(57)【要約】  マトリックス又はシェル材料及び生物活性剤を含むナノ粒子、及び前記ナノ粒子を含有する医療デバイスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子を備える医療デバイスであって、
前記ナノ粒子が、マトリックス、シェル、ポリマーミセル、ポリメロソーム、又はそれらの組合せと、
生物活性剤とを含み、
前記マトリックス又はシェルがセラミック材料、バイオガラス、金属、及びそれらの組合せからなる群から選択される材料で形成されている、医療デバイス。
【請求項２】
前記ナノ粒子を含むポリマーコーティングを備える請求項１に記載の医療デバイスであって、
前記コーティングが生分解性であり、前記ナノ粒子は前記コーティングより長い分解時間スケールを有するか、
前記コーティングが生分解性であり、前記ナノ粒子は前記コーティングから放出されるまで分解を開始しないか、又は
前記コーティングが非生分解性であり、前記ナノ粒子は前記コーティングから放出されるまで分解を開始しない、医療デバイス。
【請求項３】
前記ナノ粒子がポリ（乳酸）、ポリ（エステルアミド）、又はその組合せを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記ナノ粒子が１種又は複数種のブロックコポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
前記ナノ粒子がポリマーシェル、ポリマーミセル、ポリメロソーム、又はそれらの組合せを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記ポリマーシェル、ポリマーミセル、ポリメロソーム、又はそれらの組合せが生分解性である、請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記ナノ粒子が、セラミック材料、バイオガラス、金属、及びそれらの組合せからなる群から選択される材料で形成されているマトリックス又はシェルを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記マトリックス又はシェルが生分解性である、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記マトリックス又はシェルがマンガン（Ｍｎ）、金（Ａｕ）、鉄、又はそれらの組合せを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記ナノ粒子がバイオポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記バイオポリマーが、キトサン、絹エラスチン、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、レクチン複合ポリマー、脂質若しくはコレステロール複合ポリマー又はコポリマー、及びそれらの組合せからなる群から選択される材料を含む、請求項１０に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記ナノ粒子が、ポリマー、ペプチド、タンパク質、又はそれらの組合せをグラフトすることにより修飾された表面を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
前記ナノ粒子が、非免疫原性ポリマー、接着分子、又はその組合せにより修飾された表面を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
前記非免疫原性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
前記接着分子がＲＧＤペプチド、環状ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ模倣体、又はそれらの組合せである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
前記接着分子が、血管構造の表面分子に対し親和性を有するペプチドである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
血管又は病変部に治療を施すために、前記ナノ粒子が前記コーティングから放出されること、及び、前記血管又は病変部中に浸透することが可能である、前記ナノ粒子を含む薬剤送達用コーティングを備える、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が光造形法によって前記デバイス上に堆積される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が血液適合性バインダーにより互いに結合され、前記バインダーが生体適合性ポリマー及び高分子量ＰＥＧの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
前記ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（エステルアミド）、又はその組合せを含む、請求項１２に記載の医療デバイス。
【請求項２１】
前記ナノ粒子が前記デバイスのチャネル又は貯蔵部中に堆積されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
前記ナノ粒子が血液適合性バインダーにより互いに結合され、前記バインダーが生体適合性ポリマー及び高分子量ＰＥＧの少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
前記生体適合性ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（エステルアミド）、又はその組合せである、請求項２２に記載の医療デバイス。
【請求項２４】
前記ナノ粒子を含むポリマーコーティングを備える請求項１に記載の医療デバイスであって、
前記ナノ粒子がポリマーシェル、ポリマーミセル、ポリメロソーム、又はそれらの組合せを含み、
前記ポリマーコーティングが前記ポリマーシェル、前記ポリマーミセル、前記ポリメロソーム、又はそれらの組合せより速く分解する、医療デバイス。
【請求項２５】
請求項１に記載の医療デバイスであって、
前記医療デバイスは生分解性の本体部分を含み、
前記ナノ粒子が前記生分解性の本体部分内に包埋され、
前記ナノ粒子が前記生分解性の本体部分より長い分解時間スケールを有するか、前記生分解性の本体部分から放出されるまで分解を開始しないかのいずれかである、医療デバイス。
【請求項２６】
前記医療デバイスがステントである、請求項２５に記載の医療デバイス。
【請求項２７】
前記生分解性の本体部分が前記ナノ粒子を分解から保護する、請求項２５に記載の医療デバイス。
【請求項２８】
前記ナノ粒子又は前記生分解性の本体部分の少なくとも一方が酵素分解可能である、請求項２５に記載の医療デバイス。
【請求項２９】
表面上に多孔質構造又は微小貯蔵部を有する請求項１に記載の医療デバイスであって、
前記構造又は表面が金属、セラミック、カーボン、プラスチック、ポリマー製、又はそれらの組合せであり、
前記ナノ粒子が、配置前に前記表面上の多孔質構造又は微小貯蔵部内に担持され、前記表面上の多孔質構造又は微小貯蔵部から放出される、医療デバイス。
