(57)【要約】  本発明は、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカインまたは生物活性、およびMIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を阻害する特定のベンズイミダゾロンアナログおよび誘導体の使用に関する。新規なベンズイミダゾールアナログおよび誘導体も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を治療、診断または予防する方法であって、治療、予防または診断に有効な量の式(I)
【化１】
2009521415.tif 000059
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、-S-、および-C(R7)2-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、>C=NR6、>S=Oおよび>S(O)2から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、NR40、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、シアノ、およびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、O(CO)R43、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジル、およびアリールから選択され;
nは、0または3までの整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患が、
リウマチ性疾患;脊椎関節症;結晶性関節炎;ライム病;リウマチ性多発筋痛;結合組織病;血管炎;炎症性状態;サルコイドーシス;脈管疾患;脈管閉塞性疾患;血管ステント再狭窄;眼疾患;自己免疫疾患;肺疾患;癌;腎臓病;視床下部下垂体副腎軸の障害;神経系疾患;変性された血管新生を特徴とする疾患;子宮内膜機能;感染性疾患の合併症;移植片拒絶、移植片対宿主病;アレルギー疾患;骨疾患;皮膚疾患;糖尿病およびその合併症;疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;胃腸疾患;消化性潰瘍形成;胃炎;食道炎;および肝疾患
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
MIFサイトカインまたは生物活性が、前記疾患または状態に関与する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ぶどう膜炎、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化性血管疾患および梗塞、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Qが、Sである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
R40がC(R41R41')vR42であり、R42がCOOR43である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
R43が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R43が、メチルである、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
前記式(I)の化合物が、
【化２Ａ】
2009521415.tif 000060
【化２Ｂ】
2009521415.tif 000061
【化２Ｃ】
2009521415.tif 000062
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式(I)の化合物が、
【化３】
2009521415.tif 000063
からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
【化４Ａ】
2009521415.tif 000064
【化４Ｂ】
2009521415.tif 000065
【化４Ｃ】
2009521415.tif 000066
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
式(II)
【化５】
2009521415.tif 000067
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CNおよびNO2から選択され;
R42は、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、N(R43R43')、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、およびベンジルから選択され;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、前記化合物は、
【化６】
2009521415.tif 000068
ではない)。
【請求項１３】
Qが、Sである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R40がC(R41R41')vR42であり、R42がCOOR43である、請求項12または13に記載の化合物。
【請求項１５】
R43が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R43が、メチルである、請求項14または15に記載の化合物。
【請求項１７】
式III
【化７】
2009521415.tif 000069
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')OR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
R44は、OH、C(R45R45')vR46から選択され;
それぞれのR45およびR45'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CN、NO2から選択され;
それぞれのR46は、COOR47、CON(R47R47')、O(CO)R47、N(R47R47')から選択され;
それぞれのR47およびR47'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジルから選択され;
ここで、vが1を超える場合、R46は、OR47であることができ;
ここで、vが2を超える場合、R46は、Hであることができ;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、前記化合物は、
【化８】
2009521415.tif 000070
ではない)。
【請求項１８】
リウマチ性疾患;脊椎関節症;結晶性関節炎;ライム病;リウマチ性多発筋痛;結合組織病;血管炎;炎症性状態;サルコイドーシス;脈管疾患;脈管閉塞性疾患;血管ステント再狭窄;眼疾患;自己免疫疾患;肺疾患;癌;腎臓病;視床下部下垂体副腎軸の障害;神経系疾患;変性された血管新生を特徴とする疾患;子宮内膜機能;感染疾患の合併症;移植片拒絶、移植片対宿主病;アレルギー疾患;骨疾患;皮膚疾患;糖尿病およびその合併症;疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;胃腸疾患;消化性潰瘍形成;胃炎;食道炎;および肝疾患
からなる群から選択される自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を治療、診断または予防するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
MIFサイトカインまたは生物活性が、前記疾患または状態に関与する、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ぶどう膜炎、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化性血管疾患および梗塞、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
【請求項２１】
請求項11から17のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
MIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、MIFを、サイトカインまたは生物学的阻害量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む方法。
【請求項２３】
MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、治療、予防または診断に有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療剤を哺乳動物に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２５】
グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の予防または治療の方法であって、
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２６】
ステロイド抵抗性疾患を治療する方法であって、
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２７】
哺乳動物におけるグルココルチコイドの効果を強化する方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記グルココルチコイドと同時に、別々にまたは連続して投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２９】
グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと一緒の投与のための医薬の製造におけるグルココルチコイドの使用。
【請求項３０】
グルココルチコイドの治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のためのグルココルチコイドと一緒の投与のための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
(i)請求項1に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む貯蔵容器;および
(ii)前記貯蔵容器から前記阻害剤を放出または溶出する手段
を備える埋め込み型デバイス。
【請求項３３】
前記埋め込み型デバイスが、ステントである、請求項32に記載のデバイス。
【請求項３４】
対象におけるMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、請求項32または33に記載の埋め込み型デバイスを対象に埋め込むステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、細胞活性化、例えば、炎症性または癌性の疾患または状態から生じる疾患または状態の治療に関する。特に、本発明は、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカインまたは生物活性、およびMIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を阻止するための特定のベンズイミダゾロンアナログおよび誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
MIFは、最初に同定されたT細胞由来可溶性リンホカインである。MIFは、マクロファージの遊走を変化させる能力を有する可溶性因子として最初に記載された(1)。MIFによる生物学的作用の原因となる分子は、1989年に同定およびクローン化された(2)。炎症部位でマクロファージを活性化させることが当初見出されて、免疫系において多能性作用を有することが示された。MIFは、炎症、傷害、虚血または悪性腫瘍が含まれるヒトの疾患において発現されることが示されている。MIFはまた、グルココルチコイドの抗炎症作用を無効にすることによってそれらと独特の関係を有する。
【０００３】
最近の研究では、MIFのモノクローナル抗体拮抗作用が、敗血症、特定の種類の癌および遅延型過敏症の治療に有用でありうることが示されている。MIFの抗体拮抗作用はまた、アジュバントまたはコラーゲン誘発関節炎動物モデル、ならびに大腸炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、およびぶどう膜炎を含む、他の炎症性および免疫性疾患のモデルにおいて活性を有することが示されている。
【０００４】
MIFの抗体拮抗作用は治療的処置を提供する1つの可能性がある方法であるが、このような生体分子は商業ベースで調製するには費用がかかり、さらに、それらを投与する方法(一般に注射による)が限られる可能性があり、他の手段、例えば、経口投与による投与のための製剤に役立たせるのは容易ではない。
【０００５】
小分子の阻害剤により、生物学的治療的処置の使用と関連するこのような1つまたは複数の困難を克服しうる。したがって、MIFのサイトカインまたは生物活性の、小分子の阻害剤に対する必要性が存在する。MIFのサイトカインまたは生物活性の、小分子の阻害剤は、単独でまたは他の療法と組み合わせて投与されても、広範な疾患で治療効果を有するであろう。
【０００６】
さらに、グルココルチコイドは、50年以上にわたってヒトの疾患を治療するために使用されており、炎症、傷害、虚血または悪性腫瘍が含まれる様々な疾患に有効である。病勢悪化へのそれらの影響に関して議論が続いているが、特に短期間における炎症の症状および徴候に対する影響は、劇的でありうる。
【０００７】
その利点および有効性にもかかわらず、グルココルチコイドの使用は、普遍的で、予測可能な用量依存性の毒性により限られている。副腎が過剰の内因性グルココルチコイドを産生する疾患であるクッシング病とよく似て、グルココルチコイド治療は、免疫抑制(感染に対する感受性増加をもたらす)、体重増加、体型の変化、高血圧、浮腫、糖尿病、白内障、骨粗鬆症、創傷治癒不良、皮膚の薄化、血管脆弱、多毛症および男性化の他の特徴(女性における)を含む副作用を伴う。小児において、発育遅延も認められる。これらの副作用は、クッシング様副作用として知られている。
【０００８】
グルココルチコイドの副作用は用量依存性であるので、投薬必要量を減少させる試みが研究されており、これにはグルココルチコイドを他の治療薬と一緒に投与する併用療法が含まれる。これらの併用療法は時に、「ステロイド節約」療法と呼ばれる。しかし、現在利用できる併用療法は、他の治療薬がグルココルチコイドの有効性を阻害する生体事象に対処しないので非特異性である。このような併用療法は通常、重篤な副作用も伴う。
【０００９】
さらに、グルココルチコイドは、いくつかの疾患環境において有効性が不完全であり、「ステロイド抵抗性」疾患の概念をもたらす。グルココルチコイドの作用を増幅または強化する薬剤ならば、これら薬剤の用量を減少させうるだけでなく、「ステロイド抵抗性」疾患をステロイド感受性にさせることができるであろう。
【特許文献１】WO03/104203
【特許文献２】US5849710
【特許文献３】WO92/50070
【非特許文献１】Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock、1989年、VCH Publishers
【非特許文献２】Advanced Organic Chemistry、J.March、第4版(1992年)、Wiley InterScience
【非特許文献３】Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.GreenとP.Wutz、John Wiley & Son、第3版、1999年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
グルココルチコイドの投薬レベルを減少させることができる有効な療法に対する必要性が存在する。「ステロイド抵抗性」疾患の有効な治療に対する必要性も存在する。好ましくは、このような療法または治療は、グルココルチコイドの有効性を直接的に制限する因子に対処する。
【００１１】
MIFの治療的拮抗作用は、「ステロイド節約」効果を提供しうるか、または「ステロイド抵抗性」疾患に治療効果がありうる。サイトカインなどの他の前炎症性分子と違って、MIFの発現および/または放出は、グルココルチコイドによって誘発することができる(3)、(4)。さらに、MIFはグルココルチコイドの作用に直接拮抗することができる。このことは、マクロファージTNF、IL-1β、IL-6およびIL-8分泌に対する場合(5)、(6)、ならびにT細胞増殖およびIL-2放出に対する場合(7)もそうであることが示されている。in vivoでは、MIFは、内毒素ショックおよび実験的関節炎を含むモデルにおいて強力なグルココルチコイド-拮抗薬効果を発揮する(5)、(8)。グルココルチコイドで治療された炎症性または他の疾患の状況では、MIFが発現されるが、グルココルチコイドによる炎症の阻止を妨げる作用を発揮する。したがって、MIFの治療的拮抗作用は、グルココルチコイドの抗炎症性効果を阻害するMIFの役割を取り去り、それによりグルココルチコイドを優勢にさせるであろうことが提案されうる。これは、真の「ステロイド節約」療法の最初の例である。抗MIF抗体療法は、ラットアジュバント関節炎における副腎切除の効果を逆転させるとの観察がこの仮説を支持している(9)。これをさらに支持するものとして、MIF活性の減少は、実際に、グルココルチコイドに対する反応性の改善を直接的に伴うことが最近明らかにされている(20、21)。MIFの天然のグルココルチコイド「反調節剤(counter-regulator)」作用を中和することによって、MIFの拮抗作用により、炎症性疾患、特にグルココルチコイド抵抗性を伴う疾患で、ステロイド投薬量は減少させうるか、またはさらには無くしうることが想像される(10)、(11)。したがって、MIFのサイトカインまたは生物活性の治療的拮抗薬に対する必要性が存在する。
【００１２】
MIFは、白血球-内皮細胞相互作用の制御に重要であることが最近示されている。白血球は、脈管構造から組織への出口を得るために血管内皮細胞と相互作用する。この過程におけるMIFの役割は、特に白血球-内皮細胞の接着および移出に影響することが明らかにされている(22、23)。この過程は、ほとんどすべての炎症性疾患の必須部分であり、アテローム性動脈硬化症を含む、炎症性としてあまり十分に同定されていない疾患についてもまたそうである(24)。したがって、炎症性損傷およびアテローム性動脈硬化症などの疾患の損傷へ白血球の動員を制限するMIFの拮抗薬に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
WO03/104203において、本出願人は、特定のベンズイミダゾール誘導体がMIFの阻害剤として作用しうることを示した。本発明者らは、今や、新規なクラスのMIF阻害剤を見出した。これらのメンバーは、従来技術の化合物と比較した場合、薬様分子として改善された特性を示す。
【００１４】
第1の態様において、本発明は、自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を治療、診断または予防する方法であって、治療、予防または診断に有効な量の式(I)
【００１５】
【化１】
2009521415.tif 000002
【００１６】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、-S-、および-C(R7)2-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、>C=NR6、>S=Oおよび>S(O)2から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')p'SR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、NR40、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、シアノ、およびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、O(CO)R43、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジル、およびアリールから選択され;
nは、0または3までの整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１７】
特に、自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患は、
リウマチ性疾患(限定されないが、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎を含む)、脊椎関節症(限定されないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節炎(限定されないが、痛風、偽性痛風、カルシウムピロリン酸沈着症を含む)、ライム病、リウマチ性多発筋痛;
結合組織病(限定されないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む);
血管炎(限定されないが、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む);
外傷または虚血の転帰を含む炎症性状態;
サルコイドーシス;
アテローム硬化性脈管疾患および梗塞を含む脈管疾患、アテローム性動脈硬化症、および脈管閉塞性疾患(限定されないが、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患を含む)、および血管ステント再狭窄;
ぶどう膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障を含む眼疾患;自己免疫疾患(限定されないが、糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変を含む);
肺疾患(限定されないが、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維性胞隔炎、喘息、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群を含む);
原発性または転移性いずれかの癌(限定されないが、前立腺癌、結腸癌、リンパ腫、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、胃癌、白血病、子宮頸癌および転移性癌を含む);
腎臓病(糸球体腎炎、間質性腎炎を含む);
視床下部下垂体副腎軸の障害;
多発性硬化症、アルツハイマー病を含む神経系疾患;
変性された血管新生を特徴とする疾患(例えば、糖尿病網膜症、関節リウマチ、癌)、子宮内膜機能(月経、着床、子宮内膜症);
内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、マラリア合併症、その他の感染症の合併症を含む感染性疾患の合併症、骨盤内炎症性疾患;
移植片拒絶、移植片対宿主病;
アレルギー、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患;
骨疾患(例えば、骨粗鬆症、パジェット病);
乾癬、アトピー性皮膚炎、UV(B)-誘発皮膚細胞活性化(例えば、日焼け、皮膚癌)を含む皮膚疾患;
糖尿病およびその合併症;
疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;
炎症性腸疾患(限定されないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍形成、胃炎を含む胃腸疾患、食道炎、肝疾患(限定されないが、肝硬変、肝炎を含む)
