(57)【要約】  本発明は、血管運動症状の治療に治療有効性である用量で非ホルモン剤を投与または開始し、治療なしの期間の効果の評価により決定される１つ以上の期間（これは、非ホルモン剤治療のそれぞれの期間に続く。）にわたって続けながら、ホルモン剤の用量をゼロに低減することによる血管運動症状のためのホルモン療法から女性を効果的に離脱させる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管運動症状の治療に、治療的に有効な量で非ホルモン剤を投与または開始し、治療なしの期間の効果の評価により決定される１つ以上の期間（この期間は、連続的な非ホルモン剤治療のそれぞれの期間に続く。）に亘って続けながら、ホルモン剤の用量をゼロに低減することによる血管運動症状の治療のためのホルモン療法から女性を効果的に離脱させる方法。
【請求項２】
該非ホルモン剤がＳ−ミルタザピンまたはその塩であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該女性が閉経後であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該非ホルモン剤がＳ−ミルタザピンまたはその塩であり、１日あたり３または４．５ｍｇのＳ−ミルタザピンの量を投与することを特徴とする、請求項１から３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ホルモン剤の投与療法を用いることによるホルモン枯渇誘発血管運動症状のホルモン療法からの離脱の改良法に関する。
【背景技術】
【０００２】
「閉経関連症状の管理のための科学の状況」を概説した２００５年３月のＮＩＨ主催の最近の会議において：「現在利用できるコホートおよび横断的人口調査の再検討に基づき、血管運動症状および膣の乾燥は、閉経の推移と最も一貫して関係している症状である。睡眠障害、身体的愁訴、尿愁訴、性的機能障害、気分および生活の質は、不一貫して関係している」および：「エストロゲン・黄体ホルモン併用療法（ｏｐｐｏｓｅｄ  ｒｅｇｉｍｅｎ）またはエストロゲン単独療法（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ  ｒｅｇｉｍｅｎ）のいずれかにおいて、エストロゲンは、血管運動症状に対して最も一貫して有効な治療であり、泌尿生殖器症状を評価する殆どの治験において利益を示している。睡眠、気分、抑うつ、性的機能障害、生活の質の結果を評価しているいくつかの治験（全部でない。）もまたプラセボと比較してエストロゲンの利益を報告している」および：「乳癌の女性について、１５の無作為治験の結果は、クロニジン、ベンラファキシンおよび酢酸メゲストロールは、ほてりの顕著に改善された指標と関係し、ビタミンＥ、ブラック・コホッシュ、イソフラボン、磁石およびフロキセチンは関係していないことを示している。非血管運動の結果に対する結果が混合されている。」および：「エビデンスのギャップを埋めるために、将来の研究は：投与量の漸減の有効性および／または非薬物介入を含む他の治療による置き換えを含めて、症状が消失した時に如何にエストロゲンを中止するかを示す治験に絞られ得る。」と結論された。
【０００３】
如何に血管運動症状が作用するか、血管運動症状について最適に何をすべきかについて発見されるべき多くのことがあることは明らかである。現在、閉経に関連した血管運動症状の低減のゴ−ルドスタンダードは、エストロゲン治療である。欧州および米国の規制当局およびＴｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  ＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙおよびＴｈｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙなどのグループはすべて、最低の適切なエストロゲン用量を用いることおよび治療期間を治療の目標を満たすのに必要な期間に制限することを最近推奨している。