(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｘ、Ｙ、ＺＲ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書で定義した通りである。また、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する疾患を処置するための化合物の使用方法、およびその化合物の製造方法も提供する。
2009506998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009506998.tif 000036
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり、
Ｄは、任意的な酸素であり、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺの１または２個はＮであり、その他はＣＲａであるか、あるいはＡ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｄ）ｎ−Ｒｃであり、
ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｄであり、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅであり、
ここで、Ｒｅは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、ｐは２または３であり、Ｒｇは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。）
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニル、またはシクロプロピルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式ＩＩ： 
【化２】
2009506998.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または
式ＩＩＩ：
【化３】
2009506998.tif 000038
（式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｒ７およびＲ８は、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または
式ＩＶ：
【化４】
2009506998.tif 000039
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式Ｖ：
【化５】
2009506998.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＶＩ：
【化６】
2009506998.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＶＩＩ：
【化７】
2009506998.tif 000042
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＶＩＩＩ：
【化８】
2009506998.tif 000043
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＩＸ：
【化９】
2009506998.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式Ｘ：
【化１０】
2009506998.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＸＩ：
【化１１】
2009506998.tif 000046
（式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＸＩＩ：
【化１２】
2009506998.tif 000047
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；式ＸＩＩＩ：
【化１３】
2009506998.tif 000048
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）で表される化合物であり、
本発明のある実施態様では、本化合物は、より具体的には、式ＸＩＶ：
【化１４】
2009506998.tif 000049
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＸＶ：
【化１５】
2009506998.tif 000050
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、請求項１で定義した通りである）で表される化合物であるか；または式ＸＶＩ：
【化１６】
2009506998.tif 000051
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、請求項１で定義した通りである）で表される化合物である。
【請求項５】
（ａ）医薬的に許容される賦形剤および（ｂ）請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛状態；または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；または過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳおよび胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することをを含む方法。
【請求項７】
Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する疾患の処置用医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
明細書に記載した本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、より具体的には、泌尿生殖器、疼痛、胃腸および呼吸器疾患、状態(condition)および障害の処置に利用可能なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【０００２】
膀胱は、２つ重要な生理機能である、尿の保存と尿の排出を担う。この過程は、２つの主要な工程、（１）膀胱の壁の張力が閾値レベルを超えるまで、膀胱が徐々に満ちる工程と、（２）膀胱を空にし、またはこれができない場合は、少なくとも意識的に尿意を催させる、排尿反射と称する神経反射が起こる工程が関与する。排尿反射は自律脊髄コード反射であるが、この反射は、大脳皮質または脳の中枢により阻害されまたは媒介され得る。
【０００３】
細胞外プリン受容体を介して作動するプリンは、様々な生理学的および病理学的役割を有することに関係があるとされてきた。（参照、Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206.）ＡＴＰ、そしてアデノシンは、それほどではないにせよ、感覚神経終末を刺激して、激痛を起こし、感覚神経放電を顕著に増大させる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、形質導入機序、および薬理学的特徴に基づいて、２つの主要なファミリー：Ｐ２Ｙプリン受容体とＰ２Ｘプリン受容体に分類される。Ｐ２Ｙプリン受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、他方、Ｐ２Ｘプリン受容体はＡＴＰゲート式カチオンチャンネルファミリーである。プリン作動性受容体、特に、Ｐ２Ｘ受容体が、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することは公知である。現在まで、６個のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、およびＰ２Ｘ７、ならびに３個のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５を含む、いくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡが、クローン化されている（例えば、Chenら、(1995) Nature 377:428-431、Lewisら、(1995) Nature 377:432-435、およびBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139を参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体マッピングも記述されている（Souslovaら、(1997) Gene 195:101-111）。Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットのインビトロ同時発現は、数種の感覚神経に見られる特性を備えたＡＴＰゲート式流れを生成するのに必要である（Lewisら、(1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類およびヒトの膀胱尿路上皮(urothelium)の求心神経(afferent)に見られる。ＡＴＰは、膨張の結果として、膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されうることを示唆するデータがある（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342、およびFergusonら、(1997) J. Physiol. 505:503-511）。この方式で放出されるＡＴＰは、上皮下構成要素、例えば、尿路上皮下固有薄膜（suburothelial lamina propria）に位置する感覚神経に情報を伝達する役割を担うことができる（Namasivayamら、(1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感、副交感、腸間膜、および中枢神経を含め、多くの神経で研究されてきた（Zhongら、(1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン作動性受容体が膀胱からの求心神経伝達の役割を果たし、そしてＰ２Ｘ受容体モジュレーターが膀胱障害、および他の泌尿生殖器の疾患または状態の処置に潜在的に有用であることを示す。
【０００５】
近年の証拠は、また、マウスでの侵害受容応答における、内在性ＡＴＰとプリン作動性受容体の一役割を示唆する（Tsudaら、(1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄の背面根神経節神経終末での、Ｐ２Ｘ受容体のＡＴＰ−誘発活性化が、グルタメート、侵害受容性シグナル伝達に関与する主要神経伝達物質の放出を刺激することが示されている（GuおよびMacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の侵害受容性神経で同定されている（Cookら、Nature 387:505-508 (1997)）。すなわち、損傷を受けた細胞から放出されたＡＴＰは、侵害受容性感覚神経終末の受容体を含む、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３を活性化することによって、疼痛を引き起こす可能性がある。これは、ヒト疱疹ベースモデルで、皮内施用ＡＴＰによる、疼痛の誘発に一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルで鎮痛的であることが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠が、Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３が痛みの受容(nociception)に関与し、Ｐ２Ｘ受容体モジュレーターが鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
別の研究者達は、Ｐ２Ｘ３受容体がヒト結腸で発現し、正常結腸よりも炎症している結腸で高レベルに発現することを示している（Yiangouら、Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。別の研究者達は、腸における、膨満または菅内圧力の検出、ならびに反射収縮の開始にＰ２Ｘ３受容体を関連付け（Bianら、J Physiol (2003) 551.1 :309-22）、そしてこれと大腸炎を結びつけた（Wynnら、Am J Physiol Gastrointest liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
【０００７】
Inge Brounsら、(Am J Respir Cell MoI Biol (2000) 23:52-61)は、Ｐ２Ｘ３受容体が肺神経上皮体（pulmonary neuroepithelial bodies：ＮＥＢ）で発現し、受容体が肺での疼痛伝達に関与することを発見した。より最近では、別の研究者達が、Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３受容体と、肺ＮＥＢでのｐＯ２検出とを関連付けた（Rongら、JNeuwsci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００８】
従って、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘ受容体モジュレーターとして作用する化合物が必要とされるとともに、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が介在する、疾患、状態および障害の処置方法も必要とされている。本発明は、他の要求とともにこれらの必要性も満たすものである。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【化１７】
2009506998.tif 000003
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり、
Ｄは、任意的な酸素であり、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺの１または２個はＮであり、その他はＣＲａであるか、あるいはＡ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｄ）ｎ−Ｒｃであり、
ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｄであり、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅであり、
ここで、Ｒｅは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、ｐは２または３であり、Ｒｇは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。
【００１０】
一態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり、
Ｄは、任意的な酸素であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｙ、およびＺの１または２個はＮであり、その他はＣＲａであるか、あるいはＡ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ここで、
各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｄ）ｎ−Ｒｃであり、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｄであり、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここで、
