(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１〜Ｙ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される新規な炭素環式縮合環アミンおよびその生理学的に許容され得る塩に関する。これらの化合物は、凝固因子Ｘａを阻害し、医薬として用いることができる。
2009514926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009514926.tif 000071
［式中、
Ａは、５〜１２個の環原子の、単環式もしくは二環式芳香族環、または５〜１２個の環原子の、単環式もしくは二環式非芳香族環である炭素環であり、前記炭素環の１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、モノもしくはジＣ１〜６アルキル置換のアミノＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）または−Ｎ（Ｒ'）−ＳＯ２−（場合により、１個以上のフッ素原子１個以上で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）または−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）であり；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、Ｃ０〜６アルキレン、−ＳＯ２−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＳＯ２−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−または
【化２】
2009514926.tif 000072
であり；
Ｘ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化３】
2009514926.tif 000073
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化４】
2009514926.tif 000074
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化５】
2009514926.tif 000075
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化６】
2009514926.tif 000076
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの、１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており；
Ｘ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの、１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｙ１は、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−またはＣ０〜６アルキレンであり；
Ｙ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化７】
2009514926.tif 000077
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化８】
2009514926.tif 000078
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【化９】
2009514926.tif 000079
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化１０】
2009514926.tif 000080
（式中、Ｒ'は、Ｃ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの、１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており；
Ｙ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの、１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており；
Ｚは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３と同じ炭素原子に結合しており、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｍ＋ｎは、２または３であり；
ｏは、１〜５の整数である］
で示される化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得るその塩、
ここで、他に断りがなければ、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の、単環式もしくは二環式芳香族基を意味し、前記環の、１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換されており、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあると理解し；
用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環もしくは二環基を意味する。
【請求項２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１１】
2009514926.tif 000081
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されたとおりである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２および３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、場合により、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、Ｘ３が、水素である、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ２−Ｘ３が、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルが、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ２−Ｘ３が、４−クロロフェニルを形成する、請求項２〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換される１，４−フェニレンである、請求項２〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項２〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの、１または２個の炭素原子が、場合により、カルボニル基で置換されている、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項２〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、イソキノリン環の３位に結合している、請求項２〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項２〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化１２】
2009514926.tif 000082
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２およびＺは、請求項１に定義されたとおりである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６および１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、場合により、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、Ｘ３が、水素である、請求項１６〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
−Ｘ２−Ｘ３が、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルが、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｘ２−Ｘ３が、４−クロロフェニルまたは５−クロロ−２−ピリジルを形成する、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ２が、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換される１，４−フェニレンである、請求項１６〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１６〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、場合により、カルボニル基で置換されている、請求項１６〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１６〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、イソインドール環の１位に結合している、請求項１６〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１６〜２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、水素またはメチルである、請求項１６〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉｄ）：
【化１３】
2009514926.tif 000083
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されたとおりである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項３１および３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ２が、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換される１，４−フェニレンである、請求項３１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項３１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ３が、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの、１または２個の炭素原子が、場合により、カルボニル基で置換されている、請求項３１〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項３１〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３１〜３７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙ１が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３１〜３８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙ２が、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されるヘテロアリーレンであり、Ｙ３が、水素である、請求項３１〜３９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
−Ｙ２−Ｙ３が、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されるチエニルを形成する、請求項３１〜４０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
−Ｙ２−Ｙ３が、５−クロロ−２−チエニルを形成する、請求項３１〜４１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、インドール環の３位に結合する、請求項３１〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１およびＲ２の一方が、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、他方が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される、請求項３１〜４３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２，６−トリカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸 ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 （１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２＃Ｈ！−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、又は
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の処置および／または予防のための治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜４５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項５０】
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍である、請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用および方法に関する、本明細書の先に定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１４】
2009514926.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ａは、５〜１２個の環原子の単環式もしくは二環式芳香族環、または５〜１２個の環原子の単環式もしくは二環式非芳香族環である炭素環であり、前記炭素環の１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、モノもしくはジＣ１〜６アルキル置換のアミノＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）または−Ｎ（Ｒ'）−ＳＯ２−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）または−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）であり；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、Ｃ０〜６アルキレン、−ＳＯ２−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＳＯ２−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−または
【０００４】
【化１５】
2009514926.tif 000004
【０００５】
であり；
Ｘ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
【０００６】
【化１６】
2009514926.tif 000005
【０００７】
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【０００８】
【化１７】
2009514926.tif 000006
【０００９】
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【００１０】
【化１８】
2009514926.tif 000007
【００１１】
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【００１２】
【化１９】
2009514926.tif 000008
【００１３】
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｘ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｙ１は、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−またはＣ０〜６アルキレンであり；
Ｙ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【００１４】
【化２０】
2009514926.tif 000009
【００１５】
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【００１６】
【化２１】
2009514926.tif 000010
【００１７】
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【００１８】
【化２２】
2009514926.tif 000011
【００１９】
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【００２０】
【化２３】
2009514926.tif 000012
