(57)【要約】  本発明は、高リスクの状態又は疾患における卒中を予防するために、薬剤として許容できるシンバスタチン化合物をその活性成分として含有する区分、並びに同時に薬剤として許容できるリジノプリル化合物及び薬剤として許容できる葉酸化合物を活性成分として含有する別の区分を含む二層錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、薬剤として許容できるシンバスタチン化合物を含む区分（ｉ）と、
活性成分として、薬剤として許容できるリジノプリル化合物及び薬剤として許容できる葉酸化合物を含む区分（ｉｉ）と
の２つの区分を含む心血管系事象を予防するための二層錠剤であって、両区分が互いに隔離されていることを特徴とする、上記二層錠剤。
【請求項２】
薬剤として許容できるシンバスタチン化合物が遊離シンバスタチンであり、薬剤として許容できるリジノプリル化合物が遊離リジノプリル及びリジノプリル二水和物から選択され、薬剤として許容できる葉酸化合物が遊離葉酸及び葉酸二水和物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
薬剤として許容できるシンバスタチン化合物が遊離シンバスタチンであり、薬剤として許容できるリジノプリル化合物がリジノプリル二水和物であり、薬剤として許容できる葉酸化合物が遊離葉酸であることを特徴とする、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
薬剤として許容できるシンバスタチン化合物が遊離シンバスタチンであり、薬剤として許容できるリジノプリル化合物が遊離リジノプリルであり、薬剤として許容できる葉酸化合物が遊離葉酸であることを特徴とする、請求項２に記載の錠剤。
【請求項５】
遊離シンバスタチンが上限値と下限値の両方を含めて２．５と２０ｍｇとの間の量で存在し、リジノプリル二水和物が上限値と下限値の両方を含めて１と１０ｍｇとの間の量で存在し、遊離葉酸が上限値と下限値の両方を含めて０．１と１ｍｇとの間の量で存在しることを特徴とする、請求項３に記載の錠剤。
【請求項６】
遊離シンバスタチンが上限値と下限値の両方を含めて２．５と２０ｍｇとの間の量で存在し、遊離リジノプリルが上限値と下限値の両方を含めて１と１０ｍｇとの間の量で存在し、遊離葉酸が上限値と下限値の両方を含めて０．１と１ｍｇとの間の量で存在しることを特徴とする、請求項４に記載の錠剤。
【請求項７】
遊離シンバスタチンが上限値と下限値の両方を含めて５と１０ｍｇとの間の量で存在し、リジノプリル二水和物が上限値と下限値の両方を含めて２．５と５ｍｇとの間の量で存在し、遊離葉酸が上限値と下限値の両方を含めて０．２と０．５ｍｇとの間の量で存在しることを特徴とする、請求項５に記載の錠剤。
【請求項８】
遊離シンバスタチンが上限値と下限値の両方を含めて５と１０ｍｇとの間の量で存在し、遊離リジノプリルが上限値と下限値の両方を含めて２．５と５ｍｇとの間の量で存在し、遊離葉酸が上限値と下限値の両方を含めて０．２と０．５ｍｇとの間の量で存在しることを特徴とする、請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
直接打錠法によって得られることを特徴とする、請求項５〜８までのいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
湿式造粒法によって得られることを特徴とする、請求項５〜８までのいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
区分（ｉ）が、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、及び離型剤を賦形剤として更に含み、
区分（ｉｉ）が、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、及び離型剤を賦形剤として更に含む
ことを特徴とする、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１２】
区分（ｉ）の崩壊剤が、崩壊剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２と１０％との間で含まれるように、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の流動促進剤が、流動促進剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の希釈剤が、希釈剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２０と９０％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースｐＨ１０１、微結晶セルロースｐＨ１０２、無水ラクトン、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の滑沢剤が、滑沢剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の１と１０％との間で含まれるように、タルク、安息香酸ナトリウム、ポロクサマー及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の離型剤が、離型剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の希釈剤が、希釈剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２０と９５％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２、無水乳糖、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト及び類似の薬剤、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の流動促進剤が、流動促進剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド状無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の崩壊剤が、崩壊剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２と５％との間で含まれるように、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースｐＨ１０１、微結晶セルロースｐＨ１０２、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の離型剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択される
ことを特徴とする、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
区分（ｉ）が、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、結合剤、可溶化剤、滑沢剤、及び離型剤を賦形剤として更に含み、
区分（ｉｉ）が、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、結合剤、及び離型剤を賦形剤として更に含む
ことを特徴とする、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１４】
