(57)【要約】  高血圧を管理するために圧反射および薬物療法を送達およびモニターする方法および装置。この方法は、自律神経系の生理的状態を所望間隔で測定するステップと、自律神経系の生理的状態を所望間隔で記録するステップと、測定・記録した自律神経系の生理的状態の変化をモニターするステップと、それらの変化を対応する薬物投与時間と相関させるステップとを含む、自律神経系への薬物関連作用を自動検出するように構成された植込み型医療装置を提供することを含む。この装置には、療法の送達を始動・調整する制御装置、圧反射活性化療法送達装置、薬物療法送達装置および生理パラメータを検知する装置を備えた１種以上の高血圧症治療薬を投与し得る植込み型圧反射活性化装置が含まれる。
2009537281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自律神経系への薬物関連作用を自動検出する方法であって、
自律神経系の生理的状態を所望間隔で測定するステップと、
自律神経系の生理的状態を所望間隔で記録するステップと、
測定・記録した自律神経系の生理的状態の変化をモニターするステップと、
その変化と対応する薬物投与時間を相関させるステップと
を含む、自律神経系への薬物関連作用を自動検出するように構成された植込み型医療装置を提供することからなる方法。
【請求項２】
圧反射活性化装置であって、
自律神経系の状態をモニターするように構成されたモニターと、
自律神経系の状態を、高血圧症治療薬の導入または停止に関連する既知作用と相関させるように構成された中央処理ユニットと
を備えた圧反射活性化装置。
【請求項３】
薬物関連生理的変化を自動的にモニター・検出するシステムであって、
生理的変化を所望間隔で検知するように構成されたセンサーと、
生理的変化を分析し、その変化と薬物送達時間を相関させるように構成された中央処理ユニットと
を備えた植込み装置を備えたシステム。
【請求項４】
圧反射活性化装置をさらに備えた請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
薬物送達装置をさらに備えた請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
薬物療法と圧反射活性化療法とを併せて施して高血圧症を治療する方法であって、
患者に薬物療法・圧反射活性化療法結合装置を植え込むステップと、
患者に所望間隔で薬物療法と圧反射活性化療法とを送達するステップと
からなる方法。
【請求項７】
圧反射療法および／または薬物療法の少なくとも一方を送達した後で生理パラメータを測定するステップをさらに含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
測定した生理パラメータに基づいて薬物療法および／または圧反射活性化療法の少なくとも一方を調整するステップをさらに含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
生理パラメータを所望間隔で測定するステップを含む請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
測定した生理パラメータと、対応する薬物療法および／または圧反射活性化療法の少なくとも一方の送達時間を相関させるステップをさらに含む請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
１種以上の高血圧症治療薬を投与する手段を有する植込み型圧反射活性化装置であって、
療法の投与を始動・調整する制御装置手段と、
圧反射活性化療法を送達する手段と、
薬物療法を送達する手段と、
生理パラメータを検知する手段と
を有する装置。
【請求項１２】
方法であって、
植込み型圧反射活性化装置を提供すること、
検知装置を提供すること、
植込み型薬物送達装置を提供すること、
圧反射活性化装置、検知装置および薬物送達装置と操作可能に通信する制御装置を提供すること、および
装置を操作する命令を提供すること
からなる方法であって、
患者に薬物療法装置と圧反射活性化療法装置を植え込むステップと、
患者に所望間隔で薬物療法および圧反射活性化療法を送達するステップと
からなる方法。
【請求項１３】
圧反射療法システムであって、
植込み型圧反射活性化装置、
検知装置
植込み型薬物送達装置、
圧反射活性化装置、検知装置および薬物送達装置と操作可能に通信する制御装置、および
自律神経系の生理的状態を所望間隔で測定するステップと、
自律神経系の生理的状態を所望間隔で記録するステップと、
測定・記録した自律神経系の生理的状態の変化をモニターするステップと、
その変化と対応する薬物投与時間を相関させるステップと
