(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2009506040.tif 000020              （Ｉ）［式中、置換基は本明細書で定義した通りである］により示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせを提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物および希釈剤、担体または賦形剤を含有する組成物にも関する。さらに、本発明は、医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせをその必要のある患者へ投与することを含む、細胞増殖の疾患の処置方法に関する。
2009506040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009506040.tif 000019
（Ｉ）
［式中：
Ｒ1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
ピラゾール環の窒素原子の１つについての置換基であるＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ5'およびＲ6は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ7Ｒ8またはヒドロキシルであり；および
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル、および４−（ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される置換基を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
Ｒ1がシクロプロピル、フェニル、ｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、またはピペリジニルであり；Ｒ2およびＲ3が各々独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ4が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、モルホリニルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エチルアミノカルボニル、メシル、ピペリジニルカルボニルメチル、またはカルボキシメチルであり；Ｒ5'およびＲ6がＨであり；ならびにＲ5がＦ、（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ピペリジニル、−（ＣＨ2）n−［４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル］、または−（ＣＨ2）n−［４−（ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル］であり、ｎが０〜６の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
オーロラＡもしくはオーロラＢまたはその両方に対して１０μＭ未満のＩＣ50を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）１種または複数の医薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を含有する組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせをその必要のある患者へ投与することを含む、細胞増殖の疾患の処置方法。
【請求項６】
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−モルホリニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛１−（１−メチルエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（１−メチルエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（２−メチルプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（２−メチルプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（メチルスルホニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
３−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド；
（４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−｛４−［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；
｛３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
Ｎ−エチル−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
｛３−（４−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝プロパンアミド；および
Ｎ−（４−｛４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ。
【請求項７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである、請求項６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ピリミジニル−ピラゾール化合物、その組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の調製方法および使用方法に関する。かかるピリミジニル−ピラゾール化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患の処置において潜在的に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ2+のγ−リン酸基の移動により、蛋白質のヒドロキシアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒し、セリン、スレオニンまたはチロシンの一リン酸エステルを形成する。研究により、プロテインキナーゼが、シグナル伝達、転写調節、細胞運動および細胞分裂を含む多数の細胞機能の主要なレギュレーターであることが示されている。幾つかの癌遺伝子がプロテインキナーゼをコードしていることも示されており、これは、キナーゼが発癌に関与しているかもしれないことを示唆している。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的に、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、２つの主要なサブファミリー：蛋白質チロシンキナーゼおよび蛋白質セリン／スレオニンキナーゼに分類される。異常な蛋白質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症ショック、骨喪失、癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関与しているか、それらへの関与が推測される。チロシンキナーゼは、同様に、細胞調節にも重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮成長因子受容体、インスリン受容体および血小板由来成長因子受容体を含む、成長因子およびホルモンなどの分子についての幾つかの受容体を含む。研究により、多数のチロシンキナーゼが、細胞の外側に位置する受容体ドメインおよび内部にあるそれらのキナーゼドメインを伴う膜貫通蛋白質であることが示されている。従って、キナーゼサブファミリーおよびそれらのシグナル伝達経路の両方は、薬剤設計のための重要な標的である。
【０００４】
１９９７年に見出されて以来、セリン／スレオニンキナーゼの哺乳類オーロラファミリーは腫瘍形成に密接に関連付けられている。３つの既知の哺乳類ファミリーメンバー、オーロラ−Ａ（「２」）、Ｂ（「１」）およびＣ（「３」）は、染色体分離、紡錘体機能および細胞質分裂に関与する、高度に相同な蛋白質である。オーロラの発現は静止細胞においては低いか、または検出不能であり、サイクリング（ｃｙｃｌｉｎｇ）細胞のＧ２および分裂期の間に発現および活性のピークを伴う。哺乳類細胞において、オーロラＡおよびＢキナーゼのために提案される基質は、ヒストンＨ３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、蛋白質ホスファターゼ１、ＴＰＸ２、ＩＮＣＥＮＰ、ｐ５３およびサバイビンを含み、その多くは細胞分裂に必要とされる。
【０００５】
オーロラキナーゼは、広範なヒト腫瘍において過剰発現されていることが報告されている。オーロラ−Ａの高度発現は、結腸直腸、卵巣および膵臓の癌ならびに湿潤性乳管腺癌において検出されている。高レベルのオーロラ−Ａは、腎臓、頸部、神経芽細胞腫、メラノーマ、リンパ腫、膵臓および前立腺腫瘍細胞株においても報告されている。オーロラ−Ａの増幅／過剰発現はヒト膀胱癌において観察されており、オーロラ−Ａの増幅は異数性および攻撃的な臨床的挙動と関連する。さらに、オーロラ−Ａ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性（ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌を有する患者についての不良な予後に関連する。加えて、アミノ酸位置３１にイソロイシンを有する対立遺伝子多型は、浸透度の低い腫瘍感受性遺伝子であることが報告されている。このバリアントは、フェニルアラニン−３１バリアントよりも良好な形質転換能を示し、進行性および転移性疾患の危険性増大に関連する。オーロラＡと同様に、オーロラ−Ｂも、白血病細胞を含む複数のヒト腫瘍細胞株において高度に発現されている。オーロラ−Ｂのレベルは、原発性結腸直腸癌の進行段階（Ｄｕｋｅ’ｓ  ｓｔａｇｅ）の関数として増大する。通常は生殖細胞においてのみ見出されるオーロラ−Ｃも、高い割合の原発性結腸直腸癌、ならびに頸部腺癌および乳癌腫細胞を含む様々な腫瘍細胞株において過剰発現されている。
【０００６】
先行技術は、インビトロにおいてオーロラキナーゼ活性の阻害剤が有糸分裂を阻止し得、それにより細胞周期欠陥および最終的な細胞死を引き起こし得るという仮説を支持している。故に、インビボにおいて、オーロラキナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を遅延させ、退縮を誘導するはずである。例えば、Ｈａｕｆらは、染色体分離の欠陥および細胞質分離の阻止を惹起し、それにより倍数性をもたらすオーロラＢ阻害剤、ヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ）を記載している［Ｈａｕｆ，Ｓら，ＪＣＢ  １６１（２），２８１−２９４（２００３）］。Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄらは、染色体整列、染色体分離および細胞質分裂の欠陥を惹起する、オーロラＡおよびＢの等効力の阻害剤（ＺＭ４４７４３９）を記載している［Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｃ．ら，ＪＣＢ  １６１（２），２６７−２８０（２００３）］。さらに、著者らは、細胞周期停止細胞ではない増殖細胞が阻害剤に感受性を有することを示す。最近になって、マウスおよびラット異種移植モデルにおける強力なオーロラＡおよびＢ阻害剤の有効性が報告された［Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０（３），２６２−２６７，（２００４）］。これらの結果は、オーロラキナーゼの阻害が癌などの増殖性障害の処置についての治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を提供し得ることを実証している（癌の処置についてのオーロラキナーゼ阻害剤の治療可能性を説明しているＮ．ＫｅｅｎおよびＳ．Ｔａｙｌｏｒによる総説については、Ｎａｔｕｒｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ９２７−９３６，Ｄｅｃ．２００４を参照のこと）。
【０００７】
当該分野の教示を考慮すると、キナーゼ活性阻害剤、特に、オーロラキナーゼの活性を阻害する化合物を見出すことが必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009506040.tif 000003
（Ｉ）
【００１０】
［式中：
Ｒ1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
ピラゾール環の窒素原子の１つについての置換基であるＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ5'およびＲ6は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒドロキシルであり；および
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル、および４−（ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される置換基を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせである。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、１種または複数の医薬上許容される賦形剤との混合物中、式（Ｉ）により示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせを含有する組成物である。
【００１２】
第３の態様において、本発明は、式Ｉにより示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせをその必要のある患者へ投与することを含む、細胞増殖の疾患の処置方法である。
【００１３】
第４の態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）により示される化合物またはその塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせ、ならびに（ｂ）少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含有する有効量の組成物をその必要のある患者へ投与する工程を含む方法である。
【００１４】
本発明は、オーロラキナーゼ活性のピリミジニル−ピラゾール阻害剤の１つのクラスを提供することにより、当該分野における必要性に対処する。かかる化合物は、不適切なオーロラキナーゼファミリー活性に関連する障害の処置において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2009506040.tif 000004
（Ｉ）
【００１７】
［式中：
Ｒ1は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
ピラゾール環の窒素原子の１つについての置換基であるＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ5'およびＲ6は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒドロキシルであり；および
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル、および４−（ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される置換基を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物またはそれらの組み合わせに関する。
【００１８】
本明細書で用いられるように、置換フェニルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ニトロおよびヒドロキシルから選択される３つまでの基で置換されたフェニルを言う。
【００１９】
本明細書で用いられるように、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）xＮＲ7Ｒ8（ここで、ｘは０、１または２である）；または３つまでのハロ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を言う。−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1−Ｃ6アルキルの一例は（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノである。置換Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ7Ｒ8の例は、−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ピペリジニル、−（ＣＨ2）n−［４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル］、または−（ＣＨ2）n−［４−（ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ピペラジン−１−イル］［ここで、ｎは１〜６の整数である］を含む。
【００２０】
本明細書で用いられるように、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびピロリルを言う。
【００２１】
例えば、Ｒ4が１位の窒素原子上の非−水素置換基である場合、式（Ｉ）の化合物が代替的な互変異性形態として存在してもよいことが理解されよう。
【００２２】
代表的なＣ1−Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を含む。適当なＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００２３】
代表的なＣ3−Ｃ6−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含み、これらは１種または複数のＣ1−Ｃ6アルキル基で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いられるように、医薬上許容されるとは、過剰な毒性、刺激性または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な利点／危険性の割合に相応し、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適する、化合物、材料、組成物および投与形態を言う。当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が調製されてもよいことを理解できよう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で調製されてもよく、或いは、遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な塩基または酸と各々反応させることにより別々に調製されてもよい。
【００２５】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、酸性官能基を含んでいてもよく、それ故に、適当な塩基で処理することにより、医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。かかる塩基の例は、（ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩；ならびに（ｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを含む１級、２級および３級アミンを含む。
【００２６】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含んでいてもよく、それ故に、適当な酸で処理することにより、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および有機酸を含む。代表的な医薬上許容される酸は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリル酸等を含む。
【００２７】
