(57)【要約】  本発明は、４つの公知の哺乳動物ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害性化合物を含む組成物、及び骨髄増殖症候群又はがんの治療の必要な患者に対してこの化合物を投与することによって、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３  ＴＹＫ２及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009539843.tif 000065
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びアルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒ３及びハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＳＯｍＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、ＮＲ４−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ４Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ３又はＮＲ４ＳＯｍＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びアルキル基は、独立して、Ｒ３、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯｍＲ３、ＳＯｍＲ４、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３；（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＲ４ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５及びＮＨＳＯｍＮ（Ｒ３）２からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各々のＲ３は、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル基は１〜３個のハロ、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０〜２の整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリール基が１〜３個のハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１がフェニル又はピリジルであり、ここで、該フェニル及びピリジル基が１〜３個のハロで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が２つのハロで置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２がヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ３、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ４ＳＯｍＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキル基は、独立して、Ｒ３、ヒドロキシル、シアノ又はハロからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ２がヘテロアリール、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該ヘテロアリール及びアルキル基は、独立して、ヒドロキシル、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ２がヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール及びアルキル基が、独立してヒドロキシル、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物；又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の以下の化合物：
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（イソブチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−イソキノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−イソキノリン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（イソブチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
３−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（２−クロロフェニル）−９−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ビフェニル−３−イル−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ビフェニル−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−キノリン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−７−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−７−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−ピリミジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリミジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−キノリン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（３−フリル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（３−アミノフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−イソキノリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−フルオロキノリン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−ピリジン−２−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効な量、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における骨髄増殖症候群又はがんの治療又は予防における医薬の調製のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌス・キナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する、１２０〜１４０ｋＤａに及ぶ細胞内非受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節に役割を果たす。現在、４つの公知の哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が存在する。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、遍在的に発現されるが、ＪＡＫ３は、骨髄細胞系及びリンパ系で発現される。ＪＡＫファミリーのメンバーは、多くのヘマトポイエチンサイトカイン、受容体型チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲ類と関連する非受容体型チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１−／−マウスは、ＪＡＫ１＋／＋と発生上類似であることが見出されたが、それらは、野性型よりも４０％軽く秤量され、そして出生時に保育できなかった。これらの仔は、生存できず、そして出生の２４時間内に死んだ（Ｍｅｒａｚら、Ｃｅｌｌ，１９９８，３７３〜３８３）。ＪＡＫ１の欠損によって、胸腺細胞、前Ｂ細胞並びに成熟Ｔ及びＢリンパ球の数が減らされる。他方では、ＴＹＫ２（−／−）マウスは生存可能であり、このことはＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するそれらの応答におけるわずかな欠損、並びにＩＬ−１２及びＬＰＳの応答に対する顕著な欠損を示している。
【０００３】
乳がん感受性タンパク質（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍抑制因子として機能し、そして細胞の増殖、周期調節、並びにＤＮＡの損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発育するが、初期段階後７．５日までに死に、このことは、発育に対するＢＲＣＡ１の重要な役割を示唆する。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞増殖の阻害をもたらし、細胞傷害性試薬に対して細胞を感作した。ヒト前立腺がん細胞株Ｄｕ−１４５では（Ｇａｏ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，４８８，１７９−１８４）、ＢＲＣＡ１の発現の増強は、ＳＴＡＴ３の構成的活性化、並びにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相関することが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３について選択性のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータによって、前立腺がんの治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２インヒビターの潜在的な有用性が支持される。
【０００４】
Ｃａｍｐｂｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，２７２，２５９１−２５９４）が報告したとおり、ＳＴＡＴ３は、構成的に活性化されたｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞である。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を通じたシグナル伝達を介して生じたか否かを試験するために、３つの線維芽細胞株（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、ｖ−Ｓｒｃ又は変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）を過剰発現する細胞において、形質転換ｃ−Ｓｒｃが少ない細胞に比較して顕著に増大された。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関した。同様の結果が、ＪＡＫ２で、より少ない程度ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞において、ＳＴＡＴ３の過剰反応に寄与するＪＡＫ１及び恐らくＪＡＫ２の構成的な活性化と一致する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
喘息は、気道閉塞、気道反応亢進、並びに気道炎症及び再形成の有病率の増大であり、そしてそれらを生じる疾患である（Ｐｅｒｎｉｓ  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００２，１０９，１２７９−１２８３）。共通の原因は、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）を通常含む、環境的な抗原に対する不適切な免疫応答であって、これは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を通じてシグナル伝達する、サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３から誘発される。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−βを分泌し、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を通じてシグナル伝達する「遅延型過敏症反応（ｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）」に関与すると考えられる。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原でチャレンジされた場合ＡＨＲから防御され、そして粘膜含有細胞のＩｇＥのレベル又は量において増大を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、シグナル伝達分子における特異的なチロシン残基のヒドロキシル基へのアデノシン三リン酸のγリン酸基の移行を触媒する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。ＪＡＫ２は、レセプター及び酵素の両方のリガンド誘導性自己リン酸化後にサイトカインレセプターの下流のシグナル伝達を媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流のエフェクターは、シグナル伝達因子及び転写の活性化因子（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（ＳＴＡＴ）タンパク質として公知の転写因子のファミリーである。研究によって、活性化ＪＡＫ２変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖症候群との間の関連が開示されている。骨髄性悪性腫瘍のサブグループである、骨髄増殖症候群は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球又は単球系細胞の増殖によって特徴付けられるクローン性の幹細胞疾患である。骨髄増殖症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＭＰＤ）としては、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ）（ＰＶ）、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＪＭＭＬ）及び全身性肥満細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）が挙げられる。タンパク質チロシンキナーゼの構成的な活性化を含むシグナル伝達機構における異常がＭＰＤを開始するということが示唆されている。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキン：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−１５について細胞外レセプターの共通のγ鎖と会合する。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの両方における免疫力低下（ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）（ＳＣＩＤ）表現型と関連する。ＪＡＫ３−／−哺乳動物のＳＣＩＤ表現型及びＪＡＫ３のリンパ球特異的発現は、免疫抑制剤の標的の２つの都合のよい特質である。データによって、ＪＡＫ３のインヒビターが、Ｔ細胞活性化を妨害し得、かつ移植手術後の移植片の拒絶を予防し得るか、又は自己免疫傷害を被っている患者に治療的有用性を提供することが示唆されている。
【０００８】
ＰＤＫ１シグナル伝達は、血管新生において複数の重大な工程を調節する。したがって、ＰＤＫ１の活性化のインヒビターは、がんの治療において、特に、限定はしないが機能変異のＰＴＥＮ損失及び機能変異の受容体型チロシンキナーゼ獲得を含む、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の無秩序な活性に関連するがんの治療において有用である。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、４つの公知の哺乳動物ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害性化合物を含む組成物、並びに骨髄増殖症候群又はがんの治療の必要な患者に対してこの化合物を投与することによって、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の一実施態様は、以下の式の化合物：
【００１０】
【化１】
2009539843.tif 000002
【００１１】
並びにその薬学的に許容され得る塩及び立体異性体によって説明される。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、公知の哺乳動物ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害性化合物を含む組成物、並びに骨髄増殖症候群又はがんの治療の必要な患者に対してこの化合物を投与することによって、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の一実施態様は、式：
【００１３】
【化２】
