(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)の新規な置換プロリンアミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に関する。本発明のプロリンアミドは有益な特性を有する。【化１】2009537483.tif 000057（式中、D、L、E、G、J、M、R3、R4、R5及びR13は、明細書の定義通りである。）【選択図】なし
2009537483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【化１】
2009537483.tif 000049
（式中、
Dは下記式
【化２】
2009537483.tif 000050
（式中、
K1は結合、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、
それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2つの基R7b/R7cが同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合することはない）、或いは
R7aがフルオロ-、クロロ-、ブロモ-、メチル-、メトキシ-、アミノ-若しくはニトロ-置換フェニル又は単環式ヘテロアリール基を表し、或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルフォリン、モルフォリン、2-イミダゾリジノン、2-オキサゾリジノン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン又は[1.3]オキサジナン-2-オン環を形成し（このとき、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
N原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基がそれぞれC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよい）、
K2及びK3はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cは、
それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル-基を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1.3]オキサジナン-2-オン環を形成し（このとき、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基が1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
窒素原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基がそれぞれC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されるヘテロ原子は、式(I)中のXからたった1個の炭素原子で隔てられていてはいけない）、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
Xは酸素若しくはイオウ原子、CF2、スルフェン、スルホン又はNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し
（このとき前記基中に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、
或いは該メチレン又はメチル基が、O、N若しくはSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ又はC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく、及び/又は該メチレン又はメチル基が、O、N若しくはSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し、
このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に
水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）
の置換二環式環系を表し、及び
-L-E-G-J-は、R4及びR5で置換されていてもよい-C-C-C-C又は-C-C=C-C基を表し、かつ
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基
（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意にそれぞれ相互独立に、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル、ヒドロキシ又はC1-5-アルキルオキシ基（該C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、メルカプト、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、又はモルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基（前記環中の前記炭素環式基及びヘテロ環式基は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基又は1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい）の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成炭素原子の水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又は
ニトリル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（任意にメチレン基が酸素、イオウ若しくはC0-3-アルキル-置換窒素原子と置き換わっていてもよい）、又は
フェニル、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、フェニル-C1-5-アルキル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基（任意に前記フェニル又はヘテロアリール内で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基にて一〜三置換されていてもよい）
を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合、E又はGにおけるR4は、フッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、C3-5-アルケニル-オキシ、C3-5-アルキニルオキシ、C2-5-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ、フェニル-C0-3-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-3-アシルアミノ、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく
（このとき前記アルキル若しくはシクロアルキル基中に存在するメチル若しくはメチレン基は、それぞれ相互独立に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選択される置換基で置換されていてもよく、
かつ
前記フェニル若しくはヘテロアリール基は、任意にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ-及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一〜三置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2つのヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で相互に隔てられるか、及び/又は
2個の原子が-O-O又は-S-O-結合を形成する場合を除く）、かつ
R5は、水素原子、C1-5アルキル、C2-5アルケニル若しくはC2-5アルキニル又はフェニル-C0-5アルキル基を表し（ここで、前記アルキル基はヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル又はC1-5-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
又はR5がE若しくはGに結合している場合、R5はヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に-C=O基又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2つの隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜7-員炭素環式基又は一不飽和5〜7員炭素環式基を形成し
（ここで、この環式基の炭素鎖員の1つが酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC4-7-炭素環式基の2つの直接隣接する炭素鎖員が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH、若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC5-7-炭素環式基の4つの直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2-O基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらの3〜7-員環式基の1〜3個の炭素原子が任意に相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、ホルミルオキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種の環式基であって、
該環式基中の2個の窒素原子又は1個の窒素原子と1個の酸素原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で相互に隔てられるか、及び/又は
該環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合の環式基を除く）、
或いは下記フラグメント
【化３】
2009537483.tif 000051
R13は水素原子又はC1-5アルキル基を表し、
Mは、任意にR2及びR6で置換されていてもよいフェニル、チエニル又はピリジル環を表し
（ここで、
R2はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメチル、エチル、ビニル、メトキシ、エチニル、シアノ若しくは-C(O)NH2基を表し、かつ
R6は水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、任意にフッ素原子で置換されていてもよいC1-3-アルキル、シアノ、アミノ若しくはNH2C(O)基を表す）、
さらに、特に断らない限り、前記定義で言及した用語「ヘテロアリール基」は、単環式5-員若しくは6-員ヘテロアリール基を意味し、ここで、
前記6-員ヘテロアリール基は1、2又は3個の窒素原子を含み、かつ
前記5-員ヘテロアリール基は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくはイオウ原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに1若しくは2個の窒素原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と3個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、2つの隣接炭素原子を介して前記単環式ヘテロアリール基に縮合していてよく、
かつ前記結合は、ヘテロ環成分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子によってもたらされ、
及び特に断らない限り、前記定義で言及した前記用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
及び前記定義に含まれる2個より多くの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、かつ前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なってよく、
及び前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい。）
【請求項２】
式中、Dが下記式
【化４】
2009537483.tif 000052
（式中、
K1は-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキル基を表し、
このとき2つの基R7b/R7cは、-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合しえず、又は
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-員炭素環式基を形成し、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)-基を表し、このとき
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基を表し、
及び/又は 
2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-員飽和炭素環式基を形成し、
及び
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
Xは酸素若しくはイオウ原子、スルフェン、スルホン、-CF2-又はNR1基を表し、このとき
R1は水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2又はC3-6-シクロアルキル基を表し、
かつ
A1はN又はCR10のどちらかを表し、
A2はN又はCR11のどちらかを表し、
A3はN又はCR12のどちらかを表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）
の置換二環式環系を表す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項３】
式中、
XがNR1基を表し、ここで、
R1は水素原子又はC1-5-アルキル、アリル若しくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はN又はCR12のどちらかを表し、
R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項４】
式中、
R4は、水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基
（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意にそれぞれ相互独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基の中から選択される置換基で置換されていてもよい）、又は
ニトリル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は任意に酸素、イオウ又はC0-3-アルキル-置換窒素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合、E又はGにおけるR4は、フッ素原子又はヒドロキシ、 メトキシ、C3-5-アルケニルオキシ、C3-5-アルキニルオキシ、C2-5-アルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ、フェニル-C0-2-アルキルオキシ基（前記フェニル環内で、1〜2個のフッ素原子又はメトキシ基、1個のアミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-3-アシルアミノ、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基にて置換されていてもよい）を表してもよく（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基中に存在するメチル又はメチレン基は、それぞれ相互独立に、ジメチルアミノカルボニル、C1-5アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選択される置換基で置換されていてもよく、 
