(57)【要約】  本発明は、癌を治療することを必要とする被験体に、第１の量のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物と、第２の量の１種以上の抗癌剤、例えば、ボルテゾミブを投与することによって、癌を治療することを必要とする被験体において癌を治療する方法に関する。ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤は、治療上有効な量を含むよう投与できる。種々の態様において、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤の効果は、相加的又は相乗的であり得る。【選択図】      図１
2009514889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫を治療することを必要とする被験体において多発性骨髄腫を治療する方法であって、被験体にｉ）以下の構造によって表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）
【化１】
2009514889.tif 000040
又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物、及びｉｉ）（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を投与することを特徴とし、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブが、多発性骨髄腫を治療するための有効量で投与される、前記方法。
【請求項２】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち７日という少なくとも一治療期間の間、投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１０日という少なくとも一治療期間の間、投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２００ｍｇという用量で１日２回、２１日のうち１４日という少なくとも一治療期間の間、投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１４日という少なくとも一治療期間の間、投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２１日の治療期間を最大８回繰り返す、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項９】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．７ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、約１．１ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、約１．３ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．７ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を１．１ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を１．３ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＳＡＨＡ及びボルテゾミブを投与する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物をさらに経口投与することを特徴とし、デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２０ｍｇという用量で１日１回、２１日という少なくとも一治療期間の間、１〜４日目及び９〜１２日目に投与する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ｉ）以下の構造によって表されるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）
【化２】
2009514889.tif 000041
又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物と、ｉｉ）［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＳＡＨＡ及びボルテゾミブを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を、１種以上の抗癌剤、例えば、ボルテゾミブと組合せて投与することによって癌を治療する方法に関する。組合せた量が一緒になって、治療上有効な量を含み得る。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞集団が、通常、増殖及び分化を支配する制御機構に対してさまざまな程度で不反応性になっている疾患である。
【０００３】
臨床癌治療に用いられる治療薬は、いくつかの群、例えば、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、生物製剤、ホルモン剤及び植物由来薬剤（ｐｌａｎｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｇｅｎｔ）、に分類することができる。
【０００４】
癌治療はまた、新生細胞の最終分化を誘導することによって試みられている（キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ），Ｓ．、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ），Ｓ．Ａ、デビタ（ＤｅＶｉｔａ），Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ編、第２版（Ｊ．Ｂ．リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、Ｐ．４９中、Ｍ．Ｂ．，ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ），Ａ．Ｂ．及びドリスコール（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ），Ｊ．Ｓ．（１９８５））。細胞培養モデルでは、種々の刺激、例えば、サイクリックＡＭＰ及びレチノイン酸（ブレイトマン（Ｂｒｅｉｔｍａｎ），Ｔ．Ｒ、セロニック（Ｓｅｌｏｎｉｃｋ），Ｓ．Ｅ及びコリンス（Ｃｏｌｌｉｎｓ），Ｓ．Ｊ．（１９８０）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７７：２９３６〜２９４０頁；オルソン（Ｏｌｓｓｏｎ），Ｉ．Ｌ．及びブレイトマン（Ｂｒｅｉｔｍａｎ），Ｔ．Ｒ．（１９８２）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４２：３９２４〜３９２７頁）、アクラルビシン及びその他のアントラサイクリン（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８２）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４２：２６５１〜２６５５頁）に対する曝露によって細胞が分化することが報告されている。悪性形質転換は、癌細胞が分化する可能性を必ずしも破壊しないという十分な証拠がある（スポーン（Ｓｐｏｒｎ）ら、；マークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．，シェフェリー（Ｓｈｅｆｆｅｒｙ），Ｍ．及びリフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．（１９８７）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４７：６５９頁；ザックス（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７８）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（ロンドン）２７４：５３５頁）。
【０００５】
増殖の正常な制御因子に反応せず、分化プログラムの発現において妨げられていると思われる腫瘍細胞の多数の例があるが、それらは、分化を誘導でき、複製を停止することができる。種々の薬剤が、種々の形質転換細胞株及び一次ヒト腫瘍外植片を、より多くの分化した特徴を発現するよう誘導できる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、腫瘍細胞増殖停止、分化、及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有するこのクラスの薬剤に属する（リコン（Ｒｉｃｈｏｎ），Ｖ．Ｍ．、ウェブ（Ｗｅｂｂ），Ｙ．、メージャー（Ｍｅｒｇｅｒ），Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ９３：５７０５〜８頁）。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖の阻害に有効な用量では毒性を有さないと思われるので、新生細胞が悪性になる能力に固有の機構を標的とする（コヘン（Ｃｏｈｅｎ），Ｌ．Ａ．、アミン（Ａｍｉｎ），Ｓ．、マークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．、デザイ（Ｄｅｓａｉ），Ｄ．及びリコン（Ｒｉｃｈｏｎ），Ｖ．Ｍ．（１９９９）アンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１９：４９９９〜５００６頁）。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、それによって細胞における転写調節が達成される機構であるといういくつかの系統の証拠がある（グルステイン（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ），Ｍ．（１９９７）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３８９：３４９〜５２頁）。これらの効果は、ヒストンタンパク質の、ヌクレオソーム中のコイルドＤＮＡに対する親和性を変更することによるクロマチンの構造の変化によって生じると考えられている。
【０００６】
同定されてきた５種のヒストンがある（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と呼ばれる）。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４は、ヌクレオソーム中で見いだされ、Ｈ１は、ヌクレオソーム間に局在するリンカーである。各ヌクレオソームは、そのコア内に、各ヒストン種のうちＨ１を除く２種を含み、Ｈ１は、ヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在する。ヒストンタンパク質が低アセチル化である場合は、ヒストンは、ＤＮＡリン酸骨格に対してより大きな親和性があると考えられている。この親和性が、ＤＮＡをヒストンと強固に結合させ、ＤＮＡを転写調節エレメント及び機構には利用できないようにする。アセチル化状態の調節は、２種の酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）間の活性のバランスによって起こる。低アセチル化状態は、結合しているＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きな多タンパク質複合体によって触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することがわかっている。
【０００７】
多発性骨髄腫、形質細胞のＢ細胞悪性腫瘍は、２番目に最も一般的な血液悪性腫瘍に相当する。米国における年間発生率は、１００，０００人あたり約４人である。毎年、およそ１３，６００の多発性骨髄腫の症例が診断されている。１年あたり、およそ１１，２００人の死亡がこの疾患によるものであり、これはすべての癌による死亡のおよそ２％にあたる。
【０００８】
多発性骨髄腫は、モノクローナル免疫グロブリンの産生に関与している形質細胞の単一クローンの新生増殖を特徴とする。多発性骨髄腫細胞は、放射線療法及び化学療法に対して最初は応答性があるが、恒久的な完全な応答は稀であり、実質的には、最初に応答するすべての患者が、最終的には再発する。疾患が進行するにつれ、発病及び結果として起こる死亡が、感染に対する耐性の低下、相当な骨格破壊（骨痛、病的骨折及び高カルシウム血症を伴う）、貧血、腎不全及び過粘稠によって引き起こされる。今日までに、従来の治療アプローチは、長期の疾患のない生存をもたらしておらず、このことから、この不治の疾患のための新規薬物治療を開発することの重要性は明らかである。
【０００９】
治療効力を高めるという目的の他に、併用療法のもうひとつの目的として、高用量の個々の成分によって引き起こされる不要な又は有害な副作用を減少させるため、得られた組合せ中の個々の成分の用量を減少させる可能性がある。したがって、例えば、多発性骨髄腫などの癌を治療するための適した方法（例えば、副作用の減少をもたらし、悪性腫瘍の治療及び制御で有効である併用療法を含む）を発見するという差し迫った必要がある。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を、ボルテゾミブと併用し、治療効力を発揮することができるという発見に基づいている。
【００１１】
本発明は、癌又はその他の疾患を治療することを必要とする被験体に、一定量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）と、一定量の別の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与することを特徴とする、癌又はその他の疾患を治療する方法に関する。ボルテゾミブは、ベルケード（登録商標）の名称のもと販売されている。
【００１２】
本発明はさらに、一定量ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）と、一定量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）とを含む、癌又はその他の疾患の治療に有用である医薬的組合せに関する。
【００１３】
本発明の特定の実施態様では、併用治療は一緒になって治療上有効な量を含む。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）との組合せは、相加的又は相乗的治療効果を示し得る。
【００１４】
さらなる実施態様では、治療手順は、任意の順序で逐次、任意の順序で交互に、同時に、又はそれらの任意の組合せで実施される。特に、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）の投与及び抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）の投与は、同時に、連続して、又は、例えば、同時投与と連続投与を交互に実施できる。
【００１５】
本発明はさらに、被験体に、一定量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）と、一定量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与し、ＨＤＡＣ阻害剤及びボルテゾミブを、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与することによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、被験体におけるかかる細胞の増殖を阻害する方法に関する。
【００１６】
本発明はさらに、新生細胞を一定量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）一定量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）と接触させ、ＨＤＡＣ阻害剤及び第２の（及び場合により第３の及び／又は第４の）抗癌剤を、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与することによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に関する。
【００１７】
本発明の態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を経口投与する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を静脈内投与する。
【００１９】
もう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち７日間という少なくとも一治療期間の間投与する。
【００２０】
さらにもう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１０日間という少なくとも一治療期間の間投与する。
【００２１】
もう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２００ｍｇという用量で１日２回、２１日のうち１４日間という少なくとも一治療期間の間投与する。
【００２２】
もう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１４日間という少なくとも一治療期間の間投与する。これらの実施態様については、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物の投与を、２１日の治療期間を最大８回まで繰り返す。
【００２３】
一実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．７ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する。
【００２４】
もう１つの実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する。
【００２５】
さらにもう１つの実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。
【００２６】
さらにもう１つの実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、約１．１ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。
【００２７】
さらにもう１つの実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、約１．３ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。
【００２８】
もう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．７ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【００２９】
さらにもう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【００３０】
さらなる実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【００３１】
もう１つの実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を１．１ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【００３２】
さらなる実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を１．３ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【００３３】
本発明はまた、デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物をさらに含むことを特徴とする、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの組合せに関し、デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物は、２０ｍｇという用量で１日１回、２１日という少なくとも一治療期間の間、１〜４日目及び９〜１２日目に経口投与する。
【００３４】
特に断りのない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様の又は同等の方法及び材料は本発明の実施において使用できるが、適した方法及び材料は以下に記載されている。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許及びその他の参照文献は、参照によりその全文が明確に組み込まれる。対立する場合には、定義を含め本明細書が優先することになる。さらに、本明細書に記載される材料、方法及び実施例は、単に例示的なものであって、制限であるよう意図されるものではない。
【００３５】
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなり、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲によって包含される。
【００３６】
本発明の前述の及びその他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に示されるように、本発明の種々の実施態様の以下のより詳しい説明から明らかとなり、ここで、同様の参照文字は、異なる図を通じて同じ部分を指す。図面は必ずしも正確な縮尺、強調ではなく、本発明の原理の例示として置かれている。
図１は、ボリノスタットとバルテゾミブの組み合わせの、多発性骨髄腫に対する効果を示す。
【００３７】
発明の詳細な記載
本明細書に記載されるＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡと、本明細書に記載されるボルテゾミブの投与を含む併用療法手順は、改善された治療効果を提供し得るということを予想外にも発見された。治療の各々（ＨＤＡＣ阻害剤の投与及びボルテゾミブの投与）は、治療上有効な治療を提供するために用いられる。
【００３８】
本発明は、癌を治療することを必要とする被験体に、一治療手順において、一定量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、及び別の治療手順において、一定量の代謝拮抗剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与し、それらの量が治療上有効な量を含み得ることによって、癌を治療することを必要とする被験体において癌を治療する方法に関する。ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの癌治療効果は、例えば、相加的又は相乗的であり得る。
【００３９】
一態様では、本方法は、第１の治療手順において、第１の量のＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物、及び別の量のボルテゾミブを、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。本発明はさらに、癌又はその他の疾患の治療にとって有用である医薬的組合せに関する。一態様では、医薬的組合せは、第１の量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物、及び別の量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含む。前記第１及び第２の量は、治療上有効な量を含み得る。
【００４０】
本発明はさらに、被験体に一定量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）一定量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与し、ＨＤＡＣ阻害剤及びボルテゾミブが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与されることによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって被験体におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、新生細胞を一定量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）一定量の抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）と接触させ、ＨＤＡＣ阻害剤及び第２の（及び場合により第３の及び／又は第４の）抗癌剤を、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与することによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に関する。
【００４２】
本発明の併用療法は、２種の治療様式と関連している特異的毒性の点から見て治療的利点を提供する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を用いる治療は、抗癌剤を用いた場合には見られない特定の毒性をもたらすことがあり、逆もある。そのようなものとして、この特異的毒性によって、前記毒性が存在しないか、最小である用量で各治療が投与されることが可能となり、その結果、併用療法は一緒になって、併用薬剤の成分各々の毒性を避けながら治療量を提供する。さらに、併用療法の結果として達成される治療効果が増強されるか、相乗的である場合、例えば、相加的治療効果よりも大幅に良い場合は、各薬剤の用量をいっそうさらに減らすことができ、このようにして付随する毒性をいっそう大きな程度、低下させることができる。
【００４３】
定義
本発明に関して、用語「治療」とは、その種々の文法上の形で、病状、疾患進行、疾患病原体（例えば、細菌又はウイルス）又はその他の異常な状態の有害な効果を、予防（すなわち、化学的予防）、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾患の１つの症状（すなわち、必ずしもすべての症状ではない）を軽減すること又は疾患の進行を減弱させることを含んでもよい。発明的方法の一部が病原因子の物理的除去を含むために、当業者は、本発明の化合物が病原因子に対する曝露の前に、曝露と同時に投与される状況（予防的処置）及び本発明の化合物が病原因子に対する曝露後に（かなり後であっても）投与される状況において、それらが同様に効果的であることを認識する。
【００４４】
本明細書において、癌の治療は、哺乳類、例えば、ヒトにおいて、癌転移を含む癌の進行を部分的又は全体的に阻害、遅延若しくは予防すること、癌転移を含む癌の再発を阻害、遅延若しくは予防すること又は癌の発病若しくは発生を予防すること（化学的予防）に関する。さらに、本発明の方法は、癌を有するヒト患者の化学的予防という治療を対象とする。しかし、本方法はその他の哺乳類における癌の治療においても有効であるという可能性もある。
【００４５】
