(57)【要約】  一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の新規の化合物クラス、治療におけるこれらの使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに薬剤の製造におけるこれらの使用が記載されている。本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、従って、このような調節が有益である疾患、例えばメタボリック症候群の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009539937.tif 000039
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル又はヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキルであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして該環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はシクロアルキルである）
の化合物、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2009539937.tif 000040
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、又はヘタリールであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして該環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルである）の請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化３】
2009539937.tif 000041
から成る群から選択されており、ここではそれぞれが０〜２つのＲ25で置換されており、そしてＲ25は、独立してＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2は、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択された不飽和型アダマンチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立して選択された１つ、２つ又は３つ以上の置換基で置換されたアダマンチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イル）−アミド、
（４−スピロインダン−ピペリジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（４−アザ−トリシクロ［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１，２−ジメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，５−ジメトキシ−イソキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ベンジル−イソプロピル−アミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルアミド４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メタノン、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド）、又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態から成る群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル）−メチル−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２−ピリジン−２−イル−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジクロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（イソキノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロヘキシル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノキサリン−５−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンジルアミノ−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−アザ−トリシクロ−［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−シクロヘキシル）−アミド］；
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態
から成る群から選択された、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患の治療、防止及び／又は予防にとって有用な物質である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる任意の状態、障害、及び疾患の治療、防止、及び／又は予防にとって有用な物質である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満から成る群から選択される状態、障害、又は疾患の治療、防止、及び／又は予防にとって有用な物質である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
１種又は２種以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、活性成分として請求項１から８までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患の治療、防止及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる任意の状態、障害、及び疾患の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満から成る群から選択される状態、障害、又は疾患の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患を治療、防止及び／又は予防する方法であって、該方法が、これを必要とする患者に、本発明による有効量の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換型ピペリジンカルボキサミド、治療におけるこれらの使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、薬剤の製造における前記化合物の使用、及び前記化合物の投与を含んでなる治療方法に関する。本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、従って、このような調節が有益である疾患、例えばメタボリック症候群の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
メタボリック症候群は、主要な地球規模の健康問題である。米国内では、成人の人口における有病率は、ほぼ２５％であると現在推定されており、そしてこれは米国内及び世界中の両方で増大し続けている。メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、異常脂質血症、肥満、及び高血圧症の組み合わせによって特徴付けされており、この組み合わせは心臓血管疾患の罹患率及び死亡率の増大を招く。メタボリック症候群患者は、明らかな２型糖尿病を発生させるリスクが高まり、２型糖尿病の有病率も同様に高まっている。
【０００３】
２型糖尿病において、肥満及び異常脂質血症の有病率も高く、２型糖尿病患者の約７０％はこれに加えて高血圧症であり、この高血圧症もやはり心臓血管疾患の死亡率の増大を招く。
【０００４】
臨床状況において、グルココルチコイドはメタボリック症候群及び２型糖尿病の主要な特徴の全てを誘発し得ることが以前から知られている。
【０００５】
１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）は、主として肝臓及び脂肪組織、しかしまた例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織、及び中枢神経系の特定部分をも含むいくつかの組織及び器官における活性グルココルチコイドの局所的発生を触媒する。１１βＨＳＤ１は、これが発現する組織及び器官におけるグルココルチコイド作用の局所レギュレータとして役立つ（Tannian他、J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska他、Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood他、J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001)； Cooper他、Bone, 27, 375 (2000); Davani他、J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Berm他、Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz他、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001); Moisan他、Endocrinology, 127, 1450 (1990)）。
【０００６】
メタボリック症候群及び２型糖尿病における１１βＨＳＤ１の役割は、いくつかの系列の証拠によって支持されている。ヒトの場合、非特異的１１βＨＳＤ１インヒビター・カルベノキソロンによる治療は、細身の健常有志及び２型糖尿病患者におけるインスリン感受性を改善する。１１βＨＳＤ１ノックアウト・マウスは、肥満及びストレスによって誘発されるインスリン抵抗性に対して耐性である。加えて、ノックアウト・マウスは、減少したＶＬＤＬトリグリセリド及び増加したＨＤＬ−コレステロールの抗アテローム生成性脂質プロフィールを示す。逆に、脂肪細胞中の１１βＨＳＤ１を過剰発現させるマウスは、インスリン抵抗性、高脂質血症、及び内臓肥満、ヒトのメタボリック症候群と類似する表現型を発生させる（Andrew他、J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker他、J. Clin. Endocrino. Metab., 80, 3155 (1995); Morton他、J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki他、Science, 294, 2166 (2001)）。
【０００７】
１１βＨＳＤ１調節、ひいては活性グルココルチコイドの細胞内レベルの調節のよりメカニズム的な観点が、いくつかの齧歯類モデル及び種々異なる細胞系において調査されている。１１βＨＳＤ１は、グルコネオゲネシスにおける律速酵素、つまりホスホエノールピルビン酸カルボキシナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼの肝臓発現を増加させ、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を促進し、こうして肥満を容易にし、肝臓ＶＬＤＬ分泌を直接的及び間接的に刺激し、肝臓ＬＤＬ取り込み量を減少させ、そして血管収縮性を増加させることにより、メタボリック症候群の特徴を促進する（Kotelevtsev他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton他、J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska他、Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness他、Steroids, 67, 195 (2002); Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)）。
【０００８】
国際公開第０１／９００９０号、同第０１／９００９１号、同第０１／９００９２号、同第０１／９００９３号、及び同第０１／９００９４号の各パンフレットには、ヒト１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型酵素のインヒビターとして種々のチアゾール−スルホンアミドが開示されており、またさらに、前記化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害及び鬱を治療するのに有用であり得ることが述べられている。国際公開第０４／０８９４７０号パンフレットには、ヒト１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型酵素のモジュレーターとして種々の置換型アミドが開示されており、またさらに、前記化合物が、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の減少が望ましい医学的障害を治療する上で有用であり得ることが述べられている。国際公開第２００４／０８９４１５号パンフレット及び同第２００４／０８９４１６号パンフレットには、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型インヒビター、及びそれぞれグルココルチコイド受容体作動薬又は抗高血圧薬を使用する種々の併用療法が開示されている。
【０００９】
我々はこのたび、１１βＨＳＤ１の活性を調節し、活性グルココルチコイドの細胞内濃度を変化させる新規の置換型ピペリジンカルボキサミドを発見した。より具体的には、本化合物は、１１βＨＳＤ１の活性を阻害し、活性グルココルチコイドの細胞内濃度を減少させる。こうして、本化合物は、活性細胞内グルココルチコイド・レベルの減少が望ましい障害、例えばメタボリック症候群、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）、異常脂質血症、肥満、高血圧症、糖尿病性後期合併症、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性・精神障害、及びグルココルチコイド受容体作動薬による治療又は療法の有害作用、を治療するために使用することができる。
【００１０】
本発明の目的は、１１βＨＳＤ１の活性を調節する化合物、医薬組成物、及び前記化合物の使用を提供することができる。
【００１１】
定義
下記構造式において、そして本明細書全体を通して、下記用語はここに示す意味を有する：
【００１２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１３】
「ヒドロキシ」という用語は基−ＯＨを意味するものとする。
【００１４】
「スルファニル」という用語は基−Ｓ−を意味するものとする。
【００１５】
「スルホ」という用語は基ＨＯ3Ｓ−を意味するものとする。
【００１６】
「スルホニル」という用語は基−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味するものとする。
【００１７】
「オキソ」という用語は基＝Ｏを意味するものとする。
【００１８】
「アミノ」という用語は基−ＮＨ2を意味するものとする。
【００１９】
「ニトロ」という用語は基−ＮＯ2を意味するものとする。
【００２０】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味するものとする。
【００２１】
「カルボキシ」という用語は基−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨを意味するものとする。
【００２２】
「ペルハロメチル」という用語の一例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、及びトリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００２３】
「トリハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、及びトリヨードメチルを含む。
【００２４】
「トリハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、及びトリヨードメトキシを含む。
【００２５】
本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、指示の炭素原子数を有する飽和型、分枝状、又は直鎖状の炭化水素基、例えばＣ1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキル、Ｃ3-6−アルキル、Ｃ1-8−アルキル、及びＣ1-10−アルキルなどを表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ−１−イル、プロプ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロプ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブト−１−イル、ブト−２−イル）、ペンチル（例えばペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル）、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、ヘキシル（例えばヘキス−１−イル）、ヘプチル（例えばヘプト−１−イル）、オクチル（例えばオクト−１−イル）、及びノニル（例えばノン−１−イル）などである。本明細書中で使用される「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６の飽和型、分枝状、又は直鎖状の炭化水素基、例えばＣ1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキル、及びＣ3-6−アルキルなどを表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ−１−イル、プロプ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロプ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブト−１−イル、ブト−２−イル）、ペンチル（例えばペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル）、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、ヘキシル（例えばヘキス−１−イル）などである。本明細書中で使用される「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、炭素原子数１〜４の飽和型、分枝状、又は直鎖状の炭化水素基、例えばＣ1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、及びＣ1-4−アルキルなどを表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ−１−イル、プロプ−２−イル（又はイソ−プロピル））、及びブチル（例えば２−メチルプロプ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブト−１−イル、ブト−２−イル）などである。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、特定された数の炭素原子を有するＣ2−Ｃ6直鎖状不飽和型脂肪族炭化水素基、及び分枝状Ｃ3−Ｃ6不飽和型脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義は一例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル、及びメチルブテニルなどを含むものとする。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、特定された数の炭素原子を有するＣ2−Ｃ6直鎖状不飽和型脂肪族炭化水素基、及びＣ4−Ｃ6分枝状不飽和型脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義は一例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びメチルブチニルなどを含むものとする。