を含む群から選択される。
【００１８】
MIFサイトカインまたは生物活性は、上記疾患および状態に関与する。
【００１９】
好ましくは、該疾患または状態は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ぶどう膜炎、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化性血管疾患および梗塞、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される。
【００２０】
第2の態様において、本発明は、式(II)
【００２１】
【化２】
2009521415.tif 000003
【００２２】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CNおよびNO2から選択され;
R42は、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、N(R43R43')、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、およびベンジルから選択され;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、該化合物は、
【００２３】
【化３】
2009521415.tif 000004
【００２４】
ではない)を提供する。
【００２５】
第3の態様において、本発明は、式III
【００２６】
【化４】
2009521415.tif 000005
【００２７】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
R44は、OH、C(R45R45')vR46から選択され;
それぞれのR45およびR45'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CN、NO2から選択され;
それぞれのR46は、COOR47、CON(R47R47')、O(CO)R47、N(R47R47')から選択され;
それぞれのR47およびR47'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジルから選択され;
ここで、vが1を超える場合、R46は、OR47であることができ;
ここで、vが2を超える場合、R46は、Hであることができ;
nは、0または1〜3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、該化合物は
【００２８】
【化５】
2009521415.tif 000006
【００２９】
ではない)を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、上記疾患または状態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、第2または第3の態様の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、MIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、MIFを、サイトカインまたは生物学的阻害量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む方法を提供する。
【００３３】
もう1つの態様において、本発明は、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、治療、予防または診断に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態の治療、予防または診断のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３５】
もう1つの態様において、本発明は、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって、
式(I)の化合物および第2の治療剤を哺乳動物に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００３６】
もう1つの態様において、本発明は、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の予防または治療の方法であって、
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を哺乳動物に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００３７】
さらにもう1つの態様において、本発明は、ステロイド抵抗性疾患を治療する方法であって、
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を哺乳動物に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルココルチコイドの効果を強化する方法であって、式(I)の化合物を該グルココルチコイドと同時に、別々にまたは連続して投与するステップを含む方法を提供する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための、式(I)の化合物と一緒の投与のための医薬の製造におけるグルココルチコイドの使用が提供される。
【００４１】
本発明のなおさらなる態様において、グルココルチコイドの治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための、グルココルチコイドと一緒の投与のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。
【００４２】
本発明のなおさらなる態様において、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造におけるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の使用が提供される。
【００４３】
MIFの阻害剤は、ステントなどの埋め込み型デバイスに用いることもできる。したがって、さらなる態様において、本発明は、
(i)少なくとも1種の式(I)の化合物を含む貯蔵容器;および
(ii)該貯蔵容器から該阻害剤を放出または溶出する手段
を備える埋め込み型デバイス、好ましくはステントを提供する。
【００４４】
対象におけるMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、本発明による埋め込み型デバイスを対象に埋め込むステップを含む方法がさらに提供される。
【００４５】
なおさらなる態様において、本発明は、MIFサイトカイン活性が関与する疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、本発明による埋め込み型デバイスを、それを必要としている対象に埋め込むステップを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む組成物の予防有効用量で手術可能にコーティングされた血管形成ステントを含む、再狭窄の発症を阻止する血管形成ステントをさらに提供する。
【００４７】
本発明は、血管形成を受けている対象の再狭窄の発症を阻止するための方法であって、該血管形成の時点付近で対象に本発明によるステントを局所的に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００４８】
ステントの周辺におけるステント再狭窄の重症度を減少させる方法であって、本発明によるステントの使用を含む方法がさらに提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
第1の態様において、本発明は、自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を治療、診断または予防する方法であって、治療、予防または診断に有効な量の式(I)
【００５０】
【化６】
2009521415.tif 000007
【００５１】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、-S-、および-C(R7)2-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、>C=NR6、>S=Oおよび>S(O)2から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、NR40、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、シアノ、およびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジル、およびアリールから選択され;
nは、0または3までの整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００５２】
特に、自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患は、
リウマチ性疾患(限定されないが、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎を含む)、脊椎関節症(限定されないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節炎(限定されないが、痛風、偽性痛風、カルシウムピロリン酸沈着症を含む)、ライム病、リウマチ性多発筋痛;
結合組織病(限定されないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む);
血管炎(限定されないが、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む);
外傷または虚血の転帰を含む炎症性状態;
サルコイドーシス;
アテローム硬化性脈管疾患および梗塞を含む脈管疾患、アテローム性動脈硬化症、ならびに脈管閉塞性疾患(限定されないが、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患を含む)、ならびに血管ステント再狭窄;
ぶどう膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障を含む眼疾患;自己免疫疾患(限定されないが、糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変を含む);
肺疾患(限定されないが、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維性胞隔炎、喘息、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群を含む);
原発性または転移性いずれかの癌(限定されないが、前立腺癌、結腸癌、リンパ腫、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、胃癌、白血病、子宮頸癌および転移性癌を含む);
腎臓病(糸球体腎炎、間質性腎炎を含む);
視床下部下垂体副腎軸の障害;
多発性硬化症、アルツハイマー病を含む神経系疾患;
変性された血管新生を特徴とする疾患(例えば、糖尿病網膜症、関節リウマチ、癌)、子宮内膜機能(月経、着床、子宮内膜症);
内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、マラリア合併症、その他の感染の合併症を含む感染性疾患の合併症、骨盤内炎症性疾患;
移植片拒絶、移植片対宿主病;
アレルギー、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患;
骨疾患(例えば、骨粗鬆症、パジェット病);
乾癬、アトピー性皮膚炎、UV(B)-誘発皮膚細胞活性化(例えば、日焼け、皮膚癌)を含む皮膚疾患;
糖尿病およびその合併症;
疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;
炎症性腸疾患(限定されないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍形成、胃炎を含む胃腸疾患、食道炎、肝疾患(限定されないが、肝硬変、肝炎を含む)
を含む群から選択される。
【００５３】
MIFサイトカインまたは生物活性は、上記疾患および状態に関与する。
【００５４】
好ましくは、該疾患または状態は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ぶどう膜炎、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化性血管疾患および梗塞、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される。
【００５５】
1つの好ましい形態において、Qは、Sである。
【００５６】
1つのさらなる好ましい形態において、R40はC(R41R41')vR42であり、ここでR42はCOOR43である。より好ましくは、R43は、水素またはC1〜C6アルキル、好ましくはメチルである。
【００５７】
もう1つの好ましい形態において、式Iの化合物は、本明細書の実施例において示された化合物1から32のいずれか1つから選択される。
【００５８】
化合物2、13および19が特に好ましい。
【００５９】
本明細書において用いられるように、用語「有効量」は、所望の投与計画によって投与される場合、所望のMIFサイトカイン阻害または治療活性もしくは療法活性、または疾患/状態予防をもたらす化合物の量に関する。投与は、分、時間、日、週、月または年の間隔で、あるいはこれらの期間のいずれかの期間にわたって連続的に行われうる。サイトカインまたは生物活性阻害量は、MIFのサイトカインまたは生物活性を少なくとも部分的に阻害する量である。療法的または処置的有効量は、所望の投与計画によって投与される場合、少なくとも部分的に所望の治療効果を達成するか、あるいは治療される特定の疾患状態の、発症を遅延させるか、進行を阻害するか、またはその発症もしくは進行を止めまたは部分的もしくは完全に逆転させるのに十分な化合物の量である。予防有効量は、所望の投与計画によって投与される場合、特定の疾患または状態の発症を少なくとも部分的に予防または遅延させるのに十分な化合物の量である。化合物の診断に有効な量は、MIFと結合して、MIF-化合物複合体の検出を容易にし、MIF疾患または状態の診断を可能にするのに十分な量である。
【００６０】
好適な投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり約0.1ngから体重1kg当たり1gの範囲内にあることができる。該投薬量は、好ましくは、1投薬当たり、体重1kg当たり1μgから1gの範囲、例えば、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから1gの範囲にある。1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから500mgの範囲にある。もう1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから250mgの範囲にある。さらにもう1つの実施形態において、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから100mgの範囲、例えば、1当薬当たり、体重1kg当たり50mgまでの範囲にある。さらにもう1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1μgから1mgの範囲にある。
【００６１】
好適な投薬量および投与計画は、担当医師または獣医師が決定することができ、活性阻害の所望のレベル、治療される特定の状態、状態の重度ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
【００６２】
活性成分は、一回用量または一連の用量で投与することができる。該活性成分を単独で投与することも可能であるが、組成物として、好ましくは医薬組成物として与えることが好ましい。
【００６３】
消炎薬(例えば、グルココルチコイドなどのステロイド)または制癌剤などの他の治療活性剤を式(I)の化合物と併用して用いうることが認められる。他の治療活性剤と併用して投与される場合、式(I)の化合物は、相加効果または相乗効果を示しうる。これらは、組み合わせた形態(すなわち、活性剤を含む単一組成物として)または別個の用量としてのいずれかで、同時に投与してもよい。あるいはまた、他の治療活性剤は、本発明の化合物と連続して、または別々に投与してもよい。したがって、本発明はまた、式(I)の化合物および本明細書に記載された疾患または状態の治療における使用のための1種または複数の他の治療活性成分を含む、キットおよび組合せに関する。限定されることなく、式(I)の化合物と組み合わせて用いることができる薬剤の例には、以下が含まれる:抗リウマチ薬(限定されないが、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシコロルキン、金塩を含む);免疫抑制剤(限定されないが、シクロスポリン、マイコフェニラートモフェチル、アザチオプリン、シクロホスファミド);抗サイトカイン療法(限定されないが、腫瘍壊死因子、インターロイキン1、インターロイキン3、インターロイキン5、インターロイキン6、インターロイキン8、インターロイキン12、インターロイキン18、インターロイキン17、および病的状態に関連して見られうる前炎症性サイトカインの拮抗薬、これらに対する抗体、その結合タンパク質または可溶性受容体を含む);マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼの拮抗薬または阻害剤(限定されないが、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)の拮抗薬または阻害剤、c-Jun N-末端キナーゼ/ストレス-活性化タンパク質キナーゼ(JNK/SAPK)、およびp38MAPキナーゼ、ならびにMAPキナーゼ依存性細胞活性化に関与する他のキナーゼまたは酵素またはタンパク質を含む);核因子κ-B(NF-κB)シグナル伝達経路の拮抗薬または阻害剤(限定されないが、I-κB-キナーゼ、インターロイキン受容体活性化キナーゼ、およびNF-κB-依存性細胞活性化に関与する他のキナーゼまたは酵素またはタンパク質を含む);接着分子および共同刺激分子と相互作用する抗体、タンパク質治療剤、または小分子治療剤(限定されないが、細胞内接着分子-1、CD
40、CD40-リガンド、CD28、CD4、CD-3、P-セレクチンまたはE-セレクチンなどのセレクチンを対象とする治療剤を含む);気管支拡張薬、例えば、β-アドレノセプターアゴニストまたは抗コリン作動薬;エイコサノイド合成経路の拮抗薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、トロンボキサン阻害剤、またはリポキシゲナーゼ阻害剤;白血球表面抗原を対象とする抗体または他の薬剤(限定されないが、CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子、BLySを対象とする抗体または他の薬剤を含む);炎症性腸疾患の治療のために使用される薬剤(限定されないが、スルファサラジン、メサラジン、サリチル酸誘導体を含む);抗癌剤(限定されないが、細胞傷害性薬、細胞溶解性薬、モノクローナル抗体を含む)。
【００６４】
したがって、好ましくは、式(I)の化合物は、第2の治療剤と併用して投与される。より好ましくは、第2の治療剤はグルココルチコイドである。
【００６５】
好ましくは、式(I)の化合物は、式(II)
【００６６】
【化７】
2009521415.tif 000008
【００６７】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CNおよびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、N(R43R43')、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、およびベンジルから選択され;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物である。
【００６８】
好ましくは、式(I)の化合物は、式(III)
【００６９】
【化８】
2009521415.tif 000009
【００７０】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
R44は、OH、C(R45R45')vR46から選択され;
それぞれのR45およびR45'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CN、NO2から選択され;
それぞれのR46は、COOR47、CON(R47R47')、O(CO)R47、N(R47R47')から選択され;
それぞれのR47およびR47'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジルから選択され;
ここで、vが1を超える場合、R46は、OR47であることができ;
ここで、vが2を超える場合、R46は、Hであることができ;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物である。
【００７１】
第2の態様において、本発明は、式(II)
【００７２】
【化９】
2009521415.tif 000010
【００７３】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CNおよびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、N(R43R43')、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、およびベンジルから選択され;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、該化合物は、
【００７４】
【化１０】
2009521415.tif 000011
【００７５】
ではない)を提供する。
【００７６】
第3の態様において、本発明は、式III
【００７７】
【化１１】
2009521415.tif 000012
【００７８】
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
R44は、OH、C(R45R45')vR46から選択され;
それぞれのR45およびR45'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CN、NO2から選択され;
それぞれのR46は、COOR47、CON(R47R47')、O(CO)R47、N(R47R47')から選択され;
それぞれのR47およびR47'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジルから選択され;
ここで、vが1を超える場合、R46は、OR47であることができ;
ここで、vが2を超える場合、R46は、Hであることができ;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、該化合物は、
【００７９】
【化１２】
2009521415.tif 000013
【００８０】
ではない)を提供する。
【００８１】
本明細書において用いられるように、用語「アルキル」は、1から3、1から6、1から10または1から20の炭素原子を有する、一価の直鎖、分岐または、適切な場合、環状脂肪族の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよびシクロブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、1-,2-,3-または4-メチルペンチル、1-,2-または3-エチルブチル、1-または2-プロピルプロピルあるいはシクロヘキシルをいう。