Ｒｅは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、または−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、ｐは２または３であり、Ｒｇは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。
【００１１】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の使用方法、および本化合物の製造方法も提供する。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含め、本出願で使用する以下の用語は以下の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明確に指示がある場合を除き、複数の言及を含むことに留意されたい。
【００１３】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる、一価の直鎖または分枝飽和炭化水素部分を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルをさす。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
【００１５】
「アルケニル」は、少なくとも一個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１６】
「アルキニル」は、少なくとも一個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１７】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１８】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義したアルキル部分である。アルコキシ部分の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１９】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、式中、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンであり、本明細書で定義するものである。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２０】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’はオキソであり、Ｒ''はアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００２１】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ''はアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００２２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''−Ｒ'''の部分を意味し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''は−ＳＯ２−であり、Ｒ'''はアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００２３】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、Ｒは水素、またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００２４】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００２５】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するアルキルである。
【００２６】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンであり、本明細書で定義するものである。
【００２７】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、１または２回アルキルで置換されてもよく、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を提供する。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００２８】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンであり、本明細書で定義するものである。
【００２９】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''を意味し、ここで、ＲおよびＲ''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００３０】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ部分を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
【００３１】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''で表される基を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００３２】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で表される基を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルであり、本明細書で定義するものである。
【００３３】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少し、または防止する化合物をさす。
【００３４】
「アリール」は、一環式、二環式、または三環式芳香環からなる、一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義するように、場合により置換され得る。アリール部分の例は、非限定的に、場合により置換されるフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチルエンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチルエンジオキシフェニル、エチルエンジオキシフェニルなどを含み、部分的に水素化されたその誘導体も含む。
【００３５】
互換的に使用できる「アリールアルキル」および「アラルキル」は、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、アリール基であり、本明細書で定義するもので、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキル類は、アリールアルキルの例である。
【００３６】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで表される基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するアリールである。
【００３７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで表される基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するアリールである。
【００３８】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''で表される基を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールであり、本明細書で定義するものである。
【００３９】
「シアノアルキル」」は、式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’は本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ''はシアノまたはニトリルである。
【００４０】
「シクロアルキル」は、一環式環または二環式環からなる、一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、一個以上の置換基によって、場合により置換されていてよく、ここで、各置換基は、特に具体的に断りのない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、その部分的不飽和誘導体も含む。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''はシクロアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００４２】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義したアルキルラジカルを意味し、ここで、１、２、または３個の水素原子は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群から、それぞれ独立して選択される置換基で置換されており、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子が介在していると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合は、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合は、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例は、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む、少なくとも一個の芳香環を有する５〜１２個の環原子であり、残りの環原子がＣである、一環式または二環式ラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義するように、場合により置換されていてよい。ヘテロアリール部分の例は、非限定的に、場合により置換されるイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含み、部分的に水素化されたその誘導体も含む。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で表される基を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールであり、本明細書で定義するものである。
【００４５】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで表される基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロアリールである。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで表される基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロアリールである。
【００４７】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''で表される基を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールであり、本明細書で定義するものである。
【００４８】
互換的に使用できる「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをさす。
【００４９】
「ハロアルキル」は、一個以上の水素が、同一または異なるハロゲンによって置換されている、本明細書で定義するアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などを含む。
【００５０】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するハロアルキル部分である。典型的なハロアルコキシはジフルオロメトキシである。
【００５１】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも一個の環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を組み込む、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義するように、場合により置換されていてよい。ヘテロシクリル部分の例は、非限定的に、場合により置換されるピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドリソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドリソキノリニルなどがを含む。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’部分を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルであり、本明細書で定義するものである。
【００５４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロシクリルである。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’部分を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルであり、本明細書で定義するものである。
【００５６】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するヒドロキシアルキルである。
【００５７】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’部分を意味し、式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''部分を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ''はヒドロキシアルキルであり、本明細書で定義するものである。
【００５９】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨで表される基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するアルキレンである。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨで表される基を意味し、式中、各Ｒはアルキレンであり、同一または異なってよい。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」は、一個以上の、好ましくは、１、２または３個の水酸基で置換されている、本明細書で定義するアルキル部分を意味し、ただし、同じ炭素原子が一個を超える水酸基を有しない。代表例は、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００６２】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルの１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換されている、本明細書で定義するシクロアルキル部分を意味する。代表例は、非限定的に、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
