537581.tif 000204
無水ＴＨＦ４ｍｌ中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０.４６ｍｍｏｌ）１０３ｍｇの溶液を、ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、３１２μｌ、０.５０ｍｍｏｌ）で、ゆっくりと−７８℃で処理する。１５分間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ２ｍｌ中の３−ニトロメチレンオキセタン［Herstellung: G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46), 7736-7739 (2006)］５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を終夜−７８℃で撹拌し、次いで、−７８℃での飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌの添加により、反応を停止する。ＲＴに温めた後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。油状の残渣を短時間高真空下で乾燥する。純度約７０％の表題化合物５３ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
GC/MS [方法 21]: Rt = 5.44 分; m/z = 201 [M-CH2NO2]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.95 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０３４３】
実施例２５２Ａ
１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン−３−イル｝−メタンアミン塩酸塩
【化１６５】
2009537581.tif 000205
エタノール２ｍｌ中の実施例２５１Ａ（０.１３４ｍｍｏｌ）の化合物５０ｍｇを、終夜、１ａｔｍ水素下、ＲＴで、水酸化パラジウム（２０％、炭上）１５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の存在下で水素化する。次いで、触媒を濾過し、濾液を水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、ジクロロメタンで２回洗浄する。水相を２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１３に調節し、ジクロロメタンで３回抽出する。後者の有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液２００μｌで処理し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物２０ｍｇを得、それをさらに粗生成物（純度約６０％）として使用する。
LC/MS [方法 22]: Rt = 0.47 分; m/z = 231 [M+H]+.
【０３４４】
実施例：
実施例１
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニルメチル］−アセトアミド
【化１６６】
2009537581.tif 000206
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸５０.０ｍｇ（０.１７０ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンジルアミン３２.８ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ２７.６ｍｇ（０.２０４ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩４２.４ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製し、かくして標的化合物７６ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.74 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.18 (tt, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.53-7.66 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.67 (t, 1H).
【０３４５】
以下の化合物を同様に製造する：
【表４０】
2009537581.tif 000207
【０３４６】
【表４１】
2009537581.tif 000208
【０３４７】
【表４２】
2009537581.tif 000209
【０３４８】
【表４３】
2009537581.tif 000210
【０３４９】
【表４４】
2009537581.tif 000211
【０３５０】
【表４５】
2009537581.tif 000212
【０３５１】
【表４６】
2009537581.tif 000213
【０３５２】
【表４７】
2009537581.tif 000214
【０３５３】
【表４８】
2009537581.tif 000215
【０３５４】
実施例２７
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化１６７】
2009537581.tif 000216
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）、１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−エチルアミン２８.３ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２２.１ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩３３.９ｍｇ（０.１７７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、後処理に、水１５ｍｌで処理する。得られる沈殿を濾過により単離し、次いで、分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製する。かくして、標的化合物２０ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.34 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (dddd, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, 1H), 7.52 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.60 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.78, 7.80 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.71 (d, 1H).
【０３５５】
以下の化合物を同様に製造する：
【表４９】
2009537581.tif 000217
【０３５６】
【表５０】
2009537581.tif 000218
【０３５７】
【表５１】
2009537581.tif 000219
【０３５８】
【表５２】
2009537581.tif 000220
【０３５９】
【表５３】
2009537581.tif 000221
【０３６０】
さらに、同様にして以下のものを得る：
【表５４】
2009537581.tif 000222
【０３６１】
【表５５】
2009537581.tif 000223
【０３６２】
【表５６】
2009537581.tif 000224
【０３６３】
【表５７】
2009537581.tif 000225
【０３６４】
【表５８】
2009537581.tif 000226
【０３６５】
【表５９】
2009537581.tif 000227
【０３６６】
【表６０】
2009537581.tif 000228
【０３６７】
【表６１】
2009537581.tif 000229
【０３６８】
【表６２】
2009537581.tif 000230
【０３６９】
【表６３】
2009537581.tif 000231
【０３７０】
【表６４】
2009537581.tif 000232
【０３７１】
実施例７５
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化１６８】
2009537581.tif 000233
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）−フェニル］エチルアミン５３.３ｍｇ（０.２６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ３８.６ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製する。かくして、標的化合物９７ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
HPLC [方法 1]: Rt = 4.79 分
MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 477 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 3.15 (dddd, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.48 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.77, 7.79 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.55 (s, 1H).
【０３７２】
実施例７６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（３,５−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド
【化１６９】
2009537581.tif 000234
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）および２−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミン４８.６ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ３８.６ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。さらに後処理せずに、混合物を直接分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物７０ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.99 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.53 (s, 1H).
【０３７３】
実施例７７
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド
【化１７０】
2009537581.tif 000235
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）および２−フェニルプロパン−２−アミン３２.２ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ３８.７ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。この後、２−フェニルプロパン−２−アミン３２.２ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３８.７ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を再度反応混合物に添加し、さらに２時間室温で撹拌する。さらに後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により直接精製する。かくして、標的化合物４４ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+
HPLC [方法 1]: Rt = 4.99 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 3.15 (tt, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.34 (s, 1H).
【０３７４】
実施例７８
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化１７１】
2009537581.tif 000236
１−（３−クロロフェニル）シクロブタンアミン塩酸塩５７.２ｍｇ（０.２６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、トリエチルアミン２６.５ｍｇ（０.２６２ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３８.７ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１０分間の撹拌の後、混合物をＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製し、かくして標的化合物６６ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 457 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.82 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.44 (t, 4H), 3.16 (tt, 1H), 4.39 (s, 2H), 7.25 (br. d, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.83 (s, 1H).
【０３７５】
実施例７９
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化１７２】
2009537581.tif 000237
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロフェニル）−シクロ−ヘキサンアミン５０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ３８.７ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。この後、１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンアミン５０.０ｍｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３８.７ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩５９.４ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を再度反応混合物に添加し、最初に２時間室温で、次いで終夜６０℃で撹拌する。最後に２時間８０℃で撹拌し、混合物をさらに後処理せずに分取ＨＰＬＣ［方法１０］により直接精製し、標的化合物６ｍｇ（理論値の５％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.64 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 8H), 2.25 (m, 2H), 3.16 (tt, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.22 (br. d, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.11 (s, 1H).
【０３７６】
実施例８０
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（エナンチオマーＡ）
【化１７３】
2009537581.tif 000238
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸２０００.０ｍｇ（６.８０９ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン１４１７.０ｍｇ（７.４９０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１１０４.０ｍｇ（８.１７１ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩１６９７.０ｍｇ（８.８５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製する。続くキラル相の分取ＨＰＬＣによるエナンチオマー分離［方法１４］により、エナンチオマー的に純粋な標的化合物１４６０ｍｇ（理論値の４６％）を得る（実施例８１も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.74 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (tt, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, 1H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.69 (d, 1H).
キラル HPLC [方法 14]: Rt = 2.02 分.
【０３７７】
実施例８１
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（エナンチオマーＢ）
【化１７４】
2009537581.tif 000239
実施例８８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸２０００.０ｍｇ（６.８０９ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン１４１７.０ｍｇ（７.４９０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１１０４.０ｍｇ（８.１７１ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩１６９７.０ｍｇ（８.８５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、最初に２００：１、次いで１００：１）により精製する。続くキラル相の分取ＨＰＬＣ［方法１４］によるエナンチオマー分離により、エナンチオマー的に純粋な標的化合物１２６０ｍｇ（理論値の４０％）を得る（実施例８０も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.74 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 3.17 (tt, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.01 (dq, 1H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.70 (d, 1H).
キラル HPLC [方法 14]: Rt = 2.71 分.
【０３７８】
実施例８２
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化１７５】
2009537581.tif 000240
実施例９３Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩３６.０ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２２.１ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン１７.６ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩３３.９ｍｇ（０.１７７ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１５ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相の蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１３］により精製する。かくして、標的化合物２１ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.39 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.53 - 0.67 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.18 (dddd, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.59, 7.61 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.82, 7.84 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.62 (t, 1H).
【０３７９】
実施例８３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１７６】
2009537581.tif 000241
実施例９０Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸５０.０ｍｇ（０.１６０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジル−アミン３０.９ｍｇ（０.１７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ４０.０ｍｇ（０.２０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩２６.０ｍｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１５ｍｌと撹拌し、得られる沈殿を濾過により回収する。粗生成物を水で洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物６６.９ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.24 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.13 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 6H), 7.70 - 7.75 (m, 2H), 8.71 (t, 1H).
