(57)【要約】【課題】いかなる副作用も生じさせずに、後眼部に対して、少なくとも１つの治療的有効量の薬剤を長期間持続的に輸送する組成物を提供すること。【解決手段】ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療用の、薬剤又は眼科用組成物の調製への、眼科用の活性薬剤の不活性プロドラッグの使用。詳細には、前記薬剤又は眼科用組成物は、侵襲的手段、好ましくは眼内への注入、より好ましくは硝子体内への注入によって投与され、後眼部における治療的有効量の薬剤が、ｉｎ  ｓｉｔｕで持続的に放出される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における、後眼部に影響を及ぼす眼性疾患の治療用の薬剤の製造への、プロドラッグの使用であって、前記プロドラッグが眼科用薬剤剤の親油性長鎖エステルであり、前記薬剤が硝子体への注入用に調製され、注入の頻度が、１ヵ月当たり１回以下の注入である、前記使用。
【請求項２】
前記プロドラッグの１回の注入の２ヵ月後において、前記薬剤が硝子体において検出されないか、又は前記薬剤に対する前記プロドラッグのモル比が、硝子体において６０超である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記プロドラッグの１回の注入の２ヵ月後において、前記薬剤に対する前記プロドラッグのモル比が、網膜において６０未満である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記プロドラッグの１回の注入の２ヵ月後において、前記薬剤に対する前記プロドラッグのモル比が、脈絡膜において６０未満である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記プロドラッグが、硝子体において前記薬剤の治療的有効量が持続的に放出されることを可能にする量で、少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヵ月、より好ましくは少なくとも６ヵ月の期間にわたり注入される、請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記プロドラッグが、２ヵ月に１回以下、好ましくは６ヵ月に１回以下で注入される、請求項１から５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記プロドラッグの半減期が少なくとも１５日である、請求項１から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記プロドラッグがデキサメタゾンパルミテートである、請求項１から７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記プロドラッグが、眼への使用に適する任意の適切な賦形剤又は担体と組み合わされている、請求項１から８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記プロドラッグが油性担体中に存在する、請求項１から９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記プロドラッグがエマルジョン中に存在する、請求項１から９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記プロドラッグが、以下からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤を放出する、請求項１から１１のいずれか１項記載の使用：抗ウイルス剤（イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、フォスカメット、ビダラビン、イルバヴィリンからなる群から選択される）、非ステロイド性抗炎症（アンフェナク、ケトロラク、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカム及び他のＣＯＸ２阻害剤からなる群から選択される）、サイトカイン、インターロイキン及び成長因子上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、色素上皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、ＴＧＦβ、毛様体神経栄養成長因子、神経膠由来の神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びかかるサイトカイン及び成長因子の活性を阻害するモノクローナル抗体又は蛋白質、抗炎症剤（アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アミシナフェル、アムシナフィド、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、クロベタゾンプロピオネート、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾル、コーチゾン、コルトドキソン、ジフルオロソンジアセタート、デシノロン、デソニド、デフルプレドネート、ジヒドロキシコーチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、酢酸ジフロラゾン、ジクロリゾン、ベタメタゾンのエステル、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコーチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、フルロアンドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオラメトロン、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、ハイドロコルタメート、ロテプレンドール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサカトニド及びトリアムシノロン、並びにそれらの塩、誘導体及び混合物、からなる群から選択される）、血管新生阻害剤（例えばアネコルタブ、コンブレタスタチン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、スクアラミン、ＡｄＰＥＤＦ、ＶＥＧＦ−トラップ、ムラミルジペプチド、サイクロスポリン、インターフェロン、インターロイキン２、サイトカイン、タクロリムス、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチンからなる群から選択される免疫応答調節物質、抗新生蛋白質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）又は抗体断片、オリゴアプタマー、アプタマー及び遺伝子断片（例えばオリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小分子干渉ＲＮＡ（核酸フラグメント）、ペプチド。
【請求項１３】
後眼部に影響を及ぼす障害の治療又は予防が、主に脈絡膜又は強膜、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経、並びに後部眼において形成される又は分布する血管及び神経などの、後部眼の部位に影響を及ぼすか又は関与するあらゆる疾患、疾病又は症状の治療を含んでなる、請求項１から１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
前記障害が、以下のうちの１つ以上である、請求項１から１２のいずれか１項記載の使用：黄斑障害（例えば近視、非滲出性の加齢による黄斑変性（乾質）、滲出性の加齢による黄斑変性（湿質）、脈絡膜新脈管膜（ａｒｍｄ以外）及び嚢腫状組織の黄斑浮腫）、炎症性障害（例えばｕｖｅｉｔｉｃ網膜疾患、眼内炎、トキソプラスマ性網膜脈絡膜炎、網膜ブドウ膜炎若しくは網膜脈絡膜症候群（梅毒、結核、ｌｙｍｅ疾患、ｃｈｕｎｇ  ｓｔｒａｕｓｓ疾患、ＬＥＤなど）に関連する全身性の障害、神経網膜炎、視覚神経炎）、血管障害（例えば糖尿病性網膜症（全ステージ）、糖尿病性黄斑浮腫、動脈閉塞、静脈閉塞）、遺伝網膜ジストロフィー（例えばｓｔａｒｇａｒｄｔ疾患、黄色斑眼底、他の遺伝黄斑ジストロフィー）、レーザーによって生じる外傷、光力学的治療、光凝固、手術中の低潅流、黄斑穴、腫瘍、後部ブドウ膜の黒色腫、網膜芽腫及び脈絡膜転移と関連する網膜疾患。
【請求項１５】
患者における、後眼部の疾患又は症状の治療期間を延長させる、眼科用組成物の製造へのプロドラッグの使用であって、前記プロドラッグが、１ヵ月に１回以下で硝子体に注入される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科学の分野、より詳細には眼疾患又は症状の治療、特に後眼部に影響を及ぼす疾患又は症状の治療の分野に関する。後部眼における疾患とは、主に、脈絡膜又は強膜、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経、並びに後部眼において形成される又は分布する血管及び神経などの、後部眼の部位に影響を及ぼす疾患のことである。
【０００２】
本発明はまた、プロドラッグの眼内侵襲的輸送を通じた、有効成分のｉｎ  ｖｉｖｏ遅延放出方法に関する
【背景技術】
【０００３】
後眼部に影響を及ぼす疾患又は症状の治療は、局所投与した薬剤が後眼部へ至りにくいため、困難である。
【０００４】
後眼部の疾患の治療では、硝子体内若しくは周囲眼への薬剤の注入又は全身投与が必要となる。大部分の薬剤は、全身を循環している血液から眼内部への移行が、血液／レチナール・バリアにより妨げられるため、通常、薬剤の全身投与よりも局所注入が好まれる。したがって、全身投与で後眼部の疾患を治療するには多量の投与が必要となり、それにより、全身毒性を生じさせるおそれがある。
【０００５】
疾患によっては、周囲眼注入により目的部位に有効量が輸送されない場合もある。これらの疾患の場合には、硝子体内注入が必要であることが明らかである。しかしながら、硝子体中に注入される化合物の大部分が短い半減期（わずか２、３時間）であるため、頻繁な投与が必要となる。後眼部（特に硝子体内）への有効量の薬剤の注入は、目の硝子体内及び前上葉区におけるその濃度の突然かつ大量の増加を生じさせ、それにより望ましくない及びそれに伴う局所的な眼内における副作用を生じさせうる。短い半減期及び毒性の危険性の理由のため、高濃度で注入した場合、反復的な眼内への注入が必要となると考えられる。しかしながら、反復的な硝子体内への注入は、他の副作用（例えば眼内感染、網膜剥離又は白内障）の原因ともなりうる。更にこれらの注入は、痛み及び不快感を許容できない患者にとっては忌避すべきものである。
