(57)【要約】本発明は、炎症性障害を治療するのに有用な、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストに基づく組成物ならびにキットおよび方法を提供する。  好ましい実施形態では、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストは、本明細書で化合物Ｉと呼ばれ、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド、またはその医薬として許容可能な塩である。
2009539990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩および少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物であって、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒ装置を使用して試験した場合、５分で少なくとも約８３％の化合物Ｉを放出する組成物。
【請求項２】
１５分で少なくとも約９９％の化合物Ｉを放出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤が、１種もしくは複数の湿潤剤、１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の希釈剤、または１種もしくは複数の崩壊剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤が、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
流動床中で、化合物Ｉ、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤をブレンドした後に採取した第１の試料の色彩を、７０℃の流入空気温度下で４％以下の乾燥減量に到達した後に採取し、前記７０℃の流入空気温度下で少なくとも８０分間乾燥し続けた第２の試料と比較することによって評価した場合に色彩が安定している、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
１種または複数の湿潤剤が、約０．１〜８％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
１種または複数の湿潤剤が、約１対１０のラウレル硫酸ナトリウム対化合物Ｉの比で存在するラウレル硫酸ナトリウムである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
１種または複数の湿潤剤が、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）、場合により、約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）の範囲内で、場合により約１．５％（ｗ／ｗ）で存在するラウレル硫酸ナトリウムである、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩および少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物であって、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、３７℃±０．５℃で、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．２％ＳＬＳ溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒを使用して試験した場合、１５分で少なくとも約９２％の化合物Ｉを放出する組成物。
【請求項１０】
３０分で少なくとも約９６％の化合物Ｉを放出する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤が、１種もしくは複数の湿潤剤、１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の希釈剤、または１種もしくは複数の崩壊剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤が、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
１種または複数の湿潤剤が、約０．３：１から約１．２：１の間、場合により約１．２対１のポロキサマー対化合物Ｉの比で存在するポロキサマーである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
１種または複数の結合剤が、約０．１％から約２０％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１種または複数の結合剤が、約０．１８：１から約１．８：１の間、場合により約０．６６対１のポビドン対化合物Ｉの比で存在するポビドンである、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項１６】
１種または複数の結合剤が、約０．３％から約５％（ｗ／ｗ）、場合により約２％から約３％（ｗ／ｗ）で存在するポビドンである、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項１７】
１種または複数の希釈剤が、約１０％から約９０％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項１８】
１種または複数の希釈剤が微結晶性セルロースおよびラクトースである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
１種または複数の崩壊剤が、約２％から約３０％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項２０】
１種または複数の崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
１種または複数の流動促進剤をさらに含む、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項２２】
１種または複数の流動促進剤が、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
１種または複数の流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
１種または複数の滑沢剤をさらに含む、請求項３または１１に記載の組成物。
【請求項２５】
１種または複数の滑沢剤が、約０．２％から約５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤が、湿潤剤、結合剤、希釈剤、または崩壊剤、またはその２種以上の任意の組合せである、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項２７】
以下：
【表３９】
2009539990.tif 000042
の成分を含む組成物。
【請求項２８】
以下：
【表４０】
2009539990.tif 000043
の成分をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
以下：
【表４１】
2009539990.tif 000044
の成分をさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒトに３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後に、約４８４ｎｇ．時間／ｍｌと約４８９ｎｇ．時間／ｍｌの間の、化合物Ｉの平均ＡＵＣを示す、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項３１】
ヒトに３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後に、約１２２ｎｇ／ｍｌと約１４７ｎｇ／ｍｌの間の、化合物Ｉの平均Ｃｍａｘを示す、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項３２】
ヒトに経口投与した後に、約０．５時間と約２時間との間の、化合物Ｉの中央値のＴｍａｘを示す、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項３３】
炎症性障害に罹患している患者において、炎症性障害を治療するための薬物を製造するための、治療有効量の化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩を含む組成物の使用であって、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩の該治療有効量が、１日当たり約３ｍｇから約２００ｍｇ、場合により１日当たり約３ｍｇから約５０ｍｇである、使用。
【請求項３４】
前記治療有効量の化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩を、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩を含有する単位剤形で経口投与する、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
急性炎症性疼痛、関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、および喘息から選択される炎症性障害を治療するための薬物を製造するための、請求項１または９に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性障害（例えば、急性炎症性疼痛、関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、喘息（好中球性喘息（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ａｓｔｈｍａ）を含めて））を治療するのに有用な、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストに基づく組成物ならびにキットおよび方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
多形核（ＰＭＮ）白血球、主に好中性顆粒球は、最も多数存在する白血球であり、炎症部位にリクルートされる最初の細胞であり、ここにこの白血球は、プロテアーゼ、活性酸素種、および強力な炎症メディエーターを放出する。ＥＬＲＣＸＣモチーフを有するケモカインは、好中球走化性の主要なメディエーターであり、２つの異なるレセプターであるＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２を共有する。したがって、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のいずれか、または両方の選択的アンタゴニストは、現在の療法に伴う有害な副作用を伴うことなく炎症性障害を治療することにおいて有用であることが分かり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のいずれか、または両方の選択的アンタゴニストの組成物が必要である。例えば、大規模処理に適しており、即時放出溶解プロファイルならびに色彩安定性を含めた、ある特定の所望の特性を有する組成物。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、炎症性障害を治療するのに有用な、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストに基づく組成物、ならびにこの組成物を使用するキットおよび方法を提供する。本発明は、炎症性障害を治療するのに有用な、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方の選択的アンタゴニストに基づく組成物、ならびにこの組成物を使用するキットおよび方法も提供する。一般に、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストの使用により、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２の非選択的アンタゴニストに伴う有害な副作用が低減されることになる。特に、大規模処理に適しており、好ましい溶解プロファイルならびに色彩安定性を含めた、ある特定の特性を有する組成物が提供される。
