(57)【要約】  ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の徐放性製剤、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の徐放性製剤の製造方法、および疼痛患者を治療するためのナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の徐放性製剤の使用方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含有する徐放性製剤であって、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する徐放性製剤。
【請求項２】
徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率が、約４：１から約１：２５である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩が、製剤中に約１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
徐放性デリバリーシステムが、製剤中に約１０ｍｇから約４２０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
少なくとも１種の親水性化合物が、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％から約８０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤が、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％から約８０重量％の量で存在し、かつ少なくとも１種の医薬希釈剤が、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項４に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
少なくとも１種の親水性化合物が、ヘテロ多糖ガムである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
少なくとも１種の親水性化合物が、キサンタンガム、トラガカントガム、ペクチン、アラビアガム、カラヤガム、寒天、カラゲナン、およびゲランガムから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
少なくとも１種の親水性化合物が、キサンタンガムまたはその誘導体である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
少なくとも１種の架橋形成剤がホモ多糖ガムである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
ホモ多糖ガムが、ローカストビーンガムまたはグアーガムである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬希釈剤が、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、および果糖から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
徐放性デリバリーシステムが、第２の医薬希釈剤をさらに含有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
第２の医薬希釈剤が、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、および果糖から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の架橋形成剤に対する少なくとも１種の親水性化合物の比率が、約５：１から約１：５である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
少なくとも１種の親水性化合物に対する少なくとも１種の医薬希釈剤の比率が、約９：１から約１：９である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種の架橋形成剤との総和に対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率が、約１０：１から約１：１０である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
第２の親水性化合物をさらに含有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
第２の親水性化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物である、請求項１７に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の徐放性製剤を投与することを含む、疼痛患者の治療方法。
【請求項２０】
疼痛が慢性疼痛である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
疼痛が、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物をさらに含有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項２３】
少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物が、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％から約３０重量％の量で存在する、請求項２２に記載の徐放性製剤。
【請求項２４】
少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物が、一価金属カチオン、多価金属カチオン、および無機塩から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項２２に記載の徐放性製剤。
【請求項２５】
無機塩が、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属塩化物、アルカリ金属ホウ酸塩、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属クエン酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属乳酸塩、アルカリ土類金属硫酸塩、アルカリ土類金属塩化物、アルカリ土類金属ホウ酸塩、アルカリ土類金属臭化物、アルカリ土類金属クエン酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属乳酸塩、およびこれらの混合物である、請求項２４に記載の徐放性製剤。
【請求項２６】
少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物が、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、およびフッ化ナトリウムから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項２２に記載の徐放性製剤。
【請求項２７】
有効量の請求項２２に記載の徐放性製剤を投与することを含む、疼痛患者の治療方法。
【請求項２８】
疼痛が慢性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛が、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
徐放性製剤が、約６時間後でナルブフィンの約５０重量％から約１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３１】
徐放性製剤が、約６時間から約８時間でナルブフィンの約７５重量％から約１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項３０に記載の徐放性製剤。
【請求項３２】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約１５重量％から約７５重量％のインビトロ溶出を有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３３】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約５０重量％の、約６時間から約８時間でナルブフィンの約７５〜１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３４】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、約８時間を超える、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３５】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、少なくとも１２時間である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３６】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、約８時間から約１２時間の範囲である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３７】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含有する徐放性製剤であって、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する徐放性製剤。
【請求項３８】
徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率が、約５：１から約１：５である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項３９】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩が、製剤中に約１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４０】
徐放性デリバリーシステムが、製剤中に約１０ｍｇから約４２０ｍｇの量で存在する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４１】
少なくとも１種の親水性化合物が、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％から約８０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤が、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％から約３０重量％の量で存在し、かつ少なくとも１種の医薬希釈剤が徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４２】
少なくとも１種の親水性化合物が、ヘテロ多糖ガムである、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４３】
少なくとも１種の親水性化合物が、キサンタンガム、トラガカントガム、ペクチン、アラビアガム、カラヤガム、寒天、カラゲナン、およびゲランガムから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４４】
少なくとも１種の親水性化合物が、キサンタンガムまたはその誘導体である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４５】
少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物が、一価金属カチオン、多価金属カチオン、および無機塩から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４６】
無機塩が、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属塩化物、アルカリ金属ホウ酸塩、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属クエン酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属乳酸塩、アルカリ土類金属硫酸塩、アルカリ土類金属塩化物、アルカリ土類金属ホウ酸塩、アルカリ土類金属臭化物、アルカリ土類金属クエン酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属乳酸塩、およびこれらの混合物である、請求項４５に記載の徐放性製剤。
【請求項４７】
少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物が、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項４５に記載の徐放性製剤。
【請求項４８】
少なくとも１種の医薬希釈剤が、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、および果糖から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項４９】
徐放性デリバリーシステムが、第２の医薬希釈剤をさらに含有する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項５０】
第２の医薬希釈剤が、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、および果糖から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項４９に記載の徐放性製剤。
【請求項５１】
第２の親水性化合物をさらに含有する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項５２】
第２の親水性化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物である、請求項５１に記載の徐放性製剤。
【請求項５３】
有効量の請求項３７に記載の徐放性製剤を投与することを含む、疼痛の患者の治療方法。
【請求項５４】
疼痛が慢性疼痛である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
疼痛が、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
徐放性製剤が、約６時間後でナルブフィンの約５０重量％から約１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項５７】
徐放性製剤が、約６時間から約８時間でナルブフィンの約７５重量％から約１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項５６に記載の徐放性製剤。