欠けていることは、エストロゲン治療から患者を如何に離脱させるかについての助言である。エストロゲン治療は、患者が閉経時に経験するほてりをホルモン療法が中止される時まで単に遅らせることであり得る。これは、Ｔｈｅ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｉｎ  ２００２からの結果に関する最近の報告に照らして、ホルモン療法からの突然自ら課した離脱後の女性の多くの経験によって支持される。これらの女性の多くは、最終的にエストロゲン治療を再開する程度の重大な血管運動症状を経験した。多くの女性は自分でホルモンを中止し得るが、他の女性は、エストロゲン治療退薬により実質的な症状を有し、症状を有する中止の成功者であり得るか、または治療に戻るかのいずれかである（Ｄ．  Ｇｒａｄｙ，  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００３：１０２（６）；１２３３−１２３９参照）。後者はわれわれの発明から利益を得る２つの母集団である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
患者のホルモンからの離脱を助け得ることは長い間の願望である。ホルモン療法の代替としてのパロキセチンおよび他の各種の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の使用は、米国の平均的な婦人科医に良く知られている。それにもかかわらず、これらの薬物を患者のホルモン療法からの離脱に用いることは考えられていなかった。上述のＮＩＨの会議で、ある時間経過に亘って患者をエストロゲンから離脱するか、または、より少ないリスクで患者が服用し得るもう１つの薬剤に患者を離脱させるかのいずれかの選択枝が考えられたが、エストロゲンから無治療への患者の移行を補助する薬剤の使用の考えは全くなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、血管運動症状の治療に治療有効性である用量で非ホルモン剤を投与または開始し、治療なしの期間の効果の評価により決定される１つ以上の期間（この期間は、連続した非ホルモン剤治療のそれぞれの期間に続く。）に亘って続けながら、ホルモン剤の用量をゼロに低減することによる血管運動症状のためのホルモン療法から女性を効果的に離脱させる方法を提供する。ホルモン性薬物治療の問題は、ホルモン療法の長引く作用に照らして、投与の中止が、ホルモンの影響の枯渇の即時の結果を有さないことである。作用の遅い発現は、ホルモン療法の生理学的結果の遅い減退と関係があり得、治療されるヒトの細胞中の遺伝子の遺伝子発現に必要な変化に関連する可能性がある。ホルモン療法は、生体における遺伝子発現を調節することによりゆっくりとそれらの作用をもたらすと考えられる核受容体を介して作用する。対照的に、核受容体との相互作用に基づかず、例えばＧ−蛋白質共役受容体または他の速反応性受容体などの細胞膜上の受容体に影響することに基づく非ホルモン薬物治療は、素早い可逆性の作用を有し、この作用は、該薬物が体から消失する速度とほぼ同じ速度で減退する。これは、治療を受けている患者に重い負荷なしで血管運動症状の継続治療の必要性の評価の効率的な試験を可能にする。該薬物の治療期間は１から６ヶ月続き得、薬物なしの期間は１から７日である。治療期間の継続は、治療中の患者が、非ホルモン治療の新しい状態に適応する最短時間に関連する。ホルモン治療の段階的中止および非ホルモン治療による血管運動症状の治療の置き換えは、ホルモン枯渇症状の治療に効果的になると想像され、これは挙げられた１から６ヶ月の短い期間中に終了していた結果になり得る。患者が、該ホルモン枯渇状態に適応していなかったかどうかは、治療なしの日の間の該症状の完全な再発によりすぐに明白になり得る。治療は、治療の次の期間に亘り復活され得、治療されるヒトへの負荷は重すぎることはない。それぞれの治療なしの期間の後、治療を完全に停止するか、または治療の用量を下げるかの決定がなされ得る。治療および治療なしの交替期間は、治療される患者の状況および治療なしの１から７日の結果の早期の評価の結果によりその持続を変化し得る。
