(57)【要約】本発明は、チアジド系利尿薬と低用量ループ利尿薬との組合せを含有し、そして高血圧症及び心不全を治療するために特に有用である薬学的調製物に関する。これにより、チアジド系利尿薬とループ利尿薬との上記組合せのために増大される全体的ナトリウム利尿／利尿作用だけでなく、その上、カリウム及びマグネシウム損失に関する望ましくない二次性作用が有意に低減される。その結果、チアジドの所望の低カルシウム利尿作用が、ループ利尿薬の存在にもかかわらず維持される。
2009506088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに一緒に又は別個に活性成分として、
（ａ）ヒドロクロロチアジドの５〜５０ｍｇの用量の作用に対応する量でのチアジド系利尿薬と、
（ｂ）トラセミドの２．５〜１５ｍｇの用量の作用に対応する量でのループ利尿薬と、を含む組合せ調製物。
【請求項２】
前記チアジド系利尿薬がヒドロクロロチアジドの１０〜３０ｍｇの用量に対応する量で存在し、且つ前記ループ利尿薬がトラセミドの２．５〜１２．５ｍｇの用量に対応する量で存在する、請求項１に記載の組合せ調製物。
【請求項３】
前記チアジド系利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、エチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、ベメチザイド、クロパミド、フェンキゾン、キネタゾン、ブチジド、キシパミド及びインダパミド、並びにその薬学的に許容可能な誘導体から選択される、請求項１又は２に記載の組合せ調製物。
【請求項４】
前記ループ利尿薬が、トラセミド、フロセミド、アゾセミド、ブメタニド、ピレタニド、トリパミド、エトゾリン及びその代謝産物オゾリノン、及びシクレタニン、並びにその薬学的に許容可能な誘導体から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項５】
前記チアジド系利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、前記ループ利尿薬がトラセミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項６】
活性成分として前記チアジド系利尿薬と前記ループ利尿薬とを含む固体薬学的組成物の形態の請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項７】
前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬が互いに分離されて存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項８】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤が、充填剤、滑剤、防腐剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、甘味剤及び風味剤から選択される、請求項８に記載の組合せ調製物。
【請求項１０】
粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１１】
高血圧症及び心不全の治療のための組合せ調製物の製造のための活性成分としてのチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の使用。
【請求項１２】
原発性高血圧症の治療のための請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
２ｍｇ／ｄｌ以下の血漿クレアチニンを有する腎性高血圧症の治療のための請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
有効動脈血容量（ＥＡＢＶ）低減を示さない心不全の治療のための請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
ＡＣＥ阻害薬又はＡＴ１受容体拮抗薬と組合せた高血圧症又は心不全の治療のための請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
