(57)【要約】  本発明はヒトおよび動物用ベツリン酸を含む化粧品および医薬品製造の組成物およびさらに、化粧品および医薬品製造の組成物におけるベツリン酸の使用に関する。本発明はまたベツリン酸の他に、ベツリンから派生するその他の化合物にも任意に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベツロン酸を０．０１〜２０重量％含んでいることを特徴とする化粧品または製剤組成物。
【請求項２】
ベツロン酸を０．１〜１０重量％含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
一般式Ｉ：
【化１】
2009539812.tif 000052
ここでＲ１＝Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲz、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＳＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、＝Ｏまたは＝ＳここでＲa、ＲbおよびＲzはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣を、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではない、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、アミン、アミドまたはアミノ酸、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、
Ｒ２＝−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、−ＣＨ2ＮＲaＲz、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨＯ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＳＲa、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、−ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ＝Ｓ
ここでＲa、ＲbおよびＲzそれぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではない、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１、２、４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、
Ｒ３＝イソプロペニル、イソプロピル、イソプロピルフェニル、イソプロピルヒドロキシフェニルまたはイソプロピルコハク酸誘導体またはそれらの塩、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、ＣまたはＮ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣またはＸ12−Ｘ13は、形成する環式部分構造形態（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−ここでＸ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝“欠けている”、ＯまたはＳ、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して、二重結合または単結合を表し、および
ｅ＝“欠けている”または二重結合または単結合を表す、
のベツリン誘導体および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される１つまたは複数のベツリン誘導体を０．０１〜２０重量％含んでいることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈの場合では、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、およびｅ＝“欠けている”、そのときＲ１およびＲaおよびＲz、Ｒ２においてそれぞれ独立して、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣を表し、ただし同時にＲ１は＝Ｏ（オキソ）または＝Ｓ、置換した、または置換していないフェニル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、およびＲbはＣ10−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒfまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキレン基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝“欠けている”ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲg）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲg＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲiここでＲi＝オルニチン、Ｎ−アセチルアントラニル酸またはトリエチルグリシンエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲj（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲjここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒj＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基およびＺ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲnここでＲn＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒmまたは−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＲmここでＲm＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒoまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲoここでＲo＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲc）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲC＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲd）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲd＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲkここでＲk＝Ｈまたは１つのＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１＝ＯＲrここでＲr＝１つのオルニチンエステル、Ｎ−アセチルアントラニル酸のエステルまたはトリメチルグリシンエステル、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲpここでＲp＝オルニチンエステル、エステルＮ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシンエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、ｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲs（ＮＨＺ）または−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲsここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒs＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲx（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲxここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒy、（Ｃ＝Ｏ）ＲyまたはＣＯＯＲyここでＲy＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けている、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ１＝ＯＲvここでＲv＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲu、ここでＲu＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールののエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロジベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基またはＬ−アスパラギン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−リジン、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチルまたはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシ−メトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基またはＬ−アスパラギン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−リジン、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝エステルベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１＝オキソ基（＝Ｏ）、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基または２８−アスパラギン酸メチルエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ１＝オキソ基（＝Ｏ）、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ３＝（ＣＨ3）2ＣＲzまたはＣＨ3ＣＨＣＨ2ＲzここでＲz＝Ｃ6Ｈ5-n（ＯＨ）nまたはＣ6Ｈ5-n-m（ＯＨ）n（ＯＣＨ3）mおよびｍ＝０−５、ｎ＝０−５、ｎ＋ｍ≦５、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換または未置換フェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ３＝Ｈ2Ｃ＝ＣＣＨ2ＲqまたはＣＨ3ＣＣＨ2ＲqここでＲq＝無水コハク酸、コハク酸イミドまたはＣＨ（ＣＯＯＲoＣＨ2ＣＯＯＲzここでＲo＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびＲz＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＲz、ＣＮ、＝ＮＯＲa、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または下記に示された芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ１は下記に示された部分構造ＸＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＯＲa、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ２は下記に示された部分構造ＹＹに対応する、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3（イソプロピル基）、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、およびｅ＝“欠けている”、前記部分構造ＸＸおよびＹＹここでＹＹ＝ＣＨ2ＸＸは、以下からなる群より選択される、
【化２】
2009539812.tif 000053
式中構造Ｒ、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立して、Ｈ、芳香族基ＺＺ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基を表し、芳香族基ＺＺは以下の形態であり、
【化３】
2009539812.tif 000054
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は形成する環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは、下記に示された部分構造ＹＸに対応し、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは、下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは、下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは、下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して、二重結合または単結合を表し、ｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは以下の形態にある、
【化４】
2009539812.tif 000055
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は、環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は、形成する環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、および
部分構造ＲfまたはＲbは、形態ＹＸにあり、
【化５】
2009539812.tif 000056
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1−Ｘ2は、形成するＡ以下の形態の環式部分構造を形成する、すなわちＸ1−（Ｘ3＝Ｘ6）−Ｘ7−（Ｘ4＝Ｘ8）−Ｘ2ここでＸ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮ、Ｘ3＝Ｘ4＝Ｃ、Ｘ6＝Ｘ8＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、Ｘ7＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ9ここでＸ9＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびｆ＝単結合または二重結合であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ10−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは、下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは、下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して二重結合または単結合を表し、ｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは以下の形態にある、すなわち、
【化６】
2009539812.tif 000057
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は、形成する環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は、環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、および
部分構造ＲfまたはＲbは以下の形態ＹＸにあり、
【化７】
2009539812.tif 000058
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮおよびＸ3＝Ｘ4＝Ｒg、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲgまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲgここでＲg＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびｆ＝単結合または二重結合であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3およびＺＺは以下の形態にあり、
【化８】
2009539812.tif 000059
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテル、Ｒ５−Ｒ６形成する環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチル、Ｒ５−Ｒ６形成する環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、Ｘ10−Ｘ11で、形態Ｘ10−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−Ｘ11を有する環式または複素環式部分構造が存在してもよくここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して単結合または二重結合を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3および前記芳香族基ＺＺは以下の形態にあり、
【化９】
2009539812.tif 000060
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は、環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、およびＸ10−Ｘ11で新規の環式または複素環式部分構造が存在してもよくここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して単結合または二重結合を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
ベツリン誘導体が、ベツロン酸、ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸ジエステル、ベツリン２８−カルボクロール酢酸エステル、ベツリンの３−酢酸−２８−メシラート、ベツリン２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル、ベツリン２８−桂皮酸エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
一般式Ｉ：
【化１０】
2009539812.tif 000061
ここでＲ１＝Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲz、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＳＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、＝Ｏまたは＝ＳここでＲa、ＲbおよびＲzはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではない、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、
Ｒ２＝−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、−ＣＨ2ＮＲaＲz、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨＯ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＳＲa、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、−ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＳここでＲa、ＲbおよびＲzは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではない、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表し、
Ｒ３＝イソプロペニル、イソプロピル、イソプロピルフェニル、イソプロピルヒドロキシフェニルまたはイソプロピルコハク酸誘導体またはそれらの塩、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、ＣまたはＮ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣またはＸ12−Ｘ13は、形態−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−ここでＸ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝“欠けている”、ＯまたはＳ、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣の環式部分構造を形成し、
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、はそれぞれ独立して、二重結合または単結合を表し、
およびｅ＝“欠けている”または二重結合または単結合を表す、
ベツリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３０】
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、およびｅ＝“欠けている”、場合に、そのときにはＲ２内に存在するＲ１およびＲa、ＲbおよびＲzはそれぞれ独立してを表し、Ｃ11−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣ただし同時にＲ１は＝Ｏ（オキソ）または＝Ｓを表す、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表すことを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３１】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒfまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝“欠けている”ことを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲg）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲg＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲiここでＲi＝オルニチン、Ｎ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシンエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３４】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲj（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲjここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキレンまたはアルケニル基、Ｒj＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基およびＺ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲnここでＲn＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３６】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒmまたは−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲmここでＲm＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキレンまたはアルケニル基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒoまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲoここでＲo＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３７】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲc）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲc＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲd）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲd＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲkここでＲk＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３８】
Ｒ１＝ＯＲrここでＲr＝オルニチンエステル、Ｎ−アセチルアントラニル酸のエステルまたはトリメチル−グリシンエステル、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲpここでＲp＝オルニチンエステル、Ｎ−アセチルアントラニル酸のエステルまたはトリメチルグリシンエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、ｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項３９】
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲs（ＮＨＺ）または−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲsここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキレンまたはアルケニル基、Ｒs＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲx（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲxここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、Ｒx＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒy、（Ｃ＝Ｏ）ＲyまたはＣＯＯＲyここでＲy＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしていないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１＝ＯＲvここでＲv＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲuここでＲu＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４１】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４２】
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドールまたはエピセドールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４３】
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチルまたはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシ−メトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４４】
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４５】
Ｒ１＝オキソ基（＝Ｏ）、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４６】
Ｒ１＝オキソ基（＝Ｏ）、Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４７】
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、またはしていないフェニル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ３＝（ＣＨ3）2ＣＲzまたはＣＨ3ＣＨＣＨ2ＲzここでＲz＝Ｃ6Ｈ5-n（ＯＨ）nまたはＣ6Ｈ5-n-m（ＯＨ）n（ＯＣＨ3）mおよびｍ＝０−５、ｎ＝０−５、ｎ＋ｍ≦５、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４８】
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、Ｒ３＝Ｈ2Ｃ＝ＣＣＨ2ＲqまたはＣＨ3ＣＣＨ2ＲqここでＲq＝無水コハク酸、コハク酸イミドまたはＣＨ（ＣＯＯＲoＣＨ2ＣＯＯＲzここでＲo＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびＲz＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅ＝欠けていることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項４９】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＲz、ＣＮ、＝ＮＯＲa、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または下記に示された芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ１は下記に示された部分構造ＸＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＲa、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ２は部分構造ＹＹ下記に示されたに対応する、ただしＲ１またはＲ２は基ＺＺまたはＸＸを含んでいる、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3（イソプロピル基）、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して二重結合または単結合を表し、およびｅ＝“欠けている”、前記部分構造ＸＸおよびＹＹここでＹＹ＝ＣＨ2ＸＸ、は下記の各式からなる群より選択される：
【化１１】
2009539812.tif 000062
式中構造Ｒ、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立して、Ｈ、芳香族基ＺＺ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基を表し、および芳香族基ＺＺは以下の形態にあり、
【化１２】
2009539812.tif 000063
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテル、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成することを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項５０】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、ただしＲ１またはＲ２は基ＺＺまたはＹＸを含んでいる、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄそれぞれ独立して二重結合または単結合を表し、およびｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは下記の形態にあり、
【化１３】
2009539812.tif 000064
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成し、および部分構造ＲfまたはＲbは下記の形態にあり、
【化１４】
2009539812.tif 000065