【００８２】
アルキル基は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜6アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1〜6アルキル)、CO2N(C1〜6アルキル)2、OH、アルコキシ、アシル、アセチル、ハロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)またはN(C1〜6アルキル)2によって1回または複数回、場合によって置換されてもよい。好ましい、場合による置換基は、極性置換基である。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、およびブトキシ(n-、sec-、t-およびシクロ)、ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。アルコキシ基の「アルキル」部分は、上記のように置換されてもよい。
【００８３】
本明細書において用いられるように、用語「アルケニル」は、炭素原子間に1つまたは複数の二重結合を有する基を含む、直鎖、分岐、または適切な場合、環状の炭素をいう。このような基の例には、ビニル、アリル、ブテニル、またはより長い炭素鎖、例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸もしくはアラキドン酸由来の炭素鎖が含まれる。アルケニル基は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜6アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1〜6アルキル)、CO2N(C1〜6アルキル)2、OH、アルコキシ、アシル、アセチル、ハロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)またはN(C1〜6アルキル)2によって1回または複数回、場合によって置換されてもよい。好ましい、場合による置換基は、極性置換基である。
【００８４】
本明細書において用いられるように、用語「アルキニル」は、炭素原子間に1つまたは複数の三重結合を有する基を含む直鎖または分岐の炭素をいう。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルおよびヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜6アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1〜6アルキル)、CO2N(C1〜6アルキル)2、OH、アルコキシ、アシル、アセチル、ハロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)またはN(C1〜6アルキル)2によって1回または複数回、場合によって置換されてもよい。好ましい、場合による置換基は、極性置換基である。
【００８５】
好ましいNH(アルキル)およびN(アルキル)2の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、n-プロピルアミノ、ジエチルアミノおよびジ-イソプロピルアミノが含まれる。
【００８６】
用語「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)またはヨウ素(ヨード)をいう。
【００８７】
本明細書において用いられるアリール基は、C6〜C10アリール基、例えば、フェニルまたはナフタレンをいう。アリール基は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜6アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1〜6アルキル)、CO2N(C1〜6アルキル)2、OH、アルコキシ、アシル、アセチル、ハロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)またはN(C1〜6アルキル)2によって1回または複数回、場合によって置換されてもよい。
【００８８】
本明細書において用いられるように、用語「ヘテロシクリル」は、O、NまたはSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む環状脂肪族または芳香族基をいう。好適なヘテロシクリル基の例には、フリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルおよびプリニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜6アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1〜6アルキル)、CO2N(C1〜6アルキル)2、OH、アルコキシ、アシル、アセチル、ハロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)またはN(C1〜6アルキル)2によって1回または複数回、場合によって置換されてもよい。
【００８９】
用語「塩、またはプロドラッグ」には、任意の医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または、受容者に投与された後、本明細書に記載されるような式(I)の化合物を(直接または間接に)与えることができる任意の他の化合物が含まれる。用語「プロ-ドラッグ」は、その最も広い意味で用いられ、in vivoで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想起され、例えば、遊離のヒドロキシ基が、エステル、例えば、アセテートに変換され、または遊離のアミノ基がアミドに変換される化合物が含まれる。本発明の化合物のヒドロキシ基またはアミノ基をアシル化する手順には、当該技術分野において周知であり、好適な触媒または塩基の存在下で適切なカルボン酸、カルボン酸無水物またはアシルクロライドを用いる該化合物の処理が含まれうる。
【００９０】
好適な医薬的に許容される塩には、限定されないが、医薬的に許容される無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸の塩、または医薬的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチルスルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩などがある。
【００９１】
塩基の塩には、限定されないが、医薬的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものなどがある。
【００９２】
塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物のような薬剤、例えば、メチル、エチル、プロピル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル;ジメチル硫酸塩およびジエチル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩;などで四級化されうる。
【００９３】
式(I)の一部の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって、1つを超える立体異性体形態で存在することができることも認められるであろう。したがって、本発明はまた、例えば、約90%eeを超える、例えば、約95%eeまたは97%ee、あるいは99%eeを超える1つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態の化合物、ならびにその、ラセミ混合物を含む混合物に関する。このような異性体は、不斉合成、例えば、キラル中間体を用いて、またはキラル分割によって調製することができる。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、上記疾患または状態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる態様において、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９６】
このような組成物の配合は、当業者に周知である。該組成物は、医薬的に許容される添加物、例えば、担体、希釈剤または賦形剤を含んでもよい。これらには、適切な場合、従来のすべての溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌薬および抗菌薬、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などがある。本発明の組成物は、他の補助的な生理学的活性剤も含まれうることが理解されるであろう。
【００９７】
担体は、該組成物の他の成分と混和性であり、対象に有害でないという意味で医薬的に許容されなければならない。組成物には、経口、経直腸、吸入、経鼻腔、経皮、局所(口腔および舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋内、髄腔内、静脈内および皮内を含む)投与に好適なものが含まれる。該組成物は、単位投薬形式において都合良く提供することができ、薬学の技術分野で周知な任意の方法によって調製することができる。このような方法には、該活性成分と、1種または複数の補助成分を構成する担体とを結合させるステップが含まれる。一般に、該組成物は、該活性成分と、液体担体もしくは微粉砕された固体担体または両者とを均一かつ密接に結合させ、次いでそして必要に応じて、該生成物を成形することにより調製される。
【００９８】
治療される疾患または状態に依存して、式(I)の化合物が血管/脳障壁を通るのが望ましいこともあり、望ましくないこともある。したがって、本発明に使用する組成物は、水溶性または脂溶性であるように配合することができる。
【００９９】
経口投与に好適な本発明の組成物は、別個の単位、例えば、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、サシェットまたは錠剤として;粉末または顆粒として;水性または非水性の液体の溶液または懸濁液として;あるいは、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。該活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても提供することができる。
【０１００】
錠剤は、場合によって1種または複数の補助成分と一緒に、圧縮または成型によって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の該活性成分を、場合によって結合剤[例えば、不活性希釈剤、保存剤、錠剤分解物質(例えば、デンプングリコン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)]、界面活性剤または分散剤と一緒に、適切な機械において圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械において成型することによって製造することができる。該錠剤は、場合によってコーティングまたはスコアリングしてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを与えるために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の活性成分の遅延または制御された放出を与えるように配合してもよい。胃以外の消化管の部分に放出させるために、錠剤には、場合によって腸溶性コーティングを施してもよい。
【０１０１】
口腔における局所投与のために好適な組成物には、風味づけした基剤、通常スクロースおよび、アカシアまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ;不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴム中に活性成分を含むトローチ剤;および、適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１０２】
式(I)の化合物は、例えば、アトマイザー、エアロゾルまたはネブライザーの手段によって鼻腔内でまたは吸入によって投与することもできる。
【０１０３】
皮膚への局所投与に適切な組成物には、任意の好適な担体または基剤に溶解または懸濁した化合物が含まれてもよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であってもよい。好適な担体には、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水などがある。本発明の化合物を投与するために経皮用手段、例えば、パッチを使用することもできる。
【０１０４】
直腸投与のための組成物は、例えば、ココアバター、ゼラチン、グリセリンまたはポリエチレングリコールを含む好適な担体基剤を備えた座薬として提供することもできる。
【０１０５】
膣投与のために好適な組成物は、該活性成分に加えて当該技術分野において適切であると知られるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物として提供することもできる。
【０１０６】
非経口投与のために好適な組成物には、水性および非水性の等張性滅菌注射液(酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤および目的とする受容者の血液と等張の組成物を与える溶質を含んでもよい);ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の殺菌懸濁液が含まれる。該組成物は、単位投薬量または多数単位投薬量の密封容器、例えば、アンプル、バイアルにおいて提供してもよく、滅菌液体担体(例えば、使用直前の注射用水)の添加のみを必要とする凍結乾燥[freeze-dried(lyophilised)]状態で保存してもよい。即時の注入溶液および懸濁液は、前記した種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０７】
好ましい単位投薬組成物は、該活性成分の本明細書において上記した通りの1日用量もしくは単位、1日副用量、またはその適当な部分を含むものである。
【０１０８】
特に上述した活性成分に加えて、本発明の組成物には、問題の組成物の種類に関連を有する当該技術分野において慣用である他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に好適なものには、結合剤、甘味料、増粘剤、香味料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および/または遅延剤などのさらなる薬剤が含まれうることが理解されるべきである。好適な甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンなどがある。好適な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天などがある。好適な香味料には、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、チェリー、オレンジまたはラズベリーの香味物質などがある。好適なコーティング剤には、アクリル酸および/またはメタアクリル酸および/またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンなどがある。好適な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルバラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムなどがある。好適な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクなどがある。好適な遅延剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどがある。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、MIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、MIFを、サイトカインまたは生物活性阻害有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１１０】
もう1つの態様において、本発明は、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、治療、予防もしくは診断に有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１１】
さらなる態様において、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態の治療、予防または診断のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１２】
本明細書において用いられるように、MIFには、ヒトまたは他の動物のMIFならびに少なくとも部分的にMIFサイトカインまたは生物活性を保持するその誘導体および天然起源の変異体が含まれる。したがって、治療される対象は、ヒトまたは哺乳動物などのその他の動物であってもよい。非ヒト対象には、限定されないが、霊長類、家畜動物(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ)、家庭動物(例えば、イヌ、ネコ)、鳥および臨床検査動物(例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ)などがある。MIFは、植物にも発現され(したがって、「MIF」は、植物MIFとも呼ばれうる)および適切な場合、式(I)の化合物は、穀物管理などの植物/農業用途において使用されうる。
【０１１３】
本明細書において、MIFの「サイトカインまたは生物活性」への言及には、自己分泌、内分泌、傍分泌、サイトカイン、ホルモンまたは成長因子活性による、あるいは細胞内作用による細胞機能に対するサイトカインまたは生物学的作用が含まれる。
【０１１４】
もう1つの態様において、本発明は、MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって、
式(I)の化合物および第2の治療剤を哺乳動物に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【０１１５】
本発明のこの態様の1つの好ましい実施形態において、第2の治療剤はグルココルチコイド化合物である。
【０１１６】
もう1つの態様において、本発明は、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の予防または治療の方法であって、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１７】
さらにもう1つの態様において、本発明は、ステロイド抵抗性疾患を治療する方法であって、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルココルチコイドの効果を強化する方法であって、式(I)の化合物を該グルココルチコイドと同時に、別々にまたは連続して投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１９】
なおさらなる態様において、本発明は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を含む組成物を提供する。
【０１２０】
本発明のさらなる態様において、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための、式(I)の化合物と一緒の投与のための医薬の製造におけるグルココルチコイドの使用が提供される。
【０１２１】
本発明のなおさらなる態様において、グルココルチコイドの治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための、グルココルチコイドと一緒の投与のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。
【０１２２】
本発明のなおさらなる態様において、グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造におけるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の使用が提供される。
【０１２３】
好ましくは、本発明の方法、使用および組成物において使用されるグルココルチコイドの量は、式(I)の化合物の不存在下での有効量未満である。グルココルチコイドに反応しないステロイド抵抗性疾患または状態の治療において、式(I)の化合物と組み合わせて有効な任意の量のグルココルチコイドは、式(I)の化合物の不存在下での有効量未満であると考えられる。したがって、本発明は、ステロイド節約療法を提供する。
【０１２４】
用語「グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態」は、限定されないが、自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を含むグルココルチコイドの投与によって治療することが可能な疾患または状態をいう。このような疾患または状態の例としては、
リウマチ性疾患(限定されないが、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎を含む)、脊椎関節症(限定されないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節炎(限定されないが、痛風、偽性痛風、カルシウムピロリン酸沈着症を含む)、ライム病、リウマチ性多発筋痛;
結合組織病(限定されないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む);
血管炎(限定されないが、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む);
外傷または虚血の転帰を含む炎症性状態;
サルコイドーシス;
アテローム硬化性脈管疾患および梗塞を含む脈管疾患、アテローム性動脈硬化症、ならびに脈管閉塞性疾患(限定されないが、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患を含む)、ならびに血管ステント再狭窄;
ぶどう膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障を含む眼疾患;自己免疫疾患(限定されないが、糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変を含む);
肺疾患(限定されないが、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維性胞隔炎、喘息、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群を含む);
原発性または転移性いずれかの癌(限定されないが、前立腺癌、結腸癌、リンパ腫、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、胃癌、白血病、子宮頸癌および転移性癌を含む);
糸球体腎炎、間質性腎炎を含む腎臓病;
視床下部下垂体副腎軸の障害;
多発性硬化症、アルツハイマー病を含む神経系疾患;
変性された血管新生を特徴とする疾患(例えば、糖尿病網膜症、関節リウマチ、癌)、子宮内膜機能(月経、着床、子宮内膜症);
内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、マラリア合併症、感染のその他の合併症を含む感染性疾患の合併症、骨盤内炎症性疾患;
