(57)【要約】本発明は、視覚空間連合性学習テスト（例えば、対連合子学習(PAL)）を使用する、第一エピソードの精神病(FEP)を患う個人または危険性ある精神状態(ARMS)の個人の評価に関する。このようなテストによって決定される視覚空間連合性学習能力は、FEP患者における精神病の重篤度について予後的であり得、そしてARMS患者における精神病の診断に役立ち得る。
2009506415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一エピソードの精神病を患う個人を評価するための方法であって；
該個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程を包含し、ここで、該視覚空間連合性学習能力が該個人における第一エピソードの精神病の予後を示す、方法。
【請求項２】
コントロールと比較した視覚空間連合性学習の低下が、前記個人における精神障害の重篤度および／または可能性ある臨床結果を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
視覚空間連合性学習能力が対連合子学習テストを使用して決定される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記対連合子学習テストが非言語的である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対連合子学習テストがCANTAB PALテストである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記個人の前記視覚空間連合性学習能力が視覚空間連合性学習スコアとして表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記視覚空間連合性学習スコアから第一エピソードの精神病の予後または重篤度を決定する工程を包含する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記予後が可能性ある臨床結果を示す等級として表される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記予後が重篤度を示す等級として表される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
精神病性障害の重篤な形態を患う個人を識別する工程を包含する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
陰性の予後または可能性ある臨床結果を伴う精神病性障害を患う個人を識別する工程を包含する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
第一エピソードの精神病の処置において有用な治療剤を識別する方法であって；
第一エピソードの精神病を患う個人にテスト化合物を投与する工程；および
該個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程、
を包含し得、ここで、該投与後の視覚空間連合性学習能力の向上は、該薬剤が第一エピソードの精神病の処置に有効であることを示す、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法において使用するために適合されるディスプレイおよびプロセッサを備える、コンピューターシステム。
【請求項１４】
グラフィックインターフェースを備える、請求項１３に記載のコンピューターシステム。
【請求項１５】
前記グラフィックインターフェースが接触感知性モニタを備える、請求項１４に記載のコンピューターシステム。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコードを実行するコンピュータープログラム製品。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコード。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実施するように構成される、コンピューターシステム。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法において使用するために適合される、ディスプレイ、グラフィックインターフェースおよびプロセッサを備える、第一エピソードの精神病を患う個人を評価するためのテストデバイス。
【請求項２０】
危険性ある精神状態(ARMS)を有する個人において精神病の存在を決定するための方法であって、該個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程を包含し、ここで、該視覚空間連合性学習能力が精神病の存在または不在を示す、方法。
【請求項２１】
コントロールと比較した視覚空間連合性学習の低下が精神病の存在を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
視覚空間連合性学習能力が対連合子学習テストを使用して決定される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対連合子学習テストが非言語的である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対連合子学習テストがCANTAB PALテストである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記個人の前記視覚空間連合性学習能力が視覚空間連合性学習スコアとして表される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記視覚空間連合性学習スコアから精神病の存在を決定する工程を包含する、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
精神病を患う個人を識別する工程を包含する、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２０から２７のいずれか１項に記載の方法において使用するために適合されるディスプレイおよびプロセッサを備える、コンピューターシステム。
【請求項２９】
グラフィックインターフェースを備える、請求項２８に記載のコンピューターシステム。
【請求項３０】
