(57)【要約】式（Ｉ）2009514835.tif 000036で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩は、高血糖及び糖尿病の予防及び治療的処置において有用である。
2009514835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009514835.tif 000032
（Ｉ）
（式中、Ａは５−メチルピラジン−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、５−クロロピリド−２−イル、ピリド−２−イル、５−メチルイソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、１−メチルピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル及びピリミジン−４−イルから選択される含窒素ヘテロアリール環である）、
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
フェニル環及びテトラヒドロピランを有する側鎖を、アミドカルボニル炭素に結合させる炭素原子が（Ｒ）−立体配置である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａが５−メチルピラジン−２−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａが５−メチルピリド−２−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ａが５−クロロピリド−２−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ａがピリド−２−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ａが５−メチルイソキサゾル−３−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ａがイソキサゾル−３−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ａが５−メチルチアゾール−２−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ａが６−メチルピリダジン−３−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ａが１−メチルピラゾル−３−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ａがピリミジン−４−イル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、及び薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＧＫの活性化が望ましい症状の予防若しくは治療的処置方法であって、有効量の請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与する処置を含んでなる方法。
【請求項１５】
高血糖又は糖尿病の予防若しくは治療的処置方法であって、有効量の請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与する処置を含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩が、１つ以上の他の抗高血糖薬又は抗糖尿病性薬との組み合わせで投与される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトの、糖尿病の予防方法であって、予防的有効量の請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2009514835.tif 000033
（Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法であって、当該方法は式（ＩＩ）の化合物又はその活性化された誘導体と、
【化３】
2009514835.tif 000034
（ＩＩ）
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2009514835.tif 000035
（ＩＩＩ）
又はその塩
（式中、Ａは請求項１に記載のとおりである）
との縮合を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトリ（シクロ）置換されたアミド化合物に関する。特に本発明は、
ｉ）カルボニル炭素の位置で、フェニル環及び複素環式環に結合するエチル基で置換され、及び
ｉｉ）アミノ基の位置でヘテロアリール環を形成する窒素で置換されているアミド化合物であって、グルコキナーゼの調節物質として機能し、高血糖及び糖尿病（特に２型糖尿病）の予防若しくは治療的な処置において有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（“ＧＫ”）は、血漿グルコース値の体内調節において重要であると考えられている。主に肝臓及び膵臓に存在するＧＫは、グルコースの初期の代謝を触媒する４種類のヘキソキナーゼの１つである。ＧＫ経路は他のヘキソキナーゼ経路と比較し、高い血糖値にて飽和する（非特許文献１を参照）。ＧＫは哺乳類におけるグルコースのバランスの維持にとり重要である。ＧＫを発現しない動物では糖尿病が発症すると即座に死に至るが、一方ＧＫを過剰に発現する動物では耐糖能を有する。ＧＫの活性化により、高インスリン低血糖症に至る場合がある（例えば、非特許文献２を参照）。更に、若年層における２型の成人発症型糖尿病はＧＫ遺伝子変異による機能損失を原因として生じ、すなわちＧＫが、ヒトのグルコースセンサーとして機能することを示している（非特許文献３）。すなわち、ＧＫを活性化する化合物は、ＧＫのセンサーシステムの感度を増大させ、高血糖症、特に２型糖尿病に関連する高血糖症の治療に有用であると考えられる。従って、ＧＫを活性化して糖尿病を治療する新規な化合物、特に公知のＧＫ活性剤と比較して医薬品にとり望ましい改善された特性を示す化合物の提供は望ましいことである。
【０００３】
特許文献１及び２では、ＧＫ活性剤としての（Ｅ）−２，３−二置換−Ｎ−へテロアリールアクリルアミドを記載している。特許文献３から６では、テトラゾリルフェニルアセトアミド系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献７から９では、アリールシクロアルキルプロピオンアミド系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献１０及び１１では、抗糖尿病薬としての、α−アシル及びα−へテロ原子置換のベンゼンアセトアミドのＧＫ活性剤を記載している。特許文献１２では、ヒダントイン含有ＧＫ活性剤を記載している。特許文献１３及び１４では、アルキニルフェニルヘテロ芳香族系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献１５及び１６では、ｐ−アミン置換フェニルアミド系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献１７から２０では、融合型のヘテロ芳香族系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献２１及び２２では、イソインドリン−１−オン系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献２３では、２型糖尿病の治療用の置換フェニルアセトアミド系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献２４では、ｐ−アリール又はヘテロアリール置換フェニル系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献２５では、ヒトＧＫの精製方法及びヒトＧＫの結晶構造を記載している。特許文献２６では、２型糖尿病の治療用のＧＫ活性剤としての、Ｎ−へテロアリールフェニルアセトアミド及び関連化合物を記載している。特許文献２７では、ＧＫ活性剤としてのシクロアルキルへテロアリールプロピオンアミドの調製方法を記載している。特許文献２８では、ビニルフェニル系のＧＫ活性剤を記載している。特許文献２９では、ＧＫ調節物質としてのアミノニコチン酸誘導体を記載している。特許文献３０では、ＧＫ調節物質としての化合物を記載している。特許文献３１では、２型糖尿病の治療における、ＧＫ活性剤とグルカゴンアンタゴニストとの併用方法を記載している。特許文献３２では、ＧＫ活性剤としてのアミド誘導体を記載している。特許文献３３では、糖尿病及び肥満症の治療用の、ＧＫ活性剤としてのアミノベンズアミド誘導体を記載している。特許文献３４では、ヒト肝臓由来のＧＫの結晶構造、及びその構造に基づいた医薬品設計への使用を記載している。特許文献３５では、ＧＫ活性剤としてのアリールカルボニル誘導体を開示している。特許文献３６及び３７では、ＧＫ活性剤としてのトリ（シクロ）置換アミド化合物を開示している。特許文献３８（本願の優先日後に公開）では、ｉ）カルボニル炭素の位置において、フェニル環及び炭素環に結合するエチル／エテニル基で置換され、及びｉｉ）アミノ基の位置において、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリル環を形成する窒素で置換されているアミド化合物であって、グルコキナーゼの調節物質として機能し、高血糖症及び糖尿病、特に２型糖尿病の予防的又は治療的処置において有用な化合物を開示している。
