(57)【要約】  本願は、疾患の処置、予防および／または改善に有用な化合物を記載し、とりわけプロテインキナーゼを阻害するピロロピリミジン化合物および誘導体を記載する。当該有機化合物は増殖性疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法であって、プロテインキナーゼを式Ｉ
【化１】
2009538341.tif 000231
〔式中、点線は単結合または二重結合を意味し；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
ＸとＹの結合が単結合であるとき、、ＸはＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８またはＣ＝Ｏであり、そしてＹはＣＲ９Ｒ１０またはＣ＝Ｏであり；
ＸとＹの結合が二重結合であるとき、ＸはＮまたはＣＲ１１であり、そしてＹはＣＲ１２であり；
ここでＲ６およびＲ７は各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、−ＢＮＲ１３Ｒ１４、−ＢＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；ここでＢは結合、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここでＲ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ４が分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルであり、ここで分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル基が１個以上のヘテロ原子で中断されている、および／または１個以上のヘテロ原子、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１２が水素でないとき、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１２が水素でないとき、Ｒ４が分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルであり、ここで分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル基は１個以上のヘテロ原子で中断されている、および／または１個以上のヘテロ原子、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項５】
ＡがＮである、請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ４が水素、分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、フェニルで置換された分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｒ４がＣ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１の方法。
【請求項８】
点線が単結合であり、ＸがＣＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２またはＮ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）であり、そしてＹがＣ＝Ｏである、請求項１の方法。
【請求項９】
点線が単結合であり、ＸがＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＹがＣ＝Ｏである、請求項８の方法。
【請求項１０】
点線が二重結合であり、ＸがＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）であり、そしてＹがＣＨ、Ｃ−ＣＨＯ、Ｃ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ−Ｃ＝ＮＯＨまたはＣ−Ｃ＝ＮＯＣＨ３である、請求項１の方法。
【請求項１１】
Ｒ２がＨである、請求項１の方法。
【請求項１２】
Ｒ３がアリール基であり、これはさらに独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ１５−アミン、Ｒ１５−ヘテロ環またはＲ１５−ヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでＲ１５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）１−４であり、ここで（ＣＨ２）１−４基はＯ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｈ）で中断されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項１３】
アリール基がフェニルである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
フェニル基が独立して、フルオロ、メトキシ、ジエチルアミン、Ｒ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−モルホリニル、Ｒ１５−ピペリジニル、Ｒ１５−トリアゾリル、Ｒ１５−フェニル、Ｒ１５−ピリジニル、Ｒ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−インダゾリル、Ｒ１５−ピロリジニルまたはＲ１５−イミダゾリルで１回以上置換されており、ここで当該ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、インダゾリル、ピロリジニルまたはイミダゾリル基はさらにＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＣＮまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１３の方法。
【請求項１５】
フェニル基がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、請求項１３の方法。
【請求項１６】
化合物が下記群から選択される、請求項１の方法：
【化２】
2009538341.tif 000232
【化３】
2009538341.tif 000233
【化４】
2009538341.tif 000234
【化５】
2009538341.tif 000235
【化６】
2009538341.tif 000236
【化７】
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【化８】
2009538341.tif 000238
【化９】
2009538341.tif 000239
【請求項１７】
プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、請求項１の方法。
【請求項１８】
プロテインキナーゼがａｂｌ、ＡＴＫ、ｂｅｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、２５ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＡＮＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ｔ’ｅＩＩ  ｔ’ｅ２、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０から成る群から選択されるプロテインキナーゼである、請求項１の方法。
【請求項１９】
プロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
プロテインキナーゼがＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３から成る群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２１】
プロテインキナーゼがＪａｋ３およびＣＤＫ４から成る群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２２】
プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項１の方法。
【請求項２３】
プロテインキナーゼが哺乳類内に存在する、請求項１の方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与してプロテインキナーゼ関連障害を処置することを含み、ここで、該化合物が式Ｉの化合物である、方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
プロテインキナーゼがＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３から成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２７】
プロテインキナーゼがＪａｋ３およびＣＤＫ４から成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼ関連障害が血管増殖性障害、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患およびがんから成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２９】
プロテインキナーゼ関連障害ががんである、請求項２４の方法。
【請求項３０】
がんが乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、卵巣がん、胃がん、骨がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
プロテインキナーゼ関連障害が臓器移植片拒絶、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、１型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病から成る群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項３２】
疾患が、免疫応答、自己免疫疾患、神経変性疾患、または固形もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される、請求項２４の方法。
【請求項３３】
疾患がアレルギー性もしくはＩ型過敏反応、喘息、移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、白血病、またはリンパ腫から選択される、請求項２４の方法。
【請求項３４】
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の化合物を投与して自己免疫疾患を処置することを含み、ここで、該化合物が式Ｉの化合物である、方法。
【請求項３５】
自己免疫疾患が自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血球減少、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多腺性内分泌障害、紫斑病、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎症、自閉症、ギランバレー症候群、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性炎症性眼、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺機能低下症、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、混合性結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、不妊、糸球体腎炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、糖尿病、アドレナリン作動薬抵抗性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、ＭＩ後、心臓切開術症候群、じんま疹、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性ミオパシー、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変およびＴ細胞介在性過敏症から選択される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
移植片拒絶を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与して移植片拒絶を処置することを含み、ここで、該化合物が式Ｉの化合物である、方法。
【請求項３７】
移植片拒絶が移植片対宿主病、異種移植に関連する拒絶、臓器移植に関連する拒絶、急性移植に関連する拒絶、異種移植片または同種移植片拒絶、および臓器移植中に被った虚血性または再灌流障害から成る群から選択される、請求項３６の方法。
【請求項３８】
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の化合物を投与してがんを処置することを含み、ここで、該化合物が式Ｉの化合物である、方法。
【請求項３９】
がんが膀胱がん、頭部および頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞性肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項３８の方法。
【請求項４０】
式Ｉの化合物またはその塩を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤または式Ｉの化合物またはその塩以外のキナーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与する、請求項１、２４、３４、３６または３８の方法。
【請求項４１】
式Ｉの化合物またはその塩を、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗−ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチンロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体の１種以上と同時または逐次的に投与する、請求項４０の方法。
【請求項４２】
プロテインキナーゼ関連障害処置パッケージであって、式Ｉのプロテインキナーゼ調節化合物と、有効量の当該プロテインキナーゼ調節化合物を用いてプロテインキナーゼ関連障害を処置するための指示書を含む、パッケージ。
【請求項４３】
式Ｉ
【化１０】
2009538341.tif 000240
〔式中、点線は単結合または二重結合を意味し；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
ＸとＹの結合が単結合であるとき、、ＸはＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８またはＣ＝Ｏであり、そしてＹはＣＲ９Ｒ１０またはＣ＝Ｏであり；
ＸとＹの結合が二重結合であるとき、ＸはＮまたはＣＲ１１であり、そしてＹはＣＲ１２であり；
ここでＲ６およびＲ７は各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、−ＢＮＲ１３Ｒ１４、−ＢＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；ここでＢは結合、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここでＲ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
新たな治療薬剤の探索は、近年疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。多くの研究の対象である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは構造的に関連した、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する酵素の巨大なファミリーを構成する（Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能が保存されていることから、共通の祖先遺伝子から生じたと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは同様の２５０−３００アミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼを、それらがリン酸化する基質によって（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質等）ファミリーに分類することができる。配列モチーフは、一般的にこれらの各キナーゼファミリーに対応することが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361参照）。
【０００３】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド３リン酸からシグナル伝達経路に関与するプロテインアクセプターにホスホリルを移すことによって、細胞間シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、究極的には、様々な細胞外および他の刺激に応答して引き起こされる。かかる刺激の例には、環境ストレスおよび化学ストレス（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および繊維芽増殖因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調節、および細胞サイクルの制御に作用し得る。
【０００４】
多くの疾患が上記のプロテインキナーゼ介在事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を発見するための医学化学における実質的な努力が行われている。
【０００５】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から成るチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質は、シグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常免疫応答、例えばアレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば移植片拒絶、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症の仲介、ならびに固形および血液学的悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の薬学的介入は、［Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) &#38; Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)］に記載されている。
【０００６】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は一様に発現するが、ＪＡＫ３は主として造血細胞において発現する。ＪＡＫ３は共通サイトカイン受容体ガンマ鎖（γｃ）と排他的に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウスマスト細胞の増殖および生存が、実際に、ＪＡＫ３−および６５ｃ−シグナル伝達に依存することが示されている［Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)］。
【０００７】
感受性マスト細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体の架橋結合は、急性アレルギーまたは即時性（Ｉ型）過敏反応をもたらす多くの血管作動性サイトカインを含む炎症誘発性メディエーターの放出を導く［Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) &#38; Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)］。ＩｇＥ受容体介在性マスト細胞応答におけるインビトロおよびインビボで重要な役割は確立されている［Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)］。さらに、ＪＡＫ３の阻害を介したマスト細胞活性化によって介在される、アナフィラキシーを含むＩ型過敏反応の予防も報告されている［Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)］。
【０００８】
チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーはまた、免疫抑制および同種移植認容性［Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)］、リウマチ性関節炎［Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)］、家族性筋萎縮性側索硬化症［Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)］、および白血病［Sudbeck, et al., Clin. がん Res. 5: 1569-1582 (1999)］における関与が示されている。
【０００９】
哺乳類細胞サイクルの開始、進行および完了は、細胞増殖に必須である様々なサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）複合体によって制御される。これらの複合体には、少なくとも触媒性（ＣＤＫそれ自体）および制御（サイクリン）サブユニットが含まれる。細胞サイクル制御により重要な複合体には、サイクリンＡ（ｃｄｃ２とも知られるＣＤＫ１、およびＣＤＫ２）、サイクリンＢ１−Ｂ３（ＣＤＫ１）およびサイクリンＤ１−Ｄ３（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）、サイクリンＥ（ＣＤＫ２）が含まれる。これらの複合体は各々、細胞サイクルの特定のフェーズに関与する。しかし、ＣＤＫファミリーの全てのメンバーが細胞サイクル制御に独占的に関与するのではない。したがって、ＣＤＫ７、８および９が転写の制御に関与し、ＣＤＫ５が神経および分泌細胞機能に関与する。
【００１０】
ＣＤＫの活性は、翻訳後に、他のタンパク質との一過性結合によって、そしてその細胞内局在化の変化によって制御される。腫瘍増殖は遺伝子変異ならびにＣＤＫおよびそのレギュレーターの脱制御と密接に関係しており、このことはＣＤＫの阻害剤が抗がん療法に有用であり得ることを示唆している。事実、初期の結果は、形質転換細胞および正常細胞が例えばサイクリンＡ／ＣＤＫ２に対するそれらの要求において異なること、そして既存の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤において観察される一般的な宿主毒性を有さない新規抗新生物薬剤の開発が可能であり得ることを示唆している。細胞サイクル関連ＣＤＫの阻害は例えば腫瘍適用に明らかに関連しているが、これはＲＮＡポリメラーゼ制御ＣＤＫの阻害の場合には該当しないかも知れない。他方、ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害は、ＨＩＶ複製の予防および新規ＣＤＫ生物学の発見に関連しており、したがってＣＤＫ阻害剤の新規な治療適用を開き続けている（Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37）。
【００１１】
ＣＤＫの機能はリン酸化および例えば網膜芽腫タンパク質、ラミン、ヒストンＨ１および紡錘体の成分を含むあるタンパク質の活性化および不活性化である。ＣＤＫによって介在される触媒工程は、ＡＴＰから巨大分子酵素基質へのリン転移反応に関与する。様々なグループの化合物（例えば、Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634に記載）がＣＤＫ特異的ＡＴＰ拮抗作用のために抗増殖性特性を有することが見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ヒト疾患を処置する新規治療薬剤を発見する必要が継続している。したがって、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９のようなプロテインキナーゼの阻害剤を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
プロテインキナーゼ関連障害の新たな処置および治療法が必要である。また、がん、移植片拒絶および自己免疫疾患の１種以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物が必要とされている。さらにまた、本明細書で提供される化合物を用いたＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９の活性を調節する方法が必要とされている。１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009538341.tif 000002
の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の１つの局面において、プロテインキナーゼはプロテインチロシンキナーゼである。１つの態様において、プロテインキナーゼはａｂｌ、ＡＴＫ、ｂｅｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、２５ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＡＮＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ｔ’ｅＩＩ  ｔ’ｅ２、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０から成る群から選択される。他の態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される。さらに他の態様において、プロテインキナーゼはＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３から成る群から選択される。さらに他の態様において、プロテインキナーゼはＪａｋ３およびＣＤＫ４から成る群から選択される。