【０００６】
これらの技術的な課題を克服するため、インプラント装置の開発が行われてきた。例えば、米国特許出願公開第２００５／０２４４４６９号は、眼疾患に罹患する患者の眼部位へのインプラントの挿入による眼疾患の治療方法、より好ましくは、患者の硝子体への挿入による、後眼部の疾患又は症状の治療方法を開示している。
【０００７】
しかしながら、眼疾患の治療（例えば後部眼疾患の治療）のための代替的な方法に対するニーズが存在する。特に、長期治療（例えば３０日、６０日、９０日、１２０日、６ヵ月、８ヵ月、１２ヵ月又はそれ以上）に対するニーズが存在する。注入の頻度を減少させる（例えば注入回数を月に一度以下、好ましくは２ヵ月に一度以下、好ましくは３ヵ月に一度以下、最も好ましくは４、５又は６ヵ月に一度以下）ことに対するニーズも存在する。
【０００８】
長期治療方法による一般的な効果としては、炎症若しくは治療済みの他の後部眼疾患の再発を防止することが挙げられる。それにより、眼疾患の治療に必要となる、患者に対する外科的介入の回数を最小限にすることもできる。このような課題を克服するため、出願人は、眼内への眼科用薬剤の効果的な投与を可能にする、代替的な治療経路を鋭意探索した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２４４４６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
すなわち、本発明の目的は、治療的有効量の有効成分を、上記のように長期間にわたり、最小の注入量によって、持続的に放出させるための方法の提供に関する。
【００１１】
本発明の１つの更なる目的は、いかなる副作用も生じさせずに、後眼部に対して、少なくとも１つの治療的有効量の薬剤を長期間持続的に輸送する組成物を提供することである。好ましくは、本発明の組成物は、疾患部位に対して治療的有効量の薬剤を輸送する。より好ましくは、本発明の組成物は、患者の疾病を治療するのに必要となる薬剤を治療的有効量で輸送する。この実施形態では、本発明の組成物の使用により、オーダーメードによる治療方法が可能となるため、興味深い。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はまた、ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療用の、薬剤又は眼科用組成物の調製への、眼科用の活性薬剤の不活性プロドラッグの使用に関する。詳細には、前記薬剤又は眼科用組成物は、侵襲的手段、好ましくは眼内への注入、より好ましくは硝子体内への注入によって投与され、後眼部における治療的有効量の薬剤が、ｉｎ  ｓｉｔｕで持続的に放出される。
【００１３】
より詳細には本発明は、患者の後眼部に影響を及ぼす眼性疾患の治療用の眼科用組成物又は薬剤の製造への、上記プロドラッグの使用に関する。詳細には、上記プロドラッグは硝子体に注入される形態の組成物であり、注入の頻度は１ヵ月に１回以内であり、好ましくは注入頻度は２ヵ月に１回、より好ましくは６ヵ月に１回以内である。
【００１４】
本発明はまた、患者の後眼部に影響を及ぼす眼性疾患の長期治療への、上記プロドラッグの使用に関する。詳細には、前記使用は、治療的有効量の前記薬剤の持続的な放出を可能にする量のプロドラッグを、少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヵ月、より好ましくは少なくとも６ヵ月の期間にわたり投与することを有してなる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明で使用するプロドラッグとは、投与の後に、若干の化学若しくは生理的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬剤を放出する薬剤前駆体のことを指す。本発明の一実施形態では、上記プロドラッグは、生体反応（例えば酵素分解）によって薬剤を放出する。上記プロドラッグは、あらゆる適切な賦形剤（特に目の硝子体内に注射可能な賦形剤）と組み合わせてもよい。本発明の「プロドラッグ」とは好ましくは、眼科用薬剤の親油性誘導体（好ましくは眼科用薬剤剤の親油性長鎖エステル）のことを意味する。一実施形態では、上記親油性エステルはエステル基ＣＯＯを含んでなる部分であり、その炭素原子又は酸素原子は、１０以上の炭素数、好ましくは１２以上の炭素数の、より好ましくは１４以上の炭素数の、より好ましくは１６以上の炭素数の、分岐状若しくは直鎖状のアルキル又はアルケニル基と結合し、他の炭素原子及び酸素原子は活性薬剤の機能に関与する。好適な実施形態では、上記プロドラッグは、それが少なくとも１つの酵素（好ましくは１つのエステラーゼ）と接触することにより有効成分を放出する。上記エステラーゼは通常、ヘテロなグループの酵素であると考えられる。