前記グラフィックインターフェースが接触感知性モニタを備える、請求項２９に記載のコンピューターシステム。
【請求項３１】
請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコードを実行する、コンピュータープログラム製品。
【請求項３２】
請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコード。
【請求項３３】
請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法を実施するように構成される、コンピューターシステム。
【請求項３４】
請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法において使用するために適合されるディスプレイ、グラフィックインターフェースおよびプロセッサを備える、精神病について個人を評価するためのテストデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一エピソードの精神病を患う個人を評価するための方法および手段に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神病において最も顕著な認識欠陥のうちの２つは、記憶機能および実行機能にある。統合失調症において極端な記憶欠陥が起こることが示唆されているが（例えば、McKennaら、1990（非特許文献１））、多くの最近の研究は実行力が不足すること（executive deficit）に注目している。統合失調症における実行力不足が研究の関心を引き付けた１つの理由は、精神病に対する遺伝性リスクの特徴マーカーとしてのそれらの可能性である。実行機能の欠陥は、統合失調症を患う人々の健常な親族において見出される（Byrneら、1999（非特許文献２）；Cannonら、1994（非特許文献３）；Eganら、2001（非特許文献４）；Kremenら、1994（非特許文献５）；Wolfら、2002（非特許文献６））。しかしながら、精神障害において、実行力不足は疾患の進行を反映する場合がある。Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)からのIDED注意力移動仕事（attention-shifting task）は、実行機能の尺度である；仕事の「余剰次元間」移動（‘extra-dimensional’shift）(EDS)段階は、概念上、WCSTに類似している。EDSにおけるパフォーマンスは、第一エピソードの患者よりも慢性の統合失調症において、より悪化している（Elliottら、1995（非特許文献７）；Huttonら1998（非特許文献８））。さらに、パフォーマンスは、未処置の精神病の継続期間と関係しており、病理学的な認識の衰えの過程を示唆する（Joyceら、2002（非特許文献９））。
【０００３】
精神病における衰えについて提案される認識マーカーは、実行機能に制限されない。Woodら(2002)は、確立された統合失調症において、第一エピソードの精神病での欠陥がより弱いという、CANTABの視覚空間対連合子学習(PAL)仕事についての重大な欠陥を見出した。しかしながらこの研究において、結果も予後も測定されなかった。１つの説明は、障害全体にわたって連合性学習能力が進行的に衰えるということであり得る。このことは、危険性ある精神状態（at-risk mental state）から精神病への移行の間に、中側側頭葉の領域において構造変化の証拠を神経画像化すること（neuroimaging）によって支持される。(Pantelisら、2003a（非特許文献10）)。
【非特許文献１】McKenna PJら、Psychological Medicine 1990, 20, 967-72
【非特許文献２】Byrne Mら、Psychological Medicine 1999, 29, 1161-73
【非特許文献３】Cannon TDら、Archives of General Psychiatry, 1994, 51, 651-61
【非特許文献４】Egan MFら、Biological Psychiatry 2001, 50, 98-107
【非特許文献５】Kremen WSら、Schizophrenia Bulletin 1994, 20 103-19
【非特許文献６】Wolf LEら、Schizophrenia Research 2002, 57, 173
【非特許文献７】Elliott Rら、Psychological Medicine 1995, 25, 619-30
【非特許文献８】Hutton SBら、Psychological Medicine 1998, 28, 463-73
【非特許文献９】Joyce Eら、British Journal of Psychiatry Supplement 2002, 43, s38-44
【非特許文献１０】Pantelis Cら、Lancet 2003, 361, 281-8
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、第一エピソードの精神病を患う患者による視覚空間連合性学習テストでのパフォーマンスが、予後と関係し、そして実行機能（例えば、IDED注意力移動によって決定されるもの）および処置前の精神病の継続期間の両方と無関係であることを認めている。
【０００５】
本発明の１局面は、第一エピソードの精神病を患う個人の評価のための方法を提供し；
その個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程
を包含し、ここで、この能力は、その個人における第一エピソード精神病の予後を示す。
【０００６】
例えば、コントロールと比較して低い視覚空間連合性学習能力は、個人に対する陰性の予後を示し得、一方、通常または高い視覚空間連合性学習能力は、陽性の予後を示し得る。
【０００７】
陰性の予後は、すぐれない臨床結果と関係する予後である（例えば、重篤な症状、長期間および精神病再発のリスク増加）。対照的に、陽性の予後は、良好な臨床結果と関係する（例えば、穏やかな症状、短期間および再発リスクの低下）。
【０００８】
本発明の方法は、個人において、精神病および／またはその予後の重篤度を決定するのに有用であり得る。
【０００９】
