(57)【要約】  本発明は、一般に、少なくとも１種の甲状腺ホルモン（特に、少なくとも１種のシクロデキストリン化合物をさらに含む組成物）を含む液体医薬組成物、こうした組成物を製作する方法、および甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態を治療するため、こうした組成物を使用する方法を対象としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の甲状腺ホルモン、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
少なくとも１種の緩衝液、および
少なくとも５（重量）％の水
を含み、ｐＨが約８から約１２である液体医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨが約９から約１０．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｐＨが約１０．１から約１０．３である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
甲状腺ホルモンが、レボチロキシンまたは医薬として許容できるこの塩を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン濃度が約１０（重量）％から約５０（重量）％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＮａＯＨをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
緩衝液が少なくとも約９．５のｐＫａを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
緩衝液が、約１０．０から約１０．５のｐＨでｐＨ安定性をもたらす、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
緩衝液が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
防腐剤を約３０（重量）％以下の濃度でさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
約５（重量）％から約３０（重量）％のエタノールをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
約５（重量）％から約２０（重量）％のエタノールをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
医薬として許容できる抗酸化剤を約５（重量）％以下の濃度でさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の甲状腺ホルモン、
１（重量）％超のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
少なくとも１種の緩衝液、および
少なくとも５（重量）％の水
を含む液体医薬組成物。
【請求項１５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン濃度が、約１０（重量）％から約５０（重量）％である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
動物における甲状腺ホルモン機能障害に伴う障害を治療する方法であり、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記動物がイヌである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が甲状腺機能低下症を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
動物における甲状腺ホルモン機能障害に伴う障害の治療用薬物を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許は、米国仮特許出願第６０／７５６７７７号（２００６年１月６日出願）および欧州特許出願第０６１００１３３．５−１２１９号（２００６年１月６日出願）の優先権を主張する。上記参照特許出願の全文を、参照により本特許に組み込む。
【０００２】
本発明は、少なくとも１種の甲状腺ホルモンを含む液体医薬組成物（特に、少なくとも１種のシクロデキストリン化合物をさらに含む組成物）、こうした組成物を製造するプロセス、および甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態を治療するためにこうした組成物を使用する方法を一般に対象としている。
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモンは、甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態を治療する際に有用であることが知られている。甲状腺活性障害は、例えば、自然に生じまたは甲状腺の外科的切除、甲状腺炎もしくは下垂体の変性に伴う機能低下の結果であると思われ、甲状腺機能低下をもたらす。甲状腺機能低下に伴う状態として、粘液水腫、クレチン症および肥満症が挙げられる。
【０００４】
甲状腺ホルモンは、一般に、従来の多くの液体組成物における使用には不安定であり水中で十分溶解できない。したがって、様々な固体剤形（例えば、錠剤）が、こうした薬剤を投与するために使用されてきた。しかし、液体剤形（特に、水溶液）は、錠剤および他の固体剤形と比較して、（特に、例えば、コンパニオンアニマルに）投与するのに便利である場合が多い。