区分（ｉ）の崩壊剤が、崩壊剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２と１０％との間で含まれるように、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の流動促進剤が、流動促進剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド状無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の希釈剤が、希釈剤の総重量が、上限値と下限値の両方を含めて、この区分重量の２０と９０％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースｐＨ１０１、微結晶セルロースｐＨ１０２、無水ラクトン、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の結合剤が、上限値と下限値の両方を含めて、結合剤の総重量がこの区分重量の０．５と２０％との間で含まれるように、ポビドンｋ−３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、コーンスターチペースト、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の可溶化剤が、上限値と下限値の両方を含めて、前記薬剤の総重量がこの区分重量の０．１と３％との間で含まれるように、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ラウロイルマクロゴル−３２グリセリド、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の滑沢剤が、上限値と下限値の両方を含めて、滑沢剤の総重量がこの区分重量の１と１０％との間で含まれるように、タルク、安息香酸ナトリウム、ポロクサマー、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉ）の離型剤が、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量がこの区分重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の崩壊剤が、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２と５％との間で含まれるように、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の流動促進剤が、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量がこの区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド状無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の希釈剤が、上限値と下限値の両方を含めて、希釈剤の総重量がこの区分重量の２０と５０％との間で含まれるように、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の結合剤が、上限値と下限値の両方を含めて、結合剤の総重量がこの区分重量の０．５と２０％との間で含まれるように、ポビドンｋ−３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、コーンスターチペースト、及びそれらの混合物から選択され、
区分（ｉｉ）の離型剤が、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量がこの区分重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択される
ことを特徴とする、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
光及び湿気から守る保護コーティングを更に含むことを特徴とする、請求項１２又は１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
光及び湿気に対抗する保護コーティングをコーティングポリマーによって行う、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
コーティングポリマーが、アクリルポリマー及びセルロース誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
アクリルポリマーが、塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマーであることを特徴とする、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
１種又は複数の滑沢剤を任意選択で更に含むことを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
１種又は複数の可塑剤を任意選択で更に含むことを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の錠剤。
【請求項２２】
１種又は複数の乳白剤を任意選択で更に含むことを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の錠剤。
【請求項２３】
上限値と下限値を含めて、１５０と４００ｍｇとの間に含まれる総重量を有することを特徴とする、請求項１〜２２までのいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２４】
上限値と下限値を含めて、１８０と３８０ｍｇとの間に含まれる総重量を有することを特徴とする、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
高リスクの状態又は疾患における卒中の予防用の薬物を製造するための、請求項１〜２４までのいずれか一項に記載の錠剤の使用。
【請求項２６】
高リスクの状態又は疾患が、５５歳より高齢であること、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠状動脈性疾患、末梢血管性疾患、血小板機能変性、血液透析、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心筋梗塞症、鬱血性心不全、虚血、腎症、高濃度血清ホモシステイン、心停止又は再狭窄、喫煙、肥満、及び運動不足の生活様式である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜２４までのいずれか一項に記載の錠剤の投与を含む、高リスクの状態又は疾患における卒中の予防のための方法。
【請求項２８】
高リスクの状態又は疾患が、５５歳より高齢であること、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠状動脈性疾患、末梢血管性疾患、血小板機能変性、血液透析、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心筋梗塞症、鬱血性心不全、虚血、腎症、高濃度血清ホモシステイン、心停止又は再狭窄、喫煙、肥満、及び運動不足の生活様式である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高リスク患者における卒中を予防するための医薬品組成物に関する。特に、本発明は、シンバスタチン化合物、リジノプリル化合物、及び葉酸化合物の組合せを含む二層錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管系疾患は、先進国世界における死亡及び罹病の主な要因であり、世界的にも死亡及び罹病の主な要因になりつつある。心血管系の危険因子は周知であるが、それの抑制は、大部分の先進国においてさえも最適とは言い難い。疑いなく、食習慣及び生活様式の変化は、心血管系リスクを減少させている。それでもなお生活様式の中でこれらの変化を実効あるものにする最も効果的で費用効率の高い方法を特定するための研究は、十分に行われていない。その一方では、心血管系疾患の治療及び予防は、高額であり、それらの経費は、増加しつつある。
【０００３】
