(57)【要約】本発明は、免疫治療に関連する有害事象を処置するための方法を提供する。より具体的には、本発明は抗CTLA-4抗体による免疫治療に付随する腸炎の処置のための方法を提供する。
2009514977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫刺激性治療用抗体により患者において誘発された腸炎を処置するための方法であって、腸炎の処置に有効な量のTNF-α遮断剤を患者へ投与する段階を含む方法。
【請求項２】
免疫刺激性治療用抗体が抗CTLA-4抗体である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
抗CTLA-4抗体がヒトCTLA-4に結合するヒト配列の抗体である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
抗CTLA-4抗体が10D1（イピリムマブ（ipilimumab））である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
TNF-α遮断剤が、インフリキシマブ（infliximab）、エタネルセプト（etanercept）、セルトリズマブ・ペゴル（certolizumab pegol）（CDP870）、ゴリムマブ（golimumab）、およびアダリムマブ（adalimumab）から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
TNF-α遮断剤がインフリキシマブである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
約5 mg/kgの単回用量でインフリキシマブを投与する段階を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
TNF-α遮断剤が静脈内に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
免疫刺激性治療用抗体が癌の処置を目的とする、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
癌が転移性黒色腫または腎細胞癌である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎がステロイド処置に対して難治性である、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
抗体が抗CTLA-4抗体である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
抗CTLA-4抗体がヒトCTLA-4に結合するヒト配列の抗体である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
抗CTLA-4抗体が10D1（イピリムマブ）である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
TNF-α遮断剤が、インフリキシマブ、セルトリズマブ・ペゴル（CDP870）、ゴリムマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブから選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１６】
TNF-α遮断剤がインフリキシマブである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
約5 mg/kgの単回用量でインフリキシマブを投与する段階を含む、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
TNF-α遮断剤が静脈内に投与される、請求項11記載の方法。
【請求項１９】
免疫刺激性治療用抗体が癌の処置を目的とする、請求項11記載の方法。
【請求項２０】
癌が転移性黒色腫または腎細胞癌である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
有効量の消化管除菌抗生物質を患者に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を処置する薬剤の調製における、TNF-α遮断剤の使用。
【請求項２３】
請求項2〜21のいずれか一項記載の限定に従う、請求項22記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は免疫治療に由来する有害事象の処置の分野に関連する。より具体的には、本発明は抗CTLA-4抗体を用いた免疫治療に付随した腸炎の処置方法に関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、内容が参照により本明細書に組み入れられることが明白な、2005年11月8日に出願された米国特許仮出願第60/734,963号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