【０３８０】
同様にして以下の化合物を得る：
【表６５】
2009537581.tif 000242
【０３８１】
【表６６】
2009537581.tif 000243
【０３８２】
【表６７】
2009537581.tif 000244
【０３８３】
【表６８】
2009537581.tif 000245
【０３８４】
【表６９】
2009537581.tif 000246
【０３８５】
さらに、同様にして以下のものを得る：
【表７０】
2009537581.tif 000247
【０３８６】
【表７１】
2009537581.tif 000248
【０３８７】
【表７２】
2009537581.tif 000249
【０３８８】
【表７３】
2009537581.tif 000250
【０３８９】
【表７４】
2009537581.tif 000251
【０３９０】
【表７５】
2009537581.tif 000252
【０３９１】
【表７６】
2009537581.tif 000253
【０３９２】
【表７７】
2009537581.tif 000254
【０３９３】
【表７８】
2009537581.tif 000255
【０３９４】
【表７９】
2009537581.tif 000256
【０３９５】
実施例１２６
２−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アセトアミド
【化１７７】
2009537581.tif 000257
実施例９２Ａの［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルアミン１９.２ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２３.４ｍｇ（０.１７３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩３６.０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相の蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製する。かくして、標的化合物３２.０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.13 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.45 - 0.58 (m, 2H), 0.68 - 0.82 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 8.17 (t, 1H).
【０３９６】
同様にして以下のものを得る：
【表８０】
2009537581.tif 000258
【０３９７】
【表８１】
2009537581.tif 000259
【０３９８】
【表８２】
2009537581.tif 000260
【０３９９】
実施例１３６
２−［４−シクロプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１７８】
2009537581.tif 000261
方法ａ）：
実施例９５Ａの［４−シクロプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸７６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール４５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン１ｍｌ中で、最初のガス放出が終わるまで撹拌する。１,２−ジクロロエタン０.５５ｍｌ中の３−トリフルオロメチルベンジルアミン５１ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、終夜７０℃で撹拌する。後処理に、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法１１］により精製する。かくして、標的化合物４６ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
【０４００】
方法ｂ）：
実施例９５Ａの［４−シクロプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸１５０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン１００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ８４ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３.２ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩１２９ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ［方法１１］により直接精製する。かくして、標的化合物２２２ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.05 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 - 0.55 (m, 2H), 0.58 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 8.65 (t, 1H).
【０４０１】
実施例１３７
２−［３−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１７９】
2009537581.tif 000262
実施例１０４Ａの［３−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸３０.０ｍｇ（０.１０２ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン１９.７ｍｇ（０.１１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１６.６ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド０.７５ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩２５.５ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、反応溶液を分取ＨＰＬＣ［方法９］により直接精製する。かくして、標的化合物２０ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.27 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.53 - 0.68 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.22 (dddd, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.53 - 7.64 (m, 6H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 8.66 (t, 1H).
【０４０２】
同様にして以下のものを得る：
【表８３】
2009537581.tif 000263
【０４０３】
実施例１４１
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１８０】
2009537581.tif 000264
実施例４１Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニルメチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン２００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド［ＥＰ０１６３６０７、実施例２８に従い製造できる］１９３ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８２ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２.５ｍｌに懸濁し、還流下で終夜加熱する。冷却後、これを水で希釈し、分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製し、かくして標的化合物２１９ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.57 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.44 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.49 - 7.67 (m, 8H), 8.76 (t, 1H).
【０４０４】
同様にして以下のものを得る：
【表８４】
2009537581.tif 000265
【０４０５】
【表８５】
2009537581.tif 000266
【０４０６】
以下のものも、同様にして得る：
【表８６】
2009537581.tif 000267
【０４０７】
【表８７】
2009537581.tif 000268
【０４０８】
【表８８】
2009537581.tif 000269
【０４０９】
実施例１５３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１８１】
2009537581.tif 000270
実施例５５Ａの５−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニルメチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１.００ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド０.８０ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.８８ｇ（６.３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍｌに懸濁し、還流下で８時間加熱する。次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして、標的化合物１.０７ｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 5]: Rt = 2.67 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.83, 6.86  (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.02, 7.04 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.51 - 7.66 (m, 8H), 8.75 (t, 1H).
【０４１０】
同様にして以下のものを得る：
【表８９】
2009537581.tif 000271
【０４１１】
さらなる実施例のライブラリーを、以下の通り、類似の合成により製造する：
適切なアミン０.１２ｍｍｏｌおよび適切なトリアゾリル酢酸０.１０ｍｍｏｌを、ジメチルスルホキシド０.６ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５.８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ４１.７ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜室温で振盪する。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳ［方法６］により精製する。この方法で、以下のものを得る：
【０４１２】
【表９０】
2009537581.tif 000272
【０４１３】
【表９１】
2009537581.tif 000273
【０４１４】
【表９２】
2009537581.tif 000274
【０４１５】
【表９３】
2009537581.tif 000275
【０４１６】
【表９４】
2009537581.tif 000276
【０４１７】
【表９５】
2009537581.tif 000277
【０４１８】
【表９６】
2009537581.tif 000278
【０４１９】
【表９７】
2009537581.tif 000279
【０４２０】
【表９８】
2009537581.tif 000280
【０４２１】
【表９９】
2009537581.tif 000281
【０４２２】
実施例１８６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］プロピオンアミド（ジアステレオマーＡ）
【化１８２】
2009537581.tif 000282
実施例１０５Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸１００.０ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに入れ、（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン６１.２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５２.７ｍｇ（０.３９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩８１.０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製し、次いで、キラル相の分取ＨＰＬＣ［方法１５］によりさらに分離する。かくして、ジアステレオマー的に純粋な標的化合物５２ｍｇ（理論値の３５％）を得る（実施例１８７も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 15]: Rt = 2.49 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.68 (dq, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０４２３】
実施例１８７
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］プロピオンアミド（ジアステレオマーＢ）
【化１８３】
2009537581.tif 000283
実施例１０５Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸１００.０ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに入れ、（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン６１.２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５２.７ｍｇ（０.３９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩８１.０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製し、次いでキラル相の分取ＨＰＬＣ［方法１５］によりさらに分離する。かくして、ジアステレオマー的に純粋な標的化合物５１ｍｇ（理論値の３４％）を得る（実施例１８６も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 15]: Rt = 5.03 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.78 (q, 1H), 5.67 (dq, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.94 (br. d, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 8.60 (d, 1H).
【０４２４】
実施例１８８
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］プロピオンアミド（ジアステレオマーＡ）
【化１８４】
2009537581.tif 000284
実施例１０５Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸１００.０ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに入れ、（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン６１.２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５２.７ｍｇ（０.３９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩８１.０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製し、次いで、キラル相の分取ＨＰＬＣ［方法１６］によりさらに分離する。かくして、ジアステレオマー的に純粋な標的化合物４４ｍｇ（理論値の２９％）を得る（実施例１８９も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 16]: Rt = 2.43 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, 1H), 4.80 (q, 1H), 5.68 (dq, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.47-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.53 (d, 1H).
【０４２５】
実施例１８９
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］プロピオンアミド（ジアステレオマーＢ）
【化１８５】
2009537581.tif 000285
実施例１０５Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸１００.０ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに入れ、（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン６１.２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５２.７ｍｇ（０.３９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩８１.０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製し、次いでキラル相の分取ＨＰＬＣ［方法１６］によりさらに分離する。かくして、ジアステレオマー的に純粋な標的化合物５８ｍｇ（理論値の３９％）を得る（実施例１８８も参照）。
MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [方法 2]: Rt = 4.84 分
キラル HPLC [方法 16]: Rt = 6.14 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, 1H), 4.77 (q, 1H), 5.67 (dq, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (br. d, 1H), 7.94 (br. d, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 8.60 (d, 1H).
【０４２６】
実施例１９０
ｒａｃ−２−（３−シクロプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］−アセトアミド
【化１８６】
2009537581.tif 000286
実施例１２８Ａの（３−シクロプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−酢酸４０ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）、１−（２−ナフチル）エチルアミン２９.２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩３８.６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２５.１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、終夜ＲＴで撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０、水に０.０１Ｍ塩酸を添加する］により精製する。標的化合物を収量４１ｍｇ（理論値の６３％）で得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 4.44 分
MS [ESIpos]: m/z = 412 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.25-7.54 (m, 8H), 7.77-7.93 (m, 4H), 8.70 (d, 1H).
【０４２７】
実施例１９１
ｒａｃ−２−［４−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化１８７】
2009537581.tif 000287
実施例１２９Ａの４−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１１９ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン２４.７ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１９.２ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩２９.６ｍｇ（０.１５４ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１５ｍｌで撹拌し、生じる沈殿を単離し、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１３］により精製する。かくして、標的化合物２３ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.43 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, 1H), 4.25 (AB系の中央, 2H), 4.99 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.44, 7.46 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.52 - 7.68 (m, 4H), 7.57, 7.59 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.71 (d, 1H).