【０００５】
好ましい実施形態では、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストは、本明細書で化合物Ｉと呼ばれ、以下の化学構造：
【０００６】
【化１】
2009539990.tif 000003
で表される、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド、またはその医薬として許容可能な塩である。一実施形態では、化合物Ｉは一水和物である。一実施形態では、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩は、ＣＸＣＲ２を選択的にアンタゴナイズする治療有効量で投与される。好ましい一実施形態では、ＣＸＣＲ２を選択的にアンタゴナイズする、化合物Ｉの治療有効量は、１日当たり約３ｍｇから１日当たり約５０ｍｇの範囲内である。別の実施形態では、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩は、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方を選択的にアンタゴナイズする治療有効量で投与される。
【０００７】
好ましい実施形態では、化合物Ｉの医薬として許容可能な塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される医薬として許容可能な酸付加塩から調製される。
【０００８】
本発明は、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストおよび少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方の選択的アンタゴニストおよび少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物も提供する。好ましい実施形態では、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方の選択的アンタゴニストは、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩である。
【０００９】
本発明は、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩および少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物であって、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒ装置を使用して試験した場合、５分で少なくとも約８３％の化合物Ｉを放出する組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、１５分で少なくとも約９９％の化合物Ｉを放出する。
【００１０】
一実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、１種もしくは複数の湿潤剤、１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の希釈剤、または１種もしくは複数の崩壊剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤である。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、湿潤剤、結合剤、希釈剤、または崩壊剤、またはその２種以上の任意の組合せである。
【００１１】
一実施形態では、この組成物は、流動床中で、化合物Ｉ、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤をブレンドした後に採取した第１の試料の色彩を、７０℃の流入空気温度下で４％以下の乾燥減量に到達した後に採取し、７０℃の流入空気温度下で少なくとも８０分間乾燥し続けた第２の試料と比較することによって評価した場合に色彩安定である。
【００１２】
この組成物の一実施形態では、１種または複数の湿潤剤は、約０．１〜８％（ｗ／ｗ）で存在する。一実施形態では、１種または複数の湿潤剤は、ラウレル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）であり、約１対１０のラウレル硫酸ナトリウム対化合物Ｉの比で存在する。一実施形態では、１種または複数の湿潤剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の範囲内で存在するラウレル硫酸ナトリウムである。好ましくは、１種または複数の湿潤剤は、約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）の範囲内で、より好ましくは約１．５％（ｗ／ｗ）で存在するラウレル硫酸ナトリウムである。
【００１３】
本発明は、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩および少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含む組成物であって、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、３７℃±０．５℃で、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．２％ＳＬＳ溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒを使用して試験した場合、１５分で少なくとも約９２％の化合物Ｉを放出する組成物も提供する。好ましくは、この組成物は、３０分で少なくとも約９６％の化合物Ｉを放出する。
【００１４】
一実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、１種もしくは複数の湿潤剤、１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の希釈剤、または１種もしくは複数の崩壊剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤である。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤は、湿潤剤、結合剤、希釈剤、または崩壊剤、またはその２種以上の任意の組合せである。
【００１５】
この組成物の一実施形態では、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤、および１種または複数の崩壊剤は、流動床中でブレンドされる。一実施形態では、１種または複数の湿潤剤はポロキサマーであり、約０．３：１から約１．２：１の間のポロキサマーと化合物Ｉの比で存在する。好ましくは、ポロキサマー対化合物Ｉの比は約１．２対１である。一実施形態では、１種または複数の湿潤剤は、約０．１〜８％（ｗ／ｗ）で存在するポロキサマーである。
【００１６】
一実施形態では、１種または複数の結合剤は、約０．１％から約２０％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい一実施形態では、１種または複数の結合剤はポビドンであり、約０．１８：１から約１．８：１の間のポビドンと化合物Ｉの比で存在する。別の好ましい実施形態では、ポビドン対化合物Ｉの比は約０．６６対１である。一実施形態では、１種または複数の結合剤は、約０．３％から約５％（ｗ／ｗ）で存在するポビドンである。一実施形態では、１種または複数の結合剤は、約２％から約３％（ｗ／ｗ）で存在するポビドンである。
【００１７】
一実施形態では、組成物は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビン中に梱包される場合、４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも６カ月間安定である。好ましくは、この組成物は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビン中に梱包される場合、２５℃／６０％のＲＨで少なくとも１８カ月間安定である。
【００１８】
一実施形態では、１種または複数の結合剤は、約０．１％から約２０％（ｗ／ｗ）で存在するα化デンプンである。好ましい一実施形態では、α化デンプンは、約０．３：１から約１．２：１の間のα化デンプンと化合物Ｉの比で存在する。別の好ましい実施形態では、α化デンプンは約６％から約７％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００１９】
一実施形態では、１種または複数の希釈剤は、約１０％から約９０％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい一実施形態では、１種または複数の希釈剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースである。
【００２０】
一実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、約２％から約３０％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい一実施形態では、１種または複数の崩壊剤はクロスポビドンである。
【００２１】
一実施形態では、この組成物は、１種または複数の流動促進剤をさらに含む。好ましい一実施形態では、１種または複数の流動促進剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい一実施形態では、１種または複数の流動促進剤は二酸化ケイ素である。
【００２２】
一実施形態では、この組成物は、１種または複数の滑沢剤をさらに含む。好ましくは、１種または複数の滑沢剤は、約０．２％から約５％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい一実施形態では、１種または複数の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２３】
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００２４】
【表１】
2009539990.tif 000004
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００２５】
【表２】
2009539990.tif 000005
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００２６】
【表３】
2009539990.tif 000006
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００２７】
【表４】
2009539990.tif 000007
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００２８】
【表５】
2009539990.tif 000008
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００２９】
【表６】
