(57)【要約】トール様レセプターＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を通じたシグナル伝達の調節のために有用な組成物および方法が提供される。この組成物および方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病、感染、敗血症、ガンおよび免疫不全の処置において用途を有する。本発明によってまた、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の状態を処置するためのキットであって：ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む第一の薬学的組成物；およびｂ）必要に応じて、使用説明書を備える、キットもまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2009504763.tif 000026
の化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に受容可能な塩であって：
ＹがＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環もしくはヘテロアリール環であって、該アリール環および該ヘテロアリール環が、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして該アリール環および該ヘテロアリール環が、必要に応じてさらに、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキルおよびＡｒＯ−から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合される原子と一緒になって、飽和しているかまたは部分的に不飽和な炭素環式環を形成し、該炭素環式環は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２およびＲ８が独立して、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されており、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；そして
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合される原子と一緒になって、飽和しているかまたは部分的に不飽和な複素環式環を形成し、該複素環式環は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２がＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、アルキルまたはヘテロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、エチル、プロピルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびアルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、
【化２】
2009504763.tif 000027
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣＦ２ＣＦ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが各々水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート；
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート；
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド；および
その薬学的に受容可能な塩から選択される、化合物。
【請求項１６】
ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の状態を処置するためのキットであって：
ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む第一の薬学的組成物；および
ｂ）必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
【請求項１７】
（ｃ）第二の薬学的組成物をさらに備え、該第二の薬学的組成物が、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の状態を処置するための第二の化合物を含む、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記第一の薬学的組成物および前記第二の薬学的組成物の、その必要な患者への同時、逐次のまたは別々の投与についての説明書をさらに備える、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ヒトまたは動物におけるＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の状態を処置するための医薬としての使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物における異常な細胞増殖状態の処置のための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の状態を処置する方法であって、その必要な患者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
患者の免疫系を調節する方法であって、その必要な患者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年８月１９日に出願した米国仮特許出願第６０／７１０，００４号の米国特許法第１１９条の下での利益を主張する。米国仮特許出願第６０／７１０，００４号の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を調節するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術水準の説明
先天性免疫および適応免疫のいずれかまたは両方の刺激を含む、免疫系の刺激は、宿主の防御的または有害ないずれかの生理学的結果を生じ得る複雑な現象である。近年では、適応免疫を開始および支持すると考えられる、先天性免疫の背景にある機構についての関心が増大している。この関心は、病原体関連分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ）（ＰＡＭＰ）のレセプターとして先天性免疫に関与すると考えられる、トール様レセプター（ＴＬＲ）として公知の極めて保存的なパターン認識レセプタータンパク質のファミリーの最近の発見によって、一部煽られている。従って、先天性免疫を調節するために有用な組成物および方法は、非常に興味深い。なぜなら、それらは、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）、感染、ガンおよび免疫不全を含めた状態に対する治療的なアプローチに影響し得るからである。
【０００４】
トール様レセプター（ＴＬＲ）は、生物体（哺乳動物を含む）が微生物を検出し、そして先天性免疫応答を開始することを可能にするＩ型の膜貫通タンパク質である（非特許文献１）。それらは、相同な細胞質ドメインおよびロイシン−リッチ細胞外ドメインを含み、そして代表的には、ホモ二量体を形成し、このホモ二量体は、細胞外（または内部移行）シグナルを検知し、引き続き、ＭｙＤ８８（骨髄分化因子８８）のようなアダプター分子を介するシグナル形質導入カスケードを開始する。ＴＬＲの細胞質ドメインにはこのような高い相同性が存在し、これによって、最初に、全てのＴＬＲについて同様のシグナル伝達経路が存在することが示唆された（非特許文献２）。実際に、全てのＴＬＲが、ＮＦ−ｋＢおよびＭＡＰキナーゼを活性化し得る；しかし、ＴＬＲ活性化に由来するサイトカイン／ケモカイン放出プロフィールは、各々のＴＬＲに固有であると考えられる。さらに、ＴＬＲが刺激するシグナル伝達経路は、サイトカインレセプターＩＬ−１Ｒが誘導する経路と極めて類似している。これは、これらのレセプターが共有する相同性、すなわちＴＩＲ（トール／ＩＬ−１Ｒ相同性）ドメインに起因し得る。一旦、ＴＩＲドメインが、ＴＬＲ中で活性化され、そしてＭｙＤ８８が補充されれば、セリン／トレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの活性化が生じ、Ｉｋ−Ｂの分解およびＮＦ−ｋＢの活性化を最終的に促進する（非特許文献３）。このカスケードは、細胞外刺激が細胞内事象を促進することを可能にするように設計されていると考えられるが、いくつかのＴＬＲはエンドソームに移動して、ここでシグナル伝達が開始され得るという証拠がある。このプロセスは、飲み込まれた微生物との密接な接触を可能にし、そしてこれらのレセプターが先天性免疫応答で果たす役割と適合する（非特許文献４）。このプロセスによってまた、損傷された組織（例えば、炎症性疾患で）またはアポトーシスで放出される宿主核酸が、エンドソームの提示を介して応答を誘発することが可能になり得る。哺乳動物には、この急速な応答を協調させるＴＬＲが１１種類存在する。微生物によって引き起こされるＴＬＲ活性化パターンを通じた適応免疫応答を先天性免疫応答が開始するという何年も前に出された仮説（非特許文献５）は、現在実証されている。従って、多様な群の感染性微生物によって提示される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）は、特定のサイトカイン、ケモカインおよび増殖因子に関与する先天性免疫応答を、続いて、抗原提示を介した感染性病原体に対して調節された正確な適応性免疫応答を生じて、抗体産生および細胞傷害性Ｔ細胞生成を生じる。
【０００５】
グラム陰性細菌のリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、アジュバントおよび免疫刺激因子として、そして敗血性ショックと同様の哺乳動物における炎症性反応を誘導するための薬理学的なツールとして、長年評価されている。遺伝子アプローチを用いて、ＴＬＲ４は、ＬＰＳのレセプターと同定された。ＬＰＳがＴＬＲ４のアゴニストであるという発見によって、ワクチンおよびヒト疾患治療についてのＴＬＲ調節の有用性が例示される（非特許文献６）。種々のＴＬＲアゴニストが、特定の細胞タイプの増殖およびアポトーシスの調節に加えて、Ｂ細胞、好中球、肥満細胞、好酸球、内皮細胞およびいくつかのタイプの上皮を活性化し得るということが現在認められている。
【０００６】
今日では、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８（これらはいくらか類似している）はエンドソーム区画で見出される一本鎖ＲＮＡのレセプターとして特徴付けられており、従って、ウイルスチャレンジに対する免疫応答に重要であると考えられる。イミキモドは、局所的な抗ウイルス／抗ガン薬物として承認されており、近年では、特定の皮膚の障害において臨床的な有効性が実証されているＴＬＲ７アゴニストと記されている（非特許文献７）。この低分子薬物は、ｓｓＲＮＡの構造的な模倣物と記されている。ＴＬＲ８は、２０００年に初めて記載され（非特許文献８）、そしてウイルス感染に対する先天性免疫応答と関与している原因であると急速にされてきた（非特許文献９）。
【０００７】
近年では、抗ウイルス活性を有する特定のイミダゾキノリン化合物がＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであることが報告された（非特許文献１０；非特許文献１１）。イミダゾキノリンは、抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有する、免疫細胞の強力な合成の活性化因子である。野生型マウス由来のマクロファージおよびＭｙＤ８８欠損マウス由来のマクロファージを用いて、Ｈｅｍｍｉらは近年、２つのイミダゾキノリンである、イミキモドおよびレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（Ｒ８４８）が、ＴＬＲを通じた活性化と一致して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を誘導して、野生型細胞でのみＮＦ−κＢを活性化するということを報告した（非特許文献１０）。ＴＬＲ７を欠くが、他のＴＬＲは欠かないマウス由来のマクロファージは、これらのイミダゾキノリンと応答して検出可能なサイトカインを生じるということはなかった。さらに、イミダゾキノリンは、野生型マウス由来の細胞では、脾臓Ｂ細胞の用量依存性増殖、および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘導したが、ＴＬＲ７−／−マウス由来の細胞では誘導しなかった。ルシフェラーゼ分析によって、ヒト胚性腎細胞において、ヒトＴＬＲ７の発現は、レシキモドに応答してＮＦ−κＢ活性化を生じるが、ＴＬＲ２もＴＬＲ４も生じないということが確認された。従って、Ｈｅｍｍｉらの知見は、これらのイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７を通じたシグナル伝達を誘導し得るＴＬＲ７の天然ではないリガンドであるということを示唆している。近年では、Ｒ８４８はまた、ヒトＴＬＲ８のリガンドでもあることが報告された（非特許文献１１）。
【非特許文献１】Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４３０：２５７〜２６３
【非特許文献２】Ｒｅ、Ｆ．，Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４，２０９：１９１〜１９８
【非特許文献３】Ｍｅａｎｓ  Ｔ．Ｋ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０００，６８：２４１〜２５８
【非特許文献４】Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１：８１１〜８１５
【非特許文献５】Ｊａｎｅｗａｙ、Ｃ．Ａ．，Ｊｒ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．１９８９，５４：１〜１３
【非特許文献６】Ａｄｅｒｅｍ，Ａ．；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０６：７８２〜７８７
【非特許文献７】Ｍｉｌｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．１９９９，２１：１〜１４
【非特許文献８】Ｄｕ，Ｘ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ２０００（Ｓｅｐｔ．），１１（３）：３６２〜３７１
【非特許文献９】Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１（Ｏｃｔ．），２（６）：３４９〜３５５
【非特許文献１０】Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．ら、（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１９６〜２００
