(57)【要約】  本発明は、式（１）で示され、その式中、置換基及び記号が発明の詳細な説明中に定義される重水素化された化合物を提供する。該化合物は、胃酸の分泌を阻害する。
2009504798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2009504798.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、かつ
Ｒ４及びＲ５のいずれもそれぞれ水素であり、かつＲ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、−ＣＨＲ７−ＣＨＲ８基を形成し、かつＲ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ４は、水素であり、かつＲ５及びＲ６は、一緒になって、基ｇｐ
【化２】
2009504798.tif 000039
を形成し、その際、
Ｚは、ＣＨＲ１１又はＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２の意味を有し、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のもしくは式１のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び式１のコア構造の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式１で示される化合物であって、式１−ａ
【化３】
2009504798.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａのコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式１で示される化合物であって、式１−ｂ
【化４】
2009504798.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のもしくは式１−ｂのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び式１−ｂのコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式１の化合物であって、式１−ｃ
【化５】
2009504798.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｚは、ＣＨＲ１１又はＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２の意味を有し、その際、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚのもしくは式１−ｃのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ及び式１−ｃのコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子は重水素原子と交換されている］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式１で示される化合物であって、式１−ａ１及び１−ａ２
【化６】
2009504798.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ１もしくは１−ａ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ１もしくは１−ａ２のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項６】
式１−ａ１及び式１−ａ２で示され、それらの式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の任意の組合せの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、請求項５に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項７】
式１−ａ１及び式１−ａ２で示され、それらの式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨである、請求項５に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式１の化合物であって、式１−ａ３
【化７】
2009504798.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ３１中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ３のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ３のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項９】
以下の群：
エチル ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 （２−ヒドロキシエチル）−アミド
７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２−メチル−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−（（２，６−ジメチルフェニル）−モノデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−３−エチル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
７−（２−エチル−６−メチルベンジル−アミノ）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
２，３−ジメチル−７−（２−メチルベンジル−アミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオ−ジメチルアミド
から選択される化合物並びにそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を、胃腸疾患を予防及び治療するために用いる使用。
【請求項１２】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩を、胃腸疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための有効化合物として製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願第２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、非常に広範な様々な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは抗潰瘍剤として有効であると言われている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（それは米国特許第６，４６５，５０５号に相当する）は、２，６−ジアルキルフェニル部によって置換されたベンゾイミダゾールを記載しており、該化合物は、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼのインヒビターとして有効であると述べられている。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号は、胃腸疾患の治療に有用な化合物である置換された二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、ベンゾイミダゾール部の５位に種々の置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体であって、同様に胃腸疾病の治療に有用な化合物である誘導体を開示している。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０５／０５８８９３号は、胃酸分泌阻害特性及び胃腸保護作用特性を有する、６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリンを開示している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ０５／１１１０００号は、胃腸疾患の治療に有用な化合物である置換された二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ０５／１０３０５７号は、三環式のコア構造の６位及び７位において酸素を基礎とする置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。該化合物は、同様に胃腸疾患の治療のために有用である。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ０５／１２１１３９号は、三環式のコア構造の５位、６位及び７位において酸素を基礎とする置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。該化合物は、胃酸の分泌を阻害する。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０６／０３７７４８号は、一定の置換型を有する置換された三環式のベンゾイミダゾール化合物を開示しており、該化合物は、胃腸疾患の治療のために有用である。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ０６／０３７７５９号は、三環式のコア構造の５位及び６位で置換された縮合三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。該化合物は、同様に胃腸疾患の治療のために有用である。
【００１２】
米国特許第６，８１８，２００号（米国特許出願第２００２／０９４９９５号に相当する）は、薬剤（例えばジヒドロピリジン及び抗微生物剤）の、特にニフェジピン及びペニシリンの作用の効力増大及び期間の増加の方法を記載しており、その際、１つ以上の水素原子は、重水素原子によって交換されている。他の薬剤のうち、プロトンポンプインヒビターであることが知られるオメプラゾールの重水素化された誘導体が、例として記載されている。
【００１３】
本発明の技術的課題の開示
胃酸分泌をＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの遮断により阻害する全体の一連の化合物は先行技術から公知である。プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として呼称される化合物、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに不可逆的に結合する。ＰＰＩは、既に長期にわたり治療薬として利用されている。可逆的プロトンポンプインヒビター（ｒＰＰＩ）又はアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）又はカリウム拮抗性アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）と呼称される新規の化合物クラスは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに可逆的に結合する。ｒＰＰＩ、ＡＰＡ及びＰ−ＣＡＢは２０年以上知られていて、多くの企業がその開発に携わっているが、ｒＰＰＩ、ＡＰＡ又はＰ−ＣＡＢは、現在では、非常に制限されてのみ治療に利用されるに過ぎない。従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、治療に使用できるアシッドポンプアンタゴニストを提供することである。
【００１４】
技術的解決
本発明は、式１
【化１】
2009504798.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、かつ
Ｒ４及びＲ５のいずれもそれぞれ水素であり、かつＲ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、−ＣＨＲ７−ＣＨＲ８基を形成し、かつＲ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ４は、水素であり、かつＲ５及びＲ６は、一緒になって、基ｇｐ
【化２】
2009504798.tif 000004
を形成し、その際、
Ｚは、ＣＨＲ１１又はＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２の意味を有し、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のもしくは式１のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び式１のコア構造の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩に関する。
【００１５】
本発明の一態様（態様ａ）は、式１−ａ
【化３】
2009504798.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａのコア構造の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩に関する。
【００１６】
本発明のもう一つの態様（態様ｂ）は、式１−ｂ
【化４】
2009504798.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のもしくは式１−ｂのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び式１−ｂのコア構造の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩に関する。
【００１７】
本発明のもう一つの態様（態様ｃ）は、式１−ｃ
【化５】
