(57)【要約】  自己-集合ゲルを、ゲル化剤上にアジド及びアルキン基を取り付け、かつ触媒を用いたアジド-アルキンシクロアディション反応による、補足的な試薬との反応によって、改善した。これは、このような超巨大分子環境における、「クリック」反応の利用に関する、初めての例であり、またゲル化された材料の諸特性を調整するための、新規な一方法である。
2009506194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の1,2,3-トリアゾールリングを含む反応生成物を含有するゲルであって、該反応生成物が、(a) アルキン又はアジド官能基を含む、第一のゲル化剤と；(b) 該第一のゲル化剤中には存在しない、該他方のアジド又はアルキン官能基と結合した、ゲル特性改善性の実体を含有する調節剤分子と；(c) 場合により存在する第二のゲル化剤分子との間の反応によって形成され、該反応が、(a)、(b)及び存在する場合には(c)の混合物である、反応混合物中で、触媒及び(a)、(b)及び(c)の一種、他のもの、全て又は任意の組合せに対する溶媒の存在下で、1,2,3-トリアゾールリングを形成し、
該ゲルが、該反応混合物中に存在する、上記と同一の量の(a)、(b)及び(c)を含む該混合物から、触媒の不在下で形成される、第一のゲルの特性とは異なる特性を呈することを特徴とする、ゲル。
【請求項２】
該第一のゲル化剤が、ヒドロゲルを形成する、請求項1記載のゲル。
【請求項３】
該第一のゲル化剤が、オルガノゲルを形成する、請求項1記載のゲル。
【請求項４】
該第一のゲル化剤分子が、2つのアルキン又はアジド官能基を含む、請求項1記載のゲル。
【請求項５】
該調節剤分子が、2つのアジド又はアルキン官能基を含む、請求項1記載のゲル。
【請求項６】
該第一のゲル化剤分子が、アルキン又はアジド官能基を含有する、請求項1記載のゲル。
【請求項７】
該調節剤分子が、アルキン又はアジド官能基を含有する、請求項1記載のゲル。
【請求項８】
該第一のゲル化剤分子が、約3000Da未満の分子量を持つ、請求項1記載のゲル。
【請求項９】
該1,2,3-トリアゾールリングが、1,5-ジ置換トリアゾールリングである、請求項1記載のゲル。
【請求項１０】
該1,2,3-トリアゾールリングが、1,4-ジ置換トリアゾールリングである、請求項1記載のゲル。
【請求項１１】
バックグラウンド、不純物レベルよりも高い濃度にて、銅又はルテニウム又はこれら両者を含有する、請求項1記載のゲル。
【請求項１２】
ゲルの特性を改善する方法であって、以下の諸工程、
a) (i) アルキン又はアジド官能基を含む第一のゲル化剤、(ii) 随意の第二のゲル化剤、及び(iii) 該第一のゲル化剤中には存在しない、該他方のアジド又はアルキン官能基を含み、ゲル特性改善性の実体を含有する調節剤分子を混合する工程であって、該混合を、触媒及び(a)、(b)及び(c)の一種、他のもの、全て又は任意の組合せに対する溶媒の存在下で実施して、第一の予め定められた条件下で、第一の特性を持つゲルを含有する、反応混合物を生成する工程、及び
c) 存在する前記末端のアルキン及びアジド官能基が反応して、該第一のゲル化剤及び該ゲル特性改善性の実体と結合した、1,2,3-トリアゾールを形成するのに十分な期間及び温度に、該反応混合物を維持して、上記と同一の量の(a)、(b)及び(c)を含む該混合物から、触媒の不在下で形成される、該第一のゲルの特性とは異なる特性を呈する、第二のゲルを形成する、第二の組成物を製造する工程、
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項１３】
該第一のゲル化剤が、ヒドロゲルを形成する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
該第一のゲル化剤が、オルガノゲルを形成する、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
該第一のゲル化剤分子が、2つのアルキン又はアジド官能基を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
該調節剤分子が、2つのアジド又はアルキン官能基を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
該第一のゲル化剤分子が、一つの末端アルキン又はアジド官能基を含有する、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
該調節剤分子が、一つの末端アルキン又はアジド官能基を含有する、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
該組成物中に第二のゲル化剤が存在する、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
該第一のゲル化剤が、該組成物中に存在する該ゲル化剤を基準として、約90〜約10モル％なる範囲の量で存在する、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
ゲルの諸特性を改善する方法であって、以下の諸工程、
a) (i) 第一のゲル化剤分子と、(ii) 第二のゲル化剤分子と、ここで該第一及び第二ゲル化剤分子は、第一の所定の条件下で、第一の諸特性を持つゲルを生成し、該第一のゲル化剤分子は、1分子当たり1又は2個の末端アルキン又はアジド官能基を含有し、かつ存在する該ゲル化剤の約90〜約10モル％なる量で存在し、及び(iii) 1分子当たり1又は2個の、該第一のゲル化剤中には存在しない、他方の末端アジド又はアルキン官能基を含み、かつゲル特性改善性の実体を含有する調節剤分子とを混合する工程、ここで該混合を、触媒及び(i)、(ii)及び(iii)の一種、二種、又はその全てに対する溶媒の存在下で実施して、第一の予め定められた条件下で、反応混合物を生成し；及び
c) 存在する前記末端のアルキン及びアジド官能基が反応して、該第一のゲル化剤及び該ゲル特性改善性の実体と結合した、1,2,3-トリアゾールを形成するのに十分な期間及び温度にて、触媒の存在下で該反応混合物を維持して、該反応混合物中に存在する、前記と同一の量の(a)、(b)及び(c)を含む該混合物から、触媒の不在下で形成される、第一のゲルの諸特性とは異なる諸特性を有する、第二のゲルを形成する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
該第一のゲル化剤分子各々が、2個の末端アルキン又はアジド官能基を含有し、かつ該調節剤分子各々が、2個の他の末端アジド又はアルキン官能基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
該第一のゲル化剤分子各々が、2個の末端アルキン又はアジド官能基を含有し、かつ該調節剤分子各々が、1個の他の末端アジド又はアルキン官能基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
該第一のゲル化剤分子各々が、1個の末端アルキン又はアジド官能基を含有し、かつ該調節剤分子各々が、2個の他の末端アジド又はアルキン官能基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
該第一のゲル化剤分子各々が、1個の末端アルキン又はアジド官能基を含有し、かつ該調節剤分子各々が、1個の他の末端アジド又はアルキン官能基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
該調節剤分子の反応が、ゲル-ゾル転移温度を高める、請求項21記載の方法。
【請求項２７】
該調節剤分子の反応が、ゲル-ゾル転移温度を下げる、請求項21記載の方法。
【請求項２８】
該第一のゲル化剤分子が、約3,000Da未満の分子量を持つ、請求項21記載の方法。
【請求項２９】
該末端アルキンとアジド官能基との反応を、銅(I)又はRu(II)触媒の存在下で行う、請求項21記載の方法。
【請求項３０】
該第一のゲル化剤が、該調節剤と混合した際に、溶液状態にある、請求項21記載の方法。
【請求項３１】
該第一のゲル化剤が、該調節剤と混合した際にゲル化する、請求項21記載の方法。
【請求項３２】
該第一のゲル化剤、該第二のゲル化剤及び該調節剤分子が、混合した際に、溶液状態にある、請求項21記載の方法。
【請求項３３】
ゲルの諸特性を改善する方法であって、以下の諸工程、
a) 第一の所定の条件下にて、第一の諸特性を持つ第一のオルガノゲルを生成する溶媒中に溶解された、第一の有機ゲル化剤及び第二の有機ゲル化剤を含有する組成物を生成する工程であって、該第一の有機ゲル化剤は、末端アルキン又はアジド官能基を含有する工程、
b) 該第一及び第二有機ゲル化剤-含有組成物と、該第二のゲル化剤中には存在しない、かつゲル特性改善性の実体と結合している、他方の該末端アジド又はアルキン官能基を含む調節剤分子とを混合する工程であって、該混合を、触媒量の銅(I)イオンの存在下で行って、反応混合物を生成する工程、及び
c) 存在する該末端のアルキン及びアジド官能基が反応して、該第一の有機ゲル化剤及び該ゲル特性改善性の実体と1,4-結合した、1,2,3-トリアゾールを形成するのに十分な期間及び温度に、該反応混合物を維持して、第二の条件下で第二のオルガノゲルを生成し、かつ第二の諸特性を呈する、第二の組成物を製造する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
ゲルの諸特性を改善する方法であって、以下の諸工程、
a) 第一の所定の条件下にて、第一の諸特性を持つ第一のヒドロゲルを生成する水性溶媒中に溶解された、第一のヒドロゲル化剤及び第二のヒドロゲル化剤を含有する組成物を生成する工程であって、該第一のヒドロゲル化剤は、末端アルキン又はアジド官能基を含有する工程、
b) 該第一及び第二ヒドロゲル化剤-含有組成物と、該第二のヒドロゲル化剤中には存在しない、かつゲル特性改善性の実体と結合している、他方の該末端アジド又はアルキン官能基を含む調節剤分子とを混合する工程であって、該混合を、触媒量の銅(I)イオンの存在下で行って、反応混合物を生成する工程、及び
c) 存在する該末端のアルキン及びアジド官能基が反応して、該第一のヒドロゲル化剤及び該ゲル特性改善性の実体と1,4-結合した、1,2,3-トリアゾールを形成するのに十分な期間及び温度に、該反応混合物を維持して、第二の条件下で第二のヒドロゲルを生成し、かつ第二の諸特性を呈する、第二の組成物を製造する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲルを改善する方法に係り、またより詳しくは、クリック化学アジド-アルキン[3+2]シクロアディションを利用した反応によって、ゲル化剤分子と調節剤分子とを反応させることにより、オルガノゲル及びヒドロゲルの諸特性を改善又は調整する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゲルは、通常少量(通常は、約0.1〜約10質量％なる範囲)のゲル化剤を、熱溶媒(水又は有機溶媒、又はこれらの混合物)に溶解することによって生成する。該ゲル化剤のゲル-ゾル転移温度又はゲル化温度、Tgel以下に冷却した場合、該溶媒の全体積が、固定化され、破壊されることなく、該溶媒自身の重量を支持することができる。ゲル化は、しばしば該材料を含む試験管又はバイアルを上下転倒させることによってテストされ、流動状態が観察されない場合に、該溶液はゲル化したものと言われる[Estroff等, Chem. Rev., 2004, 104:1201-1218]。
