(57)【要約】  本発明は、不飽和で、環状の、有機酸およびその塩類の誘導体を製造するための技術に関する。シキミ酸は、そのような酸の例である。より詳細には、本発明は、エステル化、ケタール化、脱離基での官能基化され、および／またはエポキド官能性が与えられた、これらの酸またはその塩類の誘導体を製造することに関する。好ましい態様は、シキミ酸から出発するリン酸オセルタミビルの合成において使用されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不飽和で、環状の酸またはその塩のエステルを製造する方法であって、エステル化の少なくとも一部の間、水を除去すると同時に、芳香族酸の存在下、酸またはその塩をエステル化する工程を含む方法。
【請求項２】
不飽和で、環状の酸またはその塩が、シキミ酸またはその塩を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
芳香族酸が、スルホン酸部分を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
芳香族酸が、カルボン酸エステルの官能性を実質的に有しない、請求項１記載の方法。
【請求項５】
芳香族酸が、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、あるいはｐ−トルエンスルホン酸の水和物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
シキミ酸またはその塩を、少なくとも１個のスルホン酸の存在下、実質的に無水なエタノールと反応させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
スルホン酸が、ベンゼンスルホン酸である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ａ）  環状で、不飽和の酸またはその塩をエステル化して、酸またはその塩のエステル（ここで、該エステルは、少なくとも２個のペンダント水酸部分を含む）を形成し；そして
ｂ）  ケタールおよびエステルの対応する水酸部分を伴うトランスケタール化反応を介して、エステルをケタール化するために効果的な条件下で、エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させる工程
を含む、環状で、不飽和の酸またはその塩の、ケタール官能化されたエステルを製造する方法。
【請求項９】
ａ）  不飽和で、環状の酸またはその塩をエステル化して、エステル（ここで、該エステルは、少なくとも２個の水酸部分を含む）を形成し；
ｂ）  ケタールおよびエステルの対応する水酸部分を伴うトランスケタール化反応を介して、エステルをケタール化するために効果的な条件下で、エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ；そして
ｃ）  脱離基を、ＯＨにより置換されることができる、ケタール化されたシキミ酸エステルに組み込んで、エポキシド部分を形成する工程
を含む、ケタール官能性の、不飽和で、環状のエステルに、ペンダントメシラート部分を与える方法。
【請求項１０】
ケタールが前もって形成される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ケタールが、反応系中に(in situ)、エステルの存在下で形成される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
脱離基が、メシラート、トシラート、またはその組み合わせを含み、そしてメシラートをケタール化されたエステルに組み込む工程が、酢酸イソプロピルを含む溶媒中で起こる、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
ケタール化反応における反応物として使用されるエステルを単離しないで、ケタール化反応が起こる、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
ａ）  シキミ酸またはその塩をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
ｂ）  シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下で、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
ｃ）  脱離基を、ケタール化されたシキミ酸エステルに組み込む工程
を含む、ケタール官能性のシキミ酸エステルにペンダントメシラート部分を与える方法。
【請求項１５】
ａ）  シキミ酸をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
ｂ）  シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下で、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
ｃ）  脱離基を、ケタール化されたシキミ酸エステルに組み込み；
ｄ）  ケタール化されたシキミ酸エステルを、ケタール開環反応に付して、隣接する水酸官能性および脱離基官能性を有するシキミ酸エステルを与え；そして
ｅ）  隣接する水酸官能性および脱離基官能性を、エポキシド部分に変換する工程
を含む、エポキシド官能性の、ケタール化されたシキミ酸エステルを与える方法。
【請求項１６】
ａ）  シキミ酸をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
ｂ）  シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下で、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
ｃ）  ケタール化されたシキミ酸エステルをメシラート化し；
ｄ）  ケタール化されたシキミ酸エステルを、ケタールの開環反応に付して、隣接する水酸官能性およびメシラート官能性を有するシキミ酸エステルを与え；そして
ｅ）  隣接する水酸官能性およびメシラート官能性を、エポキシド部分に変換する工程
を含む、エポキシド官能性の、ケタール化されたシキミ酸エステルを与える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本非仮特許出願は、Gabelらにより２００５年１２月２８日に出願され、不飽和で、環状の有機酸の誘導体という表題の、出願番号６０／７５４，７４０を有する米国仮特許出願から、３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）による優先権を請求し、ここで、前記仮特許出願のすべてが、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、不飽和で、環状の有機酸およびその塩の誘導体を製造するための技術に関する。シキミ酸は、そのような酸の例である。より詳細には、本発明は、エステル化された、メシラート化された、ケタール化された、および／または、エポキシド官能基を備えた、これらの酸類もしくは塩類の誘導体を製造することに関する。好ましい態様は、シキミ酸から出発するリン酸オセルタミビルの合成において使用されうる。
【０００３】