2009539990.tif 000009
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００３０】
【表７】
2009539990.tif 000010
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３１】
【表８】
2009539990.tif 000011
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３２】
【表９】
2009539990.tif 000012
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００３３】
【表１０】
2009539990.tif 000013
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３４】
【表１１】
2009539990.tif 000014
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３５】
【表１２】
2009539990.tif 000015
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００３６】
【表１３】
2009539990.tif 000016
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３７】
【表１４】
2009539990.tif 000017
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００３８】
【表１５】
2009539990.tif 000018
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００３９】
【表１６】
2009539990.tif 000019
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００４０】
【表１７】
2009539990.tif 000020
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００４１】
【表１８】
2009539990.tif 000021
本発明は、以下の成分を含む組成物も提供する。
【００４２】
【表１９】
2009539990.tif 000022
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００４３】
【表２０】
2009539990.tif 000023
一実施形態では、この組成物は、以下の成分をさらに含む。
【００４４】
【表２１】
2009539990.tif 000024
一実施形態では、この組成物は、ヒトに３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後に、約４８４ｎｇ．時間／ｍｌと約４８９ｎｇ．時間／ｍｌの間の、化合物Ｉの平均ＡＵＣを示す。一実施形態では、この組成物は、ヒトに３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後に、約１２２ｎｇ／ｍｌと約１４７ｎｇ／ｍｌの間の、化合物Ｉの平均Ｃｍａｘを示す。一実施形態では、この組成物は、ヒトに経口投与した後に、約０．５時間と約２時間との間の、化合物Ｉの中央値のＴｍａｘを示す。
【００４５】
好ましい実施形態では、本発明は、
●  治療有効量のＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストを有する容器と、
●  炎症性障害を治療するのに使用するための使用説明書と
を含むキットを提供する。
【００４６】
このキットの一実施形態では、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方の選択的アンタゴニストは、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩である。このキットの別の実施形態では、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩は、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩を含有する単位剤形で存在する。
【００４７】
本発明は、炎症性障害に罹患している患者において、炎症性障害を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載した組成物を投与するステップを含む方法も提供する。好ましい実施形態では、炎症性障害は、急性炎症性疼痛、関節炎、ＣＯＰＤ、乾癬、および喘息から選択される。好ましい一実施形態では、炎症性障害はＣＯＰＤである。別の好ましい実施形態では、炎症性障害は乾癬である。さらに別の好ましい実施形態では、炎症性障害は喘息である。なおさらに別の好ましい実施形態では、炎症性障害は好中球性喘息である。
【００４８】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩の治療有効量は、１日当たり約３ｍｇから約２００ｍｇである。別の実施形態では、化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩の治療有効量は、１日当たり約３ｍｇから約５０ｍｇの化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩である。さらに別の実施形態では、治療有効量の化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩は、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの化合物Ｉまたはその医薬として許容可能な塩を含有する単位剤形で経口投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】カプセル中に入れた顆粒処方物１、２、および３の溶解から放出された化合物Ｉのパーセント対時間を例示する図である。詳細については、下記の実施例３を参照されたい。
【図２】健常対象に、１０、５０、１００、１５０（単独またはフィルグラスチム（ヒトＧ−ＣＳＦ）と同時投与した）、または２００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与後の化合物Ｉ（処方物１を含有するカプセルの形態で）の平均血漿濃度を例示する図である。特に、図２Ａは、対数−線形プロットを表し、図２Ｂは、線形−線形プロットを表す。特に、エラーバーは、±１の標準偏差を表す。詳細については、下記の実施例４を参照されたい。
【図３】健常対象における、２部、無作為化、非盲検、クロスオーバー研究に基づいて、処方物２および処方物３の相対的バイオアベイラビリティーを実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。
【図４】中等度から重度のＣＯＰＤを有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。特に、図４Ａおよび図４Ｂは、それぞれ、この臨床研究の第１部（コホート１〜３が関与する）および第２部（コホート４が関与する）を表す。
【図５Ａ】重度の好中球性喘息を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。特に、図５Ａは、この研究のステップ１および２を表し、図５Ｂは、この研究のステップ１〜３を表す。
【図５Ｂ】重度の好中球性喘息を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。特に、図５Ａは、この研究のステップ１および２を表し、図５Ｂは、この研究のステップ１〜３を表す。
【図６Ａ】重度の乾癬を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。特に、図６Ａは、第１部と第２部を表し、図６Ｂは、この研究の進行を表す。
【図６Ｂ】重度の乾癬を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するために計画した臨床研究の概略を例示する図である。特に、図６Ａは、第１部と第２部を表し、図６Ｂは、この研究の進行を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書で使用する場合、以下の用語は、以下に説明する定義を有するものとする。
【００５１】
本明細書で使用する場合、語句「ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニスト」は、１種または複数の他のケモカインよりも、約１０倍を超える効力でＣＸＣＲ２のシグナル伝達を阻害する薬剤を意味する。同様に、語句「ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方の選択的アンタゴニスト」は、１種または複数の他のケモカインよりも、約１０倍を超える効力でＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２のシグナル伝達を阻害する薬剤を意味する。
【００５２】
化合物Ｉは、クローン化受容体、好中球膜およびインタクトな好中球を使用する、広範なｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析に基づくと、ヒトＣＸＣＲ１（Ｋｄ＝４ｎＭ）およびヒトＣＸＣＲ２（Ｋｄ＝０．０５ｎＭ）の高度に選択的で、強力な、非競合性、可逆性二重アンタゴニストである。経口投与される化合物Ｉにより、ＬＰＳ、五酸化バナジウム、抗原および機械的刺激を含めた多様な攻撃に応答して、サル、ラットおよびマウスの肺、ならびにラットおよびマウスの胸膜腔への好中球のリクルートメントが有効に遮断される。化合物Ｉは、ラットにおけるカラゲナン誘発足浮腫を阻害するその能力において、ＮＳＡＩＤと非常に都合よく匹敵する。化合物Ｉを用いた長期の治療により、ラットおよびマウスにおける肺のムチンの産生ならびにラットの関節炎の関節における組織学的変化が遮断される。化合物Ｉのこの活性プロファイルは、炎症性障害に対する新規で有効な治療としてのその有用性を示す。ＷＯ０２／０８３６２４には、この化合物（実施例３６０．３１および４０５として）、この化合物を作製する方法、ならびにこの化合物を使用するケモカイン関連疾患および癌の治療が記載されている。同様に、ＷＯ０３／０８００５３には、この化合物を使用するケモカイン関連疾患の治療が記載されている。ＷＯ２００４／０９４３９８には、この化合物を調製するための新規な方法が記載されており、ＷＯ２００５／０７５４４７には、この化合物の多形型Ｉ〜ＩＶならびにこの多形型を調製するための方法が記載されている。一実施形態では、多形型ＩＩＩが好ましい。別の実施形態では、多形型ＩＶが好ましい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストに関する、語句「治療有効量」は、参照した炎症性障害（例えば、急性炎症性疼痛、関節炎、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息（好中球性喘息を含めて））の治療または管理において、治療利益を提供する量を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、語句「医薬として許容可能な塩」は、医薬として許容可能な酸または塩基（無機酸もしくは無機塩基、または有機酸もしくは有機塩基を含めて）から調製される無毒性塩を指す。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸の部類の有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、およびガラクツロン酸である。