【００１５】
本発明の他の局面において、プロテインキナーゼは細胞培養物中に存在する。さらに他の局面において、プロテインキナーゼは哺乳類内に存在する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、プロテインキナーゼ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与してプロテインキナーゼ関連障害を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３から成る群から選択される。具体的な態様において、プロテインキナーゼはＪａｋ３およびＣＤＫ４から成る群から選択される。
【００１７】
他の態様において、プロテインキナーゼ関連障害は血管増殖性障害、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患およびがんから成る群から選択される。
【００１８】
他の態様において、プロテインキナーゼ関連障害はがんである。さらに他の態様において、がんは乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん（膀胱がんおよび前立腺がんを含む）、卵巣がん、胃がん、骨がんおよび膵臓がんから成る群から選択される。
【００１９】
他の態様において、プロテインキナーゼ関連障害は臓器移植片拒絶、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、１型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病から成る群から選択される。
【００２０】
さらに他の態様において、疾患は免疫応答、自己免疫疾患、神経変性疾患、または固形もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される。さらに他の態様において、疾患はアレルギー性もしくはＩ型過敏反応、喘息、移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、白血病またはリンパ腫から成る群から選択される。
【００２１】
他の局面において、本発明は、自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与して自己免疫疾患を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、自己免疫疾患は自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血球減少、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多腺性内分泌障害、紫斑病、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎症、自閉症、ギランバレー症候群、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性炎症性眼、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺機能低下症、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、混合性結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、不妊、糸球体腎炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、糖尿病、アドレナリン作動薬抵抗性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、ＭＩ後、心臓切開術症候群、じんま疹、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性ミオパシー、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変およびＴ細胞介在性過敏症から成る群から選択される。
【００２２】
他の局面において、本発明は、移植片拒絶を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与して移植片拒絶を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、移植片拒絶は移植片対宿主病、異種移植に関連する拒絶、臓器移植に関連する拒絶、急性移植に関連する拒絶、異種移植片または同種移植片拒絶および臓器移植中に被った虚血性または再灌流障害から成る群から選択される。
【００２３】
他の局面において、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与してがんを処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、がんは膀胱がん、頭部および頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞性肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される。
【００２４】
本発明の他の局面において、式Ｉおよびその塩を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤、または式Ｉの化合物もしくはその塩以外のキナーゼ阻害剤と同時、または逐次的に投与する。１つの態様において、式Ｉの化合物またはその塩を、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗−ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチンロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体の１種以上と同時、または逐次的に投与する。
【００２５】
他の局面において、本発明はプロテインキナーゼ関連障害処置パッケージであって、式Ｉのプロテインキナーゼ調節化合物と、有効量のプロテインキナーゼ調節化合物を用いてプロテインキナーゼ関連障害を処置するための指示書を含む、パッケージを提供する。
【発明の効果】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばピロロピリミジン化合物、およびその中間体、ならびに当該化合物を含むプロテインキナーゼ関連障害の処置用医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物またはＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９の調節剤としてのその組成物に関する。本発明はまた、細胞のプロテインキナーゼ活性を阻害するための、またはがん、移植片拒絶、および自己免疫疾患の１種以上の症状の処置、予防または改善のための、本発明の化合物またはその医薬組成物もしくはキットを用いた、組合せ療法の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2009538341.tif 000003
〔式中、点線は単結合または二重結合を意味し；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
ＸとＹの結合が単結合であるとき、、ＸはＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８またはＣ＝Ｏであり、そしてＹはＣＲ９Ｒ１０またはＣ＝Ｏであり；
ＸとＹの結合が二重結合であるとき、ＸはＮまたはＣＲ１１であり、そしてＹはＣＲ１２であり；
ここでＲ６およびＲ７は各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、−ＢＮＲ１３Ｒ１４、−ＢＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＢＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；ここでＢは結合、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここでＲ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
１つの態様において、Ｒ４が分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルであり、ここで分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル基が１個以上のヘテロ原子で中断されている、および／または１個以上のヘテロ原子、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
【００２９】
他の態様において、Ｒ１２が水素でないとき、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される。
【００３０】
さらに他の態様において、Ｒ１２が水素でないとき、Ｒ４が分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルであり、ここで分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル基は１個以上のヘテロ原子で中断されている、および／または１個以上のヘテロ原子、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
【００３１】
さらに他の態様において、ＡがＮである。
【００３２】
さらに他の態様において、Ｒ４が水素、分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、フェニルで置換された分枝鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群から選択される。
【００３３】
さらに他の態様において、Ｒ４がＣ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３４】
さらに他の態様において、点線が単結合であり、ＸがＣＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２またはＮ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）であり、そしてＹがＣ＝Ｏである。他の態様において、ＸがＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＹがＣ＝Ｏである。さらに他の態様において、点線が二重結合であり、ＸがＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）であり、そしてＹがＣＨ、Ｃ−ＣＨＯ、Ｃ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ−Ｃ＝ＮＯＨまたはＣ−Ｃ＝ＮＯＣＨ３である。
【００３５】
他の態様において、Ｒ２がＨである。
【００３６】
さらに他の態様において、Ｒ３がアリール基であり、これはさらに独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ１５−アミン、Ｒ１５−ヘテロ環またはＲ１５−ヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでＲ１５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）１−４であり、ここで（ＣＨ２）１−４基はＯ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｈ）で中断されていてもよい。
【００３７】
さらに他の態様において、アリール基がフェニルである。
【００３８】
他の態様において、フェニル基が独立して、フルオロ、メトキシ、ジエチルアミン、Ｒ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−モルホリニル、Ｒ１５−ピペリジニル、Ｒ１５−トリアゾリル、Ｒ１５−フェニル、Ｒ１５−ピリジニル、Ｒ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−インダゾリル、Ｒ１５−ピロリジニルまたはＲ１５−イミダゾリルで１回以上置換されており、ここで当該ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、インダゾリル、ピロリジニルまたはイミダゾリル基はさらにＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＣＮまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。
【００３９】
さらに他の態様において、フェニル基がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている。
【００４０】
式Ｉの好ましい態様（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体を含む）を、下記表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄに示し、「本発明の化合物」であるとも考慮する。本発明の化合物はまた、本明細書において、「プロテインキナーゼ阻害剤」を意味する。
【表１】
2009538341.tif 000004
【表２】
2009538341.tif 000005
【表３】
2009538341.tif 000006
【表４】
2009538341.tif 000007
【表５】
2009538341.tif 000008
【表６】
2009538341.tif 000009
【表７】
2009538341.tif 000010
【表８】
2009538341.tif 000011
【表９】
2009538341.tif 000012
【表１０】
2009538341.tif 000013
【表１１】
2009538341.tif 000014
【表１２】
2009538341.tif 000015
【表１３】
2009538341.tif 000016
【表１４】
2009538341.tif 000017
【表１５】
2009538341.tif 000018
【表１６】
2009538341.tif 000019
【表１７】
2009538341.tif 000020
表Ａ  Ｋｅｙ
＊≦１００ｎＭ
１００ｎＭ  ≦  ＊＊
【００４１】
【表１８】
2009538341.tif 000021
【表１９】
2009538341.tif 000022
【表２０】
2009538341.tif 000023
【表２１】
2009538341.tif 000024
【表２２】
2009538341.tif 000025
【表２３】
2009538341.tif 000026
【表２４】
2009538341.tif 000027
【表２５】
2009538341.tif 000028
【表２６】
2009538341.tif 000029
【表２７】
2009538341.tif 000030
【表２８】
2009538341.tif 000031
【表２９】
2009538341.tif 000032
【表３０】
2009538341.tif 000033
【表３１】
2009538341.tif 000034
表Ｂ  Ｋｅｙ
＊  ≦  １００ｎｍｏｌ−１
１００ｎｍｏｌ−１  ≦  ＊＊
【００４２】
【表３２】
2009538341.tif 000035
【表３３】
2009538341.tif 000036
【表３４】
2009538341.tif 000037
【表３５】
2009538341.tif 000038
【表３６】
2009538341.tif 000039
表Ｃ  Ｋｅｙ
＊  ≦  １０μＭ
１０μＭ  ≦  ＊＊
【００４３】
【表３７】
2009538341.tif 000040
【００４４】
ある態様において、本発明の化合物はさらに、これらに限定されないが、ａｂｌ、ＡＴＫ、ｂｅｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、２５ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＡＮＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ｔ’ｅＩＩ  ｔ’ｅ２、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０から成る群から選択されるプロテインキナーゼを含むプロテインキナーゼの調節剤として特徴付けられる。
【００４５】
好ましい態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される。他の好ましい態様において、プロテインキナーゼはＪａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３から成る群から選択される。とりわけ好ましい態様において、プロテインキナーゼはＪａｋ３およびＣＤＫ４から成る群から選択される。
【００４６】
他の態様において、本発明の化合物はプロテインキナーゼ関連障害の処置に使用される。本明細書において使用するとき、「プロテインキナーゼ関連障害」なる用語は、プロテインキナーゼ、例えばＣＤＫ４およびＪａｋ３の活性に関連する障害および状態（例えば疾患状態）を含む。プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例には、血管増殖性障害、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、臓器移植片拒絶、自己免疫疾患およびがんが含まれる。他の態様において、本発明の化合物はさらに、プロテインキナーゼ、例えばＪａｋ３およびＣＤＫ４の組合せの調節剤として特徴付けられる。
【００４７】
ある態様において、本発明の化合物をプロテインキナーゼ関連障害のために使用し、そしてプロテインキナーゼの１種以上の阻害剤としての本発明の化合物が使用される。使用はプロテインキナーゼの１種以上のアイソフォームを阻害する処置であり得ることが意図されている。
【００４８】
本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ酵素（ＣＤＫ）の阻害剤である。理論に縛られないが、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害によってＲｂ／不活性Ｅ２Ｆ複合体のリン酸化が阻止され、それによって活性化Ｅ２Ｆの放出が予防され、そして究極的にはＥ２Ｆ依存性ＤＮＡ転写が阻止される。これは、Ｇ１細胞サイクル停止を含む効果を有する。とりわけ、ＣＤＫ４経路は腫瘍特異的脱制御および細胞毒性効果を有することが示されている。
【００４９】
さらにまた、本発明の化合物は、自己もしくはアロ反応性Ｔ細胞の増殖を阻止することができ、したがって自己免疫疾患ならびに移植片拒絶に対して有利な効果を有する。
【００５０】
本発明は、がん、移植片拒絶および自己免疫疾患、ならびに上記のプロテインキナーゼ関連障害の症状の１種以上の処置を含むが、本発明は、化合物が疾患の処置の意図した機能を実現する態様に限定されることを意図しない。本発明は本明細書に記載の疾患の、例えばがん、移植片拒絶および自己免疫疾患の発症を処置し得るあらゆる態様を含む。
【００５１】
ある態様において、本発明は本発明に含まれる化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は本発明の化合物のいずれかと、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【００５２】
１つの態様において、本発明はプロテインキナーゼ関連障害処置のパッケージを含む。パッケージには意図した使用のために有効量の本発明の化合物を使用するための指示書とともに包装した本発明の化合物を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連障害、例えばがん、移植片拒絶および自己免疫疾患の処置にとりわけ有効である医薬組成物中の好適な活性薬剤である。様々な態様の医薬組成物は薬学的に有効量の本活性薬剤を、薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に有する。「薬学的有効量」なる句は、本明細書において使用するとき、治療的結果、とりわけプロテインキナーゼ活性の制御、調節もしくは阻害、例えばプロテインキナーゼの活性の阻害、またはがん、移植片拒絶もしくは自己免疫疾患の処置を得るのに宿主の細胞、組織または臓器に投与する必要がある量を意味する。
【００５４】
他の態様において、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。当該方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する態様において、当該方法はさらに、プロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在する化合物を提供する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、対象におけるがん、移植片拒絶および自己免疫疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、対象の処置のための本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
【００５７】
定義
「処置する」、「処置した」、「処置すること」または「処置」なる用語は、処置する状態、障害または疾患に関連するか、またはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状の消失または軽減が含まれる。ある態様において、処置はプロテインキナーゼ関連障害の誘導、次いで処置するプロテインキナーゼ関連障害に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を消失または緩解させる本発明の化合物の活性化を含む。例えば、処置は１つ以上の障害の症状の消失または障害の完全な根絶であり得る。
【００５８】
「対象」なる用語は、プロテインキナーゼの活性に関連した疾患、障害または状態を有し得るまたは罹患し得る生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、対象はヒト、例えばがん、移植片拒絶または自己免疫疾患、および本明細書に記載の他の疾患または状態を有する、有する危険がある、または潜在的に有し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００５９】
「プロテインキナーゼ調節化合物」、「プロテインキナーゼの調節剤」または「プロテインキナーゼ阻害剤」なる用語は、プロテインキナーゼの活性を調節する、例えば阻害する、または変化させる化合物を意味する。プロテインキナーゼ調節化合物の例には、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体を含む）が含まれる。
【００６０】
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のプロテインキナーゼ調節化合物、例えば式Ｉ、ならびに表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体を含む）を投与することを含む。
【００６１】
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」なる用語はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらにまた、「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」なる表現は、ｘが１−５であり、ｙが２−１０であるとき、とりわけ特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルが含まれる。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。下記の通り、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。
ここで使用される「ハロ」なる用語はハロゲンを意味し、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素および塩素を含む。
【００６２】
アルキルなる用語にはさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含み得るアルキル基が含まれる。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは主鎖に１０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてＣ３−Ｃ１０）、およびより好ましくは６個以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは環構造に４−７個の炭素原子、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有する。
【００６３】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）には「非置換アルキル」および「置換アルキル」のいずれもが含まれ、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル基を意味し、これらの置換基は分子が意図された機能を遂行することを可能にする。
【００６４】
「置換」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基を有する分子を説明することを意図している。かかる置換基には、例えば、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基およびぞれらのいずれかの組合せが含まれる。