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1−Ｘ2は形態：Ｘ1−（Ｘ3＝Ｘ6）−Ｘ7−（Ｘ4＝Ｘ8）−Ｘ2ここでＸ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮ、Ｘ3＝Ｘ4＝Ｃ、Ｘ6＝Ｘ8＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、Ｘ7＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ9ここでＸ9＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびｆ＝単結合または二重結合、の環式部分構造を形成することを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項５１】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲZ、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応する、ただしＲ１またはＲ２は基ＺＺまたはＹＸを含んでいる、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄそれぞれ独立して二重結合または単結合を表し、ｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは下記の形態にあり、
【化１５】
2009539812.tif 000066
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成する、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成する、および部分構造ＲfまたはＲbは下記の形態ＹＸにあり、：
【化１６】
2009539812.tif 000067
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮおよびＸ3＝Ｘ4＝Ｒg、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲgまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲgここでＲg＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびｆ＝単結合または二重結合であることを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項５２】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲ、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、ただしＲ１またはＲ２は基ＺＺを含んでいる、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3およびＺＺは下記の形態にある：
【化１７】
2009539812.tif 000068
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸塩、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成する、Ｘ10−Ｘ11に、形態Ｘ10−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−Ｘ11を有する環式または複素環式部分構造が存在してもよく、ここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して単結合または二重結合を表すことを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項５３】
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、ただしＲ１またはＲ２は基ＺＺを含んでいる、Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3および前記芳香族基ＺＺ下記の形態にある。
【化１８】
2009539812.tif 000069
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成する、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成する、およびＸ10−Ｘ11に、新規の環式または複素環式部分構造が存在してもよくここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して単結合または二重結合を表すことを特徴とする請求項２９記載のベツリン誘導体。
【請求項５４】
ベツリン誘導体が、ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸ジエステル、ベツリン２８−カルボクロール酢酸エステル、ベツリンの３−酢酸−２８−メシラート、ベツリン２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル、ベツリン２８−桂皮酸エステル、ベツリンアルデヒド、ベツリンの３，２８−ジオキシム、ベツリン２８−オキシム、ベツリンの３−アセトキシム−２８−ニトリル、ベツリン２８−酢酸メチルエステル、２０，２９−ジヒドロベツロン酸、ベツロン酸、ベツロン酸の２８−アスパラギン酸アミドジメチルエステル、ベツリン２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび／ｐ−フルオロ−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびｍ−メトキシ−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１−ナフチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物および３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１，３−ジオキソル−５−イルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物からなる群より選択されることを特徴とする請求項２９〜５３のいずれか１項記載のベツリン誘導体。
【請求項５５】
化粧品および製剤組成物におけるベツロン酸の使用。
【請求項５６】
ベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体が、添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と混合されることを特徴とする化粧品または製剤調製を処方するための方法。
【請求項５７】
そのままでまたは、添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と組み合わされた粉状のベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体を含むパウダー。
【請求項５８】
添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方されるベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体を含む日焼け止め剤。
【請求項５９】
添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方されるベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体含む肌のための調製物。
【請求項６０】
添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方されるベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体含む毛髪のための調製物。
【請求項６１】
１つまたは複数の成分または賦形剤添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択されるベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体を含む口紅。
【請求項６２】
添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方されるベツロン酸および任意に１つまたは複数のベツリン誘導体を含む動物のための調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトおよび動物用ベツリン酸を含む化粧品および医薬品製造の組成物およびさらに、化粧品および医薬品製造の組成物におけるベツリン酸の使用に関する。本発明はまたベツリン酸の他に、ベツリンから派生するその他の化合物にも随意に関する。さらに本発明は前記組成物の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記に示される構造１を有するベツリンはルパン族の自然発生五環性トリテルペンアルコールであり、ベツリノールおよびルパ−２０（２９）−エン−３β，２８−ジオールとしても知られている。ベツリンはある樹木種の樹皮の中で発見され、特にカバノキ（Betula種）樹皮では最高で乾燥樹皮重量の４０％の量が含まれている。樹皮素材からのベツリンの分離のために、主に抽出をベースにした方法が既知である。
【化１】
2009539812.tif 000002
【発明の概要】
【０００３】
いくつかの適用において、ベツリンの不十分な溶解性のせいで使用および公式化について問題が起こる、そのためベツリンは溶解性を高めるためにその誘導体に変換される。前記誘導体の産出において、ベツリンの官能基の反応物質、すなわち第一級および第二級水酸基および二重結合が通常使用される。いずれの水酸基もエステル化が可能で、モノ−またはジエステルが得られる。グリコシド誘導体は既知の手順を用いてベツリンから生成され、ベツリンは、それぞれ適切な酸化剤、還元剤または酸性触媒の存在下に酸化、還元および転位反応に付される。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】細胞の生存能力に対する化合物の影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
下記の反応図内に示されている構造３を有するベツリン酸は、たとえばカバノキ（Betula種）樹皮またはコルクガシの外皮（Quercus suber L.）から、抽出により分離されてもよく、さらにベツリンまたはカバノキ樹皮物質の直接酸化を主にベースとしたいくつかの方法により生成されてもよい。反応図には、酸化クロム（ＶＩ）触媒の存在下でのジョーンズ酸化として米国特許第６，２８０，７７８号明細書によるベツリン１のベツリン酸２への直接酸化、その後ホウ化水素ナトリウムでのベツリン酸２の選択的還元によりベツリン酸３が得られることが示されている。
【化２】
2009539812.tif 000003
【０００６】
新しいベツリン酸生成方法が米国特許第５，８０４，５７５号明細書に開示されており、これにはベツリンの３−β−ヒドロキシル基がアセチル化により保護される酸化段階が含まれている。ベツリンの第二級水酸基の異性化および酸化がこのようにして防止される。
【０００７】
ベツリンおよびその誘導体の医薬および化粧品適用のための適合性はある程度知られており、さらに化合物のうちのいくつかの抗菌性作用もまた研究されている。
【０００８】
毛髪を成長させ、および濃くするための促進剤およびスキンクリームの成分のような化粧品適用におけるベツリンおよびベツリンの使用は、たとえば国際公開第００／０３７４９号パンフレットによりすでに知られている。国際公開第０１／７４３２７号パンフレットは紫外線の有害作用防止のためのサンクリームにおけるベツリン酸の使用を開示している。
【０００９】
単独活性剤として、またはアスコルビン酸および従来の調剤可能担体との組み合わせのどちらでもスキンケアのための医薬品組成物または化粧品組成物におけるベツリン酸が欧州特許第０７１７９８３号明細書に開示されている。組成物中のベツリン酸は肌のコラーゲン合成を活発にし、この組成物は、光によりダメージを受けた皺がよってたるんだ皮膚のケアに、およびセルライトの手当に適している。ベツリン酸は純粋化合物でも、またはカバノキから得られた植物抽出物でもよい。
【００１０】
米国特許第６，２０７，７１１号明細書は、光によるエイジング（老化）の予防のために使用されるトリテルペノイド誘導体を開示している。前記誘導体において、ベツリン酸の位置２８にある水素が−ＣＨＲ1Ｒ2基−ここでＲ1はフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、ブトキシフェニル、ニトロフェニル、ジフェニルまたはナフチル基およびＲ2は水素原子またはフェニル基を表す−と交換される。皮膚の皺を減少させる活性は、従来皮膚処方に使用されていた添加物との混合物形態にある前記化合物のために発見された。
【００１１】
乾燥肌、光による肌の老化および炎症、紫外線による肌ダメージの予防および治療およびセルフタニングのための組成物が国際公開第０１／７４３２７号パンフレットに紹介されている。前記組成物は、蛋白質分解酵素（プロテアーゼ）によるコラーゲンおよびエラスタンの分解を防ぐための、およびプロテアーゼ阻害物質および細胞分化の助触媒を含んでいる。適切なプロテアーゼ阻害物質には、カバノキからの抽出物、ならびにこの抽出物内に存在するベツリンおよびベツリン酸化合物のようなトリテルペノイドを含む植物抽出物がある。細胞分化の適切な助触媒としては、スクラレオライド、フォルスコリン、７−デヒドロコレステロールおよびビタミンＤ3類がある。
【００１２】
国際公開第２００６／０５０１５８号パンフレットは、肌および毛髪ケアのための調製に、添加剤および従来から使用されているオイルに溶解させたベツリンのエステルまたはエーテルを含む肌および毛髪ケアのための化粧品の調製を開示している。
【００１３】
抗真菌および抗酵母としてのベツリンおよびそのいくつかの誘導体の使用が米国特許第６，６４２，２１７号明細書に開示されている。
【００１４】
ベツリンおよびそのいくつかの誘導体の抗菌特性が国際公開第０２６７６２号パンフレット（＝米国特許出願公開第２００２／０１１９９３５号明細書）に提示されている。前記化合物は、特にバクテリアEscherichia coli, Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalisに対する作用がある。
【００１５】
国際公開第０３／０６２２６０号パンフレットは、ベツリンの新たな第四アミン誘導体およびその抗菌、抗真菌および界面活性を開示している。
【００１６】
化粧品および皮膚科学処方において、または動物用製品において、製品の使用により引き起こされるユーザーへの有害作用を防ぐため、細胞毒物質の量を最小限にすることが重要である。いくつかの抗菌性、抗真菌性および抗黴剤はすでに非常に細胞毒性があるとされている。特に外用の化粧品および医薬品製造の調製の場合、肌上などの塗布場所での単独または組成物の他の成分との組み合わせのいずれでも、従来の抗菌性保存剤の作用および活性により多くの懸念が向けられている。たとえば、化学反応は潜在的に紫外線により引き起こされ、化合物が分解する、または他の成分とのその反応が有害または毒性さえある化合物やフリーラジカルを産出し、前記フリーラジカルは皮膚およびさらには有機体に対して非常に危険であって、皮膚を通してユーザーの循環システムにまで侵入する。これはユーザーの皮膚のダメージを引き起こし、前記ダメージは黒腫（メラノマ）、肌老化および炎症反応を誘発させる恐れがある。
【００１７】
ベツリンおよびいくつかのベツリン誘導体は水中に、溶解、乳化および／または処方することが可能であるが、医薬品および化粧品製造のための安定し基準にあった調製物には転換しにくい。
【００１８】
したがって、細胞毒の潜在的問題を回避する、または十分に減少させることができる、同時に製品その他の望ましい特性および効果を向上させることができる外用、特に皮膚上および毛髪に使用するヒト用および動物用の新たな化粧品および医薬品組成物を提供する明らかな需要がある。
【００１９】
ベツリンから引き出される化合物とは、ここでは五環性テルペノイド、特にベツリン酸およびベツリン誘導体および特に置換基として天然化合物および／または既知の低毒性化合物を含むそれらの誘導体およびとりわけアルコール、フェノールおよび／またはカルボン酸および／またはエステルおよび／またはアミドおよび／またはベツリンのエーテル誘導体および／または部分的な複素環式構造を有する誘導体および／またはカルバミン酸塩誘導体を指す。
【００２０】
抗菌性化合物とは、ここではバクテリア、ウイルス、酵母、黴類および真菌類に対する活性を有する化合物を指す。
【００２１】
病原菌（microbe）という用語は、バクテリア、ウイルス、酵母、真菌類および黴類を指す。
【００２２】
本発明の目的
本発明の目的は、ベツリン酸を含む、ヒト用および動物用化粧品または医薬品工業の組成物を提供することである。
【００２３】
本発明のもう１つの目的は、外用のための、ベツリン酸を含むヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、外用のための、ベツリン酸を含むヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の、ベツリンから取り出された１つまたは複数の化合物も含む組成物を提供することである。
【００２５】
さらに、本発明の目的は、ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の組成物におけるベツリン酸の使用である。
【００２６】
本発明の１つの目的はまた、１つまたは複数のベツリン由来化合物と組み合わされた、ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の組成物におけるベツリン酸の使用である。
【００２７】
本発明の１つの目的はまた、ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の、ベツリン酸を含む組成物の調製のための方法である。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、ベツリン酸および随意にベツリン由来の１つまたは複数の化合物を含むサンプロテクト製品を提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、ベツリン酸および随意にベツリン由来の１つまたは複数の化合物を含むスキンケア製品を提供することである。
【００３０】
本発明のさらに別の目的は、ベツリン酸および随意にベツリン由来の１つまたは複数の化合物を含むリップケア製品を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、ベツリン酸および随意にベツリン由来の１つまたは複数の化合物を含む彩色化粧品を提供することである。
【００３２】
組成物の特徴ある主要点、その使用および本発明による方法は特許請求の範囲に開示されている。
【００３３】
本発明の概括的説明
本発明は、ベツリン酸を含む、ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の組成物に関し、この組成物はさらにベツリン由来の１つまたは複数の化合物を含んでいてもよい。好ましくは、前記組成物は、たとえば肌または毛髪上に外用として使用されるようになっている。
【００３４】
ベツリン酸に加えて、化合物はまたベツリン由来のその他の化合物を含んでいてもよい。ベツリン酸およびその他のベツリン誘導体の細胞毒性は低く、さらに前記各化合物はほんのわずかしか皮膚に侵入せず、抗菌性を有し、紫外線の有害光かを防ぎ、安定で環境にも害を与えない。したがってこれらは、外用に使用されたり、塗布部位で太陽の紫外線およびその他の環境上のストレスにさらされたりする調製物に非常に適している。
【００３５】
本発明はまた、ベツリン酸の他に、天然化合物および／または、アルコール、フェノールおよび／またはカルボン酸および／またはベツリンのエステルおよび／またはアミドおよび／またはエーテル誘導体および／または複素環式構造部分を有する誘導体および／またはカルボン酸および／またはベツリンのエステルおよび／またはアミドおよび／またはエーテル誘導体および／またはカルバミン酸塩誘導体、カルボン酸およびベツリンのエステルおよびアミド誘導体および／または部分的複素環式構造を有する誘導体および／またはカルバミン酸塩誘導体のような置換基として低毒性の既知の化合物を含む新規ベツリン誘導体にも向けられる。
【００３６】
本発明の詳細な説明
ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の製品において、特に肌および毛髪のための製品のような外用の調製物においては、望ましい活性が得られる一方で、細胞毒物質の量を最小限にすることが重要である。また、ひとたび製品が、たとえば皮膚上に塗布されると、使用箇所での細胞毒物質の量を最小限にすることも重要である。特にベツリン酸を用いることにより、画期的に望ましい特性を有する組成物が発見された。その活性もまた、ベツリン酸の他にも、下記に定義するベツリン由来の１つまたは複数の化合物を加えることにより変化させることができる。
【００３７】
ベツリン酸およびベツリン由来化合物は、実施例に記載された結果からもわかるように細胞毒性が低く、同時に特にバクテリアに対する優れた抗菌性を備えている。さらにこれらの化合物は、相当な酸化防止および抗ウイルス活性ならびに黒腫細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）に対する抑制活性を有している。前記化合物は効果的に紫外線の有害作用を防止する。さらに、皮膚内に前記化合物は侵入しにくく、したがって前記侵入の防止のための調製物へのシリコン化合物の添加が必要ない。化合物は安定であり、環境にも害を及ぼさない。
【００３８】
ヒトおよび動物用化粧品および医薬品製造の組成物は、ベツリン酸を０．０１〜２０および好ましくは０．１〜１０重量％含んでいる。さらに組成物は随意に、下記の群から選択される１つまたは複数のベツリン由来化合物を０．０１〜２０および好ましくは０．１〜１０重量％含んでいてもよい。
【００３９】
本発明により、有効なベツリン由来化合物には、下記に示した一般式Ｉを有する次のベツリン誘導体およびその塩がある。
【化３】
2009539812.tif 000004
【００４０】
ここでＲ１＝Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲz、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＳＲa、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、＝Ｏまたは＝ＳここでＲa、ＲbおよびＲzはそれぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣を表し、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではなく、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣を、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣を、アミン、アミドまたはアミノ酸を、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールを、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはそれらの塩を表す、
Ｒ２＝−ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、−ＣＨ2ＮＲaＲz、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨＯ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＳＲa、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、−ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＳここでＲa、ＲbおよびＲzはそれぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣を表し、ただしＸ10＝Ｘ11はＨではなく、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣を、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣を、アミン、アミドまたはアミノ酸を、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールを、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはその塩を表す、
Ｒ３＝イソプロペニル、イソプロピル、イソプロピルフェニル、イソプロピルヒドロキシフェニルまたはイソプロピルコハク酸誘導体またはその塩、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、ＣまたはＮ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣またはＸ12−Ｘ13は、形態−（Ｘ12＝Ｘ14）−ＸI5−（Ｘ13＝Ｘ16）−ここで
Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝“欠けている”、ＯまたはＳ、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈの環式部分構造を形成する、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して二重結合または単結合を表し、および
ｅ＝“欠けている”、または二重結合または単結合を表す。
【００４１】
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合およびｅ＝“欠けている”、そのときＲ１およびＲaおよびＲzはＲ２においてそれぞれ独立してＣ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、ただし同時にＲ１は＝Ｏ（オキソ）または＝Ｓ、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはその塩を表し、およびＲbはＣ10−Ｃ22脂肪族、枝分かれしない、または枝分かれした、飽和または不飽和炭化水素残渣、Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニルまたはベンジル残渣、置換した、または置換していない１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサゾール、カルボキシメチル、カルボキシメチルエステルまたはカルボキシメチルアミド誘導体またはその塩を表す。
【００４２】
本発明により、ベツリン由来の好ましい化合物には、次の構造ＩＡ〜ＩＱを有する化合物が含まれる。
【００４３】
ＩＡ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒfまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換していないフェニルまたはベンジル残渣およびＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルケニルまたはアルキレン基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3（イソプロペニル基）、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、および
ｅ＝“欠けている”。
【００４４】
ＩＢ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲg）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲg＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、および
ｅ＝“欠けている”。
【００４５】
ＩＣ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲiここでＲi＝オルニチン、Ｎ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシンエステル（またはベタインエステル）、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表し、および
ｅ＝“欠けている”。
【００４６】
ＩＤ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲj（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲjここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキレンまたはアルケニル基、Ｒj＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基およびＺ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしないアルキル、またはアルキレン基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００４７】
ＩＥ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲnここでＲn＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール（longifolol）、イソロンギフォロール、グロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００４８】
ＩＦａ：
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒmまたは−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＯＲmここでＲm＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキレンまたはアルケニル基、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒoまたは−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＲoここでＲo＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換した、または置換していないフェニル残渣、Ｒa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキレンまたはアルケニル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００４９】
ＩＦｂ：
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲc）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲc＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲd）ＣＨ2ＣＯＯＹここでＲd＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲkここでＲk＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５０】
ＩＦｃ：
Ｒ１＝ＯＲrここでＲr＝オルニチンエステル、Ｎ−アセチルアントラニル酸のエステルまたはトリメチルグリシンエステル、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲpここでＲp＝オルチニンエステル、Ｎ−アセチルアントラニル酸のエステルまたはトリメチルグリシンエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５１】
ＩＦｄ：
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲs（ＮＨＺ）または−ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲsここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルケニルまたはアルキレン基、Ｒs＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒk、（Ｃ＝Ｏ）ＲkまたはＣＯＯＲkここでＲk＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲx（ＮＨＺ）または−ＣＨ2ＯＲa（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲxここでＲa＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルケニルまたはアルキレン基、Ｒx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチル基、Ｚ＝Ｈ、Ｒy、（Ｃ＝Ｏ）ＲyまたはＣＯＯＲyここでＲy＝Ｃ1−Ｃ22枝分かれした、または枝分かれしないアルキルまたはアルケニル基またはフェニル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５２】
ＩＦｅ：
Ｒ１＝ＯＲvここでＲv＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮酸、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲuここでＲu＝カルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステルおよび
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５３】