そのような無機塩基の例として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作製される金属塩が挙げられる。適切な有機塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカイン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｕｌｃａｉｎｅ））、リシン、およびプロカインから選択することができる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、語句「炎症性障害」は、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２を介するシグナル伝達を伴う炎症性障害を指す。より好ましい実施形態では、本発明の組成物、キット、および方法は、急性炎症性疼痛、関節炎、ＣＯＰＤ、乾癬、および喘息（好中球性喘息を含めて）を治療するために使用される。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」は、ヒトなどの哺乳動物における、炎症性障害（例えば、急性炎症性疼痛、関節炎、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息（好中球性喘息を含めて））を緩和または軽減することを意味することを意図する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「カプセル」は、本発明の組成物および担体を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンでできている特殊な容器または筐体を指す。ソフトシェル（ｓｏｆｔ  ｓｈｅｌｌ）ゲルカプセルとハードシェル（ｈａｒｄ  ｓｈｅｌｌ）カプセルが存在する。ソフトシェルゲルカプセルと対照的に、ハードシェルゲルカプセルは、比較的高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンのブレンドから一般にできている。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤、および保存剤を含むことができる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「錠剤」は、適当な希釈剤とともに、本発明の組成物および担体を含む組成物を含有する経口崩壊錠剤を指す。錠剤は、混合物もしくは顆粒の穏やかな圧縮によって、または凍結乾燥によって調製することができる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、語句「経口ゲル」は、親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された、本発明の組成物および担体を含む組成物を指す。
【００６０】
本明細書で使用する場合、語句「経口消費可能フィルム（ｏｒａｌｌｙ  ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ  ｆｉｌｍ）」は、本発明の組成物および可食フィルム担体を含む組成物を指す。
【００６１】
本明細書で使用する場合、語句「構成用粉末」は、適当な希釈剤とともに、本発明の組成物および担体を含む組成物を含有する粉末ブレンドを指し、これは水またはジュース中に懸濁させることができる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「希釈剤」は、組成物の大部分を通常構成する物質を指す。適当な希釈剤として、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなど；コムギ、トウモロコシ、米、およびジャガイモに由来するデンプン；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０重量％から約９０重量％、好ましくは、約２５重量％から約９０重量％、より好ましくは、約２５％から約８０％、より好ましくは、約３０重量％から約８０重量％、さらにより好ましくは、約６５重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「崩壊剤」は、組成物が分解し（崩壊し）、薬剤を放出するのを助長するために、組成物に加えられる物質を指す。適当な崩壊剤として、デンプン；ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの「冷水可溶性」加工デンプン；天然および合成ゴム、例えば、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、およびアガーなど；メチルセルロースやナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；微結晶性セルロース、およびナトリウムクロスカルメロースなどの架橋微結晶性セルロース；アルギン酸やアルギン酸ナトリウムなどのアルジネート；ベントナイトなどの粘土；発泡性混合物；ならびに超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、例えば、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％から約３０重量％、好ましくは、約４重量％から約２２重量％、より好ましくは、約４重量％から約１７重量％、さらにより好ましくは、約４重量％から約１５重量％の範囲とすることができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「結合剤」は、粉末を一緒に結合し、または「接着し」、顆粒を形成することによって粉末を接着性にし、こうして組成物中の「接着剤」として機能を果たす物質を指す。結合剤は、希釈剤または充填剤中で、すでに有効な接着力を加える。適当な結合剤として、スクロースなどの糖；α化デンプンを含めた、コムギ、トウモロコシ、米、およびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム、例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント；海藻の誘導体、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウムなど；セルロース材料、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど；ポリビニルピロリジノン；ならびにマグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機物質が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約０．１重量％から約２０重量％、好ましくは約０．３重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．３重量％から約５重量％、さらにより好ましくは約０．３重量％から約３重量％の範囲とすることができる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「滑沢剤」は、顆粒などが圧縮された後に、摩擦または磨耗を低減することによって、それをモールドまたはダイから解放することを可能にするために、組成物に加えられる物質を指す。適当な滑沢剤として、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなど；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに水溶性滑沢剤、例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシン（ｄ’ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ）が挙げられる。滑沢剤は、圧縮前の一番最後のステップで通常加えられるが、これは、滑沢剤が、顆粒の表面上、および顆粒と錠剤プレス機の部品の間に存在しなければならないためである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％から約５重量％、好ましくは、約０．５％から約２％、より好ましくは、約０．３重量％から約１．５重量％の範囲とすることができる。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「流動促進剤」は、流動が滑らかで均一であるように、固化を防止し、顆粒の流動特性を改善する物質を指す。適当な流動促進剤として、二酸化ケイ素およびタルクを挙げることができる。組成物中の流動促進剤の量は、全組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５重量％から約２重量％の範囲とすることができる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、語句「湿潤剤」は、組成物の表面張力を低下させることによって、組成物が湿ることを可能にする物質である。湿潤剤は、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性とすることができる。適当な湿潤剤として、ドキュセートナトリウム、乳化ろうＢＰ、自己乳化型モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、ラウリル硫酸ナトリウム配合変化物（ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）、クロルヘキシジン活性物（ａｃｔｉｖｉｔｙ）、乳化ろう、ブチルパラベン、乳化ろうＵＳＰ、エチルパラベン、モノオレイン酸グリセリル、メチルパラベン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビタンエステル、およびクエン酸トリエチルが挙げられる。湿潤剤の量は、組成物の約０．１重量％から約８重量％、より好ましくは組成物の約０．１重量％から約５重量％、さらにより好ましくは、約０．１％から約１％まで変動し得る。
【００６８】
一実施形態では、本発明の組成物およびキットは経口投与用である。経口処方物については、医薬として許容可能な担体（希釈剤、賦形剤、または担体材料を含む）も組成物中に存在する。担体は、意図される投与形態、すなわち、経口カプセル（固体充填、半固体（ゲル）充填、または液体充填のいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、経口崩壊錠剤、経口消費可能フィルム、エリキシル剤、シロップ、懸濁物などに対して適切に選択され、従来の薬務と整合性がある。例えば、カプセルの形態での経口投与については、医薬として活性な薬剤は、任意の経口無毒性の医薬として許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせることができる。さらに、望まれる、または必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、消毒剤および着色剤も混合物中に組み入れることができる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。適当な滑沢剤として、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。適当な崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどが挙げられる。適当な消毒剤には、塩化ベンザルコニウムが含まれる。甘味剤および香味剤、および保存剤も、適切な場合に含めることができる。
【００６９】