処方され自己投与する治療に伴う低服薬率が、心血管系疾患の場合等の慢性疾患の治療において大きな問題であることは、周知である。長期継続治療に伴う服薬率は、先進国では５０％と推定されている。治療に伴う貧弱な服薬率が示唆することは、個人と社会との両方にとって重要である。患者にとっては、治療の利益が低減し、低治療を引き起こし、このような治療のために臨床医が有効性を評価して最良の用量を決定するのをより困難にする。社会にとっては、貧弱な服用率は、化学薬品の浪費を生み、医療費の増加及び自己投薬につながる。
【０００４】
用量及び有害作用の複雑性は、処方箋調剤の服用率に最も影響を及ぼす、医薬品に関わる要因である。これら２つの要因は、疾病を治療するための多重な療法の使用に伴って、又は同一患者における２つ以上の疾病の治療に伴って急速に増大し、投薬についてはより低い服用率すら引き起こす。
【０００５】
これに関連して、Ｗａｌｄ  ａｎｄ  Ｌａｗ（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３２６，Ｎｏ．７４０４，１４１９〜２３，２００３）は、単一の日用錠剤の形で使用する、スタチン、抗高血圧薬、アスピリン、及び葉酸のようなビタミン等の医薬品の仮想的組合せを指すポリピル（ｐｏｌｙｐｉｌｌ）という用語を思いついた。これらの著者は、短期間の臨床試験で実行されるメタ解析に基づく、最小限の有害反応を伴う心血管系疾患の合併症を予防する方法として、ポリピルの使用を推奨した。従って、心血管系危険因子の治療に有効な幾つかの成分を含有するポリピルに基づく心血管系の予防法は、虚血性心疾患及び発作を高比率で予防するであろう。彼等は、ポリピル使用方策が安全で、その汎用化は、西洋国家における心血管系疾患予防に、他のいかなる介入よりも大きな影響を与えるであろうと結論付け、ポリピルは、冠状動脈性疾患及び発作の発生率を、それぞれ８８％及び８０％まで減少させることができると推定した。
【０００６】
著者等は、ポリピルを服用するのに最適な患者について検討した。候補となるのは、急性冠不全症候群又は虚血性発作に苦しんだ患者、安定的慢性狭心症や一過性虚血症のエピソードを有する患者、及び糖尿病患者であろう。心血管系疾患歴のない集団では、最も決定的要因は、年齢である。急性冠不全症候群又は発作による死の９６％は、５５歳を超える年齢の人々に起こっているので、５５歳を超える人々に対する予防的治療をすれば、これらの死のほとんど全てが予防されるであろう。即ち、最良の方策は、虚血性疾患を持つ患者、及び５５歳を超える年齢の人々全てを治療することだということになろう。
【０００７】
心血管系の予防のためのポリピルに関して、この方向で幾つかの特許が公開されている。
【０００８】
米国特許第６５７６２５６号は、コレステロール低下剤、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、アスピリン、及びビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及び葉酸のうちから選択される少なくとも１種のビタミンの組合せを包含している。
【０００９】
特許出願ＷＯ０１１５６７４は、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、脂質低下剤、利尿薬、及びアスピリンの使用を包含している。
【００１０】
特許出願ＷＯ０１７６６３２は、ヒドロクロロチアジド、抗高血圧剤としてのアテノロール及びエナラプリル、脂質調節剤としてのアトルバスタチン、血小板抗凝集剤としてのアスピリン、及びホモシステインの血清濃度を低減するための葉酸の組合せを包含している。
【００１１】
特許出願ＷＯ０３０２０２４３は、脂質低下剤、レニン−アンジオテンシン阻害剤、及びアスピリンの組合せを包含している。
【００１２】
特許出願ＷＯ２００４０８０４８８は、アスピリン、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び抗高血圧物質の組合せを包含している。
【００１３】
特許出願ＷＯ２００５０１１５８６は、β−アドレナリン作動性受容体の拮抗薬若しくは利尿薬又はその両方、コレステロール低下剤、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、及びアスピリンの組合せを包含している。
【００１４】
特許出願ＷＯ２００５０２５６７３は、ビグアニド族化合物の血糖低下剤、脂質低下剤、及び昇圧剤の組合せを包含している。
【００１５】
他方では、シンバスタチンは、高コレステロール血症の療法において最も広範に処方されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一つである。更に、質的及び量的の両方でその不純度が周知であることが、同族の他の化合物より有利である。
【００１６】
同様に、リジノプリルは、高血圧療法のために最も広範に処方されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の一つである。薬剤技術の観点からすれば、より低い不純度で得られ、最も水溶性が大きく吸収がより容易になることが、同族の他の化合物より有利である。
【００１７】
次いで、高濃度のホモシステインが、虚血性冠状動脈性疾患及び脳血管性疾患のリスク増大に関与していることを裏付ける証拠がある。この意味で、葉酸は、高ホモシステイン値の調節剤又は正常化剤と考えられている。この関与機構は未知であるが、葉酸が、その異化作用を増大させることによって、ホモシステインの血漿濃度を減少させることは周知である。
【００１８】
１回投薬形態で３成分全てを投与すること及びこれら３つの成分を幾つかの形態で同時投与することの両方を組合せと解釈した上で、薬理学的又は臨床的レベルのどちらかでこれら３つの活性成分の組合せに言及している論文はない。活性成分としての３種の化合物を一まとめにした１回投薬形態の製剤又は３種の化合物それぞれの同時投薬のどちらかで、前記の組合せを説明するいかなる特許もない。
【００１９】
従って、高リスク集団における卒中の予防のために１回投薬形態で３種の活性成分の最適用量を含むシンバスタチン、リジノプリル、及び葉酸の組合せを提供することは、当を得ていると思われる。具体的には、高リスク集団は、年齢５５歳を超える人々、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠状動脈性疾患、末梢血管性疾患、血小板機能変性、血液透析、高コレステロール血症、高血圧、心筋梗塞症、鬱血性心不全、虚血、腎症、高濃度血清ホモシステイン、心停止又は再狭窄の病歴を有する患者、喫煙者、肥満及び運動不足の集団である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、最適用量の１回投与形態で、前述のシンバスタチン、リジノプリル、及び葉酸の組合せの前述の必要性を、次の２つの区分：
薬剤として許容できるシンバスタチン化合物を活性成分として含む区分（ｉ）；及び
薬剤として許容できるリジノプリル化合物、及び薬剤として許容できる葉酸化合物を活性成分として含む区分（ｉｉ）
を含み、両方の区分が互いに隔離されていることを特徴とする二層錠剤を提供することによって解決する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の好ましい態様では、使用した薬剤として許容できる使用シンバスタチン化合物は遊離シンバスタチンであり、薬剤として許容できるリジノプリル化合物は遊離リジノプリル及びリジノプリル二水和物から無差別に選択され、且つ薬剤として許容できる葉酸化合物は遊離葉酸及び葉酸二水和物から無差別に選択される。葉酸化合物は、遊離葉酸であることが好ましい。
【００２２】
各錠剤に使用されるシンバスタチンの量は、上限値と下限値の両方を含む、２．５と２０ｍｇとの間の量で存在し、好ましくは５と１０ｍｇとの間であり、リジノプリル化合物は、上限値と下限値の両方を含む、１と１０ｍｇとの間の量で存在し、好ましくは２．５と５ｍｇとの間であり、遊離葉酸は、上限値と下限値の両方を含む、０．１と１ｍｇとの間の量で存在し、好ましくは上限値と下限値の両方を含む０．２と０．５ｍｇとの間である。
【００２３】
