(57)【要約】  本発明は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤又は医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の第一の量と、エルロチニブを含む１以上の抗癌剤の第二の量と、を、癌の治療が必要な対象に投与することによる、癌の治療が必要な対象おいて癌を治療する方法に関する。治療的有効量を含有するために、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤を投与し得る。様々な態様において、ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤の効果は相加的又は相乗的であり得る。
2009514891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2009514891.tif 000032
により表される、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物及び構造：
【化２】
2009514891.tif 000033
により表されるチロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を対象に投与することを含み、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が、癌を治療するために有効な量で投与される、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法。
【請求項２】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が同時に投与される、請求項１の方法。
【請求項３】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を投与する前に投与される、請求項１の方法。
【請求項４】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を投与した後に投与される、請求項１の方法。
【請求項５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が経口投与される、請求項１の方法。
【請求項６】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）及びエルロチニブが投与される、請求項１から請求項５の何れか一項の方法。
【請求項７】
癌が非小細胞肺癌である、請求項１から請求項６の何れか一項の方法。
【請求項８】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が３００ｍｇの用量で１日１回投与され、投与が連続的である、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項９】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、２００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、３００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１１】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１２】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、５００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１３】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、投与あたり２００ｍｇで１日２回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１４】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、投与あたり３００ｍｇで１日２回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、２週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後２週間の休止期間をおく、請求項９から請求項１４の何れか一項の方法。
【請求項１６】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、３週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後１週間の休止期間をおく、請求項９から請求項１４の何れか一項の方法。
【請求項１７】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、１週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後１週間の休止期間をおく、請求項９から請求項１４の何れか一項の方法。
【請求項１８】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、１４日のうち７日の少なくとも１期間、投与あたり３００ｍｇで１日２回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項１９】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、２８日のうち１４日の少なくとも１期間、投与あたり３００ｍｇで１日１回投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項２０】
チロシンキナーゼ阻害剤が５０ｍｇの用量で１日１回投与され、投与が連続的である、請求項１から請求項１９の何れか一項の方法。
【請求項２１】
チロシンキナーゼ阻害剤が１００ｍｇの用量で１日１回投与され、投与が連続的である、請求項１から請求項１９の何れか一項の方法。
【請求項２２】
チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇの用量で１日１回投与され、投与が連続的である、請求項１から請求項１９の何れか一項の方法。
【請求項２３】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が４００ｍｇ以下の１日総投与量で投与され、チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ以下の１日総投与量で投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項２４】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が６００ｍｇ以下の１日総投与量で投与され、チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ以下の１日総投与量で投与される、請求項１から請求項７の何れか一項の方法。
【請求項２５】
構造：
【化３】
2009514891.tif 000034
により表される、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物と、構造：
【化４】
2009514891.tif 000035
により表される、チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物と、場合により１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と、を含有する、経口医薬組成物。
【請求項２６】
ＳＡＨＡ約１００ｍｇと、エルロチニブ約５０ｍｇと、を含有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）と、エルロチニブと、を含有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エルロチニブを含む１以上の抗癌剤と組み合わせてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与することにより癌を治療する方法に関する。合計量は、治療的有効量を含有し得る。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞集団が様々な度合いで、正常には増殖及び分化を支配する制御機構に反応しなくなる疾患である。
【０００３】
臨床の癌治療で使用する治療薬は、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、生物剤、ホルモン剤及び植物由来製剤を含むいくつかの群に分類され得る。
【０００４】
新生細胞の最終分化を誘導することによっても癌治療が試みられてきた（Ｍ．Ｂ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ａ．Ｂ．及びＤｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．Ｓ．（１９８５）、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｓ．、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．及びＤｅＶｉｔａ、Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ編、第２版（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、Ｐ．４９）。細胞培養モデルにおいて、サイクリックＡＭＰ及びレチノイン酸（Ｂｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｓｅｌｏｎｉｃｋ、Ｓ．Ｅ．及びＣｏｌｌｉｎｓ、Ｓ．Ｊ．（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２９３６−２９４０；Ｏｌｓｓｏｎ、Ｉ．Ｌ．及びＢｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ．Ｒ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：３９２４−３９２７）、アクラルビシン及びその他のアントラサイクリン（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５）を含む様々な刺激に細胞を曝露することによって分化が報告されてきた。癌細胞が分化する能力を新生形質転換が必ずしも破壊しないことについて十分な証拠がある（Ｓｐｏｒｎら；Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．、Ｓｈｅｆｆｅｒｙ、Ｍ．及びＲｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：６５９；Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５）。
【０００５】
増殖の通常の調節因子に反応せず、それらの分化プログラムの発現がブロックされていると思われ、分化を誘導し複製を停止させることができる腫瘍細胞の多くの例がある。様々な薬剤によって、様々な形質転換細胞株及び初代ヒト腫瘍外植片がより分化した性質を発現するように誘導することができる。スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、腫瘍細胞増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有する薬剤のこのクラスに属する（Ｒｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．、Ｗｅｂｂ、Ｙ．、Ｍｅｒｇｅｒ、Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ  ９３：５７０５−８）。これらの化合物は、動物において腫瘍の成長を阻害するのに有効な用量で毒性がないと思われるので、新生細胞が悪性化する能力に固有の機構に対して向けられている（Ｃｏｈｅｎ、Ｌ．Ａ．、Ａｍｉｎ、Ｓ．、Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．、Ｄｅｓａｉ、Ｄ．及びＲｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：４９９９−５００６）。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化が細胞での転写制御を行う機構であることに対していくつかの証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ、Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：３４９−５２）。これらの効果は、ヌクレオソームでのコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによってクロマチンの構造が変化することにより生じると思われる。
【０００６】
５種類のヒストンが同定されている（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と呼ばれる。）。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソームで見られ、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームは、そのコア中にＨ１を除く各ヒストン型２個を含有し、Ｈ１はヌクレオソーム構造の外側部分に１個存在する。ヒストンタンパク質のアセチル化が少ない場合、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性が大きくなると思われる。この親和性により、ＤＮＡがヒストンに固く結合し、ＤＮＡが転写制御因子及び機構に近付けなくなる。２個の酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との間の活性のバランスによりアセチル化状態が制御される。低アセチル化状態は、関連ＤＮＡの転写を阻害すると思われる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣを含む大きな多タンパク質複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００７】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＲＦ）は、ＥＧＲＦ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ−３）及びＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）を含む４個の近縁の受容体チロシンキナーゼのサブファミリーの一部である（例えば、Ｓｅｄｌａｃｅｋ、Ｄｒｕｇｓ、５９：４３５−４７６、２０００；Ｗｅｌｌｓ  Ａ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、３１：６３７−６４３、１９９９；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ及びＴｏｒｔｏｒａ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：２９５８−２９７０、２００１；Ｈｙｎｅｓ及びＬａｎｅ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５（５）：３４１−３５４、２００５を参照のこと。）。全てのＥｒｂＢのメンバーは、細胞外リガンド結合領域、１個の膜貫通領域及び細胞質チロシンキナーゼドメインを有する。この受容体は、上皮、間葉、神経及びその他の組織で発現される。生理的条件下で、ＥｒｂＢ受容体の活性化は、それらのリガンド（増殖因子のＥＧＦファミリーのメンバーである。）の空間的及び時間的発現により調節される（例えば、Ｒｉｅｓｅ及びＳｔｅｒｎ、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０：４１−４８、１９９８；Ｙａｒｄｅｎ及びＳｉｌｗｋｏｗｓｋｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：１２７−１３７、２００１を参照のこと。）。
【０００８】
ＥｒｂＢ受容体へのリガンド結合により、受容体ホモ及びヘテロ二量体の形成及び受容体キナーゼドメインの活性化が誘導される。この結果、細胞質テール内で特異的なチロシン残基においてリン酸化が起こる。リン酸化した残基は、様々なタンパク質に対するドッキング部位として働き、この補給によって細胞内シグナリング経路が活性化される（例えば、Ｙａｒｄｅｎ及びＳｉｌｗｋｏｗｓｋｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：１２７−１３７、２００１；Ｏｌａｙｉｏｙｅら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：３１５９−３１６７、２０００；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０６：１５０６−１５０７、２００４；Ｈｙｎｅｓ及びＬａｎｅ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５（５）：３４１−３５４、２００５を参照のこと。）。シグナリングカスケードにより、ｒａｓ及び有糸分裂活性化タンパク質キナーゼの活性化が起こり、次に、サイクリンＤ１（Ｇ１からＳ期の細胞周期の進行に必要なタンパク質）を含むいくつかの核タンパク質が活性化される（Ｗｅｌｌｓ  Ａ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.、３１：６３７-６４３、１９９９；Ｐｅｒｒｙ  Ｊ．Ｅ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、３５：１１７−１２４、１９９８）。ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、特にＥＧＲＦ阻害剤は、中でも最もよく研究されている新規分子治療剤である。エルロチニブ（例えばＴａｒｃｅｖａＴＭ、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）は、経口で活性があり強力な、ＥＧＲＦチロシンキナーゼの選択的阻害剤である。
【０００９】
治療効率を高める目的以外に、併用療法の別の目的は、個々の成分の高用量により起こる望ましくないか又は有害な副作用を減少させるために、得られる組み合わせでの個々の成分の用量を減少させることができることである。このように、結果として副作用を減少させ悪性腫瘍を治療及び制御するのに有効である併用療法を含む、癌の治療のための適切な方法を発見することが急務である。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、治療効果を与えるために、エルロチニブと併用してヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））を使用できるという発見に基づく。
【００１１】
本発明は、治療を必要とする対象に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、第二の抗癌剤、例えばエルロチニブ、の量及び、場合によっては第三の抗癌剤の量を投与することを含む、癌又はその他の疾病を治療するための方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、第二の抗癌剤、例えばエルロチニブ、の量及び、場合によっては第三の抗癌剤の量を含有する、癌又はその他の疾病の治療に有用な医薬の組み合わせにも関する。
【００１３】
本発明はさらに、癌又はその他の疾病を治療するための１以上の医薬品の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、第二の抗癌剤、例えばエルロチニブ、の量及び、場合によっては第三の抗癌剤の量の使用に関する。
【００１４】
本発明はさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、第二の抗癌剤、例えばエルロチニブ、の量及び、場合によっては第三の抗癌剤の量を対象に投与することによる、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それにより対象においてこのような細胞の増殖を阻害するための方法に関し、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤は、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与される。
【００１５】
本発明はさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、第二の抗癌剤、例えばエルロチニブ、の量及び、場合によっては第三の抗癌剤の量と細胞を接触させることによる、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりこのような細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法に関する（ここで、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤は、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与される。）。
【００１６】
本発明の文脈において、組み合わせる治療剤は治療的有効量を含有し得る。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤と１以上の抗癌剤との組み合わせは、相加的又は相乗的な治療効果を与え得る。
【００１７】
本発明での使用に適切であるＨＤＡＣ阻害剤には、以下に限定されないが、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、環状テトラペプチド、ベンズアミド誘導体又は求電子ケトン誘導体が含まれる。
【００１８】
連続的にあらゆる順番で、あらゆる順番で交互に、同時に、又はそのあらゆる組合せで、本明細書中に記載の治療手順を行うことができる。特に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡの投与、第二の抗癌剤、例えば、エルロチニブの投与、及び、場合によっては、第三の抗癌剤の投与を、同時に、連続的に、又は例えば、交互同時に、及び逐次投与で行うことができる。
【００１９】
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エルロチニブと組み合わせて、及び、場合によっては、さらなるＨＤＡＣ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来製剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、生物剤、遺伝子治療剤、レチノイド剤又はさらなるチロシンキナーゼ阻害剤の何れか１以上と組み合わせて、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【００２０】
本発明によると、ＨＤＡＣ阻害剤はＳＡＨＡであり、これは、チロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブと組み合わせて、及び、場合によっては、別のＨＤＡＣ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来製剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、生物剤、遺伝子治療剤、レチノイド剤又は別のチロシンキナーゼ阻害剤の何れか１以上と組み合わせて、投与することができる。
【００２１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、酸化ストレスが関与する疾患、神経変性疾患及び細胞の過剰増殖を特徴とする疾患（例えば癌）又はそれらの何らかの組み合わせを治療するために、本発明の併用療法を使用することができる。特に、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、癌腫、固形癌又はそれらの何らかの組み合わせなどの疾患を治療するために、本併用療法を使用することができる。
【００２２】
このような併用療法において、エルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＳＡＨＡを投与することができる。特定の実施形態において、肺癌の治療における使用のための組合せで、ＳＡＨＡ及びエルロチニブを投与する。その他の特定の実施形態において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療することにおける使用のための組合せで、ＳＡＨＡ及びエルロチニブを投与する。
【００２３】
したがって、本発明のある態様において、構造：
【００２４】
【化５】
2009514891.tif 000003
により表される、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物及び、構造：
【００２５】
【化６】
2009514891.tif 000004
により表されるチロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を対象に投与することを含む（ここで、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤は、癌を治療するために有効な量で投与される。）、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
【００２６】