【非特許文献１】Ｒ．Ｌ．ｒｉｎｔｚ等．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１３：４６３−４９６（１９９３）
【非特許文献２】Ｈ．Ｂ．Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ等．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１：１２４０−１２４６（２００２）
【非特許文献３】Ｙ．Ｌｉａｎｇ等．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０９：１６７−１７３（１９９５）
【特許文献１】国際公開第２００１／０４４２１６号
【特許文献２】米国特許第６３５３１１１号
【特許文献３】国際公開第２００２／０１４３１２号
【特許文献４】米国特許第６３６９２３２号
【特許文献５】米国特許第６３８８０８８号
【特許文献６】米国特許第６４４１１８０号
【特許文献７】国際公開第２０００／０５８２９３号
【特許文献８】欧州特許出願第１１６９３１２号
【特許文献９】米国特許第６３２００５０号
【特許文献１０】国際公開第２００２／００８２０９号
【特許文献１１】米国特許第６４８６１８４号
【特許文献１２】国際公開第２００１／０８３４７８号
【特許文献１３】国際公開第２００１／０８３４６５号
【特許文献１４】米国特許第６３８８０７１号
【特許文献１５】国際公開第２００１／０８５７０７号
【特許文献１６】米国特許第６４８９４８５号
【特許文献１７】国際公開第２００２／０４６１７３号
【特許文献１８】米国特許第６４３３１８８号
【特許文献１９】米国特許第第６４４１１８４号
【特許文献２０】米国特許第第６４４８３９９号
【特許文献２１】国際公開第２００２／０４８１０６号
【特許文献２２】米国特許第６４８２９５１号
【特許文献２３】国際公開第２００１／０８５７０６号
【特許文献２４】米国特許第６３８４２２０号
【特許文献２５】仏国特許第２８３４２９５号
【特許文献２６】国際公開第２００３／０９５４３８号
【特許文献２７】米国特許第６６１０８４６号
【特許文献２８】国際公開第２００３／０００２６２号
【特許文献２９】国際公開第２００３／０００２６７号
【特許文献３０】国際公開第２００３／０１５７７４号
【特許文献３１】国際公開第２００３／０４７６２６号
【特許文献３２】国際公開第２００３／０５５４８２号
【特許文献３３】国際公開第２００３／０８０５８５号
【特許文献３４】国際公開第２００３／０９７８２４号
【特許文献３５】国際公開第２００４／００２４８１号
【特許文献３６】国際公開第２００４／０７２０３１号
【特許文献３７】国際公開第２００４／０７２０６６号
【特許文献３８】国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０１２９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、周知のＧＫ活性剤と比較し、医薬製剤にとり望ましい改良された特性（例えば効力の増大、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果の増大、及び／又は半減期の長期化）を示しうる新規なＧＫ活性剤の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2009514835.tif 000003
（Ｉ）
又は、その薬学的に許容できる塩。それらは高血糖及び糖尿病（特に２型糖尿病）の予防若しくは治療的な処置において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物：
【化２】
2009514835.tif 000004
（Ｉ）
（式中、Ａは５−メチルピラジン−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、５−クロロピリド−２−イル、ピリド−２−イル、５−メチルイソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、１−メチルピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル及びピリミジン−４−イルから選択される含窒素ヘテロアリール環）、並びにそれらの薬理学的に許容できる塩の提供に関する。Ａは好ましくは５−メチルピラジン−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、５−クロロピリド−２−イル、ピリド−２−イル又は５−メチルチアゾール−２−イル、より好ましくは５−メチルピラジン−２−イル又はピリド−２−イル、特に好ましくは５−メチルピラジン−２−イルである。
【０００７】
本発明の一実施形態では、Ａは５−メチルピラジン−２−イルを意味する。
【化３】
2009514835.tif 000005
本発明の第２の実施形態では、Ａは５−メチルピリド−２−イルを意味する。
【化４】
2009514835.tif 000006
本発明の第３の実施形態では、Ａは５−クロロピリド−２−イルを意味する。
【化５】
2009514835.tif 000007
本発明の第４の実施形態では、Ａはピリド−２−イルを意味する。
【化６】
2009514835.tif 000008
本発明の第５の実施形態では、Ａは５−メチルイソキサゾル−３−イルを意味する。
【化７】
2009514835.tif 000009
本発明の第６の実施形態では、Ａはイソキサゾル−３−イルを意味する。
【化８】
2009514835.tif 000010
本発明の第７の実施形態では、Ａは５−メチルチアゾール−２−イルを意味する。
【化９】
2009514835.tif 000011
本発明の第８の実施形態では、Ａは６−メチルピリダジン−３−イルを意味する。
【化１０】
2009514835.tif 000012
本発明の第９の実施形態では、Ａは１−メチルピラゾル−３−イルを意味する。
【化１１】
2009514835.tif 000013
本発明の第１０の実施形態では、Ａは４−ピリミジニルを意味する。
【化１２】
2009514835.tif 000014
【０００８】
フェニル環及びテトラヒドロピランを有する側鎖を、アミドカルボニル炭素に結合させる炭素原子はキラル中心である。したがって、この中心の存在により、化合物はラセミ化合物として存在する場合もあり、又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体配置のうちのいずれか１つの鏡像異性体として存在する場合もある。（Ｒ）−鏡像異性体が好適である。
【０００９】
「薬理学的に許容できる塩」という用語には、無機及び有機酸などの、薬理学的に許容できる非毒性の酸から調製される塩が包含される。かかる酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素、塩化水素、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン硫酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好適には、クエン酸、臭化水素、塩化水素、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタン硫酸及び酒石酸である。
【００１０】
上記の式の化合物及びその薬理学的に許容できる塩が溶媒和物又は多形形態で存在する場合、本発明には考えられるあらゆる溶媒和物及び多形形が包含される。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、その溶媒が薬理的に許容できる限り特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトン等が使用できる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は製薬用途であるため、実質的に純粋な形で調製するのが好適であり、例えば少なくとも６０％純度、好適には少なくとも７５％純度、より好適には少なくとも９５％純度、特に好適には少なくとも９８％純度である（％はｗ／ｗ）。
【００１２】