【００６５】
本発明の置換基のさらなる例は、これらに限定されないが、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のもの、例えばアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ」（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、または天然に生じるアミノ酸の側鎖から選択される基が含まれる；ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。かかる置換基には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基、およびそのいずれかの組合せが含まれ得る。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）をさらに、オキシム基で誘導体化することができ、例えば、アルデヒド基をそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導体化することができる。炭化水素鎖で置換される基は、適当であるとき、それ自体置換されていてもよいことが当業者に理解される。シクロアルキルはさらに、例えば上記置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」基はアリール（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））で置換されたアルキルである。
【００６６】
「アルケニル」なる用語には、上記アルキルと長さおよび可能な置換において同様であるが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００６７】
例えば、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語はさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えてさらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み得るアルキル基が含まれる。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニルは主鎖に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、好ましいシクロアルケニルは環構造に３−８個の炭素原子、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００６８】
さらに、アルケニルには「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」のいずれもが含まれ、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル基を意味する。かかる置換基には例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。
【００６９】
「アルキニル」なる用語には、上記アルキルと長さおよび可能な置換において同様であるが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００７０】
例えば、「アルキニル」なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換シクロアルキニル基を含む。アルキニルなる用語はさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えてさらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み得るアルキル基が含まれる。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニルは主鎖に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、好ましいシクロアルキニルは環構造に３−８個の炭素原子、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００７１】
さらに、アルキニルには「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」のいずれもが含まれ、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル基を意味する。かかる置換基には例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。
【００７２】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、分子または基もしくは官能基の何れにも広く適用されるとおり、一般的に当業者に理解されるとおり理解するべきであり、そして１級、２級または３級であり得る。「アミン」または「アミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。当該用語には、例えば、これらに限定されないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」および「アミノカルボニル」が含まれる。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語はそれぞれ、窒素が少なくとも１個または２個のアリール基と結合している基を意味する。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【００７３】
「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または基を含む。当該用語は、カルボニル基と結合したアミノ基と結合した、アルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合しているアリールまたはヘテロアリールを含む、アリールカルボニルおよびアリールカルボニルアミノを含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、「アミド」なる用語に含まれる。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【００７４】
「アリール」なる用語は、０から４個のヘテロ原子を含み得る５および６員単環芳香族性基を含む基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。さらにまた、「アリール」なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン（napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基を、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」とも称する。芳香環が１個以上の環位置で、上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。アリール基はまた、脂環式環または芳香族性ではないヘテロ環式環と縮合または架橋して、多環（例えばテトラリン）を形成していてもよい。
【００７５】
ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、各環に７個までの原子の安定単環式または二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記ヘテロ環の定義において、「ヘテロアリール」にはあらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体が含まれることも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族生であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環を介して、またはヘテロ原子含有環を介していると、それぞれ理解される。
【００７６】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味し、二環式基を含むことを意図する。したがって、「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これらに限定されないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００７７】
「アシル」なる用語には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基が含まれる。「置換アシル」なる用語には、１個以上の水素原子が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されているアシル基が含まれる。
【００７８】
「アシルアミノ」なる用語は、アミノ基と結合しているアシル基を含む。例えば、当該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００７９】
「アルコキシ」なる用語は、酸素原子と共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれ、シクロペントキシのような環式基が含まれ得る。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基を、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００８０】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子と二重結合で結合している炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性体を含む。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基のような基を意味する。さらにまた、当該用語は１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基を意味する。例えば、当該用語には例えば、アミノカルボニル基（窒素原子がカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、酸素および窒素原子がいずれもカルボニル基の炭素と結合しているアミノカルボニルオキシ基、（例えば、「カルバメート」とも称する）のような基が含まれる。さらにまた、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）にはヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等、ならびに炭素原子）と結合したカルボニル基の他の組合せが含まれる。さらにまた、ヘテロ原子はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル基等の１個以上でさらに置換されていてもよい。
【００８１】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基を含む。「チオカルボニル基」なる用語は、カルボニル基に類似の基を含む。例えば、「チオカルボニル」基には、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルが含まれ、さらに他のチオカルボニル基にはオキシチオカルボニル（炭素原子と結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。
【００８２】
「エーテル」なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または基を含む。例えば、当該用語には、他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００８３】
「エステル」なる用語は、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。「エステル」なる用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【００８４】
「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例には、これらに限定されないが、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルが含まれる。「アルコチオアルキル」なる用語は、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルコチオアルケニル」および「アルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または基を意味する。
【００８５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００８６】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子によって置換された基を意味する。
【００８７】
「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基であって、２個以上の炭素が２個の結合している環で共通している基を含み、例えば、当該環は「縮合環」である。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と呼ばれる。多環のいずれの環も、上記の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノａカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてよい。
【００８８】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００８９】
さらに、「そのいずれかの組合せ」なる用語は、あらゆる数の例挙された官能基および分子が一体となってより大きな分子構造を形成することを意味する。例えば、用語「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を組合せて３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。組み合わせた官能基および分子がより大きな分子構造を形成するとき、各原子の原子価を満足させる必要があり、水素が除去または添加され得ることが理解されるべきである。
【００９０】
上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満足させるために、さらに隣接原子間の結合および／または水素を含むことが理解されなければならない。すなわち、結合および／または水素原子を加えて、各下記タイプのそれぞれの原子について下記の数の全結合数を提供することになる：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２から６結合。
【００９１】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことが理解されよう。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）が本発明の範囲内に含まれることが理解されなければならない。かかる異性体を、実質的に純粋な形態で、常套の分離技術で、そして立体化学的に制御された合成によって入手することができる。さらにまた、本明細書に記載の構造および他の化合物および基はまた、すべてのその互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、既知の合成手法によって取得することができる。
【００９２】
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことが理解されよう。したがって、特に記載が無い限り、特定の置換基について構造異性体が本発明の範囲内に含まれることが理解されべきである。例えば、「テトラゾール」なる用語はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【００９３】
がん、移植片拒絶および自己免疫疾患における使用
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はがんの処置に有用である。本発明の化合物によって処置され得るがんの例には、これらに限定されないが、膀胱がん、頭部および頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、生殖尿路がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞性肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんが含まれる。
【００９４】
増殖性疾患は主として、腫瘍疾患（またはがん）（および／またはあらゆる転移）である。本発明の化合物は、乳がん、胃がん、生殖尿路がん、消化器がん、扁平上皮がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭部および／または頸部のがん、または膀胱がん、あるいはより広い意味において腎臓がん、脳のがんまたは胃がん；とりわけ（ｉ）乳がん；扁平上皮がん、例えば頭部および／または頸部扁平上皮がん、または口腔がん；肺がん、例えば小細胞性または非小細胞性肺がん；消化器がん、例えば結直腸がん；または生殖尿路がん、例えば前立腺がん（とりわけホルモン抵抗性前立腺がん）；または（ｉｉ）他の化学療法処置に難治性である腫瘍；または（ｉｉｉ）多剤抵抗性のために他の化学療法処置に難治性である腫瘍の処置に、とりわけ有用である。
【００９５】
本発明のより広い意味において、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、線維症（とりわけ肺線維症、または他のタイプの線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および血管における平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成後の再狭窄であり得る。
【００９６】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫またはがんについて言及するとき、腫瘍および／または転移の位置が何であれ、元の臓器もしくは組織、および／またはあらゆる他の位置における転移も、交換的または追加的に意味する。
【００９７】
本発明の化合物は、正常細胞よりも急性増殖細胞、とりわけヒトがん細胞、例えばがん性腫瘍において選択的に毒性であるか、またはより毒性であり、当該化合物は顕著な抗増殖性効果を有し、分化、例えば細胞サイクル停止およびアポトーシスを促進する。
【００９８】
他の態様において、本発明の化合物は移植片拒絶の処置に有用である。本発明の化合物によって処置され得る移植片拒絶の例には、これらに限定されないが、移植片対宿主病、異種移植に関連する拒絶、臓器移植に関連する拒絶、急性移植に関連する拒絶、異種移植片または同種移植片拒絶および臓器移植中に発生した虚血性または再灌流性障害が含まれる。
【００９９】
さらに他の態様において、本発明の化合物は自己免疫疾患の処置に有用である。本発明の化合物によって処置され得る自己免疫疾患の例には、これらに限定されないが、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血球減少、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多腺性内分泌障害、紫斑病、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎症、自閉症、ギランバレー症候群、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性炎症性眼、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺機能低下症、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、混合性結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、不妊、糸球体腎炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、糖尿病、アドレナリン作動薬抵抗性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、ＭＩ後、心臓切開術症候群、じんま疹、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性ミオパシー、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変およびＴ細胞介在性過敏症が含まれる。
【０１００】
「使用」なる用語は、適当かつ便宜的であるとき、特に記載がない限り、本発明の以下に記載するのそれぞれの態様のいずれか１つ以上を含む：プロテインキナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための、本発明の化合物を有する医薬製剤；およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。とりわけ、処置される、従って本発明の化合物の使用に好ましい疾患はがん、移植片拒絶および自己免疫疾患、ならびにプロテインキナーゼの活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語はさらに、追跡薬または標識薬として使用するのに十分プロテインキナーゼに結合して、色素またはタグと結合するか、放射活性を有するとき、研究試薬または診断薬もしくは造影剤として使用することができる本明細書の組成物の態様を含む。
【０１０１】
アッセイ
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性の阻害を、当該技術分野で利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例は、下記実施例の項目に記載されている。
【０１０２】
医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、プロテインキナーゼ関連障害を処置または予防する、例えば様々なプロテインキナーゼ関連障害、および／または本明細書に記載の疾患または状態の形態学的および身体的症状の予防に必要または十分な量である。例として、本発明の化合物の有効量は、対象におけるプロテインキナーゼ関連障害を処置するのに十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、病気のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような因子に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が有効量を構成するかに影響し得る。当業者は本明細書に含まれる因子を研究し、本発明の化合物の有効量を決定することが過度の実験を行うことなく可能である。
【０１０３】
投与レジメンは何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物を対象に、プロテインキナーゼ関連障害の発症の前または後に投与することができる。さらに、様々な分割用量、ならびにばらついた投与量を毎日、または逐次的に投与することができるか、または用量を継続的に注入することができるか、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の用量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるとおりに、比例的に増加または減少させることができる。
【０１０４】
本発明の化合物はを、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置に、またはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために使用することができる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、または本発明の化合物を有するこれらの疾患の処置用医薬製剤。
【０１０５】
「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した製剤を含む。本発明の化合物を医薬として哺乳類、例えばヒトに投与するとき、それらはそれ自体として、または例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の有効成分を、薬学的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物として投与することができる。
【０１０６】
「薬学的に許容される担体」なる用語は当業者に理解され、そして哺乳類に本発明の化合物を投与するのに適した薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体には、対象薬剤をある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部に輸送または移動させる液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材が含まれる。各担体は製剤の他の成分と適合性であり、そして患者に傷害性ではないという意味に置いて、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として使用可能な物質のいくつかの例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝化溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１０７】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在していてよい。