ある実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤は同時に投与される。別の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を投与する前に投与される。その他の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を投与した後に投与される。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤を経口投与することができる。好ましくは、本発明の方法において、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）及びエルロチニブを投与する。癌は、例えば非小細胞肺癌であり得る。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が３００ｍｇの用量で１日１回投与され、投与が連続的であることを提供する。あるいは、別の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、７日のうち３日の少なくとも１期間、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２８】
その他の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、７日のうち３日の少なくとも１期間、投与あたり２００ｍｇ又は３００ｍｇで１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、２週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後２週間の休止期間をおく。その他の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、３週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後１週間の休止期間をおく。さらに他の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、１週間の間、７日のうち３日の少なくとも１期間投与され、その後１週間の休止期間をおく。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、１４日のうち７日の少なくとも１期間、投与あたり３００ｍｇで１日２回投与されることを提供する。別の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、２８日のうち１４日の少なくとも１期間、投与あたり３００ｍｇで１日１回投与される。
【００３０】
５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量で１日１回、チロシンキナーゼ阻害剤を投与することができる（この投与は連続的である。）。ある実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が４００ｍｇ以下の１日総投与量で投与され、チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ以下の１日総投与量で投与される。あるいは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が６００ｍｇ以下の１日総投与量で投与され、チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ以下の１日総投与量で投与される。
【００３１】
本発明の別の態様は、構造：
【００３２】
【化７】
2009514891.tif 000005
により表される、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物と、構造：
【００３３】
【化８】
2009514891.tif 000006
により表される、チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物と、場合によっては１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と、を含有する、経口医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本医薬組成物は、ＳＡＨＡ約１００ｍｇと、エルロチニブ５０ｍｇと、を含有する。本医薬組成物は、好ましくは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）及びエルロチニブを含有する。
【００３４】
別段の定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野において当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を本発明の実施において使用することができるが、適切な方法及び材料を以下で述べる。本明細書中で言及する、全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、それらの全体において参照により明確に組み込まれる。相容れない場合、定義を含め本明細書が優先する。さらに、本明細書中に記載の、材料、方法及び実施例は単に説明のためのものであり限定するものではない。
【００３５】
次の詳細な説明及び特許請求の範囲から、本発明のその他の特徴及び長所が明らかとなり、また、これらは次の詳細な説明及び特許請求の範囲に包含される。
【００３６】
（発明の詳細）
本明細書中で記載のようなＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ及び本明細書中で記載のようなチロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブの投与を含む併用療法手順が、治療効果を向上させ得ることが思いがけなく見出された。治療（ＨＤＡＣ阻害剤の投与、エルロチニブの投与、及び、場合によっては第三の抗癌剤の投与）のそれぞれは、治療的に有効な処置を提供するために使用される。
【００３７】
本発明はさらに、治療を必要とする対象に、治療手順において、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量、別の治療手順においてエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤の量、及び、場合によっては別の治療手順において第三の抗癌剤の量を投与することによる（これらの量は、治療的有効量を含有し得る。）、治療を必要とする対象において癌又はその他の疾患を治療する方法に関する。ＳＡＨＡ、エルロチニブ及び任意のさらなる抗癌剤の効果は、例えば相加的又は相乗的であり得る。
【００３８】
ある態様において、本方法は、治療を必要とする患者に、第一の治療手順において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第一の量を、第二の治療手順において、エルロチニブ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第二の量を、及び、場合によっては、第三の治療手順において、さらなる抗癌剤又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第三の量を、投与することを含む。本発明はさらに、癌又はその他の疾患の治療に有用な医薬の組み合わせに関する。ある態様において、この医薬の組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第一の量と、エルロチニブといったチロシンキナーゼ阻害剤などの抗癌剤又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物などの抗癌剤の第二の量と、場合によってはさらなる抗癌剤又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第三の量と、を含有する。第一、第二及び任意の第三の量は治療的有効量を含有し得る。
【００３９】
本発明の併用療法は、２以上の治療法に伴う様々な毒性の観点で治療の長所を提供する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を用いた治療は、１以上の抗癌剤を用いて見られない特定の毒性を導き得、逆も成り立つ。このように、この差別的な毒性により、各治療剤をその毒性が無いか又は最小限となる用量で投与でき、併用療法と合わせて、併用薬剤の各構成物の毒性を避けながら治療用量が与えられる。さらに、併用療法の結果として得られる治療効果が促進されるか又は相乗的となる場合、例えば、相加的治療効果よりも顕著に良い場合、各薬剤の用量をさらに減少させることができ、したがって、付随する毒性をさらに大きく低下させることができる。
【００４０】
定義
本発明に関連してその種々の文法的形態において「治療する」という用語は、疾患状態の有害な作用、疾患の増悪、疾患の原因物質（例えば細菌又はウイルス）又はその他の異常な状態を予防（すなわち化学的予防）、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は疾患の徴候（すなわち、必ずしも全ての徴候ではない。）を軽減させるか、又は疾患の増悪を減弱させることを含み得る。本発明の方法の中には、病因を物理的に除去することを伴うものがあるので、当業者はそれらの方法が、病因に曝露される前又は曝露と同時に本発明の化合物が投与される状況（予防的処置）及び病因に曝露後（かなり後であっても）に本発明の化合物が投与される状況において等しく有効であることを認識する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、癌の治療とは、哺乳動物、例えばヒトにおいて、部分的又は全体的に、癌転移を含む癌の増悪を阻害、遅延又は予防する；癌転移を含む癌の再発を阻害、遅延又は予防する；又は癌の発現もしくは増悪を予防する（化学的予防）ことを指す。さらに、本発明の方法は、癌であるヒト患者の化学的予防の治療のためのものとする。しかし、また、本方法は、その他の哺乳動物の癌の治療においても効果的と思われる。
【００４２】
本発明の「抗癌剤」は、本明細書中に記載のもの（このようなもののあらゆる医薬的に許容可能な塩もしくは水和物、又は、このような薬剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含し、非限定的例として、次のものが挙げられる：Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ、Ｃ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．及びＳａｔｏ、Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ、Ｍ．、Ｌｅｖｙ、Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ．Ｃ．、Ｗｉｆｅ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ、Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．、Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ．及びＳｕｄａ、Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ、Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．及びＳａｋａｇａｍｉ、Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ、Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２）；Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ  １１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ、Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ、Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ、Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ、Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．及びＳａｒ��ｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｍａｒｓｈ、Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ、Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ、Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｔ．及びＩｋａｗａ、Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ、Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ、Ｉ．及びＢｕｅｌｌ、Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ、Ｍ．、Ｏｋａｂｅ、Ｊ．及びＨｏｚｕｍｉ、Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「治療的有効量」という用語は、併用療法での治療剤の合計量であるものとする。この合計量は、所望の生物学的反応を達成する。本発明において、所望の生物学的反応は、癌転移を含む癌の増悪の部分的又は全体的阻害、遅延もしくは予防；癌転移を含む癌の再発の、阻害、遅延もしくは予防；又は哺乳動物、例えばヒトにおける、癌の発現又は増悪の予防（化学的予防）である。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、交換可能に使用される、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ（併用療法）」、「ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」又は「ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」という用語は、少なくとも２種類の異なる治療剤を用いた個々の治療を指す。本発明のある態様によると、第一の治療剤、例えばＳＡＨＡ又は本明細書中に記載の別のＨＤＡＣ阻害剤を用いて、個体を治療する。第二の治療剤は、別のＨＤＡＣ阻害剤であるか、又は本明細書中で定義されるような、何らかの臨床的に確立されている抗癌剤（エルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤など）であり得る。併用療法は、第三の、又はさらなる治療剤を含み得る。併用療法は、連続的に又は同時に行い得る。
【００４５】
「レチノイド」又は「レチノイド剤」（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ）は、本明細書中で使用する場合、１以上のレチノイド受容体に結合する、あらゆる合成、組み換え又は天然の化合物（このような薬剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩又は水和物及びこのような薬剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。
【００４６】
「チロシンキナーゼ阻害剤」（例えば、エルロチニブ）は、１以上のチロシンキナーゼ（例えば受容体チロシンキナーゼ）に結合するか、又はその活性もしくはレベルを低下させる、あらゆる合成、組み換え又は天然の物質（このような薬剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩又は水和物及びこのような薬剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。ＥＧＲＦ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）において作用するチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。また、ＥＧＲＦで特異的に作用するチロシンキナーゼ阻害剤も含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定例を本明細書中で与える。
【００４７】
本明細書中で具陳する場合、「ＨＤＡＣ阻害剤」（例えば、ＳＡＨＡ）は、あらゆる合成、組み換え又は天然の阻害剤（このような阻害剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩又は水和物及びこのような阻害剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。「ヒドロキサム酸誘導体」は、本明細書中で使用する場合、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のクラスを指す。阻害剤の具体例を本明細書中で与える。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「患者」又は「対象」は、治療の受容者を指す。哺乳動物及び非哺乳動物患者が含まれる。具体的な実施形態において、患者は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ又はヤギなどである。特定の実施形態において、患者はヒトである。
【００４９】
「断続的」又は「断続的に」という用語は、本明細書中で使用する場合、規則的又は不規則な間隔の何れかで停止及び開始することを意味する。
【００５０】
「水和物」という用語は、以下に限定されないが、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。
【００５１】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素を含む。このように、ＨＤＡＣは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とともに、ヒストンのアセチル化状態を制御する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を与え、ヒドロキサム酸に基づくハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのＨＤＡＣの阻害剤は、インビトロで、形質転換された細胞の、増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍成長を阻害する。
【００５２】
ＨＤＡＣは、構造ホモロジーに基づいて３種類のクラスに分類することができる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質と類似性があり、核に位置し、転写コリプレッサーと会合した複合体において見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質と類似性があり、細胞内では核及び細胞質の両方に局在する。クラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣは両者とも、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤により阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連し、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない、構造的に異なるＮＡＤ依存性酵素のクラスを形成する。
【００５３】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤は、インビボ、インビトロ又は両方でヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。このように、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化が阻害される結果、アセチル化ヒストンが増加するが、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するための適切な生物学的マーカーである。したがって、関心のある化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べるために、アセチル化ヒストンの蓄積についてアッセイすることができる手順を使用することができる。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害できる化合物がまた、その他の基質に結合することもでき、酵素などの生物学的に活性のあるその他の分子を阻害できることが理解される。また、本発明の化合物が上述の何らかのヒストン脱アセチル化酵素又は何らかのその他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害できることも理解されるべきである。
【００５４】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を受けている患者において、ＨＤＡＣ阻害剤で処置されている、末梢単核細胞ならびに組織でのアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して調べることができる。
【００５５】
例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いて、インビトロで特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べることができる。さらに、特定の組成物で処置した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を調べることは、化合物のＨＤＡＣ阻害活性の決定要因であり得る。
【００５６】
アセチル化ヒストンの蓄積に対するアッセイは、文献でよく知られている。例えば、Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９２：１２１０−１２１５、２０００、Ｂｕｌｔｅｒ、Ｌ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：３００３−３００７、１９９８及びＹｏｓｈｉｄａ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０を参照のこと。
【００５７】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するための酵素アッセイは、次のように実施することができる。簡潔に述べると、アフィニティー精製ヒトエピトープタグ付加（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は、阻害剤化合物の指示された量を用いて、基質の非存在下で氷上にて酵素製剤を約２０分間インキュベートすることによりアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、試料を計３０μＬ体積中で３７℃にて２０分間インキュベートすることができる。次いで、この反応を停止し、放出された酢酸塩を抽出し、シンチレーションカウントにより放射能放出の量を調べることができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するために有用な別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ（Ｒ）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から入手できる「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【００５８】
インビボ試験は次のように実施することができる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。投与後、選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを所定の時間に単離することができる。基本的に、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０に記載のようにヒストンを組織から単離することができる。ヒストンの等量（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍより入手可能）に転写することができる。フィルターを３％ミルクでブロッキングし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）で調べることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、ホースラディシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて視覚化することができる。ヒストンタンパク質に対するローディング対照として、平行したゲルで電気泳動を行い、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色することができる。
【００５９】
さらに、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することが分かっている。標準的方法を用いて、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により培養２時間以内にｐ２１ＷＡＦ１タンパク質が誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に関与する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされるＧ１細胞周期停止に関与するとして認識され得る。
【００６０】
米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号（本発明者らの一部に対して発行）は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導するために有用な化合物を開示し、この化合物は、メチレン基の柔軟な鎖又は堅いフェニル基により分けられている２個の極性末端基を有し、この極性末端基の一方又は両方が大きな疎水性基である。これらの化合物の一部は、酵素アッセイにおいて分化活性を約１００倍さらに向上させ、細胞分化アッセイにおいて約５０倍向上させる第一の疎水性基としてその分子の同じ末端にさらなる大きな疎水性基を有する。本発明の方法及び医薬組成物において使用される化合物の合成方法は、前記の特許で詳細に記載されており、その全体的内容を参照により本明細書中に組み込む。