エステラーゼの中でも、シュードなコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼは、後眼部の組織において機能するエステラーゼであると考えられる。一実施形態では、本発明のプロドラッグはリン酸基を含まない。本発明のプロドラッグは好ましくは親油性プロドラッグであり、すなわち、それらは硝子体において難溶性を示し、拡散することなく、硝子体において前記プロドラッグを貯蔵する機能を発揮する。一実施形態では、本発明のプロドラッグの水溶解度は１２０μｇ／ｍＬ未満、好ましくは５０μｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０μｇ／ｍＬ未満である。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態では、上記プロドラッグは、いかなる直接的な治療的及び／又は生理的効果も示さず、ゆえに「不活性である」と称される。しかしながら、プロドラッグの加水分解によって放出される薬剤は、生理的な治療効果を発揮する。一方、本発明における「活性」を有する薬剤とは、直接的な治療的及び／又は生物学的若しくは生理学的効果を示す薬剤のことを意味する。すなわち本発明では、治療的に直接効果のある薬剤又は薬剤誘導体、並びに、「活性」薬剤又は薬剤誘導体と、本発明の「不活性」なプロドラッグとでは異なることに留意すべきである。
【００１７】
理論に拘束されるわけではないが、出願人は、硝子体中にエステラーゼが微量で含有されると述べている。すなわち、硝子体内に本発明の親油性エステルプロドラッグを注入する際の、活性薬剤への転換速度が低いため、硝子体内にプロドラッグが貯蔵されることとなる。出願人は、エステラーゼが後眼部の患部組織上又はその周辺に存在するため、この部位において薬剤がプロドラッグに転換されうると考える。更に出願人は、後眼部の組織に影響を及ぼす病理は、病理部位におけるエステラーゼのレベルの高さに対応していると考える。すなわち、硝子体内にプロドラッグを注入することにより、硝子体内における病理部位（すなわち一定のエステラーゼ量、すなわちそれによる一定の病理的な重症度を有する部位）におけるプロドラッグの薬剤への転換や、プロドラッグを貯蔵し、更なる薬剤放出に備えるという効果を生じさせることができる。
【００１８】
本発明の一実施形態では、硝子体内における、薬剤に対するプロドラッグのモル比は、前記プロドラッグの単回注射の２ヵ月後において、好ましくは１０以上、より好ましくは３０以上、より好ましくは６０以上である。
【００１９】
本発明の他の実施形態では、目の後区組織（例えば脈絡膜及び網膜）における、薬剤に対するプロドラッグのモル比は、前記プロドラッグの単回注射の２ヵ月後において、好ましくは３０未満、好ましくは６０未満である。
【００２０】
好適には、上記プロドラッグは、硝子体中に、前記薬剤の治療的有効量が持続的（少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヵ月、より好ましくは少なくとも６ヵ月）に放出される量で注入される。
【００２１】
一実施形態では、上記プロドラッグは２ヵ月に１回の頻度で注入される。この実施形態では、上記プロドラッグの放出及びその薬剤への転換は、治療的有効量の薬剤が目的部位（例えば網膜又は脈絡膜）に２ヵ月間存在し、当該プロドラッグがこの期間中持続的に放出される。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、上記プロドラッグは、最高４ヵ月に１回の注入、好ましくは６ヵ月に１回の注入、より好ましくは１２ヵ月に１回の注入頻度で注入される。
【００２３】
好ましくは、上記プロドラッグは組成物中に存在し、詳細には、前記プロドラッグは眼科用のあらゆる適切な賦形剤又は担体との組み合わせで存在してもよい。第１の実施形態では、当該担体は油性の担体である。適切な油性担体の例としては、鉱油（例えばシリコーン）、パラフィン、又は植物油（中鎖脂肪、ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、パーム油）、又は眼内への注入に適する他のあらゆる油脂である。本発明の一実施形態では、本発明の組成物のプロドラッグ／油の重量比は０．０４〜０．３である。
【００２４】
本発明の一実施形態では、上記の組成物は、眼科的に許容できるいかなる賦形剤又は担体との組み合わせで、上記の少なくとも１つのプロドラッグを含有する。上記の担体は、界面活性剤溶液、眼科的に許容できる油、リン脂質小水疱、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョン、又は他のいかなる適切な担体から選択でき、組成物／エマルジョンに対して２０、少なくとも約３０又は少なくとも約４０重量％で、好ましくはエマルジョンに対して１０％で含有させる。
【００２５】