【０００６】
本発明の１つの実施形態は、非ホルモン剤による２から４ヶ月の治療に続く１から４日の治療なしの短い期間による治療である。本発明の他の実施形態は、２から４日の治療なしの期間で交替する１から６ヶ月の期間の他の連続である。他の変形は、治療の各３ヶ月についで治療なしの２、３、４、５または６日が続くことである。２、３、４、５または６日の治療なしの期間のそれぞれは、１、２、３、４、または５か月の先行治療期間に組み合わせられ得、本発明の使用においてそれぞれの組み合わせまたは可変の連続が生じ得る。
【０００７】
このような理論に縛られることなく、本発明の基礎は、血管運動症状の頻度および重症度の緩徐な低下をもたらすホルモン作用の低いレベルへ調整するために数ヶ月の期間が必要，かつ十分であると言うことである。
【０００８】
本離脱方法の成功率は閉経後の女性を選ぶことにより更に改善され得る。この特徴は、最後の月経からの経過期間、女性の年齢（特に５５歳以上の年齢は通常閉経後の状態を示す。）などの、臨床医に利用可能な通常の方法によって確立され得る。この決定は、離脱後、もはや変動せず、むしろ一定の高い血漿濃度（＞４０ｍｌＵ／ｍＬ）である内因性ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）を測定することにより検証され得る。
【０００９】
本明細書中の用語は以下の意味で用いられる：
「非ホルモンの」は、エストロゲン受容体の活性化に基づかない運動血管症状の薬物治療の作用機構であり、「離脱」は、ホルモン治療の停止であり、「離脱剤」は、離脱を補助するために投与される非ホルモン剤であり、「ホルモン治療」は、エストロゲン受容体の活性化の回復に基づく、女性における内因性エストロゲンの低下によって生じる好ましくない作用に対する治療、例えば、エストロゲン治療またはホルモン補充療法または女性における月のサイクルを維持するための治療法の処方であり「非ホルモン剤」は、治療活性のホルモン機構を有さない薬物であり、「非ホルモン剤治療」は、内因性エストロゲンの低下により生じる１つ以上の好ましくない作用に対抗する非ホルモン剤を用いる治療である。「非ホルモン剤の治療有効量」は、女性における内因性エストロゲンの低下により生じる好ましくない作用の１つ以上を大きな程度で防止する非ホルモン剤の量である。「ほてり」は、通常、胴体上部および頭部において始まる熱感または灼熱感である。これは、恐らく閉経の最も苦悩に満ちた症状であり、閉経女性の約８０％により経験される。
【００１０】
最後の月経期であるの「閉経」は、普通、月経がない少なくとも１年後に遡及的に診断される。それは、一般に理解され、本明細書中でその意味で用いられるが、「閉経女性」の表現は、成熟した女性の生理的機能と閉経後の機能の間の過渡期にある女性の人生の一時期にある女性を意味することである。この意味において、閉経に関連した用語「血管運動症状」（ほてり）が理解され得る。
【００１１】
血管運動症状に非ホルモン療法を与えまたは開始しながら、ホルモン剤の用量が低減されることが本発明の本質的な意義である。ホルモン性治療の投与量の低減は、ホルモン剤の投与の停止により直ちに、または数ヶ月または数週の期間、例えば２週に亘って次第に行われ、その間用量が段階的に低減される。ホルモン性治療の低減の直前、即ち数日前に非ホルモン療法の投与が既に開始されていない場合は、非ホルモン療法は、ホルモン剤の投与低減後、例えば数日または数週以内にすぐに開始しなければならない。
【００１２】
非ホルモン療法のための化合物としては、ミルタザピンまたはその鏡像異性体（Ｓ）−ミルタザピンなどのほてりに対して有効な任意の化合物が選ばれ得る。替わりに、ベンラファキシンまたはその鏡像異性体の１つまたは混合物またはすべてのこれらのデスメチル類縁体が、選ばれ得る。閉経症状の治療に対して、ミルタザピンは、適した１日用量で女性に投与されるべきで、その１日用量は、１日当たり受容者当たり塩基の重量含量に基づいて計算して０．５から１４０ｍｇの範囲、好適には、１から２０ｍｇの範囲、最も好適には、１から１０ｍｇのより低い範囲または１日当たり受容者当たり塩基の３または４．５ｍｇなど、５ｍｇ未満でさえあり得る。一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与法よりもより低い用量を要する。しかし、１日用量は、０．０１と１．５ｍｇ／受容者の体重ｋｇの間であり、経口投与経路が好適である。
