(57)【要約】【課題】  生体吸収性の薬物運搬デバイス、および、該デバイスを作製する様々な方法が提供される。【解決手段】  薬物運搬デバイスは、低温作製プロセスを用いて、生体吸収性材料で形成することが好ましく、そうすることによって、薬物または他の生理活性剤は、該デバイスの中に、または該デバイスの上に組み込まれ、しかも、加工処理の間に、薬物または他の生理活性剤の分解は最小限に抑えられる。該方法は、少なくとも１種類の生体吸収性高分子と溶媒との溶液を調製することを含む。該溶液は、次いで、マンドレルの上に堆積させられ、次いで、チューブに転化させられる。該溶媒は、窒素が多い環境の中で該チューブから蒸発させる。該チューブは該マンドレルから取り外され、次いで、不活性環境で保管する前に、さらに乾燥させられる。【選択図】  図８
2009522070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物運搬デバイスで使用するための溶媒キャストチューブを形成する方法において、
少なくとも１種類の生体吸収性高分子と溶媒との溶液を調製することと、
前記溶液をマンドレルの上に堆積させ、次いで、前記溶液をチューブに転化させることと、
前記溶媒を、窒素が多い環境の中で、前記チューブから蒸発させることと、
前記チューブを前記マンドレルから取り外すことと、
前記チューブをさらに乾燥させることと、
前記チューブを不活性環境中で保管することと、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記マンドレルが回転させられ、このマンドレルの上に前記溶液が堆積させられる、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の薬物または生理活性剤を添加することをさらに含む、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の放射線不透過性材料を添加することをさらに含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体吸収性高分子は、ＰＬＡ／ＰＧＡ（９５／５）およびＰＬＡ／ＰＧＡ（８５／１５）のうちの一方を含有し、
前記溶媒は、クロロホルムおよびジオキサンのうちの一方を含有し、
前記放射線不透過性材料は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマスのうちの一方を含有する、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の可塑剤を添加することをさらに含む、方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の生体吸収性高分子材料混合物を添加することをさらに含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
〔発明の分野〕
本発明は一般的に、生体吸収性の薬物運搬デバイス(drug delivery devices)および該デバイスを製造する方法に関する。本発明は、さらに具体的には、様々な高分子加工処理法によって所望の幾何学的形状(geometries)に形成された生体吸収性材料で構成された薬物運搬デバイスに関する。
【０００２】
〔関連技術〕
管腔内血管内ステント(intraluminal endovascular stents)は周知である。そのようなステントはしばしば、疾患によって狭窄もしくは閉塞した血管を修復するために使用されるか、または、例えば、体の他の管路もしくは流路の内部で使用するために使用される。ステントは、典型的には、処置部位まで経皮的に経路が決められており、拡張されて、内部に該ステントが配置される血管または他の管路もしくは流路の開通性(patency)を維持するか、または回復させる。ステントは、挿入された後、患者の体温によって拡張する材料を有する自己拡張型ステントである場合がある。または、ステントは、バルーンからの外側に向かう半径方向力によって拡張し得る場合があり、そうすることによって、例えば、該バルーンからの力は、該ステントの内面に加わり、内部に該ステントが配置される血管または他の管路もしくは流路の内面に向かって該ステントを拡張させる。ステントが、ひとたび血管または他の管路もしくは流路の内部に配置されると、該ステントは、内部に該ステントが展開される血管、管路もしくは流路の輪郭(contours)および機能(functions)に適合するのが理想的である。
【０００３】
さらに、米国特許第5,464,450号明細書に記述されるように、ステントの本体は、生分解性材料を有し、そのために該ステントの本体は、予想どおりに制御されたやり方で分解する。この型のステントは、生分解性材料の中に含まれる薬物または他の生理活性物質をさらに含有することができる。このように、該ステントの生分解性材料が分解されるにつれて、それらの薬物または他の生理活性物質は放出される。
【０００４】
米国特許第5,464,450号明細書に記述されるように、そのような薬物含有生分解性ステントは、該ステントを構成する生分解性高分子と該薬物とを混合するか、もしくは可溶化することによって、生分解性高分子を押し出しする間に該高分子の中に薬物を分散させることによって、または、既に形成されたフィルムもしくは繊維の上に該薬物を被覆することによって形成することができるが、そのようなステントは、典型的には、比較的少ない量の薬物を含有する。例えば、米国特許第5,464,450号明細書は、それに記載のステントの中に、該ステントによって運搬される僅かに５％以下のアスピリン(aspirin)またはヘパリン(heparin)を含有させることを意図している。さらに、そのようなステントによって運搬される薬物のプロフィールは、薬物を該ステントの端から端までより均質に運搬するのではなく、該薬物を該ステントの主要領域に集結させる傾向がある。ステントによる薬物の縦方向運搬(lengthwise delivery)によれば、標的となる部位、疾患または容態の処置は改善されることが可能となろう。さらに、米国特許第5,464,450号明細書に開示されるようなステントは、しばしば、放射線不透過性マーカーを備えないで作製される。放射線不透過性マーカーを省略すれば、医師によるステントの視覚化と精確な配置とが妨げられる。さらにまた、米国特許第5,464,450号明細書に従い高分子を溶融紡糸して薬物を含有する繊維にすることによって製造されたステントは、それらの繊維を５０〜２００℃の温度でモノフィラメントとして延伸する傾向がある。この方法は、ステントの中に組み込まれた薬物が高温で安定であることを示唆する。比較的少ない種類の高温安定性薬物しか存在しないので、このことによって、ステントまたは他の薬物運搬デバイスを得るための高分子加工処理の選択肢はかなり制限される。
【０００５】
高分子はしばしば、溶融状態で、かつ、生体吸収性の薬物運搬デバイスの中に組み込まれることになっている薬物または他の作用剤の安定性につながる温度よりも高い温度で、加工処理される。ステントのような生分解性の高分子薬物運搬デバイスを製造する典型的な方法には、紡糸法、フィルム押し出し法もしくはチューブ押出し法、または射出成形法が包含される。これらの方法は全て、該高分子の溶融温度よりも高い加工処理温度を用いる傾向がある。さらに、大抵の生体吸収性高分子は、大抵の薬物が安定でなく、かつ分解する傾向のある温度で溶融加工される。
【０００６】
様々な幾何学的形状(geometries)のステントもまた知られている。例えば、米国特許第6,423,091号明細書に開示されるようなステントは、向かい合った端部を有する、複数個の長手方向のストラット(struts)を備えた管状部材で構成される螺旋状型を有することが知られている。そのような螺旋状型ステントは、典型的には、隣接する複数個のストラットであって、それらの端部を経由して互いに連結されているストラットを有する。複数個の長手方向のストラットのピッチまたは角度は、該管状ステントを螺旋状の外形(helical configuration)で包み込んでいるので、該ピッチまたは該角度は典型的には制限されるが、長手方向のストラットが作られるやり方で制限される。そのような螺旋状ステントの長手方向のストラットのピッチまたは角度が制限されることによって、そのようなステントの半径方向強度(radial strength)は悪影響を受けることがある。
【０００７】
上述のことを考慮すると、所望の幾何学的形状または型を有する、移植可能な生体吸収性の高分子薬物運搬デバイスを形成する体系および方法であって、該デバイスが、増大されたより効果的な薬物運搬能力と放射線不透過性とを有する体系および方法の必要性が存在する。上述のことをさらに考慮すると、薬物運搬デバイスの中に組み入れられる薬物の、加工処理の間の分解が最小限に抑えられる体系および方法の必要性が存在する。上述のことをさらにまた考慮すると、生体吸収性の薬物運搬デバイスを、改善された半径方向強度と、ストラットのピッチを調節することのできる機能(capabilities)および外形(configuration)と、増大されたより効果的な薬物運搬能力と放射線不透過性とを有する幾何学的形状に形成する体系および方法の必要性が存在する。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明の体系および方法によって、生体吸収性高分子の薬物運搬デバイスであって、薬物運搬容量が増大し、より効果的であり、かつ、放射線不透過性が増大したデバイスが提供される。
【０００９】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスは、低温作製プロセス(low temperature fabrication processes)を使用して、生体吸収性高分子で形成されることが好ましい。様々な構造体（例えば、フィルム、繊維およびチューブ）を作製するための好ましい低温プロセスには、溶液プロセス法および押出し法、溶媒および可塑剤を用いた溶融加工法、ゲルおよび粘性溶液からのプロセス法、ならびに、超臨界流体プロセス法、が包含される。それによって、高温では安定でない薬物を、薬物運搬デバイスを形成する高分子の中に組み込むことができる。様々な加工処理法には、溶媒抽出法、被覆法、共押出し法、ワイヤー被覆法、凍結乾燥法、スピニングディスク法(spinning disk)、湿式紡糸法および乾式紡糸法、静電紡糸法(electrostatic fiber spinning)、ならびに、当該技術分野で知られている他の加工処理法がさらに包含される。好ましい低温プロセスは、本発明の体系および方法によって作製される薬物運搬デバイスの中に組み込むことのできる薬物または他の作用剤の種類数または濃度を増大させる。高温安定性の薬物を得るためには、本発明による薬物運搬デバイスを形成するための様々な高温溶融加工法を使用することもできる。高温溶融加工法には、押出し法、共押出し法、紡糸法、射出成形法および圧縮成形法が包含される。薬物運搬デバイスの様々な幾何学的形状および性能特性は、該デバイスを作製するために使用される様々なプロセスおよび材料によって達成される。
【００１０】
幾つかの実施形態において、薬物運搬デバイスは、生体吸収性高分子であって、その中に薬物または他の生理活性剤および放射線不透過性マーカーが組み込まれている生体吸収性高分子を含有するステントである。薬物または他の生理活性剤は、従来技術によってステントに組み込まれる量よりもかなり大きな量でステントの中に組み込まれるか、またはステントの上に被覆される。同様に、放射線不透過性マーカーは、ステントの中またはステントの上に提供することができる。薬物運搬デバイスによって運搬するためのより大きい量の薬物または他の作用剤と放射線不透過性マーカーとの組合せによって、目標とされる部位、疾患または容態の処置、ならびに、患者内における該デバイスの視覚化および配置が改善される傾向にある。
【００１１】
好ましい実施例において、薬物運搬デバイスは、管状または螺旋状の外形を有するステントであって、該デバイスの放射線不透過性、半径方向強度、可撓性および他の性能特性が、様々な設計パラメータによって最適化されているステントである。螺旋状の外形の場合、薬物運搬デバイスの半径方向強度は、概して中実梯子状の外形によって増大する傾向にある。代替的に、薬物運搬デバイスの内皮化(endothelialization)およびそれによる流動性は、高表面積を有する概して開放された格子状構造によって増大する。中実梯子状構造と開放格子状構造とを組み合わせたハイブリッド設計は、半径方向強度が増大し、かつ、内皮化およびそれによる流動性が改善されるという特徴を提供する。螺旋状設計は、可撓性および曲げ特性をさらに提供して、様々な解剖学的部位（例えば、上腹壁大腿動脈または膝下動脈）における病状を処置する。
【００１２】
本発明の体系および方法の他の実施形態は、非ステントデバイス（例えば、リング、ラップ(wrap)、薬物運搬デバイス）を形成することを含む。同様に、リングまたはラップは、生体吸収性材料であってその中に薬物または他の作用剤および放射線不透過性マーカーが組み込まれている生体吸収性材料を含有する。生体吸収性材料は、ステントを形成することに関連して上記に概略が説明される様々なプロセスによって同様に加工処理されるが、適切なリングもしくはラップ、所望の幾何学的形状または型に形成される。
