(57)【要約】本発明は、喫煙の離脱のための活性成分の組合せの適用のための、ニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体またはニコチンに対して反応する物質を別の活性成分と組み合わせて含む、迅速に崩壊する経口薬物調製物、喫煙離脱の処置のためのかかる薬物調製物の使用、ならびに、喫煙の離脱の処置のための医薬の製造のための、ニコチンおよび／またはニコチンの塩もしくは誘導体の使用に関する。この目的のために組合せにおいて投与されるべき活性成分は、中枢で活性を有する成分であり、好ましくは、喫煙離脱治療に関する精神的依存と闘うための抗うつ剤である。活性成分組合せの患者への投与は、簡便かつ確実な方法において取り扱われるべきであり、副作用を大幅に排除すべきである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分との接触により迅速に崩壊し、喫煙の離脱のための活性剤の組合せを放出するために使用される、親水性ポリマーをベースとするシート状医薬製剤であって、少なくとも２種の活性剤の活性剤組合せを含有し、これらのうちの少なくとも１種はニコチン作動性活性剤の群より選択されることを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
ニコチン作動性活性剤の群が、ニコチン、ニコチン誘導体、ニコチンおよびニコチン誘導体の対応する薬学的に受容可能な塩、ならびにニコチン作動性作用を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
第２の活性剤が精神薬理学的薬剤を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
精神薬理学的薬剤が、抗うつ剤、精神安定剤、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激剤および精神異常発現薬を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
ニコチンに加えて存在する活性剤の少なくとも１つが、フェノチアジン系化合物、アザフェノチアジン系化合物、チオキサンテン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ジフェニルブチルピペリジン類、イミノジベンジル誘導体、イミノスチルベン誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾキセピン誘導体、ベンゾジアゼピン、インドール誘導体、フェニルエチルアミン誘導体およびヒペリシン誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
ニコチンに加えて存在する活性剤の少なくとも１つが、クロルプロマジン、ペルフェナジン、スルピリド、クロザピン、リスペリドン、レセルピン、ロラゼパム、ミルタザピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、オキシトリプタン、ビロキサジン、レボキセチン、メプロバメート、ヒドロキシジン、ブスピロン、カフェイン、フェネチリン、メチルフェニデート、プロリンタン、フェンフルラミン、メクロフェノキサート、ニセルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、ブロチゾラム、トリアゾラムおよびブプロピオン、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
ニコチンの塩およびニコチン誘導体が、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、酒石酸水素ニコチン、塩化亜鉛ニコチンおよびサリチル酸ニコチン、ならびにこれらの化合物の組合せを含む群より選択されることを特徴とする、請求項２〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
ニコチン作動性作用を有する物質が、ニコチン、ロベリン、サクシニルコリン、および他の末梢筋弛緩剤、ならびにこれらの物質の組合せを含む群より選択されることを特徴とする、請求項２〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
親水性ポリマーが、デキストラン、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばWalocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む多糖類、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン、アルギネート類、ペクチン類、ゼラチン、アルギン酸、コラーゲン、キトサン、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン天然ガム、トラガカント、高分散二酸化ケイ素、ベントナイト、ならびに前述の親水性ポリマーの誘導体またはこれらのポリマーの２種もしくは３種以上の組合せを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリマーフィルムが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー製であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびポリグリセロールエステルを含む群から選択される保湿剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびヒドロキシ安息香酸誘導体を含む群から選択される酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
