(57)【要約】  本発明は、薬剤溶出ポリマーブレンドに関する。より詳しくは、本発明は、薬剤溶出速度が、ポリマーブレンドを架橋することによって制御される、内部に組み込まれる薬剤溶出ポリマーブレンドを有する医療機器に関する。一旦形成されると、ポリマーブレンドは、それ自体によって、又は他の材料と組み合わせて、医療機器を作成するために使用できる。薬剤又は他の生物活性物質は、医療機器形成前、形成中又は形成後に作用剤を含む溶液中にポリマーブレンドを浸すことによって、ブレンドに付加できる。あるいは、薬剤又は作用剤は、ブレンド形成前又はブレンド形成中に、ポリマーブレンドのポリマーの１つに付加できる。同様に、ポリマーブレンドは、選択された薬剤又は生物活性物質を付加する前又は後に、架橋できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガイドワイヤ本体と、
前記ガイドワイヤ本体の少なくとも一部にわたり配置されたコーティングとを含む、薬剤溶出コーティングを有するガイドワイヤであって、
コーティングが、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとのブレンドであり、ブレンドが、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、コーティングが、ブレンドに付加された生物活性物質を更に含むガイドワイヤ。
【請求項２】
ブレンドは、生物物質が付加される前に架橋される電子ビームである請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項３】
ブレンドが、約４０％のポリエチレンオキシドを含む請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項４】
ポリエチレンオキシドが、約１，０００，０００の分子量を有する請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項５】
生物活性物質が、ステロイドである請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項６】
前記ガイドワイヤ本体の少なくとも一部にわたり配置された第２コーティングを更に含み、コーティングが、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリエーテルポリウレタンとのブレンドであり、ブレンドが、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、コーティングが、ブレンドに付加された生物活性物質を更に含む請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項７】
分子量が約１００，０００〜約８，０００，０００であるポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが細かく分散され、かつ実質的に均一のポリマーブレンドであって、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含むブレンドを調製することと、
少なくとも一部が、ポリマーブレンドを含む医療機器を形成することと、
ブレンドに生物活性物質を付加することとを含む所望の期間にわたって生物活性物質を放出する医療機器を形成する方法。
【請求項８】
ポリマーブレンドを調製することが、約２００，０００〜７，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシドを使用してポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
生物活性物質を付加することが、
生物活性物質を含む溶液に医療機器を曝し、それにより溶液がポリマーブレンドと接触することと、
所望量の生物活性物質が、ポリマーブレンドに保持されるように医療機器を乾燥させることとを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
生物活性物質を付加する前又は後にポリマーブレンドを架橋することを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ポリマーブレンドを調製することが、約４０％のポリエチレンオキシドを含むポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーブレンドを調製することが、約１，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシドを使用してポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
分子量が約１００，０００〜約８，０００，０００であるポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが微細に分散し、かつ実質的に均一な第２ポリマーブレンドであって、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含むブレンドを調製することと、
第２ポリマーブレンドを医療機器に組み込むこととを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが細かく分散されたブレンドを含み、ブレンドが、約６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、ブレンドが、生物活性物質を含み、溶媒に曝されると生物活性物質が放出される薬剤溶出ポリマー。
【請求項１５】
ブレンドが、架橋された電子ビームである請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１６】
ポリマーブレンドが、約４０％のポリエチレンオキシドを含む請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１７】
