(57)【要約】  本発明は、一般式（１）の化合物を包含し、この化合物は、過度又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に適しており、さらに本発明は、上記特性を有する医薬組成物の調製のためのその使用を包含する。2009539935.tif 000122（式中、R1、M1、L1及びQは請求項１の通りに定義される。）
2009539935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物。
【化１】
2009539935.tif 000114
（式中、
Qは部分構造（ｉ）〜（iv）から選ばれる部分構造を有し、
【化２】
2009539935.tif 000115
L1及びL2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-又は-N(R3)-を表し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。）から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、
ただし、
（ａ）Qが部分構造（ｉ）を有する場合、X1又はX2は=C(R4a)-を表し、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2は同一の基-NHC(O)Raと一致せず、
（ｂ）Qが部分構造（ｉ）又は（ii）を有する場合、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
（ｃ）以下の化合物は除かれる。
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d'] ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-ジエチルアミノ-N-エチル-アセトアミド、
N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-2 ジエチルアミノ-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
1-エチル-3-[6-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-尿素、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-エチル-N'-メチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,8,N,N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-(6-アセチルアミノ-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル)-アセトアミド、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
エチル (2-メチルアミノ-5H-イミダゾ[4,5-f]ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミダート、
[6-(カルボキシメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-酢酸、
2-[6-(ジエチルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2 イルアミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
エチル [6-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-アセタート、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-クロロ-N-エチル-アセトアミド及び
2-クロロ-N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド。）
【請求項２】
下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）である請求項１記載の化合物。
【化３】
2009539935.tif 000116
（式中、
L2は-S-又は-N(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
R1、R2、R3、R4a及びR4bは請求項１において定義したとおりである。）
【請求項３】
R4a及びR4bがそれぞれ互いに独立してRa、-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc及び-N(Rg)C(O)Rcから選ばれ、
Ra、Rc及びRgが請求項１又は２において定義したとおりである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
下記一般構造（１Ｃ）である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化４】
2009539935.tif 000117
（式中、
R1及び/又はR2はいずれの場合にも互いに独立して部分構造（ｖ）であり、
【化５】
2009539935.tif 000118
R1及びR2がともに部分構造（ｖ）を有する場合には、２つの部分構造は同一であっても、異なっていてもよく、
Zはメチレン基−CH2-（１つ又は両方の水素原子はRjによって置換されていてもよい。）を表し、
Riはハロゲンであっても、C1-6アルキルであってもよく、
Rjはそれぞれ互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rjはすべて１以上の同一又は異なるRkで置換されていてもよく、Rkは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rmは-C(O)NRnRnを表し、
Rnは互いに独立してハロゲン、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rnはすべて１以上の同一又は異なるRoで置換されていてもよく、
Roは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORp、-NRpRp、ハロゲン、-C(O)ORp、-C(O)NRpRp及びC1-6アルキルから選ばれ、後者は-C(O)NRpRpで置換されていてもよいが、
Rpは互いに独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、前記Roはすべて、可能な限り、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
NRnRnは窒素含有3-14員へテロシクロアルキル又は5-12員へテロアリールを表すが、１以上の同一又は異なる追加のヘテロ原子が存在していてもよく、また１以上の同一又は異なるRqで置換されていてもよく、
Rqは互いに独立してC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、=O、-ORr、-NRrRr、ハロゲン、-S(O)2Rr、-C(O)Rr、-C(O)ORr及び-C(O)NRrRrから選ばれるが、
前記Rqはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORr、-NRrRr、ハロゲン及び-C(O)NRrRrから互いに独立して選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Rrは水素又はC1-6アルキルを表し、又は
RjはRnと一緒になってn-C1-4アルキレン基を表し、第２の基Rnは先に定義したとおりであり、
m及びnはそれぞれ互いに独立して0、1、2、3、4又は5の値を有し、m+nは0、1、2、3、4又は5に等しく、
部分構造（ｖ）ではないR1及びR2から選ばれる基、並びにR4a、Rc及びRgは請求項１〜３のいずれか１項において定義したとおりである。）
【請求項５】
基R1又はR2の１つが請求項４において定義した部分構造（ｖ）であり、残りの第２の基R1又はR2がいずれの場合にも-N(Rs)[C(O)]2NRtRt、-N(Rs)[C(O)]2Rt、-N{[C(O)]2Rt}2、-N(Rs)S(O)2Rt、-N[S(O)2Rt]2及び-N(Rs)C(O)Rtから選ばれ、
Rsが水素又はC1-6アルキルを表し、
Rtが互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル及び5-12員へテロアリールから選ばれ、前記Rtはすべて１以上の同一又は異なるRuで置換されていてもよく、
Ruが互いに独立してC1-6アルキル、C6-10アリール、-NRvRv及びハロゲンから選ばれるが、前記Ruはすべて、可能な限り、C1-6アルキル及びハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
RvがC1-6アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
基R1又はR2の１つが請求項４において定義した部分構造（ｖ）であり、残りの第２の基R1又はR2がいずれの場合にも-NRsRsであり、
Rsが互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rsはすべて１以上の同一又は異なるRtで置換されていてもよく、
RtがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、5-12員へテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、=O、-OH、-NRuRu及びハロゲンから選ばれるが、前記Rtはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、=O及びハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Ruが互いに独立して水素又はC1-6アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
基R1又はR2がともに請求項４において定義した部分構造（ｖ）であり、基R1又はR2は同一であっても、異なっていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記一般構造（１Ｃ）である請求項１記載の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物。
【化６】
2009539935.tif 000119
（式中、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルから選ばれ、このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
R4aはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
ただし、
（ａ）R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
（ｂ）２つの基R4aの１つは水素ではなく、
（ｃ）以下の化合物は除かれ、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン及び
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
Ra、Rb及びRgは請求項１において定義したとおりである。）
【請求項９】
医薬組成物としての、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
活性物質として請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を１以上含み、通常の賦形剤及び/又は基材を組合せて含んでもよい医薬製剤。
【請求項１１】
下記一般式（１）の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物の、癌の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用。
【化７】
2009539935.tif 000120
（式中、
Qは部分構造（ｉ）〜（iv）から選ばれる部分構造を有し、
【化８】
2009539935.tif 000121
L1及びL2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-又は-N(R3)-を表し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。）から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。）
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）の化合物の、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物、及び一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性又は細胞障害性活性物質（その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよい）を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記一般式（１）の新規複素環式化合物、その異性体及び塩、並びに医薬組成物としてのその使用に関するものである。
【化１】
2009539935.tif 000003
（式中、R1、L1、M1及びQは特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾールは、従来技術としてDE 2736652、DE 2833671及びJ. Med. Chem, 1992, 35, 350-361 (Cullen et al.)から、抗関節炎及び抗リウマチ活性を有する活性物質として知られている。WO 01/57008には、増殖阻止活性を有するベンゾチアゾールが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、過度の又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の予防及び/又は治療に使用できる新規活性物質を適応（indicate）することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