製剤の活性剤が、風味遮蔽のための酸性または塩基性イオン交換体に結合していることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
染料および／または顔料を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
天然および／または合成香味物質を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
崩壊剤またはウィッキング剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
製剤のｐＨ値が、緩衝系により調整されていることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
親水性ポリマーが、口腔中に適用された後に５分未満で、好ましくは３分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で崩壊することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
親水性ポリマーは口腔中で迅速に崩壊するが、活性剤は、イオン交換体に結合し続け、該イオン交換体は、前記活性剤を胃腸管に到達したときにのみ放出することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
活性剤が、互いに空間的に分離され組成に関して互いに異なる別個の層中に含まれていることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤が発泡体として存在し、活性剤の少なくとも１種が前記発泡体の空洞内で液体形態で存在することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
ニコチン作動性活性剤と抗うつ剤との組合せを含むことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
医薬活性剤のヒトまたは動物への直腸内、膣内または鼻内投与のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の投与形態の使用。
【請求項２４】
喫煙の離脱のための請求項１〜２２のいずれかに記載の経口投与形態の製造のための、ニコチン作動性活性剤と精神薬理学的薬剤との活性剤組合せの使用。
【請求項２５】
喫煙の離脱のための請求項１〜２２のいずれかに記載の経口投与形態の製造のための、ニコチン作動性活性剤と抗うつ剤との活性剤組合せの使用。
【請求項２６】
医薬製品がウェーハとして処方されることを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
喫煙の離脱により引き起こされる離脱症状を有するヒトの治療的処置のための方法であって、ニコチン作動性活性剤と精神薬理学的薬剤との活性剤組合せの投与が、経粘膜吸収を伴う経口適用可能な投与形態により行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれかに記載のシート状投与形態の製造のための方法であって、
−  少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも２種の活性剤（このうちの１種はニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体、またはニコチン作動性作用を有する物質であり、他の１種は精神薬理学的薬剤である）を含む溶液を調製すること、
−  前記溶液を被覆基材上に塗布すること、ならびに
−  前記の塗布した溶液を、乾燥および溶媒を除去することにより固化すること
により特徴づけられる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喫煙離脱（smoking withdrawal）のための活性剤の組合せの適用のための迅速に分解する経口投与形態に関し、これは、ニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体、またはニコチン作動性（nicotinergic）の作用を有する物質を、別の活性剤と組み合わせて含有する。
本発明はさらに、ニコチン依存症の処置のため、ニコチン置換のため、または喫煙離脱のためのかかる投与形態の使用、ならびに、ニコチン依存症の処置のための医薬形態の製造のための、ニコチンおよび／またはニコチンの塩もしくは誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界の人口の約３０％が喫煙し、年間約６兆本の巻煙草を消費する。喫煙はアルコールの摂取と同様に社会的に受け入れられ広く普及した薬物摂取の一つであり、主にタバコに存在するアルカロイドであるニコチンは、身体的依存をもたらす他の麻薬の効果に匹敵する効果を有する。喫煙者においては、強力な神経毒であるニコチンの毒性作用は、耐性によって抑圧される。
