(57)【要約】  本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が下部胃腸管内で放出されることを特徴とする、該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が回腸内で放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、７．０を越えるpHで放出される、請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物がコーティングを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物が錠剤又はカプセル剤である、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤又はカプセル剤がコーティングを含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤又はカプセル剤がコートされるペレットを含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも８０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が下部胃腸管内で放出される、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、pH７．０で３０〜６０分間の遅延にて放出される、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤１０〜１０００mgを含有する、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤１００〜４００mgを含有する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、１０μM未満のＩＣ50値により特徴付けられる生物活性を示す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
式（Ｉ）：
【化１】
2009504599.tif 000018
[式中、
Ｒ1は、Ｈ又はＣＮであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7；又はテトラリニル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロイソキノリニルであり、該テトラリニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル又はインドリルメチレンであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ3とＲ4は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成し、−Ｒ3−Ｒ4−は−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ｒ5は、５員のヘテロアリール、二−若しくは三−環式ヘテロシクリル又はアミノフェニルであり；場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該フェニル、ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮ及びＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ6は、
ａ）アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、ピリジニル又はピリミジニルであり、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、あるいは
ｂ）５員のヘテロアリール、又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルであり、該５員のヘテロアリール、又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、カルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、該カルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ7は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、アミノフェニル、ナフチル又はキノリニルであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）又はＳであり、
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である] 
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009504599.tif 000019
[式中、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）Ｒ6又は−Ｎ（Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルで置換されてもよく；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ5とＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−又は７員の飽和又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノで一−、二−又は三−置換されている]で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）：
【化３】
2009504599.tif 000020
（式中、Ｒ′は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ又はＲ5Ｒ4Ｎ−ＣＯ−Ｏ−を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は非置換であるか若しくはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されているフェニルであり、またＲ4は、更に水素であり；又はＲ4とＲ5は、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6アルキレンを表し；Ｒ″は、水素を表し；あるいはＲ′及びＲ″は、独立してＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）
で示される化合物の遊離形態、又は薬学的に許容し得る酸付加塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
式（ＩＶ）：
【化４】
2009504599.tif 000021
[式中、
ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であるが、但し
ｙ＝０のとき、ｘ＝１であり、
ｙ＝１のとき、ｘ＝０であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルから独立して選択され；これらは全て、場合により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルから選択される１、２、３、４又は５個の基で置換され；またＲ1とＲ3は、場合により、一緒になって、−（ＣＲ5Ｒ6）m−を形成してもよく、ここで、ｍは、２〜６であり、Ｒ5及びＲ6は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され、あるいはＲ1とＲ4は、場合により、一緒になって、−（ＣＲ7Ｒ8）P−を形成してもよく、ここで、ｐは、２〜６であり、そして
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ1とＲ3は、
下記：
【化５】
2009504599.tif 000022
と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される全部で２〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の環を形成し；あるいは場合により、Ｒ1とＲ3は、
下記：
【化６】
2009504599.tif 000023
と一緒になって、４〜８員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、シクロヘテロアルキル環は、該環に縮合した任意のアリール環、又は該環に縮合した任意の３〜７員のシクロアルキル環を有する]
で示される化合物であり、その全立体異性体を含み；
並びにその薬学的に許容し得る塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
式（Ｖ）：
【化７】
2009504599.tif 000024
[式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１〜５個のＲ3で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ3は：
（１）ハロゲン、
（２）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、
（３）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されているＯＣ1-6アルキル、及び
（４）ＣＮ；
からなる群より独立して選択され、
Ｘは：
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ2；
からなる群より選択され、
Ｒ1及びＲ2は：
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲン若しくはフェニルで置換されるＣ1-10アルキル、ここで、該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該ＣＯ2Ｃ1−6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、
