(57)【要約】【化１】2009504799.tif 000020  本発明は、ある種のピペラジンおよびピペリジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の製造方法に関する。また本発明は、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されるか、あるいは当該技術分野における明細な記述および一般知識から当業者には明らかである。また本発明は、疾病または症状を処置または予防するための薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されるか、あるいは当該技術分野における明細な記述および一般知識から当業者には明らかである、疾病または症状の処置のための新規使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＣＮＳ障害の処置、特に、広汎な不安障害およびパニック障害を含む、不安障害、強迫障害、攻撃性、耽溺（渇望を含む）、鬱病、自閉、めまい、精神分裂病および他の精神障害、パーキンソン病、および認知および記憶の障害の処置において有用な薬物の製造のために使用される。本化合物は、記号が本明細書に与えられる意味を有する一般式（１）を有する。
2009504799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2009504799.tif 000014
｛式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、アルコキシ（Ｃ１−３）、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）置換アミノ、またはヒドロキシであり、
−  −−−Ｚは、＝Ｃまたは−Ｎを表し、
−  Ｒ２は、水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたはアルキル（Ｃ１−３）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、２または３個のＣ原子の架橋を形成してもよく、
−  Ｑは、メチル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり、エチルまたはシクロプロピルメチル基は１個以上のフッ素原子により場合によっては置換されていてもよく、あるいは
Ｑは、ベンジルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルメチルであり、これらの基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）アミノ、アルコキシ（Ｃ１−３）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、アルキル（Ｃ１−３）、アルキル（Ｃ１−３）スルホニルまたはヒドロキシルの群からの１個以上の置換基により場合によっては置換されていてもよく、あるいは、
Ｑは、式：
【化２】
2009504799.tif 000015
［ここで、
−  Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ１−３）またはアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてｑは、０、１、２もしくは３であり、
−  Ｙは、フェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキル（Ｃ１−３）、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルの群の１〜３個の置換基により置換されていてもよい］
の基である｝
のピペラジンおよびピペリジン誘導体、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そして「−−−Ｚ」が−Ｎを表し、Ｑが請求項１に与えられた意味を有する、一般式（１）の請求項１に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
Ｑがメチルであり、したがって式（２）：
【化３】
2009504799.tif 000016
によって表される、請求項２に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
Ｑがベンジルであり、したがって式（３）：
【化４】
2009504799.tif 000017
によって表される、請求項２に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
Ｑが（１，１’−ビフェニル）−３−イル−メチルであり、したがって式（４）：
【化５】
2009504799.tif 000018
によって表される、請求項２に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体および／または少なくとも１種の製薬学的許容され得る補助物質に加えて、有効成分として、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項１〜５の１項の化合物、またはその塩を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜５の１項の化合物が投与のために適当な形態物にもたらされることを特徴とする、請求項６に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
不安障害、広汎な不安障害およびパニック障害、強迫障害、攻撃性、耽溺、渇望および再発、鬱病、自閉、めまい、精神分裂病および他の精神障害、パーキンソン病および他の運動障害、および認知および記憶の障害を含む、ＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
一般式（１＊）の化合物が、過酸化水素により酸化されて一般式（１）の化合物を生成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【化６】
2009504799.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のピペラジンおよびピペリジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の製造方法に関する。また本発明は、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されるか、あるいは当該技術分野における明細な記述および一般知識から当業者には明らかである。また本発明は、疾病または症状を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されるか、あるいは当該技術分野における明細な記述および一般知識から当業者には明らかである、疾病または症状の処置のための新規使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＣＮＳ障害の処置、特に、広汎な不安障害およびパニック障害を含む、不安障害、強迫障害、攻撃性、耽溺（渇望および再発を含む）、鬱病、自閉、めまい、精神分裂病および他の精神障害、パーキンソン病および他の運動障害、および認知および記憶の障害の処置において有用な医薬の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
向精神性ピペラジンおよびピペリジン誘導体