好適な実施形態では、上記の担体はエマルジョン、好ましくは水中油型エマルジョン、より好ましくはアニオン性エマルジョンである。上記の担体がアニオン性エマルジョンである実施形態では、前記エマルジョンは、界面フィルムにより包囲される油状の核を有するコロイド状粒子を含有するのが好ましい。上記のフィルムは界面活性剤、脂質又はその両方を含有し、当該界面フィルム中の界面活性剤又は脂質の少なくとも一部は負荷電の極性基を有し、また上記コロイド状粒子は負のゼータ電位を有する。好ましくは上記プロドラッグは、エマルジョン中に、組成物に対して約０．０１〜約１０重量％の範囲で含有される。一実施形態では、上記プロドラッグは、組成物中に約０．５〜約３％重量で含有される。好ましい実施形態では、上記プロドラッグは、組成物中に約２重量％で含有される。他の本発明の好ましい実施形態では、上記プロドラッグは、組成物中に約１重量％で含有される。利用可能な賦形剤が有する特性としては、限定されないが、注入部位における生体適合性及び生分解性、使用するプロドラッグとの適合性、及びプロセス温度などが挙げられる。
【００２６】
賦形剤又は担体がエマルジョンである場合、本発明の一実施形態では、油相は組成物中に、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０又は少なくとも約４０重量％で含有される。好ましい実施形態では、上記の油脂は組成物に対して１０重量％で含有される。この実施形態では、上記組成物は少なくとも１つの表面活性剤を、好ましくは組成物に対して０．１〜１０重量％の量で含有する。一実施形態では、上記表面活性剤は、リン脂質、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルから選択される。この実施形態では、上記組成物は好ましくは、少なくとも１つの等張剤を、好ましくは組成物に対して０．１〜１０重量％で含有する。一実施形態では、上記の等張剤はグリセロールである。
【００２７】
好ましくは、本発明の組成物は以下の組成である：
【表１】
2009538880.tif 000002
【００２８】
一実施形態では、本発明の組成物は以下の組成である：
【表２】
2009538880.tif 000003
【００２９】
本発明の一実施形態では、投与されるプロドラッグの量（好ましくはデキサメタゾンの親油性エステル、好ましくはデキサメタゾンパルミテート）は、薬剤（好ましくはデキサメタゾン）に対して、０．０１〜６μｍｏｌ、好ましくは０．１〜２．５μｍｏｌ、より好ましくは０．１５〜１．３μｍｏｌの治療的当量である。
【００３０】
更なる実施形態では、投与されるプロドラッグのモル量は、同じ投与モードにより注入した場合における、最も高い非毒性モル量より高い。
【００３１】
出願人は試行錯誤の結果、本発明は、当該薬剤の血漿中への放出がほとんど検出できないという更なる効果を発揮しうることを見出した。すなわち、患者の体内システムにおいては薬剤がほとんど若しくは全く通過せず、ゆえにいかなる関連する副作用も生じさせないことを意味する。
【００３２】
本発明において、硝子体への注入とは、硝子体内注入を実施することを意味する。
【００３３】
本発明によれば、プロドラッグの加水分解により、標的部位、好ましくは網膜及び／又は脈絡膜において、治療的有効量の薬剤が提供される。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、標的組織におけるプロドラッグの半減期は少なくとも１５日、好ましくは少なくとも６０日、より好ましくは少なくとも３０日、更に好ましくは少なくとも６ヵ月である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、上記のプロドラッグによる視覚障害又は異常が生じない。
【００３６】
本発明では、眼科的又は眼症状及び疾患を治療するための様々な解決法が提供される。本発明は特に、後部眼における症状の治療用に設計されている。なお、当該症状には、主に後部眼の部位に影響を及ぼすか又は関与する疾患、疾病若しくは症状のことを意味し、例えば脈絡膜又は強膜（水晶体包被膜の後壁を通る平面に対して後部のもの）、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経（視神経板を含む）、並びに、後部眼に血管形成するか又は神経を分布させる血管及び神経などが包含される。後部眼疾患には、その疾患、疾病又は症状が包含される。
【００３７】
かかる症状の例としては、限定されないが、黄斑障害（例えば近視、非滲出性の加齢による黄斑変性（乾質）、滲出性の加齢による黄斑変性（湿質）、脈絡膜新脈管膜（ａｒｍｄ以外）及び嚢腫状組織の黄斑浮腫）、炎症性障害（例えばｕｖｅｉｔｉｃ網膜疾患、眼内炎、トキソプラスマ性網膜脈絡膜炎、網膜ブドウ膜炎若しくは網膜脈絡膜症候群（梅毒、結核、ｌｙｍｅ疾患、ｃｈｕｎｇ  ｓｔｒａｕｓｓ疾患、ＬＥＤなど）に関連する全身性の障害、神経網膜炎、視覚神経炎）、血管障害（例えば糖尿病性網膜症（全ステージ）、糖尿病性黄斑浮腫、動脈閉塞、静脈閉塞）、遺伝網膜ジストロフィー（例えばｓｔａｒｇａｒｄｔ疾患、黄色斑眼底、他の遺伝黄斑ジストロフィー）、レーザーによって生じる外傷、光力学的治療、光凝固、手術中の低潅流、黄斑穴、腫瘍、後部ブドウ膜の黒色腫、網膜芽腫及び脈絡膜転移と関連する網膜疾患などが挙げられる。
【００３８】
本発明の用語「有効量」及び「十分量」は同義的に使用され、意図する生理作用を得るのに十分な、成分の量のことを指す。すなわち「治療的有効量」とは、有効成分が効果的であることが公知である症状の治療において、治療効果を得るのに十分で、かる毒性を示さない、有効成分の量のことを指す。有効量の決定は、薬学及び医学分野の当業者の通常の技量の範囲内で行ってもよく、またそれは、様々な生物学的要因若しくは個体差及び治療に対する応答性により左右される。