本発明の「抗癌剤」は、本明細書に記載されるもの包含し、このような薬剤の任意の医薬的に許容される塩又は水和物、又はこのような薬剤の任意の遊離酸、遊離塩基又はその他の遊離形を含み、限定されない例として、Ａ）極性化合物（マークス（Ｍａｒｋｓ）ら（１９８７）；フレンド（Ｆｒｉｅｎｄ），Ｃ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、ホーランド（Ｈｏｌｌａｎｄ），Ｊ．Ｗ．及びサト（Ｓａｔｏ），Ｔ．（１９７１）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）６８：３７８〜３８２頁；タナカ（Ｔａｎａｋａ），Ｍ．、レビー（Ｌｅｖｙ），Ｊ．、テラダ（Ｔｅｒａｄａ），Ｍ．、ブレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ），Ｒ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７５）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７２：１００３〜１００６頁；ルーベン（Ｒｅｕｂｅｎ），Ｒ．Ｃ．、ワイフ（Ｗｉｆｅ），Ｒ．Ｌ．、ブレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ），Ｒ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７６）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７３：８６２〜８６６頁）；Ｂ）ビタミンＤの誘導体及びレチノイン酸（アベ（Ａｂｅ），Ｅ．、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ），Ｃ．、サカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ），Ｈ．、タケダ（Ｔａｋｅｄａ），Ｍ．、コンノ（Ｋｏｎｎｏ），Ｋ．、ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ），Ｔ．、ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｋａ），Ｓ及びスダ（Ｓｕｄａ），Ｔ．（１９８１）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７８：４９９０〜４９９４頁；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．、スヌーディー（Ｓｎｏｄｄｙ）、Ｊ．Ｒ．、クルーター（Ｋｒｅｕｔｔｅｒ），Ｄ．、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ），Ｈ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８３）プロシーディングス・オブ・ジ・アメリカン・アソシエーション・フォー・キャンサー・リサーチ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ    Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２４：１８頁；タネ��ガ（Ｔａｎｅｎａｇａ），Ｋ．、ホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ），Ｍ．及びサカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ），Ｙ．（１９８０）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４０：９１４〜９１９頁）；Ｃ）ステロイドホルモン（ロテム（Ｌｏｔｅｍ），Ｊ．及びサシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７５）インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）１５：７３１〜７４０頁）；Ｄ）増殖因子（サシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７８）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）２７４：５３５、メトカーフ（Ｍｅｔｃａｌｆ），Ｄ．（１９８５）サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２９：１６〜２２頁）；Ｅ）プロテアーゼ（シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｂ．Ｍ．及びワックスマン（Ｗａｘｍａｎ），Ｓ．（１９８３）エクスペリメンタル・ヘマトロジー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）１１：４９０〜４９８頁；シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｂ．Ｍ．及びワックスマン（Ｗａｘｍａｎ），Ｓ．（１９８２）バイオケミカル・アンド・バイオフィジオロジー・リサーチ・アンド・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１０９：３４８〜３５４頁）；Ｆ）腫瘍プロモーター（ヒューバーマン（Ｈｕｂｅｒｍａｎ），Ｅ．及びキャラハン（Ｃａｌｌａｈａｍ），Ｍ．Ｆ．（１９７９）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７６：１２９３〜１２９７頁；ロテム（Ｌｏｔｔｅｍ），Ｊ．及びサシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７９）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７６：５１５８〜５１６２頁）及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８２）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４２：２６５１〜２６５５頁、テラダ（Ｔｅｒａｄａ），Ｍ．、エプナー（Ｅｐｎｅｒ），Ｅ．、ヌデル（Ｎｕｄｅｌ），Ｕ．、サーモン（Ｓａｌｍｏｎ），Ｊ．、フィバッチ（Ｆｉｂａｃｈ），Ｅ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７８）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７５：２７９５〜２７９９頁；モリン（Ｍｏｒｉｎ），Ｍ．Ｊ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８４）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４４：２８０７〜２８１２頁；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｂ．Ｊ．、ニーレンバーグ（Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ），Ｍ．、マーシュ（Ｍａｒｓｈ），Ｊ．Ｃ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８３）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４３：２７２５〜２７３０頁；スガノ（Ｓｕｇａｎｏ），Ｈ．、フルサワ（Ｆｕｒｕｓａｗａ），Ｍ．、カワグチ（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ），Ｔ．及びイカワ（Ｉｋａｗａ），Ｙ．（１９７３）ビブリオテカ・ヘマトロジカ（Ｂｉｂｌｉｏｔｈｅｃａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ）３９：９４３〜９５４頁；エバート（Ｅｂｅｒｔ），Ｐ．Ｓ．、ウォーズ（Ｗａｒｓ），Ｉ．及びブエル（Ｂｕｅｌｌ），Ｄ．Ｎ．（１９７６）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）３６：１８０９〜１８１３頁；ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ），Ｍ．、オカベ（Ｏｋａｂｅ），Ｊ．及びホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ），Ｍ．（１９７９）ガン（Ｇａｎｎ）７０：２３５〜２３８頁）がある。
【００４６】
本明細書において、用語「治療上有効な量」とは、併用療法における組合せた量の治療を適切とするよう意図される。組合せた量は、所望の生物学的応答を達成する。本発明では、所望の生物学的応答は、哺乳類、例えば、ヒトにおける、癌転移を含む癌の進行の部分又は完全阻害、遅延又は予防；癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延又は予防或いは癌の発病又は発生の予防（化学的予防）である。
【００４７】
本明細書において、用語「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「コンビナトリアル治療（ｃｏｎｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は同じ意味で用いられ、少なくとも２種の異なる治療薬を用いる個体の治療を指す。本発明の一態様によれば、個体を第１の治療薬、例えば、本明細書に記載されるＳＡＨＡ又は別のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療する。第２の治療薬は、別のＨＤＡＣ阻害剤であってもよく、又は本明細書に記載される任意の臨床上確立された抗癌剤（例えば、ボルテゾミブ）であってもよい。コンビナトリアル治療は、第３又はいっそうさらなる治療薬含んでもよい（例えば、本明細書に記載されるデキサメタゾン）。併用療法は連続して実施してもよいし、同時に実施してもよい。
【００４８】
本明細書に列挙される「ＨＤＡＣ阻害剤」（例えば、ＳＡＨＡ）は、任意の合成、組換え又は天然に存在する阻害剤を包含し、このような阻害剤の任意の医薬的に許容される塩又は水和物及びこのような阻害剤の任意の遊離酸、遊離塩基又はその他の遊離形を含む。本明細書において「ヒドロキサム酸誘導体」とは、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のクラスを指す。阻害剤の具体例は、本明細書に提供される。
【００４９】
本明細書において「レチノイド」又は「レチノイド剤」（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ）は、１種以上のレチノイド受容体と結合する、任意の合成、組換え又は天然に存在する化合物を包含し、このような薬剤の任意の医薬的に許容される塩又は水和物及びこのような薬剤の任意の遊離酸、遊離塩基又はその他の遊離形を含む。
【００５０】
「チロシンキナーゼ阻害剤」（例えば、エルロチニブ）は、１種以上のチロシンキナーゼ（例えば、受容体チロシンキナーゼ）と結合するか、そうでなければ活性又はレベルを低下させる、任意の合成、組換え又は天然に存在する薬剤を包含し、このような阻害剤の任意の医薬的に許容される塩又は水和物及びこのような阻害剤の任意の遊離酸、遊離塩基又はその他の遊離形を含む。ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）に対して作用するチロシンキナーゼ阻害剤も含まれる。また、ＥＧＦＲに対して特異的に作用するチロシンキナーゼ阻害剤も含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の限定されない例は本明細書に提供される。
【００５１】
「補助薬」とは、抗癌剤の有効性を増強するために、又は抗癌剤と関連する状態、例えば、血球数の低下、好中球減少症、貧血、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、挫傷形成、出血、毒性、疲労、疼痛、悪心及び嘔吐を予防若しくは治療するために用いられる任意の化合物を指す。
【００５２】
本明細書において「患者」又は「被験体」とは、治療の受ける者を指す。哺乳類及び非哺乳類患者が含まれる。特定の実施態様では、患者は、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ネズミ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ又はヤギである。特定の実施態様では、患者はヒトである。
【００５３】
本明細書において、用語「間欠的な」又は「間欠的に」とは、規則的又は不規則的いずれかの間隔で停止及び開始することを意味する。
【００５４】
用語「水和物」は、次に示されるものだけには限らないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。
【００５５】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）としては、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テール中のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素が挙げられる。そのようなものとして、ＨＤＡＣは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＤＡＣの阻害剤（例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍増殖を阻害する。
【００５６】
ＨＤＡＣは、構造相同性に基づいて３つのクラスに分けることができる。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質に対して類似性を有し、核に局在し、転写コリプレッサーと結合している複合体で見られる。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質に対して類似しており、核と細胞質の細胞内局在両方を有する。クラスＩ及びＩＩ両方のＨＤＡＣが、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）によって阻害される。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質と関連しているＮＡＤ依存性酵素の構造的に遠位のクラスを形成し、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されない。
【００５７】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は両方で、ヒストンの脱アセチル化を阻害できる化合物である。そのようなものとして、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化の阻害の結果として、アセチル化ヒストンの増大が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するための適した生物学的マーカーである。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積についてアッセイできる手順を用いて、注目する化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べることができる。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害できる化合物はまた、その他の基質とも結合でき、そのようにしてその他の生物学的活性な分子、例えば、酵素を阻害できるということは理解される。本発明の化合物は、上記に示されるヒストン脱アセチル化酵素はいずれも、又は任意のその他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害できるということもまた理解される。
【００５８】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与されている患者では、末梢単核細胞における、並びにＨＤＡＣ阻害剤で治療された組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を、適したコントロールに対して調べることができる。
【００５９】
個々の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素活性を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調べることができる。さらに、個々の組成物で処理された細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を調べることは、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定できるものであり得る。
【００６０】
アセチル化ヒストンの蓄積についてのアッセイは文献においてよく知られている。例えば、マークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）９２：１２１０〜１２１５頁、２０００，ブルター（Ｂｕｔｌｅｒ），Ｌ．Ｍ．ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６０：５１６５〜５１７０頁（２０００）、リコン（Ｒｉｃｈｏｎ），Ｖ．Ｍ．ら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）９５：３００３〜３００７頁、１９９８及びヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ），Ｍ．ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２６５：１７１７４〜１７１７９頁、１９９０参照のこと。
【００６１】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を調べるための酵素アッセイは、以下のように実施できる。手短には、アフィニティー精製したヒトエピトープタグを付けた（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果を、基質の不在下で、示した量の阻害化合物とともに酵素調製物を氷上で約２０分間インキュベートすることによってアッセイできる。基質（［３Ｈ］アセチル標識したマウス赤白血病細胞由来のヒストン）を加えることができ、そのサンプルを３０μＬという総容積中、３７℃で２０分間インキュベートすることができる。次いで、反応を停止させることができ、放出されたアセトンを抽出し、シンチレーション計数によって放射能放出量を調べることができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を調べるために有用なもう一つのアッセイとして、ＢＩＯＭＯＬ（登録商標）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ペンシルバニア州から入手可能である「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」がある。
【００６２】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は以下のように実施できる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹膜内に注射できる。選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを、投与後、所定の時点で単離することができる。ヒストンは、本質的に、ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２６５：１７１７４〜１７１７９頁、１９９０によって記載されるように組織から単離できる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）にトランスファーすることができる。フィルターは、３％ミルクを用いてブロッキングすることができ、次いで、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．）を用いて探索することができる。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、アセチル化ヒストンのレベルを可視化することができる。ヒストンタンパク質のローディングコントロールとして、平行ゲルを流し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色できる。
【００６３】
さらに、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることがわかった。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を用いる、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤とともの培養の２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積と関連している。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤によって引き起こされるＧ１細胞周期停止に関与していると認識され得る。
【００６４】
本発明者らの何人かに発行された、米国特許第５，３６９，１０８号、同５，９３２，６１６号、同５，７００，８１１号、同６，０８７，３６７号及び同６，５１１，９９０号は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有用な化合物を開示し、当該化合物は、メチレン基のフレキシブルな鎖によって、又は強固なフェニル基によって分離される２つの極性末端基を有し、極性末端基の一方又は両方は、大きな疎水性基である。その化合物の中には、同分子の、第１の疎水基と同一の末端にさらなる大きな疎水基を有するものもあり、これによって、分化活性が酵素アッセイで約１００倍、細胞分化アッセイで約５０倍さらに高まる。本方法に用いた化合物及び本発明の医薬組成物を合成する方法は、前記特許に十分に記載されており、その全文は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
したがって、本発明はその広範な範囲内に、新生細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素の阻害、最終分化、細胞増殖停止及び／若しくはアポトーシスの誘導並びに／又は腫瘍における腫瘍細胞の分化、細胞増殖停止及び／若しくはアポトーシスの誘導において使用するための、１）ヒドロキサム酸誘導体、２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、３）環状テトラペプチド、４）ベンズアミド、５）求電子ケトン及び／又はヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる任意のその他のクラスの化合物である、ＨＤＡＣ阻害剤を含む組成物を含む。
【００６６】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の限定されない例は以下に示されている。本発明は、本明細書に記載されるＨＤＡＣ阻害剤の任意の塩、結晶構造、非晶構造、水和物、誘導体、代謝産物、立体異性体、構造異性体及びプロドラッグを含むということは理解される。
【００６７】
Ａ．ヒドロキサム酸誘導体、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（リコン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）９５、３００３〜３００７頁（１９９８））；ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）（リコン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、前掲）；ピロキサミド、トリコスタチン類似体、例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びトリコスタチンＣ（コーゲ（Ｋｏｇｈｅ）ら１９９８．バイオケミカル・ファルマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）５６：１３５９〜１３６４頁）；サリチルビスヒドロキサム酸（アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、インターナショナル・ジャーナル・フォー・パラシトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ）３０、７６１〜７６８頁（２０００））；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許第５，６０８，１０８号）；アゼライックビスヒドロキサム酸（Ａｚｅｌａｉｃ  ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（ＡＢＨＡ）（アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、前掲）；アゼライック−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（Ａｚｅｌａｉｃ−１−ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｔｅ−９−ａｎｉｌｉｄｅ）（ＡＡＨＡ）（チウ（Ｑｉｕ）ら、モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｕ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）１１、２０６９〜２０８３頁（２０００））；６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポイック（ｃａｒｐｏｉｃ）ヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）；オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスフォニル）アミノールフェニル］−ペンタ−２−エン−４−イノヒドロキサム酸（ｙｎｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）］（キム（Ｋｉｍ）らオンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１８：２４６１  ２４７０（１９９９））；Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）（スー（Ｓｕ）ら２０００キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、６０：３１３７〜３１４２頁）；ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）；ＬＡＱ−８２４；ＣＨＡＰ；ＭＷ２７９６（アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、前掲）；ＭＷ２９９６（アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、前掲）又は米国特許第５，３６９，１０８号、同５，９３２，６１６号、同５，７００，８１１号、同６，０８７，３６７号及び同６，５１１，９９０号に開示される任意のヒドロキサム酸。
【００６８】
Ｂ．環状テトラペプチド、例えば、トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（キジマ（Ｋｉｊｉｍａ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２６８、２２４２９〜２２４３５頁（１９９３））；ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８、デプシペプチド）（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）ら、エクスペリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２４１、１２６〜１３３頁（１９９８））；ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．モリ（Ｍｏｒｉ）ら、ＰＣＴ出願ＷＯ００／０８０４８（２０００年２月１７日））；アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（ダーキン−ラトレー（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙ）ら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）９３、１３１４３〜１３１４７頁（１９９６））；アピシジンＩａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ及びアピシジンＩＩｂ（Ｐ．デュルスキー（Ｄｕｌｓｋｉ）ら、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１３６６）；ＣＨＡＰ，ＨＣ−毒素環状テトラペプチド（ボッシュ（Ｂｏｓｃｈ）ら、プラント・セル（Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ）７、１９４１〜１９５０頁（１９９５））；ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４８８２５）及びクラミドシン（ボッシュ（Ｂｏｓｃｈ）ら、前掲）。
【００６９】
Ｃ．短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体、例えば、酪酸ナトリウム（クーゼンス（Ｃｏｕｓｅｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２５４、１７１６〜１７２３頁（１９７９））；イソバレレート（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、バイオケミカル・ファルマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）５３：１３５７〜１３６８頁（１９９７））；バレレート（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、前掲）；４−フェニルブチレート（４−ＰＢＡ）（リー（Ｌｅａ）及びツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）アンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１５、８７９〜８７３頁（１９９５））；フェニルブチレート（ＰＢ）（ワン（Ｗａｎｇ）らキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）５９、２７６６〜２７９９頁（１９９９））；プロピオネート（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、前掲）；ブチルアミド（リー（Ｌｅａ）及びツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、前掲）；イソブチルアミド（リー（Ｌｅａ）及びツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、前掲）；フェニルアセテート（リー（Ｌｅａ）及びツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、前掲）；３−ブロモプロピオネート（リー（Ｌｅａ）及びツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）前掲）；トリブチリン（グアン（Ｇｕａｎ）ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６０、７４９〜７５５頁（２０００））；バルプロ酸、バルプロエート及びＰｉｖａｎｅｘ（商標）。
【００７０】
Ｄ．ベンズアミド誘導体、例えば、ＣＩ−９９４；ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（サイトー（Ｓａｉｔｏ）ら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）９６、４５９２〜４５９７頁（１９９９））及びＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（サイトー（Ｓａｉｔｏ）ら、前掲）。
【００７１】
Ｅ．求電子ケトン誘導体、例えば、トリフルオロメチルケトン（フレイ（Ｆｒｅｙ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディカル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）（２００２）、１２、３４４３〜３４４７頁；米国特許第６，５１１，９９０号）及びα−ケトアミド、例えば、Ｎ−メチル−α−ケトアミド。
【００７２】
Ｆ．その他のＨＤＡＣ阻害剤、例えば、天然物、プサンマプリン（ｐｓａｍｍａｐｌｉｎｓ）及びデプデシン（クォン（Ｋｗｏｎ）ら、１９９８．ＰＮＡＳ９５：３３５６〜３３６１頁）。
【００７３】
ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサメート（ＣＢＨＡ）及びピロキサミドが挙げられる。ＳＡＨＡは、ヒストン脱アセチル化酵素の触媒ポケットにおいて直接結合することがわかっている。ＳＡＨＡは、培養形質転換細胞の細胞周期停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、げっ歯類において腫瘍増殖を阻害する。ＳＡＨＡは、固形腫瘍及び血液癌の両方において、これらの効果を誘導する点で有効である。ＳＡＨＡは、動物における腫瘍増殖の阻害において、動物に毒性を全く示すことなく有効であるということがわかっている。腫瘍増殖のＳＡＨＡ誘導性阻害は、腫瘍におけるアセチル化ヒストンの蓄積と関連している。ＳＡＨＡは、ラットにおける発癌物質誘導性（Ｎ−メチルニトロソウレア）哺乳類腫瘍の発生及び継続増殖の阻害において有効である。ＳＡＨＡは、ラットに、研究の１３０日間にわたって、その食事中に投与された。したがって、ＳＡＨＡは非毒性であり、その作用機序がヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害を含む、経口活性抗腫瘍剤である。
【００７４】
ＨＤＡＣ阻害剤としては、本発明者らの何人かに発行された、その全文が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６９，１０８号、同５，９３２，６１６号、同５，７００，８１１号、同６，０８７，３６７号及び同６，５１１，９９０号に開示される化合物が挙げられ、その限定されない例が以下に示されている。
【００７５】
具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド）が挙げられ、これは以下の構造式によって表される：
【００７６】
【化１】
2009514889.tif 000003
【００７７】