【００２８】
「飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系」という用語は、一例として、アゼパニル、アゾカニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、インドリニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［４．１．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、７−アザ−ビシクロ［４．１．１］オクタニル、９−アザ−ビシクロ［３．３．２］デカニル、４−アザ−トリシクロ［４．３．１．１3,8］ウンデカニル、９−アザ−トリシクロ［３．３．２．０3,7］デカニル、８−アザ−スピロ［４．５］デカンを表す。
【００２９】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する飽和型の単環式炭素環、例えばＣ3-6−アルキル、Ｃ3-8−アルキル、及びＣ3-10−アルキルなどを表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどである。シクロアルキルは、炭素原子数４〜１０の飽和型二環式炭素環を表すように意図される。代表例は、デカヒドロナフタレニル、及びビシクロ［３．３．０］オクタニルなどである。シクロアルキルはまた、１〜２つの炭素橋を含有する炭素原子数３〜１０の飽和型炭素環を表すように意図される。代表例は、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、トリシクロ［５．２．１．０／２，６］デカニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどである。シクロアルキルはまた、１〜２つ以上のスピロ原子を含有する炭素原子数３〜１０の飽和型炭素環を表すように意図される。代表例は、スピロ［２．５］オクタニル、及びスピロ［４．５］デカニルなどである。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」という用語（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びアダマンチルメチルなど）は、指示された数の炭素原子を有するアルキル基、又は上記置換型アルキル基を介して結合された上記シクロアルキル基を表す。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語（例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルなど）は、指示された数の炭素原子を有する部分飽和型の、単炭素環、二炭素環、三炭素環、又はスピロ炭素環基を表す。
【００３２】
「シクロアルキルカルボニル」という用語（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）は、カルボニル基を通して結合された指示された数の炭素原子を有する上記シクロアルキル基を表す。
【００３３】
「ヘトシクロアルキルカルボニル」という用語（例えば１−ピペリジン−４−イル−カルボニル、１−（１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソキノリン−６−イル）カルボニル）は、カルボニル基を介して結合された指示された数の炭素原子を有する上記ヘトシクロアルキル基を表す。
【００３４】
「ヘトシクロアルキル」という用語（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン、及びピリダジンなど）は、特定された数の炭素原子及び、窒素、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2から選択された１つ又は２つの付加的なヘテロ原子又は基を有する飽和型の、単炭素環、二炭素環、三炭素環、又はスピロ炭素環基を表す。
【００３５】
「ヘトシクロアルキルアルキル」という用語（例えばテトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、及びテトラヒドロチオピラニルメチルなど）は、指示された数の炭素原子を有するアルキル基、又は上記置換型アルキル基を介して結合された上記ヘトシクロアルキル基を表す。
【００３６】
「アルキルオキシ」という用語（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、酸素橋を介して結合された指示された数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。
【００３７】
「アルキルオキシアルキル」という用語（例えばメチルオキシメチルなど）は、「アルキル」基を介して結合された上記アルキルオキシ基を表す。
【００３８】
「アリールオキシ」という用語（例えばフェノキシ、及びナフチルオキシなど）は、酸素橋を介して結合された下記アリール基を表す。
【００３９】
「ヘタリールオキシ」という用語（例えば２−ピリジルオキシなど）は、酸素橋を介して結合された下記ヘタリール基を表す。
【００４０】
「アリールオキシアルキル」という用語（例えばフェノキシメチル、及びナフチルオキシエチルなど）は、指示された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された上記アリールオキシ基を表す。
【００４１】
「アリールアルキルオキシ」という用語（例えばフェネチルオキシ、及びナフチルメチルオキシなど）は、酸素橋を介して結合された下記アリールアルキル基を表す。
【００４２】
「ヘタリールアルキルオキシ」という用語（例えば２−ピリジルメチルオキシなど）は、酸素橋を介して結合された下記ヘタリールアルキル基を表す。
【００４３】
「ヘタリールオキシアルキル」という用語（例えば２−ピリジルオキシメチル、２−キノリルオキシエチルなど）は、指示された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された上記ヘタリールオキシ基を表す。
【００４４】
「ヘタリールアルキルオキシアルキル」という用語（例えば４−メトキシメチル−ピリミジン、及び２−メトキシメチル−キノリンなど）は、指示された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された上記ヘタリールアルキルオキシ基を表す。
【００４５】
「アリールアルキルオキシアルキル」という用語（例えばエトキシメチル−ベンゼン、２−メトキシメチル−ナフタレンなど）は、指示された数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合された上記アリールアルキルオキシ基を表す。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語（例えばメチルチオ、及びエチルチオなど）は、硫黄橋を介して結合された上記アルキル基を表す。
【００４７】
「アルキルオキシカルボニル」という用語（例えばメチルホルメート、及びエチルホルメートなど）は、カルボニル基を介して結合された上記アルキルオキシ基を表す。
【００４８】
「アリールオキシカルボニル」という用語（例えばフェニルホルメート、及び２−チアゾリルホルメートなど）は、カルボニル基を介して結合された上記アリールオキシ基を表す。
【００４９】
「アリールアルキルオキシカルボニル」という用語（例えばベンジルホルメート、及びフェニルエチルホルメートなど）は、カルボニル基を介して結合された上記アリールアルキルオキシ基を表す。
【００５０】
「アリールアルキル」という用語（例えばベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチルなど）は、指示された数の炭素原子を有するアルキル、又は上記置換型アルキル基を介して結合された下記アリール基を表す。
【００５１】
「ヘタリールアルキル」という用語（例えば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、及び１−メチル−１−（２−ピリジル）エチルなど）は、指示された数の炭素原子を有するアルキル、又は上記置換型アルキル基を介して結合された下記ヘタリール基を表す。
【００５２】
本明細書に使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された指示された数の炭素原子を有する上記アルキル基を意味する。代表例は、アセチル（メチルカルボニル）、プロピオニル（エチルカルボニル）、ブタノイル（プロプ−１−イルカルボニル、プロプ−２−イルカルボニル）、ペンチルカルボニル、３−ヘキセニルカルボニル、及びオクチルカルボニルなどである。
【００５３】
「アリールカルボニル」という用語（例えばベンゾイル）は、カルボニル基を介して結合された下記アリール基を表す。
【００５４】
「ヘタリールカルボニル」という用語（例えば２−チオフェニルカルボニル、３−メトキシ−アントリルカルボニル、及びオキサゾリルカルボニルなど）は、カルボニル基を介して結合された下記ヘタリール基を表す。
【００５５】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語（例えばプロパン−２−オン、及び４，４−ジメチル−ペンタン−２−オンなど）は、指示された数の炭素原子を有する上記アルキル基を介して結合された上記アルキルカルボニル基を意味する。
【００５６】
「ヘタリールカルボニルアルキル」という用語（例えば１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン、及び１−（１−Ｈ−イミダゾル−２−イル）−プロパン−１−オンなど）は、指示された数の炭素原子を有する上記アルキル基を介して結合された上記ヘタリールカルボニル基を意味する。
【００５７】
「アリールアルキルカルボニル」という用語（例えばフェニルプロピルカルボニル、及びフェニルエチルカルボニルなど）は、カルボニル基を介して結合された指示された数の炭素原子を有する上記アリールアルキル基を表す。
【００５８】
「ヘタリールアルキルカルボニル」という用語（例えばイミダゾリルペンチルカルボニルなど）は、アルキル基がカルボニルを介して結合される上記ヘタリールアルキル基を表す。
【００５９】
「アルキルカルボキシ」という用語（例えばヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが酸素橋を介して結合される上記アルキルカルボニル基を表す。
【００６０】
「アリールカルボキシ」という用語（例えば安息香酸など）は、カルボニルが酸素橋を介して結合される上記アリールカルボニル基を表す。
【００６１】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語（例えばヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチルカルボキシエチル）は、カルボキシ基が指示された数の炭素原子を有する上記アルキル基を介して結合される、上記アルキルカルボキシ基を表す。
【００６２】
「アリールアルキルカルボキシ」という用語（例えばベンジルカルボキシ、及びフェニルプロピルカルボキシなど）は、カルボニルが酸素橋を介して結合される上記アリールアルキルカルボニル基を表す。
【００６３】
「ヘタリールアルキルカルボキシ」という用語（例えば（１−Ｈ−イミダゾル−２−イル）−酢酸、及び３−ピリミジン−２−イル−プロピオン酸など）は、カルボニルが酸素橋を介して結合される上記ヘタリールアルキルカルボニル基を表す。
【００６４】
「アルキルＳ（Ｏ）n」という用語（例えばエチルスルホニル、及びエチルスルフィニルなど）は、アルキル基が、硫黄橋（硫黄はｎ個の酸素原子で置換されている）を介して結合される上記アルキル基を表す。
【００６５】
「アリールＳ（Ｏ）n」という用語（例えばフェニルスルフィニル、及びナフチル−２−スルホニルなど）は、アリール基が、硫黄橋（硫黄はｎ個の酸素原子で置換されている）を介して結合される上記アリール基を表す。
【００６６】
「アリールアルキルＳ（Ｏ）n」という用語（例えばベンジルスルフィニル、及びフェネチル−２−スルホニルなど）は、アリールアルキル基が、硫黄橋（硫黄はｎ個の酸素原子で置換されている）を介して結合される上記アリールアルキル基を表す。
【００６７】
本明細書中に使用される「橋」という用語は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択された１〜３つの原子から成る鎖を介して、隣接していない当該環の２つの原子間で形成される飽和型又は部分飽和型環内の結合を表す。このような結合鎖の代表例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＯＣＨ2−などである。本発明による１実施態様の場合、結合鎖は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＯＣＨ2−から成る群から選択される。
【００６８】
本明細書中に使用される「スピロ原子」という用語は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択された３〜７つの原子から成る鎖の両端を結合する飽和型又は部分飽和型環内の炭素原子を表す。代表例は、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−などである。
【００６９】
本明細書中に使用される「アリール」という用語は、単環式、二環式、又は多環式炭素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、フェニル、ナフチル（例えばナフト−１−イル、ナフト−２−イル）、アントリル（例えばアントル−１−イル、アントル−９−イル）、及びフェナントリル（例えばフェナントル−１−イル、フェナントル−９−イル）などである。アリールはまた、炭素環式芳香環で置換された単環式、二環式、又は多環式炭素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、ビフェニル（例えばビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル）、及びフェニルナフチル（例えば１−フェニルナフト−２−イル、２−フェニルナフト−１−イル）などである。アリールはまた、少なくとも１つの不飽和部分（例えばベンゾ部分）を有する部分飽和型二環式又は多環式炭素環を含むように意図される。代表例は、インダニル（例えばインダン−１−イル、インダン−５−イル）、インデニル（例えばインデン−１−イル、インデン−５−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル）、１，２−ジヒドロナフチル（例えば１，２−ジヒドロナフト−１−イル、１，２−ジヒドロナフト−４−イル、１，２−ジヒドロナフト−６−イル）、及びフルオレニル（例えばフルオレン−１−イル、フルオレン−４−イル、フルオレン−９−イル）などである。アリールはまた、１つ又は２つの橋を含有する部分飽和型二環式又は多環式炭素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル（ベンゾノルボルン−３−イル、ベンゾノルボルン−６−イル）、及び１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１０−イル）などである。アリールはまた、１つ又は２つ以上のスピロ原子を含有する部分飽和型二環式又は多環式炭素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、スピロ［シクロペンタン−１，１’−インダン］−４−イル、スピロ［シクロペンタン−１，１’−インデン］−４−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］−３’−イル、スピロ［ピロリジン−３，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピロリジン−３，１’−（３，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，１’−（３，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−（３’，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−１−イル、及びスピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］−１−イルなどである。
【００７０】
本明細書中に使用される「ヘタリール」又は「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳ（＝Ｏ）２から選択された１種又は２種以上のヘテロ原子を含有する単環式複素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、ピロリル（例えばピロル−１−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル）、フラニル（例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例えばチエン−２−イル、チエン−３−イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−５−イル）、チアゾリル（例えばチアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、イミダゾル−５−イル）、ピラゾリル（例えばピラゾル−１−イル、ピラゾル−３−イル、ピラゾル−５−イル）、イソキサゾリル（例えばイソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−４−イル、イソキサゾル−５−イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル−５−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル）、１，２，３−オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、１，２，３−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（例えば１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２，５−オキサジアゾル−４−イル）、１，３，４−オキサジアゾリル（例えば１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−５−イル）、１，２，３−チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（例えば１，２，５−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾル−４−イル）、１，３，４−チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−５−イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾル−１−イル、テトラゾル−５−イル）、ピラニル（例えばピラン−２−イル）、ピリジニル（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、及びアゼシニルなどである。