を備えたシステムを操作する有形媒体に記録された命令
を備えた圧反射活性化システム。
【請求項１４】
方法であって、
植込み型圧反射活性化装置を提供すること、
植込み型薬物送達装置を提供すること、
検知装置を提供すること、
圧反射活性化装置、薬物送達装置および検知装置と操作可能に通信する制御装置を提供すること、および
検知装置で患者の心臓電気活性を測定して心臓電気活性データを生成するステップと、
心臓電気活性データを制御装置に伝送するステップと、
心臓電気活性データに基づいて制御装置で心拍変動分析を行うステップと、
心拍変動分析の結果を、植込み型圧反射活性化装置と薬物送達装置の少なくとも一方によって送達される圧反射療法および薬物療法の少なくとも一方を調整できるような患者の自律神経系への作用を判定するための指標を得るステップと
からなる、装置の操作に関する命令を提供すること
からなる方法。
【請求項１５】
圧反射療法システムであって、
植込み型圧反射活性化装置、
検知装置、
植込み型薬物送達装置、
圧反射活性化装置、薬物送達装置および検知装置と操作可能に通信する制御装置、および
検知装置で患者の心臓電気活性を測定して心臓電気活性データを生成するステップと、
心臓電気活性データを制御装置に伝送するステップと、
心臓電気活性データに基づいて制御装置で心拍変動分析を行うステップと、
心拍変動分析の結果を、植込み型圧反射活性化装置と薬物送達装置の少なくとも一方によって送達される圧反射療法および薬物療法の少なくとも一方を調整できるような患者の
自律神経系への作用を判定するための指標を得るステップと
からなる、装置を操作する有形媒体に記録された命令
を備えた圧反射療法システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、医療装置および方法、より具体的に言えば、薬物療法反応を分析し、場合より、薬物療法反応に対応する圧反射活性化装置（baroreflex activation device）の利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は患者の病気や死亡の主要原因である。また、心血管疾患は、米国で毎年３千２百６０億ドル以上にもなる医療費の主要因ともなっている。高血圧症（hypertension
or high blood pressure）は、米国だけでも５千万を越える人々が罹患していると推定
される重大な心血管疾患である。これらの高血圧症者のうち、血圧をコントロールしているのは３０％にも満たないと報告されている。高血圧症は心不全や卒中の主因である。高血圧症は、米国では、１年に４２，０００人を越える患者の主要な死因であり、１年間に２００，０００人を越える患者の第一の死因または死をもたらす要因としてリストされている。したがって、高血圧症は、その治療のためにかなりの研究や開発を必要とする重大な健康問題である。
【０００３】
高血圧症は、身体の小血管（細動脈）が狭窄すると発生し、血圧を上昇させる。小血管が狭窄するために、心臓は血圧を高めて血流を維持するように懸命に働かなければならない。身体は短期間の高血圧には耐えられるが、高血圧が続くと、最終的に、腎臓、脳、眼および他の組織を含めた多くの体内臓器に損傷を与え、それに関連したさまざまな病気を誘発し得る。さらに、血圧が高くなると、血管内膜にも損傷を与え、アテローム性動脈硬化症の進行を促進したり、血栓ができる可能性を増大させたりすることもある。これは、心不全および／または卒中につながる恐れがある。高血圧が持続すると、最終的に、心臓が拡大・損傷（肥大）し、心不全を起こすことになり得る。
【０００４】
総頸動脈の分岐部にある構造体、頸動脈洞の壁内には、血圧に対して感受性の伸長受容体（圧受容体）があることは数十年前から知られている。これらの受容体は、頸動脈洞神経を介して脳に信号を送り、脳は、それを受けて、一部には交感神経系を活性化させて、正常血圧（圧反射）を維持するように心血管系を調整する。以前、血圧を低下させたり、高血圧症および狭心症の治療における心臓の負荷を低減させたりするために、頸動脈洞を電気刺激する方法が提案されたことがある。例えば、キーバルら（Kieval et al）に付与された特許文献１は、さまざまな心血管および肺のパラメータに基づいて圧反射を調節する圧反射調節システムおよび方法を開示している。身体の種々の神経や組織を刺激することによって高血圧症を治療する植込み装置は周知であり、例えば、特許文献２（頸動脈洞の刺激）、特許文献３（迷走神経の刺激）および特許文献４（圧受容体の刺激）に記載されており、これらの特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