ポリエチレンオキシドが、約５００，０００〜２，０００，０００の分子量を有する請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１８】
ポリマーブレンドが、２つ以上の機能部位を有する架橋剤を更に含む請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１９】
潤滑なポリマーが、医療機器に組み込まれる請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項２０】
約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリエーテルブロックアミドとが細かく分散されたブレンドを含み、ブレンドが、約６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、ブレンドが、生物活性物質を含み、溶媒に曝されると、生物活性物質が放出される薬剤溶出ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出ポリマーに関する。より詳しくは、本発明は、内部に組み込んだ薬剤溶出ポリマーブレンドを有する医療機器に関する。その薬剤溶出速度は、ポリマーブレンドを架橋することと、ポリマーブレンドの成分の比を制御することとの組み合わせによって制御される。
【背景技術】
【０００２】
丸剤と注射が必ずしも薬剤投与のための最良の投与方法とは限らないと、認識されている。一定の薬物投与を得るためには、丸剤と注射では時に困難なことがある。その上、患者が指示を遵守しないことも、問題である。従って、薬剤被覆ステントや、ポートを通して薬剤を投与するように設計されたリードと電極のような、他の薬物投与方法が実現されている。
【０００３】
薬剤を本来の位置で直接投与するための機器及び材料を開示した特許には、例えばＬｅｏｎｇに交付された特許文献１や、Ｄｉ  Ｄｏｍｅｎｉｃｏ他に交付された特許文献２を含み、両件は、その教示及び開示事項全体が、本明細書に参考として組み込まれる。Ｌｅｏｎｇにおいて、ポリ（ホスホエステル-ウレタン）組成物は、ポリマーの生分解により薬剤を放出する。Ｌｅｏｎｇの他の特許には、特許文献３と４を含み、両件は、その教示及び開示事項全体が、本明細書に参考として組み込まれる。Ｄｉ  Ｄｏｍｅｎｉｃｏにおいて、薬剤は、固体材料を形成するために硬化される前にポリマーマトリックスに固定される。次に薬剤は、体内に挿入されると、ポリマーから放出される。薬物投与機器を開示する他の特許には、Ｓｔｏｋｅｓの特許文献５を含み、その教示及び開示事項全体が、参考として組み込まれる。Ｓｔｏｋｅｓにおいて、ステロイドが、電極の表面を通って延びている、遠位に対向する１つ以上のポートを通って投与される。
【０００４】
この性質の薬物投与機器の使用における重要な検討材料は、選択された薬剤又は生物活性物質の放出速度である。有効治療量の薬剤が、所望の期間、コーティングから放出されることが望ましい。体内への挿入直後の高い放出速度である、バースト放出は、多くの状況において望ましくなく、かつ持続的な問題となるであろう。バースト放出は、望ましくない量の薬剤を短い時間フレームにわたって放出することにより薬剤を「浪費する」ことになる。教示及び開示事項全体に関して、本明細書に参考として組み込まれるＹａｎｇ他の特許文献６は、異なる放出速度によって２つのポリマーを混合し、かつそれらを単層に組み込むことによってこの問題を取扱っている。しかしながら、各成分は、薬剤を吸収し、かつその後に薬剤を放出するために個別に相溶性でなければならなかった。
【０００５】
ポリマー材料からの薬剤の放出メカニズムは、組み込まれるポリマー材料と薬剤の性質によって決まる。薬剤は、ポリマーを通ってポリマーと流体の界面に、そして次に流体に拡散する。体内への放出は、ポリマー材料が薬剤で腐食され、ポリマー材料が劣化することによって起きる。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，１７６，９０７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９７２，８４８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１９４，５８１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５６，７６５号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７１１，２５１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２５８，１２１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ガイドワイヤ本体と、前記ガイドワイヤ本体の少なくとも一部にわたり配置されたコーティングとを含む、薬剤溶出コーティングを有するガイドワイヤであって、コーティングが、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリエーテルブロックアミドとのブレンドであり、そのブレンドは、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、コーティングが、ブレンドに付加された生物活性物質を更に含むガイドワイヤを含む。
【０００８】
所望の期間にわたって生物活性物質を放出する医療機器を形成する本発明の方法のもう１つの実施態様は、分子量が約１００，０００〜約８，０００，０００であるポリエチレンオキシドと、ポリエーテルブロックアミドとが細かく分散されたブレンド、実質的に均一のポリマーブレンドであって、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含むブレンドを調製することを含み、少なくとも一部がポリマーブレンドを含み、ブレンドに生物活性物質を付加することとを含む。
