(57)【要約】  本発明は、医薬粉末の調製方法に関し、この方法は、a) 医薬化合物を水または有機溶媒に飽和に近い濃度に溶解させる工程と、b) この溶液を超音波にさらしながら一定温度にて溶媒を蒸発させる工程とを含む。別の実施態様では、滅菌医薬化合物の調製方法に関し、この方法は、a) 医薬化合物を水または有機溶媒に飽和に近い濃度に溶解させる工程と、b) この溶液を、疎水性のフィルター（0.22ミクロンメンブラン）に通して滅菌濾過する工程と、c) この溶液を超音波にさらしながら一定温度にて溶媒を蒸発させる工程とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 医薬化合物を水または有機溶媒に飽和に近い濃度に溶解させる工程と、b) 溶液を超音波にさらしながら一定温度にて溶媒を蒸発させる工程とを含む、医薬粉末の調製方法。
【請求項２】
a) 医薬化合物を水または有機溶媒に飽和に近い濃度に溶解させる工程と、b) 溶液をフィルター（0.22ミクロンメンブラン）に通して滅菌濾過する工程と、c) 溶液を超音波にさらしながら一定温度にて溶媒を蒸発させる工程とを含む、滅菌医薬化合物の調製方法。
【請求項３】
前記溶液中に1個以上の超音波プローブを導入することによって前記溶液を超音波にさらす、請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
超音波源を結晶化槽の外に設置することによって前記溶液を超音波にさらす、請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項５】
濾過後に滅菌した非溶媒を添加し、かつ、工程c)後の最終粉末が前記非溶媒中に懸濁したままである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
工程c)後に得られた前記懸濁液をさらに超音波にさらして前記粉末の粒径を低下させる、請求項５に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、均一であり且つ粒径が明確に定まっていることを特徴とする医薬粉末化合物の調製方法であって、超音波を一定温度での溶媒の蒸発と組み合わせて利用する方法に関する。より詳細には、本発明の方法により、滅菌医薬粉末の調製が可能になる。
【背景技術】
【０００２】
均一な粒径を特徴とする粉末の調製において超音波を利用することは、当分野で周知である。
【０００３】
国際公開第03/101578号には、結晶性物質の製造方法が記載されている。この方法は、物質の飽和溶液を形成させる工程、この溶液が過飽和になるように溶液の温度を変化させる工程、およびこの溶液に、強度の大きい超音波（この超音波の周波数は、ある周波数範囲にわたってスキャンされる）を照射する工程を含む。
【０００４】
国際公開第03/092581号には、所望の物質の溶液を非溶媒と流体ボルテックスミキサー内で混合することによって微結晶を製造するための方法が記載されている。流体ボルテックスミキサー内のこの液体は、高強度の超音波にさらされる。
【０００５】
しかし、これらの方法はいずれも、滅菌粉末を直接調製するのに適していない。
【０００６】
医薬化合物の調製において滅菌が別個の工程として実施される場合、通常、ガンマ線の利用またはエチレンオキシドの利用によって行われる。
【０００７】
ガンマ線を使用すると、生成物の一部が分解するという重要な副次的な悪影響がある。さらに、高価で手間のかかる方法である。一方、エチレンオキシドは、高い温度および湿度を必要とする。これらの条件は、生成物の分解も引き起こし得る。
【特許文献１】国際公開第03/101578号パンフレット
【特許文献２】国際公開第03/092581号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、低いコストで生成物を分解させることなく、粒径が定まった滅菌医薬粉末を得ることができる新たな方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、均一な粒径の微結晶の調製方法であって、飽和溶液を超音波にさらしながら減圧下で溶媒を蒸発させる調製方法を提供する。過飽和溶液は、均一の粒径の結晶を形成して結晶化する。この溶液を0.22ミクロンのフィルターを通して滅菌濾過処理すると、粒径が定まった滅菌粉末を得ることができる。
【００１０】
本発明の方法は、蒸発工程後には全ての固体が回収されて出発医薬物質からの収率が100％となるため、従来技術に対して特に有利である。さらに、この方法は生成物のいかなる分解も引き起こさない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