驚いたことに、一般式（１）の化合物（式中、R1、L1、M1及びQは以下で与えられる意味を有する。）が癌、感染、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用できることがわかった。
したがって、本発明は、下記一般式（１）の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物に関するものである。
【０００５】
【化２】
2009539935.tif 000004
（式中、
Qは部分構造（ｉ）〜（iv）から選ばれる部分構造を有し、
【０００６】
【化３】
2009539935.tif 000005
【０００７】
L1及びL2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-又は-N(R3)-を表し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。）から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
【０００８】
Rbはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
【０００９】
Rdはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
【００１０】
Rfはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、
【００１１】
ただし、
（ａ）Qが部分構造（ｉ）を有する場合、X1又はX2は=C(R4a)-を表し、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2は同一の基-NHC(O)Raと一致せず、
（ｂ）Qが部分構造（ｉ）又は（ii）を有する場合、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
（ｃ）以下の化合物は除かれる。
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d'] ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-ジエチルアミノ-N-エチル-アセトアミド、
N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-2 ジエチルアミノ-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
1-エチル-3-[6-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-尿素、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-エチル-N'-メチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,8,N,N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-(6-アセチルアミノ-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル)-アセトアミド、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
エチル (2-メチルアミノ-5H-イミダゾ[4,5-f]ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミダート、
[6-(カルボキシメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-酢酸、
2-[6-(ジエチルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2 イルアミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
エチル [6-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-アセタート、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-クロロ-N-エチル-アセトアミド及び
2-クロロ-N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド。）
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様では、本発明は、下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物に関するものである。
【化４】
2009539935.tif 000006
（式中、
L2は-S-又は-N(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
R1、R2、R3、R4a及びR4bは先に定義したとおりである。）
【００１３】
別の態様では、本発明は、R4a及びR4bがそれぞれ互いに独立してRa、-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc及び-N(Rg)C(O)Rcから選ばれ、
Ra、Rc及びRgが先に定義したとおりである化合物に関するものである。
【００１４】
別の態様では、本発明は、下記一般構造（１Ｃ）の化合物に関するものである。
【化５】
2009539935.tif 000007
（式中、
R1及び/又はR2はいずれの場合にも互いに独立して部分構造（ｖ）であり、
【００１５】
【化６】
2009539935.tif 000008
R1及びR2がともに部分構造（ｖ）を有する場合には、２つの部分構造は同一であっても、異なっていてもよく、
Zはメチレン基-CH2-（１つ又は両方の水素原子はRjによって置換されていてもよい。）を表し、
【００１６】
Riはハロゲンであっても、C1-6アルキルであってもよく、
Rjはそれぞれ互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rjはすべて１以上の同一又は異なるRkで置換されていてもよく、Rkは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rmは-C(O)NRnRnを表し、
Rnは互いに独立してハロゲン、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rnはすべて１以上の同一又は異なるRoで置換されていてもよく、
【００１７】
Roは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORp、-NRpRp、ハロゲン、-C(O)ORp、-C(O)NRpRp及びC1-6アルキルから選ばれ、後者は-C(O)NRpRpで置換されていてもよいが、
Rpは互いに独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、前記Roはすべて、可能な限り、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
NRnRnは窒素含有3-14員へテロシクロアルキル又は5-12員へテロアリールを表すが、１以上の同一又は異なる追加のヘテロ原子が存在していてもよく、また１以上の同一又は異なるRqで置換されていてもよく、
【００１８】
Rqは互いに独立してC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、=O、-ORr、-NRrRr、ハロゲン、-S(O)2Rr、-C(O)Rr、-C(O)ORr及び-C(O)NRrRrから選ばれるが、
前記Rqはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORr、-NRrRr、ハロゲン及び-C(O)NRrRrから互いに独立して選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Rrは水素又はC1-6アルキルを表し、又は
RjはRnと一緒になってn-C1-4アルキレン基を表し、第２の基Rnは先に定義したとおりであり、
m及びnはそれぞれ互いに独立して0、1、2、3、4又は5の値を有し、m+nは0、1、2、3、4又は5に等しく、
部分構造（ｖ）ではないR1及びR2から選ばれる基、並びにR4a、Rc及びRgは先に定義したとおりである。）
【００１９】
別の態様では、本発明は、基R1又はR2の１つが先に定義した部分構造（ｖ）であり、残りの第２の基R1又はR2がいずれの場合にも-N(Rs)[C(O)]2NRtRt、-N(Rs)[C(O)]2Rt、-N{[C(O)]2Rt}2、-N(Rs)S(O)2Rt、-N[S(O)2Rt]2及び-N(Rs)C(O)Rtから選ばれ、
Rsが水素又はC1-6アルキルを表し、
Rtが互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル及び5-12員へテロアリールから選ばれ、前記Rtはすべて１以上の同一又は異なるRuで置換されていてもよく、
Ruが互いに独立してC1-6アルキル、C6-10アリール、-NRvRv及びハロゲンから選ばれるが、前記Ruはすべて、可能な限り、C1-6アルキル及びハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
RvがC1-6アルキルを表す化合物に関するものである。
【００２０】
別の態様では、本発明は、基R1又はR2の１つが先に定義した部分構造（ｖ）であり、残りの第２の基R1又はR2がいずれの場合にも-NRsRsであり、
Rsが互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rsはすべて１以上の同一又は異なるRtで置換されていてもよく、
RtがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、5-12員へテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、=O、-OH、-NRuRu及びハロゲンから選ばれるが、前記Rtはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、=O及びハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Ruが互いに独立して水素又はC1-6アルキルを表す化合物に関するものである。
【００２１】
別の態様では、本発明は、基R1又はR2がともに先に定義した部分構造（ｖ）であり、基R1又はR2は同一であっても、異なっていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物に関するものである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、下記一般構造（１Ｃ）である化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物に関するものである。
【化７】
2009539935.tif 000009
【００２３】
（式中、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルから選ばれ、このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
R4aはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
ただし、
（ａ）R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
（ｂ）２つの基R4aの１つは水素ではなく、
（ｃ）以下の化合物は除かれ、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン及び
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
Ra、Rb及びRgは先に定義したとおりである。）
【００２４】
別の態様では、本発明は、一般式（１）の化合物を調製するための中間体生成物として適している下記一般式（２）の化合物に関するものである。
【化８】
2009539935.tif 000010
（式中、
式（２）のNRaRaはアミノ基-NH2ではなく、式（２）の少なくとも１つのR4aは水素ではなく、R4a及びRaはあるいは本発明の目的でもある式（１）について与えられる定義を有する。）
【００２５】
別の態様では、本発明は、医薬組成物としての、一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【００２６】
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を１以上含み、通常の賦形剤及び/又は基材を組合せて含んでもよい医薬製剤に関するものである。
【００２７】
別の態様では、本発明は、下記一般式（１）の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物の、癌の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用に関するものである。
【化９】
2009539935.tif 000011
（式中、
Qは部分構造（ｉ）〜（iv）から選ばれる部分構造を有し、
【化１０】
2009539935.tif 000012
L1及びL2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-又は-N(R3)-を表し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。）から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は１以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。）
【００２８】
別の態様では、本発明は、一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）の化合物の、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用に関するものである。
【００２９】