免疫関連の有害事象は免疫刺激性抗体治療の結果として頻繁に観察される。時には深刻で、命に関わるこれら免疫関連の有害事象は、下痢、腸炎、皮膚炎、下垂体炎、汎下垂体機能低下、発疹、掻痒症、および白斑などを含む自己免疫反応を含む（例えば、米国特許出願公開第2004/0241169 A1号（特許文献1）参照）。
【０００４】
抗CTLA-4抗体は、免疫活性剤として公知である（例えば、ヒト配列抗CTLA-4抗体を記載するPCT国際公開公報第01/14424号（特許文献2）および第00/37504号（特許文献3）参照）。非ヒトCTLA-4抗体は様々な研究に使用されてきている。米国特許第5,855,887号（特許文献4）では、T細胞とCTLA-4遮断剤の組み合わせにより、哺乳動物T細胞の抗原刺激に対する反応を増加させる方法を開示されている。米国特許第5,811,097号（特許文献5）では、CTLA-4遮断剤の投与により、非T細胞腫瘍の増殖を減少させる方法が開示されている。米国特許出願第09/644,668号（特許文献6）および第09/948,939号（特許文献7）では、ヒトCTLA-4抗体を開示している。これらの特許および出願の各々は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００５】
抗CTLA-4抗体のような免疫活性剤を用いた治療には、免疫系に媒介されていると思われる、ある種の有害事象が付随する。例えば、MDX-010（PCT国際公開公報第01/1424号（特許文献2）参照）による治療に関連した有害事象は免疫病因を有していると思われ、MDX-010の内在性生物活性の結果であり得る。これらの有害事象は何らかの自己抗原に対する寛容性の喪失によるもの、または外来性抗原（例えば、腸内細菌）に対する過剰な反応によるものであり得る。皮膚の有害事象が最も一般的であるが、MDX-010治療後の臨床的の有意な免疫関連性有害事象は腸炎に続く下痢である。MDX-010治療後に認められる腸炎は著しく（例えば、内視鏡的に）および組織学的に炎症性腸疾患と類似している。潰瘍性大腸炎およびクローン病の全体的および顕微鏡的な特徴は周知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine (15th ed. 2001) pp.1681-1685（非特許文献1）参照。大抵の場合、この免疫関連性腸炎は静脈内水分補給および高用量の非経口ステロイドを含む対症処置により解消する。しかし、ある場合には、免疫刺激性治療用抗体に誘発された腸炎に付随した腸炎はステロイド治療に対して難治性である。
【０００６】
興味深いことに、ある研究において、自己免疫様の有害事象を発現するほぼ45%の患者は、持続的で完全な反応を示す下垂体機能低下症を患う患者を含め、臨床症状も経験していた。これらの有害事象は何らかの自己抗原に対する慣用性の喪失、または腸もしくは皮膚に存在する細菌抗原に対する過剰反応を反映している可能性があり、従って、メカニズムに関連し、かつMDX-010の臨床的な抗腫瘍活性と直接的に連鎖し得る。
【０００７】
従って、免疫刺激性治療用抗体、例えば抗CTLA-4抗体による疾患または状態の処置に付随する有害事象の効果的な処置のための方法を提供することが望ましい。とりわけ、免疫刺激性治療用抗体処置後の免疫関連性腸炎の処置において、所望の免疫増強（例えば、抗腫瘍免疫）に干渉しない処置の必要性が存在する。
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第2004/0241169 A1号
【特許文献２】PCT国際公開公報第01/14424号
【特許文献３】PCT国際公開公報第第00/37504号
【特許文献４】米国特許第5,855,887号
【特許文献５】米国特許第5,811,097号
【特許文献６】米国特許出願第09/644,668号
【特許文献７】米国特許出願第09/948,939号
【非特許文献１】Harrison’s Principles of Internal Medicine (15th ed. 2001) pp.1681-1685
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は有効量のTNF-α遮断剤を患者に投与することにより免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を処置するための方法を有利に提供する。本発明の態様においては、免疫刺激性治療用抗体で誘発された腸炎はステロイド処置に対して難治性である。他の態様では、免疫刺激性治療用抗体は抗CTLA-4抗体である。