【００３９】
本発明で使用する「患者」とは、本願明細書に記載の組成物又は投与方法により利益を得ることができる哺乳類のことを指す。多くの場合、上記患者はヒトであるが、他のいかなる動物であってもよい。
【００４０】
本発明の用語「約」とは、「凡そ」若しくは「大体」を意味し、本願明細書に記載される数値若しくは数値範囲の場合には、記載若しくは特許請求された数値±１０％の数値若しくは範囲のことを指す。
【００４１】
本発明の用語「投与」及び「投与すること」とは、プロドラッグを患者中に存在させるための方法のことを指す。
【００４２】
本発明で使用する「侵襲的」とは、機械的手段により、生体膜を穿刺若しくは破裂させて、プロドラッグを輸送する形態の、投与方法のことを指す。
【００４３】
本発明の用語「有効成分」又は「薬剤」は同義的に用いられ、顕著量若しくは有効量で患者に投与したときに、顕著に特異的若しくは選択的な生理学的活性を示す薬剤又は物質のことを言及する際に用いられる。本発明において、有用な薬剤の例としては、限定されないが、抗ウイルス剤（イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、フォスカメット、ビダラビン、イルバヴィリンからなる群から選択される）、非ステロイド性抗炎症（アンフェナク、ケトロラク、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカム及び他のＣＯＸ２阻害剤からなる群から選択される）、サイトカイン、インターロイキン及び成長因子上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、色素上皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、ＴＧＦβ、毛様体神経栄養成長因子、神経膠由来の神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びかかるサイトカイン及び成長因子の活性を阻害するモノクローナル抗体又は蛋白質、抗炎症剤（アルクロメタゾン、アムシノニド、アミシナフェル、アムシナフィド、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾル、Ｃ２１−ｄｅｓ−メチルプロピオニル−シクレゾニド、コルトドキソン、ジフルオロソン、デシノロン、デソニド、デフルプレドネート、ジヒドロキシコーチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、ジクロリゾン、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロであるコーチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、フルロアンドレノロン、フルランドレノリド、フルオラメトロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ハイドロコルタメート、ロテプレンドール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン、並びにそれらの塩、誘導体及びその混合物からなる群から選択される）、血管新生阻害剤（例えばアネコルタブ、コンブレタスタチン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、スクアラミン、ＡｄＰＥＤＦ、ＶＥＧＦ−トラップ、ミコフェノール酸、ムラミルジペプチド、サイクロスポリン、インターフェロン、インターロイキン２、サイトカイン、タクロリムス、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチンからなる群から選択される免疫応答調節物質、抗新生蛋白質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）又は抗体断片、オリゴアプタマー、アプタマー及び遺伝子断片（例えばオリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小分子干渉ＲＮＡ（核酸フラグメント）、ペプチドが挙げられる。
【００４４】
本発明の第１の実施形態は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤の親油性長鎖エステルを含有する、ウイルス性感染症（例えばウィルス性網膜症）に関連する眼科的症状の治療用薬剤の調製用の、組成物の提供に関する：イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、フォスカメット、ビダラビン、イルバヴィリン。
【００４５】
一実施形態では、ヘキサデシルオキシプロピルサイクリックシドホビル（ＨＤＰ−Ｃｃｄｖ）、１−Ｏ−ヘキサデシルプロパンジオール−３−ホスホガンシクロビルは、本発明の範囲から除外される。
【００４６】
