(57)【要約】  メラトニンアゴニストを投与するステップを含む、抑うつ症を治療する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における１つ又は複数の抑うつ障害、又はその症状を治療するための方法であって、有効量のＭＡ−１又はＭＡ−２を前記動物に体内投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記抑うつ障害が、大うつ病、情緒異常、又は双極性障害、又は任意のその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記症状が、持続性の悲しい、不安な、又はむなしい気分；絶望の感情；悲観；罪悪、無価値、若しくは無力の感情；性交を含めた、かつて楽しんだ趣味及び活動における興味若しくは喜びの喪失；活動力減退、疲労、又は活力が衰えた状態；集中、記憶、若しくは決断の困難；不眠、早朝覚醒、又は寝坊；食欲及び／若しくは体重の喪失、又は過食並びに体重増加；死若しくは自殺の考え；自殺企図；不穏状態、被刺激性；治療に反応しない、持続性の身体的症状、例えば、頭痛、消化障害、及び慢性疼痛；又は前記の任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第２の抗うつ薬を投与するステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
【０００２】
本願は、本明細書に組み込まれる、２００６年５月２２日に出願された、同時係属の米国特許仮出願第６０／７４７，８４３号明細書の利益を主張する。
［発明の背景］
［発明の分野］
【０００３】
本発明は、抑うつ病のための薬物療法の分野におけるものである。
【０００４】
［関連技術］
抑うつ障害は、米国単独でほぼ２０００万人の成人に影響を及ぼす。未治療のままにしておくと、抑うつ障害により、情緒的並びに身体的に衰弱する恐れがある。
【０００５】
抑うつ障害は多数の症状を含み、これは、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」という表題で、米国国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）によって出版された小冊子中に、以下の通り列挙されている。
【０００６】
「持続性の悲しい、不安な、又は「むなしい」気分
絶望、悲観の感情
罪悪、無価値、無力の感情
性交を含めた、かつて楽しんだ趣味及び活動における興味又は喜びの喪失
活動力減退、疲労、「活力が衰えた」状態
集中、記憶、決断の困難
不眠、早朝覚醒、又は寝坊
食欲及び／若しくは体重の喪失、又は過食並びに体重増加
死又は自殺の考え；自殺企図
不穏状態、被刺激性
治療に反応しない、持続性の身体的症状、例えば、頭痛、消化障害、及び慢性疼痛」
【０００７】
ＮＩＭＨの小冊子によれば、抑うつ病の３つの最も一般的なタイプは、以下のようなものである。
【０００８】
「大うつ病は、働く、勉強する、眠る、食べる、及びかつての愉快な活動を楽しむ能力を妨害する症状（症状リストを参照されたい）の組合せによって顕在化する。抑うつ症のそのような不能化エピソードは、一度だけ起こる場合もあるが、より一般的には、生涯で数回起こる。
【０００９】
重症度の低いタイプの抑うつ症である、情緒異常は、十分に機能すること、又は良い気分であることを、不能にはしないが妨げる、長期の慢性症状を伴う。情緒異常を有する多くの人は、その生涯のある時に、大うつ病エピソードも経験する。
【００１０】
別のタイプの抑うつ症は双極性障害であり、躁うつ病とも呼ばれる。他の形態の抑うつ障害よりまったく蔓延していないが、双極性障害は、重篤な高揚状態（躁病）と元気のない状態（抑うつ症）という、周期的な気分変化を特徴とする。時折、気分の転換は劇的で急速であるが、ほとんどの場合、これは漸進的である。うつ状態の周期にある場合、個体は、抑うつ障害の任意の又はすべての症状を有し得る。躁状態の周期にある場合、個体は、過活動的、談話心迫（ｏｖｅｒｔａｌｋａｔｉｖｅ）となり、非常に大きな活動力を有する場合がある。躁病は、重大な問題及び困惑を引き起こす形で、思考、判断、及び社会的行動に影響することが多い。例えば、躁病相の個体は、賢明でないビジネス決定から非現実的な耽溺まで及ぶ可能性のある、有頂天で、大掛かりな計画に満ちた感覚を覚える場合がある。未治療のままにしておくと、躁病は、精神病状態に悪化する恐れがある。」
【００１１】