【００１０】
本発明の方法および組成物は、免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎の処置を提供し、その結果として数多くの患者の免疫治療の完了が可能になる。
【００１１】
発明の一局面においては、免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を患う患者に対する、全身性ステロイドに代えてTNF-α遮断剤を用いた第一線の処置により、ステロイドの免疫抑制効果による抗体の抗腫瘍効果に対するいかなる有害事象をも回避することが可能である。
【００１２】
本発明のもう一つの局面では、ステロイド難治性の免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を患う患者に対する、TNF-α遮断剤を用いた第二線の処置により、主要な病的状態（例えば、主要な手術）または死亡さえも回避することが可能である。
【００１３】
従って、本発明は一つの態様においては、免疫刺激性治療用抗体により患者において誘発された腸炎の処置のための方法であって、有効量のTNF-α遮断剤を投与する段階を含む方法に関連する。
【００１４】
本発明は、例えば、前述の方法に従って免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を処置するための薬剤の調製におけるTNF-α遮断剤の使用をさらに提供する。
【００１５】
本発明の特定の利点は、免疫刺激性治療用抗体により患者に引き起こされた消化管の炎症の処置のための方法に起因する。いくつかの例においては、治療用抗体の投与により消化管の炎症が引き起こされ下痢に至る。本発明の方法は免疫刺激性治療用抗体により患者において誘発された腸炎の処置のため、有効量のTNF-α遮断剤を患者へ投与する段階、およびそのような腸炎を処置するための薬剤の調製におけるそのようなTNF-α遮断剤の使用を含む。
【００１６】
前述の方法の一局面においては、抗体は抗CTLA-4抗体であり、特に、ヒトCTLA-4に結合するヒト配列抗体である。本明細書において記載される特定の実施例では、抗CTLA-4抗体は10D1抗体(MDX-010)である。
【００１７】
本発明の全ての局面は、免疫刺激性抗体、特に抗CTLA-4抗体の任意の治療的投与に関する。特定の態様においては、抗CTLA-4抗体は悪性黒色腫、前立腺癌、または卵巣癌の処置のために投与される。
【００１８】
詳細な説明
本発明は、MDX-010のみまたはワクチン接種との併用により処置された、転移性悪性黒色腫（MM）または腎細胞癌（RCC）を患う198人の患者の結果に一部基づいている。これらの患者における全体の腫瘍反応率は15%であった。MDX-010治療に関連した免疫介在性毒性が認められ、これには皮膚炎、腸炎、下垂体炎、ブドウ膜炎、肝炎、および腎炎が含まれる。腸炎（臨床所見および/または生検考証でグレードIII/IVにより定義される）は発症率21%を示す最も共通で主要な毒性であった。この腸炎は下痢の症状を呈して、好中球性およびリンパ球性両者の主たる組織像を示した。腸炎を発症したほとんどの患者は高用量の全身性コルチコステロイドに対して反応した。しかし、5人の患者はステロイド剤に反応せず、かつ、結腸穿孔をわずらい、または結腸切除を要した。ステロイド難治性の腸炎を患う4人の患者は、インフリキシマブ（infliximab）との共用されたTNF-α遮断剤に迅速に反応した。腸炎を患う患者における客観的な腫瘍反応率は、MMでは、腸炎を伴わない患者における12%と比較して38%、および、RCCでは腸炎を伴わない患者における2%と比較して46%であった（MMではp=0.0063、および、RCCではp=0.0004）。
【００１９】
本明細書において使用される「TNF-α遮断剤」はTNF-αのその受容体との結合に起因する活性を阻害する任意の分子である。本発明の態様において、TNF-α遮断剤は抗TNF-α抗体である。本発明の特定のTNF-α遮断剤は、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト（etanercept）、セルトリズマブ・ペゴル （certolizumab pegol）(CDP870)、ゴリムマブ(golimumab)、およびアダリムマブ（adalimumab）を含む。
【００２０】