別の態様では、本発明は、一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）の化合物及び一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１Ｃ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性又は細胞障害性活性物質（その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい）を含む医薬製剤に関するものである。
【００３０】
（Ａ）R1に関する態様：
（Ａ１）一態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NHS(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-NHC(O)Ra、-NH[C(O)]2Ra、-NH[C(O)]2ORa、-NH[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2NRaRa}2から選ばれる。
（Ａ２）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R1は環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルであり、１又は２以上の同一若しくは異なるRa及びRbから選ばれる基によって置換されていてもよい。
（Ａ３）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NRaRaである。
（Ａ４）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NHCH2C(O)Rc, -NHCH2C(O)ORc及び-NHCH2C(O)NRcRcから選ばれ、前記基のメチレン基の水素はRjにより置換されていてもよい。
【００３１】
（Ｂ）R2に関する態様：
（Ｂ１）一態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NHS(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-NHC(O)Ra、-NH[C(O)]2Ra、-NH[C(O)]2ORa、-NH[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2NRaRa}2から選ばれる。
（Ｂ２）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R2は環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルであり、１又は２以上の同一若しくは異なるRa及びRbから選ばれる基によって置換されていてもよい。
（Ｂ３）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NRaRaである。
（Ｂ４）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NHCH2C(O)Rc, -NHCH2C(O)ORc及び-NHCH2C(O)NRcRcから選ばれ、前記基のメチレン基の水素はRjにより置換されていてもよい。
【００３２】
（Ｃ）R4aに関する態様：
（Ｃ１）一態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R4aは水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選ばれる。
（Ｃ２）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
R4aは水素、メチル、トリフルオロメチル、分岐アルキル、臭素、塩素、フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びアルキルカルボキシラートから選ばれる。
（Ｃ３）別の態様では、本発明は、一般式（１Ｃ）の化合物に関するものであり、式中、
１つの基R4aは水素であり、第２の基R4はアルキル又はハロアルキルである。
【００３３】
次の表は本発明の式（１Ｃ）の化合物の種々の態様の好ましい組み合わせを示す：
【表１】
2009539935.tif 000013
【００３４】
（定義）
本明細書で使用されるように、以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。
記号（prefix）Cx-y（式中、x及びyはそれぞれ自然数（x＜y）を表す。）の使用は、直結して表示及び記載された鎖状構造又は環状構造又は鎖状構造と環状構造の組み合わせはy以下x以上の炭素原子の合計からなることができることを示す。
アルキルは飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖のサブグループから構成されるが、後者はさらに二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に分けることができる。アルケニルは少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも１つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を有する必要がある場合、それは、定義によれば、アルキニルサブグループに属する。上記サブグループはすべてさらに直鎖（非分岐）及び分岐に分けることができる。アルキルが置換されている場合、水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されてもよい。
個々のサブグループの例を以下に列記する。
【００３５】
直鎖（非分岐）又は分岐の飽和炭化水素鎖：
メチル; エチル; n-プロピル; イソプロピル (1-メチルエチル); n-ブチル; 1-メチルプロピル; イソブチル (2-メチルプロピル); sec.-ブチル (1-メチルプロピル); tert.-ブチル (1.1-ジメチルエチル); n-ペンチル; 1-メチルブチル; 1-エチルプロピル; イソペンチル (3-メチルブチル); ネオペンチル (2,2-ジメチル-プロピル); n-ヘキシル; 2,3-ジメチルブチル; 2,2-ジメチルブチル; 3,3-ジメチルブチル; 2-メチル-ペンチル; 3-メチルペンチル; n-ヘプチル; 2-メチルヘキシル; 3-メチルヘキシル; 2,2-ジメチルペンチル; 2,3-ジメチルペンチル; 2,4-ジメチルペンチル; 3,3-ジメチルペンチル; 2,2,3-トリメチルブチル; 3-エチルペンチル; n-オクチル; n-ノニル; n-デシルなど。
【００３６】
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル：
ビニル (エテニル); プロパ-1-エニル; アリル (プロパ-2-エニル); イソプロペニル; ブタ-1-エニル; ブタ-2-エニル; ブタ-3-エニル; 2-メチル-プロパ-2-エニル; 2-メチル-プロパ-1-エニル; 1-メチル-プロパ-2-エニル; 1 メチル-プロパ-1-エニル; 1 メチリデンプロピル; ペンタ-1-エニル; ペンタ-2-エニル; ペンタ-3-エニル; ペンタ-4-エニル; 3-メチル-ブタ-3-エニル; 3-メチル-ブタ-2-エニル; 3-メチル-ブタ-1-エニル; ヘキサ-1-エニル; ヘキサ-2-エニル; ヘキサ-3-エニル; ヘキサ-4-エニル; ヘキサ-5-エニル; 2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル; 2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル; 2-メチリデン-3-メチルブチル; 2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル; ヘキサ-1,3-ジエニル; ヘキサ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,3-ジエニル; ブタ-1,3-ジエニル; 2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエンなど。
【００３７】
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル：
エチニル; プロパ-1-イニル; プロパ-2-イニル; ブタ-1-イニル; ブタ-2-イニル; ブタ-3-イニル; 1-メチル-プロパ-2-イニルなど。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含む。
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び１つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含み、適用できる場合には(Z)/(E)-異性体も含む。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び２つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含み、適用できる場合には(Z)/(E)-異性体も含む。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び１つの三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含む。
【００３８】
ヘテロアルキルという用語は、その最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖において、１又は２以上の基-CH3を互いに独立して基-OH、-SH又は-NH2で置換することによって、１又は２以上の基-CH2-を互いに独立して基-O-、-S-又は-NH-で置換することによって、１又は２以上の基
【化１１】
2009539935.tif 000014
を基
【化１２】
2009539935.tif 000015
で置換することによって、１又は２以上の基=CH-を基=N-で置換することによって、１又は２以上の基=CH2を基=NHで置換することによって、又は１又は２以上の基≡CHを基≡Nで置換することによって誘導される基を意味し、１つのヘテロアルキルには合計で３以下のヘテロ原子が存在でき、２つの酸素原子の間及び２つの硫黄原子の間には少なくとも１つの炭素原子があることが必要であり、又は１つの酸素原子と１つの硫黄原子の間には少なくとも１つの炭素原子があることが必要であり、全体として前記基は化学的に安定でなければならない。
【００３９】
アルキルからの間接的な定義/誘導の直接的な結果として、ヘテロアルキルはヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成され、それは、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に分けることができる。ヘテロアルキルが置換されている場合、水素を有する酸素、硫黄、窒素及び/又は炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されてもよい。置換基としてのヘテロアルキル自体は、炭素原子及びヘテロ原子を介して分子に結合されていてもよい。
一例として、以下のものを列記する：
ジメチルアミノメチル; ジメチルアミノエチル (1-ジメチルアミノエチル; 2-ジメチル-アミノエチル); ジメチルアミノプロピル (1-ジメチルアミノプロピル, 2-ジメチルアミノプロピル, 3-ジメチルアミノプロピル); ジエチルアミノメチル; ジエチルアミノエチル (1-ジエチルアミノエチル, 2-ジエチルアミノエチル); ジエチルアミノプロピル (1-ジエチルアミノプロピル, 2-ジエチルアミノ-プロピル, 3-ジエチルアミノプロピル); ジイソプロピルアミノエチル (1-ジイソプロピルアミノエチル, 2-ジ-イソプロピルアミノエチル); ビス-2-メトキシエチルアミノ; [2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル; 3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル; ヒドロキシメチル; 2-ヒドロキシ-エチル; 3-ヒドロキシプロピル; メトキシ; エトキシ; プロポキシ; メトキシメチル; 2-メトキシエチルなど。
【００４０】
ハロアルキルは、その最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１又は２以上の水素原子を互いに独立してハロゲン原子（同一であっても、異なっていてもよい。）で置換することによって誘導される。アルキルからの間接的な定義/誘導の直接的な結果として、ハロアルキルは飽和ハロゲン化水素（hydrohalogen）鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルのサブグループから構成され、それは、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に分けることができる。ハロアルキルが置換されている場合、水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されてもよい。
一例として、以下のものを列記する：
-CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3; -CF2CF2CF3; -CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C≡C-CF3; -CHFCH2CH3; -CHFCH2CF3など。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関する。
【００４１】
シクロアルキルは単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環のサブグループから構成され、各サブグループは、さらに飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に分けることができる。不飽和とは、環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系を形成しないことを意味する。二環式炭化水素環において、２つの環は、それらが少なくとも２つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環において、１つの炭素原子（スピロ原子）は２つの環によって共有される。シクロアルキルが置換されている場合、水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されてもよい。置換基としてのシクロアルキル自体は、環系の任意の適した位置を介して分子に結合されていてもよい。
