(57)【要約】  1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (11βHSD1) の活性を調節するための置換アミドの使用、および医薬組成物としてのこれらの化合物の使用が記述されている。また、新しいクラスの置換アミド、療法におけるそれらの使用、化合物からなる医薬組成物のほか、薬剤の製造におけるそれらの使用が記述されている。本発明の化合物は、調節因子、より具体的には11βHSD1の活性の阻害剤であり、活性グルココルチコイドの細胞内濃度を低下させることが望ましい幅広い内科的疾患の治療において有益でありうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iの化合物：
【化１】
2009514818.tif 000142
（式中、
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のへテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル基は0〜3個のR18で置換され、
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択され、
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択され、
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘタリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、は0〜3個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C6アルキル、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択され、
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換され、
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換され、
R18は、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ C1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオおよびアリールC1-C6アルキルオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択され、
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択され、
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、
mは、0、1、および2から選択され、
nは、1および2から選択され、
YはOおよびSから選択される、
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物。
【請求項２】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択され、
R2はC1-C4アルキルであり、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換され、
R5はHであり、
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択され、
nは2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択され、
R2は、H、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから選択され、
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換され、
R5はHであり、
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択され、
nは2である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキル、およびヘタリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキル、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択され、
nは2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
化合物の化学式がIaである、請求項1記載の化合物。
【化２】
2009514818.tif 000143
【請求項６】
化合物の化学式がIbである、請求項1記載の化合物。
【化３】
2009514818.tif 000144
【請求項７】
化合物の化学式がIcである、請求項1記載の化合物。
【化４】
2009514818.tif 000145
【請求項８】
化合物の化学式がIdである、請求項1記載の化合物。
【化５】
2009514818.tif 000146
【請求項９】
化合物の化学式がIeである、請求項1記載の化合物。
【化６】
2009514818.tif 000147
【請求項１０】
環Aは下記から選択され、
【化７】
2009514818.tif 000148
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C(=O)R12、およびC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで、R12は上記のとおり定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
環Aは、次のとおりである。
【化８】
2009514818.tif 000149
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が以下の群から選択される、請求項1記載の化合物：
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソブチルアミド
シクロペンタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロペンタンカルボン酸エチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
2,2-N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-プロピオンアミド
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-4-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
フラン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
6-クロロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,3,N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-2-フェノキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-マロンアミド酸メチルエステル
3-メチル-ブト-2-エン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-2-フェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,5-ジメトキシ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-3-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-6-モルホリン-4-イル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソフタルアミド酸
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-アセチル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1,1,3-トリメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルホニル尿素
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチルフェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-イソプロピル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-シクロプロピル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-エチル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
3-ベンゾイル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-シクロヘキシル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メチル-フェニル)スルホニル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1,3-ジメチル-3-フェニル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
｛1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-酢酸メチルエステル
1-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
2-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-アルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル
3-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル
1-メチル-3-(3-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-シアノ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-ベンゾ-[1,3]ダイオキシン-6-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メトキシ-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-シクロヘキシル]-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(4-アセチル-フェニル)-1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-フェニル-3-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1,3-ジメチル-3-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-1-フェニル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
1,3-ジメチル-1-フェニル-3-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
1-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-チアゾール-2-イル-尿素
4-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-N-アダマンタン-2-イル-ベンズアミド
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
[4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン
[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ-[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(オクタヒドロ-イソキノリン-2-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
[4-(5-ベンジル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物。
【請求項１３】
化合物が以下の群から選択される、請求項1記載の化合物：
[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド  
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-[(ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
4-[(3-シアノ-ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
4-[(3-フルオロ-ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
3-フルオロ-N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビ-シクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-メトリ-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
4-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-メトリ-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-[(ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(アダマンタン-2-イル)-ベンズアミド
4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(アダマンタン-2-イル)-ベンズアミド
N-[4-(4-アザトリシクロ-[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-アセトアミド
4-メタンスルホニル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-アセトアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
N-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリ-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-メタン-スルホンアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホン-アミド
N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-(4-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピルスルファモイル｝-フェニル)-アセトアミド
4-クロロ-N-｛1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンゼン-スルホンアミド
1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホン酸｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-アミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-エタンスルホンアミド
1-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-アルボニル)-ベンジル]-1-ピリミジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]-ウンデカン-4-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-メトキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
N-アダマンタン-2-イル-4-(2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-1-イル-4-(1,1-ジオキソ--[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル) -ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,1-ジオキソ--[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル) -ベンズアミド
(4-アザトリシクロ[4.3.1.1*3,8*]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
アゼパン-1-イル-[4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
アゼパン-1-イル-[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
N-アダマンタン-1-イル-4-(5-メトキシメチル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド
4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
｛5-[4-(アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル｝-酢酸tert-ブチルエステル
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物。
【請求項１４】
11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の治療のために有用な薬剤である、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
活性成分として、一つまたは複数の医薬として許容される担体または賦形剤とともに、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を活性成分として少なくとも一つ含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口の投与に適切な請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項19記載の使用。
【請求項２１】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、請求項19記載の使用。
【請求項２２】
医薬組成物が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる投与経路に適している、請求項19〜21のいずれか1項記載の使用。
【請求項２３】
11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害および疾患の治療のための方法であって、この方法はそれを必要とする被験者に請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
投与が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口で行われる、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (11βHSD1) の活性を変調することが望ましい障害を治療するための置換アミドおよびそれを含んでなる医薬組成物に関連する。本発明はまた、新しい置換アミド、それらの治療法における使用、それを含んでなる医薬組成物、薬剤の製造における上記化合物の使用および化合物の投与を含んでなる治療法にも関連する。本発明の化合物は、1型11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (11βHSD1) の活性を調節するもので、従って代謝症候群などこのような調節が有益な疾患の治療に役立つ。
【背景技術】
【０００２】
代謝症候群は主要な健康問題である。米国では、成人人口における有病率は現在約25%と推定されており、米国そして世界的に見ても増加を続けている。代謝症候群は、心血管疾患の罹患率および死亡率の増加につながる、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満および高血圧の組み合わせを特徴とする。代謝症候群を抱える人々は明らかな2型糖尿病を発現するリスクが高く、その有病率も同様に高まる。
【０００３】
2型糖尿病では肥満および高脂血症の有病率もまた高く、2型糖尿病患者の約70%はさらに高血圧でもあるため、またしても心血管疾患による死亡率の増加につながる。
【０００４】
臨床場面では、グルココルチコイドが代謝症候群および2型糖尿病のあらゆる主な機能を誘発することができることが長年知られてきた。
【０００５】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1（11βHSD1）は、肝臓および脂肪組織が主であるが例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織および中枢神経系の特定部分なども含むいくつかの組織および臓器での活性グルココルチコイドの局部的生成に触媒作用を及ぼす。そのため、11βHSD1は、グルココルチコイドが発現する組織および臓器におけるグルココルチコイド活性の局部調節役を果たす (Tannin他、J. Biol. Chem.、266、16653 (1991)。 Bujalska他、Endocrinology、140、3188 (1999)。Whorwood他、J Clin Endocrinol Metab.、86、2296 (2001)。Cooper他、Bone、27、375 (2000)。Davani他、J. Biol. Chem.、275、34841 (2000)。Brem他、Hypertension、31、459 (1998)。Rauz他、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、42、2037 (2001)。Moisan他、Endocrinology、127、1450 (1990))。
【０００６】
代謝症候群および2型糖尿病における11βHSD1の役割は、いくつかの証拠により裏付けられる。ヒトにおいては、非特異的11βHSD1阻害剤であるカルベノキソロンを使った治療は、健康な細身ボランティアおよび2型糖尿病を患う人々のインスリン感受性を改善する。同様に、11βHSD1ノックアウトマウスは、肥満およびストレスにより誘発されたインスリン抵抗性への抵抗性がある。さらに、ノックアウトマウスは、VLDLトリグリセリドの低下およびHDL-コレステロールの増加という抗動脈硬化作用のある脂質症状を示している。逆に、脂肪細胞において11βHSD1を過剰発現するマウスは、インスリン抵抗性、高脂血症および内臓型肥満を発現するが、これはヒト代謝症候群に類似する表現型である (Andrews他、J. Clin. Endocrinol. Metab.、88、285 (2003)。Walker他、J. Clin. Endocrinol. Metab.、80、3155 (1995)。Morton他、J. Biol. Chem.、276、41293 (2001)。Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924 (1997)。Masuzaki他、Science、294、2166 (2001))。
【０００７】
11βHSD1調節またそれゆえ活性グルココルチコイドの細胞内濃度の調節のより機構的な面が、いくつかのげっ歯類モデルおよび異なる細胞系において調査されてきた。11βHSD1は、糖新生における律速酵素、つまりホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよびブドウ糖-6-ホスファターゼの肝臓発現を高め、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を促進して肥満を促し、直接的・間接的に肝臓のVLDL分泌を刺激し、肝臓のLDLの摂取を低下させ血管収縮性を高めることで、代謝症候群の機能を促進する (Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924(1997)。Morton他、J. Biol. Chem. 276、41293 (2001)。Bujalska他、Endocrinology、140、3188 (1999)。Souness他、Steroids、67、195 (2002)。Brindley & Salter、Prog. Lipid Res.、30、349 (1991))。
【０００８】
WO 01/90090、WO 01/90091、WO 01/90092、WO 01/90093およびWO 01/90094では、ヒト11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害剤などのさまざまなチアゾール-スルホンアミドが開示され、さらに上記の化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認知障害、免疫障害およびうつ病の治療において有益である旨が記載されている。
【０００９】
今回、当方は11βHSD1活性を調節する置換アミドが活性グルココルチコイドの細胞内濃度の変化につながることを発見した。より具体的には、本発明の化合物は11βHSD1活性を阻害し、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の低下を招く。そのため、本発明の化合物は、例えば代謝症候群、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高脂血症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、筋障害、筋肉萎縮、骨粗しょう症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬を用いた治療または治療法の有害事象など、活性細胞内グルココルチコイドのレベルの低下が望ましい場合において、障害を治療するために使用することができる。
【００１０】
本発明の一つの目的は、11βHSD1活性を調節する化合物、医薬組成物および化合物の使用について提供することである。
【００１１】
定義
下記の構造式および本発明の態様全体にわたり、下記の用語には指定された意味がある。本申請書において定義で提供された例は、別途記載されない限り非包括的である。これらには引用例が含まれるがこれらに限定はされない。
【００１２】
「ハロ」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１３】
「トリハロメチル」という用語には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルおよびトリヨードメチルを含む。
【００１４】
「トリハロメトキシ」という用語には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシおよびトリヨードメトキシを含む。
【００１５】
「アルキル」という用語には、C1-C8飽和直鎖およびメチレン脂肪族炭化水素基、および指定数の炭素原子を持つC3-C8分岐飽和炭化水素基を含む。例えば、この定義にはメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、へクシル、イソプロピル(i-Pr)、イソブチル(i-Bu)、tert-ブチル(t-Bu)、sec-ブチル(s-Bu)、イソペンチルおよびネオペンチルを含む。
【００１６】
「アルケニル」という用語には、C2-C6不飽和直鎖脂肪族炭化水素基、および指定数の炭素原子を持つ分岐C3-C6不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義にはエチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニルおよびメチルブテニルを含む。
【００１７】
「アルキニル」という用語には、C2-C6不飽和直鎖脂肪族炭化水素基、および指定数の炭素原子を持つ分岐C4-C6不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびメチルブチニルを含む。
【００１８】
「飽和または部分飽和された単環、二環、または三環系」という用語は、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリニル、ピロリジニル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、インドリニル、1,6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、7-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタニル、9-アザ-ビシクロ[3.3.2]デカニル、4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、9-アザ-トリシクロ[3.3.2.03,7]デカニルを意味するものだが、これらに限定はされない。
【００１９】
「飽和環または部分飽和環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルを意味する。
【００２０】
「飽和芳香族環または部分飽和芳香族環」という用語は、シクロペンチル、シクロへクシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルを意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つ飽和、単環、二環、三環またはスピロ炭素環基 (例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへクシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデセニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デセニル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル およびアダマンチル) を意味する。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義したシクロアルキル基、または上記で定義した置換アルキル基 (例：シクロプロピルメチル、シクロブチルエチルおよびアダマンチルメチル) を意味する。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、指定数の炭素原子を持つ、部分飽和された、または単環、二環、三環またはスピロ炭素環基 (例：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデセニル) を意味する。
【００２４】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した指定数の炭素原子を持つ上記で定義したシクロアルキル基 (例：シクロプロピルカルボニルおよびシクロへクシルカルボニル) を意味する。
【００２５】
「シクロアルキルアルキルカルボニル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義したシクロアルキル基、または上記で定義した置換アルキル基 (例：シクロへクシルメチルカルボニルおよびシクロへクシルメチルカルボニル) を意味する。
【００２６】
「ヘトシクロアルキル」という用語は、指定数の原子を持ち、指定数の1-4がヘテロ原子、または窒素、酸素、硫黄、S(O)m (m=0-2)から選択される基である、飽和単環、二環、三環、またはスピロ炭素環基 (例：テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジンおよびピリジジン) を意味する。
【００２７】
「ヘトシクロアルキルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義したヘトシクロアルキル基 (例：テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチルおよびテトラヒドロチオピラニルメチル) を意味する。
【００２８】
「ヘトシクロアルキルカルボニル」という用語は、指定数の炭素原子を持つカルボニル基を介して結合した上記で定義したヘトシクロアルキル基 (例：1-ピペリジン-4-イル-カルボニルおよび1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)カルボニル) を意味する。
【００２９】
「アルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を持つアルキル基 (例：メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリールオキシおよびシクロへクシルオキシ) を意味する。
【００３０】
「アルキルオキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義したアルキルオキシ基 (例：メチルオキシメチル) を意味する。
【００３１】
「アリール」という用語には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルおよびビフェニレニルなどの、単環式、二環式、または多環式である炭素環式芳香環を含む。アリールはまた、上記で列挙された炭素環芳香族の部分水素化誘導体を含む。部分水素化誘導体の例には、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよび1,4-ジヒドロナフチルを含む。
【００３２】
「ヘタリール」という用語には、ピロリル (2-ピロリル)、ピラゾリル (3-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル (1,2,3-トリアゾル-1-イル、1,2,3-トリアゾル-2-イル 1,2,3-トリアゾル-4-イル、1,2,4-トリアゾル-3-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル (3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チオフェニル (2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル)、フラニル (2-フラニル、3-フラニル、4-フラニル、5-フラニル)、ピリジル (2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル)、5-テトラゾリル、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル (3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル (2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル (1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、1,4-ベンゾジオキシン(2-(1,4-ベンゾジオキシン)、3-(1,4-ベンゾジオキシン)、5-(1,4-ベンゾジオキシン)、6-(1,4-ベンゾジオキシン))、7-(1,4-ベンゾジオキシン)、8-(1,4-ベンゾジオキシン))、ベンゾ[b]チオフェニル (2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、チエノ[2,3-b]チオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル (4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、5-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル))、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル (1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル)、1,3-ジヒドロ-イソインドリル (1-(1,3-ジヒ��ロ-イソインドリル)、2-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、3-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、4-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、5-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、6-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、7-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル))、インダゾール (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル (1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(1-ベンゾキサゾリル、2-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾ-チアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾ-チアゾリル)、ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾリル、(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール、5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、ピペリジニル (2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル) およびピロリジニル (1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル) を含む。
【００３３】
「アリールアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記に定義されたアリール基 (例：ベンジル、フェニルエチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチルおよび2-(1-ナフチル)エチル) を意味する。
【００３４】
「ヘタリールアルキル」または「ヘタラルキル（hetaralkyl）」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチルおよび1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル) を意味する。