本明細書において使用される「免疫刺激性治療用分子」は疾患（例えば、癌または感染疾患）の処置の目的で患者の免疫系を活性化するため患者に投与される任意の分子（例えば、小分子、タンパク質、ペプチド、核酸分子、または抗体）である。本明細書において使用される「免疫刺激性治療用抗体」は免疫刺激性治療用分子の一部であり、かつ疾患（例えば、癌または感染疾患）の処置の目的で患者の免疫系を活性化するため患者に投与される任意の抗体である。特に、本発明は抗CTLA-4抗体に関連する。特定の態様においては、抗体はヒトCTLA-4に特異的である。さらなる態様においては、抗体はヒト配列抗体、例えば、PCT国際公開公報第01/14424号で開示されている10D1抗体である
【００２１】
本明細書において使用される「腸炎」は、下痢、痙攣、腹痛、膨満、および/または便秘などの症状が付随しうる、結腸（すなわち大腸）および/または小腸の炎症、または（例えば、内視鏡検査の際認められるような）浮腫性の、充血性の、および/またはもろい、腸（例えば、結腸）壁の兆候である。
【００２２】
本明細書において使用される「免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎」とは、以下の腸炎を意味する：(1)免疫刺激性治療用抗体の投与と並行して、または、その直後（つまり、数日または数週間後）患者に最初に発症したもの、および（2）医師により、免疫刺激性治療用抗体により誘発されたと同定されたもの、または（3）医師により別の病因（例えば、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）毒素）による腸炎ではないと同定されたもの。
【００２３】
本明細書において使用される「ステロイド処置に対して難治性」および「ステロイド難治性腸炎」は、免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎であって、ステロイド治療に非応答性であるものを意味する。
【００２４】
特に記載がある場合を除き、「患者」または「被験者」という用語は互換性を持って使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類のような哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、およびネズミ、および他の動物も含む実験動物を意味する。動物とは全ての脊椎動物、例えば、ヒツジ、犬、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類のような、哺乳動物および非哺乳動物を含む。通常、そのような患者は疾患または状態の処置のため、例えば、抗CTLA-4抗体のような免疫刺激性抗体を受けている。PCT国際公開公報第01/14424号は、悪性黒色腫、前立腺癌、および卵巣癌を含むが、これらに限定されない、抗CTLA-4抗体により処置可能な疾患や状態を定めている。PCT国際公開公報第01/14424号で開示された疾患処置に関連する主題は参照により本明細書に組み入れられる。
【００２５】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、本発明の免疫刺激性治療用抗体が誘発する腸炎の症状、合併症、または生化学的指標の発生を回避する、または遅延させる、つまり症状を緩和する、または、この腸炎のさらなる症状の進行を停止もしくは阻害するための、TNF-α遮断剤の投与に関連する。処置は予防的（疾患の発症を回避する、もしくは遅延させる、または、臨床的または無症候性の症状の発現を回避するため）、または、腸炎の症状発現後の治療的抑制または症状緩和であってもよい。
【００２６】
「細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4」、「CTLA-4」、「CTLA4」、「CTLA-4抗原」および「CD152」（例えば、Murata, Am. J. Pathol. 1999; 155:453-460参照）という用語は互換性を持って使用され、かつ、ヒトCTLA-4の変異体、アイソフォーム、ヒトCTLA-4の種ホモログおよび、CTLA-4と少なくとも1つの共通エピトープを持つアナログを含む（例えば、Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32参照）。CTLA-4の完全配列はGenBankアクセッション番号L15006に見出せる。
【００２７】
「免疫細胞反応」という句は、免疫細胞移動、標的細胞の殺傷、食作用、抗体、免疫反応の他の可溶性エフェクターの産生などをもたらす、免疫細胞での生化学的変化を産生する外部または内部刺激（例えば、抗原、サイトカイン、ケモカイン、および他の細胞）に対する免疫系細胞の反応を意味する。
【００２８】
