(57)【要約】本願は、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線チップがそれぞれに埋め込まれ、かつ本質的にそれぞれ、無線識別に基づいて個々に識別性である、複数の球状ビーズを含有する組成物を開示する。超音波識別チップを利用する代替物も更に開示する。ビーズは、好ましくは、高分子材料でできており、例えば、固相ケミカルライブラリーの合成に使用され得る。好ましい材料としては、生化学アッセイにおける妨害（ファウリング）を最小化する材料が挙げられる。本発明は、更に、そのような組成物を製造する、エマルジョン重合法を含む、バッチ法および連続法にも関する。更なる形態において、本発明は、無線コード化ビーズ分析装置に関する。更に、ビーズ検出および／または分析および／または分類方法、並びに、一旦分析および／または分類されたビーズの加工方法も提供する。
2009523237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が該捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  該真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  該真空コンテナを該捕獲体の軸周りに回転させるためのデバイス、および
ｖ）  前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備え；かつ
該平面捕獲体が平面配置から少なくとも１５°傾けられて配置され、該検出デバイスがガイドチャネルの上半分にまたはガイドチャネルの上半分にごく近接して位置決めされる、複数の球状無線識別ビーズ分析装置。
【請求項２】
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が該捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ
ｉｉ）  該真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  該捕獲体の軸周りに真空コンテナを回転させるためのデバイス、および
ｖ）  無線電磁照射送受信のための複数のアンテナを備え、前記アンテナの少なくともいくつかが前記捕獲体のそれぞれの通り抜け入口に位置決めされている、前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置。
【請求項３】
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が該捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  該真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  該真空コンテナを該捕獲体の軸周りに回転させるためのデバイス、および
ｖ）  周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線電磁照射送受信のための少なくとも一つのアンテナを備える、前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置。
【請求項４】
ａ）操作されるビーズの平均径と、ｂ）通り抜け入口の直径と、の比Ｒ、Ｒ＝ａ／ｂが２〜１００である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
該捕獲体が平面ディスクである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
該捕獲体の回転軸と該捕獲体のそれぞれの通り抜け入口との距離が、捕獲体のそれぞれの通り抜け入口に関して同一である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
隣接通り抜け入口間の距離が隣接通り抜け入口の全ての対に関して同じである、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
更に、遠位末端において該捕獲体を支持し、近位末端において中空シャフトに接続されている円形捕獲体支持体であって、該真空コンテナの内部に真空が適用され得るように、該中空シャフトがシャフト開口を取り付けられている、円形捕獲体支持体を備える、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
更に、シャフト孔と圧制御デバイスとを接続する開口を備える外部シリンダー、および通り抜け入口が該捕獲体上に装填されるビーズに接近できるようにする少なくとも一つの開口を備えるガイドプレートを備える真空コンテナハウジングを備え、前記ガイドプレートが該外部シリンダーの上部に取り付けられ、それによって、ガイドプレートと捕獲ディスクとの間の空間にビーズを内部にもつためのガイドチャネル画定しており、前記ガイドプレートが真空コンテナを真空コンテナハウジングの内部にとどめている、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
真空コンテナを回転させるためのデバイス、例えば、運動量をステッピングモーターから真空コンテナに移動させ、それによって真空コンテナを制御された段階的方法で回転させるための運動量移動スプリットに作動可能に結合されたステッピングモーター、に該真空コンテナが接続されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
該圧制御デバイスがポンプを備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
該検出デバイスが無線電磁照射送受信のための少なくとも一つのアンテナを備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
該検出デバイスが、それぞれのアンテナの軸が通り抜け入口位置の方向を向き、かつ、前記捕獲体の面に対して４５°〜９０°の角度で傾くように固定されている無線電磁照射送受信のための複数のアンテナを備える、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記複数が、３、４および５からなる群から選択される数であり、前記アンテナの向きが、通り抜け入口に位置決めされたビーズが複数の異なる角度から分析されることを可能にする、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記アンテナが通り抜け入口までの距離０．５〜５ｍｍにある、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
更に、該ビーズの無線コードの決定により生じる結果を分析するための分析デバイスを備え、該分析が個々のビーズが識別され、要すれば更に分類されることを可能にする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
該分析デバイスが、データ分析プログラム実行能力を有するコンピュータ並びに／または該検出デバイスおよび／もしくは該分析デバイスによって生じるデータを記憶するためのデータ記憶媒体を備える、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
更に、該分析デバイスによって生じる結果に基づいて複数のビーズを分類するための少なくとも一つのデバイスを備える、請求項１６および１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
該分類デバイスが、複数のビーズを画分に分けるための複数の分類チャネルおよび該分析デバイスによって生じる結果に従って該捕獲体から該複数のビーズの少なくとも一つを押し出すための少なくとも一つのビーズ追出デバイスを備える、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
該少なくとも一つのビーズ追出デバイスが、少なくとも一つのビーズを吸引によってその捕獲孔から物理的に取り除くためのシリンダー並びにシリンダーの内部への真空の接続および切り離し用バルブを備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
該少なくとも一つのビーズ追出デバイスが、少なくとも一つのビーズをその捕獲孔から物理的に取り除くためのビーズ追出体、および該ビーズ追出体を空間的に操作するためのデバイスを備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
該ビーズ追出体が磁性材料を含有し、かつ、該ビーズ追出体を空間的に操作するためのデバイスが電磁石を含有する、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
該少なくとも一つのビーズ追出デバイスが、少なくとも一つのビーズをその捕獲孔から吹き払うためのシリンダー、ビーズをその通り抜け入口から吹き払うための流れを生じるための高圧流体源、および前記シリンダーを前記高圧流体源に接続するためのバルブを備える、請求項１９に記載の装置。
【請求項２４】
更に、任意に検出または分析にさらされていてもよい少なくとも一つのビーズを処理するための処理デバイスを備える、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２５】
該処理デバイスが、個々の化学的成分を処理セクションに移すための少なくとも一つのチューブによって処理セクションに接続されている、化学的成分を含有する複数の区画を備える、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
更に、ビーズを捕獲ディスク上に装填するためのビーズ装填デバイスを備える、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２７】
該ビーズ装填デバイスが、捕獲ディスク上に装填されるビーズの分散体を含有するシリンジポンプを備える、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
更に、該捕獲ディスクからビーズを取り外すためのビーズ取り外しデバイスを備える、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２９】
該ビーズ取り外しデバイスが、該捕獲体の回転通り抜け入口によって定められる軌道中に、該捕獲ディスクの表面から平均ビーズ径の半分以下の所定の距離に位置決めされる、ビーズを通り抜け入口から物理的に取り除くためのブロックデバイスを備える、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
該ビーズ取り外しデバイスが、ビーズを該通り抜け入口から物理的に取り除き、次に該捕獲体から取り除くための吸引デバイスを備える、請求項２８に記載の装置。
【請求項３１】
該ビーズ取り外しデバイスが、該ビーズを該通り抜け入口から物理的に取り除くためのブロックデバイスおよび該ビーズを該捕獲体から取り除くための吸引デバイスを備える、請求項２８に記載の装置。
【請求項３２】
該吸引デバイスが、ポンプおよび該捕獲体から取り除かれるビーズを保持するためのフィルタを備える、請求項３０および３１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３３】
更に、非捕獲ビーズを捕獲ビーズからフラッシュするための過剰ビーズフラッシュデバイスを備える、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３４】
該過剰ビーズフラッシュデバイスが、ポンプおよび、該捕獲ディスク中の回転通り抜け入口によって定められる軌道に近接して、該捕獲体の表面から平均ビーズ径よりも長い距離に位置決めされる分散液出口を備える、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
該ガイドプレートが、該捕獲体上にビーズを装填するための装填セクションおよび該捕獲体からビーズを取り除くための取り外しセクションからなる群から選択されるセクションをそれぞれ定める複数の開口備える、請求項９〜３４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３６】
更に、過剰ビーズを取り外すための過剰ビーズ取り外しセクション、捕獲ビーズから非捕獲ビーズをフラッシュするためのフラッシュセクション、および複数のビーズから少なくとも一つのビーズを分けるための分類セクションからなる群から選択されるガイドプレート開口を備える、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
該捕獲ディスクの回転方向において、互いに対してセクションの向きが、過剰ビーズ取り外しセクション（存在する場合）、ビーズ装填セクション、過剰ビーズフラッシュセクション（存在する場合）、分類セクション（存在する場合）、およびビーズ取り外しセクションの順に定められる、請求項３５および３６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３８】
ｉ）  第一液を提供する工程、
ｉｉ）  重合されるモノマー、および任意に、界面活性剤を含有し、かつ、第一液と非混和性である第二液を提供する工程、
ｉｉｉ）  周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動し、任意に重合開始剤でコーティングされていてもよい、第二液に分散可能な複数の無線チップを提供する工程、
ｉｖ）  前記第一液、前記第二液および前記複数の無線チップを、前記無線チップが前記第二液の液滴中に分散するエマルジョンが形成されるように任意の順序で混合する工程、
ｖ）  要すれば、工程ｉｉｉ）において提供されていない場合、開始剤を導入する工程、並びに、
ｖｉ）  埋め込まれた無線チップを有する球状ポリマービーズの形成を可能にする工程
を包含する、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の製造方法。
【請求項３９】
ｉ）  第一液材料の第一の流れを提供する工程、
ｉｉ）  ポリマー形成に関する、第一液材料と非混和性であるモノマー、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する複数の無線チップおよび任意に界面活性剤を含有する第二の流れを、前記第一液材料の第一の流れに導入する工程、
ｉｉｉ）  無線チップを埋め込んだ球状液滴が形成されるように、前記第二の流れを調節する工程、並びに、
ｉｖ）  前記液滴からの無線チップを埋め込んだ球状ポリマービーズの形成を可能にする工程
を包含し、更に、液滴の形成と同時にまたは液滴の形成後に重合が開始されるように開始剤の添加または開始剤の活性化が時間を定められている、上記工程の一つの間の重合開始剤の添加を包含する、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の製造方法。
【請求項４０】
複数の球状ビーズを含有する組成物であって、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線チップが前記ビーズのそれぞれに埋め込まれ、かつ、本質的に前記ビーズのそれぞれが無線識別に基づいて個々に識別可能である組成物。
【請求項４１】
前記ビーズの表面が親水性部分を備える、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ビーズのコアおよび／または表面が、ポリエーテル、ポリビニル、ポリアクリレート、ポリアシルアミドポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステルおよびポリアミドからなる群から選択される高分子材料を含有する、請求項４０〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
該ビーズが、ＳＰＯＣＣ、ＰＥＧＡ、ＨＹＤＲＡ、ＰＯＥＰＯＰ、ＰＥＧ−ポリアクリレートコポリマー、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー、および架橋ポリエチレンジアミンからなる群から選択されるポリマーを含有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
該無線チップが中間相を介してビーズ内に埋め込まれている、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ビーズの球形がアスペクト比が０．８〜１．２である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
本質的に前記ビーズのそれぞれが体積０．０４ｍｍ３〜４ｍｍ３を有する、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項３８および３９のいずれか一項に記載の方法によって得られる複数の無線識別ポリマービーズを含有する組成物。
【請求項４８】
コンビナトリアルケミストリーライブラリーおよび／または固相コンビナトリアルライブラリーの合成への、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の組成物または請求項４７に記載の組成物の使用。
【請求項４９】
診断法への、請求項４０〜４６のいずれか一項の組成物または請求項４７に記載の組成物の使用。
【請求項５０】
アニマルトラッキングへの、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の組成物または請求項４７に記載の組成物の使用。
【請求項５１】
ｉ）  それぞれ所定の無線コードを備える複数のビーズを提供する工程、
ｉｉ）  複数の球状無線識別ビーズを分析するために請求項１〜３７のいずれか一項に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを、工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  該捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを該真空コンテナの装填セクションから該真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、および
ｖ）  該装置の検出デバイスを少なくとも一つのビーズの無線コードの決定に使用する工程
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つの無線コードの検出方法。
【請求項５２】
ｉ）  それぞれ所定の無線コードを備える複数のビーズを提供する工程、
ｉｉ）  複数の球状無線識別ビーズを分析するために請求項１６〜３７のいずれか一項に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを、工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  該捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを該真空コンテナの装填セクションから該真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、
ｖ）  少なくとも一つのビーズの無線コード検出に該装置の検出デバイスを使用する工程、
ｖｉ）  該検出デバイスによって生じるデータを分析するために該分析デバイスを使用する工程、および
ｖｉｉ）  該検出デバイスによって生じるデータを分析することによって複数のビーズの少なくとも一つを識別する工程、
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つを識別する方法。
【請求項５３】
ｉ）  それぞれ所定の無線コードを備える複数のビーズを提供する工程、
ｉｉ）  複数のビーズを分類するために請求項１８〜３７のいずれか一項による装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを、工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  該捕獲体を回転させて、該真空容器の装填セクションから該真空コンテナの検出セクションに少なくとも一つのビーズを移動させる工程、
ｖ）  該装置の検出デバイスを前記少なくとも一つのビーズの無線コードの検出に使用する工程、
ｖｉ）  該検出デバイスによって生じるデータを分析するために分析デバイスを使用する工程、および
ｖｉｉ）  工程ｖｉ）において行われる分析の結果に基づいて複数のビーズの少なくとも一つを分類する工程
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つを分類する方法。
【請求項５４】
更に、該識別に基づいて複数のビーズの少なくとも一つを分類する工程を包含し、かつ、複数のビーズの少なくとも一つの分類に請求項１８〜３７のいずれか一項に記載の装置を使用する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該検出デバイスが周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動し、かつ、前記複数のビーズが前記周波数において電磁放射の吸収を有さないかまたは実質的に有さない液体中で懸濁される、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ｉ）  それぞれ所定の無線コードを備える複数のビーズを提供する工程、
ｉｉ）  少なくとも一つのビーズを処理するために請求項２４〜３７のいずれか一項に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを、工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  該捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを該真空コンテナの装填セクションから該真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、
ｖ）  少なくとも一つのビーズの無線コードの検出に該装置の検出デバイスを使用する工程、
ｖｉ）  該検出デバイスによって生じるデータを分析する工程、および
ｖｉｉ）  工程ｖｉ）において行われる分析の結果に基づいて複数のビーズの少なくとも一つを処理する工程
を包含する、複数のビーズ、例えば、ポリマービーズ、の少なくとも一つを処理する方法。
【請求項５７】
該検出デバイスが周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動し、かつ、前記複数のビーズが前記周波数において電磁放射の吸収を有さないかまたは実質的に有さない液体中に懸濁される、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
該少なくとも一つのビーズの無線コードが１ミリ秒〜１秒の間に決定される、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
一時間あたり全部で１０，０００個以上のビーズである、請求項３８〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
複数のビーズの少なくとも一つを処理する工程が、化学的成分の反応に好適な反応条件下において少なくとも一つのビーズを少なくとも一つの化学的成分に暴露する工程を包含する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
ｉ）  複数のビーズのそれぞれの中に無線チップを固定する工程、
ｉｉ）  工程ａ）において提供されるビーズ少なくともの一部を、好ましくは自動選別によって、分離する工程、
ｉｉｉ）  それぞれのビーズに関して無線識別数を記録および記憶する工程、
ｉｖ）  該ビーズ上に存在する官能基において化合物を段階的に合成する工程であって、それぞれのビーズのアイデンティティがそれぞれの反応段階に関して記録および記憶される工程、並びに
ｖ）  個々の反応段階の記録をそれぞれのビーズに対して得る工程