ＩＧ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチル基またはＬ−アスパラギン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−リシン、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５４】
ＩＨ：
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５５】
ＩＩａ
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチルまたはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチル基またはＬ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−リシン、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５６】
ＩＩｂ：
Ｒ１＝ＯＲここでＲ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ3ＳＣＨ2基またはカルボキシメトキシ置換ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステルまたは菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のエステル、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５７】
ＩＪａ：
Ｒ１＝オキソ（＝Ｏ）基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジルまたは４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾールメチルまたは３−インドリルメチル基または２８−アスパラギン酸ジメチルエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５８】
ＩＪｂ：
Ｒ１＝オキソ（＝Ｏ）基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＲwここでＲw＝ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのエステル、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００５９】
ＩＫ：
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、
Ｒ３＝（ＣＨ3）2ＣＲzまたはＣＨ3ＣＨＣＨ2ＲzここでＲz＝Ｃ6Ｈ5-n（ＯＨ）nまたはＣ6Ｈ5-n-m（ＯＨ）n（ＯＣＨ3）mおよびｎ＝０−５、ｍ＝０−５、ｎ＋ｍ≦５、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００６０】
ＩＬ：
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基またはフェニル基および
Ｒ３＝Ｈ2Ｃ＝ＣＣＨ2ＲqまたはＣＨ3ＣＣＨ2ＲqここでＲq＝無水コハク酸、コハク酸イミドまたはＣＨ（ＣＯＯＲoＣＨ2ＣＯＯＲzここでＲo＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基およびＲz＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”。
【００６１】
ＩＭ：
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＲz、ＣＮ、＝ＮＯＲa、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝Ｓ、ここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または下記に示される芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ１は下記に示される部分構造ＸＸに対応する、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＲa、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ２は下記に示されている部分構造ＹＹに対応する、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3（イソプロピル基）、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合および
ｅ＝“欠けている”、
前記部分構造ＸＸおよびＹＹここでＹＹ＝ＣＨ2ＸＸは下記の各式からなる群より選択され、これらの式において、
【化４】
2009539812.tif 000005
Ｒ、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立してＨ、芳香族基ＺＺ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、芳香族基ＺＺは下記の形態であり、
【化５】
2009539812.tif 000006
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニルエーテル、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸塩、シアン基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成する。
【００６２】
ＩＮ：
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｒb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合または二重結合を表す、および
ｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは下記の式の形態にあり、
【化６】
2009539812.tif 000007
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアン基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成し、および
部分構造ＲfまたはＲbはＹＸ形態である：
【化７】
2009539812.tif 000008
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、
Ｘ1−Ｘ2は環状部分構造を形成し、形態：
Ｘ1−（Ｘ3＝Ｘ6）−Ｘ7−（Ｘ4＝Ｘ8）−Ｘ2を形成し、この形態において
Ｘ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮ、
Ｘ3＝Ｘ4＝Ｃ、
Ｘ6＝Ｘ8＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、
Ｘ7＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ9ここでＸ9＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよび
ｆ＝単結合または二重結合。
【００６３】
ＩＯ：
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲZ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲbは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示される部分構造ＹＸに対応する、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、
Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合または二重結合を表す、および
ｅ＝“欠けている”、および前記芳香族基ＺＺは下記の式の形態にあり、
【化８】
2009539812.tif 000009
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアン基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、および
部分構造ＲfまたはＲbはＹＸ形態にあり、
【化９】
2009539812.tif 000010
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、
Ｘ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮおよび
Ｘ3＝Ｘ4＝Ｒg、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲgまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲgここでＲg＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基および
ｆ＝単結合または二重結合。
【００６４】
ＩＰ：
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲ、ＮＲaＲZ、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3および
基ＺＺは次の式の形態にあり、
【化１０】
2009539812.tif 000011
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシル、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアン基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、
Ｘ10＝Ｘ11で、形態Ｘ10−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−Ｘ11を有する環式または複素環式部分構造が存在していてもよく、ここで
Ｘ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、
Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、
Ｘ14＝Ｘ16＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、
Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して二重結合または単結合を表す。
【００６５】
ＩＱ：
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3および
前記芳香族基ＺＺは以下の式の形態にあり、
【化１１】
2009539812.tif 000012
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシル、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアン基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを形成し、
Ｘ10＝Ｘ11で、新たな環式または複素環式部分構造が存在してもよく、ここで
Ｘ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、
Ｘ12＝Ｘ13＝Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲここでＲ＝ＨまたはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよび
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは独立してそれぞれ二重結合または単結合を表す。
【００６６】
独創的な組成物のためのベツリン由来の好ましい化合物は、ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸ジエステル、ベツリン２８−カルバクロール酢酸エステル、ベツリンの３−酢酸塩−２８−メシル酸、ベツリン２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル、ベツリンの３，２８−ジオキシム、ベツリン２８−オキシム、ベツリンの３−アセトキシム−２８−ニトリル、ベツリン２８−酢酸メチルエステル、２０，２９−ジヒドロベツリン酸、ベツリン酸、ベツリン酸の２８−アスパラギン酸アミドジメチルエステル、ベツリン２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、ディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびp−フルオロ−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびｍ−メトキシ−４−フェニルウラゾールの付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１−ナフチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物および３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１，３−ジオキソル−５−イルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物からなる群より選択される化合物である。
【００６７】
ベツリン由来の化合物の中で、著しい抗菌活性が、下記の実施例により示されているように１μｇ／ｍｌ濃度ですでにベツリン酸とベツリンの２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステルで発見された。
【００６８】
新規のベツリン誘導体には、ベツリンのアミノ酸、アントラニル酸、菊酸、オルニチン酸、桂皮酸、レチノリック酸およびトリメチルグリシン、アルファ−テルピネオール、ベルベノール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールおよびエピセドロール誘導体、ベツロン酸またはベツリン酸がある。
【００６９】
さらに、本発明の新規化合物には、ベツリンコハク酸、フェノールおよびポリフェノール誘導体のような、アルキル化反応またはエン反応によるようなベツリン２９−オレフィンの連続反応により得られるその生成物および誘導体がある。
【００７０】
本文で、本発明によるベツリン由来の有効な化合物はまた、塩および特に薬学的に許容されるその塩を指す。薬学的に許容される塩は、塩基または酸を用いる既知の方法による化合物から得られる。
【００７１】
ベツロン酸および任意のベツリン誘導体に加えて、本発明による組成物には、添加剤、充填剤、担体、媒介剤、界面活性剤、溶剤、紫外線遮蔽剤、抗酸化剤、保存剤、着色剤、アルコール、蝋、オイル、脂肪、香料、濃厚剤の群から選択される１つまたは複数の成分または賦形剤が含まれる。成分およびその量は調製される最終製品により選択される。
【００７２】
さらに、組成物は、コーチゾン、コーチゾン誘導体、ビタミンまたは植物エキスのような、１つまたは複数の調剤および／または化粧品調製活性剤を含んでいてもよい。
【００７３】
通常使用のための本発明の処方は、液体または半固体形態または泡状、シャンプー、スプレー、膏薬、スティック状、展性ペーストまたはスポンジであってもよい。好ましい処方としては、液体または半固体処方がある。
【００７４】
通常使用のための様々な液体処方は、局部効果または皮膚への浸透後の効果の用意のために肌または爪上に塗布されるべく様々な粘度の調製物である。前記処方は、たとえば、適切な賦形剤中の１つまたは複数の活性剤を含む溶液、乳液、マイクロエマルジョン、ローションまたは懸濁液である。前記処方は水性、水性／アルコール性または油性溶液の形態、ローションまたは漿液タイプの分散形態、水性相内への脂肪質相の分散により得られる水中油形乳化物の形態またはその逆も同様に、油中水形乳化物の形態であってもよい。前記処方はまた、適切な殺菌保存剤または酸化防止剤およびその他の、安定剤および乳化剤および増粘剤のような添加物も含んでいてもよい。
【００７５】
通常適用のための半固体処方は、活性剤の局部投与または皮膚を通したその投与または柔軟または保護目的のために使用される。調製物は単独または混合の基剤および通常はそこに溶解された、または分散された１つまたは複数の活性剤から構成される。前記調製物は、殺菌保存剤、酸化防止剤、安定剤、乳化剤、増粘剤および浸透助触媒のような適切な添加物を含んでいてもよい。通常使用のための半固体調製物は、クリーム、ジェル、軟膏、ペーストおよびマスクなど様々なタイプのものであってもよい。
【００７６】
ローションおよびクリーム類は、当業者に公知の従来の均質化方法により製造されてもよいが、しかしながら、また顕微溶液化方法が、水性および油性相が共に高圧ホモジナイザーで混合される場合には、乳液の小滴の大きさを著しく減少させるため有効であり、高圧をつかわずに調製されたクリーム類およびローション類の小滴の約４００分の１の値にまで減少される。顕微溶液化を使用することにより、従来の乳化剤または界面活性剤を使用せずに、ベツロン酸を、またはベツロン酸とその他のベツリン誘導体を有効量含んだきめ細かく安定的なクリームおよびローションを調製することができる。
【００７７】
軟膏は、ベース基剤と、その中に分散された固体または液体を含む単一相で構成されている。親水性軟膏の処方で使用される通常の基剤には、硬質水性および軟質水性パラフィン、植物オイル、動物性脂肪、合成グリセリド、蝋および水性ポリアルキルシロキサンがある。水分が乳化される軟膏中の通常乳化剤は、ラノリンアルコール、ソルビタンエステル、モノグリセリドおよび脂肪アルコール、ポリソルベート、マクロゲルセトステアリルエーテルまたはマクロゴールを含む脂肪酸エステルがあるが、親水性軟膏では、液体および固体マクロゴールの混合物が乳化剤として使用される。
【００７８】
担体の目的は、皮膚上に塗布された時組成物の分散を高めるためである。水分の他の、または水分の代わりの他の有用な担体としては、水性または固体柔軟剤、溶剤、乳化剤、湿潤剤、増粘剤、粉末、表面活性剤、加湿剤、ピーリング剤、安定剤、潤滑剤、キレート試薬、皮膚への浸透を高める作用剤、充填剤、香料および芳香剤、臭い薄め液、着色剤および不透明化剤がある。
【００７９】
好ましい実施形態により、前記ベツロン酸またはベツリン誘導体は、分散または溶液のいずれでも使用される粉末である。
【００８０】
適切な柔軟剤には、たとえば、ミネラルオイル、ワセリン、パラフィン、セルシン、オゾケライト、ミクロクリスタリンワックス、ペルヒドロスクアレン  ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコン−グリコール−共重合体、トリグリセライドエステル、アセチル化モノグリセライド、エトキシ化グリセライド、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸およびアルコール、ラノリンおよびラノリン誘導体、多価アルコールのエステル、ステロール、蜜蝋の誘導体、多価アルコールおよびポリエーテルおよび脂肪酸アミドがある。その他の適切な柔軟剤はSgarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. edition, vol. 1, pages 32-43（1972）に紹介されている。
【００８１】
陽イオン、陰イオン、非イオンまたは両性イオン乳化剤またはそれらの混合物が使用されてもよい。代表的な非イオン乳化剤は市販されているソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコールおよびアルキルポリグリコシドがある。陰イオン乳化剤は、石鹸類、アルキル硫酸塩、モノアルキルおよびジアルキルリン酸塩、アルキルスルホン酸塩およびアシルイソチオン塩酸である。その他の適切な柔軟剤はMc-Cutcheon, Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324（1986）に記載されている。
【００８２】
本処方における有用な保存剤には、アルカノール、特にエタノールおよびベンジルアルコール、パラベン、ソルビン酸塩、尿素誘導体およびイソチアゾリンがある。
【００８３】
適切な増粘剤には、スターチ誘導体、寒天、ペクチン、キサンタンガム、塩分抵抗性キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、カルボポルおよびアカシアガム、セピゲル３０５（Seppic社［フランス］より市販）、ｖｅｃガムおよびマグネシウムアルミニウムケイ酸塩がある。
【００８４】
尿素、ＰＣＡ、アミノ酸、いくつかのポリオールおよびその他の吸湿性化合物が代表的な適切湿潤剤として挙げられている。
【００８５】
本処方における有用な保存剤には、アルカノール、特にエタノールおよびベンジルアルコール、パラベン、ソルビン酸塩、尿素誘導体およびイソチアゾリンがある。
【００８６】
適切な溶剤としては、水および勇気溶剤、たとえば、モノアルコール、グリコール、ジオールおよびポリオールからなる群より選択されるアルコールがある。本発明で使用されるべき適切なグリコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール（１，２−ペンタナールジオール）、ネオペンチルグリコール（ネオペンタンジオール）、カプリリル・グリコール（１，２−オクタンジオール）、エトキシジグリコール、ブチレングリコールモノプロピオン酸塩、ジエチレンングリコールモノブチルエーテル、ＰＥＧ−７メチルエーテル、オクタコサニルグリコール、アラキルグリコール、ベンジルグリコール、セチルグリコール（１，２−ヘキサンジオール）、Ｃ14-18グリコール、Ｃ15-18グリコール、ラウリルグリコール（１，２−ドデカンジオール）、ブトキシグリコール、１，１０−デカンジオール、エチルヘキサンジオールまたは前記化合物に限定しないそれらのいずれかの混合物である。
【００８７】
適切な紫外線プロテクターには光活性剤がある。光活性剤はＵＶフィルター、ＵＶ−Ａフィルター、ＵＶ−Ｂフィルターまたはそれらの組み合わせであってもよい。ＵＶフィルターは、ｐ−アミノ安息香酸、塩および、エチル、イソブチルおよびグリセリルエステルおよびｐ−ジメチルアミノ安息香酸のようなそれらの誘導体、アントラニル酸塩（メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニルおよびｏ−アミノ安息香酸のシクロヘキセニルエステル）、サリチル酸塩（オクチル、アミル、フェニル、ベンジル、メンチル（ホモサレート）、グリセリルおよびジプロピレングリコールエステル）、桂皮酸の誘導体（メンチルおよびベンジルエステル、アルファ−フェニルシナモンニトリル、ブチルシンナモイルピルビン酸塩）、ジヒドロキシ桂皮酸の誘導体（アンベリフェロン、メチルアンベリフェロン、メチルアセトアンベリフェロン）、樟脳誘導体（３−ベンジリデン、４−メチルベンジリデン、ポリアクリルアミドメチルベンジリデン、ベンザルコニウムメト硫酸塩、ベンジリデンカンファースルホン酸およびテレフタリリデンジカンファースルホン酸）、トリヒドロキシ桂皮酸の誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンおよびエスクリンおよびダフニングリコシド）、炭化水素（ジフェニルブタジエン、スチルベン）、ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン、ナフトールスルホン酸塩（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）、ジヒドロキシナフトエ酸およびそれらの塩、ｏ−およびｐ−ヒドロキシジフェニルジスルホン酸塩、クマリン誘導体（７−ヒドロキシ，７−メトキシ，３−フェニル）、ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモ−インダゾール、フェニルベンゾキサゾール、メチルナフトキサゾール、各種アリールベンゾチアゾール）、キニーネ塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩およびタンニン酸塩）、キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）、ヒドロキシまたはメトシキ置換ベンゾフェノン、尿酸または美路尿酸、タンニン酸およびそれらの誘導体、ヒドロキノン、ベンゾフェノン（オキシベンゾン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾリゾルシノール、２，２'４，４'−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２'−ジヒドロキシ−４，４'−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン）、ジベンゾイルメタン誘導体、アヴォベンゾン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、オクトクリレン（octocrylen）、ドロメトリゾール、トリソロキサンおよびメタン酸化物（チタニウム二酸化物、亜鉛酸化物、セリウム二酸化物）からなる群より選択される。
【００８８】
本発明の組成物は、組成物の成分を混合することにより調製されてもよい。本ベツリン由来化合物は、水中または、既知の混合および製造過程を用いる技術で使用される補助剤および賦形剤および界面活性剤、乳化剤、分散剤および溶剤のような添加物中に、任意にその間加熱を行うなどして、乳化、分解または混合されてもよい。適切な賦形剤には、アルコール、ポリオールおよびポリオールエステル、各種ゲルおよび脂肪、植物オイルおよび、スターチ、キトサンおよびセルロースおよびそれらの誘導体、カオリン、滑石およびその他同種類のもののような健康に有害でない固体賦形剤がある。適切な植物オイルとしては、菜種油、セイヨウアブラナ油、トールオイル、ひまわり油、パーム油、大豆油、落花生油、マンデル油、芥子の実油、トウモロコシ油およびオリーブ油がある。
【００８９】
または、あらかじめ決定された粒子サイズの分布を有する微細に分割された粉末が、ベツロンおよび任意のベツリン誘導体からそのまま、または上記化合物の１つまたはいくつかと共に粉砕されて製造され、その後前記粉末は、上記化合物中から選択されるべき、および任意に加熱されて、当業において公知の方法および装置により、組成物のその他の化合物と所望の混合されるべき適切な溶剤または賦形剤により、固体粉末、分散液、乳剤、懸濁液または溶液に転換される。
【００９０】
または、主にベツリンを含むカバノキ樹皮またはカバノキ樹皮から抽出されたフラクションは、たとえば、混合物に過酸化水素の低触媒量の（０．２〜２％）を加えるという酸化条件下に反応的に粉砕されてもよく、このようにして粉末形態のベツロン酸およびその誘導体が産出され、さらにこれらは上記で示されたように、組成物の調製のために使用されてもよい。
【００９１】
ベツロン酸重量あたり０．１〜５０％および任意に１つまたは複数のベツロン誘導体と上記化合物の少なくとも１つが重量あたり０．１〜５０％を含む濃縮液を調製することも可能である。本発明の最終生成物はそのため既知の混合方法を用いた濃縮物から調製されてもよい。
【００９２】
本発明の組成物は特にサンプロテクト製品として肌上への使用に適しているが、これはベツロンおよびベツロン誘導体が製品中で有効な非細胞毒保存剤として作用するからであり、その能力は、それ自体殺菌剤であるペンチレングリコールおよびジオクチルグリコールのようなグリコールと共にさらに高められ、したがって当業で通常使用される保存剤なしでもさらに広範囲なスペクトルを有する活性が提供される。さらに、化合物は有効な紫外線フィルターとして作用するが、これは化合物の一部が固体粉末として残存し、皮膚上での化合物のゆっくりとした溶解およびゆっくりとした効果および皮膚上に活性剤の粒子でできた被覆を供給するからである。賦形剤は皮膚内への活性剤の浸透を最適化するよう選択される（平均に塗布することができ、油濃さが無く潤いを与えることができる）。
【００９３】
本発明による組成物はまた、着色化粧品、口紅、スキンケア製品、クリーム類、乳液類、スプレー類、ヘアケア製品、またベツロン酸の皮膚内への浸透が妨げられ、したがって望ましくない化合物がミルク内に入ることができないため、牛乳房のための保護製品のような動物用製品にもよく適合する。
【００９４】
ベツロン酸およびベツロン誘導体の溶解性／湿潤性が向上し、それらの皮膚内への浸透は乳酸およびそれらのオリゴマーにより望ましいようにコントロールすることができる。
【００９５】
いくつかのベツリン誘導体、当面の置換基では、低毒性の物質または既知の化合物が自然発生するだけで、したがって前記各化合物は安全であり、環境的にも受け入れ可能なものである。さらに、化粧品および製剤工業で用いられる溶剤中および賦形剤中でのこれらの化合物の多くの溶解性および／または乳化性が改善された。
【００９６】
また、活性化合物は、いくつかのベツリン誘導体により、長期間にわたってコントロールされて放出されることが画期的に発見された。このことは本発明の製品の効率のよい望ましい適用を可能にする。
【００９７】
ベツロン酸２は有効な殺菌剤として使用できることが画期的に発見された。
【００９８】
前記に提示された新規のベツリン誘導体における現置換基は多くの場合、低毒性の自然発生物質または既知の化合物から、またはその両方から派生したものであり、または前記置換基は通常の複素環式部分である。これらのベツリン由来化合物のいくつかは、ユーザーに対してほんのわずかな潜在的マイナス効果を有する環境的に受容可能案化合物であり、前記マイナス効果はまた合成化合物のマイナス効果よりも予測可能なものである。ベツリン由来化合物が分解すると、通常、ベツリンまたはその酸性誘導体およびさらに、置換基の成分がもたらされる。このように生成された化合物および生成物における構造的部分として存在する、天然物質のような成分の分解経路はよく知られている。さらにベツリン誘導体の毒性は、下記の実施例において行われた細胞毒調査による示されているように低いものである。
【００９９】
本発明の組成物を用いることで、潜在的微生物感染または汚染を予防することができ、同時に肌を紫外線の有害作用からまもることができる。
【０１００】
ベツロン酸およびベツリン由来化合物は通常ベツリンのように通常生物分解性がある。さらにベツリンに対する既得抵抗性を有するバクテリアはいないことが知られており、したがってそのような現ベツリン誘導体またはベツロン酸に対する既得抵抗性は予期されない。
【０１０１】
特に、置換基として長鎖のアルキル基を有する本発明のベツリン誘導体は、水またはアルコール、ポリオールまたはポリオールエステル、各種ゲルおよび脂肪または植物性オイルまたはそれらの脂肪酸誘導体中へのすぐれた乳化性および／または溶解性および／または混和性を有している。
【０１０２】
本発明による解決策はいくつかの有利な点を有している。非毒性であるため、上記で定義されたベツリン誘導体およびベツロン酸は、ヒトおよび動物のための製剤および化粧品適用において非常に有効である。化合物は生物分解性があり、自然界に有害な分解残留物を残さない。さらに、対象となる有機体だけが該化合物により非常に特異的に影響を及ぼされる。目標を定めた適用により、作用剤の精選および分解速度をベツリンの置換基によりコントロールすることができる。必要ならば、分解中によりゆっくりと分解し、活性成分を放出する化合物が調製されてもよく、結果として長期にわたる均一な活性またはいわゆる“修正された／制御された放出”活性が得られる。
【０１０３】
上記に記載された本発明のベツリン誘導体は、下記に示されるＩ〜ＸＩＶの方法により生成することができる。
【０１０４】
方法Ｉ
上記に記載されたＩＢまたはＩＦｂタイプのベツリンエステルは、イミダゾール（１〜７モル、好ましくは３〜５モル）の存在下に、ベツリン１モルを、無水マレインのＣ4−Ｃ22アルキルまたはアルケニル誘導体０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モルおよび溶剤と共に、０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃、５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間反応させることにより生成されてもよい。好ましくはＣ18アルケニル無水コハク酸物（ＡＳＡ）が使用される。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物、好ましくはＮＭＰが溶剤として使用される。反応の完了後、反応混合物が室温まで冷やされ、その後たとえば水中への混合物の注ぎ込み、デカント、溶剤中への溶解により生成物の分離を行い、次に必要であれば、希釈塩酸溶液および水により生成物を洗浄する。溶剤は、たとえば乾燥状態にまで蒸発によりされて除去され，こうして未精製の生成物が得られ、結晶化、クロマトグラフィーまたは好ましくは溶剤としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭化水素および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物を用いた抽出により精製されて望ましいベツリンエステルが産出される。構造ＩＦｂに対応するエステルは、無水物の過剰（１．６〜５モル、好ましくは２〜２．５モル）が使用される場合には主要な生成物として得られるが、無水物の１〜１．２モルを使用する場合では、構造ＩＢに対応するエステルが産出される。
【０１０５】
方法ＩＩ