本発明にはまた、薬理学的に許容できる担体と組み合わせた形の、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬組成物が包含される。
【００１３】
好ましくは、当該組成物は、薬理学的に許容できる担体、及び非毒性かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する。
【００１４】
更に、この実施形態において、本発明には、ＧＫの活性化に基づく、高血糖及び糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治療用の医薬組成物であって、薬理学的に許容できる担体、及び非毒性かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬組成物が包含される。
【００１５】
本発明はまた、医薬としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００１６】
本発明の化合物及び組成物は、哺乳類（例えばヒト）の高血糖及び糖尿病（特に２型糖尿病）の治療に効果的である。
【００１７】
本発明はまた、ＧＫの活性化を必要とする症状の予防若しくは治療的な処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる、高血糖又は糖尿病（特に２型糖尿病）の予防若しくは治療的な処置方法の提供に関する。
【００１９】
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトの、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防方法であって、予防的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００２０】
本発明はまた、ＧＫ活性剤としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２１】
本発明はまた、高血糖又は糖尿病（特に２型糖尿病）の予防若しくは治療的な処置への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２２】
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病（特に２型糖尿病）の予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２３】
本発明はまた、ＧＫ活性化用の薬剤の製造への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２４】
本発明はまた、高血糖又は糖尿病（特に２型糖尿病）の予防若しくは治療的な処置のための薬剤の製造への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２５】
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病（特に２型糖尿病）を予防するための薬剤の製造への、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００２６】
本発明の化合物及び組成物は、１つ以上の他の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬と任意に組み合わせて使用でき、例えばスルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トリシクラミドなど）、ビグアナイド（例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなど）、グルカゴンアンタゴニスト（例えばペプチド又は非ペプチド系のグルカゴンアンタゴニスト）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトールなど）、インシュリン分泌促進物質、インシュリン感作物質（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）、又は抗肥満薬（例えばシブトラミン、オルリスタットなど）が挙げられる。本発明に係る化合物及び組成物、並びに他の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬を、同時に、連続的に又は別個に投与してもよい。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、薬理学的に許容できる担体及び任意に他の治療的な成分若しくは補助剤を含んでなる。当該組成物としては、経口投与、直腸内投与、局所投与及び非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内投与を含む）、並びに吸引投与に適する組成物が挙げられるが、いかなるケースにおいても、最も適切な投与経路は具体的な宿主、及び有効成分を投与しようとする症状の特徴及び重症度に依存するのは言うまでもない。医薬組成物はユニットドーズ形態として存在してもよく、あらゆる公知の製薬技術を用いて調製することができる。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、好適には経口投与に適する形態である。
【００２９】
実際には、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、有効成分として、従来公知の製薬技術における医薬用担体との組合せで均一な混合物として調製できる。当該担体は、所望の投与形態（例えば経口投与又は非経口投与（静脈内投与を含む））に応じて多様な形態をとることができる。すなわち本発明の医薬組成物は、経口投与に適する別々の投薬単位（例えば所定量の各有効成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤）として調製してもよい。更に当該組成物は、粉末状、顆粒状、溶液状、水懸濁液状、非水溶液状、水中油型エマルジョン状、又は油中水エマルジョン状の形態で調製してもよい。上記の一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、制御放出手段及び／又は輸送手段を用いて投与してもよい。当該組成物は、いかなる製薬技術を用いて調製してもよい。かかる方法は通常、１つ以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を混合する工程を含んでなる。通常、当該組成物は均一かつ親密に、有効成分と、液体担体若しくは微粉砕した固体担体又はその両方とを混合することにより調製される。当該生成物を更に、所望の形態に簡便に成形できる。
【００３０】
すなわち、本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容できる担体、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有してもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、１つ以上の他の治療的活性を有する化合物との組み合わせで医薬組成物に含有させてもよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する薬理学的に許容できるリポソーム型製剤が包含される。
【００３２】
使用される医薬用担体には、例えば固体担体、液体担体又はガス状の担体が包含される。固体担体の例としては、ラクトース、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、シュガーシロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水が挙げられる。ガス状の担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００３３】
経口投与用の組成物の調製において、いかなる有用な製薬用媒体も使用できる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤、などを用いて経口投与用の液体製剤（例えば懸濁液、エリキシル及び溶液）を形成してもよく、一方で、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて経口投与用の固体製剤（例えば粉、カプセル及び錠剤）を形成してもよい。投与の簡便性の理由から、錠剤及びカプセルが好適な経口投与用の投与単位であり、ゆえに固体状の医薬用担体が使用される。任意に、錠剤に標準的な水性又は非水性のコーティング技術を適用してもよい。
【００３４】