【００６１】
したがって、本発明は、新生細胞での、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害、最終分化の誘導、細胞増殖停止及び／又アポトーシス及び／又は、腫瘍での腫瘍細胞の、分化の誘導、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスでの使用のための、１）ヒドロキサム酸誘導体；２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）；３）環状テトラペプチド；４）ベンズアミド；５）求電子ケトン；及び／又はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができる化合物の何らかのその他のクラスであるＨＤＡＣ阻害剤を含有する組成物を、その幅広い範囲内に含む。
【００６２】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の非限定例を以下に示す。本発明が、本明細書中に記載のＨＤＡＣ阻害剤の、あらゆる塩、結晶構造、非晶質構造、水和物、誘導体、代謝産物、立体異性体、構造異性体及びプロドラッグを含むことを理解されたい。
【００６３】
Ａ．ヒドロキサム酸誘導体：スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、３００３−３００７（１９９８）；ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサメート（ＣＢＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、前出）；ピロキサミド；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びトリコスタチンＣなどのトリコスタチン類似体（Ｋｏｇｈｅら、１９９８、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５６：１３５９−１３６４）；サリチルヒドロキサム酸（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３０、７６１−７６８（２０００））；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許第５，６０８，１０８号）；アゼラインビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；アゼライン−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（Ｑｉｕら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ、１１、２０６９−２０８３（２０００））；６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポイックヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）；オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノフェニル］−ペンタ−２−エン−４−イノヒドロキサム酸］（Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：２４６１−２４７０（１９９９））；Ａ−１６１９０６、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ（Ｓｕら、２０００  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：３１３７−３１４２）；ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）；ＬＡＱ−８２４；ＣＨＡＰ；ＭＷ２７９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；ＭＷ２９９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；又は米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号で開示されているヒドロキサム酸の何れかなど。
【００６４】
Ｂ．環状テトラペプチド：トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（Ｋｉｊｉｍａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８、２２４２９−２２４３５（１９９３））；ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８、デプシペプチド）（Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２４１、１２６−１３３（１９９８））；ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．Ｍｏｒｉら、ＰＣＴ出願ＷＯ００／０８０４８（２０００年２月１７日））；アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３、１３１４３−１３１４７（１９９６））；アピシジンＩａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ及びアピシジンＩＩｂ（Ｐ．Ｄｕｌｓｋｉら、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１３６６）；ＣＨＡＰ、ＨＣ−トキシン環状テトラペプチド（Ｂｏｓｃｈら、Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  ７、１９４１−１９５０（１９９５））；ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４８８２５）；及びクラミドシン（Ｂｏｓｃｈら、前出）など。
【００６５】
Ｃ．短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体：酪酸ナトリウム（Ｃｏｕｓｅｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４、１７１６−１７２３（１９７９））；イソ吉草酸（ＭｃＢａｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．５３：１３５７−１３６８（１９９７））；吉草酸（ＭｃＢａｉｎら、前出）；４−フェニルブチレート（４−ＰＢＡ）（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８７９−８７３（１９９５））；フェニルブチレート（ＰＢ）（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９、２７６６−２７９９（１９９９））；プロピオン酸（ＭｃＢａｉｎら、前出）；ブチルアミド（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；イソブチルアミド（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；酢酸フェニル（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；３−ブロモプロピオネート（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；トリブチリン（Ｇｕａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０、７４９−７５５（２０００））；バルプロ酸、バルプロエート及びＰｉｖａｎｅｘＴＭなど。
【００６６】
Ｄ．ベンズアミド誘導体：ＣＩ−９９４；ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（Ｓａｉｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７（１９９９））；及びＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（Ｓａｉｔｏら、前出）など。
【００６７】
Ｅ．求電子性ケトン誘導体：トリフルオロメチルケトン（Ｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２）、１２、３４４３−３４４７；米国特許第６，５１１，９９０号）及びα−ケトアミド（Ｎ−メチル−α−ケトアミドなど）など。
【００６８】
Ｆ．その他のＨＤＡＣ阻害剤：天然産物、プサムマプリン及びデプデシン（Ｋｗｏｎら、１９９８、ＰＮＡＳ  ９５：３３５６−３３６１）など。
【００６９】
ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサメート（ＣＢＨＡ）及びピロキサミドが含まれる。ＳＡＨＡは、ヒストン脱アセチル化酵素の触媒ポケットにおいて直接結合することが分かっている。ＳＡＨＡは、培養において、形質転換された細胞の、細胞周期停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、げっ歯類において腫瘍成長を阻害する。ＳＡＨＡは、固形癌及び血液の癌の両方でこれらの効果を誘導する点で効果的である。ＳＡＨＡは、動物に対して毒性なく、動物において腫瘍成長を阻害する点で効果的であることが分かっている。腫瘍成長のＳＡＨＡ誘導性の阻害は、腫瘍でのアセチル化ヒストンの蓄積と関連する。ＳＡＨＡは、ラットでの発癌物質誘導性（Ｎ−メチルニトロソウレア）の哺乳動物腫瘍の増殖及び連続的成長を阻害するのに効果的である。１３０日間の実験にわたり、ＳＡＨＡを餌にＳＡＨＡを混ぜてラットに投与した。このように、ＳＡＨＡは無毒性であり、経口で活性のある抗腫瘍剤であり、その作用機構は、ヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害に関与する。
【００７０】
ＨＤＡＣ阻害剤には、米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号（化合物を開示する本発明者らの一部に対して発行、これらの全内容を参照により本明細書中に組み込む。）で開示されるものが含まれる（それらの非限定例を下記で示す。）。
【００７１】
具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド）が含まれ、これは、次の構造式：
【００７２】
【化９】
2009514891.tif 000007
により表される。
【００７３】
このような化合物のその他の例及びその他のＨＤＡＣ阻害剤は、米国特許第５，３６９，１０８号（１９９４年１１月２９日発行）、米国特許第５，７００，８１１号（１９９７年１２月２３日発行）、米国特許第５，７７３，４７４号（１９９８年６月３０日発行）、米国特許第５，９３２，６１６号（１９９９年８月３日発行）及び米国特許第６，５１１，９９０号（２００３年１月２８日発行）（全てＢｒｅｓｌｏｗらに対するもの）；米国特許第５，０５５，６０８号（１９９１年１０月８日発行）、米国特許第５，１７５，１９１号（１９９２年１２月２９日発行）及び米国特許第５，６０８，１０８号（１９９７年３月４日発行）（全てＭａｒｋｓらに対するもの）；ならびに、Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｍ．、ら、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １７、４２３−４３０（１９９５）；Ｓａｉｔｏ、Ａ．、ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７、（１９９９）；Ｆｕｒａｍａｉ  Ｒ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９８（１）、８７−９２（２００１）；Ｋｏｍａｔｓｕ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１１）、４４５９−４４６６（２００１）；Ｓｕ、Ｇ．Ｈ．、ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０、３１３７−３１４２（２０００）；Ｌｅｅ、Ｂ．Ｉ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（３）、９３１−９３４；Ｓｕｚｕｋｉ、Ｔ．、ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１５）、３００１−３００３（１９９９）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／１８１７１（Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＴｈｅ  Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対して、２００１年３月１５日公開）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２４６１４４（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２２５７７（Ｎｏｖａｒｔｉｓに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／３０８７９（Ｐｒｏｌｉｆｉｘに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３８３２２（２００１年５月３１日公開）、ＷＯ０１／７０６７５（２００１年９月２７日公開）及びＷＯ００／７１７０３（２０００年１１月３０日公開）（全てＭｅｔｈｙｌｇｅｎｅ、Ｉｎｃ．に対するもの）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／２１９７９（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．に対して、１９９９年１０月８日公開）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４００８０（Ｂｅａｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌ．Ｌ．Ｃ．に対して１９９８年３月１１日に公開）；及びＣｕｒｔｉｎ  Ｍ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２）１２（９）：１３７５−１３８４及びそこで引用されている参考文献）で見出すことができる。
【００７４】
実験の詳細のセクションで概説される方法に従い、又は米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，７００，８１１号、同第５，９３２，６１６号及び同第６，５１１，９９０号（その内容を全体に参照により組み込む。）で示される方法に従い、又は当業者にとって公知の何らかのその他の方法に従い、ＳＡＨＡ又は何らかのその他のＨＤＡＣを合成することができる。
【００７５】
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な非限定例を下記の表で与える。本発明が、下記で示される化合物と構造的に類似している、及びヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる、あらゆる化合物を包含することに注意すべきである。
【００７６】
【表１】
2009514891.tif 000008
2009514891.tif 000009
2009514891.tif 000010
【００７７】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭語Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、その不斉中心の周囲の分子の絶対配置を示す。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）を用いて化合物による平面偏光の回転の印を示すが、（−）を用いる場合、その化合物は左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像の場合を除き、同じものである。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。５０：５０の鏡像異性体の混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の多くは１以上の不斉中心を有するので、様々な鏡像異性体形態で存在し得る。必要に応じて、不斉炭素はアスタリスク（＊）で示すことができる。本発明の式において不斉炭素への結合を直線で示す場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両配置、故に鏡像異性体及びその混合物の両方がその式に包含されることを理解されたい。当技術分野で用いられるように、不斉炭素の周囲の絶対配置を指定するのが望ましい場合、不斉炭素への結合の一方は楔（面より上の原子への結合）として表すことができ、他方の結合は平行な短い線の連続又は楔であるように（面より下の原子への結合）表すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を用いて（Ｒ）又は（Ｓ）配置を不斉炭素に割り当てることができる。
【００７９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１個の不斉中心を含む場合、この化合物は２種類の鏡像異性体形態で存在し、本発明は鏡像異性体及びラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ著、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）を参照）；例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；１つの鏡像異性体を鏡像異性体に特異的な試薬と選択的に反応させること、例えば、酵素的エステル化；又は、例えば結合した不斉配位子を用いたシリカなどの不斉支持体上、もしくは、キラル溶媒存在下の、不斉環境におけるガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーなどの、当業者にとって公知の方法により分離することができる。上記分離手順の１つによって所望の鏡像異性体を別の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形態を発生させるにはさらなる段階が必要であることが理解されよう。あるいは、光学活性のある試薬、基質、触媒又は溶媒を用いた不斉合成によって、又は不斉転換によりある鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することによって、特定の鏡像異性体を合成し得る。
【００８０】
本発明の化合物の不斉炭素での特定の絶対配置を指定することは、本化合物の指定された鏡像異性体形態が鏡像体過剰（ｅｅ）である、又は、換言すれば、その他の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味することを理解されたい。例えば、本化合物の「Ｒ」形態は、本化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」形態を鏡像体過剰には含まない。逆に、本化合物の「Ｓ」形態は、本化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態を鏡像体過剰には含まない。本明細書中で使用する場合、鏡像体過剰とは、特定の鏡像異性体が５０％を超えて存在することである。例えば、鏡像体過剰率は、約７０％以上、例えば、約９０％以上などのように約８０％以上など、約６０％以上であり得る。特定の実施形態において、具体的な絶対配置を指定する場合、示された化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約９０％である。より特定の実施形態において、本化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、例えば、少なくとも９９％鏡像体過剰率など、である。
【００８１】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有する場合、この化合物は２を超える光学異性体を有し、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。例えば、２個の不斉炭素がある場合、この化合物は４個以下の光学異性体及び２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は相互に鏡像の立体異性体である。非鏡像（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））である立体異性体はジアステレオマーである。このジアステレオ異性体の対を当業者にとって公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対内の個々の鏡像異性体を上記のように分離することができる。本発明はこのような化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００８２】
本明細書中で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段の明確な断りがない限り、単数及び複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」又は「ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」への言及は、単数の活性物質ならびに組み合わせて２以上の活性物質を含み、「ａ  ｃａｒｒｉｅｒ」への言及は、２以上の担体の混合物ならびに単数の担体などを含む。
【００８３】
本発明はまた、本明細書中で開示されるＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグを包含するものとする。周知の薬理学的技術を用いて何らかの化合物のプロドラッグを調製することができる。
【００８４】
上記で挙げた化合物に加えて、本発明は、このような化合物のホモローグ及び類似体の使用を包含するものとする。これに関連して、ホモローグは、上述の化合物と実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体は、構造類似性にかかわらず、実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００８５】
チロシンキナーゼ阻害剤及びその他の治療剤
最近の開発により、癌を治療するために使用される、伝統的な細胞毒性及びホルモン治療に加えて、癌を治療するためのさらなる治療が導入されている。例えば、多くの形態の遺伝子治療に対して臨床前又は臨床試験が行われている。さらに、腫瘍の血管新生（血管形成）の阻害に基づくアプローチが現在開発中となっている。このコンセプトの目的は、新しく形成された腫瘍血管系により与えられる腫瘍への栄養及び酸素供給を遮断することである。さらに、新生細胞の最終分化を誘導することによる癌治療も試行されている。適切な分化剤には、次の参考文献の何れか１以上に開示されている化合物が含まれる（これらの内容は参照により本明細書中に組み込まれる。）。
【００８６】
Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ、Ｃ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．及びＳａｔｏ、Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ、Ｍ．、Ｌｅｖｙ、Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ．Ｃ．、Ｗｉｆｅ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ、Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．、Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ．及びＳｕｄａ、Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ、Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．及びＳａｋａｇａｍｉ、Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ、Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２）；Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ、Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ、Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ、Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ、Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｍａｒｓｈ、Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎ��ｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ、Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ、Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｔ．及びＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ、Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ、Ｉ．及びＢｕｅｌｌ、Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ、Ｍ．、Ｏｋａｂｅ、Ｊ．及びＨｏｚｕｍｉ、Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【００８７】