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選択された１種又は２種以上のヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、インドリル（例えばインドル−１−イル、インドル−２−イル、インドル−３−イル、インドル−５−イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−５−イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−５−イル）、インダゾリル（例えばインダゾル−１−イル、インダゾル−３−イル、インダゾル−５−イル）、インドリジニル（例えばインドリジン−１−イル、インドリジン−３−イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾル−１−イル、ベンズイミダゾル−２−イル、ベンズイミダゾル−５−イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−５−イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１，８−ナフチリジン−２−イル、１，７−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル）、フタラジニル（例えばフタラジン−１−イル、フタラジン−５−イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル、プリン−８−イル、プリン−９−イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−６−イル）、シノリニル、キノリニル（例えばキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［３，４−ａ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２−ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）、及びトリアゾロピリミジニル（例えば８−アザプリニル）などである。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）2から選択された１種又は２種以上のヘテロ原子を含有する多環式複素環式芳香環を含むように意図される。代表例は、カルバゾリル（例えばカルバゾル−２−イル、カルバゾル−３−イル、カルバゾル−９−イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン−１０−イル）、フェナジニル（例えばフェナジン−５−イル）、アクリジニル（例えばアクリジン−９−イル、アクリジン−１０−イル）、フェノチアジニル（例えばフェノチアジン−１０−イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４−ｂ］インドル−１−イル、ピリド［３，４−ｂ］インドル−１−イル）、及びフェナントロリニル（例えばフェナントロリン−５−イル）などである。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）2から選択された１種又は２種以上のヘテロ原子を含有する部分飽和型単環式、二環式、又は多環式複素環を含むように意図される。代表例は、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イル、４，５−ジヒドロイミダゾル−１−イル）、インドリニル（例えば２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル、２，３−ジヒドロインドル−５−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、オキサゾリニル（例えば４，５−ジヒドロオキサゾル−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾル−５−イル）、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−６−イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾル−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾル−５−イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル（４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−６−イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ���ノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル）、及びテトラヒドロキノキサリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル）などである。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、１種又は２種以上のスピロ原子を含有する部分飽和型二環式、又は多環式複素環を含むように意図される。代表例は、スピロ［イソキノリン−３，１’−シクロヘキサン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−ベンゾ［ｃ］チオフェン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−ベンゾ［ｃ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３’−ベンゾ［ｂ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３’クマリン］−１−イルなどである。
【００７１】
本明細書中に使用される「単環式ヘタリール」又は「単環式ヘテロアリール」は、上記単環式複素環式芳香環を含むように意図される。
【００７２】
本明細書中に使用される「二環式ヘタリール」又は「二環式ヘテロアリール」は、上記二環式複素環式芳香環を含むように意図される。
【００７３】
「Ｒ5オキシ」という用語（例えばＭｅＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニルＣ（Ｏ）Ｏ−、ピリジン−２−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−など）は、酸素橋を介して結合される上記Ｒ5基を表す。
【００７４】
「Ｒ14アルキルカルボニル」という用語（例えば２−シクロヘキシルオキシ−アセチル、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロピオニル、及び２−フェノキシ−アセチルなど）は、上記アルキルカルボニル基を介して結合される上記Ｒ14基を表す。
【００７５】
「Ｒ16カルボニル」という用語（例えばアセチル、３−フェニル−プロピオニル、フェニル−アセチル、及び２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−アセチルなど）は、カルボニル基を介して結合される上記Ｒ16基を表す。
【００７６】
「Ｒ16カルボニルＮ（Ｒ12）’’」という用語（例えば３−フェニル−プロピオンアミド、フェニル−アセトアミド、及び２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−アセトアミド、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−アセトアミド、及びベンジル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−アセトアミドなど）は、上記Ｒ12で置換されたアミノ基を介して結合される上記Ｒ16カルボニル基を表す。
【００７７】
「ＮＲ12Ｒ13カルボニルアルキル」という用語（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−プロピオンアミドなど）は、上記カルボニルアルキル基を介して結合されたＮＲ12Ｒ13を表す。
【００７８】
「ＮＲ12Ｒ13アルキルカルボニル」という用語（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−アセチル、（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ）アセチル、及び２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルなど）は、上記アルキルカルボニル基を介して結合されたＮＲ12Ｒ13を表す。
【００７９】
本明細書中に使用される「任意には置換型」という用語は、当該基が無置換型であるか、又は特定された置換基のうちの１つ又は２つ以上で置換されていることを意味する。当該基が２つ以上の置換基で置換されている場合には、置換基は同じであるか異なっていてよい。
【００８０】
上記用語のうちの或るものは、構造式内で２回以上発生することがあり、このような発生時には、各用語は他のものとは独立して定義するものとする。
【００８１】
上記用語のうちの或るものは組み合わせで発生することがあり、また、最初に言及した基が、その後に言及した基上の置換基であり、ここで置換点、すなわち別の分子部分との結合点が、最後に言及した基上にあることは明らかである。
【００８２】
「治療」という用語は、疾患、状態、又は障害と戦い、又はこれを軽減する目的で患者を管理してケアすることとして定義され、そしてこの用語は、症状又は合併症の発生を防止するために活性化合物を投与すること、又は、症状又は合併症を軽減すること、又は疾患、状態、又は障害を排除することを含む。
【００８３】
「医薬的に許容される」という用語は、不都合な事象なしにヒトへの投与に適していることとして定義される。
【００８４】
「プロドラッグ」という用語は、活性薬物の化学改質形態として定義されており、前記プロドラッグは患者に投与され、続いて活性薬物に変換される。プロドラッグの開発技術は、当業者によく知られている。
【発明の概要】
【００８５】
発明の詳細な説明
本発明は、下に開示する一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物が、１１βＨＳＤ１の活性を調節又は阻害することができるという観察に基づいている。
【００８６】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009539937.tif 000002
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、又はヘタリールであり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルである）の化合物又はそのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態に関する。
【００８７】
１実施態様の場合、本発明は、一般式（Ｉａ）：
【化２】
2009539937.tif 000003
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、又はヘタリールであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして該環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルである）の化合物又はそのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態に関する。
【００８８】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合された環を含んでなる。
【００８９】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型二環式又は三環式環を形成している。
【００９０】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合されたピペリジンを含んでなる。
【００９１】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合されたアゼピンを含んでなる。
【００９２】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化３】
2009539937.tif 000004
から成る群から選択されており、ここではそれぞれが０〜２つのＲ25で置換されており、そしてＲ25は、独立してＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択されている。
【００９３】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化４】
2009539937.tif 000005
から成る群から選択されている。
【００９４】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成している。
【００９５】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、１０又は１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成している。
【００９６】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルである。
【００９７】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ2は、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択された無置換型アダマンチルである。
【００９８】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ2は置換型アダマンチルである。
【００９９】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ2は置換型１−アダマンチル、又は置換型２−アダマンチルである。
【０１００】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立して選択された１つ、２つ又は３つ以上の置換基で置換されたアダマンチルである。
【０１０１】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは直接結合である。本発明のさらに別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）n−である。
【０１０３】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）n−であり、そしてｎは２である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は置換型アリールである。
【０１０５】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は置換型フェニルである。
【０１０６】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3はヘタリールである。
【０１０７】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3はチオフェン又は２−チオフェンである。
【０１０８】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）n−であり、そしてＲ3はチオフェン又は２−チオフェンである。
【０１０９】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、又はＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキルであり、アルキル及びシクロアルキル基は任意にはＲ5で置換されており；
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3はアリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、又はヘタリールであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ5はトリハロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０１１０】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ5はハロ、ヒドロキシル、又はシアノである。
【０１１１】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3はイミダゾール又はイソキサゾールである。
【０１１２】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は置換型ヘタリールである。本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は置換型チオフェン、好ましくは置換型２−チオフェン、又は置換型イミダゾールである。
【０１１３】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、そしてＲ3は置換型チオフェン、好ましくは置換型２−チオフェン、又は置換型イミダゾールである。
【０１１４】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ7である。
【０１１５】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ7であり、そしてＲ6は水素又はＣ1−Ｃ8アルキルである。
【０１１６】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、−ＮＲ6Ｒ7は−ＮＨＲ7である。
【０１１７】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、Ｒ7は置換型アリール又は置換型Ｃ1−Ｃ8アルキルである。
【０１１８】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、−ＮＲ6Ｒ7は、任意には置換型のヘトシクロアルキルである。
【０１１９】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、−ＮＲ6Ｒ7はピペリジン、置換型ピペリジン、ピラジン又は置換型ピラジンである。
【０１２０】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は：
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イル）−アミド、
（４−スピロインダン−ピペリジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（４−アザ−トリシクロ［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１，２−ジメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，５−ジメトキシ−イソキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ベンジル−イソプロピル−アミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルアミド４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メタノン、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド）、又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態
から成る群から選択される。
【０１２１】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は：
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル）−メチル−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２−ピリジン−２−イル−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジクロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（イソキノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロヘキシル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノキサリン−５−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンジルアミノ−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−アザ−トリシクロ−［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−シクロヘキシル）−アミド］；
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態
から成る群から選択される。