以下の個々のサブグループを一例として列記する：
単環式炭化水素環（飽和）：
シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチルなど。
単環式炭化水素環（不飽和）：
シクロプロパ-1-エニル; シクロプロパ-2-エニル; シクロブタ-1-エニル; シクロブタ-2-エニル; シクロペンタ-1-エニル; シクロペンタ-2-エニル; シクロペンタ-3-エニル; シクロヘキサ-1-エニル; シクロヘキサ-2-エニル; シクロヘキサ-3-エニル; シクロヘプタ-1-エニル; シクロヘプタ-2-エニル; シクロヘプタ-3-エニル; シクロヘプタ-4-エニル; シクロブタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-1,4-ジエニル; シクロペンタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,3-ジエニル; シクロヘキサ-1,5-ジエニル; シクロヘキサ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,4-ジエニル; シクロヘキサ-2,5-ジエニルなど。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル; ビシクロ[3.2.0]ヘプチル; ビシクロ[3.2.1]オクチル; ビシクロ[2.2.2]オクチル; ビシクロ[4.3.0]ノニル (オクタヒドロインデニル); ビシクロ[4.4.0]デシル (デカヒドロナフタレン); ビシクロ[2.2.1]ヘプチル (ノルボルニル); (ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル (ノルボルナ-2,5-ジエニル); ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル (ノルボルネニル); ビシクロ[4.1.0]ヘプチル (ノルカラニル); ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル (ピナニル)など。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エニルなど。
【００４２】
シクロアルキルアルキルは、いずれの場合もその最も広い意味で先に定義されたアルキル及びシクロアルキルの組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合し、シクロアルキル基によって置換されている。両基においてアルキルとシクロアルキルとの結合は任意の適した炭素原子によって達成されてもよい。アルキル及びシクロアルキルのサブグループは、また２つの基の組み合わせにおいて含まれる。
アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は、いずれの場合も水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されていてもよい。アリール自体は、環系の任意の適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型的な例を以下に列記する：
フェニル; ナフチル; インダニル (2,3-ジヒドロインデニル); 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル; フルオレニルなど。
アリールアルキルは、いずれの場合もその最も広い意味で先に定義されたアルキル及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合し、アリール基によって置換されている。アルキルとアリールは両基においてこの目的に適した任意の炭素原子によって結合していてもよい。アルキル及びアリールのそれぞれのサブグループは、また２つの基の組み合わせにおいて含まれる。
典型的な例を以下に列記する：
ベンジル; 1-フェニルエチル; 2-フェニルエチル; フェニルビニル; フェニルアリルなど。
【００４３】
ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香環を有する単環式芳香環又は多環式環を表し、前記環は、対応するアリール又はシクロアルキルと比較して、１以上の炭素原子の代わりに１以上の同一又は異なるヘテロ原子（窒素、硫黄及び酸素から互いに独立して選ばれる）を含むが、得られる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は、いずれの場合も水素を有する炭素及び/又は窒素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されていてもよい。置換基としてのヘテロアリール自体は、環系の任意の適した位置（炭素及び窒素の両方）を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型的な例を以下に列記する：
単環ヘテロアリール：
フリル; チエニル; ピロリル; オキサゾリル; チアゾリル; イソオキサゾリル; イソチアゾリル; ピラゾリル; イミダゾリル; トリアゾリル; テトラゾリル; オキサジアゾリル; チアジアゾリル; ピリジル; ピリミジル; ピリダジニル; ピラジニル; トリアジニル; ピリジル-N-オキシド; ピロリル-N-オキシド; ピリミジニル-N-オキシド; ピリダジニル-N-オキシド; ピラジニル-N-オキシド; イミダゾリル-N-オキシド; イソオキサゾリル-N-オキシド; オキサゾリル-N-オキシド; チアゾリル-N-オキシド; オキサジアゾリル-N-オキシド; チアジアゾリル-N-オキシド; トリアゾリル-N-オキシド; テトラゾリル-N-オキシドなど。
多環ヘテロアリール：
インドリル; イソインドリル; ベンゾフリル; ベンゾチエニル; ベンゾオキサゾリル; ベンゾチアゾリル; ベンゾイソオキサゾリル; ベンゾイソチアゾリル; ベンゾイミダゾリル; インダゾリル; イソキノリニル; キノリニル; キノキサリニル; シンノリニル; フタラジニル; キナゾリニル; ベンゾトリアジニル; インドリジニル; オキサゾロピリジル; イミダゾピリジル; ナフチリジニル; インドリニル; イソクロマニル; クロマニル; テトラヒドロイソキノリニル; イソインドリニル; イソベンゾテトラヒドロフリル; イソベンゾテトラヒドロチエニル; イソベンゾチエニル; ベンゾオキサゾリル; ピリドピリジル; ベンゾテトラヒドロフリル; ベンゾテトラヒドロ-チエニル; プリニル; ベンゾジオキソリル; フェノキサジニル; フェノチアジニル; プテリジニル; ベンゾチアゾリル; イミダゾピリジル; イミダゾチアゾリル; ジヒドロベンゾイソキサジニル; ベンゾイソキサジニル; ベンゾオキサジニル; ジヒドロベンゾイソチアジニル; ベンゾピラニル; ベンゾチオピラニル; クマリニル; イソクマリニル; クロモニル; クロマノニル; テトラヒドロキノリニル; ジヒドロキノリニル; ジヒドロキノリノニル; ジヒドロイソキノリノニル; ジヒドロクマリニル; ジヒドロイソクマリニル; イソインドリノニル; ベンゾジオキサニル; ベンゾオキサゾリノニル; キノリニル-N-オキシド; インドリル-N-オキシド; インドリニル-N-オキシド; イソキノリル-N-オキシド; キナゾリニル-N-オキシド; キノキサリニル-N-オキシド; フタラジニル-N-オキシド; インドリジニル-N-オキシド; インダゾリル-N-オキシド; ベンゾチアゾリル-N-オキシド; ベンゾイミダゾリル-N-オキシド; ベンゾ-チオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドなど。
【００４４】
ヘテロアリールアルキルは、いずれの場合もその最も広い意味で先に定義されたアルキル及びヘテロアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合し、ヘテロアリール基によって置換されている。アルキルとヘテロアリールとの結合は、アルキル側でこの目的に適した任意の炭素原子によって、及びヘテロアリール側でこの目的に適した任意の炭素又は窒素原子によって達成されてもよい。アルキル及びヘテロアリールのそれぞれのサブグループは、また２つの基の組み合わせにおいて含まれる。
ヘテロシクロアルキルという用語は、炭化水素環において１以上の基-C2-が互いに独立して基-O-、-S-又は-NH-によって置換される場合、又は１以上の基=CH-が基=N-によって置換される場合、先に定義したシクロアルキルから誘導された基を意味する（ただし、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよいが、２つの酸素原子の間及び２つの硫黄原子の間又は１つの酸素原子と１つの硫黄原子の間には少なくとも１つの炭素原子が存在しなければならず、全体として基は化学的に安定でなければならない）。ヘテロ原子は、可能なすべての酸化状態で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキシド）。ヘテロシクロアルキルがサブグループの単環式ヘテロ環、二環式へテロ環及びスピロヘテロ環で構成されるが、各サブグループがまたさらに飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に分けることができることは、シクロアルキルからの間接的な定義/誘導から直ちに明らかである。不飽和という用語は、問題の環系において、少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系を形成しないことを意味する。二環式へテロ環において、２つの環は、それらが少なくとも２つの原子を共通して持つように結合される。スピロヘテロ環において、１つの炭素原子（スピロ原子）は２つの環によって共有されている。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、その置換基はいずれの場合も水素を有する炭素及び/又は窒素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されていてもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキル自体は、環系の任意の適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００４５】
個々のサブグループの典型的な例を以下に列記する：
単環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
テトラヒドロフリル; ピロリジニル; ピロリニル; イミダゾリジニル; チアゾリジニル; イミダゾリニル; ピラゾリジニル; ピラゾリニル; ピペリジニル; ピペラジニル; オキシラニル; アジリジニル; アゼチジニル; 1,4 ジオキサニル; アゼパニル; ジアゼパニル; モルホリニル; チオモルホリニル; ホモモルホリニル; ホモピペリジニル; ホモピペラジニル; ホモチオモルホリニル; チオモルホリニル-S-オキシド; チオモルホリニル-S,S-ジオキシド; 1,3-ジオキソラニル; テトラヒドロピラニル; テトラヒドロチオピラニル; [1,4]-オキサゼパニル; テトラヒドロチエニル; ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド; オキサゾリジノニル; ジヒドロピラゾリル; ジヒドロピロリル; ジヒドロピラジニル; ジヒドロピリジル; ジヒドロ-ピリミジニル; ジヒドロフリル; ジヒドロピラニル; テトラヒドロチエニル-S-オキシド; テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド; ホモチオモルホリニル-S-オキシド; 2,3-ジヒドロアゼト; 2H ピロリル; 4H-ピラニル; 1,4-ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル; 8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル; 2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル; 8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 2.5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル; 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル; 3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル; 2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニルなど。
スピロへテロ環（飽和及び不飽和）：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル; 1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル; 及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル; 2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル; 2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル; 3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル; 2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシルなど。
【００４６】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、いずれの場合もその最も広い意味で先に定義されたアルキル及びヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合し、ヘテロシクロアルキル基によって置換されている。アルキルとヘテロシクロアルキルとの結合は、アルキル側でこの目的に適した任意の炭素原子によって、及びヘテロシクロアルキル側でこの目的に適した任意の炭素又は窒素原子によって達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルのそれぞれのサブグループは、また２つの基の組み合わせにおいて含まれる。
