(57)【要約】  以下の式：【化１】2009522380.tif 000037（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、明細書通りに定義される）で表されるタキソール誘導体またはそれらの塩類。それらの調製法および抗腫瘍剤としてのそれらの使用もまた開示する。
2009522380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその塩類であって、
【化１】
2009522380.tif 000031
式中：
Ｒ1またはＲ2は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【化２】
2009522380.tif 000032
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表し；
Ｚ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、単環式５員または６員Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはＣ6〜Ｃ10を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
Ｚ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、前記アルキル、アリールまたはアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されている；
の化合物またはその塩類。
【請求項２】
Ｚ1およびＺ2がフッ素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項３】
Ｚ1がヒドロキシルであり、Ｚ2が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項４】
Ｚ1がヒドロキシルであり、Ｚ2がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項５】
Ｚ1がｔ−ブトキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項７】
Ｚ3がフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項８】
Ｚ3が、５員環または６員環を有する単環式基または複素環式基である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項９】
Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する複素環式基であり、前記環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１０】
Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する不飽和複素環式基であり、前記環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１１】
Ｚ3が、フリル、ピロリルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１２】
Ｚ3が、２−メチル−１−アクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１４】
以下：
【化３】
2009522380.tif 000033
（式中、Ｒ1およびＲ2の各々が独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【化４】
2009522380.tif 000034
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表す）
を含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の調製法。
【請求項１５】
【化５】
2009522380.tif 000035
における式（ＩＩ）の化合物を製造するために式（Ｉ）の化合物を反応させることを含んでなり、
式中、Ｚは、水素または以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009522380.tif 000036
の基を表し、
式（ＩＩＩ）のＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の定義は、請求項１〜１３に定義されたものと同じであり；
酸触媒は、塩化ジシクロペンタジエニルチタン；塩化銅；酢酸銅；硝酸ビスマスおよびトリフルオロ酢酸銅、好ましくは、塩化ジシクロペンタジエニルチタンを含んでなり；
反応温度は、−７８℃から２００℃であり、より好ましくは、０〜５０℃であり、最も好ましくは、２５℃であり；
溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、エーテル、石油エーテルおよびイソプロピルエーテルなど、好ましくは、アセトニトリルおよびジクロロメタンを含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗腫瘍治療用薬物の調製における、個々にまたは他の薬物と組み合わせた、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩類の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なタキソール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキソールは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）の樹幹から少量を得ることができる以下の化学式
【０００３】
【化１】
2009522380.tif 000003
で表される天然化合物である。
【０００４】
タキソールは、抗腫瘍活性を有し、その作用機序は、細胞分裂時に微小管の脱重合阻害作用に基づき、それによって臨床適用における一般的な抗腫瘍剤とは異なる抗腫瘍剤として期待されたことは当該技術分野で知られている。
【０００５】
タキソールは、天然供給源からごく少量だけ得ることができるが、最近、タキソール誘導体の合成が、以下の構造：
【０００６】
【化２】
2009522380.tif 000004
を有する出発物質の１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩを用いることによって開示された。
【０００７】
タキソール前駆体として式ＩＩＩで表される化合物は、比較的大量にイチイ科（taxaceous）植物の葉などから得ることができる。化合物の中でとりわけ、以下の構造：
【０００８】
【化３】
2009522380.tif 000005
を有する化合物（タキソテール（Taxotere）（商標））は、タキソールと同様か、またはそれよりも高い抗腫瘍活性を有する化合物として注目されており、現在抗腫瘍剤として開発中である。
【０００９】
タキソールおよびタキソテール（商標）もまた、所望の抗腫瘍化合物である。しかしながら、臨床試験によれば、前記化合物は、消化器癌、特に大腸癌に対する効力が低いことが知られており、そのため、より強力な抗腫瘍作用を有する誘導体の開発に大きな関心が向けられている。
【００１０】
タキソール誘導体の９位は、一般にケトン基であるが、９位が還元されている幾つかの誘導体も知られている。９位にα−配置ヒドロキシル基を有する化合物は、天然供給源から得られ、前記化合物の化学的修飾により得られた種々のタイプの９位α−ヒドロキシル基誘導体が報告されている。また、９位にβ−配置ヒドロキシル基を有する化合物は、還元剤を用いて１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩを還元することによって化学的に合成できることが当該技術分野で知られており、前記化合物の化学的修飾により得られた種々のタイプの９位β−ヒドロキシル基誘導体が報告されている（例えば、国際公開第９４／２００８８号パンフレットを参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者は、鋭意検討した結果、前述の９位β−ヒドロキシル基タキソール誘導体の抗腫瘍活性は、その９位ヒドロキシル基および１０位ヒドロキシル基が環式アセタールに変換される場合に大幅に増加することを見出した。これに基づいて、本発明は達成された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、以下の一般式：
【００１３】
【化４】
2009522380.tif 000006
で表される化合物またはその塩類に関するものであり、
式中：
Ｒ1またはＲ2の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【００１４】
【化５】
2009522380.tif 000007
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表し；
Ｚ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルを表し；
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルを表し；
Ｚ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アルコキシル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
Ｚ4は、アルキル、アリールまたはアルコキシを表し、前記アルキル、アリールまたはアルコキシの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アルコキシル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
置換基Ｚ3が結合している３’位の配置は、双方の配置のうちの１つであり得るが、天然タキソールと同じ配置であることが好ましい。また、７位の配置は、α−配置またはβ−配置のいずれかである。
【００１５】