【０１０８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１０９】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸投与に適したものを含む。製剤は簡便には、単位投与形態で存在してよく、そして医薬の分野で周知のあらゆる方法で製造することができる。担体物質と組み合わせて単位投与形態とすることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は約１％から約９９％の有効成分、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１１０】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物を担体、および所望により１種以上の助剤と混合する工程を含む。一般に、本発明の化合物と液体担体、または微粉化固体担体、またはその両者と均一かつ密接に混合し、所望により生成物を成形することによって製剤を製造する。
【０１１１】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定の量の本発明の化合物を有効成分として含む、カプセル剤、カセット、ピル、錠剤、トローチ（風味基剤、通常ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントを用いる）粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、およびアカシアもしくはトラガカントを用いる）として、および／またはうがい薬等としてであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【０１１２】
本発明の経口投与用固体投与形態（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分を１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／または下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト泥；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および着色剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤において増量剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤として、使用することができる。
【０１１３】
錠剤を、所望により１種以上の助剤と共に圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤を、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコレートナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤を、好適な機械で、不活性液体希釈剤で潤した粉末化合物の混合物を成形して製造することができる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望によりコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングを施すか、または製造することができる。それらはまた、含まれる有効成分の遅延または制御放出を提供するために、例えば所望の放出プロファイルを得るために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロ粒子を用いて製剤することができる。それらを例えば、細菌保持フィルターで濾過して、または使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を導入することによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、所望により白濁剤を含んでいてもよく、そして有効成分を、胃腸管のある部分でのみ、または優先的に、所望により遅延形態で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。有効成分を、適当であるとき、１種以上の上記賦形剤と共に、マイクロカプセル形態化することもできる。
【０１１５】
本発明の化合物の経口投与用液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１１６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および保存剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
【０１１７】
懸濁液は有効成分に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１１８】
直腸または経膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は座薬として存在していてよく、これは１種以上の本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温で液体であり、したがって腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸と混合して製造することができる。
【０１１９】
経膣投与に好適である本発明の製剤はまた、適当であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含む。
【０１２０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、そして必要であり得る保存剤、バッファーまたはプロペラントと混合することができる。
【０１２１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１２２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーはさらに、常套のプロペラント、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含んでいてもよい。
【０１２３】
経皮パッチは体に本発明の化合物を制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させて製造することができる。吸収促進剤を用いて皮膚を通過する化合物の流入量を増加させることもできる。かかる流入速度は、速度制御膜を用いるか、または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１２４】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であると理解される。
【０１２５】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは分散剤に再構成することができる滅菌粉末を含み、これは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、製剤を意図する対象の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。
【０１２６】
本発明の医薬組成物において使用し得る好適な水性または非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。例えばコーティング物質、例えばレシチンを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒度を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。
【０１２７】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。様々な抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸等の添加によって、微生物の作用を予防することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に加えることも望まれ得る。さらに、注射用医薬形態の延長された吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を加えることによって達成することができる。
【０１２８】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長させるため、皮下または筋肉内注射から薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、水溶性の低い結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液を用いて達成することができる。薬剤の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経腸投与薬剤形態の吸収遅延は、薬剤を油ビークルに溶解または懸濁させて達成される。
【０１２９】
注射用デポ製剤を、ポリラクチド−ポリグリコライドのような生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって製造する。薬剤対ポリマー比、および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤はまた、薬剤を体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップさせることによって製造する。
【０１３０】
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸的に投与され得る。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらを錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等によって、注射、輸液または吸入による投与；ローションまたは軟膏によって局所的に；および座薬によって直腸的に投与する。経口および／またはＩＶ投与が好ましい。
【０１３１】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与」なる用語は、本明細書において使用するとき、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜内、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および輸液が含まれる。
【０１３２】
「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」および「末梢的に投与」なる用語は、本明細書において使用するとき、直接中枢神経系にする以外の化合物、薬剤または他の物質の投与、例えば皮下投与を意味し、これは患者の全身に入って代謝および他の同様のプロセスに供される。
【０１３３】
これらの化合物をヒトおよびそれ以外の動物に、経口、例えばスプレーによって経鼻、直腸、経膣、非経腸、全身（intracisternally）および粉末、軟膏およびドロップによって頬側および舌下を含む局所を含む、あらゆる好適な投与経路によって治療剤を投与することができる。
【０１３４】
選択した投与経路に関わりなく、水和物形態で使用してもよい本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物本発明を、当業者に既知の常套の方法によって薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１３５】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与形態について、患者に毒性ではなく、所望の治療効果を達成するのに有効な有効成分の量を得るために変化し得る。
【０１３６】
選択された投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物、そのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する化合物の排出時間、処置の気管、使用する化合物と組合せて使用する他の薬剤、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および薬歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。
【０１３７】
通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および予測することができる。例えば、医師または獣医は所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルの医薬組成物で用いる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができる。
【０１３８】
一般的に、本発明の化合物の１日用量は、治療効果を得るのに有効な最も低い用量である化合物の量である。かかる有効量は、一般に、上記の因子に依存する。一般に、適応される鎮痛効果のために用いるとき、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与量は、約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。有効量はプロテインキナーゼ関連障害を処置する量である。
【０１３９】
所望により、活性化合物の有効１日用量を、１日の適当な間隔で、所望により単位投与形態で、２、３、４、５、６、またはそれ以上の分割用量で別個に投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１４１】
合成方法
本発明の化合物を、一般に利用可能な化合物から、限定されないが下記条件のいずれか１つ以上を含む当業者に既知の方法を用いて、製造する：
【０１４２】
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の具体的に望まれる最終生成物の成分ではないが容易に除去可能である基のみを、文脈がそうでないことを示さない限り、「保護基」とする。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば標準的参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlen水和物: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望ましくない２次的反応の発生なしに）、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的条件下で（例えば酵素切断によって）除去することができる。
【０１４３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩を、例えば、当該化合物を金属化合物、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応するヒドロキシド、カルボネート、または炭酸水素、例えばナトリウムまたは水酸化カリウム、カルボネートまたは炭酸水素と、対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで、化学量論的量または好ましくは使用される塩形成薬剤のわずかに過剰量のみで処理して形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法、例えば化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理して得る。酸性および塩基性塩形性基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩の中和によって、等電点に、例えば弱塩基と、またはイオン交換試薬で処理して、形成させることができる。
【０１４４】
塩を遊離化合物に常套の方法で変換することができ；金属およびアンモニウム塩を例えば好適な酸で処理して変換することができ、酸付加塩を例えば好適な塩基性試薬で処理して変換することができる。
【０１４５】
本発明によって得ることができる異性体の混合物を自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができる；ジアステレオマーを、例えば多相溶媒混合物で分配、再結晶化、および／または例えばシリカゲルによるクロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーで分離することができ、ラセミ体を例えば、光学的に純粋な塩形成試薬での塩の形成、および得られたジアステレオマー混合物を例えば分画結晶化で分離して、または光学的に活性なカラム物質でクロマトグラフィーによって、分離することができる。
【０１４６】
中間体および最終生成物を、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【０１４７】
一般的な方法条件
以下を、一般に、本明細書を通じて記載の全ての方法に適用する。
【０１４８】
本発明の化合物を合成する方法工程を、自体公知の反応条件、例えば具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤なし、または通常、存在下で（好ましくは溶媒または希釈剤は使用する試薬に不活性でありそれらを溶解する）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換剤なしまたは存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下で、または加圧下が適当であるとき、密閉容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１４９】
反応の全ての段階で、形成され得る異性体の混合物を、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、またはあらゆる所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様に、分離することができる。
【０１５０】
任意の具体的な反応に適当である溶媒は、具体的に記載のもの、または例えば水、エステル、例えば低級アルキル低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはこれらの混合物、例えば水溶液から、方法の記載に他の記載が無い限り、選択される。かかる溶媒混合物はまた、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分配において使用することができる。
【０１５１】
それらの塩を含め、当該化合物はまた、水和物、または例えば結晶化に使用した溶媒を含み得るそれらの結晶の形態で取得可能である。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１５２】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工程を行う方法、または出発物質を反応条件下で形成するかまたは誘導体の形態、例えば保護形もしくは塩形で用いる方法の形態に関し、あるいは本発明の方法によって得られる化合物を反応条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する。
【０１５３】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、およびそれを投与することによるプロテインキナーゼ関連障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合によって共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これらに限定されないが、３文字記号によって一般的に表現される２０種の天然由来アミノ酸が含まれ、あるいは４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。付加タイプのプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化し得る。遊離ヒドロキシ基を、これらに限定されないが、ヘミコハク酸塩、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に記載の通りに誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、例えばカルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよびリン酸エステルを含む。アシル基が所望により、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基で置換されているアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルのほうなヒドロキシル基のプロドラッグも含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ基は全て、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。
【０１５４】
本発明の化合物に関するあらゆる言及は、したがって、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグも言及しているものと理解される。
【０１５５】
組合せ
本発明の化合物を、他の薬剤、例えば本発明の化合物であるかそうでないさらなるプロテインキナーゼ阻害剤との組合せで、対象におけるプロテインキナーゼ関連障害の処置のために使用することもできる。
【０１５６】
「組合せ」なる用語は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して、同じ時点または個別に、とりわけ組合せパートナーが協働的、例えば相乗的効果を示すことができる時間間隔で投与され得る組合せ投与のためのパーツのキット、またはそのいずれかの組合せを意味する。
【０１５７】
本発明の化合物を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤または式Ｉの化合物もしくはその塩以外のキナーゼ阻害剤と同時、または逐次的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて投与することができる薬剤のさらなる例には、これらに限定されないが、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗−ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチンロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体が含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物と任意のさらなる薬剤を、別個の投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減らすため、本発明の化合物と任意のさらなる薬剤を任意の組合せで一体として製剤することができる。例えば、本発明の化合物阻害剤を１個の投与形態で製剤し、そしてさらなる薬剤を他の投与形態で一体として製剤することができる。あらゆる個別投与形態を同時または異なる時点で投与することができる。
【０１５９】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分が独立した組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在していてよい。
【０１６０】
発明の例示
本発明はを下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。本発明の実施は、特に記載が無い限り、技術常識である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学および免疫学の常套の技術を用いる。
【０１６１】
一般合成法
本発明の化合物の合成に使用した全ての材料、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。
【０１６２】
略語一覧
ＢＩＮＡＰ    （±）−（１，１’−ビナフタレン−２−２’ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＤＩＥＡ      ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＶ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＭ        Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジン
ＲＴ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｅｔ          エチル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｔｓ          トシル
ＴＢＡＦ      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
【実施例】
【０１６３】
実施例１
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化３】
2009538341.tif 000041
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、１−エチルプロピルアミン（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７から３０：７０）で精製して（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。 MS (ESI)m/z 280 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.1(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.1(m, 1H), 1.58(m, 4H), 0.93(t, 6H).