本発明との使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤には、１以上のチロシンキナーゼ（例えば受容体チロシンキナーゼ）、例えば、ＥＧＲＦ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ−３）、ＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）、ディスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、エフリン受容体（ＥＰＨＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、白血球チロシンキナーゼ（Ｌｔｋ／Ａｌｋ）、筋肉特異的キナーゼ（Ｍｕｓｋ）、形質転換増殖因子受容体（例えば、ＴＧＦβ−ＲＩ及びＴＧＦβ−ＲＩＩ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＲＦ）の活性又はレベルを低下させる、全ての、天然、組み換え及び合成物質が含まれる。阻害剤には、上皮細胞増殖因子（例えばＥＧＦ）、神経成長因子（例えばＮＧＦα、ＮＧＦβ、ＮＧＦγ）、ヘレグリン（例えばＨＲＧα、ＨＲＧβ）、形質転換増殖因子（例えばＴＧＦα、ＴＧＦβ）、エピレグリン（例えばＥＰ）、アンフィレグリン（例えばＡＲ）、ベータセルリン（例えばＢＴＣ）、ヘパリン結合ＥＧＦ様増殖因子（例えばＨＢ−ＥＧＦ）、ニューレグリン（例えばＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−４、ＮＲＧ−４、グリア成長因子とも呼ばれる。）、アセチルコリン受容体誘導活性（ＡＲＩＡ）及び感覚運動ニューロン由来増殖因子（ＳＭＤＧＦ）などの受容体チロシンキナーゼに対する内因性又は修飾リガンドが含まれる。
【００８８】
その他の阻害剤には、ＤＭＰＱ（５，７−ジメトキシ−３−（４−ピリジニル）キノリンジヒドロクロリド）、アミノゲニステイン（４’−アミノ−６−ヒドロキシフラボン）、エルブスタチン類似体（２，５−ジヒドロキシメチルシンナメート、メチル２，５−ジヒドロキシシンナメート）、イマチニブ（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、ＧｌｉｖｅｃＴＭ；ＳＴＩ−５７１；４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−イリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルホネート）、ＬＦＭ−Ａ１３（２−シアノ−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド）、ＰＤ１５３０３５（ＺＭ２５２８６８；４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩）、ピセアタンノール（トランス−３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベン、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−１，２−ベンゼンジオール）、ＰＰ１（４−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４，ｄ］ピリミジン）、ペルツズマブ（ＯｍｎｉｔａｒｇＴＭ；ｒｈｕＭＡｂ２Ｃ４）、ＳＵ４３１２（３−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＵ６６５６（２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン］−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（Ｒ）；ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＳＵ６６６８（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃ．）及びＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。ＥＧＲＦの阻害剤、例えば、セツキシマブ（エルビタックス；ＩＭＣ−Ｃ２２５；ＭｏＡｂ  Ｃ２２５）及びゲルフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＴＭ；ＺＤ１８３９；ＺＤ１８３９；４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）、ＺＤ６４７４（ＡＺＤ６４７４）及びＥＭＤ−７２０００（マツズマブ）、パニツマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＭｏＡｂ  ＡＢＸ−ＥＧＦ;）、ＩＣＲ−６２（ＭｏＡｂ  ＩＣＲ−６２）、ＣＩ−１０３３（ＰＤ１８３８０５；Ｎ−［−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−２−プロペンアミド）、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＡＥＥ７８８（ピロロ−ピリミジン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）及びＥＸＥＬ７６４７／ＥＸＥＬ０９９９９（ＥＸＥＬＩＳ）が含まれる。エルロチニブ及び誘導体、例えば、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｒ）；ＮＳＣ７１８７８１、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、Ｒ１４１５；構造式：
【００８９】
【化１０】
2009514891.tif 000011
により表されるような、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物も含まれる（例えば、メタンスルホン酸塩、一塩酸塩）。
【００９０】
肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療に有用な薬剤には、上述の阻害剤、ならびにペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（Ｒ））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｒ））、チピファルニブ、ロナファルニブ、ＢＭＳ２１４６６２、プリノマスタット、ＢＭＳ２７５２９１、ネオバスタット、ＩＳＩＳ３５２１（ＡｆｆｉｎｉｔａｋＴＭ；ＬＹ９００００３）、ＩＳＩＳ５１３２、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｒ）；Ｇ３１３９）及びカルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）（例えば、Ｉｓｏｂｅ  Ｔら、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：３１５−３２８、２００５）が含まれる。
【００９１】
アルキル化剤
アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルコンスルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典型アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチン及びシスプラチン）が含まれる。これらの化合物はリン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル基、カルボキシル基及びイミダゾール基と反応する。
【００９２】
生理的条件下では、これらの薬物はイオン化し、影響を受けやすい核酸及びタンパク質に結合する正電荷イオンを発生し、細胞周期停止及び／又は細胞死へと導く。アルキル化剤は細胞周期の特定の段階とは無関係にそれらの活性に影響を及ぼすので、細胞周期の段階に非特異的な薬剤である。ナイトロジェンマスタード及びアルコンスルホン酸アルキルは、Ｇ１期又はＭ期の細胞に対して最も有効である。ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード及びアジリジンは、Ｇ１期及びＳ期からＭ期への進行を抑える。Ｃｈａｂｎｅｒ及びＣｏｌｌｉｎｓ編（１９９０）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【００９３】
アルキル化剤は幅広い種類の新生物疾患に対して活性があり、白血病及びリンパ腫ならびに固形癌の治療において顕著な活性がある。臨床的には、この薬物のグループは、急性及び慢性白血病：ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；原発性脳腫瘍；乳癌、卵巣癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、頸癌、頭頸部癌及び悪性黒色腫の治療に一般的に使用される。
【００９４】
抗生物質製剤
抗生物質（例えば、細胞毒性抗生物質）はＤＮＡ又はＲＮＡ合成を直接阻害することにより作用し、細胞周期全体にわたり効果的である。抗生物質の例には、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。これらの抗生物質製剤は、様々な細胞成分を標的にすることにより細胞増殖を妨害する。例えば、アントラサイクリンは転写活性のあるＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨害し、ＤＮＡ鎖切断へ導くと一般に考えられている。
【００９５】
ブレオマイシンは、鉄をキレートし、活性錯体を形成し、次いでこの活性錯体がＤＮＡの塩基に結合して鎖切断及び細胞死を引き起こすと一般に考えられている。
【００９６】
この抗生物質製剤は乳癌、肺癌、胃癌及び甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫及び肉腫などの一連の新生物疾患にわたり治療として用いられている。
【００９７】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（すなわち代謝拮抗物質）は、癌細胞の生理及び増殖に不可欠な代謝過程を妨害する薬物のグループである。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質及びその他の不可欠な細胞成分が継続的に合成されることを必要とする。
【００９８】
代謝拮抗物質の多くはプリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、又はＤＮＡ複製の酵素を阻害する。代謝拮抗物質の中には、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成及び／又はアミノ酸代謝及びタンパク質合成も妨害するものがある。不可欠な細胞成分の合成を妨害することにより、代謝拮抗物質は癌細胞の成長を遅延又は停止させることができる。有糸分裂阻害剤はこのグループに含まれる。代謝拮抗物質の例には、以下に限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ及びゲムシタビンが含まれる。
【００９９】
代謝拮抗剤は結腸癌、直腸癌、乳癌、肝癌、胃癌及び膵臓癌、悪性黒色腫、急性及び慢性の白血病及び有毛細胞白血病を含む癌のいくつかの一般的形態を治療するのに広く用いられてきた。
【０１００】
ホルモン剤
「ホルモン剤」はそれらの標的器官の成長及び発達を調節する薬物のグループである。殆どのホルモン剤は、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びプロゲスチンなどの、性ステロイド及びそれらの誘導体及び類似体である。これらのホルモン剤は性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして作用し、受容体発現及び不可欠な遺伝子の転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンである。
【０１０１】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び髄膜腫を治療するのに用いられる。ホルモンの主要な作用にはステロイド受容体が介在するので、６０％の受容体陽性乳癌が第一選択のホルモン療法に反応し；受容体陰性腫瘍で反応したのは１０％未満であった。ホルモン剤に付随する主要な副作用は発赤である。頻度の高い症状は、骨痛の突然の増加、皮膚病変周囲の紅斑及び高カルシウム血症の誘発である。
【０１０２】
具体的には、子宮内膜癌はプロゲストゲンにより拮抗されない高レベルのエストロゲンに曝露した女性に生じるので、子宮内膜癌を治療するためにプロゲストゲンが用いられる。
【０１０３】
抗アンドロゲンはホルモン依存性である前立腺癌の治療に主として用いられる。テストステロンのレベルを低下させるために抗アンドロゲンを用い、これにより腫瘍の成長を阻害する。
【０１０４】
乳癌のホルモン治療は、腫瘍性乳腺細胞においてエストロゲン受容体のエストロゲン依存性の活性化のレベルを低下させることを含む。抗エストロゲンはエストロゲン受容体に結合することにより作用し、コアクチベータの動員を阻止し、これによってエストロゲンシグナルを阻害する。
【０１０５】
ＬＨＲＨ類似体は、テストステロンのレベルを低下させ、このように腫瘍成長を低下させるために前立腺癌の治療に用いられる。
【０１０６】
アロマターゼ阻害剤はホルモン合成に必要な酵素を阻害することにより作用する。更年期後の女性では、エストロゲンの主要な源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換によるものである。
【０１０７】
植物由来製剤
植物由来製剤とは、植物に由来するか、又はその薬剤の分子構造に基づいて修飾された薬物のグループである。植物由来剤は細胞分裂に不可欠な細胞成分の集合を阻止することにより細胞複製を阻害する。
【０１０８】
植物由来製剤の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）が含まれる。これらの植物由来製剤は一般に、チューブリンに結合し有糸分裂を阻害する、有糸分裂阻害剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンはトポイソメラーゼＩＩと相互作用することによってＤＮＡ合成を阻害し、これによりＤＮＡ鎖切断が起こると考えられる。
【０１０９】
植物由来製剤は癌の多くの形態を治療するのに用いられる。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫及び小児腫瘍神経芽腫、横紋筋肉腫及びウィルムス腫瘍の治療の際に用いられる。ビンブラスチンはリンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫及びカポジ肉腫に対して用いられる。ドキセタキセルは、進行性乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び卵巣癌に対して期待できる活性を示している。
【０１１０】
エトポシドは新生物の幅広い範囲に対して活性があり、中でも、小細胞肺癌、精巣癌及び非小細胞肺癌及びＮＳＣＬＣが最も反応する。
【０１１１】
生物剤
生物剤は、単剤で使用される場合、又は化学療法及び／又は放射線療法と併用される場合に、癌／腫瘍退縮を誘発する生体分子のグループである。生物剤の例には、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が含まれる。
【０１１２】
サイトカインは重要な免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）及びインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）などの一部のサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性黒色腫患者の治療に対して認可されている。ＩＬ−２はＴ細胞介在免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍作用は、自己と非自己とを識別する細胞性免疫応答の結果であると考えられる。
【０１１３】
インターフェロン−αは、活性が重複する２３を超える関連サブタイプを含む。ＩＦＮ−αは多くの固形癌及び血液悪性腫瘍に対して活性を示し、血液悪性腫瘍は特に感受性が高いと思われる。
【０１１４】
インターフェロンの例には、インターフェロン−α、インターフェロン−β（線維芽細胞インターフェロン）及びインターフェロン−γ（リンパ球インターフェロン）が含まれる。その他のサイトカインの例には、エリスロポエチン（エポエチン−α；ＥＰＯ）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が含まれる。サイトカイン以外のその他の免疫調節剤には、カルメットゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール及び天然ホルモンのソマスタチンの作用を模倣する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチドが含まれる。
【０１１５】
さらに、抗癌剤治療は、腫瘍ワクチン接種アプローチに使用される抗体及び試薬を用いた免疫療法による治療を含み得る。この療法クラスにおける第一選択薬は抗体であり、この抗体は単独であるか、又は、例えば癌細胞に対する毒素又は化学療法剤／細胞毒性剤などを担う。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現される抗原、特に腫瘍特異性抗原、に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含むいくつかの乳癌において過剰発現されるヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して産生される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床においては、疾患がさらに侵攻性になること及び予後の悪化と関連する。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している転移性乳癌患者の治療に対して単剤として使用される。
【０１１６】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、リンパ腫細胞においてＣＤ２０に対して産生され、正常及び悪性のＣＤ２０＋前Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるＲＩＴＵＸＡＮ（Ｒ）（リツキシマブ）である。
【０１１７】
ＲＩＴＵＸＡＮは、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療に対して単剤として使用される。ＭＹＥＬＯＴＡＲＧ（Ｒ）（ゲムツズマブオゾガミシン）及びＣＡＭＰＡＴＨ（Ｒ）（アレムツズマブ）は、使用し得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０１１８】
エンドスタチンは、血管形成を標的とするために用いられるプラスミノーゲンの分解産物である。
【０１１９】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞成増殖及び分裂周期を阻害し、これによって腫瘍性組織形成の進展を阻止するように機能する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子が変異すると、細胞は阻害シグナルのネットワークの成分の１以上を無視し、細胞周期チェックポイントを乗り越え、その結果、制御された細胞増殖速度が速くなり、つまり癌となる。腫瘍抑制遺伝子の例には、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が含まれる。
【０１２０】
ＤＰＣ４は膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。ＮＦ−１は、細胞質阻害タンパク質であるＲａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫及び褐色細胞腫ならびに骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、神経系の、髄膜腫、神経鞘腫及び上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主な阻害物質である核タンパク質の、ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫ならびに、骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を制御しアポトーシスを誘発し得るｐ５３タンパク質をコードする。癌の幅広い範囲で、ｐ５３の変異及び／又は不活性が見られる。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は乳癌及び卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制機能を発揮する腫瘍細胞へとこの腫瘍抑制遺伝子を移すことができる。
【０１２１】
癌ワクチンは、腫瘍に対して身体の特異的免疫応答を誘発する薬剤のグループである。研究開発中及び臨床試験中の癌ワクチンのほとんどが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に存在し、正常細胞ではこれと比較して存在しないか又は少ない構造体（すなわち、タンパク質、酵素又は糖質）である。腫瘍細胞に固有のものであるため、ＴＡＡは免疫系が認識し、それらの崩壊を引き起こすための、標的を提供する。ＴＡＡの例には、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌及びその他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌により産生される。）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１、３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７断片、自家腫瘍細胞及び同種異系腫瘍細胞の細胞全体又は一部／溶解物が含まれる。
【０１２２】
本発明との使用のためのレチノイド又はレチノイド剤には、ビタミンＡの、全ての、天然、組み換え及び合成誘導体又は摸倣体が含まれ、例えば、レチニルパルミテート、レチノイル−β−グルクロニド（ビタミンＡ１β−グルクロニド）、レチニルホスフェート（ビタミンＡ１ホスフェート）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチンアルデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−シス−レチナール（１１−シス−レチンアルデヒド、１１−シス−又はネオｂビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）及び４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ；トレチノイン；ビタミンＡ酸；３，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチル−１−シクロヘンエン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、全トランスレチノイン酸の脂質製剤（例えば、ＡＴＲＡ−ＩＶ）、９−シスレチノイン酸（９−シス−ＲＡ；アリトレチノイン；パンレチン（Ｃ）；ＬＧＤ１０５７）、（ｅ）４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド；４−ＨＲＰ）、エトレチナート（２，４，６，８−ノナテトラエン酸）、アシトレチン（Ｒｏ１０−１６７０）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート）、トコレチネート（９−シス−トレチノイントコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチンアミド）及びレチンアルデヒドが含まれる。
【０１２３】
また、レチノイドとして、ＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸及びＡＨＰＮとも呼ばれる。）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸）、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチレート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４及びＭＸ９０−１（Ｇａｒａｔｔｉｎｉら、２００４、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｄｅｓｉｇｎ  １０：４３３−４４８；Ｇａｒａｔｔｉｎｉ及びＴｅｒａｏ、２００４、Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６：７０−７３）などのレチノイド関連分子も含まれる。本発明との使用に対して、１以上のＲＸＲに結合するレチノイド剤が含まれる。また、１以上のＲＸＲに結合し、１以上のＲＡＲに結合しない（すなわち、ＲＸＲに選択的に結合；レチノイド）レチノイド剤、例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸、メトプレン酸、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＬＧＤ１０５７、ＳＲ１１２０３、ＳＲ１１２１７、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４（例えば、Ｓｉｍｅｏｎｅ及びＴａｒｉ、２００４、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６１：１４７５−１４８４；Ｒｉｇａｓ及びＤｒａｇｎｅｖ、２００５、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １０：２２−３３；Ａｈｕｊａら、２００１、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：７６５−７７３；Ｇｏｒｇｕｎ及びＦｏｓｓ、２００２、Ｂｌｏｏｄ  １００：１３９９−１４０３；Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、１９９９、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：２１１８−２１２３；Ｓｕｎら、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：４３１−４３７；Ｃｒｏｗ及びＣｈａｎｄｒａｒａｔｎａ、２００４、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：Ｒ５４６−Ｒ５５５）も含まれる。さらに、９−シス−ＲＡの誘導体が含まれる。特に、３−メチルＴＴＮＥＢ及び関連薬剤、例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｒ）；ベキサロテン；ＬＧＤ１０６９；４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が含まれる。