長期療法又は恒久的療法のための請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記組合せ調製物が前記チアジド系利尿薬をヒドロクロロチアジドの５〜５０ｍｇの用量に対応する量で含有し、且つ前記ループ利尿薬がトラセミドの２．５〜１５ｍｇの用量の作用に対応する量で含まれる、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記チアジド系利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、エチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、ベメチザイド、クロパミド、フェンキゾン、キネタゾン、ブチジド、キシパミド及びインダパミド、並びにその薬学的に許容可能な誘導体から選択される、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ループ利尿薬が、トラセミド、フロセミド、アゾセミド、ブメタニド、ピレタニド、トリパミド、エトゾリン及びその代謝産物オゾリノン、及びシクレタニン、並びにその薬学的に許容可能な誘導体から選択される、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記組合せ製品が、活性成分として前記チアジド系利尿薬と前記ループ利尿薬とを含む固体薬学的組成物の形態である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬が、前記組合せ製品中で互いに分離されている、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低用量のループ利尿薬とチアジド系利尿薬との固定組合せを含有する薬学的調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ループ利尿薬／チアジド系利尿薬の自由組合せは、いわゆる利尿薬耐性患者に、即ちループ利尿薬が高用量でも有効でないか十分に有効でない患者、そして重症腎不全患者において首尾よく用いられた（用いられている）。１９７１年に、チアジド系利尿薬（例えばクロルタリドン）の追加的投与後、ループ利尿薬（例えばフロセミド）による高用量注入療法にもはや応答しない重症心臓病患者で利尿が再確立されたということがはじめて報告された。重症腎臓病患者では、利尿薬の組合せは、通常必要とされるループ利尿薬の非常に高い用量を低減し、したがって二次性作用の発生率を低減させる。しかしながら、両方の場合において、このような治療は、水及び電解質平衡における重篤な撹乱の危険のため、特定熟練医療施設、例えば集中治療室又は腎臓病センターにおいて患者の集中定常制御下でのみ行なわれるべきであるということが文献（１、２２）中で早期に留意されている。
【０００３】
記載された組合せ治療は、逐次的ネフロン遮断の原則に基づいている。これは、管系の異なる連続セグメントでの上記利尿薬の作用として定義される。ループ利尿薬は、その名称が意味するように、ヘンレ係蹄の太い上行脚に作用し、Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体を阻害するが、一方、チアジドは早期遠位尿細管でより遠位に位置するＮａ＋／Ｃｌ−共輸送体を遮断する。この作用は、２つの異なる部位での利尿薬と腎臓の輸送体系との相互作用により過比例的に増大する（「相乗的作用」；２〜２７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
危険症状療法の上記の急性治療においては、高用量のループ利尿薬を用いて開始され、不十分な応答の場合のみ、チアジドの追加的投与により継続されるが、心臓血管性疾患の恒久的治療においては、チアジドが高血圧症の場合に特にループ利尿薬より有効であることが立証されているため、チアジドの投与が重視される（２８、２９、３０）。このようなチアジド治療は高血圧症患者の死亡率を有意に低減することが多数の研究において実証されたが、それにもかかわらずこの治療は、高用量で脂肪、糖及び尿酸代謝の低下と同様にカリウム及びマグネシウム損失といった欠点に悩まされる。
【０００５】
これらの望ましくない電解質損失は先ず、経口電解質置換により相殺されたが、しかしながらこれは、特に高齢患者に、そして後にはチアジドとアミロライド又はトリアムテレンといったカリウム保持薬との固定組合せの採用に、十分に耐容されなかった。しかしながらこの固定組合せは、血漿クレアチニン増大を示す患者における（並びに擬似正常血漿クレアチニンを示す高齢者における）高カリウム血症の危険のため、問題であることも判明した。さらにチアジドとの同時投与は、しばしば必要とされる、ＡＣＥ阻害薬及びＡＴ１受容体拮抗薬をそれぞれ用いた追加的治療を排除する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、全体的なナトリウム排泄増大／利尿の作用が、チアジド系利尿薬と低用量ループ利尿薬との固定組合せにより増大し、この低用量組合せを用いてさえ相乗的作用が達成されるだけでなく、その上に、カリウム及びマグネシウム損失に関する望ましくない二次性作用が有意に低減されるということが意外にも判明した。同時に、チアジドの望ましい低カルシウム利尿作用がループ利尿薬の存在下でも維持される。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、互いに一緒に又は別個に活性成分として、
