(57)【要約】  本発明は、活性成分としての、感湿性薬物、特にアンギオテンシン転換酵素（ACE）インヒビター、例えばシラザプリル（Cilazapril）、及び少なくとも１つの医薬的賦形剤を含んで成る安定性医薬組成物（前記活性医薬成分は、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される）、及びそのような安定性医薬組成物の調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分；及び
ｂ）少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２】
前記感湿性活性医薬成分が、シラザプリル（Cilazapril）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、組成物の合計重量の約0.1％〜約25.0％のシラザプリルを含んで成る請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの賦形剤が結合剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、組成物の合計重量の少なくとも４％の結合剤を含んで成る請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記結合剤が、前記医薬組成物の重量の約４％〜約20％を構成する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、前記組成物の合計重量の約５％〜約10％を構成する請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの賦形剤が、セルロース誘導体類、ポリビニルピロリドン類（PVP）及びそれらの誘導体類、ポリビニルアセテート類（PVA）、ポリビニルアルコール類、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤がコポビドンである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記コポビドンが、PlasdoneS−630である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも２種の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくともアルミニウム−アルミニウムコールドフォームのブリスターほど効果的な防湿性質を有するパッケージにおける貯蔵の後、シラザプリラット（Cilazaprilat）、すなわちシラザプリルの主要分解生成物を、シラザプリルの初期量の３重量％以下の量で含んで成る請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記貯蔵が55℃の温度で14日である請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記貯蔵が、40℃の温度及び75％の相対湿度で３ヶ月である請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
２重量％以下のシラザプリル主要分解生成物を含んで成る請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１重量％以下のシラザプリル主要分解生成物を含んで成る請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、錠剤、粉末、カプセル、香剤、トローチ及びロゼンジから成る群から選択された固形投与形で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記固形投与形が錠剤である請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記錠剤が約２〜約６重量％の化粧錠剤被膜を含んで成る請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤が約2.5〜約4.5重量％の化粧錠剤被膜を含んで成る請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化粧錠剤被膜が、防湿性質を有する請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化粧錠剤被膜が、Opadry（商標）II85Fシリーズの被膜懸濁液のための粉末混合物を用いて調製される請求項21記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤とを混合し、混合物を形成し；
ｃ）前記混合物を、加工溶媒中、結合剤の溶液により湿潤粒状化し、医薬組成物を形成する段階を含んで成る、湿潤粒状化された感湿性活性医薬成分を含んで成る医薬組成物の調製方法。
【請求項２４】
前記感湿性活性医薬成分が、シラザプリルである請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、組成物の合計重量の約0.1％〜約25.0％のシラザプリルを含んで成る請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記結合剤が、前記組成物の合計重量の少なくとも４％を構成する請求項23記載の方法。
【請求項２７】
前記結合剤が、セルロース誘導体類、ポリビニルピロリドン類（PVP）及びそれらの誘導体類、ポリビニルアセテート類（PVA）、ポリビニルアルコール類、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項23記載の方法。
【請求項２８】
前記結合剤がコポビドンである請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記コポビドンが、Plasdone S−630である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記加工溶媒が、少なくとも10％（w/w）の濃度に達するよう結合剤を溶解できる溶媒から成る群から選択される請求項23記載の方法。
【請求項３１】
前記加工溶媒が、水、エタノール、イソプロピルアルコール及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項23記載の方法。
【請求項３２】