このような化合物のその他の例及びその他のＨＤＡＣ阻害剤は、すべて、ブレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ）らの１９９４年１１月２９日に発行された、米国特許第５，３６９，１０８号、１９９７年１２月２３日に発行された米国特許第５，７００，８１１号、１９９８年６月３０日に発行された米国特許第５，７７３，４７４号、１９９９年８月３日に発行された米国特許第５，９３２，６１６号、２００３年１月２８日に発行された米国特許第６，５１１，９９０号；すべて、マークス（Ｍａｒｋｓ）らの、１９１１年１０月８日に発行された米国特許第５，０５５，６０８号、１９９２年１２月２９日に発行された米国特許第５，１７５，１９１号及び１９９７年３月４日に発行された米国特許第５，６０８，１０８号並びにヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ），Ｍ．ら、バイオアッセイズ（Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）１７、４２３〜４３０頁（１９９５）；サイトウ（Ｓａｉｔｏ）Ａ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ９６、４５９２〜４５９７頁（１９９９）；フラマイ（Ｆｕｒａｍａｉ）Ｒ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ９８（１）、８７〜９２頁（２００１）；コマツ（Ｋｏｍａｔｓｕ），Ｙ．ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６１（１１）、４４５９〜４４６６頁（２００１）；スー（Ｓｕ），Ｇ．Ｈ．ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６０、３１３７〜３１４２頁（２０００）；リー（Ｌｅｅ），Ｂ．Ｉ．ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６１（３）、９３１〜９３４頁；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ），Ｔ．ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）４２（１５）、３００１〜３００３頁（１９９９）；Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの２００１年３月１５日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／１８１７１；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅの公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２４６１４４；Ｎｏｖａｒｔｉｓの公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２２５７７；Ｐｒｏｌｉｆｉｘの公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／３０８７９；すべてＭｅｔｈｙｌｇｅｎｅ，  Ｉｎｃの公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３８３２２（２００１年５月３１日に公開された）、ＷＯ０１／７０６７５（２００１年９月２７日に公開された）及びＷＯ００／７１７０３（２０００年１１月３０日に公開された）；Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．の１９９９年１０月８日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／２１９７９；Ｂｅａｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｌ．Ｌ．Ｃ．の１９９８年３月１１日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４００８０及びカーティン（Ｃｕｒｔｉｎ）Ｍ．（ＨＤＡＣ阻害剤の現在の特許状態エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）（２００２）１２（９）：１３７５〜１３８４頁及びそれに列挙される参照文献）に見ることができる。
【００７８】
ＳＡＨＡ又は任意のその他のＨＤＡＣは、実験の詳細のセクションに概説される方法に従って、又は参照によりその全文が組み込まれる、米国特許第５，３６９，１０８号、同５，７００，８１１号、同５，９３２，６１６号及び同６，５１１，９９０号に示される方法に従って、又は当業者に公知の任意のその他の方法に従って、合成できる。
【００７９】
ＨＤＡＣ阻害剤の特定の限定されない例が以下の表に示されている。本発明は、以下に表される化合物と構造的に類似する任意の化合物、及びヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる任意の化合物を包含するということは留意されなければならない。
【００８０】
【化２】
2009514889.tif 000004
【００８１】
【化３】
2009514889.tif 000005
【００８２】
チロシンキナーゼ阻害剤及びその他の療法
最近の発展により、癌を治療するために用いられる従来の細胞傷害性療法及びホルモン療法に加え、癌の治療のためのさらなる療法が紹介された。例えば、多数の形の遺伝子療法が、前臨床試験又は臨床試験中である。さらに、腫瘍血管新生（血管形成）の阻害に基づくアプローチが現在開発中である。この考え方の目的は、腫瘍を、新たに作り上げられる腫瘍血管系によって提供される栄養及び酸素供給から遮断することである。さらに、癌治療はまた、新生細胞の最終分化の誘導によって試みられている。適した分化剤としては、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、以下の参照文献のうちいずれか１以上に開示される化合物が挙げられる。
【００８３】
Ａ）極性化合物（マークス（Ｍａｒｋｓ）ら（１９８７）；フレンド（Ｆｒｉｅｎｄ），Ｃ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、ホーランド（Ｈｏｌｌａｎｄ），Ｊ．Ｗ．及びサト（Ｓａｔｏ），Ｔ．（１９７１）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）６８：３７８〜３８２頁；  タナカ（Ｔａｎａｋａ），Ｍ．、レビー（Ｌｅｖｙ），Ｊ．、テラダ（Ｔｅｒａｄａ），Ｍ．、ブレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ），Ｒ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７５）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７２：１００３〜１００６頁；  ルーベン（Ｒｅｕｂｅｎ），Ｒ．Ｃ．、ワイフ（Ｗｉｆｅ），Ｒ．Ｌ．、ブレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ），Ｒ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７６）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７３：８６２〜８６６頁）；Ｂ）ビタミンＤの誘導体及びレチノイン酸（アベ（Ａｂｅ），Ｅ．、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ），Ｃ．、サカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ），Ｈ．、タケダ（Ｔａｋｅｄａ），Ｍ．、コンノ（Ｋｏｎｎｏ），Ｋ．、ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ），Ｔ．、ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｋａ），Ｓ．及びスダ（Ｓｕｄａ），Ｔ．（１９８１）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７８：４９９０〜４９９４頁；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．、スヌーディー（Ｓｎｏｄｄｙ）、Ｊ．Ｒ．、クルーター（Ｋｒｅｕｔｔｅｒ），Ｄ．、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ），Ｈ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８３）プロシーディングス・オブ・ジ・アメリカン・アソシエーション・フォー・キャンサー・リサーチ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ    Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２４：１８頁；タネナガ（Ｔａｎｅｎａｇａ），Ｋ．、ホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ），Ｍ．及びサカガミ（Ｓａｋａｇａｍｉ），Ｙ．（１９８０）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４０：９１４〜９１９頁）；Ｃ）��テロイドホルモン（ロテム（Ｌｏｔｅｍ），Ｊ．及びサシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７５）インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）１５：７３１〜７４０頁）；Ｄ）増殖因子（サシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７８）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）２７４：５３５、メトカーフ（Ｍｅｔｃａｌｆ），Ｄ．（１９８５）サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２９：１６〜２２頁）；Ｅ）プロテアーゼ（シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｂ．Ｍ．及びワックスマン（Ｗａｘｍａｎ），Ｓ．（１９８３）エクスペリメンタル・ヘマトロジー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）１１：４９０〜４９８頁；シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｗ．、シェル（Ｓｃｈｅｒ），Ｂ．Ｍ．及びワックスマン（Ｗａｘｍａｎ），Ｓ．（１９８２）バイオケミカル・アンド・バイオフィジオロジー・リサーチ・アンド・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）  １０９：３４８〜３５４頁；Ｆ）腫瘍プロモーター（ヒューバーマン（Ｈｕｂｅｒｍａｎ），Ｅ．及びキャラハン（Ｃａｌｌａｈａｍ），Ｍ．Ｆ．（１９７９）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７６：１２９３〜１２９７頁；ロテム（Ｌｏｔｔｅｍ），Ｊ．及びサシェ（Ｓａｃｈｓ），Ｌ．（１９７９）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７６：５１５８〜５１６２頁）及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８２）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４２：２６５１〜２６５５頁、テラダ（Ｔｅｒａｄａ），Ｍ．、エプナー（Ｅｐｎｅｒ），Ｅ．、ヌデル（Ｎｕｄｅｌ），Ｕ．、サーモン（Ｓａｌｍｏｎ），Ｊ．、フィバッチ（Ｆｉｂａｃｈ），Ｅ．、リフキンド（Ｒｉｆｋｉｎｄ），Ｒ．Ａ．及びマークス（Ｍａｒｋｓ），Ｐ．Ａ．（１９７８）プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｉｉｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）７５：２７９５〜２７９９頁；モリン（Ｍｏｒｉｎ），Ｍ．Ｊ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８４）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４４：２８０７〜２８１２���；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），Ｅ．Ｌ．、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｂ．Ｊ．、ニーレンバーグ（Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ），Ｍ．、マーシュ（Ｍａｒｓｈ），Ｊ．Ｃ．及びサルトレリ（Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ），Ａ．Ｃ．（１９８３）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４３：２７２５〜２７３０頁；スガノ（Ｓｕｇａｎｏ），Ｈ．、フルサワ（Ｆｕｒｕｓａｗａ），Ｍ．、カワグチ（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ），Ｔ．及びイカワ（Ｉｋａｗａ），Ｙ．（１９７３）ビブリオテカ・ヘマトロジカ（Ｂｉｂｌｉｏｔｈｅｃａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ）３９：９４３〜９５４頁；エバート（Ｅｂｅｒｔ），Ｐ．Ｓ．、ウォーズ（Ｗａｒｓ），Ｉ．及びブエル（Ｂｕｅｌｌ），Ｄ．Ｎ．（１９７６）キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）３６：１８０９〜１８１３頁；ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ），Ｍ．、オカベ（Ｏｋａｂｅ），Ｊ．及びホズミ（Ｈｏｚｕｍｉ），Ｍ．（１９７９）ガン（Ｇａｎｎ）７０：２３５〜２３８頁）。
【００８４】
本発明とともに使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤としては、１種以上のチロシンキナーゼ（例えば、受容体チロシンキナーゼ）の活性又はレベルを低下させるすべての天然、組換え及び合成物質、例えば、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ−３）、ＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、エフリン受容体（ＥＰＨＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、白血球チロシンキナーゼ（Ｌｔｋ／Ａｌｋ）、筋肉特異的キナーゼ（Ｍｕｓｋ）、トランスフォーミング増殖因子受容体（例えば、ＴＧＦβ−ＲＩ及びＴＧＦβ−ＲＩＩ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）が挙げられる。阻害剤としてはまた、受容体チロシンキナーゼの内因性又は改変リガンド、例えば、上皮成長因子（例えば、ＥＧＦ）、神経成長因子（例えば、ＮＧＦα、ＮＧＦβ、ＮＧＦγ）、ヘレグリン（例えば、ＨＲＧα、ＨＲＧβ）、トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ）、エピレグリン（例えば、ＥＰ）、アンフィレグリン（例えば、ＡＲ）、ベータセルリン（例えば、ＢＴＣ）、ヘパリン結合性ＥＧＦ様増殖因子（例えば、ＨＢ−ＥＧＦ）、ニューレグリン（例えば、グリア増殖因子とも呼ばれる、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４）、アセチルコリン受容体誘導性活性（ＡＲＩＡ）及び感覚運動ニューロン由来増殖因子（ＳＭＤＧＦ）も挙げられる。
【００８５】
その他の阻害剤として、ＤＭＰＱ（５，７−ジメトキシ−３−（４−ピリジニル）キノリンジヒドロクロリド）、アミノゲニステイン（４’−アミノ−６−ヒドロキシフラボン）、アーブスタチン類似体（２，５−ジヒドロキシメチルシンナメート、メチル２，５−ジヒドロキシシンナメート）、イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（商標）、グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）（商標）、ＳＴＩ−５７１、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルホンホネート）、ＬＦＭ−Ａ１３（２−シアノ−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド）、ＰＤ１５３０３５（ＺＭ２５２８６８；４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド）、ピセアタノール（Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）（トランス−３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベン、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−１，２−ベンゼンジオール）、ＰＰ１（４−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４，ｄ］ピリミジン）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（オムニタルグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ）（商標）、ｒｈｕＭＡｂ２Ｃ４）、ＳＵ４３１２（３−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＵ６６５６（２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン］−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド）、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標）；ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ）、セマキサニブ（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）（ＳＵ５４１６）、ＳＵ６６６８（Ｓｕｇｅｎ，  Ｉｎｃ．）及びＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＥＧＦＲの阻害剤、例えば、セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＩＭＣ−Ｃ２２５；ＭｏＡｂ  Ｃ２２５）及びゲフィチニブ（イレッサ（ＩＲＥＳＳＡ）（商標）；ＺＤ１８３９；ＺＤ１８３９；４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）、ＺＤ６４７４（ＡＺＤ６４７４）及びＥＭＤ−７２０００（マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ））、パニツマブ（Ｐａｎｉｔｕｍａｂ）（ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＭｏＡｂ  ＡＢＸ−ＥＧＦ）、ＩＣＲ−６２（ＭｏＡｂ  ＩＣＲ−６２）、ＣＩ−１０３３（ＰＤ１８３８０５；Ｎ−［−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−２−プロペンアミド）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＧＷ５７２０１６）、ＡＥＥ７８８（ピロロ−ピリミジン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）及びＥＸＥＬ７６４７／ＥＸＥＬ０９９９９（ＥＸＥＬＩＳ）も含まれる。また、エルロチニブ及び誘導体、例えば、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標）；ＮＳＣ７１８７８１、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、Ｒ１４１５；以下の構造によって表されるＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物（例えば、メタンスルホネート塩、一塩酸塩）も含まれる。
【００８６】
【化４】
2009514889.tif 000006
【００８７】
肺癌の治療に有用な薬剤（例えば、ＮＳＣＬＣ）としては、上記の阻害剤、並びにペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））、ティピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ２１４６６２、プリノマスタット（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＢＭＳ２７５２９１、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＩＳＩＳ３５２１（アフィニタック（Ａｆｆｉｎｉｔａｋ）（商標）；ＬＹ９００００３）、ＩＳＩＳ５１３２、オブリメルセン（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）（ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（登録商標）；Ｇ３１３９）及びカルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）が挙げられる（例えば、イソベ（Ｉｓｏｂｅ）Ｔら、セミナース・イン・オンコロジー（Ｓｅｍｉｎａｒｓｅ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）３２：３１５〜３２８頁、２００５参照のこと）。
【００８８】
例えば、補助療法のために、その他の薬剤も本発明とともに用いるのに有用であり得る。このような補助薬は、抗癌剤の有効性を増強するために、又は抗癌剤と関連している状態、例えば、血球数の低下、好中球減少症、貧血、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、挫傷形成、出血、毒性（例えば、ロイコボリン）、疲労、疼痛、悪心及び嘔吐を予防若しくは治療するために使用できる。薬剤としては、赤血球産生を刺激するための、エポエチンアルファ（例えば、プロクリット（登録商標）、エポジェン（登録商標）；好中球産生を刺激するための、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子；フィルグラスチム、例えば、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；マクロファージを含むいくつかの白血球の産生を刺激するための、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）；及び血小板の産生を刺激するための、ＩＬ−１１（インターロイキン−１１、例えば、ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））が挙げられる。
【００８９】
ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州）は、葉酸アンタゴニストとして作用する薬物に対する解毒薬として有用である。ロイコボリンカルシウムは、正常に機能しないメトトレキサート排出及び葉酸アンタゴニストの不注意な過剰投与の毒性を減少させ、それらの効果を相殺するために用いられる。投与後、ロイコボリンは吸収され、減少した葉酸の全身プールに入る。ロイコボリンの投与後に見られる血漿及び血清葉酸活性の増大は、主に、５−メチルテトラヒドロ葉酸塩による。ロイコボリンは、葉酸塩を用いる反応に関与するために酵素ジヒドロ葉酸還元酵素による還元を必要としない。ロイコボリンカルシウムは、以下の構造によって表される、Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸のカルシウム塩である。
【００９０】
【化５】
2009514889.tif 000007
【００９１】
立体化学
多くの有機化合物が、偏光面を回転する能力を有する光学的に活性な形で存在する。光学活性化合物の記載では、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数の中心）についての分子の絶対配置を表すために用いる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用いられ、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄで接頭辞のついた化合物は右旋性である。所与の化学構造のために、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であるという点を除けば同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることも多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。
【００９２】
本明細書に記載される化合物の多くは１以上のキラル中心を有し、従って、種々のエナンチオマーの形で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素をアスタリスク（＊）で指定することができる。キラル炭素との結合が、本発明の式中で直線として表される場合は、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、ひいては、両エナンチオマー及びそれらの混合物が式内に包含されると理解される。当該技術分野において用いられるように、キラル炭素についての絶対配置を指定することが望ましい場合には、キラル炭素との結合の１つをくさび（面より上の原子との結合）として表すことができ、他のものを一続きの短い平行線又は短い平行線のくさび（面より下の原子との結合）として表すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを用いて、キラル炭素に（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を割り当てることができる。
【００９３】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が、１つのキラル中心を含む場合は、その化合物は２種のエナンチオマーの形で存在し、本発明は両エナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物を含む。エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩の形成（例えば、デイビッド・コズマ（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ）によるＣＲＣハンドブック・オブ・オプティカル・レゾルーションズ・バイア・ジアステレオメチック・ソルト・フォーメーション（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）参照のこと）；例えば、結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーによって分離できるジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬を用いる一方のエナンチオマーの選択反応、例えば、酵素的エステル化；又はキラル環境における、例えば、キラル支持体、例えば、キラルリガンドが結合しているシリカでの、若しくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーによって分割できる。当然のことながら、上記の分離手順の１種によって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合には、所望のエナンチオマーの形を遊離するさらなるステップが必要である。或いは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いる不斉合成によって、又は不斉変換によって一方のエナンチオマーをもう一方に変換することによって特定のエナンチオマーを合成してもよい。
【００９４】
本発明の化合物のキラル炭素での特定の絶対配置の指定は、化合物の指定のエナンチオマーの形がエナンチオマー過剰（ｅｅ）にあること、又は言い換えれば、その他のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味すると理解される。例えば、化合物の「Ｒ」の形は、化合物の「Ｓ」の形を実質的に含まず、従って、「Ｓ」の形のエナンチオマー過剰にある。逆に、化合物の「Ｓ」の形は、化合物の「Ｒ」の形を実質的に含まず、従って、「Ｒ」の形のエナンチオマー過剰にある。本明細書において、エナンチオマー過剰とは、５０％を超える特定のエナンチオマーの存在である。例えば、エナンチオマー過剰は、約６０％以上、例えば、約７０％以上、例えば、約８０％以上、例えば、約９０％以上であり得る。特定の実施態様では、特定の絶対配置が指定される場合には、表される化合物のエナンチオマー過剰は、少なくとも約９０％である。より特定の実施態様では、化合物のエナンチオマー過剰は、少なくとも約９５％で、例えば、少なくとも約９７．５％であり、例えば、少なくとも９９％でエナンチオマー過剰である。
【００９５】
本発明の化合物が２以上のキラル炭素を有する場合には、３種以上の光学異性体を有する場合があり、ジアステレオ異性体の形で存在し得る。例えば、２個のキラル炭素がある場合には、本化合物は最大４種の光学異性体と２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。エナンチオマーのペア（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体ペアは、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離でき、各ペアの内の個々のエナンチオマーは上記のように分離できる。本発明は、このような化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００９６】
本明細書において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別の意味に明確に示されない限り、単数形及び複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「１種の活性物質」又は「１種の薬理学的に活性な物質」という記載は、単一の活性物質、同様に組合せた２種以上の異なる活性物質を含み、「１種の担体」という記載は、２種以上の担体の混合物並びに単一の担体などを含む。
【００９７】