「免疫反応」という用語は、上述の細胞または肝臓により産生されるリンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、および水溶性高分子（抗体、サイトカイン、および補体を含む）の協調作用を意味し、これにより、侵入病原菌、病原菌に感染を受けた細胞もしくは組織、癌細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合は正常なヒト細胞もしくは組織の、選択的損傷、破壊またはヒト体内からの除去に至る。
【００２９】
MDX-010治療
臨床開発においてヒトモノクローナル抗体MDX-010（Medarex, Inc.）はモノクローナル抗体10D1に対応しており、米国特許出願公開第2005/0201994号、PCT国際公開公報第01/14424号、米国特許第6,984,720号、および米国特許出願公開第2002/086014号に開示されている。MDX-010はイピリムマブ（ipilimumab）とも呼ばれる。MDX-010は単回、または複数回の用量として、単独で、または、ワクチン、化学治療、またはインターロイキン-2（interleukin-2）との共用で、転移性黒色腫、前立腺癌、リンパ腫、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、およびエイズと診断された500人超の患者に投与されている。
【００３０】
本発明の方法で使用可能な他の抗CTLA-4抗体は、例えば、国際公開公報第98/42752号、国際公開公報第00/37504号、米国特許第6,682,736号、米国特許第6,207,156号、Hurwitz et al., PNAS 1998; 95 (17): 10067-10071、Camacho et al., J Clin Oncology 2004: 22 (145):abstract no. 2505 (抗体CP-675206)。およびMokyr, et al., Cancer Research 1998; 58: 5301-5304に開示されている。
【００３１】
本発明の方法で用いられる抗CTLA-4抗体投与の用量およびスケジュールは当業者により決定することが可能である。例えば、抗体の用量は約0.1 mg/kgから約50 mg/kgまでの範囲が可能であり、典型的には約1 mg/kgから約25 mg/kgである。特定の態様においては、抗CTLA-4抗体の用量は1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kgまたは25 mg/kgである。抗体投与の用量スケジュールは医師により定められ、治療の希望強度に依存して変動しうる。用量および用量スケジュールは米国特許出願公開第2002086014号に記載されている。特定の態様においては、抗CTLA-4抗体の用量は10 mg/kgである。
【００３２】
抗CTLA-4抗体治療に付随する腸炎
抗CTLA-4抗体治療後の免疫関連性有害事象を最も一般的に示す器官は、消化管（例えば下痢および大腸炎）および皮膚（例えば、発疹および掻痒症）である。MDX-010処置後の下痢は軽度から重度に及び、命にかかわる場合さえもありうる。MDX-010処置後の下痢を患う患者の結腸壁の生検により、多くのリンパ球を含み、かつ免疫介在性過程による大腸炎と一致する多形性浸潤が明らかになった。下痢および腸炎のほとんどの場合は、対症処置（例えば、水分補給）またはコルチコステロイド処置により回復した。
【００３３】
非結腸性消化管の免疫関連性有害事象は食道（食道炎）、十二指腸（十二指腸炎）、および回腸（回腸炎）でも観察された。
【００３４】
TNF-α遮断剤
本発明のTNF-α遮断剤は、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブ・ペゴル(CDP870)、ゴリムマブおよびアダリムマブを含む。
【００３５】
インフリキシマブ（REMICADE（登録商標））（Centocor, Inc., Malvern, PA）はヒトTNF-αに特異的に結合し、かつその受容体へのTNF-αの結合を阻害するキメラモノクローナル抗体である。インフリキシマブは、典型的に点滴静注として投与される。インフリキシマブは典型的に約3 mg/kgから約5 mg/kgの用量で投与される。インフリキシマブは単回用量または複数回用量を投与することが可能である。例えば、導入用量の5 mg/kgのインフリキシマブが0、2、6週目に静脈内投与され、続いて免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎が回復するまで、その後8週間毎に、5 mg/kgの維持用量を投与することが可能である。
【００３６】