【０００３】
既に吸入の直後にニコチンは脳に侵入し、そこでアセチルコリン受容体に作用し、多数の生理学的反応を誘引する。これは、心拍数の増加、血管の収縮とそれに伴う血圧の上昇、および皮膚温度の著しい低下を引き起こす。さらに、中枢性作用を介して、ニコチンは精神運動能力のみならず注意能力および記憶能力を増大させる。
【０００４】
ニコチンの高い常習性は、ニコチン作動性アセチルコリン受容体に対する直接作用の他にも、とりわけそのドーパミン系に対する影響に起因し、これが喫煙の報酬効果における決定的役割を果たすと考えられる。
習慣的なニコチン摂取は中枢のニコチン作動性アセチルコリン受容体の数の増加をもたらすので、ニコチン供給の中断は、離脱症状を引き起こす。
【０００５】
ニコチンの他にも、タバコに含有される4000以上の化合物が同定されており、そのうちの多くが発癌性作用を有するか、少なくとも癌の原因となることを疑われている。
ニコチン摂取は、血管の疾患、高血圧、癌および喘息、ならびに関連する遅発性続発症、例えば、卒中、心筋梗塞、慢性気管支炎、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、スモーカーズレッグ（smoker's leg）、動脈硬化症および視力障害などの主要な原因である。
【０００６】
統計は、特定の重篤な疾患が直接的に喫煙に起因することを示す。つまり、肺癌症例の９０％〜９５％、切断（amputation）の９０％、および４０歳より前の心筋梗塞の殆ど全ては、喫煙者に関連する。総じて、全ての癌症例の３０％までもが巻煙草の摂取に起因する。女性喫煙者が経口避妊薬を摂取する場合、血栓症の危険性が１０倍高いことがさらに明らかとなっており、一方、より最近の研究は、勃起機能不全は喫煙男性において著しくより頻度が高いことを示す目的で行われている。
【０００７】
総じて、ドイツ人における喫煙者の寿命は、非喫煙者の寿命より１０％低く、全ての「早期」死亡の殆ど４分の１が、喫煙の続発症に起因する。
さらに、疾患に起因する早期の病症者の数は、年間70,000〜100,000人であると概算され、「受動的喫煙」の影響が原因で死亡する者の数は、およそ500〜3500人であると概算される。
ドイツニコチン研究協会（Deutsche Gesellschaft fuer Nikotinforschung）による概算によれば、喫煙により生じる費用総額は、年間およそ750億ユーロとなる。
【０００８】
上記の否定的結果および健康被害のために、喫煙は次第に保健政策の議論の焦点となりつつある。一方で受動的喫煙もまた重篤な疾患に繋がることが証明されているので、なおのことである。
【０００９】
喫煙者に対する空間は次第に制限されてきており、多くの公共空間および職場において、喫煙は概して禁止されている。USA、イタリアおよびアイルランドにおいては、レストランおよびパブにおける喫煙の禁止は、対応する法律により既に承認されている。
【００１０】
さらに、ドイツにおけるタバコ製品の価格は、過去数年間において著しく上昇し、喫煙者は、例えば喫煙により生じるさらなる公的保健費用を補うための健康保険基金への負担金の引き上げを通して、さらなる費用に直面するであろう。したがって、タバコ摂取は、次第に無視すべきではない経済的側面を伴う贅沢となりつつある。巻煙草１本あたり約２０セントの価格として、例えば１日２０本の巻煙草を喫煙する喫煙者は、１年間あたり約1,500ユーロを費やすことになる。
【００１１】
したがって、上記の数字および健康に対するタバコ喫煙の既知の有害作用を考慮すると、明らかな経済的側面に加えて、喫煙しないことまたは喫煙を辞めることについての多くの好ましい理由が存在する。
【００１２】
しかしながら、殆どのニコチン依存者にとっては、依存に終止符を打つことは非常な困難を伴わざるを得ない。この主な理由は、タバコ摂取を辞めた後で起きる離脱症状である。
【００１３】
したがって、少なくとも解毒期の間ニコチンに対する要求が別の方法、例えばニコチン置換治療の枠組みの中で充足されれば、依存症を脱することは容易となる。このことは、例えば、ニコチンをヒトの生体に皮膚を介して送達することによりニコチン離脱症状を抑制してその結果喫煙中止を容易にする、いわゆるニコチンパッチにより行い得る。しかし、これらの経皮治療システム（ＴＴＳ）の欠点は、これらが皮膚上に長期にわたって残留し、邪魔に感じられることである。好ましくない場合においては、ニコチンおよび粘着剤の両方により、皮膚の過敏反応およびアレルギー反応が引き起こされ得る。さらに、ＴＴＳによって、ニコチンは継続的に生体に送達されるが、喫煙に伴って起こり報酬効果の原因となり得るようなピーク濃度は起きない。
【００１４】
さらに、多くの喫煙者において、活性剤に関連する（すなわちニコチンに関連する）身体的依存の他に、ニコチン置換のみによっては処置することができないさらなる精神的依存が存在する。
【００１５】
このことは、３０分〜１２０分の間というニコチンの短い半減期を考慮した場合に特に明確となる。結果として、喫煙者は、少なくとも朝において強力な離脱症状を示すはずである。しかし、巻煙草に対する要求および次の巻煙草を喫煙するまでの期間は、しばしば、ストレス、スポーツ、仲間などの外的要因に強く依存し、真の身体的症状には依存しないことが、実験から示されている。したがって、タバコ摂取および摂取の頻度は、個人の精神的構造に著しく依存して変化し得る。
【００１６】
しばしば、逆戻りが起きる原因となるのも、精神的依存である。