【請求項５８】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約１５重量％から約７５重量％のインビトロ溶出を有する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項５９】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約５０重量％の、約６時間から約８時間でナルブフィンの約７５〜１００重量％のインビトロ溶出を有する、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項６０】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、約８時間を超える、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項６１】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、少なくとも１２時間である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項６２】
徐放性製剤の鎮痛効果の持続時間が、約８時間から約１２時間の範囲である、請求項３７に記載の徐放性製剤。
【請求項６３】
第１層および第２層を含む徐放性製剤であって、第１層が、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の即時放出性製剤を含有し、かつ第２層が、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の持続放出性製剤を含有する徐放性製剤。
【請求項６４】
第１層が、さらに医薬崩壊剤を含有する、請求項６３に記載の徐放性製剤。
【請求項６５】
医薬崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプン、クロスポビドン、未修飾デンプンから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項６４に記載の徐放性製剤。
【請求項６６】
第２層が、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含有し、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する、請求項６３に記載の徐放性製剤。
【請求項６７】
徐放性デリバリーシステムが、第２層中に約１０ｍｇから約４２０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の徐放性製剤。
【請求項６８】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩が、第２層中に約３０ｍｇから約６０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の徐放性製剤。
【請求項６９】
第１層に対する第２層の重量比が、約１０：１から約１：１０である、請求項６６に記載の徐放性製剤。
【請求項７０】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約１８重量％から約７５重量％のインビトロ溶出を有する、請求項６６に記載の徐放性製剤。
【請求項７１】
第２層が、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含有し、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する、請求項６３に記載の徐放性製剤。
【請求項７２】
徐放性デリバリーシステムが、第２層中に約１０ｍｇから約４２０ｍｇの量で存在する、請求項７１に記載の徐放性製剤。
【請求項７３】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩が、第２層中に約３０ｍｇから約６０ｍｇの量で存在する、請求項７１に記載の徐放性製剤。
【請求項７４】
第１層に対する第２層の重量比が、約１０：１から約１：１０である、請求項７１に記載の徐放性製剤。
【請求項７５】
徐放性製剤が、約１時間後でナルブフィンの約１８重量％から約７５重量％のインビトロ溶出を有する、請求項７１に記載の徐放性製剤。
【請求項７６】
約５から約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約８０ｍｇから３６０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有し、徐放性デリバリーシステムが、約１２重量％から４２重量％のローカストビーンガム、約８重量％から約２８重量％のキサンタンガム、約２０重量％から約７０重量％のマンニトール、および約５重量％から約２０重量％の硫酸カルシウム二水和物を含有する徐放性製剤。
【請求項７７】
約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンを含有する、請求項７６に記載の徐放性製剤。
【請求項７８】
約３０ｍｇから約２２５ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する、請求項７６に記載の徐放性製剤。
【請求項７９】
徐放性デリバリーシステムが、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含有する、請求項７６に記載の徐放性製剤。
【請求項８０】
外側コーティングをさらに含む、請求項７６に記載の徐放性製剤。
【請求項８１】
有効量の請求項７６に記載の徐放性製剤を投与することを含む、疼痛患者の治療方法。
【請求項８２】
疼痛が慢性疼痛である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
疼痛が、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
第１層および第２層を含む徐放性製剤であって、
第１層が、約１０ｍｇから約２０ｍｇの塩酸ナルブフィンを含有し、
第２層が、約４５ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約１１０ｍｇから約１５０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有し、
徐放性デリバリーシステムが、約１２重量％から４２重量％のローカストビーンガム、約８重量％から約２８重量％のキサンタンガム、約２０重量％から約７０重量％のマンニトール、および約５重量％から約２０重量％の硫酸カルシウム二水和物を含有する徐放性製剤。
【請求項８５】
第１層が、クロスカルメロースナトリウムをさらに含有する、請求項８４に記載の徐放性製剤。
【請求項８６】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩と徐放性デリバリーシステムを組み合わせることを含む徐放性製剤の製造方法であって、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する製造方法。
【請求項８７】
徐放性デリバリーシステムが、第２の医薬希釈剤をさらに含有する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物をさらに含有する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
徐放性製剤の製造方法であって、
ａ）第１層を調製する工程（ここで、第１層は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を含有する）、
ｂ）第２層を調製する工程（ここで、第２層は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含有し、徐放性デリバリーシステムは、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含有する）、
ｃ）第１層および第２層を組み合わせて二層医薬組成物を形成する工程を含む製造方法。
【請求項９０】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を含む経口単位剤形であって、少なくとも約１２時間にわたって鎮痛効果を提供する経口単位剤形。
【請求項９１】
経口剤形が、１つまたは複数のピーク、その後にプラトー領域が続くことが特徴の血清中ナルブフィン濃度を提供する、請求項９０に記載の経口単位剤形。
【請求項９２】
プラトー領域が、少なくとも約１時間の持続時間を有する、請求項９１に記載の経口単位剤形。
【請求項９３】
プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度が、プラトー領域での平均血清中濃度の約７５％から約１２５％の範囲である、請求項９１に記載の経口単位剤形。
【請求項９４】
ｐＨ６．８のバッファー中、３７℃、１５ｄｍｐでＵＳＰ装置ＩＩＩを使用して測定した場合、約１２時間後で、ナルブフィンの７５〜１００％が放出されることを特徴とする、請求項９０に記載の経口単位剤形。
【請求項９５】
均一な投薬量のナルブフィンおよび徐放性デリバリーシステムを含む、薬剤の経口単位剤形であって、ナルブフィンが１つまたは複数のピーク、その後にプラトー領域が続くように放出して、剤形が侵食されることを特徴とする経口単位剤形。
【請求項９６】
プラトー領域が、少なくとも約１時間の持続時間を有する、請求項９５に記載の経口単位剤形。
【請求項９７】
プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度が、プラトー領域での平均血清中濃度の約７５％から約１２５％の範囲である、請求項９５に記載の経口単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルブフィンおよび薬学上許容されるその塩の徐放性製剤、ナルブフィンおよび薬学上許容されるその塩の徐放性製剤の製造方法、ならびに疼痛患者を治療するためのナルブフィンおよび薬学上許容されるその塩の徐放性製剤の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、最も頻繁に報告される症状であり、臨床医が直面する臨床上の通常的問題である。米国では、数百万人の人々が、長期にわたり十分な治療を受けていないか、あるいは不適切に管理されている疼痛に苦しんでいる。鎮痛特性に関するオピオイドの臨床上の有用性は、数世紀にわたって認識されており、モルヒネおよびその誘導体が、臨床上の種々の疼痛状態での鎮痛のために数十年にわたって広く使用されてきた。
【０００３】
ナルブフィンＨＣｌ（１７−（シクロブチルメチル）−４，５α−エポキシモルフィナン−３，６α，１４−トリオール塩酸塩）は、フェナントレン系オピオイドに属する合成のオピオイド作動−拮抗性鎮痛薬である。ナルブフィンは、オピオイド拮抗薬ナロキソンに、さらにオピオイド鎮痛薬オキシモルホンに関連している。ナルブフィンＨＣｌは、米国においてＥｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが商標名Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）で上市しており、主としてκ作動性／部分μ拮抗性の鎮痛薬である。
【０００４】
ナルブフィンの経口投与が研究されてきたが（Lo, MW et al.「The Disposition and Bioavailability of Intravenous and Oral Nalbuphine in Healthy Volunteers」J.Clin.Pharmacol.27:866~873(1987)；Aitkenhead,AR et al.「The Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Nalbuphine in Healthy Volunteers」Br.J.Clin.Pharmacol.25:264~288(1988)；Jaillon P, et al.「Pharmacokinetics of Nalbuphine in Ingants,Young Healthy Volunteers,and Elderly Patients」Clin.Pharmacol.Ther.46:226-233(1989)）、販売の承認は受けていない。最近、ナルブフィンは、筋肉内、皮下、および静脈内投与用の注射薬としてのみ市販されている（多回投与用１０ｍＬバイアル瓶中、１０ｍｇ／ｍＬ；多回投与用１０ｍＬバイアル瓶中、２０ｍｇ／ｍＬ；１ｍＬアンプル中、１０ｍｇ／ｍＬ；１ｍＬアンプル中、２０ｍｇ／ｍＬ）。
【０００５】
ナルブフィン注射の投与間隔は、ほぼ３〜６時間毎である。即時放出性ナルブフィンの経口投与後の半減期は、やや長い（ほぼ５〜７時間）ことが報告されているが、薬物の効果は、治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）の終末に向かって一般には徐々に減弱する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含む組成物を提供する。徐放性デリバリーシステムは、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含む。徐放性デリバリーシステムは、１種または複数の追加の架橋形成化合物をさらに含むことができる。
【０００７】
本発明は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含む組成物を提供する。徐放性デリバリーシステムは、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含む。徐放性デリバリーシステムは、１種または複数の付加的架橋形成化合物をさらに含むことができる。
【０００８】
本発明は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含む多層組成物を提供する。製剤は、第１層および第２層を含む。第１層は、塩酸ナルブフィンまたはその薬学上許容される塩の即時放出性製剤を含み、一方、第２層は、ナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩の持続放出性製剤を含む。この態様で、第１層は、ナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩を含み、第２層は、ナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩および徐放性デリバリーシステムを含む。第１層は、所望により、徐放性デリバリーシステムを含む。一実施形態において、第２層は、約４５ｍｇのナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩、および約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含み、第１層は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩、および所望により、約３ｍｇ〜約１９ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含む。別の実施形態において、第２層は、約４５ｍｇのナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩、および約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含み、第１層は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのナルブフィンまたはナルブフィンの薬学上許容される塩を含む。この実施形態で、第１層は、徐放性デリバリーシステムを含まない。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１２重量％〜４２重量％のローカストビーンガム、約８重量％〜約２８重量％のキサンタンガム、約２０重量％〜約７０重量％のマンニトール、および約５重量％〜約２０重量％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０００９】