「置換」という用語は、問題の原子に直接結合した水素原子が別の原子又は別の原子群によって置換されることを意味する。例えば、=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などのような二価の置換基は、炭素原子でのみ置換基であることができる。それらは、２つのジェミナル水素原子、すなわち置換前には飽和である同じ炭素原子に結合した水素原子と置き換わる必要がある。二価の置換基による置換は、したがって基-CH3及び-CH2-でのみ可能であり、以下の基
【化１３】
2009539935.tif 000016
及び芳香族炭素原子では可能ではない。
さらに、「適した置換基/適した基」という用語は、一方ではその原子価のために適し、他方では化学的に安定な系をもたらす置換基を意味する。
【００４７】
【表２】
2009539935.tif 000017
2009539935.tif 000018
【００４８】
本発明の特徴及び利点は以下の詳細な実施例（これらの実施例は、その範囲を限定することなく、本発明の基本原則を一例として説明する。）から明らかになるであろう。
【００４９】
（本発明の化合物の調製）
（一般）
反応はすべて、特に明記しない限り、化学実験室で従来から使用されている方法を用いて市販の装置で行われる。空気及び/又は水分に敏感な出発材料は保護ガス下で保存され、対応する反応及びそれを用いる操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行われる。
マイクロ波反応は、シール容器（５又は20mL）で、好ましくは攪拌しながらPersonal Chemistryによって製造されたEMRY OPTIMIZERで行われる。
【００５０】
（クロマトグラフィ）
予備中圧液体クロマトグラフィ（MPLC, 順相）について、Milliporeによって製造されたシリカゲル（名称：Granula Silica Si-60A 35〜70μm）又はMacherey Nagelによって製造されたC-18 RP-シリカゲル（RP-相）（名称：Polygoprep 100-50 C18）を使用した。薄層クロマトグラフィは、Merckによって製造された既製のシリカゲル60 TLCガラスプレートで行った。
予備高圧液体クロマトグラフィ（HPLC）について、Watersによって製造されたカラム（名称：XTerra Prep. MS C18, ５μM, 30×100mm又はXTerra Prep. MS C18, ５μm, 50×100mm OBD又はSymmetrie C18, ５μm, 19×100mm）を使用し、HPLC分析（反応制御）はAgilentによって製造されたカラム（名称：Zorbax SB-C8, ５μm, 21.2×50mm）で行った。
【００５１】
（HPLC質量分析/UV分析）
実施例を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+は、Agilentによって製造されたHPLC-MS装置（質量検出器を有する高圧液体クロマトグラフィ）を用いて得られる。インジェクションピークで溶離する化合物は保持時間tRet.=0.0分が与えられる。
前記装置は以下の仕様を有する：
カラム：Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1×30mm, Part.No.186000592
溶離剤：A: 0.1％のHCOOHを有するH2O; B: アセトニトリル（HPLCグレード）
検出器：MS: ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：120〜900m/z
Fragmentor：120
EMVゲイン：1; 閾値: 150; ステップサイズ: 0.25; UV: 254nm; バンド幅: 1
インジェクション：Inj. Vol. ５μL
分離：流量 1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.0分: ５％ 溶媒Ｂ
0.0〜2.50分: ５％→95％ 溶媒Ｂ
2.50〜2.80分: 95％ 溶媒Ｂ
2.81〜3.10分: 95％→５％ 溶媒Ｂ
【００５２】
*1〜*4が付いた保持時間は同じHPLC-MS装置及び溶媒で得られるが、Agilent Zorbax SB-C8, 2.1×50mm, 3.5μmカラム及び以下のパラメータを用いる：
【表３】
2009539935.tif 000019
【００５３】
本発明の化合物は、以下に記載する合成方法によって調製してもよい。これらの方法は、本発明を以下の内容に制限することなく、又はこれらの実施例に特許請求の範囲に記載された化合物の範囲を制限することなく、本発明を説明するためのものである。出発物質の調製が記載されていない場合、それらは市販されており、又は公知の化合物と同様に、又は本明細書に記載された方法で調製することができる。文献に記載された物質は確立された合成方法に従って調製される。
【００５４】
スキームＡ
スキームＡ〜Ｄで使用される記号表示R1a〜R1iは、先のR4aと同様に定義される。
【化１４】
2009539935.tif 000020
官能基の追加の成分置換は、またA-4の合成に従って可能である（スキームＣ〜Ｄも参照のこと）。
【００５５】
スキームＢ
【化１５】
2009539935.tif 000021
【００５６】
スキームＣ
スキームＣ及びＤで使用される結合基は、好ましくは先に定義されたZである。
【化１６】
2009539935.tif 000022
【００５７】
スキームＤ
【化１７】
2009539935.tif 000023
【実施例】
【００５８】
（出発物質の調製）
A-1aの調製：
【化１８】
2009539935.tif 000024
100mLのTHF中2-ブロモ-1,3-ジニトロベンゼン（２ｇ, 8.1mmol）の溶液を0.5ｇのラネーニッケルと混合し、６バールのH2雰囲気下室温で終夜振動させた。反応混合物をろ過し、減圧中でろ液から揮発性成分を除き、粗生成物をさらに直接使用した。（HPLC tRet.=0.34分*1; MS [M+H]+: m/z=187/189）
【００５９】
A-1bの調製：
【化１９】
2009539935.tif 000025
K2CO3（376mg, 2.37mmol）及びジメチルスルファート（370μL, 3.88mmol）を4.5mLのアセトン中2,6-ジニトロ-4-フルオロ-フェノール（0.5g, 202mmol）の溶液に加えた。60℃で20時間攪拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水で抽出した。有機相を乾燥させた。揮発性成分の除去後、メチル化中間体生成物を得、それを100mLのメタノールに溶解し、100mgのラネーニッケルと混合した。８バールのH2雰囲気下で1.5時間振動させた後、反応混合物をろ過し、ジオキサン中HClの溶液と混合した。揮発性成分を除去した後、生成物A-1bが得られた。
（HPLC tRet.=0.0分; MS [M+H]+: m/z=157）
【００６０】
A-1cの調製：
【化２０】
2009539935.tif 000026
100mLのTHF中2-tert.-ブチル-3-ニトロアニリン（500mg, 2.57mmol）の溶液を700mgのラネーニッケルと混合し、８バールのH2雰囲気下で16時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を10mLのジオキサン中４ＮのHClと混合した。揮発性成分を減圧中で除去し、生成物A-1cをさらに直接使用した。（HPLC tRet.=0.0分; MS [M+H]+: m/z=165）
【００６１】
A-1dの調製：
【化２１】
2009539935.tif 000027
75mLのメタノール/THFの混合物中4-ブロモ-2,6-ジニトロ-α,α,α-トリフルオロトルエン（1.5ｇ, 4.76mmol）の溶液を60℃で２ｇの鉄粉、1.6ｇのNH4Cl及び30mLの水の混合物に加えた。３時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、揮発性成分を除去した。DCM及びヘプタンの混合物を使用して、還元された中間体生成物を抽出した。これを25mLのメタノールに溶解し、１バールのH2圧力でPd/Cにより水素化した。生成物A-1dはろ過及びクロマトグラフィによって反応混合物から得られた。（MS [M+H]+: m/z = 177）
【００６２】
ビスイソチオシアナートA-2の一般的な調製：
【化２２】
2009539935.tif 000028
DCM中対応するフェニレンジアミン及び２〜３当量のTCDIの溶液を室温で反応が完了するまで攪拌した。揮発性成分の除去後、粗成生物が得られた。生成物をクロマトグラフィにより単離した。
【表４】
2009539935.tif 000029
【００６３】
化合物A-3 a-fの一般的な合成方法：
【化２３】
2009539935.tif 000030
対応するフェニレンジアミンA-1及び対応するイソチオシアナート（2.1〜2.6当量）の溶液を適した溶媒中で定義した温度で攪拌した。反応が完了したことが明らかとなった後、溶媒を減圧中で除去し、反応生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
【表５】
2009539935.tif 000031
【００６４】
A-3gの調製：
【化２４】
2009539935.tif 000032
乾燥DMA中A-2c（250mg, 0.961mmol）及び2-アミノ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン二塩酸塩（480mg, 2.086mmol）の溶液を保護ガス下でDIPEA（0.74mL, 4.264mmol）と混合し、室温で16時間攪拌した。揮発性反応成分の除去後、残渣をRP相（溶離剤: ACN/H2O）で精製した。標記化合物を固体として得た。（MS [M+H]+: m/z = 575）
化合物A-3hを化合物A-3gと同様にして調製した。
【００６５】
化合物A-3 i-pの一般的な合成方法：
乾燥DMA中A-2の溶液を０℃でアミンR1c-NH2塩酸塩（１当量）及びDIPEA（１当量）と混合した。次いで、30分間０℃で攪拌し、さらに１時間室温で攪拌した。アミンR1e-NH2塩酸塩（1.2当量）及びDIPEAをジオキサン中に入れ、工程１の反応溶液と混合した。室温で４時間後、揮発性反応成分を減圧中で除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
【化２５】
2009539935.tif 000033
【００６６】
【表６】
2009539935.tif 000034
【００６７】
化合物A-3 q-vの一般的な合成方法：
DMA及びDIPEA（３当量）中フェニレンジアミン-二塩酸塩A-1の溶液をDMA（１当量）中2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの溶液と混合し、16時間室温で振動させた。次いで、DMA中2-イソチオシアナト-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン（1.1当量）の溶液を加え、混合物を16時間55℃で振動させた。RP相（溶離剤: ACN/H2O）によるクロマトグラフィ後、標記化合物A-3を固体として得た。
【化２６】
2009539935.tif 000035
【００６８】
【表７】
2009539935.tif 000036
【００６９】
A-3wの調製：
【化２７】
2009539935.tif 000037
3,5-ジアミノ安息香酸メチル（58.4mg, 0.351mmol）をTHF（0.6mL）中2-イソチオシアナト-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン（70.0mg, 0.351mmol）の溶液に加え、２時間室温で攪拌した。減圧中で揮発性溶媒を除去した後、残渣をRP相で精製した。モノチオウレア中間体生成物（32mg, 0.088mmol）をDCM（0.5mL）に溶解し、TCDI（17.9mg, 0.096mmol）と混合し、４時間35℃で振動させた。揮発性反応成分を減圧中で除去し、残渣をDMA（0.5mL）に溶解した。０℃で、2-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-エタノン塩酸塩（17.9mg, 0.109mmol）及びDIPEA（30μL, 0.186mmol）を加え、混合物を30分間室温で振動させた。反応混合物を水（0.3mL）と混合し、RP相によるクロマトグラフィに供した。A-3wを固体として得た。（HPLC tRet.=0.0分; MS [M+H]+: m/z=536）
【００７０】
化合物A-3 x-acの一般的な合成方法：
【化２８】
2009539935.tif 000038
ビスイソチオシアナートA-2及びグリシンエステル（1.0〜1.2当量）の溶液を適した溶媒中室温で攪拌した。グリシンエステル塩酸塩と等モル量のDIPEAをさらに加えた。反応が完了したことが明らかとなった後、溶媒を減圧中で除去した。粗中間体生成物を適した溶媒に溶解し、アミンR1e-NH2と混合し、室温で攪拌した。R1e-NH2塩酸塩の場合、等モル量のDIPEAをさらに加えた。反応が完了したことが明らかとなった後、溶媒を減圧中で除去し、生成物A-3をクロマトグラフィで精製した。
【００７１】
【表８】
2009539935.tif 000039
【００７２】
A-4の調製：
【化２９】
2009539935.tif 000040
臭素（６mL, 116.8mmol）を室温でクロロホルム（100mL）中1,3-ビス-チオウレイド-ベンゼン（5.0ｇ, 22.09mmol）の溶液に滴下した。次いで、混合物を還流し、１時間攪拌した。室温に冷却した後、沈殿をろ別し、クロロホルムで洗浄し、重亜硫酸ナトリウム水溶液（20wt.％, 100mL）中３時間90℃で攪拌した。室温に冷却した後、沈殿をろ別し、暖かい１ＮのHCl（200mL）に溶解した。NH4OH水溶液で中和した後、標記化合物を沈殿させ、EEから再結晶できた。（MS [M+H]+: m/z=223）
【００７３】
B-2aの調製：
【化３０】
2009539935.tif 000041
乾燥DMA（50mL）中A-2b（3.02ｇ, 14.64mmol）の溶液をDMA（50mL）中2-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-エタノン塩酸塩（2.40ｇ, 14.58mmol）及びDIPEA（2.6mL, 14.93mmol）の溶液と保護ガス下０℃で混合した。30分間０℃で攪拌した後、アンモニア水溶液（１mL, 32％w/w）を加え、混合物をさらに10分間室温で攪拌した。反応混合物をRP相（溶離剤: ACN:H2O; 勾配: ACN:H2O 10:90→50:50）により精製した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物を固体として得た。