これに関連して特筆すべきことは、喫煙中止の成功率が、特にニコチンと抗うつ剤との併用によって改善することが臨床研究により示されたことである。
【００１７】
しかし、精神薬理学的薬剤の支持的投与には、副作用および過剰投与または過小投与の危険性に起因する問題がないわけではない。
【００１８】
１つの医薬形態中でのニコチンまたはニコチン作動性作用を有する物質と抗うつ剤との併用は、患者にとって服用を容易にし、また、適用過誤の危険性を最少化するので、好ましい。
【００１９】
喫煙者は日々の生活の多くの状況において巻煙草に対する要求を感じるので、この型の治療のためには、簡便で目立たない適用を保証する適用形態を選択すべきであり、これは、可能であれば、喫煙離脱は古典的な意味での疾患ではないので、投与形態が良好なコンプライアンスを有するように、古典的な錠剤の医薬形態を思い起こさせないものであるべきである。
【００２０】
さらに、患者への投与は、可能な限り簡便な様式において達成されるべきであり、患者が医薬を服用することに対して、例えば投与形態のサイズなどに起因するいかなる懸念も有さないべきである。さらに、既知の投与形態の欠点は回避されるべきである
【００２１】
したがって、本発明の目的は、喫煙離脱治療中の精神的依存と闘うために、さらなる活性剤、好ましくは抗うつ剤、の投与を同時に可能にする、ニコチン含有医薬投与形態を提供することである。このさらなる活性剤の投与は、副作用を大幅に排除するべきであり、患者による適用は、簡便および確実な方法で可能であるべきである。
【発明の概要】
【００２２】
この目的は、口腔内で崩壊する親水性ポリマーフィルムのシート状投与形態であって、その中に少なくとも２種の活性剤が組み込まれており、該活性剤の少なくとも一方がニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体またはニコチン作動性作用を有する物質であり、少なくとも１種のさらなる活性剤がフィルム中に含まれ、該さらなる活性剤が精神賦活性物質の群の一員であるものによって達成されることを見出した。
【００２３】
したがって、本発明による投与形態は、活性剤であるニコチンまたはニコチンの塩、ニコチン誘導体もしくはニコチン作動性作用を有する物質（ニコチン作動性活性剤の用語によってもまた要約される）と、少なくとも１種の中枢神経系に作用するさらなる物質との組合せを含有する。
【００２４】
本発明による投与形態中の活性剤の組合せは、患者にとって両方の活性剤の服用を容易にする。
さらに、患者は両方の活性剤のために１つの医薬しか服用しなくてもよいので、投薬過誤の危険性が低下する。これは、コンプライアンスおよび治療の成功を改善する。
【００２５】
さらに、特異的活性剤が粘膜を介して直接的に吸収されることができるので、作用の開始までの時間が著しく短縮され、したがって、患者は、極めて短い時間内でその離脱症状の緩和を経験する。
【００２６】
ニコチン作動性作用を有する物質（これは無論またニコチン、ニコチンの塩およびニコチン誘導体を含む）と、中枢で作用する薬剤、例えば抗うつ剤との組合せを介して、身体的および精神的離脱症状の両方を効果的に抑制することができる。さらに、本発明による投与形態は、ＴＴＳと比較して、活性剤の用量を低くし得るので、離脱に苦しんでいる患者は巻煙草に手を伸ばしそうなときはいつでも投与形態を適用することができるという利点を提供する。この方法において、通常の条件下では巻煙草に火を点けることとして顕れる、離脱に対して能動的に何かをしようとする衝動も、同様に充足される。この衝動を充足させることは、過小評価されるべきではない喫煙中止の要素を構成する。なぜならば、喫煙は、かつては、ニコチンのレベルを維持することのみならず、リラックス効果を得ると認識された活動にもまた結びつけられていたからである。
【００２７】
さらに、ウェーハを適用する場合、これは、血中におけるニコチンのピーク濃度をもたらし、したがって、一定の血漿レベルを伴うＴＴＳからのニコチンの継続的放出とは対照的に、喫煙のものに類似する濃度経過が得られる。
【００２８】
投与形態の適用をさらに報酬効果に結びつけるために、特に快く認識される香味剤または風味物質を投与形態に添加してもよい。
【００２９】
投与形態の適用は、離脱症状を抑制し、人の気分を改善するので、良好なコンプライアンスおよび至適効率を確実に得ることができる。
これらの活性剤の組合せをシート状投与形態（ウェーハ）において投与することにより、上記に説明したとおり、容易な摂取のみならず、活性剤成分の正確な調整も可能になり、したがって摂取を忘れたり、または１種の活性剤のみを二重に摂取することによる誤った投薬、および結果として依存症の要素の不十分な治療は生じない。
【００３０】
活性剤の互いに対する比率を変更することにより、さらに、投与量をそれぞれの必要性に適合させることができる。したがって、ニコチン作動性アセチルコリン受容体の数が正常な生理学的条件に再適合するように、ニコチン離脱の経過においてニコチン含有量を徐々に低くすることができる。同様に、精神的依存を抑制するために投与される抗うつ剤の用量を、次第に減少させてもよい。
【００３１】
ウェーハの製造は単純で低コストであるので、異なる活性剤濃度を含有する多種の医薬を提供することが可能である。
ウェーハを積層物で構成する場合には、例えば、活性剤含有層の厚さのみを変化させるか、または活性剤の濃度を変化させることが可能である。
他方、活性剤の含量は異なるが、同一の活性剤比率を有する医薬製品を、単に投与形態の表面を種々の大きさに切断することにより、製造することができる。