【０００３】
オルガノゲル及びヒドロゲルは、簡単にゲル化剤又はより形式的には低分子量(質量)の有機ゲル化剤(LMOGs)と呼ばれる、低分子量(質量)化合物を含む熱的に可逆性で、粘弾性(柔軟)を持つ材料である。該材料は、有機溶媒又は水中で、それ自身で会合して、夫々時として、μm単位の長さの、及びnm単位の径を持つ繊維、ストランド又はテープ状の形状を持つ。このような構造の絡合いは、溶媒分子を取込んだ、複雑な三次元網状組織を与える[Abdallah等, Adv. Mater., 2000, 12:1237-1247; Terech等, Chem. Rev., 1997, 97:3133-3159; van Esch等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39:2263-2266; Gronwald等, Chem. Eur. J., 2001, 7:4328-4334]。ゲル化剤は、1010倍だけ該媒体の粘度を高めることができ、ゲル化剤当たり105個までの液体分子を固定化し、また様々な刺激物に対して敏感であり得る[Ilmain等, Nature, 1991, 349:400-401及びそこで引用された文献; Osada等, ポリマーゲル及び網状組織(Polymer Gels and Networks); マルセルデッカー(Marcel Dekker): N.Y., 2002]。
【０００４】
ゲル化のメカニズムの多くの様相は、確実なものではないが、ゲル化剤は、共通する幾つかの特徴を持つものと思われる。ゲル化剤分子の凝集による、繊維状網状組織の生成は、双極子-双極子、ファンデルワールス、及び水素結合等の多数の弱い相互作用によって引起される[Abdallah等, Adv. Mater., 2000, 12:1237-1247; Terech等, Chem. Rev., 1997, 97:3133-3159; van Esch等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39:2263-2266; Gronwald等, Chem. Eur. J., 2001, 7:4328-4334]。水素結合は、有機溶媒中での凝集ほど、水中における凝集に対する駆動力として重要ではないと考えられる[Estroff等, Chem. Rev., 2004, 104:1201-1218]。これら相互作用の非-共有結合的な特性は、ポリマーゲル由来のオルガノゲルとは区別され、該オルガノゲルは、架橋による共有結合によって生成された三次元構造を持つが、勿論この系は、両種の型の結合状態で存在する[Aharoni,. ポリマー網状組織及びゲルの合成、特徴付け及び理論(Synthesis, Characterization, and Theory of Polymeric Networks and Gels); Aharoni, S. M., Ed.; プレナム(Plenum): N.Y., 1992; Zubarev等, Adv. Mater., 2002, 14:198-203]。新規な有機ゲル化剤の研究は、ここ20年間において極めて活発な研究領域となっており、これら材料の最も一般的な成分[Jeong等, Langmuir 2005, 21:586-594及びそこで引用された文献]は、コレステロール誘導体[Terech等, J. Phys. Chem., 1995, 99:9558-9566; Murata等, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:6664-6676; James等, Chem. Lett., 1994:273-276; Tamaoki等, Langmuir, 2000, 16:7545-7547; Willemen等, Langmuir, 2002, 18:7102-7106]、アミド/ペプチド/ウレア[Hanabusa等, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 1371-1375; de Vries等, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 238-240; Hanabusa等, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35:1949-1951; Hanabusa等, Chem. Lett., 1997, 191-192; Carr等, Tetrahedron Lett., 1998, 39:7447-7450; Tomioka等, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123:11817-11818; van Esch等, Chem. Eur. J., 1999, 5:937-950; Schmidt等, Langmuir, 2002, 18:5668-5672]及び糖類[Gronwald等, Chem. Eur. J., 2001, 7:4328-4334]を含む。
【０００５】
有機ゲル化剤によって形成された、それ自身で会合した該ナノ構造は、機能的な材料[van Esch等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39:2263-2266; Osada等, ポリマーゲル及び網状組織(Polymer Gels and Networks); マルセルデッカー: N.Y., 2002]、例えばセンサ[Choi等, Analyst, 2000, 125:301-305; Tolksdorf等, Adv. Mater., 2001, 13:1307-1310; Yang等, Chem. Commun., 2004, 2424-2425]、電気泳動性及び導電性マトリックス[Mizrahi等, Anal. Chem., 2004, 76:5399-5404; Hanabusa等, Chem. Mater., 1999, 11:649-655]及び細胞生育用[Chen等, Cell Transplantation, 2003, 12:160]又はゾル-ゲル構造成長用[Kobayashi等, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73:1913-1917; Jung等, Chem. Eur. J., 2000, 6:4552-4557; Jung等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 2000, 2393-2398;  Jung等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39:1862-1865]の鋳型における用途が見出されている。
【０００６】
多くの用途に対して、ゲル強度及び安定性の改善は、極めて重大である。最近、ゲルの熱的な安定性をその場で高めるための、幾つかの異なる方法が報告されており、これらはゲル繊維の後-重合[Tamaoki等, Langmuir, 2000, 16:7545-7547; de Loos等, J. Am. Chem. Soc., 1997, 12675, 12676; Inoue等, Chem. Lett., 1999, 429-430]、ポリマーの添加[Ihara等, Org. Biomol. Chem., 2003, 1:3004-3006; Hanabusa等, Chem. Lett., 1999, 767-768; Kobayashi等, Chem. Commun., 2001, 1038-1039;  Numata等, Chem. Lett., 2003, 32:308-309; Takashima等, Chem. Lett., 2004, 33:890-891]ホスト-ゲスト相互作用の利用[Jung等, Tetrahedron Lett., 1999, 40:8395-8399; Kawano等, Chem. Commun., 2003, 1352-1353]及び金属イオン配位の利用[Kimura, M.; Shirai, H. Chem. Lett., 2000, 1168-1169; Kawano等, Chem. Lett., 2003, 32:12-13]を含む。
【０００７】
「クリック(click)」化学とは、最も実際的な化学転移(変換)のみを利用して、絶対的な忠実さをもって、分子接続を行う、合成のための調節法(modular approach)を表す[Kolb等, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40:2004-2021]。広義には、クリック化学反応は、調節であり、高収率を与え、非-クロマトグラフィー的方法によって除去できる、無害な副生物のみを生成し、立体特異的であり得、容易に入手できる出発物質に対して、簡単な反応条件を利用し、溶媒を使用せずあるいは温和な溶媒を使用し、かつ生成物の単離が簡単である。クリック反応は、典型的には20 kcal/モルを越える、高い熱力学的な駆動力を持つことによって、その特徴を達成する[Kolb等, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40:2004-2021]。
【０００８】
置換1,2,3-トリアゾールを与えるための、アルキンとアジドとの、Huisgenの1,3-双極子シクロアディション(cycloaddition)(AAC) [Huisgen, R., 1,3-双極子シクロアディションの化学(1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry), Padwa, A.編; ウィリー(Wiley): N.Y., 1984, 1:1-176; Huisgen, Pure Appl. Chem., 1989, 61:613-628]が、触媒を用いない[Mock等, J. Org. Chem., 1983, 48:3619-3620; Lewis等, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41:1053-1057; Wang等, Chem. Commun., 2003, 2450-2451]及び銅(I)触媒を用いる[Rostovtsev等, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41:2596-2599;  Tornoe等, J. Org. Chem., 2002, 67:3057-3062]形態両者における、強力な結合反応として出現した。極最近になって、Zhang等, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127:15998-15999は、ルテニウム(II)錯体も、置換1,2,3-トリアゾールの製造を触媒し得ることを報告した。
【０００９】
この方法の実際的な重要性は、有機化合物への、アジド及びアルキン基導入の容易性、及びこの方法が、化学的に安定な成分を使用する、唯一の御し易い1,3-双極子反応であるという事実に由来するものであり、その他の方法は、一般的に著しいエネルギーを要し、水に対して敏感であり、あるいは事実上一時的なものである、少なくとも一つの反応体を使用する[Carruthers, (有機合成におけるシクロアディション反応(Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis); パーガモンプレス(Pergamon Press), N.Y., 1990, p 270-331]。この反応の銅触媒を用いた変法(CuAAC)は、迅速かつ信頼度の高い結合形成が要求される、薬物発見から表面科学に及ぶ多くの状況において、一般的であることが立証されている。重合によるゲルの強靭化に対して、多大な努力が払われてきたが、我々の認識する限りにおいて、ほんの僅かな重合性有機ゲル化剤のみが容易に入手できるに過ぎない[Tamaoki等, Langmuir, 2000, 16:7545-7547; de Loos等, J. Am. Chem. Soc., 1997, 12675, 12676; Hanabusa等, Chem. Lett., 1999, 767-768; Wang等, Chem. Eur. J., 2002, 8:1954-1961; Aoki等, Org. Lett., 2004, 6:4009-4012; Beginn等, Chem. Eur. J., 2000, 6:2016-2023; Beginn等, J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem., 2000, 38:631-640; Masuda等, Macromolecules, 2000, 33:9233-9238]。上記反応のルテニウム触媒を用いた変法(RuAAC)は、さほど広く説明されていない[Zhang等, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127:15998-15999]。
我々は、ここに有機ゲル化剤化合物への、アジド及びアルキン基導入、及び該CuAAC又はRuAAC反応による、該化合物の非-共有結合的、多価網状組織の架橋を説明する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、改善されたゲル及び第一ゲルの諸特性の改良方法の提供を意図するものである。この意図された方法は、以下の諸工程を含む：a) (i) 第一のゲル化剤、(ii) 随意に存在する第二のゲル化剤、及び(iii) 調節剤分子を(i)、(ii)及び(iii)の一種、二種、又は全てに対する溶媒の存在下で混合して、反応混合物を生成する工程。該第一のゲル化剤、及び存在する場合には、該第二のゲル化剤は、第一の予め定められた条件下で、第一の特性を持つゲルを形成する。該第一のゲル化剤は、アルキン又はアジド官能基(functionality)を含み、かつ該調節剤分子は、該第一のゲル化剤中には存在しない、他方の該アジド又はアルキン官能基を含み、ゲル特性改善性の実体をも含有する。該アルキン官能基は、銅触媒を使用する場合には、末端の置換基であることが好ましいが、Ru-触媒を使用する場合には、内部又は末端の置換基であり得る。該反応混合物は、触媒の存在下で、存在する該末端のアルキン及びアジド官能基が反応して、該第一のゲル化剤及び該ゲル特性改善性の実体と結合した、トリアゾールを形成するのに十分な期間及び温度に、該反応混合物を維持して、第二の条件下で、第二の特性を呈するゲルを生成する、第二の組成物を形成する。この反応は、好ましくは銅(I)又はルテニウム(II)触媒の存在下で行われ、またこれら2種の反応体間で、1,4-結合又は1,5-結合した1,2,3-トリアゾールリングを形成する。該アセチレンが内部にある場合には、1,4,5-トリ置換-1,2,3-トリアゾール化合物が生成する。
【００１１】
意図された第二のゲルは、上記方法の反応生成物であり、また複数の1,2,3-トリアゾールリングを含む。該反応生成物は、(a) アルキン又はアジド官能基を含む、第一のゲル化剤と(b) 該第一のゲル化剤中には存在しない、他方の該アジド又はアルキン官能基と結合した、ゲル特性改善性の実体を含有する調節剤分子との間の反応によって生成され、またこの反応は、触媒の存在下で起る。場合によっては、第二のゲル化剤が存在していても良い。この反応は、該アルキン及びアジド官能基の触媒反応によって、該第二のゲル内に、複数の1,2,3-トリアゾールリングを生成する。好ましい触媒は、Cu(I)及びRu(II)である。第二のゲル化剤(c)は、場合により存在していても良い。この反応は、該アルキン及びアジド官能基の触媒反応によって、該ゲル内に、複数の1,2,3-トリアゾールリングを生成する。好ましい触媒は、Cu(I)及びRu(II)である。該第二のゲルは、(i) (a)、(b)及び存在する場合には(c)の混合物である、反応混合物中で、(a)、(b)及び存在する場合における該第二のゲル(c)の一種、他のもの、全て又はその任意の組み合わせに対する溶媒の存在下で生成し、また(ii) 該反応混合物中に存在する、上記と同一の量の(a)、(b)及び(c)を含む混合物から、触媒の不在下で形成される、該第一のゲルの諸特性とは異なる諸特性を呈する。生成される該1,2,3-トリアゾールリングは、1,4-ジ置換又は1,5-ジ置換されたものであり得る。
【００１２】
好ましくは、第二のゲル化剤が存在し、また該第一のゲル化剤は、存在する該ゲル化剤の、約90〜約10モル％なる範囲の量で存在する。該調節剤分子は、典型的に該第一のゲル化剤のモル濃度の、約2〜約20モル％なる範囲の量で存在する。
該ゲル化剤は、ヒドロゲル又はオルガノゲルを生成し得る。該第二の組成物の該ゲルの持つ、該異なる特性は、該第一ゲルよりも安定性が低く、かつ上記溶媒に対してより溶解性の高いものであり得る。他の状況下において、該反応は、内部とは異なる材料製のシェルによって、該ゲル表面を安定化させ、もう一方で、該第二の組成物の該ゲルは、多少とも不安定である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、化学的に無害な基(アルキン又はアジド)を導入し、引続き多能な触媒法によって、架橋剤を結合させて、第二のゲルを形成することによって、好ましくは熱的に可逆性のゲルである、第一のゲルの諸特性を調整又は調節する方法を提供するものである。重合性の有機ゲル化剤に関する以前の研究の多くは、ゲル化法を利用して、後の重合用の鋳型を設定し、非-共有結合性の超巨大分子集合体を、共有結合性のポリマーに調整するものであった。これらの材料は最早熱的に可逆性ではなく、水素結合の極めて規則的な配列を失う傾向を持つ。
ここに記載する方法において、クリック化学の接続性に係る賢明なレベルは、ゲル(オルガノゲル又はヒドロゲル)の諸特性を、その全体的な構造を、及び通常はその熱的な可逆性をも維持しつつ、改善するのに利用されるが、熱的な可逆性は、所望により排除することも可能である。アルキン及びアジドの全体的な安定性は、これらを結合する上記触媒反応の速度及び特異性と共に、該超巨大分子集合体の最小限度の破壊を伴った、このような「接合(cementing)」の発生を可能とする。より高い濃度の架橋剤を用いて、より完全な共有結合による網状組織を得ている、このような場合において、得られる材料は、恐らく支配的な相の凝離によって、ゲル形成が不能となっている。
【００１４】
意図された第二のゲルは、以下において論じる方法の、反応生成物であり、また複数の1,2,3-トリアゾールリングを含んでいる。この反応生成物は、(a) アルキン又はアジド官能基を含む、第一のゲル化剤と、(b) 該第一のゲル化剤中には存在しない、他方の該アジド又はアルキン官能基と結合した、ゲル特性改善性の実体を含有する調節剤分子と、(c) 随意の第二のゲル化剤との間の反応によって生成される。この反応は、該アルキン又はアジド官能基間の触媒反応によって、該第二のゲル中に、複数の1,2,3-トリアゾールリングを生成する。該第二のゲルは、(i) (a)、(b)及び存在する場合には(c)の混合物である、反応混合物中で、触媒、及び(a)、(b)及び(c)の一種、他のもの、全て又はその任意の組み合わせに対する溶媒の存在下で生成し、また(ii) 未反応状態にある該第一のゲル化剤及び調節剤分子から生成される第一のゲルとは異なる諸特性を呈する。ここで、該第一のゲルは、該反応混合物に対して使用される該溶媒中に、(a)及び(b)が、上記と同一の濃度で存在するが、触媒の不在下で形成される。
生成される該1,2,3-トリアゾールリングは、1,4-ジ置換又は1,5-ジ置換されたものであり得、ここで典型的には銅触媒が、1,4-ジ置換1,2,3-トリアゾールリングを生成し、一方典型的にはルテニウム触媒が、1,5-ジ置換1,2,3-トリアゾールリングの生成を誘発する。これらを、以下に示す：
【００１５】
【化１】
2009506194.tif 000003
【００１６】
意図された第二のゲル(1,2,3-トリアゾール反応生成物)は、マススペクトル又は原子吸光分光分析法によって容易に測定できるような、バックグラウンド、不純物レベルよりも高い、ある量の使用された触媒、即ち銅又はルテニウム又は両者を含む。従って、ある量の残留触媒物質が、該反応生成物中に含まれており、その量は、該製品の洗浄用の水を供給するために、銅製のパイプを使用した場合におけるように、合成中の汚染の結果として見出される量よりも大きい。
触媒は、化学量論量というよりも触媒的量で使用される。反応性の「クリック性(clickable)」官能基対触媒のモル比は、典型的には約1000:1〜約25:1なる範囲、より好ましくは約500:1〜約50:1なる範囲にある。更に一層好ましくは、この比は約250:1〜約100:1なる範囲にある。
触媒として銅を使用する場合、アルキン及びアジド基両者が、何れかが結合している、如何なる炭素-含有分子であっても、その末端位置にあることが好ましい。一価性(N=N=N-)のために、アジド基は常に末端官能基である。他方、アルキンアセチレン性官能基(-C≡C-)は、二官能性であり、また例えば炭素鎖内に、又は末端に存在することができる。ルテニウムを触媒として使用した場合、該アセチレン性官能基は、内部に存在するものであり得る。
【００１７】
例示的なCu(I)触媒は、CuI(ヨウ化銅)、Cu(C2H3O2)、Cu(CH3CN)4・PF6、及びCuOTf(銅トリフレート)を含む。ルテニウム触媒は、好ましくは三方晶系リン又は他のリガンド基との錯体、例えばRu(C2H3O2)2(PPh3)2、CpRuCl(PPh3)2、Cp*RuCl(PPh3)2、Cp*RuCl(NBD)2、[Cp*RuCl2]2、及びCp*RuCl(COD)であり、ここで「Cp」はシクロペンタジエニルであり、「Cp*」はペンタメチルシクロペンタジエニルであり、「PPh3」はトリフェニルホスホリルであり、「NBD」はノルボルナジエンであり、また「COD」は1,4-シクロオクタジエンである。
第二のゲルを生成する反応は、クリック化学を実施する任意の温度及び圧力において実施することができる。通常、該圧力は、0.1013MPa(1気圧)であるが、より高い又はより低い圧力を、必要ならば使用することができる。同様に、周囲の室温は、通常該銅及びルテニウム反応を行う最低の温度であるが、これらの反応は、またより高い又はより低い温度にて行うことも可能である。約50〜約90℃なる範囲の温度が、Ru-触媒反応にとって好ましく、一方室温は、Cu-触媒反応にとって好ましい。上記第一のゲル化剤及び上記調節剤分子を含有する混合物の温度を高め、引続き冷却して、該触媒の添加前の第一ゲルの形成及び該第二ゲルの形成を助けることが、しばしば有利である。
【００１８】