向精神性ピペラジンおよびピペリジン誘導体は、例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３において既知である。、これらの３種の特許出願の主役、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、ＳＬＶ３０８およびＳＬＶ３１８の間には著しい構造的類似性が存在する。しかしながら、それらの薬理学的性質、したがってそれらの治療学的可能性の間の差異は、また著しい。ビフェプルノックスは、型破りの抗精神病薬として臨床試行中のドーパミンＤ２受容体部分アゴニストおよび完全セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである（参照、非特許文献１）。ＳＬＶ３１８は、完全ドーパミンＤ２受容体アゴニストおよび部分セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストであり、これらの抗うつ薬および抗不安薬としての可能性が現在評価されている。ＳＬＶ３０８は、部分ドーパミンＤ２受容体アゴニストであり、そして同時に完全セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである。それはパーキンソン病の処置のために臨床試行中である（参照、非特許文献２）。
【０００３】
【化１】
2009504799.tif 000003
【０００４】
ラット、サルおよび−ずっと後に−ヒトにおける代謝研究は、ＳＬＶ３０８が、主として酸化およびそれに続くグルクロン酸抱合を介して代謝されることを明らかにした。しかしまた、そのＮ−デスメチル類似体およびそのＮ−オキシドが、ＳＬＶ３０８の経口投与後に、すべて３種の血漿中に検出された。ヒトでは、Ｎ−オキシドは投与された用量のほぼ３０％を占める。
【０００５】
薬物開発では、代謝は、活性、毒性などに関して日常的に探求される。ＳＬＶ３０８のＮ−オキシドがヒトにおける代謝産物であることが例証された後、その化合物が合成され、そしてスクリーニングされた。それはインビトロで実質的に不活性のように思われた：親化合物が高い親和力示したこの受容体に対するその親和力は、非常に低いか、または検出限界以下であった。これらの知見は、この場合には、Ｎ−オキシドによるもっとも普通の状況の１つが起きたこと：代謝的非活性化を確認した。Ｎ−オキシドが静脈内に投与された最初のインビボ実験は、インビトロの知見を実証するように見えた：Ｎ−オキシドは、親化合物の活性の約１／１０しかもたないようであった。Ｎ−オキシドが経口投与後に試験された場合には驚くべきことが起きた：その時、それはＳＬＶ３０８と同等の効力であるように見えた。
【０００６】
【化２】
2009504799.tif 000004
【０００７】
Ｎ−オキシド
Ｎ−オキシドは１８９４年以来知られている。今では、Ｎ−オキシドが多くの第３級アミンの代謝産物であり、そしてほとんどの場合にはまた、第３級アミンとそれらのＮ−脱アルキル類似体との間の中間体であることは非常によく知られている。すべてではないが、ほとんどの第３級アミン医薬化合物はＮ−オキシドを生じる。これは、例えば、わずか数種の名を示せば、モルフィン、イミプラミン、プロマジン、シナリジンおよびニコチンの場合である。Ｎ−オキシド化が起きる程度は、痕跡量からほぼ定量的変換まで変化する。若干のＮ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンよりも効力がある。もっとも有名なこれらの例は、精神医学的および一般的医薬においてもっとも高頻度に使用される医薬化合物の１つ、クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ（Ｒ））である。しかしながら、より多くの場合、Ｎ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンよりも効力が低いことが見出され、そしてＮ−オキシド化は、もっとも普通に、代謝的非活性化であるとみなされる。Ｎ−オキシドは、化学的手段によってそれらの対応する第３級アミンに容易に還元されるけれども、ヒト体内では、これは程度を変える場合がある。若干のＮ−オキシドは対応する第３級アミンへとほぼ定量的な還元的変換を受けるが、他の場合には、この変換は全くの痕跡反応か、または完全な不在でさえある（非特許文献３）。
【０００８】
Ｎ−オキシドおよびそれらの対応する第３級アミンに関する最低線は、すべてのことが可能であること：すべての極端な例、およびその間のいかなるものも存在することである。第３級アミンは、Ｎ−オキシド代謝産物を生じることもあるし、また生じないこともある。それらが生じる場合には、Ｎ−オキシド化は痕跡反応であっても、また定量的変換であってもよい。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンよりも高い活性であっても、低い活性であっても、また完全に不活性であってもよい。Ｎ−オキシドは対応する第３級アミンに還元されることもあり、また還元されないこともある。それらが存在する場合、反応はわずか痕跡であることも、またほとんど定量的であることもある。
【０００９】
ＳＬＶ３０８のＮ−オキシド
ＳＬＶ３０８のＮ−オキシドが、インビトロで不活性であり、静脈内に投与された場合インビボで適度に活性があり、そして経口的に投与された場合インビボで実質的に等しい効力があるという事実の組み合わせは、１点でのみ説明することができる。したがって、ＳＬＶ３０８のＮ−オキシドによるラットの経口投与後、Ｎ−オキシドおよび親化合物の血漿レベルがほぼ等しいかったという発見は、驚くべきことではなかった。
【００１０】
ビフェプルノックスおよびＳＬＶ３１８のＮ−オキシド
ヒトでは、ビフェプルノックスまたはＳＬＶ３１８のいずれも、それらのそれぞれのＮ−オキシドに代謝されない。あるいは、より正確には、これらのＮ−オキシドは、ビフェプルノックスまたはＳＬＶ３１８の投与後、ヒトの血漿において有意な濃度で検出されることは決してなかった。この理由は、これらの化合物を合成し、研究するという動機が全く存在しかったからである．．．．ＳＬＶ３１８のＮ−オキシドによる予期せぬ発見までは。
ビフェプルノックスおよびＳＬＶ３１８のＮ−オキシドが合成され、マウスに対して静脈内および経口の両方で投与された。特に経口的に投与した後に、両化合物が原型のプロドラッグであることが十分確実に証明された。
【００１１】
マウスおよびヒトについて
ヒトの場合と同様に、静脈内でもまたは経口的にも、マウスに与えられた場合は、代謝産物としてのＮ−オキシドの有意な量を生じない。ＳＬＶ３０８については、その状況は異なる：ヒトではＮ−オキシドは主要代謝産物であるが、マウスではこの変換は明らかに起きない。ビフェプルノックスの場合には反対である：マウスではこの化合物はＮ−オキシドに有意に酸化されるが、一方ヒトではこの経路は当てはまらないように見える。
【００１２】
薬力学
Ｐａｒａｃｅｌｓｕｓ（’Ｓｏｌａ  ｄｏｓｉｓ  ｆａｃｉｔ  ｖｅｎｅｎｕｍ’）以来、医薬化合物の治療学的ならびに毒物的効果は、関連する標的部位におけるそれらの濃度に関係することが一般的に受け入れられている。一般的に言えば、後者は容易には接近できないので、血漿レベルが関連する医薬化合物濃度の近似値として使用される。医薬化合物開発の間に、効力についてのより低い限界、およびまた副作用が明らかになり始める濃度が存在する血漿濃度が知られるようになる。実際には、状況はめったに理想的ではなく、そしてほとんどの医薬化合物は副作用を示す。ほとんどの場合、副作用の発生は、副作用の発生に関連する比較的低いレベルを越えるピーク血漿レベルに結び付けられる。
【００１３】