上記で説明されたＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦａ、ＩＦｄおよびＩＦｅタイプの構造を有するベツリンエステルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１〜１モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）またはＮ−（３−ジメチルフォルムアミドプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）および溶剤の存在下に、０〜６０℃で、好ましくは２０〜４０℃で、２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより、ベツリン（１モル）およびカルボン酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）から生成されてもよい。カルボン酸は以下のような、すなわち、ＩＡ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＲiここでＲi＝Ｃ11−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、ＩＣ：オルニチン、ニコチンおよびＮ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシン、ＩＤ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＲX（ＮＨＲY）、ＲX＝アルキル、ヘテロアルキルまたはアリールアルキル基、ＲY＝Ｈまたはアシル基およびＩＥ：ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのカルボキシメトキシ誘導体または菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のような様々な化合物タイプに対して選択される。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は、反応混合物は水中に注がれ、有機層が分離され、次にたとえば乾燥までの蒸発により溶剤が除去去れ、こうしてこのようにして粗生成物としてベツリンエステルが産出され、必要であれば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製される。０．８〜１．５モルのカルボン酸反応物を用いることにより構造ＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦｄを有する化合物が得られるが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．６〜３モル、好ましくは２〜２．５モル）またはＮ−（３−ジメチルフォルムアミドプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．６〜３モル、好ましくは２〜２．５モル）と共に過剰のカルボン酸反応物（１．６〜３モル、好ましくは２〜２．５モル）を用いると、構造ＩＦａ、ＩＦｃ、ＩＦｄまたはＩＦｅに対応する化合物を産出する。ＩＥまたはＩＦｅタイプの化合物の生産に対しては、開始物質として使用されるアルコールの酢酸誘導体が方法Ｖにより最初に生成される。
【０１０６】
方法ＩＩＩ
上記で説明したＩＡ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＦａ、ＩＦｃおよびＩＦｅタイプの構造を有するベツリンエステルは、ベツリン（１モル）から、カルボン酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）と共に、テトライソプロピルオルトチタン塩酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、オルトチタン酸テトラブチル、p−トルエンスルフォン酸一水塩またはピリジン−p−トルエンスルフォン酸触媒（０．０１〜１モル）または硫酸または塩酸（１〜６％、好ましくは２〜４％）および溶剤の存在下に、８０〜１６０℃、好ましくは１００℃〜１４０℃で、２〜５０時間、好ましくは４〜２５時間撹拌することにより製造することができる。カルボン酸は以下のような、すなわちＩＡ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒi、ここでＲi＝Ｃ11−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、ＩＣ：オルニチン、ニコチンおよびＮ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシン、ＩＥ：ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのカルボキシメトキシ誘導体または菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸、のような様々な化合物タイプに対して選択される。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンまたはキシレンが溶剤として利用されてもよい。反応において生成された水は、水分離管または真空を使用して分離される。反応の完了後、反応混合物は水中に注がれ、有機層が分離され、必要であれば、塩基水性溶液、好ましくは水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3溶液により洗浄され、次にたとえば乾燥状態までの蒸発により溶剤が除去され、このようにして粗生成物としてベツリンエステルが産出され、必要であれば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製される。０．８〜１．５モルのカルボン酸反応物を使用することにより、ＩＡ、ＩＣまたはＩＥ構造を有する化合物が得られるが、過剰のカルボン酸反応物（１．６〜３モル、好ましくは２〜２．５モル）を使用することで、ＩＦａ、ＩＦｃまたはＩＦｅ構造に対応する化合物が産出される。ＩＥまたはＩＦｅタイプの化合物の製造に対しては、開始物質として使用されるアルコールの酢酸誘導体が方法Ｖにより最初に生成される。
【０１０７】
方法ＩＶ
上記で説明したＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦａ、Ｉｆｃ、ＩＦｄおよびＩＦｅタイプの構造を有するエステルは、塩化オキサリルまたは塩化チオニル（１〜１０モル、好ましくは１〜４モル）と最初に反応することが許されるベツリン（１モル）およびカルボン酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）から溶剤無しに、または溶剤の存在下に、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で、２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより製造される。カルボン酸は、次のような、すなわちＩＡ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒi、ここで、Ｒi＝Ｃ11−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、ＩＣ：オルニチン、ニコチンおよびＮ−アセチルアントラニル酸またはトリメチルグリシン、ＩＤ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＲX（ＮＨＲY）、ＲX＝アルキル、ヘテロアルキルまたはアリールアルキル基、ＲY＝Ｈまたはアシル基およびＩＥ：ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールのカルボキシメトキシ誘導体または菊酸、桂皮酸またはレチノリック酸のような様々な化合物タイプに対して選択される。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが、溶剤として使用されてもよい。反応の完了後、溶剤は、たとえば乾燥状態までの蒸発により除去され、必要であれば、次に、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により望ましい酸塩化物の精製が行われる。このようにして得られた酸塩化物（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）は、ベツリン（１モル）、トリエチルアミン、トリプロピルアミンのような塩基（０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル）と共に、溶剤の存在下に、またはＤＭＡＰ触媒（０．０１〜１モル）、ピリジンおよび溶剤の存在下に、またはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエーテルアミン、好ましくはトリエチルアミンおよびピリジンのような塩基（０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル）と共に、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で、２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより反応させる。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが溶剤として役立てられる。反応の完了後、ベツリンアミドまたはベツリンエステル生産物は、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製される。０．８〜１．５モルの酸塩化物反応体を使用することにより、ＩＡ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの構造を有する化合物が得られるが、一方過剰の酸塩化物反応体（１．５〜３モル、好ましくは２〜２．２モル）を使用することにより、ＩＦａ、ＩＦｃ、ＩＦｄまたは��Ｆｅ構造に対応する化合物が産出される。ＩＥまたはＩＦｅタイプの化合物の生産には、開始物質として使用されるアルコールの酢酸誘導体が方法Ｖにより最初に生成される。
【０１０８】
方法Ｖ
方法ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによるＩＥおよびＩＦｅタイプの構造を有するベツリンエステルおよび方法ＶＩによるＩＩａおよびＩＩｂタイプの構造を有するベツリン誘導体の生産には、アルコールの酢酸誘導体が最初に次のように生成される。酢酸誘導体が、アルコール（１モル）およびクロロ酢酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）を水中で１〜７時間、好ましくは３〜５時間、１００〜１５０℃、好ましくは１２０〜１３０℃で、リチウム、カリウム、ナトリウムまたはその水素化物または水酸化物（１．５〜３モル、好ましくは１．８〜２．２モル）、好ましくはナトリウム（Ｎａ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の存在下に混合させることにより生産される。アルコールは、ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロールまたはエピセドロールからなる群より選択される。混合物は室温まで冷やしておき、濃縮塩酸と共に酸を作り、および溶剤により抽出される。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくはジエチルエーテルが溶剤として使用されてもよい。必要であれば、有機層は塩基水性溶液、好ましくは水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3溶液により洗浄されてもよい。溶剤は、たとえば乾燥状態までの蒸発により除去され、カルボキシメトキシ誘導体中間物が産出され、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により生成されてもよい。
【０１０９】
方法ＶＩ
上記で説明されたＩＧ、ＩＨ、ＩＩおよびＩＪタイプの誘導体は、ベツロン酸（１モル）および天然アルコール（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）またはアミノ酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）から、溶剤およびＤＭＡＰ（０．０１〜１モル）およびＤＣＣ（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）、ＥＤＣ（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）の存在下に、０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃で、２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより製造されてもよい。様々な化合物タイプに対して、次のようにアルコールが選択される、すなわちＩＨ：ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール。様々な化合物タイプに対して、次のようにアミノ酸が選択される、すなわちＩＧ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒt、ここでＲt＝ＮＨＣＨＲXＣＯＯＹ、ここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲX、ここでＲX＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチルまたはＣＨ3ＳＣＨ2基、好ましくはアスパラギン酸のジメチルエステル塩酸塩、Ｌ−ヒスチジンのメチルエステル塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸のジメチルエステル塩酸塩またはＬ−リジンのメチルエステル二塩酸塩、炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、望ましいベツロン酸アミドまたはエステル生成物（ＩＪａまたはＩＪｂタイプの）が、必要であれば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。このようにして得られたベツロン酸アミドまたはエステルは、所望であれば米国特許第６，２８０，７７８号明細書による水素化ホウ素ナトリウムを用いて、対応するベツリン酸アミドまたはエステル生成物（ＩＧまたはＩＨタイプの）に還元されてもよい。反応の完了後、前記ベツリン酸アミドまたはエステルは、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。ＩＩａおよびＩＩｂタイプのベツリン誘導体が、方法ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶに記載されたようにして得られたベツリン酸アミドまたはエステルを反応させることにより得られる。
【０１１０】
方法ＶＩＩ
上記に説明されたようなＩＧ、ＩＨ、ＩＩおよびＩＪタイプの構造を有する化合物が、ベツロン酸（１モル）から、塩化オキサリルまたは塩化チオニル（１〜１０モル、好ましくは１〜４モル）を、溶剤無しに、または溶剤の存在下に、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより生産されてもよい。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、必要であれば望ましい酸塩化物が、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。反応からこのようにして得られたベツロン酸塩化物（１モル）は、アミノ酸（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）またはアルコール（０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル）、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジシソプロピルエチルアミン、ピリジン、好ましくはトリエチルアミンのような塩基（０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル）と共に、溶剤またはＤＭＡＰ触媒（０．０１〜１モル）、ピリジンおよび溶剤の存在下に、またはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエーテルアミン、好ましくはトリエチルアミンおよびピリジンのような塩基（０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル）と共に、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で、２〜５０時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより反応させられる。様々な化合物タイプに対して、次のようにアミノ酸が選択される、すなわち、ＩＧ：ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒt、ここでＲt＝ＮＨＣＨＲXＣＯＯＹ、ここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＮＲX、ここでＲX＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチルまたはＣＨ3ＳＣＨ2基、好ましくはアスパラギン酸のジメチルエステル塩酸塩、Ｌ−ヒスチジンのメチルエステル塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸のジメチルエステル塩酸塩およびＬ−リジンのメチルエステル塩酸塩。様々な化合物タイプに対して、次のようにアルコールが選択される、すなわち、ＩＨ：ベルベノール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、メントール、桂皮アルコール、クルクミン、オイゲノール、ボルネオール、イソボルネオール、ロンギフォロール、イソロンギフォロール、グロブロール、エピグロブロール、セドロール、エピセドロールまたはオイゲノール。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、反応混合物は希釈塩酸溶液および水により洗浄される。溶剤は乾燥状態まで蒸発され、反応生成物（ＩＪａまたはＩＪｂタイプの）は必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。このように��て得られたベツロン酸アミドまたはエステル生成物は、米国特許第６，２８０，７７８号明細書に記載の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、対応するベツリン酸アミドまたはエステル生成物（ＩＧまたはＩＨタイプの）に還元されてもよい。反応の完了後、望ましいベツリン酸アミドまたはエステルは、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。ＩＩタイプのベツリン誘導体は、方法ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶに記載されたようにこのようにして得られたベツリン酸アミドまたはエステルを反応させることにより得られる。
【０１１１】
方法ＶＩＩＩ
上記で説明されたタイプＩＫの構造を有する化合物が、ベツリン（１モル）および、ＩＫ基におけるフェノール残渣としてＲZ＝Ｃ6Ｈ5-n（ＯＨ）nまたはＣ6Ｈ5-n-m（ＯＨ）n（ＯＣＨ3）mおよびｎ＝０−５、ｍ＝０−５、ｎ＋ｍ≦５（４〜２０モル）から、重合体酸性触媒、好ましくはポリスチレンのスルフォン酸誘導体（０．１〜１．５ｇ、好ましくは０．５〜１ｇ、１６〜５０目ふるい）および溶剤の存在下に製造されてもよい。反応混合物は不活性雰囲気内で、２０〜１２０℃、好ましくは７５〜１１０℃で、１〜５時間、好ましくは２〜４時間撹拌される。反応中に生成される水分は、水分分離管または真空を用いて適切に分離される。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物、好ましくは炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはエーテルが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、混合物は室温まで冷やすままにされ、濾過され、濾過物は水で洗浄し、乾燥され、かつ溶剤が分離される。このようにして得られたベツリン誘導体は、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製される。
【０１１２】
方法ＩＸ
上記で説明されたＩＬタイプの構造を有する化合物が、方法ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにおいて説明されたように調製されたＩＡまたはＩＦａタイプの構造を有する化合物および無水マレイン酸（０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モル）から、ヒドロキノン（０．０５〜０．５モル、好ましくは０．０８〜０．３モル）、溶剤の存在下に、または１５０〜２２０℃、好ましくは１６０〜１８０℃で、１〜５時間、好ましくは２〜４時間、反応混合物を加熱することによる溶融物内において製造されてもよい。炭化水素類および／または塩素化炭化水素、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合物が、溶剤として、好ましくは溶融物として役立てられてもよい。反応の完了後、望ましい生産物が、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。このようにして得られたベツリンの無水マレイン酸誘導体は、さらに公知方法を用いてＩＬタイプの構造を有するイミドまたはエステル化合物に転換されてもよい。
【０１１３】
方法Ｘ
上記で説明されたようなＩＭ、ＩＮ、ＩＯ、ＩＰおよびＩＱタイプの構造を有するベツリン誘導体は、トリフェニルフォスフィン（０．８〜８モル、好ましくは２〜５モル）、３，３−ジメチルグルタル酸イミド（０．８〜８モル、好ましくは２〜５モル）、ジエチルアゾジカルボン酸溶液（０．８〜８モル、好ましくは２〜５モル）および溶剤の存在下に、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で、２〜５時間、好ましくは５〜２５時間撹拌することにより、ベツリン（１モル）を反応させることで製造されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、形成された沈殿物は濾過して取り除かれる。溶剤は、たとえば乾燥状態にまで蒸発され、こうして粗生成物として３−デオキシ−２，３−ジヒドロベツリンが産出され、これは、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。
【０１１４】
方法ＸＩ
上記で説明されたようなＩＮおよびＩＯタイプの構造を有するベツリン誘導体は、ベツリン（１モル）を、ディールス−アルダー付加生成物（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）、ジフェニルフォスフォリルアジ化物（ＤＰＰＡ）（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）および塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエーテルアミン、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）と共に、溶剤の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間撹拌することにより反応させて製造されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物、好ましくはトルエンが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、反応混合物は、必要であれば希釈水性塩基溶液、希釈酸性溶液、水で洗浄されてもよく、次に溶剤をたとえば乾燥状態まで蒸発させて除去する。ベツリンの２８−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物が粗生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。過剰のディールス−アルダー付加生成物、ジフェニルフォスフォリルアゾ化物（ＤＰＰＡ）およびトリエチルアミン（１．５〜３モル、好ましくは２〜２．２モル）を用いることにより、ベツリンの３，２８−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物二付加物が得られる。
【０１１５】
ディールス−アルダー付加生成物は、他の原子としてＯ、ＮまたはＳを含む直鎖、枝分かれした、環式または複素環式であってもよいＣ5−Ｃ22ジエン酸（１モル）から、好ましくは２，４−ペンタジエン酸、ソルビン酸、２−フラノ酸またはアントラセン−９−カルボン酸を、ジエノフィル、好ましくは４−置換チリアゾリンジエオン、無水マレイン酸、Ｎ−置換マレイミド、ジエチルアゾジカルボン酸またはジメチルアセチレンジカルボン酸（０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル）と共に、溶剤の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃で、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間撹拌することにより、製造されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は水で洗浄され、必要であれば、その後たとえば乾燥状態までの蒸発により溶剤が除去される。ディールス−アルダー付加生成物が粗生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。
【０１１６】
方法ＸＩＩ
上記で説明されたようなＩＮおよびＩＯタイプの構造を有するベツリン誘導体は、ベツリン（１モル）のＣ２８ヒドロキシ基を、既知の方法を用いて、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換フェニルエーテルシリルエーテル、エステル、炭酸塩またはスルフォン酸塩、好ましくはジヒドロピラン（ＤＨＰ）（０．８〜８モル、好ましくは１〜２モル）により、ピリジニウム−p−トルエンスルフォン酸（ＰＰＴＳ）（０．０１〜２モル、好ましくは０．０５〜０．５モル）および溶剤の存在下に、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で、５〜１００時間、好ましくは１２〜４８時間混合しながら保護することにより製造されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはジクロロメタンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、有機相が、塩基の飽和水性溶液および水で洗浄される。溶剤は、たとえば乾燥状態まで蒸発されて除去され、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換フェニルエーテル、シリルエーテル、エステル、カルボン酸またはスルフォン酸、好ましくはジヒドロピランにより保護されたＣ２８ヒドロキシ基を有する粗生成物としてベツリン誘導体が産出される。粗生成物、好ましくはベツリン２８−テトラヒドロピランエーテルは、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。
【０１１７】
置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換フェニルエーテル、シリルエーテル、エステル、カルボン酸またはスルフォン酸、好ましくはジヒドロピランにより保護されたＣ２８ヒドロキシ基を有するベツリン誘導体（ベツリン２８−テトラヒドロピランエーテル）（１モル）および方法ＸＩにより製造されたディールス−アルダー付加生成物（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）、ジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）および塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエーテルアミン、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．８〜５モル、好ましくは１〜２モル）が、溶剤の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で、で、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間混合することで反応させられる。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は希釈塩基溶液、希釈酸性溶液、水で洗浄され、必要であれば、その後たとえば乾燥状態までの蒸発により溶剤が除去される。粗生成物として、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換フェニルエーテル、シリルエーテル、エステル、カルボン酸またはスルフォン酸、好ましくはジヒドロピランにより保護されたＣ２８ヒドロキシ基を有し、Ｃ３ヒドロキシル基に、ディールス−アルダー付加生成物、好ましくは４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを伴う２，４−ペンタジエン酸のディールス−アルダー付加生成物を有するベツリン誘導体が得られる。粗生成物、好ましくはベツリン２８−テトラヒドロピランエーテルの３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物は、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。が未加工生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１１８】
置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換フェニルエーテル、シリルエーテル、エステル、カルボン酸またはスルフォン酸により保護されたＣ２８ヒドロキシ基を有するベツリン誘導体のＣ２８ヒドロキシ基は、既知の方法、好ましくは保護基により脱保護され、２８−テトラヒドロピランエーテル（１モル）の３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物のテトラヒドロフランは、ピリジニウム−p−トルエンスルフォン酸（ＰＰＴＳ）（０．０２〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モル）を用いて付着され、前記ＰＰＴＳは、０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃で、２４〜２４０時間、好ましくは４８〜１２０時間撹拌されて反応に付される。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはメントールまたはエタノールが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は有機溶剤で希釈され、必要であれば塩基の希釈水性溶液、希酸性溶液、水で洗浄され、その後たとえば乾燥状態までの蒸発により溶剤が除去される。ディールス−アルダー付加生成物が未加工生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくは酢酸エチルが、溶剤として利用されてもよい。ベツリンの３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物が粗生成物として得られ、これは結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１１９】
方法ＸＩＩＩ
上記に説明されたようなＩＰおよびＩＱタイプの複素環式ベツリン誘導体は、無水物（１．６〜５モル、好ましくは２〜２．５モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１〜１モル）、塩基、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミド、ジイソプロピルエチルアミン、好ましくはピリジン（１〜１００モル、好ましくは２０〜５０モル）および溶剤の存在下に、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で、５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間、ベツリン（１モル）を反応させることにより生産されてもよい。無水物は好ましくは酢酸無水物、しかしながら、プロピオン酸無水物、フタル酸無水物、安息香酸無水物のようなその他のカルボン酸無水物も使用されてもよい。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化またはそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンが溶剤として役立てられてもよい。反応の完了後、反応混合物は必要であれば希釈塩酸溶液、水性塩基溶液および水により洗浄される。溶剤は、たとえば乾燥状態まで蒸発されて除去され、粗生成物としてベツリンの３，２８−ジエステル、好ましくはベツリンの３，２８−二酢酸が得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。
【０１２０】
ベツリンの３，２８−ジエステル（１モル）、好ましくはベツリンの３，２８−二酢酸が、塩酸または臭化水素酸、好ましくは臭化水素酸（５〜２５％、好ましくは１０〜１５％）、酢酸（２５〜６０％、好ましくは３５〜５０％）、無水酢酸（５〜３０％、好ましくは１０〜２０％）および溶剤の存在下に、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で、４〜１２００時間、好ましくは１０〜２４時間の異性化により、３β，２８−ジアセトキシルアップ（diacetoxylup）−１８−エネン（enen）が得られる。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は必要であれば、水性塩基溶液および水により洗浄され、次に溶剤が、たとえば乾燥状態乾燥状態までの蒸発により除去される。３β，２８−ジアセトキシルアップ−１８−エネンが粗生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１２１】