【００６３】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''で表される基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００６４】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''で表される基を意味し、式中、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００６５】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００６６】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''で表される基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００６７】
「場合により置換される」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と関連して使用する場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は、して、水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、、独立して、場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルを意味する。
【００６８】
「脱離基」は、有機合成化学において、それに従来から関係する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、非限定的に、ハロゲン、アルカン−またはアリーレン−スルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されるベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【００６９】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、非限定的に、本明細書で定義するアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【００７０】
「任意的な」または「場合により」は、その後に記載する事象または環境が必ずしも生じなくてもよく、その記述は、その事象または環境が生じる事例、ならびにそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００７１】
「疾患」および「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、徴候、障害または症状を意味する。
【００７２】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それと併せて記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に規定がなければ、本発明の反応で使用する溶媒は不活性溶媒である。
【００７３】
「医薬的に許容される」は、一般的に、安全で無毒であり、かつ生物学的にも、あるいはその他の点では、望ましい医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、ヒトでの医薬的使用とともに、獣医学的にも許容できることを含む。
【００７４】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書で定義するように、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。該塩は：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成された酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などを用いて形成された酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオン、もしくは有機または無機塩基を有する配位物で置換されている場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００７５】
医薬的に許容される好適な塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成した塩である。
【００７６】
医薬的に許容される塩についての全言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義する溶媒付加体（溶媒和物）または結晶体（多形）を含むことが理解されべきである。
【００７７】
「保護基（protective group）」または「保護している基（protecting group）」は、合成化学において、それに従来から関係する意味で、化学反応が別の未保護反応部位で選択的に実施されるように、多官能基化合物の一反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある過程は、反応体中に存在する、反応性窒素および／または酸素原子をブロックするために、保護基に依存する。例えば、本明細書では「アミノ保護基」および「窒素保護基」という用語は互換的に使用され、合成手順の間、望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とするような有機基をさす。典型的な窒素保護基は、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者は、除去を容易にするために、および続く反応に耐える能力をもたらすため、基の選択方法は知っているであろう。
【００７８】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加体を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態で、固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水のときは、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールのときは、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の一つとの組み合わせによって形成され、該組み合わせは一種以上の水和物を形成されうる。
【００７９】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。「哺乳動物」は、哺乳動物綱のいかなる構成員を意味し、非限定的に、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；牧畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；家畜、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、およびモルモットを含む実験動物などを含む。非哺乳動物の例は、非限定的に、鳥類などを含む。「被験体」という用語は、特定の齢または性別を指定しない。
【００８０】
「尿路症状」と互換的に使用する「尿路の障害」または「尿路系病気(uropathy)」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例は、非限定的に、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、尿頻、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、切迫失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過感受症などを含む。
【００８１】
「尿路症状」と互換的に使用する「尿路に関連する疾患状態」または「尿路疾患状態」または「尿路系病気(uropathy)」は、尿路の病的変化、または膀胱平滑筋の機能異常、もしくは尿の保存または排出異常を引き起こすその神経刺激を意味する。尿路症状は、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋機能亢進として公知）、出口部閉塞、出口部不全、および骨盤過感受症を含む。
【００８２】
「過活動膀胱」または「排尿筋機能亢進」は、非限定的に、尿意切迫、頻尿、膀胱容量変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経原性膀胱）、不安定排尿筋としてなどとして症状的に現れる変化を含む。
【００８３】
「出口部閉塞」は、非限定的に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、尿意切迫、恥骨上痛などを含む。
【００８４】
「出口部不全」は、非限定的に、尿道過可動、内因性括約筋不全、混合型失禁、ストレス性失禁などを含む。
【００８５】
「骨盤過感受症」は、非限定的に、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、陰門痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱などを含む。
【００８６】
「呼吸器障害」は、非限定的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などをさす。
【００８７】
「胃腸障害（ＧＩ障害）」は、非限定的に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛などをさす。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与した場合、疾患状態の該処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、本化合物、処置する疾患状態、処置する重症度もしくは疾患、被験体の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、および他の要因に応じて変化する。 
【００８９】
「上記に定義したもの」および「本明細書で定義したもの」という用語は、変数をいう場合、変数の広い定義はもちろん、もしあるとしたら、好ましい、より好ましいそして最も好ましい定義をも、参照することにより組み込む。
【００９０】
疾患状態の「処置すること（treating）」または「処置（treatment）」は以下を含む、すなわち、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされまたは疾患状態にかかりやすいが、まだ疾患状態の徴候を経験していないかまたはあらわしていない被験体に、疾患状態の臨床徴候が進展しないようにすること。
（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候の進展を抑止すること、あるいは
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態または臨床徴候を一時的にまたは永久的に退行させること。
【００９１】
「処理すること（treating）」、「接触させること」および「反応させること」という用語は、化学反応についていう場合、適切な条件下で、２種以上の試薬を加えまたは混合して、表示する生成物および／または所望の生成物を製造することを意味する。表示する生成物および／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に加えた２種の試薬の組合せからの直接的結果でなくてもよく、すなわち、表示する生成物および／または所望の生成物の形成に最終的に至る混合物中で製造される一種または複数の中間体であってもよいと理解されるべきである。
【００９２】
一般に、本出願で使用する名称は、IUPAC組織的命名法生成用、Beilstein Instituteのコンピューター化されたシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素または窒素原子上に現れる、いかなる開放原子価は水素原子の存在を示す。構造中に不斉中心が存在するが、不斉中心に、特異的立体化学が示されてない場合、キラル構造に伴う両鏡像異性体がその構造により包含される。
【００９３】
本明細書で確認される全ての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
【００９５】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｄは存在しない。
【００９６】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ１は、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニルまたはシクロプロピルである。該実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであってよい。
【００９７】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００９８】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ２は水素である。
【００９９】
式Ｉのある実施態様では、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、シアノ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａである。
【０１００】
式Ｉのある実施態様では、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、アルキルスルホニルまたは−Ｃ＝Ｃ−Ｒｂである。
【０１０１】
式Ｉのある実施態様では、各Ｒａは、独立して、水素、アルキルまたはアルコキシである。
【０１０２】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１０３】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである。
【０１０４】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。
【０１０５】
式Ｉのある実施態様では、ＸはＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニルまたはシクロプロピルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素、メチルまたはメトキシである。
【０１０６】
式Ｉのある実施態様では、ＸはＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニルまたはシクロプロピルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１０７】
式Ｉのある実施態様では、ＸはＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１０８】
式Ｉのある実施態様では、ＸはＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピル、またはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はヒドロキシアルキルである。
【０１０９】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｙ、およびＺはＣＲａである。
【０１１０】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。
【０１１１】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＹはＣＲａであり、ＺはＮである。
【０１１２】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＹはＣＲａであり、ＺはＮであり、Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。
【０１１３】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＺはＣＲａである。
【０１１４】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。
【０１１５】
式Ｉのある実施態様では、ＹおよびＺはＮであり、Ａ、Ｅ、ＧおよびＪはＣＲａである。