本発明のタキソール誘導体は、それ自体の遊離形態で、ならびに酸付加塩またはカルボン酸塩の形態であり得る。酸付加塩の例としては、限定はしないが、硫酸塩、硝酸塩、臭素酸水素塩、ヨウ素酸水素塩、およびリン酸塩を含んでなる無機酸塩類、ならびに限定はしないが、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、および乳酸塩を含んでなる有機酸塩類が挙げられる。
【００１６】
カルボキシル基の塩類の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩類、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩類、ならびにアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などを含む無機塩類または有機塩類のいずれかであり得る。
【００１７】
本発明の化合物の調製法は、以下に記載される通りである。反応中、置換基は必要に応じて、保護基により保護することができ、各置換基の変換順序は特に限定されない。
【００１８】
合成法：
【００１９】
【化６】
2009522380.tif 000008
上記反応スキームにおいて、
Ｒ1またはＲ2の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【００２０】
【化７】
2009522380.tif 000009
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表す。
【００２１】
本発明の化合物は、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝臓癌、頭頸部癌、血液癌、腎臓癌、睾丸腫瘍などの種々の癌治療に使用できる。
【００２２】
本発明の化合物の好適な投与経路としては、限定はしないが、静脈内、筋内、皮下などの種々の注射、または経口投与、経皮吸収などの種々の他の投与経路を挙げることができる。好ましい投与経路は、液剤による静脈内注射および経口である。液剤は、薬理学的に許容できる酸による酸付加体またはナトリウムなどのアルカリ金属塩を形成することにより調製できる。経口投与の場合、化合物は、その遊離形態または塩の形態であり得る。
【００２３】
好適な製薬製剤は、本発明の種々の投与によって選択でき、従来の様式で製剤化できる。本発明の抗腫瘍剤の剤形において、経口投与の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油剤または水性懸濁剤などが挙げられる。注射投与の場合、安定化剤、防腐剤、可溶化剤などを製剤に使用できる。注射剤を含有する助剤は、容器に調剤でき、凍結乾燥などによる固体製剤（使用前に再度溶解できる）から作製できる。
【００２４】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤、乳剤などが挙げられる。懸濁化剤、乳化剤などは、前記製剤を調製する際に添加剤として使用できる。
【００２５】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトの癌治療に使用できる。ヒトの場合、適切な間隔で１日１回反復して投与することが好ましいと考えられる。
【００２６】
投与用量は、約０．５〜約５０ｍｇ／ｍ2体表面積、好ましくは約１〜約２０ｍｇ／ｍ2体表面積である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下の実施例および試験例は、本発明をより明瞭に理解し、実施するために当業者に提供されるが、これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、あくまでその例示および典型例とみなすべきである。
【００２８】
【化８】
2009522380.tif 000010
ステップ１
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ
【００２９】
【化９】
2009522380.tif 000011
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  Ａ（１．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４０ｍｌの無水ジクロロメタンおよび４０ｍｌの無水１，４−ジオキサンを、２５０ｍｌの乾燥三頚フラスコに入れて、アルゴン雰囲気下、２５℃〜３０℃の温度を維持しながら溶液を得た。次いでこの溶液に、攪拌しながら水素化ホウ素ｔ−ブチルアンモニウム（２．６５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えて混合物を形成した。添加が完了したら、混合物を２５℃〜３０℃で１９時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）による反応追跡により、出発物質が完全に反応したことが示される。この混合物を、氷／塩浴内で冷却し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ６に調整した。次いで、この混合物に水を素早く加え、氷浴を除去した。混合物を０．５〜１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出して有機抽出物を得た。有機抽出物を合わせて、水（２５ｍｌ×１）と飽和ブライン（２５ｍｌ×１）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。溶出液として（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１５：２５：１）を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して８５％の収率で９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ  Ｂ（１．２ｇ、白色様固体）を得た。
【００３０】
Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル：メタノール＝４０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００３１】
ＭＷ＝５４６、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７。
【００３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．１１〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．８（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６〜４．５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈα）、４．２〜４．１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈβ）、３．９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ’＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．３〜３．２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ3−Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈα）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｃ14−Ｈα）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ，Ｃ14−Ｈβ）、２．２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、１．９（ｓ，３Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈβ）、１．７（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．２（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）。
【００３３】
ステップ２
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
【００３４】
【化１０】
2009522380.tif 000012
ステップ１から得られた化合物、９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ  Ｂ（１．２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、６０ｍｌの無水ジクロロメタンに懸濁して溶液を得た。次いでこの溶液に、アクロレインジエチルアセタール（１．６８ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）および二塩化ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら加えて混合物を形成した。添加が完了したら、混合物を２４℃〜２８℃の温度に維持しながら１８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）による反応追跡により、出発物質が完全に反応したことが示される。この反応をトリエチルアミンでクエンチし（ｐＨ７に調整）、減圧下、ロータリー・エバポレーションにより溶液を留去して残渣を得た。溶出液として（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して７５．９％の収率で９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｃ（０．９７９ｇ、白色様固体）を得た。
【００３５】
Ｒｆ＝０．４４（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００３６】