【００２１】
（式中、Ｒ'は、Ｃ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｙ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｚは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３と同じ炭素原子に結合され、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｍ＋ｎは、２または３であり；
ｏは、１〜５の整数である］
で示される新規な炭素環式縮合環アミンならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２２】
更に本発明は、上記化合物の製造のための方法および中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびにその中間体の製造のための方法に関する。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、血液凝固に影響を与える。それゆえ、それらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓障害、とりわけ、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化症などの処置および／または予防に用いることができる。それらは、例えば、経管(transluminal)冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解(thrombolytic)治療及び再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性（vascular access patency）の維持において潜在的に利益を有する。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成しうる。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞への効果を有し、転移を予防する。それゆえ、それらは、抗腫瘍剤として用いられうる。
【００２４】
因子Ｘａの別の阻害剤が、以前に、トロンビンの形成を阻害するため、そして関連の疾患を処置するために示唆された。しかし、改善された薬理学的性質（例えば、トロンビンへの改善された選択性）を示す新規な因子Ｘａ阻害剤が依然として求められている。
【００２５】
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、意外にも、凝固因子Ｘａを阻害し、当該技術分野で既知の他の化合物と比較して、改善された薬理学的性質も示す。
【００２６】
他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いられる様々な用語の意味および範囲を説明し、定義するために、以下の定義が示される。
【００２７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
【００２８】
単独または他の基との組合せの用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する、分枝鎖または直鎖一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。Ｃ１〜４アルキルが、より好ましい。
【００２９】
用語「Ｃ０〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝状二価炭化水素基または、Ｃが０であれば、結合を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレンを意味する。
【００３０】
単独または他の基と一緒の用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、基：Ｒ'−Ｏ−（式中、Ｒ'は、Ｃ１〜６アルキルである）を意味する。
【００３１】
用語「ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ」は、１個以上のヒドロキシ基により置換されるＣ１〜６アルコキシを意味する。
【００３２】
用語「フルオロＣ１〜６アルキル」または「フルオロＣ１〜６アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子、好ましくは、１〜３個のフッ素原子により置換される、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシを意味する。
【００３３】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。フェニルが、好ましい。
【００３４】
単独または他の基と一緒の用語「アリーレン」は、先に定義された二価アリール基を意味する。１，４−フェニレンが、好ましい。
【００３５】
単独または他の基と一緒の用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環または二環基を意味する。単環基が、好ましい。
【００３６】
単独または他の基と一緒の用語「ヘテロシクリレン」は、先に定義された二価ヘテロシクリル基を意味する。
【００３７】
単独または他の基と一緒の用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環式または二環式芳香族基を意味し、前記環の１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され、ヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあるものと理解する。単環基が、好ましい。
【００３８】
単独または他の基と一緒の用語「ヘテロアリーレン」は、先に定義された二価へテロアリール基を意味する。
【００３９】
用語「二環式芳香族環」または「二環式芳香族基」は、別の芳香族単環により縮合される芳香族単環および非芳香族単環により縮合される芳香族単環の両方を含む。用語「二環式芳香族環」または「二環式芳香族基」が、「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」の定義に関連して用いられる場合、少なくとも１個のヘテロ原子が、環員として芳香族環中に存在しなければならない。式Ｉ中のＡ環としてのヘテロアリール環が、二環式芳香族環であり、この二環式芳香族環が、非芳香族単環により縮合される芳香族単環である場合、その芳香族環は、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３およびＺが結合する、窒素含有環に直接縮合されている。
【００４０】
定義を先に示した化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例証されているそれらである。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸、またはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、またはサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。上記の酸付加塩が、好ましい。
【００４２】
「任意の(optional)」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こる必要がなく、その記述が、事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されるアリール基」は、アルキルが存在する必要がなく、その記述が、アリール基がアルキル基で置換される状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００４３】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切(undesirable)でなく、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような１種以上の賦形剤を包含する。
【００４４】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるそれらは、「鏡像異性体（エナンチオマー）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogの、Ｒ−およびＳ−順位則、または分子が偏光の平面を回転する方法で記載され、右旋性または左旋性（それぞれ、（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、単独の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体の同じ割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲内の個々の化合物の説明または命名は、単独の鏡像異性体およびその混合物の両方、またはそのラセミ体、その他を包含するものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で公知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照）。
【００４６】
本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が、好ましい。
【００４７】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ａが、ベンゼン環またはシクロヘキサン環である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４８】
ii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）（式中、Ｒ３は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｘ１は、好ましくは、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００４９】
iii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、場合により、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、Ｘ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、−Ｘ２−Ｘ３は、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルは、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている。より好ましくは、−Ｘ２−Ｘ３は、４−クロロフェニルまたは５−クロロピリジン−２−イルを形成する。
【００５０】
iv）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ２が、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレン、好ましくは、１個以上のフッ素原子で場合により置換される１，４−フェニレン、より好ましくは、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５１】
ｖ）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ３が、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、Ｘ３は、１または２個の、好ましくは、１個の窒素原子を含む、５または６個の環原子の単環式芳香族環である、非置換のヘテロアリールであり、前記へテロアリールの１個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換されている。好ましくは、ヘテロアリールの環窒素原子は、Ｘ２に直接結合し、前記環窒素原子の隣りの、１個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されている。Ｘ３は、特に、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
【００５２】
vi）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−（式中、Ｒ３は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｙ１は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００５３】
vii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換され、Ｙ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、−Ｙ２−Ｙ３は、フェニルまたはチエニルを形成し、前記フェニルおよびチエニルは、場合により、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で置換されている。より好ましくは、−Ｙ２−Ｙ３は、５−クロロ−２−チエニルを形成する。
【００５４】
viii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ２が、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレン、好ましくは、１個以上のフッ素原子１個以上で場合により置換される１，４−フェニレン、より好ましくは、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５５】
ix）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ３が、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基により置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、Ｙ３は、１または２個、好ましくは、１個の窒素原子を含む、５または６個の環原子の単環式芳香族環である非置換のヘテロアリールであり、前記へテロアリールの１個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換されている。好ましくは、ヘテロアリールの環窒素原子は、Ｙ２に直接結合し、前記環窒素原子の隣りの１個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されている。Ｙ３は、特に、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
【００５６】
ｘ）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ３およびＹ３の一方のみが、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５７】
xi）別の好ましい本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２の一方が、水素であり、他方が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５８】
xii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｚが、水素またはメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５９】
xiii）別の好ましい本発明の化合物は、
【００６０】
【化２４】
2009514926.tif 000013
【００６１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６２】
ａ）群：xiii）中の好ましい化合物は、Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００６３】
ｂ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００６４】
ｃ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で場合により置換され、Ｘ３が、水素である、化合物である。
【００６５】
ｄ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ２−Ｘ３が、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルが、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されている、化合物である。
【００６６】
ｅ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ２−Ｘ３が、４−クロロフェニルを形成する、化合物である。
【００６７】
ｆ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００６８】
ｇ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００６９】
ｈ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、化合物である。
【００７０】
ｉ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。
【００７１】
ｊ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの、１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。
【００７２】