移植片拒絶、移植片対宿主病;
アレルギー、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患;
骨疾患(例えば、骨粗鬆症、パジェット病);
乾癬、アトピー性皮膚炎、UV(B)-誘発皮膚細胞活性化(例えば、日焼け、皮膚癌)を含む皮膚疾患;
糖尿病およびその合併症;
疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;
炎症性腸疾患(限定されないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍形成、胃炎を含む胃腸疾患、食道炎、肝疾患(限定されないが、肝硬変、肝炎を含む)
が挙げられる。
【０１２５】
これらの疾患または状態には、グルココルチコイドを用いる治療が適応となるが、グルココルチコイドが無効であるか、または予想されたほど有効でないステロイド抵抗性疾患または状態も含まれうる。
【０１２６】
本発明の方法は、ステロイド節約の方法で行われることが好ましい。用語「ステロイド節約の」は、投与されるグルココルチコイドの量の減少を可能にするが、治療または予防される疾患または状態のための有効な治療を提供する併用療法をいう。
【０１２７】
ステロイド抵抗性疾患または状態は、グルココルチコイドを用いる治療が適応となるが、該グルココルチコイドが無効であるか、予想されたほど有効でない疾患または状態である。この用語には、有効用量のグルココルチコイドが、許容されない副作用および/または毒性をもたらす疾患または状態が包含される。一部のステロイド抵抗性疾患または状態は、非常に大きい用量のグルココルチコイドを必要とすることがあり、これらは非反応性と考えられ、したがって、グルココルチコイドを用いて成功裏に治療することができない。一部のステロイド抵抗性疾患または状態は、疾患または状態の症状に対する小さい効果を達成するためだけに大用量のグルココルチコイドを必要とすることがある。さらに、一部の患者、疾患または状態は、グルココルチコイドを用いる治療に反応しないか、または時間が経つにつれてグルココルチコイド治療に対して感受性が少なくなることがある症状を示す。
【０１２８】
グルココルチコイドは、ステロイドホルモンの1群であり、これらは広範な疾患または状態を治療または予防するために使用される。好適なグルココルチコイドは、合成または天然起源であってもよく、限定されないが、プレドニゾロン、プレドニゾン、コルチゾンアセテート、ベクラメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ブデソニドおよびベタメタゾンなどがある。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、使用されるグルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびコルチゾンから選択される。最も好ましくは、該グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンおよびベクラメタゾンから選択される。ベクラメタゾンおよびフルチカゾンは、喘息を治療するために特に好ましい。プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンは、全身または局所炎症性疾患の治療において特に好ましい。
【０１３０】
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、組合せにおいて、これらが、グルココルチコイドが適応となる疾患または状態の完全もしくは部分的な治療または予防をもたらすように選択される。式(I)の化合物の量は、MIFのサイトカインまたは生物活性を少なくとも部分的に阻害する量であることが好ましい。グルココルチコイドの量は、好ましくは式(I)の化合物の不存在下で必要とされる量未満である。処置または治療において用いられるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、組合せにおいて、これらが、少なくとも部分的に所望の治療効果を達成するか、あるいは治療される疾患または状態の、発症を遅延させるか、または進行を阻害するか、またはその発症もしくは進行を止めまたは部分的もしくは完全に逆転させるように選択される。疾患または状態の予防において使用されるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、組合せにおいて、これらが、該疾患または状態の発症を少なくとも部分的に予防または遅延させるように選択される。投与は、分、時間、日、週、月または年の間隔で、またはこれらの期間のいずれかの期間にわたって連続的に行うことができる。
【０１３１】
式(I)の化合物の好適な投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり約0.1ngから体重1kg当たり1gの範囲内であることができる。該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1μgから1gの範囲にある、例えば、1当薬当たり、体重1kg当たり1mgから1gの範囲にあることが好ましい。1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから500mgの範囲にある。もう1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから250mgの範囲にある。さらにもう1つの好ましい実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1mgから100mg、例えば、1投薬当たり、体重1kg当たり50mgまでの範囲にある。さらにもう1つの実施形態において、該投薬量は、1投薬当たり、体重1kg当たり1μgから1mgの範囲にある。
【０１３２】
グルココルチコイドの好適な投薬量は、部分的には投与方式、および該投薬量が、1回、1日または分割用量で、または連続注入で投与されるかに依存する。経口、静脈内、筋肉内、病変内、または体腔内(例えば、関節内、髄腔内、胸腔内)投与される場合、投薬量は通常、1投薬量当たり、1mgから1000mg、好ましくは1mgから100mg、より好ましくは1mgから50mgまたは1mgから10mgである。1回、1日または分割用量として局所で、または吸入により投与される場合、投薬量は通常、1ngから1μg、1ngから1mgまたは1pgから1μgである。
【０１３３】
好適な投薬量および投与計画は、担当医師または獣医師が決定することができ、活性阻害の所望のレベル、治療される特定の状態、状態の重度、ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
【０１３４】
グルココルチコイドおよび化合物(I)の化合物は、同時にまたは連続して投与することができる。活性成分は、単独で投与してもよいが、好ましくは、1つの医薬的に許容される組成物または別々の医薬的に許容される組成物として投与する。
【０１３５】
このような組成物の配合は当業者に周知であり、式(I)の化合物に関連して上記される。組成物(単数または複数)は、医薬的に許容される添加物、例えば、担体、希釈剤または賦形剤を含んでもよい。これらには、適切な場合、従来のすべての溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌薬および抗菌薬、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが含まれる。本発明の組成物には、他の補助的な生理学的活性剤を含んでもよいことが理解されるであろう。
【０１３６】
好ましい単位投薬組成物は、グルココルチコイドおよび/またはMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する式(I)の化合物の、本明細書において上記されたような1日用量もしくは単位、1日副用量、またはその適当な部分を含むものである。
【０１３７】
唯一の活性剤としての、または別の活性剤、例えばグルココルチコイドと一緒のいずれかの、式(I)の化合物を、獣医組成物中で使用するために提供することもできる。これらは、当該技術分野において知られた任意の適切な手段によって調製することができる。このような組成物の例には、
経口投与、外用(例えば、水性および非水性の溶液または懸濁液を含む飲薬)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、飼料との混合のためのペレット、舌に適用するためのペースト;
非経口投与、例えば、滅菌の溶液または懸濁液として皮下、筋肉内または静脈内注射;および
局所適用、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローションなど
に適用されるものが含まれる。
【０１３８】
MIFに結合するか、または拮抗するその能力によって、式(I)の化合物またはその塩もしくは誘導体は、実験室用または診断用またはin vivo造影試薬として使用することもできる。通常、このような使用のためには、該化合物を、何らかの方法、例えば、放射性同位元素、蛍光または比色定量標識で標識するか、または結合したキレート化剤となるであろう。特に、式(I)の化合物は、MIFのためのアッセイ系の一部として、または他の阻害剤を同定するためのスクリーンで対照として使用することができる。当業者であれば、このようなスクリーンを熟知しており、式(I)の化合物を用いるこのようなスクリーンを容易に確立することができる。当業者であれば、in vivo画像診断のためにキレートの結合分子を使用することも熟知しているであろう。
【０１３９】
MIFの阻害剤は、ステントなどの埋め込み型デバイスにおいて使用してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、
(i)少なくとも1種の式(I)の化合物を含む貯蔵容器;および
(ii)該貯蔵容器から該阻害剤を放出または溶出する手段
を備える埋め込み型デバイス、好ましくはステントを提供する。
【０１４０】
さらに、対象におけるMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、本発明による埋め込み型デバイスを対象に埋め込むステップを含む方法が提供される。
【０１４１】
好ましくは、該方法は、対象の局部のMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害するためであり、該デバイスは、該対象の局部内または近傍に埋め込む。
【０１４２】
なおさらなる態様において、本発明は、MIFサイトカイン活性が関与する疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、本発明による埋め込み型デバイスを、それを必要とする対象に埋め込むステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
好ましくは、疾患または状態は、対象の局部に限定され、該デバイスは該局部内または近傍に埋め込む。
【０１４４】
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む組成物の予防有効用量で手術可能にコーティングされた血管形成ステントを含む、再狭窄の発症を阻止する血管形成ステントをさらに提供する。
【０１４５】
血管形成ステントは、「血管内ステント」または単に「ステント」などの他の用語でも知られ、当該技術分野で周知である。これらは、身体異常による血管閉鎖、例えば、外科手術外傷による血管組織の好ましくない内側成長を防止するために日常的に使用される。これらはしばしば、これらの機能に適切な管状の、膨張性格子型構造を有し、場合によって生分解性でありうる。
【０１４６】
本発明において、該ステントは、当該技術分野で知られた任意の好適な手段を用いて少なくとも1種の式(I)の化合物で手術可能にコーティングすることができる。ここで、ステントを「手術可能にコーティングする」は、コーティングされたステントが投入されると直ちに治療される周囲の組織中への式(I)の化合物の適時の放出を可能にする方法でステントをコーティングすることを意味する。このようなコーティング法は、例えば、ポリマーポリピロールを用いることができる。
【０１４７】
本発明は、血管形成を受けている対象の再狭窄の発症を阻止するための方法であって、該血管形成の時点付近で対象に本発明によるステントを局所的に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１４８】
本明細書において用いられるように、「血管形成の時点付近での」投与は、該処置の間に、または該処置の直前もしくは直後に行うことができる。該投与は、カテーテル送達などの知られた方法によって行うことができる。
【０１４９】
ステントの周辺におけるステント再狭窄の重症度を減少させる方法であって、本発明によるステントの使用を含む方法がさらに提供される。
【０１５０】
医薬的活性剤を放出または溶出するステントの構築は、当業者に知られている。標準的な手法は、制御された仕方で該活性剤を放出するポリマー材料を用いる現在の高度に洗練された金属ステント設計を用いることである。いくつかのポリマー材料が、薬剤の溶出を可能にするステントのコーティングのために用いられている。これらには、生物浸食されるポリマー、例えば、ポリ-L乳酸、生物安定性ポリマー、例えば、ポリウレタン誘導体およびシリコン系ポリマー、ならびにヒドロゲルなどがある。薬剤溶出ステントの機能は、薬剤のある期間にわたる安定した放出を可能にするように該ステントまたはそのポリマーまたはそのコーティングに結合していることを必要とすること、および該薬剤は、血管およびステント管腔において細胞中に局所的に吸収されうることが当業者によって認められる。最適なステントコーティング材料および送達パラメータは、組織に保持された薬剤の迅速な放出が長く続く効果を有することができるように該薬剤の組織保持によって変化するが、より短時間組織に保持される薬剤は、より長い期間にわたって放出される必要があるであろう。当業者であれば、特定の目的および特定の小分子の阻害剤のためにステントの適切な材料および構造を選択することができるであろう。
【０１５１】
提案された合成方法
実施例を調製するための市販されている出発材料は、XおよびYがCH2、O、NHおよびSの組合せである無置換複素環を含む(スキーム1参照)。ZがC=Oの場合、これらはベンズイミダゾール-2-オン(2-ヒドロキシベンズイミダゾール)、オキシインドール、ベンゾフラン-2-オン(2-クマラノン)、ベンゾオキサゾール-2-オン、(2-ベンゾオキサゾリノン)およびベンゾチアゾール-2-オン(2-ヒドロキシベンゾチアゾール)を含む。ZがC=NHの場合、これらは互変異性化合物である、2-アミノベンズイミダゾール、2-アミノベンゾチアゾールおよび2-アミノベンゾオキサゾールを含む。塩基の存在下、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどの試薬を用いて塩基性官能基をアルキル化することにより、複素環をさらに生成することができる。
【０１５２】
スキーム1に示すように、1,2-ジクロロエタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ハロアルキル酸ハロゲン化物および塩化アルミニウムを用いてこれらの複素環をフリーデルクラフトアシル化して、様々なハロアルキルケトン類を得た。t=1〜5であるハロアルキル酸ハロゲン化物は市販されており、その上、より長い同族体は、より入手容易なヒドロキシ酸を、HBrと塩化オキサリルとの組合せで処理することにより、または塩化チオニルで処理することにより、調製できる。
【０１５３】
【化１３】
2009521415.tif 000014
【０１５４】
非求核性塩基の存在下に、適切に官能基化された硫黄または窒素求核剤でハロゲンを置換して、QがNHまたはSである様々な実施例が得られる。窒素求核剤を用いる場合、1級または2級アミンのいずれかを用いて、それぞれ2級または3級アミン実施例が得られる。硫黄求核剤を用いる場合、得られた硫化物を過酸化水素などの試薬で酸化してスルホキシド実施例(u=1)が得られる。過マンガン酸カリウムなどのさらに強い酸化剤またはさらに当量の過酸化水素を用いてさらに酸化して、スルホン実施例(u=2)が得られる(スキーム2参照)。
【０１５５】
【化１４】
2009521415.tif 000015
【０１５６】
必要であればアルコールでさらにいくらかの官能性を適切に保護し、続いてより求核性のアルコキシドアニオンを発生させるため水素化ナトリウムまたはナトリウム金属で処理することにより、ハロゲンを酸素求核剤で置換できる。この手順は、Q=Oである様々な実施例に適用可能である(スキーム3参照)。
【０１５７】
【化１５】
2009521415.tif 000016
【０１５８】
スキーム1に示したハロアルキル酸ハロゲン化物に代えて、環状無水物またはアルコキシカルボニル酸ハロゲン化物を使用すると、一連のケト酸が調製できる(スキーム4)。亜鉛アマルガム、トリエチルシランおよび水素化ホウ素ナトリウムを含む試薬を選択して、ケトン官能基の選択的還元を行うことができ、対応するカルボン酸が得られる。
【０１５９】
【化１６】
2009521415.tif 000017
【０１６０】
酸を酸クロリドに変換し、続いてジアゾメタン次いでHBrで処理して、ブロモアルキルケトン(t=1)を得、これはスキーム2(Q=N,S)および3(Q=0)に既に例示した通りに実施例を調製するために使用できる。
【０１６１】
上記した通り、本明細書に示しもしくは記載した方法または同業者に知られている方法を用いて、式(I)の化合物が調製できる。本明細書に記載した方法または同業者に知られている方法を若干修飾することが、式(I)の特異な化合物を合成するために必要になることは理解されるであろう。化合物の合成に適応できる一般的な合成手順は、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock、1989年、VCH PublishersおよびAdvanced Organic Chemistry、J.March、第4版(1992年)、Wiley InterScience、ならびにこれらの参照などの標準的な参照に見ることができる。ある種の反応性基は合成過程中保護化および脱保護化が必要であることも認識されるであろう。反応性官能基のための適切な保護化および脱保護化方法は、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.GreenとP.Wutz、John Wiley & Son、第3版、1999年における実施例として同業者に知られている。
【０１６２】
本願発明の本質をより明確に理解するために、以下の非限定的実施例に関して、これらの好ましい形を今記載する。
【０１６３】
(合成実施例)
一般的実験
融点は修正されていない。プロトン核磁気共鳴(1Hnmr)スペクトルは、示された重水素化溶媒を用いて、300MHzでのBruker Avance 300分光計または400MHzでのVarian Inova分光計のいずれかで取得した。エレクトロスプレー(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)イオン源を装備したMicromass Platform IIシングル四重極質量分析計を用いて、低分解能質量分析を行った。Agilent 1100シリーズHPLCシステムにより、試料管理を行った。
【０１６４】
市販されている出発材料および溶媒は、さらには精製せずに使用した。
【０１６５】
以下の略語を使用してきた:mp、融点;DCE、1,2-ジクロロエタン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;THF、テトラヒドロフラン;TLC、薄層クロマトグラフィー;SiO2、シリカゲル;dmso、ジメチルスルホキシド;DCM、ジクロロメタン;MeOH、メタノール。
【０１６６】
(実施例)
(実施例1)
【０１６７】
【化１７】
2009521415.tif 000018
メチル3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)エチル)チオ)プロパノエート(1)の調製
【０１６８】
(i)5-ブロモアセチルオキシインドール(US5849710)
0℃で撹拌した、無水塩化アルミニウム(11.4g、85mmol)の1,2-ジクロロエタン(25ml)懸濁液に、ブロモアセチルブロミド(5.9ml、68mmol)を滴下添加した。1時間後、オキシインドール(4.52g、34mmol)の1,2-ジクロロエタン(25ml)懸濁液を加え、0℃で2時間、次いで50℃で3時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、氷/水(500ml)に注ぎ入れ、濾過して、5-ブロモアセチルオキシインドールを薄茶褐色固体として得(7.1g、82%)、これをさらには精製せずに使用した。
【０１６９】
(ii)メチル3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)エチル)チオ)プロパノエート(1)
5-ブロモアセチルオキシインドール(4.15g、16.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)懸濁液に、メチル3-メルカプトプロピオネート(2.14ml、19.6mmol)およびジ-イソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を加えて、暗茶褐色溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下室温で36時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色ゴム状物を得た。20:1クロロホルム/MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィー(SiO2)にかけて暗黄色化合物を得、これをメタノールから再結晶させて、エステル(1)を薄黄色固体として得た(3.3g、72%)、融点106〜108℃(TLC:RF=0.64(9:1クロロホルム/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.61, t (6.4Hz)、CH2; 2.70, t (5.8Hz)、CH2; 3.54, s, H3; 3.57, s, OMe; 3.95, s, SCH2CO; 6.89, d (8.1Hz)、H7: 7.81, s, H4; 7.87, br d (8.4Hz)、H6; 10.74, br s, NH。
ESI (+ve) m/z 316 (M+Na, 20%)、294 (M+H, 100%)。
【０１７０】
(実施例2)
【０１７１】
【化１８】
2009521415.tif 000019
3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)エチル)チオ)プロパン酸(2)の調製
【０１７２】
メチルエステル(1)(3.0g、10.2mmol)の濃塩酸(30ml)溶液を5分間加熱還流させ、次いで室温に冷却して、黄色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶させて、酸(2)を薄黄色固体として得た(1.50g、52%)、融点182〜184℃(TLC:RF=0.31(9:1クロロホルム/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.5, 不明瞭なCH2; 2.65, t (7.1Hz)、CH2; 3.54, s, H3; 3.94, s, SCH2CO; 6.89, d (8.1Hz)、H7; 7.82, s, H4; 7.87, d (8.4Hz)、H6; 10.74, br s, NH; 12.21, br s, COOH。
ESI (+ve) m/z 280 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 278 (M-H, 100%)。
【０１７３】
(実施例3)
【０１７４】
【化１９】
