(57)【要約】  本発明は、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの塩およびその結晶形態、それらの製造法および使用、ならびにこのような塩および結晶形態を含む医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベンゼンスルホン酸との塩。
【請求項２】
結晶形態の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベンゼンスルホン酸との塩。
【請求項３】
結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物。
【請求項４】
無水結晶性１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート。
【請求項５】
該結晶形態が７．５°±０．５°または２１．３°±０．５°または２３．１°±０．５°の回折角２θで、少なくとも１つのＸ線図ピーク位置を有する、請求項２または３に記載の結晶性塩。
【請求項６】
該結晶形態が２５．１°±０．５°または１４．５°±０．５°または２２．７°±０．５°または２２．１°±０．５°または２０．２°±０．５°または２３．７°±０．５°の回折角２θで、少なくとも１つのＸ線図ピーク位置を有する、請求項２または４に記載の結晶性塩。
【請求項７】
図１または図６に示されるＸ線粉末回折像を示す、請求項２または６に記載の結晶性塩。
【請求項８】
実質的に純粋な形態で存在する、請求項１から７のいずれかに記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの塩または結晶性塩。
【請求項９】
高結晶化度を有する、請求項２から８のいずれかに記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性塩。
【請求項１０】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアとベンゼンスルホン酸を反応させ、反応混合物から得られた塩を回収することを含む、請求項１に記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート塩の製造法。
【請求項１１】
結晶化誘導条件下で１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの遊離塩基を溶液中で結晶性ベシレート塩に適切に変換することを含む、請求項２から６のいずれかに記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性ベシレート塩の製造法。
【請求項１２】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアおよびベンゼンスルホン酸を適当な溶媒に溶解し、所望により該溶液に１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート塩の種晶を加え、そして、貧溶媒、例えば、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテル中でベシレート塩を結晶化させる工程を含む、請求項２から６のいずれかに記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性ベシレート塩の製造法。
【請求項１３】
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテルを含む溶液中で、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート塩を結晶化または再結晶化させる工程を含む、請求項２から６のいずれかに記載の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性ベシレート塩の製造法。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも５０ｍｇの請求項１から６のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、高用量医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、静脈内適用のための医薬組成物。
【請求項１７】
病原体による感染の処置法であって、必要としている患者に治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態を投与することを含む、処置法。
【請求項１８】
薬剤中で使用するための、請求項１から９のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態。
【請求項１９】
病原体による感染の処置のための薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載のベシレート塩またはベシレート塩の結晶形態の使用。
【請求項２０】
病原体がウイルス、例えば、ＲＳＶである、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの塩およびその結晶形態に関する。また、その製造法、本発明の化合物を含む医薬組成物、および温血動物、とりわけヒトの治療処置におけるそれらの使用を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアは、下記式
【化１】
2009538330.tif 000002
により示すことができ、ＷＯ２００４／０２６８４３（この文献を出典明示により包含させる）により既知であり、そして該明細書に記載のとおりに合成できる。本発明は、式Ｉの既知の化合物の新規で改良された塩に関する。式Ｉの化合物はラセミまたはエナンチオマー形態を含む。特に、本発明において好ましいものは、式Ｉａ：