本明細書で用いられるように、「式（Ｉ）の化合物（複数も可）」なる用語は、１種または複数の式（Ｉ）で示される化合物を言う。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体形態で存在してもよい。固体状態では、それは結晶形態もしくは非晶形態またはそれらの混合物として存在してもよい。当業者であれば、結晶性化合物について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれるものである医薬上許容される溶媒和物が形成されてもよいことが理解できよう。溶媒和物は、非水性溶媒を含んでいてもよく、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されず、或いはそれらは結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。典型的に、結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、「水和物」と言われる。水和物は、化学量論的水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成物を含む。本発明はかかる全ての溶媒和物を含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法を用いて調製されてもよい。以下に記載するスキームの全てにおいて、必要に応じて、当業者に知られている一般的原則に従って、保護基を用いてもよいことが理解される。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。これらの基は、当業者に知られている方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で、除去されてもよい。過程および反応条件ならびにそれらの実行順序の選択は、式（Ｉ）の化合物の調製に適合するべきである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示される方法により都合良く調製されてもよい。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、或いは、当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい。Ｒ9は、ＮＯ2、保護アミノ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノおよびベンゾイルアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない）、またはアミノ基もしくは保護アミノ基に容易に変換される基（例えば、ハロゲンもしくはトリフラート基）である。Ｒ10およびＲ11は独立して、アルキルまたはアリール基である。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応により式の化合物（ＩＶ）が生じる。この反応は、リチウムヘキサメチルジシラジドのごとき塩基を用いて、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中、低温で実施されてもよく、次いで、水性塩酸のごとき適切な酸でクエンチしてもよい。
【００３０】
次いで、式（ＩＶ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質で処理し、次いで、エタノールのごとき溶媒中、水性ヒドラジンと反応させることにより、式（Ｖ）の化合物に変換されてもよい。次いで、式（Ｖ）の化合物は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水またはメタノールのごとき適切な溶媒中、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）またはメタ−クロロ過安息香酸のごとき酸化剤を用いて、ｍ＝１である場合にスルホキシドまたはｍ＝２である場合にスルホンを構成する式（ＶＩ）の化合物に酸化されてもよい。次いで、式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ4Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない）と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。
【００３１】
アルキル化剤の性質および反応条件に依存して、式（ＶＩＩ）の化合物は、純粋な位置異性体として、または２つの可能な位置異性体（ここで、Ｒ4基は、ピラゾール環のＮ原子の１つに結合している）の混合物として単離されてもよい。位置異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、この段階か、または合成スキーム中のその後の任意の他の段階において、物理的方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー方法）により分離されてもよい。
【００３２】
次いで、式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当該分野における慣用的技法を用いて合成されてもよい式（ＶＩＩＩ）の適切なアニリンとの反応により、式（ＩＸ）の化合物に変換されてもよい。この変換は、酸性条件（例えば、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない）または塩基性条件（例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない）下で成し遂げられてもよい。
【００３３】
Ｒ9が所望のＲ1Ｃ（Ｏ）ＮＨ─基として選択される場合、式（ＩＸ）の化合物は、所望の最終的な式（Ｉ）の化合物と全く同一である。そうでないならば、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に変換されてもよく、ここで、アミノ基のアンマスキングは、Ｒ9基の化学的性質に適合する方法を用いて実施される。Ｒ9がニトロ基である場合、アミノ基のアンマスキングは、標準的な還元的方法、例えば、これらに限定されるものではないが、反応性触媒（例えば、二酸化白金、炭素上白金、または炭素上パラジウム）上での水素化、或いは酸の存在下での塩化スズまたは鉄との反応により、成し遂げられてもよい。Ｒ9がｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基である場合、アミノ基のアンマスキングは、酸での処理により成し遂げられてもよく、例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、水中のトリフルオロ酢酸、または水性塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他のＲ9基をこの調製において用いてもよいこと、およびそれらの脱保護またはアミノ基への変換がそれらの特定の化学的性質に従って行われるべきことを認識すべきである。
【００３４】
次いで、所望の化合物（Ｉ）は、式（Ｘ）の化合物をアミドまたは尿素に変換することにより調製されてもよい。アミド形成は、式（Ｘ）の化合物を、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵが挙げられるが、これらに限定されない）により活性化されたアシル化試薬（例えば、塩化アシル、酸無水物およびカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）で処理することにより、成し遂げられてもよい。尿素形成は、例えば、（ａ）不活性溶媒中、式（Ｘ）の化合物をイソシアネートで処理することにより、または（ｂ）不活性溶媒中、式（Ｘ）の化合物をホスゲンもしくはその等価物で処理し、次いで、目的のアミンと共にインキュベートすることにより、または（ｃ）不活性溶媒中、目的のアミンをホスゲンもしくはその等価物で処理し、次いで、式（Ｘ）の化合物と共にインキュベートすることにより、成し遂げられてもよい。
【００３５】
スキーム１
【００３６】
【化３】
2009506040.tif 000005
【００３７】
式（Ｖ）の化合物はまた、スキーム２に示される２つの代替的な反応順序に従って、式（ＩＸ）の化合物へ変換されてもよい。式（Ｖ）の化合物を、水性強酸、例えば、濃ＨＣｌで処理して、式（ＸＩ）の化合物を得、次いで、オキシ塩化リンのごとき塩素化剤で処理することにより、これを式（ＸＩＩ）の化合物に変換してもよい。次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式（ＶＩＩＩ）のアニリンと反応させてもよい。この変換は、酸性条件（例えば、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない）または塩基性条件（例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない）下で成し遂げられてもよい。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ4Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートであるが、これらに限定されない）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、不活性雰囲気下で、実施されてもよい。或いは、式（Ｖ）の化合物を、Ｒ4Ｘでアルキル化して、式（ＸＩＶ）の化合物を得てもよい。水性強酸、例えば、濃ＨＣｌで式（ＸＩＶ）の化合物を処理することにより、式（ＸＶ）の化合物を得るはずであり、これは、オキシ塩化リンでの処理により塩化物（ＸＶＩ）に変換できる。次いで、式（ＸＶＩ）の化合物を、上記した条件下で、アニリン（ＶＩＩＩ）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
【００３８】
スキーム２
【００３９】
【化４】
2009506040.tif 000006
【００４０】
或いは、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に示される経路により調製されてもよく、ここで、Ｒ4は、該スキームで示されるピラゾール環の特定のＮ原子に結合している。式（ＩＶ）の化合物をヒドラジンＲ4ＮＨＮＨ2（市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい）で処理することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。次いで、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得てもよい。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、酸化剤、例えば、これらに限定されないが、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）またはメタ−クロロ過安息香酸で処理することにより、式（ＶＩＩ）［ここで、Ｒ4基はピラゾール環の特定のＮ原子に結合している］の化合物を得る。次いで、スキーム１に示される手順に従って、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）［ここで、Ｒ4基はピラゾール環の特定のＮ原子に結合している］の化合物に変換してもよい。
【００４１】
スキーム３
【００４２】
【化５】
2009506040.tif 000007
【００４３】
或いは、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム４に示される反応に従って生成されてもよい。式（ＩＩ）の化合物を、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得てもよい。次いで、市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい式（ＶＩＩＩ）の適切なアニリンとの反応により、式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物に変換してもよい。この変換は、酸性条件（例えば、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのごとき溶媒中、トリフルオロ酢酸または水性塩酸と共に加熱することが挙げられるが、これに限定されない）または塩基性条件（例えば、テトラヒドロフラン中、低温で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理することが挙げられるが、これに限定されない）下で成し遂げられてもよい。次いで、式（ＸＸＩ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質で処理して、次いで、水性エタノール中のヒドラジンと反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物に変換してもよい。次いで、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、Ｒ4Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。この反応は、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。アルキル化剤の性質および反応条件に依存して、式（ＩＸ）の化合物は、純粋な位置異性体として、または２つの可能な位置異性体（ここで、Ｒ4基は、ピラゾール環のいずれかのＮ原子上にある）の混合物として単離されてもよい。位置異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、この段階か、または合成スキーム中のその後の任意の他の段階で、物理的方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー方法）により分離されてもよい。式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１で示される手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換されてもよい。
【００４４】
或いは、式（ＸＸＩ）の化合物をヒドラジンＲ4ＮＨＮＨ2（市販されているか、または当該分野において慣用的な技法を用いて合成されてもよい）で処理することにより、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得、次いで、これを、ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールまたは等価な化学物質と反応させて、式（ＩＸ）［ここで、Ｒ4基はピラゾール環の特定のＮ原子に結合している］の化合物を得てもよい。次いで、スキーム１で示される手順に従って、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）［ここで、Ｒ4基はピラゾール環の特定のＮ原子に結合している］の化合物に変換してもよい。
【００４５】
スキーム４
【００４６】
【化６】
2009506040.tif 000008
【００４７】
或いは、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム５に示されるように合成されてもよい。市販されているか、または当業者によく知られている手順に従って調製されてもよい式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＤＭＡのＤＭＦ中溶液と反応させて、次いで、ヒドラジンで処理することにより、式（ＸＸＶ）の化合物を得てもよい。式（ＸＸＶ）の化合物をアルキル化剤Ｒ4Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基であり、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロスルホナート、メシラートまたはトシラートが挙げられるが、これらに限定されない）と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得てもよい。この反応は、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、不活性雰囲気下で実施されてもよい。次いで、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＤＭＦ中のＮＢＳまたはクロロホルム中の臭素のごときブロム化剤と反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得てもよい。初めに、式（ＸＸＶ）の化合物を、ＤＭＦ中のＮＢＳのごときブロム化剤を用いて臭素化し、次いで、塩基の存在下、不活性溶媒中、アルキル化剤Ｒ4Ｘでアルキル化することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得てもよい。次いで、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、標準的なボリレーション（ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）条件（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）のごとき触媒、および酢酸カリウムのごとき塩基の存在下、ジオキサンのごとき不活性溶媒中、ジボロンジピナコラート）に付し、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、メタノールまたはエタノールのごとき溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき塩基、およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）のごとき触媒の存在下、２，４−ジクロロピリミジンと反応させて、式（ＸＸＩＸ）の化合物を得てもよい。最終的に、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）のアニリンと反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
【００４８】
スキーム５
【００４９】
【化７】
2009506040.tif 000009
【００５０】
或いは、化合物（ＩＸ）の化合物は、スキーム６に示されるように合成されてもよい。市販の４−チオウラシル（ＸＸＸ）をアルキル化して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得てもよい。この化合物をオキシ臭化リンで処理して、式（ＸＸＸＩＩ）の臭化物を得、ｍＣＰＢＡのごとき試薬を用いて、これを酸化して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の対応するスルホンを得てもよい。ナトリウムヘキサメチルジシラジドのごとき強塩基の存在下、スルホン（ＸＸＸＩＩＩ）を式（ＶＩＩＩ）のアニリンと反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得てもよい。触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムを用いる、化合物（ＸＸＸＩＶ）と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）との間の鈴木カップリングを用いて、式（ＩＸ）の化合物を生成してもよい。
【００５１】
スキーム６
【００５２】
【化８】
2009506040.tif 000010
【００５３】
或いは、式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム７に示される反応に従って生成されてもよい。アルカリヘキサメチルジシラジドのごとき塩基の存在下、ＴＨＦのごとき不活性溶媒中、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）のアニリンまたは式（ＸＸＸＶ）のＢｏｃ保護バージョンと反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得てもよい。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＸＸＶＩＩ）のボロナートに変換し、これを式（ＸＸＶＩＩ）の臭化物とカップリングさせて、Ｒ’’’がＢｏｃである場合には式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、またはＲ’’’がＨである場合には式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、酸性脱保護により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）［ここで、Ｒ’’’はＢｏｃである］の化合物を式（ＩＸ）の化合物に変換してもよい。次いで、スキーム１に示される変換に従って、式（ＩＸ）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を生成してもよい。
【００５４】
スキーム７
【００５５】
【化９】
2009506040.tif 000011
【００５６】
或いは、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム８に示される反応に従って生成されてもよい。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、例えば、Ｎ−ヨード−スクシンイミドとの反応により、式（ＸＸＸＩＸ）のヨージドに変換されてもよい。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物はまた、Ｎ−ヨード−スクシンイミドを用いて化合物（ＸＸＶ）を式（ＸＸＸＸ）のヨージドに変換し、次いで、Ｒ4Ｘでアルキル化することにより、調製されてもよい。次いで、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、トルエン中、トリメチルシリルアセチレン、ヨウ化銅（Ｉ）、トリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）で処理し、次いで、水および塩化メチレンの混合物中のトリフルオロ酢酸のごとき条件を用いる酸加水分解により、式（ＸＸＸＸＩ）のアセチル化合物に変換されてもよい。次いで、ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタールで処理することにより、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物に変換してもよい。並行して、式（ＶＩＩＩ）のアニリンを、初めに、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、次いで、トリフルオロ酢酸または塩酸で酸性処理することにより、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のグアニジンに変換してもよい。この変換は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを用いて単一の工程で実施されてもよい。次いで、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、高温（例えば、１２５℃）で、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