【０４２８】
同様にして以下のものを得る：
【表１００】
2009537581.tif 000288
【０４２９】
実施例１９４
２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アセトアミド
【化１８８】
2009537581.tif 000289
実施例１３０Ａの４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸５０.０ｍｇ（０.１７１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン３２.９ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２７.７ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩４２.６ｍｇ（０.２２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１９ｍｌと撹拌し、得られる沈殿を濾過により回収する。粗生成物を水で洗浄し、真空で乾燥する。かくして標的化合物６５ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
LC/MS [方法 4]: Rt = 2.59 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.42 - 0.55 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 3.02 (dddd, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.43 - 7.66 (m, 8H), 8.66 (t, 1H).
【０４３０】
実施例１９５
ｒａｃ−２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化１８９】
2009537581.tif 000290
実施例１３０Ａの４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸５０.０ｍｇ（０.１７１ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチルアミン３５.５ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２７.７ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに入れ、ＥＤＣ塩酸塩４２.６ｍｇ（０.２２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを終夜室温で撹拌し、次いで水１９ｍｌと撹拌し、得られる沈殿を濾過により回収する。粗生成物を水で洗浄し、真空で乾燥し、分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製する。かくして、標的化合物１４ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LC/MS [方法 7]:  Rt = 2.38 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.87 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, 1H), 4.25 (AB系の中央, 2H), 4.50 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.44, 7.46 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.51, 7.53 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 7.54 - 7.69 (m, 4H), 8.71 (d, 1H).
【０４３１】
同様にして以下のものを得る：
実施例１９６
ｒａｃ−２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］アセトアミド
【化１９０】
2009537581.tif 000291
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.38 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.01 (dddd, 1H), 4.27 (s, 2H), 5.07 (dq, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 7H), 7.81 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 8.70 (d, 1H).
【０４３２】
実施例１９７
２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］アセトアミド
【化１９１】
2009537581.tif 000292
実施例１３０Ａ由来の［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸１５０ｍｇ（０.５１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン９６.５ｍｇ（０.５６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩１２８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ８３.１ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、終夜室温で撹拌する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製する。標的化合物を収量１７２ｍｇ（理論値の７５％）で得る。
HPLC [方法 2]: Rt = 4.78 分
MS [ESIpos]: m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 5.70 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40-7.61 (m, 8H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
【０４３３】
実施例１９０および１９７と同様にして、以下のものを得る：
【表１０１】
2009537581.tif 000293
【０４３４】
【表１０２】
2009537581.tif 000294
【０４３５】
【表１０３】
2009537581.tif 000295
【０４３６】
【表１０４】
2009537581.tif 000296
【０４３７】
【表１０５】
2009537581.tif 000297
【０４３８】
実施例２１３
２−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］プロピオンアミド
【化１９２】
2009537581.tif 000298
実施例１３１Ａの２−（４−［４−クロロフェニル］−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸５０ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン３１.４ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩４０.６ｍｇ（０.２１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２６.４ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、終夜室温で撹拌する。混合物を水とジクロロメタンとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残っている粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）により精製する。かくして、標的化合物４２ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
MS [ESIpos]: m/z = 464 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 462 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.42 - 0.54 (m, 2H), 0.75 - 0.87 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.02 (dddd, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.74 (q, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.44, 7.47 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 4H), 7.55, 7.57 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 8.75 (t, 1H).
【０４３９】
同様にして以下のものを得る：
【表１０６】
2009537581.tif 000299
【０４４０】
実施例２１６
２−［３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９３】
2009537581.tif 000300
アルゴン下、実施例１４１Ａの臭化物７０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ボロン酸３５.４ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、脱気ＤＭＦ１.７５ｍｌに溶解し、脱気２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２０４μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）で処理する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム約８ｍｇ（約７μｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間加熱する。冷却後、それを濾過し、固体を少量のＤＭＳＯで洗浄し、全濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により分離する。表題化合物６５ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.63 分; m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.51 (br. s, 1H).
【０４４１】
同じ方法により、対応するボロン酸（全て購入できる）および上述の原材料の臭化物から、以下の実施例を製造する。いくつかの場合では、ボロン酸の代わりに、対応する４,４,５,５−テトラメチル−１,２,３−ボロラン（borolane）誘導体（環式ピナコールボロネートエステル）を使用する。
【０４４２】
【表１０７】
2009537581.tif 000301
【０４４３】
【表１０８】
2009537581.tif 000302
【０４４４】
【表１０９】
2009537581.tif 000303
【０４４５】
【表１１０】
2009537581.tif 000304
【０４４６】
【表１１１】
2009537581.tif 000305
【０４４７】
【表１１２】
2009537581.tif 000306
【０４４８】
実施例２４４
２−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９４】
2009537581.tif 000307
アルゴン下、実施例２１６の化合物４１ｍｇ（７１μｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液３５５μｌ（３５５μｍｏｌ）で、−２０℃で処理する。冷却槽を除去し、反応混合物を終夜ＲＴでさらに撹拌する。メタノール７５０μｌの添加により反応を停止する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物１５ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.72 分; m/z = 563 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.89 (br. s, 1H).
【０４４９】
実施例２４５
２−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−フェニル）メチル］−アセトアミド
【化１９５】
2009537581.tif 000308
実施例２４４に記載したものと同じ方法により、実施例２２７から出発して、表題化合物を製造する。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.33 分; m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 10.90 (br. s, 1H).
【０４５０】
実施例２４６
２−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９６】
2009537581.tif 000309
実施例１５４Ａのカルボン酸（１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミン（実施例１Ａ、９１.２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ６６.１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）で、ＲＴで処理する。１０分後、ＥＤＣ１０１.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いでそれを水および酢酸エチルで処理する。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Extrelut カートリッジでの濾過により乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Biotage カートリッジ２５Ｍ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。かくして、表題化合物１９２ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.92 分; m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.59 (s, 1H).
【０４５１】
下表の化合物を、同様にして製造する。ここで使用するアミンは、購入できる。
【表１１３】
2009537581.tif 000310
【０４５２】
【表１１４】
2009537581.tif 000311
【０４５３】
実施例２５３
２−［４−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９７】
2009537581.tif 000312
実施例１５０Ａのカルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５.４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに入れ、ＥＤＣ５０.３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）で、ＲＴで処理する。２０分後、１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミン（実施例１Ａ、４４.４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物２４ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.68 分; m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０４５４】
後処理の代替法：
反応の終わりに、次いで溶液を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する前に、反応混合物を１Ｎ塩酸（２−８ｍｌ／カルボン酸１ｍｍｏｌを使用する）で処理できる。大量（＞０.４ｍｍｏｌのカルボン酸を使用する）の場合、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する前に、実施例２４６に記載のもののような抽出的な後処理を実施する。
【０４５５】
実施例２５３と同様に、下表の化合物を製造する。断りのない限り、アミン原材料は、購入できる。アミン原材料を塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として使用するとき、１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加する。
【０４５６】
【表１１５】
2009537581.tif 000313
【０４５７】
【表１１６】
2009537581.tif 000314
【０４５８】
実施例２６３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９８】
2009537581.tif 000315
実施例１３３Ａの化合物１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、実施例４０Ａの化合物１０８.６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９８.８ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２.７ｍｌ中、還流温度で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物１９２ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.70 分; m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０４５９】
実施例２６４
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化１９９】
2009537581.tif 000316
実施例１５６Ａのカルボン酸（６０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.８６ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ３８.２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミン２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により混合物を直接分離する。表題化合物６９ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.57 分; m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.92 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.32 (t, 1H).
【０４６０】
下表の化合物を、同様に製造する。断りのない限り、アミン原材料は購入できる。アミン原材料を塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として使用するならば、１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加する。
【表１１７】
2009537581.tif 000317
【０４６１】
【表１１８】
2009537581.tif 000318
【０４６２】
【表１１９】
2009537581.tif 000319
【０４６３】
【表１２０】
2009537581.tif 000320
【０４６４】
【表１２１】
2009537581.tif 000321
【０４６５】
【表１２２】
2009537581.tif 000322
【０４６６】
【表１２３】
2009537581.tif 000323
【０４６７】
【表１２４】
2009537581.tif 000324
【０４６８】
【表１２５】
2009537581.tif 000325
【０４６９】
実施例３００
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝−（２−トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
【化２００】
2009537581.tif 000326
メタノール５ｍｌ中の実施例２８７の化合物（５０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を、１Ｍ水性水酸化リチウム溶液（４２３μｌ）で処理し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、それを１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、水３０ｍｌで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物４４ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.76 分; m/z = 577 (M+H)+.