【０１２２】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、前記化合物の極性表面積（ＰＳＡ）は、４０Å2〜１３０Å2、好ましくは５０Å2〜１３０Å2、より好ましくは６０Å2〜１２０Å2、より好ましくは７０Å2〜１２０Å2、最も好ましくは７０Å2〜１１０Å2である。
【０１２３】
本発明の別の実施態様の場合、式（Ｉ）及び（Ｉａ）において、前記化合物の分子量は、３５０Ｄ〜６５０Ｄ、好ましくは４００Ｄ〜６００Ｄである。
【０１２４】
本発明の化合物は、不斉中心を有しており、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体（全ての異性体が本発明に含まれる）、並びにこれらの混合物として発生してよい。
【０１２５】
本発明は、本化合物の医薬的に許容される塩をも含む。このような塩は、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。好適な無機酸の代表例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸などを含む。好適な有機酸の代表例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、及びケトグルタル酸塩などを含む。医薬的に許容される無機又は有機酸付加塩のさらなる例は、J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)（参考のため本明細書中に引用する）に挙げられた医薬的に許容される塩を含む。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びカルシウム塩などを含む。アミン及び有機アミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びグアニジンなどを含む。カチオン性アミノ酸の例は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンなどを含む。
【０１２６】
さらに、本発明の化合物のうちのいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２７】
医薬的に許容される塩は、本発明の化合物を、１〜４当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムなどと、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で反応させることにより調製される。溶媒の混合物が使用されてもよい。有機塩基、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン及びこれらの誘導体を使用することもできる。或いは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、及び酒石酸などで、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような溶媒中で処理することにより、酸付加塩が適用可能であれば調製される。溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１２８】
本発明の部分を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合にはプロセスにおいて単一の鏡像異性体の形態で反応物質を使用することにより、又は、単一の鏡像異性体の形態で試薬又は触媒の存在において反応を行うことにより、又はコンベンショナルな方法によって立体異性体の混合物を分解することにより調製することができる。好ましい方法のうちのいくつかは、微生物分解、酵素分解、適用可能な場合にはキラル酸、例えばマンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸など、又はキラル塩基、例えばブルシン、（Ｒ）−又は（Ｓ）−フェニルエチルアミン、キナ・アルカロイド、及びこれらの誘導体などで形成されたジアステレオマー塩を分解することを利用する。一般に用いられる方法は、Jaques他“Enantiomers, Racemates and Resolution”（Wiley Interscience, 1981)によってまとめられている。より具体的には、本発明の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されたアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換されてよく、酸をアミドに変換するために、コンベンショナルな反応条件が採用されてよく、ジアステレオマーは、分別結晶化又はクロマトグラフィによって分離されてよく、そして式Ｉ化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製されてよい。
【０１２９】
種々異なる条件下で、例えば再結晶化のために一般に使用される種々異なる溶媒又はこれらの混合物を使用するか、種々異なる温度で再結晶化を行うか、又は結晶化中極めて高速の冷却から極めて低速の冷却までの範囲の種々の冷却モードを用いて前記化合物を結晶化することによって、本発明の部分を形成する化合物の種々の多形体が調製されてよい。多形体は化合物を加熱又は溶融し、続いて徐々に又は高速に冷却することによって得られてもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折、又はこのようなその他の技術によって見極めることができる。
【０１３０】
本発明はまた、投与されると、活性薬理学的物質になる前に代謝過程によって化学変換を受ける、本化合物のプロドラッグをも含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の所要化合物にin vivoで容易に変換可能な、本化合物の機能性誘導体となる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のためのコンベンショナルな手順が、例えば“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier編, 1985に記載されている。
【０１３１】
酵素インヒビターのような化合物が生化学アッセイにおいて極めて強力且つ選択的であるが、しかしin vivoでは不活性であり得ることは、創薬におけるよく知られた問題である。いわゆるバイオアベイラビリティの欠如は、数多くの種々異なる要因、例えば腸内吸収の欠如又は不足、肝臓内の初回通過代謝、及び／又は細胞内の取り込み不足に帰せられることがある。バイオアベイラビリティを決定する要因は完全には理解されていないものの、生化学アッセイにおいて強力且つ選択的であるが、しかしin vivoで示す活性が低いか又は全くない化合物を、いかにして生物学的に活性の薬物に改質するかに関して、当業者によく知られている科学文献に多くの例が記載されている。
【０１３２】
細胞内又は哺乳動物内の取り込みが容易になるように、前記化合物のバイオアベイラビリティを改善することになる化学基を結合することにより、「元の化合物」と呼ばれる本発明の化合物を改質することは、本発明の範囲に含まれる。
【０１３３】
本発明の範囲を決して限定するものではない前記改質の例は、１つ又は２つ以上のカルボキシ基をエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステル又はその他のアシルオキシメチルエステル）に変化させることを含む。本発明の化合物、すなわち化学基を結合することによりこのように改質された元の化合物は「改質化合物」と呼ばれる。
【０１３４】
本発明は、本化合物の活性代謝産物をも含む。
本発明による化合物は、活性細胞内グルココルチコイドのレベルを変化させ、より具体的にはこれを低減し、従って、このような調節又は低減が有益な障害又は疾患の治療、防止及び／又は予防に有用である。
【０１３５】
従って、本化合物は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）、成人潜在自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、心臓血管疾患を含む糖尿病性後期合併症、心臓血管障害、脂質代謝障害、神経変性・精神障害、緑内障を含む眼圧異常調節、免疫障害、不適切な免疫応答、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、毛髪成長低下、又は細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる他の疾患、疾患又は状態、活性内生又は外生グルココルチコイド、及びこれらの任意の組み合わせの血中レベルの増大による有害作用、内生グルココルチコイドの血漿中レベルの増大による有害作用、クッシング病、クッシング症候群、免疫疾患のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、炎症性成分を有する疾患のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、癌化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、手術／手術後の又はその他の外傷に対するグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、器官又は組織移植に関連するグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用、又はグルココルチコイド受容体作動薬が臨床的に有益な作用を提供する他の疾患、障害、又は状態におけるグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用の治療、防止、及び／又は予防のために適用することができる。また、本化合物は、内臓脂肪蓄積、及びＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウィルス治療）で治療された患者におけるインスリン抵抗性の治療のために適用することができる。
【０１３６】
より具体的には、本化合物は、メタボリック症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン血症、不適切に低いインスリン分泌、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）、肝臓におけるグルコース生産の増大、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児糖尿病、異常脂質血症、糖尿病性脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、ＨＤＬコレステロールの減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の障害、その他の脂質代謝障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病の結果としての肥満、摂食量増大、高血圧症、糖尿病性後期合併症、微量／大量アルブミン尿症、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性潰瘍、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心臓機能不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害（男性又は女性）、ミオパシー、筋組織損失、筋肉疲労、筋肉異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経変性・精神障害、アルツハイマー病、神経細胞の死、認知機能障害、鬱、不安、摂食障害、食欲調節、偏頭痛、てんかん、化学物質依存症、眼圧障害、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、不適切な免疫応答、不適切なＴヘルパー１／Ｔヘルパー２極性形成、バクテリア感染症、マイコバクテリア感染症、真菌感染症、ウィルス感染症、寄生虫感染症、免疫付与に対する次善の応答、免疫機能障害、部分的又は完全な禿頭、又は細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる疾患、疾患又は状態及びこれらの組み合わせ、アレルギー・炎症性疾患、例えば喘息及びアトピー性皮膚炎のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；呼吸器系の障害、例えば喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；炎症性腸疾患、例えばクローン病、及び潰瘍性大腸炎のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；免疫系、結合組織及び関節の障害、例えば反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーノッホ・シェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎−多発筋炎、尋常性天疱瘡のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；内分泌疾患、例えば甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；血液疾患、例えば溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；癌、例えば脊髄疾患、脊髄の新生物圧迫、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法によって誘発される吐き気のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；筋肉、及び神経−筋肉接合部における疾患、例えば重症筋無力症、及び遺伝性ミオパシー（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー）のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；手術及び移植、例えば外傷、術後ストレス、手術によるストレス、腎移植、肝移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸管移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成、レンズ埋め込み、及びグルココルチコイド受容体作動薬による免疫抑制が有益である他の処置に関連するグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；脳腫瘍、吐き気／嘔吐、感染症、高カルシウム血症、副腎皮質過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤のグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用；又は、グルココルチコイド受容体作動薬が臨床的に有益な作用を提供する他の疾患、障害、又は状態におけるグルココルチコイド受容体作動薬治療による有害作用の治療、防止、及び／又は予防のために適用することができる。
【０１３７】
従って、別の観点において、本発明は、医薬組成物として使用するための本発明による化合物に関する。
【０１３８】
本発明はまた、１種又は２種以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、活性成分として本発明による少なくとも１種の化合物を含んでなる、医薬組成物に関する。
【０１３９】
医薬組成物は、好ましくは単位投与形態を成し、約０．０５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の本発明による化合物を含んでなる。
【０１４０】
別の実施態様の場合、患者は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２か月、又は少なくとも約４か月にわたって、本発明による化合物で治療される。
【０１４１】
さらに別の実施態様の場合、医薬組成物は、経口、経鼻、経皮、肺、又は非経口投与に用いられる。
【０１４２】
さらに、本発明は、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾患の治療、防止及び／又は予防のための医薬組成物を調製するために、本発明による化合物を使用することに関する。
【０１４３】
本発明はまた、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾患を治療、防止及び／又は予防する方法であって、この方法が、これを必要とする患者に、本発明による有効量の化合物を投与することを含んでなる。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様の場合、本化合物は、上記細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる任意の疾患及び障害の治療、防止、及び／又は予防のための薬剤を調製するために使用される。
【０１４５】
このように、本発明の好ましい実施態様の場合、本化合物は、活性細胞内グルココルチコイド・レベルの減少が望ましい状態及び障害、例えば上述の状態及び疾患の治療、防止、及び／又は予防のための薬剤を調製するために使用される。
【０１４６】
本発明の別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満を含むメタボリック症候群の治療、防止、及び／又は予防のための薬剤を調製するために使用される。
【０１４７】
本発明の別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）の治療、防止、及び／又は予防のための薬剤を調製するために使用される。
【０１４８】
本発明の別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するための医薬組成物を調製するために使用される。
【０１４９】
本発明のさらに別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するための医薬組成物を調製するために使用される。
【０１５０】
本発明のさらに別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、心臓血管疾患；動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症を含む糖尿病性後期合併症の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するために使用される。
【０１５１】
本発明のさらに別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、神経変性・精神障害の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するために使用される。
【０１５２】
本発明のさらに別の好ましい実施態様の場合、本化合物は、グルココルチコイド受容体作動薬による治療又は療法の有害作用の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するために使用される。
【０１５３】
本発明の別の実施態様の場合、投与経路は、適切な又は所望の作用部位へ本発明による化合物を効果的に輸送する任意の経路、例えば経口、経鼻、バッカル、経皮、肺、又は非経口であってよい。
【０１５４】
本発明のさらに別の実施態様の場合、本化合物は、任意の好適な比で１種又は２種以上の更なる活性物質との組み合わせで投与される。このような更なる活性物質は、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂質代謝を改質する薬剤、抗高血圧薬、グルココルチコイド受容体作動剤、糖尿病から生じる又は糖尿病に関連する合併症を治療及び／又は防止するための薬剤、及び肥満から生じる又は肥満に関連する合併症及び障害を治療及び／又は防止するための薬剤から選択されてよい。
【０１５５】
こうして、本発明の更なる観点において、本化合物は、１種又は２種以上の抗肥満薬又は食欲調節薬と組み合わせて投与されてよい。