それ自体不活性である、ある種のピペラジンおよびピペリジン誘導体のＮ−オキシド代謝産物が、経口的に投与された場合ほぼ定量的に対応する第３級アミン化合物に転化されることを発見する偶然が、「プロドラッグ」としてそれらを使用する好機を生じ、長期間の作用および鈍感なピーク血漿濃度という臨床的利益を与え、増進された副作用プロフィルをもたらした。
【特許文献１】ＷＯ９７／０３６８９３
【特許文献２】ＷＯ００／０２９３９７
【特許文献３】ＷＯ０１／０８５７２５
【非特許文献１】Ｒ．Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１，２３４５−２３４９，２００１
【非特許文献２】Ｒ．Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ，２６（２），１２８−１３２，２００１
【非特許文献３】Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｔ：”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、一般式（１）：
【００１５】
【化３】
2009504799.tif 000005
【００１６】
｛式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、アルコキシ（Ｃ１−３）、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）置換アミノ、またはヒドロキシであり、
−  −−−Ｚは、＝Ｃまたは−Ｎを表し、
−  Ｒ２は、水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたはアルキル（Ｃ１−３）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、２または３個のＣ原子の架橋を形成してもよく、
−  Ｑは、メチル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり、エチルまたはシクロプロピルメチル基は１個以上のフッ素原子により場合によっては置換されていてもよく、あるいは
Ｑは、ベンジルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルメチルであり、これらの基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）アミノ、アルコキシ（Ｃ１−３）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、アルキル（Ｃ１−３）、アルキル（Ｃ１−３）スルホニルまたはヒドロキシルの群からの１個以上の置換基により場合によっては置換されていてもよく、あるいは、
Ｑは、式：
【００１７】
【化４】
2009504799.tif 000006
【００１８】
［ここで、
−  Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ１−３）またはアルキル（Ｃ１−３）であり、そしてｑは、０、１、２もしくは３であり、
−  Ｙは、フェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−３）、アルキル（Ｃ１−３）、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルの群の１〜３個の置換基により置換されていてもよい］
の基である｝
の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明は、式（１）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体、ならびにその水和物および溶媒和物に関する。「アルキル（Ｃ１−３）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
【００２０】
本発明による好適な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そして「−−−Ｚ」およびＱが前記意味を有する式（１）の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物である。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そして「−−−Ｚ」が−Ｎを表し、そしてＱがメチル、エチル、ベンジルまたは（１，１’−ビフェニル）−３−イル−メチルである化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物が、特に好適である。
【００２２】
Ｑがメチル、ベンジルまたは（１，１’−ビフェニル）−３−イル−メチルである化合物、したがって式（２−４）：
【００２３】
【化５】
2009504799.tif 000007
【００２４】
によって表される、それぞれＳＬＶ３０８、ＳＬＶ３１８およびビフェプルノックスのＮ−オキシドが、特に好適である。
【００２５】
合成の一般的態様
式（１）を有する化合物の合成はスキーム１において概説される。
【００２６】
【化６】
2009504799.tif 000008
【００２７】
特定の合成操作の選択は、使用される試薬と官能基の適合性、保護基を使用する可能性、触媒、活性化およびカップリング試薬、および製造される最終化合物に存在する基本的な構造的特徴のような当業者には既知の因子に依存する。
【００２８】
製薬学的に許容され得る塩は、当業者には周知の標準操作、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸または有機酸と混合することによって得られてもよい。本発明の化合物の好適な塩はメタンスルホン酸塩である。
【００２９】
製薬学的調製物
本発明は、有効成分として、ある種のピペラジンおよびピペリジン誘導体のＮ−オキシド、またはその製薬学的に許容され得る塩を含有する製薬学的組成物に関する。
【００３０】
臨床用途では、本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または若干の他の投与方式のための製薬学的調合物に調合される。製薬学的調合物は、製薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤および／または担体と混合された本発明の化合物を含有する。
【００３１】
有効成分の総量は、適当には、調合物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、適当には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。
【００３２】
本発明の製薬学的調合物の製造では、有効成分は、固形の粉状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、またはその他の適当な成分、ならびに崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒剤に加工されても、また錠剤に圧縮されてもよい。
【００３３】
有効成分は、調合物を形成するために混合される前に、他の非有効成分と別々に予備混合されてもよい。有効成分はまた、調合物を形成するために非有効成分と混合される前に、互いに混合されてもよい。
【００３４】
軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセル剤のための他の適当な媒質の混合物を含有するカプセルを用いて製造されてもよい。硬質ゼラチンカプセル剤はまた、固形の粉状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテト澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせられた有効成分を含有してもよい。