視覚空間連合性学習能力は、好ましくは、１回のテスト例えば、対連合子学習テスト、好ましくは、非言語連合子学習試験を使用して評価される。対連合子学習テストの種々の形態は、当該分野で公知である。好ましい実施形態において、Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB: Cambridge Cognition Ltd, Cambridge UK)の視覚空間対連合子学習 (PAL) テストを使用することができる(Sahakianら、(1988) Brain 111: 695-718)。
【００１０】
CANTAB PALは、当該分野で周知である正確に規定された認識テストである。これは、ディスプレイ上のボックス中の１パターン、２パターン、３パターン、６パターンまたは８パターンの連続的な表示を含む。次いで、各パターンがディスプレイの中央に提示されて、被験体は以前に見たパターンのボックスを触れることを求められる。全ての応答が正確である場合、このテストは次の段階へと移行する。応答が不正確だと、全てのパターンがその元の位置に再表示され、続いて別のリコール期間を生じる。仕事は、全てのパターンが正確に配置されていない場合、１０回の提示期間およびリコール期間の後に終結する。このテストは、視覚空間連合性学習スコアを作成するために種々の方法でスコア付けすることができる（例えば、パスしたステージ数が挙げられる）。好ましくは、本発明の方法において、このテストは、起こした総エラー数によってスコア付けされる。
【００１１】
視覚空間連合性学習能力は、視覚空間連合性学習スコアとして表すことができ、これは、その視覚空間連合性学習テストに対する個人の応答から決定される。例えば、スコアはエラーの総数を示し得る。代替の方法は、PALテストの６パターンステージおよび／または８パターンステージでのエラー数を含み得る。
【００１２】
視覚空間連合性学習スコアは、個人の年齢およびIQに対して調節することができる。方法は、個人のＩＱを評価する工程を包含する場合がある。
【００１３】
個人のIQは、従来のテスト方法を使用して評価することができる。（例えば、NARTが挙げられる）(Nelson H(1982). The National Adult Reading Test.Windsor, UK: NFER Nelson)。
【００１４】
本明細書中の結果は、第一エピソードの精神病における視覚空間連合性学習能力は、未処置の精神病の継続期間に関係しないことを示す。好ましくは、そのスコアは未処置の精神病の継続期間に対して調節されない。
【００１５】
コントロールと比較して低い視覚空間連合性学習スコアは、重篤な精神病および／または陰性の予後を示す。
【００１６】
例えば、視覚空間連合性学習スコアは、所定の閾値と比較することができる。この所定の閾値よりも低いスコアは、低いとみなされ、そして重篤な精神病性障害および／または陰性の予後を示す。いくつかの実施形態において、所定の閾値は、個人の年齢およびIQに対して調節することができる。例えば、CANTAB PAL試験において、閾値は、製造業者の基準データに従って−２未満のｚスコアとして固定でき、このスコアは、各被験体の年齢およびNARTスコアに対して自動的に調節される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、精神病性障害の重篤度またはその予後は、予想モデルを使用して、個人のテストスコア、年齢およびIQからから決定することができる。
【００１８】
適切な予想モデルは、初期段階の精神病の個人（これらの個人は、引き続いてその精神病性障害の状態について経時的にモニタリングされる）のサンプルの視覚空間連合性学習能力スコアから作成することができる。
【００１９】
本方法を使用して重篤と識別された第一エピソードの精神病は、重篤でないと識別される精神病と比較して、症状レベルの増加および全体的な機能の低下を示し得る。
【００２０】
精神病の予想アルゴリズムまたは予想モデルを作成する方法は；
第一エピソードの精神病を患う個人のサンプルの視覚空間連合性学習能力を評価して、そのサンプルの各メンバーについての視覚空間連合性学習スコアを作成する工程；
そのメンバーの各々において経時的な精神病の進行をモニタリングして、そのメンバーの各々についての臨床結果を決定する工程；ならびに
上記個人における精神病の臨床結果と、上記個人の各々のスコア、年齢およびIQとを関係付けて、その臨床結果に対してテストスコア、年齢およびIQを関係付ける予想アルゴリズムを作成する工程
を包含し得る。
【００２１】
臨床結果は、標準的技術（機能の全体的評価（Global Assessment of Function）(American Psychiatric Association 1994)およびにDSM-IVについての構造化診療面接（Structured Clinical Interview for DSM-IV）(Firstら、1997)が挙げられる）および臨床評価スケール（clinical rating scale）（例えば、Beckのうつ評価尺度（Beck Depression Inventory）(BDI, BeckおよびSteer 1987)、Youngの躁病スケール（Young Mania Scale）(Youngら、1978)および陽性・陰性症状スケール（Positive and Negative Syndrome Scale）(PANSS、Kayら、1987)）を使用して評価することができる。
【００２２】
次いで、第一エピソードの精神病を患う個人は、
個人についての視覚空間連合性学習スコアを上記のように作成する工程；ならびに
その個人のスコアおよびIQおよび年齢に対して予想アルゴリズムを適用し、その個人に対する予後（すなわち、可能性ある臨床結果）を決定する工程
によって評価され得る。
【００２３】
重篤度または予後は、等級として表すことができる。好ましくは、この等級は、当該分野で周知の臨床スケールに対応する。１つの方法は、重篤な形態の精神病を患う場合の個人を識別する工程、または陰性の予後を伴う精神病を患う個人を識別する工程をさらに包含し得る。例えば、個人は、その個人に割り当てられた等級から識別され得る。陰性の予後の指標等級を有する個人を、陰性の予後を伴う精神病を患うと識別することができる。
【００２４】
本発明の方法を使用して、重篤な精神病および／または陰性の予後を伴う精神病を患うと識別された個人は、認識増強処置、精神学的処置、リハビリ処置または他の治療処置に対して標的とされる場合もあるし、または優先される場合もある。
【００２５】
