(57)【要約】  生物活性作用剤の制御された放出のためのその作用剤を含む医療デバイスのミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティング並びにその製造及び使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングを含む医療デバイスであって、前記コーティングが生物活性作用剤を担持する細孔を含み、前記作用剤の制御放出プロファイルを提供する、医療デバイス。
【請求項２】
前記放出プロファイルが、細孔のサイズ分布、細孔のサイズ勾配、コーティングの厚さ、コーティング中の細孔の網目の屈曲、細孔の表面粗さ係数、又は細孔の内側若しくは外側表面上にある作用剤の吸着若しくは化学吸着ポテンシャル、トップコート、又はこれらの組合せから選択される因子に制御される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、約０．０１〜約０．５の範囲の細孔の体積分率を有する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、約０．０１〜約０．９９の範囲のマクロ細孔対ミクロ細孔の体積分率であるマクロ細孔及びミクロ細孔を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
前記細孔が、吸着又は化学吸着核を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記吸着又は化学吸着核が、フラーレン又は活性炭、ゼオライト、アルミノ−シリケート、炭酸カルシウム、クロム（Ｃｒ）、シリカ、アルミナ、チタニア、金（Ａｕ）又はマンガン（Ｍｎ）から選択される、請求項１に記載の前記医療デバイス。
【請求項７】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングの上部にトップコートをさらに含み、前記トップコートがポリマーを含む請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記作用剤が、微粒子ポリマーマトリックス又はマイクロカプセルに含まれている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、金属材料を含む、前記請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、無機マトリックスを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記無機マトリックスが、ヒドロキシアパタイト、ダーライト、ブラッシュ石、オクタカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、アルミナ、ジルコニア、チタニア、バイオグラス、カーバイド、タングステンカーバイド、酸化ニオブ、酸化イリジウム、炭素、又はその組合せから選択される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、鉄（Ｆｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、マンガン（Ｍｎ）、チタン（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ステンレス鋼、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニオブ（Ｎｂ）、銀（Ａｇ）、タンタル（Ｔｌ）、他の血管適合性金属、又はこれらの組合せから選択される金属材料をさらに含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
ポリマーコーティングの１つ又は複数の層をさらに含む、請求項１に記載の前記医療デバイス。
【請求項１４】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、吸収性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
前記ポリマーコーティング層及びセラミック、金属又はガラス質のコーティングが、多層の構築体を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
前記作用剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、そのプロドラッグ、そのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、並びにその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
ステントである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
生物活性作用剤をその中に担持する細孔を含むミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングを含む医療デバイスを形成する方法であって、
マクロ細孔及び／又はミクロ細孔を含む多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングを形成するステップと、
生物活性作用剤を前記細孔に担持するステップと
を含む方法。
【請求項１９】
前記担持が、
前記作用剤及び溶媒を含む溶液を提供するステップと、
前記溶液を前記細孔に強制的に導入するステップと、
前記溶媒を除去するステップと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記強制的導入が、加圧又は真空侵入によるものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記担持が、
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングを作用剤の溶融溶液又は作用剤のわずかな溶媒との溶液に接触させるステップと、
真空を前記コーティング及び前記溶融溶液に適用し、前記溶融溶液が前記細孔に侵入することを可能にするステップと、
不活性ガスを用いて前記真空を解除するステップと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記担持がイオン交換法により生物活性作用剤を細孔に担持させることを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記担持が、
前記作用剤を含む溶液を提供するステップと、
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングを溶液に接触させるステップと、
前記生物活性作用剤が細孔中に拡散することを可能にするステップと