【請求項３０】
前記多孔質構造がナノ多孔質構造である、請求項２９に記載の医療デバイス。
【請求項３１】
前記医療デバイスがステントである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３２】
前記生物活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、それらのプロドラッグ、それらの補助薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の医療デバイス。
【請求項３３】
請求項３２に記載の医療デバイスを患者に移植することを含む患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患がアテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性の完全閉塞、跛行、静脈及び人工移植片に対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は一般に、薬剤放出型血管ステントなどのナノ粒子放出型医療デバイスに関する。
【０００２】
［先端技術の説明］
ステントは、血管疾患への機械的介入としてのみならず、生物学的療法を施すための媒体としても使用される。機械的介入の場合、ステントは足場の役目を果たし、管路の壁を物理的に開いた状態に保ち、必要に応じて拡張する働きをする。一般にステントを圧縮することが可能であり、カテーテル経由で小血管まで挿入した後、所望の部位に一旦到達すれば拡張して直径を大きくすることができるようになっている。ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）手法に適用されているステントを開示している特許文献の例としては、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許第４７３３６６５号明細書、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された米国特許第４８００８８２号明細書、及びＷｉｋｔｏｒに発行された米国特許第４８８６０６２号明細書に例証されているステントが挙げられる。
【０００３】
生物学的療法は、ステントに薬剤を塗布することにより達成できる。薬剤塗布ステントにより、患部において治療剤を局所投与できるようになる。治療部位に有効濃度を提供するためにそのような薬剤を全身投与すると、しばしば患者に有害又は有毒な副作用をきたす。局所送達は、全身的な用量と比較して低い総濃度の薬剤が投与されるが、特定の部位に集中するという点で好ましい治療方法である。そのため、局所送達は副作用をきたすことが少なく、より望ましい結果を達成する。
【０００４】
多くの患者、特に糖尿病患者においては、ステントを使用できる病変部は、広範性血管疾患の焦点的発現部である。薬剤溶出ステントの出現により治療病変部の再狭窄の軽減がもたらされたが、限局性血管疾患の進行については未対処のままである。
【０００５】
以下に記載する実施形態は、上で明らかにした問題に対処するものである。
【０００６】
［概要］
本発明は、ナノ粒子、及びナノ粒子を含有する医療デバイス（例えば、ステントなど）を提供する。前記ナノ粒子は生物活性剤を含むことができ、マトリックス材料をさらに含むことができる。ナノ粒子を医療デバイス（例えば、ステント）上に担持させ、そこから多孔質マトリックス、チャネルを有する表面、貯蔵部構造、又はナノ多孔質表面若しくは微小貯蔵部表面を有するステントを経由して放出することができる。或いは、ナノ粒子を医療デバイス上のコーティング（例えば、薬剤送達ステントのコーティング）中に含有させ、医療デバイスを移植した際にコーティングから放出することもできる。一部の構成では、ナノ粒子はある容積を内包するシェルを有してもよく、又は、ナノ粒子は生物活性剤（例えば、小分子薬剤、タンパク質、又はペプチド）を担持することができる多孔質材料を含んでもよい。
【０００７】
ナノ粒子は、例えばステントから、いくつかの機序により放出することができる。例えば、ナノ粒子はポリマー粒子とすることができ、ステント上にコーティングした場合、ステントのポリマーコーティングがポリマーナノ粒子より速い時間スケールで分解する場所で、ステントのポリマーコーティングから放出することができる。ナノ粒子は、配置前にステントの表面、例えば、カーボン、金属、セラミック、プラスチック、又はポリマー製の多孔質表面上のナノ、ミクロ、又はマクロ多孔質構造中に担持させ、配置後にそこから放出し得る。或いは、ナノ粒子はステント表面の微小貯蔵部から放出することができ、この場合のステント表面はカーボン、金属、セラミック、プラスチック、又はポリマー製の表面であってよい。このような貯蔵部は、前記表面中にレーザードリル加工で設け得る。
【０００８】
一部の実施形態では、前記デバイス（例えば、ステント）又はその一部分を生分解性とすることができる。ナノ粒子をデバイスのマトリックス（例えば、ステントの生分解性ポリマーマトリックス）内に包埋し、デバイスの分解時に放出し得る。これらの実施形態では、ナノ粒子はポリマーマトリックスより長い分解時間スケールを有するか、マトリックスから放出されるまで分解を開始しないかのいずれかである。このようなナノ粒子分解パターンには、ナノ粒子は酵素分解により分解されるが、放出時まではマトリックスがナノ粒子を分解から保護することになるという一例がある。
【０００９】
前記ナノ粒子中の生物活性剤の例をいくつか挙げると、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−ｌ−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、生物活性ＲＧＤ、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進剤、そのプロドラッグ、その補助薬、又はそれらの組合せなどがあるが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書に記載のナノ粒子を含む医療デバイスは、血管の病状を治療、予防、又は改善するために使用することができる。
【００１１】
［詳細な説明］
本発明は、ナノ粒子、及びナノ粒子を含有する医療デバイス（例えば、ステントなど）を提供する。前記ナノ粒子は生物活性剤を含むことができ、マトリックス材料をさらに含むことができる。前記ナノ粒子を医療デバイス上に担持させ、そこから多孔質マトリックス、チャネルを有する表面、貯蔵部構造、又は多孔質表面若しくは微小貯蔵部表面でコーティングされたステントを経由して放出することができる。或いは、前記ナノ粒子を医療デバイス上のコーティング（例えば、薬剤送達ステントのコーティング）中に含ませ、医療デバイスを移植した際にコーティングから放出することもできる。以下に意図する医療デバイスにはヒト又は動物の患者に移植し得る任意の適切な医療基材を備える移植式デバイスを含むがこれに限定する意図はない、ということは理解されるべきである。
【００１２】
