(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体に関する。これは特に、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶又は肺損傷の治療及び／又は予防に用いられる。2009506015.tif 000269
2009506015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物として使用される、式（Ｉ）に係るピラジン誘導体
【化１】
2009506015.tif 000264
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、Ｒが芳香環となるように、各々独立にＣ及びＮから選択され；
Ｒ1は、Ｈ；ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アルコキシ及びアリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル及びヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニルから選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択される整数である）、
並びにその幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体、互換異性体、ラセミ体、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
式（Ｉ）に係るピラジン誘導体
【化２】
2009506015.tif 000265
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、Ｒが芳香環となるように、各々独立にＣ及びＮから選択され；
Ｒ1は、Ｈ；ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アルコキシ及びアリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル及びヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニルから選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
第１の条件として、Ｒ4がチオフェニルである場合には、無置換のチオフェニル、無置換のクロロ−５−チオフェニル及び無置換のブロモ−５−チオフェニルからなる群より選択されるものではなく；
第２の条件として、Ｒ4がフェニルである場合には：ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル；ｍ−又はｐ−メチルフェニル；ｏ−又はｐ−フルオロフェニル；ｏ−ＣＦ3−フェニル；ｐ−又はｍ−ニトロフェニル；ｐ−ＮＨＡｃ−フェニル及びｐ−アミノフェニル；からなる群より選択される単置換フェニルを除く単置換フェニル；又は、ｍ−，ｐ−ジメチルフェニル；ｍ−，ｍ−ジメチルフェニル；ｏ−，ｐ−ジメチルフェニル；ｏ−，ｍ−ジメチルフェニル；ｏ−メチルｐ−フルオロフェニル；ｍ−，ｍ−ジクロロフェニル；ｏ−，ｍ−ジクロロフェニル；ｐ−クロロｍ−ニトロフェニル及びｏ−エトキシｍ−ブロモフェニルからなる群より選択される二置換フェニルを除く多置換フェニルであり；
最後の条件として、Ｒ4 が１，４ ベンゾジオキシンである場合には、置換ベンゾジオキシンである）、
並びにその幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体、互換異性体、ラセミ体、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１又は請求項２に記載のピラジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜３の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ及び及びアルコキシから選択される、請求項１〜４の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ3が、ハロ、アリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項１〜４の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ4が、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項９】
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥがＣである、請求項１〜８の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１０】
ＡがＮであり；Ｂ、Ｄ及びＥがＣである、請求項１〜８の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１１】
Ａ、Ｂ及びＥがＣであり；ＤがＮである、請求項１〜８の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1が、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が、Ｈ及びアルコキシから選択され；Ｒ、ｎ、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが、先行する請求項における定義と同義である、請求項１〜１１の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ2が、メチルであり；Ｒ3が、Ｈ及びアルコキシから選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥがＣであり；Ｒ、ｎ及びＲ4が、先行する請求項における定義と同義である、請求項１〜１２の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ1がＨであり；ｎが３であり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が、Ｈ及びアルコキシから選択され；環Ｒが置換されていてもよいピリジニルとなるように、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが各々独立にＣ及びＮから選択され；Ｒ4が、先行する請求項における定義と同義である、請求項１〜１３の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１５】
４−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド；
メチル３−｛４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート；
メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ ベンゾエート；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ピロリジン−１−イル スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ ベンゾエート；
メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレート；
５−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸；
３−｛４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパン酸；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタン酸；
３−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−クロロ−３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド；
メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛２−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタン酸；
Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエート；
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ ベンゾエート；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ ベンゾエート；
３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−６−ニトロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエート；
メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
４−［（｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド；及び
５−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド
の群より選択される、請求項１〜１４の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１６】
４−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
の群より選択される、請求項２〜１４の何れか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１７】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶又は肺損傷の予防及び／又は治療用の薬物の調製における、請求項１〜１６に記載のピラジン誘導体、並びにそれらの異性体及び混合物の使用。
【請求項１８】
当該疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症、又は、髄膜炎若しくは脳炎等の脳感染／炎症を含む群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
当該疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、中枢神経系外傷、発作又は虚血状態を含む群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
当該疾患が、アテローム性動脈硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇又は血管収縮を含む群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
当該疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、発作又は虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮及び上皮損傷、又は一般肺気道炎症を含む群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項２２】
ＰＩ３キナーゼ活性の調節、特に阻害のための、請求項１〜１６の何れか一項に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１６の何れか一項に記載のピラジン誘導体を少なくとも１種と、医薬的に許容され得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１６の何れか一項に記載のピラジン誘導体を調製する方法であって、
式（II）の化合物を、塩基の不在下で、式（III）のアニリンと反応させる
【化３】
2009506015.tif 000266
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 は、先行する請求項の何れかに定義する通りである）
工程を含んでなる方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６の何れか一項に記載のピラジン誘導体を調製する方法であって、
式（XI）のアミノ誘導体と、式（IX）の塩化スルホニルとを、塩基の存在下で反応させる
【化４】
2009506015.tif 000267
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 は、先行する請求項の何れかに定義する通りである）
工程を含んでなる方法。
【請求項２６】
塩基がピリジンである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式（XI）に係る化合物
【化５】
2009506015.tif 000268
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先行する請求項の何れかに定義する通りである）であって、
但し、式（XI）の化合物は、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２，３−キノキサリンジアミン（ＲＮ１６５０５８−４９−１）でも、３−［（３−アミノ−２−キノキサリニル）アミノ］−フェノール（１６５０５８−５１−５）でもないことを条件とする、化合物。
【請求項２８】
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ２−ピロール−１−イル−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−クロロ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−ブロモ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；及び
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン
の群から選択される、請求項２７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶又は肺損傷の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）のピラジン誘導体の使用に関する。具体的に、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性又は機能の調節、特に阻害のためのピラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド ３−キナーゼ（Phosphoinositide 3-kinases：ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラフリング、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び化学走性のシグナル伝達において、重要な役割を担っている（Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋという語は、脂質キナーゼのファミリーに与えられたものである。このファミリーは、哺乳類においては、既知の８種のＰＩ３Ｋから構成され、これらはその構造及び基質特異性に従って、３種のサブファミリーに分類される。
【０００４】
ＰＩ３ＫのクラスＩ群は、２種の下位群、クラスＩＡ及びクラスＩＢから構成される。
【０００５】
クラスＩＡは、８５ｋＤａの調節ユニット（Ｓｒｃホモロジー２（Src homology 2：ＳＨ２）ドメインと、他のタンパク質のホスホチロシン残基との相互作用を通じて、タンパク質−タンパク質相互作用を司っている）と、１１０ｋＤａの触媒サブユニットとから構成される、ヘテロ二量体脂質キナーゼのファミリーであって、チロシンキナーゼの下流において第二メッセンジャーシグナルを発することにより、細胞代謝、成長、増殖、分化、運動性及び生存を制御している。本クラスには、３種の触媒型（ｐ１００α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）と、５種の調節イソ型（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α及びｐ５０α）とが存在する。
【０００６】
クラスＩＢは、ヘテロ二量体Ｇタンパク質の、Ｇタンパク質βγサブユニットによって刺激される。クラスＩＢのうち特徴付けがなされているメンバーは、ＰＩ３Ｋγ（１０１−ｋＤａの調節タンパク質ｐ１０１と複合化したｐ１１０γ触媒サブユニット）のみである。
【０００７】
クラスIIのＰＩ３Ｋは、α、β及びγイソ型を含んでなる。これらは約１７０ｋＤａで、Ｃ末端Ｃ２ドメインの存在を特徴とする。
【０００８】
クラスIIIのＰＩ３Ｋには、ホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼが含まれる。進化的に保存されたイソ型であるｐ１１０α及びβは遍在的に発現するのに対して、δ及びγの発現はより特異的であり、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞及び内皮細胞で発現する（Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602）。また、これらの発現は、細胞型、組織型及び刺激、並びに疾患の状況によっては、誘導的に調節される場合がある。
【０００９】
ＰＩ３Ｋはリン脂質のシグナル伝達に関与する酵素であり、その活性化は、様々な細胞外シグナル（例えば成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルス、及び神経伝達物質等）に対する応答として生じるほか、他のシグナル伝達分子（例えば小ＧＴＰアーゼ、キナーゼ、又はホスファターゼ等）による細胞内交差調節（クロストーク、即ち原シグナルが、幾つかの並行な経路を活性化し得るとともに、これらの経路が、後段において細胞内シグナル伝達事象によりシグナルをＰＩ３Ｋに伝達するものである場合）によって生じる。
【００１０】
ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol：ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞における細胞内イノシトール脂質の基本的な構成ブロックであって、Ｄ−ミオ−イノシトール−１−ホスフェート（Ｉｎｓ１Ｐ）がそのホスフェート基を介してジアシルグリセロールに結合されてなる。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭部基は５つの遊離ヒドロキシ基を有し、細胞内ではこれらのうち３つが様々な組合せでリン酸化されていることが知られている。ＰｔｄＩｎｓ及びそのリン酸化誘導体は、イノシトールリン脂質、又はホスホイノシチド（phosphoinositides：ＰＩ）と総称される。真核細胞ではこれまで８つのＰＩ種が報告されている（Vanhaesebroeck et al., 2001、上記）。ＰＩは何れも膜に存在し、キナーゼ、ホスファターゼ及びリパーゼの基質となっている。
【００１１】
インビトロにおいて、ＰＩ３Ｋは、３種の異なる基質、即ちホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ（４）Ｐ）及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ2）について、イノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化し、対応する３種の脂質産物、即ちホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ2）及びホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ3を、それぞれ生成する（下記スキームＡ参照）。
【００１２】
【化１】
2009506015.tif 000003
【００１３】
クラスＩのＰＩ３Ｋの場合、基質としてはＰＩ（４，５）Ｐ2が好ましい。クラスIIのＰＩＫの場合には、基質としてはＰＩ（４）ＰやＰＩ（４，５）Ｐ2よりも、ＰｔｄＩｎｓの方が遥かに好ましい。クラスIIIのＰＩ３Ｋの場合、インビボで基質として使用できるのはＰｔｄＩｎｓのみであり、細胞中のＰＩ（３）Ｐの大部分の生成に関与している可能性が高い（Vanhaesebroeck et al., 2001、上記）。
【００１４】
ホスホイノシチドの細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド）の結合に始まり、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば受容体チロシンキナーゼ）を経て、原形質膜埋め込み膜貫通受容体へのＧ−タンパク質の結合を生じ、結果としてＰＩ３Ｋの活性化へと至る。
【００１５】
活性化されたＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ2をＰＩ（３，４，５）Ｐ3に変換する。このＰＩ（３，４，５）Ｐ3はその後、５’−特異的ホスホイノシチドホスファターゼによって、別のホスホイノシチドの３’リン酸化形態に変換されることになる。このように、ＰＩ３Ｋの酵素活性の直接的又は間接的な結果として、細胞内シグナル伝達における第２メッセンジャーとして機能する３’−ホスホイノシチドの２種のサブタイプが生成されることになる（Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79）。
【００１６】
ＰｔｄＩｎｓのリン酸化物の第２メッセンジャーとしての役割は、様々なシグナル伝達経路に関与している。その例としては、細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞遊走、化学走性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形態変化、小胞輸送及び代謝経路における重要な経路が挙げられる（Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57）。化学走性は、化学誘引物質（ケモカインという場合もある）の濃度勾配に対する細胞の指向的な運動であって、多数の重大な疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移及び創傷治癒等に関与している（Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 及び Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15）。
【００１７】
従って、ＰＩ３−キナーゼの活性化は、細胞増殖、分化、遊走及びアポトーシス等の、一連の細胞応答に関与していると考えられている（Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99;Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05）。
【００１８】
最近の生化学研究によれば、クラスＩのＰＩ３Ｋ（例えばクラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）は、分子内調節機構としての自己リン酸化反応を含む、他のタンパク質を基質としたリン酸化反応を誘導し得ることから、二重特異性キナーゼ酵素であること、即ち、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化反応）及びタンパク質キナーゼ活性の双方を示すことが明らかになった。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは、白血球の活性化の種々の側面に関与しているものと考えられる。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原応答によるＴ細胞活性化の重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと、物理的に結合することが示されている。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む、数々の遺伝子の転写の増加に関連している（Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16）。ＣＤ２８をＰＩ３−キナーゼと相互作用しないように突然変異させると、ＩＬ−２の産生が誘発されなくなることから、ＰＩ３−キナーゼがＴ細胞の活性化において決定的な役割を担っていることが示唆される。
【００２０】
ＰＩ３Ｋが重要な役割を有する細胞過程としては、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構成、心筋細胞増殖、インシュリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦα媒介性の好中球プライミング及び超酸化物生成、並びに白血球の遊走及び内皮細胞への接着が挙げられる。
【００２１】
近年の報告によれば、ＰＩ３Ｋγは、種々のＧ（ｉ）共役型受容体を通じて炎症性シグナルを中継しており（Laffargue et al., 2002,  Immunity 16(3) 441-51）、マスト細胞機能、白血球との関連における刺激、免疫学、例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモン等において、中心的な役割を担っていることが報告されている（Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114(Pt 16) 2903-1）。
【００２２】
ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以下参照）という２種の化合物が、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く用いられてきた。これらの化合物は、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの４種のメンバーを区別しない。
【００２３】
【化２】
2009506015.tif 000004
【００２４】
クラスＩの各種ＰＩ３−キナーゼに対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲であり、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は、約１５〜２０μＭである（Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507）。また、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０ｍＭであり、ホスホリパーゼにも多少の阻害活性を示す。
【００２５】
ワートマニン（wortmannin）は真菌代謝産物であって、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することにより、この酵素の活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによってＰＩ３Ｋ活性が阻害されると、その後の細胞外因子に対する細胞応答が消失する（Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64）。ワートマニンを用いた実験では、造血系細胞（特に好中球、単球及びその他の白血球）におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性の炎症に関連する非記憶型免疫応答の多くに関わっていることが示されている。
【００２６】
ワートマニンを用いた研究によれば、Ｇ−タンパク質結合受容体を介した白血球シグナル伝達の幾つかの側面にも、ＰＩ３−キナーゼ機能が必要であるとの証拠がある（Thelen et al., １９９４， above）。更に、ワートマニン及びＬＹ２９４００２が好中球の遊走及び超酸化物の放出を阻止することも示されている。 
【００２７】
ＬＹ２９４００２等のＰＩ３Ｋ阻害剤が、特定の細胞毒性薬（例えばパクリタキセル）のインビボにおける抗腫瘍活性を高め得ることを示す結果が得られている（Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948）。
【００２８】
しかし、これらの化合物はＰＩ３Ｋの種々のイソ型を区別しないことから、これらの現象に関与しているのがＰＩ３Ｋのうち何れの（一又は複数の）イソ型であるのかは、依然として不明である。酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための有益な手段となる。疾病用途によっては、ＰＩ３Ｋイソ型の選択性の程度を様々に変更することが、興味の対象となり得るからである。
【００２９】
ｐ１１０δは主に、白血球等の造血起源の細胞で発現されている。
【００３０】
近年、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットのδイソ型の役割を調べるために、ＰＩ３Ｋδヌルマウスが開発されており（Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591）、それらの特異免疫学的表現型の特定が進んでいる（Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204）。これらの実験によれば、ＰＩ３Ｋδヌル動物は生存可能であること、また、ＰＩ３Ｋδの欠損によって、Ｂ細胞抗原特異受容体複合体の機能が極めて特異的に消失するのに対し、サイトカイン受容体複合体を通じたシグナル伝達は影響を受けないことが示されている（Jou et al., 2002、上記）。
【００３１】
また、マスト細胞におけるＰＩ３Ｋのｐ１１０δ イソ型を不活性化すると、幹細胞因子により媒介されるインビトロでの増殖、接着及び遊走の欠損、並びに、アレルゲン−ＩｇＥ−誘発脱顆粒及びサイトカイン放出の障害が生じることが示されている。ｐ１１０δの不活性化によって、マウスのアナフィラキシー性アレルギー応答を防止できることから、ｐ１１０δが、アレルギーにおける治療的介入及びマスト細胞に関連する病理学の標的となることが示唆される（Ali. et al., 2004, Nature, 431, 1007-1010）。
【００３２】
マスト細胞は、神経系（例えば多発性硬化症）、皮膚、関節、並びに心肺、腸管及び泌尿器系における、様々な炎症性疾患に関与し得る独自の免疫細胞として浮上してきた（Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
広く蔓延する疾病の中には、ＰＩ３Ｋ経路が高い関連性を有するものもあることから、各イソ酵素の一層の機能特定を可能とするために、ＰＩＫイソ酵素の阻害剤（例えば選択的阻害剤）の開発が強く求められている。
【００３４】
近年、ＰＩ３Ｋ阻害剤として、チアゾール誘導体（ＷＯ２００５／０２１５１９；及びＷＯ０４／０７８７５４）、チアゾリジン誘導体（ＷＯ２００４／００７４９１及びＷＯ２００４／０５６８２０）、及びキナゾリノン誘導体（ＷＯ０３／０３５０７５）が開発されている。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明の一態様によれば、ホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３Ｋα、又はＰＩ３Ｋγ、又はＰＩ３Ｋδ）に関連する障害の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、心血管疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、神経変性疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、癌の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様によれば、哺乳類、特にヒトの病状における、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性又は機能を調節（特に阻害）することが可能な化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の態様によれば、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾病、及び／又はそれに媒介される疾病の治療のための、新たなカテゴリーの医薬製剤が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様によれば、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾患を治療及び／又は予防するための方法が提供される。
【００４４】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【化３】
2009506015.tif 000005
式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4 は、以下の詳細な説明で定義する通りである。
【００４５】
第２の態様によれば、本発明は、薬物として使用される、式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００４６】
第３の態様によれば、本発明は、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患及び虚血状態、並びに、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ、これはＰＩ３Ｋα、γ 又はδを含んでなる）に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾患の治療のための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
【００４７】
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物を少なくとも１種と、医薬的に許容され得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００４８】
第５の態様によれば、本発明は、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患及び虚血状態、並びに、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾患の患者を治療するための方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含んでなる。
【００４９】
第６の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物を合成する方法を提供する。
【００５０】
第７の態様によれば、本発明は、式（II）に係る化合物を提供する。
【００５１】
第８の態様によれば、本発明は、式（XI）に係る化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の段落では、本発明に係る化合物を構成する種々の化学部分の定義を行なう。これらは、より広い定義が別途明示されている場合を除き、本願の明細書及び特許請求の範囲を通じて等しく適用されるものとする。
【００５３】
「Ｃ1−Ｃ6-アルキル」は、１から６の炭素原子を有する１価のアルキル基を指す。この語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基が挙げられる。同様に、「Ｃ1−Ｃ12-アルキル」は、１から１２の炭素原子を有する１価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ6-アルキル」基に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル及びドデカノイル基が含まれる。「Ｃ1−Ｃ10-アルキル」は、１から１０の炭素原子を有する１価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ8-アルキル」は、１から８の炭素原子を有する１価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、１から５の炭素原子を有する１価のアルキル基を指す。
【００５４】
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ12-アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6-アルキルにおいて、少なくとも１の炭素が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子に置き換えられたものを指す。例えば２−メトキシエチルが挙げられる。
【００５５】
「アリール」は、６から１４の炭素原子を有する単環（例えばフェニル等）又は多環縮合環（例えばナフチル等）の不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を指す。例えばメチルフェニル、エチルフェニル等が挙げられる。
【００５７】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば３−フェニルプロパノイル、ベンジル等が挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は、二環式若しくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体例としては、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−a］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００５９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。例えばメチルフリル等が挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えばフリルメチル等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２から６の炭素原子を有すると共に、少なくとも１又は２のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を指す。例えばビニルフェニル等が挙げられる。
【００６３】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指す。例えばフェニルビニル等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。例えばビニルピリジニル等が挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指す。例えばピリジニルビニル等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２から６の炭素原子を有すると共に、少なくとも１〜２のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、例えばエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、３から８の炭素原子を有する、単環（例えばシクロヘキシル）又は多環縮合環（例えばノルボルニル）の飽和炭素環式基を指す。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルとしては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義に係るＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基において、最高で３の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルと定義される）からなる群より選ばれるヘテロ原子で置き換えられてなる基を指す。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を指す。例えばメチルシクロペンチル等が挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば３−シクロペンチルプロピル等が挙げられる。
【００７１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。例えば１−メチルピペラジン等が挙げられる。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば４−メチルピペリジル等が挙げられる。
【００７３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００７４】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−カルボキシエチル等が挙げられる。
【００７５】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００７６】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えばアセチル、２−アセチルエチル等が挙げられる。
【００７７】
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指す。例えば２−アセチルフェニル等が挙げられる。
【００７８】
「アシロキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指す。ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００７９】
「アシロキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシロキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えばプロピオン酸エチルエステル等が挙げられる。
【００８０】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指す。ここでＲとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロ−アリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
【００８１】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を指す。例えばメトキシ、メトキシエチル等が挙げられる。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００８３】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指す。例えば２−（ベンジロキシカルボニル）エチル等が挙げられる。
【００８４】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。例としては、Ｎ−フェニルホルムアミドが挙げられる。
【００８５】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド等が挙げられる。
【００８６】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００８７】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（プロピオニルアミノ）エチル等が挙げられる。
【００８８】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を指す。ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。また、Ｒ’及びＲ”が、それらの結合する窒素原子とともに、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００８９】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等が挙げられる。
【００９０】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル アリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００９１】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル アリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ及びＲ’が、それらの結合する窒素原子とともに、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００９２】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指す。例えば２−（１−ピロリジニル）エチル等が挙げられる。
【００９３】
「アンモニウム」は、正帯電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”を指す。ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ及びＲ’が、それらの結合する窒素原子とともに、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００９４】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば１−エチルピロリジニウム等が挙げられる。
【００９５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００９６】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００９７】
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（メチルスルホニルオキシ）エチル等が挙げられる。
【００９８】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指す。ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００９９】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指す。例えば２−（メチルスルホニル）エチル等が挙げられる。
【０１００】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【０１０１】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（メチルスルフィニル）エチル等が挙げられる。
【０１０２】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指す。ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が挙げられる。
【０１０３】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指す。例えば２−（エチルスルファニル）エチル等が挙げられる。
【０１０４】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指す。ここでＲ、Ｒ’としては、各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【０１０５】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等が挙げられる。
【０１０６】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’としては、各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【０１０７】
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチル等が挙げられる。
【０１０８】
「置換又は無置換の（Substituted or unsubstituted）」：個々の置換基の定義によって別途制限されない限り、上記記載の基、例えば「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等の基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル アリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシロキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群より選択される１から５の置換基によって、置換されていてもよい。
【０１０９】
「置換の（Substituted）」は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル アリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシル アミノ」、「アミノ カルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群より選択される１から５の置換基によって置換された基を指す。
【０１１０】
「医薬的に許容され得る塩又は複合体」は、以下に特定する式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体であって、所望の生物活性を保持しているものを指す。かかる塩の例としては、これらに限定されるものではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、等）と形成される酸付加塩や、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸等の有機酸と形成される塩が挙げられる。また、当該化合物は、当業者に公知の医薬的に許容され得る第４級塩として投与することも可能である。かかる塩としては、特に式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-の第４級アンモニウム塩が挙げられる。ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは対イオン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、シナモネート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート等）等である。
【０１１１】
また、式（Ｉ）の化合物と、有機又は無機の塩基（例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）からなる群より選択される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩等）や、有機１級、２級又は３級アルキルアミンとの反応によって形成される塩も含まれる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、アンモニウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−メタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン等に由来するアミン塩が、本発明の範囲内に含まれるものとして考えられる。
【０１１２】
「医薬活性誘導体」は、受容者への投与により、本明細書に記載される活性を直接又は間接的に供し得る任意の化合物を指す。「間接的に」という語は、内在の酵素又は代謝によって薬物の活性体に変換され得るプロドラッグをも包含する。
【０１１３】
今回、本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ。これはＰＩ３Ｋα、γ又は δを含んでなる）の調節剤であることが判明した。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋはその酵素的、生物学的及び／又は薬理学的作用を発揮することができなくなる。
【０１１４】
従って、本発明の化合物は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶又は肺損傷の治療及び予防に有用である。
【０１１５】
本発明に係る一般式（Ｉ）は、その互換異性体、その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩も含んでなる。医薬的に許容され得る好ましい式（Ｉ）の塩としては、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容され得る塩基（例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの水酸化物、アンモニウム、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等）との反応によって形成される塩基付加塩が挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉ）に係る化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性の調節、特にその阻害に適している。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ（特にＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋγ 及び／又は ＰＩ３Ｋδ）によって媒介される疾患の治療及び／又は予防にも有用であると考えられる 。当該治療は、ホスファトイノシチド ３−キナーゼの調節（特に阻害又は下方制御）を含有する。
【０１１７】
式（Ｉ）に係る化合物は、薬物としての使用に適している。
【０１１８】
一実施形態によれば、本発明は、薬物として使用される、式（Ｉ）のピラジン誘導体、並びにその幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体、互換異性体及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
【０１１９】
【化４】
2009506015.tif 000006
【０１２０】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、環Ｒが安定な芳香環となるように、独立にＣ及びＮから選択される。例としては、置換されていてもよいフェニル、及び、置換されていてもよいピリジニルが挙げられる。
【０１２１】
Ｒ1は、Ｈ；ハロゲン、例えばクロロ；ニトロ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；から選択される。
【０１２２】
Ｒ2 は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；から選択される。
【０１２３】
Ｒ3 は、Ｈ；ハロ、例えばクロロ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル, 置換されていてもよいアルコキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピロリル；から選択される。
【０１２４】
Ｒ4 は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチル、プロピル、カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばブタン酸）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばメチル−４−ブタノエート）；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；置換されていてもよいアリール、例えば置換されていてもよいフェニル、例えばシアノフェニル（例えば４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル）、フェニル、ハロフェニル、例えばフルオロフェニル（例えば３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル）、クロロフェニル（例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル）、４−クロロフェニル）、ヨードフェニル（例えば４−ヨードフェニル）及びブロモフェニル（例えば４−ブロモフェニル）、スルホニルフェニル（例えば４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル）、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルフェニル（例えば４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）、カルボキシフェニル（例えば３−安息香酸、４−安息香酸、３−プロパン酸フェニル）、置換されていてもよいアシル アミノフェニル（３−メチルアセトアミドフェニル）、置換されていてもよいアルコキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル）、置換されていてもよいアシルフェニル（例えば４−アセチルフェニル）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキルフェニル（例えばメチル３−プロパノエートフェニル、メチル−４−ベンゾエート、メチル−３−ベンゾエート、置換されていてもよいヘテロアリール、例えば置換されていてもよいイミダゾリル（例えば１−メチルイミダゾリル、１，２−ジメチル−イミダゾル−５−イル）、置換されていてもよいチオフェニル、例えばハロチオフェニル（例えば５−ブロモ−チオフェニル、４，５−ジクロロチオフェニル）、チオフェン−３−イル、カルボキシチオフェニル（例えばチオフェン−２−カルボン酸）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキルチオフェニル（例えばメチル−３−チオフェン−２−カルボキシレート）及びアルコキシカルボニルチオフェニル（例えばメチル３−チオフェン−２−イル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）、置換されていてもよいピラゾリル、例えばハロピラゾリル（例えば５−クロロ−１，３ジメチル−ピラゾル−４−イル）、縮合していてもよいヘテロアリール環、例えば置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾジオキシニル（例えば２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、置換されていてもよいオキソジヒドロ−ベンゾチアゾリル（例えば３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル）、置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾチアジアゾリル（例えば２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）、置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリル（例えば２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば置換されていてもよいピロリジニル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、例えば置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルピリジニル、例えばピリジニルメチル（例えばピリジニル−３−メチル、ピリジニル−２−メチル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル、例えばフェニルエチレニル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル；から選択される。