（４）非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニル、ここで、該ＣＯ2Ｃ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、並びに
（５）Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又はオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、飽和又は不飽和であり得る５員又は６員の複素環、ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状であり、場合により、１〜５個のハロゲンで置換される；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ4は、直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又はハロゲン、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されるＣ1-6アルキルであり、ここで、該ＣＯ2Ｃ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である]
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩、並びにその個々のジアステレオマーである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−［２−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
胃又は上部腸内で放出されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を更に含有する、請求項１〜２４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
４０〜６０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、胃又は上部腸内で放出され、４０〜６０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、下部胃腸管内で放出される、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が十二指腸内で放出されない、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が二層錠剤である、請求項２５〜２７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
高血糖値に関連する疾病の処置のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の医薬組成物の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用。
【請求項３０】
疾病が、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
疾病がＩＩ型糖尿病である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
高血糖値に関連する疾病、好ましくは、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性、特に、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項記載の医薬組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記に記載するような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する、新規な医薬組成物に関する。
【０００２】
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ．３．４．１４．５、以下、ＤＰＰ−ＩＶと略す）は、数種のホルモンの活性の調節に関与している。詳細には、ＤＰＰ−ＩＶは、インスリン生産及び分泌の最も強力な刺激因子の一つである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的かつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、内因性ＧＬＰ−１の効果を増強して、血漿インスリン濃度をより高めると思われる。耐糖能障害及び２型糖尿病に苦しむ患者において、その結果として得られるより高い血漿インスリン濃度は、危険な高血糖を低下させ、ひいては後の糖尿病合併症の危険性を低減すると思われる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能障害及び糖尿病、特に、２型糖尿病の処置用の薬物候補として提案されている（例えば、Vilhauer、WO 98/19998）。関連する他の最新技術は、WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241及びUS6011155に見出すことができる。
【０００３】
真性糖尿病には、認められている３つの種類が存在する。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、一般に若年発症型であり；より相当重篤な症状を伴うケトーシスが若年期に発現し、後の血管（病）連座の可能性はほぼ確実である。Ｉ型糖尿病の制御は困難であり、外因性インスリン投与を必要とする。ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般に後年に発現し、より軽症であり、また比較的ゆっくり発病する。ＩＩＩ型糖尿病は、栄養不良に関連した糖尿病である。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病は、西洋において市民の健康に主な脅威をもたらす病状である。ＩＩ型糖尿病は、世界中で糖尿病発症率の８５％を占め、約１億６０００万人がＩＩ型糖尿病に苦しんでいる。発症率は、特に発展途上国において、次の１０年以内に相当増大すると予想されている。ＩＩ型糖尿病は、重篤な合併症、例えば心血管系疾病から生じる病的状態及び早死にと関連している（Weir, G. C, Leahy,  J. L., (1994), Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes 13th Ed. (Kahn, C. R., Weir, G. C, Eds.), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＩＩ型糖尿病は、インスリン分泌及びインスリン作用の異常、即ちインスリン抵抗性に起因する、空腹時高血糖及び食後高血糖の両方により特徴付けられる（Weir, G. C. et al.、上記参照）。インスリン抵抗性状態においては、末梢組織及び肝臓は、インスリンに対する感度の低下を示し、それによりインスリンによる筋肉及び脂肪細胞内へのグルコース取り込みの刺激が鈍化しており、インスリンによる肝グルコース放出の抑制が不完全である。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病に苦しむ患者の高血糖は、通常、最初は食事により処置できるが、最終的には、殆どのＩＩ型糖尿病患者が、患者の血糖値を正常化するために、経口抗糖尿病薬を摂取し、及び／又はインスリン注射を行う必要がある。経口的に有効な血糖降下薬の導入は、血糖値の低下による高血糖の処置において重要な進展であった。現在、最も広く使用されている経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌を増大させるよう作用するスルホニルウレア（Lebovitz, H. E., (1994) Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Kahn, C. R., Weir G. C, Eds.), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529）、未知の機構により肝臓及び末梢に作用するビグアニド（例えば、メトホルミン）（Bailey, C. J., Path, M. R. C, Turner R. C. (1996） N Engl. J. Med. 334: 574）、及び末梢標的部位にて、インスリンの効果を高めるチアゾリジンジオン（例えば、rosiglitazone / Avandia（登録商標））（Plosker, G.L., Faulds, D., (1999) Drugs, 57(3), 409-438）である。
【０００６】
非常に様々なビグアニド、スルホニルウレア及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれら現存する治療薬は、血糖降下薬として臨床使用されている。しかしながら、化合物の３クラスの全ては、副作用を有する。ビグアニド、例えばメトホルミンは、非特異的であり、ある場合には、乳酸アシドーシスと関連し、またより長期間に亘り投与する必要があり、即ちこれらは急性投与には適していない（Bailey et al.、上記参照）。スルホニルウレアは、良好な血糖降下活性を有するが、度々重篤な低血糖を引き起こすため、使用中多大な注意を必要とし、また約１０年の期間に亘り最も有効である。チアゾリジンジオンは、慢性投与後に体重増加を引き起こす場合があり（Plosker and Faulds、上記参照）、トログリタゾンは、重篤な肝能障害の発生と関連している。
【０００７】
糖尿病及び関連する疾病の処置用のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用に関しては、今なお、投与効果を増大させ、かつ潜在的な副作用を低下させる必要がある。本発明による新規な医薬組成物は、当該技術分野で既知のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する他の製剤を越える利点を示すことが、予想外に見出されている。
【０００８】