2009539843.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びアルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒ３及びハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＳＯｍＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ４Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ３又はＮＲ４ＳＯｍＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル及びアルキル基は、独立して、Ｒ３、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯｍＲ３、ＳＯｍＲ４、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３；（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＲ４ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ４Ｒ５及びＮＨＳＯｍＮ（Ｒ３）２からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各々のＲ３は独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−８シクロアルキルであって、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル基は１〜３個のハロ、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０〜２の整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体によって説明される。
【００１５】
本発明のある実施態様では、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリール基は１〜３個のハロで置換されていてもよい。あるクラスの実施態様では、Ｒ１はフェニル又はピリジルであり、ここで、該フェニル及びピリジル基は１〜３個のハロで置換されていてもよい。あるサブクラスの実施態様では、Ｒ１は２つのハロで置換されたフェニルである。
【００１６】
本発明のある実施態様では、Ｒ２はヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ３、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ４ＳＯｍＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキル基は、独立して、Ｒ３、ヒドロキシル、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。あるクラスの実施態様では、Ｒ２はヘテロアリール、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）Ｒ３、ＮＲ４（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該ヘテロアリール及びアルキル基は、独立して、ヒドロキシル、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。あるサブクラスの実施態様では、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール及びアルキル基は、独立して、ヒドロキシル、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。本発明のさらなるサブクラスでは、Ｒ２はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基は、独立して、シアノ及びハロからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
上記される好ましい実施態様に対する言及は、他に言及しない限り、特定かつ好ましい基の全ての組み合わせを含むことを意味する。
【００１８】
本発明の具体的な実施態様としては、限定されないが：
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（イソブチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−イソキノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−イソキノリン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（１−フェニルエチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（イソブチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
３−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（２−クロロフェニル）−９−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ビフェニル−３−イル−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−ビフェニル−２−イル−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド；
４−［２−（２−クロロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
２−（２−クロロフェニル）−９−キノリン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロフェニル）−９−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−７−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−７−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−ピリミジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−シクロペンチル−９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
５−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−ピリミジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−キノリン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（３−フリル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（４−アミノフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（３−アミノフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−イソキノリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２−フルオロキノリン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−ピリジン−２−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン；
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体が挙げられる。
【００１９】
また、上記のような式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る担体からなる医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、薬学的に許容され得る担体及び本出願に具体的に開示される任意の化合物からなる医薬組成物を包含することを意図する。本発明のこれら及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明白である。
【００２０】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９〜１１９０頁に記載されるとおり）、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在してもよく、光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びその混合物、全てのこのような立体異性体が本発明に含まれる。
【００２１】
さらに、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、そしてたとえ互変異性体構造が１つだけ示されているとしても、両方の互変異性体型が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、以下は本発明の範囲内である：
【００２２】
【化３】
2009539843.tif 000004
【００２３】
イミダゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。イミダゾール部の互変異性型も本発明の範囲内である。
【００２４】
任意の変数（例えば、Ｒ３など）が、任意の構成で２回以上存在する場合、各々の出現に対する定義は、あらゆる他の出現ごとに独立している。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が、任意の置換可能な環原子に結合されてもよいことを示す。環系が二環式である場合、この結合はこの二環式部分のいずれかの環上の任意の適切な原子に結合されるものとする。
【００２５】
１つ以上のケイ素（Ｓｉ）原子が、当業者によって１つ以上の炭素原子の代わりに本発明の化合物に組み込まれ、化学的に安定であって、かつ容易に入手可能な出発原料から当該分野で技術上公知の方法によって容易に合成され得る化合物を得ることができることが理解される。炭素及びケイ素は、それらの共有結合半径が異なり、類似のＣ元素及びＳｉ元素結合と比較した場合、結合距離及び立体配置の相違がもたらされる。これらの相違によって、炭素と比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズ及び形状においてわずかな変化がもたらされる。当業者は、サイズ及び形状の相違が、活性、溶解度、目的外の活性の欠損、パッケージング特性などにわずかな又は劇的な変化をもたらし得ることを理解する。（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８〜１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５〜２５５８）。
【００２６】
化学的に安定であって、かつ当該分野で技術上公知の方法及び下に記載される方法によって、容易に入手可能な出発原料から、容易に合成され得る化合物を得るために、本発明の化合物に対する置換基及び置換のパターンが、当業者によって選択されてもよいことが理解される。ある置換基が２つ以上の置換基でそれ自体置換される場合、これらの複数の置換基は、安定な構造を生じる限り、同じ炭素上であっても、異なる炭素上であってもよいことが理解される。「１つ以上の置換基で置換されていてもよいという句は、「少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」という句と等価とみなされるべきであり、そしてこのような場合、好ましい実施態様は、０〜４個の置換基を有し、そしてさらに好ましい実施態様は、０〜３個の置換基を有する。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−１０とは、直鎖又は分枝鎖の配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものと規定される。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」は詳細には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する単環の飽和した脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２９】
「ハロアルキル」という用語は、他に特定しない限り、上記のようなアルキル基を意味し、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されている。代表的な例としては、限定はしないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが挙げられる。
【００３０】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を通じて結合された示された数の炭素原子の環状又は非環状のアルキル基に相当する。したがって「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３１】
特定の場合に、置換基は、ゼロを含むある範囲の炭素、例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アリールで定義され得る。アリールが、フェニルであると解釈される場合、この定義は、フェニル自体、及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００３２】
本明細書において用いる場合、「アリール」とは、各々の環において最大７原子までの任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。このようなアリールの要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は、芳香族環を介することが理解される。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」という用語は、各々の環において最大７原子までの安定な単環式、又は二環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環に相当する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定はしないが以下が挙げられる：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ芳香族環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑについてのこのようなヘテロアリール基としては、限定はしないが：２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、３員〜１０員の芳香族又は非芳香族の複素環であって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環を意味するものとし、これには二環式基が挙げられる。したがって、「ヘテロシクリル」とは、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては限定はしないが、以下が挙げられる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して生じても、又はヘテロ原子を介して生じてもよい。
【００３５】
当業者によって理解されるとおり、「ハロ」又は「ハロゲン」とは本明細書において用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含するものとする。
【００３６】
本発明に含まれるのは、本発明の化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容され得る塩及び立体異性体である。本明細書に例示される単離された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、非塩型のアミン化合物をいう。この包含される薬学的に許容され得る塩としては、本明細書に記載される具体的な化合物について例示される単離された塩が挙げられるだけでなく、本発明の化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容され得る塩も挙げられる。記載される特定の塩の化合物の遊離型は、当該分野で技術上公知の方法を用いて単離され得る。例えば、この遊離型は、適切な希塩基性水溶液、例えば、希水溶液のＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムを用いて塩を処理することによって再生され得る。この遊離型は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度において、いくらかその代表的な塩型とは異なるが、酸及び塩基の塩はそうでなければ、本発明の目的に関してそれらのそれぞれの遊離型に薬学的に等価である。
【００３７】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法によって、塩基又は酸性の部分を含む本発明の化合物から合成され得る。一般には、塩基化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、又は遊離塩基と化学量論量若しくは過剰な所望の塩を形成する無機若しくは有機の酸とを、適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組み合わせの中で反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機の塩基との反応によって形成される。