【０４７０】
実施例３０１
Ｎα−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−トリフルオロメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化２０１】
2009537581.tif 000327
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝−（２−トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン［実施例２８７と同様に、実施例１５６ＡおよびＬ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニンメチルエステルから出発し、続いて実施例３００と同様にメチルエステルを加水分解して製造する］２４ｍｇ（４２μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ８ｍｇ（５８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ１１ｍｇ（５８μｍｏｌ）で処理する。２０分後、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２５μｌ、５０μｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。１Ｎ塩酸１ｍｌの添加後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物１６ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.68 分; m/z = 604 (M+H)+.
【０４７１】
実施例３０２
Ｎ−｛２−アミノ−２−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−アセトアミド
【化２０２】
2009537581.tif 000328
実施例２９３の化合物２００ｍｇ（３４７μｍｏｌ）を、メタノール３６ｍｌ中、１Ｎ水性水酸化リチウム溶液３.４７ｍｌと、２時間ＲＴで撹拌する。次に、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残っている混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。かくして得られるカルボン酸を高真空下で乾燥する［定量的収量、LC/MS [方法 17]: Rt = 3.67 分; m/z = 563 (M+H)+]。
【０４７２】
上記で得られるカルボン酸２３ｍｇ（４１μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（７４μｍｏｌ）１０ｍｇと共にＤＭＦ０.９ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ１４ｍｇ（７４μｍｏｌ）で処理する。２０分後、水性アンモニア溶液（３２％、１.０９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。１Ｎ塩酸１ｍｌの添加後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物１３ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.94 分; m/z = 562 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 9.04 (d, 1H).
【０４７３】
実施例３０３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−アセトアミド
【化２０３】
2009537581.tif 000329
実施例８８Ａのカルボン酸（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ４９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミン（０.２１ｍｍｏｌ）４１ｍｇを添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。１Ｎ塩酸１ｍｌの添加後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物５１ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.50 分; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56-0.63 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.25 (t, 1H).
【０４７４】
下表の化合物を、同様に製造する。断りのない限り、アミン原材料は購入できる。アミン原材料を塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として使用するならば、１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加する。
【０４７５】
【表１２６】
2009537581.tif 000330
【０４７６】
【表１２７】
2009537581.tif 000331
【０４７７】
【表１２８】
2009537581.tif 000332
【０４７８】
【表１２９】
2009537581.tif 000333
【０４７９】
【表１３０】
2009537581.tif 000334
【０４８０】
【表１３１】
2009537581.tif 000335
【０４８１】
【表１３２】
2009537581.tif 000336
【０４８２】
【表１３３】
2009537581.tif 000337
【０４８３】
【表１３４】
2009537581.tif 000338
【０４８４】
実施例３４２
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド
【化２０４】
2009537581.tif 000339
実施例３０３に記載の方法により、表題化合物を、収率８３％で、実施例８８Ａのカルボン酸および２−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン［製造: Arch. Pharm. 301, 750 (1968) 参照] から得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 2.99 分; m/z = 461 (M+H)+.
【０４８５】
実施例３４３
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド
【化２０５】
2009537581.tif 000340
実施例９０Ａのカルボン酸（２５ｍｇ、８１μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.７ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ２８ｍｇ（１４５μｍｏｌ）で処理する。２０分後、実施例１８１Ａのアミントリフルオロアセテート３６ｍｇ（９７μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８μｌ（１６１μｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。１Ｎ塩酸１ｍｌの添加後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物３０ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.09 分; m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.27-0.35 (m, 1H), 0.39-0.47 (m, 1H), 0.56-0.70 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.57 (m [AB], 2H), 5.48 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.65-7.73 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.05 (d, 1H).
【０４８６】
下表の化合物を、同様に製造する。断りのない限り、アミン原材料は購入できる。
【表１３５】
2009537581.tif 000341
【０４８７】
【表１３６】
2009537581.tif 000342
【０４８８】
実施例３５４
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２,２−ジエトキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）］−アセトアミド塩酸塩
【化２０６】
2009537581.tif 000343
表題化合物８０ｍｇ（理論値の９２％）を、実施例９０Ａのカルボン酸（５０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）および２,２−ジエトキシ−２−（ピリジル−２−イル）エチルアミン二塩酸塩（６８ｍｇ、２４０μｍｏｌ；製造には、Synthesis, 1980 (4), 329 参照）から、実施例３４３に記載の方法により得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.09 分; m/z = 504 (M+H)+.
【０４８９】
実施例３５５
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛（１ＲＳ,２ＲＳ）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）シクロプロピル］｝−アセトアミド
【化２０７】
2009537581.tif 000344
実施例８８Ａのカルボン酸（２８ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ２８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、実施例２０３Ａの化合物２５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３μｌ（１３４μｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間ＲＴで撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物３９ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.57 分; m/z = 477 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.50-0.60 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.20 (d, 1H).
【０４９０】
実施例３５６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２,２−ジフルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２０８】
2009537581.tif 000345
実施例８８Ａおよび実施例２０５Ａから出発して、表題化合物を、収率６８％で、実施例３５５に記載の方法により得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.30 分; m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.54-0.60 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.94 (dt, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.59 (t, 1H).
【０４９１】
実施例３５７
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛（１ＲＳ,２ＲＳ）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）シクロプロピル］｝−アセトアミド
【化２０９】
2009537581.tif 000346
実施例２２９Ａのカルボン酸（エナンチオマー１；３５ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ２８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、実施例２０３Ａの化合物２５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３μｌ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物４６ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.67 分; m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (q, 1H), 1.37 (dt, 1H), 2.33 (q, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.93 (br. d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H).
【０４９２】
下表の化合物を、同様に製造する。断りのない限り、アミン原材料は購入できる。
【表１３７】
2009537581.tif 000347
【０４９３】
【表１３８】
2009537581.tif 000348
【０４９４】
実施例３６５
ｔｅｒｔ.−ブチル４−｛３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝−ブタノエート
【化２１０】
2009537581.tif 000349
実施例２２４Ａのカルボン酸（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、９１μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μｌ、７６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.７５ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ１７.４ｍｇ（９１μｍｏｌ）で処理する。２０分後、実施例１６６Ａの化合物１７ｍｇ（６６μｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物２４ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.54 分; m/z = 595 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.56-7.69 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (t, 1H).
【０４９５】
実施例３６６
ｔｅｒｔ.−ブチル４−｛３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（｛２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝−ブタノエート
【化２１１】
2009537581.tif 000350
実施例２２４Ａおよび実施例１７５Ａ（トリフルオロ酢酸塩として）から出発して、表題化合物を実施例３６５と同様に得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.32 分; m/z = 624 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.58-7.72 (m, 7H), 7.77 (s, 1H), 8.99 (d, 1H).
【０４９６】
実施例３６７
４−｛３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝−ブタン酸
【化２１２】
2009537581.tif 000351
実施例３６５の化合物（２２ｍｇ、３７μｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液１ｍｌと、終夜ＲＴで撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。表題化合物１４ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.98 分, m/z = 539 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
【０４９７】
実施例３６８
４−｛３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（｛２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝−ブタン酸
【化２１３】
2009537581.tif 000352
実施例３６６から出発して、表題化合物を実施例３６７と同様に得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.80 分; m/z = 568 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69 (quin, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.57-7.73 (m, 7H), 7.76 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
【０４９８】
実施例３６９
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）エチル］−アセトアミド
【化２１４】
2009537581.tif 000353
表題化合物を、実施例２６４と同様に、実施例１５６Ａのカルボン酸（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および１−イソキノリン−１−イルエチルアミン［製造：Chem. Ber. 108, 3771-3778 (1975）参照］２６.７ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から製造する。収率：理論値の７０％
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.47 分; m/z = 516 (M+H)+.
【０４９９】
実施例３７０
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛３−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−アセトアミド
【化２１５】
2009537581.tif 000354
実施例３１７の化合物（５５ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を、実施例３００と同様に、対応するカルボン酸（５２ｍｇ）に加水分解する。次いで、実施例３０１と同様に、この酸３０ｍｇ（５９μｍｏｌ）を、ジメチルアミンと反応させ、表題化合物（３１ｍｇ、理論値の９８％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 1.93 分; m/z = 536 (M+H)+.