最近まで、成功したかつ強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、可溶形態のＤＰＰ−ＩＶの血漿活性を可能な限り遮断する必要があると一般に想定されていた。血漿は、重要な作用部位であると想定されていた。したがって、血漿ＤＰＰ−ＩＶを可能な限り完全に、可能な限り長時間阻害するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の能力が不可欠であると想定されていた（Ahren, B. et al. Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV Improves Metabolic Control Over a 4- Week Study Period in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 25, 869-875 (2002)）。驚くべきことに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の血漿レベルは、以前に想定されていたよりも重要度が低く、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を部位特異的に送達することにより、大いに増加される効果及び改善された薬理作用を伴う異なるタイプの抗糖尿病活性をもたらすことが見出された。詳細には、下部胃腸(gastrointestinal)管、特に回腸内の部位特異的送達は、ヒトにおいて、最も望ましいことが見出された。したがって、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が下部胃腸管内で放出されることを特徴とする、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
特記のない限り、以下の定義は、本明細書において本発明の説明に使用される様々な用語の意味及び範囲を、解説し、定義するために提供される。
【００１０】
用語「下部胃腸管」は、空腸、回腸、盲腸及び上行結腸、好ましくは回腸、盲腸及び上行結腸を指す。
【００１１】
用語「上部腸」は、幽門、幽門括約筋(sphincta)及び十二指腸球部を含む胃を指す。
【００１２】
用語「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」は、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶに対して阻害活性を示す化合物を指す。そのような阻害活性は、ＩＣ50値により特徴付けられ得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１０μM未満、好ましくは１μM未満のＩＣ50値を示すことが好ましい。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＩＣ50値は、通常、０．０１nMを越え、好ましくは０．１nMを越える。
【００１３】
用語「ＩＣ50値」は、ＤＰＰ−ＩＶ活性が５０％阻害される阻害剤、特にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の濃度を指す。
【００１４】
詳細には、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が下部胃腸管内、好ましくは回腸内で放出されることを特徴とする、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。そのような組成物は、経口投与可能であることが好ましい。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が７．０を越える、好ましくは７．２を越えるpHで放出される、上記に定義した医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、コーティングを含むことが好ましい。そのようなコーティングは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、下部胃腸管又は回腸、好ましくは回腸内で放出させるために使用される。コーティングの放出特性は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を下部胃腸管又は回腸内で放出させることを達成するために、適切に選択される。適切なコーティングは、所望のpH、例えばpH７．０で溶解する。一旦、コーティングが溶解すると、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が組成物から放出され、吸収され得る。所望のpHに対する暴露から、１２０分以内に、コーティングが溶解して、少なくとも９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が放出されることが好ましい。コーティングが３０〜６０分後に溶解し、その後、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、６０分以内に完全に放出されることが好ましい。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の放出は、例えば当業者に一般的な周知の方法を用いて、インビトロで測定され得る。
【００１７】
適切なコーティングの例は、例えばメタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸メチルのコポリマー、及びそれらの混合物である。そのようなコーティングは、商業的に入手可能であり、例えば「Eudragit S」、「Eudragit L」、「Eudragit RS」、「Eudragit RL」及び「Eudragit FS」、好ましくは「Eudragit S」及び「Eudragit RS」、より好ましくは「Eudragit S」である。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施態様は、組成物が錠剤又はカプセル剤である、上記に定義した医薬組成物である。そのような錠剤又はカプセル剤は、好ましくはコーティングを含み得る。本発明の別の実施態様は、錠剤又はカプセル剤がコートされるペレットを含む、上記に定義した錠剤又はカプセル剤である。そのような錠剤又はカプセル剤は、本発明の個々の実施態様を個別に構成する。
【００１９】
上記に定義した好ましい医薬組成物は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましく少なくとも９５％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、下部胃腸管、特に回腸内で放出されるものである。好ましくは１０％未満のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、下部胃腸管又は回腸の前で放出され、より好ましくはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、下部胃腸管又は回腸の前で全く放出されない。好ましくは１０％未満のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、十二指腸内で放出され、より好ましくはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は十二指腸内で全く放出されない。
【００２０】
上記に定義した医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、pH７．０、より好ましくはpH７．２で、１５分間、より好ましくは３０〜６０分間の遅延にて放出されることが好ましい。
【００２１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤１０〜１０００mg、特にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤１０〜４００mg、より好ましくは１００〜４００mgを含有する、上記に定義した医薬組成物が好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、１０μM未満、より好ましくは１μM未満のＩＣ50値により特徴付けられる生物活性を示す、上記に定義した医薬組成物である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、更に０．０１nMを越える、好ましくは０．１nMを越えるＩＣ50値により特徴付けられることが好ましい。ＩＣ50値は、当業者に周知の方法、例えば本明細書に記載する方法により測定することができる。
【００２３】
近年、多数のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、例えば以下の文書にて報告されている：
【００２４】
【表１】
2009504599.tif 000002
【００２５】
適切なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、上記に引用した文書に記載されているものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２６】
本明細書に引用するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、その薬学的に許容し得る塩、エステル及び誘導体に対する引用を含む。
【００２７】
本発明の医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
式（Ｉ）：
【００２８】
【化８】
2009504599.tif 000003
【００２９】
[式中、
Ｒ1は、Ｈ又はＣＮであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7；又はテトラリニル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロイソキノリニルであり、該テトラリニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル又はインドリルメチレンであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ3とＲ4は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成し、−Ｒ3−Ｒ4−は−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ｒ5は、５員のヘテロアリール、二−若しくは三−環式ヘテロシクリル又はアミノフェニルであり；これらは場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、該フェニル、ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮ及びＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ6は、