【００１３】
本発明の体系および方法によるステントまたは他のデバイスを構成する生体吸収性高分子材料は、幾つかの因子に基づいて選定される。それらの因子には、ステントまたは他のデバイスの薬物運搬活性期の間の該デバイスの分解時間、機械的特性の保持特性、ならびに、生体吸収性材料の、様々な方法によって様々な構造体に加工処理される能力、が包含される。
【００１４】
本発明の体系および方法によって意図されている生体吸収性高分子のタイプは、親水性であるバルクエロージョン高分子、疎水性である表面エロージョン高分子、および、それらの組合せを包含するが、それらに限定されない。これらの高分子は、ステントまたは他の薬物運搬デバイスの薬物運搬面を制御するのに役立つ傾向がある。本発明の体系および方法によるステントまたは他の薬物運搬デバイスを構成することのできる他の生体吸収性高分子材料は、形状記憶高分子、高分子混合物および／またはそれらの複合材料であって、薬物運搬が完了するまで該デバイスの機械的完全性(mechanical integrity)の保持に寄与する材料である。
【００１５】
高分子は一般に放射線不透過性ではないので、本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスを構成する生体吸収性高分子材料は、ステントまたは他の薬物運搬デバイスの放射線不透過性を高めるための添加物を含有することができる。そのような放射線不透過性添加物には、当該技術分野で知られているか、または、当該技術分野で後に開発される無機充填剤、金属粉末、金属合金もしくは他の材料が包含されることがある。代替的に、薬物運搬デバイスは、放射線不透過性材料で被覆することができる。放射線不透過性の添加物またはコーティングは、ステントもしくはデバイスの全体にわたって、もしくはその上に、均一に施すことができるか、または、マーカーとしてステントもしくはデバイスの指定部分にのみ施すことができる。
【００１６】
本発明の上記の特徴および他の特徴は、構造と部品の組合せとに関する様々な新規な細部を包含するが、添付図面および特許請求の範囲を参照して、以下により詳細に記述されるであろう。本明細書に記述される、本発明の様々な典型的な実施形態は、単に説明目的で示されるのであり、本発明を限定する目的で示されるのではないということが理解されるであろう。本発明の原理および特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、代替の様々な実施形態において使用することができるであろう。
【００１７】
本発明の装置および方法に関するこれらの特徴、態様および利点、ならびに、他の特徴、態様および利点は、次の記述、特許請求の範囲、および、諸添付図面を考慮すれば、さらによく理解されるであろう。
【００１８】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の体系および方法による、生体吸収性材料を有する薬物運搬デバイスは、様々なプロセスのいずれかによって作製される。薬物運搬デバイスは、溶媒を使用する溶液ベース法(solution-based processes)［例えば、紡糸法（乾燥紡糸法および湿式紡糸法）、静電紡糸法(electrostatic fiber spinning)、スピニングディスク法(spinning disk)（均一な厚さの薄膜）、凍結乾燥法、押し出し法および共押し出し法、コミングルドファイバー法(co-mingled fibers)、超臨界流体法、溶媒キャストフィルム法(solvent cast films)または溶媒キャストチューブ法(solvent cast tubes)のような方法］であって、低温加工処理が好ましい溶液ベース法によって作製することができる。代替的に、薬物運搬デバイスは、より一般的な、溶融状態での高分子加工処理方法［例えば、押し出し法、共押し出し法、射出成形法および圧縮成形法のような方法］によって作製することができる。当業者は、前記の様々な方法に関連する一般的技術を容易に理解するであろう。また、本明細書に別段の記載がある場合を除き、それら一般的技術の詳細な説明は、簡潔のために省略されるが、本明細書中に含められるものと理解すべきである。
【００１９】
薬物運搬デバイスを作製するために用いる諸プロセスは、該デバイスを構成する生体吸収性高分子材料のマトリックスの中に組み入れられる薬物または他の生理活性剤の分解を最小限に抑えるため、低温プロセスであることが好ましい。この目的を達成するために、加工処理方法は、上記に略述されて以下により詳細に解説されるような、溶媒を用いた低温の溶液ベースプロセスによって、生体吸収性高分子材料で該デバイスを形成することを含むことができる。
【００２０】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスは、疾患特異的とすることができ、また、局部的もしくは局所的な療法のために設計することができ、または、それらの組合せとすることができる。本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスによって運搬される薬物または他の作用剤は、１種類以上の薬物、生理活性剤（例えば、増殖因子もしくは他の作用剤）、または、それらの組合せであってよい。薬物運搬デバイスの薬物または他の作用剤は、制御可能なように該デバイスから放出され、しかも、放出速度が、該デバイスを構成する生体吸収性高分子の分解速度および薬物もしくは他の作用剤の性質のいずれか一方、または、それらの両方に依存することが理想的である。したがって、放出速度は、所望によって数分から数年まで様々である場合がある。生体吸収性高分子による薬物運搬をよりうまく制御するために、該生体吸収性高分子として、例えば、表面エロージョン高分子(surface erosion polymers)またはバルクエロージョン高分子(bulk erosion polymers)を使用することができる。
【００２１】
表面エロージョン高分子は、典型的には、疎水性であり、水置換活性な結合(water labile linkages)を有する。そのような表面エロージョン高分子の表面では、加水分解は迅速に起こる傾向があり、多量の透水は生じない。したがって、そのような表面エロージョン高分子で構成されるデバイスからの薬物放出速度は、該デバイスの機械的完全性(mechanical integrity)を保持しながら、線形的に変えることができる。しかし、そのような表面エロージョン高分子の初期強度は、低い傾向があり、そのような表面エロージョン高分子はしばしば、商業的に容易には入手できない。それにもかかわらず、本発明の体系および方法によるデバイスの薬物放出速度を変えるのに役立つように使用することができる表面エロージョン高分子の例には、ポリ酸無水物(polyanhydrides)［例えば、ポリ（カルボキシフェノキシヘキサン−セバシン酸）、ポリ（フマル酸−セバシン酸）、ポリ（カルボキシフェノキシヘキサン−セバシン酸）、ポリ（イミド−セバシン酸）（５０−５０）、ポリ（イミド−カルボキシフェノキシヘキサン）（３３−６７）およびポリオルトエステル（ジケトンアセタールベースポリマー）］が包含される。
【００２２】
一方、バルクエロージョン高分子は、典型的には、親水性であり、水置換活性な結合を有する。バルクエロージョン高分子の加水分解は、薬物運搬デバイスの高分子マトリックスの端から端まで、より均一な速度で起こる傾向がある。結果的に、バルクエロージョン高分子は、吸収される間に高分子マトリックスが崩壊する間、薬物の初期バースト(initial bursts)を放出する。バルクエロージョン高分子は、優れた初期強度を示し、かつ、商業的に容易に入手できる。
【００２３】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスに使用することのできるバルクエロージョン高分子の例には、ポリ（α−ヒドロキシエステル）［例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）］、ポリオキサエステル、ポリ（オキサアミド）、ならびに、それらの共重合体および混合物が包含される。商業的に容易に入手できる幾種類かのバルクエロージョン高分子、および、それらの一般に関連する医療用途には、ポリ（ジオキサノン）［ニュージャージー州サマービル(Somerville)、エチコン社(Ethicon, Inc.)から入手できるＰＤＳ（登録商標）縫合糸］、ポリグリコリド［コネチカット州ノースヘーヴン(North Haven)、ユナイテッド・ステイツ・サージカル社(United States Surgical Corporation)から入手できるデキソン(Dexon)（登録商標）縫合糸］、ポリラクチド−ＰＬＬＡ［骨修復］、ポリ（ラクチド／グリコリド）［ニュージャージー州サマービル、エチコン社(Ethicon, Inc.)から入手できるビクリル(Vicryl)（登録商標）（１０／９０）縫合糸およびパナクリル(Panacryl)（登録商標）（９５／５）縫合糸］、ポリ（グリコリド／カプロラクトン）（７５／２５））［ニュージャージー州サマービル、エチコン社から入手できるモノクリル(Monocryl)（登録商標）縫合糸］、ならびに、ポリ（グリコリド／トリメチレンカーボネート）［コネチカット州ノースヘーヴン、ユナイテッド・ステイツ・サージカル社から入手できるマキソン(Maxon)（登録商標）縫合糸］が包含される。
【００２４】
他のバルクエロージョン高分子、例えば、チロシンから誘導されるポリアミノ酸［例えば、ポリ（ＤＴＨカーボネート）、ポリアリレートおよびポリ（イミノカーボネート）］、リン含有ポリマー［例えば、ポリホスホエステルおよびポリホスファゼン］、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］ベースのブロック共重合体［ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ポリプロピレングリコール、ＰＥＧ−ポリブチレンテレフタレート］、ポリ（α−リンゴ酸）、ポリ（エステルアミド）ならびにポリアルカノエート(polyalkanoates)［例えば、ポリヒドロキシブチラート（ＨＢ）とポリ（ヒドロキシバレラート）（ＨＶ）との共重合体］、も、本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスで使用することができる。
【００２５】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスは当然ながら、所望の物理的特性を達成するために、かつ、分解機構と該デバイスからの薬物放出とを時間の関数として制御するために、表面エロージョン高分子とバルクエロージョン高分子との組合せから作製することができる。所望の物理的特性とデバイスの分解速度と薬物の放出速度とを達成するために、例えば、２種類以上のポリマーを混合することができる。代替的に、薬物運搬デバイスは、薬物を含有する表面エロージョン高分子で被覆されているバルクエロージョン高分子で作製することができる。例えば、薬物コーティングは、十分に厚くなることが可能であるので、大きい薬物負荷を達成することができる。また、バルクエロージョン高分子は、十分に厚くすることができるので、該薬物の全てが運搬されてしまい該表面が浸食された後でさえ、薬物運搬デバイスの機械的特性は維持される。
【００２６】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスを構成する予定の生体吸収性高分子を選定するために、分解および薬物放出の諸因子が考慮されるが、該デバイスの機械的完全性およびレジリエンス(resilience)を維持することもまた、考慮されるべき因子である。この点で、形状記憶高分子(shape memory polymers)は、薬物運搬デバイスが患者に配置された後、該デバイスがそれの原形を維持するか、または記憶に留めるのに役立つ。形状記憶高分子は、ハードセグメント(hard segment)とソフトセグメント(soft segment)とを有する相分離線形ブロック共重合体(phase segregated linear block co-polymers)として特徴付けられる。ハードセグメントは典型的には、規定された融点を有する結晶であり、ソフトセグメントは、典型的には、規定されたガラス転移温度を有する非晶質である。形状記憶高分子において、ソフトセグメントの転移温度は、ハードセグメントの転移温度よりも実質的に低い。当業者はよく理解する筈であるが、形状記憶高分子の形状は、加熱および冷却の技術によって、各々の転移温度を考慮して該形状記憶高分子のハードセグメントおよびソフトセグメントの中に記憶される。
【００２７】