本発明はまた、本明細書に開示されるＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグを包含するものとする。任意の化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的手法を用いて作製できる。
【００９８】
本発明は、上記で列挙された化合物に加え、このような化合物の相同体及び類似体の使用も包含するものとする。これに関連して、相同体とは、上記の化合物に対して実質的構造類似性を有する分子であり、類似体とは構造類似性に関わらず実質的生物学的類似性を有する分子である。
【００９９】
アルキル化剤
アルキル化剤の例として、次に示されるものだけには限らないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（ａｌｋｙｌ  ａｌｋｏｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）及びシスプラチン）が挙げられる。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル基、カルボキシル基及びイミダゾール基と反応する。
【０１００】
シスプラチン（例えば、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標）−ＡＱ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州）は、２個の塩素原子によって囲まれた白金の中心原子と、シス位の２個のアンモニア分子とを含む重金属錯体である。シスプラチンの抗癌機構は、明確に理解されていないが、ＤＮＡ付加物の形成によって作用すると一般的に認められている。シスプラチンは、核ＤＮＡと結合し、正常な転写及び／又はＤＮＡ複製機構に干渉すると考えられている。シスプラチン−ＤＮＡ付加物が細胞機構によって効果的に処理されない場合は、これは細胞死をもたらす。細胞は、アポトーシスによって死滅する場合も、壊死によって死滅する場合もあり、両機構が、腫瘍細胞集団内で機能し得る。シスプラチンの化学名は、シス−ジアンミンジクロロ白金（例えば、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）であり、以下の構造によって表される：
【０１０１】
【化６】
2009514889.tif 000008
【０１０２】
シクロホスファミド（例えば、サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、イリノイ州）は、ナイトロジェンマスタードと化学的に関連している。シクロホスファミドは、混合機能ミクロソーム酸化酵素系によって活性アルキル化代謝産物に変換される。これらの代謝産物は、迅速に増殖する悪性細胞の増殖に干渉し得る。その作用機序は、腫瘍細胞ＤＮＡの架橋を含むと考えられている。サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）として利用可能なシクロホスファミド一水和物の化学名は、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザフォスホリン２−オキシド一水和物であり、以下の構造によって表される：
【０１０３】
【化７】
2009514889.tif 000009
【０１０４】
オキサリプラチン（例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ニューヨーク州）は、白金原子が１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）と、及び脱離基としてシュウ酸塩リガンドと錯体を形成している、有機白金錯体である。オキサリプラチンは、生理的条件の溶液中で、鎖間及び鎖内白金−ＤＮＡ架橋を形成する活性な誘導体へと非酵素的変換を受ける。架橋は、２つの隣接するグアニン（ＧＧ）、隣接するアデニン−グアニン（ＡＧ）及び介在するヌクレオチドによって分離されているグアニン（ＧＮＧ）のＮ７位間で形成される。これらの架橋は、癌及び非癌細胞においてＤＮＡ複製及び転写を阻害する。オキサリプラチンの化学名は、シス−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］［オキサラト（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金であり、以下の構造によって表される：
【０１０５】
【化８】
2009514889.tif 000010
【０１０６】
フラボピリドール（例えば、Ｌ８６−８２７５；アルボシジブ・フラボピリドール（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ  Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（例えば、Ｌ８６−８２７５；アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）状態、これらの薬物はイオン化し、正に帯電したイオンを生じ、これが感受性核酸及びタンパク質に付着し、細胞周期停止及び／又は細胞死をもたらす。アルキル化剤は細胞周期相フラボピリドール（例えば、Ｌ８６−８２７５；アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）非特異的薬剤であるが、これはそれらが特定の細胞周期の相とは無関係にそれらの活性を発揮するからである）。ナイトロジェンマスタード及びアルキルアルコンスルホネート（ａｌｋｙｌ  ａｌｋｏｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）は、Ｇ１又はＭ相にある細胞に対して最も有効である。ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード及びアジリジンは、Ｇ１及びＳ相からＭ相への進行を阻害する。チャブナー（Ｃｈａｂｎｅｒ）及びコリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）編（１９９０）「キャンサー・ケモセラピー：プリンシプルズ・アンド・プラクティス（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｅｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）」、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）：ジェイビーリッピンコット（ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）。
【０１０７】
アルキル化剤は、広範な新生物性疾患に対して活性であり、白血病及びリンパ腫並びに固形腫瘍の治療において相当な活性を有する。臨床上、この群の薬物は、急性及び慢性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、原発性脳腫瘍、乳癌、卵巣癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、頭頸部癌及び悪性黒色腫の治療において日常的に用いられている。
【０１０８】
抗生物質製剤
抗生物質（例えば、細胞傷害性抗生物質）は、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成を直接阻害することによって作用し、細胞周期を通して有効である。抗生物質製剤の例として、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセネジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（Ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。これらの抗生物質製剤は、種々の細胞成分を標的とすることによって細胞増殖を干渉する。例えば、アントラサイクリンは、一般に、転写上活性なＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられている。
【０１０９】
イダルビシン（例えば、イダマイシンＰＦＳ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシガン州）は、核酸合成に対して阻害効果を有し、酵素トポイソメラーゼＩＩと相互作用する、ダウノルビシンのＤＮＡインタカレ−ター・アナログである。塩酸イダルビシンの化学名は、５，１２−ナフタセンジオン，９−アセチル−７−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシヒドロクロリド，（７Ｓ−シス）であり、以下の構造によって表される：
【０１１０】
【化９】
2009514889.tif 000011
【０１１１】
ドキソルビシン（例えば、アドリアマイシン（登録商標），Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｅｄｆｏｒｄ、オハイオ州）は、ストレプトマイセス・ペウセティウス・バリアント・カエシウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．  ｃａｅｓｉｕｓ）の培養物から単離された細胞傷害性アントラサイクリン系抗生物質である。ドキソルビシンは、おそらくは、その平面アントラサイクリン核が、ＤＮＡ二重らせんに特異的にインターカレートすることによって核酸と結合する。ドキソルビシンは、環原子７でグリコシド結合によってアミノ糖、ダウノサミンと結合しているナフタセンキノン核からなる。塩酸ドキソルビシンの化学名は、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンヒドロクロリドであり、以下の構造によって表される：
【０１１２】
【化１０】
2009514889.tif 000012
【０１１３】
ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレートし、活性化錯体を形成し、次いで、これがＤＮＡの塩基と結合し、鎖の切断及び細胞死を引き起こすと考えられている。
【０１１４】
抗生物質製剤は、さまざまな新生物性疾患、例えば、乳癌、肺癌、胃癌及び甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫及び肉腫に対する治療薬として用いられている。
【０１１５】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（すなわち、代謝拮抗剤）は、癌細胞の生理及び増殖に不可欠な代謝プロセスを干渉する薬物の群である。活発に増殖している癌細胞は、多量の核酸、タンパク質、脂質及びその他の不可欠な細胞成分の連続合成を必要とする。
【０１１６】
多数の代謝拮抗剤は、プリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、又はＤＮＡ複製の酵素を阻害する。代謝拮抗剤の中にはまた、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成及び／又はアミノ酸代謝及びタンパク質合成も同様に干渉するものもある。代謝拮抗剤は、不可欠の細胞成分の合成を干渉することによって、癌細胞の増殖を遅延又は停止することができる。細胞分裂抑制薬はこの群に含まれる。代謝拮抗剤の例として、次に示されるものだけに限らないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンが挙げられる。
【０１１７】
ゲムシタビン（例えば、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標）ＨＣｌ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州）は、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、細胞相特異性を示し、主に、ＤＮＡ合成中（Ｓ相）の細胞を死滅させ、また、Ｇ１／Ｓ相境界を通る細胞の進行を妨げる。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼによって、活性ジホスフェート（ｄＦｄＣＤＰ）及びトリホスフェート（ｄＦｄＣＴＰ）ヌクレオシドに細胞内で代謝される。ゲムシタビンの細胞傷害性効果は、ヌクレオシドの二リン酸塩及び三リン酸塩の２種の作用の組合せに起因し、それが、ＤＮＡ合成の阻害をもたらす。ゲムシタビンは、ヌクレオソーム間ＤＮＡ断片化、プログラム細胞死の特徴の１つ、を誘導する。塩酸ゲムシタビンの化学名は２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）であり、以下の構造によって表される：
【０１１８】
【化１１】
2009514889.tif 000013
【０１１９】
ボルテゾミブ（例えば、ベルケード（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、マサチューセッツ州）は、修飾されたジペプチジルボロン酸である。ボルテゾミブは、哺乳類細胞における２６Ｓプロテアソームの可逆性阻害剤である。２６Ｓプロテアソームの阻害により、標的とされるタンパク質分解を妨げ、これが細胞内の複数のシグナル伝達カスケードに影響を及ぼし得る。この正常なホメオスタシス機構の混乱が細胞死をもたらし得る。実験により、ボルテゾミブはｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞傷害性であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞増殖の遅延を引き起こすことが実証された。ボルテゾミブ、単量体のボロン酸の化学名は、［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸であり、以下の構造によって表される：
【０１２０】
【化１２】
2009514889.tif 000014
【０１２１】
ペメトレキセド（例えば、アルチマ（Ａｌｔｉｍａ）（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州）は、細胞複製に必須である葉酸依存性代謝プロセスを混乱させることによってその作用を発揮する、葉酸代謝拮抗剤である。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ペメトレキセドは、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）、すべてのチミジン及びプリンヌクレオチドのｄｅ  ｎｏｖｏ生合成に関与している葉酸依存性酵素、を阻害するということがわかっている。ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物を有し、以下の構造によって表される：
【０１２２】
【化１３】
2009514889.tif 000015
【０１２３】
アザシチジン（例えば、ビダザ（Ｖｉｄａｚａ））（商標）、Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｕｌｄｅｒ、コロラド州）は、ＤＮＡの過剰メチル化及び骨髄における異常な造血細胞に対する直接的な細胞毒性を引き起こす、シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体である。過剰メチル化は、正常な機能を、ＤＮＡ合成の主要な抑制を引き起こすことなく、分化及び増殖に関与している遺伝子を回復させ得る。アザシチジンの細胞傷害性効果は迅速に分裂している細胞、例えば、もはや正常な増殖制御機構に感受性ではない細胞の死を引き起こす。アザシチジンの化学名は、４−アミノ−１β−Ｄ−リボフラノシル−ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オンであり、以下の構造によって表される：
【０１２４】
【化１４】
2009514889.tif 000016
【０１２５】
フラボピリドール（例えば、Ｌ８６−８２７５；アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ニュージャージー州）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として作用する合成フラボンである。ＣＤＫの活性化には細胞周期の種々の相の間の細胞の移行、例えばＧ１からＳ及びＧ２からＭが必要である。フラボピリドールは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、Ｇ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ段階の細胞周期進行を遮断し、アポトーシスを誘導することがわかっている。アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）に見られるフラボピリドールの化学式は、（−）−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンヒドロクロリドであり、以下の構造によって表される：
【０１２６】
【化１５】
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【０１２７】
フルオロウラシル（例えば、フルオロウラシル注射、Ｇｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、カリフォルニア州；アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標）、ＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ、ニューメキシコ州）は、フッ化ピリミジンである。同化経路におけるフルオロウラシルの代謝は、デオキシウリジル酸のチミジル酸へのメチル化反応を遮断し得る。このように、フルオロウラシルは、ＤＮＡの合成を干渉することができ、より少ない程度ではあるが、リボ核酸（ＲＮＡ）の形成を阻害する。ＤＮＡ及びＲＮＡは細胞分裂及び増殖にとって必須であるので、フルオロウラシルの効果はチミン欠乏症を作り出し、これが細胞の増殖と死の不均衡を誘発する。ＤＮＡ及びＲＮＡ阻害の効果は、より迅速に増殖し、より急速にフルオロウラシルを取り込む細胞で最も顕著である。フルオロウラシルの化学式は、５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンであり、以下の構造によって表される：
【０１２８】
【化１６】
2009514889.tif 000018
【０１２９】
代謝拮抗剤は、いくつかのよく見られる形の癌、例えば、結腸癌、直腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌及び膵臓癌、悪性黒色腫、急性及び慢性白血病並びに有毛細胞白血病を治療するために広く用いられている。
【０１３０】
ホルモン剤
ホルモン剤は、その標的器官の増殖及び発達を調節する薬物の群である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイド及びその誘導体及びその類似体、例えば、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、不可欠な遺伝子の受容体発現及び転写をダウンレギュレートする性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして作用する。このようなホルモン剤の例として、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンがある。
【０１３１】
プレドニゾン（例えば、デルタゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシガン州）は、副腎皮質ステロイド及び消化管に容易に吸収される合成グルココルチコイドである。グルココルチコイドは、多様な刺激に対する身体の免疫応答を調節する。合成グルココルチコイドは、その抗炎症効果のために、並びに白血病及びリンパ腫、並びに血小板減少症、赤芽球減少症及び貧血などのその他の血液疾患の管理のために、主に用いられている。プレドニゾンの化学名は、プレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン，１７，２１−ジヒドロキシ−（また、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，２０−トリオン；１−コルチゾン；１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン及びデヒドロコルチゾン）であり、以下の構造によって表される：
【０１３２】
【化１７】
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【０１３３】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び髄膜腫を治療するために用いられる。ホルモンの主要な作用は、ステロイド受容体によって媒介されるので、６０％受容体陽性乳癌がファースト・ラインのホルモン療法に反応し、１０％未満の受容体陰性腫瘍が反応した。ホルモン剤に伴われる主な副作用は発赤である。高頻度の症状として、骨痛の急激な増大、皮膚病変の辺りの紅斑及び高カルシウム血症の誘発がある。
【０１３４】
具体的に言えば、プロゲストゲンは、子宮内膜癌を治療するために用いられるが、これは、これらの癌が、プロゲストゲンと対立しない高レベルのエストロゲンに曝露されている女性において生じるためである。
【０１３５】
抗アンドロゲンは、ホルモン依存性である前立腺癌の治療のために主に用いられる。それらはテストステロンのレベルを低下させ、それによって腫瘍の増殖を阻害するために用いられる。
【０１３６】
乳癌のホルモン治療は、腫瘍性乳腺細胞においてエストロゲン受容体のエストロゲン依存性活性化のレベルを低下させることを含む。抗エストロゲンは、エストロゲン受容体と結合し、活性化補助因子の補充を妨げ、ひいては、エストロゲンシグナルを阻害することによって作用する。
【０１３７】
ＬＨＲＨ類似体は、テストステロンのレベルを低下させ、そのようにして腫瘍の増殖を低減させるために前立腺癌の治療において用いられる。
【０１３８】
アロマターゼ阻害剤は、ホルモン合成に必要とされる酵素を阻害することによって作用する。閉経後の女性では、エストロゲンの主な供給源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換によるものである。
【０１３９】
植物由来薬剤
植物由来薬剤とは、植物に由来するか、又は薬剤の分子構造に基づいて改変されている薬物の群である。それらは、細胞分裂に必須である細胞成分の合成を妨げることによって細胞複製を阻害する。
【０１４０】
植物由来薬剤の例として、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））及びタキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）が挙げられる。これらの植物由来薬剤は、通常、チューブリンと結合し、有糸分裂を阻害する、細胞分裂抑制薬として作用する。ポドフィロトキシン、例えば、エトポシドは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによってＤＮＡ合成を干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられている。
【０１４１】
ビンクリスチン（例えば、硫酸ビンクリスチン、Ｇｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、カリフォルニア州）は、よく見られる顕花薬草、ツルニチソウ植物体（ビンカ・ロゼア・リン（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ  Ｌｉｎｎ））から得られるアルカロイドである。ビンクリスチンは、最初、ロイロクリスチン（Ｌｅｕｒｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）として同定され、ＬＣＲ及びＶＣＲとも呼ばれてきた。ビンクリスチンの作用機序は、中期段階での分裂細胞の停止をもたらす紡錘体における微小管形成の阻害と関連している。硫酸ビンクリスチンは、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−，硫酸塩（１：１）（塩）であり、以下の構造によって表される：
【０１４２】
【化１８】
2009514889.tif 000020
【０１４３】
エトポシド（例えば、ベプシド（ＶｅＰｅｓｉｄ）（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州、ＶＰ−１６としてもよく知られている）は、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。エトポシドは、哺乳類細胞において中期停止及びＧ２停止を引き起こすことがわかっている。エトポシドは、高濃度では有糸分裂に入る細胞の溶解を引き起こす。エトポシドは、低濃度では、細胞が前期（ｐｒｏｐｈａｓｅ）に入るのを阻害する。エトポシドの優勢な高分子効果は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩとの相互作用又はフリーラジカルの形成によるＤＮＡ鎖切断を誘導することであると思われる。リン酸エトポシド（例えば、エトポホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州）は、エトポシドの水溶性エステルである。リン酸エトポシドの化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］，４’−（リン酸二水素）であり、以下の構造によって表される：
【０１４４】
【化１９】
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【０１４５】
エトポシドの化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］であり、以下の構造によって表される：
【０１４６】
【化２０】
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【０１４７】
植物由来薬剤は、多数の形の癌を治療するために用いられる。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫並びに小児腫瘍神経芽細胞腫、横紋筋肉腫並びにウィルムス腫瘍の治療において用いられる。ビンブラスチンは、リンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫及びカポジ肉腫に対して用いられる。ドセタキセルは、進行乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び卵巣癌に対して望ましい活性を示した。
【０１４８】
エトポシドは、広範な新生物に対して活性であり、その中では、小細胞肺癌、精巣癌及びＮＳＣＬＣが最も反応がよい。
【０１４９】
生物製剤
生物製剤は、単独で用いられる場合又は化学療法及び／又は放射線療法と組合せて用いられる場合に、癌／腫瘍退縮を導く生体分子の群である。生物製剤の例として、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍サプレッサー遺伝子及び癌ワクチンが挙げられる。
【０１５０】
サイトカインは、強い免疫調節活性を有する。いくつかのサイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）及びインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は、抗腫瘍活性を実証し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性黒色腫を患う患者の治療のために承認されてきた。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫応答に中心的なものであるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己の間を識別する細胞媒介性免疫応答の結果であると考えられている。
【０１５１】
インターフェロン−αは、活性の重複する、２３種を超える関連サブタイプを含む。ＩＦＮ−αは、多数の固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍に対する実証された活性を有し、後者は特に感応性であると思われる。
【０１５２】
インターフェロンの例として、インターフェロン−α、インターフェロン−β（繊維芽細胞インターフェロン）及びインターフェロン−γ（繊維芽細胞インターフェロン）が挙げられる。その他のサイトカインの例としては、エリスロポエチン（エポエチン（Ｅｐｏｉｅｔｉｎ）−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））が挙げられる。サイトカイン以外のその他の免疫調節物質として、カルメット・ゲラン菌、レバミソール及びオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられる。
【０１５３】
さらに、抗癌治療は、抗体を用いる免疫療法による治療及び腫瘍ワクチン接種アプローチにおいて用いられる試薬を含み得る。この療法の種類における主要な薬物は、単独の抗体又は癌細胞に対する、例えば、毒素又は化学療法薬／細胞傷害性物質を保持している抗体である。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現された抗原、特に、腫瘍特異的抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、一部の乳癌（例えば、転移性乳癌）において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対するものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患及び不良な予後と関連している。ヘルセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌を患う患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。
【０１５４】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のもう１つの例として、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対するものであるリツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）があり、それは、正常及び悪性ＣＤ２０＋プレＢ及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。
【０１５５】
リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）は、再発又は難治性低悪性度又は濾胞性、ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を患う患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。使用できる腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例として、マイロターグ（ＭＹＥＬＯＴＡＲＧ）（登録商標）（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）及びキャンパス（ＣＡＭＰＡＴＨ）（登録商標）（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）がある。
