(57)【要約】  本発明は、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルI：【化１】2009514832.tif 000041［式中、Hal、XおよびR1は請求項１における意味を有する。］を製造する方法に関し、 (a)トリクロロメチルピリジンII：【化２】2009514832.tif 000042［式中、Halは上記の意味を有する。］および1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱するステップであって、液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110℃〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする上記ステップ；および(b)ステップ(a)で得られる中間生成物をアミンまたはアルコールIII：ＨＸＲ１［式中、XおよびR1は上記の意味を有する。］と、場合により溶媒および/または塩基の存在下で反応させるステップを含む、上記方法に関する。【選択図】    なし
2009514832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルI:
【化１】
2009514832.tif 000033
［式中、Halは、ハロゲン原子を表し、Xは、OまたはNR2を表し、R1は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキルまたはアリール基を表し、R2は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す。］を製造する方法であって、
(a)トリクロロメチルピリジンII:
【化２】
2009514832.tif 000034
［式中、Halは上記の意味を有する。］および1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱するステップであって、液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110℃〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする上記ステップ、および
(b)ステップ(a)で得られた中間生成物をアミンまたはアルコールIII:
【化３】
2009514832.tif 000035
［式中、XおよびR1は上記の意味を有する。］と、場合により溶媒および/または塩基の存在下で反応させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項２】
トリクロロメチルピリジンIIが、トリクロロメチルピリジンIIA:
【化４】
2009514832.tif 000036
［式中、Halはハロゲン原子を表す。］により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
XがOを表し、R1がC1-C6-アルキル基を表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
XがNR2を表し、R1が、１または２つのハロゲン原子および/またはC1-C6-ハロアルキル基により置換されているフェニル基を表し、R2が水素原子を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
トリクロロメチルピリジンIIを120〜150℃の温度で濃硫酸に加える、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
トリクロロメチルピリジンIIおよび濃硫酸の混合物を30〜300分間120〜150℃の温度に保つ、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
使用する硫酸が3重量％未満の水を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ステップ(a)で生成する中間生成物が、式VIおよび/またはVIIの化合物あるいはその構造異性体：
【化５】
2009514832.tif 000037
［式中、Halはハロゲン原子を表す。］を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ステップ(a)で生成する中間生成物を液体の形態のアミンまたはアルコールIIIに加える、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップ(a)で得られる中間生成物を、塩基および溶媒としての芳香族炭化水素の存在下、アミンIIIで処理する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ピリジルカルボン酸エステルIを、塩基および溶媒としての芳香族炭化水素の存在下、アミンIIIで処理する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIV：
【化６】
2009514832.tif 000038
［式中、Xは、OまたはNR2を表し、R1は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキルまたはアリール基を表し、R2は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表し、R3は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいアリール基を表す。］を製造する方法であって、
(a)上に定義したトリクロロメチルピリジンII、および1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱するステップであって、液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする上記ステップ、
(b)ステップ(a)で得られた中間生成物を、上に定義したアミンまたはアルコールIIIと、場合により溶媒および/または塩基の存在下で反応させるステップ、および
(c)ステップ(b)で得られたピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩を芳香族アルコールV：
【化７】
2009514832.tif 000039
［式中、R3は上記の意味を有する。］と、場合により塩基の存在下で反応させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項１３】
ステップ(c)において、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩を、さらに精製することなく、芳香族アルコールVと反応させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ(c)において、ピリジルカルボン酸エステルIA：
【化８】
2009514832.tif 000040
［式中、R1はC1-C6-アルキル基を表す。］を、塩基の存在下、芳香族アルコールVと反応させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