本明細書でＭＡ−１と呼ばれる化合物は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである。これは、メラトニン−１（ＭＴ１）及びメラトニン−２（ＭＴ２）受容体の両方に対して高い親和性を有する、実験的なメラトニン性（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）アゴニストであり、したがって、不眠及び概日リズム睡眠障害の治療に潜在的に有用である。ＭＡ−１は、米国特許第５，８５６，５２９号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。本明細書でＭＡ−２と呼ばれる化合物は、Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロ−プロピル］メチル］プロパンアミド（本明細書でＭＡ−１と呼ばれる）、Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチル尿素］である。これも、実験的なメラトニン性アゴニストであり、米国特許第６，２１１，２２５号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。
【００１２】
［発明の概要］
本発明の方法は、動物における１つ又は複数の抑うつ障害の治療、並びに抑うつ病の１つ又は複数の症状の治療を含む。
【００１３】
本発明の方法は、ある特定の抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤が有用であると示された、他の障害の治療又は予防も含む。この障害として、それだけに限らないが、強迫性障害、パニック障害、社会不安障害、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、及び全般性不安障害が挙げられる。
【００１４】
［詳細な説明］
本発明は、例示的な実施形態に対して以下に説明されるが、その塩、プロドラッグ、エステル、代謝産物、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、立体異性体、並びに非結晶及び結晶形態を含めた、本明細書でＭＡ−１及びＭＡ−２と呼ばれるメラトニンアゴニストの使用を企図する。ＭＡ−１は、約７８℃の融点（ＤＳＣ）を有する、白色からオフホワイトの粉末であり、式１に示される構造を有する。
【化１】
2009538334.tif 000002
【００１５】
ＭＡ−１の代謝産物には、例えば、Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９２（４）：７６０〜７７２による、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ＢＭＳ−２１４７７８，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ」に記載されているものが含まれ、この文献は、参照により本明細書に組み込まれている。より具体的には、これらの代謝産物として、ＭＡ−１のヒドロキシル化及び脱水素化誘導体、並びにＭＡ−１のグルクロニド及びジオール誘導が挙げられる。８個のそのような代謝産物の構造は、式２〜９を有する。
【化２】
2009538334.tif 000003
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【００１６】
いくつかの経路によって、対象動物（一般的にヒトであるが、他の動物、例えば、家畜、ペット及び競走動物も治療することができる）に、有効量のＭＡ−１又はＭＡ−２を投与することができる。有効量は、治療過程の間に、抑うつ障害又はその症状に対して予防性又は寛解性効果を有することになる量である。例えば、有効量は、他の抗うつ剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤と同じ程度に、抑うつ障害の症状の発生又は再発を予防する量である。
【００１７】
有効量は、定量的には、例えば、患者、治療される障害又は症状の重症度、及び投与経路に応じて変動し得る。そのような用量は、慣例的な研究によって求めることができる。一般に、全身投与、例えば、経口投与については、投薬に関する基準点は、ヒトにおける概日リズム障害を治療するのに使用される、ＭＡ−１又はＭＡ−２の用量であり、即ち、経口投与する場合、１から５００ｍｇ／日である。ＭＡ−１又はＭＡ−２は、１から５００ｍｇ／日の用量で成人に投与することができることが予期されるが、起こり得る有害事象を回避するため、より低用量、例えば、１５０、１００、５０、２５、１０又は１ｍｇ／日を使用するのが好ましい。一般に、ＭＡ−１の用量は、１つ又は複数の単位剤形で、約１０から約１５０ｍｇ／日、好ましくは、約１０から約１００ｍｇ／日の範囲内となるであろう。
【００１８】
実際に投与するＭＡ−１又はＭＡ−２の量を含めた投薬プロトコルは、例えば、治療される状態、選択される投与経路、年齢、体重、及び個々の患者の応答、及び患者の症状の重症度を含めた、関連する状況を踏まえて医師によって決定されることになることが理解されよう。患者は、起こり得る有害事象について、当然モニターされるべきである。