ＭＷ＝５８４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝５８５。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜５．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−Ｈ）、６．１〜６．０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．８（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ2＝ＣＨ−）、４．４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈα）、４．３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈβ）、４．１（ｍ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、３．１〜３．０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ3−Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈα）、２．４〜２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．３〜２．１（ｍ，２Ｈ，Ｃ14−Ｈ）、２．０〜１．９（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈβ）、１．９（ｓ，３Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．８（ｓ，ＯＨ）、１．７〜１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．３〜１．２（ｓ，ＯＨ）、１．２（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）。
【００３８】
ステップ３
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
【００３９】
【化１１】
2009522380.tif 000013
ステップ２から得られた化合物、β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｃ（２．２９８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下、５００ｍｌの乾燥三頚フラスコ中の無水ジクロロメタンに溶解して溶液を得た。ドライアイス／アセトン浴で冷却後、この溶液に、−７８℃の温度に維持しながら２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリジン（１．２７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．５６当量）を加えてから、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．３８ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ、１．５６当量）を滴下しながらゆっくりと加えて混合物を得た。添加が完了したら、混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）による反応追跡により、出発物質が完全に反応したことが示される。この反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えることによってクエンチした。ドライアイス／アセトン浴を除去し、温度を室温まで温めた。この混合物を、有機相と水相とに分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出して有機抽出物を得た。有機抽出物を合わせて、飽和ブライン（２５ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して８０％の収率で９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ  Ｄ（２．２０８ｇ、発泡体またはワックス状固体）を得た。
【００４０】
Ｒｆ＝０．４９（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００４１】
ＭＷ＝６９８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝６９９。
【００４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３〜６．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−Ｈ）、５．９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．４〜５．３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、４．８〜４．７（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４〜４．３（ｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．０〜３．９（ｍ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ3−Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．５〜２．０（ｍ，４Ｈ，Ｃ6−Ｈ，Ｃ14−Ｈ）、２．０〜１．９（ｓ，１Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．８〜１．７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６〜１．５（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）、１．１〜０．９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９Ｈ，ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、０．７〜０．６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ，ＳｉＣＨ2ＣＨ3）。
【００４３】
ステップ４
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルメチルシロキシ）−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
【００４４】
【化１２】
2009522380.tif 000014
ステップ３から生じた化合物、９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ  Ｄ（１．８５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下、６８．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、−５５℃に冷却して第一液を得た。緩やかに攪拌しながら、無水テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジド（４ｍｌ、１Ｍ／Ｌ、１．５当量）を第一液に滴下しながら加えて、−５５℃の温度で０．５時間攪拌して第二液を得た。（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルカルボキシル）−３−（トリエチルメチルシロキシ）−４−フェニルニトロヘテロブチル−２−オン（３．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水テトラヒドロフラン（２１．５ｍｌ）溶液を、第二液に滴下しながら加えて混合物を得た。添加が完了したら、ドライアイス／アセトン浴を除去する。この混合物をドライアイス／水浴中で０．５〜１時間攪拌し、１８０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。添加が完了したら、混合物を酢酸エチル（１８０ｍｌ×４）で抽出して有機抽出物を形成した。有機抽出物を合わせて、飽和ブライン（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝８：１を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して８５．６％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルメチルシロキシ）−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ  Ｅ（２．４３２ｇ、白色様固体）を得た。
【００４５】
Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１（Ｖ／Ｖ））。
【００４６】
ＭＷ＝１０７５、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１０７６。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．６〜５．４（ｍ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、５．３〜５．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．１〜５．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．９〜４．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６〜４．５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．５〜４．３（ｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．０〜３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ’＝１０．５Ｈｚ）、３．２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．５〜２．０（ｍ，５Ｈ）、１．８（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．５（ｓ，１２Ｈ，ｔ−Ｂｕ，ＣＨ3）、１．４〜１．３（ｓ，３Ｈ）、１．３〜１．２（ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ）、０．８〜０．７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ）、０．７〜０．６（ｍ，６Ｈ）、０．５〜０．３（ｍ，６Ｈ）。