第一エピソードの精神病を患う個人は、（例えば、IDED注意力移動テスト（例えば、CANTAB IDED）によって定義される場合）欠陥していない実行機能を有していてもよいし、または欠陥した実行機能を有していてもよい。
【００２６】
本明細書中に記載される方法は、第一エピソードの精神病を患う個人を識別する最初の工程を包含することができる。
【００２７】
第一エピソードの精神病を患う個人は、第一エピソードの精神病(FEP）に対する標準の神経精神医学の診断基準を使用して医者により識別され得る。例えば、個人は、精神病に特徴的な１つ以上の症状または行動を示し得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法に従う評価に適切な個人としては、標準的な神経精神医学の診断基準を使用して危険性ある精神状態（at-risk mental state）(ARMS)を患うと識別される個人を挙げることができる。
【００２８】
適切な神経精神医学の診断基準は、例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (文書バージョン)、American Psychiatric Association (2000) American Psychiatric Publishing Inc (DSM-IV-TR)において設定される。
【００２９】
第一エピソードの精神病は、より特定の診断、例えば、統合失調症、分裂感情性障害、妄想障害、双極性障害、精神病性の鬱、または短期の精神病性障害を有し得る。いくつかの実施形態において、第一エピソードの精神病は、統合失調症以外の精神病であり得る。あるいは、第一エピソードの精神病は、より特定の診断を有さなくてもよい。
【００３０】
本発明の方法によって重篤な形態の精神病または陰性の予後を有すると識別される個人は、他の神経心理学的基準および診断基準を使用してさらに評価することができる。この個人は、例えば、抗精神病処置、認識増強処置または他の処置（例えば、精神学的処置）に関するモニタリングの増加に供され得、そして／またはそれら処置について評価され得る。
【００３１】
本明細書中に記載される方法はまた、初期段階の精神病障害を患う個人に対する適切な処置の開発に有用であり得る。初期段階の精神病障害の処置に有用な治療剤の識別方法は；第一エピソードの精神病を患う個人に対してテスト化合物を投与する工程；およびその個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程を包含し得る。ここで、上記投与後に視覚空間連合性学習能力が増加または改善することは、その薬剤が精神病における認識障害の処置に有効であることを示す。
【００３２】
初期段階の精神病の個人および視覚空間連合性学習能力を決定する方法は、本明細書中の他所に記載される。
【００３３】
視覚空間連合性学習は、２つ以上の時点においてテストすることができる。これらの時点の間の視覚空間連合性学習能力の変化が決定され得る。この処置は、その処置の作用を評価するため定期的に（例えば、毎週または毎月）モニタリングすることができる。したがって、視覚空間連合性学習は、処置の間の多くの時点において評価することができる。視覚空間連合性学習能力もまた、その処置の前後で決定され得る。
【００３４】
本発明のさらなる局面は：（ｉ）本明細書中に記載されるように、第一エピソードの精神病を患う個人において精神病性障害の予後のための方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコード、（ii）このようなコンピューター読み取り可能なコードを実行するコンピュータープログラム製品、および（iii）本明細書中に記載されるように、第一エピソードの精神病を患う個人において精神病の予後のための方法を実施するように構成されるコンピューターシステムを提供する。
【００３５】
用語「コンピュータープログラム製品」は、コンピューターによって直接読取られて呼び出され得る、任意のコンピューター読み取り可能な媒体を包含する。代表的な媒体としては、磁気記憶媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク記憶媒体および磁気テープ）、光学記憶媒体（例えば、光ディスクまたはCD-ROM）、電気的記憶媒体（例えば、RAMおよびROM）、およびこれらのカテゴリーのハイブリッド（例えば、磁気／光記憶媒体）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
本発明の代表的なコンピューターシステムは、中央演算装置（CPU）、入力手段、出力手段およびデータ記憶手段（例えば、RAM）を備える。好ましくは、モニターまたは他の画像表示が提供される。
【００３７】
好ましくは、入力手段は、例えば対連合子学習テストにおいて、特に非言語的対連合子学習テスト（例えば、CANTAB PAL）において、被験体により示される画像または要素の選択を可能にする、接触感知性モニターまたは他のグラフィックインターフェースデバイスを備える。
【００３８】
例えば、コンピューターシステムは、本発明の方法を実施するように適合されるプロセッサを備え得る。例えば、このプロセッサは、
ｉ．第一エピソードの精神病を患う個人の視覚空間連合性学習能力を決定するため、
ii．その個人に関する視覚空間連合性学習スコアを作成するため、ならびに
iii．その個人における精神病の重篤度および／または予後と、上記スコアとを相関付けるために、適合され得る。
【００３９】
個人の視覚空間連合性学習能力は、対連合子学習テスト、特に非言語的対連合子学習テスト（例えば、CANTAB PAL）を実施し、そして入力手段を介してその個人によって入力される応答を記録することによって、決定することができる。適切な入力手段としては、キーボードが挙げられ、より好ましくは接触感知性モニターが挙げられる。
【００４０】
精神病の重篤度および／または予後は、等級として表すことができる。この等級は、例えば、予測アルゴリズムを使用するかまたはプロセッサ内またはデータ記憶手段内に記憶された閾値との比較によって、個人の視覚空間連合性学習スコアからプロセッサによって作成される。
【００４１】
CANTAB PALテストにおける閾値は、例えば、業者の標準データにしたがって−２未満のｚスコアとして固定される。予測アルゴリズムは、上記のように、例えばデータベースにおいて個人集団の視覚空間連合性学習スコアから形成することができる。
【００４２】