【０１２４】
その他の薬剤
本発明との使用に対して、例えば補助療法に対して、その他の薬剤もまた有用であり得る。抗癌剤の効果を促進するために、又は、血球数低下、超過敏反応、好中球減少、貧血、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、あざ、出血、毒性（例えばロイコボリンなど）、倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐など、抗癌剤に付随する状態を予防もしくは治療するために、このような補助薬剤を使用することができる。制吐剤（例えば５−ＨＴ受容体ブロッカー又はベンゾジアゼピン）、抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイド又は抗ヒスタミン類）、栄養補助食品（例えば葉酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）及び酸還元剤（例えば、Ｈ２受容体ブロッカー）は、癌療法に対する患者の忍容性を向上させるのに有用であり得る。Ｈ２受容体ブロッカーの例には、ラニチジン、ファモチジン及びシメチジンが含まれる。抗ヒスタミン類の例には、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニルアミン、クロルフェンアミン、マレイン酸ジメチンデン及びプロメタジンが含まれる。ステロイドの例には、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン及びプレドニゾンが含まれる。その他の薬剤としては、赤血球産生を刺激するためのエポエチンアルファ（例えば、Ｐｒｏｃｒｉｔ（Ｒ）、Ｅｐｏｇｅｎ（Ｒ））、好中球産生を刺激するためのＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子；フィルグラスチン、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（Ｒ））、マクロファージを含むいくつかの白血球産生を刺激するためのＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）及び、血小板産生を刺激するためのＩＬ−１１（インターロイキン１１、例えばＮｅｕｍｅｇａ（Ｒ））などの増殖因子が挙げられる。
【０１２５】
葉酸アンタゴニストに対する解毒剤として、ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ；ホリニン酸、ホリニン酸カルシウム、チトロボラム因子とも呼ばれる。）を使用することができ、また、フルオロウラシルなどのある種の薬物の活性を強化することもできる。
【０１２６】
ロイコボリンカルシウムは、Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸のカルシウム塩である。
【０１２７】
デキサメタゾン（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（Ｒ）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）は、例えば薬物過敏反応などアレルギー反応を調節するために抗炎症剤として使用することができる合成副腎皮質ステロイドである。経口投与用のデキサメタゾン錠剤は、構造：
【０１２８】
【化１１】
2009514891.tif 000012
により表されるように、９−フルオロ−１１−β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを含む。
【０１２９】
静脈内投与用のリン酸デキサメタゾンは、構造：
【０１３０】
【化１２】
2009514891.tif 000013
により表されるように、９−フルオロ−１１−β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−（ホスホノオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン二ナトリウム塩を含む。
【０１３１】
ジフェンヒドラミン（例えばＢｅｎａｄｒｙｌ（Ｒ）；Ｐａｒｋｅｄａｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＭＩ）は、アレルギー反応改善のために使用される抗ヒスタミン薬である。ジフェンヒドラミン塩酸塩（例えば、注射用ジフェンヒドラミンＨＣｌ）は、構造：
【０１３２】
【化１３】
2009514891.tif 000014
により表されるように、２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩である。
【０１３３】
ラニチジン（例えばＺａｎｔａｃ（Ｒ）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）は、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用することができる。ラニチジン塩酸塩（例えば錠剤又は注射）は、構造：
【０１３４】
【化１４】
2009514891.tif 000015
により表されるように、Ｎ［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン、ＨＣｌである。
【０１３５】
シメチジン（例えばＴａｇａｍｅｔ（Ｒ）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）もまた、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用することができる。シメチジンは、構造：
【０１３６】
【化１５】
2009514891.tif 000016
により表されるように、Ｎ’’−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］−エチル］−グアニジンである。
【０１３７】
アプレピタント（例えば、ＥＭＥＮＤ（Ｒ）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニスト及び制吐剤である。アプレピタントは、構造：
【０１３８】
【化１６】
2009514891.tif 000017
により表されるように、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。
【０１３９】
オンダンセトロン（例えばＺｏｆｒａｎ（Ｒ）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）は、５−ＨＴ３セロトニン受容体の選択的ブロッキング剤であり、制吐剤である。オンダンセトロン塩酸塩（例えば注射用）は、構造：
【０１４０】
【化１７】
2009514891.tif 000018
により表されるように、（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル-３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン、一塩酸塩、二水和物である。
【０１４１】
ロラゼパム（例えば、ロラゼパム注射用；Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）は、抗痙攣効果のあるベンゾジアゼピンである。ロラゼパムは、構造：
【０１４２】
【化１８】
2009514891.tif 000019
により表されるように、７−クロロ-５（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
【０１４３】
ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡと組み合わせた、これらのアプローチの全ての使用は、本発明の範囲内である。
【０１４４】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与
投与経路
当業者にとって公知の何らかの投与方法により、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばＳＡＨＡ）を投与することができる。投与経路の例には、以下に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、局所、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放投薬形態が含まれる。ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つは、疾病を治療するのに有効な用量を達成する何れかの用量及び投与計画に従い、１以上の抗癌剤の効果を伴い投与することができる。
【０１４５】
言うまでもなく、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つの投与経路は、１以上の抗癌剤の投与経路と独立である。ＳＡＨＡに対する特定の投与経路は経口投与である。したがって、この実施形態によると、ＳＡＨＡを経口投与し、第二の抗癌剤、エルロチニブ及び任意の第三の抗癌剤を、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放投薬形態で投与することができる。
【０１４６】
例として、錠剤、カプセル（これらのそれぞれには、持続放出（Ｓｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ又はｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤が含まれる。）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンなどの経口形態で、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。同様に、静脈内（例えばボーラス又は点滴）、腹腔内、皮下、筋肉内又は製薬技術分野で当業者にとって周知の形態を用いたその他の経路により、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ＨＤＡＣ阻害剤の投与の特定経路は経口投与である。
【０１４７】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、デポー注射又はインプラント製剤の形態で投与することもでき、これらは、活性成分の持続放出を可能にするように処方し得る。活性成分をペレット又は小型シリンダーに圧縮し、皮下又は筋肉内にデポー注射又はインプラントとして移植することができる。インプラントは、生体内分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム又はＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のその他のポリマーなどの不活性物質を利用し得る。
【０１４８】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなど、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質からリポソームを形成させることができる。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム製剤も本発明の方法において使用し得る。阻害剤に対する忍容性を向上させるためにチロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム型を使用し得る。
【０１４９】
化合物分子がカップリングされる個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により、ＨＤＡＣ阻害剤を送達することもできる。
【０１５０】
目標設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーを用いてＨＤＡＣ阻害剤を調製することもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を行うのに有用な生体内分解性ポリマーを用いてＨＤＡＣ阻害剤を調製することができる。
【０１５１】
具体的な実施形態において、ゼラチンカプセルにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡを経口投与するが、これには、微晶質セルロース、クロスカメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤が含まれ得る。さらなる実施形態には、ゼラチンカプセルに含有されている、微晶質セルロース８９．５ｍｇ、クロスカメロースナトリウム９ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇとともに、固形ＳＡＨＡ２００ｍｇが含まれる。
【０１５２】
投与量及び投与計画
ＨＤＡＣ阻害剤を用いる用法は、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療する疾病のタイプ；治療する疾病の重症度（すなわちステージ）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩を含む様々な因子に従い選択することができる。用法は、例えば、疾病の増悪を予防する、予防する、阻止する（完全に又は部分的に）又は停止させるために使用することができる。
【０１５３】
本発明によると、連続又は間欠投与によりＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物）を投与することができる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は、週に１から６日の投与であり得るか、又は周期的な投与（例えば、連続２−８週の間毎日投与し、投与を行わない１週間以下の休止期間を置く。）を意味し得るか、又は隔日投与を意味し得る。周期と周期の間に休止期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を周期的に投与し得る（例えば、治療と治療の間に１週間以下の休止期間を置き、２から８週間の治療）。本発明のいくつかの実施形態において、医薬組成物として、チロシンキナーゼ阻害剤と一緒に（及び、場合によっては別の抗癌剤とともに）又は個別に、の何れかで、本明細書中に記載の投与量及び投与計画に従い、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１５４】
例えば、８００ｍｇ以下の１日総投与量で、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）など、複数回の投与に分けて、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。８００ｍｇ以下、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇの１日総投与量でＨＤＡＣ阻害剤を投与することができ、これは、１日１回の投与で投与するか、又は上述のように複数回の投与に分けて投与することができる。具体的な態様において、投与は経口である。
【０１５５】
ある実施形態において、約２００から６００ｍｇの用量でＨＤＡＣ阻害剤を１日１回投与する。別の実施形態において、約２００から４００ｍｇの用量でＨＤＡＣ阻害剤を１日２回投与する。別の実施形態において、間欠的に、例えば週に３、４又は５日、約２００から４００ｍｇの用量でＨＤＡＣ阻害剤を１日２回投与する。ある実施形態において、１日用量は２００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回又は１日３回で投与することができる。ある実施形態において、１日用量は３００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回又は１日３回で投与することができる。ある実施形態において、１日用量は４００ｍであり、これを１日１回、１日２回又は１日３回で投与することができる。
【０１５６】
疾病を治療するのに有効な用量を達成する何れかの用量及び投与計画に従い、１以上の抗癌剤の効果とともに、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。患者により異なり得る１日総投与量でＨＤＡＣ阻害剤を投与することができ、様々な投与計画で投与し得る。例えば、２５から４０００ｍｇ／ｍ２の間の１日総投与量で、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを患者に投与することができる。特に、８００ｍｇ以下の１日総投与量で、特に経口投与により、１日１回、２回又は３回、連続的（毎日）又は間欠的（週に３から５日）にＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。さらに、投与は、連続的すなわち毎日又は間欠的であり得る。
【０１５７】
特定の治療プロトコールは、連続投与（すなわち毎日）、約２００ｍｇから約６００ｍｇの範囲の１日総投与量での１日１、２又は３回の投与を含む。別の治療プロトコールは、週に３回から５回の間欠投与、約２００ｍｇから約６００ｍｇの範囲の１日総投与量での１日１、２又は３回の投与を含む。
【０１５８】
４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、連続的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。あるいは、４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に３回間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に４回間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に５回間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１５９】
例えば、６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、連続的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ある実施形態において、３００ｍｇの用量で１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡを連続投与する。あるいは、６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に３回、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に４回、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に５回、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１６０】
さらに、上記の何れかの計画に従い、連続的に数週間、次いで休止期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与し得る。例えば、上記の何れか１つの計画に従い、２から８週間、次いで休止期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与し得る。２連続週間、１日３回、次いで休止期間を１週間置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１６１】
約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの１日１回用量で、連続的に（すなわち毎日）又は間欠的に（例えば週に少なくとも３日）ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ある特定の実施形態において、３００ｍｇの用量で１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤を連続的に投与する。
【０１６２】
その他の実施形態において、１日１回、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で、７日のうち３日の少なくとも１期間（例えば、３連続日投与を行い、次いで４連続日投与を行わない。）ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤を７日のうち３日の少なくとも１期間、２００ｍｇの用量で１日１回投与する。別の実施形態において、３から７日間の少なくとも１期間、ＨＤＡＣ阻害剤を３００ｍｇの用量で１日１回投与する。さらに別の実施形態において、７日のうち３日の少なくとも１期間、ＨＤＡＣ阻害剤を４００ｍｇの用量で１日１回投与する。その他の実施形態において、７日のうち３日の少なくとも１期間、ＨＤＡＣ阻害剤を５００ｍｇの用量で１日１回投与する。このような用法において、毎週投与を反復するか、又は１週間投与し、次いで１週間、２週間又は３週間休止期間を置くことができる。あるいは、ＨＤＡＣ阻害剤を２週間投与し、次いで２週間休止期間を置くか、又は３週間投与し、次いで１週間休止期間を置くことができる。
【０１６３】
約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で１日１回、７から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、７連続日又は第１日から７日）、又は１４から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は第１日から１４日）又は２８日のうち１４日の少なくとも１期間（例えば、２８日周期中、１４連続日又は第１日から１４日）、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ある特定の実施形態において、２８日のうち１４日の少なくとも１期間、ＨＤＡＣ阻害剤を３００ｍｇの用量で１日１回投与する。
【０１６４】
別の実施形態において、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で１日１回、例えば、２８日のうち２１日少なくとも１期間（例えば、２８日周期中、２１連続日又は第１日から２１日）、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１６５】
約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で１日２回、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を連続的（すなわち毎日）又は間欠的（例えば週に少なくとも３日）に投与することができる。
【０１６６】
ある実施形態において、７日のうち３日の少なくとも１期間（例えば、３連続日投与を行い、次いで４連続日投与しない。）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。特定の実施形態において、７日のうち３日の少なくとも１期間、２００ｍｇの用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。別の実施形態において、７日のうち３日の少なくとも１期間、３００ｍｇの用量で１日２回ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１６７】
あるいは、４日から７日の少なくとも１期間（例えば、４連続日投与を行い、次いで３連続日投与しない。）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。５日から７日の少なくとも１期間（例えば、５連続日投与を行い、次いで２連続日投与しない。）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。いくつかの実施形態において、２１日の周期中７日のうち３日の少なくとも１期間（例えば、２１日の周期中、３週間以下で、３連続日又は第１日から第３日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。ある特定の実施形態において、例えば、２１日の周期中少なくとも７日のうち３日の１期間（例えば、２１日の周期中、３連続日又は第１日から第３日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。あるいは、例えば、２１日の周期中７日のうち３日の少なくとも２期間（例えば、２１日の周期の第１週及び第２週に、３連続日又は第１日から第３日及び第８日から第１０日）、又は例えば、２１日の周期中７日のうち３日の少なくとも３期間（例えば、２１日の周期の第１週、第２週及び第３週に、３連続日又は第１日から第３日、第８日から第１０日及び第１５日から第１７日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。その他の実施形態において、２１日の周期中４日から７日の少なくとも１期間（例えば、２１日の周期中、３週間以下で、４連続日又は第１日から第４日）又は２１日の周期中５日から７日の少なくとも１期間（例えば、２１日の周期中、３週間以下で、５連続日又は第１日から第５日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１６８】
２８日の周期中７日のうち３日の少なくとも１期間（例えば、２８日の周期中、４週間以下で、３連続日又は第１日から第３日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１６９】
