(57)【要約】本願によって、式Ｉ：2009502959.tif 000068の化合物（全てのその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を含む）、医薬組成物（少なくとも一つの式Ｉの化合物および適宜少なくとも一つの別の治療剤を含む）、並びに式Ｉの化合物を用いた、セロトニン受容体の調節に関連する様々な疾患、症状および障害、例えば、これらに限らないが、肥満、糖尿病、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、耐糖能障害および脂質代謝異常を含む代謝疾患；これらに限らないが、不安症、うつ病、強迫性障害、パニック障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害および社会恐怖症を含む中枢神経系疾患；頭痛；片頭痛；並びに胃腸障害の治療方法が記載される。
2009502959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009502959.tif 000067
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲ９で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ９で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜２個のＲ９で置換されたＣ２−４アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、および０〜３個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、０〜２個のＲ８で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ８で置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０カルボシクリルからなる群より選択され、その中でＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つはＨでなく、
適宜、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７の一組は一緒になって、５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜７員アリール、または５〜７員ヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ８は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０カルボシクリル、並びにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環化合物からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０カルボシクリル、並びにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環化合物からなる群より選択され；
Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４６、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０カルボシクリル、並びにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環化合物からなる群より選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルからなる群より選択され；
適宜、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１４）−で適宜置換された５〜６員環を形成してもよく、あるいは適宜、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式複素環式環化合物を形成してもよく、その中で該二環式複素環式環化合物は、飽和、一部飽和または不飽和であってもよく、該二環式複素環式環化合物は０〜３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１４は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１６は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル−オキシ−、およびＣ１−３アルキルオキシから選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４５、−ＯＲ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、０〜２個のＲ３４で置換されたＣ１−６アルキル、並びに０〜２個のＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３４は各々独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＲ４６Ｒ４６Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選択され；
Ｒ４５はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４６は各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜２個のＲ８で置換されたＣ１−６アルキル、並びに０〜２個のＲ８で置換されたＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つがＨでなく、適宜、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７の一組が一緒になって、５〜１０員カルボシクリル、５〜７員アリールまたは５〜７員ヘテロアリール環を形成しうる、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項４の化合物。
【請求項６】
該化合物が、６，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；７，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；９−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；７−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−ブロモ−９−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−クロロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−ブロモ−６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；９−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−ブロモ−６−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；９−クロロ−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−メチルスルファニル−９−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７−クロロ−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７−ブロモ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−（３−クロロプロピルチオ）−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７−クロロ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；９−ブロモ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−（３−クロロプロピルチオ）−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−メトキシ−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−ブロモ−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；７−クロロ−６−（ｐ−トリルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６−（４−クロロフェニルチオ）−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；９−クロロ−６−（４−クロロフェニルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；７−メチル−６−（ｐ−トリルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；８−ブロモ−９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−クロロ−８−フルオロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６，８，９−トリクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩；６，７−ジクロロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；５，６，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；９−クロロ−５，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；５，７，９−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；９−フルオロ−５，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−クロロ−８−フルオロ−５，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；および７−クロロ−５−メチル−６−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１の化合物。
【請求項７】
請求項１の少なくとも一つの化合物；および、
少なくとも一つの医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの別の治療剤をさらに含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の新規化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することによる、様々な疾患、症状および障害、例えば、これらに限らないが、肥満、糖尿病、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、耐糖能障害および脂質代謝異常を含む代謝疾患；摂食障害；これらに限らないが、不安症、うつ病、強迫性障害、パニック障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害および社会恐怖症を含む中枢神経系疾患；頭痛；片頭痛；並びに胃腸障害の治療方法。
【請求項１０】
疾患、症状または障害が肥満である、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
神経伝達物質／ホルモン セロトニン（５ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、７サブファミリーに組織化される少なくとも１４種の異なる受容体群を介して、多くの生理学的プロセスを調節する（Hoyer, D.ら., Pharmacol. Rev., 46, 1994）。遺伝子相同性および薬理学的特性によって決定されるように、５−ＨＴ２サブファミリーは５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体からなる。５−ＨＴ２受容体調節と、様々な疾患および治療法との間の関係について、相当な相互関係が存在する。１９９０年代初期以前に、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ受容体はそれぞれ、５−ＨＴ１Ｃおよび５−ＨＴ２と呼ばれた。
【０００２】
５−ＨＴ２受容体の直接的または間接的なアゴニズムまたはアンタゴニズムは、選択的または非選択的で、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、肥満症、うつ病、精神分裂病および双極性障害の治療と関連している。近年において、抗肥満薬の作用機序に対するセロトニン作動活性の寄与が、十分に立証されている。ＣＮＳにおいてセロトニンの全基礎緊張(overall basal tone)を増大する化合物が、食欲低下薬として開発されている。セロトニン放出剤（たとえばフェンフルラミン）は、神経シナプスに存在するセロトニンの量を増大することによって機能する。しかしながら、これらの飛躍的な治療に副作用が伴わないわけではない。セロトニン放出剤の作用機序のため、これらは目的の作用機序と関連しないものも含め多種多様な器官において、多数のセロトニン受容体サブタイプの活性をもたらす。受容体のセロトニンファミリーのこの非特異的調節は、副作用プロフィールにおいて最も重要な役割を果たしやすい。また、これらの化合物またはその代謝産物は、多数のセロトニン受容体並びに多数の他のモノアミン神経伝達物質および有害受容体に対して高親和性を有することが多い。受容体交差反応性を幾分除去することによって、副作用プロフィールを改善した強力な治療リガンドの試験および可能な開発が見込まれるだろう。
【０００３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、Ｇ蛋白質共役型受容体である。それは、中枢神経系、例えば視床下部、海馬、扁桃、孤束核、脊髄、皮質、嗅球、腹側被蓋域（ＶＴＡ）、側座核および脈絡叢において、ほとんど排他的に発現される（Hoffman, B.およびMezey, E., FEBS Lett., 247, 1989）。多数の疾患療法において、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドの役割を支持する十分な証拠が存在する。５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、フェンフルラミンまたは他の直接作用するｍＣＰＰなどの５−ＨＴ２Ｃアゴニストによって逆行されない、末期(late stage)の肥満症候群を進行させる（Nonogaki, K.ら, Nature Med., 4, 1998; Vickers, S.ら, Psychopharmacology, 143, 1999）。ラットへの選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストの投与は、食物摂取の減少および対応する体重の減少をひき起こし（Vickers, S.ら, Br. J. Pharmacol., 130, 2000）、これらの応答は、選択的５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの投与によってブロックされうる（Vicker, S.ら, Neuropharmacol., 41, 2001）。また視床下部における５−ＨＴ２Ｃ受容体調節は、体温調節（Mazzola-Pomietto, Pら, Psychopharmacology, 123, 1996）、睡眠（Sharpley, A.ら, Neuropharmacology, 33, 1994）、性行為および神経内分泌機能（Rittenhouse, P.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1994）にも影響を及ぼしうる。ＶＴＡにおける５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化は、うつ病の態様に関わるドーパミン作動性ニューロンの活性を調節し（Di Matteo, V.ら, Trends Pharmacol. Sci., 22, 2001）、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えばＷＡＹ１６１５０３、ＲＯ６０−０１７５およびＲＯ６０−０３３２は、うつ病のげっ歯類モデルにおいて活性を有する（Cryan, J.およびLucki, I., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000）。５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、ラットにおけるニコチン投与の報酬効果(rewarding effect)を減少させ（Grottick, A.ら, Psychopharmacology, 157, 2001）、コカイン投与に対するげっ歯類応答に影響を及ぼす（Grottick, A.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000）ことが報告されている。脊髄における５−ＨＴ２Ｃ受容体の調節は、痛み知覚に影響を及ぼしうる（Chojnacka-Wojcik, E.ら, Pol. J.Pharmacol., 46, 1994）。また５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストｍＣＰＰおよびＲＯ６０−０１７５が、ラットの陰茎勃起を媒介することを示すデータも存在する（Millan, M.ら, Eur J. Pharmacol. 325, 1997）。
【０００４】
詳細な説明
本願によって、式Ｉ：
【化１】
2009502959.tif 000003
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に記載されている］
の化合物、医薬組成物（少なくとも一つの式Ｉの化合物および適宜少なくとも一つの別の治療剤を含む）、並びに式Ｉの化合物（全てのその医薬的に許容される塩の形態、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を含む）を用いた、セロトニン受容体の調節に関連する様々な疾患、症状および障害、例えば、これらに限らないが、肥満、糖尿病、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、耐糖能障害および脂質代謝異常を含む代謝疾患；これらに限らないが、不安症、うつ病、強迫性障害、パニック障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害および社会恐怖症を含む中枢神経系疾患；頭痛；片頭痛；並びに胃腸障害の治療方法が記載される。
【０００５】
定義
実施例において特に断りがなければ、本明細書を通して用いられる用語に、以下の定義が適用される。
【０００６】
特に断りがなければ、単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルキル」には、直鎖中に１から４０個の炭素原子、好ましくは１から２０個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖の異性体などが含まれる。
【０００７】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルキレン」とは、２つの異なる炭素原子で他の化学基に結合するための単結合を有する、上記のアルキル連結基をいう。
【０００８】
特に断りがなければ、単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルケニル」とは、直鎖中に一つ以上の二重結合を含み、直鎖中に２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、より好ましくは２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の化学基、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどをいう。
【０００９】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルケニレン」とは、２つの異なる炭素原子で結合するための単結合を有するアルケニル連結基をいう。
【００１０】
特に断りがなければ、単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルキニル」とは、直鎖中に一つ以上の三重結合を含み、直鎖中に２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、より好ましくは２から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の化学基、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどをいい、それはアルキルについて上記に定義した一つ以上の官能基で適宜置換されていてもよい。
【００１１】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アルキニレン」とは、２つの異なる炭素原子で結合するための単結合を有するアルキニル連結基をいう。
【００１２】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００１３】
特に断りがなければ、単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「シクロアルキル」とは、１から３個の環、例えば単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、環を形成する合計３から２０個の炭素原子、好ましくは環を形成する３から１０個の炭素原子を含む、飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２】
2009502959.tif 000004
をいい、その中でシクロアルキルは、アリールについて記載した１個の芳香環に縮合していてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」とは、飽和または不飽和でありうる安定な無置換または置換４、５、６または７員単環式環化合物をいい、それは炭素原子、並びに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２基から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、その中で窒素ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい。該複素環式環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニルおよびオキサジアゾリルの生成をもたらしてもよい。
【００１５】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アリール」とは、環部において６から１０個の炭素原子を含む単環式および二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルをいい、それは「アリール」に縮合した１から３個の別の環、例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を適宜含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書に用いられる用語「ヘテロアリール」とは、窒素、硫黄、酸素および／またはＳＯもしくはＳＯ２基から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５、６または７員芳香族複素環式環をいう。このような環は、別の環、例えば、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールに縮合していてもよく、Ｎ−オキシドを含みうる。
【００１７】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「オキシ」とは、２つの化学基の間のリンカーとして働く酸素原子、例えば、ヒドロキシ、オキシアルキル、オキシアルケニル、オキシアルキニル、オキシパーフルオロアルキル、オキシアリール、オキシヘテロアリール、オキシカルボアルキル、オキシカルボアルケニル、オキシカルボアルキニル、オキシカルボアリール、オキシカルボヘテロアリール、オキシカルボシクロアルキル、オキシカルボアミノアルキル、オキシカルボアミノアルケニル、オキシカルボアミノアルキニル、オキシカルボアミノアリール、オキシカルボアミノシクロアルキル、オキシカルボアミノヘテロシクリル、オキシカルボアミノヘテロアリール、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルケニル、アミノカルボキシアルキニル、アミノカルボキシアリール、アミノカルボキシシクロアルキル、アミノカルボキシヘテロシクリルおよびアミノカルボキシヘテロアリールをいう。
【００１８】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「カルボ」とは、２つの化学基の間のリンカーとして働くカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、例えば、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシシクロアルキル、オキシカルボアルキル、オキシカルボアルケニル、オキシカルボアルキニル、オキシカルボアリール、オキシカルボヘテロアリール、オキシカルボシクロアルキル、カルボアミノアルキル、カルボアミノアルケニル、カルボアミノアルキニル、カルボアミノアリール、カルボアミノシクロアルキル、カルボヘテロシクリル、カルボヘテロアリール、カルボアミノヘテロシクリル、カルボアミノヘテロアリール、アミノカルボアルキル、アミノカルボアルケニル、アミノカルボアルキニル、アミノカルボアリール、アミノカルボシクロアルキル、アミノカルボヘテロシクリル、アミノカルボヘテロアリール、オキシカルボアミノアルキル、オキシカルボアミノアルケニル、オキシカルボアミノアルキニル、オキシカルボアミノアリール、オキシカルボアミノシクロアルキル、オキシカルボアミノヘテロシクリル、オキシカルボアミノヘテロアリール、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルケニル、アミノカルボキシアルキニル、アミノカルボキシアリール、アミノカルボキシシクロアルキル、アミノカルボキシヘテロシクリル、アミノカルボキシヘテロアリール、アミノカルボアミノアルキル、アミノカルボアミノアルケニル、アミノカルボアミノアルキニル、アミノカルボアミノアリール、アミノカルボアミノシクロアルキル、アミノカルボヘテロシクリル、アミノカルボヘテロアリール、アミノカルボアミノヘテロシクリルおよびアミノカルボアミノヘテロアリールをいう。