【００１３】
耐性が生じる場合は、治療は、ヒトにおける慢性的治療のコース中に５倍まで用量を増加してさらに最適化され得る。所望の用量は、１日を通して適切な間隔で投与される１，２，３またはそれ以上の分割用量であり得る。
【００１４】
ミルタザピンは２つの鏡像異性体Ｓ−またはＲ−の立体配位で存在することが知られている。該薬物は、本発明の目的に、ラセミ混合物としてまたは他の鏡像異性体を実質的に含まない１つの鏡像異性体として使用され得る。本発明に従った方法には、活性成分としてＳ−ミルタザピンが好適である。該化合物は、本発明による目的に対して遊離塩基としてまたは通常許容される酸付加塩の１つ以上として用いられ得る。このような化合物は純粋な形でまたは医薬賦形剤との混合物として用いられ得る。
【００１５】
治療効果を達成するために必要なミルタザピン，Ｓ−ミルタザピンまたはＲ−ミルタザピン（これらは本明細書中で活性成分とも云われる）の量は，勿論、特定の化合物、投与経路および受容者の年齢および他の条件により変化する。本明細書中で定義されるミルタザピンの量はミルタザピンの塩基の量を意味する。
【００１６】
活性成分は単独で投与されることは可能であるが、活性成分を医薬製剤として提供することが好適である。従って、本発明は、更に、本発明による治療において、薬学的に許容できるその担体および他の治療剤と場合により一緒に用いられる医薬製剤を提供する。該担体は、該製剤の他の成分と相溶性である意味において「許容され得」なければならず、その受容者に有害であってはならない。本発明は、更に、本明細書に先述したように、医薬製剤に適した包装材料と組み合わせた医薬製剤を含み、その包装材料は、ほてりの治療における医薬製剤の使用の指示書を含む。
【００１７】
製剤は、経口または経膣投与に適した製剤を含む。該製剤は、製薬学の分野で周知のすべての方法により調製され得る。このような方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。このような補助成分は充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、芳香剤および湿潤剤などの本分野で従来の成分を含む。
【００１８】
経口投与に適した製剤は、錠剤またはカプセルなどの別々の単位で提供され得、それぞれは、活性成分の予め定められた量を粉末もしくは顆粒または溶液もしくは懸濁液として含む。
【００１９】
非経口（例えば、皮下）である製剤はまた、何日間または何週間に亘る薬物送達のための適した徐放性剤型でも提供され得る。
【００２０】
ミルタザピン，Ｓ−ミルタザピンおよびＲ−ミルタザピンは、複数の方法で調製され得る。ミルタザピンは、ＵＳ４，０６２，８４８に記述されている方法を用いて調製され得、ついで鏡像異性体的に純粋な形態に精製される。鏡像異性体的に純粋なミルタザピンはまた、立体選択的合成（ＷＯ２００５／００５４１０）によっても得られ得る。
【実施例】
【００２１】
以下は、閉経女性におけるＳ−ミルタザピンマレイン酸塩治療の１２週の期間中の長期（＞２年）ホルモン療法からの離脱の無作為、二重盲検プラセボ比較並行試験の例であり、この期間後、治療されたヒトの無治療への耐性を評価するために治療が中止される。
【００２２】
盲検化され、無作為化された薬剤：
−Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩１日用量２錠。Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩１錠は、全部で４．５ｍｇの活性体からなる（活性体は、ミルタザピンの（Ｓ）鏡像異性体の塩の塩基部分である）。