出発化合物B-2bを同様にして調製した。
【００７４】
【表９】
2009539935.tif 000042
【００７５】
B-3aの調製：
【化３１】
2009539935.tif 000043
塩化チオニル（５mL）中B-2a（640mg, 1.473mmol）の溶液を80℃で１時間保護ガス下で攪拌した。揮発性反応成分を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル（勾配溶離: 溶離剤 DCM:MeOH 9:1→7:3）によるクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、蒸発させた。標記化合物を固体として得た。
出発化合物B-3bを同様にして調製した。
【００７６】
【表１０】
2009539935.tif 000044
【００７７】
B-4aの調製：
【化３２】
2009539935.tif 000045
CuCl2（269mg, 1.94mmol）及び亜硝酸イソアミル（1015μL, 7.25mmol）をACN（12mL）中に入れ、ACN（24mL）及びDMA（６mL）中B-3a（337mg, 0.97mmol）の懸濁液を滴下した。次いで、混合物を１時間40℃で攪拌した。室温に冷却した後、揮発性反応成分を減圧中で除去し、残渣をRP相（ACN + 0.2％ HCOOH : H2O + 0.2％ HCOOH; 勾配: 5:95→95:5）によるクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物B-4aを固体として得た。
出発化合物B-4bを同様にして調製した。
【００７８】
【表１１】
2009539935.tif 000046
【００７９】
B-5aの調製：
【化３３】
2009539935.tif 000047
DMF（50mL）中2,4-ジクロロ-5-アミノ-アニリン（4.1ｇ, 23.2mmol）の溶液をエチルキサントゲン酸カリウムと混合し、３日間150℃で攪拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水で希釈し、HCl水溶液で酸性化した。沈殿をろ別し、一定重量が得られるまで減圧中で乾燥させた。標記化合物をさらに精製することなく次反応で使用した（HPLC tRet.= 3.9分; MS [M+H]+: m/z=261）。
【００８０】
B-4cの調製：
【化３４】
2009539935.tif 000048
2-アミノ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン二塩酸塩（176mg, 0.766mmol）及びDIPEA（166.8μL, 1.532mmol）をNMP（２mL）中B-5a（200mg, 0.766mmol）の溶液に加え、反応混合物を30分間150℃（マイクロ波）で攪拌した。室温に冷却した後、混合物をEEと水との間で分離し、ろ過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物B-4cをさらに精製することなく次反応で使用した。
【００８１】
（実施例１）
表９（合成スキームＡ）
【化３５】
2009539935.tif 000049
クロロホルム（20mL）中A-3a（2.0ｇ, 4.689mmol）の溶液を室温でクロロホルム（30 mL）中臭素（506μL, 10mmol）の溶液又は対応する量の三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（3.90g, 10mmol）と混合し、すべて加えた後、混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧中で除き、残渣をアンモニア水溶液とEEで分けた。有機相を乾燥し、減圧中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。
【００８２】
実施例２〜１２を同様に調製した（表９）。
【表１２】
2009539935.tif 000050
2009539935.tif 000051
【００８３】
（実施例１６）
表１０（合成スキームＡ）
【化３６】
2009539935.tif 000052
塩化チオニル中A-3a（512mg, 1.072mmol）の溶液を保護ガス下１時間55℃で撹拌した。揮発性反応成分を減圧中で除き、残渣をRP-相（溶離剤 ACN:H2O; 勾配: ACN:H2O 5:95→95:5）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。
【００８４】
実施例１７〜２３を同様にして調製した（表１０）
【表１３】
2009539935.tif 000053
2009539935.tif 000054
【００８５】
（実施例２４〜３０の一般的な合成方法）
表１１（合成スキームＤ）
【化３７】
2009539935.tif 000055
対応するビス-エステルを表で特定されているように直接使用するか、又はあらかじめ少量の溶媒に溶解した。１〜10当量のNaOH又はKOHを0.1〜１Ｍの水溶液の形態で加え、反応が完了するまで特定した温度で撹拌した。反応混合物を塩酸の添加により中和してもよい。粗生成物を反応混合物のろ過又は蒸発により得て、さらに直接使用してもよく、又はクロマトグラフィにより精製してもよい。
【００８６】
【表１４】
2009539935.tif 000056
【００８７】
（実施例３１）
表１２（合成スキームＡ）
【化３８】
2009539935.tif 000057
ピリジン（326.8μL, 4.05mmol）及び乾燥DCM（１mL）中A-4（300mg, 1.35mmol）の溶液をクロロオキソ酢酸メチル（372.4μL, 4.05mmol）と混合し、５分間室温で撹拌した。沈殿をろ別し、DCMで洗浄し、一定重量となるまで乾燥させた。標記化合物３１が固体として得られた。
【００８８】
（実施例３２）
表１２（合成スキームＤ）
【化３９】
2009539935.tif 000058
TBTU（131.4mg, 0.409mmol）をDMF（0.5mL）、ピリジン（33μL, 0.409mmol）及びモルホリン（47.6μL, 0.546mmol）中30（50mg, 0.136mmol）の懸濁液に加え、２時間室温で撹拌した。次いで、混合物をEEと水との間で分け、有機相を乾燥させ、蒸発させ、RP-相（溶離剤: ACN:H2O; 勾配: ACN:H2O 5:95→95:5）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物３２が固体として得られた。
【００８９】
【表１５】
2009539935.tif 000059
【００９０】
（実施例３３）
表１３（合成スキームＢ）
【化４０】
2009539935.tif 000060
NMP（0.5mL）中のB-4b（30mg, 0.067mmol）を2-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパノン塩酸塩（36mg, 0.202mmol）及びDIPEA（147μL, 0.858mmol）と混合し、32時間110℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をRP-相（溶離剤: ACN/H2O）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物３３が固体として得られた。
【００９１】
実施例３４〜５２を同様にして、又は同様の実施例からの明らかな成分置換により調製した。（表１３）
【表１６】
2009539935.tif 000061
2009539935.tif 000062
2009539935.tif 000063
2009539935.tif 000064
【００９２】
（実施例５３）
表１４（合成スキームＢ）
【化４１】
2009539935.tif 000065
乾燥NMP（50μL）中のB-4a（70mg, 0.191mmol）を2-チエニル-メチルアミン（44mg, 0.389mmol）及びDIPEA（33μL, 0.19mmol）と混合し、16時間110℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をRP-相（溶離剤: ACN/H2O）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物５３が固体として得られた。
【００９３】
実施例５４〜５７を同様にして調製した。（表１４）
【表１７】
2009539935.tif 000066
【００９４】
（実施例５８）
表１５（合成スキームＢ）
【化４２】
2009539935.tif 000067
乾燥NMP（500μL）及びDIPEA（17μL, 0.098mmol）中のB-3b（35mg, 0.081mmol）の溶液を塩化ジメチルアミノ-オキソ-アセチル（13.2mg, 0.098mmol）と混合し、30分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をRP-相（溶離剤: ACN/H2O）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物５８が固体として得られた。
【００９５】
実施例５９〜６６を同様にして調製した。（表１５）
【表１８】
2009539935.tif 000068
2009539935.tif 000069
【００９６】
（実施例６７）
表１６（合成スキームＢ）
【化４３】
2009539935.tif 000070
乾燥ピリジン（200μL, 2.453mmol）中B-3a（50mg, 0.144mmol）の溶液を塩化1-メチルイミダゾール-4-スルホニル（82mg, 0.431mmol）と混合し、12時間70℃で撹拌した。次いで、反応混合物をRP-相（溶離剤: ACN/H2O）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物６７が固体として得られた。
【００９７】
実施例６８〜７１を同様にして調製した。（表１６）
【表１９】
2009539935.tif 000071
【００９８】
（実施例７２）
（合成スキームＢ）
【化４４】
2009539935.tif 000072
乾燥NMP（500μL）中B-5a（50mg, 0.191mmol）の溶液をモルホリン（84μL, 0.764mmol）と混合し、10分間170℃（マイクロ波）で撹拌した。次いで、反応混合物をRP-相（溶離剤: ACN/H2O）を用いてクロマトグラフィに供した。生成物含有画分を混合し、凍結乾燥した。標記化合物７２が固体として得られた。（HPLC tRet.=1.68分; MS [M+H]+: m/z=363）
【００９９】
（実施例７３〜７５の一般的な合成方法（合成スキームＡ））
【化４５】
2009539935.tif 000073
臭素溶液の形態（クロロホルム中約１Ｍ）の2.1〜2.2当量の臭素をいずれの場合も室温でクロロホルム又はアセトニトリル中対応するビスチオ尿素A-3 x-zの溶液にゆっくり滴下した。反応が完了したことが明らかとなった後、溶媒を減圧中で除き、生成物が得えられた（クロマトグラフィで精製してもよい）。
【０１００】
【表２０】
2009539935.tif 000074
【０１０１】
（実施例７６〜７８の一般的な合成方法（合成スキームＣ））
【化４６】
2009539935.tif 000075
対応するエステル73-75の溶液を特定した条件下室温で攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧中で除去した（生成物をクロマトグラフィで精製してもよい）。
【０１０２】
【表２１】
2009539935.tif 000076
【０１０３】
（実施例７９〜８１の一般的な合成方法（合成スキームＡ又はＣ））
【化４７】
2009539935.tif 000077
クロロホルムの溶液の形態の2.1〜2.2当量の臭素を室温でクロロホルム又はアセトニトリル中対応するビスチオ尿素A-3 aa-acの溶液にゆっくり滴下した。反応が完了したことが明らかとなった後、溶媒を減圧中で除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
【０１０４】
【表２２】
2009539935.tif 000078
【０１０５】
（実施例８２）
表２０（合成方法Ｃ）
【化４８】
2009539935.tif 000079
1.5当量のTBTU、６当量のDIPEA及び1.5当量のN-(4-フルオロベンジル)-メチルアミンを、0.4mLのNMP中の80（68mg; 140μmol）に加え、混合物を室温で攪拌した。反応完了後溶媒を減圧中で除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
実施例８３〜１４７を、例えば表１８及び１９のカルボン酸から同様にして調製し、又は同様の実施例からの明らかな成分置換により得た。
【表２３】
2009539935.tif 000080
2009539935.tif 000081
2009539935.tif 000082
2009539935.tif 000083
2009539935.tif 000084
2009539935.tif 000085
2009539935.tif 000086
2009539935.tif 000087
2009539935.tif 000088
2009539935.tif 000089
2009539935.tif 000090
【０１０６】
（実施例１４８〜１４９の一般的な合成方法（合成スキームＤ））
【化４９】
2009539935.tif 000091
特定された溶媒中の反応性ビス-エステル14又は15の溶液をKOH（１〜３当量）と混合し、室温で攪拌した。生成物の最大濃度の時に、反応混合物を塩酸で中和し、揮発性成分を除去した。生成物をクロマトグラフィで単離した。
【０１０７】
【表２４】
2009539935.tif 000092
【０１０８】
（実施例１５０〜１５２の一般的な合成方法（合成スキームＤ））
【化５０】
2009539935.tif 000093
アミンH-R1g（１〜２当量）、TBTU（１〜２当量）及びDIPEA（０〜６当量）をDMF中のカルボン酸148又は149に加えた。反応混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。次いで、揮発性成分を減圧中で除去した（生成物をクロマトグラフィで生成してもよい）。
【０１０９】
【表２５】
2009539935.tif 000094
【０１１０】
（実施例１５３〜１５５の一般的な合成方法（合成スキームＤ））