前記加工溶媒が濃縮されたエタノール溶液であり、そして前記医薬組成物における感湿性活性医薬成分の濃度が約1.7％以下である請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物における感湿性活性医薬成分の濃度が約0.6％以下である請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記加工溶媒が水であり、そして前記医薬組成物における感湿性活性医薬成分の濃度が約1.7％以上である請求項31記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物における感湿性活性医薬成分の濃度が約2.7％以上である請求項34記載の方法。
【請求項３６】
ｄ）前記粒状物と１又は複数の賦形剤とを混合し、最終ブレンドを形成し；そして
ｅ）前記最終ブレンドを錠剤に圧縮する段階をさらに含んで成る請求項23記載の方法。
【請求項３７】
ｆ）前記錠剤を、化粧錠剤被膜により被覆する段階をさらに含んで成る請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記化粧錠剤被膜が、防湿性質を有する請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記化粧被膜が、Opadry（商標）II85Fシリーズの被覆懸濁液のための粉末混合物を含んで成る請求項38記載の方法。
【請求項４０】
約10％〜約25％の化粧錠剤被膜粉末混合物を含んで成る溶液又は懸濁液中、Opadry（商標）II85Fシリーズの被膜懸濁液のための粉末混合物を供給する段階をさらに含んで成る請求項39記載の方法。
【請求項４１】
Opadry（商標）II85Fシリーズの被膜懸濁液のための粉末混合物が、約12％〜約13％の化粧錠剤被膜粉末混合物を含んで成る溶液又は懸濁液において供給される請求項40記載の方法。
【請求項４２】
前記化粧錠剤被膜が約２％〜約６％の医薬組成物を含んで成る請求項37記載の方法。
【請求項４３】
前記化粧錠剤被膜が約2.5％〜約4.5％の医薬組成物を含んで成る請求項37記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも１つの医薬賦形剤と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分、及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る、治療的有効量の医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、疾病を有する患者の処理方法。
【請求項４５】
前記感湿性活性医薬成分が、シラザプリルである請求項44記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤が結合剤である請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記疾病が高血圧である請求項46記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、感湿性薬物、特にアンギオテンシン転換酵素（ACE）インヒビター、例えばシラザプリル（Cilazapril）を、活性成分として含んで成る安定性医薬組成物、及びそのような安定性医薬組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
シラザプリルは、明らかに、アンギオテンシン転換酵素（“ACE”）を阻害することによりアンギオテンシンIからのアンギオテンシンIIへの形成を阻害するアンギオテンシン転換酵素インヒビターである。化学的に、シラザプリルは、（1S, 9S）−９−[（S）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−10−オキソペルヒドロピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボン酸であることが報告されており、そしてアメリカ特許第4,512,924号に開示されていることが理解されている。シラザプリルは、高血圧を有する患者の処理に処方されて来た。
【０００３】
許容できる医薬組成物のための必要条件の１つは、それが安定性であるべきであることである。安定性医薬組成物は、組成物の製造と患者によるその使用との間、活性医薬成分の実質的分解を示さない。シラザプリル及び多くの他の薬物は、その活性医薬成分が水/湿気の存在下で急速に分解するので、不安定性の問題を有する。従って、そのような活性医薬成分（薬物）は、感湿性薬物として特徴づけられ得る。
【０００４】
錠剤ブレンドは、錠剤化の前、乾燥混合されるか、乾燥−粒状化されるか、又は湿潤−粒状化され得ることは知られている。加工方法、乾燥混合、乾燥粒状化、湿潤粒状化、又はいくつかの他の粒状化方法の選択は、薬物及び選択された賦形剤の性質に依存する。一般的に、乾燥製造方法が感湿性薬物のために好ましいと思われる。
【０００５】
感湿性薬物の安定性を改良するためには、水除去化合物が錠剤マトリックス中に組込まれ得る。１つのそのような水除去化合物は、感湿性薬物のために特に推薦される結合剤コポビドン（PlasdoneS-630（商標））である。しかしながら、非常に低い成功を伴って、乾燥粒状化方法においてこの材料を用いてシラザプリル錠剤の配合が試みられた。そのようなシラザプリル錠剤においては、活性医薬成分の分解が明らかであった。
【０００６】
湿潤−粒状化方法は、それらの方法の紛れもない性質が水/湿気の存在を包含するので、感湿性薬物のために適切であるとは思われなかった。
驚くべきことには、最良の安定性結果が、感湿性薬物及び結合剤、例えばコポビドンを含んで成る組成物又は製剤により達成され得、ここで前記製剤/組成物は、前記組成物を高温で湿潤し、そして次に乾燥することを含んで成る湿潤粒状化方法を用いて調製される。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約：
本発明は安定性シラザプリル組成物類及びそれらの調製方法を提供する。
１つの観点においては、本発明は、
ａ）少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分；及び
ｂ）少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る安定性医薬組成物を提供する。好ましくは、少なくとも1つの賦形剤は、結合剤である。
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤とを混合し、混合物を形成し；そして
ｃ）前記混合物を、１又は複数の加工溶媒に溶解された結合剤賦形剤の溶液により湿潤粒状化し、粒状物を形成する段階を含んで成る、湿潤粒状化された感湿性活性医薬成分を含んで成る医薬組成物の調製方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル、及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る、治療的有効量の医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、疾病を有する患者の処理方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語、感湿性活性医薬成分とは、水/湿気の存在下で急速に分解する活性医薬成分を言及する。