高血圧症を治療するための植込み型圧反射活性化装置は、概して、患者の頸動脈洞の動脈壁に、動脈に密着させた電極アセンブリーを介して電場をかけて患者の圧受容体を刺激するパルス発生器を備えている。パルス発生器は、検知した生理パラメータからのフィードバックを受信し得るマイクロプロセッサベースの制御装置によって制御される。
【０００６】
圧反射活性化療法を受ける患者は、高血圧症および関連する心血管の病気のために薬物療法も受ける可能性がある。高血圧をコントロールするために一般に処方されている薬剤の例としては、β遮断薬エスモロール、カルシウムチャンネル遮断薬ジルチアゼム、およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬エナラプリルが挙げられる。
【０００７】
圧反射電気療法患者は、多くの原因、例えば、基礎疾患、不注意による薬剤の過剰服用、薬剤の服用不足、誤った薬剤の服用、または有害な薬剤相互作用などに起因する多様な問題に遭遇し得る。投薬計画に対する患者のコンプライアンスが不十分なことがある。そのようにコンプライアンスが不十分だと、多くの場合、血圧のコントロールが不適切になる。患者の血圧コントロールの必要性は分ごとに変化し、あるときは血圧を上昇させ、あるときは血圧を低下させる必要があったりし得る。したがって、患者の健康のためには、厳格かつ継続的に血圧をコントロールすることが重要である。このコントロールが行われないと、例えば、高血圧、異常に低い血圧、不整脈、息切れおよび正常な呼吸における変化などの多くの異なる状態で問題が現れる可能性がある。
【特許文献１】米国特許第６，０７３，０４８号明細書
【特許文献２】米国特許第３，６５０，２７７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７０７，４００号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５２２，９２６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、患者の血圧をモニターしてコントロールする電気療法および薬物療法を提供する自動植込み型システムが極めて有益であろう。植込み型圧反射活性化装置はいくつかの生理モニタリング機能を有し、それらの機能は、概して、電気療法の設定および制御に用いられる。医療提供者は診断や問題解決のために患者による薬物の使用または不使用についての情報を得る必要がある。しかし、圧反射電気療法を施している間に高血圧症関連薬物の作用を測定することが実行可能であるかどうか分からなかったために、この目的で圧反射活性化装置を利用することはこれまで提案されたことはなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの態様によれば、植込み型圧反射活性化装置には、自律神経系によるさまざまな活動を識別し得る生理モニタリング機能と、リアルタイムクロックとが組み込まれている。１つの実施形態において、この装置には、計画された薬物投与スケジュールを示すデータが組み込まれている。生理モニタリングシステムは患者の自律神経系状態の変化または変動を測定・記録し、観測した変化と、潜在的に対応する薬物投与スケジュール由来の薬物投与時間とを相関させる。
【００１０】
関連実施形態において、植込み装置は外部のデータ自動記録装置またはデータ分析装置と通信している。そのような１つの実施形態において、植込み型圧反射活性化装置は、薬物導入または薬物療法の停止を示す生理的状態変化事象を装置に見分けさせることができ、そのような事象の前および後に近い時間のデータであるデータのみを通信する信号分析を実施する。別の関連実施形態において、植込み装置は、生データまたは部分分析データを外部でさらに分析するために出力するだけである。
【００１１】
別の実施形態において、植込み装置には、薬物応答プロフィール情報が事前設定されている。このタイプの実施形態では、植込み装置は、測定した生理的変化を比較し、それらのプロフィールを事前設定されている薬物プロフィールと比較して、特定薬物の導入または停止を検出する。このプロフィール情報は、患者に特異的であるか、または集団の大部分に一般的であり得る。患者特異的実施形態において、事前設定プロフィールは、データ入力システムを介して植込み装置に薬物投与情報（例えば、薬物の種類、投与量、投与時間、および処方スケジュールなど）を入力することにより、特定の患者に関して経時的に精緻化することができる。
【００１２】
関連実施形態において、植込み装置には患者の電気療法反応プロフィールが事前設定されているか、植込み装置はそのようなプロフィールを自己学習する。したがって、圧反射