【００５７】
スキーム８
【００５８】
【化１０】
2009506040.tif 000012
【００５９】
使用方法
本発明の化合物は、細胞増殖、自己免疫または炎症の疾患を処置するために用いられ得る。本発明の化合物により処置され得る疾患状態は、癌、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない医学的処置後に誘導される増殖を含むが、これらに限定されない（選択された疾患状態のさらなる議論については以下を参照のこと）。幾つかの場合では、細胞が増殖過剰または増殖低下状態（異常な状態）でないかもしれないが、なお処置を必要とすることが理解される。故に、特定の実施態様において、本発明は、これらの障害または状態の任意の１つに罹患しているか、または近々罹患することが見込まれる細胞または個人に対する適用を含む。
【００６０】
増殖性疾患／癌
本発明は、新規キナーゼ阻害剤、特に、オーロラ（Ａ、Ｂおよび／またはＣ）キナーゼの阻害剤の１つのクラスに関する。本発明は、オーロラキナーゼが、有糸分裂の完了に必要とされる複数の必須の機能を果たすという知見、およびオーロラキナーゼ活性の阻害が頻繁に、細胞死を引き起こし得る細胞周期停止および／または異常な細胞分裂をもたらすという知見を利用する。故に、オーロラキナーゼを阻害することにより、細胞増殖が阻止される。
【００６１】
本発明の化合物は、様々な適用において利用を見出す。当業者により認識され得るように、有糸分裂は様々な様式で改変されてもよい。すなわち、有糸分裂は、有糸分裂経路中の成分の活性を増大または減少させることにより影響され得る。別の言い方をすれば、有糸分裂は、特定の成分を阻害または活性化することによって均衡を妨げることにより、妨害されてもよい。減数分裂を改変するために同様のアプローチを用いてもよい。
【００６２】
本明細書で提供される本発明の化合物は、固体腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、頸部癌、精巣癌および他のものを含む癌の処置のために特に有用であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物を用いて処置されてもよい癌は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平細胞、未分化型小細胞、分化型大細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器系：腎臓（腺癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞性癌腫）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；骨：骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、複数の骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、軟骨性外骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（頸部癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞性癌、分類されていない癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部（扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、複数の骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成母斑（ほくろ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。故に、本明細書で提供される「癌性細胞」なる用語は、上記で同定した状態の任意の１つに罹患している細胞を含む。
【００６３】
従って、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書中、「投与される」により、細胞培養物中または患者内のいずれかの細胞への治療上有効量の本発明の化合物の投与が意味される。本明細書中、「治療上有効量」により、投与目的の効果をもたらす用量が意味される。正確な用量は、処置目的に依存し得、既知の技法を用いて当業者により確かめられよう。当該分野において知られているように、局所送達に対する全身送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用および状態の重篤度についての調整が必要とされてもよく、慣用的な実験を用いて当業者により確かめられよう。本明細書中、「細胞」により、有糸分裂または減数分裂が改変され得る任意の細胞が意味される。本発明の目的のための「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方、特に、哺乳類および他の生物を含む。故に、該方法は、ヒトの治療および獣医学的な適用の両方に適用可能である。特定の実施態様において、患者は、哺乳類、特に、ヒトである。
【００６４】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、生理的に許容される担体中、患者へ投与されてもよい。導入様式に応じて、化合物は、以下に記載するように様々な様式で処方されてもよい。処方中の化合物の濃度は、約０．１〜９９．９重量％で変動してもよい。
【００６５】
増殖性疾患を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、単独で投与されるか、或いは他の処置、すなわち、放射線または他の治療物質、例えば、微小管形成に作用するように思われるタキサンクラスの物質またはトポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシンクラスと組み合わせて投与され得る。そのように用いられる場合、他の治療物質は、本発明の化合物の投与の前、該投与と共に（別個の投与形態または複合された投与形態で）、または該投与の後に投与されてもよい。
【００６６】
組成物
必ずというわけではないが、通常的には、本発明の化合物は患者に投与される前に医薬組成物へ処方され得る。従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物が抽出され得るバルク形態で調製およびパッケージ化され、次いで、粉末またはシロップなどとして患者へ投与されてもよい。或いは、本発明の医薬組成物は、物理的に別個の各単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有するものである単位投与形態で調製およびパッケージ化されてもよい。単位投与形態で調製される場合、処方の性質に依存して、本発明の医薬組成物は、典型的に、約０．１〜９９．９重量％を含む。
【００６８】
本明細書で用いられるように、「医薬上許容される賦形剤」とは、投与形態中に含まれるか、または医薬組成物に適合する、医薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。患者に投与された場合に本発明の化合物の有効性を実質的に軽減し得る、および医薬上許容されない組成物をもたらし得る相互作用を避けるように、各賦形剤は、有利には、混合される場合に医薬組成物の他の成分に適合するものである。加えて、各賦形剤は、医薬上許容される状態であるために、十分に純度が高い。
【００６９】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤（複数も可）は、典型的に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形態に処方され得る。例えば、投与形態は、（１）経口投与、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェおよびカシェ；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および復元用散剤；（３）経皮投与、例えば、経皮用パッチ；（４）直腸投与、例えば、坐剤；（５）吸入、例えば、エアロゾルおよび溶液；ならびに（６）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルに適合したものを含む。
【００７０】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択した特定の投与形態に応じて変化し得る。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物中で機能し得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与形態の調製を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の調製を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者へ投与された場合に体内のある器官または部分から体内の別の器官または部分へ本発明の化合物（複数も可）を伝達または輸送するのを容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高める能力のために選択されてもよい。
【００７１】
適当な医薬上許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、風味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤を含む。当業者であれは、特定の医薬上許容される賦形剤が１つ以上の機能を果たしてもよく、ならびに処方中にどのくらいの賦形剤が存在し、かつ処方中にどんな他の成分が存在するかに応じて、該賦形剤が代替的な機能を果たしてもよいことを認識できよう。
【００７２】
当業者は、本発明において用いるのに適する適量の医薬上許容される賦形剤を選択可能であるための、当該分野における知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用であってもよい、当業者に利用可能である多数の資料が存在する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ），Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  （Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【００７３】
当業者に知られている技法および方法を用いて、本発明の医薬組成物は調製される。当該分野において一般的に用いられている幾つかの方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００７４】
錠剤などの経口用固体投与形態は、典型的に、例えば、十分な加工および圧縮特性を付与するか、またはさらなる望ましい物理的特性を錠剤に提供するのに役立ち得る、１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含有し得る。かかる医薬上許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、甘味料、ポリマー、ワックス、または他の溶解性調節物質から選択されてもよい。
【００７５】
一般的に、非経口投与のための投与形態は、流体、特に、静脈内輸液、すなわち、循環系により容易に伝達され、吸収され得る、糖、アミノ酸または電解質などの単純な化学物質の滅菌溶液を含み得る。かかる流体は、典型的に、ＵＳＰ注射用の水を用いて調製される。静脈内（ＩＶ）用途のために一般的に用いられる流体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ［十分な引用は既に提供されている］において開示されており、以下：
・アルコール、例えば、５％  アルコール（例えば、デキストロースおよび水（「Ｄ／Ｗ」）中、または生理食塩水溶液（「ＮＳＳ」）中Ｄ／Ｗ、５％  デキストロースおよび水（「Ｄ５／Ｗ」）中、またはＮＳＳ中Ｄ５／Ｗを含む）；
・合成アミノ酸、例えば、アミノシン（Ａｍｉｎｏｓｙｎ）、フレアミン（ＦｒｅＡｍｉｎｅ）、トラバソル（Ｔｒａｖａｓｏｌ）、例えば、各々、３．５または７；８．５；３．５、５．５または８．５％；
・塩化アンモニウム、例えば、２．１４％；
・デキストラン４０、ＮＳＳ中、例えば、１０％、またはＤ５／Ｗ中、例えば、１０％；
・デキストラン７０、ＮＳＳ中、例えば、６％、またはＤ５／Ｗ中、例えば、６％；
・デキストロース（グルコース、Ｄ５／Ｗ）、例えば、２．５〜５０％；
・デキストロースおよび塩化ナトリウム、例えば、５〜２０％  デキストロースおよび０．２２〜０．９％  ＮａＣｌ；
・乳酸加リンガー（ハートマン）、例えば、ＮａＣｌ  ０．６％、ＫＣｌ  ０．０３％、ＣａＣｌ2  ０．０２％；
・ラクテート（ｌａｃｔａｔｅ）、０．３％；
・マンニトール、例えば、５％、所望により、デキストロース、例えば、１０％またはＮａＣｌ、例えば、１５または２０％と合わせて；
・電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンガーの様々な組み合わせ、例えば、ＮａＣｌ  ０．８６％、ＫＣｌ  ０．０３％、ＣａＣｌ2  ０．０３３％を有する複数の電解質溶液；
・重炭酸ナトリウム、例えば、５％；
・塩化ナトリウム、例えば、０．４５、０．９、３、または５％；
・乳酸ナトリウム、例えば、１／６Ｍ；および
・注射用滅菌水
を含む。
【００７６】
かかるＩＶ流体のｐＨは変動してもよく、典型的に、当該分野で知られているように、３．５〜８であり得る。
【００７７】
本発明の化合物が、吸入、静脈内、経口または経鼻経路により通常投与される他の治療物質と組み合わせて投与される場合、得られた医薬組成物も同じ経路により投与されてもよいことが理解されよう。
【００７８】
本発明の化合物は、例えば、体重１ｋｇあたり０．００１〜５００ｍｇの量で都合良く投与されてもよい。もちろん、正確な用量は、患者の年齢および状態ならびに選択した特定の投与経路に依存し得る。
【００７９】
以下のアッセイに従って、本発明の化合物をインビトロ活性について試験した。記載した以下のアッセイにより測定されるように、以下の化合物は、オーロラＡもしくはオーロラＢまたはその両方について１０μＭ未満のＩＣ50を有する。
【００８０】
オーロラＡ酵素活性アッセイ
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラＡプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットで実施した。
【００８１】
基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現された組換えヒト全長オーロラＡキナーゼを用いる。Ｎ−末端Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−親和性タグを、オーロラＡのアミノ酸２〜４０３のアミノ末端に融合した。発現の最後の４時間の間に、５ｎＭのオカダ酸を加えた（オーロラＡの酵素活性を高めるために実験的に決定された）。金属−キレートアフィニティークロマトグラフィーにより、酵素を約７０％の純度まで精製した。
【００８２】
該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＲＡＲＲＲＬＳＦＦＦＦＡＫＫＫ−アミド）のセリン残基への、ガンマ−リン酸基の移動を触媒するための、単離された酵素の能力を測定する。基質リン酸化を以下の手順により検出した：アッセイは、３８４−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）にて実施した。１ｎＭのオーロラＡ酵素を、１００％ＤＭＳＯ中に０．１μｌの試験化合物を含有するウェルへ加え、３０分間インキュベートし、次いで、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２中に６ｍＭ  塩化マグネシウム、１．５μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ペプチド基質、４０ｎＭ  微小管関連蛋白質ＴＰＸ２ペプチド（１−４３）、０．０３μＣｉ［ガンマ−Ｐ33］ＡＴＰ／ウェル、５ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１０μｌの最終アッセイ容量をもたらす反応混合物を添加した。反応を室温で１２０分間進行させておき、ＰＢＳ（Ｍｇ2+およびＣａ2+不含のダルベッコのＰＢＳ）、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３ｍｇのストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する１０μｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡビーズ溶液を添加することにより、反応を終結させた。そのプレートを密封し、ビーズを一晩インキュベートしておいた。プレートをＶｉｅｗｌｕＸ（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）プレートリーダーで読み取った。
【００８３】
用量応答曲線のために、データを正規化し、式１００＊（１−（Ｕ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））［ここで、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は高シグナル（０％阻害）の平均であり、およびＣ２は低シグナル（１００％阻害）対照ウェルの平均である］を用いて、％阻害として表した。曲線フィッティングは、以下の等式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））［ここで、Ａは最小応答であり、Ｂは最大応答であり、Ｃはｌｏｇ１０（ＸＣ５０）であり、およびＤは勾配である］を用いて実施した。各化合物についての結果をｐＩＣ５０値（上記等式中の−Ｃ）として記録した。
【００８４】
オーロラＢ酵素活性アッセイ
基質リン酸化アッセイにおいて、本発明の化合物をオーロラＢプロテインキナーゼ阻害活性について試験した。このアッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小分子有機化合物の能力を調べるものであり、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットで実施した。
【００８５】
基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現された組換えヒト全長オーロラＢキナーゼを用いる。発現後、培養物を５０ｎＭのオカダ酸と共に１時間インキュベートし、その後、精製する。Ｎ−末端Ｈｉｓ−親和性タグを、オーロラＢのアミノ酸１〜３４４のアミノ末端に融合した。５μＭ  オーロラＢを、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ  バナジン酸（ｖａｎｄａｔｅ）ナトリウム、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＩＮＣＥＮＰ［８２６−９１９］中、３０℃で３０分間活性化した。活性化後、次いで、酵素を酵素貯蔵用バッファー中に透析し、−７０℃で貯蔵した。
【００８６】
該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＲＡＲＲＲＬＳＦＦＦＦＡＫＫＫ−アミド）のセリン残基への、ガンマ−リン酸基の移動を触媒するための、単離された酵素の能力を測定するものである。基質リン酸化を以下の手順により検出した：アッセイは、３８４−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）にて行った。５ｎＭのオーロラＢ酵素を、１００％  ＤＭＳＯ中に０．１μｌの試験化合物を含有するウェルへ加え、３０分間インキュベートし、次いで、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中に６ｍＭ  塩化マグネシウム、３ｍＭ  塩化マンガン、１．２５μＭ  ＡＴＰ、１．２５μＭ  ペプチド基質、０．０２５μＣｉ［ガンマ−Ｐ33］ＡＴＰ／ウェル、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０および１００％  ＤＭＳＯ中に０．１μｌの試験化合物を含有する１０μｌの最終アッセイ容量をもたらす反応混合物を添加した。反応を室温で１２０分間進行させておき、ＰＢＳ（Ｍｇ2+およびＣａ2+不含のダルベッコのＰＢＳ）、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３ｍｇのストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する１０μｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡビーズ溶液を加えることにより、反応を終結させた。そのプレートを密封し、ビーズを一晩インキュベートしておいた。プレートをＶｉｅｗｌｕＸ（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）プレートリーダーにて読み取った。
【００８７】
用量応答曲線のために、データを正規化し、式１００＊（１−（Ｕ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））［ここで、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は高シグナル（０％阻害）の平均であり、およびＣ２は低シグナル（１００％阻害）対照ウェルの平均である］を用いて、％阻害として表した。曲線フィッティングは、以下の等式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））［ここで、Ａは最小応答であり、Ｂは最大応答であり、Ｃはｌｏｇ１０（ＸＣ５０）であり、およびＤは勾配である］を用いて実施した。各化合物についての結果は、ｐＩＣ５０値（上記等式中の−Ｃ）として記録した。