【００１９】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「チオ」とは、２つの化学基の間のリンカーとして働く硫黄原子、例えば、チオアルキル、チオアルケニル、チオアルキニル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキルおよびチオヘテロシクリルをいう。
【００２０】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「パーフルオロ」とは、化学基中の一つ以上の炭素原子に結合した一つ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されている化学基、例えば、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルケニル、パーフルオロアルキニルおよびオキシパーフルオロアルキルをいう。
【００２１】
単独または別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「アミノ」とは、２つの他の化学基の間の末端またはリンカーでありうる窒素原子をいい、その中で該化学基は、一級、二級または三級（それぞれ、２つの水素原子が窒素原子に結合したもの、１つの水素原子が窒素原子に結合したもの、並びに窒素原子に水素原子が結合していないもの）アミン、例えば、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノシクロアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボアミノアルキル、カルボアミノアルケニル、カルボアミノアルキニル、カルボアミノアリール、カルボアミノシクロアルキル、カルボヘテロシクリル、カルボヘテロアリール、カルボアミノヘテロシクリル、カルボアミノヘテロアリール、アミノカルボアルキル、アミノカルボアルケニル、アミノカルボアルキニル、アミノカルボアリール、アミノカルボシクロアルキル、アミノカルボヘテロシクリル、アミノカルボヘテロアリール、オキシカルボアミノアルキル、オキシカルボアミノアルケニル、オキシカルボアミノアルキニル、オキシカルボアミノアリール、オキシカルボアミノシクロアルキル、オキシカルボアミノヘテロシクリル、オキシカルボアミノヘテロアリール、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルケニル、アミノカルボキシアルキニル、アミノカルボキシアリール、アミノカルボキシシクロアルキル、アミノカルボキシヘテロシクリル、アミノカルボキシヘテロアリール、アミノカルボアミノアルキル、アミノカルボアミノアルケニル、アミノカルボアミノアルキニル、アミノカルボアミノアリール、アミノカルボアミノシクロアルキル、アミノカルボヘテロシクリル、アミノカルボヘテロアリール、アミノカルボアミノヘテロシクリル、アミノカルボアミノヘテロアリール、アミノスルホアルキル、アミノスルホアルケニル、アミノスルホアルキニル、アミノスルホアリール、アミノスルホシクロアルキル、アミノスルホヘテロシクリル、アミノスルホヘテロアリール、アミノスルホアルキルアミノ、アミノスルホアルケニルアミノ、アミノスルホアルキニルアミノ、アミノスルホアリールアミノ、アミノスルホシクロアルキルアミノ、アミノスルホヘテロシクリルアミノおよびアミノスルホヘテロアリールアミノでありうる。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「ニトリル」とは、シアノ（炭素原子が窒素原子に三重結合したもの）基をいう。
【００２３】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「スルフィニル」とは、−ＳＯ−基、例えば、スルフィニルアルキル、スルフィニルアルケニル、スルフィニルアルキニル、スルフィニルアリール、スルフィニルシクロアルキル、スルフィニルヘテロシクリル、スルフィニルヘテロアリール、スルフィニルアミノおよびスルフィニルアミドをいう。
【００２４】
別の化学基の一部として本明細書に用いられる用語「スルホニル」とは、−ＳＯ２−基、例えば、スルホニルアルキル、スルホニルアルケニル、スルホニルアルキニル、スルホニルアリール、スルホニルシクロアルキル、スルホニルヘテロシクリルおよびスルホニルヘテロアリールをいう。
【００２５】
本願の治療剤の投与には、本願の薬剤の治療上の有効量の投与が含まれる。本明細書に用いられる用語「治療上の有効量」とは、本願の組成物の投与によって治療可能な症状を治療または予防するための治療剤の量をいう。その量は、検出可能な治療、予防または改善効果を示すのに十分な量である。該効果には、例えば、本明細書に列挙した症状の治療または予防が含まれうる。患者のための正確な有効量は、患者の大きさおよび健康、治療されている症状の性質および程度、治療医師の推奨、並びに投与のために選択された治療剤または治療剤の組合せに依存する。したがって、正確な有効量を前もって特定するのは有効ではない。
【００２６】
インビボで変換されて生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与えうるいずれの化合物も、本願の範囲内および精神であるプロドラッグである。
【００２７】
本明細書に用いられる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知である方法を用いて、式Ｉの化合物の一つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチルエステル(methylcarbonate)、安息香酸エステルなどを生成することによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００２８】
プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知であり、以下に記載されている：
ａ）  The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら, Ch. 31, (Academic Press, 1996)；
ｂ）  Design of Prodrugs, H. Bundgaardによって編集, (Elsevier, 1985)；並びに
ｃ）  A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson および H. Bundgaard, eds., Ch. 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)。
前記引用文献は、本明細書に引用されている。
【００２９】
本願の化合物の全ての立体異性体が、混合した形態、純粋な形態、または実質的に純粋な形態で意図される。本願の化合物は、いずれか一つのＲ置換基を含む、いずれの炭素原子でも不斉中心を有しうる。その結果、式Ｉの化合物は、エナンチオマー型もしくはジアステレオマー型またはその混合物で存在しうる。製造工程には、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが出発物質として利用されうる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が製造される場合、これらは通常の方法、例えば、クロマトグラフ法または分別結晶によって分離されうる。
【００３０】
本願の式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、並びに亜鉛またはアルミニウム、および他のカチオン（例えばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン）、並びに医薬的に許容されるアニオン（例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、酒石酸、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸、および天然のアミノ酸（例えばアルギニン、リシン、アラニンなど）の塩、並びにそのプロドラッグエステルが含まれる。
【００３１】
合成
本願を通して、以下の略語を以下の意味で用いる：
試薬：
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＬＡＨ                  水素化アルミニウムリチウム
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＤＥＡＤ                アゾジカルボン酸ジエチル
Ｐｄ２ｄｂａ３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）
溶媒：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＡｃ      酢酸
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＩＰＡ        イソプロパノール
その他：
Ａｒ          アリール
Ｐｈ          フェニル
Ｍｅ          メチル
Ｅｔ          エチル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＭＨｚ        メガヘルツ
ＢＯＣ        ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ        ベンジルオキシカルボニル
Ｂｎ          ベンジル
Ｂｕ          ブチル
Ｐｒ          プロピル
ｃａｔ．      触媒
ｍＬ          ミリリットル
ｎＭ          ノナメーター
ｐｐｍ        １００万分の１
ｐｓｉ        ポンド毎平方インチ
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｍｇ          ミリグラム
ｋｇ          キログラム
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ          室温
ａｑ．        水性
ｓａｔ．      飽和
ｐｇ          保護基
【００３２】
本願の化合物は、有機合成の分野の当業者にとって周知の幾らかの方法で製造することができる。本願の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成法、あるいは該合成法の当業者が認識しているバリエーションと共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されるものでないが、下記の方法が挙げられる。本明細書で引用する全参考文献について、それらの全容を参考までに導入する。
【００３３】
本願の新規化合物は、このセクションで記載の反応および技法を用いて製造しうる。反応は、使用する試薬や材料に適した溶媒中で行ない、変換（transformatoin）を行なうのに適する。また、下記の合成法の説明で、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む提案した反応条件の全ては、当業者が容易に容認すべきである、その合ったものに選択されることを理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案した試薬や反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基の限定は、当業者にとって容易に明らかであり、そして代わりの方法も使用しなければならない。
【００３４】
本願の化合物（Ｉ）の製造は、集中または連続合成法で実施しうる。化合物（Ｉ）の詳しい合成調製は、以下の反応式で示される。化合物（Ｉ）および該化合物（Ｉ）に導く中間体の製造および精製に必要な技術は、当業者にとって公知である。精製手順としては、これらに限定されるものでないが、標準または逆相クロマトグラフィー、結晶化、および蒸留が挙げられる。
【００３５】
本願の化合物の製造の幾つかの方法が、下記反応式および実施例で例示される。置換については、上記の通り記載および規定される。
【００３６】
本願の化合物（Ｉ）は、下記反応式１で示されるように製造しうる。すなわち、アリールヒドラジン（ＩＩ）の製造は、たとえば対応する置換アニリンをＮａＮＯ２で処理した後、Ｎ−ニトロソ中間体を濃ＨＣｌ中、ＬＡＨまたはＳｎＣｌ２で還元することによって遂行される。インドール核（Ｉ）の構築は、これに限定されないが、R.J. Sundberg, 「Indoles, Best Synthetic Methods」 1996, Academic Press, San Diego, CAに記載の方法により、アリールヒドラジンと適当に置換したケトン［すなわち、（ＩＩＩ）］のフィッシャー・インドール環化で遂行される。例えば、遊離塩基または対応する鉱酸塩のアリールヒドラジン（ＩＩ）をアルコール溶媒中、鉱酸の存在下ケトン（ＩＩＩ）（Ｒ１＝Ｈ、Ｂｎ、ＣＢＺ、ＣＯ２Ｅｔ等）で処理して、インドール化合物（Ｉ）を直接得る。あるいは、インドール（Ｉ）は、中性条件下で中間体ヒドラゾン（ＩＶ）を形成し、続いて酸性条件下での転位(rearrangement)によって、段階的に構築されうる。
反応式１
【化３】
2009502959.tif 000005
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、下記反応式２の記載に準じ製造することができる。アリールアミン（ＶＩ）の形成は、対応するアリールニトロ化合物（Ｖ）の還元によって、遂行しうる。還元は、種々の還元剤、たとえばＬＡＨ、ＳｎＣｌ２、ＮａＢＨ４、Ｎ２Ｈ４等を用いるか、または適当な触媒、たとえばＰｄ（０）／炭素、もしくは酸化プラチナ等の存在下水素を用いて遂行しうる（Hudlicky, M., 「Reductions in Organic Chemistry」, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984参照）。次いでアリールヒドラジン（ＩＩ）の形成は、先の反応式１の記載に準じあるいはより直接的には、室温にてアニリン化合物（ＶＩ）のＨＣｌ水、ＳｎＣｌ２およびＮａＮＯ２による処理で行なうことができる（Buck, J.S., Ide, W.S., Org. Syn., Coll. Vol., 2, 1943, 130参照）。この後者手順は特に、ハロゲン化アリールアミン（ＶＩ）を用いて合成を開始するときに重要である。強還元条件を使用しないヒドラジン中間体製造の必要は、これらの実施例において不可欠である。
反応式２
【化４】
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【００３８】
ヒドラジン化合物（ＩＩ）の別の関連ルートを、下記反応式３に示す。硫黄または酸素部分を含有する芳香族置換パターンが望まれるとき、以下に示すルートを使用しうる。適当に置換したアリールニトロ誘導体（ＶＩＩ）のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ）を、塩基性条件下前もって必要な求核試薬で置換することにより、タイプ（ＶＩＩＩ）の中間体を得る。ニトロ基の還元、次いで得られるアミノの置換または非置換ヒドラジン化合物（ＩＸ）への合成は、上記の通りである。（ＶＩＩ）などのニトロベンゼン誘導体を用いて合成を開始するこのアプローチにより、種々の誘導化（derivatization）が可能となる。より多く置換したニトロベンゼン化合物は、慣例の合成操作（すなわち、芳香族置換）によって得ることができ、かつ当業者にとって公知である（Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989参照）。
反応式３
【化５】
2009502959.tif 000007
【００３９】
様々なＲ１およびＲ３置換基を導入するための別のアプローチは、反応式４に示される。前記のように、１°−アリールヒドラジン（Ｘ）とピペリドン（ＸＩ）とのフィッシャーインドール環化によって、インドール（ＸＩＩ）が得られる。次いで、Greene, T.W., Wuts, P.G.W., 「Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition」, John Wiley and Sons, Inc., New York, pages 309-405, 1991に記載されているように、カルボリン窒素を適当な保護基（すなわち、Ｐｇ＝Ｂｏｃ、Ｂｎ、ＣＢＺ、ＣＯ２Ｒ）で保護する。塩基性条件下でのインドール窒素のアルキル化によって、中間体（ＸＩＩＩ）が得られる。次いで、保護基を様々な条件下で除去して塩基性アミンを再生し、それを適当に置換したハロゲン化アルキル（Ｒ１Ｃｌ、Ｒ１ＢｒまたはＲ１Ｉ）と、例えばGlennon, R.A.ら, Med. Chem. Res., 1996, 197に記載された塩基で処理することでアルキル化して、選択的特異的に置換されたインドール（Ｉ）を得てもよい。
反応式４
【化６】
2009502959.tif 000008
【００４０】
２’および６’位の両方に置換基を有さないフェニルヒドラジンを利用するフィッシャー−インドール環化によって、位置異性体のインドールの混合物が生じることが多い。反応式５によって、位置特異的インドール合成についての一つのアプローチが示される。適当に置換した２−ブロモ−フェニルヒドラジン（ＸＩＶ）とピペリドン（ＸＩ）のフィッシャーインドール環化によって、専らＲ４−ブロモ−インドール（ＸＶ）を生じる。次いで、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中、触媒（例えばＰｄ（０）／Ｃ）の存在下、Ｒ４−ブロモ置換基を水素化によって除去して、インドール（ＸＶＩ）を得てもよい。反応式４に記載された様々なＲ１およびＲ３置換基によって、インドール（ＸＶＩＩ）を得る。
反応式５
【化７】
2009502959.tif 000009
【００４１】
三環系の芳香環での別の多様な官能基化による式（Ｉ）の化合物の製造は、活性化基、例えば臭化物、ヨウ化物、トリフレート、および／またはジアゾ誘導体を用いることによって遂行してもよく、それは本明細書に記載されている。これらの活性化アリール誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、多数の重要な合成変換のための優れた対応物(counterpart)として役立ちうるが、反応式１、反応式４および反応式５に例示された合成手順によって容易に得られる。反応式６に示されるように、銅（Ｉ）塩の有無にかかわらず、Ｐｄ（０）触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下、活性化インドール（ＸＶＩＩＩ）を適当なアルキル亜鉛試薬（ＸＩＸ）で処理することによって、Ｒ４が様々なアルキル基である誘導体（Ｉ）を得る（Knochel, P.ら Chem. Rev. 1993, 93, 2117；およびWeichert, A.ら Syn. Lett. 1996, 473を参照）。Ｒ１＝Ｈである場合、アミン官能性の保護を行わなければならない（アミンの保護についてはGreeneらを参照）。これは、例えば、インドール誘導体（ＸＶＩＩＩ）を過剰な（Ｂｏｃ）２ＯのＮａＯＨ水溶液およびジオキサンで処理することによって容易に遂行される。このアプローチによって、合成の後期における活性化基の位置での様々なアルキル置換基の導入が可能となる。
【００４２】
さらに、ハロ芳香族、アリールジアゾニウムおよびアリールトリフレート化合物に官能基を付与する手順および原案についても、広範囲のものが存在する。これらの手順は、当業者によって周知であり、たとえばStanforth, S.P., Tetrahedron, 1998, 263；Buchwald, S.L.ら, J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722；Stille, J.K.ら, J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500を参照せよ。これらの手順には、ジアリールカップリング反応、アルキル化、アシル化、アミノ化およびアミド化がある。芳香族核のパラジウム触媒化官能基付与の能力（power）が、最近の１０年間で徹底的に探究されている。この分野の優れた概説は、J. Tsuji, 「Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis」, J. Wiley and Sons, New York, 1995に見られる。
反応式６
【化８】
2009502959.tif 000010
【００４３】
同様に、上記のカップリングプロトコルは、反応式７に示されるように、別の位置で活性化基を含むインドール誘導体（ＸＸ）に適用されうる。これらのインドール誘導体（ＸＸ）はまた、適当に官能基化したフェニルヒドラジンを利用して、反応式１および反応式４に例示される合成手順によっても容易に得られうる。続いて、様々なアルキル亜鉛試薬（ＸＸＩ）によるカップリングを、上記の反応式６に記載したように行って、アルキルインドール付加体（ＸＸＩＩ）を得てもよい。このプロトコルはまた、Ｒ６およびＲ７臭化物、ヨウ化物、トリフレート、および／またはジアゾ誘導体にも受け入れられる。
反応式７
【化９】
2009502959.tif 000011
【００４４】
異なる形で置換された類縁体を製造する別法が反応式８に示され、ブロモ−またはヨード−誘導体（ＸＶＩＩＩ）から進行する。適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、Ｐｄ（０）触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、および適当な配位子（例えばＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３）、および塩基（例えばＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３）の存在下、インドール誘導体（ＸＶＩＩＩ）のジフェニルメチルイミンによる処理によって、イミン中間体を得る。塩基性加水分解（ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムのメタノール溶液）によって、一級アニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）を得る。また活性化インドール（ＸＶＩＩＩ）を適当な塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）と反応させ、続いて適当な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３を加えることによって、アリールボロン酸エステル中間体を得てもよい。該中間体を適当な酸（例えばＨＯＡｃ）で処理し、続いてＨ２Ｏ２で酸化することによって、フェノール誘導体（ＸＸＩＶ）を得る。同様に、適当な塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）で処理し、続いて適当な溶媒（例えばペンタン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中の硫黄を加え、続いて水でワークアップすることによって、インドール誘導体（ＸＶＩＩＩ）をチオフェノール誘導体（ＸＸＶ）に変換してもよい。反応式７に類似して、反応式８に記載したプロトコルを、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基がＢｒまたはＩである（ＸＸ）の類縁体にも適用して、アミノ、ヒドロキシまたはチオール基がＲ５、Ｒ６またはＲ７位にある（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の類縁体を得てもよい。
反応式８
【化１０】
2009502959.tif 000012
【００４５】
これらの新たに形成されたアニリン、フェノールおよびチオフェノールの官能性はまた、多数の重要な合成変換のための優れた対応物としても利用されうる。いくつかの実施例が反応式９に記載される。例えば、適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、メタノールまたはアセトニトリル）中、穏和な反応条件下（例えば酢酸の存在下）、適当な還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、アニリン（ＸＸＩＩＩ）を適当なアルデヒドと反応させて、様々な二級アニリン類縁体（ＸＸＶＩ）を生じうる。また適当な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、適当な塩基（例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＥｔ２（ｉ−Ｐｒ）Ｎ）の存在下、アニリン（ＸＸＩＩＩ）を、１当量の様々なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルと反応させても、様々な二級アニリン類縁体（ＸＸＶＩ）を生じうる。同様に、適当な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、適当な塩基（例えば、ＮａＨまたはＫＯＨ）の存在下、フェノール（ＸＸＩＶ）と、様々なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとのカップリングによって、アルコキシインドリン（ＸＸＶＩＩ）を得る。別法として、各種アルキルアルコールとフェノール化合物（ＸＸＩＶ）のカップリング反応を、適当な溶媒（たとえばＴＨＦ）中、ＤＥＡＤおよび適当な配位子（たとえばＰＰｈ３またはＥｔ３Ｐ）の存在下、光延反応条件(Mitsunobu, O. Synthesis  1981, 1-28を参照)下で行って、アルコキシインドリン化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る。最後にまた、適当な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、適当な塩基（例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＫＯＨ）の存在下、様々なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルを、チオフェノール（ＸＸＶ）とカップリングさせて、スルフィド誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）を得てもよい。反応式７に類似して、反応式９に記載したプロトコルを、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基がＮＨ２、ＯＨまたはＳＨである（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の類縁体にも適用して、それぞれ（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）の類縁体を得てもよい。