【００３５】
「アリールオキシヘタリール」という用語は、ヘタリール基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：2-フェノキシ-ピリジル) を意味する。
【００３６】
「アリールオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したアリール基 (例：フェノキシおよびナフチルオキシ) を意味する。
【００３７】
「ヘタリールオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：2-ピリジルオキシ) を意味する。
【００３８】
「アリールアルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したアリールアルキル基 (例：フェネチルオキシおよびナフチルオキシ) を意味する。
【００３９】
「ヘタリールアルキルオキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリールアルキル基 (例：2-ピリジルメチルオキシ) を意味する。
【００４０】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアルキルオキシ基 (例：ギ酸メチルおよびギ酸エチル) を意味する。
【００４１】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：ギ酸フェニルおよび2-ギ酸チアゾリル) を意味する。
【００４２】
「アリールアルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義した「アリールアルキルオキシ」基 (例：ギ酸ベンジルおよびギ酸フェニルエチル) を意味する。
【００４３】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を持つアルキル基 (例：メチルチオおよびエチルチオ) を意味する。
【００４４】
「アリールチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した上記で定義したアリール基 (例：ベンゼンチオールおよびナフチルチオール) を意味する。
【００４５】
「ヘタリールチオ」という用語は、硫黄ブリッジを介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：ピリジン-2-チオルおよびチアゾール-2-チオル) を意味する。
【００４６】
「アリールチオアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールチオ基 (例：メチルスルファニルベンゼンおよびエチルスルファニルナフタレン) を意味する。
【００４７】
「ヘタリールチオアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールチオ基 (例：2-メチルスルファニル-ピリジンおよび1-エチルスルファニル-イソキノリン) を意味する。
【００４８】
「ヘタリールオキシアリール」という用語は、上記で定義したアリール基を介して結合した上記で定義したヘタリールオキシ基 (例：1-フェノキシ-イソキノリルおよび2-フェノキシピリジル) を意味する。
【００４９】
「ヘタリールオキシヘタリール」という用語は、上記で定義したヘタリール基を介して結合した上記で定義したヘタリールオキシ基 (例：1-(2-ピリジルオキシ-イソキノリン) および2-(イミダゾール-2-イルオキシ-ピリジン)) を意味する。
【００５０】
「アリールオキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールオキシ基 (例：フェノキシメチルおよびナフチルオキシエチル) を示す。
【００５１】
「アリールオキシアリール」という用語は、上記で定義したアリール基を介して結合した上記で定義したアリールオキシ基 (例：1-フェノキシ-ナフタレンおよびフェニルオキシフェニル) を意味する。
【００５２】
「アリールアルキルオキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたアリールアルキルオキシ基 (例：エトキシメチル-ベンゼンおよび2-メトキシメチル-ナフタレン) を示す。
【００５３】
「ヘタリールオキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールオキシ基 (例：2-ピリジルオキシメチルおよび2-キノリルオキシエチル) を意味する。
【００５４】
「ヘタリールアルキルオキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールアルキルオキシ基 (例：4-メトキシメチル-ピリミジンおよび2-メトキシメチル-キノリン) を意味する。
【００５５】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した指定数の炭素原子を持つ上記で定義されたアルキル基 (例：オクチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよび3-ヘキセニルカルボニル) を意味する。
【００５６】
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したアリール基 (例：ベンゾイル) を意味する。
【００５７】
「ヘタリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した上記で定義したヘタリール基 (例：2-チオフェニルカルボニル、3-メトキシ-アントリルカルボニルおよびオキサゾリルカルボニル) を意味する。
【００５８】
「カルボニルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合したカルボニル基 (例：アセチル) を意味する。
【００５９】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたアルキルカルボニル基 (例：プロパン-2-オンおよび4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン) を意味する。
【００６０】
「アリールカルボニルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたアルルカルボニル基 (例：1-フェニル-プロパン-1-オンおよび1-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ブタン-1-オン) を意味する。
【００６１】
「ヘタリールカルボニルアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した上記で定義されたヘタリールカルボニル基 (例：1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オンおよび1-(1-H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-1-オン) を意味する。
【００６２】
「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合した指定数の炭素原子を持つ上記で定義されたアリールアルキル基 (例：フェニルプロピルカルボニルおよびフェニルエチルカルボニル) を意味する。
【００６３】
「ヘタリールアルキルカルボニル」という用語は、アルキル基がカルボニルを介して結合した、上記で定義したヘタリールアルキル基 (例：イミダゾリルペンチルカルボニル) を意味する。
【００６４】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合した、上記で定義した「アルキルカルボニル」基 (例：メチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル-アミノメチルおよびメチルカルボニルアミノフェニル) を意味する。窒素原子自体もアルキルまたはアリール基で置換されうる。
【００６５】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した「アルキルカルボニルアミノ」基 (例：N-プロピル-アセトアミドおよびN-ブチル-プロピオンアミド) を意味する。
【００６６】
「アリールアルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノ基を介して結合した上記で定義した「アリールアルキルカルボニル」基 (例：フェニルアセトアミドおよび3-フェニル-プロピオンアミド) を意味する。
【００６７】
「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した「アリールアルキルカルボニルアミノ」基 (例：N-エチル-フェニルアセトアミドおよびN-ブチル-3-フェニル-プロピオンアミド) を意味する。
【００６８】
「アリールカルボニルアミノ」という用語は、アミノ基を介して結合した上記で定義した「アリールカルボニル」基 (例：ベンズアミドおよびナフタレン-1-カルボン酸アミド) を意味する。
【００６９】
「アリールカルボニルアミノアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した「アリールカルボニルアミノ」基 (例：N-プロピル-ベンズアミドおよびN-ブチル-ナフタレン-1-カルボン酸アミド) を意味する。
【００７０】
「アルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアルキルカルボニル基 (例：ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシおよび3-ペンテニルカルボキシ) を意味する。
【００７１】
「アリールカルボキシ」という用語は、カルボニルが酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアリールカルボニル基 (例：安息香酸) を意味する。
【００７２】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、酸素がアルキルブリッジを介して結合した、上記で定義したアルキルカルボキシ基 (例：ヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシtert-ブチルおよび3-ペンチルカルボキシエチル) を意味する。
【００７３】
「アリールアルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したアリールアルキルカルボニル基 (例：ベンジルカルボキシおよびフェニルプロピルカルボキシ) を意味する。
【００７４】
「アリールアルキルカルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基が指定数の炭素原子を持つアルキル基を介して結合した、上記で定義されたアリールアルキルカルボキシ基 (例：ベンジルカルボキシメチルおよびフェニルプロピルカルボキシプロピル) を示す。
【００７５】
「ヘタリールカルボキシ」という用語は、カルボニルが酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したヘタリールカルボニル基 (例：ピリジン-2-カルボン酸) を意味する。
【００７６】
「ヘタリールアルキルカルボキシ」という用語は、カルボニルが酸素ブリッジを介して結合した、上記で定義したヘタリールアルキルカルボニル基 (例：(1-H-イミダゾール-2-イル)-酢酸および3-ピリミジン-2-イル-プロピオン酸) を意味する。
【００７７】
「アルキルS(O)m」という用語は、指定数の炭素原子を持つアルキル基を意味し、ここでアルキル基は硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子(m=0-2)で置換される (例：エチルスルホニルおよびエチルスルフィニル)。
【００７８】
「アリールS(O)m」という用語は、上記で定義したアリール基を意味し、ここでアリール基は硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子(m=0-2)で置換される (例：フェニルスルフィニルおよびナフチル-2-スルホニル)。
【００７９】
「ヘタリールS(O)m」という用語は、上記で定義したヘタリール基を意味し、ここでヘタリール基は硫黄ブリッジを介して結合し、ここで硫黄はm酸素原子(m=0-2)で置換される (例：チアゾール-2-スルフィニルおよびピリジン-2-スルホニル)。
【００８０】
上記で定義された用語によっては、構造式において複数回発生する場合があり、このように発生した場合には各用語は互いから独立して定義されるものとする。
【００８１】
本書で使用される「任意に置換」という用語は、争点となる基が特定される一つまたは複数の置換基により非置換または置換されることを意味する。争点の基が一つまたは複数の置換基で置換される場合、置換基は同一のものでも異なるものでもよい。
【００８２】
「治療」または「治療する」という用語は、疾患、症状、または障害と闘う、または緩和する目的での患者の管理および治療と定義され、この用語には、徴候または合併症を防止またはその開始を遅延させるための活性化合物の投与、徴候または合併症の緩和 (一時的および恒久的) および／または疾患、症状、または障害の除去が含まれる。そのため、「治療」または「治療する」という言葉には、疾患、症状、または障害の防止および／または予防が含まれる。
【００８３】
「医薬として許容される」という用語は、有害事象なくヒトへの投与に適していることと定義される。
【００８４】
「プロドラッグ」という用語は、活性薬を化学的に修飾した形態と定義され、上記のプロドラッグは患者に投与され、その後活性薬に変換される。プロドラッグの開発テクニックは、当技術分野ではよく知られている。
【発明の開示】
【００８５】
こうして、一実施例において、本発明は、新規の置換アミド、そのプロドラッグ、または医薬として許容される酸もしくは塩基を持つ塩、またはラセミ混合物や任意の互変異性型を含む任意の光学異性体または光学異性体の混合物を提供し、ここでこの化合物は、式Iの通りである。
【化１】
2009514818.tif 000002
上式において：
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択される。
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【００８６】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【００８７】
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加へテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【００８８】
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル基は0〜3個のR18で置換される。
【００８９】
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択される。
【００９０】
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択される。
【００９１】
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【００９２】
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘタリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、は0〜3個のR19で独立的に置換される。
【００９３】
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換される。
【００９４】
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【００９５】
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【００９６】
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C6アルキル、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択される。
【００９７】
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換される。
【００９８】
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【００９９】
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【０１００】
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換される。
【０１０１】
R18は、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ C1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオおよびアリールC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１０２】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択される。
【０１０３】
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択される。
【０１０４】
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキルから独立的に選択される。
【０１０５】
mは、0、1、および2から選択される。
【０１０６】
nは、1および2から選択される。
【０１０７】
YはOおよびSから選択される。
【０１０８】
あるいは、この化合物は式Iの化合物の、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物から選択される。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドを提供するが、ここで、
【０１１０】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
【０１１１】
R2はC1-C4アルキルである。
【０１１２】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１１３】
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０１１４】
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換される。
【０１１５】
R5はHである。
【０１１６】
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択される。
【０１１７】
nは2である。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドを提供するが、ここで、
【０１１９】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
【０１２０】
R2はC1-C4アルキルである。
【０１２１】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される1〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１２２】
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０１２３】
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換される。
【０１２４】
R5はHである。
【０１２５】
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択される。
【０１２６】
nは2である。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドを提供するが、ここで、
【０１２８】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
【０１２９】
R2は、H、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【０１３０】
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０１３１】
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換される。
【０１３２】
R5はHである。
【０１３３】
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択される。
【０１３４】
nは2である。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドを提供するが、ここで、
【０１３６】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
【０１３７】
R2はC1-C4アルキルである。
【０１３８】
[3] 別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドおよび式Iの化合物の新しい使用を提供するが、ここで、
【０１３９】
R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキル、およびヘタリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換される。
【０１４０】
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換される。
【０１４１】
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【０１４２】
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換される。
【０１４３】
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキル、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択される。
【０１４４】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択される。
【０１４５】
nは2である。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は、新規の式Iaの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供する。
【化２】
2009514818.tif 000003
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、新規の式Ibの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供する。
【化３】
2009514818.tif 000004
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、新規の式Icの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供する。
【化４】
2009514818.tif 000005
【０１４９】
別の実施態様において、本発明は、新規の式Idの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供する。
【化５】
2009514818.tif 000006
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は、新規の式Ieの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供する。
【化６】
2009514818.tif 000007
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、
【０１５２】
R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)-NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリール-C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される1〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明は、新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜3個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜3個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５６】
別の実施態様において、本発明は、新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、 R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜3個の炭素原子、および窒素およびS(O)mから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明は、新規の置換アミド式Iを提供するが、ここで、R1およびR2は、結合先の窒素とともに以下のとおりである。
【化７】
2009514818.tif 000008
ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１５８】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドを提供するが、ここで、環Aは以下から選択される。
【化８】
2009514818.tif 000009
【０１５９】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C(=O)R12、およびC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで、R12は上記のとおり定義される。
【０１６０】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下から選択される。
【化９】
2009514818.tif 000010
【０１６１】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１６２】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１０】
2009514818.tif 000011
【０１６３】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１６４】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１１】
2009514818.tif 000012
【０１６５】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１６６】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１２】
2009514818.tif 000013
【０１６７】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１６８】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１３】
2009514818.tif 000014
【０１６９】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１７０】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１４】
2009514818.tif 000015
【０１７１】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１７２】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１５】
2009514818.tif 000016
【０１７３】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１７４】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１６】
2009514818.tif 000017
【０１７５】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１７６】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１７】
2009514818.tif 000018
【０１７７】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１７８】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aは以下のとおりである。
【化１８】
2009514818.tif 000019
【０１７９】
環Aは0〜2個のR25で置換され、また、R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１８０】
別の実施態様において、本発明は新規の式Iの置換アミドまたはそのプロドラッグを提供するが、ここで、環Aはアゼパンである。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供するが、ここで、置換アミドまたはそのプロドラッグは以下の群から選択される。
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソブチルアミド
シクロペンタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロペンタンカルボン酸エチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
2,2-N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-プロピオンアミド
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-4-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
フラン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
6-クロロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,3,N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-2-フェノキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-マロンアミド酸メチルエステル
3-メチル-ブト-2-エン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-2-フェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,5-ジメトキシ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-3-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-6-モルホリン-4-イル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソフタルアミド酸
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-アセチル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【０１８２】
1,1,3-トリメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルホニル尿素
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチルフェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-イソプロピル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-シクロプロピル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-エチル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
3-ベンゾイル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-シクロヘキシル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メチル-フェニル)スルホニル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1,3-ジメチル-3-フェニル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
｛1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-酢酸メチルエステル
1-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
2-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-アルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル
3-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル
1-メチル-3-(3-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-シアノ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-ベンゾ-[1,3]ダイオキシン-6-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【０１８３】
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メトキシ-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-シクロヘキシル]-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(4-アセチル-フェニル)-1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-フェニル-3-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1,3-ジメチル-3-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-1-フェニル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
1,3-ジメチル-1-フェニル-3-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
1-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-チアゾール-2-イル-尿素
4-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-N-アダマンタン-2-イル-ベンズアミド
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【０１８４】
1-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
[4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン
[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ-[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(オクタヒドロ-イソキノリン-2-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
[4-(5-ベンジル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【０１８５】
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物から選択される。
【０１８６】
別の実施態様において、本発明は式
[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン  
ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド  
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-アザビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-[(ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-3-シアノ-N-メチル-ベンズアミド
4-[(3-シアノ-ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
4-[(3-フルオロ-ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
3-フルオロ-N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビ-シクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
3-フルオロ-N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-メトリ-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
4-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-メトリ-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-[(ベンゾイル-メチル-アミノ)-メチル]-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-ベンズアミド
4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(アダマンタン-2-イル)-ベンズアミド
4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-メチル)-N-(アダマンタン-2-イル)-ベンズアミド