【００３５】
直腸投与のための用量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤としての形態において；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセル剤のための他の適当な媒質との混合物における活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態において；（ｉｉｉ）即製のミクロ浣腸剤（ｍｉｃｒｏ  ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｉｖ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥ミクロ浣腸調合物の形態において製造されてもよい。
【００３６】
液状調製物は、シロップ剤または懸濁剤の形態、例えば、有効成分、および例えば、糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りの成分を含有する液剤または懸濁剤の形態において製造されてもよい。所望であれば、そのような液状調製物は、着色剤、芳香剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。液状調製物はまた、使用前に適当な溶媒を用いて再構成される乾燥散剤の形態において製造されてもよい。
【００３７】
非経口投与のための液剤は、製薬学的に許容され得る溶媒における本発明の調合物の溶液として製造されてもよい。これらの液剤はまた、安定化成分、保存剤および／または緩衝化成分を含有してもよい。非経口投与のための液剤はまた、使用前に適当な溶媒を用いて再構成される乾燥調製物として製造されてもよい。
【００３８】
投与される化合物の用量は、関連する適応症、患者の年令、体重および性別に依存し、そして医者によって決定されてもよい。用量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。有効成分の典型的な１日用量は、広範囲に変わり、そして関連する適応症、投与経路、患者の年令、体重および性別のような種々の因子に依存し、そして医者によって決定されてもよい。一般に、経口および非経口用量は、総有効成分の１日当たり０．１〜１，０００ｍｇの範囲内であろう。
【００３９】
医学的および製薬学的使用
また、医学療法における使用；ＣＮＳ障害の処置における使用のための医薬の製造、およびＣＮＳ障害を罹患しているか、またはその障害を受けやすい患者に対する本発明の化合物の治療学的に有効な総量の投与を含む医学的処置の方法における本発明の調合物の使用のための、調合物および要素のキットが、本発明にしたがって提供される。
本明細書に使用されるような用語「医学療法」は、ヒトまたは他の哺乳動物においてインビボまたはエクスビボで実施される予防的、診断的および治療的用法を含むことが意図される。
【００４０】
本発明の調合物は、それ自体、またはプロドラッグの場合には投与後、いずれかで一般式（１）の化合物を含有する。かくして、本発明の調合物は、ＣＮＳ障害の処置のために有用であることが期待される。
【００４１】
本発明の化合物は、液体または固体担体材料のような補助物質を使用する通常の手段によって投与のために適当な形態物にもたすことができる。本発明の製薬学的組成物は、腸内、経口、非経口（筋肉内または静脈内）、直腸内または局部的（ｌｏｃａｌｌｙ）（局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ））に投与されてもよい。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（ミクロカプセル剤を含む）、軟膏剤（クリーム剤またはゲル剤）または坐剤の形態において投与することができる。そのような調合物のための適当な添加物は、製薬学的に慣用の液体または固体賦形剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、芳香剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙られてもよいしばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖または糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ナンキンマメもしくはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価アルコールまたはグリセロールのような多価アルコールである。
【００４２】
本発明の化合物は、一般に、本明細書に開示される化合物、より具体的には特定の化合物の存在によって本発明の重要かつ新規な実施態様である製薬学的組成物として投与される。使用されてもよい製薬学的組成物の種類は、限定されるものではないが錠剤、噛める錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されるか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者には明らかな他の種類を含む。また本発明は、該製薬学的組成物の調製または製造を含む。
【００４３】
本発明の実施態様では、本発明の製薬学的組成物の１種以上の成分を充填された１種以上の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットが提供される。そのような容器とともに、種々の文書、例えば使用のための指図書、または製薬学的生産物の製造、使用もしくは販売を規制する政府当局によって規定された形態における注意書（この注意書は、ヒトもしくは家畜への投与のための製造、使用もしくは販売の当局による承認を反映している）が存在してもよい。
【００４４】
薬理学的方法
神経伝達物質受容体に対するインビトロ親和力
下記の表において収集された結合データ（実施例５：薬理学的試験結果）は、十分に文書化された標準操作法を用いて、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ，９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によるか、またはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ  Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ  ３６，１３８１  ＣＰＷｅｅｓｐ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）において、いずれかで得られた。例えば、ドーパミンＤ２および５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和力は、Ｃｒｅｅｓｅ  Ｉ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｒ  ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ  ＳＨ，［３Ｈ］−Ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｌａｂｅｌｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７、４６：３７７−３８１およびＧｏｚｌａｎ  Ｈ，ＥＩ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ，Ｐｉｃｈａｔ  Ｌ，Ｇｌｏｗｉｎｓｋｙ  Ｊ  ａｎｄ  Ｈａｍｏｎ  Ｍ，１９８３，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ｓｅｒｒｏｔｏｎｉｎ  ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｌｉｇａｎｄ  ３Ｈ−ＰＡＴ，Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０５：１４０−１４２によって記述されるように測定された。