反応式９
【化１１】
2009502959.tif 000013
【００４６】
ビアリールアニリン（ＸＸＸ）を製造する一つの方法が反応式１０に記載され、アニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）から進行する。適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中、Ｐｄ（０）触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、および適当な配位子（例えばＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３）、および塩基（例えばＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３）の存在下、臭化アリール（ＸＸＩＸ）で処理することによって、ビアリールアニリン（ＸＸＸ）を得る。また反応式７に類似して、反応式１０に記載したプロトコルを、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基がＮＨ２である（ＸＸＩＩＩ）の類縁体にも適用して、アリールアミノ基がＲ５、Ｒ６またはＲ７位にある（ＸＸＸ）の類縁体を得る。
反応式１０
【化１２】
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【００４７】
また、反応式１１に示されるように、フェノール化合物（ＸＸＩＶ）を、適当な溶媒（たとえばＣＨ２Ｃｌ２）中、Ｃｕ（ＩＩ）種、たとえばＣｕ（ＯＡｃ）２またはＣｕＦ６（ＭｅＣＮ）４および塩基、たとえばＮＥｔ３またはＫ２ＣＯ３の存在下、官能基を付与したアリールボロン酸（ＸＸＸＩ）と反応させても、アリールオキシインドリン化合物（ＸＸＸＶ）が得られる。反応式７に類似して、反応式１１に記載したプロトコルも、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基がＯＨである（ＸＸＸ）の類縁体に適用して、アリールオキシ基がＲ５、Ｒ６またはＲ７位にある（ＸＸＸＩＩ）の類縁体を得てもよい。
反応式１１
【化１３】
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【００４８】
本願の化合物が、有機合成の当業者に周知の多数の方法で製造されうることが理解される。本願の化合物は、本明細書に記載された方法、並びに合成有機化学の技術分野において公知の合成法、または当業者に認識されているそのバリエーションを用いて合成されうる。
【００４９】
有用性および組合せ使用
有用性
本願の化合物は、５ＨＴモジュレーターであり、例えば、５ＨＴ２ｃ受容体の選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストである化合物を包含する。それ故、本願の化合物は、５ＨＴ受容体活性と関連する疾患および障害の処置または予防のために有用性があり得る。好ましくは、本願の化合物は、該５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストとしての活性を有し、５ＨＴ２ｃ受容体の該活性に関連する疾患または障害の処置に用いられ得る。
【００５０】
従って、本願の化合物は、これらに限らないが、代謝および摂食障害、並びに代謝障害に関連する病状（例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣病、循環器病、骨関節炎、皮膚障害、グルコース止血障害（impaired glucose hemostatsis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、異常脂血症症状（dislipidemic conditions）、神経性過食症、および心因性摂食障害等）；痛み；薬物乱用、鬱病、不安、精神病、躁病および統合失調症などの睡眠障害および精神障害等を含む、様々な症状および障害の処置のために投与され得る。
【００５１】
これらの化合物は、認知機能（例えば、アルツハイマー病、短期の記憶喪失および注意欠陥障害を含む痴呆の処置など）；神経変性障害（例えば、パーキンソン病、脳卒中および頭部損傷など）および低血圧（例えば、出血性およびエンドトキシンで誘導される低血圧など）の改善にも、用いられ得る。これらの化合物は、心機能障害（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連する）；および全肺機能の改善；移植時の拒絶反応；慢性関節リウマチ；骨関節炎；線維筋痛症；多発性硬化症；炎症性腸疾患；ループス；対宿主性移植片病；Ｔ−細胞媒介性過敏症；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギランバレー症候群；癌；接触性皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および虚血性または再灌流性障害の処置のためにも用いられ得る。これらの化合物は、性機能障害および勃起障害の処置のためにも用いられ得る。
【００５２】
食欲または動機付けの障害の処置に有用な化合物類は、糖類、炭水化物、アルコールまたは薬品を消費し、より一般的には、快楽価値を持つ成分の消費を制限する願望を調整する。本記載および請求項において、食欲障害は、薬物および特に薬物の乱用、および／または薬物依存と関連する障害、摂食行動の障害、特に、体重超過を引き起こしやすい行動であり、その起源には関係なく、例えば：神経性過食症、糖類への欲求等の意味として理解される。したがって、本願は、さらにＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）に関連する肥満または過体重になる患者に生じる、より一般的な病気のいずれかを含み、過食症および肥満の処置のための５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの使用に関する。それは、過食および過食症、多嚢胞性卵巣病、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモンの欠損、ターナー症候群、および代謝活性の減少、またはエネルギー消費量の低下により特徴づけられる他の病理学的状態を含む、遺伝的または環境的のいずれもの要因に基づくと思われる。本明細書に記載の該有用性に関して用いられる、語句「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の予防、部分的な軽減、または治療を包含する。さらに、肥満の処置は、例えば、動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣病、循環器病、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害のような肥満の医学的な共変の進行を予防する事が期待される。
【００５３】
本願における化合物は、薬物依存または生理的な依存が無い乱用を含む薬物乱用障害においても有効であり得る。薬物乱用は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静−睡眠剤またはベンゾジアゼピン類、および他の（または未知の）薬物ならびに上記の併用を含む。用語「薬物乱用障害」は、薬物、ニコチン、またはアルコール禁断症候群および薬物誘導不安、または禁断中に発現する気分障害をも包含する。
【００５４】
本願における化合物は、記憶障害および認知障害の処置において、有用であり得る。記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の機能的な障害によって、および／または以前に学んだ情報を思い出す能力がない等の症状が現れる。記憶障害は、痴呆の初期症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン氏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、注意欠陥多動性障害、ＨＩＶ、虚血または卒中のような心臓血管疾患、および頭部外傷並びに加齢−関係認知力低下のような疾患に関連する症状でもあり得る。痴呆は、記憶喪失およびさらに記憶から分離した知性の障害を含む病気である。５ＨＴ２ｃモジュレーターは、注意欠陥多動性障害のような注意欠陥に関連する認知障害を処置するのにも使用しうる。
【００５５】
また、本願における化合物は、例えば、パーキンソン病および薬物乱用障害のような脳ドーパミン作動性系の機能障害に関連する疾患を処置するのに使用しうる。パーキンソン病は、運動緩徐および振戦によって特徴づけられる神経変性の運動障害である。
【００５６】
組合せ使用
本願は、その技術的範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を単独で、または医薬用担体と組み合わせて成る、医薬組成物を包含する。本願の化合物は、単独で使用できるが、必要に応じて、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤；コレステロール／脂質低下剤、認知促進剤、神経変性の処置に使用する薬剤、呼吸性病態の処置に使用する薬剤、腸障害の処置に用いる薬剤、抗炎症剤；抗不安誘発剤；抗うつ剤；抗精神病剤；鎮静剤；睡眠剤；抗高血圧剤；抗癌剤および鎮痛剤を含む、上述の障害の処置において、有用である他の適当な治療薬剤と組み合わせ用いられ得る。
【００５７】
当該他の治療剤は、本願に係る、５ＨＴ２ｃモジュレーターの投与より先に、同時に、または後に投与され得る。
【００５８】
本願の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗肥満剤の具体例は、レプチンおよびレプチン−感作剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、アグーチ関連ペプチド（ＡＧＲＰ）アンタゴニスト、メラニン−凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）等のベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、または米国特許第５５４１２０４号、第５７７０６１５号、第５４９１１３４号、第５７７６９８３号および第５４８８０６４号で開示された他の公知のベータ３アゴニスト等、ＷＯ９７／２１９９３(Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）, ＷＯ９９／００３５３(カロバイオ) およびＷＯ００／０３９０７７(カロバイオ)で開示された甲状腺受容体リガンドのような甲状腺受容体ベータモジュレーター、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）のようなリパーゼ阻害剤、レプチン作動性剤、アディポネクチン調節剤、ＳＲ−１４１７１６（サノフィ）またはＳＬＶ−３１９（ソルヴェイ)のようなカンナビノイド−１ 受容体アンタゴニスト、国際特許出願ＷＯ０３／０７２１９７で開示されたアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、およびフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール等のモノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、トピラメート（ジョンソン アンド ジョンソン）、アクソカイン（レジェネロン）のような摂食障害剤などを包含する。
【００５９】
本願の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗糖尿病剤の具体例は、短期間および長期間持続様式の他に経口および吸入様式等を含み得るインスリン、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤を含み得るインスリン分泌促進薬、もしくはインスリン感作物質、チアゾリジンジオン化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト、フィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストまたはアゴニスト、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６４１４００２号中に記載されたムラグリタイザー(muraglitizar)等のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６３９５７６７号および第６５７３２８７号中に記載されたサクサグリプチン(saxagliptin)等のジペプチジル ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６４１４１２６号および第６５１５１１７号中に記載された化合物等のＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、および／またはメグリニチド化合物、並びにインスリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）等を包含する。
【００６０】
該抗糖尿病剤は、グルコキナーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ阻害剤または経口抗高血糖性剤であり得、好ましくは、メトフォルミン、またはフェンフォルミン、あるいはそれらの塩のようなビグアナイドであり、特に、メトフォルミンＨＣｌが良い。該抗糖尿病剤が、ビグアナイドである場合、本願化合物とビグアナイドの重量比が、約０．００１：１から約１０：１、好ましくは、約０．０１：１から約５：１の使用範囲内となるように使用される。
【００６１】
また抗糖尿病剤は、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４３７９７８５号で開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド等のスルホニル尿素、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素剤または他の抗高血糖性剤であって良く（グリブリドおよびグリピジドが、特に好ましい）、これらは同一のまたは別個の経口投与剤形で投与することができる。該経口用抗糖尿病剤は、同一のまたは別個の投与剤形で投与しうる、アカルボース（米国特許第４９０４７６９号で開示）またはミグリトール（米国特許第４６３９４３６号で開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤であっても良い。
【００６２】
本願の化合物は、チアゾリジンジオン系経口抗糖尿病剤のようなＰＰＡＲγアゴニストまたはトログリタゾン（米国特許第４５７２９ｌ２号で開示された、ワーナー−ランバート社のレズリン）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５５９４０ｌ６号で開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）等の他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者において、インスリン感受性効果を有する）好ましくは、ロシグリタゾンやピオグリタゾンと組み合わせて、使用されて良い。
【００６３】
本願の化合物は、抗高脂血症剤、または動脈硬化症の処置のために用いられる薬剤との併用で用いられ得る。抗高脂血症剤の具体例は、これらに限らないが、米国特許第３９８３１４０号で開示されたメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４２３１９３８号で開示されたロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４３４６２２７号で開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４４４８７８４号および第４４５０１７１号で開示されたシンバスタチンおよび関連化合物を含むＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。本明細書で用いられる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５３５４７７２号で開示されたフルバスタチン、米国特許第５００６５３０号および第５１７７０８０号で開示されたセリバスタチン、米国特許第４６８１８９３号、第５２７３９９５号、第５３８５９２９号および第５６８６１０４号で開示されたアトルバスタチン、米国特許第５０１１９３０号で開示されたピタバスタチン［日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン］、米国特許第５２６０４４０号で開示された塩野義−アストラ／ゼネカのロスバスタチン［ビサスタチン（ＺＤ−４５２２）］および米国特許第５７５３６７５号で開示された関連するスタチン化合物を包含する。
【００６４】
本発明で使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５７１２３９６号で開示されたα−ホスホノ−スルフォネート類、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート類を含む、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871 で開示された化合物、並びに例えば、米国特許第４８７１７２１号および第４９２４０２４号、および Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)で開示された他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤を含む。
【００６５】
さらに、本発明で使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249 で開示されたテルペノイドピロホスフォネート類、J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293 で、コーリーおよびボランテによって開示された該ファルネシル ジホスフェートアナログＡ、およびプレスクアレン ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 で報告されたホスフィニルホスフォネート類、Capson, T.L., の博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary で報告されたシクロプロパン類、ＷＯ ０２／０８３６３６のサショウらによって開示されたピロリジン誘導体、およびＷＯ ０２／０７６９７３のオカダらによって開示されたＮ−アリール−置換された環状アミン誘導体等を含む。
【００６６】
本発明で使用するのに適当な他の抗高脂血症剤は、これらに限らないが、フィブリン酸誘導体、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等のようなαＰＰＡＲアゴニスト、米国特許第３６７４８３６号で開示されたプロブコールおよび関連化合物（プロブコール、フェニルフィブレートおよびゲムフィブロジルが好適）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（SECHOLEX, POLICEXIDE）およびコレスタゲル（三共／ゲルテックス）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル（ローヌ−プーラン）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換されたエタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスフォリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド ５８−０３５、アメリカンシアナミドのＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ニアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４７５９９２３号で開示されたポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４０２７００９号で開示されたインデン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤等を含む。
【００６７】
該他の抗高脂血症剤は、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylスルフィニル-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 等の中で開示された、またはＴＳ−９６２（大正製薬）、他にはＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、K-1００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４等のＡＣＡＴ阻害剤（抗アテローム動脈硬化活性をも有する）であり得る。
【００６８】
該抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー）のようなＬＤＬ受容体のアップレギュレーターであり得る。抗高脂血症剤は、コレステロールの吸収阻害剤、好ましくは、シェリング−プラウのＳＣＨ４８４６１（エゼチミベ）に加えて、Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) および J. Med. Chem. 41, 973 (1998) で開示された化合物であり得る。
【００６９】
該他の脂質剤または脂質調節剤は、ファイザーのトルセトラピブ（登録商標）のようなコレステリル転送蛋白阻害剤（ＣＥＴＰ）だけでなく、ＷＯ／００３８７２２、ＥＰ８１８４４８（バイエル）ならびにＥＰ９９２４９６で開示された薬剤や、ファルマシア社のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、ＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５でもあり得る。
【００７０】
該抗高脂血症剤は、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) で開示された、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送阻害剤であり得る。本願の組合せで用いられ得る該ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５４４７９５４号で開示されたものを含み得る。
【００７１】
該他の脂質剤は、例えば、ＷＯ ００／３０６６５で開示された植物性エストロゲン化合物も含み、大豆蛋白質、大豆蛋白質濃縮液または大豆の粉からの単離物だけでなく、ゲニステイン、ダイドゼイン、グリシテイン、またはエクオール、もしくは植物性ステロール類、ＷＯ２０００／０１５２０１で開示された植物性スタノール、またはトコトリエノール等のイソフラボンも含み；ＥＰ６７５７１４で開示されたベータ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤；ＬＸＲアゴニストのようなＨＤＬアップレギュレーター、ＰＰＡＲα−アゴニスト、および／またはＦＸＲアゴニスト；ＥＰ１０２２２７２で開示されたＬＤＬ異化プロモーター；ＤＥ１９６２２２２２で開示されたナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許第５６９８５２７号およびＧＢ２３０４１０６で開示されたＬＤＬ受容体誘発剤またはステロイド性のグリコシド；ＷＯ９４／１５５９２で開示されたベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールおよびビタミンＣ等の抗酸化剤、ならびに葉酸、葉酸化合物、ビタミンＢ６、ビタミン１２およびビタミンＥ等の抗ホモシステイン剤；ＷＯ９７／３５５７６で開示されたイソニアジド；コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはＷＯ９７／４８７０１で開示されたラノステロール脱メチラーゼ阻害剤；異脂肪血症の処置のためのＰＰＡＲδアゴニスト；またはＷＯ２０００／０５０５７４で開示されたステロール調節エレメント結合蛋白−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドまたは中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはそれらのフラグメントのようなスフィンゴ脂質、および例えば、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、ＧＰＡＴ、ＡＭＰキナーゼ、ＣＰＴ１およびＳＣＤ１のような阻害剤または脂質合成酵素などを包含する。好ましい異脂肪血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、エゼチミブ、フェノフィブラートおよびファイザー社のトルセトラピブ（登録商標）だけでなく、ニアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【００７２】
本願の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて用いられ得る。本願の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗高血圧剤の例は、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンダサルタンおよびタルミサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９号、および第６０４３２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物等を含む。