（ａ）ヒドロクロロチアジドの５〜５０ｍｇの用量の作用に対応する量でのチアジド系利尿薬と、
（ｂ）トラセミドの２．５〜１５ｍｇの用量の作用に対応する量でのループ利尿薬とを含む組合せ調製物である。
【０００８】
したがって本発明の組合せ調製物は、活性成分の固定組合せであり、これらの成分の選択及び用量は予め決定される。
【０００９】
組合せ調製物は活性成分を含有し、これらは通常、固体形態で、且つ一緒に、即ち単独投与単位の形態で、或いは別個に、即ち同時投与のための個々の投与単位の形態で存在する。
【００１０】
本発明の組合せ調製物中に用いられ得るチアジド系利尿薬は、遠位尿細管中のＮａ＋／Ｃｌ−輸送体を阻害し、そしてナトリウム、塩化物、カリウム及びマグネシウムイオンの排泄を増大する利尿薬であると理解される。これは、チアジド及びチアジド類似体を含む。有用なチアジド系利尿薬は、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、エチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、ベメチザイド、クロパミド、フェンキゾン、キネタゾン、ブチジド、キシパミド及びインダパミド、並びにその薬学的に許容可能な誘導体、例えばその塩である。好ましくは、ヒドロクロロチアジドがチアジド系利尿薬として用いられる。
【００１１】
本発明の組合せ調製物中に用いられ得るループ利尿薬は、上記のように、ヘンレ係蹄の太い上行脚中のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−輸送体を阻害し、それによりナトリウム、カリウム及び塩化物イオンの再吸収を阻害する利尿薬であると理解される。有用なループ利尿薬は、トラセミド、フロセミド、アゾセミド、ブメタニド、ピレタニド、トリパミド、エトゾリン及びその代謝産物オゾリノン、及びシクレタニン、並びにその薬学的に許容可能な誘導体、例えばその塩及びエステルである。好ましくは、トラセミドがループ利尿薬として用いられる。
【００１２】
本発明の組合せ調製物は、ヒドロクロロチアジドの５〜５０ｍｇの用量に対応する量でのそれぞれの投薬量単位でチアジド系利尿薬を含有する。さらに好ましくは、チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドの５〜４０ｍｇの用量に対応する量で存在し、１０〜３０ｍｇの用量に対応する量が最も好ましい。チアジド系利尿薬の典型的量は、例えばヒドロクロロチアジドの１２．５及び２５ｍｇの用量に対応する。
【００１３】
「ヒドロクロロチアジドの５〜５０ｍｇの用量の作用に対応するチアジド系利尿薬の量」は、ここでは、このチアジド系利尿薬の作用の継続時間の間に５〜５０ｍｇのヒドロクロロチアジドと同一量のＮａＣｌの排泄を生じさせるチアジド系利尿薬の量であると理解される。この状況では、チアジド系利尿薬の「作用の継続時間」という用語は、活性成分により誘導されるＮａＣｌ排泄がチアジド系利尿薬を用いない対照排泄（「ベースライン」）を上回る時間を指す。２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの作用に対応するチアジド系利尿薬の量は、例えば、このチアジド系利尿薬の作用の継続時間の間に２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと同一量のＮａＣｌの排泄を生じさせる量である。利尿薬の効能プロファイルは、例えばKnauf and Mutschler（３１）に詳細に記載されている。
【００１４】
したがって、ヒドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロルタリドン及びキネタゾンのようなチアジド系利尿薬は通常、ヒドロクロロチアジドと同様に、約５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは約５〜４０ｍｇ、もっとも好ましくは約１０〜３０ｍｇ、例えば１２．５〜２５ｍｇ／投与量単位の量で用いられる。ベンドロフルメチアジド、メトラゾン及びメチクロチアジドは通常、約０．５〜５ｍｇ、さらに好ましくは約０．５〜４ｍｇ、もっとも好ましくは約１〜３．０ｍｇの量で存在する。インダパミドは通常、約０．２５〜１．２５ｍｇ、さらに好ましくは約０．２５〜２ｍｇ、もっとも好ましくは約０．５〜１．５ｍｇの量で存在する。ポリチアジド及びトリクロルメチアジドは通常、約０．２〜２ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜１．６ｍｇ、もっとも好ましくは約０．４〜１．２ｍｇの量で存在する。