【００４８】
ステップ５
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
【００４９】
【化１３】
2009522380.tif 000015
ステップ４から得られた化合物、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルメチルシロキシ）−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ  Ｅ（０．８１９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下、１００ｍｌの乾燥三頚フラスコ中、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに加えて溶液を形成した。１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．９６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、氷／塩浴内で前記溶液に３０分かけて滴下により加えた。反応混合物に、４０ｍｌの飽和ブラインと４０ｍｌの酢酸エチルとを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出して有機抽出物を形成した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を形成した。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２５：１５：１を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して９２．４％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｆ（０．５９６ｇ、白色様固体）を得た。
【００５０】
Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２５：１５：１（Ｖ／Ｖ））。
【００５１】
ＭＷ＝８４７、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８４８。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜５．９（ｍ，３Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．４〜５．２（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．１（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．７〜４．６（ｂ，１Ｈ）、４．６〜４．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．２（ｂ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９〜３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６〜１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００５３】
ステップ６
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２，３−ジヒドロキシルプロピリデン）バッカチンＩＩＩ
【００５４】
【化１４】
2009522380.tif 000016
ステップ５から得られた化合物、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｆ（０．５９６ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下、１００ｍｌの三頚フラスコ中のＮ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（０．４１２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、５．０当量）にさらに加えて第一液を得、次いで第一液を、１５ｍｌのテトラヒドロフラン、１５ｍｌのアセトンおよび１５ｍｌの水の混液に溶解して第二液を形成した。攪拌しながら、四酸化オスミウムのｔ−ブチルアルコール溶液（０．７２５ｍｌ、３５．７ｍｇ、０．２当量）を第二液に加えて、２８℃以下の温度で一晩維持しながら混合物を形成した。添加が完了したら、混合物を９０ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して有機抽出物を得た。有機抽出物を合わせて、２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２５ｍｌの飽和ブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を形成した。溶出液としてジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して９８％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２，３−ジヒドロキシルプロピリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｇ（０．６１ｇ、白色様固体）を得た。
【００５５】
Ｒｆ−０．２４（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００５６】
ＭＷ＝８８１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８８２。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜６．１（ｍ，Ｈ）、６．１〜６．０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．４〜５．２（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．５〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０〜３．７（ｍ，５Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．４〜１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3，２種の異性体）。
【００５８】
ステップ７
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ
【００５９】
【化１５】
2009522380.tif 000017
ステップ６から得られた化合物、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２，３−ジヒドロキシルプロピリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｇ（０．５５６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、７ｍｌのテトラヒドロフラン、７ｍｌのメタノール、７ｍｌの水の混液に溶解し、室温で溶液を形成した。次に攪拌しながら、この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（０．８８７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．６当量）を加えて、混合物を形成した。添加が完了したら、混合物を室温で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）による反応追跡により、出発物質が完全に反応したことが示される。得られた混合物に、５０ｍｌの水と５０ｍｌの飽和ブラインとを加え、酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、２５ｍｌの水と２５ｍｌのブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈ（０．５８２ｇ、白色様固体）が得られ、これを以下に用いた。
【実施例】
【００６０】
実施例１
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
【００６１】
【化１６】
2009522380.tif 000018