シンバスタチンは、光と湿気に非常に感受性が高い。このため、本発明の錠剤では、この化合物をリジノプリル及び葉酸が入っている区分とは異なる区分に隔離する。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、この錠剤は、直接打錠法によって得られる。
【００２５】
本発明の好ましい態様では、この錠剤は、湿式造粒法によって得られる。
【００２６】
本発明の好ましい態様では、直接打錠法によって錠剤が得られる場合には、次の適当な賦形剤を含む：
区分（ｉ）には、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、及び離型剤；及び
区分（ｉｉ）には、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、及び離型剤。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の３６０ｍｇ二層錠剤物体の標準的形状及び寸法の図である。
【図２】直接打錠法によって得られた二層錠剤の活性成分、及び各区分個々に対応する活性成分各個のｉｎ  ｖｉｔｒｏな放出特性の図である。
【図３】湿式造粒法によって得られた二層錠剤の活性成分、及び各区分個々に対応する活性成分各個のｉｎ  ｖｉｔｒｏな放出特性の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
区分（ｉ）の崩壊剤は、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２と１０％との間で含まれるように、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの形態の微結晶セルロース等、及びそれらの混合物から選択される。
【００２９】
区分（ｉ）の流動促進剤は、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量がこの区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド状無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３０】
区分（ｉ）の希釈剤は、上限値と下限値の両方を含めて、希釈剤の総重量がこの区分重量の２０と９０％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの微結晶セルロース形態、無水乳糖、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３１】
区分（ｉ）の滑沢剤は、上限値と下限値の両方を含めて、この薬剤の総重量がこの区分重量の１と１０％との間で含まれるように、タルク、安息香酸ナトリウム、ポロクサマー及び類似の薬剤、並びにそれらの混合物から選択される。
【００３２】
区分（ｉ）の離型剤は、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量がこの区分重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３３】
区分（ｉｉ）の希釈剤は、上限値と下限値の両方を含めて、希釈剤の総重量がこの区分重量の２０と９５％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの微結晶セルロース形態、無水乳糖、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３４】
区分（ｉｉ）の流動促進剤は、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量がこの区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３５】
区分（ｉｉ）の崩壊剤は、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２と５％との間で含まれるように、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの形態の微結晶セルロース等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３６】
区分（ｉｉ）の離型剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３７】
本発明の好ましい態様では、湿式造粒法によって錠剤が得られる場合には、次の適当な賦形剤を含む：
区分（ｉ）には、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、結合剤、可溶化剤、滑沢剤、及び離型剤；及び
区分（ｉｉ）には、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、結合剤、及び離型剤。
【００３８】
区分（ｉ）の崩壊剤は、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２と１０％との間で含まれるように、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの形態の微結晶セルロース等、及びそれらの混合物から選択される。
【００３９】
区分（ｉ）の流動促進剤は、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量がこの区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４０】
区分（ｉ）の希釈剤は、上限値と下限値との両方を含めて、希釈剤の総重量がこの区分の重量の２０と９０％との間で含まれるように、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの微結晶セルロース形態、無水乳糖、水和乳糖、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、トレハロース、キシリトール、コーンスターチ、カオリン、ベントナイト等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４１】
区分（ｉ）の結合剤は、上限値と下限値の両方を含めて、結合剤の総重量がこの区分重量の０．５と２０％との間で含まれるように、ポビドンｋ−３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、コーンスターチペースト等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４２】
区分（ｉ）の可溶化剤は、上限値と下限値の両方を含めて、この薬剤の総重量がこの区分重量の０．１と３％との間で含まれるように、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ラウロイルマクロゴル−３２グリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２  ｇｌｉｃｅｒｉｄｅｓ）等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４３】
区分（ｉ）の滑沢剤は、上限値と下限値の両方を含めて、この薬剤の総重量がこの区分重量の１と１０％との間で含まれるように、タルク、安息香酸ナトリウム、ポロクサマー等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４４】
区分（ｉ）の離型剤は、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量がこの区分の重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４５】