2009521415.tif 000020
メチル3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチル)チオ)プロパノエート(3)の調製
【０１７５】
(i)5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(WO92/50070)
無水塩化アルミニウム(7.5g、60mmol)を窒素下粉体に粉砕し、次いで1,2-ジクロロエタン(10ml)に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、クロロアセチルクロリド(3.6ml、45mmol)を滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、2-ヒドロキシベンズイミダゾール(3.0g、22.4mmol)をさらなる1,2-ジクロロエタン(5ml)と共に少しずつ加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら窒素下50〜55℃で2時間加熱し、その間緑青色懸濁液は暗色溶液になった。室温で16時間撹拌した後、混合物を氷(100g)に注ぎ入れ、得られた灰色沈殿物を濾過した。固体を水で次いで酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンを薄灰色粉体として得(4.7g、100%)、これをさらには精製せずに使用した。
【０１７６】
(ii)メチル3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチル)チオ)プロパノエート(3)
メチル3-メルカプトプロピオネート(0.57g、4.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15ml)溶液に、5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.0g、4.7mmol)を、続いて無水炭酸カリウム(3.3g、23.9mmol、5当量)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)との間で分配し、水層を調製したての酢酸エチル(50ml)で再度抽出した。次いで合わせた有機抽出物を水(2×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶液を回転蒸発器により濃縮した。容量を20〜30mlに減少させると、沈殿物が生成し、氷で冷却した後にこれを濾過して、エステル(3)を赤茶褐色固体として得た(0.959g、69%)、融点185〜187℃(TLC:RF=0.47(17:3DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.62, m, CH2; 2.72, m, CH2; 3.58, s, OMe; 3.99, s, SCH2CO; 7.00, d (8.1Hz)、H7; 7.48, d (1.5Hz)、H4; 7.67, dd (1.5, 8.1Hz)、H6; 10.86, s, NH; 11.03, s, NH。
ESI (+ve) m/z 317 (M+Na, 15%)、295 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 293 (M-H, 100%)。
【０１７７】
(実施例4)
【０１７８】
【化２０】
2009521415.tif 000021
3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチル)チオ)プロパン酸(4)の調製
【０１７９】
メチルエステル(3)(300mg、1.02mmol)のメタノール(75ml)溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(25ml)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。次いで大部分のメタノールを回転蒸発器により除去し、水溶液を1M塩酸溶液(25ml)で酸性化した。次いで曇った懸濁液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、抽出物をブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、酸(4)を淡黄色粉体として得た(0.229g、80%)、融点212〜215℃(TLC:RF=0.09(17:3DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.53, t (6.9Hz)、CH2; 2.68, t (6.9Hz)、CH2; 3.98, s, SCH2CO; 7.00, d (8.1Hz)、H7; 7.48, d (1.2Hz)、H4; 7.67, dd (1.8, 8.1Hz)、H6; 10.86, s, NH; 11.02, s, NH; 12.21, br s, COOH。
ESI (+ve) m/z 303 (M+Na, 70%)、281 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 279 (M-H, 100%)。
【０１８０】
(実施例5)
【０１８１】
【化２１】
2009521415.tif 000022
メチル((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチル)チオ)アセテート(5)の調製
【０１８２】
メチルチオグリコレート(0.426g、4.01mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、実施例3からの5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(0.80g、3.8mmol)を、続いて無水炭酸カリウム(2.62g、5当量)を加えた。混合物を室温で90時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)と水(100ml)との間で分配し、水層を酢酸エチル(1×100ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×100ml)、ブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器により容量を30〜40mlに減少させた。容量を減少させて固体を得、これを濾別し、真空乾燥させて、エステル(5)を薄オレンジ色粉体として得た(0.781g、73%)、融点177〜178.5℃(TLC:RF=0.50(17:3DCM/MeOHを用いたシリカゲル上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ3.40, s, OOCCH2S; 3.61, s, OMe; 4.11, s, SCH2CO; 7.01, d (8.1Hz)、H7; 7.47, app s, H4; 7.66, dd (1.3, 8.1)、H6; 10.87, s, NH; 11.04, s, NH。
ESI (+ve) m/z 303 (M+Na, 27%)、281 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 279 (M-H, 100%)。
【０１８３】
(実施例6)
【０１８４】
【化２２】
2009521415.tif 000023
((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチル)チオ)酢酸(6)の調製
【０１８５】
メチルエステル(5)(0.30g、1.07mmol)のメタノール(75ml)溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(25ml)を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いで大部分のメタノールを除去し、残った水溶液を0℃で撹拌しながら1M塩酸(25ml)で酸性化した。次いでn-ブタノール(50ml)およびブライン(50ml)を加え、水層をn-ブタノール(50ml)で再度抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×100ml)、ブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、酸(6)をオリーブグリーン色粉体として得(0.238g、84%)、これをメタノールから再結晶させた、融点230℃(分解)。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ3.24, s, OOCCH2S; 4.06, s, SCH2CO; 7.00 d (8.1Hz)、H7; 7.48, d (1.5Hz)、7.67, dd (1.5, 8.1Hz)、H6; 10.89, s, NH; 11.06, s, NH。
ESI (+ve) m/z 311 (M+2Na-H, 20%)、289 (M+Na, 45%)、267 (M+H, 55%)。ESI (-ve) m/z 287 (M+Na-2H, 20%)、265 (M-H, 100%)。
【０１８６】
(実施例7)
【０１８７】
【化２３】
2009521415.tif 000024
5-(((2-ヒドロキシエチル)チオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(7)の調製
【０１８８】
2-メルカプトエタノール(0.30g、3.8mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、実施例3からの5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(0.80g、3.8mmol)を、続いて無水炭酸カリウム(2.62g、5当量)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)との間で分配し、水層を酢酸エチル(1×100ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×100ml)、ブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、容量を30〜40mlに減少させた。容量を減少させて沈殿物を得、これを濾別し、真空乾燥させて、アルコール(7)を薄オリーブグリーン色粉体として得た(0.285g、30%)、融点320℃(分解)(TLC:RF=0.31(17:3DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.58, t (6.8Hz)、CH2S; 3.51, dt (5.7, 6.6Hz)、HOCH2; 3.95, s, SCH2CO; 4.74, t (5.4Hz)、HO; 7.00, d (8.1Hz)、H7; 7.48, d (1.2Hz)、H4; 7.66, dd (1.6, 8.2Hz)、H6; 10.86, br s, NH; 11.02, br s, NH。
ESI (+ve) m/z 275 (M+Na, 45%)、253 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 251 (M-H, 100%)。
【０１８９】
(実施例8)
【０１９０】
【化２４】
2009521415.tif 000025
6-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)エチル)チオ)ヘキシルアセテート(8)の調製
【０１９１】
水素化ナトリウム(0.237g、60%分散液、5.92mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(7ml)懸濁液を窒素下0℃で5分間撹拌した。6-メルカプト-1-ヘキサノール(0.059ml、0.43mmol)を加え、0℃で20分間撹拌を続け、次いで5-クロロアセチルオキシインドール(0.099g、0.474mmol)を加え、0℃でさらに1時間撹拌を続けた。次いで懸濁液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を1M塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、粘着性黄色固体を得た(0.231g)。99:1のDCM/MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、エステル(8)を白色固体として得た(0.085g、51%)、融点86〜87℃(TLC:RF=0.44(9:1DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, CDCl3)δ1.38, m, 2×CH2; 1.57, m, 2×CH2; 2.04, s, Me; 2.57, t (7.2Hz)、CH2S; 3.60, s, H3; 3.73, s, SCH2CO; 4.04, t (6.9Hz)、OCH2; 6.92, d (8.1Hz)、H7; 7.69, br s, NH; 7.89, br s, H4; 7.93, br d (8.4Hz)、H6。
ESI (+ve) m/z 372 (M+Na, 20%)、350 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 348 (M-H, 10%)。
【０１９２】
(実施例9)
【０１９３】
【化２５】
2009521415.tif 000026
5-(((6-ヒドロキシヘキシル)チオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(9)の調製
【０１９４】
実施例8に記載した通りに99:1のDCM/MeOHで溶離した後、95:5のDCM/MeOHでさらに溶離して、アルコール(9)を淡ベージュ色固体として得た(0.048g、30%)、融点105〜108℃(TLC:RF=0.35(9:1DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ1.30〜1.55, m, 4×CH2; 2.4, 不明瞭なCH2S; 3.35, dt (5.1, 6.4Hz)、OCH2; 3.54, s, H3; 3.87, s, SCH2CO; 4.28, t (5.2Hz)、OH; 6.89, d (8.1Hz)、H7; 7.81, br s, H4; 7.87, dd (1.5, 8.3Hz)、H6; 10.73, s, NH。
ESI (+ve) m/z 330 (M+Na, 25%)、308 (M+H, 70%)。ESI (-ve) m/z 306 (M-H, 60%)。
【０１９５】
(実施例10)
【０１９６】
【化２６】
2009521415.tif 000027
5-(((6-ヒドロキシヘキシル)チオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(10)の調製
【０１９７】
6-メルカプト-1-ヘキサノール(0.51g、3.8mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、実施例3からの5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(0.80g、3.8mmol)を、続いて乾燥炭酸カリウム(2.62g、19.0mmol、5当量)を加え、懸濁液を室温で96時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)と酢酸エチル(80ml)との間で分配し、水層を酢酸エチル(80ml)で再度抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×100ml)、ブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、容量を30〜40mlに濃縮させて沈殿物を得た。沈殿物を濾別して、アルコール(10)を淡黄色粉体として得た(0.658g、56%)、融点180〜181℃。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ1.2〜1.55, m, 4×CH2; 2.5, 不明瞭なCH2S; 3.35, t (6.5Hz)、OCH2; 3.89, s, SCH2CO; 4.2, br s, OH; 6.99, d (8.1Hz)、H7; 7.48, d (1.2Hz)、H4; 7.66, dd (1.6, 8.2Hz)、H6; 10.85, s, NH; 11.02, s, NH。
ESI (+ve) m/z 331 (M+Na, 40%)、309 (M+H, 100%)。ESI (-ve) m/z 307 (M-H, 100%)。
【０１９８】
(実施例11)
【０１９９】
【化２７】
2009521415.tif 000028
6-クロロ-5-(((6-ヒドロキシヘキシル)チオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(11)の調製
【０２００】
5-クロロアセチル-6-クロロオキシインドール(0.099g、0.407mmol)、6-メルカプト-1-ヘキサノール(0.062ml、0.453mmol)および炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)のアセトニトリル懸濁液を、窒素下2.5時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、暗赤茶褐色固体を得た(0.163g)。100%DCM、99:1および95:5のDCM/MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により固体を精製して、アルコール(11)を淡黄色固体として得た(0.091g、65%)、融点106〜108℃(TLC:RF=0.42(9:1DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, CDCl3)δ1.38, m, 2×CH2; 1.53, m, 2×CH2; 2.54, br s, CH2S; 3.56, s, H3; 3.64, t (6.3Hz)、OCH2; 3.84, br s, SCH2CO; 6.95, s, H7; 7.52, s, H4; 8.63, s, NH。
ESI (+ve) m/z 364/366 (M+Na, 25/8%)、342/344 (M+H, 100/30%)。ESI (-ve) m/z 340/342 (M-H, 100/35%)。
【０２０１】
(実施例12)
【０２０２】
【化２８】
2009521415.tif 000029
メチル3-((2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパノエート(12)の調製
【０２０３】
5-クロロアセチル-6-クロロオキシインドール(0.100g、0.413mmol)、メチル3-メルカプトプロピオネート(0.050ml、0.45mmol)および炭酸カリウム(0.057g、0.41mmol)のアセトニトリル(3ml)懸濁液を、窒素下2時間還流させ、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、赤茶褐色固体を得た(0.147g)。100%DCM、および99:1のDCM/MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により固体を精製して、メチルエステル(12)をベージュ色固体として得た(0.107g、79%)、融点75〜7℃(TLC:RF=0.20(95:5DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.61, m, CH2; 2.70, m, CH2; 3.52, s, H3; 3.58, s, OMe; 3.93, s, SCH2CO; 6.88, s, H7; 7.67, s, H4; 10.73, s, COOH。
ESI (+ve) m/z 350/352 (M+Na, 90/30%)、328/330 (M+H, 100/30%)。ESI (-ve) m/z 326/328 (M-H, 30/10%)。
【０２０４】
(実施例13)
【０２０５】
【化２９】
2009521415.tif 000030
3-((2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(13)の調製(方法1)
【０２０６】
メチルエステル(12)(0.051g、0.16mmol)を濃塩酸(2ml)で処理し、簡便に(1分未満)加熱還流させ、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体を水で注意深く洗浄し、真空乾燥させて、酸(13)を薄茶褐色固体として得た(0.041g、83%)、融点203〜5℃(TLC:RF=0.63(8:2DCM/MeOHを用いたSiO2上))。
1H nmr (300MHz, d6-dmso)δ2.5, 不明瞭なCH2; 2.66, t (6.6Hz)、CH2; 3.53, s, H3; 3.92, s, SCH2CO; 6.88, s, H7; 7.67, s, H4; 10.73, s, NH; 12.23, br s, COOH。
ESI (+ve) m/z 336/338 (M+Na, 10/4%)、314/316 (M+H, 15/4%)。ESI (-ve) m/z 312/314 (M-H, 100/35%)。
【０２０７】
3-((2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(13)の調製(方法2)
5-クロロアセチル-6-クロロオキシインドール(1.2g、4.8mmol)、3-メルカプトプロピオン酸(0.60g、0.5ml、5.65mmol)およびDMF(5ml)を50mlフラスコに加えた。ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、10.3mmol)を撹拌しながら反応混合物に加え、窒素下室温で10時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を撹拌しながら10%クエン酸溶液200mlに滴下添加して、白色沈殿物が生成した。冷蔵庫中4時間冷却した後、固形物を濾過し、水(3×50ml)およびヘキサン(3×20ml)で洗浄し、次いで真空乾燥させて、酸(13)を灰白色固体として得(1.43g、95%)、これは方法1により調製された物質と同一であった。
【０２０８】
上記した方法2を用いて、実施例14〜21を、5-クロロアセチルオキシインドール、5-クロロアセチル-6-クロロオキシインドール、6-クロロアセチル-2-ベンゾオキサゾリノン、または6-ブロモアセチル-2-ベンゾチアゾリノンのいずれかと、3-メルカプトプロピオン酸、6-メルカプト-1-ヘキサノール、1-ブタンチオールまたはチオグリコール酸との反応により調製した。
【０２０９】
(実施例14)
【０２１０】
【化３０】
2009521415.tif 000031
3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)チオ)プロパン酸(14)
【０２１１】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.46 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.82 (m, 2H)。
【０２１２】
(実施例15)
【０２１３】
【化３１】
2009521415.tif 000032
6-(((6-ヒドロキシヘキシル)チオ)アセチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(15)
【０２１４】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ1.1〜1.5 (m, 8H); 2.42 (m, 4H); 3.89 (s, 2H); 4.3 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 12.1 (s, 1H)。