【０１１６】
式Ｉのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａである。
【０１１７】
式Ｉのある実施態様では、ＥはＮであり、Ａ、Ｚ、Ｇ、ＪおよびＹはＣＲａである。
【０１１８】
式Ｉのある実施態様では、ＧはＮであり、Ａ、Ｚ、Ｅ、ＪおよびＹはＣＲａである。
【０１１９】
式Ｉのある実施態様では、ＡおよびＥはＮであり、Ｚ、Ｇ、ＪおよびＹはＣＲａである。
【０１２０】
式Ｉのある実施態様では、ＺおよびＧはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｊ、およびＹはＣＲａである。
【０１２１】
式Ｉのある実施態様では、ＡおよびＧはＮであり、Ｅ、Ｚ、ＪおよびＹはＣＲａである。
【０１２２】
式Ｉのある実施態様では、ＹとＺの一つはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＹとＺの他方はＣＲａである。
【０１２３】
式Ｉのある実施態様では、ＹおよびＡはＮであり、Ｚ、Ｅ、ＪおよびＧはＣＲａである。
【０１２４】
式Ｉのある実施態様では、ＹおよびＥはＮであり、Ｚ、Ａ、ＪおよびＧはＣＲａである。
【０１２５】
式Ｉのある実施態様では、ＹおよびＧはＮであり、Ａ、Ｅ、ＪおよびＺはＣＲａである。
【０１２６】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１２７】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１２８】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１２９】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３０】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１３１】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３２】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３３】
式Ｉのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、およびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３４】
式Ｉのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１３５】
式Ｉのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３６】
式Ｉのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３７】
式Ｉのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１３８】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１３９】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１４０】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１４１】
式Ｉのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＹおよびＺはＣＲａであり、ＸはＯであり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１４２】
Ｒ７またはＲ８がアルキルである本発明の実施態様では、好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、および１−（エチル）−プロピルを含む。
【０１４３】
Ｒ７またはＲ８がハロアルキルである本発明の実施態様では、好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルを含む。
【０１４４】
Ｒ７またはＲ８がヒドロキシアルキルである本発明の実施態様では、好ましいヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルおよび３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１４５】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＩＩ：
【化１８】
2009506998.tif 000004
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｄ）ｎ−Ｒｃであり、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、で０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｄであり、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１４６】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＩＩＩ：
【化１９】
2009506998.tif 000005
（式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１４７】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１４８】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１４９】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５０】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５１】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１５２】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５３】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５４】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＹはＮであり、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５５】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１５６】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５７】
式ＩＩＩのある実施態様では、ＡはＮであり、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１５８】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１５９】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１６０】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１６１】
式ＩＩＩのある実施態様では、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺはＣＲａであり、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１６２】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＩＶ：
【化２０】
2009506998.tif 000006
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６３】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式Ｖ：
【化２１】
2009506998.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６４】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＶＩ：
【化２２】
2009506998.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６５】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＶＩＩ：
【化２３】
2009506998.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６６】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化２４】
2009506998.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６７】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＩＸ：
【化２５】
2009506998.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６８】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式Ｘ：
【化２６】
2009506998.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１６９】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＩ：
【化２７】
2009506998.tif 000013
（式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７０】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＩＩ：
【化２８】
2009506998.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７１】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化２９】
2009506998.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７２】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＩＶ：
【化３０】
2009506998.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７３】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＶ：
【化３１】
2009506998.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７４】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＶＩ：
【化３２】
2009506998.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７５】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、式ＸＶＩＩ：
【化３３】
2009506998.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲａは、本明細書で定義した通りである）
で表されるより特定されたものである。
【０１７６】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１７７】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１７８】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１７９】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１８０】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１８１】
式ＩＶ〜ＸＶＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、好ましくは、ヒドロキシアルキルである。
【０１８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈのいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、該アルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１８３】
本発明は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、またはその両方が介在する疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物の有効量を投与する工程を含む方法も提供する。疾患は、泌尿生殖器尿疾患または尿路疾患であってもよい。他の事例では、疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症でありうる。疼痛を伴う疾患は、炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群による疼痛でありうる。その疾患は、呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または気管支痙攣、または胃腸（ＧＩ）障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛でありうる。
【０１８４】
本発明の方法による代表的な化合物を表１に示す。
【０１８５】
【表１】
2009506998.tif 000020
【０１８６】
本発明の化合物は、以下に示し記載する、実例的な合成反応スキームに図示した様々な方法によって製造することができる。
【０１８７】
これらの化合物の製造で使用される出発物質および試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、 Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、または参照文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載されている手順に従い、当業者には公知の方法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成されうる数種の方法の単なる例示に過ぎず、これらの合成反応スキームに様々な修飾がされえ、本出願に含まれる開示内容を参照にして、当業者に、様々な修飾が提案されるであろう。
【０１８８】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、必要に応じて、非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含む従来技術を使用し、単離、精製されうる。該物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用し、特徴付けられうる。
【０１８９】
特に規定がなければ、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気、常圧下、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃で、最も好ましくまた最も好都合には、およそ室温（すなわち周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施される。
【０１９０】