【０００９】
薬剤溶出ポリマーのもう１つの実施態様は、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドとポリウレタンとが細かく分散されたブレンドを含み、ブレンドが、約６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、ブレンドが、生物活性物質を含み、それにより生物活性物質が溶媒に曝露されように放出される。
【００１０】
複数の実施態様が開示されているが、本発明の更に他の実施態様は、本発明の例証となる実施態様を示し、かつ記載する以下の詳細な説明から当業者にとって明らかになる。本発明は、全てが本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の明白な態様で修正が可能である。従って、図面及び詳細な説明は、性質が例証的であるとみなされるべきであり、限定的であるとみなされるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、潤滑な親水性薬剤溶出ポリマーブレンドの配合及び製造方法、及びそれを組み込んだ医療機器である。潤滑な親水性薬剤溶出ポリマーブレンドは、「ポリブレンド」「親水性薬剤溶出ポリブレンド」又は「潤滑な薬剤溶出ポリマー」と呼ばれることがある。その上、ポリブレンドは、架橋及び適切な水性溶媒に曝された後、ヒドロゲルと呼ばれることがある。ヒドロゲルは、粒子が水性溶媒中で分散するが、ゲルが溶液にその構造を少しだけ失うか、少しも失わないコロイドゲルである。
【００１２】
ポリブレンドは、薬剤吸収及び薬剤溶出特性を有する潤滑な水溶性ポリマーと、不溶性ポリマーとの組合せを含む。２つのポリマーは、微細に分散したポリブレンドを形成するために、溶融混合され、かつ凝固する。本発明のポリブレンドは、押出、同時押出、射出成形又はダイフォーミングによって形成された医療機器にコーティングを提供するために使用できるか、又は更なる実施形態において、ポリブレンドは、浸漬被覆によって医療機器に直接被覆できる。本発明のポリブレンドを使用して形成されたコーティングの実施形態は、以前に教示されたコーティングと比較して強固であり、かつ優れた性能が可能である。認識できるように、潤滑な親水性薬剤溶出ポリブレンドは、あらゆるタイプの下層構造品又はフレームワークによって形成され、又はその上に形成される。
【００１３】
医療機器は、例えばガイドワイヤ、カテーテル、カテーテル先端部、シース、管、リードジャケットとリング、成形品等のような物品を含む。薬剤溶出ポリブレンドの潤沢性質が、摩擦力減少に影響を及ぼすので、本発明のポリブレンドの組み込みが、挿入の間、身体への損傷を減少することに役立つ。その上、コーティングの薬剤溶出性は、薬剤や他の生物活性物質を投与するための部位に特異的な機器と方法を提供する。かかる医療機器は、同様に血液凝固を減少させることにも役立つ。ポリブレンドは、潤滑な薬剤溶出ポリマーが、構造（又はマトリックス）ポリマー中に捕獲されるので、使用中放出又は摩耗しない。
【００１４】
潤滑な薬剤溶出水溶性ポリマーの選択は、多数の要因に依存する。潤滑な薬剤溶出ポリマーは、構造ポリマー中で部分的に混和性であるが、完全に混和性でない。潤滑なポリマーが、完全に混和性であるよりもむしろ部分的にのみ混和性である時、最終ポリブレンドは、ポリブレンド全体に分散された水溶性物質のポケットを維持する。水溶性ポリマーは、構造ポリマーよりも低い融点を有し、かつそれ故に所与の温度で低い粘度を有する。低い粘度の水溶性ポリマーは、ポリブレンドの外面に向かって移動する可能性が高い。その上、水溶性親水性物質は、水中でそれ自体の重量の何倍もを吸収することができる。
【００１５】
分子量は、最終化合物の潤沢性及び／又は薬剤吸収性と溶出性に影響を与えることがあり、そのためポリマー選択の要因である。押出用樹脂は、より高い分子量であっても良く、かつそれ故により高い溶融強度を有し、かつより容易に加工される溶融流動性を有するであろう。
【００１６】
潤滑な親水性薬剤溶出ポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリエチルオキサゾロン、ポリエチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマーのような他の潤沢性材料が組み込まれても良く、かつ当業者に公知の他の潤滑な水溶性ポリマーが組み込まれても良い。
【００１７】
構造ポリマーには、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステル、オレフィン由来コポリマー、ポリエチレン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、天然及び合成ゴム、スチレニクス(styrenics)、熱可塑性エラストマー、その他の特殊ポリマーを含むことができる。ポリアミドには、Ｎｙｌｏｎ（登録商標）１２及び１１、Ｐｅｂａｘ（登録商標）、Ｖｅｓｔａｍｉｄ（登録商標）樹脂のようなホモポリマーやコポリマーを含む。Ｎｙｌｏｎ（登録商標）１１及びＮｙｌｏｎ（登録商標）１２コポリマーは、ショア硬度が約８０Ｄ〜２０Ｄの範囲である。Ｐｅｂａｘは、Ａｒｋｅｍａ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．によって製造されるポリエーテルブロックアミドであり、かつ種々のジュロメータで利用できる。ポリウレタンには、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）又はＴｅｘｉｎのようなポリエステルウレタンやポリエーテルウレタンを含む。１つの構造ポリマーは、約７５Ｄ〜９０Ａのショア硬度を有するポリエ−テルウレタンを含む。ポリエステルは、Ｈｙｔｒｅｌ（登録商標）及びＡｒｎｉｔｅｌ（登録商標）のようなポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、コポリエステルを含む。ゴムは、シリコーン又はＳａｎｔｏｐｒｅｎｅ（登録商標）を含む。熱可塑性エラストマーは、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）のような市販の材料を含む。