N-[4-(4-アザトリシクロ-[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン-4-カルボニル)-ベンジル]-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-アセトアミド
4-メタンスルホニル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-アセトアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンズアミド
【０１８７】
N-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド  
N-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
N-メチル-N-[4-(1,8,8-トリ-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-メタン-スルホンアミド
N-[4-(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
N-メチル-N-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホン-アミド
N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンズアミド
N-(4-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピルスルファモイル｝-フェニル)-アセトアミド
4-クロロ-N-｛1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-ベンゼン-スルホンアミド
1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホン酸｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-アミド
N-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロ-プロピル｝-エタンスルホンアミド
1-[4-(アゼパン-1-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-N-(3-フルオロ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-アルボニル)-ベンジル]-1-ピリミジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1*3,8*]-ウンデカン-4-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-メトキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
【０１８８】
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
N-アダマンタン-2-イル-4-(2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-1-イル-4-(1,1-ジオキソ--[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル) -ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,1-ジオキソ--[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル) -ベンズアミド
(4-アザトリシクロ[4.3.1.1*3,8*]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
アゼパン-1-イル-[4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
アゼパン-1-イル-[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
N-アダマンタン-1-イル-4-(5-メトキシメチル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-ベンズアミド
4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-N-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ベンズアミド
｛5-[4-(アダマンタン-1-イル-カルバモイル)-ベンジル]-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル｝-酢酸tert-ブチルエステル
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物から選択される。
【０１８９】
[1u]別の実施例において、置換アミド、そのプロドラッグ、または医薬として許容される酸もしくは塩基を持つ塩、またはラセミ混合物や任意の互変異性型を含む任意の光学異性体または光学異性体の混合物の新しい使用を提供し、ここでこの置換アミドまたはそのプロドラッグは、式Iの通りである。
【化１９】
2009514818.tif 000020
【０１９０】
上式において：
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択される。
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０１９１】
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加へテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０１９２】
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル基は0〜3個のR18で置換される。
【０１９３】
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択される。
【０１９４】
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択される。
【０１９５】
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０１９６】
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘタリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、は0〜3個のR19で独立的に置換される。
【０１９７】
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換される。
【０１９８】
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【０１９９】
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０２００】
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C6アルキル、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択される。
【０２０１】
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換される。
【０２０２】
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０２０３】
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【０２０４】
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換される。
【０２０５】
R18は、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ C1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオおよびアリールC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０２０６】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択される。
【０２０７】
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択される。
【０２０８】
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキルから独立的に選択される。
【０２０９】
mは、0、1、および2から選択される。
【０２１０】
nは、1および2から選択される。
【０２１１】
YはOおよびSから選択される。
【０２１２】
あるいはこの化合物は式Iの化合物の、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物から選択される。
【０２１３】
[1] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２１４】
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択される。
【０２１５】
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【０２１６】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリール-C1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０２１７】
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加へテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０２１８】
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキレン基は0〜3個のR18で置換される。
【０２１９】
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択される。
【０２２０】
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択される。
【０２２１】
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０２２２】
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6-アルキレン、ヘタリールオキシC1-C6アルキレン、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、およびヘタリール-C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR19で独立的に置換される。
【０２２３】
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシ-C1-C6-アルキレン、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換される。
【０２２４】
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、およびヘタリールC1-C6アルキレンから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキレン、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【０２２５】
あるいは、R10およびR11は、そ結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０２２６】
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリール、ヘタリール-C1-C6アルキレン、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択される。
【０２２７】
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、およびヘタリールC1-C6アルキレンから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキレン、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換される。
【０２２８】
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキレン、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリール-C1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換される。
【０２２９】
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択される。
【０２３０】
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換される。
【０２３１】
R18は、ハロ、OH、オキソ、およびシアノから選択される。
【０２３２】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択される。
【０２３３】
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択される。
【０２３４】
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキレンから独立的に選択される。
【０２３５】
mは、0、1、および2から選択される。
【０２３６】
nは、1および2から選択される。
【０２３７】
YはOおよびSから選択される。
【０２３８】
[2u] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
R2はC1-C4アルキルである。
【０２３９】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０２４０】
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０２４１】
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換される。
【０２４２】
R5はHである。
【０２４３】
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択される。
【０２４４】
nは2である。
【０２４５】
[2] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２４６】
R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択される。
【０２４７】
R2はC1-C4アルキルである。
【０２４８】
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０２４９】
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環である。
【０２５０】
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレンまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキレン基は0〜1個のR18で置換される。
【０２５１】
R5はHである。
【０２５２】
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択される。
【０２５３】
nは2である。
【０２５４】
[3u] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２５５】
R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキル、およびヘタリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換される。
【０２５６】
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換される。
【０２５７】
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【０２５８】
別の方法として、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換される。
【０２５９】
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキル、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択される。
【０２６０】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択される。
【０２６１】
nは2である。
【０２６２】
[3] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２６３】
R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキレン、およびヘタリールオキシC1-C4アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換される。
【０２６４】
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換される。
【０２６５】
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換される。
【０２６６】
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換される。
【０２６７】
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキレン、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択される。
【０２６８】
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択される。
【０２６９】
nは2である。
【０２７０】
[4u] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは化学式Iaの通りである。
【化２０】
2009514818.tif 000021
【０２７１】
[5] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは化学式Ibの通りである。
【化２１】
2009514818.tif 000022
【０２７２】
[6] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは化学式Icの通りである。
【化２２】
2009514818.tif 000023
【０２７３】
[7] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは化学式Idの通りである。
【化２３】
2009514818.tif 000024
【０２７４】
[8] 別の実施態様において、本発明は化合物の新しい使用を提供しており、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは化学式Ieの通りである。
【化２４】
2009514818.tif 000025
【０２７５】
[9u] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２７６】
R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０２７７】
[9] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
【０２７８】
R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される。
【０２７９】
[10u] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
環Aは下記から選択される。
【化２５】
2009514818.tif 000026
環Aは0〜2個のR25で置換される。
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C(=O)R12、およびC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで、R12は上記のとおり定義される。
【０２８０】
[10] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
環Aは下記から選択される。
【化２６】
2009514818.tif 000027
環Aは0〜2個のR25で置換される。
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０２８１】
[11] 別の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の新しい使用を提供しており、ここで：
環Aは、次のとおりである。
【化２７】
2009514818.tif 000028
環Aは0〜2個のR25で置換される。
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０２８２】
別の実施態様において、本発明は、式Iの新規化合物の使用を提供するが、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは、以下の群から選択される。
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソブチルアミド
シクロペンタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロペンタンカルボン酸エチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
2,2-N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-プロピオンアミド
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-4-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
フラン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
6-クロロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,3,N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-2-フェノキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-マロンアミド酸メチルエステル
3-メチル-ブト-2-エン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-2-フェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,5-ジメトキシ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-3-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-6-モルホリン-4-イル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソフタルアミド酸
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-アセチル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【０２８３】
1,1,3-トリメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルホニル尿素
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチルフェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-イソプロピル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-シクロプロピル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-エチル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
3-ベンゾイル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-シクロヘキシル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メチル-フェニル)スルホニル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1,3-ジメチル-3-フェニル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
｛1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-酢酸メチルエステル
1-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
2-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-アルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル
3-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル
1-メチル-3-(3-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-シアノ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-ベンゾ-[1,3]ダイオキシン-6-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【０２８４】
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メトキシ-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-シクロヘキシル]-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(4-アセチル-フェニル)-1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-フェニル-3-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1,3-ジメチル-3-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-1-フェニル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
1,3-ジメチル-1-フェニル-3-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
1-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-チアゾール-2-イル-尿素
4-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-N-アダマンタン-2-イル-ベンズアミド
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【０２８５】
1-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
[4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン
[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ-[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(オクタヒドロ-イソキノリン-2-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
[4-(5-ベンジル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【０２８６】
または、この化合物は上記化合物の医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物から選択される。
【０２８７】
別の実施態様において、本発明は、11βHSD1の活性の調節もしくは抑制が有益な状態、障害、または疾患の治療のための医薬組成物の新規の製法を提供する。
【０２８８】
別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで：症状、障害および疾患は細胞内グルココルチコイドのレベルによって影響を受ける。
【０２８９】
別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで：症状、障害、または疾患は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される。
【０２９０】
別の実施態様において、本発明は医薬組成物の新しい調製を提供しており、ここで：医薬組成物は、経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる投与経路に適している。
【０２９１】
別の実施態様において、本発明は、11βHSD1の活性の調節もしくは抑制が有益な状態、障害、または疾患の治療のための新規の方法を提供しており、この方法はそれを必要とする被験者に有効量の本発明の化合物を投与することからなる。
【０２９２】
別の実施態様において、本発明は、状態、障害、および疾患が細胞内糖質コルチコイドのレベルにより影響を受ける新規の方法を提供する。
【０２９３】
別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、新しい方法を提供する。
【０２９４】
別の実施態様において、本発明は、その投与が経口的、経鼻的、口内、経皮的、経肺的、および非経口的な経路から選択される新規の方法を提供する。
【０２９５】
別の実施態様において、本発明は、11βHSD1の活性の調節もしくは抑制が有益な状況、障害、または疾患の治療に有用な医薬品である新規化合物を提供する。
【０２９６】
別の実施態様において、本発明は、状態、障害、および疾患が細胞内糖質コルチコイドのレベルにより影響を受ける新規の方法を提供する。
【０２９７】
別の実施態様において、本発明は症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、新しい方法を提供する。
【０２９８】
別の実施態様において、本発明は、一つまたは複数の医薬として許容される担体または賦形剤とともに本発明に従った、活性成分として、少なくとも一つの化合物からなる新しい方法での医薬組成物を提供する。
【０２９９】
別の実施態様において、本発明は、経口的、経鼻的、口内、経皮的、経肺的、または非経口的な投与に適した新規の医薬組成物を提供する。
【０３００】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々の光学異性体またはジアステレオ異性体として生じることができ、すべての異性体はその混合物と同様に本発明に含まれる。
【０３０１】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬として許容される塩についても網羅している。このような塩には、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される塩基付加塩、医薬として許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、有機酸のほか無機酸の塩も含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゾイン酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グルコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グルコール酸、p-アミノベンゾイン酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸エステルおよびケトグルタル酸が含まれる。医薬として許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci.、66、2 (1977) に記載される医薬として許容される塩が含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれている。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、鉛およびカルシウム塩が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレン-ジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルタミンおよびグアニジンが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが含まれる。
【０３０２】
さらに、本発明の化合物によっては、水または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内で網羅されている。
【０３０３】
医薬として許容される塩は、本発明の化合物をエーテル、THF、メタノール、tert-ブタノル、ジオキサンおよびイソプロパノール、エタノールなどの溶媒内において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムなどの1〜4個の塩基当量と反応させることで調製される。溶媒の混合物も使用されうる。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびその誘導体などの有機基も使用されうる。別の方法として、酸付加塩は該当する場合は常に、エチル酢酸、エーテル、アルコール、アセトン、THFおよびジオキサンなどの溶媒内において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレインサリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸および酒石酸などの酸と処理することで調整される。溶媒の混合物もまた使用されうる。
【０３０４】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合は常に過程において単一の光学異性体において反応物質を用いて、または単一の光学異性体における試薬または触媒の存在下で反応させて、または従来の方法により立体異性体の混合物を溶解させることで調製しうる。いくつかの好適な方法には、微生物分解、酵素的分割、該当する場合は常にマンデル酸、カルファースルホン酸、酒石酸および乳酸などのキラル酸、またはブルシン、(R)-または(S)-フェニルエチルアミン、キナ・アルカロイドおよびその誘導体などのキラル基により形成されるジアステレオマー塩の分解の使用が含まれる。一般に使用される方法は、Jaques他著「Enantiomers、Racemates and Resolution」(Wiley Interscience、1981) で編集されている。より具体的には、本発明の化合物は、アミノ酸から由来するキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコールとの処理を行うことで、1:1の割合でのジアステレオマーアミドの混合物に変換することができ、また、従来の反応症状を酸をアミドに変換するために使用することもでき、またジアステレオマーは分別結晶またはクロマトグラフィにより分割することができ、また化学式Iの化合物の立体異性体は純ジアステレオマーアミドを加水分解させて調製することができる。
【０３０５】
本発明の一部を形成する化合物のさまざまな多形体は、異なる条件の下で上記の化合物の結晶化により調製されうる。例えば、再結晶化のために一般に使用される異なる溶媒またはその混合物の使用、異なる温度での結晶化、結晶化中の超速冷〜超徐冷にわたる冷却手段である。多形体はまた、化合物を過熱または融解させた後に徐冷または速冷させることでも得られる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、ir分光法、示差走査熱測定、粉末X線回折またはそのような他の技術により決定されうる。
【０３０６】
発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグについても網羅しているが、これは投与されると代謝過程によって化学変換し活性薬理物質となるものである。一般的に、このようなプロドラッグは本発明の化合物の機能誘導体であり、本発明での必要な化合物へと生体内で直ちに変換されるものである。適切なプロドラッグ誘導体の選定および調製の従来的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」(H. Bundgaard編、Elsevier、1985) に記述されている。
【０３０７】
創薬分野においては、酵素阻害剤などの化合物は、生化学分析では極めて強力かつ選択的ながらも生体内では不活性である、という問題がよく知られている。このいわゆるバイオアベイラビリティの欠如は、腸での吸収性の欠如または不良、肝臓での初回通過代謝および／または細胞内での摂取不良などの多数の異なる要因が原因となっている。バイオアベイラビリティを決定する因子は完全には理解されていないが、生化学分析では強力かつ選択的だが生体内では活性が低いまたはない化合物を生物活性のある薬物へと修正させる方法については、当業者にはよく知られているように科学文献で数多くの例を見ることができる。
【０３０８】
「原化合物」と呼ばれる本発明の化合物を、細胞内または哺乳動物内での摂取を促進する方法で上記の化合物のバイオアベイラビリティを改良させる化学基を結合することで改質することは、本発明の範囲内である。
【０３０９】
上記の改質例は、本発明の範囲を制限するものではないが、一つまたは複数のカルボキシ基をエステル (例えばメチル エステル、エチルエステル、tert-ブチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステルまたはその他のアシルオキシメチルエステル) に変更することなどがある。化学基の結合により修正された本発明の化合物である原化合物は、「改質化合物」と呼ばれる。
【０３１０】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝産物についても網羅している。