【０００５】
甲状腺ホルモンとして、例えば、レボチロキシンが挙げられる。レボチロキシンは、代謝に対する刺激効果を及ぼす甲状腺のヨウ素化アミノ酸である。Ｋｅｎｄａｌｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．、６４、ｐ．２０４２（１９１５）。レボチロキシンは、Ｌ−チロキシン；Ｌ−Ｔ４；０−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨードチロシン；およびＬ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニンとしても知られている。これは、Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ、Ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ、Ｌｅｖｏｘｙｌ、Ｕｎｉｔｈｒｏｉｄ、およびＳｏｌｏｘｉｎｅを含め、様々な商品名のもとに市販されている。
【０００６】
甲状腺障害を治療するのに使用する場合、レボチロキシンは、ナトリウム塩の形態
【０００７】
【化１】
2009522335.tif 000002
において投与することが多い。
【０００８】
こうした塩として、例えば、レボチロキシンナトリウム五水和物（ＣＡＳ番号：６１０６−０７−０６）およびレボチロキシン水酸化ナトリウム（ＣＡＳ番号：２５４１６−６５−３）が挙げられる。レボチロキシンナトリウムは、錠剤当たり約０．１ｍｇの単位用量を有する錠剤形態において従来使用されてきた。
【０００９】
国際特許出願公開ＷＯ９５／２０９５５号では、レボチロキシンナトリウムを含め、甲状腺ホルモンを含む液体組成物が考察されている。これらの組成物は、報告によると、４０（容量）％から９６（容量）％のエタノールおよび４（容量）％から５０（容量）％の水を含み、９から１２のｐＨを有する。
【００１０】
種々のシクロデキストリンが、難水溶性化合物の溶解性を向上させると報告されてきた。例えば、米国特許第６４０７０７９号では、難水溶性または水に不安定性の薬剤と、β−シクロデキストリンエーテルまたはβ−シクロデキストリンエステルとの包接化合物を含む医薬組成物が考察されている。また、米国特許第４９８３５８６号では、非経口投与後に注入部位および／または注入器官付近で親油性または水に不安定な薬剤が析出するのを減少する方法において、２０％から５０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の使用が考察されている。
【００１１】
米国特許第５９５５１０５号では、β−シクロデキストリンを含むレボチロキシン組成物が考察されている。しかし、これらの組成物は、固形組成物、即ち、水が４．５（重量）％未満であると特徴づけられている。
【００１２】
国際特許出願公開ＷＯ９７／１９７０３号では、レボチロキシンナトリウム、およびα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンを含む、経口、非経口および経皮の医薬組成物が考察されている。ＷＯ９７／１９７０３には、γ−シクロデキストリンが、試験したシクロデキストリンのＬ−チロキシンナトリウムに対する水溶解性において最大の向上をもたらしたことが報告されている。ＷＯ９７／１９７０３では、２−ヒドロキシプロピル化β−シクロデキストリンおよびマルトシル−β−シクロデキストリンは、「適用濃度を高くしてもチロキシンの水溶解性が有意に向上しなかったので、チロキシンにとって実現可能な可溶化剤」ではなかったことが、さらに報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
例えば、一貫した投薬を可能にし、投与が簡便でありおよび／または安定なままである経口投与用の液体甲状腺ホルモン製剤が依然として必要である。下記の開示により、こうした製剤、ならびにこうした製剤の製造方法および使用方法を記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、医薬として許容できる溶媒中において可溶化される甲状腺ホルモンを含む液体医薬組成物を提供する。これらの組成物は、通常の保存温度で安定である傾向があり、特に、経口投与に有用である。
【００１５】
したがって、簡潔には、本発明は、一つには、少なくとも１種の甲状腺ホルモン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＰＢＣＤ」）および少なくとも５（重量）％の水を含む液体医薬組成物を対象としている。通常好ましい実施形態において、該組成物は緩衝液をさらに含む。
【００１６】
一部の実施形態において、ｐＨは、少なくとも約８である。
【００１７】
一部の実施形態において、ＨＰＢＣＤの濃度は、少なくとも１（重量）％である。
【００１８】
本発明は、一つには、動物における甲状腺ホルモン機能障害（即ち、欠損）に伴う状態を治療するために、こうした組成物を使用する方法も対象にしている。
【００１９】
本発明は、一つには、動物における甲状腺ホルモン機能障害に伴う障害の治療用薬物を製造するための、こうした組成物の使用も対象としている。
【００２０】
本発明は、一つには、医薬組成物を製造するプロセスも対象にしている。一部のこうした実施形態において、例えば、該プロセスは、レボチロキシンナトリウムと、緩衝液およびＨＰＢＣＤを含む水溶液とを組み合わせることを含む。該組成物は、少なくとも５（重量）％の水を含む。
【００２１】