を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記生物活性作用剤が、水素結合、ファン・デル・ワールス相互作用、又はアフィニティー相互作用から選択される力により細孔のマトリックスに結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記担持が、前記ミクロ前記多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの形成に用いたポロゲン相により残された細孔中の生物活性作用剤を担持することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、約０．０１〜約０．５の範囲の細孔の体積分率を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、約０．０１〜約０．９９の範囲のマクロ細孔対ミクロ細孔の分率であるマクロ細孔及びミクロ細孔を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記細孔が、吸着又は化学吸着核を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
吸着又は化学吸着核が、フラーレン又は活性炭、ゼオライト、アルミノ−シリケート、炭酸カルシウム、クロム（Ｃｒ）、シリカ、アルミナ、チタニア、金（Ａｕ）又はマンガン（Ｍｎ）から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、鉄（Ｆｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、マンガン（Ｍｎ）、チタン（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ステンレス鋼、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニオブ（Ｎｂ）、銀（Ａｇ）、タンタル（Ｔｌ）、他の血管適合性金属、又はこれらの組合せから選択される金属材料をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングの上部にポリマーを含むトップコートを形成することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記作用剤が、微粒子ポリマーマトリックス又はマイクロカプセルに含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、金属材料を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記セラミック、金属又はガラス質のコーティングが、無機マトリックスを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
前記無機マトリックスが、ヒドロキシアパタイト、ダーライト、ブラッシュ石、オクタカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、アルミナ、ジルコニア、チタニア、バイオグラス、カーバイド、タングステンカーバイド、酸化ニオブ、酸化イリジウム、炭素、又はその組合せから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
前記作用剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、そのプロドラッグ、コドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、並びにその組合せから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記医療デバイスが、ステントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３８】
患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片に対する吻合部増殖、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞症、及びその組合せから構成される群から選択される、請求項１に記載の前記医療デバイスを前記患者に埋め込むことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、一般的に、薬物放出血管用ステントなどの医療デバイス上のミクロ多孔性コーティングに関する。
【０００２】
［現状技術の説明］
ステントは、血管状態の機械的介入だけでなく生物学的治療を提供するための手段としても使用されている。機械的介入として、ステントは、足場として作用し、物理的に開いたままに保つように、所望であればこの通路の壁を拡げるように機能する。通常、ステントは、圧縮できるので、カテーテルを介して小さな血管を通して挿入でき、所望の位置に着くと、より大きい直径に拡げることができる。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）法に適用されたステントを開示している特許文献の例には、Ｐａｌｍａｚの米国特許第４７３３６６５号明細書、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏの米国特許第４８００８８２号明細書、及びＷｉｋｔｏｒの米国特許第４８８６０６２号明細書で例示されたステントが挙げられる。
【０００３】
生物学的治療は、このステントに薬物を添加することにより実現できる。薬物添加ステントは、病変部位で治療物質の局所投与を提供する。有効濃度を治療部位に対して提供するためには、このような薬物の全身投与は、患者に対して有害又は有毒な副作用を生ずることが多い。局所送達は、全身投与量に比較して薬物のより少ない総量が投与されるが、特定部位では濃厚であるので好ましい治療方法である。したがって、局所送達では、副作用が減少し、より好ましい結果が得られる。
【０００４】
多くの患者、特に糖尿病患者では、ステントが使用可能な病変は、広範囲な血管性疾患の病核症状である。薬剤送達ステントの出現により、治療病変の再狭窄からの緩和をもたらしたが、局所血管性疾患の進行はそのままになっている。さらに、現状では、大多数の薬剤送達系は、疎水性薬剤用である。３０日ぐらいの期間をかけて放出を制御すべきである系に対して、親水性生物活性作用剤の４０％超が最初の２４時間内で放出する初期バーストなしに、親水性生物活性作用剤の制御放出を制御することはより難しい。いくつかの系は、親水性及び疎水性領域を有するブロックコポリマーを使用し、これらは、理論上は、合成することにより親水性薬剤を内部に組み込み、次いでこの薬剤のポリマー担体からの放出を制御することに役立つことができる。しかし、このポリマー及びこの親水性薬剤の双方がコーティング溶液に相容性である系を開発することは難しい。親水性薬剤は、水を吸引し、コーティング内部に相当な浸透圧を生じさせることができる。このことが、バースト放出に寄与するので、この系は浸透圧及びステント拡張からの機械的ひずみに対応するために充分に強固でなければならない。他の課題には、ブロックコポリマーコーティングの親水性薬剤との起こり得る相分離及びこのようなコーティングの限られた機械的完全性が挙げられる。
【０００５】
下記の実施形態では、上記で確認された問題が取り組まれている。
【０００６】
［概要］