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基によって隔てらるか、及び/又は
2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合を除く）、
かつ
R5は、水素原子又はC1-5アルキル、アリル、プロパルギル若しくはベンジル基を表し、
或いはR5がE又はGに結合している場合、R5がヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に-C=O基、又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2つの隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜7-員炭素環式基を形成している（このとき、この環式基の炭素鎖員の1つが酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC4-7-炭素環式基の2個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC5-7-炭素環式基の4個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2O基と置き換わっていてもよく、
但し、R4とR5から形成される環式基であって、
前記環式基中の2個の窒素原子又は1個の窒素原子と1個の酸素原子が、任意に置換されていてもよい正確に1つのCH2基で隔てられるか、及び/又は
前記環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合を除く）、
請求項1、2又は3に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項５】
式中、-L-E-G-J-が、R4及びR5（前記請求項1、2、3又は4で定義した通り）で置換されていてもよい-C-C-C-C基を表す、請求項1、2、3又は4に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項６】
式中、Dが下記一般式
【化５】
2009537483.tif 000053
（式中、
K1は-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、ここで、
R7aはC1-2-アルキル基を表し、かつ
R7b/R7cは、それぞれ相互独立にヒドロキシ、メトキシ又はC1-3-アルキル基を表し、
このとき2個の基R7b/R7cは同時に環炭素原子に酸素原子を介して結合しえず、又は
2個の基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-員炭素環式基を形成してよく、
かつ
K2及びK3は、各場合相互独立に-CH2、-CHR8a又は-CR8bR8c基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-3-アルキル基を表し、及び/又は
2個の基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-員飽和炭素環式基を形成してよく、
かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
XがNR1基を表し、ここで、
R1は水素原子又はC1-3-アルキル、アリル若しくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はCR12を表し、
このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す）
の置換二環式環系を表し、
及び
-L-E-G-J-は、R4及びR5で置換されていてもよい-C-C-C-C基を表し、かつ
R3は水素原子を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-3-アルキル基を表し（ここで、
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に相互独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される置換基で置換されていてもよい）、或いは
R4がE又はGに結合している場合、R4がフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、C3-5-アルケニル-オキシ、C2-5-アルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく
（但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で隔てられる場合を除く）、
かつ
R5は、水素原子又はC1-5 アルキル、アリル若しくはベンジル基を表し、或いはR5がE又はGに結合している場合、R5がヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒にに-C=O基又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2個の隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜6-員炭素環式基を形成してよく（このときこれらのC5-6-炭素環式基の4個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2O基と置き換わっていてもよい）、
R13は水素原子を表し、
Mは、4-位でR2にて置換されているフェニル又は5-位でR2にて置換されているピリジル環を表し（ここで、R2はフッ素、塩素、臭素原子、メトキシ又はエチニル基を表す）、かつ
R6は、水素又はフッ素原子を表す、請求項1、2、3、4又は5に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項７】
式中、下記中心環
【化６】
2009537483.tif 000054
が下記式
【化７】
2009537483.tif 000055
のどちらかを表す、請求項1、2、3、4、5又は6に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項８】
式中、Dが下記一般式
【化８】
2009537483.tif 000056
の置換二環式環系を表す、請求項1、2、3、4、5、6又は7に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項９】
前記5-員中心環の鎖員G及びLについてR配置である、
請求項1、2、3、4、5、6、7又は8に記載の一般式(I)の化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項1〜9の1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項10に記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意にさらに1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を含んでよい薬物。
【請求項１２】
請求項1〜9の1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項10に記載の生理学的に許容しうる塩の、Xa因子に対する阻害作用及び/又は関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用を有する薬物を調製するための使用。
【請求項１３】
請求項11に記載の薬物の調製方法であって、請求項1〜9の1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項10に記載の生理学的に許容しうる塩を、1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に非化学的方法で組み入れることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する、下記一般式(I)の新規な置換プロリンアミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
【化１】
2009537483.tif 000003
【０００３】
本発明の上記一般式(I)の化合物並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、及びその立体異性体は、有益な薬理学的特性、特に抗血栓活性及びXa因子阻害活性を有する。
本出願は、上記一般式(I)の新規化合物、その製法、この薬理学的に有効な化合物を含有する医薬組成物、その製法及び使用に関する。
本発明の第1実施形態は、式中、
Dが下記式
【０００４】
【化２】
2009537483.tif 000004
【０００５】
（式中、
K1は結合、又は-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c若しくは-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、
それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、
C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2つの基R7b/R7cが同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合することはない）、或いは
R7aがフルオロ-、クロロ-、ブロモ-、メチル-、メトキシ-、アミノ-若しくはニトロ-置換フェニル又は単環式ヘテロアリール基を表し、或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルフォリン、モルフォリン、2-イミダゾリジノン、2-オキサゾリジノン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン又は[1.3]オキサジナン-2-オン環を形成し（このとき、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
N原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基がそれぞれC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよい）、
K2及びK3はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cは、
それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル-基を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1.3]オキサジナン-2-オン環を形成し（このとき、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基が1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
窒素原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基がそれぞれC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されるヘテロ原子は、式(I)中のXからたった1個の炭素原子で隔てられていてはいけない）、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
Xは酸素若しくはイオウ原子、CF2、スルフェン、スルホン又はNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し（このとき前記基中に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、
或いは該メチレン又はメチル基が、O、N若しくはSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ又はC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく、及び/又は該メチレン又はメチル基が、O、N若しくはSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し、
このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に
水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）
の置換二環式環系を表し、及び
-L-E-G-J-は、R4及びR5で置換されていてもよい-C-C-C-C又は-C-C=C-C基を表し、かつ
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意にそれぞれ相互独立に、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル、ヒドロキシ又はC1-5-アルキルオキシ基（該C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、メルカプト、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、又はモルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基（前記環中の前記炭素環式基及びヘテロ環式基は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基又は1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい）の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成炭素原子の水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又は
ニトリル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（任意にメチレン基が酸素、イオウ若しくはC0-3-アルキル-置換窒素原子と置き換わっていてもよい）、又は
フェニル、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、フェニル-C1-5-アルキル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基（任意に前記フェニル又はヘテロアリール内で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基にて一〜三置換されていてもよい）
を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合、E又はGにおけるR4は、フッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、C3-5-アルケニル-オキシ、C3-5-アルキニルオキシ、C2-5-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ、フェニル-C0-3-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-3-アシルアミノ、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく（このとき前記アルキル若しくはシクロアルキル基中に存在するメチル若しくはメチレン基は、それぞれ相互独立に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
前記フェニル若しくはヘテロアリール基は、任意にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ-及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一〜三置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2つのヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で相互に隔てられるか、及び/又は
2個の原子が-O-O又は-S-O-結合を形成する場合を除く）、かつ
R5は、水素原子、C1-5アルキル、C2-5アルケニル若しくはC2-5アルキニル又はフェニル-C0-5アルキル基を表し（ここで、前記アルキル基はヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル又はC1-5-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