【００７３】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、睡眠障害を含む肥満と関連する他の病気の処置に有用であり得る。それ故、本願に記載の該化合物は、睡眠障害の処置のための治療剤と組み合わせて使用され得る。本願の化合物と組み合わせて使用するための睡眠障害の処置における適当な治療剤の例は、メラトニンアナログ、メラトニン受容体アゴニスト、ＭＬ １ Ｂアゴニストを含む。ＧＡＢＡ Ａ受容体アゴニストは、バルビツール酸化合物（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびタルブタール）、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパムおよびプラゼパム）、とりわけ、トリアゾラム（ハルシオン）をも含む。他の睡眠障害の治療剤は、ゾルピデム（アムビエン）およびニューロクリン社のインディプロンを含む。
【００７４】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、薬物乱用または嗜癖障害を減じる、もしくは回復し得る。それ故、嗜癖障害の処置に用いる薬剤と５ＨＴ２Ｃモジュレーターの併用は、必要投与量を減少するか、または現在の嗜癖障害の治療の効力を改善しうる。薬物乱用または嗜癖障害の処置に用いる薬剤の例は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオン、ならびにオピエートアンタゴニストである。
【００７５】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、不安または鬱病を減少し得る。したがって、本明細書に記載の化合物は、抗不安誘発剤または抗うつ剤と組み合わせて使用され得る。本願の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗不安誘発剤の例は、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラセパム、およびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、イプサピロン、およびセルゾン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アゴニストおよびＳＳＲＩ類を含む。
【００７６】
本願の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗うつ剤の分類例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三環系三級および二級アミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト（ブリストル−マイヤーズ スクイブ米国特許第６６４２２３０号、第６６３０４７６号、第６５８９９５２号、第６５７９８７６号、第６５２５０５６号、第６５２１６３６号、第６５１８２７１号、第６５１５００５号、第６４４８２６１号、第６３９９６０９号、第６３６２１８０号、および第６３５８９５０号）、α−アドレノ受容体アンタゴニスト、および異型の抗うつ剤（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）を含む。
【００７７】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターと従来の抗精神病薬の併用は、精神病または躁病の治療において、症状の減少も強めうる。さらに、当該併用は、急な症状の減少を可能にし、抗精神病剤の慢性的な治療の必要性を減じる。当該併用は、抗精神病に有効な必要投与量の減少をも可能であり、慢性的な抗精神病治療の典型的な運動障害に発展する可能性を減少する結果となりうる。
【００７８】
本願の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗精神病剤の例は、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンズアゼピン（クロザピン、オランゼピンおよびアリピラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（モリンドロン）等の抗精神病剤群を含む。本願の化合物との併用において、治療の有用性が見込まれる他の抗精神病剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【００７９】
本願の化合物と従来の抗精神病薬との併用は、躁病における上記の通り、統合失調症処置での治療効果も増加する。ここで使用される、統合失調障害は、妄想性の、支離滅裂な、緊張性の、未分化のおよび後遺症の統合失調症、統合失調様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期の精神病障害および特定されない精神障害等も含む。本願の化合物との併用における適当な抗精神病薬の例は、上述の抗精神病薬だけでなく、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよび５ＨＴ２Ａ／ドーパミン受容体アンタゴニストまたは部分的なアゴニスト（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）などを含む。
【００８０】
本願で記載された該化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤［例えば、コグニックス（登録商標）中の活性化剤であるタクリン］、ＡＤＨＤ剤［例えば、ストラッテラ（登録商標）およびヒスタミン ３アンタゴニスト中の活性化剤であるメチルフェニデート、アトモキセチン］、ムスカリン受容体−１アゴニスト（例えば、ミラメリン）、ニコチンアゴニスト、メマンチンのようなグルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーターおよび向知性剤（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）などの認知増加剤の効果を強めるために用いられる。本願の化合物と組み合わせて使用するためのアルツハイマー病および認知障害の処置に適当な治療剤の例は、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン、５ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネルブロッカー、ＭａＸｉ−Ｋブロッカー，およびＫＣＮＱ類ブロッカーなどを包含する。
【００８１】
本願に記載の該化合物は、パーキンソン病の処置に用いられる薬剤の効果を強めるために用いられ得る。パーキンソン病処置に用いられる薬剤の例は、ＣＯＭＴ阻害剤を一緒に用い、または用いないで使用するレボドパ、抗グルタミン作動性薬（アマンタジン、リルゾール）、イダゾキサンのようなアルファ−２アドレナリン作動性アンタゴニスト、ナルトレキソンのようなオピエートアンタゴニスト、ロピニロールまたはプラミペキソールなどの他のドーパミンアゴニスト、またはトランスポーターモジュレーター、もしくはグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のような神経栄養因子などを包含する。
【００８２】
本願に記載の化合物は、勃起障害の処置に使用する薬剤と組み合わせて用いられ得る。勃起障害の適当な治療剤の例は、シルデナフィル（バイアグラ）、バルデナフィル（レビトラ）、およびタダラフィル（シアリス）などを含む。勃起障害のための組み合わせで用いられる他の化合物は、ヨヒンビン、フェントラミンおよびパパベリンを含む。
【００８３】
本願に記載の化合物は、適当な抗炎症剤との組み合わせで用いられ得る。本願の化合物と組み合わせて用いる適当な抗炎症剤の例は、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤［すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）、アルコキシア（登録商標）、およびベクストラ（登録商標）のようなＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤］、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノレート［セルセプト（登録商標）］のようなＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４ ベータ−７ インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト［例えば、インフリキシマブ、ＯＲ−１３８４、テニダップのようなＴＮＦ−アルファ阻害剤を含み、抗ＴＮＦ抗体またはエタネルセプト［エンブレル（登録商標）］のような溶解性ＴＮＦ受容体、レミケード（登録商標）、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）およびレフルノミド（アラバ）］、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化蛋白キナーゼ阻害剤、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、および過敏性大腸症候群の処置のための治療薬［例えば、米国特許第６１８４２３１Ｂ１号で開示されたゼルノーム（登録商標）およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー］等を含む。
【００８４】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターと組み合わせて用いられ得る当該他の治療剤の具体例は、シクロスポリン類（例えば、シクロスポリンＡ）、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異性のある抗体（例えば、ＣＤ１５４）などの、ＣＤ４０およびｇｐ３９間の相互作用をブロックする薬剤、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合蛋白質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、核転移阻害剤のような阻害剤、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のようなＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、金化合物、メトトレキサートのような抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性薬、抗ＩＬ−４またはＩＬ−４受容体融合蛋白質のような抗サイトカインおよびアリフロのようなＰＤＥ４阻害剤、および以下の米国特許出願で開示されたＰＴＫ阻害剤を含み、それらの全体において、参照として本明細書に導入されている。Ser. No. 09/097,338, filed Jun. 15, 1998; Ser. No. 09/094,797, filed Jun. 15, 1998; Ser. No. 09/173,413, filed Oct. 15, 1998; and Ser. No. 09/262,525, filed Mar. 4, 1999. また以下の書物およびその引用文献（参考までに本明細書に導入）を参照：Hollenbaugh, D., Et Al, 「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), pp. 1-7 (Dec. 15, 1995)、Hollenbaugh, D., et al, 「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity」, EMBO J (England), 11(12), pp. 4313-4321 (December 1992); および Moreland, L. W. et al., 「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein」, New England J. of Medicine, 337(3), pp. 141-147 (1997). 
【００８５】
本願の化合物と組み合わせて用いる際、上記の他の治療薬は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において、示される量または当業者によって決定される量で用いられ得る。
【００８６】
本願の式Ｉの化合物は、当該疾患にかかり易いことが知られている種々の哺乳類、例えば、ヒトに対して、経口または非経口で、例えば、皮下もしくは静脈内に、並びに、鼻腔適用で、経皮的に、直腸または舌下等に、１日当たり単一用量または２〜４回の分割用量の生活規則にて、約０．２から１０００ｍｇ、好ましくは、約１から１００ｍｇの用量範囲の有効量で、投与することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物は、適当な手段により、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、または粉末の形状での経口投与；舌下投与；バッカル投与；皮下、静脈内、筋肉内、または嚢内注射、もしくは点滴技術による非経口投与（例えば、無菌注射用水溶液または非水溶液、もしくは懸濁液）、吸入スプレーによる鼻腔膜への投与を含む経鼻投与；クリームまたは軟膏の形状での局所投与；坐薬の形状での直腸投与；非毒性で医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位での投与により、本明細書に記載の用途のいずれかに対して適用することができる。例えば、本発明化合物は、即時放出、または長期放出に適した形状で、投与され得る。即時放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用により達成され、または、特に持続的な長期放出の場合においては、皮下移植または浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成される。本発明化合物は、リポソーム化され、投与され得る。
【００８８】
経口投与用組成物の具体例は、例えば、増量のための微結晶のセルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業者によって公知の甘味料またはフレーバーを含有する懸濁液；および例えば、微結晶のセルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または当業者によって公知の他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有し得る即時放出用錠剤を包含する。式Ｉの化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、口腔を経由してデリバリーすることができる。成形された錠剤、圧縮された錠剤または凍結乾燥された錠剤は、用いられ得る具体的な剤形である。具体的な組成物としては、本発明化合物を速溶解希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、サッカロースおよび／またはシクロデキストリンと配合した組成物が挙げられる。また、かかる配合物には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤を含ませても良い。また、かかる配合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物共重合体［例えば、ガントレズ（Gantrez）］のような粘膜接着を補助するための賦形剤や、ポリアクリル共重合体（例えば、カルボポール９３４）のような放出コントロール剤も含有することができる。潤滑剤、崩壊剤、フレーバー、色素剤および安定化剤は、二次加工および使用の容易さのためにも加えられ得る。
【００８９】
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増加するための吸収促進剤、および／または当業者に公知の他の溶解剤、または分散剤を含有しうる生理食塩水溶液を包含する。
【００９０】
非経口投与用組成物の具体例、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な無毒の非経口で、許容できる希釈液または溶剤、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノ−またはジグリセリドを含む沈殿防止剤、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレマファー（Cremaphor）等を含有しうる注射可能な溶液または懸濁液を包含する。
【００９１】
直腸投与用組成物の具体例は、例えば、常温で固体であるが、薬物を放出するために腸腔内で液化および／または溶解する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な刺激のない賦形剤を含有しうる坐剤を包含する。
【００９２】
局所投与用組成物の具体例は、プラスチベース（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）のような局所担体を含む。
【００９３】
個々のいずれかの被検体（者）の場合の特定の投与量レベルや投与回数は、適宜に変化することが可能で、かつ用いられる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被検体の種、年齢、体重、通常の健康状態、性別およびダイエット、投与の形式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および個々の症状における重症度を含む、多様な要因に依存することが理解される。
【００９４】
薬理的分析
５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニズムまたはアゴニズムのどちらかにおける、それぞれの化合物の薬理的分析は、インビトロおよびインビボ研究からなる。インビトロ分析においては、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体でのＫｉ値の決定およびＩＰ３加水分解アッセイによる各々の受容体の分類における機能的な（すなわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム）活性の評価が含まれる。さらに、モノアミンおよび妨害する受容体（例えば、ヒスタミン、ドーパミン、およびムスカリン受容体）に対する５−ＨＴ２Ｃ受容体の特異性を評価するための受容体アッセイを行う。化合物において、約５０マイクロモーラーより低い、好ましくは約１．０マイクロモーラーより低い、より好ましくは約０．１マイクロモーラーより低いＥＣ５０値またはＫｉ値を有する場合、５−ＨＴ２アゴニストとして活性があるとみなされる。本明細書で開示されたアッセイを用いると、本願の化合物は、５−ＨＴ２アゴニズムにおいて、約５０マイクロモーラーより低いＥＣ５０値を有することが認められる。
【００９５】
インビボアッセイでは、急性および慢性摂食モデル、不安および鬱モデル（学習性無力感、高架式十字迷路法、ゲラー−シーフター、味覚嫌悪学習、味覚反応性、満腹結果）等を含む、多様な行動パラダイムにおける化合物の活性を評価する。概して、これらのモデルは、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（摂食モデル、不安モデル、鬱病モデル）としての活性を反映し、バイオアベイラビリティ、代謝および薬物動態に関して、多少の兆候を与える。
【００９６】
放射性リガンド結合実験は、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞において、発現されるヒト５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の組み換え体で実施された。これらの受容体で結合する本願の化合物の親和性は、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂ，または５−ＨＴ２Ｃ受容体で結合する［１２５Ｉ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノ−プロパン（ＤＯＩ）または［３Ｈ］−リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）との競合する能力によって決定される。結合アッセイについての一般的な参考文献は、１）Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13):1081-95. Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. (1988) 31(1):5-7；および３ Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2):328-35. 等を含む。
【００９７】
化合物の機能的性質（有効性および作用強度）は、受容体介在ホスフォイノシトール加水分解および／または細胞内カルシウム放出を刺激または阻害する能力を評価することによって、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂ、または５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する細胞全体で決定された。該使用手順は、以下で記載される。
【００９８】
インビトロ結合アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｅ細胞における、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の安定発現
安定な細胞培養株は、リン酸カルシウムを用い、２９３ＥＢＮＡ細胞をヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体（ＩＮＩ、ＩＮＶ、ＶＮＶまたはＶＧＶ ＲＮＡが編集されたアイソフォーム）ｃＤＮＡを含んだプラスミドでトランスフェクションすることにより、産生された。これらのプラスミドはまた、受容体発現を駆動するための即時的な初期プロモーターであるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）および染色体外成分として、それらの維持のためのＥＢＶ ｏｒｉＰおよびＥ．ＣｏｌｉからヒグロマイシンＢ耐性を産生するｈｐｈ遺伝子を含む（Horlick et al., 1997)。トランスフェクションされた細胞は、湿気のある環境（５％ＣＯ２）において、３７℃で１０日間、透析された１０％ウシ胎児血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持した。該５−ＨＴ２Ａ細胞は、大量プロセスのため、攪拌培養を適用したのに対し、他の株は接着培養で維持する事が必要であった。収集の日は、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、計測し、−８０℃で保存した。
【００９９】
膜調製
アッセイの日には、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する細胞全体（約１×１０８細胞を含む）のペレットを氷で解凍して、１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．７）中、ブリンクマン ポリトロン（ＰＴ−１０，セッティング６で１０秒間）を用いて、ホモジナイズした。該ホモジネートを、４８０００×ｇで１０分間遠心分離して、生じたペレットは、ホモジネート化、遠心分離段階を繰り返すことによって、２回洗浄した。最終のペレットは、組織緩衝液で再懸濁し、蛋白質決定は、標準液として、ウシ血清アルブミンを用いて、ビシコニン酸（ＢＣＡ）アッセイ（ピアース社、ＩＬ）により行った。
【０１００】
５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合実験を行って、ヒト５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の組み換え体についての化合物の結合親和性（Ｋｉ値）を決定した(Fitzgerald et al., 1999)。アッセイは、使い捨てのポリプロピレン９６−ウェルプレート（コスター社、ケンブリッジ、ＭＡ）で行い、組織緩衝液［１０〜３０（ｇ／ウェル）］に、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ膜ホモジネートを加えて開始し、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体（０．３〜０．５ｎＭ、最終濃度）については［１２５Ｉ］ＤＯＩを、または５−ＨＴ２Ｂ受容体については［３Ｈ］ＬＳＤ（１〜２．０ｎＭ、最終濃度）を含んだ緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ パルギリン、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０５％アスコルビン酸、ｐＨ７．５）を検定し、この場合、競合薬を使用または使用せず［すなわち、新しく合成された化学的実体（chemical entity)］を検討した。典型的な競合実験において、放射性リガンドの固定化した濃度は、リガンド（１０ピコモルから１０マイクロモルまでの範囲で１２の濃度）の２倍濃度に匹敵した。反応混合物は、３７℃で４５分間平衡に達するまでインキュベートし、前もって０．３％ポリエチレンイミンを染みこませたＧＦＢガラス繊維フィルターで、急速濾過（パッカードセルハーベスター；パーキン−エルマー）により終了した。フィルターは、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）で洗浄し、次いでトップカウント（パッカード）で計測した。
【０１０１】
ホスフォイノシチド加水分解研究