活性化装置は、検出された生理的変化を分析する際には、電気療法の投与または停止の結果生じるモニターした患者の状態の変化を考慮に入ることができる。自己学習は、電気療法投与の時間および投与量が自然に分かる装置によって容易になる。
【００１３】
１つの実施形態において、外部のデータ収集装置またはデータ分析装置は、モニターした患者の生理データが記録されているデータベースと連動している。このアプローチによって、実際に電池式植込み装置で操作し得る時間間隔より長い時間間隔を表す大量のデータに関する操作が可能になる。さまざまな実施形態において、外部データ収集装置／分析装置は、治療の適用および有効性を示す相関関係、パターンまたは傾向を確認するために、既知の大規模データマイニング法、形態法、および回帰分析法を利用する。外部データベースには、さらに、薬物作用プロフィールや、既知の相互作用および副作用の大型ライブラリーを書き込むこともできる。この追加情報は、医療提供者が、特定の問題状態を検出もしくは診断したり、または特定の病変の根本原因を分析、再構成もしくは仮定したりする際の助けとなり得る。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、圧反射活性化は、血圧をより大きく全体的に低下させるために、薬物療法と併せて投与する。特に、圧反射電気療法を薬物エスモロールと同時に投与することにより、図５ａ−５ｄに記載する動物実験の結果で証明されるような驚くべき相乗効果を達成し得る。具体的に言えば、圧反射電気療法と薬物エスモロールの投与を併用すると、それぞれ電気療法とエスモロールが独力で達成する個々の低減の合計を上回る収縮期血圧の純減が生じた。
【００１５】
本発明は、１つの実施形態において、圧反射活性化療法と薬物治療モダリティーとを併用して、必要に応じて患者の血圧を上昇させたり、低下させたりする。薬物送達および圧反射活性化療法は、一緒に、または個別に送達し得る。この併用療法を用いると、患者が薬物摂取回数を減らしたり、かつ／または薬物の摂取量を減らしたりすることができ、患者がそのような薬物関連副作用を経験するリスクを減らすことができる。関連実施形態において、植込み型圧反射活性化装置は、薬物の有効性に関する１つ以上の生理指標をモニターし、患者の望ましい状態範囲を達成または維持するために電気療法の投与量を調整する。別の実施形態において、植込み装置はさまざまな薬物の観測可能な作用を区別して、患者に投与された１種以上の薬物の種類を同定する。そのような１つの実施形態において、電気療法は、投与された薬物の同定を容易にする所定のプロフィールに従って投与または調節される。
【００１６】
本発明の別の態様において、植込み型圧反射活性化装置は、エスモロール、ジルチアゼムまたはエナラプリルを含むがそれらには限定されない１種以上の薬物を選択された投与量で投与するための１つ以上の機構を備えている。圧反射活性化装置は、患者の望ましい生理的状態を達成または維持するために、薬物療法の有効性をモニターする上述装置との併用で、薬物および電気療法の個々の投与量を調整することができる。
【００１７】
１つの実施形態において、植込み装置は、投与された薬物の量または残留量と共に、電気療法の投与に利用可能な蓄積エネルギー量を表す情報を保持している。このタイプの装置は、利用可能な薬物または電気療法投与量に基づいて、治療用患者内装置の有効耐用年数を最大化または延長する改良型治療計画を算定することができる。関連実施形態において、植込み装置は、薬物タイプであろうと電気療法であろうと、また、種々の薬物の組み合わせや、薬物と電気療法の組み合わせであろうと、利用可能な各治療の相対的有効性を投与量の関数として特性解析し、この特性解析を、所望の性能レベルを達成し、同時にその有用耐用年数を延長または最大化するのに好ましい治療プロフィールを見出すために用いる。
【００１８】
患者の自律神経系に対するさまざまなタイプの作用を達成するために、本発明の実施形態に従って、多様な電気療法技術を用いることができる。例えば、化学受容体細胞を刺激するために、頸動脈分岐部にある頸動脈洞動脈の圧受容体を刺激することに加えて、または圧受容体刺激の代わりに、頸動脈小体に電気刺激を加えてもよい。頸動脈小体を刺激することにより、通常圧受容体刺激によって生じる作用を妨害する自律神経系への作用が生じ得る。
【００１９】
したがって、本発明の１態様によれば、自律神経系の状態または反応は、（ａ）交感神経の緊張を緩和し、副交感神経の緊張を亢進することも、（ｂ）交感神経の緊張を亢進し、副交感神経の緊張を緩和することもできる制御ループの一部として使用される。この態様の実施形態は、薬物療法の望ましい治療効果を選択的に高めること、または望ましくない薬物の相互作用、過剰摂取状況、または不適切薬物の誤飲の場合には薬物作用に拮抗することを含む。
【００２０】