【００８８】
細胞増殖アッセイ：
細胞増殖アッセイを用いて、ヒト腫瘍または正常細胞の増殖を阻害する化合物の能力を調べた。簡潔に言うと、アッセイを通して対数増殖を確保するために、各細胞型に適する密度で細胞を９６ウェルプレート中に播種し、一晩付着させておいた。化合物を約１０ｍＭで１００％  ＤＭＳＯ中に溶解し、１００％  ＤＭＳＯ中、２０の濃度ポイントにわたって２倍連続希釈を行った。化合物を細胞培養培地中で５００倍に希釈し、３日間細胞をインキュベートした。製造元の指示に従ってＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を用いて、細胞生存率を測定した。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞に対して成長増殖パーセントを算出し、Ｘｌｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｉｎｃ．）を用いる４パラメーターフィットモデルにより、ＩＣ５０値を決定する。
【００８９】
一般的な精製および分析方法
０．０５％  ＴＦＡを加えたＨ2Ｏ（溶媒Ａ）および０．０５％  ＴＦＡを加えたＣＨ3ＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて、Ｚｏｒｂｅｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤ８−Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ，５ｕｍ）にて、分析用ＨＰＬＣを行った。溶離勾配は、１５分間にわたって１０〜９０％のＢ；流速１．０ｍＬ／分であった。検出は２３０および２５４ｎｍであり、保持時間（ｔR）は分単位で報告する。
【００９０】
０．１％  ギ酸を加えたＨ2Ｏ（溶媒Ａ）および０．１％  ギ酸を加えたＣＨ3ＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００×３０．０ｍｍ，５μｍ）にて、分取用ＨＰＬＣを行った。用いた定組成溶離は、８分間にわたって１８〜２４％のＢ、次いで、２分間にわたって９０％のＢまで勾配を増加するものであり；流速５５ｍＬ／分であった。検出は２３０または２５４ｎｍである。
【００９１】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析計にて、ＬＣ−ＭＳ分析を実施した。ＬＣ−ＭＳにおける保持時間をｔR（分単位の時間）として表す。
【００９２】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて、テトラメチルシランを参照して、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐｐｍ，δ単位）単位で表す。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、明かな多重度を描いており、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として指定される。
【００９３】
Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０）により販売されている装置およびＰｕｒｉＳｉｌと共に予め包装されたＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＲＳまたはＳＦ）を用いて実施される精製を言う。疎水性濾過フリットはＷｈａｔｍａｎから得た。シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）プレートはＭｅｒｃｋから得た。
【００９４】
特に別記しない限り、分取用ＨＰＬＣにより精製された実施例または中間体は、対応するギ酸塩として得た。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例は単なる例示目的であり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。本明細書で用いられるように、これらの過程、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに合致するものである。一般的に、標準的な１文字または３文字の省略形を用いて、アミノ酸残基を示し、別記されない限り、これはＬ−立体配置であると推定される。全ての温度は℃単位である。別記されない限り、全ての出発物質は、市販の供給元から得られ、さらに精製することなく用いられた。特に、以下の省略形が、実施例および明細書にわたって用いられてもよい：
ｇ  （グラム）；                  ｍｇ  （ミリグラム）；
Ｌ  （リットル）；                ｍＬ  （ミリリットル）；
μＬ  （マイクロリットル）；      ｐｓｉ  （１平方インチあたりのポンド）；
Ｍ  （モル濃度）；                ｍＭ  （ミリモル濃度）；
Ｈｚ  （ヘルツ）；                ＭＨｚ  （メガヘルツ）；
ｍｍｏｌ  （ミリモル）；          ｍｏｌ  （モル）；
ｍｉｎ  （分）；                  ｈ  （時間）；
ｍｐ  （融点）；                  ＴＬＣ  （薄層クロマトグラフィー）；
ＨＰＬＣ  （高速液体クロマトグラフィー）；
ａｔｍ  （気圧）；
ｔR  （保持時間）；                ＲＰ  （逆相）；
ＭｅＯＨ  （メタノール）；        ｉ−ＰｒＯＨ  （イソプロパノール）；
ＴＥＡ  （トリエチルアミン）；    ＴＦＡ  （トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；    ＤＭＳＯ  （ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ  （ＥｔＯＡｃ）；      ＤＣＭ  （ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＨＯＡｃ  （酢酸）；              ｍＣＰＢＡ  （メタ−クロロ過安息香酸）；
ＢＯＣ  （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；Ａｃ  （アセチル）；
ＤＭＡＰ  （４−ジメチルアミノピリジン）；
ＡＴＰ  （アデノシン三リン酸）；  ＢＳＡ  （ウシ血清アルブミン）
ＨＢＴＵ  （Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ  （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＮａＨＭＤＳ  （ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＤＭＦ−ＤＭＡ  （Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）。
【００９６】
エーテルに対する全ての言及はジエチルエーテルに対するものであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水性溶液を言う。別記されない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）の単位で示される。別記されない限り、全反応は、不活性雰囲気下、室温で実施される。
【００９７】
中間体１
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン
２−チオ−４−メチルピリミジン（２０．０ｇ）およびヨウ化メチル（７．６５ｇ）のエタノール（６１５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２４６ｍＬ）中懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で２００ｍＬに濃縮し、次いで、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、標記化合物を透明茶色油状物として得た。
【００９８】
中間体２
４−［（フェニルカルボニル）アミノ］安息香酸エチル
０℃で、４−アミノ安息香酸エチル（１０．０ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１７．５ｍＬ）中懸濁液を塩化ベンゾイルで処理し、室温に温めておき、１６時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残りを熱ジエチルエーテル中に溶解し、次いで、０℃に冷却した。ジエチルエーテル溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）２７０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【００９９】
中間体３
Ｎ−（４−｛２−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセチル｝フェニル）ベンズアミド
−７８℃で、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．５ｇ）および４−［（フェニルカルボニル）アミノ］安息香酸エチル（６．７２ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中懸濁液を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液で処理した。３時間にわたって、反応混合物を０℃に温めた。次いで、反応混合物を１Ｍ  塩酸／氷（各８０ｍＬ）の１：１混合物中に注ぎ、２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、標記化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）３６４  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣ−ＭＳ，ｔR（エノール）＝２．１０分，ｔR（ケトン）＝２．５２分
【０１００】
中間体４
Ｎ−（４−｛４−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−｛２−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセチル｝フェニル）ベンズアミド（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３６ｍＬ）中懸濁液を３時間１００℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗い残りをエタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、３時間０℃で、水（９．９６ｍＬ）中の３５重量％ヒドラジン溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去した。残りを熱塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １０．５５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝５．６７分
【０１０１】
中間体５
Ｎ−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド
０℃で、Ｎ−（４−｛４−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド（４８９ｍｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）中懸濁液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（８４９ｍｇ）で処理し、次いで、室温に温めた。３時間後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（４×２０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン相を濃縮した。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いて、シリカゲルのパッドによりこの残りを精製することにより、標記化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４３−１０．３２（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４２０  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０１０２】
実施例１
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド
−７８℃で、Ｎ−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド（５１ｍｇ）および３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（３０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液で処理した。反応混合物を１時間０℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。合わせた有機相を濾過し、濃縮した。残りを熱塩化メチレンで溶解し、ヘキサンで希釈し、０℃に冷却した。塩化メチレン：ヘキサン溶液の濾過後、標記化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．４１−１３．３４（ｍ，１Ｈ），１０．４４−１０．３５（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４６  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３２分
【０１０３】
中間体６
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミドおよびＮ−（４−｛１−メチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ベンズアミドの混合物
０℃で、Ｎ−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド（４１９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３６ｍｇ）およびヨウ化メチル（７１μＬ）で処理し、次いで、室温に温めた。２時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を濃縮した。残りをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４３４  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ｔR＝５．２９，５．３９分
【０１０４】
実施例２および３
−７８℃で、Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミドおよびＮ−（４−｛１−メチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ベンズアミド（１４０ｍｇ，１：１の混合物）および３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（８０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液を、ＴＨＦ（１．６１ｍＬ）中の１Ｍ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液で処理した。反応混合物を１時間０℃に温めた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を半分取用ＨＰＬＣにより精製し、分離した標記化合物を白色固体として得た。
【０１０５】
実施例２
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ベンズアミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６０  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．７１分
【０１０６】
実施例３
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４６−９．４０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６０  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．５６分
【０１０７】
実施例４
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９６−８．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４５１  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝５．６２分
【０１０８】
実施例５
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．４０−１３．３８（ｍ，１Ｈ），１０．４５−１０．３６（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３１  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３１分
【０１０９】
実施例６
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ベンズアミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３３  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２６分
【０１１０】
実施例７
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−モルホリニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３７（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，Ｊ＝３８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４４−９．５１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．３４（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３２  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３５分
【０１１１】
実施例８
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３７−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１０．４１−１０．２９（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，１．５Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，０．５Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４９５  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．８２分
【０１１２】
実施例９
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），１０．４０−１０．３５（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１．５Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，０．５Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５１０  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．８７分
【０１１３】
実施例１０および１１
実施例２および３について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１１４】
実施例１０
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２４  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２４分
【０１１５】
実施例１１
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１  Ｈ），７．５１−７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２４  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．１９分
【０１１６】
実施例１２および１３
実施例２および３について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１１７】
実施例１２