ｋ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。
【００７３】
ｌ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、イソキノリン環の３位に結合している、化合物である。
【００７４】
ｍ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、水素である、化合物である。
【００７５】
ｎ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、
【００７６】
【化２５】
2009514926.tif 000014
【００７７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、先に定義されたとおりである）である、化合物である。
【００７８】
xiv）別の好ましい本発明の化合物は、
【００７９】
【化２６】
2009514926.tif 000015
【００８０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２およびＺは、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８１】
ａ）群：ix）中の好ましい化合物は、Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００８２】
ｂ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００８３】
ｃ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で場合により置換され、Ｘ３が、水素である、化合物である。
【００８４】
ｄ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ２−Ｘ３が、フェニルまたはピリジルを形成しており、前記フェニルおよびピリジルが、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されている、化合物である。
【００８５】
ｅ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ２−Ｘ３が、４−クロロフェニルまたは５−クロロ−２−ピリジルを形成する、化合物である。
【００８６】
ｆ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００８７】
ｇ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【００８８】
ｈ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換された１，４−フェニレンである、化合物である。
【００８９】
ｉ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。
【００９０】
ｊ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。
【００９１】
ｋ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。
【００９２】
ｌ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、イソインドール環の１位に結合する、化合物である。
【００９３】
ｍ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、水素である、化合物である。
【００９４】
ｎ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｚが、水素またはメチルである、化合物である。
【００９５】
ｏ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、
【００９６】
【化２７】
2009514926.tif 000016
【００９７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２およびＺは、先に定義されたとおりである）である、化合物である。
【００９８】
xv）別の好ましい本発明の化合物は、
【００９９】
【化２８】
2009514926.tif 000017
【０１００】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０１】
ａ）群：ｘ）中の好ましい化合物は、Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【０１０２】
ｂ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。
【０１０３】
ｃ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、化合物である。
【０１０４】
ｄ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。
【０１０５】
ｅ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ３が、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。
【０１０６】
ｆ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。
【０１０７】
ｇ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、化合物である。
【０１０８】
ｈ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、化合物である。
【０１０９】
ｉ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるヘテロアリーレンであり、Ｙ３が、水素である、化合物である。
【０１１０】
ｊ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ２−Ｙ３が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるチエニルを形成する、化合物である。
【０１１１】
ｋ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ２−Ｙ３が、５−クロロ−２−チエニルを形成する、化合物である。
【０１１２】
ｌ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、インドール環の３位に結合する、化合物である。
【０１１３】
ｍ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２の一方が、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、他方が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される、化合物である。
【０１１４】
ｎ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、
【０１１５】
【化２９】
2009514926.tif 000018
【０１１６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１およびＲ２は、先に定義されたとおりである）である、化合物である。
【０１１７】
xvi）別の好ましい本発明の化合物は、
【０１１８】
【化３０】
2009514926.tif 000019
【０１１９】
（式中、Ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１〜Ｙ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１２０】
xvii）特に好ましい本発明の化合物は、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２，６−トリカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸 ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 （１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２＃Ｈ！−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、および
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である。
【０１２１】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載された一般的合成手順により製造することができる。
【０１２２】
一般的合成手順
略語
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−tert−ブチルジカルボナート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ｔＢｕＯＭｅ：ｔ−ブチルジメチルエーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド  塩酸塩
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド，ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１２３】
一般的手順
アミド化：中間体であるカルボン酸を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ）中でアミン：Ｈ２ＮＹ２Ｙ２と反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜５０℃で、アミドカップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ）により、行われる。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲内である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰＣｌおよびＤＩＰＥＡである。
【０１２４】
脱保護：中間体を、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンまたはＨＯＡｃ）中、０〜６０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはＨ３ＰＯ４）または炭酸で処理する。好ましい条件は、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌである。
【０１２５】
アシル化：中間体を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ）中、０〜１２０℃で、置換されるフェニルイソシアナートまたは置換されるｐ−ニトロフェニルカルバマートと反応させる。
【０１２６】
インドリン誘導体
【０１２７】
【化３１】
2009514926.tif 000020
【０１２８】
Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２およびＹ３は、先に定義されたとおりである。
【０１２９】
イソインドリン誘導体
【０１３０】
【化３２】
2009514926.tif 000021
【０１３１】
Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２およびＹ３は、先に定義されたとおりである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。Ｒは、水素またはアミドである。Ｗは、水素またはメチルである。
【０１３２】
テトラヒドロイソキノリン誘導体
【０１３３】
【化３３】
2009514926.tif 000022
【０１３４】
Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２およびＹ３は、先に定義されたとおりである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。
【０１３５】
飽和二環誘導体
【０１３６】
【化３４】
2009514926.tif 000023
【０１３７】
Ｘ２、Ｘ３、Ｙ２およびＹ３は、先に定義されたとおりである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。
【０１３８】
１，３−アミノ（メチル）−インドリン誘導体
【０１３９】
【化３５】
2009514926.tif 000024
【０１４０】
Ｒは、水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはアミドである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。
【０１４１】
先に記載されたとおり、式（Ｉ）で示される化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、この因子により誘導される血小板活性化と、血漿性血液凝固（plasmatic blood coagulation）の両方に影響を与える。それゆえ、それらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓障害、とりわけ動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓）、炎症および動脈硬化症などの治療および／または予防に用いることができる。本発明の化合物は、また、例えば、経管(tranluminal)冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性(vascular access patency)の維持において用いられうる。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有し、転移を予防する。それゆえ、それらは、抗腫瘍剤として用いられうる。
【０１４２】
血栓障害、特に、動脈または深部静脈血栓症の予防および／または治療が、好ましい適応である。
【０１４３】
それゆえ、本発明は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４４】
同じく、本発明は、治療活性物質として、特に、凝固因子Ｘａに関連する疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質として、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の処置および／または予防用の治療的活性物質として、使用のための上記化合物を包含する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、先に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置の方法、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置の方法に関する。
【０１４６】
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置のための先に定義された化合物の使用も包含する。
【０１４７】
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置用の医薬を製造するための前記化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。
【０１４８】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法および中間体、ならびにその中間体を製造するための方法にも関する。
【０１４９】
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書の以後に記載する色原性ペプチド基質の助けにより実証されうる。
【０１５０】
因子Ｘａ活性を、以下の条件を用いて、最終容量１５０μl中で、マイクロタイタープレートで、分光光度法的に測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMの色原性基質：Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, Sweden）を用いて、酵素濃度３nMでテストした。酵素と基質との反応速度は、時間および酵素濃度の両方に関して直線性であった。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの様々な濃度でテストした。ＨＥＰＥＳ  １００mM、ＮａＣｌ  １４０mM、ＰＥＧ  ６０００  ０．１％およびＴｗｅｅｎ  ８０  ０．０２％、pH７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて、阻害剤を希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の開裂を、４０５nmにて、室温で５分間行った。反応の速度を、７時点（１分）にあてはめる線形回帰の勾配から、オートリーダーにより、決定した。線形回帰（ｍＯＤ／min２）による直線相において、少なくとも４時点の勾配により、各阻害剤濃度の初期速度を決定した。見かけ上の解離定数：Ｋｉを、前に決定された、ＩＣ５０および各Ｋｍ（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））に基づいて、Cheng and Prusoff［Cheng, Y. C.,; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］により計算した。０．５〜１５×Ｋｍの範囲の、少なくとも５種の基質濃度を用いるテスト条件下で、用いた基質のＫｍを測定した[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochem Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholonesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］に従って、Ｓ−２２２のＫｍが、６１３μMになった。