【００２３】
−プラセボ錠１日用量２錠。
【００２４】
被験者は、最初の投与日（１日目）に開始し、夜、就寝前に１日あたり薬物の２錠を経口で服用するよう指示される。被験者は、１２週中、９ｍｇのＳ−ミルタザピンマレイン酸塩またはプラセボの１日１回の夜間用量を服用する：
観察項目：
−薬物による最初から最後までの治療の、Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩およびプラセボ群間のほてりの平均の毎日の複合スコアの差
−試験薬物による最初から最後までの治療の、Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩およびプラセボ群間のほてりの平均の毎日の重症度スコアおよび頻度スコアの差
−治療の開始から最後の追跡までのＳ−ミルタザピンマレイン酸塩およびプラセボ群間のほてりの平均の毎日の複合スコア、重症度スコアおよび頻度スコアの差
−薬物による最後の治療から最後の追跡までの、Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩およびプラセボ群間のほてりの平均の毎日の複合スコア、重症度スコアおよび頻度スコアの差
−治療の開始から最後の追跡までのＳ−ミルタザピンマレイン酸塩およびプラセボ群間のホルモン治療への復帰の比率および時間の差
−Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩の１日１回治療の安全性および耐性。
デザイン：
２０名の閉経女性における一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照，並行２群反復投与試験。被験者は、すべての選択基準を満たし、いずれの除外基準も満たさなかった。第一日から第８４日の夜、試験薬物が１日１回投与される。
【００２５】
評価法
スクリーニング
書面で同意文書が与えられた後、選択および除外基準に従って適格性のスクリーニングを行う。被験者は、婦人科の病歴を含む病歴について質問され、胸部検査、バイタルサイン、日常の血液学、生化学および尿検査ならびにスクリーニングにおいて、９ヶ月以内の正常塗布標本の報告が利用できない場合、子宮頚部の塗布標本を含む婦人科の検査を含む身体検査を受ける。被験者は、本試験の薬物による治療の開始に先立つ２８日以内に選択のスクリーニングを受ける。適格性の被験者はすべての選択基準を満たし、いずれの除外基準も満たさない。
【００２６】
治療施設への外来
すべての被験者は、投与開始前、最初の投与後、約４、８および１２週にスクリーニングのためにおよび最後の薬物服用後３０−３５日，６０−６５日および９０−９５日の３回の追跡来診のために治療センターに来診する。
【００２７】
有効性
スクリーニングから最後の追跡まで紙の日誌に文書化されている、軽度、中等度および重度のほてりの頻度およびほてりの重症度。各来診時での責任医師による質問によって文書化されている最初の治療から最後の追跡までのホルモン治療への復帰。
【００２８】
安全性
臨床の安全性の観察項目には、日常の臨床検査、バイタルサイン（脈拍、血圧）、体重および自発的または試験の全期間中の質問後に報告されたいずれかの（重篤な）の有害事象文書が含まれる。臨床検査の安全性の項目は日常の血液学および生化学を含む。
【００２９】
結果の解析
毎日の複合ほてりスコア（実際の期間で除した）曲線下面積（ＡＵＣ）の対数の平均値、頻度および重症度スコアを解析した。ホルモン治療への復帰の発生率を計算した。ホルモン治療への復帰の時期、人口動態および安全性データを解析した。
【００３０】
２０名の被験者が試験に含まれる：１０名の被験者がＳ−ミルタザピンマレイン酸塩治療を受け、１０名の被験者がプラセボの治療を受ける。
【００３１】
選択および除外基準
選択基準
１．スクリーニング期間中に１日あたり最大２つの中等度から重度のほてりを有し、現在ホルモン治療（ほてりの治療のための）を２年を超えて使用しており、彼女らの治療を止める意志がある女性；