ナノ粒子は、ステント表面からいくつかの機序により放出することができる。例えば、ナノ粒子はポリマー粒子とすることができ、ステントのポリマーコーティングがポリマーナノ粒子より速い時間スケールで分解する場所で、ステントのポリマーコーティングから放出することができる。ナノ粒子は、配置前にステント表面、例えば、カーボン、金属、セラミック、プラスチック又はポリマー製の多孔質表面上の多孔質構造中に担持させ、配置後にそこから放出し得る。多孔度は、ナノスケール又はそれより大きいスケールとすることができる。一部の実施形態では、ナノ粒子はステント表面の微小貯蔵部から放出することができ、この場合の表面はカーボン、金属、セラミック、プラスチック、又はポリマー製の表面であってよい。このような貯蔵部は、前記表面中にレーザードリル加工で設け得る。
【００１３】
一部の実施形態では、前記デバイス（例えば、ステント）又はその一部分を生分解性とすることができる。ナノ粒子は、デバイスの少なくとも一部分を構成するマトリックス（例えば、ステントの生分解性ポリマーマトリックス）内に包埋し、デバイス又はその一部が生分解、吸収、又は浸食される際に放出され得る。生分解、吸収、又は浸食は、特に指示がない限り互換的に使用される用語である。これらの実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーマトリックスより長い分解時間スケールを有するか、マトリックスから放出されるまで分解を開始しないかのいずれかであり、このことはマトリックスが前記粒子を分解から保護する場合に達成可能である。このようなナノ粒子分解パターンには、ナノ粒子が酵素分解により分解されても、放出時まではマトリックスがナノ粒子を分解から保護することができるという一例がある。一部の実施形態では、分解時間スケールは等しいか、又は概ね等しい可能性がある。さらに別の実施形態では、ナノ粒子はポリマーマトリックスより短い分解時間スケールを有する。このような実施形態では、ナノ粒子は、強度、弾性などといった機械的機能性又は材料機能性をデバイスに賦与することができる。
【００１４】
一部の実施形態では、ナノ粒子をポリマーコーティング中に含ませることができる。前記コーティングは生分解性とすることができ、ナノ粒子はコーティングより長い分解時間スケールを有するか、又は、コーティングから放出されるまで分解を開始しない。一部の実施形態では、コーティングは非生分解性又は生体安定性とすることができ、ナノ粒子はコーティングから放出されるまで分解を開始しない。さらに別の実施形態では、前記粒子の分解時間スケールはコーティングの分解速度より遅いか、又は短い。一部の実施形態では、コーティングと粒子の分解速度は等しいか、又は概ね等しい可能性がある。
【００１５】
ナノ粒子
一実施形態では、ナノ粒子は、例えば薬剤、タンパク質、ペプチド、及び同様の物質で、本明細書中で使用する場合、その含有量を「有効担持量（ｐａｙｌｏａｄ）」と呼ぶことがある以下に記載の生物活性剤、並びにマトリックス材料を含む。マトリックス材料は多孔質であってもよい。或いは、ナノ粒子は、薬剤を含有するためのある容積を内包するシェルを含み得る。マトリックス又はシェル材料は、ポリマー、セラミック、金属、若しくはバイオガラス材料、又はそれらの組合せを含むことができる。マトリックス又はシェルは生分解性又は非分解性であってよく、本明細書に記載の１種又は複数種の生体適合性材料、例えばポリマーを含むことができる。生体適合性ポリマーは、ランダム又はブロックコポリマーとすることができる。
【００１６】
一部の実施形態では、放出速度を特定の用途に合わせるため、これらの材料を層状に重ねてもよい。例えば、薬剤を担持したポリマーマトリックスを有するナノ粒子は、薬剤の遅発放出及び時限放出を可能にするため、又は移植後ある程度の期間ポリマーマトリックスを分解から保護するために、生分解性金属でスパッタコーティングしてもよい。
【００１７】
一部の実施形態では、機械的及び生物学的特性を賦与するために前記粒子を修飾することができる。例えば、ポリマー、ペプチド、又はタンパク質をグラフトすることにより粒子表面を修飾して、粒子の生体適合性を向上させることができる。一実施形態では、免疫反応を逃れるため、又は有効担持量を有する担体（例えば、血管構造の表面分子に対して親和性を有するペプチド）を目指すために、グラフト分子（例えば、ポリエチレングリコール）を役立てることができる。
【００１８】
一部の実施形態では、前記粒子は、血管壁及び病変部中への取込み率及び分配率の向上、又は血管組織への粒子の接着を目的として、バイオポリマーを含むことができる。このようなバイオポリマーは、例えば、キトサン、絹エラスチン、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、レクチン複合ポリマー、脂質若しくはコレステロール複合ポリマー又はコポリマー、及びそれらの組合せとすることができる。一部の実施形態では、前記粒子は、内皮細胞などの血管細胞上に見られる受容体に対する抗体、又は内皮下マトリックスのタンパク質に対する抗体、又はその組合せを含むことができる。一実施形態では、前記粒子はポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）を含む。ポリマーへのレクチン、コレステロール、又は脂質の結合は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、及びアルデヒド基などレクチン、コレステロール、及びポリマー分子上の反応基／官能基を介し、リンカーを使用し又は使用せずに、従来のカップリング化学、例えば、Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４；５４：７６１−７６６を用いて容易に達成できる。
【００１９】
その他一部の実施形態では、前記粒子は金属マトリックス又はシェルを含むことができる。このようなマトリックス又はシェルは、例えば、マンガン（Ｍｎ）、金（Ａｕ）、鉄、酸化鉄、希土類材料、又はそれらの組合せを含むことができる。一部の実施形態では、前記粒子はセラミック及び／又は生分解性ガラスのマトリックス材料又はシェルを含むこともできる。例えばバイオガラスは、酸化リン、酸化ケイ素、酸化カルシウム又はその他の無機材料などの生体適合性及び／又は無機の材料で形成することができる。生分解性ガラスで形成されるナノ粒子又はナノスフェア（ｎａｎｏｓｐｅｒｅ）の例は、米国特許第６３２８９９０号明細書及びＱｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９７４：５５６−５６４（２００２）に記載されている。セラミックナノ粒子及びセラミックナノ粒子形成法の例は、Ｒｏｙ，Ｉ．，ｅｔ  ａl．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，７８６０−７８６５にいくつか記載されている。金属ナノ粒子及び金属ナノ粒子形成法の例は、Ｓａｋａｉ  ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｄｉｓ，“Ｓｉｎｇｌｅ−Ｓｔｅｐ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ａｔ  Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ”ｉｎ  Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００４；Ｒａｏ，Ｃ．