【０１２５】
ｎは０、１、２、３及び４から選択される整数である。
【０１２６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、並びにその幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体、互換異性体及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
【化５】
2009506015.tif 000007
【０１２７】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、環Ｒが安定な芳香環となるように、独立にＣ及びＮから選択される。例としては、置換されていてもよいフェニル、及び、置換されていてもよいピリジニルが挙げられる。
【０１２８】
Ｒ1は、Ｈ；ハロゲン、例えばクロロ；ニトロ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル及び置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；から選択される。
【０１２９】
Ｒ2 は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；から選択される。
【０１３０】
Ｒ3 は、Ｈ；ハロ、例えばクロロ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピロリル；から選択される。
【０１３１】
Ｒ4 は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチル、プロピル、カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばブタン酸）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばメチル−４−ブタノエート）；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；置換されていてもよいアリール、例えば置換されていてもよいフェニル、例えばシアノフェニル（例えば４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル）、フェニル、ハロフェニル、例えばフルオロフェニル（例えば３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル）、クロロフェニル（例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル）、４−クロロフェニル）、ヨードフェニル（例えば４−ヨードフェニル）及びブロモフェニル（例えば４−ブロモフェニル）、スルホニルフェニル（例えば４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル）、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルフェニル（例えば４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）、カルボキシフェニル（例えば３−安息香酸、４−安息香酸、３−プロパン酸フェニル）、置換されていてもよいアシルアミノフェニル（３−メチルアセトアミドフェニル）、置換されていてもよいアルコキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル）、置換されていてもよいアシルフェニル（例えば４−アセチルフェニル）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキルフェニル（例えばメチル３−プロパノエートフェニル、メチル−４−ベンゾエート、メチル−３−ベンゾエート）；置換されていてもよいヘテロアリール、例えば置換されていてもよいイミダゾリル（例えば１−メチルイミダゾリル、１，２−ジメチル−イミダゾル−５−イル）、置換されていてもよいチオフェニル、例えばハロチオフェニル（例えば５−ブロモ−チオフェニル、４，５−ジクロロチオフェニル）、チオフェン−３−イル、カルボキシチオフェニル（例えばチオフェン−２−カルボン酸）、アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキルチオフェニル（例えばメチル−３−チオフェン−２−カルボキシレート）及びアルコキシカルボニルチオフェニル（例えばメチル３−チオフェン−２−イル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）、置換されていてもよいピラゾリル 例えばハロ ピラゾリル（例えば５−クロロ−１，３ジメチル−ピラゾル−４−イル）、縮合していてもよいヘテロアリール環、例えば置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾジオキシニル（例えば２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾチアゾリル（例えば３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３ベンゾチアゾリル）、置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾチアジアゾリル（例えば２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）、置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリル（例えば２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば置換されていてもよいピロリジニル；置換されていて��よいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、例えば置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルピリジニル、例えばピリジニルメチル（例えばピリジニル−３−メチル,ピリジニル−２−メチル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル、例えばフェニルエチレニル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル；から選択される。
【０１３２】
ｎは０、１、２、３及び４から選択される整数である。
【０１３３】
但し、第１の条件として、Ｒ4がチオフェニルである場合には、Ｒ4は、無置換のチオフェニル、無置換のクロロ−５−チオフェニル及び無置換のブロモ−５−チオフェニルからなる群より選択されるものではない。
【０１３４】
また、第２の条件として、Ｒ4がフェニルである場合には、Ｒ4は：ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル；ｍ−又はｐ−メチルフェニル；ｏ−又はｐ−フルオロフェニル；ｏ−ＣＦ3−フェニル；ｐ−又はｍ−ニトロフェニル；ｐ−ＮＨＡｃ−フェニル及びｐ−アミノフェニル；からなる群より選択される単置換フェニルを除く単置換フェニル；又は、ｍ−，ｐ−ジメチルフェニル；ｍ−，ｍ−ジメチルフェニル；ｏ−，ｐ−ジメチルフェニル；ｏ−，ｍ−ジメチルフェニル；ｏ−メチルｐ−フルオロフェニル；ｍ−，ｍ−ジクロロフェニル；ｏ−，ｍ−ジクロロフェニル；ｐ−クロロｍ−ニトロフェニル及びｏ−エトキシｍ−ブロモフェニルからなる群より選択される二置換フェニルを除く多置換フェニルである。
【０１３５】
更に、最後の条件として、Ｒ4 が１，４ ベンゾジオキシンである場合には、Ｒ4は置換ベンゾジオキシンである。
【０１３６】
具体的な一実施形態によれば、本発明は、Ｒ1が、Ｈ及びハロゲン（例えばクロロ）から選択される、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１３７】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１３８】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ3が、Ｈ及び置換されていてもよいアルコキシ（例えばメトキシ）から選択される、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１３９】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ3が、ハロ（例えばクロロ）、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリール（例えばピロリル）から選択される、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４０】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ4が、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４１】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ4が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４２】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥがＣである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４３】
別の更に具体的な実施形態によれば、本発明は、ＡがＮであり；Ｂ、Ｄ及びＥがＣである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４４】
別の更に具体的な実施形態によれば、本発明は、Ａ、Ｂ及びＥがＣであり；ＤがＮである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４５】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ1が、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が、Ｈ及び置換されていてもよいアルコキシから選択され；Ｒ、ｎ、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが上記定義の通りである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４６】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ1が、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が、Ｈ及び置換されていてもよいアルコキシから選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが、Ｃであり；Ｒ、ｎ及びＲ4が上記定義の通りである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４７】
別の具体的な実施形態によれば、本発明は、Ｒ1がＨであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が、Ｈ及びアルコキシから選択され；ｎが３であり；Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは独立にＣ及びＮから選択され環Ｒが、置換されていてもよいピリジニルとなるように、；Ｒ4が上記定義の通りである、式（Ｉ）のピラジン誘導体を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物としては、特に、以下からなる群の化合物が挙げられる。
【０１４９】
【表１】
2009506015.tif 000008
【０１５０】
【表２】
2009506015.tif 000009
【０１５１】
【表３】
2009506015.tif 000010
【０１５２】
【表４】
2009506015.tif 000011
【０１５３】
【表５】
2009506015.tif 000012
【０１５４】
【表６】
2009506015.tif 000013
【０１５５】
【表７】
2009506015.tif 000014
【０１５６】
【表８】
2009506015.tif 000015
【０１５７】
本発明の化合物は薬物として有用であり、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、赤血球欠乏、移植片拒絶又は肺損傷の予防及び／又は治療のための薬物の調製に使用することができる。
【０１５８】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患又は炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症、又は、髄膜炎若しくは脳炎等の脳感染／炎症の治療及び／又は予防に有用である。
【０１５９】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、中枢神経系外傷、発作又は虚血状態の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６０】
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇又は血管収縮の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６１】
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は赤血球欠乏、例えば貧血、例えば溶血性貧血、再生不良性貧血及び赤芽球癆の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６２】
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、癌の治療及び／又は予防に有用である。癌としては、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、精上皮腫、甲状腺癌、乳癌（breast cancer）、多形神経膠芽腫、乳房癌腫（mammary carcinoma）、胃癌、及びリンパ腫、肺、前立腺、肝臓、結腸、乳房、腎臓、脳、皮膚（例えば悪性メラノーマ）、精巣又は卵巣の癌、又は白血病、例えば骨髄及びリンパ球性白血病、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫関連骨疾患、転移性メラノーマ及び悪性メラノーマ、並びにカポジ肉腫が挙げられる。
【０１６３】
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、発作又は虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染、敗血症、移植、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮及び上皮損傷、又は一般肺気道炎症の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６４】
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（II）のクロロ誘導体を、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ）中、塩基の不在下で、式（III）のアニリンと反応させる工程を含んでなる方法が提供される。本反応は、従来の熱的方法又はマイクロ波技術（例えば実施例に後述する方法）を用いて行なわれる。
【０１６５】
【化６】
2009506015.tif 000016
【０１６６】
式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上に定義した通りである。
【０１６７】
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（XI）のアミノ誘導体と、式（IX）の塩化スルホニルとを、塩基（例えばトリエチルアミン、イソプロピルアミン、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）等）の存在下、また、任意により共溶媒（例えば１，２−ジクロロベンゼン等）の存在下、反応させる工程を含んでなる方法が提供される、好ましい塩基としてはピリジンが挙げられる。
【０１６８】
【化７】
2009506015.tif 000017
【０１６９】
式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上に定義した通りである。
【０１７０】
本発明に係る別の実施形態によれば、式（II）の化合物が提供される。
【０１７１】
【化８】
2009506015.tif 000018
【０１７２】
式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4は、上に定義した通りである。式（II）の化合物は、以下のリストから選択される。
【０１７３】
４，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
メチル３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパノエート；
メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ブタノエート；
Ｎ−（２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３，６−ジクロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−ニトロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２，２−ジメチルクロマン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド；及び
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］
チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド。
【０１７４】
本発明に係る別の実施形態によれば、式（XI）の化合物が提供される。
【０１７５】
【化９】
2009506015.tif 000019
【０１７６】
式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上に定義した通りである。但し、式（XI）の化合物は、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２，３−キノキサリンジアミン（ＲＮ１６５０５８−４９−１）でも、３−［（３−アミノ−２−キノキサリニル）アミノ］−フェノール（１６５０５８−５１−５）でもないことを条件とする。
【０１７７】
本発明に係る更なる実施形態によれば、以下の群から選択される、式（XI）の化合物が提供される。
【０１７８】
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ２−ピロール−１−イル−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−クロロ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（５−メトキシ−２−ブロモ−フェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン。
【０１７９】
本発明において例示するピラジン誘導体は、入手容易な出発原料から、以下の一般的な方法及び手順に従って調製することができる。当然のことながら、一般的な実験条件や好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が記載されている場合でも、別途明記する場合を除き、他の実験条件を使用することも可能である。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物や溶媒によって異なるが、当業者であればかかる条件を、定型の最適化手順を用いて決定することができる。
【０１８０】
本発明の化合物を医薬品として使用する場合、通常は医薬組成物の形態として投与を行なう。従って、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物も、本発明の範囲内に含まれる。医薬組成物の製剤に適した、かかる担体、希釈剤又は賦形剤としては、多種多様な化合物が当業者に公知である。
【０１８１】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与量の形態とすることができる。かかる形態は、固体（例えば錠剤又は充填カプセル）としてもよく、液体（例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれらを充填したカプセル）としてもよい。これらは何れも経口用であるが、非経口用（例えば皮下用）の無菌注射液の形態としてもよい。かかる医薬組成物及びその単位投与量の形態は、各成分を従来比率で含有していればよく、更なる活性化合物や活性要素の有無も任意である。また、かかる単位投与量の形態は、使用時に意図される1日投与量の範囲に応じて、好適な有効量の活性成分を含有していればよい。
【０１８２】
本発明のピラジン誘導体を含有する医薬組成物は、製薬業界において周知の手法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含んでなる。通常、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常は医師が、関連する状況を考慮して決定する。かかる状況としては、治療対象となる病状、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度等が挙げられる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、様々な経路で投与することができる。例としては、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内が挙げられる。経口投与用の組成物は、バルク液（溶液又は懸濁液）やバルク粉末の形態としてもよい。但し、正確な投与を容易に行なうことができるよう、かかる組成物は、単位投与形態として供されるのがより一般的である。「単位投与形態」という語は、ヒトや他の哺乳類の対象に対する単位投与量として好適な、物理的に分離した単位であって、各単位が、所望の治療効果を発揮するように算出された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤との組合せで含有する形態を指す。一般的な単位投与形態としては、予め充填及び計量された液体組成物のアンプル又はシリンジや、固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセル等が挙げられる。かかる組成物において、ピラジン誘導体は通常は少量成分であり（約０．１から約５０重量％、好ましくは約１から約４０重量％）、残分は、所望の投薬形態を形成するのに有用な、種々のビヒクル又は担体、並びに処理助剤となる。
【０１８４】
経口投与に適した液体形態は、例えば、好適な水系又は非水系のビヒクルを、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、色剤、香味料等と共に含有する。固体形態は、例えば、以下の成分や、同様の性質を有する化合物の何れかを含有する。結着剤、例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴム又はゼラチン。賦形剤、例えばデンプン又はラクトース。崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチ。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム。流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素。甘味料、例えばショ糖又はサッカリン。或いは香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又は柑橘香料。
【０１８５】
注射用組成物は通常、注射用無菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水、又は本技術分野で公知の他の注射用担体を主成分とする。上述のように、式（Ｉ）のピラジン誘導体は通常、かかる組成物中では少量成分であり、その量は多くの場合、０．０５から１０重量％の範囲であって、残分は注射用担体等が占めることになる。
【０１８６】
上述した経口投与用組成物や注射用組成物の成分は、代表的なものに過ぎない。更なる材料や処理手法等については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania の Part 5 に記載されている。本文献は引用により本明細書に組み込まれる。
【０１８７】
本発明の化合物は、徐放形態で投与してもよく、徐放性薬物送達系から投与してもよい。代表的な徐放材料に関する説明も、Remington's Pharmaceutical Sciencesの上記引用箇所に記載されている。
【０１８８】
本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）に係るピラジン誘導体は、入手容易な出発原料から、以下の一般的な方法及び手順に従って調製することができる。当然のことながら、一般的な実験条件や好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が記載されている場合でも、別途明記する場合を除き、他の実験条件を使用することも可能である。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物や溶媒によって異なるが、当業者であればかかる条件を、定型の最適化手順を用いて決定することができる。
【０１８９】
次の略称はそれぞれ以下の定義を表わす。
ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ．（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣｓＣＯ3（炭酸セシウム）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＭＳ（質量スペクトル法）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴法）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、（ＮＨ4）2ＣＯ3（炭酸アンモニウム）、ＰＩ（ホスホイノシチド）、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３−キナーゼ）、ＰＩ（３）Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート）、ＰＩ（３，４）Ｐ2（ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート）、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3(ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート）、ＰＩ（４）Ｐ（ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート）、ＰＩ（４，５）Ｐ2（ホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート）、ＰＯＣｌ3（オキシ塩化リン）、ＰｔｄＩｎｓ（ホスファチジルイノシトール）、ＴＤＢ ｐｏｌ（ポリスチレン担持７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｒｔ（室温）、Ｒｔ（保持時間）。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物の合成には、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の性質に応じて、異なる合成ストラテジーを選択することができる。以下のスキームに示す方法において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記説明中で定義した通りである。
【０１９１】
通常、一般式（Ｉ）に係るキノキサリンスルホンアミド及びアザキノキサリンスルホンアミド誘導体は、液相化学プロトコルを用いた幾つかの方法によって得ることができる。
【０１９２】
一の方法によれば、一般式（Ｉ）に係るキノキサリンスルホンアミド及びアザキノキサリンスルホンアミド誘導体（ここで、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記定義の通りである）は、式（II）のクロロ誘導体及び式（III）のアニリンから、周知の液相化学プロトコル、例えば下記のスキーム１に示すものを用いて調製することができる。一般的な手順によれば、この求核置換は、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等）中、塩基の不在下又は酸（例えばＡｃＯＨ等）の存在下、従来の熱的方法又はマイクロ波技術（例えば実施例の欄で後述する方法）を用いて行なわれる。
【０１９３】
スキーム１
【化１０】
2009506015.tif 000020
【０１９４】
式（III）のアニリン誘導体は、商業的供給源から取得してもよいが、公知の化合物から、例えば実施例の欄で後述する手順や、当業者に公知の従来の手順により調製することも可能である。
【０１９５】
式（II）のクロロ誘導体（ここで置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義の通りである）は、式（IV）のジクロロ誘導体及び式（V）のスルホンアミドから、周知の液相化学プロトコル（例えば下記スキーム２に示すもの）に従って調製することが可能である（Litvinenko et al., 1994, Chemistry of heterocyclic compounds, 30 (3), 340-344）。一般的な手順によれば、この求核置換は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＡ）中、例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＴＤＢ ｐｏｌ等の塩基の存在下で行なわれる。本反応は、式（IV）のジクロロ誘導体と式（V）のスルホンアミド誘導体との固有反応性に応じて、様々な温度の下、ＮａＩ又はＣｕＩの存在下又は不在下、従来の熱的方法又はマイクロ波技術（例えば実施例の欄で後述する手法）を用いて行なわれる。
【０１９６】
スキーム２
【化１１】
2009506015.tif 000021
【０１９７】
式（IV）のジクロロ誘導体は、商業的供給源から取得してもよいが、対応する式（VI）のビスアミノ誘導体から、下記スキーム３に示すような当業者に公知の従来の手順によって調製することも可能である。一般的な手順によれば、最初の工程は塩酸水溶液中、還流下で行なわれる。続く工程では、式（VIII）のジオンを有機塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下、ＰＯＣｌ3で処理することにより、例えば実施例の欄で後述するような、所期の式（IV）のジクロロ誘導体を得ることができる。
【０１９８】
スキーム３
【化１２】
2009506015.tif 000022
【０１９９】
式（V）のスルホンアミドは、商業的供給源から取得してもよいが、対応する式（IX）の塩化スルホニルから、下記スキーム４に示すような、当業者に公知の従来の手順を用いて得ることができる。一般的な手順によれば、本反応は、式（X）のアンモニアの存在下、例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ジオキサン又は水等、実施例の欄で後述するような溶媒中で行なうことができる。
【０２００】
スキーム４
【化１３】
2009506015.tif 000023
【０２０１】
別の方法によれば、一般式（Ｉ）に係るキノキサリンスルホンアミド及びアザキノキサリンスルホンアミド誘導体（ここで置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記定義の通りである）は、式（XI）のアミノ誘導体及び式（IX）の塩化スルホニルから、下記スキーム５に示すような周知の液相化学プロトコルによって調製される。一般的な手順によれば、このスルホニル化は、ピリジンの存在下、共溶媒（例えば１，２−ジクロロベンゼン）の共存下又は不在下で行なわれる。この反応は、式（IX）の塩化スルホニルの固有反応性に応じて、様々な温度の下、例えば実施例の欄で後述するような、従来の熱的方法又はマイクロ波技術を用いて行なうことができる。
【０２０２】
スキーム５
【化１４】
2009506015.tif 000024
【０２０３】
式（XI）のアミノ誘導体は、式（XII）の２−アミノ ３−クロロ誘導体及び式（III）のアニリンから、下記スキーム６に示すような周知の液相化学プロトコルによって得ることができる。一般的な手順によれば、この求核置換は塩基の不在下、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡ等、実施例の欄で後述するような適切な溶媒を用いて行なわれる。
【０２０４】
スキーム６
【化１５】
2009506015.tif 000025
【０２０５】
式（XII）の２−アミノ ３−クロロ誘導体は、式（IV）のジクロロ誘導体から、下記スキーム７に示すような周知の液相化学プロトコルによって調製される。一般的な手順によれば、この反応は（ＮＨ4）2ＣＯ3（XIII）又は含水アンモニアを用いて、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン等、実施例の欄で後述する適切な溶媒中で行なわれる。
【０２０６】
スキーム７
【化１６】
2009506015.tif 000026
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の取得に際して、上述の一般的な合成法を利用できない場合には、当業者に公知の適切な調製法を用いればよい。
【０２０８】
医薬的に許容され得る本発明の化合物のカチオン塩は、その酸形を、共溶媒中の適切な塩基（通常は１当量）と反応させることにより、容易に調製することができる。一般的な塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。この塩は濃縮乾固により、或いは非溶媒を加えることにより単離することができる。場合によっては、酸の溶液をカチオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合するとともに、所望のカチオン塩を沈殿させる溶媒を用い、或いは、濃縮及び非溶媒の添加により、塩を調製することができる。
【０２０９】
更なる一般的な方法によれば、当業者に周知の適切な相互変換法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。
【０２１０】
式（Ｉ）に係る化合物、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を取得する際に、上述の一般的な合成法が何れも適用できない場合には、当業者に公知の適切な調製法を用いればよい。一般に、式（Ｉ）の個々の化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基や、必要な中間体の入手容易性に応じて異なる。繰り返すが、かかる因子は、当業者であれば理解し得るであろう。保護及び脱保護法の詳細については、Philip J. Kocienski著「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 、並びに、Theodora W. Greene 及びPeter G. M. Wuts 著「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience, ３rd Edition 1999を参照のこと。
【０２１１】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸散させて結晶化させることにより、溶媒分子と共に単離することができる。塩基中心（basic center）を有する、医薬的に許容し得る式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、従来法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸（無溶媒下、又は好適な溶液中）で処理し、得られた塩を濾過により、又は真空下での反応溶媒の蒸散により単離すればよい。医薬的に許容し得る塩基付加塩も、同様の手法に従って、式（Ｉ）の化合物の溶媒を好適な塩基で処理することにより、得ることができる。イオン交換樹脂技術を用いれば、何れの種類の塩を得ることも、また、これらの塩を相互変換することも可能である。
【実施例】
【０２１２】
以下の記載では、実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０２１３】
以下の実験の説明で使用する市販の出発原料は、別途記載するものを除き、Aldrich又はFlukaから入手した。
【０２１４】
後述の実施例に示すＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳデータは、以下の手順で得られたものである。ＨＰＬＣ：カラム、Waters Symmetry C8、５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５から１００％（８分）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD (ES)；1Ｈ−ＮMＲ：Bruker DPX-300MHz。
【０２１５】
調製ＨＰＬＣによる精製は、ＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000 System に、カラムとしてXTerra（登録商標）PrepＭＳ C18 １０μｍ、５０×３００ｍｍを装着して行なった。精製は何れもＡＣＮ／Ｈ2Ｏ ０.１％ ＴＦＡの勾配下で行なった。
【０２１６】
マイクロ波化学法は、単一モードマイクロ波反応機 Emrys（登録商標）Optimiser（Personal Chemistry製）を用いて行なった。
【０２１７】
中間体１：３−クロロキノキサリン−２−アミン（式XII）
【化１７】
2009506015.tif 000027
【０２１８】
２，３−ジクロロキノキサリン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、Aldrichから市販）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、固体（ＮＨ4）2ＣＯ3（９.７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を６０℃で３日間攪拌する（反応は６０％完了）。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗製残留物をカラムクロマトグラフィーに通し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出することにより精製して、１．９ｇ（５３％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１８０．１。
【０２１９】
中間体２：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（式XI）
【化１８】
2009506015.tif 000028
【０２２０】
３−クロロキノキサリン−２−アミン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシアニリン（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、Aldrichから市販）をＮＭＰ（４．５ｍｌ）中に混合し、密閉チューブ内、Ｎ2下、１４５℃で３ｈ加熱した。出発原料が完全に消費されたことをＴＬＣで確認し、反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で処理する。最初の固体作物を濾過し、続いて２番目の作物が得られる。最初の作物をＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃから再結晶化し、２番目の作物をＥｔＯＡｃで洗浄することにより、１．８ｇ（６０％）の純粋な表題化合物が得られる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２９７．１、（ＥＳ−）：２９５．１。
【０２２１】
中間体３：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（式XI）
【化１９】
2009506015.tif 000029
【０２２２】
２の合成について概説した手順に従って、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミンを、３−クロロキノキサリン−２−アミン（１．６ｇ、８.９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシアニリン（４．１ｇ、２６.８ｍｍｏｌ、Aldrichから市販）から得る。表題化合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を水（４×２０ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いて溶出することにより精製し、１．１ｇ（４２％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０−８．５０（brs, ２Ｈ）、７．９５−７．２０（ｍ, ５Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ, １Ｈ）、６．８５−６．５５（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）、３．７３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ２．５６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２９７．１，（ＥＳ−）：２９５．１。
【０２２３】
手順Ａ
中間体４：ベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化２０】
2009506015.tif 000030
【０２２４】
２００ｍｌの含水ＮＨ3を−１０℃に冷却し、ベンゼン塩化スルホニル（１３ｇ、７３ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物をこの温度で３ｈ攪拌する。反応が完了したことをＴＬＣで確認し、反応混合物をｒｔに回復させ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物（１１．１ｇ、９６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１５８．２、（ＥＳ−）：１５６．２。
【０２２５】
中間体５：プロパン−１−スルホンアミド（式Ｖ）
【化２１】
2009506015.tif 000031
【０２２６】
手順Ａで概説したプロトコルに従って、プロパン−１−スルホンアミドを、プロパン−１−スルホニルクロリド（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び含水ＮＨ3から得る。２３０ｍｇ（８８％）の表題化合物が得られる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１２４．２、（ＥＳ−）：１２２．２。
【０２２７】
手順Ｂ
中間体６：メチル３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］プロパノエート メチル（式Ｖ）
【化２２】
2009506015.tif 000032
【０２２８】
メチル３−（４−クロロスルホニル）フェニルプロピオネート（１０００ｍｇ；３．８１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．、Lancasterから市販）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（３８．１ｍｌ、０．５Ｍ、１９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加える。得られた懸濁液をｒｔで１ｈ攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに採取した。有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＤＣＭを減圧下で除去した。真空下、４０℃で乾燥し、８３１．４ｍｇ（９０％）の表題化合物を灰白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．７２（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４０（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．３１（ｓ, ２Ｈ）、３．５６（ｓ, ３Ｈ）、２．９０（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）、２．６６（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ １．８０ｍｉｎ。
【０２２９】
中間体７：３−メチルベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化２３】
2009506015.tif 000033
【０２３０】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体７を、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（７６１μｌ、５．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（１３．１ｍｌ、２Ｍ、２６．２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで２ｈ攪拌することにより、８９８ｍｇ（１００％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６７−７．５９（ｍ, ２Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ, ２Ｈ）、７．２９（ｓ, ２Ｈ）、２．３９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ １．２９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１７０．２。
【０２３１】
中間体８：４−アセチルベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化２４】
2009506015.tif 000034
【０２３２】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体８を、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（１０００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びジオキサン中アンモニア０．５Ｍ（４５．７ｍｌ、０．５Ｍ、２２．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで１ｈ攪拌することにより、７１５ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３−８．１０（ｍ, ２Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ, ２Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、２．６２（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ １．０４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１９８．２。
【０２３３】
中間体９：４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（式Ｖ）
【化２５】
2009506015.tif 000035
【０２３４】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体９を、２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Lancasterから市販）及びジオキサン中アンモニア０．５Ｍ（３９．７ｍｌ、０．５Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで１ｈ攪拌することにより、８０２ｍｇ（８７％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．８０（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．４４（ｓ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ２．５０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：２３０．０。
【０２３５】
中間体１０：４−ヨードベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化２６】
2009506015.tif 000036
【０２３６】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１０を、塩化ピプシル（pipsyl chloride）（２０００ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（６６．１ｍｌ、０．５Ｍ、３３．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（８ｍｌ）中、ｒｔで３ｈ攪拌することにより、１３３６．３ｍｇ（７１％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５９（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４３（ｓ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ２．１９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１１６．２、（ＥＳ−）：２８２．０。
【０２３７】
中間体１１：ピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化２７】
2009506015.tif 000037
【０２３８】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１１を、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Davosから市販）及びジオキサン中アンモニア０．５Ｍ（２３．９ｍｌ、２Ｍ、４７．９ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで１ｈ攪拌することにより、６３６．６ｍｇ（７１％）の表題化合物が、黄色味がかった粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２０−８．９０（ｍ, １Ｈ）、８．８５−８．７５（ｍ, １Ｈ）、８．４０−８．０５（ｍ, １Ｈ）、７．８０−７．４０（ｍ, ３Ｈ）。
【０２３９】
中間体１２：５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（式Ｖ）
【化２８】
2009506015.tif 000038
【０２４０】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１２を、５−クロロ−１．３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Maybridgeから市販）及びジオキサン中アンモニア０．５Ｍ（４３．６ｍｌ、０．５Ｍ、２１．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで１ｈ攪拌することにより、３４５．３ｍｇ（３８％）の表題化合物が、灰白色として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３９（ｓ, ２Ｈ）、３．７４（ｓ, ３Ｈ）、２．２８（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ０．９８ｍｉｎ。
【０２４１】
中間体１３：５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（式Ｖ）
【化２９】
2009506015.tif 000039
【０２４２】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１３を、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Maybridgeから市販）及びジオキサン中０．５Ｍアンモニア（３８．２ｍｌ、０．５Ｍ、１９．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ｒｔで１ｈ攪拌することにより、９０４ｍｇ（９８％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．７３（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．３７（ｄ, Ｊ＝４．１Ｈｚ, １Ｈ）、７．２９（ｄ, Ｊ＝４．１Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ １．６０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：２４０．０。
【０２４３】
中間体１４ ：メチル５−（アミノスルホニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（式Ｖ）
【化３０】
2009506015.tif 000040
【０２４４】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１４を、メチル５−（クロロスルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシレート（６００ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）（Acrosより市販）及びＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（５．８９ｍｌ；２Ｍ；１１．７８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（３ｍｌ）中、ｒｔで３Ｈ攪拌することにより、４１３．７ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．９０（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．６８（ｓ, １Ｈ）、３．８４（ｓ, ３Ｈ）、２．４１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６．６６％；Ｒｔ １．７９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−） ２３４．１。
【０２４５】
中間体１５：チオフェン−２−スルホンアミド（式Ｖ）
【化３１】
2009506015.tif 000041
【０２４６】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１５を、２−チオフェンスルホニルクロリド（１００ ０ｍｇ；５．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）（Aldrichより市販）、及びＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（１３．７ｍｌ；２Ｍ；２７．４ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ｒｔで３Ｈ攪拌することにより、５４０ｍｇ（６０％）の表題化合物が灰色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３（ｄｄ, Ｊ＝１．５， ４．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．５４（ｄｄ, Ｊ＝１．５， ３．８Ｈｚ, １Ｈ）、７．１３（ｄｄ, Ｊ＝３．８, ４．９Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％；Ｒｔ １．５６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−） １６２．１。
【０２４７】
中間体１６：２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化３２】
2009506015.tif 000042