ホスフォイノシチド（ＰＩ）加水分解を刺激する新しく合成された化合物の能力は、以前に記載されたプロトコル（Berridge et al., 1982）の変形（Egan et al., 1998）を用いて細胞全体でモニターした。ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞は、０．５ｍＭ ＥＤＴＡで浮遊させ、高濃度のグルコース、２ｍＭのグルタミン、１０％の透析されたウシ胎児血清、２５０ｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ、および２５０ｇ／ｍＬのＧ４１８を含んだダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco BRL）中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした２４−ウェルプレートにて、１０００００／ウェルの濃度で平板培養した（バイオコート；ベクトンディッキンソン、ベッドフォード、ＭＡ）。２４〜４８時間続けて、成長培養液を除いて、ウシ胎児血清およびイノシトール（ギブコ ＢＲＬ）を用いないＤＭＥＭで置換した。該細胞は、次いで、最終濃度が、０．５ｕＣｉ／ウェルのミオ−［３Ｈ］イノシトールを含有するＤＭＥＭ（血清およびイノシトールを用いない）と共に１６〜１８時間、インキュベートした。このインキュベートに続いて、該細胞は、１０ｍＭ ＬｉＣｌおよび１０Ｍパルギリンを含むＤＭＥＭ（血清またはイノシトールを用いない）で洗浄し、次いで、同じ培養液で３０分間インキュベートしたが、現在もいくつかの試験化合物のうちの一つが含まれている。反応は、該培養液を吸引し、凍結−解凍によって細胞を溶解させて終了した。［３Ｈ］ホスフォイノシチド類は、クロロホルム／メタノール（１：２ ｖ／ｖ）で抽出し、アニオン交換クロマトグラフィー（バイオ−ラッド ＡＧＩ−Ｘ８レジン）で分離し、以前に記載された（Egan et al., 1998）液体シンチレエーション分光法で計測した。
【０１０２】
カルシウム蛍光研究
カルシウム蛍光を刺激するための新たに合成した化合物の能力は、以前に記載された（Fitzgerlad et al., 1999）プロトコルを用いて、細胞全体でモニターした。ヒト５−ＨＴ２Ｃまたは５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞は、０．５ｍＭ ＥＤＴＡで浮遊させ、高濃度のグルコース、２ｍＭのグルタミン、１０％の透析されたウシ胎児血清、２５０μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ、および２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；ギブコ ＢＲＬ）中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた９６−ウェルプレート（バイオコート；ベクトンディッキンソン、ベッドフォード、ＭＡ）にて、５０００００／ウェルの濃度で平板培養した。２４時間続けて、該細胞プレートを、該インキュベーターから除き、カルシウム色素試薬（Ｆｌｕｏ−３）を含有する同量の添加液(Loading Buffer)（Hanks BSS 200mM HEPES含有, pH 5.98)をそれぞれのウェル（９６−ウェルプレートのウェルに付き１００μＬ）に加え、次いで、３７℃で１時間インキュベートした。該細胞の色素添加に続いて、該プレートをＦＬＩＰＲに移した。プレートに試験化合物を濃度応答曲線に準じて加え、カルシウム流入に基づく蛍光ユニットの変化を３秒間モニターした。
【０１０３】
データ分析
競合実験からの見掛平衡解離定数（Ｋｉ）は、反復非線性回帰曲線の当てはめプログラム（Excelfit and TA Activity Base）を用いて計算した。ＰＩ加水分解およびＦＬＩＰＲ実験において、ＥＣ５０は、一部疑似ヒルモデル：ｙ＝［［Ｒｍａｘ−Ｒｍｉｎ］／［１＋Ｒ／ＥＣ５０］ｎＨ］］＋Ｒｍａｘ、ここで、Ｒ＝応答（GraphPad Prism;サンディエゴ、カリフォルニア）を用いて計算された。Ｅｍａｘ（最大応答）は、それぞれの化合物についての当てはめられた曲線の最大値（ネットＩＰ刺激）から導き出された。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（ＩＡ＝１．０）の該Ｅｍａｘのパーセントとして、化合物の該Ｅｍａｘを表すことによって、決定した。
【０１０４】
摂食量および体重減少を評価するための有効モデル
急性終夜摂食アッセイ
化合物は、ラットにおける摂食のもっとも活発な期間である暗サイクルの間の摂食量を減らす能力によって評価する。フィッシャー３４４ラットは、食物ペレットを得るために３回連続してバーを押すように要求する固定比率３（ＦＲ３）応答パラダイムでしつけられる。暗サイクルを通して起こるバーを押す回数は、動物により食物を取り入れる回数として、電子的にモニターされ得る。ラットは、該暗サイクルの開始３０分前に試験化合物を経口または腹腔内に投与される。処理された動物は、次いで、個別の操作をする箱に１５時間（暗サイクルの１２時間および明サイクルの最初の３時間）置いた。化合物を取り入れた食べ物で処理された動物は、食物摂取の減退したパーセントを決定するためにビヒクルで処理された動物と比較される。水分摂取および歩行運動活性の同時測定も、副作用を起こす可能性を評価する期間中に行う。
【０１０５】
慢性摂食アッセイ
化合物は、Sprague-Dawleyラット（最初の体重が、〜４５０ｇ）において、３から１４週の慢性治療パラダイムでの食物摂取および体重量の長期間の影響を評価される。雄のSprague-Dawleyラットは、摂食行動を評価される期間中、投与の開始１週間前に事前処理される。ラットは、次いで治療群に割り当てられる。ラットは、ビヒクルまたは経口胃管療法によって、投与される。摂食および体重量は、各々処理した週の終わりに、累積的に評価され、ビヒクル処理された動物と比較される。いくつかの研究において、摂食は一対の摂食した動物の摂食量の減少効果を評価するために毎日測定される。研究期間の最後に、該動物はＤＥＸＡを利用して、体組成の変化を評価し、次いで種々の血漿パラメーターの変化を試験するために屠殺される。
【０１０６】
引用文献
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. (1982) 51:321-329.
【０１０７】
Berridge M.J., Downes P.C. , Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206:587-595.
【０１０８】
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. (1975) 43:69-74.
【０１０９】
Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136:409-414.
【０１１０】
Fitzgerald LW,  Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP,  Tran DP,  Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72:2127-2134.
【０１１１】
Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9:301-308.
【０１１２】
投与量と剤形
本願の該セロトニンアゴニストおよびセロトニンアンタゴニスト化合物は、哺乳類の体内に、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠および性機能障害、片頭痛および頭痛に関連する他の症状、社会恐怖症、および活性な作用物質と該物質の作用部位（すなわち、５ＨＴ２受容体）の接触をもたらす、いかなる手段による胃腸路の運動性の障害などの胃腸障害を含む、中枢神経系障害の制御または予防のための処置として投与され得る。医薬品との共同使用に有効な従来の方法のいずれかによって、個々の治療剤として、あるいは治療剤の組合せで投与され得る。単独で投与され得るが、好ましくは、選択された投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選ばれる医薬用担体と共に投与される。
【０１１３】
本願の化合物は、錠剤、カプセル（各々、持続的放出または徐放性製剤を含む）、丸薬、粉薬、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口投与剤形で投与され得る。同様に、それらは静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内への形態で投与されてもよい。さらに、これらは鼻孔間送達、経皮送達および坐薬もしくはデポ送達(depot delivery)によっても送達され、これらの形態の全てに、医薬技術における当業者に周知の製剤が使用されうる。
【０１１４】
投与用量は、もちろん個々の薬剤の薬物動態学的特性、およびその投与様式ならびに経路；受容者の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類、処置の頻度；および望まれる効果等の公知の要因によって変化するだろう。一般的な指導手段によれば、活性な成分の毎日の投与量は、体重の１キログラムにつき、約０．００１から１０００ミリグラムであり、好ましい投与量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましい投与量は、約０．０１から３０ｍｇ／ｋｇである。本願の化合物は、１日１回の用量で投与されるか、または１日２回、３回、または４回の分割用量で投与され得る。
【０１１５】
投与に適した組成物の投与剤形は、１ユニットに付き、活性な成分を約０．５ｍｇから約１００ｍｇ含む。これらの医薬組成物において、該活性成分は通常、該組成物の全重量に対して、約０．５〜９５重量％の量で存在する。該活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固形投与剤形で、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁液のような液体投与剤形で、経口投与され得る。無菌液体投与剤形で、非経口的にも投与され得る。
【０１１６】
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を含む。圧縮錠剤の作成に同様な希釈剤が使用できる。錠剤およびカプセルの両方は、数時間かけて薬物の継続的な放出を提供するため、持続的放出する製品として、製造され得る。圧縮錠剤は、不愉快な味のいずれかを隠すため、および錠剤を大気から防ぐために砂糖コーティングまたはフィルムコーティングされ、または胃腸路において、選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされ得る。経口投与における液体投与剤形は、患者の認容性を増加するために、着色剤および味覚剤を含みうる。
【０１１７】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水溶性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール化合物は、非経口溶液にとって適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、およびもし必要なら、緩衝物質を含む。単独または組み合わせて用いる、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウム塩も使用される。さらに、非経口溶液は、ベンザルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含み得る。適当な医薬担体は、この分野の標準参考テキストである、上記の Remington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。
【０１１８】
本願の化合物の投与における有用な医薬投与剤形は、以下に説明されうる。
【０１１９】
カプセル剤
単位カプセル剤の大多数は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、製造することができる。
【０１２０】
ソフトゼラチンカプセル剤
大豆油、菜種油またはオリーブオイルのような消化しやすい油中の活性成分の混合物を調製し、次いで、これを押込式移送ポンプでゼラチンカプセルに注入することにより、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成することができる。該カプセル剤は、次いで洗浄および乾燥される。
【０１２１】
錠剤
大多数の錠剤は、該投与単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化珪素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースとなるように、通常の手順で製造され得る。
【０１２２】
懸濁液
経口投与用の水懸濁液は、各５ｍＬ当たり、２５ｍｇの微粉化した活性成分、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、および０．０２５ｍｇのバニリンが含まれるように製造され得る。
【０１２３】
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で攪拌することで製造され得る。該溶液は、一般に用いられる技術によって、無菌化される。
【０１２４】
実施例
実施例１
６，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化１４】
2009502959.tif 000016
１−（２，５−ジメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４．２６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（３．７９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４３ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、４．１２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、濾過して白色固形物を得た（４．３５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）。固形物をＭｅＯＨ中、７５℃で２度再結晶して、標題の化合物を得た（２．０６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例２
６，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化１５】
2009502959.tif 000017
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（４４４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５．０ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．４８ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（６４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例３
６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化１６】
2009502959.tif 000018
実施例１の手順に従って、１−（２，３−ジメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（８．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から、標題の化合物を白色固形物として製造した（１１．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例４
７，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化１７】
2009502959.tif 000019
１−（３，５−ジメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２１．１ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、１．８ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を７５℃で４．５時間攪拌し、濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を白色固形物として得た（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例５
６，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１８】
2009502959.tif 000020
１−（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を７５℃で１５分間加熱して、透明な溶液を形成した。反応混合物に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で２４時間加熱し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄した。固形物をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ １２〜１３まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を淡褐色固形物として得た（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例６
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１９】
2009502959.tif 000021
１−（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン（４．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（４．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（５４ｍＬ）を３時間還流して、透明な溶液を形成し、続いて淡黄色沈殿を形成した。反応混合物に、ＨＣｌ（１２Ｎ、４．４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４日間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄した。固形物をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ １２〜１３まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を淡褐色固形物として得た（６．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７
６，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２０】
2009502959.tif 000022
１−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．５ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、続いて塩基でワークアップ(basic work up)して、標題の化合物を黄色固形物として得た（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例８
７，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２１】
2009502959.tif 000023
１−（３，４−ジメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（３．７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６３．２ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、５．４ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を７５℃で加えた。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、濾過し、冷ＥｔＯＨですすぎ、標題の化合物およびその位置異性体の３：１混合物を得た（４．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）。混合物（１５ｍｇ）をＨＰＬＣ（１０〜２０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（３．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例９
８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２２】
2009502959.tif 000024
実施例８の合成から、標題の化合物を微量生成物として得た：ＭＳ（ＥＳ）２０１．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例１０
７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２３】
2009502959.tif 000025
実施例５の手順に従って、１−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１．５ｍＬ）から、標題の化合物を黄色固形物として製造した（５５ｍｇ、４６ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１
９−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化２４】
2009502959.tif 000026
１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２１．５ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、３．１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を７５℃で加えた。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を得た（０．６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例１２
９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化２５】
2009502959.tif 000027
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．７９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８．９ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、１．３ｍＬ、１５．５．ｍｍｏｌ）を７５℃で加えた。反応混合物を７５℃で１５時間攪拌し、濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を得た（０．６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例１３
８−メトキシ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２６】
2009502959.tif 000028
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３．０ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を、７５℃で２０時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、残留物をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。残留物をＨＰＬＣ（０〜１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を不純物とともに得た（５４ｍｇ）。混合物をＨ２Ｏ中に可溶化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を金色固形物として得た（１６．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例１４
７−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化２７】
2009502959.tif 000029
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）を、３−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、３３．５ｍＬ）およびＴＦＡ（４．３ｍＬ）溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（５．９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ溶液（１２Ｎ、８．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを黄褐色固形物として得た（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）。
【０１３８】
段階Ｂ
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１２Ｎ、０．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４．７ｍＬ）を、７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過して、標題の化合物を白色固形物として得た（０．１３、０．５１ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２１９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１３９】
実施例１５
７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化２８】
2009502959.tif 000030