を包含する、無線検出ビーズにおける化合物の段階的合成に関与する個々の反応段階の記録方法。
【請求項６２】
ｉ）  請求項６１に記載の記録方法を行う工程、
ｉｉ）  該ビーズ上で合成された化合物に関して選択性であるアッセイまたは診断画面を使用することによって関心のあるビーズを選択する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）において選択されるそれぞれのビーズに対して無線コードを記録する工程、
ｉｖ）  工程ｉｉｉ）において記録される無線コードと請求項６１の工程ｉｉｉ）において記録および記憶される全ての無線コードとを比較し、それによって選択されたビーズのアイデンティティに関する情報を得る工程、
ｖ）  それぞれの選択ビーズに対して該化合物の合成を引き起こした一連の個々の段階を特定する工程、並びに
ｖｉ）  該一連の個々の段階に基づいて、該化合物の化学構造を特定する工程
を包含する、無線検出ビーズ上で合成された化合物の特定方法。
【請求項６３】
一以上の共振空胴を備え、該一以上の共振空胴それぞれの寸法が超音波周波数２０ｋＨｚ以上を生じさせる、埋め込まれた超音波識別チップを含有する球状ポリマービーズ。
【請求項６４】
該一以上の共振空胴のそれぞれが共振周波数２０〜１０，０００ｋＨｚ、例えば１００〜１０，０００ｋＨｚ、特に５００〜８，０００ｋＨｚまたは１００〜２，５００ｋＨｚを生じさせる、請求項６３に記載のビーズ。
【請求項６５】
超音波識別チップがトップコーティング層（１９０１）、それぞれ空胴の壁を形成している少なくとも一つの通り抜け孔を有する微細構造層（１９０２）、およびシール層（１９０３）を備え、該トップコーティング層および該シール層が前記空胴のそれぞれの端壁を形成している、請求項６３〜６４のいずれか一項に記載のビーズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無線チップの組み込みによって無線コードでコード化される球状ビーズを含有する組成物に関する。これらのビーズは、好ましくは、高分子材料で形成されており、例えば、ケミカルライブラリー、例えば、固相ケミカルライブラリーの合成に使用され得る。好ましい材料としては、生化学アッセイにおける妨害（ファウリング）を最小化するいくつかの材料が挙げられる。本発明は、更に、そのような組成物の製造のバッチ法および連続法（エマルジョン重合法を含む。）にも関する。別の形態において、本発明は、無線コード化ビーズ分析装置にも関する。更に、ビーズの検出および／または分析および／または分類方法、並びに一旦分析および／または分類されたビーズの加工方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
多くの先行技術文献がケミカルライブラリーの合成に使用されるビーズのコード化への無線チップの使用を記述している。
【０００３】
ＵＳ  ６，２６５，２１９（Ｃｈｉｒｏｎ）は、化合物合成において使用される成分のトランスポンダータギング（ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ  ｔａｇｇｉｎｇ）を記述している。合成メンバーは、固相合成用クラウンおよびトランスポンダーが組み込まれるステム（ｓｔｅｍ）を包含する。ポリエチレン、テフロンおよびフッ素化ポリマーが、特に合成メンバー用材料として提案されている。合成メンバーは、流体組成物中に分散されると、不規則に変形され、ハイスループット取り扱いに好適でない。
【０００４】
ＵＳ  ６，３１９，６６８（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）は、メモリーを有するマトリックス、すなわち、マトリックス材料の識別情報でのタギング、を記述している。コンビナトリアルライブラリーの製造におけるこれらのマトリックスの使用が記述されている。記述されているタギング方法としては、無線タギングが挙げられる。メモリーデバイスの手動または自動コーティングおよびキャスティングまたはディッピングが提案されているが、この文献は球状ビーズの合成を可能にする方法を提供していない。更に、無線タグを含む親水性ビーズの製造方法は提供されていない。
【０００５】
ＵＳ  ６，０８７，１８６（Ｉｒｏｒｉ）は、標識コンビナトリアル合成ライブラリー並びにコンビナトリアル合成ライブラリーの個々のライブラリーメンバーの、他とは異なる識別タグでの標識方法および装置を記述している。無線タグは提案されているタグの中にある。タグのコーティングおよび包み込みが記述されているが、これらのプロセスは球状ビーズの形成を可能にしない。
【０００６】
ＷＯ  ９８／４６５４８（Ｚｅｎｅｃａ）は、固相に結合された読み取り専用無線タグを含有する無線コード化ケミカルライブラリー合成粒子を記述している。それらの生物学的スクリーニング方法における使用も更に記述されている。ウエハーからビーズを「ダイシング」する方法が記述されている。球状のビーズが提案されているが、その製造プロセスは提供されていない。使用されるタグはかなり大きい。更に、限られた疎水性高分子材料がビーズに提案されている。これらの材料のいくつかは生態系における不適切なファウリングを引き起こし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
結論として、先行技術は、ビーズのディッピングおよびダイシングおよび手動挿入を含む、無線コード化ビーズの複雑困難な製造方法を記述している。ビーズは、しばしば、大きく、不規則な形状であり、このことは多くのハイスループット適用に不適当にする。更に、先行技術において提供される高分子材料の多くは、ファウリングをもたらすので、生物学的スクリーニング法への適用性が限られている。
【０００８】
無線チップおよびそれらのアンテナは、ハイスループットスクリーニング用の合成粒子中に挿入される場合、かなり小さくなくてはならない。そのような粒子は、典型的には直径２ｍｍ未満の球状ビーズである。従って、アンテナを含むチップのサイズは長さ２ｍｍ未満でなければならない。そのような小さなアンテナは、典型的には、小さな無線識別システムに対して標準的な周波数である２．４５ＧＨｚにおいて作動する。
【０００９】
従って、ハイスループット適用に関して最適に成形されている複数のビーズを含有する改良された組成物への要求がある。更に、より小さな無線標識ビーズおよび新規の非ファウリングビーズ材料への要求が存在する。更に、そのような組成物の製造方法への要求も存在する。特に、多くのビーズの効率的な製造を可能にする方法、および周波数約２．４５ＧＨｚにおいて作動する無線チップを無線チップ表面に易溶性でないビーズ材料に組み込むことを可能にする方法への要求が存在する。
【００１０】
多くのポリマービーズ、例えば、１０，０００個以上、を許容範囲内の総分析時間において一つずつ分析する場合、ビーズは、典型的には、液体中に分散され、分析器具の測定セクションを通される。
【００１１】
ＷＯ  ２００５／０６２０１８  Ａ２は、ビーズの分類および分析用装置を開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一形態において、複数の通り抜け入口および無線識別アンテナを備える回転性円形捕獲体を備えるビーズ分析器／分類器に関する。これは、それぞれ周波数約２．４５ＧＨｚにおいて作動する無線チップを組み込んだビーズの分析に特に好適である。
【００１３】
本発明は、更に、種々の方法にも関する。
【００１４】
Ｒｏｅｎｎｅｋｌｅｉｖ等（２００５年提出ＩＥＥＥ  Ｉｎｔ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｓｙｍｐ．，Ｓｅｐｔ．１８−２１，２００５，Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）は、魚の識別用微小共振器（ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ  ｒｅｓｏｎａｔｏｒ）のデザインを開示している。
【００１５】
別の主な形態において、本発明は、超音波識別チップを含有する球状コード化ビーズに関する。
【００１６】
発明の要旨
第一の主な形態において、本発明は、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線チップがそれぞれのビーズに組み込まれ、本質的にそれぞれのビーズが無線識別に基づいて個々に識別可能である、複数の球状ビーズを含有する組成物に関する。好ましくは、前記ビーズは、親水性および／または疎水性部分を含有する高分子材料を含有する。
【００１７】
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  第一液を提供する工程、
ｉｉ）  重合されるモノマーおよび、任意に、界面活性剤を含有し、かつ、第一液と非混和性である第二液を提供する工程、
ｉｉｉ）  周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動し、任意に重合開始剤でコーティングされていてもよい、第二液中に分散可能な複数の無線チップを提供する工程、
ｉｖ）  前記第一液、前記第二液および前記複数の無線チップを、前記無線チップが前記第二液の液滴中に分散するエマルジョンが形成されるように、任意の順序で混合する工程、
ｖ）  要すれば、工程ｉｉｉ）において提供されていない場合、開始剤を導入する工程、並びに
ｖｉ）  埋め込まれた無線チップを有する球状ポリマービーズの形成を可能にする工程
を包含する、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の製造方法に関する。
【００１８】
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  第一液材料の第一の流れを提供する工程、
ｉｉ）  ポリマー形成に関する、第一液材料と非混和性であるモノマー、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する複数の無線チップおよび任意に界面活性剤を含有する第二の流れを、前記第一液材料の第一の流れに導入する工程、
ｉｉｉ）  無線チップを埋め込んだ球状液滴が形成されるように、前記第二の流れを調節する工程、並びに、
ｖｉ）  前記液滴からの無線チップを埋め込んだ球状ポリマービーズの形成を可能にする工程
を包含し、更に、液滴の形成と同時にまたは液滴の形成後に重合が開始されるように開始剤の添加または開始剤の活性化が時間を定められている、上記工程の一つの間の重合開始剤の添加を包含する、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の製造方法に関する。
【００１９】
無線チップの組み込みによるビーズの無線コード化は、検出容易性およびビーズ間の混同防止容易性を含む他のチップコード化方法に優る多くの利点を提供する。大規模における適用は、従来、大きなサイズの無線チップ（大きなビーズをもたらす）によって、多数のビーズ製造の問題によってまた、不規則な形のビーズの取り扱いの問題によって妨げられていた。これらの問題が、球状ビーズの大規模バッチ製造方法または連続製造方法を提供する本発明において解決された。
【００２０】
球状のビーズは、ハイスループットシステム、特に、本明細書において記述される本発明のハイスループット装置においてビーズを取り扱うことを容易にする。球状のビーズは、更に、最善機械的ビーズ強度を保証する。なぜなら、突出部が折れず、機械的応力がビーズ上に最大限に分布するからである。球状のビーズは、更に、ビーズが固体表面または互いに他着するリスクも最小化する。特に、複数のビーズが互いに他着することはビーズの個々の分析を可能にするために避けることが重要である。従って、球状はビーズを壊すことなくビーズの最大取扱容易性を保証し、更に単一ビーズの取扱を可能にする。
【００２１】
本発明の組成物のいくつかの用途に関して、親水性ビーズが疎水性ビーズよりも好適である。本発明の組成物が生物学的スクリーニングアッセイに使用される場合も同じことが言える。親水性材料、特に、ＰＥＧベースのポリマーは、一般的に、アッセイを疎水性材料よりもはるかに妨げない。無線チップは、通常、親水性表面を有さず、従って親水性コア材料でつくられるビーズに容易に組み込まれない。本発明において、この問題は、重合される親水性モノマーを含むエマルジョンの親水性液滴中にチップが分散することを可能にするコーティングをチップに提供することによって解決された。従って、本発明のいくつかの態様において、無線チップは、ビーズへの組み込みの前に、無線チップを親水性にする層（「中間相」）でコーティングされ、このチップは、コアと異なる材料からなる中間相を介してビーズ内に埋め込まれる。
【００２２】
更に、無線チップの疎水性ビーズ材料への埋め込みは、無線チップの不適当な表面特性のために問題がある。本発明は、更に、埋め込み前にチップの好適なコーティングによってそのような問題も解決する。
【００２３】
本発明は、更なる形態において、無線コード化ビーズ分析装置に関する。この装置は、本発明の組成物のビーズの分析に極めて好適である。この装置は、一態様において、回転性捕獲体、例えば、複数の通り抜け入口を備える円形ディスク、を備え、異なるビーズを含有する組成物からの個々のビーズが、前記通り抜け入口を備えるディスク越しに下がる圧力を適用することによって通り抜け入口の端位においてディスクに固定され得る。圧力の低下は、通り抜け入口のトップの平面ディスクの表面上にビーズが吸われる（すなわち、引き離し可能に固定される）ようにする。本質的に全てのビーズがディスクのトップに存在する（すなわち、ディスクの凹みに含まれるというよりむしろ表面から延在する）ので、ビーズ特性の分析はより難なくかつより容易に行われ、同時に、ハイスループット速度を可能にする。捕獲体、好ましくは複数の通り抜け孔を備える平面ディスクの形態の捕獲体、が回転すると、ビーズは、最初にディスクに取り付けられた位置から、ビーズの無線識別および／または分析および／または分類に好適なデバイスが、例えば、複数のビーズの少なくとも一つを検出および／または分析および／または分類、をするために作動され得る一定の位置に移動させられる。
【００２４】
本発明の装置の重要な利点は、ビーズの組成物の段階的分析を可能にすることである。このことは、読み取り時間を長くすることを可能にする。このことは、例えば、シグナル−ノイズ比が低い場合に、特に有利である。更に、本発明の装置は、ビーズからの小さな距離における無線識別を可能にする。このことも更にシグナル−ノイズ比が低い場合に重要である。
【００２５】
本発明は、例えば、無線コード化ビーズの効率的分類の達成を提案する先行技術に関連する問題に対するいくつかの解決策を提供する。
【００２６】
本発明は、先行技術と比較すると、
ｉ）  先行技術のデバイスの比較的短い測定時間が増加され、従って、より信頼性のあるデータが生じられ、かつ／またはより幅広い種類の分析装置が使用されるようにすること、
ｉｉ）  先行技術のデバイスの比較的短い分析時間（すなわち、代数／数学計算の時間）がかなり増加し、それによってより確実な結果が生じられ、それによってより正確な分類が達成されるようにすること、
ｉｉｉ）  ビーズが本発明の装置の真空コンテナの捕獲体に引き離し可能に固定されるため、先行技術のフローシステム（ｆｌｏｗ  ｓｙｓｔｅｍ）におけるビーズの限られた空間的制御が増加され得ること、並びに
ｉｖ）  時間がかかり困難な開始手順が要求されないので、分類方法がハイスループット速度を減少させることなく要求時に短時間中断され得ること
を保証する。
【００２７】
要約すれば、流体力学ベースの器具と比較すると、本発明は、測定暴露時間に関して桁が大きいが同程度のスループット速度、すなわち、総スクリーニング時間あたりのスクリーニングされる総ビーズ数、を維持する。
【００２８】
本発明の一形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体がその捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  真空コンテナを捕獲体の軸周りに回転させるためのデバイス、および
ｖ）  周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線電磁照射送受信のための少なくとも一つのアンテナを備える、前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【００２９】
本発明の別の形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体がその捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  真空コンテナを捕獲体の軸周りに回転させるためのデバイス、および
ｖ）  無線電磁照射送受信のための複数のアンテナを備え、前記アンテナの少なくともいくつかが前記捕獲体のそれぞれの通り抜け入口に位置決めされている、前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【００３０】
本発明の更に別の形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体がその捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル；
ｉｖ）  真空コンテナを捕獲体の軸周りに回転させるためのデバイス、および
ｉ）  前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備え、かつ、検出デバイスがガイドチャネルの上半分に、またはガイドチャネルの上半分にごく近接して位置決めされるように、平面捕獲体が平面配置から少なくとも１５°傾けて配置されている、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【００３１】
これらの装置は、一態様において、更に、ビーズの無線コードの検出によって生じる結果を分析するための分析デバイスを備え、前記分析は、個々のビーズが特性を決定され、かつ／または識別され、任意に更に分類されることを可能にする。
【００３２】
本発明によって、ビーズの検出および／または分析および／または分類方法、並びに、一旦分析および／または分類されたビーズの加工方法も更に提供される。一形態において、この方法は、ビーズを本発明のビーズ分類装置に移す工程、少なくとも一つのビーズの無線コードを検出する工程、および少なくとも一つのビーズを測定結果の分析に基づいて分類する工程を包含する。
【００３３】
ビーズ母集団中の全てのコード化ビーズの識別用データが最初にデータ記憶媒体に記録されると、すなわち、ビーズ母集団中の全てのコード化ビーズの識別用データが実際の個々のビーズ識別工程の前に記録されると、全ての無線コードがデータ記憶媒体に記憶される。従って、無線コードの全体集合が利用可能であり、従って、個々のコード化ビーズの分析および／または識別に使用され得る。一旦、識別されるビーズに関して記録される無線コードと全てのビーズに関して既に記憶された無線コードとの一致が見出されると、個々のコード化ビーズが識別される。
【００３４】
発明の詳細な説明
定義
「球状」は、本発明のビーズの本質的に球状の形を示す。これは、完全な球状の形からの適度なずれ、例えば、アスペクト比０．８〜１．２の適度に回転楕円体の形、例えば、扁長または扁円、を含む。
【００３５】
「表面」は、周囲の媒体と接触しているビーズの部分である。
【００３６】
「中間相」は、無線チップとビーズのコアとの間の相である。
【００３７】
「コア」は、周囲の媒体と接触していないビーズの部分である。中間相が存在する場合、コアは、更に、無線チップと接触していない。
【００３８】
「親水性」は、水との接触角６０°未満、好ましくは３０°未満を形成する組成物である。
【００３９】
「マトリックス」は、架橋ポリマー材料である。
【００４０】
「無線チップ」は、無線周波数電磁波によってアンテナと通信可能なデバイスである。
【００４１】
「無線識別」は、無線周波数電磁波に基づく識別である。
【００４２】
「本質的にそれぞれのビーズ」は、詳述した特徴に関連して、９０％超、例えば９５％超、例えば９８％超、例えば９９％超、例えば９９．５％超、例えば９９．９％超、例えば９９．９９％超、例えば９９．９９９％超のビーズが詳述した特徴を満たすことを示す。
【００４３】
「エマルジョン、分散体、懸濁液」は、一方の液体が他方の液体の連続体の中に液滴を形成している、二種類の非混和性液体を含有する液体系であって、前記液滴が撹拌と二相間の界面にある化合物の存在との組み合わせによって前記連続体の中で安定化されている、液体系である。
【００４４】
「ファウリング」は、生体分子、例えば、ＤＮＡ分子、ＤＮＡ類似分子、ＲＮＡ分子、ＲＮＡ類似分子、アミノ酸、蛋白質、酵素、脂質、抗原、ウィルス、細胞等への付着を示す。
【００４５】
「界面活性剤」は、エマルジョン中の液滴を安定化させる化合物である。
【００４６】
「ＰＥＧＡ」は、ＰＥＧ−アクリルアミドコポリマー（アミドがアルキル化されていてもよい。）である。
【００４７】
「ＰＯＥＰＯＰ」は、ポリエチレングリコール−ポリオキシプロピレンコポリマーである。
【００４８】
「ＳＰＯＣＣ」は、部分または完全３−メチルオキセタン−３−イルメチルアルキル化ＰＥＧの開環重合によって得られるポリマーである。
【００４９】
「ＨＹＤＲＡ」は、ＰＥＧ−トリ−アミノエチルアミンスターコポリマー（ｓｔａｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）である。
【００５０】
「膨潤」、ビーズが膨潤可能な場合、サイズ決定および容積決定を含む全ての物理的測定は、膨潤ビーズに対して行われる測定をいう。
【００５１】
本発明の組成物
主な形態において、本発明は、複数の球状ビーズを含有する組成物であって、無線チップがそれぞれのビーズ内に埋め込まれており、本質的にそれぞれのビーズが無線識別に基づいて個々に識別可能である組成物に関する。
【００５２】
本発明の組成物は、好ましくは、前記ビーズを１０３個以上、例えば１０４個以上、例えば１０５個以上、例えば１０６個以上、例えば１０７個以上、例えば１０８個以上、例えば１０９個以上、例えば１０１０個以上含有する。
【００５３】
この組成物のビーズは、好ましくは、固相合成に好適である。従って、好ましくは、本質的にそれぞれのビーズは、配位子または生物活性種が結合し得る少なくとも一つの化学的機能化部位を含有する。本明細書中、生物活性は、生体分子を含有する系における測定可能な変化を生じることを意味する。生体分子は、例えば、ＤＮＡ分子、ＤＮＡ類似分子、ＲＮＡ分子、ＲＮＡ類似分子、アミノ酸、蛋白質、酵素、脂質、抗原、ウィルス、細胞などである。好ましくは、化学的機能化部位は、反応性基または二以上の反応性基を含有する骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を包含する。
【００５４】
ビーズの形状およびサイズ
本発明の組成物は、球状ビーズを含有する。球状の形は、それらのアスペクト比（＝直径／高さ）によって特徴づけられ得る。本発明の球状の形は、アスペクト比０．８〜１．２、最も好ましくは０．９〜１．１を有する。「球状」は、ビーズの表面が完全に滑らかであることを示すことを意図せず、小さな表面の不規則性が生じてもよい。本発明の球状ビーズにおいて、重心からビーズの表面の任意のポイントまでの距離は、好ましくは、重心から表面までの平均距離の四分の一から重心から表面までの平均距離の四倍までの範囲内である。好ましくは、この距離は平均距離の半分から二倍までの範囲内である。より好ましくは、この表面の任意のポイントまでの距離は、重心から表面までの平均距離の０．７５〜１．２５倍の範囲内である。本発明のビーズのサイズは、変化し得るが、好ましくは、本質的にそれぞれのビーズが容積０．０４ｍｍ３〜４ｍｍ３、好ましくは、０．１ｍｍ３〜０．５ｍｍ３を有する。
【００５５】
無線チップ