さらに、これらの平坦な形状のために、活性剤の組合せを含む本発明のウェーハを、例えば財布中に容易に携帯することができ、旅行時においても即座に利用可能であり、服用するのが容易である。
【００３２】
親水性水溶性および／または膨潤性ポリマーフィルム用のベースポリマーとして適する水溶性または膨潤性ポリマーは、デキストラン、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばWalocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む多糖類、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン、アルギネート類、ペクチン類、ゼラチン、アルギン酸、コラーゲン、キトサン、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン天然ガム、トラガカント、高分散二酸化ケイ素、ベントナイト、ならびに前述の親水性ポリマーの誘導体、またはこれらのポリマーの２種もしくは３種以上の組合せを含む群からのポリマーである。代替として、ポリマーフィルムは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー製であってもよい。  
【００３３】
本発明の投与形態に含有されるポリマーの比率は、当該投与形態の乾燥質量に対して、好ましくは５〜９５重量％、より好ましくは１５〜７５重量％である。
ニコチンに加えて本発明の投与形態に含まれる中枢神経系に作用する物質は、好ましくは精神薬理学的薬剤の群からの活性剤であり、この群は、抗うつ剤、精神安定剤、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激薬および精神異常発現薬（psychotomimetics）の活性剤群を含む。
【００３４】
特に好ましいのは、抗うつ剤の群からの活性剤であり、なぜならばこれらは精神的依存を克服するために非常に好適であることが証明されているからである。本発明はさらに、２または３以上の上記の活性剤の群からの精神薬理学的薬剤をさらなる活性剤として含む、上記の型のニコチン含有投与形態を包含する。
【００３５】
より具体的には、中枢神経系に作用するさらなる物質は、フェノチアジン系化合物、アザフェノチアジン系化合物、チオキサンテン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ジフェニルブチルピペリジン類、イミノジベンジル誘導体、イミノスチルベン誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾキセピン誘導体、ベンゾジアゼピン類、インドール誘導体、フェニルエチルアミン誘導体およびヒペリシン誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む群より選択することができ、活性剤は、クロルプロマジン、ペルフェナジン、スルピリド、クロザピン、リスペリドン、レセルピン、ロラゼパム、ミルタザピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、オキシトリプタン、ビロキサジン、レボキセチン、メプロバメート、ヒドロキシジン、ブスピロン、カフェイン、フェネチリン、メチルフェニデート、プロリンタン、フェンフルラミン、メクロフェノキサート、ニセルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、ならびにこれらの活性剤の薬学的に受容可能な塩を含む群より選択することができる。
【００３６】
抗うつ剤として好ましく用いられる物質は、ブロチゾラム、トリアゾラム、およびブプロピオンである。
本発明による投与形態においてニコチンの塩またはニコチン誘導体として用い得る物質は、好ましくは、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、酒石酸水素ニコチン、塩化亜鉛ニコチンおよびサリチル酸ニコチンであり、単独であっても組み合わせても、またはニコチンと組み合わせてもよい。
【００３７】
ニコチン作動性作用を有する物質、すなわち、ニコチン受容体で作用する物質として好ましい物質は、ニコチンそのものの他に、ロベリン、サクシニルコリンおよび他の末梢筋弛緩剤である。
精神的依存の処置のために好適な活性物質の用量および血漿レベルは、当業者に公知である。好ましくは、中枢神経系に作用する物質の用量を、投与形態中に存在するニコチンの用量と適合させ、両方の活性剤がそれぞれの治療上有益な血漿レベルを好ましくもたらすようにする。
【００３８】
好ましい投与形態において、本発明の医薬製剤は、２種の活性剤の組合せ、すなわち、ニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体またはニコチン作動性作用を有する物質、ならびに加えてさらなる活性成分として上記の物質または物質群から選択される中枢神経系に作用する物質を含む。
別の態様において、医薬製剤は、２種のニコチン作動性活性剤（これらの活性剤もまた、ニコチン、ニコチンの塩またはニコチン誘導体であってもよい）、および上で規定された中枢神経系で作用する物質の１種を含み、組み合わされる活性剤の最大数は５を超えない。
【００３９】