2009504798.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｚは、ＣＨＲ１１又はＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２の意味を有し、その際、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｚのもしくは式１−ｃのコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｚ及び式１−ｃのコア構造の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩に関する。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
【００１９】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００２０】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを示す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基である。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００２４】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００２５】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００２６】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２７】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば２個以上のヒドロキシ基を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジヒドロキシブチル、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００２８】
フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている１つのＣ2〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基及び、特に２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２９】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシであり、そのうち、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが好ましい。
【００３０】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及び２−シクロヘキシルエトキシ基である。
【００３１】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の挙げられる例は、２−フルオロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。
【００３２】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）エトキシ基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ基、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ基及び２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ基である。
【００３３】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、ヒドロキシ基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエトキシ基及び３−ヒドロキシプロポキシ基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば２個以上のヒドロキシ基を有するＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジヒドロキシブトキシ、特に２，３−ジヒドロキシプロポキシ基である。
【００３４】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。
【００３５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つであって、それが更に前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）基である。
【００３６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）である。
【００３７】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。この場合、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、１個又はそれ以上のフッ素原子によって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。フッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の挙げられる例は、２−フルオロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。挙げられるフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、２−フルオロエトキシエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基であり、有利にはジフルオロメトキシメチル基及びジフルオロメトキシエチル基である。
【００３８】
Ｃ1〜Ｃ7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００３９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００４０】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばカルボキシメチル（−ＣＨ2ＣＯＯＨ）基又はカルボキシエチル基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）を表す。
【００４１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルメチル（ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−）基である。
【００４２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ又はメトキシカルボニルアミノ基である。
【００４３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００４４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００４５】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシは、酸素原子の他にＣ2〜Ｃ4−アルケニル基を有する基を表す。挙げられる例は、アリルオキシ基である。
【００４６】
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノの群からの１、２又は３個の同じ又は異なる置換基で置換されたフェニルである。挙げられる例は、フェニル基である。
【００４７】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アリール置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、ベンジル基である。
【００４８】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、アリール置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００４９】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノが好ましく、ジメチル−、ジエチル−もしくはジイソプロピルアミノが特に好ましい。
【００５０】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。有利なモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノメチル基である。挙げられる例は、ジメチルアミノメチル（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2基である。
【００５１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００５２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる有利な例は、メトキシエトキシエトキシ基である。
【００５３】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロポキシメトキシ基、シクロブトキシメトキシ基及びシクロヘキシルオキシエトキシ基である。
【００５４】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメトキシエトキシ、シクロブチルメトキシエトキシ及びシクロヘキシルエトキシエトキシ基である。
【００５５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシは、酸素原子に結合したＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例は、アセトキシ基（ＣＨ3ＣＯ−Ｏ−）である。
【００５６】
ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、完全にもしくは主にハロゲンにより置換されているＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を表す。本願明細書中の"主に"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがハロゲン原子により置換されていることを意味する。ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基は、第一に塩素及び／又は殊にフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基である。ハロゲン置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の挙げられる例は、２，２，２−トリクロロエトキシ、ヘキサクロロイソプロポキシ、ペンタクロロイソプロポキシ、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブトキシ、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ブトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基である。
【００５７】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシは、上記のモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基の１つにより置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ基及びジメチルアミノエチルカルボニルオキシ基である。
【００５８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチルカルボニルオキシ基である。
【００５９】
式１の化合物の可能な塩は、（置換基に依存して）特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。これらの好適なものは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などの酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００６０】
本発明による式１の化合物の塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に、必要に応じて加熱後に溶解させることによって得られる。酸は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。それらの塩は、例えば溶剤の蒸発によって、又は冷却による沈殿によって、再沈殿によって、又は塩用の非溶剤による沈殿と、沈殿後の、例えば濾過による塩の分離によって得られる。
【００６１】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００６２】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００６３】
式１の化合物は、基本構造並びに重水素での置換型に依存して、骨格中に１つ以上のキラル中心を有してよい。従って本発明は、式１の化合物の任意の混合比における全ての考えられる立体異性体、例えば本発明の有利な対象である純粋な立体異性体を提供する。
【００６４】
本発明による式１の化合物並びに塩の純粋な立体異性体は、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、そして合成で得られる立体異性体混合物を分割することによって得ることができる。有利には、式１の化合物の純粋な立体異性体は、キラル出発化合物を使用することによって得られる。
【００６５】