【０１５１】
その上、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間（ＰＴ）」凝固テストで特徴づけられうる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。その後、ヒト血漿０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）を、機器専用の試料容器に入れた。その後、各例において、物質−希釈系列の各希釈物５μlを、所定の血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／阻害剤混合物  ５０μlを、半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）にピペッティングした。Dade（登録商標） Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液および合成リン脂質と混合した組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）０．１mlを添加することにより、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に決定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬｆｉｔ）。
【０１５２】
本発明の化合物は、更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により特徴づけることができる。この凝集テストは、例えば、ACL 300 Coagulation System(Instrumentation Laboratory)自動分析機上で行なわれうる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。Dade（登録商標） Actin（登録商標）FS  Activated  PTT試薬（１０×１０−４Ｍエラグ酸中の、精製大豆ホスファチド、安定化剤および防腐剤、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて、テストを実施する。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で凝固阻止される全血から得た）０．２５mlに、少なくとも６種の濃度のテスト化合物５μlを加えた。溶媒中の阻害剤１／５０容量を含む、４℃の血漿５０μlを、水中のDade（登録商標） Actin（登録商標）FS  Activated  PTT試薬５０mlと共に３７℃で３分間インキュベートし、その後、３７℃の水中の２５mM  ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ５０μlを添加した。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に決定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＡＰＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬfit）。
【０１５３】
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMである。ＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μM、特に、約０．５〜１０μMである。ａＰＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μM、特に、約０．５〜１０μMである。
【０１５４】
【表１】
2009514926.tif 000025
【０１５５】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いられうる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液もしくは懸濁液、または輸注溶液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）投与されうる。経口投与が好ましい。
【０１５６】
該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に貴重な物質と配合させて、適切な、非毒性で、不活性な治療的に適合する固体または液体担体物質、および、所望なら、通常の医薬佐剤と一緒に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行されうる。
【０１５７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセル用の担体物質として用いられうる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、および半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質により、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が要されない）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射溶液用の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１５８】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１５９】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件ならびに投与様式に依存して、広い限界内で変動しうるが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量  約１〜１０００mg、特に、約１〜３００mgが考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに依存して、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与されうる。
【０１６０】
該医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）で示される化合物の約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mg含む。
【０１６１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例証するものである。しかし、それらは、如何なる様式においても、発明の範囲を限定するものではない。
【０１６２】
実施例
実施例１
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１６３】
【化３６】
2009514926.tif 000026
【０１６４】
Ａ  １−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
アセトニトリル１０mlおよびＤＭＦ  １ml中の、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（３４４mg、CAS 221352-46-1）、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６５mg；CAS 536747-52-1）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ml）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（３８２mg）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（２８０mg）として得た。ＭＳ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
Ｂ  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４M  ＨＣｌ／ジオキサン２ml中の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２８０mg）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと１M  ＮａＯＨ／氷に分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物の白色の残渣（１３０mg）を得た。ＭＳ：３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
Ｃ  １，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ジクロロメタン５ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１３０mg）の溶液に、４−クロロフェニル−イソシアナート（５８mg）を０℃で加えた。反応混合物を氷冷下で１時間保ち、次にヘプタンを加え、沈殿物を濾過した。１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを白色の固体（１０４mg）として得た。ＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１６８】
【化３７】
2009514926.tif 000027
【０１６９】
ＤＭＦ  ５ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例１Ｂ）９０mg）、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（８３mg；CAS 536746-34-6）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ml）の溶液を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＮａＯＨ、１M  ＨＣｌおよびブラインで二重に洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を白色の固体（７４mg）として得た。ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例３
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１７１】
【化３８】
2009514926.tif 000028
【０１７２】
実施例１と同様に、rac−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン  酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラル分離（HPLC Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１７mg）として得た。ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例４
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１７４】
【化３９】
2009514926.tif 000029
【０１７５】
実施例１と同様に、rac−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラル分離（HPLC Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２４mg）として得た。ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例５
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１７７】
【化４０】
2009514926.tif 000030
【０１７８】
実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、標記化合物を白色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例６
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１８０】
【化４１】
2009514926.tif 000031
【０１８１】
実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、標記化合物を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例７
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１８３】
【化４２】
2009514926.tif 000032
【０１８４】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）の後、標記化合物を白色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例８
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１８６】
【化４３】
2009514926.tif 000033
【０１８７】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）の後、標記化合物を白色の固体（１３mg）として得た。ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例９
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１８９】
【化４４】
2009514926.tif 000034
【０１９０】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンから出発して、標記化合物を白色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例１０
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１９２】
【化４５】
2009514926.tif 000035
【０１９３】
実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンから出発して、標記化合物を白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
実施例１１
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝
【０１９５】
【化４６】
2009514926.tif 000036
【０１９６】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（CAS 218301-68-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例１２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
【０１９８】
【化４７】
2009514926.tif 000037
【０１９９】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（５４mg）として得た。ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２００】
実施例１３
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２０１】
【化４８】
2009514926.tif 000038
【０２０２】
実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（８６mg）として得た。ＭＳ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例１４
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０２０４】
【化４９】
2009514926.tif 000039
【０２０５】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アニリン（CAS 37441-49-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（４５mg）として得た。ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
実施例１５
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０２０７】
【化５０】
2009514926.tif 000040
【０２０８】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロアニリン（２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−、１，１−ジオキシド、CAS 37441-50-2からジオキサン中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン、Ｋ２ＣＯ３およびＣｕＩとの１２０℃での反応により調製）から出発して、標記化合物を白色の固体（１２０mg）として得た。ＭＳ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