商品名タミフルで広く知られているリン酸オセルタミビルは、インフルエンザ感染を予防および／または処置するための抗ウイルス性の化合物として使用することを標的とする。リン酸オセルタミビルは、C. U. Kimら、J. Med. Chem. 1998, 41, 2451; C.U. Kimら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681;およびM. Federspielら、Organic Process Research & Development 1999, 3, 266-274に記述され、すべての目的のために、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
リン酸オセルタミビルは、式
【０００５】
【化１】
2009522227.tif 000002
【０００６】
を有し、そして式：
【０００７】
【化２】
2009522227.tif 000003
【０００８】
を有する、強力なノイラミニダーゼ阻害剤のプロドラッグである。
【０００９】
文献は、キナ酸：
【００１０】
【化３】
2009522227.tif 000004
【００１１】
または、シキミ酸：
【００１２】
【化４】
2009522227.tif 000005
【００１３】
のいずれかから出発する多工程の合成において、リン酸オセルタミビルを製造することを記述している。
【００１４】
M. Federspielら、Organic Process Research & Development 1999, 3, 266-274を参照のこと。
【００１５】
キナ酸からの合成は、一般に、最初に提案された。キナ酸を介する合成は、リン酸オセルタミビルのキログラム量の生産に満足されるが、増加し、増加し続けるリン酸オセルタミビルについての需要として、大規模生産に、より適した、より良い合成技術が望まれる。シキミ酸から出発するリン酸オセルタミビルの合成は、この要望の結果として開発された。シキミ酸に基づく合成は、望まれた炭素−炭素の二重結合がすでに存在するという事実によって大きな潜在性を与え、一方、キナ酸から出発する場合、二重結合が作られていなければならない。所望の二重結合をすでに組み込む出発物質を有することは、キナ酸経路において、この官能基を発展させることと関連する、レジオ(rigio)−選択的脱水を回避する。
【００１６】
本明細書で引用したM. Federspielによる論文は、シキミ酸から出発するリン酸オセルタミビルの２つの可能な合成経路を記述する。１つの合成は、シキミ酸エステルの直接ケタール化を伴う。もう１つは、アセトニド中間体を経て進行する。アセトニド経路は、より多くの工程とより多くの単離を伴うにもかかわらず、著者は直接ケタール化経路よりもむしろアセトニド経路を強く好む。中間体（ケタール化されたシキミ酸エステルおよびメシラート化、ケタール化されたシキミ酸エステル）が油状物であり、結晶性エポキシドを効率よく精製することができる工程まで、粗製形態で行われなければならないので、著者は、非実用的な直接ケタール経路を切り捨てる。
【００１７】
その一方で、リン酸オセルタミビルのための需要が非常に強くなり続けている。したがって、リン酸オセルタミビルの改善された合成経路を発展させる、強い必要性がある。
【００１８】
本発明は、不飽和で、環状の有機酸の誘導体を製造するための改善された方法を提供する。好ましい態様は、エステル化、ケタール化、そして脱離基をこれらの物質に組み込むこと（例えば、メシラート化またはトシラート化）を伴う。本発明の本質は、特に、シキ
ミ酸またはその塩類からリン酸オセルタミビルを合成するのに役立つ。とりわけ、本発明は、シキミ酸またはその塩を、ＥＥＣ−エポキシドとして知られている化合物
【００１９】
【化５】
2009522227.tif 000006
【００２０】
に変換するための、的確なかつ効率のよい合成を提供する。このエポキシドは、リン酸オセルタミビルの合成において重要な中間体である。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、不飽和で、環状の酸またはその塩のエステルを製造する方法であって、芳香族酸の存在下、エステル化の少なくとも一部の間、水を除去すると同時に、酸および塩をエステル化する工程を含む方法に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
環状で、不飽和の酸またはその塩をエステル化して、酸またはその塩のエステル（ここで、このエステルは、少なくとも２個のペンダント水酸部分(pendant hydroxyl moieties)を含む）を形成し；そして  ケタールおよびエステルの対応する水酸部分を伴うトランスケタール化反応を介して、エステルをケタール化するために効果的な条件下で、エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させる工程
を含む、環状で、不飽和の酸またはその塩のケタール官能基化されたエステルを製造する方法に関する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、
不飽和で、環状の酸またはその塩をエステル化して、エステル（ここで、このエステルは、少なくとも２個の水酸部分(hydroxyl moieties) を含む）を形成し；
ケタールおよびエステルの対応する水酸部分を伴うトランスケタール化反応を介して、エステルをケタール化するために効果的な条件下、エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ；そして
脱離基を、ＯＨにより置換できるケタール化されたシキミ酸エステルに組み込んで、エポキシド部分を形成する工程
を含む、ケタール官能性(functional)の、不飽和で、環状のエステルに、ペンダントメシラート部分を与える方法に関する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
シキミ酸またはその塩をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
脱離基を、ケタール化されたシキミ酸エステルに組み込む工程
を含む、ケタール官能性のシキミ酸エステルに、ペンダントメシラート部分を与える方法に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
シキミ酸をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
脱離基を、ケタール化されたシキミ酸エステルに組み込み；
ケタール化されたシキミ酸エステルを、ケタール開環反応に付して、隣接する水酸官能性および脱離基官能性(hydroxyl and leaving group functionality)を有するシキミ酸エステルを与え；そして  隣接する水酸官能性および脱離基官能性を、エポキシド部分に変換する工程を含む、エポキシド官能性の、ケタール化された、シキミ酸エステルを与える方法に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、
シキミ酸をエステル化して、シキミ酸エステルを形成し；
シキミ酸エステルをケタール化するために効果的な条件下、シキミ酸エステルを、化学量論的過剰のケタールと反応させ、ケタール化されたシキミ酸エステルを形成し；そして
ケタール化されたシキミ酸エステルをメシラート化し；