ａ）アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニル又はピリミジニルであり、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、あるいは
ｂ）５員のヘテロアリール又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルであり、該５員のヘテロアリール又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、カルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、該カルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ7は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、アミノフェニル、ナフチル又はキノリニルであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）又はＳであり、
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である]
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩であり得る。
【００３０】
式（Ｉ）によるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
（２Ｓ）−１−［（（１Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［（（２Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−ブロム−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−ブロム−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（７−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（２−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−フェニル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［（（１Ｓ）−２−カルバゾール−９−イル−１−メチル−エチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（６−ブロム−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（７−ブロム−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−クロル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−３−トリフルオロアセチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（キノリン−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−［５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロプロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［３−（５−エチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［３−（５−イソプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−［５−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［３−（５−シクロプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−［（６Ｒ／Ｓ）−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（［３，３′］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（［２，３′］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（６−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛［３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（１，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、及び
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［２−（３−アセトアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群より選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及びその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００３１】
好ましくは、式（Ｉ）によるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル及び
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ］−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
及びそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される。
【００３２】
より好ましくは、式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、又は
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、メシメシレート塩形態で使用されることが好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの製造方法は、WO 03/037327に開示され及び記載されている。
【００３５】
加えて、本発明による医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
式（ＩＩ）：
【００３６】
【化９】
2009504599.tif 000004
【００３７】
[式中、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）n（Ｒ5）Ｒ6又は−Ｎ（Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルで置換されてもよく；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ5とＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−又は７員の飽和又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノで一−、二−又は三−置換されている）
で示される化合物、
及びその薬学的に許容し得る塩であり得る。
【００３８】
式（ＩＩ）によるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン、
（ＳＳ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
（＋）−（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−エチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン，
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ［１，２］チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン，
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン，
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−プロピオンアミド、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−アミド、
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン、
１−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン、
１−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン、及び
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
からなる群より選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及びその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００３９】
好ましくは、式（ＩＩ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、
及びその薬学的に許容し得る塩からなる郡より選択される。
【００４０】
より好ましくは、式（ＩＩ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、又は
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
及びその薬学的に許容し得る塩である。（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、及びその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物、及びそれらの製造方法は、WO 2005/000848に記載されている。