実施例１６
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０２１０】
【化５１】
2009514926.tif 000041
【０２１１】
実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロアニリン（２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−、１，１−ジオキシド、CAS 37441-50-2のジオキサン中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン、Ｋ２ＣＯ３およびＣｕＩとの１２０℃での反応により調製）から出発して、標記化合物を白色の固体（１０４mg）として得た。ＭＳ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例１７
１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド
【０２１３】
【化５２】
2009514926.tif 000042
【０２１４】
実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−ピリジニル）ピペラジン（CAS 1008-91-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
実施例１８
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２１６】
【化５３】
2009514926.tif 000043
【０２１７】
Ａ  １−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル
ジクロロメタン８ml、アニソール０．４９mlおよびトリフルオロ酢酸１０ml中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル（CAS 401504-28-7；１．６５ｇ）の溶液を、０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１M  ＮａＯＨ／氷に注いだ。塩基性の水相をジクロロメタンで洗浄し、次にpH２に酸性化し、生成物を３部分のジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、次の工程のために、精製しないで取り込んだ（１．２８ｇ）。ＭＳ：３１０．４（Ｍ−Ｈ）１
【０２１８】
Ｂ  １−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
２０ml中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル（１．２ｇ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（１２０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下で室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成物をＡｃＯＥｔで沈殿させた。標記化合物を白色の固体（５３４mg）として得た。ＭＳ：１７６．２（Ｍ−Ｈ）１
【０２１９】
Ｃ  １−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル
アセトニトリル１８mlおよび水１．５ml中の１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（４６９mg）の溶液に、トリエチルアミン（０．９２ml）、ＤＭＡＰ（６mg）およびＢｏｃ２Ｏ（８６６mg）を順次加えた。室温で３時間後、反応混合物を１M  ＮａＯＨで処理し、水層をジクロロメタンで洗浄し、次にpH２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物の白色の残渣（７１２mg）を得た。ＭＳ：２７６．２（Ｍ−Ｈ）１
【０２２０】
Ｄ  １−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステルから出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（８７mg）として得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例１９
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２２２】
【化５４】
2009514926.tif 000044
【０２２３】
本化合物を、実施例１８と同様に調製するが、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドのキラル分離（HPLC Chiralcel OD）を用いて、白色の固体（４２mg）を得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例２０
（Ｓ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２２５】
【化５５】
2009514926.tif 000045
【０２２６】
本化合物を、実施例１８と同様に調製するが、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドのキラル分離（HPLC Chiralcel OD）を用いて、白色の固体（３５mg）を得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
実施例２１
２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，６−ジカルボン酸  ６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２２８】
【化５６】
2009514926.tif 000046
【０２２９】
Ａ  ４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ  ６ml中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１mg）、３，２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１６mg）およびトリ−カリウムホスファート（６８０mg）の懸濁液に、アルゴン下、３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７００mg；CAS 78946-25-5; Journal of the American Chemical Society, 124(50), 14993-15000; 2002）およびベンジルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル（６０３mg；CAS 7662-76-2）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後、懸濁液をｔＢｕＯＭｅ／ＡｃＯＥｔ  １／１  ８０mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／３）に付して、標記化合物を無色の油状物（５１０mg）として得た。ＭＳ：４４８．２／４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
Ｂ  ４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸
ＴＨＦ  ４ml、ＭｅＯＨ  １mlおよび水１ml中の４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（３００mg）および水酸化リチウム（４８mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、タンポンリン酸塩pH４およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸を無色の油状物（２９５mg）として得た。ＭＳ：４３４．３／４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
Ｃ  ［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル４５ml中の４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸（２．７ｇ）、ＥＤＣＩ（１．７９ｇ）、ＨＯＢＴ（１．２６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．１３ml）およびＴＨＦ（９．３ml）中の２Mジメチルアミンの溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、０．１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して、［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（１．６４ｇ）として得た。ＭＳ：４０５．１／４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
Ｄ  ２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン１ml中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．５mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（８．１mg）およびリチウムtert−ブチラート（６６mg）の懸濁液に、アルゴン下、８５℃で、ジオキサン２ml中の［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル（１９０mg）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／１）に付して、標記化合物を無色の油状物（８４mg）として得た。ＭＳ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
Ｅ  ２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール２０ml中の２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８２０mg）の水素化およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／１）により、２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３７４mg）を黄色の固体（３７４mg）として得た。ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
Ｆ  ６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
ジクロロメタン５mlおよびＴＦＡ  １ml中の２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の溶液を、氷冷下で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、褐色の残渣を次の工程のために精製しないで取り込んだ。ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
Ｇ  ６−ジメチルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル
ジオキサン１５ml中の６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２００mg）およびトリエチルアミン（０．１２ml）の溶液に、ジオキサン５ml中のＢｏｃ２Ｏ（２２３mg）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、褐色の残渣を次の工程のために精製しないで取り込んだ。ＭＳ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
Ｈ  ２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，６−ジカルボン酸  ６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、６−ジメチルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステルから実施例１Ｃと同様に合成して、それを淡褐色の固体（１６mg）として得た。ＭＳ：５７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例２２
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２３８】
【化５７】
2009514926.tif 000047
【０２３９】
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（CAS 98167-06-7）のジオキサン中のＢｏｃ２Ｏとの処理により調製）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例２３
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２４１】
【化５８】
2009514926.tif 000048
【０２４２】
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（CAS 98167-06-7）のジオキサン中のＢｏｃ２Ｏとの処理により調製）から出発し、実施例２に記載の手順を使用して、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸  １−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２２mg）として得た。ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例２４
２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２４４】
【化５９】
2009514926.tif 000049
【０２４５】
２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）を、実施例２１Ｂに記載の手順を使用して加水分解した。標記化合物を、２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル（CAS 177201-79-5）から実施例１に記載の手順と同様に調製し、白色の固体（３２mg）として得た。ＭＳ：５０１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４６】
実施例２５
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２４７】
【化６０】
2009514926.tif 000050
【０２４８】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１１２mg）として得た。ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例２６
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２５０】
【化６１】
2009514926.tif 000051
【０２５１】
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 78879-20-6)および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２４mg）として得た。ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例２７
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２５３】
【化６２】
2009514926.tif 000052
【０２５４】
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 78879-20-6）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（５１mg）として得た。ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
実施例２８
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２５６】
【化６３】
2009514926.tif 000053
【０２５７】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（７１mg）として得た。ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例２９
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２５９】
【化６４】
2009514926.tif 000054
【０２６０】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（５mg）として得た。ＭＳ：５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキサミド
【０２６２】
【化６５】
2009514926.tif 000055