エタネルセプト（ENBREL（登録商標））（Immunex Corp., Thousand Oaks, CA）はTNF-αに結合し、かつTNF-αのその受容体への結合を阻害する二量体の融合タンパク質である。エタネルセプトは典型的に皮下注射により投与される。エタネルセプトは典型的に1週当たり50 mgの用量を投与される。エタネルセプトは単回用量または複数回用量を投与することが可能である。例えば、エタネルセプトは3ヶ月間、週2回ずつ50 mgの用量が投与され、続いて免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎が回復するまで、1週間に1回50 mgの維持用量を投与することが可能である。
【００３７】
セルトリズマブ・ペゴル(CDP870)（CIMZIA（登録商標））（UCB Pharma, Inc., Smyrna, GA）はヒト化抗TNF-α抗体のPEG化された（PEGylated）Fab’断片である。セルトリズマブ・ペゴルは典型的に皮下注射により投与される。セルトリズマブ・ペゴルは単回用量または複数回用量を投与することが可能である。
【００３８】
ゴリムマブ（CNTO 148）（Centocor, Inc.）はTNF-αに結合し、かつその活性を遮断するヒトモノクローナル抗体である。
【００３９】
アダリムマブ（HUMIRA(登録商標)）はTNF-αのその受容体への結合を遮断するヒトモノクローナル抗TNF-α抗体である。アダリムマブは典型的に皮下注射により投与される。アダリムマブは典型的に1週間おきに約40 mgの用量を投与される。例えば、アダリムマブは、免疫刺激性治療用抗体に誘発された腸炎が回復するまで、1週間おきに40 mgの用量を投与することが可能である。
【００４０】
用量
当業者は、本発明の方法における使用のため投与されるべきTNF-α遮断剤の有効量を容易に決定することが可能である。一般に、本発明に基づく有効量のTNF-α遮断剤は治療効果を産出する、つまり免疫刺激性治療用抗体により誘発された腸炎を処置するのに要する最少量である。当業者は用量情報のためTNF-α遮断剤のラベルを調べることも可能である。患者に投与されるべき正確な量は疾患の状態および重症度、および患者の健康状態に依存して変動する可能性がある。本発明に基づくTNF-α遮断剤は1回に1日の用量または分割用量を投与することが可能である。
【００４１】
本発明に従い、免疫刺激性治療用抗体およびTNF-α遮断剤は同時に（例えば、同じ日に）投与することが可能である。あるいは、本発明に従い、TNF-α遮断剤は免疫刺激性治療用抗体の初回用量に続いて投与されることが可能である。
【００４２】
投与経路
本発明に従い、TNF-α遮断剤は非経口的、または経粘膜的に、例えば、経口、経鼻、もしくは直腸内、もしくは経皮的に投与するような薬学的組成物において製剤されることが可能である。静脈内注入もしくは注射、または皮下注射により投与されることが好ましい。本発明に従う他の投与経路として、動脈内、筋肉内、皮内、および腹腔内の投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
実施例
本発明は以下に続く実施例を介しても記載される。しかし、明細書中のこれらのまたは他のいかなる実施例の使用も例証的であるのみであり、決して本発明のまたはいかなる例示的な用語の範囲および手段をも限定するものではない。同様に、本発明は本明細書において記載されるいかなる特定の好ましい態様にも限定されない。真に、当業者にとっては、この明細書を読むに当たり、本発明の多くの改変およびバリエーションが明らかであってもよいし、かつその精神および範囲から逸脱しない限り、それらを作製することは可能である。従って、本発明は特許請求の範囲と均等である全ての範囲に加えて、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定される。
【００４４】
実施例1：抗CTLA-4抗体で処置された患者の臨床試験
ステージIV黒色腫またはステージIV腎臓明細胞癌を患う198人の患者は静脈へヒト抗CTLA-4抗体（MDX-010, Mederex, Inc., Princeton, NJ）で処置された。黒色腫の患者はMDX-010および黒色腫のためのワクチン接種（56人の患者）、または、用量依存昇格するMDX-010とワクチン接種の有りまたは無し（81人の患者）とで処置された。腎細胞癌の患者はMDX-010のみで処置された（61人の患者）。MDX-010は1 mg/kgから9 mg/kgの範囲の用量で3週間毎に静脈内投与された。使用されたワクチンはMontanide ISA 51を用い乳化修飾された改変gp100:209-217 (210M)および、gp100:280-288 (288V)ペプチドワクチン（Cancer Therapy Evaluation Program, NCIにより供与された）を含み、かつMDX-010投与と同時に3週間毎に皮下注射された。