形状記憶高分子は、生物学的安定性(biostable)で生体吸収性であることが可能である。生体吸収性の形状記憶高分子は、比較的新しく、熱可塑性材料および熱硬化性材料を含有する。形状記憶性の熱硬化性材料はポリ（カプロラクトン）ジメチルアクリレートを含有することができるのに対し、形状記憶性の熱可塑性材料は、ソフトセグメントとしてのポリカプロラクトンと、ハードセグメントとしてのポリグリコリドとを含有することができる。
【００２８】
本発明による薬物運搬デバイスを構成するために使用される生体吸収性高分子材料の選択は、例えば、該生体吸収性材料の所望の吸収時間および物理的特性と、該薬物運搬デバイスの幾何学的形状とを包含する多数の因子に基づいて決定される。
【００２９】
高延性および高靭性を有する材料［例えば、整形外科用のインプラント、縫合糸、ステント、移植片、および、薬物運搬デバイスを包含する他の医療用途、を得るためにしばしば必要とされる材料］を提供するために、複数種類の生体吸収性高分子材料を変性してそれらの材料の複合材料または混合物を形成することができる。そのような複合材料または混合物は、高分子骨格の化学構造を変化させることによって、または、生体吸収性高分子材料を様々な高分子および可塑剤と混合することにより複合構造体を作り出すことによって得ることができる。低分子量のポリエチレングリコールおよびポリカプロラクトンならびにクエン酸エステルのような可塑剤を使用することができる。基礎を成す生体吸収性高分子を変性するために使用される、いかなる追加的材料も好ましくは、主要高分子系と適合することが望ましい。それらの追加的材料はまた、生体吸収性高分子のガラス転移温度を低下させる傾向があり、このことによって、基礎を成す高分子は、延性が向上し、剛性が低下する。
【００３０】
薬物運搬デバイスを得るために複合材料または混合材料を製造する例として、高剛性の高分子［例えば、ポリ乳酸、ポリグリコリド、および、ポリ（ラクチド−グリコリド）共重合体］を軟質で延性の高分子［例えば、ポリカプロラクトンおよびポリジオキサノン］と混合することによって、高延性および高剛性を有する材料が製造される傾向がある。弾性共重合体はまた、様々な比率の剛性高分子と軟質高分子とから合成することができる。例えば、ポリグリコリドまたはポリラクチドをポリカプロラクトンまたはポリジオキサノンと共重合させて、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）共重合体またはポリ（グリコリド−ジオキサノン）共重合体、および、ポリ（ラクチド−カプロラクトン）共重合体またはポリ（ラクチド−ジオキサノン）共重合体を調製することができる。これらの弾性の共重合体は、次いで、剛性材料［例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド−グリコリド）共重合体］と混合して、高延性を有する材料を製造することができる。代替的に、所望の特性を得るためには、様々な単量体から三元共重合体を調製することもできる。所望の特性を得るためには、マクロマ(macromers)および他の架橋性高分子系を使用することができる。そのような特性は、本発明の体系および方法による薬物運搬ステントデバイスに役立つ。当然ながら、基礎を成す高分子は、剛性のより高い高分子と混合して、剛性のより高い特性を有する材料であって、本発明の体系および方法に従って、整形外科用インプラントで運搬される増殖因子または他の生理活性剤もしくは生理活性薬物を含有する該インプラントの場合に有用であるかもしれない材料を製造することも可能であろう。
【００３１】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスによって運搬される薬物または他の生理活性剤には、例えば、ラパマイシン（rapamycin）、スタチン(statins)およびタキソール(taxol)、または、本明細書において特定される他の薬物もしくは生理活性剤のあらゆるものが包含される場合がある。それらの薬物または他の生理活性剤は、とりわけ、薬物運搬デバイスがステントである場合、様々な適応症［例えば、再狭窄、不安定プラーク(vulnerable plaque)、狭心症および虚血性卒中］を正常な状態に戻すことができる。それらの薬物に代えて、または、それらの薬物と一緒に、増殖因子［例えば、線維芽細胞増殖因子および血管内皮増殖因子］をも使用することができる。そのような増殖因子は、例えば脈管形成のために使用することができる。
【００３２】
薬物運搬デバイスの中に組み込まれる薬物または他の作用剤には、上記で特定される様々な薬物の他に、細胞増殖抑制剤および細胞毒性薬［例えば、ヘパリン(heparin)、シロリムス(sirolimus)、エベロリムス（everolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、ビオリムス（biolimus）、パクリタキセル(paclitaxel)、スタチン(statins)およびクラドリビン（cladribine）］が包含されることもある。それらの様々な薬物または作用剤は、必要に応じて、疎水性または親水性であってよい。以下に開示される諸例の幾つかでは、シロリムス（sirolimus）が薬物運搬デバイスの中に組み込まれた薬物であった。
【００３３】
本出願書類に記述される体系および方法によって作られる薬物運搬デバイスと一緒に使用することのできる他の薬物または他の生理活性剤には、天然物を包含する抗増殖剤／抗有糸分裂物質［例えば、ビンカアルカロイド(vinca alkaloids)（即ち、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)およびビノレルビン(vinorelbine)）、パクリタキセル(paclitaxel)、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxins)（即ち、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)）、抗生物質（ダクチノマイシン(dactinomycin)（アクチノマイシンＤ(actinomycin D)）、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)およびイダルビシン(idarubicin)）、アントラサイクリン(anthracyclines)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、ブレオマイシン(bleomycins)、プリカマイシン(plicamycin)（ミトラマイシン(mithramycin)）およびマイトマイシン(mitomycin)、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、かつ、細胞自体のアスパラギンを合成する機能を有していない該細胞を排除するＬ−アスパラギナーゼ(L-asparaginase)）］；抗血小板凝集阻害剤［例えば、Ｇ（ＧＰ）IIb／IIIa阻害剤およびビトロネクチン受容体拮抗薬］；抗増殖性アルキル化剤／抗有糸分裂性アルキル化剤［例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン(mechlorethamine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)および類似体、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)）、エチレンイミン（ethylenimines）およびメチルメラミン（methylmelamines）（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ(thiotepa)）、アルキルスルホネート−ブスルファン(alkyl sulfonates-busulfan)、ニトロソウレア(nirtosoureas)（カルムスチン(carmustine)（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン(streptozocin)）、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes-dacarbazinine)（ＤＴＩＣ）］；抗増殖性代謝拮抗剤／抗有糸分裂性代謝拮抗剤［例えば、葉酸類似体（メトトレキサート(methotrexate)）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン(floxuridine)およびシタラビン(cytarabine)）、プリン類似体ならびに関連阻害剤（メルカプトプリン(mercaptopurine)、チオグアニン(thioguanine)、ペントスタチン(pentostatin)および２−クロロデオキシアデノシン(2-chlorodeoxyadenosine)｛クラドリビン(cladribine)｝）］；白金配位錯体（シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)）、プロカルバジン(procarbazine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ミトタン(mitotane)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、および、他のトロンビン阻害薬）；線維素溶解薬［例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター(tissue plasminogen activator)、ストレプトキナーゼ(streptokinase)およびウロキナーゼ(urokinase)］、アスピリン、ジピリダモール(dipyridamole)、チクロピジン(ticlopidine)、クロピドグレル(clopidogrel)、アブシキシマブ(abciximab)；アンチミグラトリー(antimigratory)；分泌抑制薬(antisecretory)（ブレベルジン(breveldin)）；抗炎症薬［例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール(cortisol)、コルチゾン(cortisone)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、プレドニゾン(prednisone)、プレドニゾロン(prednisolone)、６α-メチルプレドニゾロン(6α-methylprednisolone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、ベタメタゾン(betamethasone)およびデキサメタゾン(dexamethasone)）、非ステロイド剤（サリチル酸誘���体、即ち、アスピリン）］；パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン(acetominophen)；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン(indomethacin)、スリンダク(sulindac)およびエトドラク(etodalac)）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン(tolmetin)、ジクロフェナク(diclofenac)およびケトロラク(ketorolac)）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン(ibuprofen)および誘導体）、アントラニル酸(anthranilic acids)（メフェナム酸(mefenamic acid)およびメクロフェナム酸(meclofenamic acid)）、エノール酸（ピロキシカム(piroxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)およびオキシフェンタトラゾン(oxyphenthatrazone)）、ナブメトン(nabumetone)、金化合物（オーラノフィン(auranofin)、オーロチオグルコース(aurothioglucose)、金チオリンゴ酸ナトリウム(gold sodium thiomalate)）；免疫抑制薬［シクロスポリン(cyclosporine)、タクロリムス(tacrolimus)（ＦＫ−５０６）、シロリムス(sirolimus)（ラパマイシン(rapamycin)）、アザチオプリン(azathioprine)、ミコフェノレート(mycophenolate)（モフェチル(mofetil)）］；血管新生剤［血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）］；アンジオテンシン受容体遮断薬(angiotensin receptor blockers)；酸化窒素供与体(nitric oxide donors)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(antisense oligionucleotides)およびそれらの組合せ；細胞周期阻害剤(cell cycle inhibitors)、ｍＴＯＲ阻害剤、および、増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤(growth factor receptor signal transduction kinase inhibitors)；レテノイド(retenoids)；サイクリン(cyclin)／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害薬（スタチン(statins)）；ならびに、プロテアーゼ阻害薬(protease inhibitors)が包含される。