ケタール化されたシキミ酸エステルを、ケタールの開環反応に付して、隣接する水酸官能性およびメシラート官能性を有するシキミ酸エステルを与え；そして
隣接する水酸官能性およびメシラート官能性を、エポキシド部分に変換する工程
を含む、エポキシド官能性の、ケタール化された、シキミ酸エステルを与える方法に関する。
【００２７】
以下に記述される本発明の実施態様は、網羅的であること、または以下の詳細な説明において開示される正確な形態に、本発明を制限することを意図しない。むしろ、他の当業者が本発明の本質および実施を評価して、理解することができるように、実施態様が選択されて、記述される。もしあれば、すべての特許、公表された出願、他の公開物、および係属中の出願が、すべての目的のために、それらの各々の全体において参照により本明細書に組み込まれている。
【００２８】
本発明の第一の態様は、不飽和で、環状の有機カルボン酸またはその塩をエステル化することに関する。１個以上の塩類が使用される場合、そのような酸触媒を使用するエステル化反応において使用される酸触媒を中和することを回避するために、これを、反応系中か別のやり方で、遊離酸に変換することがしばしば望ましい。本発明の第一の態様は、特に、カルボン酸官能基を含むだけでなく、１個以上のペンダント水酸基部分を含む、不飽和で、環状の有機酸またはその塩に適用する。これらの酸類は、接合、非接合、架橋などをしうる１個以上の環状部分を包含してもよい。不飽和で、環状の有機酸およびその塩の代表的なクラスは、以下の式：
【００２９】
【化６】
2009522227.tif 000007
【００３０】
式中、
Ｒ１〜Ｒ９の各々は、独立して、水素；直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；水酸（ヒドロキシル）または水酸含有部分；アリール；これらの組み合わせなどのような一価部分であり、そしてＭは、ＨおよびＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｌｉ＋のような一価の陽イオン、それらの組み合わせなどから選択される。好ましくは、Ｍ＋は水素であり、Ｒ１〜Ｒ９の基の少なくとも１個は、水素、アリール、またはアルキルである残りの基を伴う水酸である。より好ましくは、隣接する炭素原子上のＲ１〜Ｒ９の置換基の少なくとも２個、より好ましくは、少なくとも３個は、水酸部分を含む
を有する。
【００３１】
そのような有機酸またはその塩の好ましい例は、シキミ酸またはその塩類である。シキミ酸は、エステル化、ケタール化、メシラート化され、そして次にエポキシド化され、抗インフルエンザ薬、リン酸オセルタミビルの合成において、重要な前駆体を製造されうる。
【００３２】
シキミ酸は、通常８５％〜９９％の純度アッセイで、商業的に入手される。少なくとも約９７％の純度アッセイを有するシキミ酸が、特に、リン酸オセルタミビルの前駆体を合成するために使用される場合に、好ましい。そのような高い純度のシキミ酸を使用することが、中間体が、その後の反応工程において使用される前に、単離される必要はない多工程反応スキームにおいて、酸が使用されることを可能にする。一つ観点から、環状アクリル酸として見られてもよいシキミ酸およびその塩類は、以下の式：
【００３３】
【化７】
2009522227.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｍ＋は、ＨおよびＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｌｉ＋のような一価の陽イオン、それらの組み合わせなどから選択される）
を有する。
この酸のエステル形態は、以下の式：
【００３５】
【化８】
2009522227.tif 000009
【００３６】
（式中、Ｒ１０は、直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル部分である）
を有する。好ましくは、Ｒ１０は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル部分であり、特に、エチルである。
【００３７】
エステル化反応は、一般に、不飽和で、環状の有機カルボン酸および／またはその塩を、適切な共反応物（これは、アルキル部分、例えば、シキミ酸エステルの場合、Ｒ１０の部分の源である）と反応させ、エステル官能基の部分を形成する。適切な共反応物は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｉ−ブタノール、ｎ−ブタノールなどのような対応するアルコール類を含む。エタノールおよびイソプロピルアルコールのようなアルコール類は、また、エステル化反応を行う溶媒の一部として容易に機能するから、これらが好ましい。アルコール類を使用することの利点は、これらがトランスケタール化反応に適合し、この反応は、場合により、エステル化に続く、次の工程として行れうる。この適合性の結果として、アルコールを除去する必要はなく、後続のトランスケタール化は、エステル化された物質を単離する必要なく実行されうる。
【００３８】
共反応物／溶媒として、液体アルコールを使用する代表的な実施態様において、アルコール１００〜１０，０００ml、好ましくは、２００〜５００mlにつき、酸約１０mmole〜１０，０００mmole、好ましくは、５０〜１０００mmoleを使用することが適切であろう。共反応物がまた少なくとも溶媒の一部である場合、共反応物は、実質的に化学量論的過剰に存在する。これは、反応が完了へと進行することを助ける。
【００３９】
エステル化反応を、広い範囲の温度で実行されうる。適切な温度は、反応媒体の凍結温度のすぐ上から媒体の還流温度の範囲で工程ありうる。反応は、より熱い温度でより速く起こるので、反応は、望ましくは、圧力依存性である還流状態で起こる。より高圧状態で、還流温度はより高くなる傾向がある。還流が高すぎる温度で起こらないように、しばしば、周囲条件下または減圧でさえの還流状態で反応を実行することが望ましい。より高温状態で、より多量の副産物が形成するかもしれない。例として、シキミ酸のような反応物は、それ自身でエステル二量体を形成するか、またはより高温状態でトランスエステル化を起こしやすい傾向がある。同じ理由から、さらに反応媒体の構成物質を除去することが望まれるそれらの実施態様において、この除去は減圧下で起こる。
【００４０】
エステル化反応は、反応を触媒することを助けるため、十分に強力な酸触媒の存在下で起こるフィッシャーエステル化反応が好ましい。酸触媒の酸官能性が、カルボン酸官能性以外の部分であり、そしてカルボン酸と比べて、エステル化試薬とより少ない反応性である触媒の酸官能性がさらに望ましい。従来、塩化チオニルは、シキミ酸のような有機酸のエステル化を行うために使用されていた。しかし、塩化チオニルは比較的毒性があり、そしてその使用のため、およびその使用の間発生するガスのために、余分の予防措置と反応装置が必要である。塩化チオニルを使用することの対理懸念を回避するため、本発明は、好ましくは、カルボン酸以外の芳香族有機酸、特に、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）またはｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）のような芳香族スルホン酸の存在下、フィッシャーエステル反応を行う。スルホン酸は、ある程度までエステルを形成するが、スルホン酸エステルの形成はカルボン酸のエステル化よりはるかに遅い反応である。実用的な効果において、スルホン酸触媒は、不飽和の、環状の、有機カルボン酸と効果的に競争することはできない。ＰＴＳＡは、しばしば一水和物のような水和物の形で供給される。エステル化反応および／または後続の反応は、一般に、できるだけ無水で行われるので、ＢＳＡがより好ましい。