１つの観点においては、本発明は、感湿性活性医薬成分は、例えばシラザプリル、及び少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤、例えば結合剤を含んで成る安定性医薬組成物を供給する。好ましくは、医薬組成物は少なくとも２種の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る。
【００１０】
本発明の１つの態様においては、ａ）少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分；及びｂ）少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る安定性医薬組成物が供給される。好ましくは、感湿性活性医薬成分はシラザプリルであり、そして少なくとも１つの医薬賦形剤は結合剤である。
好ましくは、組成物における感湿性活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約0.1％〜約25％、より好ましくは約0.5％〜約15％である。組成物における活性医薬成分の最も好ましい量は、組成物の合計重量の約0.6％〜約2.7％である。
【００１１】
もう１つの観点においては、本発明は、感湿性活性医薬成分及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る安定性医薬組成物を供給し、ここで前記組成物は、アルミニウム−アルミニウムコールドフォームブリスターと少なくとも同じほど効果的である防湿性質を有するパッケージにおける貯蔵の後、３％以下（活性医薬成分の初期量のw/w）の分解生成物を含む。好ましくは、上記のような貯蔵の後、本発明の安定性医薬組成物における分解生成物の濃度は、２％以下である。より好ましくは、上記のような貯蔵の後、本発明の安定性医薬組成物における分解生成物の濃度は、１％以下である。貯蔵は、55℃の温度で14日間、及び40℃の温度及び75％の相対湿度で3ヶ月間の貯蔵を包含する。分解生成物は、HPLC分析により検出され得る。好ましくは、感湿性活性医薬成分はシラザプリルであり、そして分解生成物はその主要分解生成物シラザプリラットである。
【００１２】
従って、本発明の安定性医薬組成物は、貯蔵に基づいて、医薬生成物の重量当たり３重量％以下、好ましくは２重量％以下、最も好ましくは１重量％以下のその主要分解シラザプリラットを含んで成ることにより特徴づけられる。感湿性活性医薬成分、好ましくはシグナルの医薬組成物を供給する。
【００１３】
好ましくは、本発明の安定性医薬組成物は、その組成物の合計重量の少なくとも約４％の結合剤を含んで成る。好ましくは、前記医薬組成物は、その組成物の合計重量の約４％〜約20％、より好ましくは約５％〜約10％の結合剤を含んで成る。例えば、結合剤は、１又は複数のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（PVP）及びその誘導体、ポリビニルアセテート（PVA）又はポリビニルアルコールを含んで成る。本発明における結合剤としての適切なセルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）又はヒドロキシプロピルセルロース（HPC）である。より好ましくは、結合剤は、N−ビニル−２−ピロリドン及び酢酸ビニルの合成の60：40のランダム線状コポリマーであり、そしてポリビニルピロリドン（PVP）ホモポリマーに比較して、低められた親水性及び低められたポリマーガラス転移温度（Tg）を有する、コポビドン、例えばPlasdone（商標）S-630 (コポビドン)である。
【００１４】
本発明の感湿性活性医薬成分を含んで成る安定性医薬組成物はさらに、賦形剤、例えば錠剤及びカプセル充填剤及び希釈剤（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、澱粉及び三塩基性リン酸カルシウム）、砕解剤（例えば、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びナトリウム澱粉グリコレート）、潤滑剤（例えば、コロイド状二酸化珪素及びタルク）、及び滑剤（例えば、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸及びステアリルフマル酸ナトリウム）を含むことができる。
【００１５】
より特定には、本発明の医薬組成物への使用のための適切な希釈剤及び充填剤は、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標））、ラクトース、澱粉、予備ゲル化された澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００１６】
投与形、例えば錠剤に圧縮される本発明の固体医薬組成物は、その組成物への砕解剤の添加を包含する。砕解剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ac Di Sol（商標）, Polyplasdone（商標））、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、予備ゲル化された澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート（例えば、Explotab（商標）, Primoljel（商標））及び澱粉を包含する。
【００１７】
潤滑剤は、圧縮の前、固体組成物の流動性を改良し、そして特に圧縮及びカプセル充填の間、計量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース及びタルクを包含する。
【００１８】
滑剤は、付着を低め、そして/又は例えば色素からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウムは、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミドステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００１９】
製剤中に組込まれ得る他は賦形剤は、保存剤、界面活性剤、酸化防止剤、又は医薬産業において通常使用されるいずれかの他の賦形剤を包含する。
本発明の好ましい態様においては、安定性製剤は、シラザプリルの他に、コポビドン、ラクトース一水和物、ナトリウム澱粉グリコレート、非常に細かなタルク及びナトリウムステアリルフマレートを含んで成る。