【００１９】
治療的又は予防的使用のために、ＭＡ−１又はＭＡ−２は、標準的な従来の技法を使用して、固体又は液体の医薬として許容可能な担体、並びに場合により、医薬として許容可能なアジュバント及び賦形剤とともに、その（又は１つの）必須活性成分として少なくとも１種のそのような化合物を含む医薬組成物として通常投与することになる。
【００２０】
ＭＡ−１は、９５％エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００及びＰＥＧ−４００）中に、非常に可溶性、又は自由に可溶性であり、水中にわずかしか可溶性でない。ＭＡ−１の飽和水溶液の自然ｐＨは８．５であり、その水溶解度は、ｐＨによって事実上影響されない。
【００２１】
本発明を実行することにおいて有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内及び静脈内を含めて）、経皮、気管支、又は経鼻投与用の適当な剤形が含まれる。したがって、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤にする、粉末若しくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に入れる、又はトローチ若しくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、打錠滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、崩壊剤、湿潤剤などを含有することができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技法によってフィルムコートすることができる。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用滅菌ビヒクル、水性若しくは非水性液体懸濁液の形態とすることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品とすることができる。液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含めて）、保存剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などを含有することができる。非経口投与については、ビヒクルは通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、生理食塩水、グルコース溶液などを利用することができる。注射用懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の保存剤、緩衝剤なども非経口剤形に加えることができる。特に有用なのは、経口投与製剤での式１の化合物の投与である。医薬組成物は、適切な量のＭＡ−１又はＭＡ−２を含有する所望の調製物に適切な従来の技法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１７版、１９８５年を参照されたい。
【００２２】
本発明で使用するための医薬組成物を製造することにおいて、活性成分（複数も）は、通常、担体と混合される、又は担体によって希釈される、又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態とすることのできる担体内に封入されることになる。担体が希釈剤として機能する場合、これは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する、固体、半固体、又は液体材料とすることができる。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末（ｐａｃｋａｇｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ）の形態とすることができる。
【００２３】
適当な担体及び希釈剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分の急速放出、徐放、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【００２４】