【００１８】
ポリブレンド中の異なるポリマーの比は、膨張や水和速度を制御するのに役立つ。更に、所定量でポリブレンドを架橋することは、水和速度とポリブレンドの膨張を制御する。架橋は、ＰＥＯとそれ自体の間、Ｐｅｂａｘとそれ自体及び／又はＰｅｂａｘにグラフトするＰＥＯの間であっても良い。更なる実施形態において、例えばＩｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５又は１０９８のような安定剤がポリマーブレンドに含まれてもよい。ポリマーブレンドは、追加の安定剤、薬剤、混合助剤、流動助剤、可塑剤、熱安定剤、抗菌剤等のような他の好適な材料を含むように配合できる。更なる実施形態において、他の酸化防止剤、又は他のタイプの添加剤も、利用できる。
【００１９】
本発明の１つのポリブレンドは、約３０〜約６０重量％のＰＥＯを含むことができる。ポリブレンドは、更に３５〜５０％、４０〜５０％のＰＥＯ、又は特に約４０％のＰＥＯを含むことができる。好ましくはＰＥＯは、１００，０００分子量よりも大きい。ＰＥＯは、約２００，０００〜約８，０００，０００、特には約５００，０００〜２，０００，０００、又は特には約１，０００，０００の分子量を含むことができる。なおも更なる実施形態において、ポリブレンドは、押出中に、又は低い重量％の親水性ポリマーを有する材料を形成するための他の医療機器形成工程中に希釈できる。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯ（Ｄｏｗ  ＷＳＲ  ３０３）が、親水性ポリマーとして選択され、かつＰｅｂａｘ  ７２Ｄが、構造ポリマーとして選択された。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。
【表１】
2009502345.tif 000003
【００２１】
ポリエーテルブロックアミドは、最初に１７０°Ｆ（約７６．７℃）で４時間乾燥させた。ＰＥＯは、６０℃、真空炉（＜２５ミリバール）内で４時間乾燥させた。本実施例及び以下の実施例全体における乾燥時間は、おおよその記載された時間かそれ以上である。ポリマー材料は次に、配合押出機に加えるために、フィーダ制御機器によって制御される２つのフィーダに別個に付加された。配合押出機は、Ｗｅｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｐｆｌｉｅｄｅｒｅ  ＺＳＫ３０共回転二軸スクリュー押出機であった。押出機は、一方が分散的であり、かつ一方が分配的である、各々が６つの要素を有する２つの混合ゾーンを含む低剪断／低エネルギースクリューを備えた。選択されたスクリューのアスペクト比は、３０：１の長さ：直径であり、かつモジュール搬送及び混合要素を含む。
【００２２】
ＰＥＯフィーダは、７０グラム／分に設定され、かつＰｅｂａｘフィーダは、９３グラム／分に設定された。混合バレルは４つの加熱ゾーンを含む。種々の加熱ゾーン及びスクリューのタイプと速度は、材料が、ダイを通過する前に混合され、均質化されることを可能にした。バレルの温度ゾーンは、３２０〜３７５°Ｆ（約１６０〜１９０℃）の範囲である。押出機応答は、７２％の駆動トルクを有し、かつ押出機出力は、毎時２２ポンドであった。ダイ温度は、３７５°Ｆ（約１９０℃）に設定され、かつダイ圧力応答は、３５０ｐｓｉに設定された。ダイ温度ゾーンと圧力は、所望のストランド粘度を確保するように制御される。材料がダイを通過する時の材料の伸長粘度（すなわち溶融強度）は、生成されたポリブレンドストランドが、適切に冷却されるまでその形状を維持するように、調節された。
【００２３】
本実施形態において、直径０．１８０”インチ（約４．６ｍｍ）の４つの孔を有するダイが、ポリブレンドを４つの同時発生ストランドに形成するために使用された。押出されたポリブレンドストランドは、次に引き伸ばされ、かつ冷却ローラ上で冷却された。各ストランドは、ペレット化される前に０．１００”（約２．５４ｍｍ）に引き伸ばされた。冷却水／グリコール溶液（１：１）が、各ローラを冷却したが、本実施形態において、水は、冷却工程中に親水性ポリブレンドに触れなかった。利用した冷却ロールは、Ｄａｖｉｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄ実験室用３ロールスタックシート押出ローラであった。ペレタイザは、Ｇａｌａストランドペレタイザであった。
【００２４】
一旦溶融ストランドが凝固すると、ポリマーブレンドは、２１０回転／分に設定されたペレタイザによってペレットに細断／切断された。
【００２５】
（実施例２）
７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯが、親水性ポリマーとして利用され、かつＰｅｂａｘ  ７２Ｄが、構造ポリマーとして選択された。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。
【表２】
2009502345.tif 000004
【００２６】
（実施例３）
次の実施例は、７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯと、Ｐｅｂａｘ  ７２Ｄを利用した。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを６０重量％含んだ。
【表３】
2009502345.tif 000005
【００２７】
（実施例４）
１，０００，０００の分子量を有するＰＥＯ（Ｄｏｗ  ＷＳＲ  Ｎ１２Ｋ）が、親水性ポリマーとして利用され、かつＰｅｂａｘ  ７２Ｄが、構造ポリマーであった。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。