一態様において、本発明は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を含む経口単位剤形を提供する。経口剤形は、少なくとも約１２時間にわたって鎮痛効果を提供する。いくつかの実施形態において、経口剤形は、１つまたは複数のピーク、その後にプラトー領域が続くことが特徴の血清中ナルブフィン濃度を提供する。いくつかの実施形態において、経口剤形は、ＵＳＰ（米国薬局方）装置IIIを使用してｐＨ６．８のバッファー中、３７℃、１５ｄｐｍで測定した場合、約１２時間後でナルブフィンの７５〜１００％が放出されることで特徴付けられる。
【００１０】
一態様において、本発明は、均一な投与量のナルブフィンおよび徐放性デリバリーシステムを含む薬剤の経口単位剤形を提供する。経口単位剤形は、ナルブフィンが１つまたは複数のピーク、その後にプラトー領域が続くように放出して、その剤形が侵食されることで特徴付けられる。
【００１１】
本発明は、また、有効量の本発明のいずれかの組成物を投与することによって、患者の疼痛を治療する方法を提供する。疼痛は、中等度から重度のものでよい。いくつかの実施形態において、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛である。
【００１２】
本発明は、また、このような組成物の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明におけるこれらのおよびその他の態様は、本明細書中で詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、鎮痛上有効な量のナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を含むナルブフィンの経口徐放性製剤を提供する。本発明の経口徐放性製剤は、注射可能なまたは即時放出性経口製剤の場合に観察されるよりもより長期にわたる制御された薬物放出を提供する（例えば、少なくとも約８〜１２時間）。従って、投与頻度を減少することによって、本発明は、患者の便益を高める可能性を提供する。投与頻度がより減少すると、時間経過中に患者が曝露される薬物ピーク濃度をより低くすることができるので、副作用の低減を提供する可能性がある。
【００１５】
本発明は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含む組成物を提供する。徐放性デリバリーシステムは、（ｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤、（ｉｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、少なくとも１種の医薬希釈剤、および最初の架橋形成剤と異なる少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤、または（ｉｉｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含む。
【００１６】
ナルブフィンは、徐放性デリバリーシステム中に均一に分散させていてよい。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、組成物中に約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、組成物中に約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜７０ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。一実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、組成物中に約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、組成物中に約４５ｍｇの量で存在する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、組成物中に約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２１ｍｇ〜約１９８ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、組成物中に約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、組成物中に約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、組成物中に約１１２ｇの量で存在する。「ナルブフィン」には、ナルブフィン、その代謝産物、その誘導体、および／または薬学上許容されるその塩が含まれる。ナルブフィンの代謝産物には、例えば、ナルブフィンのグルクロニド抱合代謝産物、およびメチル化、酸化／脱水素、ヒドロキシル化、二重ヒドロキシル化、三重ヒドロキシル化、酸化的メチル化、グルコシド抱合、グルクロニド抱合およびヒドロキシル−グルクロニド抱合に由来する代謝産物が含まれる。異性体には、ナルブフィンのＣ−６β−エピマーが含まれる（Mallinckrodt,Nalbuphine hydrochloride Technical Package August 2003）。
【００１８】
本発明の組成物において、徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、一般に、約４：１〜約１：２５である。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、一般に、約２．５：１〜約１：４である。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、一般に、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：２、および約１：２〜約１：３である。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約１：１、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００１９】
一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約８０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％〜約８０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する。別の実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％〜約３１重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１２重量％〜約４７重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％〜約７８重量％の量で存在する。別の実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１５重量％〜約２５重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、または約３３重量％、約３４重量％、または約３５重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、または約２２重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１２重量％、約１８重量％、または約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で存在する。
【００２０】
一実施形態において、ナルブフィンは、当技術分野で周知の薬学上許容される任意の塩の形態である。薬学上許容される典型的な塩には、限定はしないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸などが含まれる。一実施形態には、ナルブフィンの塩酸塩が含まれる。
【００２１】
徐放性デリバリーシステムは、少なくとも１種の親水性化合物を含む。親水性化合物は、液体に曝露されると、持続された速度でナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を放出するゲルマトリックスを形成することが好ましい。ゲルマトリックスからのナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の放出速度は、ゲルマトリックス成分と胃腸管内水相との間の薬物の分配係数によって決まる。本発明の組成物において、親水性化合物に対するナルブフィンの重量比は、一般に、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、および約２：１〜約１：２の範囲である。いくつかの実施形態において、親水性化合物に対するナルブフィンの重量比は、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約２：１、約９：１〜約１：１、約８：１〜約１：１、約７：１〜約１：１、約６：１〜約１：１、約５：１〜約１：１、約４：１〜約１：１、約３：１〜約１：１、および約２：１〜約１：１の範囲である。いくつかの実施形態において、親水性化合物に対するナルブフィンの重量比は、約６：１〜約１：１、約５：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約４：１〜約２：１、および約５：１〜約２：１の範囲である。いくつかの実施形態において、親水性化合物に対するナルブフィンの重量比は、約５：１、約４．５：１、約４．４：１、約４：１、約３．５：１、約３．３：１、約３：１、約２．５：１、および約２：１である。
【００２２】
徐放性デリバリーシステムは、一般に、親水性化合物を約５重量％〜約８０重量％の量で含む。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一般に、親水性化合物を約５重量％〜約３０重量％、約８重量％〜約３１重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約８重量％〜約３１重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約１０重量％〜約２０重量％の量で含む。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約１２重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約８重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約２０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、親水性化合物を約２８重量％の量で含む。
【００２３】
親水性化合物は、親水性であることが当技術分野で周知の任意の化合物である。典型的な親水性化合物には、限定はされないが、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の化合物、およびこれらの混合物が含まれる。典型的なガムには、限定はされないが、キサンタンガム、トラガカントガム、ペクチン、アラビアガム、カラヤガム、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアー、カラゲナン、ローカストビーンガム、およびジェランガムなどのヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムが含まれる。典型的なセルロースエーテルには、限定はされないが、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態において、セルロースエーテルには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの混合物が含まれる。典型的なアクリル樹脂には、限定はされないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのポリマーおよびコポリマーが含まれる。いくつかの実施形態において、親水性化合物はガムである。他の実施形態において、親水性化合物は、へテロ多糖ガムである。さらなる実施形態において、親水性化合物は、キサンタンガムまたはその誘導体である。キサンタンガムの誘導体には、限定はされないが、例えば、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、およびキサンタンガムのプロピレングリコールエステルが含まれる。
【００２４】
別の態様において、徐放性デリバリーシステムは、少なくとも１種の架橋形成剤をさらに含む。一実施形態において、架橋形成剤は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成する能力のある化合物である。本明細書中で使用する場合、「液体」には、例えば、胃腸液、およびインビトロ溶出試験に使用されるような水性溶液が含まれる。徐放性デリバリーシステムは、一般に、架橋形成剤を約０．５重量％〜約８０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一般に、架橋形成剤を約１２重量％〜約４７重量％の量で含む。別の実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一般に、架橋形成剤を約２０重量％〜約３０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一般に、架橋形成剤を約１５重量％〜約２５重量％の量で含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、架橋形成剤を約１８重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、架橋形成剤を約１２重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、架橋形成剤を約３０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、架橋形成剤を約４２重量％の量で含む。
【００２５】
典型的な架橋形成剤には、ホモポリ多糖が含まれる。典型的なホモ多糖には、限定はされないが、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、およびローカストビーンガムなどのガラクトマンナンガムが含まれる。いくつかの実施形態において、架橋形成剤は、ローカストビーンガムまたはグアーガムである。他の実施形態において、架橋形成剤は、アルギン酸誘導体または親水コロイドである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物、および少なくとも１種の架橋形成剤を含む場合、架橋形成剤に対する親水性化合物の重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態において、架橋形成剤に対する親水性化合物の重量比は、約１：５、約１：４．５、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、および約１：１である。
【００２７】
徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物および少なくとも１種の架橋形成剤を含む場合、少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種の架橋形成剤との総量に対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種の架橋形成剤との総量に対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約４：１〜約１：１、約４：１〜約１：１．５、約３：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１である。一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種の架橋形成剤との総量に対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約５：１、約４：１（すなわち、１：０．２５）、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１（すなわち、１：０．５）、約１．９：１、約１．８：１、約１．７：１、約１．６：１、約１．５：１、約１．４：１、約１．３：１、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３（すなわち、１：０．７５）、約１：４、および約１：５である。
【００２８】
徐放性デリバリーシステムは、さらに、１種または複数の当技術分野で周知の医薬希釈剤を含む。典型的な医薬希釈剤には、限定はされないが、単糖、二糖、多価アルコール、およびこれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、医薬希釈剤には、例えば、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、果糖、およびこれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、医薬希釈剤は、水溶性である。水溶性医薬希釈剤の非制限的例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、またはこれらの混合物が含まれる。親水性化合物に対する医薬希釈剤の重量比は、一般に、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態において、親水性化合物に対する医薬希釈剤の重量比は、一般に、約９：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態において、親水性化合物に対する医薬希釈剤の重量比は、約９：１、約８．７５：１、約８．５：１、約８．２５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。
【００２９】
徐放性デリバリーシステムは、一般に、一種または複数の医薬希釈剤を約２０重量％〜約８０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約２０重量％〜約７０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約５０重量％〜約８５重量％の量で含む。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約２０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約３０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約４０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約５０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約６０重量％の量で含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、一種または複数の医薬希釈剤を約７０重量％の量で含む。
【００３０】
さらなる態様において、本発明の徐放性デリバリーシステムは、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物を含む。いくつかの実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、架橋形成剤に代わって使用される。いくつかの実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、架橋形成剤に追加して使用される。一実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成するのに十分な量で使用される。いくつかの実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１４重量％、約７重量％〜約１３重量％、約８重量％〜約１２重量％、または約９重量％〜約１１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、１種または複数のカチオン性架橋形成化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％の量で存在する。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％の量で存在する。
【００３１】
典型的なカチオン性架橋形成化合物には、限定はされないが、一価金属カチオン、多価金属カチオン、およびアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩を始めとする無機塩、ならびにこれらの混合物が含まれる。例えば、カチオン性架橋形成化合物には、限定はされないが、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはこれらの混合物の１種または複数が含まれる。
【００３２】
徐放性デリバリーシステムが、少なくとも１種の親水性化合物および少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物を含む場合、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の範囲である。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約１：３〜約３：１の範囲である。いくつかの実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約３：１、約２．７５：１、約２．５：１、約２．２５：１、約２：１、約１．８：１、約１．６：１、約１．４：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．２５、約１：１．５、または約１：２である。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約１：１．２５である。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約１．２：１である。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約２：１である。一実施形態において、カチオン性架橋形成化合物に対する親水性化合物の重量比は、約２．８：１である。
【００３３】
一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約８０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する。別の実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する。別の実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約２０重量％〜約８５重量％の量で存在する。別の実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％〜約１５重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。一実施形態において、少なくとも１種の親水性化合物は、徐放性デリバリーシステム中に約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で存在し、少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤は、徐放性デリバリーシステム中に約１０重量％、約１２重量％、または約１４重量％の量で存在し、少なくとも１種の医薬希釈剤は、徐放性デリバリーシステム中に約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で存在する。
【００３４】
一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約０．５％〜約８０％のローカストビーンガム、約５％〜約８０％のキサンタンガム、約２０％〜約８０％のマンニトール、および約０．５％〜約８０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１２％〜約４７％のローカストビーンガム、約８％〜約３１％のキサンタンガム、約２０％〜約７８％のマンニトール、および約０．５％〜約２５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトール、および約５％〜約１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１２％のローカストビーンガム、約８％のキサンタンガム、約７０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約２０％のローカストビーンガム、約３０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約３０％のローカストビーンガム、約２０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約４２％のローカストビーンガム、約２８％のキサンタンガム、約２０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【００３５】
液体に曝露した際にゲルマトリックスを形成するこのシステム中の成分（例えば、少なくとも１種の親水性化合物および少なくとも１種の架橋形成剤、あるいは少なくとも１種の親水性化合物および少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物）の２つの特性は、化合物／薬剤の急速水和性、および高いゲル強度を有するゲルマトリックスを形成する能力である。緩慢に放出するゲルマトリックスを完成するのに必要とされるこれらの２つの特性は、本発明中で、化合物の特定の組合せ（例えば、少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種の架橋形成剤、あるいは少なくとも１種の親水性化合物と少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物）によって最大化される。例えば、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）は、急速水和性を提供する優れた水ウィッキング（water-wicking）特性を有する。親水性化合物と、親水性化合物の剛性のあるらせん配列構造を架橋する能力のある材料（例えば、架橋形成剤および／またはカチオン性架橋形成化合物）との組合せは、それによって、相乗的に作用して、ゲルマトリックスの予想を超える高い粘度（すなわち、高いゲル強度）を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、１種または複数の湿潤剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水添ヒマシ油、ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸、水添ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸）、１種または複数の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１種または複数のバッファー剤、１種または複数の着色料、および／またはその他の従来からの原料とさらに混合される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、さらに、第２の親水性化合物を含む。いくつかの実施形態において、第２の親水性化合物は、セルロースエーテルである。いくつかの実施形態において、第２の親水性化合物は、ヒドロキシアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースである。いくつかの実施形態において、第２の親水性化合物は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、第２の親水性化合物は、エチルセルロースまたはワックス（例えば、限定はされないが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、白蝋、またはカルナウバロウである。第２の親水性化合物は、製剤中に約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１２重量％〜約１８重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の親水性化合物は、製剤中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、または約４５重量％の量で存在する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩に対する第２親水性化合物の重量比は、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、または約１：１〜約１：２の範囲である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩に対する第２親水性化合物の重量比は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムに対する第２親水性化合物の重量比は、約１０：１〜約１：１０、約８：１〜約１：８、約６：１〜約１：６、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：３、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：６、または約１：２〜約１：６の範囲である。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムに対する第２親水性化合物の重量比は、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または約１：１０である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ〜２００ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。これらの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１２％〜約４２％のローカストビーンガム、約８．０％〜約２８％のキサンタンガム、約２０％〜約７０％のマンニトール、および約５％〜約２０％の硫酸カルシウム二水物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。これらの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、および約１０％の硫酸カルシウム二水物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンおよび約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの徐放性デリバリーシステムを含有する経口徐放性固形投与製剤を提供する。これらの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトール、および約５％〜約１５％の硫酸カルシウム二水物を含む。
