(57)【要約】  本明細書では、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩などのエンドセリンアンタゴニストを、治療を必要とする患者に投与することによる睡眠時無呼吸を治療する方法が提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠時無呼吸の１つまたは複数の症状を治療または改善する方法であって、エンドセリンアンタゴニストである化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物が、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ１５６７０７、Ｌ−７５４１４２、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、ボセンタン、シタキセンタンおよび薬学的に許容できるその誘導体から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がシタキセンタンおよび薬学的に許容できるその塩から選択される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がシタキセンタンである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物がシタキセンタンのアルカリ金属塩である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がシタキセンタンナトリウムである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記睡眠時無呼吸が閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸から選択される請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を単回用量で投与する請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を１日１回投与する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を約２０ｍｇから約３５０ｍｇ／日の量で投与する請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
投与される前記化合物の量が約２５ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
投与される前記化合物の量が約５０ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
投与される前記化合物の量が約９０ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
投与される前記化合物の量が約１００ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
投与される前記化合物の量が約１５０ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
投与される前記化合物の量が約３００ｍｇ／日である請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を経口製剤として投与する請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記経口製剤が錠剤である請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記錠剤が、抗酸化剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤および防湿コーティングをさらに含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記錠剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５Ｐ、パルミチン酸アスコルビル、ＥＤＴＡ二ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）ホスフェート、ステアリン酸マグネシウムおよびＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングをさらに含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記錠剤が、シタキセンタンナトリウム約２０％、微結晶性セルロース約３５％、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）約１６．９％、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）約１６．４％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５Ｐ約５．０％、パルミチン酸アスコルビル約０．２％、（ＥＤＴＡ）二ナトリウム約０．２％、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約０．１％、二塩基性リン酸ナトリウム無水物約０．２％、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）約２．５％、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）ホスフェート約２．５％、ステアリン酸マグネシウム約１％、増量分として約２．４％／１．６％のＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記錠剤が、シタキセンタンナトリウム約１００ｍｇ、パルミチン酸アスコルビル約１．０ｍｇ、エデト酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム約１．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５Ｐ約２５ｍｇ、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）約８４．３ｍｇ、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）約８２ｍｇ、微結晶性セルロース約１７５ｍｇ、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約０．６ｍｇ、二塩基性リン酸ナトリウム無水物約１．１ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）約１２．５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）ホスフェート約１２．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（非ウシ由来）約５ｍｇならびに約１２ｍｇでのＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４および８ｍｇでのＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物を凍結乾燥粉末として投与する請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記凍結乾燥粉末が、抗酸化剤、緩衝剤および増量剤をさらに含む請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記凍結乾燥粉末が、シタキセンタンナトリウム約４１％、アスコルビン酸約３．３％、亜硫酸ナトリウム約３．３％および亜硫酸水素ナトリウム約１０．８％、クエン酸ナトリウム二水和物約８．８％ならびにマンニトール約３２．８％を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記凍結乾燥粉末が、前記凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約３３％、アスコルビン酸約５．３％、クエン酸ナトリウム二水和物約７．６％、Ｄ−マンニトール約５３％およびクエン酸一水和物約０．１３％を含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記凍結乾燥粉末が、前記凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約３４％、アスコルビン酸約５．５％、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物約３．７％、Ｄ−マンニトール約５５％および一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約１．９％を含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
包装材料および前記包装材料内に含有されるエンドセリンアンタゴニストである化合物を含む製品であって、前記包装材料が、前記化合物が睡眠時無呼吸を治療するために使用されることを示すラベルを包含する製品。
【請求項２９】
前記化合物がシタキセンタンナトリウムである請求項２８に記載の製品。
【請求項３０】
睡眠時無呼吸を治療するための医薬品を製造するためのエンドセリンアンタゴニストの使用。
【請求項３１】
前記エンドセリンアンタゴニストが、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ１５６７０７、Ｌ−７５４１４２、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、ボセンタン、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその誘導体である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記エンドセリンアンタゴニストがシタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩である請求項３０に記載の使用。 
【請求項３３】
前記エンドセリンアンタゴニストがシタキセンタンのアルカリ金属塩である請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記エンドセリンアンタゴニストがシタキセンタンナトリウムである請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年５月１５日出願に出願された「睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物」との名称の米国特許仮出願第６０／８００７２１号明細書（Ｇｉｖｅｎら）に対して優先権を主張する。前記参考出願の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書では、エンドセリンアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与することにより、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）および中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）を包含する睡眠時無呼吸を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
無呼吸は、呼吸の停止である。睡眠時無呼吸は、結果的に酸素脱飽和および覚醒を伴う空気流の停止または低下（睡眠時の無呼吸または呼吸低下）の反復発生と定義される。無呼吸は、少なくとも１０秒間の空気流の停止である一方で、呼吸低下は、１０秒以上続き、酸素脱飽和または覚醒のＥＥＧ（脳波図）証拠を伴う空気流の３０％以上の低減と定義される。睡眠時無呼吸は、閉塞性（空気流駆動にも関わらず上気道閉塞）、中枢性（呼吸中枢出力の低下）または混合性でありうる。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の部分的または完全な閉鎖にも関わらず呼吸力の維持および増大を特徴とする。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）では、呼吸力および空気流の両方が存在しない。睡眠時無呼吸の最も一般的な原因は、気道閉塞である。まれに、睡眠時無呼吸は、ポリオから生じうる神経性髄沈下が原因である一次脳幹髄不全、後頭蓋窩の腫瘍または患者が完全に覚醒しているときを除いて不十分か、少しも呼吸することができない中枢（脳幹）呼吸制御の特発性不全による。混合性無呼吸は、中枢性無呼吸として始まり、すぐに、胸腹式運動および上気道閉塞が続く。混合性無呼吸は、中枢性よりも頻繁に生じるが、閉塞性無呼吸よりは頻繁ではない。
【０００４】
睡眠時無呼吸の重症度は、睡眠１時間当たりの無呼吸および呼吸低下イベントの回数である無呼吸−呼吸低下指数（ＡＨＩ）により定義される。ＯＳＡは往々にして、肥満した個人では、他の共存疾患が存在しなくても見られる。逆に、ＣＳＡは主に、心不全を伴う患者で見られるが、健康な人でも、正常な睡眠時に特に高所では生じることがある。睡眠時無呼吸は、米国では１２００００００人を上回る人が冒されている一般的な睡眠障害である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、睡眠時無呼吸の有効な治療の開発を継続する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本明細書は、エンドセリンＡアンタゴニストなどのエンドセリンアンタゴニストとしての活性を有する化合物を投与することにより、睡眠時無呼吸を治療する方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを内包する。
【０００７】
また、包装材料、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩などのエンドセリンアンタゴニスト化合物、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩などの化合物が睡眠時無呼吸を治療するために使用されることを示すラベルを含有する製品を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、その全体が参照により援用される。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合には、他に述べられていない限り、このセクションでの定義が優先される。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「睡眠時無呼吸」は、結果的に酸素脱飽和および覚醒を伴う空気流の停止または低下（睡眠時の無呼吸または呼吸低下）の反復発生と定義される。睡眠時無呼吸は、閉塞性（空気流駆動にも関わらず上気道閉塞）、中枢性（呼吸中枢出力の低下）または混合性でありうる。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の部分的または完全な閉鎖にも関わらず呼吸力の維持および増大を特徴とする。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）では、呼吸力および空気流の両方が存在しない。
【００１０】
本明細書で使用される場合、エンドセリンアゴニストは、エンドセリンペプチドに関連するか、それが有する生物学的活性を強めるか示す化合物である。
【００１１】
本明細書で使用される場合、エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリン仲介生理学的応答を示す化合物である。該アンタゴニストは、エンドセリンとエンドセリン特異的受容体との相互作用を妨害することにより、またはエンドセリンイソペプチドに対する生理学的応答またはその生物学的活性を妨害することにより作用しうる。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「シタキセンタン」は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］−チオフェン−３−スルホンアミドを指している。シタキセンタンは、ＴＢＣ１１２５１としても知られている。シタキセンタンのための他の化学名には、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル］−チオフェン−３−スルホンアミドが包含される。シタキセンタンおよびシタキセンタンナトリウム塩の化学構造は、本明細書の他の所で記載する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「対象」は、患者などのヒトを包含する哺乳動物などの動物である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、他に述べられていない限り、「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語では、患者が規定の疾患または障害を患っている間に生じる、疾患または障害の重症度を低減するか、疾患または障害の進行を遅らせるかゆっくりにする作用が企図される。治療はまた、睡眠時無呼吸を治療するための使用などの本明細書の組成物の任意の薬学的使用を内包する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物を投与することにより特定の障害の症状を改善することは、組成物の投与によるか、それに関連した永続的または一時的、持続的または一過性のいずれにしろ、何らかの軽減を指している。