式１の化合物の立体異性体混合物は、当業者に公知の方法によって純粋な立体異性体に分割することができる。有利には、その混合物は、クロマトグラフィー又は（分別）結晶化によって分離される。エナンチオマー混合物については、その分割は、有利には、キラル酸のようなキラル添加剤を添加することによってジアステレオマー塩を形成させ、引き続き該塩を分割して、その塩から所望の化合物を遊離させることによって行われる。選択的に、キラル補助試薬での誘導体化は、ジアステレオマー分離とキラル補助基の除去を引き続き行うことによって実施できる。更に、エナンチオマー混合物は、キラル分離カラムを使用してクロマトグラフィーによって分離することができる。エナンチオマー混合物の分離のためのもう一つの好適な方法は、酵素的分離である。
【００６６】
本発明による化合物は、水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されていることを特徴とする。前記の１つ以上の交換は、分子の１つ以上の任意の所望の位置で、すなわち置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のいずれかにおいてもしくはコア構造において又はそれらの任意の組み合わせにおいて行われてよい。本発明による用語"コア構造の水素原子"は、前記の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６ではないか又はその一部である水素原子であると解されるべきである。更なる例としての説明のために、式１及び式１−ａの化合物のコア構造の水素原子であって、重水素によって交換されていてよいものは、以下にＨ／Ｄによって示される。
【００６７】
【化６】
2009504798.tif 000008
【００６８】
本発明による用語"水素原子の少なくとも１個が、重水素原子と交換されている"とは、化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の水素原子が重水素原子によって交換されていることを意味する。該化合物の１つより多くの水素原子が重水素原子によって交換されている場合に、この交換は、２個、３個もしくはそれより多くの重水素原子が同じ原子に結合された化合物をもたらす（例えば−ＣＤ2基、−ＣＨＤ2基もしくは−ＣＤ3基をもたらす）か、及び／又は複数の重水素原子が異なる原子に結合された、例えば該化合物内の２個もしくは３個の異なる原子に結合された化合物をもたらすかのいずれかであってよい。重水素原子が結合されているこれらの異なる原子が、該化合物の異なる置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はコア構造の一部である場合には、この化合物は、"Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び式１のコア構造の組み合わせ"の水素原子が"重水素原子と交換されている"、本発明による化合物である。本発明による化合物の異なる置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はコア構造の組み合わせは、該化合物のコア構造における２個、３個、４個もしくはそれより多くの異なる置換基もしくは位置の組み合わせであって、そのそれぞれにおいて１個以上の水素原子が重水素原子と交換されていてよいものであってよい。
【００６９】
例えば、Ｒ２の１個以上の水素原子とＲ３の１個以上の水素原子が、重水素原子と交換されている場合には、これは、Ｒ２及びＲ３の組合せの水素原子が重水素原子と交換されている、本発明による化合物である。
【００７０】
本発明の態様ａの好ましい化合物は、式１−ａ１及び１−ａ２
【化７】
2009504798.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ１もしくは１−ａ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ１もしくは１−ａ２のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００７１】
式１−ａ１及び式１−ａ２の特に好ましい化合物は、それらの式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の任意の組合せの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００７２】
強調されるのは、式１−ａ１及び式１−ａ２で示され、それらの式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ１もしくは式１−ａ２のコア構造の任意の組合せの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００７３】
特に強調されるのは、式１−ａ１及び式１−ａ２で示され、それらの式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨである、化合物並びにそれらの塩である。
【００７４】
また、本発明の態様ａによる好ましい化合物は、式１−ａ３
【化８】
2009504798.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ３１中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ３のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ３のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００７５】
式１−ａ３の特に好ましい化合物は、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ３中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ３のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ３のコア構造の任意の組合せの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００７６】
強調されるのは、式１−ａ３で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨであり、かつその際、
Ｒ３１中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２のもしくは式１−ａ３の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１、Ｒ６２及び式１−ａ３のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００７７】
また、強調されるのは、式１−ａ３で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨであり、かつその際、
Ｒ３１中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されており、かつＲ３１もしくはＲ３２又はＲ３１及びＲ３２の付加的に１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００７８】
特に強調されるのは、式１−ａ３で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、ＣＤ3であり、かつ
Ｒ３２は、ＣＤ3であり、
Ｒ６１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨである、化合物並びにそれらの塩である。
【００７９】
本発明の態様ｂによる好ましい化合物は、式１−ｂ１
【化９】
2009504798.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のもしくは式１−ｂ１のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び式１−ｂ１のコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００８０】
式１−ｂ１の特に好ましい化合物は、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ６は、フェニルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のもしくは式１−ｂ１のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び式１−ｂ１のコア構造の任意の組合せの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００８１】
式１−ｂ１の更に好ましい化合物は、その式中、Ｒ２中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている化合物である。
【００８２】
また、本発明の態様ｂによる好ましい化合物は、式１−ｂ２
【化１０】
2009504798.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６は、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６のもしくは式１−ｂ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及び式１−ｂ２のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００８３】
式１−ｂ２の特に好ましい化合物は、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ６は、フェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６のもしくは式１−ｂ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及び式１−ｂ２のコア構造の任意の組合せの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００８４】
式１−ｂ２の更に好ましい化合物は、その式中、Ｒ２もしくはＲ３又はＲ２及びＲ３中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている化合物である。
【００８５】
本発明の態様ｃによる好ましい化合物は、式１−ｃ１
【化１１】
2009504798.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１のもしくは式１−ｃ１のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び式１−ｃ１のコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子は重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００８６】
本発明の態様ｃによる特に好ましい化合物は、式１−ｃ２
【化１２】
2009504798.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１のもしくは式１−ｃ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び式１−ｃ２のコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子は重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【００８７】
式１−ｃ２の特に好ましい化合物は、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、オキソで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１のもしくは式１−ｃ２のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及び式１−ｃ２のコア構造の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【００８８】
式１、１−ａ、１−ｂ、１−ｃ、１−ａ１、１−ａ２、１−ａ３、１−ｂ１、１−ｂ２、１−ｃ１及び１−ｃ２の更なる好ましい化合物は、それらの式中のＲ２中の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている化合物である。前記の場合の特に好ましい置換基Ｒ２の例は、Ｄ、ＣＨ2Ｄ、ＣＨＤ2基、特にＣＤ3基である。
【００８９】
特に好ましい化合物の例は、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＮＨである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９０】
また、特に好ましい化合物の例は、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＯである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９１】
特に好ましい化合物の例は、式１−ａ１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＮＨである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９２】
特に好ましい化合物の例は、式１−ａ２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＮＨである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９３】
また、特に好ましい化合物の例は、式１−ａ１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＯである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９４】