【０２６３】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アニリン（CAS 37441-49-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（７６mg）として得た。ＭＳ：５３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキサミド
【０２６５】
【化６６】
2009514926.tif 000056
【０２６６】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）アニリン（CAS 90556-91-5）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（８２mg）として得た。ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
実施例３２
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２６８】
【化６７】
2009514926.tif 000057
【０２６９】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例２に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１０７mg）として得た。ＭＳ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
実施例３３
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］
【０２７１】
【化６８】
2009514926.tif 000058
【０２７２】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、４−メトキシフェニルイソシアナートを用いて、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］を白色の固体（１２１mg）として得た。ＭＳ：５３０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２７３】
実施例３４
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸  ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２７４】
【化６９】
2009514926.tif 000059
【０２７５】
標記化合物を、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 166591-85-1; Europeen Journal of medicinal chemistry 36(3), 265, 2001）から実施例２に記載の手順を使用して合成して、白色の固体（７３mg）を得た。ＭＳ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
実施例３５
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２７７】
【化７０】
2009514926.tif 000060
【０２７８】
Ａ  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル  ４−メチルエステル
ジクロロメタン２ml中のｌ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチル（９８mg；CAS 681448-82-8; Synthetic Communications 34, 137, 2004）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２２３mg）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ml）およびＤＭＡＰ（６mg）を氷冷下で順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １／１）に付して、標記化合物を黄色の油状物（１３５mg）として得た。ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
Ｂ  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル
上記化合物（１３０mg）を、メタノール２ml中の１M  ＮａＯＨ（１ml）で室温で１８時間処理した。反応混合物をｔＢｕＯＭｅで２回洗浄し、水層をpH３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体（１００mg）を得た。ＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８０】
Ｃ  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステルから実施例１に記載の手順を使用して合成して、白色の固体（３０mg）を得た。ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２８１】
実施例３６
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２８２】
【化７１】
2009514926.tif 000061
【０２８３】
Ａ  （Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ  １０ml中の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（１ｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７４ｇ）、ＨＯＢＴ（０．９８ｇ）、４−クロロアニリン（０．５４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．８５ml）を氷冷下で順次加えた。０℃で１時間および室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１０％クエン酸溶液、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／２）に付して、黄色の固体（１．３６ｇ）を得た。ＭＳ：４０９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８４】
Ｂ  （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル（１．３６ｇ）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を黄色の固体（０．９３３ｇ）として得た。ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
Ｃ  （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＤＭＦ  ２ml中の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７０mg）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ml）および［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］カルバミン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（９９mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンからジクロロメタン中の４−ニトロフェニル−クロロホルマートおよびピリジンとの反応により調製）の溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、標記化合物を白色の固体（１３mg）として得た。ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２８６】
実施例３７
（３Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０２８７】
【化７２】
2009514926.tif 000062
【０２８８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の水素化および中間体のｂｏｃ化により調製したオクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル（CAS 312639-54-6）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（３Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸  ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を淡黄色の固体（３．６mg）として得た。ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例３８
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２９０】
【化７３】
2009514926.tif 000063
【０２９１】
Ａ  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
メタノール２０ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（７４０mg；CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（８１０mg）を氷冷下で加えた。反応混合物を０℃で２時間および周囲温度でアルゴン下さらに３時間撹拌した。粗反応混合物をＮＨ４Ｃｌ／ＡｃＯＥｔ  ２００mlに注ぎ、相を分離した。有機相を１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、２／１）により精製して、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（５６２mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
Ｂ  メタンスルホン酸  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．３８ml）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ml中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（５４０mg）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ml）の冷却溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１M  ＨＣｌ／氷およびブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。メタンスルホン酸  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステルの油状残渣（７１４mg）を、次の工程に、精製せずに使用した。ＭＳ：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
Ｃ  ３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ  １５ml中のメタンスルホン酸  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステル（７１０mg）およびＮａＮ３（１５５mg）の溶液を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／３）に付して、３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３６４mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ−ＥＩ：２７４．２（Ｍ）
【０２９４】
Ｄ  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン
メタノール８ml中の３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３４０mg）およびＰｄ／Ｃ  １０％（４０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下（１０bar）室温で２４時間激しく撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンの無色の油状物（２７３mg）を得た。ＭＳ：２４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
Ｅ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ＴＨＦ  １０ml中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（３５０mg）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２７５mg）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ml）およびＢＯＰ（９３５mg）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、２／３）に付して、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを白色の固体（４７５mg）として得た。ＭＳ：３９３．１（Ｍ）＋
【０２９６】
Ｆ  （３Ｒ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドおよび（３Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
ジオキサン８ml中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（４７０mg）の溶液に、４M  ＨＣｌ／ジオキサン３mlを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＮａＯＨで塩基性化し（pH９）、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（Chiralcel OD；２０％エタノール／ヘプタン）に付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドの２個のエナンチオマーを白色の固体（９７mgおよび９３mg）として得た。ＭＳ：２９２．９（Ｍ）＋
【０２９７】
Ｇ  （３Ｓ）３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ  ５ml中の（５Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（４０mg）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ml）および［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］カルバミン酸  −４−ニトロ−フェニルエステル（５５mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンからジクロロメタン中の４−ニトロフェニル−クロロホルマートおよびピリジンとの反応により調製）の溶液を、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、（３Ｓ）３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを褐色の固体（７２mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０２９８】
Ｈ  （３Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
標記化合物を、（５Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドから、３８Ｇ）に記載と同様の手順で、褐色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０２９９】
実施例３９
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０３００】
【化７４】
2009514926.tif 000064
【０３０１】
Ａ  ベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
メタノール３０ml中の市販の５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ；CAS 142769-27-5）およびベンジルアミン（１．２ml）の溶液を２時間還流し、次に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（４１５mg）を加えた。氷冷下で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷／水に注ぎ、メタノールを蒸発させた。褐色の残渣をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３と共に振とうし、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、続いて、ベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを白色の固体（２．０２ｇ）として沈殿させた（ｔＢｕＯＭｅ／ヘプタン）。ＭＳ：２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０２】