【００４５】
腸炎の評価は有害事象を示した最初の10人の患者において変動した。もう1人の患者は結腸穿孔を伴い院外へ提示され、かつ先行する症状は示さなかった。腸炎を患う残り30人の患者は下痢の発症後すぐに評価された。患者は絶食（NPO）され、かつ静脈内水分補給を受けた。便は、感染病因を排除するために標準的な細菌学的および寄生体の検査に送られた。生検を用いた大腸内視鏡検査またはフレキシブル結腸鏡検査が41人中40人の患者について行われた。多くの患者は生検を用いて食道胃十二指腸鏡検査（EGD）も受けた。患者は、もし彼らの生検に腸炎が見られた、または他の病因が同定されず突然の下痢発症の臨床シナリオを示した場合、抗CTLA-4抗体での治療により誘発された腸炎を有するとみなされた。
【００４６】
腸炎を発現した最初の10人の患者は様々な処置レジメンにより処置された。標準化された高用量ステロイドレジメンは、腸炎がMDX-010の毒性によるものと認識された場合に開発された。ほぼ全員の残りの患者は4 mgのデキサメタゾン(dexamethasone)を6時間毎に静脈投与することより成る、このレジメンにより処置された。高用量のステロイドは約7日間継続され、続いて17日を超え次第に減少されていった。難治性腸炎を患う4人の患者は5 mg/kgの単回用量のインフリキシマブで処置された。1人の患者は腸炎の唯一の治療としてインフリキシマブを受けた。
【００４７】
腸炎：
41人の患者は腸炎と診断され、全体の発生率の21%であった。プロトコールによる発生率は以下であった：MDX-010およびワクチン(黒色腫の患者)について14%；用量増加するMDX-010とワクチン接種の有りまたは無し（黒色腫の患者）について20%；およびMDX-010のみ（用量増加なし）（腎細胞癌の患者）について28%。
【００４８】
示した症状：
患者は腹痛、吐気、嘔吐、発熱、肛門痛、および下痢を含む症状を示した。表1参照。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
86%の患者は症状の発症から7日以内に処置を施された。利用可能なデータのある39人の患者について、MDX-010最終投与から症状の発症までの日数の中央値は11日であった（0から59日の範囲）。4人を除く全ての患者は最終投与から21日以内に症状を発現した。図1参照。患者は腸炎の発症以前に、1〜10用量数のMDX-010を受けた。図2参照。
【００５１】
内視鏡的所見：
40人の患者が生検を用いたフレキシブル結腸鏡検査または大腸内視鏡検査を受けた。36人の患者について肉眼所見の報告が利用可能である。23人は肉眼的な大腸炎の外観（紅斑、潰瘍）を有していた。大腸炎の肉眼所見を伴う23人の全ての患者を含め、大多数の患者（36/40）は組織学的に実証される腸炎を有していた。もう1人の患者は結腸穿孔のための結腸切除後の外科標本から、遡及的に腸炎と診断された。18人の患者はEGDも受けた。EGDを受けた患者のうち16人について報告書が利用可能であり、10人はEGDで肉眼的陽性を示した。腸の生検で陰性であった2人の患者を含む14人の患者は、臨床病理学的再調査において、組織学的に実証される胃炎または腸炎を有していた。2人の患者は腸炎の組織学的所見を有さなかったが、彼らの持続的な臨床症状に基づき診断された。
【００５２】
組織病理学：
胃、十二指腸、大腸および直腸由来の生検において、好中球性炎症のみ、リンパ球性炎症のみ、および好中球性およびリンパ球性炎症の組み合わせの3パターンの腸炎が認められた。図3参照。44%の症例は、好中球浸潤症のみを有していた。これら症例の大多数においては、33%の症例において存在する陰窩膿瘍を伴い、陰窩（腺窩炎）の好中球の関与が認められた。時折、症例において、腺窩炎または腺窩膿瘍の主たる構成成分として好酸球が示された。3症例において肉芽腫が見られた。78%の症例では、粘膜固有層において増加したCD4+ T細胞が見られ、かつ28%の症例では、増加したCD8+ T細胞が見られた。
【００５３】
15%の症例では、リンパ球性炎症のみが見られた。これらの症例は、陰窩上皮におけるCD8+ T細胞の増加により特徴づけられ、かつ全ての症例において、粘膜固有層で増加したCD4+ T細胞が見られた。急性炎症（腺窩炎など）の証拠は見られなかった。
【００５４】
37%の症例では、好中球性およびリンパ球性炎症の両方を有していた。これらの症例においては、好酸球性腺窩炎または腺窩膿瘍および肉芽腫形成の比較的高い発生率を有していた。
【００５５】
処置：