組成物は、各投与量が、約０．１から約１００ｍｇの活性成分を含む、単位剤形で製剤化されることが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所要の医薬担体とともに、治療期間にわたって所望の予防的又は治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含有する。したがって、例えば、抑うつ障害を患っている成人患者に、それぞれ１０〜１００ｍｇのＭＡ−１を有する１〜４個の錠剤を、毎日１回、２回又は３回服用するよう処方することができ、約１から約１２週間以内に、その患者の状態が改善することを期待してもよいであろう。
【００２５】
一般的な単位剤形は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムに加えて、１０、２０、５０、又は１００ｍｇのＭＡ−１を含む、サイズ０又はサイズ１のカプセルとすることができるであろう。湿気及び太陽光から保護して、１５から２０℃で貯蔵することが推奨される。
【００２６】
ＭＡ−１は、制御放出形態、例えば、遅延放出、徐放、又はパルス放出として製剤化することもできる。ＭＡ−１は、それだけに限らないが、他の抗うつ剤薬物療法又は他の情動障害を治療するための他の薬物療法を含めた、他の薬物療法と相伴って投与することもできる。したがって、例えば、本発明は、他のメラトニン性アゴニスト又は他の睡眠導入剤と組み合わせた、ＭＡ−１又はＭＡ−２の投与を包含する。他の抗うつ剤として、それだけに限らないが、以下の薬物カテゴリーにある薬剤が挙げられる。
【００２７】
−  メラトニンアゴニスト
−  選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
○  ５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト
○  ５−ＨＴｌＡ／β−アドレナリン受容体アンタゴニスト
○  ５−ＨＴ１Ｂアンタゴニスト
○  ５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト
・  選択的及び非選択的
○  ５−ＨＴ２Ｃアゴニスト
○  ５−ＨＴ６アゴニスト
○  α−２アドレナリンアンタゴニスト
−  セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）
−  モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）
−  三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）
−  トリプルモノアミンアップデート遮断剤（ｔｒｉｐｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）
−  ベンゾジアゼピン
−  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト
−  ピロリノン
−  ベンゾサイアジアザイド
−  ベンゾイルピペリジン（ｂｅｎｚｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｎｅ）
−  ビアリールプロピルスルホンアミド（ｂｉａｒｙｌｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）
−  代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）
−  ＧＡＢＡアンタゴニスト
−  ＮＫ１アンタゴニスト
−  ＮＫ２アンタゴニスト
−  ＣＲＦ１アンタゴニスト
−  アルギニンバソプレッシンＶ１ｂアンタゴニスト
−  ＭＣＨ受容体アンタゴニスト
−  ＮＧＦアンタゴニスト
−  ＢＤＮＦアンタゴニスト
−  ＮＴ−３アンタゴニスト
−  ＮＴ−４アンタゴニスト
−  ＣＲＥＢアンタゴニスト
【００２８】
そのような薬剤の非限定的な例としては、以下のものがある。
【００２９】
メラトニン性アゴニスト：メラトニン、アゴメラチン、（１Ｒ−Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパン−アミド，及びＮ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチル尿素］、ラメルテオン、２−フェニルメラトニン、８−Ｍ−ＰＤＯＴ、２−ヨードメラトニン、６−クロロメラトニン；
セロトニン再取り込み阻害剤：パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｘａｆｉｎｅ）、シタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン、トラゾドン（ｔｒａｚａｄｏｎｅ）、ネファゾドン、ミルナシプラン、デシプラミン、デュロキセチン、ＹＭ９９２；
ＳＳＲＩ／５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト：ＷＡＹ−１００６３５、ピンドロール；