又はR5がE若しくはGに結合している場合、R5はヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に-C=O基又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2つの隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜7-員炭素環式基又は一不飽和5〜7員炭素環式基を形成し（ここで、
この環式基の炭素鎖員の1つが酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC4-7-炭素環式基の2つの直接隣接する炭素鎖員が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH、若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC5-7-炭素環式基の4つの直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2-O基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらの3〜7-員環式基の1〜3個の炭素原子が任意に相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、ホルミルオキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種の環式基であって、
該環式基中の2個の窒素原子又は1個の窒素原子と1個の酸素原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で相互に隔てられるか、及び/又は
該環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合の環式基を除く）、
或いは下記フラグメント
【０００６】
【化３】
2009537483.tif 000005
【０００７】
R13は水素原子又はC1-5アルキル基を表し、
Mは、任意にR2及びR6で置換されていてもよいフェニル、チエニル又はピリジル環を表し
（ここで、
R2はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメチル、エチル、ビニル、メトキシ、エチニル、シアノ若しくは-C(O)NH2基を表し、かつ
R6は水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、任意にフッ素原子で置換されていてもよいC1-3-アルキル、シアノ、アミノ若しくはNH2C(O)基を表す）、
さらに、特に断らない限り、前記定義で言及した用語「ヘテロアリール基」は、単環式5-員若しくは6-員ヘテロアリール基を意味し、ここで、
前記6-員ヘテロアリール基は1、2又は3個の窒素原子を含み、かつ
前記5-員ヘテロアリール基は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくはイオウ原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに1若しくは2個の窒素原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と3個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、2つの隣接炭素原子を介して前記単環式ヘテロアリール基に縮合していてよく、
かつ前記結合は、ヘテロ環成分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子によってもたらされ、
及び特に断らない限り、前記定義で言及した前記用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
及び前記定義に含まれる2個より多くの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、かつ前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なってよく、
及び前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、一般式(I)の当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【０００８】
単環式ヘテロアリール基の例はピリジル、N-オキシ-ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、[1,2,3]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、[1,2,4]トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、[1,2,3]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、フラザニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル又は[1,2,5]チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、キノリニル、N-オキシ-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、N-オキシ-キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
前記定義で言及したC1-6-アルキル基は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、neo-ペンチル、3-メチル-2-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2.2-ジメチル-3-ブチル又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
前記定義で言及したC1-5-アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ又はneo-ペンチルオキシ基である。
前記定義で言及したC2-5-アルケニル基の例は、エテニル、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、1-ペンテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-ヘキセン-1-イル、2-ヘキセン-1-イル、3-ヘキセン-1-イル、4-ヘキセン-1-イル、5-ヘキセン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1-エン-3-イル、2-メチル-プロパ-2-エン-1-イル、ペンタ-1-エン-2-イル、ペンタ-2-エン-2-イル、ペンタ-3-エン-2-イル、ペンタ-4-エン-2-イル、ペンタ-1-エン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル、2-メチル-ブタ-1-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-2-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-3-エン-1-イル又は2-エチル-プロパ-2-エン-1-イル基である。
前記定義で言及したC2-5-アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、1-ペンチン-3-イル、1-ペンチン-4-イル、2-ペンチン-1-イル、2-ペンチン-3-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、2-メチル-1-ブチン-4-イル、3-メチル-1-ブチン-1-イル又は3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
【０００９】
本発明の第2実施形態は、E、G、J、L、M、R3-R5及びR13が実施形態1で述べた定義通りであり、かつ
Dが下記式
【００１０】
【化４】
2009537483.tif 000006
【００１１】
（式中、
K1は-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキル基を表し、
このとき2つの基R7b/R7cは、-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合しえず、又は
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-員炭素環式基を形成し、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)-基を表し、このとき
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基を表し、
及び/又は 
2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-員飽和炭素環式基を形成し、
かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
Xは酸素若しくはイオウ原子、スルフェン、スルホン、-CF2-又はNR1基を表し、このとき
R1は水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2又はC3-6-シクロアルキル基を表し、
かつ
A1はN又はCR10のどちらかを表し、
A2はN又はCR11のどちらかを表し、
A3はN又はCR12のどちらかを表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）
の置換二環式環系を表す、一般式(I)の当該化合物を包含する。
【００１２】
本発明の第3実施形態は、E、G、J、L、M、R3〜R5、R13、D、K1、K2及びK3が第1又は第2実施形態の定義通りであり、かつ
XがNR1基を表し、
R1は水素原子又はC1-5-アルキル、アリル若しくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はN又はCR12のどちらかを表し、
R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す、一般式(I)の当該化合物を包含する。
【００１３】
本発明の第4実施形態は、D、E、G、J、L、M、R3及びR13が実施形態1、2又は3で述べた定義通りであり、かつ
R4は、水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基
（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意にそれぞれ相互独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基の中から選択される置換基で置換されていてもよい）、又は
ニトリル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は任意に酸素、イオウ又はC0-3-アルキル-置換窒素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合、E又はGにおけるR4は、フッ素原子又はヒドロキシ、 メトキシ、C3-5-アルケニルオキシ、C3-5-アルキニルオキシ、C2-5-アルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ、フェニル-C0-2-アルキルオキシ基（前記フェニル環内で、1〜2個のフッ素原子又はメトキシ基、1個のアミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C4-7-シクロアルキレンイミノ、C1-3-アシルアミノ、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基にて置換されていてもよい）を表してもよく
（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基中に存在するメチル又はメチレン基は、それぞれ相互独立に、ジメチルアミノカルボニル、C1-5アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選択される置換基で置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基によって隔てられるか、及び/又は
2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合を除く）、
かつ
R5は、水素原子又はC1-5アルキル、アリル、プロパルギル若しくはベンジル基を表し、或いはR5がE又はGに結合している場合、R5がヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に-C=O基、又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2つの隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜7-員炭素環式基を形成している（このとき、この環式基の炭素鎖員の1つが酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC4-7-炭素環式基の2個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
これらのC5-7-炭素環式基の4個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2O基と置き換わっていてもよく、
但し、R4とR5から形成される環式基であって、
前記環式基中の2個の窒素原子又は1個の窒素原子と1個の酸素原子が、任意に置換されていてもよい正確に1つのCH2基で隔てられるか、及び/又は
前記環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成する場合を除く）、
一般式(I)の当該化合物を包含する。
【００１４】
本発明の第5実施形態は、D、M、R3及びR13が実施形態1、2、3又は4の定義通りであり、かつ
-L-E-G-J-が、R4及びR5（前記実施形態1、2、3又は4で定義した通り）で置換されていてもよい-C-C-C-C基を表す、実施形態1、2、3又は4の当該化合物を包含する。
【００１５】
本発明の第6実施形態は、実施形態1、2、3、4又は5の化合物であって、
Dが下記一般式
【００１６】
【化５】
2009537483.tif 000007
【００１７】
（式中、
K1は-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、ここで、
R7aはC1-2-アルキル基を表し、かつ
R7b/R7cは、それぞれ相互独立にヒドロキシ、メトキシ又はC1-3-アルキル基を表し、
このとき2個の基R7b/R7cは同時に環炭素原子に酸素原子を介して結合しえず、又は
2個の基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3-員炭素環式基を形成してよく、
かつ
K2及びK3は、各場合相互独立に-CH2、-CHR8a又は-CR8bR8c基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-3-アルキル基を表し、及び/又は
2個の基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3-員飽和炭素環式基を形成してよく、
かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される全部で4以下の基が存在してよく、かつ
XがNR1基を表し、ここで、
R1は水素原子又はC1-3-アルキル、アリル若しくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はCR12を表し、
このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、CF3、ヒドロキシ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す）
の置換二環式環系を表し、
かつ
-L-E-G-J-は、R4及びR5で置換されていてもよい-C-C-C-C基を表し、かつ
R3は水素原子を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖若しくは分岐C1-3-アルキル基を表し（ここで、
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に相互独立に、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される置換基で置換されていてもよい）、或いは