以下のスキームＡは、式（１）（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義した通りである）の特定の化合物を製造するのに利用できる一合成手順を例示する。
【化３４】
2009506998.tif 000021
【０１９１】
スキームＡの工程１では、フェノールａは、アセトニトリル試薬との反応によって、Ｏ−アルキル化を経て、シアノエーテル化合物ｂを形成する。次いで、工程２で、化合物ｂがBredricks試薬（ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）で処理され、ビスジメチルアミノ化合物ｃを形成する。工程３で、化合物ｃが塩酸アニリンと反応され、アニリン化合物ｄを得る。次いで、工程４で、化合物ｄが塩酸グアニジンで処理され、フェノキシジアミノピリミジンｅを得、これは本発明による式Ｉの化合物である。
【０１９２】
以下のスキームＢは、式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義した通りである）の特定な化合物を製造するのに利用できる別の合成手順を例示する。
【化３５】
2009506998.tif 000022
【０１９３】
スキームＢの工程１では、アルデヒド化合物ｆが４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンｇに由来するGrignard試薬またはヨードピリミジンなどでアルキル化され、ヒドロキシピリミジンｈを得る。この工程で使用されるヨードピリミジンは、Sakamotoら、Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719により記載される手順に従って製造されうる。工程２で、ヒドロキシ化合物ｈが、ケトン化合物ｉに酸化される。次いで、工程３で、化合物ｉをアミノ化に付し、アミノピリジン化合物ｊを得る。工程４で、化合物ｊが還元され、化合物ｋのカルボニル基がメチレン基に転換される。工程５で、硫黄酸化が実施され、スルホニル化合物ｌを形成する。工程６で、第２アミノ化反応が実施され、スルホニル化合物ｌをジアミノピリミジン化合物ｍに転換する。ジアミノピリミジンｍは、本発明による式Ｉの化合物である。
【０１９４】
本発明の化合物を生成するための、特定の詳細を以下の実施例の章に記載する。
【０１９５】
本発明の化合物は、膀胱出口部閉塞および尿失禁状態に伴う尿路疾患状態、例えば、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過感受症、ならびに過活動膀胱に関する他の症状を含む、広範な泌尿生殖器の疾患、状態および障害の処置に利用することができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、非限定的に、炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折およびスポーツ損傷を含む）、および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含む、多様な原因から生じた疼痛に関連する疾患および状態の処置において、鎮痛薬としての有用性を見出すと予想される。
【０１９７】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸器疾患の処置に有用である。
【０１９８】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛などを含む、胃腸障害の処置に有用である。
【０１９９】
本発明は、少なくとも一種の医薬的に許容される担体とともに、少なくとも一種の本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ体と非ラセミ体混合物、または医薬的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、ならびに場合により他の治療成分および／または予防成分を含む医薬組成物を包含する。
【０２００】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途に役立つ薬剤用に受け入れられる投与方式のいかなるものによって、治療的有効量で投与されるであろう。多数の要因、例えば、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、使用される化合物の作用強度、投与の経路および形態、その投与が標的とする症状、ならびに担当医師の選択および経験に応じて、適切な投薬量範囲は、通常一日１〜５００mg、好ましくは、一日１〜１００mg、最も好ましくは、一日１〜３０mgである。該疾患を処置する当業者は、必要以上の実験をせずに、そして個人の知識および本出願の開示に依拠して、所与の疾患用に本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０２０１】
経口（頬側および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、または非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内(intrathecal)、皮下、および静脈内を含む）投与に適切な医薬製剤、あるいは吸入または吹き入れ(insufflation)による投与に適した形態を含む医薬製剤として本発明の化合物を投与することができる。好ましい投与方式は、一般的に、苦痛の程度に従って調節できる、日々の好都合な投与計画を利用する経口である。
【０２０２】
一種以上の従来のアジュバント、担体、または希釈剤とともに、本発明の一種以上の化合物は医薬組成物および単位投薬量の形態にされうる。その医薬組成物および単位剤形は、追加の活性な化合物または素（principles）があろうとなかろうと、従来の比率で、従来の成分を含むことができ、その単位剤形は、使用しようとする所期の一日投薬量範囲と相応する、いかなる適切な有効量の活性成分を含むことができる。本医薬組成物は、錠剤または充填カプセルなどの固体、半固体、粉末、持続放出製剤、あるいは液体、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、あるいは経口使用用充填カプセルとして、もしくは直腸または膣投与用座薬の形態、もしくは非経口使用用滅菌注射液の形態で使用できる。錠剤一錠当たり活性成分約１mg、またはより広くには約０．０１〜約１００mgを含む製剤は、従って、適切な代表的な単位剤形である。
【０２０３】
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物および剤形は、活性成分として、本発明の一種以上の化合物または医薬的に許容されるその塩を含むことができる。医薬的に許容される担体は、固体または液体でもよい。固体形製剤は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座薬、および分散顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても働きうる一種以上の物質であってよい。粉末では、一般的に担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、一般的に活性成分が、適切な比率で、必要な結合能を有する担体と混合され、所望する形および大きさに固められる。粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物の約１〜約７０%を含む。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。「調製物(preparation)」という用語は、活性化合物と、担体としてカプセル化物質との製剤を含むことを意図しており、担体の有無にかかわらず、活性成分が、活性成分と結合する担体によって囲まれたカプセルを提供する。同様に、カシェ剤およびドロップが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびドロップは、経口投与に適切な固体形でありうる。
【０２０４】
経口投与に適切な他の形態は、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液形調製物、または使用直前に液形調製物に転換されることを意図する固体形調製物を含む。乳濁液は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製でき、または乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシアなどを含んでよい。水溶液は、水に活性成分を溶解し、適切な着色料、香味、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製できる。水性懸濁液は、粘稠性物質、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の公知の懸濁化剤とともに、微粉化した活性成分を水に分散することによって調製できる。固体形調製物は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含み、活性成分に加えて、着色料、香味、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでよい。
【０２０５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス投与注射または連続注入による）用に製剤化され、アンプル、充填済み注射器、少量注入の単位用量形で、または防腐剤を添加して多数回用量容器で提供されうる。組成物は、油性または水性媒体による懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態、例えば、ポリエチレングリコール水溶液の形態をとりうる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、または懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含んでよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌的に単離することによって、または発熱物質不含滅菌水などの適切な媒体を用いて、使用前に構成するための溶液を凍結乾燥することによって得た粉体であってよい。
【０２０６】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、またはローション、または経皮パッチとして、表皮に局所投与するために製剤化することができる。軟膏およびクリーム、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性ベースで製剤化できる。ローションは、水性または油性ベースによって製剤化でき、一般には、一種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。口内での局所投与に適した製剤は、香味付けベース、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントに活性剤を含む薬用ドロップ；不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアに活性成分を含むトローチ；および適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２０７】
本発明の化合物は、座薬としての投与用に製剤化することができる。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を最初に溶融し、例えば攪拌によって、活性成分を均質に分散する。次いで、溶融した均質混合物を、好都合なサイズに調節した鋳型に注ぎ、放冷し、固化する。
【０２０８】
本発明の化合物は膣投与用に製剤化できる。活性成分に加えて、該担体を含む、腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーは、当技術分野で適切であることが知られている。
【０２０９】
主題化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。その溶液または懸濁液は、従来法によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーによって直接鼻腔に施用される。製剤は、一回または多数回用量形で提供することができる。後者の滴瓶またはピペットの事例では、これは、患者が適切な所定の容量の溶液または懸濁液を投与することによって達成されうる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量型噴霧スプレーポンプによって達成されうる。
【０２１０】
本発明の化合物は、特に気道への噴霧投与用に製剤化することができ、鼻腔内投与を含む。その化合物は、一般的に、粒径が小さく、例えば、約５μm以下である。該粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粒子化法によって得られる。活性成分は、適切な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適切なガスでの加圧パックで提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含むことができる。薬剤用量は、計量式バルブによって制御できる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、本化合物と、適切な粉末ベース、例えば、乳糖、澱粉、澱粉誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）との混合粉で提供できる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形で、例えば、吸入器によって粉末が投与される、ゼラチンまたはブリスター包装のカプセルまたはカートリッジなどで提供されうる。
【０２１１】
必要に応じて、製剤は、活性成分の持続または制御放出投与に適応させた腸溶コーティングで調製されうる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下の薬剤送達器具中に製剤化されうる。これらの送達系は、本化合物の持続放出が必要であり、治療計画に患者の承諾が重要である際に有利である。経皮送達系の化合物は、皮膚接着式固体担体にしばしば付着させる。対象となる化合物は、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合せることもできる。持続放出送達系は、手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性メンブレン、例えば、シリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に、本化合物をカプセル化する。
【０２１２】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。該形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パッケージの調製物であってよく、そのパッケージは個別の量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル、ならびにバイアルまたはアンプルに入れた粉末を含む。さらに、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、または薬用ドロップ自体であってよく、あるいは単位剤形はパッケージ形のこれらのいずれかの適切な数であってよい。
【０２１３】
他の適切な医薬用担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,Martin編, Mack Publishing Company,第１９版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２１４】
実施例
当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように、以下の製造例および実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的で代表的なものである。