等級は例えば、公知の臨床スケールに対応し得、そして精神病の重篤度、予後および／または可能性ある臨床結果を示すことができる。
【００４３】
視覚空間連合性学習スコアおよび／またはその閾値を年齢および／またはIQについて調整して、重篤度および／または予後の等級を作成することができる。プロセッサは、入力手段を介して個人の年齢および／またはIQの登録を提供し得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、プロセッサは、例えばIQテストを実施することおよび個人の応答を記録することによって、個人のIQを決定するように適合され得る。適切なIQテストは当該分野で公知である。
【００４５】
プロセッサはさらに、個人の年齢および予想されるIQに対して、閾値または視覚空間連合性学習スコアを調節するように適合され得る。
【００４６】
重篤度および／または予後の等級は、プロセッサ内もしくはデータ記憶手段内に記憶でき、そして／またはコンピューターシステムによって表示できる。
【００４７】
プロセッサは、対連合子学習テスト（例えば、CANTAB PALテスト）によって個人の視覚空間連合性学習能力をテストするように適合され得る。コンピューター実行されるPALテストは、当該分野で周知である。
【００４８】
データ記憶手段は、個人からの視覚空間連合性学習スコアならびに／または計算された重篤度および／もしくは予後の等級を記憶するためのメモリデバイスを備え得る。メモリデバイスは、多くの異なる個人からのスコアおよび計算される等級を記憶するために適合され得る。これらのスコアおよび等級から導かれる統計学およびデータは、別のメモリデバイスまたは同じメモリデバイスに記憶でき、そして／または出力デバイスに送信することもできるし、モニター上に表示することもできる。
【００４９】
本発明の別の局面は、第一エピソードの精神病を患う個人を評価するためのテストデバイスを備え、このデバイスは、本明細書中に記載した方法において使用するために適合されるディスプレイ、グラフィックインターフェースおよびプロセッサを備える。
【００５０】
これらのデータは、視覚空間連合性学習の不足（deficit）が初期段階の精神病に特徴的であることを示す。したがって、「危険性のある精神状態」（ARMS）を有する個人の視覚空間連合性学習パフォーマンスは、その個人が精神病に罹患しているかしていないかを示すための診断ツールとして有用であり得る。
【００５１】
本発明の局面は、危険性のある精神状態（ARMS）を有する個人の精神病の存在を決定するための方法を提供し；その個人の視覚空間連合性学習能力を決定する工程を含み、ここで、この視覚空間連合性学習能力は、精神病の存在または不在を示す。
【００５２】
コントロールと比較した視覚空間連合性学習の低下は、精神病の存在を示し得る。
【００５３】
視覚空間連合性学習能力は上記のように決定されて、視覚空間連合性学習スコアを作成することができる。
危険性ある精神状態（ARMS）を有する個人は、ARMSに対する標準的な神経心理学的診断基準を使用して医者によって識別され得る。例えば、個人は１つ以上の症状または挙動のARMSを示し得る。適切な神経心理学的診断基準は、例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (文書バージョン)、American Psychiatric Association (2000) American Psychiatric Publishing Inc (DSM-IV-TR)に説明される。
【００５４】
個人における精神病の存在または不在は、視覚空間連合性学習スコアから決定することができる。例えば、コントロールと比較して低い視覚空間連合性学習スコアは、精神病の存在を示すことができる。
【００５５】
１つの方法は、精神病を患うと個人を識別する工程を包含し得る。
【００５６】
本明細書中に記載される方法によって精神病を患うと識別される個人は、他の神経心理学的基準および診断基準をさらに使用して、モニタリングおよび／または評価することができる。例えば、個人は、特定の精神病基準（例えば、統合失調症、分裂感情性障害、妄想障害、双極性障害、精神病性の鬱、および短期の精神病性障害からなる群より選択される状態）を有するとさらに識別され得る。
【００５７】
精神病の識別後、その個人は抗精神病治療、認識増強治療または他の治療（例えば、精神学的治療）を使用して処置することができる。適切な治療法は当該分野で周知である。
【００５８】
本発明の他の局面はコンピューターシステムに関し、このコンピューターシステムは、上記のように個人において精神病の存在を決定するための方法での使用に適合されるディスプレイおよびプロセッサ、そのような方法を実施するためのコンピューター読み取り可能なコードを保有するコンピュータープログラム製品、ならびにそのような方法を実施するように構成されるコンピューターシステムを備え得る。
【００５９】
本発明にしたがって精神病に関して個人を評価または診断するためのテストデバイスは、上記のように適合されるディスプレイ、グラフィックインターフェースおよびプロセッサを備え得る。
【００６０】
コンピューターシステム、ディスプレイ、グラフィックインターフェース、プロセッサおよびコンピュータープログラム製品は全て、上記により詳細に記載される。
【００６１】
本発明の種々のさらなる局面および実施形態は、本開示を参照すると当業者に明らかである。本明細書に述べられる全ての文書は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明は、上記の特徴の各々および全ての組み合わせおよび部分的組み合わせを包含する。
本発明の特定の局面および実施形態はここで、実施例によって、そして上記の図面および下記の表を参照しながら例示される。
図１は、表１に示される、PalエラーとEDSエラーとの間の関係の量、ならびに臨床尺度、機能尺度および人口統計学的尺度（clinical, functional and demographic measure）を示す。
図２は、認識解離性患者群（cognitively-dissociated patient group）のうちのGAF障害のサブスケールスコアを示す（平均+/-１ SEM）。＊群の有意差はｐ＜0.05。