【００１５】
それぞれの投薬量単位中の本発明の組合せ調製物のループ利尿薬は、トラセミドの２．５〜１５ｍｇの用量の作用に対応する量で存在する。好ましくは、ループ利尿薬は、２．５〜１４ｍｇの量、さらに好ましくは２．５〜１２．５ｍｇの量に対応する量で存在する。ループ利尿薬の典型的量は、例えばトラセミドの２．５、５又は１０ｍｇの用量に対応する。
【００１６】
「トラセミドの２．５〜１５ｍｇの用量の作用に対応するループ利尿薬の量」は、ここでは、このループ利尿薬の作用の継続時間の間に２．５〜１５ｍｇのトラセミドと同一量のＮａＣｌの排泄を生じさせるループ利尿薬の量であると理解される。上記のように、この状況では、「作用の継続時間」という用語は、活性成分により誘導されるＮａＣｌ排泄がループ利尿薬を用いない対照排泄（「ベースライン」）を上回る時間を指す。例えばトラセミドの１０ｍｇの用量の作用に対応するループ利尿薬の量は、このループ利尿薬の作用の継続時間の間に１０ｍｇのトラセミドと同一量のＮａＣｌの排泄を生じさせる量である（３１も参照）。
【００１７】
したがって、ピレタニドのようなループ利尿薬は通常、トラセミドと同様に、約２．５〜１５ｍｇ、さらに好ましくは約２．４〜１４ｍｇ、もっとも好ましくは約２．５〜１２．５ｍｇ／投薬量単位の量で用いられる。フロセミドは通常、約７．５〜４５ｍｇ、さらに好ましくは約７．５〜４２ｍｇ、もっとも好ましくは約７．５〜３７．５ｍｇの量で存在し、ブメタニドは通常、０．０５〜０．３ｍｇ、さらに好ましくは約０．０５〜０．２５ｍｇ、もっとも好ましくは約０．０５〜０．２ｍｇの量で存在する。
【００１８】
組合せの作用の継続時間の間、即ち活性成分により誘導されるＮａＣｌ排泄が成分組合せを用いない対照排泄（「ベースライン」）を上回る時間、０．３以下のＫ＋／Ｎａ＋排泄比を生じさせる量及び割合でチアジド系利尿薬及びループ利尿薬を用いるのが特に好ましい。このようなＫ＋／Ｎａ＋排泄比は、例えば約２０〜３０ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約７．５〜１２．５ｍｇのトラセミドの組合せにより、例えば２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと１０ｍｇのトラセミドとの、或いは対応する量の他のチアジド系利尿薬とループ利尿薬との成分組合せにより、達成される。
【００１９】
本発明による組合せ調製物は、上記のように、互いに一緒に又は別個に、即ち単独投薬量単位の或いは分離投薬量単位の形態で、活性成分を含有し得る。好ましくは、本発明の組合せ調製物は、単独投薬量単位の形態で、さらに好ましくは両活性成分を含有する固体薬学的組成物の形態で存在する。それは、経口投与のためには、例えば粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態で有用である。
【００２０】
本発明の組合せ調製物は、任意に、活性成分を、互いに一緒に又は別個に、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤と混合して含有し得る。適切な賦形剤及び添加剤は、例えば、充填剤、例えばスクロース、ラクトース、セルロース（例えば微晶質セルロース）、マンニトール、マルチトールデキストラン、デンプン（例えばコーンスターチ）、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、カゼイン、アルブミン、合成及び半合成ポリマー又はグリセリド、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、防腐剤（例えばパラベン又はソルビン酸）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、α−トコフェロール又はシステイン）、流動調節剤及び乾燥剤（例えば高分散二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム）、結合剤、増粘剤、甘味剤又は風味剤である。
【００２１】
本発明の組合せ調製物は、当業者に既知の方法により調製され得る。例えば活性成分を一緒に又は別個に含有する組成物は、活性成分、並びに任意に、薬学的に許容可能な賦形剤及び添加剤を粉末形態で十分に混合し、併合することにより調製され得る。
【００２２】