【０２１５】
特に断りのない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む温度は全て、摂氏（℃）である。表示する生成物および／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも当初加えた２種の試薬の組合せの直接的な結果でなくてもよく、すなわち、最終的に表示する生成物および／または所望の生成物を生成することになる混合物中にされる一種以上の中間体が存在することを理解すべきである。
【０２１６】
実施例では以下の略語を使用できる：ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ｇｃ：ガスクロマトグラフィー、ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド、ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー、ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＲＴ：室温、min：分。
【０２１７】
製造例１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−グアニジン
【化３６】
2009506998.tif 000023
【０２１８】
工程１  Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−グアニジン
２−アミノ−プロパン−１，３−ジオール（４．６８g、５０．４mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２０．０g、５２．９mmol）のＴＨＦ溶液を１時間攪拌し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−グアニジン（２０．９g、１００%）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０２。
【０２１９】
工程２  Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン
Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−グアニジン（１０．８２g、２５．６mmol）および２，６−ルチジン（１０．４mL、８９．６mmol）の、０℃のＤＣＭ溶液１００mLに、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシトリフラート（１８．８mL、８１．４mmol）をゆっくり加えた。１．５時間後、冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液に混合物を注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油２３．４２gを得た。これは静置で固化した。残留物をＭｅＯＨで洗浄して、白色固体として、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン（１２．４８g、７４%）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３０。
【０２２０】
工程３  Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン
Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ''−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン（１２．４８g、１９．８mmol）のＥｔＯＨ溶液１００mLに、５%Ｐｄ／Ｃ（０．５g）を加えた。混合物をＨ２下５０psiで攪拌した。２時間後、混合物をセライトパッドでろ過し、真空で濃縮して、白色泡として、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン（７．６g、１０６%）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６２。
【０２２１】
実施例１：５−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＣに略記する。
【化３７】
2009506998.tif 000024
【０２２２】
工程１  ３−ヨード−ナフタレン−２−オール
砕氷２５g中の３−アミノナフトール（５．４１g、３４mmol）、水３０mlおよび濃ＨＣｌ １０mlの、１０℃の攪拌溶液に、硝酸ナトリウム（２．４６g、３６mmol）の水溶液１０mLをゆっくり加えた。１０℃で、ヨウ化カリウム（６．２１g、３７mmol）の水溶液２０mLを攪拌しながらゆっくりと加えた。室温で１６時間、反応混合物を攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、水および１０%亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をセライトパッドでろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮した。残留物をシリカでクロマトグラフィーして（１５%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３−ヨード−ナフタレン−２−オール２．０gを得た。
【０２２３】
工程２  （３−ヨード−ナフタレン−２−イルオキシ）−アセトニトリル
アセトニトリル３ml中の、３−ヨード−ナフタレン−２−オール（２．０g、７．４mmol）、ブロモアセトニトリル（１．０６６g、８．８８mmol）および炭酸カリウム（２．０４g、１４．８１mmol）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ろ過した。ろ液を２%ＮａＯＨ水溶液、水、および飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、（３−ヨード−ナフタレン−２−イルオキシ）−アセトニトリル２．０７gを得た。ＭＰ＝１０５−１０７℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０２２４】
工程３  ２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
（３−ヨード−ナフタレン−２−イルオキシ）−アセトニトリル（２．０２g、６．５３mmol）およびBredrick試薬（（ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、４．５５g、２６．１４mmol）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、粗２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを得た。以下の工程で、これを同じフラスコで直接使用した。
【０２２５】
工程４  ２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
工程３の粗２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルに、アニリンヒドロクロリド（２．５４g、１９．５９mmol）およびエタノール（２５mL）を加えた。窒素雰囲気下で、１６時間、混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下濃縮して、粗２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを得た。以下の工程で、これを同じフラスコで直接使用した。
【０２２６】
工程５  ５−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
グアニジンヒドロクロリド（３．１０g、３２．５mmol）のエタノール１０mLの懸濁液に、２５%ＮａＯＭｅのメタノール溶液（７．０mL、３２．５mmol）を加えた。得た溶液を、工程４の粗２−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルに加え、混合液を、窒素下で、１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカでクロマトグラフィーし（１０%ＭｅＯＨ／塩化メチレン＋０．１%ＮＨ４ＯＨ）、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、５−（５−ブタ−１，３−ジエニル−２−ヨード−４−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン２．１gを得た。ＭＰ＝１９５−１９７℃。
【０２２７】
実施例２：５−［２−イソプロピル−４−メチル−５−（１−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＤに略記する。
【化３８】
2009506998.tif 000025
【０２２８】
工程１  １−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン
０℃で、窒素下、７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（６．３g、３５．７４mmol）の１，２−ジクロロエタン６０mLの攪拌溶液に、三塩化アルミニウム（５．２４g、３９．３２mmol）を加え、続いて塩化アセチル（２．８mL、３９．３２mmol）を加えた。得た混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、冷５%ＨＣｌ水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、１−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン５．１gを得た。ＭＰ＝４８−５０℃。
【０２２９】
工程２  ２−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン−２−オール
窒素雰囲気下で、１−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン（５．１g、２３．３７mmol）を無水ＴＨＦ５０mLに溶解し、得た溶液を氷浴で冷却した。メチル臭化マグネシウム（１１．６９mL、ジエチルエーテル中３５．１mmol）を滴下し、溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、油として、２−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン−２−オール５．３８gを得た。
【０２３０】
工程３  ６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
室温、窒素雰囲気下、２−（３−メトキシ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン−２−オール（５．３８g、２２．９６mmol）の塩化メチレン（１００mL）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（３６．６mL、２２９．６mmol）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（１７．７mL、２２９．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を塩化メチレンと飽和炭酸カリウム水溶液で分液した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０：０．１  ヘキサン／ＤＣＭ）より精製して、６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン３．０６gを得た。
【０２３１】
工程４  ６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−ナフタレン
６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（３．０６g、１４mmol）と硫黄（１．１２g、３５mmol）の混合物を１８０℃で１時間加熱し、続いて２１０〜２２０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、銅（１．１６g、１８．２mmol）と、チオフェン不含無水ベンゼン中で、１時間還流し、次いで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０：０．１  ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、油として、６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−ナフタレン２．１gを得た。
【０２３２】
工程５  ３−イソプロピル−８−メチル−ナフタレン−２−オール
６−イソプロピル−７−メトキシ−１−メチル−ナフタレン（２．１g、９．７９mmol）を塩化メチレン３０mLに溶解し、得た溶液を氷浴で冷却した。三臭化ホウ素（塩化メチレン中３．３mL、２．２mmol）を滴下し、溶液を、窒素雰囲気下、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（８：１  ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、油として、３−イソプロピル−８−メチル−ナフタレン−２−オール１．７９gを得た。
【０２３３】
工程６  ５−［２−イソプロピル−４−メチル−５−（１−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−フェノキシル−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の工程２〜５の手順を使用し、３−イソプロピル−８−メチル−ナフタレン−２−オールを５−［２−イソプロピル−４−メチル−５−（１−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンに転換した。ＭＰ＝１８０〜１８２℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。同様に、実施例２の手順に従ったが、７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンの代わりに、４−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンで出発して、５−（２−イソプロピル−４−メチル−５−ペンタ−１，３−ジエニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを製造した。ＭＰ＝１４８℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０２３４】
実施例３：５−（３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＥに略記する。
【化３９】
2009506998.tif 000026
【０２３５】
工程１  ３−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（２．５g、１１．４５mmol）のメタノール５０mL溶液に、０．３mlの濃硫酸を加えた。得た混合物を還流下１８時間加熱し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、３−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル２．５１gを得た。ＭＰ＝１２９−１３１℃。
【０２３６】