【０３１１】
発明に従った化合物は変更され、より具体的には、活性細胞内グルココルチコイドのレベルを低下させ、それゆえこのような調節または低下が有益である症状、障害および疾患の治療に役立つ。
【０３１２】
従って、本発明の化合物は代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、成人性潜在型糖尿病 (LADA)、1型糖尿病、糖尿病性後期合併症（心血管疾患、心臓血管障害、脂肪代謝障害、神経変性および精神障害を含む）、緑内障を含む眼圧の異常調節、免疫障害、不適切な免疫反応、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、育毛の低下または細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受けるその他の疾患、障害または症状、活性内因性または外因性グルココルチコイドによる血中濃度上昇の有害事象またはその組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドによる血漿中濃度上昇の有害事象、クッシング疾患、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療による有害事象、炎症疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、炎症性要素を持つ疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、化学療法の一環としてのグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、手術中／手術後またはその他の外傷に対するグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、臓器移植または組織移植という文脈でのグルココルチコイド受容体作動薬による療法の有害事象、またはグルココルチコイド受容体作動薬が臨床上有益な効果を提供するその他の疾患、障害または症状におけるグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象の治療に対して適用されうる。
【０３１３】
より具体的には、本発明の化合物は代謝症候群、2型糖尿病、肥満を原因とする糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン症、不適切に低いインスリン分泌、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、肝臓のグルコース産生増加、1型糖尿病、LADA、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性高脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、HDLコレステロールの低下、LDL/HDL率の低下、脂肪代謝のその他の障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病を原因とする肥満、食物摂取の上昇、高血圧、糖尿病性後期合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、ニューロパシー、糖尿病潰瘍、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流の低下、勃起機能不全 (男性または女性)、筋障害、筋肉組織の欠損、筋肉萎縮、筋肉異化、骨粗しょう症、線形成長の低下、神経変性および精神障害、アルツハイマー疾患、神経細胞死、認知機能の障害、うつ病、不安神経症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質依存症、眼圧障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、不適切な免疫反応、不適切なTヘルパー-1／Tヘルパー-2両極化、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、真菌感染症、ウィルス感染症、寄生性昆虫、予防接種に対する準最適反応、免疫機能不全、一部または完全な脱毛、または細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受けるその他の疾患、障害または症状およびその組み合わせ、喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー炎症疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、呼吸器系障害のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象 (例：喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症)、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、免疫システム障害のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、結合組織および関節 (例：反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎／多発性筋炎、尋常性天疱瘡)、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症などの内分泌疾患のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、血液病のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象 (例：溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症)、脊髄疾患、脊髄の腫瘍圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法により誘発される吐き気などの癌のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、筋肉および神経筋接合部疾患 (例：重症筋無力症および遺伝性筋障害 (例：デュシェンヌ型筋ジストロフィー)) のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、手術および移植 (例：外傷、手術後侵襲、手術侵襲、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、臍帯血移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成移植術、レンズ挿���術) という文脈におけるグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象、およびグルココルチコイド受容体作動薬による免疫抑制が有益であるその他の手技、脳膿瘍、吐き気／嘔吐、感染症、高カルシウム血症、副腎皮質過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤、またはグルココルチコイド受容体作動薬が臨床上有益な効果を提供するその他の疾患、障害および症状のグルココルチコイド受容体作動薬による治療の有害事象の治療に対して適用されうる。
【０３１４】
従って、さらなる態様において本発明は医薬組成物として使用するための本発明に従った化合物に関連する。
【０３１５】
本発明はまた、一つまたは複数の医薬として許容される担体または希釈剤とともに本発明に従った、活性成分として、少なくとも一つの化合物からなる医薬組成物にも関連する。
【０３１６】
医薬組成物は、本発明に従う化合物の約0.05 mg/日〜約2000 mg/日からなる投薬単位形態が望ましく、約0.1 mg/日〜約1000 mg/日が望ましく、約0.5 mg/日〜約500 mg/日がより望ましい。
【０３１７】
別の実施態様において、患者は少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約4週間、少なくとも約2カ月間または少なくとも約4カ月間、本発明に従う化合物により治療を受ける。
【０３１８】
さらに別の実施態様では、医薬組成物は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間または非経口での投与用である。
【０３１９】
さらに、本発明は11βHSD1活性の調節または阻害が有益である障害および疾患の治療に対する医薬組成物の調製のための本発明に従う化合物の使用に関連する。
【０３２０】
本発明はまた、11βHSD1活性の調節または阻害が有益である障害および疾患の治療のための新規の方法にも関連し、この方法はそれを必要とする被験者に本発明に従う有効量の化合物を投与することからなる。
【０３２１】
本発明の好適な実施態様では、本発明の化合物は上述の細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける疾患および症状の治療のための薬剤調製に使用される。
【０３２２】
そのため、本発明の好適な実施態様において、本発明の化合物は上述の症状や疾患など活性細胞内グルココルチコイドのレベルの低下が望ましい症状および障害の治療のための薬剤調製に使用される。
【０３２３】
本発明のさらに好適な実施態様において、本発明の化合物は、代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症 (例：心血管疾患、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症)、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象に対する薬剤調製に使用される。
【０３２４】
本発明の別の実施態様において、投与経路は経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口など、本発明に従う化合物を適切なまたは望ましい作用部位に効果的に輸送する任意の経路でありうる。
【０３２５】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は任意の適切な割合により、一つまたは複数のさらなる活性物質を組み合わせて投与される。このようなさらなる活性物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を修正する薬剤、血圧降下薬、グルココルチコイド受容体作動薬、糖尿病から生じるまたは関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、および肥満から生じるまたは関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤から選択されうる。
【０３２６】
そのため、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は一つまたは複数の抗肥満薬または食欲調節薬を組み合わせて投与されうる。
【０３２７】
このような薬剤は、CART (コカインアンフェタミンで制御される転写) 作動薬、NPY (神経ペプチドY) 拮抗薬、MC4 (メラノコルチン4) 作動薬、オレキシン拮抗薬、TNF (潰瘍壊死因子) 作動薬、CRF (コルチコトロピン放出因子) 作動薬、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質) 拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン) 作動薬、MCH (メラニン凝集中ホルモン) 拮抗薬、CCK (コレシストキニン) 作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動化合物、5HT (セロトニン) 作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH (甲状腺刺激放出ホルモン) 作動薬、UCP 2または3 (脱共役タンパク質2または3) 調節因子、レプチン作動薬、DA作動薬 (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体) 調節因子、RXR (レチノイドX受容体) 調節因子、TR β作動薬、AGRP (アグーチ関連タンパク質) 阻害剤、H3ヒスタミン拮抗薬、オピオイド拮抗薬 (ナルトレキソンなど)、エキセンディン-4、GLP-1および毛様体神経栄養因子からなる基から選択されうる。
【０３２８】
本発明の一つの実施態様において、抗肥満薬はレプチン、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０３２９】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) （例えばNεB29-テトラデカノイル des (B30) ヒトインスリン）、EP 214 826およびEP 705 275 (Novo Nordisk A/S)（例えばAspB28 ヒトインスリン）、US 5,504,188 (Eli Lilly)（例えばLysB28 ProB29 ヒトインスリン）、EP 368 187 (Aventis)（例えばLantus）で開示されたインスリン類似体および誘導体（これはすべて参照により本書に組み込まれている）、WO 98/08871 でNovo Nordisk A/Sに開示されているGLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) およびGLP-1誘導体（これは参照により本書に組み込まれている）のほか経口血糖降下薬が含まれる。
【０３３０】
経口血糖降下薬は、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、WO 99/01423でNovo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceutical、Inc.に開示されているグルカゴン拮抗薬、GLP-1作動薬、WO 97/26265およびWO 99/03861でNovo Nordisk A/Sに開示され参照により本明細書に組み込まれているカリウム・チャンネルオープナー、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV) 阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素阻害剤、グルコース摂取調節因子、PPARα調節因子、PPARδ調節因子、コレステロール吸収阻害剤、HSL (ホルモン感受性リパーゼ) 阻害剤およびHMG CoA阻害剤 (スタチン) として抗高脂血症薬および抗高脂血薬など脂肪代謝を修正する化合物、ニコチン酸、フィブラート、陰イオン交換体、化合物を低下させる食物の摂取、肝汁酸樹脂、β-細胞のATP-依存性カリウム・チャンネルに作用するRXR作動薬および薬剤からなるのが望ましい。
【０３３１】
一つの実施態様において、本発明の化合物はNεB29-テトラ-デカノイル des (B30) ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28 ProB29 ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、またはこれらの一つまたは複数からなる混合調製物など、インスリンまたはインスリン類似体または誘導体と組み合わせて投与される。
【０３３２】
さらなる実施態様において、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジド(gliclazide)と組み合わせて投与される。
【０３３３】
別の実施態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
【０３３４】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物はメグリチニド 、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。
【０３３５】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはそれらの医薬として許容される塩、望ましくはカリウム塩など、WO 97/41097で開示されているチアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは化合物）と組み合わせて投与される。
【０３３６】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は(-) 3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはそれらの医薬として許容される塩、望ましくはアルギニン塩など、WO 99/19313で開示されるインスリン抵抗性改善薬と組み合わせて投与されうる。
【０３３７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアクラボスと組み合わせて投与される。
【０３３８】
別の実施態様において、本発明の化合物はβ-細胞のATP依存性カリウム・チャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０３３９】
さらに、本発明の化合物はナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
【０３４０】
またその他の実施態様では、本発明の化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、EML-4156、LY-818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロサイロキシンと組み合わせて投与される。
【０３４１】
さらなる実施態様では、本発明の化合物は一つ以上の上述の化合物、例えばスルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアクラボス、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０３４２】
さらに、本発明の化合物は一つまたは複数の血圧降下薬と組み合わせて投与されうる。血圧降下薬の例には、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール（bisoprolol fumarate）、エスモロール、アセブテロール（acebutelol）、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アモスラロール（amosulalol）、カルベジロール、ラベタロールなどのβ-遮断薬、例えばS-アテノロール、OPC-1085などのβ2-受容体遮断薬、キナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリルモエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゼフォノプリル、S-5590、ファシドトリル、Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522)、オマパトリラト、ジェモパトリラート（gemopatrilat）およびGW-660511などのACE (アンジオテンシン変換酵素) 阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エホニジピン（efonodipine）、ラシジピン（iasidipine）、レミルジピン（iemildipine）、レルカニジピン（iercanidipine）、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピンなどのカルシウム・チャンネル遮断薬、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシンおよびOPC-28326などのa-遮断薬、チアジド/スルホンアミド (例：ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドおよびクロパミド)、ループ利尿薬 (例：ブメタニド、フロセミドおよびトラセミド) およびカリウム保持性利尿薬 (例：アミロリド、スピロノラクトン) などの利尿薬、ABT-546、アンブリセンタン（ambrisentan）、アトラセンタン、SB-234551、Cl-1034、S-0139およびYM-598などのエンドセリンET-A拮抗薬、例えばボセンタンおよびJ-104133などのエンドセリン拮抗薬、アリスキレンなどのレニン阻害剤、例えばOPC-21268などのバソプレッシンV1拮抗薬、トルバプタン、SR-121463およびOPC-31260などのバソプレッシンV2拮抗薬、例えばネシリチドなどのB型ナトリウム利尿ペプチド作動薬、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル 、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、CL-329167、エプロサルタン、イソサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、TA-606およびYM-358などのアンジオテンシンII拮抗薬、例えばフェノルドパムおよびケタンセリンなどの5-HT2作動薬、ナフトピジル、N-0861およびFK-352などのアデノシンA1拮抗薬、KT2-962などのトロンボキサンA2拮抗薬、例えばエカドトリルなどのエンドペプチダーゼ阻害剤、LP-805などの酸化硝酸作動薬、例えばMYD-37などのドーパミンD1拮抗薬、ノロミロールなどのドーパミンD2作動薬、例えばomacor（オマコール）などのn-3系脂肪酸、トレプロスチニル、ベラプロストなどのプロスタサイクリン作動薬、例えばエクラプロストなどのPGE1作動薬、例えばPST-2238などのNa+/K+ ATPase調節因子、例えばKR-30450などのカリウム・チャンネル活性剤、PMD-3117、インダパミド、CGRP-unigene、グアニル酸シクラーゼ刺激因子、ヒドララジン、メチルドパ、ドカルパミン、モキソニジン、CoAprovel、MondoBiotech-811などのワクチンがある。
【０３４３】
さらに「Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版」Gennaro編 (Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995) を参照することもできる。
【０３４４】
さらに、本発明の化合物は一つまたは複数のグルココルチコイド受容体作動薬と組み合わせて投与されうる。このようなグルココルチコイド受容体作動薬の例には、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト（butixicort）、クロベタゾール、フルニソリド、フルチカゾン (および類似体)、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドGW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858およびT-25シリーズがある。
【０３４５】
当然ながら、本発明に従い、化合物を一つまたは複数の上述の化合物と、そして任意で一つまたは複数のさらなる薬理活性物質と適切に組み合わせることは、本発明の範囲内と見なされる。
【０３４６】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独または医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または反復投与されうる。本発明に従う医薬組成物は、医薬として許容される担体または希釈剤のほか、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第19版、Gennaro編 (Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995) で開示されているような従来からの技術に従いその他の既知の補助剤および賦形剤とともに製剤化されうる。
【０３４７】
医薬組成物は経口、直腸、経鼻、肺、局所 (口腔および舌下を含む)、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口 (皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む) 経路などの適切な経路での投与のために特別に製剤化されうるが、経口経路が好適である。当然のことながら、好適な経路は治療対象となる被験者の一般症状および年齢、治療対象である症状の性質および選ばれる活性成分による。
【０３４８】
経口投与用の医薬組成物には、硬カプセル剤または柔カプセル剤、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、薬用ドロップ、粉末および顆粒などの固体剤形が含まれる。適切な場合は、腸溶コーティングなどのコーティングで調製することができ、または当該技術分野でよく知られている方法に従い徐放または持続放出など活性成分の制御放出を提供するように製剤化することもできる。
【０３４９】
経口投与用の液体剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。
【０３５０】
非経口投与用の医薬組成物には、滅菌水溶性および非水溶性注入剤、分散、懸濁液または乳濁液のほか滅菌注入溶液につけて戻すべき滅菌粉末または使用前の分散が含まれる。デポ注入製剤もまた、本発明の発明の範囲内で考慮されている。
【０３５１】
その他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、移植片などが含まれる。
【０３５２】
典型的な経口投与量の範囲は、体重1キログラム当たり一日約0.001〜約100 mgであり、体重1キログラム当たり一日約0.01〜約50 mgが望ましく、体重1キログラム当たり一日約0.05〜約10 mgがより好適であり、単一投与または1〜3回の反復投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、性別、年齢、体重および治療対象被験者の一般症状、治療対象である症状の性質および重度および治療されるべき合併症および当業者にとっては明らかなその他の要因による。
【０３５３】
製剤は、当業者にとってはよく知られている方法によって便利に投薬単位形態で提示することができる。一日1〜3回など一回または複数回数の経口投与用の典型的な投薬単位形態は、0.05〜約2000 mg（例えば約0.1〜約1000 mg、約0.5 mg〜約500 mg、約1 mg〜約200 mg（例えば約100 mg））を含みうる。
【０３５４】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与などの非経口経路の場合は、典型的に投与量は経口投与用に使用される投与量の約半分程度である。
【０３５５】
本発明の化合物は通常、遊離物質またはその医薬として許容される塩として使用される。例には、遊離塩基の効用を持つ化合物の酸付加塩および遊離酸の効用を持つ化合物の塩基付加塩がある。「医薬として許容される塩」という用語は、通常は遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させて、または酸を適切な有機基または無機基と反応させて調製する、本発明に従い使用するための化合物の非毒性塩を意味する。本発明に従い使用するための化合物が遊離塩基を含む場合、このような塩は化合物の溶液または懸濁液に医薬として許容される酸の化学同等物により処理を行う従来の方法で調製される。本発明に従い使用するための化合物が遊離酸を含む場合、このような塩は化合物の溶液または懸濁液を医薬として許容される塩基の化学同等物で処理を行う従来の方法で調製される。ヒドロキシ基を持つ化合物の生理的に許容できる塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わせた上記化合物の陰イオンを含む。医薬として許容されないその他の塩は、本発明に従い使用するための化合物の調製に役立つ場合があり、左記は本発明の発明のさらなる態様を形成する。
【０３５６】
非経口投与の場合、本発明の化合物を滅菌水溶液、水溶性プロピレングリコールまたはゴマ油またはピーナツ油に溶かした溶液が使用されうる。このような水溶液は必要ならば適切に緩衝化され、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースにより等張化される必要がある。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。使用される滅菌性水媒体はすべて、当業者においては知られている基準により直ちに利用することができる。
【０３５７】
適切な医薬担体には、不活性の固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液およびさまざまな有機溶媒が含まれる。適切な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化されたヒマシ油、ピーナツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリストリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野において知られている徐放性物質を、単独またはワックスとの混合物として含みうる。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤または着香料を含みうる。
【０３５８】
本発明の化合物と医薬として許容される担体を組み合わせて形成された医薬組成物は次に、開示された投与経路に適切なさまざまな剤形で直ちに投与される。製剤は、製薬業界の当業者にとってはよく知られている方法によって便利に投薬単位形態で提示することができる。
【０３５９】
経口投与に適切な本発明の製剤は、所定量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含む場合のあるカプセルまたは錠剤のような個別ユニットで提示されうる。これらの製剤は、水性液体中または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型の液体乳濁液として、粉末または顆粒の形態をとることができる。
【０３６０】
経口用途の組成物は任意の既知の方法により調製することができ、このような組成物には、医薬上洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一つまたは複数の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適切な毒性のない医薬上許容できる賦形剤により混和剤中に活性成分を含みうる。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤がある。錠剤にはコーティングを施さないことも、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることでより長期間作用が持続するように既知の技術によりコーティングを施すこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用しうる。これらはまた、制御放出のために浸透圧性のある治療用錠剤を形成するために、参照により本明細書に組み込まれる米国特許番号4,356,108、4,166,452および4,265,874に記載される技術によってコーティングを施すこともできる。
【０３６１】
経口用途の製剤はまた、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンといった不活性固体希釈剤と混合される硬いゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体（例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合される柔らかいゼラチンカプセルとして提示することができる。
【０３６２】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混和剤中に活性化合物を含みうる。このような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トランガカントゴムおよびガムアカシアなどの懸濁化剤であり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然発生リン脂質であるか、またはアルキルオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアリン酸）であるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えばheptadecaethyl-eneoxycetanol）であるか、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールとの縮合生成物であるか、またはエチレンオキシドと脂肪酸から由来する部分エステルおよびヘキシトール無水物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）でもよい。水性懸濁液はまた、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香料および一つまたは複数の甘味剤 (例えばショ糖またはサッカリン) を含みうる。
【０３６３】
油状の懸濁液は、活性成分を例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどのミネラル油中に懸濁させて製剤化されうる。油状の懸濁液には、増粘剤、例えば蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどを含みうる。上述された甘味剤および着香料を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加させることで保存されうる。
【０３６４】
水添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒は、混和物中の活性化合物に分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の防腐剤を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述された内容により例示されている。例えば、甘味剤、着香料および着色剤などの追加的な賦形剤が存在してもよい。
【０３６５】
本発明に従い使用される化合物からなる医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態をとることもある。油相は例えばオリーブ油またはピーナツ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどのミネラル油、またはそれらの混合物でもよい。適切な乳濁化剤には、天然発生ガム、例えばガムアカシアまたはトランガカントゴム、天然発生リン脂質、例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸から由来するエステルまたは部分エステル、およびヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエートおよび上記の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがありうる。乳濁液はまた、甘味剤および着香料を含有しうる。
【０３６６】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖により製剤化されうる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤および着香料および着色剤を含みうる。医薬組成物は、水溶性または油性の滅菌注入懸濁液という形態をとることができる。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法に従い製剤化されうる。滅菌注入製剤はまた、毒性のない非経口投与することができる希釈剤または溶媒 (例えば1,3-ブタネジオル中の溶液) 中の滅菌注入剤または懸濁液などでもありうる。使用されうる許容できる手段および溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌性の固定油が便利に使用される。この目的上、合成単環またはジグリセリドを使用して刺激の少ない固定油を使用することもできる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注入物質の調製に利用法を見つけることができる。
【０３６７】
組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のために坐薬という形態をとることもできる。これらの組成物は、通常温度では固体だが直腸温度では液体となって直腸で融解し薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と薬物を混合させて調製することができる。このような物質には、例えばココアパウダーおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０３６８】
局所用途の場合は、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考慮される。この用途の目的上、局所用途にはマウスウォッシュやうがいを含むものとする。
【０３６９】
本発明に従い使用するための化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどのリポソーム送達システムという形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジルコリンといったさまざまなリン脂質の形態をとることができる。
【０３７０】
さらに、本発明に従い使用するための化合物によっては、水または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内で網羅されている。
【０３７１】
そのため、さらなる実施例では、本発明に従い使用するための化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグおよび一つまたは複数の医薬として許容される担体、賦形剤、または希釈剤からなる医薬組成物が提供されている。
【０３７２】
固体担体が経口投与に使用される場合、製剤は錠剤化するか、粉末またはペレット形で硬いゼラチンカプセル中に配置するか、トローチまたは薬用ドロップの形態をとることもできる。固体担体の量は広く異なるが、通常は約25 mg〜約1 gの間である。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、乳濁液、柔らかいゼラチンカプセルまたは水溶性または非水溶性の液体懸濁液または溶液などの滅菌注入液体という形態をとることができる。
【０３７３】
従来の錠剤化技術により調製される典型的な錠剤には下記を含みうる。
【０３７４】
コア部分：
活性化合物 (遊離化合物またはその塩として)         5.0 mg
Lactosum PH.Eur.                                  67.8 mg
セルロース、ミクロクリスト(Avicel)                31.4 mg
Amberlite（登録商標）IRP88*                       1.0 mg
Magnesii stearas PH.Eur.                          q.s.