【０２４８】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１６を、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０００ｍｇ；４．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）（ABCRより市販）及びＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（１０．９１ｍｌ；２Ｍ；２１．８３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（４ｍｌ）中、ｒｔで３Ｈ攪拌することにより、７８４ｍｇ（８６％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３（ｄｄ, Ｊ＝９．０, ６．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．６８（ｄｄ, Ｊ＝９．７， ２．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．４０（ｄｔ,  Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ １．２９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：２０８．２。
【０２４９】
中間体１７：５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド（式Ｖ）
【化３３】
2009506015.tif 000043
【０２５０】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１７を、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２０００ｍｇ；５．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（１４．６３ｍｌ；２Ｍ；２９．２６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ｒｔで２Ｈ攪拌することにより、１４２８ｍｇ（７６％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．９３−７．８４（ｍ, ４Ｈ）、７．３７（ｄ, Ｊ＝３．８Ｈｚ, １Ｈ）、７．３０（ｓ, ２Ｈ）、７．０９（ｄ, Ｊ＝３．８Ｈｚ, １Ｈ）、４．９６（ｓ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％；Ｒｔ ２．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：３２１．１。
【０２５１】
中間体１８：３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化３４】
2009506015.tif 000044
【０２５２】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１８を、４−フルオロ−３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２０００ｍｇ；９．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）（Aldrichより市販）及びＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（２２．７７ml；２Ｍ；４５．５３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（８ｍｌ）中、−１０℃で３０ｍｉｎ攪拌することにより、１６２５．５ｍｇ（８９％）の表題化合物が白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３２（ｄｄ, Ｊ＝６．０, ２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ, １Ｈ）、７．７６（ｔ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ １．１０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１９９．２。
【０２５３】
中間体１９：６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化３５】
2009506015.tif 000045
【０２５４】
手順Ｂで概説したプロトコルに従って、中間体１９を、６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ；４．８２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、市販（Anichem）、及びＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（１２．０４ｍｌ；２Ｍ；２４．０８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から得る。ＴＨＦ（８ｍｌ）中、ｒｔで３Ｈ攪拌することにより、４７４．５ｍｇ（５２％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５６（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）、８．０５（ｄｄ, Ｊ＝２．６ , ８．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．３４（ｓ, ３Ｈ）、６．９８（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ０．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１８９．１、（ＥＳ−）：１８７．２。
【０２５５】
手順Ｃ
中間体２０：３−（アミノスルホニル）安息香酸（式Ｖ）
【化３６】
2009506015.tif 000046
【０２５６】
水酸化アンモニウムの氷冷溶液（２５％、２５０ｍｌ）に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（２５ｇ、市販、Aldrich）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で１５ｈ攪拌する。溶媒を真空下で約５０ｍｌまで除去した後、この混合物を濃ＨＣｌで酸性化する。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥することにより、２２g（９６％）の表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．４４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．３８（ｓ, １Ｈ）、８．１４（ｄ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．０４（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．７２（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４９（ｓ, ２Ｈ）、ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ０．６８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１９９．８。
【０２５７】
中間体２１：６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化３７】
2009506015.tif 000047
【０２５８】
手順Ｃで概説したプロトコルに従って、中間体２１を、水酸化アンモニウム（１５０ｍｌ、２５％ｗ／ｖ）及び６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１９．３ｇ、市販、Aldrich）から得る。ｒｔで１２ｈ攪拌することにより、１４．５ｇ（８３％）の表題化合物が、灰白色固体として得られる。ｍｐ：１５１−１５４℃、ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ ４．７７ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１９０．７， １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：４００ＭＨｚ） δ ８．８０（１Ｈ, ｓ）、８．２０−８．２３（１Ｈ, ｄ）、７．７６−７．７８（１Ｈ, ｄ）、７．７２（２Ｈ, ｂｓ）。
【０２５９】
中間体２２：６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化３８】
2009506015.tif 000048
【０２６０】
手順Ｃで概説したプロトコルに従って、中間体２２を、水酸化アンモニウム（２５ｍｌ、２５％ｗ／ｖ）及び６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（２．５ｇ）から得る。ｒｔで３ｈ攪拌することにより、１ｇ（４１％）の表題化合物が、灰白色固体として得られる。ｍｐ：１５１−１５５℃、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１７２．９, ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％、Ｒｔ：４．０５ｍｉｎ、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：４００ＭＨｚ） δ ９．１０（１Ｈ, ｍ）、８．０４−８．０６（１Ｈ, ｍ）、７．５３（２Ｈ, ｂｓ）、７．４５−７．４７（１Ｈ, ｍ）、２．５４（３Ｈ, ｓ）。
【０２６１】
手順Ｄ
中間体２３：６−シアノピリジン−３−スルホニルクロリド（式IX）
【化３９】
2009506015.tif 000049
【０２６２】
塩化チオニル（３４．１ｍｌ、０．４６７ｍｏｌ）を０℃で、１ｈ超の時間をかけて水（１８２ｍｌ）に加える。この際、反応温度を５℃未満に維持する。反応混合物を、２０ｈ超の時間をかけて、１８℃に復温させる。この混合物に塩化銅（Ｉ）（０．１４３ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色溶液を−５℃に冷却する。
【０２６３】
並行して、５−アミノ−２−シアノピリジン（１０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（９８ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を−５℃に冷却する。この混合物にＮａＮＯ2（８．２ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を、１ｈ超の時間をかけて滴下により加える。その際の反応温度は−５℃から０℃の間に維持する。次いでこのスラリーを上述の反応混合物（塩化チオニル／水混合液）に、１ｈ超の時間をかけて滴下により加える。この際の反応温度は−５℃から０℃の間に維持する（注：ジアゾ化混合物も、添加の間を通じて−５℃に維持するべきである）。添加が進むにつれて、白色固体沈殿が生じる。添加が終わったら、反応混合物を更に一時間攪拌する。沈殿を濾過により集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物が薄黄色固体として得られる（１２．５ｇ、収率７３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：４００ＭＨｚ） δ １４．４９（１Ｈ, ｓ）、８．８７（１Ｈ, ｓ）、８．１１−８．１４（１Ｈ, ｄ）、８．０−８．０３（１Ｈ, ｄ）；ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％ Ｒｔ １．１５５ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ, Ｍ+, ２０２．８。
【０２６４】
中間体２４：６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（式IX）
【化４０】
2009506015.tif 000050
【０２６５】
手順Ｄで概説したプロトコルに従って、中間体２４を、塩化チオニル（４２ｍｌ、０．５７５ｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（０．１５１ｇ、０．００１５２ｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍｌ）から得る。０℃の本溶液に対して、５−アミノ−２−クロロピリジン（１７．３ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ中溶液（１３５ｍｌ）及びＮａＮＯ2（１０ｇ、０．１４４９ｍｏｌ）の水溶液（４０ｍｌ）から得られた−５℃のスラリーを、２ｈ超の時間をかけて加えることにより、１９．７ｇ（７０％）の表題化合物が固体として得られる。ｍｐ：４８．３−４９．３℃、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１９２（スルホン酸に対応）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：４００ＭＨｚ） δ ９．０５（１Ｈ, ｓ）、８．２６−８．２９（１Ｈ, ｄ）、７．６２−７．６４（１Ｈ, ｄ）。
【０２６６】
中間体２５：６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（式IX）
【化４１】
2009506015.tif 000051
【０２６７】
手順Ｄで概説したプロトコルに従って、中間体２５を、塩化チオニル（４６．１ｍｌ、０．３９ｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（０．１１８ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の水溶液（１６０ｍｌ）から得る。０℃の本溶液に対して、３−アミノ−６−ピコリン（１０ｇ、０．０９４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（８０ｍｌ）及びＮａＮＯ2（６．８ｇ、０．０９８８ｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）から得られた−５℃のスラリーを、２ｈ超の時間をかけて加えることにより、２．５ｇ（１４％）の表題化合物が液体として得られる。これは保存することなく次段に使用される。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：１７２（スルホン酸に対応）。
【０２６８】
中間体２６：メチル５−（アミノスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（式Ｖ）
【化４２】
2009506015.tif 000052
【０２６９】
５−（アミノスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３１０ｍｇ；６．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）（ASDIより市販）を、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）に溶解させる。続いてトルエン（８ｍｌ）を加え、更に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９．６２ｍｌ；２Ｍ；１９．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を滴下により加える。得られた溶液をｒｔで２ｈｒ攪拌し、更に当量の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．２１ｍｌ；２Ｍ；６．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を反応混合物に加える。１ｈｒの攪拌後、溶媒を濃縮して乾固させ、得られた灰白色固体をＭｅＯＨ中で再結晶化させることにより、８５１．１ｍｇ（６１％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．５８（ｄ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．１３（ｓ, ２Ｈ）、７．０６（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ １．１９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−） ２１７．１。
【０２７０】
中間体２７：６−シアノピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化４３】
2009506015.tif 000053
【０２７１】
水酸化アンモニウム（７５ｍｌ、２５％ｗ／ｖ）の氷冷溶液に、６−シアノピリジン−３−スルホニルクロリド（１２．５ｇ）を少量ずつ加え、混合物を０〜５℃で３０分間攪拌する。続いてこの反応混合物を、当初体積の５分の１となるまで濃縮し、冷却する。沈殿を濾過し、真空下で乾燥することにより、表題化合物が薄茶色固体として得られる（９ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：４００ＭＨｚ） δ ９．１０（１Ｈ, ｓ）、８．３３−８．３５（１Ｈ, ｍ）、８．２３−８．２５（１Ｈ, ｄ）；７．８８−８．０３（２Ｈ, ｂｓ）；ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ ４．６７ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） １８３．８。
【０２７２】
中間体２８：メチル５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート（式Ｖ）
【化４４】
2009506015.tif 000054
【０２７３】
６−シアノピリジン−３−スルホンアミド（１０ｇ、０．０５４５ｍｏｌ）を、メタノール中乾燥ＨＣｌ（４００ｍｌ）に、窒素雰囲気下、２５〜２６℃で溶解させる。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１５ｈ攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ６〜７に塩基化する。反応混合物を１５分間攪拌し、濾過する。得られた固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物（９ｇ、７６％）が薄黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０８（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．３８（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、８．２６（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．７９（ｍ, ２Ｈ）、３．９３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ３．４５ｍｉｎ；ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋） ２１６．９。
【０２７４】
中間体２９：メチル４−（アミノスルホニル）ベンゾエート（式Ｖ）
【化４５】
2009506015.tif 000055
【０２７５】
４−（アミノスルホニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中懸濁液に、０℃で塩化チオニル（０．２ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで一晩攪拌する。出発時の酸が完全に消費されたことをＴＬＣで確認し、溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で除去することにより、４００ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られる。これは更に精製を加えることなく次段で使用した。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２１５．９,（ＥＳ−）：２１４．１。
【０２７６】
中間体３０：メチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（式IX）
【化４６】
2009506015.tif 000056
【０２７７】
３−（クロロスルホニル）安息香酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（０．３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで一晩攪拌する。出発時の酸が完全に消費されたことをＴＬＣで確認し、溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物のＭｅＯＨ中懸濁液（２ｍｌ）を、−５℃で２ｈｒ攪拌し、溶媒を減圧下で除去することにより、２００ｍｇ（６３％）の表題化合物を得る。これは更に精製を加えることなく次段で使用した。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）：２３３．１。
【０２７８】
中間体３１：メチル３−（アミノスルホニル）ベンゾエート（式Ｖ）
【化４７】
2009506015.tif 000057
【０２７９】
３−（アミノスルホニル）安息香酸（２２ｇ、０．１０９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（２５ｍｌ、０．３２８ｍｏｌ）を加え、混合物を１６ｈ還流する。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄する。溶媒を真空下で除去することにより、１７ｇ（７３％）の表題化合物を固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９（ｔ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ, １Ｈ）、８．０９−８．０５（ｍ, １Ｈ）、７．７６（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．５３（ｓ, ２Ｈ）、３．９０（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ １．４９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２１５．９,（ＥＳ−）：２１４．１。
【０２８０】
中間体３２：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）
【化４８】
2009506015.tif 000058
【０２８１】
３−（アミノスルホニル）安息香酸（６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に０℃で、ＣＤＩ（５．８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、混合物を４ｈ攪拌する。この混合物にモルホリン（７．８ｍｌ、０．０８９ｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で１５ｈ攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残留物を少量の水（１５ｍｌ）と混合し、１５ｍｉｎ攪拌する。固体を濾過により集めすることにより、４ｇ（５０％）の表題化合物を固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ ７．８８−７．９０（１Ｈ, ｍ）、７．８３（１Ｈ, ｓ）、７．６４−７．６５（２Ｈ, ｍ）、７．４７（２Ｈ, ｂｓ）、３．５６−３．６４（６Ｈ, ｍ）、３．２８−３．３４（２Ｈ, ｍ）；ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ, ４．０９ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：２０６．２。
【０２８２】
中間体３３：６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化４９】
2009506015.tif 000059
【０２８３】
６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（５ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）及びジメチルアミン水溶液（１００ｍｌ、４０％）の混合物をｒｔで１３ｈ攪拌する。混合物をその当初体積の５分の１まで濃縮し、冷却する。沈殿を濾過により集め、氷冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、４．５ｇ（９５％）の表題化合物が固体として得られる。ｍｐ：１３３−１３８℃、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋） ２０１．９。
【０２８４】
中間体３４：６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（式Ｖ）
【化５０】
2009506015.tif 000060
【０２８５】
６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び３−メトキシプロピルアミン（５０ｍｌ）の混合物を１００℃で１２ｈ攪拌する。この混合物を冷却し、過剰な試薬を蒸留により除去する。残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）に懸濁させ、冷却する。沈殿を濾過し、冷水酸化アンモニウム（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、５ｇ（７８％）の表題化合物が白色固体として得られる。ｍｐ：１２９−１３２℃、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋） ２４６。
【０２８６】
手順Ｅ
中間体３５：Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５１】
2009506015.tif 000061
【０２８７】
３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロキノキサリン（２８４．１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｋ2ＣＯ3（１９８．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．８ｍｌ）に溶解させ、密閉チューブ内で最高３５℃に２．５ｈ加熱する。反応が完了したことをＴＬＣで確認したら、反応混合物をｒｔに冷却し、水（４ｍｌ）及びＡｃＯＨ（０．０３ｍｌ）を加えて急冷する。得られた残留物を媒散し、得られた固体を濾過し、ｐＨが中性となるまで水で洗浄してから、真空下で乾燥することにより、４００ｍｇ（８３％）の表題化合物が灰白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８−１０．９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．０５−７．６２（ｍ, ７Ｈ）、７．５４（ｔｄ, Ｊ＝２．０, ８．５Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ３．７９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３８．１、（ＥＳ−）：３３６．１。
【０２８８】
中間体３６：Ｎ−（３−クロロ−２−キノキサリニル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５２】
2009506015.tif 000062
【０２８９】
手順Ｅで概説したプロトコルに従って、中間体３６を、２，３−ジクロロキノキサリン（１ ０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びベンゼンスルホンアミド（７８９．８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１２９１ｍｇ（８０％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５−１０−５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．２５−８．０８（ｍ, ２Ｈ）、７．９５−７．５０（ｍ, ７Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％；Ｒｔ ３．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３２０．０３（ＥＳ−）：３１８．０２。
【０２９０】
中間体３７：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド（式II）
【化５３】
2009506015.tif 000063
【０２９１】
手順Ｅで概説したプロトコルに従って、中間体３７を、２，３−ジクロロキノキサリン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びプロパン−１−スルホンアミド（１２３．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１３８．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１８７ｍｇ（６５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２８６．７。
【０２９２】
中間体３８：メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ブタノエート（式II）
【化５４】
2009506015.tif 000064
【０２９３】
手順Ｅで概説したプロトコルに従って、中間体３８を、２，３−ジクロロキノキサリン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びメチル４−スルファミド ブタノエート（１８１．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１３８．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、３０７ｍｇ（８７％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３４４．６。
【０２９４】
中間体３９：メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ベンゾエート（式II）
【化５５】
2009506015.tif 000065
【０２９５】
手順Ｅで概説したプロトコルに従って、中間体３９を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びメチル４−（アミノスルホニル）ベンゾエート（５３８．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＦ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、７５７ｍｇ（８０％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３７８．８。
【０２９６】
手順Ｆ
中間体４０：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５６】
2009506015.tif 000066
【０２９７】
２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、３−メチルベンゼンスルホンアミド（４３０．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、乾燥Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＡ（５ｍｌ）中懸濁液を、通常の吸収の下、マイクロ波で１７０℃に３０分間加熱する。溶媒を蒸発乾固させる。水（２０ｍｌ）を加えてから、続いてＡｃＯＨを、ｐＨが酸性となるまで加える。残存する懸濁液を４℃で１ｈ放置してから、形成された沈殿を濾別し、中性になるまで水で、続いてＡＣＮで洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥することにより、５４８．３ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５３（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．９９（ｍ, ２Ｈ）、７．８７（ｔ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７７（ｄｔ,  Ｊ＝１．５， ７．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．６７（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ, ２Ｈ）、２．４２（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．７０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３４．２、（ＥＳ−）：３３２．２。
【０２９８】
中間体４１：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５７】
2009506015.tif 000067
【０２９９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４１を、２，３−ジクロロキノキサリン（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−クロロベンゼンスルホンアミド（９６２．８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１．６９ｇ（９５％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８９−７．８８（ｍ, ２Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ, ２Ｈ）、７．６９（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％；Ｒｔ ４．１５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５４．２、（ＥＳ−）：３５２．１。
【０３００】
中間体４２：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５８】
2009506015.tif 000068
【０３０１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４２を、２，３−ジクロロキノキサリン（１０００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８８０．１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．３ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、５４０ｍｇ（３２％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４（ｄｄ, Ｊ＝５．２８,９．０５Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄｄ, ２Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ, １Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ, １Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％；Ｒｔ ３．８７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３８．１、（ＥＳ−）：３３６．１。
【０３０２】
中間体４３：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（式II）
【化５９】
2009506015.tif 000069
【０３０３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４３を、２，３−ジクロロキノキサリン（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−メトキシベンゼンスルホンアミド（９４０．６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、７８２ｍｇ（４４％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８８（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ, １Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ, １Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ, ２Ｈ）、３．８１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％；Ｒｔ ３．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５０．１；（ＥＳ−）：３４８．１。
【０３０４】
中間体４４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６０】
2009506015.tif 000070
【０３０５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４４を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｐ−トルエンスルホンアミド（４３０．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、６８０．６ｍｇ（８１％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．０５（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ, ２Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ, １Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ, １Ｈ）、７．４２（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、２．３７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８８％；Ｒｔ ３．７０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３４．０（ＥＳ−）：３３２．０。
【０３０６】
中間体４５：４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６１】
2009506015.tif 000071
【０３０７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４５を、２，３−ジクロロキノキサリン（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１１８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１８００ｍｇ（９０％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８（ｄ, Ｊ＝８．６７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ, ２Ｈ）、７．８４（ｄ, Ｊ＝８．６７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ, １Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％；Ｒｔ ４．２１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４００．０,（ＥＳ−）：３９８．０。
【０３０８】
中間体４６：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化６２】
2009506015.tif 000072
【０３０９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４６を、２，３−ジクロロキノキサリン（１６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びピリジン−３−スルホンアミド（１３１．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１．６０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１１４．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２００ｍｇ（７５％）の表題化合物が橙色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝４．１Ｈｚ, １Ｈ）、８．５７（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．９５.−７．５５（ｍ, ５Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１％；Ｒｔ ２．５４ｍｉｎ。
【０３１０】
中間体４７：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６３】
2009506015.tif 000073
【０３１１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４７を、２，３−ジクロロキノキサリン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−シアノベンゼンスルホンアミド（５４９．２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Maybridgeから市販）から得る。ＤＭＡ（６．０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（４１６．６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、６６０．３ｍｇ（６４％）の表題化合物が、黄色味を帯びた粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９（ｄ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）、８．０９（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９２−７．５７（ｍ, ４Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％；Ｒｔ ３．６８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３４５．１、（ＥＳ−）：３４３．１。
【０３１２】
中間体４８：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（式II）
【化６４】
2009506015.tif 000074
【０３１３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４８を、２，３−ジクロロキノキサリン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びメタンスルホンアミド（１４３．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３．０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（２０８．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２３４．２ｍｇ（６０％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．０４−７．８８（ｍ, ２Ｈ）、７．８５−７．６１（ｍ, ２Ｈ）、３．４９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％ Ｒｔ ２．３５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：２５８．０；（ＥＳ−）：２５６．０。
【０３１４】
中間体４９：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６５】
2009506015.tif 000075
【０３１５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体４９を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５６５．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ABCRから市販）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、８９２．５ｍｇ（９２％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、８．０２（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ, ２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ, １Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８３％；Ｒｔ ４．３５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３８８．１、（ＥＳ−）：３８６．２。
【０３１６】
中間体５０：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６６】
2009506015.tif 000076
【０３１７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５０を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−ヨードベンゼンスルホンアミド（７１１．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Apolloから市販）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、９８９．６ｍｇ（８８％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９３（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８９（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７７（ｍ, １Ｈ）、７．６７（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１％；Ｒｔ ４．２６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４６．１、（ＥＳ−）：４４４．０。
【０３１８】
中間体５１：４，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（式II）
【化６７】
2009506015.tif 000077
【０３１９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５１を、２，３−ジクロロキノキサリン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（２９１．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７３．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、４３９ｍｇ（８９％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３−７．８９（ｍ, １Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ, １Ｈ）、７．８３（ｓ, １Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ, １Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．２５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３９５．９,（ＥＳ−）：３９３．９。
【０３２０】
中間体５２：５−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（式II）
【化６８】
2009506015.tif 000078
【０３２１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５２を、２，３−ジクロロキノキサリン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（３１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（２０８．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、３７４．１ｍｇ（６７％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．５（ｍ, ４Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、２．４６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％；Ｒｔ ３．０９ｍｉｎ。
【０３２２】
中間体５３：４−アセチル−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化６９】
2009506015.tif 000079
【０３２３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５３を、２，３−ジクロロキノキサリン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−アセチルベンゼンスルホンアミド（２５０．２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７３．５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、３３０ｍｇ（７３％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、８．１５（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ, ２Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ, １Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ, １Ｈ）、２．６１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ３．３４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３６２．１、（ＥＳ−）：３６０．１。
【０３２４】
中間体５４：メチル３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２ yl）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパノエート（式II）
【化７０】
2009506015.tif 000080
【０３２５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５４を、２，３−ジクロロキノキサリン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びメチル３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］プロパノエート（２４４．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（２ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１３８．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２７８．７ｍｇ（６８％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．０７（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、８−７．５８（ｍ, ４Ｈ）、７．４７（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、３．５２（ｓ, ３Ｈ）、２．９１（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）、２．６５（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８１％；Ｒｔ ３．６５ｍｉｎ。
【０３２６】
中間体５５：５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（式II）
【化７１】
2009506015.tif 000081
【０３２７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５５を、２，３−ジクロロキノキサリン（７４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（９００．２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（７ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（５１３．８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２３５ｍｇ（１６％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９２−７．８９（ｍ, １Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ, １Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ, １Ｈ）、７．６７（ｄ, Ｊ＝４．１Ｈｚ, １Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．２６（ｄ, Ｊ＝４．１Ｈｚ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ３．９１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４０５．９,（ＥＳ−）：４０３．８。
【０３２８】
中間体５６：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化７２】
2009506015.tif 000082
【０３２９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５６を、２，３−ジクロロキノキサリン（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２−クロロベンゼンスルホンアミド（６７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（７ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１１８４．９ｍｇ（９５％）の表題化合物が白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２−８．２６（ｍ, １Ｈ）、７．８７（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ, ７Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％；Ｒｔ ３．６４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５４．２、（ＥＳ−）：３５２．２。
【０３３０】
中間体５７：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化７３】
2009506015.tif 000083
【０３３１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５７を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３−クロロベンゼンスルホンアミド（４８１．４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Lancasterから市販）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、７８２ｍｇ（８８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８（ｔ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ, １Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ, １Ｈ）、７．８３−７．７１（ｍ, ３Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％；Ｒｔ ４．１５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５４．１、（ＥＳ−）：３５２．１。
【０３３２】
中間体５８：Ｎ−（３，６−ジクロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化７４】
2009506015.tif 000084