【００３８】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、塩基性の本発明の化合物と、無機又は有機の酸とを反応させることによって形成される、本発明の化合物の慣用の非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用の非毒性の塩としては、無機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など由来の塩、並びに、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などから調製される塩が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容され得る塩」とは、無機の塩基及び有機の塩基を含む薬学的に許容され得る非毒性の塩基から調製される塩をいう。無機の塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る有機の非毒性の塩基由来の塩としては、第一級、第二級及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン  カフェイン、カオリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン，エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４０】
上記の薬学的に許容され得る塩及び他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製は、Ｂｅｒｇら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７：６６：１〜１９によってさらに詳細に記載されている。
【００４１】
本発明の化合物は、可能性として内部塩又は双性イオンであることも注記される。なぜなら、生理学的な条件下では、この化合物の脱プロトン化酸性基、例えば、カルボキシル基は、陰イオン性であってもよく、その結果、この電子電荷は、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば、第四級窒素原子の陽イオン性電荷に対抗して内部的にバランスを取られ得るからである。
【００４２】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＰＤＫ１のインヒビターであり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて骨髄増殖症候群又はがんを治療又は予防するために有用である。
【００４３】
本発明の実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明の実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明の実施態様は、野性型又は変異体のＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明の実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００４７】
本明細書に提供される、化合物、組成物及び方法は、特に、骨髄増殖症候群の治療のために有用であると考えられる。治療され得る骨髄増殖症候群としては、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ）（ＰＶ）、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＬ）、骨髄単球性白血病（ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＪＭＭＬ）及び全身性肥満細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）が挙げられる。
【００４８】
ＪＡＫ２のインヒビターが骨髄増殖障害の治療及び／又は予防において有用であるということは文献で公知である。例えば、Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．及びＧｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（７）：９４７−９５８（２００５）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ８３（２）：９７〜９８（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１３０（２）：１５３〜１６５（２００５）；Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００５）１９，１８４３〜１８４４；並びにＴｅｆｆｅｒｉ，Ａ．及びＢａｒｂｕｉ，Ｔ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（９）：１２２０−１２３２（２００５）を参照のこと。
【００４９】
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法はまた、がんの治療のために有用と考えられる。本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが以下が挙げられる：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊髄  神経繊維腫、髄腹腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣、（卵巣癌［漿膜性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫；及び副腎：神経芽細胞腫。したがって「がん（癌）性細胞」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００５０】
本発明の化合物、組成物及び方法はまた、以下の疾患状態を治療するのに有用であり得る：ケロイド及び乾癬。
【００５１】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては限定はしないが以下が挙げられる：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頸部、口内、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺及び血液のものである。
【００５２】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳房、前立腺、結腸、卵巣、結腸直腸、及び肺（非小細胞肺）。
【００５３】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳房、結腸、結腸直腸、及び肺。
【００５４】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：リンパ腫及び白血病。
【００５５】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１の活性のインヒビターであり、したがって、がん、特に、限定はしないが、機能変異のＰＴＥＮ損失及び機能変異の受容体型チロシンキナーゼ獲得を含む、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の無秩序な活性に関連するがんの治療に有用である。このようながんとしては限定はしないが、卵巣、膵臓、乳房及び前立腺のがん、及び腫瘍抑制因子ＰＴＥＮが変異されているがん（グリア芽細胞腫を含む）が挙げられる。Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．ら、「Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１，」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２８０，Ｎｏ．２０，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ２０，ｐｐ．１９８６７〜１９８７４，２００５．を参照のこと。
【００５６】
ＰＤＫ１シグナル伝達は、血管新生において複数の重要な工程を調節する。Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏら、「ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５（２００４）１６１〜１７０を参照のこと。がんの治療における血管新生インヒビターの有用性は、文献中で公知であり、例えば、Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５〜４５８０，１９９５及びＤｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６を参照のこと。がんにおける血管新生の役割は、多数のタイプのがん及び組織で示されている：乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ及びＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３：７６５〜７８２；Ｍ．Ｔｏｉら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９４，８５：１０４５〜１０４９）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９４，７４：７６２〜７６６）；結腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら、Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６，１２０（５）：８７１〜８７８）；及び口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９４，１６８：３７３〜３８０）。他のがんとしては、進行性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、メラノーマ、進行性頭頸部がん、転移性腎細胞がん、非ホジキンリンパ腫、転移性乳がん、乳腺腺癌、進行性メラノーマ、膵臓がん、胃がん、グリア芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺がん、悪性神経膠腫、腎臓がん、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頚がん、カポジ肉腫、再発性異型性グリオーマ及び転移性結腸がんが挙げられる（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６）。したがって、本出願に開示されるＰＤＫ１インヒビターはまた、これらの血管新生関連のがんの治療に有用である。
【００５７】
新血管新生を受けている腫瘍は、転移の能力の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移に必須である。（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：３２０６〜３２１１（２００１））。したがって、本出願に開示されるＰＤＫ１インヒビターはまた、腫瘍細胞転移を予防又は軽減するために有用である。
【００５８】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、血管新生が関係する疾患を治療又は予防する方法であり、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程から構成される。眼の血管新生疾患は、得られた組織損傷のかなりが、眼での血管の異常な浸潤に帰せられ得る状態の例である（２０００年、６月２日公開、ＷＯ００／３０６５１を参照のこと）。望ましくない浸潤は、虚血性の網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞などから、又は変性疾患、例えば、加齢性黄斑変性症で観察される脈絡膜血管新生によって生じる網膜症によって誘発され得る。したがって、本発明の化合物の投与による血管増殖阻害は、血管の浸潤を予防し、そして血管新生に関する疾患、例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症などのような眼科疾患を予防又は治療する。
【００５９】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、限定はしないが以下を含む、血管新生が関係する非悪性の疾患を治療又は予防する方法である：眼の疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満及びアルツハイマー病（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６）。別の実施態様では、血管新生が関係する疾患を治療又は予防する方法は、以下を含む：眼の疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬。
【００６０】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、過剰増殖性障害、例えば、再狭窄、炎症、自己免疫疾患及びアレルギー／喘息を治療する方法である。
【００６１】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、ステントをコーティングするための本発明の化合物の使用、したがって、再狭窄の治療及び／又は予防のためのコーティングされたステントに対する本発明の化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【００６２】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用である（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【００６３】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００６４】
本発明のある実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６６】
本発明を例示するのは、骨粗鬆症の治療及び／又は予防の必要な哺乳動物における、その処置のための医薬の調製における上記の任意の化合物の使用である。本発明のさらなる例示は、以下の治療及び／又は予防のための医薬の調製における上記の任意の化合物の使用である：骨量減少、骨吸収、骨折、代謝性骨疾患、及び／又はカテプシン機能に関連する障害。
【００６７】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、単独で、又は薬学的に許容され得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的な薬学的プラクティスに従って、投与されてもよい。この化合物は、経口的に又は非経口的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所経路の投与を含んで投与されてもよい。
【００６８】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルであってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されて活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアカシア、及び平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、或いはそれらは、薬物の好ましくない味を覆い隠すため、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって徐放性作用を得るために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、水溶性の食味マスキング物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延性物質、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸塩が使用されてもよい。
【００６９】
経口使用のための処方物はまた、硬カプセル（ここで活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される）として、又は軟カプセル（ここで活性成分は、水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール又は油状媒体、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される）として与えられてもよい。
【００７０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ガム及びアカシア・ガムである；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含んでもよい。
【００７１】
油状の懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツオイル（やし油）中に、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に活性成分を分散することによって処方されてもよい。この油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤、例えば、上記の甘味剤及び香味剤が、口当たりのよい経口調製物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェノールのような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００７２】