ＳＳＲＩ／５−ＨＴ１Ｂアンタゴニスト：ＳＢ−２２４２８９；
ＳＳＲＩ／５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト；
選択的：ＳＢ２４２０８４、ＲＳ１０２２２１；
非選択的：ケタンセリン、イリンダロン；
ＳＳＲＩ／５−ＨＴ２Ｃアゴニスト：Ｏｒｇ３７６８４、Ｒｏ６０−０１７５、ＷＡＹ−１６１５０３、ＹＭ３４８、ＷＡＹ−６２９、ＷＡＹ−１６３９０９；
ＳＳＲＩ／５−ＨＴ６アゴニスト：ＬＹ５８６７１３、ＷＡＹ−４６６、ＷＡＹ−１８１１１８７；
α−２アドレナリンアンタゴニスト：ミルタザピン（レメロン）；
トリプルモノアミンアップデート遮断剤：ＤＯＶ２１，９４７；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト：ＭＫ−８０１、メマンチン、ケタミン、フェルバメート、グリシン、Ｄ−セリン、Ｄ−シクロセリン、Ｌ−グルタメート、イフェンプロジル（Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅｌｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）；
ピロリジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）：ピラセタム、アニラセタム；
三環系：アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、イプリンドール、オピプラモール；
四環系：マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、アモキサピン、トラゾドン、ネファゾドン；
セロトニン再取込みエンハンサー：チアネプチン；
モノアミンオキシダーゼ阻害剤：ハルマリン、ニアラミド、セレギリン、イソカルボキサジド、イプロニアジド、イプロクロジド、モクロベミド、フェネルジン、トロキサトン、トラニルシプロミン；
ドーパミン再取り込み阻害剤：ブプロピオン、アミネプチン、メチルフェニデート、フェンメトラジン、バノキセリン；
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤：アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、レボキセチン；
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤：デシプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファキシン；
ベンゾサイアジアザイド：シクロチアジド；
ベンゾイルピペリジン：ＣＸ５１６、ＣＸ５４６；
ビアリールプロピルスルホンアミド：ＬＹ３９２０９８、ＬＹ４０４１８７、ＬＹ４５１６４６；
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）：２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−ピリジン（ＭＴＥＰ）、ＪＮＪ１６２５９６８５、ＣＰＣＯＯＥｔ、ＭＧＳ００３９、ＬＹ３４１４９５、ＬＹ３５４７４０、ＡＣＰＴ−１／Ｌ−ＳＯＰ（Ｌ−セリン−Ｏ−ホスフェート）、ＨｏｍｏＡＭＰＡ、Ｎ−フェニル（ｐｈｅｙｎｌ）−７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［ｂ］クロメン−１ａ−カルボキサミド；
ＧＡＢＡアンタゴニスト：ＣＧＰ３６７４２、ＣＧＰ５６４３３、ＣＧＰ５６９９９；
ＮＫＩアンタゴニスト：ＧＷ８２３２９６、ＧＷ６７９７６９、ＧＷ５９７５９９（ベスチピタント）、Ｒ６７３、ＣＰ−１２２，７２１、Ｌ−７５９２７４、ＧＲ２０５１７１、Ｌ７３３０６０；
ＮＫ２アンタゴニスト：ＳＲ４８９６８；
ＣＲＦ１アンタゴニスト：ＤＭＰ６９６、ＤＭＰ９０４、ＧＷ８７６００８、ＡＡＧ５６１、ＴＳ−０４１、ＣＰ−１５４，５２６（アンタラルミン（ａｎｔａｌａｒｍｉｎ））、ＳＳＲ１２５５４３、Ｒ２７８９９５／ＣＲＡ０４５０、Ｒ１２１９１９；
アルギニンバソプレッシンＶ１ｂアンタゴニスト：ＳＳＲ１４９４１５；
ＭＣＨ受容体アンタゴニスト：Ｔ−２２６２９６
【００３０】
患者によっては、抗うつ剤治療を、リチウム又はトリヨードチロニンを用いて増強することが有用であると報告されている。
【００３１】