さらに、あるいは、２８日の周期中７日のうち３日の少なくとも１、２、３又は４期間（例えば、２８日の周期中、第１週、第２週、第３週及び第４週で、３連続日又は第１日から第３日、第８日から第１０日、第１５日から第１７日及び第２２日から第２４日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１７０】
ある実施形態において、例えば、１４日のうち７日の少なくとも１期間（例えば、１４日の周期中、７連続日又は第１日から第７日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。特定の実施形態において、１４日のうち７日の少なくとも１期間、３００ｍｇの用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１７１】
例えば、１４日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は第１日から第１４日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。２８日のうち１４日の少なくとも１期間（例えば、２８日周期中、第１日から第１４日の１４連続日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で、１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１７２】
静脈内又は皮下注射により、１日当たり約３−１５００ｍｇ／ｍ２、例えば、１日当たり約３、３０、６０、９０、１８０、３００、６００、９００、１２００又は１５００ｍｇ／ｍ２を送達するのに十分な量で患者にＨＤＡＣ阻害剤を投与する。多くの適切な方法で（例えば、１回の長時間、又は１日に数回、低濃度のＨＤＡＣ阻害剤を大きな体積で）このような量を投与し得る。週あたり（７日間）、１以上の連続日、日を置きながら、又はこれらを組み合わせて、この量を投与することができる。
【０１７３】
あるいは、短時間、例えば、週あたり（７日間）、連続的に、間欠的に又はこれらを組み合わせて、１日以上、１日１回、高濃度のＨＤＡＣ阻害剤の少ない体積を投与する。例えば、５連続日、治療当たり１５００ｍｇ／ｍ２の総量で、１日当たり３００ｍｇ／ｍ２の用量を投与することができる。別の用法において、３０００ｍｇ／ｍ２及び４５００ｍｇ／ｍ２総治療の総量に対して、連続２又は３週間続く治療に伴い、連続日数は５でもあり得る。
【０１７４】
通常、約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの間、例えば２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのＨＤＡＣ阻害剤濃度を含有する静脈内投与製剤を調製し、上述の用量を達成するための量で投与し得る。ある例において、その日の総用量が約３００から約１５００ｍｇ／ｍ２の間になるように１日で静脈内投与製剤の十分量を患者に投与することができる。
【０１７５】
約５から約１２の間の範囲のｐＨで、当技術分野で周知の手順にしたがい、皮下投与製剤を調製することができ、これには、下記のように、適切な緩衝剤及び等張剤が含まれる。例えば、１日１、２又は３回など、１日１回以上の皮下投与においてＨＤＡＣ阻害剤の１日用量を送達するためにこれらを処方することができる。
【０１７６】
適切な経鼻ビヒクルの局所使用を介して経鼻形態で、又は当業者にとって周知の経皮パッチの形態を使用して経皮経路で、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、投与量投与は、言うまでもなく、用法を通じて、間欠的ではなく、連続的となろう。
【０１７７】
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な投与量及び投与計画の何れか１以上がまた併用療法で使用すべき抗癌剤の何れか１以上に対しても適用可能であることは当業者にとって明らかである。さらに、抗癌剤の具体的な投与量及び投与計画はさらに変化し得、使用されている具体的な抗癌剤に基づき、最適用量、投与計画及び投与経路を決定することができる。さらに、本明細書中に記載の、様々な投与様式、投与量及び投与計画は、ただ、具体的な実施形態を示すものであり、本発明の広い範囲を限定するものとして解釈すべきではない。投与量及び投与計画の、何らかの変更、変形及び組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７８】
抗癌剤の投与
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な投与量及び投与計画の何れか１以上はまた、併用療法において使用されるべき抗癌剤の何れか１以上に対しても適用可能である。
【０１７９】
さらに、１以上の抗癌剤の具体的な投与量及び投与計画はさらに変化し得、使用されている具体的な抗癌剤に基づき、最適用量、投与計画及び投与経路が決定されよう。
【０１８０】
言うまでもなく、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つの投与経路は、抗癌剤の投与経路と独立である。ＳＡＨＡに対する特定の投与経路は経口投与である。したがって、この実施形態にしたがい、ＳＡＨＡを経口投与し、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放投薬形態で１以上の抗癌剤を投与することができる。
【０１８１】
さらに、同じ投与様式により（すなわち全ての薬剤を経口、ＩＶにより投与するなど）、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤を投与し得る。しかし、ある投与様式（例えば経口）によりＨＤＡＣ阻害剤を投与し、別の投与様式（例えばＩＶ又は本明細書中の上述の投与様式のその他の何れか１つ）により１以上の抗癌剤を投与することも本発明の範囲内である。
【０１８２】
一般に使用される抗癌剤及び通常投与される１日投与量には、以下に限定されないが、次のものが含まれる：
【０１８３】
【表２】
2009514891.tif 000020
2009514891.tif 000021
2009514891.tif 000022
【０１８４】
本明細書中に記載の１以上の抗癌剤（又はこのような薬剤の何れかの医薬的に許容可能な塩もしくは水和物、又はこのような薬剤の何れかの遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型）を利用する用法は、ＨＤＡＣ阻害剤に対して与えられるものを含む、本明細書中の典型的な投与に従い得る。タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療する疾病のタイプ；治療する疾病の重症度（すなわちステージ）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩を含む様々な因子に従い、投与量を選択することができる。用法は、例えば治療する、例えば、疾病の増悪を予防する、阻止する（完全に又は部分的に）又は停止させるために使用することができる。
【０１８５】
特定の実施形態において、約２５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ又は約２５０ｍｇから５００ｍｇの用量でチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ）を投与する。具体例として、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量でエルロチニブ投与することができる。特定の実施形態において、約１５０ｍｇの用量で１日１回、エルロチニブを投与する。別の特定の実施形態において、１００ｍｇの用量で１日１回、エルロチニブを投与する。別の特定の実施形態において、５０ｍｇの用量で１日１回、エルロチニブを投与する。ある態様において、エルロチニブを患者に経口投与する。具体的に、１以上のその他の抗癌剤、例えばＳＡＨＡとともにエルロチニブを併用投与することができる。例として、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇ以下の１日総投与量でＳＡＨＡ（例えばボリノスタット）を投与することができ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇ以下の１日総投与量でエルロチニブ投与することができる。本明細書中で詳述するように、ＳＡＨＡ及び／又はエルロチニブ投与量を連続的又は間欠的に投与することができる。
【０１８６】
併用投与
本発明によると、以下に限定されないが、固形癌（例えば、頭頸部、肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、胃組織、骨、卵巣、甲状腺又は子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、癌腫（例えば膀胱癌、腎臓癌、乳癌、結腸直腸癌）、神経芽腫又は黒色腫を含む多岐にわたる癌の治療においてＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤を使用することができる。これらの癌の非限定例には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫又は白血病、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞白血球ウイルス（ＨＴＬＶ）が関連するリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ならびに急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形癌、脳神経芽腫、網膜芽腫、神経膠腫、ウイルムス腫瘍、骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）及び軟組織肉腫、頭頸部癌などの成人の一般的な固形癌（例えば口腔、喉頭部及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌（例えば、小細胞癌及び非小細胞肺癌）（扁平上皮癌及び腺癌を含む。））、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、基底細胞癌、転移性皮膚癌、潰瘍型及び乳頭型の両方の扁平上皮癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ肉腫及びカポジ肉腫が含まれる。本明細書中に記載の癌の何れかの小児形態も含まれる。
【０１８７】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫の形態である。皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、発現時に悪性Ｔリンパ球の皮膚への局在を特徴とする、リンパ増殖性疾患の群である。ＣＴＣＬは、皮膚、血流、局所のリンパ節及び脾臓に関与することが多い。菌状息肉腫（ＭＦ）は、最も一般的で緩慢性の形態のＣＴＣＬであり、表皮向性ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ヘルパー／メモリーＴ細胞を含有する、斑点、プラーク又は腫瘍を特徴とする。ＭＦは、類白血病（ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ）、セザリー症候群（ＳＳ）に増悪するか、又は大細胞リンパ腫に転換し得る。この状態は、重篤な皮膚の掻痒、疼痛及び浮腫を引き起こす。現在、ステロイドを用いて、光化学療法により、及び化学療法により、ならびに放射線療法により、ＣＴＣＬが局所的に治療されている。末梢Ｔ細胞リンパ腫は、１個のＴ細胞からのクローン増殖としての成熟又は末梢（中枢又は胸腺性ではない。）Ｔ細胞リンパ球由来であり、通常、大部分結節性又は節外性腫瘍の何れかである。これらは、Ｔ細胞リンパ球細胞表面マーカー及びＴ細胞受容体遺伝子のクローン性配列を有する。
【０１８８】
米国では、およそ１６，０００から２０，０００人がＣＴＣＬ又はＰＴＣＬの何れかに罹患している。これらの疾患は、非常に症候性である。斑点、プラーク又は腫瘍は、異なる症状の臨床名である。斑点は通常扁平で、うろこ状であることもあり、「発疹」のように見える。菌状息肉腫の斑点は、菌状息肉腫の正しい診断がなされるまで、湿疹、乾癬又は非特異的皮膚炎と間違えることが多い。プラークは、厚みがあり、盛り上がった病変である。腫瘍は、潰瘍がある又はない、盛り上がった「隆起」である。一般的な特徴は掻痒又は掻痒症であるが、多くの患者は掻痒がない。これらのフェーズの１又は３つ全てを有する可能性がある。殆どの患者の場合、既存の治療は一次的な緩和であり、治癒するものではない。
【０１８９】
米国において肺癌は依然として癌関連の死因のトップであり、新たに診断される非小細胞肺癌の患者の３０％から４０％において、局所的に増悪した、及び切除不能なステージＩＩＩの症状が見られる（Ｊｅｍａｌ  Ａら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００４；５４：８−２９；Ｄｕｂｅｙ及びＳｃｈｉｌｌｅｒ  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００５；１０：２８２−２９１；Ｓｏｃｉｎｓｋｉ  ＭＡ  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５  ３２（２  Ｓｕｐｐｌ  ３）：Ｓ１１４−８）。標準的化学療法レジメンで治療したステージＩＶ疾患のメディアン生存時間はおよそ８−１１ヶ月である（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ＪＨら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２；３４６：９２−９８；Ｆｏｓｓｅｌｌａ  Ｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１：３０１６−３０２４）。再発の場合、単一薬剤療法を用いた場合のメディアン生存時間はおよそ５−７ヶ月であり、無増悪期間はわずか８−１０週間である（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ＦＡら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；１８：２０９５−２１０３；Ｆｏｓｓｅｌｌａ  ＦＶら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；１８：２３５４−２３６２）。
【０１９０】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、全肺癌例のおよそ８５％にのぼる。ＮＳＣＬＣの患者の大部分は進行した症状を呈しており、この侵襲性の腫瘍は予後が悪い。進行した（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）ＮＳＣＬＣ患者の５年生存率は＜５％である（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ＲＪら、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＤｅＶｉｔａ  ＶＴ  Ｊｒ．、Ｈｅｌｌｍａｎ  Ｓ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ編、第６版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００１：９２５−９８３）。ＮＳＣＬＣに対する治療は、一時的な緩和であり、症状を緩和し生存を延長させることが目的である。現在、プラチナに基づく治療法が進行性ＮＳＣＬＣの患者に対するケアの標準である（Ｓｔｅｗａｒｔ  ＤＪ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００４；９  Ｓｕｐｐｌ  ６：４３−５２で概説。）。今なお、これらの治療法は、重篤でしばしば累積的な血液及び非血液性の毒性を伴い、用量強度（ｄｏｓｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）が制限される。したがって、これらの患者に対する結果を向上させるために新規の治療及び併用療法が必要とされる。
【０１９１】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによると、頭頸部癌は、米国において全ての癌の３％にのぼる。殆どの頭頸部癌は、頭頸部で見られる構造を覆う扁平上皮細胞に由来し、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を指すことが多い。頭頸部の癌の一部は、腺細胞などのその他のタイプの細胞に由来する。腺細胞に由来する頭頸部の癌は腺癌と呼ばれる。頭頸部癌はさらに、口腔、鼻腔、喉頭、咽頭、唾液腺及び頸部上部のリンパ節など、それらが始まる領域により定められる。米国において３８，０００人が２００２年に頭頸部癌を発症したと推定される。患者のおよそ６０％が局所的に進行した疾病を呈する。手術及び／又は放射線照射による治療後、長期の寛解となるのはこれらの患者のうち３０％のみである。再発及び／又は転移疾病の患者の場合、メディアン生存期間はおよそ６ヶ月である。
【０１９２】
本発明での使用に適切なアルキル化剤には、以下に限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（例えば、カルボプラスチン及びシスプラチン）が含まれる。
【０１９３】
本発明での使用に適切な抗生物質製剤には、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。
【０１９４】
本発明での使用に適切な代謝拮抗剤には、以下に限定されないが、フロクスリジン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ及びゲムシタビンが含まれる。特定の実施形態において、代謝拮抗剤はゲムシタビンである。
【０１９５】
本発明での使用に適切なホルモン剤には、以下に限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨ類似体、アロマターゼ阻害剤、ジエチルスチベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、テトラゾール、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれる。
【０１９６】
本発明での使用に適切な植物由来製剤には、以下に限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれる。
【０１９７】
本発明での使用に適切な生物剤には、以下に限定されないが、免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが含まれる。例えば、免疫調節タンパク質は、インターロイキン２、インターロイキン４、インターロイキン１２、インターフェロンＥ１インターフェロンＤ、インターフェロンα、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ、カルメットゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール又はオクトレオチドが含まれる。さらに、腫瘍抑制遺伝子はＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ又はＢＲＣＡ２であり得る。
【０１９８】
本発明の様々な態様において、何れかの順番で逐次的に、同時に又はそれらの組合せで、治療手順を行う。例えば、第一の治療手順、例えばＨＤＡＣ阻害剤の投与は、第二の治療手順、例えば、第二の抗癌剤（エルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤など）の前及び、任意の第三の治療手順（例えば第三の抗癌剤）の前、第二の抗癌剤による第二の治療後、第三の抗癌剤による任意の第三の治療後、第二の抗癌剤による第二の治療と同時に、第三の抗癌剤による任意の第三の治療と同時に、又はそれらの組み合わせで行うことができる。
【０１９９】
本発明のある態様において、ＨＤＡＣ阻害剤に対して総治療期間を決定し得る。ＨＤＡＣ阻害剤による治療開始前、又はＨＤＡＣ阻害剤による治療後、１以上の抗癌剤を投与することができる。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤投与の期間中に１以上の抗癌剤を投与することができるが、ＨＤＡＣ阻害剤治療期間全体にわたり行う必要はない。同様に、１以上の抗癌剤による治療開始前、又は１以上の抗癌剤による治療後、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。さらに、１以上の抗癌剤投与の期間中にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができるが、抗癌剤治療期間全体にわたり行う必要はない。あるいは、治療レジメンには、ある薬剤、ＨＤＡＣ阻害剤又は１以上の抗癌剤の何れか、による前治療と、続く、治療期間中のその他の薬剤の追加が含まれる。
【０２００】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤と１以上の抗癌剤との組み合わせは相加的であり、すなわち、併用療法レジメンにより、単独投与した場合の各構成因子の相加的効果となる影響が得られる。この実施形態にしたがい、ＨＤＡＣ阻害剤の量及び１以上の抗癌剤の量を合わせて癌を治療するための有効量となる。
【０２０１】
別の実施形態において、併用療法レジメンにより、治療用量で単独投与した場合の各構成因子の相加的効果よりも顕著に優れた抗癌の結果（例えば、細胞増殖停止、アポトーシス、分化誘導、細胞死）が得られる場合、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤の組み合わせは治療的に相乗的であると考えられる。結果が顕著に優れている場合を調べるために、標準的統計解析を利用することができる。例えば、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定又はいくつかのその他の一般的に受容されている統計解析を利用することができる。
【０２０２】
本発明のある特定の実施形態において、さらなるＨＤＡＣ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来製剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、別のチロシンキナーゼ阻害剤又は生物剤と併せて、ＨＤＡＣ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤を投与することができる。
【０２０３】
併用療法は、癌細胞分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの誘導を介して作用し得る。併用療法における各薬剤の投与量を薬剤の単独療法と比べて減少させることができ、一方で全体的抗腫瘍効果が得られるので、治療の組み合わせは特に有利である。
【０２０４】
医薬組成物
上述のように、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、又は眼内投与、カテーテル又はステントによる局所送達を介した投与、又は、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放投薬形態での投与に適切な何らかの剤形で、医薬組成物、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤を含有する医薬組成物を処方することができる。
【０２０５】
同時投与のために同じ処方中でＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤を処方することができるか又はこれらは２種類の個別の投薬形態であり得、上述のように、同時に又は連続的にこれらを投与し得る。
【０２０６】
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤の医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物も包含する。
【０２０７】
本明細書中に記載の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩及び本発明の方法での使用に適切な塩は、従来の無毒性の塩であり、これには、無機塩基を伴う塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基を伴う塩、例えば、有機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸又はスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；塩基性又は酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）を伴う塩など、塩基を伴う塩又は酸付加塩が含まれ得る。
【０２０８】
本発明はＨＤＡＣ阻害剤及び１以上の抗癌剤の水和物を含有する医薬組成物も包含する。
【０２０９】
さらに、本発明は、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れかの何らかの固体又は液体の物理的形状を含有する医薬組成物も包含する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、結晶性形状、非晶形、及びあらゆる粒子サイズであり得る。ＨＤＡＣ阻害剤粒子は、微粉化又は凝集された、粒子状顆粒、粉末、油、油状懸濁液又は固体もしくは液体の物理的形状の何らかのその他の形態であり得る。
【０２１０】
経口投与の場合、医薬組成物は液体又は固体であり得る。適切な固体経口処方には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが含まれる。適切な液体経口処方には、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、油などが含まれる。
【０２１１】
本発明の処方において、例えば、ガム、デンプン、糖類、セルロース系材料、アクリレート又はこれらの混合物など、担体又は希釈剤として一般に使用される何れかの不活性賦形剤を使用し得る。本組成物は、さらに、崩壊剤及び潤滑剤を含有し、さらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、被膜剤又はこれらの何らかの組み合わせから選択される１以上の添加物を含有し得る。さらに、本発明の組成物は、制御放出又は即効型処方の形態であり得る。