また、特に好ましい化合物の例は、式１−ａ２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６１及びＲ６２が、以下の表Ａに示される意味を有し、かつＸがＯである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９５】
表Ａ：
【表１】
2009504798.tif 000015
【００９６】
【表２】
2009504798.tif 000016
【００９７】
【表３】
2009504798.tif 000017
【００９８】
【表４】
2009504798.tif 000018
【００９９】
【表５】
2009504798.tif 000019
【０１００】
【表６】
2009504798.tif 000020
【０１０１】
【表７】
2009504798.tif 000021
【０１０２】
【表８】
2009504798.tif 000022
【０１０３】
【表９】
2009504798.tif 000023
【０１０４】
【表１０】
2009504798.tif 000024
【０１０５】
特に強調されるものは、実施例で最終生成物として示される式１の化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１０６】
式１の化合物は、当業者に公知のように、例えば前記の特許出願（ＥＰ２６６３２６号、ＷＯ９７／４７６０３号、ＷＯ０４／０５４９８４号、ＷＯ０４／０８７７０１号又はＷＯ０５／０５８８９３号、これらは参照をもって開示されたものとする）において重水素化されていない類似体について開示された方法と同様にして、相応の重水素化された出発材料又は重水素化された試薬を用いて製造することができる。該出発化合物は、文献から公知である。例えば、６−ハロ，４−ニトロの置換をされたベンゾイミダゾールは、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，２５，９４２又はＷＯ０４／０５４９８４号に記載されるようにして製造することができるか、又は前記のものは、同様の方法工程を用いて製造することができる。好適な重水素化された出発材料又は重水素化された試薬は、当業者に公知であるか、又は自体公知の方法によって製造することができる。
【０１０７】
一例として、一般式１−ａ１及び１−ａ２の重水素化されたベンゾイミダゾール誘導体は、式２のベンゾイミダゾールと重水素化されたアリールメチルハロゲン化物とを反応させることによって得ることができる。好ましくは、反応式１に示される式３のベンジルハロゲン化物が使用され、その際、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素又は臭素であり、かつ前記ハロゲン化物は、ベンジル炭素原子で１回もしくは２回重水素化されている。例えばｄ2−２−メチルベンジル臭化物は、Ｓｍｉｔｈ他著のＣａｎ．Ｊ．ＣＨｅｍ．１９８６，６４，１０６０−１０７１から公知であり、又はｄ2−２，６−ジメチルベンジル臭化物は、Ｌｕｚｅｔａｌ著のＰｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２００１，３，１８９１−１９０３から公知である。式３の化合物は、例えば相応の重水素化されたベンジルアルコールとハロゲン化試薬とを当業者に公知の方法によって反応させることにより製造することができる。例えばＨａｌが塩素である場合に、式３の化合物は、塩素化試薬、例えば塩化チオニルとの反応によって得ることができる。
【０１０８】
反応式１：
【化１３】
2009504798.tif 000025
【０１０９】
例えば、式１−ａで示され、Ｒ１位、Ｒ２位、Ｒ３位又は任意の他の位置で重水素化されている化合物が望まれる場合に、式２で示され、所望の位置で重水素化されている相応のベンゾイミダゾールを使用することができる。説明のための一例としては、式２*で示され、Ｒ２位に重水素化されたメチル基を有する化合物を、式４のニトロ−ベンゾイミダゾールと重水素化されたアルキル化剤、例えばｄ１−もしくはｄ２−もしくはｄ３−メチルヨウ化物とを反応させて、引き続きニトロ基（反応式２）を、当業者に公知の方法によって還元することによって得ることができる。同様にして、重水素化された置換基Ｒ２を有する更なる誘導体を得ることができる。
【０１１０】
反応式２：
【化１４】
2009504798.tif 000026
【０１１１】
式４で示され、例えばＲ３がハロゲンである化合物は、ＷＯ０４／０５４９８４号から公知であるか又はＲ３がハロゲンであるこれらの化合物から更なる誘導体化反応によって得ることができる、例えば式４で示され、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物は、相応のブロモ化合物の金属触媒によるカルボニル化及び／又はエステルのアミドへの変換によって得ることができる。選択的に、式４で示され、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物は、反応式４でそれについて記載されるようにして得ることができる。
【０１１２】
同様に、一般式１−ｃ１の化合物は、式２の重水素化されたベンゾイミダゾールと、任意の所望の置換基Ｒ４及びＲ５を有するエポキシインダンＶとを反応させることによって得られる（反応式３）。
【０１１３】
反応式３：
【化１５】
2009504798.tif 000027
【０１１４】
式１−ａ４の化合物（＝１−ａ３であってＸがＮＨであるもの）は、選択的に、新規かつ進歩性のある合成経路によって製造することができ、その際、新規かつ進歩性のある中間体が合成される。前記の合成は、本発明による式１−ａ４の重水素化された化合物の合成のためと同様に、式１−ａ４のそれらの重水素化されていない類似体の合成の両方のために適用でき、その幾つかはＷＯ０４／０５４９８４号から公知である。本発明による式１−ａ４の重水素化された化合物の合成のためには、重水素を、中間体に又は式１−ａ４の最終化合物中に導入するために、重水素化された試薬を使用することができる。この関連において挙げられる例は、重水素化されたアミンＨＮＲ３１Ｒ３２を、式６の化合物の合成のために用いる使用であって、Ｒ３１もしくはＲ３２又はＲ３１及びＲ３２の少なくとも１個の水素原子が重水素原子と交換されている使用、重水素化された置換基Ｒ２を式９の化合物中に導入可能にする試薬、例えば重水素化されたアルキル化試薬（例えば重水素化されたアルキルハロゲン化物）の使用及び／又は重水素化されたアリールメチルハロゲン化物もしくは重水素化されたアリールケトン、特にベンゾアルデヒドの使用であって、例えばベンジル位中の１個もしくは２個の水素原子が重水素原子と交換されていてよい使用である。
【０１１５】
この新規の合成経路は、反応式４に示されており、それにより式１０の化合物がもたらされる（＝式２の化合物であって、式中、ＸがＮＨであり、かつＲ３が基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物）。これらの式１０の化合物（その幾つかはＷＯ０４／０５４９８４号から公知）を、更に当業者にこうちのほうほうによって、例えばアリールメチルハロゲン化物との反応により又は反応式１に示されるような還元的アミノ化により反応圧せ手、所望の式１−ａ４の化合物とすることができる。
【０１１６】
反応式４：
【化１６】
2009504798.tif 000028
【０１１７】
式５の化合物（３−アミノ−４，５−ジニトロ安息香酸）は、とりわけＣ．Ｌｏｒｉｎｇ Ｊａｃｋｓｏｎ；Ｍ．Ｈ．Ｉｔｔｎｅｒ著のＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．；２８；１８９５；３０６３及びＣ．Ｌｏｒｉｎｇ Ｊａｃｋｓｏｎ；Ｍ．Ｈ．Ｉｔｔｎｅｒ著のＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．；１９；１８９７；１０から知られており、そして前記化合物を、カルボン酸をアミドに変換させる方法によって式６の化合物に変換することができ、該方法は当業者に公知である（例えばカルボン酸をカルボン酸塩化物へと、塩素化試薬、例えば塩化チオニルによって変換して、更にこうして得られたカルボン酸塩化物を好適なアミンＨＮＲ３１Ｒ３２と反応させる）。
【０１１８】
次いで、式６の化合物中の１個のニトロ基を、当業者に周知の反応によってアミン基に還元させて、式７の化合物を得ることができる。前記反応について述べるための一例は、場合により例えばＢａＳＯ4、Ａｌ2Ｏ3もしくはカーボンのような好適な担体上に吸着されていてよい、好適な金属触媒、例えばＰｄ、Ｐｔ、ＲｈもしくはＲｕ触媒、例えば［ＲｈＣｌ2Ｃｐ］2もしくはＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）3（例えばＪ．Ｆ．Ｋｎｉｆｔｏｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７５）４０ ５１９を参照）の存在下で分子水素を使用することである。この関連で強調されるのは、Ｐｄ／ＢａＳＯ4触媒の使用である。前記の反応について述べるためのもう一つの例は、塩基性条件下での、例えばＮＥｔ3などの第三級アミンの存在下での水素源としてのギ酸の使用である。挙げられるべき式７の化合物の合成のための他の例は、還元性のスルフィド試薬、例えばアンモニウムスルフィドの使用、又は酸性溶液中での、例えば亜鉛、スズ又は鉄などの還元性金属の使用、又はヒドラジン水和物及びＲｕ／Ｃの触媒としての使用である。
【０１１９】
式７の化合物の式８の化合物への反応は、オルト−ジアミノフェニル誘導体のベンゾイミダゾール誘導体への閉環について当業者に知られる方法によって実施され、それは、例えば"Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ" Ｊｏｈｎ Ｂ．Ｗｒｉｇｈｔ；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９５１，４８（３），３９７−５４１に記載されている。この閉環は、例えば一般式Ｌｇ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１［式中、Ｌｇは、好適な離脱基、例えばハロゲン、特に塩素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルオキシである］の好適な誘導体を使用して実施することができる。選択的に、該閉環は、α−γ−ジケトン誘導体を用いて実施することができる。例えば、式８の化合物であってＲ１がメチル基であるものが望ましいのであれば、環化は、２，４−ペンタンジオンを用いて実施することができる。
【０１２０】
一つの代替的な方法では、メタ位のアミノ官能は、式７の化合物中のアミド官能へと、環化工程前に、置換基Ｒ２を用いて当業者に公知の方法によって誘導体化される。前記の方法によって得られる中間体の環化は、前記の場合に直接的に式９の化合物に導く。
【０１２１】
式８の化合物は、更に、所望であれば、窒素が結合された水素原子の求電子置換によって任意の所望の置換基Ｒ２の導入によって誘導体化することができる。この反応においては、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから誘導される当業者に公知の任意の好適な求電子試薬を使用でき、それにより任意の所望の置換基Ｒ２の導入が可能である。挙げられる一例としては、求電子試薬を使用して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメチル基は、Ｒ２置換基として、当業者に周知のアミノ窒素原子をアルキル化するための任意の反応（例えば"Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ" Ｊｏｈｎ Ｂ．Ｗｒｉｇｈｔ；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９５１，４８（３），３９７−５４１を参照）によって、例えばアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルとの反応によって、ジアルキルカーボネート、特にジメチルカーボネートとの反応によって、又はジアルキルスルフェート、特にジメチルスルフェートとの反応によって導入される。ジアルキルカーボネートがアルキル化反応に使用されるのであれば、この試薬の反応性は、付加的な塩基の存在下で反応を実施することによって改善することができ、それにより例えばＬｉｓｓｅｌ，Ｍ．他によってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３８２に記載されるように前記反応の反応速度と収率を高めることができる。挙げられる一例は、米国特許出願ＵＳ２００３／００７３８４８号に例えば記載される方法と同様に、付加的な塩基としてのＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）又はＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の存在下でのジメチルカーボネートの使用である。
【０１２２】
式９の化合物の式１０の化合物への還元は、同様に、芳香族のニトロ官能を芳香族のアミノ官能へと変換することについて当業者によく知られた方法によって実施される。式７の化合物の合成について前記の反応条件を適用できる。好適な反応条件は、これらに制限されないが、好適な金属触媒、例えばラネーニッケル、ＰｔＯ2、Ｐｄ又はＰｔの存在下（場合により好適な担体、例えば活性炭上の）での分子水素の使用、酸性溶液中での還元性金属、例えば亜鉛、スズ、塩化第一スズ又は鉄の使用、例えばヒドラジンなどの代替的な還元性試薬もしくは還元性スルフィド試薬の使用、又は当業者に公知の他の方法を含む。
【０１２３】
式１０の化合物の式１−ａ４の化合物への最終的な変換は、例えば芳香族アミノ官能のベンジル化について当業者に公知の方法、例えば国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号で既に記載される方法によって実施される。挙げられる一例は、アリールメチルハロゲン化物との反応（反応式１）である。挙げられるもう一つの例は、式１０の化合物と式１２のアリールケトンとの反応、得られたイミン中間体の好適な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ4）、ホウ水素化シアノ（ＣＮＢＨ3）、特にトリアセトキシホウ水素化ナトリウムＮａＢＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3］3による引き続いての還元で構成される還元的アミノ化である。