３β，２８−ジアセトキシルアップ−１８−エネン（１モル）は、過酸化水素、過酸、好ましくはｍ−クロロ過酸安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（０．８〜３モル、好ましくは１〜１．５モル）を用いて、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、好ましくは炭酸ナトリウム（１〜１５モル、好ましくは３〜８モル）および溶剤の存在下に、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で、０．５〜１０時間、好ましくは１〜４時間撹拌してエポキシ化されてもよい。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはクロロフォルムが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は必要であれば塩基水性溶液および水により洗浄され、次に溶剤が、たとえば乾燥状態まで蒸発されて除去される。３β，２８−ジアセトキシルアップ−１８ξ，１９ξ−エポキシルパン（epoxylupane）が粗生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１２２】
３β，２８−ジアセトキシルアップ−１８ξ，１９ξ−エポキシルパン（１モル）が、p−トルエンスルフォン酸（０．１〜３モル、好ましくは０．３〜１モル）および無水酢酸（０．５〜５モル、好ましくは１〜３モル）および溶剤の存在下に、５０〜１５０℃、好ましくは９０〜１３０℃で、０．５〜１２時間、好ましくは２〜５時間撹拌して反応することで、３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび３β，２８−ジアセトキシルパ（diacetoxylupa）−１８，２１−ジエンが得られる。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は必要であれば塩基水性溶液および水により洗浄され、次に溶剤が、たとえば乾燥状態まで蒸発されて除去される。３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび３β，２８−ジアセトキシルパ−１８，２１−ジエンが粗生成物とし得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１２３】
複素環式ディールス−アルダー付加生成物が、３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび３β，２８−ジアセトキシルパ−１８，２１−ジエンの混合物（１モル）から、前記混合物を、ジエノフィル、好ましくは４−置換トリアゾリンジオン（triazolindion）、無水マレイン酸、Ｎ−置換マレイミド、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアセチレンジカルボン酸ジメチル（０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル）と共に、溶剤の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃で、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間撹拌して生産することができる。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応の完了後、反応混合物は必要であれば水により洗浄され、次に溶剤が、たとえば乾燥状態まで蒸発により除去される。ベツリンの複素環式ディールス−アルダー付加生成物が粗生成物として得られ、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１２４】
方法ＸＩＶ
上記で説明されたようなＩＰタイプの構造を有する物質が、溶剤の存在下に、エチルヒドラジン（１モル）にイソシアン塩酸（０．５〜５モル、好ましくは０．８〜１．５モル）を加えることで生産することができる。イソシアン塩酸Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、Ｒ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または以下の式
【化１２】
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ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基またはＣ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルを表してもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6−アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式二酸化メチレン基、硫酸塩、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルの芳香族基ＺＺである基から選択される。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素またはそれらの混合物が、好ましくはトルエンが、溶剤として利用されてもよい。反応混合物は、０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃で、０．５〜１２時間、好ましくは１〜５時間および４０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃で、０．５〜１２時間、好ましくは１〜５時間撹拌される。反応の完了後、粗生成物が濾過され乾燥される。粗生成物、４−置換１−カルボエトキシセミカルバジドが、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは抽出により精製されてもよい。
【０１２５】
前記４−置換１−カルボエトキシセミカルバジド（１モル）は、水性ＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液、好ましくは水性ＫＯＨ溶液（１〜１０Ｍ、好ましくは２〜６Ｍ）中において、４０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で、０．５〜６時間、好ましくは１〜３時間加熱することにより環化されて、４−置換ウラゾールが得られる。反応混合物は濾過され、粗生成物を濃縮ＨＣｌ溶液で沈殿させ、濾過、さらにたとえばオーブンまたは乾燥器内で乾燥される。未精製材料、４−置換ウラゾールは、必要であれば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製される。
【０１２６】
前記４−置換ウラゾール（１モル）は、二酢酸ヨードベンゼン（０．５〜６モル、好ましくは０．８〜１．５モル）と共に、溶剤の存在下に、０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃で、０．１〜４時間、好ましくは０．２〜１時間撹拌して酸化させる。ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、酢酸エチル、炭化水素類および／または塩素化炭化水素または、それらの混合物が、好ましくはテトラヒドロフランまたはジクロロメタンが溶剤として利用されてもよい。方法ＸＩＩＩ（０．２〜２モル、好ましくは０．８〜１．２モル）により製造された３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび３β，２８−ジアセトキシルパ−１８，２１−ジエンの混合物が反応混合物に加えられ、次に前記反応混合物を０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃で、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間撹拌し、溶剤は、たとえば乾燥状態までの蒸発により除去される。粗生成物、４−置換ウラゾールのディールス−アルダー付加生成物は、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出、好ましくは結晶化により精製されてもよい。
【０１２７】
本発明をここで、その範囲を制限することを望むこと無く、以下の各実施例により例証する。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
ベツリンの２８−Ｃ18アルキレンコハク酸エステルの調製
【化１３】
2009539812.tif 000014
イミダゾール（３８．８ミリモル）およびＣ18アルキレン無水コハク酸（ＡＳＡ）４（１１．６ミリモル）をＮＭＰ（２５ｍｌ）内で撹拌した。ベツリン１（９．７ミリモル）が添加され、さらに室温で３日間撹拌を続けた。有機相を水中に注ぎ、デカント（沈殿物をそのままにして、他の容器に移す）して、ジクロロメタン中に溶解して洗浄する。溶剤を蒸発察せ、こうしてベツリン５の２８−Ｃ18アルキレンコハク酸エステルが７３％の収率で産出された。
【０１２９】
実施例２
ベツリンの３，２８−Ｃ18アルキレンコハク酸ジエステルの調製
【化１４】
2009539812.tif 000015
イミダゾール（５４．２ミリモル）およびＣ18アルキレン無水コハク酸（ＡＳＡ）４（３２．５ミリモル）をＮＭＰ（３０ｍｌ）中で撹拌した。ベツリン１（１３．５ミリモル）を添加し、さらに室温で３日間撹拌を続けた。有機相を水中に注ぎ、デカントして、ジクロロメタン中に溶解して洗浄した。溶剤を蒸発させて、ベツリン６の３，２８−Ｃ18アルキレン無水コハク酸ジエステルを産出した（収率：４０％）。
【０１３０】
実施例３
ベツリンの２８−カルボキシメトキシメントールエステルの調製
【化１５】
2009539812.tif 000016
ベツリン１（１１．７ミリモル）およびメントキシ酢酸７（１１．７ミリモル）をフラスコ内で量り、溶剤としてトルエン（１２０ｍｌ）を添加する。混合物を１２０℃で加熱して、チタン酸イソプロピル（１．４ミリモル）と合わせる。反応混合物を、水分が分離管に分離されるまで、３時間還流する。混合物を室温まで冷まし、形成された沈殿物を濾過する。有機相を洗浄し、溶剤を蒸発させて、ベツリン８の２８−カルボキシメトキシメトキシメントールエステルを産出した（収率：６０％）。
【０１３１】
実施例４
ベツリンの２８−カルボキシメトキシカルバクロールエステルの調製
【化１６】
2009539812.tif 000017
水（６６．６ミリモル）中に溶解されたＮａＯＨペレットをカルバクロール９（３３．３ミリモル）、クロロ酢酸１０（３３．３ミリモル）および水（５０ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を１２０℃で、３時間還流した。混合物を室温まで冷まし、塩酸で酸性化した。ジエチルエーテルで粗生成物を抽出し、水で洗浄した。溶剤を蒸発させて、カルバクロールオキシ酢酸１１を８３％の収率で得た。粗生成物をジエチルエーテル内に溶解して精製し、その後、水およびＮａＨＣＯ3溶液で抽出して溜め、塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し、溶剤を乾燥状態までの蒸発し、こうしてカルバクロール酢酸１１が得られた（収率：４５％）。ベツリン１（７．２ミリモル）およびカルバクロールオキシ酢酸１１（７．２ミリモル）を量りフラスコ内に入れ、トルエン（８０ｍｌ）を加えた。溶液器を１６０℃まで加熱し、次にチタン酸イソプロピル（１．４ミリモル）を添加した。反応混合物を、水分が水分離管へ分離されるまで６時間還流した。混合物を室温まで冷まし、形成された沈殿物を濾過した。有機相をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、溶剤を蒸発させた。シクロヘキサンおよびトルエンの煮沸溶液から粗生成物を再結晶化した。溶剤を乾燥状態まで蒸発させて、こうしてベツリン１２の２８−カルボキシメトキシカルバクロールエステルを産出した（収率：５５％）。
【０１３２】
実施例５
ベツリンの２８−シナモンアルコール酢酸の調製
【化１７】
2009539812.tif 000018
水素化ナトリウム（８．２ミリモル）とテトラヒドロフランとの混合物をシナモンアルコール１３（７．５ミリモル）と共に加え、１時間室温のままにしておいた。メチルクロロ酢酸塩（７．５ミリモル）を反応フラスコに加え、撹拌を２４時間続けた。反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次に有機相を水で洗浄して乾燥した。溶剤を状態乾燥まで蒸発させて、沈殿物をメントールおよびテトラヒドロフランの溶液内に溶解した。水素化ナトリウム溶液（１０．９ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間還流した。溶剤を蒸発させた。水をフラスコに加え、塩酸で酸性化して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、溶剤を蒸発させ、こうして収率２３％で桂皮酸１５を得た。ベツリン１（０．９ミリモル）および桂皮酸１５（０．９ミリモル）を秤量してフラスコに入れ、トルエン（４０ｍｌ）を加えた。溶液器を１６０℃まで加熱し、次にチタン酸イソプロピル（０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を、すべての水分が水分離管へ分離されるまで、４．５時間還流した。混合物を室温まで冷まし、形成された沈殿物を濾過した。有機相をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンおよびトルエンの煮沸溶液から再結晶化した。混合物を冷却した後、結晶化された沈殿物を濾過した。溶剤は乾燥状態まで蒸発させ、こうしてベツリン１６の２８−シナモンアルコール酢酸エステル収穫した（収率：１４％）。
【０１３３】
実施例６
ベツロン酸の２８−オイゲノールエステルの調製
【化１８】
2009539812.tif 000019
塩化ベツロン酸１７（１．４ミリモル）（実施例１２に記載されているように調製された）、オイゲノール１８（１．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．１ミリモル）およびピリジンの混合物を４０℃で４８時間加熱した。反応混合物をトルエンで希釈し、希釈した塩酸溶液および水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸発させ、こうしてベツロン酸１９の２８−オイゲノールエステルが産出された（収率：８１％）。
【０１３４】
実施例７
ベツリンの２８−カルボキシメトキシチモールエステルの調製
【化１９】
2009539812.tif 000020
水（６６．６ミリモル）中に溶解されたＮａＯＨペレットをチモール２０（３３．３ミリモル）、クロロ酢酸２１（３３．３ミリモル）および水の混合物に添加した。混合物を１２０℃で、３時間還流した。混合物を室温まで冷まし、ジエチルエーテルで酸性化、抽出を行って洗浄した。溶剤を蒸発させ、こうして沈殿したチモール酢酸２２を２９％の収率で得た。ベツリン１（７．２ミリモル）、チモール酢酸２２（７．２ミリモル）およびトルエン（８０ｍｌ）を１６０℃まで加熱し、続いてチタン酸イソプロピル（１．４ミリモル）を添加した。反応混合物を４．５時間還流して、すべての水分が水分離管に分離された。混合物を室温まで冷まし、形成された沈殿物を濾過した。有機相を洗浄し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンおよびトルエンの溶液（３．５：１）から再結晶化し、こうしてベツリン２３の２８−カルボキシメトキシチモールエステルを得た（収率：６１％）。
【０１３５】
実施例８
ベツリンの２８−菊酸塩の調製
【化２０】
2009539812.tif 000021
菊酸エチル２４（２３．３ミリモル）を、不活性雰囲気下に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：２）と混合した。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（９３ｍｌ）をゆっくりとこの混合物に添加し、次に反応混合物を溶液器内で８０℃で４時間加熱して、開始物質が存在していないことをＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル６：１、酢酸５容量％）。溶剤が蒸発され、得られた粗生成物を水（４００ｍｌ）中で溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。エーテル相を洗浄して、溶剤を真空内で蒸発させ、こうして菊酸２５を得た（収率：９０％）。
【０１３６】
無水のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の菊酸２５（５．９ミリモル）を、室温で不活性雰囲気下に、塩化オキサリル（１１．８ミリモル）に添加した。６時間後、溶剤を蒸発させ、蒸発残留物を乾燥ジクロロメタン中で溶解し、再び蒸発させた。この手順を３回繰り返し、塩化菊酸２６を収穫した（収率：８１％）。
【０１３７】
ベツリン１（０．９ミリモル）、塩化菊酸２６（１．１ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．９ミリモル）を４０℃のピリジン内で、不活性雰囲気下に４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機相を水で洗浄して、溶剤を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン内で再結晶化した。ベツリン２７の菊酸塩を収率６３％で得た。
【０１３８】
実施例９
ベツリンの２８−桂皮酸エステルの調製
【化２１】
2009539812.tif 000022
桂皮酸２８（１８．０６ミリモル）および塩化チオニル（１８０．６ミリモル）を不活性雰囲気下に、４０℃で２４時間混合した。溶剤を真空下で蒸発させ、蒸発残留物をジクロロメタンおよび蒸発気体中に２倍に溶解し、こうして塩化桂皮酸２９を得た（収率：９９％）。
【０１３９】
ベツリン１（５．４ミリモル）および塩化桂皮酸２９（５．６ミリモル）を乾燥ピリジン（８０ｍｌ）中で、ＤＭＡＰ（５．６ミリモル）の存在下に、不活性アルゴン雰囲気下で、４０℃で２４時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、有機相を洗浄した。溶剤を蒸発させ、シクロヘキサン／トルエン中での再結晶化により粗生成物の精製を行った。ベツリン３０の２８−桂皮酸が６７％収率で得られた。
【０１４０】
実施例１０
ベツリンの脂肪酸エステルの調製
ベツリン１（５ミリモル）および脂肪酸（５ミリモル）を、水分離管を備えたフラスコ内で秤量した。トルエンおよびチタン酸イソプロピルの触媒量を添加し、オイル溶液器内で、およそ５時間反応混合物を還流した。反応混合物を室温まで冷まし、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で分離、乾燥させ、次に溶剤を乾燥状態まで蒸発させた。得られた粗生成物、ベツリンモノエステルを必要上クロマトグラフィーにより精製した。２当量の脂肪酸と１当量のベツリンを使用した場合では、表１に示されているように生産物としてベツリンジエステルもまた得られた。表１には、脂肪酸を伴ったベツリンのエステル化反応の収率およびエステル化の程度が示されている。
【０１４１】
2009539812.tif 000023
【０１４２】
実施例１１
ベツリンの２８−アミド誘導体の調製
【化２２】
2009539812.tif 000024
ベツリン酸３を、米国特許第６，２８０，７７８号明細書に従ってベツリン１を酸化させることにより調製した。ベツリン酸３（５ミリモル）およびアミノ酸メンチルエステル塩酸塩３１（５ミリモル）をフラスコ内に秤量し、ジクロロメタン中で溶解した。フラスコをアルゴンでパージし、ジクロロメタン（５ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．５ミリモル）を加え、混合を２０時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を乾燥状態まで蒸発させた。ベツリン酸アミド３２粗生成物を必要であればクロマトグラフィーにより精製してもよい。産出物の反応条件および未精製収率を表２に示した。
【０１４３】
2009539812.tif 000025
【０１４４】
実施例１２
ベツロン酸の２８−アスパラギン酸ジメチルエステルの調製
【化２３】
2009539812.tif 000026
ベツロン酸２（８．８ミリモル）を、不活性雰囲気下で、ジクロロメタン中で溶解し、塩化オキサリルを添加した（１８．６ミリモル）。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、溶剤を乾燥状態まで蒸発し、残留物を再びジクロロメタン中で溶解し、もう一度乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した。塩化ベツロン酸３３の収量は７．５ミリモル（８５％）であった。塩化ベツロン酸３３（４．２ミリモル）およびＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩３４（５．５ミリモル）をジクロロメタン中で溶解し、トリエチルアミン（１１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を希釈した塩酸溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を乾燥状態まで蒸発させ、その後、必要であればクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を行った。ベツロン酸３５の２８−アスパラギン酸アミドジメチルエステルの収量は１．８ミリモル（４３％）であった。
【０１４５】
実施例１３
ベツリン酸の２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステルの調製
【化２４】
2009539812.tif 000027
Ｎ−アセチルアントラニル酸３６（２５．０ミリモル）および塩化オキサリル（２５０ミリモル）の混合物を１６時間、４０℃で混合した。過剰の塩化オキサリルを、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させることで除去した。残留物を二度ジクロロメタン中に溶解し、乾燥状態まで蒸発させて、こうして塩化Ｎ−アセチルアントラニル酸３７を定量的収率で得た。ベツリン１（１１．２９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１１．２９ミリモル）、塩化Ｎ−アセチルアントラニル酸３７およびピリジン（８０ｍｌ）を２４時間、４０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩酸溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、クロマトグラフィーによる粗生成物を精製し、こうしてベツリンの２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル３８を得た（収率：２５％）。
【０１４６】
実施例１４
ベツリンの２８−ニコチン酸エステルの調製（比較用）
【化２５】
2009539812.tif 000028
ニコチン酸３９（２５．０ミリモル）および塩化チオニル（２５０ミリモル）の混合物を２４時間、４０℃で混合した。過剰塩化チオニルを、反応混合物を乾燥状態まで蒸発することで除去した。残留物を二度ジクロロメタン中に溶解し、乾燥状態まで蒸発させて、こうして塩化オキサリルニコチン酸４０を産出した。ベツリン１（２．２６ミリモル）、ＤＭＡＰ（２．２６ミリモル）、塩化ニコチン酸４０（２．７１ミリモル）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物を２４時間、４０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩酸溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、次にシクロヘキサン中での再結晶化により粗生成物の精製を行い、こうしてベツリンの２８−ニコチン酸エステル４１を８８％の収率で得た。
【０１４７】
実施例１５
ベツリンの３，２８−ジアセトキシ−１９，２０−エン−２９−無水コハク酸の調製
【化２６】
2009539812.tif 000029
ａ）無水酢酸（１９．２ｍｌ、２０３ミリモル）を、ベツリン１（１５．０ｇ、３３．８８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．４１ｇ、３．３９ミリモル）、ピリジン（２５ｍｌ、３０９ミリモル）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。有機相を１０％塩酸溶液（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうして３，２８−ジアセトキシベツリン４２を得た（収率：９７％）。
ｂ）３，２８−ジアセトキシベツリン４２（４．５７ｇ、８．６８ミリモル）およびヒドロキノン（９６ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を２００℃で加熱し、続いて２時間の間に無水コハク酸（２．５０ｇ、２５．０２ミリモル）を反応フラスコに添加した。反応の完了後、粗生成物、ベツリンの３，２８−ジアセトキシ−１９，２０−エン−２９−無水コハク酸４３を１００％の収率で得られた（５．４１ｇ、８．６５ミリモル）。
【０１４８】
実施例１６
３−デオキシ−２，３−ジヒドロベツリンの調製（比較用）
【化２７】
2009539812.tif 000030
二カルボン酸ジエチルアゾ（ＤＥＡＥ、２０．７１ｍｌ、４５．１８ミリモル）の溶液を、氷を入れた溶液器内の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のベツリン１（５．００ｇ、１１．２９ミリモル）、トリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ3、１１．８５ｇ、４５．１８ミリモル）および３，３−ジメチルグルタリミド（６．３８ｇ、４５．１８ミリモル）混合物に窒素雰囲気下に滴下式に加えた。反応混合物を室温まで温めたままにし、２４時間撹拌を続けた。形成された沈殿物を濾過により分離し、続いて溶剤を真空内で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうして３−デトキシ−２，３−ジヒドロベツリン４４を得た（１．４７ｇ、３．４５ミリモル、３１％）。
【０１４９】
実施例１７
ベツリンの３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物の調製
【化２８】
2009539812.tif 000031
２，４−ペンタジエン酸４５（１９６ｍｇ、２．０ミリモル）および４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン４６（３５０ｍｇ、２．０ミリモル）を、ヘキサンとトルエンとの混合物中に溶解した。反応混合物を不活性雰囲気下に、室温で３日間撹拌した。反応の完了後、溶剤を蒸発させ、こうしてディールス−アルダー付加生成物４７を得た（４９３ｍｇ、１．８０ミリモル、９０％）。
【０１５０】
ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォンナート（ＰＰＴＳ）（０．６８ｇ、２．７１ミリモル）およびジヒドロピラン（ＤＨＰ）（２．０９ｇ、２４．９ミリモル）を、ジクロロメタン（３３０ｍｌ）中のベツリン１（１０．０ｇ、２２．６ミリモル）に、不活性雰囲気下に添加し、次に反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応の完了後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）および（１５０ｍｌ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうしてベツリンの２８−テトラヒドロピランエーテル４８を得た（３．４６ｇ、６．５５ミリモル、２９％）。
【０１５１】
ベツリンの２８−テトラヒドロピランエーテル４８（１１６ｍｇ、０．２２ミリモル）およびディールス−アルダー付加生成物４７（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）をヘキサンおよびトルエンの混合物中に溶解した。イフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を反応混合物に加え、これを２４時間還流した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、ＮａＨＣＯ3溶液、希釈塩酸溶液および水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうして粗生成物（４１９ｍｇ）を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、ベツリンの２８−テトラヒドロピランエーテル４９の３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物を、５０％の収率で得た。
【０１５２】
ベツリンの２８−テトラヒドロピランエーテル４９（５０ｍｇ、０．０６３ミリモル）の３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物、ピリジニウム−p−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（３ｍｇ、０．０１３ミリモル）およびメントール（１０ｍｌ）の混合物を室温で不活性雰囲気下に２週間撹拌した。反応の完了後、ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）を反応混合物に加えた。水性相を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、水（８０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、溶剤を真空内で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてベツリンの３−Ｏ−ディールス−アルダー付加生成物５０が５０％の収率で得られた。
【０１５３】
実施例１８
ベツリンの４−ディールス−アルダー付加生成物の調製
【化２９】
2009539812.tif 000032
ベツリン１（１５．０ｇ、３３．８８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．４１ｇ、３．３９ミリモル）、ピリジン（２５ｍｌ、３０９ミリモル）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物に、無水酢酸（１９．２ｍｌ、２０３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１７時間混合した。有機相を１０％塩酸溶液（２００ｍｌ）飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうしてベツリンの３，２８−二酢酸塩５１を得た（収率：９７％）。
【０１５４】
臭化水素酸（ＨＢｒ）（４７％、２５０ｇ）、無水酢酸（１００ｇ）および酢酸（３００ｇ）の混合物に、トルエン（２００ｍｌ）に溶解されたベツリンの３，２８−二酢酸塩５１（１７．４１ｇ、３３．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３週間放置した。反応混合物を水（４００ｍｌ）で希釈した。水性相を分離し、トルエン（４００ｍｌ）で抽出した。溜めた有機相を水（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空内で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうして３β，２８−ジアセトキシルパ−１８−エン５２を得た（７．３６ｇ、１３．９７ミリモル、４２％）。
【０１５５】
３β，２８−ジアセトキシルパ−１８−エン５２（４．９１ｇ、９．３３ミリモル）およびクロロフォルム（１２０ｍｌ）中のＮａ2ＣＯ3（４．９４ｇ、４６．６５ミリモル）の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３．６９ｇ、１４．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を水（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＳＯ3溶液（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空内で蒸発させた。粗生成物をエタノール中で再結晶化させ、こうして３β，２８−ジアセトキシルパ−１８ξ，１９ξ−エポキシルパン５３を得た（３．３１ｇ、６．０９ミリモル、６５％）。
【０１５６】
３β，２８−ジアセトキシルパ−１８ξ，１９ξ−エポキシルパン５３（２．００ｇ、３．６８ミリモル）およびｐ−トルエンスルフォン酸（０．４２ｇ、２．２１ミリモル）をトルエン（８０ｍｌ）内で溶解し、無水酢酸（０．５６ｍｌ、５．９０ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうして粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、エタノール中で再結晶化させ、３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエン５４および３β，２８−ジアセトキシルパ−１８，２１−ジエン５５（４：１）の混合物（１．３１ｇ、２．５０ミリモル、６８％）を得た。
【０１５７】