本質的に、本発明の組成物のそれぞれのビーズは、個々に識別可能である。すなわち、無線チップ内に含まれる無線コードに基づいて、本発明の別のビーズと区別可能である。本発明の組成物のビーズ中使用される無線チップは小さい。好ましくは、無線チップは、１ｍｍ×１ｍｍ×１ｍｍよりも小さく、より好ましくは０．５ｍｍ×０．５ｍｍ×０．５ｍｍよりも小さい。無線チップは、読み取り専用メモリーを有していても、代わりに、読み出し書き込みメモリーを有してもよい。チップは、好ましくは、内部アンテナを備える。個々の識別が識別数１６、３２、６４または１２８ビットに基づくチップが更に好ましい。好適なチップは、例えば、Ｈｉｔａｃｈｉ製の内蔵アンテナを有する０．４ｍｍ×０．４ｍｍ  ＲＦＩＤ  μ−チップである。別の好適なチップとしては、Ｂｉｏｍｅｄｉｃ  Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＡＭＳ（商標）チップおよびＴｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＩＲＩＳ（商標）チップが挙げられる。本発明の一態様において、チップは、チップの読み取りが高周波の向きに影響を受けなくなるように、球状アンテナを備える。
【００５６】
非常に好ましいチップは、周波数２．２〜２．７ＧＨｚ、例えば約２．４５ＧＨｚ、において作動するチップである。
【００５７】
ビーズ材料
典型的に、本発明の組成物のビーズはポリマー材料を含有する。
【００５８】
本発明の組成物の球状ビーズは、多くの特徴によって特徴づけられている。最も重要な特徴の一つは、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する、ビーズ材料内に埋め込まれている無線チップの存在である。部分的にしか埋め込まれていないチップを含むビーズは、しばしば多くの用途において好適であるが、好ましくは、チップは完全にビーズ内に埋め込まれている（すなわち、充分にビーズ材料に囲まれている。）。従って、本発明の組成物の好ましい態様は、本質的に組成物の全てのビーズにおいて、無線チップの表面の５０％超、好ましくは７５％超、より好ましくは９０％超、最も好ましくは本質的に１００％、最も好ましくは１００％がビーズ内に埋め込まれている。本発明のビーズは、通常、ビーズ材料を通じて化合物が拡散するように、微小孔性である。しかしながら、それらは、通常、大きな空胴を有さず、従って、通常、容器でもバイアルでもない。
【００５９】
チップを囲むビーズ材料は、コア、表面および任意に中間相からなる。表面は、ビーズが、周囲の媒体（通常、液体）と接触している部分である。コアは、ビーズが、周囲の媒体と接触していない部分（通常、全ビーズ材料のバルク部分）である。中間相が存在しない場合、コアはチップと接触している。しかしながら、多くの態様において、コアとチップとの間に、コアと異なる材料で構成される中間相が存在する。そのような中間相は、ビーズ材料へのチップの組み込みを可能にするのに必要であり得る。
【００６０】
コアおよび表面材料
球状ビーズ形成能のある材料は、原則として、本発明のビーズの製造への使用に好適である。好ましくは、ビーズのコア材料は高分子材料である。いくつかの態様において、コアは親水性高分子材料を含有するかまたは親水性高分子材料からなる。別の態様において、コアは疎水性高分子材料を含有するかまたは疎水性高分子材料からなる。いくつかの態様において、ビーズの表面は、コアと同一の材料を含有するかまたはコアと同一の材料からなる。別の態様において、表面はコアと異なる材料からなる。例えば、後者のタイプのビーズは、重合後、ビーズの化学的表面変性によって得られる。そのような表面変性としては、ビーズを固相合成に好適にする化学的機能化が挙げられ得る。
【００６１】
いくつかの重要な態様において、前記ビーズの表面は親水性部分を備える。特に、前記ビーズのそれぞれの表面の５０％超、例えば６０％超、例えば７０％超、例えば８０％超、例えば９０％超、例えば９５％超、例えば９９％超が、前記親水性部分からなる。上記のように、前記ビーズのコアは、好ましくは、親水性部分を備える。そのような親水性部分の好ましい例は、ポリエチレングリコール部分、好ましくは、架橋ポリエチレングリコール部分、またはポリアミン部分、またはポリビニルアミン部分、またはポリオール部分である。
【００６２】
別の態様において、前記ビーズの表面は疎水性部分を備える。
【００６３】
ビーズのタイプ、親水性または疎水性、表面変性または表面非変性、の選択は、想定されるビーズの用途に依存する。物理的特徴、例えば、膨潤性、水溶液との相溶性、取り付けられる分子種（例えば生体分子）との相溶性、ビーズがスクリーニングされるバイオアッセイ等、を含む多くの特徴が役割を果たす。
【００６４】
本発明によるコード化ポリマービーズは、スチレン、アクリレートおよび不飽和塩化物、エステル、アセテート、アミドおよびアルコールを含む様々な重合性モノマーから製造され得る（これらに限定されるわけではないが、ポリスチレン（高密度ポリスチレンラテックス、例えば、臭素化ポリスチレンを含む。）、ポリメチルメタクリレートおよび別のポリアクリル酸、ポリアクリロニトリル、ポリアクリルアミド、ポリアクロレイン、ポリジメチルシロキサン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリウレタン、ポルビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリビニルピリジン、ポリビニルベンジルクロリド、ポリビニルトルエン、ポリビニリデンクロリドおよびポリジビニルベンゼンが挙げられる。）。別の態様において、ビーズは、スチレンモノマーまたはＰＥＧベースのマクロモノマーから製造される。ポリマーは、好ましい態様において、ポリエーテル、ポリビニル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアシルアミド、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。非常に好ましい表面およびコア部分としては、架橋ＰＥＧ部分、ポリアミン部分、ポリビニルアミン部分、およびポリオール部分が挙げられる。
【００６５】
好ましい親水性材料としては、ＰＥＧ−グラフト樹脂およびＰＥＧ−架橋樹脂が挙げられる。ＰＥＧ−グラフト樹脂、例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ（Ｒａｐｐ，Ｗ．  Ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｊｕｎｇ，Ｇ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９８，ｐｐ．４２５−４６４）、およびＰＥＧ−架橋樹脂、例えば、ＰＥＧＡ（ポリエチレングリコール−ポリアクリルアミドコポリマー）（Ｒｅｎｉｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．４：１９５−２１０）；ＰＯＥＰＯＰ（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン）（Ｒｅｎｉｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄａｌ（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７：６１８５−６１８８）；ＰＯＥ−ＰＳ３（ポリオキシエチレン−ポリスチレン）（Ｂｕｃｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄａｌ（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：８６９５−８６９８）；ＳＰＯＣＣ（Ｒａｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：５４５９−５４６６）およびＨＹＤＲＡ（Ｇｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：４２５８−４２６４）は水性親和性であり、例えば、一般的に高分解能ＭＡＳ−ＮＭＲ分析に好適である。ＰＥＧＡ支持体は、酵素研究、例えば、ペプチドまたはペプチドベースの阻害剤ライブラリーのスクリーニングに有用であると証明されている（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｌｅｙ（１９９９）Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．１：３２６−３３２；Ｓｔ．Ｈｉｌａｉｒｅ，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．１：５０９−５２３；Ｒｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２０００，２：４６１−４６６）。
【００６６】
いくつかの好ましい態様において、ビーズは、ＳＰＯＣＣ、ＰＥＧＡ、ＨＹＤＲＡ、ＰＯＥＰＯＰ、ＰＥＧ−ポリアクリレートコポリマー、ポリエーテル−ポリアミンコポリマー、架橋ポリエチレンジアミンからなる群から選択されるポリマーを含有する。
【００６７】
非常に好ましい態様において、本発明の組成物のビーズは、ポリオキセタン−トリエチレングリコール、ポリオキセタン−テトラエチレングリコール、およびポリオキセタン−ペンタエチレン−グリコールからなる群から選択される架橋高分子材料（これらの任意の組み合わせおよび／または誘導体を含む。）（すなわち、マトリックス）を含有する。マトリックスは、好ましくは以下の構造
【化１】
2009523237.tif 000003
（式中、ｎは、２〜６００の数、例えば２〜１００、例えば２〜２０、例えば２〜１０である。好ましい態様において、ｎは２または３である。）
を備える。
【００６８】
別の非常に好ましいマトリックスは、ポリグリセロール−トリエチレングリコール、ポリグリセロール−テトラエチレングリコール、およびポリグリセロール−ペンタエチレン−グリコールからなる群から選択される（これらの任意の組み合わせおよび／または誘導体を含む。）。マトリックスは、好ましくは、以下の構造
【化２】
2009523237.tif 000004
（式中、ｎは、２〜６００の数、例えば２〜１００、例えば２〜２０、例えば２〜１０である。好ましい態様において、ｎは２または３である。）
を備える。
【００６９】
更に別の非常に好ましいマトリックスは、ポリ（アクリル）アミド−トリエチレングリコール、ポリ（アクリル）アミド−テトラエチレングリコール、およびポリ（アクリル）アミド−ペンタエチレングリコールからなる群から選択される（これらの任意の組み合わせおよび／または誘導体を含む。）。マトリックスは、好ましくは、以下の構造
【化３】
2009523237.tif 000005
を備える。
【００７０】
ｎが１、２、または３のどれであるかに関わりなく、一態様において、Ｒが−ＣＯＮＨ２であることが好ましい。別の態様において、Ｒは−ＣＯＮＭｅ２である。更なる態様において、Ｒは−ＣＯ２Ｍｅであり、更に別の態様において、Ｒは−ＣＮである。ｎが１、２、または３のどれであるかに関わりなく、かつ、Ｒが−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯ２Ｍｅ、または−ＣＮのどれであるかに関わりなく、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−である。更に好ましいマトリックスは、ｎが２であり、Ｒが−ＣＯＮＨ２であり、かつＸが−Ｏ−であるマトリックスである。
【００７１】
上記タイプのポリマー材料は、ＰＣＴ／ＤＫ０２／００６８７およびその参考文献に記述されるように製造され得る。
【００７２】
ポリ（アルキレン）グリコールベースのアミノポリマー
別の好適なポリマーマトリックスとしては、以下に式３として示されるポリマーマトリックスが挙げられる（これは、式４のマトリックスにおけるアミド基の完全還元によって製造され得る。）。
【化４】
2009523237.tif 000006
【化５】
2009523237.tif 000007
2009523237.tif 000008
【００７３】
上記タイプの高分子材料は、ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００４６１およびその参考文献に記述されるように製造され得る。
【００７４】
ポリ（アミノアルキレン）ポリマー材料
本発明の組成物のビーズに好適な別のポリマー材料としては、式Ｉ
【化６】
2009523237.tif 000009
（式中、Ａは、官能価２以上の架橋ユニットである。）
の架橋、任意に置換されていてもよい、ポリ（アミノアルキレン）が挙げられる。
【００７５】
別の好適な材料としては、ラジカル反応性基Ｒ４Ｒ’’’ＣＲ’’ＣＹを有する式ＩＶ
【化７】
2009523237.tif 000010
（式中、
ｎ  は０〜１０の数であり；
ｍ  は３〜１５，０００の数であり；
ｏ  は０または１の数であり；
ｐ  は０超かつｍ未満の数であり；
Ｙ  はヘテロ原子であり
Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、および／またはＲ５  は水素または任意に置換されていてもよい飽和もしくは不飽和アルキルまたは任意に置換されていてもよいアリール基である。）
の分子のラジカル重合によって得られるビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックスが挙げられる。
【００７６】
上記ビーズ状架橋マトリックスを生じる方法としては、ラジカル重合法が挙げられる。ポリマーマトリックスがラジカル重合法によって製造される場合、更に、本発明によって、重合工程後に少なくともいくつかのアミノ基を官能基ＮＲ６Ｒ７に転換する更なる工程と組み合わせたラジカル重合法によって得られる、式Ｖ
【化８】
2009523237.tif 000011
（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたは本発明によるポリマーマトリックスのアミノ基とアルキル化もしくはアシル化剤との反応によって形成される有機基である。）
の複数の置換アミノ基を含有するポリマーマトリックスが提供される。
【００７７】
ポリエチレンイミンポリマー
本発明の組成物のビーズに使用される別の好適なマトリックス材料としては、ビニル基を含有し、かつ、架橋ポリマーマトリックスを形成するためにラジカルまたはイオン開始剤を使用して重合され得る少なくとも一つのフラグメントで官能化されたポリエチレンイミンを含有するマクロモノマーから形成される架橋ポリマーマトリックスが挙げられる。
【００７８】
ポリエチレンイミンとビニル基とは、好ましくはカルボニル基、スルホン基、アリール基、およびそれらの誘導体から選択されるユニットＺによって結合され得る。架橋ポリマーマトリックスは、好ましくは、以下の構造
【化９】
2009523237.tif 000012
2009523237.tif 000013
を備える。
【００７９】
更なる好ましいポリマー中、ユニットＺは、ＣＯ；ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ；ＳＯ２；ＣＳ；およびＣＮＨ；Ｃ６Ｈ４；およびＣ６Ｈ４−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ（式中、０≦ｍ≦１０、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。）からなる群から選択され得る。
【００８０】
別の好ましい態様において、以下の構造
【化１０】
2009523237.tif 000014
2009523237.tif 000015
を備えるポリマーマトリックスが提供される。
【００８１】
上記タイプのポリマー材料は、ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００３３０およびその参考文献に記載されるように製造され得る。
【００８２】
ＰＤ−ＤＶＢ
本発明の組成物のビーズの製造に使用される好ましい疎水性ポリマーは、ＰＳ−ＤＶＢ（ポリスチレンジビニルベンゼン）である。ＰＳ−ＤＶＢは、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）に広く使用され、最近、特定の有機分子のポリマー支持製造への有用性を明らかにした（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：３７０６−３７１６）。適切に製造されると（Ｇｒｏｅｔｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２：１０８−１１９）、ＰＳ−ＤＶＢ支持体は、化学合成に関して優れた特性、例えば、高負荷（ｈｉｇｈ  ｌｏａｄｉｎｇ）、有機溶媒における妥当な膨潤性および物理的安定性、を示す。
【００８３】
中間相材料
本発明の組成物のビーズは、いくつかの態様において、コアビーズ材料を無線チップに取り付けるための中間相を含有する。従って、そのような態様において、無線チップは、中間相を介してビーズ内に埋め込まれる。前記中間相は、好ましくは、ビーズの総容積（チップを除く）の１０％未満、好ましくはビーズの総容積の５％未満を構成する。中間相材料は、例えば、プラズマ蒸着および／または化学蒸着および／またはＵＶグラフト化および／またはエッチングおよび／またはシラングラフト化によって無線チップ上にコーティングされ得る。
【００８４】
好ましい態様において、中間相は、チップを保護するための内部コーティング、およびコーティングされたチップをビーズ材料に結合するための外部コーティングを備える。そのような態様において、内部コーティングがチップと接触しているのに対し、外部コーティングはビーズのコア材料と接触している。
【００８５】
好適な保護内部コーティングは、例えば、以下の材料の一種類以上を含有するかまたは以下の材料の一種類以上からなる：ガラス、有機ポリマー、セラミック、プラスチック、例えば、ポリオキシメチレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、エポキシ樹脂、ＰＥＥＫ、およびフッ素化ポリマー、例えば、テフロン（登録商標）。特に、内部コーティングは、無機ガラスまたは有機ポリマーを含有する。
【００８６】
中間相の外部コーティングは、存在する場合、コーティングされたチップをビーズの高分子材料と結合する機能および／またはコーティングされたチップをビーズの高分子材料と親和性にする機能を有する。このことは、多くの方法において達成され得る。いくつかの態様において、外部コーティングは、重合によってビーズのコアの高分子材料に一体化するモノマーを含有する。別の態様において、外部コーティングは、チップをポリマーの一部にならずに高分子材料と親和性にする材料（「親和剤」）を含有する。すなわち、コーティングされたチップが重合される材料に分散するかまたは混和性なるようにする。いくつかの態様において、外部コーティングは、親和剤に加えて、重合開始のための開始剤または開始助剤を含み得る。
【００８７】
以下の材料が、現在、中間相材料として好まれている。
【００８８】
ガラス表面処理に好適なシラン材料：
アクリル−シラン（モノマー）、ペルオキシド−シラン（開始剤）、光開始剤−シラン（光開始剤）、ポリエチレングリコール−シラン（親和剤）、アミノシラン（開始助剤）、例えば、４，Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−メチルシラン−アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル（トリメチルシリルメチル）アミン、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン、（３−ジエチルアミノプロピル）トリメトキシシラン、またはトリ−メトキシシラン結合ポリエチレンイミンポリマー。
【００８９】
プラスチックにおける液相ＵＶグラフトに好適な材料：
アクリル−アントラキノン（モノマー）、ペルオキシド−アントラキノン（開始剤）、ポリエチレングリコール−アントラキノン（親和剤）、アミノアントラキノン（開始助剤）、例えば、４，Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−メチル−アントラキノン−アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル（トリメチル−アントラキノンメチル）アミン、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピル）トリメトキシアントラキノン、（３−ジメチルアミノプロピル）トリメトキシ−アントラキノン。
【００９０】
ガスプラズマ蒸着材料：
外部コーティング材料は、更に、ガスプラズマ蒸着によって蒸着されてもよい。低強度交流電流プラズマ蒸着技術、例えば、低強度高周波パルスプラズマ蒸着技術または低強度サブ高周波プラズマ蒸着（ｓｕｂ−ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｐｌａｓｍａ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）技術、例えば、低強度５０Ｈｚプラズマ蒸着が本願に特に有用である。ガスプラズマ蒸着によって蒸着される好ましい材料としては、アクリル酸、エタノール、アセトニトリル、アクリロニトリル、アクリロイルクロリド、エチルアミン、アセトニトリル、およびテトラグリムが挙げられる。
【００９１】
内部コーティングと外部コーティングの両方が中間相の単なる任意の部分にすぎない（中間相自体も、また、単に任意にすぎない。）。従って、中間相が上記内部コーティング材料のみからなり、外部コーティング材料を含まないことも想定される。逆に、中間相が、外部コーティング材料からなり、内部コーティング材料を含まなくてもよい。
【００９２】
本発明のビーズおよび組成物の製造方法
本発明は、更に、複数の球状無線識別ポリマービーズ、例えば、本明細書中に記述されるような本発明による組成物、を含有する組成物の製造方法にも関する。
【００９３】
第一の主な形態において、本発明は、
ｉ）  第一液を提供する工程、
ｉｉ）  重合されるモノマーおよび、任意に、界面活性剤を含有し、かつ、第一液と非混和性である第二液を提供する工程、
ｉｉｉ）  周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動し、任意に重合開始剤でコーティングされていてもよい、第二液に分散可能な複数の無線チップを提供する工程、
ｉｖ）  前記第一液、前記第二液および前記複数の無線チップを、任意の順序で、前記無線チップが第二液の液的中に分散しているエマルジョンが形成されるように混合する工程、
ｖ）  要すれば、工程ｉｉｉ）において提供されていない場合、開始剤を導入する工程、並びに、
ｖｉ）  埋め込まれた無線チップを有する球状ポリマービーズの形成を可能にする工程
を包含する、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の製造に関するバッチエマルジョン重合法に関する。
【００９４】
図１２は、反応器において行われる上記バッチプロセスの略図である。工程ｉｉｉ）において提供され、工程ｉｖ）において導入される無線チップは、モノマー液相と混和性でなければならない。モノマー液相のタイプおよび使用される無線チップのタイプに依存して、無線チップを、例えば、上記中間相セクションにおいて記述される材料いずれか一種類以上で、コーティングしてモノマー液相に親和性にしてもよい。工程ｉｖ）における混合は、任意の一般的な手段、例えば、攪拌棒、によって得られる。
【００９５】
重合の開始は、様々な方法で達成される。いくつかの態様において、開始剤は、チップとは無関係に、チップのエマルジョンへの添加後または添加と同時に添加される。別の態様において、無線チップは開始剤で被覆され、従って、重合がチップの周りのみで生じるようにしている。
【００９６】
しばしば、開始剤と開始助剤との組み合わせが使用される。好ましい態様において、開始剤は、上記方法の工程ｉ）〜ｉｖ）のいずれかの間に添加され、開始助剤の添加またはその活性化は、無線チップを含む液滴の形成前に重合が起こらないように時間を定められている。本明細書中、実施例５において例示されるような態様において、開始剤は、チップの導入前にエマルジョンに添加され、開始助剤はチップの導入後に添加される。実施例８において例示されるような別の態様において、チップは開始剤でコーティングされ、開始助剤が第一液、第二液および無線チップの混合後に添加される。
【００９７】
上記バッチ製造における工程は、更に、エマルジョンの加熱工程、アルゴンでバブリング（ｂｏｂｂｌｉｎｇ）して酸素を取り除く工程、またはエマルジョン重合を促進する当業者に既知の別の手順を含んでもよい。更に、生じる生成物を洗浄および／または濾過して更なる使用に好適な組成物を得てもよい。
【００９８】