【００２０】
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮された組成物を包含する。投与形は、経口、頬及び直腸投与のために適切な投与形を包含する。いずれかの場合、最も適切な投与は処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与形は便利には、単位投与形で提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、いずれかの投与形、例えば錠剤の形での圧縮された顆粒で調製され得る。また、前−圧縮段階において本発明の方法により得られる、圧縮されていない顆粒及び粉末混合物は、単純には、カプセル又は香剤の投与形で供給され得る。従って、本発明の医薬組成物の投与形は、錠剤、粉末、カプセル、香剤、等のような固体投与形を包含する。本発明の投与形はまた、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は粒状化された固形組成物を、ハード又はソフトシェル内に含むカプセルでもあり得る。前記シェルは、ゼラチンからの製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、並びに不透明剤又は着色剤を含むことができる。
【００２２】
感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル固形組成物が本発明に従って調製されると、それは好ましくは、医薬製剤、例えば従来の投与形、例えば錠剤及びカプセル中に配合される。錠剤は好ましい投与形である。さらに、錠剤は任意の化粧錠剤被膜により被覆され得る。より好ましくは、この化粧被膜は、“防湿”性質を有する。この防湿性湿は、敏感なコアーのための環境湿気に対する保護を提供し、生成物安定性を増強し、そして保存寿命を改良する。好ましくは、化粧被膜は、ポリビニルアルコールに基づいての錠剤被膜である。より好ましくは、化粧被膜は、ポリビニルアルコール、タルク及びポリエチレングリコール（PEG）を含んで成る。最も好ましくは、化粧被膜はさらに、不透明剤及び/又は着色剤、例えば二酸化チタン及び/又は酸化鉄を含んで成る。
【００２３】
図面３に示されるように、Opadry（商標）II85F（防湿性質を有する被膜）により被覆された錠剤の安定性と、HPMC基材の被膜により被覆された錠剤との間の比較が行われる。ポリビニルアルコールに基づかれる、Colorconから入手できるOpadry（商標）II35Fシリーズとして市販されている被覆懸濁液のための市販の粉末混合物シリーズは、そのような化粧被膜の例である。このOpadry（商標）シリーズの製品は、タルク、PEG3350、二酸化チタン及び色素を含んで成る。好ましくは、本発明の錠剤は、錠剤重量の約２％〜約６％、より好ましくは約2.5％〜約4.5％、最も好ましくは約３％〜約3.5％の化粧被膜を含んで成る。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤、結合剤以外の賦形剤とを混合し、混合物を形成し；そして
ｃ）前記混合物を、加工溶媒中、結合剤の溶液により湿潤粒状化し、顆粒を形成する段階を含んで成る、湿潤粒状化された感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリルを含んで成る医薬組成物の調製方法を提供する。
【００２５】
本発明の医薬組成物の調製においては、典型的な粒状化工程は、活性成分及びたぶん賦形剤をミキサーにおいて混合することを包含する。結合剤が粒状化のために使用される溶媒に溶解されるが、但し結合剤の追加の部分又はもう１つの結合剤は乾燥混合状態において添加される賦形剤の１つであり得る。粒状化溶媒、溶液又は懸濁液がミキサーにおいて乾燥粉末に添加され、そして所望する特性が達成されるまで、混合される。これは通常、適切な硬度、溶解、内容物均一性、及び他の物理的特性を有する錠剤の生成のための適切な特性のものである顆粒を生成する。湿潤粒状化段階の後、生成物はほとんど乾燥され、そして次に、乾燥の後、微粉砕され、所望するサイズ範囲内の主要％の生成物が得られる。好ましくは、湿潤粒状化の後、生成物は、乾燥減量（LOD）が約1.5％以下、より好ましくは約1.1％以下になるまで、乾燥される。好ましくは、生成物は、微粉砕されるか、又は1mmのスクリーン、より好ましくは0.8mmのスクリーンを通して分類される。
【００２６】
好ましくは、本発明の安定性医薬組成物は、適切な溶媒/加工溶媒と共に湿潤粒状化することにより調製される。適切な溶媒/加工溶媒は、選択された結合剤を溶解することができる。好ましくは、溶媒/加工溶媒は、少なくとも10％（w/w）の濃度に達するまで、結合剤を溶解することができる。より好ましくは、溶媒/加工溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、水及びそれらの組合せから成る群から選択される。好ましくは、湿潤粒状化により調製される安定製剤は、その製剤の重量の少なくとも４％、好ましくは約４％〜約20％、より好ましくは約５％〜約10％の結合剤を含んで成る。好ましくは、結合剤は少なくともコポヒドンを含んで成り、そしてより好ましくは、結合剤はエタノール又は水の溶液として適用される。エタノール又は水中、結合剤の好ましい溶液は、約25％〜約55％（w/w）の結合剤、好ましくはコポビドン、より好ましくは約30％〜約50％（w/w）の結合剤、好ましくはコポビドンを含んで成る。
【００２７】
驚くべきことには、湿潤粒状化に使用される加工溶媒の選択は、最終生成物におけるシラザプリルの用量/量に依存して、最終生成物の安定性に影響を及ぼすことが決定された。従って、1mgのシラザプリルを含んで成る組成物に関しては、主にエタノール、例えば95％エタノールを含んで成る粒状化加工溶媒は、加工溶媒が主に水を含んで成る同じ工程よりもより安定した医薬組成物を生成することが決定された。
【００２８】
対照的に、5mgのシラザプリルを含んで成る医薬組成物に関しては、主に水を含んで成る粒状化加工溶媒（水性粒状化）は、加工溶媒がエタノール（95％）を主に含んで成る同じ工程よりも安定した医薬組成物を生成することが決定された。
【００２９】
この効果は、乾燥された顆粒における感湿性活性医薬成分の濃度に関連するものとして特徴づけられ得る。従って、約0.6％の活性医薬成分を含んで成る、乾燥された顆粒は好ましくは、アルコール性粒状化加工溶媒による湿潤粒状化により調製され、ところが約2.7％の活性医薬成分を含んで成る、乾燥された顆粒は好ましくは水性粒状化加工溶媒による湿潤粒状化により調製される。中位の濃度の活性医薬成分を有する顆粒は、中位の効果を示す。
【００３０】