【００３４】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスの中に組み込まれる薬物または他の作用剤の量は、０〜９９％（該デバイスの重量％）の範囲内で変動する場合がある。これらの薬物または他の作用剤は、様々な方法で薬物運搬デバイスの中に組み込むことができる。例えば、薬物または他の作用剤は、薬物運搬デバイスが形成された後、該デバイス上に被覆することができ、しかも、該コーティングは、それらの薬物または他の作用剤が組み込まれている生体吸収性高分子を含有する。代替的に、薬物または他の作用剤は、薬物運搬デバイスを構成する生体吸収性材料のマトリックスの中に組み込むことができる。生体吸収性高分子のマトリックスの中に組み込まれている薬物または作用剤は、所望により、先に解説した被覆技術で供給される薬物もしくは作用剤の量と同一の量となるか、または、異なる量となることが可能である。薬物運搬デバイスの中または薬物運搬デバイスの上に薬物または他の作用剤を組み込む、これらの様々な技術を組み合わせることによって、該デバイスの性能を最適化し、かつ、該デバイスから薬物または他の作用剤を放出するのを制御することも可能である。
【００３５】
薬物または作用剤が、例えば、薬物運搬デバイスを構成する生体吸収性高分子のマトリックスの中に組み込まれている場合、該薬物または該作用剤は、該デバイスが分解される間、拡散によって放出される。拡散によって放出される薬物または作用剤の量は、被覆技術を用いて放出される時間よりもいっそう長い時間の間放出される傾向があり、したがって、しばしば、局部的、かつ、びまん性の病変または容態（local and diffuse lesions or conditions）をより効果的に処置することができる。薬物または作用剤の局所的運搬のためにも、上述のような薬物または作用剤の拡散放出は効果的である。
【００３６】
本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスは、該デバイスによって薬物が運搬される段階の間、該デバイスの機械的完全性を維持することが好ましい。薬物運搬が達成された後、該デバイスの構造は、該デバイスを構成している材料が生体吸収される結果として消滅するのが理想的である。薬物運搬デバイスを構成している生体吸収性材料は、該デバイスが患者の中に配置された後でも組織と該デバイスとの相互作用が最小限に抑えられるような具合に、該デバイスが埋め込まれている組織と生体適合性であることが好ましい。同様に、該デバイスの生体吸収性材料が分解しているにもかかわらず、該デバイスが配置されている組織の炎症は、最小限に抑えられることが好ましい。
【００３７】
薬物運搬デバイスが患者の中に埋め込まれる時、薬物運搬デバイスを視覚化することは、ひとたび埋め込まれるや否や、該デバイスの配置および位置確定を行うために、かつ、薬物または他の作用剤を意図された部位へ最大限に分散させるために、医師には有用であるので、該デバイスに放射線不透過性材料を添加することができる。放射線不透過性材料は、薬物運搬デバイスを加工処理する間に、該デバイスを構成する生体吸収性材料のマトリックスに直接添加することができる。その結果、放射線不透過性材料は、該デバイスの全体にわたってかなり均一に組み込まれる。代替的に、放射線不透過性材料は、薬物運搬デバイスの幾何学的形状(geometry)と該デバイスを形成するために使用されるプロセスとによるが、該デバイスの指定された部分に、層、コーティング、バンドまたは粉末の形態で、該デバイスに添加することができる。
【００３８】
生体構造であってその内部に薬物運搬デバイスが展開される該生体構造を該デバイスが容易に行き来することができるように、放射線不透過性材料は、該デバイスの剛性をあまり増大させないことが理想的である。放射線不透過性材料は、組織の内部に薬物運搬デバイスが配置される該組織と生体適合性であることが望ましい。そのような生体適合性によって、組織と薬物運搬デバイスとの望ましくない反応の可能性が最小限に抑えられる。金、白金、イリジウム、パラジウムおよびロジウムのような不活性貴金属は、よく認識されている生体適合性の放射線不透過性材料である。他の放射線不透過性の材料には、硫酸バリウム（ＢａＳＯ4）、亜炭酸ビスマス（（ＢｉＯ）2ＣＯ3）、酸化ビスマス、タングステン、タンタルおよびヨウ素化合物が包含される。それらの少なくとも幾種類かは、以下にさらに記述される諸実施例で用いられる。薬物運搬デバイスからの放射線不透過性材料の剥がれ(peeling)もしくは層間剥離が最小限に抑えられるように、または、理想的には剥がれもしくは層間剥離が生じないように、該放射線不透過性材料は、該デバイスに十分に付着することが理想的である。
【００３９】
放射線不透過性材料が金属バンドとして薬物運搬デバイスに取り付ける場合、該金属バンドは、該デバイスの指定部分で波形にすることができる。代替的に、薬物運搬デバイスの指定部分は、放射線不透過性金属粉で被覆することができるのに対し、該デバイスの他の部分は該金属粉を含有しない。当業者はよく理解するであろうが、これらの技術を用いて薬物運搬デバイスを視覚化するための金属元素としては、ほとんどの場合、バリウムが使用される。とは言え、タングステンおよび他の充填剤もより広く使用されるようになっている。
【００４０】
薬物運搬デバイスの全部または一部分の上の放射線不透過性コーティングはまた、患者の内部に展開された該デバイスの放射線不透過性と視覚化とを改善するために使用することができる。そのようなコーティングは、他の技術を使用する場合に比べて、薬物運搬デバイスの物理的特性（例えば、寸法、重量、剛性、可撓性）と性能とに及ぼす悪影響がより小さいこともある。コーティングは、当該技術分野で知られている様々なプロセス［例えば、化学蒸着法（ＣＶＤ）、物理蒸着法（ＰＶＤ）、電気めっき法、高真空蒸着法(high-vacuum deposition process)、マイクロ溶融法(microfusion)、吹き付け被覆法、浸漬被覆法、静電被覆法、または、他の表面被覆技術もしくは表面修飾技術］で薬物運搬デバイスに施用することが可能である。
【００４１】
代替的に、本発明による薬物運搬デバイスを構成するために使用される生体吸収性高分子材料は、該デバイスの放射線不透過性を改善するために、該生体吸収性高分子材料のマトリックスを加工処理する間、該生体吸収性高分子材料に直接に添加される放射線不透過性添加物を含有することができる。放射線不透過性添加物には、硫酸バリウム、亜炭酸ビスマス、酸化ビスマスおよび／またはヨウ素化合物のような無機充填剤が包含される場合がある。放射線不透過性添加物には、代替的に、タンタルもしくは金のような金属粉末、または、金、白金、イリジウム、パラジウム、ロジウム、それらの組合せを含有する金属合金、または、当該技術分野で知られている他の材料が包含される場合がある。放射線不透過性添加物の粒度は、数ｎｍ〜数μｍの範囲にすることができ、また、放射線不透過性添加物の量は、０〜９９重量％の範囲にすることができる。
【００４２】
放射線不透過性材料が生体吸収性材料のマトリックスの全体にわたって分布している場合、放射線不透過性添加物の密度は典型的には非常に高くなるので、好ましくは分散技術を使用して、該放射線不透過性添加物を所望通りに該生体吸収性材料の全体にわたって分散させる。そのような技術には、高剪断混合技術、界面活性剤および潤滑剤を添加する技術、粘度調整技術、添加物の表面を修飾する技術、および、粒度、形状および分布に係る他の技術が包含される。このことに関連し、放射線不透過性材料は、薬物運搬デバイスの生体吸収性材料の全体にわたって均一に分布させることが可能であるか、または、前述のものと類似の標識として分かるように薬物運搬デバイスの部分に濃縮させることが可能であるということに留意されたい。
【００４３】
本発明の体系および方法によって薬物運搬デバイスを形成する、好ましい低温プロセスには、溶液処理技術および超臨界流体処理技術が包含される。これらのプロセスには、溶媒抽出技術、被覆技術、ワイヤー被覆技術、押出し技術、共押出し技術、静電紡糸を包含する紡糸技術、凍結乾燥技術および他の技術であって、高温で不安定である薬物または他の生理活性剤を、薬物運搬デバイスを構成するであろう生体吸収性高分子材料のマトリックスの中に組み込む技術が包含される。高温において安定である薬物または作用剤を得るためには、代わりに、様々な溶融処理技術を使用して、該薬物または該作用剤を、薬物運搬デバイスを構成する生体吸収性高分子のマトリックスの中に組み込むことができる。代替的に、薬物運搬デバイスを生体吸収性高分子から形成した後、薬物または作用剤を該デバイスに吹き付けるか、該デバイスを薬物または作用剤に浸漬するか、または、該デバイスを薬物または作用剤で被覆することができる。いずれの場合も、高分子マトリックス、および、提供される場合、高分子マトリックスと薬物または作用剤との混合物は、次いで、構造体（例えば、繊維、フィルム、ディスク／リング、または、チューブ）に加工され、その後、該構造体はさらに、所望の様々な幾何学的形状(geometries)または外形(configurations)に加工される。
【００４４】
このように、様々なプロセスによって、加工処理されている生体吸収性高分子に対して様々な構造、幾何学的形状または外形が与えられる。例えば、剛性高分子から加工処理されたチューブは、非常に堅くなる傾向があるが、静電加工処理または凍結乾燥法によって加工処理された場合、可撓性が非常に大きくなることがある。前者の場合、チューブは中実になるのに対して、後者の場合、チューブは多孔質になる。他の諸プロセスによって、付加的な幾何学的形状および構造が提供される。それらの幾何学的形状および構造には、繊維、マイクロファイバー(microfiber)、薄膜および厚膜、ディスク(discs)、フォーム(foams：発泡体)、微小球、および、さらにいっそう複雑な幾何学的形状または外形が包含されることがある。溶融紡糸された、または溶液紡糸された繊維、フィルムおよびチューブは、編組および／またはレーザー切断によって、様々な設計［例えば、管状構造、スライドロック式(slide and lock)構造または螺旋状構造］にさらに加工処理することができる。様々なプロセスによって提供される構造、幾何学的形状または外形が相違することは、所望の寸法特性、強度特性、薬物運搬特性および視覚化特性を有する様々な薬物運搬デバイスを製造するのに有用である。
【００４５】
同様に、様々なプロセスによって、加工処理されている生体吸収性高分子の形態学的特徴を部分的に変えることができる。例えば、高分子の希薄溶液が迅速に撹拌されるとき、該高分子は、その構造の全体軸にほぼ平行である高分子鎖を示す傾向がある。一方、高分子が剪断されて熱的に安定な状態まで急冷される場合、その高分子鎖は、剪断方向に対して平行に伸長する傾向がある。他の加工処理技術によって、さらに他の形態学的変化が生じる傾向がある。そのような変化には、例えば、球晶からフィブリルヘの転移、多形結晶形成の変化、既に形成された微結晶ラメラ(crystalline lamellae)の再配向、配向微結晶の形成、非晶質高分子鎖の配向および／またはそれらの組み合わせが包含される。
【００４６】
本発明の体系および方法による生体吸収性高分子材料で構成される薬物運搬デバイスの場合、該デバイスは、例えば、溶液紡糸繊維または溶媒キャストフィルムまたは溶媒キャストチューブによって形成することができ、しかも、それらの高分子繊維、高分子フィルムまたは高分子チューブは、典型的には、周囲条件で形成する。その結果、薬物が組み込まれている該生体吸収性高分子材料は容易には分解しない。それらの繊維、フィルムまたはチューブは、形成の後、所望の幾何学的形状または外形に、例えば、（例えば、図１〜図３に示される螺旋状型を包含する）ステントの形の幾何学的形状または外形に、レーザー切断される。
【００４７】
螺旋状ステントは、図１に示されるような中実梯子型(solid ladder pattern)１ａであるか、または、図２に示されるような開放格子型(open lattice pattern)２で作ることができる。所望により、図３に示されるように、中実梯子型と開放格子型とのハイブリッド(hybrids)３ａもまた、ステントを構成することができる。
【００４８】