【０１２４】
しかしながら、反応式４に概説される反応に適用可能な方法は、前記の反応条件に制限されない。当業者に公知の更なる反応条件及び／又は試薬は、個々の反応工程のそれぞれに適用できる。更に、反応式４に示される任意の化合物中の１個以上の官能基を保護することが可能であり、かつそれを一時的に保護する必要があるときもある。好適な保護基は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ" ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【０１２５】
従って、本発明は、更に式９
【化１７】
2009504798.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２のもしくは式９のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２及び式９のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩である。
【０１２６】
挙げられるべき式９の化合物は、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、かつその際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２のもしくは式９のコア構造の又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２及び式９のコア構造の任意の組合せの場合により１個以上の更なる水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【０１２７】
特に挙げられるべき式９の化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、その際、
Ｒ２、Ｒ３１又はＲ３２の又はＲ２、Ｒ３１及びＲ３２の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにそれらの塩である。
【０１２８】
強調されるものは、実施例で出発化合物として記載される式９の化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１２９】
更に、本発明は、式６
【化１８】
2009504798.tif 000030
［式中、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、その際、
Ｒ３１、Ｒ３２のもしくは式６のコア構造の又はＲ３１、Ｒ３２及び式６のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０１３０】
挙げられる式６の化合物は、その式中、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、その際、
Ｒ３１又はＲ３２の又はＲ３１及びＲ３２の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１３１】
更に、本発明は、式７
【化１９】
2009504798.tif 000031
［式中、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基もしくはモルホリノ基であり、その際、
Ｒ３１、Ｒ３２のもしくは式７のコア構造の又はＲ３１、Ｒ３２及び式７のコア構造の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０１３２】
挙げられる式７の化合物は、その式中、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルであり、その際、
Ｒ３１又はＲ３２の又はＲ３１及びＲ３２の任意の組み合わせの場合により１個以上の水素原子が重水素原子と交換されている、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１３３】
更に本発明は、式１０
【化２０】
2009504798.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１及びＲ３２が式９の化合物について前記の意味を有する］で示される化合物の合成方法において、式９のニトロ化合物の還元を含む方法に関する。
【０１３４】
更に、本発明は、式１−ａ４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ６１及びＲ６２が式１−ａ３の化合物について前記の意味を有する化合物の合成方法において、式９のニトロ化合物を式１０で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１及びＲ３２が前記の意味を有するアミノ化合物に還元すること、並びに式１０のアミノ化合物を式１−ａ４の化合物に変換することを含む方法に関する。
【０１３５】
特に、本発明は、前記の式１−ａ４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ６１及びＲ６２が式１−ａ３の化合物について前記の意味を有する化合物の合成方法において、式１０のアミノ化合物の式１−ａ４の化合物への変換を、式１１で示され、その式中、Ｈａｌが臭素もしくは塩素であるアリールメチルハロゲン化物との反応によって又は式１２の化合物との反応と、引き続いて得られたアミン中間体の還元によって行う方法に関する。
【０１３６】
【化２１】
2009504798.tif 000033
【０１３７】
本発明は、更に、式９で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１及びＲ３２が前記の意味を有する化合物の合成方法において、式７の化合物の式８の化合物又は式９の化合物への変換と、場合により式８の化合物の式９の化合物への変換を含む方法に関する。
【０１３８】
更に、本発明は、式９で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１及びＲ３２が前記の意味を有する化合物の合成方法において、式５の化合物の式６で示されその式中Ｒ３１及びＲ３２が式９の化合物について示された意味を有する化合物の変換、つまり式６の化合物の式７の化合物への還元と、式７の化合物の式８の化合物又は式９の化合物への変換と、場合により式８の化合物の式９の化合物への変換を含む方法に関する。
【０１３９】
前記の反応式４に従って得られた化合物の誘導体化（例えば基Ｒ２、Ｒ３１もしくはＲ３２を別の基Ｒ２、Ｒ３１もしくはＲ３２に変換する）は、必要であれば、同様に当業者に公知のようにして実施される。該誘導体化は、例えば式６、式７、式８、式９、式１０又は式１−ａ４の化合物の段階で実施することができる。挙げられる一例としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１又はＲ３２位にヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル置換基を有する最初に得られる化合物を、標準的な条件下で、相応のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル置換基に変換することができる。
【０１４０】
式１−ａ４の化合物の合成方法は、当該技術分野から公知の方法と比較して幾つかの利点を有する。挙げることのできる利点は、とりわけ廉価で危険のない試薬を使用することであり、従ってベンジル化反応後により簡単に後処理され、特に一酸化炭素及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2のような高価な触媒をカルボニル化反応で使用することを避ける可能性がある。一酸化炭素の使用は、大規模に適用する場合に特に潜在的な安全性の問題である。従って、反応式４による方法は、大規模で、式１−ａ４の重水素化されたもしくは重水素化されていない化合物の合成に適用することができる。
【０１４１】
上記に概説される反応工程は、例えば実施例でより詳細に記載されるような自体公知の方法で実施される。前記の反応式１及び２に従って得られる化合物の誘導体化（例えばある基Ｒ３を別の基Ｒ３に変換すること、又はＨである基Ｒ２を別の基Ｒ２に変換すること、又はヒドロキシル基をアルコキシ基又はエステル基に変換すること）は、それが必要であれば、それは同様に専門家に公知のように実施される。式中のＲ３が−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又はＲ３が−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物が望ましいのであれば、好適な誘導体化を専門家に公知のように（例えば相応のブロモ化合物の金属触媒によるカルボニル化又はエステルのアミドへの変換）、式２のベンゾイミダゾールの段階で（反応式１及び２）、又はより適切には、より後の時点で実施してよい。Ｒ３＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２置換基の重水素化が所望されるのであれば、アミド形成反応における重水素化されたアミンの使用を使用できる。
【０１４２】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式１Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつｍ．ｐ．は融点を表す。
【０１４３】
優れた効果
本発明による式１の化合物は、予想外にも、ヒト医学及び獣医学で使用するのに特に適したものにする好ましい特性を有することが判明した。特に、本発明による化合物は、例えば好ましい代謝プロフィール、特に代謝的分解に関する好ましい安定性を特徴とする。このように本発明による化合物は、とりわけ、胃酸分泌の阻害及び胃保護活性に関して、それらの重水素化されていない類似体と比較して、高められた効果及び高められた作用期間を示す。これらの改善された代謝特性は、例えば治療及び／又は予防に必要とされる本発明による化合物の量の低減を可能にする。これらの特性に関連して、更に、例えば患者の安全性又は経済的観点、例えば薬剤費用などについて好ましい。
【０１４４】
Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの阻害は、例えばインビトロ系を用いた調査において実証することができる。本発明による化合物の好ましい代謝プロフィールは、また、例えばラット、ヒト又は他の温血動物の単離された肝臓酵素のインキュベートによって、好適なインビトロ試験系を用いて実証することもできる。実施例では、以下に記載する酵素アッセイで検査した本発明による式１の化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【０１４５】
ＩＣ50測定には、Ｙｏｄａ及びＨｏｋｉｎ（Ｙｏｄａ，Ａ．及びＨｏｋｉｎ，Ｌ．Ｅ．著のＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９７０，４０，８８０−８８６）からの変更であるマラカイトグリーンアッセイを用いる。
【０１４６】
表Ａ
【表１１】
2009504798.tif 000034
【０１４７】
方法
最終アッセイ濃度：
４ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）／８ｍＭのＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）バッファー（ｐＨ７．４）
０．２５Ｍのスクロース
１ｍＭのＫＣｌ
１ｍＭのＭｇＣｌ2
０．５〜１μｇ／１００μｌのニゲリシン（酵素と１：１の比率）
０．５〜１μｇ／１００μｌの酵素（Ｋ+刺激による比活性に依存する）
１ｍＭのＮａ−ＡＴＰ（高純度）
反応容量：１０１μＬ
ＰＩＰＥＳ、スクロース、ニゲリシン、Ｎａ−ＡＴＰ及びマラカイトグリーンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手し、トリス、ＫＣｌ及びモリブデン酸アンモニウム（七モリブデン酸アンモニウム四水和物）は、Ｍｅｒｃｋ社から入手し、そしてＭｇＣｌ2は、Ｆｌｕｋａ社から入手した。
【０１４８】
"酵素"とは、Ｒａｂｏｎ，Ｅ．Ｃ．、Ｂｉｎ Ｉｍ，Ｗ．及びＳａｃｈｓ，Ｇ．著のＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ １９８８，１５７，６４９−６５４に記載されるブタ胃粘膜から調製したＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼ含有ベシクルを指す。
【０１４９】
方法：
ＰＩＰＥＳ／ＴＲＩＳバッファーを基礎とするスクロース及びＭｇＣｌ2を有する溶液を調製した。ニゲリシン及び酵素を、前記の最終濃度に至るまで添加した。前記混合物８０μＬ／ウェルを、９６ウェルの平底プレート（クリヤー、ポリスチレン、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ）中に入れた。１０μＬ／ウェルのＫＣｌ（１ｍＭ最終）を、Ｈ／Ｋ ＡＴＰアーゼ活性の刺激のために使用した。試験物質を、１００％のＤＭＳＯ中に１０ｍＭの溶液として溶解させた。１μＬの物質を、ＤＭＳＯ溶液として、１×１０-4Ｍ〜１×１０-9Ｍ（最終）の範囲の希釈で添加した。酵素反応は、１０μＬのＡＴＰ（１ｍＭ最終）の添加によって開始させた。該アッセイは、室温で３０分間にわたりインキュベートした。反応は、１５０μＬのマラカイトグリーン試薬の添加によって停止させ、そして更に１５分間インキュベートしてから、６８０ｎｍでのプレートの測光的読取りを、ＰｏｗｅｒＷａｖｅ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ）において行った。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン４．０２）を用いて、シグモイド曲線フィッティングによってＩＣ50値を計算することで解析した。
【０１５０】
マラカイトグリーン試薬の調製：