ステップ７から得られた化合物、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈ（０．５４５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下、１００ｍｌの三頚フラスコ中３０ｍｌの無水メタノールに溶解して溶液を形成した。次にこの溶液に、少量の乾燥用モレキュラーシーブ（４Å）および（Ｓ，Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（０．５６８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．６当量）を、室温で攪拌しながら加えて混合物を形成した。添加が完了したら、混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．６当量）を加えた。添加が完了したら、混合物を室温で１．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）による反応追跡により、出発物質が完全に反応したことが示される。生じた混合物を、７０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出して有機抽出物を形成した。有機抽出物を合わせて、２５ｍｌの水と２５ｍｌの飽和ブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を形成した。最初の溶出液としてヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：１０：１０：２、次いでジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：１０：２を用いるシリガゲル・カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して７０％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ  Ｉ（０．４１２ｇ、白色様固体）を得た。
【００６２】
Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００６３】
ＭＷ＝９３３、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９３３．９。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０〜４．９（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｂ，１Ｈ）、３．１〜３．０（ｍ，２Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７（ｍ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｊ’＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００６５】
実施例２
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
【００６６】
【化１７】
2009522380.tif 000019
標題化合物は、ステップ７から生じた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としての（Ｒ，Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩と反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、６８％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ  Ｊ（０．４ｇ、白色様固体）を得た。
【００６７】
Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００６８】
ＭＷ＝９３３、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９３３．９。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１９〜７．５３（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．５〜４．４（ｓ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｂ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００７０】
実施例３
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−メトキシメチルアミノエチリデン）バッカチンＩＩＩ
【００７１】
【化１８】
2009522380.tif 000020
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としてのＯ，Ｎ−２−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、８５％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−メトキシルメチルアミノエチリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｋ（０．４８ｇ、白色様固体）を得た。
【００７２】
Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２０：２０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００７３】
ＭＷ＝８９５、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８９５．７、［Ｍ＋Ｎａ］+＝９１７．６。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．２〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．１〜５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６〜３．５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂ，１Ｈ）、２．７〜２．６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ’＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００７５】
実施例４
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシルル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−ピロリジン）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
【００７６】
【化１９】
2009522380.tif 000021
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としての４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、６４．５％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−ピロリジン）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ  Ｌ（０．４０２ｇ、白色様固体）を得た。
【００７７】
Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：４：０．２５（Ｖ／Ｖ））。
【００７８】
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．９。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｂ，２Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，２Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．９（ｂ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，１２Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】
実施例５
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
【００８１】
【化２０】
2009522380.tif 000022
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としての（Ｓ）−（＋）−１（２−ピロリジンメチル）ピロリジンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、７３．３％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ  Ｍ（０．４５７ｇ、白色様固体）を得た。
【００８２】
Ｒｆ＝０．２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：２：０．２５（Ｖ／Ｖ））。
【００８３】
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．８。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｂ，１Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１〜４．０（ｂ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ，６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｂ，５Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．４〜１．３（ｔ，２Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００８５】
実施例６
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−（２−フルオロ−エチル）−メチルアミノエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
【００８６】
【化２１】
2009522380.tif 000023
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としての（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン酢酸塩と反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、５６％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−（２−フルオロ−エチル）−メチルアミノエチリデン）］バッカチンＩＩＩ  Ｎ（０．３２２ｇ、白色様固体）を得た。