Ｎ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｔａｌ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｎａｎｏｗｉｒｅｓ，ａｎｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｎａｎｏｔｕｂｅｓ”ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．７２，Ｎｏｓ．１−２：２１−３３（２０００）；及び、Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｚｅ−ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｍｅｔａｌ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｖｉａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｓｐｒａｙ  ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ”ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１４（７）：５２８−５２１（２００２）にいくつか記載されている。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子は、ミセル（例えば、ポリマーミセル）、リポソーム、ポリリポソーム、ポリメロソーム、又はポリメロソームを含む膜を有する膜小胞とすることができる。「ポリメロソーム」という用語は、両親媒性のブロックコポリマーを指す。
【００２１】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、薬剤を封入しているポリマーで形成された球状又は準球状のナノ粒子である。通常、特徴的な長さ（例えば、直径）が約０．００１μｍ（１ｎｍ）〜約５００μｍ（例えば、約０．１２μｍ〜５．０μｍ）であるナノ粒子を利用することができる。ステントが体液と接触すると、ポリマーが膨張及び／又は加水分解するため薬剤を放出することができる。
【００２２】
一部の実施形態では、１種又は複数種の生体適合性ポリマーを使用し又は使用せずに、これらのナノ粒子を医療デバイス（例えば、ステント）の表面上にコーティングした後、１種又は複数種の生体適合性ポリマーで上塗りすることができる。一部の実施形態では、１種又は複数種の生体適合性ポリマーの下塗層は、ナノ粒子層とデバイス表面の間にコーティングすることができる。
【００２３】
ポリマーマトリックスを含むナノ粒子を別手法で形成した後に、有機溶媒、例えばメタノールなどの有機相中、又はポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）などの生体適合性ポリマー溶液中に前記ナノ粒子を懸濁させることができる。その後、前記懸濁液をステント上に塗布して薬剤層又は薬剤−ポリマー層をそれぞれ形成することができる。懸濁液中のナノ粒子−ポリマー間の質量比は、約１：２〜１：１０の範囲内とすることができる。
【００２４】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、以下に記載する方法の１つに従って作製することができるポリマー材料で形成される。
【００２５】
１．ダブルエマルジョン法
本発明の一実施形態に従ってナノ粒子を作製する一方法は、ダブルエマルジョン法である。この手法は、水溶性の薬剤、ペプチド、又はタンパク質を封入することが望ましいときに使用することができる。本発明においては、「水溶性の」という用語は、約３〜２０質量％の範囲内の濃度を有する水溶液を作製することができる小分子薬剤、ペプチド、オリゴヌクレオチド、プラスミド、又はタンパク質として定義される。使用できる薬剤の例としては、ヘパリン、ヒアルロン酸、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アルギニン又はＤ−アルギニンのポリマー及び／又はオリゴマー、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）をコードしている遺伝子及びそのアイソフォーム、並びに、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）をコードしている遺伝子及びそのアイソフォームが挙げられる。
【００２６】
ナノ粒子中への組込みに適したペプチドの例は、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、又はその組合せである。一部の実施形態では、前記ペプチドはポリ（Ｄ，Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（δ−グアニジノ−α−アミノ酪酸）、又はその組合せである。当業者は、必要に応じその他適切な薬剤、ペプチド、又はタンパク質を使用することを選択してよい。
【００２７】
第１ステップでは、適切な有機溶媒中に封入ポリマーが溶解している溶液を調製することができる（溶液Ｉ）。溶液Ｉ中の封入ポリマー濃度は、約２．０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖとすることができる。適切な封入ポリマーの一例は、ポリ（Ｌ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である。一部の実施形態では、前記ポリマーは、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−エチレングリコール）（ＰＢＴ−ＰＥＧ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）などその他のビニルポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）（ＰＢＭＡ）又はポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）などのアクリルポリマー、ポリウレタン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリジアキサノン、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリ（トリメチレンカーボネート）、及びそれらの組合せとすることができる。使用できる有機溶媒の例としては、塩化メチレン、シクロオクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、パラキシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、又はそれらの組合せが挙げられる。
【００２８】