本発明の組成物を含んでいる錠剤は、任意に１つ以上のアクセサリ成分又は補助剤を添加して、圧縮又は成形により調製してもよい。圧縮された錠剤は、適切な装置を用いて、粉末又は顆粒などの流動形態の有効成分、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは分散剤、又はその他賦形剤を混合し、圧縮することにより調製できる。当該賦形剤としては例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤にはコーティングを施さなくともよいが、施す場合には、崩壊及び消化管の吸収を遅延させる公知の技術を用いてコーティングしてもよく、それにより長期間にわたり一定の動態を維持することが可能となる。例えば、グリセリルモノステアレート塩又はグリセリルジステアレートなどの徐放性材料を用いてもよい。
【００３５】
堅質ゼラチンカプセル中で、有効成分と、不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）とを混合状態で存在させてもよい。軟ゼラチンカプセル中で、有効成分と、水又は油性媒体（例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）とを混合状態で存在させてもよい。粉末状の化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な装置を用いて錠剤を成形してもよい。各錠剤は有効成分を約０．０５ｍｇ〜約５ｇ含有するのが好ましく、又はカプセルは有効成分を約０．０５ｍｇ〜約５ｇ含有するのが好ましい。
【００３６】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤と、組成物全体の約５〜約９５％の範囲の適当量の担体材料とを含んでなる。ユニットドーズは通常、約１ｍｇ〜約２ｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００３７】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として調製してもよい。適切な界面活性剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中に分散液を調製することができる。更に、防腐剤を含有させることにより、微生物の好ましくない増殖を防止できる。
【００３８】
本発明の医薬組成物を注射用途に用いる場合、滅菌された水溶液又は分散液を使用する。更に、かかる滅菌された注射用溶液又は分散液の即時調製のために、当該組成物を無菌の粉末状態にしてもよい。全ての場合において、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、シリンジ操作の簡便化のために充分に流動的でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならず、好ましくは、微生物（例えばバクテリア及び菌類）の混入から保護されなければならない。担体は溶媒又は分散媒であってもよく、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物が挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、局所投与用の形態（例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション剤、消毒用散布剤など）であってもよい。更に、当該組成物は、経真皮投与陽の形態であってもよい。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を利用して、従来の製剤工程を介して調製してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を５重量％〜約１０重量％、並びに親水性材料及び水を混合することにより、所望の粘度を有するクリーム又は軟膏が調製される。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、固体担体を用いて直腸投与用に調製してもよい。好ましくは当該混合物をユニットドーズとして坐薬に形成する。好適な担体として、従来技術において通常使用されるカカオバター及び他の材料が挙げられる。当該坐薬は、最初に組成物を軟化若しくは溶融した１つ以上の担体と混合し、更に冷却し、鋳型中で成型することにより簡便に調製できる。
【００４１】
本発明の医薬組成物を、吸入投与用に調製してもよい。かかる投与は、例えば以下の文献に記載されている形で行ってもよく、そこで用いられている担体を用いてもよい：１）Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，Ｘｉａｎ  Ｚｅｎｇ  ら、２０００，Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ，２）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｈｉｃｋｅｙ，１９９２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，３）Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１９９０，Ｅｄｉｔｏｒ：Ｐ．Ｒ．Ｂｙｒｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ．
【００４２】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬組成物に、１つ以上の追加的な担体成分（例えば希釈剤、バッファ、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む））を適宜含有させてもよい。更に他の補助剤を含有させ、製剤を意図された受容者の血液と等張にしてもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有している組成物は、粉末又は濃縮液の形態で調製してもよい。
【００４３】
通常、１患者あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重オーダーの１日当たり投与量、あるいは約０．５ｍｇ〜約１０ｇの１日当たり投与量が、上記の症状の治療において有用である。例えば２型糖尿病の場合、１患者あたり、化合物を約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは０．５ｍｇ〜約７ｇ／ｋｇ体重／日で投与することにより、効果的に治療することができる。
【００４４】
しかしながら、特定の患者のための具体的な投与量は、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤の組合せ及び糖尿病治療を受けている患者の疾病の重症度などの様々な要因に依存することが理解される。更に、本発明の化合物及びその塩は、高血糖症状となる予想に基づいて、予防を目的として、治療的な量以下のレベルで投与できるものと理解される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は周知のグルコキナーゼ活性剤と比較して有利な特性を示し、かかる特性は、本願明細書に記載のアッセイ、又は当業者に公知の他のアッセイにおいて示される。特に本発明の化合物は、Ｋｍ、Ｖｍａｘ、ＥＣ５０、最大活性（グルコース濃度＝５ｍＭ）、最大血糖値から血糖値への減少及び／又は経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における食後のグルコースピークの減少の数値的な改良、又は、周知のＧＫ活性剤と比較した他の有利な薬理学的特性（例えば水溶性の向上、血漿タンパク質との結合の減少及び／又は代謝安定性の向上など）をもたらす。本発明の化合物は、周知の化合物と比較して、低い神経毒性、活性の長期化（例えば半減期の長期化／高い血漿タンパク質との結合性）、高い生物学的利用能、及び／又は高い薬効（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）などの特性の１つ以上を示す。
【００４６】
（調製例）
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、下記の反応式１に例示されるプロトコルに従い調製できる。
【００４７】
＜反応式１＞
【化１３】
2009514835.tif 000015
カルボン酸ＩＩ又はその活性化誘導体を、アミンＩＩＩ又はその塩（例えば塩酸塩）と、当業者に公知の様々な結合条件を用いて縮合させることができる。例えば、エナンチオ純粋なカルボン酸ＩＩを、ごくわずかなラセミ化を生じさせる試薬（例えばベンゾトリアゾル−ｌ−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｊ．Ｃｏｓｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，２０５−２０８））を使用してアミンＩＩＩ又はその塩と縮合させ、式（Ｉ）のエナンチオ的に純粋なアミドを調製することができる。あるいは、カルボン酸カルボン酸ＩＩを、例えばジクロロメタン中の（ＣＯＣｌ）２及びＤＭＦ（例えば−４５℃）で処理し、更にアミンＩＩＩ及びピリジンを添加する。