【００１６】
本明細書で使用される場合、他に述べられていない限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」との用語では、患者が規定の疾患または障害を患い始める前に生じる、疾患または障害を阻止またはその重症度を低減する作用が企図される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、他に述べられていない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」との用語は、既に疾患または障害を患ったことのある患者において規定の疾患または障害の再発を予防することおよび／または疾患または障害を患ったことのある患者が寛解の状態を維持している期間を延長することを内包している。この用語は、疾患または障害の閾値、進展および／または持続期間を変調することまたは患者が疾患または障害に応答する方法を変えることを内包する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、他に述べられていない限り、化合物の「治療有効量」および「有効量」との用語は、治療において治療利益を提供し、疾患を予防および／または管理し、治療される疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状を遅延または最小化するのに十分な量を意味している。「治療有効量」および「有効量」との用語は、治療全体を改善するか、疾患または障害の症状または原因を低減または回避するか、他の治療剤の治療有効性を増強する量を内包しうる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、他に述べられていない限り、化合物の「予防有効量」との用語は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害に関連する１つもしくは複数の症状を予防するか、その発生を予防するのに十分な量を意味している。「予防有効量」との用語は、予防全体を改善するか、他の予防剤の予防有効性を増強する量を内包しうる。
【００２０】
「同時投与」および「〜と組み合わせて」との用語には、２種の治療剤を同時に、一緒に、または特定の期限なしに連続して投与することが包含される。一実施形態では、両方の薬剤は、細胞または患者の体内に同時に存在するか、その生物学的または治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、２種の治療剤は同じ組成物または単位剤形中にある。他の実施形態では、２種の治療剤は別々の組成物または単位剤形中にある。
【００２１】
治療方法
睡眠時無呼吸は、後続の周期性低酸素血または血中酸素レベルの低下を伴う反復性上気道閉塞により特徴づけられる。低酸素血により、内皮細胞は多くのエンドセリンを産生する（Ｋｏｕｒｅｍｂａｎａｓら、「Ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１年；８８：１０５４〜１０５７、Ｒａｋｕｇｉら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｖｅｓｓｅｌｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｙｐｏｘｉａ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０年、１６９：９７３〜９７７、Ｋａｎａｇｙら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００１年、３７、５１１〜５１５、Ａｌｌａｈｄａｄｉら、「Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００５、４５（ｐａｒｔ２）、７０５〜７０９およびＰｈｉｌｉｐｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ」、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９９９年、１７：６１〜６６参照）。本明細書で提供される方法では、睡眠時無呼吸／呼吸低下に関連する症状は、シタキセンタンまたは薬学的に活性なその誘導体などのエンドセリンアンタゴニストを投与することにより治療、予防または改善される。数種のエンドセリンアンタゴニストが当分野では知られており、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓの発酵産物に限らず、環式ペンタペプチド、シクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−ｌｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）である設計ＢＥ−１８２５７Ｂ、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）などのＢＥ−１８２５７Ｂに類似する環式ペンタペプチド（イシカワらに付与された米国特許第５１１４９１８号明細書参照、また、ＢＡＮＹＵ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．ＬＴＤに付与された欧州特許第Ａｌ  ０４３６１８９号明細書（１９９１年１０月７日）参照）が包含され、他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡアンタゴニストが例えば、米国特許第６４３２９９４号明細書、同第６６８３１０３号明細書、同第６６８６３８２号明細書、同第６２４８７６７号明細書、同第６８５２７４５号明細書、同第５７８３７０５号明細書、同第５９６２４９０号明細書、同第５５９４０２１号明細書、同第５５７１８２１号明細書、同第５５９１７６１号明細書、同第５５１４６９１号明細書、同第５３５２８００号明細書、同第５３３４５９８号明細書、同第５３５２６５９号明細書、同第５２４８８０７号明細書、同第５２４０９１０号明細書、同第５１９８５４８号明細書、同第５１８７１９���号明細書、同第５０８２８３８号明細書、同第６９５３７８０号明細書、同第６９４６４８１号明細書、同第６８５２７４５号明細書、同第６８３５７４１号明細書、同第６６７３８２４号明細書、同第６６７０３６７号明細書、同第６６７０３６２号明細書で同定されている）。これらには、他の環式ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミジルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドが包含される（ナカジマら（１９９１年）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４４：１３４８〜１３５６、ミヤタら（１９９２年）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５：７４〜８、イシカワら（１９９２年）Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２１３９〜２１４２、イシカワらに付与された米国特許第５１１４９１８号明細書、欧州特許第Ａｌ  ０５６９１９３号明細書、欧州特許第Ａｌ  ０５５８２５８号明細書、ＢＡＮＹＵ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．，ＬＴＤに付与された欧州特許第Ａｌ  ０４３６１８９号明細書（１９９１年１０月７日）、カナダ特許出願第２０６７２８８号明細書、カナダ特許出願第２０７１１９３号明細書、米国特許第５２０８２４３号明細書、米国特許第５２７０３１３号明細書、米国特許第５６１２３５９号明細書、米国特許第５５１４６９６号明細書、米国特許第５３７８７１５号明細書、Ｃｏｄｙら（１９９３年）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３：１５４〜１６２、ミヤタら（１９９２年）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１０４１〜１０４６、ミヤタら（１９９２年）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１０２９〜１０４０、フジモトら（１９９２年）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０５：４１〜４４、オーハシら（１００２）Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１６８４〜１６８５、欧州特許第Ａｌ  ０４９６４５２号明細書、Ｃｌｏｚｅｌら（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：７５９〜７６１、国際特許出願国際公開第９３／０８７９９号パンフレット、ニシキベら（１９９３年）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５２：７１７〜７２４およびＢｅｎｉｇｎｉら（１９９３年）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４４：４４０〜４４４）。また、エンドセリンペプチドアンタゴニストである多数のスルホンアミドが、米国特許第５４６４８５３号明細書、同第５５９４０２１号明細書、同第５５９１７６１号明細書、同第５５７１８２１号明細書、同第５５１４６９１号明細書、同第５４６４８５３号明細書、国際ＰＣＴ出願第９６／３１４９２号明細書および国際ＰＣＴ出願国際公開第９７／２７９７９号明細書に記載されている。
【００２２】
その全体が参照により本明細書に援用される次の文献に記載されているさらなるエンドセリンアンタゴニストは、本明細書で提供される方法で使用するために考慮されるものの例示である：米国特許第５４２０１２３号明細書、米国特許第５９６５７３２号明細書、米国特許第６０８０７７４号明細書、米国特許第５７８０４７３号明細書、米国特許第５５４３５２１号明細書、国際公開第９６／０６０９５号パンフレット、国際公開第９５／０８５５０号パンフレット、国際公開第９５／２６７１６号パンフレット、国際公開第９６／１１９１４号パンフレット、国際公開第９５／２６３６０号パンフレット、欧州特許第６０１３８６号明細書、欧州特許第６３３２５９号明細書、米国特許第５２９２７４０号明細書、欧州特許第５１０５２６号明細書、欧州特許第５２６７０８号明細書、国際公開第９３／２５５８０号パンフレット、国際公開第９３／２３４０４号パンフレット、国際公開第９６／０４９０５号パンフレット、国際公開第９４／２１２５９号パンフレット、英国特許第２２７６３８３号明細書、国際公開第９５／０３０４４号パンフレット、欧州特許第６１７００１号明細書、国際公開第９５／０３２９５号パンフレット、英国特許第２２７５９２６号明細書、国際公開第９５／０８９８９号パンフレット、英国特許第２２６６８９０号明細書、欧州特許第４９６４５２号パンフレット、国際公開第９４／２１５９０号パンフレット、国際公開第９４／２１２５９号パンフレット、英国特許第２２７７４４６号明細書、国際公開第９５／１３２６２号パンフレット、国際公開第９６／１２７０６号パンフレット、国際公開第９４／２４０８４号パンフレット、国際公開第９４／２５０１３号パンフレット、米国特許第５５７１８２１号明細書、国際公開第９５／０４５３４号パンフレット、国際公開第９５／０４５３０号パンフレット、国際公開第９４／０２４７４号パンフレット、国際公開第９４／１４４３４号パンフレット、国際公開第９６／０７６５３号パンフレット、国際公開第９３／０８７９９号パンフレット、国際公開第９５／０５３７６号パンフレット、国際公開第９５／１２６１１号パンフレット、ドイツ特許第４３４１６６３号明細書、国際公開第９５／１５９６３号パンフレット、国際公開第９５／１５９４４号パンフレット、欧州特許第６５８５４８号明細書、欧州特許第５５５５３７号明細書、国際公開第９５／０５３７４号パンフレット、国際公開第９５／０５３７２号パンフレット、米国特許第５３８９６２０号明細書、欧州特許第６２８５６９号明細書、日本特許第６２５６２６１号明細書、国際公開第９４／０３４８３号パンフレット、欧州特許第５５２４１７号明細書、国際公開第９３／２１２１９号パンフレット、欧州特許第４３６１８９号明細書、国際公開第９６／１１９２７号パンフレット、日本特許第６１２２６２５号明細書、日本特許第７３３０６２２号明細書、国際公開第９６／２３７７３号パンフレット、国際公開第９６／３３１７０号パンフレット、国際公開第９６／１５１０９号パンフレット、国際公開第９６／３３１９０号パンフレット、米国特許第５５４１１８６号明細書、国際公開第９６／１９４５９号パンフレット、国際公開第９６／１９４５５号パンフレット、欧州特許第７１３８７５号明細書、国際公開第９５／２６３６０号パンフレット、国際公開第９６／２０１７７号パンフレット、日本特許第７１３３２５４号明細書、国際公開第９６／０８４８６号パンフレット、国際公開第９６／０９８１８号パンフレット、国際公開第９６／０８４８７号パンフレット、国際公開第９６／０４９０５号パンフレット、欧州特許第７３３６２６号明細書、国際公開第９６／２２９７８号パンフレット、国際公開第９６／０８４８３号パンフレット、日本特許第８０５９６３５号明細書、日本特許第７３１６１８８号明細書、国際公開第９５／３３７４８号パンフレット、国際公開第９６／３０３５８号パンフレット、米国特許第５５５９１０５号明細書、国際公開第９５／３５１０７号パンフレット、日本特許第７２５８０９８号明細書、米国特許第５４８２９６０号明細書、欧州特許第６８２０１６号明細書、英国特許第２２９５６１６号明細書、国際公開第９５／２６９５７号パンフレット、国際公開第９５／３３７５２号パンフレット、欧州特許第７４３３０７号パンフレットおよび国際公開第９６／３１４９２号パンフレット、列挙されている文献に記載されている次の化合物：ＢＱ−１２３（Ｉｈａｒａ，Ｍ．ら、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＥＴＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．５０（４）ｐｐ．２４７〜２５５（１９９２年））、ＰＤ１５６７０７（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｅ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ  １５６７０７，ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＥＴＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７３（３）、ｐｐ．１４１０〜１４１７（１９９５年））、Ｌ−７５４１４２（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｌ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌ−７５４１４２，ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７５（３）、ｐｐ．１５１８〜１５２６（１９９５年））、ＳＢ  ２０９６７０（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｈ．ら、「ＳＢ  ２０９６７０，ａ  ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ、Ｖｏｌ．９１、ｐｐ．８０５２〜８０５６（１９９４年））、ＳＢ  ２１７２４２（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｈ．ら、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＶＩ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢ  ２１７２４２，Ａ  ＰｏｔｅｎｔおよびＨｉｇｈｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｅ��ｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７６（２）、ｐｐ．６０９〜６１５（１９９６年））、Ａ−１２７７２２（Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ，Ｔ．Ｊ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−１２７７２２：  Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｅ．ｓｕｂ．ＴＡ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７６（２）、ｐｐ．４７３〜４８１（１９９６年））、ＴＡＫ−０４４（Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．ら、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＴＡＫ−０４４  ｛Ｃｙｃｌｏ［Ｄ−α−Ａｓｐａｒｔｙｌ−３−［（４−Ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）Ｃａｒｂｏｎｙｌ］−Ｌ−Ａｌａｎｙｌ−Ｌ−α−Ａｓｐａｒｔｙｌ−Ｄ−２−（２−Ｔｈｉｅｎｙｌ）Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｌｅｕｃｙｌ−Ｄ−Ｔｒｙｐｔｏｐｈｙｌ］Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ｝，ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎＡ  ａｎｄ  ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎｅＢ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７９（２）、ｐｐ．６７５〜６８５（１９９６年））；ボセンタン（Ｒｏ４７−０２０３、Ｃｌｏｚｅｌ，Ｍ．，ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｓｅｎｔａｎ，Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７０（１）、ｐｐ．２２８〜２３５（１９９４年））など。