２．年齢≧４５および≦６０；
３．ホルモン治療を開始した最初の理由が、忍容できないほてりの発現であった；
４．ホルモン治療を中止するための少なくとも１つの試みがなされたが、忍容できないほてりの再発のために不成功であった；
５．肥満度指数（ＢＭＩ）≧１８．０および≦３２．０ｋｇ／ｍ２；
６．スクリーニング評価に先立って、同意文書に署名することができ、署名する意思がある；
７．胸部、婦人科、身体および臨床検査ならびにバイタルサインの記録からの病歴により決定される良好な身体および精神的健康（歴）。
【００３２】
除外基準
１．Ｓ−ミルタザピンマレイン酸塩、ミルタザピンもしくは化学的に関連した化合物または試験に用いられる可能性がある賦形剤または過去に用いられた他の知られていない薬物に対する過敏性／特異体質歴；
２．過去２年間に３０日以上のホルモン治療の遵守（試みの中止を含む。）の欠如；
３．過去６ヶ月間に４日以上のホルモン治療の遵守（試みの中止を含む。）の欠如；
４．いずれかの悪性腫瘍の病歴；
５．被験者を安全性のリスクに曝すまたは有効性の測定をマスクする臨床的に不安定な疾患または管理されていない疾患；
６．発作またはてんかん歴；
７．責任医師の意見で本試験への被験者の参加を危険に曝すかまたは混乱させる臨床的に重大な抑うつまたは他の精神医学的障害；
８．異常な、臨床的に関連した膣出血；
９．異常な、子宮頚部塗布標本試験結果（ＬＳＩＬ，ＨＳＩＬ，ＣＩＮ１およびそれ以上を含むＰａｐＩＩＩ以上に対応）。子宮頚部塗布は、スクリーニングの前９ヶ月以内に実施されていなければならない。そうでなければ試験への組み入れ前になされなくてはならない；
１０．責任医師により臨床的に関連があると考えられる、スクリーニング（および投与開始前）における異常な臨床検査値、バイタルサインまたは身体所見；
１１．被験者が責任医師の意見による薬物の使用説明および／またはほてりの情報を正確に記録できない；
１２．高血圧（収縮期血圧＞１７０ｍｍＨｇおよび／または拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）；
１３．スクリーニング（および最初の投与まで（最初の投与を含む））に先立つ４週間以内に下記の治療のいずれか：
・５−ヒドロキシトリプタミンに作用するいずれかの薬物（例えば、三環系抗うつ薬、ＳＮＲＩｓ、ＳＳＲＩｓ、ＭＡＯ阻害薬、ミルタザピン）
・抗不安薬、抗精神病薬
・クマリン誘導体
・α−アドレナリン作動薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）
・β−遮断薬（例えば、プロプラノロール）
・ドパミン作動薬／拮抗薬（例えば、ベラリプリド、ブロモクリプチン、ドンペリドン）
・アヘン剤、バルビツール酸系睡眠薬
・ラロキシフェン
・ガバペンチン
・閉経期症状または中枢神経系症状の治療を意図したいずれかの製剤（例えば、Ｂｌａｃｋ  Ｃｏｈｏｓｈ，  Ｓｔ．  Ｊｏｈｎ‘ｓ  Ｗｏｒｔ，  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）
・肝臓のミクロソーム酵素を誘導する薬物またはミルタザピンの薬物動態に影響または妨害することが知られている薬物；
１４．ミルタザピンの薬物動態に影響または妨害する可能性がある状態または疾患；
１５．薬物または溶媒の現在の乱用歴および／または現在のアルコールの乱用歴および乱用（即ち、１日あたりアルコール２単位を超す使用）；
１６．試験の性質および範囲および必要な手順の理解不能；
１７．最初の投与に先立つ９０日以内に治験薬の試験への参加
３ヶ月後の治療中止の影響の評価後、未だにその症状が尚受け入れられない女性にＳ−ミルタザピンマレイン酸塩による治療を復活するオプションを与え、これによりＳ−ミルタザピンの３ヶ月の第２のコースを開始し、その後再度治療を少なくとも２日間中止する。
【００３３】
この実施例の方法のより詳細な記述：
スクリーニング
被験者が本試験への参加の目的、手順および一般的なリスクについて口頭および書面で説明を受ける。同意文書に署名後、被験者は本試験への参加の適格性について評価された。