【０２１２】
意図する投与の形態に関して適切に選択された、適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中で、まとめて「担体」材料又は「医薬的に許容可能な担体」と呼ぶ。）と混合して、活性成分として、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容可能な担体」とは、医薬の投与に適合する、何れか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、この分野での標準的な参考教科書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（これを参照により本明細書中に組み込む。）の最新版に記載されている。
【０２１３】
液体処方の場合、医薬的に許容可能な担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液（塩水及び緩衝液を含む。）が含まれる。油の例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び魚肝油である。溶液又は懸濁液には、次の成分も含まれ得る：注射用の水などの滅菌希釈液、塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性の調整のための物質。塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基でｐＨを調整することができる。
【０２１４】
リポソーム及び非水性ビヒクル（不揮発性油など）も使用し得る。医薬的に活性のある物質に対するこのような溶媒及び物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の溶媒又は物質が活性化合物と適合しない場合を除き、本組成物でのそれらの使用がもくろまれる。補助的活性化合物を本組成物に組み込むこともできる。
【０２１５】
固体担体／希釈剤には、以下に限定されないが、ガム、デンプン（例えばコーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖類（例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば微晶質セルロース）、アクリレート（例えばポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はこれらの混合物が含まれる。
【０２１６】
さらに、本組成物はさらに結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ））、様々なｐＨ及び塩強度の緩衝液（例えばｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）、表面への吸収を防ぐためのアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテート、クエン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えばポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及び被膜剤（例えばエチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントを含有し得る。
【０２１７】
ある実施形態において、インプラント及びマイクロカプセル封入送達系を含む、制御放出製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに活性化合物を調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの、生体内分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような処方物の調製のための方法は、当業者にとって明らかであろう。Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から市販されているものとしてこれらの材料を得ることもできる。医薬的に許容可能な担体として、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いた感染細胞を標的とするリポソームを含む。）を使用することもできる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者にとって公知の方法に従い、これらを調製することができる。
【０２１８】
投与を簡便にし、投与量を均一にするために単位投薬形態で経口組成物を処方することは、特に有利である。単位投薬形態とは、本明細書中で使用する場合、治療すべき対象に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生み出すように計算された活性化合物の予め定められた量を含有する。本発明の単位投薬形態に対する仕様は、活性化合物のユニークな特性及び達成されるべき特定の治療効果及び個々の治療に対するこのような活性化合物を合成する技術分野に固有の制限により規定され、これらに直接依存する。
【０２１９】
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック又はディスペンサーに含まれ得る。
【０２２０】
活性化合物を含有する医薬組成物の調製は、例えば、混合、粒状化又は錠剤形成プロセスにより、当技術分野でよく理解されている。活性治療成分は、医薬的に許容可能であり、活性成分と適合する賦形剤と混合されることが多い。経口投与の場合、ビヒクル、安定化剤又は不活性希釈剤などのこの目的に対して慣習的な添加物と活性成分を混合し、上述のような、錠剤、被覆錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液など、投与に適切な形態へと慣習的方法により変換する。
【０２２１】
患者に投与する化合物の量は、患者において毒性を生じさせる量未満である。ある実施形態において、患者に投与する化合物の量は、患者の血漿中の化合物濃度が化合物の毒性レベルと等しいか又はそれを超える量未満である。特定の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１０ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約２５ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５０ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１，０００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約２，５００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５，０００ｎＭに維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用する特定の化合物及び治療する癌のタイプに依存する。
【０２２２】
処方物中の活性成分及び様々な賦形剤の％は変化し得る。例えば、本組成物は、活性物質を、２０から９０％の間又は具体的に５０−７０重量％の間、含有し得る。
【０２２３】
ＩＶ投与の場合、緩衝剤として、グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸又は静脈内投与に対して許容可能なｐＨ範囲で適切な緩衝能を有する何らかの医薬的に許容可能な酸／共役塩基を使用することができる。酸又は塩基の何れか（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）でｐＨが所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液を利用することもできる。通常、静注製剤のためのｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤を含有する静注製剤のための特定のｐＨ範囲は、ＨＤＡＣ阻害剤がヒドロキサム酸部分を有する場合、約９から約１２であり得る。
【０２２４】
約５から約１２の間の範囲のｐＨで、当技術分野で周知の手順に従い、皮下投与製剤を調製することができ、これには、適切な緩衝剤及び等張剤が含まれる。１日１回以上の皮下投与において活性物質の１日用量を送達するために、これらを処方することができる。投与すべきＨＤＡＣ阻害剤の溶解度に依存して、適切な緩衝剤及び処方物のｐＨの選択が当業者により容易に行われる。酸又は塩基の何れか（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）で所望の範囲にｐＨが調整された塩化ナトリウム溶液を皮下投与製剤において利用することもできる。通常、皮下投与製剤のためのｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤の皮下投与製剤のための特定のｐＨ範囲は、ヒドロキサム酸部分を有する場合、約９から約１２であり得る。
【０２２５】
適切な鼻内ビヒクルの局所使用を介して鼻内形態で、又は当業者にとって周知の経皮パッチの形態を使用し、経皮経路を介して、本発明の組成物を投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、投与量投与は、言うまでもなく、用法を通じて、間欠的ではなく連続的となろう。
【０２２６】
本発明はまた、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第一の量、エルロチニブ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第二の量及び場合によっては抗癌剤又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第三の量と細胞を接触させることにより（この場合、第一、第二及び任意の第三の量は合わせて、新生細胞の、最終分化、アポトーシスの細胞増殖停止を誘導するのに有効な量を含む。）、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりこのような細胞の増殖を阻害するためのインビトロ法も提供する。
【０２２７】
本発明の方法をインビトロで実施することができるが、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する方法のための特定の実施形態が、インビボで細胞を接触させること（すなわち、治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞を有する対象に化合物を投与することによる。）を含むことを企図する。
【０２２８】
このように、本発明はまた、第一の治療手順においてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第一の量を対象に投与し、第二の治療手順においてエルロチニブ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第二の量を投与し、場合によっては第三の治療手順において抗癌剤又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の第三の量を投与することにより（この場合、第一、第二及び任意の第三の量は合わせて、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止、アポトーシスを誘導するのに有効な量を含む。）、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって対象においてこのような細胞の増殖を阻害するための方法も提供する。
【０２２９】
本発明を続く実施例において説明する。このセクションは、本発明の理解を促進するために示すものであるが、この後に続く特許請求の範囲において示される本発明を何ら限定するものではなく、そのように解釈すべきではない。
【実施例】
【０２３０】
より詳細に本発明の様々な実施形態を説明するために実施例を示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲で列挙される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０２３１】
（実施例１）
ＳＡＨＡの合成
下記で概説する方法に従い、又は米国特許第５，３６９，１０８号（その内容を全体に参照により組み込む。）で示される方法に従い、又は何らかのその他の方法に従い、ＳＡＨＡを合成することができる。
【０２３２】
ＳＡＨＡの合成  段階１、スベラニリン酸の合成
【０２３３】
【化１９】
2009514891.tif 000023
【０２３４】
２２Ｌフラスコ中に、スベリン酸３，５００ｇ（２０．０９モル）を入れ、この酸を加熱して融解させた。温度を１７５℃に上昇させ、次いでアニリン２，０４０ｇ（２１．９２モル）を添加した。温度を１９０℃に上昇させ、この温度で２０分間保持した。水５０Ｌ中で溶解させた水酸化カリウム４，０１７ｇが入ったＮａｌｇｅｎｅタンクに融解物を注いだ。融解物添加後、混合物を２０分間撹拌した。同じスケールでこの反応を繰り返し、第二の融解物を水酸化カリウムの同じ溶液に注いだ。混合物を完全に撹拌した後、撹拌器を止め、混合物を沈降させた。
【０２３５】
次に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してこの混合物をろ過した（４，２００ｇ）。生成物をろ過してスベリン酸の両末端でのアニリンにより攻撃を受けないように中性の副産物を除去した。ろ液は、生成物の塩及び未反応スベリン酸の塩も含有した。ろ過は非常に遅く数日を要するため、混合物が沈降した。濃塩酸５Ｌを用いてろ液を酸性化した；１時間混合物を撹拌し、次いで一晩沈降させた。ろ過により生成物を回収し、脱イオン水（４ｘ５Ｌ）で漏斗上で洗浄した。湿潤ろ過ケーキを脱イオン水４４Ｌが入った７２Ｌフラスコに入れ、混合物を５０℃に加熱し、熱ろ過により固形物を単離した（所望の生成物には、熱湯中で溶解度が非常に高くなるスベリン酸が混入した。加熱粉砕を数回行い、スベリン酸を除去した。ＮＭＲ［Ｄ６ＤＭＳＯ］により生成物をチェックし、スベリン酸の除去を監視した。）。５０℃にて水４４Ｌを用いて加熱粉砕を繰り返した。ろ過により生成物を再び単離し、熱湯４Ｌですすいだ。真空源としてＮａｓｈポンプを用いて６５℃にて真空オーブン中で週末の間これを乾燥させ（Ｎａｓｈポンプは、液体リングポンプ（水）であり、約２９水銀柱インチの真空を引く。間欠的アルゴンパージを用いて水の除去を補助した。）；スベラニリン酸４，１８２．８ｇを得た。
【０２３６】
生成物はまだ、少量のスベリン酸を含有し；したがって、１回あたり生成物約３００ｇを用いて、６５℃にて加熱粉砕を分割して行った。分割したものそれぞれをろ過し、さらなる熱湯でよくすすいだ（合計約６Ｌ）。これを繰り返し、全体のバッチを精製した。これにより生成物からスベリン酸が完全に除去された。フラスコ中で固形生成物を合わせ、メタノール／水（１：２）６Ｌとともに撹拌し、次いでろ過により単離し、週末の間フィルター上で風乾した。これをトレイに入れ、Ｎａｓｈポンプ及びアルゴンの吹き付けを用いて４５時間、６５℃にて真空オーブン中で乾燥させた。最終生成物の重量は３，２７８．４ｇ（３２．７％収率）であった。
【０２３７】
段階２−メチルスベラニレートの合成
【０２３８】
【化２０】
2009514891.tif 000024
【０２３９】
撹拌器及びコンデンサーを取り付けた５０Ｌフラスコに、前段階からのスベラニリン酸３，２９９ｇ、メタノール２０Ｌ及びＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００レジン３９８．７ｇを入れた。混合物を加熱還流し、１８時間、還流温度に保持した。この混合物をろ過して、レジンビーズを除去し、ロータリーエバポレーターにおいてろ液から残渣を得た。
【０２４０】
コンデンサー及び撹拌器を取り付けた５０Ｌフラスコへとロータリーエバポレーターからの残渣を移した。このフラスコにメタノール６Ｌを添加し、混合物を加熱して溶液を得た。次いで、脱イオン水２Ｌを添加し、加熱を止めた。撹拌混合物を冷まし、次いでこのフラスコを氷浴に入れ、混合物を冷却した。ろ過により固形生成物を単離し、ろ過ケーキを冷メタノール／水（１：１）４Ｌですすいだ。Ｎａｓｈポンプを用いて４５℃にて真空オーブン中で全部で６４時間この生成物を乾燥させ、メチルスベラニレート２，８５０．２ｇ（８４％収率）を得た。
【０２４１】
段階３−粗製ＳＡＨＡの合成
【０２４２】
【化２１】
2009514891.tif 000025
【０２４３】
撹拌器、サーモカップル及び不活性雰囲気のためのインレット付きの５０Ｌフラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩１，４５１．９ｇ、無水メタノール１９Ｌ及び３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）３．９３Ｌを添加した。次に、このフラスコにメチルスベラニレート２，７４８．０ｇを入れ、次に３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）１．９Ｌを入れた。この混合物を１６時間１０分撹拌した。反応混合物のおよそ２分の１を反応フラスコ（フラスコ１）から撹拌器を取り付けた５０Ｌフラスコ（フラスコ２）に移した。次に、脱イオン水２７Ｌをフラスコ１に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｐＨメーターを用いてｐＨを測定したところ、ｐＨは１１．５６であった。３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）１００ｍＬを添加することにより混合物のｐＨを１２．０２に調整した；これにより透明な溶液となった（この時点の反応混合物は少量の固形物を含有していた。ｐＨを調整し、透明な溶液（これから沈殿生成物が沈殿する。）を得た。）。フラスコ２中の反応混合物を同様にして希釈した；脱イオン水２７Ｌを添加し、３０％ナトリウムメトキシド溶液１００ｍＬを混合物に添加することによりｐＨを調整し、１２．０１のｐＨとした（透明な溶液）。
【０２４４】
氷酢酸を添加することにより各フラスコの反応混合物を酸性化し、生成物を沈殿させた。フラスコ１の最終ｐＨは８．９８となり、フラスコ２の最終ｐＨは８．７０となった。ブフナー漏斗及びろ布を用いたろ過により、両フラスコからの生成物を単離した。脱イオン水１５Ｌでろ過ケーキを洗浄し、漏斗を覆い、真空下で１５．５時間、漏斗上で生成物をある程度乾燥させた。生成物を取り、５個のガラストレイに置いた。このトレイを真空オーブンに入れ、一定重量まで生成物を乾燥させた。第一の乾燥時間は、アルゴンの吹き付けとともに真空源としてＮａｓｈポンプを用い、６０℃で２２時間であった。トレイを真空オーブンから出し、重量を測定した。このトレイをオーブンに戻し、さらに４時間１０分、真空源としてオイルポンプを用いてアルゴンの吹き付けなしで生成物を乾燥させた。この物質をダブル４ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスチックの外装容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２６３３．４ｇ（９５．６％）であった。
【０２４５】
段階４−粗製ＳＡＨＡの再結晶化
粗製ＳＡＨＡをメタノール／水から再結晶化した。撹拌器、サーモカップル、コンデンサー及び不活性雰囲気のためのインレットを取り付けた５０Ｌフラスコに結晶化すべき粗製ＳＡＨＡ（２，５２５．７ｇ）を入れ、次いで脱イオン水２，６２５ｍＬ及びメタノール１５，７５５ｍＬを入れた。物質を加熱還流し、溶液を得た。次に、脱イオン水５，２５０ｍＬを反応混合物に添加した。加熱を停止し、混合物を冷ました。フラスコを安全に扱えるように十分混合物が冷めたら（２８℃）、フラスコを加熱マントルから外し、冷却浴として使用するための槽に入れた。氷／水をこの槽に添加し、混合物を−５℃に冷却した。この混合物をこの温度以下に２時間保持した。ろ過により生成物を単離し、冷メタノール／水（２：１）１．５Ｌでろ過ケーキを洗浄した。漏斗を覆い、１．７５時間、真空下で生成物をある程度乾燥させた。漏斗から生成物を取り、６個のガラストレイに入れた。このトレイを真空オーブンに入れ、６０℃にて６４．７５時間、真空源としてＮａｓｈポンプを用い、アルゴン吹きつけを用いて、生成物を乾燥させた。重量測定のためにトレイを真空オーブンから出し、トレイをオーブンに戻し、さらに４時間６０℃にて乾燥させ、一定重量を得た。第二の乾燥時間に対する真空源はオイルポンプであり、アルゴン吹きつけは用いなかった。この物質をダブル４ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスチックの外装容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２，５４０．９ｇ（９２．５％）であった。
【０２４６】
その他の実験において、次の条件を用いて粗製ＳＡＨＡを結晶化した。
【０２４７】
【表３】
2009514891.tif 000026
全てのこれらの反応条件により、ＳＡＨＡ多形体Ｉが得られた。
【０２４８】
（実施例２）
１：１エタノール／水中での湿式粉砕小粒子の生成
１：１（体積）ＥｔＯＨ／水溶媒混合液中で、５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度でＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶を懸濁した。精密な刃が付いたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高せん断ホモジェナイザーモデルＴ５０を用いて２０−３０ｍ／ｓで、ＳＡＨＡの平均粒子サイズが５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、温度を室温に維持しながらスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕スラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液を用いて室温にて洗浄した。次に湿潤ケーキを４０℃にて乾燥させた。湿式粉砕物質の最終平均粒子サイズは、下記のＭｉｃｒｏｔｒａｃ法により測定したところ、５０μｍ未満であった。
【０２４９】
ＳＲＡ−１５０レーザー回折粒子サイズ分析装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ．製）を用いて粒子サイズを分析した。この分析装置にＡＳＶＲ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ（自動小容量再循環器））を備え付けた。ＩＳＯＰＡＲ  Ｇ中の０．２５重量％レシチンを分散液として使用した。各試料に対して３回の測定を記録し、平均分布を計算した。粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を体積分布として分析した。体積に基づく平均粒子サイズ及び９５％＜値を記録した。
【０２５０】
（実施例２Ａ）：
１：１エタノール／水中での湿式粉砕小粒子の大規模生成
２０−２５℃の２００  Ｐｒｏｏｆ  ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓのエタノール及び水（５０／５０ＥｔＯＨ／水）の５０％体積／体積溶液  ６１０ｋｇに５６．４ｋｇＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶を入れた（１０．８ｋｇ溶媒／ｋｇＳＡＨＡ）。定常状態の粒子サイズ分布に到達するまで、超微粒生成装置を備えたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ湿式粉砕セットを通じてスラリー（〜７００Ｌ）を再循環させた。条件は以下のとおりであった：ＤＲ３−６、２３ｍ／ｓローターチップ速度、３０−３５Ｌｐｍ、３ｇｅｎ、〜９６回転（１回転は、１ｇｅｎに通された１バッチ体積である。）、〜１２時間。
【０２５１】
【数１】
2009514891.tif 000027
【０２５２】
湿潤ケーキをろ過し、水で２回洗浄し（総計６ｋｇ／ｋｇ、〜３４０ｋｇ）、４０から４５℃で真空乾燥させた。次に、乾燥ケーキをふるいにかけ（５９５μｍスクリーン）、Ｆｉｎｅ  ＡＰＩとして包装した。
【０２５３】
（実施例３）：
１：１エタノール／水中での平均粒子サイズ１５０μｍの大型結晶の成長
ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶２５グラム及び１：１エタノール／水溶媒混合液３８８グラムをガラス撹拌機付きの５００ｍＬジャケット付きレジンケトルに入れた。実施例２の段階に従い、室温にて粒子サイズ５０μｍ未満になるまでスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、固形物の〜８５％を溶解させた。加熱したスラリーを６５℃にて１−３時間熟成させ、〜１５％種晶ベッドを生成させた。２０ｐｓｉｇ圧力下、４００から７００ｒｐｍの撹拌速度範囲で、レジンケトル中でスラリーを混合した。
【０２５４】
次に、バッチをゆっくりと５℃に冷却した：１０時間で６５から５５℃、１０時間で５５から４５℃、８時間で４５℃から５℃。冷却したバッチを５℃にて１時間熟成させ、５ｍｇ／ｇ未満（特に３ｍｇ／ｇ）の目標上清濃度を得た。バッチスラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で５℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ法によると、乾燥ケーキの最終粒子サイズは〜１５０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜３００μｍであった。
【０２５５】
（実施例４）：１：１エタノール／水中での１４０μｍの平均粒子サイズの大型結晶の成長
ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶７．５グラム及び１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液７０．７グラムを種晶調製容器（５００ｍＬジャケット付きレジンケトル）に入れた。上記の実施例２の段階に従い、室温にて５０μｍ未満の粒子サイズに種晶スラリーを湿式粉砕した。種晶スラリーを６３−６７℃に加熱し、３０分から２時間にわたり熟成させた。
【０２５６】