Ｂ  ベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
ＴＨＦ  ３５ml中のベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（１ｇ）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（６３８mg）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、三フッ化ホウ素−エチルエーテル（０．４２５ml）で処理し、還流下で、０．７５時間撹拌した。完全に蒸発させた後、粗生成物を１．２５M  ＨＣｌ／エタノール（６０ml）で処理し、還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、（ＮａＯＨで）塩基性化した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９／１）に付して、ベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンの褐色の油状物（８６７mg）を得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０３】
Ｃ  Ｃ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン
メタノール１０ml中のベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（５００mg）をＰｄ／Ｃ  １０％（５０mg）と室温で水素化し、濾過して（デカライト）、Ｃ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンの褐色の油状物（３４６mg）を得た。ＭＳ：２０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０４】
Ｄ  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
アセトニトリル３ml中のＣ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（５０mg）およびＤＩＰＥＡ（０．１２３ml）の冷却溶液に、ＥＤＣ（６９mg）、ＨＯＢＴ（４９mg）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３９mg）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。抽出（１M  ＮａＯＨ、ブライン／ＣＨ２Ｃｌ２）およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／メタノール、１９／１）により、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドを黄色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０５】
Ｅ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３８Ｇと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１８mg）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（３０mg）から褐色の固体として得た。ＭＳ：５８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０６】
実施例４０
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
【０３０７】
【化７５】
2009514926.tif 000065
【０３０８】
市販の３−ホルミルインドール−６−カルボン酸メチル（CAS 133831-28-4）から出発し、実施例３９の記載と同様の手順を使用して、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（５６mg）として得た。ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３０９】
実施例４１
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸  ６−ジメチルアミド  １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０３１０】
【化７６】
2009514926.tif 000066
【０３１１】
Ａ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（６８mg；実施例３９Ａ〜３９Ｄの記載と同様の手順で合成）の鹸化を、ＴＨＦ  ２ml、ＭｅＯＨ  １mlおよび水０．５ml中の水酸化リチウム（９mg）で行った。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固体（７７mg）を得た。ＭＳ：３３５．３（Ｍ−Ｈ）−
【０３１２】
Ｂ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド
アセトニトリル３ml中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７７mg）の懸濁液に、ジメチルアミン．ＨＣｌ（７４mg）、ＥＤＣＩ（６５mg）、ＨＯＢＴ（４６mg）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ml）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色のガム状物（４９mg）を得た。ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３１３】
Ｃ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸  ６−ジメチルアミド  １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド（４９mg）から出発し、実施例３８に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（２３mg）として得た。ＭＳ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３１４】
実施例４２
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （ｌ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド
【０３１５】
【化７７】
2009514926.tif 000067
【０３１６】
Ａ  ２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル
ＴＨＦ  ３０ml、メタノール１５mlおよび水５ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル  ３−メチルエステル（４．２ｇ；CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）を、水酸化リチウム（２ｇ）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１M  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステルを白色の固体（３．６ｇ）として得た。ＭＳ：２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３１７】
Ｂ  ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
８０℃で加熱したジオキサン５ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル（５４０mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ml）およびＤＰＰＡ（０．５２ml）をシリンジを介して加えた。この温度で１５分間加熱した後、反応混合物を１M  ＫＯＨ／砕氷３０mlに注いだ。抽出（ＡｃＯＥｔ）およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により、標記化合物を黄色の固体（２００mg）として得た。ＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３１８】
Ｃ  ３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
アセトニトリル２mlおよびＤＭＦ  ０．２ml中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２００mg）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１６２mg）、ＤＩＰＥＡ（０．４０ml）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２５４mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＨＣｌ、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを白色の固体（２６４mg）として得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋ＮＨ４＋）＋
【０３１９】
Ｄ  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド
ＴＦＡ  １０ml中の３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルの溶液を、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。抽出（１M  ＮａＯＨ／ＡｃＯＥｔ）およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）により、標記化合物を白色の固体（５２３mg）として得た。ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３２０】
Ｅ  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （ｌ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド
ＴＨＦ  ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド（９０mg）の冷却溶液に、ＮａＨ（５０mg）および２−ブロモ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（１００mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンのジクロロメタン中のブロモ−アセチルブロミドおよびＤＩＰＥＡとの反応により調製）を加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）に付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミドを黄色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３２１】
実施例４３
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０３２２】
【化７８】
2009514926.tif 000068
【０３２３】
Ａ  （２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ  ５０ml中の２−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン（１．０６ｇ；CAS 54879-20-8）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７３ｇ）およびＤＭＡＰ（６９mg）を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、続いて酸性で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をメタノール５０mlに取り、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流し、室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、０．５M  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）に付して、黄色の油状物（１．３８ｇ）を得た。ＭＳ：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３２４】
Ｂ  （２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（１．２ｇ）をＴＨＦ  １２mlに溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（６７mg）、１，３−ジクロロプロペン（１．９５ml）で順次処理し、アルゴン下、０℃で撹拌した。次に、水素化ナトリウム（２７５mg）を注意深く加えた。０℃で２時間および室温で２時間後、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）により精製した。（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを黄色の油状物（１．５５ｇ）として得た。ＭＳ：２７０／２７２（Ｍ−Ｃｌ、イソブチレン）＋；３０５／３０７（Ｍ−イソブチレン）＋；ｐｉｃなし  ３６０（Ｍ）＋
【０３２５】
Ｃ  ３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
１時間の間、アルゴンをベンゼン１２０ml中の（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（９８０mg）、ＡＩＢＮ（２２mg）およびトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（０．７９ml）の溶液を通して、バブルした。反応混合物を３時間還流し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）に付して、３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを無色の油状物（３２７mg）として得た。ＭＳ：２８１．３（Ｍ）＋
【０３２６】
Ｄ  ３−アジドメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０７mg）をＤＭＦ  ３mlに溶解し、アジ化ナトリウム（１０６mg）で、６０℃で１８時間処理した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）により精製して、白色の固体（２００mg）を得た。ＭＳ：２８８．２（Ｍ）＋
【０３２７】
Ｅ  ３−アミノメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ  ５ml中の３−アジドメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg）およびトリフェニルホスフィン（１７２mg）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２ml）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間保った。１M  ＮａＯＨおよびブラインで抽出し、続いて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１〜３／１）に付して、標記化合物を無色の油状物（１５４mg）として得た。ＭＳ：２６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
Ｆ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−アミノメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９３mg）から出発し、実施例３８Ｅに記載の手順を使用して、標記化合物を白色の残渣（２０５mg）として得た。ＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
Ｇ  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９３mg）を、ジクロロメタン  ５mlおよびＴＦＡ  １．１mlで、室温で２時間処理した。反応混合物を１M  ＮａＯＨ／氷に注ぎ、ジクロロメタンで三重に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、白色の泡状物（１２８mg）を得た。ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
Ｈ  ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（６０mg）から出発し、実施例３８Ｇに記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（９８mg）として得た。ＭＳ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