さらに、本発明の組成物およびキットは、徐放形態で処方することによって、任意の１種または複数の医薬として活性な薬剤の速度制御された放出を提供して治療効果を最適化することができる。徐放に適した組成物には、層状カプセル（例えば、薬剤を浸透させた可変崩壊速度または制御放出ポリマーマトリックスの層を含有する）が含まれ、これは、そのような浸透性また被包性多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルとして成形される。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の組成物およびキットは、非経口投与、例えば、静脈内、腫瘍内、皮下、または筋肉内投与用である。
【００７１】
したがって、非経口注射用の水溶液を調製するために、共溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールなどのグリコール、またはグリセリン、および場合によって、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０などの親水性界面活性物質を使用することが可能である。筋肉内に注射可能な油性溶液は、例えば、活性成分をトリグセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することによって調製することができる。実質的に非水担体（賦形剤）は、生体適合性であり、体温で液体または十分に柔軟である任意の物質とすることができる。担体は、通常疎水性であり、一般に有機物、例えば、植物、動物、鉱物または合成の起源または由来の油または脂肪である。好ましくは、しかし必ずしもではなく、担体は、「脂肪族」化合物、例えば、脂肪酸、アルコール、エステルなどの特徴を示す種類の、少なくとも１種の化学部分、すなわち、炭化水素鎖、エステル結合、またはその両方を含む。この文脈において、「脂肪」酸には、酢酸、プロピオン酸および酪酸から、最大３０以上の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の有機酸までが含まれる
好ましくは、担体は水中に不混和性であり、および／または脂肪溶媒として一般に知られる物質中に可溶性である。担体は、そのような１種または複数の「脂肪族」化合物の、ヒドロキシ化合物、例えば、一価、二価、三価、または他の多価アルコール、例えば、グリセロール、プロパンジオール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどとの反応生成物に相当し得る。これらの化合物として、脂溶性ビタミン、例えば、トコフェロールおよびそのエステル、例えば、トコフェロールを安定化するために時折生成されるアセテートが挙げられる。時折、経済的理由で、担体は、天然、未修飾の植物油、例えば、ゴマ油、ダイズ油、ラッカセイ油、パーム油など、または未修飾の脂肪を含むことが好ましい場合がある。あるいは、植物油または脂肪は、水素付加または本発明に適合する他の化学手段によって修飾することができる。合成手段によって調製される疎水性物質の適切な使用も想定される。
【００７２】
非経口投与に適した医薬組成物は、注射用滅菌水中で、適当な緩衝液、例えば、トリス−ＨＣｌ、アセテートまたはリン酸二水素ナトリウム／リン酸水素ナトリウム緩衝液などのリン酸塩、および医薬として許容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、担体（例えば、ヒト血清アルブミン）、毒性剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例えば、チメロソール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾール、またはベニルアルコール（ｂｅｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ））、および界面活性物質（例えば、Ｔｗｅｅｎまたはポリソラベート（ｐｏｌｙｓｏｒａｂａｔｅｓ））を用いて処方することができる。
【００７３】
一般的な適当なシリンジには、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ  Ｎｏｖｏ  Ｐｅｎなどのペン型シリンジに取り付けられたプレフィルドバイアルを備えるシステム、ならびに使用者による容易な自己注射を可能にするプレフィルドのペン型シリンジが含まれる。他のシリンジシステムには、別々の区画中に希釈剤および凍結乾燥粉末を含むガラスカートリッジを備えるペン型シリンジが含まれる。
【００７４】
一般に、投与されるＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のいずれかまたは両方の選択的アンタゴニストの量は、担当医によってケースバイケースで決定される。指針として、適切な用量を設定する際に、他の要因の中でも、患者の炎症性障害の程度、体重、および年齢が考慮されることになる。
【００７５】
化合物Ｉの例示的な組成物を表１〜４に以下に詳述する。化合物Ｉを含有する処方物１のカプセルを表１に詳述する。
【００７６】
【表２２】
2009539990.tif 000025
処方物１のカプセルは、低せん断混合プロセスを使用する湿式顆粒化、乾燥、粉砕、ブレンド、および硬ゼラチンカプセル中への封入によって製造した。これらのカプセルは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビン中に梱包した場合、４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも６カ月間、および２５℃／６０％のＲＨで少なくとも１８カ月間安定であることが判明した。
【００７７】
しかし、処方物１は、大規模処理に実用的でない低せん断混合プロセスのために、大規模処理に適していない。湿式顆粒化法を使用してプロセスのスケールアップを促進するために、低せん断混合プロセスを流動床プロセスと取り替えた。しかし、この製造の変更も処方物の改良が必要であったが、これは、処方物１で使用される結合剤であるα化デンプンは、採用した流動床プロセスに適合しないためである。したがって、流動床プロセスと化合物Ｉの両方に適合する別の結合剤を必要とした。ポビドンは、適当な結合剤としてその次に同定され、まったく異なる濃度でα化デンプンの代わりに使用した。化合物Ｉならびにポビドンを含有する処方物２を表２に詳述する。
【００７８】
【表２３】
2009539990.tif 000026
処方物２のカプセルは、流動床を使用する湿式顆粒化、乾燥、粉砕、ブレンド、および硬ゼラチンカプセル中への封入によって製造した。大規模処理に適しているが、処方物２のカプセルは、製造の間に変色することが判明した。
【００７９】
湿式顆粒化による大規模処理に適し、より色彩安定な生成物をもたらす処方物を提供するために、化合物Ｉと組み合わせた個々の賦形剤の色彩安定性を、以下の実施例１に詳述するように調査した。これらの分析からの結果に基づいて、異なる濃度の湿潤剤のポロキサマー（すなわち、３％または８％）またはまったく異なる濃度（すなわち、１．５％）でのまったく異なる湿潤剤のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を使用する他の処方物を開発した。ポロキサマーまたはＳＬＳを使用する例示的な処方物を表３に提供する。
【００８０】
【表２４】
2009539990.tif 000027
ポロキサマーまたはＳＬＳを使用する処方物の色彩安定性を、以下の実施例２に詳述するように調査した。３％または８％のいずれかでのポロキサマーの代わりに、１．５％で湿潤剤としてＳＬＳを使用する例示的な処方物Ｂの色彩安定性の増大に基づいて、化合物ＩおよびＳＬＳを含有する処方物３を開発した。処方物３を表４に詳述する。
【００８１】
【表２５】
2009539990.tif 000028
処方物３のカプセルは、流動床を使用する湿式顆粒化、乾燥、粉砕、ブレンド、および封入によって、処方物２と同様の様式で製造した。
【実施例】
【００８２】
（実施例１）
化合物Ｉを含む個々の賦形剤の色彩安定性を評価するための研究
化合物Ｉと組み合わせた個々の賦形剤の色彩安定性を、以下に詳述する以下の３つの実験において調査した。
【００８３】
実験Ａ−６０℃のインキュベーション
賦形剤を含む化合物Ｉ（よく混合した）または賦形剤単独のいずれかの入った、キャップのないバイアルを、６０℃のオーブン内に６時間置いた。検査したバイアル中の各成分の重量を、表５に詳述する。
【００８４】
【表２６】
2009539990.tif 000029
６０℃で６時間後、バイアルを取り出し、バイアルの上にキャップを置き、目視観察結果を記録した。各試料についての目視観察結果を表６で以下に要約する。
【００８５】
【表２７】
2009539990.tif 000030
実験Ｂ−７０℃のインキュベーション
賦形剤を含む化合物Ｉ（よく混合した）または賦形剤単独のいずれかの入った、キャップのないバイアルを、７０℃のオーブン内に６時間置いた。検査したバイアル中の各成分の重量を、表７に詳述する。
【００８６】
【表２８】
2009539990.tif 000031
７０℃で６時間後、バイアルを取り出し、バイアルの上にキャップを置き、目視観察結果を記録した。各試料についての目視観察結果を表８で以下に要約する。
【００８７】
【表２９】
2009539990.tif 000032
実験Ｃ−７０℃のインキュベーション（水を含む）
賦形剤と水を含む化合物Ｉ（よく混合した）または水を含む賦形剤のいずれかの入った、キャップを有するバイアルを、７０℃のオーブン内に６時間置いた。検査したバイアル中の各成分の重量を、表９に詳述する。
【００８８】
【表３０】
2009539990.tif 000033
約７０℃で６時間後、バイアルを取り出し、目視観察結果を記録した。各試料についての目視観察結果を表１０で以下に要約する。
【００８９】
【表３１】
2009539990.tif 000034
実験Ａ、Ｂ、およびＣからの観察結果に基づいて、湿潤剤のポロキサマーを、色彩安定性のさらなる調査のために選択した。ポロキサマー、または異なる湿潤剤のラウレル硫酸ナトリウムのいずれかを含有する処方物を、以下の実施例２で詳述するように調査した。
【００９０】
（実施例２）
ポロキサマーまたはラウレル硫酸ナトリウムとともに化合物Ｉを含有する処方物の色彩安定性を評価するための研究
ポロキサマーまたはＳＬＳとともに化合物Ｉを含有する様々な処方物のカプセル（表３に詳述した処方物ＡおよびＢによって例示されるような）を製造し、５０℃、６０℃、または７０℃の流入空気温度下で色彩安定性について評価した。簡単に言えば、化合物Ｉおよび３％のポロキサマー、８％のポロキサマー、または１．５％のＳＬＳのいずれかを含有する処方物を使用してカプセルを製造する間に、試料を採取した。この試料を、様々な時点（２分＝流動床でブレンドした後の最初の試料；２０分＝顆粒化溶液を完全に加えた後に採取した試料；３０分＝乾燥減量（ＬＯＤ）４％以下；１００、１５０、および２２０分＝ＬＯＤが４％以下に到達し、乾燥し続けた後に採取した試料）で、琥珀色ガラスビン中に入れた。各試料は、３０メッシュの篩を通して手で選別し、選別した試料を別々の白色プラスチック秤量皿中に入れ、色彩の記述について目視で評価した。この実験の結果を以下の表１１に要約する。
【００９１】
【表３２】
2009539990.tif 000035
ＳＬＳを含む化合物Ｉのカプセルは、ポロキサマーを含む化合物Ｉのカプセルよりも大きな色彩安定性を有することが判明した。特に、ＳＬＳ処方物は、最初の２分のブレンド後にわずかにオフホワイトに変わり、次いで、７０℃の流入空気温度で、後の時点で依然として色彩は安定であった。対照的に、ポロキサマー処方物は、すべての流入空気温度で、後半の乾燥時点（１００、１５０、２２０分）の間に、淡黄色から黄色に変わった。
【００９２】
（実施例３）
処方物１、２、および３の溶解プロファイルを実証するための研究
それぞれ表１、２、および４に詳述した処方物１、２、および３の１０ｍｇカプセル用の顆粒のアリコートをカプセル中に入れ（追加のカプセル充填物なしで）、その溶解プロファイルを、以下に詳述する方法によって求めた。
【００９３】
処方物１および２