【００４５】
神経伝達物質受容体におけるインビトロのアゴニスト（アンタゴニスト）活性
種々の神経伝達物質受容体におけるインビトロのアゴニスト（アンタゴニスト）活性は、例えば、これらのクローン化された受容体（例えば、Ｓｏｌｏｍｏｎ  Ｙ，Ｌａｎｄｏｓ  Ｃ，Ｒｏｄｂｅｌｌ  Ｍ，１９７４，Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｓｓａｙ，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９７４，５８：５４１−５４８およびＷｅｉｓｓ  Ｓ，Ｓｅｂｂｅｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂｏｃｋａｅｒｔ  ＪＪ，１９８５，Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｐｅｔｉｄｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９８５，４５：８６９−８７４によって記述された方法にしたがうＣＨＯ細胞系において発現されたヒトＤ２受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体）を発現する細胞系におけるアデニル酸シクラーゼの形成において測定された。
【００４６】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（アンタゴニスト）活性のためのインビボ動物モデル
下唇の後退（ｌｏｗｅｒ  ｌｉｐ  ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ）は、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｅｈａｖ．３３，（１９８９），８２１−８２７）によって記述された方法にしたがって測定された。
【００４７】
ドーパミンＤ２受容体アゴニスト（アンタゴニスト）活性のためのインビボ動物モデル
マウスにおけるアポモルフィン誘導のよじ登り（ｃｌｉｍｉｎｇ）行動（ＣｏｓｔａｌｌＢ，Ｎａｙｌｏｒ  ＲＪ  ａｎｄ  Ｎｏｈｒｉａ  Ｖ，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｗｏ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８、６３：３８１−３８２）
抗不安／抗うつ活性を予測するインビボ動物モデル
ラットにおける条件超音波発声（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）モデル（Ｍｏｌｅｗｉｊｋ  ＨＥ，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  ＡＭ，Ｍｏｓ  Ｊ，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｙｄｅｎ  ＪＡＭ  ａｎｄ  Ｏｌｉｖｅｒ  Ｂ（１９９５），Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｍａｌｅ  ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｐａｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，１１７：３２−４０）
ラットにおける強制水泳試験（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，Ａｎｔｏｎ  Ｇ，Ｂｌａｖｅｔ  Ｎ  ａｎｄ  Ｊａｌｆｒｅ  Ｍ，１９７８，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７８，４７：３７９−３９１）
ラットにおける応答モデルの低率の分別強化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）（ＭｃＧｕｉｒｅ  ＰＳ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｎ  ＬＳ，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｕｎｄｅｒ  ａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ−ｏｆ−ｌｏｗ−ｒａｔｅ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９８０，２１４：６３５−６４１；ａｎｄ  ｖａｎ  Ｈｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｒａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，１０７：４７４−４７９）．
運動活性の抑制（Ｆｉｌｅ  ＳＥ  ａｎｄ  Ｈｙｄｅ  ＪＲＧ，Ａ  ｔｅｓｔ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｔｈａｔ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｏｓｅ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ｍｉｎｏｒ  ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｓｅｒｓ  ｏｆ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  １９７９，１１：６５−７９）
抗精神病活性を予測するインビボ動物モデル
ラットにおける条件回避応答の抑制（Ｖａｎ  ｄｅｒ  ｈｅｙｄｅｎ  ＪＡＭ，Ｂｒａｄｉｆｏｒｄ  ＬＤ，Ａ  ｒａｐｉｄｌｙ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｏｎｅ−ｗａｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｉｎｒａｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｈｏｃｋ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｏｎ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９８８，３１：６１−６７）．
抗パーキンソン活性を予測するインビボ動物モデル