水への添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤と混合した活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル、又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（リン脂質）、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及びこの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００７４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方されてもよい。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００７５】
この医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。とりわけ使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００７６】
滅菌の注射用調製物はまた、活性成分が油相に溶解されている滅菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、大豆油及びレシチンの混合物に最初に溶解されてもよい。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００７７】
注射用液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入されてもよい。或いは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、この溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、持続静脈内送達デバイスを利用してもよい。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７８】
医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与のための滅菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方されてもよい。この滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容される希釈液又は溶媒に含まれる滅菌の注射用液又は懸濁液であってもよい。さらに、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成のモノグリセド又はジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油が使用されてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射用調製物において用途が見出される。
【００７９】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と、この薬物とを混合することによって調製されてもよい。このような物質としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
【００８０】
局所使用のためには、本発明の化合物を含んでいる、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。（本出願の目的のために、局所適用は、うがい薬及び含嗽薬を含むものとする）。
【００８１】
本発明のための化合物は、適切な鼻腔内ビヒクル及び送達デバイスの局所使用を介して経鼻型で、又は経皮経路を介して、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与されるために、投薬用量は、当然ながら、投薬レジメンにわたって間欠的ではなく連続的である。本発明の化合物はまた、基剤、例えば、ココアバター、グリセリン・ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を使用する坐剤として送達されてもよい。
【００８２】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システム、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル及び多層ベシクルの形態で投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成されてもよい。
【００８３】
本発明の化合物はまた、化合物の分子が結合される個別の担体としてモノクローナル抗体の使用によって送達されてもよい。本発明の化合物はまた、標的可能薬物担体として可溶ポリマーと結合されてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性の制御を達成するのにおいて有用なあるクラスの生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋されるか又は両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合されてもよい。
【００８４】
本発明に従う組成物がヒト被験体に投与される場合、その１日投薬量は個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って一般に変化する投薬量によって、処方医師によって正常に決定される。
【００８５】
ある実施態様では、ＪＡＫ２のインヒビターの適切な量を、がんの治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜体重１ｋｇあたり約６０ｍｇ、又は１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜体重１ｋｇあたり約４０ｍｇの量のインヒビターで生じる。本発明の組成物を含む別の治療投与量としては、ＪＡＫ２のインヒビターの約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇが挙げられる。別の実施態様では、この投薬量は、ＪＡＫ２のインヒビターの約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む。
【００８６】
本発明の化合物はまた、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤と組み合わせて有用である。ここで開示される化合物と、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）、第６版（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて薬剤のどの組み合わせが有用であるかを決定できる。このような薬剤としては、以下が挙げられる：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する剤及び細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【００８７】
「エストロゲンレセプター調節因子」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、限定はしないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００８８】
「アンドロゲンレセプター調節因子」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプター調節因子の例としては、フィナステリド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００８９】
「レチノイドレセプター調節因子」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプター調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００９０】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能を直接妨害することによって主に細胞死を生じるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは妨害する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素症活性化可能化合物、微小管インヒビター／微小管安定化因子、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物学的応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアゾームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、及びオーロラキナーゼインヒビターが挙げられる。
【００９１】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、ドキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲインヒビター（例えば、ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９）が挙げられる。
【００９２】
低酸素症活性化可能化合物の例はチラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【００９３】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられる。
【００９４】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。ある実施態様では、エポチロンは、微小管インヒビター／微小管安定化剤に含まれない。
【００９５】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【００９６】
有糸分裂キネシン、そして詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載される。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【００９７】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」の例としては、限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の原稿に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【００９８】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼのインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【００９９】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）が挙げられる。
【０１００】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合された細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としてはベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）が挙げられる。
【０１０１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタアリール−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）、及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられてもよい、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容され得るラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」とは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０１０３】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号，欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２，ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７，ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０，ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６，ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０１０４】
「血管新生インヒビター」とは、機序にかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）が挙げられる。
【０１０５】
血管新生を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられてもよい他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び同第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０６】
「細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを誘導するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、がん細胞をＤＮＡ傷害剤に対して感作させる化合物をいう。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１０７】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がん及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されているようなＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【０１０８】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、セリン／トレオニンキナーゼのインヒビター（限定はしないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載されているようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）  ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。
【０１０９】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられる。本明細書の目的に関しては、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームのアッセイで測定した場合、１μＭ以下というＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０１１０】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比を測定して、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、その全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０，Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１１１】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１１２】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１１３】
血管新生インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１１４】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１１５】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリールアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１１６】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明の方法に包含される。例えば、本発明で特許請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びロシグリタゾンマレアート（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）の両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１１７】