本発明によるチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の固定組合せは、高血圧症及び心不全といった心臓血管性疾患の治療のために特に有用である。したがって本発明は、高血圧症又は心不全の治療のための組合せ調製物の製造のための活性成分としてのチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の使用にも関する。
【００２３】
本発明によるチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の組合せは、原発性（本態性）高血圧症の治療のために特に有用である。
【００２４】
さらに、二次性高血圧症、例えば腎性高血圧症は、特に、この群の患者に一貫して起こるＧＦＲ≧３０ｍｌ／分（血漿クレアチニン≦２ｍｇ／ｄｌ）を示す軽微な又は中等度の腎機能不全のみの場合、本発明の組合せを用いて良好に治療することができる。
【００２５】
本発明によるチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の組合せはさらに、低減されない有効動脈血容量（ＥＡＢＶ）及び２ｌ／（分・ｍ２）以上の心指数（体表面積当たりの心拍出量［ｌ／（分・ｍ２）］）を示す慢性及び亜慢性形態の心不全の治療のために（３２及び３３による）、並びに急性心不全の再補償後の心臓の安定化のために、非常に有用である。
【００２６】
本発明による組合せ調製物は、好ましくは、このような治療を必要とする被験体、特にヒトに、１日１回又は２回、さらに好ましくは１日１回投与される。患者のための正確な投薬量は、例えば患者の年齢、性別、体重及び食餌に、そして患者の全身の症状及び治療されるべき症状に依存する。正確な投薬量は、これらの因子及びその他の因子を考慮して、熟練の医者により容易に決定され得る。
【００２７】
任意に、本発明によるチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の組合せ調製物は、高血圧症又は心不全を治療するために有用なその他の製剤と同時投与され得る。それらの製剤の例は、カプトプリル、ベナゼプリル及びエナラプリルといったＡＣＥ阻害薬、及びカンデサルタン、イルベサタン及びバルサタンといったＡＴ１受容体拮抗薬である。
【００２８】
本発明の組合せ調製物は、効能の高ピーク（ピーク利尿）が存在せず、またループ利尿薬の単一用量投与と違って、顕著な反跳（リバウンド）が存在しない、即ちＮａＣｌ排泄がベースライン排泄より低い利尿後期間（Ｐｏｓｔ  Ｄｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｒｉｏｄ）が認められないという利点を有する。したがってループ利尿薬の作用継続時間がチアジドにより延長されて、高血圧症患者のために特に所望される、単一用量投与を可能にする好ましい１日プロファイルがもたらされる。さらなる利点として、ＮａＣｌ排泄に関して正規化される、チアジド系利尿薬及びループ利尿薬の組合せ調製物は、意外にも、チアジドとカリウム保持薬との慣用的組合せと比較した場合、カリウム及びマグネシウムの排泄に関して有意に改善される。同時に、ループ利尿薬の存在にもかかわらず、チアジドの所望の低カルシウム利尿作用が維持される。これは、望ましくない低カリウム血症、低マグネシウム血症及び／又は低カルシウム血症並びにそれに関連した二次性作用、例えば筋無力症、便秘、骨破壊及び心不整脈の防止を有効に可能にする。さらにその組合せは、ＡＣＥ阻害薬又はＡＴ１拮抗薬の同時投与を可能にする。
【００２９】
したがって本発明による活性成分の組合せ調製物は、少量のカリウム及びマグネシウムの損失しか伴わない有効なナトリウム利尿を生じ、それ故に、良好な効能に加えて、利点／二次性作用の改善されたプロファイルを示す薬剤を提供する。したがって活性成分の組合せ調製物は、長期及び恒久的治療のために非常に有用である。
【００３０】
以下に、実施例及び図面を参照しながら本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
［実施例］
１．方法
試験に対するそのインフォームド・コンセントを書面で示した１２名の健常ボランティア（２８〜４８歳、男性６名、女性６名）に関して、倫理的に承認された試験を実施した。薬剤の投与前に、参加者は臨床的健康診断を受けた。参加者は標準食を続け、既定の流体（１．５ｌ／日）及び塩摂取（６ｇ  ＮａＣｌ；１００ｍｍｏｌ  Ｎａ＋／日）を試験前３日及び試験中を通して受けた。
【００３２】
先行の試験（３５）に従って、治療期間前に、即ち経口薬剤投与（午前８時）の２４時間〜１２時間前及び１２時間〜０時間前に、尿を採取した。その時点から、６時間目まで、そして、その後、６〜９時間目、９〜１２時間目、及び１２〜２４時間目まで、２時間間隔で薬剤投与後に尿を採取した。それぞれの採取期間の既定容量のアリコートを、「ＭＯＤＵＬＡＲ」アナライザー（Roche Comp., Switzerland）を用いてＮａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びクレアチニンに関して分析するまで凍結させた。