(アリールオキシ)ピリジル-カルボン酸アミドIVを製造する請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法であって、
(c)ステップ(b)で得られたピリジルカルボン酸エステルIまたはその塩を、塩基の存在下、芳香族アルコールVと反応させるステップ、および
(d)得られた(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸エステルIVをアミンIIIで処理するステップ
を含む、上記方法。
【請求項１６】
(アリールオキシ)ピリジル-カルボン酸アミドIV［式中、R2は水素である。］を製造する請求項１２に記載の方法であって、ステップ(c)が、ピリジルカルボン酸エステルIをアミンIII［式中、R2は水素である。］と反応させるステップ、および得られた塩I.1を芳香族アルコールVで処理するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルI:
【化１】
2009514832.tif 000003
【０００２】
［式中、
Halは、ハロゲン原子を表し；
Xは、OまたはNR2を表し；
R1は、C1-C6-アルキルまたはアリール基を表し、これらの基はいずれも１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよい；
R2は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す。］
を製造する方法に関し、
次のステップ：
(a)トリクロロメチルピリジンII：
【化２】
2009514832.tif 000004
【０００３】
［式中、Halは上記の意味を有する。］
および1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱するステップであって、
液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする上記ステップ；および
(b)ステップ(a)で得られる中間生成物をアミンまたはアルコールIII：
【化３】
2009514832.tif 000005
【０００４】
［式中、XおよびR1は上記の意味を有する。］
と、場合により溶媒および/または塩基の存在下で反応させるステップ
を含む、上記方法に関する。
【０００５】
本発明の別の様態は、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIV：
【化４】
2009514832.tif 000006
【０００６】
［式中、R1およびXは、上記の意味を有し、
R3は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいアリール基を表す。］
を製造する方法であって、
ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩を、本発明によるトリクロロメチルピリジンIIから製造し、
(c)さらに芳香族アルコールV：
【化５】
2009514832.tif 000007
【０００７】
［式中、R3は上記の意味を有する。］
と、場合により塩基の存在下で反応させる、上記方法である。
【背景技術】
【０００８】
ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIは、農薬または医薬品として有用な実にさまざまな化合物を製造するための適切な中間体であり、特に、例えばEP 0 447 004に記載されている除草剤フェノキシピリジルカルボキサミドの製造において重要な中間体である。
【０００９】
EP 0 646 566は、トリクロロメチルヘテロアレーンを塩素化炭化水素およびルイス酸の存在下で加水分解し、結果として生じるヘテロアリールカルボニルクロライドをアミンと反応させることを提唱している。
【００１０】
しかしながら、この方法は、添加速度および正確な等モルの水の添加に関して問題を引き起こす。過剰の水は所望の酸クロライド化合物の加水分解を引き起こし、それゆえに、収率を減少させる。さらに、今日、環境問題のために、塩素化炭化水素の使用は望ましくなく、また先行技術の方法において使用される溶媒の量は多い。その上、水/1,2-ジクロロエタンを使用すると必要な反応時間は非常に長い(24時間）。
【００１１】
欧州特許出願EP 0 899 262は、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルを製造する方法を開示しており、硫酸をピリジルトリクロロメタン化合物に加えている。
【００１２】
しかしながら、生成する中間体が100℃未満の温度で凝固するが、塩酸および三酸化硫黄の発生下での分解のためにこの凝固した中間体の再溶解が困難であるため、この方法は問題を引き起こす。
【特許文献１】EP 0 447 004
【特許文献２】EP 0 646 566
【特許文献３】EP 0 899 262
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルを高収率および高純度で製造する効率的で新しい方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この改良された新規の方法は、先行技術方法の欠点を回避し、容易に入手可能な物質を使用する工業スケールおよび高収率での、ピリジルカルボキサミドおよびエステルの製造を行うことを可能にする。
【００１５】
さらに本発明による方法は、EP 0 899 262 Aにより開示されている方法と比較して方法の安全性に関していくつかの利点を有する。
【００１６】
ステップ(a)で得られる混合物は、トリクロロメチルピリジンIIの添加中の冷却に敏感ではない。添加時間中に得られる反応混合物はより安定であり、加熱の損失は、凝固の問題を引き起こさないであろう。
【００１７】
その上、EP 0 899 262により開示されているように、トリクロロメチルピリジンIIに硫酸を加える場合、トリクロロメチルピリジンIIは、反応混合物からオーバーヘッドシステム（overhead system）へ蒸発する傾向を示し、そこで凝縮および/または凝固する。収率の潜在的な損失に加えて、このことはバルブおよびベントラインの閉塞を引き起こすことがあり、安全性に関するリスクを示す。
【００１８】
よって、本発明の方法は、明らかにトリクロロメチルピリジンIIの蒸発を減少させる。
【００１９】
本発明の他の目的および利点は、以下の記述および特許請求の範囲から当業者にとって明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「液体の形態の式IIのトリクロロメチルピリジン」は、
室温で液体であるトリクロロメチルピリジンII；
および
室温で固体であるが、不活性溶媒中の溶液の形態で、またはそれらの融点を超える温度で利用される（すなわち溶解した形態で使用される）トリクロロメチルピリジンIIを含む。
【００２１】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「ピリジルカルボン酸アミドI」は、「XがNR2を表す、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルI」を意味する。