本発明の別の実施態様は、本明細書で開示された化合物の使用であって、がんの治療のための遺伝子治療と組み合わせた使用である。がんを治療する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられてもよい。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用又は放射線療法との併用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために、制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の化合物は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン））、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）その他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。別の実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の治療又は予防について開示される。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０  ３６０  ３９０号、同第０  ３９４  ９８９号、同第０  ４２８  ４３４号、同第０  ４２９  ３６６号、同第０  ４３０  ７７１号、同第０  ４３６  ３３４号、同第０  ４４３  １３２号、同第０  ４８２  ５３９号、同第０  ４９８  ０６９号、同第０  ４９９  ３１３号、同第０  ５１２  ９０１号、同第０  ５１２  ９０２号、同第０  ５１４  ２７３号、同第０  ５１４  ２７４号、同第０  ５１４  ２７５号、同第０  ５１４  ２７６号、同第０  ５１５  ６８１号、同第０  ５１７  ５８９号、同第０  ５２０  ５５５号、同第０  ５２２  ８０８号、同第０  ５２８  ４９５号、同第０  ５３２  ４５６号、同第０  ５３３  ２８０号、同第０  ５３６  ８１７号、同第０  ５４５  ４７８号、同第０  ５５８  １５６号、同第０  ５７７  ３９４号、同第０  ５８５  ９１３号、同第０  ５９０  １５２号、同第０  ５９９  ５３８号、同第０  ６１０  ７９３号、同第０  ６３４  ４０２号、同第０  ６８６  ６２９号、同第０  ６９３  ４８９号、同第０  ６９４  ５３５号、同第０  ６９９  ６５５号、同第０  ６９９  ６７４号、同第０  ７０７  ００６号、同第０  ７０８  １０１号、同第０  ７０９  ３７５号、同第０  ７０９  ３７６号、同第０  ７１４  ８９１号、同第０  ７２３  ９５９号、同第０  ７３３  ６３２号及び同第０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、同第２  ２６８  ９３１号、同第２  ２６９  １７０号、同第２  ２６９  ５９０号、同第２  ２７１  ７７４号、同第２  ２９２  １４４号、同第２  ２９３  １６８号、同第２  ２９３  １６９号、及び同第２  ３０２  ６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の調製は、参照によって本明細書に援用される上述の特許及び刊行物に詳細に記載されている。
【０１２１】
ある実施態様では、本発明の化合物と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、好中球減少の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、免疫増強薬、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、骨肉腫を含むがんの治療又は予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これには、それらの任意のかつ全ての薬学的に許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳がんを治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達のインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなインヒビターとしては、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、米国特許出願第１０／９５７、２５１号、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載される化合物が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、Ａｋｔのインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。このようなインヒビターとしては、限定はしないが、以下の刊行物に記載される化合物が挙げられる：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、ＷＯ０２／０８３１３８、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、米国特許出願公開第２００５／４４２９４号、米国特許出願公開第２００５／４３３６１号、同第６０／７３４１８８号、同第６０／６５２７３７号、同第６０／６７０４６９号。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツヅマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストラゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（ジェル）（ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ  ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとＰｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０  Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標），２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソマール（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーム・ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキン・ディフィチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーム・ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（Ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド，ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ  ２ａ）（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２ｂ）（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェン・マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキシサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ���登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（滑石）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌ
ｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；及びゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０１３２】
したがって、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合わせた、本発明で特許請求される化合物の使用を包含する：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【０１３３】
「投与」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること」）とは、本発明の化合物に関して、その化合物又はその化合物のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その化合物又はプロドラッグ及び他の剤の同時及び連続的な導入を包含することが理解される。
【０１３４】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、並びにこの特定の成分の指定された量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１３５】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１３６】
「がんを治療する」又は「がんの治療」という用語は、がん状態に罹患している哺乳動物に対する投与をいい、そしてがん細胞を殺傷することによってがん状態を軽減する効果だけでなく、がんの増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果もいう。
【０１３７】
また、がんを治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する方法も本特許請求の範囲に含まれる：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤、及び上記の任意の治療剤。
【０１３８】
本発明はまた、治療上有効な量の本発明の化合物と、以下から選択される第二の化合物とを含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物も包含する：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤、及び上記の任意の治療剤。
【０１３９】
特定される全ての特許、刊行物及び係属特許出願は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
以下の化学の説明において、及び実施例において用いられる略号は以下のとおりである：
【０１４１】
【化４】
2009539843.tif 000005
【０１４２】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて、以下の一般的なスキームに従って調製され得、そしてその後の具体的な実施例でさらに例示される。しかし、この実施例に例示される化合物は、本発明と解釈される唯一の属をなすものと解釈されるべきではない。したがって、以下の実施例は、列挙される化合物によっても、又は例示的な目的について使用される任意の特定の置換基によっても限定されない。当業者は、以下の調製手順の公知の種々の条件及びプロセスが、これらの化合物を調製するために用いられてもよいことを容易に理解する。全ての温度は、他に注記しない限り、摂氏温度である。
【０１４３】
本発明の化合物を調製するための一般的手順は、スキームＡに記載される。ＮａＨＭＤＳのような塩基での２−フルオロ−４−メチルピリジンの処理、続いてアルキルベンゾエートＩＩの添加によって、ケトンＩＩＩを得る。ケトンＩＩＩは、亜硝酸アルキルの作用によって、オキシムＩＶに酸化され得る。従来の方式での加熱、又はマイクロ波のいずれかによる、ＩＶとアルデヒド（Ｖ）及び酢酸アンモニウムとの縮合によって、構造ＶＩのイミダゾールが得られる。ヒドロキシイミダゾールを、ＴｉＣｌ３のような種々の異なる還元剤を用いて還元して、ＶＩＩを得てもよい。高輝度の光化学的照射源にＶＩＩの溶液を供することによって、ＶＩＩＩとして具現される本発明の化合物がもたらされる。
【０１４４】
【化５】
2009539843.tif 000006
【０１４５】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまたスキームＢにも記載される。パラジウム源、アミン及び有機又は無機の塩基での臭化物ＶＩＩＩの処理によって、構造ＩＸによって具現されるような本発明の化合物を得る。
【０１４６】
【化６】
2009539843.tif 000007
【０１４７】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまた、スキームＣにも記載される。パラジウム源、Ｍｏ（ＣＯ）６、及び有機又は無機の塩基での臭化物ＶＩＩＩの処理によって、構造Ｘによって具現されるような本発明の化合物を得る。
【０１４８】
【化７】
2009539843.tif 000008
【０１４９】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまたスキームＤにも記載される。合成有機化学の当業者は、保護基の適切な列挙から選択して、スキームＤにおいてスルホニル−ウレアＸＩＩＩで具現される本発明の化合物の調製を可能にし得る。例えば、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫのような塩基、続いてＳＥＭ−Ｃｌを用いる化合物ＶＩＩＩの処理によって、ビス−ＳＥＭ物質ＸＩを得る。パラジウム源、スルホニル−ウレア及び有機又は無機の塩基での臭化物ＸＩの処理によって、ＸＩＩを得る。ＴＢＡＦ、ＺｎＦ若しくはＣｓＦのようなフッ化物源の作用のもとで、又は従来の加熱の有無若しくはマイクロ波でのＨＣｌのような酸性処理のもとで、ＳＥＭ保護基の除去によって、ＸＩＩＩによって具現される本発明の化合物を得る。
【０１５０】
【化８】
2009539843.tif 000009
【０１５１】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまた、スキームＥにも記載される。パラジウム源、アルキル−、アリール−、又はヘテロアリールボロン酸、及び無機塩基での臭化物ＶＩＩＩの処理によって、構造式ＸＩＶで具現される本発明の化合物を得る。
【０１５２】
【化９】
2009539843.tif 000010
【０１５３】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまたスキームＦにも記載される。パラジウム源、アルキル−、アリール−、又はヘテロアリールボロン酸エステル、及び無機塩基での臭化物ＶＩＩＩの処理によって、構造式ＸＩＶで具現される本発明の化合物を得た。
【０１５４】
【化１０】
2009539843.tif 000011
【０１５５】
本発明の化合物を調製するための一般的手順はまた、スキームＧにも記載される。パラジウム源、ビス−ピナコルボラン及び無機塩基での臭化物ＶＩＩＩの処理によって、ボロン酸塩ＸＶを得る。パラジウム源、アリール−、又はヘテロアリール−ハロゲン化物、Ｒ２Ｘであって、ここでＸが、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物、又はアリール−若しくはヘテロアリール−トリフレートから選択されるＲ２Ｘ、Ｒ２Ｘ、及び無機塩基でのボロン酸塩ＸＶの処理によって、構造式ＸＩＶで具現される本発明の化合物を得る。
【０１５６】
【化１１】
2009539843.tif 000012
【０１５７】
本発明の化合物は、文献で公知であるか、又は実験手順に例示される他の標準的な操作に加えて、以下の実施例に示されるような反応を使用することによって調製されてもよい。
実施例１
【０１５８】
【化１２】
2009539843.tif 000013
【０１５９】
【化１３】
2009539843.tif 000014
【０１６０】
工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン
窒素下で、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（２３５ｍＬ，２Ｍ）の溶液を、２℃まで冷却して、２−フルオロ−４−メチルピリジン（２５ｇ，０．２２５ｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を氷浴中で４５分間攪拌した。エチル＝４−ブロモベンゾエート（５５ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を添加して、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を過剰の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そしてその水層を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、綿栓を通してろ過した。ヘキサンを加えて、淡黄色固体として表題の化合物の沈殿物が生じるまで、減圧下でＣＨ２Ｃｌ２を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
【化１４】
2009539843.tif 000015
【０１６２】
工程Ｂ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン−２−オキシム
エタノール（８００ｍＬ）中の実施例１工程Ａ由来の中間体（４８ｇ、０．１６３ｍｏｌ）の溶液に−１０℃で、ｔ−ブチルナイトライト（２２．１ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を１０分間にわたって、続いて２．５ＮのＨＣｌを含有する無水エタノール（５２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応温度は、これらの添加の間−５℃で維持した。添加の完了後、ドライアイス浴を除いて、反応物を室温（ＲＴ）まで一晩温めた。エタノールを減圧下で除いて、その残渣をＨ２Ｏで希釈した。その水相を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。その粗残渣をメタノール／イソプロパノール中に採って、トルエンと混合した。そのメタノール／イソプロパノール混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物をヘキサン／トルエンから再結晶した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