意図された反応生成物の第二のゲルは、ゲル化された液体、繊維又は繊維マットの形状であり得る。この生成物は、反応生成物のトリアゾールリングを含まない、それ自体、ゲル化された液体、繊維又は繊維マットであり得る、出発ゲルに対して、改善された諸特性を持つ。この反応生成物のゲルは、架橋された物質であり得、該物質において、第一のゲル化剤が第二のゲル化剤と反応し、結果として調節剤分子として機能し、あるいは第一のゲル化剤は、該クリック化学を通して調節剤分子と反応して、改善された特性を持つ反応生成物を形成することができる。
【００１９】
本発明の方法は、またここにおいて(i) 第一のゲル化剤及び(ii) 随意の第二のゲル化剤と呼ばれている、各々ゲルを生成し得る分子型の、2種の低分子量有機ゲル化剤(LMOG)の混合物を含むことが好ましい、組成物を意図している。あまり好ましくない実務において、該組成物は、該第一のゲル化剤のみを含む。該第一のゲル化剤は、クリック化学性のドナー及びアクセプタ官能性のアセチレン系又はアジド官能基の一方又は他方を夫々含む。混合された該第一ゲル化剤及び第二ゲル化剤は、第一の所定の条件下で第一の諸特性をもつゲルを生成する。この組成物は、また(iii) 該第一のゲル化剤中には存在しない、クリック化学的なアクセプタ又はドナー官能基の他方を含む、即ち該第一ゲル化剤分子には存在しない、該アジド及びアルキン官能基の他方を含む、混合された調節剤分子をも含む。この官能基は、ゲル特性改善性の実体と結合している。この組成物は、(i)、(ii)及び(iii)の一種、二種、又はその全てに対する溶媒を含み、また(i)、存在する場合には(ii)及び(iii)の混合物は、反応混合物を生成する。
【００２０】
従って、該第一のゲル化剤は、該組成物中に存在するゲル化剤のみを含むことができる。好ましくは、該第一のゲル化剤は、該組成物中に存在する該ゲル化剤の、約90〜約10モル％なる範囲の量で存在し、また該第二のゲル化剤は、該組成物中に存在する該ゲル化剤の、約10〜約90モル％なる範囲の量で存在する。より好ましくは、該第一のゲル化剤は、該組成物中に存在する該ゲル化剤の、約70〜約30モル％なる範囲の量で存在し、また該第二のゲル化剤は、該組成物中に存在する該ゲル化剤の、約30〜約70モル％なる範囲の量で存在する。最も好ましくは、該第一及び該第二ゲル化剤分子型の各々は、該組成物中に存在する該ゲル化剤の、ほぼ等モル量にて存在する。第一及び第二ゲル化剤分子の機能を果たす、複数の異なる化学的な実体が、組成物中に存在し得、またこれら二種の分子型は、正に表現上の便宜のために説明されているものと、理解すべきである。
該ゲル化剤LMOG分子は、意図された方法において、溶媒をゲル化する量で存在する。その量は、典型的には、使用した該ゲル化剤に依存して、該溶媒-含有組成物の約0.1〜約50質量％なる範囲にある。より好ましくは、該濃度は、該組成物の、約1〜約10質量％なる範囲、及びより一層好ましくは約2〜約5質量％なる範囲にある。
【００２１】
該溶媒以外の、意図された組成物中に存在する、該第三の分子型は、該第一のゲル化剤中には存在しない、クリック化学的な該アクセプタ又はドナー官能基(好ましくは、アジド又はアルキン)の他方を含む、調節剤分子である。その官能基は、ゲル特性改善性の実体と結合している。従って、該調節剤分子は、該第一のゲル化剤分子中には存在しない、クリック化学反応を行うための該反応性官能基対の他方を含む。本明細書の他の部分で、例示のために使用した、該トリアゾール-形成反応を利用して、該第一のゲル化剤分子が、アルキン官能基を含む場合には、該調節剤分子は、アジド官能基を含む。他方、該第一のゲル化剤が、アジド官能基を含む場合には、該調節剤分子は、該アジド官能基と反応し得るアルキン官能基を含む。
第一のゲル化剤及び調節剤分子の何れか、又は両者は、一つ以上のクリック化学官能基を含むことができ、またしばしば2、3又はそれ以上のこのような官能基を含むものと理解すべきである。1分子当たり、1又は2個のこのような官能基を持つことが好ましい。従って、第一のゲル化剤分子は、単一のアルキン基、又は単一のアジド基、あるいは2個のアジド基又は2個のアルキン基、等々を含むことができる。同様に、調節剤分子は、1分子当たり1個のアルキン基、又は1分子当たり1個のアジド基を含むことができる。2、3又はそれ以上の、該アジド及びアルキン官能基の一方又は他方含む調節剤分子も、本発明において意図されている。
【００２２】
該調節剤分子は、またゲル特性改善性の実体を含有する。即ち、該クリック化学的官能基は、該調節剤分子と該第一のゲル化剤との反応の際に、該ゲル化剤によって生成されるゲルの、諸特性を改善する、他の化学的な実体と結合している。該ゲル特性改善性の実体は、所望により親水性、疎水性、分子レベルに関して比較的大きな又は小さなものであり得、以下に例示する。
該調節剤分子は、典型的には該第一のゲル化剤のモル濃度の、約2〜約20モル％なる範囲の量で存在する。より好ましくは、その量は、約5〜約15モル％なる範囲にある。
該第一及び第二ゲル化剤分子及び該調節剤分子は、約3,000Da未満の分子量(質量)を持つ。好ましくは、これら各々は、約1,000Da未満の分子量、及びより好ましくは、これら分子各々の分子量は、約500Da未満である。
【００２３】
実質的には、任意の溶媒を意図された方法において使用できるが、該溶媒は、上で説明した3種の成分の少なくとも1種の、及び好ましくはこれら3種の成分の2種、及び最も好ましくは、該3種の成分全てを溶解するものである。ヒドロゲルと共に使用した水に加えて、例示的な溶媒は、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素及びシリコーンオイルを包含する。幾つかのこれら溶媒の混合物を使用することも可能である。幾つかの上記溶媒の使用は、以下の表3に例示されている。
【００２４】
本発明の適用は、クリック化学によるゲル化剤分子を改善する、一般的な方法[例示すれば、また通常は、アジド-アルキンシクロアディション(AAC)反応、及び最も高頻度では、銅触媒を用いた変法(CuAAC)]、あるいはルテニウム-触媒を用いた変法(RuACC)から、該ゲルを樹立した後、あるいはゲル化を起こさせる前の何れかにおいて、引き出される。クリック化学のこの局面は、(1) アジド及びアルキン基が、標準的な合成化学法によって容易に導入され；(2) アジド及びアルキン基が、反応前に、該ゲル化剤又はゲルの諸特性における最小の変動のみを生じるのに十分に小さく、かつ化学的に無害であり；(3) 結合したアジド及びアルキン基が、該AAC反応により高信頼度で処理されて、該ゲル化剤と広範囲の可能な、様々な化学的な実体との間に共有結合を生成し得；及び(4) 該ゲル表面が、その内部とは区別できるという事実を含む、幾つかの理由のために利用される。該CuAAC又はRuACC法は、上記の如く、物質の諸特性を変更するための、万能のコネクタであると見做すことができる。
【００２５】
従って、アジド又はアルキン基を含有するゲル化された物質が、銅又はルテニウム触媒もしくはその他の触媒に暴露された場合に、該ゲルの利用可能な部分が、先ず反応する。該ゲルの外側表面は、その内部に比して、選択的に改善することができる。その理由は、該ゲルを介する拡散が、通常は全く緩慢である(溶液が、厚み1cmのゲルを完全に透過するために、1時間程度を要する)からである。
三相分離(又は自己-集合ドメイン)の現象は、基を該AAC反応によって結合することにより、制御することができる。オルガノゲル及びヒドロゲルは、ゲルを生成するために、一次及び二次相分離を示す：該ゲル化剤分子は、その構造の疎水性及び親水性部分の凝集(一次)により、相互に会合し、自己-集合して、繊維等のナノ構造体となる(二次)。
通常、ゲルは、この現象を越える相凝集を殆どしない。換言すれば、繊維はランダムに分散され、取込まれた溶媒によって膨潤する。該ゲルが形成された後に、該ゲル化剤構造に他の基を導入して、該ゲルを構成する該ナノ構造の表面に、自己-会合する単位を結合することによって、もう一つのレベルの秩序化を、強制的にとらせることができる。これは、以下の実施例におけるように、該ゲルの化学的、物理的、及び機械的な諸特性全体に影響する恐れがある。
【００２６】
本発明の一局面は、安定性が低く、かつより溶解性の高いゲル材料を製造することを意図する。即ち、ゲル化剤は自己-集合して、水から疎水性の基を隔離(ヒドロゲル)し、あるいは親水性の基を有機溶媒から隔離(オルガノゲル)する。溶媒媒体中に溶解することによる、ゲルの分解は、従ってこの釣り合いを自己-集合からずらして、溶媒と相互作用する基にグラフトすることにより、促進することができる。例えば、穏やかな親水性基を、有機ゲル化剤の疎水性のドメインにクリックすることにより、所望の不安定化作用を得ることができる。例示できる穏やかな親水性基は、式：HO-(CH2CH2-O)2-CH2CH2-N3で表される、アジドトリグリム化合物である。
ゲルの全深さに及ぶ架橋とは異なる、もう一つの該ゲルの安定化方法は、該ゲル内部とは異なる材料でできたシェルにより、その表面を安定化することである。
【００２７】
本発明のもう一つの局面は、多少とも不安定な変化し易い、ゲル材料の製造を意図する。ここで、ゲルの表面を、所定の表面に対する接着を促進し、あるいは阻害する化学基で処理することができる。このようにして、高密度のトリアゾール単位は、金属に対して接着性の物質を形成し、疎水性の基は、プラスチックに対して接着性の表面を形成し、ポリ(エチレングリコール)(PEG)は、多くの表面を変化し易いものとする。反応生成物としてのゲルの表面上に、複数のPEG分子を与えることにより、該表面を、タンパク質及び細胞の吸着に対して抵抗性とすることができる。他方で、ゲル表面に、複数のカチオン性の基を与えることによって、抗菌作用を与えることができ、また該ゲルを、ヒトの皮膚及び毛髪並びにアニオン性の染料に対して、粘着性のものとすることができる。
もう一つの表面を調節する態様において、本発明の至る部分において論じられている、クリック性反応体、例えば本発明の他の部分において論じられており、またペプチド又はタンパク質及び染料又は放射性標識の、夫々カルボキシ-又はアミノ-末端にアミド結合している、3-アジドプロピルアミン(化合物12)又は10-ウンデシン酸(10-undecynoic acid)を、対応するアルキン及びアジド化合物及び触媒を用いたクリック反応によって、該ゲル表面に結合して、該1,2,3-トリアゾールリング-結合基を形成する。
【００２８】
該意図されたクリック化学によって変調し得る更に別のゲル特性は、内部摩擦を包含するバルクの機械的特性である。従って、ゲルの内部摩擦は、ここに例示するような、適度な及び制御されたレベルの内部相分離の導入によって、変更することができる。この誘導されたゲル材料の諸特性は、結合した基の諸特性及びその結合密度によって決定される。