R4がE又はGに結合している場合、R4がフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、C3-5-アルケニル-オキシ、C2-5-アルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく
（但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、任意に置換されていてもよい正確に1個のCH2基で隔てられる場合を除く）、
かつ
R5は、水素原子又はC1-5アルキル、アリル若しくはベンジル基を表し、或いはR5がE又はGに結合している場合、R5がヒドロキシ又はメトキシ基を表してもよく、或いは
R4とR5が同じ炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒にに-C=O基又は-CF2-基を形成し、或いは
R4とR5が同じ炭素原子又は2個の隣接炭素原子に結合している場合、R4とR5が該炭素原子と一緒に3〜6-員炭素環式基を形成してよく（このときこれらのC5-6-炭素環式基の4個の直接隣接する炭素鎖員が一緒に-O-CH2-CH2O基と置き換わっていてもよい）、
R13は水素原子を表し、
Mは、4-位でR2にて置換されているフェニル又は5-位でR2にて置換されているピリジル環を表し（ここで、R2はフッ素、塩素、臭素原子、メトキシ又はエチニル基を表す）、かつ
R6は、水素又はフッ素原子を表す、実施形態1、2、3、4又は5の当該化合物を包含する。
【００１８】
本発明の第7実施形態は、D、R3、R13及びMが前記定義通りであり、かつ下記中心環が
【００１９】
【化６】
2009537483.tif 000008
【００２０】
下記式
【００２１】
【化７】
2009537483.tif 000009
【００２２】
のどちらかを表す、実施形態1、2、3、4、5又は6の当該化合物を包含する。
【００２３】
本発明の第8実施形態は、
Dが下記一般式
【００２４】
【化８】
2009537483.tif 000010
【００２５】
の置換二環式環系を表す、実施形態1、2、3、4、5、6又は7の当該化合物を包含する。
本発明の第9実施形態は、前記5-員中心環の鎖員G及びLについてR配置である、実施形態1、2、3、4、5、6、7又は8の当該化合物を包含する。
【００２６】
本発明により、一般式(I)の化合物は、それ自体既知の方法、例えば下記方法で得られる。
(a)下記一般式(IIa)又は(IIb)
【００２７】
【化９】
2009537483.tif 000011
【００２８】
（式中、A1〜A3、K1〜K3、M及びR1〜R6は、実施形態1で述べた定義通りであり、
かつ任意に、いずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も、例えば、T.W. Greene、P.G.M. Wuts in ”Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991及び1999に記載されている当該保護基のような通常の保護基で保護されていてよく、かつ該保護基は、文献公知の方法で切断されうる）
の化合物の製法は実施例に記載され、或いは例えば下記スキーム1及び2の1つに従い、又はWO2004/87695、WO2004/87646若しくはWO2003/45912に記載されている合成法と同様に行われる。
【００２９】
スキーム1
【００３０】
【化１０】
2009537483.tif 000012
【００３１】
スキーム2
【００３２】
【化１１】
2009537483.tif 000013
【００３３】
ここで、
Q/Q1は、脱離基又は例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、4-ニトロフェニルオキシ、トリクロロメチル又はアシルオキシ基のような、脱離基にin-situ変換しうる基を表し、かつ
PGは、例えばtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチル基のような文献公知のアミノ官能用保護基である。
【００３４】
スキーム1及び2に示される反応工程i)〜iv)は実施例記載の方法で、或いは文献公知の条件に従い、例えば以下のように行われる。
i)任意に活性化されたカルボン酸(V)又は(VI)によるアミン(IVa)のアシル化：
アシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン等の溶媒中、任意に無機若しくは有機塩基の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で、対応するハロゲン化物又は無水物によって好都合に行われる。
しかし、任意に酸-活性剤又は脱水剤の存在下、例えばエチル-1-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン-1-カルボキシレート、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、プロパンホスホン酸六無水物、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/樟脳スルホン酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート/N-メチルモルフォリン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、任意に補助塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩又は炭酸水素酸塩或いはピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基）を添加して、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度にて、遊離酸でアシル化を行ってもよい。
カルボン酸エステル(V)又は(VI)とアミン(IVa)で、トリメチルアルミニウムによる活性化によってアシル化を行ってもよい。
アミドカップリングの他の方法は、例えばP.D. Bailey、I.D. Collier, K.M.  Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995又はHouben-Weyl Supplementary Volume 22, Thieme出版、2003、及びこれらの文献で引用されている文献に記載されている。
【００３５】
ii)及びiii) 保護基を切断
使用したいずれの保護基も任意に引き続き、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下、エーテル分裂によって、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で切断されうる。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、任意に塩酸などの酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度にて、かつ1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧で水素化分解によって切断される。
しかし、T.W. Greene、P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載の方法で保護基を切断してもよい。
【００３６】
iv)尿素の合成
誘導体(VIIa)とイソシアネート(VIII)又は任意に活性化したカルバミン酸IX−例えば4-ニトロフェニルカルバミン酸エステル−の反応を例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはスルホラン又はこれら溶媒の混合物のような溶媒中、任意に補助塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩又は炭酸水素酸塩或いはアミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンを添加して、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行う。
成分(IVb)から出発して、スキーム1及び2と同様に一般式(IIb)の化合物を合成しうる。
【００３７】
(b)下記一般式(IVa)及び(IVb)
【００３８】
【化１２】
2009537483.tif 000014
【００３９】
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、X及びR3は、実施形態1の定義通りであり、かつ
任意にいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載されている当該保護基のような通常の保護基で保護されていてよく、かつ該保護基は、式(I)の化合物を生成する過程で文献公知の方法で切断される）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は例として実施形態で記載され、或いは例えば文献公知の方法を用いるか又は文献公知の方法と同様に調製される(例えばWO2006/108709; S. Durand-Henchoz et al.  Bull.  Soc. Chim. France 1966, 11, 3413; J. P. Deer et al. Synth. Commun. 2002, 32, 2555; G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4116 or in J. D. Harling et al.  Synth. Commun. 2001, 31, 787に記載されているように)。
例えば、R3が水素原子を表し、かつA1、A2、A3、K1、K2、K3及びXが実施形態1の定義通りである一般式(IVa)及び(IVb)の化合物は、以下のように、下記一般式(Xa)及び(Xb)の化合物のニトロ基の還元によって調製される。
【００４０】
【化１３】
2009537483.tif 000015
【００４１】
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3及びXは、実施形態1の定義通りである。）
ニトロ基の還元は、便宜上、例えば、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸などの溶媒又は溶媒の混合物中、金属、例えば鉄、亜鉛、スズ又はイオウ化合物、例えばアンモニウムスルフィド、ナトリウムスルフィド若しくは亜ジチオン酸ナトリウムによって、或いは例えば0.5〜100バール、好ましくは1〜50バールの圧力下の水素による接触水素化によって、或いは便宜上、例えばラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金若しくは鉱物繊維又はロジウム等の触媒の存在下で還元剤としてヒドラジンによって、或いは便宜上、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルフォリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン等の溶媒又は溶媒の混合物中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化アルミニウムジイソブチル等の複合水素化物によって、例えば-30℃〜250℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
【００４２】
(c)下記一般式
【００４３】
【化１４】
2009537483.tif 000016
【００４４】
（式中、R4、R5、R6及びR2は実施形態1の定義通りであり、かつ
Q/Q1は、例えばヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子、アルキルオキシカルボニルオキシ又はアシルオキシ基を表し、
任意にいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載されている当該保護基のような通常の保護基で保護されていてよく、かつ該保護基は、式(I)の化合物を生成する過程で文献公知の方法で切断される）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は例として実施形態で記載され、或いは例えば文献公知の方法を用いるか又は文献公知の方法と同様に調製される(例えばWO2004/87646、WO2003/45912、WO06/32342又はUS2007/0015812に記載されているように)。
上記反応では、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基などの存在するいずれの反応性基も、反応の間、通常の保護基で保護してよく、該保護基は反応後に再び切断される。
例えば、ヒドロキシ基の適切な保護基はメトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
カルボキシル基の適切な保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、tert.ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の適切な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、さらにアミノ基では、フタリル基でよい。
例えば、エチニル基の好適な保護基はトリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、tert.ブチルジメチルシリル又は1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基でよい。
使用しうる他の保護基とその切断についてはT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されている。
使用したいずれの保護基も任意に引き続き、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下でエーテル分裂によって、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、任意に酸、例えば塩酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧にて水素で水素化分解によって切断されうる。
酸化剤、例えば硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水などの溶媒中、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度でメトキシベンジル基を切断することもできる。
メトキシ基は、便宜上、三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレンなどの溶媒中、-35〜-25℃の温度で切断される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理し、任意に塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルなどの溶媒を用いて切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンなどの溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、好ましくは過剰の塩基、例えばモルフォリン又は1,3-ジメドンの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガス下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理し、或いはエタノール水溶液等の溶媒中、かつ任意に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の塩基の存在下、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することによって切断される。
【００４５】
さらに、得られた一般式(I)の化合物をそのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。