【００２３】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのエンドセリンアンタゴニストは、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ１５６７０７、Ｌ−７５４１４２、Ｔ−０２０１、Ｋ−８７９４、ＰＤ−１５６１２３、ＰＤ−１５６７０７、ＰＤ−１６０８７４、ＰＤ−１８０９８８、Ｓ−０１３９、ＺＤ−１６１１、ＢＭＳ−１９３８８４、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、テゾセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタキセンタンおよび薬学的に許容できるその誘導体から選択される。一実施形態では、本明細書では、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩を投与することにより睡眠時無呼吸の１つまたは複数の症状を治療または改善する方法を提供する。
【００２４】
シタキセンタンの化学名は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］−チオフェン−３−スルホンアミドであり、その構造式は次の通りである：
【００２５】
【化１】
2009537535.tif 000002
【００２６】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための化合物は、シタキセンタンのアルカリ金属塩である。一実施形態では、化合物は、シタキセンタンナトリウムである。
【００２７】
【化２】
2009537535.tif 000003
【００２８】
シタキセンタンナトリウムは、複数の種での経口生物学的利用能、長期作用持続およびＥＴＡ受容体に対する高い特異性を有する強力なエンドセリン受容体アンタゴニストである。
【００２９】
ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムを１日当たり約２０ｍｇから約３００ｍｇまで、または１日当たり約５０ｍｇから約３００ｍｇまでの範囲の量で投与する。一実施形態では、投与されるシタキセンタンナトリウムの量は、１日当たり約２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、約７０ｍｇ、７５ｍｇ、約８０ｍｇ、９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇである。一実施形態では、投与されるシタキセンタンナトリウムの量は、１日当たり５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇである。一実施形態では、投与されるシタキセンタンナトリウムの量は、１日当たり約１００ｍｇである。
【００３０】
調製方法
シタキセンタンおよびそのナトリウム塩は、当分野で知られている方法により調製することができる。調製するための例示的な方法を実施例１に記載する（米国特許第５７８３７０５号明細書、同第５９６２４９０号明細書および同第６２４８７６７号明細書も参照）。
【００３１】
医薬組成物および剤形
本明細書で提供される方法で使用するための医薬組成物および剤形は、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを薬学的に許容できる担体中に、本明細書で提供される方法で有用な量で含有する。このような方法は、呼吸低下を包含する睡眠時無呼吸の治療を包含する。
【００３２】
本明細書で使用するためのシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを、経口投与のための液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、持続放出製剤またはエリキシルなどの適切な医薬製剤に、または非経口投与のための無菌液剤または懸濁剤に、さらに経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器のために製剤することができる。製剤は、当分野でよく知られている技術および手順を使用して調製する（例えばＡｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第７版、１９９９年参照）。
【００３３】
組成物では、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの有効濃度を適切な薬学的担体または媒体と混合する。組成物中でのシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの濃度は、投与すると、睡眠時無呼吸に関連する状態の症状の１つまたは複数を治療、予防または改善する量を送達するために有効である。
【００３４】
一実施形態では、組成物を、単回用量または複数回用量投与のために製剤する。組成物を製剤するために、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの重量フラクションを、治療される状態が除去または改善されるのに有効な濃度で、選択された媒体に溶解、懸濁、分散または他の方法で混合する。本明細書で提供される方法でシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを投与するために適切な薬学的な担体または媒体には、特定の投与方法に適していると当業者に知られている任意の担体が包含される。
【００３５】
加えて、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストは、組成物中で唯一の薬学的に活性な成分として製剤することができ、または他の活性成分と組み合わせることができる。組織標的リポソームを包含するリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容できる担体として適していることがある。これらは、当業者に知られている方法に従い調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４５２２８１１号明細書、同第５５７１５３４号明細書に記載されているように調製することができる。簡単には、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内部で乾燥させることにより、多重層ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成することができる。二価カチオン不含のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中の本明細書で提供される活性成分の溶液を加え、脂質膜が分散するまで、フラスコを振盪する。生じたベシクルを洗浄して、封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【００３６】
シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストは、薬学的に許容できる担体中に、治療される患者で所望の効果を発揮するのに十分な量で包含される。治療有効な濃度は、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを当業者に知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ系で試験することにより経験的に決定し、次いで、そこからヒトへの用量のために外挿することができる。
【００３７】
医薬組成物中でのシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの濃度は、化合物の吸収、不活性化および排出率、投与スケジュールならびに投与される量、さらに当業者に知られている他のファクターに左右される。
【００３８】
本明細書で提供される剤形の組成、形態および種類は、その使用に応じて変動する。例えば、疾患の急性治療で使用される剤形は、それが含有する１種または複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療で使用される剤形よりも多い量で含有しうる。同様に、非経口剤形は、それが含有する１種または複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少ない量で含有しうる。本明細書で提供される特殊な剤形が相互に変動するこれらの方法および他の方法は、当業者には容易に明らかである。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００年）参照。
【００３９】
ある種の実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度をもたらす。薬学的用量単位形態を、１用量単位形態当たり必須活性成分または必須成分の組合せ約２０ｍｇから約３００ｍｇおよび約２５から約２００ｍｇまたは約２５から約１００ｍｇまでを提供するように調製する。
【００４０】
活性成分は１回で投与することができ、または時間を空けて投与するために複数のより小さい用量に分割することができる。正確な用量および治療期間は、治療される疾患に関しており、知られている試験プロトコルを使用して、またはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿により経験的に決定することができることが理解される。濃度および用量値もまた、改善される状態の重症度に伴って変動しうることを特記する。さらに、任意の特定の対象では、個人の必要および組成物を投与し、投与を監督する人の専門的な判断に従って、特定の用量計画を時間にわたって調節すべきであり、本明細書で記載された濃度範囲は、例示に過ぎず、本明細書で提供される組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことを理解すべきである。
【００４１】
このように、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの有効な濃度または量を、全身、局所または局部投与用に適切な医薬担体または媒体と混合して、医薬組成物を形成する。シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストは、睡眠時無呼吸を治療または予防するために有効な量で包含される。
【００４２】
組成物は、経口、非経口、直腸、局所および局部を包含する適切な経路により投与することが意図されている。シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを、適切な量の活性成分または複数投与形態を含有する錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、顆粒、無菌非経口液剤または懸濁剤および経口液剤または懸濁剤および油／水エマルションなどの単位剤形で製剤および投与する。本明細書で使用される場合の単位用量形態は、ヒトおよび動物対象に適した物理的に別個の単位を指し、当分野で知られているように個別に包装される。各単位用量は、必要な医薬用の担体、媒体もしくは希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な予め決定された量の治療活性化合物を含有する。単位用量形態の例には、アンプルおよびシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが包含される。単位用量形態を分割して、または複数で投与することができる。多回用量形態は、個別の単位用量形態で投与するための単一の容器に包装された複数の同じ単位剤形である。多回用量形態の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルなどが包含される。したがって、多回用量形態は、包装で個別化されていない多数の単位用量である。
【００４３】
本明細書で提供されるラクトース不含組成物は、当分野でよく知られていて、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２年）に列挙されている賦形剤を含有することができる。通常、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／充填剤および滑剤を薬学的に相容性および薬学的に許容できる量で含有する。特定のラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、α化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００４４】
さらに、水がいくつかの化合物の崩壊を容易にしうるので、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。例えば、水（例えば５％）の添加は、時間経過での製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、医薬分野では広く許容されている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、「Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、ｐｐ．３７９〜８０参照。実際に、水および熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、運送および使用の間に、一般には水分および／または湿度に遭遇しうるので、製剤に対する水の作用は、著しく重大でありうる。
【００４５】
無水または低水分含有成分および低水分または低湿度状態を使用して、本明細書で提供される無水医薬組成物および用量形態を調製することができる。
【００４６】
無水医薬組成物を調製し、その無水の性質が維持されるように貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は通常、適切な処方キットに包含されうるような水への暴露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、これらに限られないが、気密封止フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが包含される。
【００４７】
ａ．経口投与のための製剤
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒および混合散剤である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされていてもよい圧縮、咀嚼ロゼンジおよび錠剤が包含される。カプセルは、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルであってよい一方で、顆粒または粉剤を、当業者に知られている他の成分と組み合わせた非発泡または発泡形態で提供することができる。このような剤形は、予め決定された量の活性成分を含有し、当業者によく知られている調剤方法で調製することができる。一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００年）参照。
【００４８】
ある種の実施形態では、製剤は、カプセルまたは錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、任意の次の成分または同様の性質の複合体を含有してよい：結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、甘味剤および香料。本明細書で提供される経口剤形で使用することができる賦形剤の例には、これらに限られないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が包含される。医薬組成物および剤形で使用するために適している結合剤には、これらに限られないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏｓ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロースおよびその混合物が包含される。
【００４９】
微結晶性セルロースの適切な形態には、これらに限られないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓが市販、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ）として販売されている物質およびその混合物が包含される。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水もしくは低水分賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３およびＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが包含される。