別の態様において、医薬製剤は、ニコチン作動性活性剤（これもまた、ニコチン、ニコチンの塩またはニコチン誘導体であってもよい）、および少なくとも２種の上で規定された中枢神経系で作用する物質を含み、組み合わされる活性剤の最大数は５を超えない。
本発明による投与形態は、ニコチン置換を可能にするのみならず、ニコチン中毒の精神的依存成分の同時処置を可能にする。
【００４０】
物理化学的特性を改善する、例えば脆性または脆化を低減するために、保湿剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロールエステルなどを、フィルムに加えてもよい。
【００４１】
他の態様において、フィルムおよび活性剤を安定化させるために、酸化防止剤、例えばビタミンＣ（アスコルビン酸）、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）、ヒドロキシ安息香酸誘導体を、ウェーハに加えてもよい。さらに、酸性および塩基性イオン交換体を、安定剤として用いてもよい。
【００４２】
他の態様において、他の成分、例えば染料、顔料、風味香味剤、天然および／または合成の香味物質、甘味料、緩衝系を、フィルムに加えてもよい。特に、風味香味剤および香味物質は、活性剤のしばしば劣悪な特有の風味または臭気を遮蔽し、かつ／または投与形態に良好な風味を付与することができ、したがって薬剤を服用する患者の受け入れが顕著に改善される。
【００４３】
緩衝系を加えることは、一方でフィルムおよび活性剤を外側の影響に対して貯蔵の間安定化する役割を果たし、他方で、投与形態のｐＨを、これにより生理学的に許容し得るｐＨ値に調整することができ、したがって粘膜の刺激が回避される。緩衝系を用いることにより、酸性または塩基性の活性剤のマトリックス中での溶解性を改善することも可能である。
【００４４】
本発明の投与形態は、薄くなるように、例えばウェーハの形態に構成される。投与形態の厚さは、好ましくは０．１〜５ｍｍ、より好ましくは０．５〜１ｍｍである。投与形態の厚さについての下限は、約５０μｍである。投与形態の表面積は、０．０９ｃｍ２〜１２ｃｍ２、好ましくは１ｃｍ２〜８ｃｍ２、より好ましくは３ｃｍ２〜６ｃｍ２である。
【００４５】
他の態様において、本発明のウェーハは、崩壊剤またはウィッキング剤(wicking agent)、例えば重炭酸塩−酸混合物またはアエロジル(aerosil)を含み、これは、液体との接触により活性化され、適用後のウェーハの崩壊を促進し、これによりまた活性剤の放出を促進する。
【００４６】
１つの好ましい態様において、ウェーハは、発泡体として存在し、したがって活性剤の放出は、拡大された表面のために尚一層迅速に行われる。この態様において、発泡体の空洞は、液体形態での活性剤を１種または２種以上含んでいてもよい。
【００４７】
粘膜を介しての活性剤の吸収を改善するために、透過促進剤、例えば脂肪族アルコール類、脂肪酸類、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪族アルコールエステル類および脂肪酸エステル類の群からの物質、特にモノラウリル酸ソルビタンまたは長鎖脂肪酸のメチル、エチルもしくはイソプロピルアルコールとのエステル、または脂肪族アルコールの酢酸もしくは乳酸とのエステル、またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびオレイン酸ジエタノールアミンなどの物質を、同様にフィルム中に包含させてもよい。これらの物質の構成成分の量は、各々の場合において活性剤マトリックスの合計重量に対して０．１〜２５重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
【００４８】
さらに、ウェーハの組成物は、活性剤の放出を遅延させる化合物を含んでいてもよい（例えばマイクロカプセル封入）。
他の態様において、ウェーハは、粘膜付着特性を有し、したがって完全に溶解するまで粘膜に付着する。
【００４９】
好ましい態様において、活性剤の少なくとも１種は、イオン交換体に結合し、したがって親水性ポリマーは、口腔において迅速に崩壊し、他方、活性剤の放出は、遅延されるか、または例えば胃腸管中でｐＨが変化した際に生じる。このようにして、作用および吸収の機序が異なる活性剤を、１つの投与形態において投与することができる。即ち、放出された活性剤の少なくとも１種は、例えば粘膜を介して適用の部位において吸収されるか、またはこれはさらに輸送され、別の部位において吸収される。
【００５０】
ウェーハはまた、異なる層を有する積層物として構成されてもよく、活性剤は、互いに空間的に分離しており、これらの組成の点で互いに異なっている別個の層中に包含される。このようにして、ウェーハの種々の層の崩壊時間が互いに異なる場合には、活性剤を、異なる作用の部位において、しかしまた遅延を伴って放出させることができる。
【００５１】
同様に、活性剤を、異なる速度で崩壊する層内に配置し、したがって製剤が全体的に遅延効果を示すようにしてもよい。
さらなる態様において、粘膜に対する投与形態の付着を促進し、直接的な接触を確立することにより粘膜を介する活性剤吸収を容易にするために、外層の１つは、粘膜付着性であって投与形態もよい。
【００５２】
本発明の投与形態の水性媒体中での崩壊は、好ましくは、１秒〜５分の範囲内で、より好ましくは５秒〜１分の範囲内で、最も好ましくは１０秒〜３０秒の範囲内で起こる。
本発明の投与形態は、有利なことに、口腔中に薬物を投与するのに、または直腸内、膣内もしくは鼻腔内投与に適する。これらを、ヒト医学および獣医学において用いることができる。