【非特許文献１１】Ｊｕｒｋ  Ｍ．ら、（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本明細書に記載される組成物は、インビトロおよびインビボにおいて、免疫応答を調節するのに有用である。このような組成物は、多数の臨床適用において、例えば、炎症性障害および自己免疫障害を含めた、望ましくない免疫活性に関与する状態の処置のための方法において用途を見出す。
【０００９】
さらに詳細には、本発明の１局面は、以下の式Ｉの化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する：
【００１０】
【化３】
2009504763.tif 000002
ここで、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において以下に規定されるとおりである。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝産物もしくは薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、他の公知の治療剤と組み合わせて有利に用いられ得る。従って、本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝産物、もしくは薬学的に受容可能な塩を、第二の治療因子と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を調節する方法を提供し、この方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を発現する細胞と、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝産物、または薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する。１局面では、この方法は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の免疫刺激のシグナル伝達を阻害する。
【００１４】
本発明はさらに、被験体におけるＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の免疫刺激を調節する方法を提供し、この方法は、ＴＬＲ７媒介性および／もしくはＴＬＲ８媒介性の免疫刺激を有しているかまたは発達させるリスクのある患者に対して、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、代謝産物、もしくは薬学的に受容可能な塩を、この被験体におけるＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の免疫刺激を阻害または促進するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はさらに、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の細胞活性の調節によって処置可能な状態または障害を処置する方法を提供し、この方法は、このような状態もしくは障害を有しているかまたは発症するリスクのある、温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに対して、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩を、このような状態または障害を処置するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はさらに、哺乳動物の免疫系を調節する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に対して、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、または薬学的に受容可能な塩を、このような免疫系を調節するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００１７】
さらに、本明細書に記載される疾患または状態の処置における医薬としての使用のための、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩が、このような疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて提供される。また、本明細書に記載される疾患または状態の処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、または薬学的に受容可能な塩の使用も、このような障害に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて提供される。
【００１８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩のうちの１つ以上を含むキットを提供する。このキットは、第二の薬学的因子を含む第二の化合物または処方物をさらに含んでもよい。
【００１９】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、以下の説明に部分的に説明されており、一部は以下の本明細書を吟味すれば当業者に明白になるか、または本発明の実施によって学ばれ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘される手段、組み合わせ、組成物および方法によって実現され、かつ達成され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書に援用され、そして本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の非限定的な実施形態を図示しており、そして詳細な説明と一緒になって本発明の原理を説明する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
特定の局面では、本発明は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を調節するために有用な組成物および方法を提供する。さらに詳細には、本発明の１局面は、以下の式Ｉの化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００２２】
【化４】
2009504763.tif 000003
ここで：
ＹはＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環もしくはヘテロアリール環であって、このアリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そしてこのアリール環およびヘテロアリール環は、必要に応じてさらに、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキルおよびＡｒＯ−から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合される原子と一緒になって、飽和しているかまたは部分的に不飽和な炭素環式環を形成し、この炭素環式環は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２およびＲ８は独立して、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；そして
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合される原子と一緒になって、飽和するか、または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、この複素環式環は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは各々水素である。
【００２５】
式Ｉのこの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。特定の実施形態では、Ｒ６はアルキル、例えば（１−４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【００２６】
式Ｉのこの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、例えば（１−６Ｃ）アルキル、またはヘテロアルキル、例えば（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、エチル、プロピルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２７】
式Ｉのこの化合物の特定の実施形態では、Ｙはアリール、例えば、フェニルである。特定の実施形態では、このアリールは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で、例えば、パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルにおいて置換される。特定の実施形態では、Ｒ８はＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよびアルキル、例えば、（１−６Ｃ）アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合される窒素と一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキル環、例えば、ピロリジニルを形成する。特定の実施形態では、Ｙは、以下である：
【００２８】
【化５】
2009504763.tif 000004
式Ｉのこの化合物の特定の実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
【００２９】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、本明細書において用いる場合、飽和された直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルであって、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含め、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルをいい、このアルキルラジカルは必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されてもよい。アルキルラジカルの例としては、Ｃ１−Ｃ１２炭化水素部分、例えば、限定はしないが以下が挙げられる：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチルおよび１−オクチル。
【００３０】
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、２〜６個の炭素原子および２〜４個の炭素原子を含め、２〜１０個の炭素原子、ならびに少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルをいい、これには、限定はしないが、エテニル、プロペニル、１−ブタン−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが挙げられ、このアルケニルラジカルは必要に応じて、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、そして「シス（ｃｉｓ）」および「トランス（ｔｒａｎｓ）」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが挙げられる。「アルケニル」という用語は、アリルを包含する。
【００３１】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子および２〜４個の炭素原子を含め、２〜１２個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分枝した一価の炭化水素ラジカルをいう。例としては、限定はしないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが挙げられ、ここでこのアルキニルラジカルは必要に応じて、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されてもよい。
【００３２】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」または「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、本明細書において交換可能に用いられて、３〜１０個の炭素原子および３〜６個の炭素原子を含む、３〜１２個の炭素原子を有する飽和されるかまたは部分的に不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、単環式のおよび多環式の（例えば、二環式および三環式の）シクロアルキル構造を包含し、ここで多環式構造は、必要に応じて飽和しているかまたは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合された、飽和しているかまたは部分的に不飽和のシクロアルキルを包含する。シクロアルキル基の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。二環式炭素環は、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系もしくはビシクロ［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］系もしくはビシクロ［６，６］系として配置された９もしくは１０個の環原子、または架橋された系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置された環原子を有する。シクロアルキルは必要に応じて、本明細書に記載される１つ以上の置換基を用いて１つ以上の置換可能な位置で独立して置換されてもよい。このようなシクロアルキル基は必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で例えば置換されてもよい。
【００３３】
「シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、３〜６個の炭素原子を含め、３〜１０個の炭素原子を有する部分的に不飽和の環状炭化水素ラジカルであって、かつ、この炭素環のなかに少なくとも１つの二重結合を有する環状炭化水素ラジカルをいう。
【００３４】