以下にさらに詳細に解説されるように、図１は、展開された状態の中実梯子型ステント１ａと、バルーンに取り付けられた状態１ｂの中実梯子型ステント１ａと、前駆体フィルム状態１ｃの中実梯子型ステント１ａであって、該ステントは該状態１ｃから作製される中実梯子型ステント１ａとを例示する。同様に、図３は、展開された状態３ａのハイブリッド型ステント３ａと、バルーンに取り付けられた状態３ｂのハイブリッド型ステント３ａと、フィルム前駆体状態３ｃのハイブリッド型ステント３ａとを例示する。図示されていないが、開放格子型ステント２は、本発明の体系および方法による、類似の展開された状態と、バルーンに取り付けられた状態と、前駆体フィルム状態とを有するものと理解される。いずれの場合も、ステントは、以下に開示される諸実施例にいっそう詳細に記述されるように、生体吸収性高分子材料が加工処理される間に薬物または他の生理活性剤および／または放射線不透過性添加物が該生体吸収性高分子材料の中に、またはそれの上に組み合わされている該生体吸収性高分子材料で構成されている。生体吸収性高分子材料をチューブ、フィルム、繊維または他の構造体に形成し、それらの中またはそれの上に薬物、作用剤および／もしくは放射線不透過性物質を組み込んだ後、それらのチューブ、フィルム、繊維または他の構造体は、螺旋状ステントまたは他の幾何学的形状にレーザー切断されるか、編まれるか、または加工されて、所望の薬物運搬デバイスを形成する。当然ながら、薬物運搬デバイスは、代わりに、例えば図４Ａ〜図４Ｃに示されるようなリングまたはラップ(wrap)を有する非ステントデバイスであって、該デバイスを形成する生体吸収性材料の中またはそれの上に、薬物もくしは他の作用剤および放射線不透過性マーカーが組み込まれている非ステントデバイスに加工することができる。図４Ａは、リング４ａが、例えば血管の上にぴったり嵌まるのを可能にする１個または複数個のスリットを有するリング４ａを示すのに対して、図４Ｂは、血管の周りに一緒に縫合することのできる、一対の半円形ラップ４ｂを示し、また、図４Ｃは、円筒４ｃが血管の上にぴったり嵌まるのを可能にする１個または複数個のスリットを有する円筒４ｃを示す。
【００４９】
生体吸収性高分子材料、および、薬物もしくは他の作用剤、および／または、所望による放射線不透過性材料で構成される螺旋形状のステントの場合、そのようなステントを作製する好ましいプロセスは、溶媒キャスト法である。例えば、生体吸収性高分子材料と添加物とを溶媒キャストしてフィルムにし、所望の長さのストリップに切断し、螺旋状コイルまたは他の設計にレーザー切断し、次いで、加熱されたマンドレルの上に載せて巻き付け、所望の内径を提供する。それらのストリップは、より小さい外径を有するマンドレルの上に該ストリップを巻き付けることによって、より低いプロフィール(lower profiles)（即ち、より小さい内径を有するプロフィール）に変えることができる。巻きストリップは、次いで、バルーンカテーテルの上に載せ、次いで、入れ子式チューブ(nesting tube：嵌め合わせ管)中で熱嵌め合わせを行って(heat nested)、該巻きストリップを該バルーンに取り付ける（図１（１ｂ）および図３（３ｂ））。バルーンが膨張する間、巻きストリップは該バルーンから引き離し、次いで、拡張させて、図１（１ａ）および図３（３ａ）に示されるような展開済みステント(deployed stent)を形成する。展開済みステントの最終寸法は、幾つかの変量（例えば、巻きストリップの内径、入れ子式チューブの内径、バルーンの長さおよび膨張後の外径、ならびに、ステントの材質）によって決まる。このようにして作られた螺旋状ステントの半径方向強度は、設計（中実梯子型、開放格子型またはハイブリッド型）、該ステントの壁厚、および、該ステントを構成するために使用される材料によって変化する。
【００５０】
剛性がより高い高分子［例えば、ＰＬＬＡ（ポリＬ乳酸）およびＰＬＧＡ（ポリ乳酸/ポリグリコール酸共重合体）］は、最大の半径方向強度を有する傾向があるのに対して、弾性高分子［例えば、ＰＣＬ／ＰＧＡ（ポリカプロラクトン／ポリグリコール酸）（３５／６５）］は、より低い半径方向強度特性を有する傾向がある。上述のように、ステントは、以下に開示される諸実施例にさらに記述されるやり方で、様々な材料で形成することができ、また、従来のバルーン拡張型運搬装置および自己拡張型運搬装置を用いて経皮的に運搬することができる。ステントの吸収プロフィール(absorption profile)は、薬物が局部的または局所的に指定期間にわたって運搬され得るような具合に、臨床的必要性に合わせることができる。
【００５１】
図５Ａは、中実梯子型ステント（例えば、図１のステント１ａ）がフィルムストリップ１０から作られるフィルムストリップ１０を例示する。フィルムストリップ１０は、例えば、溶媒キャストフィルム法によって、または、本出願書類に記述される他の方法によって作られたフィルムから切断される。図５Ａに示される寸法は、単に典型的なものであって、様々な医療ニーズに適合するように変更できるものと理解される。
【００５２】
図５Ａにおいて、フィルムストリップ１０は、幅（ｗ）約２ｍｍ、長さ（ｌ）約３０ｍｍのストリップに切断されたところである。フィルムストリップ１０は概して、第１の一対の対向側面（１２ａおよび１２ｂ）と、第２の一対の対向側面（１１ａおよび１１ｂ）とで構成されており、しかも、対向側面（１２ａおよび１２ｂ）よりも長い。対向側面（１１ａおよび１１ｂ）は、それぞれ対向側面（１２ａおよび１２ｂ）に対して約１０〜３０°、好ましくは２０°で切断されている。図５Ａで、螺旋軸のピッチ（Ｐ）は約４．０ｍｍであり、また、螺旋状ネジピッチの長さ（ＳＰＬ）は約１２ｍｍである。図５Ａのストリップ１０で作製された中実梯子型ステントの場合、例えば、中実梯子型ステント１ａの中実部分が形成されるように、交互ストラット(alternating struts：交互に並んだストラット)は、フィルムストリップ１０に与えられていない。実際、フィルムストリップ１０は、加熱されたマンドレルの周りに巻き付けられ、成形され、次いで、冷却されて、例えば図１Ａに示されるような所望の螺旋状構造体にされる。代替的に、フィルムストリップ１０は好ましくは、熱が存在するマンドレルの周りで冷却され、成形され、次いで、冷却されて、図５Ｂに示されるような螺旋状構造体にされ、しかも、側面（１１ａおよび１１ｂ）は、図１に示される展開済みステント１ａで示される側面よりも鈍い角張った両端部(squared ends)となる。側面（１１ａおよび１１ｂ）の角張った両端部は、上述のように、角度αから生じる。例えば、図５Ｂの側面（１１ａおよび１１ｂ）は、図１Ａに示される側面の端部と同程度には張り出していない。
【００５３】
ステントの内径は、マンドレルの上にフィルムストリップ１０が巻き付けられる該マンドレルの外径によって、決定される。ステントの側面（１１ａおよび１１ｂ）を角度αで切断することによって、ステントの内腔を通過する流体流動が改善され、それによって、２０°の角度αは、ステントを通過する、さらにいっそう均一でいっそう小さい乱流の流体流動を提供する。上述のことは、ステントが埋め込まれた血管または他の流路に対する内皮化(endothelialization)と組織の治癒とを改善することに寄与する。当然ながら、当業者は、フィルムストリップを所望の他の形状および幾何学的形状に切断し得ることをよく理解するであろう。
【００５４】
図６Ａは、フィルムストリップ２０から開放格子型ステント（例えば、図２のステント２）が作られる該フィルムストリップ２０であって、溶媒キャストフィルム法、または本明細書に記述されるような他の方法によって製造されたフィルムから切断されたばかりの該フィルムストリップ２０を例示する。図６Ａに示される寸法は、単に典型的なものであって、様々な医療ニーズに適合するように変更できるものと理解される。図６Ａにおいて、該フィルムは、幅（ｗ）約２ｍｍ、長さ（ｌ）約３０ｍｍに切断されたところであり、一対の対向側面（２２ａおよび２２ｂ）および一対の対向側面（２１ａおよび２１ｂ）であって、図５Ａに関して記述されたものと類似するものを有している。対向側面（２１ａおよび２１ｂ）は、各々の側面（２２ａおよび２２ｂ）に対して約１０〜３０°、好ましくは２０°の角度αで切断されており、しかも、螺旋軸のピッチ（Ｐ）は約４．０ｍｍである。螺旋状ネジのピッチの長さ（ＳＰＬ）は約１２ｍｍである。図２に示されるような螺旋状開放格子型ステントを形成するためには、ネジピッチの長さ（ＳＰＬ）１サイクル当り約４個の交互ストラット(alternating struts)２３が含まれる。
【００５５】
さらに図６Ａに関して、ステントの内径は、マンドレルの上にフィルムストリップ２０が巻き付けられる該マンドレルの外径によって、決定される。ステントの側面（２１ａおよび２１ｂ）を角度αで切断することによって、ステントの内腔を通過する流体流動が改善され、それによって、２０°の角度αは、ステントを通過する、さらにいっそう均一でいっそう小さい乱流の流体流動を提供する。このことは主として、図６Ｂに関するステントであって、側面（２１ａおよび２１ｂ）が上述の２０°の角度を成すステントが、図６Ｂに示されるような鈍い端部または角張った端部（側面２１ａ，２１ｂ）を提供するからである。図６Ｂにおける側面（２１ａ，２１ｂ）（図６Ｂには側面２１ｂのみが示されている）の鈍さは、例えば、図２の展開済みステント２の概して張り出した端部と相違し、または、さらに一般的に言えば、図１〜図３に描かれる展開済みステントのいずれとも相違する。上述のことは、ステントが埋め込まれた血管または他の流路に対する内皮化(endothelialization)と組織の治癒とを改善することに寄与する。図６Ａおよび図６Ｂに示されるステントはさらに、動物実験によって、該ステントが動物内に埋め込まれたとき、該ステントの近位端および遠位端を越えてさえも、局所薬物拡散(regional drug diffusion)と薬物の組織内取り込みとを改善することが分かった。図９および図１０は、これらの趣旨に沿った、そのような薬物拡散と薬物動態(pharmacokinetics)とを例示するグラフである。当然ながら、当業者は、フィルムストリップを所望の他の形状および幾何学的形状に切断し得ることをよく理解するであろう。
【００５６】
当業者には容易に明らかになる筈であるが、ハイブリッド型ステント（例えば、図３に示されるもの）は、同様に、図５Ａおよび図６Ｂの方法と寸法と幾何学的形状との組合せを用いて作られる。
【００５７】
以下に開示される実施例Ｉ〜IIIには、本発明による薬物運搬デバイスを構成する溶媒キャストフィルムの製造であって、該デバイスが、ポリラクチド／ポリグリコリド共重合体［例えば、ＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（９５／５および８５／１５）、ならびに、それらの混合物］で構成される生体吸収性高分子材料を有する該製造を記述する。より大きいひずみ値(strain values)を必要とするステントを作製するために、混合物を調製して、剛性高分子の延性および可撓性をより大きくした。様々な溶媒［例えば、クロロホルム、ジオキサン、ならびに、二成分溶媒混合系（例えば、ジオキサン／アセトン、および、ジオキサン／酢酸エチル）］を使用して、諸溶媒キャストフィルムを作製した。様々な放射線不透過性剤は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマスおよび酸化ビスマスを包含する材料を１０〜４０重量％使用した。これらのフィルムに入れる薬物としてシロリムスを５〜３０重量％使用した。
【００５８】
図７は、典型的なフィルム製造プロセスを示す。高分子樹脂を所定の溶媒に添加し、次いで、該高分子が該溶媒に完全に溶解して均質な溶液が提供されるまで加熱し、または加熱しないでタンブリングする。諸高分子配合物は、放射線不透過性剤、薬物またはそれらの組合せを含有することのできるこれらの溶液を用いて調製することができる。均質な分散系(dispersions)を調製するために、これらの配合物をタンブリングし、適切に混合する。これらの配合物は、該配合物をガラス板上の鋳型の中に注ぎ込み、次いで、室温で窒素に富む環境で該溶媒を一晩中蒸発させることによって、フィルムに転化させることができる。それらのフィルムは、該ガラス板から取り除くことができ、また、該溶媒は、高温オーブンでの乾燥（例えば、１１０℃で１０時間の間）、低温オーブンでの乾燥（例えば、２５℃〜６０°で６時間の間）、低温での二酸化炭素抽出（例えば、４０℃、６０〜８０バールの圧力で２０〜６０分間）、凍結乾燥法、および、それらの組合せを包含する条件の下、さらに除去することができる。低温乾燥は、フィルム中の薬物含有量を保持するために使用する。乾燥条件はさらに、フィルムの形態（非晶質形態であるか、または結晶質形態であるか）を決定する。フィルムは、次いで、乾燥後、更なる試験および試作品の製造を行うまで、不活性環境（窒素ボックス(nitrogen box)）で保管することができる。
【００５９】
＜実施例Ｉ−（薬物／作用剤を含有する高分子）＞：クロロホルムによる、シロリムスを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ９５／５フィルムの製造
約２．２の固有粘度を有するＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）９５／５樹脂をピューラック社(Purac Inc.)から入手した。