本発明は、医療デバイス上に、耐久性であり又は吸収性である、ミクロ多孔性セラミックの、金属の又はガラス質のコーティングを提供する。この細孔は、親水性又は疎水性であってもよい薬剤などの作用剤を担持することができる。この作用剤は、低分子量の薬剤又は生物学的製剤（例えば、タンパク質又はペプチド）であってもよい。いくつかの実施形態では、このミクロ多孔性コーティングは、この薬剤の初期バースト放出をさらに制御又は制限できるトップコートを含むことができる。このトップコートは、吸収性又は耐久性であってもよい。以下で想定した医療デバイスには、それだけに限定しようとする意図はないが、ヒト又は動物の患者に埋め込むことができる任意の適切な医療用基材を含む埋込式デバイスが挙げられることを理解されたい。
【０００７】
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの中に生物活性作用剤のいくつかの例には、それだけに限らないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、生物活性ＲＧＤ若しくは環状ＲＧＤ、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕獲抗体、プロヒーリングドラッグ、そのプロドラッグ、そのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、又はその組合せを挙げることができる。
【０００８】
本明細書に記載の医療デバイスを使用して、血管病状などの疾患を治療、予防、又は改善することができる。いくつかの典型的疾患には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離若しくは穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片に対する吻合部増殖、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞症、又はその組合せがある。
【０００９】
［詳細な説明］
本発明は、医療デバイス上に、耐久性又は吸収性であるミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングを提供する。この細孔は、親水性又は疎水性であってもよい薬剤などの作用剤を担持することができる。この作用剤は、低分子量薬剤又は生物学的製剤（例えば、タンパク質又はペプチド）であってもよい。いくつかの実施形態では、このミクロ多孔性コーティングは、薬剤の初期バースト放出をさらに制御又は制限できるトップコートを含むことができる。トップコートは、吸収性又は耐久性であってもよい。以下で想定した医療デバイスには、それだけに限定しようとする意図はないが、ヒト又は動物の患者に埋め込むことができる任意の適切な医療用基材を含む埋込式デバイスが挙げられることを理解されたい。
【００１０】
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティング中の生物活性作用剤のいくつかの例には、それだけに限らないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エべロリムス）、４０−Ｏ−３−（ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロべタゾール、生物活性ＲＧＤ若しくは環状ＲＧＤ、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕獲抗体、プロヒーリングドラッグ、そのプロドラッグ、そのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、又はその組合せを挙げることができる。
【００１１】
本明細書に記載の医療デバイスを使用して、血管病状などの疾患の治療、予防、改善ができる。いくつかの例示的な疾患には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離若しくは穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片に対する吻合部増殖、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞症、又はその組合せがある。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「セラミック」又は「ガラス質」には、無機材料又は無機材料の組合せを含む無機マトリックス又はマトリックスから形成されるコーティングが含まれる。このような無機材料は、例えば、ヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム、ダーライト、ブラッシュ石、オクタカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、アルミナ、ジルコニア、チタニア、バイオグラス、カーバイド、タングステンカーバイド、酸化ニオブ、酸化イリジウム、炭素、バイオグラス、タングステンカーバイドなどのカーバイド、鉄、亜鉛、マグネシウム、又はその合金から主としてなる生分解性金属の多孔性マトリックスであってもよい任意の生体適合性無機材料であってもよい。コーティング中に含むことができるバイオグラスには、例えば、Ｂｉｏｇｌａｓｓ４５Ｓ５、Ｂｉｏｇｌａｓｓ４５Ｓ５Ｆ、Ｂｉｏｇｌａｓｓ４５Ｓ５．４Ｆ、Ｂｉｏｇｌａｓｓ４０Ｓ５Ｂ５、Ｂｉｏｇｌａｓｓ５２Ｓ４．６、Ｂｉｏｇｌａｓｓ５５Ｓ４．３、Ｃｅｒａｖｉｔａｌ  ＫＧＣ、Ｃｅｒａｖｉｔａｌ  ＫＧＳ、Ｃｅｒａｖｉｔａｌ  Ｋｇｙ２１３、Ａ−Ｗ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｅｒａｍｉｃ、ＭＢ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｅｒａｍｉｃ、Ｂｉｏｇｌａｓｓｅｓ、並びにＳｉＯ２／ＮａＯ２／ＣａＯ／Ｐ２Ｏ５の組成物が挙げられる。
【００１３】
用語「ミクロ多孔性」は、約２０ｎｍ〜５００μｍ超、例えば、約５０ｎｍ〜約１μｍ又は１μｍ超〜約１００μｍの範囲のサイズの細孔を有するコーティングの特性を指す。
【００１４】
いくつかの実施形態では、このガラス質又はセラミックコーティングは、鉄（Ｆｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、マンガン（Ｍｎ）、チタニウム（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ステンレス鋼、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニオブ（Ｎｂ）、銀（Ａｇ）、タンタル（Ｔｌ）、他の血管適合性金属、又はこれらの組合せなどの金属又は金属繊維を含むことができる。
【００１５】
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの形成方法