【表４】
2009502345.tif 000006
【００２８】
（実施例５）
２００，０００の分子量を有するＰＥＯ（Ｄｏｗ  ＷＳＲ  Ｎ８０）が、Ｐｅｂａｘ  ７２Ｄと混合された。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。
【表５】
2009502345.tif 000007
【００２９】
（実施例６）
親水性ポリマーは、１，０００，０００の分子量を有するＰＥＯであり、かつ構造ポリマーは、Ｐｅｂａｘ  ７２Ｄであった。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。
【表６】
2009502345.tif 000008
【００３０】
（実施例７）
７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯは、構造ポリマーとしてＨＤＰＥと混合された。ＨＤＰＥは、Ｑｕａｎｔｕｍ  ＨＤＰＥ  ６００７（０．６ＭＦＩ）（フィリップススラリー法）であった。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを３５重量％含んだ。ＨＤＰＥは、疎水性なので、ＰＥＯのみが乾燥された。ＰＥＯは、水分約０．０３重量％まで真空下で乾燥された。
【表７】
2009502345.tif 000009
【００３１】
（実施例８）
７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯは、Ｐｅｂａｘ  ７２Ｄと混合された。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを３５重量％含んだ。両方の材料は、水分約０．０３重量％まで真空下で乾燥された。
【表８】
2009502345.tif 000010
【００３２】
（実施例９）
９番目の実施例において、７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯは、親水性ポリマーとして利用され、かつＨＤＰＥが、構造ポリマーであった。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。ＰＥＯは、水分約０．０３重量％まで真空下で乾燥された。生成されたストランドは、ストランドをほぼ室温で水浴に通すことを含む従来の手段によって冷却され、かつ次にペレット化された。
【表９】
2009502345.tif 000011
【００３３】
（実施例１０）
７，０００，０００の分子量を有するＰＥＯは、親水性ポリマーとして利用され、かつＰｅｂａｘ  ７２Ｄが、構造ポリマーであった。最終親水性ポリマーブレンドは、ＰＥＯを４０重量％含んだ。生成されたストランドは、空気調整機によって冷却されたコンベヤベルト上で動かすことによって冷却され、かつ次にペレット化された。
【表１０】
2009502345.tif 000012
【００３４】
（実施例１１）
親水性ポリブレンドが、７，０００，０００の分子量を有する、２０重量％のＰＥＯを、８０重量％のＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ  ９０Ａと共に利用して形成された。２つのポリマーは、約２重量％のトリアリールトリアジントリオン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）及び約０．２重量％のＩｒｇａｎｏｘ  １０９８と混合された。トリアリールトリアジントリオンは、架橋促進剤である。
【００３５】
本実施形態において、材料は、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ  ９０Ａ及びトリアリールトリアジントリオンを１５分間タンブリングし、Ｉｒｇａｎｏｘ  １０９８を添加し、かつ追加の１５分間タンブリングし、かつ次にＰＥＯを添加し、かつ追加の３０分間、タンブリングすることによって混合された。混合された材料は、次に１つのフィーダを通して全部が押出機に添加された。
【表１１】
2009502345.tif 000013
【００３６】
（比較例）
Ｐｅｂａｘ中のＰＥＯ対Ｐｅｂａｘ中のＰＶＰの混和特性が比較された。０．２ｐｐｈｒ（樹脂１００に対する部数）のＩｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５を有する、４０％のＰＥＯ（ＷＳＲＮ１２Ｋ、分子量１，０００，０００）／６０％のＰｅｂａｘ  ７２Ｄのポリブレンドが、０．２ｐｐｈｒのＩｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５を有する、４０％のＰＶＰ（Ｋ−９０、分子量９００，０００〜１，７００，０００）／６０％のＰｅｂａｘ  ７２Ｄのポリブレンドと比較するために配合された。各ポリブレンドの作成後、材料は、シリンダに押出され、かつ断面を作った。試料は、親水性相を溶解するために、水中に室温で８時間、置かれた。各試料は、次に８時間、真空炉内で脱水され、かつ走査型電子顕微鏡で見るために、金めっきされた。図１は、ＰＥＯポリブレンドの走査型電子顕微鏡写真を示す。ＰＥＯは、構造材料中で一貫し、かつ均一の分散を示した。示したようにＰＥＯ及びＰｅｂａｘは、実質的に均一な微細に分散したブレンドを形成する。図２は、ＰＶＰポリブレンドを示す。ＰＶＰポリブレンドの画像から、ＰＶＰ小滴が、均一寸法でなく、より大きく、かつ僅かに分散していることが明らかである。ＰＶＰ材料の塊は、更に肉眼で見えた。従ってＰＥＯは、より微細に分散したポリブレンド材料を作成する。従って、ＰＶＰポリブレンドは、ポリエーテルブロックアミド構造ポリマー中で混和性が低く、かつより均一でない潤滑な表面を示す。その上、表面上の大きい不規則なＰＶＰ堆積物は、ポリブレンドを脆くし、かつそれ故に使用中に容易に折れ、かつ体内に汚染物質として放出される恐れがある。