第２ステップでは、脱イオン水中に薬剤を溶解させることにより、薬剤水溶液を調製することができる（溶液ＩＩ）。前記溶液はそのままでもよいし、緩衝化してもよい。任意選択的に、ポリ（ビニルピロリドン）又はカルボキシメチルセルロースなどの増粘剤及び／又は薬剤安定化剤を約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの量で溶液ＩＩに加えることができる。溶液ＩＩに、賦形剤（薬剤の希釈剤又は基剤として使用される不活性物質）及び薬剤安定化剤を任意選択的に加えてもよい。
【００２９】
第３ステップでは、有機相（溶液Ｉ）を水相（溶液ＩＩ）と合わせることができ、前記２種類の溶液の混合物を当業者に公知の方法に従って超音波により処理（超音波処理）すると超微粒の油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ、Ｗ−Ｏ）エマルジョンを得る。標準的な超音波処理機を使用することができる。或いは、溶液ＩＩを溶液Ｉにゆっくり加えながら溶液Ｉを激しく攪拌するかボルテックスすることによってもＷ−Ｏエマルジョンが得られる。前記エマルジョンは、有機相２の中に水相１が分散して構成されている。
【００３０】
第４ステップでは、乳化剤（界面活性剤）水溶液を、乳化剤を脱イオン水中に溶解させることにより調製することができる（溶液ＩＩＩ）。乳化剤の濃度は、０．０１％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの範囲内とすることができる。適切な乳化剤の一例は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＯＨ）である。代わりに使用できる乳化剤の例としては、アルブミン（ウシ又はヒトいずれかの血清）、ゼラチン、ＰＬＵＲＯＮＩＣ又はＴＥＴＲＯＮＩＣなどの親油性乳化剤、又はそれらの組合せが挙げられる。ＰＬＵＲＯＮＩＣは、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）の商品名である。ＴＥＴＲＯＮＯＣは、非イオン性の四官能性ブロックコポリマー界面活性剤シリーズの商品名である。ＰＬＵＲＯＮＩＣ及びＴＥＴＲＯＮＩＣは、例えば、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．ｏｆ  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手できる。
【００３１】
前記Ｗ−Ｏエマルジョンを溶液ＩＩＩにゆっくり加えながら溶液ＩＩＩを激しく攪拌するとダブルエマルジョンを作製することができ、これを水中油中水（ｗａｔｅｒ−ｏｉｌ−ｗａｔｅｒ、Ｗ−Ｏ−Ｗ）エマルジョンと呼ぶ。ダブルエマルジョンは、水相中に分散したナノ粒子を含んでいる。ナノ粒子は、封入ポリマー、及び封入ポリマー内に封入された物質（例えば、薬剤）を含んでいる。
【００３２】
第５ステップでは、続いて前記ダブルエマルジョンを過量の水の中で攪拌してナノ粒子内部の有機相中に存在する有機溶媒を抽出することができる。水の代わりに、イソプロパノールなど水溶性有機物質の水溶液を使うこともできる。一部の実施形態では蒸発によって有機相から有機溶媒を除去することができるが、任意選択的に適切な減圧下で行うことができる。その後、硬化したナノ粒子を濾過、ふるい、又は遠心分離により回収し凍結乾燥して、ナノ粒子の自由流動性乾燥粉末を形成することができる。
【００３３】
２．油中水エマルジョン法
本発明の一実施形態に従ってナノ粒子を作製する別の方法は、油中水エマルジョンの調製に続き溶媒の蒸発プロセスを含む。
【００３４】
第１ステップでは、有機溶媒中に約１０質量％の封入ポリマーを含有する溶液を調製することができる。この方法に従い使用できる封入ポリマーの一例は酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）で、例えば、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａからＡＱＵＡＣＯＡＴの商品名で市販されている。必要に応じ、当業者はその他適切な封入ポリマーを選択するだろう。薬剤、例えばエベロリムス、トラピジル、又はシスプラチンをＣＡＰ溶液中に分散させ、約５質量％の薬剤を含有できる薬剤−ポリマー分散液を作製することができる。エベロリムスは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの商品名であり、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できる。
【００３５】
第２ステップでは、流動パラフィンを適切な界面活性剤と混合することができ、その混合物を激しく攪拌することができる。前記パラフィン−界面活性剤組成物は、約１質量％の界面活性剤を含むことができる。オレイン酸ソルビタンは適切な界面活性剤の一例であるが、当業者は、必要に応じその他適切な界面活性剤を選択することができる。オレイン酸ソルビタンは、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからＳＰＡＮ８０の商品名で市販されている。
【００３６】
第３ステップでは、前記薬剤−ポリマー溶液をパラフィンベースの前記組成物に加えることができ、溶媒を約２４時間約３０℃の温度で蒸発させることができる。その結果ナノ粒子が形成され、これを回収し、例えばエーテルで洗浄し、室温で約２４時間乾燥させる。
【００３７】
３．噴霧乾燥法
本発明の一実施形態に従ってナノ粒子を作製するさらに別の方法は、噴霧乾燥法である。この手法は、有機溶媒中で溶解する薬剤を封入することが望ましいときに使用できる。この方法に従えば、薬剤及び封入ポリマーを含有する溶液を、薬剤及び封入ポリマーの両方が可溶性を示す適切な有機溶媒中に溶解させることができる。適切な溶媒の一例は塩化メチレンでもよい。続いて、当業者に公知の方法に従い前記溶液を噴霧乾燥させることができる。結果として、ポリマー中に封入された薬剤を含むナノ粒子が形成される。
【００３８】
水溶性であっても通常の有機溶媒中では溶解しない薬剤の場合には、噴霧乾燥法の一変法を使用できる。このような薬剤は、最初に凍結乾燥粉末として処方することができる。前記薬剤粉末は、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に溶解している適切な封入ポリマーを含むポリマー相の中に懸濁させることができる。次に前記懸濁液を噴霧乾燥させ、薬剤を含有するナノ粒子を作製することができる。
【００３９】
４．極低温法
本発明の一実施形態に従ってナノ粒子を作製する別の方法は、極低温法である。この手法は、タンパク質などの不安定な薬剤の処理に使用できる。凍結乾燥粉末として処方した前記薬剤を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に溶解している適切な封入ポリマーを含むポリマー相の中に懸濁させることができる。前記懸濁液は、凍結エタノールを入れ液体窒素で覆った容器の中に噴霧することにより微粒化することができる。次に、この系を約−８０℃に温めてエタノールを液化し、微粒子から有機溶媒を抽出することができる。硬化した微粒子を濾過又は遠心分離により回収し、凍結乾燥する。
【００４０】
５．架橋法