「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」という用語は、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含め、１〜１２個の炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルをいい、この少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、そしてこのラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの真ん中に存在しても、または末端に存在してもよい）。このヘテロアルキルラジカルは必要に応じて、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、「ヘテロサイクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、本明細書において交換可能に用いられて、３〜８個の環原子の、飽和しているかまたは部分的に不飽和の炭素環のラジカルであって、ここで少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が必要に応じて、下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得るラジカルをいう。このラジカルは、炭素ラジカルであってもヘテロ原子ラジカルであってもよい。「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを包含する。この用語はさらに、芳香族基に縮合された複素環を含む縮合環系を包含する。「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とはまた、複素環ラジカルが芳香族環または芳香族複素環式環に縮合されたラジカルを包含する。ヘテロシクロアルキル環の例としては、限定はしないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。上に列挙された基に由来するような前述の基は、そのようなことが可能である場合、Ｃ結合されてもＮ結合されてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）であっても、またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）であっても、またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環基の例は、１，１−ジオキソチオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換であるか、または特定の場合、種々の基で１つ以上の置換可能な位置で置換される。例えば、このような複素環基は必要に応じて、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００３６】
「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、一価の芳香族炭素環式ラジカルであって、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合環を有するラジカルをいい、この環の少なくとも１つは芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチルなど）であり、これは必要に応じて、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される。
【００３７】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、５員環、６員環または７員環の一価の芳香族ラジカルをいい、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのそして最大４つまでのヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族）を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。スピロ部分も、この定義の範囲内に包含される。ヘテロアリール基は必要に応じて、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３８】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を示す。
【００３９】
「オキソ（ｏｘｏ）」という用語は、＝Ｏに相当する。
【００４０】
一般には、式Ｉの化合物の種々の部分または官能基は、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてもよい。本発明の目的のために適切な置換基の例としては、限定はしないが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｎ’Ｒ”、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが挙げられ、ここでＲ’、Ｒ”およびＲ’’’は独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４１】
２つ以上のラジカルがある構造に結合した置換基を規定するために連続して用いられる状況では、最初に命名されたラジカルは、末端とみなされ、そして最後に命名されたラジカルは、その構造に結合されているとみなされることが理解されるべきである。従って、例えば、アリールアルキルラジカルは、アルキル基によってその構造に結合される。
【００４２】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を保有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体または（Ｓ）立体異性体として、またはその混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または名前付けは、その個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体またはその他を両方含むものとする。従って、本発明はまた、このような異性体の全てを含み、これには、式Ｉのジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーが挙げられる。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶によって、当業者に公知の方法によってそれらの物理化学的な相違に基づいて個々のジアステレオマーに分けることができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章の考察を参照のこと）。
【００４３】
本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学は特定されておらず、従って、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、かつ包含される。立体化学が特定の立体配置に相当する実線のクサビまたは破線によって特定されるならば、立体異性体は、そのように特定かつ規定される。
【００４４】
単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、実質的にその立体異性体を含まず、光学的に活性な分割剤を用いるジアステレオマー形成のような方法を用いてラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｉｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む、任意の適切な方法によって分離および単離され得る：（１）キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の形成、および分別再結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離。以下を参照のこと：Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）。
【００４５】
（１）の方法のもとで、ジアステレオマー塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性の官能基を保有する不斉化合物との反応によって形成され得る。このジアステレオマー塩は、分取再結晶化またはイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成が生じ得る。
【００４６】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき基質を、キラル化合物の１エナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体とを反応させることによって形成され得、続いて、ジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋または富化されたエナンチオマーが得られる。光学的な純粋性を決定する方法は、キラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロギ酸エステルを、塩基の存在下で、またはモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ、（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）のラセミ混合物を作製する工程、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相のクロマトグラフィーによって分離および単離され得る（ＷＯ９６／１５１１１）。（３）の方法によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いるクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化されるかまたは精製されたエナンチオマーは、旋光度および円二色性のような、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法によって、識別され得る。
【００４７】
式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、このような化合物の溶媒和物、薬学的に受容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、溶媒和物、および薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００４８】
「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という用語は、１つ以上の溶媒分子との分子の凝集物をいう。
【００４９】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物へ、もしくはこのような化合物の薬学的に受容可能な塩へと変換され得る化合物である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合されたアミドまたはエステルを通じて共有結合される化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては限定はしないが、三文字記号で通常示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、そしてまたホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが挙げられる。本発明のプロドラッグの特定の例としては、リン酸塩残基またはバリン残基に共有結合された式Ｉの化合物が挙げられる。
【００５０】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基が、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されてもよい。別の例として、遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、限定はしないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９６）１９：１１５に概説されるように、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基へヒドロキシ基を変換することによってプロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグとしてはまた、ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸塩エステルおよび硫酸塩エステルも同様に挙げられる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしては、ヒドロキシ基の誘導体化物であって、このアシル基が、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で必要に応じて置換されたアルキルエステルであり得るか、またはこのアシル基が上記のようなアミノ酸のエステルである誘導体化物も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９：１０に記載される。さらに特異的な例としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基によるアルコール基の水素原子の置換が挙げられ、各々のα−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（カルボヒドレートのヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
【００５１】
遊離のアミンがまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全てが、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。例えば、プロドラッグは、ある基であって、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであって、ここでＲおよびＲ’が各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである基、ＹがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｙ０が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１、Ｙ２がＨまたはメチルであり、かつＹ３がモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３での、アミン基における水素原子の置換によって形成され得る。
【００５２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、その各々が参照によって本明細書に詳細に援用される、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４２巻，ｐ．３０９〜３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９２）；８：１〜３８、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９８８）７７：２８５；ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，（１９８４）３２：６９２を参照のこと。
【００５３】
「薬学的に活性な代謝産物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）」とは、特定の化合物またはその塩の身体での代謝を通じて生成される薬学的に活性な生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で公知の慣用的な技術を用いて特定され得、そしてそれらの活性は本明細書に記載される試験のような試験を用いて決定され得る。
【００５４】