フィルムの製造プロトコールの概要を以下に示す。
クロロホルムにＰＬＡ／ＰＧＡを溶解し、次いで、その溶液を室温で一晩中タンブリングすることによって、４．３重量％のＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液を調製する。
前記貯蔵溶液にシロリムスを０〜３０％の所望の量で添加する。
ガラス板（１２インチ×１２インチ）の中央部に配置された鋳型の中に所定量のＰＬＡ／ＰＧＡと薬物とを注ぐ。
前記鋳型に覆いをして、クロロホルムの蒸発速度を減少させる。
フィルムは、窒素に富む環境の中、室温で一晩中、徐々に乾燥させる。
前記ガラス板から前記フィルムを取り外す。
上述のような様々な条件の下、さらに乾燥させて、残留溶媒を除去する。
様々な温度でのアニーリングおよび延伸(orientation)を包含する、該フィルムの他の後処理を行うことができる。
前記フィルムを所望の複数個のストリップに切断し、次いで、必要とされるまで保管する。
その後、それらのフィルムストリップは、螺旋状中実梯子、開放格子またはそれらのハイブリッドを包含する所望の形状および幾何学的形状にレーザー切断することができる。
例えば、前記フィルムを２ｍｍ幅のストリップに切断する前、５つの領域（即ち、各々のフィルムの各々の隅部および中央部の領域）のフィルム厚さを測定することによって、フィルムの均一性を確認した。フィルム厚さは概して、全サンプルで平均１５０μｍであり、シロリムスを３０％含有するフィルムの最大厚さは２２０μｍであった。
【００６０】
＜実施例II−（薬物／作用剤および放射線不透過性材料を含有する高分子）＞：シロリムスおよび放射線不透過性剤を含有するＰＬＡ／ＰＧＡ９５／５フィルムの製造
ＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）９５／５および８５／１５樹脂であって、それぞれ約２．２および２．３の固有粘度を有する樹脂を、ピューラック社から入手した。様々な粒度（１μｍおよび０．１μｍ）を有する硫酸バリウムを、リーデ・アドバンスト・マテリアル・アンド・ザハトレーベン社(Reade Advanced Material and Sachtleben Corporation)から入手した。次炭酸ビスマスおよび酸化ビスマスを、それぞれ、スペクトラム・アンド・ナノフェーズ・テクノロジーズ社(Spectrum and Nanophase Technologies Corporation)から入手した。
放射線不透過性剤は通常、上述の実施例Ｉに記載されるように調製されるＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液を調製した後、添加する。次いで、フィルムの形成は通常、様々な放射線不透過性剤に関し本明細書に特に詳述されている場合を除き、他の点で実施例Ｉに開示されるように続行する。放射線不透過性剤は、硫酸バリウムまたは次炭酸ビスマスであってもよい。放射線不透過性剤は、音波処理、高速混合またはタンブリングによって、該ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液に添加する。音波処理は、硫酸バリウムを該ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液に分散させることの方が、次炭酸ビスマスを該ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液に分散させることよりもいっそう効果的であることが分かった。該ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液は１２重量％であった。様々な濃度で特定の放射線不透過性剤を含有するフィルムの製造は、以下にさらに詳述する。あらゆる残留溶媒を除去するために、超臨界流体を使用することも可能であった。
【００６１】
＜ａ．硫酸バリウム（沈降硫酸バリウムＸＲ−ＨＮ，粒度１μｍ）を含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（９５／５）フィルムの製造＞
放射線不透過性剤としての硫酸バリウムを（全固形分に基づき）１０重量％、２０重量％および３０重量％と、一定濃度のシロリムス（薬物および高分子に基づき１５重量％）とを含有する溶液を、以下の方法で調製した。
１５．０重量％のＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）貯蔵溶液を調製する。クロロホルムに目標質量のＰＬＡ／ＰＧＡを溶解させて、その溶液を室温で一晩中タンブリングする。
目標質量の硫酸バリウムを秤量して褐色瓶に入れる。
目標質量のクロロホルムを秤量して、同一の褐色瓶の中に入れる。
クロロホルムに入れた前記硫酸バリウムを２０分間音波処理する。
目標質量のシロリムスを秤量して、事前に洗浄した褐色瓶の中に入れる。
ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液を秤量して、シロリムスの入っている瓶の中に入れる。
前記ＰＬＡ／ＰＧＡ貯蔵溶液に硫酸バリウムの分散系を添加する。
あらゆる空隙(air gap)を窒素でパージして、前記瓶を密封する。
全部揃った配合物を一晩中タンブリングする。
ステンレス鋼製メッシュ（穴寸法２５μｍ）で濾過して、より大きい粒子を除去する。
所望の量質量の溶液（フィルムをキャストするためには、約９０ｇが必要である）を秤量して、３個の別々のジャー(jars)に入れる。
室温に最低１時間の間放置して、気泡を除去する。約３分間穏やかにぐるぐる掻き混ぜる。
前記溶液を鋳型の中に注ぎ、次いで、トランスファー成形を行った後、前記ジャーを再秤量する。質量の差異は、前記フィルムを作製するために使用したコーティング溶液の質量を表す。
前記フィルムをガラス板から取り外し、次いで、該フィルムを上述のように乾燥させる。
窒素でパージされたボックスに前記の乾燥済みフィルムを入れて保管する。
その後、それらフィルムは、所望の幾何学的形状にレーザー切断するか、または加工して、必要とされる時まで保管することができる。
【００６２】
約２００ｇの目標質量に基づき、様々な濃度の硫酸バリウム（ＸＲ−ＨＮ）を含有する３種類のコーティング溶液を調製するために使用した諸重量の概要を、以下に直接記載する。
【００６３】
【表１】
2009522070.tif 000003
【００６４】
様々な等級および粒度（例えば、０．１μｍ）の硫酸バリウムを使用して、同様の配合物を調製することができる。
【００６５】
＜ｂ．次炭酸ビスマスを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）フィルムの製造＞
他の放射線不透過性剤を添加したフィルムを得るために、上述の手順と比べて僅かに変更された手順を用いて、次炭酸ビスマス（約９μｍの粒度）を１０重量％、２０重量％および３０重量％と、一定量のシロリムス（１５重量％）とを含有する溶液を調製した。分散された次炭酸ビスマスを含有するフィルムは、硫酸バリウムを添加したフィルムに比べてより大きい粒子をより大きい割合で含有した。結果的に、その塩を含有するＰＬＡ／ＰＧＡ溶液は、より長い期間（３日間）タンブリングを行って、該高分子の剪断作用が凝集塩の粒子を粉砕するのに役立つようにした。
【００６６】
タンブリングを３日間行った後、クロロホルムに溶解した前記の塩と高分子とが入っている褐色瓶の中に、シロリムス薬物を直接添加した。前記の配合物とフィルムとを調製するための全ての手順は、上述の手順に類似した。
【００６７】
＜ｃ．ジオキサンによる、放射線不透過性剤としての酸化ビスマスを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（８５／１５）フィルムの製造＞
粉末形態の酸化ビスマスだけでなく、ジオキサンに予備分散した形態(pre-dispersed form)の酸化ビスマスについても評価した。目標組成を以下に示す：
安定化ジオキサンによってキャストされた、酸化ビスマス［ナノアーク(NanoArc)（登録商標）］を２０％含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（８５：１５）。
ジオキサンに予備分散した酸化ビスマス［ナノテック(NanoTek)（登録商標）］を２０％含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（８５：１５）。
安定化ジオキサンによってキャストされた、酸化ビスマスを３０％含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（８５：１５）。
【００６８】
ジオキサン中の酸化ビスマス予備分散系（１,４−ジオキサンに１９．８重量％入っている酸化ビスマス）は、分散助剤(dispersing agents)を１〜３重量％含有した。フィルムの形成において、これらの分散剤(dispersants)は、該フィルムの全組成に対して有意に寄与する。
【００６９】
３種類のキャスト用分散系(casting dispersions)を配合するために使用した工程を、以下に記述する：
ＰＬＡ／ＰＧＡ（８５：１５）原ジオキサン溶液を８．５０重量％となるように調製した。
酸化ビスマス原分散系を調製した。この分散系を用いて、酸化ビスマスを全固形分ベースで２０％および３０％含有する分散系を配合した。
前記原分散系の一部をジオキサンで希釈して、酸化ビスマスを全固形分ベースで３０％含有する分散系を作製した。
前記原分散系のもう１つの部分をジオキサンおよび前記原高分子溶液（８．５重量％）で希釈して、酸化ビスマス２０％を得た。
前記酸化ビスマス原分散系（１９．８重量％）の既知質量をＰＬＡ／ＰＧＡ溶液に６．５０重量％となるように添加して、酸化ビスマス２０％を含有する分散系を調製した。
当然ながら、薬物または他の生理活性剤は、他の諸実施例に記述されるように、この分散系に組み込むことができる。
【００７０】
＜キャスト用原分散系の調製＞
諸分散系を調製するために、１インチチューブの混合用組立て品を使用した。それら分散系を作製するために使用した諸工程を以下に要約する。
安定化ジオキサンの目標質量を秤量し、次いで、透明な広口ジャー（５００ｍｌ容量）に入れる。
前記８．５重量％ＰＬＡ／ＰＧＡ原高分子溶液の一部分を秤量し（添加されるべき目標質量は約１２％）、次いで、前記同一ジャーの中に入れる。
混練頭部(mixing head)を前記ジャーの土台の真上に配置し、蓋を回してしっかり嵌め込む。１０,０００ｒｐｍで混合する。前記高分子は、酸化ビスマスを分散させるのに役立ち、また、壁上での跳ね散らし(splatter)を最小限に抑える。
目標質量の酸化ビスマスは、漏斗を用いて３〜５分間にわたって高速撹拌（１０,０００ｒｐｍ）しながら、前記ジャーの中に徐々に添加する。その混合物は、１０,０００ｒｐｍで７分間分散させる。
前記高分子溶液（８．５重量％）の残部を撹拌しながら前記ジャーの中に注ぎ、次いで、さらに５分間掻き混ぜる。
前記分散系は、ステンレス鋼製濾過ハウジング(filtration housing)を取り付けた５０ｍｌガラス製注入筒を用い、孔径２５μｍのメッシュを通過させて濾過する。
【００７１】
これらの３種類の分散系を前述のように鋳型の中に注ぐことによって、該分散系から複数種類のフィルムを作製した。この場合、それらのフィルムは、１１０℃で１２時間の間乾燥させた。
前記フィルムの表面は概して、比較的平滑であり、目立った凝集体も表面欠陥も存在しない。ジオキサンに予備分散させた酸化ビスマスから作製したフィルムは、３種類のフィルムのうちで最も平滑であるように思える。平均フィルム厚さは、約１２０μｍであった。
【００７２】
ヨード化合物、タングステンおよびタンタルのような他の造影剤から同様のフィルムを作製した。
【００７３】
＜ｄ．ジオキサンおよびクロロホルムによる、放射線不透過性剤としての硫酸バリウムを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（９５／５および８５／１５）フィルムの製造＞
＜ジオキサンによるＰＬＡ−ＰＧＡフィルムの製造＞
複数種類のＰＬＡ−ＰＧＡキャスト用ジオキサン溶液を調製した。該溶液を透明な広口ジャーの中に注ぎ、次いで、該キャスト用溶液を室温で約３０分間放置して気泡を除去することによって、複数種類のフィルムを作製した。前記分散系を約２分間穏やかにぐるぐる掻き混ぜ、次いで、鋳型の中に注ぐ。硫酸バリウムを含有するキャスト用溶液、または硫酸バリウムを含有しないキャスト用溶液を、該鋳型の中に直接注ぐ。該鋳型の上に蓋をかぶせ、次いで、該フィルム上の雰囲気を窒素でパージする。
【００７４】
前記の諸フィルムは、室温で１８時間の間乾燥させ、次いで、４５℃で１８時間の間乾燥させた。それらフィルムは、１１０℃で１０時間の間乾燥させた。
それらフィルムは、硫酸バリウムを２０重量％含有した。
【００７５】