区分（ｉｉ）の崩壊剤は、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２と５％との間で含まれるように、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１及び微結晶セルロースＰＨ１０２等の幾つかの形態の微結晶セルロース等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４６】
区分（ｉｉ）の流動促進剤は、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量がこの区分重量の０．１と１０％との間で含まれるように、コロイド無水シリカ、コーンスターチ、タルク、三ケイ酸マグネシウム等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４７】
区分（ｉｉ）の希釈剤は、上限値と下限値の両方を含めて、崩壊剤の総重量がこの区分重量の２０と５０％との間で含まれるように、微結晶セルロースＰＨ１０１、微結晶セルロースＰＨ１０２等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４８】
区分（ｉｉ）の結合剤は、上限値と下限値の両方を含めて、結合剤の総重量がこの区分重量の０．５と２０％との間で含まれるように、ポビドンｋ−３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、コーンスターチペースト等、及びそれらの混合物から選択される。
【００４９】
区分（ｉｉ）の離型剤は、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量がこの区分の重量の０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、分子量≧６０００のポリエチレングリコール等、及びそれらの混合物から選択される。
【００５０】
前述の流動促進剤は、上限値と下限値の両方を含めて、流動促進剤の総重量が０．１と１０％の間で含まれるように、コロイド状無水シリカが０．１と１．０％との間で、コーンスターチが１．０と１０．０％との間で、タルクが１．０と１０．０％との間で、三ケイ酸マグネシウムが０．１と１．０％との間で変化し得るように選択される。
【００５１】
前述の滑沢剤は、上限値と下限値の両方を含めて、滑沢剤の総重量が１と１０％との間で含まれるように、１．０と１０．０％との間で割合を変えられるタルク、２．０と５．０％との間で割合を変えられる安息香酸ナトリウム、及びポロクサマーから選択される。
【００５２】
前述の離型剤は、上限値と下限値の両方を含めて、離型剤の総重量が０．２５と５％との間で含まれるように、ステアリン酸マグネシウムが０．２５と５．０％との間で、フマル酸ステアリルナトリウムが０．５と２％との間で、ステアリン酸カルシウムが０．５と１．０％との間で、ステアリン酸亜鉛が０．５と１．５％との間で、ステアリン酸が１．０と３．０％との間で、且つ分子量≧６０００のポリエチレングリコールが０．２５と５．０％との間で変化し得るように選択される。
【００５３】
前述の結合剤は、上限値と下限値の両方を含めて、結合剤の総重量が０．５と２０％との間で含まれるように、ポビドンが０．５と５．０％との間で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２．０と５．０％との間で、カルボキシメチルセルロースナトリウムが１．０と６．０％との間で、アルファ化澱粉が５．０と１０．０％との間で、且つコーンスターチペーストが１０．０と２０．０％との間で変化し得るように選択される。
【００５４】
前述の可溶化剤は、上限値と下限値の両方を含めて、可溶化剤の総重量が、０．１と３％との間で含まれるように、ラウリル硫酸ナトリウムが１．０と２．０％との間で、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０，Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｍａｓｓｏ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）が０．１と３．０％との間で、ラウロイルマクロゴル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＳＡ，Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）が０．５と１．０％との間で変化し得るように選択される。
【００５５】
本発明の好ましい態様では、この錠剤を光及び湿気から守る保護コーティングを更に含む。前記コーティングは、コーティング形成ポリマーを用いて行われ、アクリルポリマー及びセルロース誘導体から選択される。アクリルポリマーを使用する場合は、塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマーである。セルロース誘導体を使用する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される。このコーティングは、１種又は複数の滑沢剤、１種又は複数の可塑剤、及び１種又は複数の乳白剤を任意選択で含むことができる。
【００５６】
光及び湿気に対抗する保護コーティングを、コーティングポリマーを用いて行う。本発明の錠剤に適当なコーティングポリマーは、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー）等の即放ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型のアクリルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、及びそれらの混合物から選択されるセルロース誘導体、滑沢剤及び乳白剤を有する前記コーティングセルロースポリマーの混合物、或いは可塑剤及び分散又は塗布用に調整された既製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＵＳＡ）、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（登録商標）ＬＰ（Ｓｅｐｐｉｃ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）等の乳白剤を任意選択で有するこのようなポリマーの混合物、薬剤、並びにそれらの混合物である。
【００５７】
本発明の好ましい態様では、得られる錠剤の総重量は、上限値と下限値の両方を含めて、１５０と４００ｍｇとの間になり、１８０と３８０ｍｇとの間になることが好ましい。
【００５８】
本発明の好ましい態様では、高リスクの状態又は疾患における卒中を予防するための薬物製造にこの錠剤を使用する。
【００５９】
本発明のより好ましい態様では、５５歳より高齢である等の高リスクの状態か、又は胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠状動脈性疾患、末梢血管性疾患、血小板機能変性、血液透析、高コレステロール血症、高血圧、心筋梗塞症、鬱血性心不全、虚血、腎症、高濃度血清ホモシステイン、心停止又は再狭窄、喫煙、肥満、及び運動不足の生活様式等の高リスクの疾患においてこの錠剤を使用する。
【００６０】
本発明の好ましい態様は、高リスクの状態又は疾患において、開示された錠剤の投与を含む、卒中の予防のための方法を提供することである。
【００６１】
本発明のより好ましい態様は、開示された錠剤の投与を含む、高リスクの状態又は疾患が、５５歳より高齢であること、胸部苦悶、発作、動脈硬化症、間欠性跛行、糖尿病、冠状動脈性疾患、末梢血管性疾患、血小板機能変性、血液透析、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心筋梗塞症、鬱血性心不全、虚血、腎症、高濃度血清ホモシステイン、心停止又は再狭窄、喫煙、肥満、及び運動不足の生活様式である、卒中予防のための方法を提供することである。
【００６２】