【００４１】
使用される酸触媒の総量は、広い範囲で変動しうる。ガイドラインで示唆されているように、酸触媒約０．５〜約４０mol％、好ましくは、５〜約２５mol％を使用することは適切であろう。より少ない酸触媒量を使用することができるが、反応は望まれているものよりおそく進行するかもしれない。より多い酸触媒量を使用することができるが、これはより高価である。一般に、より多い酸触媒量を使用することが、反応がより迅速に進行する原因なる。例えば、還流温度で、シキミ酸をエタノールでエステル化することを触媒するために、エステル化は、ＢＳＡ５mole％を使用する場合、還流下約１６時間後、または約１０mole％を使用すると、約１０時間後、または約２０mole％を使用すると、約５時間後に平衡に達した。酸触媒のmol％は、式（Ｃ／Ａ）×１００％（ここで、Ｃは酸触媒のモルであり、Ａは不飽和で、環状の有機カルボン酸またはその塩のモルである）で示される。酸触媒の約１０mol％を使用することが、現在のところ好ましい。
【００４２】
ＢＳＡやＰＴＳＡのようなスルホン酸を使用することの代替として、酸触媒物質の他のクラスが使用されうる。これらは、ＧＦＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．から商品名Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５のもとに、入手可能なイオン交換樹脂のような酸官能性イオン交換樹脂を含む。この樹脂は、ペンダントスルホン酸官能基を含むポリスチレンである。このような樹脂を使用する場合、反応はより長く（例えば、１週間）かかって平衡に達しうる。反応は望まれているものよりさらにおそく進行するかもしれないが、硫酸のような無機酸もまた使用されう。
【００４３】
酸触媒として、塩化チオニルのような極めて強い無水酸を使用する場合、比較的高い量のシキミ酸がエステルに変換されるときに、平衡に達する。しかしながら、ＢＳＡやＰＴＳＡのような代替の酸を使用する場合、カルボン酸の約９５％〜約９６％だけがエステルに変換されるときに、平衡に達する傾向がある。反応は、副生する水を除去せずにはさらに進行しない。いくらかの水が、反応媒体を形成するために使用される成分の構成要素として存在してもよい。したがって、反応をほとんど完了させるために、エステル化の少なくとも一部の間、反応媒体から水を除去することが好ましい。このように水を除去する場合、９９．５％以上の変換が達成されうる。水が、所望の生成物の収率を減少させることにより、平衡に影響を及ぼしうるので、反応媒体を形成するために使用される成分が、実用的であるように無水状態で供給されることが望ましい。
【００４４】
水は、さまざまな方法で反応媒体から除去されうる。１つの手法によれば、蒸留は水を除去するために使用されうる。水は、例えば、媒体にトルエンおよび／またはヘプタンのような追加の有機試薬を加えることにより蒸留することができる。水、エタノール、ならびにトルエンおよび／またはヘプタンは、三元の共沸混合物を形成する傾向にある。水は、共沸混合物を蒸留することにより除去される。蒸留の経過間、一方では、トルエンおよび／またはヘプタンを、そして他方ではエタノールを、反応が完了するまで加え(add back)てもよい。
【００４５】
蒸留の代替として、水はまた、オルトギ酸トリエチルのような水捕捉剤で水を反応させることのように、化学的に除去することもできる。オルトギ酸トリエチルを使用して水を捕捉する場合、生成物はギ酸エチルである。ギ酸エチルの存在は、反応媒体の沸点を下げるが、その他の点では、反応に対して他の効果を有さないようである。オルトギ酸トリエチルは、エステル化の経過の間にいつでも加えてよい。代表的なスキームにおいて、オルトギ酸トリエチルは、反応が、還流状態で平衡に近づくか、あるいは到達する後（例えば、還流状態で約５時間後）に加える。存在するか、または存在しうる水（例えば、副生成物として）の各々の当量について、オルトギ酸エステル体の約１当量を加えることは、適切であろう。オルトギ酸エステル体を加えた後、水が捕捉されて、反応が完了に進行するように、還流状態で反応媒体を加熱することは、例えば、さらに５時間継続される。
【００４６】
エステル化後、さまざまな選択肢を利用できる。エステル生成物を単離してもよいし、または異なる溶媒に転換してもよい。あるいはまた、エステル生成物を含有する反応媒体を、濃縮してもよいし、または、詰めるか、１個以上の追加の反応工程を行うか、もしくは他の所望の処理を行うために使用してもよい。エステルの使用の正に一つの例として、エステルをケタール化して、リン酸オセルタミビルの合成に役立つケタール化された前駆体を形成することができる。
【００４７】
したがって、本発明の第二の態様は、不飽和で、環状の有機酸のエステルをケタール化することに関する。そのようなエステルは、ケト部分、適切な水酸基の官能基、または他の適切な官能基を含む場合、ケタール化してもよい。ケタール化された性質は、分子が、例えば、重要要素の一部としてか、または重要要素からのペンダントである置換基の一部として、ケタール部分を組み込むことを意味する。ケタール部分は、−ＯＺ１と−ＯＺ２基（ここで、Ｚ１とＺ２の各々は、独立して、多種多様の一価部分または環状構造の共一員であってもよい）の両方と結合した炭素原子を含む官能基である。ケタールは、アセタールと構造的に同等であり、そしてこれらの用語は時々、互換的用いられる。いくつかの使用において、アセタールとケタールの違いは、基を作る反応に由来する。本発明の目的のために、ケタールという用語は、基を形成するために使用される反応にかかわらず、得られるケタール／アセタールの構造を有する分子を指す。
【００４８】
ケタール基を有する、代表的な不飽和で、環状の、有機酸エステルは、以下の一般式：
【００４９】
【化９】
2009522227.tif 000010
【００５０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ１１〜Ｒ１６の各々は、独立して、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、これらの組み合わせなどである）
で表される。同じ分子上のＲ１１〜Ｒ１６の基はまた、環状構造の共一員であってもよい
で表される。
【００５１】
トランスケタール化のスキーマは、ケタール官能基を酸エステルに組み込むための直接ケタール化のスキーマより(over)好ましい。直接ケタール化は、一般に、ジヒドロキシル官能基をさらに組み込む、不飽和で、環状の有機酸のエステルが、過剰のケトンと反応する、以下の実例となる反応スキーム：
【００５２】
【化１０】
2009522227.tif 000011
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５〜Ｒ１０は、上記で定義したとおりであり；そしてＲ１７とＲ１８の各々は、独立して、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、これらの組み合わせなどより選択される）