【００２２】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「ピリジルカルボン酸エステルI」は、「XがOを表す、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルI」を意味する。
【００２３】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「アミンIII」は、「XがNR2を表す、アミンまたはアルコールIII」を意味する。
【００２４】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「アルコールIII」は、「XがOを表す、アミンまたはアルコールIII」を意味する。
【００２５】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドIV」は、「XがNR2を表す、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIV」を意味する。
【００２６】
一般用語において、本明細書に別段の記載がないかぎり、用語「(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸エステルIV」は、「XがOを表す、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIV」を意味する。
【００２７】
置換基R1、R2およびR3の定義中の、またはフェニル、ナフチルもしくはアントラニル（anthranyl）環上の置換基としての有機部分は、用語ハロゲンのように、個々の群の要素を個々に列挙する代わりの集合的な用語である。すべての炭化水素鎖、すなわちすべてのアルキル、ハロアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分岐鎖でもよく、接頭辞Cn-Cmは、各場合において、基中の炭素原子がとり得る数を示す。ハロゲン化置換基は、１、２、３、４または５つの同一のもしくは異なるハロゲン原子を有することが好ましい。用語ハロゲンは、各場合において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００２８】
他の意味の例としては以下のものがある：
C1-C4-アルキル：CH3、C2H5、n-プロピル、CH(CH3)2、n-ブチル、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2およびC(CH3)3；
C1-C6-アルキル：上記のC1-C4-アルキル、さらに、例えば、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピルまたは1-エチル-2-メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル；
C1-C4-ハロアルキル：部分的または全体的にフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素により置換されている上記のC1-C4-アルキル基、すなわち、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2-ヨードエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリ-クロロエチル、C2F5、2-フルオロプロピル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,3-ジフルオロプロピル、2-クロロプロピル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、2-ブロモプロピル、3-ブロモプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3,3,3-トリクロロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエチル、1-(クロロメチル)-2-クロロエチル、
1-(ブロモメチル)-2-ブロモエチル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、4-ブロモブチルまたはノナフルオロブチル；
C1-C6-ハロアルキル：上記のC1-C4-ハロアルキル基、さらに、例えば、5-フルオロペンチル、5-クロロペンチル、5-ブロモペンチル、5-ヨードペンチル、ウンデカ-フルオロペンチル、6-フルオロヘキシル、6-クロロヘキシル、6-ブロモヘキシル、6-ヨードヘキシルおよびドデカ-フルオロヘキシル；
C1-C4-アルコキシ：例えばOCH3、OC2H5、n-プロポキシ、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2またはOC(CH3)3、好ましくはOCH3、OC2H5またはOCH(CH3)2；
C1-C6-アルコキシ：上記のC1-C4-アルコキシ基、さらに例えば、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メトキシブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリ-メチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシおよび1-エチル-2-メチルプロポキシ；
アリール：6〜14の環員を含む、単環、二環または三環系芳香族炭素環、例えばフェニル、ナフチルおよびアントラニル（anthracenyl）。
【００２９】
一般に、少なくとも１つの電子吸引性基、特に１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノまたはC1-C6-ハロアルキル基により置換されている芳香族基が好ましい。
【００３０】
本発明による方法の特定の実施形態において、本発明による化合物の基を以下に定義し、これらの定義は、それ自体および互いの組み合わせの両方において、本発明の特定の実施形態である。
【００３１】
Halが、フッ素、塩素または臭素；
好ましくは塩素または臭素；
特に好ましくは塩素を表す、
本発明による方法が好ましい。
【００３２】
Xが酸素を表す、本発明による方法も好ましい。
【００３３】
XがNR2を表す、本発明による方法も好ましい。
【００３４】
R1が、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキル；
好ましくは、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-C6-アルキル；
特に好ましくは、C1-C6-アルキル；
非常に特に好ましくは、C1-C4-アルキルを表す、
本発明による方法も好ましい。
【００３５】
R1が、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいアリール基；