そこで、例えば、ラセミ体として存在する、得られた一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法(Allinger N. L.  and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学対掌体に分割され、また、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、その物理-化学的差異に基づき、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によってそのジアステレオマーに分割され、かつこれらの化合物がラセミ形で得られる場合、引き続き上述したようにエナンチオマーに分割される。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体(例えばエステル若しくはアミド)を形成する光学活性物質、特に酸とその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出されうる。常用される光学活性酸は、例えばD-形及びL-形の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グリタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは例えば(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式Iの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により、それらを引き続き無機若しくは有機塩基との塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に述べたように、一般式Iの化合物並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理特性、特に、好ましくはトロンビン又はXa因子に対する作用、例えばトロンビン阻害活性又はXa因子阻害活性に基づき、及びaPTT時間に対する作用に基づき、及び例えばウロキナーゼ、VIIa因子、IX因子、XI因子及びXII因子などの関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用に基づく抗血栓活性を有する。
【００４６】
実験セクションで列挙する化合物をそのXa因子の阻害に対する作用について以下のように調査することができる。
方法：
色原性基質による酵素-反応速度測定。無色の色原性基質からヒトXa因子によって放出されたp-ニトロアニリン(pNA)の量を測光的に405nmで決定する。この量は、用いた酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の阻害(溶媒コントロールに関して)を種々の濃度の試験物質で決定し、これから、使用したXa因子を50%まで阻害する濃度として、IC50を計算する。
材料：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液(100mMol)及び塩化ナトリウム(150mMol)、pH 8.0プラス1mg/mlのヒトアルブミンVフラクション、プロテアーゼフリー。
Xa因子(Calbiochem), spec. 活性：217IU/mg、最終濃度：7IU/ml(各反応混合物について)
基質S 2765(Chromogenix)、最終濃度：0.3mM/l(1KM)(各反応混合物について)
試験物質：最終濃度：100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l
手順：
10μlの、試験物質の23.5倍濃縮出発溶液又は溶媒(コントロール)、175μlのTRIS/HSA緩衝液及び25μlの65.8U/LのXa因子希釈標準溶液を10分間37℃でインキュベートする。25μlのS 2765希釈標準溶液(2.82mMol/l)の添加後、光度計(SpectraMax 250)で405nmにてサンプルを600秒間37℃で測定する。
評価：
1. 21の測定点にわたって最大増加(デルタOD/分)を決定する。
2. 溶媒コントロールに対する阻害%を決定する。
3. 用量/活性曲線(阻害%対物質濃度)をプロットする。
4. 用量/活性曲線のY=50%阻害におけるX-値(物質濃度)を内挿してIC50を決定する。
試験した全化合物が100μmol/L未満のIC50値を有した。
本発明に従って調製した化合物は一般的に良く耐える。
【００４７】
その薬理特性に照らし、新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、静脈及び動脈血栓疾患の予防と治療、例えば、下肢深部静脈血栓症、血栓静脈炎の予防と治療、バイパス手術又は血管形成術(PT(C)A)後の再閉塞及び末梢動脈疾患の閉塞を予防するため、並びに肺塞栓症、汎発性血管内凝固症候群及び重症の敗血症を予防及び治療するため、COPDが悪化した患者のDVTを予防及び治療するため、潰瘍性結腸炎を治療するため、冠状動脈血栓症を治療及び予防するため、脳卒中及びシャントの閉塞を予防するために適する。
さらに、本発明の化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼ等による血栓溶解治療における抗血栓支援のため、PT(C)A後の長期再狭窄を予防するため、全形態の冠動脈性心疾患の患者の虚血事象の予防と治療のため、腫瘍及び炎症プロセス(例えば肺線維症の治療における)の転移と増殖を予防するため、リウマチ性関節炎を予防及び治療するため、フィブリン依存性組織癒着及び/又は瘢痕組織の形成を予防及び治療するため並びに創傷治癒プロセスを促進するために好適である。
全血の調製、貯蔵、分取若しくは使用との関係で、又は観血療法において、例えば血栓症の危険を低減するためプロステーシス、人工心臓弁及びカテーテルをコーティングするため、特定化合物を抗凝固薬として使用することもできる。
その薬理特性に鑑み、新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療にも好適である。この1つの理論的根拠は、例えば、以下の知見から分かる：トロンビンインヒビター又はXa因子インヒビターは、トロンビンの形成又は活性を阻害することによって、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するための有益な薬物でありうると推論できる。臨床及び実験による研究は、神経毒メカニズム、例えば凝固カスケードのプロテアーゼの活性化を伴う炎症は、脳損傷後の神経細胞の死亡に関与することを示唆している。種々の研究は、例えば脳卒中、反復バイパス手術又は外傷性脳傷害後の神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を示唆している。例えば末梢(peripoheral)神経損傷後数日でトロンビン活性の増加を検出できた。神経細胞及び神経芽細胞腫細胞の初代培養においてトロンビンが神経突起退縮とグリア増殖、及びアポトーシスを引き起こすことも分かった(概観のため下記文献を参照：Neurobiol.  Aging, 2004, 25(6), 783-793)。さらに、アルツハイマー病の患者についての種々のin vitro研究がこの疾患の病因にトロンビンが役割を果たすことを示唆している(Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54)。免疫反応性トロンビンの蓄積がアルツハイマー病患者の脳内の神経突起プラークで検出された。アミロイド前駆体タンパク質(APP)の生産の調節及び刺激においてのみならずAPPの断片(アルツハイマー病患者のアミロイド斑内で検出されうる)への分解においてもトロンビンが役割を果たすことが実証された。トロンビン誘発型in vivoミクログリア活性化が黒質ドーパミン作動性神経細胞の変性につながることも分かった。これらの知見により、例えばトロンビンのような内在物質によって誘発されたミクログリア活性化が、パーキンソン病患者で起こるようなドーパミン作動性神経細胞の細胞死の神経病理学的プロセスに関与すると推論される(J. Neurosci.,  2003, 23, 5877-86)。
また、動脈血管疾患の予防と治療のため、脂質低減用活性物質、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター及び血管拡張薬、特にACEインヒビター、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、レニンインヒビター、β-受容体アンタゴニスト、α-受容体アンタゴニスト、利尿薬、Ca-チャネルブロッカー、又は可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子との併用療法で新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を使用することもできる。
抗血栓活性を高めることによって、例えば、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダバリナックス等の他の抗凝固薬、又は直接トロンビンインヒビター、例えば組換えヒルジン又は「活性部位」トロンビンインヒビターとの併用療法で新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を使用することもできる。
アセチルサリチル酸、又はフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(例えばアブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン)等の血小板凝集インヒビター、又は凝固系の生理学的活性因子とインヒビター及びその組換え類似体(例えばプロテインC、TFPI、抗トロンビン)、ADP-誘発型凝集のインヒビター(例えばクロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン)、又はP2T受容体アンタゴニスト(例えばカングレロル(cangrelor))又は混合トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えばテルボグレル)と新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を治療的に併用しうる。
このような効果を達成するために必要な薬用量は、静脈内経路によって適切には0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kg、経口によって0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgであり、各場合1日に1〜4回投与される。
【００４８】
この目的のため、本発明に従って調製した式Iの化合物を、任意に他の活性物質と共に、1種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質、例えば硬質脂肪又はこれらの適切な混合物と配合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を、アセチルサリチル酸、又はフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(例えばアブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン)等の血小板凝集インヒビター、又は凝固系の生理学的活性因子とインヒビター及びその組換え類似体(例えばプロテインC、TFPI、抗トロンビン)、ADP-誘発型凝集のインヒビター(例えばクロピドグレル、チクロピジン)、又はP2T受容体アンタゴニスト(例えばカングレロル)又は混合トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えばテルボグレル)と治療的に併用することができる。
【００４９】
〔実験セクション〕
以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を制限しない。
原則として、調製した化合物について融点及び/又はIR、UV、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、既成のシリカゲル60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt,品番1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を得た。名称Alox下で得られたRf値は、既成の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt,品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。名称逆相-8下で得られたRf値は、既成のRP-8 F254s TLCプレート(E. Merck, Darmstadt,品番1.15684)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。溶出液について与えた比率は、問題の溶媒の体積による単位を表す。Messrs Milliporeによって供給されたシリカゲル(MATREXTM, 35-70μm)を用いてクロマトグラフ精製を行った。立体配置が詳細に特定されていない場合、問題の化合物が純粋な立体異性体であるか、エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物であるか不明である。
次の条件下でHPLC-MSデータを得た。
方法A：
Waters Alliance 2690, Waters ZQ2000 質量分析計(ダイオードアレイ検出器996付き)。
使用した移動相は以下の通り：
A：水と0.10%のTFA
B：アセトニトリルと0.8%のTFA
時間(分)          %A          %B          流速(ml/分)
0.00              95          5           1.00
0.10              95          5           1.00
3.10              2           98          1.00
使用した固定相はX-Terra MS C18カラム、2.5μm、4.6mm×30mmだった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲210〜500nmで行った。
方法B：
Waters Alliance 2695, PDA 検出装置 2996。
使用した移動相は以下の通り：
A：水と0.13%のTFA
B：アセトニトリル
時間(分)          %A          %B          流速(ml/分)
0.00              95          5           3.50
0.18              95          5           3.50
2.00              2           98          3.50
2.20              2           98          3.50
使用した固定相はVarian Microsorb 100 C18カラム、3μm、4.6mm×30mmだった。
ダイオードアレイ検出を波長範囲210〜380nmで行った。
方法C：
Waters Alliance 2695, PDA 検出装置 2996。
使用した移動相は以下の通り：
A：水と0.1%のHCOOH
B：アセトニトリルと0.1%のHCOOH
時間(分)          %A          %B          流速(ml/分)
0.00              95          5           1.60
4.50              10          90          1.60
使用した固定相はYMC-Pack ODS-AQカラム、3μm、4.6mm×75mmだった。
方法D：
Waters Alliance 2695, PDA 検出装置 2996。
使用した移動相は以下の通り：
A：水と0.1%のHCOOH
B：アセトニトリルと0.1%のHCOOH
時間(分)          %A          %B          流速(ml/分)
0.00              95          5           1.60
4.50              10          90          1.60
使用した固定相はZorbax StableBond C18カラム、3μm、4.6mm×75mmだった。
【００５０】
試験の説明では以下の略語を使用する：
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH  エタノール
sat.  飽和
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
i. vac.  真空中
conc.  濃縮した
min  分
NMM  N-メチル-モルフォリン
Rf  保持係数
Rt  保持時間
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
【実施例】
【００５１】