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  第一液材料の第一の流れを提供する工程、
ｉｉ）  第一液材料と非混和性であるポリマー形成用モノマー、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する複数の無線チップ、および、任意に界面活性剤を含有する第二の流れを、前記液体材料の第一の流れに導入する工程、
ｉｉｉ）  無線チップを埋め込んだ球状液滴が形成されるように、前記第二の流れを調節する工程、並びに、
ｉｖ）  無線チップを埋め込んだ球状ポリマービーズの前記液滴からの形成を可能にする工程
を包含し、更に、上記工程の一つの間の、重合開始剤の添加を包含し、重合が液滴の形成と同時にまたは液滴の形成後に開始されるように開始剤の添加または活性化が時間を定められている、複数の球状無線識別ポリマービーズを含有する組成物の連続製造方法に関する。
【００９９】
上記方法において、無線チップは、モノマー材料の第二の流れの中に分散可能である。図１３および１４は、上記連続法の二種類の異なる態様の略図を提供する。工程ｉｉ）において導入される無線チップは第二のモノマー液相と混和性である。モノマー液相のタイプと使用される無線チップのタイプとに依存して、このことは、無線チップをコーティングしてモノマー液相に親和性にする必要があることを意味し得る。無線チップを埋め込んでいる球状液滴が形成されるように前記第二の流れを調節することを包含する工程ｉｉｉ）は、いくつかの方法で行われ得る。
【０１００】
図１３は、流量の制限に起因して球状液滴が形成される態様を示している。流量は、このプロセスが行われるチューブの寸法によって制限される。図１４は、チューブを通る流れを狭くすることによる毛細管流動の分裂によって球状液滴が形成される態様を示している。
【０１０１】
重合の開始は、上記連続製造方法において様々な方法で達成され得る。いくつかの態様において、開始剤を、チップとは無関係に、チップのエマルジョンへの添加前、添加後または添加と同時に添加する。
【０１０２】
一態様において、重合開始剤の添加は液滴形成後に起こる。
【０１０３】
好ましい態様において、前記重合開始剤の添加は、液滴の形成前に重合が実質的に起こらないように、前記第一の流れへの前記第二の流れの流入直前に行われる。
【０１０４】
別の態様において、無線チップを開始剤でコーティングし、従って、重合がチップの周りのみで起こるようにしている。この後者の態様において、液滴の形成前に重合が実質的に起こらないように、前記コーティングされた無線チップを液滴の形成直前に添加することが重要である。
【０１０５】
しばしば、開始剤と開始助剤との組み合わせが使用される。例えば、重合の開始が前記第一の流れと前記第二の流れとの接触と同時に始まるように、重合開始剤を第二の流れに提供し、開始助剤を第一の流れに提供する。実施例９および１０に示されるような態様において、チップは開始剤でコーティングされ、開始助剤が第一液と第二液と無線チップとの混合後に添加される。
【０１０６】
上記連続製造プロセスにおける工程は、更に、エマルジョンを加熱する工程、アルゴンでバブリングして酸素を取り除く工程、またはエマルジョン重合を促進する当業者に既知の別の手順を含み得る。更に、生じる生成物は、更なる使用に好適な組成物を得るために洗浄および／または濾過される。
【０１０７】
上記バッチ法および連続法のいくつかの態様において、開始剤および／または開始助剤を不活性な形態で添加し、開始剤の活性化（例えば、熱またはＵＶライトによる）によって重合を開始する。
【０１０８】
本発明の上記バッチ法および連続法のいくつかの態様において、提供される無線チップは、表面をより親水性にする材料、例えば、親和剤、でコーティングされており、前記第二液または第二の流れは、重合される親水性モノマーを含有する。別の態様において、提供される無線チップは表面をより疎水性にする材料、例えば、親和剤、でコーティングされており、前記第二液または第二の流れは重合される疎水性モノマーを含有する。従って、上記バッチ法および連続法において使用される無線チップは、例えば、上記「中間相材料セクション」において記述されている任意の材料（モノマー、親和剤およびそれらの組み合わせを含む。）でコーティングされ得る。
【０１０９】
上記本発明のバッチおよび連続法は、任意に、無線チップを有さないかまたは一超の無線チップを有するビーズから一つの無線チップを有するビーズを分ける工程が続いてもよい。そのような分離は、例えば、実施例６および７に記述されているように、例えば、フローまたはビーズソーターを使用して行われ得る。
【０１１０】
界面活性剤
本発明の好ましい態様において、界面活性剤は重合工程において含まれる。好適な界面活性剤としては、例えば、アニオン性界面活性剤、例えば、以下のアニオン性界面活性剤（Ｈｕｎｔｓｍａｎによって供給される。）が挙げられる：
アルキルベンゼンスルホネート誘導体：ＮＡＮＳＡシリーズ
アルファオレフィンスルホネート：ＮＡＮＳＡ  ＬＳＳシリーズ
アルコールスルフェート：ＥＭＰＩＣＯＬシリーズ
アルコールエトキシスルフェート：ＡＬＫＡＮＡＴＥ  Ｗ、ＥＭＰＩＣＯＬシリーズ
アルキルフェノールエトキシスルフェート：ＡＬＫＡＮＡＴＥ  Ｗ、ＥＭＰＩＣＯＬシリーズ
ナフタレンスルホネート誘導体：ＤＥＨＳＣＯＦＩＸシリーズ
スルホスクシネート：ＥＭＰＩＣＯＬ  Ｓ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  ＤＯＳシリーズ
ホスフェートエステル（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｅｓｔｅｒ）誘導体：ＡＬＫＡＮＡＴＥ  Ｐ、ＥＭＰＩＰＨＯＳ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  ＰＥシリーズ
ナトリウムビニルスルホネート（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｖｉｎｙｌ  Ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）：ＨＡＲＴＯＭＥＲ  ４９００
【０１１１】
好適な非イオン性界面活性剤の例としては、以下のもの（Ｈｕｎｔｓｍａｎによって供給される。）が挙げられる：
アルキルフェノールアルコキシレート：ＥＭＰＩＬＡＮ  ＮＰ、ＥＭＰＩＬＡＮ  ＯＰ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  Ｎ、ＴＥＲＩＣ  Ｎ、ＴＥＲＩＣ  Ｘシリーズ
アルコールアルコキシレート：ＥＭＰＩＬＡＮ  Ｋ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  Ｌ、ＴＥＲＩＣ  Ａシリーズ
ＥＯ／ＰＯコポリマー：ＥＭＰＩＬＡＮ  ＰＦ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  ＰＯＡ、ＴＥＲＩＣ  ＰＥシリーズ
アルキルポリサッカリド：ＡＬＫＡＤＥＴ、ＥＣＯＴＥＲＩＣシリーズ
アルキルアミンエトキシレート：ＥＭＰＩＬＡＮ  ＡＭＯ、ＥＭＰＩＬＡＮ  ＡＭＴ、ＳＵＲＦＯＮＩＣ  Ｔ、ＴＥＲＩＣ  Ｍシリーズ
【０１１２】
別の代替の好適な界面活性剤としては、アルコールアルコキシレート（ａｌｃｏｈｏｌ  ａｌｃｏｘｙｌａｔｅ）、例えば、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌによって供給されるＢＥＲＯＬ  ＥＰ  ２５およびＢＥＲＯＬ  ＥＰ  ３５、並びにノニルフェニルエトキシレート、例えば、ＢＥＲＯＬ  ０２またはＢＥＲＯＬ  ０９（更にＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌによって供給される。）が挙げられる。
【０１１３】
更なる代替の好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【０１１４】
上述のビーズの製造方法を考慮すると、当然のことながら、本発明は更に、上記方法によって得られる複数の無線識別ポリマービーズを含有する組成物にも関する。
【０１１５】
本発明の装置
本発明は、更なる主な形態において、ビーズ操作用デバイスおよびビーズ検出用デバイスを備える装置を提供する。この装置は、本発明の組成物のビーズの操作および検出に非常に好適である。
【０１１６】
本発明の一形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナの中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル、
ｉｖ）  捕獲体の軸周りに真空コンテナを回転させるためのデバイス、および
ｖ）  前記ビーズの無線コードを決定するための、周波数２．２〜２．７ＧＨｚにおいて作動する無線電磁照射送受信のための少なくとも一つのアンテナを備える検出デバイス、
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【０１１７】
一態様において、この装置は、ａ）操作されるビーズの平均径とｂ）通り抜け入口の直径との比Ｒ（Ｒ＝ａ／ｂ）が、２超、例えば４超、例えば６超、例えば８超、例えば１０超、例えば１２超、例えば１４超、例えば１６超、例えば１８超、例えば２０超、例えば２５超、例えば３０超、例えば３５超、例えば４０超、例えば５０超、かつ、好ましくは１００未満である。
【０１１８】
好ましくは、この装置の捕獲体は平面ディスクである。
【０１１９】
ビーズ操作デバイスは、好ましくは、ビーズの捕獲および操作用の捕獲ディスクを備える真空コンテナを備える機械的ビーズ取扱装置を備える。一旦真空コンテナの捕獲ディスクに捕獲されると、ビーズの無線コードは、例えばアンテナを使用して、検出され得る。生じるデータは、データ記憶媒体に記憶され、分析される。従って、この装置は、更に、検出によって生じるデータに基づくビーズ分析デバイスを備える。更なる態様において、この装置は、更に、検出デバイスによって生じたデータおよび／または分析デバイスによって生じたデータに基づくビーズ加工デバイスを備えてもよい。
【０１２０】
本発明による装置の操作の原理を図１に示す。ビーズ（１０２）を分散液（１０１）中に分散し、捕獲体（１０３）（好ましくはディスクの形態）の近くに持って行く。ビーズは、通り抜け入口（すなわち捕獲孔）（１０５）越しの圧力低下（Ｐ２−Ｐ１）の形成のために通り抜け入口のトップにしっかりと置かれる。
【０１２１】
円形捕獲体（１０３）は、ビーズが一旦入口にしっかりと固定されると、ビーズの無線コードが好適なデバイス（１０７）によって測定される検出セクション（１０６）に移動させられるように、操作される（例えば段階的に回転される。）。検出セクションおよび検出デバイスは、好ましくは、固定されており、捕獲ディスクの段階的移動がビーズを検出セクションに順々に段階的に移動させる。従って、本明細書中使用される用語「セクション」は、捕獲孔の全軌道またはその一部を含む特定の容積を意味すると理解され、その中を通って少なくとも一つの捕獲孔が操作される。「捕獲孔の軌道」は、動く捕獲孔によって描かれる空間配置を意味する。捕獲ディスクの回転軸周りに中心がある円に沿って配置される捕獲孔を有する回転捕獲ディスクの場合、捕獲孔の軌道は円である。本発明の好ましい態様において、セクションは捕獲孔の軌道の一部しか含まず、好ましくは全ての捕獲孔がセクションを通って操作される。本発明の装置がガイドプレートを含む場合、セクションは、典型的にはガイドプレートに対して固定される。ガイドプレートがガイドチャネルを備える好ましい場合、セクションは、典型的には、ガイドチャネルの特定の部分を含む所定の容積をいう。従って、検出デバイスによって検出される全てのビーズが検出セクションに位置決めされる。ビーズは、好ましくは、固定モードで、すなわち段階的移動（これは捕獲ディスクを回転させてビーズを一方のセクション（例えば、装填セクション）から他のセクション（例えば、検出セクション）に移動させるために必要とされる。）の間に、検出される。
【０１２２】
当然のことながら、捕獲体は円以外の各種形状であってもよく、回転以外の様々な方法で操作されてもよい。一例として、捕獲体は円に沿って配置された捕獲孔を有する球であってもよく、捕獲孔の幾何学的面に垂直でありかつ捕獲孔によって描かれる円の中心を通り抜ける軸周りを回転してもよい。更なる例として、捕獲体は列をなして配置された捕獲孔の方形配列を有する方形捕獲面を備えてもよく、例えば、捕獲孔の列に平行な方向に操作されてもよい。更に、装填および／または取り外しは、回分式に行われ得る。一例として、捕獲体は捕獲体の捕獲面をビーズ分散体に浸すことによってビーズを装填し、捕獲面を分散液に浸し、真空体を真空から切り離し、任意に真空コンテナを分散液の加圧源に接続することによって取り外し得る。
【０１２３】
好適な検出デバイスの例は、無線検出デバイス、例えば無線アンテナ制御装置に接続された無線アンテナを備える無線検出デバイスである。無線アンテナの一例は、銅コイルで取り囲まれた筒状フェライトコアを備える無線アンテナである。
【０１２４】
本発明の好ましい一態様において、無線検出デバイスおよびＲＦＩＤチップは、周波数２．２〜２．７ＧＨｚ、例えば約２．４５ＧＨｚ、において作動する。
【０１２５】
本発明の別の形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル、
ｉｖ）  捕獲体の軸周りに真空コンテナを回転させるためのデバイス、および
ｖ）  無線電磁照射送受信のための複数のアンテナを備え、前記アンテナの少なくともいくつかが前記捕獲体のそれぞれの通り抜け入口に位置決めされている、前記ビーズの無線コードを決定するための検出デバイス
を備える、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【０１２６】
この変形において、捕獲ディスクは、捕獲ディスクのそれぞれの捕獲孔に位置決めされる無線アンテナを備え、従って、無線アンテナは捕獲ディスクと共に回転する。一例として、無線アンテナは、例えばそれぞれの捕獲孔の周りに螺旋の形で、微細構造導電性材料の薄層を備える。そのようなアンテナは、エレクトロニクス産業で既知の標準蒸着法およびエッチング法によって製造され得る。このようにして、無線チップとチップを読み取るアンテナとの距離は、無線チップから無線コード化ビーズの表面までの距離によって決定される。
【０１２７】
好ましくは、上記変形の範囲内の検出デバイスは、更に、捕獲ディスクの表面に対して様々な角度に向けられた一以上の無線アンテナを備える。任意に、一以上のアンテナが真空コンテナの後ろに位置決めされて装置の検出セクションに向けられてもよい。いずれの方向からも読み取れない無線チップを使用する場合、真空コンテナの前および後ろに配置されたアンテナの組み合わされた作動は、全ての無線コード化ビーズが向きに関係なく読み取られることを可能にする。
【０１２８】
好適な分析デバイスの例は、例えば、ある無線コードと記憶された無線コードとの比較のためにインストールされたコンピュータプログラムを有するコンピュータである。好適なコンピュータプログラムは、更に、例えば、比較に基づく分類結果を生じ、ビーズの位置の軌道およびそれらの関連する分類結果をたどり、かつ、本発明の装置の任意の分類セクションのアクチュエーターを制御する。更に、コンピュータプログラムは、本発明の一以上の任意の処理セクションにおけるビーズ処理手段、例えば、合成ビーズの軌道およびそれらの個々の所定のビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）暴露順序をたどる手段、を制御し、かつ、それによる特定のビルディングブロックの前記一以上の任意の処理セクションへの添加を制御し得る。
【０１２９】
一旦ビーズが検出工程にさらされ、任意に更に分析工程にさらされると、検出され、任意に更に分析されたビーズが、次に、任意に好適な処理デバイス（１０９）によって処理され得る処理セクション（１０８）に入るように、捕獲体を、好ましくは前と同じ方向に、更に操作（例えば回転）する。
【０１３０】
加工または処理工程は、化学反応を含む。化学反応は、存在する化学結合（例えば共有結合、イオン結合、または水素結合）を切断する処理および所定の化合物内の新しい化学結合を形成する処理を意味する。一例として、所望の構造を有する化合物は、固相合成用ビーズ（いわゆる合成ビーズ）を所定の順序で構成単位に暴露することによってビーズ上で合成され得る。一例として、処理デバイスは、化学的成分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を含有する複数の区画を備え、前記区画は、処理セクション中で特定のビーズが特定のビルディングブロックに暴露されるように、個々の化学的成分を処理セクションに移すための少なくとも一つのチューブによって前記処理セクションに接続されている。
【０１３１】
類似かつ捕獲体を作動する更なる工程において、ビーズを捕獲体の好適な操作によって取り外しセクション（１１０）に運んでもよい。当該のビーズを、例えば前記工程中用いられていた圧力低下を反対にすることによって、すなわち、一旦ビーズが取り外しセクションに入ると上述の操作中ビーズが付着した入口越しの圧力低下Ｐ２’−Ｐ１’を反対にすることによって、捕獲体から取り除いてもよい。
【０１３２】
原理的に記述されたビーズ分類装置および検出装置は、早く信頼性のある複数のポリマービーズの分類、検出および識別を可能にする。本明細書中開示されるビーズ分類装置を使用することによって、検出時間約１／２０秒以下で、一時間に１０，０００個以上ものビーズ、例えば２０，０００個、例えば少なくとも３０，０００個、例えば少なくとも３６，０００個、例えば少なくとも７６，０００個のビーズの検出を可能にする方法を実行することが可能である。この範囲の検出時間は、多くの流体力学ベースのシステムによって可能にされている約１０マイクロ秒より長いオーダーである。
【０１３３】
更に、純粋な流体力学ベースのシステムの必須成分である、ビーズの接近を検出するセンサーは、ステッピングモーターによって作動される捕獲体の正確な機械的制御のため、本発明によって不要なものになる。
【０１３４】
図１は、ビーズを捕獲体の通り抜け入口に付着させ、このディスクを回転させることによってこのビーズを特定の（固定）「実用セクション（ｕｔｉｌｉｔｙ  ｓｅｃｔｉｏｎ）」に移動させる原理を開示している。本発明の好ましい態様において、図２に示されるように、捕獲体は、装置の作動中、捕獲真空コンテナの内側で基本的に一定の圧力（Ｐ２）が保持され得るように、真空に接続された（捕獲）真空コンテナ（２０１）の一部を形成している。捕獲真空コンテナは、捕獲体表面が最小限の摩擦のみで中心軸周りを自由に動かされ得ることを保証する。
【０１３５】
真空コンテナは、ビーズが捕獲される第一の（外）面、および第一面と第二（内）面との間に伸びている通り抜け入口を備える。真空コンテナが中心軸周りに回転すると、捕獲されたビーズは、異なる「実用セクション」−時間と共に異なるビーズによって占められる固定位置によって定められる−間を移動させられ得る。「実用セクション」は、例えば、装填セクション、検出セクション、分析セクション、加工セクション、および取り出しセクションを示す。
【０１３６】
ビーズは、最後に、取り外しセクション（１１０）において、第一表面上のビーズが、ビーズを捕獲真空コンテナの第一表面から遠ざけるビーズストッパー（２０２）によって接触されるように捕獲真空コンテナを回転させることによって捕獲真空コンテナから取り除かれ得る。ビーズストッパーの使用は、取り外しセクションにおける捕獲真空コンテナの第一表面付近に強い真空を提供する必要をなくす。
【０１３７】
本発明の一形態において、ａ）複数の通り抜け入口を備える円形捕獲ディスク、ｂ）捕獲ディスクを（周辺において）その遠位末端において支持し、かつ（中心軸において）捕獲ディスクの近位末端においてｃに接続されている円形捕獲ディスク支持体、ｃ）中空シャフト（好ましくは、この中空シャフトは、真空（すなわち、１ｂａｒ未満の圧力）が真空コンテナの内部に適用されるようにシャフト孔が取り付けられている）、およびｄ）運動量をステッピングモーターから真空コンテナに移動させる運動量移動スプリットに作動可能に結合され、それによって真空コンテナを制御された段階的方法で回転させるステッピングモーター、を備える真空コンテナが提供される。
【０１３８】
上記記載において、捕獲ディスクを渡る圧力低下は、真空体の内部に真空を適用することによって生じられる。しかしながら、当然のことながら、圧力低下は別の方法で生じられてもよい。別の方法の一つは、例えば、加圧分散液貯蔵器をそこに接続することによって、捕獲ディスクの外面に接触する分散液に圧力を適用することである。更なる別の方法は、真空コンテナの内側に真空を適用し、同時に外側の分散液に圧力を適用することである。
【０１３９】
ビーズ分類用回転捕獲ディスクを備える上記真空コンテナは、好ましくは、更に以下の特徴
ｉ）  ビーズをビーズ分類装置の真空コンテナに移すビーズ供給セクション、
ｉｉ）  ビーズを真空コンテナの捕獲ディスクに装填する装填セクション、
ｉｉｉ）  真空コンテナを回転させ、それによってある場所から他の場所へ捕獲ディスクの通り抜け入口に取り外し可能に取り付けられたビーズを移動させるデバイス、
ｉｖ）  捕獲ディスクに取り付けられたビーズの無線コード検出用検出セクション、
ｖ）  前記無線コード検出用検出デバイス、
ｖｉ）  無線コード検出によって得られたデータの分析および分類用分析デバイス、並びに
ｖｉｉ）  真空コンテナの捕獲ディスクからビーズを取り外す少なくとも一つの取り外しセクション
を備えるビーズ分類装置に一体化される。
【０１４０】
本発明によるビーズ分類装置の概略を以下に図３を参照して記述する。
【０１４１】
ビーズ分類装置の概略
以下のパラグラフは、実施例３を参照して本発明のビーズ分類装置の作動に関する最良の形態並びにそれによって可能にされるビーズ分類方法を記述している。
【０１４２】
図３は、分類されるビーズが充分速い撹拌によって水中に懸濁され得るビーズ懸濁液貯蔵器（３０１）を示す。ビーズは、例えば固相合成工程に続いて、ビーズ懸濁液貯蔵器に移され得る。ビーズ懸濁ポンプ（３０２）は、ビーズ懸濁液貯蔵器からこの装置のビーズ供給セクションに懸濁ビーズを供給する。全ての非捕獲ビーズが過剰ビーズ取り外しセクションからビーズ懸濁液貯蔵器に再循環され得る。
【０１４３】
当然のことながら、ビーズは充分容易に流動する液体に懸濁され得る。容易に流動することは、液体が高すぎない粘度、例えば、粘度１００００ミリＰａｓ未満、例えば１０００ミリＰａｓ未満、好ましくは１００ミリＰａｓ未満、例えば０．５ミリＰａｓ〜１０ミリＰａｓ、例えば約１ミリＰａｓ（これは室温における水の粘度である。）、の粘度を有することを意味する。一例として無機物質および／または生体物質の水溶液が懸濁媒体（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ）として使用され得る。
【０１４４】
本発明の好ましい態様において、懸濁媒体は、ビーズ内部のＲＦＩＤタグを読み込むのに使用される周波数の電磁照射の吸収がほとんどないかまたは実質的にない。それによってビーズのＲＦＩＤチップの作動無線照射が分散液によって減衰されないことが達成される。
【０１４５】
本発明の更なる好ましい態様において、懸濁媒体は、２．４５ＧＨｚの電磁照射の吸収をほとんどまたは実質的に全く有さない（例えば、有機液体、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、または鉱物油、例えばＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって供給されるＩｓｏｐａｒ−Ｍ。）。
【０１４６】
本発明のまた更なる好ましい態様において、懸濁媒体は水であり、ＲＦＩＤチップの作動周波数は約２．４５ＧＨｚである。この態様において、懸濁媒体は、実際、ＲＦＩＤチップの作動周波数の電磁照射を吸収する。懸濁媒体による電磁照射の望ましくない吸収を最小化するために、懸濁媒体を検出セクションからおよび要すればガイドチャネルの更なる部分から取り除く（ガイドチャネルの部分は検出セクションを含む。）。
【０１４７】
従って、本発明の更に別の形態において、
ｉ）  中心軸周りに回転可能な少なくとも一つの平面捕獲体を備える真空コンテナであって、前記捕獲体が捕獲体の中心軸周りに実質的に同心円状に配置される複数の通り抜け入口を備え、それぞれの入口の直径が検出されるビーズの平均径よりも小さい、真空コンテナ、