【化２】
2009538330.tif 000003
により示される式ＩのＳエナンチオマーである。
【０００３】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの遊離塩基は水性媒体において難溶解性を示し、これが１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアを、特に、例えば、高用量または静脈内（ＩＶ）製剤のための医薬組成物に製剤することを困難にしている。本発明によって、今回驚くべきことに、遊離塩基を製剤する困難性を本発明の化合物で克服できることを見いだした。予期しないことに、式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸との塩は特に有利な薬物動態学的特性を有することを見いだし、さらに、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの全身投与のために適当される医薬組成物の製造のために、特に適当である有利な製剤特性のユニークな組合わせを有することを見いだした。
【０００４】
さらに、驚くべきことに、本発明によって、ある条件下で、結晶形態が１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート塩から得られることが見い出された。このような結晶形態は改良された安定性および純度を示し、したがって、例えば、工場における取扱いを容易にする。１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶形態は、好ましくは実質的に純粋である。本明細書において、実質的に純粋なる用語は、関連物質の合計が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満であり、残留溶媒および水が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満およびさらに好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。
【０００５】
本発明によって、さらに驚くべきことに結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートが水和物として回収できることを見いだした。したがって、好ましい態様において、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートの結晶形態は水和物であり、特に好ましくは一水和物である。他の好ましい態様において、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートの結晶形態は水和物でなく、すなわち無水和物である。無水和物は、例えば、適当な条件下での一水和物の脱水により製造できる。化合物Ｉのベシレートの塩の水和物、例えば、一水和物は、特に水性媒体における高溶解性特性を示し、したがって式Ｉの化合物のための医薬組成物の改良された製剤、例えば、高用量製剤またはＩＶ製剤のための新しい可能性を開く。
【０００６】
本発明の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート一水和物塩の多形形態は、一般的に、１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定法により分析するとき、約１１５℃で（開始、広いピーク）脱水する。しかしながら、融点は、例えば、測定される条件、または、例えば、サンプルの純度に依存し、変化することが理解されている。これは、１０℃／分の加熱速度での熱重量分析により分析するとき、約１３０℃で約３．２重量％の喪失に相当する。１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート無水和物塩の多形形態は、約１７０から１７５℃、好ましくは約１７３℃の開始温度で融解することにより特徴付けることができる。融点は、ＴＡ  ＤＳＣ  Ｑ１０００を使用するＤＳＣサーモグラムによって測定する。ＤＳＣは“示差走査熱量測定法”である。この技術を使用して、多形形態の融解温度を、サーマル（thermal）までサンプルを加熱する、すなわち吸熱反応を超高感度センサーにより検出することによって測定する。本明細書において示される融点は、ＴＡ  ＤＳＣ  Ｑ１０００装置を使用し、約１から３ｍｇの各サンプルをアルミニウム製ふた付きるつぼ中で、窒素雰囲気下で１０℃／分の加熱速度（３０℃で開始）で加熱して測定する。
【０００７】
図１は１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性のベシレート一水和物塩のＸ線回折図を示す。Ｘ線図において、回折角２θが横軸（ｘ軸）でプロットされ、ピーク強度が縦軸（ｙ軸）でプロットされている。Ｘ線粉末回折像を、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計において測定する（Ｋα１放射線、波長λ＝１．５４０５６Å）。したがって、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート一水和物塩の結晶形態であるとき、該結晶形態は、回折角２θ（±０．５°）で少なくとも１つの下記回折ピークにより特徴づけられる：７．５、９．５、１１．９、１２．１、１５．４、１６．３、１７．１、１９．０、１９．４、２０．６、２１．３、２２．１、２２．５、２３．１、２３．６、２４．２、２４．７、２５．８、２６．８、２７．８、２９．２、２９．７、３０．５、３２．０、３２．３、３６．４、３７．３。当業者に理解されるとおり、回折の相対強度は、例えば、利用したサンプル製造法または製造装置に依存して変化し得るし、また、上記のピークの幾つかは常に検出できるとは限らない。したがって、１つの態様において、本発明は、回折角２θで特性ピーク、７．５°を含むＸ線粉末回折像を有する、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート一水和物塩の結晶形態を提供する。さらなる態様において、本発明は、回折角２θでさらなる特性ピーク、２１．３°および／または２３．１°を含むＸ線粉末回折像を有する、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート一水和物塩の結晶形態を提供する。