【０５００】
実施例３７１
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２１６】
2009537581.tif 000355
実施例２１８Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−アリル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸１.９８ｇ（６.７４ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン１.５１ｇ（７.４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１.０９ｇ（８.０９ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩１.６８ｇ（８.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を水５００ｍｌと撹拌する。次に、得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。かくして、標的化合物２.４１ｇ（理論値の７５％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.49 分; MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.30-4.38 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.92 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
【０５０１】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１３９】
2009537581.tif 000356
【０５０２】
【表１４０】
2009537581.tif 000357
【０５０３】
実施例３７８
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２１７】
2009537581.tif 000358
実施例９０Ａの［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸２.９０ｇ（９.３０ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）−フェニル］エチルアミン２.０８ｇ（１０.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６０ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１.５１ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ＥＤＣ塩酸塩２.３２ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を水５００ｍｌと撹拌する。次に、生じる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。かくして、標的化合物３.２７ｇ（理論値の７１％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.60 分; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
【０５０４】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１４１】
2009537581.tif 000359
【０５０５】
【表１４２】
2009537581.tif 000360
【０５０６】
【表１４３】
2009537581.tif 000361
【０５０７】
【表１４４】
2009537581.tif 000362
【０５０８】
【表１４５】
2009537581.tif 000363
【０５０９】
【表１４６】
2009537581.tif 000364
【０５１０】
実施例３９６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２１８】
2009537581.tif 000365
実施例３７８の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド２.９５ｇ（５.９４ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン４０ｍｌに溶解し、ＲＴで、ヨード−トリメチルシラン６.７６ｍｌ（４７.５ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間ＲＴで撹拌する。次に、メタノール４０ｍｌおよび亜硫酸ナトリウム５.９９ｇ（４７.５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷冷して激しく撹拌しながら、添加する。反応溶液を水１００ｍｌで希釈し、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をイソプロパノール５０ｍｌに溶解する。水約５０ｍｌの添加後、所望の生成物が沈殿する。混合物をＲＴで１時間撹拌する。次に、結晶を吸引濾過し、少量の水および少量のシクロヘキサンで洗浄する。高真空下で乾燥した後、かくして標的化合物２.５６ｇ（理論値の８９％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.45 分; MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.54 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 7.48-7.78 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
【０５１１】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１４７】
2009537581.tif 000366
【０５１２】
【表１４８】
2009537581.tif 000367
【０５１３】
実施例４０１
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２１９】
2009537581.tif 000368
実施例３９６の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド０.５ｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、０℃で、１,１,１−トリス−（アセトキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン・ペルヨージナン）０.５７ｇ（１.３５ｍｍｏｌ）で処理する。これをＲＴで１８時間撹拌する。次いで、さらにデス−マーチン・ペルヨージナン０.３８ｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、懸濁液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ−メタン／酢酸エチル／メタノール１００：１００：１）により直接精製する。かくして得られる生成物を、酢酸エチル５０ｍｌに取り、０.０５Ｎ塩酸５０ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。かくして標的化合物０.３２ｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.21 分; MS [ESIpos]: m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.71 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.44-7.70 (m, 8H), 9.61 (s, 1H).
【０５１４】
同様に、以下の化合物を製造する：
【表１４９】
2009537581.tif 000369
【０５１５】
実施例４０３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２２０】
2009537581.tif 000370
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム８４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）と共にアセトン２.５ｍｌに懸濁し、３−メトキシベンジルクロリド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを６時間５０℃で撹拌し、次いで１８時間ＲＴで撹拌する。懸濁液を水１ｍｌで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。有機相の蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物５５.６ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.78 分; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.58 (s, 1H).
【０５１６】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１５０】
2009537581.tif 000371
【０５１７】
【表１５１】
2009537581.tif 000372
【０５１８】
【表１５２】
2009537581.tif 000373
【０５１９】
【表１５３】
2009537581.tif 000374
【０５２０】
【表１５４】
2009537581.tif 000375
【０５２１】
【表１５５】
2009537581.tif 000376
【０５２２】
【表１５６】
2009537581.tif 000377
【０５２３】
実施例４２３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２２１】
2009537581.tif 000378
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、アセトン２.５ｍｌおよびＤＭＦ０.５ｍｌの混合物に、炭酸セシウム８４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、１−ブロモ−２−フルオロ−２−メチルプロパン１８５ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）で処理する。これを１８時間５０℃で撹拌する。次いで、懸濁液を水１ｍｌで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。標的化合物３７.３ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.56 分; MS [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
【０５２４】
以下の化合物を、同様に製造する：
【表１５７】
2009537581.tif 000379
【０５２５】
実施例４２５
エチル（２Ｚ）−３−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル−アクリレート
【化２２２】
2009537581.tif 000380
および
実施例４２６
エチル（２Ｅ）−３−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル−アクリレート
【化２２３】
2009537581.tif 000381
【０５２６】
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、アセトン２.５ｍｌに、炭酸セシウム８４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、エチルｃｉｓ−３−ブロモアクリレート４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを１８時間５０℃で撹拌する。次いで、懸濁液を水１ｍｌで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。表題化合物のＺ−およびＥ−異性体を、分離した形態で得る。
【０５２７】
Ｚ−異性体（実施例４２５）：
収量：３２.１ｍｇ（理論値の３５％）
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.79 分; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 3.90 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
Ｅ−異性体（実施例４２６）：
収量：４３.４ｍｇ（理論値の４９％）
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.91 分; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 4.14 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
【０５２８】
実施例４２７
メチル４−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−ベンゾエート
【化２２４】
2009537581.tif 000382
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、アセトン２.５ｍｌに、炭酸セシウム１１１ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、メチル４−（クロロメチル）−ベンゾエート５５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）で処理する。これを４時間５０℃で撹拌する。次いで、懸濁液を水１.５ｍｌで処理し、各回２ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物５６.６ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.84 分; MS [ESIpos]: m/z = 587 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.71 (m, 8H), 7.86 (d, 2H), 8.60 (s, 1H).
【０５２９】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１５８】
2009537581.tif 000383
【０５３０】
実施例４３０
２−［４−（４−ｔｅｒｔ.−ブチルベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２２５】
2009537581.tif 000384
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌに、炭酸セシウム８４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ.−ブチルベンゼン５０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間ＲＴで撹拌する。Millipore フィルターで濾過した後、懸濁液を分取ＨＰＬＣ［方法９］により直接精製する。かくして、標的化合物４４ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 3.09 分; MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, 1H).
【０５３１】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１５９】
2009537581.tif 000385
【０５３２】
実施例４３３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２２６】
2009537581.tif 000386
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.６ｍｌおよび１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１.１ｍｌの混合物に溶解する。これを０℃に冷却し、水素化ナトリウム９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）で処理する。１０分後、臭化リチウム４５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５分間ＲＴで撹拌する。次に、ＤＭＥ０.３ｍｌに溶解した３−フルオロベンジルブロミド４２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間７５℃で撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル／Extrelut カートリッジで濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮する。粗生成物をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物６８ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.91 分; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.45-7.72 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
【０５３３】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６０】
2009537581.tif 000387
【０５３４】
【表１６１】
2009537581.tif 000388
【０５３５】
【表１６２】
2009537581.tif 000389
【０５３６】
実施例４４１
２−［４−（２−クロロエチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化２２７】
2009537581.tif 000390
実施例２４３Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド５００ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２３０ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）と共に溶解する。次に、水１.０ｍｌに溶解した炭酸セシウム６５８ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を激しくＲＴで３０分間撹拌する。１−ヨード−２−クロロエタン１.９２ｇ（１０.１３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を７時間８０℃で激しく撹拌しながら加熱する。次いで、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水、１０％チオ硫酸ナトリウムおよび飽和塩化アンモニウム溶液で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］により精製する。かくして、標的化合物１９５ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.31 分; MS [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (t, 2H), 4.10 (t, 3H), 4.50 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.52-7.73 (m, 7H), 8.70 (t, 1H).
【０５３７】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６３】
2009537581.tif 000391
【０５３８】
実施例４４３
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（２−オキソブチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アセトアミド
【化２２８】
2009537581.tif 000392
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド９４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌに、炭酸セシウム９７.７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）と共に懸濁し、１−ブロモ−２−ブタノン（９０％）５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）で処理する。これを３時間７５℃で撹拌する。次いで、懸濁液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、各回５ｍｌの水で２回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濃縮後、粗生成物を分取的薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。かくして、標的化合物６４.８ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.66 分; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.50 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.55 (s, 1H).
【０５３９】
実施例４４４
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化２２９】
2009537581.tif 000393
実施例２４３Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム１１９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＳＯ０.６ｍｌに入れ、１,１,１−トリフルオロ−２,３−エポキシプロパン１３７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）で処理する。これを３時間１２０℃で撹拌する。次に、１,１,１−トリフルオロ−２,３−エポキシプロパン１３７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物をさらに１時間１２０℃で撹拌する。次いで、懸濁液をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物３０.６ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.69 分; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.47-4.60 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 7.46-7.81 (m, 8H), 8.70 (t, 1H).