【化５１】
2009539935.tif 000095
対応するエステル150〜152を少量のジオキサン又はメタノールに溶解し、KOH又はNaOHメタノール溶液（１〜４当量）と混合し、室温で加水分解が完了するまで攪拌した。塩酸を用いてpHを１に調整し、又は沈殿が形成される場合には、ろ過及び沈殿をMeOHで浸出し、いずれの場合にも続いて得られる溶液を減圧中で濃縮することによって、生成物を反応混合物から得てもよい。
【０１１１】
【表２６】
2009539935.tif 000096
【０１１２】
（実施例１５６〜１７７の一般的な合成方法（合成スキームＤ））
【化５２】
2009539935.tif 000097
又は
【化５３】
2009539935.tif 000098
対応するモノ-又はビス-カルボン酸（例えば、表１１、１８、１９、２１又は２３参照）をDMF又はNMPに溶解し、２〜７当量の対応するアミン、０〜10当量の補助塩基、好ましくはDIPEA及び１〜３当量のTBTUと混合した。反応混合物を室温で反応が完了するまで攪拌し、揮発性成分を除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
【０１１３】
【表２７】
2009539935.tif 000099
2009539935.tif 000100
2009539935.tif 000101
2009539935.tif 000102
【０１１４】
E-2aの調製：
【化５４】
2009539935.tif 000103
2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの1.1当量ジオキサン溶液を、0.5mLのDMA中のE-1a（100mg, 0.71mmol）に加え、混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。次いで、２当量の2-イソチオシアナト-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノンをジオキサンの溶液の形態に加え、混合物を室温で再度攪拌した。反応終了後、揮発性成分を除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。（HPLC tRet.= 0.0分; MS [M+H]+: m/z=506）
【０１１５】
実施例１７８の調製：
【化５５】
2009539935.tif 000104
0.2mLのクロロホルム中E-2a（60mg, 0.12mmol）の溶液を室温でクロロホルム中臭素の溶液（0.17mL）と混合した（c=１mol/Ｌ）。反応混合物を室温で反応が終了するまで攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
（HPLC tRet.= 0.0分; MS [M+H]+: m/z=502）
【０１１６】
E-5aの調製：
【化５６】
2009539935.tif 000105
10mLのジオキサン中の4-ニトロ-1,2-ジアミノベンゼン（1.0ｇ, 6.5mmol）を2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノンのジオキサン溶液（1.1当量）と混合した。反応混合物を60℃で反応が完了するまで攪拌した。揮発性成分を除去し、中間体生成物E-4aをクロマトグラフィで精製した。E-4aをTHFに溶解し、1.1当量のDICと混合した。反応混合物を24時間50℃で攪拌した。揮発性成分の除去後、生成物E-5aをクロマトグラフィで単離した。（HPLC tRet.= 0.41*1分; MS [M+H]+: m/z=290）
【０１１７】
E-6aの調製：
【化５７】
2009539935.tif 000106
E-5a（280mg, 0.97mmol）を80mLのTHFに溶解した。約50mgのPd/Cの添加後、反応混合物を５バール超のH2圧下で攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過し、揮発性成分を除去した。生成物をさらに直接使用した。（HPLC tRet.= 0.0分; MS [M+H]+: m/z=260）
【０１１８】
実施例１７９の調製：
【化５８】
2009539935.tif 000107
1.1当量の2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノンをDMA溶液として0.5mLのジオキサン中のE-6a（50mg, 0.19mmol）に加えた。室温で反応が完了するまで攪拌した後、揮発性成分を除去した。粗生成物E-7aを４mLのDCM及び80mgの三臭化ベンジルトリメチルアンモニウムと混合し、室温で反応が完了するまで攪拌した。揮発性成分の除去後、生成物をクロマトグラフィで精製した。（HPLC tRet.=0.0分; MS [M+H]+: m/z=428）
【０１１９】
E-8aの調製：
【化５９】
2009539935.tif 000108
過剰のアンモニア水溶液を、DMA中の約0.7Ｍ溶液としての2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（0.59mmol）に加えた。反応混合物を室温で反応が完了するまで攪拌し、次いですべての揮発性成分を除去した。E-8aをさらに直接使用した。（HPLC tRet.=0.26*1分; MS [M+H]+: m/z=188）
【０１２０】
実施例１８０の調製：
【化６０】
2009539935.tif 000109
E-8a（88mg, 0.47mmol）及びE-9a（70mg, 0.235mmol）を１mLのTHFと混合し、還流した。反応終了後、揮発性成分を除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。（HPLC tRet.=1.45分; MS [M+H]+: m/z=475）
【０１２１】
【表２８】
2009539935.tif 000110
【０１２２】
以下の実施例は本発明の化合物の生物活性を説明するが、本発明をこれらの実施例に制限するものではない。
一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物は治療分野でその広範な用途によって特徴付けられる。具体的な記載は、特異的細胞周期キナーゼの阻害、特に培養されたヒトの腫瘍細胞の増殖だけでなくその他の細胞の増殖（例えば、内皮細胞のような）の阻害効果が役割を果たす用途についてなされるべきである。
DNA染色後のセロミクスアレイスキャン（Cellomics Array Scan）分析（細胞周期分析）によって示されるように、本発明の化合物によってもたらされる増殖の阻害は、双極紡錘体の不完全形成によって上記のすべてが媒介される。結果として、重複染色体は正確に２つの娘細胞に分割されず、最終的に増幅の阻害及びアポトーシスをもたらす。
【０１２３】
（培養されたヒトの腫瘍細胞における増殖阻害の測定）
培養さらたヒトの腫瘍細胞における増殖を測定するために、結腸癌細胞株 HCT 116（American Type Culture Collection（ATCC））の細胞をRPMI 1640培養液（Gibco）及び 10％のウシ胎仔血清（Gibco）中で培養した。次いで、HCT 116細胞を、96ウェル平底プレート（Falcon）にRPMI 1640培養液中の1400個/ウェルの密度で蒔き、インキュベーター（37℃及び５％CO2）で終夜インキュベートした。活性物質を種々の濃度で前記細胞へ加えた。72時間のインキュベーションの後、20μLのAlamarBlue試薬（AccuMed International）を各々のウェルへ加え、前記細胞をさらに３〜４時間インキュベートした。インキュベーションの後、AlamarBlue試薬の色の変化をWallac Microbeta蛍光分光光度計で測定した。EC50値をStandard Levenburg Marquardアルゴリズム（GraphPadPrizm）を用いて計算した。実施例１〜１８０の化合物の大部分は、上記阻害試験において良いから非常に良い活性（すなわち、５μmol未満、殆どの場合１μmol未満のEC50値）を示した。相応じて、本発明の化合物は、またその他の腫瘍細胞についても試験した。例えば、これらの化合物はすべての種類の組織の癌（例えば、肺（NCI-H460）及び前立腺（PC-3））について活性を試験し、前記適応症で使用できる。これは、すべての種類の腫瘍の治療について本発明の化合物の広範な使用を示している。
【０１２４】
（セロミクスアレイスキャン（Cellomics Array Scan））
NCI-H460細胞をフィブロネクチンコートされた96ウェルディッシュ（BD BioCoat）中に、10％ウシ胎仔血清（Gibco）を含有するRPMI 1640培養液（Gibco)中の4000個/ウェルの密度で播種し、インキュベーター（37℃及び５％CO2）中で終夜インキュベートした。活性物質を前記細胞へ種々の濃度で加えた。42時間のインキュベーションの後、前記細胞を7.4％のホルムアルデヒドを含む100μlの溶液の添加により、室温において10分間固定し、PBS溶液で２回洗浄した。次いで、前記細胞を、PBS中0.1％のTriton X100を100μL添加することによって90秒間透過処理し、透過処理溶液を吸引ろ過により除去し、PBSで洗浄した。非特異的結合部位を、20分間ブロッキング溶液（２％のBSA/PBS中10％の通常のヤギ血清）でインキュベートすることによって飽和させた。PBSでの洗浄工程後、２％のBSA/PBS中燐酸化ヒストンH3に対する抗体（１：500希釈, Upstate）又はチューブリンに対する抗体（１：1000希釈, Sigma）を加え、混合物を60分間インキュベートし、0.01％のTween/PBSで２回洗浄し、１時間２％のBSA/PBS中Alexa 488-Goat anti Mouse（１：1000希釈）、Alexa 594-Goat anti Rabbit（１：5000希釈）及び4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール（DAPI, 最終濃度300nM, Molecular Probes）で暗中においてインキュベートした。0.01％のTween/PBSでの２回の洗浄及びPBSでの洗浄工程後、ウェルを270μLのPBSで満たし、黒色接着膜で固着し、セロミクスアレイスキャンで分析した。これにより、前記細胞のDNA含有量を決定し、細胞周期の休止期が確立される。同時に、紡錘体の形状の分析及び燐酸化ヒストンH3の含有量から、細胞周期の停止のより正確な評価が可能となる。
【０１２５】
生物学的特性に基づいて、一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の新しい化合物、その異性体、その薬理学的に許容される塩及び多形は、過度な、又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するのに適している。
そのような疾患としては、例えばウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ及びカポジ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎（colitis）、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒）；細菌感染症、真菌感染症及び/又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍（例えば、癌腫（carcinoma）及び肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞の数の増加によって特徴付けられる過形成を基盤とする疾患（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨細胞、骨髄細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）などが挙げられる。また、UV放射線処理及び/又は細胞増殖抑制処理によってもたらされるDNA損傷から細胞の増殖（例えば、有毛細胞、腸細胞、血球及び前駆細胞）を保護するのにも有用である。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療してもよいが、それらに限定されない：脳腫瘍（例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、繊維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫（gemistocytary astrocytoma）、未分化星状細胞腫及びグリオブラストーマのような）、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍（例えば、プロラクチノーマ、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）のような）、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起膠腫のような）；神経腫瘍（新生物）（例えば、植物性神経系の腫瘍（例えば、交感神経芽細胞腫（neuroblastoma sympathicum）、神経節細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）及び頚動脈小体（glomuscaroticum）腫瘍のような）、末梢神経系の腫瘍（例えば、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫及び悪性シュワン腫のような）及び中枢神経系の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び骨髄腫瘍のような）のような）；腸癌（例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌のような）；眼瞼腫瘍（例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌のような）；膵癌又は膵臓の癌腫（carcinoma）；膀胱癌又は膀胱の癌腫（carcinoma）；肺癌（気管支癌）（例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌（例えば、扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）、腺癌及び大細胞癌のような）のような）；乳癌（breast cancer）（例えば、乳癌（mammary carcinoma）（例えば、浸潤性乳管癌 