【０３７５】
コーティング：
ヒドロキシプロピル・メチルセルロース              約9 mg
Mywacett 9-40 T**                                 約0.9 mg
ポラクリリンカリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas
** フィルムコーティングのためにアシル化モノグリセリドを可塑剤として使用。
【０３７６】
本発明の化合物は、哺乳動物、特に同化合物を必要とするヒトである患者に投与されうる。このような哺乳動物にはまた、例えば家で飼うペットなどの家畜動物や、野生動物といった非家畜動物の両方の動物を含む。
【０３７７】
本明細書に記載の新しい機能または諸機能の組み合わせは、本発明にとって必要不可欠だと考えられる。
【０３７８】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する下記の方法に関連する。
【０３７９】
本発明はさらに、下記の代表例で図解されるが、これらはいかなる方法でも本発明の範囲を制限するよう意図したものではない。
【０３８０】
例、一般的公式(I)の化合物
下記の例および一般手順は、仕様書および合成手法で特定された一般化学式 (I) の中間化合物および最終生成物を意味する。本発明の一般化学式 (I) の化合物の調製は、下記の例を用いて詳述されている。時折、反応が本発明の開示済み範囲内に含まれる各化合物に対して記述されるとおり適用されない場合がある。上記が発生する化合物は直ちに当業者によって認識される。これらの場合、当業者においては知られている従来の修飾によって問題なく反応を実施させることができるが、それには妨害する群を適切に保護すること、その他の従来の試薬に変更すること、または反応症状を定期的に修正することなどがある。別の方法として、本明細書で開示されたその他の反応または他の従来的な反応は、呼応する本発明の化合物の調製に適用される。あらゆる調製方法において、すべての開始物質はよく知られているか、または既知の開始物質から簡単に調製することができる。化合物の構造は、元素分析または核磁気共鳴 (NMR) のどちらかにより確認され、ここで表題化合物における特性プロトンに割り当てられたピークは、適切な場合は提示される。1H NMRシフト (δ-H) は、内部参考基準としてテトラメチルシランからダウンフィールドで100万分の1 (ppm) 単位で提供される。M.p.: は融点で°C単位で表示され、訂正は行われない。カラムクロマトグラフィは、Merckシリカジェル 60 (Art. 9385) に関するW.C. Still他、J. Org. Chem. 43：2923 (1978) で記載された技術を用いて実施された。HPLC分析は、実験セクションで記載されるとおり、水およびアセトニトリルのさまざまな混合物に溶出よりされた5μm C18 4 x 250 mmカラムを用いて、流速 = 1 ml/分で実施された。
【０３８１】
電子レンジ合成：反応はPersonalChemistry（登録商標）からの単一モードEmrys Optimizer EXPにおいて密閉された電子レンジ容器においてマイクロ波照射により加熱された。
【０３８２】
調製HPLC：カラム：1.9 x 15 cm Waters製X Terra RP-18。緩衝液：15分で直線勾配5 - 95 % 、MeCN、0.1 % TFA、流速15 ml/分。溜まった部分はMeCNが除去されるまで真空蒸発乾燥または真空蒸発のどちらかを行った後、冷凍および乾燥冷凍された。
【０３８３】
例で使用した略語は以下の意味を持つ。
TLC:            薄層クロマトグラフィ
CDCl3:          ジュウテリオ・クロロホルム
CD3OD:          テトラジュウテリオ・メタノール
DCM:            ジクロロメタン
DMF:            N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6:        ヘキサジュウテリオ・ジメチルスルホキシド
DMSO:           ジメチルスルホキシド
DIPEA:          ジイソプロピルエチルアミン
EDAC:           1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc:          酢酸エチル
THF:            テトラヒドロフラン
HOBT:           1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
MeCN:           アセトニトリル
NMP:            N-メチルピロリジノン
TFA:            トリフルオロ酢酸
min:            分
hrs:            時間
【０３８４】
一般的方法A:
【化２８】
2009514818.tif 000029
R2、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、R8が、カップリング試薬（III)（例、乾燥THFにHOBT、EDACおよびDIPEAを溶解）を用いて標準的アミド形成条件下で上記の通り定義される酸（II）と結合させることにより、R2、R5、R6、R7、R8およびAが上記の通り定義されるアミド（IV）を得るか、または、
R2、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されるベンジルアミン（I）を、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件下（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）にて、Xがハロ、R8(C=O)O-、C1-C6アルキルオキシまたはアリールC1-C6アルキルオキシであり、またR8が上記の通り定義されている酸誘導体（II）と反応させ、R2、R5、R6、R7、R8およびAが上記の通り定義されるアミド（III）を得る。
【０３８５】
一般的方法B:
【化２９】
2009514818.tif 000030
R2、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件下（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）にて、XがハロでR9が上記の通り定義されたハロゲン化スルホニル（II）と反応させて、R2、R5、R6、R7、R9およびAが上記の通り定義されるスルホアミド（III）を得る。
【０３８６】
一般的方法C:
【化３０】
2009514818.tif 000031
R2、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中、R10が上記の通り定義されるイソシアナート（II）と反応させて、R2、R5、R6、R7、R10およびAが上記の通り定義される尿素（III）を得る。三置換尿素（III）は、さらにハロゲン化アルキルまたはメシレート（メシラート）（IV）で反応させることができ、ここにおいてXはハロゲン化化合物またはOSO2Meで、R11は、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）下にて反応するよう上記の通り定義されており、R2、R5、R6、R7、R10、R11およびAが上記の通り定義される四置換尿素（V）を得ることができる。
【０３８７】
一般的方法D:
【化３１】
2009514818.tif 000032
R2、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中、R10が上記の通り定義されたイソチオシアン酸と反応させて、R2、R5、R6、R7、R10およびAが上記の通り定義されるチオ尿素（III）を得る。三置換尿素（III）は、さらにハロゲン化アルキルまたはメシレート（メシラート）（IV）で反応させることができ、ここにおいてXはハロゲン化化合物またはOSO2Meで、R11は、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）下にて反応するよう上記の通り定義されており、R2、R5、R6、R7、R10、R11およびAが上記の通り定義される四置換尿素（V）を得ることができる。
【０３８８】
一般的方法E:
【化３２】
2009514818.tif 000033
または
【化３３】
2009514818.tif 000034
R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、Xが、ハロ、C1-C6アルキルOS(O)2-、アリール-OS(O)2-またはアリールC1-C6アルキルOS(O)2-で、R26が、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘト-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキルで、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）下にて反応するエチル アミン（II）と反応させて、R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26 is C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10het-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキルであるエチレンジアミン（III）を得る。R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであるエチレンジアミン（III）を例えばTFA/DCM混合物中で脱保護した後、溶剤（例、THF、DCM、トルエンおよびこれに類するもの）中で、基本条件下（例、トリエチルアミン、DIPEA、DBUおよびこれに類するもの）にてホスゲンと反応させて、R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘト-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルである2-オキソ-イミダゾリジン（IV）を得るか、または
R5、R6、R7、Aは上記の通り定義され、またR27がC1-C6アルキルおよびアリールである、スルホン酸ベンジル（V）を、R26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘト-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）下にて反応する、保護されたエチレンジアミン（II）と反応させて、R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10het-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであるエチレンジアミン（III）を得る。R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであるエチレンジアミン（III）を例えばTFA/DCM混合物中で脱保護した後、溶剤（例、THF、DCM、トルエンおよびこれに類するもの）中で、基本条件下（例、トリエチルアミン、DIPEA、DBUおよびこれに類するもの）にてホスゲンと反応させて、R5、R6、R7およびAは上記の通り定義され、またR26がC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘト-シクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルである2-オキソ-イミダゾリジン（IV）を得る。
【０３８９】
R26はC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14およびC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであり、ここで、R12、R13、およびR14は上記の通り定義され、各アルキル、アリール/ヘタリール基は上記の通り定義される0〜3個のR18で置換される。
【０３９０】
一般的方法F：
【化３４】
2009514818.tif 000035
R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたベンジルアミン（I）を、溶剤（例、THF、DCM、DMF、NMPおよびこれに類するもの）中で、基本条件下（例、トリエチルアミン、K2CO3、NaHおよびこれに類するもの）にて、mが1、2または3、またR26が下記の通り定義されるハロゲン化スルホニル（II）と反応させ、mが1、2または3で、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、またR26が下記の通り定義される環状スルホアミド（III）を得る。
R26は、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキルで、ここで、R12、R13およびR14は上記の通り定義され、各アルキル、アリール/ヘタリール基は上記の通り定義される0〜3個のR18で置換される。
【０３９１】
一般的方法G：
または
【化３５】
2009514818.tif 000036
R5、R6、R7およびAが上記の通り定義されたスルファミド（I）を、溶剤（例、THFおよびこれに類するもの）中、Mitsunobu条件（例、PPh3およびDIAD）下で、R26が下記の通り定義されるハロゲン化エチルヒドロキシル（II）と反応させ、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26が下記の通り定義される置換スルファミド（III）を得る。R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26が下記の通り定義される置換スルファミド（III）を、基本条件下（例、DMSO中のK2CO3）にて環化して、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26が下記の通り定義される置換[1,2,5]チアジアゾリジン 1,1-二酸化物（IV）を得る。さらなる置換基の導入は、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26が下記の通り定義される置換[1,2,5]チアジアゾリジン 1,1-二酸化物（IV）を脱保護（例、TFA/DCM）させて、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26が下記の通り定義される置換[1,2,5]チアジアゾリジン 1,1-二酸化物（V）を提供することで実現できるが、これは、基本条件下（例、DMSOまたはDMF中のNaH）にて、R27が下記の通り定義される（VI）でのアルキル化でも、または溶剤（例、THFおよびこれに類するもの）中での、R27が下記の通り定義されるアルコール（VII）とのMitsunobu反応（例、PPh3およびDIAD）によるものでもよく、R5、R6、R7およびAが上記の通り定義され、R26およびR27が下記の通り定義される置換1,2,5]チアジアゾリジン 1,1-二酸化物（VIII）を得る。
【０３９２】
R26は、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキルおよびC1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキルで、ここで各アルキル、アリール/ヘタリール基は上記の通り定義される0〜3個のR18で置換される。
【０３９３】
R27は、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルで、ここで R12、R13およびR14は上記の通り定義され、各アルキル、アリール/ヘタリール基は上記の通り定義される0〜3個のR18で置換される。
【実施例】
【０３９４】
例1-1  （一般的手順(A)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
【化３６】
2009514818.tif 000037
ステップA：
[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３７】
2009514818.tif 000038
4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸（15.0 g、59.69 mmol）をTHF（200 mL）に溶かした溶液に、HOBt（8.87 g、65.66 mmol）を、その後EDAC（12.59 g、65.66 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。結果的に生じる混合物に、1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、塩酸塩（12.46 g、65.66 mmol）およびDIPEA（21.84 mL、125.36 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（100 mL）を加えた。混合物をEtOAc（3×50 mL）で抽出し、混合有機相を飽和水溶性塩化アンモニウム（3×50 mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させて、EtOAc（50 mL）に溶かし、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルのパッチを通過させ濾過して、粗製アミドを得た。混合留分を蒸発させて、23 g（99 %）の[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (d、3H)、1.17-1.59 (m、14.5H)、1.75 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、3.23 (q、0.5H)、3.26 (d、0.5H)、3.58 (d、0.5H)、3.96 (m、0.5 H)、4.33 (bs、2H)、4.60 (m、0.5 H)、5.02 (bs、0.5 H)、7.29 (m、2H)、7.40 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 387 (M+1); tr = x.xx分 (yy % ELS)。
【０３９５】
ステップB：
メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３８】
2009514818.tif 000039
上記のカルバミン酸塩（560 mg、1.45 mmol）をTHF（30 mL）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（151 mg、3.77 mmol、鉱油中60 %）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。結果的に生じる混合物に、THF（1 mL）に溶かしたメチルヨウ素（514 mg、3.62 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（30 mL）を加えた。混合物をEtOAc（3×25 mL）で抽出し、混合有機相を水（3×25 mL）、鹹水（25 mL）、乾燥（MgSO4）で洗浄し、溶剤を蒸発させ、560 mg（97 %）のメチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.89 (d、3H)、0.96 (d、3H)、1.05 (d、3H)、1.15-1.50 (m、13.5H)、1.74 (m、1H)、2.04 (m、0.5H)、2.78 (s、3H)、3.11 (m、1H)、3.28 (d、0.5H)、3.42 (d、0.5H)、3.92 (m、0.5 H)、4.39 (m、2.5H)、7.26 (m、2H)、7.38 (d、1H)、7.44 (d、1H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 401 (M+1); tr = x.xx分 (yy % ELS)。
ステップC：
(4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化３９】
2009514818.tif 000040
上記のアミド（560 mg、1.4 mmol）をDCM（9 mL）に溶かした溶液に、TFA（3 mL）を攪拌しながら加え、混合物を16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（10 mL）を加え、pHを11に調節した。混合物をDCM（3×15 mL）で抽出し、混合有機相を鹹水（15 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ、410 mg（97 %）の（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを油として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD) δ 0.95 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (d、3H)、1.2-1.68 (m、5H)、1.84 (m、1H)、2.16 (m、0.5H)、2.72 (s、3H)、3.19 (m、1H)、3.59 (d、0.5H)、4.01 (t、0.5H)、4.20 (s、2H)、4.52 (t、0.5 H)、7.50-7.58 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 301 (M+1); tr = 1.44分 (100 % ELS)。
ステップD：
上記のベンジルアミン（155 mg、0.516 mmol）をDCM（3 mL）に溶かした溶液に、TEA（107 μL、0.774 mmol）を、その後塩化アセチル（41 μL、0.568 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を、水（3×1 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 47 mg、tr = 10.48 分（27 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD) δ 0.95 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (d、3H)、1.2-1.67 (m、5H)、1.82 (m、1H)、2.17 (m、3.5H)、2.93 + 3.02 (2 x s、3H、ロータマー)、3.19 (m、1H)、3.57 (d、0.5H)、4.03 (m、0.5H)、4.50 (m、0.5 H)、4.62-4.68 (m、2H)、7.3-7.52 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 343 (M+1); tr = 1.78分 (100 % ELS)。
【０３９６】
例1-2  （一般的手順(A)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソブチルアミド
【化４０】
2009514818.tif 000041
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化イソブチリルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 371 (M+1); tr = 1.89分 (100 % ELS)。
【０３９７】
例1-3  （一般的手順(A)）
シクロペンタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４１】
2009514818.tif 000042
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化シクロペンタンカルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 397 (M+1); tr = 2.08分 (100 % TIC)。
【０３９８】
例1-4  （一般的手順(A)）
シクロヘキサンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４２】
2009514818.tif 000043
表題の化合物を、(4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化シクロヘキサンカルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 411 (M+1); tr = 2.16分 (100 % ELS)。
【０３９９】
例1-5  （一般的手順(A)）
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４３】
2009514818.tif 000044
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびピペリジン-1-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 412 (M+1); tr = 2.09分
【０４００】
例1-6  （一般的手順(A)）
1,3-ジメチル-3-フェニル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化４４】
2009514818.tif 000045
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびN-メチル-N-塩化フェニルカルバモイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 435 (M+1); tr = 2.19分
【０４０１】
例1-7  （一般的手順(A)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化４５】
2009514818.tif 000046
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化ベンゾイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 405 (M+1); tr = 1.98分
【０４０２】
例1-8  （一般的手順(A)）
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４６】
2009514818.tif 000047
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび1-アセチル-ピペリジン-4-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 454 (M+1); tr = 1.61分
【０４０３】
例1-9  （一般的手順(A)）
1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４７】
2009514818.tif 000048
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび1-アセチル-ピペリジン-3-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 454 (M+1); tr = 1.65分
【０４０４】
例1-10  （一般的手順(A)）
シクロペンタンカルボン酸エチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４８】
2009514818.tif 000049
表題の化合物を、（4-エチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化シクロペンタンカルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 411 (M+1); tr = 2.17分
【０４０５】
例1-11  （一般的手順(A)）
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化４９】
2009514818.tif 000050
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびモルホリン-4-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 414 (M+1); tr = 1.74分
【０４０６】
例1-12  （一般的手順(A)）
2,2-N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-プロピオンアミド
【化５０】
2009514818.tif 000051
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび2,2-ジメチル-プロピオニル塩化物から始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 385 (M+1); tr = 2.04分
【０４０７】
例1-13  （一般的手順(A)）
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化５１】
2009514818.tif 000052
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびテトラヒドロ-フラン-3-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 399 (M+1); tr = 1.68分
【０４０８】
例1-14  （一般的手順(A)）
N-メチル-4-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化５２】
2009514818.tif 000053
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび4-トリフルオロメトキシ-塩化ベンゾイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 489 (M+1); tr = 2.24分
【０４０９】
例1-15  （一般的手順(A)）
チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化５３】
2009514818.tif 000054