【０５４０】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６４】
2009537581.tif 000394
【０５４１】
キラル相の分取ＨＰＬＣ［Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、実施例４４７のラセミ体をエナンチオマーに分離する（実施例４４８および４４９）参照。エナンチオマーの比旋光度αＤを以下の通りに測定する［Perkin-Elmer Polarimeter 341；波長：５８９ｎｍ；溶媒：メタノール；層の厚さ：１００ｍｍ］：
【０５４２】
【表１６５】
2009537581.tif 000395
【０５４３】
実施例４５０
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（ラセミ体）
【化２３０】
2009537581.tif 000396
実施例２４１Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド３.６１ｇ（８.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌに、炭酸セシウム３.７５ｇ（１１.５２ｍｍｏｌ）と共に溶解し、１,１,１−トリフルオロ−２,３−エポキシプロパン２.２２ｇ（１１.５２ｍｍｏｌ）で処理する。これを２.５時間７５℃で撹拌する。次いで、懸濁液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、各回２０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濃縮後、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル、最初に５：１、次いで１：１）により精製する。かくして、標的化合物３.１４ｇ（理論値の６９％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.75 分; MS [ESIpos]: m/z = 551 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.72 (s, 6H), 3.99 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.41-4.58 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.40-7.63 (m, 8H).
【０５４４】
キラル相の分取ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、実施例４５０のラセミ体をエナンチオマーに分離する（実施例４５１および４５２参照）：
【０５４５】
実施例４５１
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー１）
【化２３１】
2009537581.tif 000397
収量：１.３１ｇ（理論値の２９％）
Rt = 4.02 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０５４６】
実施例４５２
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー２）
【化２３２】
2009537581.tif 000398
収量：１.２０ｇ（理論値の２６％）
Rt = 4.71 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０５４７】
実施例４５３
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化２３３】
2009537581.tif 000399
および
実施例４５４
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化２３４】
2009537581.tif 000400
【０５４８】
実施例３７２の２−［４−アリル−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃で、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液０.６７ｍｌで処理する。これを１８時間ＲＴで撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、１０％水性水酸化ナトリウム４.５ｍｌおよび３０％過酸化水素溶液４.５ｍｌを添加する。３時間の撹拌の後、混合物を水１０ｍｌに注ぎ、各回１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。２種の異性体のアルコールを、分離された形態で得る。
【０５４９】
実施例４５３：
収量：２０ｍｇ（理論値の１９％）
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68 (quin, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.45-4.56 (m, 3H), 7.52-7.73 (m, 8H), 8.68 (t, 1H).
実施例４５４：
収量：１３ｍｇ（理論値の１３％）
LC/MS [方法 18]: Rt = 2.18 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (d, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 7.51-7.67 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.68 (t, 1H).
【０５５０】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６６】
2009537581.tif 000401
【０５５１】
実施例４５７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
【化２３５】
2009537581.tif 000402
実施例４５４の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド２２ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を、ピリジン１ｍｌに溶解し、ＲＴで、メタンスルホニルクロリド９.６ｍｇ（０.０８４ｍｍｏｌ）で処理する。これを２時間ＲＴで撹拌する。次いで、それを酢酸エチル５ｍｌで希釈し、各回５ｍｌの１Ｎ塩酸で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を乾燥メタノール１ｍｌに溶解し、ナトリウムメタノラート２０ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間ＲＴで撹拌する。反応を完了させるために、さらに８１ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のナトリウムメタノラートを添加し、混合物をＲＴで４８時間さらに撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸０.５ｍｌで中和し、分取ＨＰＬＣ［方法１０］により直接精製する。かくして、標的化合物４.８ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.66 分; MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.80 (d, 3H), 4.55 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.19-6.34 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 7.43-7.59 (m, 8H).
【０５５２】
実施例４５８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２３６】
2009537581.tif 000403
および
実施例４５９
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−ビニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２３７】
2009537581.tif 000404
【０５５３】
実施例４４２の２−［４−（２−クロロエチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド３５ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.７ｍｌに溶解し、ＲＴで、ジメチルアミン塩酸塩１２７ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１０.５ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０６ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）で、処理する。これを密閉容器中で２４時間１００℃で撹拌する。冷却後、それを水５ｍｌで希釈し、各回５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製し、最初に４−ビニル誘導体（実施例４５９）を得る。さらにジクロロメタン／７Ｎメタノール性アンモニア溶液（１０：１）で溶出し、４−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］誘導体（実施例４５８）を得、それをさらに分取厚層クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／７Ｎメタノール性アンモニア溶液１０：１０：０.５）により精製する。
【０５５４】
実施例４５８：
収量：７.６ｍｇ（理論値の２１％）
LC/MS [方法 8]: Rt = 1.60 分; MS [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
実施例４５９：
収量：６.８ｍｇ（理論値の２１％）
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.62 分; MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.49-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
【０５５５】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６７】
2009537581.tif 000405
【０５５６】
実施例４６２
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２３８】
2009537581.tif 000406
実施例４０１の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド０.１０ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＤＭＦ０.４ｍｌに溶解し、モルホリン２２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）で１時間ＲＴで撹拌する。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド６６ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間ＲＴで撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで処理し、各回１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。標的化合物１１.０ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 2.78 分; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6H), 2.16 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
【０５５７】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６８】
2009537581.tif 000407
【０５５８】
実施例４６６
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノエチル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−酢酸
【化２３９】
2009537581.tif 000408
実施例４２０のｔｅｒｔ.−ブチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アミノ｝エチル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−アセテート１１９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍｌで処理する。これを２４時間ＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物をトルエン１０ｍｌで処理し、減圧下で濃縮する。さらに１０ｍｌのトルエンを添加し、混合物を再度蒸発させる。この操作をもう一度繰り返す。次いで、粗生成物から溶媒残渣を高真空下で除去する。かくして、標的化合物１１０ｍｇ（定量的）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.00 分; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.41 (s, 2H), 4.52 (2s, 4H), 7.52-7.66 (m, 8H), 8.76 (t, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
【０５５９】
実施例４６７
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル−酢酸
【化２４０】
2009537581.tif 000409
実施例４２９のエチル｛３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル｝−アセテート２３７ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水性水酸化リチウム溶液０.９ｍｌで処理する。これを２４時間ＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。水５ｍｌを添加し、混合物を１Ｎ塩酸１ｍｌで酸性化し、各回１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残っている生成物から溶媒残渣を高真空下で除去する。かくして、標的化合物２２０ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.49 分; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (2s, 4H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.57 (s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
【０５６０】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１６９】
2009537581.tif 000410
【０５６１】
実施例４７１
３−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−安息香酸
【化２４１】
2009537581.tif 000411
メチル３−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−ベンゾエート（実施例４１１）１８０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌに溶解し、２Ｎ水性水酸化ナトリウム０.３ｍｌで処理し、１時間７０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を約１０ｍｌの水に導入し、１Ｎ塩酸でｐＨ４にし、２時間ＲＴで撹拌する。得られる沈殿をポンプで濾過し、水で洗浄し、溶媒残渣を高真空下で除去する。標的化合物１５４ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS [方法 17]: Rt = 3.69 分; MS [ESIpos]: m/z = 573 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.47-7.72 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
【０５６２】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１７０】
2009537581.tif 000412
【０５６３】
実施例４７５
３−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２４２】
2009537581.tif 000413
３−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−安息香酸（実施例４７１）３０ｍｇ（０.０５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ９.２ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩１３.０ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）で処理する。１０分間の撹拌の後、ジメチルアミン塩酸塩６.０ｍｇ（０.０７３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０.２ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。さらに後処理せずに、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により直接精製する。かくして、標的化合物２９.８ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.59 分; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45-7.75 (m, 8H), 8.60 (s, 1H).
【０５６４】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１７１】
2009537581.tif 000414
【０５６５】
実施例４７９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２４３】
2009537581.tif 000415
３−（３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−アミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル）−安息香酸（実施例４７１）３０ｍｇ（０.０５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間ＲＴで撹拌する。次に、水０.０５ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム２４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加する。１時間後、混合物を酢酸０.０６ｍｌ（１.０５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空で濃縮する。残渣を酢酸エチル１０ｍｌに取り、水１０ｍｌで洗浄する。水相を酢酸エチル１０ｍｌで１回逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物２３ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.53 分; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.40 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.15 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０５６６】
実施例４８０
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２４４】
2009537581.tif 000416
実施例３９６の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.５ｍｌに溶解し、−１０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄２０.５μｌ（０.１５５ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間でＲＴに温まらせる。次に、反応溶液を水５ｍｌで処理し、各回５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物３７ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.63 分; MS [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.00 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, 1H).