化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当該分野で公知の慣用的な技術を用いて特定され得る。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、他に示さない限り、特定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的な有効性を保持し、そして生物学的にでもまたはそうでなくても望ましくないことはない塩を包含する。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を保有し得、従って、任意の多数の無機または有機の塩基、ならびに無機および有機の酸と反応して、薬学的に受容可能な塩を形成する。薬学的に受容可能な塩の例としては、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または無機塩基との反応によって調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の単一の化合物は、２つ以上の酸性または塩基性の部分を含んでもよいので、本発明の化合物は、一塩、二塩または三塩を単一の化合物に含んでもよい。
【００５６】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、酸性化合物、特に無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などでの、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などでの遊離塩基の処理によって調製され得る。
【００５７】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば、無機延期または有機塩基での遊離酸の処理によって調製され得る。適切な無機塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属で形成される塩が挙げられる。適切な有機塩基の塩の例としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンで形成された塩、プラス塩基性のアミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンで形成される塩を挙げることができる。
【００５８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の塩であって、必ずしも薬学的に受容可能な塩ではないが、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するため、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、式Ｉの化合物の塩を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、容易に利用可能である出発物質を用いて当該分野で利用可能な技術を使用して、スキームＩに記載されるような反応経路および合成スキームを用いて調製されてもよく、または実施例および図１〜４に記載される方法に従って、もしくは当該分野で公知の方法を用いて合成されてもよい。
【００６０】
【化６】
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スキームＩでは、式ＩＩの化合物は、７０〜９０℃で、ピロリジン含有ＤＭＦを使用して、または使用せずに、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理によって式Ｉのアルキルアレーンから調製され得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８６），５１（２６），５１０６〜５１１０）。粗中間体（示さず）は、室温かまたはほぼ室温でＴＨＦ／ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液に含まれるＮａＩＯ４を用いて式ＩＩのアルデヒドに切断され得る。式ＩＩのアルデヒドを、７０〜１１０℃におよぶ温度で（１〜１６時間）トルエンに含まれるホスホニウムイリドでオレフィン化して、式ＩＩＩの化合物を得てもよい。式ＩＶの化合物は、酢酸に含まれる鉄粉末を用いて式ＩＩＩの化合物から調製され得る。この反応は、約３〜１４時間、約９０℃の温度で行われてもよい。
【００６１】
本明細書に記載される式Ｉの化合物の調製のいくつかは、遠位の官能基の保護を必要とし得るということが注目される。このような保護の必要性は、官能基の性質および調製方法で用いられる条件によって変化し、そして当業者によって容易に決定され得る。このような保護／脱保護方法は、当業者に周知である。
【００６２】
本発明の化合物は、種々の適用に用途を見出す。例えば、特定の局面では、本発明は、ＴＬＲ７−および／またはＴＬＲ８−媒介性のシグナル伝達を調節するための方法を提供する。本発明の方法は、例えば、適切なＴＬＲ７および／もしくはＴＬＲ８のリガンド、またはＴＬＲ７および／もしくはＴＬＲ８のシグナル伝達アゴニストに応答してＴＬＲ７媒介性および／もしくはＴＬＲ８媒介性シグナル伝達を変更することが所望される場合、有用である。
【００６３】
本明細書において用いる場合、「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンド（ＴＬＲ７  ａｎｄ／ｏｒ  ＴＬＲ８  ｌｉｇａｎｄ）」、「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンド（ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ＴＬＲ７  ａｎｄ／ｏｒ  ＴＬＲ８）」および「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のシグナル伝達アゴニスト（ＴＬＲ７  ａｎｄ／ｏｒ  ＴＬＲ８  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｇｏｎｉｓｔ）」という用語は、式Ｉの化合物以外の分子であって、ＴＩＲ８ドメイン以外のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のドメインを通じてＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８と直接または間接的に相互作用して、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を誘導する分子をいう。特定の実施形態では、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドは、天然のリガンド、すなわち、天然に見出されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドである。特定の実施形態では、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドとは、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の天然のリガンド以外の分子、例えば、ヒト活性によって調製される分子をいう。
【００６４】
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のレセプターに関して、本明細書において用いる場合、（ｉ）レセプターを阻害するかもしくは活性化すること、または（ｉｉ）レセプター活性の正常な調節に直接または間接的に影響することによる、被験体における薬力学的応答の媒介を意味する。レセプター活性を調節する化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト／アンタゴニスト、およびレセプター活性の調節に直接的または間接的に影響する化合物が挙げられる。
【００６５】
「アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）」という用語は、レセプター（例えば、ＴＬＲ）と組み合わせて、細胞応答を生じ得る化合物をいう。アゴニストは、レセプターに直接結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、（ａ）レセプターに直接結合する別の分子との複合体を形成すること、または（ｂ）そうでなければ別の化合物の改変を生じ、その結果他の化合物がレセプターに直接結合することによって、間接的にレセプターと結合し得る。アゴニストは、特定のＴＬＲのアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のアゴニスト）と呼ばれてもよい。
【００６６】
「アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」という用語は、本明細書において用いる場合、レセプターに対する結合についてアゴニストまたはインバースアゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）と競合する化合物であって、それによってレセプター上でのアゴニストまたはインバースアゴニストの作用をブロックする化合物をいう。しかし、アンタゴニストは、構成的なレセプター活性に対して影響を有さない。さらに詳細には、アンタゴニストとは、それぞれ、ＴＲＬ７またはＴＬＲ８のレセプターで、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８の活性を阻害する化合物である。
【００６７】
「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」とは、生物学的な活性の任意の測定可能な低減をいう。従って、本明細書において用いる場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」または「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」は、正常なレベルの活性の百分率として言及されてもよい。
【００６８】
本発明の１局面では、ある被験体におけるＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の細胞活性の調節によって処置可能である状態または障害を処置する方法は、式Ｉの組成物を、この状態または障害を処置するために有効な量でこの被験体に投与する工程を包含する。「ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の（ＴＬＲ７−  ａｎｄ／ｏｒ  ＴＬＲ８−ｍｅｄｉａｔｅｄ）」という用語は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の機能から生じる生物学的または生化学的な活性をいう。
【００６９】
本発明の方法によって処置され得る状態および障害としては、限定はしないが、ガン、免疫複合体関連疾患、炎症性障害、免疫不全、移植片拒絶、対宿主性移植片病、アレルギー、喘息、感染および敗血症が挙げられる。さらに詳細には、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤを含む状態の処置において有用な方法は一般に、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を、適切なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドもしくはシグナル伝達アゴニストに応答して阻害する、式Ｉの化合物を使用する。あるいは、感染、ガンおよび免疫不全を含む状態の処置において有用な方法は一般に、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を適切なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドと応答して増強する、式Ｉの化合物を使用する。ある場合には、この組成物は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性のシグナル伝達を、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のリガンドもしくはシグナル伝達アゴニストに応答して阻害または促進するために用いられ得る。他の場合には、この組成物は、被験体においてＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の免疫刺激を阻害または促進するために用いられ得る。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、他に示さない限り、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患状態の少なくとも緩和を意味し、これには、限定はしないが、この疾患状態を調節および／または阻害すること、ならびに／あるいはこのような用語があてはまる疾患状態、またはこのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を緩和することを包含する。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書において用いる場合、他に示さない限り、処置する行為を指し、「処置」とは、すぐ上に定義されるとおりである。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、「自己免疫障害（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」および「自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）」という用語は、宿主に由来する組織または器官に対する、免疫学的に媒介された急性または慢性の損傷をいう。この用語は、細胞性および抗体媒介性の両方の自己免疫現象、ならびに器官特異的および器官非特異的な自己免疫を包含する。自己免疫疾患としては、インスリン依存性真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患が挙げられる。自己免疫疾患としてはまた、限定はしないが、強直性脊椎炎、自己免疫溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎およびヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。自己免疫疾患としてはまた、特定の免疫複合体関連疾患が挙げられる。
【００７２】
本明細書において用いる場合、「ガン（ｃａｎｃｅｒ）」および「腫瘍（ｔｕｍｏｒ）」という用語は、宿主由来の異常に複製する細胞が、被験体に検出可能な量で存在する状態をいう。ガンは、悪性のガンであってもまたは非悪性のガンであってもよい。ガンまたは腫瘍としては、限定はしないが、胆道癌；脳腫瘍；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃（胃の）癌；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎（腎臓）癌；肉腫；皮膚癌；精巣癌；甲状腺癌；ならびに他のガン腫および肉腫が挙げられる。ガンは、原発性であっても転移性であってもよい。
【００７３】