【００４２】
加えて、本発明による医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）：
【００４３】
【化１０】
2009504599.tif 000005
【００４４】
（式中、Ｒ′は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ又はＲ5Ｒ4Ｎ−ＣＯ−Ｏ−を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は非置換であるか若しくはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されているフェニルであり、またＲ4は更に水素であり；又はＲ4とＲ5は一緒になってＣ3〜Ｃ6アルキレンを表し；Ｒ″は、水素を表し；あるいはＲ′及びＲ″は、独立してＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）
で示される化合物の遊離形態、又は薬学的に許容し得る酸付加塩形態であり得る。
【００４５】
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 00/34241に特定して開示され及び記載されている。
【００４６】
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 00/34241に詳細に記載されている化合物から選択されることが好ましい。
【００４７】
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、
ピロリジン、１−［［（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［（３−エチル−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［（３−メトキシ−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［［３−［［（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［［３−［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［［（３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［（３−アセチルオキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［［３−［［［（ジイソプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
ピロリジン、１−［［［３−［［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；及び
ピロリジン、１−［［（３−エトキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；
又は、各場合におけるその薬学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選択されることが好ましい。
【００４８】
式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２−ピロリジンカルボニトリル、１−［［（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アミノ］アセチル］−、（２Ｓ）−、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩がより好ましい。この化合物はまた、ピロリジン、１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２シアノ−、（Ｓ）、又は（Ｓ）−１−［２−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はビルダグリプチンとも称される。上記した式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）の特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の全ては、WO 00/034241に開示され及び記載されている。
【００４９】
加えて、本発明による医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
式（ＩＶ）：
【００５０】
【化１１】
2009504599.tif 000006
【００５１】
[式中、
ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であるが、但し
ｙ＝０のときｘ＝１であり、
ｙ＝１のときｘ＝０であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルから独立して選択され；これらは全て、場合により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルから選択される１、２、３、４又は５個の基で置換され；またＲ1とＲ3は、場合により、一緒になって−（ＣＲ5Ｒ6）m−を形成してもよく、ここで、ｍは、２〜６であり、Ｒ5及びＲ6は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され、あるいはＲ1とＲ4は、場合により、一緒になって−（ＣＲ7Ｒ8）P−を形成してもよく、ここで、ｐは、２〜６であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ1とＲ3は、
下記：
【００５２】
【化１２】
2009504599.tif 000007
【００５３】
と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される全部で２〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の環を形成し；あるいは場合により、Ｒ1とＲ3は、
下記：
【００５４】
【化１３】
2009504599.tif 000008
【００５５】
と一緒になって、４〜８員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、シクロヘテロアルキル環は、該環に縮合した任意のアリール環、又は該環に縮合した任意の３〜７員のシクロアルキル環を有する]
で示される化合物であり、その全立体異性体を含み；
並びにその薬学的に許容し得る塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体であり得る。
【００５６】
式（ＩＶ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の中でも、Ｒ3がＨであり、Ｒ1が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシトリシクロアルキルであり、Ｒ2が、Ｈ又はアルキルであり、ｎが０であり、ＸがＣＮである、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が好ましい。
【００５７】
式（ＩＶ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 01/68603に詳細に開示され及び記載されている。
【００５８】
式（ＩＶ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 01/68603に特定して記載されている化合物から選択されることが好ましい。
【００５９】
より好ましくは、式（ＩＶ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、２−［（２Ｓ）−アミノ（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アセチル］−、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である。この化合物はまた、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、又はサクサグリプチンとも称される。上記した特定の式（ＩＶ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の全ては、WO 01/68603に開示され及び記載されている。
【００６０】
加えて、本発明による医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは
式（Ｖ）：
【００６１】
【化１４】
2009504599.tif 000009
【００６２】
[式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１〜５個のＲ3で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ3は：
（１）ハロゲン、
（２）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、
（３）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されているＯＣ1-6アルキル、及び
（４）ＣＮ；
からなる群より独立して選択され、
Ｘは、：
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ2；
からなる群より選択され、
Ｒ1及びＲ2は：
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は１〜５個のハロゲン若しくはフェニルで置換されるＣ1-10アルキル、ここで、該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、該ＣＯ2Ｃ1−6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、
（４）非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニル、ここで、該ＣＯ2Ｃ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、並びに