【０３３３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５８を、２，３，６−triクロロキノキサリン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、Acrosから市販）及びベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（９ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７７．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の存在下で処理した後、熱ＡＣＮで洗浄することにより、９７．６ｍｇ（２１％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８−３０−８．１０（ｍ, ２Ｈ）、８−７．７５（ｍ, ２Ｈ）、７．７０−７．５０（ｍ, ４Ｈ）、Ｒｔ ３．８５ｍｉｎ。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．８６ｍｉｎ。
【０３３４】
中間体５９：メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（式II）
【化７５】
2009506015.tif 000085
【０３３５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体５９を、２，３−ジクロロキノキサリン（２９５ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びメチル５−（アミノスルホニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（３４８．２２ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（４ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（２０４．５４ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、４２６．２ｍｇ（７２％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０−７．５８（ｍ, ５Ｈ）、３．８４（ｓ, ３Ｈ）、２．５１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．０５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３９８．１、（ＥＳ−）：３９６．１。
【０３３６】
中間体６０：メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（式II）
【化７６】
2009506015.tif 000086
【０３３７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６０を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びメチル５−（アミノスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５４８．２２ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．１８ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、５４５．３ｍｇ（５７％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．０８（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．０４（ｓ, １Ｈ）、７．９１（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．８２（ｔ, Ｊ＝７．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．６９（ｔ, Ｊ＝７．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．９２（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．３２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３８１．２、（ＥＳ−）：３７９．２。
【０３３８】
中間体６１：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（式II）
【化７７】
2009506015.tif 000087
【０３３９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６１を、２，３−ジクロロキノキサリン（６５０．００ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びチオフェン−２−スルホンアミド（５３３．０３ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（７ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（４５１．３３ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の存在下で処理することにより、６９３ｍｇ（６５．１３％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９−７．９７（ｍ, ３Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ, １Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ, １Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ, １Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８７．４２％；Ｒｔ ３．５１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３２６．１、（ＥＳ−）：３２４．１。
【０３４０】
中間体６２：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（式II）
【化７８】
2009506015.tif 000088
【０３４１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６２を、２，３−ジクロロキノキサリン（３００．００ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３１５．９６ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（２０８．３１ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、４７９．８ｍｇ（８５．５％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５（ｄｄ, Ｊ＝９．０, ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．８６（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．７１（ｄ, Ｊ＝４．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ, ２Ｈ）、７．４８（ｄｔ,  Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ, １Ｈ）、（, Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０．５％；Ｒｔ ３．７６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３７２．２、（ＥＳ−）：３７０．２。
【０３４２】
中間体６３：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド（式II）
【化７９】
2009506015.tif 000089
【０３４３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６３を、２，３−ジクロロキノキサリン（８００ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド（１２９５．６８ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（８ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（５５５．４８ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、６４７ｍｇ（３３％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９２−７．７９（ｍ, ７Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ, ２Ｈ）、７．１４（ｄ, Ｊ＝３．８Ｈｚ, １Ｈ）、４．９８（ｓ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８８％；Ｒｔ ３．９５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８５．２、（ＥＳ−）：４８３．２。
【０３４４】
中間体６４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（式II）
【化８０】
2009506015.tif 000090
【０３４５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６４を、２，３−ジクロロキノキサリン（１０００ｍｇ；５．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００５．７９ｍｇ；５．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（４０ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６９４．３５ｍｇ；５．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、５４１ｍｇ（３０％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５（ｄｄ, Ｊ＝６．０, ２．２Ｈｚ, １Ｈ）、８．５４−８．４７（ｍ, １Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ, ２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ, ２Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ３．５７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３６３．２、（ＥＳ−）：３６１．２。
【０３４６】
中間体６５：６−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化８１】
2009506015.tif 000091
【０３４７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６５を、２，３−ジクロロキノキサリン（２００ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（１９３．５５ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（２ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１３８．８７ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２９２ｍｇ（８２％）の表題化合物が粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０９（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．５２（ｄｄ, Ｊ＝２．６， ８．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．８５（ｄｄ, Ｊ＝１．１， ８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ, ２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ３．４５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５５．２、（ＥＳ−）：３５３．２。
【０３４８】
中間体６６：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化８２】
2009506015.tif 000092
【０３４９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６６を、２，３−ジクロロキノキサリン（２５０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（２５２．７７ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７３．５９ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２５２ｍｇ（５５％）の表題化合物が粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．７６（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．１４（ｄｄ, Ｊ＝２．３， ９．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ, ２Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ, １Ｈ）、７．６６（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、６．７４（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．０８（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９．６３％；Ｒｔ ２．３９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３６４．３（ＥＳ−）：３６２．３。
【０３５０】
中間体６７：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化８３】
2009506015.tif 000093
【０３５１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６７を、２，３−ジクロロキノキサリン（２５０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（３０８．１１ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７３．５９ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、３８８ｍｇ（７６％）の表題化合物が粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（, Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．６８（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．０４（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ, ２Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ, １Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ, ２Ｈ）、６．５６（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ, ４Ｈ）、３．１９（ｓ, ３Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８４．５％；Ｒｔ ２．４４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４０８．３（ＥＳ−）：４０６．３。
【０３５２】
中間体６８：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化８４】
2009506015.tif 000094
【０３５３】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６８を、２，３−ジクロロキノキサリン（２５０．００ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（２３６．３９ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（１７３．５９ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、２３０ｍｇ（５２％）の表題化合物が粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２（ｄ, Ｊ＝２．２６Ｈｚ, １Ｈ）、８．４３−８．３９（ｍ, １Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ, ２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ, １Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ, １Ｈ）、７．０２（ｄ, Ｊ＝９．０４Ｈｚ, １Ｈ）、３．９１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８０％；Ｒｔ ３．２８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３５１．１、（ＥＳ−）：３４９．２。
【０３５４】
中間体６９：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（式II）
【化８５】
2009506015.tif 000095
【０３５５】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体６９を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び６−メチル−ピリジン−３−スルホン酸ピリジン（４３２．５９ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．１８ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、４５１ｍｇ（５４％）の表題化合物が赤色粉末として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ２．７２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３５．１、（ＥＳ−）：３３３．１。
【０３５６】
中間体７０：メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（式II）
【化８６】
2009506015.tif 000096
【０３５７】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体７０を、２，３−ジクロロキノキサリン（９２．０６ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びメチル５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（６３．９２ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１１２ｍｇ（６５％）の表題化合物が茶色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３０（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．７０（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、８．２５（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．７６（ｍ, ２Ｈ）、７．６０（ｍ, ２Ｈ）、３．９０（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８３％；Ｒｔ ３．２２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３７９ and（ＥＳ−）：３７７。
【０３５８】
中間体７１：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化８７】
2009506015.tif 000097
【０３５９】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体７１を、２，３−ジクロロキノキサリン（８００ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド（１０８６．４５ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（８ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（５５５．４８ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、１２６７ｍｇ（７３％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２−８．１８（ｍ, ２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ, ２Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ, １Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ, ３Ｈ）、３．６３−３．２７（ｍ, ８Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％；Ｒｔ ３．１３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３３．２、（ＥＳ−）：４３１．２。
【０３６０】
中間体７２：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式II）
【化８８】
2009506015.tif 000098
【０３６１】
手順Ｆで概説したプロトコルに従って、中間体７２を、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（４０４．９ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＭＡ（５ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３４７．１８ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の存在下で処理することにより、３５１６ｍｇ（６５．５％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５（ｓ, １Ｈ）、７．８７（ｍ, ３Ｈ）、７．７４（ｍ, １Ｈ）、７．６１（ｍ, １Ｈ）、３．７３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％；Ｒｔ ２．４１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３２４．０,（ＥＳ−）：３２１．９。
【０３６２】
中間体７３：１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（式VIII）
【化８９】
2009506015.tif 000099
【０３６３】
３，４−ジアミノピリジン（１０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）中懸濁液に、シュウ酸（１０．４ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０ｈ還流する。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、９ｇ（８０％）の表題化合物が固体として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：１６４．３。
【０３６４】
中間体７４：２，３−ジクロロ−ピリド（３，４−ｂ）ピラジン（式IV）
【化９０】
2009506015.tif 000100
【０３６５】
１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（９ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（９０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＮ2下で２０ｈ還流する。反応混合物を冷却し、氷水（１ｋｇ）で慎重にクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を併合して水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸散させることにより、６g（５４％）の表題化合物が固体として得られる。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf ＝０．８、ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％。
【０３６６】
中間体７５：１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（式VIII）
【化９１】
2009506015.tif 000101
【０３６７】
２，３−ジアミノピリジン（２０ｇ、０．１３６ｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）中懸濁液に、シュウ酸（２０．７ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２０ｈ還流する。反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、２０ｇ（８９％）の表題化合物が固体として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％。
【０３６８】
中間体７６：２，３−ジクロロ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン（式IV）
【化９２】
2009506015.tif 000102
【０３６９】
１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１０ｇ、０．０６１３ｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１００ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で１８ｈ還流した。反応混合物を冷却し、氷水（１ｋｇ）で慎重にクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合して水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸散させることにより、８ｇ（６５％）の表題化合物が固体として得られる。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf ＝ ０．８、ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％。
【０３７０】
中間体７７：Ｎ−（２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化９３】
2009506015.tif 000103
【０３７１】
２，３−ジクロロ−ピリド（３，４−ｂ）ピラジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ベンゼンスルホンアミド（２３５．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＫ2ＣＯ3（２０７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をアルゴン下、無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）中に加える。反応混合物を室温で３日間攪拌した後、水（１５ｍｌ）を加える。水相をＥｔＯＡｃ（４x１０ｍｌ）で洗浄してから、凍結乾燥する。得られた固体残留物をＤＣＭで抽出し、溶媒をほぼ完全に蒸発乾固させてから、調製ＨＰＬＣでＨ2Ｏ、ＴＦＡ０．１％／ＡＣＮ、ＴＦＡ０．１％の勾配を用いて精製することにより、２１．７ｍｇ（５％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３（ｓ, １Ｈ）、８．４２（ｄ, Ｊ＝６．７Ｈｚ, １Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ, ２Ｈ）、７．５６（ｄ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, １Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ １．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３２１．０,（ＥＳ−）：３１９．０。
【０３７２】
中間体７８：Ｎ−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（式II）
【化９４】
2009506015.tif 000104
【０３７３】
２，３−ジクロロ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン（３００ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）,ベンゼンスルホンアミド（２３５．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＫ2ＣＯ3（２０７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をアルゴン下、無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）に加える。反応混合物を室温で７日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、得られた残留物を調製ＨＰＬＣで、Ｈ2Ｏ、ＴＦＡ０．１％／ＡＣＮ、ＴＦＡ０．１％の勾配を用いて精製することにより、８２．１ｍｇ（１７％）の表題化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｄｄ, Ｊ＝５．７， １．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．５７（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．０８（ｄｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １．８Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５７（ｄｄ, Ｊ＝７．９, ５．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ, ４Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ １．９６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３２１．０,（ＥＳ−）：３１９．０。
【０３７４】
手順Ｇ
中間体７９：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（式Ｉ）
【化９５】
2009506015.tif 000105
【０３７５】
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１６２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７１．１０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）及びＨＯＢＴ（５０．１１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）に加え、次いでＤＩＥＡ（８４．８９μｌ；０．５１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）及び１−メチルピペラジン（３７．５２μｌ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。混合物をｒｔで５ｈ攪拌した。この溶液を順に、ＮａＨＣＯ3、ＮＨ4Ｃｌ及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させることにより、１７１ｍｇ（９０％）の表題化合物が黄色粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｓ, １Ｈ）、８．１３（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ, １Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ, １Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｄ, ２Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ, ２Ｈ）、６．１５（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）、３．６５−３．３５（ｍ, ４Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ, ４Ｈ）、２．６３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７．１％；Ｒｔ ３．５５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６３．４、（ＥＳ−）：５６１．２。
【０３７６】
中間体８０：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド）（式Ｉ）
【化９６】
2009506015.tif 000106
【０３７７】
手順Ｇで概説したプロトコルに従って、例８０を、４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１６０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７０．２２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（４９．４９ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（８３．８４μｌ；０．５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）及びモルホリン（２９．０１μｌ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＣＭ（６ｍｌ）中で混合することにより、表題化合物が母物質として得られる。この母物質をＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより、１６５ｍｇ（９０％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３４（ｓ, １Ｈ）、８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．１６（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ, ３Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．６２−３．２７（ｍ, ８Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．４％；Ｒｔ ４．１９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５５０．２、（ＥＳ−）：５４８．８。
【０３７８】
中間体８１：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（式Ｉ）
【化９７】
2009506015.tif 000107
【０３７９】
手順Ｇで概説したプロトコルに従って、例８１を、４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１６６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７２．８５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（５１．３５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（８６．９８μｌ；０．５２ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）及びジメチルアミン（１７２．７４μｌ；２Ｍ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＣＭ（６ｍｌ）中で混合することにより、１５５ｍｇ（８８％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．１５（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．５８（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２２（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、２．９７（ｓ, ３Ｈ）、２．８６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．３８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０８．１、（ＥＳ−）：５０６．１。
【０３８０】
中間体８２：３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（式Ｉ）
【化９８】
2009506015.tif 000108
【０３８１】
手順Ｇで概説したプロトコルに従って、例８２を、３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１１０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４８．２８ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３４．０３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（５７．６４μｌ；０．３４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及びジメチルアミン（１１４．４６μｌ；２Ｍ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から得る。ＤＣＭ（４．５ｍｌ）中で混合することにより、１０２ｍｇ（８８％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９５（ｓ, １Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ, ２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ, ２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２２（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、２．９７（ｓ, ３Ｈ）、２．８７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．３４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０８．３（ＥＳ−）：５０６．１。
【０３８２】
中間体８３：６−（クロロメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（式Ｉ）
【化９９】
2009506015.tif 000109
【０３８３】
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をｒｔでＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）に溶解させる。塩化チオニル（０．０５ｍｌ；０．３９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、反応混合物を１ｈ３０攪拌する。水及びＮａＨＣＯ3水溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸散させることにより、１００ｍｇ（１０８％）の表題化合物が粉末として得られる。これはそのまま次段に使用した。ＨＰＬＣ（最大プロット） ３５％；Ｒｔ ４．７８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋） ４８６．２２、（ＥＳ−） ４８４．２２。
【０３８４】
中間体８４：メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（式Ｉ）
【化１００】
2009506015.tif 000110
【０３８５】
メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（４２．３５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に加え、得られた懸濁液を高吸収マイクロ波により、最高１７０℃で６ｍｉｎ加熱する。形成された沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した後、真空下、４０℃で１日乾燥する。固体を熱ＥｔＯＨ、次いでＴＨＦで洗浄し、更に４℃で冷却することにより、１０３．６ｍｇ（８０％）の表題化合物が粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９１（ｓ, １Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．７１（ｓ, １Ｈ）、７．６０（ｄｄ, Ｊ＝７．７， １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ, ２Ｈ）、７．３２（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, ２Ｈ）、６．２６（ｔ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．８３（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、２．４８（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．９３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳ＋ ５１５．２， ES−５１２．９。
【０３８６】
手順Ｈ
実施例１：Ｎ−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド（１）（スキーム５）
【化１０１】
2009506015.tif 000111
【０３８７】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Matrixから市販）を、ピリジン及び１，２−ジクロロベンゼンの１対１混合液（０．４ｍｌ）に溶解させ、この反応混合物をマイクロ波により、１００℃で２０ｍｉｎ加熱する。出発原料が完全に消費されたことをＴＬＣで確認してから、反応混合物をｒｔに冷却する。形成された沈殿を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製することにより、１８ｍｇ（２１％）の表題化合物が薄茶色固体として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８４％、Ｒｔ. ４．２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５。
【０３８８】
実施例２：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド（２）（スキーム５）
【化１０２】
2009506015.tif 000112
【０３８９】
手順Ｈで概説したプロトコルに従って、実施例２を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びチオフェン−３−スルホニルクロリド（ABCRから市販）から、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（黄色固体、８ｍｇ、１１％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．５１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４３。
【０３９０】
実施例３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホンアミド（３）（スキーム５）
【化１０３】
2009506015.tif 000113
【０３９１】
手順Ｈで概説したプロトコルに従って、実施例３を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び６−モルホリン−４−スルホニルクロリド（８６．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．、ASDIから市販）から得る。ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で処理することにより、１２．２ｍｇ（１１％）の表題化合物が茶色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４０−１２．２０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．１５（ｓ, １Ｈ）、８．７５−８．６５（ｍ, １Ｈ）、８．５８−８．４５（ｍ, １Ｈ）、８．１５−７．８３（ｍ, ２Ｈ）、７．７０−７５０（ｍ, １Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ, ２Ｈ）、７．１０−６．７５（ｍ, ２Ｈ）、６．６８−６．５（ｍ, １Ｈ）、３．８１（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ, ８Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．３６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５２３．３；（ＥＳ−）：５２１．３。
【０３９２】
手順Ｉ
実施例４：Ｎ−｛３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド（４）（スキーム５）
【化１０４】
2009506015.tif 000114
【０３９３】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、３−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、INTERCHIMから市販）を、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液（０．３ｍｌ）に溶解させ、得られた反応混合物をオービタルシェーカー中、１５０℃で一晩加熱する。出発原料が完全に消費されたことをＴＬＣで確認したら、反応混合物をｒｔに冷却する。形成された沈殿を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル：ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製することにより、２０ｍｇ（２４％）の表題化合物が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％、Ｒｔ. ４．０８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９４。
【０３９４】
実施例５：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５）（スキーム５）
【化１０５】
2009506015.tif 000115
【０３９５】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例５を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（Acrosから市販）から、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（暗黄色固体、１０ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ４．４８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５。
【０３９６】
実施例６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（６）（スキーム５）
【化１０６】
2009506015.tif 000116
【０３９７】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例６を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、２０ｍｇ、２４％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％、Ｒｔ. ４．４７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５。
【０３９８】
実施例７：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド（７）（スキーム５）
【化１０７】
2009506015.tif 000117
【０３９９】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例７を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（Acrosから市販）から、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（茶色固体、３０ｍｇ、３６％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９５．２。
【０４００】
実施例８：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ピロリジン−１−イル スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８）（スキーム５）
【化１０８】
2009506015.tif 000118
【０４０１】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例８を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び４−（ピロリジン−１イルスルホニル）ベンゼン スルホニルクロリド（Acrosから市販）から、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（暗茶色固体、１８ｍｇ、１９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．７３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５７０。
【０４０２】
実施例９：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド（９）（スキーム５）
【化１０９】
2009506015.tif 000119
【０４０３】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例９を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びチオフェン−３−スルホニルクロリドから、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（黄色固体、１５ｍｇ、２０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．６４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：）：４４３。
【０４０４】
実施例１０：２−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１０）（スキーム５）
【化１１０】
2009506015.tif 000120
【０４０５】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例１０を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（黄色固体、１５ｍｇ、１９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％、Ｒｔ. ４．５６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６２．２。
【０４０６】
実施例１１：３−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１１）（スキーム５）
【化１１１】
2009506015.tif 000121
【０４０７】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例１１を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（茶色固体、２０ｍｇ、２６％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％、Ｒｔ. ４．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６２．２。
【０４０８】
実施例１２：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２）（スキーム５）
【化１１２】
2009506015.tif 000122
【０４０９】
手順Ｉで概説したプロトコルに従って、実施例１２を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン：ジクロロベンゼンの１対２混合液中で得る（茶色固体、２０ｍｇ、２５％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８８％、Ｒｔ. ４．８４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６７．１。
【０４１０】
手順Ｊ
実施例１３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１３）（スキーム５）
【化１１３】
2009506015.tif 000123
【０４１１】
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール−４−塩化スルホニル（９１．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、Acrosから市販）をピリジン（０．３ｍｌ）に溶解させ、反応混合物をｒｔで一晩攪拌する。Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミンが消費されたことをＴＬＣで確認してから、生成物をＣＨＣｌ3で抽出する。有機層を水で、１．５Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＭｅＯＨからの再結晶化で精製することにより、４７ｍｇ（６４％）の表題化合物が黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％、Ｒｔ. ３．９１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４１．２。
【０４１２】
実施例１４：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１４）（スキーム５）
【化１１４】
2009506015.tif 000124
【０４１３】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１４を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（薄茶色固体、１８．３ｍｇ、３０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１％、Ｒｔ. ４．７９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５５．５。
【０４１４】
実施例１５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５）（スキーム５）
【化１１５】
2009506015.tif 000125
【０４１５】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１５を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（薄茶色固体、２０ｍｇ、３０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５５．２。
【０４１６】
実施例１６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１６）（スキーム５）
【化１１６】
2009506015.tif 000126