【００３４】
下記のスクリーニング活動が実施され得る：
・人口動態データおよび他の被験者特性
・一般医学および婦人科の病歴  
・子宮頸部塗布標本（該当すれば）を含む一般身体検査、婦人科検査および胸部検査。
・バイタルサインの記録
・日常の臨床検査のための血液および尿の採取
・現在使用している経口避妊剤、ホルモン治療の記録
・試験前の薬物の記録
・有害事象の記録
選択基準および除外基準を満たした後、被験者は紙日記の記入の訓練を受けた。被験者は、少なくとも７日の記入日の期間に亘るほてりの重症度および頻度を記録し、スクリーニングと投与開始前の時間間隔が８日を超しても、投与開始前来診まで日記の記入を続けるように指示される。被験者は、就寝前にその日の間に生じたほてりの回数と重症度を記入し、朝目覚めた時にその夜の間に生じたほてりの回数と重症度を記入するように訓練される。
【００３５】
注記：最も客観的なデータを得るために、本試験に参加するために必要なほてりの最大の数について知らされない。
【００３６】
投与開始前来診
日記の記入が、正確性について再検討される。多くとも、投与開始前来診の直前の少なくとも７日の記入日の間に許容されるほてりの最大数を経験し、選択／除外基準を満たす被験者が本薬剤で治療される。
【００３７】
すべての投与開始前評価を記入後、すべての選択および除外基準をチェックする必要がある。薬物番号はＭｅｎｏｘ手順に従って、参加基準を満たすそれぞれの被験者に割りつけられる。被験者は、投与開始前来診（１日目）の日に、夜就寝前にホルモン治療を中止し、試験薬物を開始するよう指示される。
【００３８】
投与開始前来診中に下記の評価が実施される：
・選択および除外基準チェックリスト
・投与開始前期間の日誌カードの回収
・バイタルサインの記録
・試験前の薬物の記録
・（重篤な）有害事象の記録
・試験薬剤（瓶Ｎｏ．１）および日誌の分配。
【００３９】
治療期間
４週間（２４日目と３４日目の間）の治療期間後の４週目の来診で以下の評価が行われる：
・毎日の日誌の記入の完了のチェック
・完了した日誌および使い残しの薬物の回収
・バイタルサインの記録
・血液臨床検査の評価
・併用薬物の記録
・いずれかの（重篤な）有害作用の記録
・ホルモン治療への逆戻りのチェック
・薬物の使用説明および遵守のチェック
・試験薬物（瓶Ｎｏ．２）および日誌の分配
８週間（５２日目と６２日目の間）の治療期間後の８週目の来診で以下の評価が行われる：
・日誌の記入の完了のチェック
・完了した日誌および使い残しの薬物の回収
・バイタルサインの記録
・併用薬物の記録
・いずれかの（重篤な）有害作用の記録
・ホルモン治療への逆戻りのチェック
・薬物の使用説明および遵守のチェック
・試験薬物（瓶Ｎｏ．３）および日誌の分配
４週間（８５日目と９１日目の間）の治療期間後の１２週目の来診で以下の評価が行われた：
・日誌の記入の完了のチェック
・完了した日誌および使い残しの薬物の回収
・バイタルサインの記録
・血液臨床検査の評価
・併用薬物の記録
・いずれかの（重篤な）有害作用の記録
・ホルモン治療への逆戻りのチェック
・薬物の使用説明および遵守のチェック
注記：１２週目の来診は、８５日目前に予定されていない．
治療の早期中止：早期中止の場合は１２週目の評価が行われる
治療後期間
１３週目の来診：試験薬物の最後の投与後１−３０日の治療を受けた女性の要求で、治療結果および治療なしの影響を決定し、治療なしを維持するかまたはＳ−ミルタザピンマレイン酸塩による治療を復活するかの決定
１６週目の来診：試験薬の最後の投与後３０−３５日の治療なしに維持された場合、以下の評価が実施される：
・日誌の記入の完了のチェック
・完了した日誌カードの回収
・バイタルサインの記録
・併用薬物の記録
・いずれかの（重篤な）有害作用の記録
・ホルモン治療への逆戻りのチェック
【国際調査報告】
2009539760.tif 000002
2009539760.tif 000003
2009539760.tif 000004
2009539760.tif 000005