更に別の本発明の局面においては、「フィラー物質」を堆積するための核形成を意図している。オルガノ-及びヒドロゲルは、主としてゾル-ゲル重合によって酸化チタン及び珪素材料を構築するための、該ゲルのチャンネル内での重合による、材料構築用の鋳型として用いられている[Murata等, J. Am. Chem. Soc., 1994 116:6664-6676; Gill等, J. Am. Chem. Soc., 1998 120:8587-8598; Corma等, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1998, 1899-1900; DePaul等, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:5727-5736; Asefa等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000 39:1808-1811; Jung等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000 39:1862-1865; Jung等, J. Am. Chem. Soc., 2000 122:5008-5009; Kobayashi等, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000 73:1913-1917; Jung等, Chem. Eur. J., 2000 6:4552-4557; Jung等, Angew. Chem. Int. Ed., 2000 39:1862-1865; Tamaru等, Angew. Chem. Int. Ed., 2002 41:853-857; George等, Chem. Eur. J., 2005 11:3217-3227; Kishida等, J. Am. Chem. Soc., 2005 127:7298-7299]。該クリック化学の利用は、オルガノゲル及びヒドロゲル自体の内部におけるこのような重合反応を行うことのできる、より広い一群の基を導入することによって、該使用された方法に改良を加えることを可能とする。この用途において、該ゲルは、異なる物質、例えばポリマー製造用の「鋳型」として作用し、また結果として溶解され、あるいは所定の諸特性を与える場合には、保持することができる。
【００２９】
使用できる第二の重合反応の種類は、原子-移動ラジカル重合、開環複分解重合、オキサゾリンモノマーを利用するカチオン重合及び関連法、アニオン重合、ラジカル重合、及び金属イオン溶液から、無機物堆積の核形成を行う、ペプチドを使用することによる、鉱物化された物質の製造等を包含する。
ゲル生成後に、クリック化学によって該活性単位を導入する方法は、該活性単位を既に含む分子を用いたゲルの製造よりも優れている。その理由は、このような単位が、初めから存在する場合には、通常ゲルの形成を阻害するからである。該クリック化学的方法は、無害なアジド及びアルキン基によるゲルの製造を可能とし、一旦超構造が生成されると、これらを、より一層大きな群の官能性分子によって改善することができる。
【００３０】
本研究の例示的な低分子量有機ゲル化剤は、最初にHanabusa及びその共同研究者等によって報告されたtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサンのウンデシルアミン、化合物1[Hanabusa等, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35:1949-1951]に基いている。この基に関する分子モデル研究は、2つのエクアトリアルアミド-NH及びアミド-COが、相互に逆並行に、かつ該シクロヘキシルリングに対して垂直に整列して、各分子間の2つの水素結合によって生成される、拡がった構造を形成することができる。アジド及びアルキンは、小さくかつ非-プロトン系(nonprotic)であるので、該ゲル化剤の疎水性鎖の末端におけるその配置は、該ゲル化工程をそれほど妨害しないものと予想された。その後の、これら基の銅-媒介反応は、結果として生成する物質を変更し、安定化し、あるいはまた改良するように機能し得る。
該「クリック性の」有機ゲル化剤化合物2及び3は、市販品として入手できる試薬から、1又は2段階で、化合物1と同様にして製造した。
【００３１】
【化２】
2009506194.tif 000004
【００３２】
化合物1-3の諸特性に関する研究は、これら3種の化合物全てが、安定なオルガノゲルを生成するが、該化合物1が、最も効率的であって、他の化合物よりも低濃度にて、ゲルを生成することを示した。アセトニトリルは、化合物2及び3の適度な濃度(夫々、20及び15mg/mL)にてゲル化して、室温にて数ヶ月間安定な、オルガノゲルを生成することが分かった。
アセトニトリルは、また2,6-ルチジン等の塩基の存在下で、該CuAAC反応用の良溶媒でもあるので、この溶媒を、更なる研究において使用した。同様に、例示の目的で、我々は、キラルゲル化剤のラセミ形状をも使用し、エナンショマー的に純粋な物質が、通常より安定なゲルを生成することにも気付いた。更に有用なLMOG架橋剤(CuAAC反応において反応性の2つの基を持つ)及びキャッピング化合物(単一の反応性官能基を持つ)の構造式を、以下に化合物4-10として例示する。
【００３３】
【化３】
2009506194.tif 000005
【００３４】
2つの方法を利用して、トリアゾールの形成を誘発し、またこれら両者は、窒素雰囲気下で行って、複雑化因子としてのCuIの競合的酸化を排除した。第一の、方法Aと命名した方法において、該反応成分全て(ゲル化剤、架橋剤、触媒のヨウ化第一銅(CuI))を、アセトニトリルと2,6-ルチジン(MeCN/ルチジン)との混合溶媒中で混合し、加熱して、完全に溶解し(10-30秒間)、次いで放置して室温まで冷却した。方法Bにおいては、該ゲル化剤を、MeCN/ルチジン中で加熱して溶解し、室温まで冷却し、8時間放置し、次いでCuIの溶液で該ゲルの上部に層を形成し、該物質内に拡散させた。
モノ-アジド化合物5又は8と化合物2の(及び化合物3とモノ-アルキン化合物10との)反応を、GC-MSによって追跡して、該ゲル化された状態においては、該CuAAC反応が、使用した実験法に依存して、反応の完了に1-4日間を要することを確認した。従って、ゲルを1週間放置した。この時間の経過後、該ゲルを空気に暴露し、加熱しかつ室温まで冷却して、該ゲルを改良し、このようにしてCuIを確実に酸化し、かつ該クリック反応を停止させた。該架橋されたゲルのMALDI-MS分析は、トリアゾール付加物の存在を示した。
【００３５】
5％の2,6-ルチジンを含有するMeCNにおいて、化合物1、2、及び3は、室温にて、3質量％なる濃度にて、ゲルを生成しなかった。しかし、CuI及び該架橋剤(調節剤分子)を、ゲル化剤：架橋剤比10:1において、方法Aに組込んだ場合には、該低粘度混合物中で、顕著な変化が起り、また安定なオルガノゲルが、室温まで冷却した際に生成した(表1、見出し14-17；図2F)。該ゲル化剤：架橋剤比は、これら2つの種における反応性の基(アジド及びアルキン基)の比を意味する。大多数の場合において、両者は二価であり、また結果として該比も、全体としてのモル比を意味する。10:1(ゲル化剤：架橋剤)を越える、より高い架橋剤濃度において、得られる物質の相分離が、矛盾なく明らかとなった。より少量の架橋剤を使用した場合、得られるゲルの強度は、該架橋剤の濃度に比例して減少した。
【００３６】
興味深いことに、ジアルキンゲル化剤化合物2とジアジドゲル化剤化合物3との、等モル量の組合せも、CuIの存在下において、室温にてゲルを与えたが、他のもの(見出し18)よりも著しく低い、ゾル-ゲル転移温度(Tgel)を有していた。表1における該他の見出しは、これら条件下での室温におけるゲル化は、活性Cu触媒及び適当な二官能性の架橋剤の共存に依存することを示した。Cuの省略(見出し14-17対4-7)及び架橋剤(見出し11-13)の代わりの単官能性「キャップ」の使用は、架橋剤の場合には、完全なトリアゾールの生成が観測されたにも拘らず、何らゲル化をもたらさなかった。触媒的に不活性なCuII硫酸塩の使用は、その他の条件が同一の場合、不適切な架橋剤を使用した場合(見出し21及び22)と同様に、ゲルの代わりに溶液を与える(見出し19及び20)。従って、ゲル化は、該出発物質とCuイオンとの如何なる相互作用(例えば、Cuアセチリド種の生成によって)によっても、援助されることはなかった。
【００３７】
該ゲル化された物質の安定化における、銅結合の潜在的な役割をテストするために、該溶媒を、見出し14、15、及び17において形成された、平衡化されたゲルから、減圧下で除去し、得られた残渣を、0.1Mの水性EDTA溶液で広範に洗浄して、該金属を除去した[Diaz等, J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem., 2004, 42:4392-4403]。得られた材料の混合物を、濾過し、高真空度の下で乾燥したところ、室温にて容易に安定なオルガノゲルを生成することを見出したが、該オルガノゲルは、元の材料と極めて類似していた(元のサンプルよりも約5℃低いTgelを持つ、データ提示せず)。このようにして、Cu-トリアゾール相互作用は、CuAAC反応によるゲルの安定化に対して、重要ではないように思われる。
【００３８】
【表１】
2009506194.tif 000006
【００３９】
[a] 各反応は、3質量％なるゲル化剤濃度及び10:1なるゲル化剤：架橋剤比を使用して、脱気したCH3CN(1.9mL)及び2,6-ルチジン(0.1mL)を含む、不活性雰囲気の乾燥ボックス内で行った。CuIは、CH3CN中の0.1M原液から導入し、方法Aを、本明細書の別の部分において説明したように使用した。各サンプルの状態は、該サンプルを室温にて一夜(約18時間)放置した後に、肉眼観察によって決定したが、各成功例におけるゲル化は、5分以内に起った。
[b] 略号：S = 室温における溶液；G = 室温において安定なゲル；nd = 測定せず。「S」で指定した全てのサンプルは、10℃以下の温度に冷却した際に可逆的にゲルを生成した。[C] 逆流動(inverse flow)法によって測定した。
該二重に架橋されたゲル(表1、見出し14、15、17)は、60〜90℃なる範囲の温度において、幾分かの溶媒を喪失したものの、アセトニトリルの沸点での加熱に対して安定であることが分かった。外見的には、これらのゲルは、単独の化合物1、2、又は3から製造したゲルよりもより一層濁っていたが、反復的に加熱及び冷却した際に、完全に可逆的なゲル-ゾル相転移を示した。
【００４０】
FTIR分光分析法は、架橋されていないゲル及び架橋されたゲル両者の、ゲル化状態における、アミドH-結合の共有に関する、予想された証拠を示す。このゲルにおける水素結合は、固体状態において記録されたスペクトルに関して、カルボニル及びNHの共鳴両者を、低エネルギー側にシフトするはずであり、またこのようなシフトが、等しく観測された：アミドIバンドに関して1640-1654cm-1から1630-1638cm-1に；アミドIIバンドに関して1545-1555cm-1から1539-1541cm-1に；及びNH伸縮バンドに関して3301-3330cm-1から3280-3290cm-1に、夫々シフトした。幾つかの場合において、該ゲル由来の溶媒を蒸発させた後に得られる残渣を、1H NMRにより分析したところ、7.21-7.24ppmにおいて、1,4-脂肪族トリアゾールに関する、特性C-H共鳴を示すことが分かった。
【００４１】
ゲルの形態を、透過型電子顕微鏡(TEM)によって検討した。MeCN(2,6-ルチジンなしに)中の個々のゲル化剤から作成したゲルは、化合物1のより効率的なゲル化特性と矛盾しない差を示した。ゲル化された化合物1の構造は、大きな棒-状のフィラメントによって特徴付けられ、一方で化合物2及び化合物3両者は、より小さな繊維であることを示した(図2)。MeCN中の試薬の組合せを用いて作成したゲル(見出し4-8)は、化合物2及び化合物3を単独で用いた場合と、極めて類似していた(図示せず)。MeCN/2,6-ルチジン中の化合物2又は化合物3を用いて作成した架橋ゲル(図2D、2E)は、架橋されていない類似体と類似する形態を示した。従って、前者の著しく高い安定性は、構造における大きな変化の結果であるとは考えられない。