【０４１７】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１６を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、５ｍｇ、９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ６．２１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５。
【０４１８】
実施例１７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ピロリジン−１−イル スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１７）（スキーム５）
【化１１７】
2009506015.tif 000127
【０４１９】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１７を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゼン スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、３２ｍｇ、３３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％、Ｒｔ. ４．６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５７０。
【０４２０】
実施例１８：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１８）（スキーム５）
【化１１８】
2009506015.tif 000128
【０４２１】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１８を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（暗黄色固体、２７ｍｇ、３１％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．３１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５。
【０４２２】
実施例１９：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，１，３−ベンゾ チアジアゾール−４−スルホンアミド（１９）（スキーム５）
【化１１９】
2009506015.tif 000129
【０４２３】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例１９を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリド（ACROSから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、４０ｍｇ、４８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％、Ｒｔ. ４．７９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９５．１。
【０４２４】
実施例２０：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（２０）（スキーム５）
【化１２０】
2009506015.tif 000130
【０４２５】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２０を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、５３ｍｇ、６７％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ３．８１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４１．２。
【０４２６】
実施例２１：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド（２１）（スキーム５）
【化１２１】
2009506015.tif 000131
【０４２７】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２１を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリド（ACROSから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、２０ｍｇ、２５％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％、Ｒｔ. ４．５７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７９。
【０４２８】
実施例２２：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−２−イル メタンスルホンアミド（２２）（スキーム５）
【化１２２】
2009506015.tif 000132
【０４２９】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２２を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びピリジン−２−イルメタンスルホニルクロリドトリフラート（ARRAYから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、１１ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ３．８５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５２。
【０４３０】
実施例２３：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−２−イル メタンスルホンアミド（２３）（スキーム５）
【化１２３】
2009506015.tif 000133
【０４３１】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２３を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びピリジン−２−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート（ARRAYから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、１０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ３．７５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５２。
【０４３２】
実施例２４：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−３−イル メタンスルホンアミド（２４）（スキーム５）
【化１２４】
2009506015.tif 000134
【０４３３】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２４を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びピリジン−３−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート（ARRAYから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、３０ｍｇ、３９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％、Ｒｔ. ３．５７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４５２。
【０４３４】
実施例２５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−ピリジン−３−イル メタンスルホンアミド（２５）（スキーム５）
【化１２５】
2009506015.tif 000135
【０４３５】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２５を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びピリジン−３−イルメタンスルホニルクロリド トリフラート（ARRAYから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、３０ｍｇ、２０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ３．４９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４５２．５。
【０４３６】
実施例２６：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド（２６）（スキーム５）
【化１２６】
2009506015.tif 000136
【０４３７】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２６を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニルクロリド（Apolloから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、１０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％、Ｒｔ. ３．７７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４５５．２。
【０４３８】
実施例２７：メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレート（２７）（スキーム５）
【化１２７】
2009506015.tif 000137
【０４３９】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２７を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びメチル３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレートから、ピリジン中で得る（黄色固体、２０ｍｇ、２４％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．７２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ５０１。
【０４４０】
実施例２８：メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレート（２８）（スキーム５）
【化１２８】
2009506015.tif 000138
【０４４１】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２８を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びメチル３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレートから、ピリジン中で得る（黄色固体、７ｍｇ、８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１％、Ｒｔ. ４．６１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ５０１．５。
【０４４２】
実施例２９：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド（２９）（スキーム５）
【化１２９】
2009506015.tif 000139
【０４４３】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例２９を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド（CBIから市販）から、ピリジン中で得る（黄色固体、２２ｍｇ、２８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．６２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５２４．５。
【０４４４】
実施例３０：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド（３０）（スキーム５）
【化１３０】
2009506015.tif 000140
【０４４５】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３０を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾ チアゾール−６−スルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、１１０ｍｇ、６２％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％、Ｒｔ. ４．４７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ５２４．５。
【０４４６】
実施例３１：２−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３１）（スキーム５）
【化１３１】
2009506015.tif 000141
【０４４７】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３１を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、１０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６２．２。
【０４４８】
実施例３２：３−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３２）（スキーム５）
【化１３２】
2009506015.tif 000142
【０４４９】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３２を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（黄色固体、１５ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９７（ｓ, １Ｈ）、８．６３（ｔ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．３９（ｄｔ,  Ｊ＝８．３， １．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．１１（ｄｔ,  Ｊ＝７．９, １．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｄ, Ｊ＝６．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．８１（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ, １Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ, ２Ｈ）、７．３５（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、６．２４（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）；ＨＰＬＣ（最大プロット） ８６％、Ｒｔ. ４．５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６２．５。
【０４５０】
実施例３３：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（３３）（スキーム５）
【化１３３】
2009506015.tif 000143
【０４５１】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３３を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及び３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、ピリジン中で得る（暗黄色固体、１０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９２％、Ｒｔ. ４．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６７．１。
【０４５２】
実施例３４：メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（３４）（スキーム５）
【化１３４】
2009506015.tif 000144
【０４５３】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３４を、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びメチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエートから、ピリジン中で得る（茶色固体、８ｍｇ、２７％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％、Ｒｔ. ４．７９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４９５．１。
【０４５４】
実施例３５：メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（３５）（スキーム５）
【化１３５】
2009506015.tif 000145
【０４５５】
手順Ｊで概説したプロトコルに従って、実施例３５を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２，３−ジアミン及びメチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエートから、 ピリジン中で得る（黄色固体、５ｍｇ、１７％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ４．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４９５．１。
【０４５６】
手順Ｋ
実施例３６：Ｎ−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（３６）（スキーム１）
【化１３６】
2009506015.tif 000146
【０４５７】
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）及び２，５−ジメトキシアニリン（１７０．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）を、０．５ｍｌのＥｔＯＨに加え、得られた懸濁液をオービタルシェーカー中、１００℃で一晩攪拌する。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ、次いでエーテルで洗浄することにより、表題化合物を暗緑色固体として得る（１６３ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ４．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４５５．２。
【０４５８】
実施例３７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（３７）（スキーム１）
【化１３７】
2009506015.tif 000147
【０４５９】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例３７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、１０５ｍｇ、９０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ４．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４５５．２。
【０４６０】
実施例３８：２−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３８）（スキーム１）
【化１３８】
2009506015.tif 000148
【０４６１】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例３８を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、５２ｍｇ、７８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％、Ｒｔ. ４．８２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４７１。
【０４６２】
実施例３９：４−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３９）（スキーム１）
【化１３９】
2009506015.tif 000149
【０４６３】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例３９を、４−シアノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、２２ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９５（ｓ, １Ｈ）、８．２７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、８．０６（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９５−７．８０（ｍ, １Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ, １Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ, ４Ｈ）、６．２３（ｓ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８７％、Ｒｔ. ４．４５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６２．５。
【０４６４】
実施例４０：３−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（４０）（スキーム１）
【化１４０】
2009506015.tif 000150
【０４６５】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４０を、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び２，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（緑色味を帯びた黒色固体、６６ｍｇ、８３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット）９７％、Ｒｔ. ５．１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７１．５。
【０４６６】
実施例４１：３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（４１）（スキーム１）
【化１４１】
2009506015.tif 000151
【０４６７】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４１を、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、６６ｍｇ、８３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ４．８９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４７１．５。
【０４６８】
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（４２）
【化１４２】
2009506015.tif 000152
【０４６９】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４２を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（緑色味を帯びた黒色固体、５０ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．９４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４７１．５。
【０４７０】
実施例４３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝プロパン−１−スルホンアミド（４３）（スキーム１）
【化１４３】
2009506015.tif 000153
【０４７１】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド及び２，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（明緑色固体、１２ｍｇ、４０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％、Ｒｔ. ４．６２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４０３．５。
【０４７２】
実施例４４：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝プロパン−１−スルホンアミド（４４）（スキーム１）
【化１４４】
2009506015.tif 000154
【０４７３】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、１５ｍｇ、４３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．４７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４０３．５。
【０４７４】
実施例４５：Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５）（スキーム１）
【化１４５】
2009506015.tif 000155
【０４７５】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アニリン（Bionetから市販）から、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、２５ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ５．１１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４７２。
【０４７６】
実施例４６：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（４６）（スキーム１）
【化１４６】
2009506015.tif 000156
【０４７７】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び２−クロロ−５−メトキシアニリン（Pflatz Bauerから市販）から、ＥｔＯＨ中で得る（明緑色固体、１０ｍｇ、１０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％、Ｒｔ. ５．０９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４４１．２。
【０４７８】
実施例４７：Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（４７）（スキーム１）
【化１４７】
2009506015.tif 000157
【０４７９】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び５−メトキシ−２−メチルアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、３５ｍｇ、５３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. １２．２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４２１。
【０４８０】
実施例４８：メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（４８）（スキーム１）
【化１４８】
2009506015.tif 000158
【０４８１】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４８を、メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ベンゾエート及び２，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（緑色味を帯びた黒色固体、５７ｍｇ、６０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ４．８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４９５．５。
【０４８２】
実施例４９：メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（４９）（スキーム１）
【化１４９】
2009506015.tif 000159
【０４８３】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例４９を、メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ベンゾエート及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、８ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８９％、Ｒｔ. ４．６４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４９５．５。
【０４８４】
実施例５０：メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエート（５０）（スキーム１）
【化１５０】
2009506015.tif 000160
【０４８５】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例５０を、メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ブタノエート及び２，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（緑色味を帯びた黒色固体、１０ｍｇ、４５％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％、Ｒｔ. ４．３２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６０．５。
【０４８６】
実施例５１：メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエート（５１）（スキーム１）
【化１５１】
2009506015.tif 000161
【０４８７】
手順Ｋで概説した一般的なプロトコルに従って、実施例５１を、メチル４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ブタノエート及び３，５−ジメトキシアニリンから、ＥｔＯＨ中で得る（黄色固体、１０ｍｇ、２３％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ４．２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４６０．５。
【０４８８】
手順Ｌ
実施例５２：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（５２）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５２】
2009506015.tif 000162
【０４８９】
Ｎ−（３−クロロ−２−キノキサリニル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（２６３．５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）に加え、得られた懸濁液を高吸収マイクロ波により、最高１７０℃で６ｍｉｎ加熱する。形成された沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した後、真空下、４０℃で１日乾燥する。固体を熱ＥｔＯＨ、次いでＴＨＦで洗浄し、４℃で冷却することにより、３９７ｍｇ（５８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（８ｍｌ）に懸濁させ、水酸化カリウム（０．１８ｍｌ、０．５Ｍ、０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、この混合物を凍結乾燥することにより、４５３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ, １Ｈ）、８．０５−８．０１（ｍ, ２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ, ４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ, １Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ, ２Ｈ）、６．１２（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．６１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３７．３（ＥＳ−）：４３５．３。
【０４９０】
実施例５３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３ メチルベンゼンスルホンアミド（５３）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５３】
2009506015.tif 000163
【０４９１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（５０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２ｍｌ）することにより、１０８ｍｇ（８０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質を（９７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）水酸化カリウム水溶液（４３２μｌ、０．５Ｍ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１０６．５ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｓ, １Ｈ）、７．８９（ｓ, １Ｈ）、７．８３（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４３（ｄ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．２９（ｔ, Ｊ＝７．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ, ３Ｈ）、６．９４（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．４９（ｄｄ, Ｊ＝９．１， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）、２．３５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．７４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５１．４、（ＥＳ−）：４４９．２。
【０４９２】
実施例５４：４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（５４）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５４】
2009506015.tif 000164
【０４９３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５４を、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（９５．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１７９ｍｇ（６７．３％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７６０．２μｌ、０．５Ｍ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１８４ｍｇ（９５％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４（ｓ, １Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ, ２Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ, ３Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ, ３Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．７７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７１．３（ＥＳ−）：４６９．３。
【０４９４】
実施例５５：４−フルオロ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（５５）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５５】
2009506015.tif 000165
【０４９５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．５Ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｍ−アニシジン（６２μｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１４９ｍｇ（７０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６５９．７μｌ、０．５Ｍ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１４９ｍｇ（９８％）の表題化合物が橙色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｓ, １Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ, ２Ｈ）、７．８４−７．８３（ｍ, １Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ, ２Ｈ）、７．２９−７．０４（ｍ, ６Ｈ）、６．５５（ｄｄ, Ｊ＝１．９,７．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ４．５１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４２５．３（ＥＳ−）：４２３．３。
【０４９６】
実施例５６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５６）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５６】
2009506015.tif 000166
【０４９７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．５Ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（８４．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１５７ｍｇ（６９％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６３８．１μｌ、０．５Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１６１ｍｇ（１００％）の表題化合物が明茶色物として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ, １Ｈ）、８．１０−８．０６（ｍ, ２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ, １Ｈ）、７．３１−７．０８（ｍ, ７Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５５．３（ＥＳ−）：４５３．２。
【０４９８】
実施例５７：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（５７）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５７】
2009506015.tif 000167
【０４９９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（９６．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１７３ｍｇ（６５％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．７４ｍｌ、０．５Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１６０ｍｇ（８６％）の表題化合物が緑色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ, ２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ, １Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ, １Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ, ２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ, ３Ｈ）、６．４７（ｄｄ, Ｊ＝３．０,８．７Ｈｚ, １Ｈ）、３．８７（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、３．７４（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．８２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６７．４、（ＥＳ−）：４６５．３。
【０５００】
実施例５８：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（５８）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５８】
2009506015.tif 000168
【０５０１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（５０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１０５．６ｍｇ（７８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（７５．６ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３３５．６μｌ、０．５Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、８２．４ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２６（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３．１Ｈｚ, １Ｈ）、７．９３（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４１（ｄｄ, Ｊ＝７．６， １．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．２７（ｄｄ, Ｊ＝７．５， １．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．１９（ｄ, ２Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ, ２Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝８．６， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）、２．２９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．７５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５１．３（ＥＳ−）：４４９．３。
【０５０２】
実施例５９：４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（５９）−カリウム塩（スキーム１）
【化１５９】
2009506015.tif 000169
【０５０３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例５９を、４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５Ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（８４．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１８４ｍｇ（７１％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１９２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７４５．１μｌ、０．５Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１９３ｍｇ（９４％）の表題化合物が橙色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１８（ｓ, １Ｈ）、８．７４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ, ２Ｈ）、７．６４−７．１９（ｍ, ６Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝９．１Ｈｚ, １Ｈ）、６．５２−６．４８（ｍ, １Ｈ）、３．８４（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ５．１２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５．３（ＥＳ−）：５１３．３。
【０５０４】
実施例６０：４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（６０）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６０】
2009506015.tif 000170
【０５０５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６０を、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｍ−アニシジン（６９．５μｌ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（３ｍｌ）することにより、１８６ｍｇ（７５％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１８６ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（８４３．７μｌ、０．５Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、２００ｍｇ（９９％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ, １Ｈ）、８．０４−８．０２（ｍ, ２Ｈ）、７．８４（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ, ４Ｈ）、７．２９−７．０９（ｍ, ４Ｈ）、６．５６−６．５３（ｍ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．７２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４１．１、（ＥＳ−）：４３９．３。
【０５０６】
実施例６１：４−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（６１）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６１】
2009506015.tif 000171
【０５０７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６１を、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（９５．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１８４ｍｇ（６９％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７８１．４μｌ、０．５Ｍ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１８３ｍｇ（９２％）の表題化合物が緑色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２０（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ, ２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ, ３Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ, １Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．９４（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝３．０, ８．６Ｈｚ, １Ｈ）、３．８７（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．８５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７１．３（ＥＳ−）：４６９．２。
【０５０８】
実施例６２：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（６２）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６２】
2009506015.tif 000172
【０５０９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．５Ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（８４．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１６７ｍｇ（７３％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７０８．５μｌ、０．５Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１４４ｍｇ（８３％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ, １Ｈ）、８．７９（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ, ２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ, １Ｈ）、７．２９−７．０８（ｍ, ５Ｈ）、６．９４（ｄ, Ｊ＝９．１Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝３．０, ８．６Ｈｚ, １Ｈ）、３．８７（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９．６４％；Ｒｔ ４．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５５．３（ＥＳ−）：４５３．３。
【０５１０】
実施例６３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（６３）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６３】
2009506015.tif 000173
【０５１１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（２６３．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（６ｍｌ）。４７７．６ｍｇ（７０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３７２．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１．７ｍｌ、０．５Ｍ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、４８３．８ｍｇ（９７％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．１０−７．９３（ｍ, ２Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ, ４Ｈ）、７．３１−７２０（ｍ, １Ｈ）、７．１９−７．０２（ｍ, ２Ｈ）、６．９３（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝９, ３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３７．０,（ＥＳ−）：４３５．１。ＣＨＮ分析：Ｃａｌｃ：Ｃ５４．５８％；Ｈ４．１９％；Ｎ１１．５１％；Ｅｘｐ．：Ｃ５４．８０％；Ｈ３．７３％；Ｎ１１．５０％。
【０５１２】
実施例６４：Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（６４）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６４】
2009506015.tif 000174
【０５１３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び及びｍ−アニシジン（５８μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．５ｍｌ）。１２７ｍｇ（６７％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６２０μｌ、０．５Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１４２ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｓ, １Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ, ２Ｈ）、７．８２（ｓ, １Ｈ）、７．４７−７．１５（ｍ, ９Ｈ）、６．５６（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．５８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４０７．２、（ＥＳ−）：４０５．２。
【０５１４】
実施例６５：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（６５）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６５】
2009506015.tif 000175
【０５１５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（１０５．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．５０ｍｌ）。１８６．１ｍｇ（６８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（８５０．３μｌ、０．５Ｍ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、２００．９ｍｇ（９９％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１９（ｓ, １Ｈ）、９．１５（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．７９（ｄ, Ｊ＝３．１Ｈｚ, １Ｈ）、８．５３（ｄｄ, Ｊ＝４．９, １．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．３６（ｄｔ,  Ｊ＝７．９, １．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ, ２Ｈ）、７．２９−１．２１（ｍ, １Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ, ２Ｈ）、６．９４（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝９, ３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．０３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３８．７、（ＥＳ−）：４３６．２。ＣＨＮ分析：Ｃａｌｃ：Ｃ５０．５４％、Ｈ３．６４％、Ｎ１４．０３％；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．４９％、Ｈ３．５９％、Ｎ１３．９４％。
