(57)【要約】 本発明は、プロテアーゼを抑制するための化合物および方法を提供する。本発明の一態様は、活性化プロテアーゼと反応し、標的プロテアーゼに近接して活性抑制剤成分を放出するプロソフト抑制剤を特徴とする。一部の例では、化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶなどの、プロテアソームおよび／またはポストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）を抑制する。本発明の化合物は、部分的に、標的プロテアーゼに対する毒性の減少および／または特異性の改善により、より良い治療係数を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記によって表される化合物であって、
【化１】
2009521441.tif 000126
式中、
Ａは、ＮおよびＣαを含む４〜８員の複素環を表し、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、もしくはＣ末端結合ペプチド、またはペプチド類似体、あるいは
【化２】
2009521441.tif 000127
を表し、Ｒ１およびＮ間の前記結合はチオキサミド結合であり、
Ｒ２は欠損しているか、または前記環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、カルボキシル、エステル、ホルメート、ケトン、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３】
2009521441.tif 000128
あるいは
【化４】
2009521441.tif 000129
であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化５】
2009521441.tif 000130
あるいは
【化６】
2009521441.tif 000131
を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化７】
2009521441.tif 000132
を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは複素環を表し、
Ｒ８は水素、‐ＣＨ３、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯＨ、または加水分解されてヒドロキシル基になることができる基であるか、Ｙ１およびＹ２は、２つのヒドロキシル基に加水分解することができる環構造において、５から８までの原子を有する環を介し連結され、
ｍはゼロ、または１から８の範囲内の整数であり、
ｎは１から８の範囲内の整数である、
化合物。
【請求項２】
Ｙ１およびＹ２が独立してＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化８】
2009521441.tif 000133
によって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化９】
2009521441.tif 000134
または
【化１０】
2009521441.tif 000135
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化１１】
2009521441.tif 000136
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１２】
2009521441.tif 000137
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１３】
2009521441.tif 000138
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１４】
2009521441.tif 000139
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
【化１５】
2009521441.tif 000140
であり、式中、
Ｒ３６は低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３８は水素であるか、または
Ｒ３６およびＲ３８は、前記Ｎおよび前記Ｃα炭素を含む、４〜７員の複素環を共に形成し、
Ｒ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、もしくはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、あるいはアミノ保護基を表す、
請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が欠損しているか、あるいは低級アルキルまたはハロゲンを表す、請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１から１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｃα炭素は、前記Ｒ配置に実質的に存在する、請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃα炭素が、前記Ｓ配置に実質的に存在する、請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｃα炭素が、ＲおよびＳ配置のラセミ混合物内に存在する、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ１およびＹ２がＯＨである、請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がプロリン、グルタミン酸、またはアラニン残基である、請求項１から１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がアラニン残基である、請求項１から１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
【化１６】
2009521441.tif 000141
から成る前記基から選択される化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその塩。
【請求項１９】
【化１７】
2009521441.tif 000142
によって表される化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項２０】
【化１８】
2009521441.tif 000143
によって表される化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項２１】
前記化合物がプロテアーゼ抑制剤である、請求項１〜２０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを５０ｎＭ以下のＫｉで抑制する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、ジペプチジルペプチダーゼＶＩＩＩおよびＩＸを１００μＭ以上のＫｉで抑制する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、経口的に投与される際、効果的である、請求項１〜２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
下記によって表される化合物であって、
Ｘａａ１’‐Ｘａａ２’‐Ｘａａ１‐Ｘａａ２‐Ｗ
式中、
Ｘａａ１’、Ｘａａ２’、およびＸａａ２は、各々独立して、自然発生アミノ酸またはその類似体を表し、
Ｘａａ１は自然発生アミノ酸またはその類似体であり、Ｘａａ１はチオキサミド基を包含し、
Ｗは‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化１９】
2009521441.tif 000144
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は、各出現に対し独立して、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ、Ｙ１およびＹ２は、前記環構造内で５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０は、ＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表し、あるいは、
Ｒ５１およびＲ５２はそれらが付着するリン原子とともに、前記環構造において５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々、水素またはハロゲンを表し、
ｍは０または１から８の範囲内の整数であり、
ｎは１から８の範囲内の整数である、
化合物。
【請求項２６】
下記によって表される化合物であって、
【化２０】
2009521441.tif 000145
式中、
Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、４〜８員の複素環を表し、
Ｗは、‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化２１】
2009521441.tif 000146
を表し、
Ｒ１は、活性化酵素に対する基質である、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体を表し、
Ｒ２は欠損しているか、または前記環Ａへの１つ以上の置換基を表し、各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２２】
2009521441.tif 000147
あるいは
【化２３】
2009521441.tif 000148
であり、
Ｒ３は水素または低級アルキルを表し、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルを表し、
Ｒ５は、各出現に対し独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）Ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）Ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）Ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は各出現に対し独立して、置換あるいは非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し、
Ｒ８は水素、‐ＣＨ３、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ、Ｙ１およびＹ２は、前記環構造に５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１はＮ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表し、あるいは、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが付着するリン原子と共に、前記環構造で５から８までの原子を有する複素環式環を完成するし、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
Ｎは１から８の範囲内の整数である、
化合物。
【請求項２７】
Ａが、前記Ｎおよび前記Ｃα炭素を含む、５員の複素環を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが‐Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表す、請求項２６から２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項２６から２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５がＨまたはアルキルを表す、請求項２６から３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１およびＹ２がＯＨである、請求項２６から３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが‐Ｂ（ＯＨ）２である、請求項２６から３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、
【化２４】
2009521441.tif 000149
によって表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が欠損しているか、あるいはハロゲン、低級アルキル、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２５】
2009521441.tif 000150
または
【化２６】
2009521441.tif 000151
を表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２７】
2009521441.tif 000152
または
【化２８】
2009521441.tif 000153
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化２９】
2009521441.tif 000154
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化３０】
2009521441.tif 000155
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化３１】
2009521441.tif 000156
または
【化３２】
2009521441.tif 000157
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、
【化３３】
2009521441.tif 000158
によって表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が水素、ハロゲン、低級アルキル、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３４】
2009521441.tif 000159
または
【化３５】
2009521441.tif 000160
を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３６】
2009521441.tif 000161
または
【化３７】
2009521441.tif 000162
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化３８】
2009521441.tif 000163
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２あ
【化３９】
2009521441.tif 000164
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が
【化４０】
2009521441.tif 000165
または
【化４１】
2009521441.tif 000166
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が
【化４２】
2009521441.tif 000167
である、請求項２６〜４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体、および請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５０】
ポストプロリン切断酵素を請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物と接触させる工程を有してなる、該酵素のタンパク質分解活性を抑制するための方法。
【請求項５１】
前記酵素が、哺乳類のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
治療有効量の請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を有してなる、患者内でポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を抑制するための方法。
【請求項５３】
前記方法により、前記患者の、グルカゴン様ペプチド、ＮＰＹ、ＰＰＹ、セクレチン、ＧＬＰ‐１、ＧＬＰ‐２、およびＧＩＰから成る群から選択されるペプチドホルモンの血漿中濃度を増加させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
治療有効量の請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を有してなる、患者のグルコース代謝を制御する方法。
【請求項５５】
前記患者が２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポ蛋白血症に罹患している、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者に、治療有効量のインスリン、インスリン分泌促進薬、または両方を投与する工程をさらに有してなる、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者に、Ｍ１受容体拮抗薬、プロラクチン抑制剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、メトホルミン、グルコシダーゼ抑制剤、またはそれらのいずれの組合せの治療有効量を投与する工程をさらに有してなる、請求項５４〜５６のいずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原を、請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物と接触させる工程を有してなる、プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗の前記タンパク質分解活性を抑制するための方法。
【請求項５９】
請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を有してなる、患者のプロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗の前記タンパク質分解活性を抑制するための方法。
【請求項６０】
請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物およびその使用のための説明書を備える、包装された医薬品。
【請求項６１】
前記説明書が、グルコース代謝の制御またはポストプロリン切断酵素の抑制での使用に関連する、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６２】
前記説明書が、プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原の抑制での使用に関連する、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６３】
前記化合物が、インスリン、インスリン分泌促進薬、または両方と同時に処方されるか、または共に包装される、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６４】
前記化合物あ、Ｍ１受容体拮抗薬、プロラクチン抑制剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、メトホルミン、グルコシダーゼ抑制剤、またはそれらのいずれの組合せと同時に処方されるか、あるいは共に包装される、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、２００５年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６０／７５２，０１７号に対する優先権の利益を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、プロテアーゼを抑制するための化合物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテアーゼは、特異ペプチド結合でタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、セリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼの４つの一般的クラスに分類することができる（非特許文献１）。プロテアーゼは、消化、血栓の形成および溶解、生殖、ならびに異種細胞および生物に対する免疫反応などの、種々の生物活性に必須である。しかしながら、異常タンパク質分解は、ヒトおよびその他の哺乳類における多数の疾病に関連する。従ってしばしば患者を治療する過程において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を中断させることは、しばしば有益となる。
【０００４】
ペプチド基質の結合部位は、酵素の表面に渡る一連の「特異性サブサイト」から成る。用語「特異性サブサイト」は、酵素に対する基質部分と相互作用することができる酵素のポケットまたはその他の部位を指す。例えば、セリンおよびシステインプロテイナーゼといった、ペプチドのプロテアーゼとの相互作用を議論する際、本出願では、ＳｃｈｅｃｈｔｅｒおよびＢｅｒｇｅｒの命名法を使用する（非特許文献２）。基質または抑制剤の個々のアミノ酸残基はＰ１、Ｐ２などとして指定され、酵素の対応するサブサイトはＳ１、Ｓ２などとして指定され、切断反応において生成されるカルボキシ末端残基から開始する。基質の裂け易い結合は、基質のＰ１〜Ｐ１’の間のアミド結合である。ペプチドＸａａ１‐Ｘａａ２‐Ｘａａ３‐Ｘａａ４については、それは、Ｘａａ３およびＸａａ４残基の間で切断されるが、Ｘａａ３残基はＰ１残基と呼ばれ酵素のＳ１サブサイトに結合し、Ｘａａ２はＰ２残基と呼ばれＳ２サブサイトに結合するなどとなる。
【０００５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶまたはＤＰＰＩＶ）は、Ｎ末端ジペプチドを、好ましくは、例えばＰ１位置といった、プロリン残基を最後から２番目の位置に包含するペプチド鎖から切断する、セリンプロテアーゼである。ＤＰＩＶは、細胞膜関連ペプチダーゼの基に属し、細胞表面ペプチダーゼの大部分のように、II型膜内在性タンパク質であり、そのシグナル配列によって形質膜に繋ぎ止められている。ＤＰＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面で特異的に発見されるリンパ系起源のものを含む、種々の分化型哺乳類の上皮、内皮、および造血細胞ならびに組織で発見される。ＤＰＩＶは、白血球分化マーカーＣＤ２６として同定されている。
【０００６】
プロテアソームは、細胞周期進行など、様々な細胞機能に必要とされる重要な調節タンパク質の加工または分解とともに、損傷、酸化、またはミスフォールドタンパク質の分解を含む、真核細胞における細胞内タンパク質代謝回転の大部分の原因であるプロテアーゼを備える、細胞複合体である。例えば、２６Ｓプロテアソームは、その触媒コアに、およそ７００ｋＤａの分子量の多サブユニット複合体である２０Ｓプロテアソームを備える、多触媒性プロテアーゼである。必須の生理的役割を果たす一方、プロテアソームは、正常な細胞プロセスが調整不全となる病理学的条件の結果または原因として生じる、不適切なまたは促進的なタンパク質分解の原因でもある。特徴的一例は癌であり、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ抑制剤、および腫瘍抑制遺伝子を含む、細胞周期調節タンパク質が未調整のプロテアソーム依存分解の結果、促進的で無制御の有糸分裂を引き起こし、それによって、癌の増殖および転移を促進する（非特許文献３〜５）。プロテアソーム酵素機能の抑制により、癌または炎症などの疾病における進行の抑止または鈍化が期待される。
【０００７】
例えば、ラクタシスチンおよびその類似体といったプロテアソーム抑制剤は、マラリア寄生虫であるマラリア原虫ｓｐｐの、前赤内期および赤血球期の発達を遮断することが示されている。その肝臓期および赤血球期の間、寄生虫は根本的な形態変化、および、何巡もの複製を経験するが、それらの事象は、おそらくプロテアソーム活性を必要とする。ラクタシスチンは、プロテアソームの活性部位の触媒Ｎ末端スレオニンを共有結合的に修飾し、哺乳類の細胞、原虫、および古細菌のプロテアソームを含む、調べられた全プロテアソームの活性を抑制することが発見されている（非特許文献６）。
【０００８】
ヒトの線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰα）は、モノクローナル抗体（ｍＡｂｍ）Ｆ１９として最初に同定されたＭｒ９５，０００細胞表面分子である（非特許文献７、８）。ＦＡＰα  ｃＤＮＡは、II型膜内在性タンパク質に対し、大きな細胞外領域、膜貫通領域、および短い細胞質側末端でコードする（非特許文献９、特許文献１）。ＦＡＰαは、ジペプチジルペプチダーゼ活性での膜結合型タンパク質であり、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）としても知られる、Ｔ細胞活性化抗原ＣＤ２６への４８％のアミノ酸配列同一性を示す（非特許文献９）。ＦＡＰαは酵素活性を有し、セリン６２４が酵素機能にとって重大な意味を持つ、セリンプロテアーゼファミリーに属する（特許文献１）。膜重層アッセイを使用する研究では、ＦＡＰα二量体がＡｌａ‐Ｐｒｏ‐７‐アミノ‐４‐トリフルオロメチルクマリン、Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐７‐アミノ‐４‐トリフルオロメチルクマリン、およびＬｙｓ‐Ｐｒｏ‐７‐アミノ‐４‐トリフルオロメチルクマリンジペプチドを切断できることが明らかとなった（特許文献１）。
【０００９】
ＦＡＰαは、ヒトの上皮癌、治癒中の傷の肉芽組織、ならびに、ある骨および軟部組織の肉腫にある悪性細胞の、多くの組織学的型の反応性間質線維芽細胞において、選択的に発現される。正常な成人組織は、一般的に検出可能なＦＡＰαに欠けているが、胎児の間葉組織には、一過的に前記分子を発現するものもある。対照的に、９０％を超える乳癌、非小細胞性肺癌、および結腸直腸癌の含む、上皮癌の一般型の大部分は、ＦＡＰα反応性間質線維芽細胞を包含する（非特許文献９）。これらのＦＡＰα＋線維芽細胞は、新しく形成される腫瘍血管に付随し、明確な細胞区画を、腫瘍毛細血管内皮および悪性上皮細胞集団の底面の間に形成する（非特許文献１０）。ＦＡＰα＋間質線維芽細胞が、原発性および転移性癌の両方において発見される一方、乳腺腫および結腸直腸腺腫の線維腺腫など、検査された良性および前癌性上皮病変（非特許文献１０）は、ＦＡＰα＋間質細胞をまれに包含するに過ぎない。正常組織におけるＦＡＰαの限られた分布パターン、および多くの悪性腫瘍の支持間質おけるその均一な発現に基づき、１３１Ｉ標識ｍＡｂ  Ｆ１９の臨床試験が、転移性大腸癌の患者で開始されている（非特許文献１０）。
【特許文献１】国際公開第９７／３４９２７号パンフレット
【非特許文献１】Cuypers et al., J. Biol. Chem. 1982, 257, 7086
【非特許文献２】Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967, 27, 157-162
【非特許文献３】Goldberg et al. Chem. & Biol. 1995, 2, 503-508
【非特許文献４】Coux et al. Ann. Rev. Biochem., 1996, 65, 801-847
【非特許文献５】Deshaies, Trends Cell Biol. 1995, 5, 428-434
【非特許文献６】Gantt et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2731-2738
【非特許文献７】Rettig et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 3110-3114
【非特許文献８】Rettig et al. Cancer Res. 1993, 53, 3327-3335
【非特許文献９】Scanlan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 5657-5661
【非特許文献１０】Welt et al. J. Clin. Oncol. 1994, 12, 1193-1203
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様では、プロテアーゼを抑制する化合物を特徴とする。一部の例では、前記化合物はプロソフト抑制剤である。プロソフト抑制剤は、活性化される、すなわち、「活性化プロテアーゼ」によって切断されると「標的プロテアーゼ」に近接して活性抑制剤成分を放出する不活性薬である。活性化プロテアーゼおよび標的プロテアーゼの実体は、同一であるか、異なりうる。プロソフト抑制剤の活性化の後、活性抑制剤成分は、プロト脱ホウ素化によって、自己不活性化を経験する。本発明の別の態様は、不可逆的なプロト脱ホウ素化ステップにより、改善された安全性特性（より少ない副作用）を得ると期待される、非侵害性のホウ酸を生成することである。
【００１１】
本発明では、広範なプロテアーゼのための抑制剤を特徴とする。例えば、本発明の抑制剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶなどのポストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）を抑制することができる。一部の例では、本発明の抑制剤はプロテアソーム活性を抑制する。その他の例では、本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質によって活性化され、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を抑制する化合物を放出する、プロソフト抑制剤を提供する。さらにその他の例では、本発明は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）によって活性化され、プロテアソーム活性を抑制する化合物を放出するプロソフト抑制剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶなどのポストプロリン切断酵素を抑制する、プロソフト抑制剤を提供する。
【００１２】
本発明の一部の化合物は、持続時間が延長している。従って、一部の実施形態では、単一用量後少なくとも４時間の間、さらにより好ましくは、単一用量後少なくとも８時間、あるいは、より好ましくは、１２時間または、さらに、１６時間の間、少なくとも５０％で血清ＤＰＰ  ＩＶレベルを抑制する薬用量を提供するため、抑制剤を選択し、抑制剤の量を処方する。例えば、一部の実施形態では、２４時間の期間に渡り、グルコース代謝疾患（例えば、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、ならびに１型および２型糖尿病）に関連する、１つ以上の異常な指標を改善するための有効量において、薬用量を選択する。
【００１３】
本発明の別の態様は、本発明のプロテアーゼ抑制剤を投与することによって、疾患および症状を治療する方法に関する。一部の例では、疾患は、ＤＰＰ  ＩＶにより仲介されるものである。一部の例では、ＧＩＰおよびＧＬＰ‐１活性を上方制御するために、例えば、それらのホルモンの半減期を増加させることにより、あるいはグルコースレベルおよび／または代謝を制御するための処置の一部として、主題の抑制剤を使用することができる。一部の例では、インスリン抵抗性を減少し、高血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、高リポ蛋白血症（カイロミクロン、ＶＬＤＬ、およびＬＤＬなど）を治療し、ならびに／または体脂肪およびより一般的には脂質貯蔵を制御するために、該抑制剤を使用することができる。一部の例では、本発明の抑制剤を、肥満、および粥状動脈硬化症に関連する疾患などの代謝疾患を治療するために使用してもよい。いずれの特定理論によって結合されることは望まない一方、ＤＰＰ  ＩＶを抑制する化合物が、ＤＰＰ  ＩＶ抑制に関与する機構を介し、糖耐性を改善することができることが観察される。
【００１４】
その他の実施形態では、本発明では、肥満に関連する異常指標を改善するための有効量において、ＤＰＰ  ＩＶプロソフト抑制剤を投与する方法を特徴とする。脂肪細胞は、血流内を脳へ移動し、そこでレプチン受容体を介し、ＧＬＰ‐１の生成を刺激する、ホルモンであるレプチンを放出する。ＧＬＰ‐１は、次に、満腹であるという感覚を生成する。有力な理論は、ほとんどの肥満の人々の脂肪細胞は、おそらく十分なレプチンを生成するが、レプチンは脳内でレプチン受容体を適切に会合することができない場合があり、ゆえにＧＬＰ‐１の生成を刺激しないというものである。従って、食欲抑制剤としてのＧＬＰ‐１の調製の利用に関し、研究が大いに行なわれている。主題の方法は、肥満に関連する疾患の処置において、内在的および異所的の両方で加えられる、ＧＬＰ‐１の半減期を増加するための手段を提供する。
【００１５】
ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は血糖降下および抗糖尿病活性を有し、異常グルコース代謝（貯蔵を含む）によって特徴づけられる、疾患の処置において使用することができる。特定の実施形態では、本発明の抑制剤は、インスリン分泌促進薬として、またはＧＬＰ‐１のようなかかる分子のインスリン分泌促進作用を増強するのに有用である。この関連で、本発明は、高脂血症、高血糖症、耐糖能機能不全、インスリン抵抗性、および糖尿病性合併症のうち１つ以上を含む、種々の疾患を処置および／または予防するための方法をも提供する。
【００１６】
本発明の別の態様では、ＤＰＰ  ＩＶまたは幾つかのその他のタンパク質分解活性により、１つ以上のペプチドホルモンのタンパク質分解を抑制することによって、種々の異なるポリペプチドホルモンの薬物動態を変えるための、方法およびプロソフト抑制剤化合物を特徴とする。例えば、分泌後代謝は、調節ペプチドの全体的な恒常性において重要な要素であり、これらの過程に関与するその他の酵素は、主題の方法による薬理学的介入に対し適する標的であることができる。一部の例では、主題の方法は、グリセンチン（ＰＧ１‐６９に対応）、オキシントモジュリン（ＰＧ３３‐６９）、グリセンチン関連膵ポリペプチド（ＧＲＰＰ、ＰＧ１‐３０）、介在ペプチド‐２（ＩＰ‐２、ＰＧ１１１‐１２２アミド）、およびグルカゴン様ペプチド‐２（ＧＬＰ‐２、ＰＧ１２６‐１５８）など、その他のプログルカゴン由来ペプチドの半減期を増加するために使用することができる。ＧＬＰ‐２は、例えば、腸上皮の増殖を誘発する原因の要因として同定されている。例として、DruckerらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 7911を参照されたい。ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、クローン病または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置においてなど、例えば、腸粘膜上皮の成長および修復を強化することが望まれる、腸組織の傷害、炎症、または切除を治療する療法の一部として使用することもできる。
【００１７】
本発明の別の態様は、成長ホルモン欠乏症の子供を治療する、あるいは大人において栄養を改善するか、または体組成（筋肉対脂肪）を変える方法に関する。ＤＰＰ  ＩＶは、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）の代謝および活性化に結び付けられている。ＧＨＲＦは、グルカゴン、セクレチン、血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、およびヘロデルミンを含む、相同ペプチドファミリーの一員である。Kubiakら、Peptide Res.1994,7,153。ＧＨＲＦは視床下部によって分泌され、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激する。主題の方法は、例えば、より高収率の乳生成およびより高収率でより赤味の多い家畜を発育するため、獣医学の実践においても使用することができる。
【００１８】
本発明のＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、セクレチン、ＶＩＰ、ＰＨＩ、ＰＡＣＡＰ、ＧＩＰおよび／またはヘロデルミンの血漿半減期を変更するために使用することができる。一部の例では、ＤＰＰ  ＩＶは、受容体選択性を変える様式において、それらペプチドの加工に関連付けられているので、抑制剤は、膵ポリペプチドファミリーの両メンバーである、ペプチドＹＹおよび神経ペプチドＹの薬物動態を変えるためにも使用することができる。その他の実施形態では、ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、造血発生を刺激するために使用することができる。さらにその他の実施形態では、ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、形質転換細胞／組織の成長または血管新生を抑制するため、例えば、腫瘍の増殖および転移に関連するなどの細胞増殖を抑制するため、ならびに異常増殖性細胞質量における血管形成を抑制するために、使用することができる。さらにその他の実施形態では、主題のＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、例えば免疫抑制剤といった、免疫反応を減少するために使用することができる。
【００１９】
さらにその他の例では、本発明によるＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、脳卒中、腫瘍、虚血、パーキンソン病、記憶喪失、難聴、視力喪失、片頭痛、脳傷害、脊髄損傷、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（中枢神経系構成成分を有する）などの、中枢神経系病弊を治療するために使用することができる。さらに、ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、多発性硬化症および糖尿病性神経障害を含む、より末梢性の性質を有する疾患を治療するために使用することができる。
【００２０】
本発明の別の態様では、培養または生体内で、造血細胞を刺激するための方法を提供する。一部の実施形態では、対象ＤＰＰ  ＩＶ抑制促進剤には、骨髄で発現するプロテアーゼに対する基質である、アドレス成分を含む。本発明のＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、対象における造血細胞数の欠乏を回復または回避するために使用することができる。かかる欠乏は、例えば、遺伝子異常、疾病、ストレス、化学療法、および放射線処置から起こる可能性がある。
【００２１】
本発明の別の態様では、プロテアソーム機能を抑制する化合物を特徴とする。一部の実施形態では、プロソフト抑制剤は、強力で高選択性のプロテアソーム抑制剤である抑制剤成分を提供し、プロテアソーム機能を抑制するために用いることができる。プロテアソーム機能の抑制は、多くの実践的な治療上および予防上の応用を有する。例えば、プロテアソーム抑制促進剤の実施形態には、プロテアーゼに対する基質であるアドレス成分を含むことができ、プロテアーゼは望まない増殖を経験している腫瘍またはその他の細胞で発現するか、腫瘍またはその他の標的増殖性細胞周辺の組織あるいはその他の細胞で発現する。
【００２２】
一部の実施形態では、本発明のプロテアソーム抑制促進剤は、腫瘍抑制因子の分解率を減少する方法を提供する。その他の実施形態では、本発明の化合物は癌細胞の増殖を抑制する。さらにその他の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚疾患の処置のため、局所的形態で処方することができる。かかる抑制促進剤は、癌、再狭窄、および乾癬などの細胞増殖性疾患を治療する際、重要な実践的応用を持つように熟慮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
概説
本発明は、プロテアーゼ抑制剤およびプロテアーゼ抑制剤の使用方法を提供する。本発明では、広範なプロテアーゼのための抑制剤を特徴とする。例えば、プロテアーゼは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶなどの、ポストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）であってもよい。本発明は、プロテアソーム活性を抑制する化合物をも提供する。一部の例では、プロテアーゼ抑制剤はプロソフト抑制剤である。プロソフト抑制剤は、活性化される、すなわち、「活性化プロテアーゼ」によって切断される不活性薬であり、「標的プロテアーゼ」に近接して活性抑制剤成分を放出する。活性化プロテアーゼおよび標的プロテアーゼの実体は、同一であるか、異なりうる。プロソフト抑制剤の活性化の後、活性抑制剤成分は、プロト脱ホウ素化によって、自己不活性化を受ける。一部の例では、本発明は、Ｘａａ‐ｂｏｒｏＰｒｏ型のジペプチドボロン酸抑制剤を特徴とし、Ｘａａはチオキサミド成分を備えるいずれの自然または非自然発生アミノ酸も指し、ｂｏｒｏＰｒｏはＣ末端カルボキシレートがボロニル基によって置き換えられている、プロリンの類似体を指す。かかる化合物は、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ型（ＤＰＰ  ＩＶ）の強力な抑制剤である。ジペプチドボロン酸化合物は、酸性条件下では鎖式形態の中に存在するが、中性および塩基性条件でプロト脱ホウ素化を受ける。開鎖形態は、酵素抑制剤として活性があり、プロト脱ホウ素化反応から形成される化合物は、実質的に酵素抑制剤として不活性である。本発明のプロソフト抑制剤は、それ自身でプロト脱ホウ素化を受けず、活性化プロテアーゼによって切断される前には、選択される標的酵素またはその他の酵素を、いずれの有意な程度までも抑制しないよう構成されうる。