【００４３】
ナルブフィンの徐放性製剤は、経口での投与が可能な固形投与製剤である。経口固形投与製剤の非制限的例には、錠剤、多数の顆粒を含むカプセル、舌下錠、粉末、顆粒、シロップ、およびバッカル剤形が含まれる。いくつかの実施形態において、錠剤は、腸溶性コーティングまたは親水性コーティングを有する。
【００４４】
アグロメレーション技術によって成分を一緒にして、許容される製品を製造できるが、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を添加する前に、乾式造粒または湿式造粒によって徐放性デリバリーシステムを調製する。湿式造粒技術では、成分（例えば、親水性化合物、架橋形成剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋形成化合物、疎水性ポリマーなど）を一緒に混合し、次いで、１種または複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて湿潤体を作り、続いてこれを乾燥する。次いで、乾燥体を通常の装置で徐放性デリバリーシステムの顆粒に製粉する。その後、徐放性デリバリーシステムをナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩、所望により１種または複数の湿潤剤、１種または複数の滑沢剤、１種または複数のバッファー剤、１種または複数の着色料、１種または複数の第２親水性化合物、またはその他の通常の原料と所望の量で混合して造粒された組成物を製造する。徐放性デリバリーシステムおよびナルブフィンは、例えば、高剪断ミキサーでブレンドできる。ナルブフィンは、好ましくは、徐放性デリバリーシステム中に微細かつ均一に分散される。造粒された組成物は、錠剤の均一なバッチを作るのに十分な量で、通常の生産スケールの打錠機中、典型的な圧縮圧力、すなわち約２，０００〜１６，０００ｐｓｉでの打錠にかけられる。いくつかの実施形態において、混合物は、それに続いて液体に曝露した際の水和に困難が生じる程度まで圧縮されるべきでない。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ナルブフィン製剤は、乾式造粒または湿式造粒によって調製される。徐放性デリバリーシステムの成分は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩に加えて添加される。別法として、アグロメレーション技術によってすべての成分を一緒にして、許容される製品を製造できる。湿式造粒技術では、ナルブフィンまたは薬学的なその塩および成分（例えば、親水性化合物、架橋形成剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋形成化合物、疎水性ポリマーなど）を一緒に混合し、次いで、１種または複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて湿潤体を作り、続いてこれを乾燥する。次いで、乾燥体を通常の装置で顆粒に製粉する。所望により、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の滑沢剤、１種または複数のバッファー剤、１種または複数の着色料、１種または複数の第２親水性化合物、またはその他の通常の原料も、造粒に対してさらに添加される。造粒された組成物は、均一な錠剤のバッチを作るのに十分な量で、通常の生産スケールの打錠機中、典型的な圧縮圧力、すなわち約２，０００〜１６，０００ｐｓｉでの打錠にかけられる。いくつかの実施形態において、混合物は、それに続いて液体に曝露した際の水和に困難が生じる程度まで圧縮されるべきでない。
【００４６】
造粒された組成物の平均粒子径は、重量で約５０μｍ〜約４００μｍである。いくつかの実施形態において、重量平均粒子径は、約１８５μｍ〜約２６５μｍである。造粒された組成物の平均密度は、約０．３ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、平均密度は、約０．５ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。造粒物から形成される錠剤は、一般に、約４Ｋｐ〜約２２ｋＰの硬度である。造粒物の平均流動性は、約２５〜約４０ｇ／秒である。
【００４７】
一態様において、本発明は、複数の層が、塩酸ナルブフィンを異なる速度で放出するように製剤された、多層固形物剤形を提供する。例えば、一実施形態において、第２層は、長時間（例えば、約８〜約１２時間）にわたって治療上有益な血中濃度を維持するために、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を制御された速度で放出するように設計されたナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩および徐放性デリバリーシステムを含む持続放出層である。第１層は、即時的に（例えば、約１〜２時間）治療上有益な血中濃度を達成するために、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を第２層の速度よりも速い速度で放出するように設計されたナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の製剤を含む即時放出層である。いくつかの実施形態において、第１層は、徐放性デリバリーシステムを含む。いくつかの実施形態において、第１層は、徐放性デリバリーシステムを含まない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。一実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約５：１〜約１：５である。さらなる実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約１：１〜約１：２である。いくつかの実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、または約１：２である。一実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約１：２である。一実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約１：１．４である。いくつかの実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１である。一実施形態において、第１層に対する第２層の重量比は、約２．５：１である。
【００４９】
多層剤形の徐放性デリバリーシステムは、（ｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、および少なくとも１種の医薬希釈剤、（ｉｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋形成剤、少なくとも１種の医薬希釈剤、および第１架橋形成剤と異なる少なくとも１種のカチオン性架橋形成剤、または（ｉｉｉ）少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋形成化合物、および少なくとも１種の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、第１層が徐放性デリバリーシステムを含む場合、第１層の徐放性デリバリーシステムは、第２層の徐放性デリバリーシステムと同じ成分を含む（例えば、第１および第２層の双方とも上に挙げた実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）の中の１つである）。他の実施形態において、第１層の徐放性デリバリーシステムは、第２層の徐放性デリバリーシステムと異なる成分を含む（例えば、第１層は上で挙げた実施形態（ｉ）であり、一方、第２層は上で挙げた実施形態（ｉｉｉ）である）。どちらの層の徐放性デリバリーシステムも、上で挙げた実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）の中の１つでよいことが認識される。さらに、いくつかの実施形態において、第１層は、徐放性デリバリーシステムを含まないことが容認される。
【００５０】
徐放性デリバリーシステムは、一般に、第２層（すなわち、持続放出層）中に約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１１０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１２３ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１０１ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約９２ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１１２．５ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１３５ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第２層中に約１５０ｍｇの量で存在する。
【００５１】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、一般に、第２層中に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第２層中に約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。一実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第２層中に約４５ｍｇの量で存在する。一実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第２層中に約６０ｍｇの量で存在する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。一実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：２〜約１：４である。一実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：１〜約１：５である。いくつかの実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、約１：２、約１：２．５、約１：３、または約１：３．５である。一実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：２．５である。別の実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：３．３である。さらなる実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：３である。さらに別の実施形態において、第２層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の重量比は、約１：２である。
【００５３】
徐放性デリバリーシステムが、第１層（すなわち即時放出層）中に存在する場合、それは、一般に、約０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第１層中に約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第１層中に約３ｍｇ〜約９ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第１層中に約４ｍｇ〜約６ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第１層中に約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。一実施形態において、徐放性デリバリーシステムは、第１層中に約６ｍｇの量で存在する。
【００５４】
ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、一般に、第１層（すなわち、即時放出層）中に約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第１層中に約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第１層中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。一実施形態において、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩は、第１層中に約１５ｍｇの量で存在する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、第１層が徐放性デリバリーシステムを含む場合、第１層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。一実施形態において、第１層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約２：１〜約４：１である。いくつかの実施形態において、第１層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。一実施形態において、第１層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約２．５：１である。別の実施形態において、第１層における徐放性デリバリーシステムに対するナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の比率は、約３：１である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、多層剤形は、さらに、医薬崩壊剤を含む。崩壊剤は、即時放出層からのナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の溶出および吸収を促進する。医薬崩壊剤の非制限的例には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプン、クロスポビドン、および非修飾デンプンが含まれる。一実施形態において、崩壊剤は、剤形の第１層（すなわち、即時放出層）中に存在する。崩壊剤は、一般に、層中に約１．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量で存在する。一実施形態において、崩壊剤は、約３ｍｇの量で存在する。一実施形態において、崩壊剤は、層中に約２〜１０重量％の量で存在する。一実施形態において、崩壊剤は、層中に約５重量％の量で存在する。層が徐放性デリバリーシステムを含む場合、崩壊剤に対する徐放性デリバリーシステムの重量比は、約５：１〜約１：５の範囲である。いくつかの実施形態において、崩壊剤に対する徐放性デリバリーシステムの比率は、約１：１〜約３：１の範囲である。他の実施形態において、崩壊剤に対する徐放性デリバリーシステムの比率は、約２：１の範囲である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の多層錠剤は、先ず即時放出層、および持続放出層ブレンド物を別個に調製することによって調製される。持続放出層は、上述のように調製される。次いで、持続放出層の湿式造粒物を乾燥し、適切な大きさに製粉する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、製粉された造粒物と混合する。本発明の即時放出層は、先ず、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を１種または複数の希釈剤（例えば、微結晶セルロース）と混合することによって調製される。この混合物を、次いで、所望により１種または複数の崩壊剤と混合する。ブレンド物をステアリン酸マグネシウムと混合する。最後に、即時放出層ブレンド物および持続放出層ブレンド物を圧縮して多層（例えば、二層）錠剤とする。