３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエン５４、３β，２８−ジアセトキシルパ−１８，２１−ジエン５５（１００ｍｇ、０．１９ミリモルの全量）および４−メトキシ−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（３２ｍｇ、０．２９ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうしてベツリンを配する４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物５６を得た（６０ｍｇ、０．０９ミリモル、４９％）。
【０１５８】
実施例１９
ベツリンを伴ったｐ−アセチル−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物の調製
【化３０】
2009539812.tif 000033
トルエン（５ｍｌ）中のエチルヒドラジン５７（２．６４ミリモル）に、トルエン５ｍｌ中に溶解された４−アセチルフェニルイソシアン塩酸５８（２．６４ミリモル）を不活性雰囲気下に、滴下式に加えた。室温で２時間および８０℃で２時間撹拌を継続した。形成された沈殿物を濾過し、オーブン内でそれらの乾燥を行い、ｐ−アセチル−４−フェニル−１−カルボエトキシセミカルバジド５９を得た（収率：９０％）。
【０１５９】
このｐ−アセチル−４−フェニル−１−カルボエトキシセミカルバジド５９（１．１３ミリモル）を、７０℃で、水性４Ｍ  ＫＯＨ溶液（２．２６ミリモル）中において１．５時間加熱した。沈殿物を濾過して排出し、冷却した濾過物を濃縮塩酸溶液で酸性化させた。形成された沈殿物を濾過し、デシケーター内で乾燥し、こうしてｐ−アセチル−４−フェニルウラゾール６０を得た（収率：６５％）。
【０１６０】
ｐ−アセチル−４−フェニルウラゾール６０（５０ｍｇ、０．２２９ミリモル）およびヨード安息香酸二酢酸（ＰｈＩ（ＯＡｃ）2、７４ｍｇ、０．２２９ミリモル）の混合物を、Ａｒガス下に、無水のＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2混合物（４ｍｌ、１：１）内で１５分間撹拌して、赤色にした。３β，２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエン５４（１００ｍｇ、０．１９１ミリモル）をＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2混合物（４ｍｌ、１：１）中に溶解して、反応フラスコに加え、撹拌を２４時間室温で続けた。溶剤を真空内で蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィーにより精製で、ｐ−アセチル−４−フェニルウラゾール６１を伴うベツリンのディールス−アルダー付加生成物を３０％の収率で得た。下記の表３は、種々の基Ｒに対するウラゾールを伴ったベツリンのディールス−アルダー付加生成物の産出量割合を示している。
【化３１】
2009539812.tif 000034
【０１６１】
2009539812.tif 000035
2009539812.tif 000036
【０１６２】
実施例２０
ベツリンの３−アセトキシ−２８−１'，２'，３'−トリアゾールおよびベツリンの３−アセトキシ−２８−テトラゾールの調製
【化３２】
2009539812.tif 000037
ジクロロメタン（３３０ｍｌ）中のベツリン１（１０．０ｇ、２２．６ミリモル）に、ピリジニウム−p−トルエンスルフォン酸（ＰＰＴＳ）（０．６８ｇ、２．７１ミリモル）およびジヒドロピラン（ＤＨＰ）（２．０９ｇ、２４．９ミリモル）を不活性雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応の完了後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させてから、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうしてベツリン２８−テトラヒドロピランエーテル４８を得た（３．４６ｇ、６．５５ミリモル、２９％）。
【０１６３】
ベツリン２８−テトラヒドロピランエーテル４８（５．００ｇ、９．４９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１２ｇ、０．９５ミリモル）、ピリジン（１０ｍｌ、１２４ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に、無水酢酸（５．４ｍｌ、５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。有機相を１０％塩酸溶液（３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうしてベツリンの３−アセトキシ−２８−テトラヒドロピランエーテル６２を得た（収率：９５％）。
【０１６４】
ベツリンの３−アセトキシ−２８−テトラヒドロピランエーテル６２（３．００ｇ、５．２７ミリモル）、ピリジニウム−p−トルエンスルフォン酸（ＰＰＴＳ）（２２６ｍｇ、１．０６ミリモル）およびメントール（１００ｍｌ）の混合物を室温で不活性雰囲気下に、２週間撹拌した。反応の完了後、ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に加えた。水性相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、水（８００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空内で蒸発させることで、ベツリンの３−酢酸６３を得た（収率：９４％）。
【０１６５】
ベツリンの３−酢酸塩６３（１００ｍｌ、０．２１ミリモル）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物に、ピリジン（１６３ｍｇ、２．１ミリモル）および三臭化リン（ＰＢｒ3）（２８０ｍｇ、１．０ミリモル）を、−５℃、不活性雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で、混合を継続しながら２４時間温めたまま放置した。反応の完了後、有機相を水（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、こうして、ベツリンの３−アセトキシ−２８−臭化物６４を得た（収率：６３％）。
【０１６６】
ベツリンの３−アセトキシ−２８−臭化物６４（２００ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＮａＮ3（２３０ｍｇ、３．６ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で、不活性雰囲気下に、２４時間撹拌した。反応の完了後、溶剤を真空内で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）内で溶解した。有機相を水（２２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、溶剤は真空内で蒸発させ、こうして２０％のベツリンの３−アセトキシ−２８−アジド６５を含む粗生成物を１４９ｍｇ得た。
【０１６７】
公知の方法を用いて、ベツリンの３−アセトキシ−２８−アジド６５をアリルニトリルと反応させて、ベツリンの３−アセトキシ−２８−テトラゾール６６を、またはＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏおよび水性ブタノール溶液中のアスコルビン酸ナトリウムの存在下にアルキン官能基と反応させて、ベツリンの３−アセトキシ−２８−１'，２'，３'−トリアゾール６７を得てもよい。
【０１６８】
実施例２１
ベツリンの３，２８−ジベタインの調製
【化３３】
2009539812.tif 000038
ベツリン１（７．０ｇ、１６ミリモル）およびベタイン６８（３．８ｇ、３２ミリモル）をトルエン（１５０ｍｌ）中に加熱しながら溶解した。その後、チタン酸イソプロピルＴｉ（ＯＣＨＭｅ2）4触媒（０．８５ｇ、３ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流した。固体最終生成物を濾過により分離した。テトラヒドロフランを添加して、副生成物を除去し、さらに濾過を繰り返した。最終生成物６９（ベツリンの３，２８−ジベタインエステル）の収率は２．７（４．１ミリモル、２６％）であった。
【０１６９】
実施例２２
ベツロン酸アルコールの２８−酢酸塩の調製
【化３４】
2009539812.tif 000039
ａ）ジクロロメタン（７２ｍｌ）中のベツリン１（８．００ｇ、１８．１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．８ｇ、６．５５ミリモル）混合物に、ピリジン（７２ｍ）および無水酢酸（１．８ｍｌ、１９．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。有機層を１０％塩酸溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させて、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することで、２８−アセトキシベツリン７０を得た（３．８０ｇ、４５％）。
ｂ）ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のベツリン２８−酢酸塩（５９０ｍｇ、１，２３ミリモル）およびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．３２ｇ、３．１４ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌して、沈殿物を濾過排出した。濾過物を真空内で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、ベツロン酸アルコールの２８−酢酸塩７１を得た（３３０ｍｇ、５７％）。
【０１７０】
実施例２３
ベツロン酸とベツリン酸の調製（比較用）
【化３５】
2009539812.tif 000040
ａ）アセトン（１５００ｍｌ）内のベツリン１（５０ｇ、１１３ミリモル）の溶液に、ジョーンズ試薬を１時間かけて氷冷溶液器中で添加する。反応混合物を室温に温めておき、撹拌を２１時間続ける。メタノール（７００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）を反応混合物に添加した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、ジエチルエーテル（６００ｍｌ）中に溶解し、水、７．５％塩酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄した。ジエチルエーテルの半量を真空内で蒸発させ、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液で処理した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、沸騰したメタノール内に溶解して、そこに酢酸（１０ｍｌ）を添加した。生成物を水で沈殿させ、濾過を行って真空内で乾燥して、ベツロン酸２を得た（２２．３ｇ、４４％）。
ｂ）２−プロパノール（４００ｍｌ）中のベツロン酸２（１０ｇ、２２ミリモル）に、ＮａＢＨ4（１．７６ｇ、４４．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０％塩酸溶液（６００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して、水で洗浄、真空内で乾燥させた。得られた粗生成物をエタノール中で結晶化させ、こうしてベツリン酸３を得た（８．２５ｇ、１８ミリモル）。
【０１７１】
実施例２４
ベツロンアルデヒドの調製（比較用）
【化３６】
2009539812.tif 000041
ベツリン１（３．０ｇ、６．８ミリモル）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（８．８ｇ、４１ミリモル）およびジクロロメタンの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで溶解し、アルミナに通して濾過した。濾過物を水、５％塩酸、もう一度水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させて、粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物中で結晶化して、こうしてベツロンアルデヒド７２を得た（２．４ｇ、８２％）。
【０１７２】
実施例２５
ベツリン酸の２８−メチルエステルの調製
【化３７】
2009539812.tif 000042
ベツリン酸３（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、エタノール（１ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）の混合物に、ジエチルエーテル（０．１７ｍｌ、０．３３ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液を加え、反応混合物を室温で４０分撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させて、こうしてベツリン酸の２８−メチルエステル７３を得た（６８ｍｇ、６６％）。
【０１７３】
実施例２６
ベツリン２８−オキシムおよびベツリンの３，２８−ジオキシムの調製
【化３８】
2009539812.tif 000043
ａ）ジクロロメタン（８００ｍｌ）中のベツリン１（８．０ｇ、１８ミリモル）およびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（７．０ｇ、３３ミリモル）混合物を室温で４０分撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、アルミナを通して濾過した。溶剤を真空内で蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することで、ベツリンアルデヒド７４を得た（０．３６ｇ、１８％）。
ｂ）ベツロンアルデヒド７２、ベツリンアルデヒド７４、ピリジン（４０ｍｌ）およびエタノール（１２０ｍｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１４４ミリモル）を添加し、反応混合物を１８時間還流した。溶剤を真空内で蒸発させて、水で処理して濾過を行った。沈殿物をデシケーター内で乾燥し、得られたベツリン２８−オキシム７５およびベツリンの３，２８−ジオキシム７６の混合物は、クロマトグラフィーにより精製され、こうしてベツリン２８−オキシム７５（０．９７ｇ、２．１ミリモル）およびベツリンの３，２８−ジオキシム７６（０．３２ｇ、０．７ミリモル）を得た。
【０１７４】
実施例２７
ベツロン酸アルコールの調製
【化３９】
2009539812.tif 000044
ベツロン酸２８−酢酸塩７０（１５ｍｇ、０．０３２ミリモル）、メントール（０．３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．４５ｍｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．１６ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。水（４ｍｌ）を加え、反応混合物を貴社クエン酸により酸性にした。水性相を酢酸エチルで抽出し、これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空内で蒸発させて、７７を得た（７．０、５０％）。
【０１７５】
実施例２８
ベツリンの３−アセトキシオキシム−２８−ニトリルの調製
【化４０】
2009539812.tif 000045
ベツリンの３，２８ジオキシム７６（１００ｍｇ、０．２ミリモル）および無水酢酸（２．５ｍｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過して取り出した。沈殿物をクロロフォルム内で溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、こうしてベツリンの３−アセトキシオキシム−２８−ニトリル７８を得た（３７ｍｇ、３４％）。
【０１７６】
実施例２９
ベツリン２８−酢酸メチルエステルの調製
【化４１】
2009539812.tif 000046
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のベツリン１（１．０ｇ、２．３ミリモル）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｇ、２３ミリモル）の混合物を７５℃撹拌し、ブロモ酢酸メチル７９（２．１ｍｌ、２３ミリモル）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、冷ました後、水で希釈した。沈殿物を濾過し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、ベツリン２８−酢酸メチルエステル８０を得た（０．２ｇ、１５％）。
【０１７７】
実施例３０
２０，２９−ジヒドロベツリンおよび２０，２９−ジヒドロベツロン酸の調製
【化４２】
2009539812.tif 000047
ａ）ベツリン１（２．０ｇ、４．５ミリモル）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に２２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空内で蒸発させ、こうして２０，２９−ジヒドロベツリン８１を得た（２．０ｇ、９９％）。
ｂ）２０，２９−ジヒドロベツリン８１（１．０ｇ、２．３ミリモル）およびアセトン（７５ｍｌ）の混合物に、ジョーンズ試薬を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を反応混合物に添加した。有機溶剤を真空内で蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出して、水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空内で蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２０，２９−ジヒドロベツロン酸８２を得た（３２０ｍｇ、３１％）。
【０１７８】
実施例３１
４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物の調製
【化４３】
2009539812.tif 000048
４−メチルウラゾール５６のディールス−アルダー付加生成物（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、メタノール（０．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）および１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（０．３ｍｌ）を室温で２０時間撹拌した。生成物を水で沈殿させ、沈殿物を濾過し乾燥させ、こうして４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物８３を得た（４０ｍｇ、９１％）。
【０１７９】
実施例３２
ベツリン由来化合物の細胞毒性テスト
Ｃａｃｏ−２細胞（ヒトの腸のためのモデルとして使用される細胞系列）を、１穴当たり３５０００細胞（ＬＤＨ方法のために）、４５０００細胞（ＷＳＴ−１方法のために）または２５０００細胞（ＡＴＰ方法のために）の量における９６穴プレート内に導入した。２４時間の培養後、２４時間テストされた化合物を、（ＤＭＳＯにおけるストック溶液として）５００μＭになるように培養媒質に加えることで、細胞を前記化合物に暴露した。
【０１８０】
細胞の生存能力に対する化合物の影響を、３つの異なる方法で測定した。ポリミキシンＢを標準試料として使用した。ラクタート脱水素酵素（ＬＤＨ）は細胞中に見いだされる酵素であり、したがって細胞の外でその量が増加しているのは細胞膜がダメージを受けた結果である。暴露によるサンプル中のＬＤＨの量は、形成された着色反応生成物が４９０ｎｍで測光法により決定されるＩＮＴ（ヨードニトロテトラゾリウム）着色試薬を用いた酵素反応により量られた。ＷＳＴ−１方法においては、暴露後の細胞の代謝活性はＷＳＴ−１試薬を使用して測定された。細胞の代謝活性は、試薬からの着色生成物の生成に帰着し、前記生成物は次に、測光（４４０ｎｍでの吸光度）による細胞の生存能力を評価するために使用される。ＡＴＰ方法においては、細胞損傷により急激に増大する細胞内のＡＴＰ量が測定される。この方法では、ＡＴＰは、ＡＴＰ依存発光酵素−ルシフェリン反応により光計量的に量られる。
【０１８１】
添付の図１では、細胞生存能力の測定のための三方法（ＬＤＨ、ＷＳＲ−１およびＡＴＰの各方法）により測定されたように２４時間の暴露後のＣａｃｏ−２細胞（％）の生存能力に対する効果を示している。制限値、すなわち８０％生存能力、を超えた化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞の生存能力への有意なマイナス効果は無いものと考えられる。下記の表４の化合物はテストに使用されたものである。
【０１８２】
2009539812.tif 000049
【０１８３】
実施例３３
ベツリン由来化合物の抗菌性有効度の決定
ベツリン由来化合物のStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Micrococcus luteusおよびBacillus subtilisに対する抗菌性有効度を、９６穴プレート上の混濁測定方法を用いて調査を行った。
【０１８４】
再生後、懸濁液培養をTodd-Hewitt培養液内のバクテリア株から調製した。懸濁液をピペットで９６穴プレートに導入し、テスト（各化合物に対する３平行テスト）すべき化合物を添加した。まずＤＭＳＯ内のストック溶液が化合物で作成され、前記ストック溶液を培養液で希釈して濃度１μｇ／ｍｌを有する作業溶液を得た。エリトロマイシンを標準試料として用いた。バクテリアの成長が、６２０ｎｍでサンプルの吸光度を０、１、２、３、４および２４時間目に測定することで監視した。各測定間にサンプルプレートを攪拌機（２５０回転／分）内において３７℃で培養した。バクテリアの成長に対する化合物の効果が暴露サンプルおよび非暴露サンプルの各成長を比べて評価された。結果を、成長停止割合として表５に提示した。
【０１８５】
2009539812.tif 000050
2009539812.tif 000051
【０１８６】
テストされた化合物は次の通りである：
１＝ベツリンの３，２８−ジイソステアリン酸エステル
５＝ベツロン酸
６＝ベツリンの３，２８−二酢酸塩−１８，１９−エン
８＝ベツロン酸の２８−アスパラギン酸ジエチルエステルアミド
１０＝ベツリンの３，２８−ジオクタン酸エステル
２０＝ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸エステル
２１＝ベツリンの２８−Ｃ18−アルケニルコハク酸エステル
２３＝ベツリンの２８−カルバクロール酢酸エステル
２５＝ベツリンの３−酢酸−２８−メスレート
２９＝ベツリンの２８−Ｎ−アセチルアントラニル酸エステル
３０＝ベツリン２８−桂皮酸エステル
３１＝エリトロマイシン（０．１μｇ／ｍｌ）（標準試料）
３２＝エリトロマイシン（１μｇ／ｍｌ）（標準試料）
【０１８７】
組成物実施例
次の組成物が通常使用の特に好ましい処方例である。
【０１８８】
組成物実施例１
油中水乳剤
活性剤                         ０．０１〜２０％
乳化剤1                        １〜２５％
湿潤剤2                        ５〜８０％
保存剤3                        ０．０１〜０．５％
水                             ２０〜５０％
1たとえばソルビタンの脂肪酸（たとえばソルビタンセスキオレエート、モノステアリン酸、ソルビタンモノオレイン酸、ソルビタントリオレイン酸、ソルビタントリステアリン酸、ソルビタンモノラウリン酸塩、ソルビタンモノルミチン酸塩）、ウールアルコールおよびモノグリセリド
2たとえばグリセリド、プロピレングリコール
3たとえばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸
【０１８９】
組成物実施例２
水中油乳剤
活性剤                         ０．０１〜２０％
乳化剤1                        １〜２５％
湿潤剤2                        ５〜８０％
保存剤3                        ０．０１〜０．５％
水                             ２０〜５０％
1たとえば硫酸化脂肪アルコール、ナトリウム石鹸、リソルベート、ポリオキシリック脂肪酸および脂肪アルコールのエステル
2たとえばグリセリン、プロピレングリコール
3たとえばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸
【０１９０】
組成物実施例３
ゲル
活性剤                          ０．０１〜１％
ゲル化剤1                       ０．５〜６％
溶剤2                           １０〜４５％
保存剤3
水                              ２０〜５０％
1たとえばスターチ、セルロース誘導体、カルボマーおよびマグネシウムアルミニウムケイ酸
2たとえばエタノール、イソプロパノール
3たとえばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸
【０１９１】
組成物実施例４
軟膏
活性剤                          ０．０１〜２０％
軟膏基剤1                       １〜２５％
保存剤2                         ０．０１〜０．５％
1たとえば液体パラフィン、植物油、動物脂肪、合成グリセライド、マクロゴール
2たとえばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸
【０１９２】
組成物実施例５
水中油乳剤
活性剤                          １．０％
セトステアリルアルコール        ２５．０％
グリセリン                      ４．０％
グリセリルモノステアリン酸      ４．８％
メチルパラベン                  ０．１％
プロピルパラベン                ０．１％
水                              ６５．０％
【０１９３】
組成物実施例６
油中水乳剤
活性剤                          １．０％
ステアリン酸アルコール          ３５．０％
マクロゴールステアリン酸        ８．０％
プロピレングリコール            １０．０％
無機オイル                      ５．０％
メチルパラベン                  ０．１％
プロピルパラベン                ０．１％
水                              ４０．８％
【０１９４】
組成物実施例７
軟膏
活性剤                          １．０％
ワセリン                        ６３．８％
液体パラフィン                  １５．０％
ステアリン酸グリセリル          １０．０％
プロピレングリコール            １０．０％
ソルビン酸                      ０．２％
【０１９５】
組成物実施例８
ゲル
活性剤                          １．０％
カルボマー                      ３．０％
グリセリン                      １０．０％
エタノール                      ３３．９％
水                              ５３．０％
【０１９６】
組成物実施例９
マルチビタミンクリーム
Ａ                                                重量％
ＰＥＧ−７水素化ビーバーオイル                    ６．００
パラフィンオイル／無機オイル                      １０．００
ワセリン                                          ３．００
カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド            ５．００
ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコル共ポリマー          ２．００
ホホバオイル／ホホバ（Buxus chinensis）オイル     ５．００
カテルニウム−１８ベントナイト                    １．００
Ｂ
プロピレングリコール中１０％ベツロン酸            ３．００
ＥＤＴＡ                                          ０．１０
保存剤                                            十分な量だけ
水                                                ６２．９０
Ｃ
リン酸アスコルビルナトリウム                      １．００
レチノール                                        １．００
香料                                              十分な量だけ
多ビタミンクリームは、Ａ相およびＢ相の成分を別々に約８０℃に加熱して調製する。Ｂ相はＡ相内にかき混ぜて入れ、その間均質化を行い、均質化はしばらく続ける。混合物を約４０℃まで冷まし、Ｃ相の成分を加え、均質化を繰り返す。組成物の粘度は約１４０００ｍＰａｓである（Ｈａａｋｅ粘度計ＶＴ−０２）。
【０１９７】
組成物実施例１０
日焼け止め形態
Ａ                                                重量％
ひまし油Ａ２５／Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２５          ５．００
パルミチン酸                                      ２．００
安息香酸アルキル                                  ５．００
ＰＰＧ−３ミリスチルエステル                      ５．００
桂皮酸オクチルメトキシ                            ６．００
オクチルトリアゾン                                ０．５０
４−メチルベンジリデン樟脳                        １．００
Ｂ
ペンチレングリコール中の１０％ベツロン酸          ５．００
保存剤                                            十分な量だけ
水                                                ７０．３０
Ｃ
トリエタノールアミン                              ０．２０
香料                                              十分な量だけ
Ａ相およびＢ相の成分を別々に約８０℃に加熱する。Ｂ相をＡ相にかき混ぜて入れ均質化を行う。Ｃ相の成分を加え、均質化を繰り返す。混合物を４０℃まで冷まし、Ｄ相の成分を添加し、均質化を繰り返す。フィリング：活性成分の９０％、３．５バールの圧力でのプロパン／ブタン混合物の１０％（２０℃）。
【０１９８】
組成物実施例１１
ビタミンＥ入りソフトクリーム
Ａ                                                              重量％
ポリグリセリル３−ジオレイン酸                                  ０．７５
オクタン酸セタアリル                                            ７．５０
安息香酸アルキル                                                ５．００
カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド                          ４．００
セチルジエチコンコポリオール                                    ２．２５
ジメチコーン                                                    １．５０
ＢＨＴ、アスコルビルパルミチン、クエン酸
グリセリルステアリン酸、プロピレングリコール                    ０．２０
Ｂ
ＴＥＡ乳酸塩中の５％ベツロン酸                                  ０．７５
水酸化ナトリウム                                                ０．２５
パンテノール                                                    １．５０
塩化ナトリウム                                                  １．５０
ＥＤＴＡ                                                        ０．１