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（１２．５ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２１．４ｍＬ）を、３−クロロ−２−フルオロベンゼンアミンヒドロクロリド（２．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、２０３．３ｍＬ）およびＴＦＡ（２３．４ｍＬ）溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（３５．８ｇ、１８８．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、５１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．８ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過し、減圧下に置いて、１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを金色固形物として得た（２３．５ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）。
【０１４０】
段階Ｂ
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（３．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（２．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（５０．０ｍＬ）を２０℃で１０分間攪拌し、続いて８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過して、標題の化合物をベージュ色の固形物として得た（３．２g、１２．５ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２６９．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
実施例１６
６−ブロモ−９−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化２９】
2009502959.tif 000031
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（４．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１０．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、６２ｍＬ＋１６ｍＬ）、ＴＦＡ（８．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ＋２．０ｍＬ）から、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として製造した（５．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）。
【０１４２】
段階Ｂ
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１２Ｎ、０．６８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、７５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過した。固形物をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を黄色固形物として得た（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２１９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１４３】
実施例１７
６−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３０】
2009502959.tif 000032
段階Ａ
塩化スズ（ＩＩ）（１２．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の５０℃のＥｔＯＨ溶液（１９ｍＬ）を、１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に加え、続いてＨＣｌ（１２Ｎ、１９．０ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、残留物をＮａＯＨでｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−ブロモ−５−クロロベンゼンアミンを得た（２．３３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）。
【０１４４】
段階Ｂ
亜硝酸ナトリウム（０．６３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．９ｍＬ）を、２−ブロモ−５−クロロベンゼンアミン（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、１８．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２．３１ｍＬ）溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（３．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、４．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過し、減圧下に置いて、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを得た（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）。
【０１４５】
段階Ｃ
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（５９．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．１４ｍＬ）を、７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過して、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）ヒドラジンヒドロクロリドを得た（７３．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。
【０１４６】
段階Ｄ
ＨＣｌ（１２Ｎ、０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）ヒドラジンヒドロクロリド（７２．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（０．６３ｍＬ）に加え、マイクロ波反応器中、１８０℃で２分間反応させた。反応混合物を冷却し、濾過して、標題の化合物を白色固形物として得た（１３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２８６．８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１８
６−クロロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３１】
2009502959.tif 000033
段階Ａ
４−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１１ｍＬ）を、２０℃で１時間かけて、シリンジポンプで滴下して加えた。反応混合物を６５℃で１５時間攪拌し、２０℃にし、ＨＣｌ（６Ｎ、６０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１−クロロ−４−メチル−２−ニトロベンゼンを得た（１．３５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）。
【０１４８】
段階Ｂ
塩化スズ（ＩＩ）（７．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の５０℃のＥｔＯＨ溶液（１２ｍＬ）を、１−クロロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（１．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に加え、続いてＨＣｌ（１２Ｎ、１１．９ｍＬ、１４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、残留物をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−クロロ−５−メチルベンゼンアミンを得た（０．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）。
【０１４９】
段階Ｃ
亜硝酸ナトリウム（０．６７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．０６ｍＬ）を、２−クロロ−５−メチルベンゼンアミン（１．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、１２．８ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、４．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として得た（０．８４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）。
【０１５０】
段階Ｄ
１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７９．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を、７５℃で１５時間攪拌した。ＨＣｌ（１２Ｎ、０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の添加後、反応を濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を得た（６５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例１９
８−ブロモ−６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３２】
2009502959.tif 000034
段階Ａ
４−ブロモアニリン（２７．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ溶液に、２０℃で勢いよく攪拌しながら、粉末Ｉ２を１０分かけて何回かに分けて加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ７：１）に供して、４−ブロモ−２−ヨードアニリンを得た（９．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）。
【０１５２】
段階Ｂ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（６．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（７．７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、４０ｍＬ＋１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）から、１−（４−ブロモ−２−ヨード−フェニル）ヒドラジン（５．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を橙色固形物として製造し、続いて塩基でワークアップした。
【０１５３】
段階Ｃ
１−（４−ブロモ−２−ヨード−フェニル）ヒドラジン（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１．９６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ懸濁液（３０ｍＬ）に、ＨＣｌ（気体）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、次いで８０℃で２日間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、冷ＩＰＡですすいで、標題の化合物を得た（２．４１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例２０
６−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３３】
2009502959.tif 000035
１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ懸濁液（１３ｍＬ）に、ＨＣｌ（気体）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、次いで７５℃で１５時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、冷ＩＰＡですすいで、標題の化合物を得た（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例２１
８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３４】
2009502959.tif 000036
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（４１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、２．５ｍＬ＋０．８ｍＬ）、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）から、１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として製造した（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）。
【０１５６】
段階Ｂ
マイクロ波適合性チューブ(microwave-compatible tube)中で、１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ピペリドン（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（１．５ｍＬ）を、ＨＣｌガスで飽和させ、次いで密封した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で１０分間照射した。反応を０℃まで冷却し、濾過した。固形物をエーテルで洗浄し、標題の化合物のＨＣｌ塩を、灰色がかった白色固形物(off-white solid)として得た（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。該塩（７５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３を用いて塩基性（ｐＨ １０）にした。塩基性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサンでトリチュレートして、標題の化合物を白色固形物として得た（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）：1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 7.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H); 19F {1H} NMR (282 MHz, CD3OD δ -61.1, -125.4；ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例２２
８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３５】
2009502959.tif 000037
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（４１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、２．５ｍＬ＋０．８ｍＬ）、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）から、１−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として製造した（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）。
【０１５８】
段階Ｂ
ジッパーの付いた管(resealable tube)を、１−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一水和物ヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（２ｍＬ）で満たした。溶液をＨＣｌガスで飽和させ、次いで反応管を密封した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。逆相ＨＰＬＣ分析による固形物の分析によって、インドールおよびヒドラゾン中間体の存在が示された。カラムクロマトグラフィーによる混合物の精製によっては、純度は有意に改善しなかった。この混合物（６８ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）中、還流で終夜加熱した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥して、標的化合物を白色固形物として得た（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）：ｍｐ ３３８〜３４２℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD + DMSO-d6 δ 7.62 (br s, 1 H), 7.20 (br s, 1H), 4.47-4.46 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 19F {1H} NMR (282 MHz, CD3OD + DMSO-d6 δ -62.0；ＭＳ（ＥＳＩ）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例２３
８−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３６】
2009502959.tif 000038
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（３８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（８４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、５．０ｍＬ＋１．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）から、１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを、淡桃色固形物として製造した（４２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）。
【０１６０】
段階Ｂ
マイクロ波適合性の密封可能な管(sealable tube)を、１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一水和物ヒドロクロリド（２６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（４ｍＬ）で満たした。反応混合物をＨＣｌガスで飽和させ、管を密封した。反応混合物を、１２０℃で１２分間マイクロ波照射に付した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、５〜７５％（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］による残留物の精製によって、標的化合物を灰色がかった白色固形物として得た（１９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）：ｍｐ １４０〜１４４℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 19F {1H} NMR (282 MHz, CD3OD δ -61.0；ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例２４
６−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３７】
2009502959.tif 000039
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ懸濁液（３．５ｍＬ）に、ＨＣｌ（気体）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、次いで９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、冷ＩＰＡですすいだ。固形物をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を灰色がかった白色固形物として得た（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ）２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２５
９−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３８】
2009502959.tif 000040
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）アニリンヒドロクロリド（２．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、３０ｍＬ＋８ｍＬ）、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．２ｍＬ）から、１−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として製造した（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）。
【０１６３】
段階Ｂ
１−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（２．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ懸濁液（４０ｍＬ）に、ＨＣｌ（気体）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、次いで９０℃で３６時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、冷ＩＰＡですすいで、標題の化合物を淡黄色固形物として得た（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例２６
６−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化３９】
2009502959.tif 000041
１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（３５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ懸濁液（６．４ｍＬ）に、ＨＣｌ（気体）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、次いで９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、冷ＩＰＡですすいで、標題の化合物を灰色がかった白色固形物として得た（４５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２７
８−ブロモ−６−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４０】
2009502959.tif 000042
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（０．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を、４−ブロモ−２−エチルベンゼンアミンヒドロクロリド（２．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、２０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（２．６ｍＬ）溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（３．５３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを灰色がかった白色固形物として得た（２．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）。
【０１６６】
段階Ｂ
１−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１２Ｎ、０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３．０ｍＬ）を８５℃で９０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を白色固形物として得た（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例２８
９−クロロ−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４１】
2009502959.tif 000043