したがって、別の例示的な実施形態では、本発明は、１つ又は複数の医薬投与量単位のＭＡ−１又はＭＡ−２及び１つ又は複数の医薬投与量単位の抗うつ剤を含むキットであって、ＭＡ−１若しくはＭＡ−２の単位剤形及び抗うつ剤の単位剤形のいずれか又は両方はそれぞれ、抗うつ剤又は抗精神病薬、及び場合によっては、１種又は複数種の追加の医薬的活性成分も含むことができるキットを含む。別の実施形態では、本発明は、ＭＡ−１又はＭＡ−２及び他の１種又は複数種の他の薬剤を、それぞれの有効量が、適切な時間に適切な量で患者の血流中に維持されるように、異なる時間間隔で投与するステップを含む。そのようなキットは、例えば、１種又は複数種の他の薬剤よりも、異なる時間間隔で服用されるＭＡ−１又はＭＡ−２の投与を促進することができるであろう。関係する実施形態では、キットは、１種の薬剤単独の医薬投与量単位及び両方の薬剤を含む他の医薬投与量単位を含む。このようにして、例えば、ＭＡ−１又はＭＡ−２は、昼間に単独で服用し、夜に１種又は複数種の他の薬剤とともに服用することができるであろう。
【００３２】
そのような組合せで使用される場合、各薬剤の用量は、いずれの単独の有効量とほぼ同じ、又はこの有効量より少ないことが予期される。例えば、各医薬的活性成分は、各成分が単独で投与する用量の約２０％から約８０％である用量で投与することができる。
【００３３】
２種（又はそれ以上）の薬剤は、おおよそ同時に、即ち相伴って（例えば、互いに約０から約５分以内、好ましくは約１分おき以内）投与することができ、又はそれらは、異なる時間に投与することができる。例えば、一態様では、本発明は、抗精神病薬及び１種又は複数種の他の薬剤の両方を含む医薬組成物である。この実施形態は例えば、一緒に混合されているか、又はピル若しくはカプセルの別個の部分中に各活性医薬成分を有する、両方の活性医薬成分を有するピル又はカプセルを含む。
【００３４】
本発明の単位剤形は、ＭＡ−１又はＭＡ−２又はその活性代謝産物を、唯一の活性医薬成分として含んでいても、別の薬剤、例えば、抗精神病薬若しくは抗うつ剤と組み合わせて含んでいても、制御放出形態、例えば遅延放出、徐放、又はパルス放出として製剤化することもできる。そのような形態で、組合せの場合、ＭＡ−１又はＭＡ−２又はその活性代謝産物は、１種又は複数種の他の薬剤と同じ又は異なる速度及び時間で放出することができる。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は、例示的であり、本発明を限定するものではなく、抑うつ障害の症状の予防及び治療におけるＭＡ−１の有用性を例示する。
実施例１〜３．  以下の３つのモデル、即ち、（１）ストレス誘発性ｃＧＭＰ上昇、（２）マウス強制水泳試験、及び（３）ラット強制水泳試験において、ＭＡ−１を試験した。以下は、使用したプロトコル及びこれらの研究から得られた結果である。
ストレス誘発性小脳ｃＧＭＰ上昇
プロトコル：動物を、スチールグリッド床を有するショックチャンバー中に入れ、１ｍＡで１０秒間ショックを与えた。ストレス要因から１分後に、動物をプラスチックの拘束管中に入れ、マイクロ波照射（３．５ｋＷで１．８秒）によって屠殺した。小脳を迅速に取り出し、急速凍結し、ｃＧＭＰアッセイの前に−８０℃で貯蔵した。非ストレス動物を、そのケージから直接取り出し、マイクロ波照射によって屠殺し、同様の様式で組織を処理した。フットショックストレスの３０〜６０分前に、薬物投薬を実施した。ｃＧＭＰアッセイのために、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して、それぞれ設定＃５で約１５秒間、１％の過塩素酸２ｍｌ中で組織をホモジナイズし、すべての試料がホモジナイズされるまで氷上に置いた。次いで試料を８５℃の水浴中に５分間置き、２５００Ｇで１５分間遠心分離し、約０．５ｍｌの上清を分析のために採取した。１２５Ｉ−ｃＧＭＰフラッシュプレートの製造者の指示に従って、上清を酢酸ナトリウム緩衝液で１：２０に希釈した。希釈した試料を、１２５Ｉ−ｃＧＭＰを含むフラッシュプレートウェル中で、一晩インキュベートし、γ−カウンタープレートリーダーでアッセイし、同じ実験で作成した検量線を使用して、組織１ｍｇ当たりのｃＧＭＰのｐｍｏｌに変換した。
【００３６】
結果：電気ショックを受けているラットは、約２．５倍の小脳ｃＧＭＰレベルの増加を示した。この増加は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量でのＭＡ−１を用いた処置によって、約５０％減衰した。効果は、用量反応性を伴うことなく最大となるように思われたが、より低い用量では試みなかった。
マウス強制水泳試験