好ましくは、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基；
特に好ましくは、フッ素および塩素から選択される１または２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
非常に特に好ましくは、１つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
特別に好ましくは、１つのフッ素原子により置換されていてもよいフェニル基を表す、
本発明による方法も好ましい。
【００３６】
R2が水素を表す、本発明による方法も好ましい。
【００３７】
R2が、C1-C6-アルキル；
好ましくは、C1-C4-アルキルを表す、
本発明による方法も好ましい。
【００３８】
Xが、Oを表し；および
R1が、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキル；
好ましくは、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-C6-アルキル；
特に好ましくは、C1-C6-アルキル；
非常に特に好ましくは、C1-C4-アルキル；
もっとも好ましくは、イソプロピルを表す、
本発明による方法も好ましい。
【００３９】
Xが、NR2を表し；
R1が、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されているアリール基；
好ましくは、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されているフェニル基；
特に好ましくは、１または２つのハロゲン原子および/またはC1-C6-ハロアルキル基により置換されているフェニル基；
非常に特に好ましくは、フッ素および塩素から選択される１または２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
非常に特に好ましくは、１つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
特別に好ましくは、１つのフッ素原子により置換されていてもよいフェニル基を表し；および
R2が、水素を表す、
本発明による方法も好ましい。
【００４０】
R3が、１または２つのハロゲン原子またはC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいアリール基；
好ましくは、１つのC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいアリール基を表す、
本発明による方法も好ましい。
【００４１】
R3が、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基；
好ましくは、１つ以上のハロゲン原子またはC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニル基；
特に好ましくは、C1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニル基；
非常に特に好ましくは、フェニル部分の３位においてC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニル基；
特別に好ましくは、フェニル部分の３位においてC1-C4-ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニル基を表す、
本発明による方法も好ましい。
【００４２】
トリクロロメチルピリジンIIが、１つのハロゲン原子、好ましくは塩素原子により置換されている、本発明による方法も好ましい。
【００４３】
トリクロロメチルピリジンIIが、トリクロロメチルピリジンIIA：
【化６】
2009514832.tif 000008
【００４４】
［式中、Halはハロゲン原子；
好ましくはフッ素、塩素または臭素；
特に好ましくは塩素または臭素；
特別に好ましくは塩素を表す。］
により表される、本発明による方法が特に好ましい。
【００４５】
トリクロロメチルピリジンIIが、ニトラピリン(NP)、化合物IIA［式中、HalはClである。］により表される、本発明による方法がもっとも好ましい。
【００４６】
本発明による方法のステップ(a)は、トリクロロメチルピリジンIIおよび1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱することを含み、液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする：
【化７】
2009514832.tif 000009
【００４７】
ステップ(a)で生成する中間生成物は、式VIおよび/または式VIIの化合物、あるいはその構造異性体：
【化８】
2009514832.tif 000010
【００４８】
を含む。
【００４９】
トリクロロメチルピリジンIIと硫酸との反応は、110℃〜160℃、好ましくは120℃〜150℃、もっとも好ましくは135℃で行われる。
【００５０】
ステップ(a)において、トリクロロメチルピリジンIIおよび濃硫酸の混合物が、120〜150℃の温度に、30〜300分間、さらに好ましくは30〜240分間保たれる、本発明による方法が好ましい。
【００５１】
ステップ(a)は、減圧または高圧下で行うことができ、好ましくは周囲圧力で行われる。
【００５２】
ステップ(a)は、適切な沸点を有する不活性有機溶媒中またはいずれの溶媒もない状態で行うことができる。
【００５３】
適切な溶媒は、C5-C8-アルカンの混合物のような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、ならびにクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素である。
【００５４】
上記の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００５５】
ステップ(a)がいずれの溶媒もない状態で行われる、本発明による方法が好ましい。
【００５６】
ステップ(a)において、濃硫酸が3重量％未満の水を含む、本発明による方法が好ましい。
【００５７】
ステップ(a)は、1.0〜1.5当量、好ましくは1.1〜1.4当量、特に好ましくは1.25〜1.35当量の濃硫酸の存在下で行われる。
【００５８】
ステップ(a)において、トリクロロメチルピリジンIIがゆっくりと、さらに好ましくは1〜5時間の範囲で濃硫酸に加えられる、本発明による方法が好ましい。
【００５９】
これらの好ましい反応条件下、ステップ(a)の反応は、一般に、30〜300分、好ましくは45〜240分、特には60〜210分以内で完了する。
【００６０】
必要なトリクロロメチルピリジンIIは、購入可能または2-トリクロロメチルピリジンのハロゲン化により調製可能(例えばA. R. Katritzky, C. D. Johnson, Angew. Chem. Int. Ed. 1967, 6, 608-615)である。
【００６１】
本発明による方法のステップ(b)は、ステップ(a)で得られる中間生成物を、アミンまたはアルコールIIIと、場合により不活性溶媒および/または塩基の存在下で反応させることを含む。