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（２．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．２８ｍＬ）を、５−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゼンアミン（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、６８．６ｍＬ）およびＴＦＡ（８．７ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（１２．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、１７．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として得た。
【０１６８】
段階Ｂ
１−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．８０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．５５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、マイクロ波反応器中、１８０℃で３０分間反応させた。反応混合物を濾過して、標題の化合物を得た（０．６３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５３．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例２９
６−メチルスルファニル−９−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４２】
2009502959.tif 000044
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（１．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５．４ｍＬ）を、２−クロロ−５−メチルベンゼンアミン（４．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、５１．４ｍＬ）およびＴＦＡ（６．５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（９．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、１２．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを灰色がかった白色固形物として得た（５．１９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）。
【０１７０】
段階Ｂ
１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１２Ｎ、０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２．０ｍＬ）を、マイクロ波反応器中、１８５℃で３０分間反応させた。反応混合物を濾過し、冷ＥｔＯＨですすいで、標題の化合物を得た（５０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２８７．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例３０
７−クロロ−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４３】
2009502959.tif 000045
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、３−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゼンアミン（１１．６ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（２５．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、２４２ｍＬ＋１２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）から、１−（３−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを白色固形物として製造した（１５．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）。
【０１７２】
段階Ｂ
１−（３−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１５．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１０．３ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（３００ｍＬ）を３０分間還流した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（１６．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例３１
７−ブロモ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４４】
2009502959.tif 000046
段階Ａ
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−チオール（３５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．４ｍＬ）に、ＫＯＨ（２７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間加熱し、２０℃まで冷却した。反応混合物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーに供して、（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（７１４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１７４】
段階Ｂ
（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（７１４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で３日間攪拌し、次いで３日間濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに溶解した。溶液に過剰なＨＣｌ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えて、白色沈殿を形成した。固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、３−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミンを得た（６４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）。
【０１７５】
段階Ｃ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、３−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミン（６４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（９６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、５．３ｍＬ＋１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）から、１−（３−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１７６】
段階Ｄ
１−（３−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（４ｍＬ）を、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＩＰＡで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（５４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例３２
６−（３−クロロプロピルチオ）−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４５】
2009502959.tif 000047
段階Ａ
実施例３１ 段階Ａの手順に従って、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（９８０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパン−１−チオール（６８０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５１７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）から、（３−クロロプロピル）（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）スルファン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１７８】
段階Ｂ
実施例３１ 段階Ｂの手順に従って、（３−クロロプロピル）（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）スルファン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、２００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から、２−（３−クロロプロピルチオ）−５−フルオロベンゼンアミンヒドロクロリド（１．２６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１７９】
段階Ｃ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、２−（３−クロロプロピルチオ）−５−フルオロベンゼンアミンヒドロクロリド（１．２６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．９２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ＋３．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）から、１−（２−（３−クロロプロピルチオ）−５−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として製造した。
【０１８０】
段階Ｄ
１−（２−（３−クロロプロピルチオ）−５−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７０７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（１４ｍＬ）を２時間還流した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（１．０７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例３３
７−クロロ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４６】
2009502959.tif 000048
段階Ａ
実施例３１ 段階Ａの手順に従って、１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（１．１２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパン−１−チオール（６５２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５１７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）から、（２−クロロ−６−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１８２】
段階Ｂ
実施例３１ 段階Ｂの手順に従って、（２−クロロ−６−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）（２０％、１８０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）から、３−クロロ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（８４５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１８３】
段階Ｃ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、３−クロロ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（８４５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．２９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、８ｍＬ＋２．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）から、１−（３−クロロ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（８７７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１８４】
段階Ｄ
１−（３−クロロ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（８７７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（４６９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（８ｍＬ）を２時間還流した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（８７９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例３４
９−ブロモ−６−（３−クロロプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４７】
2009502959.tif 000049
段階Ａ
実施例３１ 段階Ａの手順に従って、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（１．７３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパン−１−チオール（６８０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５１７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）から、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１８６】
段階Ｂ
実施例３１ 段階Ｂの手順に従って、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（３−クロロプロピル）スルファン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、２００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から、５−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（１．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１８７】
段階Ｃ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、５−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（１．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２９８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．３３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、８．２ｍＬ＋２．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）から、１−（５−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．１９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１８８】
段階Ｄ
１−（５−ブロモ−２−（３−クロロプロピルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．１９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（５５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を３時間還流した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、０．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（９２７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例３５
６−（３−クロロプロピルチオ）−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化４８】
2009502959.tif 000050
段階Ａ
２−フルオロ−５−ニトロベンゼンアミン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−チオール（３５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（６．４ｍＬ）に、ＫＯＨ（２７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間加熱し、２０℃まで冷却した。反応混合物を、シリカゲル（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）におけるクロマトグラフィーに供して、２−（３−クロロプロピルチオ）−５−ニトロベンゼンアミンを得た（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）。
【０１９０】
段階Ｂ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、２−（３−クロロプロピルチオ）−５−ニトロベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）から、１−（２−（３−クロロプロピルチオ）−５−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１９１】
段階Ｃ
１−（２−（３−クロロプロピルチオ）−５−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（１ｍＬ）を、８７℃で３０分間加熱した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＩＰＡで洗浄して、標題の化合物を白色固形物として得た（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例３６
８−メトキシ−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化４９】
2009502959.tif 000051
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンアミン（５２５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、６．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）から、（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド（５６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１９３】
段階Ｂ
実施例３４ 段階Ｃの手順に従って、（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド（５６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（７ｍＬ）から、標題の化合物（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を黄色固形物として製造し、続いて塩基でワークアップした：ＭＳ（ＥＳ）２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例３７
６−ブロモ−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化５０】
2009502959.tif 000052
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、２−ブロモ−５−ニトロベンゼンアミン（６５１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）から、１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン（６５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０１９５】
段階Ｂ
実施例３４ 段階Ｃの手順に従って、１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン（６５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（３７３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（７ｍＬ）から、標題の化合物（２１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を黄色固形物として製造し、続いて塩基でワークアップした：ＭＳ（ＥＳ）２９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例３８
７−クロロ−６−（ｐ−トリルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５１】
2009502959.tif 000053
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、３−クロロ−２−（ｐ−トリルチオ）ベンゼンアミン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（３７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、４．０ｍＬ＋１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）から、１−（３−クロロ−２−（ｐ−トリルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１９７】
段階Ｂ
１−（３−クロロ−２−（ｐ−トリルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を８０℃で１５時間加熱し、２０℃まで冷却し、濾過し、ＩＰＡで洗浄して、標題の化合物を淡褐色固形物として得た（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例３９
６−（４−クロロフェニルチオ）−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５２】
2009502959.tif 000054
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、２−（４−クロロフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（６４６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、６．８ｍＬ＋２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）から、１−（２−（４−クロロフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１９９】
段階Ｂ
実施例３８ 段階Ｂの手順に従って、１−（２−（４−クロロフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１．５ｍＬ）から、標題の化合物（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を淡橙色固形物として製造した：ＭＳ（ＥＳ）３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例４０
９−クロロ−６−（４−クロロフェニルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５３】
2009502959.tif 000055
段階Ａ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、５−クロロ−２−（４−クロロフェニルチオ）ベンゼンアミン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、５．０ｍＬ＋２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）から、１−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（４５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を製造した。