本発明の一実施形態に従ってナノ粒子を作製する別の方法は、架橋法である。この手法は、選択された封入ポリマーが熱硬化性ポリマーであるため架橋により硬化させることが可能な場合に使用できる。架橋法は少なくとも２種類の不飽和化合物を使用し、その１つが架橋剤として働く。
【００４１】
水溶性の不飽和モノマー、例えば、ビニルピロリドン（ＶＰ）の水溶液を調製することができる。前記溶液中のＶＰ濃度は、約５．０〜２０．０質量％とすることができる。別のモノマー、例えばメタクリル酸ヒドロキシエチルを、ＶＰに追加して、又はＶＰの代わりに使用することができる。次に、水溶性の架橋剤、例えば重量平均分子量が約１０００ダルトンのポリ（エチレングリコールジアクリレート）（ＰＥＧ−ＤＡ）をＶＰ溶液に加え、ＶＰ／ＰＥＧ−ＤＡ水溶液（溶液ＩＶ）を作製することができる。溶液ＩＶ中のＰＥＧ−ＤＡ濃度は、約５．０〜２０．０質量％とすることができる。当業者は、ＰＥＧ−ＤＡに追加して、又はその代わりとして使用するために、その他のジアクリレート又はジメタクリレートなどの代替架橋剤を選択することができる。疎水性の薬剤、例えばエベロリムスを、溶液ＩＶの約５．０〜２０．０質量％の量で溶液ＩＶに加え、溶液ＩＶ中に薬剤が懸濁している液（「薬剤懸濁液」）を作製することができる。
【００４２】
２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンなどの光開始剤のＶＰ溶液を別に作製することができるが、前記溶液は約５．０〜２０．０質量％の間の光開始剤を含有する。その他の光開始剤、例えば、ジチオカーボネート又は過ヨウ化物を代わりに使用することができる。光開始剤溶液を前記薬剤懸濁液に加え、最終混合物を作製することができる。光開始剤溶液−薬剤懸濁液間の割合は、当業者により決定できる。
【００４３】
前記最終混合物を粘稠性の鉱油又はシリコーン油中に加え、強力にボルテックスを続けると、Ｗ−Ｏエマルジョンを形成することができる。次に、前記エマルジョンは、暗光線ＵＶランプを使って約１５〜４５秒間、３６０ｎｍ波長で照射することができる。その結果、ＶＰとＰＥＧ−ＤＡが共重合し、ＶＰがＰＥＧ−ＤＡで架橋され、薬剤を含有するＶＰ／ＰＥＧ−ＤＡナノ粒子を形成する。次に、油相をデカントすることにより前記粒子を分離し、例えばアセトン中などで洗浄し乾燥させることができる。
【００４４】
必要に応じ、無機架橋剤を使用することもできる。例えば、約１０質量％のポリ（アルギン酸）を含有する水溶液及びエベロリムスを混合することにより、封入ポリマー／薬剤懸濁液を作製することができる。薬剤の量は、ポリ（アルギン酸）溶液の約５質量％とすることができる。次に、前記ポリマー／薬剤懸濁液を、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）などの架橋剤の脱イオン水の溶液と合わせる。ＣａＣｌ２の量は、ポリマー／薬剤懸濁液の約１０質量％とすることができる。前記ポリマー／薬剤／ＣａＣｌ２系を激しく攪拌する結果ポリ（アルギン酸）が架橋され、薬剤を含有するポリ（アルギン酸）の架橋ナノ粒子を形成することができる。続いて、デカントにより前記粒子を分離し、脱イオン水中で洗浄し乾燥させる。
【００４５】
コーティング構造体
本明細書に記載のナノ粒子は、バインダーポリマーを使用し又は使用せずに、医療デバイス上にコーティング又は堆積させることができる。本明細書で使用する場合、バインダーポリマーは生体適合性ポリマー又はポリマーブレンドを指し、これらはナノ粒子中に含まれ得るポリマーと同じであっても異なっていてもよい。
【００４６】
一実施形態では、ナノ粒子は医療デバイス上のコーティング（即ち、薬剤送達用コーティング）中に含ませることができる。対象（例えば、患者）に移植した際に、血管又は病変部に治療を施すためにナノ粒子をコーティングから放出し、血管又は病変部中に浸透させることができる。
【００４７】
その他の一部実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子を含むコーティングは、デバイス上にナノ粒子を堆積させた後、バインダーによりナノ粒子をデバイス表面に結合することによって形成できる。ナノ粒子（例えば、ＰＥＡ中のエベロリムス）は、改良光造形法によりデバイス（例えば、ステント）上に堆積させることができる。この方法では、ナノ粒子及び光反応性バインダーの両方を含む溶液中にデバイスを置く。光反応性バインダーを架橋させることが可能な波長の光又は不可視電磁放射線で溶液を局所照射するとバインダーが架橋し、そのマトリックス中にナノ粒子が捕捉される。放射線の中心がデバイスの選択箇所上にナノ粒子含有マトリックスの堆積を開始するように、ナノ粒子とバインダーの槽内でデバイスを回転させたり移動させたりしてよい。或いは、ナノ粒子は、前記粒子を保持及び放出することが可能なチャネル、貯蔵部、又はその他の構造改変部に堆積させることもできる。一部の実施形態では、血液適合性のバインダー（例えば、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ及び高分子量ＰＥＧ（Ｍｗが約２５０００〜約４００００ダルトンの範囲内）の混合物又はＰＥＡと高分子量ＰＥＧ（Ｍｗが約２５０００〜約４００００ダルトンの範囲内）の混合物）を加えることによりナノ粒子同士を結合させることができる。一旦デバイスが配置されると、高分子量ＰＥＧなどの親水性成分はコーティング中のナノ粒子を解放することができる。
【００４８】
前記薬剤は、患者に治療的又は予防的効果を及ぼすことが可能な任意の物質を含むことができる。前記薬剤は、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、及びそれらの組合せを含み得る。前記薬剤は、例えば、血管の平滑筋細胞の活動を抑制するように設計することができ得る。例えば前記薬剤は、再狭窄を抑制するため、平滑筋細胞の異常又は不適切な遊走及び／又は増殖を阻害することを目的とすることができる。或いは、前記薬剤は、内皮、例えば炎症を起こした内皮の機能性を向上又は回復するように設計し得る。別の用途では、前記薬剤は、不安定プラークなどのアテローム硬化性疾患におけるマクロファージ又は泡沫細胞の負荷量を軽減するように設計し得る。
【００４９】
生体適合性ポリマー
任意の生体適合性ポリマーを上述のナノ粒子中及び／又はデバイス上のコーティング中に含ませることができる。生体適合性ポリマーは生分解性（生体浸食性若しくは生体吸収性のいずれか又は両方）又は非分解性であってよく、親水性又は疎水性であってもよい。
【００５０】