【００５０】
本明細書で開示されている医薬組成物および剤形で使用するために適している充填剤の例には、これらに限られないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプンおよびこれらの混合物が包含される。本明細書の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または剤形に対して約５０から約９９重量％で存在する。
【００５１】
水性環境にさらされると崩壊する錠剤を提供するために、本明細書で提供される組成物中では崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵の際に崩壊することがある一方で、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を有害に変更するような多すぎでも、少なすぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書で提供される固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類を元に変動し、当業者には容易に識別しうる。典型的な医薬組成物は、崩壊剤約０．５から約１５重量％または崩壊剤約１から約５重量％を含有する。
【００５２】
本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用することができる崩壊剤には、これらに限られないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびこれらの混合物が包含される。
【００５３】
本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用することができる滑剤には、これらに限られないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天ならびにこれらの混合物が包含される。追加の滑剤には例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．製（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ））、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．（Ｐｉａｎｏ、ＴＸ）が市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）が販売している熱分解法二酸化ケイ素）およびこれらの混合物が包含される。使用する場合でも、滑剤を、それらが導入される医薬組成物または剤形に対して約１重量％未満の量で使用する。
【００５４】
経口投与が望ましい場合、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを、腸溶コーティング錠剤、糖衣錠剤、フィルムコーティング錠剤または多重圧縮錠剤として製剤されている組成物で提供することができる。腸溶コーティング錠剤は、活性成分を胃の酸性環境から守る。糖衣錠剤は、薬学的に許容できる物質の様々な層が施してある圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマーまたはその他の適切なコーティングでコーティングされている圧縮錠剤である。多重圧縮錠は、前述の薬学的に許容できる物質を利用する１回よりも多い圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。着色剤もまた、前記の剤形で使用することができる。香料および甘味剤を、圧縮錠剤、糖衣錠剤、多重圧縮錠剤および咀嚼錠剤で使用する。香料および甘味剤は、咀嚼錠剤およびロゼンジの製剤において特に有用である。組成物はまた、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤することができる。
【００５５】
単位剤形がカプセルである場合、これは、前記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。ゼラチンカプセルでは、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中に含有する溶液または懸濁剤を、カプセルに封入する。このような溶液ならびにその調製および封入は、米国特許４３２８２４５号明細書、同第４４０９２３９号明細書および同第４４１０５４５号明細書に開示されている。
【００５６】
活性成分をまた、制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤などの所望の作用を損なわない他の活性物質または所望の作用を補足する物質と混合することができる。活性成分に対して約９８重量％までの高濃度が包含されうる。
【００５７】
液体経口剤形には、水溶液、エマルション、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁剤ならびに発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤が包含される。水溶液には例えば、エリキシルおよびシロップが包含される。エリキシルは、透明で甘味剤を加えられた水性アルコール製剤である。エリキシルで使用される薬学的に許容できる担体には、溶媒が包含される。シロップは、例えばスクロースなどの糖の濃厚水溶液であり、保存剤を含有してよい。
【００５８】
エマルションは、一方の液体が他方の液体全体に微小液滴の形で分散している二相系である。エマルション中で使用される薬学的に許容できる担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液は、医薬的に許容される懸濁化剤および保存剤を使用する。再構成されて液体経口剤形になる非発泡性顆粒で使用される薬学的に許容できる物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が包含される。再構成されて液体経口剤形になる発泡性顆粒で使用される薬学的に許容できる物質には、有機酸および二酸化炭素源が包含される。前記剤形のいずれにおいても、着色剤および香味剤を使用する。
【００５９】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが包含される。保存剤の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが包含される。エマルションで利用される非水性液体の例には、鉱油および綿実油が包含される。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイトならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が包含される。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアラビアゴムが包含される。
【００６０】
希釈剤には、ラクトースおよびスクロースが包含される。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリンおよびサッカリンなどの人工甘味料が包含される。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが包含される。有機酸には、クエン酸および酒石酸が包含される。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが包含される。着色剤には、任意の承認および保証されている水溶性ＦＤ染料およびＣ染料ならびにそれらの混合物が包含される。香料には、果実などの植物から抽出した天然香料ならびに心地良い味覚を生じる化合物の合成ブレンドが包含される。
【００６１】
ミセル形態で活性成分を含有する医薬組成物を、米国特許第６３５０４５８号明細書に記載されているように調製することができる。このような医薬組成物は、経口、鼻および頬適用で特に有効である。
【００６２】
ある種の実施形態では、製剤はこれらに限られないが、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩、これらに限られないが１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指している）を包含するジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバメートなどの１種または複数の抗酸化剤を含有するものを包含する。
【００６３】
他の製剤は、これらに限られないが、薬学的に許容できるアセタールを包含する水性アルコール溶液を包含する。これらの製剤で使用されるアルコールは、これらに限られないがプロピレングリコールおよびエタノールを包含する１個または複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容できる水混和性溶媒である。アセタールには、これらに限られないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが包含される。
【００６４】
ある種の実施形態では、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩を、活性成分約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇを含有する経口錠剤として製剤する。カプセルは、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート２０、ポビドンおよびブチル化ヒドロキシアニソールなどの不活性成分を含有してもよい。カプセルシェルは、ゼラチン、ソルビトール特殊グリセリンブレンドおよび二酸化チタンを含有してもよい。
【００６５】
例示的経口錠剤製剤
ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シタキセンタンナトリウムを含有する経口錠剤の投与を内包する。一実施形態では、経口錠剤は緩衝剤をさらに含有する。一実施形態では、経口錠剤は、抗酸化剤をさらに含有する。一実施形態では、経口錠剤は、防湿コーティングをさらに含有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、錠剤は、これらに限られないが、アスコルビン酸ナトリウム、グリシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エデト酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムまたはこれらの組合せなどの抗酸化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）およびラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）を包含するラクトース一水和物および微結晶性セルロースなどの希釈剤ならびにリン酸緩衝剤などの緩衝剤を包含する賦形剤を含有する。錠剤は、滑剤、崩壊剤および増量剤から選択される１種または複数の賦形剤をさらに含有することができる。
【００６７】
ある種の実施形態では、経口錠剤中のシタキセンタンナトリウムの量は、組成物の全重量に対して約５％から約４０％である。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの量は、組成物の全重量に対して約７％から約３５％、１０％から約３０％、１２％から約３２％、１５％から約３０％、１７％から約２７％、１５％から約２５％である。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの量は、組成物の全重量に対して約５％、７％、９％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２２％、２５％、２７％、３０％、３５％または４０％である。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの量は、約２０％である。
【００６８】
ある種の実施形態では、経口錠剤は、シタキセンタンナトリウム約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇまたは３５０ｍｇを含有する。
【００６９】
ある種の実施形態では、錠剤は、パルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡ二ナトリウムなどの２種の抗酸化剤の組合せを含有する。ある種の実施形態では、製剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、錠剤の全重量に対して約０．０５％から約３％の範囲である。他の実施形態では、パルミチン酸アスコルビルの量は、錠剤の全重量に対して約０．０７％から約１．５％、０．１％から約１％、０．１５％から約０．５％の範囲である。ある種の実施形態では、製剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．１２％、０．１５％、０．１７％、０．１８％、０．２％、０．２３％、０．２５％、０．２７％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．７％または１％である。ある種の実施形態では、製剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、錠剤の全重量に対して約０．２％である。
【００７０】
ある種の実施形態では、経口錠剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇ、約０．５ｍｇから約４ｍｇ、約０．７ｍｇから約３ｍｇまたは約１ｍｇから約２ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇまたは約３ｍｇである。ある種の実施形態では、製剤中のパルミチン酸アスコルビルの量は、約１ｍｇである。
【００７１】
ある種の実施形態では、製剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．０５重量％から約３重量％の範囲である。他の実施形態では、ＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．０７％から約１．５％、０．１％から約１％、０．１５％から約０．５％の範囲である。ある種の実施形態では、製剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．１２％、０．１５％、０．１７％、０．１８％、０．２％、０．２３％、０．２５％、０．２７％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．７％または１％である。ある種の実施形態では、製剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．２％である。
【００７２】
ある種の実施形態では、経口錠剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇ、約０．５ｍｇから約４ｍｇ、約０．７ｍｇから約３ｍｇまたは約１ｍｇから約２ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇまたは約３ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、約１ｍｇである。
【００７３】
ある種の実施形態では、錠剤は、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）およびラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）などの希釈剤の組合せを含有する。ある種の実施形態では、経口錠剤中のラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、組成物の全重量に対して約５％から約３０％である。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約７％から約２５％、約１０％から約２０％、約１３％から約２０％である。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約５％、７％、１０％、１３％、１４％、１５％、１５．５％、１６％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、２０％、２５％または３０％である。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約１６．９％である。
【００７４】
ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、約４０ｍｇから約１００ｍｇ、約４５ｍｇから約９５ｍｇ、約５０ｍｇから約９０ｍｇである。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、約４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８３．５ｍｇ、８４ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８５ｍｇ、８５．５ｍｇ、９０ｍｇ、９０．５ｍｇまたは１００ｍｇである。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、約８４．３ｍｇである。
【００７５】
ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約７％から約２５％、約１０％から約２０％、約１３％から約２０％である。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約５％、７％、１０％、１３％、１４％、１５％、１５．５％、１６％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、２０％、２５％または３０％である。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約１６．４％である。ある種の実施形態では、経口錠剤中のラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）の量は、約４０ｍｇから約１００ｍｇ、約４５ｍｇから約９５ｍｇ、約５０ｍｇから約９０ｍｇである。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）の量は、約４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．８ｍｇ、８２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．７ｍｇ、８３ｍｇ、８３．５ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８５．５ｍｇ、９０ｍｇ、９０．５ｍｇまたは１００ｍｇである。ある種の実施形態では、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）の量は、約８２ｍｇである。
【００７６】
ある種の実施形態では、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、組成物の全重量に対して約１０％から約５０％である。ある種の実施形態では、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、錠剤の全重量に対して約１５％から約４５％、約２０％から約４３％、約２５％から約４０％である。ある種の実施形態では、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、錠剤の全重量に対して約１５％、１７％、２０％、２３％、２５％、２７％、３０％、３２％、３４％、３５％、３７％、４０％、４２％、４５％または５０％である。ある種の実施形態では、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、錠剤の全重量に対して約３５％である。
【００７７】
ある種の実施形態では、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、約１３０ｍｇから約３００ｍｇである。ある種の実施形態では、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、約１４０ｍｇから約２７５ｍｇまたは約１５０ｍｇから約２５０ｍｇである。ある種の実施形態では、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、約１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の量は、約１７５ｍｇである。
【００７８】
ある種の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）である。ある種の実施形態では、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、組成物の全重量に対して約０．５％から約２０％である。ある種の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、錠剤の全重量に対して約１％から約１５％、約２％から約１０％、約３％から約８％である。ある種の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、錠剤の全重量に対して約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％である。ある種の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、錠剤の全重量に対して約５％である。
【００７９】
ある種の実施形態では、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、約５ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約４０ｍｇまたは約１５ｍｇから約３０ｍｇである。ある種の実施形態では、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは約４０ｍｇである。ある種の実施形態では、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−５Ｐ）の量は、約２５ｍｇである。
【００８０】
本明細書で提供されるシタキセンタンナトリウムの製剤は、中性ｐＨで安定である。ある種の実施形態では、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物などの緩衝剤混合物を使用して、錠剤における薬物安定性を改善する。ある種の実施形態では、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、錠剤の全重量に対して約０．０５重量％から約３重量％の範囲である。他の実施形態では、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、錠剤の全重量に対して約０．０７％から約１．５％、０．１％から約１％、０．１５％から約０．５％の範囲である。ある種の実施形態では、製剤中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．１２％、０．１５％、０．１７％、０．１８％、０．２％、０．２３％、０．２５％、０．２７％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．７％または１．％である。ある種の実施形態では、製剤中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、錠剤の全重量に対して約０．１％である。
【００８１】
ある種の実施形態では、経口錠剤中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、約０．１ｍｇから約３ｍｇ、約０．２ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約２ｍｇまたは約０．６ｍｇから約１ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇまたは約１ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物の量は、約０．６ｍｇである。
【００８２】
ある種の実施形態では、二塩基性リン酸ナトリウム無水物の量は、錠剤の全重量に対して約０．０５重量％から約３重量％の範囲である。他の実施形態では、二塩基性リン酸ナトリウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．０７％から約１．５％、０．１％から約１％、０．１５％から約０．５％の範囲である。ある種の実施形態では、製剤中の二塩基性リン酸ナトリウムの量は、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．１２％、０．１５％、０．１７％、０．１８％、０．２％、０．２３％、０．２５％、０．２７％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．７％または１．％である。ある種の実施形態では、製剤中の二塩基性リン酸ナトリウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．２％である。
【００８３】
ある種の実施形態では、経口錠剤中の二塩基性リン酸ナトリウム無水物の量は、約０．１ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約２．５ｍｇまたは約０．７ｍｇから約２ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中の二塩基性リン酸ナトリウム無水物の量は、約０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇまたは２ｍｇである。ある種の実施形態では、経口錠剤中の二塩基性リン酸ナトリウム無水物の量は、約１．１ｍｇである。
【００８４】
ある種の実施形態では、錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）およびデンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）などの崩壊剤を含有する。ある種の実施形態では、錠剤中のデンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、組成物の全重量に対して約０．１％から約１０％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約０．５％から約８％、約１％から約５％、約２％から約４％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約０．５％、１％、１．５％、１．７％、２％、２．３％、２．５％、２．７％、３％、３．５％、４％または５％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、錠剤の全重量に対して約２．５％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、約３０ｍｇから約５ｍｇ、約２０ｍｇから約１０ｍｇ、約１５から約１０ｍｇである。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、約５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇである。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）の量は、約１２．５ｍｇである。
【００８５】
ある種の実施形態では、錠剤中のデンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、組成物の全重量に対して約０．１％から約１０％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約０．５％から約８％、約１％から約５％、約２％から約４％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約０．５％、１％、１．５％、１．７％、２％、２．３％、２．５％、２．７％、３％、３．５％、４％または５％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、錠剤の全重量に対して約２．５％である。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、約３０ｍｇから約５ｍｇ、約２０ｍｇから約１０ｍｇ、約１５から約１０ｍｇである。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、約５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇである。ある種の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）の量は、約１２．５ｍｇである。
【００８６】
ある種の実施形態では、錠剤は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含有する。ある種の実施形態では、錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の全重量に対して約０．１％から約８％である。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．５％から約６％、約０．７％から約５％、約１％から約４％である。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の全重量に対して約０．５％、０．７％、１％、１．２％、１．５％、１．７％、２％、２．５％または３％である。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の全重量に対して約２．５％である。ある種の実施形態では、錠剤中のステアリン酸マグネシウムの量は、約１５ｍｇから約１ｍｇである。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、約１０ｍｇから約３ｍｇまたは約７ｍｇから約５ｍｇである。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、約３ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。ある種の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、約５ｍｇである。
【００８７】
本明細書で提供される錠剤製剤は、防湿コーティングを含有する。適切なコーティング材料は、当分野で知られており、これらに限られないが、フタル酸セルロース（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）などのセルロース由来またはＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＥＣＬタイプのポリビニル由来またはＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗ、Ｂｌｕｅ  Ｏｐａｄｒｙ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯおよびＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  ＤＲ、ＡＳ、ＡＰまたはＫ（着色）タイプの糖衣のための糖などのサッカロース由来のコーティング剤が包含される。コーティングは、シタキセンタンナトリウムの酸化を妨害するための防湿層として役立つ。ある種の実施形態では、コーティング材料は、錠剤増量約１から約７％または約４％でのＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗ（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ）（３／２ｗｔ／ｗｔ）である。ある種の実施形態では、コーティング材料は、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗ（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ）である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ比は、１：２、１：１または３：２ｗｔ／ｗｔである。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅコーティングは、錠剤増量約１％、２％、３％、４％、５％、６％または７％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅコーティングは、錠剤増量約１．６％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２（黄色）は、錠剤増量約０．５％、０．８％、１％、１．３％、１．６％、２％、２．４％、２．５％、３％または４％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２（黄色）は、錠剤増量約２．４％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２（黄色）は、錠剤１個当たり約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１３ｍｇ  １５ｍｇまたは２０ｍｇである。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２（黄色）は、錠剤１個当たり約８ｍｇである。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４は、錠剤増量約０．５％、１％、１．５％、２％、２．２％、２．４％、２．６％、３％、３．５％または４％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４は、錠剤増量約２．４％である。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４は、錠剤１個当たり約５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇまたは２０ｍｇである。ある種の実施形態では、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４コーティングは、錠剤１個当たり約１２ｍｇである。
【００８８】