【００２４】
本発明のプロソフト抑制剤分子を、典型的なプロドラッグと異なるものとする特徴の一つは、抑制剤成分が、標的近くで活性形態において発生した後、例えば、標的酵素から離れて拡散するため、時間の経過と共に不活性化を受け、それにより、患者のその他の部位に発生する酵素が抑制されることにより生じ得る有害な副作用の可能性を減少する。標的酵素の近くに活性形態で放出されることと、この「プログラムされた」非活性化機構との、この組み合わせにより、本発明の分子は、それ自体で使用される抑制剤成分に比べ、より特異的で、より効果的、およびより安全（すなわち、より少ない副作用を有する）となる。
【００２５】
本発明の化合物の有利な特徴には、標的プロテアーゼに対するより少ない毒性および／または改善された特異性に一部よるところの、より良い治療上の指標、経口でのより高い有効性、有効期間の延長、ならびに／あるいは作用の持続時間の延長（４時間、およびさらにより好ましくは８時間、１２時間、または１６時間より長い間有効な単一経口薬用量の処方など）を含む。一部の例では、本発明の化合物は、約５０．０ｎｍ以下、より好ましくは１０．０ｎｍ以下、およびさらにより好ましくは１．０、０．１、または０．０１ｎＭ以下のＤＰＩＶ抑制に対するＫｉを有する。実際、ピコモルおよびさらにはフェムトモル範囲内にＫｉ値を持つ抑制剤を意図している。
【００２６】
本発明の化合物の有利な別の特徴には、プロト脱ホウ素化により、不可逆的に非侵害性のホウ酸を放出することである。ホウ酸のＬＤ５０は、通常の食卓塩のそれとおおよそ等しい。従って、本発明の化合物での持続的な長期に渡る療法は、改善された安全性特性（より少ない副作用）を得ると期待される。
【００２７】
本発明の化合物は、ＤＰＩＶによって仲介されるものなど、種々の疾患／症状に対する処置の一部として使用することができる。例えば、化合物は、ＧＩＰおよびＧＬＰ‐１活性を上方制御するため、例えば、それらホルモン半減期を増大させることにより、グルコースレベルおよび／または代謝を調節するための処置の一部として、例えば、インスリン耐性を減少し、高血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、高リポ蛋白血症（カイロミクロン、ＶＬＤＬおよびＬＤＬなど）を治療し、ならびに体脂肪およびより一般的には脂質貯蔵を調節するため、さらに一般的には代謝疾患、特に、糖尿病、肥満、および／または粥状動脈硬化症に関連する疾患を改善するため、使用することができる。
【００２８】
一部の主題の化合物は、持続時間が延長している。従って、一部の実施形態では、単一用量後少なくとも４時間の間、さらにより好ましくは、単一用量後少なくとも８時間、あるいはさらに１２時間または１６時間の間、少なくとも５０％で血清ＰＰＣＥ（例えばＤＰＩＶ）を抑制する薬用量を提供するため、抑制剤を選択し、抑制剤の量を処方する。
【００２９】
例えば、一部の実施形態では、該方法は、好ましくは２４時間の期間中の所定時間に、グルコース代謝疾患（例えば、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、ならびに１型および２型糖尿病）に関連する、１つ以上の異常な指標を改善するための有効量の、ＤＰＩＶ抑制剤投与に関与する。
【００３０】
その他の実施形態では、該方法は、肥満に関連する異常な指標を改善するための有効量の、ＤＰＩＶ抑制剤投与に関与する。脂肪細胞は、血流内を脳へ移動し、そこでレプチン受容体を介し、ＧＬＰ‐１の生成を刺激する、ホルモンレプチンを放出する。ＧＬＰ‐１は、次に、満腹であるという感覚を生成する。有力な理論は、ほとんどの肥満の人々の脂肪細胞は、おそらく十分なレプチンを生成するが、レプチンは脳内でレプチン受容体を適切に会合することができない場合があり、ゆえにＧＬＰ‐１の生成を刺激しないというものである。従って、食欲抑制剤としてのＧＬＰ‐１の調製の利用に関し、研究が大いに行なわれている。主題の方法は、肥満に関連する疾患の処置において、内在的および異所的の両方で加えられる、ＧＬＰ‐１の半減期を増加するための手段を提供する。
【００３１】
より一般的な意味では、本発明は、ＤＰＩＶまたは幾つかのその他のタンパク質分解活性により、１つ以上のペプチドホルモンのタンパク質分解を抑制することによって、種々の異なるポリペプチドホルモンの薬物動態を変えるための、方法および組成を提供する。分泌後代謝は、調節ペプチドの全体的な恒常性において重要な要素であり、これらの過程に関与するその他の酵素は、主題の方法による薬理学的介入に適する標的であることができる。例えば、主題の方法は、グリセンチン（ＰＧ１‐６９に対応）、オキシントモジュリン（ＰＧ３３‐６９）、グリセンチン関連膵ポリペプチド（ＧＲＰＰ、ＰＧ１‐３０）、介在ペプチド‐２（ＩＰ‐２、ＰＧ１１１‐１２２アミド）、およびグルカゴン様ペプチド‐２（ＧＬＰ‐２、ＰＧ１２６‐１５８）など、その他のプログルカゴン由来ペプチドの半減期を増加するために使用することができる。
【００３２】
ＧＬＰ‐２は、例えば、腸上皮の増殖を誘発する要因として同定されている。例として、DruckerらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 7911を参照されたい。主題の方法は、クローン病または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置においてなど、例えば、腸粘膜上皮の成長および修復を強化することが望まれる、腸組織の傷害、炎症、または切除を治療する療法の一部として使用することもできる。
【００３３】
ＤＰＩＶは、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）の代謝および不活性化にも結び付けられている。ＧＨＲＦは、グルカゴン、セクレチン、血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、およびヘロデルミンを含む、相同ペプチドファミリーの一員である（Kubiakら、Peptide Res.1994, 7, 153）。ＧＨＲＦは視床下部によって分泌され、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激する。このように、主題の方法は、一部の成長ホルモン欠乏症の子供のための臨床療法を改善し、および大人臨床療法において、栄養を改善し、体組成（筋肉対脂肪）を変えるために使用することができる。主題の方法は、例えば、より高収率の乳生成およびより高収率でより赤味の多い家畜を発育するため、獣医学の実践においても使用することができる。
【００３４】
同様に、本主題の発明であるＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、セクレチン、ＶＩＰ、ＰＨＩ、ＰＡＣＡＰ、ＧＩＰおよび／またはヘロデルミンの血漿半減期を変えるために使用することができる。さらに、ＤＰＰ  ＩＶは、受容体選択性を変える様式において、それらペプチドの加工に関連付けられているため、主題の方法は、膵ポリペプチドファミリーの両メンバーである、ペプチドＹＹおよび神経ペプチドＹの薬物動態を変えるためにも使用することができる。
【００３５】
その他の実施形態では、化合物は、造血発生を刺激するために使用することができる。さらにその他の実施形態では、化合物は、形質転換細胞／組織の成長または血管新生を抑制するため、例えば、腫瘍の増殖および転移に関連するなどの細胞増殖を抑制するため、ならびに異常増殖性細胞質量における血管形成を抑制するために、使用することができる。さらにその他の実施形態では、化合物は、例えば免疫抑制剤といった、免疫反応を減少するために使用することができる。
【００３６】
さらにその他の例では、本発明によるＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、脳卒中、腫瘍、虚血、パーキンソン病、記憶喪失、難聴、視力喪失、片頭痛、脳傷害、脊髄損傷、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（中枢神経系構成成分を有する）などの、中枢神経系病弊を治療するために使用することができる。さらに、ＤＰＰ  ＩＶ抑制剤は、多発性硬化症および糖尿病性神経障害を含む、より末梢性の性質を有する疾患を治療するために使用することができる。
【００３７】
本発明の別の態様は、主題のポストプロリン切断酵素抑制剤、特にＤＰＩＶ抑制剤の医薬組成物、ならびにペプチドホルモンの恒常性を変えることによって改善することができる、疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。一部の実施形態において、化合物は血糖降下および抗糖尿病活性を有し、異常グルコース代謝（貯蔵を含む）によって特徴づけられる、疾患の処置において使用することができる。特定の実施形態では、主題の方法の組成は、インスリン分泌促進薬として、またはＧＬＰ‐１のようなかかる分子のインスリン分泌促進作用を増強するのに有用である。この関連で、本組成の一部の実施形態は、高脂血症、高血糖症、肥満、耐糖能機能不全、インスリン抵抗性、および糖尿病性合併症のうち１つ以上を含む、種々の疾患を処置および／または予防に対し有用であることができる。
【００３８】
一部の例では、主題の方法の化合物は、例えば、７５００ａｍｕより小さい、好ましくは５０００ａｍｕより小さい、およびさらにより好ましくは２０００ａｍｕより小さいか、またはさらに１０００ａｍｕより小さい分子量を持つ、小分子である。一部の実施形態では、化合物は経口的に活性である。
【００３９】
一部の例では、本発明の化合物は、１つ以上の医薬品との組み合わせで使用される。多数の医薬品が当該分野では既知であり、本発明の医薬組成物においての使用が受け入れられる。用語「医薬品」は、限定されないが、薬物、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾病または病気の処置、防止、診断、治癒、または緩和のために使用される物質、体の構造または機能に影響を与える物質、あるいは所定の生理的環境に置かれた後、生物学的に活性またはより活性となるプロドラッグを含む。
【００４０】
有用な医薬品の広いカテゴリーの非限定的な例には、以下の治療上のカテゴリーを含む。同化剤、酸中和剤、抗ぜんそく薬、抗コレステロール剤および高脂肪剤、抗凝血剤、抗けいれん薬、止瀉薬、制吐薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗躁病薬、嘔吐剤、抗腫瘍薬、抗肥満薬、解熱薬および鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗尿路結石薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、食欲抑制剤、生物学的製剤、大脳拡張薬、冠動脈拡張薬、充血除去剤、利尿薬、診断用薬、赤血球生成薬、去痰薬、胃腸鎮痛剤、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下薬、イオン交換樹脂、下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、鎮静薬、刺激薬、甲状腺および抗甲状腺薬、子宮弛緩薬、ビタミン、ならびにプロドラッグ。
【００４１】
より具体的には、有用な医薬品の非限定的な例には、以下の治療上のカテゴリーを含む。非ステロイド系抗炎症薬、オピエート作動薬、およびサリチル酸などの鎮痛薬、Ｈ１遮断薬およびＨ２遮断薬などの抗ヒスタミン剤、駆虫剤、抗嫌気性薬、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗真菌性抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、マクロライド抗生物質、複合型ベータラクタム抗生物質、ペニシリン系抗生物質、キノリン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、抗抗酸菌薬、抗結核抗抗酸菌薬、抗原虫薬、抗マラリア抗原虫薬、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、疥癬虫殺虫剤、および尿路抗感染薬などの抗感染症薬、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレア系アルキル化剤、代謝拮抗物質、プリン類似体代謝拮抗物質、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、抗腫瘍性ホルモン薬、天然抗新生物薬、天然抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイド天然抗新生物薬などの抗腫瘍薬、抗コリン作用薬、抗ムスカリン抗コリン薬、麦角アルカロイド類、副交感神経興奮薬、コリン作動性副交感神経興奮薬、コリンエステラーゼ抑制剤副交感神経興奮薬、交感神経遮断薬、α遮断交感神経遮断薬、β遮断交感神経遮断薬、交感神経刺激薬、およびアドレナリン作動性交感神経興奮剤などの自律神経薬、抗狭心症剤、β遮断抗狭心症薬、カルシウムチャンネル遮断抗狭心症薬、硝酸抗狭心症薬、抗不整脈剤、強心配糖体抗不整脈薬、第１級抗不整脈剤、第２級抗不整脈剤、第３級抗不整脈剤、第４級抗不整脈剤、血圧降下薬、α遮断降圧剤、アンジオテンシン変換酵素抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）降圧剤、β遮断降圧薬、カルシウムチャンネル遮断降圧剤、中枢性作用薬アドレナリン降圧剤、利尿降圧薬、末梢血管拡張降圧剤、抗高脂血症剤、胆汁酸金属イオン封鎖抗高脂血症剤、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素抑制剤高脂血症用剤、変力物質、強心配糖体変力物質、および血栓溶解薬などの循環器疾患治療薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、コルチコステロイド  抗炎症薬、止痒／局所麻酔薬、局所性抗感染薬、抗真菌性局所用抗感染薬、抗ウイルス局所性抗感染薬、および局所性抗新生物薬などの外皮用剤、酸性化薬、アルカリ化薬、利尿薬、炭酸脱水酵素抑制利尿薬、ループ利尿薬、浸透圧性利尿薬、カリウム保持性利尿薬、サイアザイド系利尿薬、電解質置換剤、および尿酸排泄薬などの電解および腎臓作用薬、膵酵素および血栓溶解酵素などの酵素、止瀉薬、制吐薬、胃腸抗炎症薬、サリチル酸胃腸抗炎症薬、制酸抗潰瘍薬、胃酸ポンプ抑制抗潰瘍薬、胃粘膜抗潰瘍薬、Ｈ２ブロッカー抗潰瘍薬、胆石治療薬、消化薬、エメチン、下剤および便柔軟剤、ならびに運動促進薬などの胃腸薬、吸入麻酔薬、ハロゲン化吸入麻酔薬、静脈麻酔薬、バルビツール系静脈麻酔薬、ベンゾジアゼピン系  静脈麻酔薬、およびオピエート作動性静脈麻酔薬などの一般の麻酔薬、抗貧血薬、造血抗貧血薬、凝固剤、抗凝血剤、止血凝固剤、抗血小板凝固薬、血栓溶解酵素凝固薬、および血漿増量剤などの血液作用薬、妊娠中絶薬、副腎作用薬、コルチコステロイド副腎剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗糖尿病薬、スルホニル尿素抗糖尿病薬、血糖降下薬、経口避妊薬、プロゲスチン避妊薬、エ���トロゲン、受精剤、分娩促進薬、副甲状腺薬、下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモン、および早産防止薬などの、ホルモンならびにホルモン調節剤、免疫グロブリン、免疫抑制薬、類毒素、およびワクチンなどの免疫生物学的薬物、アミド局所麻酔薬およびエステル局所麻酔薬などの局所麻酔薬、抗痛風抗炎症薬、コルチコステロイド抗炎症薬、金化合物抗炎症薬、免疫抑制性抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸抗炎症薬、骨格筋弛緩薬、神経筋遮断骨格筋弛緩薬、および逆神経筋遮断骨格筋弛緩薬などの筋骨格系薬剤、抗けいれん薬、バルビツール系抗けいれん薬、ベンゾジアゼピン系抗けいれん薬、抗片頭痛薬、抗パーキンソン病薬、抗眩暈薬、オピエート作動薬、およびオピエート拮抗薬などの神経系薬、抗緑内障薬、β遮断抗緑内障薬、縮瞳抗緑内障薬、散瞳薬、アドレナリン作動性散瞳薬、抗ムスカリン散瞳薬、眼科系麻酔薬、眼科系抗感染薬、眼科系アミノグリコシド抗感染薬、眼科系マクロライド抗感染薬、眼科系キノロン系抗感染薬、眼科系スルホンアミド抗感染薬、眼科系テトラサイクリン系抗感染薬、眼科系抗炎症薬、眼科系コルチコステロイド抗炎症薬、および眼科系非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの眼科系薬、抗うつ剤、複素環式抗うつ剤、モノアミン酸化酵素抑制剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み抑制薬（ＳＳＲＩ）、三環系  抗うつ剤、抗躁薬、抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、抗不安薬、鎮静薬、および睡眠薬、バルビツール系  鎮静薬、および睡眠薬、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、鎮静薬、および睡眠薬、ならびに精神刺激薬などの向精神薬、抗ウイルス局所抗感染薬、気管支拡張薬、アドレナリン作動性気管支拡張薬、抗ムスカリン気管支拡張薬、去痰薬、粘液溶解薬、呼吸器官抗炎症薬、および呼吸器官コルチステロイド抗炎症薬などの呼吸器薬、解毒薬、重金属拮抗薬／重金属キレート薬、薬物乱用薬、薬物乱用抑制剤、および薬物乱用薬離脱薬などの毒性薬剤、ミネラル、さらに、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、およびビタミンＫなどのビタミン。
【００４２】
上記カテゴリーからの有用な医薬品の好ましい種類には、（１）ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）鎮痛剤、（２）コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、およびモルヒネなどのオピエート作動性鎮痛剤、（３）アスピリン（ＡＳＡ）（腸溶性ＡＳＡ）などのサリチル酸鎮痛薬、（４）クレマスチンおよびテルフェナジンなどのＨ１遮断抗ヒスタミン剤、（５）シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンなどのＨ２遮断抗ヒスタミン剤、（６）ムピロシンなどの抗感染症薬、（７）クロラムフェニコールおよびクリンダマイシンなどの抗嫌気性抗感染薬、（８）アムホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、およびケトコナゾールなどの抗真菌性抗生物質抗感染薬、（９）アジスロマイシンおよびエリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質抗感染薬、（１０）アズトレオナムおよびイミペネムなどの種々のベータラクタム抗生物質抗感染薬、（１１）ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、およびペニシリンＶなどのペニシリン系抗生物質抗感染薬、（１２）シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンなどのキノリン系抗生物質抗感染薬、（１３）ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質抗感染薬、（１４）イソニアジド（ＩＮＨ）およびリファンピシンなどの抗結核抗抗酸菌抗感染薬、（１５）アトバクオンおよびダプソーンなどの抗原虫抗感染薬、（１６）クロロキンおよびピリメタミンなどの抗マラリア抗原虫抗感染薬、（１７）リトナビルおよびジドブジンなどの抗レトロ抗感染薬、（１８）アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロン α 、およびリマンタジンなどの抗ウイルス抗感染症薬、（１９）カルボプラチンおよびシスプラチンなどのアルキル化抗腫瘍薬、（２０）カルムスチン（ＢＣＮＵ）などのニトロソウレア系アルキル化抗腫瘍薬、（２１）メトトレキサートなどの抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬、（２２）フルオロウラシル（５‐ＦＵ）およびゲムシタビンなどのピリミジン類似体抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬、（２３）ゴセレリン、ロイプロリド、およびタモキシフェンなどの抗腫瘍性ホルモン薬、（２４）アルデスロイキン、インターロイキン２、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ‐１６）、インターフェロン α 、パクリタキセル、およびトレチノイン（ＡＴＲＡ）などの天然抗新生物薬、（２５）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンなどの天然抗悪性腫瘍薬、（２６）ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド天然抗新生物薬、（２７）ニコチンなどの自律神経薬、（２８）ベンズトロピンおよびトリヘキシフェニジルなどの抗コリン自律神経薬、（２９）アトロピンおよびオキシブチニンなどの抗ムスカリン抗コリン自律神経薬、（３０）ブロモクリプチンなどの麦角アルカロイド自律神経薬、（３１）ピロカルピンなどのコリン作動性副交感神経興奮薬、（３２）ピリドスチグミンなどのコリンエステラーゼ抑制副交感神経興奮薬、（３３）プラゾシンなどのα遮断交感神経遮断薬、（３４）アテノロールなどのβ遮断交感神経遮断薬、（３５）アルブテロールおよびドブタミンなどのアドレナリン作動性交感神経興奮剤、（３６）アスピリン（ＡＳＡ）（腸溶性ＡＳＡ）などの循環器疾患治療薬、（３７）アテノロールおよびプロプラノロールなどのβ遮断抗狭心症薬、（３８）ニフェジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断抗狭心症薬、（３９）硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）などの硝酸抗狭心症薬、（４０）ジゴキシンなどの強心配糖体抗不整脈薬、（４１）リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド、およびキニジンなどの第１級抗不整脈剤、（４２）アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、およびチモロールなどの第２級抗不整脈剤、（４３）アミオダロンなどの第３級抗不整脈剤、（４４）ジルチアゼムおよびベラパミルなどの第４級抗不整脈剤、（４５）プラゾシンなどのα遮断降圧剤、（４６）カプトプリルおよびエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）降圧剤、（４７）アテノロール、メトプロロール、ナドロール、およびプロパノロールなどのβ遮断降圧薬、（４８）ジルチアゼムおよびニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断血圧降下薬、（４９）クロニジンおよびメチルドーパなどの中枢性作用薬アドレナリン降圧剤、（５０）アミロリド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、およびスピロノラクトンなどの利尿降圧薬、（５１）ヒドララジンおよびミノキシジルなどの末梢血管拡張降圧剤、（５２）ゲムフィブロジルおよびプロブコールなどの抗高脂血症剤、（５３）コレスチラミンなどの胆汁酸金属イオン封鎖抗高脂血症剤、（５４）ロバスタチンおよびプラバスタチンなどのＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素抑制剤高脂血症用剤、（５５）アムリノン、ドブタミン、およびドーパミンなどの変力物質、（５６）ジゴキシンなどの強心配糖体変力物質、（５７）アルテプラーゼ（ＴＰＡ）、アニストレプラーゼ  、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなどの血栓溶解薬、（５８）コルヒチン、イソトレチノイン、メトトレキサート、ミノキシジル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）などの外皮用剤、（５９）ベータメタゾンおよびデキサメタゾンなどの外皮用コルチコステロイド抗炎症薬、（６０）アムホテリシンＢ、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびナイスタチンなどの抗真菌性局所用抗感染薬、（６１）アシクロビルなどの抗ウイルス局所性抗感染薬、（６２）フルオロウラシル（５‐ＦＵ）などの局所性抗新生物薬、（６３）ラクツロースなどの電解および腎臓作用薬、（６４）フロセミドなどのループ利尿薬、（６５）トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬、（６６）ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）などのサイアザイド系利尿薬、（６７）プロベネシドなどの尿酸排泄薬、（６８）リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼなどの酵素、（６９）アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなどの血栓溶解酵素、（７０）プロクロルペラジンなどの制吐薬、（７１）スルファサラジンなどのサリチル酸胃腸抗炎症薬、（７２）オメプラゾールなどの胃酸ポンプ抑制抗潰瘍薬、（７３）シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンなどのＨ２ブロッ���ー抗潰瘍薬、（７４）パンクレリパーゼなどの消化薬、（７５）エリスロマイシンなどの運動促進薬、（７６）フェンタニルなどのオピエート作動性静脈麻酔薬、（７７）エリスロポエチン、フィルグラスチム（Ｇ‐ＣＳＦ）、およびサルグラモスチム（ＧＭ‐ＣＳＦ）などの造血抗貧血薬、（７８）抗血友病因子１‐１０（ＡＨＦ１‐１０）などの凝固剤、（７９）ワルファリンなどの抗凝血剤、（８０）アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなどの血栓溶解酵素凝固薬、（８１）ブロモクリプチンなどのホルモンおよびホルモン調節剤、（８２）メトトレキサートなどの妊娠中絶薬、（８３）インスリンなどの抗糖尿病薬、（８４）エストロゲンおよびプロゲスチンなどの経口避妊薬、（８５）レボノルゲストレルおよびノルゲストレルなどのプロゲスチン避妊薬、（８６）共役エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、エストロゲン（エストラジオール、エストロン、およびエストロピペート）などのエストロゲン、（８７）クロミフェン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、およびメノトロピンなどの受精剤、（８８）カルシトニンなどの副甲状腺薬、（８９）デスモプレシン、ゴセレリン、オキシトシン、およびバソプレシン（ＡＤＨ）などの下垂体ホルモン、（９０）メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、およびプロゲステロンなどのプロゲスチン、（９１）レボチロキシンなどの甲状腺ホルモン、（９２）インターフェロンβ‐１ｂおよびインターフェロンβ‐１ｂなどの免疫生物学的薬物、（９３）免疫グロブリンＩＭ、ＩＭＩＧ、ＩＧＩＭおよび免疫グロブリンＩＶ、ＩＶＩＧ、ＩＧＩＶなどの免疫グロブリン、（９４）リドカインなどのアミド局所麻酔薬、（９５）ベンゾカインおよびプロカインなどのエステル局所麻酔薬、（９６）ベクロメタゾン、βメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンなどの筋骨格系コルチコステロイド抗炎症薬、（９７）アザチオプリン、シクロホスファミド、およびメトトレキサートなどの筋骨格系抗炎症免疫抑制薬、（９８）ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトラク、およびナプロキセンなどの筋骨格系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（９９）バクロフェン、シクロベンザプリン、およびジアゼパムなどの骨格筋弛緩薬、（１００）ピリドスチグミンなどの逆神経筋遮断骨格筋弛緩薬、（１０１）ニモジピン、リルゾール、タクリン、およびチクロピジンなどの神経系薬、（１０２）カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、およびバルプロ酸などの抗けいれん薬、（１０３）フェノバルビタールおよびプリミドンなどのバルビツール系抗けいれん薬、（１０４）クロナゼパム、ジアゼパム、およびなどのベンゾジアゼピン系抗けいれん薬、（１０５）ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、およびペルゴリドなどの抗パーキンソン病薬、（１０６）メクリジンなどの抗眩暈薬、（１０７）コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メタドン、およびモルヒネなどのオピエート作動薬、（１０８）ナロキソンなどのオピエート拮抗薬、（１０９）チモロールなどのβ遮断抗緑内障薬、（１１０）ピ��カルピンなどの縮瞳抗緑内障薬、（１１１）ゲンタマイシン、ネオマイシン、およびトブラマイシンなどの眼科系アミノグリコシド抗感染薬、（１１２）シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンなどの眼科系キノロン系抗感染薬、（１１３）デキサメタゾンおよびプレドニゾロンなどの眼科系コルチコステロイド抗炎症薬、（１１４）ジクロフェナクなどの眼科系非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（１１５）クロザピン、ハロペリドール、およびリスペリドンなどの抗精神病薬、（１１６）クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムなどのベンゾジアゼピン系抗不安薬、鎮静薬、ならびに睡眠薬、（１１７）メチルフェニデートおよびペモリンなどの精神刺激薬、（１１８）コデインなどの抗ウイルス局所抗感染薬、（１１９）テオフィリンなどの気管支拡張薬、（１２０）アルブテロールなどのアドレナリン作動性気管支拡張薬、（１２１）デキサメタゾンなどの呼吸器官コルチステロイド抗炎症薬、（１２２）フルマゼニルおよびナロキソンなどの解毒薬、（１２３）ペニシラミンなどの重金属拮抗薬／重金属キレート薬、（１２４）ジスルフィラム、ナルトレキソン、およびニコチンなどの薬物乱用抑制剤、（１２５）ブロモクリプチンなどの薬物乱用薬離脱薬、（１２６）鉄、カルシウム、およびマグネシウムなどのミネラル、（１２７）シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）およびナイアシン（ビタミンＢ３）などのビタミンＢ化合物、（１２８）アスコルビン酸などのビタミンＣ化合物、かつ（１２９）カルシトリオールなどのビタミンＤ化合物を含む。
【００４３】
前述に加え、以下のより通常には使用されない薬を、使用してもよい。クロルヘキシジン、油に入ったシピオン酸エストラジオール、油に入った吉草酸エストラジオール、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンナトリウム、イベルメクチン、レボドパ、ナファレリン、およびソマトロピン。さらに、以下の薬を使用してもよい。組換えβグルカン、ウシ型免疫グロブリン濃縮製剤、ウシ型スーパーオキシドジスムターゼ、フルオロウラシル、エピネフリンおよびウシ型コラーゲンを備える製剤、組換えヒルジン（ｒ‐Ｈｉｒ）、ＨＩＶ‐１免疫原、ヒト抗ＴＡＣ抗体、組換えヒト成長ホルモン（ｒ‐ｈＧＨ）、組換えヒトヘモグロビン（ｒ‐Ｈｂ）、組換えヒトメカセルミン（ｒ‐ＩＧＦ‐１）、組換えインターフェロンβ‐１ａ、レノグラスチム（Ｇ‐ＣＳＦ）、オランザピン、組換え甲状腺刺激ホルモン（ｒ‐ＴＳＨ）、ならびにトポテカン。
【００４４】
その上さらに、以下の静脈製品を使用してもよい。アシクロビルナトリウム、アルデスロイキン、アテノロール、硫酸ブレオマイシン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルボプラチン、カルムスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、エポエチンアルファ、エトポシド（ＶＰ‐１６）、フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、ガンシクロビルナトリウム、硫酸ゲンタマイシン、インターフェロンα、酢酸ロイプロリド、メペリジンＨＣｌ、メタドンＨＣｌ、メトトレキサートナトリウム、パクリタキセル、ラニチジンＨＣｌ、硫酸ビンブラスチン、およびジドブジン（ＡＺＴ）。
【００４５】
上記カテゴリーからの、有用な医薬品のさらなる特異的例には、（ａ）アンドロゲン抑制剤、代謝拮抗物質、細胞傷害性薬物、および免疫調節薬などの抗悪性腫瘍薬、（ｂ）デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、および塩酸クロルフェジアノールなどの鎮咳薬、（ｃ）マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、およびクエン酸フェニルトロキサミンなどの抗ヒスタミン剤、（ｄ）塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、およびエフェドリンなどの充血除去剤、（ｅ）リン酸コデイン、硫酸コデイン、およびモルヒネなどの様々なアルカロイド類、（ｆ）塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ならびにその他のアルカリ金属および  アルカリ土類金属塩などのミネラルサプリメント、（ｇ）コレストリラミンなどのイオン交換樹脂、（ｈ）Ｎ‐アセチルプロカインアミドなどの抗不整脈薬、（ｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、およびイブプロフェンなどの解熱薬ならびに鎮痛薬、（ｊ）塩酸フェニルプロパノールアミンまたはカフェインなどの食欲抑制剤、（ｋ）グアイフェネシンなどの去痰薬、（ｌ）水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムなどの酸中和剤、（ｍ）ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびアミノ酸、ホルモン、インターフェロンまたはサイトカイン、ならびに変異体および類似体を含むインターロイキン１‐１８、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および類似体、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子αおよびβ（ＴＮＦ‐αおよびβ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子相同因子（ＦＧＦＨＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン成長因子（ＩＧＦ）、浸潤抑制因子２（ＩＩＦ‐２）、骨形成タンパク質１〜７（ＢＭＰ１〜７）、ソマトスタチン、チモシンα‐１、γグロブリン、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、補体因子、ｈＧＨ、ｔＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯ、およびインスリンのようなその他の生理活性ペプチド性化合物などの生物学的製剤、かつ（ｎ）抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬、および抗生物質などの抗感染症薬を含む。
【００４６】
代わりに、医薬品は、メトクロプラミド、センサミドまたはノイセンサミド（Ｏｘｉｇｉｎｅ社製造）、プロフィロマイシン（Ｖｉｏｎ社製造）、ＲＳＲ１３（Ａｌｌｏｓ社製造）、チミタック（Ａｇｏｕｒｏｎ社製作）、エタニダゾールまたはロベングアン（Ｎｙｃｏｍｅｄ製造）、ガドリニウムテキサフリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ社製作）、ＢｕＤＲ／Ｂｒｏｘｉｎｅ（ＮｅｏＰｈａｒｍ社製作）、ＩＰｄＲ（Ｓｐａｒｔａ社製作）、ＣＲ２４１２（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ社製作）、ＬｌＸ（Ｔｅｒｒａｐｉｎ社製作）などの放射線増感剤でもよい。好ましくは、生物活性物質を、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、多糖、成長因子、ホルモン、抗血管形成因子、インターフェロンまたはサイトカイン、およびプロドラッグから成る群から選択する。特定的な一部の実施形態では、生物活性物質は治療薬またはプロドラッグ、最も好ましくは、パクリタキセル、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、および抗凝血剤などの化学療法薬ならびにその他の抗悪性腫瘍薬から成る群から選択される薬である。
【００４７】
生物活性物質は、治療有効量において使用される。生物活性物質の効果的な量は、使用されている特定の物質に拠る一方、約１％から約６５％の生物活性物質の量が望ましい場合がある。一部の生物活性物質に対しては、より少ない量を、効果的な処置レベルを達成するために使用してもよい。
【００４８】
定義
本願で使用される用語「高親和性」は、１μＭ未満の解離定数ＫＤを持つ、分子間の強い結合親和性を意味する。好ましいのは、ＫＤが１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、またはさらに１０ｐＭ以下より小さい場合である。さらにある一部の実施形態では、２つの分子は、共有結合的に結び付くことができる（ＫＤは基本的に０）。
【００４９】
用語「ｂｏｒｏ‐Ａｌａ」は、カルボキシレート基（ＣＯＯＨ）がボロニル基（Ｂ（ＯＨ）２）で置き換えられるアラニンの類似体を指す。同様に、用語「ｂｏｒｏ‐Ｐｒｏ」は、カルボキシレート基（ＣＯＯＨ）がボロニル基（Ｂ（ＯＨ）２）で置き換えられるプロリンの類似体を指す。より一般的には、用語「ｂｏｒｏ‐Ｘａａ」は、Ｘａａがアミノ酸残基である場合、カルボキシレート基（ＣＯＯＨ）がボロニル基（Ｂ（ＯＨ）２）で置き換えられるアミノ酸の類似体を指す。
【００５０】
用語「Ａｌａ‐ｂｏｒｏＰｒｏ」は、
【化１】
2009521441.tif 000002
【００５１】
を指す。
【００５２】
用語「Ａｌａ‐ｂｏｒｏＰｒｏチオキサミド」は、
【化２】
2009521441.tif 000003
【００５３】
を指す。
【００５４】
用語「Ｐｒｏ‐ｂｏｒｏＰｒｏ」は、
【化３】
2009521441.tif 000004
【００５５】
を指す。
【００５６】
化学命名法に関連して使用される、用語「チオキサム」は、化合物を指し、少なくとも１つのアミド基は、少なくとも１つのチオキサミド基によって置き換えられている。例えば、Ｐｒｏ（チオキサム）は、プロリン残基を指し、アミド基はチオキサミド基によって置き換えられている。
【００５７】
主題の方法により治療される「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト対象のいずれかを意味することができる。非ヒト対象は、家畜（例えば、牛、馬、豚、羊）およびペット（例えば、猫、犬）を含む。
【００５８】
用語「ＥＤ５０」は、患者の５０％における、グルコース応答性、ヘマトクリットの増加、腫瘍量の減少などの生理的測定における、臨床的に関連性のある改善または変化を提供するであろう薬の用量である。
【００５９】
用語「ＩＣ５０」は、例えば、生体内で、少なくとも５０％のＤＰＩＶ（またはその他のＰＰＣＥ）活性を抑制するのに必要とされる化合物の量といった、５０％で生物活性を抑制する薬の用量を意味する。
【００６０】
化合物は、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激する、あるいは刺激を引き起こすことができる場合、「インスリン分泌性活性」を有すると言われている。
【００６１】
本願で使用される用語「相互作用する」は、タンパク質‐タンパク質、タンパク質‐核酸、核酸‐核酸、タンパク質‐小分子、核酸‐小分子、または小分子‐小分子相互作用などの、分子間の全ての相互作用（例えば、生化学的、化学的、または生物物理学的相互作用）を含むことを意図している。
【００６２】
用語「ＬＤ５０」は、試験対象の５０％において致死的な、薬の用量を意味する。
【００６３】
用語「予防または治療」処置は、当該分野では認識されており、１つ以上の対象組成の宿主への投与を含む。望まない症状の臨床所見に先立って投与される（例えば、宿主動物の疾病またはその他の望まない状態）場合、そのとき処置は予防的であり（すなわち、望まない症状の発展に対し、宿主を保護する）、それに対し、望まない症状の所見の後投与される場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望まない症状またはその副作用を、減弱、寛解、または安定化することを意図している）。
【００６４】