【０１５６】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節型転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）拮抗薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシン拮抗薬、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）作動薬、ＣＲＦ  ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）拮抗薬、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合型セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ  ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、ＴＲβ作動薬、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミン拮抗薬、オピオイド拮抗薬（例えばナルトレキソン）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１、及び毛様体神経栄養因子から成る群から選択されてよい。
【０１５７】
本発明の１実施態様の場合、抗肥満薬はレプチン；デキサンフェタミン又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミン；シブトラミン；オリスタート；マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１５８】
好適な抗糖尿病薬は、インスリン、インスリン類似体及び誘導体、例えば欧州特許第７９２  ２９０号明細書（Novo Nordisk A/S）（例えばＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン）、欧州特許第２１４  ８２６号及び同第７０５  ２７５号の各明細書（Novo Nordisk A/S）（例えばＡｓｐB28ヒト・インスリン）、米国特許第５，５０４，１８８号明細書（Eli Lilly)（例えばＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒト・インスリン）、欧州特許第３６８  １８７号明細書（Aventis）（例えばLantus）（これら全てを参考のため本明細書中に引用する）に開示されたもの、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）及びＧＬＰ−１誘導体、例えば国際公開第９８／０８８７１号パンフレット（Novo Nordisk A/S）（参考のため本明細書中に引用する）に開示されたもの、並びに、経口活性血糖降下薬を含む。
【０１５９】
経口活性血糖降下薬は好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、例えば国際公開第９９／０１４２３号パンフレット（Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたもの、ＧＬＰ−１作動薬、カリウムチャネル開口薬、例えば国際公開第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号の各パンフレット（Novo Nordisk A/S）（参考のため本明細書中に引用する）、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害薬、グルコネオゲネシス及び／又はグリコゲノリシスの刺激に関与する肝酵素の阻害薬、グルコース取り込みモジュレーター、脂質代謝を改質する化合物、例えば抗高脂質血症薬及び抗脂質血症薬、例えばＰＰＡＲαモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、コレステロール吸収阻害薬、ＨＳＬ（ホルモン感受性リパーゼ）阻害薬及びＨＭＧ  ＣｏＡ阻害薬（スタチン）、ニコチン酸、フィブレート、アニオン交換体、食物摂取量を低減する化合物、胆汁酸樹脂、ＲＸＲ作動薬、及びβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤を含んでなる。
【０１６０】
１実施態様の場合、本化合物は、インスリン、インスリン類似体、又は誘導体、例えばＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン、ＡｓｐB28ヒト・インスリン、ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒト・インスリン、Lantus（登録商標）、又はこれらのうちの１種又は２種以上を含んでなる混合製剤と組み合わせて投与される。
【０１６１】
更なる実施態様の場合、本化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又はグリカジドとの組み合わせで投与される。
【０１６２】
別の実施態様の場合、本化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンとの組み合わせで投与される。
【０１６３】
さらに別の実施態様の場合、本化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドとの組み合わせで投与される。
【０１６４】
さらに別の実施態様の場合、本化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレットに開示された化合物、例えば５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、又はこれらの医薬的に許容される塩、好ましくはカリウム塩との組み合わせで投与される。
【０１６５】
さらに別の実施態様の場合、本化合物は、国際公開第９９／１９３１３号パンフレットに開示されたインスリン増感剤、例えば（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、又はこれらの医薬的に許容される塩、好ましくはアルギニン塩との組み合わせで投与される。
【０１６６】
さらに別の実施態様の場合、本化合物は、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール又はアカルボースとの組み合わせで投与される。
【０１６７】
別の実施態様の場合、本化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、又はレパグリニドとの組み合わせで投与される。
【０１６８】
さらに、本化合物は、ナテグリニドとの組み合わせで投与されてよい。
さらに別の実施態様の場合、本化合物は、抗高脂質血症薬及び抗脂質血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザル、ＥＭＬ−４１５６、ＬＹ−８１８、ＭＫ−７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブ又はデキストロチロキシンとの組み合わせで投与される。
【０１６９】
更なる実施態様の場合、本化合物は、上述の化合物のうちの２種以上との組み合わせで、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチンとの組み合わせで投与される。
【０１７０】
さらに、本化合物は、１種又は２種以上の抗高血圧薬との組み合わせで投与されてよい。抗高血圧薬の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール、エスモロール、アセブテロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オキシプレノロール、アムソラルール、カルベジロール、ラベタロール、β２−受容体遮断薬、例えばＳ−アテノロール、ＯＰＣ−１０８５、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、例えばキナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、Ｓ−５５９０、ファシドトリル、Hoechst-Marion Roussel: 100240（ＥＰ  ００４８１５２２)、オマパトリラート、ゲモパトリラート、及びＧＷ−６６０５１１、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エフォノジピン、イアシジピン、イエミルジピン、イエルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピン、α遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プロゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、及びＯＰＣ−２８３２６、利尿薬、例えばチアジド／スルホンアミド（例えばベンドロフルメタジド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアジド及びクロパミド）、ループ利尿薬（例えばブメタニド、フロセミド、及びトラセミド）及びカリウム保持性利尿薬（例えばアミロリド、スピロノラクトン）、エンドセリンＥＴ−Ａ拮抗薬、例えばＡＢＴ−５４６、アンブリセタン、アトラセンタン、ＳＢ−２３４５５１、ＣＩ−１０３４、Ｓ−０１３９及びＹＭ−５９８、エンドセリン拮抗薬、例えばボセンタン及びＪ−１０４１３３、レニン阻害薬、例えばアリスキレン、バソプレッシンＶ１拮抗薬、例えばＯＰＣ−２１２６８、バソプレッシンＶ２拮抗薬、例えばトルバプタン、ＳＲ−１２１４６３及びＯＰＣ−３１２６０、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド作動薬、例えばネシリチド、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばイルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＴＡ−６０６、及びＹＭ−３５８、５−ＨＴ２作動薬、例えばフェノルドパム及びケタンセリン、アデノシンＡ１拮抗薬、例えばナフトピジル、Ｎ−０８６１及びＦＫ−３５２、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、例えばＫＴ２−９６２、エンドペプチダーゼ阻害薬、例えばエカドトリル、酸化窒素作動薬、例えばＬＰ−８０５、ドーパミンＤ１拮抗薬、例えばＭＹＤ−３７、ドーパミンＤ２作動薬、例えばノロミロール、ｎ−３脂肪酸、例えばオマコール、プロスタサイクリン作動薬、例えばトレプロスチニル、ベラプロスト、ＰＧＥ１作動薬、例えばエクラプロスト、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅモジュレーター、例えばＰＳＴ−２２３８、カリウムチャネル活性化因子、例えばＫＲ−３０４５０、ワクチン、例えばＰＭＤ−３１１７、インダパミド、ＣＧＲＰ−ユニゲン、グアニル酸シクラーゼ刺激因子、ヒドララジン、メチルドーパ、ドカルパミン、モキソニジン、CoAprovel、MondoBiotech-811である。
【０１７１】
さらに、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０１７２】
さらに、本化合物は、１種又は２種以上のグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせで投与されてよい。このようなグルココルチコイド受容体作動薬の例は、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト、クロベタゾール、フルニゾリド、フルカチゾン（及び類似体）、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８及びＴ−２５シリーズである。
【０１７３】
上述の化合物のうちの１種又は２種、及び任意には１種又は２種以上の更なる薬理学的に活性の物質と、本発明による化合物との任意の好適な組み合わせが、本発明の範囲に含まれると考えられることは明らかである。
【０１７４】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独で又は医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、単一又は複数の投与回数において投与されてよい。本発明による医薬組成物は、医薬的に許容される担体又は賦形剤、並びにコンベンショナルな技術、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものを用いて製剤されてよい。
【０１７５】
医薬組成物は具体的には、任意の好適な経路、例えば口腔、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路による投与のために製剤されてよい。言うまでもなく、好ましい経路は、治療されるべき患者の全身状態及び年齢、治療されるべき状態の性質、及び選ばれた活性成分に依存することになる。
【０１７６】
経口投与のための医薬組成物は、固形投与形態、例えば硬質又は軟質カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、丸剤、キャンディ剤、粉剤及び顆粒剤を含む。好適な場合、医薬組成物は、コーティング、例えば腸溶性コーティングで調製することができ、或いは、活性成分の制御放出、例えば徐放又は持続放出を、当業者に良く知られた方法に従って可能にするように製剤することができる。
【０１７７】
経口投与のための液状投与形態は、溶媒、エマルジョン、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。
【０１７８】
非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性及び非水性注射液、分散体、懸濁液又はエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射液又は分散体中で戻すことができる滅菌粉末を含む。本発明の範囲に含まれるものとして、デポ注射製剤も考えられる。
【０１７９】
他の好適な投与形態は、座剤、スプレー剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどを含む。
【０１８０】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ、そしてより好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲で、１回又は２回の投与回数、例えば１〜３回の投与回数で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び様式、治療される患者の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療される状態の性質及び重症度、及び治療されるべき任意の合併症及び当業者に明らかな他の要因に依存することになる。
【０１８１】
製剤は、好都合には、当業者に知られた方法によって単一投与形態で提供されてよい。１日当たり１回又は２回以上、例えば１日当たり１〜３回にわたる経口投与のための典型的な単位投与形態は、０．０５〜約２０００ｍｇ、例えば約０．１〜約１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約１００ｍｇを含有してよい。
【０１８２】
非経口経路、例えば静脈内、髄腔内、筋肉、及び同様の投与の場合、典型的には投与量は、経口投与のために採用される投与量の約半分のオーダーである。
【０１８３】
本発明の化合物は一般に、遊離物質として、又は医薬的に許容されるその塩として利用される。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「医薬的に許容される塩」という用語は、一般に遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることにより、又は酸を好適な有機又は無機塩基と反応させることによって調製される、本発明に従って使用するための化合物の非毒性塩を意味する。本発明に従って使用するための化合物が有機塩基を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学的当量の医薬的に許容される酸で処理することにより、コンベンショナルな形で調製される。本発明に従って使用するための化合物が有機酸を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学的当量の医薬的に許容される塩基で処理することにより、コンベンショナルな形で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の医薬的に許容される塩は、好適なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウム・イオンとの組み合わされた前記化合物のアニオンを含む。医薬的に許容し得ない他の塩は、本発明に従って使用するための化合物の調製に際して有用であることがあり、これらは、本発明の更なる観点を形成する。
【０１８４】
非経口投与の場合、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール又はゴマ又はラッカセイ油中の本化合物の溶液が採用されてよい。このような水溶液は、必要な場合には好適に緩衝されているべきであり、また希釈液は先ず十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋内、皮下、及び腹腔内投与に特に適している。採用される滅菌水性媒質は、当業者に知られた標準的な技術によって容易に入手可能である。
【０１８５】
好適な医薬的な担体は、不活性固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む。好適な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ラッカセイ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に担体又は希釈剤は、当業者に知られた任意の徐放材料、例えばモノステアリン酸グリセリル、又はジステアリン酸グリセリルを単独で、又はワックスと混合した状態で含んでもよい。製剤は湿潤剤、乳化・懸濁剤、保存剤、甘味剤又は矯味剤を含んでもよい。
【０１８６】
本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを合体することにより形成された医薬組成物は次いで、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。製剤は、製薬当業者に知られた方法によって単位投与形態で好都合に提供されてよい。
【０１８７】
経口投与に適した本発明の製剤は、不連続単位、例えばそれぞれが所定の量の活性成分を含有する、好適な賦形剤を含んでいてよいカプセル剤又は錠剤として提供されてよい。これらの製剤は、水性液又は非水性液中の溶媒又は懸濁液として、又は水中油又は油中水のエマルジョン液中で、粉末又は顆粒の形態を成してよい。
【０１８８】
経口使用のために意図された組成物は、任意の周知の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品であり且つ口当たりがよい製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択された１種又は２種以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングされなくてよく、或いは、胃腸管内の崩壊及び吸収を遅らせ、これにより、より長い時間にわたる持続作用を提供するために周知の技術によってコーティングされてもよい。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル、又はジステアリン酸グリセリルが採用されてよい。錠剤は、制御放出のための浸透治療錠剤を形成するために、米国特許第４，３５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；及び同第４，２６５，８７４号の各明細書（参考のための本明細書中に引用する）に記載された技術によってコーティングされてもよい。
【０１８９】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬質ゼラチン・カプセル剤として、又は、活性成分が水又は油媒質、例えばラッカセイ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチン・カプセル剤として提供されてもよい。