保存剤                                                          十分な量だけ
水                                                              ６９．８０
Ｃ
（−）−アルファ−ｂｉｓａｂｏｌｏｌｅ  ｎａｔ．／ビサボロール  ０．１０
ビタミンＡパルミチン１Ｍｉｏ．／パルミチン酸レチニル            ０．１０
酢酸ビタミンＥ／酢酸トコフェニル                                ５．００
香料                                                            十分な量だけ
Ａ相およびＢ相の生存を別々に約８０℃まで加熱する。Ｂ相を撹拌しながらＡ相に入れ、均質化する。混合物を約４０℃まで冷まし、Ｃ相の成分を加え、均質化を繰り返す。組成物の粘度は約１８０００ｍＰａｓである。
【０１９９】
組成物実施例１２
太陽光線保護ゲル
Ａ                                                            重量％
桂皮酸オクチルメトキシ                                        ８．００
オクトクリレン                                                ５．００
ベンゾフェノン−３                                            ２．００
ブチルメトキシジベンゾイルメタン                              ０．８０
ビタミンＥ酢酸塩／酢酸トコフェリル                            ２．００
ＰＥＧ−４０硬化ビーバーオイル                                １．００
香料                                                          十分な量だけ
Ｂ
アクリル酸塩／Ｃ10-30アルキルアクリル酸クロスポリマー         ０．３０
カルボマー                                                    ０．２０
ジオクチルグリコール中の１０％ベツロン酸                      ５．００
ＥＤＴＡ                                                      ０．２０
保存剤                                                        十分な量だけ
水                                                            ７５．３０
Ｃ
水酸化ナトリウム                                              ０．２０
Ａ相の成分を溶解する。Ｂ相の成分をＡ相内に均質化しながら撹拌していれ、Ｃ相の成分で中和し、均質化を繰り返す。組成物の粘度は約５５００ｍＰａｓである（Ｈａａｋｅ粘度計ＶＴ−０２）、ｐＨ値は約９．１である。
【０２００】
組成物実施例１３
コンパクト粉末
Ａ                                                            重量％
タルク                                                        ７２．００
ステアリン酸マグネシウム                                      １０．００
炭酸カルシウム                                                ２．００
チタニウムジオキシド                                          ９．００
酸化鉄                                                        １．００
ベツロン酸含有粉末                                            ５．００
Ｂ
パラフィンオイル／無機オイル                                  ０．５０
ワセリン                                                      ０．５０
Ａ相の成分を混合および均質化することで粉末を調製する。Ｂ相の成分を加える。混合物を４０℃で圧縮する。
【０２０１】
組成物実施例１４
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）メラニン擬態TMＴＢ濃度によるリキッドファンデーション
Ａ                                                            量（％）
マグネシウムアルミニウムシリケート                            ０．７０
キサンタンガム                                                ０．３０
プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸                      ６．００
グリセリン                                                    ４．００
脱イオン水                                                    十分な量だけ
キサンタンガムは、水＋グリセリン＋プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸の混合物中で湿らす。混合物をターボ乳化機で均質化し、次にマグネシウムアルミニウムシリケートを混合中に加え７５℃に熱する。
Ｂ
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）メラニン擬態TMＴＢ                  ２７．５０
リムナンテスアルバ
ブチロスペルマムパルキ                                        ３．５０
ステアリン酸グリセリル                                        ０．８０
ミリスチン酸イソプロピル                                      ４．００
イソヘキサデカン                                              １０．００
ステアリン酸                                                  ２．００
ジメチコーン（ダウコーニング社）                              １．００
Ｂ相の成分を６５℃で溶解し、ゆっくりと約５分間かけて均質化し、７５℃まで加熱する。
Ｂ１
タルク                                                        １．００
Ａ相の成分をＢ相に、均質化しながら加える。ひとたび乳剤が形成されると、Ｂ１相およびＣ相の成分をゆっくりと加え一定の均質化を行う。
Ｃ
トリエタノールアミン                                          １．５０
Ｄ
ＰＰＧ２５ラウレス２５（ヴェヴィ社）                          ０．２０
プロピレングリコール、ジアゾリジニルウレア
メチルパラベン、プロピルパラベン（ＩＳＰ）                    １．００
Ｄ相の成分を４０℃で均質化の間に加える。混合物を混合中に室温まで冷ます。
特徴
ｐＨ約７
粘度：６０００
ＳＰＦ：２１〜２４
【０２０２】
組成物実施例１５
ソフト着色クリーム（ＳＣＣ／ＥＭ／９８）
Ａ                                                            量（％）
マグネシウムアルミニウムシリケート                            ０．５０
キサンタンガム                                                ０．５０
プロピレングリコール                                          ６．００
グリセリン中１０％ベツロン酸                                  ４．００
脱イオン水                                                    １００％まで
キサンタンガムを、水＋グリセリン＋プロピレングリコールの混合物中で湿らす。混合物をターボ乳化機で均質化し、次にマグネシウムアルミニウムシリケートを混合中に加え７５℃に熱する。
Ｂ
ＧｒａｎｌｕｘTMＥＭ−５０（Granula社）                       １０．００
シアーバターノキ                                              ３．５０
ステアリン酸グリセリル                                        ０．８０
ミリスチン酸イソプロピル                                      ４．００
イソヘキサデカン                                              １０．００
ポリデセン                                                    ４．００
ポリヒドロキシステアリン酸                                    ０．５０
Ｂ相の成分を６５℃で溶解し、Ｂ１相の成分を加えその間ゆっくりと約５分間かけて均質化し、その後７５℃に加熱する。
Ｂ１
アリアベルイエロー、ワーナー＆ジェンキンソン                  １．４０
アルアベルシエナ色、ワーナー＆ジェンキンソン                  ０．３０
アルアベルアンバー色、ワーナー＆ジェンキンソン                ０．３０
チタニウムジオキシド                                          ６．００
Ａ相の成分を、Ｂ相およびＢ１相の成分に加え、その間均質化する。ひとたび乳剤が形成されると、Ｃ相の成分を一定の均質化を用いて添加する。
Ｃ
タルク                                                        １．００
アルミニウムスターチオクテニルコハク酸塩                      ３．００
Ｄ
ＰＰＧ２５ラウレス２５（ヴェヴィ社）                          ０．２０
プロピレングリコール、ジアゾリジニルウレア、
メトキシパラベン、プロピルパラベン（ＩＳＰ）                  １．００
Ｄ相の成分を均質化の間４０℃で添加する。混合物を混合中に室温まで冷ます。注意：処方の間、相反転温度（ＰＩＴ）が明らかに見られても良い。（ＰＩＴは約４０℃）より早く形成された油中水乳剤が分離して二つの相になる、すなわち液体およびクリームの部分である。最終水中油乳剤が、均質化を継続することによりすでに得られている。低ＰＩＴ値は不安定さに関連するものではなく、実際、この処方は、４２℃で４ヶ月間の貯蔵後も安定していた。
【０２０３】
特徴
ｐＨ約７
粘度１８００００ｍＰａｓ  ＲＶＴ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（５回転／分、２９８Ｋ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ  Ｓｔａｎｄ  Ｔ−Ｄ）
ＳＰＦ：２１〜２３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ＵＶＡ／ＵＶＢ＝０．７７
【０２０４】
組成物実施例１６
細胞保護組成物
成分                                                          ［％］
Ａ
エクトイン                                                    １．００
グリセロール中１０％ベツロン酸                                ３．００
保存剤                                                        十分な量だけ
水                                                            １００まで
Ｂ
ジステアリン酸蔗糖                                            ２．７０
ステアリン酸蔗糖                                              ０．９０
ジカプリル酸エーテル                                          ５．００
カプリル酸／カプリングリセライド                              ２．００
パルミチン酸イソプロピル                                      ２．００
バルミチン酸エチルヘキシル                                    ７．００
カルボマー                                                    ０．２０
Ｃ
水酸化ナトリウム                                              十分な量だけ
Ａ相の成分を７５℃まで加熱し、Ｂ相の成分を分散させて７５℃まで加熱して、Ｂ相の成分をＡ相の成分に加え、均質化し、ｐＨ−値を水酸化ナトリウムに調節して、撹拌の間室温まで冷ます。ｐＨ（２２℃）：６．５０、粘度（２１℃）：１０９０００ｍＰａｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計、スピンドルＣ、５回転／分、Ｈｅｌｉｐａｔｈ付き）。
【０２０５】
組成物実施例１７
ボディミルク
Ａ                                                            重量％
セテアレス−６、ステアリルアルコール                          １．００
セテアレス−２５                                              １．００
モノステアリン酸グリセリル                                    ２．００
セチルステアリルアルコール                                    ２．００
パラフィンオイル／無機オイル                                  ３．００
オクタン酸セテアリル                                          ５．００
Ｂ
プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸                      ５．００
ポリクオタニウム−１１                                        ４．００
保存剤                                                        十分な量だけ
水                                                            ７７．００
Ｃ
香料                                                          十分な量だけ
Ａ相およびＢ相の成分を別々に８０℃まで加熱する。Ｂ相の成分をＡ相の成分内で撹拌しながら均質化し、均質化をしばらく続ける。混合物を約４０℃まで冷まし、Ｃ相の成分を加え、均質化を繰り返す。粘度：約３０００ｍＰａｓ、ｐＨ値：約６。
【０２０６】
組成物実施例１８
日焼け後水分補給ボディスプレー
成分                                                                重量％
Ａ
脱イオン水                                                          ８９．１０
リン酸ヒドロキシエチルセチルジモニウム                              ２．００
Ｄ−パンテノール（ＢＡＳＦ）                                        ０．５０
プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸                            ５．００
ジメチコーンコポリオール                                            ０．５０
乳酸ナトリウム＆ナトリウムＰＣＡ＆ソルビトール＆
加水分解コラーゲン＆プロリン                                        ２．００
Ｎｉｐａｇｕａｒｄ（登録商標）ＤＭＤＭＨ（ＤＭＤＭヒダントイン）（Ｎｉｐａ）
０．５０
Ｂ
ＰＥＧ−４０水素化ビーバーオイル                                    ０．３０
フラグランス                                                        ０．１０
Ａ相の成分を共に混合し、撹拌して澄んだ混合物を得る。Ｂ相の成分を共に混合する。水素化ビーバーオイルを溶解し、フラグランスと混合する。Ｂ相の成分をＡ相の成分に加え、混合して、澄んだ混合物を得る。最終生成物のｐＨは６である。
【０２０７】
組成物実施例１９
アルコールを用いない髭剃り後ゲル
Ａ                                                            重量％
カルボマー                                                    ０．３０
脱無機水                                                      ４０．００
Ｂ
ＰＥＧ−４０／水素化ビーバーオイル                            ３．００
香料                                                          十分な量だけ
メントール                                                    ０．１０
Ｄ−パンテノール５０Ｐ／パンテノール                          ０．１０
プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸                      ４．００
トリエタノールアミン                                          ０．４０
保存剤                                                        十分な量だけ
脱無機水                                                      ５２．２０
Ａ相の成分を膨張するままにしておく。Ｂ相の成分を溶解し、Ａ相の成分と撹拌する。粘度：約４０００ｍＰａｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計）、ｐＨ値約７。
【０２０８】
組成物実施例２０
高保護因子入りクリーム
Ａ                                                            量（％）
ＧｒａｎＬｕｘ（登録商標）ＧＡＩ−４５ＴＳ（Granula社）       ２５．０
ペンチレングリコール分散液中１０％ベツロン酸                  ３．０
Ｂ
水                                                            １０．０
ニパジンＭ、Ｇｅｒｍａｉｌ                                    ０．１
Ｃ
イソノナン酸イソノニル                                        ２２．０
Ｄ
水                                                            ３９．０
香料                                                          十分な量だけ
１）Ａを室温で混合する。
２）Ｂを調製し、Ａに加える。混合物を約３〜５分、すべての水が吸収されるまで混合する。水を拡散により保持し、こうしてイオン化部分を水和し、液体結晶質相を形成する。最初は、イオン化相および疎水性相は完全に分離しているように見えるが、しかし時間が経つうちに混合すると水相は溶解することになる。
３）ＣをＡ＋Ｂの混合物に加えその間混合する。粘度は低下する。
４）ＤをゆっくりとＣ＋Ａ＋Ｂの混合物に加え（約５分間かけて）、全処理時間が１５分であるように注意深く続行する。（Ｙｓｔｒａｌ速度３〜５）。
ＳＰＦ：３０以上（ＳＰＦ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ４９±３）
ＵＶＡ：オーストラリア標準を満たす。
【０２０９】
組成物実施例２１
高保護因子入りモイスチャークリーム
Ａ                                                            量（％）
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）ＥＭ−５０（Granula社）             １０
ヘプタン酸トリグリセライド                                    ２０
ジメチコーン                                                  ５
４−メチルベンジリデン樟脳                                    ５
ブチルメトキシジベンゾイルメタン                              ２
Ａを熱で溶解し、混合物を７０℃に加熱する。
Ｂ
マグネシウムアルミニウムシリケート                            １
ブチレングリコール中の１０％ベツロン酸                        ２．０
水                                                            ５８．２
Ｂは別に温められ、適切な混合機により連続的に乳化される間Ａが添加される。
Ｃ
シクロメチコーン（ダウコーニング社）                          ５
Ｃ（揮発性シリコン）を６０℃で加える。
Ｄ
フェノキシエタノール／Ｃ1／Ｃ2／Ｃ3／Ｃ4−アルキルパラベン    ０．５０
香料                                                          ０．３０
Ｄ（保存剤および香料）を４０℃で加える。
特徴：
外見：なめらかな光沢のあるクリーム
ｐＨ：約７
ＳＰＦ：３０〜３５  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
【０２１０】
組成物実施例２２
高保存因子入りクリーム（ＳＰＦ＝２０）
Ａ                                                              量（％）
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）ＧＡＩ−４５（Granula社）             ９．４５
ポリグリセロール−４−イソステアリン酸（および）セチル
ジメチコーンコポリオール（および）ヘキシルロウレアート          ４．００
イソノナン酸イソノニル                                          １８．９５
シクロメチコーン                                                ７．５０
セチルジメチコーン                                              ３．００
セスキステアリン酸メチルグルコシド                              ０．５０
ネオペンタン酸トリデシル                                        ２．００
水素化オリーブオイル（および）不鹸化オリーブオイルの非鹸化成分  ４．００
オリーブ油脂肪酸ソルビタン                                      ３．００
Ｂ
水                                                              ４０．８０
キサンタンガム                                                  ０．２０
ブチレングリコール中の１０％ベツロン酸                          ３．００
塩化ナトリウム                                                  ０．５０
ＰＥＧ−１５０共ポリマー                                        ２．５０
Ｃ
フェノキシエタノールおよびメチルパラベンおよびエチルパラベンおよび
プロピルパラベンおよびブチルパラベン                            ０．６０
１）Ｂをプロペラにより室温で混合する。
２）ひとたびＢが完全に溶解されると、予備混合物ＣをＢに加える。
３）まずＡを８０℃に加熱し、次に６５℃まで冷まし均質化する。
４）プロペラを用いることで、工程２）を工程４）に加える。
ｐＨ：７．０５
ＳＰＦ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ＝２０
【０２１１】
組成物実施例２３
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）ＴＥＭ−４５を含む水中油ローション
Ａ相                                                          重量％
グリセリン中の１０％ベツロン酸                                ３．０
キサンタンガム                                                ０．３
ＥＤＴＡ                                                      ０．２
水                                                            十分な量だけ
Ｂ相
Ｇｒａｎｌｕｘ（登録商標）ＴＥＭ−４５（Granula社）           １２．０
桂皮酸オクチルメチル                                          ４．０
ブチルメトキシジベンゾイルメタン                              １．５
Ｃ１２−Ｃ１５−アルキル安息香酸                              ５．０
セスキステアリン酸メチルグルコース                            ３．０
ジメチコーン                                                  ０．５
Ｃ相
所望の香料、保存剤
キサンタンガムを製造者により記載されたように溶解してＡ相の成分にする。ＡおよびＢ両相の成分を７５℃まで加熱し、その間撹拌を行う。次にＡ相およびＢ相の成分を混合し均質化する。ひとたび温度が３０℃以下になったら、選択された保存剤および香料を所望に応じて添加する。期待ＳＰＦは＋２０である。
【０２１２】
組成物実施例２４
ＳＰＦ１５口紅
量（％）
水素化植物オイル                                              １５．０
植物オイル                                                    ６８．０
カンデリラ蝋                                                  ６．０
ベツロン酸                                                    １．０
Ｇｒａｎｌｕｘ  ＣＣＡ−５０（Ｏｙ  Ｇｒａｎｕｌａ）          １０．００
各成分を７５〜８０℃に加熱する。混合して均質な混合物を得る。５０℃まで冷ます。鋳型に流し込む。
特徴：
ＳＰＦ：１３〜１５  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
ＵＶＡ／ＵＶＢ割合：０．５６
【０２１３】
組成物実施例２５
ＳＰＦ３０口紅組成物
量（％）
蜜蝋                                                          １２．０
カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド                        １２．５
マカデミアナッツオイル                                        ９．５
セテアリルアルコール                                          ７．５
ペトロラタム                                                  ３６．５
Ｇｒａｎｌｕｘ  ＣＣＡ−５０（Granula社）                     ２０．００
ベツロン酸                                                    ２．０
各成分を７５〜８０℃まで加熱する。混合して均質な混合物を得る。鋳型に流し込む。
特徴：
ＳＰＦ：２８〜３０  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
【０２１４】
組成物実施例２６
ナイトクリーム
Ａ                                                            重量％
ＰＥＧ−７水素化ビーバーオイル                                ６．００
オクタン酸セテアリル                                          ５．００
微晶質ワックス                                                ２．００
蜜蝋                                                          ０．５０
シアバター（Butyrospermum Parkii）                            ０．５０
ホホバオイル／ホホバ（Buxus Chinensis）オイル                 ２．００
パラフィンオイル／無機オイル                                  １０．００
Ｂ
プロピレングリコール中の１０％ベツロン酸                      ５．００
保存剤                                                        十分な量だけ
水                                                            ６７．００
Ｃ
リン酸ナトリウムアスコルビル                                  ２．００
香料                                                          十分な量だけ
Ａ相およびＢ相の成分を別々に約８０℃まで熱する。Ｂ相をＡ相に加え均質化し、均質化をしばらく続ける。約４０℃まで冷まし、Ｃ相の成分を加え、再び均質化する。だいたいの粘度。
【０２１５】
組成物実施例２７
ＴＩＮＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｍ入り水中油タイプのＵＶＡ／ＵＶＢ日焼け止めローション
非常に高いＳＰＦを有し、光安定ＵＶＡフィルターＴＩＮＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｍによる優れたＵＶＡ防止効果を提供するローション。この乳剤はなめらかであり伸ばしやすい。ＳＰＦ  ｉｎ  ｖｉｖｏ＝３８、広帯域。
組成物                                                    重量％
パートＡ
セチルフォスフォン酸カリウム                              ２．００
トリコンタニルＰＶＰ                                      １．００
カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド                    ５．００
Ｃ12-15−アルキル安息香酸                                 ５．００
イソノナン酸セテアリル                                    ５．００
ステアリン酸グリセリル                                    ３．００
セチルアルコール                                          １．００
ジメチコーン                                              ０．１０
桂皮酸エチルヘキシルメトキシ                              ５．００
パートＢ
水                                                        十分な量だけ〜１００
グリセリン中の１０％ベツロン酸                            ３．００