（５）飽和又は不飽和であり得、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又はオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される５員又は６員の複素環、ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状であり、場合により、１〜５個のハロゲンで置換されている；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ4は、直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又はハロゲン、ＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｃ1-6アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されるＣ1-6アルキルであり、ここで、該ＣＯ2Ｃ1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である]
で示される化合物であり得る。
【００６３】
式（Ｖ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 03/004498に開示され及び詳細に記載されている。
【００６４】
式（Ｖ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、WO 03/004498に特定して記載されている化合物から選択されることが好ましい。
【００６５】
より好ましくは、式（Ｖ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−、及びその薬学的に許容し得る塩、好ましくは１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−、リン酸塩（１：１）である。この化合物はまた、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オン、又はシタグリプチンとも称され、WO 03/004498に開示され及び記載されている。
【００６６】
特に好ましいものは、上記した医薬組成物であり、ここで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［２−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、及び
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オン、
並びにその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される。
【００６７】
より好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩、より好ましくはメシレートである。
【００６８】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００６９】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７０】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７１】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｓ）−１−［２−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７２】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７３】
別のより好ましい実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７４】
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、好ましくは、メシレート塩の形態で使用される。
【００７５】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンは、好ましくは、ホスフェート塩の形態で使用される。
【００７６】
特記のない限り、上記のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の記載に使用する様々な用語の意味及び範囲は、各々、WO 03/037327、WO 2005/000848、WO 00/34241、WO 01/68603及びWO 03/004498に開示されているものと同一である。用語は、例えば以下の意味を有し得る。
【００７７】
用語「低級」は、１〜７個、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味する際に使用される。
【００７８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは、フッ素、臭素及び塩素、より好ましくは、フッ素及び塩素を指す。最も好ましい、ハロゲンは、フッ素である。
【００７９】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせにて、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、場合により、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されてもよい。非置換アルキル基が好ましい。
【００８０】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせにて、１〜６個又は１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を指す。この用語は、更に、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等の基により例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関して以前に記載した置換パターンを有し得る。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００８１】
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルであるＲ′−Ｏ−基を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルであるＲ′−Ｏ−基を指す。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。アルコキシ及び低級アルコキシ基は、場合により、用語「アルキル」に関して以前に記載した置換パターンを有し得る。非置換アルコキシ及び低級アルコキシ基が好ましい。
【００８２】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも一つの水素が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、フルオロメチルが特に好ましい。
【００８３】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、Ｒ′が低級アルキルであるＲ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００８４】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環式基を指す。この用語は、更に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の基で例示され、シクロプロピル及びシクロブチルが好ましい。このようなシクロアルキル残基は、場合により、独立して、低級アルキル又はハロゲンで一−、二−又は三−置換されてもよい。
【００８５】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基に関し、これらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ及び／又はベンジルオキシで、一置換又は多置換され得る。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及び／又はＣＦ3である。用語「アリール」はまた、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシで、一−、二−又は三−置換され得る、例えばフェニル又はナフチル（好ましくはフェニル）などの芳香族一価炭素単環式又は多環式基も指し得る。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含み得る、芳香族５員又は６員環、例えばフリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はイミダゾリルを指す。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関して上述した置換パターンを有し得る。
【００８７】
用語「５員のヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１〜４個の原子を含み得る芳香族５員環、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、例えば１，３，４−及び１，２，４−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル、トリアゾニル又はテトラゾリルを指す。好ましい５員のヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、１，３，４−及び１，２，４−オキサジアゾリル並びにチアゾリルである。５員のヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、アリール、ヘテロアリール及びカルボニルで置換されてもよく、該カルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい。
【００８８】