【化１５】
2009539843.tif 000016
【０１６４】
工程Ｃ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（５００ｍＬ）中の実施例１工程３由来の中間体（１４ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、窒素下で２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（７．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６２ｇ、０．８ｍｏｌ）を添加した。その反応溶液を一晩加熱還流した。酢酸を減圧下で除去して、残りの物質を水に採取した。溶液のｐＨを、固体水酸化アンモニウムの添加によって８〜１０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで数回抽出した。その溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、エタノールに２回溶解して、減圧下で小容積まで濃縮し、共沸して水を除去した。表題の化合物をエタノール及びヘキサンから再結晶した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９５（ｂｒ，２Ｈ），７．３５〜７．７０（ｍ，８Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
【化１６】
2009539843.tif 000017
【０１６６】
工程Ｄ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃で窒素下で、メタノール（０．５Ｌ）中の実施例１工程Ｃ由来の中間体（１１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持したままで４５分間にわたってＴｉＣｌ３（１５〜２０％，１２０ｍＬ）を添加した。その溶液をＲＴまで温めて、一晩攪拌した。その揮発物を減圧下で除去し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３及び５ＮのＮａＯＨで塩基性にした。酢酸エチルを添加して、その混合物を一晩攪拌した。その溶液を、ソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ）パッドを通してろ過して、固体を除去した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲル（溶出液として２％〜１０％のＤＣＭ−メタノールを用いる勾配溶出）によって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｍ，１Ｈ）、１１．４５（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２〜７．７０（ｍ，９Ｈ）、６．１０〜６．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
【化１７】
2009539843.tif 000018
【０１６８】
工程Ｅ：９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
実施例１工程Ｄ由来の中間体（２．９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの６０：４０の１，２−ジクロロエタン−エタノールの混合物に溶解した。その混合物を３日間、高輝度の光の下で照射した。その揮発物を真空下で除き、その粗物質をＤＣＭで粉砕してろ過した。その生成物をＥｔＯＡｃでさらに２回粉砕してろ過した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１４．１２（ｂｒ，１Ｈ）、１１．８２（ｍ，１Ｈ）、１０．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．９０（ｍ，７Ｈ）：［Ｍ＋１］＋４４２。
実施例２
【０１６９】
【化１８】
2009539843.tif 000019
【０１７０】
【化１９】
2009539843.tif 000020
【０１７１】
工程Ａ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｃに見出される一般的手順を用いて、実施例１工程Ｂ由来の中間体をシクロペンタンカルボキシアルデヒド及び酢酸アンモニウム及び酢酸と合わせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９５（ｂｒ，２Ｈ）、７．３５〜７．７０（ｍ，８Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
【化２０】
2009539843.tif 000021
【０１７３】
工程Ｂ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｄの一般的手順を用いて、実施例２工程Ａの中間体を、メタノール中のＴｉＣｌ３で処理した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｍ，１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ，Ｈ）、７．２０〜７．６５（ｍ，５Ｈ）、６．０〜６．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５〜１．８５（ｍ，８Ｈ）。
【０１７４】
【化２１】
2009539843.tif 000022
【０１７５】
工程Ｃ：９−ブロモ−２−シクロペンチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
実施例１工程Ｅの一般的手順を用いて、実施例２工程Ｂの中間体を、ＴＨＦ中、高輝度の光の下で照射した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３．１８（ｓ，１Ｈ）、１３．０５（ｓ，１Ｈ）＊、１１．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）＊、１１．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）＊、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）＊、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）＊，７．６１（ｍ，１Ｈ）＊、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）＊、２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）＊、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）＊，１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）＊、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）＊（注：＊わずかな互変異性体由来のピークを示す）：［Ｍ＋１］＋３８２。
実施例３
【０１７６】
【化２２】
2009539843.tif 000023
【０１７７】
【化２３】
2009539843.tif 000024
【０１７８】
工程Ａ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｃに見出される一般的手順を用いて、実施例１工程Ｂ由来の中間体を、２−クロロベンズアルデヒド、酢酸アンモニウム及び酢酸と合わせた。
【０１７９】
【化２４】
2009539843.tif 000025
【０１８０】
工程Ｂ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｄの一般的手順を用いて、実施例３工程Ａの中間体を、メタノール中のＴｉＣｌ３で処理した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：［Ｍ＋１］＋４２７。
【０１８１】
【化２５】
2009539843.tif 000026
【０１８２】
工程Ｃ：９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
実施例１工程Ｅの一般的手順を用いて、実施例３工程Ｂの中間体を、ＴＨＦ中、高輝度の光の下で照射した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．７６（ｓ，１Ｈ）＊、１１．８６（ｍ，１Ｈ）＊、１１．７７（ｍ，１Ｈ）、１０．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）＊、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）＊、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）＊、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）＊、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）＊、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）＊、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）＊（注記：＊マイナーな互変異性体由来のピークを示す）：［Ｍ＋１］＋４２４。
実施例４
【０１８３】
【化２６】
2009539843.tif 000027
【０１８４】
工程Ａ：２−シクロペンチル−１０−（イソブチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
攪拌バー（ｓｔｉｒ  ｂａｒ）を備える０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルを、ゴム隔膜をつけること及び４回の真空／アルゴンサイクルを行うことによって、アルゴン下に置いた。実施例２、工程Ｃ由来の臭化アリール（４１．８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．４ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を添加して、バイアルを密閉した。このバイアルに固体を添加しながら、３０ｍＬのトルエンに３０分間アルゴンをバブリングすることによって脱酸素し；このうち０．４ｍＬを、密閉した反応バイアルに添加した。イソブチルアミン（０．００９ｍｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを介して添加し、次いで、アルゴンを、５分間バイアルを通して穏やかにフラッシュした。その反応物を２４時間１００℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．２０ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてそのバイアルをマイクロ波オーブン中で、５分間１５０℃で、５分間１７０℃で加熱した。室温への冷却後、その反応混合物を、１：１のＥｔＯＡｃ：エーテル混合物（４ｍＬ）と１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）との間で分配した。その層を分けて、その有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、表題の化合物を得た：［Ｍ＋１］＋３７５。
実施例５
【０１８５】
【化２７】
2009539843.tif 000028
【０１８６】
工程Ａ：２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−カルボキサミド
０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルに、攪拌バー、実施例２、工程Ｃ由来の臭化アリール（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（３４．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（３．８ｍｇ、０．０１３）ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（０．６５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）溶液を、このバイアルに加え、そしてこのバイアルを密閉した：次いで、この反応物をマイクロ波オーブン中で１５分間１４０℃で加熱した。室温へ冷却後、その反応混合物を、メタノールを用いてシンチレーションバイアルに移し、そして濃縮乾固した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３．１９（ｓ，１Ｈ）、１３．０４（ｓ，１Ｈ）＊、１１．６８（ｓ，１Ｈ）＊、１１．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）＊、８．５０（ｓ，１Ｈ）＊，８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）＊、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）＊，８．００（ｓ，１Ｈ）＊、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）＊，７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）＊、３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）＊、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）＊、２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）＊、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）＊、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）＊、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）＊（注記：＊マイナーな互変異性体由来のピークを示す）：［Ｍ＋１］＋４１８。
実施例６
【０１８７】
【化２８】
2009539843.tif 000029
【０１８８】
工程Ａ：２−（２−クロロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加して、その溶液をマイクロ波中で１３０℃で１０分間加熱した。その溶液を外界温度に冷却し、酢酸エチル及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）で希釈した。その有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。その粗残渣をシリカゲル上で精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）１１．５６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｂｓ，１Ｈ）、８．５６−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）：［Ｍ＋１］＋４２６．１。
実施例７
【０１８９】
【化２９】
2009539843.tif 000030
【０１９０】
工程Ａ：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（５００ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）及びトルエン（１５．００ｍｌ）に溶解した。（ジクロロビス）パラジウムトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２９８ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．１３５ｍＬ）を添加して、アルゴンを、数分間、この溶液を通してバブリングした。その溶液を８０℃で２時間加熱した。その反応混合物を外界温度に冷却して、酢酸エチル及び水で希釈した。その有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。その粗残渣を、キラルＡＤカラムを介して精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δＨ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１．２Ｈｚ）：［Ｍ＋１］＋４７５。
実施例８
【０１９１】
【化３０】
2009539843.tif 000031
【０１９２】
【化３１】
2009539843.tif 000032
【０１９３】
工程Ａ：９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