ある種の実施形態では、錠剤は、シタキセンタンナトリウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ−５Ｐ、パルミチン酸アスコルビル、ＥＤＴＡ二ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）、ステアリン酸マグネシウムおよびＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４／Ｓｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングを含有する。
【００８９】
ある種の実施形態では、錠剤は、シタキセンタンナトリウム約２０％、微結晶性セルロース約３５％、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）約１６．９％、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）約１６．４％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ−５Ｐ約５．０％、パルミチン酸アスコルビル約０．２％、（ＥＤＴＡ）二ナトリウム約０．２％、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約０．１％、二塩基性リン酸ナトリウム無水物約０．２％、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）約２．５％、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）約２．５％およびステアリン酸マグネシウム約１％を含有する。錠剤は、増量約２．４％でのＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４および増量約１．６％でのＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングをさらに含有する。
【００９０】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される経口錠剤は、シタキセンタンナトリウム約１００ｍｇ、パルミチン酸アスコルビル約１．０ｍｇ、エデト酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム約１．０ｍｇ（ＥＤＴＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５Ｐ約２５ｍｇ、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒内）約８４．３ｍｇ、ラクトース一水和物ファストフロ（顆粒外）約８２ｍｇ、微結晶セルロース約１７５ｍｇ、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約０．６ｍｇ、二塩基性リン酸ナトリウム無水物約１．１ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒外）約１２．５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（顆粒内）約１２．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（非ウシ由来）約５ｍｇおよび精製水約１９２．５ｍｇを含有する５００ｍｇ錠剤である。錠剤は、約１２ｍｇでのＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４および約８ｍｇでのＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２  Ｙｅｌｌｏｗのコーティングをさらに含有する。
【００９１】
ｂ．持続放出剤形
本明細書で提供される活性成分は、調節放出手段により、または当業者によく知られている送達デバイスにより投与することができる。例には、これらに限られないが、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第３８４５７７０号明細書、同第３９１６８９９号明細書、同第３５３６８０９号明細書、同第３５９８１２３号明細書、同第４００８７１９号明細書、同第５６７４５３３号明細書、同第５０５９５９５号明細書、同第５５９１７６７号明細書、同第５１２０５４８号明細書、同第５０７３５４３号明細書、同第５６３９４７６号明細書、同第５３５４５５６号明細書および同第５７３３５６６号明細書に記載されているものが包含される。このような剤形を使用すると、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、超微粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組合せを使用していろいろな割合の所望の放出プロファイルを提供し、１種または複数の活性成分の遅いか、調節される放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを包含する当業者に知られている適切な調節放出製剤を、本明細書に提供されている活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。
【００９２】
調節放出医薬品は全て、その非調節対応品により達成される薬物療法を越えるように薬物療法を改善する共通の目標を有する。理想的には、治療における最適に設計された調節放出製剤の使用は、最短時間で状態を治癒または制御するために使用される最小量の薬物物質を特徴とする。調節放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減および患者の服薬遵守の増進が包含される。加えて、調節放出製剤を使用すると、作用の開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えることができ、したがって、副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【００９３】
多くの調節放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす薬物（活性成分）量を初めに放出し、長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するための薬物の別の量を徐々に、かつ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝および体から排出される薬物の量に代わる速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の調節放出は、これらに限られないが、ｐＨ、温度、酵素、水または化合物の他の物理学的条件を包含する様々な条件により刺激されうる。
【００９４】
ある種の実施形態では、薬剤は、静脈注入、インプラント可能な浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与方法を使用して投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０年）、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９年）参照。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、調節放出系を治療ターゲット近くに設置することができる。即ち、全身用量の一部のみが必要である（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４年）参照。
【００９５】
いくつかの実施形態では、調節放出デバイスを、不適切な免疫活性または腫瘍の部位近くで対象に導入する。他の調節放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）による概説で検討されている。活性成分を、固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタンジエン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリビニルアセテートに分散させることができ、これを、体液に不溶性である外部ポリマー膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで囲む。こうして、活性成分は、放出速度調節ステップで、外側ポリマー膜を介して拡散する。このような非経口組成物に含有される活性成分のパーセンテージは、その特異的な性質、さらに対象の必要性に高度に依存している。
【００９６】
ｃ．非経口投与
皮下、筋肉内または静脈内注射を通常は特徴とする非経口投与もまた、本明細書では考慮される。注射可能剤は慣用の形態で、液体溶液もしくは懸濁液、注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるために適している固体形態またはエマルションとして調製することができる。適切な賦形剤は例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、望ましい場合には、投与される医薬組成物はまた、少量の湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤ならびに例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどの他のこのような薬剤などの非毒性補助物質を含有してもよい。
【００９７】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が包含される。非経口投与のための製剤には、すぐに注射可能な無菌溶液、皮下錠剤を包含する使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる凍結乾燥粉末などの無菌乾燥溶解性製品、すぐに注射可能な無菌懸濁液、使用直前に媒体とすぐに組み合わせることができる無菌乾燥不溶性製品および無菌エマルションが包含される。溶液は、水性または非水性であってよい。
【００９８】
静脈内投与される場合、適切な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）ならびにグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、およびこれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含有する溶液が包含される。
【００９９】
非経口製剤で使用される薬学的に許容できる担体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤および他の薬学的に許容できる物質が包含される。
【０１００】
水性媒体の例には、塩化ナトリウム液、リンガー液、等張性デキストロース液、無菌水液、デキストロースおよび乳酸リンガー液が包含される。非水性非経口媒体には、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が包含される。静菌または静真菌濃度の抗菌剤が、多回投与用容器に包装される非経口製剤には添加されるべきであり、これには、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが包含される。等張化剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが包含される。緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が包含される。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが包含される。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが包含される。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが包含される。乳化剤には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が包含される。金属イオンの金属イオン封鎖剤およびキレート剤にはＥＤＴＡが包含される。薬学的担体はまた、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールならびにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を包含する。
【０１０１】
シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩の濃度を調節して、注射が所望の薬理学的効果をもたらすのに有効な量を提供するようにする。正確な用量は、当業者に知られているように、患者または動物の年齢、体重および状態に左右される。
【０１０２】
単位用量非経口製剤をアンプル、バイアルまたは針を備えたシリンジに包装する。非経口投与用の製剤は全て、当分野で知られていて実施されているように無菌でなければならない。
【０１０３】
実例では、活性成分を含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注射が、有効な投与方法である。他の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される活性物質を含有する無菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１０４】
注射可能液は、局所および全身投与のために設計される。一実施形態では、治療有効用量を、治療される組織に対してシタキセンタン少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上または１％ｗ／ｗより高い濃度を含有するように製剤する。活性成分は１回で投与することができ、または複数のより小さな容量に分割して、時間を空けて投与することができる。治療の正確な用量および期間は、治療される組織に関しており、知られている試験プロトコルを使用して、またはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿により経験的に決定することができることが理解される。濃度および用量値もまた、治療される個人の年齢に伴って変動しうることを特記する。さらに、任意の特定の対象では、個人の必要および製剤を投与し、投与を監督する人の専門的な判断に従って、特定の用量計画を時間にわたって調節すべきであり、本明細書で記載された濃度範囲は、例示に過ぎず、請求されている製剤の範囲または実施を制限することは意図されていないことを理解すべきである。
【０１０５】
シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩を超微粉砕されているか、他の適切な形態で懸濁するか、誘導体化して、より可溶性な活性生成物を生じさせるか、またはプロドラッグを生じさせることができる。生じる混合物の形態は、所定の投与形態および選択された担体または媒体へのシタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩の可溶性を包含するいくつかのファクターに左右される。有効な濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０１０６】
ｄ．凍結乾燥粉末
本明細書では、溶液、エマルションまたは他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末も該当する。これらはまた、再構成し、固体またはゲルとして製剤することもできる。
【０１０７】
無菌凍結乾燥粉末を、活性成分または薬学的に許容できるその塩を適切な溶媒に溶かすことにより調製する。溶媒は、安定性を改善する賦形剤または粉末もしくは粉末から調製される再構成溶液の他の薬理学的成分を含有してよい。使用することができる賦形剤には、これらに限られないが、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤が包含される。溶媒はまた、ほぼ中性ｐＨのクエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムなどの緩衝液または当業者に知られている他のこのような緩衝液を含有してもよい。後続の溶液の無菌濾過、続く、当業者に知られている標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が得られる。通常、生じる溶液を、凍結乾燥のためのバイアルに配分する。各バイアルは、シタキセンタンまたは薬学的に許容できるその塩の単回用量（１０〜３５０ｍｇまたは１００〜３００ｍｇ）または多回用量を含有する。凍結乾燥粉末は約４℃から室温などの適切な条件下に貯蔵することができる。
【０１０８】
注射のために水を用いてこの凍結乾燥粉末を再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が得られる。再構成のために、無菌水または他の適切な担体１ｍＬ当たり凍結乾燥粉末約１〜５０ｍｇ、５〜３５ｍｇまたは約９〜３０ｍｇを加える。正確な量は、経験的に決定することができる。
【０１０９】
例示的凍結乾燥製剤
ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの安定な凍結乾燥粉末を本明細書で提供する。凍結乾燥粉末は、抗酸化剤、緩衝剤および増量剤を含有する。本明細書で提供される凍結乾燥粉末では、存在するシタキセンタンナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約２５％から約６０％の範囲である。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３０％から約５０％または約３５％から約４５％である。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３０％、３３％、３５％、３７％、４０％、４１％、４３％、４５％、４７％、５０％、５３％、５５％または６０％である。一実施形態では、凍結乾燥粉末中のシタキセンタンナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約４１％である。