本発明を、次の実施例を用いて更に説明するが、それによって本発明の範囲を制限する意図はない。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
二層錠剤の製剤
次の賦形剤を使用してこの製剤を製造した：
微結晶セルロースＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）−ＦＭＣ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ；
微結晶セルロースＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）−ＦＭＣ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ；
ケイ化微結晶セルロース、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＨＤ  ９０−ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、Ｒｉｅｇａｔｅ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ；
クロスカルメロースナトリウム、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）−ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ；
クロスポビドン、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）−ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｃａｌｖｅｒｔ  Ｃｉｔｙ、ＫＹ、ＵＳＡ；
ラウロイルマクロゴル−３２  グリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＳＡ−Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ；
ポビドンｋ−３０、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ｋ２９−３２−ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｔｅｘａｓ  Ｃｉｔｙ、ＴＸ、ＵＳＡ；及び
コロイド無水シリカ、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００−Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｓｉｐｐａｎｙ、ＵＳＡ。
【００６４】
ａ）両区分に直接打錠法を行うことによって製造される製剤
第一区分（Ａ）の組成
【表１】
2009537583.tif 000002
【００６５】
第一区分（Ａ）の製造
この製剤の全ての成分を、個々に秤量し、ステアリン酸マグネシウム以外は０．５ｍｍ径の篩で篩過した。それらを振盪混合器内で混合し、混合物を取り置いた。次に、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｍｍ篩で篩過し、先の混合物に加えて、振盪混合器に５分間かけてプレス用の最終混合物を得た。
【００６６】
こうして得られた最終混合物は、直径９ｍｍの型押しを設けたＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３型偏心錠剤プレス機中で打錠される準備が整い、錠剤公称重量は１８０ｍｇであった。しかし、二層錠剤を得るために、前記混合物を第二区分（Ｂ）の製造まで保持した。
【００６７】
第二区分（Ｂ）の組成
【表２】
2009537583.tif 000003
【００６８】
第二区分（Ｂ）の製造
前もって秤量された葉酸を、前もって秤量された処方中の総微結晶セルロースの５％ずつの画分を加え、乳鉢内で漸進的に希釈することによって分散させた。ステアリン酸マグネシウム以外の処方の残りの部分を秤量し、先の混合物に加えた。０．５ｍｍの篩で篩過して、振盪混合器内で１５分間混合した。
【００６９】
最後にステアリン酸マグネシウムを秤量し、０．５ｍｍの篩で篩過して、更に５分間かけて振盪混合器内で先の混合物に加えた。
【００７０】
こうして得られた最終混合物は、直径９ｍｍの型押しを設けたＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３型偏心錠剤プレス機中で打錠される準備が整い、錠剤公称重量は１８０ｍｇであった。しかし、二層錠剤を得るために、前記混合物を取り置いて、前に準備された第一区分（Ａ）に相当する混合物と一体化する二層錠剤の製造へ進んだ。
【００７１】
二層錠剤の製造
二層錠剤を製造するために、各区分（第一区分（Ａ）に相当する混合物１８０ｍｇ及び第二区分（Ｂ）に相当する混合物１８０ｍｇ）に必要とされる量の粉末を別々に秤量した。直径９ｍｍの凹形型押しを設けた同じＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３偏心錠剤プレス機を使用した。錠剤プレス機の鋳型の内部に混合物を導入して、リジノプリル二水和物及び葉酸（Ｂ）区分の製剤を手作業でプレスし、次に、成形されたこの錠剤を鋳型から取り出さずに打錠サイクルに戻し、鋳型内の残った空間をシンバスタチン区分（Ａ）の製剤で満たし、二層錠剤が出て来ると、このサイクルが完結したことになる。こうして得られた錠剤は３６０ｍｇの重量で２層のラミネーション又は分離はなく、１８０〜２２０Ｎの強度、及び０．１％未満という信頼性を有していた。
【００７２】
ｂ）両区分に湿式造粒法を行うことによって製造された製剤
第一区分（Ｃ）の組成
【表３】
2009537583.tif 000004
（１）Ｒｉｎａ−Ｊｅｔで微粒子化された原材料。活性成分の溶解度を向上させるために微粒子化する。
（２）９６°エタノール中で１０．０％の結合溶液として製剤中に組込まれている。
（３）結合溶液中に組込まれている。
【００７３】
第一区分（Ｃ）の製造
顆粒内成分の部分を形成するのは活性成分（シンバスタチン）、崩壊剤（クロスポビドン）、結合剤（ポビドンｋ−３０）、可溶化剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、及び９５％の希釈剤（微結晶セルロースＰＨ１０１）である。顆粒外賦形剤は、流動促進剤（コロイド状無水シリカ）、滑沢剤及び離型剤（タルク及びステアリン酸マグネシウム）、及び残り５％の希釈剤（微結晶セルロース）である。
【００７４】
結合剤及び可溶化剤を除いた顆粒内成分を秤量した。それらを０．５ｍｍのメッシュで篩過し、振盪混合器内で１０分間混合した。この混合物を、次の混合ステップのために乳鉢内に入れた。
【００７５】
可溶化剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）もこの溶液に加えながら、混合に必要な結合溶液を別の容器内で調製した。
【００７６】
この溶液を混合し、１００ｒｐｍで１．２ｍｍのメッシュを備えた湿式造粒機に通した。得られた粒を、４０℃のヒーター中に２０〜２４時間放置して乾燥した。この時間が経過したらすぐに、ヒーターから引き出して０．８ｍｍのメッシュを備えた振動造粒機に通した。
【００７７】
およそ２ｇを取り分けて、９０℃で６０分間、熱天秤内で含水量を定量した。
【００７８】
処方を完結させるのに必要な顆粒外成分を見積もるために、残りの粒を秤量した。顆粒外成分の各々の量を見積もった後で、それらを全て秤量し、ステアリン酸マグネシウム以外を０．５ｍｍで篩過した。
【００７９】
顆粒内粒子及び顆粒外賦形剤を、振盪混合器内で１５分間混合した。
【００８０】
ステアリン酸マグネシウムを秤量して０．５ｍｍのメッシュで篩過し、前に得られた混合物に加え、撹拌振盪混合器中で最終的に５分間混合した。
【００８１】
得られた最終混合物は、直径９ｍｍの型押しを設けたＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３型偏心錠剤プレス機中で打錠される準備が整い、錠剤公称重量は１８０ｍｇであった。しかし、二層錠剤を得るために、前記混合物を第二区分（Ｄ）の製造まで保持した。