【００３３】
全てのデータは、平均値（±ＳＥＭ）として表わされる。利尿薬により誘導された「正味排泄量」は、総排泄量と、治療前のそれぞれの期間の間に得られた対照排泄量（「ベースライン」）と、の差として定義される。ＡＮＯＶＡを用いて、利尿薬単独療法の作用を組合せ治療と比較する。
【００３４】
２．結果
Ａ．用量−応答試験
ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）及びトリアムテレン（ＴＡ）の用量−応答試験は、これらの種類の利尿薬が、それぞれ２５ｍｇのＨＣＴ及び５０ｍｇのＴＡという一般的な使用用量でそれらの最大ナトリウム排泄増大作用に到達するというよく知られた知見を裏付ける（図１）。さらに、１２時間（ベースライン排泄に再び到達するまでの時間）中に２５ｍｇのＨＣＴにより誘導される累積Ｎａ＋排泄は、５０ｍｇで得られるものと有意に異なるものではなかった。狭い範囲のほぼ線形の用量−応答性は、これらの利尿薬を「低上限」の利尿薬として特徴づける。
【００３５】
他方、「高上限」のループ利尿薬トラセミド（ＴＯＲＡ）は、その短い作用継続時間（６時間）に関連して、より広い範囲の線形用量−応答性を有する。しかしこの種類の利尿薬は、１日用量のナトリウム排泄増大作用が２４時間に基づく場合、その作用はチアジドよりも顕著に低いことが知られている（３３、３４）。
【００３６】
Ｂ．  Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋の排泄に及ぼす利尿作用
１．単独療法
通常用量の利尿薬のナトリウム排泄増大作用は、薬剤投与後の異なる期間について定義されたＫ＋、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋の排泄と相関していた。図２ａは、最初の３時間の間においては、１０ｍｇのＴＯＲＡが群を抜いて最も高いＮａ排泄の増大を示し、次に２５ｍｇのＨＣＴ、次いで５０ｍｇのＴＡが続いたことを示している。３〜６時間の期間中にこの差は消失し、そして、６〜１２時間の期間及び１２〜２４時間の期間中において、ループ利尿薬は、よく知られた「反跳（リバウンド）」を示し、即ちＮａ＋排泄は薬剤投与前のレベルを下回った。ＨＣＴは、最初の３時間の間のみ、ＴＡより高いＮａ＋排泄を誘導した。
【００３７】
ＨＣＴにより誘導された総Ｋ＋排泄は、ループ利尿薬の投与後のそれより高かった。これは、チアジドの作用の継続時間（０〜１２時間）について、及び利尿後期間（１２〜２４時間）について特に当てはまる。ＴＡは、０〜３時間の期間のみ、ＨＣＴ又はＴＯＲＡより低いＫ＋損失を誘導した（図２ｂ）。
【００３８】
Ｋ＋排泄を、以前に定義されている（３５、３６）ように、Ｎａ＋排泄と相関させると、薬剤投与後の最初の３時間におけるＨＣＴのＫ＋／Ｎａ＋排泄比がループ利尿薬のＫ＋／Ｎａ＋排泄比のほぼ３倍であることが明白になった（図２ｃ）。ＴＯＲＡのＫ＋／Ｎａ＋排泄比は、ループ利尿薬の作用継続時間後（６〜２４時間）にのみ最高であったが、これは、Ｎａ＋排泄がベースラインより低かったためである。意外にも、カリウム保持性利尿薬ＴＡは、総Ｋ＋排泄（０〜２４時間）（図２ｂ）及びＫ＋排泄に関連させたＮａ＋排泄（０〜６時間）（図２ｃ）のいずれについてもループ利尿薬より優れているわけではなかった。
【００３９】
Ｍｇ２＋排泄は、チアジド及びループ利尿薬の投与後のＫ＋の排泄に関連して有意に変わることはなかった（図３）。言い換えれば、ループ利尿薬はチアジドよりマグネシウム利尿性が低い。他方で、そして従来の観察（３５、３６）と一致して、Ｎａ＋排泄と関連したＣａ２＋排泄は、チアジドについてよりもループ利尿薬について高かった（図２ｄ）。
【００４０】
２．  利尿薬の組合せ
ＨＣＴとループ利尿薬又はカリウム保持性利尿薬との同時投与は、０〜６時間の期間におけるナトリウム排泄増大作用を有意に増大させた（図２ａ）。ＨＣＴ／ＴＯＲＡの組合せは相乗的なナトリウム排泄増大作用を示し、即ち同時投与された利尿薬の組合せについての正味Ｎａ＋排泄（総排泄−（マイナス）ベースライン）は、各種類の利尿薬が単独で投与された場合の合計より有意に高かった。カリウム保持性利尿薬と組合せたＨＣＴは、付加的なナトリウム排泄増大作用を誘導しただけであった。
【００４１】