用語「場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−又は７員の飽和又は不飽和複素環」は、非芳香族複素環を指し、該複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノで一−、二−又は三−置換されている。そのような飽和複素環は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、［１，２］チアジナニル、［１，３］オキサジナニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル又はアゼチジニルである。そのような不飽和複素環の例は、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、ピロリニル、テトラヒドロピリジン又はジヒドロピリジンである。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル」は、場合により、更なる窒素又は酸素原子を含み得る、５員又は６員の芳香族又は飽和Ｎ−複素環残基、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノ等を指す。そのような複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシで、一−、二−又は三−置換されてもよい。好ましい置換基は低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００９０】
用語「単環式ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、１、２又は３ヘテロ原子を含む、５又は６環員の非芳香族単環式複素環を指す。適切な単環式ヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル及びモルホリニルである。単環式ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換され得る。
【００９１】
用語「二−又は三−環式ヘテロシクリル」は、２又は３個の５員又は６員の環を含む、二環式又は三環式芳香族基を指し、ここで、一つ以上の環は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでもよく、また部分水素化されてもよい。二−又は三−環式ヘテロシクリル基の例は、例えばインドリル、例えば２−、３−、４−、５−、６−又は７−アザ−インドリルなどのアザ−インドリル、インドリニルカルバゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾリル及びキノリニルである。好ましい二−又は三−環式ヘテロシクリル基は、ベンゾチアゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニルである。二−又は−三環式ヘテロシクリル基は、場合により、用語「５員のヘテロアリール」に関して上述した置換パターンを有し得る。
【００９２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物に対して無毒である、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい、酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様は、胃又は上部腸(gut)内で放出されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を更に含有する、上記に定義した医薬組成物に関する。胃又は上部腸内での放出と、下部胃腸管又は回腸内での放出との組み合わせは、２つの部分の局所効果間の潜在的な相乗効果を有する。十二指腸内での放出は、有益な効果を有さない。４０〜６０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が胃又は上部腸内で放出され、４０〜６０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が下部胃腸管内で放出される、上記に定義した医薬組成物が好ましい。上述した医薬組成物において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、十二指腸内で放出されないことが好ましい。本発明の特に好ましい実施態様において、上述した医薬組成物は、二層錠剤である。このような二層錠剤において、第一の層中に存在するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、胃又は上部腸内で放出される。前述した適切なコーティングを含み得る第二の層は、下部胃腸管又は回腸、好ましくは回腸内で放出されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。上述した医薬組成物はまた、二つの別個の単位、すなわち、胃又は上部腸内でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を放出する一単位と下部胃腸管、好ましくは回腸内でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を放出する一単位、から構成されていてもよい。同様に、上述した医薬組成物はまた、異なる、場合によりコートされる、ペレット又はミニ錠剤の混合物であってもよく、これは単一カプセル内に適用され、又は追加の賦形剤と共に混合されて、錠剤に圧縮される。
【００９４】
本発明の別の好ましい実施態様は、高血糖値に関連した疾病を処置するための、上記に定義した医薬組成物の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用に関する。好ましくは、高血糖値に関連した疾病は、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性であり、より好ましくはＩＩ型糖尿病である。
【００９５】
本発明の更なる好ましい実施態様は、高血糖値に関連した疾病、好ましくは真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病の処置方法に関し、該方法は、上記に定義した医薬組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
【００９６】
本発明の組成物は、一種以上の薬学的に許容し得る担体を用いて、従来の方法で調製され得る。本発明の医薬組成物は、経口投与用であることが好ましい。
【００９７】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば結合剤（例、プレゼラチン化(α-)トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤［例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ソタルク（Sotalc）若しくはシリカ］；錠剤崩壊剤（例、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）、結合剤（例、クロスポビドン、Ｎ−メチルピロリドン）などの薬学的に許容し得る賦形剤と共に、従来の手段により調製される、例えば、錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤又はカプセル剤の形態であり得る。回腸内で、活性化合物、即ちＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の放出を達成するために、適切なコーティング、例えばメタクリル酸のエステル及びエーテル並びにそれらのコポリマーのコート等が使用され得る。コーティングは、例えば錠剤又はカプセル剤、及びペレット剤又はミニ錠剤上への、流動床コーティング又はパンコーティングなどの従来の方法で適用され得る。適切なサブコートをまた適用してもよい。そのようなコーティング(coat)は、例えばポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、他のセルロース誘導体又はそれらの混合物をベースとし得る。
【００９８】
上記に引用した病状（例えば、ＩＩ型糖尿病）の処置のため、平均的なヒト成人に投与される本発明の医薬組成物中のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の提案用量は、例えば単位用量当たり活性成分１０〜１０００mg、より好ましくは単位用量当たり１０〜４００mg、より好ましくは単位用量当たり１００〜４００mgの範囲内であってもよく、これを例えば、一日１〜２回投与し得る。
【００９９】
アッセイ手順
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の生物活性を測定するために、以下の試験を実施し得る。
【０１００】
ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を試験する。異なるドナーからのヒトクエン酸血漿をプールし、無菌条件下で０．２ミクロン膜を介して濾過し、１mLアリコートをショック凍結して、使用時迄−１２０℃で保管する。ＤＰＰ−ＩＶ比色分析において、ヒト血漿５〜１０μL、蛍光分析において、ヒト血漿１．０μLを、総分析容量１００μLにて、酵素源として使用する。Ｎ−末端及び膜貫通ドメインで制限される、アミノ酸３１〜７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のｃＤＮＡを、ピキア・パストリス(pichia pastoris)内にクローン化する。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、培地から、サイズ排除並びに陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーを含む従来のカラムクロマトグラフィーを用いて培養液を精製する。クマシーブルーＳＤＳ−ＰＡＧＥの最終的な酵素製剤の純度は、＞９５％である。ＤＰＰ−ＩＶ比色分析において、ｒｅｃ．−ｈ ＤＰＰ−ＩＶ ２０ng、及び蛍光分析において、ｒｅｃ−ｈ ＤＰＰ−ＩＶ ２ngを、総分析容量１００μLにて、酵素源として使用する。
【０１０１】
蛍光発光分析では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として使用する。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の２０mMストック溶液を、使用時迄、−２０℃で保管する。ＩＣ50測定では、最終基質濃度５０μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉ等の動力学的パラメータを測定する試験では、基質濃度を１０μM〜５００μM間にて変動させる。