【０５６７】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１７２】
2009537581.tif 000417
【０５６８】
実施例４８２
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）ベンジル］−アセトアミド
【化２４５】
2009537581.tif 000418
実施例３９４の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−アセトアミド５５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン３ｍｌに溶解し、ＲＴで、メタ−クロロ過安息香酸８２ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、反応溶液をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌで洗浄する。水相をジクロロメタン１０ｍｌで１回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取厚層クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２０：１）により精製する。かくして、標的化合物１８ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.08 分; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.25-7.49 (m, 1H), 7.48-7.72 (m, 7H), 7.93 (d, 1H), 8.80 (t, 1H).
【０５６９】
実施例４８３
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（２−ヒドロキシブチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（ラセミ体）
【化２４６】
2009537581.tif 000419
実施例４４３の２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（２−オキソブチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド６２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌに溶解し、ＲＴで、水素化ホウ素ナトリウム４.７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間ＲＴで撹拌する。次いで、それを飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。かくして、標的化合物５７ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.26 分; MS [ESIpos]: m/z = 511 (M+H)+.
【０５７０】
キラル相の分取ＨＰＬＣ［Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、実施例４８３のラセミ体をエナンチオマーに分離する（実施例４８４および４８５参照）：
【０５７１】
実施例４８４
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（２−ヒドロキシブチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー１）
【化２４７】
2009537581.tif 000420
収量：１９ｍｇ（理論値の３１％）
Rt = 5.55 分 [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (t, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.90 (br. s, 1H), 3.67-3.87 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.35-7.65 (m, 8H).
【０５７２】
実施例４８５
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（２−ヒドロキシブチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー２）
【化２４８】
2009537581.tif 000421
収量：２１ｍｇ（理論値の３３％）
Rt = 7.44 分 [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
【０５７３】
実施例４８６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２４９】
2009537581.tif 000422
実施例４０１の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド１０３ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解し、−７８℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０.５Ｍ溶液、ＴＨＦ中）１.１ｍｌ（０.５４ｍｍｏｌ）で処理する。これを３時間ＲＴで撹拌し、次いでさらに２時間５０℃で撹拌する。後処理に、それを飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、各回１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物１２ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.61 分; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.22 (m, 1H), 0.33 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 2.68 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.37-7.65 (m, 8H).
【０５７４】
以下のものを同様に製造する：
【表１７３】
2009537581.tif 000423
【０５７５】
実施例４８８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２５０】
2009537581.tif 000424
実施例４０１の２−［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド７２ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）イソプロピレート４ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）と共に、ジエチルエーテル０.４５ｍｌおよびＴＨＦ０.３ｍｌに溶解し、ＲＴで１時間以内にエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ溶液、ジエチルエーテル中）１０８μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）で処理し、ジエチルエーテル０.４ｍｌで希釈する。これをさらに１０分間ＲＴで撹拌する。後処理に、混合物を氷冷１０％硫酸１０ｍｌに注ぎ、各回１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物５ｍｇ（理論値の７％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.54 分; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.51 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 3.82 (br. s, 1H), 3.95 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.37-7.62 (m, 8H).
【０５７６】
実施例４８９
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２５１】
2009537581.tif 000425
実施例４５２の２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド１.２ｇ（２.１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、０℃で、１,１,１−トリス（アセトキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン・ペルヨージナン）１.２ｇ（２.８３ｍｍｏｌ）で処理する。これを３時間ＲＴで撹拌する。次いで、反応溶液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、各回１５ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウムで３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル最初に４：１、次いで１：１）により精製する。標的化合物０.９０ｇ（理論値の７５％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.25 分; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.44-7.71 (m, 8H), 8.54 (s, 1H).
【０５７７】
さらなる実施例を、以下の通りに類似の合成により製造する：
対応するアミン成分０.１０ｍｍｏｌを、ＤＭＳＯ０.２ｍｌに入れ、ＤＭＳＯ０.２ｍｌに溶解した実施例９０Ａのトリアゾリル酢酸０.１０ｍｍｏｌで処理する。次に、これをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５.８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ４１.７ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜ＲＴで振盪する。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳ［方法２４］により精製する。以下のものをこの方法で得る：
【０５７８】
【表１７４】
2009537581.tif 000426
【０５７９】
【表１７５】
2009537581.tif 000427
【０５８０】
実施例４９６
２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−アセトアミド
【化２５２】
2009537581.tif 000428
実施例２４９Ａの２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１２１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン２３.４ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１９.７ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）で処理する。ＥＤＣ塩酸塩３０.２ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を水約１５ｍｌと撹拌し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥する。かくして、標的化合物４３ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.52 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (d, 6H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 8.73 (t, 1H).
【０５８１】
実施例４９７
２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−アセトアミド
【化２５３】
2009537581.tif 000429
実施例２４９Ａの２−［３−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）−４−イソブチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸４０.０ｍｇ（０.１２１ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチル−ベンジルアミン２３.４ｍｇ（０.１３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに入れ、ＨＯＢｔ１９.７ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）で処理する。ＥＤＣ塩酸塩３０.２ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を水約１５ｍｌと撹拌し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして、標的化合物２６ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.52 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (d, 6H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.73 (t, 1H).
【０５８２】
実施例４９８
ｔｅｒｔ.−ブチル［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］アミノ｝エチル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−アセテート
【化２５４】
2009537581.tif 000430
ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート９２.６ｍｇ（０.４７５ｍｍｏｌ）を、アセトン５.０ｍｌ中の実施例２４２Ａの２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−アセトアミド１５０.０ｍｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７８.５ｍｇ（０.５４８ｍｍｏｌ）に添加し、５時間還流下で加熱する。後処理に、冷却後に反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう数回抽出する。合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［方法１２］により精製する。かくして、標的化合物１３９ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
LC/MS [方法 7]: Rt = 2.56 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 4.41 (d, 2H), 4.54 (d, 4H), 7.53-7.65 (m, 8H), 8.75 (t, 1H).
【０５８３】
実施例４９９
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（ラセミ体）
【化２５５】
2009537581.tif 000431
実施例２３４Ａの２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド１７４ｍｇ（０.３９７ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド１２.８ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３７.５ｍｇ（０.１９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.４５ｍｌに入れ、１,１,１−トリフルオロ−２,３−エポキシプロパン４９.０ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）で処理する。これを１時間１３０℃で撹拌する。懸濁液を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、各回５ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。標的化合物４８ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
LC/MS [方法 19]: Rt = 3.76 分; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 3.73 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.45-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, 1H).
【０５８４】
キラル相の分取ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、実施例４９９のラセミ体をエナンチオマーに分離する（実施例５００および５０１）：
【０５８５】
実施例５００
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー１）
【化２５６】
2009537581.tif 000432
Rt = 7.23 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
【０５８６】
実施例５０１
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド（エナンチオマー２）
【化２５７】
2009537581.tif 000433
Rt = 5.43 分 [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８５：１５；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０５８７】
実施例５０２
２−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２５８】
2009537581.tif 000434
実施例２３８Ａの［４−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−酢酸４５ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２０ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩３１ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに入れ、１０分間撹拌する。次に、実施例１Ａの１−メチル−１−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン３０ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。後処理に、反応混合物を水２ｍｌと撹拌し、各回５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］により精製する。かくして、標的化合物５０ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 3.00 分; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 6H), 4.36 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０５８８】
以下の化合物を同様に製造する：
【表１７６】
2009537581.tif 000435
【０５８９】
【表１７７】
2009537581.tif 000436
【０５９０】
実施例５０９
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２−アミノ−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２５９】
2009537581.tif 000437
実施例２２９Ａのカルボン酸（エナンチオマー１；２３ｍｇ、６３μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３ｍｇ、９４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.９１ｍｌに入れ、ＲＴで、ＥＤＣ１８ｍｇ（９４μｍｏｌ）で処理する。２０分後、実施例１８４Ａの化合物２５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２μｌ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜ＲＴで撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。表題化合物２６ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.06 分; m/z = 566 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H [ABM 系]), 5.51 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.99 (d, 1H).
【０５９１】
実施例５１０
２−（［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド
【化２６０】
2009537581.tif 000438
実施例５０９の製造と同様に、表題化合物２７ｍｇ（理論値の６５％）を、実施例２２９Ａのカルボン酸２５ｍｇ（６９μｍｏｌ）および実施例１８１Ａの化合物３１ｍｇ（８２μｍｏｌ）から得る。
LC/MS [方法 23]: Rt = 2.24 分; m/z = 606 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.25-0.35 (m, 1H), 0.39-0.48 (m, 1H), 0.55-0.71 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H [ABM 系]), 5.48 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.57-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, 1H), 9.06 (d, 1H).