により示されるように、過剰のアルコールとケト部分の反応を伴う。同じ分子上のＲ１７〜Ｒ１８の基は、また、環状構造の共一員であってもよい。
【００５４】
例示の目的のため、水酸基は、カルボン酸エステル部分に関して、βおよびγの炭素に示されるが、これらはまた、同様に環状重要要素の不飽和炭素原子の他のどの対からのペンダントでありうる。しかしながら、この直接ケタール化反応は、これらの状況において、弱い脱離基である水を遊離させる。酸の存在下での水は、また、ケタールを、ケトンとジオールに戻すか、あるいは所望の生成物を分解する原因となる。
【００５５】
対照的に、トランスケタール化において、水酸官能基と反応させる場合、ケトン反応物は、すでに、ケタール形態（例えば、多くの状況において、ジメトキシまたはエトキシ）である。本発明の状況において、実例となるトランスケタール化反応は、少なくとも２個の適切な水酸基部分をさらに組み込む、不飽和で、環状の有機酸のエステルがケタール反応体と反応するとき、以下の反応スキーム：
【００５６】
【化１１】
2009522227.tif 000012
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５〜Ｒ１０は、上記で定義したとおりであり；そしてＲ１９およびＲ２０の各々は、独立して、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、これらの組み合わせなどより選択される）
により示されるように起こる。
Ｒ２０の各々は、同じ環の共一員であることができる。好ましくは、Ｒ２０の各々が同じであり、かつＲ１９の各々が同じである。例示の目的のため、水酸基は、カルボン酸エステル部分に関して、βおよびγの炭素に示されるが、これらは、また、同様に環状重要部分の不飽和炭素原子の他のどの対からのペンダントになることができる。
【００５８】
直接ケタール化に関する場合であるような脱離基である水の代わりに、それぞれのアルコール（類）は、これらの種類のトランスケタール化反応において、脱離基（類）を構成する。アルコールは、水より良好な脱離基である傾向があり、反応を完了まで好都合かつ迅速に進行させる。トランスケタール化の別の利点として、アルコールは、一般に、ケタール生成物をケタール反応物に戻すことにあまりよく機能しない。このように、ケタール生成物は、反応媒体においてより安定している。トランスケタール化の平衡は、所望の生成物に強く有利である。
【００５９】
さらに別の利点として、トランスケタール化は、より少ないケタール共反応物を使用ささせる。例えば、本明細書に引用される1999 Federspielの論文は、シキミ酸エステルの直接ケタール化を行うため、シキミ酸エステルの等量あたり、３−ペンタノン  ２５当量を使用することを記述している。対照的に、３−ペンタノンのジエトキシケタールのより適度な過剰、例えば、多くの実施態様において、約５％〜約２０％モルのみ過剰が、シキミ酸エステルのトランスケタール化を行うために必要であって、同様のケタール化された生成物を与える。
【００６０】
トランスケタール化は、また、本明細書中に引用の1999 Federspielの論文に記述されたアセトニド経路を経由して使用されるもののような、保護基交換を使用する必要性を回避する。１つの欠点として、アセトニドは、中間体クリーンアップポイントとして、単離されなければならない。このように、トランスケタール化は、より多くの直接合成経路を提供し、そしてアセトニドに関連する単離を回避する。
【００６１】
本発明のトランスケタール化反応において、反応物は、それらの化学量論量で存在しうるか、または反応物の１つが適度な過剰に存在しうる。追加のオルトギ酸トリエチルの添加を必要とせずに、完了までさらに一貫して進行する反応を可能にするから、ケタール反応物が過剰に存在するけれど、好ましい。２％〜約５０％、好ましくは、５％〜約３０％過剰のケタールを使用することが好ましい。これより少ない量を使用することは、不当に一貫性を損なうかもしれない。これを超える量を使用することは選択できるが、無駄である。シキミ酸エステルを、前もって形成させたケタール３，３−ジエトキシペンタンと反応させる場合、少量の追加のオルトギ酸トリエチルなどを加えることは、反応が完了するよう促進することを助ける。
【００６２】
１つのトランスケタール化の手法において、ケタール共反応物は、反応媒体に組み込まれる前に、前もって形成されてもよい。例えば、ケタール３，３−ジエトキシペンタンは、この反応に使用されてもよく、反応ポットに加える前に、前もって形成される。３，３−ジエトキシペンタンは、例えば、３−ペンタノンを、エタノール中、触媒量のＢＳＡの存在下、２５℃で２時間、オルトギ酸トリエチルと処理することによるように、前もって形成することができる。ケタール共反応物を事前形成することの代替として、ケタールは、適切な前駆体から、反応系中に形成されうる。例えば、ケタール３，３−ジエトキシペンタンは、反応ポット中で、適切量のオルトギ酸トリエチルと３−ペンタノンを、残存ＢＳＡ触媒と先のエステル化から残った溶媒を有するエステルを含有するポットに加えることにより、反応系中で形成されうる。反応系中でケタールを形成する場合、水酸官能性のシキミ酸エステルに対して化学量論的過剰のオルトギ酸トリエチルと３−ペンタノンを使用することが好ましい。３−ペンタノンに対して化学量論的過剰のオルトギ酸トリエチルを使用することもまた好ましい。より好ましい実施態様は、２％〜７０％、好ましくは、１５％過剰の３−ペンタノン、および約２〜約５０％、好ましくは、２０％過剰のオルトギ酸トリエチルを使用する。
【００６３】
上述したエステル化反応のように、ケタール化反応は、一般に、酸触媒の存在下で生じる。ケタール化のために使用される酸触媒は、独立して、エステル化に適している同種の酸触媒より選択され、シキミ酸に基づく物質に対して同量で使用されうる。ＢＳＡおよびＰＴＳＡのような酸触媒が好ましい。ケタール共反応物の事前形成または反応系中の形成が水の非存在下で望ましく生じるから、ＢＳＡがより好ましく、そしてＰＴＳＡは、典型的に、水和物（例えば、一水和物）の形態である。しかしながら、ケタール共反応物が、反応系中で以下記述されているように形成される（例えば、３，３−ジエトキシペンタンは、反応系中、３−ペンタンとオルトギ酸トリエチルから形成される）場合、ＰＴＳＡは、酸触媒として、ＢＳＡに対して合理的に匹敵するように機能する。過剰なオルトギ酸トリエチル反応物がＰＴＳＡ水和物から水分を捕捉することを助けるので、ＰＴＳＡ水和物が、反応系中の状況において適切であると信じられる。また、ケタール化が本明細書に記述された方法論にしたがってエステル化に続く場合、ＰＴＳＡはエステル化の間、脱水されるであろう。
【００６４】
エステル化反応と対照的に、ケタール化において、非常に少ない酸触媒が要求される。例えば、酸触媒０．５mol％を使用することは、ケタール化に適しているであろう。しかしながら、過剰の酸触媒を使用することは、その反応、またはケタール化された生成物に関して取られる次の反応に不当に影響を及ぼさない。したがって、エステル化のために使用されたのと同じポットを使用するために、より多くの酸触媒が、すでにケタール化反応媒体に存在している場合、エステル化から存在するより多量の酸触媒がすでにポット中にあり、よって、さらに加えないか、またはいくらか除去することなしに、それを使用することが好都合である。もちろん、所望ならば、酸触媒を、さらに加えるか、またはいくらか除去することができよう。ケタール化は、アルコールのようないかなる適切な反応溶媒、または、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル、ハロゲン化炭化水素、これらの組み合わせなどの、別の比較的極性の非水性溶媒中で生じうる。無水エタノールを含む反応溶媒が好ましい。反応媒体中の反応物の濃度は、広範囲にわたって変化しうる。濃度が高すぎる場合、反応物および／または反応生成物の分解が起こり得る。過剰の溶媒を使用することは浪費的でありうるが、反応は、非常に薄い溶液中でさえ適切に進行するであろう。溶媒１００〜２００ml、好ましくは、１５０mlあたり、水酸官能性の反応物  ２００〜３００mmole、好ましくは、２８７mmoleを使用して、そのような懸念のバランスをとることが適切であろう。