【０２１５】
(実施例16)
【０２１６】
【化３２】
2009521415.tif 000033
6-((ブチルチオ)アセチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(16)
【０２１７】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.79 (t, 3H); 1.28 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.9 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.85 (m, 2H)。
【０２１８】
(実施例17)
【０２１９】
【化３３】
2009521415.tif 000034
((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)チオ)酢酸(17)
【０２２０】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ3.2 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.8 (m, 2H)。
【０２２１】
(実施例18)
【０２２２】
【化３４】
2009521415.tif 000035
3-((2-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エチル)チオ)プロパン酸(18)
【０２２３】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.46 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.23 (s, 1H); 12.27 (s, 1H)。
【０２２４】
(実施例19)
【０２２５】
【化３５】
2009521415.tif 000036
6-((ブチルチオ)アセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(19)
【０２２６】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.79 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.87 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.86 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 12.27 (s, 1H)。
【０２２７】
(実施例20)
【０２２８】
【化３６】
2009521415.tif 000037
5-((ブチルチオ)アセチル)-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(20)
【０２２９】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.79 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 10.74 (s, 1H)。
【０２３０】
(実施例21)
【０２３１】
【化３７】
2009521415.tif 000038
5-((ブチルチオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(21)
【０２３２】
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.79 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.83 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 10.75 (s, 1H)。
【０２３３】
(実施例22)
【０２３４】
【化３８】
2009521415.tif 000039
5-((ブチルチオ)アセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(22)の調製
【０２３５】
1-ブタンチオール(647mg、7.17mmol)を無水THF(24ml)に溶解し、5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例3参照)(1.497g、7.11mmol)および無水炭酸カリウム(4.938g、35.7mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(75ml)と水(75ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(75ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をおよそ30mlに濃縮し、終夜冷却した。次いで混合物を濾過し、残渣を真空乾燥させて、標題化合物(1.429g、76%収率)を茶褐色粉体として得た、融点211〜213℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.85 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.32 (六重線, J=7.5Hz, 2H); 1.50 (五重線, J=7.3Hz, 2H); 2.47〜2.53 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.92 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.50 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.68 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H); 10.90 (br s, 1H); 11.07 (br s, 1H)。
【０２３６】
(実施例23)
【０２３７】
【化３９】
2009521415.tif 000040
3-((2-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(23)の調製
【０２３８】
(i)1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(7.522g、56.1mmol)を無水DMF(125ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(46.581g、337mmol)およびヨードメタン(21ml、337mmol)を加え、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム(500ml)に注ぎ入れ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(150ml)と水(100ml)との混合物に溶解した。酢酸エチル相を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(7.229g、79%収率)を淡黄色固体として得た。
1H nmr (400MHz, CDCl3)δ3.43 (s, 6H); 6.95〜7.01 (m, 2H); 7.08〜7.14 (m, 2H)。
【０２３９】
(ii)5-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
塩化アルミニウム(13.427g、101mmol)をDCE(80ml)に懸濁させ、氷浴中で冷却し、クロロアセチルクロリド(6.4ml、80mmol)をガラス製滴下ピペットを用いて滴下添加した。混合物を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いで1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(6.504g、40.1mmol)を少しずつ加えた。混合物を窒素下55℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷(200g)に注ぎ入れた。混合物を濾過し、残渣を水(100ml)で洗浄した。濾液は2相を含んでおり、これを分離した。濾液からのDCE相、さらなるDCE(50ml)およびクロロホルム(150ml)の混合物に残渣を溶解した。残渣は一部のみ溶解し、この混合物を水(100ml)で洗浄して乳濁液を得た。分液漏斗中の混合物を濾過し、残った分液漏斗中の固体を水(3×100ml)および酢酸エチル(40ml)に懸濁させた。それぞれの洗液を濾過し、残渣をポンプで乾燥させ、次いでシリカゲル上で終夜真空乾燥させて、標題化合物(7.003g、85%収率)を淡紅色固体として得た。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ3.36〜3.41 (m, 6H); 5.18 (s, 2H); 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.76 (d, J=1.2Hz, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H)。
【０２４０】
(iii)3-((2-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(23)
3-メルカプトプロピオン酸(583mg、5.49mmol)を無水DMF(17ml)に溶解し、5-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.298g、5.44mmol)および無水炭酸カリウム(3.796g、27.5mmol)を加えた。混合物を窒素下75分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(150ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(100ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(1.149g、69%収率)を淡オレンジ色固体として得た、融点174〜176℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.54 (t, J=7.2Hz, 2H); 2.70 (t, J=7.0Hz, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.76 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H); 12.28 (br s, 1H)。
【０２４１】
(実施例24)
【０２４２】
【化４０】
2009521415.tif 000041
5-((ブチルチオ)アセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンの調製
【０２４３】
1-ブタンチオール(616mg、6.83mmol)を無水THF(21ml)に溶解し、5-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.604g、6.72mmol)および無水炭酸カリウム(4.633g、33.5mmol)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(60ml)と水(60ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(60ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×60ml)およびブライン(60ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、オレンジ色油を得、これを放置すると固化した。固体を粉砕して、標題化合物(1.868g、95%収率)を黄色粉体として得た、融点80〜81℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.86 (t, J=6.8Hz, 3H); 1.32 (六重線, J=7.3Hz, 2H); 1.51 (五重線, J=7.3Hz, 2H); 2.49〜2.54 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.37 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 3.98 (s, 2H); 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.75 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H)。
【０２４４】
(実施例25)
【０２４５】
【化４１】
2009521415.tif 000042
5-((ブチルチオ)アセチル)-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(25)の調製
【０２４６】
(i)5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
塩化アルミニウム(9.953g、74.6mmol)をDCE(20ml)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。クロロアセチルクロリド(4.70ml、59.0mmol)をガラス製滴下ピペットを用いて滴下添加し、混合物を窒素下0℃で30分間撹拌した。5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(5.000g、29.7mmol)を少しずつ加え、混合物を窒素下55℃で3.5時間加熱した。混合物を窒素下室温で終夜置き、次いで窒素下55℃でさらに5.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷(400g)に注ぎ入れ、濾過した。残渣を水(2×100ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させた。残渣を酢酸エチル(20ml、3×40ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(2.631g、36%収率)を暗緑色粉体として得た。生成物は5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンを10mol%含んでいた。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ5.04 (s, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 11.11 (br s, 1H); 11.15 (br s, 1H)。
【０２４７】
(ii)5-((ブチルチオ)アセチル)-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(25)
1-ブタンチオール(478mg、5.30mmol)を無水DMF(17ml)に溶解し、5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.297g、5.29mmol)および無水炭酸カリウム(3.666g、26.5mmol)を加えた。混合物を窒素下40分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)と塩酸(3M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(50ml)で洗浄した。さらに酢酸エチル(100ml)を酢酸エチル相に加え、酢酸エチル抽出物を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、赤灰色粉体を得た(1.441g、91%収率)。1Hnmr分析は、生成物が変化していない出発材料を10mol%含んでいることを示した。粗製の生成物を無水DMF(15ml)に溶解し、1-ブタンチオール(100mg、1.11mmol)の無水DMF(2ml)溶液を、続いて無水炭酸カリウム(759mg、5.49mmol)を加えた。混合物を窒素下60分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(100ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて茶褐色固体を得、これを焼結漏斗に移し、無水エタノール(20ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させた。残渣を真空下水酸化カリウムペレット上で終夜乾燥させて、標題化合物(880mg、56%収率)を淡紅色粉体として得た、融点199〜201℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.84 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.31 (六重線, J=7.4Hz, 2H); 1.48 (五重線, J=7.4Hz, 2H); 2.48 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.89 (s, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 11.05 (br s, 2H)。
【０２４８】
(実施例26)
【０２４９】
【化４２】
2009521415.tif 000043
3-((2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(26)の調製
【０２５０】
3-メルカプトプロピオン酸(566mg、5.33mmol)を無水DMF(17ml)に溶解し、5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.300g、5.30mmol)および無水炭酸カリウム(3.714g、26.9mmol)を加えた。混合物を窒素下35分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水(150ml)との間で分配した。乳濁液は相の分離を阻害し、塩酸(1M、80ml)を注意深く加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(100ml、50ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、暗緑色粉体を得た。
【０２５１】
粗製の生成物を酢酸エチル(150ml)と5%炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)との間で分配した。酢酸エチル相を水(100ml)で抽出し、合わせた水相を酢酸エチル(100ml)で洗浄し、塩酸(3M、50ml)で酸性化し、酢酸エチル(300ml、2×100ml)で抽出した。淡茶褐色固体は多量の溶解しない部分があった。乳濁液を含む水相を濾過し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(447mg、27%収率)をクリーム色固体として得た。
【０２５２】
酢酸エチル抽出物を蒸発乾固させて緑色固体を得、残渣を酢酸エチル(150ml)と5%炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)との間で分配した。水相を塩酸(3M、50ml)で酸性化し、得られた懸濁液を酢酸エチル(50ml)で洗浄した。合わせた水相および酢酸エチル相を濾過し、残渣を水(2×50ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(579mg、35%収率)を淡緑色固体として得た。
【０２５３】
3-((2-(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸の2つのバッチをシリカゲル上で終夜真空乾燥させた。両方の試料は乾燥後同様の外見になり、2つの試料を合わせて、標題化合物(1.013g、61%収率)を淡ベージュ色粉体として得た、融点186〜187℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.51 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 2.68 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.97 (s, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 11.03 (br s, 1H); 11.09 (br s, 1H); 12.29 (br s, 1H)。
【０２５４】
(実施例27)
【０２５５】
【化４３】
2009521415.tif 000044
5-((ブチルチオ)アセチル)-6-クロロ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(27)の調製
【０２５６】
(i)5-クロロ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(7.040g、41.8mmol)を無水DMF(100ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(34.707g、251mmol)およびヨードメタン(15.5ml、249mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム(400ml)に注ぎ入れ、良く混合し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(500ml)と水(200ml)との混合物に溶解し、酢酸エチル相を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(7.163g、87%収率)を茶褐色粉体として得た。
1H nmr (400MHz, CDCl3)δ3.37〜3.42 (m, 6H); 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H); 6.97 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.07 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H)。
【０２５７】
(ii)5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
塩化アルミニウム(8.589g、64.4mmol)をDCE(17ml)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。クロロアセチルクロリド(4.05ml、50.8mmol)をガラス製滴下ピペットを用いて滴下添加し、混合物を窒素下0℃で30分間撹拌した。5-クロロ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(5.010g、25.5mmol)を少しずつ加え、混合物を窒素下55℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷(200g)に注ぎ入れ、次いで濾過した。残渣を水(3×100ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、次いでシリカゲル上で真空乾燥させて、標題化合物(5.573g、80%収率)を茶褐色粉体として得た。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ3.33〜3.37 (m, 6H); 5.09 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.69 (s, 1H)。