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングは、種々の確立した方法又は製法を用いて形成できる。このような製法には、プラズマスプレー法、ゾルゲル法、スパッタ法、固相焼結法、液相焼結法、化学蒸着法、電気化学の、電気詠動法、沈澱法、及び水溶性塩などコーティング内部での粒子の溶解法が挙げられる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、このセラミック、金属又はガラス質のコーティングを形成する方法は、セラミック又はガラス質の材料を医療デバイス（例えば、ステント）上に沈澱させ、セラミック、金属又はガラス質のコーティングの層を医療デバイス上に形成することにより、形成することができる。例えば、このような沈澱法は、医療デバイスをセラミック又はガラス質の材料を形成する塩、酸又は塩基を含む溶液中に配置し、セラミック又はガラス質材料を形成させるために作用剤をこの溶液に加えることにより行うことができる。こうして、形成したセラミック又はガラス質の材料は、医療デバイス上に層を形成できる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、セラミック、金属又はガラス質のコーティングを形成する方法は、蒸着法であってもよい。プラズマスプレー法では、セラミックパウダーを、キャリアガス気流中に懸濁させる。この気流を２つの電極の間に流す。高電圧の印加によりこの２つの電極の間に電気アークが形成される。このような蒸着法は、例えば、Ｗｏｌｋｅ，Ｊ．Ｇ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｐｒａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １：７５−８２（１９９２）に記載されている。
【００１８】
いくつかの実施形態では、セラミックのコーティング又はガラス質のコーティングを形成する方法は、合成により行うことができる。例えば、この合成はガラススピノーダル分解によって実現でき、成分の１種が腐食除去される又は熱分解（ｐｙｒｏｌｉｚｅｄ）される相分離セラミックを生成する。この方法では、ＳｉＯ２、Ｈ３ＢＯ３及びＮａＣＯ３は、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ２−ＳｉＯ２ベ−スのホウケイ酸ガラスを製造するために使用される典型的な成分である。Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ２に富む相及びＳｉＯ２に富む相を熱処理して得る場合、均質に形成した部分又はコーティングは、スピノーダル分解を受ける。非シリカ相を、熱湯又は酸性溶液を用いて腐食除去し、シリカに富む多孔性部分又はコーティングを得ることができる。
【００１９】
多孔性は、例えば、焼結であってもよい、種々の技法により作ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、マグネシウム粒子のスラリーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などのポリマー（樹脂）のバインダーを有するコーティングとして適用される。塗布及び乾燥後、このコーティングをマグネシウムの融点近くまで加熱して、この粒子を一緒に焼結し、バインダーを焼却し、この粒子間の空隙を残すことができる。いくつかの実施形態では、この細孔は、コーティング工程中にポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）相を使用することにより形成できる。ポロゲンは、多くの場合、粒子形態で添加され、コーティングを多孔性に形成した後、除去される不活性材料である。例えば、ポロゲンは、セラミック又はガラス質材料の合成、蒸着、沈澱、又は焼結の前又は間、含むことができる。例えば、ゾルゲル法の一部分として、トリエチルホスファイト及び硝酸カルシウムなどの材料は、アルコール／水溶媒中でポリマー（樹脂）（ＰＬＬＡなど）のナノ粒子と結合し、ホスフェートは部分的に加水分解ができる。この溶液を、次いでエアロゾル化し、ステント上に塗布できる。溶媒を除去するために乾燥後、コーティングを燃焼（例えば、５００℃で）し、カルシウムホスフェートセラミックを焼結し、樹脂ポロゲンを熱分解し、細孔を残すことができる。
【００２０】
ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの中に担持した作用剤又は薬剤の放出は、細孔のサイズ及び分布を制御することにより、制御することができる。いくつかの実施形態では、細孔は、サイズ勾配を有することができる。このようなサイズ勾配は、コーティングの深さを増せばより小さくなる細孔サイズを生ずることができる、又はその逆である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、作用剤の放出は、細孔であるコーティングの体積分率を制御することにより、制御することができる。例えば、細孔のより大きい体積分率を有するコーティングは、作用剤若しくは薬剤のより速い放出速度を有することができる、又はその逆である。いくつかの実施形態では、多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングは、約０．０１〜約０．５の間、例えば、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、及び約０．４の範囲の細孔の体積分率を有することができる。いくつかの実施形態では、コーティング中の細孔の体積分率は、０．５を超えることができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、コーティング上に担持される作用剤又は薬剤の放出は、多孔性コーティングの厚さを変化させることにより制御できる。概して、多孔性コーティングが厚いほど、コーティングからの作用剤の放出は遅くなる。多孔性コーティングの厚さは、より厚い多孔性コーティングがより大きい薬剤担持量を有することできるので、作用剤の担持容量に影響を及ぼしもする。いくつかの実施形態では、セラミック、金属又はガラス質のコーティングの厚さは、約０．１μｍ〜約１００μｍ、例えば、約０．２μｍ〜約２０μｍの範囲にすることができる。
【００２３】
薬剤の放出は、細孔の屈曲を制御することによっても影響又は制御されることができる。例えば、細孔は、その中に担持された作用剤に対する様々な放出特性を有するために、様々な形状又は形に形成できる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ミクロ多孔性コーティングは、マクロ細孔対ミクロ細孔の様々な分率を有することができる。このようなマクロ細孔対ミクロ細孔の分率（マクロ／ミクロ）は、約０．０１〜約０．９９の範囲、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７又は約０．８にわたることができる。本明細書で使用する場合、マクロ細孔は、１μｍ超のサイズを有する細孔を指し、ミクロ細孔は、約２０ｎｍ〜約１μｍの範囲にわたるサイズを有する細孔を指す。マクロ細孔のより高い分率を有するコーティングは、その中に担持される作用剤のより速い放出速度を有することができる、又はその逆である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載のコーティングの細孔内部に担持された作用剤の放出は、細孔の内側と外側の両側の表面上にある作用剤の吸着ポテンシャル又は化学吸着ポテンシャルを変化させることにより制御できる。セラミック、金属又はガラス質のコーティングの中の細孔表面は、概して、極性又はイオン性及び本来は親水性であり、ヒドロキシル基を有することができる。