分別結晶育成装置（１リットルジャケット付きレジンケトル）中に、ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶１７．５グラム及び１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液３１７．３グラムを入れた。この結晶育成装置を６７−７０℃に加熱し、全ての固形のＳＡＨＡ結晶を最初に溶解させ、次いで６０−６５℃に冷却してわずかに過飽和の溶液を維持した。
【０２５７】
種晶調製容器からの種晶スラリーを結晶育成装置に移した。２０ｐｓｉｇ圧力下、実施例３でのものと同様の撹拌速度範囲で、このスラリーをレジンケトル中で混合した。バッチスラリーを実施例３の冷却プロファイルに従いゆっくりと５℃に冷却した。バッチスラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で５℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。乾燥ケーキの最終粒子サイズは約１４０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜２８０μｍであった。
【０２５８】
（実施例４Ａ）：１：１エタノール／水中での大型結晶の大規模成長
実施例２ＡからのＦｉｎｅ  ＡＰＩドライケーキ２１．９ｋｇ（総量の３０％）及び５０／５０ＥｔＯＨ／水溶液２０１ｋｇ（２．７５ｋｇ溶媒／ｋｇ  総ＳＡＨＡ）を容器＃１（種晶調製タンク）に入れた。ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶５１．１ｋｇ（総量の７０％）及び５０／５０ＥｔＯＨ／水  ９３２ｋｇ（１２．７７ｋｇ溶媒／ｋｇ  総ＳＡＨＡ）を容器＃２（結晶育成装置）に入れた。結晶育成装置に２０−２５ｐｓｉｇまで圧をかけ、圧を維持しながら６７から７０℃に内容物を加熱し、結晶ＳＡＨＡを完全に溶解させた。次に内容物を６１−６３℃に冷却し、溶液を過飽和させた。結晶育成装置中での熟成プロセス中、種晶調製タンクに２０−２５ｐｓｉｇまで圧をかけ、種晶スラリーを６４℃に加熱し（６２から６６℃の範囲）、圧を維持しながら３０分間熟成させ、種晶の固体の〜１／２を溶解させ、次いで６１から６３℃に冷却した。
【０２５９】
両容器の温度を維持しながら、熱い種晶スラリーを速やかに種晶調製タンクから結晶育成装置に移した（フラッシュなし）。結晶育成装置中の窒素圧を再び２０−２５ｐｓｉにし、バッチを６１から６３℃にて２時間熟成させた。そのバッチを２６時間にわたり３段階で５℃に冷却した：（１）１０時間にわたり６２℃から５５℃;（２）６時間にわたり５５℃から４５℃及び（３）１０時間にわたり４５℃から５℃。バッチを１時間熟成させ、次いで湿潤ケーキをろ過し、水で２回洗浄し（総計６ｋｇ／ｋｇ、〜４４０ｋｇ）、４０から４５℃にて真空乾燥させた。この再結晶プロセスからの乾燥ケーキをＣｏａｒｓｅ  ＡＰＩとしてまとめた。Ｃｏａｒｓｅ  ＡＰＩ及びＦｉｎｅ  ＡＰＩを７０／３０の割合で混合した。
【０２６０】
（実施例５）：湿式粉砕小型粒子バッチ２８８の生成
５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合液）の範囲のスラリー濃度でＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶をエタノール水溶液（水中で１００％（体積）エタノールから５０％エタノール）中で懸濁した。精密な刃が付いたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高せん断ホモジェナイザーモデルＴ５０を用いて２０−３０ｍ／ｓで、ＳＡＨＡの平均粒子サイズが５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、温度を室温に維持しながらスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕スラリーをろ過し、ＥｔＯＨ／水溶媒混合液を用いて室温にて洗浄した。次に湿潤ケーキを４０℃にて乾燥させた。湿式粉砕物質の最終平均粒子サイズは、前記のＭｉｃｒｏｔｒａｃ法により測定したところ、５０μｍ未満であった。
【０２６１】
（実施例６）：大型結晶バッチ２８３の成長
ＳＡＨＡ多形体結晶２４グラム及び９：１エタノール／水溶媒混合液２０５ｍＬをガラス撹拌機付きの５００ｍＬジャケット付きレジンケトルに入れた。実施例１の段階に従い、室温にて粒子サイズ５０μｍ未満までスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、固形物の〜８５％を溶解させた。加熱したスラリーを６４から６５℃にて１−３時間熟成させ、〜１５％種晶ベッドを生成させた。１００から３００ｒｐｍの撹拌速度範囲でスラリーを混合した。
【０２６２】
次に、バッチを加熱−冷却の１サイクルで２０℃に冷却した：２時間で６５から５５℃、５５℃で１時間、〜３０分にわたり５５から６５℃、６５℃にて１時間熟成させ、５時間で６５℃から４０℃、４時間で４０℃から３０℃、６時間にわたり３０℃から２０℃。冷却したバッチを２０℃にて１時間熟成させた。バッチスラリーをろ過し、９：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で２０℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ法によると、乾燥ケーキの最終粒子サイズは〜１５０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜３００μｍであった。
【０２６３】
バッチ２８８結晶３０％及びバッチ２８３結晶７０％を混合し、スベロイルアニリドヒドロキサム酸約１００ｍｇ；微晶質セルロース約４４．３ｍｇ；クロスカメロースナトリウム約４．５ｍｇ；及びステアリン酸マグネシウム約１．２ｍｇを含有するカプセルを生成させた。
【０２６４】
（実施例７）：ＳＡＨＡ及びエルロチニブで処理した非小細胞肺癌細胞株の生存能についてのアッセイ
第１日に、非小細胞肺癌細胞株Ｈ４６０及びＡ５４９  １００μＬをそれぞれ白色９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルの密度で播種した。そのプレートの外側のウェルは使用しなかった。第２日に、単剤として及び併用で使用するＳＡＨＡ（ボリノスタット）及びエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（Ｒ））の最大濃度に対して１０ｘ保存液を調製した。特に、１１μＭＳＡＨＡ溶液及び１００μＭエルロチニブをＨ４６０細胞株に対して調製した。各化合物に対して、対応するウェルに各処理濃度に対してデュプリケートで１２．５μＬを添加した。化合物（すなわちＳＡＨＡ及びエルロチニブ）とともに細胞を７２時間インキュベートした。
【０２６５】
第５日に、、Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイ（細胞増殖アッセイ、Ｃａｍｂｒｅｘカタログ番号ＬＴ０７−１２１）を行った。使用前に試薬を全て室温まで温めた。ＡＭＲ  ＰＬＵＳをアッセイ緩衝液で再構成した。これを室温にて１５分間放置し、完全に再水和させた。各細胞株に対して白色９６ウェルプレートを１枚インキュベーターから取り出した。少なくとも５分間、そのプレートを室温に冷ました。次に、細胞溶解試薬５０μＬを各ウェルに添加し、少なくとも１０分間インキュベートした。この後、ＡＭＲ  ＰＬＵＳ１００μＬを適切な各ウェルに添加した。室温にて２分間、このプレートをインキュベートした。このプレートをＶｉｃｔｏｒ分光光度計に置き、発光を測定した。これにより、７２時間細胞生存能に対するデータが得られた。結果を図１Ａ及び１Ｂで示す。
【０２６６】
（実施例８）：再発／難治性非小細胞肺癌の患者における、エルロチニブと併用した経口ＳＡＨＡの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
この臨床試験を使用して、進行性非小細胞肺癌の患者にエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（Ｒ））と併用投与したＳＡＨＡ（ボリノスタット）の、安全性、忍容性、薬物動態及び有効性を評価する。
【０２６７】
パートＩ：この試験を使用して、２種類の異なる用量漸増法で再発／難治性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者に投与した場合の、エルロチニブと併用したＳＡＨＡの最大耐量（ＭＴＤ）を調べる。これらのレジメンの安全性及び忍容性を評価するためにもこの試験を使用する。
【０２６８】
パートＩＩ：この試験を使用して、ＳＡＨＡ及びエルロチニブを併用して治療した患者での８週における客観的奏功率及び増悪率により評価した場合の活性を評価する。推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）で併用投与した場合の、ＳＡＨＡ及びエルロチニブの薬物動態を評価するためにもこの試験を使用する。これらのレジメンの安全性及び忍容性を評価するためにこの試験をさらに使用する。さらに、奏功までの時間、奏功継続時間及び無増悪生存率においてエルロチニブとの併用でのＳＡＨＡの効果を評価するためにこの試験を使用する。
【０２６９】
パートＩにおいて、この試験は、再発／難治性ＮＳＣＬＣの患者にエルロチニブと併用してＳＡＨＡを投与することがさらなる試験を行うのに十分安全かつ忍容性であることを調べるためのものである。パートＩＩにおいて、この試験は、ルロチニブと併用したＳＡＨＡが、再発／難治性ＮＳＣＬＣの患者においてＲＰ２Ｄで抗腫瘍効果があり、全般的に安全かつ忍容性であることを調べるためのものである。
【０２７０】
試験計画及び継続期間：これは、再発／難治性非小細胞肺癌患者における、多施設、非盲検、無作為用量漸増試験である。
【０２７１】
【表４】
2009514891.tif 000028
【０２７２】
試験のパートＩにおいて、２群のＳＡＨＡ用量漸増法（コホートＡ又はＢ、上記）の１つに患者を無作為に分ける。両レジメンにおいて、１日に１５０ｍｇの用量で経口（Ｐ．Ｏ．）によりエルロチニブを連続投与する。各用量レベルにおいて３名の患者を入れる。用量レベルの最初の３名の患者のうち、最初の２８日治療サイクル（サイクル１）中に用量規定毒性（ＤＬＴ）が出た者がなかった場合、次いで３名の新たな患者を次により高い用量レベルに入れ得る。サイクル１中に３名の患者のうち１名でＤＬＴがあった場合、最大３名のさらなる患者を同じ用量レベルで治療する（合計ｎ＝６）。サイクル１中にある用量レベルで２名以上の患者でＤＬＴがあった場合、その用量ではさらなる患者を治療しない。ＭＴＤは、６名の患者のうち＜２名でＤＬＴがある最高用量として定義する。コホートＡ及びＢは同時に登録する。治験責任医師は、新たな患者に対して適正な用量レベルを決定するために診察する。最初の３名の患者において毒性がない場合でも、各コホートに対して、推定される推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）において全部で６名の患者を登録する。
【０２７３】
試験のパートＩＩにおいて、ＭＴＤが確立されたら、ＲＰ２Ｄ及び計画を決定する。治療の２サイクル後にＲＰ２Ｄにおいて最初の６名の標的患者の登録後、及び、治療の２サイクル後にＲＰ２Ｄにおいて最初の１３名の標的患者の登録後再び、中間解析を行う。患者が無増悪疾患であり毒性が許容可能である場合、続くサイクルで患者の治療を継続する。完全寛解の確認後も２回のさらなるサイクルで患者を治療する。
【０２７４】
患者試料：この試験の第Ｉ相の部分の間、各開始用量レベルで、エルロチニブと併用投与するＳＡＨＡのＭＴＤを調べるために、最低３名、最高６名の患者を登録する。各治療アームにおいて３種類の用量レベルを計画し、何れかのコホートに患者を無作為に分ける。各コホートにおいて用量漸増を別個に進める。コホートに無作為に分けたら、患者を適切な用量レベルに割り当てる。各レジメンに対してＭＴＤが分かったら、ＲＰ２Ｄを選択し、ＳＡＨＡ投与の、安全性、有効性及び薬物動態をさらに詳細に調べることができるように、およそ６０名のさらなる患者を登録する。
【０２７５】
投与量／投薬形態、経路及び用法：コホートＡに対して、最初に１日１回３００ｍｇ（ｑ．ｄ．）、３連続日で、次いで４日間の休止期間をおき、２８日の反復サイクルにおいて、ＳＡＨＡを投与する。用量レベル１において登録された患者に対するサイクル１でＤＬＴがなければ、ＳＡＨＡ用量を４００ｍｇ（ｑ．ｄ．）に上昇させ３連続日、次いで４日間の休止期間をおき、次いで５００ｍｇ（ｑ．ｄ．）に上昇させ３連続日、その後４日間の休止期間をおく。計画した全用量レベルに対して、１日に１５０ｍｇ  Ｐ．Ｏ．の用量でエルロチニブを連続投与する。
【０２７６】
コホートＢに対して、最初に１日２回２００ｍｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）、３連続日で、次いで４日間の休止期間をおき、２８日の反復サイクルにおいて、ＳＡＨＡを投与し、サイクル１でＤＬＴがなければ、次の用量レベルを３００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．に上昇させ３連続日投与し、その後４日間の休止期間をおき、次いで３００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．で７連続日投与し、その後７日間の休止期間をおく。１日に１５０ｍｇ  Ｐ．Ｏ．の用量でエルロチニブを連続投与する。次のＳＡＨＡの最高用量レベルで患者を治療する前にある用量レベルで治療の全２８日サイクルを最低３名の患者で行われなければならならず、これに忍容でなければならなかった。外来設定で両治療アームを行い、ＳＡＨＡの患者内用量漸増は行ってはいけない。
【０２７７】
この試験の第Ｉ相及び第ＩＩ相コンポーネントの両方において、個々の患者で発疹以外のＤＬＴが出た場合、ＤＬＴがグレード１の強度以下（又は、グレード１より高い場合、ベースライン）に消散するまでＳＡＨＡ及びエルロチニブの両方を保留する。ＤＬＴは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）第３．０版により規定されるものと定義する。
【０２７８】
ＤＬＴの消散が両薬物の保留２週間以内に起こった場合、１００ｍｇ  Ｐ．Ｏ．ｑ．ｄ．のエルロチニブの変更用量及びＳＡＨＡの変更用量＃１で患者への投与を再開する。１サイクルの間ＤＬＴが消散された後、１５０ｍｇ  Ｐ．Ｏ．ｑ．ｄ．の最終用量まで、週あたり５０ｍｇずつ、１５０ｍｇエルロチニブに対して患者内用量漸増を行い得る。発疹以外の２回目のＤＬＴの後、ＤＬＴの消散が両薬物の保留２週間以内に起こった場合、５０ｍｇ  ｑ．ｄ．に変更されたエルロチニブ用量及びＳＡＨＡの変更用量＃２で患者への投与を再開する。ＤＬＴの消散が両薬物の保留２週間以内に起こらなかった場合、又は患者において２回を超えるＳＡＨＡ用量変更が必要な場合、その患者に対して試験を中断する。上記のように患者内エルロチニブ用量漸増を行い得る。発疹のＤＬＴがある場合、ＳＡＨＡのかわりにエルロチニブに対して５０ｍｇずつ用量変更を行う。患者のＤＬＴが消散し、患者が１サイクルの間安定した後、エルロチニブの患者内用量漸増を行い得る。週に５０ｍｇずつ、１５０ｍｇ  Ｐ．Ｏ．ｑ．ｄ．の最終用量まで、この漸増を行う。患者内のＳＡＨＡ用量漸増はない。用量変更を下記で詳述する。
【０２７９】
有効性測定及び安全性測定：コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び固形腫瘍の標準的治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて治験責任医師が疾患反応／増悪を評価する。試験エントリー時に、患者は、腫瘍として定義される少なくとも１つの疾患部位がなけれなならないが、これは、肝臓を含む、胸部から腎上の、従来の又はスパイラルＣＴスキャン又はＭＲＩにより正確に測定することができる。併用で使用するＳＡＨＡ及びエルロチニブに対する、客観的奏功率及び増悪率、奏功までの時間、奏功継続時間及び無増悪生存率を調べる。治験責任医師は、サイクル３が開始される５７日ごとに、又は適切であればより頻繁に疾患の増悪／奏功を調べ、然るべく報告する。薬物投与前及び試験を通じて指定の間隔で、バイタルサイン、血液酸素飽和度、身体検査、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）一般状態、有害事象（ＡＥ）、実験室内安全性試験及び心電図（ＥＣＧ）を得て、評価する。
【０２８０】
データ解析：適応３段階変更複合計画（ａｄａｐｔｉｖｅ  ３−ｓｔａｇｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍｕｌｔｉｎｏｍｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ）（Ｚｅｅ  Ｂら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、１９９９;９（２）：３５１−６３）を用いて各コホートで得られたＲＰ２Ｄの活性を比較する。ステージ０において、同じ用量でのパートＩからの患者を含む全部で６名の標的集団患者が登録される場合、予備的な中間解析を行い、これに最低８週間のフォローアップを含める。実質的有効性のエビデンスによって試験を中止するか、又はステージ１へと両投与計画を継続するかを決定する。ステージ１において、ステージ０からの６名の標的集団患者を含む全部で１３名の標的患者について各計画において試験を行う。標的患者全員が最低８週間のフォローアップを含む場合、ステージ１の後、中間解析を行う。この中間解析の後、試験を中止するか、ステージ２へとある１つの計画を継続するか又は２つの計画を継続するかを決定する。投与計画に対して、継続することを選択した場合、ステージ２が、各残りの計画における試験に対して全部で２２名の標的集団患者を含むように、さらなる９名の標的集団患者に対して試験を行う。
【０２８１】
３段階計画で、第８週（第５７日＋３日間）後の真の奏功率及び増悪率が、上位の投与計画に対してそれぞれ２０％及び３０％、下位の投与計画に対してそれぞれ１０％及び５０％となった場合、上位の１つのみを選択する可能性が７１％であり、両計画を選択する可能性が８％であり、下位の１つのみを選択する可能性が９％であり、どの計画も選択しない可能性が１２％である。第８週（第５７日＋３日間）後、２０％奏功率及び３０％増悪率で両計画が有効である場合、さらなる試験のために少なくとも１つの計画を選択する可能性は９７％である。
【０２８２】
事象を一覧にし、用量レベルにより、持続期間、強度及び発症までの期間をまとめることにより、エルロチニブとの併用によるＳＡＨＡの効果を評価する。個々の９５％の正確な信頼区間とともに第８週（第５７日＋３日間）後の客観的奏功率及び増悪率が与えられる。奏功までの時間、奏功継続期間及び無増悪生存率を一覧にし、まとめる（適切な場合は、中央値、範囲及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定分布を決定する。）。薬物動態パラメータ濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、薬物の最高濃度（Ｃｍａｘ）、ＭＴＤが確立された後の、ＲＰ２Ｄの最初の２治療サイクル中のＳＡＨＡ及びエルロチニブの最高薬物濃度に対する発生時間（Ｔｍａｘ）に対して、要約統計量を与える。
【０２８３】
治療プラン及び治療継続期間：ベースライン評価は、この試験に対して患者が適格であるかを評価する。全ての適格基準に合致し、全てのスクリーニング手順を完了した後、患者を登録する。患者は、登録後できるだけ早く治療を開始すると予想される。外来を基本としてＳＡＨＡ及びエルロチニブを用いた治療薬をカプセル形態で投与する。可能であれば、食餌とともに、すなわち食後３０分以内に、ＳＡＨＡ及びエルロチニブを摂取する。各サイクル中に行うカプセルカウントにより、患者が試験投薬を順守していることを監視する。ＳＡＨＡ摂取後、有効性及び安全性を評価するために、一定間隔で患者を診察する。疾患増悪、容認できない毒性又は医師が患者にとって中止が最善であると決定するまで、患者を治療する。この試験において患者に対して最長６ヶ月間ＳＡＨＡ及びエルロチニブを投与する。疾患が増悪せず、最初の８サイクル後適格基準に合致し続けている患者に対して、継続プロトコールにおいて、同じ用量及び計画でのＳＡＨＡによる治療継続を提案する。
【０２８４】
用量変更及び治療延期：この試験において、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）第３．０版を用いて、有害事象を評価する。医師が投与継続が安全ではないと感じる場合、グレード３又は４の非薬物関連毒性がある状態でＳＡＨＡ及びエルロチニブを保留し得る。グレード３又は４の薬物関連毒性がある状態で、毒性がグレード１以下（又は、グレード１より高い場合、ベースライン）に消散するまで、ＳＡＨＡ及びエルロチニブを保留する。グレード３の貧血又は血小板減少症の例において、治験責任医師の意見において毒性を管理し得る場合、両薬物を継続し得る。継続試験治療から患者が利益を得ているというエビデンスがあるために治験責任医師が患者をこの試験に留めるべきと考える場合以外は、薬物保留２週間以内（＞２週間の治療延期）に治療関連毒性から、患者がＣＴＦＣＡＥグレード０又は１（又は、前から存在する臨床検査の異常に対して開始値が１グレード以内）に回復しなかった場合、患者をこの試験から撤退させる。
【０２８５】
呼吸困難、咳又は発熱などの新たな又は増悪性肺症候の急性発症の場合、エルロチニブ及びＳＡＨＡによる治療の未決の診断評価を中断すべきである。間質性肺炎（ＩＬＤ）と診断された場合、患者をこの試験から撤退させる。グレード３未満でＩＬＤを伴わない場合、これらの症状は用量制限毒性とは考えられない。この試験のパートＩ及びパートＩＩにおいて、個々の患者が発疹以外のＤＬＴを起こした場合、ＤＬＴがグレード１の強度以下（又は、グレード１より高い場合、ベースラインＣＴＣＡＥグレード）になるまでＳＡＨＡ及びエルロチニブを保留する。用量変更の詳細を下記表２で示す。
【０２８６】
【表５】
2009514891.tif 000029
【０２８７】
あるいは、ＳＡＨＡ／エルロチニブ用量制限毒性を調べるための患者内用量変更を表３で示す。
【０２８８】
【表６】
2009514891.tif 000030
【０２８９】
【表７】
2009514891.tif 000031
【０２９０】
薬物動態試料：ＲＰ２Ｄが決定されたら、コホートＡに対する試験の第ＩＩ相コンポーネントにおいて治療した最初の８名の患者及びコホートＢに対する試験の第ＩＩ相コンポーネントにおいて治療した最初の８名の患者においてＳＡＨＡ及びエルロチニブに対するＰＫ試料を採取する。ＰＫ時間点をとる。サイクル１のＶｉｓｉｔ２（第１日）及びＶｉｓｉｔ４（第１６日）ならびにサイクル２のＶｉｓｉｔ８（第１６日）に試料を採取する。推奨第ＩＩ相用量で併用投与した場合のＳＡＨＡ及びエルロチニブのＰＫパラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）に対して要約統計量を与える（平均、標準偏差、中央値及び範囲）。
【０２９１】
有効性分析及び全体的奏功基準：パートＩでの主たる有効性測定は、エルロチニブとの併用での経口ＳＡＨＡのＭＴＤを決定し、この治療がさらなる試験を行うのに十分安全で忍容性であることを確立する。パートＩでの主たる有効性測定は、ＲＰ２Ｄで併用によりＳＡＨＡ及びエルロチニブで治療した患者での、客観的奏功率及び増悪率を決定し、奏功までの時間、奏功継続時間及び無増悪生存率を探る。個々の９５％の正確な信頼区間とともに第８週での、客観的奏功率及び増悪率を与える。奏功までの時間、奏功継続時間及び無増悪生存率を列挙し、まとめる（適切であれば、中央値、範囲及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定分布）。
【０２９２】
客観的奏功率は、ＲＥＣＩＳＴ基準を用いたＣＴスキャンに基づく完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）からなる奏功患者の割合として定義される（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０００年２月２日；９２（３）：２０５−１６）。標的病変の最小サイズは、スパイラルＣＴの場合１０ｍｍであり、従来のＣＴの場合２０ｍｍである。最初の奏功の確認は、およそ４週以内に行われる２回目の評価による。ある患者の試験コースを通じて、現場は同じ画像診断法を使用するよう努める。標的病変は、全て測定可能な病変であり、器官あたり最大５ヶ所の病変まで、全部で１０ヶ所の病変であり、全ての関連器官の代表である。これらをベースライン時に記録し、測定する。全てのその他の病変（又は疾患部位）を非標的病変とし、これらもベースライン時に記録する。非標的病変の測定の必要はないが、フォローアップを通じて、それぞれの有無に注意すべきである（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０００年２月２日;９２（３）：２０５−１６）。Ｘ線写真により（ＣＴ）定義された病変に対して、ベースライン時、試験終了時及びサイクル３、５及び７のの第１日にＣＴスキャンを行う。ベースライン時に、標準的ＲＥＣＩＳＴ基準を用いて腫瘍病変を分類する（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０００年２月２日；９２（３）：２０５−１６）。
【０２９３】
本発明をその実施形態に関して特に示し、説明してきたが、当業者であれば、記載の本発明の意図から逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更を行うことができることが理解できよう。本発明の範囲は、次の特許請求の範囲を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０２９４】
本発明の、前出及びその他の目的、特徴及び長所が、様々な視野を通じて同じ部分を同じ符号で示す、添付の図面において図示されるように、次の、本発明の様々な実施形態のより具体的な説明から明らかとなろう。この図面は、必ずしも縮尺が正しくはなく、本発明の原理を説明するために強調がある。
【図１】図１Ａ−１Ｂ：ＳＡＨＡ及びエルロチニブ単独及び併用において指定濃度で７２時間処理した非小細胞肺癌細胞株Ｈ４６０及びＡ５４９に対して細胞生存能を調べた。Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイを用いて％生存能を調べた（実施例７参照）。図１Ａ：Ｈ４６０細胞に対する結果。図１Ｂ：Ａ５４９細胞に対する結果。
【図１】
2009514891.tif 000036
【国際調査報告】
2009514891.tif 000037
2009514891.tif 000038