【００５３】
本発明はさらに、喫煙離脱のための経口の投与形態を製造するための、本発明による活性剤の組合せの使用に関し、前記投与形態は、好ましくはウェーハとして処方される。
さらに、本発明は、治療的な喫煙離脱のための方法であって、ニコチンと中枢作用性物質との上記の活性剤の組合せの投与を、経粘膜吸収を伴う経口適用可能な投与形態により行う、前記方法に関する。
【００５４】
最後に、本発明はまた、シート状投与形態の製造方法であって、以下の工程：
−  少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも２種の活性剤（このうち一方はニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体、またはニコチン作動性作用を有する物質であり、他方は精神薬理学的薬剤である）を含む溶液を調製する工程；
−  溶液を被覆基材上に塗布する工程；ならびに
−  塗布された溶液を、乾燥および溶媒を除去することにより固化する工程
を含むものに関する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月19日(2008.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分との接触により迅速に崩壊し、喫煙の離脱のための活性剤の組合せを放出するために使用される、親水性ポリマーをベースとするシート状医薬製剤であって、少なくとも２種の活性剤の活性剤組合せを含有し、これらのうちの少なくとも１種はニコチン作動性活性剤の群より選択され、ならびに、これらのうち少なくとも１種の活性剤は、ブロチゾラム、トリアゾラム、ブプロピオン、ロラゼパム、ミルタザピンおよびレボキセチンを含む群より選択されることを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
ニコチン作動性活性剤の群が、ニコチン、ニコチン誘導体、ニコチンおよびニコチン誘導体の対応する薬学的に受容可能な塩、ならびにニコチン作動性作用を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
さらなる活性剤が精神薬理学的薬剤を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
精神薬理学的薬剤が、抗うつ剤、精神安定剤、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激剤および精神異常発現薬を含む群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ニコチンに加えて存在する活性剤の少なくとも１つが、フェノチアジン系化合物、アザフェノチアジン系化合物、チオキサンテン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ジフェニルブチルピペリジン類、イミノジベンジル誘導体、イミノスチルベン誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾキセピン誘導体、ベンゾジアゼピン、インドール誘導体、フェニルエチルアミン誘導体およびヒペリシン誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
ニコチンに加えて存在する活性剤の少なくとも１つが、クロルプロマジン、ペルフェナジン、スルピリド、クロザピン、リスペリドン、レセルピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、オキシトリプタン、ビロキサジン、メプロバメート、ヒドロキシジン、ブスピロン、カフェイン、フェネチリン、メチルフェニデート、プロリンタン、フェンフルラミン、メクロフェノキサート、ニセルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩を含む群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ニコチンの塩およびニコチン誘導体が、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、酒石酸水素ニコチン、塩化亜鉛ニコチンおよびサリチル酸ニコチン、ならびにこれらの化合物の組合せを含む群より選択されることを特徴とする、請求項２〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
ニコチン作動性作用を有する物質が、ニコチン、ロベリン、サクシニルコリン、および他の末梢筋弛緩剤、ならびにこれらの物質の組合せを含む群より選択されることを特徴とする、請求項２〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