化合物2又は化合物3を用いて作成したゲルは、該ゲル化剤混合物に化合物1を配合することによって、強化されることが分かった。従って、等モル量の化合物1及び化合物2(又は化合物3)を使用した場合、19:1のMeCN/2,6-ルチジン中のゲルは、CuAAC架橋する前には、室温にて安定であった。以下の表2は、このような物質を用いて行った一連の研究をまとめたものである：
【００４２】
【表２】
2009506194.tif 000007
【００４３】
[a] 各反応は、3質量％なる全ゲル化剤濃度、及び10:1なるゲル化剤：架橋剤比にて、等モル量の化合物1と化合物2又は化合物1と化合物3を使用して、脱気したCH3CN(0.95mL)及び2,6-ルチジン(0.05mL)を含む、不活性雰囲気のドライボックス内で行った。CuIは、CH3CN中の0.1M濃度の原液から導入した。方法A及びBは、本明細書の別の部分において説明されており、方法Cは、方法Aと類似するが、該反応成分全てを、室温まで冷却する前に、60℃にて8時間維持した。
[b] 略号：G = 安定なゲル；LG = 機械的に崩壊(振とう)させた際の密でないゲル；HG = 不均質な安定ゲル；PG = 数日後に沈殿物質の形成を示すゲル；FG = 肉眼視可能な微視的な相分離を伴う、安定なゲル。幾つかのサンプルに関するTgel値を、括弧内に与える。
【００４４】
ジアジド及びジアルキン分子両者を含むサンプルへの、CuIの導入が、より高い安定性の指標である、著しく高い転移温度を持つゲルを与えることを、再度見出した。アジド又はアルキンのみ、又は単官能性の反応相手が存在する場合(例えば、見出し2対9、11、19、22；見出し3対10)に、Tgelにおける増加は全く又は殆ど観測されなかった。CuIの省略又はCuIの代わるCuIIの使用は、同様に効果的ではなかった(見出し2対4、5、17、18)。
【００４５】
他方において、CuAAC架橋の適当な全成分が、入手可能である場合、Tgel値は、約30℃だけ増加した(見出し2対見出し12、13；見出し3対見出し15)。これらの結果は、高温にて溶液中で短期間のみ(及び結果的に主として室温にてゲル化された状態で)、あるいはもっぱらゲル化された状態において、ゲル形成後にCuI上に、層として形成することによって、該クリック反応を進行させた場合と、極めて類似していた(方法A及びB)。
しかし、興味深いことに、ゲルを生成する目的で冷却するのに先立って、該反応成分を、高温にて8時間反応させた場合(方法C、表2)には、殆ど全ての場合において、巨視的な相分離の存在が明らかとなった。このことは、最後の方法におけるCuAAC反応の程度が、最初の2つの方法よりも高いこと、及び極めて高い濃度でのトリアゾールの生成が、自己-凝集現象を引起すことを示唆している。
【実施例】
【００４６】
1. 実験部分：
a) 化合物の合成及び特徴付け：
1H及び13C NMRスペクトルを、ブルーカー(Bruker) DRX-500装置を使用して測定した。マススペクトル分析は、アジレント(Agilent) 5973N GC/MS、又は90:10のCH3OH：H2O(極性/走査(polarity/scan)：正)で溶出する、1100 LC/MSスペクトロメータを用いて行った。特に示さない限り、ESI-MSのために使用される型の該極性/走査は、正であった。IRスペクトルを、水平減衰全反射率(horizontal attenuated total reflectance: HATR)アクセサリー[パイクインスツルメント(Pike Instrument)]を使用する、MIDAC FT-IR装置で、又は室温にてKBrペレットを用いる、AVATARサーモニコレット(Thermo Nicolet)装置を用いて得た。融点は、トーマスフーバー(Thomas Hoover)毛管融点測定装置を用いて測定し、補正されていない。クロマトグラフィー精製は、カナダ国、ケベック市のシリサイクル社(SiliCycle Inc.)から入手した、40-63μmのシリカゲルを用いて行った。TLC分析は、UV光に加えて、蛍光指示プレート(シリカゲル担持アルミニウム、シグマ(Sigma)社)：リンモリブデン酸、バニリン/EtOH、アニスアルデヒド/EtOH、又はKMnO4/H2Oによる以下のような染色の利用によって、簡略化した。THF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、及びトルエンは、活性化させたアルミナカラム[Alaimo等, J. Chem. Educ., 2001, 78:64]に通すことによって乾燥させ、アセトンは、CaH2上で還流することにより乾燥させ、乾燥DMSO及びDMFは、p.a.等級のものであり、アルドリッチ(Aldrich)社から購入した。無水条件を必要とする反応は、窒素雰囲気下で行った。元素分析は、ミッドウエストマイクロラブス社(Midwest Microlabs, Inc.)により実施した。MALDI-TOF及び高解像度のマススペクトル分析は、スクリップスセンターフォーマススペクトロメトリー(Scripps Center for Mass Spectrometry)により行った。市販品として入手できる試薬を、更に精製することなしに使用した。
【００４７】
b) 透過型電子顕微鏡(TEM)：
10μLの該ポリマーゲル懸濁液を、3分間、フォームバー(FormvarTM)(現在、PA、ウエストチェスター(West Chester)のストラクチャープローブ社(Structure Probe, Inc.)/SPIサプライズ(Supplies)によって、ビニレック(VinylecTM)として製造されている、ポリビニルホルマール樹脂))及び一酸化珪素で被覆された、銅製のグリッド(300メッシュ)上に吸着させた。比較的大きなサイズの該ポリマー片は、可視化のための、負染色を不用とした。サンプルは、100kVなる電圧にて稼動する、フィリップス(Phillips) CM120透過型電子顕微鏡によって観測した。
【００４８】
c) ゲル化の研究：
秤量された量の、各研究用の上記成分及び適当な溶媒系を、不活性雰囲気下にあるグローブボックス中の、捩じ込み式キャップを備えたバイアル(長さ4.7cm、及び径1.2cm)内に入れ、加熱銃(heat-gun)で、該固体が、完全に溶解するまで(等方性溶液)加熱した。得られた透明な溶液を、室温まで冷却し(上記の方法A、表1及び2)、またそのゲル化を、該テストバイアルを上下転倒させることによって、肉眼的に追跡した。該物質は、これが重力流動を示さなかった場合に、「ゲル」として分類した。他の場合において、上記CuI-含有溶液は、加熱プレート上で8時間に渡り50℃に維持して、ゲルの生成を回避し、その後該溶液を室温まで冷却させ、次いでゲルを生成させた(上記の方法C、表2)。他の研究において、CuIの濃厚溶液数滴を、該ゲルの上部に注意して添加し、緩慢な拡散現象によって、該3-次元網状組織への、金属の組込みを可能とした(上記の方法B、表2)。
【００４９】
ゲル化温度は、「逆流動法」によって測定した[Alaimo等, J. Chem. Educ., 2001, 78:64]。該ゲルを含有する、封止されたバイアルを、恒温制御されたオイルバス中に、逆さまに浸漬させた。該オイルバスの温度を、約2℃/分なる速度にて上昇させた。ここで、該Tgelは、該バイアルを傾けた際に、該ゲルが移動する温度として定義された。Tgelの実験誤差は、1℃未満であった。
d) オルガノゲルのレオロジー：
振動式レオロジー研究を行って、該材料の粘弾性特性を測定した。様々なサンプルのバッチを調製し、該レオロジー研究を、整合性のために繰返した。平衡を達成するために、該サンプルを、室温にて少なくとも4日間放置した。
各サンプルに対して、一組のアッセイに対して全体積1mLを使用して、3種の異なるアッセイを実施した。
【００５０】
1. ダイナミックタイムスイープ(Dynamic Time Sweep)研究：貯蔵弾性率(G'、弾性成分)及び損失弾性率(G"粘性成分)の時間に対するプロット。この研究において、歪(0.02％)及び振動数(6 rad/秒)は、一定に維持した。G'の大きさは、材料の剛性を導く架橋の程度を表す指標である。該材料は、G'>G"である場合には、ゲルであると考えられる。
2. ダイナミックフリーケンシースイープ(Dynamic Frequency Sweep)研究：振動数(0.1〜100 rad/秒)に対するG'及びG"のプロット。これは、(該ダイナミックタイムスイープ研究中の)線形粘弾性の規則性(LVR)の範囲内で、該材料が、該系に信号を送るために使用した振動数(この場合には、6 rad/秒)と相応することを確認するために行われた。
3. ダイナミックストレインスイープ(Dynamic Strain Sweep)研究：歪(0.01〜100％)に対する、G'及びG"のプロット。これは、(該ダイナミックタイムスイープ研究中の)線形粘弾性の規則性(LVR)の範囲内で、該系に信号を送るために使用した歪(この場合には0.02％)と相応することを確認するために行われた。より高い歪において、該材料は、破損する傾向にあり、これは、この材料が、どの程度脆弱であるかに係る、指標である。
【００５１】
2. 化合物の合成
該化合物の合成は、窒素雰囲気下で、真空ライン及びシュレンク(Schlenk)の技術を用いて実施した。化合物9(1,7-オクタジエン)及び10(1-ヘプチン)は、市販品として入手できる。以下の化合物は、公知であり、また報告された手順によって調製され、同等なスペクトルデータを示す：化合物1[Hanabusa等, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35:1949-1951]、化合物4[Diaz等, J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 2004, 42:4394-4403]、化合物8[Alvarez等, Synthesis, 1997, 413-414]及び3-アジドプロピルアミド(化合物12; Diaz等, J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 2004, 42:4394-4403)。該出発物質の残りは、同様に市販品として入手できる(アルドリッチ(Aldrich)、アクロス(Acros)又はフルカ(Fluka)社)。
【００５２】
該架橋剤の原液(アセトニトリル中で、濃度1.0M)は、不活性雰囲気下にあるグローブボックス内で調製され、そこで更なる実験のために保存した。該低分子量有機ゲル化剤(LMOGs)及び架橋剤の合成は、反応式S1にまとめられている：生成物の純度は、NMR、薄層クロマトグラフィー及び元素分析によって立証した。合成手順及び新規化合物に関する特性データは、以下の通りである。
化合物2：N-[(1,2-trans)-2-(10-ウンデシノイルアミノ)シクロヘキシル]-10-ウンデシンアミド：
【００５３】
【化４】
2009506194.tif 000008
【００５４】