【化９】
2009514832.tif 000011
【００６２】
ステップ(a)で得られる中間生成物とアミンまたはアルコールIIIとの反応は、通常、不活性溶媒および/または塩基の存在下、周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度、好ましくは0℃〜140℃、特に好ましくは20℃〜120oC、もっとも好ましくは40℃〜100℃で行われる。
【００６３】
一般に、ステップ(b)は減圧または高圧下で行うことができ、好ましくは周囲圧力で行われる。
【００６４】
本発明による反応のステップ(b)は、溶媒の存在下または不存在下で行うことができ、この溶媒は反応を促進し、または少なくとも反応に干渉しない。
【００６５】
適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびC5-C8-アルカンの混合物のような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、1、2-ジクロロエタンおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、ならびにニトロエタンのようなニトロアルカンを含む非極性溶媒である。
【００６６】
上記の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００６７】
本発明による反応のステップ(b)は、塩基の存在下または不存在下で行うことができる。
【００６８】
適切な塩基は、一般に、有機塩基、例えばトリ(C1-C6-アルキル)アミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミン)のような第３級アミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン(例えばコリジン、ルチジン、N-メチルモルホリンおよび4-ジメチルアミノピリジン）ならびに二環式アミンである。
【００６９】
塩基は、一般に、等モル量、過剰量で使用され、または適切ならば、溶媒として使用することができる。好ましくは塩基は等モル量で使用される。
【００７０】
一般に、ステップ(a)で得られる中間生成物およびアミンまたはアルコールIIIは等モル量で使用される。
【００７１】
中間生成物を基準にして過剰のIIIを使用することが有益であろう。
【００７２】
ステップ(a)で得られる中間生成物を、液体の形態または不活性溶媒での希釈下で、アミンまたはアルコールIIIと反応させることが好ましい。
【００７３】
好ましい実施形態において、ステップ(a)の中間生成物は、好ましくは液体の形態で、アミンまたはアルコールIIIに変換される。
【００７４】
ステップ(b)のアルコールIIIとの反応は、好ましくは40℃から70℃、もっとも好ましくは65℃で行われる。
【００７５】
ステップ(a)で生成する中間生成物をアルコールIIIと反応させる場合、ステップ(b)は、過剰の前記アルコールを用いて行われることが好ましい。
【００７６】
ステップ(a)で生成する中間生成物を溶媒としてのアルコールIIIと反応させることが好ましい。
【００７７】
また、ステップ(a)で得られる中間生成物は、トルエンのような不活性溶媒の存在下、アルコールIIIで処理してもよい。
【００７８】
ステップ(b)において、ステップ(a)で得られる中間生成物が、アルコールIII［式中、
R1は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキル；
好ましくは、C1-C6-アルキル；
さらに好ましくは、エチルまたはイソプロピルを表す。］
で処理される、本発明による方法が好ましい。
【００７９】
ステップ(b)のアミンIIIとの反応は、好ましくは50℃〜140℃、もっとも好ましくは80℃で行われる。
【００８０】
ステップ(a)で生成する中間生成物をアミンIIIと反応させる場合、ステップ(b)は、好ましくは上に記載した塩基の存在下；
特に好ましくはトリ(C1-C6-アルキル)アミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミン)、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン(例えばコリジン、ルチジン、N-メチルモルホリンおよび4-ジメチルアミノピリジン）；
非常に特に好ましくはトリ(C1-C6-アルキル)アミン；
特別に好ましくはトリエチルアミン
の存在下で行われることが好ましい。
【００８１】
ステップ(a)で生成する中間生成物は、溶媒としてのアミンIIIと反応させることが好ましい。
【００８２】
一方、ステップ(a)で得られる中間生成物は、不活性溶媒、好ましくはトルエンのような芳香族炭化水素の存在下、アミンIIIで処理されてもよい。
【００８３】
ステップ(a)で得られる中間生成物が、塩基および溶媒としての芳香族炭化水素の存在下、アミンIIIで処理される、本発明による方法が好ましい。
【００８４】
ステップ(a)で得られる中間生成物が、アミンIII［式中、
R1は、１または２つのハロゲン原子および/またはC1-C6-ハロアルキル基により置換されているフェニル基；
好ましくは、フッ素および塩素から選択される１または２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
特に好ましくは、１つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基；
特別に好ましくは、１つのフッ素原子により置換されていてもよいフェニル基；および
R2は、水素を表す。］
で処理される、本発明による方法も好ましい。
【００８５】
この好ましい反応条件下、ステップ(b)は、一般に、0.5〜5、特に1〜4時間以内で完了する。
【００８６】
必要なアミンまたはアルコールIIIは市販されている。
【００８７】
得られるピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIは、例えば結晶化またはクロマトグラフィー、特に結晶化のような標準的な手順により精製されてもよい。
【００８８】
しかしながら、ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIは、本発明による方法で高い純度で得られるので、得られた生成物をさらに精製することなく、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIVを製造するのに使用することができる。
【００８９】
ピリジルカルボン酸アミドIは、ピリジルカルボン酸エステルIを塩基の存在下、上記のアミンIIIで処理することにより、ピリジルカルボン酸エステルI（ステップ(b)において、ステップ(a)で得られる中間生成物を上記のアルコールIIIで処理することにより製造される）から製造することもできる：
【化１０】
2009514832.tif 000012
【００９０】
ピリジルカルボン酸エステルIとアミンIIIとの反応は、通常、不活性溶媒および塩基の存在下、周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度、好ましくは25℃〜140℃、特に好ましくは50℃〜110oC、もっとも好ましくは80℃〜100℃で行われる。