〔実施例1〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-アミド
【００５２】
【化１５】
2009537483.tif 000017
【００５３】
(a)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(塩酸塩として)
10.3g(48.9mmol)の1-tert.ブトキシ(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを50mlのTHFに溶かし、50mlの6N塩酸(300mmol)を加えて混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。
収量：7.89g(定量的)
C6H11NO3(145.16)×HCl
質量スペクトル：(M+H)+=146
(b)(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
288mlの5%炭酸水素ナトリウム水溶液中の7.89g(43.9mmol)の(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸-塩酸塩の混合物に13.5g(87.8mmol)の4-クロロ-フェニルイソシアネートを加えて80℃で3時間撹拌した。さらに0.6gの該イソシアネートを加えて混合物をさらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却かつろ過して固体を除去した。この固体を水で洗浄した。水相を合わせて6Nの塩酸水溶液で酸性にした。次に、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発乾固させた。
収量：10.0g(76%)
Rf値：0.47(RP-8；メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 6:4)
C13H15ClN2O4 (298.72)
質量スペクトル：(M+H)+=299/301(塩素同位体（isotope）)
(c)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-アミド
2mlのTHF中の299mg(1mmol)の(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸の溶液に248mg(0.266mmol)の2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンを加えて30分撹拌した。次に162mg(1mmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルアミンを加えて混合物を還流温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製した(溶出液：DCM/(エタノール/アンモニア 95:5) 96:4→94:6)。
収量：15mg(3%)
Rf値：0.41(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 90:10:1) 
C23H27ClN4O3 (442.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 443/445 (塩素同位体)
同様に下記化合物を調製できる。
【００５４】
【化１６】
2009537483.tif 000018
【００５５】
〔実施例4〕
(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【００５６】
【化１７】
2009537483.tif 000019
【００５７】
(a)1-tert.-ブチル-2-メチル(2S/R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
21.4ml(n-ヘキサン中1.6M,34.2mmol)のn-ブチルリチウム溶液を約5℃で200mlのTHF中の4.8ml(34.2mmol)のジイソプロピルアミンの溶液に滴加して10分撹拌した。次に、混合物を-35℃に冷却し、200mlのTHF中の5.8g(22.4mmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの溶液と混ぜ合わせた。混合物を1時間以内で0℃に加熱してから-78℃に冷却した。2.1ml(33.7mmol)のヨウ化メチルを滴加して混合物を-78℃で4時間撹拌した。次に3mlの塩化アンモニウム飽和溶液を滴加して混合物ごRTに戻した。次にこれを水と混合し、酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した(DCM/MeOH 4:1)。
収量：4.2g(69%)
Rf値：0.38(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 80:20) 
C13H23NO5(273.33)
質量スペクトル：(M+H)+=274
(b)メチル(2S/R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-2-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩)
800mg(293μmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル(2S/R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを2.5mlのDCMに溶かし、2.5mlのTFAと混ぜ合わせてRTで16時間撹拌した。反応混合物を真空中蒸発乾固させた。
収量：定量的
Rt値：0.42分(方法B)
C8H15NO3(173.21) 
質量スペクトル：(M+H)+=174
(c)1-ベンジル-2-メチル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート 
419mg(146μmol)のメチル(2S/R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-2-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩として)を4.5mlのDCMに溶かし、0℃で0.5ml(292μmol)のDIPEAと合わせてから0.3ml(175μmol)のクロロギ酸ベンジルと混合した。混合物を0℃で10分撹拌してからRTで16時間撹拌した。次に反応混合物を真空中でエバポレートし、RP-HPLCで精製した。
収量：114mg(50%)
Rt値：1.37分(方法B)
C16H21NO5(307.34)
質量スペクトル：(M+H)+=308
さらに下記化合物が得られた：
1-ベンジル-2-メチル(2R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
収量：114mg(50%)
Rt値：1.41分(方法B)
C16H21NO5(307.34)
質量スペクトル：(M+H)+=308
(d)1-ベンジル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
114mg(370μmol)の1-ベンジル-2-メチル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを1mlのメタノールに溶かして2.4ml(605μmol)の8%水酸化リチウム水溶液と混ぜ合わせた。反応混合物をRTで3日間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を1N HClで酸性にして酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：100mg(92%)
Rt値：1.25分(方法B)
C15H19NO5(437.54)
質量スペクトル：(M+H)+=294
(e)ベンジル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩として)
56mg(345μmol)の1-ベンジル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを0.5mlのDMFに溶かして134mg(352μmol)のHATU及び160μlのNMMと混合した。混合物をRTで15分撹拌してから100mg(341μmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミンと混合した。反応混合物をRT3時間撹拌してからTFAで酸性にした。この混合物からRP-HPLCで生成物を単離した。
収量：104mg(54%)
Rt値：1.16分(方法B)
C25H31N3O4(437.54)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=438
(f)(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
104mg(345μmol)のベンジル(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩として)を6mlのTHFと6mlのメタノールの混合物に溶かし、30mgのパラジウム/木炭(10%)と混ぜ合わせ、3バールの水素で2.5時間水素化した。次に、混合物をろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：75mg(96%)
Rt値：0.32分(方法B)
C17H25N3O2(303.41)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=304
(g)(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
75mg(180μmol)の(2S,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)を1.5mlのDMFに溶かして122μl(796μmol)のNMMと混ぜ合わせた。次に30mg(195μmol)の4-クロロ-フェニルイソシアネートを加え、混合物をRTで3日間撹拌した。次に、これをTFAで酸性にした。この混合物からRP-HPLCで生成物を単離した。
収量：62mg(60%)
Rt値：1.17分(方法B)
C24H29ClN4O3(456.98)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=457/459(塩素同位体)
同様に下記化合物調製できる。
【００５８】
【化１８】
2009537483.tif 000020
【００５９】
〔実施例6〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【００６０】
【化１９】
2009537483.tif 000021
【００６１】
(a)ベンジル(2R,4R)-4-メトキシ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩として)
100mg(616μmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミンを1.5mlのDCMに溶かしてRTで0.61ml(1.22mmol)のトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M)と合わせて15分撹拌した。この反応混合物を180mg(614μmol)の1-ベンジル-2-メチル(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートに加えて0.5mlのDCMですすいだ。反応混合物をRTで3時間撹拌してから2Nの水酸化ナトリウム溶液に加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発乾固させた。残留物をRP-HPLCで精製した。
収量：169mg(51%)
Rt値：1.05分(方法B)
C24H29N3O4(423.52)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=424
(b)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
168mg(313μmol)のベンジル(2R,4R)-4-メトキシ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩として)を実施例4fと同様に水素化した。
収量：120mg(95%)
Rt値：0.31分(方法B)
C16H23N3O2(289.38)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=290
(c)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
2mlのDCM中の100mg(778μmol)の2-アミノ-5-クロロ-ピリジンと70μl(867μmol)のピリジンの溶液に170mg(843μmol)のクロロギ酸4-ニトロフェニルを加え、混合物を3.5時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固させて粗生成物として、2.5mlのDMF中の120mg(297μmol)の(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)と125μl(900μmol)のTEAの溶液に加えた。反応混合物をRTで3日間撹拌してから炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発乾固させた。残留物をRP-HPLCで精製した。
収量：54mg(32%)
Rt値：0.94分(方法B)
C22H26ClN5O3(443.94)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=444/446(塩素同位体)
同様に下記化合物を調製できる。
【００６２】
【化２０】
2009537483.tif 000022
【００６３】
〔実施例11〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(ジアステレオマーの混合物)
【００６４】
【化２１】
2009537483.tif 000023
【００６５】
(a)酢酸-(3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド
2.2ml(31mmol)のジオキソラン、1.2g(9.6mmol)のピペリジン塩酸塩、1.78g(7.8mmol)の酢酸-[3-(2-アミノプロピル)フェニル]アミド及び5μlの濃HClの混合物を90℃に7.5時間加熱した。冷却後、水と酢酸エチルを加え、2NのNaOHで水相を塩基性にして酢酸エチルで3回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル；CH2Cl2/EtOH：NH4OH 95:5 110/0→4/1)。
Rf値：0.15(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/NH4OH = 80:20:2) 
C12H16N2O(204.27)
質量スペクトル：(M+H)+=205。
(b)酢酸-(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミドホルメート
2.0mlのギ酸中の0.71g(3.5mmol)の酢酸-(3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミドを0.31mlの37%のホルマリン水溶液と周囲温度で撹拌しながら合わせて、70℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノールを数回添加し、混合物を再び濃縮した。
Rf値：0.23(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/NH4OH = 80:20:2) 
C12H16N2O×CH2O2(264.32)
質量スペクトル：(M+H)+=219。
(c)6-アミノ-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩
0.98g(3.7mmol)の酢酸-(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミドを数時間かけて全部で15mlの6N HClと混ぜ合わせて全部で16時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。
Rf値：0.84(RP-8；メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4) 
C11H16N2×2HCl(249.18)
質量スペクトル：(M+H)+=177.