41人中34人の患者はステロイド処置を受けた。症状の発症からステロイド治療の開始までの日数の中央値（31人の患者について利用可能）は8日間であった（1から66日間までの範囲）。ステロイド処置を受けた12人の患者は難治性腸炎を有していた。難治性腸炎は患者が7日間以内にステロイド治療に反応しなかった場合（5人の患者）または、ステロイドに対する初期反応の後、長期の治療を要する再発が見られた場合（7人の患者）に診断された。
【００５６】
7人の患者は次の理由によりステロイドで処置されなかった：一貫したステロイドを基盤とする処置レジメンの確立以前に腸炎を発症した（1人の患者）、当初正常とみなされた生検の再評価後に腸炎と診断された（1人の患者）、患者は当初結腸穿孔を示していた（1人の患者）、患者は自発的に回復した軽度の症状を有していた（3人の患者）、および腸炎はインフリキシマブ治療のみで回復した（1人の患者）。
【００５７】
ステロイド治療難治性腸炎を患う4人の患者は、5 mg/kgで単回用量のインフリキシマブで処置された。4人の患者は全員、10〜69日間の事前のステロイド治療後に、迅速および恒久的な症状の回復を示した。表2参照。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
合併症：
腎細胞癌を患う3人の患者、および黒色腫を患う1人の患者の4人の患者は腸炎の二次的な結腸穿孔を患った。穿孔の3例は、ステロイド難治性の腸炎を患う患者であった。穿孔は1、4、6および6用量のMDX-010投与後に発生した。2人の患者は穿孔罹患後に死亡した。腎細胞癌を患ったもう1人の患者は、ステロイド難治性腸炎の二次的な持続的消化管出血のため、結腸切除を要した。穿孔または結腸切除の発症率は、腎細胞癌のため処置を受けた患者において6.6% (4/61)、および黒色腫を患う患者では0.7% であった(p=0.032)。腸炎を発症した患者における死亡率は5% (2/41)であった。処置を受けた全ての患者における死亡率は1% (2/198)であった。
【００６０】
他の免疫介在性毒性：
腸炎はMDX-010治療に認められる最も一般的なグレードIII/IVの免疫介在性毒性であるが、患者はグレードIII/IVの下垂体炎（13、7%）、皮膚炎（8、4%）、関節炎（4、2%）、ブドウ膜炎（2、1%）、ならびに1例ずつの肝炎、腎炎、および無菌性髄膜炎も発現した。腸炎を発症した患者において、さらなるグレードIII/IVの毒性は以下であった：下垂体炎（3）、皮膚炎（2）、および関節炎（1）。
【００６１】
MDX-010に対する臨床反応：
処置を受けた198人の患者のうち、179人の患者は客観的反応の評価のため利用可能であった。全体の客観的反応は15%であった。評価可能な34人の腸炎患者のうち、奏功率は41%であった（14/34）。腸炎と客観的腫瘍回帰の関連性は悪性黒色腫および腎細胞癌患者の両者ともに有意であった。奏功率は、腸炎を患う黒色腫患者では腸炎を発症しなかった患者の12%と比較して38%、および、腸炎を患う腎細胞癌患者では腸炎を発症しなかった患者の2%と比較して46%であった（黒色腫ではp=0.0063および腎細胞癌ではp=0.0004）。
【００６２】
結論：
この研究は、大半の患者において、抗CTLA-4抗体治療に誘発された腸炎の処置のための高用量ステロイドは効果的であることを示した。インフリキシマブはステロイド難治性の腸炎を患う患者にとって、有効な治療であった。インフリキシマブは1人の患者では、抗CTLA-4抗体治療に誘発された腸炎の効果的な第一線の治療であった。
【００６３】
本発明は本明細書において記載される特定の態様の範囲に限定されない。真に、当業者にとっては、前述の記載および添付の図面から、本明細書に記載されているものに加え、本発明の様々な改変が明らかであろう。そのような改変は添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【００６４】
本出願で引用された特許、特許出願、刊行物、製品の記載、およびプロトコールはすべての目的において全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】患者に最終用量の抗CTLA-4抗体MDX-010を投与してから腸炎の症状の発症までの日数を示した棒グラフである。
【図２】腸炎の発症以前に患者に投与された抗CTLA-4抗体MDX-010の用量数を示す棒グラフである。
【図３】患者の胃、十二指腸、大腸、および直腸由来の生検に認められる腸炎の3パターンを示す：好中球性炎症のみ（図3A）、リンパ球性炎症のみ（図3B）、および、好中球性およびリンパ球性炎症の組み合わせ（図3C）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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