本発明の第２の実施形態では、以下からなる群から選択される少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤の親油性長鎖エステルを含有する、眼の後眼部の炎症に関連する眼疾患の治療用薬剤の調製用の組成物の提供に関する：アンフェナク、ケトロラク、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカム及び他のＣＯＸ２阻害剤、サイトカイン、インターロイキン及び成長因子上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、色素上皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、ＴＧＦβ、毛様体神経栄養成長因子、神経膠由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、並びにかかるサイトカイン及び成長因子の活性を阻害するモノクローナル抗体又は蛋白質。
【００４７】
本発明の第３の実施形態では、以下からなる群から選択される少なくとも１つの抗炎症薬剤の親油性長鎖エステルを含有する、後眼部の炎症と関連する眼疾患の治療用薬剤の調製用の組成物に関する：アルクロメタゾン、アムシノニド、アミシナフェル、アムシナフィド、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾル、Ｃ２１−ｄｅｓ−メチルプロピオニル−シクレソニド、コルトドキソン、ジフルオロソン、デシノロン、デソニド、デフルプレドネート、ジヒドロキシコーチゾン、デソキシメタゾンデキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、ジクロリゾン、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロであるコーチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、フルロアンドレノロン、フルランドレノリド、フルオラメトロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ハイドロコルタメート、ロテプレンドール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン、並びにそれらの塩、誘導体及び混合物。
【００４８】
好適な一実施形態では、本発明の組成物はステロイドの親油性長鎖エステル（例えばデキサメタゾンパルミテート）を含有する。
【００４９】
本発明の第４の実施形態は、血管新生阻害剤（例えばアネコルタブ、コンブレタスタチン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、スクアラミン、ＡｄＰＥＤＦ、ＶＥＧＦ−トラップ；ムラミルジペプチド、サイクロスポリン、インターフェロン、インターロイキン２、サイトカイン、タクロリムス、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチンからなる群から選択される免疫応答調節物質、抗新生蛋白質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）又は抗体断片、オリゴアプタマー、アプタマー及び遺伝子断片（例えばオリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小分子干渉ＲＮＡ（核酸フラグメント）、ペプチド、の親油性長鎖エステルを含有する、後眼部の炎症と関連する眼疾患の治療用薬剤の調製用の組成物に関する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、上記の薬剤は眼における生理学的治療活性を有するが、上記のプロドラッグは不活性である。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、上記プロドラッグは薬剤であるか、又は薬剤から調製されるか、又は薬剤のエステルであり、以下の官能基を有するか又はそれらによりグラフト化される：ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四アンモニウムイオン、アゾ（ジイミド）、ベンジル、カルボキシレート、カルボキシル、シアネート、チオシアネート、エーテル、エステル、ハロー、第一級ケチミン、第二級ケチミン、第一級アルジミン、第二級アルジミン、イソシアニド、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ペルオキシ、フェニル、ホスフィノ、ホスファート、ホスホノ、ホスファート、ピリジル、スルホニル、スルホ、スルフィニル又はスルフヒドリル基。
【００５２】
一実施形態では、用語「組成物」とは、インプラント可能な装置と解釈すべきでない。
【００５３】