使用した溶解試験装置は、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．２％ＳＬＳ溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ装置Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒであった。溶解試験は、３７±０．５℃で行った。試験は、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、試験温度で溶解媒体を安定化することによって実施した。カプセルを、パドルを作動させた状態で溶解媒体中に投入（ｄｒｏｐ）した。定期的に、溶解媒体のアリコート試料を回収し、１のカプセルについて２９３ｎｍでのＵＶ分光法によって、ならびに２のカプセルについて２９３ｎｍでのＵＶ分光法および２９３ｎｍでのＨＰＬＣの両方によって化合物Ｉの含量を分析した（すなわち、ＵＶ分光法による分析に対して、以下の投入後の時点：１５、３０、４５、および６０分；ならびにＨＰＬＣによる分析に対して、以下の投入後の時点：５、１５、３０、４５、および６０分）。溶解媒体中に存在する化合物Ｉの全量を、２９３ｎｍでのＵＶおよび／またはＨＰＬＣ定量に基づいて計算し、溶解媒体中に溶解したカプセル中に最初に含まれていた化合物Ｉの全量のパーセンテージとして報告した。処方物１または処方物２によって調製したカプセルの代表的な試料についての溶解データを、以下の表１２に示す。具体的には、処方物１の１２カプセルおよび処方物２の１２カプセルを２９３ｎｍでのＵＶ分光法によって分析し、一方、処方物２の６カプセルを２９３ｎｍでのＨＰＬＣによって分析した。同様に、処方物１および２のカプセルについての溶解プロファイルを、図１にグラフで例示する。
【００９４】
処方物３
使用した溶解試験装置は、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝した０．５％ＳＬＳ溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たした、ＵＳＰＩＩ装置Ｐａｄｄｌｅ  Ｓｔｉｒｒｅｒであった。溶解試験は、３７±０．５℃で行った。試験は、パドル速度を７５ＲＰＭに設定して、試験温度で溶解媒体を安定化することによって実施した。カプセルを、パドルを作動させた状態で溶解媒体中に投入した。定期的に、溶解媒体のアリコート試料を回収し、化合物Ｉの含量について、２９３ｎｍでのＨＰＬＣによって分析した（すなわち、以下の投入後の時点：５、１５、３０、４５、および６０分）。溶解媒体中に存在する化合物Ｉの全量を、ＨＰＬＣ定量に基づいて計算し、溶解媒体中に溶解したカプセル中に最初に含まれていた化合物Ｉの全量のパーセンテージとして報告した。１２個の処方物３のカプセルの代表的な試料についての溶解データを、以下の表１２に示す。同様に、処方物３のカプセルについての溶解プロファイルを、図１にグラフで例示する。
【００９５】
【表３３】
2009539990.tif 000036
処方物１、２、および３の溶解プロファイルは、即時放出に適している。検査した３種の処方物のうち、処方物３は、処方物１または処方物２のいずれよりも急速に溶解した。
【００９６】
（実施例４）
化合物Ｉの安全性、耐容性、および薬物動態を実証するための臨床研究
処方物１のカプセルを使用した化合物１の安全性、耐容性、および薬物動態を、以下の臨床研究：
（ｉ）１０、５０、１００、１５０（３００μｇのフィルグラスチム（ヒトＧ−ＣＳＦ）と組み合わせて、またはフィルグラスチムを伴わずに）、または２００ｍｇの化合物Ｉの単回用量経口投与
（ｉｉ）絶食または摂食した対象への３０ｍｇの化合物Ｉの単回用量経口投与
（ｉｉｉ）１０、３０、または５０ｍｇの化合物Ｉの多回用量経口投与
において、健常な成人の男性および女性ヒト対象において検査した。１０、５０、１００、１５０（３００μｇのフィルグラスチムとともに、または伴わずに）、または２００ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後の平均血漿濃度を、図２Ａ（対数−線形プロット）および図２Ｂ（線形−線形プロット）に示す。注目すべきことに、１５０ｍｇの化合物Ｉの投与とその後の３００μｇのフィルグラスチムの投与によって、化合物Ｉの薬物動態学的プロファイルは変化しなかった。さらに、食物効果および多回用量研究（データを示していない）において、同様の薬物動態学的プロファイルが観察された。すなわち、一部の対象において、投与後４時間以内に、血漿濃度−時間プロファイルにおいて複数のピークが観察され、投与して１２時間後および２４時間後に、わずかであるが安定したピークが存在した。
【００９７】
同様に、１０、５０、１００、１５０（３００μｇのフィルグラスチムとともに、または伴わずに）、または２００ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後の平均薬物動態学的パラメーターを、以下の表１３に要約する。さらに、摂食および絶食条件下での健常対象への３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後の平均薬物動態学的パラメーターも、以下の表１３に要約する。
【００９８】
【表３４】
2009539990.tif 000037
ＮＡ＝利用不可；ＮＣ＝計算することができなかった（ｎ＜３）
ａ：このグループ内のすべての対象において、最終排出（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）相を求めることができなかった
ｂ：ｎ＝４
ｃ：ｎ＝１０
ｄ：ｎ＝７。
【００９９】
摂食および絶食条件下で健常対象に、３０ｍｇの化合物Ｉを単回用量経口投与した後の、化合物Ｉの相対的バイオアベイラビリティーを、以下の表１４に要約する。
【０１００】
【表３５】
2009539990.tif 000038
ａ：絶食と比べた摂食（ｆｅｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｆａｓｔｅｄ）条件下での処置の対数変換した平均値のパーセント比
上記データに反映されるように、化合物ＩのＣｍａｘ値またはＡＵＣ（ｔｆ）値への食物の臨床的に有意義な効果は存在しなかった。絶食と比べた摂食条件下で、化合物Ｉを投与されている対象についての信頼区間は、ＡＵＣ（ｔｆ）については、８０％から１２５％の生物学的同等性基準を満たしたが、Ｃｍａｘについては満たさなかった。食物とともに化合物Ｉを投与されている対象についての平均Ｃｍａｘ値は、化合物Ｉ単独を投与されている対象の平均Ｃｍａｘ値よりも１７％低かった。しかし、この差異は臨床的に有意義ではない。
【０１０１】
健常対象に１０、３０、または５０ｍｇの化合物Ｉを多回用量経口投与した後の平均薬物動態学的パラメーターを、以下の表１５に要約する。
【０１０２】
【表３６】
2009539990.tif 000039
ＮＡ＝利用不可；ＮＣ＝計算することができなかった（ｎ＜３）
ａ：ｎ＝７。
【０１０３】
これらの研究からのデータに反映されるように、化合物Ｉは急速に吸収された。中央値のＴｍａｘは、投与後０．５から２時間の範囲であった。平均最終排出ｔ１／２は、１１．３から２２．９時間の範囲であった。一部の対象の最終排出相は、主に二次吸収ピークおよび生物分析アッセイの定量限界の結果として、求めることができなかった。蓄積比に基づく、平均有効半減期は、６．９４から１１．０時間の範囲であった。これは、化合物Ｉの性質をより反映し得る。平均のみかけの全身クリアランスは（ＣＬ／Ｆ）値は、５５．９から１３８Ｌ／時間の範囲であった。平均のみかけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）値は、１４６９から２２０５Ｌの範囲であった。
【０１０４】
ＣｍａｘおよびＡＵＣは、１０から２００ｍｇで、用量に関係するが、用量に比例しない様式で増加した。全身暴露での可変性は、低度から中等度であり、変動係数は、それぞれＣｍａｘおよびＡＵＣについて、１９％から５０％および１２％から５５％の範囲であった。
【０１０５】
化合物Ｉの多回投与の後、１１日目までに定常状態に達した。化合物ＩのＣｍｉｎ値は、１１日目から１４日目まで同様であった。１４日目で血漿中に化合物Ｉのわずかから無の蓄積しか観察されなかった。平均蓄積比（Ｒ）値は、１．０５から１．２１の範囲であった（表１５を参照されたい）。
【０１０６】
（実施例５）
処方物２および処方物３の相対的バイオアベイラビリティーを実証するための臨床研究
この臨床研究は、処方物２および処方物３の相対的バイオアベイラビリティーを実証するために計画した。この研究は、図３に概略的に例示するが、健常な男性および女性対象における、２部（ｔｗｏ−ｐａｒｔ）、無作為化、非盲検、クロスオーバー研究である。
【０１０７】
第１部は２つの期間を含み、合計１６人の対象を、以下に詳述する処置ＡおよびＢに回した。
【０１０８】
処置Ａ：処方物３の単回用量、１０ｍｇのカプセル（微細顆粒）
処置Ｂ：処方物２の単回用量、１０ｍｇのカプセル。
【０１０９】
各処置は、４回の別々の機会に単回用量として投与し、投与する各用量の間に９６時間の洗い出し期間を伴った。したがって、各処置期間は４日の継続期間を有した。１日目の午前中に、各対象に処置Ａまたは処置Ｂを施した。すなわち、処方物３（処置Ａ）または処方物２（処置Ｂ）の１個の１０ｍｇのカプセルを、２４０ｍｌの水とともに、単回経口用量として投与した。化合物Ｉの薬物動態学的評価用の連続的な血液試料を、投与前（０時間）、ならびに投与して０．５、１、２、４、６、８，１２、２４、４８、７２、および９６時間後に採取した。注目すべきこととして、第１部期間１からの９６時間目の試料は、第１部期間２についての投与前試料として役割を果たす。
【０１１０】
採取した各血液試料についての化合物Ｉの血漿濃度を求める。化合物Ｉの血漿濃度を求めるための例示的なアッセイを以下に続ける。簡単に言えば、５００μＬのそれぞれの血漿試料および２５μＬのＩＳ作業溶液（０．１００μｇ／ｍＬ）をピペットで量ることによって、較正基準、ＱＣ試料、研究試料およびゼロ基準（ＩＳを含むブランク）を調製する。５２５μＬの対照血漿をピペットで希釈チューブ中に移すことによって、対照ブランク（ＩＳを含まない血漿）を調製する。すべての試料を、０．１％酢酸溶液を含む２００μＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウムで希釈する。
【０１１１】
抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒ  Ｏａｓｉｓ、１ｍ）を１．０ｍＬのメタノールで予め洗い、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、続いて０．１％酢酸を含む１．０ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウムを加える。３０００ｒｐｍで３分間、再び遠心分離する。０．１％酢酸を含む１．０ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウムで洗浄する。２０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。各カートリッジを、１．０ｍＬの脱イオン水で洗浄し、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。化合物を、メタノールの１．０ｍＬアリコートを用いてカートリッジから溶離する。空気の緩流下、４０℃で、溶離液を蒸発させて乾燥する。０．３ｍＬの５０：５０、ｖ：ｖ％のメタノール：水の溶液を用いて、残留物を９６ウェルのアッセイプレート中に再構成する。分析のために、１０から４０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム中に注入する。分析のために、５から１０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム中に注入する。
【０１１２】