用語「防止すること」は、当該分野では認識されており、局所再発（例えば、痛み）など、症状に関係して使用される際、癌などの疾病、心不全などの症候群複合体、またはその他いずれの医学的症状は、当該分野ではよく理解され、組成を受ない対象と比較して、ある対象における、医学的症状の頻度を減少するか、発症を遅延させるか、またはその他兆候を抑制する組成の投与を含む。このように、癌の防止は、例えば、処置を受けない対照集団と比較して、予防処置を受ける患者集団において、検出可能な癌の増殖の数を減少させる、ならびに／あるいは統計的におよび／または臨床的に優位な量によってなど、治療集団と対比して、未治療対照集団において、検出可能な癌の増殖の出現を遅延することを含む。感染の防止は、例えば、治療集団と対比して、未治療対照集団における、感染の診断数を減少、ならびに／あるいは治療集団と対比して、未治療対照集団における、感染兆候の発症を遅延させることを含む。痛みの防止は、例えば、治療集団と対比して、未治療対照集団における、対象によって経験される痛みの感覚の大きさを減少するか、またはその代わりに遅延させることを含む。
【００６５】
用語「治療係数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０と定義される薬の治療係数を指す。
【００６６】
主題の処置方法に関し、本発明のＤＰＩＶ抑制剤などの化合物の「治療有効量」は、望ましい薬用量の投与計画（哺乳類、好ましくはヒトに対する）の一部として投与される際、例えば、いずれの医学処置に適用可能な合理的な利益／危険性の割合といった、治療される疾患または症状、あるいは美容目的のために臨床的に許容できる標準に従い、兆候を軽減するか、症状を寛解するか、または疾病症状の発症を遅くする、調製における化合物の量を指す。
【００６７】
「単一経口薬用量処方」は、その薬に対するＥＣ５０と少なくとも同程度大きいが、ＬＤ５０よりは小さい血清濃度を生成するために、薬の量を提供する薬用量である。単一経口薬用量処方の別の尺度は、その薬に対するＩＣ５０と少なくとも同程度大きいが、ＬＤ５０よりは小さい血清濃度を生成するために必要な薬の量を提供することである。いずれの尺度によっても、単一経口薬用量処方は、好ましくは、ＬＤ５０より少なくとも１０％少ない、さらにより好ましくは少なくとも５０％、７５％、またはさらに９０％、ＬＤ５０よりも小さい血清濃度を生成する薬の量である。
【００６８】
脂肪族鎖は、以下に定義するアルキル、アルケニル、およびアルキニルのクラスを備える。直鎖状脂肪族鎖は、分岐していない炭素鎖成分に制限される。本願で使用されるように、用語「脂肪族基」は、直鎖状分岐鎖または環状脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの、飽和または不飽和脂肪族基を含む。
【００６９】
「アルキル」は、特定されない限り、特異化される炭素原子の数、または最大３０個までの炭素原子の数を有する、完全に飽和した環状あるいは非環状の、分岐または分岐していない炭素鎖成分を指す。例えば、１つから８つまでの炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル、ならびにこれらの成分の位置異性体であるそれらの成分などの成分を指す。１０個から３０個までの炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘクサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、およびテトラコシルを含む。一部の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その基幹に３０個以下（例えば、直鎖についてはＣ１‐Ｃ３０、分岐鎖についてはＣ３‐Ｃ３０）、およびより好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に３〜１０個の炭素原子、およびより好ましくは、環構造に５つ、６つ、または７つの炭素を有する。
【００７０】
炭素の数が、その他で特定されない限り、本願で使用される「低級アルキル」は、上記で定義するようなアルキル基を意味するが、１から１０までの炭素、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、およびｔｅｒｔ‐ブチルなど、１から６までの炭素原子をその基幹構造に有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。本出願を通じ、好ましいアルキル基は低級アルキルである。一部の実施形態では、アルキルとして本願で指定される置換基は、低級アルキルである。
【００７１】
用語「アルキルチオ」は、上記で定義されるような、そこに付着する硫黄成分を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、「アルキルチオ」成分は、‐（Ｓ）‐アルキル、‐（Ｓ）‐アルケニル、‐（Ｓ）‐アルキニル、および‐（Ｓ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１のうち１つによって表され、ｍおよびＲ１は以下に定義されている。典型的アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００７２】
「アルケニル」は、いずれの環状または非環状の、分岐あるいは分岐していない不飽和炭素鎖成分を指し、炭素原子の数に関する制限が特定されていない場合、指定される炭素原子の数、または最大２６個まで炭素原子を有し、成分には１つ以上の二重結合を有する。６つから２６個の炭素原子のアルケニルは、それらの様々な異性体形態におけるヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘクサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、およびテトラコセニルによって例証され、不飽和結合は、成分のどこにでも位置づけることができ、二重結合ににおいて（Ｚ）または（Ｅ）配置のいずれかを有することができる。
【００７３】
「アルキニル」は、アルケニルが示す範囲のヒドロカルビル成分を指すが、成分に１つ以上の三重結合を有する。
【００７４】
類似の置換は、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル、またはアルキニルを生成するため、アルケニルおよびアルキニル基に対し行うことができる。
【００７５】
本願で使用される用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、以下に定義されるように、それに付着する酸素成分を有するアルキル基を指す。典型的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシなどを含む。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に結合される、２つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルとするそのアルキルの置換基は、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アルケニル、‐Ｏ‐アルキニル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１のうち１つによって表すことができるような、アルコキシルであるか、アルコキシルに似ており、ｍおよびＲ１を以下に記載する。
【００７６】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該分野では認識され、例えば、以下の式によって表すことができる成分の、置換および非置換の両方のアミンを指し、
【化４】
2009521441.tif 000005
【００７７】
式中、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１を表すか、またはＲ３およびＲ５は、付着するＮ原子と共に、環構造に４つから８つの原子を有する複素環を完成し、Ｒ１は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ならびにｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数である。一部の実施形態では、Ｒ３または のうち１つ、たとえば Ｒ３ 、Ｒ５のみが、カルボニルであることができ、窒素は共にはイミドを形成しない。さらに一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５（および任意でＲ６）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１を表す。このように、本願で使用される用語「アルキルアミン」は、上記に定義するように、アミン基を意味し、それに付着する置換または非置換アルキルを有し、すなわち、Ｒ３およびＲ５のうち少なくとも１つはアルキル基である。一部の実施形態では、アミノ基またはアルキルアミンは塩基性となり、つまり、ｐＫａ≧７．００の共役酸を有する、すなわち、これらの官能基のプロトン化された形態は、水と比較して、約７．００高いｐＫａを有する。
【００７８】
本願で使用される用語「アリール」は、５、６、および７員の置換または非置換単一環芳香族基を含み、環の各々の原子は炭素であるか（すなわち、炭素環状アリール）であるか、または１つ以上の原子はへテロ原子（すなわち、ヘテロアリール）である。用語「アリール」は、２つ以上の炭素が隣接環に共通する２つ以上の環状環を有する、多環状環システムをも含み、環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環状は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであることができる。炭素環状アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。ヘテロアリール基は、置換または非置換芳香族の５から７員の環構造、より好ましくは、５から６員の環を含み、その環構造は１つから４つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。
【００７９】
用語「カルボニル」は、当該分野では認識されており、以下の式によって表されることができるような成分を含み、
【化５】
2009521441.tif 000006
【００８０】
Ｘは結合であるか、あるいは酸素または硫黄を表し、Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、または‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ１を表し、ｍおよびＲ１は上記に定義されている。Ｘが酸素であり、Ｒ７またはＲ８が水素でない場合、式は「エステル」を表す。 Ｘ が酸素であり、Ｒ７が上記に定義されるようなものの場合、成分は本願ではカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ７が水素の場合、式は「カルボン酸」を表す。 Ｘ が酸素であり、Ｒ８が水素である場合、式は「ギ酸」を表す。一般的には、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられている場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ７またはＲ８が水素ではない場合、式は「チオエステル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ７が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ８が水素である場合、式は「チオギ酸」基を表す。その一方、 Ｘ が結合であり、Ｒ７が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ７が水素の場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００８１】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、３から１０員の環構造、より好ましくは３から７員の環を指し、その環構造は１つから４つのへテロ原子を含む。複素環は多環であることもできる。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。複素環式環は、上記に記載するような、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル成分、芳香族成分、またはヘテロ芳香族成分、‐ＣＦ３、‐ＣＮなどの置換基で、１つ以上の位置で置換されることができる。
【００８２】
本願で使用されるように、用語「置換」は、有機化合物の容認できる置換基全てを含むよう意図されている。広範な態様では、容認できる置換基は、非環状および環状、分岐および無分岐、炭素環状および複素環式、芳香族および非芳香族である、有機化合物の置換基を含む。例証的な置換基は、例えば上記に記載されるものを含む。容認できる置換基は１つ以上であることができ、適する有機化合物に対し同一または異なることができる。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させる、本願に記載の有機化合物の水素置換基および／またはいずれの容認できる置換基を有してもよい。本発明は、いかなる形態でも、有機化合物の容認できる置換基によって、制限されることを意図しない。
【００８３】
用語「ヒドロカルビル」は、水素原子に付着する、最大２６個までの炭素原子の炭素鎖または環から成る、一価の炭化水素成分を指す。該用語は、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基 、 飽和および不飽和結合が混ざった基、 炭素環状環を含み、また、かかる基の組み合わせを含む。該用語は、直鎖、分岐鎖、環状構造またはその組み合わせを指す。
【００８４】
用語「ヒドロカルビレン」は、２価のヒドロカルビル成分を指す。典型的な例は、アルキレン、フェニレン、またはシクロヘキシレンを含む。好ましくは、ヒドロカルビレン鎖は完全に飽和し、および／または１つから１０個の炭素原子の鎖を有する。
【００８５】
本願に使用されるように、用語「ニトロ」は‐ＮＯ２を意味し、用語「ハロゲン」は‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、または‐Ｉを指定し、用語「スルフヒドリル」は‐ＳＨを意味し、用語「ヒドロキシル」は‐ＯＨを意味し、用語「スルホニル」は‐ＳＯ２‐を意味し、用語「アジド」は‐Ｎ３を意味し、用語「シアノ」は‐ＣＮを意味し、用語「イソシアナート」は‐ＮＣＯを意味し、用語「チオシアナート」は‐ＳＣＮを意味し、用語「イソチオシアナート」は‐ＮＣＳを意味し、および用語「シアナート」は‐ＯＣＮを意味する。
【００８６】
「置換」または「で置換」は、かかる置換は置換原子および置換基の許容される原子価に従い、置換はその結果、例えば、転位、環化、脱離などによる自然の形質転換を受けない、安定した化合物となるという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。
【００８７】
用語「スルファモイル」は、当該分野では認識されており、以下の式によって表すことができる成分を含み、
【化６】
2009521441.tif 000007
【００８８】
Ｒ３およびＲ５は上記で定義されている。
【００８９】
用語「スルフェート」は、当該分野では認識されており、以下の式によって表すことができる成分を含み、
【化７】
2009521441.tif 000008
【００９０】
Ｒ７は上記で定義されている。
【００９１】
用語「スルホンアミド」は、当該分野では認識されており、以下の式によって表すことができる成分を含み、
【化８】
2009521441.tif 000009
【００９２】
Ｒ３およびＲ８は上記で定義されている。
【００９３】
用語「スルホネート」は、当該分野では認識されており、以下の式によって表すことができる成分を含み、
【化９】
2009521441.tif 000010
【００９４】
Ｒ７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００９５】
本願で使用されるように、用語「スルホキシド」または「スルフィニル」は、以下の式によって表すことができる成分を指し、
【化１０】
2009521441.tif 000011
【００９６】
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールから成る群から選択される。
【００９７】
本願で使用される用語「チオキサミド」は、以下の式によって表すことができる成分を指し、
【化１１】
2009521441.tif 000012
【００９８】
Ｒｔは、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリール、好ましくは水素またはアルキルから成る群から選択される。さらに、「チオキサミド由来」化合物または「チオキサミド類似体」は、１つ以上のアミド基が１つ以上の対応するチオキサミド基によって置き換えられている化合物を指す。チオキサミドは、当該分野では「チオアミド」と呼ばれてもいる。
【００９９】
本願で使用されるように、いずれの構造で１度よりも多く発生する際、例えば、アルキル、ｍ、ｎなど、各発現の定義は、他の同一の構造でもその定義に無関係であることを意図している。
【０１００】
「生物加水分解性アミド」は、生理的条件下で、（例えば、ヒドロキシルおよびカルボン酸を形成するため）切断されるアミド成分を指す。生理的条件は、消化管（例えば、胃、腸）の酸性および塩基性環境、酵素切断、代謝、および他の生物学的過程を含み、好ましくは、哺乳類などの脊椎動物における生理的条件を指す。
【０１０１】
「生物加水分解性エステル」は、生理的条件下で、（例えば、ヒドロキシルおよびカルボン酸を形成するため）切断されるエステル成分を指す。生理的条件は、消化管（例えば、胃、腸）の酸性および塩基性環境、酵素切断、代謝、およびその他の生物学的過程を含み、好ましくは、哺乳類などの脊椎動物における生理的条件を指す。
【０１０２】
「生物加水分解性イミド」は、生理的条件下で、（例えば、ヒドロキシルおよびカルボン酸を形成するため）切断されるイミド成分を指す。生理的条件は、消化管（例えば、胃、腸）の酸性および塩基性環境、酵素切断、代謝、およびその他の生物学的過程を含み、好ましくは、哺乳類などの脊椎動物における生理的条件を指す。
【０１０３】
用語「アミノ酸残基」および「ペプチド残基」は、カルボキシル基の‐ＯＨを持たないアミノ酸またはペプチド分子を意味する。一般的には、アミノ酸および保護基を指定するための本願で使用される略称は、生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ‐ＩＵＢ委員会の推奨に基づく（Biochemistry 1972, 11, 1726〜1732参照）。例えば、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、およびＧｌｙは、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、およびグリシンの「残基」をそれぞれ表す。残基は、カルボキシル基のＯＨ部分およびαアミノ基のＨ部分を除去することによって、対応するαアミノ酸に由来する成分を意味する。用語「アミノ酸側鎖」は、K.D.Kopple、Peptides and Amino Acids, Benjamin, New York 1996の２ページおよび３３ページにより定義されるように、‐ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ部分を除くアミノ酸のその部分であり、通常のアミノ酸のかかる側鎖の例は、‐ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニンの側鎖）、‐ＣＨ２（ＣＨ３）‐ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシンの側鎖）、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシンの側鎖）、またはＨ‐（グリシンの側鎖）である。
【０１０４】
ほとんどの部分に対し、本発明の本出願において使用されるアミノ酸は、タンパク質で見つけられるか、アミノおよびカルボキシル基を包含する、かかるアミノ酸の自然発生同化または異化生成物である、それら自然発生アミノ酸である。特に適するアミノ酸側鎖は、以下のアミノ酸のものから選択される側鎖を含む。グリシン、アラニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、ならびにペプチジルグリカン細菌細胞壁の構成物として定義されている、それらのアミノ酸およびアミノ酸類似体。
【０１０５】
アミノ酸残基という用語は、Ｃ末端またはＮ末端保護アミノ酸誘導体（例えば、Ｎ末端またはＣ末端保護基で修飾される）とともに、本願で言及されるいずれの特異的アミノ酸の類似体、誘導体、および同類物もさらに含む。例えば、本発明ではアミノ酸類似体の使用を意図し、適切な官能基を持つ変異側鎖を有するアミノ酸類似体とともに、環化のためのカルボキシル、アミノ、またはその他の反応性前駆官能基をさらに提供する一方、側鎖を長くまたは短くする。例えば、主題の化合物は、例えば、シアノアラニン、カナバニン、ジエンコル酸、ノルロイシン、３‐リン酸化セリン、ホモセリン、ジヒドロキシ‐フェニルアラニン、５‐ヒドロキシトリプトファン、１‐メチルヒスチジン、３‐メチルヒスチジン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、またはジアミノ酪酸といった、アミノ酸類似体を含むことができる。本願に適する側鎖を有する、他の自然発生アミノ酸代謝物または前駆物質は、当業者によって認識されるであろうし、本発明の範囲内に含められる。
【０１０６】
また、アミノ酸の構造が立体異性体形態を許す場合、かかるアミノ酸の（Ｄ）および（Ｌ）立体異性体も含まれる。本願におけるアミノ酸およびアミノ酸残基の配置は、適切な記号（Ｄ）、（Ｌ）、または（ＤＬ）によって指定されており、さらに、配置を指定しない際には、アミノ酸または残基は配置（Ｄ）、（Ｌ）、または（ＤＬ）を有することができる。本発明の化合物のうち幾つかの構造は、不斉炭素原子を含むことに留意すべきであろう。従って、かかる不斉から起こる異性体を、本発明の範囲内で含むことは理解される。かかる異性体は、古典的な分離技術および立体的に制御される合成によって、実質的に純粋形態で得ることができる。本出願の目的のため、それとは反対に明確に述べられない限り、命名されるアミノ酸は、（Ｄ）および（Ｌ）立体異性体の両方を含むと解釈されるべきである。
【０１０７】
本願で使用される語句「保護基」は、反応性官能基を、望ましくない化学反応から保護する置換基を意味する。かかる保護基の例には、カルボン酸およびボロン酸のエステル、アルコールのエーテル、かつアルデヒドならびにケトンのアセタールおよびケタールを含む。例えば、本願で使用される語句「Ｎ末端保護基」または「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対し、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護するよう用いることができる、様々なアミノ保護基を指す。適切な基の例は、例えば、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、サクシニル、およびメトキシサクシニルといった、アシル保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）といった芳香族ウレタン保護基、ならびにｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの脂肪族ウレタン保護基などを含む。
【０１０８】
上記のように、本発明の一部の化合物は、特定の幾何的または立体異性形態において存在することがある。本発明では、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、ならびにその他のそれらの混合物を含む、本発明の範囲に含まれる全てのかかる化合物を意図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのかかる異性体およびその混合物を、本発明に含むよう意図されている。特定のエナンチオマーが好ましい一部の実施形態では、本発明の化合物は、２つのエナンチオマー各々が５０％の程度まで存在するラセミ体とは対照的に、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％、あるいは９８％または９９％よりもさらに大きな好ましいエナンチオマーを有するよう濃縮される。
【０１０９】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、エナンチオマーは、キラル補助基での不斉合成または誘導によって調製されてもよく、その結果得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を純粋な望ましいエナンチオマーを提供するよう切断する。代わりに、分子がアミノなどの基礎官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を包含する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸または塩基で形成され、続いて当該分野ではよく知られる分別再結晶、または当該分野ではよく知られる、クロマトグラフ的な手段によってこのように形成されるジアステレオマーの分割が続き、純粋なエナンチオマーの回収へと続く。
【０１１０】
本発明の目的のため、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th ed., 1986-87の内表紙に従い同定される。
【０１１１】
化合物は、ホルモンインスリンを刺激するか、あるいはホルモンインスリンの合成または発現の刺激を引き起こす場合、「インスリン分泌性の活性」を有すると言われている。
【０１１２】
本願で使用される用語「アミノ末端保護基」は、有機合成、とくにペプチド合成において典型的に用いられる、末端アミノ保護基を指す。保護基の既知であるカテゴリーのうちいずれもが、アセチルおよびベンゾイルなどのアシル保護基、ベンジルオキシカルボニルなどの芳香族ウレタン保護基、ならびにｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルなどの脂肪族ウレタン保護基を含め、用いることができる。例として、Gross and Mienhoffer, Eds., The  Peptides, Academic Press: New York, 1981, Vol.3, 3-88、およびGreen,T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed, Wiley: New York, 1991を参照されたい。好ましい保護基は、アリール‐、アラルキル‐、ヘテロアリール‐、およびヘテロアリールアルキル‐カルボニル、ならびにスルホニル成分を含む。
【０１１３】
用語「アミノ酸類似体」は、自然発生アミノ酸に構造的に類似する化合物を指し、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基、または側鎖官能基のいずれかは化学的に修飾されている。例えば、アスパラギン酸‐（β‐メチルエステル）はアスパラギン酸のアミノ酸類似体であるか、Ｎ‐エチルグリシンはグリシンのアミノ酸類似体であるか、またはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸類似体である。
【０１１４】
用語「胃腸炎」、「炎症性腸疾患」、および「胃腸管の炎症」は、食道から、Ｓ状結腸曲または直腸内の結腸末端までの、胃腸管のいずれの部分の炎症も意味するよう、本願で互換的に使用される。炎症は急性でありうるが、一般的に本発明の組成は、慢性症状を治療するために使用される。
【０１１５】
「単一経口薬用量処方」は、その薬に対するＥＣ５０と少なくとも同程度大きいが、ＬＤ５０よりも小さい血清濃度を生成するため、薬の量を提供する薬用量である。単一経口薬用量処方の別の尺度は、その薬に対するＩＣ５０と少なくとも同程度大きいが、ＬＤ５０よりも小さい血清濃度を生成するために必要な薬の量を提供することである。いずれの尺度によっても、単一経口薬用量処方は、好ましくは、ＬＤ５０より少なくとも１０％少ない、さらにより好ましくは少なくとも５０％、７５％、またはさらに９０％、ＬＤ５０よりも小さい血清濃度を生成する薬の量である。
【０１１６】
語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険性の比率と釣り合い、過剰な毒性、過敏、アレルギー反応、またはその他の問題、あるいは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適する、化合物、物質、組成、および／または剤形を指すよう、本願で用いられる。
【０１１７】
本願で使用される語句「薬学的に許容される担体」は、１つの器官または体の部分から、別の器官または体の部分へ、本発明の抑制剤を運ぶか輸送することに関与する液体または固体の注入剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入物質などの、薬学的に許容される物質、組成、または媒体を意味する。各担体は、処方のその他の構成要素に適合し、患者に有害ではないという意味で「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる幾つかの物質の例は、（１）乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖、（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）無発熱物質水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学処方において用いられるその他無毒適合性物質を含む。
【０１１８】
これらの例における、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。
【０１１９】
用語「薬学的機能性誘導体」は、例えば、哺乳類への投与の際に、抑制剤を（直接的または間接的に）提供することができる、エステルまたはアミドといった、本発明の抑制剤のいずれの薬学的に許容される誘導体を指す。かかる誘導体は、当業者にとっては、過度の実験なしに認識することが可能である。しかしながら、Burger’s Medicinal Chemistry  and Drug Discovery, 5th ed., Vol 1の教示は参考となる。
【０１２０】
本願で使用されるように、用語「生理的条件」は、生存可能な生物に適合し、および／または生存可能な哺乳類細胞内に典型的に存在する体温、ｐＨ、イオン強度、粘性などの生化学的パラメータを指す。
【０１２１】
本願で使用される用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、治療上の活性薬に変換される化合物を網羅する。プロドラッグを作るための通常の方法は、生理的条件下で、望ましい分子を示すため加水分解される、選択される成分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【０１２２】
用語「有効期間」は、典型的には、抑制剤の性能特徴が頂点で残存するための時間を指す。本願で使用されるように、用語「Ｔ９０」は、主題の抑制剤が、出発試料の活性の９０％を有するまで、例えば、１０％の減少まで下がるための、調製にかかる時間の量を指す。同様に、用語「Ｔ５０」は、主題の抑制剤が、出発試料の活性の５０％を有する点、例えば、５０％の減少まで下がるための、調製にかかる時間の量を指す。Ｔ９０またはＴ５０として報告されていようとも、抑制剤の所定の薬学的調製のための有効期間は、医療サービス提供者または患者による使用のため包装されるので、調製のため測定される。
【０１２３】
本願で使用されるように、用語「実質的に可溶性」は、室温で最低２４時間攪拌しないままで放置された際、層に分離せず沈殿物も形成しない、実質的に透明か濁っいるような溶液を形成するため、吸入プロペラ混合物内で溶解されうる抑制剤を指す。
【０１２４】
「経皮貼布」は、皮膚、または口内部に見られる膜などの粘膜を含む、いずれの適する外面を介し、患者へ薬を送達することができる、システムを意味する。かかる送達システムは、一般的には柔軟な裏当て、接着剤、および薬保持マトリクスを備え、裏当ては接着剤およびマトリクスを保護し、接着剤はシステム全てを患者の皮膚に付着させする。皮膚に触れると、薬保持マトリクスにより、抑制剤が皮膚に送られ、それから薬は皮膚を介し患者の体内へと通り抜ける。
【０１２５】
用語「４級化薬」は、４つよりも少ない置換基を有する窒素原子を、４つの置換基を持つ陽性荷電窒素原子に変換する化学物質を指す。「４級化薬」の例は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなど含む。
【０１２６】
用語「治療係数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義した薬の治療係数を指す。
【０１２７】
例えば、本発明のジペプチジルペプチダーゼ抑制剤といった、化合物の「治療有効量」は、主題の処置方法に関し、望ましい薬用量の投与計画（哺乳類、好ましくはヒトに対する）の一部として投与される際、例えば、いずれの医学処置に適用可能な妥当なな利益／危険性の比率といった、治療される疾患または症状、あるいは美容目的のために臨床的に許容できる標準に従い、兆候を軽減するか、症状を寛解するか、または疾病症状の発症を遅くすることをもたらす、調製における化合物の量を指す。
【０１２８】
例えば、本発明の抑制剤といった、化合物の「１日の治療有効量」は、主題の処置方法に関し、望ましい１日の薬用量の投与計画（哺乳類、好ましくはヒトに対する）の一部として投与される際、例えば、いずれの医学処置に適用可能な妥当な利益／危険性の比率といった、治療される疾患または症状、あるいは美容目的のために臨床的に許容できる標準に従い、兆候を軽減するか、症状を寛解するか、または疾病症状の発症を遅くすることをもたらす、調製における化合物の量を指す。
【０１２９】
本願で述べる全ての一般的な構造は、置換基の適切な組み合わせに関し、結合価および安定性によって許される、それらの実施形態を網羅することを意図することは理解されるであろう。
【０１３０】
例示的実施形態
（ｉ）化合物
有用な化合物を、以下に様々な式を使用し記述する。各々の場合において、式内の変数は、各個別式に対し特定してに定義される。１つの式に対し定義されていない変数は、類似の式のための他のどこかの定義との類似性によって、解釈されてもよいが、１つの式に対する変数の定義を、別の式のために提供された定義を変動するために使用するべきではない。
【０１３１】
実施形態Ａ
本発明の方法に使用する化合物の典型的クラスを、式Ｉで示す。
【化１２】
2009521441.tif 000013
【０１３２】
式中、
Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、４から８員の複素環を表し、
Ｚは、ＣまたはＮを表し、
Ｗは、例えば−ＣＮ、−ＣＮ＝ＮＲ５、
【化１３】
2009521441.tif 000014
【０１３３】
である対象プロテアーゼの活性部位残基に反応する官能基を表し、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、または
【化１４】
2009521441.tif 000015
【０１３４】
を表し、Ｒ１とＮとの間の結合はチオキサミド結合であり、
Ｒ２は存在しないか、あるいは環Ａへの１つ以上の置換を表し、それぞれ、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメートまたはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ，‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル，‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１５】
2009521441.tif 000016
【０１３５】
または
【化１６】
2009521441.tif 000017
【０１３６】
であり、
ＺがＮである場合、Ｒ３は存在せず、
ＺがＣである場合、Ｒ３は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１７】
2009521441.tif 000018
【０１３７】
または
【化１８】
2009521441.tif 000019
【０１３８】
を表し、
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化１９】
2009521441.tif 000020
【０１３９】
を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ’７は、各出現に対し、水素または置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｙ１およびＹ２は独立してあるいは共にＯＨ、またはヒドロキシル基に加水分解できる基であってもよい。Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含み（ピナコルまたは類似体など）、
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＲ’７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７または薬学的に許容される塩を表し、またはＲ５１およびＲ５２は、それが結合するリン原子とともに、環構造内の５から８個の原子を有する複素環式を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３はそれぞれ水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０１４０】
特定の実施形態にでは、環Ａは，例えば以下で示される５‐、６‐、または７‐員環であり、
【化２０】
2009521441.tif 000021
【０１４１】
さらに望ましくは、５または６員環である。任意に、環は、さらに置換されてもよい。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｗは、
【化２１】
2009521441.tif 000022
【０１４３】
を表す。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化２２】
2009521441.tif 000023
【０１４５】
であり、Ｒ３６は、低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基であり、Ｒ３８は水素であり、またはＲ３６およびＲ３８は、共に、上記Ａについての定義のとおり、ＮおよびＣα炭素を含む、４から７員の複素環を形成し、Ｒ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸の類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチドの類似体、またはアミノ保護基を表す。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ２は存在しないか、または低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基を表す。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素または低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基である。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ５は水素またはハロゲン化した低級アルキルである。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｘ１はフッ素であり、ハロゲンの場合、Ｘ２およびＸ３は、フッ素である。
【０１５０】
加水分解で、ボロン酸エステルおよびハロゲン化物など、いずれかの当該化合物、およびアセタール、へミアセタール、ケタール、ヘミケタール、および環状ジペプチド類似体を含むカルボニル同等物に変換できるいかなる化合物も同等と見なされる。
【０１５１】
より長いペプチド配列は、特定のプロテアーゼの抑制に必要であり、一部の場合において抑制の特異性を向上する。
【０１５２】
特定の実施形態において、主題の方法は、ＤＰＩＶ抑制剤として、アミノ酸またはチオキサミドで修飾されたアミノ酸などのアミノ酸誘導体のボロン酸類似体を使用する。例えば、本発明は、対象方法におけるボロ‐プロリル誘導体の用途を意図する。本発明の抑制剤から派生する例示的なボロン酸を、式ＩＩで示す。
【化２３】
2009521441.tif 000024
【０１５３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、または
【化２４】
2009521441.tif 000025
【０１５４】
を表し、Ｒ１とＮとの間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化２５】
2009521441.tif 000026
【０１５５】
を表し、
Ｒ７は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルケニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
または、Ｒ８およびＲ９は、それに付着するＮ原子と共に、環構造内の４から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する−Ｂ＝Ｏ原子と共に、環構造内の５から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０１５６】