最も意外であったのは、利尿薬の組合せのナトリウム排泄増大作用に関連したＫ＋、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋の排泄であった。図３に示したように、Ｋ＋及びＭｇ２＋の総排泄量は、０〜２４時間の期間と同様に作用期間中（０〜１２時間）において、単独で投与されたＨＣＴについてよりも、ＴＯＲＡとの同時投与について低かった。この差は、Ｋ＋排泄をＮａ＋排泄と相関させることにより最良に定量され、これは、５ｍｇのＴＯＲＡにより０．４０（０．４３）から０．２５（０．２７）に低減された（ｐ＜０．０１）。ＴＯＲＡのこの「Ｋ＋保持性作用」は、１０ｍｇのＴＯＲＡとＨＣＴとの同時投与についてさらに顕著であった（図３）。
【００４２】
ＴＯＲＡの同時投与は、ＨＣＴにより誘導されたＭｇ２＋の排泄をも低減させた（ｐ＜０．０１）。さらに、図２に示した電解質の排泄の時間経過から、ＨＣＴの低カルシウム利尿作用は、ループ利尿薬と組合された場合に維持されるということがわかる（図２ｄ）。
【００４３】
ＨＣＴ／ＴＯＲＡの組合せを慣用的なＨＣＴ／ＴＡの組合せと比較することにより（図３）、チアジド単独の投与と比較して、ループ利尿薬がカリウム保持性利尿薬より優れているということが明白になり、これは、望ましくないＫ＋及びＭｇ２＋損失と同様に、所望のナトリウム排泄増大作用に関しても当てはまる。
【００４４】
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【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】トリアムテレン、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）及びトラサミドの投与用量に依存する、作用持続時間（τ）（＝薬剤により誘導された排泄がベースライン排泄を上回る時間）についての正味Ｎａ＋排泄（ΔＮａ＋）（＝総排泄量−（マイナス）前日の同期間に決定されたベースライン排泄）を示す図である。
【図２ａ】薬剤投与後の異なる期間について累加されたＮａ＋排泄の時間プロフィールを示す図である。
【図２ｂ】薬剤投与後の異なる期間について累加されたＫ＋排泄の時間プロフィールを示す図である。
【図２ｃ】それぞれの採取期間についての尿中のＫ＋／Ｎａ＋排泄比を示す図である。
【図２ｄ】それぞれの採取期間についての尿中のＣａ２＋／Ｎａ＋排泄比を示す図である。
【図３】ＨＣＴ−単独療法と比較したヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）及びトラセミド（ＴＯＲＡ）の投与後の、０〜１２時間の期間（各対のバーの左側のバー）及び０〜２４時間の期間（右側のバー）の間のＮａ＋、Ｋ＋及びＭｇ２＋の総累積排泄量を示す図である。ＨＣＴとトリアムテレン（ＴＡ）との慣用的組合せを用いて得られるデータを、比較のために示す。それぞれの形態での投与後０〜１２時間（０〜２４時間）について求められたＮａ＋／Ｋ＋排泄比を、バーの下に示す。
【図１】
2009506088.tif 000003
【図２ａ】
2009506088.tif 000004
【図２ｂ】
2009506088.tif 000005
【図２ｃ】
2009506088.tif 000006
【図２ｄ】
2009506088.tif 000007
【図３】
2009506088.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月26日(2007.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに一緒に又は別個にチアジド系利尿薬とループ利尿薬とを含む組合せ調製物であって、前記チアジド系利尿薬が、
５〜５０ｍｇの量でのヒドロクロロチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのヒドロフルメチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのベンズチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのクロルタリドン、
５〜５０ｍｇの量でのキネタゾン、
０．５〜５ｍｇの量でのベンドロフルメチアジド、
０．５〜５ｍｇの量でのメチクロチアジド、
０．２５〜１．２５ｍｇの量でのインダパミド、
０．２〜２ｍｇの量でのポリチアジド、
０．２〜２ｍｇの量でのトリクロルメチアジド
から選択され、前記ループ利尿薬が、
２．５〜１５ｍｇの量でのトラセミド、
２．５〜１５ｍｇの量でのピレタニド、
７．５〜３７．５ｍｇの量でのフロセミド、及び
０．０５〜０．３ｍｇの量でのブメタニド
から選択され、また前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬の薬学的に許容可能な誘導体から選択される、組合せ調製物。
【請求項２】
前記チアジド系利尿薬が、
１０〜３０ｍｇの量でのヒドロクロロチアジド、