本出願人らの発明のさらなる利益は、この明細書を読むことにより、当分野における技術者には明らかである。
【００２２】
発明の詳細な説明
好ましい実施形態のこの詳細な記載は、本出願人らの発明、この原理、およびこの実際の適用を当分野における他の技術者に紹介し、当分野における他の技術者が、特定の使用の必要条件に最適であると思われるような多数の形態において本発明を応用および適用させ得ることを意図しているにすぎない。この詳細な記載および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方、例示の目的を意図しているにすぎない。したがって、本発明は、この明細書において記載する好ましい実施形態に限定されることなく、様々に変更してよい。
【００２３】
本発明によると、本出願人らは驚くべきことに、錯化剤としてＨＰＢＣＤを含む水性液体組成物が、特に緩衝液の存在下で、安定な液体甲状腺ホルモン組成物を作製するのに適切な溶媒として作用することができることを発見した。本出願人らは、こうした溶媒／緩衝液系が少なくとも８のｐＨで特に適当であることを発見した。一部の実施形態において、例えば、ｐＨは８から約１２または約１０から約１１である。別の実施形態において、ｐＨは、少なくとも約９である。一部のこうした実施形態において、例えば、ｐＨは、約９から約１２、約９から約１０．５、約１０から約１０．５または約１０．１から約１０．３である。
【００２４】
本発明の組成物において通常有用な甲状腺ホルモンは、例えば、下記の１つまたは複数を含む。レボチロキシン；（「リオチロニン」もしくは「ＬＴ３」としても知られている）Ｌ−３，５，３’−トリヨードチロニン；（「ＬｒＴ３」としても知られている）Ｌ−３，３’，５’−トリヨードチロニン；（「ＬＴ２」としても知られている）Ｌ−３，５−ジヨードチロニン；またはこれらの混合物。
【００２５】
本特許において使用する場合、用語「甲状腺ホルモン」は、ホルモン自体と該ホルモンの任意の医薬として許容できる塩（例えば、ナトリウム塩）との両方を包含する。甲状腺ホルモンは、１つまたは複数の多形性形態（例えば、１つまたは複数の結晶形態、非晶質形態、相、固溶体および／またはこれらの混合物）として存在してよく、本発明の医薬組成物は、甲状腺ホルモンの医薬として許容できる多形性形態および／またはこの混合物から調製することが可能である。甲状腺ホルモンは、溶媒和物（例えば、水和物）の形態において存在してもよく、本発明の医薬組成物は、甲状腺ホルモンの溶媒和物および／またはこの混合物から調製することができる。
【００２６】
甲状腺ホルモンは、生理活性の１−エナンチオマーとして合成により調製してもよく、または動物の甲状腺から直接単離してもよい。
【００２７】
本発明の組成物における甲状腺ホルモンの濃度は、例えば、所望の単位用量または容量、および使用する特定の甲状腺ホルモン（複数可）によって様々である。通常、甲状腺ホルモン濃度は、特にホルモンがレボチロキシンを含む場合、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２．０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、濃度は約１．０ｍｇ／ｍｌである。
【００２８】
シクロデキストリン（「ＣＤ」）は、ＣＤ−グルコシルトランスフェラーゼ酵素を使用してデンプンから調製してよい。異なる３種のＣＤ、α−ＣＤ、β−ＣＤおよびγ−ＣＤがある。これらは、−１．４グルコシド結合でそれぞれ結合している６、７または８個のグルコピラノース単位からなる。３種のシクロデキストリンは、分子量、水溶性および空洞径において異なっている。これらの化合物は、他の化合物との封入複合体を形成することができる。これらの封入複合体は、ＣＤに応じて異なる特性を有する。ＣＤ分子におけるさらなる修飾も適当な置換により行なうことができることを注目すべきである。例えば、ヘプタキス−２，６−ジ−０−メチル−β−ＣＤ（「ＤＩＭＥＢ」）の場合、全グルコース単位の２個のヒドロキシ基はメチル化され、一方ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ（「ＲＡＭＥＢ」）の場合、ヒドロキシ基はメトキシ基によりランダムに置換され、平均メチル化度はおよそ１．８である。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル化によって、ヒドロキシプロピル化およびヒドロキシエチル化したシクロデキストリン誘導体で知られているように、向上した水溶性も得られる。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｐ．５１（Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．、１９８８）。
【００２９】
好ましいヒドロキシアルキル化シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（即ち、「ＨＰＢＣＤ」）であり、一般に、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、「ヒドロキシプロピルベータデクス」（ヨーロッパ薬局方の名称）としても同定されている。これは、ｘ＝７である分子式Ｃ４２Ｈ７０Ｏ３５（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｘを有する。ヨーロッパ薬局方のこの条は１８０４であり、このＣＡＳ番号は１２８４４６−３５−５である。
【００３０】