実施例１工程Ｅ由来の中間体（１．７６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁し、そのフラスコを、室温の水浴に浸漬し、続いて１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中に含有）の１１ｍＬ（２．７当量）を添加した。４５分後、１．７９ｇのＳＥＭＣｌ（２．７当量）を添加した。その反応物を一晩、外界温度まで温めた。揮発物を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び引き続き飽和食塩水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。減圧下で溶媒を留去し、粗残渣を得て、これをシリカゲル（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの勾配溶出）上で精製した。
【０１９４】
【化３２】
2009539843.tif 000033
【０１９５】
工程Ｂ：Ｎ’−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−３，６−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
実施例８工程Ａ由来の中間体（３００ｍｇ、０．４２４０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５０ｍｇ、０．４０２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３６ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）とともに合わせた。そのバイアルを、排気し、アルゴンを用いて数回パージして、バイアルを密閉した。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加して、その混合物を１００℃まで一晩加熱した。反応物を外界温度まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び引き続き飽和食塩水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、粗残渣を得て、これをシリカゲル（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）上で精製した：［Ｍ＋１］＋７４７。
【０１９６】
【化３３】
2009539843.tif 000034
【０１９７】
工程Ｃ：Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
実施例８工程Ｂ由来の中間体（１００ｍｇ、０．１３４０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解して、５当量の１ＭのＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦに含有される）で処理した。その混合物をマイクロ波中で１５０℃まで１５分間加熱した。反応物を、外界温度まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、粗残渣を得て、これをシリカゲル（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）上で精製した：［Ｍ＋１］＋４８６。
実施例９
【０１９８】
【化３４】
2009539843.tif 000035
【０１９９】
【化３５】
2009539843.tif 000036
【０２００】
工程Ａ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｃに見出される一般的手順を用いて、実施例１工程Ｂ由来の中間体を、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、酢酸アンモニウム、及び酢酸と合わせた：［Ｍ＋１］＋４４４。
【０２０１】
【化３６】
2009539843.tif 000037
【０２０２】
工程Ｂ：４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１工程Ｄの一般的手順を用いて、実施例９工程Ａの中間体を、メタノール中のＴｉＣｌ３で処理して、表題の化合物を得た：［Ｍ＋１］＋４２８。
【０２０３】
【化３７】
2009539843.tif 000038
【０２０４】
工程Ｃ：９−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
ＴＨＦ（２Ｌ）中の実施例９工程Ｂの中間体（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＵＶランプの照射下で３０時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去した。粗残渣をメタノールから結晶化させて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１４．０６（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）：［Ｍ＋１］＋４２６。
【０２０５】
【化３８】
2009539843.tif 000039
【０２０６】
工程Ｄ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
攪拌バーを備える０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルを、ゴム隔膜をつけること及び４回の真空／アルゴンサイクルを行うことによって、アルゴン下に置いた。実施例９工程Ｃ由来の中間体（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．９９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加して、バイアルを密閉した。このバイアルに固体を添加しながら、３０ｍＬのトルエンに、３０分間アルゴンをバブリングすることによって脱酸素した；このうち１．０ｍＬを、密閉した反応バイアルに添加した。３−（アミノメチル）テトラヒドロフラン（０．０２４ｍｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを介して添加し、次いで、アルゴンを、５分間バイアルを通して穏やかにフラッシュした。その反応物を１５時間９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．７１０ｍｌ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをマイクロ波オーブン中で、１０分間、１５０℃で加熱した。室温への冷却後、反応混合物を、１：１のＥｔＯＡｃ：エーテル混合物（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。その層を分けて、その有機層を連続して水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた固体を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）：［Ｍ＋１］＋４４７。
実施例１０
【０２０７】
【化３９】
2009539843.tif 000040
【０２０８】
【化４０】
2009539843.tif 000041
【０２０９】
工程Ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
実施例９工程Ｃ由来の中間体（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（１９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、攪拌バーを備え、密閉され乾燥したフラスコに添加した。そのフラスコを排気し、アルゴンを用いて３回充填した。完全に脱気したジオキサン（５．９ｍｌ）を添加した。そのフラスコを密閉し、９０℃の油浴に入れて、一晩攪拌した。その混合物を薄層のセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出し、部分的にロトベープして（ｒｏｔｏｖａｐｅｄ）、ある程度のジクロロメタンを除去し、次いでヘキサンで粉砕した。その沈殿物を濾過して、灰色がかった白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，１２Ｈ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４。
【０２１０】
【化４１】
2009539843.tif 000042
【０２１１】
工程Ｂ：９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
攪拌バーを備える圧力フラスコに、実施例１０工程Ａ由来の中間体（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（３３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを、空気でパージして、アルゴン（３×）で充填し戻した。トルエン（０．７９ｍｌ）及びエタノール（０．７９ｍｌ）を、少なくとも１０分間アルゴンでバブリングして、その後にフラスコに添加した。Ｎａ２ＣＯ３（０．２４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）をアルゴンでバブリングし、次いでフラスコに添加した。その混合物を、９０℃の油浴中で一晩加熱した。水を添加して、反応物をクエンチした。その水層を酢酸エチルを用いて３回抽出した。その合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。その粗化合物を、逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル＋０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、薄黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４．００（ｍ，１Ｈ）、１１．４０（ｍ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，２Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５９。
実施例１１
【０２１２】
【化４２】
2009539843.tif 000043
【０２１３】
工程Ａ：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
封管中に、実施例１工程Ｅ由来の中間体（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（５８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を充填した。その封管を、排気し、アルゴンを用いて３回充填し戻した。完全脱気したトルエン（３．０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）を添加し、続いて、２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その封管を密閉して、９０℃の油浴中に入れて、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却して、酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物中に注いだ。その水層を酢酸エチルを用いて２回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）を介した精製、続いて、分取用キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム，２５％エタノール／ヘプタンアイソクラチック）を介する精製によって、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｑ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。イミダゾールプロトンは観察されなかった［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．τＲ：９．４４分（分析的キラルＨＰＬＣ，ＡＤカラム，０．４６ｃｍ×２５ｃｍ，２５％エタノール／ヘプタン，アイソクラチック，流速＝０．７５ｍＬ／分）。
【０２１４】
さらなるアナログ（類似体）が、上記の実施例に記載された手順と同様の手順を用いて調製された。
【０２１５】
【化４３】
2009539843.tif 000044
【０２１６】
【化４４】
2009539843.tif 000045
【０２１７】
【化４５】
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【０２１８】
【化４６】
2009539843.tif 000047
【０２１９】
【化４７】
2009539843.tif 000048
【０２２０】
【化４８】
2009539843.tif 000049
【０２２１】
【化４９】
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【０２２２】
【化５０】
2009539843.tif 000051
【０２２３】
【化５１】
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【０２２４】
【化５２】
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【０２２５】
【化５３】
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【０２２６】
【化５４】
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【０２２７】
【化５５】
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【０２２８】
【化５６】
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【０２２９】
【化５７】
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【０２３０】
【化５８】
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【０２３１】
【化５９】
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【０２３２】
【化６０】
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【０２３３】
【化６１】
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【０２３４】
【化６２】
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【０２３５】
【化６３】
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【０２３６】
医薬組成物
本発明の具体的な実施態様として、１００ｍｇの９−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オンを、十分微細に分割されたラクトースと処方して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、０サイズの硬カプセル（ｈａｒｄ−ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）に充填した。
【０２３７】
生物学的なアッセイ
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の決定
このキナーゼ活性は、Ｐａｒｋら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９，９４〜１０４（１９９９）に記載の均質時間分解チロシンキナーゼアッセイ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ）の改変バージョンを用いて測定した。
【０２３８】
ＪＡＫ２キナーゼを阻害する化合物の能力を決定するための手順は以下の工程を包含する：
１．９６ウェルプレート中において、最終の所望の濃度の２０×で１００％（ＤＭＳＯ）中で、３倍階段希釈した化合物／インヒビター溶液を調製する。
【０２３９】
２．６．６７ｍＭのＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭのＮａＣｌ、６６．７ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２．６７ｍＭのジチオスレイトール、０．２７組み換えのＪＡＫ２及び６６６．７ｎＭのビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有するマスター反応混合物を調製する；
３．ブラック・アッセイプレートに、１ウェルあたり、２．５μｌの化合物／インヒビター（又はＤＭＳＯ）及び３７．５μｌのマスター反応混合物を添加し；１ウェルあたり１０μｌの７５μＭのＭｇＡＴＰを添加することによって、キナーゼ反応を開始して、室温で８０分間反応を進行させた；（反応の最終条件は以下である：５０ｎＭのＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭの基質、１５μＭのＭｇＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）及び５％のＤＭＳＯ）；