【００３７】
同時押出ＰＥＯとＰＶＰポリブレンドの各々は、医療機器中での適合性に関してもテストされた。ＰＶＰポリブレンドは、脆い特性を示し、かつ５％未満しか延びなかった。化合物の脆性は、化合物を医療機器用途に許容不可能にした。更に、３７℃の水中で水和すると、同時押出ＰＶＰは、手に穏やかにのみ潤沢性になった。
【００３８】
比較すると、ＰＥＯポリブレンドは、高い強度を有する靱性混合物になった。ＰＥＯポリブレンドは、テストされ、かつ８０％より大きな延長値を示した。ＰＥＯポリブレンドの靱性はまた、ＰＥＯポリブレンドを医療機器用途に有用にした。更に、３７℃の水中で水和すると、ＰＥＯポリブレンドは、手に非常に潤沢性になった。従ってＰＥＯポリブレンドは、医療機器潤滑な用途に関してＰＶＰポリブレンドよりも優れている。
【００３９】
ポリブレンドから形成された医療機器
【００４０】
図３Ａは、ＰＥＯポリブレンドから形成された、内層としてポリブレンド層１２と構造ポリマーで作られ、外層としてポリマー層１４を有する二層管１０を示す。管１０は、同時押出によって形成でき、かつポリブレンド層１２は、厚さ約０．００１〜０．００２５インチ（約０．０２４５〜０．０６１２ｍｍ）である。更に管１０は、例えばカテーテル、シース、ステント又はリード挿入機器、導入器、又は拡張器のようなあらゆる医療機器に組み込まれても良い。管１０は更に、先に論じたＰＥＯポリブレンド材料のいずれからも作ることができる。図３Ｂに示すように、ポリブレンド層１２は外層であっても良い。更なる実施形態において、２つ以上の異なる比のポリブレンドが、管１０の２つ以上の層を作るために利用できる。図３Ｃに示すように、管１０全体が、ポリブレンド層１２から完全に構成されても良い。
【００４１】
ポリブレンド層１２を架橋することは、ステント又は他の機器が、カテーテルの管腔を通過する時のＰＥＯの保持率を改善する。かかる架橋は、溶媒に曝された時の潤滑表面の保持率も改善できる。
【００４２】
ＰＥＯポリブレンドの架橋は、水膨潤可能な架橋ポリマーマトリックス（相互浸透架橋網）を形成できる。かかる材料は、水和された時、ヒドロゲルを形成できる。水和中、ヒドロゲルは、水溶液中で溶解せず、水膨潤し、かつ潤滑になる。ＰＥＯポリブレンドを曝す適正量の架橋エネルギーを決定することは、水和中に溶解する遊離ＰＥＯの量を最小限に抑えることによって決定できる。この量は、架橋、水和、乾燥後のヒドロゲルのゾル点、架橋密度又は重量減少率によって決定できる。認識されるように、種々の構造ポリマー材料は、この方法で多かれ少なかれ架橋可能であり、かつ水溶性ポリマーによってグラフトを形成できる。その上、架橋を改善し、かつ結果として生じる構造に影響を及ぼすために、他の作用剤がポリブレンドに添加できる。追加の実施形態において、ＰＥＯが、制御された速度でポリブレンドから放出されることが望ましい。
【００４３】
ポリブレンドからの薬剤溶出
【００４４】
上記ポリブレンドは、医療機器の一部として利用でき、ポリブレンドは、部位特異的に薬剤を投与するために、薬剤によって含浸（又は付加）される。かかる医療機器には、カテーテル、ガイドワイヤ、カテーテル、カテーテル先端部、シース、管、リードジャケットとリング、成形品、又は身体に挿入される他のあらゆる医療機器をも含む。薬剤含浸ポリマーを含む医療機器のその部分が、体液に曝されると、ポリマーの結果として生じる水和によって、薬剤が身体に放出される。
【００４５】
例えば、ポリブレンドによってガイドワイヤを被覆することは、血管系に容易に挿入でき、かつ多くの他の医療機器よりも遠くまで挿入できる医療機器からの薬剤溶出を可能にする。管のような他の医療機器は、その長さのあらゆる所望の部分に薬剤を含むことができる。更に、ポリブレンドを含む医療機器からの薬剤の放出速度は、ポリブレンド自体の選択的架橋によって制御できる。ポリブレンドを選択的に架橋することにより、水和速度、及びそれ故に選択された薬剤の溶出速度が制御される。ポリブレンド中の水溶性留分の比が、水和速度と膨張速度をもたらす。更に、同じ医療機器中に異なる比のポリブレンドを含むことは、選択された薬剤の溶出速度の制御を可能にする。
【００４６】
ポリブレンドは、その教示及び開示事項全体に関して、参考として組み込まれる米国特許第６，６９５，９１５号明細書に記載されたような工程を使用して医療機器を直接被覆するために、溶融され、かつ利用されても良い。ポリブレンドは、医療機器をポリブレンドの溶融プールに直接浸漬するような、当業者に公知の他の方法によっても医療機器上に被覆できる。医療機器の種々の特性が、医療機器への接着に影響を与える。更なる実施形態において、プレコーティング又は他の前処理が、ポリブレンドによる被覆の前に、医療機器に適用できる。更に、医療機器上に被覆された材料を架橋することは、膨張を減少させ、潤滑材料の保持を改善できる。
【００４７】
ポリブレンドから溶出される材料は、薬剤であるか、又は他のあらゆる所望の材料、例えばポリブレンドと相溶性である生物活性物質又は治療剤であっても良い。かかる作用剤には、ステロイド、抗血栓化合物、抗凝血剤、アスピリン、抗血小板薬、コレステロール低下剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗拒絶剤、抗癌剤、抗体をとりわけ含むことができる。
【００４８】
一実施例において、２０％のＰＥＯ−８０％のポリエーテルウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）９０ＡＥ）ポリブレンド材料が、実施例１１でのように生成された。一旦材料が形成されると、０．０６７インチ（約１．６４ｍｍ）の外径及び０．０１７インチ（約０．４２ｍｍ）の内径を有する管の形状で押出された。管の２片は、架橋され、かつ１片は架橋されなかった。管の一方の片は、５Ｍｒａｄで電子ビーム架橋され、かつ他方の片は、１０Ｍｒａｄで架橋された。一実施形態において、電子ビームは、１０6ＥＶのエネルギーで作動できる。かかる電子ビームは、所望の曝露及び架橋密度を実現するために、１回、２回、又は３回以上適用できる。架橋は、当業者に公知の他の方法によっても実行できる。本実施例において、トリアリールトリアジントリオンは、架橋を促進し、かつ活性化することに役立つ。架橋程度は、種々の実施形態において、所望の薬剤溶出速度や薬剤の特性次第で、高度に架橋された程度から、全く架橋されない程度まで変えることができる。