本明細書において用いる場合、「免疫複合体関連疾患（ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）」という用語は、免疫複合体の産生および／または組織沈着（すなわち、抗体およびこの抗体によって特異的に結合される抗原を含む任意の結合体）によって特徴付けられる任意の疾患をいい、この疾患としては、限定はしないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および関連の結合組織疾患、関節リウマチ、Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎関連免疫複合体疾患（例えば、クリオグロブリン血症）、ベーチェット病（Ｂｅｈｇｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、自己免疫糸球体腎炎およびＬＤＬ／抗ＬＤＬ免疫複合体の存在に関連する脈管障害が挙げられる。
【００７４】
本明細書において用いる場合、「免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」とは、疾患または障害であって、被験体の免疫系が、正常な能力で機能していないか、または例えば、被験体の腫瘍もしくはガン（例えば、脳、肺（例えば、小細胞および非小細胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫の腫瘍）または感染を排除するように被験体の免疫応答をブーストするのに有用である疾患または障害をいう。この免疫不全は、獲得されてもよいし、またはこれは後天性であってもよい。
【００７５】
本明細書において用いる場合、「移植片拒絶（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）」とは、宿主以外の起源に由来する、組織または器官に対する免疫学的に媒介された超急性、急性または慢性の損傷をいう。従って、この用語は、細胞媒介性および抗体媒介性の両方の拒絶、ならびに同種移植片および異種移植片の両方の拒絶を包含する。
【００７６】
「対宿主性移植片病（ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧｖＨＤ）」とは、患者自身の組織に対する、提供された骨髄の反応である。ＧＶＨＤは、骨髄ドナーが患者に無関係である場合か、またはこのドナーが患者に関係するが完全な適合ではない場合に高頻度にみられる。ＧＶＨＤには以下の２つの型がある：白血球が増大している場合、移植直後に生じる、急性ＧＶＨＤと呼ばれる早期型、および慢性ＧＶＨＤと呼ばれる後期型。
【００７７】
ＴＨ２媒介性のアトピー性疾患としては、限定はしないが、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎およびオーメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群が挙げられる。
【００７８】
本明細書において用いる場合、「アレルギー（ａｌｌｅｒｇｙ）」とは、物質（アレルゲン）に対して獲得された過敏性をいう。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、喘息、蕁麻疹および食物アレルギーおよび他のアトピー性の状態が挙げられる。
【００７９】
本明細書において用いる場合、「喘息（ａｓｔｈｍａ）」とは、空気感染因子に対する炎症、気道の狭窄化および気道の反応性の増大によって特徴付けられる気道系の障害をいう。喘息は、アトピー性またはアレルギー性の症状に高頻度に関連するが、排他的ではない。例えば、喘息は、アレルゲンに対する曝露、寒冷な空気に対する曝露、気道感染および発作によって誘発され得る。
【００８０】
本明細書において用いる場合、「感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」、および等価である「感染性疾患（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）」という用語は、感染性生物または因子が、被験体の血中にまたは正常では無菌の組織もしくは正常では無菌の区画に検出可能な量で存在する状態をいう。感染性の生物および因子としては、ウイルス、細菌、真菌および寄生生物が挙げられる。この用語は、急性および慢性の両方の感染、ならびに敗血症を包含する。
【００８１】
本明細書において用いる場合、「敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）」という用語は、血中（敗血症）または身体の他の組織における細菌（菌血症）または他の感染性の生物体もしくはそれらの毒素の存在をいう。
【００８２】
さらに提供されるのは、上記される疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおける、このような疾患または状態の処置における医薬としての使用のための、式Ｉの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは塩である。また提供されるのは、上記される障害に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、このような疾患または状態の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは塩の使用である。
【００８３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、および式Ｉの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、互変異性体または薬学的に受容可能なプロドラッグまたは塩を含む薬学的組成物をその必要な患者に投与することによって、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の細胞活性の調節によって処置可能である状態および障害を処置する方法を包含する。
【００８４】
ヒトを含む哺乳動物の治療的な処置（予防的処置を含む）のために、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは塩を用いるためには、これは、薬学的組成物としての標準的な薬学的な実施に従って通常処方される。本発明のこの局面によれば、本明細書において前に既定されるような、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは塩を含む薬学的組成物が、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに、提供される。
【００８５】
本発明に従う薬学的組成物を調製するためには、治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは塩を（単独でまたは本明細書において記載されるようなさらなる治療剤と一緒に）最初に、例えば、ある用量を生成するために従来の薬学的な配合技術に従って薬学的に受容可能なキャリアと混合する。キャリアは、投与、例えば、経口または非経口のために所望される調製物の形態に依存して広範な種々の形態をとってもよい。適切なキャリアの例としては、特定の治療組成物を調製するために必要であり得る、任意のかつ全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、甘味料、安定化剤（長期保存を促進する）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤、矯味矯臭剤および種々の雑多な物質、例えば、緩衝液および吸収剤が挙げられる。このような媒体および因子と薬学的に活性な物質との使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子が式Ｉの化合物と不適合である場合を除いて、治療組成物および調製物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も、本明細書において記載されるような組成物および調製物に組み込まれてもよい。
【００８６】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセルまたは軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル）、局所使用に（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば、微粉化された粉末または液体エアゾール）、ガス吸入による投与に（例えば、微粉化された粉末として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内の投与のための滅菌水溶液もしくは油性液として、または直腸投与のための坐剤として）適切な形態であってもよい。例えば、経口使用を意図する組成物は、例えば、１つ以上の着色料、甘味料、矯味矯臭剤および／または保存剤を含んでもよい。
【００８７】
錠剤処方物のための適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性希釈液、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石；保存剤、例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩および抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。錠剤処方物は、胃腸管内で活性成分の崩壊および引き続く吸収を改変するように、またはそれらの安定性および／または外観を改善するように、いずれかの場合に、当該分野で周知の従来のコーティング剤および手順を用いて、コーティングされなくてもコーティングされてもよい。
【００８８】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルの形態であってもよく、またはこの活性成分が水またはオイル、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合される軟性のゼラチンカプセルとしての形態であってもよい。
【００８９】
水性の懸濁液は一般に、微粉形態の活性成分を、１つ以上の懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンもしくは酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシタール由来の部分的エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシタール無水物由来の部分的エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレートと一緒に含む。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色料、矯味矯臭剤、および／または甘味料（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでもよい。
【００９０】
油性懸濁物は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、またはやし油）に、または鉱油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁することによって処方され得る。この油状懸濁液はまた、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。上記に示されるような甘味料および矯味矯臭剤が、口当たりのよい経口調製物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００９１】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性の粉末および顆粒は一般に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤とともに含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤および着色料も存在し得る。
【００９２】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはそれらの任意の混合物などであってもよい。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、エステルまたは脂肪酸およびヘキシタール無水物由来の部分的エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）およびこの部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味料、矯味矯臭剤および保存剤を含んでもよい。
【００９３】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと処方されてもよく、そして粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤および／または着色料を含んでもよい。
【００９４】
この薬学的組成物はまた、無菌の注射用水または油性懸濁液の形態であってもよく、これは、上述されている、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の１つ以上を用いて公知の手順に従って処方され得る。非経口処方のためには、キャリアは通常、無菌の水、塩化ナトリウム水溶液、１，３−ブタンジオール、または任意の他の適切な非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒を含む。分散を補助する成分を含む他の成分が含まれてもよい。当然ながら、滅菌水が用いられて無菌に維持されるべき場合、この組成物およびキャリアも滅菌されなければならない。注射用懸濁液も調製され得、この場合、適切な液体キャリア、懸濁剤などが使用され得る。
【００９５】
坐剤処方物は、活性成分と、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸では溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９６】
局所処方物、例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性の溶液または懸濁液は一般に、当該分野で周知の従来の手順を用いて、従来の、局所的に受容可能なビヒクルまたは希釈剤とともに活性成分を処方することによって得られてもよい。
【００９７】
ガス吸入による投与のための組成物は、例えば、３０μｍまたはそれよりかなり小さい平均直径の粒子を含む微粉化粉末の形態であってもよく、その粉末自体が、活性成分を単独で、またはラクトースのような１つ以上の生理学的に受容可能なキャリアで希釈されて含む。次いで、このガス吸入のための粉末は、例えば、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムのガス吸入について用いられるように、ターボ−インヘイラー（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌｅｒ）デバイスでの使用のための１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に都合よく保持される。
【００９８】
吸入による投与のための組成物は、微粉化固体または液滴のいずれかを含むエアゾールとして活性成分を分散させるように配置された従来の加圧エアゾールの形態であってもよい。従来のエアゾール噴霧剤、例えば、揮発性フッ化炭化水素または炭化水素が用いられてもよく、そしてエアゾールデバイスが、一定量の活性成分を分散するのに都合よく配置される。