４．１０ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識のアンチホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニン結合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ，Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含有する５０μｌの停止／検出緩衝液を用いてキナーゼ反応を停止する；そして
５．６０分後、Ｖｉｃｔｏｒリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読む。
【０２４０】
ＩＣ５０は、化合物／インヒビター濃度とＨＴＲＦシグナルとの間で観察された関係を４−パラメーターのロジスティック方程式に当てはめることによって得た。
【０２４１】
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０を有する、組み換え精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力なインヒビターである。
【０２４２】
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイについて、反応物（５０ｕＬ）は、５Ｘ  ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）、２ｍＭのＤＴＴ、２．０μＭのペプチド基質、２５μＭのＭｇＡＴＰ、４００ｐＭのＪＡＫ１酵素及び被験化合物を、５％のＤＭＳＯ中に含んだ。反応物を、室温で６０分間インキュベートして、５０ｕＬの２Ｘクエンチ検出緩衝液（１０ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、４．７ｕＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ）を用いてクレンチした。ＲＴで１時間インキュベートして、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ３セットで読み取って、蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）を読んだ（Ｌａｂｅｌ（ラベル）１：Ｌａｎｃｅ（ランス）６１５、Ｌａｂｅｌ  ２：Ｌａｎｃｅ  ６６５，両方について：遅延＝５０ｕｓ、ウインドウ時間（ｗｉｎｄｏｗ  ｔｉｍｅ）＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）
【０２４３】
ペプチド基質は、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である；（ＤＭＳＯに含まれる）。
【０２４４】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイについて、反応物（５０ｕＬ）は、５ＸのＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）、２ｍＭのＤＴＴ、２．０μＭのペプチド基質、１５μＭのＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭの酵素及び被験化合物を、５％のＤＭＳＯ中に含んだ。反応物を、ＲＴで６０分間インキュベートして、５０ｕＬの２×クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、４．７ｕＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ）を用いてクエンチした。ＲＴで１時間インキュベートして、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ３セットで読み取って、蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）で読み取る（Ｌａｂｅｌ（レベル）１：Ｌａｎｃｅ（ランス）６１５，Ｌａｂｅｌ  ２：Ｌａｎｃｅ  ６６５，両方について：遅延＝５０ｕｓ，ウインドウ時間（ｗｉｎｄｏｗ  ｔｉｍｅ）＝１００ｕｓ，サイクル＝１０００ｕｓ，フラッシュエネルギーレベル（ｆｌａｓｈ  ｅｎｅｒｇｙ  ｌｅｖｅｌ）＝１０３）。
【０２４５】
ペプチド基質は、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である；（ＤＭＳＯに含む）。
【０２４６】
ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ活性についてのアッセイ
材料。ストレプトアビジン・アロフィコシアニン結合体（ＳＡ・ＡＰＣ）及びユウロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）・クリプテート（ｃｒｙｐｔａｔｅ）（Ｅｕ・Ｋ）は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。Ｅｕ・Ｋ結合ｐＹ２０は、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．；ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．及びＨｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３３，７９〜９３．に記載されたように作成した。均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、ＰａｃｋａｒｄのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ装置を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔは、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手した。組み換えマウスＩＬ２は、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ又はＲ＆Ｄから入手した。
【０２４７】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現。Ｎ末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグを有するＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＪＡＫ２キナーゼドメインは、標準的なバキュロウイルス方法を用いてＳｆ９細胞で発現した。ヒトＪＡＫ３遺伝子はＤｒ．Ｊｏｈｎ  Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ（ＮＩＨ）から入手した。ヒトＴＹＫ２遺伝子は、Ｄｒ．Ｓａｎｄｒａ  Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ（Ｉｎｓｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ）から入手した。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）からクローニングした。
【０２４８】
ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ活性のアッセイ。チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシン（ｐＹ２０）に対するユウロピウム標識抗体を用いて時間分解蛍光（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって検出した、チロシンリン酸化ペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（Ｓ，ｈｅｒｅａｆｔｅｒ）の検出によって測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）触媒リン酸化反応は、３０μＬの総反応容積中で行った。この化合物は、５％のＤＭＳＯで行い、そして酵素緩衝液（ＥＢ）でプレインキュベートした。このＥＢは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ５×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）のＤＴＴ、２μＭ（最終）のＳ、及び２５０ｐＭ（最終）のＪＡＫ３酵素を含んだ。このアッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（最終５μＭ）で、４０〜８０分間行った。反応は、環境温度で行い、そして５０μｇ／ｍＬのＳＡ・ＡＰＣ結合体及び０．７５ｎＭのＥｕ・Ｋ結合ｐＹ２０を含有する、等容積のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００）でクエンチした。この混合物は、少なくとも６０分間環境温度でインキュベートして、Ｅｘ＝３２０ｎｍ及びＥｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）で最適化した蛍光リーダーで読んだ。このデータは、Ｅｍ結果の比に当てはめられた標準的な４Ｐを用いることによって、分析した：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００。
【０２４９】
細胞増殖アッセイ。ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、１．４ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌのデキストロース、０．０４ｍＭの必須アミノ酸、０．０２ｍＭの非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補充した、ＲＰＭＩ−１６４０に含まれる６％のＴ−ｓｔｉｍ培養補充物（Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（ＩＬ２の供給源）の中で維持した。増殖アッセイ中での使用の前日、細胞を洗浄して、５×１０５／ｍｌの細胞濃度で０．２％のＴｓｔｉｍ中に再懸濁した。翌日、細胞を洗浄して、９６ウェルの組織培養プレート（ＣｏＳｔａｒ）中に、０．２〜１×１０５細胞／ウェルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組み換えＩＬ２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を、試験化合物と一緒に若しくは一緒にすることなく、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）及び１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］−チミジンを添加した。一晩の培養後、細胞を、グラスファイバーのＦｉｌｔｅｒｍａｔ（Ｗａｌｌａｃ）及びＴｏｍｔｅｋ細胞ハーベスターを用いて収穫した。トリチウム組み込みは、トップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で液体シンチレーションカウントによって測定した。
【０２５０】
本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭというＩＣ５０を有する組み換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力なインヒビターである。
【０２５１】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ化ヒトＰＤＫ１を用いて、本発明の化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するか否かを決定する。
【０２５２】
全長ＰＤＫ１をコードするｃＤＮＡを、Ｎ末端にインフレーム中央Ｔタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）を含む、バキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニングする。可溶性の活性化組み換え全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ化ヒトＰＤＫ１は、製造業者によって推奨されるプロトコールに従って、バキュロウイルス感染したＳｆ９昆虫細胞（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で発現される。昆虫細胞溶解液からのＰＤＫ１キナーゼの免疫親和性精製は、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ−ＥＥカラムに結合した中央のＴａｇ抗体を用いて行う。５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＮａＦ、Ｎａピロリン酸、Ｎａ−β−グリセロリン酸、１０％のグリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭのマイクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌのＥＹＭＰＭＥペプチドを用いる溶出の際、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づいて、ＰＤＫ１タンパク質を含有する画分を、一緒にプールして、次いで、標準としてＢＳＡを用いるＢＣＡタンパク質アッセイ（ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質濃度を分析した。この最終生成物を等分し、そして液体窒素中で急速冷凍し、その後−８０℃に保管した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、６４ｋＤａというＭＷを有し、「デフォルトで（ｂｙ  ｄｅｆａｕｌｔ）」リン酸化して、昆虫細胞由来の活性化キナーゼとして精製する。
【０２５３】
ある化合物がＰＤＫ１キナーゼを阻害する能力を決定するための手順は以下の工程を包含する：
１．３８４ウェルのプレート中で２０×の所望の最終濃度で、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において３倍階段希釈の化合物溶液を調製する。
【０２５４】
２．６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１３％のＢｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭのＥＧＴＡ、２．５ｍＭのジチオスレイトール、１．２５ｎＭの組み換えＰＤＫ１及び３７５ｎＭのビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ）（配列番号：２）を含有するマスター反応混合物を調製する。
【０２５５】
３．ブラックアッセイプレートにおいて、１ウェルあたりに、２．５μｌの化合物の溶液（又はＤＭＳＯ）及び２２．５μｌのマスター反応混合物を添加する。１０分間プレインキュベートする。１ウェルあたり６μｌの０．２５ｍＭのＭｇＡＴＰを添加することによってキナーゼ反応を開始する。この反応は、室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭのＰＤＫ１、３００ｎＭのペプチド基質、５μＭのＭｇＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、１ｍＭのＥＧＴＡ及び５％のＤＭＳＯである。
【０２５６】
４．１０ｍＭのＥＤＴＡ、１×Ｌａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（カタログ番号ＣＲ９７−１００，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１％のＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ（ＴＢＳ中に含む）（カタログ番号３７５３５，Ｐｉｅｒｃｅ）、５ｎＭのホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号４０５６，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、５ｎＭのＬａｎｃｅ標識Ｅｕ−Ａｎｔｉ−ウサギＩｇＧ（カタログ番号ＡＤ００８３，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、及び１００ｎＭのストレプトアビジン−アロフィコシアニン結合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ，Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含む３０μｌのＳｔｏｐ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ緩衝液を用いてキナーゼ反応を停止する。
【０２５７】
５．６０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でＨＴＲＦモードにおいてＨＴＲＦシグナルを読みとる。
【０２５８】
６．ＩＣ５０は、化合物の濃度とＨＴＲＦシグナルとの間で観察された関係を４−パラメーターロジスティック方程式に当てはめることによって決定する。
【０２５９】
本実施例で記載される化合物を、上記のアッセイで試験して、ＩＣ５０≦５０μＭを有することを見出した。
【０２６０】
本発明の多数の実施態様を記載しているが、基本的な例は、本発明によって包含される他の実施態様を得るように変更されてもよいことが明白である。したがって、本発明の範囲は、例によって提示されている特定の実施態様ではなく添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【配列表】
2009539843000001.app
【国際調査報告】
2009539843.tif 000066