それ故に、極性基及び／又はイオン性基を有する作用剤は、細孔表面に対してより高い吸着ポテンシャルを有することができ、この作用剤のセラミック、金属又はガラス質のコーティングからのより遅い放出をもたらす。当業者は、作用剤の化学的性質及び物理的性質に従い、細孔内部担持される作用剤の相対的放出速度を決定できる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングは、その中に担持される作用剤の放出を制御するために、細孔内部に様々な表面粗さ係数を有する細孔を有することができる。相対的に言えば、より平滑な表面を有する細孔が、作用剤のより速い放出を可能にすることができるのに対し、より粗い表面を有する細孔は、その中に担持される作用剤のよりゆっくりとした放出を可能にすることができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、細孔中の作用剤の放出は、ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの細孔構造内部の担持吸着又は化学吸着核により制御できる。本明細書に記載の多孔性コーティング中の細孔は、作用剤のコーティングからの放出を制限する（低減する）ために作用剤のための吸着又は化学吸着の核（ｎｉｄｕｓ）を担持できる。本明細書で使用する場合、用語「核（複数）」又は「核（単数）」は、細孔内部に担持されている作用剤が吸収される化学薬品又は材料を指す。このような核の化学薬品は、例えば、フラーレン又は活性炭、ゼオライト、アルミノシリケート、陶土、クロム（Ｃｒ）、シリカ、アルミナ、チタニア、金（Ａｕ）又はマンガン（Ｍｎ）、炭酸カルシウム或いはこれらの組合せであってもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコーティング中の細孔内部に担持される作用剤の放出は、律速性薄膜ポリマートップコートを用いて制御できる。このようなトップコートは、分解性又は生耐久性（ｂｉｏｄｕｒａｂｌｅ）であってもよいポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、トップコートには、約２５μｇ〜約２００μｇのポリマーを含むことができる。トップコートを形成する典型的なポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（ビニリデンフルオライド−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＣＤＦ−ＨＥＰ）、ポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、又はその組合せであってもよい。トップコートを形成する有用な他のポリマーを下に記載する。いくつかの実施形態では、トップコートは、生体用有益材料を含むことができる。生体用有益材料とは、全て医薬活性剤の放出に依存することなく、非汚染性、血液適合性、非血栓活性、又は抗炎症性であることにより粒子又はデバイスの生体適合性を高める材料である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコーティングの中の細孔内部に担持される作用剤は、ミクロ粒子又はナノ粒子のポリマーマトリックスの中に含まれても又はポリマーから形成されるマイクロカプセル内部に被包されてもよい。このようなポリマーは、分解性又は生耐久性であってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（ビニリデンフルオライド−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、又はその組合せであってもよい。トップコートの形成に有用な他のポリマーを、下に記載する。ポリマーマトリックス又はポリマーマイクロカプセルは、本明細書に記載のミクロ多孔性コーティングの細孔内部に担持できるサイズに形成できる。作用剤の放出は、少なくとも２つの因子、すなわち、（１）微粒子ポリマーマトリックス又は微粒子ポリマーカプセルのミクロ多孔性コーティングからの放出速度、及び（２）作用剤のポリマーマトリックス又はポリマーカプセルからの放出速度により制御できる。ミクロ多孔性コーティング上のトップコートは、任意であるが、疎水性及び／又は親水性作用剤のさらなる放出速度制御を提供できる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティング中に含まれる作用剤の放出は、セラミック、金属又はガラス質のコーティングの吸収速度の制御により、さらに制御することができる。コーティングの吸収速度は、種々の因子により制御できる。例えば、コーティングの化学的組成は、ある量の金属材料を組み込むことにより変更又は調整できる。このような金属材料には、例えば、鉄（Ｆｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、マンガン（Ｍｎ）、チタニウム（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ステンレス鋼、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニオブ（Ｎｂ）、銀（Ａｇ）、タンタル（Ｔｌ）、他の血管適合性金属、又は一般に組合せであってもよい。いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、生分解性ポリマー材料を含むことができる。このようなポリマー材料には、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エステルアミド）、又は下に記載の他の分解性ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、ミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの吸収は、多層配列におけるポリマー及びセラミック及び／又はガラス質のコーティングを含むコーティング配列により制御できる。ポリマーは、分解性又は耐久性であってもよい。ポリマーの分解性は、セラミック、金属又はガラス質のコーティングの吸収を促進又はスピードアップできる。ポリマーが耐久性である場合、ポリマー層は、セラミック、金属又はガラス質のコーティングの吸収を阻害し、遅らせることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコーティングの細孔内部に担持されている作用剤の放出速度は、コーティング形成における工程パラメーターによりさらに制御できる。このようなパラメーターには、例えば、温度、圧力、湿度、又は溶媒環境が挙げられる。
【００３２】
作用剤の担持