(d)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(ジアステレオマーの混合物)
6-アミノ-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩と1-ベンジル(2R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートと4-ブロモフェニルイソシアネートから反応シーケンス4e、4f、4gに従って、表題化合物を調製した。
Rf値：0.42(RP-8; メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4) 
C24H29BrN4O3(501.42)
質量スペクトル：(M+H)+=501/503(臭素同位体)。
【００６６】
〔実施例12及び13〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(3S)-(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド及び(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(3R)-(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド
【００６７】
【化２２】
2009537483.tif 000024
【００６８】
実施例11と同様に2つの純粋な立体異性体を調製することができる。この目的のため、キラル固定相を備えた分取用カラムクロマトグラフィーで酢酸-(3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミドをそのエナンチオマーに分離(超臨界流体クロマトグラフィー：DAICEL-ADHカラム,250mm×20mm；流速70ml/分；溶出液：超臨界CO2/メタノール+0.2%ジメチルアミン 87/13,エナンチオマー1のRt値：5.8分；エナンチオマー2のRt値：6.7分)してから個々のエナンチオマーを実施例11で述べた反応シーケンスに従って反応させて表題化合物を得た。
ジアステレオマー1：
Rf値：0.39(RP-8；メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4)
C24H29BrN4O3(501.42)
質量スペクトル：(M+H)+= 501/503(臭素同位体)。
ジアステレオマー2
Rf値：0.39(RP-8；メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4)
C24H29BrN4O3(501.42)
質量スペクトル：(M+H)+=501/503(臭素同位体)。
【００６９】
〔実施例14〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(ジアステレオマーの混合物)
【００７０】
【化２３】
2009537483.tif 000025
【００７１】
(a)メチル(1-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル)-カルバメート
4.13g(17.5mmol)のメチルN-[3-(2-メチルカルボニルアミノ-エチル)フェニル]カルバメートと35mlのクロロホルムの混合物をゆっくり8.00g(38.4mmol)の五塩化リンと混ぜ合わせて混合物を16時間撹拌した。次に、混合物を慎重に水中に注ぎ、45分撹拌した。これを塩化メチレンで3回抽出してから水相を4N NaOHで塩基性にした。沈殿した結晶を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：2.6 g(68%)
質量スペクトル：(M+H)+=219 
(b)メチル(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-カルバメート
1.00g(4.5mmol)のメチル(1-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル)-カルバメート、2.3ml(37mmol)のヨウ化メチル及び25mlのEtOAcの混合物を72時間撹拌した。沈殿した結晶をろ別し、10mlのメタノールに取って140mg(3.6mmol)の水素化ホウ素ナトリウムをバッチ形式で加えた。2時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール 90:10)で精製した。
収率：93%
質量スペクトル：(M+H)+=236
Rt値：0.78分(方法B)
(c)6-アミノ-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン臭化水素酸塩
110mg(0.47mmol)のメチル(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-カルバメート、2.0Mlの33%のHBr(氷酢酸中)及び2.0mlの氷酢酸の混合物を沸点に1.5時間加熱した。次に混合物を真空中で濃縮し、水と混合し、水相をろ別して凍結乾燥させた。
質量スペクトル：(M+H)+=177
Rt値：0.28分(方法B)
(d)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド×CF3COOH(ジアステレオマーの混合物)
5mlのTHF中の100mgの6-アミノ-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン臭化水素酸塩、90mg(0.30mmol)の(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸及び0.25mlのトリエチルアミンの混合物をゆっくり0.71mlの50%のプロパンホスホン酸シクロアンヒドリド(酢酸エチル中)と混ぜ合わせて75℃に3時間加熱した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、TFAで酸性にしてクロマトグラフィーで精製した。
Rt値：1.13分(方法B)
C24H29ClN4O3(456.97)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=457/459(塩素同位体)
【００７２】
〔実施例15及び16〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(R)-(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド及び(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(S)-(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド
【００７３】
【化２４】
2009537483.tif 000026
【００７４】
実施例14と同様に2つの純粋な立体異性体を調製しうる。これを行うため、キラル固定相を備えた分取用カラムクロマトグラフィーで6-アミノ-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン臭化水素酸塩をそのエナンチオマーに分離(DAICEL OJ-H,250mm×20mm,5μM,ヘキサン+0.2%のシクロヘキシルアミン/イソプロパノール 60/40,流速15ml/分,エナンチオマー1のRt値：9.2分；エナンチオマー2のRt値：14.1分)してから個々のエナンチオマーを実施例14で述べた反応シーケンスに従って反応させて表題化合物を得た。
ジアステレオマー1：
Rt値：1.20分(方法B)
C24H29BrN4O3(501.42)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=501/503(臭素同位体)
ジアステレオマー2
Rt値：1.19分(方法B)
C24H29BrN4O3(501.42)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=501/503(臭素同位体)
【００７５】
〔実施例52〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン-6-イル)-アミド
【００７６】
【化２５】
2009537483.tif 000027
【００７７】
(a)2-メチル-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン
400mg(2.0mmol)の1-メチル-3,5-ジニトロ-ピリドン、300mgの1-メチル-ピペリジン-3-オン及び15mlの2Mアンモニア(メタノール中)の混合を60℃に20時間加熱した。これを濃縮し、クロマトグラフィーで精製した(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 98/2)。
収率：15%
Rt値：0.25分(方法B)
質量スペクトル：(M+H)+=194
(b)2-メチル-6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン
75mg(0.311mmol)の2-メチル-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン、50mgのラネーニッケル及び10mlのメタノールの混合物を4時間3バールの水素圧で還元した。次に、これをろ過してエバポレートした。
収量：定量的
Rf値：0.1(シリカゲル; CH2Cl2/メタノール 9/1)
質量スペクトル：(M+H)+=164 
(c)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン-6-イル)-アミド×CF3COOH
2-メチル-6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリンから実施例14dと同様に表題化合物を得た。
Rt値：1..03分(方法B)
C22H26ClN5O3(443.93)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=444/446(塩素同位体)
【００７８】
〔実施例53〕
(2R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン-6-イル)-アミド
【００７９】
【化２６】
2009537483.tif 000028
【００８０】
2-メチル-6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリンから実施例6a、6b、6cと同様に表題化合物を得た。
Rt値：0.96分(方法B)
C22H27ClN6O3(458.94)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=459/461(塩素同位体)
【００８１】
〔実施例54〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-アザ-イソキノリン-7-イル)-アミド×CF3COOH
【００８２】
【化２７】
2009537483.tif 000029
【００８３】
実施例52a及び52bと同様に1-メチル-3,5-ジニトロ-ピリドンと1-メチル-ピペリジン-4-オンから2-メチル-7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-アザ-イソキノリンを調製し、実施例14dに従って反応させて表題化合物を形成した。
Rt値：0.99分(方法B)
C22H26ClN5O3(458.94)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=444/446(塩素同位体)
【００８４】
〔実施例55〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリン-6-イル)-アミド×CF3COOH
【００８５】
【化２８】
2009537483.tif 000030
【００８６】
1-メチル-3,5-ジニトロ-ピリドンと1-ブトキシカルボニル-ピペリジン-2-メチル-3-オンから実施例52aと同様に行い、引く続きTFAでブトキシカルボニルを切断し、実施例11bのLeukart-Wallach反応を行い、実施例52bと同様にニトロ基を還元して1,2-ジメチル-6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-アザ-イソキノリンを調製し、実施例14dに従って反応させて表題化合物を形成した。
Rt値：1.07分(方法B)
C22H28ClN5O3(457.96)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=458/460(塩素同位体)
【００８７】
〔実施例56〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリン-6-イル)-アミド
【００８８】
【化２９】
2009537483.tif 000031
【００８９】
(a)2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリン
2-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリンをメタノール性HClで脱保護してから実施例11bに従ってメチル化した
Rt値：0.84分(方法B)
質量スペクトル：(M+H)+=206 
(b)2-メチル-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリン及び位置異性体
1.04g(5.0mmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリンと硫酸の混合物を-7℃で0.57gの硝酸カリウムとゆっくり合わせてから-7℃で15分及び周囲温度で1時間撹拌した。次に、これをゆっくり氷水上に注ぎ、NaOHで塩基性にした。沈殿した結晶をろ別して乾燥させた。位置異性体の混合物を得た。