【０１６４】
実施例２
トリブチル−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−スタンナン
【化４】
2009538341.tif 000042
エチルエチニルエーテル（２．２６ｍＬ、ヘキサン中５０％、１５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｉ−ｎ−ブチルヒドリド（２．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物を１００℃に１６時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、トリブチル−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−スタンナンを得た。粗生成物をそのまま使用する。
【０１６５】
実施例３
［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化５】
2009538341.tif 000043
実施例２の粗化合物（４．２５ｇ、〜７５％、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（２．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＣｌ（１．３３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロウェーブリアクター中で密封し、１００℃で１７分間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５から４０：６０）で精製して［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。 MS (ESI)m/z 270 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.02(s, 1H), 6.26(d, 1H), 5.46(d, 1H), 4.91(d, 1H), 4.16(m, 1H), 3.99(q, 2H), 1.60-1.69(m, 2H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.32(t, 3H), 0.92(t, 6H).
【０１６６】
実施例７
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６】
2009538341.tif 000044
［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を周囲温度で加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１００℃で１０分間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。粗生成物をそのまま使用する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で精製することができる。
MS (ESI)m/z 224 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.87(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.69(m, 1H), 1.77-1.99(m, 4H), 0.77(t, 6H)
【０１６７】
実施例８
５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化７】
2009538341.tif 000045
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（粗、〜４．０７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）混合物に、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを周囲温度で加え、ＮＢＳ（２．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を橙色溶液に加える。混合物を２８−３０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
MS (ESI)m/z 398 (M+H)+.
【０１６８】
実施例９
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化８】
2009538341.tif 000046
５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（粗、〜５．３ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を０℃で２分間攪拌し、室温に温め、３０分間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスする。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５から４０：６０）で精製して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得る。
MS (ESI)m/z 240 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.17(s, 1H), 4.20(m, 1H), 3.58(s, 2H), 2.10(m, 2H), 1.84(m, 2H), 0.84(t, 6H).
【０１６９】
実施例１０−１３
実施例６−９に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表３８】
2009538341.tif 000047
【０１７０】
実施例１４
（３−アミノ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化９】
2009538341.tif 000048
３−アミノ安息香酸（１．５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．７：９９．３から６：９３）で精製して、１．７５ｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 220 (M+H)+
【０１７１】
実施例１５−２０
実施例１４を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表３９】
2009538341.tif 000049
【０１７２】
実施例２１
Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−イソニコチンアミド
【化１０】
2009538341.tif 000050
４−メトキシ−３−ニトロアニリン（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソニコチノイルクロライド塩酸塩（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ中０．２Ｍ）のピリジン（１ｍＬ）混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１００℃でマイクロウェーブ照射下で５分間加熱する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に加えた。室温で数分間攪拌する後、混合物を濾過する。固体をＨ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させて２６３ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 274 (M+H)+
【０１７３】
実施例２２
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−イソニコチンアミド
【化１１】
2009538341.tif 000051
実施例２１と同じ方法を反復して表題化合物をピンク色固体として得る。
MS (ESI)m/z 262 (M+H)+.
【０１７４】
実施例２３
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−イソニコチンアミド
【化１２】
2009538341.tif 000052
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および塩化錫（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、濃ＨＣｌ  ４滴と共に、８０℃で４時間加熱する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９から１０：９０）で精製して５５．５ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 232 (M+H)+
【０１７５】
実施例２４
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド
【化１３】
2009538341.tif 000053
実施例２３の記載と同じ方法を反復して、表題化合物をピンク色固体として得る。
MS (ESI)m/z 244 (M+H)+.
【０１７６】
実施例２５
１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
【化１４】
2009538341.tif 000054
１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２８６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を２．５時間加える。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１２：８８から１００：０）で精製して、８４ｍｇの表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI)m/z 221 (M+H)+
【０１７７】
実施例２６
１−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］ピペラジン
【化１５】
2009538341.tif 000055
１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０８５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物にＨＯＡｃ  ０．２ｍＬ、次にＮａＣＮＢＨ３（７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９から１０：９０）、４６ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 305 (M+H)+
【０１７８】
実施例２７
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン
【化１６】
2009538341.tif 000056
１−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）懸濁液を室温で、Ｈ２下で（バルーン圧）、１６時間攪拌した。セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して４２ｍｇの表題化合物を明灰色固体として得る。
MS (ESI)m/z 275 (M+H)+
【０１７９】
実施例２８
安息香酸１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【化１７】
2009538341.tif 000057
実施例２３と同じ方法を反復して、表題化合物をピンク色固体として得る。
MS (ESI)m/z 297(M+H)+.
【０１８０】
実施例２９
３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
【化１８】
2009538341.tif 000058
ＰＰｈ３（８６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）混合物に、ＤＩＡＤ（０．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。懸濁液を１０分間攪拌し、室温まで温める。混合物に、４−ニトロフェノール（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（０．２６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９から１０：９０）、２７７ｍｇの１−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンを白色固体として得る。
MS (ESI)m/z 237 (M+H)+
【０１８１】
実施例２７と同じ方法を反復して、１−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンを出発物質として用いて、表題化合物を黄色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 207(M+H)+.
【０１８２】
実施例３０−３３
実施例２９に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表４０】
2009538341.tif 000059
【０１８３】
実施例３４
（３−ニトロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
【化１９】
2009538341.tif 000060
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−ピロリジン（５１４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）混合物を１００℃でマイクロウェーブ照射下で２．５時間加熱し、濃縮する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９から１０：９０）、１３０ｍｇの表題化合物を明褐色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 236 (M+H)+
【０１８４】
実施例３５
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
【化２０】
2009538341.tif 000061
実施例３４と同じ方法を反復して、表題化合物を黄色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 265(M+H)+.
【０１８５】
実施例３６
Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
【化２１】
2009538341.tif 000062
実施例２７と同じ方法を反復して、表題化合物を明褐色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 206(M+H)+.
【０１８６】
実施例３７
Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
【化２２】
2009538341.tif 000063
実施例２７と同じ方法を反復して、表題化合物を明褐色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 235(M+H)+.
【０１８７】
実施例３８
１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
【化２３】
2009538341.tif 000064
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱する。水を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．７：９９．３から６：９３）５２０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 223 (M+H)+
【０１８８】
実施例３９
１−［４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【化２４】
2009538341.tif 000065
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（２５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、１００℃で１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．７：９９．３から６：９３）、２７０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 251 (M+H)+
【０１８９】
実施例４０
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【化２５】
2009538341.tif 000066
実施例２７と同じ方法を反復して、表題化合物を明褐色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 193(M+H)+.
【０１９０】
実施例４１
１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【化２６】
2009538341.tif 000067
実施例２７と同じ方法を反復して、表題化合物を明褐色固体として得る。
MS (ESI)m/z 221(M+H)+.
【０１９１】
実施例４２
１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化２７】
2009538341.tif 000068
４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＡｃＣｌ（０．１０６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。Ｅｔ３Ｎ（０．２５３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を０℃で１０分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．７：９９．３から６：９３）、２７３ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 249 (M+H)+
【０１９２】
実施例４３
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化２８】
2009538341.tif 000069
実施例２７と同じ方法を反復して、表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 219(M+H)+.
【０１９３】
実施例４４
７−（１−エチル−プロピル）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化２９】
2009538341.tif 000070
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．１２ｍｌ、１，４ジオキサン中０．２Ｍ）の混合物に、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン）アニリン（２３．５ｍｇ、０．１１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を周囲温度で加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して２７ｍｇの表題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI)m/z 413 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, 400 MHz). δ9.48(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(t, 1H), 4.08(m, 1H), 3.60(s, 2H), 2.96(s, 4H), 2.51(s, 2H), 2.10(m, 2H), 1.78(m, 2H), 0.79(t, 6H).
【０１９４】
実施例４５−９０
実施例４４に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３０】
2009538341.tif 000071
【表４１】
2009538341.tif 000072
【表４２】
2009538341.tif 000073
【表４３】
2009538341.tif 000074
【表４４】
2009538341.tif 000075
【表４５】
2009538341.tif 000076
【０１９５】
実施例９１−９３
実施例４４に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３１】
2009538341.tif 000077
【表４６】
2009538341.tif 000078
【０１９６】
実施例９４−９７
実施例４４に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３２】
2009538341.tif 000079
【表４７】
2009538341.tif 000080
【０１９７】
実施例９８−９９
実施例４４に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３３】
2009538341.tif 000081
【表４８】
2009538341.tif 000082
【０１９８】
実施例１００−１０１
実施例４４に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３４】
2009538341.tif 000083
【表４９】
2009538341.tif 000084
【０１９９】
実施例１０２
１−（１−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノン
【化３５】
2009538341.tif 000085
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（７０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（３８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）混合物に、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）溶液およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１６．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加える。混合物を脱気し、１００℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、８４．９ｍｇの表題化合物を淡白色固体として得る。
MS (ESI)m/z 407 (M+H)+
【０２００】
実施例１０３−１１７
実施例１０２に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【化３６】
2009538341.tif 000086
【表５０】
2009538341.tif 000087
【表５１】
2009538341.tif 000088
【０２０１】
実施例１１８
（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化３７】
2009538341.tif 000089
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に１−エチルプロピルアミン（１．３２２ｍｌ、１１．３４１ｍｍｏｌ）を０℃で（氷槽）、不活性雰囲気下で加える。これにＤＩＰＥＡ原液（２．６９４ｍｌ、１５．４６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で８時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させる。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：３  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 245.1
【０２０２】
実施例１１９
（２−クロロ−５−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化３８】
2009538341.tif 000090
（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（１ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、塩化錫（ＩＩ）（２．３２４ｇ、１２．２６０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を周囲温度で加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨで０℃でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をそのまま使用する。
MS(ESI)m/z 215.2
【０２０３】
実施例１２０
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化３９】
2009538341.tif 000091
マイクロウェーブバイアルに粗（２−クロロ−５−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．５ｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を、次に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１３３ｇ、６．９８７ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイクロウェーブで１００℃で１０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：１  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望の生成物を得る。
MS(ESI) m/z 241.1
【０２０４】
実施例１２１
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化４０】
2009538341.tif 000092
実施例４４に記載の方法を反復して、２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS (ESI) 424.2
【０２０５】
実施例１２２
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化４１】
2009538341.tif 000093
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（２１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、次にＮａＨ（５０％、２２ｍｇ、０．４５７１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を窒素下で１．５時間攪拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
MS (ESI)m/z 255.1
【０２０６】
実施例１２３
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化４２】
2009538341.tif 000094
実施例４４に記載の方法を反復して、２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS(ESI)m/z 438.2
【０２０７】
実施例１２４
アリル−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化４３】
2009538341.tif 000095
３−ペンタノン（１ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）溶液にアリルアミン（０．８７２ｍｌ、１１．６１ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．４４ｇ、１６．２５４ｍｍｏｌ）を周囲温度で、窒素下で加える。反応物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してアリル−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。
【０２０８】
実施例１２５
アリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化４４】
2009538341.tif 000096
アリル−（１−エチル−プロピル）−アミン（１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水イソプロパノール（５０ｍｌ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２．９７９ｇ、５ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応物を一晩攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：５  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 320.0
【０２０９】
実施例１２６
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2009538341.tif 000097
アリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（２．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、８ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および８ｍｏｌ％  ＰＰｈ３（１８２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１００℃で一晩攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：２  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望の生成物を得る。
MS (ESI) m/z 238.2
【０２１０】
実施例１２７
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化４６】
2009538341.tif 000098
実施例１０２に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 421.2
【０２１１】
実施例１２８
（２−クロロ−５−プロプ−１−イニル−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化４７】
2009538341.tif 000099
マイクロウェーブバイアルに（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍｌ）溶液、トリブチル（１−プロピニル）−スズ（１．１ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１２０℃で１時間、マイクロウェーブを用いて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：５  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、０．３２ｇの所望の生成物を得る。
MS(ESI)m/z 238.2
【０２１２】
実施例１２９
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2009538341.tif 000100
マイクロウェーブバイアル中に（２−クロロ−５−プロプ−１−イニル−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）、およびＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６０℃で１時間、マイクロウェーブを用いて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、１：４  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、４３ｍｇの所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 238.2.