ｉｉ）  真空コンテナ中の圧力を制御可能な圧制御デバイス、
ｉｉｉ）  前記複数の入口を囲むガイドチャネル、
ｉｖ）  真空コンテナを捕獲体の軸周りに回転させるデバイス、および
ｖ）  前記ビーズの無線コードを決定する検出デバイス
を備え、検出デバイスがガイドチャネルの上半分の中にまたは上半分に近接して位置決めされるように平面捕獲体が水平配置から少なくとも１５°傾けられて配置される、複数の球状無線識別ビーズ分析装置が提供される。
【０１４８】
この態様は、図１８に示されており、平面捕獲体が直立位置で（すなわち、水平配置から９０°傾けられて）配置されている。この例において、懸濁媒体は、検出セクション周りのガイドチャネルの部分から取り除かれている。装置を配置し、それによってガイドチャネルを傾けて（例えば垂直に（水平から９０°）または所定の角度、例えば３０°または４５°）配置することによって、ガイドチャネルの上半分に検出セクションを位置決めし、懸濁媒体貯蔵器内の懸濁媒体の自由表面を大気に暴露し、かつ懸濁媒体貯蔵器中の懸濁媒体の自由表面がガイドチャネル内の所望の懸濁媒体レベルに到達するように懸濁媒体貯蔵器を位置決めする。従って、このように、懸濁媒体、例えば水性媒体または水、がビーズから流れ去り（しかしながら、ビーズはそのポリマーマトリックス中の水を含む）、シグナルの減衰が最小化される。
【０１４９】
貯水槽（３０４）は、水性媒体、例えば水、を装置の給水セクションに移す。貯水槽中の水は、好ましくは、ガイドチャネル内の水圧約１ｂａｒを保証する自由表面を有する。
【０１５０】
第一送水ポンプ（３０５）は、真空コンテナ内の真空を維持する装置の真空接続部品に接続されている。真空は、検出セクションへの移動中、ビーズが真空コンテナの捕獲ディスクに定着されたままにすることを保証する。移動はコンピュータ（３０７）によって作動されるステッピングモーターの作用によって真空コンテナの捕獲ディスクに固定されたビーズが段階的運動で回転する場合に生じる。
【０１５１】
ビーズの無線コードは、検出デバイス（３０３）によって検出され、要すれば更にコンピュータ（３０７）中のデータ記憶媒体上に記憶される。
【０１５２】
本発明の好ましい態様において、ビーズおよび検出デバイスの作動無線コードは２．４５ＧＨｚである。
【０１５３】
コンピュータ（３０７）、または異なる一連のコンピュータは、ステッピングモーターの制御、並びに検出デバイスの制御、データの記憶、得られたデータの分析、および取り外しセクションにおけるピストンバルブの制御に使用され得る。
【０１５４】
第三送水ポンプ（３１０）は、分類セクションにおける捕獲ディスクからビーズを除去する真空を生じる。ビーズの除去は、第三送水ポンプの真空を分類セクションに接続するピストンバルブ（３０８）の作用によって保証される。第二フィルタ（３０９）は分類セクションにおいて取り除かれるビーズを保持し得る。第二送水ポンプ（３１１）は、取り外しセクションにおける捕獲ディスクから取り外しセクションにおいて取り除かれないビーズを取り除く真空を生じる。
【０１５５】
ビーズ分類装置の作動
以下のセクションは、上記装置を作動させる場合にルーチンに行われる動作を記述している。
【０１５６】
最初に、コンピュータ（３０７）および検出デバイスをオンにする。バルブ（３０８）を閉じ、貯水槽（３０４）に脱イオン水を満たす。第一送水ポンプ（３０４）を稼働させ、それによって真空コンテナ内の圧力０．５ｂａｒ未満を保持する。第三送水ポンプ（３１０）を始動させ、それによって第二ビーズフィルタ（３０９）下流の圧力０．１ｂａｒを保持する。題に送水ポンプ（３１１）を始動し、それによって第一ビーズフィルタ（３１２）下流の圧力０．１ｂａｒを保持する。
【０１５７】
真空体が段階的に回転され、捕獲孔が検出セクションにおいて一時的に静止する度にコンピュータにおいて無線コードが得られ、記憶され、分析されるように、ステッピングモーター（３１３）、バルブ（３０８）、および検出デバイスを制御するコンピュータプログラムを起動する。バルブ（３０８）をコードの分析結果に基づいて制御し、それによってビーズの分類を可能にする。
【０１５８】
真空コンテナ
真空コンテナおよび真空コンテナハウジングの好ましい態様の詳細な実例を図４において提供する。この態様による真空コンテナは、好ましくは、
ａ）  捕獲ディスクの周辺近くに円を形成する複数の通り抜け入口（１０５）を備える円形捕獲ディスク（４１６）（例えばディスクを通じて同じ直径または異なる直径を有する（通り抜け入口が円筒であるかまたは錐体であるかに依存する）約１００個の円筒形または円錐形通り抜け入口（捕獲孔）を有する、例えば、直径１００ｍｍかつ厚５ｍｍの捕獲ディスク。円錐形である場合、通り抜け入口はディスクの第一面において直径約０．２ｍｍを有し、ディスクの第二面において直径約２．０ｍｍを有し得る。この捕獲孔は、例えば、直径８０ｍｍの円に沿ってディスクの周辺から１０ｍｍに配置され得る。）、
ｂ）  好ましくは外径約１００ｍｍを有し、遠位末端において捕獲ディスク（４１６）を支持し、近位末端においてｃに接続されている、円形捕獲ディスク支持体（４１５）、
ｃ）  中空シャフト（４１０）（好ましくは外径約６ｍｍおよび内径約４ｍｍを有する中空ステンレス鋼シャフトであり、中空シャフト（４１０）は、好ましくは真空（すなわち、１ｂａｒ未満の圧力）が真空コンテナの内部に適用され得るようにシャフト孔（４０７）が取り付けられている）
を備える。
【０１５９】
真空コンテナの捕獲ディスクホルダー
円筒捕獲ディスクホルダー（４１５）は、ディスクを渡って低下する圧力を適用することを可能にする。捕獲ディスクホルダー（４１５）は、外径例えば１００ｍｍを有し得る。捕獲ディスクホルダーはディスクの周辺にディスクを支持し、捕獲ディスクホルダーの中心セクションは中空シャフト（４１０）、好ましくは中空ステンレス鋼シャフト、によって支持され、このシャフトを通じて例えば０．５ｂａｒ未満の第一真空を適用し得る。中空ステンレス鋼シャフト（４１０）は外径約６ｍｍおよび内径約４ｍｍを有し得る。
【０１６０】
真空コンテナハウジング
この態様による真空コンテナハウジングは、分散媒体を含み、真空コンテナを適当な位置に保持し、真空コンテナの内部を真空に接続し、かつ回転運動量を真空コンテナに移動する目的に適う。
【０１６１】
一態様における真空コンテナハウジングは、好ましくは、
ａ）  分散媒体を含むための外部シリンダー（３０３）、
ｂ）  その中で真空コンテナハウジングのウエットセクション（４０６）を好適なポンプ、例えば真空コンテナ内の真空の保持および制御用の送水ポンプ、に接続するための真空ポンプ接続部品（４０４）、
ｃ）  図４において示されるようなガイドプレート（４０８）、および任意に
ｄ）  それによって真空コンテナに制御された段階的回転をさせるステッピングモーターから真空コンテナへの運動量移動用のステッピングモーター（３１３）に操作可能に結合された運動量移動スプリット（４０９）
を備える。
【０１６２】
ディスクの段階的回転に好適な手段は、モーターがディスクおよびコンテナを共通の中心軸周りに回転させるようにシャフトに載置され、配置された円形物あたり、例えば２００段階の、ステッピングモーター。このようにして、捕獲孔を平面円形経路に沿って動かす。このステッピングモーターは、ステッピングモーターの動きを制御する電子ステッピングモーターコントローラーを備える。
【０１６３】
ガイドプレートは、好ましくは、円形ガイドチャネル、例えば外径約８１．５ｍｍおよびその中に刻まれる内径約７８．５ｍｍを有する、例えば深さ１ｍｍの円形ガイドチャネルを備える。前記ガイドプレートは、更に、ビーズ、またはより好ましくはビーズを含有する分散媒体を、ガイドプレートのガイドチャネルにまたはガイドプレートのガイドチャネルから供給し戻させる多くの通り抜け入口を備え、ガイドプレートは任意にガイドプレート保持するガイドプレートホルダー（４０１）に取り付けられてもよい。
【０１６４】
真空コンテナおよび真空コンテナハウジングは、ビーズを一つの実用セクションから別の実用セクションに移動する目的に役立つように様々な方法で構成され得る。この構成は、コンテナが本発明の原理に基づいて作用することを可能にする限り重大ではない。図４において、円形バックプレート（４１１）、例えば円形ステンレス鋼バックプレート（４１１）、複数の分離プレート（４１２〜４１４）、例えばドライセクション（４０３、４０５）をウエットセクション（４０２、４０６）から分離する円形ステンレス鋼分離プレートに基づくデザインが示されている。分離プレートは、好ましくは、ウエットセクションからドライセクションに漏れる液体を保持するシーリングを備える中央通り抜け孔を取り付けている。このプレートは、好ましくは、更に、シャフトの低摩擦かつぐらぐらしない回転を可能にする低摩擦軸受を備える。
【０１６５】
真空コンテナの個々の構成部品は、ａ）捕獲ディスクの外辺部付近に円を形成する複数の通り抜け入口を備える円形捕獲ディスク、ｂ）捕獲ディスクを遠位末端において支持し、近位末端においてｃに接続されている円形捕獲ディスク支持体、ｃ）好ましくは真空コンテナの内部およびｄを備える真空コンテナハウジングの内部に真空が適用されるようにシャフト孔が取り付けられている、中空シャフト、ｄ）運動量をステッピングモーターから真空コンテナに移動させ、それによって制御された段階的回転を真空コンテナに生じる運動量移動スプリットに作動可能に結合されている、ステッピングモーター、並びに、任意に更なる構成部品（これは以下に開示される。）を備える。
【０１６６】
図５は、図４に示される真空コンテナの捕獲ディスクおよび真空コンテナハウジングの詳細な側面図および上面図を示す。
【０１６７】
捕獲体（４１６）は、例えば直径１００ｍｍかつ厚５ｍｍの、二つの円形平面、第一面および第二面を備えるプラスチックディスクを備える。捕獲孔（１０５）は、好適な数の通り抜け孔、例えば約１００個の変化する直径（例えば（ビーズが付着する）ディスクの第一面において直径約０．２ｍｍであり、ディスクの第二面において直径約２．０ｍｍである）の円筒形通り抜け入口、を備える。好ましい態様において、ステッピングモーターのステップ数は捕獲孔の数で割り切れ、かつ捕獲孔は等距離に間隔を開けており、これによって全ての捕獲孔がちょうど同じ位置に静止するように捕獲孔が得られる。
【０１６８】
捕獲孔（通り抜け入口）は、例えば、ディスクの周辺から約１０ｍｍに位置決めされる直径８０ｍｍの円に沿って配置される。
【０１６９】
ビーズ分類装置の実用セクション
装填セクション
装填セクション（１０４）は、ディスクの第一面の表面から分散液まで延在する本質的に円筒形のスペースに閉じこめられ、捕獲孔によって描かれる円によって位置決めされる、所定の容積、例えば少なくとも１ｍｍ３、を備え得る。
【０１７０】
好ましい態様において、装填セクションは、装置の作動中ずっと、複数の捕獲孔、例えば少なくとも１０個の捕獲孔、が装填セクションに含まれ、それによって、装填セクションが一度に一つの捕獲孔しか含まない場合と比較して、捕獲セクションを横断しながらビーズを捕獲している捕獲孔の確率が増加するように、隣接捕獲孔間の平均距離の数倍に相当する距離にわたって捕獲孔の軌道に沿って延在する細長い体積を備える。装填セクション内で捕獲孔がビーズを捕獲する可能性を更に増加させるために、装填セクションにおける可動性ビーズの数を最大化する必要がある。「可動性ビーズ」は、捕獲孔に向かう分散液の流れの作用によって空の通過捕獲孔によって捕獲され得るビーズを意味する。少数のビーズ（ビーズ数）において、可動性ビーズの数（可動性ビーズ数）は、隣接ビーズおよび装填セクションを取り囲む固体表面との摩擦および付着相互作用によってビーズが固定化され始める、ある臨界ビーズ数までビーズ数を増加すると共に増加する。従って、装填セクション中のビーズ数は、詰まるビーズ数のすぐ下に保たなければならない。従って、詰まるビーズの数が、様々なパラメータ、例えばビーズサイズ、ビーズ組成、分散液組成、分散液流速、および装填セクションのジオメトリー、に依存すること注目すべきである。ビーズ捕獲速度が装置の作動におけるスループット制限要素になるのを避けるために、可動性ビーズ数を最大化しなければならない。
【０１７１】
既に言及したように、可動性ビーズ数は、詰まるビーズ数を増加させることによって増加され得る。一例として、このことは、装填セクションにおける静的流動（ｓｔａｔｉｃ  ｆｌｏｗ）、例えばマグネティックスターラーを用いる撹拌、を引き起こすことによって、または装填セクションの一端における分散液の浸出および装填セクションの遠位末端からの分散液の引き出しによって達成される。多くの場合、より顕著な効果が交互流動場（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｆｌｏｗ  ｆｉｅｌｄ）を誘導することによって達成させられ得る。
【０１７２】
可動性ビーズ数増加の更なる明白な方法は、捕獲孔の軌道に沿って充填セクションを延在することである。充填セクションの長さは、明らかに、動く捕獲孔の軌道の全体の長さによって限定される。環状捕獲孔軌道の場合、捕獲孔軌道の全体の長さは、増加する捕獲孔軌道の直径によって増加され得る。捕獲孔が捕獲ディスク中の円に沿って配置される場合、捕獲孔軌道の全体の長さは増加する捕獲ディスクの直径によって増加され得る。例えば５００ｍｍ捕獲ディスクが使用される場合、全部で５００個までの捕獲孔が隣接捕獲孔間３ｍｍで円に沿って配置され得る。従って、装填セクションを、少なくとも４００個の捕獲孔が作動中ずっと装填セクション中に存在するようにデザインしてもよい。このことは、同じ捕獲孔間距離を有する直径１００ｍｍの捕獲ディスクの場合と比較して、装填セクション中の捕獲孔のビーズ捕獲率を著しく増加させる。
【０１７３】
取り外しセクション（１１０）は、好ましくは、更に、ディスクの第一面の表面から分散液中に延在する少なくとも１ｍｍ３の実質的に円筒形の空間を備え、例えば装填セクションから１８０°において、捕獲孔によって描かれる円に位置決めされる。
【０１７４】
検出セクション、分析セクションおよび取り外しセクション
検出セクションは、ディスクの第一面の表面から分散液中に延在する１ｍｍ３の球状空間によって定められ得る。無線コードを検出し、任意に更に検出によって生じるデータを分析する、検出セクション（１０６）は、好ましくは捕獲孔によって定められる円周上に装填セクション（１０４）および取り外しセクションの両方から９０°の角度において位置決めされる。
【０１７５】
従って、ビーズは、装填セクションから検出セクションを経由して取り外しセクションに移動される。検出セクションは、通り抜け入口に取り付けられたビーズが検出セクションを通るときにディスクの段階的回転が通り抜け入口（捕獲孔）を静止（すなわち、動かずに）させるように位置決めされる。このことは、ステッピングモーターによって生じる動きの間に個々のビーズが「静止モード」において検出されることを保証する。
【０１７６】
一旦、ビーズが検出セクション（１０６）を通過すると、それらは任意に更なる段階的回転によって分析セクション（６０７）に移動させられてもよい。
【０１７７】
一旦、ビーズが検出セクション（１０６）および任意に分析セクション（６０７）を通過すると、ビーズは捕獲ディスクから取り外される必要がある。図６において開示される態様において、ビーズを取り外すのに役立つ一つの取り外しセクション（６０６）が示されている。更に、図５において取り外しセクション（１１０）は、示される態様において装填セクション（１０４）に対向して示されている。
【０１７８】
ビーズが取り外しセクションに入ると、入口を超える圧力低下によってディスクの通り抜け入口にしっかりと固定される。真空を常態に戻すかまたは、好ましくは、常に取り外しセクションに位置決めされるディスクの部分を超えて低下する逆の圧力を生じる取り外しセクションにおいて、いずれのタイプの圧制御器具が使用されてもよい。圧制御器具は、例えば、ビーズを装填するパイプ、好ましくはステンレス鋼のパイプ、（長さ例えば約２０ｍｍかつ内径例えば約１．１ｍｍ）を備え得る。
【０１７９】
このパイプは、第一末端および第二末端を備え、好ましくは、捕獲ディスクの第一面に垂直に位置決めされ、パイプの第一末端がディスクの第一面の方を向きかつ捕獲ディスクから約１ｍｍに位置決めされかつ取り外しセクションに入り、パイプの第二末端が０．１ｂａｒの第二真空に接続されている（これによって反対の圧低下、Ｐ１’−Ｐ２’＝−０．４ｂａｒ、が取り外しセクションにおいて捕獲ディスク越しに生じられる。）。
【０１８０】
ビーズ分類装置の異なるセクションが図６により詳細に示されている。当然のことながら、ディスクが装置の作動中に段階的に回転するので、用語「セクション」は、例えば検出、分析などに使用される静止デバイス（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）（所定の静止位置を含む。）に対して所定の位置に位置決めされるときの捕獲ディスクの一部分をいう。
【０１８１】
図６に関して、実用セクションは、例えば、装填セクション（１０４）、検出セクション（１０６）、分析セクション（６０７）、および少なくとも一つの取り外しセクション（６０２、６０６）であり得る。
【０１８２】
例えば、通り抜け捕獲入口ｎは、最初にビーズが装填される装填セクション中に配置される。
【０１８３】
ステッピングモーターはディスクを一段階回転させるので、通り抜け捕獲入口ｎは回転方向に一段階回転させられる。同時に、通り抜け捕獲入口ｎ＋１は、ビーズが装填される装填セクションに配置され得る。
【０１８４】
ステッピングモーターがディスクを毛一段階回転させると、通り抜け捕獲体入口ｎ＋１は回転方向に一段階回転させられる。同時に、通り抜け捕獲入口ｎ＋２は、ビーズなどが装填される装填セクションに配置され得る。
【０１８５】
ステッピングモーターがディスクを段階的に回転させるので、通り抜け捕獲入口ｎは回転方向に複数段階回転させられ得る。所定回数の段階的回転後、通り抜け捕獲入口ｎは、検出セクションに位置決めされる程多くの段階回転される。
【０１８６】
図６に開示される捕獲ディスクの態様において、分散液中に分散されたビーズは、分散ビーズが捕獲ディスク装填セクション（１０４）に、好ましくは、図６に示されるガイドチャネルを経由して、移されるビーズ供給セクション（６０３）において捕獲ディスクと接触させられる。
【０１８７】
装填セクション（１０４）において、ビーズは捕獲ディスクの通り抜け捕獲入口上に吸引され、非捕獲ビーズが過剰ビーズ取り外しセクション（６０１）において取り除かれる。
【０１８８】
例えば給水セクションから離れた方向に水流を生じるガイドチャネルに水を移し得る液体供給セクション（６０５）も更に提供される。この態様において、更に、非捕獲ビーズをフラッシュセクションからビーズ供給セクションに向けてフラッシュするための過剰ビーズフラッシュセクション（６０４）も提供される。これによって捕獲ビーズのみが過剰ビーズフラッシュセクションから検出セクションに向かって進むことが達成される。非捕獲ビーズの例としては、捕獲ビーズに他着した非捕獲ビーズ、捕獲ディスクの表面に他着した非捕獲ビーズ、ガイドチャネルの壁体に他着した非捕獲ビーズ、および自由に流動する非捕獲ビーズが挙げられる。このようにして、非捕獲ビーズが給水セクションを通らないようにされる。
【０１８９】
分類セクション
一旦、ビーズが検出セクション（１０６）および分析セクション（４０６）を通過すると、それらは任意に少なくとも二つの画分に分類されてもよい。図６において開示される態様において、一つの分類セクション（６０２）は示されているが、より多くの分類セクションは別の態様において必要とされる。分類セクション（６０２）は、所定のビーズを捕獲体から取り除き、一方、別のビーズを取り外しセクションに進めるのに役立つ。
【０１９０】
分類セクションの好ましい態様の詳細な開示は、図８、９、１０および１１において提供される。
【０１９１】
図８は、ガイドプレート（４０８）中にチューブ（８０１）経由のポンプへの接続を形成する接続部品（８０２）を取り付けた入口を備える取り外しセクションを開示している。静止ビーズストッパー（２０２）、例えばＰＭＭＡベースのストッパー、が、例えばグルーの薄層によって、ガイドチャネルの一以上の壁体部分に取り付けられ、ガイドチャネルの横断面をほぼ完全にブロックしている  従って、捕獲孔（１０５）に固定されかつ取り外しセクションに入る全てのビーズ（１０２）が捕獲ディスク（４１６）から取り外されることを保証している。静止ビーズストッパーは、同時に、捕獲孔の移動方向に対向する方向に装填セクションから取り外しセクションまで通ることを防ぐ。このことは、全てのビーズが装填セクションから取り外しセクションまでの途中で検出セクションを通ることを保証する。
【０１９２】
分類セクションは、図９における好ましい態様に示される。捕獲ディスク（４１６）からビーズ（１０２）を取り外す分類セクションは、取り外しセクションの上流に配置され、好ましくは、シリンダー内にピストンバルブ（９０２）を有する、ガイドプレート（４０８）中のシリンダー（９０３）によって画定される通り抜け孔を備える。シリンダー（９０３）は、内径約１ｍｍを有し、かつ、捕獲ディスクの段階的回転の間に捕獲ディスクが静止している一定の時間、ピストンバルブの延長軸が捕獲ディスク（４０６）の捕獲孔（１０５）の中心を通るようにガイドチャネルに垂直に配置されている。シリンダー（９０３）中に位置決めされるピストンバルブ（９０２）は、送水ポンプによって生じるガイドチャネル内の真空を接続および切り離しするのに役立つ。好ましくは、接続部品（９０１）は、チューブ経由で送水ポンプをピストンバルブに接続する。バルブの状態（開と閉と）を制御するのにコンピュータが使用されてもよい。
【０１９３】
図１０において示される分類セクションの更なる態様において、分類セクションは、好ましくは、
入口が加圧水源に接続されているバルブの出口に高圧接続部品を、高圧チューブ経由で接続するための、ガイドプレート（４０８）の表面から延在する第一末端、
捕獲体（４１６）の表面から０．１ｍｍに位置決めされる第二末端、
内部高圧容積（ｉｎｔｅｒｉｏｒ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖｏｌｕｍｅ）（１００４）、
捕獲体表面に近い高圧出口（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｕｔｌｅｔ）であって、高圧出口と通過捕獲孔との間の距離が捕獲孔の段階的移動の間の時間間隔中に最小になるように位置決めされている高圧出口（１００５）、
を備え、それによって、バルブが開くと、隣接ビーズが影響を及ぼされることなく、高圧出口越しの圧力低下によって生じる流れによって捕獲ビーズがその捕獲孔から吹き飛ばされることが達成される、シリンダー状真空接続部品（１００６）を有するガイドプレート中の第一シリンダー状通り抜け孔、
真空接続部品を真空チューブ経由で真空に接続するための、ガイドプレート（４０８）の表面から延在する第一末端、
捕獲体の表面から０．１ｍｍに位置決めされる第二末端、
ビーズが妨害されずに真空接続部品を通過することを可能にする直径を有する内部真空容積（１００１）、および
捕獲体の表面に近い真空出口であって、高圧接続部品の高圧出口に対向して位置決めされ、真空容積をガイドチャネルに接続し、かつガイドチャネルから真空容積へビーズが妨害されずに入ることを可能にする横断面を有する真空出口（１００２）
を備え、それによって、捕獲孔から吹き飛ばされたビーズが、真空出口越しの圧力低下によって生じる流れによってガイドチャネルから選ばれ真空容積に引き込まれ、かつ、真空チューブ経由で装置から取り除かれることが達成される、シリンダー状真空接続部品（１００６）を有するガイドプレート中の第二シリンダー状通り抜け孔
を備える。
【０１９４】
真空出口を越える圧力低下は、捕獲孔から捕獲ビーズを取り除かないほど充分に低いが、捕獲チャネルから吹かれたビーズをガイドチャネルから引き離すことができるだけ充分高い。
【０１９５】
図１１に示される第二の任意の取り外しセクションの更なる態様において、取り外しセクションは、