交感神経と副交感神経との応答を選択的に促進したり、抑制したりするためには、頸動脈分岐部の圧受容体を刺激するのに良い位置に配置された第１電極アセンブリーと、頸動脈小体の化学受容体を刺激するのに良い位置に配置された第２電極アセンブリーとを含む複合電極アセンブリーを備えた植込み型電気刺激装置を利用することができる。関連実施形態において、複数の電極セットを含む単電極アセンブリーは、圧受容体を刺激するのに良い位置に配置された第１電極セットを含み、第２電極セットは、化学受容体を刺激するのに良い位置に配置されている。
【００２１】
本発明には、さまざまな変更形態および代替形態の可能性があるが、その詳細は図面中に一例として示されており、以下に詳しく説明する。しかし、当然のことながら、本発明は記載した特定の実施形態に限定されるものではない。反対に、本発明は、本発明の精神および範囲内に含まれるすべての変更形態、等価物および代替物を包含するものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の１態様は、圧反射活性化療法が、交感神経系に加えて副交感神経系にも影響を与えることを確認する。また、圧反射活性化療法は、交感神経と副交感神経のバランスにも影響を与え得る。１つの実施形態によれば、自律神経系のさまざまな部分に対する電気療法および薬物療法の有効性を測定するために、圧反射活性化療法および薬物療法と併せて、心拍変動（ＨＲＶ）分析を実施する。例えば、圧反射活性化または薬物療法に対する交感神経反応と副交感神経反応とを区別するために、ＥＣＧ分析を利用することができる。
【００２３】
交感神経系および副交感神経系の反応を測定する技術は周知である。人の平均心拍前後で生じる心拍間隔変動は、心拍変動（ＨＲＶ）として知られている。心拍間隔の変動は、一部には、自律神経系の交感神経枝と副交感神経枝の間の非線形相互作用に起因する。自律神経系の交感神経と副交感神経は、心臓の洞房（ＳＡ）結節と房室（ＡＶ）結節をある程度支配しており、したがって、心拍数の制御に大きな影響を与える。これら２つの神経系は、いくらか相互作用して心拍数に変化をもたらすような働きをする。この関連で、副交感神経を刺激すると、心臓の洞房結節に位置するペーシング細胞の発射速度が低下する。一方、交感神経を刺激すると、この発射速度は増大する。
【００２４】
ほとんどの臨床医は、副交感神経および交感神経からＳＡ結節への入力は、低周波数心拍変動（すなわち、通常０．１５Ｈｚ未満）を仲介し、副交感神経流出（parasympathetic outflow）の調節は高周波数変動を仲介することに同意する。さらに、研究によって、
心拍変動の減少は副交感神経活動の低下およびそれに付随する交感神経活動の亢進に関連があることが示された。例えば、J. Thomas Bigger, et al, “Components of Heart Rat
e Variability Measured During Healing of Acute Myocardial Infarction” American Journal of Cardiology, Vol. 61 (1988), pp.208-215を参照されたい。例えば、健康な
安静時の心臓では、交感神経活動が心拍数の維持を支配している。しかし、例えば心臓病にかかっているような不健康な心臓では、交感神経活動がより大きな影響力を有し、心拍数を支配し得る。
【００２５】
ＨＲＶ分析は、変動の時間領域および周波数領域尺度を用いて実施することができる。慣用のＨＲＶ時間領域尺度は、正常な洞作用における心拍動のＲ波とＲ波の間隔（ＮＮ間隔）の変動に関係している。一般に利用されている２種の尺度は、交感神経の緊張が緩和するにつれ増大するＮＮ間隔の標準偏差（ＳＤ）と、副交感神経の緊張が亢進するにつれ増大する隣接ＮＮ間隔間の逐次差分の二乗平均平方根（ｒＭＳＳＤ）である。
【００２６】
心拍変動の周波数領域尺度は、通常、例えば、抽出されたＥＣＧ記録セットについて高速フーリエ変換（ＦＦＴ）などのフーリエ解析を実施し、特定の周波数ビンの内容の変化を時間の関数として解析することにより得られる。通常、５分間のＥＣＧ記録のＦＦＴには２つのピークが存在する。高周波数（ＨＦ）（０．１５−０．４０Ｈｚ）ピークは、遠心性副交感神経活動の変調を反映し、低周波数（０．０４−０．１５Ｈｚ）（ＬＦ）ピークは、遠心性副交感神経迷走神経および遠心性交感神経系の変調を反映している。ＬＦまたはＨＦパワーの振幅は洞房結節発射の自律神経系変調の尺度であり、交感神経と副交感神経系全体の緊張の尺度ではない。しかし、ＬＦ／ＨＦ比は、交感神経と副交感神経のバランスの指数として用いられる。正常な被験者では、ＬＦパワーの振幅はＨＦパワーの振幅より大きい。しかし、調節呼吸時には、ＨＦが著しく増加し、ＬＦ成分およびＬＦ／ＨＦ比が減少する。