【００９１】
一般に、ステップ(b)は減圧または高圧下で行うことができ、好ましくは周囲温度で行われる。
【００９２】
本発明のこの反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われてもよく、この溶媒は反応を促進する、または少なくとも反応に干渉しない。
【００９３】
適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびC5-C8-アルカンの混合物のような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素を含む非極性溶媒である。
【００９４】
脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素および芳香族炭化水素が特に好ましい。
【００９５】
上記の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００９６】
適切な塩基は、一般に、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物（例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウム）、またアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ペントキシドおよびジメトキシマグネシウム）のような無機化合物、さらには第３級アミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミンおよびN-メチルピペリジン）、ピリジン、置換ピリジン（例えばコリジン、ルチジン、N-メチルモルホリンおよび4-ジメチルアミノピリジン）ならびに二環式アミンのような有機塩基である。
【００９７】
好ましい塩基は、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのような金属アルコキシドである。
【００９８】
塩基は、一般に、触媒量で使用され、しかしながら、等モル量、過剰量で使用することもでき、または適切ならば、溶媒として使用することもできる。
【００９９】
一般に、ピリジルカルボン酸エステルIおよびアミンIIIは等モル量で使用される。ピリジルカルボン酸エステルIを基準にして過剰のIIIを使用することが有益であろう。
【０１００】
ピリジルカルボン酸エステルIが、上記塩基および溶媒としての芳香族炭化水素の存在下、アミンIIIで処理される、本発明による方法が好ましい。
【０１０１】
ピリジルカルボン酸エステルIを、塩基の存在下、アミンIII
［式中、R2は水素原子を表す。］
で処理することにより、ピリジルカルボン酸アミドIをピリジルカルボン酸エステルIから製造する場合、式I.1の塩が生成する：
【化１１】
2009514832.tif 000013
【０１０２】
ピリジルカルボン酸エステルIA：
【化１２】
2009514832.tif 000014
【０１０３】
［式中、R1はC1-C6-アルキル基；
好ましくはイソプロピル基を表す。］
をアミンIII［式中、R2は水素原子を表す。］
と反応させて塩I.1A：
【化１３】
2009514832.tif 000015
【０１０４】
を得る、本発明による方法が好ましい。
【０１０５】
本発明の別の様態は、(アリール-オキシ)ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIV：
【化１４】
2009514832.tif 000016
【０１０６】
［式中、
Xは、OまたはNR2を表し；
R1は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-C6-アルキルまたはアリール基を表し；
R2は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表し；
R3は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC1-C6-ハロアルキル基により置換されていてもよいアリール基を表す。］
を製造する方法であって、
(a)上に定義したトリクロロメチルピリジンII、および1.0〜1.5当量の濃硫酸から実質的になる混合物を加熱するステップであって、
液体の形態のトリクロロメチルピリジンIIを110〜160℃の温度で濃硫酸に加えることを特徴とする上記ステップ；
(b)ステップ(a)で得られる中間生成物を上に定義したアミンまたはアルコールIIIと、場合により溶媒および/または塩基の存在下で反応させるステップ；および
(c)ステップ(b)で得られるピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩を、場合により塩基の存在下、芳香族アルコールV：
【化１５】
2009514832.tif 000017
【０１０７】
［式中、R3は上記の意味を有する。］
と反応させるステップ
を含む、上記方法である：
【化１６】
2009514832.tif 000018
【０１０８】
ピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩と芳香族アルコールVとの反応は、通常、不活性有機溶媒中、0oCから反応混合物の沸点、好ましくは60℃〜200℃、特に好ましくは140℃〜180℃で、場合により塩基の存在下で行われる。
【０１０９】
適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびC5-C8-アルカンの混合物のような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素を含む非極性溶媒、またジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドンのようなアミドである。
【０１１０】
極性または非極性の非プロトン性溶媒、例えば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、またはジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドンのようなアミドあるいはこれらの溶媒の混合物が特に好ましい。
【０１１１】
上記の溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１１２】
適切な塩基は、一般に、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム）、またアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ペントキシドおよびジメトキシマグネシウム）のような無機化合物、さらには第３級アミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミンおよびN-メチルピペリジン）、ピリジン、置換ピリジン（例えばコリジン、ルチジン、N-メチルモルホリンおよび4-ジメチルアミノピリジン）ならびに二環式アミンのような有機塩基である。