１０〜３０ｍｇの量でのヒドロフルメチアジド、
１０〜３０ｍｇの量でのベンズチアジド、
１０〜３０ｍｇの量でのクロルタリドン、
１０〜３０ｍｇの量でのキネタゾン、
１〜３．０ｍｇの量でのベンドロフルメチアジド、
１〜３．０ｍｇの量でのメチクロチアジド、
０．５〜１．５ｍｇの量でのインダパミド、
０．４〜１．２ｍｇの量でのポリチアジド、
０．４〜１．２ｍｇの量でのトリクロルメチアジド
から選択され、前記ループ利尿薬が、
２．５〜１２．５ｍｇの量でのトラセミド、
２．５〜１２．５ｍｇの量でのピレタニド、
７．５〜３７．５ｍｇの量でのフロセミド、及び
０．０５〜０．３ｍｇの量でのブメタニド
から選択され、また前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬の薬学的に許容可能な誘導体から選択される、請求項１に記載の組合せ調製物。
【請求項３】
前記チアジド系利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、且つ前記ループ利尿薬がトラセミドである、請求項１又は２に記載の組合せ調製物。
【請求項４】
前記チアジド系利尿薬と前記ループ利尿薬とを含む固体薬学的組成物の形態の請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項５】
前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬が互いに分離されて存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項６】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項７】
前記薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤が、充填剤、滑剤、防腐剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、甘味剤及び風味剤から選択される、請求項６に記載の組合せ調製物。
【請求項８】
粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項９】
高血圧症又は心不全の治療のための組合せ調製物の製造のためのチアジド系利尿薬及びループ利尿薬の使用であって、前記チアジド系利尿薬が、
５〜５０ｍｇの量でのヒドロクロロチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのヒドロフルメチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのベンズチアジド、
５〜５０ｍｇの量でのクロルタリドン、
５〜５０ｍｇの量でのキネタゾン、
０．５〜５ｍｇの量でのベンドロフルメチアジド、
０．５〜５ｍｇの量でのメトラゾン、
０．５〜５ｍｇの量でのメチクロチアジド、
０．２５〜１．２５ｍｇの量でのインダパミド、
０．２〜２ｍｇの量でのポリチアジド、
０．２〜２ｍｇの量でのトリクロルメチアジド
から選択され、前記ループ利尿薬が、
２．５〜１５ｍｇの量でのトラセミド、
２．５〜１５ｍｇの量でのピレタニド、
７．５〜４５ｍｇの量でのフロセミド、及び
０．０５〜０．３ｍｇの量でのブメタニド
から選択され、また前記チアジド系利尿薬及び前記ループ利尿薬の薬学的に許容可能な誘導体から選択される、使用。
【請求項１０】
原発性高血圧症の治療のための組合せ調製物の製造のための請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
２ｍｇ／ｄｌ以下の血漿クレアチニンを有する腎性高血圧症の治療のための組合せ調製物の製造のための請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
有効動脈血容量（ＥＡＢＶ）低減を示さない心不全の治療のための組合せ調製物の製造のための請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害薬又はＡＴ１受容体拮抗薬と組合せた高血圧症又は心不全の治療のための組合せ調製物の製造のための請求項９〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
長期療法又は恒久的療法のための請求項９〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2009506088.tif 000009
2009506088.tif 000010
2009506088.tif 000011
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