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ベンズアミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４５  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．６９分
【０１１８】
実施例１３
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ベンズアミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４５  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．５２分
【０１１９】
実施例１４および１５
実施例２および３について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１２０】
実施例１４
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５０９  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．０７分
【０１２１】
実施例１５
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５０９  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２５分
【０１２２】
実施例１６および１７
実施例２および３について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１２３】
実施例１６
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２３  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．５３分
【０１２４】
実施例１７
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２３  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３３分
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３９  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．０３分
【０１２６】
実施例１９
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド
実施例１について示したものに類似の手順に従って、この化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２４  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．００分
【０１２７】
実施例２０および２１
実施例２および３について示したものに類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１２８】
実施例２０
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１  Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６７  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．６０分
【０１２９】
実施例２１
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ）２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６７  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．４５分
【０１３０】
中間体７
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチルオキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸エチル
この化合物は、処理において以下の修飾を加えて、Ｎｉｉｍｉら  （Ｎｉｉｍｉ，Ｔａｔｓｕｙａ；Ｏｒｉｔａ，Ｍａｓａｙａ；Ｏｋａｚａｗａ−Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｍｉｗａ；Ｓａｋａｓｈｉｔａ，Ｈｉｔｏｓｈｉ；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｋａｚｕｍｉ；Ｂａｌｌ，Ｅｖｅｌｙｎ；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ａｔｓｕｓｈｉ；Ｙａｍａｇｉｗａ，Ｙｏｋｏ；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｓｈｕｉｃｈｉ；Ｔａｎａｋａ，Ａｋｉｈｉｒｏ；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｓｈｉｎｉｃｈｉ；Ｆｕｊｉｔａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｔａｔｓｕｔａ，Ｋｕｎｉａｋｉ；Ｍａｅｄａ，Ｙａｓｕｈｉｄｅ；Ｃｈｉｋａｕｃｈｉ，Ｋｅｎ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（２６），４７３７−４７４０）に記載されたように調製した。粗混合物を濃縮し、乾燥し、酢酸エチル中に再溶解した。次いで、それを１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および溶媒を十分に蒸発させた後、粗結晶をヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、白色結晶を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）２６６  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝７．０分
【０１３１】
中間体８
（４−｛［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルとして４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチルオキシ］カルボニル｝アミノ）安息香酸エチル（中間体７）を用いて、中間体３の手順に従って、標記化合物を調製した。Ｂｏｃ基の脱保護を避けるために、処理中、塩酸溶液の代わりに塩化アンモニウムの冷溶液を用いた。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）３６０  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣ  ＭＳ  保持時間  ｔR＝２．３分（ケトン）およびｔR＝２．８分（エノール）
【０１３２】
中間体９
｛４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
基質として中間体８を用いて、中間体４の手順に従って、標記化合物を調製した。元々の手順の修飾として、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の活性エネアミン（ｅｎｅａｍｉｎｅ）の形成は、６０℃で３時間、次いで、室温で７時間にて成し遂げられた。精製は、１０：９０〜３０：７０のＡｃＯＥｔ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを含んだ。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝２．２分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝６．１分
【０１３３】
中間体１０
｛４−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃に冷却した２０ｍＬの１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物中の中間体９（１．０ｇ）の溶液へ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２０ｍＬの水中６．４ｇ）の水性溶液を滴下して加えた。１５分後、反応物を室温まで温め、さらに１時間攪拌した。出発物質および中間体スルホキシドの消失をＨＰＬＣにより追跡した。次いで、混合物を６０ｍＬの飽和重炭酸塩溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０〜９０：１０：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨの勾配）により精製した。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４１６  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．８分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR（スルホン）＝５．４分
【０１３４】
中間体１１
（４−｛１−エチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４−｛１−エチル−４−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物
基質として中間体１０を用いて、およびアルキル化剤としてヨードエタンを用いて、実施例６の手順に従って、標記化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）（２つの位置異性体の混合物（１：１））δ  ９．６２＆９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８２＆８．７７（ｄ，Ｊ＝４−５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６＆８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６６＆７．５３，（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４＆７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５＆３．９６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５＆３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５１＆１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４２＆１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４４４；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝２．１分（ブロード）；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝６．１２＆６．２７分
【０１３５】
中間体１２
（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物
基質として中間体１１を用いて、実施例２および３で示した手順に従って、標記化合物を調製した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ勾配を用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘシステムにおいて精製を行った。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５７０；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．９分（ブロード）；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝５．２６＆５．４９分
【０１３６】
中間体１３
４−［３−（４−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミンおよび４−［５−（４−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミンの混合物
塩化メチレン中の２０％トリフルオロ酢酸で３０分間処理することにより、中間体１２のＢｏｃ脱保護を首尾良く成し遂げた。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥し、トルエンと共沸させた。ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４７０  ［Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．５０および３．８０分
【０１３７】
実施例２２および２３
０℃で、中間体１３をピリジン中に溶解し、次いで、１当量のイソシアン酸エチルを加えた。次いで、反応物を室温まで温め、数時間攪拌した。出発物質の消失をＨＰＬＣにより追跡した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した（６０℃）。残りをトルエンと共に３回共沸させた。粗化合物をそこで分取用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３８】
実施例２２
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４１  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４７分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３５分
【０１３９】
実施例２３
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４１  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４８分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．１６分
【０１４０】
実施例２４および２５
試薬として中間体１３およびイソシアン酸ｎ−プロピルを用いて、実施例２２および２３で示したものと類似の手順に従って、これらの化合物を調製した。
【０１４１】
実施例２４
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素
ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５５  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５２分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．５４分
【０１４２】
実施例２５
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５５  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５０分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３９分
【０１４３】
実施例２６および２７
５０ｍｇの中間体１３のＴＨＦ中溶液へ、トルエン中の２０％  ホスゲン溶液（１当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、シクロプロピルアミン（２当量）を加えた。反応物を室温まで温め、さらに１時間攪拌した。出発物質の消失をＨＰＬＣにより追跡した。次いで、反応物を水および酢酸エチルで希釈した。デカントした後、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をそこで分取用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４４】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５３  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５２分；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３５分
【０１４５】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５３  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔＲ＝１．４８分；分析用ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．２３分
【０１４６】
実施例２６および２７に示したものと類似の手順に従って、実施例２８〜５３を調製した。
【０１４７】
実施例２８
Ｎ−（４−｛１−（１−メチルエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６  Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５２  ［Ｍ＋Ｈ］+；ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５８分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．６３分
【０１４８】
実施例２９
Ｎ−（４−｛１−（１−メチルエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５２：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．６０分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．７７分
【０１４９】
実施例３０
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５０分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３５分
【０１５０】
実施例３１
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．６０分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．５３分
【０１５１】
実施例３２
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５４：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．３７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．８５分
【０１５２】
実施例３３
Ｎ−（４−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５３分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．０８分
【０１５３】
実施例３４
Ｎ−（４−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８２（ｍ，４  Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．３７分
【０１５４】
実施例３５
Ｎ−（４−｛１−（２−メチルプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６６：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．７１分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２８分
【０１５５】
実施例３６
Ｎ−（４−｛１−（２−メチルプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６６：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．７２分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝５．１１分
【０１５６】
実施例３７
Ｎ−（４−｛１−（メチルスルホニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１６（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５８８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．７３分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．７６分
【０１５７】
実施例３８
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５５４：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４３分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．８９分
【０１５８】
実施例３９
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．１７（ｍ，１０Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）６２１：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．５６分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２４分