【０２１３】
実施例１３０
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化４９】
2009538341.tif 000101
実施例１０２に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 421.4
【０２１４】
実施例１３１
［７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【化５０】
2009538341.tif 000102
実施例１０２に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 379.1
【０２１５】
実施例１３２
［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【化５１】
2009538341.tif 000103
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびプロピオールアルデヒドジエチルアセタール（０．３２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次にＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、５５℃で１６時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝５：９５から４０：６０）、１８２ｍｇの表題化合物を明褐色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 326 (M+H)+
【０２１６】
実施例１３３
２−クロロ−６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５２】
2009538341.tif 000104
［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で加える。反応混合物を６８℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝５：９５から４０：６０）、３０７ｍｇの表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI)m/z 326 (M+H)+.
【０２１７】
実施例１３４
１−（４−｛４−［６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化５３】
2009538341.tif 000105
実施例１０２に記載の方法を反復して、−クロロ−６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、所望の生成物を得る。
MS (ESI)m/z 509 (M+H)+
【０２１８】
実施例１３５
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化５４】
2009538341.tif 000106
１−（４−｛４−［６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２．８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ  ０．８ｍＬを周囲温度で加える。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１６０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 435 (M+H)+.
【０２１９】
実施例１３６
【化５５】
2009538341.tif 000107
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、メトキシルアミンヒドロクロライド（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）混合物を、周囲温度で６時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、１２ｍｇの表題化合物を明黄色固体として得る。
MS (ESI)m/z 464 (M+H)+.
【０２２０】
実施例１３７
７−（１−エチル−プロピル）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５６】
2009538341.tif 000108
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、１−エチルプロピルアミン（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：９７から３０：７０）、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（ｌ−エチル−プロピル）−アミンを得る。LCMS: 280 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.1 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 0.93 (t, 6H).
【０２２１】
トリブチル−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−スタンナン（４．２５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（ｌ−エチル−プロピル）−アミン（２．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＣｌ（１．３３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロウェーブリアクター中で密封し、１００℃で２０分間加熱する。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５：９５から４０：６０）、［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（ｌ−エチル−プロピル）−アミンを得る。
LCMS: 270 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.02 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.92 (t, 6H)
【０２２２】
［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−（ｌ−エチルプロピル）−アミン（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を周囲温度で加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１００℃で１０分間加熱する。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮して２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。粗生成物をそのまま使用する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）で精製することができる。
LCMS: 224 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.87 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 1.77-1.99 (m, 4H), 0.77 (t, 6H)
【０２２３】
２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（粗、〜４．０７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）混合物に、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを周囲温度で加え、次にＮＢＳ（２．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を橙色溶液に加えた。混合物を３０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
LCMS: 398 (M+H)+.
【０２２４】
５，５−ジブロモ−２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（粗、〜５．３ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を０℃で２分間攪拌し、室温に温め、３０分間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスする。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５：９５から４０：６０）、２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得る。
LCMS: 240 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.17 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.84 (t, 6H).
【０２２５】
２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．１２ｍＬ、１，４  ジオキサン中０．２Ｍ）の混合物に、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン）アニリン（２３．５ｍｇ、０．１１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を周囲温度で加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して２７ｍｇの７−（ｌ−エチル−プロピル）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを褐色固体として得る。
LCMS: 413 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, 400 MHz). δ9.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.79 (t, 6H).
【０２２６】
実施例１３８−１９９
実施例１３７に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表５２】
2009538341.tif 000109
【表５３】
2009538341.tif 000110
【表５４】
2009538341.tif 000111
【表５５】
2009538341.tif 000112
【表５６】
2009538341.tif 000113
【表５７】
2009538341.tif 000114
【表５８】
2009538341.tif 000115
【表５９】
2009538341.tif 000116
【表６０】
2009538341.tif 000117
【表６１】
2009538341.tif 000118
【表６２】
2009538341.tif 000119
【表６３】
2009538341.tif 000120
【表６４】
2009538341.tif 000121
【表６５】
2009538341.tif 000122
【表６６】
2009538341.tif 000123
【表６７】
2009538341.tif 000124
【０２２７】
実施例２００
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５７】
2009538341.tif 000125
２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却する。ヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を３時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物を炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０）、２０ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.11 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.82 (t, 6H).
【０２２８】
２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター中で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇの２−［４−｛４−アセチル−ピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−７−（ｌ−エチル−プロピル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを淡黄色固体として得る。
LCMS: 451 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.83 (t, 3H).
【０２２９】
実施例２０１
ｌ−（ｌ−｛４−［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノン
【化５８】
2009538341.tif 000126
ｌ−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−イル］−エタノン（７０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）混合物に、２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１６．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）溶液を加える。混合物を脱気し、１００℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して８４．９ｍｇのｌ−（ｌ−｛４−［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノンを淡白色固体として得る。
LCMS: 407.3 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz). δ8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 0.82 (t, 6H).
【０２３０】
実施例２０２
［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−ｌ−イル−フェニル）−アミン
【化５９】
2009538341.tif 000127
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）混合物に、２−クロロ−７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、１００℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、１６７ｍｇの４−｛４−［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得る。
LCMS: 465.5 (M+H)+
【０２３１】
４−｛４−［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣで精製して１３０ｍｇの［７−（ｌ−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−ｌ−イル−フェニル）−アミンを黄色固体として得る。
LCMS: 365.2 (M+H)+
【０２３２】
実施例２０３−２６２
実施例２０１および２０２に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表６８】
2009538341.tif 000128
【表６９】
2009538341.tif 000129
【表７０】
2009538341.tif 000130
【表７１】
2009538341.tif 000131
【表７２】
2009538341.tif 000132
【表７３】
2009538341.tif 000133
【表７４】
2009538341.tif 000134
【表７５】
2009538341.tif 000135
【表７６】
2009538341.tif 000136
【表７７】
2009538341.tif 000137
【表７８】
2009538341.tif 000138
【表７９】
2009538341.tif 000139
【表８０】
2009538341.tif 000140
【表８１】
2009538341.tif 000141
【表８２】
2009538341.tif 000142
【表８３】
2009538341.tif 000143
【０２３３】
実施例２６３
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化６０】
2009538341.tif 000144
３−ペンタノン（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）溶液に、アリルアミン（０．８７２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．４４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１．２７ｇのアリル−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
【０２３４】
アリル−（１−エチル−プロピル）−アミン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水イソプロパノール（５０ｍＬ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：５）、２．７６ｇのアリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。
LCMS: 320.0 (M+H)+
【０２３５】
アリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（２．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で一晩攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：２）、０．９５ｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。
LCMS: 238.2 (M+H)+
【０２３６】
実施例６５に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得る。
LCMS: 421.2 (M+H)+
【０２３７】
実施例２６４−３１９
実施例１１５に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表８４】
2009538341.tif 000145
【表８５】
2009538341.tif 000146
【表８６】
2009538341.tif 000147
【表８７】
2009538341.tif 000148
【表８８】
2009538341.tif 000149
【表８９】
2009538341.tif 000150
【表９０】
2009538341.tif 000151
【表９１】
2009538341.tif 000152
【表９２】
2009538341.tif 000153
【表９３】
2009538341.tif 000154
【表９４】
2009538341.tif 000155
【表９５】
2009538341.tif 000156
【表９６】
2009538341.tif 000157
【表９７】
2009538341.tif 000158
【０２３８】
実施例３２０
（５−メチル−７−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化６１】
2009538341.tif 000159
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、アリルアミン（１．９８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中、５０℃で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてアリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンを白色結晶固体として得て（８９％）、これをさらに精製することなく使用する。
【０２３９】
アリル−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、１００℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出  ＥｔＯＡＣ：ヘプタン  ０：０から１：１）、２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得る（４０％）。
【０２４０】
２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０２ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）混合物を９０℃で１．５時間攪拌する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出  酢酸エチル：ヘプタン  ０：１から１：４）、２−クロロ−５−メチル−７−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得る（５５％）。
【０２４１】
２−クロロ−５−メチル−７−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．８２ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、窒素下で密封管装置内で１００℃で２．５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌを加えた）に溶解させる。溶液を室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、（５−メチル−７−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを淡黄色固体として得る（２７％、２工程）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.80-8.81 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.0-8.11(m, 1H), 8.0 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04-3.06 (m, 4H), (2.86-2.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z 387.09 [M+H]+.
【０２４２】
実施例３２１−３２５
実施例３２０に記載の方法を反復して、２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび適当な出発物質を用いて、下記化合物を製造する。
【表９８】
2009538341.tif 000160
【表９９】
2009538341.tif 000161
【０２４３】
実施例３２６
１−［７−シクロペンチル−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エタノン
【化６２】
2009538341.tif 000162
２−クロロ−７−（シクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをシクロペンチルアミンおよび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンから、実施例１に記載の２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法と同様の方法を用いて製造する。
【０２４４】
塩化アルミニウム（４００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（７１１μＬ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中２−クロロ−７−（シクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分後、飽和水性重炭酸ナトリウムをｐＨ９−１０となるまで加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノン（２５５ｍｇ、９７％）をオフホワイト色アモルファス状固体として得る（９７％）。1H-NMR および LCMS.
【０２４５】
１−［７−シクロペンチル−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エタノンを１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノンおよび４−（４−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２０２の製造方法と同様の方法を用いて製造する。[M+H+] 405.2.