【００４８】
あるいは、アミドのラセミ混合物をラセミ体のカルボン酸ＩＩから調製し、更にキラル固相（例えばダイセル化学工業社製、東京、日本）を使用したキラル高速液体クロマトグラフィで分離し、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。
【００４９】
アミンＩＩＩは、市販品を購入するか、又は周知の技術を使用して容易に調製できる。
【００５０】
カルボン酸ＩＩの調製は、ＷＯ２００４／０７２０３１（その中の調製２２）に記載されている。タセミ体のカルボン酸ＩＩは、様々な方法でＲ及びＳ鏡像異性体に分離できる。１つの考えられる方法としては、キラル固相（例えばダイセル化学工業社製、東京、日本）を使用したキラル高速液体クロマトグラフィを使用して式（Ｉ）の所望の化合物をえることが挙げられる。第２の方法としては、キラル試薬（例えばキラルオキサゾリジノン誘導体）との反応（例えば、Ｆ．Ｔ．Ｂｉｚｚａｒｒｏら、国際公開第００／５８２９３号を参照）を行い、ジアステレオ異性体のイミド混合物を調製し、任意の従来法（例えばカラムクロマトグラフィ）で分離することが挙げられる。純粋なイミドの加水分解により、立体異性的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−体のカルボン酸が得られ、更にヘテロアリールアミンＩＩＩと縮合させることができる。
【００５１】
あるいは、立体異性的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−体のカルボン酸ＩＩを、国際公開第２００６／０１６１７８号に記載のように、化合物ＩＶのエナンチオ選択的な水素化処理により合成してもよい。
【化１４】
2009514835.tif 000016
【００５２】
化合物の水素化処理は、ロジウム又はルテニウム触媒の存在下で実施するのが好ましい。触媒は、好ましくは陰イオン性、中性若しくは陽イオン性ロジウム触媒（好ましくは陽イオン性のロジウム触媒）である。当該触媒は好ましくは、例えば［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２又は［Ｒｕｌ２（ｐ−ｃｙｍｅｍｅ）］２と、適切なリガンド（ｎｂｄ＝ノルボルナジエン）から、ｉｎ  ｓｉｔｕで生じさせる。
【００５３】
適切な当該リガンドとしては、ジホスフィン及びホスフィンリガンド（好ましくはアトロプ異性なジホスフィン、それは更にキラル炭素原子を有してもよい（ＭＳｃａｌｏｎｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９７、８、３６１７、Ｔ．Ｕｅｍｕｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９６、６１、５５１０、及びＸ．Ｚｈａｎｇ  Ｓｙｎ．ｌｅｔｔ、１９９４、５０１））、キラルジホスフィンリガンド（例えばＪｏｓｉｐｈｏｓ（欧州特許出願公開第０６１２７５８号）、Ｗａｌｐｈｏｓ（Ｆ．Ｓｐｉｎｄｌｅｒ、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ、２００３、３４５，１、欧州特許出願公開第１２３６９９４号、及び米国特許第６７７７５６７号）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ（ＣＨ０８１３／０３）、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（欧州特許出願公開第０９６５５７４号、独国特許出願公開第１９９２１９２４号、及び独国特許出願公開第１９９５６３７４号）、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ（独国特許出願公開第１９９５２３４８号）、並びに他のフェロセンリガンド（例えばＪａｆａｐｈｏｓ（欧州特許出願公開第８０３５１０号））が挙げられる。
【００５４】
フェロセンリガンド（例えば欧州特許出願公開第９６５５７４号に記載のＭａｎｄｙｐｈｏｓリガンド）が特に好適である。使用できる具体的なＭａｎｄｙｐｈｏｓリガンドとしては、（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ及びｘｙ１−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、特に（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（以下の構造式）が挙げられる。
【化１５】
2009514835.tif 000017
（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ
【００５５】
特に好ましい触媒／リガンドの組合せは、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４／（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓの組み合わせである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の調製に関する詳細を実施例に記載する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物中の反応しやすい官能基（例えばヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシル基及びアミノ基）を保護してもよい。保護群は、式（Ｉ）の化合物の合成のいかなる工程段階でも除去してもよく、又は式（Ｉ）の最終化合物に存在してもよい。反応を受けやすい様々な官能基の保護方法、及び得られる被保護誘導体の切断方法に関する一般的な議論が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」に記載されている。
【００５８】
上記のいかなる新規な中間体も本発明に包含される。すなわち本発明は、式（ＩＩ）で表される新規な中間体、その保護若しくは活性化された誘導体、及び新規なＧＫ活性剤の合成へのかかる化合物の使用の提供に関する。特に本発明は、化合物（２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸、その被保護又は活性化誘導体の提供に関する。
【００５９】
すべての刊行物（本願明細書に引用される特許及び特許出願を含むがこれに限らない）は、あたかも個々の刊行物を具体的かつ個別に本願明細書に引用したものと示すかのように、参照によって本願明細書に援用される
【実施例】
【００６０】
略語及び頭字語：Ａｃ：アセチル、ｔＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＡＴＰ：アデノシン５’−トリホスフェート、ＤＭＥ：ジメチルホルムアミド、Ｅｔ：エチル、ＧＫ：グルコキナーゼ、Ｇｌｃ：グルコース、Ｇ６Ｐ：グルコース−６−ホスフェート、Ｇ６ＰＤＨ：グルコース−６−ホスフェート脱水素酵素、ＧＳＴ−ＧＫ：グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−グルコキナーゼ融合タンパク質、ＮＡＤＰ（Ｈ）：β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（還元）、ｒｔ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００６１】
調製１：エチル（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソアセテート
【化１６】
2009514835.tif 000018
ＡｌＣｌ３（１０４６ｇ、０７９ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１５Ｌ）中に懸濁し、氷／塩バス中で０℃に冷却しながら撹拌した。エチルクロロオキサアセテート（８４８ｇ、０６２ｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、その間、温度を０〜２℃に維持した。４５分間にわたりシクロプロピルフェニルスルフィド（８５０ｇ、０５７ｍｏｌ）を添加し、次に混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その間、温度を０〜８℃の間に維持した。得られる混合物を室温に加温し、更に２時間撹拌した。この時点で氷／水（２７５ｍＬ）を添加し、アイスバス冷却により温度を２０℃に維持した。有機層を分離し、水（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）、再度水（１×２５０ｍＬ）によって洗浄した。有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去し、標題化合物（１３４ｇ、９４％収率）を得た。ＮＭＲの結果、上記の構造と整合していた。