【０５１６】
実施例６６：４−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（６６）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６６】
2009506015.tif 000176
【０５１７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（９７．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１９６．５ｍｇ（７３％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３４６．７μｌ、０．５Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、８７．８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色綿状固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１８（ｓ, １Ｈ）、８．７８（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．１７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８６（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ, １Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ, １Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ, ２Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）、６．４９（ｄｄ, Ｊ＝８,７， ３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８７（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．５１％；Ｒｔ ４．７７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４．６２、（ＥＳ−）：４６０．３。
【０５１８】
実施例６７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド（６７）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６７】
2009506015.tif 000177
【０５１９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（６５．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（１．５ｍｌ）。８６．８ｍｇ（６０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８６．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．４６ｍｌ、０．５Ｍ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、９１．５ｍｇ（９６％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｓ, １Ｈ）、７．４４（ｄｄ, Ｊ＝７．５， １．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．３５（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．３０（ｄ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２３−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、６．１２（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．０６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％；Ｒｔ ３．９６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３７５．２、（ＥＳ−）：３７３．３。
【０５２０】
実施例６８：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド（６８）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６８】
2009506015.tif 000178
【０５２１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（６５．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（１．５ｍｌ）。８７．７ｍｇ（６０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８７．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．４７ｍｌ、０．５Ｍ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、９２ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２６（ｓ, １Ｈ）、８．８４（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）、７．４６（ｄｄ, Ｊ＝７．６， １．１Ｈｚ, １Ｈ）、７．４２−７．２５（ｍ, １Ｈ）、７．２３−７．０５（ｍ, ２Ｈ）、６．９３（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝９, ３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８５（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）、３．０６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．１２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３７５．３（ＥＳ−）：３７３．２。
【０５２２】
実施例６９：Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝メタンスルホンアミド（６９）−カリウム塩（スキーム１）
【化１６９】
2009506015.tif 000179
【０５２３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例６９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｍ−アニシジン（１４．４μｌ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（１．０ｍｌ）。２５ｍｇ（６２％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１４５μｌ、０．５Ｍ；０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、２６．９ｍｇ（９７％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｓ, １Ｈ）、７．８４（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ, ２Ｈ）、７．３４（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．２７−７．０６（ｍ, ３Ｈ）、６．５５（ｄｄ, Ｊ＝７．５， １．８Ｈｚ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）、３．０６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９．５４％；Ｒｔ ３．６５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３４５．２、（ＥＳ−）：３４３．２。
【０５２４】
実施例７０：４−メトキシ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２イル｝ベンゼンスルホンアミド（７０）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７０】
2009506015.tif 000180
【０５２５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｍ−アニシジン（０．０７ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（３．０ｍｌ）。１６２ｍｇ（６５％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．７４ｍｌ、０．５Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１７１ｍｇ（９７％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ, １Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ, ２Ｈ）、７．８４（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ, ２Ｈ）、７．２９−７．０６（ｍ, ４Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ, ２Ｈ）、６．５４（ｄｄ, Ｊ＝１．８,７．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）、３．７３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．７７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３７．２、（ＥＳ−）：４３５．２。
【０５２６】
実施例７１：４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（７１）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７１】
2009506015.tif 000181
【０５２７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７１を、４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びｍ−アニシジン（６１．７８μｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（３．０ｍｌ）。１７８ｍｇ（７３％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７３３．４７μｌ、０．５Ｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１８３ｍｇ（９５％）の表題化合物が褐色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ, １Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ, ２Ｈ）、７．８４−７．８３（ｍ, １Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ, ２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ, ２Ｈ）、７．２９−７．０９（ｍ, ４Ｈ）、６．５７−６．５３（ｍ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．７８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８７．２、（ＥＳ−）：４８５．２。
【０５２８】
実施例７２：４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（７２）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７２】
2009506015.tif 000182
【０５２９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７２を、４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（８４．５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（３．０ｍｌ）。１７６ｍｇ（６８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６８３μｌ、０．５Ｍ、０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１７６ｍｇ（９３％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４（ｓ, １Ｈ）、７．９６（ｄｔ,  Ｊ＝１．９, ８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５７（ｄｔ,  Ｊ＝１．９, ８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ, １Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ, ３Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．８２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１５．３（ＥＳ−）：５１３．２。
【０５３０】
実施例７３：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（７３）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７３】
2009506015.tif 000183
【０５３１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（４３．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。１０８．１ｍｇ（８３％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１０１．７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（４０３．２μｌ、０．５Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１０１．４ｍｇ（９９％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ, １Ｈ）、８．８１（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．２４（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７８（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ, １Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ, １Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ, ２Ｈ）、６．９６（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．５０（ｄｄ, Ｊ＝９．１， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ５．２１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０５．４、（ＥＳ−）：５０３．４。
【０５３２】
実施例７４：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（７４）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７４】
2009506015.tif 000184
【０５３３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（３７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。９５．２ｍｇ（７５％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（７４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２６３．９μｌ、０．５Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、７８．１ｍｇ（９８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ, １Ｈ）、７．８４−７．７３（ｍ, ４Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ, １Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ, ３Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．１４（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ５．０９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６３．３（ＥＳ−）：５６１．２。
【０５３４】
実施例７５：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（７５）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７５】
2009506015.tif 000185
【０５３５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（３７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。１００．４ｍｇ（８０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３４８．５μｌ、０．５Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１０３．５ｍｇ（９９％）の表題化合物が橙色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２１（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．８４−７．７３（ｍ, ４Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ, １Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ, １Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝９．１Ｈｚ, １Ｈ）、６．４９（ｄｄ, Ｊ＝８．６， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ５．２０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６３．２、（ＥＳ−）：５６１．３。
【０５３６】
実施例７６：４，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド（７６）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７６】
2009506015.tif 000186
【０５３７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７６を、４，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（４２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。９６ｍｇ（７４％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３７５．４μｌ、０．５Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１０８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７（ｓ, １Ｈ）、８．７５（ｓ, １Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ, ３Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ, ２Ｈ）、６．９７（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．５４−６．５１（ｍ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ５．３４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５１１．１、（ＥＳ−）：５０９．３。
【０５３８】
実施例７７：４−アセチル−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（７７）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７７】
2009506015.tif 000187
【０５３９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７７を、４−アセチル−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（４６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。９０ｍｇ（６８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３７６．１μｌ、０．５Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１００ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ, １Ｈ）、８．１４（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９５（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ, １Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、６．１４−６．１２（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、２．５５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ４．５３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７９．３（ＥＳ−）：４７７．３。
【０５４０】
実施例７８：４−アセチル−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（７８）−カリウム塩（スキーム１）
【化１７８】
2009506015.tif 000188
【０５４１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７８を、４−アセチル−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（４６．６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。７８ｍｇ（５９％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（７８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３２６μｌ、０．５Ｍ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、８１ｍｇ（９６％）の表題化合物が褐色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．１３（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９６（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ, １Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ, １Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．５０−６．４６（ｍ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、２．５６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％；Ｒｔ ４．６２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７９．４、（ＥＳ−）：４７７．３。
【０５４２】
実施例７９：メチル３−｛４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート（７９）（スキーム１）
【化１７９】
2009506015.tif 000189
【０５４３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例７９を、メチル３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（１１２．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中で得る。１９２．８ｍｇ（５５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９１（ｓ, １Ｈ）、８．０２（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９５−７．８（ｍ, １Ｈ）、７．６５−７．２０（ｍ, ７Ｈ）、６．２３（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．５４（ｓ, ３Ｈ）、２．９１（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）、２．６６（ｔ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％；Ｒｔ ４．５６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５２３．４；（ＥＳ−）：５２１．４。
【０５４４】
実施例８０：５−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（８０）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８０】
2009506015.tif 000190
【０５４５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８０を、５−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（４５．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（１．５ｍｌ）。８８．１ｍｇ（６７％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８８．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．３６ｍｌ、０．５Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、９２ｍｇ（９７％）の表題化合物が、緑色味を帯びた粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ, １Ｈ）、８．７８（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４１（ｄｄ, Ｊ＝７．１， ２．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．２３（ｄｄ, Ｊ＝７．６， ２．２Ｈｚ, １Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ, ２Ｈ）、６．９３（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝８．６， ３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、３．６４（ｓ, ３Ｈ）、２．４４（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．４３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋） ４８９．４；（ＥＳ−）：４８７．５。
【０５４６】
実施例８１：５−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（８１）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８１】
2009506015.tif 000191
【０５４７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８１を、５−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（４５．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（１．５ｍｌ）。９３．１ｍｇ（７１％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（９３．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３８０．８μｌ、０．５Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、１００ｍｇ（９９％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｓ, １Ｈ）、７．３９（ｄｄ, Ｊ＝７．２， ２．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．２９（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２３（ｄ, Ｊ＝７．９, ２．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ, ２Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．６４（ｓ, ３Ｈ）、２．４５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％；Ｒｔ ４．３０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８９．３；（ＥＳ−）：４８７．３。
【０５４８】
実施例８２：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８２）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８２】
2009506015.tif 000192
【０５４９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（５０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。１１３．９ｍｇ（８４％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３７５．１μｌ、０．５Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、８５．３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ, １Ｈ）、７．９３（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．３９（ｄｄ, Ｊ＝７．８, １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．３０（ｄ, Ｊ＝１．８Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２６（ｄｄ, Ｊ＝７．７， １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ, ４Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）、２．２８（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．６４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５１．４、（ＥＳ−）：４４９．３。
【０５５０】
実施例８３：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド（８３）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８３】
2009506015.tif 000193
【０５５１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（５０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（２．０ｍｌ）。１０２．１ｍｇ（７６％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（９１．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（４０５．７μｌ；０．５Ｍ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１００．３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ, １Ｈ）、７．９１（ｓ, １Ｈ）、７．８２（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）、７．４０（ｄｄ, Ｊ＝７．６， １．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．３０（ｄ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２６（ｔ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ, ３Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）、２．３４（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．６３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５１．４、（ＥＳ−）：４４９．４。
【０５５２】
実施例８４：５−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８４）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８４】
2009506015.tif 000194
【０５５３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８４を、５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（９５．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ中で得る（４．０ｍｌ）することにより、２３８ｍｇ（８０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１３４．２μｌ、０．５Ｍ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、３６ｍｇ（９６％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５（ｓ, １Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ, ３Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ, ４Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ, １Ｈ）、６．１４−６．１３（ｍ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ５．０９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５２３．２、（ＥＳ−）：５２１．１。
【０５５４】
実施例８５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（８５）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８５】
2009506015.tif 000195
【０５５５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８５を、Ｎ−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（５２．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。７４ｍｇ（５４％）の表題化合物が黄色固体として得られる。母物質（６３．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２８８．５μｌ、０．５Ｍ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理することにより、６７．３ｍｇ（９８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ, １Ｈ）、８．３３（ｍ, １Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ, ２Ｈ）、７．９４（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ, ３Ｈ）、７．３２（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２３（ｄｄ, Ｊ＝７．９, ４．９Ｈｚ, １Ｈ）、６．２０（ｍ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ３．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３８．４、（ＥＳ−）：４３６．３。
【０５５６】
実施例８６：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（８６）（スキーム１）
【化１８６】
2009506015.tif 000196
【０５５７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８６を、Ｎ−（２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７３．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（３８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で得る。５３．５ｍｇ（５３％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．８９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．４６（シングレット, １Ｈ）、８．５８（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．３４（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．１Ｈｚ, １Ｈ）、８．２９（ｄ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．１０（ｄｄ, Ｊ＝７．３， ２．１Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ, ３Ｈ）、７．４６（ｄｄ, Ｊ＝６．１， ７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．０１（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．６３（ｄｄ, Ｊ＝９．１， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８４（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ３．７３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３８．３（ＥＳ−）：４３６．１。
【０５５８】
実施例８７：Ｎ−｛２−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド（８７）（スキーム１）
【化１８７】
2009506015.tif 000197
【０５５９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８７を、Ｎ−（２−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（９．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ）中で得る。１２．５ｍｇ（５３％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．４３（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．４７（ｓ, １Ｈ）、８．９１（ｓ, １Ｈ）、８．５５（ｄ, Ｊ＝２．７Ｈｚ, １Ｈ）、８．２７（ｄ, Ｊ＝６．４Ｈｚ, １Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ, ２Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ, ４Ｈ）、７．０２（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．６３（ｄｄ, Ｊ＝９．０, ２．８Ｈｚ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ８５％；Ｒｔ ３．１７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３８．３（ＥＳ−）：４３６．２。
【０５６０】
実施例８８：Ｎ−｛７−クロロ−３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（８８）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８８】
2009506015.tif 000198
【０５６１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８８を、Ｎ−（３，７−ジクロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（２３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で得る。３８．６ｍｇ（５８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３８．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１６３．９μｌ；０．５０Ｍ；０．０８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、３８．６ｍｇ（９３％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｓ, １Ｈ）、８．１０−７．９５（ｍ, ２Ｈ）、７．５０−６．９５（ｍ, ８Ｈ）、６．１８−６．１０（ｍ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．６９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７１．４、（ＥＳ−）：４６９．２。
【０５６２】
実施例８９：メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（８９）−カリウム塩（スキーム１）
【化１８９】
2009506015.tif 000199
【０５６３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例８９を、メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（４２．３５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１０５．１ｍｇ（８１％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３０．８０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１１８．４３μｌ；０．５０Ｍ；０．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、３３．６ｍｇ（１００％）の表題化合物が、黄色緑色味を帯びた粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１８（ｓ, １Ｈ）、８．８０（ｓ, １Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ, ２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ, ３Ｈ）、６．９７（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．５１（ｄｄ, Ｊ＝９．０, ２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．８９（ｓ, ３Ｈ）、３．８１（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）、２．４１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１％；Ｒｔ ５．０６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳ＋ ５１５．３， ＥＳ−５１３．３。
【０５６４】
実施例９０：メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９０）（スキーム１）
【化１９０】
2009506015.tif 000200
【０５６５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９０を、メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（８８．４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中で得る。１８８．８ｍｇ（７２％）の表題化合物が緑色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．１９（ｓ, １Ｈ）、８．５７（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｄ, Ｊ＝６．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．８８（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ, １Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ, ２Ｈ）、７．２９（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．０１（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．６１（ｄｄ, Ｊ＝８．７， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．９０（ｓ, ３Ｈ）、３．８５（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．４４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９８．６、（ＥＳ−）：４９６．４。
【０５６６】
実施例９１：メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９１）（スキーム１）
【化１９１】
2009506015.tif 000201
【０５６７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９１を、メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（８８．４９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中で得る。１８１ｍｇ（６９％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．８９（ｓ, １Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ, １Ｈ）、７．４０−７．３３（ｂｒ ｍ, ５Ｈ）、６．２４（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％；Ｒｔ ４．３５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９８．４、（ＥＳ−）：４９６．４。
【０５６８】
実施例９２：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド（９２）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９２】
2009506015.tif 000202
【０５６９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（９４．０３ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１５０ｍｇ（５５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１５０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６７７．９４μｌ；０．５Ｍ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１６３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１６（ｓ, １Ｈ）、８．８１（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ, １Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ, ２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ, ２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ, １Ｈ）、６．９４（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．４８（ｄｄ, Ｊ＝３．０, ９．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８７（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．４９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４３．４、（ＥＳ−）：４４１．３。
【０５７０】
実施例９３：２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９３）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９３】
2009506015.tif 000203
【０５７１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９３を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（６７．９１ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１４６．８ｍｇ（７４％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１３７．５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（５６２．４６μｌ；０．５０Ｍ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１５７．８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２６（ｓ, １Ｈ）、８．７８（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．２６（ｄｄ, Ｊ＝８．３， ６．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ, １Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ, ２Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ, ３Ｈ）、６．９６（ｄ, Ｊ＝９．１Ｈｚ, １Ｈ）、６．４９（ｄｄ, Ｊ＝８．９, ３．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．８６（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９．５％；Ｒｔ ４．７６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８９．４、（ＥＳ−）：４８７．４。
【０５７２】
実施例９４：２−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９４）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９４】
2009506015.tif 000204
【０５７３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９４を、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（６７．９１ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。１４５ｍｇ（７４％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１３３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（５４４．０５μｌ；０．５０Ｍ；０．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１５４．９ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ, １Ｈ）、８．２８（ｄｄ, Ｊ＝９．４， ６．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ, １Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ, ４Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、７．０５−７ （ｍ, １Ｈ）、６．１５（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．６７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８９．３（ＥＳ−）：４８７．４。
【０５７４】
実施例９５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（９５）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９５】
2009506015.tif 000205
【０５７５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（７８．８０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１１２ｍｇ（５５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１１２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（５１２．０２μｌ；０．５０Ｍ；０．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１２０ｍｇ（９８．５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３（ｄ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ）、８．７３（ｓ, １Ｈ）、８．５２（ｄｄ, Ｊ＝１．９, ４．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．３７（ｄｔ,  Ｊ＝１．９, ７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ, ２Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ, １Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．９４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３８．４、（ＥＳ−）：４３６．４。