【０２４６】
実施例３２７
（７−シクロペンチル−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化６３】
2009538341.tif 000163
２−クロロ−７−シクロペンチル−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、２−クロロ−７−（シクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−クロロプロパンから、実施例３２５に記載の１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノンの製造方法と同様の方法を用いて製造する。
【０２４７】
（７−シクロペンチル−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを、２−クロロ−７−シクロペンチル−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２０２の製造方法と同様の方法を用いて製造する。 [MH+] 406.21
【表１００】
2009538341.tif 000164
【０２４８】
実施例３２９
［７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【化６４】
2009538341.tif 000165
マイクロウェーブバイアルに、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液、トリブチル（１−プロピニル）−スズ（１．１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２０℃で１時間、マイクロウェーブを用いて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：５）、０．３２ｇの（２−クロロ−５−プロプ−１−イニル−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンを製造する。
LCMS: 238.2 (M+H)+
【０２４９】
マイクロウェーブバイアルに、（２−クロロ−５−プロプ−１−イニル−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６０℃で１時間、マイクロウェーブを用いて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：４）、４３ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。  LCMS: 238.2 (M+H)+
【０２５０】
実施例２０２に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、［７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンを得る。
LCMS: 379.1 (M+H)+
【０２５１】
実施例３３０−３３２
実施例３２９に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表１０１】
2009538341.tif 000166
【０２５２】
実施例３３３
１−［７−シクロペンチル−６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エタノン
【化６５】
2009538341.tif 000167
２−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをシクロペンチルアミンおよび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンから、実施例３２８に記載の２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法と同様の方法を用いて製造する。
【０２５３】
１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノンを、２−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびアセチルクロライドから、実施例３２５に記載の１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノンの製造方法と同様の方法を用いて製造する。
【０２５４】
１−［７−シクロペンチル−６−メチル−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エタノンを、１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−エタノンおよび４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２０２の製造方法と同様の方法を用いて製造する。(MH+) 419.2
【０２５５】
実施例３３４
（５−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【化６６】
2009538341.tif 000168
２−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＤＣＭ中０．４Ｍ、１．１当量）を１時間にわたって加える。反応混合物を３時間室温で攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、次に塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、粗生成物を通常相のクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２，５−ジクロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得る（１５８ｍｇ、８４％）。
【０２５６】
（５−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンを、２，５−ジクロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２０２の製造方法と同様の方法を用いて製造する。 (MH+) 412.2
【０２５７】
実施例３３５
７−（１−エチル−プロピル）−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
【化６７】
2009538341.tif 000169
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（０．３２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次にＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、５５℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５から４０：６０）、１８２ｍｇの［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンを淡褐色油状物として得る。
LCMS: 326 (M+H)+
【０２５８】
［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）−ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中１Ｎ  ＴＢＡＦを周囲温度で加える。反応混合物を７０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、ＢＩＯＴＡＧＥカラムで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：５から４０：６０）、３０７ｍｇの２−クロロ−６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを明黄色油状物として得る。
LCMS: 326 (M+H)+.
【０２５９】
２−クロロ−６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を周囲温度で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して５４ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを黄色固体として得る。粗生成物をそのまま用いる。
LCMS: 252 (M+H)+.
【０２６０】
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（２８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に、オキソン（８２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を室温で５時間攪拌し、２０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチする。１０分間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝５）で酸性化させる。混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて１３０ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を淡褐色固体として得る。
LCMS: 268 (M+H)+.
【０２６１】
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ溶液中２Ｎ  ジメチルアミン  ０．１６４ｍＬを室温で加える。混合物を室温で３時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）、６４ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得る。
LCMS: 295.1 (M+H)+.
【０２６２】
実施例２０２に記載の方法を反復して、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを出発物質として用いて、７−（１−エチル−プロピル）−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得る。
LCMS: 436.3 (M+H)+.
【０２６３】
実施例３３６−３５９
実施例３３５に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表１０２】
2009538341.tif 000170
【表１０３】
2009538341.tif 000171
【表１０４】
2009538341.tif 000172
【表１０５】
2009538341.tif 000173
【表１０６】
2009538341.tif 000174
【表１０７】
2009538341.tif 000175
【０２６４】
実施例３６０
１−（４−｛４−［６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化６８】
2009538341.tif 000176
実施例２０１に記載の方法を反復して、２−クロロ−６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、１−（４−｛４−［６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得る。
LCMS: 509 (M+H)+
【０２６５】
実施例３６１
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化６９】
2009538341.tif 000177
１−（４−｛４−［６−ジエトキシメチル−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（０．１７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２．８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ  ０．８ｍＬを周囲温度で加える。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１６０ｍｇの２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを黄色固体として得る。
LCMS: 435 (M+H)+.
【０２６６】
実施例３６２
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化７０】
2009538341.tif 000178
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して１５ｍｇの１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得る。
LCMS: 437.3 (M+H)+.
【０２６７】
実施例３６３
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化７１】
2009538341.tif 000179
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルイソシアニド（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で１．５時間加熱し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２１ｍｇの１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを淡褐色固体として得る。
LCMS:  474.2 (M+H)+.
【０２６８】
実施例３６４
１−｛４−［４−（７−（１−エチル−プロピル）−６−｛１−メトキシイミノ−エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【化７２】
2009538341.tif 000180
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、メトキシルアミンヒドロクロライド（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）混合物を、周囲温度で６時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して１２ｍｇの１−｛４−［４−（７−（１−エチル−プロピル）−６−｛１−メトキシイミノ−エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンを明黄色固体として得る。
LCMS: 464 (M+H)+.
【０２６９】
実施例３６５
１−｛４−［４−（７−（１−エチル−プロピル）−６−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【化７３】
2009538341.tif 000181
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、フルフリルアミン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１６時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの１−｛４−［４−（７−（１−エチル−プロピル）−６−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンを淡黄色固体として得る。
LCMS: 516.3 (M+H)+.
【０２７０】
実施例３６６−３７２
実施例３６５に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表１０８】
2009538341.tif 000182
【表１０９】
2009538341.tif 000183
【０２７１】
実施例３７３
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2009538341.tif 000184
２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、０．０７ｍＬ）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、真空下で濃縮して１３ｍｇの２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る。粗生成物をそのまま用いる。
LCMS: 282.2 (M+H)+.
【０２７２】
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１２．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．２ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、Xantphos（２．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、１００℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、８．６ｍｇの２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを淡白色固体として得る。
LCMS: 465.4 (M+H)+.
【０２７３】
実施例３７４
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化７５】
2009538341.tif 000185
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して１３．６ｍｇの２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得る。
LCMS: 451.4 (M+H)+.
【０２７４】
実施例３７５
７−（１−エチル−プロピル）−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化７６】
2009538341.tif 000186
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加える。反応混合物を３６時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して９．４ｍｇの７−（１−エチル−プロピル）−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得る。
LCMS: 409.4 (M+H)+.
【０２７５】
実施例３７６
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化７７】
2009538341.tif 000187
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．４４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）混合物に、３−ブチン−２−オール（０．１９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）、０．２３ｇの４−［２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブト−３−イン−２−オールを黄色油状物として得る。
LCMS: 268 (M+H)+.
【０２７６】
４−［２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブト−３−イン−２−オール（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ（４．３ｍＬ）を加える。反応混合物を１６時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）、０．１２ｇの１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノールを得る。
LCMS: 268 (M+H)+.
【０２７７】
実施例６５に記載の方法を反復して、１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノールを出発物質として用いて、１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得る。
LCMS: 451.4 (M+H)+.
【０２７８】
実施例３７７
１−［２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン
【化７８】
2009538341.tif 000188
１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノール（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間攪拌し、１０％  ＮａＳ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）、５８ｍｇの１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンを得る。
LCMS: 266 (M+H)+.
【０２７９】
実施例２０１に記載の方法を反復して、１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンを出発物質として用いて、１−［２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンを得る。
LCMS: 449.4 (M+H)+.
【０２８０】
実施例３７８
［７−（１−エチル−プロピル）−６−（１−メトキシ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【化７９】
2009538341.tif 000189
１−（４−｛４−［７−（１−エチル−プロピル）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加える。反応混合物を６０℃で２時間攪拌する。混合物を固相抽出カラム（吸着剤：ベンゼンスルホン酸）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（１：１：０．０５）で溶出させ、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して１０ｍｇの［７−（１−エチル−プロピル）−６−（１−メトキシ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンを得る。
LCMS: 423.4 (M+H)+.
【０２８１】
実施例３７９−３８２
実施例３７８に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表１１０】
2009538341.tif 000190
【０２８２】
実施例３８３
（７−シクロペンチル−６−イソプロペニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【化８０】
2009538341.tif 000191
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）シクロペンチルアミンをシクロペンチルアミンおよび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンから、実施例１３７に記載の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチルプロピル）アミンの製造方法と同様の方法を用いて製造する。
【０２８３】
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）シクロペンチルアミン（１ｇ、３．６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中塩化リチウム（１５３．７ｍｇ、３．６１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８８７．１２ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を脱気し、Ｎ２再充填する。パラジウム（ＩＩ）アセテート（４０．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回再充填する。３−ペンチン−２−オール（１．０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で５時間加熱する。ＬＣ−ＭＳ分析によって、出発物質の消失および位置異性体生成物対の形成が示された。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、水で希釈し、酢酸エチル  ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（３０％  酢酸エチル／７０％  ヘキサン）、１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノールを淡粉末として得る（１５０ｍｇ、１４．８％）。[M+H]+=280.07.
【０２８４】
１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノンを、実施例３７６の１−［２−クロロ−７−（１−エチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンの合成に記載の方法と同様の方法を用いて、１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノールのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン酸化によって製造する。[M+H]+=278.03.
【０２８５】
１−（２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノン（４０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３７．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２０．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を脱気し、窒素で３回バックフィルする。反応混合物を８０℃で２時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して１−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−シクロペンチル−５メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−エタノン（１６ｍｇ、２４％）を得る。[M+H]+=461.13.
【０２８６】
１−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−シクロペンチル−５メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−エタノン（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中２Ｍ、２ｍＬ）を滴下する。溶液を還流温度で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製して（７−シクロペンチル−６−イソプロペニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンのＴＨＦ塩を黄色固体として得る。[M+H]+=419.17.
【０２８７】
実施例３８４
７−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８１】
2009538341.tif 000192
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）シクロペンチルアミン（８ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．２３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート（３２４．６８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を脱気し、窒素で３回バックフィルする。メチル−２−ブチノエート（８．５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間加熱する。ＬＣ−ＭＳによって、２種類の位置異性体の形成および出発物質の残存が無いことが示された。室温に冷却後、溶液をセライトで濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（〜２０％  酢酸エチル／８０％ヘキサン）、２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る（２．１１ｇ、２５％）。[M+H]+=294.04.
【０２８８】
２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４．６６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．１４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Xantphos（２１．６７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合物を脱気し、窒素で３回バックフィルする。反応混合物を１００℃で４時間加熱する。水を加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解させる。白色固体が沈殿し、これを濾過して２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得て（３５ｍｇ、１７％）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[M+H]+=536.35.
【０２８９】
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下する。溶液を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、７−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルのＴＦＡ塩を黄色固体として得る（３２ｍｇ、７４％）。[M+H]+=436.2458.
【０２９０】
実施例３８５：
７−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【化８２】
2009538341.tif 000193
２−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを、実施例３８４の合成方法に記載のその位置異性体２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造について示す方法を用いて製造する。
【０２９１】
７−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを、２−クロロ−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、実施例３８４の７−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造について記載の方法と同様の方法を用いて製造する。[M+H]+=436.25.
【０２９２】
実施例３８６
［７−シクロペンチル−５−メチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化８３】
2009538341.tif 000194
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）（実施例３８４の合成方法に記載のとおり製造）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（７０ｍＬ）懸濁液に、水酸化リチウム（３９．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却させ、真空下で濃縮する。得られた溶液を飽和クエン酸水溶液を用いてｐＨ〜３に酸性化させる。溶液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を黄色固体として得る（１０５ｍｇ、５３％）。[M+H]+=522.3
【０２９３】
１２  ２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３０．９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４６．９７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸ヒドラジド（３４．０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２１μｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−｛６−［６−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る（１２０ｍｇ、７５．４％）。[M+H]+=578.32.
【０２９４】
４−｛６−［６−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−７−シクロペンチル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２０ｍＬ）の溶液を１２０℃で１時間加熱する。反応混合物を氷水槽中で冷水で希釈し、６Ｎ  水酸化ナトリウム溶液でｐＨ〜８に中和する。水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨで洗浄して［７−シクロペンチル−５−メチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを黄色固体として得る（２８ｍｇ）。メタノール溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、［７−シクロペンチル−５−メチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンのＴＦＡ塩を黄色固体として得る（２０ｍｇ）。[M+H]+=460.2572.