作用剤は、種々の確立した方法又は手順により、本明細書に記載のセラミック、金属又はガラス質の細孔内部に担持できる。例えば、作用剤は、ポロゲン相をセラミック、金属又はガラス質のコーティングの形成工程中に除去した後、担持できる。上記のこのようなポロゲン相は、セラミック若しくはガラス質材料の合成、セラミック若しくはガラス質材料の医療デバイス表面上への堆積、セラミック若しくはガラス質材料の医療デバイス表面上への沈澱、又はセラミック若しくはガラス質のミクロ多孔性コーティングの焼結に使用できる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、作用剤は、物理的手段の助けにより細孔の中に担持できる。例えば、飽和溶液又は不飽和溶液であってもよい薬剤溶液は、加圧を用いるか又はステントを真空下（真空侵入）で最初に調整するかにより、強制的にセラミック、金属又はガラス質のコーティングの細孔に導入することができる。セラミックが一度担持されると、溶媒を、例えば、蒸発により除去し、薬剤をミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの細孔内部に残すことができる。圧力は、約３０ｐｓｉ〜約２０００ｐｓｉの間の範囲であってもよい。圧力は、広範囲を有することができ、細孔のサイズ、細孔表面と溶液との界面特性並びに活性を含有する溶液粘度に依存する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、作用剤が必須熱安定性を有する場合、コーティングは、非希釈作用剤（例えば、薬剤）の溶融溶液に接触させることができ、次いで真空を系に適用することができる。薬剤がセラミック又はガラス質のコーティングの細孔に浸透した後、真空は不活性ガスで解除できる。いくつかの実施形態では、溶融薬剤は、安定性を保つために不活性ガス中に保存しておいてもよい。多孔性セラミックコーティングを、溶融した作用剤に浸し、細孔を薬剤で担持する。担持が完全であることを保証するために、担持に加圧が必要な場合と必要ではない場合がある。いくつかの実施形態では、これらの実施形態に記載の担持は、作用剤とわずかな溶媒との加熱溶液で実現できる。本明細書で使用する場合、わずかな溶媒とは、約０％〜約１０％の範囲の溶媒含有量を指す。
【００３５】
いくつかの実施形態では、セラミック、金属又はガラス質のコーティング中の細孔は、イオン交換特性を有することができる。作用剤がイオン性であれば、作用剤は、イオン交換法により細孔内部に担持できる。例えば、薬剤溶液は、多孔性コーティングに接触させることができる。この薬剤は、次いで、より良好なイオン相互作用により、又はセラミック、金属若しくはガラス質のコーティング中の細孔の表面上に最初に存在する対イオンを選択的に除去することにより細孔内部にイオン的に担持することができる。イオン交換法は、当業界で充分に確立している。当業者は、イオン性作用剤をセラミック、金属又はガラス質のコーティング中の細孔中に担持するためにイオン交換を容易に行うことができる。
【００３６】
いくつかのさらなる実施形態では、作用剤は、セラミック、金属又はガラス質のコーティング中の細孔中に拡散できる。作用剤は、水素結合、ファン・デル・ワールス相互作用、又は似たもの同士の相互作用などのアフィニティー相互作用などの力により、セラミック、金属又はガラス質のコーティング中の細孔のマトリックスに次いで結合できる。細孔を、以前に記載した技法のいずれかにより活性作用剤の溶液により浸透できる。次いで、活性作用剤は、ｐＨの変化、温度の変化、イオン強度の変化、又は活性作用剤を沈澱させる特定の作用剤の添加により細孔内部で沈澱できる。
【００３７】
生物活性作用剤
本明細書に記載のミクロ多孔性セラミック、金属又はガラス質のコーティングの細孔中に担持できる作用剤は、治薬剤、予防剤、又は診断剤であってもよい。これらの作用剤は、抗増殖性又は抗炎症性を有することができ又は抗腫瘍性、坑血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、坑血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、抗線維化性、及び抗酸化性などの他の特性を有することができる。作用剤は、平滑筋細胞増殖を妨げる、細胞増殖抑制剤、ＮＯ放出剤又は発生剤などの内皮細胞の治療を促進する作用剤、内皮前駆細胞を引きつける作用剤、内皮細胞（例えば、ＣＮＰ、ＡＮＰ、若しくはＢＮＰペプチド又はＲＧＤ若しくはｃＲＧＤペプチドなどのナトリウム排泄増加ペプチド）の付着、移動又は増殖を促進する作用剤などのであってもよい。適切な治療剤及び予防剤の例には、無機及び有機合成化合物、タンパク質とペプチド、多糖と他の糖類、脂質、並びに治療、予防又は診断活性を有するＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が挙げられる。生物活性作用剤のいくつかの他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子などの血栓溶解剤、免疫付与用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アプタマー、リボザイム並びに遺伝子治療に使用するレトロウィルスベクターが挙げられる。抗増殖剤の例には、ラパマイシンとその官能性又は構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその官能性又は構造誘導体、パクリタキセル及びその官能性及び構造誘導体が挙げられる。ラパマイシンの誘導体の例には、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが挙げられる。抗新生物剤及び／又は抗有糸分裂剤の例には、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシンヒドロクロライド（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ  Ｎ．Ｊ．からのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤の例には、ナトリウムへパリン、低分子量へパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン並びにプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗ヒトロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプターアンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール降下薬、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的な抗体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、種々のビタミンなどの栄養補助食品、及びその組合せが挙げられる。ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、モメタゾン、又はその組合せが挙げられる。細胞増殖抑制物質の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ，．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー薬の例には、ペミロラストカリウムが挙げられる。適切であり得る他の治療物質又は作用剤には、α−インターフェロン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、生物活性ＲＧＤ、ＳＩＫＶＡＶペプチド、ｃＡＮＰ又はｃＧＭＰペプチドなの上昇剤、及び遺伝子組換え内皮細胞が挙げられる。前述の物質は、プロドラッグ又はそのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の形態でも使用できる。前述の物質には、その代謝産物及び／又は代謝産物のプロドラッグも挙げられる。前述の物質は、例としてリストされており、限定する意味はない。現在入手されている又は将来開発できる他の活性剤は、等しく適用される。