図３は、認識解離性患者群（平均+/-１ SEM）のうちのPANSS洞察力スコア（PANSS insight score）（太線）および固定概念型の思考スコア（stereotyped thinking score）（破線）を示す。「両方とも合格」と「PALのみ不合格」との間、「両方とも合格」と「両方とも不合格」との間、ならびに「EDSのみ不合格および両方とも不合格」との間の両方の場合における有意差（ｐ＜0.05）。
表１は、PALエラースコアとIDEDエラースコアとの間のSpearmanの相関、ならびに臨床測定および機能測定を示す。
表２は、PALテストに合格する患者（ｎ＝34）と不合格する患者（ｎ＝27）との間の人口統計学の群間比較（tテスト／Mann-Whitney）、ならびに臨床的比較および機能的比較を示す。
【実施例】
【００６２】
（方法）
（設計）
CAMEO（www.cameo.nhs.uk）は、第一エピソードの精神病（FEP）を経験しているか、または精神病に対して「危険性ある精神状態」（ARMS）にあると考えられる、CambridgeおよびSouth Cambridgeshireの人々に対する専門医のNHSサービスである。CAMEOへの照会の際、患者は１時間の神経心理学的バッテリーを含めた認識臨床評価を受ける。
【００６３】
（関係者）
CAMEOサービスに照会される患者は、以下の基準にしたがってFEPまたはARMSとして分類される：
第一エピソードの精神病（FEP）：
初めて精神病症状または陰性症状を有する患者；エピソードを以前に未処置のままの精神病症状を有する患者、または抗精神病医薬により６週間未満処置されている患者。疑われる薬物誘導性精神病、情動精神病および二重診断が含まれる。
危険性ある精神状態（ARMS）：
週に数回起こる弱力化した精神病症状（妙な信念、呪術思考、関係念慮、妄想性思考、知覚障害）；一過性の精神病症状；ならびに家族歴、または精神状態の最近の有意な変化と結びつく脆弱性（例えば、頭部の外傷など）を示す「特性＋状態」病状。
【００６４】
７５人の一連の照会者をCAMEOサービスによって評価した。CAMEOへの照会者の大部分を速やかに評価したが、一部（n=18）を神経心理学的評価の開始前に評価しておき、これらを初期の参照よりも後で確認した。大部分の患者は評価前に短期間の抗精神病薬（一般的には非定型的な医薬）を受けていた。患者のうちの少数は、抗精神病薬を受けなかった。しかしながら、かなりの割合は、抗躁うつ病薬または抗うつ薬を受けた。地域研究倫理学委員会（Local research ethics committee）の証明を得て、研究目的のためCAMEOにおいて収集した臨床データを使用した。
【００６５】
（神経心理学的測定）
National Adult Reading Test (NART, Nelson 1982)を使用して、発病前のIQを概算した。CANTAB（接触感知性スクリーン上に提示される一連の神経心理学的パラダイム）(Sahakian and Owen 1992)からの神経心理学的仕事を採用した。より長い連続の一部として２つの仕事を与えた。これは、全部で約１時間かかった。それぞれの場合において、最初にIDEDを与えた。
【００６６】
（IDED注意力移動仕事（実行可能な測定））
IDED仕事 (Robertsら、1988)は、注意の固定−移動パラダイムである。概念上重要な余剰次元移動段階(EDS)の間に、以前は正しい刺激次元から注意を離して新規の（以前は関係なかった）刺激次元へと移動させるため、拡散的な思考が必要とされる。EDS段階におけるエラーの数を、実行機能付けの尺度として使用した。
【００６７】
（視覚空間対連合子関連学習仕事および記憶仕事（PAL））
CANTAB PAL仕事 (Sahakianら、1988)は、容易には言語表記できない視覚パターンをコンピュータースクリーン上での空間位置と結び付けることを被験体に要求する。４つのレベルの困難が存在する。各レベルにおけるエラー数を記録する。全てのレベルを完了できない関係者に対して、計画されない段階において予想されるエラーを考慮に入れた調節した合計を計算する。
【００６８】
両方のテストに関して、任意の「不合格」点を、業者の一般的なデータにしたがって−２未満のｚスコアとして固定した。このスコアは、各被験体の年齢およびNARTスコアに対して自動的に適合する。平均と比較して著しく乏しいパフォーマンスの基準を反映するように、そして患者サンプルにおいて見出されるエラーの分布に基づくカットオフの困難を避けるように、この任意のレベルを選択した。
【００６９】
（臨床尺度および機能尺度）
臨床上の評価スケールは、Beckのうつ評価スケール（Beck Depression Inventory）(BDI, BeckおよびSteer 1987)、Youngの躁病スケール（Young Mania Scale）(Youngら1978)および陽性・陰性症状スケール（Positive and Negative Syndrome Scale）(PANSS, Kayら1987)を包含した。PANSSスケールに包含される以下の医者の評価した症状を、別個にそして混成のスコアで考慮した：N5(抽象的思考)、N6(会話の流れ)、N7(固定概念型の思考)、G11(注意力の乏しさ)、G12(洞察力)。機能の全体的評価（Global Assessment of Function）(American Psychiatric Association 1994)もまた使用し、そして患者をDSM-IVについての構造化診療面接（Structured Clinical Interview for DSM-IV）(Firstら、1997)を使用する臨床診断に合わせた。全ての医者の評価決定を、神経心理学的テストのパフォーマンスに対して盲験で完了した。
【００７０】
未処置の精神病の期間を、利用可能な場合に患者ならびに介護者記録および医療報告から評価した。２種の推定値を採用した；第一は、抗精神病薬処置が開始する前に、軽減（remittance）することなく現在の精神病症状が存在した時間（すなわち、このエピソードのみに関する未処置の精神病の期間）を反映した。第二は、これまでに経験した第一の精神病症状とCAMEO認識評価との間の時間であった。異なる供給源からの報告が一致しない場合、より長い期間を採用した。これらの２つの測定を選択して、精神病症状の長期の歴史、および完全な精神病の短期の期間の両方の推定値を提供した。これら両方は認識パフォーマンスに影響を与え得る。
【００７１】
（分析）
PALテストおよびIDEDテストにおいてパフォーマンスが解離した程度を推定するため、確率的アプローチを使用した。本発明者らは、各々のテストに独立して不合格する確率の場合、両方のテストに不合格する確率を推定した。このことは、テスト感度の問題を避ける。なぜなら、各々の仕事における失敗の全体の割合は、関連がないからである。