別の実施形態において、化合物には、プロリンまたはチオキサミド誘導体などのプロリル誘導体のアルデヒド類似体が含まれる。本発明の例示的なアルデヒドから派生する化合物を、式ＩＩＩで示す。
【化２６】
2009521441.tif 000027
【０１５７】
式中、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、または
【化２７】
2009521441.tif 000028
【０１５８】
を表し、Ｒ１とＮとの間の結合はチオキサミド結合であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化２８】
2009521441.tif 000029
【０１５９】
を表し、
Ｒ７は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を表し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルケニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し
または、Ｒ８およびＲ９は、それが付着するＮ原子と共に、環構造内の４から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０１６０】
さらなる実施形態において、化合物には、アミノ酸のハロ−メチルケトン類似体またはチオキサミドで修復されたアミノ酸などのアミノ酸誘導体が含まれる。本クラスの例示的化合物を式ＩＶで示す。
【化２９】
2009521441.tif 000030
【０１６１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、または
【化３０】
2009521441.tif 000031
【０１６２】
を表し、Ｒ１とＮとの間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化３１】
2009521441.tif 000032
【０１６３】
を表し、
Ｒ７は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルケニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
または、Ｒ８およびＲ９は、それが付着するＮ原子と共に、環構造内の４から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１〜８の範囲内の整数であり、ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０１６４】
特定の実施形態において、化合物は、ペプチドまたはペプチド模倣薬である。Ｐ１特異性位置にあるプロリル基またはその類似体およびアラニン、ロイシン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはメチオニン、またはチオキサミド類似体などのその類似体など、Ｐ２特異性位置にある無極性アミノ酸を含む。例えば、化合物は、Ala-ProまたはPro-Proジペプチド配列、またはその同等物を含み、式ＶおよびＶＩで示されてもよい。
【化３２】
2009521441.tif 000033
【０１６５】
特定の実施形態において、環Ａは、５、６、または７員環であり、例えば以下で示される。
【化３３】
2009521441.tif 000034
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ３２は、低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基である。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ３０はＣ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、またはアミノ保護基を表し、適用可能な場合、それが付着するＲ３０とＮとの間の結合は、任意に、チオキサミド結合である。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ３０はＨである。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ２は存在しない、あるいはハロゲン、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３４】
2009521441.tif 000035
【０１７０】
または、低級アルキルなどの小さな疎水基である。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｚは、Ｃであり、Ｒ３は水素または低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基である。
【０１７２】
対象方法に使用する化合物の別の典型的クラスには、例えば、１つ以上のアミド基は１つ以上のチオキサミド基により置換されるジアステレオマー配置を保護する（Ｄ）‐Ａｌａ‐（Ｌ）‐Ａｌａのペプチドおよびペプチド模倣薬が含まれる。そのような化合物には、式ＶＩＩで示される化合物が含まれる。
【化３５】
2009521441.tif 000036
【０１７３】
式中、
Ｗは、例えば‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化３６】
2009521441.tif 000037
【０１７４】
である、対象とするプロテアーゼの活性部位残基に反応する官能基を表し、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、またはアミノ保護基、または
【化３７】
2009521441.tif 000038
【０１７５】
を表し、
適用可能な場合、それが付着するＲ１とＮとの間の結合は、任意にチオキサミド結合である。
【０１７６】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化３８】
2009521441.tif 000039
【０１７７】
を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ’７は、各出現に対し、水素または置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を表し、
Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、小さな疎水基を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立あるいは共にＯＨ、またはＹ１およびＹ２が、環構造内（ピナコルまたは類似体など）に５から８個の原子を有する環を介して結合する環状誘導体を含むヒドロキシル基に加水分解することができる基であってもよく、
Ｒ５０は、ＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＲ’７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、または薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ５１およびＲ５２は、それが付着するリン原子とともに、環構造内の５から８個の原子を有する複素環式環を完成し、Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立に、水素またはハロゲンを表し、
ｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３９】
2009521441.tif 000040
【０１７９】
または
【化４０】
2009521441.tif 000041
【０１８０】
であり、
Ｒ３６は、低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基であり、Ｒ３８は、水素であり、またはＲ３６およびＲ３８は、上記Ａに定義されたとおり、共にＮおよびＣα炭素を含む４〜７員複素環を形成し、Ｒ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、またはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、またはアミノ保護基を表す。
【０１８１】
特定の実施形態において、ＺはＣであり、Ｒ３は水素または低級アルキルまたはハロゲンなどの小さな疎水基である。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素またはハロゲン化された低級アルキルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｘ１は、フッ素であり、ハロゲンの場合、Ｘ２およびＸ３は、フッ素である。
【０１８４】
特定の実施形態において、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、タート−ブチルなどの低級アルキルを表す。
【０１８５】
実施形態Ｂ
本発明の方法に使用される化合物の別の典型的なクラスを式ＶＩＩＩで示す。
【化４１】
2009521441.tif 000042
【０１８６】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基により任意に置換されたメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、
Ｒ２は、分岐低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基により任意に置換されたシクロヘキシル、ｔ−ブチルなどの大きな疎水基を表し、
Ｒ３は、水素またはアミノ保護基、望ましくは水素を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、アミノ‐保護基、または
【化４２】
2009521441.tif 000043
【０１８７】
望ましくは水素を表し、適用できる場合、それが付着するＲ４とＮとの結合は、任意にチオキサミド結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、または薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付着するＯ‐Ｂ‐Ｏ原子と共に、環構造内の５〜８原子を有する複素環式環を完成し、
ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲内の整数である。
【０１８８】
別の実施形態において、対象化合物には、アラニンまたはチオキサミドで修飾された誘導体などのアラニル誘導体のアルデヒド類似体が含まれる。本発明の例示的化合物を、式ＩＸで示す。
【化４３】
2009521441.tif 000044
【０１８９】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、望ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で任意に置換されたメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、
Ｒ２は、分岐低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で任意に置換されたシクロへキシル、ｔ−ブチルなどの大きな疎水基を表し、
Ｒ３は、水素またはアミノ保護基、望ましくは、水素を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、アミノ保護基、または
【化４４】
2009521441.tif 000045
【０１９０】
望ましくは、水素を表し、適用可能な場合、それが付着するＲ４とＮとの結合は、チオキサミド結合である。
【０１９１】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
ｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数である。
【０１９２】
さらなる実施形態において、化合物は、アミノ酸またはチオキサミドにより修飾されたアミノ酸のハロ−メチルケトン類似体である。本クラスの例示的抑制剤には、式Ｘで示す化合物が含まれる。
【化４５】
2009521441.tif 000046
【０１９３】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で任意に置換されたメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、
Ｒ２は、分岐低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で任意に置換された、シクロヘキシル、ｔ−ブチルなどの大きな疎水基を表し、
Ｒ３は、水素またはアミノ保護基、望ましくは水素を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、アミノ保護基、または
【化４６】
2009521441.tif 000047
【０１９４】
望ましくは水素を表し、適用可能な場合、それが付着するＲ４とＮとの間の結合は、任意にチオキサミド結合であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ、水素またはハロゲンを表し、
ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲内の整数である。
【０１９５】
特定の実施形態において、化合物は、アラニル基またはＰ１特異性位置にあるチオキサミド類似体およびＰ２特異性位置にある非自然発生アミノ酸、およびチオキサミド類似体などのその類似体を含むペプチド、またはペプチド模倣薬である。例えば、化合物は、シクロヘキシルグリシン-Alaまたはｔ−ブチルグリシン-Alaジペプチド配列またはその同等物を含み、式ＸＩで示すことができる。
【化４７】
2009521441.tif 000048
【０１９６】
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で任意に置換されたメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、
Ｒ２は、分岐低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上に小さな置換基で任意に置換されたシクロヘキシル、ｔ−ブチルなどの大きな疎水基を表し、
Ｒ３は、水素またはアミノ保護基、望ましくは、水素を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、アミノ保護基、または
【化４８】
2009521441.tif 000049
【０１９７】
望ましくは、それが付着するＲ４とＮとの間の結合が、適用可能な場合、任意にチオキサミド結合である水素を表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を表し、
Ｗは、例えば‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５３、
【化４９】
2009521441.tif 000050
【０１９８】
である、対象プロテアーゼの活性部位残基に反応する官能基を表し、
望ましくは、
【化５０】
2009521441.tif 000051
【０１９９】
であり、
Ｙ１およびＹ２は、独立してＯＨまたは例えば、生理的状態下で、Ｙ１およびＹ２が環構造内の５〜８原子を有する環を介して結合する環状誘導体（ピナコルまたは類似体など）を含むアルコキシ、アリールオキシなどのヒドロキシル基に加水分解できる基である。
【０２００】
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＲ’７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、または薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが付着するリン原子と共に、環構造内の５〜８原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ５３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）‐Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ，‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ，‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７、望ましくは水素、またはハロゲン化された低級アルキルを表し、
Ｘ１は、ハロゲン、望ましくはフッ素を表し、
ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲内の整数であり、
ｎは、１〜８の範囲内の整数である。
【０２０１】
対象方法に使用する化合物の別の典型的なクラスには、（Ｌ）‐Ａｌａ‐（Ｌ）‐シクロヘキシルグリシンまたは、例えば、部分の立体分布を維持する、そのチオキサミド類似体のペプチドおよびペプチド模倣薬が含まれる。そのような抑制剤には、式ＸＩＩで示される化合物が含まれる。
【化５１】
2009521441.tif 000052
【０２０２】
式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の小さな置換基で、任意に置換されたメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、
Ｒ２は、分岐低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、望ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上に小さな置換基で任意に置換されたシクロヘキシル、ｔ‐ブチルなどの大きな疎水基を表し、
Ｒ３は、水素またはアミノ保護基、望ましくは水素を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、アミノ保護基、または
【化５２】
2009521441.tif 000053
【０２０３】
望ましくは、それが付着するＲ４とＮとの間の結合が、適用可能な場合、任意にチオキサミド結合である水素を表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を表し、
Ｗは、例えばＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５３、
【化５３】
2009521441.tif 000054
【０２０４】
である、対象プロテアーゼの活性部位残基に反応する官能基を表し、
望ましくは、
【化５４】
2009521441.tif 000055
【０２０５】
であり、
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯＨまたは例えば生理的状態下で、アルコキシ、アリールオキシなどのヒドロキシル基に加水分解できる基であり、環構造内の５から８個の原子を有する環を介して結合する環状誘導体（ピナコルまたは類似体など）を含み、
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＲ’７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７または薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが付着するリン原子と共に環構造内の５〜８原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ５３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）‐Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７、望ましくは水素またはハロゲン化された低級アルキルを表し、
Ｘ１は、ハロゲン、望ましくはフッ素を表し、
ｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０２０６】
実施形態Ｃ
本発明の方法に使用する化合物の典型的クラスは、式ＩＩＩによって示されるか、
Ａ‐Ｇ（ＸＩＩＩ）
または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは、活性化プロテアーゼに対する基質である、ペプチジル成分を表し、
ＡおよびＧは、活性化プロテアーゼにより切断される結合によって、共有結合的に結合され、
Ｇは、活性化セリンプロテアーゼによりＡから切断される際、以下の１つまたは両方によって、特徴付けられる標的プロテアーゼの抑制剤を表し、それは、プロト脱ホウ素化を受け、および／または標的プロテアーゼを１００ｎＭ以下のＫｉで抑制することであり、
ならびに式ＸＩＩＩの化合物は、１つ以上のチオキサミド基を備える。
【０２０７】
一部の実施形態では、活性化プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、またはメタロプロテアーゼであることができる。同様に、標的プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、またはメタロプロテアーゼであることができる。一部の実施形態では、標的および活性化プロテアーゼはセリンプロテアーゼである。
【０２０８】
一部の実施形態では、活性化プロテアーゼは、ＤＰＰ  ＩＶ、ＤＰＰ  ＩＩ、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、およびプロリルカルボキシペプチダーゼから成る群から選択されるような、プロリル後切断プロテアーゼである。一部の実施形態では、プロリル後切断プロテアーゼはエンドペプチダーゼであり、Ａは遮断されたアミノ末端を含む。
【０２０９】
その他の実施形態では、活性化プロテアーゼは、トロンビン（因子Ｘ）、マトリプターゼ、ファルシパイン、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、およびそれらへのプロテアーゼ相同物から成る群から選択される。
【０２１０】
一部の実施形態では、標的プロテアーゼは、ＤＰＰ  ＩＶ、ＤＰＰ  ＩＩ、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、およびプロリルカルボキシペプチダーゼから成る群から選択されるような、プロリル後切断プロテアーゼである。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｇは、例えば、自然発生アミノ酸またはその類似体に由来する、ジペプチジル成分である。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｇは、活性化セリンプロテアーゼから切断される際、標的プロテアーゼを１００ｎＭ以下、一部の実施形態では、１０、１、または０．１ｎＭ以下のＫｉで抑制する、標的プロテアーゼの抑制剤を表す。
【０２１３】
一部の実施形態では、抑制剤Ｇに対する血清での半減期（Ｔ１／２）は、２４時間よりも少なく、さらにより好ましくは１０時間、１時間、またはさらに１０分よりも少ない。
【０２１４】
一部の実施形態では、アドレス成分Ａは、例えば、２〜１０個のアミノ酸残基、より好ましくは２〜４つの残基のＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体を表し、活性化酵素のための基質である。一部の実施形態では、Ａはジペプチジルまたはトリペプチジル成分である。一部の実施形態では、Ａは自然発生アミノ酸またはその類似体に由来し、一部の実施形態では、Ａの少なくとも１つの残基は、非自然発生アミノ酸類似体である。
【０２１５】
一部の実施形態では、アドレス成分Ａが、ＤＰＰ  ＩＶの基質である際のように、ペプチドまたはペプチド類似体のアミノ末端は、好ましくは、メチル基などの低級アルキルといったアミノ末端保護基で遮断される。
【０２１６】
一部の実施形態では、抑制剤成分Ｇは、ジペプチジル成分のカルボキシル末端を置き換えるプロテアーゼの活性部位にて、共有結合付加物を残基で形成することができる、ジペプチジル成分および求電子官能基である。例えば、抑制剤成分Ｇは、式ＸＩＶで示すことができ、
Ｘａａ１‐Ｘａａ２‐Ｗ      （ＸＩＶ）
式中、
Ｘａａ１は、自然発生アミノ酸またはその類似体であり、Ｘａａ１はチオキサミド基を包含し、
Ｘａａ２は、自然発生アミノ酸またはその類似体であり、
Ｗは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、例えば、‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化５５】
2009521441.tif 000056
【０２１７】
のような共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ、Ｙ１およびＹ２は、環構造（ピナコールまたは同様のものなど）内で５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０は、ＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表すか、あるいはＲ５１およびＲ５２は付着するリン原子と共に、環構造において５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々、水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、ｎは１から８の範囲内の整数である。
【０２１８】
本発明のプロソフト抑制剤は、それ自身でプロト脱ホウ素化を受けず、活性化プロテアーゼによって切断る前に、選択される標的酵素またはその他の酵素を、いずれの有意な程度までは抑制しないよう構成されうる。すなわち、プロソフト抑制剤は、それ自身は不活性であるが、アドレス成分Ａをプロソフト抑制剤から取り除く際、体内で活性抑制剤成分Ｇを生成する。
【０２１９】
本発明のプロソフト抑制剤分子を、典型的なプロドラッグと異なるものとする特徴の一つは、抑制剤成分が、標的近くで活性形態において発生した後、例えば、標的酵素から離れて拡散し、それにより、患者のその他の部位に発生する酵素が抑制され、その結果起こる有害な副作用の可能性を減少するように、長い時間をかけて不活性化を受けることである。標的酵素の近くに活性形態で、この「プログラム」非活性化機構と共に放出されるこの組み合わせにより、本発明の分子は、それ自身で使用する抑制剤成分に比べ、より特異的で、より効果的、およびより安全（すなわち、より少ない副作用を有する）となる。
【０２２０】
一部の実施形態では、抑制剤成分Ｇは、例えば、チオアミド成分を備える自然発生アミノ酸またはアミノ酸類似体に由来する、ジペプチジル成分である。
【０２２１】
一部の実施形態では、抑制剤成分Ｇは標的プロテアーゼの抑制剤であり、活性化プロテアーゼによりプロソフト抑制剤から切断される際、１００ｎＭ（１０‐７Ｍ）以下のＫｉで、さらにより好ましくは、２５ｎＭ、１０ｎＭ（１０‐８Ｍ）、１ｎＭ（１０‐９Ｍ）、または０．１ｎＭ（１０‐１０Ｍ）未満のＫｉで、標的プロテアーゼを抑制する。一部の実施形態では、１０‐１１Ｍおよびさらに１０‐１２のＫｉを、主題の抑制剤成分に対し測定または推定している。
【０２２２】
一部の実施形態では、プロソフト抑制剤に対する治療係数は、抑制剤成分のみに対する治療係数よりも、少なくとも２倍、さらにより好ましくは５、１０、５０、または１００倍大きい。
【０２２３】
主題のプロソフト抑制剤の多くについて、抑制剤成分それ自体に関する別の改善は、溶液、油、または固体製剤などの、薬学的調製における安定性の増大である。かかる安定性は、有効期間の上で発現することができる。一部の実施形態では、主題のプロソフト抑制剤は、少なくとも７日、およびさらにより好ましくは少なくとも２０、５０、１００、またはさらに２００日のＴ９０を有する。一部の実施形態では、主題のプロソフト抑制剤は、少なくとも２０日、およびさらにより好ましくは少なくとも５０、１００、２００、またはさらに４００日のＴ５０を有する。一部の実施形態では、主題のプロソフト抑制剤は、少なくとも２０、５０、１００、またはさらに２００日の固体、単一、経口薬用量処方として、Ｔ９０を有する。一部の実施形態では、主題のプロソフト抑制剤は、少なくとも２０、５０、１００、またはさらに２００日の液体、単一薬用量としての、Ｔ９０を有する。
【０２２４】
プロソフト抑制剤の好ましい医薬品調製は、実質的に無発熱である。例えば、一部の実施形態では、ゲルクロット経由方法（付録Ｅの毒素ガイド内に述べるように、ＦＤＡ限界を許容する最大と比較する限界試験）により検定されるような、主題の調製の内毒素濃度は、１０ＥＵ／ｍＬまたはＥＵ／単一薬用量処方、およびさらにより好ましくは５、１、ならびにはさらに０．１ＥＵ／ｍＬまたはＥＵ／単一薬用量処方よりも少ない。
【０２２５】
一部の実施形態では、ボーラス投与、経口薬用量、または吸入薬用量などの、プロソフト抑制剤の単一投与は、少なくとも４時間、およびさらにより好ましくは少なくとも８、１２、またはさらに１６時間の期間に対する抑制剤成分Ｇの治療有効量（≧ＥＤ５０濃度）を提供するなど、持続する生体内効果を実現ができる。
【０２２６】
一部の実施形態では、放出抑制剤成分Ｇおよび特に不活性化合物は、血清またはその他の生物学的に関連性のある流体内で、１０時間よりも大きな半減期（例えば、低分子量断片への分解に関係）、およびさらにより好ましくは２４、４８、または１２０時間よりも大きな半減期を有する。
【０２２７】
本発明の処方は、経口、頬側、親、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、植え込み式、または直腸内投与用に特に処方されたものを含む。一部の実施形態では、主題の抑制剤は経口的に利用可能であり、ヒトの患者への経口投与に適する、固体の薬用量処方の形態で提供されることができる。一部の実施形態では、主題の抑制剤は経皮的に活性であり、外用クリームまたは懸濁液、あるいは経皮貼布の形態で提供されることができる。
【０２２８】
本発明の別の態様では、１つ以上の主題のプロソフト抑制剤、および患者への製剤の投与を記述する説明書（文字または／図入り）を含む、医薬品パッケージを提供する。例にすぎないが、例示的パッケージは適切に投与され、代謝性疾患、胃腸疾患、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高脂血症、外皮用または粘膜疾患、乾癬、腸の痛み、便秘、自己免疫性疾患、脳脊髄炎、補体媒介疾患、糸球体腎炎、脂肪萎縮症、組織の損傷、心身、うつ病性、および神経精神医学的疾患、ＨＩＶ感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植片拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、およびストレス誘発性流産の治療または予防のうち１つ以上に対する説明書を含む。
【０２２９】
好ましくは、パッケージは、単一経口薬用量処方として提供される、１つ以上のプロソフト抑制剤を含む。
【０２３０】
プロソフト抑制剤が１つ以上のキラル中心を含む際、一部の実施形態では、プロソフト抑制剤を、少なくとも７５モル％、およびさらにより好ましくは、少なくとも８５、９０、９５、または９９モル％の、そのプロソフト抑制剤のユートマー（ディストマーに関係）として提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、プロソフト抑制剤は、式ＸＶ内に示されるテトラペプチジル成分であり、
Ｘａａ１’‐Ｘａａ２’‐Ｘａａ１‐Ｘａａ２‐Ｗ  （ＸＶ）
式中、
Ｘａａ１’、Ｘａａ２’、およびＸａａ２は、各々独立して、自然発生アミノ酸またはその類似体を表し、
Ｘａａ１は、自然発生アミノ酸またはその類似体であり、Ｘａａ１はチオキサミド基を包含し、
Ｗは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、例えば、‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化５６】
2009521441.tif 000057
【０２３２】
といった、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ５は、各出現に対し独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は、各出現に対し独立して、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができるか、Ｙ１およびＹ２は、環構造（ピナコールまたは同様のものなど）内で５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０は、ＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表すか、あるいはＲ５１およびＲ５２は付着するリン原子と共に、環構造において５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々、水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、ｎは１から８の範囲内の整数である。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｘａａ１’はアミノ末端保護基を含み、
一部の実施形態では、Ｘａａ１’は、例えば、そのうちの１つも水素ではない４つの置換基を有する炭素の、テトラ置換Ｃβ炭素を有するアミノ酸類似体である。例えば、Ｘａａ１’は、以下の式に示されるアミノ酸類似体であることができ、
【化５７】
2009521441.tif 000058
【０２３４】
式中、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、低級アルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ１０は、低級アルキル、アリール、ヒドロキシル基、または‐（ＣＨ２）ｍ‐ＣＯＯＨを表し、
Ｚは水素またはアミノ末端保護基を表し、
ｍは０、１、または２である。
【０２３５】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、およびさらにより好ましくは、メチルを表す。一部の実施形態では、Ｒ１０は低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、およびさらにより好ましくはメチルを表す。その他の一部の実施形態では、Ｒ１０は、フェニルまたはヒドロキシフェニル（好ましくは、パラ‐ヒドロキシ）などの、アリールを表す。さらにその他の一部の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシル基を表す。一部の実施形態では、Ｒ１０は‐（ＣＨ２）ｍ‐ＣＯＯＨを表し、ｍは０、１、または２であり、好ましくは、ｍは０または１である。
【０２３６】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）である。
【０２３７】
一部の実施形態ではＲ２は欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表す。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素または低級アルキルを表す。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルを表す。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＯＨである。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２である。
【０２４２】
一般的には、主題のプロソフト抑制剤を、抑制剤成分の標的酵素と同一または異なる酵素によって活性化されるか否かに基づき、２つの別々の型に分割することができる。第１の型は、１型または標的活性化スマートプロテアーゼ抑制剤（ＴＡＳＰＩ）、第２の型は２型または標的指向性スマートプロテアーゼ抑制剤（ＴＤＳＰＩ）と呼ばれるであろう。プロソフト抑制剤の両実施形態は、抑制剤成分が標的酵素から拡散するに伴い、標的酵素に対し活性構成成分の特異的送達を提供し、抑制剤活性の減弱を提供する。
【０２４３】
本発明のＴＤＳＰＩは、標的酵素の組織または細胞の特異的抑制に対し、さらなる見込みを提示する。言い換えれば、ＴＤＳＰＩは、１つの所与の細胞または組織の型において、所与の酵素を抑制し、別の型では抑制しないという見込みを提示する。例えば、体の細胞全てが、プロテアソームプロテアーゼ複合体を包含する。プロテアソーム機能の抑制は、多くの実用的な治療および予防の応用を有する。しかしながら、細胞または組織型の選択的様式で、プロテアソーム活性の抑制を提供するのは困難である。本発明の一部の実施形態では、ＴＤＳＰＩを、選択的様式で、意図される標的細胞または組織内で発現するか、あるいは隣接して発現するプロテアーゼに対する、アドレス成分を有するプロソフト抑制剤を使用することにより、プロテアソーム抑制剤成分を送達するよう構成することができる。例えば、ＴＤＳＰＩを、ＦＡＰまたは前立腺特異抗原（ＰＳＡ）によって活性化することができ、その結果得られる抑制剤成分Ｇは、プロテアソームの抑制剤である。
【０２４４】
ＴＤＳＰＩの一部の実施形態では、アドレス成分Ａは、標的プロテアーゼに対し効果的な基質ではない。例えば、基質の場合、アドレス成分Ａは、好ましくは、標的プロテアーゼに対する基質として、１／秒よりも少ない、およびさらにより好ましくは、０．１／秒、０．００１／秒、またはさらに０．０００１／秒よりも少ない代謝回転数を有する。
【０２４５】
主題のプロソフト抑制剤の一部の実施形態は、アドレス成分は、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼの中から選択される、活性化プロテアーゼに対する基質である。同様に、抑制剤成分は、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼから選択される、標的プロテアーゼに対するジペプチジル抑制剤であることができる。一部の実施形態では、標的プロテアーゼは、セリンプロテアーゼである。
【０２４６】
本発明のプロソフト抑制剤を、ジペプチジルペプチダーゼ１１（ＤＰＰ‐ＸＩ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰＶＩＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ  ＩＸ）、アミノペプチダーゼＰ、線維芽細胞活性化タンパク質α（膜型セリンプロテアーゼ）、プロリルトリペプチジル、ペプチダーゼ、プロリルオリゴペプチダーゼ（エンドプロテイナーゼＰｒｏ‐Ｃ）、アトラクチン（可溶性ジペプチジルアミノペプチダーゼ）、アシルアミノアシルペプチダーゼ（Ｎ‐アシルペプチドヒドロラーゼ、ｆＭｅｔアミノペプチダーゼ）、およびリソソームＰｒｏ‐Ｘカルボキシペプチダーゼ（アンジオテンシナーゼＣ、プロリル、カルボキシペプチダーゼ）を含むが限定されない、標的および活性化セリンプロテアーゼと共に働くよう指定することができる。
【０２４７】
本発明のプロソフト抑制剤を、膜型Ｐｒｏ‐Ｘカルボキシペプチダーゼ（カルボキシペプチダーゼＰ）、アンジオテンシン変換酵素（ペプチジル‐ジペプチダーゼＡマルチペプチダーゼ）、コラゲナーゼＩ（間質性コラゲナーゼ、マトリクスメタロプロテイナーゼ１、ＭＭＰ‐１、Ｍｃｏｌ‐Ａ）、ＡＤＡＭ１０（α‐セクレターゼ、ミエリン関連ディスインテグリンメタロプロテイナーゼ）、ネプリライシン（アトリオペプチダーゼ、ＣＡＬＬＡ、ＣＤ１０、エンドペプチダーゼ２４．１  １、エンケファリナーゼ）、マクロファージエラスターゼ（メタロエラスターゼ、マトリクスメタロプロテイナーゼ１２、ＭＭＰ‐１２）、マトリリシン（マトリクスメタロプロテイナーゼ７、ＭＭＰ‐７）、およびニューロリシン（エンドペプチダーゼ２４．１６、ミクロソームエンドペプチダーゼ、抗ミトコンドリアオリゴペプチダーゼ）を含む、標的および活性化メタロプロテアーゼと共に働くよう指定することができる。
【０２４８】
一部の実施形態では、活性化プロテアーゼは、ＤＰＰ  ＩＶ、ＤＰＰ  ＩＩ、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、およびプロリルカルボキシペプチダーゼから成る群から選択されるような、プロリル後切断プロテアーゼである。プロリル後切断プロテアーゼがエンドペプチダーゼである、一部の実施形態では、Ａのアミノ末端をアミノ末端保護基、好ましくは、メチル基などの低級アルキルで遮断する。
【０２４９】
一部の実施形態では、主題の化合物は式ＸＶＩによって示され、
【化５８】
2009521441.tif 000059
【０２５０】
式中、
Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し、
Ｗは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、例えば、‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化５９】
2009521441.tif 000060
【０２５１】
といった、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ１は、活性化酵素に対する基質である、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体を表し、