【０１５６】
エンドスタチンは、血管形成を標的として用いるプラスミノゲンの切断産物である。
【０１５７】
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖及び分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの１種以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例として、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が挙げられる。
【０１５８】
ＤＰＣ４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質パスウェイに加わっている。ＮＦ−１は、Ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質、を阻害するタンパク質をコードしている。ＮＦ−１は、神経線維腫及び神経系の褐色細胞腫及び骨髄性白血病に関与している。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン腫及び神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードしている。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。ＲＢは、網膜芽細胞腫並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与している。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導できるｐ５３タンパク質をコードしている。ｐ５３の突然変異及び／又は不活性化は、広範な癌において見られる。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。ＢＲＣＡ１は、乳癌及び卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与している。腫瘍サプレッサー遺伝子は腫瘍細胞に転移することができ、そこでその腫瘍抑制機能を発揮する。
【０１５９】
癌ワクチンとは、腫瘍に対する身体の特定の免疫応答を誘発する薬剤の群である。研究及び開発及び臨床試験中のほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、又は減少している構造物（すなわち、タンパク質、酵素又は炭水化物）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、認識され、それらの破壊を引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌及びその他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７断片、自己腫瘍細胞及び同種異系腫瘍細胞の全細胞又は一部／溶解物が挙げられる。
【０１６０】
本発明とともに使用するためのレチノイド又はレチノイド剤として、ビタミンＡのすべての天然、組換え及び合成誘導体又はミメティクス、例えば、パルミチン酸レチニル、レチノイル−β−グルクロニド（ビタミンＡ１β−グルクロニド）、レチニルホスフェート（ビタミンＡ１ホスフェート）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチンアルデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−シス−レチナール（１１−シス−レチンアルデヒド、１１−シス又はネオｂビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）及び４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ；トレチノイン；ビタミンＡ酸；３，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチル−１−シクロヘネン（ｃｙｃｌｏｈｅｎｅｎ）−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、オールトランスレチノイン酸の脂質製剤（例えば、ＡＴＲＡ−ＩＶ）、９−シスレチノイン酸（９−シス−ＲＡ；アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（ｃ）；ＬＧＤ１０５７）、（ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド；４−ＨＰＲ）、エトレチナート（２，４，６，８−ノナテトラエン酸）、アシトレチン（Ｒｏ１０−１６７０）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチナート）、トコレチナート（９−シス−トレチノイントコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチナミド）及びレチンアルデヒドが挙げられる。
【０１６１】
また、レチノイドとして、レチノイド関連分子、例えば、ＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸及びＡＨＰＮとも呼ばれる）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸）、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチラート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４及びＭＸ９０−１（ガラチーニ（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ）ら、２００４、カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ）１０：４３３〜４４８頁；ガラチーニ（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ）及びテラオ（Ｔｅｒａｏ）、２００４、ジャーナル・オブ・ケモセラピー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ    Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）１６：７０〜７３頁）も含まれる。本発明とともに使用するために、１種以上のＲＸＲと結合するレチノイド剤も含まれる。また、１種以上のＲＸＲと結合するが、１種以上のＲＡＲと結合しないレチノイド剤（すなわち、ＲＸＲと選択的結合をする；レキシノイド）、例えば、ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸、メトプレン酸、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＬＧＤ１０５７、ＳＲ１１２０３、ＳＲ１１２１７、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４（例えば、シメオネ（Ｓｉｍｅｏｎｅ）及びタリ（Ｔａｒｉ）、２００４、セル・アンド・モレキュラー・ライフ・サイエンス（Ｃｅｌｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）６１：１４７５〜１４８４頁；リガス（Ｒｉｇａｓ）及びドラグネブ（Ｄｒａｇｎｅｖ）、２００５、ジ・オンコロジスト（Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ）１０：２２〜３３頁；アフヤ（Ａｈｕｊａ）ら、２００１、モレキュラー・ファルマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）５９：７６５〜７７３頁；ゴーグン（Ｇｏｒｇｕｎ）及びフォス（Ｆｏｓｓ）、２００２、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、１００：１３９９〜１４０３頁；ビスコフ（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ）ら、１９９９、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）９１：２１１８〜２１２３頁；サン（Ｓｕｎ）ら、１９９９、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）５：４３１〜４３７頁；クロウ（Ｃｒｏｗ）及びチャンドララトナ（Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ）、２００４、ブリースト・キャンサー・リサーチ（ブリースト・キャンサー・リサーチ（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ）６：Ｒ５４６〜Ｒ５５５頁）も含まれる。さらに、９−シス−ＲＡの誘導体が含まれる。３−メチルＴＴＮＥＢ及び関連薬剤、例えば、タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標）；ベキサロテン；ＬＧＤ１０６９；４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物が特に含まれる。
【０１６２】
ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡと組合せたこれらのアプローチのすべての使用が本発明の範囲内にある。
【０１６３】
その他の薬剤
例えば、補助療法として、本発明とともに使用するのに、その他の薬剤も有用であり得る。このような補助薬は、抗癌剤の有効性を増強するために、又は抗癌剤と関連している状態、例えば、血球数の低下、過敏症反応、好中球減少症、貧血、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、挫傷形成、出血、毒性（例えば、ロイコボリン）、疲労、疼痛、悪心及び嘔吐を予防若しくは治療するために使用できる。制吐剤（例えば、５−ＨＴ受容体遮断薬又はベンゾジアゼピン）、抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド又は抗ヒスタミン剤）、栄養補助食品（例えば、葉酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミＢ６、ビタミンＢ１２）及び胃酸抑制剤（例えば、Ｈ２受容体遮断薬）は、癌療法に対する患者の耐容性を高めるために有用であり得る。Ｈ２受容体遮断薬の例として、ラニチジン、ファモチジン及びシメチジンが挙げられる。抗ヒスタミン剤の例として、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロロフェニラミン、クロルフェナミン、マレイン酸ジメチンデン及びプロメタジンが挙げられる。ステロイドの例として、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン及びプレドニゾンが挙げられる。その他の薬剤として、増殖因子、例えば、赤血球産生を刺激するための、エポエチンアルファ（例えば、プロクリット（登録商標）、エポジェン（登録商標））；好中球産生を刺激するための、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子；フィルグラスチム、例えば、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；マクロファージを含むいくつかの白血球細胞の産生を刺激するための、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）；及び血小板の産生を刺激するための、ＩＬ−１１（インターロイキン−１１、例えば、ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標）が挙げられる。
【０１６４】
ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州；フォリン酸、ホリナートカルシウム、シトロボラム因子とも呼ばれる）は、葉酸アンタゴニストに対する解毒薬として使用でき、また、特定の薬物、例えば、フルオロウラシルの活性を増強できる。ロイコボリンカルシウムは、Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸のカルシウム塩である。
【０１６５】
デキサメタゾン（例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ニュージャージー州）は、アレルギー反応（例えば、薬物過敏症反応）を制御するための抗炎症薬として使用できる合成副腎皮質ステロイドである。さらに、デキサメタゾンは細胞を、抗癌剤の細胞傷害活性に対して感作させるために用いられる。経口投与用のデキサメタゾン錠剤は、９−フルオロ−１１−β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを含み、以下の構造によって表される：
【０１６６】
【化２１】
2009514889.tif 000023
【０１６７】
静脈内投与用のリン酸デキサメタゾンは、９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−（ホスホノオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン二ナトリウム塩を含み、以下の構造によって表される：
【０１６８】
【化２２】
2009514889.tif 000024
【０１６９】
ジフェンヒドラミン（例えば、ベナドリル（登録商標）、Ｐａｒｋｅｄａｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ミシガン州）は、アレルギー反応の寛解のために用いられる抗ヒスタミン薬である。塩酸ジフェンヒドラミン（例えば、注射用ジフェンヒドラミンＨＣｌ）は、２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンヒドロクロリドであり、以下の構造によって表される：
【０１７０】
【化２３】
2009514889.tif 000025
【０１７１】
ラニチジン（例えば、ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）（登録商標）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）は、ヒスタミンＨ２受容体でのヒスタミンの競合阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用できる。塩酸ラニチジン（例えば、錠剤又は注射）は、Ｎ［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン，ＨＣｌであり、以下の構造によって表される：
【０１７２】
【化２４】
2009514889.tif 000026
【０１７３】
シメチジン（例えば、タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ）（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）もまた、ヒスタミンＨ２受容体でのヒスタミンの競合阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用できる。シメチジンは、Ｎ’’−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］−エチル］−グアニジンであり、以下の構造によって表される：
【０１７４】
【化２５】
2009514889.tif 000027
【０１７５】
アプレピタント（例えば、エメンド（ＥＭＥＮＤ）（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．））は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニスト及び制吐薬である。アプレピタントは、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンであり、以下の構造によって表される：
【０１７６】
【化２６】
2009514889.tif 000028
【０１７７】
オンダンセトロン（例えば、ゾフラン（Ｚｏｆｒａｎ）（登録商標；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）は、５−ＨＴ３セロトニン受容体の選択的ブロッカーであり、制吐薬である。塩酸オンダンセトロン（例えば、注射用）は、（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン、一塩酸塩、二水和物であり、以下の構造によって表される；
【０１７８】
【化２７】
2009514889.tif 000029
【０１７９】
ロラゼパム（例えば、ロラゼパム注射；Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、イリノイ州）は、抗痙攣薬効果を有するベンゾジアゼピンである。ロラゼパムは、７−クロロ−５（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゼンジアゼピン−２−オンであり、以下の構造によって表される：
【０１８０】
【化２８】
2009514889.tif 000030
【０１８１】
本発明はまた、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの組合せにデキサメタゾンを加え、反応率を高めること及び細胞を抗骨髄腫剤の細胞傷害活性に対して感作させることを考慮する。本発明の一態様では、ボルテゾミブと組み合わせた、ボリノスタットでの少なくとも１周期の治療を完了し、次いで、進行性疾患を起こす患者は、デキサメタゾン２０ｍｇ  ｐ．ｏ．を用いて毎日で、予定されるボリノスタット及びボルテゾミブとともに各周期の１〜４日目及び９〜１２日目に治療してよい。
【０１８２】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与
投与経路
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）は、当業者に公知の任意の既知投与法によって投与できる。投与経路の例として、次に示されるものだけには限らないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、局所、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソームの、吸入による、膣の、眼内（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ）、カテーテル又はステントによる局所送達によって、皮下、イントラアディポーザル（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ）、関節内、くも膜下腔内又は持続放出投与形で、が挙げられる。ＳＡＨＡ又は任意の１種のＨＤＡＣ阻害剤を、抗癌剤の効果と一緒になって、疾患を治療するのに有効な用量を達成する任意の用量及び投与スケジュールに従って投与できる。
【０１８３】
もちろん、ＳＡＨＡ又は任意の１種のその他のＨＤＡＣ阻害剤の投与経路は、抗癌剤の投与経路とは無関係である。ＳＡＨＡの特定の投与経路は、経口投与である。したがって、この実施態様にしたがって、ＳＡＨＡを経口投与し、第２の薬剤（抗癌剤）を経口的に、非経口的に、腹膜内に、静脈内に、経動脈的に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入によって、膣に、イントラオキュラリー（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、カテーテル又はステントによる局所送達によって、皮下に、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、くも膜下腔内に又は持続放出投与形で投与できる。
【０１８４】
例として、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、錠剤、カプセル剤（各々が徐放性製剤又は持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤のような経口形態で投与できる。同様に、ＨＤＡＣ阻害剤は、静脈内（例えば、ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、筋肉内又は製薬の技術分野の当業者に周知の形態を用いるその他の経路によって投与できる。ＨＤＡＣ阻害剤の特定の投与経路は経口投与である。
【０１８５】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、有効成分の持続性放出を可能にするような方法で製剤化できる、デポー注射又はインプラント製剤の形で投与できる。その有効成分は、ペレット又は小円柱に圧縮し、デポー注射又はインプラントとして、皮下に、又は筋肉内に埋め込むことができる。インプラントには、不活性物質、例えば、生分解性ポリマー又は合成シリコン、例えば、シラスティック、シリコンゴム又はＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたその他のポリマーを用いることができる。
【０１８６】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、リポソーム送達システム、例えば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム及び多層リポソームの形で投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成できる。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム製剤も本発明の方法において使用してよい。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム版は、阻害剤に対する耐容性を増大させるために使用できる。
【０１８７】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達できる。
【０１８８】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、標的とすることができる薬物担体として可溶性ポリマーを用いて調製できる。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体を用いて調製できる。
【０１８９】
特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡを、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を含み得るゼラチンカプセル剤で経口投与する。
【０１９０】
投与形及び投与スケジュール
ＨＤＡＣ阻害剤を用いる投与計画は、種々の因子、例えば、種類、種、年齢、体重、性別及び治療されている疾患の種類、治療される疾患の重症度（すなわち、ステージ）、投与経路、患者の腎機能及び肝機能並びに用いられる個々の化合物又はその塩によって選択できる。投与スケジュールは、例えば、疾患の進行を予防、阻害（完全若しくは部分的に）又は停止するよう使用できる。
【０１９１】
本発明に従って、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物）を、連続投与量又は間欠投与量によって投与できる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は、１週間に１〜６日投与してもよく、又は周期的投与（例えば、２〜８連続週中の毎日の投与、次いで、最大１週間の投与のない休薬期間（休止期間））を意味する場合もあり、又は隔日での投与を意味する場合もある。組成物は、周期の間に休薬期間を入れて、周期的に投与できる（例えば、治療間に最大１週間の休薬期間のある２〜８週間の治療）。
【０１９２】
例えば、ＳＡＨＡ又は任意の１種のＨＤＡＣ阻害剤を、最大８００ｍｇの合計一日用量で投与できる。ＨＤＡＣ阻害剤は、１日１回（ＱＤ）投与してもよいし、複数の一日用量、例えば、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）に分割してもよい。ＨＤＡＣ阻害剤は、上記のように１回の一日用量で投与してもよいし、複数の一日用量に分割してもよい、最大８００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ又は８００ｍｇの合計一日用量で投与できる。特定の態様では、投与は経口である。
【０１９３】
一実施態様では、組成物は約２００〜６００ｍｇという用量で１日１回投与する。もう１つの実施態様では、組成物は約２００〜４００ｍｇという用量で１日２回投与する。もう１つの実施態様では、組成物は、約２００〜４００ｍｇという用量で間欠的に１日２回、例えば、１週間に３、４又は５日投与する。一実施態様では、一日用量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与できる２００ｍｇである。一実施態様では、一日用量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与できる３００ｍｇである。一実施態様では、一日用量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与できる４００ｍｇである。
【０１９４】
ＳＡＨＡ又は任意の１種のＨＤＡＣ阻害剤は、抗癌剤の効果と一緒になって、癌を治療するのに有効な用量を達成する任意の用量及び投与スケジュールに従って投与できる。ＨＤＡＣ阻害剤は、患者毎に異なり得る合計一日用量で投与でき、さまざまな投与スケジュールで投与してよい。例えば、ＳＡＨＡ又は任意のＨＤＡＣ阻害剤は、患者に２５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間の合計一日用量で投与できる。特に、ＳＡＨＡ又は任意の１種のＨＤＡＣ阻害剤は最大８００ｍｇという合計一日用量で、特に、経口投与によって、１日に１回、２回又は３回、連続的に（毎日）又は間欠的に（例えば、１週間に３〜５日）投与できる。さらに、投与は連続、すなわち、毎日であってもよいし、又は間欠的にであってもよい。
【０１９５】
特定の治療プロトコールは、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の合計一日用量で１日１回、２回又は３回の連続投与（すなわち、毎日）を含む。もう１つの治療プロトコールは、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の合計一日用量で、１日１回、２回又は３回の、１週間あたり３〜５日の間の間欠的な投与を含む。
【０１９６】
特定の一実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、４００ｍｇという用量で１日１回又は２００ｍｇという用量で１日２回連続投与する。もう１つの特定の一実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、４００ｍｇという用量で１日１回又は２００ｍｇという用量で１日２回、１週間につき３日、間欠的に投与する。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、４００ｍｇという用量で１日１回又は２００ｍｇという用量で１日２回、１週間につき４日、間欠的に投与する。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、４００ｍｇという用量で１日１回又は２００ｍｇという用量で１日２回、１週間につき５日、間欠的に投与する。
【０１９７】
特定の一実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、６００ｍｇという用量で１日１回、３００ｍｇという用量で１日２回又は２００ｍｇという用量で１日３回連続投与する。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、６００ｍｇという用量で１日１回、３００ｍｇという用量で１日２回又は２００ｍｇという用量で１日３回、１週間につき３日、間欠的に投与する。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、６００ｍｇという用量で１日１回、３００ｍｇという用量で１日２回又は２００ｍｇの用量で１日３回、１週間につき４日、間欠的に投与する。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、６００ｍｇという用量で１日１回、３００ｍｇという用量で１日２回又は２００ｍｇという用量で１日３回、１週間につき５日、間欠的に投与する。
【０１９８】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、上記の任意のスケジュールに従って、数週間と、それに続く休薬期間の間、連続して投与してよい。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、上記の任意の１種のスケジュールに従って、２〜８週間と、それに続く１週間の休薬期間の間、又は１週間につき３〜５日間、３００ｍｇという用量で１日２回投与してよい。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２連続週の間、１日３回投与し、それに続いて１週間休止（休薬）する。
【０１９９】
一実施態様では、本組成物を、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇという用量で、１日１回、連続して（すなわち、毎日）又は間欠的に（例えば、１週間につき少なくとも３日）投与する。
【０２００】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇという用量で、１日１回、２１日のうち７日（すなわち、２１日周期中、７連続日又は１日目〜７日目）という少なくとも１期間の間投与する。
【０２０１】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇという用量で、１日１回、２１日のうち１４日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は１日目〜１４日目）投与する。
【０２０２】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇという用量で１日１回、２８日のうち１４日という少なくとも１期間の間（例えば、２８日周期中、１４連続日又は１日目〜１４日目）投与する。
【０２０３】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約４００ｍｇという用量で１日１回、２８日のうち２１日という少なくとも１期間の間（例えば、２８日周期中、２１連続日又は１日目〜２１日目）投与する。
【０２０４】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇという用量で１日２回、連続して（すなわち、毎日）又は間欠的に（例えば、１週間につき少なくとも３日）投与する。