【００６２】
調製２：エチル（４−シクロプロピルスルホニルフェニル）オキソアセテート
【化１７】
2009514835.tif 000019
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中の調製１（４９４ｇ、０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５〜２５℃に温度を維持しながら、４５分にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍＬ）中のｍ−クロロ過酸化安息香酸（９２０ｇ、０４０ｍｏｌ、７５％の強度、計算値）の溶液を添加した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝１：１０）の結果、出発原料がまだ残留していることを示した。更にＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−クロロ過酸化安息香酸（３．４ｇ）溶液を添加し、反応液を３０分間撹拌した。第２のＴＬＣでは依然若干の出発原料の存在を示し、更にｍ−クロロ過酸化安息香酸（３．４ｇ）を添加し、反応液を更に２時間撹拌した。ＴＬＣで極わずかなレベルへの出発原料の減少が示されたため、最後にまたｍ−クロロ過酸化安息香酸（１．０ｇ）を添加し、反応を１時間継続させた。炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、５００ｍｌ）を更に添加し、水性層を分離し、ｐＨを９〜１０まで上昇させ、ＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した。有機抽出液を回収し、水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した（５４．１ｇ、９６％収率）。ＮＭＲの結果は上記の構造と整合していた。
【００６３】
調製３：（テトラヒドロピラン−４−イル）メタノール
【化１８】
2009514835.tif 000020
ジエチルエーテル（２Ｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５６ｇ、１．４７モル）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、１．７５時間にわたる還流下で、ジエチルエーテル（約２００ｍＬ）中メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸塩（２７０ｇ、１．８８モル）溶液を添加した。添加終了後、還流を更に１時間継続させた。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）において少量のエステルの残留が示されたため、更にＬｉＡｌＨ４（１０ｇ、０．２６モル）を添加し、還流を１時間継続させた。水（６６ｍＬ）を添加し、更に１５％のＮａＯＨ溶液（６６ｍＬ）を添加し、更にまた水（１９８ｍＬ）を添加した。固体分を濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、粗生成物を得、更にＤＣＭ（８００ｍｌ）中に再融解し、乾燥させ、溶媒を除去し、標題化合物（２０７ｇ、９４％収率）を得た。ＮＭＲの結果は、上記の構造と整合していた。
【００６４】
調製４：メタンスルホン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルエステル
【化１９】
2009514835.tif 000021
＜１０℃のＤＣＭ（１．３Ｌ）中の調製３（２１６．５ｇ、１．８７モル）及びトリエチルアミン（２９９ｍＬ）の混合液に、２時間５０分かけて、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメタンスルホニル塩化物（２３６ｇ、１６０ｍＬ）の溶液を添加し、反応温度を５〜１０℃に維持した。水（１Ｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、５％  ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去し、標題化合物（３２８ｇ、９０％収率）を得た。ＮＭＲの結果は、上記の構造と整合していた。
【００６５】
調製５：４−ヨードメチルテトラヒドロピラン
【化２０】
2009514835.tif 000022
【００６６】
調製４（３２８ｇ、１．６９モル）及びヨウ化ナトリウム（５０７ｇ、３．４モル）のアセトン（３．３Ｌ）中混合液を４時間還流した。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）でメシレートの残留を示されたため、更にヨウ化ナトリウム（１２７ｇ、０．６５モル）を添加し、還流１６時間継続させた。混合液を冷却し、濾過した。得られるケーキ状物をアセトンで洗浄し、乾燥させ、更にジエチルエーテル（８００ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）との間に分離させた。水相を再度ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、そのエーテル抽出物を混合し、１０％  チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、抽出液を脱色した。水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、標題化合物（３６５ｇ、９２％収率）を得た。ＮＭＲの結果は、上記の構造と整合していた。
【００６７】
調製６：ヨウ化トリフェニル（テトラヒドロピラン４−イルメチル）ホスホニウム
【化２１】
2009514835.tif 000023
調製５（３５０ｇ、１．５５Ｍ）及びトリフェニルホスフィン（４０６ｇ、１．５５Ｍ）のアセトニトリル（１．６Ｌ）中の混合液を還流加熱した。２７時間後、混合液を冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させ、白色固体（５０４ｇ）を得た。濾過液及び洗浄液を還流に戻し、７５０ｍＬまで濃縮し、還流物を１６時間静置し、ジエチルエーテル（約１．２Ｌ）で冷却及び希釈した。沈殿物が生じ、それを３０分間撹拌し、フィルターに通し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、更に生成物（１００ｇ）を得た。標題化合物の全収率は６０４ｇ、８０％であった。ＲＴ＝２．７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６１．２。
【００６８】
調製７：（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
【化２２】
2009514835.tif 000024
−５〜０℃に維持した無水ＴＨＦ（５Ｌ）中の調製６（２．４９ｋｇ、５．１０モル）の懸濁液に、３０分にわたりリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０５Ｍ、４．３９ｋｇ，５．１８ｍｏｌ）の溶液を添加した。次に得られる混合液を１５℃に加温し、２時間撹拌し、０〜５℃に再度冷却した。調製２（１．２５ｋｇ、４．４３モル）のＴＨＦ（２．５Ｌ）中の溶液を更に１時間かけて添加し、その間、温度を０〜５℃の間に維持し、次に２０〜２５℃の温度で１６時間静置した。その後、塩水（３．８Ｌ、１７重量％）を添加し、更に塩水（１．３Ｌ）を添加して相分離させた。水相をメチルｔ−ブチル・エーテル（２×２．５Ｌ）で再度抽出し、有機抽出液を混合し、塩水（２×３．８Ｌ）で洗浄した。溶媒を３０〜４０℃の温度で真空除去した。残余物をメタノール（１５Ｌ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．３４Ｌ）を添加し、６５〜６７℃で４時間撹拌した。混合液を冷却し、水が蒸留し始めるまで３５〜４０℃の温度で溶媒を真空除去した。残余物を、水（１５Ｌ）で希釈した。固体ホスフィン酸化物を濾過して除去し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、濾過液を分離した。メチルｔ−ブチルエーテル（１０Ｌ）の存在下で、水相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌ及び３．５Ｌ）で洗浄し、塩酸溶液（５Ｍ、１．９Ｌ）で酸性化した。有機相を分離し、水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で再度抽出した。混合した有機抽出液を真空除去し、飽和ブライン（２×１Ｌ）及び溶媒で洗浄した。メタノール（２Ｌ）を添加し、更に真空除去し、またこの処理を繰り返した。メタノールを添加し、室温で撹拌し、残余物を４．０ｋｇの量にし、生成物を結晶化させた。固体分を濾過し、冷却（約０℃）メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥した後、標題化合物（６５４ｇ、４１％（残留溶媒分の補正後の収率））を得た。ＮＭＲの結果は、上記の構造と整合していた。