【００５８】
本発明は、必要とする患者に対して有効量のナルブフィンの徐放性製剤を投与することによって、疼痛を治療する方法を提供する。有効量は、すべての疼痛を排除するのに、または疼痛を緩和する（すなわち、ナルブフィン徐放性製剤の投与前に存在した疼痛に較べて疼痛を低減する）のに十分な量である。「徐放」または「持続放出」は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩が、製剤から制御された速度で放出され、その結果、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩の治療上有益な血中濃度（しかし、毒性より低い）が長時間にわたって維持されることを意味する。あるいは、「徐放」または「持続放出」は、所望の薬理学的効果が長時間にわたって維持されることを意味する。本明細書に記載の製剤の臨床試験は、驚くべきことに、鎮痛効果の持続時間が予想されるよりも長いことを見出した。実験的に経口で投与したナルブフィン製剤（すなわち即時放出性製剤）の半減期は、比較的短く、５〜７時間にすぎないことが報告されている。さらに、発表された文献は、即時放出性ナルブフィンの実験的製剤の効果持続時間は、約４時間にすぎなかったことを示唆している。これらのデータを基礎にすると、徐放性製剤は、ほぼ６〜８時間の鎮痛効果の持続時間を提供する、すなわち、１日に２〜３回の投与を可能にすることが期待された。しかし、本明細書に記載の臨床試験において、驚くべきことに、ナルブフィン徐放性製剤は、８時間を超える鎮痛効果を有することが発見された。場合によっては、鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約１２時間であり、かくして、これまで可能であるとは考えられなかった、より少ない投与適用の可能性を提供する。
【００５９】
特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、予想よりも長い鎮痛効果の持続時間は、ナルブフィンの腸肝再循環のよるものと考えられる。ナルブフィンは、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼなどの酵素系との酵素反応を通してインビボでグルクロン酸またはその他のタイプの抱合代謝産物を形成する。いったん形成されると、抱合ナルブフィン産物は、胆汁分泌物を介して胃腸管中に輸送され、そこで薬物抱合体は、開裂し、腸から再吸収し得るナルブフィンを遊離すると考えられる。即時放出性製剤中にナルブフィンの大きな丸薬（例えば、約２５ｍｇを超える）を有する過去に試験されたナルブフィン製剤は、酵素共役系を飽和し、その他の消化酵素または肝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０酵素）がナルブフィンを代謝して治療上の活性をもたないナルブフィン代謝産物にすることを可能にし、ナルブフィン自体に対する経口での低い利用能をもたらす可能性があった。徐放性製剤は、ナルブフィンをインビボ系中により徐々に放出すること、およびより多くの薬物を抱合し、その結果、再循環および後の腸からの再吸収に向けて利用できるようにすることによって、バイオアベイラビリティー、従って、鎮痛効果の持続時間を改善する可能性がある。
【００６０】
ナルブフィンの徐放性製剤は、約６時間〜約１８時間の範囲にわたる間、疼痛を緩和するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約６時間〜約８時間まで疼痛を緩和するのに十分な量で投与される。他の実施形態において、製剤は、約８時間〜約１２時間まで疼痛を緩和するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約１２時間まで疼痛を緩和するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、少なくとも約１２時間、１５時間、または１８時間の間疼痛を緩和するのに十分な量で投与される。本発明のナルブフィン徐放性経口固形投与製剤は、１日に１〜４回投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、１日に１〜３回投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、１日に３回投与される。他の実施形態において、製剤は、１日に２回投与される。さらに他の実施形態において、製剤は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、疼痛は、軽症から、中程度、重症である。他の実施形態において、疼痛は、中程度から重症である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のナルブフィン製剤は、慢性疼痛（すなわち、疼痛が、数ヶ月、数年または生涯持続するような長期にわたって体験される）を体験している患者を治療するのに適している。疼痛が付随する典型的な健康状態には、限定はされないが、背痛（例えば、低部背痛）、癌、自己免疫疾患、感染症、手術外傷、事故外傷、または骨関節炎が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のナルブフィン製剤は、侵害受容性疼痛（例えば、慢性底部背痛、癌、ＨＩＶ感染、リウマチ様関節炎、骨関節炎に関連した疼痛、外傷（例えば、捻挫、骨折、火傷、衝突、打撲傷）、炎症、筋膜痛、または術後疼痛）；神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、ＣＬＢＴ、癌、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ、神経損傷、「ダイニア（dynia）」（例えば、外陰ダイニア）、幻肢痛、根剥離、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害と関連した疼痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、脊髄損傷、特発性または外傷後神経障害および単神経炎などの神経障害関連疼痛、手根管関連神経障害性疼痛、脊髄損傷関連疼痛、複合局所痛症候群、線維筋痛関連神経障害性疼痛、腰および頸部疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、および薬物療法と関連した神経障害性疼痛）；内臓痛（例えば、例えば、火傷、打撲傷、擦過傷、裂傷、骨折、靭帯断裂、腱断裂、筋断裂、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、真菌感染、接触性皮膚炎、炎症、または癌などによって引き起こされる疼痛）；および特発性疼痛（例えば、線維筋痛および局所筋膜疼痛症候群、関節炎、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、および手根管症候群と関連した疼痛）；およびその他の慢性および衰弱状態に関連した疼痛症候群を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、患者は動物である。他の実施形態において、患者は哺乳動物である。さらなる実施形態において、患者はヒトである。
【００６１】
一実施形態において、ナルブフィンの徐放性製剤の使用は、オピオイド、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナック、ジフルニサール、エトドラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、コデイン、モルヒネ、メタドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、フェンタニル、メペリジン、チメロール、トラマドール、ナロキソン、スタドール、タルウィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルトレキソン、およびアスピリンからなる群から選択される１種または複数の治療薬剤の使用をさらに含む。
【００６２】
特定の実施形態において、ナルブフィン徐放性製剤の経口摂取および製剤と胃腸液との接触により、徐放性製剤は膨潤、ゲル化して親水性ゲルマトリックスを形成し、そのマトリックスからナルブフィンが放出される。ゲルマトリックスの膨潤は、製剤の嵩密度の低下を引き起こし、ゲルマトリックスが胃の内容物上に浮遊してナルブフィンの緩慢な放出を提供することを可能にするのに必要な浮力提供する。親水性マトリックスは、その大きさは最初の製剤の大きさによって決まるが、かなり膨潤し、幽門の開口部の近くで動きを妨げられるようになる。ナルブフィンは、製剤の全体に（結果としてゲルマトリックスの全体に）分散されているので、親水性ゲルマトリックスの外側部分の離散または侵食によって、単位時間毎に一定量のナルブフィンがインビボで放出される。ゲルマトリックスが胃の中に浮揚したままで、この過程が、実質上すべてのナルブフィンが放出されるまで継続する。
【００６３】
特定の実施形態において、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）など、製剤中の特定成分の化学的性質は、成分が、ナルブフィンの溶解性および胃腸管の全長に沿ったｐＨ変化に対して実質上敏感でない自己バッファー剤であると考えられるような性質である。さらに、成分の化学的性質は、ポリカルボフィルなど、特定の既知の粘膜付着性物質に類似していると思われる。粘膜付着特性は、口内デリバリーシステムにとって望ましい。従って、徐放性製剤は、胃腸管中でムチンとゆるく相互作用し、それによって、ナルブフィンの一定速度でのデリバリーを達成するもう１つの方式を提供することができる。
【００６４】
上で考察した２つの現象（浮揚および粘膜付着特性）は、本発明の徐放性製剤が胃腸管のムチンおよび体液と相互作用し、ナルブフィンの一定速度でのデリバリーを提供できる機構である。
【００６５】
ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験（参照によりその全体で本明細書に組み込まれる）で測定した場合、本発明の徐放性製剤は、一般に、１時間後で約１５重量％〜約５０重量％のナルブフィン、４時間後で約４５重量％〜約８０重量％のナルブフィン、または１０時間後で少なくとも８０重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を示す。いくつかの実施形態において、本発明の徐放性製剤のインビトロおよびインビボ放出特性は、１種または複数の種々の非水溶性および／または水溶性化合物の混合物を使用して、種々の可塑剤を使用して、徐放性フィルムの厚さを変えて、コーティング中に放出修正化合物を準備することを含めて、および／またはコーティングを通る通路を準備することによって修正される。いくつかの実施形態において、溶出速度は、装置ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを使用し、ｐＨ６．８、３７℃、１５ｄｐｍで測定される。いくつかの実施形態において、溶出速度は、装置ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを使用し、ｐＨを変化させ（０〜１時間はｐＨ１．２、１時間後にｐＨ４．５、２時間後にｐＨ６．８）、３７℃、１５ｄｐｍで測定される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約６時間後で約５０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約６時間後で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。他の実施形態において、徐放性製剤は、約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。さらなる実施形態において、徐放性製剤は、約１２時間後で約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。さらに他の実施形態において、徐放性製剤は、約１２〜約２４時間で約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約８時間〜約１２時間後で約８０重量％〜約１００重量％のインビトロ溶出を有する。さらに他の実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約１５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。なおさらなる実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィン、約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィン、約８時間〜約１２時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィン、約１２時間〜約２４時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィン、約１２時間後で約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。
【００６７】
錠剤が、第１持続放出層および第２即時放出層を有する多層剤形である場合、徐放性製剤は、約１時間後で約２５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約１時間後で約２５重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約１時間後で約５０重量％のナルブフィンインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約６〜８時間後で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約８〜１２時間後で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約１２〜２４時間後で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。いくつかの実施形態において、多層剤形は、約１２時間後で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶出を有する。