Ｒ２は欠損しているか、または環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ギ酸、ケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、チオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化６０】
2009521441.tif 000061
【０２５２】
あるいは
【化６１】
2009521441.tif 000062
【０２５３】
であり、
Ｒ３は水素、または低級アルキルなどの、それが付着する窒素の電子対を共役しない置換基を表し、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、またはアラルキルを表し、
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は各出現に対し独立して、置換あるいは非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ７は各出現に対し独立して、水素、あるいは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ８は水素、‐ＣＨ３、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができるか、Ｙ１およびＹ２は、環構造（ピナコールまたは同様のものなど）内で５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表すか、あるいはＲ５１およびＲ５２は付着するリン原子と共に、環構造内に５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、Ｎは１から８の範囲内の整数である。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｒ２は欠損しているか、小さな疎水基を表す。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表す。
【０２５６】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）である。
【０２５７】
一部の実施形態では、Ｒ２は欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表す。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素または低級アルキルを表す。
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルを表す。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｙ１およびＹ２はＯＨである。
【０２６１】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２である。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表す。
【０２６３】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表し、Ｒ２は欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表す。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表し、Ｒ２は欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｒ４は水素または低級アルキルを表す。
【０２６５】
その他の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、ＡはＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表し、Ｒ４は水素または低級アルキルを表し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化６２】
2009521441.tif 000063
【０２６６】
または
【化６３】
2009521441.tif 000064
【０２６７】
であり、
一部の実施形態では、Ｒ１は以下のうちの１つである。
【化６４】
2009521441.tif 000065
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表し、Ｒ２は欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｒ１は以下のうちの１つである。
【化６５】
2009521441.tif 000066
【０２６９】
その他の実施形態では、Ｗは‐Ｂ（ＯＨ）２であり、Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、５員の複素環を表し、Ｒ４は水素または低級アルキルを表し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化６６】
2009521441.tif 000067
【０２７０】
または
【化６７】
2009521441.tif 000068
【０２７１】
であり、Ｒ１は以下のうちの１つである。
【化６８】
2009521441.tif 000069
【０２７２】
一部の実施形態では、化合物は式ＸＶＩＩで示され、
【化６９】
2009521441.tif 000070
【０２７３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＷは上記に記載され、ｐは１から３までの整数である。一部の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ３は各出現において水素である。
【０２７４】
上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｗは、
【化７０】
2009521441.tif 000071
【０２７５】
上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｒ５は水素または‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３であり、Ｘ１はフッ素であり、Ｘ２および３は、ハロゲンの場合は、フッ素でもある。
【０２７６】
上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｒ４は低級アルキルである。上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、およびＬｅｕから選択されるアミノ酸残基の側鎖を表す。
【０２７７】
上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｒ１は、ポストプロリン切断酵素に対する基質である、ペプチジル成分である。
【０２７８】
主題のプロソフト抑制剤構造ＸＶＩおよびＸＶＩＩの、一部の実施形態では、Ｒ４は以下の式で表されるアミノ酸残基の側鎖を表し、
【化７１】
2009521441.tif 000072
【０２７９】
式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、その両方が水素であるか、両方が水素でないことを踏まえ、各々独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、またはシアノを表し、
Ｒ４ｃは、ハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、またはシアノを表し、
ｚは、ゼロまたは１から３までの範囲の整数である。
【０２８０】
構造ＸＩＶおよびＸＶの一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の式で表されるアミノ酸残基の側鎖を表し、
【化７２】
2009521441.tif 000073
【０２８１】
式中、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、低級アルキルまたはハロゲンを表し、Ｒ１０は、低級アルキル、アリール、ヒドロキシル基、または‐（ＣＨ２）ｍ‐ＣＯＯＨを表す。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、およびさらにより好ましくは、メチルを表す。一部の実施形態では、Ｒ１０は低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、およびさらにより好ましくはメチルを表す。その他の一部の実施形態では、Ｒ１０は、フェニルまたはヒドロキシフェニル（好ましくは、パラ‐ヒドロキシ）などの、アリールを表す。さらにその他の一部の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシル基を表す。一部の実施形態では、Ｒ１０は‐（ＣＨ２）ｍ‐ＣＯＯＨを表し、ｍは０、１、または２であり、好ましくは、ｍは０または１である。
【０２８２】
一部の実施形態では、プロソフト抑制剤は、１つのプロテアーゼによって活性化され、異なるプロテアーゼを抑制する。例えば、プロソフト抑制剤は、ＦＡＰによって活性化することができ、その結果生じる抑制剤Ｇは、プロテアソームに対し選択的である。上記化合物構造の一部の実施形態では、Ｒ１は標的プロテアーゼに対し効果的な基質ではない。例えば、基質として、Ｒ１は、好ましくは、標的プロテアーゼに対する基質として、１／秒よりも少ない、およびさらにより好ましくは、０．１／秒、０．００１／秒、またはさらに０．０００１／秒よりも少ない代謝回転数を有する。
【０２８３】
一部の実施形態では、Ａは２つから５つのアミノ酸残基のペプチジル成分、またはその等価物である。一部の実施形態では、Ａは、例えば、自然発生アミノ酸またはその類似体に由来する、ジペプチジル成分である。
【０２８４】
一部の実施形態では、ペプチジル成分Ａの基幹は、ＡをＧと結ぶ結合を除き、ペプチド結合の１つ以上の非加水分解性類似体を含むことができる。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ａは、
【化７３】
2009521441.tif 000074
【０２８６】
によって表される。
【０２８７】
本発明の一部の実施形態では、上記Ａ〜Ｇの式によって示される化合物は、は、選択される標的酵素、またはその他の酵素を感知できる程度まで、抑制することがない。本発明の一部の実施形態では、プロソフト抑制剤はそれ自体不活性であるが、Ｒ〜Ａ基を取り除き、酵素抑制性成分Ｇを遊離する際、体内で活性化する。
【０２８８】
一部の実施形態では、本発明は上述の化合物に関し、Ｒ１は以下のうちの１つである。
【化７４】
2009521441.tif 000075
【０２８９】
実施形態Ｄ
本発明の方法に使用する化合物の典型的クラスは、式ＸＶＩＩＩによって示されるか、
【化７５】
2009521441.tif 000076
【０２９０】
または、その薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、およびアラルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３が付着する原子と共に、４から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルを表すか、あるいはＲ４およびＲ５が付着する炭素と共に、３から６員の炭素環状または複素環式環を形成し、
Ｒ６は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ７は欠損しているか、あるいは環Ａ上の１つ以上の置換基を表し、各々が独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、エーテル、チオエーテル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、シアノ、スルフェート、スルホネート、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｌは欠損しているか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ２（ＣＨ２）ｍ‐、または‐（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ‐を表し、
Ｘは欠損しているか、あるいは‐Ｎ（Ｒ８）‐、‐Ｏ‐、または‐Ｓ‐を表し、
Ｙは欠損しているか、あるいは‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｓ）‐、または‐ＳＯ２‐を表し、
ｍは各出現に対し独立して、０から１０までの整数であり、
ｎは０から３までの整数、好ましくは０または１である。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、およびアラルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３が付着する原子と共に、５員の複素環式環を形成し、Ｒ４はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ５はＨを表す。
【０２９２】
さらなる一部の実施形態では、Ｃ３およびＣ４の立体化学的命名は、それぞれＲおよびＳである。
【０２９３】
一部のその他実施形態では、Ｒ６は、シアノ、ボロン酸、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｏ）Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｒ９）Ｒ１０Ｒ１１、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ１２、または‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ１２を表し、式中、
Ｒ９はＯまたはＳを表し、
Ｒ１０はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＯＬＲ１３を表し、
Ｒ１１は低級アルキル、アミノ、ＯＬＲ１３、またはそれらの薬学的に許容される塩を表し、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は付着するリンと共に、５から８員の複素環式環を形成するか、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｏまたは‐Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、
Ｒ１３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ１４はＨ、アルキル、アルケニル、またはＬＲ１３を表し、
Ｚ１はハロゲンを表し、
Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
ｐは各出現に対し独立して、０から８までの整数であり、
ｑは各出現に対し独立して、１から８までの整数である。
【０２９４】
別の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＣＨＯ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はハロゲンを表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはハロゲンを表す。一部のかかる実施形態では、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はフッ素を表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはフッ素を表す。
【０２９５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＢ（Ｙ１）（Ｙ２）によって表される基であり、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基（すなわち、ボロン酸を形成する）であるか、あるいは付着するボロン原子と共に、ボロン酸に加水分解可能な５から８員の環を形成する。
【０２９６】
実施形態Ｅ
本発明の方法に使用する化合物の典型的クラスは、式ＸＩＸによって示され、
【化７６】
2009521441.tif 000077
【０２９７】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはアラルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が付着する原子と共に、３から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、低級アルキル、またはアラルキルを表し、
Ｒ６は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｌは欠損しているか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ２（ＣＨ２）ｍ‐、および‐（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ‐を表し、
Ｘは欠損しているか、あるいは‐Ｎ（Ｒ７）‐、‐Ｏ‐、または‐Ｓ‐を表し、
Ｙは欠損しているか、あるいは‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｓ）‐、または‐ＳＯ２‐を表し、
ｍは各出現に対し独立して、０から１０までの整数であり、
ｎは１から６までの整数である。
【０２９８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に５員の環を形成し、ｎは２である。
【０２９９】
その他の一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ５はＨを表し、ｎは２である。
【０３００】
一部の実施形態では、Ｒ１は２つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖であり、プロリンは直接付着する残基である。最も好ましいＲ１は、２つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖である。
【０３０１】
一部の上記実施形態では、Ｒ６は、シアノ、ボロン酸、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｏ）Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｒ８）Ｒ９Ｒ１０、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ１１、および‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ１１を表し、式中、
Ｒ８はＯまたはＳを表し、
Ｒ９はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＯＬＲ１２を表し、
Ｒ１０は低級アルキル、アミノ、ＯＬＲ１２、またはそれらの薬学的に許容される塩を表すか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は付着するリンと共に、５から８員の複素環式環を形成し、
Ｒ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または‐Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルを表し、
Ｒ１３はＨ、アルキル、アルケニル、およびＬＲ１２を表し、
Ｚ１はハロゲンを表し、
Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
ｐは各出現に対し独立して、０から８までの整数であり、
ｑは各出現に対し独立して、１から８までの整数である。
【０３０２】
別の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＣＨＯ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はハロゲンを表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはハロゲンを表す。一部のかかる実施形態では、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はフッ素を表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはフッ素を表す。
【０３０３】
一部の実施形態では、Ｒ６は基、Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）を表し、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基（すなわち、それによりボロン酸を形成する）であるか、あるいは付着するボロン原子と共に、ボロン酸に加水分解可能な５から８員の環を形成する。
【０３０４】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に、ヒドロキシル、低級アルキル（例えば、メチル）、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから選択される１つ以上の基で置換される、５員の環を形成する。
【０３０５】
さらに一部の実施形態では、置換基は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。より好ましいかかる実施形態では、置換基は環の５位置に置かれる。
【０３０６】
さらに一部のその他の実施形態では、置換基は、好ましくは環の４位置に置かれる、ヒドロキシルである。
【０３０７】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４を包含する５員の環上の置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部の好ましいかかる実施形態では、置換基は、Ｒ６に対しシスの立体化学的関係的を有する。かかる立体化学的関係は、真上で述べたような、５員の環の４または５位置の置換基を有する化合物に対し、特に有利である。
【０３０８】
本発明の一部の実施形態では、主題化合物は、式ＸＸで表わされる構造、
【化７７】
2009521441.tif 000078
【０３０９】
または、その薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはアラルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が付着する炭素と共に、３から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、低級アルキル、またはアラルキル、望ましくは、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ６は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ１４はＨ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アラルキル、望ましくは、Ｈを表し、
Ａは欠損しているか、あるいは‐ＮＨＣ（＝ＮＨ）‐を表し、または、それが付着している窒素と共にふく複素環式環を形成し、
Ｌは欠損しているか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ２（ＣＨ２）ｍ‐、および‐（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ‐を表し、
Ｘは欠損しているか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｙは欠損しているか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＳＯ２−を表し、
ｍは各出現に対し独立して、０から１０までの整数であり、
ｎは１から６までの整数である。
【０３１０】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に５員の環を形成し、ｎは１から４までの整数である。
【０３１１】
一部の実施形態では、Ａは欠損し、ｎは４である。他の一部の実施形態では、Ｒ１４はＨ、Ａは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−であり、ｎは３である。
【０３１２】
一部の実施形態では、ＡとＲ１４は、それが付着する窒素と共に、イミダゾール環を形成し、ｎは１である。
【０３１３】
一部の上記実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸、ＣＮ、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｏ）Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｒ８）Ｒ９Ｒ１０、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ１１、および‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ１１を表し、式中、
Ｒ８はＯまたはＳであり、
Ｒ９はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＯＬＲ１２を表し、
Ｒ１０は低級アルキル、アミノ、ＯＬＲ１２、またはそれらの薬学的に許容される塩を表すか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は付着するリンと共に、５から８員の複素環式環を形成し、
Ｒ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または‐Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルを表し、
Ｒ１３はＨ、アルキル、アルケニル、あるいはＬＲ１２を表し、
Ｚ１はハロゲンを表し、
Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
ｐは各出現に対し独立して、０から８までの整数であり、
ｑは各出現に対し独立して、１から８までの整数である。
【０３１４】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＣＨＯ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はハロゲンを表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはハロゲンを表す。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はフッ素を表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはフッ素を表す。
【０３１５】
一部の実施形態では、Ｒ６は基、−Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）を表し、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基であるか、あるいは付着するボロン原子と共に、ボロン酸に加水分解可能な５から８員の環を形成する。
【０３１６】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に、ヒドロキシル、低級アルキル（例えば、メチル）、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから選択される１つ以上の基で置換される、５員の環を形成する。
【０３１７】
さらに一部の実施形態では、置換基は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。より好ましいかかる実施形態では、置換基は環の５位置に置かれる。
【０３１８】
さらに一部の他の実施形態では、置換基は、好ましくは環の４位置に置かれる、ヒドロキシルである。
【０３１９】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４を包含する５員の環上の置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部の好ましいかかる実施形態では、置換基は、Ｒ６に対しシスの立体化学的関係的を有する。かかる立体化学的関係は、真上で述べたような、５員の環の４または５位置の置換基を有する化合物に対し、特に有利である。
【０３２０】
本発明の一部の実施形態では、主題化合物は、式ＸＸＩで表わされる構造、
【化７８】
2009521441.tif 000079
【０３２１】
または、その薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはアラルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が付着する炭素と共に、３から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、低級アルキル、またはアラルキル、望ましくは、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ６は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し、
Ｒ１５は生理的ｐＨにおいて、陽、あるいは陰電荷を有する官能基であって、望ましくは、アミンまたはカルボン酸であり、
Ｌは欠損しているか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ２（ＣＨ２）ｍ‐、および‐（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ‐を表し、
Ｘは欠損しているか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｙは欠損しているか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＳＯ２−を表し、
ｍは各出現に対し独立して、０から１０までの整数であり、
ｎは１から６までの整数である。
【０３２２】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルを表し、Ｒ３はＨ、およびＲ４は低級アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に５員の環を形成し、ｎは１から４までの整数である。
【０３２３】
一部の実施形態では、ｎは１から４までの整数であり、Ｒ１５は生理的ｐＨにおいて、陽、あるいは陰電荷を有する官能基である。さらに一部の実施形態では、ｎは１から４までの整数であり、Ｒ１５はアミン、カルボン酸、またはグアニジン官能基からなる群から選択される。
【０３２４】
一部の上記実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸、ＣＮ、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｏ）Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｒ８）Ｒ９Ｒ１０、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ１１、および‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ１１を表し、式中、
Ｒ８はＯまたはＳであり、
Ｒ９はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＯＬＲ１２を表し、
Ｒ１０は低級アルキル、アミノ、ＯＬＲ１２、またはそれらの薬学的に許容される塩を表すか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は付着するリンと共に、５から８員の複素環式環を形成し、
Ｒ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または‐Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルを表し、
Ｒ１３はＨ、アルキル、アルケニル、あるいはＬＲ１２を表し、
Ｚ１はハロゲンを表し、
Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
ｐは各出現に対し独立して、０から８までの整数であり、
ｑは各出現に対し独立して、１から８までの整数である。
【０３２５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＣＨＯ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はハロゲンを表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはハロゲンを表す。別の一部の実施形態では、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）を表し、Ｚ１はフッ素を表し、Ｚ２およびＺ３はＨまたはフッ素を表す。
【０３２６】
一部の実施形態では、Ｒ６は基、−Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）を表し、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基であるか、あるいは付着するボロン原子と共に、ボロン酸に加水分解可能な５から８員の環を形成する。
【０３２７】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は付着する原子と共に、ヒドロキシル、低級アルキル（例えば、メチル）、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから選択される１つ以上の基で置換される、５員の環を形成する。
【０３２８】
さらに一部の実施形態では、置換基は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る郡から選択される。より好ましいかかる実施形態では、置換基は環の５位置に置かれる。
【０３２９】
さらに一部の他の実施形態では、置換基は、好ましくは環の４位置に置かれる、ヒドロキシルである。
【０３３０】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４を包含する５員の環上の置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部の好ましいかかる実施形態では、置換基は、Ｒ６に対しシスの立体化学的関係的を有する。かかる立体化学的関係は、真上で述べたような、５員の環の４または５位置の置換基を有する化合物に対し、特に有利である。 
本発明の他の態様は、式ＸＸＩＩで表わされる構造を有する抑制剤、
【化７９】
2009521441.tif 000080
【０３３１】
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、 ＮおよびＣα炭素を含む４から８員の複素環から成る群から選択され、
ＺはＣまたは Ｎであり、
Ｗは、 ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応する官能基である
【化８０】
2009521441.tif 000081
【０３３２】
から成る群から選択され、
Ｒ１は、 Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、あるいは 
【化８１】
2009521441.tif 000082
【０３３３】
から成る群から選択され、 Ｒ１ とＮ間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、カルボキシル、エステル、ホルメート、ケトン、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化８２】
2009521441.tif 000083
【０３３４】
あるいは
【化８３】
2009521441.tif 000084
【０３３５】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちの一つであり、
ＺがＮである場合、Ｒ３は存在せず、
ＺがＣである場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニル、および‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化８４】
2009521441.tif 000085
【０３３６】
から成る群から選択され、
各Ｒ７は、独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環から選択され、
各Ｒ７’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルケニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７から選択されるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それに付着するＮ原子と共に、環構造内の４から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは薬学的に許容される塩を表し、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する−Ｂ＝Ｏ原子と共に、環構造内の５から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ１０は水素、−ＣＨ３，  または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を表し、
Ｒ５０はＯまたはＳであり、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＲ７’から成る群から選択され、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ７’または、その薬学的に許容される塩を表し、または、
Ｒ５１およびＲ５２は、それが結合するＰ原子とともに、環構造内の５から８個の原子を有する複素環式を完成し、
Ｘ１はハロゲンであり、
Ｘ２およびＸ３はそれぞれ水素またはハロゲンから選択され、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解できる基から選択され、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含み、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０３３７】
一部の実施例では、Ｗは、ＣＮおよびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択される。一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＺはＣであり、Ｗは  Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに一部の実施例では、ＺはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３３８】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＺはＣであり、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、Ｒ２は低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかるさらに望ましい実施例では、Ｒ２は環の第５位置に位置する。
【０３３９】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＺはＣであり、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、ＺはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置し、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３４０】
本発明の他の態様は、式ＸＸＩＩＩで表わされる構造を有する抑制剤、
【化８５】
2009521441.tif 000086
【０３４１】
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、 Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、あるいは 
【化８６】
2009521441.tif 000087
【０３４２】
から成る群から選択され、 Ｒ１ とＮ間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々は独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化８７】
2009521441.tif 000088
【０３４３】
あるいは
【化８８】
2009521441.tif 000089
【０３４４】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちの一つであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化８９】
2009521441.tif 000090