ビーズ追出体コンテナ（ｂｅａｄ−ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ  ｂｏｄｙ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）（１１０２）内部に含まれ、かつ前記ビーズ追出体コンテナをガイドチャネルに接続するビーズ追出体ガイドチャネル（１１０１）によって制限された、ビーズ追出体（１１０１）であって、前記ビーズ追出体コンテナおよび前記ビーズ追出体ガイドチャネルは捕獲体（４１６）からガイドプレートの中にガイドプレートの厚さ未満の距離で延在しており、前記ビーズ追出体がビーズの移動に対して実質的に垂直方向にのみ動くように前記ビーズ追出体ガイドチャネルが前記ビーズ追出体の移動を制限しており、かつ前記ビーズ追出体がビーズの移動に対して実質的に垂直方向にビーズ数個分の直径に相当する固定距離だけ動くように、かつ前記ビーズ追出体の前記制限された移動の一端において前記ビーズ追出体が動く捕獲孔の軌道を横切って延在するように、かつ前記ビーズ追出体の前記制限された移動のもう一端において前記ビーズ追出体が動く捕獲孔の軌道を横切って延在しないように、かつ前記ビーズ追出体と動く捕獲体との間の最短距離がビーズの半径よりも長いように前記ビーズ追出体コンテナが前記ビーズ追出体の移動を制限している、ビーズ追出体（１１０１）、並びに
磁性ビーズ追出体、および
電気コイルであって、電圧を印加すると前記磁性ビーズ追出体を前記ビーズ追出体の前記制限された移動の前記一端に動かす磁場を生じ、かつ、反対の電圧を印加すると前記磁性ビーズ追出体を前記ビーズ追出体の前記制限された移動の前記もう一端に動かす磁場を生じるように、前記磁性ビーズ追出体の上に位置決めされた電気コイル、
を備え、それによって前記電気コイルに印加される電圧に依存して、取り外しセクションにおいてビーズが捕獲孔から押し出されたり捕獲孔から取り除かれなかったりすることが達成される、
前記ビーズ追出体を操作する手段、
真空接続部品を真空チューブ経由で真空に接続するガイドプレート（４０８）の表面から延在する第一末端、
捕獲体の表面から０．１ｍｍに位置決めされる第二末端、
ビーズが妨害されずに真空接続部品を通過することを可能にする直径を有する内部真空容積（１００１）、
捕獲体の表面付近に、高圧接続部品の高圧出口に対向して位置決めされる真空出口であって、真空容積をガイドチャネルに接続し、ビーズが妨害されずにガイドチャネルから真空容積に入ることを可能にする横断面を有する真空出口（１００２）、
を備え、それによって真空出口を越える圧低下によって生じる流れによって、捕獲孔から吹き飛ばされたビーズをガイドチャネルから取り出し、真空容積に引き入れ、真空チューブ経由で装置から取り除くことが達成される、
シリンダー状真空接続部品（１００６）を有するガイドプレート中の第二のシリンダー状通り抜け孔
を備え、それによって電気コイルに印加される電圧を制御することによって、ビーズを二つの画分に分類することが達成される。
【０１９６】
取り外しセクションと分類セクションが存在する場合、取り外しセクションと分類セクションそれぞれに真空を生じるために、異なるセクションが異なるポンプまたは同一のポンプに接続される。
【０１９７】
従って、本明細書中既に開示したビーズ分類装置を使用して
ａ）  それによって測定および分類されるビーズを含有する分散体を提供する、ビーズが分散媒体中に分散され、
ｂ）  それによって捕獲ディスクを備える真空コンテナを図５中の矢印の方向に段階的に回転させる、ステッピングモーターが始動され、
ｃ）  捕獲ディスクを備える真空コンテナが分散媒体中に沈められ、
ｄ）  第一真空および第二真空が真空コンテナおよびポンプを含む好適な圧制御デバイスを活性化させることによってビーズを取り外すためのパイプに適用され、
ｅ）  分散ビーズを含有する分散体が装置の装填セクションに供給され、ビーズが、静止環状チャネル（例えば、ガイドプレート中に刻まれた深さ１．１ｍｍかつ幅１ｍｍの静止環状チャネル）によって捕獲ディスクの第一表面に接触し、ディスクの第一表面の表面から延在し、捕獲孔によって定められる円の周辺に沿って延びる、環状容積に捕らわれる。捕獲孔はチャネルの中間部分に位置決めされ、それによってビーズは捕獲ディスク上に吸われ、実質的にそれぞれの捕獲孔に一つのビーズだけが捕獲される。
ｆ）  ビーズの無線コードが検出される検出セクションを通る環状経路に沿って個々のビーズが移動し、
ｇ）  個々のビーズが更に、ビーズが取り外され、パイプを通って捕獲ディスクから取り除かれる、取り外しセクションに移動させられる
方法を行うことが可能である。
【０１９８】
本発明の方法
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  それぞれ無線コードを備える複数のビーズ、好ましくは球状ビーズ、を提供する工程、
ｉｉ）  複数の無線識別ビーズを分析する本明細書中に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  この捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを真空コンテナの装填セクションから真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、および
ｖ）  少なくとも一つのビーズの無線コードを決定するために装置の検出デバイスを使用する工程
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つの無線コードを検出する方法に関する。
【０１９９】
別の主な形態において、本発明は、
ｉ）  それぞれ無線コードを備える複数のビーズ、好ましくは球状ビーズ、を提供する工程、
ｉｉ）  複数の球状無線識別ビーズを分析する本明細書中に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において複数のビーズの少なくとも一つを工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  捕獲体を回転させて真空コンテナの装填セクションから真空コンテナの検出セクションに少なくとも一つのビーズを移動させる工程、
ｖ）  少なくとも一つのビーズの無線コードの検出に装置の検出デバイスを使用する工程、
ｖｉ）  検出デバイスによって生じるデータ分析に分析デバイスを使用する工程、および
ｖｉｉ）  検出デバイスによって生じるデータの分析によって複数のビーズの少なくとも一つを識別する工程
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つを識別する方法に関する。
【０２００】
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  それぞれ無線コードを備える複数のビーズ、好ましくは球状ビーズ、を提供する工程、
ｉｉ）  複数のビーズの分類に本明細書中に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを真空コンテナの装填セクションから真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、
ｖ）  前記少なくとも一つのビーズの無線コード検出に装置の検出デバイスを使用する工程、
ｖｉ）  検出デバイスによって生じるデータの分析に分析デバイスを使用する工程、および
ｖｉｉ）  工程ｖｉ）において行われる分析の結果に基づいて複数のビーズの少なくとも一つを分類する工程
を包含する、複数のビーズの少なくとも一つを分類する方法に関する。
【０２０１】
上記方法のそれぞれ、すなわち、検出方法、識別方法および分類方法は、複数のビーズの少なくとも一つを処理する方法の一部であり、前記方法は、上記方法の一つの工程および複数のビーズの少なくとも一つを処理する更なる工程（好ましくは識別に基づく）を行う工程を包含する。
【０２０２】
更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  それぞれ無線コードを備える複数のビーズ、好ましくは球状ビーズ、を提供する工程、
ｉｉ）  少なくとも一つのビーズの処理に本明細書中に記載の装置を提供する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉ）において提供される複数のビーズの少なくとも一つを工程ｉｉ）において提供される装置の真空コンテナ捕獲体に接触させる工程、
ｉｖ）  捕獲体を回転させて少なくとも一つのビーズを真空コンテナの装填セクションから真空コンテナの検出セクションに移動させる工程、
ｖ）  少なくとも一つのビーズの無線コードの検出に装置の検出デバイスを使用する工程、
ｖｉ）  検出デバイスによって生じるデータを分析する工程、および
ｖｉｉ）  複数のビーズの少なくとも一つを工程ｖｉ）において行われる分析の結果に基づいて処理する工程
を包含する、複数のビーズ、例えばポリマービーズ、の少なくとも一つを処理する方法に関する。
【０２０３】
本発明の上記方法の好ましい態様において、少なくとも一つのビーズの無線コードは、１ミリ秒〜１秒、好ましくは１０ミリ秒〜１００ミリ秒、例えば５０秒の時間内に検出される。
【０２０４】
更に、本発明の上記方法の好ましい態様において、一時間あたり全部で４０００個超のビーズが検出され、例えば一時間あたり５０００個超のビーズ、例えば一時間あたり１０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり１５，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり２０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり２５，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり３０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり４０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり５０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり６０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり７０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり８０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり９０，０００個超のビーズ、例えば一時間あたり１００，０００個超のビーズが検出される。
【０２０５】
上記方法の更に好ましい態様において、検出デバイスと少なくとも一つのビーズとの間の距離は、検出中、０．１ｍｍ〜５ｍｍ、例えば約０．５ｍｍである。
【０２０６】
更に好ましい態様において、複数のビーズの少なくとも一つを処理する工程は、化学的成分の反応に好適な反応条件下において少なくとも一つのビーズを少なくとも一つの化学的成分に暴露する工程を包含する。
【０２０７】
本発明の用途
本発明の多くの使用を想定する。
【０２０８】
このように、更なる主な形態において、本発明は、
ｉ）  複数のビーズ（例えば、本明細書中に記載されているようなビーズ）のそれぞれにおける無線チップを固定する工程、
ｉｉ）  工程ａ）において提供されるビーズの少なくとも一つのサブセットを（好ましくは、オートメーション化された選択によって）隔離する工程、
ｉｉｉ）  それぞれのビーズに無線識別番号を記録および記憶する工程
ｉｖ）  ビーズ上に存在する官能基において化合物を段階的に合成し、それぞれのビーズのアイデンティティをそれぞれの反応段階に関して記録および記憶する工程、並びに
ｖ）  個々の反応段階の記録をそれぞれのビーズに関して得る工程
を包含する、無線検出性ビーズ上の化合物の段階的合成に関与する個々の反応段階を記録する方法に関する。
【０２０９】
別の主な形態において、本発明は、
ｉ）  上記記録方法を行う工程、
ｉｉ）  ビーズ上で合成された化合物に関して選択的であるアッセイまたは診断スクリーンの使用によって関心のあるビーズを選択する工程、
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）において選択されたビーズのそれぞれに無線コードを記録する工程、
ｉｖ）  工程ｉｉｉ）において記録された無線コードを上記方法の工程ｉｉｉ）において記録され記憶された全ての無線コードと比較し、それによって選択されたビーズのアイデンティティに関する情報を得る工程、
ｖ）  それぞれの選択されたビーズに関してその化合物の合成を招いた個々の段階の順序を特定する工程、並びに
ｖｉ）  個々の段階の順序に基づいて化合物の化学構造を特定する工程
を包含する、無線検出性ビーズ上に合成された化合物の識別方法に関する。
【０２１０】
好ましい態様において、アッセイは、ビーズに結合された配位子に対するタンパク質の結合を測定することによって行われる結合アッセイである。
【０２１１】
別の好ましい態様において、アッセイは、ビーズに結合された基質における酵素活性を測定することによって行われる。
【０２１２】
更なる好ましい態様において、アッセイは、ビーズに結合された分子の酵素阻害を測定することによって行われる。
【０２１３】
また更に好ましい態様において、アッセイは、ビーズに結合された化合物との受容体相互作用を測定することによって行われる。
【０２１４】
上記適用方法のより好ましい態様において、ビーズは、本明細書中上記の本発明の組成物由来のビーズである。
【０２１５】
常套のライブラリーの解析手段
更なる形態において、本発明は、
（ａ）  それぞれ合成の前、間および後にそれぞれのビーズを他のビーズから区別して識別する無線コードを有する検出可能な程異なるビーズの母集団を含有し、かつ、複数の異なる化合物を合成し得る複数のビーズを複数の反応容器間に確率論的方法で配分する工程、
（ｂ）  個々の検出可能な程異なるビーズの前記複数の反応容器の特定の反応容器への動きを追跡するために前記複数のビーズのコードを決定し、記録する工程（前記コードは工程（ｄ）の前に決定される）、
（ｃ）  それぞれの反応容器中のビーズを所定の成分と反応させる工程、
（ｄ）  それぞれの反応容器からビーズをプールする工程、
（ｅ）  複数の反応容器間で確率論的方法でビーズを分配する工程
（ｆ）  それぞれの反応容器中のビーズを別の成分と反応させる工程、
（ｇ）  個々の検出可能な程異なるビーズの前記複数の反応容器の特定の反応容器への動きを追跡するために前記複数のビーズのコードを記録する工程（前記コードは工程（ｅ）および／または工程（ｆ）の後に記録される）、
（ｈ）  それぞれの反応容器からビーズをプールする工程、
（ｉ）  ライブラリーのメンバー化合物が検出可能な程異なるビーズに付随し、かつ、検出可能な程異なるビーズのコードが、前記検出可能な程異なるビーズが受ける反応の順序を特定するために、前記記録工程によって提供される追跡データを使用して解析可能である、コンビナトリアル化合物ライブラリーをつくるために必要に応じて工程（ｅ）から（ｈ）までを繰り返す工程
を包含するコンビナトリアルライブラリーの合成方法および解析方法を提供する。
【０２１６】
識別工程（工程（ｃ）および（ｄ））は、ビーズの無線コードを分析する好適な方法または装置の使用によって成し遂げられる。
【０２１７】
成分の反応
本発明の組成物のビーズは、固体支持体上で行われ得るあらゆるタイプの化学反応に適用可能である。そのような化学反応としては、例えば、
１．  ブタジエンのトラッピング（ｔｒａｐｐｉｎｇ）を含む２＋２付加環化；
２．  イソオキサゾリン、フランおよび変性ペプチドの合成を含む［２＋３］付加環化；
３．  ジオール、アルデヒドおよびケトンの固定化を含むアセタール形成；
４．  アルデヒドの誘導体化、プロパンジオールの合成を含むアルドール縮合；
５．  アルデヒドの誘導体化を含むベンゾイン縮合；
６．  ベンゾジアゼピンおよびヒダントイン、チアゾリジン、−回転模倣剤（−ｔｕｒｎ  ｍｉｍｅｔｉｃ）、ポルフィリン、フタロシアニンを含む環化縮合（ｃｙｃｌｏｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）；
７．  ジエステルの環化を含むディークマン環化；
８．  アクリル酸の誘導体化を含むディールス−アルダー反応
９．  アルコールのアルケンへの付加を含む求電子付加；
１０．  アルデヒドの誘導体化を含むグリニャール反応；
１１．  二置換アルケンの合成を含むヘック反応；
１２．  現場でのニトリル酸化物の合成を含むヘンリー反応（２＋３付加環化参照）；
１３．  フェロモンおよびペプチドの合成を含む触媒水素化（アルケンの水素化）；
１４．  スルファニルケトン、ビシクロ］２．２．２］オクタンの合成を含むマイケル反応；
１５．  アリールエーテル、ペプチジルホスホネートおよびチオエーテルの合成を含む光延反応；
１６．  キノロンの合成を含む求核芳香族置換；
１７．  アルデヒドおよびケトンの合成を含む酸化；
１８．  ノルボルナジエンとペンチノールとの環化を含むポーソン−カンド付加環化；
１９．  ヘリセンの合成を含む光化学環化；
２０．  アルデヒドおよびアシルクロリドの誘導体化を含む有機金属化合物との反応；
２１．  カルボニル、カルボン酸、エステルおよびニトロ基の反応を含む複合水素化物およびＳｎ化合物との反応；
２２．  カルボニル基の還元を含むソアイ反応（Ｓｏａｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）；
２３．  ビフェニル誘導体の合成を含むスティル反応；
２４．  置換シクロヘキサノンの合成を含むストーク反応（Ｓｔｏｒｋ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）；
２５．  キノロンの合成を含む還元的アミノ化；
２６．  フェニル酢酸誘導体の合成を含む鈴木反応；並びに
２７．  アルデヒド；フェロモンおよびスルファニルケトンの反応を含むウィッティヒ、ウィッティヒ−ホーナー反応
が挙げられる。
【０２１８】
Ｎ−置換グリシン、ポリカルバルネート（ｐｏｌｙｃａｒｂａｒｎａｔｅ）、メルカプトアシルプロリン、ジケトピペラジン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、１，３ジオール、ヒドロキシスチベン、Ｂ−ラクタム、１，４−ベンゾジアゼピン−２−５−ジオン、ジヒドロピリジンおよびジヒドロピリミジンの合成を記述するＰａｔｅｌ等の文献（１９９６年４月、ＤＤＴ  １（４）：１３４−１４４）が更に参照され得る。例えばＲｏｈｒの文献（１９９５年，Ａｎｇｅｗ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：８８１−８８４）において議論されているようにポリケチド（ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ）の合成が更に参照され得る。
【０２１９】
本発明の化合物ライブラリーの化学合成もしくは酵素合成は、ビーズ上において行われる。従って、当業者は、ビーズを構成するのに使用される材料が、主に任意の数の化学反応性基を取り付ける誘導体化能力および化合物合成のケミストリーとの適合性によって制限されることを認識している。特に指定のない限り、そのようなビーズを誘導体化する化学反応性基は、それぞれの化合物の固相合成に一般に使用される化学反応性基であり、従って当業者によく知られている。例えば、これらのビーズ材料は、誘導されて−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳｅＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＧｅＨ、または−ＳｉＲ２Ｈ基を含む官能性または結合を含み得る。
【０２２０】
当然のことながら、本発明のビーズおよび／またはプロセスで製造される化合物は、当業者によく知られている方法によって興味のある活性に関してスクリーニングされる。例えば、そのようなスクリーニングは、例えばＮｅｅｄｅｌｓ等の文献（１９９３年，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１０７００−１０７０４、参照することによって本明細書中に援用する。）、Ｄｏｗｅｒ等の文献（スープラ（ｓｕｐｒａ））、並びにＫａｙｅおよびＴｒａｃｅｙの文献（ＷＯ  ９７／１５３９０、参照することによって本明細書中に援用する。）によって記述されている標準技術から発明される専門フローサイトメトリーによって成し遂げられ得る。
【０２２１】
コンビナトリアル化合物ライブラリーの合成
本発明によるコンビナトリアルライブラリーは、小さなサブユニットまたはモノマーを含有する複数の種類の化合物のコレクションである。コンビナトリアルライブラリーは、大きさが様々である（異なる種の化合物、数百〜数十万種に及ぶ。）。更に、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、および小さな有機分子等のような化合物を含有するオリゴマーライブラリーおよびポリマーライブラリーを含む様々なライブラリータイプが存在する。そのようなライブラリーは、様々な用途、例えば、化合物の固定化およびクロマトグラフィー分離、並びに受容体分子を結合する能力がある配位子の識別および特性決定または関心のある生物活性の仲介の用途を有する。
【０２２２】
ライブラリー化合物は、当業者が固相支持体上で合成され得ると認識する任意のタイプのサブユニットまたはモノマー（モノマーが任意の種類の化学結合（例えば共有、イオン、配位、キレート結合など）によって化学的に接続している小さな分子およびポリマーを含む。）の任意のタイプの分子を含有する。
【０２２３】
固相支持体上で化合物のライブラリーを合成する様々な技術が当業者に知られている。固相支持体は、典型的には、サブユニットまたはモノマーに結合してライブラリーの化合物を形成するように官能化された表面を有する重合体である。一つのライブラリーの合成は、多数の固相支持体を必要とする。
【０２２４】
コンビナトリアルライブラリーをつくるために、固相支持体を一種類以上のサブユニットおよび一種類以上の試薬と注意深く制御され、予め決定された化学反応の順序で反応させる。言い換えると、ライブラリーサブユニットは固相支持体上で「成長」させられる。ライブラリーが大きくなればなるほど、必要とされる反応の数が多くなり、ライブラリーを作り上げる複数の種類の化合物の化学組成物の経過を追う作業を複雑にする。従って、多数の化合物の効率的な製造を促進するが、化合物を製造するのに必要な多くの反応工程にわたって化合物の簡便な追跡を可能にする方法および装置を有することが重要である。
【０２２５】
コンビナトリアルライブラリーは、例えば特定の生物学的機能に影響を及ぼす小さな有機分子の識別に重要なツールに相当する。この小さな分子の特定の生物学的標的との相互作用および特定の生物学的機能を成し遂げる能力によって、この小さな分子は治療法の開発対象としても更に役立ち得る。従って、小さな分子は最終的に治療薬の開発をもたらす薬剤として有用であり得る。
【０２２６】
どの小さな分子が生物学的標的と相互作用するのか予測することが困難であるので、極度の労力が多くの小さな有機化合物の生成、すなわち、「ライブラリー」、に向けられてきた。これらのライブラリーは、従って、活性分子を特定する精度の高いスクリーニングに関連している。
【０２２７】
多数のライブラリーが天然ペプチドの一種類以上の特徴に類似するようにデザインされてきた。そのようなペプチド様ライブラリーとしては、フタルイミドライブラリー（ＷＯ  ９７／２２５９４）、チオフェンライブラリー（ＷＯ  ９７／４００３４）、ベンゾジアゾペンライブラリー（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｏｐｅｎｅ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）（米国特許第５，２８８，５１４号）、ジエンの逐次反応によって形成されるライブラリー（ＷＯ  ９６／０３４２４）、チアゾリジノンライブラリー、メタチアザノンおよびそれらの誘導体のライブラリー（米国特許第５，５４９，９７４号）、およびアザチドライブラリー（ａｚａｔｉｄｅ  ｌｉｇｒａｒｉｅｓ）（ＷＯ  ９７／３５１９９）が挙げられる（ペプチド様技術の検討に関しては、Ｇａｎｔｅ，Ｊ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，１６９９−１７２０およびそこに列挙される参考文献参照。）。
【０２２８】
本発明は、更に、本明細書中で既に述べたようなコンビナトリアルライブラリーの合成および解析方法にも関する。複数のビーズのコードは、第一プール工程の前のいつでも決定され得るが、好ましくは第一反応工程の前に決定される。好ましくは、毎回複数のビーズを反応容器内に分配し、それぞれの容器を分析して検出可能な程異なるビーズのどちらがそれぞれの反応容器に存在するかを決定する。全てのビーズのデータベースをこのように更新してそれぞれのビーズ（または対応するグリッドスペース（ｇｒｉｄｓｐａｃｅｓ）、スープラ（ｓｕｐｒａ））上に合成される化合物の合成ヒストリーを示す。