マラカイトグリーンの原液：  Ｈ2Ｏ中で０．４５ｇ／ｌ（１．２Ｍ）を溶解、光から保護して、１２週間以内に使用
モリブデン酸アンモニウムの原液：４ＮのＨＣｌ中で４２ｇ／ｌを溶解
２部のマラカイトグリーン原液を、１部のモリブデン酸アンモニウムの原液と混合し、そして使用前に室温で３０分間保持した。
【０１５１】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。例として特に名称を記載した化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表し、かつｅｅはエナンチオマー過剰を表す。
【０１５２】
Ｉ．  式１の最終化合物
１．  エチル ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
０．２ｇ（１．５ミリモル）のｄ2−２，６−ジメチルベンジルアルコールを２ｍｌの塩化チオニル中に入れた混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を、１０ｍｌのアセトン中に溶解させ、そして０．３ｇ（１．３ミリモル）のエチル ７−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、０．２８ｇ（２．０ミリモル）の炭酸カリウム及び０．１７ｇ（１．０ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加した。一晩撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．２２ｇ（４８％）の表題化合物が、無色の固体（融点１８７〜１８８℃）として得られた。
【０１５３】
２．  ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
０．２８ｇ（２．０ミリモル）のｄ2−２，６−ジメチルベンジルアルコールを２ｍｌの塩化チオニル中に入れた混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を、１０ｍｌのアセトン中に溶解させ、そして０．５７ｇ（２．４５ミリモル）の７−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド、０．４２ｇ（３．０ミリモル）の炭酸カリウム及び０．３５ｇ（２．１ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加した。一晩撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／軽石油エーテル  ９：１）により残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１４ｇ（１６％）の表題化合物が無色の固体（融点１４５〜１４６℃）として得られた。
【０１５４】
３．  ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 （２−ヒドロキシエチル）−アミド
０．２ｇ（０．５６ミリモル）のエチル ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート及び１０ｍｌの２−アミノエタノールの混合物を、１００℃で一晩撹拌した。該反応混合物を、冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルからの結晶化により精製することで、０．１７７ｇ（８４％）の表題化合物が無色の固体（融点２５６〜２５７℃）として得られた。
【０１５５】
４．  ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−ジデューテリオメチル−アミノ）−２−メチル−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
０．１１ｇ（０．８ミリモル）のｄ2−２，６−ジメチルベンジルアルコールを１ｍｌの塩化チオニル中に入れた混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を、５ｍｌのアセトン中に溶解させ、そして０．１４ｇ（０．５９ミリモル）の７−アミノ−２−メチル−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド、０．１３ｇ（０．９４ミリモル）の炭酸カリウム及び０．１ｇ（０．６ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加した。一晩撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０１ｇ（５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１４１〜１４２℃）として得られた。
【０１５６】
５．  ７−（（２，６−ジメチルフェニル）−モノデューテリオメチル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
０．３５ｇ（２．６ミリモル）のジ−２，６−ジメチルベンジルアルコール（Ａｂｒａｈａｍ他著のＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ １９８４，３８，５４７−５５４）を２ｍｌの塩化チオニル中に入れた混合物を、周囲温度で１時間にわたり撹拌し、そして蒸発乾涸させた。残留物を、１０ｍｌのアセトン中に溶解させ、そして０．６ｇ（２．５８ミリモル）の７−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド、０．４３ｇ（３．１ミリモル）の炭酸カリウム及び０．３４ｇ（２．０５ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加した。７２時間撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．２８ｇ（４６％）の表題化合物が、無色の固体（融点１４６〜１４７℃）として得られた。
【０１５７】
６．  ７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
４．５ｇ（２０ミリモル）の７−アミノ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオ−ジメチルアミド及び３．５ｇ（２６．１ミリモル）の２，６−ジメチルベンゾアルデヒドを６０ｍｌのジクロロメタン及び１１ｍｌの酢酸中に溶かした溶液に、１０．５ｇ（５０ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加した。３０分後に、該反応混合物を、慎重に、飽和の水性の炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチルからの結晶化により精製することで、６．７ｇ（９７％）の表題化合物が無色の固体（融点２２４〜２２５℃）として得られた。
【０１５８】
７．  ７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
１１．０ｇ（３４ミリモル）の７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を５００ｍｌのジクロロメタン及び１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１８．６ｇ（５８ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。１時間後に、３５ｍｌ（６８．４ミリモル）のｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中５ｇ）を、周囲温度で添加し、そして該混合物を５０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １３：１）によって残留物を精製し、そして酢酸エチル／アセトンから結晶化させることで、５．１ｇ（４２％）の表題化合物が無色の固体（融点１５７〜１５８℃）として得られた。
【０１５９】
８．  ７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−３−エチル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
０．１ｇ（０．３ミリモル）の７−（２，６−ジメチルベンジル−アミノ）−３−エチル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、０．２４ｇ（０．７５ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．７５ｍｌ（１．５ミリモル）のｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中で５ｇ）を０℃で添加した。３０分後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により残留物を精製することで、０．０１ｇ（９％）の表題化合物が油状物として得られた。
【０１６０】
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【０１６１】
９．  ７−（２−エチル−６−メチルベンジル−アミノ）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
０．１ｇ（０．２７ミリモル）の７−（２−エチル−６−メチルベンジル−アミノ）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、０．２２ｇ（０．６９ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．６８ｍｌ（１．３５ミリモル）のｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中で５ｇ）を０℃で添加した。３０分後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０２６ｇ（２４％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２８℃）として得られた。
【０１６２】
１０．  ２，３−ジメチル−７−（２−メチルベンジル−アミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオ−ジメチルアミド
０．０８ｇ（０．２６ミリモル）の２，３−ジメチル−７−（２−メチルベンジル−アミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、０．２１ｇ（０．６５ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。
【０１６３】
３０分後に、０．６５ｍｌ（１．３ミリモル）のｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中で５ｇ）を０℃で添加した。３０分後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０３ｇ（３４％）の表題化合物が、無色の固体（融点９２〜９３℃）として得られた。
【０１６４】
ＩＩ．  出発化合物
Ａ．  ２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
７２．０ｇ（３６５ミリモル）の３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸及び７５ｍｌ（７３０ミリモル）のペンタン−２，４−ジオンを７００ｍｌのエタノール及び１４０ｍｌの６Ｎの塩酸中に入れた懸濁液を、４時間還流させた。該反応混合物を冷却し、そして沈殿物を回収することで、６７．８ｇ（８４％）の表題化合物（融点３２８〜３２９℃）が得られた。
【０１６５】
Ｂ．  エチル ２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
２７．０ｇ（１２０ミリモル）のエチル ３，４−ジアミノ−５−ニトロベンゾエート（Ｌｙｌｅ他著のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７４，７２６）を３４０ｍｌのエタノール及び１００ｍｌの５Ｎの塩酸中に入れた懸濁液を、加熱還流させ、３１ｍｌ（３００ミリモル）のペンタン−２，４−ジオンを添加した。２時間後に、該反応混合物を冷却し、そして４０％の水性の水酸化ナトリウムで中和した。該混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶化させることで、１６．１ｇ（５４％）の表題化合物が無色の固体（融点１５２〜１５３℃）として得られた。
【０１６６】
Ｃ．  エチル ２，３−ジメチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
１６．１ｇ（６４．６ミリモル）のエチル ２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート及び２０．６ｇ（１４９ミリモル）の炭酸カリウムを４８０ｍｌのアセトン中に入れた懸濁液に、８．８ｍｌ（１４２ミリモル）のヨウ化メチルを２０ｍｌのアセトン中に溶かした溶液をゆっくりと添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール  ６：３：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１０．６ｇ（６２％）の表題化合物が無色の固体（融点１４８〜１４９℃）として得られた。
【０１６７】
Ｄ．  エチル ７−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
０．５ｇ（１．９ミリモル）のエチル ２，３−ジメチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート及び４０ｍｇの１０％の活性炭上パラジウムを２０ｍｌのエタノール／酢酸中に入れた混合物を、一晩（１バールの水素、室温）水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させることで、０．３ｇ（６８％）の表題化合物が淡黄色の固体（融点２００〜２０１℃）として得られた。