【０１１３】
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような金属アルコキシドまたは金属水酸化物が特に好ましい。
【０１１４】
塩基は、一般に、等モル量で使用され、しかしながら過剰量で、または適切ならば溶媒として使用することもできる。
【０１１５】
ステップ(c)において、本発明により得られるピリジルカルボン酸アミドおよびエステルIまたはその塩を、さらに精製することなく、芳香族アルコールVと反応させる、本発明による方法が好ましい。
【０１１６】
ピリジルカルボン酸エステルIAを、塩基の存在下、芳香族アルコールVと反応させて、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸エステルIVAを得る：
【化１７】
2009514832.tif 000019
【０１１７】
本発明による方法も好ましい。
【０１１８】
本発明による特に好ましい実施形態において、ステップ(a)で得られる液体は、20〜85℃の温度で5〜15当量のアルコールIII、
特にイソプロパノール、
に加えられる。
【０１１９】
結果として生じる反応混合物を芳香族炭化水素で希釈し、水で洗浄する。
【０１２０】
結果として生じる溶液を、芳香族炭化水素、特にキシレン中、100〜140℃で、芳香族アルコールVの塩（1.01〜1.30当量、特に約1.22当量の芳香族アルコールVおよびアルコール中のナトリウムアルコキシド、好ましくは1.01〜1.30当量ナトリウムアルコキシド、特に1.22当量ナトリウムアルコキシド、もっとも好ましくはナトリウムメトキシドの溶液を処理することにより得られる）の溶液に、120〜160℃の温度で加える。
【０１２１】
過剰の残存するアルコールVを留去した後、ピリジルカルボン酸エステルIを芳香族アルコールVの塩の溶液に加えることが好ましい。
【０１２２】
反応混合物を、通常140〜160℃に加熱し、2〜8時間この温度を維持して反応を完了させる。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態において、ステップ(b)で本発明により得られるピリジルカルボン酸エステルIまたはその塩I.1を、塩基の存在下、芳香族アルコールVと反応させ［ステップ(c)]、続いて結果として生じる(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸エステルIVをアミンIIIで処理して［ステップ(d)]、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドIVを得る：
【化１８】
2009514832.tif 000020
【０１２４】
ステップ(c)において、ピリジルカルボン酸エステルIA：
【化１９】
2009514832.tif 000021
【０１２５】
［式中、R1はC1-C6-アルキル基；
好ましくはイソプロピル基を表す。］
を、塩基の存在下、芳香族アルコールVと反応させ；および
結果として生じる(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸エステルIVA：
【化２０】
2009514832.tif 000022
【０１２６】
［式中、R1およびR3は上記の意味を有する。］
を、塩基の存在下、上に定義したアミンIIIで処理する、上記本発明による方法が特に好ましい。
【０１２７】
本発明のさらに好ましい実施形態において、ピリジルカルボン酸エステルIをアミンIII［式中、R2は水素である。］と反応させ、続いて結果として生じる塩I.1を芳香族アルコールVで処理して、(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドIV［式中、R2は水素である。］を得る：
【化２１】
2009514832.tif 000023
【０１２８】
ピリジルカルボン酸エステルIA：
【化２２】
2009514832.tif 000024
【０１２９】
［式中、R1はC1-C6-アルキル基；
好ましくはイソプロピル基を表す。］
をアミンIII［式中、R2は水素原子を表す。］
と反応させて塩I.1A：
【化２３】
2009514832.tif 000025
【０１３０】
を得、続いてこれをいかなる追加の塩基も使用せずに、芳香族アルコールVで処理して(アリールオキシ)ピリジルカルボン酸アミドIV.A：
【化２４】
2009514832.tif 000026
【０１３１】
［式中、R2は水素である。］
を得る、本発明による方法も特に好ましい。
【０１３２】
本発明のさらに特に好ましい実施形態においては、結果として生じる反応混合物に、特に0.9〜1.2当量のアミンIII、好ましくはハロゲン化アニリン、特に4-フルオロアニリンを120〜150℃、特に135℃で加え、場合により、次にナトリウムアルコキシド溶液、特にナトリウムメトキシド溶液を、好ましくは触媒量、さらに好ましくは0.05〜0.20当量、もっとも好ましくは約0.13当量を、使用されるアルコールを同時にで留去しながら10〜60分間で加える［ステップ(d)]。
【０１３３】
反応混合物を120〜150℃、特に約135℃で1〜4時間攪拌し、反応を完了させる。
【０１３４】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明により得られるピリジルカルボン酸アミドIまたはその塩I.1は式Vの芳香族アルコールで処理される：
【化２５】
2009514832.tif 000027
【０１３５】
ピリジルカルボン酸アミドIまたはI.1と芳香族アルコールVとの反応は、0℃〜250℃の温度、好ましくは60〜200℃、特に140〜180℃、もっとも好ましくは160℃の高温で行われる。
【０１３６】
本発明により得られるピリジルカルボン酸アミドIまたはその塩を、式Vの芳香族アルコール［式中、
R3は、１つ以上のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC1-C6-ハロアルキル基により置換されているフェニル基；
特に、C1-C6-ハロアルキルにより置換されているフェニル基；
好ましくは、C1-C4-ハロアルキルにより置換されているフェニル基；
もっとも好ましくは、3-トリフルオロ-メチルにより置換されているフェニル基を表す。］
で、場合により塩基および不活性溶媒の存在下で処理する、本発明による方法が特に好ましい。
【０１３７】
本発明による特に好ましい実施形態において、芳香族炭化水素溶媒中のピリジルカルボン酸アミドI、特にN-(4-フルオロフェニル) 2-クロロ-ピリド-6-イリンカルボキサミドの溶液は、100〜140℃で
塩基、好ましくは水酸化アルカリ、特に水酸化カリウム；
極性非プロトン性溶媒、特にN、N-ジメチルアセトアミド；および
式VIIの芳香族アルコール、特に3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド；
の混合物に加えられる。
【０１３８】