ＨＰＬＣシステムでは、勾配ステッププログラムで、移動相Ａ（水中０．１％のギ酸）と移動相Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）の１．０ｍＬ／分の流速を伴う、４．６×５０ｍｍ（５μｍの粒径）のＬｕｎａフェニル−ヘキシルカラムを使用することによって、マトリックス成分のバルクから分析物とＩＳが分離される。ＳＣＨ５２７１２３、およびＩＳの保持時間は、約１．２分である。分析物およびＩＳは、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙイオン源を装備したＡＰＩ４０００トリプル四重極ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して検出する。
【０１１３】
非コンパートメント分析を使用して、化合物Ｉの血漿濃度を使用することによって、以下の薬物動態学的パラメーター、すなわち、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ（ｔｆ）を導出して、処方物２と処方物３の相対的バイオアベイラビリティーを求める。
【０１１４】
第２部は２つの期間を含み、合計１６人の対象を、以下に詳述する処置ＣおよびＤに回した。
【０１１５】
処置Ｃ：処方物３の単回用量、１０ｍｇのカプセル（微細顆粒）
処置Ｄ：処方物３の単回用量、１０ｍｇのカプセル（粗顆粒）。
【０１１６】
第１部の処置Ａと第２部の処置Ｃでは、同じ処方物が利用されるが、第２部に参加する対象は、第１部に参加した対象と同じではない。
【０１１７】
各処置は、４回の別々の機会に単回用量として投与し、投与する各用量の間に９６時間の洗い出し期間を伴う。したがって、各処置期間は４日の継続期間を有する。１日目の午前中に、各対象に処置Ｃまたは処置Ｄの単回用量を投与する。すなわち、処方物３の微細顆粒（処置Ｃ）または処方物３の粗顆粒（処置Ｄ）の１個の１０ｍｇのカプセルを、２４０ｍｌの水とともに、単回経口用量として投与する。化合物Ｉの薬物動態学的評価用の連続的な血液試料を、投与前（０時間）、ならびに投与して０．５、１、２、４、６、８，１２、２４、４８、７２、および９６時間後に採取する。第２部期間１からの９６時間目の試料は、第２部期間２についての投与前試料としても役割を果たす。
【０１１８】
採取した各血液試料についての化合物Ｉの血漿濃度を求める。非コンパートメント分析を使用して、化合物Ｉの血漿濃度を使用することによって、以下の薬物動態学的パラメーター、すなわち、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ（ｔｆ）を導出して、処方物３の微細顆粒と処方物３の粗顆粒の相対的バイオアベイラビリティーを求める。
【０１１９】
本発明者らは、処方物２により、処方物３に匹敵するバイオアベイラビリティーが提供されると考える。さらに、本発明者らは、処方物３の微細顆粒を含むカプセルによって、処方物３の粗顆粒を含むカプセルに少なくとも匹敵するバイオアベイラビリティーが提供されると考える。
【０１２０】
（実施例６）
中等度から重度のＣＯＰＤを有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するための臨床研究
この臨床研究は、中等度から重度のＣＯＰＤを有する対象において、処方物２または処方物３のカプセルを使用して化合物Ｉの効果を実証するために計画した。この研究は、図４に概略的に例示するが、中等度から重度のＣＯＰＤを有する対象における、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、２部研究である。
【０１２１】
第１部は、３つのコホート中に登録された４つ処置グループからなる、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、上昇用量（ｒｉｓｉｎｇ−ｄｏｓｅ）研究である（図４Ａ）。各コホートについての処置期間は、継続期間で１２週間である。目標とする試料サイズは、以下の表１５に例示するように、２：１の化合物Ｉ対プラセボの比を伴った、１コホート当たり３０対象である。
【０１２２】
【表３７】
2009539990.tif 000040
プラセボと比較した、処方物２のカプセルを使用する化合物Ｉの３つの用量レベル（すなわち、３、１０、および３０ｍｇ）の安全性および耐容性は、有害事象、絶対値およびパーセント値の両方の痰好中球数、ならびに末梢血好中球（ＰＢＮ）数についてのベースラインからの変化に基づく。コホート１〜３に対する、第１部についての安全性分析が完了した後、第２部を以下に詳述するように行う。
【０１２３】
第２部は、１つのコホートとして登録された４つ処置グループからなる、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、平行グループ研究である（図４Ｂ）。コホート４についての処置期間は、継続期間で１２週間である。目標とする試料サイズは、以下の表１６に例示するように、１アーム（ａｒｍ）当たり１２５対象である。
【０１２４】
【表３８】
2009539990.tif 000041
第１部においてと同様に、プラセボと比較した、処方物３のカプセルを使用する化合物Ｉの３つの用量レベル（すなわち、３、１０、および３０ｍｇ）の安全性および耐容性は、有害事象、絶対値およびパーセント値の両方の痰好中球数、ならびにＰＢＮ数についてのベースラインからの変化に基づく。さらに、これらの用量レベルの有効性は、以下の基準に基づく。
【０１２５】
○  両方とも１２週間の処置期間にわたる長期的平均としての、気管支拡張薬投与前（ｐｒｅ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの変化、および１日の午前／午後の、痰生成、咳、および呼吸困難スコア（ＳＣＤＳ）の個々の症状の合計におけるベースラインからの変化。
【０１２６】
●  気管支拡張薬投与後（ｐｏｓｔ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）ＦＥＶ１、努力肺活量の中半の間の努力性呼気流量（ＦＥＦ２５％〜７５％）、ＦＶＣ、機能的残気量（ＦＲＣ）、ＣＯＰＤ増悪、個々の症状スコア、ＳＣＤＳ、ならびにＳａｉｎｔ  Ｇｅｏｒｇｅ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）の個々、ならびに全体、ドメインにおける、各訪問または間隔時のベースラインからの変化。
【０１２７】
安全性データは、プールした研究集団からまとめ、有害事象、ＰＢＮ数を含めた実験室結果、および肺機能試験の結果を含む。
【０１２８】
効力分析は、第２部のコホート４から収集したデータにもっぱら基づき、測定する主な効力バラメーターは、ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化とＳＣＤＳにおけるベースラインからの変化であり、両方とも１２週間の処置期間にわたる長期的平均として検査する。連続的な効力パラメーターのすべてにおけるベースラインからの変化への治療効果の推定値は、一次分散分析（ＡＮＯＶＡ）混合効果長期モデル（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｍｏｄｅｌ）から導出する。固定効果は、処置（４レベル）と時間である。ランダム効果は、各対象についての時間に対する切片と傾きである。一次分析は、高用量対プラセボの２つの比較（各効力パラメーターに対して１つ）に基づく。２つの共一次（ｃｏｐｒｉｍａｒｙ）パラメーターについての多重度調整（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のためのＨｏｃｈｂｅｒｇ法を適用することによって、パラメーターにわたる全体の誤り率が４．９％を超えないことを保証する。用量に関して４．９％で全体の誤り率を保護するために、ステップダウン法を適用する。具体的には、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ調整下で、２つの一次パラメーターのうちの１つのみについて、高用量がプラセボより有意に良好である場合、α＝４．９％でのこの同じエンドポイントについて、中用量をプラセボと比較し、次いで有意である場合、α＝４．９％でのこの同じエンドポイントについて、低用量をプラセボと比較する。他方で、両方の一次エンドポイントについて、高用量がプラセボより有意に良好である場合、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ調整下で、両方の一次エンドポイントについて、中用量をプラセボと比較する。最後に、中用量から低用量へのステップダウン法は、高用量から中用量へのステップダウン法について上述した方法と類似している。
【０１２９】
信頼区間（Ｃｉ）は、それぞれの化合物Ｉの用量グループとプラセボとの間の差異に関する、これらのモデルから導出される推定値から求める。評価を、各訪問／週１回間隔時、ならびに処置のエンドポイント（進められる最後の観察）で行う。訪問／間隔による（ｂｙ−ｖｉｓｉｔ／ｉｎｔｅｒｖａｌ）分析モデルにより、処置による変動源が抽出される。
【０１３０】
増悪を有する対象の割合を評価し（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌモデルによって分析）、十分な数の事象が観察される場合、最初の増悪までの時間（モデル中の処置を含むログランク検定によって分析）、および１対象当たり、１年当たりの増悪率（Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定によって分析）。
【０１３１】
すべての分析は、ベースラインと少なくともいくつかのポストベースラインデータを伴う、すべての無作為化対象に基づくことに注意されたい。対象に、研究センターでその最初の用量を投与し、日誌データを毎日収集するので、分析に含められないと予期される対象は非常にわずか（たとえあるとしても）である。具体的には、部分的に欠けているデータを有する対象は、これらの分析に含められる。一次モデル、長期的分析の選択により、部分的なデータを有するそのような対象を分析することができることが保証される。一次パラメーターについて補完的な分析を実施することによって、欠けているデータの潜在的な影響を評価する。
【０１３２】
本発明者らは、化合物Ｉにより、痰好中球および末梢血好中球が低減され、それによって、中等度から重度のＣＯＰＤを有する対象において、症状、肺機能、生活の質および痰生成が改善されると考える。したがって、化合物Ｉは、ＣＯＰＤの進行、および引き続く肺機能の低下を予防する、または遅延させるのに有用である。
【０１３３】
（実施例７）
重度の好中球性喘息を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するための臨床研究
この臨床研究は、重度の好中球性喘息を有する対象において、処方物３のカプセルを使用して化合物Ｉの効果を実証するために計画した。この研究は、図５に概略的に例示するが、重度の好中球性喘息を有する対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究である。
【０１３４】
この研究は、以下の３つの目的を評価するための、適応性のある計画に従う。
【０１３５】
ステップ１：化合物Ｉにより、重度の好中球性喘息を有する患者における痰好中球を低減することができることを実証するための活性実証（ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）
（ＰＯＡ）。
【０１３６】
ステップ２：化合物Ｉが、重度の喘息を有する患者における喘息増悪の数を低減することにおいて有効であることを実証するための概念実証（ＰＯＣ）。
【０１３７】
ステップ３：喘息増悪の低減に基づく用量応答を求めるための用量範囲ファインダー（ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｅ  ｆｉｎｄｅｒ）（ＤＲＦ）。
【０１３８】