【０１１０】
ある種の実施形態では、凍結乾燥粉末は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、アスコルビン酸またはこれらの組合せなどの抗酸化剤を含有する。一実施形態では、抗酸化剤は、モノチオグリセロールである。一実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムの組合せである。ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥製剤は再構成すると、シタキセンタンナトリウムの知られている凍結乾燥製剤（国際公開第９８／４９１６２号パンフレット参照）と比べて、改善された安定性を有する。
【０１１１】
ある種の実施形態では、抗酸化剤は、モノチオグリセロールである。ある種の実施形態では、モノチオグリセロールは、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１０％から約３０％の範囲の量で存在する。ある種の実施形態では、モノチオグリセロールは、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１２％から約２５％または約１５％から約２０％の範囲の量で存在する。ある種の実施形態では、凍結乾燥粉末中のモノチオグリセロールの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１０％、１２％、１４％、１５％、１５．５％、１６％、１６．２％、１６．４％、１６．８％、１７％、１７．５％、１９％、２２％、２５％または３０％である。ある種の実施形態では、モノチオグリセロールの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１６．４％である。
【０１１２】
ある種の実施形態では、亜硫酸ナトリウムは、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１％から約６％の量で存在する。他の実施形態では、亜硫酸ナトリウムは、約１．５％から約５％または約２％から約４％の量で存在する。ある種の実施形態では、亜硫酸ナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．３％、３．５％、３．８％、４％、４．５％または５％である。一実施形態では、亜硫酸ナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３．３％である。
【０１１３】
ある種の実施形態では、アスコルビン酸は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１％から約６％の量で存在する。他の実施形態では、アスコルビン酸は、約１．５％から約５％または約２％から約４％の量で存在する。ある種の実施形態では、アスコルビン酸の量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．３％、３．５％、３．８％、４％、４．５％または５％である。一実施形態では、アスコルビン酸の量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３．３％である。
【０１１４】
ある種の実施形態では、重亜硫酸ナトリウムは、凍結乾燥粉末の全重量に対して約５％から約１５％または約８％から約１２％の量で存在する。ある種の実施形態では、重亜硫酸ナトリウムは、凍結乾燥粉末の全重量に対して約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１０．３％、１０．５％、１０．８％、１１％、１１．５％、１２％または１５％の量で存在する。一実施形態では、重亜硫酸ナトリウムの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約１０．８％である。
【０１１５】
一実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムの組合せである。一実施形態では、凍結乾燥粉末中のアスコルビン酸の量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３．３％であり、亜硫酸ナトリウムの量は、約３．３％であり、重亜硫酸ナトリウムの量は、約１０．８％である。
【０１１６】
一実施形態では、凍結乾燥粉末はまた、１種または複数の次の賦形剤を含有する：リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤およびグルコース、デキストロース、マルトース、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリシン、ポリビニルピロリドン、デキストランなどの増量剤。一実施形態では、増量剤を、デキストロース、Ｄ−マンニトールまたはソルビトールから選択する。
【０１１７】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、リン酸緩衝剤を含有する。ある種の実施形態では、リン酸緩衝剤は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭまたは約３０ｍＭの濃度で存在する。ある種の実施形態では、リン酸緩衝剤は、２０ｍＭの濃度で存在する。ある種の実施形態では、リン酸緩衝剤は、２０ｍＭの濃度で存在し、構成される製剤は、約７のｐＨを有する。
【０１１８】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、クエン酸緩衝剤を含有する。一実施形態では、クエン酸緩衝剤は、クエン酸ナトリウム二水和物である。ある種の実施形態では、クエン酸ナトリウム二水和物の量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約５％から約１５％、約６％から約１２％または約７％から約１０％である。ある種の実施形態では、凍結乾燥粉末中のクエン酸ナトリウム二水和物の量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約５％、６％、７％、７．５％、８％、８．３％、８．５％、８．８％、９％、９．５％、１０％、１２％または約１５％である。ある種の実施形態では、構成される製剤は、約５から１０または約６のｐＨを有する。
【０１１９】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、デキストロースを凍結乾燥粉末の全重量に対して約３０％から約６０％の範囲の量で含有する。ある種の実施形態では、デキストロースの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％または６０％である。ある種の実施形態では、デキストロースの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約４０％である。ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、マンニトールを凍結乾燥粉末の全重量に対して約２０％から約５０％の範囲の量で含有する。ある種の実施形態では、マンニトールの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約２０％、２５％、３０％、３２％、３２．５％、３２．８％、３３％、３４％、３７％、４０％、４５％または５０％である。ある種の実施形態では、マンニトールの量は、凍結乾燥粉末の全重量に対して約３２．８％である。
【０１２０】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約４１％、アスコルビン酸約３．３％、亜硫酸ナトリウム約３．３％および重亜硫酸ナトリウム約１０．８％、クエン酸ナトリウム二水和物約８．８％およびマンニトール約３２．８％を含有する。ある種の実施形態では、凍結乾燥粉末は、次の組成を有する。
【０１２１】
【表１】
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【０１２２】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約４０から約３０％、アスコルビン酸約４から約６％、クエン酸ナトリウム二水和物約６から約８％、Ｄ−マンニトール約５０から約６０％およびクエン酸一水和物約１から約２％を含有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約３３％、アスコルビン酸約５．３％、クエン酸ナトリウム二水和物約７．６％、Ｄ−マンニトール約５３％およびクエン酸一水和物０．１３％を含有する。一実施形態では、凍結乾燥粉末は、次の組成を有する。
【０１２３】
【表２】
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【０１２４】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約４０から約３０％、アスコルビン酸約４から約６％、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物約３から約４％、Ｄ−マンニトール約５０から約６０％および一塩基性リン酸ナトリウム一水和物約１．５から約２．５％を含有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥粉末は、凍結乾燥粉末の全重量に対してシタキセンタンナトリウム約３４％、アスコルビン酸約５．５％、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物約３．７％、Ｄ−マンニトール約５５％および一塩基性リン酸ナトリウム一水和物１．９％を含有する。一実施形態では、凍結乾燥粉末は、次の組成を有する。
【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
本明細書で提供されるシタキセンタンナトリウムの凍結乾燥製剤は、それを必要とする患者に、これらに限られないが本明細書に記載されている方法を包含するシタキセンタンナトリウムを送達するための標準的な治療方法を使用して投与することができる。一実施形態では、治療有効量の本明細書で提供される凍結乾燥シタキセンタンナトリウムを薬学的に許容できる溶媒に溶かして、薬学的に許容できる溶液を生じさせ、この溶液を（静脈内注射などにより）患者に投与することにより、凍結乾燥シタキセンタンナトリウムを投与する。
【０１２７】
本明細書で提供される凍結乾燥シタキセンタンナトリウム製剤は、任意の薬学的に許容できる希釈剤を使用して、患者に非経口投与するために構成することができる。このような希釈剤には、これらに限られないが、注射用無菌水（ＵＳＰ）、注射用無菌静菌水、生理食塩水（ＵＳＰ）（ベンジルアルコールまたはパラベン防腐）が包含される。注射用の適切な溶液が調製されるように、任意の量の希釈剤を使用して、凍結乾燥シタキセンタンナトリウム製剤を構成することができる。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥シタキセンタンナトリウムを溶かすのに十分であるべきである。一実施形態では、希釈剤１０〜５０ｍＬまたは１０から２０ｍＬを使用して、凍結乾燥シタキセンタンナトリウム製剤を構成し、最終濃度約１〜５０ｍｇ／ｍＬ、約５〜４０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜３０ｍｇ／ｍＬまたは１０〜２５ｍｇ／ｍＬを得る。ある種の実施形態では、再構成溶液中のシタキセンタンナトリウムの最終濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬまたは約１２．５ｍｇ／ｍＬである。正確な量は、治療される適応症に左右される。このような量は、経験的に決定することができる。いくつかの実施形態では、再構成溶液のｐＨは、約５から約１０または約６から約８である。いくつかの実施形態では、再構成溶液のｐＨは、約５、６、７、８、９または１０である。
【０１２８】
凍結乾燥シタキセンタンナトリウムの構成溶液は、構成してすぐに患者に投与することができる。別法では、構成溶液を貯蔵し、約１〜７２時間、約１〜４８時間または約１〜２４時間内に使用することができる。いくつかの実施形態では、溶液を調製から１時間内に使用する。
【０１２９】
ｅ．局所投与
局所混合物を、局部および全身投与に関して記載されたように調製する。生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、液剤、エリキシル、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適している任意の他の製剤として製剤することができる。
【０１３０】
シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストは、皮膚および粘膜に局所適用するためなどの局部または局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で製剤することができる。局所投与は、経皮送達のために、また粘膜投与のために、または吸入療法のために考慮される。
【０１３１】
ｆ．他の投与経路のための組成物
局所適用、経皮パッチおよび直腸投与などの他の投与経路もまた、本明細書では考慮される。例えば、直腸投与のための薬学的剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、体温で溶融または軟化して１種または複数の薬理学的または治療活性成分を放出する直腸に挿入するための固体を意味している。直腸坐剤で利用される薬学的に許容できる物質は、基剤または媒体および融点を上げるための薬剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が包含される。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上げるための薬剤には、鯨ろうおよびろうが包含される。圧縮法または成形により、直腸坐剤を調製することができる。直腸坐剤の典型的な重量は、約２から３ｇｍである。
【０１３２】
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与を製剤するのと同じ薬学的に許容できる物質を使用して、同じ方法により製造する。
【０１３３】
用量
ヒトの治療では、医師が、予防または治癒的治療に従って、および治療される対象に特異的な年齢、体重、疾患段階および他の因子に従って最も適切な用量計画を決定する。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの用量割合は、成人１日当たり約１から約３５０ｍｇ、１日当たり約１から約３００ｍｇ、１日当たり約５から約２５０ｍｇ、１日当たり約５から約２５０ｍｇまたは成人１日当たり約１０から５０ｍｇである。１日当たり約５０から約３００ｍｇの用量割合もまた、本明細書では考慮される。ある種の実施形態では、用量は、成人１日当たり約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇである。
【０１３４】
睡眠時無呼吸の症状の予防または治療に有効であろう本明細書で提供される製剤中のシタキセンタンナトリウムの量は、疾患または状態の性質および重症度ならびに活性成分が投与される経路に伴い変動する。頻度および用量もまた、各対象に特異的なファクターに従い、投与される特異的な療法（例えば治療または予防剤）、障害、疾患または状態の重症度、投与経路、さらに対象の年齢、体質、体重、応答および過去の薬歴に応じて変動する。
【０１３５】
製剤の例示的用量は、対象または試料重量１キログラム当たりの活性化合物のミリグラムまたはマイクログラム量（例えば、１キログラム当たり約１マイクログラムから１キログラム当たり約３ミリグラム、１キログラム当たり約１０マイクログラムから１キログラム当たり約３ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約３ミリグラムまたは１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約２ミリグラム）。ある種の実施形態では、投与されるシタキセンタンナトリウムの量は、約０．０１から約３ｍｇ／その必要のある対象ｋｇである。ある種の実施形態では、投与されるシタキセンタンナトリウムの量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．５、２、３ｍｇ／対象ｋｇである。ある種の実施形態では、シタキセンタンナトリウムの投与は、静脈注射による。
【０１３６】
当業者には明らかであるように、場合によっては、本明細書に開示されている範囲外の活性成分の用量を使用することが必要なことがある。さらに、臨床家または治療医師であれば、対象の応答に関連して、治療を中断、調整または中止する方法および時期が分かるであろうことを特記する。
【０１３７】
睡眠時無呼吸の症状を予防、管理、治療または改善するのに十分ではあるが、本明細書で提供される組成物に関連する副作用をもたらすには不十分であるか、低減するのに十分である量もまた、前記用量および投与頻度スケジュールにより考慮される。さらに、対象に本明細書で提供される組成物を複数用量投与する場合、用量全てが、同じである必要はない。例えば、対象に投与される用量は、組成物の予防または治療効果を改善するために増加することができ、または特定の対象が経験している１つまたは複数の副作用を減少させるために低減することができる。