従って、乾燥された顆粒に約1.7％以下の感湿性活性成分を含んで成る本発明の最終医薬組成物は好ましくは、アルコール性粒状化加工溶媒による湿潤粒状化により調製される。好ましくは、アルコール性加工溶媒による湿潤粒状化は、乾燥された顆粒において約0.6％以下の感湿性活性成分を含んで成るそのような組成物のために使用される。乾燥された顆粒に約1.7％以上の感湿性活性成分を含んで成る医薬組成物は好ましくは、粒状化加工溶媒として水を用いての湿潤粒状化（水性粒状化）により調製される。好ましくは、水性加工溶媒による湿潤粒状化は、乾燥された顆粒に約2.7％以上の感湿性活性成分を含んで成るそのような組成物のために使用される。好ましい感湿性活性医薬成分はシラザプリルである。
【００３１】
本発明の方法はさらに、本発明の医薬組成物の錠剤の調製段階を含んで成る。そのような錠剤の調製においては、前記方法はさらに、
ｄ）前記粒状物と１又は複数の賦形剤とを混合し、最終ブレンドを形成し； 
ｅ）前記最終ブレンドを錠剤に圧縮し；そして
ｆ）任意には前記錠剤を、化粧錠剤被膜により被覆する段階をさらに含んで成る。好ましくは、化粧被膜は防湿性質を有する。そのような化粧被膜の例は、ポリビニルアルコールに基づく錠剤被膜である。
【００３２】
錠剤の任意の化粧被膜は好ましくは、約10％〜約25％、好ましくは約12％〜約15％、より好ましくは約12％〜約13％の化粧被膜のための粉末混合物を含んで成る懸濁液を調製し、そしてその懸濁液を錠剤上に適用することを含んで成る。化粧被膜懸濁液は好ましくは、錠剤が約２％〜約６％、好ましくは2.5％〜約4.5％の錠剤化粧被膜を含んで成るよう調製される。本発明における錠剤化粧被膜は、“防湿”性質を有する。ポリビニルアルコールに基づかれる、Colorconから入手できるOpadry（商標）II85Fシリーズとして市販されている、被膜懸濁液のための市販のシリーズの粉末混合物が、そのような化粧被膜の例である。
【００３３】
ハード又はソフトシェルのいずれかを含んで成り、そして本発明の組成物を含むカプセルが調製され得る。シェルはゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関して記載される顆粒、すなわち１又は複数の賦形剤と共に混合される本発明の顆粒組成物の最終ブレンドを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。さらに、そのようなカプセルは、医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００３４】
さらに、好ましくは態様においては、本発明は、
ａ）シラザプリル、ラクトース、タルク及びナトリウム澱粉グリコレートを混合し；
ｂ）段階ａ）から得られる混合物に、コポビドンの溶液を添加し、顆粒を形成し；
ｃ）前記顆粒を乾燥し、そして次に微粉砕し；
ｄ）前記微粉砕された顆粒と、追加のナトリウム澱粉グリコレートとを組合し、そして混合し；そして
ｅ）段階ｄ）から得られたブレンドに、ナトリウムステアリルグリコレートを添加し、そして混合し、最終ブレンドを得ることを含んで成る、安定性医薬組成物の調製方法を提供する。
【００３５】
より好ましい態様においては、医薬組成物は、1mgの錠剤であり、そして段階ｂ）は、エタノールを含んで成る粒状化溶液を用いて実施される。他の好ましい態様においては、組成物は5mgの錠剤であり、そして段階ｂ）は粒状化水溶液を用いて実施される。
【００３６】
本発明はまた、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル、及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る、治療的有効量の医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、疾病を有する患者の処理方法を提供する。好ましくは、疾病は、高血圧である。
次の例は、本発明をさらに例示するために提供される。それらの例は、本発明を制限するような態様で構成されるべきではない。
【実施例】
【００３７】
例１：1mgの錠剤、乾燥粒状化、*約５％（w/w）の結合剤（比較例）
（＊：錠剤コアー当たりに計算される結合剤の％）
ポリエチレンバックにおいて、8.4gのシラザプリル一水和物、1360gのラクトース一水和物、64gのタルクExtra Fine及び80gのコポビドンを混合した。そのブレンドを、0.71mmのスクリーンを通してスクリーンし、V形（Y−コーン）乾燥ブレンダーに移し、そして25分間、混合した。この混合物に、16gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを添加し、そしてすべての材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
【００３８】
前記ブレンドを、回転錠剤プレス上でスラッグに圧縮し、そしてそのスラッグを、0.8mmのスクリーンを通して振盪グラニュレーターにおいて顆粒に微粉砕した。得られる顆粒を、64gのスクリーンされたナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて10分間、混合した。この顆粒混合物に、8gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを添加し、そしてすべての材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
【００３９】
錠剤を回転錠剤プレスにおいて圧縮した。続いて、錠剤コアーの一部を：
ａ）Glattフィルムコーターを用いて、ポリビニルアルコール、タルク、PEG3350、二酸化チタン及び酸化鉄を含んで成る、13％水性懸濁液としてのOpadry（商標）II85F22055（黄色）により被覆し、約2.7％（w/w）の被膜を得た。次に、錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスター（コールドフォームアルミニウムブリスター）により包装した。
【００４０】
錠剤のもう１つの一部を：
ｂ）Glattフィルムコーターを用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、タルク、PEG、二酸化チタン及び酸化鉄を含んで成る、11％水性懸濁液としてのOpadry（商標）02G222555（黄色）により被覆し、約2.2％（w/w）の被膜を得た。次に、錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスター（コールドフォームアルミニウムブリスター）により包装した。
【００４１】