【００２７】
末梢交感神経抑制をもたらすと思われる非選択的β遮断薬プロプラノロールによる急性βアドレナリン遮断後には、通常、５分間のＥＣＧ記録のＦＦＴのＨＦ成分は増加し、ＬＦ成分は減少する。これは、ＬＦ／ＨＦ比の低下と関連している。ニトログリセリンの静注または傾斜台試験により血圧が低下すると、通常、ＬＦ成分が増加するが、これは、交感神経の活性化を示している。
【００２８】
図１は、場合により患者１０２に植込み可能な実例圧反射活性化装置１００を示す図である。当業者であれば、本発明の態様が、非植込み型、すなわち、外部圧反射活性化装置にも適用可能であることが分かるであろう。装置１００は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）１０４を備えており、ＣＰＵは、例えば、装置の操作を制御するように構成された１つ以上のマイクロプロセッサまたはマイクロコントローラを有する。ＣＰＵ１０４は、装置１００に、電気療法回路１０６および電極１０８を介して電気療法を投与させるように設定されている。通信回路１１０は、ＣＰＵと連動しており、ＣＰＵ１０４と、例えば装置のプログラマ（図示せず）、または外部もしくは遠隔センサー（図示せず）などの患者１０２の外部の装置との間の情報通信に用いられる。圧反射活性化装置１００は、さらに、例えばバッテリー１１２などの電源と、バッテリーの電力を装置の各サブシステムへの電力供給に適したさまざまな電力供給装置に切り替えるための電力調整回路１１４とを備えている。ＣＰＵ１０４は、患者モニタリング回路１１６と少なくとも１つのセンサー１１８を介して患者１０２の少なくとも１つの生理的状態を検出することができる。
【００２９】
図２は、ＣＰＵ１０４の１つの実施形態を示している。ＣＰＵ１０４は、マイクロプロセッサコア２００と、命令を記憶する読み取り専用メモリー（ＲＯＭ）２０２と、データ収集用のランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）２０４、または操作時のスクラッチパッドメモリーと、Ｉ／Ｏバス２０７を介して情報を転送・受信したり、Ｉ／Ｏバスの使用を制御する入出力バス（Ｉ／Ｏ）駆動回路と、アナログ入力２０９を介して受信したアナログ信号をマイクロプロセッサコア２００が使えるデジタル形式に変換するアナログデジタル
（Ａ／Ｄ）コンバータ２０８と、マイクロプロセッサコア２００が使える時間基準を規定するクロック２１０とを備えている。１つの実施形態において、ＣＰＵ１０４は、比較的長い一連の抽出データに関する計算を実施する信号処理機能（例えば、ＤＳＰコアが提供するものなど）を有する。内部のＣＰＵインターコネクト２１２は、さまざまなＣＰＵ構成要素間のインターフェースを提供しており、例えば、データバス、アドレスバス、および制御線（図示せず）などの慣用のデータ交換ハードウエアを含み得る。
【００３０】
再度図１を見ると、関連実施形態において、患者モニタリング回路１１６、またはＣＰＵ１０４の信号処理回路の少なくとも一部は、装置１００から遠隔配置されており、装置１００と通信連結されている。同じように、センサー１１８も、患者モニタリング回路１１６または装置１００から遠隔配置し得る。
【００３１】
センサー１１８は本発明の精神内で多くの形態をとり得る。例えば、センサー１１８には、血管内または外部の圧力変換器、動脈パルス検出器、超音波アクティビティー検出器、または機械的事象もしくは患者の活動を検知もしくは検出する患者の内部または外部の任意の適当な装置が含まれる。他の実施形態において、センサー１１８は、例えば、血液の酸性度を測定するセンサーなどの化学または光学センサーであり得る。また、センサー１１８には、さらに、例えば患者の内部または外部の１個または１セットのＥＣＧプローブなどの電気的活動検出器も含まれる。ＥＣＧプローブは、心臓の近位（１−２ｃｍ以内）もしくは心臓内に配置される近接場タイプのもの、または、例えば外部パッチもしくは皮下移植電極などの非近接場タイプのものであり得る。さらに、センサー１１８は、一式の同じタイプまたは異なるタイプの個別センサーからなるものであってもよい。
【００３２】
本発明の１つの実施形態によれば、患者モニタリング回路１１６は、センサー１１８と協働してＣＰＵ１０４用の心臓活動情報を収集する。ＣＰＵ１０４は、この心臓活動情報を処理して、モニターされている患者の状態の特性解析をする。１つの実施形態において、モニタリング回路１１６とセンサー１１８は、例えばＲ波ピーク間の時間差、または検出される動脈パルスもしくは心拍動の期間もしくは頻度などの心調律情報を収集する。ＣＰＵ１０４は、この心調律情報を、例えば上述したものなどの心拍変動（ＨＲＶ）分析技術に従って分析し、ＨＲＶ分析の評価スコアまたは何か他の定量的評価を出す。