無水CH2Cl2(60mL)中に分散させた、10-ウンデシン酸(5.0g、26.1mM)の懸濁液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)(6.1g、31.1mM)を、一度に室温(RT)にて添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後(±)-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(1.6g、14.4mM)を滴添した。RTにて24時間攪拌し、次いで還流下で、2時間攪拌した後、この混合物をRTに冷却し、該溶媒を、減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル中でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：40％EtOAc-ヘキサン)によって精製して、化合物2を白色固体として得た(1.98g、収率31％)。Rf = 0.4 (50% EtOAc-ヘキサン); mp: 103±1℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20-1.33 (m, 16H), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.54-1.61 (m, 4H), 1.74 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.02 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.17 (dt, J = 7, 2.6 Hz, 4H), 3.64 (br s, 2H), 6.01 (br s, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 18.3, 24.7, 25.7, 28.4, 28.6, 28.9, 29.1, 29.2, 32.2, 36.8, 53.5, 68.1, 84.6, 173.8; IR (KBr, cm-1) 3300, 3082, 2931, 2117, 1643, 1546, 962, 630; MS m/z (相対強度) 465 (M.Na) (11), 444 (M.2) (30), 443 (M.1) (100); 元素分析(C28H46N2O2 ・ 1/3 H2Oについて計算): C, 74.95; H, 10.48; N, 6.24；実測値: C, 74.87; H, 10.26; N, 6.07。
化合物3：11-アジド-N-{(1,2-trans)-2-[(11-アジドウンデカノイル)アミノ]シクロヘキシル}ウンデカンアミド
【００５５】
【化５】
2009506194.tif 000009
【００５６】
DMSO(70ｍL)中に溶解した11-ブロモウンデカン酸(10.0g、37.3mM)の溶液に、NaN3(12.3g、186.7mM)及びKI(3.1g、18.7mM)を、室温(RT)にて添加した。この混合物を80℃にて48時間加熱し、その後H2O(50mL)を添加し、更に30分間攪拌し、この混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。併合した有機相を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、該溶媒を真空下で蒸発させて、低温にて結晶化する淡黄色オイルとして、化合物11 (8.3g、収率98％)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.29-1.39 (m, 12H), 1.57-1.64 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.4, 2H), 3.26 (t, J = 7.4, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 24.7, 25.7, 26.6, 28.8, 29.1, 29.3, 32.3, 36.8, 51.4, 53.6, 173.8; IR (薄層, cm-1) 2910, 2856, 2092, 1715, 1467, 1284, 933; MS m/z (相対的強度) (極性/走査型: 負) 226 (M-1) (100): 元素分析(C11H21N3O2について算出): C, 58.12; H, 9.31; N, 18.49；実測値: C, 58.08; H, 9.33; N, 18.22。
【００５７】
無水CH2Cl2(60mL)中に溶解した11-アジドウンデカン酸(5.9g、26.1mM)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)(6.1g、31.3mM)を、一度にRTにて添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後(±)-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(1.6g、14.4mM)を、滴添した。RTにて24時間攪拌し、次いで還流下で、2時間攪拌した後、この混合物をRTに冷却し、該溶媒を、減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル中でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：40％EtOAc-ヘキサン)により精製し、化合物3を白色固体として得た(2.3g、収率30％)。Rf = 0.5 (50% EtOAc-ヘキサン); mp: 125±1℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20-1.36 (m, 27H), 1.58 (q, J = 7.4, 8H), 1.71 (br s, 1H), 1.74 (br d, J = 8.4, 2H), 2.02 (br d, J = 12.5, 2H), 2.11 (dd, J = 13.2, 7.3, 4H), 3.25 (t, J = 7.0, 4H), 3.64 (t, J = 8.1, 2H), 5.95 (br s, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 24.7, 25.7, 26.6, 28.8, 29.1, 29.2, 29.25, 29.3, 29.4, 32.3, 36.8, 51.4, 53.6, 173.8; IR (KBr, cm-1) 3300, 3082, 2923, 2512, 2100, 1640, 1546, 963, 721; MS m/z (relative intensity) 555 (M.Na) (8), 534 (M.2) (35), 533 (M.1) (100); 元素分析(C28H52N8O2として計算): C, 63.12; H, 9.84; N, 21.03；実測値: C, 63.49; H, 9.53; N, 20.95。
化合物5：N-(3-アジドプロピル)-5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレンスルホンアミド
【００５８】
【化６】
2009506194.tif 000010
【００５９】
無水CH2Cl2(90mL)中に、ダンシルクロリド(5.0g、18.5mM)及びEt3N(2.0g、19.4mM)を溶解した溶液に、3-アジドプロピルアミン(Diaz等, J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 2004, 42:4394-4403; 14.6mL, 1.4Mトルエン溶液、20.4mM；化合物12)を、RTにて添加した。この混合物を、2時間攪拌し、その後のTLC分析は、残留出発物質の存在を、全く示さなかった。この溶液を、CH2Cl2(100mL)で希釈し、引続き5％ HCl水性溶液(3×50mL)、NaHCO3飽和水性溶液(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。併合した有機相を、乾燥(MgSO4)し、濾過し、該溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル中でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：30％EtOAc-ヘキサン)により精製して、化合物5を、黄-橙色オイルとして得た(5.4g、収率88％)。Rf = 0.25 (20% EtOAc-ヘキサン); 1H-NMR (CDCl3) δ 1.64 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.98 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 5.09 (br m, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 28.6, 40.4, 45.2 (2C), 48.4, 115.1, 118.5, 123.0, 128.3, 129.3, 129.4, 129.7, 130.4, 134.3, 151.8; IR (薄層, cm-1) 3291, 2874, 2097, 1580, 1440, 1320, 893; MS m/z (相対的強度) 356 (M. Na) (26), 335 (M. 2) (18), 334 (M. 1) (100); HRMS (C15H20N5O2Sに対して計算)：334.1332, 実測値：334.1332。
化合物6：5-(ジメチルアミノ)-N,N-ジ(2-プロピニル)-1-ナフタレンスルホンアミド
【００６０】
【化７】
2009506194.tif 000011
【００６１】
アセトン(150mL)に、ダンシルアミド(5.0g、19.8mM)を溶解して得た溶液に、K2CO3(13.7g、99.0mM)及びプロパルギルブロミド(8.3g、トルエン中80％、59.4)を添加した。この反応混合物をRTにて24時間攪拌し、生成した固体を濾別し、該溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル中でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：20％EtOAc-ヘキサン)により精製して、化合物5を、黄色固体として得た(5.3g、収率82％)。Rf = 0.3 (10% EtOAc-ヘキサン); mp: 68±1℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.16 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 4.24 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.25-8.27 (m, 2H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 13C-NMR (CDCl3) δ 35.8, 45.4, 73.7, 76.6, 115.2, 119.3, 123.1, 128.2, 130.0, 130.1, 130.3, 131.0, 133.6, 151.7; IR (薄層, cm-1) 3269, 2838, 2119, 1576, 1468, 1324, 1149, 947, 879, 790; MS m/z (相対的強度) 349 (M. Na) (11), 328 (M. 2) (21), 327 (M. 1) (100); 元素分析(C18H16N2O2S  1/4 H2Oに対して計算): C, 65.33; H, 5.63; N, 8.47; S, 9.69；実測値: C, 65.23; H, 5.43; N, 8.26; S, 9.68。