【００６５】
トランスケタール化反応は、広範囲の温度で、広範囲の時間にわたって生じうる。周囲条件（例えば、約２５℃）または冷却条件（摂氏数度の低さ）が好ましいが、おおよそ室温からおおよそ還流に至るまでの範囲内の温度が使われうる。反応時間は、数秒〜４８時間、好ましくは、１０分〜約１５時間、より好ましくは、約２時間でありうる。一連の条件において、３，３−ジエトキシペンタンとシキミ酸エステルとの反応は、ＢＳＡ触媒の存在下、２５℃で、２時間後に完了した。
【００６６】
cis配向性における（例えば、環の同じ面上の）２個の水酸基を介するケタール化が強く好都合であるため、シキミ酸エステルのトランスケタール化は、位置選択的である。他の２個の水酸基にtrans関係にある第３の水酸基は容易に環状ケタール構造を形成する位置から離れている。言い換えれば、trans融合よりはむしろcis融合する２環を生成するので、４，４−ケタール化が好ましい。
【００６７】
好ましい実施態様において、本明細書に記述されたエステル化反応にしたがって製造されるエステルは、本発明にしたがってトランスケタール化される。エステルが上記で形成される後、それは、典型的に反応媒体とその生成物の他の構成物質を有する混合物中にあり、そしてこの段階で、エステルだけでなく、エタノールのような溶媒およびＢＳＡ、ＰＴＳＡなどのような酸触媒も典型的に含む。このポットは、さまざまな方法でケタール化反応に向う方向で(forward to)行われうる。１つの手法にしたがって、エステルはケタール化される前に最初に単離することができる。あるいはまた、ケタール化は、エステルの単離なしに有利に起こる。これらの実施態様において、ケタール化は、エステル化として同じポット中で起こってもよい。これは、ケタール共反応物またはケタール前駆体以外の追加の試薬、分離等が必要ないので、効果的かつ好都合である。ポット中の試薬は、ケタール化に適切な溶媒媒体を提供し、そしてポットは所望の反応物（エステル化のエステル生成物）および酸触媒（例えば、場合によっては、ＢＳＡ、ＰＴＳＡなどでありうる）をすでに含む。ケタール反応物またはその前駆体をポットに加えて、反応は、おそらく完了まで進む反応を助けるため、さらに追加のオルトギ酸トリエチルを用いて進行させられる。
【００６８】
場合により、エステル化する反応媒体における過剰の溶媒は、ケタール化の前に、真空蒸留のような、適切な技術を使用して除去されうる。しかしながら、ケタール化が、濃縮された溶液を用いて、大気圧で行われる場合、エステルおよび／またはケタール化された生成物の分解が起こる傾向がありうる。次に、過剰なエタノールを除去することなく、ケタール化を行うことが好ましい。特に、トランスケタール化反応は非常に速いので、希釈溶液を使用するときでさえ、反応速度論上、不都合な、実用的影響はない。このように、エステル化が完了する場合、好ましくは、エステル化反応ポットの中身は、望ましくは冷却され、ケタール化はそこで周囲温度で行われる。
【００６９】
ケタール化後、さまざまな選択肢が利用できる。ケタール化されたエステル生成物は、単離され、異なる溶媒に移され、そして／または１個以上の追加の反応中で使用されうる。さらにあるいはまた、ケタール化されたエステル生成物を含有する反応媒体は、濃縮するか、あるいは、包装(packaging)、１個以上の追加の反応工程を行うこと、またはその他の所望の処理を行うためのように、そのままで使用されうる。ケタール化されたエステルの使用の正に１つの例として、そしてケタール化されたシキミ酸エステルの場合、エステルの残存水酸基は、エポキシド部分を形成するため、隣接するＯＨ（これは、ケタール部分が以下記述されるように開環する場合に提供される）により置換されうる適切な脱離基に変換されうる。適切な脱離基の例は、メシラート、トシラート、それらの組み合わせなどを含む。好ましくは、エステルをメシラート化し、リン酸オセルタミビルの合成に役立つ、メシラート化される前駆体を形成する。
【００７０】
ケタール化されたエステル生成物がメシラート化される場合、酸触媒を除去するか、または中和して、そしてケタール化されたエステル生成物を酢酸イソプロピルなどのような、さらに適切なメシラート化する溶媒に移すことが望ましい。例えば、ＢＳＡ、ＰＴＳＡなどのような酸触媒は、トリエチルアミンのような塩基で中和されうる。例えば、エタノールがいくつかの実施態様である、ケタール化溶媒を、真空蒸留により除去して、所望のメシラート化溶媒で置換することができる。例えば、水系の後処理によるように、中和された酸は、容易に除去され、続いて、メシラート化反応を行う。
【００７１】
したがって、本発明の別の態様は、不飽和で、環状の有機酸またはその塩（ここで、メシラート化される、ケタール化された反応物は、メシル化を行うための適切な共反応性官能基を含む）の、ケタール化されたエステルをメシラート化することに関する。メシル化を促進する相補的な官能基の例は、例えば、水酸基、それらの組み合わせなどを含む。メシラート化剤の例は、メタンスルホニルハライド、それらの組み合わせなどを含む。メタンスルホニルクロリドが好ましい。
【００７２】
反応物は、それらの化学量論量に存在し、あるいは一種または他のものが過剰に存在しうる。好ましくは、メシラート化剤は、ケタール化されたエステルのメシル化が、完了まで進行するのを助けるために、適切な過剰量で存在する。一般に、１０％〜３０％を使用し、１７％がメシラート化剤の好ましいモル過剰であり、適切であろう。
【００７３】
メシル化反応は、ケタール基の損失を防止するために、より低い温度で望ましく起こり、それは、合成のこの段階では、ケタール化されたシキミ酸エステルの場合、他の２個のＯＨ基を保護している。その後、ケタールの開環は、脱離基、例えば、メシラート基を置換することができるＯＨを提供して、エポキシドを形成する。反応温度は、望ましくは、約０℃未満であり、そして、より好ましいのは約−１０℃未満である。したがって、反応は、反応とこれらの低い温度で起こさせる、適切な溶媒中で、望ましく起こる。適切な溶媒の例は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、それらの組み合わせなどのような１個以上の酢酸アルキルを含む。酢酸イソプロピルは、より多い程度に、副生成物の抽出除去を促進し、それにより、さもなければ必要かもしれない固体単離を回避するため、好ましい。
【００７４】
溶媒中の反応物の濃度は、広範囲にわたって変化してもよい。濃縮しすぎた場合、収率および純度が痛手をこうむりうる。混合物を撹拌することは、また、より困難でありうる。一方では、非常に多量の溶媒を使用することは浪費的である。これらの懸念のバランスをとり、代表的なメシル化反応は、溶媒１２５〜３００、好ましくは、１５０mlあたり、ケタール化された水酸官能性の不飽和エステル２００〜３００mmol、好ましくは、２８７mmolを使用することを包含する。