【０２０１】
段階Ｂ
実施例３８ 段階Ｂの手順に従って、１−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１．０ｍＬ）から、標題の化合物（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を淡褐色固形物として製造した：ＭＳ（ＥＳ）３４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例４１
７−メチル−６−（ｐ−トリルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５４】
2009502959.tif 000056
段階Ａ
２−クロロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（２．７５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチオール（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９６８ｍｇ（６０％）、２４．２）の混合物の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、クルード（２−メチル−６−ニトロフェニル）（ｐ−トリル）スルファン（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を得、それを次段階に直接用いた。
【０２０３】
段階Ｂ
実施例３１ 段階Ｂの手順に従って、（２−メチル−６−ニトロフェニル）（ｐ−トリル）スルファン（５１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、１２５ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から、３−メチル−２−（ｐ−トリルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を製造した。
【０２０４】
段階Ｃ
実施例１４ 段階Ａの手順に従って、３−メチル−２−（ｐ−トリルチオ）ベンゼンアミンヒドロクロリド（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（５４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｎ、５．０ｍＬ＋２．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）から、１−（３−メチル−２−（ｐ−トリルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を白色固形物として製造した。
【０２０５】
段階Ｄ
１−（３−メチル−２−（ｐ−トリルチオ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ溶液（４ｍＬ）を１時間還流した。反応混合物にＨＣｌ（１２Ｎ、１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、２０℃まで冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題の化合物を灰色がかった白色固形物として得た（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例４２
８−ブロモ−９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化５５】
2009502959.tif 000057
段階Ａ
９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．３ｍＬ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサンで洗浄して、ｃｉｓ−９−クロロ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０７】
段階Ｂ
ｃｉｓ−９−クロロ−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０．０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ｃｉｓ−９−クロロ−６−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．８１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）。
【０２０８】
段階Ｃ
ｃｉｓ−９−クロロ−６−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮＢＳ（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を合わせて、ＮａＯＨ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７０％）におけるクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ−８−ブロモ−９−クロロ−６−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）。
【０２０９】
段階Ｄ
ｃｉｓ−８−ブロモ−９−クロロ−６−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液（２．４ｍＬ）に、ジエチル亜鉛（０．２２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４．９ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌し、続いてジエチルエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、回収した出発物質および酸化生成物の混合物を得た。２０℃で得られたこの混合物（４４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．９３ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、琥珀油(amber oil)（６２．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、それをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（４．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例４３
６−クロロ−８−フルオロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５６】
2009502959.tif 000058
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３．３ｍＬ）を、２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、３１．４ｍＬ）およびＴＦＡ（４．０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（５．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、７．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを得た（２．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）。
【０２１１】
段階Ｂ
１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）ヒドラジン（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＦＥ溶液（１．１４ｍＬ）を６５℃で１５時間攪拌して、１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）ヒドラジンヒドロクロリドを形成し、ＬＣＭＳで観察した：ＭＳ（ＥＳ）２５６．２２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＣｌ（１２Ｎ、０．７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を６５℃でさらに１５時間攪拌し続けた。反応混合物を冷却し、濾過して、標題の化合物をベージュ色の固形物として得た（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例４４
６，８，９−トリクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド
【化５７】
2009502959.tif 000059
段階Ａ
亜硝酸ナトリウム（０．９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）を、２，４，５−トリクロロベンゼンアミン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、２６．３ｍＬ）およびＴＦＡ（３．３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて塩化スズ（ＩＩ）（４．６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｎ、６．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、濾過して、１−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを得た（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）。
【０２１３】
段階Ｂ
１−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンヒドロクロリド一水和物（０．６２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１１．９ｍＬ）を７５℃で３．５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、濾過して、１−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを灰色がかった白色固形物として得た（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）。
【０２１４】
段階Ｃ
１−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＦＥ溶液（２．２ｍＬ）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器中、１７０℃で３０分間反応させた。反応混合物を冷却し、濾過して、標題の化合物を黄褐色固形物として得た（９７．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２７５．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例４５
６，７−ジクロロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化５８】
2009502959.tif 000060
段階Ａ
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロトリ−フルオロアセテート（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、６，７−ジクロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色固形物として得た。
【０２１６】
段階Ｂ
６，７−ジクロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３．０ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（１５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（７５３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を９５℃で３時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９／１）におけるクロマトグラフィーに供して、６，７−ジクロロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を淡黄色固形物として得た。
【０２１７】
段階Ｃ
６，７−ジクロロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を淡褐色固形物として得た（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例４６
５，６，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化５９】
2009502959.tif 000061
段階Ａ
６，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５．６ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、およびＨ２Ｏに可溶化し、有機相を、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として得た（０．４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）。
【０２１９】
段階Ｂ
６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（６．９ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（０．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８５℃で３０分間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ グラジエント ９５〜９０％）におけるクロマトグラフィーに供して、５，６，８−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
【０２２０】
段階Ｃ
５，６，８−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（７．９ｍＬ）を０℃で加え、８０分間攪拌した。２０℃でさらに１時間攪拌し、茶色固形物（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、その１７５．０ｍｇをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（１０８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例４７
９−クロロ−５，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化６０】
2009502959.tif 000062
段階Ａ
９−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７．４ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、およびＨ２Ｏに可溶化し、有機相を、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、９−クロロ−６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として得た（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。
【０２２２】
段階Ｂ
９−クロロ−６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（４．３ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（０．２１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８５℃で４時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、９−クロロ−５，６−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固形物として得た（０．２５、０．７３ｍｍｏｌ）。
【０２２３】
段階Ｃ
０℃での９−クロロ−５，６−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（７．７ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。２０℃でさらに５０分間攪拌し、茶色固形物（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、その１５４．０ｍｇをＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（６８．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例４８
５，７，９−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化６１】
2009502959.tif 000063
段階Ａ
７，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８．１ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、およびＨ２Ｏに可溶化し、有機相を、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、７，９−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
【０２２５】
段階Ｂ
７，９−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（４．３ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（０．２１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８５℃で４．５時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５，７，９−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４、０．７５ｍｍｏｌ）を淡黄色固形物として得た。
【０２２６】
段階Ｃ
０℃での５，７，９−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（７．９ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。２０℃でさらに５０分間攪拌し、茶色固形物（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、その２１７．０ｍｇをＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（９１．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例４９
９−フルオロ−５，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化６２】
2009502959.tif 000064
段階Ａ
９−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６．９ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、およびＨ２Ｏに可溶化し、有機相を、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、９−フルオロ−６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色固形物として得た（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）。
【０２２８】
段階Ｂ
９−フルオロ−６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３．９ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８５℃で６時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、９−フルオロ−５，６−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。
【０２２９】
段階Ｃ
０℃での９−フルオロ−５，６−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。２０℃でさらに１時間攪拌し、緑褐色固形物（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、その２６０．０ｍｇをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（５６．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５２．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例５０
６−クロロ−８−フルオロ−５，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化６３】
2009502959.tif 000065
段階Ａ
６−クロロ−８−フルオロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６．９ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、およびＨ２Ｏに可溶化し、有機相をＨ２Ｏ、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、６−クロロ−８−フルオロ−９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色固形物として得た（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）。
【０２３１】
段階Ｂ
６−クロロ−８−フルオロ−９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３．９ｍＬ）に、粉砕したＫＯＨ（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を８５℃で６時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、６−クロロ−８−フルオロ−５，９−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。
【０２３２】
段階Ｃ
０℃での６−クロロ−８−フルオロ−５，９−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。２０℃でさらに１時間攪拌し、緑褐色固形物（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）になるまで減圧濃縮し、その２６０．０ｍｇをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た（５６．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）２５２．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例５１
７−クロロ−５−メチル−６−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化６４】
2009502959.tif 000066
段階Ａ
実施例４９ 段階Ａの手順に従って、７−クロロ−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールヒドロクロリド（実施例３０、３３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）から、７−クロロ−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を製造した。
【０２３４】
段階Ｂ
実施例４９ 段階Ｂの手順に従って、７−クロロ−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２９４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（６．０ｍＬ）から、７−クロロ−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を製造した。
【０２３５】
段階Ｃ
実施例４９ 段階Ｃの手順に従って、７−クロロ−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）から、標題の化合物（２１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を黄色固形物として製造した：ＭＳ（ＥＳ）２６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
本明細書で開示される本願の具体的態様は、上記の目的を満たすために十分適していることが明らかであるが、多くの改変および他の態様を成しうることは、当業者によって認識されるだろうし、また特許請求の範囲は、かかる全ての改変および本願の真の精神および技術的範囲に属する全ての態様を保護することが、意図される。
【０２３７】
多くの参照文献が引用されているが、これらの全ての開示内容がその言及によって、本明細書に導入される。
【国際調査報告】
2009502959.tif 000069
2009502959.tif 000070
2009502959.tif 000071
2009502959.tif 000072
2009502959.tif 000073