【０５７６】
実施例９６：３−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９６）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９６】
2009506015.tif 000206
【０５７７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５４１ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（２５１．２８ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中で得る。４２５ｍｇ（５９．４４％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（４１７．１１μｌ；０．５０Ｍ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、９９ｍｇ（９１．７１％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．５７（ｂｒ ｄ, １Ｈ）、８．４０−８．３５（ｍ, １Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ, １Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ, １Ｈ）、７．３５−７．３０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ, ２Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｄ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．４８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８０．４、（ＥＳ−）：４７８．４。
【０５７８】
実施例９７：３−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９７）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９７】
2009506015.tif 000207
【０５７９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８４．１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（３９．０６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。８８．５ｍｇ（８０％）の表題化合物が母物質として得られる（緑色粉末）。母物質（８０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３３３．７μｌ；０．５Ｍ；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、８７．４ｍｇ（１００％）の表題化合物が緑色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１６（ｓ, １Ｈ）、８．７９（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、８．５６（ｄｄ, Ｊ＝６．５， ２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．４３−８．３５（ｍ, １Ｈ）、７．５４（ｔ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．４５（ｄｄ, Ｊ＝７．４， １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．３１（ｄｄ, Ｊ＝７．８, １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ, ２Ｈ）、６．９６（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．５０（ｄｄ, Ｊ＝８．７， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８９（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．５９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８０．４、（ＥＳ−）：４７８．５。
【０５８０】
実施例９８：６−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（９８）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９８】
2009506015.tif 000208
【０５８１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９８を、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２３７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（１０７．３２ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（６ｍｌ） 中で得る。５９ｍｇ（１９％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（５８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２４５．８μｌ；０．５Ｍ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、６３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．６９（ｓ, １Ｈ）、８．４１（ｄｄ, Ｊ＝８．３， ２．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．５４（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ, ２Ｈ）、６．１４−６．１３（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．４９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７２．４、（ＥＳ−）：４７０．４。
【０５８２】
実施例９９：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（９９）−カリウム塩（スキーム１）
【化１９９】
2009506015.tif 000209
【０５８３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例９９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（６９．４７ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１４４ｍｇ（７３％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１４４ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（５９９．３２μｌ；０．５Ｍ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１４２．６ｍｇ（９２％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｓ, １Ｈ）、８．６６（ｓ, １Ｈ）、８．１０（ｄｄ, Ｊ＝９．０, ２．６Ｈｚ, １Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ, ４Ｈ）、７．０７−６．９３（ｍ, ２Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｄ, １Ｈ）、６．１３（ｓ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．０１（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８１．５、（ＥＳ−）：４７９．４。
【０５８４】
実施例１００：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（１００）−ＨＣｌ塩（スキーム１）
【化２００】
2009506015.tif 000210
【０５８５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１００を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（４１．３１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中で得る。７９．５ｍｇ（６２％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（７９．５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍｌ）の溶液として、ＭｅＯＨ中塩酸（１ｍｌ；１．２５Ｍ；１．２５ｍｍｏｌ；８．２５ｅｑ．）で処理することにより、７９．６ｍｇ（９４％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９３（ｓ, １Ｈ）、８．６２（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．１０−７．７６（ｍ, ３Ｈ）、７．６３−７．５０（ｍ, １Ｈ）、７．４７−７．２５（ｍ, ４Ｈ）、６．６７（ｄ, Ｊ＝９．４Ｈｚ, １Ｈ）、６．２３（ｔ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．４０−２．２７（ｍ, ４Ｈ）、３．２０（ｓ, ３Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．４８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳ＋ ５２５．６，ＥＳ−５２３．６， １．７３ｍｉｎ、９８．３７％。
【０５８６】
実施例１０１：Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（１０１）（スキーム１）
【化２０１】
2009506015.tif 000211
【０５８７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び５−メトキシ−２−メチルアニリン（７０．５７ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。８７ｍｇ（４４％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．２３（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．８３−８．８１（ｍ, １Ｈ）、８．７１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．４８−８．４４（ｍ, １Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ, ２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ, １Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ, ２Ｈ）、７．１３（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．６６−６．６３（ｍ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、２．０５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．７２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４２２．４、（ＥＳ−）：４２０．４。
【０５８８】
実施例１０２：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド（１０２）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０２】
2009506015.tif 000212
【０５８９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−クロロ−５−メトキシアニリン（７５．４２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２．５０ｍｌ）中で得る。７２．８ｍｇ（３６％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（５５．２ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．２４ｍｌ；０．５Ｍ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、４４．４ｍｇ（７４％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３５（ｓ, １Ｈ）、８．８８（ｓ, １Ｈ）、８．１８（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８９（ｄ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７．６０−７．０５（ｍ, ５Ｈ）、６．６１（ｄｄ, Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ, １Ｈ）、３．８２（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．６４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６６．３（ＥＳ−）：４６４．３， １．８９ｍｉｎ、９９％。
【０５９０】
実施例１０３：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（１０３）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０３】
2009506015.tif 000213
【０５９１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２００ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−クロロ−５−メトキシアニリン（１０８．０９ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。６９ｍｇ（２５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（６９ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（３１２．２９μｌ；０．５Ｍ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、７０ｍｇ（９３％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３４（ｓ, １Ｈ）、９．１６（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．８６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．５９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．３８（ｄｔ,  Ｊ＝１．９, ７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ, ３Ｈ）、７．４０（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ, ２Ｈ）、６．６３−６．５９（ｍ, １Ｈ）、３．８１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ４．１１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４２．１、（ＥＳ−）：４４０．２。
【０５９２】
実施例１０４：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（１０４）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０４】
2009506015.tif 000214
【０５９３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（２２８ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（１０９．５２ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。調製ＨＰＬＣ後、４６ｍｇ（１５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（４６ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１９６．７９μｌ；０．５０Ｍ；０．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、４８ｍｇ（９６．５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｂｒ ｄ, ２Ｈ）、８．３１（ｄｄ, Ｊ＝２．３， ８．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．４４−７．２１（ｍ, ６Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｄ, １Ｈ）、６．１５（ｓ, １Ｈ）、３．８５（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．３８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６８．４、（ＥＳ−）：４６６．２。
【０５９４】
実施例１０５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（１０５）（スキーム１）
【化２０５】
2009506015.tif 000215
【０５９５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（２２８ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（１０９．５２ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で得る。調製ＨＰＬＣ後、３２ｍｇ（１２％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．２１（ｓ, １Ｈ）、７．９３（ｄｄ, Ｊ＝２．６， ９．８Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ, ４Ｈ）、６．４１（ｄ, Ｊ＝９．８Ｈｚ, １Ｈ）、６．２３（ｔ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）、３．１５（ｓ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ３．６０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５４．３（ＥＳ−）：４５２．２。
【０５９６】
実施例１０６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１０６）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０６】
2009506015.tif 000216
【０５９７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．） 及び３，５−ジメトキシアニリン（７５．５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１１０ｍｇ（５４％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（１０８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（０．４８ｍｌ；０．５０Ｍ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１２１．６ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．７２（ｓ, １Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ, １Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ, ４Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ, ２Ｈ）、６．１２（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、２．４３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．０２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５２．０,（ＥＳ−）：４５０．２。
【０５９８】
実施例１０７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１０７）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０７】
2009506015.tif 000217
【０５９９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（４３．５４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。５８ｍｇ（４３．５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。母物質（５８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２４７．５９μｌ；０．５０Ｍ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、５８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｓ, １Ｈ）、８．１３（ｄｄ, Ｊ＝６．４， ８．４Ｈｚ, １Ｈ）、７．３４−７．３５（ｍ, １Ｈ）、７．３０（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ, ４Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ, １Ｈ）、６．１３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、２．５７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ５．２４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ−（ＥＳ＋）：４６９．４、（ＥＳ−）：４６７．３。
【０６００】
実施例１０８：Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１０８）−カリウム塩（スキーム１）
【化２０８】
2009506015.tif 000218
【０６０１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２，５−ジメトキシアニリン（７５．５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で得る。１０４ｍｇ（５１％）の表題化合物が母物質として得られる（緑色粉末）。母物質（１０４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（４６０．６８μｌ；０．５０Ｍ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、１１４ｍｇ（１００％）の表題化合物が緑色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１９（ｓ, １Ｈ）、９．０２（ｓ, １Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｄ, １Ｈ）、８．２５（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４３（ｄ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ, ４Ｈ）、６．９５（ｄ, Ｊ＝８．６７Ｈｚ, １Ｈ）、６．４９−６．４７（ｍ, １Ｈ）、３．８８（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、２．４４（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．２０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５２．３（ＥＳ−）：４５０．６。
【０６０２】
実施例１０９：４−シアノ−Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１０９）（スキーム１）
【化２０９】
2009506015.tif 000219
【０６０３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１０９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（５３６ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び５−メトキシ−２−メチルアニリン（２３４．５９ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で得る。４１７ｍｇ（６０％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ３Ｈ）、６．６４（ｄｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．１３（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．３７（ｍ, ２Ｈ）、７．５４（ｍ, １Ｈ）、７．９０（ｍ, １Ｈ）、８．０２（ｍ, １Ｈ）、８．０７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、８．２４（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１２．７０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．９２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．４、（ＥＳ−）：４４４．２。
【０６０４】
実施例１１０：Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１１０）−カリウム塩（スキーム１）
【化２１０】
2009506015.tif 000220
【０６０５】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１１０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（５３１ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び５−メトキシ−２−メチルアニリン（３２６．３７ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中で得る。５５７ｍｇ（８０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（５５７ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２５６３．７８μｌ；０．５０Ｍ；１．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、５９８ｍｇ（９８％）の表題化合物が茶色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２（ｓ, １Ｈ）、８．８８（ｓ, １Ｈ）、８．６０（ｓ, １Ｈ）、８．２５（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４２（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．３０（ｍ, ２Ｈ）、７．１５（ｍ, ３Ｈ）、６．５０（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）、２．５５（ｓ, ３Ｈ）、２．０９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３６．２、（ＥＳ−）：４３４．０。
【０６０６】
実施例１１１：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１１１）−カリウム塩（スキーム１）
【化２１１】
2009506015.tif 000221
【０６０７】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１１１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（４７４ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−クロロ−５−メトキシアニリン（３３４．７ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中で得る。３０８ｍｇ（４７％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（３０８ｍｇ；０．６７８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（１３５８.μｌ；０．５Ｍ；０．６７８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、３３０ｍｇ（９８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０（ｓ, １Ｈ）、９．０３（ｓ, １Ｈ）、８．９２（ｓ, １Ｈ）、８．２５（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４７（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．４０（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．２３（ｍ, ３Ｈ）、６．５９（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）、２．５５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．３８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５６．２、（ＥＳ−）：４５４．１。
【０６０８】
実施例１１２：メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレート（１１２）（スキーム１）
【化２１２】
2009506015.tif 000222
【０６０９】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１１２を、メチル５−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（７２０ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（７２７．９ｍｇ；４．７５ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中で得る。６５０ｍｇ（６９％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３７（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．９８（ｍ, １Ｈ）、８．６３（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、８．２１（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．８５（ｍ, １Ｈ）、７．５９（ｍ, １Ｈ）、７．３５（ｍ, ４Ｈ）、６．２４（ｍ, １Ｈ）、３．９０（ｓ, ３Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）；ＨＰＬＣ（最大プロット） ８６％；Ｒｔ ４．４３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９６．２、（ＥＳ−）：４９４．２。
【０６１０】
実施例１１３：Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１１３）（スキーム１）
【化２１３】
2009506015.tif 000223
【０６１１】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１１３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−ブロモ−５−メトキシアニリン（３１．５２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．０１ｅｑ．）及び水酸化ナトリウム（２０μｌ；１Ｍ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１３ｅｑ．）の水溶液（１．５０ｍｌ）から得る。２１．８ｍｇ（２９％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９（ｓ, ０．１３Ｈ）、９．１９（ｓ, １Ｈ）、８．６０（ｓ, １Ｈ）、８．１０−７．７６（ｍ, ３Ｈ）、７．７４−７．２０（ｍ, ５Ｈ）、６．８０−６．５８（ｍ, １Ｈ）、３．８２（ｓ, ３Ｈ）、３．７１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．３２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳ＋ ４９１．２， ＥＳ−４８９．１。
【０６１２】
実施例１１４：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（１１４）−カリウム塩（スキーム１）
【化２１４】
2009506015.tif 000224
【０６１３】
手順Ｌで概説したプロトコルに従って、実施例１１４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３，５−ジメトキシアニリン（２１２．３１ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中で得る。２３７ｍｇ（３１％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（２３７ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（８６２．４３μｌ；０．５０Ｍ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、２１５ｍｇ（８５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｓ, １Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ, ２Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ, ３Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ, ３Ｈ）、６．１４−６．１２（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．６５−３．１０（ｍ, ８Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５％；Ｒｔ ４．２５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５５０．１、（ＥＳ−）：５４８．２。
【０６１４】
手順Ｍ
実施例１１５：３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キノキサリン−２−イルスルファモイル］−安息香酸（１１５）
【化２１５】
2009506015.tif 000225
【０６１５】
メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ ペレット（３．６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏ（４ｍｌ）の１対２混合液に溶解させる。この反応混合物をｒｔで一晩攪拌する。出発時のエステルが消費されたことをＴＬＣで確認してから、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させることにより、実施例６が白色固体として得られた（２６ｍｇ、８９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％、Ｒｔ. ４．１５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８１．１。
【０６１６】
実施例１１６：３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ 安息香酸（１１６）
【化２１６】
2009506015.tif 000226
【０６１７】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１１６を、メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（黄色固体、１０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．４３（ｓ, １Ｈ）、１２．４０（ｓ, １Ｈ）、８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．５８（ｓ, １Ｈ）、８．３７（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、８．１６（ｄ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．９０（ｓ, １Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ, １Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ, ４Ｈ）、６．２３−６．２２（ｍ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９３％、Ｒｔ. ４．０７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８１．１。
【０６１８】
実施例１１７：４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ 安息香酸（１１７）
【化２１７】
2009506015.tif 000227
【０６１９】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１１７を、メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（暗緑色固体、１０ｍｇ、２３％）.ＨＰＬＣ（最大プロット） ９６％、Ｒｔ. ４．１７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８１．５。
【０６２０】
実施例１１８：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ 安息香酸（１１８）
【化２１８】
2009506015.tif 000228
【０６２１】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１１８を、メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（黄色固体、１０ｍｇ、１５％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％、Ｒｔ. ４．０６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８１．５。
【０６２２】
実施例１１９：４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタン酸（１１９）
【化２１９】
2009506015.tif 000229
【０６２３】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１１９を、メチル４−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（暗緑色固体、１０ｍｇ、３０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ３．８２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４４７．１。
【０６２４】
実施例１２０：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタン酸（１２０）
【化２２０】
2009506015.tif 000230
【０６２５】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２０を、メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ブタノエートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（黄色固体、１０ｍｇ、２０％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％、Ｒｔ. ３．７１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４４７．１。
【０６２６】
実施例１２１：３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸（１２１）
【化２２１】
2009506015.tif 000231
【０６２７】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２１を、メチル３−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（黄色固体、８ｍｇ、２８％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％、Ｒｔ. ４．０７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８５。
【０６２８】
実施例１２２：３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸（１２２）
【化２２２】
2009506015.tif 000232
【０６２９】
手順Ｍに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２２を、メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレートから、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの１対２混合液中、ＮａＯＨの存在下で得る（黄色固体、１４ｍｇ、５９％）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９４％、Ｒｔ. ３．９５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）： ４８７．５。
【０６３０】
手順Ｎ
実施例１２３：３−｛４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ ）スルホニル］フェニル｝プロパン酸（１２３）
【化２２３】
2009506015.tif 000233
【０６３１】
メチル−３−｛４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び水酸化リチウム一水和物（２０．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解させ、得られた黄色溶液を最高５０℃で１ｈ加熱する。ｐＨが酸性に達するまでＨＣｌ １Ｎ水溶液を加え、形成された沈殿を濾別し、中性になるまで水で洗浄する。固体を真空下、４０℃で一晩乾燥することにより、３８．１ｍｇ（７８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０−１１．９５（ｍ, ２Ｈ）、８．９１（ｓ, １Ｈ）、８．０２（ｄ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７−９５−７．８２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ, １Ｈ）、７．４８−７．２３（ｍ, ６Ｈ）、６．２３（ｓ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、２．８８（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）、２．５６（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ４．１０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０９．４；（ＥＳ−）：５０７．４。
【０６３２】
実施例１２４：５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１２４）
【化２２４】
2009506015.tif 000234
【０６３３】
手順Ｎに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２４を、メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（６４ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水酸化リチウム一水和物（２６．１ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から、ＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で得る。６２．６ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１２．７６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．１５（ｓ, １Ｈ）、８．６２（ｄ, Ｊ＝２．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．９７（ｄ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．６８（ｓ, １Ｈ）、７．６５（ｍ, １Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ, ２Ｈ）、７．０２（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）、６．６２（ｄｄ, Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ, １Ｈ）、３．８５（ｓ, ３Ｈ）、３．７８（ｓ, ３Ｈ）、２．５５（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．５１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０１．３（ＥＳ−）：４９９．３。
【０６３４】
実施例１２５：５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１２５）
【化２２５】
2009506015.tif 000235
【０６３５】
手順Ｎに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２５を、メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９９．４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水酸化リチウム一水和物（３７．７４ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中で得る。８２．１ｍｇ（９１％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．５６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１２．５８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９０（ｓ, １Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ, ２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ, ２Ｈ）、７．３２（ｄ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, ２Ｈ）、６．２６（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、２．４７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．２０ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０１．４、（ＥＳ−）：４９９．３。
【０６３６】
実施例１２６：５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２６）−ジカリウム塩
【化２２６】
2009506015.tif 000236
【０６３７】
手順Ｎに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２６を、メチル５−［（｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０８．３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水酸化リチウム一水和物（４５．６７ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中で得る。１０２．３ｍｇ（９７％）の表題化合物が緑色粉末として得られる。母物質（９１．２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（７５４．５μｌ；０．５Ｍ；０．３８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）で処理することにより、１０８．１ｍｇ（１００％）の表題化合物が緑色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１（ｓ, １Ｈ）、８．８３（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）、７．４３−７．３５（ｔ, Ｊ＝８．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ, ３Ｈ）、６．９３（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, １Ｈ）、６．６５（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、６．４６（ｄｄ, Ｊ＝８．７， ３．０Ｈｚ, １Ｈ）、３．８９（ｓ, ３Ｈ）、３．８１（ｓ, ３Ｈ）、３．７７（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．９６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８４．４、（ＥＳ−）：４８２．４。
【０６３８】
実施例１２７：５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２７）−ジカリウム塩 
【化２２７】
2009506015.tif 000237
【０６３９】
手順Ｎに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２７を、メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９４．２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水酸化リチウム一水和物（３９．７２ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中で得る。８７．１ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。母物質（７６．９ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（６３６．１９μｌ；０．５Ｍ；０．３２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）で処理することにより、８７．１ｍｇ（９８％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｓ, １Ｈ）、７．４０（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２８（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ, ２Ｈ）、７．０９（ｄｔ,  Ｊ＝７．５， １．５Ｈｚ, １Ｈ）、６．６２（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、６．１１（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７９（ｓ, ３Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ３．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８４．５、（ＥＳ−）：４８２．５。
【０６４０】
実施例１２８：５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（１２８）
【化２２８】
2009506015.tif 000238
【０６４１】
手順Ｎに概略を示す一般的なプロトコルに従って、実施例１２８を、メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水酸化物一水和物（８４．６８ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）から、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中で得る。１８５ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３６（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．９９（ｍ, １Ｈ）、８．６２（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、８．２０（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．８７（ｍ, １Ｈ）、７．５９（ｍ, １Ｈ）、７．３５（ｍ, ４Ｈ）、６．２４（ｍ, １Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．５％；Ｒｔ ４．０４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８２．２、（ＥＳ−）：４８０．２。
【０６４２】
手順Ｏ 
実施例１２９：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１２９）
【化２２９】
2009506015.tif 000239
【０６４３】