【００７２】
患者の認識状態に基づき患者間の臨床的差異および機能的差異が存在するかどうかを試験するため、いくつかのアプローチを使用した。第一に、PALのEDS段階およびIDEDのEDS段階の全てのエラースコアと、臨床尺度および機能尺度との間のSpearmanの相関を計算した。第二に、これらの患者を、両方のテストに不合格するか、いずれのテストにも不合格しないか、PALのみ不合格するかまたはIDEDのみ不合格する、それら患者の状態に基づく群に分けた。群のサイズが不均衡であることに起因して、次いで、これらの群を、複数群の比較のためのノンパラメトリックのKruskal-Wallis検定および２つの群の間の比較のためのMann-Whitney U検定を使用して比較した。これらの比較は、いくつかの群のサンプルサイズが小さいことに起因して、統計学的な検出力（statistical power）を欠いていた。したがって、次いで、他の試験における状態に関係なく、PAL不合格またはIDED不合格に基づいて比較を行った。ｔ検定（最初に陰性症状が逆数平方根変換を使用して正規化される）を用いてPAL合格者  対  PAL不合格者の間の比較を行った。ノンパラメトリックなMann-Whitney検定を使用して、PANSS「認識症状」の間の比較およびIDED合格群／不合格群の間の全ての比較を、行った。
【００７３】
（結果）
（患者の診断および人口統計学的作用）
群は、１１人のARMS症例および６４人のFEP症例を含んだ。このうち８人のARMS症例および１１人のFEP症例が女性であった。この群の平均年齢は26.8歳（標準偏差9.54）であり、平均のNART予想IQは109.7（標準偏差8.36）であった。４人のFEP患者は、時間的制約または患者の具合がひどく悪かったため、認識評価におけるIDED仕事およびPAL仕事の両方を完了できなかった。残りの７１人の患者を次の分析にそのまま含めた。
【００７４】
CAMEO患者はしばしば精神病歴が非常に短いため最初の評価において完全には診断されない。それにもかかわらず、SCID診断は、以下のように分類した：統合失調症(n=13)、分裂−情動障害(2)、妄想障害(3)、二極性障害(11)、大うつ病エピソード(12)、それ以外の特定していない精神病または短期の精神病性障害(23)、存在するが診断上有意ではない精神病症状(6)。患者の１人は具合がひどく悪かったため、SCIDを完了できなかった。
【００７５】
このエピソードに関する未処置の精神病の期間中央値は7.5ヶ月であり、０〜288ヶ月の範囲であった。最初から現在までの精神病症状と認識テスト実施との間の平均時間長さは2.0年であり、０〜27年の範囲であった。
【００７６】
行ったEDSエラー数(z= -0.398, p>0.05)またはPALエラー数(z= - 1.183, p>0.05)についての男女間の差異はなかった。SCID診断によるEDSエラー(χ2=4.663, DF 5, p>0.05)またはPALエラー(χ2=3.154, DF 5, p>0.05)の数の間に差異を見出さなかった。年齢とNART予測IQならびにPALエラーおよびEDSエラーとの間のSpearmanの相関関係は、有意な関係を見出さなかった。
【００７７】
（IDED仕事およびPAL仕事におけるパフォーマンス）
IDED仕事において、全ての患者はEDS前に全ての段階を首尾よく完了した。13人の患者は、EDSを完了できなかった。一方、８人の患者はEDSを完了したが、その後の最終段階を完了しなかった。EDS段階および前EDS段階の両方におけるエラーは、正常には分布しなかった；EDSエラーの中央値は６（モード＝３、範囲０−３２エラー）であり、一方、EDS段階前のエラー中央値は７（モード＝４、範囲３−２１）であった。EDSエラーと前EDSエラーは関係していなかった（Spearmanのρ＝-0.08）。51人の患者がPAL仕事を完了した。14人は６ボックス段階（six-box stage）を完了したが８ボックス段階(eight-box stage)を完了しなかった。そして少数(n=6)が６ボックス仕事を完了する前に脱落した。エラースコアの総計を、全ての段階を完了できなかった患者について調整した；調整したエラーの中央値は１５（モード＝１８、範囲０−155）であった。
【００７８】
（PALテストとIDEDテストとの間の解離）
両方の仕事を完了した71人の患者のうち、23人（32％）がIDEDを合格したにもかかわらずPALに不合格であった。一方、9人（13％）はその反対のパターンを示した。４人の患者（6％）は両方の仕事に不合格であり、一方、残りの35人（49％）は両方のテストに合格した。
【００７９】
PALテスト不合格とIDEDテスト不合格との間の解離の程度を上記のように確率論的に推定した。仕事におけるパフォーマンスが解離する場合、各テストでの不合格が優勢の場合に両方のテストに不合格になる確率は6.95％である。実際に両方のテストに不合格したサンプル中の患者数は、実際に5.63％であり、それらテスト間には関係がないことを意味する。すなわち、一方のテストに不合格であった患者は、もう一方に不合格である可能性は大してなかった。さらに、PALエラーおよびEDSエラーの間のSpearmanの相関関係は、有意な関係を示さなかった(r=0.143, p>0.05)。
【００８０】
（臨床的関連および機能的関連）
認識テストスコアと臨床測定および機能測定との間の関連を表１に認めることができ、図１に要約される。PALエラーは臨床測定および機能測定の数（PANSS陰性症状スコアおよびGAF障害が挙げられる）と相関関係にあった。EDSエラーはいずれの臨床測定とも強くは相関関係になかったが、抽象的思考といくらか相関関係があった。
【００８１】
（PAL不合格  対  IDED不合格の作用の解離）
両方のテスト（「両方とも合格」、「両方とも不合格」、「PALのみ不合格」、「IDEDのみ不合格」）におけるパフォーマンスによって規定したグループ間のGAF障害(χ2= 10.50, DF 3, p<0.05)、固定概念型思考(χ2 = 15.03, DF 3, p<0.01)および洞察力(χ2= 9.57, DF 3, p<0.05) において有意差を認めた。事後のMann- Whitney U検定は、「PALのみ不合格」グループと「両方とも合格」グループとの間、「EDSのみ不合格」グループと「両方とも不合格」グループとの間、および「両方とも不合格」グループと「両方とも合格」グループとの間に有意差があることを明らかにした（図２および図３を参照のこと）。全ての症例において、PALに不合格したグループは、両方のテストに不合格したグループよりも有意でないがより良い成績を収めた（perform）が、EDSのみ不合格したグループ（このグループは両方のテストに合格したグループと区別できない）よりも悪い成績を収めた。