【０２２９】
反応工程中、それぞれの反応容器中のビーズを、特定の化合物を組み立てるのに必要とされる成分と反応させる。多くのタイプの成分からの化合物の組み立ては、ある与えられた一セットの成分に適切なカップリングケミストリー（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の使用を必要とする。段階的に互いに取り付けられ得るいずれのセットの成分も成分セットとして役立つ。取り付けは、化学的、酵素的、または他の方法によって、またはそれらの組み合わせによって仲介される。生じる化合物は、直鎖、環状、分枝、または当業者に明白な種々の別の立体構造をとる。例えば、ポリペプチドの固相合成技術は、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄの文献（１９６３年，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３５：２１４９−２１５６）に記述されている。ペプチドカップリングケミストリー（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、更に“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，第一巻，（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．，およびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ（１９７９年）にも記述されている（これは参照することによって本明細書中に援用される。）。
【０２３０】
これらの化合物を合成するために、多くのビーズを多くの反応容器の中に分配する。それぞれの反応において、異なる成分が成長オリゴマー鎖に結合される。これらの成分は、化学的カップリングに適切に活性化され得るいずれのタイプの成分であってもよく、酵素カップリングに適用されるいずれのタイプの成分であってもよい。反応物が別個の反応容器に含まれるので、異なるカップリングケミストリーを有するそれぞれの成分はオリゴマー化合物を組み立てるのに使用され得る（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（前掲書）参照。）。いくつかの成分セットのカップリング時間は長い。このため、好ましい配置は、成分反応が平行に行われる配置である。それぞれのカップリング工程後、ライブラリーのオリゴマーまたは化合物がそこで合成されるビーズを、次のカップリング工程のための個々の容器への再配分前にプールおよび混合する。シャッフリングプロセスは、多くのオリゴマー配列の組み合わせを有するビーズを製造する。それぞれの合成工程が高いカップリング効率を有する場合、実質的に単一ビーズ上の全てのオリゴマーが同じ配列を有する。その配列は全ての与えられたビーズに対して合成経路（成分の反応およびビーズが受ける反応の順序）によって決定される。オリゴマーの最大長は約５０ビルディングブロック長、好ましくは３〜８ビルディングブロック長であり、場合によっては１０〜２０残基の長さが好ましい。当業者に知られている保護基が疑似カップリング（ｓｐｕｒｉｏｕｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を妨げる（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（前掲書）参照。）。
【０２３１】
要すれば、充分なビーズおよび有効なカップリングで、あるオリゴマー一式を生じることが可能である。適切なサイズのビーズは、（１）所望のオリゴマー合成サイトの数；（２）合成される異なる化合物の数（およびスクリーニングに必要とされるそれぞれのオリゴマーを支えるビーズの数）；（３）使用される特定のスクリーニング戦略、すなわち蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）、におけるビーズの大きさの効果；並びに（４）用いられるコード化／検出方法の解像度に依存する。
【０２３２】
本発明の更なる使用
上記のように本発明の組成物の非常に好ましい使用は、コンビナトリアルケミストリーライブラリーおよび／または固相コンビナトリアルライブラリーへの使用である。
【０２３３】
更に、上記コンビナトリアルケミストリーライブラリーの使用は、生物活性化合物のスクリーニングおよび／または創薬および／または親和性配位子の発見にも関連する。
【０２３４】
この組成物は、更に、診断方法においても、例えば特定の配位子または捕獲プローブのキャリアとして、使用され得る。
【０２３５】
この組成物は、更に、例えば、動物を追跡するために複数の動物のそれぞれに組成物の一種類以上のビーズを注入することによる、動物の追跡にも使用され得る。当然のことながら、このことは特に小さな動物に有用である。
【０２３６】
超音波識別性チップを有する球状コード化ポリマービーズ
本願発明者は、更に、水性液体、例えば水、中に懸濁された場合に識別に特に有用である特定のポリマービーズも開発した。本願発明者は、そのようなポリマービーズが  上記に詳細に説明したプロセスにおいておよび（場合によっては超音波送信機および対応する超音波受信機を含むように好適に変性された）上記装置、またはたいていの場合ＷＯ  ２００５／０６２０１８  Ａ２に開示されたタイプの装置、に関連して、特に有用であると考える。
【０２３７】
従って、本発明は、更に、そこに埋め込まれた超音波識別性チップを含有する球状ポリマービーズも提供する。このチップは、それぞれの寸法が超音波共振周波数２０ｋＨｚ以上を生じさせる一以上の共振空胴を備える。
【０２３８】
球状ポリマービーズは超音波範囲（すなわち、２０ｋＨｚ以上）の音波によって識別され得る。水性環境における音波の使用の利点は、音波が非常に低い損失で水中を伝播するという事実である。特に、周波数範囲１００〜１０，０００ｋＨｚは水中に懸濁される上記ビーズの識別に有用である。
【０２３９】
超音波識別ビーズの製造は、Ｒｏｅｎｎｅｌｋｅｉｖ等の文献（２００５年９月１８〜２１日のオランダのロッテルダムにおける２００５  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｓｙｍｐ．において提案）において与えられたガイドラインによって達成され得る。
【０２４０】
多くのそのような微細構造チップは、当業者に既知の標準的な平板印刷技術によって製造され得る。一例として、１００，０００個のオーダーの辺長０．５ｍｍの二次元チップが直径２００ｍｍのシリコンウエハーから製造され得る。
【０２４１】
球状ビーズの製造は、無線コード化ビーズに関して上に記述されたように達成され得る。
【０２４２】
本発明の好ましい態様において、超音波識別性チップは、トップコーティング層（ｔｏｐ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）（１９０１）、それぞれ空胴の壁体を形成している少なくとも一つの通り抜け孔を有する微細構造層（１９０２）、およびシーリング層（１９０３）を備え、トップコーティング層およびシーリング層はそれぞれ前記空胴の端壁を形成している（図１９（ａ）参照。）。微細構造層は、空胴が一端においてコーティング層によってシールされ、もう一端においてシーリング層によってシールされるようにトップコーティング層とシーリング層との中間に配置される。
【０２４３】
本発明の一態様において、本発明によって提供される方法によって、１３，１０４個の超音波チップが球状ビーズの内側−一つのチップがそれぞれのビーズの中に−に埋め込まれる。これらのビーズは直径１．５〜３．０ｍｍである。全てのチップが辺長１ｍｍの正方形である。それぞれのチップは、空胴の数と空胴辺長との他とは異なる組み合わせを有することによって、互いに異なる。空胴の数は１〜６個であり、独立して側面空胴辺長は１００〜１６０マイクロメートルの範囲内で六つの値から選択される。生じるチップのセットは、それぞれのビーズが他とは異なる無線のセットを有して、２００〜６００ｋＨｚの範囲に１〜６個の異なる共振周波数を有する。
【０２４４】
本発明の一態様において、一以上の共振空胴のそれぞれは、２０〜１０，０００ｋＨｚの範囲、例えば１００〜１０，０００ｋＨｚの範囲、特に５００〜８，０００ｋＨｚの範囲または１００〜２，５００ｋＨｚの範囲の共振周波数を生じさせる。
【０２４５】
チップの最小サイズは、必要とされる異なるコードの数およびコードを読み取るのに使用される周波数に依存する。可能な異なるコードの数Ｎは、
【数１】
2009523237.tif 000016
（式中、Ｌは検出可能な様々な共振周波数の数であり、かつＭはそれぞれのチップの空胴の最大数である。）
によって与えられる。
【０２４６】
空胴のサイズｄとその共振周波数ｆｒとの間のおおよその相互関係
【数２】
2009523237.tif 000017
（式中、ｋ１およびｋ２は実験データにフィットさせることによって決定され得る。）が使用され得る。Ｒｏｅｎｎｅｋｌｅｉｖ等によって２００５年９月１８〜２１日のオランダのロッテルダムにおける２００５  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｓｙｍｐ．に示されるデータは、２００〜４００ｋＨｚの範囲においてｋ１＝２８０およびｋ２＝０．００２によってよく近似される。これらの値ｋ１およびｋ２を上記式に挿入し、より高い周波数に外挿することは、以下のセットのｆｒ値とｄ値との相互関係
ｆｒ（ｋＨｚ）  ｄ（マイクロメートル）
２００          １８８
５００          １０３
１０００        ３８
１５００        １４
２０００        ５
をもたらす。これらの値から、約５μｍの空胴が２，０００ｋＨｚのオーダーの共振周波数を有することがわかる。
【０２４７】
本発明の一態様において、本発明によって提供される方法によって１２５，６７３個の超音波チップが球状ビーズの内側に−それぞれのビーズに一つのチップ−埋め込まれる。これらのビーズは直径０．７〜１．４ｍｍである。全てのチップが辺長０．５ｍｍの正方形である。それぞれのチップが、空胴の数と空胴辺長との他とは異なる組み合わせを有することによって互いに異なる。空胴の数は１〜９個であり、独立して側面空胴辺長は６０〜１００μｍの９つの値から選択される。生じるチップのセットは、それぞれ他とは異なる共振周波数のセットを有する１００〜１，０００ｋＨｚの１〜９種類の異なる共振周波数を有する。
【０２４８】
図１９に示される本発明の一態様において、超音波チップは、ガラスシーリング層（１００３）上の微細構造シリコン層（１９０２）上の１μメートル厚の窒化ケイ素トップコーティング層（１９０１）を備える。微細構造層は、様々な辺長の四角空胴を備える。図１９（ａ）において、それぞれの空胴マイクロメートル辺長はそれぞれの空胴に関して示される数によって与えられる。それぞれの空胴は、特定の共振周波数を生じる。図１９におけるチップは、５００〜１，０００ｋＨｚの範囲の９つの異なる共振周波数を生じさせる。
【０２４９】
本発明の更に別の態様において、約百万個の超音波チップが本発明によって提供される方法によって球状ビーズの内側に埋め込まれる−それぞれのビーズに一つのチップ−。全てのチップは辺長０．２ｍｍかつ厚さ０．１ｍｍの正方形である。それぞれのチップは、空胴の数および空胴辺長の他とは異なる組み合わせを有することによって互いに異なる。空胴の数は、１〜１０個であり、独立して空胴辺長は５〜３０μｍの範囲内の１０個の値から選択される。生じるチップのセットは、それぞれのビーズが他とは異なるセットの共振周波数を有して、１，０００〜５，０００ｋＨｚの範囲内に１〜１０個の異なる共振周波数を有する。
【０２５０】
本発明は、更に、超音波コード化ビーズの読み取り方法も提供する。一つの好ましい態様において、ビーズ分類装置は、少なくとも一つの超音波送信機および少なくとも一つの超音波受信機を備える。二対以上の送信機および受信機をビーズ分類装置のガイドチャネルに沿って異なる位置に位置決めすることによって、超音波チップが超音波チップの向きに関係なく少なくとも一つのそのような送信機−受信機対によって読み込まれる達成される。
【０２５１】
超音波コード化ビーズの超音波コードは、本発明による超音波送信機−受信機対を備えるビーズ分類装置を用いて測定され得る。超音波コード化ビーズが捕獲ディスクの段階的回転の合間に前記超音波送信機の一つ前に停止すると、超音波送信機は周波数範囲１００〜１０００ｋＨｚの超音波掃引を送信する。対応する超音波受信機は、超音波コード化ビーズから発せられる超音波シグナルを記録する。ビーズのアイデンティティは、装置の受信機一式によって、それぞれのビーズの記録されたシグナルのセットから導かれる。
【実施例】
【０２５２】
実施例
実施例１：無線コード化ポリマービーズの取り扱いおよび検出
ビーズの取扱を制御するための補助機を有するビーズ分析装置は、
−捕獲ディスクの端から１０ｍｍを走る直径８０ｍｍの円形軌道に沿って配置される直径０．２ｍｍの等距離捕獲孔１００個を有する直径１００ｍｍの、平面が垂直に位置決めされているＰＯＭ捕獲ディスク、
−捕獲ディスクを保持し、真空コンテナの内側に真空を含むための、外径１００ｍｍのＰＯＭ捕獲ディスクホルダー、および
−その中に真空を適用するための孔を有する、外径５ｍｍかつ内径３ｍｍのステンレス鋼シャフト
を備える回転真空コンテナ、
−真空コンテナを囲む内径１０．２ｍｍのステンレス鋼シリンダー（３０６）、
−その中に、真空コンテナのシャフトをステッピングモーターに接続するための中央通り抜け孔を有する、ステンレス鋼円形バックプレート、
−真空コンテナのシャフトを保持し、真空コンテナの滑らかな回転を可能にするためのシールベアリングを備える中央孔をそれぞれ一つ有する、シリンダーの内部のドライセクションとウェットセクションとを分けるための、三つのステンレス鋼分離プレート、
−接続部品を備え、かつ、真空コンテナに真空を適用するために内径４ｍｍの可撓性チューブを経由して第一ギアポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃｈ  ＭＣＰ−Ｚ）に接続している、ステンレス鋼シリンダーの側面の通り抜け入口、
を備える真空コンテナハウジング、
−ビーズを導くための、捕獲ディスクの捕獲孔上に中心がある幅３ｍｍかつ深さ１ｍｍのガイドチャネル、
−三つのアンテナが異なる方向から通過するビーズの方向を向くことを達成し、無線アンテナを通過する全ての無線コード化ビーズがそのビーズの中の無線チップの向きに関係なくうまく識別されるようにする、捕獲ディスクの面に対してそれぞれ角度９０°、４５°、および４５°かつ水平面に対してそれぞれ角度０°、０°、および４５°において挿入された直径２ｍｍかつ長さ２ｍｍの無線アンテナを有する、ガイドプレート中の直径２ｍｍの通り抜けシリンダー状孔（図１５参照。）をそれぞれ備える、ガイドチャネルの１０時、１１時、および１２時の位置の三つの検出セクション、
−接続部品を備え、かつ、ガイドチャネルの主な容積の内部を１ｂａｒ圧に維持するために内径２ｍｍのシリコーンチューブを経由して自由表面を有する貯水槽に接続されている、それぞれガイドチャネルの２．３０時、３時、および６時の位置に存在するガイドプレート中の三つの給水孔、
−接続部品を備え、ビーズの水性分散体を含む５ｍＬ手動操作ビーズ供給シリンジに接続される、ガイドプレート中のガイドチャネルの４．３０時の位置におけるビーズ供給孔
を備えるＰＭＭＡ円形フロントプレート、
−接続部品を備え、かつ、シリンジ状取り外しビーズコンテナの一端に接続されている、ガイドプレート中のガイドチャネルの７．３０時の位置のビーズ取り除き孔であって、取り除き孔に真空を適用するために取り外しビーズコンテナのもう一端がギアポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃｈ  Ｒｅｇｌｏ−ｚ）に接続されており、取り外しビーズコンテナが更に取り外しビーズを保持するためのフィルタを備える、ビーズ取り除き孔、および／または
−ガイドチャネルに挿入され、取り外しセクションに入るときにビーズが捕獲ディスクから遠ざけられるように配置されたビーズストッパー
を備える取り外しセクション、
−バックプレートの外側に載置され、バックプレートの孔を通して真空コンテナのシャフトに接続されているステッピングモーター（ＶＥＸＴＡ  ＰＨ２６５−０１）（３１３）
を備える真空コンテナ回転手段、
−ステッピングモーターを反時計方向に３．６°ずつ、すなわち１００回で一回転（一捕獲孔あたり一段階に対応する）、回転させるステッピングモーター制御装置（７０２）、
−主な出力端子がステッピングモーター制御装置の入力に接続されて、それによってパルス発生器によって電気パルスが発生されるごとにステッピングモーターが３．６°回転することが達成される、パルス発生器（ＴＴｉ  ＴＧＰ１１０）（７０３）、
−上げ下げされ得る貯水槽、
を備えるビーズ取扱装置補助機、
−ビーズの無線チップが検出セクションにおいて三方向から探査されるように配置されている三つの無線アンテナ、
−捕獲ディスクの全ての段階の間に捕獲ディスクが静止している時に１０時、１１時、および２時の位置に位置決めされたビーズが無線アンテナによって探査されるように入力端子がパルス発生器のＡＵＸ出力端子に接続されている、無線アンテナ制御装置
を備えるビーズの無線チップ読み取り手段
を備えて構成される（数は図７参照。）。
【０２５３】
上記ビーズ分類装置および補助機は、以下の方法で作動される。
【０２５４】
第一ギアポンプを２５００ｒｐｍで始動させ、それによって真空コンテナ内に真空を発生させ、それによって水をガイドチャネルから捕獲孔に引き出し、それによってガイドチャネル内の圧力を低下させ、それによって水を貯水槽から給水孔に引き出す。
【０２５５】
第二ギアポンプを最大回転速度の２０％で始動させ、それによって水をガイドチャネルの取り外しセクションから取り外しビーズコンテナを通り第二ギアポンプの方向に引き出す。
【０２５６】
パルス発生器をパルス間隔０．５秒かつパルス幅０．５ミリ秒の連続単一パルスモードで始動し、それによってステッピングモーターの軸を０．５秒ごとに３．６°回転させる。
【０２５７】
水中のビーズを均一に分散させるためにビーズ供給シリンジを穏やかに振とうし、その後、ビーズ分散液約０．１ｍＬを供給孔を通じてガイドチャネルに注入する。
【０２５８】
無線アンテナを自動利得制御モードにおいて作動させ、それによって最高入手可能シグナル−ノイズ比を達成する。それぞれのビーズにおける三つの測定値をサンプリングし、三つの測定値に基づいて識別するように三つのアンテナからのシグナルをサンプリングする。
【０２５９】
上記ビーズ分類装置の作動は、ビーズの一部がビーズ供給シリンジから取り外しビーズコンテナに運ばれることをもたらす。
【０２６０】
一旦、大多数の捕獲孔がビーズで占有されると、捕獲面の上半分が水の上に存在し、それによって分析セクション内に配置されるビーズが水の代わりに空気で囲まれることが達成されるようにビーズ分類装置内の水位を下げる。このことは、空気がビーズの識別に使用される無線電磁照射を吸収しないので有利である。
【０２６１】
本発明の方法は、パルス発生器を起動したままにすることによって、また、懸濁ビーズの注入を好適な時間間隔、例えば１４０秒毎、において繰り返すことによって、測定されるビーズの総数に関して容易にスケールアップする。更に、パルス発生器によって発生されるパルス間隔を短くし、かつ、懸濁ビーズの注入間隔を短くすることによって現在の方法のスループットを増加し得る。
【０２６２】
実施例２：無線コード化ポリマービーズのスケールアップ取り扱いおよび識別
実施例１において記述されるビーズ取り扱い装置および補助機を以下の作動パラメータを用いて作動した。
【０２６３】
第一ギアポンプは、２５００ｒｐｍにおいて起動していた。
【０２６４】
第二ギアポンプは、最大回転速度の４０％において起動していた。
【０２６５】
パルス発生器は、パルス間隔０．２５秒かつパルス幅０．５ミリ秒を有する連続単一パルスモードにおいて起動していた。
【０２６６】
ビーズ供給シリンジをシリンジポンプセット上に載置して連続回収／注入モードにおいて設定された容積０．１ｍＬかつ設定された速度１．０ｍＬ／分で作動させた。回収／注入サイクルあたりの注入ビーズ分散体の実際の容積が、載置しているシリンジの機械的偏りと可撓性プラスチックシリンジそれ自体の機械的偏りとの組み合わせのために、実質的に公称値の０．１ｍＬ以内であることが注目された。
【０２６７】
上記ビーズ取り扱い装置の作動は、ビーズの一部をビーズ供給シリンジから取り外しビーズコンテナへ運び、一連の無線コード化ビーズの識別をもたらす。
【０２６８】
捕獲孔に捕獲される一以上のビーズに関連する問題は、本発明の他のところに記述されている方法による一以上の捕獲ビーズを除外し、それらを二回装置に通すことによって克服され得る。
【０２６９】
実施例３  総蛍光発光ベースのビーズ分類
タンパク質のクロマトグラフィー精製に使用される新規の配位子を開発するために、配位子ライブラリーを以下の方法によって製造する。
【０２７０】
化合物合成
直径０．５〜０．７ｍｍの２００，０００ＰＥＧＡタイプのポリマービーズを、一段階あたり十種類の異なるビルディングブロックを含む四段階固相分割プロセス再結合コンビナトリアル合成経路にさらした。それによって約１０，０００種類の化合物、ここで配位子、を発生させ、それぞれのビーズが一つの配位子を有し、それぞれの配位子が平均２０のビーズに有される。
【０２７１】
特定のタンパク質に対する親和性を評価するために、ビーズをタンパク質の蛍光体ラベル化変性剤の水溶液にさらし、次に、弱く付着するラベル化タンパク質を洗浄によって取り除く。蛍光ラベル化タンパク質に対して高い親和力を有する配位子を運送するビーズは強蛍光発光性であり、一方、低い配位子親和力を有するビーズは弱蛍光発光性または非蛍光発光性である。
【０２７２】
実施例１に記述される補助機を有するビーズ取り扱い装置を以下の方法で変性する。無線アンテナを、フロントプレートの１２．３０時の位置において検出セクションのイメージングウィンドウ（ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｎｄｏｗ）に一端が接続され、レーザー光および透過蛍光放射をブロックする蛍光放射フィルタを備え、更に光電子増倍管（ＰＭＴ）からの電子出力を増幅する電子増幅器を備える光電子増倍管（ＰＭＴ）および増幅器からのアナログ信号をデジタル信号（測定結果）に変換するＡ／Ｄ変換器にもう一端が接続されている光ファイバーで置き換える。
【０２７３】
実施例１からのビーズ取り扱い装置は、更に、
ガイドプレート（４０８）の表面の上に５ｍｍ延在し、かつ、高圧チューブを経由して分類バルブ（例えば、ｂｕｅｒｋｅｒｔによって供給される２／２−ｗａｙ  ｍｉｎｉ  Ｆｌｉｐｐｅｒ  Ｓｏｌｅｎｏｉｄ  Ｖａｌｖｅ）の出口に接続されている第一末端であって、前記バルブの状態（開／閉）がコンピュータによって制御されており、前記バルブの入口が加圧水源に接続されており、前記圧力が送水ポンプによって生じられている、第一末端、
捕獲体（４１６）の表面から０．１ｍｍに位置決めされている第二末端、
内部高圧容積（１００４）、
捕獲体の表面付近の、高圧出口と通過捕獲孔との間の距離が捕獲孔の段階的移動の時間の間隔中に最小になるように位置決めされている、直径０．５ｍｍの円形の高圧出口（１００５）
を備える、内径２ｍｍのシリンダー状高圧接続部品（１００３）を有するガイドプレート中の第一シリンダー状通り抜け孔、
ガイドプレート（４０８）の表面から延在し、チューブを経由してビーズフィルタに接続されている第一末端であって、前記フィルタがチューブを経由して真空に接続されており、前記真空が送水ポンプによって生じられている、第一末端、
捕獲体の表面から０．１ｍｍに位置決めされている第二末端、
内径３ｍｍの内部真空容積（１００１）、
捕獲体の表面付近に高圧接続部品の高圧出口に対向して位置決めされる、真空容積をガイドチャネルに接続している、直径１ｍｍの円形真空出口（１００２）
を備える、内径３ｍｍのシリンダー状真空接続部品（１００６）を有するガイドプレート中の第二シリンダー状通り抜け孔
を備える分類セクションを１０．３０時の位置に備える。
【０２７４】