好ましくは、該組成物におけるＨＰＢＣＤの濃度は１％を超える。一部のこうした実施形態において、ＨＰＢＣＤの濃度は、少なくとも約５（重量）％または少なくとも約１０重量％である。例えば、一部の実施形態において、ＨＰＢＣＤの濃度は、約１０（重量）％から約５０（重量）％または約１５（重量）％から約３０（重量）％である。一部の実施形態において、該濃度は約２０（重量）％である。したがって、一実施形態において、組成物は、レボチロキシンナトリウム、および約１０（重量）％から約５０（重量）％のＨＰＢＣＤを含む。こうした組成物は、ｐＨが少なくとも８である水溶液の形態であるのが好ましい。一部の実施形態において、ｐＨは、８から約１２または約１０から約１１である。別の実施形態において、ｐＨは、少なくとも約９である。一部のこうした実施形態において、例えば、ｐＨは、約９から約１２、約９から約１０．５、約１０から約１０．５または約１０．１から約１０．３である。
【００３１】
該組成物における水の量は、例えば、所望の全容量、および該用量における甲状腺ホルモンの量に応じて様々である。一般に、水の量は、少なくとも５（容量）％、少なくとも約１０（容量）％、少なくとも約２５（容量）％、少なくとも約５０（容量）％または少なくとも約６０（容量）％である。一部の実施形態において、水の量は、約８０（容量）％以下、約７０（容量）％以下または約６５（容量）％以下である。
【００３２】
該組成物は、通常、少なくとも１種の緩衝液をさらに含む。この緩衝液は、多数の目的を果たすことが可能である。
【００３３】
例えば、本出願人らにより、レボチロキシンナトリウムをＨＰＢＣＤ水溶液と組み合わせた場合、溶液のｐＨが低下することが認められた。このｐＨ低下により、ｐＨを監視し、所望のｐＨを維持するために塩基を添加しなければならない。本出願人らは、緩衝液の使用により、こうした監視および塩基の添加の必要を減少することができる、または、より一般的には、全く排除できることを発見した。例えば、下記実施例７を参照されたい。
【００３４】
本出願人らにより、緩衝液の非存在下、該組成物のｐＨは、部分的に閉じた大量貯蔵容器中に組成物がある間、時間をかけて低下する傾向があり、最終製品包装材中に組成物がある間も長期貯蔵中に低下する可能性があることも認められた。これらのｐＨ低下は、同様に、組成物の安定性を減少させる傾向がある。本出願人らは、緩衝液の存在がこれらのｐＨ低下の速度を遅らせることで、時間をかけて組成物の安定性を増加させることができることを発見した。例えば、下記実施例５、８、および９を参照されたい。
【００３５】
緩衝液（複数可）は、好ましいｐＨ範囲で有効であり（即ち、ｐＨ安定性をもたらし）、好ましいｐＨ範囲内になるｐＫａを通常有するのが好ましい。一般に、本発明の組成物の好ましいｐＨは、少なくとも約８である。一部の実施形態において、好ましいｐＨは、約８から約１２または約１０から約１１である。別の実施形態において、好ましいｐＨは少なくとも約９である。一部のこうした実施形態において、例えば、ｐＨは約９から約１２、約９から約１０．５、約１０から約１０．５または約１０．１から約１０．３である。別の実施形態において、好ましいｐＨは９である。また別の実施形態において、好ましいｐＨは１０．２である。本出願人らは、レボチロキシンナトリウムを２０（ｗ／ｖ）％ＨＰＢＣＤの水溶液に溶解させるために、および時間の経過によるレボチロキシンナトリウムの析出を防止することにより最終製品の有効期間を延長するために、これらの範囲内のｐＨ（および特に１０．２のｐＨ）が有利である傾向があることを見出した。
【００３６】
一般に、緩衝液は、少なくとも約９．５のｐＫａを有するのが好ましい。一部の実施形態において、例えば、緩衝液は、約９．５から約１０．７、約１０から約１０．７または約１０から約１０．５のｐＫａを有する。
【００３７】
一部の実施形態において、緩衝液は、（「炭酸水素ナトリウム」としても知られている）炭酸水素ナトリウムを含む。炭酸水素ナトリウムは、経口投与に一般に使用される緩衝液である。賦形剤として使用する場合、炭酸水素ナトリウムは、基本的に無毒性および非刺激性の物質であると見なされている。これは、ヨーロッパにおいては食品添加物として使用許可されており、ＦＤＡ’ｓ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｇｕｉｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＦＤＡ’ｓ  Ｆｏｏｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｄａｔａｂａｓｅに列挙されている。さらに、炭酸水素ナトリウムは、９．５から１１．１のｐＨ範囲を超える緩衝液として有効であることが知られている。これは１０．３のｐＫａ２を有することも知られており、該組成物に好ましいｐＨの１０．２に近い。例えば、（２００６年に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．により公表された）ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／Ｂｒａｎｄｓ／Ｆｌｕｋａ＿Ｒｉｅｄｅｌ＿Ｈｏｍｅ／Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ／ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＿Ｕｌｔｒａ／Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＿Ｂｕｆｆｅｒｓ．ｈｔｍｌを参照されたい。
【００３８】
企図される他の緩衝液の例として、表１の緩衝液が挙げられる。