【０５９２】
実施例５１１
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−アセトアミド
【化２６１】
2009537581.tif 000439
実施例５０９の製造と同様に、表題化合物３６ｍｇ（理論値の９７％）を、実施例２２９Ａのカルボン酸２１ｍｇ（５８μｍｏｌ）および実施例１７７Ａの化合物２８ｍｇ（７０μｍｏｌ）から得る。
LC/MS [方法 8]: Rt = 2.57 分; m/z = 636 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18-3.39 (m, 2H), 3.40-3.66 (m, 6H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (br. d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H [ABM 系]), 6.03 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.59-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, 1H), 9.07 (d, 1H).
【０５９３】
実施例５１２
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン−３−イル｝メチル）−アセトアミド
【化２６２】
2009537581.tif 000440
ＤＭＦ７１０μｌ中の実施例２２９Ａのカルボン酸（エナンチオマー１）２４.８ｍｇ（６８μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ１４ｍｇ（１０２μｍｏｌ）、ＥＤＣ２０ｍｇ（１０２μｍｏｌ）、実施例２５２Ａの化合物２０ｍｇ（７５μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７μｌ（９５μｍｏｌ）で連続的に処理する。反応混合物を終夜ＲＴで撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法２０）により直接分離する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣は表題化合物および副生成物を含有し、これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）で精製する。かくして、表題化合物９ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LC/MS [方法 22]: Rt = 2.07 分; m/z = 579 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.65-3.75 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.36 (m, 2H [AB 系]), 4.75 (m, 4H [AB 系]), 6.90 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 8.29 (t, 1H).
【０５９４】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下のアッセイで証明できる:
略号：
【表１７８】
2009537581.tif 000441
【０５９５】
Ｂ−１．バソプレシン受容体活性を測定するための細胞のインビトロ試験
ヒトおよびラットのＶ１ａ−およびＶ２−バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本発明による化合物の活性の定量は、組換え細胞株を利用して実施する。これらの細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。試験細胞株は、改変された形態のカルシウム感受性発光タンパク質のエクオリンを構成的に発現し、それは、補因子のセレンテラジンとの再構成後、遊離カルシウムの濃度の増大時に発光する［Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)］。加えて、これらの細胞は、ヒトまたはラットのＶ１ａ−またはＶ２受容体で安定に形質移入されている。Ｇｓ共役型Ｖ２受容体の場合、これらの細胞は、乱交雑のＧα１６タンパク質をコードするさらなる遺伝子で、安定に形質移入されている［Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings of the National Academy of Science USA 88, 5587 5591 (1991)］。得られるバソプレシン受容体試験細胞は、組換え的に発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して、細胞内カルシウムイオン放出を伴って反応し、それは、適当なルミノメーターを用いて結果的なエクオリン発光により定量できる［Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)]。
【０５９６】
試験方法：
試験前日に、細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に播き、細胞インキュベーター（９６％大気湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）中で維持する。試験当日に、培養培地を、補因子セレンテラジン（５０μＭ）をさらに含有するTyrode 溶液（１４０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ２、２ｍＭＣａＣｌ２、２０ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）により置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。様々な濃度の試験物質を予めマイクロタイタープレートのウェルに１０ないし２０分間入れておき、その後、アゴニストの［Ａｒｇ８］−バソプレシンを添加し、得られる光シグナルをルミノメーターですぐに測定する。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を利用してＩＣ５０値を算出する。
【０５９７】
下表は、ヒトＶ１ａ−またはＶ２受容体を形質移入された細胞株における本発明による化合物の代表的ＩＣ５０値を示す：
表
【表１７９】
2009537581.tif 000442
【０５９８】
【表１８０】
2009537581.tif 000443
【０５９９】
Ｂ−２．オキシトシン受容体親和性を測定するための、ヒト子宮平滑筋細胞の膜調製物での結合研究
ヒト子宮平滑筋細胞 (UtSMC; Cambrex Bio Science Co., Walkersville, USA）を、ＳｍＧＭ−２培地（Cambrex Bio Science Co.）中で培養する。８０％コンフルエントに達した後、細胞培養ボトル１７５ｃｍ２当たり１０ｍｌの氷冷ホモジネーションバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４）に細胞を懸濁し、Ultra-Turrax 装置を利用してホモジナイズする。ホモジネートを１０分間１０００ｇおよび４℃で遠心分離する。上清を取り出し、２０分間３５０００ｇおよび４℃で遠心分離する。オキシトシン受容体を含む膜沈降物を、結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４）１０ｍｌに取り、−８０℃で保存する。結合実験のために、膜調製物１００μｇを放射性リガンド［３Ｈ］−オキシトシン（０.５ｎＭ）と混合し、増大する濃度の試験化合物と共に、０.１％ウシ血清アルブミンを含む結合バッファー中、室温で６０分間インキュベートする。１００００ｇで１０分間遠心分離し、続いて、０.１％ウシ血清アルブミンを含む結合バッファーで、４℃で洗浄することにより、インキュベーションを停止する。１０分間、１００００ｇおよび４℃でさらに遠心分離を実施する。沈降物を１Ｎ水性水酸化ナトリウム０.１ｍｌに再懸濁し、シンチレーション管に移す。Ultima Gold シンチレーター４ｍｌの添加後、LS6000 IC シンチレーションカウンター (Beckman Coulter Co.) を利用して、膜に結合した放射能を定量する。１μＭオキシトシンの存在下の放射能を、非特異的結合と定義する。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02) を利用してＩＣ５０値を算出する。
【０６００】
Ｂ−３．心血管的作用の検出のためのインビボ試験；麻酔されたラットにおける血圧測定
イソフルラン麻酔（２％イソフルラン、３３％酸素および６５％亜酸化窒素）下のオスの Wistar ラット（体重３５０−４５０ｇ）の大腿動脈および大腿静脈に、予めヘパリン含有（５００Ｉ.Ｅ.／ｍｌ）等張塩化ナトリウム溶液を満たしたポリエチレンチューブ（PE-50; Intramedic（登録商標））を導入し、次いで固定する。注射器を利用して、静脈経路により、試験物質を投与する。動脈カテーテルを圧力トランスデューサーに連結し、それは、そのシグナルを、適する記録ソフトウエアを備えた測定用コンピューターに供給する。連続的に記録される圧力曲線に基づき、収縮期および拡張期の血圧を測定し、そこから平均動脈圧を算出し、心拍数を決定する。さらなる実験設定の改変において、腹腔も開き、膀胱を出現させ、それを通して尿を継続的に回収するプラスチックチューブを小さい切り口から膀胱に挿入し、縫合により固定する。
【０６０１】
典型的な実験では、等張塩化ナトリウム溶液中の定められた量のＡｒｇ−バソプレシンのボーラス注射を試験動物に投与し、血圧が再度開始時の値に達した後、適する溶媒中のボーラスとして被験物質を投与する。この後、開始時と同量のＡｒｇ−バソプレシンを、定められた間隔で再度投与する。血圧の値に基づき、被験物質が、どの程度、そしてどれくらいの期間、Ａｒｇ−バソプレシンの血圧増大作用を相殺するかを測定する。対照動物は、試験物質の代わりに、溶媒のみを与えられる。
【０６０２】
溶媒対照と比較して、静脈内投与後、本発明による化合物は、Ａｒｇ−バソプレシンに起因する血圧増加の阻害を引き起こす。
【０６０３】
Ｂ−４．心血管作用の検出のためのインビボ試験：代謝ケージ中の覚醒ラットの利尿研究
Wistar ラット（体重３００−４５０ｇ）を、食物（Altromin）および飲料水に自由に接近させて飼育する。実験中、動物を、４ないし６時間にわたり、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg）で、飲料水に自由に接近させて、別々に飼育する。実験開始時に、３ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中の試験物質を、胃管を利用して動物の胃に投与する。対照として役立つ動物は、溶媒のみを与えられる。対照および物質試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３ないし６匹の動物からなる。実験中に、動物により排出される尿を、ケージの床の回収容器中に継続的に回収する。各動物について、単位時間当たりの尿量を別々に決定し、尿中に排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的な炎光光度法により測定する。適量の尿を得るために、実験開始時に、動物に定められた量の水を胃管により投与する（典型的には、１０ｍｌ／体重ｋｇ）。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。
【０６０４】
溶媒の対照投与と比較して、本発明による化合物は、経口投与後に、尿排出の増大を引き起こし、それは、本質的に水排出の増加に起因する（自由水利尿）。
【０６０５】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状：上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０６０６】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC Co.のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０６０７】
経口投与可能な液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０６０８】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、パイロジェンを含まない注射容器に充填する。
【国際調査報告】
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2009537581.tif 000461
2009537581.tif 000462
2009537581.tif 000463
2009537581.tif 000464
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