【００４９】
管の各々は次に、水中に浸漬され、かつその膨張速度を決定するために定期的に測定された。膨張速度は、水和速度と相関する。図４に示すように、マトリックスを形成するためにポリブレンドを架橋することは、管の全体的膨張速度を減少させ、かつそれ故に水和速度を減少させる役目を果たした。従って、所望の生物活性物質による含浸後、より架橋された管は、より遅く水和し、かつそれ故に含浸された作用剤をより遅く放出する。認識されるように、管が含浸前に架橋されたならば、作用剤でより架橋された管を含浸することに影響を与える。ある種の状況で、電子ビームは、選択された作用剤の化学構造にある種の変化を引き起こすことがあり、かつそのため、電子ビーム架橋が遂行でき、かつ作用剤が後に添加できる。他の状況において、作用剤は最初にポリマーに添付できる。
【００５０】
第２の実施例において、２０％のＰＥＯ−ＰＵ（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）９０ＡＥ）ポリブレンド材料が、実施例１１でのように生成され、かつ８％のＰＥＯのポリブレンドを作るために更に希釈された。一旦材料が形成されると、０．０６７インチ（約１．６４ｍｍ）の外径及び０．０１７インチ（約０．４２ｍｍ）の内径を有する管の形状で押出された。押出管の一方の片は、５で電子ビーム架橋され、かつ他方の片は、１０Ｍｒａｄで電子ビーム架橋された。第３の片は、架橋されなかった。管の各々は次に、水中に浸漬され、かつその膨張速度を決定するために定期的に測定された。８％のＰＥＯ材料は、２０％の材料よりも少なく膨張し、かつまた遅い速度で膨張した。
【００５１】
第３の実施例において、６０％のＰＥＯ／Ｐｅｂａｘポリブレンド材料が生成された。材料は次に、０．０６７インチ（約１．６４ｍｍ）の外径及び０．０１７インチ（約０．４２ｍｍ）の内径を有する管を形成するために押出された。管は、室温水溶液中に２４時間、浸すことによって、Ｒｅｄ  Ｄｙｅ  ＃４によって含浸された。管は次に、真空炉中で、６０℃で２４時間乾燥された。含浸されたポリブレンド管は次に幾つかの等しい長さのストリップに切断され、かつ各管は、一定時間、室温で、水溶液を含むフラスコ中に浸された。図５は、管が表示された時間、再水和されたフラスコを示す。管がより長い期間浸された溶液のより暗い色は、管が水和された時に、より多くの染料が時間の経過により放出されたことを示す。
【００５２】
ポリブレンド管は、あらゆる適切な溶媒を使用して、選択された生物活性物質によって含浸される。ＰＥＯの性質のために、溶媒は、好ましくは極性である。異なる期間、ポリブレンド管を浸すことは、ある最大量まで異なる量の選択された生物活性物質によって管を含浸する。更なる実施形態において、ポリブレンドは、生物活性物質を管に直接吹き付けることによって、又は他の方法によって、材料の溶融混合中に含浸できる。その上、薬剤又は作用剤は、薬剤又は作用剤が、ブレンド、ストランド又は医療機器、及び所望の場合その後の架橋ステップを作るために必要な加熱と圧力に耐えられるならば、ブレンド形成前又は形成中に、水溶性ポリマー（ＰＥＯ）に付加できる。
【００５３】
更なる実施形態において、ポリブレンドは、管、ガイドワイヤ、又は決められた位置に選択された作用剤を運ぶために、カテーテルから入れ子状に伸縮自在である他の医療機器の一部であっても良い。
【００５４】
認識され得るように、更なる実施形態において、本発明の潤滑な薬剤溶出ポリブレンドは、薬剤溶出層の利益を受ける、当業者に公知のあらゆるタイプの医療機器によっても利用できる。
【００５５】
本発明のポリブレンドが望ましい薬剤溶出性を与られる他の静脈内機器には、１）内層として親水性化合物を使用する案内カテーテルシャフトと、２）親水性化合物が内層であり、かつ動脈中で蓄積される凝固、コレステロール又は他の血液成分を予防するために抗凝血剤によって含浸される、ポリマーシャント又はステント搬送機器と、３）埋め込み型機器（リード）外又は内層と、４）リード電極コーティングとを含むことができる。
【００５６】
種々の修正及び追加が、本発明の範囲から逸脱することなく、論じられた代表的実施形態に行うことができる。従って、本発明の範囲は、請求項の範囲内に入るような、全ての代替案、修正及び応用例を、その全ての同等物と共に包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明のポリマーブレンドの走査型電子顕微鏡デジタル画像を示す。
【図２】比較ポリマーブレンドの走査型電子顕微鏡デジタル画像を示す。
【図３Ａ】本発明のポリマーブレンドによって作られた二層管を示す。
【図３Ｂ】本発明のポリマーブレンドによって作られたもう１つの二層管を示す。
【図３Ｃ】本発明のポリマーブレンドによって作られた一層管を示す。
【図４】本発明の一実施形態のポリマーブレンドによって作られ、かつ種々の量で架橋された管の水和速度を示す。
【図５】薬剤溶出ポリマーから形成された管によって、いかに薬剤が時間の経過と共に放出されるかという例を示す説明図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年9月11日(2007.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガイドワイヤ本体と、
前記ガイドワイヤ本体の少なくとも一部にわたり配置されたコーティングとを含む、薬剤溶出コーティングを有するガイドワイヤであって、