【０１５９】
実施例４０
Ｎ−｛４−［４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５９２：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．６５分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．８５分
【０１６０】
実施例４１
３−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５８１：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．７１分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝４．９７分
【０１６１】
実施例４２
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４１分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．９５分
【０１６２】
実施例４３
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6)δ  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｓ，４Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４１分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．９９分
【０１６３】
実施例４４
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５８４：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．３１分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．７３分
【０１６４】
実施例４５
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０−２．２８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５８４：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．２７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．７２分
【０１６５】
実施例４６
Ｎ−（４−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．１７（ｍ，１２Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５９７：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．７７分
【０１６６】
実施例４７
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．１６（ｍ，１２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）６１３：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝２．０７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．７６分
【０１６７】
実施例４８
Ｎ−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．２９（ｍ，１２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）６１３：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．３２分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝３．７８分
【０１６８】
実施例４９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５７０：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．３８分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝２．０４分
【０１６９】
実施例５０
Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０３（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，６Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２７：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．３０分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝１．８４分
【０１７０】
実施例５１
Ｎ’−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．９（ｂｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５４１；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）ｔR＝５．７２分
【０１７１】
実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，４Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５２５；ＨＰＬＣ（方法Ａ、ただし、５分間にわたって５−９５の勾配を用いる）ｔR＝２．２２分
【０１７２】
実施例５３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）４９７；ＨＰＬＣ（方法Ａ、ただし、５分間にわたって５−９５の勾配を用いる）ｔR＝２．１４分
【０１７３】
中間体１４
３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１０００ｍｌのフラスコ中、アルゴン下で、４−ニトロアセトフェノン（３０．０ｇ，０．１８２ｍｏｌ）を３００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した。この溶液へ、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２９．１ｍｌ，０．２１８ｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱し、その後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた暗色の固体を３００ｍｌの無水ＥｔＯＨ中に溶解し、ヒドラジン一水和物（２８．３ｍｌ，０．５８２ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７５℃で１．５時間加熱し、そして、反応物を室温に冷却し、１５００ｍｌの氷水に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過し、２０００ｍｌの水で洗浄し、真空乾燥し、３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３１．６ｇ，７０％  純度）を得た。この物質をそのまま次工程に用いた。
【０１７４】
中間体１５
１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１０００ｍｌのフラスコ中、アルゴン下で、３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３１．６ｇ，０．１６７ｍｏｌ）を３００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した。この溶液へ、炭酸セシウム（６５．３ｇ，０．２００ｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（２２ｍｌ，０．３５１ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、その後、さらなる２ｍｌのヨードメタンを加え、反応を完了させた。反応物を６００ｍｌの水で慎重に希釈し、得られた黄褐色固体を濾過し、１５００ｍｌの水、５００ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．８ｇ，＞９５％  純度）を得た。
【０１７５】
中間体１６
４−ブロモ−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１０００ｍｌのフラスコ中、アルゴン下で、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．８ｇ，０．１１２ｍｏｌ）を４５０ｍｌのクロロホルム中に溶解した。室温で迅速に攪拌しながら、５分間かけて、この溶液へ臭素（８．７ｍｌ，０．１６９ｍｏｌ）を加え、オレンジ色沈殿物を得た。２０分後、混合物を１０００ｍｌのＥｔＯＡｃ（不均一な混合物）に注ぎ、飽和水性５０／５０のＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×７００ｍｌ）で洗浄した。次いで、生じた均一な有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、全体の約２０％容量に真空下で濃縮した。溶液を１０００ｍｌのヘキサンで希釈し、４−ブロモ−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２９．０ｇ，＞９５％  純度）の沈殿を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０１７６】
中間体１７
１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
コンデンサー装着の１０００ｍｌのフラスコ中、酢酸カリウム（３１．２ｇ，０．３１８ｍｏｌ）をセットし、次いで、これを高真空下、５０℃で一晩乾燥した。翌朝、４−ブロモ−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（２９．７ｇ，０．１１７ｍｏｌ）、および２５０ｍｌの１，４−ジオキサンを加えた。１５分間窒素を通気して、混合物を脱酸素化した。ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（３．７２ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を９５℃、アルゴン下で３時間加熱し、その後、反応物を真空下で濃縮した。得られた茶色固体を５５０ｍｌの熱ＥｔＯＨ中に溶解し、活性炭で３０分間処理し、その後、それをセライト５４５のパッドから熱濾過した。濾過した溶液を−２０℃のフリーザー中に一晩放置しておき、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．３ｇ，８９％  純度）の結晶化を得た。母液のさらなる結晶化は不成功であったが、逆相分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ−Ｃ１８）により、さらなる４．５ｇの所望の生成物を単離できた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｃ16Ｈ20ＢＮ3Ｏ4＋ Ｈ］+
【０１７７】
この反応の主な副生成物は１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールである。
【０１７８】
中間体１８
２−クロロ−４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン
アルゴンを用いて、１７（１７ｇ，５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１２ｇ，７８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７．１ｇ，６７ｍｍｏｌ）の水（３９ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）中混合物を３０分間脱気した。トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、７５℃で１６時間、スラリーを強力攪拌した。反応混合物中に形成した固体を濾過し、熱テトラヒドロフラン（２Ｌ）中に溶解した。このテトラヒドロフラン溶液を５００ｍＬに濃縮し、得られたスラリーを一晩放置しておいた。スラリーを濾過し、１８（６．７ｇ，２工程にわたって２４％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６  ［Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ5Ｏ2＋ Ｈ］+
【０１７９】
中間体１９
４−ブロモ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
中間体１４（５９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（６５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間攪拌し、氷−水（１Ｌ）に注いだ。溶液から沈殿した生成物を濾過し、水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、中間体１９をオフホワイト色粉末（９０％）として得た。ＥＳＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．２
【０１８０】
中間体２０
２−［４−ブロモ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
４５分かけて、添加用漏斗を介して、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中混合物へ、中間体１９（５７ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。さらに３０分間攪拌した後、２−ブロモエタノール（１８ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。有機相を水性５％塩化リチウム溶液（２×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残りを塩化メチレン（２００ｍＬ）中に懸濁し、固体を濾過し、１：１のヘキサン／酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁した。沈殿物を３時間攪拌した後、固体を濾過し、乾燥し、１５（２４ｇ，３７％）を黄褐色固体として得た。濾液を合わせ、クロマトグラフィー（シリカ，０〜３０％  酢酸エチル／塩化メチレン）により精製した。生成物を位置異性体の混合物として得、１：１のヘキサン／酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過し、乾燥し、中間体２０（６ｇ，９％）を黄褐色固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
中間体２１
２−［３−（４−ニトロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
アルゴンを用いて、中間体２０（３０ｇ，９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９ｇ，１９０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２７ｇ，２８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中混合物を３０分間脱気し、次いで、トランス−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３．４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。粗反応物を珪藻土から濾過し、濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ，０〜５０％  酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、ＬＣＭＳに分析されるように、中間体２１および脱ハロゲン化された副生成物（２９ｇ）の１：１の混合物を得た：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｃ17Ｈ22ＢＮ3Ｏ5＋ Ｈ］+
【０１８２】
中間体２２
２−［４−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
中間体２１および脱ハロゲン化された副生成物（２９ｇ）のエタノール（３５０ｍＬ）中溶液へ、２，４−ジクロロピリミジン（２４ｇ，１６２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７ｇ，１６２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ，脱ハロゲン化された副生成物を溶離するために、０〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン、次いで、１％  水酸化アンモニウムを含有する５％  メタノール／塩化メチレン）により精製し、中間体２２（５．４ｇ，２工程にわたって１６％）を油状物として得た：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+
【０１８３】
【化１１】
2009506040.tif 000013
【０１８４】
中間体２５および２６
中間体２３または２４（６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中攪拌溶液へ、酸化マンガン（５２ｇ，６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗アルデヒドを得た。−７８℃で、添加用漏斗を介して、アルデヒド（８．７ｇ，５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中溶液へ、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中２Ｍ，８０ｍｍｏｌ，４０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を窒素下、−７８℃で４時間攪拌した。−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて、反応混合物を徐々にクエンチし、０℃に温めた。混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）間で分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、アルコール中間体を得た。アルコール（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）中攪拌溶液へ、酸化マンガン（２６ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、珪藻土から濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
【０１８５】
中間体２５（４．３ｇ，３工程にわたって３５％）：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＞９９％，ｔR＝８．０５分； 
【０１８６】
中間体２６（１．６ｇ，３工程にわたって２４％）：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【０１８７】
中間体２７および２８
中間体２５または２６（２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５６ｇ，４７０ｍｍｏｌ）中スラリーを６０℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをエタノール（３２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ヒドラジン一水和物（５．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
【０１８８】
中間体２７（２．０ｇ，４２％）油状物として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
【０１８９】
中間体２８（１．４ｇ，７８％）黄色固体として：粗いまま次工程で用いた。
【０１９０】
中間体２９および３０
中間体２７または２８（９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液へ、℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集めた。
【０１９１】
中間体２９：２．５ｇ，８９％；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２／２８４［Ｃ10Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ2＋ Ｈ］+
【０１９２】
中間体３０：１．７ｇ，８９％。
【０１９３】
中間体１７について構築された手順に従って、中間体２９および３０を対応するボロナートへ変換した。
【０１９４】
【化１２】
2009506040.tif 000014