プロトコル：動物を、０６００ｈに照明をオンにする、１２：１２ＬＤサイクルに維持した。マウスは、試験の開始の少なくとも１時間前に試験室中に置いた。３つの条件、即ち、Ａ）試験の３０分前に動物に投薬する、急性処置；Ｂ）早朝期間（０９００〜１１００ｈ）の間に投薬を行い、試験の３０分間前に最終投薬をする、４日の亜慢性ＡＭ処置；及びＣ）夕刻期間（１７３０〜１８００ｈ、照明をオフにする直前）に投薬を行い、強制水泳試験を翌朝行う、亜慢性ＰＭ処置、のうちの１つの下で、ビヒクル、アミトリプチリン、及びＭＡ−１を投与した。動物は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（１９７８年）によって最初に記載されたプロトコルの改良版を使用する強制水泳試験で試験した。マウスを、７分の水泳期間の間、８００ｍｌの水（２０〜２２℃）で満たした１Ｌのビーカー（ＫＩＭＡＸ＃１４００５）中に置いた。動物は、試験の最後の５分間のみ記録し、動物が能動的に水泳していた場合「０」、又は浮かび続けるのに必要な小さな動作を除いて、動物が不動であった場合「１」のいずれかを割り当てた。５分の記録期間の間、各マウスについて、０〜１０の可能な合計スコアに対して、１０回の３０秒の間隔がある。データは、中央値（四分位範囲）で報告した。各研究は、未処置のマウスの別々のグループを用いて独立に行った。データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ分析とともに、Ｓｔａｔｖｉｅｗ（ＳＡＳ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して分析し、その後に、有意水準をｐ＜０．０５に設定して、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を使用して分析した。
【００３７】
結果：（Ａ）投薬から３０分後に試験する急性処置、（Ｂ）ＡＭ投薬及び最終投与から３０分後の試験を伴う、４日の亜慢性処置、及び（Ｃ）ＰＭ投薬及び翌朝の試験を伴う４日の亜慢性処置を含めた３つの条件下での、マウス強制水泳モデルにおける効力について、ＭＡ−１を試験した。アミトリプチリンは、このアッセイにおける陽性対照として使用し、条件Ａ及びＢ下で活性であったが、条件Ｃ下では活性を示さなかった。しかし、ＭＡ−１は、試験したいずれの条件下でも、このアッセイにおいて活性を示さなかった。
ラット強制水泳試験
プロトコル：動物は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７、３７９〜３９１、１９７８）によって最初に記載されたプロトコルを使用する強制水泳試験で試験した。ラットは、実験の第１日に、１３ｃｍの水（２５℃）の入ったシリンダー（高さ＝４０ｃｍ、直径＝２０ｃｍ）中に１５分間、個々に置き（セッション１）、次いで５分間の試験のために、２４時間後に水中に戻した（セッション２）。５分の試験の間の不動の持続時間を測定した。１グループ当たり、６匹のラットを研究した。試験は、盲検法で実施した。セッション１及びセッション２は、明サイクルの間、即ち、照明をオンにしてから２．５と５．５時間後の間、又は暗サイクルの間、即ち、照明をオフにしてから２．５と５．５時間後の間のいずかに実施した。したがって、明サイクルの間の試験は、９：３０ａｍと１２：３０ｐｍの間に実施し、暗サイクルの間の試験は、照明サイクルのシフトのために、１４：３０ｐｍと１７：３０ｐｍの間に実施した。
【００３８】
２期の実験（明期と暗期）を、同じ検査技師によって同じ日に実施することを可能にするために、暗期の間に試験される動物を、強制水泳試験の第１セッションの１２日前に明サイクルシフトにかけ、それによって明／暗サイクルを７時間進めた（照明オン：０：００ａｍ、照明オフ：１２：００ｐｍ）。１２日の期間は、暗サイクルの動物がこのシフトに適応するのに十分であると推定した。ラットを明サイクルシフトに慣らすため、暗サイクルの動物を、セッション１の１２日前にこのシフトにかけた。明サイクルと暗サイクルの動物の間で、その他の点で同様の条件を保証するために、実験に使用されるすべての動物は、同じ納入バッチからのものであり、同じ時間、即ち、セッション１の１２日前に、その実験用居住ケージ中に置いた。
【００３９】
明期の間の試験は、通常の実験室照明下で実施し、暗期の間の試験は、赤外照明下で実施した。ＭＡ−１、アゴメラチン、及びメラトニンを、それぞれ２つの経口（ｐ．ｏ．）用量で、２回投与して（セッション２の２４時間前と１時間前）評価した。第１の投与は、セッション１の直後に施した。同じ実験条件下で２回投与したイミプラミン（６４ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、基準物質として使用した。
【００４０】