したがって、本発明の別の実施態様では、滅菌医薬化合物の調製方法を提供する。この方法は、a) 医薬化合物を水または有機溶媒に飽和に近い濃度に溶解させる工程と、b) この溶液をフィルター（0.22ミクロンメンブラン）に通して滅菌濾過する工程と、c) この溶液を高強度の超音波にさらしながら一定温度にて溶媒を蒸発させる工程とを含む。
【００１２】
工程a)は、室温で、高温で、あるいは室温未満の温度でも行うことができる。室内がヨーロッパGMPに準拠してクラスCに分類されることが重要である。
【００１３】
濾過は、0.5〜1.5バールの窒素圧を使用して行うことが好ましい。濾液を滅菌容器に集める（クラスAの室内）。
【００１４】
工程c)では、生成物が安定であり溶媒が揮発可能な温度であることが重要である。特定の場合には、温度を低く保つために減圧にすることが可能である。
【００１５】
沈殿後、生成物を、溶媒が完全に除去されるまで乾燥する。
【００１６】
本発明の別の実施態様では、滅菌濾過後に、非溶媒を溶液に添加する。この非溶媒の添加は、沈殿させるためではなく、溶媒を蒸発させた後に医薬化合物の懸濁液を得ることが目的である。この懸濁液は、化合物の粒径を低下させるためにさらに超音波にかけることができる。
【００１７】
溶液の超音波処理は、超音波源を結晶化槽の外に設置することによっても、あるいは槽内に1個以上のプローブを導入することによっても行うことができる。もちろん、槽の外に超音波プローブを設置する場合、槽の外に超音波が一部分散するため、効率がより低い。
【００１８】
粉末は、70〜250ミクロンメッシュのふるいに通すことが好ましい。この方法で塊を除去することができる。
【実施例】
【００１９】
溶液は、市販のプローブであるLabsonic U B. Brown power 0.52 W（繰り返し時間0.8秒）を使用して超音波にかけた。
【００２０】
粉末化合物の粒径は、以下のCoulter Counter:「Beckman and Sympatec Helos」を使用して測定した。
【００２１】
［実施例１］
温度自動調節ジャケットと磁気攪拌機を装備し、140 mlのアセトンが入った250 mlの１つ口丸底フラスコに、2.5 gのトリアムシノロンアセトニドを加えた。この懸濁液を、固体が完全に溶解されるまで、撹拌しながら50〜60℃に加熱した。次いで、この溶液を、0.22ミクロンのフィルターに通し、集めた。この溶液を、超音波にさらしながら減圧下で25〜30℃に保ち、アセトンを蒸発させた。アセトンを完全に乾燥させた後、固体を70ミクロンのふるいに通した。
【００２２】
［実施例２］
温度自動調節ジャケットと磁気攪拌機を装備し、140 mlのアセトンが入った250 mlの１つ口丸底フラスコに、2.5 gのトリアムシノロンアセトニドを加えた。この懸濁液を、固体が完全に溶解されるまで、撹拌しながら50〜60℃に加熱した。次いで、この溶液を、0.22ミクロンのフィルターに通し、集めた。超音波にかけた状態で、40 mlの滅菌水を添加した。減圧下、常に溶液を超音波にさらしながら、溶液の温度を25℃に保ってアセトンを蒸発させた。アセトンが完全に蒸発した後、トリアムシノロンアセトニドの水中の懸濁液を超音波の作用下に1時間保った。その後、懸濁液を0.45ミクロンの多孔構造のメンブランを通して濾過した。濾紙上に残った固体生成物を、減圧下、オーブン内で乾燥した。この粉末を70ミクロンのふるいに通した。
【００２３】
［実施例３］
温度自動調節ジャケットと磁気攪拌機を装備し、35 mlのテトラヒドロフランと30 mlのアセトンとが入った250 mlの１つ口丸底フラスコに、2.5 gのトリアムシノロンアセトニドを加えた。この懸濁液を、固体が完全に溶解されるまで、撹拌しながら40〜45℃に加熱した。この溶液を、室温に冷ました後、0.22ミクロンのフィルターに通し、集めた。この溶液を、超音波にさらしながら減圧下で35〜40℃に保ち、有機溶媒を蒸発させた。完全に乾燥させた後、固体を70ミクロンのふるいに通した。
【００２４】
トリアムシノロンアセトニドの規格では、以下の粒度分布が求められる。90％：40ミクロン未満、60％：20ミクロン未満、20％：10ミクロン未満。
【００２５】
【表１】
2009514833.tif 000002
【国際調査報告】
2009514833.tif 000003
2009514833.tif 000004
2009514833.tif 000005