コーティングが、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとのブレンドであり、ブレンドが、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、コーティングが、ブレンドに付加された生物活性物質を更に含み、
生物活性物質がブレンドに付加される前にブレンドが架橋される
薬剤溶出コーティングを有するガイドワイヤ。
【請求項２】
ブレンドは、電子ビームで架橋される請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項３】
ブレンドが、約４０％のポリエチレンオキシドを含む請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項４】
ポリエチレンオキシドが、約１，０００，０００の分子量を有する請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項５】
生物活性物質が、ステロイドである請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項６】
前記ガイドワイヤ本体の少なくとも一部にわたり配置された第２コーティングを更に含み、コーティングが、約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリエーテルポリウレタンとのブレンドであり、ブレンドが、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、コーティングが、ブレンドに付加された生物活性物質を更に含む請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項７】
分子量が約１００，０００〜約８，０００，０００であるポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが細かく分散され、かつ実質的に均一のポリマーブレンドであって、３０〜６０重量％のポリエチレンオキシドを含むブレンドを調製することと、
少なくとも一部が、ポリマーブレンドを含む医療機器を形成することと、
ブレンドを架橋した後にブレンドに生物活性物質を付加することとを含む所望の期間にわたって生物活性物質を放出する医療機器を形成する方法。
【請求項８】
ポリマーブレンドを調製することが、約２００，０００〜７，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシドを使用してポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
生物活性物質を付加することが、
生物活性物質を含む溶液に医療機器を曝し、それにより溶液がポリマーブレンドと接触することと、
所望量の生物活性物質が、ポリマーブレンドに保持されるように医療機器を乾燥させることとを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーブレンドを電子ビームで架橋することを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ポリマーブレンドを調製することが、約４０％のポリエチレンオキシドを含むポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーブレンドを調製することが、約１，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシドを使用してポリマーブレンドを調製することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
分子量が約１００，０００〜約８，０００，０００であるポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが微細に分散し、かつ実質的に均一な第２ポリマーブレンドであって、６０重量％までのポリエチレンオキシドを含むブレンドを調製することと、
第２ポリマーブレンドを医療機器に組み込むこととを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリウレタンとが細かく分散されたブレンドを含み、ブレンドが３０〜６０重量％のポリエチレンオキシドを含み、ブレンドが生物活性物質を含み、溶媒に曝されると生物活性物質が放出される薬剤溶出ポリマーであって、
生物活性物質がブレンドに付加される前にブレンドが架橋された薬剤溶出ポリマー。
【請求項１５】
ブレンドが、架橋された電子ビームである請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１６】
ポリマーブレンドが、約４０％のポリエチレンオキシドを含む請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１７】
ポリエチレンオキシドが、約５００，０００〜２，０００，０００の分子量を有する請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１８】
ポリマーブレンドが、２つ以上の機能部位を有する架橋剤を更に含む請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項１９】
潤滑なポリマーが、医療機器に組み込まれる請求項１４に記載の薬剤溶出ポリマー。
【請求項２０】
約１００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドと、ポリエーテルブロックアミドとが細かく分散されたブレンドを含み、ブレンドが、３０〜６０重量％までのポリエチレンオキシドを含み、ブレンドが生物活性物質を含み、溶媒に曝されると生物活性物質が放出される薬剤溶出ポリマーであって、
生物活性物質がブレンドに付加される前にブレンドが架橋された薬剤溶出ポリマー。
【国際調査報告】
2009502345.tif 000021
2009502345.tif 000022
2009502345.tif 000023