代表的な生体適合性ポリマーとしては、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカン酸（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパン酸）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（３−ヒドロキシ吉草酸）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサン酸）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタン酸）及びポリ（３−ヒドロキシオクタン酸）などのポリ（３−ヒドロキシアルカン酸）、ポリ（４−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（４−ヒドロキシ吉草酸）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサン酸）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタン酸）、ポリ（４−ヒドロキシオクタン酸）などのポリ（４−ヒドロキシアルカン酸）、及び上記の３−ヒドロキシアルカン酸モノマー若しくは４−ヒドロキシアルカン酸モノマーのいずれかを含むコポリマー又はその混合物、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレンとα−オレフィンのコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、Ｎｙｌｏｎ６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（セバシン酸グリセリル）、ポリ（フマル酸プロピレン）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｓｅｃ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（酸化エチレン−ｃｏ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プ���ピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、２−メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、メタクリル酸ＰＥＧ、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのヒドロキシル含有モノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのカルボキシル酸含有モノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギン酸、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチンなどの生体分子、又はそれらの組合せが挙げられるが、限定しない。一部の実施形態では、ナノ粒子は上述のポリマーを一切含まないことがある。
【００５１】
本明細書で使用する場合、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の用語は、それぞれポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、又はポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）の用語と互換的に使われることがある。
【００５２】
生体有益性材料
一部の実施形態では、ナノ粒子及び／又はコーティングは生体有益性材料をさらに含むことができる。生体有益性材料は、ポリマー材料でも非ポリマー材料でもよい。生体有益性材料は、好ましくは非毒性、非抗原性及び非免疫原性である。生体有益性材料は、非汚染性、血液適合性、能動的に非血栓形成性、又は抗炎症性であることにより、いずれも医薬活性剤の放出に依存することなく、前記粒子又はデバイスの生体適合性を向上させる材料である。
【００５３】
代表的な生体有益性材料には、ポリ（エチレングリコール）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、メタクリル酸ＰＥＧ、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのヒドロキシル含有モノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのカルボキシル酸含有モノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（酸化ポリプロピレン−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、及びそれらの組合せが挙げられるが、限定しない。一部の実施形態では、ナノ粒子及び／又はコーティングは、上述のポリマーを一切含まないことがある。
【００５４】
ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）の用語は、可撓性のポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）のブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを指す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢのような型のＰＥＧ及びＰＢＴセグメント（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））を有するコポリマーを含むことを意図している。
【００５５】
好ましい一実施形態では、生体有益性材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリアルキレンオキシドなどのポリエーテルとすることができる。
【００５６】
生物活性剤
マトリックス材料と共にナノ粒子を形成する生物活性剤は、治療剤、予防剤、又は診断剤である任意の生物活性剤とすることができる。これらの物質は、抗増殖性又は抗炎症性を有し得るか、又は抗悪性腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗生性、抗アレルギー性、及び抗酸化性などその他の特性を有し得る。前記物質は、細胞増殖抑制剤、ＮＯ放出剤又は発生剤など内皮の治癒を促進する物質、内皮前駆細胞を誘引する物質、又は平滑筋細胞の増殖を抑制する一方で内皮細胞の付着、遊走、及び増殖を促進する物質（例えば、ＣＮＰ、ＡＮＰ、若しくはＢＮＰペプチドなどのナトリウム利尿ペプチド、又はＲＧＤ若しくは環状ＲＧＤペプチド）とすることができる。適切な治療剤及び予防剤の例としては、治療、予防、又は診断作用を有する無機及び有機の合成化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及びその他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が挙げられる。生物活性剤のその他いくつかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの阻害剤又は血栓溶解剤、免疫化用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムなどのオリゴヌクレオチド、並びに遺伝子治療で使用するためのレトロウイルスベクターが挙げられる。抗増殖剤の例としては、ラパマイシン及びその機能的誘導体又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン（エベロリムス）、及びその機能的誘導体又は構造的誘導体、パクリタキセル及びその機能的誘導体並びに構造的誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗悪性腫瘍剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ  Ｎ．