【０３４５】
から成る群から選択され、
各Ｒ７は、独立して、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルケニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキニル、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７から選択されるか、
または、Ｒ８およびＲ９は、それに付着するＮ原子と共に、環構造内の４から８個の原子を有する複素環式環を完成し、
Ｒ１０は水素、−ＣＨ３，  または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立してＯＨ、およびＯＨに加水分解できる基から選択され、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含み、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０３４６】
一部の実施例では、炭素を有するＢ（Ｙ１）（Ｙ２）はＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。一部のかかる好ましい実施例では、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。
【０３４７】
一部のかかる更に望ましい実施例では、Ｒ２は、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置し、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置する。最も望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）に対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３４８】
本発明の他の態様は、式ＸＸＩＶで表わされる構造を有する化合物、
【化９０】
2009521441.tif 000091
【０３４９】
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａは、 ＮおよびＣα炭素を含む４から８員の複素環であり、
Ｗは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加体を形成する官能基で、
Ｒ１は、 水素、Ｃ末端結合アミノ酸、ペプチド、またはその類似体、およびアミノ保護基から成る群から選択され、任意で、それが付着する Ｒ１ とＮ間の結合は、適用される場合、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々は独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化９１】
2009521441.tif 000092
【０３５０】
あるいは
【化９２】
2009521441.tif 000093
【０３５１】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちの一つであり、
Ｒ３ａは水素、およびそれが吊り下がる窒素の電子対に共役しない置換基から成る群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、およびシアノから選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素であるか、両方が水素でないことを前提とし、
Ｒ４ｃは、ハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、またはシアノから成る群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され、
ｚは、ゼロまたは１から３までの範囲の整数であり、
ｍは、ゼロまたは１から８までの範囲の整数であり、および
ｎは、１から８までの整数である。
【０３５２】
一部の実施形態では、ＷはＣＮ、およびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択され、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基であり、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含む。一部の実施形態では、Ａは５員環であり、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに別の実施形態では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３５３】
一部の実施形態では、Ａは５員環であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。さらに望ましい、かかる実施形態では、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３５４】
一部の実施形態では、Ａは５員環であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施形態では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置し、あるいは、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３５５】
本発明の他の態様は、式ＸＸＶで表わされる構造を有する化合物、
【化９３】
2009521441.tif 000094
【０３５６】
または、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＷは、上記の、式ＸＸＩＶについて定義した通りであり、ｐは１から３までの整数である。一部の実施形態では、ｐは１で、Ｒ３ａは水素である。
【０３５７】
一部の実施形態では、ＷはＣＮ、およびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択され、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基であり、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含む。一部の実施形態では、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに別の実施形態では、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３５８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。さらに望ましい、かかる実施形態では、ｐは１であり、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３５９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施形態では、ｐは１であり、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置し、あるいは、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３６０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化９４】
2009521441.tif 000095
【０３６１】
または
【化９５】
2009521441.tif 000096
【０３６２】
である。一部の実施形態では、ｐは１であり、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３６３】
さらに、本発明の他の態様は、式ＸＸＶＩで表わされる構造を有する化合物、
【化９６】
2009521441.tif 000097
【０３６４】
または、その薬学的に許容される塩に関連し、式中、
Ａは、 ＮおよびＣα炭素を含む３から８員の複素環であり、
Ｂは、Ｃ３−８環、あるいはＣ７−１４縮合に二重環、あるいは、三重環系であり、
Ｗは、 ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化９７】
2009521441.tif 000098
【０３６５】
などの、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応する官能基であり、
Ｒ１は、 水素、Ｃ末端結合アミノ酸またはペプチド、あるいは、その類似体、および、アミノ保護基から成る群から選択され、任意で、それが付着する Ｒ１ とＮ間の結合は、適用できる場合、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化９８】
2009521441.tif 000099
【０３６６】
あるいは
【化９９】
2009521441.tif 000100
【０３６７】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちの一つであり、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
各Ｒ６は、独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され、
Ｒ８は、水素、‐ＣＨ３、あるいは‐（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立してＯＨ、または、ＯＨに加水分解できる基から選択され、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環（ピナコールなど）を介して結合される環状誘導体を含み、
Ｘ１は水素を表し、
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択され、
ｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０３６８】
一部の実施例では、Ｗは、ＣＮおよびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択され、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立してＯＨ、または、ＯＨに加水分解できる基から選択され、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環（ピナコールなど）を介して結合される環状誘導体を含む。一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに一部の実施例では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３６９】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、Ｒ２は低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル）および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかるさらに望ましい実施例では、Ｒ２は環の第５位置に位置する。
【０３７０】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置し、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３７１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１００】
2009521441.tif 000101
【０３７２】
または
【化１０１】
2009521441.tif 000102
【０３７３】
である。一部の実施形態では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３７４】
さらに、本発明の他の態様は、式ＸＸＶＩＩで表わされる構造を有する化合物、
【化１０２】
2009521441.tif 000103
【０３７５】
または、その薬学的に許容される塩に関連し、式中、
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＷは、上記の、式ＸＸＶＩについて定義した通りであり、ｐは１から３までの整数である。一部の実施形態では、ｐは１である。
【０３７６】
一部の実施形態では、ＷはＣＮ、およびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択され、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはＯＨに加水分解可能な基であり、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環を介して結合される環状誘導体を含む。一部の実施形態では、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに別の実施形態では、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３７７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部の望ましいかかる実施形態では、Ｒ２は、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。さらに望ましい、かかる実施形態では、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３７８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施形態では、ｐは１であり、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置し、あるいは、低級アルキル（メチルなど）、低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３７９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１０３】
2009521441.tif 000104
【０３８０】
または
【化１０４】
2009521441.tif 000105
【０３８１】
である。一部の実施形態では、ｐは１であり、炭素を有するＷはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３８２】
本発明の他の態様は、式ＸＸＶＩＩＩで表わされる構造を有する化合物、
【化１０５】
2009521441.tif 000106
【０３８３】
または、その薬学的に許容される塩に関連し、式中、
Ａは、 ＮおよびＣα炭素を含む３から８員の複素環であり、
Ｗは、 ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化１０６】
2009521441.tif 000107
【０３８４】
などの、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有付加物を形成する官能基であり、
Ｒ１は、 活性化酵素の基質となる、Ｃ末端結合ペプチド、あるいは、ペプチド類似体を表し、それが結合する Ｒ１ とＮ間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１０７】
2009521441.tif 000108
【０３８５】
あるいは
【化１０８】
2009521441.tif 000109
【０３８６】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちから選択され、
Ｒ３は水素、および、低級アルキルなどの、それが付着する窒素の電子対を共役しない置換基から成る群から選択され、
Ｒ４は水素、および、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルなどの、小さい疎水基から成る群から選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から成る群から選択され、
各Ｒ６は、各出現について、置換、あるいは非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環を表し、
各Ｒ７は、各出現について、水素、または、置換、あるいは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環を表し、
Ｒ８は、水素、‐ＣＨ３、あるいは‐（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立して、または共に、ＯＨ、または、ＯＨに加水分解できる基から選択され、Ｙ１およびＹ２は、環構造内に５から８個の原子を有する環（ピナコールなど）を介して結合される環状誘導体を含み、
Ｒ５０は、ＯまたはＳであり、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７から成る群から選択され、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、またはその薬学的に許容される塩を表すか、あるいは、
Ｒ５１およびＲ５２は付着するリン原子と共に、環構造において５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１は水素であり、
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択され、
ｍは、ゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
ｎは、１から８の範囲内の整数である。
【０３８７】
一部の実施例では、Ｗは、ＣＮおよびＢ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群から選択される。一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。さらに一部の実施例では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。
【０３８８】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、ＺはＣであって、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、Ｒ２は低級ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチルなど）および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかるさらに望ましい実施例では、Ｒ２は環の第５位置に位置する。
【０３８９】
一部の実施例では、Ａは５員環であり、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置し、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３９０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１０９】
2009521441.tif 000110
【０３９１】
または
【化１１０】
2009521441.tif 000111
【０３９２】
である。一部の実施形態では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有する。さらに一部の実施形態では、Ｒ２は、環の第５位置に位置する。
【０３９３】
本発明の他の態様は、式ＸＸＩＸで表わされる構造を有する化合物、
【化１１１】
2009521441.tif 000112
【０３９４】
または、その薬学的に許容される塩に関連し、式中、
Ｌは、 存在しないか、−ＸＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アシル、低級アラルキル、低級アラシル、低級へテロアラシル、カルボシクリル、アリール、およびＡｒＳＯ２−から成る群から選択され、任意で、Ｌは、 存在しない場合、それが結合する Ｒ１ とＮ間の結合は、チオキサミド結合であり、
Ｒ２は環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化１１２】
2009521441.tif 000113
【０３９５】
あるいは
【化１１３】
2009521441.tif 000114
【０３９６】
であり、ここで、少なくとも一つのＲ２は、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択され、望ましくは、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、および低級アルコキシアルキルのうちの一つであり、
Ｒ３は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級チオアルキル、および低級アラルキルから成る群から選択され、
Ｒ４はＨおよび低級アルキルから成る群から選択され、または、Ｒ１とＲ４は共にフタロイルであり、それにより環を形成し、
各Ｒ６は、各出現について、置換、あるいは非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環を表し、
Ｒ８は、水素、‐ＣＨ３、あるいは‐（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を表し、
Ｗは、Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）およびＣＮから成る群から選択され、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、独立して、ＯＨ、または、ＯＨに加水分解できる基から選択され、または、共に、それが付着するボロン原子と共に、ＯＨに加水分解できる５から８員の環をけいせいし、
Ｘは、ＯおよびＮＨから成る群から選択される。
【０３９７】
一部の実施例では、ＷはＢ（Ｙ１）（Ｙ２）である。一部の実施例では、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかるより望ましい実施例では、Ｒ２は低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかるさらに望ましい実施例では、Ｒ２は環の第５位置に位置する。
【０３９８】
一部の実施例では、Ｒ２はヒドロキシル、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから成る群から選択される。一部のかかる望ましい実施例では、ＣαはＬ−プロリンの絶対立体化学構成を有し、Ｒ２は、ヒドロキシルについては、環の第４位置に位置し、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルについては、環の第５位置に位置する。より望ましいかかる実施例では、Ｒ２は、Ｗに対して、シスの立体化学関係を有する。
【０３９９】
実施形態Ｆ
本発明の方法に使用する化合物の典型的クラスは、式ＸＸＸによって示され、
【化１１４】
2009521441.tif 000115
【０４００】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖から成る群から選択され、
Ｒ２はＨ，低級アルキル、およびアラルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、以下から成る群から選択され、
（ａ）低級アルキル、
（ｂ）ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｍ‐であって、
Ｒａは、（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロと任意で置換される、ピリジニルもしくはピリミジニル成分であるか、あるいは（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、またはハロゲンと、任意で一置換もしくは独立して二置換されるフェニルであり、
Ｒｂは水素または（Ｃ１‐８）アルキルであり、ｍは２または３であり、
（ｃ）１位置で（Ｃ１‐３）ヒドロキシアルキルと任意で一置換される（Ｃ３‐１２）シクロアルキル、
（ｄ）Ｒｃ（ＣＨ２）ｎ‐であって、Ｒｃは、フェニル環内で、ヒドロキシメチルで任意に一置換される（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、ハロゲン、またはフェニルチオで、任意に置換されるフェニルであるか、（Ｃ１‐８）アルキル、（Ｃ１‐８）アルキルで任意に置換される［３．１．１］二環式炭素環状成分、（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、またはハロゲンで任意に置換されるピリジニルもしくはナフチル成分、シクロヘキセン、あるいはアダマンチルであって、ｎは１から３であり、あるいは、Ｒｃは、（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、またはハロゲンで任意に置換されるフェノキシであって、ｎは２または３であるかのいずれかであり、
（ｅ）（Ｒｄ）２ＣＨ（ＣＨ２）２‐であって、各Ｒｄは独立して、（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、またはハロゲンで任意に置換されるフェニルであり、
（ｆ）Ｒｅ（ＣＨ２）ｐ‐であって、Ｒｅは２‐オキソピロリジニルまたは（Ｃ２‐４）アルコキシであり、ｐは２から４であり、
（ｇ）Ｒｇであって、Ｒｇはインダニル、ベンジルで任意に置換される、ピロリジニルまたはピペリジニル成分、（Ｃ１‐８）アルキルで任意に置換される、［２．２．１］‐または［３．１．１］二環式炭素環状成分、アダマンチル、あるいはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、もしくは（Ｃ１‐４）アルキル、（Ｃ１‐４）アルコキシ、またはハロゲンで任意に置換される、フェニルで任意に置換される（Ｃ１‐８）アルキルであり、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、および低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、低級アルキル、およびアラルキル、好ましくはＨまたは低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応し、共有結合付加物を形成する官能基を表し、
Ｒ７はアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アミノアシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから成る群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および１つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖から成る群から選択され、
Ｌは欠損しているか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ２（ＣＨ２）ｍ‐、および‐（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ‐から成る群から選択され、
Ｘは欠損しているか、または‐Ｎ（Ｒ８）‐、‐Ｏ‐、および‐Ｓ‐から成る基から選択され、
Ｙは欠損しているか、または‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｓ）‐、および‐ＳＯ２‐から成る群から選択され、
ｍは各出現に対し独立して、０から１０までの整数であり、
ｎは１から６までの整数である。
【０４０１】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は両方水素である。一部のかかる実施形態では、Ｒ３は低級アルキルである。一部の好ましいかかる実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、およびイソプロピルから成る群から選択される。
【０４０２】
一部の実施形態では、Ｒ３は置換低級アルキルである。一部のかかる実施形態では、Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、チオカルボニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基で置換される。
【０４０３】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＬは欠損し、Ｒ１は２つから８つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖である。一部のかかる実施形態では、Ｒ１は２つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖である。かかる実施形態では、Ｒ１およびＮ間の結合は、チオキサミド結合であってもよい。
【０４０４】
一部のその他実施形態では、Ｒ６はボロン酸、ＣＮ、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｏ）Ｚ１、‐Ｐ（＝Ｒ９）Ｒ１０Ｒ１１、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ１２、または‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ１２から成る群から選択され、式中、
Ｒ９は、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１０はＮ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＯＬＲ１３から成る群から選択され、
Ｒ１１は、低級アルキル、アミノ、およびＯＬＲ１３、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１１は付着するリンと共に、５から８員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｑ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ１３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、およびＣ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）から成る群から選択されるか、
Ｒ１３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルから成る群から選択され、
Ｒ１４はＨ、アルキル、アルケニル、およびＬＲ１３から成る群から選択され、
Ｚ１はハロゲンであり、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され、
ｐは各出現に対し独立して、０から８までの整数であり、
ｑは各出現に対し独立して、１から８までの整数である。
【０４０５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、ＣＨＯ、およびＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）から成る群から選択され、Ｚ１はハロゲンであり、Ｚ２およびＺ３は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ１）（Ｚ２）（Ｚ３）から成る群から選択され、Ｚ１はフッ素であり、Ｚ２およびＺ３は、Ｈおよびフッ素から独立して選択される。
【０４０６】
一部の実施形態では、Ｒ６は基、‐Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）であり、Ｙ１およびＹ２は独立してＯＨ、またはボロン酸に加水分解可能な基であるか、あるいは付着するホウ素原子と共に、ボロン酸に加水分解可能な５から８員の環を形成する。
【０４０７】
一部の実施形態では、本発明の例示的化合物は、
【化１１５】
2009521441.tif 000116
【０４０８】
あるいはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【０４０９】
また、式Ｉ〜ＸＸＸの化合物を含み、１つ以上のアミド基が、１つ以上のチオキサミド基によって置き換えられる。
【０４１０】
オレフィン、ホスホン酸、アザ‐アミノ酸類似体などの、かかるペプチド模倣薬をも含む。
【０４１１】
また、ボロン酸エステルおよびハロゲン化物を含む上述の化合物、ならびにアセタール、ヘミアセタール、ケタールおよびヘミケタールを含むカルボニル等価物、かつ環状ジペプチド類似体のいずれの化合物でも、等価物とみなされる。
【０４１２】
本願で使用されるように、例えば、アルキル、ｍ、ｎといった各発現の定義は、いずれの構造において１度よりも多く生じる際、同一構造のその他の場所では、その定義と無関係であることを意図する。
【０４１３】
主題の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性有機または無機酸といった、化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の無毒性塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの、無機酸に由来するもの、ならびに酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２‐アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩などの、有機酸から調製される塩を含む。
【０４１４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基または酸成分を包含する、主題の化合物から合成することができる。一般的には、適する溶剤内で、遊離型塩基または酸を、化学量論的量または過剰量の望ましい塩を形成する、無機あるいは有機酸または塩基で反応させることによって、塩は調製される。主題の化合物の酸である薬学的に許容される塩もまた、本化合物の酸を、アルカリまたはアルカリ土類水酸化メチル（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）などの塩基、もしくはアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなどの有機塩基、あるいは水酸化テトラメチルアンモニウムなどの４級水酸化アンモニウムの適切な量で処置するような、従来の手順によって容易に調製される。
【０４１５】
上記に記載される化合物の熟慮される等価物には、その同一の一般的性質（例えば、ＧＬＰ‐１あるいはその他のペプチドホルモンまたはその前駆物質の、タンパク質分解を抑制する能力）に、そうでなければ対応し、その同一の一般的性質を有する化合物を含み、１つ以上の単純な置換基の相違があり、該相違は、意図された方法での使用において、化合物の有効性に逆の影響は与えない。一般的に、本発明の化合物は、例えば、容易に利用可能な出発物質、試薬、および従来の合成手順を使用する、以下に記述するような、一般的な反応図式において説明される方法、またはその変形によって調製することができる。これらの反応では、それ自身既知だが、ここでは触れられていない変法を利用することも可能である。
【０４１６】
一部の例において、化合物は、１０ｎｍ以下、より好ましくは１．０ｎｍ以下、およびさらにより好ましくは０．１ｎＭまたは０．０１ｎＭ以下のＤＰＩＶ抑制のための、Ｋｉを持つＤＰＩＶ抑制剤である。実際に、ピコモルおよびさらにフェムトモル範囲内のＫｉ値を持つ抑制剤を意図する。
【０４１７】
本発明の別の態様は、本願で開示するジペプチジルペプチダーゼ抑制剤の医薬組成物、特に化合物、ならびにペプチドホルモンの恒常性を変化させることにより改善することができる疾患を、処置および／または防止（抑制）する際のそれらの使用に関する。一部の実施形態では、化合物は血糖降下および抗糖尿病活性を有し、異常グルコース代謝（貯蔵など）により特徴付けられる、疾患の処置において使用することができる。特定の実施形態では、主題の方法の組成は、インスリン分泌促進薬として、またはＧＬＰ‐１のようなかかる分子のインスリン分泌促進作用を増強するのに有用である。この関連で、本方法は高脂血症、高血糖症、肥満、耐糖能機能不全、インスリン抵抗性、および糖尿病性合併症のうち１つ以上を含む、種々の疾患の処置および／または予防に対し、有用であることができる。
【０４１８】
例えば、一部の実施形態では、該方法は、好ましくは２４時間の間に所定の間隔で、グルコース代謝疾患（例えば、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、および２型糖尿病）に関連する、１つ以上の異常指標を改善するのに有効な量における、化合物の投与に関与する。化合物の有効量は、対象の１ｋｇあたり約０．０１、０．１、１、１０、３０、５０、７０、１００、１５０、２００、５００、または１０００ｍｇである場合がある。
【０４１９】
（ｉｉ）ＧＬＰ‐１効果の作動性
主題の方法において有用な化合物は、一部の実施形態では、血糖値を低下させ、肥満を緩和し、耐糖能障害を軽減し、肝性グルコース新生を抑制し、ならびに血中脂質レベルを低下およびアルドース還元酵素を抑制する能力を有する。このように、化合物は、高血糖症、肥満、高脂血症、糖尿病性合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患、および動脈硬化症を含む）の防止および／または治療に、さらには肥満関連の高血圧および骨粗鬆症に有用である。
【０４２０】
真性糖尿病は、インスリン分泌の相対的または絶対的減少、インスリン感受性、またはインスリン抵抗性の低下から生じる、高血糖症により特徴付けられる疾病である。この疾病の罹患率および死亡率は、血管性、腎性、および神経性合併症に起因する。経口糖耐性試験は、糖尿病を診断するために使用される臨床試験である。経口糖耐性試験では、糖負荷または誘発に対する、患者の生理的反応が評価される。グルコースを経口摂取した後、グルコース誘発に対する患者の生理的反応を評価する。一般的には、これは幾つかの所定の時点における、患者の血糖値（患者の血漿、血清、または全血内のグルコースの濃度）を判定することにより達成される。
【０４２１】
一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ‐１活性を刺激するための方法を提供する。腸および後脳内のプレプログルカゴンに由来する、ＧＬＰ‐１（ＧＬＰ‐１（７‐３７）およびＧＬＰ‐１（７‐３６））のアイソフォームが、インスリン分泌性の活性を有する、すなわち、グルコース代謝を調節することが分かっている。ＤＰＩＶは、アイソフォームを、不活性ペプチドに切断する。このように、一部の実施形態では、本発明の化合物は、生理活性ＧＬＰ‐１ペプチドの分解を干渉することにより、インスリン分泌性の活性を刺激することができる。
【０４２２】
（ｉｉｉ）その他のペプチドホルモン効果のアゴニズム
別の実施形態では、主題の薬剤を、例えば、ＧＬＰ‐２、ＧＩＰ、およびＮＰＹといった、ペプチドホルモンの活性を刺激（例えば、模倣または増強）するために使用することができる。
【０４２３】
さらに、本発明は、例えばＧＬＰ‐２の活性を刺激するための方法を提供する。ＧＬＰ‐２は栄養性薬剤として作用し、胃腸組織の成長を促進することが分かっている。ＧＬＰ‐２の効果は、特に小腸の成長を増大させることによって特徴付けられ、それゆえ、本願では「腸栄養性」効果と呼ぶ。ＤＰＩＶは、ＧＬＰ‐２を生物学的不活性ペプチドに切断することで知られる。このように、一実施形態では、ＤＰＩＶの抑制は、ＧＬＰ‐２の分解に干渉し、それによってそのホルモンの血漿半減期を増大させる。
【０４２４】
さらにその他の実施形態では、主題の方法は、グリセンチン、オキシントモジュリン、グリセンチン関連膵ポリペプチド（ＧＲＰＰ）、および／または介在ペプチド‐２（ＩＰ‐２）などの、その他のプログルカゴン由来ペプチドの半減期を増大するために使用することができる。例えば、グリセンチンは、腸管粘膜の増殖を引き起こすことが実証されており、また胃の蠕動を抑制し、それゆえ消化管疾患に対する治療薬と同様に有用であることが解明され、このように本発明へと結びついている。
【０４２５】
このように、一態様では、本発明は胃腸組織、特にその最たるものとして小腸組織の、成長および増殖を促進するための、化合物の治療および関連使用に関する。例えば、主題の方法は、例えば、腸粘膜上皮の成長および修復が望まれる、腸組織の傷害、炎症、または切除を処置するための、療法の一部として使用することができる。
【０４２６】
小腸組織に関しては、かかる成長は従来から、未治療の対照と比較した際の、小腸の質量および長さの増加として測定されている。小腸での化合物の効果もまた、陰窩に加え絨毛軸の高さの増加として顕在化する。かかる活性は、本願では「腸栄養性」活性と呼ぶ。主題の方法の有効性は、陰窩細胞増殖の増加および／または小腸上皮アポトーシスの減少としても検出可能である場合がある。これらの細胞効果は、遠位空腸および特に近位空腸を含む、空腸に関し、ならびに遠位回腸に関しても、最も著しく注目されるかもしれない。試験動物が化合物で治療される際（または、それ自身で発現するよう遺伝的に操作される）際、著しい小腸重量の増加、陰窩に加え絨毛軸の高さの増加、または陰窩細胞増殖の増加、あるいは小腸上皮アポトーシスの減少を示す場合、化合物は「腸栄養性効果」を有するとみなされる。かかる胃腸成長を判定するのに適するモデルは、米国特許第５，８３４，４２８号明細書に記載されている。
【０４２７】