【０１９０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性化合物を含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、自然発生型ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の矯味剤、及び１種又は２種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１９１】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油中に、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味料、及び矯味剤が添加されてよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存されてよい。
【０１９２】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種又は２種の保存剤との混合物中の活性化合物を提供する。好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁液は、既に上に述べたものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤、及び着色剤が存在してもよい。
【０１９３】
本発明に従って使用するための化合物を含んでなる医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態を成していてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油、又はラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、自然発生型ガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、自然発生型ホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビトールモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってよい。エマルジョンは、甘味剤及び矯味剤を含有してもよい。
【０１９４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを有するように製剤されてよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、及び矯味・着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌水性又は油性の注射懸濁液の形態を成してよい。この懸濁液は、上記の好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、周知の方法に従って製剤されてよい。滅菌注射製剤は、非経口で許容し得る非毒性の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として好都合に採用される。これを目的として、合成モノ−及びジグリセリドを使用して、任意の無菌固定油が採用されてもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製の際に使用される。
【０１９５】
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座剤の形態を成していてもよい。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固形であるがしかし直腸温度では液状になり、こうして薬物を放出するように直腸内で融解することになる好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより、調製することができる。このような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１９６】
局所的な使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液溶媒などが考えられる。このような適用を目的として、局所適用は、洗口剤及びうがい薬を含むものとする。
【０１９７】
本発明に従って使用するための化合物は、リポソーム送達システムの形態、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルで投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成されてよい。
【０１９８】
加えて、本発明に従って使用するための化合物のうちのいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。このような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。
【０１９９】
このように、更なる実施態様の場合、本発明に従って使用するための化合物、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２００】
固形担体が経口投与のために使用される場合、製剤は錠剤化されてよく、又は粉末又はペレット形態で硬質ゼラチン・カプセル内に入れられてよく、又はトローチ剤又はキャンディ剤の形態を成すこともできる。固形担体の量は幅広く変化するが、しかし通常は約２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液状担体が使用される場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチン・カプセル剤、又は滅菌注射液、例えば水性又は非水性液状懸濁液又は溶液の形態を成していてよい。
【０２０１】
コンベンショナルな錠剤化技術によって調製することができる典型的な状態は以下のものを含有してよい：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）          ５．０ｍｇ
ラクトース、ヨーロッパ薬局方                    ６７．８ｍｇ
セルロース微結晶性（Avicel)                     ３１．４ｍｇ
Amberite（登録商標）IRP88*                        １．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム、ヨーロッパ薬局          適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                約９ｍｇ
Mywacett 9-40 T**                                 約０．９ｍｇ
*ポラクリリン・カリウムＮＦ、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas
**フィルムコートのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【０２０２】
本発明の化合物は、哺乳動物である患者、特にこれを必要とするヒトに投与されてよい。このような哺乳動物は、動物、つまり家畜、例えば家庭のペット、及び家畜以外の動物、例えば野生生物の両方を含む。
【０２０３】
本明細書中に記載されたいかなる新規の特徴及び特徴の組み合わせも、本発明には必須のものと考えられる。
【０２０４】
本発明はまた、本発明の化合物の下記調製方法に関する。
本発明を下記代表例においてさらに説明する。しかしこれらの例は本発明の範囲を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０２０５】
下記例において、下記用語は、以下の一般的な意味を有するものとする：ｄは日数であり、ｇはグラムであり、ｈは時間であり、Ｈｚはヘルツであり、ｋＤはキロダルトンであり、Ｌはリットルであり、Ｍはモルであり、ｍｂａｒはミリバールであり、ｍｇはミリグラムであり、ｍｉｎは分であり、ｍＬはミリリットルであり、ｍＭはミリモルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ｍｏｌはモルであり、Ｎは規定であり、ｐｐｍは百万当たりの部であり、ｐｓｉは平方インチ当たりのポンドであり、ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化であり、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり、i.v.は静脈内であり、ｍ／ｚは質量／電荷比であり、ｍｐ／Ｍｐは融点であり、ＭＳは質量分析法であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィであり、ＲＰは逆相であり、ＨＰＬＣ−ＭＳは高圧液体クロマトグラフィ−質量分析法であり、ＮＭＲは核磁気共鳴分析であり、ｐ．ｏ．は経口であり、Ｒfは相対ＴＬＣ移動度であり、ｒｔは室温であり、ｓ．ｃ．は皮下であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ｔrは保持時間であり、ＢＯＰは（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＣＨ2Ｃｌ2は塩化メチレンであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデス−７−エンであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＣは、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドであり、ＤＭＰＵはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン）であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＡＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドであり、Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミドであり、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン（４−メチルモルホリン）、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、ＴＴＦＨはフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＣＤＣｌ3はジューテリオ・クロロホルムであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジューテリオ・メタノールであり、そしてＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジューテリオ・ジメチルスルホキシドである。
【０２０６】
一般試験手順
それぞれ５ｍｍ選択インバース（ＳＥＩ、1Ｈ及び13Ｃ）、５ｍｍ広帯域インバース（ＢＢＩ、1Ｈ、広帯域）、５ｍｍ四核（ＱＮＰ、1Ｈ、13Ｃ）プローブヘッドを備えたBruker DRX300、DRX400又はAV400機器上で、ＮＭＲスペクトルを３００及び４００ＭＨｚで記録した。シフト（δ）は、内部基準標準としてのテトラメチルシランからのフィールドより下方を１００万分の部（ｐｐｍ）で示すものである。
【０２０７】
Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer上で赤外線（ＩＲ）スペクトルを記録した。特徴的なピークはｃｍ-1として示す。
【０２０８】
マイクロ波炉合成が適用される場合、PersonalChemistry（登録商標）から入手された単モードEmrys Optimizer EXPにおいて、密閉マイクロ波容器内でマイクロ波照射することにより、反応物を加熱した。
【０２０９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ法１。  Waters X-terra MS C18カラム（５μｍ、３．０ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ）を使用して、Agilent MS検出器システムModel VL (MW 0-1000)及びS.E.D.E.R.E Model Sedex 55 ELS検出器システムが取り付けられたAgilent HPLCシステム（1100脱ガス器、1100ポンプ、1100注入器及び1100 DAD）上で、３分以内、２．７ｍＬ／分、温度４０℃における溶媒Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）中５％〜９５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）の勾配溶離を用いて、ＲＰ分析を実施した。
【０２１０】
ＨＰＬＣ法２。  Waters X-terra RP（１０μｍ、３０ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ）を使用して、Gilsonシステム（３つのGilson 306 ポンプ、Gilson 170 DAD検出器、及びGilson 215液体取り扱い器）上で、１５分以内、４０ｍＬ／分、２１０ｎｍでの検出、温度ｒｔにおける溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル）の勾配溶離を用いて、ＲＰ精製を実施した。プールされた画分を乾燥するまで真空蒸発させるか、又はアセトニトリルが除去されるまで真空蒸発させ、次いで凍結し、そして凍結乾燥させる。
【０２１１】
ＨＰＬＣ法３。  Waters X-terra RP（１０μｍ、１０ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ）を使用して、Gilsonシステム（３つのGilson 306 ポンプ、Gilson 170 DAD検出器、及びGilson 215液体取り扱い器）上で、１５分以内、１５ｍＬ／分、２１０ｎｍでの検出、温度ｒｔにおける溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル）の勾配溶離を用いて、ＲＰ精製を実施した。プールされた画分を乾燥するまで真空蒸発させるか、又はアセトニトリルが除去されるまで真空蒸発させ、次いで凍結し、そして凍結乾燥させる。
【０２１２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ法４。  Luna ５μ  Ｃ18（２）  １００Ａ、２５０  ｘ  １０ｍｍカラムを取り付けられたAgilent 1100 Series Purification システム上で自動精製を実施した。洗浄処置を含む２０分間以内における溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）中０％〜１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）の勾配を有する溶離。ＭＳ及びＥＬＳ検出器のための補給ポンプは、メタノール中０．１％の蟻酸で動作する。試料を１５ｍＬガラス・バイアル内に捕集し、そして蒸発させた。画分捕集後、調製クロマトグラムを内部ソフトウェアによって処理し、そして精製された化合物の量を、試料を計量することにより測定した。
【０２１３】
下記例及び本明細書中に記載された一般手順は、明細書及び合成スキーム内で同定される一般式Ｉの中間化合物及び最終生成物に言及する。一般式Ｉの化合物の調製に関して、下記例を用いて詳細に記載する。反応が、開示された本発明の範囲内に含まれる各化合物に記載のように適用できないことがある。このことが生じるような化合物は、当業者によって容易に認識されることになる。これらの事例において、反応は、妨害基の適切な保護、他のコンベンショナルな試薬への変更、又は反応条件の日常的な変更による当業者に知られたコンベンショナルな改変によって成功裡に実施することができる。或いは、本明細書中に開示された他の反応、又はコンベンショナルな反応が、式Ｉの化合物の調製に適用可能となる。全ての調製法において、全ての出発材料は周知であるか、又は類似の周知の化合物の調製と同様に当業者によって調製されるか、又は本明細書中に記載された一般手順Ａ〜Ｈによって調製されてもよい。下記例は、説明のために提供されるのであって、限定のために提供されるのではない。
【０２１４】
一般手順
一般手順（Ａ）
下記概略のように、式Ｉの中間体（Ｘは結合であり、そしてＲ3は水素であり、式Ｉａと称することができる）を調製することができる：
【化５】
2009539937.tif 000006
【０２１５】
式Ａ−１のＮ保護型イソニペコチン酸を、例えばＨＯＢＴ及びＥＤＡＣで活性化し、次いで、式Ａ−２（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のアミンと反応させることができる。反応は、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。標準的な保護基除去手順、例えばＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基の除去を採用して、選択された保護基をＡ−３から除去することができる。
【０２１６】
一般手順（Ｂ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは−Ｓ（Ｏ）n−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｂと称することができる）の化合物を調製することができる：
【化６】
2009539937.tif 000007
【０２１７】
上記一般手順Ａに記載したように調製された式Ｂ−１（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のイソニペコチン酸アミドを、式Ｂ−２（Ｒ3は上記定義の通りである）の塩化スルホニルと反応させることができる。この反応は、還流温度までの温度で好適な溶媒、例えばピリジン中で実施することができる。
【０２１８】
一般手順（Ｃ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｃと称することができる）の化合物を調製することができる：
【化７】
2009539937.tif 000008
【０２１９】
上記一般手順Ａに記載されたように調製された式Ｃ−１（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のイソニペコチン酸アミドを、式Ｃ−２（Ｒ3は上記定義の通りである）のカルボン酸と反応させ、例えばＨＯＢＴ及びＥＤＡＣで活性化させることができる。この反応は、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。
【０２２０】
一般手順（Ｄ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは直接結合であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｄと称することができる）の化合物を調製することができる：
【化８】
2009539937.tif 000009
【０２２１】
上記一般手順Ａに記載されたように調製された式Ｄ−１（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のイソニペコチン酸アミドを、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在において、式Ｄ−２（Ｒ3は上記定義の通りである）のアルデヒド又はケトンと反応させることができる。この反応は、還流温度までの温度で好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で実施することができる。
【０２２２】
一般手順（Ｅ）
下記概略のように、式Ｉの中間体（Ｘは−Ｓ（Ｏ）n−であり、そしてＲ3は式Ｉに関して定義された通りであり、これらの化合物は式Ｉｅと称することができる）を調製することができる：
【化９】
2009539937.tif 000010
【０２２３】
式Ｅ−１のイソニペコチンカルボン酸エステルを、式Ｅ−２（Ｒ3は上記定義の通りである）の塩化スルホニルと反応させることができる。この反応は、還流温度までの温度で好適な溶媒、例えばピリジン中で実施することができる。標準的な保護基除去手順、例えば水性水酸化ナトリウムによるエチル基の除去を採用して、選択された保護基を除去することができる。
【０２２４】
一般手順（Ｆ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは−Ｓ（Ｏ）n−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｆと称することができる）の化合物を調製することができる：
【化１０】
2009539937.tif 000011