Ｊ．製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。前述の抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω−３脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール低下剤、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ製の商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、多様なビタミンなどの栄養補助食品、及びそれらの組合せが挙げられる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤を含む抗炎症剤の例としては、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、又はそれらの組合せが挙げられる。細胞増殖抑制物質の例としては、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の一例としては、ペミロラストカリウムがある。適切と考えられるその他の治療物質又は治療剤としては、α−インターフェロン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、生物活性ＲＧＤ、及び遺伝子操作された内皮細胞が挙げられる。前述の物質は、それらのプロドラッグ又は補助薬の形で使用することもできる。また、前述の物質には、それらの代謝産物及び／又は前記代謝産物のプロドラッグも含まれる。前述の物質は例として掲載するものであり、限定することを意図していない。現在入手できる、又は将来的に開発し得るその他の活性剤も、同様に適用可能である。
【００５７】
望ましい治療効果を発揮するために必要な生物活性剤の用量又は濃度は、生物活性剤が毒性作用を発現するレベル未満で、且つ、非治療的な結果を得るレベルを超える必要がある。生物活性剤の用量又は濃度は、患者の特定の状況、外傷の性質、必要な療法の性質、投与成分が血管部位に滞留する時間、また、その他の活性剤が採用される場合には物質の性質及び種類又は物質間の組合せ、などの要因に依存することがある。治療有効量は、例えば適切な動物モデル系の血管に注入し、免疫組織化学法、蛍光法、若しくは電子顕微鏡法を用いて当該物質及びその効果を検出することにより、又は適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を実施することにより、経験的に決定できる。用量を決定するための標準的な薬理試験手法は、当業者には理解されている。
【実施例】
【００５８】
移植式デバイスの実施例
本発明において使用する場合、移植式デバイスは、ヒト又は動物の患者に移植することができる任意の適切な医療基材であってよい。このような移植式デバイスの例としては、自己拡張ステント、バルーン拡張ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、及び心内膜リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡから入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）、吻合デバイス及びコネクター、スクリューなどの整形外科用インプラント、脊椎インプラント、電気刺激デバイスが挙げられる。デバイスの基礎的な構造は、実質的に任意の設計が可能である。デバイスは、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、プラチナ−イリジウム合金、金、マグネシウムなどの金属材料若しくは合金、又はそれらの組合せなどで作製することができるが、限定しない。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．，Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手できるコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％から成る。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％から成る。生体吸収性又は生体安定性ポリマー製のデバイスも、本発明の実施形態と共に使用できよう。
【００５９】
使用方法
本発明の実施形態に従い、ナノ粒子は、医療デバイス（例えば、ステント）の送達中及び（ステントの場合には）拡張中、又はその後に、移植部位において所望の速度で、及び所定の期間、前記デバイスから放出することができる。
【００６０】
好ましくは、前記医療デバイスはステントである。本明細書に記載のステントは多様な医療手法にとって有用であり、例としては胆管、食道、気管／気管支及びその他の生体通路内で腫瘍により引き起こされる閉塞症の治療が挙げられる。上述のコーティングを有するステントは、脂質沈着、単球若しくはマクロファージの浸潤、又は内皮機能不全、又はそれらの組合せにより引き起こされる血管疾患部位、或いは、平滑筋細胞の異常若しくは不適切な遊走及び増殖、血栓症、及び再狭窄により引き起こされる血管閉塞部位の治療に特に有用である。ステントは、広範囲の血管、動脈及び静脈のいずれにも設置し得る。代表的な部位の例としては、腸骨動脈、腎動脈、頚動脈、及び冠動脈が挙げられる。
【００６１】
ステントの移植に際し、ステント療法の適切な位置決めを確定するため、最初に血管造影図撮影を実施する。血管造影図撮影は通常、Ｘ線を照射しながら動脈又は静脈中に挿入したカテーテル経由で放射線不透過性の造影剤を注入することにより達成される。次に、ガイドワイヤーを患部又は治療予定部位まで進める。ガイドワイヤーの外側には、畳まれた形状のステントを管路中に挿入するための送達カテーテルが通っている。送達カテーテルは、経皮的手技又は手術のいずれかにより大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈中に挿入され、血管系経由で透視下にカテーテルを操作することにより適切な血管中に進められる。その後、上述の特徴を有するステントを所望の治療部位で拡張することができる。挿入後の血管造影図を利用して適切な位置決めを確認することもできる。
【００６２】
本発明の特定の実施形態を示し説明してきたが、本発明のより広範な態様において、本発明から逸脱することなく変更及び修正ができることは当業者には自明であろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に含まれるものとしてそのような変更及び修正の全てをその範囲内で網羅することができる。
【国際調査報告】
2009521270.tif 000002
2009521270.tif 000003
2009521270.tif 000004
2009521270.tif 000005