ＭＰＴＰで障害を受けた（ＭＰＴＰ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ）キヌザル（Ｎｏｍｏｔｏ  Ｍ，Ｊｅｎｎｅｒ  Ｐ，Ｍａｒｓｄｅｎ  ＣＤ：Ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  Ｄ２  ａｇｏｎｉｓｔ  ＬＹ  １４１８６５  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  Ｄ１  ａｇｏｎｉｓｔ  ＳＫＦ  ３８３９３，ｒｅｖｅｒｓｅｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＭＰＴＰ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  Ｍａｒｍｏｓｅｔ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．ｌｅｔｔ．，（１９８５）５７：３７−４１）．
ラットにおける６−ＯＨ−ドーパミン誘導の回転（ｔｕｒｎｉｎｇ）行動（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ  Ｕ，６−ＯＨ−ＤＡ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６８  ５：１０７−１１０）．
【００４８】
具体的に：
動物
オスのラット（Ｗｉｓｔｅｒ，Ｈａｒｌａｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；実験時点で４００〜５００ｇ）は、温度（２０〜２１±２℃）および湿度を制御された環境中で飼われ、そして実験の実施中以外には水を自由に摂取する。食餌は１日当たり１ラットについて約１５ｇに制限される。１２時間の明・暗周期（０７．００−１９．００時には明）が使用される。全実験操作はオランダの法律にしたがって実施され、そして地方動物管理および使用委員会規定を順守する。
【００４９】
手術
黒質帯状細胞層（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｚｏｎｅ  ｃｏｍｐａｃｔａ）の片側性の６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）病巣は、定位操作を用いて実施される。手術前１時間に、デスメチル−イミプラミン（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）が、ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために投与される。ラットは、１０１３ｍｂａｒの３％ハロタン＋０．８  ｌ／ｍｉｎのＮ２Ｏ＋０．８  ｌ／ｍｉｎのＯ２−ガス混合物を用いて麻酔される。手術中、ガス混合物は、１．７５〜２％ハロタン、０．６  ｌ／ｍｉｎのＮ２Ｏおよび０．６  ｌ／ｍｉｎのＯ２に調節される。定位装置（Ｋｏｐｆ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）のインサイザーバー（ｉｎｃｉｓｏｒ  ｂａｒ）は−３．３ｍｍに設定され、穴ぐり器（ｂｕｒｒ）の穴は、黒質部細胞層の上に空けられ、そして６−ＯＨＤＡ溶液（３．３３ｍｇ／ｍｌ）の３μｌが注入される（流速＝０．７５μｌ／ｍｉｎ；針は、引き抜く前に４分間その場所に留められる）。この操作のための座標は、両耳間の線から前側後側＋３．２ｍｍ；中間線から内側／外側＋１．８ｍｍおよび頭蓋表面から腹側−８．２：である。動物は試験前約２週間で回復される。良好な回転するラットは、投与２５分後に始まる５分の時期におけるアンフタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）に続いて少なくとも２０回の対側性の回転を惹起し、そして少なくとも２０回の対側性回転の平均がアポモルフィン（０．２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の投与後に３０分間にわたって記録されるラットと定義される。アポモルフィン（０．１または０．２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）による定期的試験が、この操作における動物の信頼性を確保するために実施される。
【００５０】
装置
８個の市販される（ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）「ロータメーター」ユニット（透明プラスチックボウル；５７×５５×５２ｃｍ）が試験のために使用される。ラットは、ＩＢＭ適合パーソナルコンピューターに接続されたローテーションセンサー（ＴＳＥ  Ｒｏｔａｍｅｔｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ．１．１１，ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙを使用して）に器具を使って縛り付けられ、これが時計方向または反時計方向の運動を記録する。１０の内部ソフトウエア・ローテーションフィルターが使用される。
【００５１】
プロトコール
処置群の統計的無作為化にしたがって、ラットは本発明の化合物（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）または媒質（２ｍｌ／ｋｇ）により前処置され、そしてロータメーターに置かれ、次いで、対側性の回転行動が測定される。さらなる研究では、Ｌ−ＤＯＰＡ（１〜１０ｍｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の効果が対側性回転において調査される。抹消デカルボキシラーゼ阻害剤ベンセラジド（３０ｍｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）が使用されてもよい。組み合わせ研究では、Ｌ−ＤＯＰＡの範囲（１〜１０）用量および本発明の化合物の用量（０．１〜３ｍｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が組み合わせられてもよい。
【００５２】
一般式（１）の本発明の化合物、ならびにその製薬学的に許容され得る塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト活性と組み合わされたドーパミンＤ２受容体（部分）アゴニスト活性を有する化合物のプロドラッグである。それらは、ＣＮＳ障害、特に、広汎な不安障害およびパニック障害を含む、不安障害、強迫障害、攻撃性、耽溺（渇望および再発を含む）、鬱病、自閉、めまい、精神分裂病および他の精神障害、パーキンソン病および他の運動障害、および認知および記憶の障害、の処置において有用である。
【００５３】
処置
本明細書に使用されるように用語「処置」は、哺乳動物、好ましくはヒトの症状または疾病のすべての処置を指し、そして（１）疾病に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されない患者において疾病または症状が発生するのを予防する、（２）疾病または症状を抑制する、すなわち、その進展を休止させる、（３）疾病または症状を緩和する、すなわち、症状の軽減を惹起させる、あるいは（４）疾病によって惹起された症状を緩和する、すなわち、疾病の症候を止めることを含む。
【００５４】
略語
この出願では、当業者には完全には明らかではないかもしれない略語が使用される。それらは、
６−ＯＨ−ＤＡ  ＝  ６−ヒドロキシドーパミン
ビフェプルノックス  ＝  ７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン
ＣＨＯ  ＝  チャイニーズハムスター卵巣
ＣＮＳ  ＝  中枢神経系
ｉ．ｐ．＝  腹腔内
ｉ．ｖ．＝  静脈内