【０００８】
図６は１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの無水結晶性のベシレート塩のＸ線回折図を示す。したがって、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの無水ベシレート塩の結晶形態であるとき、該結晶形態は、回折角２θ（±０．５°）で少なくとも１つの下記回折ピークにより特徴づけられる：５．８、１０．３、１１．８、１２．０、１３．５、１４．５、１６．１、１６．７、１７．４、１８．２、１９．０、１９．７、２０．２、２０．６、２１．１、２１．６、２２．１、２２．７、２３．７、２４．８、２５．１、２５．７、２６．８、２８．３、３０．７、３３．２、３５．０、３５．５、３９．０、３９．２。当業者に理解されるとおり、回折の相対強度は、例えば、利用したサンプル製造法または製造装置に依存して変化し、また、上記のピークの幾つかは常に検出できるとは限らない。したがって、１つの態様において、本発明は、回折角２θで特性ピーク、２５．１°を含むＸ線粉末回折像を有する、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの無水ベシレート塩の結晶形態を提供する。さらなる態様において、本発明は、回折角２θで１つ、または、いくつか、または、すべての特性ピーク、１４．５°、２２．７°、２２．１°、２０．２°および／または２３．７°を含むＸ線粉末回折像を有する、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアのベシレート一水和物塩の結晶形態を提供する。
【０００９】
表１．１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性のベシレート一水和物塩の多数の有意な回折ピークの表
【表１】
2009538330.tif 000004
【００１０】
表２．１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの無水結晶性のベシレート塩の多数の有意な回折ピークの表
【表２】
2009538330.tif 000005
【００１１】
本発明において、観察される回折角２θは、上記屈折角の±０．１°、±０．２°、±０．３°または±０．５°、または、±１０％または±２０％までバラつくことがあり得る。
【００１２】
図２は、結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ−ＩＲ５６０を使用して記録した。該サンプルをＡＴＲ（減衰全反射法）サンプリング装置を使用して試験した。該結晶形態は、下記の主なＩＲバンド：１６９６ｃｍ−１、１５４０ｃｍ−１、１１８９ｃｍ−１、１１２６ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１および１０１６ｃｍ−１により特徴付けることができる。さらに広範には、下記のＩＲバンド：３２８９ｃｍ−１、３０８０ｃｍ−１、２８９２ｃｍ−１、１６９６ｃｍ−１、１６０６ｃｍ−１、１５４０ｃｍ−１、１４９３ｃｍ−１、１４７８ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１３７９ｃｍ−１、１３５１ｃｍ−１、１３２８ｃｍ−１、１３０９ｃｍ−１、１２６１ｃｍ−１、１２２２ｃｍ−１、１１８９ｃｍ−１、１１２６ｃｍ−１、１１０７ｃｍ−１、１０７１ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、１０１６ｃｍ−１、９９６ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、９４３ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、８７９ｃｍ−１、８３４ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、７６４ｃｍ−１、７３３ｃｍ−１、６９７ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、６４５ｃｍ−１、６２１ｃｍ−１、６０４ｃｍ−１、５６４ｃｍ−１および５３７ｃｍ−１により特徴付けることができる。
【００１３】
図３は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＴＧＡカーブを示す。
図４は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＤＳＣカーブを示す。
図５は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＮＭＲを示す。
【００１４】
本発明は、また、遊離塩基形態の式Ｉの化合物と適当な形態のベンゼンスルホン酸を反応させ、反応混合物から得られた塩を回収することを含む、本発明のベシレート塩の製造法を含む。本発明の工程は慣用の方法、例えば、適当な不活性溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテル中での反応により実施できる。