【００９９】
経皮投与のための組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態であってもよい。
【０１００】
他の送達システムとしては、時限放出、遅延放出または徐放性の送達システムを挙げることができる。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を避け得、これによって被験体および医師の簡便性を増大させ得る。多くのタイプの放出送達システムが利用可能であって、当業者に公知である。それらとしては、ポリマーベースのシステム、例えば、ポリ（ラクチド−グリコチド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ無水物が挙げられる。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。送達システムはまた、以下の非ポリマーシステムを包含する：コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸のようなステロール、またはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドのような天然の脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）システム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いる圧縮錠剤；部分的に融合された移植物；など。特異的な例としては、限定はしないが、以下が挙げられる：（ａ）腐食（ｅｒｏｓｉｏｎａｌ）システムであって、本発明の因子が、米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号および同第５，７３６，１５２号に記載されるようなマトリックス内の形態で含まれる腐食システム、ならびに（ｂ）拡散システムであって、活性成分が、米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号および同第５，４０７，６８６号に記載されるようなポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達システムが用いられてもよく、そのいくつかは移植に適している。
【０１０１】
処方物についてのさらなる情報については、参照によって本明細書に詳細に援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、第２５．２章を参照のこと。
【０１０２】
単一の投与形態を生じるために１つ以上の賦形剤と組み合わされる本発明の化合物の量は、必然的に、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の頻度、化合物の体内動態、処方医の裁量に依存して変化する。しかし、有効な投薬量は、単一用量または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇの範囲、例えば、約０．５〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００３５〜２．５ｇ／日に、例えば、約０．０５〜約２．５ｇ／日に達する。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る投薬レベルでも十分より多いかもしれないが、他の場合には、より多い用量がなんら有害な副作用を生じることなく使用できるかもしれず、ただしこれは、このようなより高用量が１日にわたる投与のために数回の小用量に最初に分けられるという条件下である。投与経路および投薬レジメンについてのさらなる情報については、参照によって本明細書に詳細に援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照のこと。
【０１０３】
式Ｉの化合物の治療または予防の目的のためのサイズおよび用量は、その状態の性質および重度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与の経路に従って、医学の周知の原理に従って、自然に変化する。任意の特定の被験体について特定の投薬レベルおよび投薬の頻度は、変化してもよく、そして式Ｉの特定の化合物の活性、被験体の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物併用、ならびに特定の状態の重篤度を含む種々の要因に依存するが、それにもかかわらず当業者によって慣用的に決定されてもよい。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、ある実施形態では、（「併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」において）別の治療剤との組み合わせ（例えば、同じ処方物中または別の処方物中）で個体に投与されてもよい。式Ｉの化合物は、別の治療剤と混合して投与されてもよく、または別の処方物で投与されてもよい。別の処方物中で投与される場合、式Ｉの化合物および別の治療剤は、実質的に同時に投与されても、または逐次投与されてもよい。
【０１０５】
このような併用の処置は、本発明の化合物に加えて、従来の外科的治療または放射線治療または化学療法を包含し得る。このような化学療法は、以下の範疇の抗腫瘍因子のうちの１つ以上を含んでもよい：（ｉ）抗増殖性／抗新生物性の薬物およびそれらの組み合わせ；（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；（ｉｉｉ）ガン細胞浸潤を阻害する因子；（ｉｖ）増殖因子機能のインヒビター；（ｖ）血管新生阻害剤；（ｖｉ）血管損傷因子；（ｖｉｉ）アンチセンス治療剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ；（ｉｘ）インターフェロン；および（ｘ）免疫療法アプローチ。
【０１０６】
本発明の方法において式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る、呼吸器疾患を処置するための治療因子としては、限定はしないが、以下が挙げられる：気管支拡張薬を含めたβアドレナリン作動薬（これにはアルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロールおよびサルモテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）ホルモトロール（ｆｏｒｍｏｔｏｒｏｌ）が挙げられる）；ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる）。呼吸器疾患の処置と組み合わせて用いられる抗炎症性薬物としては、ステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドおよびフルチカゾンが挙げられる。他の抗炎症性薬物としては、クロモグリク酸塩、例えば、クロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。気管支拡張薬として認定される他の呼吸器系薬物としては、臭化イプラトロピウムを含む抗コリン作用薬が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、限定はしないが、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、プリイラミン（ｐｒｙｉｌａｍｉｎｅ）、トリペレンアミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、クロルフェニルアラミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、サイクリジン、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、クロルシクリジン、プロメタジン、ドキシルアミン、ロラタジンおよびテルフェナジンが挙げられる。特定の抗ヒスタミンとしては、リノラスト（ｒｈｉｎｏｌａｓｔ）（Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標））、クララチン（ｃｌａｒａｔｙｎｅ）（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、クララチンＤ（Ｃｌａｒｉｔｉｎ  Ｄ（登録商標））、テルファスト（ｔｅｌｆａｓｔ）（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））、Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標）、およびベコナーゼ（ｂｅｃｏｎａｓｅ）が挙げられる。
【０１０７】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、間質性肺炎、例えば、特発性肺線維症の処置のために、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどまたはそれらの組み合わせとの併用療法として投与される。
【０１０８】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、ＣＦの処置において用いられる公知の治療剤との併用療法で投与される。ＣＦの処置に用いられる治療剤としては、限定はしないが、抗生物質；抗炎症性因子；ＤＮＡｓｅ（例えば、組み換えヒトＤＮＡｓｅ；プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）；ドルナーゼα）；粘液溶解薬（例えば、Ｎ−アセチルシステイン；ＭｕｃｏｍｙｓｔＴＭ；ＭｕｃｏｓｉｌＴＭ）；充血除去剤；気管支拡張薬（例えば、テオフィリン；イパトロピウムブロミド（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ））；などが挙げられる。
【０１０９】
本発明の別の実施形態では、上記の障害の処置のために有用な物質を含む製品または「キット（ｋｉｔ）」が提供される。１実施形態では、このキットは、式Ｉの組成物、またはその代謝産物、溶媒和物、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む容器を備える。１実施形態では、本発明は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の障害を処置するためのキットを提供する。別の実施形態では、本発明は、被験体の免疫系の選択的な調節によって処置可能である状態または障害のためのキットを提供する。このキットはさらに、容器上にまたは容器に結合してラベルまたは添付文書を含んでもよい。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。この容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の物質から形成され得る。この容器は、式Ｉの化合物またはその薬学的処方物を、この状態を処置するために有効な量で保持し、そして無菌のアクセスポートを有してもよい（例えば、この容器は、静脈内溶液バッグまたはバイアルであってもよく、これは皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する）。このラベルまたは添付文書は、この組成物が選択された条件を処置するために用いられることを示す。１実施形態では、このラベルまたは添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が例えば、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の細胞活性の調節によって処置可能である障害を処置するために用いられ得ることを示す。この表示または添付文書はまた、この組成物が他の障害を処置するために用いられ得ることを示し得る。あるいは、またはさらに、このキットは、静菌性注射用水（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＢＷＦＩ））、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液のような薬学的に受容可能な緩衝液を含む第二の容器をさらに備えてもよい。キットは、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的および使用者の観点から所望される他の物質をさらに備えてもよい。
【０１１０】
このキットはさらに、式Ｉの化合物、および存在する場合は第二の薬学的処方物の投与についての説明書を備えてもよい。例えば、このキットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物、および第二の薬学的処方物を含む場合、このキットはさらに、この第一および第二の薬学的組成物の、その必要な患者への、同時、逐次のまたは別々の投与についての説明書を備えてもよい。
【０１１１】
別の実施形態では、このキットは式Ｉの化合物の固体経口型、例えば、錠剤またはカプセルの送達のために適切である。このようなキットは、例えば、多数の単位投薬量を含んでもよい。このようなキットは、その意図する使用の順序で定められた投薬量を有するカードを含んでもよい。このようなキットの例は、「ブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）」である。ブリスターパックは、パッケージングの産業で周知であって、薬学的な単位投与形態をパッケージングするために広範に用いられる。所望の場合、記憶補助物が、例えば、数、文字もしくは他のマーキングの形態で、または投薬量が投与され得る処置スケジュールの日にちを示すカレンダー挿入物に提供されてもよい。
【０１１２】
１実施形態によれば、このキットは、（ａ）第一の容器であってその中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；必要に応じて（ｂ）第二の容器であってその中に第二の薬学的処方物を含む第二の容器とを備えてもよく、この第二の薬学的処方物は、ＴＬＲ７媒介性および／またはＴＬＲ８媒介性の細胞活性の選択的調節によって処置可能な状態または障害を処置するのに有効であり得る第二の化合物を含む。あるいは、またはさらに、このキットはさらに、薬学的に受容可能な緩衝液、例えば、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液を含む第三の容器を含んでもよい。これはさらに、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的および使用者の観点から所望される他の物質を含んでもよい。
【０１１３】
キットが式Ｉの化合物の薬学的な処方物および第二の治療因子を含む第二の処方物を含む特定の他の実施形態では、このキットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）のような、別個の処方物を含むための容器を備えてもよい；しかし、この別個の組成物はまた、単一の、分割されない容器内に含まれてもよい。代表的には、このキットは、別々の成分の投与についての説明書を備える。このキット形態は、この別個の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与され、そして種々の投薬間隔で投与される場合、またはこの併用の個々の成分の滴定が処方医によって所望される場合、特に有利である。
【実施例】
【０１１４】