【０２５８】
(iii)5-((ブチルチオ)アセチル)-6-クロロ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(27)
1-ブタンチオール(533mg、5.91mmol)を無水THF(19ml)に溶解し、5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.598g、5.85mmol)および無水炭酸カリウム(4.071g、29.5mmol)を、続いて無水DMF(1.0ml)を加えた。混合物を室温で5日間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(60ml)と水(60ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(60ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水(2×60ml)およびブライン(60ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、得られた残渣をバルブツーバルブ蒸留(250℃/0.57mbar)により精製して、標題化合物(1.037g、54%収率)を淡黄色固体として得た、融点66〜68℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.85 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.32 (六重線, J=7.3Hz, 2H); 1.49 (五重線, J=7.4Hz, 2H); 2.48〜2.53 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.34〜3.37 (m, 6H); 3.95 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.62 (s, 1H)。
【０２５９】
(実施例28)
【０２６０】
【化４４】
2009521415.tif 000045
3-((2-(6-クロロ-1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(28)の調製
【０２６１】
3-メルカプトプロピオン酸(593mg、5.59mmol)を無水DMF(17ml)に溶解し、5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.498g、5.48mmol)および無水炭酸カリウム(3.784g、27.4mmol)を加えた。混合物を窒素下35分間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(1.797g、96%収率)を茶褐色粉体として得た、融点148〜150℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.53 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 2.69 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.36 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 12.30 (br s, 1H)。
【０２６２】
(実施例29)
【０２６３】
【化４５】
2009521415.tif 000046
6-((ブチルチオ)アセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(29)の調製
【０２６４】
(i)5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
無水DMF(8.2ml)を、塩化アルミニウム(40.846g、306mmol)に撹拌しながら滴下添加した(注意:発熱性)。均一なスラリー液が形成されるまで混合物を撹拌し、次いで5-クロロ-2-ベンゾチアゾロン(7.020g、37.8mmol)を少しずつ加えた。混合物を窒素下70℃で加熱し、次いでブロモアセチルブロミド(5.6ml、64mmol)を加え、混合物を窒素下70℃で25時間加熱した。混合物を窒素下室温で終夜置き、次いで氷(200g)に注ぎ入れ、1時間撹拌し、濾過した。残渣を水(2×100ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、次いで酢酸エチル(3×25ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(4.779g、41%収率)を暗緑色粉体として得た。1Hnmr分析は、生成物が6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(23mol%)および未同定の不純物(14mol%)も含んでいたことを示した。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ5.04 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H)。ブロモアセチル不純物:δ4.84 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H)。未同定の不純物:δ7.27 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 12.17 (br s, 1H)。
【０２６５】
(ii)6-((ブチルチオ)アセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(29)
1-ブタンチオール(557mg、6.18mmol)を無水DMF(19ml)に溶解した。5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(63mol%)、6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(23mol%)および未同定の不純物(14mol%)の混合物(1.610g、6.14mmol)ならびに無水炭酸カリウム(4.236g、30.6mmol)を加えた。混合物を窒素下室温で105分間撹拌し、次いで酢酸エチル(150ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、得られた残渣を高真空下で(5分間100℃/0.8mbar)乾燥させて、暗茶褐色固体(1.317g)を得た。粗製の生成物の一部(325mg)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、シリカゲル60(1.5g)を加え、混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル60(溶離液:30%酢酸エチル/軽油(5×20mlフラクション)、充填高:20cm、カラム径:19cmに対して1cm、次いで2.5cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初の主要なバンド(Rf0.40、溶離液:30%酢酸エチル/軽油、フラクション2〜4)を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固させた。残渣を高真空下で(5分間100℃/0.8mbar)乾燥させて、標題化合物(248mg、13%収率)をオレンジ色融解物として得た、融点102.5〜115.0℃。1Hnmrは、生成物が出発材料に存在した未同定の不純物(20mol%)を含んでいることを示した。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.85 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.31 (六重線, J=7.4Hz, 2H); 1.48 (五重線, J=7.4Hz, 2H); 2.49 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.89 (s, 2H); 7.19 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 12.29 (br s, 1H)。出発材料中に存在する不純物:δ7.27 (s, 1H); 8.08 (s, 1H)。
【０２６６】
(実施例30)
【０２６７】
【化４６】
2009521415.tif 000047
3-((2-(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(30)の調製
【０２６８】
(i)6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
無水DMF(8.2ml)を、塩化アルミニウム(40.556g、304mmol)に撹拌しながら滴下添加した(注意:発熱性)。均一なスラリー液が形成されるまで混合物を撹拌し、次いで5-クロロ-2-ベンゾチアゾロン(7.030g、37.9mmol)を少しずつ加えた。混合物を窒素下70℃で加熱し、ブロモアセチルブロミド(5.6ml、64mmol)を加え、混合物を窒素下70℃で7.5時間加熱した。混合物を窒素下室温で終夜置き、次いで混合物を氷(200g)に注ぎ入れ、1時間撹拌し、濾過した。残渣を水(2×100ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させた。次いで残渣を酢酸エチル(2×40ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(3.150g、27%収率)を褐色粉体として得た。1Hnmr分析は、生成物が5-クロロ-2-ベンゾチアゾロン(33mol%)および5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(32mol%)も含んでいることを示した。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ4.84 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H)。出発材料:δ7.12 (d, J=2.0Hz, 1H); 7.19 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H); 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H); 12.06 (br s, 1H)。クロロアセチル不純物:δ5.04 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H)。
【０２６９】
(ii)3-((2-(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(30)
3-メルカプトプロピオン酸(566mg、5.33mmol)を無水DMF(17ml)に溶解し、6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(35mol%)、5-クロロ-6-(クロロアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(32mol%)および5-クロロ-2-ベンゾチアゾロン(33mol%)の混合物(1.999g、入手可能なブロモアセチルおよびクロロアセチル化合物を基盤として5.31mmol)ならびに無水炭酸カリウム(3.707g、26.8mmol)を加えた。混合物を窒素下45分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(150ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×100ml)で洗浄し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)および水(50ml)で抽出した。これらの抽出物を塩酸(3M、50ml)で酸性化し、濾過し、残渣をシリカゲル上で真空乾燥させて、標題化合物(1.105g、入手可能なブロモアセチルおよびクロロアセチル化合物を基盤として63%収率)を淡黄色固体として得た、融点195〜197℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.52 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H); 3.96 (s, 2H); 7.19 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 12.32 (br s, 2H)。
【０２７０】
(実施例31)
【０２７１】
【化４７】
2009521415.tif 000048
6-((ブチルチオ)アセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(31)の調製
【０２７２】
(i)5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-2-ベンゾチアゾロン(5.010g、27.0mmol)を無水DMF(60ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(11.248g、81.4mmol)およびヨードメタン(5.05ml、81.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム(240ml)に注ぎ入れ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。得られた残渣を酢酸エチル(300ml)と水(200ml)との混合物に溶解し、次いで相を分離した。酢酸エチル相を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、標題化合物(5.078g、94%収率)をベージュ色粉体として得た。
1H nmr (400MHz, CDCl3)δ3.44 (s, 3H); 7.05 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.16 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H); 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H)。
【０２７３】
(ii)6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
無水DMF(3.0ml)を、塩化アルミニウム(14.768g、111mmol)に撹拌しながら滴下添加し(注意:発熱性)、均一なスラリー液が形成されるまで混合物を撹拌した。5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(2.724g、13.6mmol)を少しずつ加え、次いで混合物を窒素下70℃で加熱した。ブロモアセチルブロミド(2.0ml、23mmol)を加え、窒素下70℃でさらに6時間加熱を続けた。混合物を窒素下室温で終夜置き、次いで氷(200g)に注ぎ入れ、1時間撹拌し、濾過した。残渣を水(2×100ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させた。次いで残渣を酢酸エチル(2×20ml)で洗浄し、ポンプで乾燥させて、標題化合物(2.538g、58%収率)を赤灰色固体として得た。1Hnmr分析は、生成物が6-(クロロアセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(23mol%)および未変化の出発材料(6mol%)を含んでいることを示した。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ3.44 (s, 3H); 4.85 (s, 2H); 7.62 (s, 1H); 8.24 (s, 1H)。クロロアセチル不純物:δ3.44 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 7.62 (s, 1H); 8.22 (s, 1H)。
【０２７４】
(iii)6-((ブチルチオ)アセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(31)
1-ブタンチオール(607mg、6.73mmol)を無水DMF(20ml)に溶解し、6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(1.998g、6.23mmol)および無水炭酸カリウム(4.375g、31.7mmol)を加えた。混合物を窒素下105分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、茶褐色油を得、これをバルブツーバルブ蒸留(235℃/0.80mbar)により精製して、標題化合物(1.328g、65%収率)を茶褐色油として得た。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ0.83 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.29 (六重線, J=7.5Hz, 2H); 1.47 (五重線, J=7.4Hz, 2H); 2.47 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 3.42 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 7.56 (s, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０２７５】
(実施例32)
【０２７６】
【化４８】
2009521415.tif 000049
3-((2-(5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-オキソエチル)チオ)プロパン酸(32)の調製
【０２７７】
3-メルカプトプロピオン酸(515mg、4.85mmol)を無水DMF(15ml)に溶解し、6-(ブロモアセチル)-5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(1.551g、4.84mmol)および無水炭酸カリウム(3.595g、26.0mmol)を加えた。混合物を窒素下40分間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル(150ml)と塩酸(1M、80ml)との間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×100ml)で洗浄し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)および水(50ml)で抽出した。これらの抽出物を塩酸(3M、50ml)で酸性化して茶褐色油とし、沈殿させた。混合物を酢酸エチル(100ml、50ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物をブライン(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、標題化合物(1.476g、88%収率)をクリーム色粉体として得た、融点120〜121℃。
1H nmr (400MHz, d6-dmso)δ2.53 (残存d5-dmsoにより不明確な共鳴); 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.97 (s, 2H); 7.58 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.31 (br s, 1H)。
【０２７８】
生物学的実施例
(実施例1. バイアコア分析により検出される、化合物とMIFタンパク質との相互作用)
方法
化合物とMIFタンパク質との相互作用を、S51(Biacore International AB社)自動小分子バイオセンサーアッセイシステムを用いる表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって特徴づけした。組換えMIFタンパク質を、アミンカップリグ化学を用いてカルボキシメチルデキストランバイオセンサーチップ上に固定化した。この固定化したMIFタンパク質に結合している化合物を、最終濃度5%で溶媒として用いるDMSOについて補正して、100μMまでの11個の濃度で(二重に)測定した。対照非誘導体化基準スポットの変化と比較したSPR出力の変化を時間経過とともに記録した。相互作用の親和性および化学量論をこのメーカーによって供給されるソフトウェアを用いて定常状態および/または速度論評価法を用いて計算した。
【０２７９】
結果
表1に掲載した結果は、化合物4、13、および19と固定化組換えMIFタンパク質との相互作用をまとめたものである。化合物は、低ミクロモルの範囲の平衡解離定数(KD)値でMIFに結合する。化合物:MIF三量体の予測化学量論は、1:1と決定された。
【０２８０】
【表１】
2009521415.tif 000050
【０２８１】
(実施例2. MIF拮抗作用のin vitroアッセイ: RAW264.7マクロファージにおける化合物によるIL-6のLPS-誘発産生の阻害)
MIFは、細菌の細胞内毒素リポ多糖類(LPS)などの毒素に対する先天性免疫応答の重要な因子である。とりわけ、内因性MIF活性が、LPS受容体トール様受容体-4の発現に必要とされる(12)。したがって、MIFの生物活性を阻害する能力を有する化合物は、LPSに対する応答でマクロファージによるサイトカイン産生の活性化を阻害するであろう。
【０２８２】
方法
RAW264.7マウスマクロファージ細胞系を5%CO2中、37℃でDMEM/10%ウシ胎仔血清(FCS)中で繁殖させた。アッセイ24時間前に、細胞を96-ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を4時間接着させ、その後DMEM/0.5%FCSに18時間移した。次いで、細胞をDMSO中50μMの化合物で30分間処理し、その後100ng/mlLPSで4時間刺激した。次いで、細胞培養液上清を各ウェルから集め、メーカーの使用説明書に従いELISA(R&D Systems社)によってIL-6レベルについてアッセイした。
【０２８３】
結果
図1は、RAW264.7細胞を100μMまでの濃度の化合物で前処置する場合、化合物19の処置がLPS-誘発IL-6産生の用量依存性阻害を誘発することを示し、そしてこれらの試料は、上記の通りIL-6産生について分析した。化合物のIC50値を20μMまで決定した。
【０２８４】
表2は、LPS+DMSO対照レベル(LPS非存在下でのIL-6の基礎レベルを減じて)と比較して50μMの化合物処置により誘発されたIL-6産生の阻害%を示す。化合物は、内因性MIFの拮抗作用と一致するIL-6産生の顕著な減少を誘発する。
【０２８５】
【表２】
2009521415.tif 000051
【０２８６】
(実施例3. MIF拮抗作用のin vitroアッセイ:化合物によるS112ヒト皮膚線維芽細胞におけるシクロオキシゲナーゼ-2発現のインターロイキン-1誘発の阻害)
化合物の活性を、ヒトS112皮膚線維芽細胞のMIF-依存性サイトカイン作用についてバイオアッセイで試験した。これらの細胞において、インターロイキン1(IL-1)によるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)タンパク質の発現の誘発は、内因性MIFの存在に依存している(13)。したがって、COX-2タンパク質の発現は、抗体中和、遺伝子ノックアウトまたは小分子阻害剤を用いる標的化による内因性MIFの枯渇に感受性である。したがって、MIFの生物活性を阻害する能力を有する化合物は、IL-1に対する応答でCOX-2発現の活性化を阻害するであろう。