各々のフィルムから３個の最も均一なストリップを選定して機械的試験を行った。ASTM D882-02「薄手プラスチックシートの引張り特性(Tensile Properties of Thin Plastic Sheeting)」に記載の試験方法に基づき、２３±２℃および相対湿度５０±５％でインストロン引張試験機(Instron tensile tester)を用いて、諸測定を行った。
【００７６】
３個の供試体の平均として報告された、前記ＰＬＡ／ＰＧＡフィルムの機械的特性の概要を下の表２に示す。純ＰＬＡ−ＰＧＡフィルムだけでなく、硫酸バリウムを含有するフィルムをも試験した。当然ながら、薬物または生理活性剤は、前述の諸実施例で添加したように、添加することができる。２種類のグレード(９５:５および８５:１５)のＰＬＡ−ＰＧＡで作製したフィルムは、概して類似の物理的特性を示した。
【００７７】
前記の純ＰＬＡ−ＰＧＡフィルムは、両方のグレードのＰＬＡ−ＰＧＡで、２％〜４％の伸び値を有した。硫酸バリウムの添加によって、伸び値は約１０％〜１５％だけ低下する。硫酸バリウムの添加によって、応力・歪み曲線の全体的外観は変化しなかった。
【００７８】
【表２】
2009522070.tif 000004
【００７９】
前記フィルムのモジュラスは、グリップ分離による０．５％歪みと１．５％歪みとの間のセグメントモジュラス(segment modulus)を用いて算出した。該モジュラスを決定するために選定される特異的限界値(specific limits)は、フィルムによって幾分異なる。
【００８０】
クロロホルム溶媒の存在下、様々なＰＬＡ−ＰＧＡ高分子混合物から他の諸フィルムを作製した。これらの溶液およびフィルムは、他の点では、前述と同様のやり方で、前記ジオキサン溶媒を用いて作製した。再び、薬物または生理活性剤は、前述の諸実施例で添加したように添加することができる。
【００８１】
少なくとも３個の供試体の平均として報告された、前記ＰＬＡ−ＰＧＡ／クロロホルムによるフィルムの機械的特性の概要を下の表３に示す。純ＰＬＡ−ＰＧＡフィルムだけでなく、硫酸バリウムを含有するフィルムをも試験した。
【００８２】
【表３】
2009522070.tif 000005
【００８３】
２種類のグレード(９５:５および８５:１５)のＰＬＡ−ＰＧＡで作製したフィルムは、概して、類似の物理的特性を示した。
【００８４】
＜実施例III：溶媒二成分混合系を用いた、硫酸バリウムを含有する高分子フィルムの製造＞
実施例IIIの全体にわたって使用した諸材料を下に要約する：
ＰＬＡ／ＰＧＡ(８５／１５および９５／５)であって、固有粘度がそれぞれ約２．２および２．３であるものを、ピューラック社(Purac Inc.)から入手した。硫酸バリウムは、リーデ・アドバンスト・マテリアル社(Reade Advanced Material)から入手した。
【００８５】
＜諸キャスト用溶液の調製＞
４種類の純高分子キャスト用溶液を調製した。下に示されるように、２種類は９５：５グレードＰＬＡ／ＰＧＡを用い、２種類は８５：１５グレードＰＬＡ−ＰＧＡを用いた。
ジオキサン／アセトンとジオキサン／酢酸エチルとの５０：５０重量％混合物に溶解させたＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）。
ジオキサン／アセトンとジオキサン／酢酸エチルとの２５：７５重量％混合物に溶解させたＰＬＡ−ＰＧＡ（８５：１５）。
【００８６】
下の表４に、前記キャスト用溶液を調製するために用いた重量を要約する。
【００８７】
【表４】
2009522070.tif 000006
【００８８】
諸フィルムは、前述のように、これらの分散系で調製し、次いで、１１０℃で１２時間の間乾燥させて、残留溶媒を除去した。
薬物または他の生理活性剤は、前述の諸実施例で添加したように、添加することができる。
下の表５に、前記ＰＬＡ−ＰＧＡフィルム混合物の機械的特性の概要を記載する。
概して、ＰＬＡ−ＰＧＡ（８５：１５）でキャストしたフィルムは、前記溶媒混合物とは関係なく、該高分子の９５：５グレードでキャストしたフィルムに比べて品質が優れていた。
概して、様々な溶媒混合物で作製したフィルムは、類似の物理的特性を示した。
【００８９】
ＰＬＡ−ＰＧＡの８５：１５グレードを用いて作製したフィルムであって、ジオキサン：アセトンまたはジオキサン：酢酸エチルの２５：７５混合物でキャストしたフィルムは、３．５％の伸び値を示し、かつ、複数個の供試体の間の一致(agreement)は良好であった（標準偏差は６％未満）。前記高分子を溶解するのに用いた前記溶媒混合物は、伸び値に多少影響を及ぼしたとしても、ほとんど影響を及ぼさなかった。硫酸バリウムを添加しても、伸び値は全く影響を受けなかった。
ＰＬＡ−ＰＧＡの９５：５グレードを用いて作製したフィルムであって、ジオキサン：アセトンまたはジオキサン：酢酸エチルの５０：５０混合物でキャストしたフィルムは、２．７％の伸び値を示し、かつ、複数個の供試体の間の予想された一致(agreement)よりも良好であった（標準偏差は１０％未満）。
降伏応力値は、これらのフィルムではほとんど変化しなかった。それらの値は、ＰＬＡ−ＰＧＡの９５：５グレードでは、５３ＭＰａから５８ＭＰａまで変動し、該共重合体の８５：１５グレードでは、本質的に変化しなかった（６０ＭＰａ）。これらの値は、破断応力値に非常に類似した。
降伏歪みもほとんど変化せず、ＰＬＡ−ＰＧＡの９５：５グレードでは２．６％から３．７％まで変動し、８５：１５グレードでは３．２％から３．５％まで変動した。
モジュラス値は、溶媒混合物によっても硫酸バリウムの添加によっても、いかなる傾向にも従わなかった。モジュラス値は、ＰＬＡ−ＰＧＡの９５：５グレードでは３４２３ＭＰａから５８７０ＭＰａまで変動し、８５：１５グレードでは４０００ＭＰａから５２９４ＭＰａまで変動した。類似の傾向は、９５：５グレードの高分子で観察され、降伏応力値は７４ＭＰａから５８ＭＰａに低下し、かつ、モジュラス値は３６９０ＭＰａから２９３８ＭＰａに低下した。
【００９０】
【表５】
2009522070.tif 000007
【００９１】
前記フィルムのモジュラスは、グリップ分離による０．５％歪みと１．５％歪みとの間のセグメントモジュラス(segment modulus)を用いて算出した。該モジュラスを決定するために選定される特異的限界値(specific limits)は、フィルムによって幾分異なる。
【００９２】
実施例Ｉ〜実施例IIIの薬物運搬デバイスは、概して、ジオキサン、クロロホルムまたは他の溶媒と、様々な量のシロリムス（０〜３０％）と、様々な粒度（０．１〜１０μｍ）を有する放射線不透過性剤（０〜３０％）とを用いて作製した。フィルムは、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体）９５／５およびＰＬＧＡ８５／１５で作製した。それらのフィルムは、ひとたび作製されれば、様々な長さおよび幾何学的形状（即ち、中実梯子、開放格子およびハイブリッド）にレーザー切断して、それら高分子のガラス転移温度よりも高い温度でマンドレルに巻き付け、次いで、バルーンカテーテルの上に取り付け、次いで、３７℃の水浴の中で展開した。放射線不透過性剤を約３０％含有する中実梯子型デバイスは最大の視認性(visibility)を示したのに対し、開放格子型ステントは、該開放格子型ステントの質量がより少ないため、より低い視認性を示した。図１に戻ってそれを参照すれば、硫酸バリウム２０％とシロリムス１５％とを含有する中実梯子型ＰＬＧＡ９５／５ステントは、バルーンに取り付けられた状態１ｂ、および、作製されたフィルムからの該ステントの切断長さ１ｃの状態として示されている。該ステントの切断長さ１ｃは３０ｍｍであり、バルーンに取り付けられた該ステントの長さ１ｂは約２０ｍｍであり、また、展開済みステント１ａの長さは１８ｍｍである。図３は、ハイブリッド型ステント３ａが、該ステントのフィルム切断長さ３ｃ、バルーンに取り付けられた該ステントの長さ３ｂ、および、該ステントの展開された状態３ａにおける類似の長さ変化を示す。図１の中実梯子型ステント１ａの半径方向強度は、約１３７９００Ｐａ〜１７２４００Ｐａ（約２０〜２５ｐｓｉ）であり、また、図３のハイブリッド型ステント３ａの半径方向強度は、約６８９５０Ｐａ〜１０３４００Ｐａ（約１０〜１５ｐｓｉ）であった。該半径方向強度は、非晶質形態または結晶質形態を用いて変えることが可能であり、この場合、非晶質ステントは、結晶質ステントよりも低い特性を有する傾向がある。
【００９３】
本明細書の中でその時々において言及されているだけでなく、下の実施例IVにも開示されているように、薬物運搬デバイスがフィルムから切断される該フィルムの素地(foundation)として役立つ生体吸収性高分子溶液は、複数種類の高分子の混合物であってもよい。
【００９４】
実施例IV：
（ａ）高分子混合物を評価するためのフィルムの作製
本研究で使用したＰＣＬ−ＰＤＯ（ポリカプロラクトン−ポリジオキサノン）（９５：５）およびＰＧＡ−ＰＣＬ（ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン）（６５：３５）の固有粘度は、それぞれ約１．５および１．４であった。
フィルムは、矩形鋳型でキャストし、次いで、当初の（片面の）外形(configuration)で乾燥させる。フィルムは、先ず４５℃で１８時間の間乾燥させ、次いで、１１０℃で１０時間の間乾燥させる。
前記高分子混合物を調製する前、ジオキサンに対する前記２種類のより軟質の共重合体の溶解性を評価した。ＰＣＬ−ＰＤＯ（９５：５）およびＰＧＡ−ＰＣＬ（６５：３５）の溶液を、６重量％の濃度で調製した。それら２種類の溶液は、先ず、室温で一晩中タンブリング（７回転／分）を行った。２４時間後、ＰＣＬ−ＰＤＯ溶液は完全に溶解したが、ＰＧＡ−ＰＣＬ溶液は、遊離の流動顆粒を依然として含有した。この溶液は、６０℃に設定されたオーブンでタンブリング（５回転／分）を行った。タンブリングを１時間行った後、顆粒は全く残存しなかった。
前記ＰＧＡ−ＰＣＬ溶液は、ＰＣＬ−ＰＤＯ溶液よりも低粘性であった。ＰＣＬ−ＰＤＯ溶液は、固形分６重量％でジオキサンに入れたＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（９５：５）よりも低粘性である。
ＰＣＬ−ＰＤＯ（９５：５）からだけでなく、ジオキサンに入れたＰＧＡ−ＰＣＬ（６５：３５）からも純フィルムを作製した。ＰＧＡ−ＰＣＬからは軟質透明の僅かに茶色がかったフィルムが形成されたが、ＰＣＬ−ＰＤＯからは不透明でいっそう脆いフィルムが形成された。
８種類のキャスト用溶液（表６および表７を参照されたい）を調製するために用いた諸工程を下に要約する。
【００９５】
＜ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とＰＧＡ−ＰＣＬ（６５：３５）５％、１０％、１５％および２０％との混合物＞
目標質量のＰＬＡ−ＰＧＡを秤量して褐色瓶の中に入れる。次いで、目標質量のＰＧＡ−ＰＣＬを秤量して褐色瓶の中に入れる。ジオキサン中の高分子固形分の最終含有量は、６重量％であった。
目標質量のジオキサンを秤量して、高分子を含有する褐色瓶の中に直接入れる。
ヘッドスペース(head-space)を窒素ガスでパージして、瓶を密封する。６０±２℃で一晩中タンブリングする（回転速度＝５／分）。
【００９６】
＜ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とＰＣＬ−ＰＤＯ（９５：５）５％、１０％、１５％および２０％との混合物＞
同一手順を繰り返して、ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とＰＣＬ−ＰＤＯ（９５：５）５％、１０％、１５％および２０％との混合物を調製した。
【００９７】
【表６】
2009522070.tif 000008
【００９８】
【表７】
2009522070.tif 000009
【００９９】
ＰＬＡ−ＰＧＡフィルムは、気泡を全て除去した後、前記の濾過済み溶液を鋳型の中に注ぐことによって作製した。それらのフィルムは、窒素中で乾燥させ、次いで、４５℃で１８時間の間乾燥させ、次いで、１１０℃で１０時間の間乾燥させた。
【０１００】
前述と同様の方法を用いて、機械的試験を行った。
【０１０１】
ＰＬＡ−ＰＧＡフィルム混合物の機械的特性の概要は、表８に少なくとも３個の供試体の平均として記載する。
【０１０２】
薬物もしくは他の生理活性剤、材料もしくは混合物、または、他の割合の材料および混合物は、前述の諸実施例で添加したように、添加することができる。
【０１０３】
＜ＰＧＡ−ＰＣＬ（ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン）との混合物＞
ＰＧＡ−ＰＣＬ含有率の増大は、降伏応力値に著しい影響を及ぼす。前記フィルム中のＰＧＡ−ＰＣＬが５％から２０％になったとき、降伏応力値は６３ＭＰａから２０ＭＰａに減少した。したがって、ＰＧＡ−ＰＣＬ含有率が増大するにつれて、フィルムを延伸することが容易になる。
破断応力値もまた類似の傾向を示し、マトリックス中のＰＧＡ−ＰＣＬ含有率が増大するにつれて、破断応力値は５５ＰＭａの高い値から２０ＭＰａに減少した。