Rt値：0.87分(方法B)
質量スペクトル：(M+H)+=251
(c)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリン-6-イル)-アミド
2-メチル-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリン(位置異性体を有する混合物中)から、ニトロ基のPd/木炭による還元及び引き続き実施例14dに従う2-メチル-6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシカルボニル-イソキノリンのアミドカップリングによって表題化合物を得た。
Rt値：1.18分(方法B)
C25H29ClN4O5(500.98)×CF3CO2H
質量スペクトル：(M+H)+=501/503(塩素同位体)
【００９０】
〔実施例57〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-4-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(異性体の混合物)
【００９１】
【化３０】
2009537483.tif 000032
【００９２】
(a)N-メチル-N-(4-ニトロフェニルメチル)-2.2-ジメトキシ-エチルアミン
40mlのTHF中の1.56gのN-メチル-N-(4-ニトロベンジル)アミンの混合物を2.85mlの2,2-ジメトキシアセトアルデヒドの45%溶液(tert.-ブチルメチルエーテル中)と合わせた。次に24mgのp-TsOH×H2Oと1.12mlの氷酢酸を加えて混合物を2時間撹拌した。次に1.81gの水素化ホウ素シアノナトリウムをバッチ形式で添加して混合物をさらに2時間撹拌した。5mlの水を混合物に加えてから混合物をエバポレートして体積を約30%にし、残留物を水と合わせてEtOAcで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製した(Alox；石油エーテル/EtOAc 8/2→7/3)。
Rt値：2.2分(方法D)
質量スペクトル：(M+H)+=255
(b)6-ニトロ-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
0.83gのN-メチル-N-(4-ニトロフェニルメチル)-2.2-ジメトキシ-エチルアミンと3.0mlのトリフルオロメタンスルホン酸の混合物をドライアイス/エタノール冷浴内で調製し、ゆっくり周囲温度に戻して18時間撹拌した。次に混合物を氷水上に注ぎ、2NのNaOHでアルカリ性にしてEtOAcで3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、反復クロマトグラフィーで精製した。
Rt値：1.7分(方法D)
質量スペクトル：(M+H)+=223
(c)6-アミノ-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
70mgの6-ニトロ-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、25mgのPd/木炭及び5.0mlのMeOHの混合物を3バールの水素圧で9時間水素化した。次に、これをろ過かつエバポレートした。
収率:定量的
Rf値：0.75(RP-8；メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4)
質量スペクトル：(M+H)+=193
(d)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-4-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド(異性体の混合物)
6-アミノ-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンと(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸から実施例4eに従って表題化合物を調製した。
Rt値：2.8分(方法D)
C24H29ClN4O4(472.96)×HCO2H
質量スペクトル：(M+H)+=473/475(塩素同位体)
【００９３】
〔実施例58〕
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-5,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-アミド×HCOOH
【００９４】
【化３１】
2009537483.tif 000033
【００９５】
(a)2-メチル-5,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
5,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンから実施例11bに従って表題化合物を調製した。
Rt値：1.6分(方法D)
質量スペクトル：(M+H)+=184
(b)2-メチル-5,8-ジフルオロ-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
0.94g(5.1mmol)の2-メチル-5,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンと2.8mlの濃H2SO4の氷冷混合物をゆっくり0.36mlの65%硝酸と混ぜ合わせた。次に、混合物を氷で冷却しながら2.5時間撹拌してから氷水上に注いだ。これをNaOHでアルカリ性にし、EtOAcで3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。
質量スペクトル：(M+H)+=229
(c)(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド]-2-[(2-メチル-5,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-アミド×HCOOH
合成シーケンス52b、14dと同様に2-メチル-5,8-ジフルオロ-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンから表題化合物を反応させて表題化合物を形成した。
Rf値：0.25(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 95:5:0.5) 
C23H25BrF2N4O3(523.36)×HCO2H
質量スペクトル：(M+H)+=523/525(臭素同位体)
文献公知又は文献公知の合成法で得られるアニリン及びプロリン誘導体から、上記合成工程と同様又は文献公知の合成法と同様に、以下の化合物を調製することができる。
【００９６】
【化３２】
2009537483.tif 000034
【００９７】
【化３３】
2009537483.tif 000035
【００９８】
【化３４】
2009537483.tif 000036
【００９９】
【化３５】
2009537483.tif 000037
【０１００】
【化３６】
2009537483.tif 000038
【０１０１】
【化３７】
2009537483.tif 000039
【０１０２】
【化３８】
2009537483.tif 000040
【０１０３】
【化３９】
2009537483.tif 000041
【０１０４】
【化４０】
2009537483.tif 000042
【０１０５】
【化４１】
2009537483.tif 000043
【０１０６】
【化４２】
2009537483.tif 000044
【０１０７】
【化４３】
2009537483.tif 000045
【０１０８】
【化４４】
2009537483.tif 000046
【０１０９】
【化４５】
2009537483.tif 000047
【０１１０】
【化４６】
2009537483.tif 000048
【０１１１】
以下の実施例は、活性物質として一般式Iのいずれかの所望化合物を含むいくつかの医薬製剤の製法を示す。
〔実施例A〕
10ml当たり75mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用水      加えて  10.0ml
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥させる。注射にすぐに使える溶液を作るため、製品を水に溶かす。
【０１１２】
〔実施例B〕
2ml当たり35mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用水      加えて   2.0ml
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥させる。注射にすぐに使える溶液を作るため、製品を水に溶かす。
【０１１３】
〔実施例C〕
50mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
(1)活性物質                         50.0mg
(2)ラクトース                       98.0mg
(3)トウモロコシデンプン             50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン             15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム          2.0mg
215.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒化物質に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面に小面を持ち、かつ一面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：9mm。
【０１１４】
〔実施例D〕
350mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)ラクトース                      136.0mg
(3)トウモロコシデンプン             80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン             30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム          4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒化物質に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面に小面を持ち、かつ一面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：12mm。
【０１１５】
〔実施例E〕
50mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
(1)活性物質                         50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン         58.0mg
(3)粉砕ラクトース                   50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム          2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しく撹拌しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１１６】
〔実施例F〕
350mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン         46.0mg
(3)粉砕ラクトース                   30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム          4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しく撹拌しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１１７】
〔実施例G〕
100mgの活性物質を含有する座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性物質                                  100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)         600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)         460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート    840.0mg
2,000.0mg
製法：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に融かす。40℃で、この溶融物に粉砕活性物質を均一に分散させる。これを38℃に冷ましてわずかに冷却した座剤型に注ぐ。
【国際調査報告】
2009537483.tif 000058
2009537483.tif 000059
2009537483.tif 000060
2009537483.tif 000061
2009537483.tif 000062
2009537483.tif 000063