【０２９５】
実施例３８７−４０８を、実施例３８３−３８６の合成に記載の方法と同様の方法、およびアゾールヘテロ環の合成に用いられる通常の合成方法を用いて、出発物質を適当に選択して、製造する。
【表１１１】
2009538341.tif 000195
【表１１２】
2009538341.tif 000196
【表１１３】
2009538341.tif 000197
【表１１４】
2009538341.tif 000198
【表１１５】
2009538341.tif 000199
【表１１６】
2009538341.tif 000200
【０２９６】
実施例４０９
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化８４】
2009538341.tif 000201
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１−エチルプロピルアミン（１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を８時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：３）、１．５ｇの（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。
LCMS: 245.1 (M+H)+
【０２９７】
（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を周囲温度で加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨで０℃でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して０．５ｇの（２−クロロ−５−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
LCMS: 215.2 (M+H)+
【０２９８】
マイクロウェーブバイアルに粗（２−クロロ−５−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）、次に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加える。密封したバイアルおよびマイクロウェーブを１００℃で１０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：１）、０．３ｇの２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを得る。LCMS: 241.1 (M+H)+
【０２９９】
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１．６ｍＬ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）混合物に、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター内で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５２ｍｇの２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを褐色固体として得る。
LCMS: 424.2 (M+H)+
【０３００】
実施例４１０−４１８
実施例ｘ１に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、下記化合物を得る。
【表１１７】
2009538341.tif 000202
【表１１８】
2009538341.tif 000203
【表１１９】
2009538341.tif 000204
【０３０１】
実施例４１９
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化８５】
2009538341.tif 000205
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（２１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５０％分散液、２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１．５時間攪拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１０４ｍｇの２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを得る。粗生成物をそのまま使用する。
LCMS: 255.1 (M+H)+
【０３０２】
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１．６ｍＬ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）混合物に、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター内で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して５０ｍｇの２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを得る。
LCMS: 437.6 (M+H)+
【０３０３】
実施例４２０
９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化８６】
2009538341.tif 000206
実施例ｘ１１に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、９−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを得る。
LCMS: 409.5 (M+H)+
【０３０４】
実施例４２１
１−（４−｛４−［９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化８７】
2009538341.tif 000207
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（３．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．８８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を一晩攪拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：３）、０．３９ｇの２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリンを得る。
LCMS: 225.1 (M+H)+
【０３０５】
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１．６ｍＬ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）混合物に、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブリアクター内で密封し、１４０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４０ｍｇの１−（４−｛４−［９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得る。
LCMS: 407.5 (M+H)+
【０３０６】
実施例４２２
［９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
【化８８】
2009538341.tif 000208
実施例ｘ１３に記載の方法を反復して、適当な出発物質を用いて、［９−（１−エチル−プロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミンを得る。
LCMS: 379.5 (M+H)+
【０３０７】
下記実施例の化合物を、上記物質および方法を用いて製造した。
【表１２０】
2009538341.tif 000209
【表１２１】
2009538341.tif 000210
【表１２２】
2009538341.tif 000211
【表１２３】
2009538341.tif 000212
【表１２４】
2009538341.tif 000213
【表１２５】
2009538341.tif 000214
【表１２６】
2009538341.tif 000215
【表１２７】
2009538341.tif 000216
【表１２８】
2009538341.tif 000217
【表１２９】
2009538341.tif 000218
【表１３０】
2009538341.tif 000219
【表１３１】
2009538341.tif 000220
【表１３２】
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【表１３３】
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【表１３４】
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【０３０８】
生物学的活性
サイトカインおよびある増殖因子とそれらそれぞれの受容体の結合は、ＳＴＡＴファミリーのメンバーをリン酸化するＪａｎｕｓキナーゼの活性化を引き起こす。リン酸化されたＳＴＡＴ分子は２量体化し、核に移動し、そこでそれらはＤＮＡと結合し、応答遺伝子の転写を開始させる。サイトカイン／増殖因子の経路下流の阻害剤は、様々な適応症についての治療的潜在能力を有する。ＪＡＫ−３およびＪＡＫ−２の酵素アッセイによってＴ細胞選択的阻害剤を同定することが開発されている。両酵素のキナーゼドメインのＧＳＴ融合構造物を用いて、そしてビオチン化、チロシン含有ペプチドを基質として用いる。このペプチドの各キナーゼによるリン酸化を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＴ６６）をエネルギー供与体として、そしてストレプトアビジン−アロフィコシアニン結合体（ＳＡ−ＡＰＣ）をエネルギー受容体として用いて定量する。アッセイを３８４ウェルフォーマットにおいて確立する。
【０３０９】
ＪＡＫ  ＬＡＮＣＥ（商標）アッセイにおいて、ビオチニル化ペプチドを化合物およびＡＴＰとバッファー中でインキュベートする。ＪＡＫキナーゼの添加後、リン酸化反応が開始する。ＲＴでインキュベーションした後、反応をＥＤＴＡで停止させ、ストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよびユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体を加えて生成物を検出する。シグナルをEnVision Readerを用いて、Ｅｘｃ：３２０ｎｍ、Ｅｍ、供与体：６１５ｎｍおよびＥｍ、受容体：６６５ｎｍ、６０秒の遅延および１００秒の窓で時間分解法で測定する。
【０３１０】
これらのアッセイを用いて、本発明の化合物について得られたデータを表ＡおよびＢに示す。
【０３１１】
本発明の化合物のＣＤＫ４活性を試験するために、酵素が精製活性ＣＤＫ４／サイクリン−Ｄ１キナーゼ複合体であり、基質が精製網膜芽腫（Ｒｂ）タンパク質であるＥＬＩＳＡ利用アッセイを行うことができる。活性ＣＤＫ４／サイクリン−Ｄ１キナーゼ複合体はＲｂ基質をセリン７８０残基でリン酸化し、リン酸化されたＲｂ／Ｓ７８０はリン酸化部位に特異的な抗体によって検出される。ＣＤＫ４キナーゼ活性を阻害する化合物は、アッセイのシグナル出力を阻害する。このアッセイを用いて、本発明の化合物について得られたデータを表Ｃに示す。
【０３１２】
本発明の化合物のＣＤＫ２活性を試験するために、ＣＤＫ２アッセイは、酵素が精製活性ＣＤＫ２／サイクリン−Ａキナーゼ活性であり、基質がヒストンＨ１由来の合成ペプチドである蛍光偏光アッセイである。このアッセイはMolecular DevicesのＩＭＡＰ技術を利用する。活性ＣＤＫ２／サイクリン−Ａ複合体はペプチド基質をリン酸化し、これがＴＡＭＲＡタグと結合する。ＴＡＭＲＡタグと相互作用して高い蛍光偏光を誘導する金属含有分子によって、リン酸化部位を認識する。ＣＤＫ２キナーゼ活性を阻害する化合物は、アッセイの蛍光出力を阻害する。このアッセイを用いて、本発明の化合物について得られたデータを表Ｃに示す。
【０３１３】
ｐ−ｐＲｂ／Ｓ７８０ＥＬＩＳＡ細胞アッセイ
Maxisorpプレート（Nunc 442404）を、ＤＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で希釈した１μｇ／ｍＬ全リン酸化網膜芽腫タンパク質（ｐＲｂ）抗体（4H1 Cell Signaling 9309L）５０μｌで一晩コーティングする。翌日、プレートをＴＢＳＴ中Superblock（Pierce 37535）で１時間から一晩  −  その間に１回ブロックを交換して、ブロックする。細胞を５０−６０％コンフルエンシーで９６ウェルプレート（Corning 3585）に、１００μＬ完全培地（培地は胎児ウシ血清（Gibco 1600-044）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Gibco 25030）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco 15140-122）を含む）中に播種し、一晩湿潤チャンバー内で３７℃、５％  ＣＯ２で増殖させる。化合物（ＤＭＳＯ中）を培地で希釈して、１１０μＭから０．０２７μＭの濃度範囲の化合物の７点連続希釈シリーズを作成する。希釈化合物  １０μｌを細胞の最終濃度１０μＭから０．００２μＭでウェルに加える。細胞を２４時間、湿潤チャンバー内で３７℃、５％  ＣＯ２で試験する。化合物をインキュベーションした後、細胞を４０μＬ／ウェルの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５（Invitrogen 15567-027）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ（Promega V4221）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Gibco 15575-038）、６ｍＭ  ＥＧＴＡ（Fisher 02783-100）、１％  Nonidet P40（Fluka R02771））に溶解させる。プレートをTiterplateシェーカー（Labline model 4625）に５分間、４℃で設置して細胞を溶解させる。溶解させた後、細胞溶解物１０μｌをおよび１×  ＰＢＳ／１０％  Superblock（Gibco 10010およびPierce 37535）５０μｌを予めコーティングおよびブロックしたMaxisorpプレートに加え、室温で２時間、Oribtron Rotator II （Boekel Industries Model 260250）上で結合させる。プレートを１×  ＴＢＳＴ（Teknova T9201）で３回、Biostackを備えたBiotekプレート洗浄機で３回洗浄する。最後の洗浄液を吸引しない。最後の洗浄液をフリッキングおよびペーパータオルにプレートをタップして除去する。ｐｐＲｂＳ７８０抗体（Cell Signaling 9307L）を１×  ＰＢＳ／１０％ Superblock （Gibco 10010およびPierce 37535）で１：１０００に希釈し、５０μｌを各ウェルに加える。プレートを１時間、Oribtron Rotator II （Boekel Industries Model 260250）上でインキュベートする。プレートを上記の通り洗浄する。ヤギ抗ウサギＨＲＰ（Promega W401B）を１×  ＰＢＳ／１０％ Superblock （Gibco 10010およびPierce 37535）で１：２５００に希釈し、５０μｌを各ウェルに加える。プレートを３０分間Oribtron Rotator II上でインキュベートする。プレートを上記の通り洗浄する。Ultra TMB ELISA（Pierce 34028）５０μｌを各ウェルに加える。プレートを、青色が生じるまで５−２０分間インキュベートする。２Ｍ  硫酸（Mallinckrodt 2468-46）５０μｌを各ウェルに加えて反応を停止させる。各プレートについての４５０ｎｍでの吸収をSpectramax Plus （Molecular Devices）で読み取る。このアッセイの結果を表Ｅに要約する。
【０３１４】
ＢｒｄＵアッセイ
Roche Diagnosticの細胞増殖ＥＬＩＳＡ  ＢｒｄＵ（比色分析）キット（カタログ番号：11647229001, 9115 Hague Road, Indianapolis, IN 50414）をこのアッセイについて用いる。簡単に説明すると、細胞を９６ウェルプレートに５０−６０％のコンフルエンシーでＲＭＰＩ  １６４０培地中に播種する。翌日、細胞を所望の濃度範囲の化合物で処理し、２４時間、湿潤チャンバー内で３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。キットによって提供されるプロトコルにしたがって、細胞をＢｒｄＵ標識化試薬で２時間標識化し、FixDenat  ２００μｌで３０分間室温で固定する。抗−ＢｒｄＵ抗体  １００μｌを細胞に加え、２時間室温でインキュベートする。細胞を２００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、発色溶液１００μＬ／ウェルを加える。５−１０分インキュベーションした後、吸収を３７０ｎＭで、Spectramax Plus （Molecular Devices）を用いて読み取る。このアッセイの結果を表Ｅに要約する。
【０３１５】
表Ｅ
【表１３５】
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【表１３６】
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【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【０３１６】
均等
当業者は、常套未満の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの均等物を認識、または確認することができる。かかる均等物が特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【０３１７】
参照による取り込み
本明細書に記載の全ての特許、公表特許公表および他の文献の全体を、それらの全体について、参照により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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