【０２８７】
方法
S112ヒト皮膚線維芽細胞を、RPMI/10%ウシ胎仔血清(FCS)中で繁殖させた。実験に先立って、細胞を、RPMI/0.1%BSA中、105個細胞/mlで18時間播種した。細胞を、組換えヒトIL-1(0.1ng/ml)および100μMまでの範囲の濃度の各化合物で処置した。対照は、組換えヒトIL-1(0.1ng/ml)およびビヒクル(DMSO)のみで処理した。6時間後に、細胞を集め、透過化フローサイトメトリーにより、細胞内COX-2タンパク質を決定した。0.1%のサポニンで透過化された細胞を、フルオレセインイソチオシアネートで標識されたマウス抗ヒトCOX-2モノクローナル抗体およびヒツジ抗マウスF(ab)2断片で順次標識した。フローサイトメトリーを用いて細胞の蛍光を決定した。各読み取りについて、少なくとも5000の事象でカウントし、これらをそれぞれ、二重に行い、結果を、負に対照標識された細胞蛍光を除いた後に、平均蛍光強度(MFI)で表した。
【０２８８】
結果
図2は、S112細胞を100μMまでの濃度の化合物で処置し、該試料を上記のようなCOX-2発現について分析した場合、化合物2での処理がIL-1誘発COX-2発現の用量依存性阻害を誘発することを示す。この結果は、MIF活性の拮抗作用と一致する、COX-2発現レベルの著しい用量依存性減少を示す。
【０２８９】
(実施例4. MIF拮抗作用のin vivoアッセイ:内毒素ショック)
化合物の活性を、ネズミ内毒素ショックモデルにおいて研究した。このモデルは、前にMIFに対して依存性であることが示されている(14)。MIFのサイトカイン活性を阻害する化合物を投与すると、前炎症性サイトカインTNFの血清レベル減少をもたらすことが期待されるであろう。
【０２９０】
方法
内毒素血症を、200μlの生理食塩水中リポ多糖類(LPS)(1mg/kg)を用いたC57Bl/6jマウスの腹腔内注射により誘発した。生理食塩水溶液(対照)のみか、またはビヒクルもしくは10、1および0.1mg/kg体重の用量でのビヒクル中の化合物B1およびA3と一緒のLPSのいずれかで、腹腔内LPS注射の24時間前および1時間前で投与して処置した。1時間後に、CO2吸入、次いで頚部脱臼により、マウスを人道的に殺した。死亡前に心臓穿刺により得た血液から血清を得て、メーカーの使用説明書に従いELISAによりTNFレベルについて測定した。
【０２９１】
結果
図3の結果は、化合物15(図3A)、化合物2および13(図3B)、化合物4(図3C)、および化合物19(図3D)でのマウスの処置が、上記の内毒性ショックモデルにおけるLPS誘発血清TNFレベルの著しい用量依存性抑制をもたらすことを示す。
【０２９２】
(実施例5 MIF互変異性化酵素活性の阻害)
MIFタンパク質は、in vitroでドパクロムの互変異性化を触媒する能力を有する(15)。このMIF互変異性化酵素活性は、この現象の原因であるMIFの部分の構造および配列がそうであるように、独特であり、この部位に結合またはドッキングしている小分子がMIFに対して特異的であるであろうことを示唆する。MIFのサイトカインおよび生物活性の阻害剤の開発に対するこの酵素活性の関連性は、互変異性化酵素活性の阻害を証明することが、所与の化合物がMIFと直接の物理的相互作用を有することの証明であることである。
【０２９３】
方法
組換えヒトMIFタンパク質を、L-ドパクロム基質の添加前に、示された化合物でプレインキュベートした。互変異性化酵素活性は、2分後の475nmでの吸収減少を測定することによって決定した。検出された最大互変異性化酵素活性を100%として記録し、50μMまたは100μMの濃度の化合物のいずれかでのこの活性の阻害を決定した。
【０２９４】
結果
表3に示されるように、MIFの互変異性化酵素活性を阻害する能力の実証によって、多くの化合物がMIFに結合することを決定した。示された値は、2〜4の実験の平均値±標準偏差である。
【０２９５】
【表３】
2009521415.tif 000052
2009521415.tif 000053
2009521415.tif 000054
【０２９６】
(実施例6)
リコール抗原に対するTリンパ球応答によって開始され、マクロファージを含む多くの細胞型によって介在される遅延型過敏症反応は、MIFのサイトカインまたは生物活性に依存することが知られている(16、17)。例えば、抗MIFモノクローナル抗体は、メチル化ウシ血清アルブミン(mBSA)で予備免疫化された動物の皮膚中に注射されたmBSAに対するin vivoでの遅延型過敏症反応を抑制する(16)。MIFのサイトカインまたは生物学的機能を阻害する化合物は、in vivoでの遅延型過敏症反応を阻害することが期待されうる。
【０２９７】
方法
マウスを、脇腹皮膚に皮下注射した0.2mlのフロイント完全アジュバント(CFA;Sigma社)中に乳化した200μgのメチル化BSA(mBSA;Sigma Chemical Co.、 Castle Hill、Australia)で0日目に免疫した。7日目に、マウスに、尾の基部での皮内注射によって0.1mlのCFA中100μgのmBSAを投与した。マウスを、最初の免疫化後27日目に、右足蹠に50μgのmBSA/20μl生理食塩水の単回皮膚内(ID)注射によって二次免疫し、対照としての役目をはたす左足蹠に20μlの生理食塩水を注射した (Santos、2001)。マウスを24時間後に殺し、ミクロキャリパー(Mitutoyo、Kawasaki-shi、Japan)を用いて足蹠の膨化を定量化した。マウス遺伝子型に対してブラインド化された観察者によって、DTH測定を行った。結果を、mBSA注射足蹠と生理的食塩水注射足蹠の間の足蹠膨化の差として表すとともに、足蹠厚さ(mm)の変化として表した。足蹠におけるmBSAの抗原による二次免疫前に、化合物13を用いてIP注射により5および15mg/kg/24時間で7日間1日2回処置した。化合物13での処置をさらに24時間継続し、その時点で対照の足に対する足蹠厚さの変化を測定した。図4に示すように、化合物13は、DTH反応の著しい阻害を誘発した。
【０２９８】
(実施例7)
MIF欠損マウスは、in vivoでの白血球と血管内皮の間との相互作用減少を呈することを示す研究(18)によって、MIFは、炎症部位に対する白血球の動員に関与する。より最近には、in vivoでのMIFの投与は、組織へのマクロファージの動員を誘発し(19)、この過程は血管内皮細胞への循環白血球の接着の誘発を最初に必要とすることが実証されている。当業者に知られるように、in vivoでの該内皮への白血球の接着は、生体顕微鏡検査の技術を用いて研究することができる(18、19)。生体内顕微鏡検査を用いて測定して、MIFが血管内皮への白血球の接着を誘発するので、MIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する化合物は、生体内顕微鏡検査を用いて観察可能なMIFの作用を阻害することが期待されうる。
【０２９９】
方法
マウスをケタミン/キシラジンで麻酔し、その精巣挙筋を光学的に透明に見える台座上で露出させた。20×の対象レンズ(LD Achroplan 20×/0.40NA、Carl Zeiss、Australia)および10×の接眼レンズを備えた生体内顕微鏡(Axioplan 2 Imaging;Carl Zeiss、Australia)を用いて、精巣挙筋の微小循環を視覚化した。3〜5つの後毛細血管細静脈(直径25〜40μm)を各実験について調べた。ビデオカメラを用いて像を視覚化し、その後の再生分析のためにビデオテープに録画した。組換えヒトMIF(1mg)を150μlの生理食塩水中、陰嚢内注射し、4時間後に生体内顕微鏡検査をした。白血球-内皮細胞接着を、Gregoryらによって記載の通り(19)に評価した。MIFの陰嚢内注射の10分前に、30mg/kgの用量での化合物13またはビヒクルを腹腔内注射によって投与した。
【０３００】
結果
図5に示すように、MIF誘発白血球接着は、MIF注射なしで観察されるベースラインの白血球接着(点線)を顕著に超えている。MIF誘発白血球接着は、化合物13の投与によってほぼ50%減少した。これらの結果は、体外から投与されたMIFのin vivoでの作用の化合物13による阻害と一致している。
【０３０１】
化合物の溶解度の下限値の決定
医薬化合物の重要な物理化学的特徴は、その化合物の水溶解度が、生理学的に活性な用量でヒトに対する投与を可能にするのに十分高いことである。限られた水溶解度しか有しない化合物は、ヒト治療剤としての開発にあまり好適ではないことがある。
【０３０２】
方法
水性化合物の溶解度の下限値を、0.005%(v/v)P20および最終濃度5%のDMSOを含むリン酸緩衝生理食塩水中において比濁計で測定した。簡潔にいえば、化合物を10mM原液としてDMSO中に最初に溶解し、水で希釈しないDMSOで1mMおよび0.5mMの作業溶液に希釈した。次いで、この化合物をDMSO中で滴定して、最終DMSO濃度が5%になるように濾過PBS/P20溶液にDMSO原液の一定容量を添加した。次いで、比濁計を用いて、透明な平底96-ウェルプレート中で溶解度を測定し、化合物が溶液から沈殿し始める濃度範囲として報告した。
【０３０３】
結果
表4の結果は、これらの化合物が、μMの薬剤範囲でのヒトにおける投与を支持する優れた溶解度を有することを示す。
【０３０４】
【表４】
2009521415.tif 000055
【０３０５】
本明細書を通して、言葉「含む(comprise)」、または「含む(comprises)」もしくは「含んでいる(comprising)」などの変形は、指定された要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を包含することを意味するが、任意の他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を排除することを意味しないと理解される。
【０３０６】
本明細書において述べられたすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれた文書、法令、材料、デバイス、物品などのいずれの議論も単に、本発明についての内容を提供する目的のためである。任意またはすべてのこれらの事柄が、従来技術の基本の部分を形成するか、または本出願の各請求項の優先日の前にオーストラリアまたは他で現に存在していたので本発明に関連する技術分野における普通の一般的な知識であったということの是認と取られるべきではない。
【０３０７】
広く記載された本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態に示されるように多くの変形および/または変更が本発明になされうることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本実施形態は、すべての点で例証としてであって、限定的なものではないと考慮されるべきである。
（参考文献）
【０３０８】
2009521415.tif 000056
2009521415.tif 000057
2009521415.tif 000058
【図面の簡単な説明】
【０３０９】
【図１】本発明による化合物を用いる処置が、マウスマクロファージ細胞系におけるLPS-誘発IL-6産生の用量依存性阻害を誘発することを示す図である。
【図２】本発明による化合物を用いる処置が、S112細胞を100μMまでの濃度の化合物で処置する場合、IL-1誘発COX-2発現の用量依存性阻害を誘発することを示す図である。
【図３Ａ】本発明による化合物15を用いるマウスの処置が、内毒素ショックのマウスモデルにおいてLPS-誘発血清TNFレベルの著しい用量依存性抑制をもたらすことを示す図である。
【図３Ｂ】本発明による化合物2および13を用いるマウスの処置が、内毒素ショックのマウスモデルにおいてLPS-誘発血清TNFレベルの著しい用量依存性抑制をもたらすことを示す図である。
【図３Ｃ】本発明による化合物4を用いるマウスの処置が、内毒素ショックのマウスモデルにおけるLPS-誘発血清TNFレベルの著しい用量依存性抑制をもたらすことを示す図である。
【図３Ｄ】本発明による化合物19を用いるマウスの処置が、内毒素ショックのマウスモデルにおいてLPS-誘発血清TNFレベルの著しい用量依存性抑制をもたらすことを示す図である。
【図４】化合物13で処置したマウスのin vivoでのDTH反応の減少を示す図である。
【図５】rhMIF-誘発白血球接着に対する化合物13の効果を示す図である。
【図１】
2009521415.tif 000071
【図２】
2009521415.tif 000072
【図４】
2009521415.tif 000073
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2009521415.tif 000075
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2009521415.tif 000077
【図５】
2009521415.tif 000078
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患を治療または予防するための医薬の調製における式(I)
【化１】
2009521415.tif 000079
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、-S-、および-C(R7)2-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、>C=NR6、>S=Oおよび>S(O)2から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、NR40、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、シアノ、およびNO2から選択され;
R42は、独立して、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、O(CO)R43、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジル、およびアリールから選択され;
nは、0または3までの整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
自己免疫疾患、腫瘍、または慢性もしくは急性炎症性疾患が、
リウマチ性疾患;脊椎関節症;結晶性関節炎;ライム病;リウマチ性多発筋痛;結合組織病;血管炎;炎症性状態;サルコイドーシス;脈管疾患;脈管閉塞性疾患;血管ステント再狭窄;眼疾患;自己免疫疾患;肺疾患;癌;腎臓病;視床下部下垂体副腎軸の障害;神経系疾患;変性された血管新生を特徴とする疾患;子宮内膜機能;感染性疾患の合併症;移植片拒絶、移植片対宿主病;アレルギー疾患;骨疾患;皮膚疾患;糖尿病およびその合併症;疼痛、精巣機能障害および創傷治癒;胃腸疾患;消化性潰瘍形成;胃炎;食道炎;および肝疾患
からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
MIFサイトカインまたは生物活性が、前記疾患または状態に関与する、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ぶどう膜炎、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化性血管疾患および梗塞、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Qが、Sである、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
R40がC(R41R41')vR42であり、R42がCOOR43である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
R43が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
R43が、メチルである、請求項6または7に記載の使用。
【請求項９】
前記式(I)の化合物が、
【化２Ａ】
2009521415.tif 000080
【化２Ｂ】
2009521415.tif 000081
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記式(I)の化合物が、
【化３】
2009521415.tif 000082
からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
【化４Ａ】
2009521415.tif 000083
【化４Ｂ】
2009521415.tif 000084
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
式(II)
【化５】
2009521415.tif 000085
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
Qは、O、S、S(O)u(ここでuは、1から2の整数である)から選択され;
R40は、H、OH、およびC(R41R41')vR42から選択され;
それぞれのR41およびR41'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CNおよびNO2から選択され;
R42は、H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R43、N(R43R43')、アリール、およびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR43およびR43'は、独立して、H、C1〜6アルキル、およびベンジルから選択され;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、前記化合物は、
【化６】
2009521415.tif 000086
ではない)。
【請求項１３】
Qが、Sである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R40がC(R41R41')vR42であり、R42がCOOR43である、請求項12または13に記載の化合物。
【請求項１５】
R43が、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R43が、メチルである、請求項14または15に記載の化合物。
【請求項１７】
式III
【化７】
2009521415.tif 000087
(式中、
Xは、-O-、-S-、-C(R5)(R5')-および-N(R6)-から選択され;
Yは、-N(R7)-、-O-、および-S-から選択され;
Zは、>C=O、>C=S、および>C=NR6から選択され;
R1は、水素、C1〜C3アルキル、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2および(CR5R5')nハロから選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、(CR16R16')pNR14R15、(CR16R16')OR17、(CR16R16')pSR17、(CR16R16')pハロ、(CR16R16')pNO2、(CR16R16')nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(O)R17、(CR16R16')nS(O)2R17、(CR16R16')nS(O)3R17、および(CR16R16')pC(R18)3から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルおよび(CR12R12')n(CR18)3から選択され;
それぞれのR5およびR5'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR7、SR7およびN(R6)2から選択され;
それぞれのR6は、独立して、水素、C1〜C3アルキルおよびOR7から選択され;
それぞれのR7は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR12およびR12'は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR24、SR24、ハロ、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
それぞれのR14およびR15は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR16およびR16'は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、ハロ、OR17、SR17およびN(R17)2から選択され;
それぞれのR17は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
それぞれのR18は、独立して、水素およびハロから選択され;
R22は、C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OR29またはSR29から選択され;
それぞれのR24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R28は、水素、C1〜C6アルキル、OR29、SR29またはN(R29)2から選択され;
それぞれのR29は、独立して、水素およびC1〜C3アルキルから選択され;
R44は、OH、C(R45R45')vR46から選択され;
それぞれのR45およびR45'は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、CN、NO2から選択され;
それぞれのR46は、COOR47、CON(R47R47')、O(CO)R47、N(R47R47')から選択され;
それぞれのR47およびR47'は、独立して、H、C1〜6アルキル、ベンジルから選択され;
ここで、vが1を超える場合、R46は、OR47であることができ;
ここで、vが2を超える場合、R46は、Hであることができ;
nは、0または1から3であり;
mは、0または1から8の整数であり;
pは、0または1から6の整数であり;
tは、1から10の整数であり;
vは、0または1から10の整数である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ
(ただし、前記化合物は、
【化８】
2009521415.tif 000088
ではない)。
【請求項１８】
請求項11から17のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
MIFサイトカインまたは生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療剤の使用。
【請求項２０】
グルココルチコイドを用いる治療が適応となる疾患または状態の予防または治療のための医薬の製造における、グルココルチコイド、および請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
ステロイド抵抗性疾患を治療するための医薬の製造における、グルココルチコイド、および請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２３】
(i)請求項1に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む貯蔵容器;および
(ii)前記貯蔵容器から前記少なくとも1種の式(I)の化合物を放出または溶出する手段
を備える埋め込み型デバイス。
【請求項２４】
前記埋め込み型デバイスが、ステントである、請求項23に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２５】
対象におけるMIFのサイトカインまたは生物活性を阻害する方法であって、請求項23または24に記載の埋め込み型デバイスを対象に埋め込むステップを含む方法。
【国際調査報告】
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