【０１６８】
Ｅ．  ４−アミノ−３，５−ジニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンザミド
５．０ｇ（２２ミリモル）の４−アミノ−３，５−ジニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−安息香酸及び３０ｍｌの塩化チオニルの混合物を、５０℃で一晩撹拌した。８０℃で２時間撹拌した後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そしてトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。残留物を、テトラヒドロフラン中に溶解させ、そして５０ｍｌ（１００ミリモル）のジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を０℃でゆっくりと添加した。３時間後に、該混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水中に懸濁させた。一晩撹拌した後に、沈殿物を回収し、そして真空中で乾燥させることで、４．４ｇ（７９％）の表題化合物が黄色の固体（融点１９２〜１９３℃）として得られた。
【０１６９】
Ｆ．  ３，４−ジアミノ−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンザミド
２．０ｇ（８．６ミリモル）の４−アミノ−３，５−ジニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンザミドを２０ｍｌのメタノール中に入れた混合物を、加熱還流させ、そして９ｍｌ（２４．５ミリモル）のアンモニウムスルフィド（水中２０％）を３０分の期間にわたり添加した。３時間後に、該反応混合物を、３００ｍｌの水中に注ぎ、そしてメチルイソブチルケトンで抽出した。合した有機抽出物を、蒸発乾涸させ、そして残留物をイソプロパノールから再結晶化させることで、０．７ｇ（３６％）の表題化合物（融点１４４〜１４６℃）が得られた。
【０１７０】
Ｇ．  ２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
２０．０ｇ（８９ミリモル）の３，４−ジアミノ−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンザミドを２７０ｍｌのエタノール及び４２ｍｌの５Ｎの塩酸中に入れた懸濁液を加熱還流させ、そして１８．３ｍｌ（１７８ミリモル）のペンタン−２，４−ジオンを添加した。２時間後に、該反応混合物を冷却し、５００ｍｌの砕氷に注ぎ、そして４０％の水性の水酸化ナトリウムで中和した。該混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶化させることで、１８．４ｇ（８３％）の表題化合物が無色の固体（融点１９８〜２００℃）として得られた。
【０１７１】
Ｈ．  ２，３−ジメチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６．０ｇ（２４ミリモル）の２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び７．２ｇ（５２ミリモル）の炭酸カリウムを２５０ｍｌのアセトン中に入れた懸濁液に、４．８ｍｌ（７７ミリモル）のヨウ化メチルをゆっくりと添加した。３時間後に、第二の量の４．８ｍｌ（７７ミリモル）のヨウ化メチルを添加し、そして該反応混合物を２時間にわたり撹拌した。該反応混合物に、飽和の水性の塩化アンモニウムを添加し、そして該混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。合した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化により精製することで、４．６ｇ（７３％）の表題化合物が黄色の固体（融点１７８〜１７９℃）として得られた。
【０１７２】
Ｉ．  ２−メチル−７−ニトロ−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１．０ｇ（４ミリモル）の２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び１．２ｇ（８．７ミリモル）の炭酸カリウムを４０ｍｌのアセトン中に入れた懸濁液に、０．８８ｍｌ（１４．１ミリモル）のヨウ化トリデューテリオメチルをゆっくりと添加した。１時間後に、第二の量の０．８８ｍｌ（１４．１ミリモル）のヨウ化トリデューテリオメチルを添加し、そして該反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を酢酸エチルからの結晶化により精製することで、０．５６ｇ（５３％）の表題化合物が黄色の固体（融点１８９〜１９０℃）として得られた。
【０１７３】
Ｊ．  ７−アミノ−２−メチル−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
０．５４ｇ（２ミリモル）の２−メチル−７−ニトロ−３−トリデューテリオメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び４０ｍｇの１０％活性炭上パラジウムを２０ｍｌのメタノール／酢酸中に入れた混合物を、２時間（１バールの水素、４０℃）にわたり水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン  ４：１）によって残留物を精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１４ｇ（２９％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２８〜２２９℃）として得られた。
【０１７４】
Ｋ．  ７−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
５．５ｇ（２１ミリモル）の２，３−ジメチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び２５０ｍｇの１０％の活性炭上パラジウムを１５０ｍｌのメタノール／酢酸中に入れた混合物を、７２時間（１バールの水素、４０℃）にわたり水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。その残留物を、飽和の水性の炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を酢酸エチルからの結晶化により精製することで、３．８ｇ（７８％）の表題化合物が黄色の固体（融点２３３〜２３４℃）として得られた。
【０１７５】
Ｌ．  ２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
１０．０ｇ（４５．２ミリモル）の２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を５６０ｍｌのジクロロメタン及び１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、２４．７ｇ（７６．９ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。１時間後に、４２ｍｌ（８２．１ミリモル）のｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中５ｇ）を、周囲温度で添加し、そして該混合物を一晩撹拌した。第二の量の１０ｍｌのｄ6−ジメチルアミン（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中５ｇ）を添加し、そして該混合物を５０℃で撹拌した。４時間後に、該反応混合物を、飽和水性炭酸水素アンモニウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）により残留物を精製し、そして酢酸エチルから結晶化させることで、５．６ｇ（４９％）の表題化合物が無色の固体（融点１９９〜２００℃）として得られた。
【０１７６】
Ｍ．  ７−アミノ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド
５．５ｇ（２２ミリモル）の２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ヘキサデューテリオジメチルアミド及び２５０ｍｇの１０％の活性炭上パラジウムを１５０ｍｌのメタノール／酢酸中に入れた混合物を、６時間（１バールの水素、４０℃）にわたり水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルからの結晶化によって精製することで、４．５５ｇ（９３％）の表題化合物（融点２３８〜２３９℃）が得られた。
【０１７７】
重水素化の程度
重水素化の程度は、式１の幾つかの選択的に重水素化された化合物について1Ｈ−ＮＭＲ分光法によって測定した。計算された重水素化の程度は、同じ分子内の重水素化されていない位置に対して重水素化された位置に該当する（すなわち重水素化されていない位置の積分値は、結合されたプロトンの数に較正する）。これは、重水素化されていない位置が１００％の程度までプロトン（1Ｈ）によって置換されているという仮定を含む。次いで、その重水素化の程度を、重水素化された位置の残留プロトンシグナルについて得られた積分値（Ｉres）を用いて計算する：
【数１】
2009504798.tif 000036
【０１７８】
結果
重水素化の程度を、本発明による式１の化合物について測定した。以下の表に、これらの化合物を、実施例中のこれらの化合物の番号に相当する番号と共に提供した。
【０１７９】
【表１２】
2009504798.tif 000037
【０１８０】
ＮＭＲスペクトロメーター及び実験条件
ＮＭＲスペクトロメーター：  ＤＲＸ４００，Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ
プローブ：  活性シールド型ｚグラジエント（ａｃｔｉｖｅｌｙ ｓｈｉｅｌｄｅｄ ｚ−ｇｒａｄｉｅｎｔ）を有する５ｍｍのＢＢＩ
サンプル温度：  ３０３．２Ｋ
発信器周波数：  ４００．１３２４０２３ＭＨｚ
スペクトル幅：  ８０１２．８２０Ｈｚ
継続時間：  ６２．４００μｓ
データ点数：  ６５５３６
データ採取時間：  ４．１ｓ
リサイクル遅延：  ３０．０ｓ
積算の設定回数：  ６４／２ダミースキャン
約１０ｍｇの各バッチを、０．６ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ6*中に溶解させ、そして５ｍｍのＮＭＲチューブに充填した。それぞれのサンプルについて、プロトンスペクトルを、チューブの回転なく３０゜のパルスを加えて測定した。それらの実験は、完全に自動化されたスペクトロメーター制御下でＮＭＲソフトウェアパッケージＸＷＩＮ−ＮＭＲ３．５を用いて実行した。生の自由誘導減衰曲線のフーリエ変換は、０．３Ｈｚの幅広化係数を用いて指数アポダイゼーション関数で行った。位相補正と基線補正は、自動的に実施し、そして必要であれば手動で最適化した。関連シグナルの積分は、手動で行った。
【０１８１】
本発明は、少なくとも１個の水素原子が重水素と交換された化合物であって、その交換位置において重水素化の程度が、天然に存在する重水素化の程度よりも高い化合物に関する。
【０１８２】
分子内の１つの位置において全ての水素原子が重水素によって交換されているべき（例えば−ＣＤ2−又は−ＣＤ3をもたらす）であれば、この位置における好ましい重水素化の程度は、有利には６０〜１００％、より有利には９０〜１００％、最も有利には９５〜１００％である。
【０１８３】
分子内の１つの位置において全ての水素原子が重水素によって交換されているわけでなければ（例えば−ＣＨＤ基、−ＣＨＤ2基もしくは−ＣＨ2Ｄ基）、この位置における好ましい、より好ましい、最も好ましい重水素化の程度は、前記の好ましい、より好ましい、最も好ましい範囲から、その位置における水素原子の交換率を乗じて計算される。交換率０．５は、例えば−ＣＨＤ基において与えられ、それは、この位置における好ましい重水素化の程度３０〜５０％、より有利には４５〜５０％、最も有利には４７．５〜５０％をもたらす。同様に、０．３３３は、例えば−ＣＨ2Ｄ基の場合に与えられる。
【０１８４】
産業上利用可能性
式１、１−ａ、１−ｂ、１−ｃ、１−ａ１、１−ａ２、１−ａ３、１−ｂ１、１−ｂ２、１−ｃ１及び１−ｃ２の化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用又は治療作用を示す。この関連において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、迅速な作用開始、作用の有利な持続、投与による作用期間の効果的な制御、特に良好な抗分泌効力、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０１８５】
"胃及び腸の保護又は治療"とは、この関連において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば逆流性食道炎、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良及び、消化性潰瘍［消化性潰瘍出血、胃潰瘍、、十二指腸潰瘍］）の予防、治療及び補修治療の意味であると解釈される。用語"胃腸疾患"とは、一般知識によれば、
Ａ）制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）。
Ｂ）制限されないが酸関連喘息、気管支炎、咽頭炎及び睡眠障害が含まれるＧＥＲＤの他の食道外症状発現。
Ｃ）制限されないが気道疾患、例えば喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が含まれる診断未確定の逆流及び／又は吸入に結びつきうる他の疾患。
Ｄ）その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染。
を含む。