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例が本発明を限定せず、そして本発明を行う方法を示唆する意味でしかないことが理解されるべきである。当業者は、記載される化学的反応が本発明の多数の他の化合物を調製するのに容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための別の方法がまた本発明の範囲内とみなされることを理解する。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者に明白な改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の当該分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の慣用的な改変を行うことによって、首尾よく行われ得る。あるいは、本明細書で開示されるかまたは当該分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識される。
【０１１５】
下に記載される実施例では、他に示さない限り、全ての温度は、摂氏温度で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的な供給業者から購入され、そして他に示さない限りさらなる精製なしに用いた。
【０１１６】
下に示される反応は、一般には、陽圧の窒素またはアルゴン下で、または乾燥管（他に示さない限り）を用いて無水溶媒で行い、そしてその反応フラスコには代表的には、シリンジを介した基質および試薬の導入のためのゴム隔壁を装着した。ガラス製品は、オーブン乾燥するか、そして／または熱乾燥した。
【０１１７】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、参照標準としてクロロホルムを用いて（７．２５ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告される）として得た。ピーク多重度が報告される場合、以下の略号を用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ））、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数が与えられる場合、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で報告する。
【０１１８】
（実施例１）
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（７）の合成
【０１１９】
【化７】
2009504763.tif 000006
化合物（７）の合成のための反応スキームを図１に示す。
【０１２０】
工程Ａ：カリウム２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノエートの調製：ペンタフルオロプロピオン酸（２０．５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（２９．９ｇ，１８３ｍｍｏｌ）含有エーテル（４００ｍＬ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。３０分後、氷浴を取り除いた。室温で４時間の撹拌後、懸濁液を濾過して、そのケーキをエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。高純度の白色固体を、使用前に減圧下に１６時間おいた。
【０１２１】
工程Ｂ：１−メチル−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（２）の調製：Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，（１９８８）１８（９）：９６５〜９７２から適応させた手順。ヨウ化銅（１２９ｇ，６７９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−メチルベンゼン（１）（７４ｇ，３３９ｍｍｏｌ）およびカリウム２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノエート（１２０ｇ，５９４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解して、３０分間１２０℃に加熱し、次いで１６０℃で４時間加熱して、その後にその混合物を室温まで冷却させた。水（２００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌後に、その固体を濾過して、エーテルで洗浄した。層を分離させ、その有機層をブライン／水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥して、濃縮し、１−メチル−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（６６ｇ，９２％）を濃い色の油状物として得た。
【０１２２】
工程Ｃ：１−メチル−２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（３）の調製：欧州特許第０４１８１７５号に記載されるように硫酸および硝酸を用いて１−メチル−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（１．９５ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）から調製した（１．４５ｇ，６１％）。
【０１２３】
工程Ｄ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）フェニル）エテンアミン（４）の調製：１−メチル−２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（１０．０ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２．７９ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）含有トルエン（２５０ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．９６ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間、加熱還流した。室温への冷却後、この混合物を減圧下で濃縮して、得られた油状物を次の反応に直ちに用いた。
【０１２４】
工程Ｅ：２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアルデヒド（５）の調製：粗（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）フェニル）エテンアミン（１２．２ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびｐＨ７．２のリン酸緩衝液（３００ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２９．３ｇ，１３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、アリコート（約０．３ｍＬ）を除去して、濾過して、乾燥した。このサンプルのプロトンＮＭＲによって、この反応が完了したことが示された。この固体を除いて、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液をブライン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して、濃縮した。その濃縮液をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜５％のＥｔＯＡｃ）を介して精製して、２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアルデヒド（５．４ｇ，５２％）を得た。
【０１２５】
工程Ｆ：（Ｅ）−エチル２−（シアノメチル）−３−（２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）フェニル）アクリレート（６）の調製：２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアルデヒド（５．４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）含有トルエン（１５０ｍＬ）の溶液に、α−シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン（８．５５ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃に３０分間加熱した。その反応物を冷却させて、その溶媒を減圧下で除去した。その濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜２０％のＥｔＯＡｃ）を介して精製して、（Ｅ）−エチル２−（シアノメチル）−３−（２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）フェニル）アクリレート（６．００ｇ，７９％）を得た。
【０１２６】
工程Ｇ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（７）の調製：（Ｅ）−エチル２−（シアノメチル）−３−（２−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）フェニル）アクリレート（２．６０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（２．３０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃に５時間加熱した。冷却の際、酢酸を減圧下で除いて、得られた半固体を５０％のＫ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、そして層を分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥して濃縮した。その濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２〜２％のＭｅＯＨ）を介して精製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１．８ｇ，７４％）を得た。
【０１２７】
【化８】
2009504763.tif 000007
図２は、一般式（８）の化合物の合成についての反応スキームを示す。以下のアミドを、図２に示されるとおりに調製した。
【０１２８】
（実施例２）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（９）の合成
【０１２９】
【化９】
2009504763.tif 000008
トリメチルアルミニウム（０．３４ｍＬの２．０Ｍ溶液をトルエンに含有）を、ビス（２−メトキシエチル）アミン（９２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）含有ＤＣＥ（３ｍＬ）に添加した。１０分後、固体（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加して、その容器を密閉して、１６〜２０時間、７５℃に加熱した。冷却の際、その反応物を飽和ロッシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  ｓａｌｔ）（２ｍＬ）でクエンチして、２０分後にその混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分画した。層を分離させて、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物を乾燥して、濃縮した。その粗物質を、分取ＴＬＣ（２，０．５ｍｍプレート、４〜６滴のＮＨ４ＯＨを含む５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）を介して精製した。
【０１３０】
【化１０】
2009504763.tif 000009
（実施例３）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（１０）の合成
【０１３１】
【化１１】
2009504763.tif 000010
化合物（９）は、実施例２に記載のとおり調製して、１７ｍｇ（２１％）の所望の生成物を得た。
【０１３２】
【化１２】
2009504763.tif 000011
（実施例４）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（１１）の合成
【０１３３】
【化１３】
2009504763.tif 000012
化合物（１０）は、実施例２に記載のとおり調製して、２４ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得た。
【０１３４】
【化１４】
2009504763.tif 000013
図３は、一般式（１２）の化合物の合成のための反応スキームを示す。以下のアミドは、図３に示されるとおり調製した。
【０１３５】
（実施例５）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（１５）の合成
【０１３６】
【化１５】
2009504763.tif 000014
工程Ａ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１３）の調製：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（７）（２．２８ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．４３ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜１０％のＥｔＯＡｃ）を介して精製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１．９４ｇ，６６％）を得た。
【０１３７】
工程Ｂ：（１Ｅ，４Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸（１４）の調製：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート含有ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１，１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この混合物を、１０％のクエン酸を用いて酸性（ｐＨ４）にして、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その合わせた有機物を乾燥して濃縮させた。その物質をさらなる精製なしに用いた。
【０１３８】