実施例４４
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０３３２】
【化７９】
2009514926.tif 000069
【０３３３】
Ａ  ２−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミン
トルエン５mlに溶解した２−ブロモ−３−クロロ−安息香酸（５００mg；CAS 56961-26-3）から出発し、トリエチルアミン（０．３ml）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６９ml）およびｔ−ブタノール（３．６ml）で処理し、８０℃で２時間加熱した。さらなるtert−ブタノール（３．６ml）を加え、溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１９）に付して、２−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミンを白色の固体（４１０mg）として得た。ＭＳ：３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３３４】
Ｂ  （４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
上記化合物から出発し、実施例４３Ａ〜４３Ｈに記載と同様の一連の工程を使用して、４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを白色の固体（１４４mg）として得た。ＭＳ：５５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３３５】
実施例４５
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸  ５−ジメチルアミド  １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］アミド｝
【０３３６】
【化８０】
2009514926.tif 000070
【０３３７】
４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（２５ｇ）から出発し、実施例４３Ａ〜４３Ｆに記載の一連の工程を使用して、中間体３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル  ５−メチルエステルを無色の油状物（２７０mg）として得た。この生成物を、実施例４１Ａ〜４１Ｂ、次に３８Ｆ〜３８Ｇに記載と同様の手順で順次処理して、標記化合物３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸  ５−ジメチルアミド  １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］アミド｝を白色の固体（３７mg）として得た。ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０３３８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコートされる錠剤は常法により製造することができる：
成分                                    １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微結晶セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０３３９】
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコートの水溶液／懸濁液で被覆する(lacquer)。
【０３４０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０３４１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３４２】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングリコール４００            １５０．０mg
酢酸                                      pH５．０にするのに十分な量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０３４３】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３４４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０３４５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３４６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微結晶セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０３４７】
活性成分を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月14日(2007.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｃ）：
【化１】
2009514926.tif 000084
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、モノもしくはジＣ１〜６アルキル置換のアミノＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、または−Ｎ（Ｒ'）−ＳＯ２−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）または−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）であり；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、Ｃ０〜６アルキレン、−ＳＯ２−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＳＯ２−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−または
【化２】
2009514926.tif 000085
であり；
Ｘ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化３】
2009514926.tif 000086
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化４】
2009514926.tif 000087
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化５】
2009514926.tif 000088
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化６】
2009514926.tif 000089
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｘ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｙ１は、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−またはＣ０〜６アルキレンであり；
Ｙ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化７】
2009514926.tif 000090
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化８】
2009514926.tif 000091
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化９】
2009514926.tif 000092
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化１０】
2009514926.tif 000093
（式中、Ｒ'は、Ｃ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｙ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｚは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３と同じ炭素原子に結合し、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｏは、１〜５の整数である］
で示される化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得るその塩、
ここで、他に断りがなければ、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環式または二環式芳香族基を意味し、前記環の１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解し；
用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環または二環基を意味する。
【請求項２】
Ｘ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、場合により、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、Ｘ３が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
−Ｘ２−Ｘ３が、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルが、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ２−Ｘ３が、４−クロロフェニルまたは５−クロロ−２−ピリジルを形成する、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、イソインドール環の１位に結合する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、水素またはメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｄ）：
【化１１】
2009514926.tif 000094
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、モノもしくはジＣ１〜６アルキル置換のアミノＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、または−Ｎ（Ｒ'）−ＳＯ２−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）または−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）であり；
Ｘ１は、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１２】
2009514926.tif 000095
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１３】
2009514926.tif 000096
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１４】
2009514926.tif 000097
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化１５】
2009514926.tif 000098
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｘ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｙ１は、−（Ｃ０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜６アルキレン）−またはＣ０〜６アルキレンであり；
Ｙ２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（１個以上のフッ素原子で場合により置換されるＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１６】
2009514926.tif 000099
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１７】
2009514926.tif 000100
（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
【化１８】
2009514926.tif 000101
（式中、Ｒ'は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
【化１９】
2009514926.tif 000102
（式中、Ｒ'は、Ｃ１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
Ｙ３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され；
ｏは、１〜５の整数である］
で示される化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得るその塩、
ここで、他に断りがなければ、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環式または二環式芳香族基を意味し、前記環の１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解し；
用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環または二環基を意味する。
【請求項１７】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、請求項１６または１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１６〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ３が、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるヘテロアリーレンであり、Ｙ３が、水素である、請求項１６〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｙ２−Ｙ３が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるチエニルを形成する、請求項１６〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｙ２−Ｙ３が、５−クロロ−２−チエニルを形成する、請求項１６〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３が、インドール環の３位に結合する、請求項１６〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２の一方が、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、他方が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される、請求項１６〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２，６−トリカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ ２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸 ２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸 ６−ジメチルアミド １−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 （１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２＃Ｈ！−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、又は
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、請求項１または１６記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の処置および／または予防のための治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３４】
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍である、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用および方法に関する、本明細書の先に定義された発明。
【国際調査報告】
2009514926.tif 000103
2009514926.tif 000104
2009514926.tif 000105
2009514926.tif 000106
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2009514926.tif 000108
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2009514926.tif 000110