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびチオフェン-2-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 411 (M+1); tr = 1.97分
【０４１０】
例1-16  （一般的手順(A)）
フラン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化５４】
2009514818.tif 000055
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびフラン-2-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 395 (M+1); tr = 1.96分
【０４１１】
例1-17  （一般的手順(A)）
3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化５５】
2009514818.tif 000056
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 551 (M+1); tr = 2.0分
【０４１２】
例1-18  （一般的手順(A)）
6-クロロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
【化５６】
2009514818.tif 000057
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび6-クロロ-塩化ニコチノイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 440 (M+1); tr = 1.90分
【０４１３】
例1-19  （一般的手順(A)）
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化５７】
2009514818.tif 000058
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび5-メチル-イソオキサゾール-3-塩化カルボニルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 410 (M+1); tr = 1.91分
【０４１４】
例1-20  （一般的手順(A)）
3,3,N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
【化５８】
2009514818.tif 000059
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3,3-ジメチル-ブチリル塩化物から始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 399 (M+1); tr = 2.12分
【０４１５】
例1-21  （一般的手順(A)）
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化５９】
2009514818.tif 000060
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-シアノ-塩化ベンゾイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 430 (M+1); tr = 1.92分
【０４１６】
例1-22  （一般的手順(A)）
N-メチル-2-フェノキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
【化６０】
2009514818.tif 000061
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびフェノキシ-塩化アセチルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 435 (M+1); tr = 2.02分
【０４１７】
例1-23  （一般的手順(A)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-マロンアミド酸メチルエステル
【化６１】
2009514818.tif 000062
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびクロロカルボニル-酢酸メチルエステルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 401 (M+1); tr = 1.69分
【０４１８】
例1-24  （一般的手順(A)）
3-メチル-ブト-2-エン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化６２】
2009514818.tif 000063
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-メチル-ブト-2-塩化エノイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 383 (M+1); tr = 1.92分
【０４１９】
例1-25  （一般的手順(A)）
N-メチル-2-フェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
【化６３】
2009514818.tif 000064
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびフェニル-塩化アセチルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 419 (M+1); tr = 2.03分
【０４２０】
例1-26  （一般的手順(A)）
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化６４】
2009514818.tif 000065
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸（33.6 mg、0.2 mmol）をTHF（5 mL）に溶かした溶液に、HOBt（27 mg、0.2 mmol）を、その後EDAC（38 mg、0.2 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。結果的に生じる混合物に、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（50 mg、0.17 mmol、例1）およびDIPEA（35 μL、0.2 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）で精製した：単離量 = 40 mg（53 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.04 (d、3H)、1.13 (d、3H)、1.17-1.60 (m、4.5H)、1.75-1.90 (m、2H)、2.10 (m、1H)、2.24 (m、0.5H)、2.55 (m、2H)、2.73 (m、2H)、2.83+2.86 (2 x s、3H、ロータマー)、3.15 (d、0.5H)、3.26 (t、1H)、3.60 (d、0.5H)、3.98 (bs、0.5 H)、4.46 (bs、0.5H)、4.63 (m、2H)、7.29 (m、2H)、7.40 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 451 (M+1); tr = 2.18分
【０４２１】
例1-27  （一般的手順(A)）
3,5-ジメトキシ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化６５】
2009514818.tif 000066
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3,5-ジメトキシ-塩化ベンゾイルから始めて、例1で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 465 (M+1); tr = 2.05分
【０４２２】
例1-28  （一般的手順(A)）
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化６６】
2009514818.tif 000067
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび4-メタンスルホニル-安息香酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 483 (M+1); tr = 1.78分
【０４２３】
例1-29  （一般的手順(A)）
N-メチル-3-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化６７】
2009514818.tif 000068
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-トリフルオロメトキシ-安息香酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 489 (M+1); tr = 2.23分
【０４２４】
例1-30  （一般的手順(A)）
2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化６８】
2009514818.tif 000069
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび2.2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボン酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 485 (M+1); tr = 2.21分
【０４２５】
例1-31  （一般的手順(A)）
N-メチル-6-モルホリン-4-イル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
【化６９】
2009514818.tif 000070
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび6-モルホリン-4-イル-ニコチン酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 491 (M+1); tr = 1.52分
【０４２６】
例1-32  （一般的手順(A)）
N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化７０】
2009514818.tif 000071
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-安息香酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 519 (M+18); tr = 1.84分
【０４２７】
例1-33  （一般的手順(A)）
3-アセチル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化７１】
2009514818.tif 000072
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-アセチル-安息香酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 447 (M+1); tr = 1.90分
【０４２８】
例1-34  （一般的手順(A)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソフタルアミド酸
【化７２】
2009514818.tif 000073
イソフタル酸モノメチルエステル（72 mg、0.4 mmol）をTHF（10 mL）に溶かした溶液に、HOBt（54 mg、0.4 mmol）を、その後EDAC（77 mg、0.4 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。結果的に生じる混合物に、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（100 mg、0.33 mmol、例1）およびDIPEA（70 μL、0.4 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 100 mg（65 %）のN-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソ-フタルアミド酸メチルエステルを油として得た。
【０４２９】
エステル（100 mg）をEtOH（5 mL）に溶かした溶液に、水（2 mL）および1N NaOH（0.5 mL）を加えた。混合物を周囲温度で6時間攪拌し、揮発物を蒸発させた。残留物を水（5 mL）に溶かし、Et2O（2 x10 mL）で洗浄し、1NのHClによりpHを1に調節した。EtOAc（3×10 mL）を用いて水相を抽出し、混合有機相を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、73 mg（49 %）の表題の化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.95 (d、3H)、1.05 (s、3H)、1.14 (d、3H)、1.33-1.49 (m、3.5H)、1.58 (m、1H)、1.79 (m、1H)、2.27 (m、0.5H)、2.88+3.08 (2 x s、3H、ロータマー)、3.28 (m、1.5H)、3.63 (d、0.5H)、4.02 (m、0.5 H)、4.53-4.79 (m、2.5H)、7.21-7.70 (m、6H)、8.15 (m、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 449 (M+1); tr = 1.76分 
【０４３０】
例1-35  （一般的手順(A)）
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化７３】
2009514818.tif 000074
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸から始めて、例23で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 447 (M+1); tr = 2.02分
【０４３１】
例1-36  （一般的手順(A)）
N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
【化７４】
2009514818.tif 000075
[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（11 g、28.5 mmol、例1）をDCM（40 mL）に溶かした溶液に、TFA（20 mL）を攪拌しながら加え、混合物を16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（50 mL）を加え、pHを11に調節した。混合物をDCM（3×20 mL）で抽出し、混合有機相を鹹水（20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ、7.7 g（94 %）の（4-アミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.97 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (d、3H)、1.15-1.44 (m、4.5H)、1.56 (t、1H)、1.75 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、3.01 (bs、2H、NH2)、3.15 (d、0.5H)、3.57 (d、0.5H)、3.89 (d、2H)、3.97 (t、0.5H)、4.58 (t、0.5 H)、7.38 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 287 (M+1); tr = 1.2分 (100 % ELS)。
上記のベンジルアミン（100 mg、0.35 mmol）をDCM（5 mL）に溶かした溶液に、TEA（150 μL、1.05 mmol）を、その後で塩化ベンゾイル（60 μL、0.52 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を、水（3×1 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 95 mg（70 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.92 (d、3H)、0.95 (d、3H)、1.01 (d、3H)、1.13-1.58 (m、4.5H)、1.74 (m、1H)、2.21 (m、0.5H)、3.12 (d、0.5H)、3.22 (t、1H)、3.56 (d、0.5H)、3.94 (t、0.5H)、4.58 (m、2.5 H)、7.22-7.32 (m、4H)、7.40 (t、2H)、7.49 (m、2H)、7.87 (d、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 391 (M+1); tr = 1.91分 (100 % ELS)。
【０４３２】
例1-37  （一般的手順(A)）
[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
NaH（1.95 g、0.049 mol、鉱油中60%、乾燥THFで2回洗浄）を乾燥DMF（50 mL）に溶かした溶液に、[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-アセトニトリル（7.0 g、0.024 mol）を乾燥DMF（180 ml）に溶かした溶液を、0o Cで滴下して加えた。水相をAcOEt（3×250 mL）で抽出し、混合有機相を水（2×100 mL）、鹹水（1×100 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過した後、揮発物を蒸発させた。こうして、粗製5.28 g（69%）の1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリルを油として得た。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 323 (M+1); tr = 2.02分 (100 % ELS)。
【０４３３】
上記のニトリル（5.25 g、16.28 mmol）を、濃縮HCl（120 mL）とAcOH（30 mL）の混合物に追加し、80o Cで18時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 mL）で希釈し、4 NのNaOHを加えて、pHを3に調節した。油性の沈殿物をジエチルエーテル（3×200 mL）を用いて抽出し、混合有機相を水（2×100 mL）、鹹水（1×80 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空内で揮発物を蒸発させ、4.7 g( 85 %）の1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロパン-カルボン酸を固体として得た。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 342 (M+1); tr = 1.83分 (100 % ELS)。
【０４３４】
上記のカルボン酸（3.00 g、8.79 mmol）をDCM（600 mL）に溶かした溶液に、H2SO4（7.2 mL）を、その後NaN3（1.38 g、21.23 mmol）を加えた。混合物を45o Cで16時間攪拌し、室温まで冷まし、氷水（300 mL）を加えて急冷した。4NのNaOHを加えてpHを11に調節し、DCM（2×150 mL）で混合物を抽出した。揮発物を蒸発させ、残留物を調製用HPLCで精製して、2.7 g（98 %）の[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを油として得た。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 313 (M+1); tr = 1.30分 (100 % ELS)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、0.99-1.03 (m、5H)、1.13 (m、5H)、1.17-1.5 (m、3.5H)、1.58 (d、1H)、1.75 (m、1H)、2.17 (bs、2H、NH2)、2.24 (dd、0.5H)、3.17 (d、0.5H)、3.28 (t、1H)、3.58 (d、0.5H)、3.99 (t、0.5H)、4.60 (m、0.5 H)、7.29-7.33 (m、2H)、7.37-7.42 (m、2H)。
【０４３５】
[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン（150 mg、0.48 mmol）をDCM（4 mL）に溶かした溶液に、TEA（100 μL、0.72 mmol）を、その後塩化ベンゾイル（61 μL、0.53 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を、水（3×1 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 116 mg（58%）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.92 (d、3H)、1.00 (s、3H)、1.11 (s、3H)、1.13-1.44 (m、5.5H)、1.57 (m、1H)、1.71 (m、2H)、2.20 (m、0.5H)、3.11 (d、0.5H)、3.25 (m、1H)、3.55 (d、1H)、3.96 (m、0.5H)、4.58 (m、0.5 H)、7.09 (t、2H)、7.28 (dd、2H)、7.44 (t、2H)、7.51 (t、1H)、7.63 (d、1H)、7.90 )d、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 417 (M+1); tr = 2.0分 (100 % ELS)。
【０４３６】
以下の化合物を上記一般的方法Aで概説した通りに生成した。
【化７５】
2009514818.tif 000076
【化７６】
2009514818.tif 000077
【化７７】
2009514818.tif 000078
【化７８】
2009514818.tif 000079
【化７９】
2009514818.tif 000080
【化８０】
2009514818.tif 000081
【０４３７】
例2-1  （一般的手順(B1)）
1,1-ジメチル-3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミド
【化８１】
2009514818.tif 000082
（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（100 mg、0.33 mmol、例1）をDCM（25 mL）に溶かした溶液に、TEA（140 μL、1 mmol）を、その後で塩化ジメチルスルファモイル（54 μL、0.5 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を調整用HPLCを用いて（方法 Z4) 精製した：単離量 = 28 mg（21 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.03 (d、3H)、1.13 (d、3H)、1.17-1.61 (m、4.5H)、1.77 (m、1H)、2.24 (m、0.5H)、2.70 (s、3H)、2.86 (s、6H)、3.16 (d、0.5H)、3.26 (m、1H)、3.60 (d、0.5H)、3.97 (t、0.5 H)、4.34 (d、2H)、4.61 (m、0.5H)、7.38 (m、2H)、7.44 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 408 (M+1); tr = 1.98分 (100 % ELS)。
【０４３８】
例2-2  （一般的手順(B1)）
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化８２】
2009514818.tif 000083
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化メタンスルホニルから始めて、例33で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 379 (M+1); tr = 1.8分 (100 % ELS)。
【０４３９】
例2-3  （一般的手順(B1)）
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
【化８３】
2009514818.tif 000084
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび2,2,2-トリフルオロ-塩化エタンスルホニルから始めて、例33で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 447 (M+1); tr = 2.09分
【０４４０】
例2-4  （一般的手順(B1)）
N-メチルフェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化８４】
2009514818.tif 000085
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび塩化ベンジルスルホニルから始めて、例33で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 455 (M+1); tr = 2.17分
【０４４１】
以下の化合物を上記一般的手順（B2）で概説した通りに生成した。
【０４４２】
例2-5  （一般的手順(B2)）
トリフルオロ-N-イソプロピル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化８５】
2009514818.tif 000086
ステップA：
4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシメチル)-安息香酸
【化８６】
2009514818.tif 000087
4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル（6.0 g、36.11 mmol）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（16.47 mL、180.53 mmol）をDCM（125 mL）で溶かし氷水で冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（69 mg、0.36 mmol）を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、粗製（~ 9 g）の4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシメチル)-安息香酸メチルエステル（LC/MS: 272 [M+23]）を油として得た。
エステル（~ 9 g）をEtOH（50 mL）に溶かした溶液に、1 NのNaOH（55 mL）を加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、水相をEt2O（50 mL）で洗浄した。1NのHClを加えて水相のpHを3に調節した。Et2O（2 x 50 mL）で沈殿物を抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて、6 g（71 %）の4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシメチル)-安息香酸を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.55-1.92 (m、6H)、3.55 (m、1H)、3.91 (t、1H)、4.59 (d、1H)、4.74 (t、1H)、4.87 (d、1H)、7.48 (d、2H)、8.09 (d、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 259 (M+23); tr = 1.42分
【０４４３】
ステップB：
(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化８７】
2009514818.tif 000088
上記の安息香酸（6.0 g、25.40 mmol）を乾燥THF（100 mL）に溶かした溶液に、HOBt（3.8 g、27.93 mmol）を、その後EDAC（5.36 g、27.93 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。結果的に生じる混合物に、1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、塩酸塩（5.3 g、27.93 mmol）およびDIPEA（9.29 mL、53.33 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（100 mL）を加えた。Et2O（3×35 mL）で混合物を抽出し、混合有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させて、MeOH（100 mL）に溶けた粗製アミドを得た。この混合物に、p-トルエンスルホン酸（1 g）を加え、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、溶離液としてまずEtOAc-ヘプタン（1:2)（500 mL）の混合物を使用し、次にEtOAc-ヘプタン 2:1を使用して、残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）で精製した。純粋な留分を回収し、1/10の量まで蒸発させ、沈殿物を濾過し、Et2O（20 mL）で洗浄して、乾燥させた後、5.2 g（71 %）の（4-ヒドロキシメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを固体として得た。
TLC (EtOAc-ヘプタン) 2:1 Rf: 0.2.