【０１９５】
中間体３２
７０℃で、ピラゾール３１（１当量）および置換アニリン（１．２〜１．５当量）の２−プロパノールまたは１−ペンタノール（０．２５〜０．１５Ｍ）中溶液へ、２−プロパノール中の６ＮのＨＣｌ（１．２当量）を加え、ＬＣＭＳにより反応が完了したと決定されるまで、反応混合物を８５℃（２−プロパノール）または１４０℃（１−ペンタノール）で加熱した。特定の場合、出発物質が溶解しなければ、少量のＤＭＳＯを反応物に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りを酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０〜２０％のメタノール／塩化メチレン）により精製し、中間体３２を得た。
【０１９６】
中間体３２について示した手順に従って、中間体３２（ａ）〜３２（ｌ）を調製した。
【０１９７】
中間体３２（ａ）
２−［４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ８６％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｃ21Ｈ17ＦＮ6Ｏ3＋ Ｈ］+
【０１９８】
中間体３２（ｂ）
２−［３−（４−ニトロフェニル）−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ５２％，1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６  ［Ｃ26Ｈ27ＦＮ7Ｏ3＋ Ｈ］+
【０１９９】
中間体３２（ｃ）
２−［４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ９７％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｃ27Ｈ29Ｎ7Ｏ4＋ Ｈ］+
【０２００】
中間体３２（ｄ）
２−｛３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
収率  ６６％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０  ［Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ4＋ Ｈ］+
【０２０１】
中間体３２（ｅ）
２−｛３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
収率  ８３％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ5＋ Ｈ］+
【０２０２】
中間体３２（ｆ）
２−［４−［２−（｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ５５％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５  ［Ｃ27Ｈ30Ｎ8Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２０３】
中間体３２（ｇ）
２−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ６５％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１  ［Ｃ26Ｈ28Ｎ8Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２０４】
中間体３２（ｈ）
２−｛４−［３−（｛４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］−１−ピペラジニル｝エタノール
収率  ５２％，1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５２（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１  ［Ｃ26Ｈ28Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝２．１５分
【０２０５】
中間体３２（ｉ）
４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
収率  ７１％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ2＋ Ｈ］+
【０２０６】
中間体３２（ｊ）
２−（４−｛［３−（｛４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール
収率  ４６％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５  ［Ｃ27Ｈ30Ｎ8Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２０７】
中間体３２（ｋ）
４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
収率  ８３％，1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｃ25Ｈ26Ｎ8Ｏ2＋ Ｈ］+
【０２０８】
中間体３２（ｌ）
４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン
収率  ７４％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６  ［Ｃ26Ｈ27Ｎ7Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２０９】
【化１３】
2009506040.tif 000015
【０２１０】
中間体３３
中間体３３は、ニトロ基の還元により中間体３２から得てもよい。
【０２１１】
方法Ａ
中間体３２（１当量）の１：１の６Ｎ  ＨＣｌ／エタノール（２５ｍＬ／ｇの基質）中溶液へ、スズ（５当量）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を除去し、濾液を濃縮した。粗い残りを酢酸エチル（５００ｍＬ／ｇの基質）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ／ｇの基質）中に懸濁し、２時間強力攪拌した。反応混合物を珪藻土から濾過し、二相性の濾液を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体３３を得た。
【０２１２】
方法Ｂ
中間体３２（２．０ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（３．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および無水メタノール（１０ｍＬ）中溶液へ、ＫＢＨ4（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物は気体を放出し、１５分後、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、１：１のメタノール／水（各２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドから濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ，０〜２０％  ＣＭＡ／塩化メチレン）により精製し、中間体３３を得た。
【０２１３】
中間体３３（ａ）〜３３（ｌ）を、中間体３３に示した手順に従って調製した：
【０２１４】
中間体３３（ａ）
２−［４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ９９％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｃ21Ｈ19ＦＮ6Ｏ＋ Ｈ］+
【０２１５】
中間体３３（ｂ）
２−［３−（４−アミノフェニル）−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ９９％，1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｃ26Ｈ29ＦＮ7Ｏ＋ Ｈ］+
【０２１６】
中間体３３（ｃ）
２−［４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ９７％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６  ［Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ2＋ Ｈ］+
【０２１７】
中間体３３（ｄ）
２−｛３−（３−メチル−４−アミノフェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
収率  ９９％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００  ［Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ2＋ Ｈ］+
【０２１８】
中間体３３（ｅ）
２−｛３−［３−（メチルオキシ）−４−アミノフェニル］−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
収率  ６８％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２１９】
中間体３３（ｆ）
２−［４−［２−（｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ７１％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５  ［Ｃ27Ｈ32Ｎ8Ｏ＋ Ｈ］+
【０２２０】
中間体３３（ｇ）
２−［４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
収率  ８２％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｃ26Ｈ30Ｎ8Ｏ＋ Ｈ］+
【０２２１】
中間体３３（ｈ）
２−｛４−［３−（｛４−［１−メチル−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］−１−ピペラジニル｝エタノール
収率  ７５％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｃ26Ｈ30Ｎ8Ｏ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝１．６１分
【０２２２】
中間体３３（ｉ）
４−［１−メチル−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
収率  ６７％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６  ［Ｃ25Ｈ27Ｎ7＋ Ｈ］+
【０２２３】
中間体３３（ｊ）
２−（４−｛［３−（｛４−［１−メチル−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール
収率  ９２％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５  ［Ｃ27Ｈ33Ｎ8Ｏ3＋ Ｈ］+
【０２２４】
中間体３３（ｋ）
４−［１−メチル−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
収率  ５２％，1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｃ25Ｈ28Ｎ8＋ Ｈ］+
【０２２５】
中間体３３（ｌ）
４−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン
収率  ８４％，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏ＋ Ｈ］+
【０２２６】
中間体３３からの尿素標的物の一般的合成
適切な方法を用いる中間体３３のアシル化により、所望の標的化合物（Ｉ）を得た：
【０２２７】
【化１４】
2009506040.tif 000016
【０２２８】
方法Ａ
０℃で、ホスゲン（トルエン中１．７Ｍ，０．５０ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液へ、中間体３３（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温に温め、１５分間攪拌した。ジエチルアミン（０．３４ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ，０〜１５％  メタノール／塩化メチレン）により精製した。粗生成物を半分取用ＨＰＬＣ（逆相シリカ，１５〜９０％  メタノール／ＮＨ4ＯＡｃバッファー）によりさらに精製し、純粋な所望の生成物を得、これをＩＰＡ（２ｍＬ）中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過し、凍結乾燥し、所望の生成物（Ｉ）［ここで、Ｒ1＝ＮＲ3Ｒ4である］を得た。
【０２２９】
方法Ｂ
０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１１２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、中間体３３（２．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）中溶液へ少しずつ加え、１時間攪拌した。カルバミン酸塩中間体の形成をＬＣＭＳによりモニターし、次いで、ピロリジン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温めておき、１８時間攪拌した。得られた黄色溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣにより精製し、生成物（Ｉ）［ここで、Ｒ1＝ＮＲ3Ｒ4である］を得た。
【０２３０】
方法Ｃ
中間体３３（０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中溶液へ、塩化ジメチルカルバミル（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗い残りをクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：５．０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、生成物（０．１５ｇ）を得、これをｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ｉＰｒＯＨ（０．１０ｍＬ）中の５〜６Ｎ  塩酸を滴下した。混合物を室温で１５分間攪拌し、濃縮し、生成物（Ｉ）［ここで、Ｒ1＝ＮＲ3Ｒ4である］を得た。
【０２３１】
方法Ｄ
（この方法は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５またはＲ６中に保護されていないヒドロキシ基を含む化合物について用いられるべきである）
【０２３２】
工程１：０℃で、中間体３３（０．４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りを酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分けた。有機相を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、保護された中間体を得、これを粗いまま次工程で用いた。
【０２３３】
工程２：０℃で、工程１に由来する中間体（０．３５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）中溶液へ、イソシアン酸メチルのテトラヒドロフラン（３７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）中１６％ｖ／ｖ溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗い残りをクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：５．０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、メチル尿素中間体を得た。メチル尿素中間体（０．２１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液へ、６Ｎ  塩酸（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を分け、減圧下で濃縮し、粗い残りをクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：５．０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、脱保護された中間体を得た。脱保護された中間体（０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および２−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、塩酸のジエチルエーテル（０．５５ｍＬ）中１Ｍ溶液を滴下して加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、超音波処理し、その後、減圧下で濃縮し、生成物（Ｉ）［ここで、Ｒ1＝ＮＲ3Ｒ4である］を得た。
【０２３４】
実施例５４
Ｎ−｛４−［４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド
方法Ｂ，３３％  白色固体として：融点  １８５−１８６℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６８−６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−５６（ｍ，２Ｈ），７．４６−４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−１９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６３（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２４−２２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８  ［Ｃ26Ｈ26ＦＮ7Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ｔR＝１２．４６分，９８．３％  （ＡＵＣ）
【０２３５】
実施例５５
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，４８％  オフホワイト色固体として：融点  １４３−１４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９  ［Ｃ30Ｈ34Ｎ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９８．６％，ｔR＝９．３分
【０２３６】
実施例５６
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
方法Ａ，オフホワイト色固体，融点＝２２８−３０℃，1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３  （ｂｒ，１Ｈ），２．４４  （ｂｒ，４Ｈ），１．８７  （ｂｒ，４Ｈ）．  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２３７】
実施例５７
Ｎ−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド 
方法Ａ，２２％  オフホワイト色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３  ［Ｃ32Ｈ38Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９８．９％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．３３分
【０２３８】
実施例５８
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）尿素
方法Ａ，２２％  白色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｃ32Ｈ38Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．０３分
【０２３９】
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，３４％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．３７（ｂｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０  ［Ｃ31Ｈ39Ｎ9Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９５．５％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．８６分
【０２４０】
実施例６０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
方法Ａ，５０％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｃ30Ｈ37Ｎ9Ｏ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９８．４％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．８３分