【０２０５】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、７日間のうち３日間（例えば、投与を行う３連続日と、それに続く、投与を行わない４連続日）という少なくとも１期間の間、投与する。
【０２０６】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、７日中４日（例えば、投与を行う４連続日と、それに続く、投与を行わない３連続日）という少なくとも１期間の間、投与する。
【０２０７】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、７日中５日（例えば、投与を行う５連続日と、それに続く、投与を行わない２連続日）という少なくとも１期間の間、投与する。
【０２０８】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、２１日の周期で７日のうち３日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で最大３週間、３連続日又は１日目〜３日目）、投与する。
【０２０９】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、２８日の周期で７日のうち３日という少なくとも１期間の間（例えば、２８日周期で最大４週間、３連続日又は１日目〜３日目）、投与する。
【０２１０】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、２１日の周期で７日のうち４日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で最大３週間、４連続日又は１日目〜４日目）、投与する。
【０２１１】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、２１日の周期で７日のうち５日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で最大３週間、５連続日又は１日目〜５日目）、投与する。
【０２１２】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、２１日の周期で７日のうち３日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で、３連続日又は１日目〜３日目）、投与する。
【０２１３】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２１日の周期で７日のうち３日という少なくとも２期間の間（例えば、２１日周期の週１及び週２の、３連続日又は１日目〜３日目と８日目〜１０日目）、投与する。
【０２１４】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２１日の周期で７日のうち３日という少なくとも３期間の間（例えば、２１日周期の週１、週２及び週３の、３連続日若しくは１日目〜３日目、８日目〜１０日目及び１５日目〜１７日目）、投与する。
【０２１５】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２８日の周期で７日のうち３日という少なくとも４期間の間（例えば、２８日周期の週１、週２、週３及び週４の、３連続日又は１日目〜３日目、８日目〜１０日目、１５日目〜１７日目及び２２日目〜２４日目）、投与する。
【０２１６】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約３００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、１４日のうち７日という少なくとも１期間の間（例えば、１４日周期で７連続日又は１〜７日目）、投与する。
【０２１７】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２１日のうち１１日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で１１連続日又は１日目〜１１日目）、投与する。
【０２１８】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日１回、例えば、２１日のうち１０日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で１０連続日又は１日目〜１０日目）、投与する。
【０２１９】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２１日のうち１０日という少なくとも１期間の間（例えば、２１日周期で１０連続日又は１日目〜１０日目）、投与する。
【０２２０】
もう１つの実施態様では、本組成物を、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（用量あたり）という用量で１日２回、例えば、２１日のうち１４日という少なくとも１期間の間（例えば、２１周期で１４連続日又は１日目〜１４日）、投与する。
【０２２１】
好ましい一実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち７日間という少なくとも一治療期間の間投与する。もう１つの好ましい実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１０日間という少なくとも一治療期間の間投与する。その他の特定の実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２００ｍｇという用量で１日２回、２１日のうち１４日間という少なくとも一治療期間の間投与する。さらに好ましい実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回、２１日のうち１４日間という少なくとも一治療期間の間投与する。
【０２２２】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、上記の任意のスケジュールに従って、数週間連続して投与し、それに休薬期間を続けてよい。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、上記の任意の１種のスケジュールに従って、２〜８週間投与し、それに１週間の休薬期間を続けてよく、又は１週間につき３〜５日間、３００ｍｇという用量で１日２回投与してもよい。もう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を、２連続週１日３回投与し、それに１週間の休止を続ける。
【０２２３】
患者は、１日あたり約３〜１５００ｍｇ／ｍ２、例えば、１日あたり、約３、３０、６０、９０、１８０、３００、６００、９００、１２００又は１５００ｍｇ／ｍ２の間を送達するのに十分な量のＨＤＡＣ阻害剤を静脈内に、又は皮下に投与される。このような量は、いくつかの適した方法、例えば、低濃度のＨＤＡＣ阻害剤大容量で、長時間の間又は１日に数回投与してもよい。その量は、週（７日間）あたり、１日以上の連続日、間欠日又はそれらの組合せの間、投与できる。或いは、高濃度のＨＤＡＣ阻害剤低容量を、短い時間の間、例えば、週（７日間）あたり、１日以上の連続日、間欠日又はそれらの組合せの間１日１回。例えば、治療あたり１５００ｍｇ／ｍ２という総量のために、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２という用量を、５連続日投与できる。もう１つの投与スケジュールでは、連続日の数はまた、５であり、治療は３０００ｍｇ／ｍ２という総量のために、及び４５００ｍｇ／ｍ２総治療のために、２又は３連続週の間持続する。
【０２２４】
通常、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの間、例えば、２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬという濃度のＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈用製剤を調製し、上記の用量を達成する量で投与することができる。一実施例では、その日の合計用量が約３００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の間であるような１日において、患者に十分な量の静脈用製剤を投与できる。
【０２２５】
皮下用製剤は、当該技術分野で周知の手順に従って、約５〜約１２の間の範囲のｐＨで調製でき、これは以下に記載される適したバッファー及び等張剤を含む。それらは、毎日１回以上の皮下投与、例えば、毎日１回、２回又は３回で、ＨＤＡＣ阻害剤の一日用量を送達するよう製剤化できる。
【０２２６】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、適した経鼻ビヒクルの局所使用によって経鼻形態で、又は当業者に周知の経皮膚パッチの形態のものを用いて経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形態で投与されるには、投与量の投与は、当然、投与スケジュールを通じて間欠的ではなく連続となる。
【０２２７】
当業者には当然のことながら、ＨＤＡＣ阻害剤の任意の１種以上の特定の投与量及び投与スケジュールはまた、併用療法に用いられる任意の１種以上の抗癌剤に適用可能である。さらに、抗癌剤の特定の投与量及び投与スケジュールはさらに変えることができ、最適用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用されている特定の抗癌剤に基づいて決定できる。さらに、本明細書に記載される種々の投与様式、投与量及び投与スケジュールは、単に特定の実施態様を示すものであって、本発明の広範な範囲を制限すると解釈されてはならない。投与量及び投与スケジュールの任意の順序、変化及び組合せが本発明の範囲内に含まれる。
【０２２８】
抗癌剤の投与
ＨＤＡＣ阻害剤の任意の１種以上の特定の投与量及び投与スケジュールはまた、併用療法に使用される任意の１種以上の抗癌剤に適用可能である。
【０２２９】
さらに、抗癌剤の特定の投与量及び投与スケジュールはさらに変わることがあり、最適用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用されている特定の抗癌剤に基づいて決定される。
【０２３０】
当然、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の任意の１種の投与経路は、抗癌剤の投与経路とは無関係である。ＳＡＨＡの特定の投与経路は経口投与である。したがって、この実施態様にしたがって、ＳＡＨＡを経口投与し、その他の抗癌剤を経口的に、非経口的に、腹膜内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームによって、吸入によって、膣内に、イントラオキュラリー（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、カテーテル又はステントによる局所送達によって、皮下に、イントラアディポーザリー（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、くも膜下腔内に又は持続放出投与形で投与できる。
【０２３１】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤は、同一の投与様式で投与してよく、すなわち、両薬剤が経口的に、ＩＶによってなどで投与される。しかし、ある投与様式、例えば、経口によってＨＤＡＣ阻害剤を投与することと、抗癌剤を別の投与様式、例えば、ＩＶ又は本明細書において上記に記載される投与様式のうち任意のその他のものによって投与することも、本発明の範囲内にある。
【０２３２】
よく用いられる抗癌剤及び通常投与される一日投与量として、次に示されるものだけには限らないが、以下が挙げられる：
【０２３３】
【化２９】
2009514889.tif 000031
【０２３４】
【化３０】
2009514889.tif 000032
【０２３５】
本明細書に記載される抗癌剤（又はこのような薬剤の任意の医薬的に許容される塩若しくは水和物又はこのような薬剤の任意の遊離酸、遊離塩基若しくはその他の遊離形）を用いる投与スケジュールは、本明細書における例示的投与量、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤のために提供されるものに従うことができる。投与量は、種々の因子、例えば、種類、種、年齢、体重、性別及び治療されている疾患の種類、治療される疾患の重症度（すなわち、ステージ）、投与経路、患者の腎機能及び肝機能並びに用いられる個々の化合物又はその塩に従って選択できる。投与スケジュールは、例えば、疾患の進行を予防、阻害（完全若しくは部分的に）又は停止するよう使用できる。
【０２３６】
特定の実施態様では、代謝拮抗剤、ボルテゾミブを、ＳＡＨＡと組合せて投与する。特定の実施態様では、ボルテゾミブを、約０．５〜約０．７ｍｇ／ｍ２、約０．７〜約１．０ｍｇ／ｍ２、約１．０〜約１．３ｍｇ／ｍ２又は約１．３〜約１．５ｍｇ／ｍ２という用量で、（例えば、ボルテゾミブ（登録商標）の静脈内注射によって）投与できる。投与量は、例えば、３週間又は５週間の治療周期を用い、３〜５秒ボーラスとして投与できる。各３週間の治療周期内で、ボルテゾミブを、約１．０ｍｇ／ｍ２又は約１．３ｍｇ／ｍ２／用量で、２週間（例えば、１、４、８及び１１日目）投与し、それに１０日の休薬期間（例えば、１２日目〜２１日目）を続けてもよい。特定の実施態様では、ボルテゾミブを、約０．７ｍｇ／ｍ２で、２１日の治療周期において１日目及び４日目に投与できる。その他の実施態様では、ボルテゾミブは、約０．７、０．９、１．１又は１．３ｍｇ／ｍ２で、２１日の治療周期において１、４、８及び１１日目に投与できる。各５週間の治療周期内で、ボルテゾミブを、１．３ｍｇ／ｍ２／用量で、１週間に１回、４週間（例えば、１、８、１５及び２２日目）投与し、それに１３日の休薬期間（例えば、２３日目〜３５日目）を続けてもよい。この投与量は、少なくとも８治療周期の間、続けてもよい。特定の実施例のように、投与量は、少なくとも３週間の８治療周期の間、投与し、それに少なくとも５週間の３治療周期を続けてもよい。特定の実施形態では、ボルテゾミブを、３．０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与する。８周期を越える長期の療法には、ボルテゾミブを、上記のスケジュールで、又は週１回の維持スケジュールで、４週間（例えば、１、８、１５及び２２日目）投与し、それに１３日の休薬期間（２３日目〜３５日目）を続けてもよい。特定の実施形態では、ボルテゾミブの連続用量の間に少なくとも７２時間が経過する。或いは、ボルテゾミブは約０．７ｍｇ／ｍ２という用量で、例えば、１週間につき１回投与できる。具体的に言えば、ボルテゾミブは、１種以上のその他の抗癌剤、例えば、ＳＡＨＡと同時投与できる。例として、ＳＡＨＡ（例えば、ボリノスタット）は、最大４００ｍｇの合計一日用量で投与でき、ボルテゾミブは、最大０．７、０．９、１．１又は１．３ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与できる。
【０２３７】
好ましい実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．７ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する。その他の好ましい実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち４、８、１１及び１５日目に投与する。その他の好ましい実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。
【０２３８】
その他の好ましい実施態様では、ボルテゾミブを、約１．１ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。さらに好ましい実施態様では、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、約１．３ｍｇ／ｍ２という用量で１日１回、２１日のうち１、４、８及び１１日目に投与する。
【０２３９】
組合せ投与
本発明に従い、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤を、広範な癌、例えば、次に示されるものだけには限らないが、固形腫瘍（例えば、頭頸部、肺、胸部、結腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、胃組織、骨、卵巣、甲状腺又は子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、癌腫（例えば、膀胱癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌）、神経芽細胞腫又は黒色腫の治療において使用できる。これらの癌の限定されない例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫又は白血病、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞白血球ウイルス（ＨＴＬＶ）と関連しているリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）並びに急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形腫瘍、脳神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、ウィルムス腫瘍、骨癌及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔、咽頭及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌（例えば、小細胞癌及び扁平上皮癌及び腺癌を含む非小細胞肺癌）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、基底細胞癌、転移性皮膚癌、潰瘍性及び乳頭型両方の扁平上皮癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫及びカポジ肉腫が挙げられる。また、本明細書に記載される任意の癌の小児型も含まれる。
【０２４０】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫の形である。皮膚Ｔ細胞リンパ腫とは、診察時の悪性Ｔリンパ球の皮膚への局在を特徴とするリンパ球増殖性障害の群である。ＣＴＣＬには、皮膚、血流、局所リンパ節及び脾臓が関係していることが多い。菌状息肉腫（ＭＦ）、ＣＴＣＬの最もよく見られる緩徐進行型は、斑点、プラーク又は表皮向性ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ヘルパー／記憶Ｔ細胞を含む腫瘍を特徴とする。ＭＦは、白血病変異体、セザリー症候群（ＳＳ）に発展するか、大細胞リンパ腫へと形質転換し得る。この状態は重度の皮膚そう痒、疼痛及び浮腫を引き起こす。現在、ＣＴＣＬは、ステロイド、光化学治療及び化学療法、並びに放射線療法で局所的に治療される。末梢Ｔ細胞リンパ腫は、単一のＴ細胞からのクローン増殖として、成熟又は末梢（中枢又は胸腺ではない）Ｔ細胞リンパ球を起源とし、通常、主に結節性又は節外性のいずれかの腫瘍である。それらはＴ細胞リンパ球細胞表面マーカー及びＴ細胞受容体遺伝子のクローン配置を有する。
【０２４１】
米国では、およそ１６，０００〜２０，０００人が、ＣＴＣＬ又はＰＴＣＬのいずれかに冒されている。これらの疾患は高度に症候性である。斑点、プラーク及び腫瘍が、種々の症状の臨床名である。斑点は通常、平らであり、うろこ状であり、「発疹」のように見える場合がある。菌状息肉腫斑点は、菌状息肉腫という適切な診断がなされるまでは、湿疹、乾癬又は非特異的皮膚炎と間違われることが多い。斑点とは、厚く、隆起した病変である。腫瘍とは隆起した「瘤」であり、潰瘍形成する場合もそうでない場合もある。よく見られる特徴は、かゆみ又はそう痒症であるが、多数の患者がかゆみを経験しない。これらの相の１種又は３種すべてを有することがあり得る。ほとんどの患者にとって、既存の治療は緩和的であって、治癒的ではない。
【０２４２】
肺癌は、米国では癌関連死亡原因の第１位のままであり、非小細胞肺癌を有する新しく診断される患者の３０％〜４０％が、局所的に進行した、切除不能なステージＩＩＩの疾患を示す（ジェマル（Ｊｅｍａｌ）Ａら、シーエー・キャンサー・ジャーナル・フォー・クリニシャンズ（ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ）２００４、５４、８〜２９頁；デュベイ（Ｄｕｂｅｙ）及びシラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）ジ・オンコロジスト（Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ）２００５、１０、２８２〜２９１頁；ソチンスキ（Ｓｏｃｉｎｓｋｉ）ＭＡセミナーズ・イン・オンコロジー（Ｓｅｍｉｎｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、２００５、３２（２付録３）：Ｓ１１４−８）。標準的な化学療法投薬スケジュールで治療されたステージＩＶの疾患を有する患者の生存期間中央値は、およそ８〜１１ヶ月である（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）ＪＨら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）２００２、３４６、９２〜９８頁；フォセラ（Ｆｏｓｓｅｌｌａ）Ｆら、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）２００３、２１、３０１６〜３０２４頁）。再発した設定では、単剤療法を用いた生存期間中央値はおよそ５〜７ヶ月であり、進行までの時間はわずか８〜１０週間である（シェパード（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ）ＦＡら、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）２０００、１８、２０９５〜２１０３頁；フォセラ（Ｆｏｓｓｅｌｌａ）ＦＶらジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）２０００、１８、２３５４〜２３６２頁）。
【０２４３】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺癌の症例のおよそ８５％を占める。ＮＳＣＬＣを有する患者の大部分は、進行疾患を示し、この攻撃的な腫瘍は予後不良を伴う。進行（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）ＮＳＣＬＣ患者の５年生存率は＜５％である（キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、デビタ（ＤｅＶｉｔａ），Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ、ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ），Ｓ．、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ），Ｓ．Ａ編、第６版（フィラデルフィア：リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００１年：９２５〜９８３頁）中、ギンズバーグ（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ）ＲＪら）。ＮＳＣＬＣの治療は、症状改善及び生存延長を目標とする緩和的なものであった。現在、白金ベースのレジメンが、進行型ＮＳＣＬＣの患者のケアの標準である（スチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ）ＤＪ、オンコロジスト（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ）、２００４、９付録６、４３〜５２頁に概説されている）。しかし、これらのレジメンは重度の、しばしば累積した血液毒性及び非血液毒性を伴い、これが用量強度を制限する。したがって、これらの患者の治療成績を改善するために新規治療及び組合せレジメンが必要とされる。
【０２４４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＷＨＯ（世界保健機構）分類において最もよく見られるＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、西欧諸国では成人非ホジキンリンパ腫の３０〜４０％を構成する。標準的な第一選択治療は、組合せ化学療法又は抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）を用いる化学療法である。多くの国では、費用が高いことと保険金の不足のために、ＮＨＬ患者のほんの一握りにしかリツキシマブを与えることができないと推測される。標準的な第二選択治療は、末梢幹細胞移植である。この治療は、選ばれた数の癌センターで実施されるので、ほとんどの患者のための治療の選択肢ではない。ＤＬＢＣＬのためのＥＰＯＣＨレジメン（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）が、サルベージ療法として活性を証明したが、単一のモダリティとして用いる場合には長期の寛解を提供することは稀である。
【０２４５】
多発性骨髄腫は、モノクローナル免疫グロブリンの産生に関与している形質細胞の単一クローンの新生増殖を特徴とする（カイル（Ｋｙｌｅ）、ヘマトロジー：ベーシック・プリンシプルズ・アンド・プラクティス（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）第２版、１９９５年中、マルチプル・ミエローマ・アンド・アザー・プラズマ・セル・ディスオーダーズ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。多発性骨髄腫細胞は、放射線療法及び化学療法に対して最初は応答性であるが、永続的な完全な応答は稀であり、実質的には、最初に応答するすべての患者が、最終的には再発し、この疾患のために死亡する。今日までに、従来の治療アプローチは、長期の疾患のない生存をもたらしておらず、このことからもこの不治の疾患のための新規薬物治療を開発することの重要性は明らかである（ＮＣＣＮプロシーディングス・オンコロジー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．）、１９９８年１１月）。
【０２４６】
米国国立癌研究所によれば、米国では、頭頸部癌がすべての癌の３パーセントを占める。ほとんどの頭頸部癌は、頭頸部において見られる扁平細胞内張り構造から起こり、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）と呼ばれることも多い。頭頸部癌の中には、その他の種類の細胞、例えば、腺細胞から起こるものもある。腺細胞から起こる頭頸部癌は腺癌と呼ばれる。頭頸部癌は、それらが始まる領域、例えば、口腔、鼻腔、喉頭、咽頭、唾液腺及び頸部の上部のリンパ節によってさらに定義される。米国では、２００２年に、３８，０００人が頭頸部癌を発生したと推測される。およそ６０％の患者が局所進行型疾患を示す。これらの患者の３０％しか、手術及び／又は放射線照射での治療後に長期の寛解を達成しない。再発及び／又は転移疾患を有する患者の生存期間中央値はおよそ６ヶ月である。
【０２４７】
本発明の種々の態様では、治療手順は、任意の順序で逐次、同時に又はその組合せで実施される。例えば、第１の治療手順、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の投与が、第２の治療手順、例えば、抗癌剤に先立って行われ又は、抗癌剤を用いる第２の治療後に又は、抗癌剤を用いる第２の治療と同時に、又はそれらの組合せで起こり得る。
【０２４８】
本発明の一態様では、全治療期間はＨＤＡＣ阻害剤に関して決定できる。抗癌剤は、ＨＤＡＣ阻害剤を用いる治療の開始に先立って投与してもよいし、ＨＤＡＣ阻害剤を用いる治療後に投与してもよい。さらに、抗癌剤はＨＤＡＣ阻害剤投与期間の間投与してもよいが、全ＨＤＡＣ阻害剤治療期間にわたって起こる必要はない。同様に、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗癌剤を用いる治療の開始に先立って投与してもよいし、又は抗癌剤を用いる治療後に投与してもよい。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗癌剤投与期間の間投与してもよいが、全抗癌剤治療期間にわたって起こる必要はない。或いは、治療レジメンは、一方の薬剤、ＨＤＡＣ阻害剤又は抗癌剤のいずれかでの前治療と、それに続く、治療期間の間のもう一方の薬剤（複数の薬剤）の添加とを含む。
【０２４９】
特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤の組合せは相加的であり、すなわち、併用療法レジメンが、単独で投与された場合の各成分の相加的効果である結果を生み出す。この実施態様によれば、ＨＤＡＣ阻害剤の量及び抗癌剤の量は、一緒になって、癌を治療するための有効量をなす。
【０２５０】
もう１つの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤の組合せは、併用療法レジメンが、治療用量で単独で投与される場合の各成分の相加効果よりも有意に良好な抗癌結果（例えば、細胞増殖停止、アポトーシス、分化の誘導、細胞死）を生み出す場合に、治療上相乗的と考えられる。標準的な統計分析を用いて、結果が有意に良好である場合を調べることができる。例えば、マン・ホイットニー検定又はいくつかのその他の一般に認められている統計分析を使用できる。
【０２５１】
本発明の特定の一実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、さらなるＨＤＡＣ阻害剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、アルキル化剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、抗生物質製剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、代謝拮抗剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、ホルモン剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、植物由来薬剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、抗血管新生薬とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、分化誘導剤とさらに組合せて投与できる。
【０２５２】