工程２  ３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５１g、１０．８mmol）を無水ＴＨＦ５０mLに溶解し、窒素雰囲気下、得た溶液を氷浴で冷却した。塩化メチルマグネシウム（１０．８mL、ＴＨＦ中３２．４mmol）を滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で６時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、淡黄色固体として、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール２．４gを得た。ＭＰ＝１４８−１５０℃。
【０２３７】
工程３  ３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール
窒素雰囲気下、室温で、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（２．４g、１０．３３mmol）のＤＣＭ５０mLの攪拌溶液に、トリエチルシラン（１６．５mL、１０３．３mmol）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（７．９６mL、１０３．３mmol）を加えた。反応混合物を４０分間攪拌し、その後、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＣＭと飽和炭酸カリウム水溶液に分液した。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、油として、３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール１．２gを得た。
【０２３８】
工程４  ５−（３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の工程２〜５の手順を使用し、３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−オールを５−（３−イソプロピル−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに転換した。ＭＰ＝１７０−１７２℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５。
【０２３９】
実施例４：５−（２−イソプロピル−キノリン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＦに略記する。
【化４０】
2009506998.tif 000027
【０２４０】
工程１  ３−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ペンタン−２，４−ジオン
１．２g（５０mmol）マグネシウム削りくずを含むエタノール（５０mL）を３日間還流することによって、マグネシウムエトキシドを生成した。エタノールを減圧で除去し、５０mlのトルエンを加え、続いて２，５−ペンタンジオン５g（５０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで７０℃で１時間攪拌し、次いで−１０℃に冷却した。２−ニトロベンゾイルクロライド９．２７g（５０mmol）のトルエン２０ml溶液を滴下し、溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に反応混合物を注ぎ、得た溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で、濃縮乾固して、３−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ペンタン−２，４−ジオン１２．２３gを得た。
【０２４１】
工程２  １−（３−ヒドロキシ−キノリン−２−イル）−エタノン
２０%（w/v）ＫＯＨ水溶液１５０mlとともに、３−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ペンタン−２，４−ジオン（１２．２３g、４９．７mmol）を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を５℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌで中和した。得た沈殿物をろ過し、水洗（５００mL）し、空気乾燥し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの２０%ヘキサン溶液で溶出し、精製して、黄色固体として、１−（３−ヒドロキシ−キノリン−２−イル）−エタノン５．４gを得た。
【０２４２】
工程３  トルエン−４−スルホン酸  ２−アセチル−キノリン−３−イルエステル
１−（３−ヒドロキシ−キノリン−２−イル）−エタノン（１．９６g、１０．５mmol）の、冷却（５℃）ＤＣＭ１００mL溶液に、トリエチルアミン（１．５９g、２．１９mL、１５．７５mmol）を加えた。１０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．１９１g、１１．５mmol）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮して、トルエン−４−スルホン酸  ２−アセチル−キノリン−３−イルエステル３．５８gを得た。
【０２４３】
工程４  トルエン−４−スルホン酸  ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−キノリン−３−イルエステル
ＴＨＦ４０ml中のトルエン−４−スルホン酸  ２−アセチル−キノリン−３−イルエステル（３．５８g、１０．５mmol）を約−２５〜−２０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、５．２５ml）を１０分かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌによって、ｐＨ５に酸性化した。得た混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥して、静置後に固化する油として、トルエン−４−スルホン酸  ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−キノリン−３−イルエステル３．７５gを得た。
【０２４４】
工程５  トルエン−４−スルホン酸  ２−イソプロピル−キノリン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−キノリン−３−イルエステル（３．７５g、１０．５mmol）を、ギ酸５０ml中で１０分間攪拌し、亜鉛末（３．４３g、５．２５mmol）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLのと氷１００ｇの混合物に注意して加えた。得た水性混合液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカを使用するカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの１０%ヘキサン溶液で溶出し、精製して、トルエン−４−スルホン酸  ２−イソプロピル−キノリン−３−イルエステル１．３５gを得た。
【０２４５】
工程６  ２−イソプロピル−キノリン−３−オール
トルエン−４−スルホン酸  ２−イソプロピル−キノリン−３−イルエステル（１．３１g、３．８mmol）、水１０ml中のＫＯＨ０．６４g（１１．４mmol）及びｐ−ジオキサン５０mlの混合液を１．５時間加熱還流して、（反応を）完了させた。ｐ−ジオキサンを減圧除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮して、定量的に、２−イソプロピル−キノリン−３−オール０．７１gを得た。
【０２４６】
工程７  ５−（２−イソプロピル−キノリン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の工程２〜５の手順に従って、２−イソプロピル−キノリン−３−オールを５−（２−イソプロピル−キノリン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに転換した。ＭＰ＝２８５．０−２８５．６℃。
【０２４７】
同様に、５−（２−イソプロピル−６−メチル−キノリン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（ＭＰ＝２３９．４−２４２．１℃）および５−（２−イソプロピル−８−メチル−キノリン−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（ＭＰ＝２４８．３−２４９．４℃）を製造した。
【０２４８】
実施例５：５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＧに略記する。
【化４１】
2009506998.tif 000028
【０２４９】
工程１  ナトリウム  ニトロマロンアルデヒド
Org. Syn. Collective Volume 4 (1963), page 844に記載されているように、この工程で、ムコブロム酸から、ナトリウム  ニトロマロンアルデヒド一水和物を製造した。水５０ml中の亜硝酸ナトリウム（５１．６g、７４８mmol）を５４℃に加熱し、エタノール５０ml中のムコブロム酸５１．６g（２００mmol）を２時間かけて滴下し、その間、混合液の温度は５４℃に維持した。添加後、５４℃で１０分間攪拌し続け、次いで熱を除去し、混合液を氷浴で冷却した。得た沈殿物をろ過し、１５０mlのエタノール−水混合物（１：１）で固体を洗浄した。エタノール８０mlと水２０mlとともに、固体を１時間加熱還流し、次いで高温の間にろ過し、ろ液を冷却した（５℃）。冷却中に沈殿物が形成され、その沈殿物をろ過し、空気乾燥して、ナトリウム  ニトロマロンアルデヒド一水和物９．１７gを得た。
【０２５０】
工程２  ２−イソプロピル−４−ニトロフェノール
ナトリウム  ニトロマロンアルデヒド一水和物（７．６１g、４８mmol）の水４０ml溶液に、エタノール４０ml中の４−メチル−２−ペンタノン（４．８５g、４８mmol）を滴下した。次いで、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液  ４８ml）を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物を水で希釈し、中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。得た残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの１５%ヘキサンで溶出し、精製して、２−イソプロピル−４−ニトロフェノール４．７gを得た。
【０２５１】
工程３  ２−イソプロピル−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
２−イソプロピル−４−ニトロフェノール（４．７g、２６mmol）を１００mlのアセトンに溶解し、５．４g（３９mmol）のＫ２ＣＯ３を加え、続いて１４．８g（６．５mL、１０４mmol）のヨードメタンを加えた。反応フラスコに蓋をし、混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮して、３−イソプロピル−４−メトキシニトロベンゼン４．５３gを得た。
【０２５２】
工程４  ３−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルアミン
パー（Parr）ボトル中、１０%Ｐｄ／Ｃ０．４gの存在下、２−イソプロピル−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４．５３g、２３．６mmol）を１００mlのメタノールに溶解し、次いで、終夜、室温で４０psiのＨ２を付した。混合物を１０分間窒素でパージし、セライトでろ過した。ろ液を濃縮して、３−イソプロピル−４−メトキシアニリン４．２２gを得た。
【０２５３】
工程５  ７−イソプロピル−６−メトキシ−キノリン
３−イソプロピル−４−メトキシアニリン（４．２２g、２３．６mmol）、グリセロール５．８７g（６３．７mmolｅ）およびＡｓ２Ｏ５  ３．２５g（１４mmol）の混合液を攪拌しながら１００℃に加熱した。１００℃で、４．０mlの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下した。混合液を１５０〜１６０℃で６時間加熱し、次いで８０℃に冷却し、２０mLの水を加え、続いて混合液がｐＨ７〜８に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。１００mlの水および３００mlの酢酸エチルで混合液を希釈し、溶液混合物を不溶物からデカントした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。得た残留物を、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの２０%ヘキサンで溶出し、精製して、７−イソプロピル−６−メトキシキノリン２．５８gを、副生成物として、６−ヒドロキシ−７−イソプロピルキノリン０．６５gとともに得た。
【０２５４】
工程６  ５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の工程２〜５の手順を使用し、７−イソプロピル−６−メトキシキノリンを５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに転換した。ＭＰ＝２０６．９−２０８．２℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
【０２５５】
実施例６：２−［４−アミノ−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール
この実施例で使用する合成手順を以下スキームＨに略記する。
【化４２】
2009506998.tif 000029
【０２５６】
工程１  Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の工程５の手順に従って、７−イソプロピル−６−メトキシ−キノリン（実施例５）を７−イソプロピル−キノリン−６−オールに転換した。実施例１の工程２〜４の手順に従って、順次、７−イソプロピル−キノリン−６−オールを２−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルに転換した。
【０２５７】
工程２  Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−メチル）−エチル］−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１００mg、０．３mmol）およびＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−グアニジン（２２０mg、０．６mmol）のＥｔＯＨ３mL混合液を、マイクロ波により１６５℃で１５分間加熱した。得た溶液を濃縮し、残留物を水とＤＣＭに分液し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２７０mgの褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０mg、６７%）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８。
【０２５８】
工程３  ２−［４−アミノ−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール
Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−エチル］−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０mg、０．２mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、０．６mL、０．６mmol）のＴＨＦ５mL溶液を２時間攪拌し、水とＥｔＯＡｃに分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１１０mgの黄褐色油を得た。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１１３：１９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃水酸化アンモニウム）によって精製し、続いて冷ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、およびメタノールを使用し、結晶化して、２−［４−アミノ−５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール（５０mg、６７%）を得た。ＭＰ＝１７１．９−１７４．４℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７０．Ｓ
【０２５９】
実施例７：製剤
様々な経路により送達するための医薬調製物を下表に示す通りに製剤化する。表で使用する「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉの本化合物の一種以上を意味する。
【０２６０】
【表２】
2009506998.tif 000030
これらの成分を混合し、それぞれ約１００mg含むカプセルに分注し、一カプセルは、おおよそ、一日分の合計投薬量であろう。
【０２６１】
【表３】
2009506998.tif 000031
これらの成分を混合し、メタノールなどの溶媒を使用し造粒する。次いで、製剤を乾燥し、適切な打錠機を用いて、錠剤（活性化合物約２０mg含有）に形成する。
【０２６２】
【表４】
2009506998.tif 000032
これらの成分を混合して、経口投与懸濁液を形成する。
【０２６３】
【表５】
2009506998.tif 000033
注射用水の一部に活性成分を溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら混合して、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液を増量し、０．２μmメンブレンフィルターでろ過し、滅菌条件下でパッケージ化する。
【０２６４】
【表６】
2009506998.tif 000034
これらの成分を一緒に溶融し、スチームバス上で混合し、全重量２．５gを含む鋳型に注ぐ。
【０２６５】
【表７】
2009506998.tif 000035
水を除く成分の全てを合わせ、攪拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃で、十分な量の水を勢いよく攪拌しながら加え、成分を乳化し、次いで水を十分に加えて約１００gにする。
【０２６６】
鼻内スプレー製剤
約０．０２５〜０．５%活性化合物を含む数種の水性懸濁液を、鼻内スプレー製剤として製造する。製剤は、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを場合により含む。ｐＨを調整するために、塩酸を加えることができる。通常、一作動につき約５０〜１００μLの製剤を送達する鼻内スプレー計量式ポンプにより、鼻内スプレー製剤を送達することができる。代表的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２６７】
実施例８：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３  ＦＬＩＰＲ（蛍光分析イメージングプレート読取装置）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化したラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットを形質移入し、フラスコで継代培養(passage)した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそれらのフラスコから取り出し、遠心分離し、２．５×１０５細胞／mlで、栄養培地中に再懸濁した。黒壁の９６ウェルプレートに、細胞を５０，０００細胞／ウェル密度で分注し、５%ＣＯ２中、３７℃で終夜インキュベートした。実験当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウム不含Hank平衡塩類溶液、１０mMHEPES、２mM ＣａＣｌ２、２．５mMプロベネシド、ＦＢ）で洗浄した。各ウェルに１００μlのＦＢおよび１００μlの蛍光色素Fluo-3AM［２μM最終濃度］を入れた。３７℃での１時間の色素装着インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、各ウェルに最終７５μl／ウェルＦＢで放置した。試験化合物（ＤＭＳＯで１０mMに溶解し、ＦＢで連続希釈）または媒体（４×溶液２５μl）を各ウエルに加え、２０分間室温で放置して平衡化した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、基線蛍光測定値（４８８nmで励起、５１０〜５７０nmで発光）を１０秒間得た後、１００μl／ウェルのアゴニストまたは媒体を加えた。アゴニストは、α，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であり、最終濃度を１μM（Ｐ２Ｘ３）または５μM（Ｐ２Ｘ２／３）にした。アゴニストを加えた後、１秒間隔でさらに２分間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに、イオノマイシン（５μM、最終濃度）の最終添加を行って、色素結合サイトゾルカルシウムの、細胞生存率および最大蛍光を確立した。（試験化合物の非存在下および存在下での）α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答するピーク蛍光を測定し、非線形回帰を使用し、阻害曲線を得た。陽性対照として、標準Ｐ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを使用した。上記手順を使用し、本発明の化合物はＰ２Ｘ３受容体の活性を示した。例えば、上記アッセイを使用して、化合物  ５−（７−イソプロピル−キノリン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、Ｐ２Ｘ３受容体では、約７．４２のｐＩＣ５０を示し、Ｐ２Ｘ２／３受容体では、約７．３０を示した。
【０２６８】
実施例９：喘息および肺機能についてのインビボアッセイ
標準免疫化プロトコルで、BALb/cJマウスを免疫化する。簡潔に言えば、マウス（Ｎ＝８／群）を、０日目および１４日目に、ミョウバン中の卵白アルブミン（ＯＶＡ、１０μg）を腹腔内投与(i.p.)して免疫化する。次いで、２１日目および２２日目に、エアロゾル化したＯＶＡ（５%）でマウスを攻撃する。全て２０日目から出発して、動物に、媒体(vehicle)（経口投与）または本発明の化合物（１００mg／kg経口投与）を与える。エアロゾルメタコリン攻撃に応答するＰｅｎＨを測定するために、２３日目にBuxcoシステムを使用して、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させ、研究の終わりに血漿試料を採取する。
【０２６９】
実施例１０：容量誘発膀胱収縮アッセイ
ウレタン（１．５g／kg、ｓｃ）で、雌Sprague-Dawleyラット（２００〜３００g）に麻酔をかけた。動物を気管切開し、それぞれ、血圧測定および薬剤投与を行うために、頚動脈および大腿静脈にカニューレ処置を行った。開腹手術を実施し、尿管を結紮し、結紮近位を横切した。絹の縫合糸で外部尿道口を結紮し、生理食塩水の注入および膀胱圧を測定するためのドームを通じて、膀胱にカニューレ処置を行った。１５〜３０分間の安定化期間後、連続容量により誘発された膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで、膀胱に１００μl／minで、ＲＴ生理食塩水を注入した。次いで、注入速度を３０分間３〜５μl／minに下げた後、膀胱をドレーンし、３０分間放置し休ませた。低注入速度を３０分の代わりに１５分だけ維持した以外は、示されている通りに、続く全ての注入を実施した。２本の連続基線を得るために、閾値容量（ＴＶ：一回目の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要な容量）が１０%未満で変化するまで、膀胱の充填とドレーンのサイクルを繰り返し、収縮頻度は、遅い注入速度後、１０分間に２回の収縮以内であった。一度、再現性ＴＶおよびＶＩＢＣを確立したならば、膀胱がドレーンされ、次の予定注入開始３分前に、動物に薬剤または媒体（０．５ml／kg、ｉ．ｖ．）を投与した。
【０２７０】
実施例１１：ホルマリン疼痛アッセイ
雄Sprague-Dawleyラット（１８０〜２２０g）を個々のプレキシガラス製シリンダーに入れ、３０分間試験環境に順化させる。ビヒクル(vehicle)、薬剤、または陽性対照（モルヒネ２mg／kg）を５ml／kgで皮下投与する。投薬から１５分後、２６ゲージ針を使用し、右後足足底表面にホルマリン（５０μl中５%）を注射する。ラットは、直ちに観察チャンバに戻す。チャンバ周囲に置いた鏡によって、ホルマリン注射足の妨害されない観察ができる。自動行動タイマーを使用し、観察者盲検によって、各動物の侵害防御(nociphensive)行動の持続時間を記録する。延べ６０分間での後足舐めおよび後足振動／後足持ち上げを５分２連（min bin）で別々に記録する。０〜５分の時間で舐めまたは振動に費やした秒の合計時間は初期相とみなされ、それに対して、後期相は、５〜４０分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計と考えられる。血漿試料を採取する。
【０２７１】
実施例１２：結腸疼痛アッセイ
動物ケア施設で、成体雄Sprague-Dawleyラット（３５０−４２５g、Harlan, Indianapolis, IN）を一ケージにつき１、２頭収容する。ラットは、ペントバルビタールナトリウム（４５mg／kg）を腹腔内投与して、深麻酔下に置かれる。電気筋運動（ＥＭＧ）を記録するために、外部斜筋組織中に、電極を入れ固定する。電極リード線を皮下に走らせ、その後のアクセス用に、頚部首筋で生体外に露出させる(exteriorize)。手術後、ラットを別々に収容し、試験前、４〜５日間回復させる。柔軟性チューブの周囲に結びつけた、７−８cm長の柔軟なラテックスバルーンの圧力制御膨張により、、下行結腸および直腸を膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープ止めすることによって固定する。定圧空気貯蔵部にソレノイドゲートを開放することによって、結腸直腸膨満（ＣＲＤ）を達成する。結腸内圧力を制御し、圧力制御装置によって、継続的にモニターする。内臓運動応答（ＶＭＲ）、腹部および後肢筋組織の収縮として、応答を数量化する。Spike ２ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を使用し、外部斜筋組織の収縮によって生じたＥＭＧ活性を数量化する。各膨満試行を６０秒間続け、ＥＭＧ活性は、膨満（基線）前２０秒間、膨満中２０秒間、および膨張後２０秒間で数量化される。基線上膨満中の記録されるカウント総数の増加を応答として定義する。ＣＲＤ（１０、２０、４０および８０mmHg、２０秒、４分間隔）に応答する安定した基線は、いかなる処置前に、意識があり、鎮静状態にないラットにおいて得られる。初めに、急性内臓痛覚(nociception)モデル、ならびに経管針(gavage needle)を深さ約６cmに挿入して、結腸にザイモサン（１mL、２５mg／mL）を滴下注入する結腸内処置により生成される結腸過敏モデルにおいて、結腸膨満に対する応答に対する効果について、化合物を評価する。実験群は、それぞれ８頭のラットからなる。
急性内臓痛覚：急性内臓痛覚について、薬剤の効果を試験するために、基線応答が確立された後、３種の薬剤用量の一種、ビヒクル、または陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）を投与し、膨満に対する応答を次の６０〜９０分にわたって追跡する。
【０２７２】
内臓過敏症：ザイモサンで結腸内処置後に、薬剤または媒体の効果を試験するために、基線応答を確立した後、結腸内処置を施す。薬剤試験４時間前に、膨満に対する応答を評価して、過敏性の存在を確立する。ザイモサン処置ラットでは、ザイモサン処置から４時間後に３種の薬剤用量の一種、ビヒクルまたは陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）を投与し、膨満に対する応答を、次の６０〜９０分かけて追跡する。
【０２７３】
実施例１３：坐骨神経の慢性圧縮損傷を有するラットでの冷感異痛(allodynia)
神経因性疼痛ラットの慢性圧縮損傷（ＣＣＩ）モデルを使用し、冷感異痛についての本発明の化合物の効果を定量し、ここで、金属プレート床および深さ１．５〜２．０cm、温度３〜４℃の水を備えた冷ウォーターバス中、冷感異痛を測定する（Gogasら、Analgesia, 1997, 3, 1-8）。具体的には、ＣＣＩラットに麻酔をかけ、坐骨神経三叉の場所を突き止め、三叉近位の坐骨神経周囲に、４つの結紮（４−０または５−０クロミック縫合糸）を配置する。次いで、ラットを手術から回復させる。術後４〜７日目に、初めに、ラットは、個別にその動物を冷ウォーターバスに入れ、１分間の間に、損傷を受けた足の総挙上回数を記録することによって、冷感誘発異痛を評価する。損傷を受けた足は水から持ち上げられる。歩行運動または身体位置直しに伴う足揚げは記録しない。術後４〜７日目、一分間に５回以上の持ち上げを示したラットは、冷感異痛を示していると考え、次の研究に使用する。急性研究では、試験３０分前に、ビヒクル、参照化合物または本発明の化合物を皮下（ｓ．ｃ．）投与する。７日間、約１２時間間隔（ＢＩＤ）で、媒体、参照または本発明の化合物を経口（ｐ．ｏ．）投与するという、治療計画の最後の経口投与から、１４、２０、または３８時間後に、冷感異痛について、本発明の化合物の反復投与の効果を定量する。
【０２７４】
実施例１４：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスでの癌性骨疼痛
７日目〜１８日目に、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿骨末端に、２４７２個の肉腫細胞を髄内注射した後、骨疼痛について、本発明の化合物の効果を定量する。
具体的には、髄内注射した後、骨に溶解性病変(lytic lesion)を形成することが既に分かっているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ＡＴＣＣ）をＡＴＣＣの指示に従って、増殖し維持する。麻酔をかけたＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿骨末端の骨髄腔に、約１０５個の細胞を直接注射する。およそ７日目から開始して、自発性侵害防御行動（たじろぐおよび守る）、触診−引き起こし侵害防御行動（たじろぐおよび守る）、強制的歩行防御および肢の使用について、マウスを評価する。７〜１５日目に、一回の急性（ｓ．ｃ．）投与を行った後、本発明の化合物の効果を定量する。さらに、７、９、１１、１３、および１５日目の一回目の投与から１時間以内に、７〜１５日目に本発明の化合物の反復（ＢＩＤ）投与の効果を定量する。
【０２７５】
本発明は、その具体的な実施態様に言及して、記載されているが、当業者により、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変化がされ、同等なものが置き換えられうることが理解されるべきである。さらに、多くの修飾がされえ、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法の一つ以上の工程を本発明の目的趣旨および範囲に適合させる。全ての該修飾も本明細書に添付の特許請求の範囲内にあるものと意図される。
【国際調査報告】
2009506998.tif 000052
2009506998.tif 000053
2009506998.tif 000054