【０２４１】
実施例６１  
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，淡茶色固体，融点＝１３９−４１  Ｃ，1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５  （ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）．  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２４２】
実施例６２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素
方法Ａ，３９％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｃ32Ｈ41Ｎ9Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９６．７％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．１０分
【０２４３】
実施例６３
Ｎ−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
方法Ａ，７０％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．９（ｂｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，５  Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  ［Ｃ31Ｈ36Ｎ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９９．０％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．４３分
【０２４４】
実施例６４
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ｂ，２２％  淡茶色固体として：融点  １３９−１４１℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１−６．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７  ［Ｃ29Ｈ34Ｎ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９５．６％，ｔR＝９．０分
【０２４５】
実施例６５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−｛１−メチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ｂ，５２％  白色粉末として：融点  １３２−１３４℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７  ［Ｃ29Ｈ34Ｎ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９８．６％，ｔR＝９．０分
【０２４６】
実施例６６
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）尿素
方法Ａ，２６％  白色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１  ［Ｃ31Ｈ38Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９％  （ＡＵＣ），ｔR＝６．０２分
【０２４７】
実施例６７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，３８％  白色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５  ［Ｃ32Ｈ40Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．７０分
【０２４８】
実施例６８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
方法Ａ，２２％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７９（ｂｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０  ［Ｃ31Ｈ39Ｎ9Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９５．９％，ｔR＝９．４分
【０２４９】
実施例６９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，３３％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｂｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｃ32Ｈ41Ｎ9Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９７．２  ％，ｔR＝８．９分
【０２５０】
実施例７０
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］尿素
方法Ａ，２８％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９  ［Ｃ32Ｈ38Ｎ8Ｏ4＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９７．５  ％，ｔR＝９．８分
【０２５１】
実施例７１
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素
方法Ａ，２１％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．４２（ｍ，９Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｃ31Ｈ36Ｎ8Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９  ％，ｔR＝９．０分
【０２５２】
実施例７２
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝尿素
方法Ａ，６４％  黄色固体として：融点  １７５−１７９℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｃ27Ｈ30Ｎ8Ｏ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９％，ｔR＝８．９分
【０２５３】
実施例７３
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ’−メチル尿素
方法Ａ，３工程にわたって４８％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．５０−１０．５０（ｍ，１Ｈ），９．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．２２（ｍ，１５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２  ［Ｃ29Ｈ35Ｎ9Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９７．９％  （ＡＵＣ），ｔR＝８．３８分
【０２５４】
実施例７４
Ｎ−（４−｛４−［２−（｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５６８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４４分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝２．０３分
【０２５５】
実施例７５
Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４４（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）５３８：ＬＣＭＳ  保持時間  ｔR＝１．４７分：分析用ＨＰＬＣ  ｔR＝２．０６分
【０２５６】
実施例７６
（４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−３−｛４−［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．４８（ｓ，１  Ｈ），８．６０（ｓ，１  Ｈ），８．３９（ｓ，２  Ｈ），７．９３（ｓ，１  Ｈ），７．７７（ｓ，１  Ｈ），７．６０（ｓ，４  Ｈ），７．３２（ｓ，２  Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１  Ｈ），５．１９（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，４  Ｈ），３．７５（ｍ，２  Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，４  Ｈ），３．３０（ｍ，２  Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２  Ｈ），１．９６（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５９８  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２５７】
実施例７７
｛３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．７９（ｓ，２  Ｈ），８．４６−８．５７（ｍ，１  Ｈ），８．３１（ｓ，１  Ｈ），７．７６（ｓ，１  Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１  Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，１  Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１  Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１  Ｈ），５．１５（ｓ，２  Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），３．７０（ｓ，２  Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２  Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２  Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４  Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２  Ｈ），３．０６（ｓ，２  Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５７２  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２５８】
実施例７８
Ｎ−エチル−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１  Ｈ），８．８７（ｓ，１  Ｈ），８．５５（ｓ，１  Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１  Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１  Ｈ），７．７９（ｓ，１  Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４  Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１  Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，２  Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，２  Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２  Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，４  Ｈ），３．３９（ｓ，１  Ｈ），３．３４（ｓ，１  Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２  Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，２  Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５８５  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２５９】
実施例７９
｛３−（４−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．６０（ｓ，１  Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１  Ｈ），７．８７（ｓ，１  Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，４  Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，２  Ｈ），５．２０（ｓ，２  Ｈ），４．１１（ｓ，２  Ｈ），４．０２（ｓ，２  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），３．５５（ｓ，２  Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，４  Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２  Ｈ），３．０６（ｓ，６  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５７２  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２６０】
実施例８０
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．３５（ｓ，１  Ｈ），８．５５（ｓ，１  Ｈ），８．４４（ｓ，１  Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１  Ｈ），７．６１（ｓ，１  Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，１．８９Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１  Ｈ），７．２１（ｓ，１  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，２  Ｈ），４．１５（ｓ，２  Ｈ），４．０３（ｓ，５  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２  Ｈ），３．５６（ｓ，２  Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２  Ｈ），３．３３（ｓ，２  Ｈ），２．９５（ｓ，２  Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，４  Ｈ），１．５１−１．６１（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５８５  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２６１】
実施例８１
Ｎ−（４−｛１−エチル−４−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１  Ｈ），８．３７  （ｔｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１  Ｈ），８．２９（ｓ，１  Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１  Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１  Ｈ），７．５２（ｓ，１  Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１  Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１  Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２  Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１  Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２  Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，４  Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２  Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，６  Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２  Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２  Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，４  Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５８５  ［Ｍ＋ Ｈ］+
【０２６２】
中間体３３からのアミド標的物の一般的合成
【０２６３】
【化１５】
2009506040.tif 000017
【０２６４】
実施例８２
Ｎ−［４−（４−｛２−［（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
３３％  黄色固体として：1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．０５−１０．４５（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｂｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．８１−２．９０（ｍ，１３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｃ32Ｈ41Ｎ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９．０％  （ＡＵＣ），ｔR＝９．６５分
【０２６５】
実施例８３
２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［１−メチル−４−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝プロパンアミド 
６５％  黄色粉末として：融点  ２１８−２２３℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｃ30Ｈ35Ｎ7Ｏ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ９８．１％  （ＡＵＣ），ｔR＝１０．５分
【０２６６】
実施例８４
Ｎ−（４−｛４−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
【０２６７】
【化１６】
2009506040.tif 000018
【０２６８】
工程１：０℃で、ピラゾール（４０ｍｇ，８２μｍｏｌ）の３：１のＣＨ2Ｃｌ2−ピリジン（５００μＬ）中溶液へ、塩化メタンスルホニル（１０μＬ，１００μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによる反応混合物の分析により、反応しなかった出発物質と共に、所望の中間体メシラートの形成が示された。反応物を０℃に冷却し、さらなる塩化メタンスルホニル（１０μＬ，１００μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質の完全な変換を示した。
【０２６９】
工程２：工程１に由来する反応混合物を、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を含有するモルホリン（５００μＬ，５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液へ滴下して加え、５０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５％  塩化リチウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％  ＮＨ4ＯＨ含有０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、実施例７６（２０ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。融点  １６７−１６８℃；1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７  ［Ｃ30Ｈ33ＦＮ8Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ  ＞９９％  （ＡＵＣ），ｔR＝１０．６６分
【国際調査報告】
2009506040.tif 000021