【００６９】
調製８：（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
【化２３】
2009514835.tif 000025
（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（調製７、１１０ｇ、０．３２７モル）を、ＭｅＯＨ／トルエン＝５：１溶液（１．４Ｌ）に溶解させ、４０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中に、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］（ＢＦ４）（３０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＡｌｌ−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（９０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解）を添加し、室温で１時間撹拌した。この触媒溶液を更に（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸溶液に添加し、２．５Ｌのオートクレーブに移した。オートクレーブで５０ｂａｒで加圧し、３０℃に加熱した。１８時間後、減圧し、溶液を３Ｌフラスコに移した。活性炭（３ｇ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、濾過して除去した。溶液をＨｙｆｌｏ及びＺｅｔａ−Ｂｏｎｄフィルターを通じて更に濾過した。このように得た溶液を加圧して濃縮し、得られた固体を高真空下で更に乾燥させ、固体（１０５ｇ）を得た。当該固体を、撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を装着した１．５Ｌフラスコに添加した。酢酸イソブチル（５４０ｍＬ）を室温で添加し、透明溶液が得られるまで懸濁液を１１０℃で加熱した。ヘプタン（６０ｍＬ）を１１０℃で徐々に添加し、オイルバスを取り除き、溶液を徐々に冷却した。反応液を更に１６時間撹拌し、濾過し、高真空で乾燥させ、標題の化合物を得た（７７．２ｇ、７０％の収率、小９９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００．１３ＭＨｚ）δ：７．８５（６．６Ｈｚ  ２Ｈ、Ａｒｙｌ  Ｈ、ｄ、ＪＨＨ＝）７．５０（２Ｈ、Ａｒｙｌ  Ｈ、ｄ、ＪＨＨ＝６．６  Ｈｚ）３．９５（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）３．８０（７．８Ｈｚ  ｔ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２、ＪＨＨ＝）３．３５（ｍ、２Ｈ）２．４５（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｍ、１Ｈ）１．７５（ｍ、１Ｈ）１．６０（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．２０（ｍ、５Ｈ）１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【００７０】
調製９：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
【化２４】
2009514835.tif 000026
ＡｌＣｌ３（１２．９０ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３５ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、エチルクロロオキソアセテート（８．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）で０℃で徐々に処理した。１０℃以下に反応温度を維持しつつ、シクロプロピルフェニルスルフィド（１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を１時間以上にわたり滴下して混合液に添加した。混合液を２０℃に加温し、更に７０分間撹拌した。氷冷Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）を添加して０℃に冷却し、混合物を更に１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水性層を更に多くのＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルターに通し、濃縮し、エチル−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソアセテートを得た（ＲＴＢ＝１．７４分）。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ（３．７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの溶液、３．７ｍＬ）を、０℃の無水ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中のトリフェニル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ホスホニウムヨウ化物（調製６、１．８２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。１時間後、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソアセテート（０．７８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分以上かけて添加した。混合液を０℃で１時間撹拌し、更に１６時間以上かけて２０℃に加温した。Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨを６に調整し、更に混合液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）を添加した。混合液を３０分間撹拌し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で分離し、抽出した。混合した有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＩＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、２：１〜１：１、更にＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９）を行い、エチル２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。このチオエーテル（６０９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の溶液を撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（９９２ｍｇ、６５％純度、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水溶液を添加し、５分間撹拌を継続した。層分離さえ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、溶媒を蒸発させ、エチル２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）にアクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３８２．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。この化合物（６６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（４２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１０％）で処理した。反応混合液を３時間Ｈ２雰囲気下で撹拌し、更にセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過液を混合し、濃縮し、エチル２−（４−シクロプロパン−スルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸塩を得た：Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ、３０：１）＝０．５６。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中のこのエステル（６６４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と混合し、２３時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを蒸発除去し、残余物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。残余物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、標題化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝６９４．４［２Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【００７１】