実施例１に記述されているビーズ取り扱い装置および変性補助機を、検出セクション中のビーズを分類する無線の代わりに光電子増倍管によって総蛍光発光を測定すること以外、実施例１に記述されるのと同じ方法で作動させる。以下のスキームによって測定されるそれぞれのビーズに関して分析結果、この場合分類結果、を生じるコンピュータに測定結果を送る。測定結果が予めセットしていた値よりも大きい場合、分類結果＝１であり、一方、測定結果が予めセットしていた値より小さいかまたは同じ場合、分類結果＝０である。
【０２７５】
それぞれのビーズ、その関連分類結果、およびその検出セクションと前からの捕獲ディスク上の位置をコンピュータで記録する。
【０２７６】
分類セクションにおいて、関連分類結果＝１である場合、一時的に（５０ミリ秒）分類バルブを開くことによってそれぞれのビーズをその捕獲孔から取り除き、第二ビーズフィルタ（３０９）に移動させ、一方、分析結果＝０である場合、ビーズを捕獲ディスク上に残す。
【０２７７】
取り外しセクションにおいて、分類セクションにおいて取り除かれなかった全てのビーズを捕獲ディスクから取り除き、第一ビーズフィルタ（３１２）に移動させる。
【０２７８】
このようにして、ビーズの二つの画分を生じる。一方の画分は、規定した値より高い総蛍光発光を有するビーズを含み（すなわち、蛍光ラベル化タンパク質に対して高い親和力を有するビーズ捕獲配位子の画分である。）、一方の画分は、規定の値以下の総蛍光発光を有するビーズを含む（すなわち、蛍光ラベル化タンパク質に対して低い親和力を有するビーズ捕獲はいいしの画分である。）。
【０２７９】
強蛍光発光ビーズの画分によって運ばれる配位子の化学構造を分析し、当業者に既知の方法によってある程度確かに決定した。総蛍光発光ベースのビーズ分類に関する先行技術の計装および方法は存在するが、本発明の装置および方法の性能は、我々の知る限りでは、精度（すなわち、本発明のビーズの精密な空間制御のおかげで正確に分類されたビーズの画分）の観点で先行技術の開示に優先する。
【０２８０】
分類結果の発生に関与する予めセットしていた値は、小画分の分類結果＝１のビーズのみを生じる（例えば１％以下、例えば０．１％以下）のに充分高くなければならない。それによって非常に高い親和力の配位子を有するビーズのみが選別される。適当な予めセットされた値は、試行錯誤法によって見つけられ得る。蛍光発光ラベル化タンパク質への暴露および洗浄後、ランダムな画分のビーズをランダムに予めセットされた値でビーズ取り扱い装置に通す。分類結果＝１のビーズの画分が低すぎる場合、この試験をより低い予めセットした値で繰り返し、一方、分類結果＝１のビーズの画分が高すぎる場合、試験をより高い予めセットした値で繰り返す。この手順を適当な予めセットした値が見つかるまで繰り返す。
【０２８１】
上記方法は、更に薬剤候補の合成およびスクリーニングに関して創薬においても使用され得る。創薬の場合、ビーズにおいて合成される化合物は薬剤候補であり、関連生体化合物、例えば抗体、に対してスクリーンされ得る。
【０２８２】
上記方法は、更に触媒候補の合成およびスクリーニングに関する触媒開発においても使用され得る。この場合、ビーズにおいて合成される化合物は触媒候補であり、関連反応物セットに対してスクリーンされ得る。
【０２８３】
更に、上記方法またはビーズ分類自体は、診断、例えば特定のＤＮＡまたはＤＮＡ類似物（例えばＲＮＡ、ｍ−ＲＮＡ、ＬＮＡ）の存在に対する配位子を用いる体液のスクリーニング、における用途を見つける。
【０２８４】
実施例４  組み合わされた無線ビーズ識別および総蛍光発光ビーズ分類
実施例３において記述される配位子開発方法は、高親和性配位子の化学構造を決定する困難な工程を含む。この工程は、圧倒的に最も時間がかかり、かつ、しばしば曖昧な結果をもたらす。しかしながら、この工程の必要性は、そのコンビナトリアル合成ルートを通じてそれぞれのビーズの軌道、すなわち、個々の反応容器の順序、を保持し、そして、ビーズ分類後、高親和性配位子を有するビーズを識別することによって除かれ得る。このようにして高親和力配位子の化学構造をそのホストビーズの軌道から推理する。
【０２８５】
この実施例において、空間的にコード化されたＰＥＧＡタイプのビーズを用い、かつ、以下の追加工程
−実施例２において記述される方法、装置、および補助機によるそれぞれの合成工程においてそれぞれの反応容器に入る全てのビーズの無線識別工程
−合成工程の数と反応容器の数との、他とは異なる組み合わせに対応する、生じる識別データの順序を、それぞれ合成工程の数および反応容器の数に従って名前を付けられる個別のファイルにおける記憶媒体上に記憶する工程、
−大多数、例えば全てのビーズの９０％超、例えば９９％超、の全てのもたらされる無線識別の順序を、他の部分に記述される無線コード化ビーズの識別方法によって特定する工程、
−実施例２に記述される方法、装置、および補助機による、高い総蛍光発光ビーズの無線識別工程、
−他の部分に記述される無線コード化ビーズの無線識別方法によるその関連無線識別に基づいて、総蛍光発光ベースの分類手順に由来する高い総蛍光発光ビーズ画分のそれぞれのビーズを識別する工程、
−コンビナトリアル合成中の総蛍光発光ベースの分類手順に由来する高い総蛍光発光ビーズ画分のそれぞれのビーズを追跡する工程
を用いることの他は、実施例３において記述される化合物合成方法を繰り返す。
【０２８６】
この方法によって、高親和性配位子を有するそれぞれのビーズのコンビナトリアル合成ルートを、配位子が誘導される化学構造に基づいて決定し、これによって不要な配位子分析を避ける。
【０２８７】
実施例５  無線タグ付ポリマービーズ（ガラスコートチップ）のバッチ式製造
オイル（Ｉｓｏｐａｒ  Ｍ）２７ｍＬを、モーターに接続された攪拌棒を備えるガラス反応器に移動させる。ガラス反応器を５０℃に加熱する。酸素（Ｏ２）を取り除くためにこのオイルをアルゴンでパージする。ガラスフラスコ中で二官能性モノマー（ポリエチレングリコール−ジ−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、モノマー（ポリエチレングリコール−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、コ−モノマー（アクリルアミド）０．０８ｇ、および界面活性剤（ＳＯＲＢＩＴＡＩＮ  ＭＯＮＯＬＡＵＲＡＲＴＥ）０．０５ｇを脱イオン水５ｍＬ中で室温において３０分間撹拌することによって溶解することによってモノマー混合物を製造する。撹拌しながら酸素（Ｏ２）を取り除くためにモノマー混合物の中にアルゴンをバブリング（ｂｏｂｂｌｅ）し、これを更に５分間撹拌する。反応器中のオイルの撹拌を、攪拌棒に接続されるモーターのスイッチを入れることによって開始する。ガラスコート無線チップ（約０．５ｍｍ×０．５ｍｍ×０．２ｍｍ）１０００個を、ガラス反応器に添加する。モノマー混合物をガラス反応器に添加する。共開始剤（テトラ−メチル−エチル−ジアミン）０．３４ｇをガラス反応器に添加する。この混合物をガラス反応器中５０℃において１時間撹拌する。
【０２８８】
ガラス反応器を開き、内容物を濾過漏斗に注ぎ、この漏斗において溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、水の順）で洗浄する。生じるウエットビーズをメッシュサイズ０．７ｍｍの篩を通し、次にメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通して篩にかける。生じる直径０．５〜０．７ｍｍ画分のビーズが生成物である。
【０２８９】
実施例６  流量によるビーズの選別
実施例５の生成物を、底にメッシュサイズ０．３ｍｍのフィルタを備える垂直ガラスシリンダーを備えるカラムに移動させる。脱イオン水を低い流速でカラムの中を上向きに注ぐ。無線チップを含まないビーズが浮き始めるまで流速を慎重に増加させる。これらのビーズをカラムの上部から取り除く。流速を更に増加させて、これによって一つのチップを含むビーズを浮かび始める。次にこれらのビーズ（生成物）をカラムの上部から取り除く。
【０２９０】
実施例７  ビーズ分類によるビーズの選別
実施例５の生成物を、総光減衰に基づいてビーズ選別機（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製のＣＯＰＡＳ）を用いてビーズあたりの無線チップの数によるビーズの画分に選別する。一つの無線チップを有するビーズの画分が生成物である。
【０２９１】
実施例８  無線タグ付きポリマービーズ（ガラスおよびポリエチレングリコールコートチップ）のバッチ式製造
ガラスコート無線チップ（約０．５ｍｍ×０．５ｍｍ×０．２ｍｍ）１０００個をポリエチレングリコール−シランでコーティングし、次に開始剤（ペルオキソ二硫酸アンモニウム）の飽和水溶液中に浸漬する。これらの無線チップを溶液から取り除き、室温において乾燥させる。
【０２９２】
オイル（Ｉｓｏｐａｒ  Ｍ）２７ｍＬを、モーターに接続されるガラス棒を備えるガラス反応器に移動させる。ガラス反応器を５０℃に加熱する。酸素（Ｏ２）を取り除くためにオイルをアルゴンでパージする。ガラスフラスコ中で二官能性モノマー（ポリエチレングリコール−ジ−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、モノマー（ポリエチレングリコール−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、コ−モノマー（アクリルアミド）０．０８ｇ、および界面活性剤（ＳＯＲＢＩＴＡＩＮ  ＭＯＮＯＬＡＵＲＡＲＴＥ）０．０５ｇを脱イオン水５ｍＬ中に室温において３０分間撹拌することによって溶解することによってモノマー混合物を製造する。撹拌しながら、酸素（Ｏ２）を取り除くためにアルゴンをモノマー混合中にバブリング（ｂｏｂｂｌｅ）する。攪拌棒に接続されるモーターのスイッチを入れることによって反応器中のオイルの撹拌を開始する。コート無線チップを反応器に添加する。モノマー混合物をガラス反応器に添加する。共開始剤（テトラ−メチル−エチル−ジアミン）０．３４ｇをガラス反応器に添加する。この混合物をガラス反応器中で５０℃において１時間撹拌する。
【０２９３】
ガラス反応器を開き、生成物を実施例５において記述されるように洗浄する。
【０２９４】
実施例９  無線タグ付ポリマービーズの連続製造（制限流量）
ガラスコート無線チップ（約０．５ｍｍ×０．５ｍｍ×０．２ｍｍ）１０００個をポリエチレングリコール−シランでコーティングし、次に開始剤（ペルオキソ二硫酸アンモニウム）の飽和水溶液中に浸漬する。無線チップをこの溶液から取り除き、室温において乾燥させる。
【０２９５】
オイル（Ｉｓｏｐａｒ  Ｍ）５０ｍＬをガラスフラスコに移動させ、室温においてマグネティックスターラーバーで撹拌する。酸素（Ｏ２）を取り除くためにオイルをアルゴンでパージする。二官能性モノマー（ポリエチレングリコール−ジ−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、モノマー（ポリエチレングリコール−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、コ−モノマー（アクリルアミド）０．０８ｇ、および界面活性剤（ＳＯＲＢＩＴＡＩＮ  ＭＯＮＯＬＡＵＲＡＲＴＥ）０．０５ｇをガラスフラスコ中、脱イオン水５ｍＬ中に室温において３０分間撹拌することによって溶解することによって、モノマー混合物を製造する。撹拌しながら、酸素（Ｏ２）を取り除くためにアルゴンをモノマー混合物中にバブリング（ｂｏｂｂｌｅ）する。コーティングされた無線チップをモノマー混合物に添加し、次にこれをシリンジポンプに移動させる。オイルをステッピングモーターを用いてガラスフラスコから内径１．０ｍｍのチューブを通して流速１００ｍＬ毎時で第一Ｔ字型部品（Ｔ−ｐｉｅｃｅ）の第一入口にポンピングする。モノマー混合物がＴ字型部品から５ｍｍ下流のオイルの流れに注がれるようにＴ字型部品からの出口チューブに挿入された、内径０．３ｍｍのチューブを通してモノマー混合物を流速１０ｍＬ毎時において第一Ｔ字型部品の第二入口にポンピングする。このＴ字型部品から５ｍｍ下流の地点において、直径１．０ｍｍのモノマー液滴が第一Ｔ字型部品からの出口チューブの内側に生じられる。第一Ｔ字型部品からモノマー相／オイル相混合物を第二Ｔ字型部品の第一入口に導く。オイルと共開始剤（テトラ−メチル−エチル−ジアミン）との（１０：１）混合物を第二Ｔ字型部品の第二入口に供給する。第二Ｔ字型部品から混合物を、モノマー液滴が重合する５０℃のオイルバスを通る長さ０．５ｍ、内径１ｍｍのチューブの中を通す。生じるビーズおよびオイルを５０℃のガラスフラスコ中に集め、撹拌する。ビーズを実施例５に記述されるように洗浄する。
【０２９６】
実施例１０  無線タグ付きポリマービーズの連続製造（キャピラリー分割）
ガラスコート無線チップ（約０．５．ｍｍ×０．５ｍｍ×０．２ｍｍ）をポリエチレングリコール−シランでコーティングし、次に開始剤（ペルオキソ二硫酸アンモニウム）の飽和水溶液中に浸漬する。無線チップを溶液から取り除き、室温において乾燥させる。
【０２９７】
オイル（Ｉｓｏｐａｒ  Ｍ）５００ｍＬをガラスフラスコに移動させ、室温においてマグネティックスターラーバーで撹拌する。酸素（Ｏ２）を取り除くためにこのオイルをアルゴンでパージする。ガラスフラスコにおいて二官能性モノマー（ポリエチレングリコール−ジ−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、モノマー（ポリエチレングリコール−アクリルアミド、約１９００ｇ／モル）０．８ｇ、コ−モノマー（アクリルアミド）０．０８ｇ、および界面活性剤（ＳＯＲＢＩＴＡＩＮ  ＭＯＮＯＬＡＵＲＡＲＴＥ）０．０５ｇを脱イオン水５ｍＬ中に、室温において３０分間撹拌することによって溶解することによってモノマー混合物を製造する。撹拌しながら、酸素（Ｏ２）を取り除くためにアルゴンをモノマー混合物中にバブリングする（ｂｏｂｂｌｅ）。コーティングされた無線チップをこのモノマー混合物に添加し、次にこれをシリンジポンプに移動させる。ステッピングモーターを用いてオイルを、流速１０００ｍＬ毎時の流速において内径３．０ｍｍのチューブを通してガラスフラスコから第一Ｔ字型部品の第一入口にポンピングする。モノマー混合物がＴ字型部品から５ｍｍ下流のオイルの流れに注がれるようにＴ字型部品からの出口チューブに挿入された、内径０．３ｍｍのチューブを通してモノマー混合物を流速１０ｍＬ毎時において第一Ｔ字型部品の第二入口にポンピングする。このＴ字型部品から５ｍｍ下流の地点において直径約１．０ｍｍのモノマー液滴が第一Ｔ字型部品からの出口チューブの内側に生じられる。モノマー相／オイル相混合物を、第一Ｔ字型部品から第二Ｔ字型部品の第一入口に導く。オイルと共開始剤（テトラ−メチル−エチル−ジアミン）との（１０：１）混合物を第二Ｔ字型部品の第二入口に供給する。この混合物を、第二Ｔ字型部品から、モノマー液滴が重合する５０℃のオイルバスを通る長さ０．５ｍ内径３ｍｍのチューブを通して導く。生じるビーズとオイルとを５０℃のガラスフラスコに集め、撹拌する。このビーズを実施例５に記述されるように洗浄する。
【０２９８】
実施例１１  無線タグ付きポリマービーズのバッチ式製造
２．４５ＧＨｚにおいて作動する外部アンテナを有する無線チップ（約０．５ｍｍ×０．５ｍｍ×０．２ｍｍ、日本の日立製作所製）１０００個をノルウェイ国オスロのＦｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａ．ｓ．から仕入れた。１４０個のチップをその外部アンテナから取り除いた。このように生じるチップはアンテナを有さず、従って、それらの無線コードは読み取られない。しかしながら、これらのチップは、球状無線タグ付きビーズの製造を行うのに有用である。読み取り可能な無線タグ付きビーズは、内部アンテナを有する無線マイクロチップ、例えば日立製作所製のミューチップ、の使用によって本発明の実施例において記述される方法によって製造され得る。
【０２９９】
１４０個の無線チップをそのアンテナから取り除いた。５ｍＬ濃硫酸を３５％過酸化水素５ｍＬに添加し、無線チップを生じる熱溶液に添加した。これらのチップを溶液中に３０分間入れたままにした。次にチップを溶液から取り除き、温かい（５０℃）脱イオン水に移動させた。温水中で２時間置いた後、チップを水から取り除いた。
【０３００】
モーターに接続された攪拌棒を備えるシリンダー状８Ｌステンレス鋼反応器に鉱油５０００ｍＬを移動させた。このオイルを７０℃に加熱した。界面活性剤１．２５ｇをオイル相に添加した。酸素（Ｏ２）を取り除くためにオイル−界面活性剤混合物をアルゴンでパージした。ポリエチレングリコール−ジ−アクリルアミド（分子量約１９００ｇ／モル）約５０％とポリエチレングリコール−アクリルアミド（分子量約１９００ｇ／モル）約５０％とを含有するマクロモノマー混合物１２５ｇをガラスフラスコにおいて脱イオン水３７５ｍＬに溶解した。アクリルアミド６ｇをフラスコに添加した。過硫酸アンモニウム１．４ｇをフラスコに添加した。無線チップをフラスコに添加した。水性モノマー−無線チップ混合物を撹拌しながらその中にアルゴンをバブリング（ｂｏｂｂｌｅ）した。攪拌棒に接続されたモーターのスイッチを入れることによって反応器中のオイルの撹拌を開始した。モノマー−目線チップ混合物をスチール反応器に添加した。一分後、テトラ−メチル−エチル−ジアミン６．２５ｍＬを反応器に添加した。混合物を反応器中で７０℃において４５分間撹拌した。
【０３０１】
生じるポリマービーズを濾過によってオイルから選別し、次に順次、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、および脱イオン水で洗浄した。洗浄されたビーズを篩にかけた。直径１ｍｍより大きなサイズ画分の直視検査は、無線チップが完全にポリマー中に封入されたことを明らかにした。図１６は、生じる封入無線チップの一つを示している。図１７は、複数のそのような封入無線チップを示している。
【０３０２】
ポリマー中の第一級アミン（−ＮＨ２）基の密度を標準Ｆｍｏｃ法によって測定した。密度はドライポリマー１グラムあたり第一級アミン約０．２ｍｍｏｌであることがわかった。
【０３０３】
実施例１２  無線タグ付きポリマービーズ（シラン処理チップ）のバッチ式製造
実施例１１において使用されたのと同じタイプの無線チップ２０個を水性水酸化ナトリウムで処理し、脱イオン水で洗浄し、（３−アクリルオキシプロピル）−メチルジメトキシシラン中に１時間浸す。無線チップのポリマーへの封入を、実施例１１に記述されるように行う。
【０３０４】
実施例１３  無線タグ付きポリマービーズのスケールアップされた製造
無線チップ１０，０００（一万）個を表面処理し、実施例１１に記述されるようにポリマー中に埋め込んだ。
【０３０５】
生じるポリマーゲル中の第一級アミンの濃度は、ドライポリマー１グラムあたり約０．２ｍｍｏｌであり、このことは水で膨潤された樹脂１ｍＬあたり約０．０２ｍｍｏｌに相当する。直径２ｍｍの球状ビーズは、水中で膨潤される場合、容積約０．０．４ｍｌを有し、第一級アミンの総量約８０ｐｍｏｌｅを有する。
【０３０６】
第一級アミン基は、固相コンビナトリアル合成の出発点として役立つ。
【図面の簡単な説明】
【０３０７】
【図１】図１は、本発明の原理を示す：１０１分散液、１０２ビーズ、１０３捕獲体、１０４装填セクション（Ｐ１＞Ｐ２）、１０５捕獲孔、１０６検出セクション（Ｐ１＞Ｐ２）、１０７検出手段、１０８処理セクション（Ｐ１＞Ｐ２）、１０９処理手段、１１０取り外しセクション（Ｐ１’＜Ｐ２’）。
【図２】図２は、真空コンテナを使用することを除いて図１と同様の原理を示す：２０１真空コンテナ、２０２ビーズストッパー。
【図３】図３は、装置の概観を示す：３０１ビーズ懸濁液貯蔵器、３０２ビーズ懸濁ポンプ、３０３送水ポンプ、３０４貯水槽、３０６ビーズ取り扱い装置の外部シリンダー、３０７コンピュータ、３０８バルブ、３０９第一ビーズフィルタ、３１０第三送水ポンプ、３１１第二送水ポンプ、３１２第二ビーズフィルタ、３１３ステッピングモーター。
【図４】図４は、真空コンテナおよび真空コンテナハウジングを示す：４０１ガイドプレートホルダー、４０２、４０６ウェットセクション、４０３、４０５ドライセクション、４０４真空接続部品、４０７シャフト孔、４０８ガイドプレート、４０９運動量移動スプリット、４１０中空シャフト、４１１バックプレート、４１２〜４１４分離プレート、４１５捕獲ディスクホルダー、４１６捕獲ディスク。
【図５】図５は、真空コンテナおよび真空コンテナハウジングの部品を示す：５０１回転方向。
【図６】図６は、装置のセクションを示す：６０１過剰ビーズ取り外しセクション、６０２分類セクション、６０３ビーズ供給セクション、６０４過剰ビーズフラッシュセクション、６０５給水セクション、６０６取り外しセクション、６０７分析セクション。
【図７】図７は、ビーズの取り扱いを制御するための補助装置を有するビーズ分類装置を示す：７０２ステッピングモーター制御装置、７０３パルス発生器。
【図８】図８は、ビーズストッパーの使用によって捕獲体からのビーズを取り除くための取り外しセクションを示す：８０１チューブ、８０２接続部品。
【図９】図９は、吸引によって捕獲体からビーズを選択的に取り除くための分類セクションを示す：９０１接続部品、９０２ピストン、９０３ピストンシリンダー。
【図１０】図１０は、捕獲体からビーズを選択的滴に吹き飛ばすための分類セクションを示す：１００１真空容積、１００２真空出口、１００３高圧接続部品、１００４高圧容積、１００５高圧出口、１００６真空接続部品。
【図１１】図１１は、ビーズ追出体を有する捕獲体からビーズを選択的に追い出すための分類セクションを示す：１１０１ビーズ追出体、１１０２ビーズ追出体コンテナ、１１０３ビーズ追出体ガイドチャネル。
【図１２】図１２は、複数の球状無線コード化ビーズを含有する組成物を製造するためのバッチ法を示す。
【図１３】図１３は、チューブの物理的寸法がビーズ形成を制御する、複数の球状無線コード化ビーズを含有する組成物を製造するための連続法を示す。
【図１４】図１４は、流れの狭小化がビーズ形成を制御する、複数の球状無線コード化ビーズを含有する製造に関する連続法を示す。
【図１５】図１５は、無線コード化ビーズの無線コードの検出に関する装備を示す。
【図１６】図１６は、一つの球状無線タグ付ポリマービーズを示す。このビーズは水で膨潤され、空気に囲まれている。
【図１７】図１７は、複数の球状無線タグ付きポリマービーズを示す。ビーズは水で膨潤され、空気に囲まれている。
【図１８】図１８は、１８０１が液体フリーセクションであり、１８０２が分散液の液面である、図６の装置に対応する装置のセクションを示す。
【図１９】図１９は、音響共振チップ（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｃｈｉｐ）の横からの断面（ａ）および上からの断面（ｂ）を示す。１９０１窒化ケイ素コーティング（厚さ０．５マイクロメートル）、１９０２微細構造窒化ケイ素層、１９０３シリコンシール、１９０４空胴。
【図２０】図２０は、超音波コード化ビーズの超音波コードの検出装備を示す。２００１超音波識別チップ、２００２球状ビーズ、２００３第一音波トランスミッタ、２００４第一音波検出器、２００５第二音波トランスミッタ、２００６第二音波検出器。
【図１】
2009523237.tif 000018
【図２】
2009523237.tif 000019
【図３】
2009523237.tif 000020
【図４】
2009523237.tif 000021
【図５】
2009523237.tif 000022
【図６】
2009523237.tif 000023
【図７】
2009523237.tif 000024
【図８】
2009523237.tif 000025
【図９】
2009523237.tif 000026
【図１０】
2009523237.tif 000027
【図１１】
2009523237.tif 000028
【図１２】
2009523237.tif 000029
【図１３】
2009523237.tif 000030
【図１４】
2009523237.tif 000031
【図１５】
2009523237.tif 000032
【図１６】
2009523237.tif 000033
【図１７】
2009523237.tif 000034
【図１８】
2009523237.tif 000035
【図１９】
2009523237.tif 000036
【図２０】
2009523237.tif 000037
【国際調査報告】
2009523237.tif 000038
2009523237.tif 000039
2009523237.tif 000040
2009523237.tif 000041
2009523237.tif 000042
2009523237.tif 000043