【００３９】
【表１】
2009522335.tif 000003
【００４０】
該組成物における緩衝液の量は、所望のｐＨ安定性を付与するのに十分であるのが好ましい。緩衝液（例えば、炭酸水素ナトリウム）の濃度は、少なくとも約０．００１ｍｏｌ／Ｌ、通常少なくとも約０．００５ｍｏｌ／Ｌであるのが好ましい。一部の実施形態において、濃度は約０．００５から約０．１ｍｏｌ／Ｌまたは約０．０１から約０．０５ｍｏｌ／Ｌである。例えば、一部の実施形態において、濃度は約０．０１ｍｏｌ／Ｌ、約０．０２ｍｏｌ／Ｌ、約０．０３ｍｏｌ／Ｌまたは約０．０４ｍｏｌ／Ｌである。
【００４１】
該組成物は、所望のｐＨを得るためにｐＨ調整剤をさらに含有してよい。一部の実施形態において、例えば、ｐＨ調整剤はＮａＯＨを含む。別の実施形態において、ｐＨ調整剤は、例えば、代替としてまたは追加としてリン酸塩および／または炭酸塩を含んでよい。
【００４２】
甲状腺ホルモンの溶解性および安定性が、一部の例において、例えば、様々な他の溶媒、表面修飾剤、（例えば、超微粉砕化による）ホルモンの微粉砕、錯化剤などを使用することにより、さらに向上することができることを企図している。
【００４３】
例えば、該組成物は、医薬として許容できる（および通常経口的に許容できる）防腐剤を約５重量％から約３０重量％（または約５重量％から約２０重量％）含有してよい。防腐剤は、活性成分（複数可）と相容性があり、経口剤に関するヨーロッパ薬局方５．１．３に概説されているように、抗菌保存の十分な有効性を有していることが好ましい。一部の実施形態において、防腐剤はエタノールを含む。一部のこうした実施形態において、例えば、エタノールは、約５（ｖ／ｖ）％から約２０（ｖ／ｖ）％または約１０（ｖ／ｖ）％から約１５（ｖ／ｖ）％の濃度で存在する。
【００４４】
該組成物は、医薬として許容できる抗酸化剤を極微量から約５（重量）％または約１（重量）％から約５（重量）％追加として含んでよい。抗酸化剤の存在は、組成物に安定性をもたらす助けとなり得る。本発明の組成物に多くの場合適当である抗酸化剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸塩（「ＥＤＴＡ」）、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムおよび／またはプロピルガレートが挙げられる。ＥＤＴＡが存在する場合、好ましい濃度は約０．１％である。チオ硫酸ナトリウムが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約０．５（ｗ／ｖ）％であり、約０．０２５％が通常好ましい。アスコルビン酸ナトリウムが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約１（ｗ／ｖ）％であり、約０．１（ｗ／ｖ）％が通常好ましい。プロピルガレートが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約１（ｗ／ｖ）％であり、約０．１（ｗ／ｖ）％が通常好ましい。
【００４５】
該組成物は、安定性において助けとなる１つまたは複数の他の化合物を追加として含んでよい。こうした化合物として、例えば、塩化アンモニウムおよび／または１つまたは複数のヨウ素供与体（例えば、ヨウ化ナトリウム）を挙げることが可能であると想定される。ヨウ化ナトリウムが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約０．５（ｗ／ｖ）％である。
【００４６】
甲状腺ホルモンの可溶化は、コポリマー（複数可）を付加することによりＨＰＢＣＤの低濃度を達成することが可能である。適当なコポリマーとして、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００（「ＨＰＭＣ」）および／またはポビドン１２ＰＦを挙げることができる。ＨＰＭＣが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約１（ｗ／ｖ）％であり、約１（ｗ／ｖ）％が通常好ましい。ＣＭＣが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約１（ｗ／ｖ）％であり、約１（ｗ／ｖ）％が通常好ましい。ポビドン１２ＰＦが存在する場合、好ましい濃度は極微量から約５（ｗ／ｖ）％であり、約２（ｗ／ｖ）％が通常好ましい。
【００４７】
本発明の組成物は、（本特許に参照により組み込む）「Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００）に記載されている賦形剤など、１つまたは複数の生理学的に許容できる製剤用賦形剤をさらに含んでよい。該組成物は、着色剤、香味剤、増粘剤、例えばポビドン、カルボキシメチルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、１つまたは複数の医薬として許容できる他の成分をさらに含んでよい。こうした賦形剤および他の成分はいずれも、（１）使用量において実質的に医薬としておよび／または獣医用として純性および無毒性であり、（２）活性成分（複数可）と相容性であることが好ましい。これらの賦形剤および他の成分は、極微量から約４０（重量）％の量において存在してよい。一部の実施形態において、賦形剤および他の成分は、極微量から約１０（重量）％の量において存在している。
【００４８】