Ｅ）更に、"胃腸疾患"は、酸分泌に関連すると思われる他の胃腸症状、例えばゾーリンガー・エリソン症候群、急性上部胃腸出血、悪心、化学療法もしくは術後状態による嘔吐、ストレス性潰瘍、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）及び、特にＩＢＳ（過敏性腸症候群）を含む。
【０１８６】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用に顕著に適当であり、その際、前記化合物は殊に胃及び／又は腸及び／又は上部消化管の疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１８７】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０１８８】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０１８９】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０１９０】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０１９１】
医薬品として、本発明による有効化合物は、そのままで又は好ましくは好適な医薬品賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤（例えばフィルムコート錠剤）、多単位粒子系錠剤、カプセル剤、坐剤、顆粒剤、粉剤（例えば凍結乾燥された化合物）、ペレット剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ［経皮治療システム］）、エマルジョン剤、懸濁液剤又は液剤の形態で使用される。有効化合物の含有率は、好ましくは０．１〜９５質量％（最終投与形中の質量％）、有利には１〜６０質量％である。賦形剤の好適な選択によって、有効化合物に及び／又は所望の作用の開始及び／又は期間に適合された医薬投与形（例えば持続放出形又は遅延放出形）を得ることができる。
【０１９２】
本発明による有効化合物は、経口的、非経口的（例えば静脈内）、直腸内で又は経皮的に投与することができる。経口投与又は静脈内投与が好ましい。
【０１９３】
所望の医薬製剤に適した賦形剤又は賦形剤の組合せは、当業者に、その専門知識に基づいて知られており、かつ１種以上の補助成分から構成される。溶剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、錯化剤（例えばシクロデキストリン）の他に、以下の賦形剤を例として挙げることができる：経口投与のためには、ゲル化剤、消泡剤、可塑剤、吸着剤、湿潤剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び／又は打錠賦形剤（例えば担体、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤）；静脈内投与のためには、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、緩衝物質及び／又は等張性調節物質。経皮的投与のためには、当業者は、賦形剤、例えば溶剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、接着剤、マトリクス物質及び／又は湿潤剤を選択しうる。
【０１９４】
一般に、ヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０２〜５、特に０．０２〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には１〜２の個別の投与量の形で有効化合物を投与することが好ましいと判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に活性化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。更に、投与の頻度は、間欠的な投与、毎週の投与、毎月の投与、より一層まれな投与（例えばインプラント）に適合させることができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０１９５】
該医薬品は、適宜、単位剤形で存在してよく、製剤科学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、本発明による有効化合物を、賦形剤又は賦形剤の組み合わせと連係させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明による有効化合物と液状の賦形剤又は微細な固形の賦形剤又はその両者とを一様にかつ密接に連係させ、次いで必要であれば、該生成物を所望の医薬品に製剤化することによって製造される。
【０１９６】
本発明による有効化合物又はそれらの医薬品調剤は、他のグループの薬剤からの１種以上の薬理学的な有効成分［組み合わせ相手］と組み合わせて使用することもできる。"組み合わせ"は、本発明による有効化合物と組み合わせ相手の両者を、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するために供給することと解される。組合せ物は、通常は、相加的もしくは超相加的な意義において当初の作用を高める目的及び／又は組み合わせ相手の副作用を排除もしくは減少させる目的で、又はより迅速な作用開始及びより早期の症状緩和を獲得する目的で設計される。該組合せ物中に含まれる薬剤の好適な医薬製剤を選択することによって、成分の薬剤放出プロフィールを、所望の効果に厳密に適合させることができる。例えばある化合物の放出とその作用の開始は、もう一方の化合物の放出よりも時間的に前である。
【０１９７】
組み合わせは、例えば全ての有効化合物を含有する組成物（例えば固定組合せ物）又は全ての有効化合物の別々の調剤を含む小分けキットであってよい。"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０１９８】
"他のグループの薬剤"は、例えば、トランキライザー（例えばベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパムのグループ）、鎮痙剤（例えば臭化ブチルスコポラミニウム［ブスコパン（登録商標）］、抗コリン作用薬（例えば硫酸アトロピン、ピレンゼピン、トルテロジン）、痛覚低減剤又は正常化剤（例えばパラセタモール、テトラカイン又はプロカイン又は、特にオキセタカイン）及び、適宜、また酵素、ビタミン、微量元素又はアミノ酸を含むと解される。
【０１９９】
この関連において強調されるべきものは、特に、本発明による有効化合物と、胃酸を緩衝もしくは中和する医薬品（例えばマガルドレート、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム又は他の制酸剤）との組合せ物、又は殊に酸分泌を阻害もしくは低減する医薬品、例えば
（Ｉ）ヒスタミン−Ｈ２ブロッカー類［例えばシメチジン、ランチジン］、又は
（ＩＩ）プロトンポンプインヒビター［例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、レミノプラゾール、全てはそれらの塩及びエナンチオマーを含む］、又は
（ＩＩＩ）他のカリウム競合型酸ブロッカー［例えばソラプラザン及びそれらの立体異性体、リナプラザン、レバプラザン、全てはそれらの塩を含む］、又は
（ＩＶ）いわゆる末梢性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン）との組合せ物、ガストリンアンタゴニスト、例えばＣＣＫ２アンタゴニスト（コレストシストキニン２受容体アンタゴニスト）との組合せ物である。
【０２００】
挙げられるべき重要な組合せ物は、抗細菌作用を有する物質及び、特に殺細菌作用を有する物質又はそれらの組合せ物との組合せ物である。これらの組み合わせ相手は、特に、その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染の制御に有用である。好適な抗細菌作用を有する活性な組み合わせ相手としては、例えば
（Ａ）セファロスポリン類、例えばシフロキシマキセチル
（Ｂ）ペニシリン類、例えばアモキシシリン、アンピシリン
（Ｃ）テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリンそれ自体、ドキシサイクリン
（Ｄ）β−ラクタマーゼインヒビター、例えばクラブラン酸
（Ｅ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン
（Ｆ）リファマイシン類、例えばリファマイシンそれ自体
（Ｇ）グリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン
（Ｈ）ジャイレースインヒビター、例えばシプロフロキサキシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン
（Ｉ）オキサゾリジン類、例えばリネゾリド
（Ｊ）ニトロフラン類又はニトロイミダゾール類、例えばメトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン
（Ｋ）ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス
（Ｌ）他の抗細菌作用を有する物質
並びに（Ａ）〜（Ｌ）から選択される物質の組合せ物、例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾールを挙げることができる。２種の組み合わせ相手を使用することが好ましい。アモキシシリン、クラリスロマイシン及びメトロニダゾールから選択される２種類の組み合わせ相手を使用することが好ましい。好ましい一例は、アモキシシリンとクラリスロマイシンの使用である。
【０２０１】
それらの胃及び腸の保護もしくは治療に関する優れた活性の点において、本発明による有効化合物は、特に、"薬剤性消化不良"を引き起こすことが知られる又は一定の潰瘍発生効力を有することが知られる薬剤、例えばアセチルサリチル酸、一定の抗炎症剤及び抗リウマチ剤、例えばＮＳＡＩＤ類（非ステロイド系抗炎症薬、例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、メロキシカム）、経口ステロイド、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート）、又はさらにＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２インヒビター（例えばセレコキシブ、ルミラコキシブ）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。
【０２０２】
更に、本発明による有効化合物は、運動性調整薬又は運動性調節薬（例えばモサプリド、テガセロド、イトプリド、メトクロプラミドのような胃前駆運動物質）との、殊に一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の発生を低減もしくは正常化する医薬品、例えばＧＡＢＡ−Ｂ受容体を直接的にもしくは間接的に調節（活性化）する医薬品、例えばＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えばバクロフェン、（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピルホスフィン酸）、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体ポジティブ・アロステリックモジュレーター（例えば３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−β，β−ジメチルベンゼンプロパノール（ＣＧＰ７９３０）、Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン（ＧＳ３９７８３））、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体ポジティブ・アロステリックモジュレーターとＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニストとの組み合わせ、又は内因性のＧＡＢＡ状態を増大させる物質、例えばＧＡＢＡ−Ｂ再吸収インヒビター（例えばチアガビン）、代謝型グルタミン酸受容体タイプ５（ｍＧｌｕＲ５）を拮抗する医薬品、例えば代謝型グルタミン酸受容体タイプ５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩）、カンナビノイド（ＣＢ）受容体、特にカンナビノイド受容体タイプ１（ＣＢ１）を直接的にもしくは間接的に調節（活性化）する医薬品、例えばカンナビノイド（ＣＢ）受容体アゴニスト（例えば［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニル−メチル）ピロロ［１，２，３，ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン（ＷＩＮ５５，２１２−２））、又は選択的なコレシストキニン受容体サブタイプ１（ＣＣＫ１）アンタゴニストとして作用する医薬品（例えばロキシグルミド）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。
【０２０３】
ＩＢＳ又はＩＢＤの治療に使用される医薬品、例えば５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばモサプリド、テガセロド；５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン；ＮＫ２アンタゴニスト、例えばサレズタント、ネパズタント；κ−オピエートアゴニスト、例えばフェドトジンは、また好適な組み合わせ相手である。
【０２０４】
また好適な組み合わせ相手は、気道治療薬、例えば酸関連の喘息及び気管支炎の治療のための気道治療薬を含む。幾らかの場合には、組み合わせ相手として睡眠補助薬（例えばゾルピデム［Ｂｉｋａｌｍ（登録商標）］を使用することは、例えばＧＥＲＤ誘発性の睡眠障害の治療のために合理的なことがある。
【国際調査報告】
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