【０２２５】
上記一般手順Ｅに記載されたように調製された式Ｆ−１のイソニペコチン酸を、例えばＨＯＢＴ及びＥＤＡＣで活性化させ、次いで式Ｆ−２（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のアミンと反応させることができる。この反応は、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。
【０２２６】
一般手順（Ｇ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは−Ｓ（Ｏ）n−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｇと称することができる）の化合物を調製することができる：
【化１１】
2009539937.tif 000012
【０２２７】
上記一般手順Ａに記載されたように調製された式Ｇ−１（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のイソニペコチン酸アミドを、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で２−クロロエアンスルホニルクロリドと反応させることができる。式Ｇ−２（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のスルホンアミドは、高温でマイクロ波照射しながら、ルイス酸、例えば過塩素酸リチウムの存在において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ／２−プロパノール中で式Ｇ−３（Ｒ5は上記定義の通りである）の求核基と反応させることができる。
【０２２８】
一般手順（Ｈ）
下記概略のように、式Ｉ（Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ式Ｉに関して定義した通りであり、これらの化合物は式Ｉｈと称することができる）の化合物を調製することができる：
【０２２９】
【化１２】
2009539937.tif 000013
【０２３０】
上記一般手順Ａに記載されたように調製された式Ｈ−１（Ｒ1及びＲ2は上記定義の通りである）のイソニペコチン酸アミドを、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＤＣＭ中でトリホスゲンと反応させ、続いて、周囲温度で塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在において好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で式Ｈ−２（Ｒ6及びＲ7は上記定義の通りである）のアミンと反応させることができる。
【０２３１】
例１
［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メタノン
【化１３】
2009539937.tif 000014
工程Ａ：（一般手順（Ｅ））
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化１４】
2009539937.tif 000015
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら２−チオフェンスルホニルクロリド（７．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度で３６時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）上に注ぎ、続いて、濃塩酸（２０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、そして多量の水で洗浄した。固形物を４０℃の真空で乾燥させることにより、１０．８ｇの１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを提供した。上記エステル９．１ｇをエタノール（２４０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中に溶解し、続いて、水酸化カリウム（１０．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、水を添加する（１２０ｍＬ）前に周囲温度で４．５時間にわたって攪拌し、そして濃塩酸を添加することにより、ｐＨを２まで調節した。沈殿物を濾過し、そして多量の水で洗浄した。固形物を４０℃で真空乾燥させることにより、６．２ｇの１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸を提供した。
【０２３２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
工程Ｂ：（一般手順（Ｆ））
ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中に溶解された上記カルボン酸（６．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル−アミン（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして結果として生じる混合物を周囲温度で１６時間にわたって攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、そして有機物を酢酸エチル（２  ｘ  ２００ｍＬ）で抽出した。合体させた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、そして残留物をエタノール（５０ｍＬ）から結晶化させた。これにより、濾過及び乾燥後、４．８ｇ（５２％）の標記化合物を白い固形物として提供した。
【０２３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９１−０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．０５−１．０７（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．２４及び２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１０及び３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．０７及び４．４２−４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔr＝２．７８ｍｉｎ、（Ｍ＋１）+（計算）４１１、（Ｍ＋１）+（実測）４１１。
【０２３５】
上記例１に記載された方法と同様の方法を採用して、下記例を合成した。
【表１】
2009539937.tif 000016
【表２】
2009539937.tif 000017
【０２３６】
例２
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【化１５】
2009539937.tif 000018
工程Ａ：（一般手順（Ａ））
ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【化１６】
2009539937.tif 000019
【０２３７】
Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、攪拌しながらＨＯＢｔ（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。塩酸２−アダマンチルアミン（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．７ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌し、そして結果として生じた混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空除去し、水（３００ｍＬ）を添加し、そして有機物をＤＣＭ（２  ｘ  ２００ｍＬ）で抽出した。合体させた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、そして残留物をエタノール：水（３：２、ｖ／ｖ、５０ｍＬ）から結晶化させた。固形物を濾過し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去する前に、溶液を周囲温度で２時間にわたって攪拌した。これにより、乾燥後、１０．３ｇ（９９％）の標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として提供した。
【０２３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４８−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，１２Ｈ）、１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｓ，１Ｈ）。固形分（５ｇ）の一部を水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を水性４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、生成物を酢酸エチル（２  Ｘ  ２００ｍＬ）で抽出した。合体させた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、そしてこれにより、乾燥後、２．３ｇの標記化合物を遊離塩基として提供した。
【０２３９】
工程Ｂ：（一般手順（Ｂ））
ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、攪拌しながら５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了したら、混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を調製ＨＰＬＣ（方法３）によって精製した。これにより１６ｍｇの１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドを提供した。
【０２４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．９９（ｍ，１８Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｂｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔr＝２．２９ｍｉｎ、（Ｍ＋１）+（計算）４４３、（Ｍ＋１）+（実測）４４３。
【０２４１】
上記例２に記載された方法と同様の方法を採用して、下記例を合成した。
【表３】
2009539937.tif 000020
【表４】
2009539937.tif 000021
【表５】
2009539937.tif 000022
【表６】
2009539937.tif 000023
【表７】
2009539937.tif 000024
【表８】
2009539937.tif 000025
【表９】
2009539937.tif 000026
【表１０】
2009539937.tif 000027
【表１１】
2009539937.tif 000028
【０２４２】
例３（一般手順（Ｇ））
１−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【化１７】
2009539937.tif 000029
【０２４３】
ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドトリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、攪拌しながら２−クロロ−エタンスルホニルクロリド（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了したら、混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、そして残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）及び２−プロパノール（１ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＣｌＯ4（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１時間にわたってマイクロ波照射しながら１００℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、そして調製ＨＰＬＣ（方法３）によって調製した。プールされた生成物画分を蒸発させ、そして残留物を１Ｍ塩酸（１ｍＬ）中に溶解し、揮発分を蒸発させ、そして残留物を乾燥させることにより、２６ｍｇの１−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドヒドロクロリドを提供した。
【０２４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４６−１．８４（ｍ，２２Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｂｄ，１Ｈ）、１０．１１（ｂｄ，１Ｈ）。
【０２４５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔr＝１．４２ｍｉｎ、（Ｍ＋１）+（計算）４３８、（Ｍ＋１）+（実測）４３８。
【０２４６】
例４（一般手順（Ｈ））
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド）
【化１８】
2009539937.tif 000030
【０２４７】
ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の氷温溶液に、攪拌しながらトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了したら、混合物を周囲温度まで温めておき、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する前にさらに３０分間にわたって攪拌し、そして混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、そして残留物を調製ＨＰＬＣ（方法３）によって調製した。プールされた生成物画分を蒸発させ、そして乾燥させることにより、２７ｍｇのピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド）を提供した。
【０２４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．８９（ｍ，１８Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｂｓ，１Ｈ）、５．７６（ｂｄ，１Ｈ）、６．４２−６．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔr＝２．１９ｍｉｎ、（Ｍ＋１）+（計算）４５６、（Ｍ＋１）+（実測）４５６。
【０２４９】
上記例４に記載された方法と同様の方法を採用して、下記例を合成した。
【表１２】
2009539937.tif 000031
【表１３】
2009539937.tif 000032
【表１４】
2009539937.tif 000033
【０２５０】
薬理学的方法
１１βＨＳＤ１酵素アッセイ
材料
3Ｈ−コルチゾン及び抗ウサギＩｇを塗布されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビードをAmersham Pharmacia Biotechから購入し、β−ＮＡＤＰＨをSigmaから購入し、そしてウサギ抗コルチゾール抗体をFitzgeraldから購入した。ｈ−１１βＨＳＤ１で形質転換された酵母の抽出物（Hult他、FEBS Lett, 441, 25 (1998)）を、酵素源として使用した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中に溶解した。全ての希釈は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ(Sigma Chemical Co)、４ｍＭ  ＥＤＴＡ（Sigma Chemical Co)、０．１％  ＢＳＡ（Sigma Chemical Co)、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０（Sigma Chemical Co)、及び０．００５％バシトラシン（Novo Nordisk A/S）を含有する緩衝剤、ｐＨ＝７．４中で行った。Optiplate９６ウェルプレートがPackardによって供給された。ＳＰＡビードに結合された3Ｈ−コルチゾールの量をTopCount NXT、Packard上で測定した。
【０２５１】
方法
ｈ−１１βＨＳＤ１、１２０ｎＭ  3Ｈ−コルチゾン、４ｍＭ  β−ＮＡＤＰＨ、抗体（１：２００）、試験化合物の連続希釈体、及びＳＰＡ粒子（２ｍｇ／ウェル）を、ウェルに添加した。種々異なる成分を混合することにより反応を開始し、そして３０℃で６０分間にわたって震盪させながら反応を進めさせておいた。５００μＭ  カルベノキソロン及び１μＭ  コルチゾンを含有する停止緩衝剤を１０倍過剰に添加することにより、反応を停止させた。GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析した。
【０２５２】
特定の好ましい実施態様を参照しながら本発明を説明・例示してきたが、本発明の思想及び範囲を逸脱することなしに種々の変更、改変、及び置換を為し得ることは当業者には明らかである。例えば本明細書中で上述した好ましい投与量以外の有効投与量を、疾患に対して治療を受けている哺乳動物の応答性の変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答も、選択される具体的な活性化合物、又は医薬担体が存在するか否か、並びに採用される製剤のタイプ及び投与様式に従って、或いはこれらに依存して変化することがあり、また、このような予期される結果の変動又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考察される。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定されるべきではない。
【０２５３】
前記説明及び／又は特許請求の範囲において開示された特徴は、別個に、及びこれらの任意の組み合わせの両方で、種々様々な形態で本発明を実現するための材料であり得る。
【０２５４】
本発明の好ましい特徴は下記の通りである：
１．  一般式（Ｉ）：
【化１９】
2009539937.tif 000034
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル又はヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキルであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして該環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はシクロアルキルである）
の化合物、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態。
【０２５５】
２．  一般式（Ｉａ）：
【化２０】
2009539937.tif 000035
（上記式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、上に示す窒素、７〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素、及びＳ（＝Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択された０〜１つの付加的なヘテロ原子から成る８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環系を形成しており、そして前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択された０〜３つの基で置換されており、各アルキル基は０〜２つのＲ18で置換されており、或いは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり、そしてＲ2は０〜２つのＲ18で置換されたアダマンチルであり；