【００８２】
PALパフォーマンスおよびIDEDパフォーマンスに関して二重に解離した患者の直接の比較は、不均一なグループサイズのため統計学的に検出力不足であった。Kruskal-Wallis検定は、臨床スコアまたは機能スコアに関してこれら２つのグループ間に差異は現れなかった。
【００８３】
（PAL不合格単独の作用）
PAL合格者とPAL不合格者との間の比較を、ｔ検定を使用して行った（表２を参照のこと）。いくつかの症状評価スコアにおいて有意差を認めた。PAL不合格者がより高いPANSS陰性スコアおよび一般的な精神病理学的スコア、ならびにより高い陽性症状傾向および躁病スコア傾向を示した。PANSSスコアにおける差異のいくつかは、「認識」症状レベルにおける差異を反映し得る。なぜなら、PAL合格者は洞察力、固定概念型思考および注意力評価においてより低い症状スコアを有したからである。PAL合格者は、GAF総評価および障害評価において良好に機能することを示した。
【００８４】
（IDED不合格単独の作用）
IDED EDSテストを合格した人と不合格であった人との間に、有意な臨床上の差異も機能的な差異も見出さなかった。
【００８５】
（疾患の継続期間）
PALパフォーマンスによって規定されるグループとEDSパフォーマンスによって規定されるグループとの間には、このエピソードに対する未処置の精神病の継続期間(χ2= 3.152, DF 3, p>0.05)においても、最初の精神病症状の発症と認識テスト測定（testing）との間の時間の長さ(χ2=1.705, DF 3, p>0.05)のいずれにおいても、差異が存在しなかった。これは、単に検出力が低いためではない：PALエラーおよびEDSエラーと疾患継続期間についてのこれら２つの測定の間のSpearmanの相関関係は、全て0.2未満だった。
【００８６】
初期の精神病患者において、記憶の失敗および実行仕事（executive task）が解離されることを見出した。すなわち、患者は、個々のテストにおける全体の不合格率によって予想される以上には、両方の仕事に不合格する可能性がない。この知見は２つの仕事についての不合格率の差異によっては影響しない。
PAL仕事に不合格した患者は、合格した患者よりも臨床的には悪く（worse-off）、一方、この識別はIDED仕事を使用すると見出されなかった。PALテストにおける不合格は、より高いPANSS一般的症状および陰性症状、ならびにより低いGAFスコアと関係した。さらに、躁病の増加および陽性症状への傾向が存在した。このことは、PAL不合格が全体的により重篤な臨床的提示を有する患者を検出する指標をもたらす。低い連合性の学習および記憶は、病気の重篤度の認識マーカーであり得、一方EDS不合格（これは、臨床的な提示とは関係しない）は、より長期性の、形質に応じた（trait-like）認識機能不全を反映し得る。
【００８７】
洞察力および固定概念型思考のPANSS「認識」症状における有意差は、重要である；本明細書においてこれらの作用は小サンプル（このサンプルにおいてテストパフォーマンスは二重に解離した）においてすら検出されるほど十分強力であった。PALのみ不合格した人は、両方のテストに不合格した人よりも重篤度が低い症状を示したが、IDED仕事のみ不合格した人よりも重篤であった（worse）。これらの症状がPAL不合格と関係したがIDED不合格とは関係しなかったことは興味深い。なぜなら、乏しい洞察力および固定概念型思考は代表的に前頭の機能不全の症状と考えられており、したがって実行仕事との関係を示すと予測されたからである。
【００８８】
本明細書中に記載したデータは、視覚空間連合性学習における欠陥が精神病の第一エピソードにおいて初期の患者における注意力移動の欠陥から、これら２つのテストの相対感度に関係なく解離されることを実証する。連合性学習は臨床的および機能的な提示と関係するが、注意力移動パフォーマンスは関係しない。このことは、初期段階の精神病において側頭海馬（temporo-hippocampal）機能不全が、前頭葉一次線条体（fronto-striatal）機能不全よりも健康に対してより有害であることの指標、あるいは実行機能がより形質に応じた機能障害を反映し、そして症状の重篤度により低感度であることの指標を提供する。本明細書に見出される解離は、精神病における認識欠陥の共通したパターンではなくむしろ多重要因（患者の発病前の頑強さおよび脆弱さが挙げられる）が精神病の発症時に現れる欠陥に反映され得ることを示唆する。
【化１】
2009506415.tif 000003
【化２】
2009506415.tif 000004
【化３】
2009506415.tif 000005
【表１】
2009506415.tif 000006
【表２】
2009506415.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、表１に示される、PalエラーとEDSエラーとの間の関係の量、ならびに臨床尺度、機能尺度および人口統計学的尺度を示す。
【図２】図２は、認識解離性患者群（cognitively-dissociated patient group）のうちのGAF能力障害のサブスケールスコアを示す（平均+/-１ SEM）。＊群の有意差はｐ＜0.05。
【図３】図３は、認識解離性患者群（平均+/-１ SEM）のうちのPANSS洞察力スコア（PANSS insight score）（太線）および固定概念型の思考スコア（破線）を示す。「両方とも合格」と「PALのみ不合格」との間、「両方とも合格」と「両方とも不合格」との間、ならびに「EDSのみ不合格および両方とも不合格」との間の両方の場合における有意差（ｐ＜0.05）。
【図１】
2009506415.tif 000008
【図２】
2009506415.tif 000009
【図３】
2009506415.tif 000010
【国際調査報告】
2009506415.tif 000011
2009506415.tif 000012
2009506415.tif 000013