（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（調製８）を、以下の方法を用いて、２−アミノ−５−メチルピラジン、２−アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−５−クロロピリジン、２−アミノピリジン、３−アミノ−５−メチルイソキサゾール、３−アミノイソキサゾール、２−アミノ−５−メチルチアゾール、３−アミノ−６−メチルピリダジン、１−メチル−３−アミノピラゾール及び４−アミノピリミジンから選択されるアミンとカップリングさせ、実施例１〜１０の化合物を得た。
【００７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０８ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を−１０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．０９ｍＬ、０．４６５モル、１．２当量）を徐々に添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、−３０℃に冷却し、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（調製８、０．３００ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応液を−３０℃で４５分間撹拌し、更にピリジン（１．３９５モル、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中０．３１ｍＬ、４．５当量）及びアミン（４．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）を−４０℃で同時に徐々に添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、更にアイスバスを除去した。反応混合物が室温になるまで２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）に溶解させた。層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機分画を混合し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝２：１）及び／又は再結晶によって精製した。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＧＫ活性
ＧＫ活性は、国際公開第２０００／５８２９３号に記載の手順に類似の手順に従い、カップリング酵素としてのＧ６ＰＤＨを用いた、ＧＳＴ−ＧＫによるＧ６Ｐの製造と、ＮＡＤＨの生成とのカップリングによって測定可能できる。アッセイは、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤ−グルコース、１ｍＭのＡＴＰ、１ｍＭのＮＡＤＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、ヒト肝臓ＧＫ由来の精製された０．２μｇのＧＳＴ−ＧＫ、及び様々な濃度の活性剤濃縮物を含んでなる、最終濃度５％ＤＭＳＯ中溶液合計１００μＬを用い、透明な平底９６ウェルプレートにおいて室温条件下（２３℃）で実施した。１５分間培養し、その時点で反応が一次関数的となった。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  １９０マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ社製）を用い、ＯＤ３４０にてＮＡＤＨの生成を測定し、ＧＫ活性を間接的に定量した。典型的には、最終濃度５％のＤＭＳＯ溶液中で１００〜０．００４μＭの１０個の希釈系列を用い、化合物を試験した。活性の程度は、５％のＤＭＳＯのみの対照試験区における反応に対する割合として算出した。得られた数値は、４パラメータのロジスティックモデルを用いて構築される用量反応曲線から誘導される、ＧＫの活性を倍加させるのに必要となる化合物の濃度を示す。更に、活性の最大倍数（ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｏｌｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）及びＥＣ５０（活性の最大倍数の半分となるのに必要な濃度）を、同一の用量反応曲線から算出することができた。
【００７５】
代表的な式（Ｉ）の化合物は＜５００ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００７６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＧＫ活性（Ｉ）
４．５時間の絶食後、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ体重のＧＫ活性剤を経口的に経管栄養によって投与し、更に２ｇ／ｋｇでグルコースを投与した。２．５時間の後、投与試験期間中に血糖測定を３回実施した。マウス（ｎ＝９）を秤量し、経口処置の前に４．５時間にわたり絶食させた。ＧＫ活性剤を、１ｍｇ／ｍＬの濃度でＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４−水（１：９ｖ／ｖ）に溶解した。マウスに対して、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ／ｋｇの用量となるように１０ｍＬに調製した溶液を経口投与した。投薬の１５分前、動物の尾部の一部（＜１ｍｍ）を切り取り、２０μＬの血液をサンプリングし、投与前血糖値を測定した。ＧＫ活性剤処理後、投与後０．５、１．０及び２．５時間において、更に同一の尾部の創傷からサンプリングし、血糖値を測定した。試験期間における、賦形剤処理されたマウスと、ＧＫ活性剤処理されたマウスとの平均血糖値を比較することによって、結果を評価した。代表的な式（Ｉ）の化合物の投与後における２つの連続するアッセイ時点における賦形剤との比較で、当該化合物により血糖値の統計的に有意な低下を示した場合に、その化合物は活性であるとみなした。
【００７７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＧＫ活性（ＩＩ）
本発明のＧＫ活性剤が示す、実施例に記載の血糖降下作用は、生後７〜８週間のオスのＣ５７Ｂｌ／６  ｏｂ／ｏｂマウスに対する経口耐糖能試験で評価してもよい。端的には、マウス（ｎ＝６）を秤量し、そのベース血糖値を、尾部を切断してサンプリングした２０μＬの血液から測定する（Ｔ−２７時間）。２２時間後（Ｔ−５時間）、食餌を撤去し、マウスを、自由に水を摂取できる新しいケージに移した。尾部の創傷からサンプリングした２０μＬの血液を用いＴ−０．７５時間における血糖値を測定した。ＧＫ活性剤を、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４−水（１：９のｖ／ｖ）混合物に、１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、その後、Ｔ−０．５時間にて、マウスに対して体重１ｋｇあたり１０ｍｇ／ｋｇ当量の１０ｍＬの調剤を経口投与した。Ｔ−０時間にて、マウスから血糖値分析用の血液をサンプリングし（２０μＬ）、直後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与した。更に血糖値分析用の血液サンプル（２０μＬ）を、Ｔ＝＋０．５、＋１．０、＋１．５、＋２．０、＋３．０及び＋４．０において各々の動物からサンプリングした。グルコースの投与後２時間における、グルコース濃度曲線下の面積の少なくとも２０％の減少が、代表的な式（Ｉ）の化合物による典型的な結果として得られた。
【国際調査報告】
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