包装された錠剤を、55℃又は40℃及び75％の相対湿度（RH）で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。図１においては、そのような貯蔵の後のシラザプリルのこの主要分解生成物の存在が示されている。また、図３は、Opadry（商標）II85F22055の化粧被膜により被覆された錠剤と、Opadry（商標）02G222555（HPMCに基づく）の化粧被膜を有する錠剤との、貯蔵の後のこの主要分解生成物の存在の関数としてのシラザプリル錠剤の分解を比較する。
【００４２】
例２：1mgの錠剤、湿潤粒状化、約５％（w/w）の結合剤：
2.1gのシラザプリル一水和物、333.9gのラクトース一水和物、16gのタルクExtra Fine及び16gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）を、高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した。アルコール（95％）中、コポビドン（結合剤）の28.6％（w/w）溶液70gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて2.5分間、混合した。10gのアルコール（95％）を添加し、そして１分間、混合した。得られる顆粒を、乾燥された顆粒の乾燥減量（LOD）（80℃、レベル５でMettler HR73により測定される場合）が（NMT）1.1％以下になるまで、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。顆粒を、微粉砕し、そして0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにより“サイズ分類した”。
【００４３】
微粉砕された顆粒を、8gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）（砕解剤）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて10分間、混合した。4gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレート（滑剤）を前記ブレンドに添加し、そして５分間、混合し、最終ブレンドを得た。
【００４４】
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、Glattフィルムコーターを用いて、12％水性懸濁液としての市販の錠剤被膜粉末ブレンドOpadry（商標）II85F22055（黄色）により被覆し、約３％（w/w）の被膜を得た。
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００４５】
例３：1mgの錠剤、湿潤粒状化、約９％（w/w）の結合剤：
20.1gのシラザプリル一水和物、3099.1gのラクトース一水和物、160gのタルクExtra Fine及び160gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）を、高剪断ミキサーにおいて２分間、混合し、そしてアルコール（95％）中、コポビドンの45.57％（w/w）溶液790gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて５分間、混合した。得られる顆粒を、乾燥された顆粒の乾燥減量（LOD）が、80℃で試験される場合、（NMT）1.1％以下になるまで、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒を、0.84mmのスクリーンを通してハンマーミルにより微粉砕した。
【００４６】
微粉砕された顆粒を、160gのスクリーンされたナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて10分間、混合した。40gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記ブレンドに添加し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合し、最終ブレンドを得た。
【００４７】
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、O’HARAフィルムコーターを用いて、13％水性懸濁液としてのOpadry（商標）II85F22055（黄色）により被覆し、約3.5％（w/w）の被膜を得た。
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を55℃又は40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００４８】
例４：1mgの錠剤、湿潤粒状化、約10％（w/w）の結合剤：
2.1gのシラザプリル一水和物、305.9gのラクトース一水和物、16gのタルクExtra Fine及び16gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）を、高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した。アルコール（95％）中、コポビドンの38.1％（w/w）溶液105gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した。得られる顆粒を、乾燥された顆粒の乾燥減量（LOD）が、80℃で試験される場合、（NMT）1.1％以下になるまで、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにより微粉砕した。
【００４９】
微粉砕された顆粒を、16gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて10分間、混合した。4gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記ブレンドに添加し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合し、最終ブレンドを得た。
【００５０】
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて圧縮した。錠剤を、Glatt フィルムコーターを用いて、12％水性懸濁液としてのOpadry（商標）II85F22055（黄色）により被覆し、約3％（w/w）の被膜を得た。
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００５１】
例５：（R−02636）5mgの錠剤、湿潤水性粒状化、約５％（w/w）の結合剤：