【００８２】
第二区分（Ｄ）の組成
【表４】
2009537583.tif 000005
（１）その低用量の故に、最終錠剤における均一性を向上させるように結合溶液を通じて製剤の中に組込まれている。
（２）５．０％の結合溶液（９６°エタノール：精製水  ５０：５０）として製剤の中に組込まれている。
【００８３】
第二区分（Ｄ）の製造
顆粒内賦形剤の部分を形成するのは、リジノプリル二水和物、崩壊剤（クロスポビドン）、結合剤（ポビドンｋ−３０）、及び９５％の希釈剤（微結晶セルロースＰＨ１０１及びＰＨ１０２）である。葉酸は、混合物内で良好な配分を得るという目的で結合溶液に組込まれ、顆粒内の一部を形成する。顆粒外賦形剤は、流動促進剤（コロイド状無水シリカ）、離型剤（ステアリン酸マグネシウム）、及び残り５％の希釈剤（微結晶セルロースＰＨ１０１及びＰＨ１０２）である。
【００８４】
顆粒内成分を秤量して０．５ｍｍのメッシュで篩過し、振盪混合器内で１０分間均質化した。混合するために乳鉢内に入れた。
【００８５】
（ポビドンｋ−３０と）混合するために必要な結合溶液を別の容器中に調製した。葉酸を結合溶液中に分散し、その後、継続的に磁気撹拌しながら前記溶液に加えた。
【００８６】
この溶液を混合し、１００ｒｐｍで１．２ｍｍのメッシュを備えた湿式造粒機に通した。得られた粒を、４０℃のヒーター中に２０〜２４時間放置して乾燥した。この時間が経過したらすぐに、ヒーターから引き出して０．８ｍｍのメッシュを備えた振動造粒機に通した。
【００８７】
およそ２ｇを取り分けて、９０℃で６０分間、熱天秤内で含水量を定量した。
【００８８】
処方を完結させるのに必要な顆粒外成分を上述のように見積もるために、残りの粒を秤量した。顆粒外成分の各々の量を見積もった後で、それらを秤量し、ステアリン酸マグネシウム以外を０．５ｍｍで篩過した。
【００８９】
顆粒内粒子及び顆粒外賦形剤を、撹拌振盪混合器内で１５分間混合した。
【００９０】
ステアリン酸マグネシウムを秤量して０．５ｍｍの篩で篩過し、前に得られた混合物に加え、振盪混合器中で最終的に５分間混合した。
【００９１】
得られた混合物は、直径９ｍｍの型押しを設けたＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３型偏心錠剤プレス機中で打錠される準備が整い、錠剤公称重量が１８０ｍｇであった。しかし、二層錠剤を得るために、前記混合物を取り置いて、前に調製された第一区分（Ｃ）に相当する混合物と一緒にする二層錠剤の製造へ進んだ。
【００９２】
二層錠剤の製造
二層錠剤を製造するために、各区分（第一区分（Ｃ）に相当する混合物１８０ｍｇ及び第二区分（Ｄ）に相当する混合物１８０ｍｇ）に必要とされる量の粉末を別々に秤量した。直径９ｍｍの凹形型押しを設けた同じＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３偏心錠剤プレス機を使用した。錠剤プレス機の鋳型の内部に混合物を導入して、リジノプリル二水和物区分及び葉酸（Ｄ）の製剤を手作業でプレスし、次に、成形されたこの錠剤を鋳型から取り出さずに打錠サイクルに戻し、鋳型内の残った空間をシンバスタチン区分（Ｃ）の製剤で満たし、二層錠剤が出て来ると、このサイクルが完結したことになる。得られた錠剤は３６０ｍｇの重量で２層のラミネーション又は分離はなく、１８０〜２２０Ｎの破壊抵抗性、及び０．１％未満の破砕率を有していた。
【００９３】
それぞれ実施例３．１及び３．６に記載された方法論によって定量された重量及び錠剤の寸法の理論値では、両方の製剤に対して５％を下回る偏差が得られた。
【００９４】
崩壊試験の値は、実施例３．４の方法論によって定量され、両方の製剤に対して５分を下回っていた。実施例３．３の方法論によって摩損度０％を得た。この２つの製剤は、３０分後に９５％を上回る放出度を示した。活性成分それぞれに対する含有量の均一性の試験を実施例４に記載の技術で定量し、９０と１１０％との間であった。
【００９５】
安息角も、両方の混合物に対して、実施例３．７に記載の方法論によって定量した。安息角２５〜３０°は優れた流動特性を意味し、角度３１〜３５°は良好な流動特性を意味し、角度３６〜４０°は許容範囲であり、４１°以上は許容し難いということが確認された。結果を表１に示す。
表１
【表５】
2009537583.tif 000006
【００９６】
圧縮係数及びＨａｕｓｎｅｒ指数も、実施例３．９に記載の方法論によって定量した。１．２６〜１．３４のＨａｕｓｎｅｒ指数及び２１〜２５％の圧縮係数は許容範囲と考えられ、それぞれ１．００〜１．１１及び１〜１０％の値は優れていると考えられた。結果は表２に示す。
表２
【表６】
2009537583.tif 000007
【００９７】
（実施例２）
コーティング二層錠剤
次の賦形剤を使用してこの製剤を製造した：
ステアリン、Ｌ２ＳＭ（登録商標）−Ｃｏｇｎｉｓ、Ｉｂｅｒｉａ、Ｃａｓｔｅｌｌｂｉｓｂａｌ、Ｓｐａｉｎ；及び
塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ−Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ。
【００９８】
実施例１で得られた二層錠剤を、湿気及び光から守り、その官能特性（味覚マスキング）を向上させる等のためにコーティングした。
【００９９】
コーティングに使用する製剤の組成
【表７】
2009537583.tif 000008
【０１００】
コーティング用懸濁液の製造方法
使用されるコーティング条件：
吸気温度              ４５℃
排気温度              ３５℃
蠕動ポンプ速度        ２２ｒｐｍ
ドラム速度            位置２〜３
噴霧圧力              １．５〜２．０ｂａｒ
噴霧ノズル径          ０．８ｍｍ
風乾室内での事後乾燥  ４０℃で１６ｈ
錠剤の重量増加        ５％
【０１０１】
ポリマー懸濁液を調製するために、アンカー式撹拌によって、希釈されるまでラウリル硫酸ナトリウムを精製水に加えた。次に、ステアリンを、最後にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯポリマーを分散させた。総調製時間は１５分であった。
【０１０２】
色素懸濁液を調製するために、磁気撹拌を用いて、タルク、二酸化チタン、及びステアリン酸マグネシウムをこの順番で精製水に加えた。総調製時間は１５分であった。
【０１０３】
この２つの分散液を調製した後、色素懸濁液をポリマー懸濁液に加え、普通の速度のターボ撹拌器で最終的に３０分間撹拌した。
【０１０４】
得られたコーティング二層錠剤は、錠剤同士及び錠剤とコーティングドラムの内側表面との間の摩擦に起因する、コーティングシステム自体によって引き起こされる機械的擦過に抵抗性を示した。コーティング二層錠剤は、活性成分それぞれの薬剤技術の及び放出のパラメータに関して非コーティング二層錠剤と同じ結果を示した。活性成分それぞれに対する含有量の均一性の評価は、９０及び１１０％の間に含まれていた。
【０１０５】
（実施例３）
薬物動態パラメータの定量のための方法論
１．塊の均一性：ＡＧ２４５（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＵＳＡ）化学天秤を、この試験に使用した。２０錠を取って個別に秤量し、得られた重量の平均値、標準偏差、及び変動係数を算出した。１８０ｍｇの錠剤に対しては標準偏差７．５％が、３６０ｍｇの錠剤に対しては５．０％が許容範囲である。
【０１０６】
２．錠剤強度：ＰＴＢ−３１１（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）デュロメータを、この試験に使用した。１０錠を取って錠剤の硬度を測定して個々の値を記録し、平均破壊強度、標準偏差、及び変動係数を算出した。
【０１０７】