【００３８】
好ましい治療効果をもたらすために必要とされる生物活性作用剤の用量又は濃度は、生物活性作用剤が毒性効果をもたらす濃度未満であり、かつ非治療的濃度よりも高くあるべきである。生物活性作用剤の用量及び濃度は、患者の特定の環境、外傷の性質、所望の治療の性質、投与成分が血管部位で存在する時間、並びに他の活性成分を使用する場合、この物質の性質及びタイプ又は物質の組合せ等の因子に依存してよい。治療的に効果的な用量は、適切な動物モデル系の血管に注入することにより、作用剤及びその効果を検出するために免疫組織化学、蛍光性若しくは電子顕微鏡法を使用することにより、又は適切なインビトロ実験を行うことにより、実験的に決定できる。用量を決定するための標準的な薬理学試験手順は、当業者により理解されている。
【００３９】
生体適合性ポリマー
本明細書で使用できる生体適合性ポリマーは、生分解性（生体内分解性又は生体吸吸性又は両方）又は非生分解性であってもよく、親水性又は疎水性であってもよい。代表的な生体適合性ポリマーには、それだけに限らないが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシへプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）並びに本明細書に記載の３−ヒドロキシアルカノエート若しくは４−ヒドロキシアルカノエートモノマー又はそのブレンドのいずれかを含むコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）並びにその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン並びにエチレンαオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリビニルクロライドなどのハロゲン化ビニルポリマー並びにコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリビニリデンクロライドなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレンメチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマーなどのビニルモノマー同志及びビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、ＡＢＳ樹脂並びにエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ナイロン６６及びポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカ−ボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピル−メタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブ���レート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド−コ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ）），ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリマー、コリンを含有するホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミドなどのヒドロキシル保持モノマーのポリマー及びコポリマー、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）を含有するメタアクリレートポリマー、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタアクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのカルボン酸保持モノマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、へパリン、へパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチン、エラスチンタンパク質模倣剤などの分子、又はその組合せが挙げられる。エラスチンタンパク質模倣剤のいくつかの例には、（ＬＧＧＶＧ）ｎ、（ＶＰＧＶＧ）ｎ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、又は合成バイオ模倣剤ポリ（Ｌ−グルタメート）−ｂ−ポリ（２−アクリロイルエチルラクトシド）−ｂ−ポリ（ｌ−グルタメート）トリブロックコポリマーが挙げられる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（メトキシエチルアクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ジヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリメタクリルアミド、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ニトロセルロース、ポリ（エステルアミドベンジル）、コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］０．２５｝（ＰＥＡ−Ｂｚ）、コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン−４−アミノ−ＴＥＭＰＯアミド］０．２５｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、ポリ（ビニリデンフルオライド−コ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（ビニリデンフルオライド）（ＰＶＤＦ）、及びＴｅｆｌｏｎ（商標）（ポリテトラフルオロエチレン）、などのフッ素化ポリマー、エラスチン模倣タンパク質ポリマーなどのバイオポリマー、星形若しくは超分岐ＳＩＢＳ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）、又はその組合せであってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーがコポリマーの場合、ポリマーは、例えば、ジ−、トリ−、テトラ−、又はオリゴブロックコポリマー又はランダムコポリマーであり得るブロックコポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーはまた、星形ポリマーなどの分岐ポリマーであってもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の特徴を有するコーティングは、前述のポリマーのいずれも含まなくてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）と、それぞれ置き換えて使用できる。