本発明の組成物は、一般に、甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態を治療するのに有用である。甲状腺活性障害は、例えば、自然に生じ、または甲状腺の外科的切除、甲状腺炎もしくは下垂体の変性に伴う機能低下の結果であると思われ、甲状腺機能低下をもたらす。甲状腺機能低下の原因が何であっても、甲状腺機能低下はホルモン補充療法により治療することが可能である。甲状腺機能低下に伴う状態は、同様に、ホルモン補充療法で治療することが可能である。これらの状態として、例えば、粘液水腫、クレチン症および／または肥満症が挙げられる。
【００４９】
本発明の組成物は、甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態の治療を必要とする任意の種の動物に使用することができる。こうした種として、例えば、鳥類、魚類、爬虫類、両生類、および特に、哺乳動物を挙げることができる。哺乳動物として、例えば、（純粋種および／または雑種のコンパニオン犬、興行犬、作業犬、牧畜犬、猟犬、番犬、警察犬、競走犬、および／または実験用犬を含む）イヌなどのイヌ類が挙げられる。他の哺乳動物として、例えば、猫などのネコ類が挙げられる。さらに他の哺乳動物は、例えば、他のコンパニオンアニマル（例えば、猫、ウサギ、クロアシイタチなど）、農場または家畜用哺乳動物（例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジなど）、実験用哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモットなど）、ならびに野生および動物園の哺乳動物（例えば、バッファロー、シカなど）が挙げられる。
【００５０】
本発明の組成物は、特に経口投与に適当である。用語「経口製剤」は、活性成分（複数可）を、口を介して動物に投与するのに適当な製品に配合することを意味する。これらの製剤として、例えば、該活性成分を含有する液体もしくは半液体、ゲル、ペースト剤、経口スプレー、口腔製剤、または動物飼料を挙げることができる。しかし、該組成物は、液体または半液体の溶液、通常水溶液の形態であるのが好ましい。
【００５１】
経口製剤は、必ずしも食物または水と独立して動物に投与しなければならいということはない。経口投与として、例えば、動物の食物または飲料水における組成物の投薬が挙げられる。この例において、例えば、食物または飲料水上に組成物を滴下してよい。例えば、動物が後で自己洗浄中に組成物を摂取するように、動物の毛に組成物を付着させてもよい。
【００５２】
本発明の組成物は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、粘膜下注射および注入を介するような、非経口的に投与することもできることを企図している。本発明の組成物は、プアオンまたはスポットオンを介するような、局所的に投与することもできることを企図している。
【００５３】
一般に、該組成物は、レシピエントの動物に治療有効量の甲状腺ホルモンを供給する用量において投与する。これは、該ホルモンが動物に投与される唯一の活性成分である場合は特に当てはまる。該ホルモンが別の活性成分（複数可）とともに投与される限りにおいて、該用量は、別の活性成分（複数可）の量と一緒に治療有効量を構成するホルモンの量を含むのが好ましい。
【００５４】
用語「治療有効量」は、治療する状態を予防し、このリスクを減少し、この発症を遅延させ、寛解させ、抑制し、または根絶するのに十分な量を意味する。
【００５５】
甲状腺ホルモンの好ましい総１日用量は、通常、約１５μｇ／体重Ｋｇから約２５μｇ／体重Ｋｇである。一部の実施形態において、該ホルモンの好ましい総１日用量は、約２０μｇ／体重Ｋｇである。１日１回の服用が通常好ましいが、投与単位組成物は総１日用量未満を含有してよいこと、およびこのような減少した投与量は望ましい総１日用量を達成するために１日当たり２回またはそれ以上投与することを企図している。１日当たりの複数回用量は、一部の例において、必要であれば総１日用量を増加するために使用してよいことが認識されるであろう。
【００５６】
好ましい投与計画に影響する要因として、動物患者の種類（例えば、種および品種）、年齢、体重、性別、食事療法、活動，状態、および既往歴；病態の重症度；（装置を使用する限りにおいて）組成物を投与するのに使用する装置；投与される特定の組成物の活性、有効性、薬物動態および毒性的特性などの薬理学的考察；組成物における追加の活性成分（複数可）の存在；ならびに組成物が、薬および／またはワクチンの組合せ剤の一部として投与されているかどうかが挙げられる。したがって、実際に用いられる投与量は特定の動物患者により異なってよく、したがって、上記の通常の投与量から逸脱することもある。こうした投与量調節の決定は、一般に、常法を用いる当分野の技術者の技術の範囲内である。該組成物は、動物患者に単回で投与できることを企図している。しかし、一般に、該組成物は長期にわたり投与され、動物の生涯にわたる場合が多い。
【００５７】
本発明の組成物は、甲状腺ホルモン機能障害に伴う状態の治療において、活性を有する１つまたは複数の他の薬剤との補助療法において使用することができる。他の薬剤として、例えば、チレオグロブリンを挙げることができる。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、動物（特に、イヌ）における甲状腺ホルモン機能障害に伴う障害の治療用医薬組成物を調製するための甲状腺ホルモンの使用を対象としている。
【００５９】