【００１５】
本発明において、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートの結晶化のための方法を提供する。結晶を形成する正確な条件は、現在、経験的に決定されており、実施例１から３に記載されている結晶化条件を含む、多くの方法が実際に適当である。
【００１６】
結晶化誘導条件は、通常、適当な結晶化誘導溶媒、例えば、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテルの使用を含む。好都合には、該化合物を環境温度で溶媒に溶解する。該溶液は、溶媒に化合物の何らかの１種以上の形態およびその溶媒和物、例えば、水和物を溶解することにより製造できる。次に結晶は、遊離塩基から塩への変換、上記のように約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは環境温度で実施する結晶化により形成できる。溶解および結晶化を様々な慣用の方法によって実施できる。例えば、遊離塩基を、環境温度で高溶解性であるがベシレート塩は同じ温度で非常に難溶性である溶媒または溶媒の混合物に溶解させることができる。高温で遊離塩基を溶解し、次に塩形成後に冷却することでも、ベシレート塩結晶を溶液から結晶化することを促進できる。該化合物が、好ましくは、少なくとも１０重量％の量で２０℃で高溶解性である良溶媒、および、好ましくは多くて約０．１重量％の量で２０℃で非常に難溶性である貧溶媒を含む混合溶媒もまた使用できるが、混合物からの結晶化は、通常、少なくとも約０℃の低温で、選択された溶媒混合物を使用して可能である。
【００１７】
あるいは、異なる溶媒における結晶の溶解性の差を使用できる。例えば、遊離塩基を、少なくとも１重量％の量で約２０℃で溶解し得る高溶解性である良溶媒、例えば、酢酸エチルまたはアセトンに溶解し、塩溶液に変換し、次に非常に難溶性である貧溶媒、例えば、多くて約０．１重量％の量で２０℃で溶解し得るものと混合できる。したがって、良溶媒中の遊離塩基の溶液を、貧溶媒中のベンゼンスルホン酸に、通常、約２０℃以上の温度を維持しながら加えるか、または、貧溶媒を良溶媒中の変換されたベシレート塩の溶液に、再び、通常、約２０℃以上の温度を維持しながら加えることができる。遊離塩基に対する良溶媒の例は、アセトンまたは酢酸エチルを含んでもよい。ベシレート塩に対する貧溶媒の例は、酢酸エチルまたはｔ−ブチルメチルエーテルまたは水を含んでもよい。好ましくは、結晶化は約０℃から約４０℃の範囲の温度で実施される。
【００１８】
本発明方法の別の態様において、固体遊離塩基を通常、少なくとも約２０℃の温度で、この温度で不完全な溶解性、好ましくは非常に難溶性である溶媒に懸濁する。固体粒子が分散され、溶媒中で不完全な溶解を維持している懸濁液となる。好ましくは、固体を振動、例えば、振盪または撹拌により、懸濁液の状態に維持する。遊離塩基のベシレート塩への変換を行なうため、懸濁液を通常、約２０℃以上の温度に維持する。適当な溶媒に懸濁した遊離塩基は非結晶性または結晶性であり得るし、それは、また、溶媒和物、例えば、水和物であり得る。
【００１９】
便宜的には、結晶性の物質の“種晶”を、利用できるとき、結晶化を誘導するため溶液に加えることができる。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートの結晶形態、例えば、その一水和物は、高結晶化度を有する。結晶形態は、本明細書において、他の形態を多くても約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば多くても約０．１％（ｗ／ｗ）で含むとき、“高結晶化度”を有する、または“結晶学的に純粋”であると定義する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な形態Ａ”は、約０．５％（ｗ／ｗ）以下、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）以下の他の結晶学的形態および／または非結晶形の形態を含む。
【００２１】
１つの局面において、本発明は、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、このような組成物は、例えば、少なくとも５０ｍｇ、好ましくは少なくとも１００ｍｇ、より好ましくは少なくとも２５０ｍｇの１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートおよび適当な医薬担体または希釈剤を含む、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの高用量製剤である。さらなる好ましい例において、このような組成物は、例えば、５ｍｇから５００ｍｇの１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレートおよび適当な医薬担体または希釈剤を含む、ＩＶ製剤である。
【００２２】
１つの態様は、ウイルスによる温血動物、とりわけヒトの感染を予防または処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、感染は、ＷＯ２００４／０２６８４３に記載されているウイルス感染、特に呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、または、例えば、インフルエンザウイルス、メタ肺炎ウイルス、麻疹、パラインフルエンザまたはムンプスウイルス感染である。好ましい態様において、ウイルスは哺乳動物、より好ましくはヒトに感染する。
【００２３】
本発明は、さらに下記を含む：
−本発明の塩または結晶性の塩と少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