【００８７】
Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
【００８８】
ＭＷ＝９１１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９１１．８。
【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．６（ｂ，２Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｂ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ，６Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ’＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００９０】
実施例７
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｒ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
【００９１】
【化２２】
2009522380.tif 000024
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質として（Ｒ）−（＋）−１（２−ピロリジンメチル）ピロリジンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、５８％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｒ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ  Ｏ（０．３６２ｇ、白色様固体）を得た。
【００９２】
Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２０：１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００９３】
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．９。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｂ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｂ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００９５】
実施例８
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−モルホリン）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
【００９６】
【化２３】
2009522380.tif 000025
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としての４−ピペリジン−４−イル−モルホリンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、７４．４％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−モルホリン）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ  Ｐ（０．４７ｇ、白色様固体）を得た。
【００９７】
Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝３０：１０：３：２（Ｖ／Ｖ））。
【００９８】
ＭＷ＝１００４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１００４．９。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，２Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，４Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１００】
実施例９
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（シクロプロピルアミノ）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
【０１０１】
【化２４】
2009522380.tif 000026
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としてのシクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、４７％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（シクロプロピルアミノ）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ  Ｑ（０．２９ｇ、白色様固体）を得た。
【０１０２】
Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：１０：２：３（Ｖ／Ｖ））。
【０１０３】
ＭＷ＝９７４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９７４．９。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ’＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ，１Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，９Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，３Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０１０５】
実施例１０
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−モルホリンエチリデン）バッカチンＩＩＩ
【０１０６】
【化２５】
2009522380.tif 000027
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としてのモルホリンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、８９％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−モルホリンエチリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｑ（０．５１７ｇ、白色様固体）を得た。
【０１０７】
Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２０：１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１０８】
ＭＷ＝９２１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９２１．７。
【０１０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、３．９〜３．６（ｍ，５Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ’＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．５〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１０】
試験実施例１
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳＨＲ−１１０００８およびタキソテールの治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は９匹のマウス、薬剤投与チームは５匹のマウス。
【０１１１】
環境：ＳＰＦレベル。
【０１１２】
試験プロトコル：
動物を動物小屋に１週間順応させ、皮下注射によりヒトＡ５４９  ＮＳＣＬＣ腫瘍を接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳＨＲ−１１０００８とタキソテール（０日目）のチームに分けた。ＳＨＲ−１１０００８の用量は、１０ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇであり、タキソテールの用量は、別に１２ｍｇ／ｋｇおよび１９ｍｇ／ｋｇであった。投与経路は静脈内注射である。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、４日目、８日目に合計３回投与した。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、７日目に全部で２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。
【０１１３】
結果：
【０１１４】
【表１】
2009522380.tif 000028
０日目：最初の投薬時；ｎ日目：最初の投薬から１４日目後；*Ｐ＜０．０１対対照。
【０１１５】
【表２】
2009522380.tif 000029
０日目：最初の投薬時；ｎ日目：最初の投薬から１４日目後；*Ｐ＜０．０１対対照。
【０１１６】
結論：
好適な投与スケジュールのもとで表１、表２および図１を参照すると、ＳＨＲ−１１０００８の治療効果および毒性は、タキソテールのものよりも良好であった。
【０１１７】
試験実施例２
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳｈｒ１０２１−４７の治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は１２匹のマウス、薬剤投与チームは６匹のマウス。