一部の実施形態において、例えば、レボチロキシンナトリウムを、ＨＰＢＣＤおよび緩衝液を含有する水溶液に添加する。通常、レボチロキシンナトリウムを添加する前に、塩基（例えば、ＮａＯＨ）で水溶液のｐＨを調節して所望のｐＨ（例えば、約１０．２）を得る。レボチロキシンナトリウムを添加する前に、他の成分（例えば、エタノール）を添加してもよい。しかし、こうした他の成分を、レボチロキシンナトリウムと同時に、および／またはレボチロキシンナトリウムの後で、その代わりに（または追加として）添加することも可能である。通常望ましくはないが、緩衝液も、レボチロキシンナトリウムの前に添加するのではなく、（または、それに加えて）レボチロキシンナトリウムと同時に、および／もしくはレボチロキシンナトリウムの後で添加することが可能である。一部の好ましい実施形態において、緩衝液を水中に溶解し、続いてＨＰＢＣＤの添加およびｐＨを調節した後、レボチロキシンナトリウムを添加する。
【００６０】
別の実施形態において、混練方法を使用する。例えば、少量の水をＨＰＢＣＤおよびレボチロキシンナトリウムに添加してペーストを形成し、次いでこれを水、エタノール、ＮａＯＨおよび緩衝液でさらに希釈する。
【００６１】
下記実施例は例示にすぎず、決して本開示の残部を限定するものではない。
実施例
【実施例１】
【００６２】
レボチロキシンナトリウム組成物の例示
下記組成物を調製した。
【００６３】
【表２】
2009522335.tif 000004
【００６４】
【表３】
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【００６５】
【表４】
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【００６６】
【表５】
2009522335.tif 000007
【００６７】
【表６】
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【００６８】
【表７】
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【００６９】
【表８】
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【００７０】
【表９】
2009522335.tif 000011
【００７１】
【表１０】
2009522335.tif 000012
【００７２】
炭酸水素ナトリウムを含有しない上記組成物を調製するため、少量の水をＨＰＢＣＤに添加してペーストを形成した。次いで、追加の水およびエタノール、続いてＮａＯＨを撹拌しながら添加して、ｐＨを１０．２±０．２にした。最後に、混合物を撹拌しながら、レボチロキシンナトリウム（および、適用できれば、他の構成成分）を添加した。
【００７３】
炭酸水素ナトリウムを含む組成物に関し、最初に多量の水を容器に導入して炭酸水素ナトリウムを溶解することにより組成物を調製した。次いでＨＰＢＣＤを、続いてエタノールを容器に導入した。その後、ＮａＯＨを導入してｐＨを１０．２±０．２にした。最後に、混合物を撹拌しながらレボチロキシンナトリウムを添加した。
【実施例２】
【００７４】
ｐＨの効果
レボチロキシンナトリウムは、３つのｐＫａ、２．２、６．７および１０．１を持つ三塩基酸である。この溶解性はｐＨの変化により影響され、中間ｐＨのほうが低い（例えば、ｐＨ７．３で２８μｇ／ｍｌ）。レボチロキシンナトリウムの溶解性は、９．４のｐＨで７倍、１０．４５のｐＨで１１倍、ｐＨ７．３より高い。許容できる生理学的ｐＨを有し、レボチロキシンの溶解性を向上させるため、ｐＨは少なくとも約８、または少なくとも約９が好ましい。
【実施例３】
【００７５】
レボチロキシンナトリウム粒径の効果
超微粉砕化したレボチロキシンナトリウム（Ｄ９９＜１３μｍ）、および超微粉砕化していないレボチロキシンナトリウム（Ｄ９９＜１２５μｍ）のバッチの溶解性を調べた。一定容量の水中における各種の量の活性成分を有する調製物を、２４時間後に観察した。両者において、水１ｍｌ当たり１００μｇ未満のレボチロキシンナトリウムが溶解した。したがって、超微粉砕化だけでは、溶解性、または水における溶解時間は改善しなかった。
【実施例４】
【００７６】
錯化剤の効果
３０（ｗ／ｗ）％ＨＰＢＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰＢ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ）の水溶液中において、レボチロキシンナトリウム１０００μｇ／ｍｌが溶解した。本出願人らにより、同様のレボチロキシンナトリウム溶解性が、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（「ＣＭＣ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００（「ＨＰＭＣ」）、および／またはポビドン１２ＰＦなどのコポリマー（複数可）を付加することによって、低濃のＨＰＢＣＤで達成できることが認められた。より具体的には、本出願人らにより、１０００μｇ／ｍｌのレボチロキシンナトリウムが、コポリマー／ＨＰＢＣＤの下記濃度のいずれかを有する水溶液中において達成することが認められた。
０．５ｗ／ｗ％のＣＣＭおよび１５（ｗ／ｗ）％のＨＰＢＣＤ、
０．５ｗ／ｗ％のＨＰＭＣおよび２０（ｗ／ｗ）％のＨＰＢＣＤ、または
２ｗ／ｗ％のポビドン１２ＰＦおよび２０（ｗ／ｗ）％のＨＰＢＣＤ。
【実施例５】
【００７７】
上記実施例１の第一製剤の安定性
実施例１の第一製剤におけるレボチロキシンの安定性を、３０ｍｌ密閉Ｉ型ガラス瓶中で試験した。２−８℃で６カ月後、有意な変化は外観上、レボチロキシン含有量（＋３．１％）、リオチロニンナトリウム、エタノール含有量、またはｐＨにおいて全く認められなかった。これは、レボチロキシン含有量が、密閉した３０ｍｌＩ型ガラス瓶中、２−８℃で、９カ月を超えて安定（−４．２％）なままであると認められた異なる実験の結果と一致する。２３−２７℃および５５−６５％ＲＨで６カ月後、レボチロキシン含有量（−６．７％）およびｐＨの軽度の低下が認められた。調製物は、いずれの例においても清澄なままであった。