本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、細胞増殖停止誘導剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、アポトーシス誘導剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、細胞傷害性薬剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、チロシンキナーゼ阻害剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、補助薬とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、生物製剤とさらに組合せて投与できる。本発明のもう１つの特定の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤ボルテゾミブは、さらなるＨＤＡＣ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、抗血管新生薬、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬剤、レチノイド剤、チロシンキナーゼ阻害剤、補助薬又は生物剤の任意の組合せとさらに組合せて投与できる。
【０２５３】
併用療法は、癌細胞分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの誘導によって作用し得る。療法を組合せることは、併用療法における各薬剤の投与量を、全体的な抗癌効果を達成しながら、薬剤を用いる単剤療法と比較して低減させることができるために、特に有利である。
【０２５４】
本発明の好ましい実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、代謝拮抗剤と組合せて投与できる。具体的に言えば、  好ましい一実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．７ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。さらに特定の実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、２００ｍｇという用量で１日２回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。その他の特定の実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、０．９ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。その他の特定の実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、１．１ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【０２５５】
さらに特定の実施態様では、ＳＡＨＡ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、４００ｍｇという用量で１日１回投与し、ボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、１．３ｍｇ／ｍ２という合計一日用量で投与する。
【０２５６】
医薬組成物
上記のように、ＨＤＡＣ阻害剤及び／又は抗癌剤を含む組成物を、経口、非経口、腹腔内、静脈内の、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームによる、吸入による、膣内又は眼球内投与、カテーテル又はステントによる局所送達による投与、又は皮下、イントラアディポーザル（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ）、関節内、くも膜下腔内投与、又は持続放出投与形での投与に適した任意の投与形に製剤することができる。
【０２５７】
ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤は、同時投与のために同一製剤に製剤してもよいし、２種の別個の投与形であってもよく、これを上記のように同時又は逐次投与してもよい。
【０２５８】
本発明はまた、ＨＤＡＣ阻害剤の医薬的に許容される塩及び／又は抗癌剤を含む医薬組成物を包含する。
【０２５９】
本明細書に記載される化合物の適した医薬的に許容される塩及び本発明の方法において使用するのに適したものとして、従来の非毒性塩があり、塩基を含む塩又は酸付加塩、例えば、無機塩基を含む塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基を含む塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（例えば、ヒドロクロリド、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸又はスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；塩基性又は酸性アミノ酸を含む塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などが挙げられる。
【０２６０】
本発明はまた、ＨＤＡＣ阻害剤の水和物及び／又は抗癌剤を含む医薬組成物を包含する。
【０２６１】
さらに、本発明はまた、固体又は液体の物理的形態のＳＡＨＡ又は任意のその他のＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物を包含する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は結晶形、非晶形であってもよく、任意の粒径を有する。ＨＤＡＣ阻害剤粒子は微粉化されていてもよいし、塊、微粒子の顆粒、粉末、オイル、油性懸濁液又は任意のその他の形の固体又は液体の物理的形態であってもよい。
【０２６２】
経口投与には、医薬組成物は、液体であっても、固体であってもよい。適した固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤などが挙げられる。適した液体経口製剤としては、溶液剤、懸濁液剤、分散物剤、エマルション剤、オイル剤などが挙げられる。
【０２６３】
担体又は希釈剤としてよく用いられる任意の不活性賦形剤、例えば、ゴム、デンプン、糖、セルロース系材料、アクリレート又はそれらの混合物などを、本発明の製剤に使用してよい。本組成物はさらに、崩壊剤及び滑沢剤を含んでもよく、さらに、結合剤、バッファー、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、分解防止剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤又はそれらの任意の組合せから選択される又は１種以上の添加剤を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、放出制御製剤の形であっても、即時放出製剤の形であってもよい。
【０２６４】
ＨＤＡＣ阻害剤は、所望の投与の形態に関して適宜選択された、適した医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では、まとめて「担体」物質又は「医薬的に許容される担体」と呼ばれる）との混合物中の有効成分として投与できる。本明細書において、「医薬的に許容される担体」とは、医薬投与と適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被膜、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤など含むものとする。適した担体は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の最新版、当技術分野における標準参考教本に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６５】
液体製剤には、医薬的に許容される担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション又はオイルであってよい。非水性溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルがある。水性担体としては、水、アルコール性／水溶液、エマルション又は懸濁液、例えば、生理食塩水及び緩衝媒体が挙げられる。オイルの例としては、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツオイル、ダイズオイル、鉱油、オリーブオイル、ヒマワリ油及び魚肝油がある。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分を含み得る：滅菌希釈液、例えば、注射水、生理食塩水溶液、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶剤；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；バッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて調整できる。
【０２６６】
リポソーム及び非水性ビヒクル、例えば、硬化油も使用できる。医薬上活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野では周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性化合物と不適合である場合を除き、組成物におけるその使用が考慮される。補助的な活性化合物も本組成物中に組み込まれ得る。
【０２６７】
固体担体／希釈剤として、次に示されるものだけには限らないが、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、α化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば、微晶質セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はそれらの混合物が挙げられる。
【０２６８】
さらに、組成物は、結合剤（例えば、アラビアガム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化シリコン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、プリモジェル）、種々のｐＨ及びイオン強度のバッファー（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、添加剤、例えば、表面への吸収を防ぐためのアルブミン又はゼラチン、清浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、磨砕剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、矯味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、高分子被膜（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被膜及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントをさらに含み得る。
【０２６９】
一実施態様では、活性化合物は、身体からの迅速な排除から化合物を保護する担体、例えば、放出制御製剤、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを用いて調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸を使用できる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかである。また、材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から商業的に入手できる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、医薬的に許容される担体として使用できる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される、当業者に公知の方法に従って調製できる。
【０２７０】
投与の容易性及び投与形の均一性のためには、経口組成物を投与単位形に製剤することが特に有利である。本明細書において、投与単位形とは、治療される被験体のための単位投与形として適している物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるよう算出された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形の仕様は、活性化合物の独特の特徴及び達成される個々の治療効果及び個体の治療のためのこのような活性化合物を作り上げる当該技術における固有の制限によって決定され、またこれらに直接依存する。
【０２７１】
医薬組成物は容器、パック又はディスペンサーに、投与のための使用説明書と一緒に入れることができる。
【０２７２】
例えば、混合、造粒又は錠剤形成プロセスによる、有効成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野では十分に理解されている。有効治療成分を、医薬的に許容され、有効成分と適合する賦形剤と混合することが多い。経口投与には、有効成分を、この目的のための通常の添加剤、例えば、ビヒクル、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、通常の方法によって投与に適した形、例えば、上記で詳述した錠剤、コーティング錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液などに変換する。
【０２７３】
患者に投与される化合物の量は、患者において毒性を引き起こす量よりも少ない。特定の実施態様では、患者に投与される化合物の量は、その化合物の毒性レベルに等しいか、又はそれを超える、患者の血漿中の化合物濃度よりも少ない。特定の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１００ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５００ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１，０００ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２，５００ｎＭで維持される。もう１つの実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５，０００ｎＭで維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき化合物の最適量は、用いられる個々の化合物及び治療されている癌の種類に応じて変わる。
【０２７４】
製剤中の有効成分及び種々の賦形剤のパーセンテージは変わり得る。例えば、本組成物は、２０〜９０％の間の、具体的には、５０〜７０重量％の間の有効成分を含み得る。
【０２７５】
ＩＶ投与には、静脈内投与にとって許容されるｐＨ範囲において適度な緩衝能を有する、グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸又は任意の医薬的に許容される酸／共役塩基を、バッファーとして使用できる。酸又は塩基のいずれか、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨが所望の範囲に調整されている塩化ナトリウム溶液も使用できる。通常、静脈用製剤のｐＨ範囲は、約５〜約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈用製剤の個々のｐＨ範囲は、ＨＤＡＣ阻害剤がヒドロキサム酸部分を有する場合は、約９〜約１２であり得る。
【０２７６】
適したバッファー及び等張剤を含む、皮下製剤は、当該技術分野で周知の手順に従って、約５〜約１２の間の範囲のｐＨで調製できる。それらは、１以上の毎日の皮下投与で活性薬剤の一日用量を送達するよう製剤化できる。製剤の適当なバッファー及びｐＨの選択は、投与されるＨＤＡＣ阻害剤の溶解度に応じて、当業者によって容易に行われる。酸又は塩基のいずれか、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨが所望の範囲に調整されている塩化ナトリウム溶液もまた、皮下製剤に使用できる。通常、皮下製剤のｐＨ範囲は、約５〜約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤、ヒドロキサム酸部分の皮下製剤の個々のｐＨ範囲は、約９〜約１２であり得る。
【０２７７】
本発明の組成物はまた、適した経鼻ビヒクルの局所使用によって経鼻形態で、又は当業者に周知の経費皮膚パッチの形のものを用いて経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形で投与されるには、投与量の投与は、当然、投与スケジュールを通じて間欠的ではなく連続となる。
【０２７８】
本発明はまた、新生細胞を第１の量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物及び第２の量の抗癌剤と接触させ、第１及び第２の量が一緒になって、前記細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量を含むことによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を提供する。
【０２７９】
本発明の方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施できるが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導する方法の特定の実施態様は、前記細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで、すなわち、治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞を有する被験体に化合物を投与することによって接触させることを含むことは考慮される。
【０２８０】
そのようなものとして、本発明はまた、被験体に、第１の治療手順で第１の量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を、第２の治療手順で第２の量の抗癌剤を投与し、第１及び第２の量が一緒になって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量を含む、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって被験体におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０２８１】
本発明を、以下の実施例において例示する。この節は、本発明の理解に役立つよう示されているが、決して、以下に続く特許請求の範囲に示される本発明を制限しようとするものではなく、また制限すると解釈されてはならない。
【実施例】
【０２８２】
実施例は、本発明の種々の実施態様をより十分に示すために示される。これらの実施例は、決して、添付の特許請求の範囲に挙げられる本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【０２８３】
実施例１
ＳＡＨＡの合成
ＳＡＨＡは以下に概説される方法に従って、又は参照によりその全文が組み込まれる米国特許第５，３６９，１０８号に示される方法に従って、又は任意のその他の方法に従って合成できる。
【０２８４】
２２Ｌフラスコに、３，５００ｇ（２０．０９モル）のスベリン酸を入れ、この酸を加熱して融解した。温度は１７５℃に上げ、次いで、２，０４０ｇ（２１．９２モル）のアニリンを加えた。温度を１９０℃に上げ、その温度で２０分間維持した。融解物を、５０Ｌの水に溶解した４，０１７ｇの水酸化カリウムを含むＮａｌｇｅｎｅタンクに注ぎ入れた。融解物を添加した後、この混合物を２０分間撹拌した。反応を同規模で反復し、第２の融解物を、水酸化カリウムの同一溶液中に注ぎ入れた。混合物を十分に撹拌した後、スターラーを止め、混合物を沈降させた。
【０２８５】
【化３１】
2009514889.tif 000033
【０２８６】
次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過した（４，２００ｇ）。生成物を濾過して、スベリン酸の両末端でのアニリンによる作用から生じた中性の副生成物を除去した。濾液は、生成物の塩と、未反応のスベリン酸の塩も含んでいた。濾過が極めて遅かったので、この混合物を沈降させると、数日かかった。５Ｌの濃塩酸を用いて濾液を酸性化し、混合物を１時間撹拌し、次いで、一晩沈降させた。生成物を濾過によって回収し、漏斗上で脱イオン水（４×５Ｌ）を用いて洗浄した。湿潤濾過ケーキを、４４Ｌの脱イオン水を含む７２Ｌフラスコに入れ、この混合物を５０℃で加熱し、熱濾過によって固体を単離した（所望の生成物には、熱水にかなり高い溶解度を有するスベリン酸が混入していた。数回の熱トリチュレーション（粉砕）を行ってスベリン酸を除去した。生成物を、ＮＭＲ［Ｄ６ＤＭＳＯ］によって調べてスベリン酸の除去をモニターした。）４４Ｌの５０℃の水を用いて熱トリチュレーションを反復した。生成物を、濾過によって再度単離し、４Ｌの温水ですすいだ。６５℃の真空オーブン中で、真空供給源としてＮａｓｈポンプを用い週末をかけて乾燥させた（Ｎａｓｈポンプは液封ポンプ（水）であり、約２９インチの水銀という真空を引く。間欠的なアルゴンパージを用いて水分を飛ばした）；４，１８２．８ｇのスベラニル酸が得られた。
【０２８７】
生成物は依然として少量のスベリン酸を含んでおり、従って、約６５℃での熱トリチュレーションを、一度に約３００ｇの生成物を用いて少量ずつ行った。各部分を濾過し、さらなる温水（合計約６Ｌ）を用いて十分にすすいだ。これを反復し全バッチを精製した。これによって生成物からスベリン酸を完全に除去した。フラスコ中に固体生成物を合わせ、６Ｌのメタノール／水（１：２）とともに撹拌し、次いで、濾過によって単離し、フィルター上で週末をかけて風乾させた。それをトレイに入れ、Ｎａｓｈポンプ及びアルゴンの放出を用い６５℃の真空オーブン中で４５時間乾燥させた。最終生成物の重量は３，２７８．４ｇ（収率３２．７％）であった。
【０２８８】
【化３２】
2009514889.tif 000034
【０２８９】
機械的スターラー及び冷却器を備えた５０Ｌのフラスコに、先のステップから得られた３，２２９ｇのスベラニル酸、２０Ｌのメタノール及び３９８．７ｇのＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００樹脂を入れた。この混合物を加熱還流し、還流で１８時間維持した。この混合物を濾過して樹脂ビーズを除き、濾液をロータリーエバポレーターで残渣にした。
【０２９０】
この残渣をロータリーエバポレーターから、冷却器及び機械的スターラーを備えた５０Ｌのフラスコに移した。このフラスコに６Ｌのメタノールを加え、混合物を加熱して溶液を得た。次いで、２Ｌの脱イオン水を加え、加熱を止めた。撹拌混合物を放冷し、次いで、フラスコを氷浴中に入れ、混合物を冷却した。固体生成物を、濾過によって単離し、フィルターケーキを４Ｌの冷メタノール／水（１：１）ですすいだ。生成物を、Ｎａｓｈポンプを用い、真空オーブン中、４５℃で全６４時間乾燥させると、２，８５０．２ｇ（収率８４％）のメチルスベラニラートが得られた。
【０２９１】
【化３３】
2009514889.tif 000035
【０２９２】
機械的スターラー、熱電対及び不活性雰囲気のための吸気口を備えた５０Ｌのフラスコに、１，４５１．９ｇの塩酸ヒドロキシルアミン、１９Ｌの無水メタノール及びメタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液３．９３Ｌを加えた。次いで、このフラスコに、２，７４８．０ｇのメチルスベラニラート、続いて、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液１．９Ｌを入れた。この混合物を１６時間１０分攪拌させた。反応混合物のおよそ１／２を反応フラスコ（フラスコ１）から、機械的スターラーを備えた５０Ｌのフラスコ（フラスコ２）に移した。次いで、フラスコ１に２７Ｌの脱イオン水を加え、混合物を１０分間撹拌した。ｐＨメーターを用いて、ｐＨを測定したところ、ｐＨは１１．５６であった。メタノール中の３０％のナトリウムメトキシド溶液１００ｍｌの添加によって、混合物のｐＨを１２．０２に調整し、これにより透明な溶液が得られた（この時点で反応混合物は少量の固体を含んでいた。ｐＨを、それから沈殿生成物が沈殿される、透明な溶液が得られるよう調整した）。フラスコ２中の反応混合物を、同様に希釈し、２７Ｌの脱イオン水を加え、１００ｍｌの、３０％のナトリウムメトキシド溶液１００ｍｌを混合物に添加することによってｐＨを調整し、１２．０１というｐＨを得た（透明溶液）。
【０２９３】
各フラスコ中の反応混合物を、氷酢酸の添加によって酸性化し、生成物を沈殿させた。フラスコ１の最終ｐＨは８．９８であり、フラスコ２の最終ｐＨは８．７０であった。両フラスコから、ブフナー漏斗及びフィルタークロスを用いる濾過によって生成物を単離した。フィルターケーキを１５Ｌの脱イオン水で洗浄し、漏斗を覆い、真空下、漏斗上で生成物を１５．５時間部分乾燥させた。生成物を回収し、５つのガラストレイに入れた。トレイを真空オーブン中に入れ、生成物を恒量に乾燥させた。第１の乾燥期間は、真空供給源としてＮａｓｈポンプを、アルゴン放出とともに用いて６０℃で２２時間であった。真空オーブンからこれらのトレイを回収し、秤量した。トレイをオーブンに戻し、真空供給源としてオイルポンプを用い、アルゴン放出は用いずに生成物をさらに４時間１０分乾燥した。この物質を、二重の４−ミル（ｍｉｌｌ）ポリエチレンバッグに詰め、プラスチック製外部容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２６３３．４ｇ（９５．６％）であった。
【０２９４】
ステップ４−粗ＳＡＨＡの再結晶化
粗ＳＡＨＡをメタノール／水から再結晶化した。機械的スターラー、熱電対、冷却器及び不活性雰囲気のための吸気口を備える５０Ｌのフラスコに、再結晶化させる粗ＳＡＨＡ（２，５２５．７ｇ）、続いて、２，６２５ｍｌの脱イオン水及び１５，７５５ｍｌのメタノールを入れた。この物質を加熱還流し溶液を得た。次いで、反応混合物に５，２５０ｍｌの脱イオン水を加えた。加熱を止め、混合物を放冷した。フラスコを安全に操作できるよう、混合物が十分に冷却した時点（２８℃）で、フラスコを加熱マントルから回収し、冷却浴として使用するためのタブ中に入れた。このタブに氷／水を加え、混合物を−５℃に冷却した。２時間の間混合物をその温度より低く維持した。濾過によって生成物を単離し、フィルターケーキを１．５Ｌの冷メタノール／水（２：１）で洗浄した。漏斗を覆い、真空下、生成物を１．７５時間部分乾燥させた。生成物を漏斗から回収し、６つのガラストレイに入れた。トレイを真空オーブン中に入れ、真空供給源としてＮａｓｈポンプを用い、アルゴン放出を用い、生成物を６０℃で６４．７５時間乾燥させた。これらのトレイを秤量のために回収し、次いで、オーブンに戻し、さらに６０℃で４時間乾燥させると、恒量が得られた。第２の乾燥期間の真空供給源はオイルポンプであり、アルゴン放出は用いなかった。この物質を、二重の４−ミル（ｍｉｌｌ）ポリエチレンバッグに詰め、プラスチック製外部容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２，５４０．９ｇ（９２．５％）であった。
【０２９５】
その他の実験では、粗ＳＡＨＡを以下の条件を用いて結晶化させた：
【０２９６】
【化３４】
2009514889.tif 000036
【０２９７】
すべてのこれらの反応条件からＳＡＨＡ多型Ｉが生じた。
【０２９８】
実施例２
１：１エタノール／水における、湿式粉砕小粒子の作製
ＳＡＨＡ多型Ｉ結晶を、５０ｍｇ／グラム〜１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度で、１：１（容積で）ＥｔＯＨ／水溶媒混合物に懸濁した。このスラリーを、超微細ブレードを備える、ＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ  ハイシアーホモジナイザーモデルＴ５０を用いて、２０〜３０ｍ／ｓで、温度を室温に維持しながら、ＳＡＨＡの平均粒径が５０μｍ未満で、９５％が１００μｍ未満となるまで湿式粉砕した。室温で、湿式粉砕したスラリーを濾過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿潤ケーキを約４０℃で乾燥させた。湿式粉砕した物質の最終平均粒径は、５０μｍ未満であると、以下のマイクロトラック法によって測定された。
【０２９９】
粒径は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ製の、ＳＲＡ−１５０レーザー回析式粒度分布測定装置を用いて分析した。この測定装置は、ＡＳＶＲ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ）を備えていた。ＩＳＯＰＡＲ  Ｇ中、０．２５重量％のレシチンを、分散流体として用いた。各サンプルにつき、３回の実施を記録し、平均分布を算出した。粒径分布（ＰＳＤ）は、容積分布として分析した。平均粒径及び容積に基づく９５％＜値を報告した。
【０３００】
実施例２Ａ
１：１エタノール／水における湿式粉砕小粒子の大規模作製
２０〜２５℃で、５６．４ｋｇのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶を、６１０ｋｇ（ＳＡＨＡ１ｋｇあたり１０．８ｋｇの溶媒）の２００プルーフの厳密なエタノール及び水の５０％容積／容積溶液（５０／５０ＥｔＯＨ／水）に入れた。スラリー（約７００Ｌ）を、定常状態粒径分布に到達するまで、超微細発生装置を備えたＩＫＡ  Ｗｏｒｋｓ  湿式粉砕セットを通して再循環させた。条件は以下の通りとした：ＤＲ３−６、２３ｍ／ｓローターチップスピード、３０〜３５Ｌｐｍ、３ゲン（ｇｅｎ）、約９６ターンオーバー（ターンオーバーとは、１つの発生装置を通る１つのバッチの容積である）、約１２時間。
【０３０１】
【数１】
2009514889.tif 000037
【０３０２】
湿潤ケーキを濾過し、水で２回洗浄し（合計６ｋｇ／ｋｇ、約３４０ｋｇ）、４０〜４５℃で真空乾燥した。次いで、乾燥ケーキを篩にかけ（５９５μｍ篩）、Ｆｉｎｅ  ＡＰＩとして詰めた。
【０３０３】
実施例３
１：１エタノール／水における平均粒径１５０μｍの大型結晶の成長
２５グラムのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶及び３８８グラムの１：１エタノール／水溶媒混合物を、ガラス撹拌機を備えた、５００ｍｌのジャケット付樹脂反応がまに入れた。このスラリーを、実施例２のステップに従って、室温で５０μｍ未満の粒径に湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、約８５％の固体を溶解した。加熱したスラリーを６５℃で１〜３時間熟成させて約１５％の種床を構築した。このスラリーを、２０ｐｓｉｇ圧下、４００〜７００ｒｐｍの撹拌機速度範囲で、樹脂反応がま中で混合した。
【０３０４】
次いで、バッチをゆっくりと５℃に冷却した：１０時間で６５から５５℃へ、１０時間で５５から４５℃へ、８時間で４５℃から５℃へ。冷却したバッチを、５℃で１時間熟成させ、５ｍｇ／ｇ、特に、３ｍｇ／ｇ未満という標的上清濃度に達した。５℃で、バッチスラリーを濾過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿潤ケーキを真空下、４０℃で乾燥させた。乾燥ケーキの最終粒径は、マイクロトラック法によって、約１５０μｍであり、９５％粒径が＜３００μｍであった。