他の実施形態では、本発明の組成物は、インプラント可能な装置と組み合わせてもよく、又はその内部に含有されてもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態では、プロドラッグから薬剤への転換に関係する酵素はエステラーゼであってもよく、更に、ドナーのＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、アルデヒド、オキソ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮＨ、硫黄、リン、ヒ素又はヘム基と反応する酸化還元酵素、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰと反応する酸化還元酵素、ドナーとしての窒素化物、ジフェノール及び関連物質又は水素と反応する酸化還元酵素、オキシゲナーゼ、アクセプターとしてのペルオキシド又はスーパーオキシドラジカルと反応する酸化還元酵素、ドナーとしての鉄−硫黄蛋白質と反応する酸化還元酵素、１つの炭素、アルキル、アリール、窒素質、アルデヒド又はケトン基を転移させる転移酵素、転移酵素、アシル基転移酵素、グリコシルトランスフェラーゼ、リン−、セレン−又は硫黄含有基を転移する転移酵素、リアーゼ（例えば炭素−炭素、炭素−酸素、炭素−窒素、炭素−硫黄、炭素−ハロゲン化物又はリン−酸素リアーゼ）であってもよい。
【００５５】
また、イソメラーゼ（例えばラセマーゼ及びエピメラーゼ）、分子内酸化還元酵素、分子内転移酵素又は分子内リアーゼ、炭素−酸素、炭素−硫黄、炭素−窒素、炭素−炭素、リン酸エステル又は窒素−金属結合を形成するリガーゼであってもよい。
【００５６】
好ましい酵素は、エステル又はエーテル結合に作用する加水分解酵素、炭素−窒素、炭素−炭素、ハロゲン化物、リン−窒素、硫黄−窒素、炭素−リン、硫黄−硫黄又は炭素−硫黄結合と反応するヒドロラーゼ、グリコシラーゼ、ペプチダーゼ、酸無水物と反応する加水分解酵素である。
【００５７】
より好ましい酵素はエステラーゼである。
【００５８】
好ましいプロドラッグは薬剤のエステル（そのエステル基は式−ＣＯＯＲ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒで表される）、又は薬剤のエーテル（そのエステル基は式ＯＲで表される）であり、式中、Ｒは長鎖のアルキル又はアルケニル鎖、好ましくはＣ４−Ｃ１６アルキル鎖、更に好ましくはＣ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０の飽和若しくは不飽和鎖、より更に好ましくはあらゆる適切な親油性鎖である。
【００５９】
本発明の用語「アルキル」とは、直鎖状の飽和炭化水素又は分岐状の飽和炭化水素のことを意味する。好ましいアルキル基は、４以上の炭素原子数、好ましくは８以上の炭素原子数、より好ましくは１２以上の炭素原子数の基である。本発明の用語「アルケニル」とは、直鎖状若しくは分岐状の不飽和炭素鎖のことを意味する。好ましいアルケニル基は、１０以上の炭素原子数、好ましくは１２以上の炭素原子数、より好ましくは１４以上の炭素原子数、より更に好ましくは１６又は１８以上の炭素原子数の基である。
【００６０】
本発明を以下の実施例で更に詳細に例示するが、それはいかなる形であれ、保護範囲を限定するものして解釈すべきでない。
【実施例】
【００６１】
１．  眼組織におけるデキサメタゾン及びデキサメタゾンパルミテートの同時定量のための分析方法
【００６２】
眼組織におけるデキサメタゾン及びデキサメタゾンパルミテートの同時定量のための液体クロマトグラフィ−質量分光法を開発した。検体及び内部標準（ロキシトロマイシン）を、アセトニトリルを使用して組織から抽出し、Ｃ８カラム及び勾配移動相を用いた逆相液体クロマトグラフィによって分離した。質量分析検出（大気圧イオン化）、及び選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）（デキサメタゾンは３９３．０、及びデキサメタゾンパルミテートは６３１．５）により化合物を検出した。両方の化合物において当該方法は選択的であり、定量限界は網膜では３２．７ｎｇ／ｇ、脈絡膜では７１．６ｎｇ／ｇであった。非定量的線形モデルを適用した。
【００６３】
２．  デキサメタゾンパルミテート及びデキサメタゾンの、硝子体内投与後の眼内での薬剤動態
【００６４】
方法：
０．８％（８ｍｇ／ｍｌ）のデキサメタゾンパルミテートエマルジョンを、ウサギの硝子体内に、単回注入により投与した（１００Ｌ）。動物を、１、７、１４、２１、２８又は６０日目に安楽死させた（ｎ＝４／時点）。組織中のデキサメタゾン（Ｄ）及びデキサメタゾンパルミテート（ＤＰ）濃度を測定した。全ての濃度をｎｇ／ｇにおいて表す。
【００６５】
結果：
【表３】
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ＮＤ：測定せず。
【００６６】
プロドラッグを８００μｇの投与量でＩＶＴ注入した後、標的組織において少なくとも２ヵ月間、約１０００ｎｇ／ｇのデキサメタゾンの治療的濃度が維持された。更に、プロドラッグのデキサパルミテートの大部分は網膜及び脈絡膜中に保持され、更に長期間の持続的放出が可能であることが示唆された。
【００６７】
同時に、硝子体内及び血漿中においてステロイドは検出されず、隣接する部位における副作用が、仮に存在するとしてもごくわずかであることが示唆された。この最後の事実はＩＯＰ測定により確認された（注入後に２ヵ月間正常であった）。
【国際調査報告】
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