【０１３８】
他の実施形態では、本明細書で提供される製剤用量を、対象における睡眠時無呼吸の症状を予防、治療、管理または改善するために、約１ｍｇから３００ｍｇ、５０ｍｇから２５０ｍｇまたは７５ｍｇから２００ｍｇの単位用量で投与する。
【０１３９】
ある種の実施形態では、本明細書で提供される同じ製剤の投与を繰り返すことができ、その投与を、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月または６カ月間隔にすることができる。
【０１４０】
製品
シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを、包装材料およびシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストが睡眠時無呼吸を治療するために使用されることを示すラベルを含有する製品として包装することができる。本明細書で提供される製品は、包装材料を含有する。医薬製品の包装において使用するための包装材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５３２３９０７号明細書、同第５０５２５５８号明細書および同第５０３３３５２号明細書参照。医薬用包装材料の例には、これらに限られないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトルおよび、選択された製剤ならびに所定の投与方法および治療に適した任意の包装材料が包含される。本明細書で提供されるシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの幅広い一連の製剤が本明細書では考慮される。
【０１４１】
活性の評価
本明細書で提供される方法におけるシタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストの効力を試験するために、標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順を利用することができ、それらは、当業者に知られている。
【０１４２】
併用療法
本明細書で提供される方法では、シタキセンタンまたはシタキセンタンナトリウムなどのエンドセリンアンタゴニストを例えば単独で、１種もしくは複数の他のエンドセリンアンタゴニストと、または睡眠時無呼吸の治療に有用な他の化合物もしくは療法と組み合わせて使用することができる。例えば、製剤を、米国特許第６４３２９９４号明細書、同第６６８３１０３号明細書、同第６６８６３８２号明細書、同第６２４８７６７号明細書、同第６８５２７４５号明細書、同第５７８３７０５号明細書、同第５９６２４９０号明細書、同第５５９４０２１号明細書、同第５５７１８２１号明細書、同第５５９１７６１号明細書、同第５５１４６９１号明細書に記載されている化合物などのエンドセリン受容体の活性を変調することが知られている他の化合物と組み合わせて投与することができる。いくつかの他のエンドセリンアンタゴニストは、前記の文献に記載されている。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、方法は、行動変化、酸素投与、持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）、歯科器具もしくは顎調節装置、手術またはこれらの組合せなどの物理的または機械的療法などの睡眠時無呼吸の治療において使用される他の療法と組み合わせてのシタキセンタンナトリウムの投与を内包する。
【実施例】
【０１４４】
（実施例１）
４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールナトリウム塩またはＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］−チオフェン−３−スルホンアミドナトリウム塩またはＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル］−チオフェン−３−スルホンアミドナトリウム塩の調製
Ａ．（４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールの調製
１．５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
塩化メチレン（１３０Ｌ）、濃ＨＣｌ（１３０Ｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．６１Ｋｇ）の混合物に、５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０Ｋｇ）を加え、続いて、ホルムアルデヒド（１４Ｌ、水中３７重量％）を徐々に加えた。混合物を一晩攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してオイルとした。ヘキサン（１８０Ｌ）を加え、混合物を沸騰まで加熱した。温ヘキサン溶液を、重い油性残渣からデカンテーションし、蒸発させると、ほぼ純粋な５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールが白色の固体として得られた。ヘキサン（５０Ｌ）から再結晶化させると、５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールが得られた（再結晶化後の回収率８０％）。
【０１４５】
２．（４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールの形成
５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ−オキソール（１６．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）溶液の一部を、十分に攪拌されているマグネシウム粉末（３．３ｇ、０．１３６原子ｇ、ＡｌｆａまたはＪｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｈｅｙ、−２０＋１００メッシュ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）スラリーに室温で加えた。生じた反応混合物を約４０〜４５℃まで約２〜３分間加温して、反応を開始させた。マグネシウムが加熱により活性化すると、反応が開始し、混合物を冷却し、約８℃未満の温度を維持した。マグネシウムは、熱の代わりにジブロモエタンで活性化させることもできる。
【０１４６】
反応混合物を含有するフラスコを冷却し、残りの５−クロロメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール溶液を１．５時間の間滴加したが、その間、内部温度は８℃未満に維持した。温度制御は重要である。グリニャールが生じ、８℃未満に維持すれば、ウルツカップリングは生じない。より高い温度でのより長い時間は、ウルツカップリング経路を促進する。ウルツカップリングは、高品質Ｍｇを使用し、グリニャールの温度を約８℃未満に維持し、激しく攪拌することにより回避することができる。反応は−２０℃で良好に作動するので、グリニャールが形成する８℃未満の任意の温度が許容できる。反応混合物の色が緑色がかってくる。
【０１４７】
反応混合物を０℃でさらに５分間攪拌し、その間、無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＮ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソアゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を追加の漏斗に充填した。反応混合物を２回脱ガスし、次いで、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド溶液を５分わたって０℃で加えた。添加直後に取った反応混合物のＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドを示さない。
【０１４８】
反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ、０．４ｍｏｌのＨＣｌ、氷浴攪拌）を含有するフラスコに移し、混合物を２から４分間攪拌し、分離漏斗に移し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。振盪の後に、層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を半ブラインで洗浄した。分離に続いて、硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、減圧下に約３９℃で濃縮することにより、ＴＨＦを除去した。
【０１４９】
Ｂ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールナトリウム塩の調製
Ａ部からの生成物を次いで、酢酸エチルに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５×５０ｍｌ）で、洗浄液が無色になるまで洗浄した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、半結晶性の黄色の残渣が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌを溶液に加え、混合物を窒素下に５から１０分間、微細な結晶生成物が形成するまで攪拌した。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を適切な時間（例えば１０分）攪拌した。生成物を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：２）の混合物（３０ｍｌ）、次いでエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に乾燥させた。前記の具体的な実施形態に従い調製すると、表題生成物が７．３ｇの量で、純度約８５％（ＨＰＬＣ、ＲＰ、４０％アセトニトリル／水、アンモニアでｐＨ２．５まで中和された０．１％ＴＦＡ、定組成条件、１ｍＬ／分）で生じた。
【０１５０】
前記からの塩生成物を水（６００ｍｌ）に１０℃で溶かし、溶液を短時間（例えば３分）攪拌し、次いで、紙フィルター層（例えばフィルター３枚）で吸引濾過した。場合によっては、水に不溶性な大量の不純物（１０％以上）が濾過プロセスを極めて遅くする。この問題は、より大きなサイズのフィルターを濾過の間に使用することにより回避することができる。通常、粗製塩の純度が９０％以上であると、濾過に問題はない。
【０１５１】
濾過から得られた緑色がかったやや混濁した溶液を氷浴中で冷却し、４ＮのＨＣｌなどの酸を使用して、ｐＨ２に酸性化した。溶液のｐＨが２になると、生成物が乳白色の濾過不可能な物質として沈殿する。別の４ＮのＨＣｌを徐々に滴加すると、生成物は、微細な容易に濾過可能な沈澱物をもたらす。淡黄色の沈澱物を濾別し、中性になるまで水で洗浄し、フィルター上で、過剰な水を除去するために圧縮した。得られた遊離酸は典型的には、ＨＰＬＣにより決定して純度９５％であった。
【０１５２】
生成物の遊離酸形態を酢酸エチル（約１００ｍｌ）に溶かし、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、水を除去した。脱水溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍｌ）と共に、次いで再びブラインと共に振盪し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると（浴温度４０℃未満）、非常に明るい黄色のフォームが得られた。この生成物から酢酸エチルを完全に除去した後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、混合物を、生成物が結晶になるまで５から１０分間攪拌した。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、攪拌を１０分以上継続した。形成した固体を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：２）混合物（３０ｍＬ）で、次いでエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に乾燥させた。この方法で精製すると、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールナトリウム塩が高収率（５．７ｇ、６８％）、良好な純度（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）で得られた。当初の純度が十分に高い場合には、前記手順の後に、生成物をまた、ＥｔＯＨ／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から再結晶化させることによりさらに精製することができる。
【０１５３】
Ｃ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールリン酸水素ナトリウム塩とも称されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル−アセチル−３−チオフェンスルホンアミドリン酸水素ナトリウム塩
ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（１．１４９２ｇ、２．５２６３ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸ナトリウム（０．３４８６ｇ、２．５２６３ｍｍｏｌ）の固体混合物に、脱イオン水（２５ｍｌ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）を加えた。生じた混合物をよく振盪し、５０℃で加温すると、透明な溶液が得られ、これを濾過した。濾液を−７８℃で凍らせ、凍結乾燥させると、塩が黄色の粉末（約１．５０ｇ）として得られた。
【０１５４】
（実施例２）
凍結乾燥製剤
凍結乾燥製剤を、下記の表１および２のプロトコルにより調製した。
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
【表５】
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【０１５７】
（実施例３）
凍結乾燥製剤
アスコルビン酸またはモノチオグリセロールを含有する２５ｍｇ／ｍＬのシタキセンタンナトリウムの３種の製剤を次の通り調製した。
【０１５８】
【表６】
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【０１５９】
【表７】
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【０１６０】
製剤を、次のような凍結乾燥サイクルに従い凍結乾燥させた。バッチを−４５℃に凍結した。真空を開始し、３０ミクロンで制御し、次いで、シェルフ温度を１０時間にわたって＋２０℃に加温し、次いで、バッチの水分に基づきサイクルが完了するまで維持した。
【０１６１】
（実施例４）
シタキセンタン１００ｍｇコーティング錠剤
錠剤を１ｋｇ規模で製造した。造粒溶液を、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウムおよびＥＤＴＡ二ナトリウムを精製水に溶かすことにより調製した。パルミチン酸アスコルビルをシタキセンタンナトリウム薬物物質に加え、バッグ中で手動で約３０秒ブレンドした。約半分の微結晶性セルロースをバッグに加え、さらに３０秒ブレンドした。混合物を篩いでスクリーニングした。残りの顆粒内成分（即ち残りの微結晶性セルロース、ラクトース、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム）を篩いでスクリーニングし、混合物に加えた。次いで粉末を、加熱されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−Ｉに充填した。造粒溶液を顆粒内粉末に施与した。必要な場合には、追加の水を噴霧して、視覚的に望ましい顆粒化を達成した。その後、２％未満のＬＯＤが達成されるまで、顆粒を乾燥させた。乾燥させた顆粒を、０．００２４サイズの篩いを備えたＦｉｔｚｍｉｌｌで粉砕した。顆粒外成分をスクリーニングし、粉砕された顆粒と８ｑｔのＶブレンダーで５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、次いで、混合物と３分間ブレンドした。最終ブレンドを、０．２９００”×０．６５５０”改良楕円形成形型を使用して錠剤成型機で、５００ｍｇ核錠剤に圧縮した。
【０１６２】
コーティング懸濁液を、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４およびＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  Ｄｒｙ  ３２０２（Ｙｅｌｌｏｗ）を水に混合しながら加えることにより調製した。均一な懸濁液が形成されるまで、混合を継続した。１９”塗料槽を備えたＣｏｍｐｕ−ｌａｂコーターを使用して、錠剤をコーティングした。
【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
変更は当業者には明らかであるので、本発明は、添付の請求項の範囲によってのみ制限されることとする。
【国際調査報告】
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