親水性ポリマーが、デキストラン、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばWalocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む多糖類、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン、アルギネート類、ペクチン類、ゼラチン、アルギン酸、コラーゲン、キトサン、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン天然ガム、トラガカント、高度に分散した二酸化ケイ素、ベントナイト、ならびに前述の親水性ポリマーの誘導体またはこれらのポリマーの２種もしくは３種以上の組合せを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリマーフィルムが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー製であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびポリグリセロールエステルを含む群から選択される保湿剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびヒドロキシ安息香酸誘導体を含む群から選択される酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
製剤の活性剤が、風味遮蔽のための酸性または塩基性イオン交換体に結合していることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
染料および／または顔料を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
天然および／または合成香味物質を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
崩壊剤またはウィッキング剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
製剤のｐＨ値が、緩衝系により調整されていることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
親水性ポリマーが、口腔中に適用された後に５分未満で、好ましくは３分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で崩壊することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
親水性ポリマーは口腔中で迅速に崩壊するが、活性剤は、イオン交換体に結合し続け、該イオン交換体は、前記活性剤を胃腸管に到達したときにのみ放出することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
活性剤が、互いに空間的に分離され組成に関して互いに異なる別個の層中に含まれていることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤が発泡体として存在し、活性剤の少なくとも１種が前記発泡体の空洞内で液体形態で存在することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
ニコチン作動性活性剤と抗うつ剤との組合せを含むことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
医薬活性剤のヒトまたは動物への直腸内、膣内または鼻内投与のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の投与形態の使用。
【請求項２４】
喫煙の離脱のための経口投与形態の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載のニコチン作動性活性剤と精神薬理学的薬剤との活性剤組合せの使用。
【請求項２５】
喫煙の離脱のための経口投与形態の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載のニコチン作動性活性剤と抗うつ剤との活性剤組合せの使用。
【請求項２６】
医薬製品がウェーハとして処方されることを特徴とする、請求項２３〜２５のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
喫煙の離脱により引き起こされる離脱症状を有するヒトの治療的処置のための方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載のニコチン作動性活性剤と精神薬理学的薬剤との活性剤組合せの投与が、経粘膜吸収を伴う経口適用可能な投与形態により行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれかに記載のシート状投与形態の製造のための方法であって、
−  少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも２種の活性剤（このうちの１種はニコチン、ニコチンの塩、ニコチン誘導体、またはニコチン作動性作用を有する物質であり、他の１種は、ブロチゾラム、トリアゾラム、ブプロピオン、ロラゼパム、ミルタザピンおよびレボキセチンを含む群より選択される精神薬理学的薬剤である）を含む溶液を調製すること；
−  前記溶液を被覆基材上にスプレッドコーティングすること；ならびに
−  前記のスプレッドコーティングした溶液を、乾燥および溶媒を除去することにより固化すること
により特徴づけられる、前記方法。
【国際調査報告】
2009539893.tif 000002
2009539893.tif 000003
2009539893.tif 000004
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