【００７５】
メシル化反応は、一般に、適切な、有機の、実質的に無水の塩基の存在下で起こる。適度な過剰の塩基は、一般に、副生物ＨＣｌと反応するために、従来の慣例にしたがって、使用される。塩基と酸が反応して、溶媒に不溶性である水溶性塩酸塩を形成して、それにより、沈殿を介して、副生物を除去する。適切な塩基の例は、トリエチルアミン、ＤＥＩＡ（ジエチルイソプロピルアミン）、それらの組み合わせなどのような第３級アミンを包含する。これらのような第３級アミンは、塩基が非求核性であるために好まれる。さもなければ、求核性塩基は、メシラート、トシラート、または形成される他の望ましい官能基を置換する傾向を有するであろう。炭酸塩などのような無機塩基は、また、使用されうるであろう。トリエチルアミンが好ましい。
【００７６】
塩基を反応媒体に加える速度は、純度の収率に影響を与えうる。一般に、塩基のよりおそい添加は、より良好な収率と純度をあたえる。しかし、添加速度が遅すぎる場合、工程続継続時間が、望まれるかもしれないものと同じくらい経済的に実用的でなくなりうる。これらの懸念のバランスをとり、少なくとも１０分〜４８時間、好ましくは、２時間〜約２０時間、より好ましくは、約５時間の範囲の時間期間にわたって塩基を加えることが望ましい。
【００７７】
塩基をゆっくりと加えることの代替として、１個以上の他の構成物質をゆっくり加える間に、塩基の少なくとも一部が最初に存在しうる。例えば、おそい塩基添加のために上記で引用した時間範囲にしたがって、メシラート化剤がゆっくり加えられる間、塩基を溶媒中のケタールの溶液に仕込みうる。あるいはまた、塩基とメシラート化剤の両方が、おそい塩基添加のために上記で引用した時間範囲にしたがって、ゆっくり加えられる間、溶液は、最初に溶媒中のケタールを含有しうる。
【００７８】
本発明によるメシル化の具体例は、ケタール化されたシキミ酸エステルが、塩基としてトリエチルアミンを使用し、酢酸イソプロピル中、メシラート化剤としてメタンスルホニルクロリドを使用して、メシラート化される反応である。この反応は、−１０℃以下の温度で好都合に起こる。塩基を、５時間にわたって、注射器ポンプを使用して、ゆっくり加える間、メシラート化剤を酢酸イソプロピル中にケタールを含有する溶液に加える。メシル化反応を完了するとき、溶液を、例えば、約０℃に温めうる。水を加えて、所望の生成物を含有する有機層を１回以上洗浄する。有機層と水層を、最初または次の水洗浄で、逆さまにし(invert)うる。これが発生することを防止するのを助けるために、より多くの酢酸イソプロピルが加えられうる。
【００７９】
本発明の本質が、シキミ酸を、ＥＥＣエポキシドとして知られているエポキシド官能性シキミ酸エステル誘導体、リン酸オセルタミビルの合成において重要な前駆体に変換するために、いかに使用されるかを、以下が例示する。合成は、以下の反応スキームにより示される：
【００８０】
【化１２】
2009522227.tif 000013
【００８１】
合成の概要として、シキミ酸のフィッシャーエステル化は、ベンゼンスルホン酸の存在下、エタノール中で行われる。エステル化の少なくとも一部の間、水を除去することは、塩化チオニルが使用されるならば、必要でないかもしれない特別な配慮と装置の必要性を除去する。シキミ酸が、正しい位置において、所望の不飽和（二重結合）をすでに包含しているので、シキミ酸は、キナ酸と比較すると、エポキシドの合成において、優れた出発物質である。このプロセスは、好ましくは、９７．５％またはそれ以上の純度を有するシキミ酸を使用する。このエステルの直接トランスケタール化は、同じ反応容器内で起こる。オルトギ酸トリエチルと３−ペンタノンを、シキミ酸エステルを含有するポットに加える。ケタール３，３−ジエトキシペンタンが、反応系中に形成され、シキミ酸エステルがトランスケタール化される。次に、この生成物のメシル化は、トリエチルアミンの存在下、酢酸イソプロピル中で起こり、メシラート化、ケタール化されたシキミ酸エステルをあたえる。ケタール部分の還元的開環（開裂）が起こる。この後に、エポキシ化が起こり、ＥＥＣ−エポキシド前駆体を与える。この方法で製造された最終ＥＥＣ−エポキシドの、収率、全般的な純度、および不純物プロファイルは、すべて優れ、商業的規模生産に適している。
【００８２】
この合成は多くの利点を有する。現在商業的入手できるシキミ酸の改善された品質により、最終生成物の一度の単離は、結晶化などを介して経て、きれいになる品質を与えるために十分である。この合成は、エステル化の間、塩化チオニルの必要性を回避し、ベンゼンスルホニル酸のようなより安全な代替物で塩化チオニルを置換する。ニートのジエトキシペンタン（それは、反応系中で、適切な前駆体から形成されうる）でのシキミ酸エステルの直接ケタール化は、アセトニドを経由することなく、所望のケタールを与え、塩化トリエチルアンモニウム副生成物の乳化しない抽出を可能にする。これは、従来のプロセスにおいて必要である固体単離を再度排除する。最後の２工程、すなわち、開環およびエポキシ化は、本明細書中に引用された1999 Federspielの論文に記述されるように、文献にしたがって実施しうる。
【００８３】
この合成のさらなる詳細および本発明の追加の本質を、以下の例示的実施例に言及して、記述する。
【００８４】
実施例１
シキミ酸の、エステル化、ケタール化、およびメシル化
【００８５】
エステル反応
メカニカルスターラー、還流冷却器、および温度計を装備した、５００mL容の被覆３口フラスコに、シキミ酸５０ｇ（０．２８７mole）、ＳＤＡ２Ｂ−３エタノール１５０mL、およびｐ−トルエンスルホン酸５．５ｇ（０．０２９mole）一水和物（またはエタノール中のベンゼンスルホン酸５．７ｇ（０．０２９mole）の８０％溶液）を加える。９０〜９５℃に設定された浴を使用して、スラリーを加熱し、５時間、還流する。わずかに冷却して、オルトギ酸トリエチル４６．９ｇ（０．３１６mole）（ベンゼンスルホン酸を触媒として使用した場合、オルトギ酸トリエチル４２．６ｇ（０．２８７moles）を使用する）を加える。ＰＴＳＡが触媒として使用される場合、水和物の水を用いて反応するために、より多いオルトギ酸トリエチルが必要である。シキミ酸が１％以下になるまで（約５時間）、加熱還流（７８〜８０℃浴）を続ける。
【００８６】
オルトギ酸トリエチルで、副生成物の水を化学的に除去するための代替は、トルエンを使用して、共沸蒸留により水を除去することである。最初に、トルエン５０mLを加え、留去する。トルエン３５mLとエタノール１５mLの追加投入が、エステル化が完了するまで、使われる。
【００８７】
ケタール反応
溶液を２５℃に冷却して、オルトギ酸トリエチル５１．１ｇ（０．３４４mole）および３−ペンタノン２８．４ｇ（０．３３０mole）を加える。５分間撹拌して、（反応の）完了（の検査）のためにサンプルする。エステルが１％以下になるまで撹拌を続ける。（追加のオルトギ酸トリエチルを加えることが必要となりうる）。トリエチルアミン約４．８mLで、ｐＨを約８に中和する。３５℃の浴温度を使用し、エタノールを残留物に真空留去して、酢酸イソプロピル１５０mLを入れる。残留物に蒸留を繰り返して、酢酸イソプロピル１５０mLを再び入れる。エタノールが０．５％を超える場合、必要に応じて繰り返す。
【００８８】
メシル化反応