【０１１８】
試験プロトコル：
細胞培養：ヒトＡ５４９  ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を、対数増殖期のままインビトロで培養した。
【０１１９】
移植：ヌードマウスに皮下接種するために調製細胞を採取する。
【０１２０】
接種：脇の下の一方に接種するために無菌条件で腫瘍塊を採取する。
【０１２１】
グループ分けと用量設計：スライディングキャリパにより移植腫瘍の直径を測定する。腫瘍が１００〜２５０ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳｈｒ１０２１−４７（８ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）の群に分けた。
【０１２２】
投与経路と期日：静脈内（ｉ．ｖ）投与。Ｓｈｒ１０２１−４７およびタキソテールを、０日目、７日目に合計２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。
【０１２３】
評価基準：腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。測定値に従って相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出する。その式は：ＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ0である。Ｖ0は、０日目の腫瘍体積を示し；Ｖtは、測定ごとの腫瘍体積を示す。抗腫瘍活性の指標はＴ／Ｃ（％）である。その式は：ＴRTV／ＣRTV×１００であり、ＴRTV：治療群のＲＴＶ、ＣRTV：対照群のＲＴＶである。
【０１２４】
結果：
【０１２５】
【表３】
2009522380.tif 000030
０日目：最初の投薬時；ｎ日目：治療効果が実際に最良であった日。この試験において、ｎ日目とは、最初の投薬から１４日目後のことである。
【０１２６】
結論：
図２および表３を参照すると、Ｓｈｒ１０２１−４７は、ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９ＮＳＣＬＣ腫瘍の成長を明らかに抑制した。Ｓｈｒ１０２１−４７の毒性は少々大きいが、それは、マウスにとって十分忍容性であり得る。Ｓｈｒ１０２１−４７の効力は、タキソテールよりも良好であった。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】ヌードマウスにおける腫瘍に対する化合物ＳＨＲ−１１０００８およびタキソテールの体重効果を示す図である。
【図２】ヌードマウスにおける腫瘍に対する化合物ＳＨＲ１０２１−４７の体重効果（*Ｐ＜０．０１）を示す図である。
【図１】
2009522380.tif 000038
【図２】
2009522380.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月11日(2008.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその塩類であって、
式（Ｉ）
【化１】
2009522380.tif 000040
（式中：
Ｒ1またはＲ2の各々が独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【化２】
2009522380.tif 000041
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表し；
Ｚ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、単環式５員または６員Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはＣ6〜Ｃ10複素環式基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
Ｚ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、前記アルキル、アリールまたはアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されている）
で表される化合物またはその塩類。
【請求項２】
Ｚ1およびＺ2が、フッ素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項３】
Ｚ1が、ヒドロキシルであり、Ｚ2が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項４】
Ｚ1が、ヒドロキシルであり、Ｚ2が、メチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項５】
Ｚ1が、ｔ−ブトキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項６】
Ｚ3が、フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項７】
Ｚ3が、５員環または６員環を有する単環式基または複素環式基である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項８】
Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する複素環式基であり、環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項９】
Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する不飽和複素環式基であり、環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１０】
Ｚ3が、フリル、ピロリルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１１】
Ｚ3が、２−メチル−１−アクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
【請求項１３】
以下のステップ：
【化３】
2009522380.tif 000042
（式中、Ｒ1およびＲ2の各々が、独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
【化４】
2009522380.tif 000043
からなる群から選択されるＲ1、Ｒ2、Ｎおよび／またはＯから構成される基を表す）
を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製法。
【請求項１４】
ステップ２
【化５】
2009522380.tif 000044
における式（ＩＩ）の化合物を製造するために式（Ｉ）の化合物を反応させることを含んでなり、
式中、Ｚは、水素または以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009522380.tif 000045
の基を表し、
式（ＩＩＩ）のＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の定義は、請求項１〜１３に定義されたものと同じであり；
酸触媒は、塩化ジシクロペンタジエニルチタン；塩化銅；酢酸銅；硝酸ビスマスおよびトリフルオロ酢酸銅、好ましくは、塩化ジシクロペンタジエニルチタンを含んでなり；
反応温度は、−７８℃から２００℃であり、より好ましくは、０〜５０℃であり、最も好ましくは、２５℃であり；
溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、エーテル、石油エーテルおよびイソプロピルエーテルなど、好ましくは、アセトニトリルおよびジクロロメタンを含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗腫瘍治療用薬物の調製における、個々にまたは他の薬物と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩類の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
【化２５】
2009522380.tif 000046
標題化合物は、ステップ７から得られた化合物Ｈ、９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ  Ｈを、出発物質としてのモルホリンと反応させることによって、実施例１に記載されたものと同じ工程の下で調製され、８９％の収率で９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−モルホリンエチリデン）バッカチンＩＩＩ  Ｒ（０．５１７ｇ、白色様固体）を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
試験プロトコル：
動物を動物小屋に１週間順応させ、皮下注射によりヒトＡ５４９  ＮＳＣＬＣ腫瘍を接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳＨＲ−１１０００８とタキソテール（０日目）のチームに分けた。ＳＨＲ−１１０００８の用量は、１０ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇであり、タキソテールの用量は、別に１２ｍｇ／ｋｇおよび１９ｍｇ／ｋｇであった。投与経路は静脈内注射である。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、４日目、８日目に合計３回投与した。ＳＨＲ−１１０００８（１６ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１９ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、７日目に全部で２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。
【国際調査報告】
2009522380.tif 000047
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