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (s、3H)、1.14-1.60 (m、5H)、1.75 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、2.54 (bs、1H)、3.19 (q、0.5H)、3.26 (d、0.5H)、3.59 (d、0.5H)、3.96 (t、0.5 H)、4.60 (m、0.5 H)、4.69 (d、2H)、7.34-7.40 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 288 (M+1); tr = 1.81分
【０４４４】
ステップC：
[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化８８】
2009514818.tif 000089
上記のベンジルアルコール（500 mg、1.74 mmol）、TEA（0.5 mL、3.48 mmol）をDCM（40 mL）に溶かし氷水で冷却した溶液に、塩化メタンスルホニル（203 μL、2.61 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。混合物を、水（20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残留物をDCM（20 mL）に溶かしたものに、イソプロピルアミン（800 mL）を加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）と溶離液としてAcOEtを使って精製した。純粋な留分を回収し、蒸発させて、300 mg（53 %）の[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.92 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (m、9H)、1.18-1.45 (m、4H)、1.56 (m、1H)、1.75 (m、1H)、1.94 (bs、1H)、2.24 (dd、0.5H)、2.87 (m、1H)、3.20 (q、0.5H)、3.27 (dd、0.5H)、3.57 (d、0.5H)、3.82 (d、2H)、3.97 (d、0.5H)、4.60 (m、0.5H)、7.38 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 329 (M+1); tr = 1.28分 (100 % ELS)。
【０４４５】
ステップD：
上記のイソプロピルアミン（100 mg、0.304 mmol）をDCM（15 mL）に溶かし-50o Cに冷却（ドライアイス/アセトン）した溶液に、TEA（130 μL、0.913 mmol）を、その後でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（100 μL、0.61 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を-50o Cで30分攪拌した。この混合物に水（0.2 mL）を加え、溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）で精製した：単離量 = 65 mg（46 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.03 (d、3H)、1.13 (bs、9H)、1.16-1.61 (m、4.5H)、1.77 (m、1H)、2.24 (dd、0.5H)、3.18 (q、1H)、3.28 (d、0.5H)、3.60 (d、0.5H)、3.94 (t、0.5 H)、4.25 (m、1H)、4.31-4.85 (bs、2H)、4.62 (m、0.5H)、7.45 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 461 (M+1); tr = 2.50分 (100 % ELS)。
【０４４６】
例2-6  （一般的手順(B2)）
N-シクロプロピル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化８９】
2009514818.tif 000090
表題の化合物を、（4-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸無水物から始めて、例46で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 459 (M+1); tr = 2.45分
【０４４７】
例2-7  （一般的手順(B2)）
N-エチル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化９０】
2009514818.tif 000091
表題の化合物を、（4-エチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸無水物から始めて、例46で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 447 (M+1); tr = 2.43分 (100 % ELS)。
【０４４８】
例2-8  （一般的手順(B2)）
トリフルオロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
【化９１】
2009514818.tif 000092
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸無水物から始めて、例46で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 433 (M+1); tr = 2.35分
【０４４９】
以下の化合物を上記一般的方法B1およびB2で概説した通りに生成した。
【化９２】
2009514818.tif 000093
【化９３】
2009514818.tif 000094
【０４５０】
例3-1  （一般的手順(C)）
3-ベンゾイル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化９４】
2009514818.tif 000095
（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（70 mg、0.23 mmol、例1）をDCM（20 mL）に溶かした溶液に、ベンゾイル イソシアナート（51 mg、0.35 mmol）を加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を、蒸発させ、残留物を、溶離液として、まずAcOEt-ヘプタン（1:1）混合物を、次に純粋なAcOEtを使用してシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）で精製した。純粋な留分を回収し、蒸発させて、45 mg（43 %）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.03 (s、3H)、1.13 (s、3H)、1.16-1.60 (m、4.5H)、1.76 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、2.99 (bs、3H)、3.16 (d、0.5H)、3.26 (m、1H)、3.58 (d、0.5H)、3.96 (m、0.5 H)、4.61 (m、0.5 H)、4.64 (s、2H)、7.42 (m、6H)、7.55 (t、1H)、7.89 (m、2H)、8.66 (bs、1H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 448 (M+1); tr = 1.85分 (100 % ELS)。
【０４５１】
例3-2  （一般的手順(C)）
3-シクロヘキシル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化９５】
2009514818.tif 000096
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびイソシアナート-シクロヘキサンから始めて、例37で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 426 (M+1); tr = 2.06分
【０４５２】
例3-3  （一般的手順(C)） 
3-(4-メチル-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化９６】
2009514818.tif 000097
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび4-メチル-ベンゼンスルホニル・イソシアナートから始めて、例37で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 499 (M+1); tr = 2.02分
【０４５３】
例3-4  （一般的手順(C)）
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化９７】
2009514818.tif 000098
ステップA：
1-メチル-3-｛メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバモイル｝-3H-イミダゾール-1-イウム、ヨウ化物
【化９８】
2009514818.tif 000099
（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（1.1 g、3.66 mmol、例1）をDCM（40 mL）に溶かした溶液に、CDI（0.9 g、5.49 mmol）を加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を、水（25 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させた。MeCN（40 mL）に溶かした残留物に、メチルヨウ素（2.5 mL、36.61 mmol）を加え、結果的に生じる混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させて、2 g（~100 %）の1-メチル-3-｛メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバモイル｝-3H-イミダゾール-1-イウム、ヨウ化物を得た。
【０４５４】
ステップB：
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ダイオキシン-2-イル-メチルアミン（22 mg、0.134 mmol）を、DCM（2 mL）およびTEA（16 μL、0.134 mmol）の混合物に溶かした溶液に、上記のイミダゾリウム塩（60 mg、0.112 mmol）をDCM（2 mL）に溶かした溶液を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 50 mg（91 %）の表題の化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.02 (s、3H)、1.12 (s、3H)、1.16-1.60 (m、4.5H)、1.76 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、2.88 (s、3H)、2.97 (bs、1H)、3.14 (d、0.5H)、3.25 (t、1H)、3.53 (m、0.5H)、3.59 (d、0.5H)、3.68 (m、0.5H)、3.97 (m、2H)、4.30 (d、2H)、4.53 (d、2H)、4.60 (m、0.5H)、4.96 (t、0.5H)、6.85 (m、4H)、7.27 (m、2H)、7.41 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 493 (M+1); tr = 2.10分 (100 % ELS)。
【０４５５】
例3-5  （一般的手順(C)）
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化９９】
2009514818.tif 000100
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよび3-メトキシ-ベンジルアミンから始めて、例40で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 465 (M+1); tr = 2.02分 (100 % ELS)。
【０４５６】
例3-6  （一般的手順(C)） 
3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化１００】
2009514818.tif 000101
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノンおよび1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルアミンから始めて、例40で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 463 (M+1); tr = 1.63分 (100 % ELS)。
【０４５７】
例3-7  （一般的手順(C)）
1-メチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化１０１】
2009514818.tif 000102
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノンおよびテトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミンから始めて、例40で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 429 (M+1); tr = 1.69分 (100 % ELS)。
【０４５８】
例3-8  （一般的手順(C)）
｛1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-酢酸メチルエステル
【化１０２】
2009514818.tif 000103
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンおよびメチルアミノ-酢酸メチルエステルから始めて、例40で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 431 (M+1); tr = 1.85分 (100 % ELS)。
【０４５９】
例3-9  （一般的手順(C)）
1-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
【化１０３】
2009514818.tif 000104
表題の化合物を、（4-メチルアミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノンおよび5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミンから始めて、例40で説明したものと類似した手順で準備した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 497 (M+1); tr = 2.19分 (100 % ELS)。
【０４６０】
以下の化合物を上記一般的方法Cで概説した通りに生成した。
【化１０４】
2009514818.tif 000105
【化１０５】
2009514818.tif 000106
【化１０６】
2009514818.tif 000107
【化１０７】
2009514818.tif 000108
【化１０８】
2009514818.tif 000109
【化１０９】
2009514818.tif 000110
【化１１０】
2009514818.tif 000111
【化１１１】
2009514818.tif 000112
【０４６１】
例4-1  （一般的手順(E)）
1-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
【化１１２】
2009514818.tif 000113
ステップA：
(2-ヒドロキシ-エチル)-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１３】
2009514818.tif 000114
[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.7 g、4.4 mmol、例1）をDMF（50 mL）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（211 mg、8.8 mmol、鉱油中60 %）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で15分攪拌した。結果的に生じる混合物に、（2-ブロモ-エトキシメチル)-ベンゼン（1.1 mL、5.28 mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、飽和水溶性塩化アンモニウム（50 mL）の後、水（50 mL）を加えて急冷した。混合物をEt2O（2×100 mL）で抽出し、混合有機相を飽和水溶性塩化アンモニウム（2×100 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）で精製し、1.4 gの（2-ベンジルオキシ-エチル)-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを油として得た。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 521 (M+1); tr = 2.67分
【０４６２】
上記のベンジル エーテル（1.4 g、2.69 mmol）をEtOH（50 mL）を溶かしたものに、10% Pd/C（750 mg、50 % 水）を加え、結果的に生じる混合物を1当量のH2が使用されるまで1気圧で水素化した。混合物を濾過し、溶剤を蒸発させて、0.9 g（47 %）の（2-ヒドロキシ-エチル)-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.03 (d、3H)、1.13 (d、3H)、1.17-1.79 (m、15H)、2.23 (m、0.5H)、3.15 (m、0.5H)、3.26 (m、0.5H)、3.41 (bs、3H)、3.59 (d、0.5H)、3.71 (m、2H)、3.97 (t、0.5H)、4.50 (m、2H)、4.61 (m、0.5H)、7.27 (m、2H)、7.42 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 431 (M+1); tr = 1.99分
【０４６３】
ステップB：
｛4-[(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化１１４】
2009514818.tif 000115
上記のtert-ブチルエステル（300 mg、0.696 mmol）、TEA（0.3 mL、2.3 mmol）をDCM（40 mL）に溶かし、氷水で冷却した溶液に、塩化メタンスルホニル（135 μL、1.72 mmol）を攪拌しながら加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。メチルアミン（5 mL、33 % in EtOH）を加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物に水（50 m）およびAcOEt（50 mL）を加えた。有機相を分離させ、蒸発させて、残留物にDCM（20 mL）を、その後でTFA（10 mL）を加えた。結果的に生じる混合物を周囲温度で4時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 175 mg（44 %）の｛4-[(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル｝-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノンを油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.12 (d、3H)、1.15-1.46 (m、3H)、1.56 (m、1H)、1.75 (m、1H)、2.16 (d、0.5H)、2.25 (m、0.5H)、2.42 (s、3H)、2.74 (m、4H)、3.15-3.29 (m、1.5H)、3.60 (d、0.5H)、3.82 (d、2H)、3.98 (m、0.5 H)、4.60 (m、0.5H)、7.38 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 344 (M+1); tr = 1.09分
【０４６４】
ステップC：
上記のアミド（50 mg、0.146 mmol）をDCM（10 mL）に溶かした溶液に、ホスゲン（0.1 mL、0.29 mmol、30 % in トルエン）を加え、混合物を周囲温度で30分攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）で精製した：単離量 = 11 mg（21 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.02 (d、3H)、1.13 (d、3H)、1.15-1.60 (m、4.5H)、1.75 (m、1.5H)、2.23 (m、0.5H)、2.84 (s、3H)、3.16 (m、2H)、3.28 (m、3H)、3.58 (d、0.5H)、3.97 (t、0.5 H)、4.39 (d、2H)、4.60 (m、0,5H)、7.29 (dd、2H)、7.40 (t、2H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 370 (M+1); tr = 1.71分
【０４６５】
以下の化合物を上記一般的方法Eで概説した通りに生成した。
【化１１５】
2009514818.tif 000116
【０４６６】
例5-1  （一般的手順(F)）
[4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン
【化１１６】
2009514818.tif 000117
4-アミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（100 mg、0.349 mmol）、TEA（100 μL、0.698 mmol）およびDCM（20 mL）の混合物に、3-クロロ-プロパン-1-塩化スルホニル（51 μL、0.419 mmol）を追加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を乾燥THF（20 mL）に溶かした。水素化ナトリウム（25 mg、1.05 mmol、鉱油中60 %）を追加し、混合物を還流温度で90分攪拌した。冷ました混合物を水（100 μL）で急冷し、蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 39 mg（29 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.03 (d、3H)、1.13 (d、3H)、1.17-1.60 (m、4.5H)、1.71-1.79 (m、2H)、2.23 (m、0.5H)、2.32 (m、2H)、3.09-3.29 (m、4.5H)、3.60 (d、0.5H)、3.97 (t、0.5H)、4.20 (d、2H)、4.61 (m、0.5H)、7.38-7.45 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 391 (M+1); tr = 1.8分
【０４６７】
例6-1  （一般的手順(G)）
[4-(1,1-ジオキソ-2H-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化１１７】
2009514818.tif 000118
ステップA：
1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミド
【化１１８】
2009514818.tif 000119
クロロスルホニル・イソシアナート（360 μL、4.19 mmol）をDCM（20 mL）に溶かし氷水で冷却した溶液に、tert-ブタノール（400 μL、4.19 mmol）を追加し、混合物を周囲温度で30分攪拌した。結果的に生じる混合物を、（4-アミノメチル-フェニル)-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（1.2 g、4.19 mmol）、TEA（1.7 mL、12.57 mmol）をDCM（25 mL）に溶かした0o Cの溶液に加えた。混合物を室温に達するよう2時間攪拌した後、水（25 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発しさせて、1.8 g（92 %）の1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミドを油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.93 (d、3H)、1.03 (s、3H)、1.12 (s、3H)、1.15-1.59 (m、13.5H)、1.76 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、3.13-3.28 (m、1.5H)、3.58 (d、0.5H)、3.96 (m、0.5 H)、4.11 (s、2H)、4.59 (m、0.5H)、5.75 (bs、1H)、7.39 (m、4H)、9.0 (bs、1H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 466 (M+1); tr = 1.98分
【０４６８】
ステップB：
1,1-ジオキソ-5-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１１９】
2009514818.tif 000120
1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミド（0.8 g、1.72 mmol）、2-クロロ-エタノール（130 μL、1.89 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.7 g、2.58 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした混合物に、DIAD（0.5 mL、2.58 mmol）を加え、混合物を1時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）と溶離液としてAcOEt-ヘプタン（1:1）混合物を使って精製された残留物から粗製の1-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミドを得たが、これはさらに精製することなく、次のステップに使用した。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 528 (M+1)。
【０４６９】
上記の1-tert-ブチルオキシカルボニル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルファミド をDMSO（15 mL）に溶かした溶液に、K2CO3（0.36 g、2.58 mmol）を追加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。水（25 mL）を追加し、結果的に生じる混合物をAcOEt（2×25 mL）で抽出した。混合有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（Flash 40）で、溶離液としてまずAcOEt-ヘプタン（1:1）混合物、次にAcOEt-ヘプタン（4:1）混合物を用い精製して、250 mg（30 %）の1,1-ジオキソ-5-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを油として得た。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 492 (M+1); tr = 2.24分 (100 % ELS)。
【０４７０】
ステップC：
[4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
1,1-ジオキソ-5-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.25 g、0.51 mmol）をDCM（10 mL）に溶かした溶液に、TFA（5 mL）を追加し、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を調整用HPLCを用いて（方法 Z4) 精製した：単離量 = 190 mg（95 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.04 (s、3H)、1.13 (s、3H)、1.18-1.60 (m、4.5H)、1.77 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、3.15-3.30 (m、3.5H)、3.44 (t、2H)、3.60 (d、0.5H)、3.97 (t、0.5 H)、4.18 (m、2H)、4.61 (m、0.5H)、5.01 (bs、1H)、7.43 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 392 (M+1); tr = 1.73分 (100 % ELS)。
【０４７１】
例6-2  （一般的手順(G)）
[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
【化１２０】
2009514818.tif 000121
[4-(1,1-ジオキソ-2H-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン（60 mg、0.15 mmol）、K2CO3（30 mg、0.31 mmol）をDMSO（4 mL）に溶かした混合物に、ヨードメタン（13 μL、0.31 mmol）を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、蒸発させた。残留物を調製用HPLCを用いて（方法 Z4）精製した：単離量 = 45 mg（73 %）の表題の化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.94 (d、3H)、1.04 (s、3H)、1.13 (s、3H)、1.18-1.61 (m、4.5H)、1.77 (m、1H)、2.23 (m、0.5H)、2.79 (s、3H)、3.15-3.20 (m、2H)、3.23-3.30 (m、3.5H)、3.61 (d、0.5H)、3.98 (t、0.5 H)、4.24 (d、2H)、4.61 (m、0.5H)、7.42 (m、4H)。
HPLC-MS (方法Z1): m/z = 406 (M+1); tr = 1.86分 (100 % ELS)。
【０４７２】
以下の化合物を上記一般的方法Gで概説した通りに生成した。
【化１２１】
2009514818.tif 000122
【化１２２】
2009514818.tif 000123
【０４７３】
薬理学的方法
11βHSD1酵素エッセイ
物質
3H-コルチゾンおよびウサギIg抗体でコーティングされたシンチレーション近接アッセイ (SPA) 用ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから、β-NADPHはSigmaから、ウサギ用抗コルチゾール抗体はFitzgeraldから購入された。h-11βHSD1により変換された酵母の抽出物 (Hult他、FEBS Lett.、441、25 (1998)) が、酵素源として使用された。試験用化合物はDMSO (10 mM) に溶解された。すべての希釈は、50 mMのTRIS-HCl (Sigma Chemical Co)、4 mMのEDTA (Sigma Chemical Co)、0.1%のBSA (Sigma Chemical Co)、0.01%のTween-20 (Sigma Chemical Co) および0.005%のバシトラシン (Novo Nordisk A/S) を含むpH=7.4の緩衝液中で実施された。Optiplate 96ウェルプレートはPackardにより供給された。SPAに結合される3H-コルチゾール量は、TopCount NXT (Packard) により測定された。
【０４７４】
方法
h-11βHSD1、120 nM 3H-コルチゾン、4 mM β-NADPH、抗体 (1：200)、試験用化合物の連続希釈物およびSPA粒子 (2 mg/well) はウェルに添加された。異なる諸成分を混合させることで反応が開始され、30oCで60分間振盪して進行させることが許された。500 μM カルベノキソロンおよび1μMコルチゾンを含む停止用緩衝液を10倍過剰に追加することで、反応が中止された。データはGraphPad Prismソフトウエアを用いて分析された。
【０４７５】
【表１】
2009514818.tif 000124
【０４７６】
発明についてこれまでその一定の好ましい実施例に関連して説明・例示したが、当業者であれば本発明の精神と範囲を逸脱することなく、ここにおいて多様な変更、変型および代替ができることを理解しうる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性の化合物、当面の薬剤学的担体が存在するかどうか、また採用する製剤タイプや投与方法によっても異なることが考えられ、結果におけるこうした予期される変形や違いは、本発明の目的および実施に従い熟慮されている。従って、添付の特許請求の範囲による場合のように、本発明が限定されることはない。
【０４７７】
上記の説明や請求の範囲で開示した特徴は、別個にも、またその任意の組合せとしても、発明をその多様な形態で実現するにあたり重要である。
【０４７８】
本発明の好ましい特徴は以下のとおりである。
1.    次式Iで表わされる化合物である置換アミド、そのプロドラッグ、または医薬として許容される酸もしくは塩基を持つ塩、またはラセミ混合物や任意の互変異性型を含む任意の光学異性体または光学異性体の混合物：
【化１２３】
2009514818.tif 000125
（式中、
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のへテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル基は0〜3個のR18で置換され、
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択され、
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択され、
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘタリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、は0〜3個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C6アルキル、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択され、