【００７８】
実施例１の第一製剤６００Ｌを、部分的に閉じた容器に７日間２−８℃で貯蔵した場合、ｐＨは１０．３から８．７まで、１．６単位低下した。
【００７９】
ｐＨにおける低下は、実施例１の第一製剤を、閉じた容器中に１８カ月から２４カ月貯蔵した場合でも認められた。しかし、これらの低下にはむらがあり、低下がほとんど無しまたは全く無しから、最高１．８単位の低下までの範囲であった。
【実施例６】
【００８０】
レボチロキシンナトリウム組成物に対する安定剤の安定性効果
安定化した、または安定化しないＨＰＢＣＤの水溶液におけるレボチロキシンナトリウムの安定性を調べた。結果を表２−４に示す。
【００８１】
【表１１】
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【００８２】
【表１２】
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【００８３】
【表１３】
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【００８４】
これらの実験において、レボチロキシンナトリウムは、水溶液中におけるＨＰＢＣＤとの不相容性を示さなかった。
【実施例７】
【００８５】
レボチロキシンナトリウム添加中にＨＰＢＣＤ溶液のｐＨを安定化するための緩衝液の使用
本出願人らによって、１０．２のｐＨで２０％ＨＰＢＣＤの水溶液にレボチロキシンナトリウムを添加した直後、溶液のｐＨが、約０．０７から１．１１単位低下することが認められた。本出願人らの知見を、表５において下記に要約する。
【００８６】
【表１４】
2009522335.tif 000016
【００８７】
このｐＨ低下により、ｐＨの調節は、レボチロキシンナトリウムの添加後ｐＨを所望の値まで戻すために通常必要であった。本発明によると、本出願人らは、レボチロキシンナトリウムの添加中におけるｐＨの低下を低減することで、レボチロキシンナトリウムを添加後にｐＨを測定し、調節する必要を低減するか、または排除する目的で、炭酸水素ナトリウムをＨＰＢＣＤ水溶液に含有させた。本出願人らの知見を、表６（実験室規模）および表７（パイロット規模）において下記に要約する。
【００８８】
【表１５】
2009522335.tif 000017
【００８９】
【表１６】
2009522335.tif 000018
【００９０】
炭酸水素ナトリウムは、これらの実験室規模およびパイロット規模での実験のいずれにおいても、レボチロキシンナトリウムの溶解時間に影響しなかった。
【実施例８】
【００９１】
炭酸水素ナトリウムの緩衝能評価
本出願人らは、２０（ｗ／ｖ）％ＨＰＢＣＤ水溶液中に溶解している０．１（ｗ／ｖ）％レボチロキシンナトリウムを含有する最終生成物における炭酸水素ナトリウムの緩衝能を、ｐＨを０．１および１．０低下させるのに必要な０．５（ｖ／ｖ）％ＨＣｌ溶液の量を測定することにより評価した。本出願人らの知見を、表８において下記に要約する。
【００９２】
【表１７】
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【実施例９】
【００９３】
緩衝液を有するレボチロキシンナトリウム組成物の安定性
本出願人らは、密閉容器中において、リン酸緩衝液およびカーボネート緩衝液を有するＨＰＢＣＤ水溶液中におけるレボチロキシンナトリウムの安定性を調べた。結果を表９において下記に要約する。
【００９４】
【表１８】
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【００９５】
これらの実験において、レボチロキシンナトリウムは、水溶液中におけるＨＰＢＣＤとの不相容性を示さなかった。
【００９６】
本出願人らは、開口容器中に２−８℃または３０℃で貯蔵後の、炭酸水素ナトリウムを有するＨＰＢＣＤ水溶液中におけるレボチロキシンナトリウムの安定性も調べた。同条件で貯蔵した密閉瓶を参照として使用した。結果を表１０において下記に要約する：
【００９７】
【表１９】
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【００９８】
（請求項を含め）本特許における「含む」、「含んで」、および「含んでいる」という語は、排他的というより包括的に解釈されるべきである。この解釈は、これらの語が合衆国特許法の下で与えられた解釈と同じであることを意図している。
【００９９】
濃度百分率が、「容量」で記述される場合、百分率は、組成物の総容量当たりの、記載された成分の容量である。濃度百分率が「重量」で記述される場合、百分率は、組成物の総重量当たりの、記載された成分の重量である。
【０１００】
別段の指定がない限り、「極微量」は、検知可能であるが、あまりに少量で定量化できない量である。
【０１０１】
好ましい実施形態の上記の詳細な記載は、本発明、この原理、およびこの原理の実際の適用を当分野における他の技術者に紹介し、当分野における他の技術者が、特定の使用の必要条件に最適であると思われるような多数の形態において本発明を応用および適用させ得ることを意図しているにすぎない。したがって、本発明は上記の実施形態に限定されず、様々に変更してよい。
【国際調査報告】
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