ただし、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、飽和型又は部分飽和型インドールを形成することはないことを条件とし；
Ｒ18は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、又はＣＯＯＨであり；
Ｘは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）n−であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、アリール、又はヘタリールであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は任意にはＲ5で置換されており；
ただし、Ｘが直接結合である場合、Ｒ3はメチルではないことを条件とし；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキソ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールオキシ、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリール、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯnＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7カルボニルアルキル、アリールカルボニルＮＲ8、アリールチオ、ヘタリールチオ、アリールＳＯn、ヘタリールＳＯn、アリールＳＯnＮＲ6Ｒ7、アリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールチオＣ1−Ｃ6アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルＲ4Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘトシクロアルキル、メチレンジオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、ヘタリール、ＮＲ6Ｒ7であり；該アリール基及びヘタリール基は独立して、１つ又は２つ以上のＲ8で任意に置換されており；
Ｒ6及びＲ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘタリール基は独立して、Ｒ8のうちの１つ又は２つ以上で任意に置換されており；又は
Ｒ6及びＲ7は、これらが結合された窒素と一緒に、４〜１０個の炭素原子、及び窒素、酸素又は硫黄から選択された０〜２つの付加的なヘテロ原子を含有する飽和型又は部分飽和型環式、二環式又は三環式環系を形成しており、そして該環系は、少なくとも１つのＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘタリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルカルボキシで任意に置換されており；
Ｒ8は独立して、水素、ＣＯＯＲ9、ヒドロキシ、オキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、ＮＲ10Ｒ11、メチレンジオキシ、トリハロメチル、又はトリハロメチルオキシであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルである）
の条項１に記載の化合物、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態。
【０２５６】
３．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合されている環を含んでなる、条項１又は２に記載の化合物。
【０２５７】
４．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型二環式又は三環式環を形成している、条項２又は３に記載の化合物。
【０２５８】
５．  前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合されているピペリジンを含んでなる、条項２から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２５９】
６．  前記二環式又は三環式環は、２つの炭素が橋によって結合されているアゼピンを含んでなる、条項２から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２６０】
７．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化２１】
2009539937.tif 000036
から成る群から選択されており、ここではそれぞれが０〜２つのＲ25で置換されており、そしてＲ25は、独立してＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）nＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択されている、条項１から６までのいずれ１項に記載の化合物。
【０２６１】
８．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化２２】
2009539937.tif 000037
から成る群から選択されており、ここではそれぞれが０〜２つのＲ25で置換されており、そしてＲ25は、独立してＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択されている、条項７に記載の化合物。
【０２６２】
９．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８〜１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成しており、そして前記環は、
【化２３】
2009539937.tif 000038
から成る群から選択されている、条項７又は８に記載の化合物。
【０２６３】
１０．  Ｒ1及びＲ2は、これらが結合された窒素と一緒に、８、１０又は１１員飽和型又は部分飽和型二環式又は三環式環を形成している、条項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２６４】
１１．  Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルである、条項１に記載の化合物。
【０２６５】
１２．  Ｒ2は、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択された不飽和型アダマンチルである、条項１１に記載の化合物。
【０２６６】
１３．  Ｒ2は、置換型アダマンチルである、条項１１に記載の化合物。
【０２６７】
１４．  Ｒ2は、置換型１−アダマンチル及び置換型２−アダマンチルである、条項１３に記載の化合物。
【０２６８】
１５．  Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）nＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立して選択された１つ、２つ又は３つ以上の置換基で置換されたアダマンチルである、条項１３又は１４に記載の化合物。
【０２６９】
１６．  Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立して選択された１つ、２つ又は３つ以上の置換基で置換されたアダマンチルである、条項１３又は１４に記載の化合物。
【０２７０】
１７．  Ｒ13は水素、又はＣ1−Ｃ6アルキルである、条項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２７１】
１８．  Ｒ13は水素である、条項１７に記載の化合物。
【０２７２】
１９．  Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルである、条項１７に記載の化合物。
【０２７３】
２０．  Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である、条項１から１９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２７４】
２１．  Ｘは直接結合である、条項１から１９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２７５】
２２．  ＸはＳ（＝Ｏ）n−である、条項１から１９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２７６】
２３．  ｎは２である、条項２２に記載の化合物。
【０２７７】
２４．  Ｒ3は置換型アリールである、条項１から２３までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２７８】
２５．  Ｒ3は置換型フェニルである、条項２４に記載の化合物。
【０２７９】
２６．  Ｒ3はヘタリールである、条項１から２３までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２８０】
２７．  Ｒ3はチオフェン又は２−チオフェンである、条項２６に記載の化合物。
【０２８１】
２８．  ＸはＳ（＝Ｏ）2−である、条項２７に記載の化合物。
【０２８２】
２９．  Ｒ3はイミダゾール又はイソキサゾールである、条項２６に記載の化合物。
【０２８３】
３０．  Ｒ3は置換型ヘタリールである、条項１から２３までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２８４】
３１．  Ｒ3は置換型チオフェン、好ましくは置換型２−チオフェン、又は置換型イミダゾールである、条項３０に記載の化合物。
【０２８５】
３２．  ＸはＳ（＝Ｏ）2−である、条項３１に記載の化合物。
【０２８６】
３３．  Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ7である、条項２０に記載の化合物。
【０２８７】
３４．  Ｒ6は水素、又はＣ1−Ｃ8アルキルである、条項３３に記載の化合物。
【０２８８】
３５．  Ｒ7は置換型アリール又は置換型Ｃ1−Ｃ8アルキルである、条項３３又は３４に記載の化合物。
【０２８９】
３６．  −ＮＲ6Ｒ7は、任意には置換型のヘトシクロアルキルである、条項３３に記載の化合物。
【０２９０】
３７．  −ＮＲ6Ｒ7は、ピペリジン、置換型ピペリジン、ピラジン、又は置換型ピラジンである、条項３６に記載の化合物。
【０２９１】
３８．
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イルアミド、
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１｛３，７｝］デカン−１−イル）−アミド、
（４−スピロインダン−ピペリジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（４−アザ−トリシクロ［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（オクタヒドロ−イソインドル−２−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、
１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（１，２−ジメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３，５−ジメトキシ−イソキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−アミド］４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ベンジル−イソプロピル−アミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルアミド４−アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）４−アダマンタン−２−イルアミド、
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メタノン、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド）、又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態から成る群から選択される、条項１から３７までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９２】
３９．
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル）−メチル−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２−ピリジン−２−イル−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジクロロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（イソキノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロヘキシル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−［（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３−シアノ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（キノキサリン−５−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（２−ベンジルアミノ−エタン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−アザ−トリシクロ−［４．３．１．１｛３，８｝］ウンデス−４−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−メチル−アミド；
１−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アダマンタン−２−イルアミド１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−シクロヘキシル）−アミド］；
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；又は
そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される酸又は塩基を有するその塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性形態
から成る群から選択された、条項１から３７までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９３】
４０．  １１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患の治療、防止及び／又は予防にとって有用な物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９４】
４１．  細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる任意の状態、障害、及び疾患の治療、防止、及び／又は予防にとって有用な物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９５】
４２．  メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満から成る群から選択される状態、障害、又は疾患の治療、防止、及び／又は予防にとって有用な物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９６】
４３．  ２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）の治療、防止、及び／又は予防にとって有用な物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９７】
４４．  ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するために有用である物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９８】
４５．  メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するために有用である物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０２９９】
４６．  グルココルチコイド受容体作動薬による治療又は療法の有害作用の治療、防止、及び／又は予防に有用である物質である、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物。
【０３００】
４７．  １種又は２種以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、活性成分として、条項１から３９までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【０３０１】
４８．  経口、経鼻、バッカル、経皮、肺、又は非経口投与に用いられる、条項４７に記載の医薬組成物。
【０３０２】
４９．  ０．０５ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ又は０．５〜５００ｍｇ／日の、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる単位投与形態を成す、条項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【０３０３】
５０．  １１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患の治療、防止及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０４】
５１．  細胞内グルココルチコイド・レベルによって影響を及ぼされる任意の状態、障害、及び疾患の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０５】
５２．  メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満から成る群から選択される状態、障害、又は疾患の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０６】
５３．  ２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０７】
５４．  ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０８】
５５．  メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅らせるか又は防止するための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３０９】
５６．  グルココルチコイド受容体作動薬による治療又は療法の有害作用の治療、防止、及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、条項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０３１０】
５７．  １１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の症状、障害及び疾患を治療、防止及び／又は予防する方法であって、該方法が、これを必要とする患者に、本発明による有効量の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【０３１１】
５８．  該状態、障害及び疾患が、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、及び肥満から成る群から選択される、条項５７に記載の方法。
【国際調査報告】
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