【００６８】
患者に対して経口で投与する場合、本明細書に記載の徐放性製剤は、次のインビボ特性を示す、すなわち、（ａ）ナルブフィンのピーク血漿濃度は、投与後約２〜約６時間以内に現れ、（ｂ）ナルブフィンの鎮痛効果の開始は、投薬の約３０分から投薬の約６時間内までであり、（ｃ）ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、約２〜約２４時間であり、（ｃ）経口で投与されたナルブフィン水溶液に対比したナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティーは、約０．５〜約１．５である。鎮痛効果の開始時間は、少なくとも投薬および要求される疼痛緩和のタイプによって決まる場合がある。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態において、ナルブフィンの鎮痛効果の持続時間は、約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、または１８時間である。いくつかの実施形態において、経口で投与されたナルブフィン水溶液に対比したナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティーは、約１．２５である。いくつかの実施形態において、経口で投与されたナルブフィン水溶液に対比したナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティーは、約１．３５である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の明細書に記載の徐放性ナルブフィン製剤は、ナルブフィンまたは薬学上許容されるその塩を含む経口単位剤形を提供する。経口剤形は、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、または約１８時間にわたって鎮痛効果を提供する。いくつかの実施形態において、経口剤形は、約６〜１８時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、または約８〜１０時間にわたって鎮痛効果を提供する。経口剤形は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、または約１８時間にわたって鎮痛効果を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、１つまたは複数のピーク、後にプラトー領域が続くことを特徴とする血清中ナルブフィン濃度を提供する。プラトー領域は、比較的一定の血清中ナルブフィン濃度を有することで特徴付けられる（例えば、血清中ナルブフィン濃度が、時点から時点まで一貫して増加または減少する）。いくつかの実施形態において、プラトー領域は、一定の平均血清中ナルブフィン濃度を有することで特徴付けられる。プラトー領域は、血清中ナルブフィン濃度が、一般には１つの時点から次の時点まで減少する、後にプラトーが続く領域と対照的である。いくつかの実施形態において、プラトー領域は、少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態において、プラトー領域は、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約８時間、または約４時間〜約６時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態において、プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約７５％〜約１２５％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約８０％〜約１２０％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約８５％〜約１１５％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域の各時点での血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約９０％〜約１１０％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域のすべての時点に対する平均血清中濃度を、約２５％を超えて下回ることはない。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域のすべての時点に対する平均血清中濃度を、約２０％を超えて下回ることはない。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域のすべての時点に対する平均血清中濃度を、約１５％を超えて下回ることはない。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約７５％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約８０％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約８５％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、プラトー領域中で観察される最小の血清中ナルブフィン濃度は、プラトー領域における平均血清中濃度の約８０％〜約９５％の範囲である。
【００７１】
本発明の組成物は、本明細書に記載の方法における唯一の有効な医薬化合物として投与できるが、それらの組成物は、また、疼痛に対して治療上有効であることが知られている１種または複数の化合物と組み合わせて使用できる。
【００７２】
本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物に対して、本明細書に記載の徐放性ナルブフィン製剤を、疼痛を治療するのに有効な量で投与することを含む、疼痛の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、疼痛の治療方法は、慢性疼痛または急性疼痛を治療することを含む。いくつかの実施形態において、疼痛の治療方法は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、または特発性疼痛を含む。
【００７３】
本明細書に記載の徐放性ナルブフィン製剤は、また、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造で有用である。いくつかの実施形態において、製剤は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造で有用である。
【００７４】
本発明は、また、１種または複数の本発明の組成物を充填した１つまたは複数の容器を含む医薬キットを提供する。キットは、疼痛に対して治療上有効であることが当技術分野で知られているその他の医薬化合物、および使用説明書、特に、慢性疼痛を含む疼痛の治療のために組成物を使用するための説明書をさらに含む。一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の徐放性組成物および疼痛を治療するための説明書を含む包装またはキットを提供する。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例は、単に例示の目的のためであり、添付する特許請求の範囲に記載の範囲を限定することを意味しない。
【００７６】
（実施例１〜３）
キサンタンガム、ローカストビーンガム、硫酸カルシウム二水和物、およびマンニトールを高速混合／造粒機中で３分間乾式ブレンドすることによって３種の徐放性デリバリーシステムを調製した。チョッパーおよびインペラ−を回転しながら、乾式でブレンドした混合物に水を噴霧し、さらに６分間造粒した。次いで、造粒工程を停止し、混合機／造粒ボウルを掻き落とした。チョッパー／インペラ−を回転しながら、造粒物をさらに１分間混合した。造粒物を粘稠性について確認した後、チョッパー／インペラ−を回転しながら、造粒物に追加の水を添加し、さらに３．５分間造粒した。次いで、造粒物を約４重量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）まで乾燥した。次いで、造粒物を、＃１５２１−００３３のスクリーンを使用して製粉した。原料の相対的分量を表１に列挙する。
【００７７】
【表１】
2009506059.tif 000003
【００７８】
（実施例４〜７）
異なる量のガムを含む一連の錠剤を、実施例３の徐放性デリバリーシステムを使用して調製した。錠剤当りの原料の分量を表２に列挙する。
【００７９】
【表２】
2009506059.tif 000004
【００８０】
混合機中でナルブフィンを徐放性デリバリーシステムと混合することによって錠剤を調製した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通し、次いで、ナルブフィンおよび徐放性デリバリーシステムを含む乾燥ブレンド物と混合した。この滑沢化されたブレンド物を、表２で指定した通りのツーリングを使用して圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【００８１】
実施例４〜７の錠剤を、装置ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩＩ／２５０ｍｌを使用して、ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験に従ってインビトロでの％放出率について試験した。試験は、１００ｍＭリン酸アンモニウムバッファー中、ｐＨ６．８、３７℃／１５ｄｐｍ（１分当り浸液回数）で実施した。結果を表３に示す。
【００８２】
【表３】
2009506059.tif 000005
【００８３】
（実施例８〜１０）
異なる量のガムおよび異なる徐放性デリバリーシステムを含む一連の錠剤を、実施例１および２の徐放性デリバリーシステムを使用して調製した。錠剤当りの原料の分量を表４に列挙する。
【００８４】
【表４】
2009506059.tif 000006
【００８５】
実施例８では混合機中で、実施例９および１０では高剪断造粒機中で、ナルブフィンを徐放性デリバリーシステムと先ず混合することによって錠剤を調製した。実施例９および１０では、次いで、ブレンド物を、一定の造粒化が達成されるまで水で造粒し、続いて、流動床乾燥機中、７０℃で３０分間乾燥した。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００５０のスクリーンを使用した２５００ｒｐｍのフィッツミルを通した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通し、次いで、実施例９および１０では製粉した顆粒と、実施例８では乾式ブレンド物と５分間混合した。滑沢化したブレンド物を、表４で指定した通りのツーリングを使用して圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【００８６】
実施例８〜１０の錠剤を、装置ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩＩ／２５０ｍｌを使用して、ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験に従ってインビトロでの％放出率について試験した。試験は、ｐＨを変えて３７℃／１５ｄｐｍで実施した。ｐＨ変化は、次の通り、すなわち最初の１時間はｐＨ１．２、次の１時間はｐＨ４．５、２時間後および試験の継続期間を通してｐＨ６．８とした。結果を表５に示す。
【００８７】
【表５】
2009506059.tif 000007
【００８８】
（実施例１１〜１６）
微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ）と組み合わせたガム量の効果を判定するために、実施例３の徐放性デリバリーシステムを使用して６種のバッチの錠剤を調製した。実施例１１〜１６で採用する有効物質：ガム比の範囲は、１：０．２５〜１：０．５の間で変化する。錠剤の組成を表６に示す。
【００８９】
【表６】
2009506059.tif 000008
【００９０】
実施例１１〜１５の錠剤は、先ずステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのスクリーン篩いを通して篩い分けて調製した。次いで、ナルブフィンを徐放性デリバリーシステム、およびステアリン酸マグネシウムとブレンダ−中で５分間ブレンドした。滑沢化したブレンド物を表６で指定した通りのツーリングを使用して圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【００９１】
実施例１６の錠剤は、高剪断造粒機中でナルブフィンを徐放性デリバリーシステムと混合することによって調製した。次いで、ブレンド物を、一定の造粒化が達成されるまで水で造粒した。次いで、造粒物を、流動床乾燥機中、７０℃で４０分間乾燥した。次いで、乾燥した顆粒を１５２１−００５０のスクリーンを使用した２５００ｒｐｍのフィッツミルを通した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通し、次いで、製粉した顆粒と５分間混合した。滑沢化したブレンド物を、表６で指定した通りのツーリングを使用して圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【００９２】
実施例１１〜１６の錠剤を、装置ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩＩ／２５０ｍｌを使用して、ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験に従ってインビトロでの％放出率について試験した。試験は、実施例８〜１０について前記したように、ｐＨを変えて３７℃／１５ｄｐｍで実施した。結果を表７に示す。
【００９３】
【表７】
2009506059.tif 000009
【００９４】
（実施例１７および１８）
２種のバッチの二層錠剤を、実施例２の徐放性デリバリーシステムを使用して調製した（実施例１７および１８）。二層錠剤において、錠剤の第１層は、比較的、遅い徐放性を提供するように製剤し、第２層は、比較的速い（即時的）放出を提供するように製剤した。二層錠剤のインビトロ溶出プロフィールを、徐放性を提供するように製剤された単層錠剤（実施例９）の溶出プロフィールと比較した。錠剤の組成を表８に示す。
【００９５】
【表８】
2009506059.tif 000010
【００９６】
持続放出層については、ナルブフィンを徐放性デリバリーシステムと、高剪断造粒機中で３分間混合した。混合物を、一定の造粒化が達成されるまで水を用いて造粒し、次いで、湿潤体を流動床中、７０℃で２０分間乾燥した。次いで、乾燥した顆粒を１５２１−００５０のスクリーンを使用した２５００ｒｐｍのフィッツミルを通した。即時放出層については、ナルブフィンを徐放性デリバリーシステム、微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）９０Ｍ）、およびクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））とＶ−ブレンダ−中で１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通した。低速放出層の製粉された顆粒を、篩い分けたステアリン酸マグネシウムとＶ−ブレンダー中で５分間混合し、そして別個に、即時放出層の乾式ブレンド物を、篩い分けたステアリン酸マグネシウムとＶ−ブレンダー中で５分間混合した。次いで、この滑沢化された持続放出層および即時放出層のブレンド物を、表８で指定したツーリングを使用して二層錠剤に圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【００９７】