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換され、
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換され、
R18は、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ C1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオおよびアリールC1-C6アルキルオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択され、
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択され、
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、
mは、0、1、および2から選択され、
nは、1および2から選択され、
YはOおよびSから選択される）。
2.    R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択され、
R2はC1-C4アルキルであり、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加のへテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換され、
R5はHであり、
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択され、
nは2である、1記載の化合物。
3.    R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキル、およびヘタリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキル、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択され、
nは2である、1記載の化合物。
4.    化合物の化学式がIaである、1記載の化合物。
【化１２４】
2009514818.tif 000126
5.    化合物の化学式がIbである、1記載の化合物。
【化１２５】
2009514818.tif 000127
6.    化合物の化学式がIcである、1記載の化合物。
【化１２６】
2009514818.tif 000128
7.    化合物の化学式がIdである、1記載の化合物。
【化１２７】
2009514818.tif 000129
8.    R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加ヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される、1記載の化合物。
9.    環Aは下記から選択され、
【化１２８】
2009514818.tif 000130
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C(=O)R12、およびC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで、R12は上記のとおり定義される、1記載の化合物。
10.    環Aは下記から選択され、
【化１２９】
2009514818.tif 000131
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される、1記載の化合物。
11.    環Aは、次のとおりであり、
【化１３０】
2009514818.tif 000132
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される、1記載の化合物。
12.    化合物が以下の群から選択される、1記載の化合物：
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソブチルアミド
シクロペンタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
シクロペンタンカルボン酸エチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
2,2-N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-プロピオンアミド
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-4-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
フラン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-クロロ-4-(プロパン-2-スルホニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
6-クロロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,3,N-トリメチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ブチルアミド
3-シアノ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-2-フェノキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-マロンアミド酸メチルエステル
3-メチル-ブト-2-エン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-2-フェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アセトアミド
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3,5-ジメトキシ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-3-トリフルオロメトキシ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチル-6-モルホリン-4-イル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ニコチン酸アミド
N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イソフタルアミド酸
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
3-アセチル-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
1,1,3-トリメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-スルホニル尿素
N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸メチル-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-アミド
N-メチルフェニル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-イソプロピル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-シクロプロピル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
N-エチル-トリフルオロ-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
トリフルオロ-N-メチル-N-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メタンスルホンアミド
3-ベンゾイル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-シクロヘキシル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メチル-フェニル)スルホニル-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1,3-ジメチル-3-フェニル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
｛1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-酢酸メチルエステル
1-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
2-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-アルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル
3-｛3-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル
1-メチル-3-(3-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-エチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチルスルファニル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-アセチル-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(3-シアノ-フェニル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メチル-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-ベンゾ-[1,3]ダイオキシン-6-イル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-(4-トリフルオロ-メトキシ-フェニル)-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-シクロヘキシル]-1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-(4-アセチル-フェニル)-1,3-ジメチル-3-[4-(1,3,3-トリ-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-フェニル-3-｛1-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-フェニル]-シクロプロピル｝-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1,3-ジメチル-3-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-ベンジル]-1-フェニル-尿素
1-[4-(3-アザ-ビシクロ-[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸メチル-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-アミド
1-[4-(6-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-フェニル-尿素
1,3-ジメチル-1-フェニル-3-[4-(1,8,8-トリメチル-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ベンジル]-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
1-[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジ-メチル-3-フェニル-尿素
ピペリジン-1-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-メチル-アミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-尿素
モルホリン-4-カルボン酸[4-(アダマンタン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-メチル-アミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-尿素
1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-1-チアゾール-2-イル-尿素
4-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-N-アダマンタン-2-イル-ベンズアミド
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
N-アダマンタン-2-イル-4-(1,3-ジメチル-3-フェニル-ウレイドメチル)-ベンズアミド
1-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-ベンジル]-1,3-ジメチル-3-ピリミジン-2-イル-尿素
N-アダマンタン-2-イル-4-[3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-ウレイドメチル]-ベンズアミド
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-3-カルボニル)-ベンジル]-3-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-尿素
1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1,3-ジメチル-3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ベンジル]-尿素
1-メチル-3-[4-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニル)-ベンジル]-イミダゾリジン-2-オン
[4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-6-イル)-メタノン
[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ-[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]-ウンデカ-4-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(オクタヒドロ-イソキノリン-2-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
(6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-[4-(1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
[4-(5-ベンジル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)-メタノン
または、医薬として許容される酸または塩基による塩、またはラセミ混合物、または互変異性型を含む光学異性体または光学異性体の混合物。
13.    11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の治療のために有用な薬剤である、1〜12のいずれか1項記載の化合物。
14.    症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、13記載の化合物。
15.    症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、13記載の化合物。
16.    一つまたは複数の医薬として許容される担体または賦形剤とともに1〜12のいずれか1項記載の化合物を少なくとも一つ、活性成分として含んで成る、医薬組成物。
17.    経口、経鼻、口腔、経皮、肺間、または非経口の投与に適切な16記載の医薬組成物。
18.    置換アミド、そのプロドラッグ、または医薬として許容される酸もしくは塩基を持つ塩、またはラセミ混合物や任意の互変異性型を含む任意の光学異性体または光学異性体の混合物の使用であって、ここで置換アミドまたはそのプロドラッグは式Iの通りである：
【化１３１】
2009514818.tif 000133
（式中、
R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のへテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル基は0〜3個のR18で置換され、
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択され、
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択され、
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘタリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、は0〜3個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール-C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C6アルキル、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択され、
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、およびヘタリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換され、
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換され、
R18は、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ C1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオおよびアリールC1-C6アルキルオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択され、
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択され、
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキルから独立的に選択され、
mは、0、1、および2から選択され、
nは、1および2から選択され、
YはOおよびSから選択される）。
19.    R1は、H、R8(C=O)-、R9S(O)n-、R10R11NC(=Y)-、およびR10R11NS(O)n-から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される3〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリール-C1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、4〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加へテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンまたはC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキレン基は0〜3個のR18で置換され、
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、OH、およびシアノから選択され、
R6およびR7は、H、C1-C6アルキル、F、トリハロメチル、およびトリハロメトキシから独立的に選択され、
あるいは、R6およびR7は、結合先の炭素原子とともに、図示した炭素原子、2〜5個の追加炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個のヘテロ原子で構成される3〜8員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、OH、C1-C6アルキル、オキソ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R8は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C6-アルキレン、ヘタリールオキシC1-C6アルキレン、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、およびヘタリール-C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリールオキシ-C1-C6-アルキレン、およびアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜3個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、およびヘタリールC1-C6アルキレンから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキレン、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6-アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル-カルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリール、ヘタリール-C1-C6アルキレン、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、およびNR13R14から選択され、
R13およびR14は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、およびヘタリールC1-C6アルキレンから独立的に選択され、ここでアルキル/アルキレン、シクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR22で独立的に置換され、
あるいは、R13およびR14は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環、二環、もしくは三環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキレン、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリール-C1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、
R15は、H、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルから選択され、
R16およびR17は、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、C1-C8アルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は0〜3個のR22で独立的に置換され、
R18は、ハロ、OH、オキソ、およびシアノから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、メチレンジオキソ、ジハロ-メチレンジオキソ、C3-C6スピロシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、および-C(=NR16)NR17から独立的に選択され、
R22は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、NR23R24、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル、およびトリハロメチルオキシから選択され、
R23およびR24は、H、C1-C8アルキル、およびアリールC1-C6アルキレンから独立的に選択され、
mは、0、1、および2から選択され、
nは、1および2から選択され、
YはOおよびSから選択される、18記載の使用。
20.    R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択され、
R2はC1-C4アルキルであり、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキル基は0〜1個のR18で置換され、
R5はHであり、
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択され、
nは2である、18記載の使用。
21.    R1は、R8(C=O)-、R9S(O)2-、R10R11NC(=O)-、およびR10R11NS(O)2-から選択され、
R2はC1-C4アルキルであり、
あるいは、R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、2〜4個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(=O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリール-C1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜2個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換され、
環Aは、図示した窒素、5〜10個の炭素原子および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加へテロ原子で構成される8〜11員の飽和または部分飽和の二環もしくは三環であり、
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレンまたはC1-C4アルキルカルボニルから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキル/アルキレン基は0〜1個のR18で置換され、
R5はHであり、
R6およびR7は、HおよびC1-C4アルキルから独立的に選択され、
nは2である、19記載の使用。
22.    R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキル、およびヘタリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキルから選択され、ここでアルキル/アルキル、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキル、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキル、ヘタリールC1-C4アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択され、
nは2である、19記載の使用。
23.    R8は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリールオキシC1-C4アルキレン、およびヘタリールオキシC1-C4アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR19で独立的に置換され、
R9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、およびアリールオキシC1-C4アルキレンから選択され、ここでアルキル/アルキレン、アルケニル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、およびヘトシクロアルキル基のそれぞれは、0〜2個のR20で独立的に置換され、
R10およびR11は、H、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリールから独立的に選択され、ここでシクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール、およびヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR21で独立的に置換され、
あるいは、R10およびR11は、結合先の窒素とともに、図示した窒素原子、4〜5個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子で構成される5〜6員の飽和または部分飽和の単環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、オキソ、COOH、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、およびC1-C6アルキルカルボニルから選択される0〜2個の基で置換され、
R12は、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリール、ヘタリールC1-C4アルキレン、アリールオキシ、およびヘタリールオキシから選択され、
R19、R20およびR21は、H、ハロ、OH、オキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員のヘトシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、ジハロ-メチレンジオキソ、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘタリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘタリールC1-C4アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、および-S(O)nNR13R14から独立的に選択され、
nは2である、19記載の使用。
24.    置換アミドまたはそのプロドラッグが式Iaである、18記載の使用。
【化１３２】
2009514818.tif 000134
25.    置換アミドまたはそのプロドラッグが式Ibである、18記載の使用。
【化１３３】
2009514818.tif 000135
26.    置換アミドまたはそのプロドラッグが式Icである、18記載の使用。
【化１３４】
2009514818.tif 000136
27.    置換アミドまたはそのプロドラッグが式Idである、18記載の使用。
【化１３５】
2009514818.tif 000137
28.    置換アミドまたはそのプロドラッグが式Ieである、18記載の使用。
【化１３６】
2009514818.tif 000138
29.    R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アルキルおよびアリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される、18記載の使用。
30.    R1およびR2は、結合先の窒素とともに、図示した窒素、4〜10個の炭素原子、および窒素、酸素、およびS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子で構成される5〜12員の飽和または部分飽和の単環もしくは二環を形成するが、ここでこの環は、C1-C8アルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員のスピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘタリールC1-C6アルキレン、-C(=O)R12、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、-N(R13)S(O)nR12、-N(R15)C(=Y)NR13R14、-C(=NR16)NR17、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、およびヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換され、ここで各アリール/ヘタリール基は0〜3個のR18で置換される、19記載の使用。
31.    環Aは下記から選択され、
【化１３７】
2009514818.tif 000139
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C(=O)R12、およびC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで、R12は上記のとおり定義される、18〜30のいずれか1項記載の使用。
32.    環Aは下記から選択され、
【化１３８】
2009514818.tif 000140
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される、18〜30のいずれか1項記載の使用。
33.    環Aは下記から選択され、
【化１３９】
2009514818.tif 000141
環Aは0〜2個のR25で置換され、
R25は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、およびC1-C6アルキルオキシから選択される、18〜30のいずれか1項記載の使用。
34.    置換アミドまたはそのプロドラッグが12記載の群から選択される、18又は19記載の使用。
35.    11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害、または疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、18〜34のいずれか1項記載の使用。
36.    症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、35記載の使用。
37.    症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、35記載の使用。
38.    医薬組成物が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口から選ばれる投与経路に適している、18〜37のいずれか1項記載の使用。
39.    11βHSD1活性の調節または阻害が有益である症状、障害および疾患の治療のための方法であって、この方法はそれを必要とする被験者に1〜12のいずれか1項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る、方法。
40.    症状、障害および疾患が細胞内グルココルチコイドのレベルにより影響を受ける、39記載の方法。
41.    症状、障害、または疾患が代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、代謝症候群から2型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性および精神障害、およびグルココルチコイド受容体作動薬による治療または治療法の有害事象から選択される、39記載の方法。
42.    投与が経口、経鼻、口腔、経皮、肺間および非経口で行われる、40、41記載の方法。
【国際調査報告】
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