−本発明の塩または結晶性の塩とＷＯ２００４／０２６８４３に記載されている抗炎症性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；
−本発明の塩または結晶性の塩から製造される、遊離形またはベンゼンスルホン酸付加塩形態以外の薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；
−医薬として使用するための本発明の塩または結晶性の塩；
−薬剤の製造において使用するための本発明の塩または結晶性の塩；
−上記定義の方法により製造される、本発明の塩または結晶性の塩；
−本発明の塩または結晶性の塩から製造される、遊離塩基形態またはベンゼンスルホン酸付加塩形態以外の塩形態の式Ｉの塩または結晶性の塩；
−例えば、経口または静脈内投与で、遊離塩基形態または塩形態の式Ｉの塩または結晶性の塩での治療に感受性である疾患、例えば、ウイルス疾患を処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用；
−本発明の塩または結晶性の塩と少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を混合して含む医薬組成物の製造法；および
−ウイルス疾患、例えば、ＲＳＶ感染の予防または治療処置のための方法であって、治療有効量の本発明の塩または結晶性の塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【００２４】
本発明の結晶形態は、本発明の範囲を限定しない説明のためである下記実施例にしたがって合成できる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの結晶性のベシレート一水和物塩のＸ線回折図を示す。
【図２】図２は、結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＴＧＡカーブを示す。
【図４】図４は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＤＳＣ曲線を示す。
【図５】図５は結晶性の１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア・ベシレート一水和物のＮＭＲを示す。
【図６】図６は１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレアの無水結晶性のベシレート塩のＸ線回折図を示す。
【実施例】
【００２６】
実施例１：
ＲＳＶ６０４ベシレート一水和物塩の製造
１）約５０ｍｇのＲＳＶ６０４遊離塩基を２ｍｌのアセトン（またはアセトニトリル）に溶解した。
２）約４０ｍｇのベンゼンスルホン酸（水和物、９７％純度）を透明な溶液に加えた。沈殿物が数分後発生した。２時間撹拌を続ける。
３）２から４ｍｌのＭｔＢＥを貧溶媒としてゆっくり加えた。
４）スラリーを２時間撹拌し、次に固体を濾過する。
５）固体を真空オーブン中で環境温度で一晩乾燥させる。
【００２７】
実施例２
ＲＳＶ６０４ベシレート一水和物塩の製造
１）４５ｇの（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア（Ａ９）および１４２０．６ｇの酢酸エチルで２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器に加える。
２）反応混合物を２０±３℃で１０分間撹拌する。
３）１８８ｇのＤＩ水を２０±３℃で５分で加え、透明な溶液を得る。溶液を２０分撹拌し、水層を分離する。有機層を２回、１８８ｇのＤＩ水で洗浄し、水層を分離する。
４）２５０ｍＬ（３０１ｇ）の飽和ＮａＣｌ溶液を加え、水層を分離する。
５）別のフラスコに２０±３℃で４１．６５ｇのベンゼンスルホン酸水和物（１２％の水を含む）および２９９．５ｇの酢酸エチルを加える。この温度で透明な溶液が形成するまで撹拌する（２０分）。
６）Ａ９の酢酸エチル溶液（上記）をベンゼンスルホン酸溶液にゆっくり加える（１時間１０分）。Ａ９溶液の約７０％容量を加えると固体が形成する。添加完了後、２０±３℃で２時間撹拌する。
７）ブフナー漏斗（直径６ｃｍ）中のポリプロピレン濾布を介して固体を濾取し、次にフラスコおよび濾取ケーキ（高さ３ｃｍ）を全量１７０ｇの酢酸エチルで２回洗浄する。
８）湿ったケーキを、ＥｔＯＡｃ≦０．５％および水≦５％となるまで、５０±２℃（２０ｍｂａｒ）で１６時間乾燥させ、５１ｇのＡ１１をほぼ白色の固体として７８％収率、９９％純度で得る。
【００２８】
実施例３
ＲＳＶ６０４無水ベシレート塩の製造
１）２５０ｍＬのフラスコに３．０ｇのベンゼンスルホン酸水和物（１２％の水を含む）および１６０ｍＬのアセトンを加える。室温で３０分撹拌し、すべての固体を溶解させる。
２）次に、４ｇの（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ウレア（Ａ９）を加える。２０±３℃で３０分撹拌し、すべての固体を溶解させる。
３）１９０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを２０±３℃で２０分にわたって加え、懸濁液を１６時間撹拌する。
４）ブフナー漏斗（直径６ｃｍ）中のポリプロピレン濾布を介して固体を濾取し、次にフラスコおよび濾取ケーキを全量６０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。
５）湿ったケーキを５０±２℃（２０ｍｂａｒ）で１６時間乾燥させ、５．４ｇの塩を黄色の固体として、９６％収率、９９％純度で得る。
【００２９】
実施例４
ベシレート一水和物の元素分析
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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