【００３３】
１つの実施形態において、電気的心調律検知の組み合わせは検出動脈パルスと相関される。このタイプのスキームは、心収縮性情報に関連する心臓電気生理学情報を提供し得る。処理ユニット１０４は、この情報を、患者の状態についてのさらなる推測または診断を行うのに用い得る。例えば、ＥＣＧタイプの測定に基づいて計算されたＨＲＶと、パルス検出装置で計算されたＨＲＶとの違いは、観察可能な疾患の全身的原因への重要な診断に関する洞察を提供し得る。
【００３４】
関連実施形態において、処理ユニット１０４は、電気療法の有効性を、交感神経系反応に影響を与えるものと、または副交感神経系反応に影響を与えるものとして区別するようにＨＲＶ分析を行う。この分析的洞察力の程度は、例えば、血圧、パルス酸度濃度計などの他の症候性または兆候性生理センシングと合わせて制定し得る。処理ユニット１０４は、さらに、種々のタイプの情報を合成して総合的な患者状態評価を行うために、さまざまな生理学的測定または特性解析を処理することができる。分析法しては、回帰分析、形態学、および当技術分野で周知の他の計算手法が含まれ得る。
【００３５】
図３は、植込み型圧反射活性化装置３０４を用いた患者３０２における薬物療法および圧反射活性化に関連した事象を評価する典型的なシステム３００を示す図である。植込み装置３０４は、例えば、上述の患者モニタリング機構の１つまたは組み合わせによって、さまざまな自律神経系の兆候を検出する。１つの実施形態において、植込み装置３０４は
、モニターしたデータを（例えば、無線通信などにより）外部のデータ収集装置／分析装置３０６に無線伝送する。外部データ収集装置／分析装置３０６は、患者のデータおよび他の関連情報を記録するデータベース３０８と連動している。また、データベース３０８は、薬物導入時間枠、患者の測定基線に対して特定タイプの変化を評価する相関則、薬物作用測定情報、および圧反射活性化測定情報をさらに有し得る。１つの実施形態において、データベース３０８には、さらに、モニターした患者の生理情報についてさまざまな分析を行うための多様なアルゴリズムが書き込まれている。
【００３６】
データ収集装置／分析装置３０６は、モニターした患者のデータを処理し、そのデータを、薬物３１０の投与もしくは停止、または電気療法の投与もしくは停止に起因する特定の生理作用を認識する上述技術のいずれかに従って分析する。分析プログラムは、確認されたさまざまな事象に対し、例えば、薬物導入に対するそれらの個別の相関度に基づいてスコアを割り当て得る。１つの実施形態において、データ収集装置／分析装置３０６は、比較的高スコアを有するいくつかの事象を要約または強調する医療提供者向けのレポートを作成する。関連実施形態において、レポートは、推論、推理または結論を導き出す根拠を含めた、医師が検討するために提示される推論、推理または結論を含む。レポートは、患者の処方の順守や、測定された生理的兆候に基づく起こり得る薬物相互作用についての推論、推理または結論を含み得る。
【００３７】
関連実施形態において、植込み装置３０４は、薬物関連生理的変化を評価するか、薬物関連生理作用の可能性の増大を評価する少なくとも一部のデータ分析を行い、患者の自律神経系兆候を所定範囲内に維持するように電気療法の投与量を調整する。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、センサーは、圧反射活性化療法および／または薬物療法を、いつ、どのような量で、どのような速度で投与すべきかを決定する生理情報を提供することによりシステムを閉ループ方式で作動させ、検知した情報に基づいて制御装置が療法を調整できるようにし得る。センサーは、患者の予後を改善する患者の血圧を最適にコントロールするために、生理パラメータを、頻繁に、連続的にもモニターし得る。
【００３９】
薬物送達は、全身に、または特定のターゲット臓器に向け得る。薬物療法の送達には１つ以上の送達ラインを用い得る。薬物送達は、経口および／または非経口を含めた任意の経路を介して達成し得る。本発明の１つの態様によれば、圧反射活性化療法は、薬物療法の送達後に改変することもできるし、かつ／または、薬物療法の効果を検知した後で改変することも可能である。圧反射活性化療法は、血圧を上昇かつ／または低下させるために、２つ以上の神経および／または神経経路を活性化し得る。逆に、薬物療法は、圧反射活性化療法の後かつ／または圧反射活性化療法の効果を検知した後で改変し得る。
【００４０】