【０３０５】
実施例４
１：１エタノール／水における平均粒径１４０μｍを有する大型結晶の成長
７．５グラムのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶及び７０．７グラムの１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を、種調製容器（５００ｍｌジャケット付樹脂反応がま）に入れた。種スラリーを、５０μｍ未満の粒径に、上記の実施例２のステップに従って、室温で湿式粉砕した。種子スラリーを６３〜６７℃に加熱し、３０分〜２時間かけて熟成させた。
【０３０６】
別個の晶析装置（１リットルジャケット付樹脂反応がま）に、１７．５グラムのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶及び３１７．３グラムの１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を入れた。この晶析装置を６７〜７０℃に加熱し、まずすべての固体ＳＡＨＡ結晶を溶解し、次いで、６０〜６５℃に冷却し、わずかに過飽和の溶液を維持した。
【０３０７】
種調製容器から得た種スラリーを晶析装置に移した。このスラリーを樹脂反応がま中、２０ｐｓｉｇ圧力下で、実施例３と同様の撹拌機速度範囲で混合した。バッチスラリーを、実施例３における冷却プロフィールにしたがってゆっくりと５℃に冷却した。５℃で、バッチスラリーを濾過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿潤ケーキを４０℃、真空下で乾燥させた。乾燥ケーキの最終粒径は約１４０μｍであり、９５％粒径は＜２８０ｎｍであった。
【０３０８】
実施例４Ａ
１：１エタノール／水における大型結晶の大規模成長
実施例２Ａから得た２１．９ｋｇのＦｉｎｅ  ＡＰＩ乾燥ケーキ（全体の３０％）及び２０１ｋｇの５０／５０ＥｔＯＨ／水溶液（２．７５ｋｇの溶媒／総ＳＡＨＡ  １Ｋｇ）を、容器１−種調製タンクに入れた。５１．１ｋｇのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶（全体の７０％）及び９３２ｋｇの５０／５０ＥｔＯＨ／水（１２．７７ｋｇ溶媒／総ＳＡＨＡ  １Ｋｇ）を、容器２−晶析装置に入れた。晶析装置は、２０〜２５ｐｓｉｇに圧力をかけ、圧力を維持しながら内容物を６７〜７０℃に加熱し、結晶ＳＡＨＡを十分に溶解した。次いで、内容物を６１〜６３℃に冷却し、溶液を過飽和させた。晶析装置での熟成プロセスの間に、種調製タンクに２０〜２５ｐｓｉｇに圧力をかけ、種スラリーを６４℃に加熱し（６２〜６６℃の範囲）、圧力を維持しながら３０分間熟成させ、種固体の約１／２を溶解し、次いで、６１〜６３℃に冷却した。
【０３０９】
熱種子スラリーを、種調製タンクから晶析装置に、両容器の温度を維持しながら、迅速に移した（フラッシなし）。晶析装置の窒素圧を２０〜２５ｐｓｉｇに再設定し、バッチを６１〜６３℃で２時間熟成させた。バッチを、３つの直線的段階で２６時間かけて５℃に冷却した。：（１）１０時間かけて６２℃から５５℃、（２）６時間かけて５５℃から４５℃及び（３）１０時間かけて４５℃から５℃。このバッチを１時間熟成させ、次いで、湿潤ケーキを濾過し、水（合計６ｋｇ／ｋｇ、約４４０ｋｇ）で２回洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥させた。この再結晶プロセスから得た乾燥ケーキが、Ｃｏａｒｓｅ  ＡＰＩとして詰められている。Ｃｏａｒｓｅ  ＡＰＩ及びＦｉｎｅ  ＡＰＩを、７０／３０の比でブレンドした。
【０３１０】
実施例５
湿式粉砕小粒子バッチ２８８の作製
ＳＡＨＡ多型Ｉ結晶を、５０ｍｇ／グラム〜１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度で、エタノール性水溶液（容積で、１００％エタノール〜５０％エタノール水溶液）に懸濁した。このスラリーを、超微細ブレードを備える、ＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ  ハイシアーホモジナイザーモデルＴ５０を用いて、２０〜３５ｍ／ｓで、温度を室温に維持しながら、ＳＡＨＡの平均粒径が５０μｍ未満で、９５％が１００μｍ未満となるまで湿式粉砕した。室温で、湿式粉砕したスラリーを濾過し、ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿潤ケーキを４０℃で乾燥させた。湿式粉砕した物質の最終平均粒径は、５０μｍ未満であると、上記のマイクロトラック法によって測定された。
【０３１１】
実施例６
大型結晶バッチ２８３の成長
２４グラムのＳＡＨＡ多型Ｉ結晶及び２０５ｍｌの９：１エタノール／水溶媒混合物を、ガラス撹拌機を備えた、５００ｍｌのジャケット付樹脂反応がまに入れた。このスラリーを、実施例１のステップに従って、室温で５０μｍ未満の粒径に湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、約８５％の固体を溶解した。加熱したスラリーを６４〜６５℃で１〜３時間熟成させて約１５％の種床を構築した。このスラリーを、１００〜３００ｒｐｍの撹拌機速度範囲で混合した。
【０３１２】
次いで、このバッチを、１種の加熱−冷却サイクルを用いて２０℃に冷却した：２時間で６５℃から５５℃、１時間５５℃、約３０分かけて５５℃から６５℃、６５℃で１時間熟成、５時間で６５℃から４０℃、４時間で４０℃から３０℃、６時間かけて３０℃から２０℃。冷却したバッチを２０℃で１時間熟成させた。２０℃で、バッチスラリーを濾過し、９：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿潤ケーキを、真空下、４０℃で乾燥させた。乾燥ケーキの最終粒径は、マイクロトラック法によって、約１５０μｍであり、９５％粒径が＜３００μｍであった。
【０３１３】
３０％のバッチ２８８結晶と、７０％のバッチ２８３結晶をブレンドし、約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸と、約４４．３ｍｇの微晶質セルロースと、約４．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、約１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含有するカプセルを製造した。
【０３１４】
実施例７
ＳＡＨＡ及びボルテゾミブで処理された多発性骨髄腫細胞株の生存力のアッセイ
これらの実験については、ボリノスタット／ボルテゾミブの組合せの効果を、４種の細胞株にわたって評価した。細胞は未処理のまま（対照）とするか、示される濃度の、ボリノスタット、ボルテゾミブ又は組合せで処理した。組合せの場合には、細胞をボルテゾミブ処理に６時間付し、その時点で、インキュベーション培地にボリノスタットを加えた。細胞の生存力は、処理開始の４８時間後に標準アラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｒ）アッセイによって評価した。
【０３１５】
同時薬物処理並びに細胞が薬剤の一方でプレインキュベートされ、続いて第２の薬剤が添加される種々の交互スケジュール（ｓｔａｇｇｅｒｄ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ）の効果を試験した。さらに、単一の薬剤及び組合せの完全用量−応答曲線を試験した。例示目的で、２、３の濃度の規定対が図１に示されている。これらの実験から得られた結果は、Ｈ９２９細胞では、６時間のボルテゾミブを用いる期間とそれに続くボリノスタットの添加は、処理の開始から４８時間で、細胞増殖／生存力に対して、「サブアディティブ（ｓｕｂａｄｄｉｔｉｖｅ）な」（相加的未満であるが、いずれかの薬剤単独よりは上回っている）効果をもたらすということを示す。同様の結果が、ＳＫＭＭ２細胞において観察された。Ｋａｒｐａｓ６２０細胞の場合には、ボルテゾミブ前処理には、ボリノスタット単一剤に対して付加効果はなかった。対照的に、Ｕ２６６細胞では、組合せは、ボルテゾミブ単独と比較して優れた活性を示さなかった。したがって、データは、個別に投与された場合に両方の薬剤が有効性を示す細胞株では、準最適濃度の組合せが、増強された抗増殖活性を有することを示唆する。他方、化合物の一方に対して極めて不良な応答を示す細胞では、最も有効な化合物によって全体的な応答が駆動される。
【０３１６】
実施例８
進行性多発性骨髄腫を患う患者におけるボルテゾミブと組合せた経口ＳＡＨＡの第Ｉ相臨床試験
この研究を用いて、進行性多発性骨髄腫を患う患者において、経口ＳＡＨＡ（ボリノスタット）及び標準用量のボルテゾミブの組合せの、最大耐量（ＭＴＤ）を調べる。また、この研究は、ＳＡＨＡの単独及びボルテゾミブと併用投与された場合の薬物動態を評価するために設計されている。この研究を用いて、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの併用レジメンの安全性及び耐容性を評価する。また、この研究を用いて、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの、併用した場合の、反応率、反応までの時間、反応期間、無進行生存及び進行までの時間を推定する。この研究では、進行性多発性骨髄腫を患う患者への、ボルテゾミブと組合せたＳＡＨＡの投与を、さらなる研究を可能にするための十分な安全性及び耐容性について試験する。
【０３１７】
試験計画及び期間：これは、ボルテゾミブ療法に適格である進行性多発性骨髄腫を患う患者における、静脈ボルテゾミブ注射と組合せたＳＡＨＡのマルチセンター、オープンラベルの用量漸増、第Ｉ相試験である。この非無作為試験では、投与レベル１及び２の患者を、最大８周期間の２１日の治療周期について、ＳＡＨＡを用いて７日間治療し、それに１４日の休薬期間を続けた。ボルテゾミブは、静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、投与レベル１には１日目及び４日目に、投与レベル２には１、４、８及び１１日目に投与する。その後の投与レベルの患者には、最大８周期間の２１日の治療周期について、ＳＡＨＡを用いて１４日間治療し、それに７日の休薬期間を続ける。ボルテゾミブは、１、４、８及び１１日目に投与する。旧バージョンのプロトコールで登録されている患者は、そのバージョンにおいて指定された初期用量レベルでのみ治療する。進行性疾患又は耐えられない毒性を経験する患者は中止する。最初の８周期後に、疾患進行がなく、適格性基準を満たし続ける患者には、継続プロトコールで同じ用量及びスケジュールでＳＡＨＡを用いる継続治療を提示する。
【０３１８】
患者サンプル：進行性多発性骨髄腫を患う最大４０人の成人患者（再発又は難治性疾患）を登録する。併用療法の最大耐量（ＭＴＤ）を設定するために、各投与レベルで最小３、最大６人の患者を登録する。ＭＴＤが設定されたら、レジメンの薬物動態を調べるために推奨される第２相用量でさらなる６人の患者を登録する。適格患者は１８歳以上でなくてはならず、０〜２のＥＣＯＧ一般状態、適切な血液学的機能、肝機能及び腎機能、カプセル剤を飲み込む能力、また以前の化学療法、放射線療法、大手術又はその他の治験中の抗癌療法から３週間以上を有し、以前の毒性から回復していなくてはならない。
【０３１９】
投与量／投与形、経路及び用量レジメン：１治療周期は３週間すなわち２１日である。用量レベル１及び２の患者は、２１日の治療周期について、ＳＡＨＡ４００ｍｇＰ．Ｏ．毎日（ｑ．ｄ．）を用いて７日間治療し、それに１４日の休薬期間を続ける。ボルテゾミブ０．７ｍｇ／ｍ２を、静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、用量レベル１には１日目及び４日目に、用量レベル２には１、４、８及び１１日目に投与する。その後の用量レベルの患者には、２１日の治療周期について、ＳＡＨＡ４００ｍｇＰ．Ｏ．毎日（ｑ．ｄ．）を用いて１４日間治療し、それに７日の休薬期間を続ける。ボルテゾミブ０．７〜１．３ｍｇ／ｍ２ＩＶボーラスを、１、４、８及び１１日目に投与する（表１４参照のこと）。旧バージョンのプロトコールで登録されている患者は、１４日間のＳＡＨＡ２００ｍｇＰ．Ｏ．ｂ．ｉ．ｄ．という初期用量レベルと、それに続く７日の休薬、及び４、８、１１及び１５日目のボルテゾミブ０．７ｍｇ／ｍ２ＩＶボーラスでのみ治療を続ける。ＳＡＨＡ及びボルテゾミブを同時投与する日には、ＳＡＨＡ用量を、ボルテゾミブ投与に先立って投与する。再発骨髄腫患者に、現在ＦＤＡによって承認されているボルテゾミブ用量は、１．３ｍｇ／ｍ２であるが、このボルテゾミブと組合せたＳＡＨＡの初期治験の目的上、最初の用量レベルで登録された被験体には、ボルテゾミブを０．７ｍｇ／ｍ２で投与する。併用療法が安全であるとわかれば、用量漸増を進める。
【０３２０】
ＳＡＨＡの出発用量レベル（用量レベル１）は、２１日という完全治療周期について、７日間の４００ｍｇＰ．Ｏ．（ｑ．ｄ．）とそれに続く、１４日間の休薬である。その他の可能性ある用量レベルは、以下の表に定義される。
【０３２１】
【化３５】
2009514889.tif 000038
【０３２２】
用量制限毒性（ＤＬＴ）がなければ、用量を用量レベル１から最大用量レベル６に増やす。この研究における投与は用量レベル６を超えない。
【０３２３】
所与の手順がたどられる。用量レベル１がＭＴＤより高い場合には、研究を終了する。用量レベル１が耐容性良好である場合には、用量漸増を用量レベル２に進める。用量レベル２がＭＴＤよりも高い場合には、用量レベル１をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。用量レベル２が耐容性良好である場合は、用量漸増を用量レベル３に進める。用量レベル３がＭＴＤよりも高い場合は、用量レベル２をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。用量レベル３が耐容性良好である場合には、用量漸増を用量レベル４に進める。用量レベル４がＭＴＤよりも高い場合には、用量レベル３をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。用量レベル４が耐容性良好である場合には、用量漸増を用量レベル５に進める。用量レベル５がＭＴＤよりも高い場合は、用量レベル４をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。用量レベル５が耐容性良好である場合は、用量漸増を用量レベル６に進める。用量レベル６がＭＴＤよりも高い場合には、用量レベル５をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。用量レベル６が耐容性良好である場合には、それをＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大する。治験責任医師はＳＡＨＡ又はボルテゾミブを用いて用量調整を行う前に医学的モニターを参考にする。
【０３２４】
ＭＴＤが設定されたら、６人のさらなる患者において推奨される第ＩＩ相用量を調べる。推奨される第ＩＩ相用量は、本研究において反復される周期にかけて得られた、すべての安全性、薬物動態及び有効性データの再調査に従って決定されるＭＴＤ以下である。さらに、反復される周期にわたる安全性についての再調査は、用量漸増に関する決定にも影響を及ぼし得る。
【０３２５】
有効性測定：この組合せについての患者の臨床状態（抗腫瘍活性による）は、血液及び骨髄移植のための欧州グループ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＢＭＴ）判定基準を用いて記録されている（ブレード（Ｂｌａｄｅ），Ｊ．ら（１９９８）  ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）１０２（５）、１１１５〜１１２３頁）。この研究を用いて、ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの、併用した場合の、反応率、反応までの時間、反応期間及び進行までの時間を推定する。治験責任医師は、２周期毎又はそれより頻繁に疾患の進行／反応をモニターし、適切な場合及びしかるべく報告する。
【０３２６】
安全性測定：バイタルサイン、理学的検査、ＥＣＯＧ一般状態、有害事象、重篤有害事象、実験室安全性試験及び心電図の評価からなる安全性パラメータを、薬物投与前及び研究を通じて設計された間隔で得るか、又は評価する。
【０３２７】
治療計画：７〜１４日の投与とそれに続く７〜１４日の休薬期間（その間ＳＡＨＡが投与されない）からなる、反復される２１日周期において、用量レベルで、ＳＡＨＡの適当な数の１００ｍｇカプセルが経口投与される。投与期間の間、カプセル剤は、できる限り、食物とともに服用される（食後３０分以内）。どの時点においても消費される合計用量は、指定用量を超えないものとし、飲み忘れた用量は埋め合わせされない。７日の治療のための十分な薬物が、用量レベル１及び２の患者に、各２１日周期の開始の時点で分配される。その後の用量レベルは、各２１日周期の開始の時点で分配される１４日の薬物の供給を有する。未使用の薬物はいずれも、その周期の投与期間の完了時に現場に返却される。カプセルの計数は、各周期の完了時及び服薬率をモニターするための研究訪問の最後に実施する。
【０３２８】
ボルテゾミブ注射は、ＩＶボーラスとして、最初の用量レベルの１日目及び４日目及びその後の各用量レベルの１、４、８及び１１日目に投与する。ＳＡＨＡ及びボルテゾミブを同時投与する日には、ＳＡＨＡ用量を、ボルテゾミブ投与に先立って投与する。最初の用量レベルで登録された被験体には、ボルテゾミブを０．７ｍｇ／ｍ２で投与する。併用療法が安全であるとわかれば、用量漸増を進める。この研究におけるその他のボルテゾミブ用量は、０．９、１．１及び１．３ｍｇ／ｍ２である。用量レベル１での１日目及び４日目並びに用量レベル２〜６での１、４、８及び１１日目の各周期のボルテゾミブ投与の前に、好中球絶対数（ＡＮＣ）は≧１，０００／μＬであり、血小板数は≧５０，０００／μＬであると予想される。
【０３２９】
臨床検査：スクリーニング時及びすべての周期の１、８、１１及び１５日目に種々の臨床検査を実施する。臨床検査は、血液学、化学、凝固及び尿検査の測定を含む。また、骨髄腫疾患測定、特に、血清タンパク質電気泳動、定量的免疫グロブリン、血清免疫固定、２４時間尿タンパク質電気泳動及び尿免疫固定も含まれる。その他の血清試験も含まれる：β−ｈＣＧ（妊娠の可能性のある女性においてのみ）、β２ミクログロブリン及びＣ反応性タンパク質。任意の治療により発生した臨床上重大な臨床検査異常が報告されており、続いて起こる。
【０３３０】
推奨される第ＩＩ相用量レベルで登録された患者における薬物動態（ＰＫ）サンプル：ＭＴＤが設定されたら、６人の新規患者を登録して、推奨される第ＩＩ相用量をこの患者集団において調べる。推奨される第ＩＩ相用量は、本研究において反復される周期にわたって得られた、すべての安全性、薬物動態及び有効性データのレビューに従って決定されるＭＴＤ以下である。さらに、反復される周期にわたる安全性についてのレビューを用いて、用量漸増に関する決定に影響を及ぼすことができる。薬物動態測定値は、この群の患者のみにおいて調べる。周期１、３日目に、投与前、投与１５分後及び投与３０分後にＳＡＨＡ  ＰＫサンプルを採取する。ＰＫサンプルは投与後１、２、３、５、８、１０及び１２時間で採取し続ける。周期１、１１日目に患者は、外来でＳＡＨＡの朝の投与と、それに続くボルテゾミブのＩＶボーラスの即時投与を受ける。ＳＡＨＡ  ＰＫサンプルを、投与前、投与１５分後及び投与３０分後に採取する。ＳＡＨＡ  ＰＫサンプルは投与後１、２、３、５、８、１０及び１２時間で採取し続ける。さらに、ボルテゾミブＰＫサンプルを、投与前並びに投与５、１０、１５及び３０分後に採取する。ボルテゾミブＰＫサンプルは、投与後１、２、３、５、８、１０、１２及び２４時間で採取し続ける。ボルテゾミブＰＫサンプルは保存目的のためのものである。ＰＫパラメータは、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血漿又は血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿又は血清濃度までの時間（Ｔｍａｘ）及び見かけの半減期（ｔ１／２）を含む。ＳＡＨＡのＰＫパラメータ（ＡＵＣ０〜１２、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ）及びボルテゾミブのＰＫパラメータ（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及び見かけのｔ１／２）が、ＰＫサンプルの分析で提供される。
【０３３１】
ＳＡＨＡ及びボルテゾミブの特定の用量、用量漸増及び改変：ＳＡＨＡの出発用量レベル（用量レベル１）は、２１日という完全治療周期について、７日間の４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．と、それに続く１４日の休薬である。その他のあり得る用量レベル及び用量改変は、上記の表に定義されている。４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×１４日でのＳＡＨＡ及び０．７ｍｇ／ｍ２でのボルテゾミブの投与量が耐容されない場合には、ＳＡＨＡ投与量を、４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×１０日に漸減する。４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×１０日でのＳＡＨＡ投与量が耐容されない場合には、ＳＡＨＡの第２の漸減を４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×７日に設定する。０．９、１．１及び１．３ｍｇ／ｍ２へのボルテゾミブ漸増を伴ってＳＡＨＡ４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×１４日を投与される用量レベルの患者には、第１の漸減により、ボルテゾミブの一用量レベルを戻す。第２の漸減は４００ｍｇＰ．Ｏ．ｑ．ｄ．×１０日に設定する。
【０３３２】
実施例９
進行性多発性骨髄腫を患う患者におけるボルテゾミブと組合せた経口ＳＡＨＡの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
この研究を用いて、進行性多発性骨髄腫を患う患者において経口ボリノスタットと標準用量のボルテゾミブの組合せの最大耐量（ＭＴＤ）を調べた。さらに、この研究を用いて、ボリノスタット及びボルテゾミブの併用レジメンの安全性及び耐容性を評価し、ボリノスタット及びボルテゾミブの、併用した場合の、反応率、反応までの時間、反応及び期間並びに進行までの時間を推定した。
【０３３３】
これは、ボルテゾミブ療法に適格である進行性多発性骨髄腫を患う患者における、静脈ボルテゾミブ注射と組合せたボリノスタットのマルチセンター、オープンラベルの用量漸増、第Ｉ相試験であった。この非無作為試験では、最大８周期間の２１日の治療周期について、患者をボリノスタットを用いて１４日間治療し、それに７日の休薬期間を続けた。用量レベル１及び２の患者には、ボルテゾミブを静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、４、８、１１及び１５日目に投与した。その後の用量レベルの患者には、ボルテゾミブを静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、１、４、８、１１日目に投与した。ボルテゾミブと組合せたボリノスタットを用いる、少なくとも１周期の治療を完了し、次いで、進行性疾患が起こった患者は、予定されたボリノスタット及びボルテゾミブとともに、各周期の１〜４日目及び９〜１２日目にデキサメタゾン２０ｍｇ  ｐ．ｏ．を毎日用いて治療してよい。
【０３３４】
ボリノスタット、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの２治療周期後にさらなる進行性疾患が起こった場合には、患者は永久に中断されるはずであった。耐えられない毒性を経験した患者は中断した。最初の８周期後に、疾患進行がなく、適格性基準を満たし続ける患者には、同じ用量及びスケジュールでボリノスタットを用いる継続治療を提示した。
【０３３５】
これらの研究には、進行性多発性骨髄腫（再発又は難治性疾患）を患う最大４０人の成人患者を登録した。併用療法の最大耐量（ＭＴＤ）を設定するために、各用量レベルで最小３、最大６人の患者を登録した。ＭＴＤが設定されたら、レジメンの薬物動態を調べるために推奨される第２相用量でさらなる６人の患者を登録した。適格患者は１８歳以上とした。
【０３３６】
１治療周期は３週間すなわち２１日とした。ボリノスタットカプセル剤を、１４連続日間（１日目から１４日目）ｂ．ｉ．ｄ．で経口投与（ｐ．ｏ．）した。ボルテゾミブ注射は、静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、各周期において週に２回、２週間投与した。ボリノスタット及びボルテゾミブを同時投与する日には、ボリノスタット用量をボルテゾミブ投与に先立って投与した。再発骨髄腫患者に、現在ＦＤＡによって承認されているボルテゾミブ用量は、１．３ｍｇ／ｍ２であるが、ボルテゾミブと組合せたボリノスタットのこの最初の研究では、安全目的のために、最初の用量レベルで登録された被験体にボルテゾミブを０．７ｍｇ／ｍ２で投与する。併用療法が安全であるとわかれば、用量漸増を進める。この研究では、その他のボルテゾミブ用量は、０．９、１．１及び１．３ｍｇ／ｍ２とした。用量レベル１及び２の患者は、２１日の治療周期において、ボリノスタットｐ．ｏ．の２００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．を用いて１４日間治療し、それに７日の休薬期間を続けた。ボリノスタットを用いる治療は最大８周期間であり得る。ボルテゾミブは、静脈内（ＩＶ）ボーラスとして、４、８、１１及び１５日目に投与した。その後の用量レベルの患者は、２１日の治療周期において、４００ｍｇｑ．ｄ．という用量のボリノスタットｐ．ｏ．を用いて、１４日間治療し、それに７日の休薬期間を続けた。ボリノスタットを用いる治療は最大８周期間であり得る。ボルテゾミブは、１、４、８及び１１日目に投与した。以下の表１を参照のこと。
【０３３７】
【化３６】
2009514889.tif 000039
【０３３８】
ＤＬＴがなければ、用量を、用量レベル１から最大用量レベル５に漸増した。この研究における投与は、用量レベル５を超えなかった。
【０３３９】
以下の手順をたどった：
用量レベル１がＭＴＤより高かった場合には、研究を終了した。
用量レベル１が耐容性良好であった場合は、用量漸増を用量レベル２に進めた。
・用量レベル２がＭＴＤより高かった場合は、用量レベル１をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大した。
用量レベル２が耐容性良好であった場合は、用量漸増を用量レベル３に進めた。
・用量レベル３がＭＴＤより高かった場合は、用量レベル２をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大した。
用量レベル３が耐容性良好であった場合は、用量漸増を用量レベル４に進めた。
・用量レベル４がＭＴＤより高かった場合は、用量レベル３をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大した。
用量レベル４が耐容性良好であった場合は、用量漸増を用量レベル５に進めた。
・用量レベル５がＭＴＤより高かった場合は、用量レベル４をＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大した。
用量レベル５が耐容性良好であった場合は、それをＭＴＤと考え、ＭＴＤコホートあたり６人の患者という全登録に拡大した。
【０３４０】
ＭＴＤが設定されたら、６人のさらなる患者において推奨される第ＩＩ相用量を調べた。推奨される第ＩＩ相用量は、本研究において反復される周期にわたって得られた、すべての安全性、薬物動態及び有効性データのレビューに従って決定されるＭＴＤ以下とした。
【０３４１】
本発明は、その特定の実施態様を参照して、詳しく示され、説明されているが、当業者には当然のことながら、説明される本発明の意味から逸脱することなく、形態及び詳細において種々の変更を成すことができる。本発明の範囲は、特許請求の範囲を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０３４２】
【図１】多発性骨髄腫細胞株の増殖に対するボリノスタット／ボルテゾミブの組合せの効果を示す図である。
【図１】
2009514889.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月11日(2008.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）４００ｍｇの、以下の構造によって表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）
【化１】
2009514889.tif 000043
又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含む医薬と、及びｉｉ）０．９、１．１、又は１．３ｍｇ／ｍ２の（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含む医薬、を含むことを特徴とする多発性骨髄腫治療用の組合物であって、該医薬ｉ）が、１日１回、２１日のうち１日目から１４日目まで経口投与され、かつ、該医薬ｉｉ）が、２１日のうち１、４、８及び１１日目に静脈内ボーラス投与される、前記組合物。
【請求項２】
該医薬ｉｉ）が、１．３ｍｇ／ｍ２のボルテゾミブ又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含み、かつ、該医薬ｉｉ）が、２１日のうち１、４、８及び１１日目に静脈内ボーラス投与される、請求項１記載の組合物。
【請求項３】
該医薬ｉ）が、ＳＡＨＡを含み、かつ、該医薬ｉｉ）が、ボルテゾミブを含む、ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組合物。
【請求項４】
該医薬ｉ）が、２１日の治療期間を最大８回、反復投与される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組合物。
【請求項５】
２０ｍｇのデキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含む医薬を、さらに含むことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組合物であって、デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物を含む該医薬が、１日１回、２１日という少なくとも一つの治療期間の間、１日目から４日目及び９日目から１２日目に経口投与される、前記組合物。
【請求項６】
該医薬ｉ）が、該医薬ｉｉ）の投与の前に投与される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組合物。
【請求項７】
多発性骨髄腫治療用の医薬を製造するための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組合物の使用。
【請求項８】
ボルテゾミブに難治性の患者を治療用の医薬を製造するための、請求項７に記載の使用。
【国際調査報告】
2009514889.tif 000044
2009514889.tif 000045