３．摩損度：ＴＡＲ１０（Ｅｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ，Ａｕｓｔｒｉａ）摩損測定器を、この試験に使用した。２０錠を取ってＡＧ２４５化学天秤で秤量して前記重量を記録し、摩損測定器に導入して２５ｒｐｍで５分間作用させた。その後、錠剤は器械内から回収され、擦過によってできたであろうでき得る限りの粉末状粒子を払拭し、同じ化学天秤で再秤量した。摩損度を、当初重量と最終重量との間の差によって百分率で算出し、これは１％未満であった。
【０１０８】
４．崩壊度：ＰＴＺ−Ｅ（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）崩壊器を用いてこの試験を実施し、６錠を取って、バスケット内にあるそれぞれの区画にこの趣旨に沿ってそれらを導入した。試験は、３７±１℃の水浴中で実施され、崩壊用溶媒として同温の精製水を使用した。平均、標準偏差、及び変動係数を算出した。
【０１０９】
５．乾燥時の損失：試験をＭＡ−３０熱天秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内で実施した。３錠をガラス乳鉢内ですりつぶし、得られた粉末を熱天秤の皿に載せて秤量する。プロセスは６０分後に温度９０℃で終了し、重量損失は、含水百分率を表す。
【０１１０】
６．錠剤の寸法：１０錠の直径及び高さを測定するために、Ｖｅｒｎｉｅｒノギスを用いて試験を実施した。平均、標準偏差、及び変動係数を算出した。
【０１１１】
７．滑り速度及び安息角：これらの特性をＰＴＧ機（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で定量した。滑り速度は、粉末又は顆粒が特定の状況下で垂直方向に流動する能力を測定する。安息角は、粒子間の摩擦又は粒子間の運動への抵抗性に関係する特性である。こうして、前記の機器の漏斗を被験混合物で満たした後に、この計器が、直接に両パラメータの読みを提供した。混合物は漏斗を通って流れ、機器の底部に円錐を形成するが、漏斗を通って滑り出るのに要する時間（滑り速度）並びに底部に形成される円錐の高さ及び直径を測定すると、それによって次の等式に従って安息角（α）を算出することが可能になる：
ｔａｎ（α）＝円錐の高さ／０．５×基部の直径
【０１１２】
８．かさ密度及びタップ密度：この試験をＳＴＡＶ２００３（Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）滴定装置で実施した。十分な量のこの混合物をこの機械のメスシリンダー中で使用して５０〜１００ｍＬの体積にし、被験体積の塊を秤量した。この塊の体積を、タッピングの前後で記録した。かさ密度はタッピング前の体積で質量を割ることで、タップ密度はタッピング後の体積で質量を割ることで算出される。両密度はｍｇ／ｍＬで表される。
【０１１３】
９．Ｃａｒｒ指数（圧縮係数）及びＨａｕｓｎｅｒ指数：両指数とも、次の等式によって、かさ密度（ρａ）及びタップかさ密度（ρａｃ）から算出される：
圧縮係数（％）＝１００×（ρａｃ−ρａ）／ρａｃ
Ｈａｕｓｎｅｒ指数＝ρａｃ／ρａ
【０１１４】
（実施例４）
分析方法
溶液試験
シンバスタチン
【表８】
2009537583.tif 000009
【表９】
2009537583.tif 000010
【表１０】
2009537583.tif 000011
【０１１５】
リジノプリル二水和物
【表１１】
2009537583.tif 000012
【表１２】
2009537583.tif 000013
【０１１６】
葉酸
【表１３】
2009537583.tif 000014
【表１４】
2009537583.tif 000015
【０１１７】
アッセイ及び含量均一性
シンバスタチン
アッセイ：別々の１００ｍＬフラスコ中で、３錠を個別に秤量し、９０ｍＬの移動相を加えた。これらを５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて移動相で１００ｍＬに合わせた。この溶液２ｍＬを取って移動相で１０ｍＬの体積に合わせ、最終的に２０μｇ／ｍＬの濃度に達した。この溶液を、ＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１１８】
含量均一性：５錠をすりつぶして活性成分の５ｍｇに相当する混合物量を秤量し、約４０ｍＬの移動相中に溶解した。この溶液を５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて移動相で５０ｍＬに合わせた。この溶液２ｍＬを取って移動相で１０ｍＬの体積に合わせ、最終的に２０μｇ／ｍＬの濃度に達した。この溶液をＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１１９】
リジノプリル二水和物
アッセイ：４０ｍＬの移動相の入った別々の５０ｍＬフラスコ中で、３錠を個別に秤量した。これらを５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて移動相を用いて５０ｍＬに合わせた。この溶液２ｍＬを取って移動相を用いて１０ｍＬの体積に合わせ、最終的に２０μｇ／ｍＬの濃度に達した。この溶液を、ＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１２０】
含量均一性：５錠をすりつぶして活性成分の１ｍｇに相当する混合物量を秤量し、約２０ｍＬの移動相中に溶解した。この溶液を５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて移動相を用いて２５ｍＬに合わせた。この溶液２ｍＬを取って移動相を用いて１０ｍＬの体積に合わせ、最終的に２０μｇ／ｍＬの濃度に達した。これをＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１２１】
葉酸
アッセイ：別々の１００ｍＬフラスコ中で、３錠を個別に秤量し、９０ｍＬの移動相を加えた。この溶液を５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて移動相を用いて１００ｍＬに合わせた。最終的な濃度は４μｇ／ｍＬであった。これをＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１２２】
含量均一性：５錠をすりつぶして５５ｍｇの混合物を取り（５５．５５μｇ  ｐ．ａ．）、２０ｍＬの移動相中に溶解した。この溶液を５分間超音波で破砕処理し、冷ましておいて２５ｍＬに合わせた。最終的な濃度は４．４４μｇ／ｍＬであった。これをＰＶＤＦ０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
【０１２３】
（実施例５）
活性成分放出プロファイル
図２は、直接打錠法によって得られた二層錠剤の活性成分及び各区分に個別に対応する活性成分のそれぞれに対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出プロファイルを示している。二層錠剤の活性成分それぞれに対して観測された溶解速度は、個別の活性成分の場合と同じ程度である。
【０１２４】
図３は、湿式造粒法によって得られた二層錠剤の活性成分及び各区分に個別に対応する活性成分のそれぞれに対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出プロファイルを示している。この場合には、活性成分がそれぞれ単独の場合に対して、二層錠剤の活性成分のそれぞれに対して観測される溶解速度の低減は言及に値するが、そうであっても３０分後には全投与量を放出する。
【図１】
2009537583.tif 000016
【図２】
2009537583.tif 000017
【図３】
2009537583.tif 000018
【国際調査報告】
2009537583.tif 000019
2009537583.tif 000020
2009537583.tif 000021
2009537583.tif 000022