ＭＰＴＰ  ＝  １−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ｐ．ｏ．＝  （ｐｅｒ  ｏｓ）＝経口的
ＳＬＶ３０８  ＝  ７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン
ＳＬＶ３１８  ＝  ７−［（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン
【実施例】
【００５５】
合成が以下に記述される特定の化合物は、さらに、本発明をより詳細に具体的に説明することが意図され、したがって、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の実施態様は、ここに開示される本明細書の考慮および本発明の実施から当業者には明らかであろう。かくして、本明細書および実施例は単なる例として考えられることが意図される。
【００５６】
例１：材料および方法
フラッシュクロマトグラフィーは、指示された溶出液およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用して精製することを指す。
【００５７】
融点は、Ｂ  ｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置において記録された。
【００５８】
液体クロマトグラフィー  −  質量分光測定（ＬＣ−ＭＳ）
ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ２００ミクロポンプからなる。ポンプは、５０μｌティー（ｔｅｅ）ミキサーによって互いに連結され、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーに連結されている。方法は次のとおりである：
【００５９】
【表１】
2009504799.tif 000009
【００６０】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有する。オートサンプラーは、３μｍ粒子をもつＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結される。カラムは、Ｐｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ２００カラムオーブンにおいて４０℃に温度調節される。カラムは、２．７μｌのフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ２００  ＵＶメーターに連結される。波長は２５４ｎｍに設定される。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分光計に連結される。質量分光計は次のパラメーターを有する：スキャン範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：ポジティブ；スキャンモード：プロフィル；分解能Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；１スキャン当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器は、５０℃および３ｂａｒＮ２で作動するＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ５５である。完全なシステムはＧ３ｐｏｗｅｒｍａｃによって制御される。
【００６１】
水分に敏感な化合物または条件を伴う全反応は、無水窒素雰囲気下で実施された。反応は、指示された溶出液によるシリカをコートされたプラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートされたシリカゲル６０Ｆ２５４）における薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて追跡された。スポットはＵＶ光線（２５４ｎｍ）またはヨウ素（Ｉ２）によって可視化された。ジクロロメタン（五酸化リンおよび水素化カルシウム）、テトラヒドロフラン（ナトリウム／ベンゾフェノンケチル）および軽油（６０−８０）は、使用前に新たに蒸留された。すべての他の市販される化学薬品はさらなる精製なしに使用された。
【００６２】
例２：中間体の合成
本発明のＮ−オキシドは対応する第３級アミン（合成がＷＯ９７／０３６８９３、ＷＯ００／０２９３９７およびＷＯ０１／０８５７２５において記述されている化合物）から合成された。
【００６３】
例３：特定の化合物の合成
合成が以下に記述される特定の化合物は、さらに、本発明をより詳細に具体的に説明することが意図され、したがって、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の実施態様は、ここに開示される本明細書の考慮および本発明の実施から当業者には明らかであろう。かくして、本明細書および実施例は単なる例として考えられることが意図される。
【００６４】
化合物１：ＳＬＶ３０８のＮ−オキシド
３０ｍｌの無水アルコール中１．１７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロンが、清澄溶液が得られるまで加熱される。次いで、この熱溶液に、０．４１ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２が一部分添加され、その後混合液は油浴中で還流するまで加熱される。５時間の還流後、０．４１ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２のその他の部分が添加され、そして還流が１６時間継続される。少量の１０％Ｐｄ／Ｃが次に添加され、そして４５分の還流後、反応混合液は室温まで冷却されて、褐色懸濁液が生成される。懸濁液がロータリーエバポレーターを使用して褐色固形物まで濃縮され、これがシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ６８：３０：２）によって精製されて、対応するＮ−オキシド、化合物１（ｍｐ  ２４２−２４３℃）１．０６ｇ（４．２５ｍｍｏｌ，収率８５％）を得る。
【００６５】
化合物２：ＳＬＶ３１８のＮ−オキシド
１５０ｍｌアセトン中１．５ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のＳＬＶ３１８（７−［（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン）の溶液に、１．２６ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の７０％ｍ−クロロペル安息香酸が添加され、そして混合液が１時間撹拌され、シリカ上で蒸発される。ＳＬＶ３１８  Ｎ−オキシド（化合物２）は、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ８４：１５：１）によって単離される。収量  １．４８ｇ（９４％）。ｍ．ｐ．２３８−２４０℃。
【００６６】
化合物３：ビフェプルノックスのＮ−オキシド
３０ｇ（６６ｍｍｏｌ）のビフェプルノックス（７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン）が５００ｍｌアセトニトリルおよび１３０ｍｌ水中に溶解される。次に、２０ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２が添加され、そして混合液は５０℃で撹拌される。さらなるＨ２Ｏ２が、２時間（１００ｍｌ），２４時間（１００ｍｌ）および４８時間（１００ｍｌ）後に添加される。１２０時間後、アセトニトリルの一部が蒸発され、そして３０００ｍｌの水が添加される。生成物がＤＣＭによる抽出および蒸発によって単離される。ビフェプルノックスのＮ−オキシド（化合物３）は、７００ｍｌアセトニトリルおよび１００ｍｌ水からの晶出、そして２００ｍｌイソプロパノールからの再結によって精製される。ｍ．ｐ．１７８−１８１℃。