結果として生じる混合物を温度140〜200℃に加熱し、芳香族炭化水素および反応中に生成する水を留去する。続いて、混合物を高温で1〜4時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去する。残渣を非極性溶媒、特に、芳香族および脂肪族炭化水素の混合物で希釈し、水または水酸化アルカリ水溶液で洗浄する。水相を分離し、有機相を乾燥させる。結果として生じる結晶を濾過して集め、洗浄し、高温で減圧下乾燥させる。
【実施例】
【０１３９】
本発明のさらなる理解を容易にするために、次の例示的実施例を提供する。本発明は記載された、または実証された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲のすべての範囲を含む。
【０１４０】
実施例１：N-(4-フルオロフェニル) 2-クロロ-ピリド-6-イルカルボキサミド
【化２６】
2009514832.tif 000028
【０１４１】
231 g(1 mol)の溶解した2-クロロ-6-トリクロロメチルピリジン(＝ニトラピリン＝NP)を135℃で98.1 g(1 mol)の濃硫酸(98重量％)に3時間以内で添加する。結果として生じる混合物を135℃で3時間攪拌する。
【０１４２】
粘性のある溶解塊（melted mass）を生成させ、122.0 g(1.1 mol)の4-フルオロアニリン、202.0 g(2 mol)のトリエチルアミンおよびトルエンの混合物に20〜100℃の温度で45分以内で加える。結果として生じる反応混合物を80〜120℃の温度に加熱し、1時間攪拌する。混合物を、80℃で500 mlの塩酸(7.5重量％)で処理し、相を分離する。結果として生じるトルエン中のN-(4-フルオロフェニル)2-クロロ-ピリド-6-イリンカルボキサミドの溶液を、さらに精製することなく、N-(4-フルオロフェニル) 2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミドの製造(実施例３)に使用する。
【０１４３】
実施例２：イソプロピル 2-クロロ-ピリド-6-イルカルボキシレート(CPAPE)
【化２７】
2009514832.tif 000029
【０１４４】
924 g(4 mol)の溶解したNPを135℃で510.2 g(5.2 mol)の濃硫酸(98重量％)に3時間以内で添加する。結果として生じる混合物を135℃で3時間攪拌する。
【０１４５】
粘性のある溶解塊（melted mass）を得、2145 g(35.7 mol)のイソプロパノールに30分以内で添加する。この間、周囲温度から始まって60〜65℃に上昇する。残存するイソプロパノールを減圧下、３時間で留去する。結果として生じる生成物混合物をキシレンおよび水の混合物に加える。50℃に加熱し、有機相を分離し、水で洗浄する。得られる有機相を乾燥し、減圧下、キシレンを留去して濃縮する。
【０１４６】
結果として生じる生成物(2070 g)はキシレン中に34.1重量％のイソプロピル 2-クロロ-ピリド-6-イルカルボキシレートを含み、これはNPを基準にして88.4 ％の収率に対応しており、さらに精製することなく、N-(4-フルオロフェニル) 2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミドの製造(実施例4および5)に使用する。
【０１４７】
実施例３：N-(4-フルオロフェニル) 2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミド
【化２８】
2009514832.tif 000030
【０１４８】
実施例１により得られるトルエン中の13.5 ％(0.226 mol)のN-(4-フルオロフェニル) 2-クロロ-ピリド-6-イリンカルボキサミドの溶液を、19.8 g(0.300 mol)の水酸化カリウム、47.1 g(0.291 mol)の3-ヒドロキシ-ベンゾトリフルオリドおよび200 mlのN,N-ジメチルアセトアミドの混合物に攪拌しながら120℃で加える。結果として生じる混合物を160℃に加熱し、トルエンおよび反応中に生成する水を留去する。続いて、混合物を160℃で2時間攪拌する。溶媒を留去する。残渣をキシレンおよびイソオクタンで希釈し、80℃で水で洗浄する。水相を分離し、有機相を乾燥し、イソオクタンで希釈して4時間以内で10℃に冷却する。結果として生じる結晶を濾過して集め、イソオクタンで洗浄し、45℃、100 mbarで乾燥させる。
【０１４９】
73.2 g(0.195 mol)のN-(4-フルオロフェニル) 2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミドを純度97 ％の白色固体として得、これは実施例２で得られるアミドを基準にして83.5 ％の全収率を示す。
【０１５０】
実施例４：イソプロピル 2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボナート
【化２９】
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【０１５１】
212.5 gのメタノール中のナトリウムメトキシドの30重量％溶液(1.22当量のNaOMe)を、同時にメタノールを留去しながら、856 g(8.31当量)のキシレン中の194.5 g(1.24当量)の3-ヒドロキシベンゾトリフルオリドの溶液に120〜110℃で1時間で添加する。結果として生じるフェノラート混合物を140℃にゆっくり加熱し、残存するメタノールを留去する。
【０１５２】
実施例２から得られるキシレン中の194.5 g(0.97 mol)のイソプロピル 2-クロロ-ピリド-6-イルカルボキシレートの溶液をフェノラート混合物に140℃で30分間で添加し、次にさらに加熱し、キシレンを留去してバッチ温度を150〜155℃にし、この状態を4〜6時間維持して反応を完了させる。結果として生じる反応混合物を135℃に冷却し、実施例５において直接使用する。
【０１５３】
実施例５：N-(4-フルオロフェニル) 2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミド
【化３０】
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【０１５４】
111.1 g(1.03当量)の4-フルオロアニリンを135℃で実施例４からの反応混合物に加え、次に同時にメタノールを留去しながら、24.3 g(0.13当量)のナトリウムメトキシドの30重量％溶液に30分で加える。反応混合物を135℃で2時間攪拌して反応を完了させる。次に反応混合物をイソオクタンおよび水の混合物に70℃で加え、80℃の最終温度にする。水相を分離し、有機相を80℃で水で洗浄する。結果として生じる生成物溶液をDean-Stark条件下で共沸乾燥させ、105〜110℃の最終バッチ温度にする。生成物溶液を5時間で5℃に冷却し、68℃において種結晶を添加する。結晶化した生成物を濾過し、イソオクタンで洗浄し45℃、100 mbarで乾燥する。
【０１５５】
316.5 gのトリフルオロメチルフェノキシ)-ピリド-6-イリンカルボキサミドを純度99.3 ％の白色固体として得、これはNPを基準にして75.8 ％の全収率を示す。
【国際調査報告】
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