一般的に、増加した小腸質量、および結果的に増大した小腸粘膜機能のいずれかから恩恵を受けるであろう患者は、主題の方法による処置の候補者である。処置できる特定の症状は、小麦のα‐グリアジンに対する中毒反応の結果起こり、腸の絨毛のおびただしい喪失により特徴付けられる腹腔スプルー、感染の結果起こり、絨毛の部分的平板化により特徴付けられる熱帯性スプルー、分類不能原発性免疫不全または低ガンマグロブリン血症の患者に共通して観察され、絨毛高さの著しい減少により特徴付けられる、低ガンマグロブリン血症スプルーを含む、様々な形態のスプルーを含む。処置の治療有効性は、絨毛形態を調べる腸生検、栄養吸収の生化学的評価、患者の体重の増加、またはそれらの症状に関連する兆候の寛解によって、モニターしてもよい。主題の方法によって治療することができるか、または主題の方法が予防的に有用であることができる、その他の症状は、放射線腸炎、感染性または感染後腸炎、限局性腸炎（クローン病）、有毒な薬剤またはその他の化学療法薬による小腸損傷、および短腸症候群の患者を含む。
【０４２８】
より一般的には、本発明は、消化管疾患を処置するための治療方法を提供する。本願で使用される用語「消化管」は、胃および腸を含む、食物が通過する管を意味する。本願で使用する用語「消化管疾患」は、消化管粘膜に定性的または定量的異常を伴う疾病を意味し、例えば、潰瘍性または炎症性疾患、吸収不良症候群を含む、先天性または後天性消化および吸収疾患、腸の粘膜関門機能の喪失により引き起こされる疾病、ならびにタンパク質漏出性胃腸症を含む。潰瘍性疾患は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腸潰瘍、結腸潰瘍、および直腸潰瘍を含む。炎症性疾患は、例えば、食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸炎、大腸炎、クローン病、直腸炎、胃腸ベーチェット、放射線腸炎、放射線大腸炎、放射線直腸炎、腸炎、および薬物性疾病を含む。吸収不良症候群は、二糖分解酵素欠損症、グルコース‐ガラクトース吸収不良、フルクトース吸収不良などの本態性吸収不良症候群、例えば、静脈あるいは非経口栄養または成分栄養を介し、消化管の粘膜萎縮により引き起こされる疾患、短腸症候群、結膜嚢症候群などの、小腸の切除および吻合術により引き起こされる疾病といった続発性吸収不良症候群、例えばダンピング症候群といった、胃の切除により引き起こされる疾病などの、不消化吸収不良症候群を含む。
【０４２９】
本願で使用される用語「消化管疾病の治療薬」は、消化管疾病の防止および処置のための薬剤を意味し、例えば、消化管潰瘍の治療薬、炎症性消化管疾病の治療薬、消化管における粘膜萎縮の治療薬、消化管創傷の治療薬、粘膜関門機能の回復の薬剤を含む、消化管機能の寛解薬剤、および消化および吸収機能の寛解薬剤を含む。潰瘍は、消化潰瘍および糜爛、ならびに急性、潰瘍、すなわち急性粘膜病変を含む。
【０４３０】
主題の方法は、腸管粘膜の増殖を促進するため、消化ならびに吸収における、病理学的症状の不全の処置および防止、すなわち、粘膜萎縮の処置および防止、または消化管組織の発育不全の処置、ならびに消化および吸収の改善だけでなく、外科的除去によるこれらの組織の減少において使用することができる。さらに、主題の方法は、腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎などの炎症性疾病に起因する、病理学的粘膜症状の処置において使用することができ、また、例えば、胃の蠕動の抑制および食物の胃から空腸への迅速な移動と協同する、十二指腸潰瘍の処置だけでなく、ダンピング症候群といった、手術後の消化管機能における減少の処置においても使用することができる。さらに、グリセンチンは、消化管の機能を改善するだけでなく、外科的侵入の治癒を促進する際にも、効果的に使用することができる。このように、本発明は、消化管粘膜の萎縮の治療薬、消化管における創傷の治療薬、および活性構成要素としてグリセンチンを備える、消化管機能を改善する薬をも提供する。
【０４３１】
同様に、主題の発明の化合物は、セクレチン、ＶＩＰ、ＰＨＩ、ＰＡＣＡＰ、ＧＩＰ、および／またはヘロデルミンの血漿半減期を変化させるために使用することができる。さらには、ＤＰＩＶは、受容体選択性を変化させる様式において、ペプチドＹＹおよび神経ペプチドＹ、膵ポリペプチドファミリーの両メンバーの加工に結び付けられるため、主題の方法は、それらのペプチドの薬物動態を変質させることができる。
【０４３２】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、血圧の制御だけでなく、血管平滑筋緊張の制御においても作用すると信じられている。ＮＰＹは心収縮力をも減少させる。ＮＰＹは、最も強い、既知の食欲刺激薬でもある（Wilding et. al, J. Endocrinology 1992, 132, 299-302）。中枢性誘発食物摂取（食欲刺激）効果は、ＮＰＹ  Ｙ１受容体によって主に媒介され、体脂肪貯蔵および肥満の増加を引き起こす（Stanley et. al, Physiology and Behavior 1989, 46, 173-177）。
【０４３３】
本発明によると、食欲不振の処置に対する方法は、宿主対象に対し化合物の量を投与し、食欲を刺激し、体脂肪貯蔵を増加させ、それにより実質的に食欲不振の兆候を和らげるステップを備える。
【０４３４】
低血圧の処置に対する方法は、宿主対象に、本発明の化合物の有効量を投与し、血管収縮を媒介し、血圧を上昇させ、それにより実質的に低血圧の兆候を和らげるステップを備える。
【０４３５】
ＤＰＩＶは、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）の代謝および活性化にも結び付けられている。ＧＨＲＦは、グルカゴン、セクレチン、血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、およびヘロデルミンを含む、相同ペプチドファミリーの一員である（Kubiak et. al, Peptide Res. 1994, 7, 153）。ＧＨＲＦは視床下部によって分泌され、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激する。このように、主題の方法は、一部の成長ホルモン欠乏症の子供のための臨床治療を改善し、および大人の臨床治療において栄養を改善し、体組成（筋肉対脂肪）を変質させるために使用することができる。主題の方法は、例えば、より高収率の乳生成およびより高収率でより赤味の多い家畜を発育するため、獣医学の実践においても使用することができる。
【０４３６】
（ｉｖ）インスリン分泌性活性のアッセイ
主題の方法において使用するのに適する化合物を選択する際、化合物のインスリン分泌性の性質は、それぞれ、その化合物を動物細胞に提供するか、またはその化合物を動物に注射し、免疫反応性インスリン（ＩＲＩ）を動物の中膜または循環器系に放出するのをモニターすることにより、判定してもよいことに注目する。ＩＲＩの存在は、インスリンを有意に検出することができるラジオイムノアッセイの使用を介し、検出することができる。
【０４３７】
ｄｂ／ｄｂマウスは、遺伝的に肥満および糖尿病の系のマウスである。ｄｂ／ｄｂマウスは、その肥満の発達と共に、高血糖症および高インスリン血症を付随して発達させ、このように肥満２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のモデルとして役立つ。ｄｂ／ｄｂマウスは、例えば、the Jackson Laboratories社（米国メイン州バーハーバー）から購入することができる。例示的実施形態では、マウスの化合物を含む療法での処置、または対照のため、眼窩下にある洞の血液試料を、各動物の服用前、およびその後ある時期（例えば、６０分）に採取する。血糖測定は、グルコースメーターを使用するなど、幾つかの従来の技術により行うことができる。対照および化合物を服用した動物の血糖値を比較する。
【０４３８】
非糖尿病性または２型糖尿病の対象、および判定される候補化合物の効果の両方においても、外来性ＧＬＰ‐１の代謝的運命に従うことができる。例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特異的ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡｓ）、および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）の組み合わせを使用することができ、それによって未変化の生物学的に活性なＧＬＰ‐１およびその代謝物を検出することができる。例として、Deaconra.Diabetes, 1995, 44, 1126-1131を参照されたい。例えば、ＧＬＰ‐１投与の後、未変化のペプチドは、ＮＨ２末端定方向ＲＩＡまたはＥＬＩＳＡを使用して測定することができる一方、これらのアッセイおよびＣＯＯＨ末端特異化ＲＩＡの間の濃度の差により、ＮＨ２末端切断型代謝物を判定することができる。化合物なしでは、皮下ＧＬＰ‐１は、時間依存的に急速に分解され、ＨＰＬＣ上でＧＬＰ‐１（９‐３６）アミドで共溶出し、同一の免疫反応性特性を有する代謝物を形成する。例えば、糖尿業患者（ｎ＝８）への皮下ＧＬＰ‐１投与後３０分で、代謝物は、ＣＯＯＨ末端ＲＩＡにより判定される血漿免疫活性における増加の８８．５＋１．９％を占め、これは健康な対象において測定されるレベル（７８．４＋３．２％、ｎ＝８、Ｐ＜０．０５）よりも高かった。上記Ｄｅａｃｏｎら，参照。静脈内注入ＧＬＰ‐Ｉも、広範に分解された。
【０４３９】
（ｖ）共同投与
本発明の別の態様は１つ以上のその他の治療薬が化合物と投与される、共同治療を提供する。かかる共同処置は、個々の処置構成成分の同時、連続、または分離服用によって達成されてもよい。
【０４４０】
一実施形態では、化合物は、共同で、インスリン、あるいはＧＬＰ‐１などのその他のインスリン分泌促進薬、ＧＬＰ‐２、ＧＩＰ、またはＮＰＹなどのペプチドホルモン、もしくは前述の薬およびペプチドホルモンの異所性発現を引き起こす遺伝子治療ベクターと共に投与される。一部の実施形態では、前述の薬またはペプチドホルモンは、１つ以上のアミノ酸が加えられているか、欠落するか、または置換されている、自然発生または合成ペプチドホルモンの変異形であってもよい。
【０４４１】
別の例証的実施形態では、化合物を共同で、Ｍ１受容体拮抗薬と共に投与することができる。コリン作動薬は、ムスカリン受容体を介し作用する、インスリン放出の強力なモジュレーターである。さらに、かかる薬剤の使用は、ＨＤＬレベルを増加させる一方で、コレステロールレベルを減少させる別の利点を有することができる。適するムスカリン受容体拮抗薬は、ムスカリンコリン受容体の活性化を直接的にまたは間接的に遮断する物質を含む。好ましくは、かかる物質は、Ｍ１受容体に対し選択性である（または、かかる選択性を促進する量で使用される）。限定されない例には、４級アミン（メタンテリン、イプラトロピウム、およびプロパンテリンなど）、３級アミン（例えば、ジサイクロミンおよびスコポラミン）、ならびに三環系アミン（例えば、テレンゼピン）を含む。ピレンゼピンおよびメチルスコポラミンが好ましい。その他の適するムスカリン受容体拮抗薬は、ベンズトロピン（ＭｅｒｃｋからＣＯＧＥＮＴＩＮとして市販）、ヘキサヒドロ‐シラ‐ジフェニドールハイドロクロライド（Lambrecht et.al, Trends in Pharmacol. Sci. 1989, 10 (Suppl), 60に開示される、ＨＨＳＩＤハイドロクロライド、（＋／−）‐３‐キヌクリジニルキサンテン‐９‐カルボキシナートヘミオキサラート（ＱＮＸ‐ヘミオキサラート、Birdsall et al., Trends in Pharmacol.Sci.1983, 4, 459、テレンゼピンジヒドロクロライド（Coruzzi et al., Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1989,302,232およびKawashima et al., Gen.Pharmacol. 1990, 21, 17）、ならびにアトロピンを含む。かかるムスカリン受容体拮抗薬の薬用量は、一般的には、上記に概説するような最適化に供するであろう。脂質代謝疾患の場合、薬用量最適化は、脂質代謝応答性ウィンドウを参照することによって、投与が指定時刻に行われるか否かには無関係であってもよい。
【０４４２】
インスリンおよび脂質代謝を制御し、前述の疾患を減少する点では、該化合物は、ｄ２ドーパミン拮抗薬（例えば、ブロモクリプチン）などの、プロラクチン抑制剤と使用し、相乗的に作用することができる。従って、主題の方法は、プロラクチン抑制麦角アルカロイドおよびプロラクチン抑制ドーパミン拮抗薬のような、かかるプロラクチン抑制剤の共同投与を含むことができる。適する化合物の例には、２‐ブロモ‐α‐エルゴクリプチン、６‐メチル‐８‐β‐カルボベンジルオキシアミノエチル‐１０‐α‐エルゴリン、８‐アシルアミノエルゴリン、６‐メチル‐８‐α‐（Ｎ‐アシル）アミノ‐９‐エルゴリン、６‐メチル‐８‐α‐（Ｎ‐フェニルアセチル）アミノ‐９‐エルゴリン、エルゴコルニン、９，１０‐ジヒドロエルゴコルニン、Ｄ‐２‐ハロ‐６‐アルキル‐８‐置換エルゴリン、Ｄ‐２‐ブロモ‐６‐メチル‐８‐シアノメチルエルゴリン、カルビドパ、ベンセラジド、ならびにその他のドーパ脱炭酸酵素抑制剤、Ｌ‐ドーパ、ドーパミン、およびそれらの無毒性塩を含む。
【０４４３】
本発明に従って使用される化合物は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびＡＧ‐ＥＥ６２３ＺＷなどのβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤と共同で、使用することもできる。該化合物を、メトホルミンおよび関係化合物などの、その他の経口薬剤、または、例えばアカルボースのような、グルコシダーゼ抑制剤との併用において、有利に適用してもよい。
【０４４４】
（ｖｉ）造血刺激薬
さらに別の態様では、本発明は、培養内または生体内で、造血細胞を刺激するための方法を提供する。一部の実施形態では、主題のＤＤＰ  ＩＶ抑制促進剤は、骨髄で発現するプロテアーゼに対する基質である、アドレス成分を含む。
【０４４５】
本発明の一態様により、体外で造血細胞を刺激するための方法を提供する。該方法は、（１）十分な量のＤＤＰ  ＩＶ抑制促進剤で造血細胞に接触し、造血細胞の数および分化に関して、造血細胞の数および／またはかかる造血細胞の分化を増大するステップに関与する。
【０４４６】
本発明の１つの重要な態様は、対象内の造血細胞数における欠乏を、回復および防止することに関与する。かかる欠乏は、例えば、遺伝子異常、疾病、ストレス、化学療法（例えば、細胞傷害性薬物処置、ステロイド薬処置、免疫抑制薬処置など）および放射線治療から起こりうる。
【０４４７】
本発明の抑制促進剤は、単独、または症状を治療するために、例えば、前述のリンパ球または造血細胞の、活性化あるいは増殖を刺激する異なる薬剤といった、さらなる薬剤と併用して投与することができる。例えば、抑制促進剤を、特定の成果を達成するために特異的に選択される、外来性成長因子およびサイトカインと協同して、投与することができる。例えば、特定の造血細胞型を刺激することが必要な場合、そのときはかかる細胞型の増殖および分化を刺激する、成長因子およびサイトカインを使用する。
【０４４８】
このように、インターロイキン‐１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、および１７はリンパ球分化に関与することが知られている。インターロイキン３および４は、マスト細胞分化に関与する。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、インターロイキン‐３、およびインターロイキン‐５は、好酸球分化に関与する。ＧＭＣＳＦ、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）、およびＩＬ‐３は、マクロファージ分化に関与する。
【０４４９】
ＧＭＣＳＦ、ＧＣＳＦ、およびＩＬ‐３は、好中球分化に関与する。ＧＭＳＣＦ、ＩＬ‐３、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１１、およびＴＰＯは、血小板分化に関与する。Ｆｌｔ３リガンドは、樹状細胞増殖に関与する。ＧＭＣＳＦ、ＩＬ‐３、およびエリスロポエチンは、赤血球分化に関与する。
【０４５０】
最終的に、造血発生を持続することができる原始的な、多能性前駆細胞の自己複製は、ＳＣＦ、Ｆｌｔ３リガンド、Ｇ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐３、ＩＬ‐６、およびＩＬ‐１１を必要とする。望ましい結果を達成するための様々な組み合わせは、当業者には明らかであろう。
【０４５１】
（ｖｉｉ）プロテアソーム抑制剤
その他の実施形態では、プロソフト抑制剤は、強力および高選択性のプロテアソーム抑制剤である抑制剤成分を生成し、プロテアソーム機能を抑制するため用いられることができる。プロテアソーム機能の抑制は、多くの実用的な治療および予防の応用を有する。しかしながら、プロテアソームは生細胞に対し遍在性であるため、意図する標的細胞で、またはそれに近接して切断される、主題の抑制促進剤の実施形態を提供したいという願望がある。例えば、プロテアソーム抑制促進剤の実施形態は、プロテアーゼに対する基質であるアドレス成分を含むことができ、プロテアーゼは腫瘍、または望まない増殖が進行しているその他の細胞で発現するか、あるいは腫瘍またはその他の標的増殖性細胞を囲む組織で発現する。例えば、アドレス成分は、腫瘍に隣接する間質層で発現するプロテアーゼに対する基質であることができる。
【０４５２】
一部の実施形態では、本発明のプロテアソーム抑制促進剤はｐ５３およびその他の腫瘍抑制因子の分解速度を減少させる方法を提供する。
【０４５３】
かかる抑制促進剤は、癌、再狭窄、および乾癬など、細胞増殖性疾病を治療する際の重要で実用的な応用を有するよう意図される。
【０４５４】
一部の実施形態では、内部に取り入れられる細胞性またはウイルス性抗原を、動物内でＭＨＣ‐Ｉ分子に結合する抗原ペプチドへ処理するのを抑制するために、プロテアソーム抑制促進剤を使用することができ、それゆえ、自己免疫性疾病を治療し、移植された器官または移植片などの異種組織の拒絶を防止するのに有用である。
【０４５５】
最終的に、本発明は、プロテアソーム機能により、直接的または間接的に、媒介あるいは増悪される動物内で、特異的な症状を治療するための、プロテアソーム抑制促進剤の使用に関する。これらの症状は、組織拒絶、器官拒絶、関節炎、感染、皮膚疾患、炎症性腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、かつ狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫性疾病などの炎症性症状、癌、乾癬、および再狭窄などの細胞増殖性疾病、ならびに様々な生理的および病理学的症状を付随し、神経傷害、飢餓、熱、酸血症、および一部の内分泌疾患に続く、筋量（萎縮）損失の大部分の原因である促進的な筋タンパク崩壊を含む。
【０４５６】
本発明の化合物は、癌細胞の成長を抑制する。したがって、化合物を、それを必要とする患者の癌、乾癬、再狭窄、またはその他の細胞増殖性疾病を治療するために用いることができる。
【０４５７】
用語「癌の処置」または「癌を治療」は、本発明の化合物の活性の説明を意図し、その活性により、「癌」として通常知られる病理に関連する、当該分野で既知であるいずれの特異的現象を防止または軽減する。用語「癌」は、悪性腫瘍の転移だけでなく開始または進行に関連する、広範な病理学的兆候を指す。用語「腫瘍」は、本発明の目的のためには、細胞の繁殖が無制御および進行性である、組織の新しい成長を意図する。特に本発明に関連性のある腫瘍は悪性腫瘍であり、そこでは、原始的腫瘍は侵入または転移の性質を有するか、あるいは良性腫瘍より大きな度合いの退形成を示す。
【０４５８】
このように「癌の処置」または「癌を治療」は、いずれの原始的現象（開始、進行、転移）、または疾病に関連する２次的兆候を防止、軽減、または寛解する活性を指す。治療可能である癌は癌腫、リンパ腫、および肉腫のカテゴリーに広範に分けられる。本発明の組成により治療することができる癌腫の例には、腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質癌、肺胞細胞癌腫、未分化癌、類基底癌腫、基底細胞癌、細気管支癌腫、気管支原性肺癌、renaladinol癌腫、胎児性癌、類内膜癌腫、線維層板肝細胞癌腫、濾胞性癌腫、巨細胞癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌腫、髄様癌、黒色性癌腫、髄膜癌腫、子宮間膜癌腫、燕麦細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、汗腺癌、移行上皮癌、および管状細胞癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の組成により治療することができる肉腫は、エナメル芽細胞肉腫、血管血友病肉腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、神経束肉腫、巨細胞肉腫、顆粒膜肉腫、免疫芽球肉腫、傍骨性骨肉腫、coppices肉腫、白血球性肉腫（白血病）、リンパ性肉腫（リンパ肉腫）、髄様  肉腫、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫）、austiogenci肉腫、骨膜肉腫、細網細胞肉腫（組織球性リンパ腫）、円形細胞肉腫、紡錘細胞肉腫、滑膜肉腫、および末梢血管拡張聴原性肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０４５９】
本発明の組成により治療することができるリンパ腫は、ホジキン病ならびに、バーキットリンパ腫、ＮＰＤＬ、ＮＭＬ、ＮＨ、およびびまん性リンパ腫などのリンパ球性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０４６０】
その他の実施形態では、本発明の実践において用いられるプロテアソーム抑制促進剤の一部は、ＮＦ‐ｋＢのこの活性化を妨げることができる。
【０４６１】
ＮＦ‐ｋＢ活性の遮断は、例えば、炎症、敗血症、ＡＩＤＳといった、医学の様々な分野において、重要で実用的な応用を有するとして意図される。
【０４６２】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、乾癬、皮膚炎、扁平苔癬、ざ瘡、および皮膚細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患から選択される皮膚疾患を、処置するための局所形態で処方することができる。
【０４６３】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、無制御発毛を処置するための局所形態で処方することができる。
【０４６４】
（ｖｉｉｉ）医薬組成物
本発明の化合物を単独で処方することが可能である一方、一部の場合では、化合物を薬学的処方（組成）として投与することが好ましい。本発明によるプロテアーゼ抑制剤は、人または獣医学における使用に対し、いずれの便利な方法による投与のために、処方されてもよい。一部の実施形態では、薬学的調製に含まれる化合物は、それ自体活性であるか、または、例えば、生理的設定における活性化合物に変換されることが可能な、プロドラッグであってもよい。
【０４６５】
本願に記載されるように調製される化合物は、当該技術分野でよく知られるように、処置される疾患、ならびに患者の年齢、症状、および体重により、様々な形態で投与することができる。例えば、化合物を経口的に投与する場合は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップとして処方されてもよく、非経口投与に対しては、注射薬（静脈、筋肉内、または皮下）、液滴点滴薬調製、あるいは坐薬として処方されてもよい。眼科系粘膜経路による応用に対しては、点眼薬または眼軟膏として処方されてもよい。これらの処方は、従来の手段によって調製することができ、必要な場合は、活性構成要素を、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味薬、可溶化剤、懸濁液補助剤、乳化剤、またはコーティング剤など、いずれの従来の添加物と混ぜ合わせてもよい。薬用量は、患者の兆候、年齢、および体重、処置または防止される疾患の本質および重症度、投与の経路、ならびに薬の形態により変わるが、一般的に、化合物の１日の薬用量は、０．０１ｍｇから２０００ｍｇが、ヒトの成人患者に対し推奨され、これは単一用量または分割された用量で投与されてもよい。
【０４６６】
所与の患者における治療有効性の点で、最も効果的な結果が得られるであろう、投与の正確な時間および／または化合物の量は、特定の化合物、患者の生理的条件（年齢、性別、疾病型および段階、一般的身体症状、所与の薬用量への応答性、および薬物療法型を含む）、投与経路などの、活性、薬物動態、ならびに生物学的利用率に依存するであろう。しかしながら、上記の例えば、投与の最適時間および／または量といった、対象のモニター、ならびに薬用量および／または時期の調節から成る、ただの通例実験を必要とするにすぎない、処置を微調整するための基礎として使用することができる。
【０４６７】
語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、過敏、アレルギー反応、ならびにその他の問題または合併症なしで、合理的な利益／危険の比率と釣り合って、人類および動物の組織と接触して使用するのに適する、それらのリガンド、物質、組成、および／または剤形を指すため、本願で用いられる。
【０４６８】
本願で使用される語句「薬学的に許容される担体」は、液体もしくは固体の注入剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入物質など、薬学的に許容される物質、組成、あるいは媒体を意味する。各担体は、処方のその他の構成要素に適合し、患者に有害ではないという意味で「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる幾つかの物質の例は、（１）乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖、（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）無発熱物質水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学処方において用いられるその他無毒適合性物質を含む。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は非発熱性であり、すなわち患者に投与する際、著しい温度上昇を誘発しない。
【０４６９】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の比較的無毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。化合物の最終単離および純化の間、あるいはその自由塩基形態において、適する有機または無機酸で純化される化合物を、適する有機または無機酸で別々に反応させ、このように形成される塩を単離することによって、これらの塩を生体内原位置で調製することができる。典型的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル化物、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Berge et. al, J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと）。
【０４７０】
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を包含し、それゆえ、薬学的に許容される塩基で、薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。化合物の最終単離および純化の間、あるいはその遊離酸形態において、適する有機または無機酸で純化される化合物を、アンモニアを持つ薬学的に許容される金属カチオンの水酸化塩、炭酸塩、または炭酸水素塩、あるいは薬学的に許容される有機１級、２級、または３級アミンなどの、適する塩基で別々に反応させ、これらの塩を同様に、生体内原位置で調製することができる。典型的アルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な典型的有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む（例えば、Bergeら，上記参照）。
【０４７１】
着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料剤、保存料、ならびに抗酸化剤とともに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの、湿潤剤、乳化剤、ならびに潤滑剤も、組成に存在することができる。
【０４７２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α‐トコフェロールなどの、油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート薬を含む。
【０４７３】
本発明の方法において有用な処方は、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル、および／または非経口投与に適するそれらを含む。処方を、単位剤形において便利に提示してもよく、薬学の分野で既知のいずれの方法によって調製してもよい。単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性構成要素の量は、治療される宿主および特定の投与法により異なるであろう。単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性構成要素の量は、一般的に、治療効果を生成するであろう化合物のその量であろう。一般的に、１００％のうち、この量は、活性構成要素の約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲に及ぶであろう。
【０４７４】
これらの処方または組成を調製する方法は、化合物を、担体、および任意で１つ以上の付属構成要素とを関連させるステップを含む。一般的には、処方はリガンドを、液体の担体、または細かく分割された固体の担体、あるいは両方と均一および密接に関連させ、その後必要な場合、製品を成型することで調製されるであろう。
【０４７５】
経口投与に適する処方は、カプセル、オブラート、丸剤、錠剤、薬用キャンデー（通常ショ糖、およびアカシアまたはトラガントといった香味基盤を使用）、粉末、顆粒の形態であるか、あるいは水性または非水性の液体溶液または懸濁液、水中油型または油中水型液体乳濁液、エリキシル剤またはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなど、不活性塩基を使用）のような、かつ／もしくは口腔洗浄薬のような形態であってもよく、各々は活性構成要素として化合物の所定の量を包含する。化合物をボーラス、舐剤、またはペーストとして投与してもよい。
【０４７６】
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、および同様のもの）用の固体剤形では、活性構成要素を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／あるいは以下のいずれかなどの、１つ以上の薬学的に許容される担体と混ぜる。（１）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、注入剤あるいは増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアといった結合剤、（３）グリセリンなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカデンプン、アルギン酸塩、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレートといった湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色料。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も備えてもよい。類似型の固体組成を、乳糖または乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのようなかかる賦形剤を使用し、柔軟および高質のゼラチンで充填されたカプセルの注入剤としても用いてもよい。
【０４７７】
錠剤は、任意で１つ以上の付属構成要素で圧迫または成形し、作られてもよい。圧縮錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、錠剤分解物質（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性、あるいは分散剤を使用して調製してもよい。成型錠剤は、適する機械で、粉末ペプチドまたは不活性液体希釈剤で湿らせたペプチド模倣の混合物を、成型することによって作られてもよい。
【０４７８】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒などその他の固体剤形は、腸溶性、および薬学処方分野でよく知られるその他のコーティングなどの、コーティングならびに殻で、任意で分割または調整してもよい。それらは、例えば、望ましい放出特性を提供するため、異なる割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／またはミクロスフェアといったそこで使用する活性構成要素の緩慢または制御放出を提供するため、処方されてもよい。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターを介する濾過、あるいは、使用する直前に、無菌水または幾つかのその他無菌注射用培地内で溶解することができる無菌固体組成の形態において、無菌化薬剤を取り込むことによって無菌化されてもよい。これらの組成は、任意で不透明化薬剤を包含してもよく、活性構成要素のみ、または優先的に胃腸管の一部分で、任意に遅延させる様式で、放出する組成から成ってもよい。使用することができる包埋組成の例は、重合体物質およびワックスを含む。活性構成要素は、適切な場合、１つ以上の上記賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。
【０４７９】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性構成要素に加え、液体剤形は、例えば、水またはその他の溶剤と、可溶化剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、かつソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの乳化剤といった、通常当該分野で使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
【０４８０】
不活性  希釈剤に加え、経口組成は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料、ならびに保存料薬剤などのアジュバントも含むことができる。
【０４８１】
活性化合物に加え、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物といった、懸濁剤を含んでもよい。
【０４８２】
直腸または膣投与用の処方は、１つ以上の化合物を、例えば、１つ以上の適する非刺激性賦形剤または担体で混合することによって、調製される場合がある坐薬として提示されてもよく、賦形剤または担体は、体温では液体であるため、直腸または膣の空洞で溶け、活性薬を放出する、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸を含む。
【０４８３】
膣投与に適する処方は、当該分野で適切と知られるようなかかる担体を包含するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、または噴霧処方をも含む。
【０４８４】
化合物の局所または経皮投与用の剤形は、粉末、噴霧、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入薬を含む。活性構成成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる場合があるいずれの保存料、緩衝液、または噴霧剤で混合してもよい。
【０４８５】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、化合物に加え、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０４８６】
粉末および噴霧は、化合物に加え、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧はそのうえ、ブタンおよびプロパンなどの、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素のような、習慣的噴霧剤を包含することができる。
【０４８７】
化合物は、代わりにエアロゾルによって投与されることもできる。これは、化合物を包含する水性エアロゾル、リポソームの調製、または固体粒子を調整することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用することが可能である。薬剤が剪断にさらされるのを最小限にし、結果として化合物の分解をもたらすことができるため、音波噴霧器が好ましい。．
通常は、水性エアロゾルは、薬剤の水性溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と共に、処方することにより作られる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件で異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような非侵害性タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的には等張液から精製される。
【０４８８】
本発明による吸入薬またはエアロゾル処方において、投与される場合がある薬物は、選択された噴霧剤システムで、可溶性または実質的に可溶性な形態で調製することができる吸入療法において、有用なプロテアーゼ抑制剤プロドラッグを含む。
【０４８９】
特定薬物の粒子の大きさは、エアロゾル処方を投与すると、実質的に全ての薬物を肺へ吸入することを許容するようなものであるべきであり、したがって、望ましくは２０ミクロン、好ましくは１から１０ミクロンの範囲内、例えば１から５ミクロンであろう。薬物の粒子の大きさは、例えば、製粉または微粒子化といった従来の手段によって減じられてもよい。
【０４９０】
薬物の投与は、軽度、中等度、もしくは重篤な急性または慢性の兆候を処置するため、あるいは防処置に指し示されてもよい。当然のことながら、投与される正確な用量は、患者の年齢および症状、使用される特定の粒状薬物、ならびに投与の頻度に依存し、最終的に担当医師の裁量によるであろう。薬物の組み合わせを用いる際、組み合わせの各構成成分の用量は、一般的には、各構成成分が単独で使用される際に用いられる用量であろう。典型的には、投与は１回以上、例えば１日に１回から８回で、各回当たり、例えば１、２、３、または４吹きであってもよい。好ましくは、投与は１日１回であってもよい。
【０４９１】
投与に対し、噴霧器からか、加圧定量噴霧式吸入器からか、乾燥粉末吸入器（例えば、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（登録商標）として販売）から、あるいはゼラチン、プラスチック、またはその他カプセル、もしくはカートリッジまたはブリスター包装を利用する乾燥粉末吸入器から乾燥粉末としてかで、適切に吸入される。
【０４９２】
一般的に、例えば、乳糖、デキストラン、マンニトール、グルコース、または薬物に望ましい味を与えるであろういずれの添加物といった、薬物に対し無毒性および化学的に不活性な、希釈剤または担体は、粉末薬物に加えることができる。
【０４９３】
微紛化混合物は、絞り弁で密封し、プラスチックアクチュエータに適合する容器に維持される液体噴霧剤混合物で懸濁または溶解してもよい。使用される噴霧剤は、異なる化学式のハロカーボンであってもよい。最も頻繁に使用されるハロカーボン噴霧剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、および１，１‐ジフルオロエタンである。トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、またはオレイン酸などの低濃度の界面活性剤も、身体的安定性を改善するために使用してもよい。
【０４９４】
経皮貼布は、体へ化合物を制御して送達するのを提供するという、追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な培地にある薬剤を溶解または撒布することにより、作ることができる。吸収促進剤も、皮膚中に化合物の融剤を増加させるために使用することができる。かかる融剤の速度は、速度制御膜を提供するか、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル内でペプチド模倣を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。
【０４９５】
眼科系処方、眼軟膏、粉末、溶液、および同様のものも、本発明の範囲内として意図される。
【０４９６】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される無菌の等張水性もしくは非水性溶液、撒布液、懸濁液、または乳濁液、あるいは使用に先立ち無菌注射用溶液または撒布液に再構成されてもよい無菌粉末で組み合わせる、１つ以上の化合物を有し、意図される受取人の血液、もしくは懸濁または増粘剤と等張となる処方を与える抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、溶質を包含してもよい。