【００６７】
例４：動物研究において使用される調合物
経口（ｐ．ｏ．）投与のためには：ガラス管中の固体試験化合物の所望される量（０．５〜５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズが添加され、そして固形物が２分間回転することによって粉砕された。水中１％メチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（ＬｕｔｒｏｌＦ６８）の溶液１ｍｌの添加後、化合物が１０分間の回転によって懸濁された。ｐＨは７に調節された。懸濁液中に残っている粒子は超音波浴を用いることによってさらに懸濁された。
【００６８】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与のためには：化合物は生理学的食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に溶解され、そしてｐＨは７に調節された。
【００６９】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のためには：ガラス管中の固体試験化合物の所望される量（０．５〜１５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズが添加され、そして固形物が２分間の回転によって粉砕された。水中１％メチルセルロースおよび５％マンニトールの溶液１ｍｌの添加後、化合物が１０分間回転することによって懸濁された。最後に、ｐＨは７に調節された。
【００７０】
例５：薬理学的試験結果
インビトロのデータ（下記表１、参照）からは、ＳＬＶ３０８のＮ−オキシドが親化合物よりも著しく低い活性であることが証明される。また、Ｎ−オキシドの測定された活性が真実であり、そして例えば、Ｎ−オキシドが少量のＳＬＶ３０８によって「汚染」された可能性によって惹起されたものではないことは明らかである。このことは、効力の比率が一定ではないこと：ドーパミンＤ４受容体に対するそれらの親和力がファクター１０で異なり、一方ドーパミンＤ２受容体親和力では、この比率はファクター１００以上であるという観察から結論することができる。
【００７１】
アポモルフィン誘導のよじ登り（ｃｌｉｍｂｉｎｇ）行動のアンタゴニストとしてのＳＬＶ３０８のＥＤ５０は、０．０７ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．である。同じ試験条件下で、Ｎ−オキシドのＥＤ５０は、１０倍以上高い：０．９０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、経口的に試験された場合、両化合物、ＳＬＶ３０８およびそのＮ−オキシドは、等しい効力であることが示された（それぞれ０．７５および０．７９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値）。これらのデータから、経口投与した後、ＳＬＶ３０８Ｎ−オキシドが対応する第３級アミン：ＳＬＶ３０８に還元されることが証明される。
【００７２】
これらの知見は、ＳＬＶ３０８およびＮ−オキシドによる経口投与後のＳＬＶ３０８およびそのＮ−オキシドの血漿レベルの測定値によって確認された。ＳＬＶ３０８の経口投与後には微量のＮ−オキシドのみが血漿中に見出されたが、Ｎ−オキシドの経口投与後は、Ｎ−オキシドおよびＳＬＶ３０８の血漿レベルはほぼ等しかった。
【００７３】
【表２】
2009504799.tif 000010
【００７４】
上記表において収集された薬理学的データは、先に与えられたプロトコールにしたがって得られた。
【００７５】
例６：第３級アミンおよびそれらのＮ−オキシドの血漿濃度
ビフェプルノックス、ＳＬＶ３０８およびＳＬＶ３１８ならびにそれらのＮ−オキシドが、個々に、マウス（１時点について３動物）に対して投与（静脈内（ｉ．ｖ．）または経口的（ｐ．ｏ．）のいずれか）され、この後、それらの血漿が親アミンおよびそのＮ−オキシドの両方についてＬＣ−ＭＳ（先に示された方法）によって分析された。データは平均（ｎ＝３）され、そして下記の表において収集された。
【００７６】
【表３】
2009504799.tif 000011
【００７７】
【表４】
2009504799.tif 000012
【００７８】
【表５】
2009504799.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月28日(2006.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2009504799.tif 000021
［式中、
−  Ｑは、メチル、ベンジルまたは（１，１’−ビフェニル）−３−イル−メチルである］
のピペラジンおよびピペリジン誘導体、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｑがメチルであり、したがって式（２）：
【化２】
2009504799.tif 000022
によって表される、請求項１に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
Ｑがベンジルであり、したがって式（３）：
【化３】
2009504799.tif 000023
によって表される、請求項１に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
Ｑが（１，１’−ビフェニル）−３−イル−メチルであり、したがって式（４）：
【化４】
2009504799.tif 000024
によって表される、請求項１に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
製薬学的に許容され得る担体および／または少なくとも１種の製薬学的許容され得る補助物質に加えて、有効成分として、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項１〜４の１項の化合物、またはその塩を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜４の１項の化合物が投与のために適当な形態物にもたらされることを特徴とする、請求項６に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
不安障害、広汎な不安障害およびパニック障害、強迫障害、攻撃性、耽溺、渇望および再発、鬱病、自閉、めまい、精神分裂病および他の精神障害、パーキンソン病および他の運動障害、および認知および記憶の障害を含む、ＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
一般式（１＊）の化合物が、過酸化水素により酸化されて一般式（１）の化合物を生成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【化５】
2009504799.tif 000025
【国際調査報告】
2009504799.tif 000026
2009504799.tif 000027
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