【００４３】
生体用有益材料
本発明で使用できる生体用有益材料は、ポリマー材料又は非ポリマー材料であってもよい。生体用有益材料は、好ましくは非毒性、非抗原性又は非免疫原性である。
【００４４】
代表的な生体用有益材料には、それだけに限らないが、ポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）などのポリエーテル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミドなどのヒドロキシル保持モノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）並びにｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、ＭＰＣとのメタクリレートコポリマー、メタクリロイルスルフォベタイン、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）などのカルボン酸保持モノマー、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）を含むコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のフラグメント並びに誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント並びに誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチン、キトサン、アルギネート、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）などの分子、並びにその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコーティングは、前述のポリマーのいずれかを含まなくてもよい。用語ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、柔軟性ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを指す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧ及びＰＢＴ（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）などのセグメントを有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマーを含むことが意図される。
【００４５】
好ましい実施形態では、生体用有益材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリアルキレンオキシドなどのポリエーテルであってもよい。
【００４６】
埋込式デバイスの例
本明細書で使用する場合、埋込式デバイスは、ヒト又は動物の患者に埋め込むことができる任意の適切な医療用基材であってもよい。このような埋込式デバイスの例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、及び心内膜リード線（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡから入手できるＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）、吻合部デバイス及び連結デバイス、ねじ、背椎用埋込物などの整形外科用埋込物、電気刺激デバイスが挙げられる。デバイスの基底構造は、実質的には任意のデザインであってもよい。デバイスは、それだけに限らないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はその組合せなどの金属材料又は合金から作られてもよい。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．，Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手できるコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％コバルト、３５％ニッケル、２０％クロム及び１０％モリブデンで構成される。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％コバルト、２０％ニッケル、２０％クロム、及び１０％モリブデンから構成される。生体吸収性又は生体安定性ポリマーで作られているデバイスは、本発明の実施形態でも使用できる。
【００４７】
使用方法
本発明の実施形態によれば、作用剤は、医療デバイス（例えば、ステント）の送達と拡張（ステントの場合に）の間又はその後、そのデバイスから放出でき、所望の速度で及び埋込み部位で所定の継続時間の間、放出できる。
【００４８】
医療デバイスは、ステントであることが好ましい。本明細書に記載のステントは、胆管、食道、気管／気管支及び他の生物学的通路での腫瘍により生ずる閉塞の治療を、例として含む種々の医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、脂質沈着、単核細胞若しくはマクロファージ侵入、又は不正内皮若しくはその組合せにより生じる血管系の病的部位、或いは平滑筋細胞の異常又は不適合な移動及び増殖、血栓症並びに再狭窄により生ずる血管の閉塞部位を治療するために特に有用である。ステントは、動脈と静脈の両方の血管に広く配置できる。代表的な部位の例には、腸骨動脈、腎動脈、頸動脈、及び冠動脈が挙げられる。
【００４９】
ステントの埋込みのためには、ステント治療の適切な位置を決定するために、最初に血管造影図を撮る。Ｘ線写真を撮るとき、通常、動脈又は静脈に挿入したカテーテルを通して放射線不透過性造影剤を注入することにより血管造影図を撮る。ガイドワイヤーを、次いで病変部又は治療の予定部位に前進させる。折り畳んだ形状のステントの通路への挿入を可能にする送達カテーテルがガイドワイヤーに沿って通される。送達カテーテルは、経皮的に又は外科手術により大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入され、透視下で血管系を通してカテーテルを操縦することにより適切な血管の中を前進させられる。上記の特徴を有するステントは、次いで治療の所望の領域で拡げることができる。挿入後、血管造影図を利用して適切な位置調整を確認することもできる。
【００５０】
本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、変更及び修正は、そのより幅広い態様においてこの本発明から逸脱することなくなされることができることは当業者には明らかになろう。それ故に、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神と範囲の中に入るような全ての変更並びに修正を包含すべきである。
【国際調査報告】
2009539475.tif 000002
2009539475.tif 000003
2009539475.tif 000004
2009539475.tif 000005
2009539475.tif 000006