研究のステップ１およびステップ２では、合計１２週間、３０ｍｇの化合物Ｉまたはプラセボで処置される、約１４０人の対象を登録する。約６０人の対象が、２週間の処置を完了したら、薬物の安全性ならびに化合物ＩのＰＯＡを評価する。痰好中球の臨床的に有意な変化、すなわち、プラセボと比較した、化合物Ｉでの２週間の処置によるベースラインからの２５％の低減により、ＰＯＡが実証される（ステップ１）。
【０１３９】
約１４０人の対象が、１２週間の処置を完了したら、化合物Ｉの安全性およびＰＯＣ（効力）を評価する。プラセボと比較した、化合物Ｉでの喘息増悪の低減の傾向により、ＰＯＣが実証される（ステップ２）。
【０１４０】
研究のＤＲＦセグメント（ステップ３）を開始し、ここで、３０ｍｇの化合物Ｉおよびプラセボの処置グループ中の対象を継続すると同時に、２つの追加の用量アームを導入する。以下の３つの１日１回（ＱＤ）用量、すなわち、３ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇの化合物Ｉのうちの２つを、３０ｍｇの化合物Ｉの処置グループ中の対象の評価に基づいて、２つの追加の用量アームとして選択する。約３０人の対象が、ＤＲＦにおいて２週間の処置を完了した後に、安全性を評価する。変数には、痰好中球への効果、ＰＢＮ、有害事象（ＡＥ）および他の安全性データが含まれる。それぞれの新規処置グループ中で約９０人の対象を登録し、３０ｍｇの化合物Ｉおよびプラセボグループ中で２０人の対象を登録する。
一次効力エンドポイント：一次効力エンドポイントは、１２週間の処置期間の間の喘息増悪の状態（増悪の存在に対して「是」、非存在に対して「否」）である。
【０１４１】
軽度の喘息増悪は、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たすものとして定義される。
【０１４２】
○  ２４時間日誌データに基づく、２連続日：
○  喘息による覚醒状態を伴う、いずれかの夜。
【０１４３】
○  ベースライン（２週間のランイン（Ｒｕｎ−Ｉｎ）期間の間の午前のＰＥＦの平均）より２０％以上下の午前の最大呼気流量（ＰＥＦ）。
【０１４４】
○  ２４時間以内に２回以上の吸入（ベースラインより上）の使用を伴う、随時救急投薬（ランイン期間の間に使用される、平均２４時間随時救急投薬として確立されるベースライン値）。
【０１４５】
重度の喘息増悪は、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たすものとして定義される。
【０１４６】
○  気管支拡張薬投与後ＦＥＶ１の２０％の低下（ベースラインから）を伴う、任意の研究訪問（ｓｔｕｄｙ  ｖｉｓｉｔ）。
【０１４７】
○  病院または緊急治療室の訪問を必要とする増悪。
【０１４８】
○  全身性ステロイドの使用または増加を必要とする投薬の変化。
【０１４９】
二次効力エンドポイント：二次効力エンドポイントは、１日の午前／午後の喘息症状、ＦＥＶ１、ＰＥＦ、全体的な生活の質（ＱＯＬ）、痰好中球の低減、および最初の増悪までの時間における、ベースラインからの変化である。
【０１５０】
統計的方法：痰好中球におけるベースラインからの変化についての統計的モデルは、因子として処置を含む、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）である。９５％の信頼区間は、ＡＮＯＶＡからの最小二乗法に基づく。喘息増悪状態の一次効力変数に対して使用する統計的分析は、カイ二乗検定に基づく。さらに、最初の喘息増悪までの時間は、ログランク検定を使用して分析する。ＰＯＡは、α＝０．１０、両側で検定する。ＤＲＦは、α＝０．０５、両側で検定する。ステップダウン手法を使用する。プラセボに対する比較を、最高用量の化合物Ｉについて最初に行い、次いで有意である場合、中間用量について行い、最後に、両方が有意である場合、最低用量について行う。
【０１５１】
本発明者らは、化合物Ｉによって喘息増悪が低減され、それによって重度の好中球性喘息を有する対象における、１日の午前／午後の喘息症状、ＦＥＶ１、ＰＥＦ、全体的な生活の質、および痰生成、および最初の増悪までの時間が改善されると考える。したがって、化合物１は好中救性喘息の治療に有用である。
【０１５２】
（実施例８）
重度の乾癬を有する対象における、化合物Ｉの効果を実証するための臨床研究
この臨床研究は、重度の乾癬を有する対象において、処方物２のカプセルを使用して化合物Ｉの効果を実証するために計画した。この研究は、図６Ａに概略的に例示するが、中等度から重度の乾癬を有する対象における、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行グループ研究として計画した。
【０１５３】
第１部では、２１人の対象を、２：１の比で、１日１回の５０ｍｇの化合物Ｉまたは対応プラセボ（ｍａｔｃｈｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ）のいずれかに無作為化する。それぞれの処置を２８日間施す。１２人の患者が投薬を完了した後、図６Ｂに略述するように、研究の進行に対して判定を行う。暫定的または最終の分析のいずれかにおいて、化合物Ｉを投与されている患者の５０％以上でＰＡＳＩが５０％減少し、かつＰＡＳＩが５０％減少したプラセボグループ中の患者がいない場合、研究の第２部を開始する。
【０１５４】
第２部では、１５人の対象を、２：２：１の比または１：１：１の比で、そのそれぞれが１日１回５０ｍｇ未満である、化合物Ｉの２つの用量のうちの１つ、または対応プラセボに無作為化する。選択する化合物Ｉの用量レベルは、第１部の安全性および活性の結果に基づく。
【０１５５】
臨床的評価：スクリーニング、ベースライン、ならびに１、８、１５、２９、３６、および５７日目で、臨床的乾癬活性（ＰＡＳＩおよび医師の包括的評価）を、各患者について求める。
【０１５６】
薬力学的評価：ベースラインおよび２９日目で、処置グループのそれぞれについて、以下の評価を行う。
【０１５７】
□  ＣＤ６６ｂ、ＣＤ５０、カテプシンＧ、およびＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋白血球の染色に関する乾癬プラークの免疫組織化学
□  乾癬プラークおよび末梢血における、Ｇｒｏ−α、ＩＬ−８およびＣＸＣＲ２のｍＲＮＡ発現の判定
□  Ｇｒｏ−αおよびＩＬ−８を含めた、血漿ケモカイン濃度
□  血液マイクロアレイ分析
薬物動態学的評価：各外来患者訪問の間に血液試料を得、化合物Ｉの血漿濃度を求める。化合物Ｉのトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を評価することによって、対象の服薬遵守を検証する。
【０１５８】
化合物Ｉの血漿濃度を求めるための例示的なアッセイを、以下に続ける。簡単に言えば、２００μＬのそれぞれの血漿試料および２５μＬのＩＳ作業溶液（ブランク血漿中０．５００μｇ／ｍＬのＩＳ）をピペットで希釈チューブ中に移すことによって、較正基準、品質管理試料、研究試料およびゼロ基準（調査試料（ＩＳ）を含むブランク）を調製する。２２５μＬの対照血漿をピペットで希釈チューブ中に移すことによって、対照ブランク（ＩＳを含まない血漿）を調製する。すべての試料を、０．１％酢酸溶液を含む２００μＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウムで希釈する。
【０１５９】
調製後、４５０μＬのメタノール、次いで０．１％酢酸を含む４５０μＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウムで調整した９６ウェルのＶａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８抽出プレート上に、試料を添加する。次いで、ＳＰＥプレートを、０．１％酢酸を含む４５０μＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム、および４５０μＬのメタノール／水（５：９５、ｖ：ｖ％）で洗浄する。分析物およびＩＳを、２つの１００μＬアリコートのメタノール／水（５０：５０、ｖ：ｖ％）を用いて、ＳＰＥプレートから９６ウェルアッセイプレート中に溶離する。分析のために、１０から４０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム中に注入する。
【０１６０】
ＨＰＬＣシステムでは、勾配ステッププログラムで、移動相Ａ（水中０．１％のギ酸）と移動相Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）の１．００ｍＬ／分の流速を伴う、４．６×５０ｍｍ（５μｍの粒径）のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘフェニルヘキシルカラムを使用することによって、マトリックス成分のバルクから分析物とＩＳが分離される。化合物Ｉ、およびＩＳの保持時間は、約１．６分である。分析物およびＩＳは、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙイオン源を装備したＡＰＩ４０００トリプル四重極ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して検出する。
【０１６１】
安全性評価：安全性評価のために、臨床険査用の血液試料、バイタルサインおよびＥＣＧを指定した時間に得る。可能性のある有害事象（ＡＥ）の発生について、対象を訪問日に観察し、質問する。さらに、対象は、外来日の間のＡＥの発生をその日誌カードに記録する。
【０１６２】
効力分析：一次効力エンドポイントは、２８日の処置の最後でのＰＡＳＩ、ならびにＰＧＡにおける、ベースラインからの５０％以上の減少として定義される応答である。以下に詳述する二次エンドポイントについてのデータを、記述統計学を使用して、処置グループによって列記し、要約する。具体的には、
○  好中球（ＣＤ５０、カテプシンＧ）およびＴ−リンパ球（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）の部分母集団分析を用いた、乾癬プラーク細胞性（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）のベースラインに対する、２８日目での低減率
○  乾癬プラークおよび末梢血における、Ｇｒｏ−α、ＩＬ−８およびＣＸＣＲ２のｍＲＮＡ発現のベースラインからの変化
○  Ｇｒｏ−αおよびＩＬ−８を含めた、血漿ケモカイン濃度のベースラインからの変化。
【０１６３】
安全性分析：臨床的安全性実験、バイタル、およびＥＣＧを、記述統計学を使用して要約する。有害事象を、処置グループによってまとめる。ＥＣＧを、各処置グループについての日時によって記述的に要約する。すべての他の安全性パラメーターを列記する。
【０１６４】
本発明者らは、化合物Ｉにより、重度の乾癬を有する対象において、ＰＡＳＩが低減されると考える。したがって、化合物Ｉは、乾癬を治療するのに有用である。
【０１６５】
本発明は、本明細書に説明した特定の実施形態によって、範囲において限定されない。実際に、本明細書で説明したものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【０１６６】
様々な刊行物が本明細書に引用されており、その開示は、その全体が参照により組み込まれている。
【図１】
2009539990.tif 000045
【図２】
2009539990.tif 000046
【図３】
2009539990.tif 000047
【図４】
2009539990.tif 000048
【図５Ａ】
2009539990.tif 000049
【図５Ｂ】
2009539990.tif 000050
【図６Ａ】
2009539990.tif 000051
【図６Ｂ】
2009539990.tif 000052
【国際調査報告】
2009539990.tif 000053
2009539990.tif 000054
2009539990.tif 000055