化合物7：1,6-ジアジドヘキサン
【００６２】
【化８】
2009506194.tif 000012
【００６３】
DMF:H2O (3:1.5)混合物に、1,6-ジブロモヘキサン(13.2g、54.1mM)を溶解して得た溶液に、NaN3(10.7g、162.3mM)及びKI(4.5g、27.1mM)を、RTにて添加した。この混合物を、90℃にて5日間、激しく攪拌しつつ加熱し、その後該溶液を、RTまで冷却し、ヘキサンで溶出(3×250mL)した。併合した有機相を、H2O(3×250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、該溶媒を真空下で、注意深く蒸発させ、淡黄色オイルとして、化合物7(9.0g、収率99％)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.40-1.43 (m, 4H), 1.60-1.63 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 4H); 13C-NMR (CDCl3) δ 26.1, 28.5, 51.1; IR (薄層, cm-1) 2079, 1463, 1284, 902；元素分析(C6H12N6として計算): C, 42.84; H, 7.19; N, 49.96；実測値: C, 42.59; H, 7.28; N, 50.11。
化合物16及び17：
【００６４】
【化９】
2009506194.tif 000013
【００６５】
化合物15、即ちグリセロホスファチジルコリン(GPC)は、シグマケミカル(Sigma Chemical; MO州、セントルイス)から、塩化カドミウム錯体又はメタノール溶液(MeOH中のG 8005 G 1381 G 4007)として入手できる。該カドミウムは、100mMの酢酸カリウムを用いて、pH 6にて平衡化させた、IRC-50カチオン交換カラムを通して溶出することによって除去でき、一方で該メタノールは、減圧下で除去することができる。化合物15の、上記各酸との分離反応は、化合物2及び3の調製に関連して、上で論じたように実施して、リン脂質化合物16及び17を得る。
ほぼ等モル量のリン脂質化合物16及び17が、周囲温度にて、70/30 wt/wtのクロロホルム/ジメチルホルムアミド中に溶解して、触媒量のCuI触媒の存在又は不在の下にて、約35〜約45質量％なる範囲の該リン脂質を含む溶液を与える。得られるゲル化された溶液は、McKee等, Science, 2006, 311:353-355において議論されているような技術に従って、エレクトロスパン(electrospun)され、繊維マットを形成する。該銅触媒の存在下で形成された該繊維のマットは、水に対する溶解に対して抵抗性であり、また一方で該触媒の不在下で調製されたこのようなマットは、水に対して溶解性である。溶解率の様々な範囲は、該反応性リン脂質の、レシチンによる置換えによって達成することができる。
【００６６】
3. ゲル化能：
該キラルゲル化剤ラセミ化合物の殆どは、その純粋なエナンショマーの相手よりも、有効性が劣るか、あるいは如何なるゲル化特性をも全く持たない。該純粋なエナンショマーの場合におけるより容易なゲル形成は、通常、著しく有望な分子間水素結合の存在の結果である。「キラル二層作用(chiral bilayer effect)」とは、何故ゲルにとって純粋なエナンショマーがより好ましいかを説明するために作り出され、一方でラセミ化合物又は両親媒性のゲル化剤は、優先的に結晶化する[Fuhrhop等, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109:3387-3390]。しかしながら、ゲル化に及ぼすキラリティーの効果は、大きな論争の課題となっており、また現在までのところ、一般化できていない。幾つかの場合において、キラリティーは、ゲル化にとって必須のファクタであり、一方他の場合には、前提条件とはならない。更に、数種のラセミ化合物は、純粋なエナンショマーよりも、幾つかの溶媒に対してより良好なゲル化特性を示すことが、最近報告され、これは上記効果の一般的な正当性の疑問視へと導いた[(a) Makarevic等, Chem. Eur. J., 2003, 9:5567-5580; (b) D'Aleo等, Chem. Commun., 2004, 190-191; (c) Watanabe等, Org. Lett., 2004, 6:1547-1550]。
【００６７】
Hanabusa及びその共同研究者等[Hanabusa等, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35:1949-1951]は、化合物1のラセミ体は、不安定なゲルのみを形成し、これは数時間後に共晶に転化されることを指摘しており、我々は、より高い濃度において、幾つかのゲルが、室温にて1ヶ月を超える期間に渡り安定であることを見出した。更に、幾つかのゲル、例えばシリコーンオイル又はニトロベンゼン中で作られたゲル(以下の記載を参照)も、最小ゲル化剤濃度においてかなり安定であった。他方において、結晶化は、少量の、誘電率の著しく異なる他の溶媒を添加し、結果として該ゲルを製造するのに使用する、該有機溶媒の極性を変更することにより、或る程度防止することができる。CuI又はRuIIを使用した場合と同様に、金属触媒を用いたAACによって、該ゲルの強度を高めることを願って、本研究に対して、ラセミ化合物を使用して研究することを決定した。rac-1のゲル化特性と比較して、rac-2及びrac-3のゲル化特性を、様々な有機溶媒中で検討して、該有機ゲル化剤、即ち化合物1の疎水性部分に、該アジド及びアルキンを導入した効果について検討した。また、rac-1のゲル化能をスクリーニングし、またエナンショマーとして純粋な化合物(R,R)-1について、以前に報告されたデータと比較した。
【００６８】
これらの化合物は、室温において、殆どの有機溶媒に対して不溶であるが、60℃以上では、徐々に溶解した。冷却した際に、以下の表3に示すように、該ゲルは、様々な溶媒中で形成された。これらの安定なゲルは、完全に熱的に可逆性であった。比較のために、幾つかの観測可能な効果が「起る」、最小濃度(MC)を測定することを決定した。これらの値は、該ゲル化剤濃度が、不変に維持された際に観測される値よりも、より有益であると考えた。
明らかに、これら3種のLMOGsの中で、化合物1が、殆どの溶媒中で、化合物2又は化合物3よりも、一般的により効果的なゲル化剤であることを見出した。化合物2及び化合物3のゲル化能力は、寧ろ予想したほどではなかったが、これら化合物両者は、低濃度において安定なゲルを形成することができた。
【００６９】
該末端基の特性は、化合物3の場合に観測できる如く、該ゲル化能力における決定的なファクタとなり得る。アジド基対メチル基の異なる双極子モーメントを考慮すれば、さほど驚くことではなかった。該ビスアルキン化合物2のゲル化能力は、それ程理解されていなかった。末端メチル基の末端アセチル基への変換が、ゲル化特性のこのような顕著な違いをもたらすことは、驚くべきことである。DMSO等の、水素-結合形成に対して競合する溶媒における、効果的なゲル化が、化合物2を用いた場合にも可能であったことは、指摘しておく価値がある。
ゲル化能力は、化合物2及び化合物3の場合において低下するものの、これら両者は、固有の諸特性を示した。例えば、化合物2又は化合物3を用いて、アセトニトリル中で作成したゲルが、室温にて数ヶ月にも渡って安定であり、一方化合物1を用いて作成したゲルは、該ゲル化剤の結晶化のために、数時間後に崩壊した。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
[a] 状態に関する略号：G = 安定なゲル；LG = 機械的に崩壊(振とう)させた際の密でないゲル；PG = 数日の経過後に沈殿物に導かれるゲル；T = 懸濁液中に粒子を含む濁った溶液；S = 溶液；CG = 密でないゲルを含まない、24-48時間後に結晶が出現する安定投げる；R = 再結晶化；P = 沈殿；LCG = 48時間後の結晶化の際の密でないゲル；HCG = 2時間後に結晶を形成する不均質なゲル。
[b] Hanabusa等, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35:1949-1951において、g/dm3 (ゲル化剤/溶媒) 単位で報告された値。
該安定なゲルの殆どは、均質であった。またこれらは、少なくとも2ヶ月間に渡り、崩壊することなく、又は沈殿を発生せずに、室温にて保存できる。これらのオルガノゲルは、該溶媒の選択に依存して、透明乃至不透明の範囲に及ぶものであり得るが、ここで得られた該ゲルの殆どは、有機ゲル化剤のより高い濃度において、高い不透明度を持つ、不透明なものであった。
【００７２】
透明なゲルは、表3に示した最小ゲル化剤濃度における、ニトロベンゼン及びトルエン中で形成される。これらのゲルは、より高い濃度においてのみ不透明となった。更に重要なことに、該ゲル化は、少量の架橋剤化合物の存在下においてさえ、影響されなかった。
代表的なゲルを介する可溶性染料の拡散が、該染料分子のサイズとは無関係であり、また該ゲルの完全な飽和のためには数時間を要することが分かった。
4. ゲルサンプルの典型的なFT-IRスペクトル：
ゲルのIRスペクトルは、水平減衰全反射(HART)プレート上に、該ゲルを堆積させ、また直接そのスペクトルを記録することによって得た。溶媒に対する補正は行わなかった。
【００７３】
5. ゲルサンプルの典型的なNMRスペクトル：
該ゲルから該溶媒を蒸発させた後のサンプルについて得た、1H-NMR (CDCl3、500MHz、298K)は、約7.24ppmに、1,4-トリアゾールリング水素原子の-CHパターンを示した。
本明細書に引用した特許及び論文各々を、参考文献としてここに組入れる。冠詞「a」又は「an」の使用は、1又はそれ以上を含むものとする。
上記の説明及び実施例は、例示的なものであり、また本発明を限定するものと考えるべきではない。本発明の精神の範囲内の、更に別の変形も可能であり、当業者はこれら自体を容易に提示するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図1の上部のものは、化合物1-3による、有機溶媒のゲル化に関して提案された、水素結合パターンの模式的な表示であり、また本図の下部のものは、CuAAC反応による、該ゲルの架橋に関する模式的な表示である。
【図２】図2の5つのパネル2A-2Eは、全て3質量％のゲル化剤で作られた、以下のようなゲルの、一連のTEM像である：(A) アセトニトリル(MeCN)中の化合物1；(B) MeCN中の化合物2；(C) MeCN中の化合物3；(D) MeCN/2,6-ルチジン中の、表1、見出し14の化合物2+4+CuI；(E) MeCN中のMeCN/2,6-ルチジン中の、表1、見出し14の化合物2+7+CuI。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【国際調査報告】
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