【０４９７】
本発明の医薬組成物内に用いられてもよい、適する水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、かつ適切なそれらの混合物、オリーブ油などの植物性油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性を、例えばレシチンなどのコーティング物質の使用、撒布液の場合には必要な粒子の大きさの維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０４９８】
これらの組成も、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを包含してもよい。微小生物活性の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、および同様のものといった、様々な抗細菌および抗真菌性薬剤の包含によって、確実なものとしてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張薬剤を、組成に含むことも望ましいとしてもよい。加えて、注射用医薬品形態の吸収延長を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を含むことで、もたらしてもよい。
【０４９９】
幾つかの場合、薬の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射薬からの薬の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、水の低溶解性を有する結晶性または無定形物質の、液体懸濁液を使用することで達成してもよい。そうして薬の吸収率はその溶解率に依存し、溶解率は次に結晶の大きさおよび結晶性形態に依存することになる。代わりに、非経口的に投与される剤形の吸収遅延は、油媒体内で薬を溶解または懸濁することで、達成される。
【０５００】
注射用持効性製剤形は、ポリ乳酸‐ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内で、化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作られる。ポリマーに対する薬の率により、特定のポリマーの性質を用いて、薬放出率を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。持効性製剤注射用処方も、リポソームまたは体組織と適合する微小乳濁液に、薬を捕捉することにより調製される。
【０５０１】
本発明の化合物をヒトおよび動物への医薬品として投与する際、それ自体、または薬学的に許容される担体と組み合わせ、活性構成要素の例えば０．１％から９９．５％（より好ましくは、０．５％から９０％）を包含する医薬組成物として与えることができる。
【０５０２】
薬剤の調製を、所与の経口的、非経口的、局所的、または直腸性に与えてもよい。それらはもちろん、各投与経路に適する形態によって与えられる。例えば、それらを注射薬、吸入、眼用ローション、軟膏、坐薬、点滴薬によって、ローションまたは軟膏によって局所的に、および坐薬によって直腸性に、錠剤またはカプセル形態で投与する。経口投与が好ましい。
【０５０３】
本願で使用する語句「非経口投与」および「非経口的に投与」は、腸内および局所投与以外の、通常注射薬による投与の方式を意味し、静脈、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射薬ならびに点滴薬を含むが、これらに限定されない。
【０５０４】
本願で使用する語句「全身性投与」「全身に投与」「末梢性投与」および「末梢に投与」は、患者のシステムに入れるため、中枢神経系に直接に投与する以外の、リガンド、薬、またはその他の物質の投与を意味し、したがって、代謝、および例えば皮下投与といった過程のようなその他に供する。
【０５０５】
これらの化合物は、頬側および舌下を含んで、経口的、経鼻で例えば噴霧によるように、直腸性、腟内、非経口、大槽内、および局所的に粉末、軟膏、または液滴によるように、投与のいずれの適する経路によっても、治療のためヒトおよびその他の動物に投与されてもよい。
【０５０６】
本発明の活性化合物の動物用飼料への添加は、好ましくは、適切な飼料の予混合物を調製し、有効量の活性化合物を包含し、予混合物を完全な割当量に取り込むことにより達成される。
【０５０７】
代わりに、活性構成要素を包含する中間濃度物または飼料サプリメントを、飼料に混ぜることができる。かかる飼料予混合物および完全割当量を、調製および投与することができる方法は、参考文献に記載されている（Applied Animal Nutrition, San Francisco: Freedman, 1969、またはLivestock Feeds and Feeding, Corvallis: O  &  B Books,1977など）。
【０５０８】
選択される投与の経路に関わらず、適する水和形態および／または本発明の医薬組成物において使用されてもよい化合物は、当業者に知られる従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に処方される。
【０５０９】
本発明の医薬組成物における活性構成要素の実際の薬用量レベルは、患者に対し害になることなく、特定の患者、組成、および投与のモードに対する望ましい治療反応を達成するのに有効な活性構成要素の量を得るため、変えてもよい。
【０５１０】
（ｉｘ）医薬品パッケージおよび製造
本発明の一態様は、薬学的に許容される賦形剤において処方される、本発明の１つ以上の抑制剤を備える包装された医薬品を、推奨される患者への薬用量および／または処方の投与を説明する説明書（文字および／または図入り）と関連して提供する。かかる説明書は、疾病の治療または防止のための詳細、ならびに任意で可能性のある副作用、および薬‐薬または薬‐食物の相互作用の警告を含んでもよい。
【０５１１】
本発明の別の態様は、抑制剤成分Ｇの標的プロテアーゼを抑制することで、患者への治療利益を提供する、疾患の処置のための薬物製造における、主題の抑制剤の使用に関する。例示的疾患を以下に列挙する。
【０５１２】
しかし、本発明の別の態様は、以下を含む、医薬品事業を行うための方法に関する。
【０５１３】
ａ．      １つ以上の主題の抑制剤の製造、および
ｂ．      医療サービス提供者への、本願で述べる疾病または適応症のいずれを処置あるいは防止するため、調製を使用する利益の販売。
【０５１４】
一部の実施形態では、主題の事業方法は、調製を販売するための分配網を提供するステップを含むことができる。該方法は、本願で述べる疾病または適応症のいずれを処置あるいは防止する調製を使用するための、患者または医師への説明材料を提供するステップをも含んでもよい。
【０５１５】
（ｘ）コンビナトリアルライブラリー
本発明の化合物、特に置換基の様々な典型的クラスを有する変異のライブラリーは、コンビナトリアルケミストリーおよびその他の平行合成図式を受け入れることが可能である（例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９４／０８０５１を参照）。結果は、例えば、多様な化合物のライブラリーといった、上記に示す関連化合物の大規模ライブラリーを、リード化合物の特異性、毒性、および／または細胞傷害性動力学的特性を精密化させるとともに、潜在的プロテアーゼ抑制剤リード化合物を同定するため、高処理アッセイで迅速に選別することができるというものである。
【０５１６】
簡単に説明すると、本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、望ましい性質に対し、共に選別されてもよい化学的関係化合物の混合物である。単一反応における多くの関係化合物の調製は、実行される必要のある過程を選別する数を、大いに減少または単純化する。適切な物的性質のための選別は、従来の方法によって行うことができる。
【０５１７】
ライブラリーにおける多様性を、種々の異なるレベルで創造することができる。例えば、コンビナトリアル反応で使用される基質のアリール基は、例えば、環構造の点でふ入りであるといった、主要アリール成分の点で多様であることができ、および／またはその他の置換基に関しては変動させることができる。
【０５１８】
種々の技術が、主題のプロテアーゼ抑制剤などの小有機分子のコンビナトリアルライブラリーを産生するため、当該分野で利用できる。例えば、Blondelle, et. al, Trends Anal.Chem. 1995, 14, 83、Affymaxの米国特許第５，３５９，１１５号および同第５，３６２，８９９号の各明細書：Ellemanの米国特許第５，２８８，５１４号明細書：Stillらの国際公開第９４／０８０５１号パンフレット、ArQuleの米国特許第５，７３６，４１２号および同第５，７１２，１７１号の各明細書、Chen et. al,J.Am.Chem.Sco. 1994, 116, 2661：Kerr et. al, J. Am. Chem. Sco. 1993, 115,252、国際公開第９２／１００９２号、同第９３／０９６６８号、および同第９１／０７０８７号の各パンフレット、ならびにLernerらの国際公開第９３／２０２４２号パンフレットを参照のこと。従って、主題のプロテアーゼ抑制剤うち、約１００から１，０００，０００台以上までのダイバーソマーと類似した種々のライブラリーを、特定の活性または性質に対し、合成および選別することができる。
【０５１９】
例示的実施形態では、候補のプロテアーゼ抑制剤ダイバーソマーのライブラリーを、例えば、加水分解性または光分解可能な基により、ポリマービーズに結合させ、候補拮抗薬または合成中間置換基の少なくとも１つの位置に任意で位置する、Stillらの国際公開第９４／０８０５１号パンフレットに記載の技術に順応する図式を利用し合成することができる。Stillらの技術によると、ライブラリーを１組のビーズ上に合成し、各ビーズは、そのビーズ上で特定のダイバーソマーを同定する１組のタグを含む。ビーズライブラリーは、それから抑制剤を探すため、プロテアーゼと共に「蒔いて培養」されることができる。ダイバーソマーは、例えば加水分解によって、ビーズから放出されることができる。
【０５２０】
本発明において有用な化合物の構造により、自身に効果的な合成が容易に与えられる。主題化合物の構造の性質により、上記で概して説明したように、かかる化合物の急速なコンビナトリアル構築が可能となる。例えば、下に説明する図式のように、アリールトリフレートまたは臭化物などの、ビーズまたはその他の固体支持に付着する活性化アリール基は、アリールスタンナンまたはアリールボロン酸とStilleまたはSuzuki結合を実行することにより、別のアリール基へ結合されることができる。第２のアリール基をアルデヒドで官能化する場合、アミン置換基は、還元的アミノ化を介し、添加することができる。代わりに、第２のアリール基が、トリフレート、トシル化物、またはハロゲン化物などの、アミンによって代えられる脱離基と共に官能化する可能性がある。または、第２のアリール基を、例えばＣｙＫＮＨ２といった、アミンでの還元的アミノ化を受けることができるアミン基と共に官能化させてもよい。他の可能な結合技術は、遷移金属媒介アミンアリール化反応を含む。その結果得られる２級アミンは、その後アシル化、アルキル化、またはアリール化によって、さらに官能化され、その後樹脂または支持から切断されることができる３級アミンまたはアミドを産生することができる。これらの反応は、概してかなり軽度であり、コンビナトリアル固体相合成図式において、うまく適用されている。さらに、これらの反応に適し利用可能である広範の基質および結合相手により、本願で説明するアッセイでの試験のため、化合物の大規模で多様なライブラリーの急速な構築が可能となる。一部の図式、および主題の化合物の様々な置換基上の一部の置換に対し、当業者は一部の官能基を適する保護基で遮蔽する必要性を認識するであろう。かかる技術は当該分野では既知であり、コンビナトリアル合成図式に簡易に適用される。
【０５２１】
2009521441.tif 000117
【０５２２】
上記の多くの変更および関係経路により、プロテアーゼ抑制剤として試験されることができる化合物の、広く多様なライブラリーの合成が許容される。
【０５２３】
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者は、本願に記載されるのもの変更、修正、およびのその他の実施を行うであろう。従って、本発明は、先行の例示的説明にのみ限定されるものではない。本願で述べた実施形態を含む、本発明で使用されてもよいさらなる例示的特色に関しては、本願の上記に挙げる、全体として参照することにより本願に含まれる、書類を参照されたい。上記の例示的実施形態および以下で説明するそれらの特色の、全ての操作的組み合わせは、本発明の潜在的に特許性のある実施形態として考慮される。
【実施例】
【０５２４】
本発明は一般的に記述されたが、本発明の特定の態様および実施形態を単に例証する目的で含まれ、本発明を制限することを意図するものではない以下の実施例を参照してさらに容易に理解できるであろう。
【０５２５】
実施例１
チオキサミド−含有Ｄｉペプチド（ボロ）アミノ−酸−含有類似体（Ｘａａ−（Ｃ（Ｓ））−（ボロ）Ｘａａ’の合成の基本手順
概要
始めに、（ボロ）アミノ酸類似体のＢ‐末端保護型は、Ｂ−保護およびＮ−保護（ボロ）アミノ酸−含有ジペプチド（またはオリゴペプチド）類似体を提供するために、Ｎ保護アミノ酸（またはオリゴペプチド）の活性型でアシル化する。次いで，Ｂ−保護およびＮ−保護（ボロ）アミノ酸類似体は、ローソン試薬を用いて対応するチオキサミド化合物に転換する。最後に、チオキサミド−含有（ボロ）アミノ酸ジペプチド（またはオリゴペプチド）類似体を脱保護し、チオキサミド−含有（ボロ）アミノ酸時ペプチド（またはオリゴペプチド）を提供する。
【０５２６】
Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ（チオキサミド）調製の応用
2009521441.tif 000118
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ‐Ｌ−アラニン（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ（ｐｎ）．ＨＣ１（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（４．０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＤＩＰＥＡ、４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に添加した。冷却槽を取り除き、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３０℃以下の真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、３×１０ｍＬ）、塩水（３×１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色の粉末として純粋なカップリング生成物を得、
粉末を、室温で、無水トルエン（１００ｍＬ）中のローソン試薬（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。次いで、得られた混合物を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲル（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色粉末のＮ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏｐｒｏ（ｐｎ）（チオキサミド）を得た。３．１ｇのこのチオキサミド（７．１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ジクロロメタンと三塩化ホウ素の溶液（３５ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、一時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で、乾燥するまで蒸発し、無水メタノール（３×１５ｍＬ）を使用して、共蒸発した。次いで、残留物を、水（３０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）間で区分した。水相を分離し、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、真空で濃縮した水相を、凍結乾燥した半調整Ｒｐ−ＨＰＬＣにより精製し、白色粉末として対象化合物のＡｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ（チオキサミド）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐＨ２．０１、δ）：１．５１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．８３‐１．９０（ｍ、１Ｈ、‐ＣＨ２ＣＨＡＨＢＣＨＢ‐）、２．０８‐２．２５（ｍ、３Ｈ、‐ＣＨ２ＣＨＡＨＢＣＨＢ‐）、３．５０‐３．５６（ｍ、１Ｈ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＢ‐）、３．６２‐３．６９（ｍ、１Ｈ、‐ＮＣＣＨＡＨＢＣＨ２ＣＨ２‐）、３．９２‐４．００（ｍ、１Ｈ、‐ＮＣＨＡＨＢＣＨ２ＣＨ２‐）、４．５５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＮＨ２‐）、１１Ｂ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐＨ２．０１、δ）：９．５、ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ７Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２Ｓ  ｍ／ｚ（相対強度）：３６９．２（［２×（Ｍ‐Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋、２１）、２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、５８）、１８６．１（［Ｍ‐ＮＨ２］＋、１００）。ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ、Ｃ７Ｈ１６ＢＮ２Ｏ２Ｓ、［Ｍ＋Ｈ］＋、２０３．１０２６、２０３．１０３０
実施例２
ＤＰＩＶ抑制アッセイ
抑制剤の溶液を、溶液の濃度が１、ｇ／１０ｍＬに等しくなるように、３〜５ｍｇの抑制剤をｐＨ２溶液（０．０１ＮのＨＣｌ）中に溶解して調製する。次いで、この溶液の１０μＬの試料を、９９０μＬのｐＨ８バッファ（０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ）に添加し、溶液を、室温で一晩放置する。
【０５２７】
酵素溶液を、２０μＬのＤＰＩＶ（濃度２．５μＭ）を４０ｍＬのｐＨ８バッファに希釈して調製する。
【０５２８】
基質溶液を、２．０ｍｇのアラニル−Ｌ−プロリン−パラ−ニトロアリニドを２０ｍＬのｐＨ８バッファに溶解して調整する。
【０５２９】
２５０μＬの酵素溶液を、９６ウェルプレートのウェル＃Ｂ１から＃Ｈ１，＃Ａ２から＃Ｈ２、＃Ａ３から＃Ｈ３に添加し、ウェル＃Ａ１は、酵素溶液の代わりに、２５０μＬのｐＨ８バッファを受け取る。次いで、９０μＬのｐＨ８バッファを、カラム５に添加する（ウェル＃Ａ５から＃Ｈ５へ）。
【０５３０】
次いで、１：１０の希釈は、抑制剤溶液を＃Ａ５に添加して行われ、この溶液の１０μＬを＃Ａ５から＃Ｂ５に移動する前に該溶液を十分に混合する。次いで、＃Ｂ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｂ５から＃Ｃ５に移動する前に、十分に混合する。次いで、＃Ｃ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｃ５から＃Ｄ５に移動する前に、十分に混合する。＃Ｄ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｄ５から＃Ｅ５に移動する前に、十分に混合する。＃Ｅ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｅ５から＃Ｆ５に移動する前に、十分に混合する。＃Ｆ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｆ５から＃Ｇ５に移動する前に、十分に混合する。＃Ｇ５内の溶液は、この溶液の１０μＬを＃Ｇ５から＃Ｈ５に移動する前に、十分に混合する。
【０５３１】
次いで、３０μＬのアリコートを、Ｈ列で＃Ｈ５から＃Ｈ３に移動し、内容物を、十分に混合する。類似の手順を、Ｇ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、およびＡ列で順次、反復する。次いで、プレートをプレート振盪器で５分間振盪し、プレートをさらに５分間室温で培養させる。
【０５３２】
プレートが培養できるようになると、３０μＬの基質がウェル＃Ａ１を除くすべてのウェルに添加される。次いで、プレートを５分間プレート振盪器に配置し、プレートを室温で２５分間培養させる。次いで、吸収度を、４１０ｎｍの波長で即座に測定する。
【０５３３】
実施例３
ジペプチジルペプチダーゼアイソフォームの選択
実施例２に記載のアッセイは、本発明の複数の化合物のＩＣ５０値を決定するために使用される。本実施例において、アッセイは、ＤＰＩＶおよびＤＰ８またはＤＰ９について行う。各試験された化合物のＩＣ５０値の比率は、ＤＰＩＶアイソフォームの選択を決定するために算出される。ＩＣ５０値は、アッセイ中、同一のｐＨで測定された。
【０５３４】
本発明の望ましい化合物は、ＤＰ８および／またはＤＰ９を抑制するよりも、１０倍、望ましくは１００倍より強くＤＰＩＶを抑制し、すなわち、ＤＰ８および／またはＤＰ９に対するよりもＤＰＩＶに対して少なくとも１０（または１００）倍より少ないＩＣ５０を有する。
【表１】
2009521441.tif 000119
【０５３５】
実施例４
ＤＰＰ  ＩＶ抑制：チオキサミド対オキソアミド
化合物の抑制活性は、容易に試験することができる。ＤＰ−ＩＶは、Barthら（Acta Biol. Med. Germ. 32: 157, 1974）およびWolfら（Acta Biol. Med. Germ. 37: 409, 1978）の方法により、ブタ肝臓皮質および、Puschelら（Eur. J. Biochem. 126: 359, 1982）の方法によりヒト胎盤から精製された。次いで、化合物を、自然基質についてプロテアーゼ活性を抑制する能力について検査した。例えば、Wolfら（ACTA Bio. Mes. Ger. 37: 409, 1972）の方法によりブタの腎臓から単離したＤＰ−ＩＶの活性は、基質として、Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐ｐ‐ニトロアリニドを使用して測定された。要約すると、反応物は、１．０ｍＬの総量中に、５０マイクロモルのナトリウムＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．８）、１０マイクロモルのＡｌａ‐Ｐｒｏ‐ｐ‐ニトロアリニド、６ミリユニットのＤＰ−ＩＶおよび２％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のジメチルホルムアミドを含む。反応物は、酵素の添加により開始され、反応速度は、２５℃で測定され、試験化合物の有無での反応生成物の形成（パラ−ニトロアニリド）は例えば４１０ｎｍで、光度的に検出することができる。
【表２−１】
2009521441.tif 000120
【表２−２】
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【表２−３】
2009521441.tif 000122
【表２−４】
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実施例５
Ｘ‐ＢｏｒｏＬｅｕプロテアソーム抑制：チオキサミド対オキソアミド
２６Ｓプロテアソームは、真核性細胞の細胞内プロテインの代謝回転のほとんどの原因となる多重触媒プロテアーゼであり、損傷、酸化またはミスフォールドしたプロテインのプロテイン分解ならびに様々な細胞機能に必要とされる主な調節プロテインの処理または分解（Chiechnover, Cell 79: 13-21 (1994)、Coux et. al, Ann. Rev. Biochem. 65: 801-847 (1995)、Goldberg et. al, Chemistry & Biology 2: 5-3-508 (1995)を含む。タンパク基質は、まず共有結合の共役により、小さなプロテイン、ユビキチンの複数の分子への分解に対してマークされる。次いで、得られたポリユビキチン化されたタンパク質は、２６Ｓプロテアソームにより認識され、分解される。
【０５３６】
約７００ｋＤａ分子量のマルチサブユニット複合体は、２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成する。Couxら（Ann. Rev. Biochem. 65: 801-847 (1995)）は、２０Ｓプロテアソームは、それ自体でユビキチン化されたプロテインを分解しないが、複数のペプチド活性を有すると、教示している。基質の選択により、Ｃｏｕｘらは、これらの活性を、キモトリプシン様、トリプシン様、グルタミルヒドロラーゼ後、分枝鎖アミノ酸選択性、および小さな中性アミノ酸選択性として特徴付ける。またＣｏｕｘらは、２０Ｓプロテアソームの大幅な活性は、５５度まで加熱、基本的なポリペプチド、ペプチド、ドテシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、グアニジンＨＣＩまたは脂肪酸で培養、水に対する透析、またはＰＡ２８またはＰＡ７００などの生理的調節による様々な体外処理により誘発することができるということをも教示している。McCormackら（Biochemistry 37: 7792-7800 (1998)）は、ＳｕｃがＮ−スクシニル、ＡＭＣが７−アミノ−４−メチルクマリンであり、２ＮＡが２−ナフチルアミンである、Ｓｕｃ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ｖａｌ‐Ｔｙｒ‐ＡＭＣ、Ｚ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐ＡＭＣ、およびＺ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐２ＮＡを含む各種のペプチド基質は、２０Ｓプロテアソームにより開裂されると教示している。
【０５３７】
ユビキチンプロテアソーム経路は、数多くの生理的過程における中心的役割を担う。Deshaies（Trends in Cell Biol. 5: 428-434 (1995)）、およびHoyt（Cell 91: 149-151 (1997)）は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ、および腫瘍抑制タンパク質を含む、細胞周期プロテインの調節されたタンパク質分解は、制御された細胞周期の進行に必要であり、これらのタンパク質のタンパク質分解はユビクチンプロテアソーム経路を介して生じると、教示している。Palombellaらの国際公開第９５／２５５３３号パンフレットは、免疫および炎症反応に関与する遺伝子を調整する上で中心的役割を担う転写因子ＮＦ−カッパ−Ｂの活性は、抑制性タンパク質、ＩＫａｐｐａ−Ｂ−アルファのプロテアソーム介在性分解に依存する。GoldbergおよびRockらの国際公開第９４／１７８１６号パンフレットは、ユビクチンプロテアソーム経路により細胞プロテインの継続的代謝回転は、抗原提示において重要な役割を担うことを開示する。
【０５３８】
したがって、プロテアソーム活性の抑制は、タンパク質分解により直接または間接的に介在されたプロテアソームのこれらおよび別の状態における治療的介入の有望な新しいアプローチを提供する。Goldbergら（Chemistry & Biology 2: 503-508 (1995)）は、プロテアソーム抑制剤は、ヒト疾患の動物モデルの体内の炎症反応を抑制すると教示している。
【０５３９】
化合物は、そのＡＴＰユビキチン依存性分解過程を抑制できる能力は、培養細胞内のタンパク質分解を測定して試験することができる（Rock et.al, Cell, vol. 78: 761 (1994)）。例えば、長期生存した細胞内プロテインの分解は、マウスのＣ２ＣＩ２筋芽細胞内で測定することができる。細胞は、長期生存したプロテインを標識するために、３５Ｓ−メチオニンで４８時間培養され、次いで、非標識メチオニンを含む媒体で２時間追跡される。追跡期間後、細胞は、試験化合物の有無で４時間培養される。細胞内のプロテイン分解量は、事前に標識されたプロテインから成長培地に放出されたトリクロロ酢酸溶解性放射能を定量して測定することができる（細胞内タンパク質分解の指標）。
【０５４０】
化合物は、体内の筋萎縮を低減する能力の試験することもできる。尿中の修飾されたアミノ酸３−メチルヒスチジン（３−ＭＨ）は、おそらく、最も特性化された体内の筋細線維プロテインの分解を研究する方法である（Young and Munro, Federation, Proc. 37:   229-2300 (1978)を参照）。
【０５４１】
３−メチルヒスチジンは、プロテイン合成に再使用できない翻訳後に修飾されたアミノ酸であり、アクチンおよびミオシンで生じることのみが知られている。それは、多くの異なる細胞の種類からの細胞質アクチンを含む、すべての発生源から単離したアクチン内で生じる。ミオシン重鎖の速筋線維（白色、タイプＩＩ）内で生じるが、心筋のミオシンおよび遅筋線維（赤色、タイプＩ）のミオシンでは欠乏する。骨格筋以外の他の組織のアクチンに存在するため、他の組織は、尿３−ＭＨの一因となる。骨格筋は、正常ラットの３８−７４％の尿３−ＭＨおよびコルチコステロン（皮下に、１００ｍｇ／ｋｇ／日）で２から４日処置が施されたラットの７９％から８９％の尿３−ＭＨをもたらすと推測されている（Millward and Bates, Biochem. J. 214: 607-615 (1983)、Kayali, et al, Am. J. Physiol. 252: E621-E626 (1987)）。
【０５４２】
高用量グルココルチコイド処置は、ラットの筋萎縮の状態を誘発するために使用することができる。毎日、コルチコステロン（１００ｍｇ／ｋｇ）の皮下注入でラットを処理することにより、尿３−ＭＨにおいて約２倍の増加が引き起こす。３０ＭＨ排泄の増加は、一時的であり、処置後２〜４日後にピークが増加し、処理後６〜７日後に基底値にもどる（Odedra, et al, Biochem. J. 214: 617-627 (1983)、Kayali et al., Am. J. Physiol. 252: E621-626 (1987)）。グルココルチコイドは、骨格筋内のＡＴＰ−ユビキチン−依存性タンパク質分解経路を活性化することが明らかになっており（Wing and Goldberg, Am. J． Physiol. 264: E668-E676 (1993)）、したがって、プロテアソーム抑制剤は、グルココルチコイド処理後に生じる筋萎縮を抑制することが期待される。
【表３−１】
2009521441.tif 000124
【表３−２】
2009521441.tif 000125
引用による補充
本願に引用したすべての米国特許および米国特許出願公表は、参照することにより本願に組み込まれる。
【０５４３】
同等物
当業者は、本願に記述された多くの本発明の特定の実施形態と同等物を認識し、または日常の実験のみによって解明することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求に含まれることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０５４４】
【図１】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドを示す。
【図２】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏのｐＨ依存挙動を示す。
【図３】ＤＰＰ  ＩＶ、ＤＰ８およびＤＰ９に対するＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドのＩＣ５０値の比較を示す。ＤＰＰ  ＩＶ、ＤＰ８およびＤＰ９のＡｌａ‐ｂｏｒｏＰｒｏチオキサミド抑制剤ＩＣ５０値は、ｐＨ７．８での５０ｍＭのリン酸ナトリウム中で測定された。抑制剤および酵素は、各酵素のＫｍと等しい濃度の基質Ａｌａ−Ｐｒｏ‐パラニトロアナリドの添加前の様々な抑制剤の濃度で培養された。（ＤＰＰＩＶ用２０Ｍ、ＤＰ８およびＰＤ９用１００Ｍ）。反応混合物は、３７℃で３０分間培養され、次いで４１０ｎｍにおける吸収度が示された。データは、各酵素の無抑制反応速度で標準化された。
【図４】ＤＰＰ  ＩＶの抑制を測定するアッセイ内のＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドＫｉのを示す。ヒトの胎盤からの精製ＤＰＰ  ＩＶは、完全に結合するように２３℃で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８０、０．１４ＭのＮａＣｌで培養された。発色基質Ａｌａ−Ｐｒｏ−パラニトロアナリドは、酵素抑制剤錯体にＫｍ値の５倍の量が添加され、２分間４１０ｎｍでの吸収性を測定して反応が監視された。酵素濃度は、単独に決定された。速度対抑制剤濃度は、Ｋｉ値を得るための単純な平衡モデルにフィットさせた（Gutheil  and Bachovchin, 1993 Biochemistry 32 (34) 8723−8731）。
【図５】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドを使用した経口グルコースチャレンジの結果を示す。一晩絶食後、７匹のＣ５７ＢＬ／６マウスは、５ｇ／ｋｇグルコースの経口投与２時間前に、強制経口により、薬剤または媒体（０．２５％メチルセルロース）が与えられた。尾静脈から血液が採取され、グルコースは、投薬直前、グルコース投与前、およびグルコース投与後２０分、４０分、６０分および１２０分で、フリースタイルの血糖測定器により測定された。ＡＵＣは、ゼロから１２０分のデータについて算出された。
【図６】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドを使用したラットの血漿ＤＰＰ  ＩＶ抑制の結果を示す。４匹のラットのグループは、Ａｌａ−Ｐｒｏチオキサミドが一回分投与された。血液試料は、尾静脈から採取され、血漿ＤＰＰ  ＩＶは、１０μＬの血漿を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ中の１５０μＬの３０μＭのＡｌａ−Ｐｒｏパラニトロアナリドに添加して測定された。一時間後、４１０ｎｍにおける吸収度の変化が記録された。データは各グループの平均投与前値に正規化された。
【図７】ｐＨ７．８でのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの不活性化を示す。Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドは、ｐＨ２で事前に平衡され、次いで、ｐＨは０．６Ｍリン酸ナトリウムバッファの添加により、ｐＨ７．８に急上昇した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ｐＨ７．８において時間の関数として記録された。薬剤の活性（ｐＨ２）および非活性（ｐＨ７．８）形を示す２つの十分な分解共鳴は、統合され、時間の関数としての積分は、単一の指数関数にフィットした。Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏの非活性化において同様の手順が続いた。反応物の半減期は、Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド  では６０分であり、Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏでは３０分であった。
【図８】ｐＨ７．８でのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの不活性化を示す。Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドは、事前にｐＨ２に平衡され、次いで、ｐＨは、０．５Ｍのリン酸ナトリウムバッファの添加によりｐＨ７．８に急上昇した。ＤＰＰ  ＩＶ抑制は、ｐＨの急上昇後、異なる時間で測定され、ＩＣ５０値は時間の関数としてプロットされた。ｐＨ２試料が１００％活性であると仮定して、ＩＣ５０値から、活性抑制剤のモル分率が算出された。この値は、単一の指数関数にフィットした。これらのフィットから得た半減期は、Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドでは４７分であり、Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏでは２４分であった。
【図９】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの１Ｈ  ＮＭＲ分析の結果を示す。
【図１０】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドのＫｉ測定を示す。
【図１１】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの失活速度の比較を示す。
【図１２】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドのＯＧＴＴを示す。
【図１３】ＤＰＰＩＶに対するＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの比較を示す。
【図１４】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド存在下のラット血漿ＤＰＰ  ＩＶの活性を示す。
【図１５】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７、およびＭＫ０４３１を示す。
【図１６】ラット血漿ＤＰＰ  ＩＶの抑制を測定するアッセイのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７およびＭＫ０４３１の結果を示す。
【図１７】グルコースエクスカーションの抑制を測定するアッセイのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７、およびＭＫ０４３１の結果を示す。
【図１８】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７、およびＭＫ０４３１のＫｉおよびＩＣ５０値を示す。
【図１９】単一経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）後のラット血漿ＤＰＰ  ＩＶ活性を測定するアッセイのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７およびＭＫ０４３１の結果を示す。
【図２０】ラット血漿ＤＰＰ  ＩＶの抑制を測定するアッセイのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミド、ＮＶＰ  ＬＡＦ３２７およびＭＫ０４３１の結果を示す。
【図２１】Ａｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドおよびＬＡＦ３２７のＯＧＴＴを示す。
【図２２】正常なマウスにおける経口グルコースチャレンジアッセイのＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏチオキサミドの結果を示す。
【図２３】正常なマウスにおける経口グルコースチャレンジアッセイのＮＶＰ  ＬＡＦ３２７の結果を示す。
【図２４】正常なマウスにおける経口グルコースチャレンジアッセイＭＫ０４３１の結果を示す。Kim et.al, J. Med. Chem. 2005, 48,  141-51を参照のこと。
【図２５】ＡｂｐチオキサミドおよびＮＶＰ  ＬＡＦ２３７のＫｉを示す。
【図２６】ＭＫ０４３１のＫｉを示す。
【図２７】ＭＫ０４３１とＤＰＰＩＶの結合／放出を示す。オンレート：酵素、基質および抑制剤を同時に混合する。曲線反応は、ゆっくりとした結合を示す。オフレート：高濃度で抑制剤により酵素を事前に培養する。次いで、混合物を希釈し、基質を添加する。曲線は、希釈後の抑制剤の除放を反映する。
【図２８】本発明の特定の化合物を示す。
【図２９】本発明の特定の化合物を示す。
【図３０】本発明の特定の化合物を示す。
【図３１】本発明の特定の化合物を示す。
【図３２】本発明の特定の化合物を示す。
【図１】
2009521441.tif 000168
【図２】
2009521441.tif 000169
【図３】
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【図４】
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【図５】
2009521441.tif 000172
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
2009521441.tif 000200
2009521441.tif 000201