工程Ｃ：（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（１５）の調製：トリエチルアミン（７６ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１４３ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）および（１Ｅ，４Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）が含有されるＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間の撹拌後、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分画した。層を分離させて、その有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その合わせた有機物を乾燥して、濃縮した。その粗残渣をＣＨ２Ｃ１２／ＴＦＡ（約１：１，５０ｍＬ）にとって、室温で２時間撹拌した。その揮発物を減圧下で除去して、その残渣をＥｔＯＡｃと１０％のＮａ２ＣＯ３（１：１，１００ｍＬ）との間で分画した。層を分離させて、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物を乾燥して、濃縮した。その濃縮物を、分取ＴＬＣ（２，０．５ｍｍプレート、４〜６滴のＮＨ４ＯＨを含む１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）を介して精製して、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−８−（ペルフルオロエチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（６．５ｍｇ，８％）を得た。
【０１３９】
【化１６】
2009504763.tif 000015
（実施例６）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−８−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（１６）の合成
【０１４０】
【化１７】
2009504763.tif 000016
化合物（１６）は、エチルアミン塩酸塩をプロピルアミンに置き換えて、実施例５に記載のとおり調製して、１６ｍｇ（４５％）の所望の生成物を得た。
【０１４１】
【化１８】
2009504763.tif 000017
（実施例７）
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２４）の合成
【０１４２】
【化１９】
2009504763.tif 000018
化合物（２４）の合成のための反応スキームは図４に示す。
【０１４３】
工程Ａ：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１８）の調製：１−メチル−２−ニトロ−４−ブロモベンゼン（１７）（２９．８６ｇ，１３８．２ｍｍｏｌ）含有のトルエン（２００ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７．５２ｇ，１３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１４時間加熱還流した。室温への冷却後、その混合物を減圧下で濃縮して、得られた油状物を次の反応に直ちに用いた。
【０１４４】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１９）の調製：粗（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（３５．５ｇ，１３１ｍｍｏｌ）含有のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液（３００ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（５６．０ｇ，２６２ｍｍｏｌ）を添加した。その固体を、取り出して、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。その濃縮液をフラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（８．４１ｇ，２８％収率）を得た。
【０１４５】
工程Ｃ：（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレート（２０）の調製：４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（３．４５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）含有トルエン（１５ｍＬ）の溶液に、α−シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン（６．１０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃に１６時間加熱した。その反応物を冷却させて、その溶媒を減圧下で除去した。その濃縮液をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜２０％のＥｔＯＡｃ）を介して精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレート（２．２５ｇ，４４％収率）を、オフホワイトの固体として得た。
【０１４６】
工程Ｄ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２１）の調製：（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレート（１．００ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（２５ｍＬ）の溶液に、鉄の粉末（１．１０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃に５時間加熱した。冷却の際、酢酸を減圧下で除去して、得られた半固体を５０％のＫ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。その混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、層を分離させた。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥して濃縮した。その濃縮液をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ｍ，５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製して（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（０．５２ｇ，５７％）を得た。
【０１４７】
工程Ｅ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２２）の調製：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１９８ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ無水物（１４０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で７２時間撹拌した。その反応物を乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｍ，４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２４５ｍｇ，９４％収率）を白色固体として得た。
【０１４８】
工程Ｆ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２３）の調製：Ｋ３ＰＯ４（９３８ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸（７８５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、および（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（４８９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（１５ｍＬ）に、酢酸パラジウム（８０．５ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、乾燥するまで濃縮した。褐色の油状物を分取ＬＣプレート（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２７７ｍｇ，４６％収率）を黄褐色の油状物として得た。
【０１４９】
工程Ｇ：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２４）の調製：（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を１：４のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃ１２溶液（４ｍＬ）で希釈した。その反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして濃縮して（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（８８ｍｇ，８１％収率）を黄色の固体として得た。
【０１５０】
【化２０】
2009504763.tif 000019
（実施例８）
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２５）の合成
【０１５１】
【化２１】
2009504763.tif 000020
化合物（２５）は、実施例７に記載の一般的な手順に従って、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸に置き換えて調製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５４％収率）を黄色の固体として得た。
【０１５２】
【化２２】
2009504763.tif 000021
（実施例９）
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（２６）の合成
【０１５３】
【化２３】
2009504763.tif 000022
化合物（２６）は、実施例７に記載の一般的手順に従って、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸に置き換えて調製して、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル２−アミノ−８−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシレート（１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，２１％収率）を黄色の固体として得た。
【０１５４】
【化２４】
2009504763.tif 000023
（実施例１０）
（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（２７）の合成
【０１５５】
【化２５】
2009504763.tif 000024
化合物（２７）を、実施例２に記載の方法と同様の方法によって化合物（２４）から調製して、４９ｍｇ（４３％）の所望の化合物を得た。
【０１５６】
【化２６】
2009504763.tif 000025
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイによって決定され得る。
【０１５７】
（実施例１１）
ＨＥＫ／ＴＬＲアッセイ
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を含む種々のヒトＴＬＲ遺伝子、ならびにＮＦｋＢ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現するヒト胚腎臓（ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ）（ＨＥＫ）細胞を、種々の濃度の化合物とともに一晩インキュベートした。導入されたルシフェラーゼの量は、６５０ｎｍの吸光度を読み取ることによって測定した。本発明の化合物は、１００μＭ未満のＭＣ５０を有するが、このＭＣ５０とは、最大誘導の５０％が示される濃度と定義される。
【０１５８】
（実施例１２）
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のＰＢＭＣアッセイ
ヒト血液由来の末梢血単核球（（ＰＢＭＣ）を、クエン酸ナトリウムを含むＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｕｂｅｓを用いて単離した。この細胞を化合物とともに一晩インキュベートした。ＴＬＲ８活性は、ＥＬＩＳＡによって上清中のＴＮＦαの量を測定することによってアッセイした。ＴＬＲ７活性は、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって、上清中のＩＦＮαの量を測定することによってアッセイした。本発明の化合物は、１００μＭ未満のＭＣ５０を有するが、このＭＣ５０とは、最大誘導の５０％が示される濃度である。
【０１５９】
前述の説明は、本発明の原理の例示に過ぎないと考えられる。さらに、多くの改変および変化は、当業者に容易に明らかであるので、上記に記載されるように示される正確な構成およびプロセスに本発明を限定することは所望されない。従って、全ての適切な改変および等価物は、添付される特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内におさまるものであり得る。
【０１６０】
「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む、包含（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜が挙げられる、含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜が挙げられる、含むこと、包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「〜が挙げられる、含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書において、および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、言及される特徴、整数、成分または工程の存在を特定するものとするが、それらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程またはその群の存在または追加を除外するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】図１は、化合物７の合成の反応スキームを示す。
【図２】図２は、化合物８の合成の反応スキームを示す。
【図３】図３は、化合物１２の合成の反応スキームを示す。
【図４】図４は、化合物２４の合成の反応スキームを示す。
【図１】
2009504763.tif 000028
【図２】
2009504763.tif 000029
【図３】
2009504763.tif 000030
【図４】
2009504763.tif 000031
【国際調査報告】
2009504763.tif 000032
2009504763.tif 000033
2009504763.tif 000034
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