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（１８４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（８ｍｌ）中に懸濁させ、水素化アルミニウムリチウム（６６９．５７μｌ；１Ｍ；０．６７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を滴下により加える。溶液をｒｔで１ｈ３０攪拌する。２５．４μｌの水、２５．４μｌのＮａＯＨ １Ｎ、更に２５．４μｌの水を３回加えて反応をクエンチし、形成された沈殿をセライト（商標）により濾過した。濾液を蒸散させ、得られた油状残留物を水と混合し、ＨＣｌ ０．１Ｎで中性化した。４℃で１ｈの後、形成された沈殿を濾過し、真空下、４０℃で一晩乾燥させることにより、５０ｍｇ（２８％）の母物質が黄色固体として得られる。母物質（５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（３７３．４０μｌ；１．２５Ｍ；０．４７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で処理することにより、３８ｍｇ（７１％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１０．６６（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９０（ｓ, １Ｈ）、８．２９（ｓ, １Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ, １Ｈ）、７．９０（ｓ, １Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ, １Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ, １Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２４−６．２３（ｍ, １Ｈ）、４．４３（ｓ, ２Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ, ２Ｈ）、３．３１−２．９６（ｍ, ４Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．５４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５３６．３（ＥＳ−）：５３４．４。
【０６４４】
実施例１３０：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１３０）−ジＨＣｌ塩
【化２３０】
2009506015.tif 000240
【０６４５】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３０を、Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（６０７．８４μｌ；１Ｍ；０．６１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（７ｍｌ）中で得る。７４ｍｇ（４４．３８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（７４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（６４７．３９μｌ；１．２５Ｍ；０．８１ｍｍｏｌ；６ｅｑ．）で処理することにより、７２ｍｇ（８６％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１０．０２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９３（ｓ, １Ｈ）、８．１２（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９１（ｓ, １Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ, ３Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２４−６．２３（ｍ, １Ｈ）、３．９０−３．６０（ｍ, ４Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ, ２Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ, ４Ｈ）、２．７４（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９．５％；Ｒｔ ３．３４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５４９．３（ＥＳ−）：５４７．２。ＣＨＮ分析：［Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ−２．０ＨＣｌ−Ｈ２０］ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ：Ｃ５２．５８％, Ｈ５．６７％, Ｎ１３．１４％；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．２３％, Ｈ５．５２％, Ｎ１２．９８％。
【０６４６】
実施例１３１：４−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１３１）−ＨＣｌ塩
【化２３１】
2009506015.tif 000241
【０６４７】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３１を、４−シアノ−Ｎ−｛３−［（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（０．４８ｍｌ；１Ｍ；０．４８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（３ｍｌ）中で得る。表題化合物が母物質として得られる。母物質をＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより、７５ｍｇ（６３％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．１５（ｓ, １Ｈ）、８．６３−８．４８（ｍ, １Ｈ）、８．４０−８．１５（ｍ, １Ｈ）、８．１０（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ, ３Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ, ２Ｈ）、７ （ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, ２Ｈ）、６．５９（ｄｄ, Ｊ＝９．１， ２．６Ｈｚ, １Ｈ）、４．２０−４．９０（ｍ, ２Ｈ）、３．８０（ｓ, ３Ｈ）、３．７６（ｓ, ３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ５ 交換可能プロトン。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．２５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６６．５、（ＥＳ−）：４６４．４；１．４８ ｍｉｎ；１００％。
【０６４８】
実施例１３２：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３２）
【化２３２】
2009506015.tif 000242
【０６４９】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３２を、メチル３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（３３３．６５μｌ；１Ｍ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、ＴＨＦ（８ｍｌ）中で得る。１３９ｍｇ（９８％）の表題化合物が母物質として得られる（淡黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ, １Ｈ）、８．０３（ｓ, １Ｈ）、７．９１（ｄｔ,  Ｊ＝１．９, ７．２Ｈｚ, １Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ, ６Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ, ２Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ, １Ｈ）、５．２４（ｔ, Ｊ＝５．７Ｈｚ, １Ｈ）、４．５１（ｄ, Ｊ＝５．７Ｈｚ, ２Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．５％；Ｒｔ ３．９３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６７．４、（ＥＳ−）：４６５．４。
【０６５０】
実施例１３３：３−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１３３）−ＨＣｌ塩
【化２３３】
2009506015.tif 000243
【０６５１】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３３を、３−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（１３００．１１μｌ；１Ｍ；１．３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（８ｍｌ）中で得る。１５０ｍｇ（５０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（１５０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２９ｍｌ；１．２５Ｍ；１．６１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で処理することにより、６４ｍｇ（４０％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３７（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．８５（ｓ, １Ｈ）、８．２７−８．１２（ｍ, ４Ｈ）、７．９１（ｓ, １Ｈ）、７．７０−７．５６（ｍ, ３Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ, ４Ｈ）、６．２３（ｓ, １Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．５％；Ｒｔ ３．１２ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６６．４、（ＥＳ−）：４６４．４。
【０６５２】
実施例１３４：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３４）
【化２３４】
2009506015.tif 000244
【０６５３】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３４を、メチル４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（３３３．６５μｌ；１Ｍ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＴＨＦ（８ｍｌ）中で得る。６４ｍｇ（４５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２３（ｓ, １Ｈ）、８．９０（ｓ, １Ｈ）、８．０６（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９２（ｓ, １Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ, １Ｈ）、７．４４（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ, ４Ｈ）、６．１７−６．１６（ｍ, １Ｈ）、５．３６（ｓ, １Ｈ）、４．５５（ｓ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ３．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６７．３（ＥＳ−）：４６５．３。
【０６５４】
実施例１３５：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３５）
【化２３５】
2009506015.tif 000245
【０６５５】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３５を、メチル５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｍｌ；１Ｍ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から、ＴＨＦ（８ｍｌ）中、−７８℃で得る。１２０ｍｇ（５８％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５（ｍ, ２Ｈ）、７．６４（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、７．５０（ｍ, ４Ｈ）、７．０５（ｓ, ２Ｈ）、６．１８（ｓ, １Ｈ）、４．７８（ｓ, ２Ｈ）、３．７６（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ７１％；Ｒｔ ３．８８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６８．５及び（ＥＳ−）：４６６．５。
【０６５６】
実施例１３６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３６）−ＨＣｌ塩
【化２３６】
2009506015.tif 000246
【０６５７】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３６を、Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（６００．４３μｌ；１Ｍ；０．６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（７ｍｌ）中で得る。９８ｍｇ（６１％）の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（７２４．３９μｌ；１．２５Ｍ；０．９１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で処理することにより、９６ｍｇ（９３％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、１０．５４（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．２１（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９０（ｓ, １Ｈ）、７．７５（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ, １Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２３（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、４．４０（ｓ, ２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ, ２Ｈ）、３．２８−３．０１（ｍ, ４Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．６１ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５３６．３（ＥＳ−）：５３４．２。
【０６５８】
実施例１３７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１３７）−ジＨＣｌ塩
【化２３７】
2009506015.tif 000247
【０６５９】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３７を、Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（２６７ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（９４９．０８μｌ；１Ｍ；０．９５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で得る。２１１ｍｇ（８１％）の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド（２１１ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１８４５．９３μｌ；１．２５Ｍ；２．３１ｍｍｏｌ；６ｅｑ．）で処理することにより、１８４ｍｇ（７７％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（, Ｈ）、１２．３１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．９１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９１（ｓ, １Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ, ２Ｈ）、７．９１（ｓ, １Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ, ３Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ, ４Ｈ）、６．２５−６．２３（ｍ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．７５−３．２５（ｍ, ６Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ, ４Ｈ）、２．７１（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） １００％；Ｒｔ ３．３３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５４９．４、（ＥＳ−）：５４７．３。ＣＨＮ分析：［Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ−２．０ＨＣｌ−０．８Ｈ２０］ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ：Ｃ５２．８８％, Ｈ５．６４％, Ｎ１３．２１％；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．９４％, Ｈ５．６３％, Ｎ１３．２１％。
【０６６０】
実施例１３８：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１３８）−ＨＣｌ塩
【化２３８】
2009506015.tif 000248
【０６６１】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３８を、４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（６１０．７５μｌ；１Ｍ；０．６１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で得る。８４ｍｇ（５６％）の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（６８０．７３μｌ；１．２５Ｍ；０．８５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で処理することにより、９３ｍｇ（１０３％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３５（ｓ, １Ｈ）、１０．３６（ｓ, １Ｈ）、８．９５（ｓ, １Ｈ）、８．２１（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．９１（ｓ, １Ｈ）、７．７５（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ, １Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ, ４Ｈ）、６．２４−６．２３（ｍ, １Ｈ）、４．３３（ｄ, Ｊ＝５．３Ｈｚ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、２．６９（ｄ, Ｊ＝４．９Ｈｚ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．５３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９４．３（ＥＳ−）：４９２．２。
【０６６２】
実施例１３９：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１３９）−ＨＣｌ塩
【化２３９】
2009506015.tif 000249
【０６６３】
手順Ｏに概略を示すプロトコルに従って、実施例１３９を、３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０２ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び水素化アルミニウムリチウム（４０１．９１μｌ；１Ｍ；０．４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）から、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で得る。５６ｍｇ（５６．５％）の表題化合物が母物質として得られる。母ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４５３．８２μｌ；１．２５Ｍ；０．５７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で処理することにより、５２ｍｇ（８６．５％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３９（ｓ, １Ｈ）、１０．２３（ｓ, １Ｈ）、８．９０（ｓ, １Ｈ）、８．２８（ｓ, １Ｈ）、８．１９（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）、７．９０（ｓ, １Ｈ）、７．７８（ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ, １Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ, １Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ, ４Ｈ）、６．２４−６．２２（ｍ, １Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｄ, ２Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．５３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９４．２、（ＥＳ−）：４９２．２。
【０６６４】
手順Ｐ
実施例１４０：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド（１４０）−ナトリウム塩
【化２４０】
2009506015.tif 000250
【０６６５】
４−シアノ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１０１．２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ） ５Ｎ及びＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解させｙた。この溶液を最高８０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、溶媒を除去した。固体残留物を少量のＥｔＯＨと混合し、還流させた。４℃で冷却した後、形成された沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃で一晩乾燥した。ＡＣＮ中で再結晶化させることにより、４５．４ｍｇ（４１％）の表題化合物がナトリウム塩として得られる（明黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ, １Ｈ）、７．９０（ｄ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７．７８（ｄ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）、７．３７（ｄｄ, Ｊ＝７．５， １．８Ｈｚ, １Ｈ）、７．２９（ｄ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２３（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．５Ｈｚ, １Ｈ）、７．１７−７．０１（ｍ, ２Ｈ）、６．１２（ｔ, Ｊ＝１．９Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８．５％；Ｒｔ ４．０６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８１．２、（ＥＳ−）：４７９．２， １．３５ｍｉｎ、９９．５％。
【０６６６】
実施例１４１：４−［（｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド（１４１）−ナトリウム塩
【化２４１】
2009506015.tif 000251
【０６６７】
手順Ｐに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４１を、４−シアノ−Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１１３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ） ５Ｎから、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で得る。９７ｍｇ（７９％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｓ, １Ｈ）、８．４３（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）、７．７０（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．６０（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ, １Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ, １Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ, ３Ｈ）、６．２９（ｄｄ, Ｊ＝２．６， ８．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．５６（ｓ, ３Ｈ）、２．０３（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ４．３９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６５．３（ＥＳ−）：４６３．１。
【０６６８】
手順Ｑ
実施例１４２：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１４２）
【化２４２】
2009506015.tif 000252
【０６６９】
４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５１．８７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）及びＨＯＢＴ（３６．５６ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）と混合し、ＤＩＥＡ（１０６．８８μｌ；０．６２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及び３−メトキシプロピルアミン（２１．２３μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。溶液をｒｔで３ｈ攪拌した。ＤＭＡを蒸散させ、残留物をＤＣＭと混合した。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させた。得られた残留物をＡＣＮと混合し、還流させた。４℃で冷却した後、沈殿を濾別し、ＡＣＮで洗浄することにより、７６ｍｇ（６６％）の表題化合物が母物質として得られた。母物質（７４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（２６８．３０μｌ；０．５Ｍ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、７６ｍｇ（９６％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｓ, １Ｈ）、８．４９−８．４５（ｍ, １Ｈ）、８．０８（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．８０（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ, １Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ, ２Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ, ２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ, ２Ｈ）、３．２０（ｓ, ３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９７％；Ｒｔ ４．１７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５５２．４、（ＥＳ−）：５５０．３。
【０６７０】
実施例１４３：４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド（１４３）−ＨＣｌ塩
【化２４３】
2009506015.tif 000253
【０６７１】
手順Ｑに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４３を、４−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５１．８７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３６．５６ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（１０６．８８μｌ；０．６２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２６．２５μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＤＭＡ（５ｍｌ）中で得た。８１ｍｇ（６９％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（８１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（０．５ｍｌ；１．２５Ｍ；０．６２ｍｍｏｌ；４．３６ｅｑ．）で処理することにより、８０ｍｇ（９３％）の表題化合物が暗黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９０−９．５０（ｍ, １Ｈ）、９−８．６０（ｍ, ２Ｈ）、８．２５−８．１０（ｍ, ２Ｈ）、８．０５−７．８０（ｍ, ２Ｈ）、７．５５−７．１０（ｍ, ６Ｈ）、６．２５−６．１０（ｍ, １Ｈ）、３．８０（ｓ, ６Ｈ）、３．４５−３（ｍ, ４Ｈ）、２．７６（ｓ, ６Ｈ）、２−１．８０（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．２４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６５．４、（ＥＳ−）：５６３．４。
【０６７２】
実施例１４４：３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド（１４４）−ＨＣｌ塩
【化２４４】
2009506015.tif 000254
【０６７３】
手順Ｑに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４４を、３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（９０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４６．６８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３２．９０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（９６．１９μｌ；０．５６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２３．６３μｌ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＤＭＡ（５ｍｌ）中で得る。表題化合物が母物質として得られる。母物質をＭｅＯＨ中ＨＣｌで処理することにより、５７ｍｇ（５４％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．５７（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．９０−８．８８（ｍ, ２Ｈ）、８．５５（ｓ, １Ｈ）、８．２８（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ, １Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ, １Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ, １Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ, ４Ｈ）、６．２４−６．２２（ｍ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ, ２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ, ２Ｈ）、２．７４（ｓ, ６Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ, ２Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９８％；Ｒｔ ３．２９ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６５．５、（ＥＳ−）：５６３．５。
【０６７４】
実施例１４５：５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１４５）
【化２４５】
2009506015.tif 000255
【０６７５】
手順Ｑに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４５を、５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４３．８０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３０．８７ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（５２．２９μｌ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及びジメチルアミン（１０３．８４μｌ；２Ｍ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中で得る。１０２ｍｇ（９６．５％）の表題化合物が母物質として得られる（黄色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９．２１（ｓ, １Ｈ）、８．９４（ｓ, １Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ, １Ｈ）、７．８５−７．５３（ｍ, ３Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ, ４Ｈ）、６．２１（ｂｒ t, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．００（ｓ, ３Ｈ）、２．８９（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ４．１３ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５０９．２、（ＥＳ−）：５０７．１。
【０６７６】
実施例１４６：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩（１４６）
【化２４６】
2009506015.tif 000256
【０６７７】
手順Ｑに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４６を、３−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］安息香酸（３００ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１３１．６６ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（９２．８０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（１５７．２０μｌ；０．９４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及び１−メチルピペラジン（６９．４９μｌ；０．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中で得る。２７８ｍｇ（７９％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（２７５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を水酸化カリウム水溶液（９７７．５２μｌ；０．５０Ｍ；０．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、３０１ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ, １Ｈ）、８．０９−８．０８（ｍ, ２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ, ３Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ, ２Ｈ）、６．１４（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７７（ｓ, ６Ｈ）、３．５２−３．２５（ｍ, ４Ｈ）、３．０５−２．３０（ｍ, ７Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ３．４５ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５６３．６、（ＥＳ−）：５６１．１。
【０６７８】
実施例１４７：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１４７）
【化２４７】
2009506015.tif 000257
【０６７９】
手順Ｑに概略を示すプロトコルに従って、実施例１４７を、５−［（｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５５．４３ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３９．０７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（１１８．５２μｌ；０．６９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及びモルホリン（２０．２２μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で処理することにより、１４０ｍｇ（１１１．３％）の表題化合物が淡黄色油状物として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３０（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．５５（ｍ, ２Ｈ）、７．５７（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４７（ｍ, １Ｈ）、７．３５（ｍ, １Ｈ）、７．２３（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．１０（ｍ, ２Ｈ）、６．１５（ｍ, １Ｈ）、６．０８（ｍ, １Ｈ）、３．７５（ｓ, ６Ｈ）、３．５２（ｍ, ４Ｈ）、２．９２（ｍ, ４Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９１．５％；Ｒｔ ４．０８ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５５１．２、（ＥＳ−）：５４９．３。
【０６８０】
実施例１４８：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝メタンスルホンアミド（１４８）−カリウム塩
【化２４８】
2009506015.tif 000258
【０６８１】
２，３−ジクロロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、メタンスルホンアミド（１０９．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ポリスチレンｈｌ上７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（８６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及びＮａＩ（１４９．８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＡ（５ｍｌ）中懸濁液をマイクロ波により高吸収下、１００℃で１時間加熱する。ジオキサン中ＨＣｌ（３７４．９μｌ、４Ｍ；１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、続いて３，５−ジメトキシアニリン（７６５．８ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、得られた反応混合物をマイクロ波により１７０℃で３０ｍｉｎ加熱する。ポリマーを濾別し、ＤＭＡで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸散させる。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してほぼ乾固させる。残留物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、６９．４ｍｇ（１８％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（５８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（２ｍｌ）に懸濁させ、水酸化カリウム（３００．９μｌ、０．５０Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、混合物を凍結乾燥することにより、６４ｍｇ（９９％）の表題化合物が黄色粉末として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２（ｓ, １Ｈ）、８．３４（ｄｄ, Ｊ＝４．５， １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．７９（ｄｄ, Ｊ＝７．９, １．７Ｈｚ, １Ｈ）、７．３１（ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, ２Ｈ）、７．１４（ｄｄ, Ｊ＝７．９, ４．５Ｈｚ, １Ｈ）、６．１６（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７８（ｓ, ６Ｈ）、３．４０（q, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）、１．１５（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９９％；Ｒｔ ２．８７ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３９０．３（ＥＳ−）：３８８．３。
【０６８２】
実施例１４９：Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド（１４９）
【化２４９】
2009506015.tif 000259
【０６８３】
６−（クロロメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を室温でＡＣＮ（２５ｍｌ）に溶解させ、１−メチルピペラジン（０．０６ｍｌ；０．６２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。水を加えて反応をクエンチし、Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えて中性化する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭと混合する。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をクエン酸 １０％で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒の蒸散後、得られた粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、６ｍｇ（９％）の表題化合物を白色粉末として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）、８．３０（ｍ, １Ｈ）、８．２４（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．７２（ｄｄ, Ｊ＝９及び３Ｈｚ, １Ｈ）、７．６３（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ, ３Ｈ）、７．１５（ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, ２Ｈ）、６．２７（ｍ, １Ｈ）、３．８５（ｓ, ６Ｈ）、３．７５（ｓ, ２Ｈ）、２．５７（ｍ, ８Ｈ）、２．５２（ｓ, ３Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９０％、Ｒｔ ３．３４ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：（ＥＳ＋）：５５０．５、（ＥＳ−）：５４８．５。
【０６８４】
実施例１５０：５−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド（１５０）−ＨＣｌ塩
【化２５０】
2009506015.tif 000260
【０６８５】
Ｎ−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド（５８４ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．１４ｍｌ；２．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加える。反応混合物をｒｔで５日攪拌する。混合物を濾別し、ＡＣＮで洗浄し、ＥｔＯＨ中で再結晶化させ、真空下で乾燥することにより、１８４ｍｇ（４０％）の表題化合物が母物質として得られる。母物質（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（８４．８２μｌ；１．２５Ｍ；０．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）で処理することにより、２０ｍｇ（３７％）の表題化合物が黄色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、８．８８（ｓ, １Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）、７．９４−７．８５（ｍ, １Ｈ）、７．８４（ｄ, Ｊ＝３．８Ｈｚ, １Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ, １Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ, ４Ｈ）、７．１９（ｄ, Ｊ＝３．８Ｈｚ, １Ｈ）、６．１８（ｔ, Ｊ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ, ２Ｈ）、３．７０（ｓ, ６Ｈ）。ＨＰＬＣ（最大プロット） ９５．９９％；Ｒｔ ３．１６ｍｉｎ。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７２．５、（ＥＳ−）：４７０．４。
【０６８６】
実施例Ａ：生物学的 アッセイ
本発明の化合物がＰＩ３Ｋ誘発性脂質リン酸化反応を阻害する効力は、以下の結合アッセイによって調べることができる。
【０６８７】
このアッセイは、シンチレーション近接アッセイ法（ＳＰＡ、Amersham）を、ネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）による高い親和性及び特異性でのリン脂質との結合能と組み合わせたものである。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体（例えば3Ｈ、125Ｉ、33Ｐ）の特性に基づいている。ＳＰＡビーズをネオマイシンで被覆して、同一のウェル内で組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとインキュベートすることにより、放射性リン脂質がネオマイシンへの特異結合によってＳＰＡビーズに捕捉され、リン酸化された脂質基質の検出が可能となる。
【０６８８】
式（Ｉ）の試験化合物（１０％ＤＭＳＯに溶解させ、試験化合物の濃度を１００、２５、５．０、１．２５、０．３１２、０．０７８、０．０１９５、０．００４８８、０．００１２２及び０．０００３μＭとする）１０μｌを含有する９６ウェルＭＴＰに、以下のアッセイ成分を加える。１）１０μｌの脂質ミセル、２）２０μｌのキナーゼバッファー（［３３Ｐ］γＡＴＰ   １６２μＭ／３００ ｎＣｉ、ＭｇＣｌ2 ２．５ｍＭ、ＤＴＴ ２．５ｍＭ、Ｎａ3ＶＯ4 ２５μＭ、Ｈｅｐｅｓ ４０ｍＭ中、ｐＨ７．４）、及び３）１０μｌ（１００ｍｇ）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３δ（Ｈｅｐｅｓ ４０ｍＭ中、ｐＨ７．４、エチレングリコール４％）。弱攪拌下、室温で１２０分間インキュベートした後、２５０μｇのネオマイシン被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ ６０ｍＭ及びＥＤＴＡ ６．２ｍＭをＰＢＳ中に含有する溶液２００μｌを加えて反応を停止させる。アッセイを弱攪拌下、室温で更に６０分間インキュベートし、リン脂質をネオマイシン−ＳＰＡビーズに結合させる。ネオマイシン被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズを１５００×ｇで５分間沈殿させた後、Wallac MicroBeta（登録商標）プレートカウンターを用いたシンチレーション計数によって、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量する。
【０６８９】
以下の表Ｉに示す数値は、ＰＩ３Ｋに関するＩＣ50（μＭ）、即ち、当該標的の５０％阻害を達成するのに必要な量を表わす。当該数値によれば、ＰＩ３Ｋがピラジン化合物の顕著な阻害能を有することを示している。
【０６９０】
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表Ｉに示す。
【０６９１】
【表９】
2009506015.tif 000261
【０６９２】
実施例Ｂ：マスト細胞におけるＳＣＦ誘発性ＰＫＢ／Ａｋｔリン酸化反応
【０６９３】
プロトコル：
４〜８週齢の野生型マウスから一次骨髄細胞を単離し、２０ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ）（PeproTech、スイス）及び２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（PeproTech、スイス）を含有する培地で少なくとも４週間インキュベートすることにより、マスト細胞に誘導した。マスト細胞特異表面マーカーの発現の確認は、抗ｃ−ｋｉｔ抗体（ｃＫｉｔ−ＰＥマウス抗体；Pharmingen）を用いたＦＡＣＳ分析によって行なった。細胞をＳＣＦ及びＩＬ−３の存在下で培養を続けた。ＰＫＢ／Ａｋｔリン酸化反応を誘発するために、マスト細胞を２．５×１０6細胞／ｍＬで再懸濁し、ＳＣＦ又はＩＬ−３を含有しない培地で２４ｈ飢餓培養した。化合物又は１％ ＤＭＳＯと２０分間プレインキュベートした後、細胞を２０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦによって、３７℃で１５分間活性化し、１．５％パラホルムアルデヒドで２０分間固定し、０．２％Triton X-100で１０分間、室温で透過処理した。リン酸化Ｓｅｒ−４７３特異的Ａｋｔ抗体（細胞シグナリング）及び標準ＦＡＣＳプロトコルを用いて、ＰＫＢ／Ａｋｔリン酸化反応を可視化した。
【０６９４】
結果：ＳＣＦ誘発性Ａｋｔリン酸化反応の阻害
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表IIに示す。
【０６９５】
【表１０】
2009506015.tif 000262
【０６９６】
実施例Ｃ：Ｂ細胞におけるIgＭ誘発性Aktリン酸化反応
【０６９７】
プロトコル：
インビトロでの刺激：
Ficoll勾配（Ficoll-Paque（登録商標） Plus PHARMACIA ref:17-1440-03）後Buffy coat（Geneve Hospital）からヒトＰＢＭＣを調製した。
【０６９８】
無血清ＲＰＭＩ（GIBCO Ref:72400-21）中、細胞濃度を１ｍｌ当たり１０6細胞に調節した。刺激前に、９０μｌのＰＢＭＣ懸濁液を、１０μｌの希釈化合物とともに、９６ウェルの丸底プレート中で、３７℃で２０分間インキュベートした。
【０６９９】
Ｂ細胞の活性化のために、１０μg/ｍｌのＦａｂ’２ヤギ抗ＩｇＭ（Jackson Immuno-research）３０μｌを各ウェルに加えた。５分後、４％パラホルムアルデヒド（室温で１０分間）によって細胞の活性化を停止した。
【０７００】
次に、固定ＰＢＭＣを０．１５％ Tritonで２０分間処理し、ＰＢＳで２回洗浄し、５０％メタノールで１５分間透過処理した。
【０７０１】
表面染色：
ＰＢＭＣをＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ−４％ＦＣＳに再懸濁させ、抗Ｐ−Ａｋｔ（１／１００希釈）とともに室温で１時間インキュベートした。
【０７０２】
１回洗浄した後、抗ＣＤ１９−ＰＥ（BD Biosciences）、抗ＩｇＭ−ＦＩＴＣ（BD Biosciences）及びヤギ抗ウサギＩｇＧ−Alexa 647（分子プローブ）の混合物を用いて、ＰＢＭＣを更に３０分間染色した。
【０７０３】
フローサイトメトリー分析
洗浄後、ＰＢＭＣ（抹消血単核球）を、６３３ヘリウム−ネオンレーザーを備えたFACSCalibur 装置（BD Biosciences）で分析し、或いは後の分析のために４℃で保存した。ＣＤ１９陽性領域中の１サンプル当たり５１０3Ｂ細胞事象を収集した。
【０７０４】
分析のために、非刺激サンプルのＣＤ１９＋ ＩｇＭ＋ リンパ球細胞のＰ−Aktヒストグラムに閾値を設定し、この閾値を越える細胞の数を各サンプルについて測定した。
【０７０５】
結果：ＩｇＭ誘発性Ａｋｔリン酸化反応の阻害
本発明の化合物による阻害活性の実施例を以下の表IIIに示す。
【０７０６】
【表１１】
2009506015.tif 000263
【０７０７】
実施例Ｄ：受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
【０７０８】
プロトコル：
雌Balb/cマウス（Elevage Janvier）（８週齢）の背中を剃毛し、抗ＤＮＰ ＩｇＥ（２０μｌ中５０ｎｇ、ｉｄ、２注射部位）を皮内注射した。２４時間後、ＤＮＰ−ヒト血清アルブミン（５０μg／マウス）及びEvans blue（２５ｍｇ／ｋｇ）を、眼窩後注射により静脈内注射した。３０分後、動物を屠殺した。背中の皮膚を除去した。２箇所の穿孔（穿孔径５ｍｍ）からの血管外遊出色素を０．４ｍｌのホルムアミドによって抽出し、蛍光定量した（Ｅ１：５８５ｎｍ、Ｅ２：６６０ｎｍ）。
【０７０９】
阻害剤を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。２時間後、ＤＮＰ−ヒト血清アルブミン及びEvans blueに暴露した。
【０７１０】
結果：
本プロトコルによれば、３０ｍｇ／ｋｇの実施例６５により、血管透過性の８４％阻害が見られた。
【０７１１】
実施例Ｅ：医薬製剤の調製
【０７１２】
製剤１−錠剤
式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末状を、乾燥ゼラチン結着剤と、凡そ１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレスにより、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たりの活性ピラジン化合物８０〜９０ｍｇ）に成形する。
【０７１３】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末を、デンプン希釈剤と、凡そ１：１の重量比で混合する。混合物２５０ｍｇをカプセルに充填する（１カプセル当たり活性ピラジン化合物１２５ｍｇ）。
【０７１４】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）を混和し、No. 10メッシュのU.S.シーブを通してから、予め調製した微ケッショウセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、風味剤、及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分量の水を加え、総体積を５ｍｌとする。
【０７１５】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末状を、乾燥ゼラチン結着剤と、凡そ１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレスにより、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１錠剤当たりの活性ピラジン化合物１５０〜３００ｍｇ）に成形する。
【０７１６】
製剤５−注射剤
式（Ｉ）の化合物を凡そ５ｍｇ/ｍｌの濃度となるよう、注射可能な水性媒体である緩衝無菌食塩水に溶解させる。
【国際調査報告】
2009506015.tif 000270
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