【０１０２】
比色分析では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用する。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１０mMストック溶液を、使用時迄、−２０℃で保管する。ＩＣ50測定では、最終基質濃度２００μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉ等の動力学的パラメータを測定する試験では、基質濃度を１００μM〜２０００μM間にて変動させる。蛍光をPerkin Elmer 蛍光光度計ＬＳ ５０Ｂ内にて、励起波長４００nM及び放射波長５０５nMで、１５秒毎に、１０〜３０分間連続的に検出する。初期速度定数は、最良適合線形回帰により計算する。比色分析基質から解放されたｐＮＡの吸収を、Packard SpectraCountで、４０５nMにおいて、２分毎に、３０〜１２０分間連続的に検出する。初期速度定数は、最良適合線形回帰により計算する。
【０１０３】
ＤＰＰ−ＩＶ活性試験を、９６ウェルプレート内にて、３７℃で、総試験容量１００μLにて実施する。試験緩衝液は、０．１mg/mL ＢＳＡ及び１００mM ＮａＣｌを含有する、５０mM トリス／ＨＣｌ pH７．８からなる。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中で所望の濃度に希釈する。試験における最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）である。この濃度において、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、＜５％である。化合物は、酵素により（３７℃で１０分間）プレインキュベートされ、及びプレインキュベートされない。酵素反応は、基質適用で開始され、その後、直ちに混合される。
【０１０４】
少なくとも５つの異なる化合物濃度の、ＤＰＰ−ＩＶ阻害の最良適合非線形回帰により、試験化合物のＩＣ50測定値を計算する。少なくとも５つの異なる基質濃度、及び少なくとも５つの異なる試験化合物濃度において、酵素反応の動力学的パラメータを計算する。
【０１０５】
好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１０μM未満、好ましくは１μM未満のＩＣ50値により特徴付けられてもよい生物活性を示す。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＩＣ50値は、通常０．０１nMを越え、０．１nMを越えることが好ましい。
【０１０６】
そのような阻害活性は、ＩＣ50値により特徴付けられてもよい。好ましくはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１０μM未満、好ましくは１μM未満のＩＣ50値を示す。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＩＣ50値は、通常０．０１nMを越え、０．１nMを越えることが好ましい。
【０１０７】
実施例
実施例１
下の表に示す組成物を用いるコートされる錠剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、上記する他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤で置き換えられ得る。
【０１０８】
【表２】
2009504599.tif 000010
【０１０９】
実施例２
下の表に示す組成物を用いるコートされるカプセル剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、上記する他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤で置き換えられ得る。
【０１１０】
【表３】
2009504599.tif 000011
【０１１１】
実施例３
下の表に示す組成物を用いるコートされるペレットを伴うカプセル剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、上記する他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤で置き換えられ得る。
【０１１２】
【表４】
2009504599.tif 000012
【０１１３】
実施例４
下の表に示す組成物を用いる二層錠剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、上記する他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤で置き換えられ得る。
【０１１４】
【表５】
2009504599.tif 000013
2009504599.tif 000014
【０１１５】
実施例５
最多９人までの健康な男性又は女性志願者において、胃腸管の４つの異なる部位：胃、近位小腸、回腸及び上行結腸への投与後、（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルメシレートの、局所薬物吸収及び薬力学の薬物シンチグラフィー評価を実施した。試験は、各々少なくとも４日間のウオッシュアウト期間により分離される、約２〜３日間の４つの試験期間からなる非盲検(open label)、４方向クロスオーバーデザインとして実施された。
【０１１６】
各試験期間中、（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルメシレート４００mgを、Enterion（登録商標）カプセル技術を用いて、適切な胃腸管標的に送達した。胃腸管の解剖学的構造を明らかにするために使用される、放射標識したマーカー（99mＴｃ−ＤＴＰＡ）を含有する水と共にカプセルを投与し、カプセルの移動を、装置内で111Ｉｎマーカーにより追跡した。両方の放射標識の位置を、二波長γカメラから得られる画像上で監視した。外部シグナルの適用により、カプセルの活性化、及びそれによる治療薬の放出を達成した。該放出は、標準化低カロリー食の投与の５時間以内に起こるように計画された。
【０１１７】
各投与後の（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルメシレートの薬物動態を、親薬物及び代謝産物の血漿濃度を監視することにより測定した。経口耐糖試験（ＯＧＴＴ）に従って、循環するマーカー（グルコース、インスリン、グルカゴン及びＧＬＰ−１）の濃度を４時間まで測定することにより、薬力学応答を評価した。経口耐糖試験（ＯＧＴＴ）自体は、薬物物質の放出２時間後に実施した。第一の処置期間の開始前に、各対象に関して、対照ＯＧＴＴ応答（即ち、薬物処置なし）を確立した。
【０１１８】
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルメシレートの血漿プロファイルは、吸収及び除去速度が、濃度は実質的により低いが、より長時間持続する（投与後６〜８時間）結腸を除いた全投与経路に関して、広く類似することを示した。平均暴露は、近位小腸（十二指腸）への送達後、僅かに高かった。
【０１１９】
表１  平均（ＳＤ）血漿暴露パラメータ
【０１２０】
【表６】
2009504599.tif 000015
【０１２１】
薬力学応答
ＯＧＴＴ後の、効果曲線下の平均血糖域（ＡＵＥＣ）は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の胃及び回腸の両方への送達後、対照に対して実質的に低下した。これら血糖の低下は、血中インスリンレベルの増大によるものではないと思われた。しかしながら、回腸送達のみが、主要な機構的生物マーカー、活性グルカゴン−様ペプチド１の持続的な組織的増大を示した。
【０１２２】
表２  健康な志願者に対するＤＰＰＩＶ阻害剤のＯＧＴＴ部位特異的送達後の、平均δ（ベースライン補正）グルコース、インスリン及びＧＬＰ−１ ＡＵＥＣ
【０１２３】
【表７】
2009504599.tif 000016
【０１２４】
実施例６
試験は、インハウスのカニクイザルモデルで実施され、該モデルには永久カニューレをその腸の様々な部分に外科的に取り付けてあった。この動物モデルは、化合物を無傷動物の腸の正確な領域へインビボで送達させることができる。３匹の動物で、単一用量クロスオーバー試験を実施し、５mg／kgの（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルを、溶液にて、各々、チューブ(gavage)により胃へ、又はカニューレを介して、十二指腸、空腸−回腸連結部又は上行結腸上部へ送達した（間に十分なウオッシュアウト期間を含む）。化合物（及び予備試験対照）の投与２時間後、各処置に関して、各動物で、経口グルコースチャレンジを実施した。各処置に関して、完全な血漿ＰＫ及びＤＰＰＩＶ阻害プロファイルを得た。グルコースチャレンジ後、血糖プロファイルを３時間測定した。
【０１２５】
このモデルを使用して、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いて、該化合物の胃、回腸又は上行結腸への送達が、対照と比較して、血糖を低下させることを示した。回腸−空腸連結部又は結腸への送達は、両方ともグルコースに対して、最高の効果を生むと共に、化合物に対する最低の全身(systemic)暴露、及び最低の平均血漿ＤＰＰＩＶ阻害を達成した。この結果は、観察された効果が、全身循環における、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の作用よりむしろ、主に化合物の部位特異的な送達による局所的な腸管作用によるものであることを示している。
【０１２６】
表３  ３つのカニューレ装着サルモデル上の吸収部位特異的な送達後の、（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルに関するＰＫ及びＰＤパラメータの主な要約
【０１２７】
【表８】
2009504599.tif 000017
【国際調査報告】
2009504599.tif 000025
2009504599.tif 000026
2009504599.tif 000027
2009504599.tif 000028
2009504599.tif 000029
2009504599.tif 000030