実施例１７〜１８の錠剤を、装置ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩＩ／２５０ｍｌを使用して、ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験に従ってインビトロでの％放出率について試験した。試験は、実施例８〜１０について前記したようにｐＨを変えて、実施例８〜１０について前記したように３７℃／１５ｄｐｍで実施した。結果を表９に示す。二層錠剤の溶出プロフィールを単層錠剤と比較する目的で、実施例９に関する溶出データを表９に併記する。
【００９８】
【表９】
2009506059.tif 000011
【００９９】
（実施例１９および２０）
臨床試研のため、１バッチの二層錠剤および１バッチの単層錠剤を、実施例２の徐放性デリバリーシステムを使用して調製した。錠剤の第１層を、比較的、遅い放出性を提供するように製剤し、第２層を、比較的速い放出性（即時放出）を提供するように製剤した。錠剤の組成を表１０に示す。
【０１００】
【表１０】
2009506059.tif 000012
【０１０１】
実施例１９および２０の持続放出層については、ナルブフィンを徐放性デリバリーシステムと、高剪断造粒機（６リットルのＤｉｏｓｎａ−Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｘｅｒ  １／６）中、３００ｒｐｍのインペラー速度で、かつチョッパーを止めて５分間混合した。混合機を停止した後、ボウルを掻き落とし、ＬＯＤ用にサンプルを採取した。インペラーおよびチョッパーを３００ｒｐｍで回転しながら、水を用いて混合物を２分間造粒した。混合機を停止した後、ボウルを掻き落とした。インペラーの速度を５００ｒｐｍで、チョッパーの速度を３００ｒｐｍで回転しながら、さらに１分間混合することによって造粒を継続した。混合の終末にボウルを掻き落とした。インペラーおよびチョッパーを３００ｒｐｍで回転しながら、さらなる水（約５０．０ｇ）を添加し、実施例１９では２分間、実施例２０では１分間造粒した。一定の顆粒を得るため、インペラーおよびチョッパーをそれぞれ５００および３００ｒｐｍで回転しながら、造粒物を、実施例１９では３分間、実施例２０では１分間さらに混合した。次いで、湿潤体をＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床乾燥機中、７０℃で３０分間乾燥した。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００３３のスクリーンを使用し、２２００〜２７００ｒｐｍの速度で、ナイフの向きにフィッツミルを通した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通した。４クォートのステンレススチール胴を備えたＶ−ブレンダー中で別々に、実施例１９および２０のための持続放出層の製粉された顆粒を、篩い分けたステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。
【０１０２】
実施例２０については、滑沢化された持続放出層のブレンド物を、表１１で指定したツーリングを使用するＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスを用いて単層錠剤に圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【０１０３】
実施例１９の即時放出層部分では、ナルブフィンを、微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ）とＰ−Ｋ  Ｂｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｖ−ブレンダー中で５分間ブレンドした。混合物にクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））を添加し、５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュのスクリーン篩いを通した。４−クォートステンレススチール胴を備えたＶ−ブレンダー中で、４−クォートステンレススチール胴を備えたＶ−ブレンダー中で、実施例１９の持続放出層部分の製粉した顆粒を、篩い分けたステアリン酸マグネシウムと５分間混合し、そして４−クォートステンレススチール胴を備えたＶ−ブレンダー中で、即時放出層部分の乾式ブレンド物を、篩い分けたステアリン酸マグネシウムと５分間別個に混合した。この滑沢化された持続放出層部分および即時放出層部分のブレンド物を、表１０で指定したツーリングを使用するＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスを用い二層錠剤に圧縮し、示した総重量の錠剤を製造した。
【０１０４】
実施例１９〜２０の錠剤を、装置ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩＩ／２５０ｍｌを使用して、ＵＳＰ薬物放出一般試験法＜７１１＞溶出試験に従ってインビトロでの％放出率について試験した。試験は、ｐＨ６．８、３７℃／１５ｄｐｍで実施した。結果を表１１に示す。
【０１０５】
【表１１】
2009506059.tif 000013
【０１０６】
これらのデータは、二層（ＥＲ／ＩＲ）製剤（実施例１９（Ｆ−２））からの溶出速度が、単層（ＥＲ）製剤（実施例２０（Ｆ−１））からの速度よりも１時間および４時間の時点でそれぞれ約２１％および１６％速かったことを示している。
【０１０７】
（臨床試験）
第Ｉ相非盲検５治療群単回用量漸増試験を絶食条件下で実施し、次の製剤、すなわち、ａ）徐放性デリバリーシステム−ナルブフィン６０ｍｇの二層錠剤（ＩＲ／ＥＲ）（実施例１９（Ｆ−２））、ｂ）徐放性デリバリーシステム−ナルブフィン６０ｍｇ単層錠剤（ＥＲ）（実施例２０（Ｆ−１））、ｃ）２錠の６０ｍｇ単層錠剤（ＥＲ、合計用量１２０ｍｇ）、ｄ）３錠の６０ｍｇ単層錠剤（ＥＲ、合計用量１８０ｍｇ）、およびｅ）ナルブフィンの即時放出性６０ｍｇ経口溶液の１投与（対照）での薬物動態学的データを得た。始めに１１人の健常志願者が登録され、６人の対象は５種すべての治療を受けた。薬物動態学的データを、算術および幾何平均の双方の結果として以下に要約する。各時点におけるナルブフィンの平均血中（「血漿」）濃度を表１６に示す。各製剤について、時間に対する平均ナルブフィン血漿濃度の対数のグラフを図１に示す
【０１０８】
【表１２】
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【０１０９】
【表１３】
2009506059.tif 000015
【０１１０】
【表１４】
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【０１１１】
【表１５】
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【０１１２】
【表１６】
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【０１１３】
一般に、Ｆ−１（実施例２０）およびＦ−２（実施例９）の製剤は、即時放出性経口溶液と比較して、より大きいＡＵＣ（０−ｔおよび０−ｉｎｆ）およびより小さいＣｍａｘ値を有した（算術および幾何平均値の双方で）。これらの差異は、ＡＵＣ（０−ｔおよび０−ｉｎｆ）に関して中位、Ｃｍａｘに関して有意に中位であり、Ｆ−１およびＦ−２製剤の即時放出性経口溶液との用量で正規化された比較に基づいた。６０ｍｇの比較投与量でのＦ−１およびＦ−２製剤の間で、ＡＵＣ（０−ｔおよび０−ｉｎｆ）での最小の差異が認められた。
【０１１４】
これらのデータは、徐放性ナルビフィン製剤の経口バイオアベイラビリティーが、即時放出性対照製剤のそれよりも大きいことを示している。具体的には、製剤Ｆ−２の経口アベイラビリティーは、血漿濃度時間曲線下面積の幾何平均値によれば、即時放出性経口溶液のそれよりも２３％大きかった。同様に、製剤Ｆ−１の経口バイオアベイラビリティーは、血漿濃度時間曲線下面積の幾何平均値によれば、即時放出性経口溶液のそれよりも３６％大きかった。
【０１１５】
徐放性製剤に対するＣｍａｘ値は、即時放出性経口溶液で観察されるＣｍａｘのほぼ６０％であった。これらのデータは、有害事象（すなわち副作用）の可能性が、即時放出性製剤に比較して徐放性製剤で低下し得ることを示唆している。
【０１１６】
報告されたメジアンＴｍａｘ値は、経口溶液、Ｆ−２およびＦ−１製剤について、それぞれ１．０、１．５および３．５時間であった。より遅いＴｍａｘ値が、２つのより高用量のＦ−１製剤について観察された（１２０および１８０ｍｇに対してそれぞれ６．０および８．０時間）。
【０１１７】
Ｆ−１製剤の３種の用量（６０、１２０および１８０ｍｇ）のすべてについて用量の線形性が観察されたが、製剤は、６０〜１８０ｍｇの全用量範囲にわたって用量比例的ではなかった。
【０１１８】
図１に示すように、持続放出性製剤における血清中ナルブフィン濃度は、投与後すぐに１つまたは複数のピークにまで急速に増大し、その後にプラトー領域が続く。プラトー期の持続時間は、投与強度および製剤のタイプにより変化するが、一般には、約１．５〜約１０時間の範囲である。対照的に、即時放出性製剤における血清中濃度は、急速に最大になり、その後にナルブフィン濃度の時点から時点への即時的低下が続く。プラトー期に続いて、血清中ナルブフィン濃度は、時点が経過する毎に低下する。
【０１１９】
（実施例２１：第ＩＩａ相試験）
第ＩＩａ相パイロット試験の薬物動態−薬力学（ＰＫ−ＰＤ）的調査を、患者における鎮痛のレベルを持続放出性（徐放性）製剤（ナルブフィンＥＲ）における血漿中ナルブフィン濃度と相互に関連させるように設計した。この試験は、曝露−応答関係の有無を判定し、加えて鎮痛の持続時間を判定するために実施した。
【０１２０】
試験で使用するナルブフィンＥＲ製剤は、表１０に記載された製剤（実施例１９）に相当する。製剤は、製剤中の即時放出性および制御放出性成分の双方に由来する血漿中動力学を有することが予想された。製剤は、１つの層がＴＩＭＥＲｘ（登録商標）技術（Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｄａｎｂｕｒｙ、コネティカット州）を使用する制御放出性製剤である二層化錠剤（Ｇｅｍｉｎｅｘ（登録商標）、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｄａｎｂｕｒｙ、コネティカット州）とした。残りの層は、ナルブフィンの即時放出用に製剤された。
【０１２１】
被験患者は、鎮痛の急性効果を評価するのに一般に使用される臨床疼痛モデルである、第３臼歯の抜歯を受けた。プロトコールの下で、歯科処置の完了に続いて０〜１０のＮＰＲＳ疼痛尺度で少なくとも４の評点を体験した患者は、単回投与として６０ｍｇナルブフィンＥＲ、１２０ｍｇナルブフィンＥＲ、またはプラセボの盲検薬剤を服用した。次いで、疼痛緩和を、投与に続く１２時間にわたって予め指定した間隔で評価した。また、投与後２４時間の予め指定した間隔で血液サンプルを採取し、血漿中ナルブフィン濃度を測定した。患者は、必要に応じて、救急薬剤（イブプロフェン、８００ｍｇ）を服用できるようにした。疼痛の評価は、救急薬剤の使用に関係なく、すべての患者について１２時間までその間を含めて実施した。この試験では１６５名の患者を試験した。
【０１２２】
第ＩＩａ相試験からの薬物動態パラメーターの要約を下表１７に示す。
【０１２３】
【表１７】
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【０１２４】
本明細書で報告する結果は、ナルブフィンが、１２時間にわたって用量依存的挙動で疼痛強度を明確に低減したことを示している（表１８）。プラセボとの差は、より高い強度では投与後９０分に、より低い強度では６時間に始まり、残りの１２時間の投与間隔にわたるすべての時点で維持された。疼痛の強度は、「無疼痛」〜「想像し得る限り最悪」の範囲に及ぶ１１点（０〜１０）の数値化疼痛評価尺度を使用して評価した。
【０１２５】
【表１８】
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【０１２６】
有効な治療を受けた患者は、プラセボを服用した患者に比較して、投与後１２時間までより高い平均疼痛緩和評点を有した。患者は、質問「始めの痛みからどの程度軽くなりましたか？」に答えることによって、０が緩和なしに相当し、４が完全緩和に相当する５点の疼痛緩和尺度を使用して彼らの疼痛緩和の程度を主観的に評価した。表１９に示すように、高い評点は、低用量群と高用量群の間で比較的一致している。さらに、疼痛緩和は、低用量群（投与後４時間）と比較して、高用量群（投与後０．７５時間）でより早期に発現する。
【０１２７】
【表１９】
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【０１２８】
患者は、必要に応じ、救急薬剤を服用できるようにしたが、その服用前に少なくとも２時間待つことを勧めた。プラセボを服用する患者の場合、救急薬剤を服用するまでのメジアン時間は２．３時間であり、それに較べ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇのナルブフィンを服用する患者の場合、救急薬剤を服用するまでのメジアン時間はそれぞれ３．３時間および６．０時間であった。これらのデータは、救急薬剤の服用するまでの時間が、プラセボに比較して、ナルブフィンの低用量および高用量でそれぞれ有意により長かったことを示している。さらに、１２時間の検討時間中に救急鎮痛治療を要求する患者の割合は、プラセボに比較して２つのナルブフィン治療で有意に低く、治療を受けて１２時間以内に救急薬剤を服用した患者は、１２０ｍｇ用量を服用した患者で５５％、および６０ｍｇ用量を服用した患者で６２％、これに較べプラセボを投与した患者では８８％であった。
【０１２９】
疼痛強度の少なくとも５０％の低下を経験する患者の割合は、プラセボに比較して（２６％の患者が疼痛強度の５０％低下を報告している）、ナルブフィンの低用量群および高用量群で有意により高い（それぞれ５５％および４８％の患者が、疼痛強度の５０％低下を報告している）。１２時間の投与間隔中に、異常な副作用は報告されなかった。３種の試研的治療の間で副作用の強度に関する差異は、１２時間の試験終了時点では言及されなかった。
【０１３０】
（その他の実施形態）
本発明を、その詳細な説明と連結して説明してきたが、前述の説明は例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は、添付する特許請求の範囲に記載の範囲によって規定されることを理解されたい。その他の態様、利点、および修正形態も、特許請求の範囲に記載の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】次の図面と関連させて考えると、本発明の説明を参照して本発明およびその多くの利点が、より完全に認識されるであろうが、図面は、単に例示目的のためであり、限定することを意味しない。図１は、本明細書中で説明した多くのナルブフィン組成物に関する、時間に対する平均血漿中ナルブフィン濃度の対数を表すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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