圧反射活性化・薬物療法結合装置を図４に示す。この実例実施形態によれば、結合装置は、各々、各自の圧反射療法リード線４０６および４０８に操作可能に連結された２つの圧反射活性化装置４０２および４０４を有する。また、結合装置は、各々、各自の薬物送達ポート４１４および４１６に操作可能に連結された２つの薬物療法装置４１０および４１２を有し得る。さらに、結合装置は、各々、各自のセンサーリード線４２２および４２４に操作可能に連結された２つのセンサー４１８および４２０を有し得る。この実例実施形態において、制御装置４２６は、圧反射装置４０２および４０４、センサー４１８および４２０、薬物療法装置４１０および４１２と配線接続するか、無線通信し得る。圧反射装置４０２および４０４は、単一ハウジング内で薬物療法４０６および４０８と結合させてもよいし、別個のハウジングを用いてもよい。別個のハウジングを用いる場合、装置類は無線通信してもよいし、配線接続してもよい。
【００４１】
１つの実施形態において、センサー４１８および４２０は、患者の生理情報をモニター
し、この情報を制御装置４２６に伝送する。制御装置４２６は、モニターした患者データを処理し、そのデータを、薬物療法の投与もしくは停止、または電気療法の投与もしくは停止に起因する特定の生理作用を認識する上述技術のいずれかに従って分析するデータ収集装置／データ分析装置４２８を含み得る。次いで、制御装置４２６は、必要に応じて患者の血圧を上昇または低下させるように薬物および／または圧反射活性化療法を調整し得る。
【００４２】
ある実施形態において、このシステムはさらに、治療担当医師が、治療をモニターし、必要に応じて調整し得るように、遠隔通信・プログラミング機能を有し得る。関連実施形態において、システムは使い捨ての薬瓶を有することがあり、この薬瓶は、それを開けて錠剤を投薬するときにシステムに信号を送り得る。この信号をシステムが受信して、薬が経口投与されたことを制御装置４２６に知らせ得る。別の実施形態において、このシステムは、例えば、心臓ペーシング、除細動、他の神経刺激療法、他の薬物送達などの追加の治療モダリティーを含み得る。
【００４３】
圧反射電気療法と同時に薬物エスモロールを投与することにより、図５ａ−５ｄに示す動物実験の結果により実証されるような驚くべき相乗効果を達成し得る。具体的に言えば、圧反射電気療法と併せて薬物エスモロールを投与すると、それぞれ電気療法とエスモロールが独力で達成した個々の低減の合計を上回る収縮期血圧の純減が生じた。図５ａ−５ｄは、電気療法と併せた薬物療法の投与、および薬物療法と圧反射活性化療法の性能の特性解析に関連する本発明のいくつかの態様をさまざまに適用した動物試験の結果を示しており、その開示は本願の一部として組み込まれる。図５ａは、イヌにおいて、圧反射活性化療法によって誘発された交感神経抑制が降圧薬の投与中持続することを示している。図５ｂは、イヌにおいて、圧反射活性化療法がβアドレナリン遮断の降圧作用を促進し、中枢性交感神経抑制を誘発することを示している。図５ｃは、圧反射活性化療法による交感神経の緊張の緩和および副交感神経の緊張の亢進が圧反射活性化療法で観察された血圧の低下に貢献することを示している。図５ｄは、正常血圧のイヌにおいて、圧反射活性化療法に対する血行動態反応が降圧薬の投与中に維持されることを示している。
【００４４】
この開示を当業者が読めば、本発明に対するさまざまな変更態様が明らかになるであろう。例えば、当業者は、本発明のさまざまな実施形態について記載した種々の特徴を、本発明の精神内で、単独、またはさまざまな組み合わせで、適当に組み合わせたり、組み合わせなかったり、また他の特徴と組み替えたりし得ることが分かるであろう。同様に、上述の種々の特徴はすべて、本発明の範囲または精神に対する限定ではなく、実例実施形態とみなすべきである。したがって、上記は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の１つの態様に従って患者に植込み可能な実例圧受容体／化学受容体電気刺激装置の種々の構成要素を示す図。
【図２】図１の圧受容体／化学受容体電気刺激装置の中央処理ユニット（ＣＰＵ）の１実施形態。
【図３】植込み型圧反射活性化装置を用いた患者の薬物療法および圧反射活性化に関連する事象を評価する典型的なシステムを示す図。
【図４】植込み型圧反射活性化装置／薬物送達システムを用いた患者の薬物療法および圧反射活性化を評価、投与、調整する典型的な結合システムを示す図。
【図５ａ】本発明の実施形態を用いた動物試験の結果。
【図５ｂ】本発明の実施形態を用いた動物試験の結果。
【図５ｃ】本発明の実施形態を用いた動物試験の結果。
【図５ｄ】本発明の実施形態を用いた動物試験の結果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【国際調査報告】
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