、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状腺癌、腺様嚢胞癌（adenocystic carcinoma）及び乳頭状癌のような）のような）；非ホジキンリンパ腫（NHL）（例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）及び菌状息肉腫のような）；子宮癌、子宮内膜癌又は子宮体癌（corpus carcinoma）；CUP症候群（未知の原発性癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫（ovarian carcinoma）（例えば、粘液性癌腫、子宮内膜癌又は漿液癌（serous cancer）のような）；胆嚢癌；胆管癌（例えば、クラッツキン腫瘍のような）；精巣癌（例えば、セミノーマ及び非セミノーマのような）；リンパ腫（リンパ肉腫）（例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（NHL）（慢性リンパ性白血病、白血性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球種のような））；喉頭癌（例えば、声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍のような）；骨癌（例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞のような）；頭頚部腫瘍（例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍のような）；肝臓癌（例えば、肝臓細胞癌（liver cell carcinoma）又は肝細胞癌（HCC）のような）；白血病（例えば、急性白血病（例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）のような）のような）；慢性白血病（例えば、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）のような）；胃癌（stomach cancer）又は胃癌（gastric carcinoma）（例えば、乳頭腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌のような）；メラノーマ（例えば、表在性（superficially）伝播性（spreading）メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子由来黒色腫及び末端部黒子黒色腫のような）；腎臓癌（例えば、腎細胞癌又は副腎腫若しくはグラヴィッツ腫瘍のような）；食道癌又は食道の癌（carcinoma）；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌（carcinoma）（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌のような）；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫（vaginal carcinoma）；扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）、腺癌、上皮内癌（in situ carcinoma）、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び未分化癌のような）；棘細胞癌、類表皮癌（epidormoid carcinoma）及び扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０１２６】
前記新規化合物は、上述の疾患の予防、短期間の治療又は長期間の治療に用いてもよく、さらに放射線治療又は他の最新の化合物、例えば細胞分裂阻害性若しくは細胞障害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて用いてもよい。
一般式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１Ｃ）の化合物は、それら単独で用いてもよいし、又は本発明の他の活性物質と組み合わせて用いてもよく、また他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用いてもよい。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせ投与してもよい化学療法剤のとしては、ホルモン、ホルモンアナログ及び抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、増殖因子の阻害剤（例えば、“血小板由来増殖因子”及び“肝細胞増殖因子”ような増殖因子、阻害剤は、例えば、“増殖因子”の抗体、“増殖因子レセプター”の抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブなどである。）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセドのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビンのようなピリミジンアナログ、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビンのようなプリン及びアデノシンアナログ）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアンスラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、例えば、カルムスチン及びロムスチンのようなニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイド等；及びパクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びエトポフォス（etopophos）のようなエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）並びに例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなどの種々の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
適切な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤（solution）、特に注射用（皮下投与（s.c.）、静脈内投与（i.v.）、筋肉内投与（i.m.））及び点滴用の液剤、エリキシル剤、乳剤（emulsion）又は分散可能な散剤（dispersible powder）が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の 0.1〜90wt.％、好ましくは 0.5〜50wt.％の範囲、言い換えれば、以下に明記する投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。明記する投与量を、必要ならば、１日に数回与えてもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤類、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような錠剤分解物質類、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤類、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくは酢酸ポリビニルのような放出を遅延させる物質類等と混合することによって獲得してもよい。錠剤はまた、複数の層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様に調製されるコアを通常錠剤被覆用に用いられる物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などで被覆することによって調製してもよい。遅延放出を達成するため又は不適合性を防ぐために、当該中心はいくつかの層から構成されていてもよい。同様に、錠剤被覆は、いくつかの層から構成されていてもよく、それにより遅延放出を達成し、場合により錠剤に上述の賦形剤を使用してもよい。
【０１２９】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料及び例えば、バニリン又はオレンジ抽出物といった香料（flavouring）のような香味料（flavour enhancer）を含んでいてもよい。それらはまた、懸濁アジュバント（suspension adjuvant）若しくはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば、脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾアートのような保存料を含んでいてもよい。
注射用及び点滴用の液剤は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾアートのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し調製され、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、一方で、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶媒を溶媒和剤（solvating agent）又は溶解剤として用い、注射バイアル又はアンプル又は点滴ボトルへ移される。
１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性基材と活性物質を混合し、それらをゼラチンカプセルへ詰めることにより調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的のために提供される基材と共に混合することにより調製してもよい。
用いてもよい賦形剤としては、例えば水、パラフィン（例えば、石油フラクション）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性若しくは多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬的に許容される有機溶媒、天然ミネラル粉末（例えば、カオリン、粘土（clay）、タルク、胡粉（chalk））、合成ミネラル粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びシリカート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）などの基材、乳化剤（例えば、リグニン、使用済亜硫酸塩溶液（spent sulphite liquor）、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。
【０１３０】
製剤は、通常の方法により、好ましくは経口経路又は経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与用に、錠剤は、もちろん上述の基材以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムのような添加物を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどのような種々の添加物と共に含んでいてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を、錠剤製造プロセス用に同時に用いてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質を、上述の賦形剤に加え、種々の香味料（flavour enhancer）又は着色料と共に混合してもよい。
非経口的用途用には、活性物質の溶液を適切な液体基材と共に用いてもよい。
静脈内用途用の投与量は、１時間あたり１〜1000mg、好ましくは１時間あたり５〜500mgである。
しかしながら、投与量は、体重、投与経路、薬剤に対する個々の反応性、その配合物の性質及び薬剤を投与する時間又は間隔に応じて、時には、明記した量から外れる必要がある場合がある。したがって、ある場合においては、上述の最小投与量未満を用いることが十分であり得、他の場合においては、上限値を超える必要がある場合もある。大量に投与する場合には、一日の中で何回かのより少ない投与量に分割することが望ましい場合もある。
以下の配合物の例は、その発明の範囲を限定することなく、本発明を説明する。
【０１３１】
（医薬配合物の例）
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微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを共に混合した。混合物をふるいにかけ、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿潤させ、練って、湿潤状態で顆粒化し、乾燥した。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合した。混合物を加圧して適切な形状及びサイズの錠剤を製造した。
【０１３２】
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微細に粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水で仕上げ（worked）て顆粒を形成させ、これを乾燥し、ふるいにかけた。ナトリウムカルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を加圧して適切なサイズの錠剤を形成させた。
【０１３３】
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活性物質を、それ自身の pH 又は必要に応じて pH 5.5〜6.5で水中に溶解し、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張性にした。得られた溶液を濾過して発熱物質非存在とし、濾液を無菌状態でアンプルへ移し、次いでこれを殺菌し、融解物（fusion）により密封した。アンプルは、５mg、25mg及び50mgの活性物質を含んでいた。
【国際調査報告】
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2009539935.tif 000124
2009539935.tif 000125