次の成分を、高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した：10.4gのシラザプリル一水和物、318gのラクトース一水和物、16gのタルクExtra Fine及び16gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）。コポビドンの40％（w/w）水溶液50gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて５分間、混合した。得られる顆粒を、乾燥された顆粒の乾燥減量（LOD）が、80℃で試験される場合、（NMT）1.1％以下になるまで、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒を、0.8mmのスクリーンを通して、振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。
【００５２】
微粉砕された顆粒を、16gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて10分間、混合した。4gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記得られるブレンドに添加し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合し、最終ブレンドを得た。
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を55℃又は40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００５３】
例６：種々のシラザプリル医薬組成物の安定性の比較：
本発明の医薬組成物の安定性を、シラザプリル錠剤の乾燥粒状化された比較例の安定性、及び市販の製品の安定性と比較した。市販の製品のサンプルは、F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerlandにより製造されるVascace（商標）1mg錠剤であった。表１は、それらの医薬組成物の配合表を示し、但し、最終製品として得られる市販の製品を除く。
【００５４】
【表１】
2009538905.tif 000002
【００５５】
安定性を、貯蔵の後、医薬組成物における主要シラザプリル分解生成物シラザプリラットの存在を決定することにより測定した。HPLC試験方法を適用し、シラザプリルの分解生成物の量を決定した。移動相は、トリエチルアミン緩衝液、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルの混合物であった。検出器は、214nmで設定されたUV分光光度計であった。
【００５６】
図１は、湿潤粒状化工程により、本発明に従って調製された種々のシラザプリル錠剤、乾燥粒状化により調製された（対照）錠剤、及び市販の錠剤の55℃での14日間の貯蔵の後の分解を比較する安定性試験結果を示す。市販の製品はまた、アルミニウムブリスターにより包装する。時間に対する上昇するレベルのシラザプリラットの存在を決定した。さらに、標準の応力条件下でのそれらのいくつかの製剤の分解についての試験結果が表２に示される。
【００５７】
【表２】
2009538905.tif 000003
【００５８】
例７：1mgの錠剤、湿潤粒状化、約９％（w/w）の結合剤（錠剤コアー当たり計算された結合剤の％）（表３に示されるように、バッチ番号K−33603）：
次の成分を、高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した：20.9gのシラザプリル一水和物、3099.1gのラクトース一水和物、160gのタルクExtra Fine及び160gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）。アルコール(95％)中、コポビドンの46.8％（w/w）溶液770gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて５分間、混合した。得られる顆粒を、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒のLODが80℃、レベル５でMettler HR73により試験される場合、（NMT）1.1％以下であった。乾燥された顆粒を、0.84mmのスクリーンを通して、ハンマーミルにおいて微粉砕した。
【００５９】
微粉砕された顆粒を、160gのスクリーンされたナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて15分間、混合した。40gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記ブレンドに添加し、そして材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合し、最終ブレンドを得た。
【００６０】
錠剤を回転錠剤プレスにおいて圧縮した。錠剤を、O’HARAフィルムコーターを用いて、13％水性懸濁液としてOpadry（商標）II85F22055（黄色）において被覆し、約3.5％（w/w）の被膜を得る。
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、上記に記載のHPLC方法を用いて決定した。
【００６１】
例８：2.5mgの錠剤、湿潤粒状化、*約９％（w/w）の結合剤：（＊：錠剤コアー当たり計算された結合剤の％）（表３に示されるように、バッチK−33604）。
次の成分を、高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した：52.2gのシラザプリル一水和物、3068gのラクトース一水和物、160.00gのタルクExtra Fine及び160.00gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）。アルコール(95％)中、コポビドンの46.8％（w/w）溶液770gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて５分間、混合した。得られる顆粒を、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒のLODが、80℃でMettler HR73により試験される場合、（NMT）1.1％以下であり、そして0.84mmのスクリーンを通して、ハンマーミルにおいて微粉砕した。
【００６２】
微粉砕された顆粒を、160.00gのスクリーンされたナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて15分間、混合した。40.00gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記混合物に添加し、そして材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
【００６３】