パートＣ
ステアレス−１０アリルエーテル／アクリル酸共ポリマー      ０．５０
パートＤ
メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（および）
水（および）デシルグルコシド（および）プロピレングリコール（および）
キサンタンガム                                            ２０．００
パートＥ
フェノキシエタノール（および）メチルパラベン（および）
エチルパラベン（および）ブチルパラベン（および）プロピルパラベン
（および）イソブチルパラベン                              １．００
パートＦ
水酸化ナトリウム（１０％溶液）                    十分な量だけ〜７．００のｐＨ値
パートＧ
香料                                                      十分な量だけ
技術データ：
ｐＨ値                                                    ７．００
外見：                                                    白色ローション
粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＤＶＩＩＩ＋ＬＶ４／８０回転／分）
３０００ｍＰａｓ
ＵＶＡ／ＵＶＢ割合*／臨界波長*                            ０．７５／３８４ｎｍ
【図１】
2009539812.tif 000070
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベツロン酸を０．０１〜２０重量％および、添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される、任意の１つまたは複数のベツリン誘導体を含んでいることを特徴とする口紅または日焼け止め組成物。
【請求項２】
ベツロン酸を０．１〜１０重量％含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１つまたは複数のベツリン誘導体を０．０１〜２０重量％を含んでいることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ベツリン誘導体が、一般式Ｉの化合物、ここで、
【化１】
2009539812.tif 000071
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲg）ＣＯＯＹここでＲg＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基
またはＮＲhここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、
または
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲiここでＲi＝２，５−ジアミノペンタノイル、ニコチノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムまたはイソステアロイル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｅ、およびｄはそれぞれ単結合を表す
およびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲnまたはＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリル、またはエピセドリル基およびＲn＝クリザンテモイル（chrysanthemoyl）、シンナモイルまたはレチノイル基、および
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11、＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲc）ＣＯＯＹここでＲc＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲh
ここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲd）ＣＯＯＹここでＲd＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基
またはＮＲkここでＲk＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝ＯＲr、ここでＲr＝２，５−ジアミノペンタノイル、ニコチノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムまたはイソステアロイル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲpここでＲp＝２，５−ジアミノペンタノイル、ニコチノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイルまたはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエンアミニウムまたは
イソステアロイル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝ＯＲvまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基および
Ｒv＝クリザンテモイル、シンナモイルまたはレチノイル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲuまたはＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、
チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、
イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基およびＲu＝クリザンテモイル、シンナモイルまたはレチノイル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝０Ｈ、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロジベンジル、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメチル基、またはＬ−アスパラギン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−リジン残渣、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝オキソ基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、およびＲx＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル基、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、ＣＨ2ＣＯＯＺまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＺ基
ここでＺ＝Ｒy、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝オキソ基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＯＲwここでＲw＝ベルベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換したまたは置換していないフェニルまたはベンジル残渣またはＣ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式
残渣、置換したまたは置換していないフェニルまたはベンジル残渣またはＣ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル、
Ｒ３＝Ｈ2Ｃ＝ＣＣＨ２ＲｑまたはＣＨ３ＣＣＨ２ＲｙここでＲｙ＝３−ジヒドロフラン−２，５−ジノン
または３−ピロリジン−２，５−ジノンまたはＣＨ（ＣＯＯＲｏ）ＣＨ2ＣＯＯＲｚここでＲo＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびＲz＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、
および
Ｘ10＝Ｘl1＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅ＝欠けている、または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＲR、ＣＮ、＝ＮＯＲa、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＳＲz、＝Ｏ、＝Ｓ、ここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または下記に示された芳香族基ＺＺ、およびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、またはＲ１は下記に示された部分構造ＸＸに対応している、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲZ、ＣＨ2ＳＲZ、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、またはＲ２下記に示された部分構造ＹＹに対応している、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、ａ、ｂ、ｃ、およびｄそれぞれ独立して単または二重結合を表すおよびｅ＝“欠けている、
前記部分構造ＸＸおよびＹＹ、ここでＹＹ＝ＣＨ2ＸＸは以下の各式からなる基から選択される、
【化２】
2009539812.tif 000072
式中構造Ｒ、Ｒ'、およびＲ''はそれぞれ独立してＨ、芳香族基ＺＺ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基を表し、芳香族基ＺＺは下記の形態にあり、
【化３】
2009539812.tif 000073
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は、環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は形成する環式二酸化メチレン基、硫酸塩、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基、または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏ、または＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、またはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、またはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、またはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝“欠けている”、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄそれぞれ独立して二重または単結合を表す、ｅ＝欠けている、および前記芳香族基ＺＺは以下の形態にある、
【化４】
2009539812.tif 000074
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテル、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成する、Ｒ５−Ｒ６は形成する環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル、および部分構造ＲfまたはＲbはＹＸの形態にあり：
【化５】
2009539812.tif 000075
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝“欠けている”、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1−Ｘ2は、形態：Ｘ1−（Ｘ3＝Ｘ6）−Ｘ7−（Ｘ4＝Ｘ8）−Ｘ2ここでＸ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮ、Ｘ3＝Ｘ4＝Ｃ、Ｘ6＝Ｘ8＝Ｏ、Ｓまたは“欠けている”、Ｘ7＝Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｘ9ここでＸ9＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、の環式部分構造を形成し、およびｆは単または二重結合、または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲｚ、＝Ｏ、または＝ＳここでＲZ＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲZ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲZ、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
ＺＺは以下の形態にあり：
【化６】
2009539812.tif 000076
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７であってもよくＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテル、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アセチルを形成する、Ｒ５−Ｒ６は形成する環式メチレンジオキシ基、硫酸塩、シアン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル、Ｘ10−Ｘ11に、形態Ｘ10−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−Ｘ11を有する環式または複素環式部分構造が存在し、ここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝Ｏ、Ｓまたは欠けている、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して二重または単結合を表す、および
ベツリン、ベツリン２８−酢酸メチルエステル、２０，２９−ジヒドロベツリン、２０，２９ジヒドロベツロン酸、ベツリン酸アルデヒド、ベツロン酸アルデヒド、ベツリン酸、３−デオキシ−２，３−ジヒドロベツリン、ベツリン２８−オキシム、ベツリン３，２８−ジオキシムおよびベツリン３−アセトキシオキシム−２８−ニトリル、
および調剤上受容可能なそれらの塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ベツリン誘導体が、ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸ジエステル、ベツリン−２８−イル（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）酢酸、ベツリン酸、ベツリン−３，２８−イルビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウム）、ベツリン３−酢酸−２８−メシラート、ベツリン−２８−イル２（アセチルアミノ）安息香酸エステル［塩］、およびベツリン−２８−イル桂皮酸エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が動物用の日焼け止め生成物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
一般式Ｉ'のベツリン誘導体、または調剤上受容可能なそれらの塩、ここで式Ｉ'において
【化７】
2009539812.tif 000077
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲg）ＣＯＯＹここでＲg＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基またはＮＲh、ここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲiここでＲi＝２，５−ジアミノペンタノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムまたはイソステアリル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲnまたはＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基およびＲn＝レチノイル基、および、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表す，およびｅは欠けている、または
Ｒ１＝Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲc）ＣＯＯＹここでＲc＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲh、ここでＲh＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ２＝ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（ＣＨＲd）ＣＯＯＹここでＲd＝Ｃ4−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｙ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲkここでＲk＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＲrここでＲｒ＝２，５−ジアミノペンタノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムまたはイソステアロイル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲpここでＲp＝２，５−ジアミノペンタノイル、２−（アセチルアミノ）ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウム，またはイソステアロイル基
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＲvまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基およびＲv＝レチノイル基
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲuまたはＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ'ここでＲ'＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリルエピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基およびＲｕ＝レチノイル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨ、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2または４−イミダゾリルメチル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、
Ｒｌ＝オキソ基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨＲxＣＯＯＹここでＹ＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＮＲyここでＲy＝ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲx＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチルＣＨ2ＣＯＯＺまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＺ基およびＺ＝Ｒy、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝オキソ基、
Ｒ２＝（Ｃ＝Ｏ）ＯＲwここでＲw＝ベリベニル、テルピニル、チミル、カルバクリル、メンチル、シンナミル、クルクミニル、オイゲニル、ボルニル、イソボルニル基、ロンギフォリル、イソロンギフォリル、グロブリル、エピグロブリル、セドリルまたはエピセドリル基、
Ｒ３＝ＣＨ2＝ＣＣＨ3、および
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表す、およびｅは欠けている、または
Ｒ１＝ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）ＲbここでＲb＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換したまたは置換していないフェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＲfここでＲf＝Ｃ3−Ｃ8環式または複素環式残渣、置換したまたは置換していないフェニルまたはベンジル残渣、Ｃ1−Ｃ22アルキルまたはアルケニル基、
Ｒ３＝Ｈ2Ｃ＝ＣＣＨ2ＲqまたはＣＨ3ＣＣＨ2ＲqここでＲq＝３−ジヒドロフラン−２，５−ジノン、３−ピロリジン−２，５−ジノンまたはＣＨ（ＣＯＯＲo）ＣＨ2ＣＯＯＲzここでＲo＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基およびＲz＝Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇまたはＣ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、およびＸ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ単結合を表すおよびｅは欠けている、または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＲz、ＣＮ、＝ＮＯＲa、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または下記に示された芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ１は下記に示された部分構造ＸＸに対応している、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＲa、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲ２は記に示された部分構造ＹＹに対応している、ただしＲ１またはＲ２は基ＸＸを含んでいる、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄそれぞれ独立して単または二重結合を表しおよびｅは欠けている、
部分構造ＸＸおよびＹＹここでＹＹ＝ＣＨ2ＸＸは下記の各式からなる基から選択される
【化８】
2009539812.tif 000078
式中構造Ｒ、Ｒ'、およびＲ''はそれぞれ独立してＨ、芳香族基ＺＺ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基を表し、芳香族基ＺＺは以下の形態にある、
【化９】
2009539812.tif 000079
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ（二酸化メチレン）基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成する、または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲz、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応しており、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲf、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲbは下記に示された部分構造ＹＸに対応しており、およびＲf＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺまたはＲfは下記に示された部分構造ＹＸに対応している、ただしＲ１またはＲ２は基ＹＸを含んでいる、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
Ｘ10＝Ｘ11＝Ｈ、Ｘ12＝Ｘ13＝欠けている、ａ、ｂ、ｃ、およびｄそれぞれ独立して単または二重結合を表し、およびｅは欠けている、前記芳香族基ＺＺは以下の形態にあり、
【化１０】
2009539812.tif 000080
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであってもよく、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨー素）、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成する、および
部分構造ＲfおよびＲbはＹＸ形態にあり：
【化１１】
2009539812.tif 000081
ここでＲ４＝ＨまたはＣ1−Ｃ20直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、Ｘ5＝欠けている、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ、Ｘ1−Ｘ2は形態：Ｘ1−（Ｘ3＝Ｘ6）−Ｘ7−（Ｘ4＝Ｘ8）−Ｘ2の環式部分構造を形成し、ここでＸ1＝Ｘ2＝ＣまたはＮ、Ｘ3＝Ｘ4＝Ｃ、Ｘ6＝Ｘ8＝Ｏ、Ｓまたは欠けている、Ｘ7＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ9ここでＸ9＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびｆは単または二重結合であり、
または
Ｒ１＝Ｈ、ＯＲ、ＮＲaＲz、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＳＲz、＝Ｏまたは＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ２＝ＣＨ2ＯＲz、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb、ＣＨ2ＮＲaＲz、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＨＯ、ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＯＲz、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒb、ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲz、ＣＨ2ＳＲz、ＣＨ＝ＯまたはＣＨ＝ＳここでＲz＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺおよびＲa＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、およびＲb＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ22直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、
Ｒ３＝ＣＨ2＝Ｃ−ＣＨ3またはＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ3、
ＺＺ以下の形態にあり、
【化１２】
2009539812.tif 000082
ここでＲ５、Ｒ６および／またはＲ７はＨ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニルエーテルであり、Ｒ５−Ｒ６は環式Ｃ2−Ｃ6アルキルまたはアルケニル基、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシル、アセチルを形成し、Ｒ５−Ｒ６は環式メチレンジオキシ基、硫酸、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を形成する、Ｘ10−Ｘ11で、形態Ｘ10−（Ｘ12＝Ｘ14）−Ｘ15−（Ｘ13＝Ｘ16）−Ｘ11を有する環式または複素環式部分構造が存在し、ここでＸ10＝Ｘ11＝ＣまたはＮ、Ｘ12＝Ｘ13＝Ｃ、Ｘ14＝Ｘ16＝Ｏ、Ｓまたは欠けている、Ｘ15＝Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｘ17ここでＸ17＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ6直鎖または枝分かれしたアルキルまたはアルケニル基または芳香族基ＺＺ、ただしＸ17はフェニルではない、およびａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ独立して単または二重結合を表す、および
ベツリン２８−酢酸メチルエステル。
【請求項８】
ベツリン誘導体が、ベツリンの３，２８−Ｃ18−ジアルケニルコハク酸ジエステル、ベツリン−２８−イル（５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）酢酸、ベツロン酸の２８−アスパラギン酸アミドジメチルエステル、ベツリン−２８−イル２（アセチルアミノ）安息香酸エステル、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび４−メチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび／ｐ−フルオロ−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよびｍ−メトキシ−４−フェニルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物、３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１−ナフチルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物および３β−２８−ジアセトキシルパ−１２，１８−ジエンおよび１，３−ジオキソル−５−イルウラゾールのディールス−アルダー付加生成物からなる群より選択されることを特徴とする請求項７記載のベツリン誘導体。
【請求項９】
ベツロン酸を０．０１〜２０重量％および請求項７または８に記載の１つまたは複数のベツリン誘導体を０．０１〜２０重量％を含んでいることを特徴とする化粧品または製剤組成物。
【請求項１０】
ベツロン酸を０．１〜１０重量％を含んでいることを特徴とする請求項９記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１１】
ベツリン誘導体そのままに粉末にされたまたは、添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と組み合わされたベツロン酸含有パウダーであることを特徴とする請求項９または１０に記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１２】
ベツロン酸および添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される１つまたは複数のベツリン誘導体を含む日焼け止め剤であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１３】
ベツロン酸および添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される１つまたは複数のベツリン誘導体を含む肌のための調製物であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１４】
ベツロン酸および添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される１つまたは複数のベツリン誘導体を含む毛髪のための調製物であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１５】
ベツロン酸および添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される１つまたは複数のベツリン誘導体を含む口紅であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化粧品または製剤組成物。
【請求項１６】
ベツロン酸および添加剤、充填剤、担体、媒介物、界面活性剤、溶剤、ＵＶ防御剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、アルコール、ワックス、オイル、脂肪、香料、増粘剤および調剤および／または化粧品調製活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の成分または賦形剤と共に処方される１つまたは複数のベツリン誘導体を含む動物のための調製物であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化粧品または製剤組成物。
【国際調査報告】
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