ケタールの酢酸イソプロピル溶液を、−５℃またはそれ以下に冷却して、メタンスルホニルクロリド２６mL（０．３３６mole）を加える。溶液を−１０℃に冷却して、注射器シリンジを介して、５時間以上かけて、−１２〜−１０℃の温度を保って、トリエチルアミン７８mL（０．５６１moles）を供給する。３０分間撹拌して、（反応の）完了（の検査）のため、サンプルする。０．５％未満のケタールが残存する場合、スラリーを０℃に温めて、水１００mLを仕込み、３０分間撹拌して、層を落ち着かせる。層を分離して、下部の水層を廃棄する。水１００mLと酢酸イソプロピル１００mLを有機層に入れ、３０分間撹拌し、落ち着かせ、分離する。３５℃の浴を使用して、有機層を真空蒸留して、酢酸イソプロピルが０．５％以下になるまで、ジクロロメタン７０mLで酢酸イソプロピルを置換する。ジクロロメタン７０mL中のメシラートの溶液で終了する。
【００８９】
実施例２
（−）−シキミ酸のフィッシャーエステル化
【００９０】
【化１３】
2009522227.tif 000014
【００９１】
熱電温度計、メカニカルスターラー、冷却器および不活性ガス供給（器）を装備した５００ml容の丸底フラスコ中に、シキミ酸１００ｇ（５７４．２mmole）を加え、続いて、ベンゼンスルホン酸９．１８ｇ（２８．７mmole、５mole％、しかし、１０mol％を使用しうることに留意のこと）を加えた。エタノール（２Ｂ−３）３００mlを加えて、スラリーを還流加熱した（浴の温度を９０℃に設定して、ヘッド温度は定常的に〜７５℃に維持する）。
【００９２】
反応をＧＣ分析で追跡した。シキミ酸の量が＜３％の場合、溶媒を取り除き（〜７５％、〜２２５ml除去）、そして実施例３に記述されるように次の工程に粗製物を用いる。反応時間は、おおよそ１２時間であった。
【００９３】
この実施例の手順は、また、ベンゼンスルホン酸２５mole％を使用して、行われえ、その場合には、反応時間は５時間に減少した。
【００９４】
実施例３
ケタール化
【００９５】
【化１４】
2009522227.tif 000015
【００９６】
磁気スターラーおよび不活性ガスの供給（器）を装備した２５０ml容の丸底フラスコ中に、オルトギ酸トリエチル９６ml（５７４mmole）を加え、続いて、３−ペンタノン６１ml（５７４mmole）、そしてエタノール３４ml（５７４mmole）、そしてベンゼンスルホン酸１８２mg（０．２mol％、１．１５mmol）を加えた。この反応を、室温で最低３時間撹拌した。この溶液を、前工程からのシキミ酸エチルエステル混合物に移して、室温でさらに２時間撹拌した。容器に、酢酸イソプロピル３００mlと水道水１００mlを入れた。この混合物を１５分間撹拌して、層を分離した。飽和ＮａＨＣＯ３１００mlを入れ、１５分間撹拌して、分離した。水道水１００mlを入れ、１５分間撹拌して、分離した。合わせた水層を、酢酸イソプロピル３００mlで逆抽出して、溶媒を真空で取り除き（４０℃、２００mmHg〜２５mmHg）、そのままにして固化した油状物を得た。（１５２ｇ、９８．２％）。
【００９７】
３，４−Ｏ−イソペンチリデンシキミ酸エチル生成物のための分析データは、以下のとおりであった：
【００９８】
【表１】
2009522227.tif 000016
【００９９】
実施例４
ケタールのメシル化
【０１００】
【化１５】
2009522227.tif 000017
【０１０１】
メカニカルスターラーおよび不活性ガスの供給（器）を装備し、前工程からのヒドロキシケタール１５２ｇ（５６４mmol）を入れた２L容の丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル６００ml(１７mole当量／３．４ｗｔ．当量）を加えて、溶液を０℃に冷却した。塩化メシル１０ｍｌ（７３３mmole、１．３当量）を加え、続いて、滴下漏斗を通じて、トリエチルアミン１７３ml（２．２当量、１．２４mole）をゆっくり加えた。この添加は、非常に発熱性であり、反応温度が決して１０℃を超えないように、添加速度を維持した。多量の沈殿が、添加の間に生じ、そしていったんトリエチルアミン添加が完了するやいなや、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応をＨＰＬＣで追跡し、そして出発物質が＜３％になるやいなや、反応物を水道水３００mlを加えてクエンチした。この混合物を１５分間撹拌して、その後、層を分離して、水道水３００mlの別の投入量を加えて、１５分間撹拌して、分離した。溶媒を真空で取り除き、黄色の油状物を得た（工程についてのｗｔ．アッセイに基づく収率＝８８％；３工程にわたると８６％）。
【０１０２】
実施例５
シラン還元
【０１０３】
【化１６】
2009522227.tif 000018
【０１０４】
磁気スターラー、不活性ガスの供給（器）を装備して、前工程からの粗メシラート１４５ｇ（４１６mmol）を入れた５００ml容の丸底フラスコ中に、ジクロロメタン６００ml（２５mole当量／５．５ｗｔ．当量）とトリエチルシラン８７ml（５４１mmol、１．３当量）を加えて、溶液を−３６℃に冷却した。ジクロロメタン６０ml中の四塩化チタニウム５０ml（４５８mmole、１．１当量）の溶液を調製して、滴下漏斗を介してゆっくり加えた。
【０１０５】
この添加は発熱性であり、反応温度が決して−３２℃を超えないように添加速度を維持した（約９０分）。
【０１０６】
反応が完了した時、反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ  １００mlに注いで、混合物を分液漏斗中に注いだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３  １５０mlで洗浄し、層を分離して、有機層を真空で取り除き、そのままにして固化した淡黄色の油状物を与えた。粗混合物をさらに精製しないで次の工程に用いた。
【０１０７】
実施例６
エポキシド形成
【０１０８】
【化１７】
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【０１０９】
メカニカルスターラーを装備した２L容の丸底フラスコ中に、実施例５からの粗ヒドロキシメシラート１４６ｇ（４１６mmol）を入れ、続いて、エタノール４００ｍｌ（２５mole当量／５．５ｗｔ．当量）と７．５％ＮａＨＣＯ３溶液７５０ml中の５６ｇ（６６６mmol、１．６当量）を入れて、溶液を２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を３５℃に冷却して、ヘキサン４×１００mlで抽出した。合わせた有機層を、水道水１００mlで１回洗浄して、半量まで濃縮した。淡黄色の溶液を−１８℃に冷却した。１５℃で、生成物を溶液から自然にクラシュ(crash)した。生成物を濾過して、冷ヘキサン１００mlで洗浄した。エポキシド生成物を乾燥して、白色の綿毛状の固体として単離した（１０５ｇ、最後の２工程にわたる収率８３％、全体では、７２％）。
【０１１０】
本発明の他の実施態様は、この明細書を考慮し、あるいは本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかであるだろう。本明細書に記述された本質および実施態様について、さまざまな省略、修飾、および変更は、添付のクレームにより示される、本発明の本当の範囲と趣旨から逸脱することなく、当業者によりなされうる。
【国際調査報告】
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