錠剤を回転錠剤プレスにおいて圧縮した。錠剤を、O’HARAフィルムコーターを用いて、13％水性懸濁液としてOpadry（商標）II85F24033（ピンク色）において被覆し、約3.5％（w/w）の被膜を得る。
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００６４】
例９：５mgの錠剤、湿潤粒状化、約９％（w/w）の結合剤：（＊：錠剤コアー当たり計算された結合剤の％）（表３に示されるように、バッチK−33749）。
次の成分を、高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した：522gのシラザプリル一水和物、30678gのラクトース一水和物、1600gのタルクExtra Fine及び1600gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）。アルコール(95％)中、コポビドンの54.55％（w/w）溶液6600gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて3.5分間、混合した。得られる顆粒を、乾燥された顆粒のLODが、80℃、レベル５でMettler HR73により試験される場合、（NMT）1.1％以下になるまで、流動層ドライヤーを用いて乾燥した。乾燥された顆粒を、0.84mmのスクリーンを通して、ハンマーミルにおいて微粉砕した。
【００６５】
微粉砕された顆粒を、1600gのスクリーンされたナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて15分間、混合した。400gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記ブレンドに添加し、そして材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
錠剤を回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、O’HARAフィルムコーターを用いて、13％水性懸濁液としてOpadry（商標）II85F25401（赤色）において被覆し、約3.5％（w/w）の被膜を得る。
【００６６】
錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００６７】
【表３】
2009538905.tif 000004
【００６８】
例10：バッチR−02474−1mg錠剤、湿潤水性粒状化、約7.5％（w/w）の結合剤（表４に示されるような）：
次の成分を、高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した：2.09 gのシラザプリル一水和物、315.91 gのラクトース一水和物、16.00 gのタルクExtra Fine及び16.00 gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）。コポビドンの46.2 ％（w/w）水溶液65 gを添加し、そして高剪断ミキサーにおいて４分間、混合した。得られる顆粒を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し（乾燥された顆粒のLODは、80℃、レベル５でMettler HR73により試験される場合、（NMT）1.1％以下であった）、そして、0.8mmのスクリーンを通して、振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。
【００６９】
微粉砕された顆粒（359.34g）を、15.13gのナトリウム澱粉グリコレート（タイプA）と組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて15分間、混合した。3.78gのスクリーンされたナトリウムステアリルフマレートを前記混合物に添加し、そして材料をY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
錠剤を、単一ポンチ回転錠剤プレスにおいて圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆されたアルミニウムブリスターにより包装した。包装された錠剤を55℃又は40℃、及び75％RHで貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットの存在を、HPLC方法を用いて決定した。
【００７０】
【表４】
2009538905.tif 000005
【００７１】
例11：種々のシラザプリル医薬組成物の安定性の比較：
加工溶媒としてエタノール（95％）又は水のいずれかにより調製された本発明の医薬組成物の安定性を比較した。さらに、市販の製品の安定性を、同じ試験条件下で決定した。市販の製品のサンプルは、F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerlandにより製造されるVascace（商標）錠剤であった。表５に示されるように、錠剤当たりシラザプリルのmg含有量に関して単に異なる、エタノールを用いて主に加工されたシラザプリルの比較製剤は、1mgの錠剤が最も安定し、そして5mgの錠剤が最小の安定性であるように、非常に異なった分解プロフィールを有する。
【００７２】
【表５】
2009538905.tif 000006
【００７３】
対照的に、表６は、錠剤当たりシラザプリルのmg含有量に関して単に異なる、加工溶媒として水を用いて主に加工されたシラザプリルの比較製剤が、5mgの錠剤が最も安定し、そして1mgの錠剤が最小の安定性であるように、反対の分解特性を有することを示す。
【００７４】
【表６】
2009538905.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、本発明に従って、アルミニウムコールドフォームブリスターに包装された種々のシラザプリル錠剤、乾燥粒状化された錠剤及び市販の錠剤の安定性試験の間、55℃での分解の比較を示す。シラザプリラット、すなわち主要シラザプリル分解生成物の上昇が決定された。
【図２】図２は、水性及びエタノールに基づく粒状化工程を比較する場合のシラザプリル錠剤の安定性を示す。
【図３】図３は、ポリビニルアルコールに基づく錠剤被膜（Opadry（商標） II85シリーズ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づく錠剤被膜を比較する場合のシラザプリル錠剤の安定性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2009538905.tif 000013
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