結果：ラットに、２４時間サイクルの暗期（表１）又は明期（表２）のいずれかの間に投薬し、試験することによって、概日時間に対する感受性についての可能性を調査した。試験した化合物には、陽性対照としてのイミプラミン（６４ｍｇ／ｋｇ）、メラトニン（１０及び５０ｍｇ／ｋｇ）、アゴメラチン（１０及び５０ｍｇ／ｋｇ）及びＭＡ−１（１及び１０ｍｇ／ｋｇ）が含まれた。用量は、この行動アッセイ又は他の行動アッセイについて、活性が文献に報告されてきた範囲と一致するように選択した。活性は、すべてのメラトニンアゴニストについて、暗期の間でより強く、アゴメラチンは、１０及び５０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ、６０％及び３３％の不動時間の減少を示した。ＭＡ−１も、試験した両方の用量で不動時間の有意な減少を示し、１及び１０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ、３７％及び４１％の不動における減少が見られた。活性は、明期の間で試験した動物においても観察されたが（表２）、効果はより小さく、試験した用量にわたって一貫性は少なかった。
【表１】
2009538334.tif 000011
【表２】
2009538334.tif 000012
【００４１】
結論：このセットの研究は、ストレス及び行動気力喪失のげっ歯類の行動モデルにおいて、ＭＡ−１が、他のメラトニンアゴニストと同様の活性を示すかどうかを試験するために設計した。他のメラトニンアゴニストが活性を示したこのモデルにおいて、ＭＡ−１は活性であった。メラトニン及びアゴメラチンは、ＭＡ−１について観察されたレベルと同様のレベルで、ストレス誘発性ｃＧＭＰアッセイにおいて以前に活性を示していた（データは示されていない）。加えて、ＭＡ−１は、アゴメラチン及びメラトニンによって示された規模と同様の規模で、ラットＦＳＴ（Ｐｏｒｓｏｌｔ研究室）において活性を示した。ＭＡ−１は、マウスＦＳＴにおいて活性ではなかったが、このアッセイにおいて、他のメラトニンアゴニストについての活性も示していない。Ｐｏｒｓｏｌｔ研究室によって行われたラットアッセイと比較した場合の、マウスＦＳＴにおける効果の欠如は、単純に種差によるものではないが、これは、別の種類のラットＦＳＴにおいても、メラトニンアゴニストについての活性を観察しなかったためである。これは、アッセイ設計での微妙な差異、投与経路、又は投薬の時間が、このアッセイにおいてメラトニンアゴニストが作用するのに重要となり得ることを示す。ここには報告していないさらに別の研究では、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで、改良強制水泳試験で、ラットにおいて試験したＭＡ−１は、不動、水泳、又は登はんに対して、ビヒクルと統計的に異なる効果を示さなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本明細書でＭＡ−１と呼ばれる化合物は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである。これは、メラトニン−１（ＭＴ１）及びメラトニン−２（ＭＴ２）受容体の両方に対して高い親和性を有する、実験的なメラトニン性（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）アゴニストであり、したがって、不眠及び概日リズム睡眠障害の治療に潜在的に有用である。ＭＡ−１は、米国特許第５，８５６，５２９号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。本明細書でＭＡ−２と呼ばれる化合物は、Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチル尿素である。これも、実験的なメラトニン性アゴニストであり、米国特許第６，２１１，２２５号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける大うつ病を治療するための方法であって、有効量のＭＡ−１を前記ヒトに体内投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記大うつ病が、持続性の悲しい、不安な、又はむなしい気分；絶望の感情；悲観；罪悪、無価値、若しくは無力の感情；性交を含めた、かつて楽しんだ趣味及び活動における興味若しくは喜びの喪失；活動力減退、疲労、又は活力が衰えた状態；集中、記憶、若しくは決断の困難；不眠、早朝覚醒、又は寝坊；食欲及び／若しくは体重の喪失、又は過食並びに体重増加；死若しくは自殺の考え；自殺企図；不穏状態、被刺激性；治療に反応しない、持続性の身体的症状、例えば、頭痛、消化障害、及び慢性疼痛；又は前記の任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの症状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２の抗うつ薬を投与するステップをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【国際調査報告】
2009538334.tif 000013