モジュラスは、マトリックス中のＰＧＡ−ＰＣＬ含有率が増大するにつれて、減少した。マトリックス中のＰＧＡ−ＰＣＬ含有率が５％から２０％になったとき、モジュラス値は、３６３８ＭＰａから１４１３ＭＰａに減少した。
【０１０４】
【表８】
2009522070.tif 000010
【０１０５】
＜ＰＣＬ−ＰＤＯ（ポリカプロラクトン−ポリジオキサノン）との混合物＞
同様の傾向は、ＰＬＡ−ＰＧＡとＰＣＬ−ＰＤＯとの混合物で観察された。しかし、ＰＣＬ−ＰＤＯの増大に伴う機械的特性の変化は、あまり顕著ではなかった。
ＰＣＬ−ＰＤＯ含有率の増大は、降伏応力値に著しい影響を及ぼす。前記フィルム中のＰＣＬ−ＰＤＯ含有率が５％から２０％になったとき、降伏応力値は５９ＭＰａから３５ＭＰａに減少した。しかし、モジュラスの変化は、ＰＧＡ−ＰＣＬ含有率が増大した場合に比べて、あまり顕著ではない。
破断応力値もまた類似の傾向を示し、マトリックス中のＰＣＬ−ＰＤＯ含有率が増大するにつれて、破断応力値は５７ＰＭａの高い値から３４ＭＰａに減少した。
前記モジュラスは、マトリックス中のＰＣＬ−ＰＤＯ含有率が増大するにつれて、減少した。マトリックス中のＰＣＬ−ＰＤＯ含有率が５％から２０％になったとき、該モジュラスは、３５３７ＭＰａから２０５７ＭＰａに減少した。
【０１０６】
＜（ｂ）ジオキサンから作製された可塑化高分子フィルム＞：
ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＡ−ＰＧＡ，９５：５）と、全固形分が５％、１０％および１５％のレベルの３種類の異なるグレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６００、１５００および３４４２）との混合物、ならびに、
ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＡ−ＰＧＡ，９５：５）と、全固形分が５％、１０％および１５％のレベルのクエン酸エステル［シトロフレックス(Citroflex)（登録商標）Ａ−４］との混合物。
様々なグレードのＰＥＧおよびクエン酸エステルは、それぞれ、シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich)、および、モルフレックス社(Morflex, Inc.)から入手した。
様々な可塑剤を異なる濃度で含有する１２種類のＰＬＡ−ＰＧＡキャスト用溶液をジオキサンで調製した。これらの溶液の組成は、表９および表１０に要約する。
これらのキャスト用溶液を調製するために用いた諸工程を以下に要約する。
【０１０７】
＜ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とＰＥＧ５％、１０％および１５％との混合物＞
目標質量のＰＬＡ−ＰＧＡを秤量して褐色瓶の中に入れる。
次いで、目標質量のＰＥＧ可塑剤を秤量して、高分子を含有する褐色瓶の中に入れる。
ジオキサン中のＰＬＡ−ＰＧＡ／可塑剤の固形分の最終含有量は、６重量％である。
目標質量のジオキサンを秤量して、ＰＬＡ−ＰＧＡと可塑剤とを含有する褐色瓶の中に直接入れる。ヘッドスペース(head-space)を窒素ガスでパージして（purge）、瓶を密封する。６０±２℃で一晩中タンブリングする（回転速度＝５／分）。
【０１０８】
＜ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とシトロフレックス(Citroflex)（登録商標）Ａ−４  ５％、１０％および１５％との混合物＞
ＰＬＡ−ＰＧＡ（９５：５）とシトロフレックス（登録商標）Ａ−４  ５％、１０％および１５％との混合物を調製するために、上述の手順を繰り返した。
【０１０９】
【表９】
2009522070.tif 000011
【０１１０】
【表１０】
2009522070.tif 000012
【０１１１】
前記高分子混合物について前述したのと同様の方法によって、複数種類のＰＬＡ−ＰＧＡフィルムが作製され、次いで、それらフィルムの機械的特性が測定された。
【０１１２】
１１０℃で乾燥させたフィルムの機械的特性は、前記高分子と前記可塑剤との間の相分離に起因して、より低い歪み値を示した。これの脆弱性に起因して、破断歪み値は、１１０℃の乾燥条件によって誘導される可塑剤の存在下で減少した。それらフィルムを６０℃で乾燥させ、次いで、超臨界二酸化炭素抽出を行ったとき、その抽出温度は約４０℃であった。それらフィルムは４０℃では、脆弱ではなかった。したがって、破断歪み値は、可塑剤の量の増加するにつれて増大した。
【０１１３】
ＰＬＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体）（８５／１５）と硫酸バリウム２０％とシロリムス１０％とから複数個の螺旋状ステントを作製した。それらのステントを作製するために使用したフィルムは、上述の方法と同一の方法で、ジオキサンから作製された。主な相違点は、乾燥条件である。それらフィルムは、６０℃で６時間の間乾燥させ、次いで、残留溶媒の超臨界二酸化炭素抽出を行った。この乾燥方法によって、該ステント中に９５％より大きい薬物含有率がもたらされた。これらのステントは、酸化エチレンで殺菌した。このステントを用いて動物実験を行った。ステント留置部位での薬物拡散は、様々な期間にわたって、該ステント留置部位の少なくとも３０ｍｍ遠位まで、かつ、少なくとも３０ｍｍ近位までほぼ同じであることが観察された。例えば、血管組織内の薬物取り込みと薬物溶出との薬物動態(pharmacokinetics)は、図９および図１０に示される諸グラフで示される。
【０１１４】
硫酸バリウム３０％およびシロリムス１５％を含有する、ＰＬＧＡ８５／１５とＰＣＬ／ＰＧＡ１０％との混合物から、複数種類の螺旋状ステントをも作製した。フィルムはジオキサンから作製し、次いで、６０℃で６時間の間さらに乾燥させ、次いで、残留溶媒の超臨界二酸化炭素抽出を行った。このステントを用いて、さらに動物実験を行った。
【０１１５】
代替的に、本発明の体系および方法による薬物運搬デバイスを構成するために使用した生体吸収性高分子材料および添加物は、以下に開示される次の更なる実施例Ｖに開示されるようなチューブとして溶媒キャストすることができる。実施例Ｖの薬物運搬デバイスは、ポリアクチド／ポノグリコリド共重合体［例えば、ＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（９５／５および８５／１５）、ならびに／または、それらの混合物］で構成される生体吸収性高分子材料で構成される。上記で解説したように、混合物は、高分子の可塑性および可撓性をより高め、同時に、所望の剛性を維持することができる。様々な溶媒を用いて、諸実施例のチューブを作製した。それらの溶媒には、クロロホルム、または、二成分溶媒混合系（例えば、ジオキサン／アセトン、およびジオキサン／酢酸エチル）が包含された。硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、タングステンおよびタンタルを包含する様々な放射線不透過性材料をも使用した。それらの放射線不透過性材料は、１０重量％から４０重量％まで様々な重量で用いた。薬物としてのシロリムスは、０重量％から３０重量％まで様々な重量で用いた。
【０１１６】
図８は、複数種類のチューブを形成するための溶媒キャスト作製工程を概略的に示す。高分子樹脂を所定の溶媒に添加し、次いで、該高分子が該溶媒に完全に溶解して均質な溶液を提供するまで、加熱しながら、または加熱しないでタンブリングを行う。放射線不透過性剤、薬物またはそれらの組合せを含有することのできるこれらの溶液を用いて、複数種類の高分子配合物を調製することができる。これらの配合物をタンブリングして混合し、均質な分散系を調製する。次いで、該高分子溶液は、室温またはより高い温度でマンドレルの上に堆積させる。該高分子溶液の堆積は、１２ｍｌ／時間で生じることが可能であり、同時に、該マンドレルは３０ｒｐｍで回転させることができる。該マンドレルは、例えばテフロン(Teflon)で被覆することができ、それによって、該マンドレルからの最終的な取り外しが改善される。該マンドレル上に高分子溶液を堆積させるためには、例えば注入器ポンプを使用することができる。次いで、該マンドレルを乾燥させる。該マンドレルは、溶媒に富む環境および／または窒素に富む環境の中で乾燥させることができる。次いで、高分子チューブは、該マンドレルから取り外し、次いで、高温オーブン乾燥（例えば、１１０℃で１０時間の間）、低温オーブン乾燥（例えば、２５℃〜６０℃で６時間の間）、低温二酸化炭素抽出（例えば、４０℃、６０〜８０バール圧で２０〜６０分間）、凍結乾燥法、および、それらの組合せを包含する条件の下、さらに乾燥させることができる。低温乾燥は、前記フィルム中の薬物含有率を保持するために使用する。前記の諸乾燥条件はさらに、チューブの形態（非晶質または結晶質）を決定する。次いで、それらのチューブは、乾燥の後、更なる試験および試作品の作製が行われるまで、不活性環境（窒素ボックス）の中で保管することができる。
【０１１７】
＜実施例Ｖ：クロロホルムからの、シロリムスを含有する高分子チューブ（ＰＬＡ／ＰＧＡ９５：５）の作製＞
本研究の目的は、溶媒に入れた生分解性ＰＬＡ／ＰＧＡ共重合体の溶液であって、シロリムス薬物の様々な含有率を有する溶液から管状物を製造するための方法を開発することであった。薬物負荷がシロリムス０、５、１０、１５、２０および３０重量％である複数種類のチューブを作製した。該溶液は、テフロン被覆したマンドレルに、所定の薬物濃度を与えるように設定した流量で放出して、溶液の一定厚さの連続層を与えた。この場合、溶液の放出速度(solution delivery rate)は、薬物濃度が増大するにつれて減少した。チューブ壁の最終厚さは、該溶液の濃度と、該溶液の該マンドレル上への堆積速度(laydown rate)であって、ひいては、ポンプ流量およびマンドレルの速度によって決定される堆積速度とによって決定した。溶媒室(solvent chamber)を使用して、被覆済みマンドレルからの該溶媒の蒸発速度を減少させて、コーティングが乾燥するにつれて該コーティング中に気泡が形成されるのを回避した。
【０１１８】
前記の諸チューブの典型的な仕様は、表１１の通りであった。
【表１１】
2009522070.tif 000013
【０１１９】
前記の使用材料は、表１２の通りであった。
【表１２】
2009522070.tif 000014
【０１２０】
薬物または生理活性剤もまた、前述の諸実施例で添加したように添加することができる。
【０１２１】
実施例Ｖのために、次の加工処理条件を用いた：
前記ＰＬＡ／ＰＧＡの８．３重量％溶液を調製して提供し、次いで、所望の薬物／作用剤を添加する。（この溶液に適量のシロリムスを添加して、様々な［ＰＬＡ／ＰＧＡ高分子］対［薬物］比を調製する。）
装置条件は次のように設定する：
マンドレルの毎分回転数＝３４．５
位置段階速度(position stage speed)＝４．１１ｃｍ／分
溶液配合物中の全固形分の量に従って、溶液の分取速度を設定する。［溶液配合物中に薬物が存在しない場合、分取速度は３８ｍｌ／時間であるのに対して、シロリムスを３０％含有する場合、分取速度は２８ｍｌ／時間である。分取速度を計算して、安定した厚さ（０．１５ｍｍ）の乾燥チューブを提供することが理想的である。］
溶媒室の底部に約１ｃｍの深さまでクロロホルム溶媒を供給し、該溶媒室の中にマンドレルを配置し、次いで、装置の中にマンドレル／溶媒室を配置する。
上記に明記した条件を用いて、前記溶液をマンドレルの上に分取する。全ての堆積は、１回のパス(pass)で達成することが理想的である。
前記溶媒室中の被覆済みマンドレルは、さらに少なくとも４５分間回転させる。（この時間の間、該溶媒室の上に空気は相対的にほとんど流動させないで乾燥速度を最小限に抑える。）
前記溶媒室から前記被覆済みマンドレルを取り出し、次いで、該マンドレルを窒素パージ室の中に入れて、室温で少なくとも１．５時間の間乾燥させる。パージ速度はかなり低い（０．５〜１ＳＣＦＨ）。
前記マンドレルは、初期乾燥の後、４０〜６０℃のオーブンの中に約１０分間入れる。
前記オーブンから前記マンドレルを取り出し、次いで、一方の自由端を固定する。
前記チューブの諸セクションを丁寧にねじることによって、前記マンドレル上における該チューブの付着を破壊する。
前記チューブを前記マンドレルから引き離すことによって、該チューブを該マンドレルから取り外す。
前記チューブの両端部を切り取って形を整え、次いで、該チューブを前記マンドレルの上に置く。
前記のマンドレルとチューブとを前記オーブンの中に入れて、さらに乾燥させ、残留溶媒を除去する。
前記のマンドレルとチューブとを前記オーブンから取り出し、次いで、該チューブを該マンドレルから取り外す。
チューブは、必要とされるまで、密封した瓶で保管する。
上記プロセスの結果として、表１３に開示されるような、かなり均一な壁厚を有し、かつ、様々な量の薬物シロリムスを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（９５：５）チューブを製造した。
【０１２２】
【表１３】
2009522070.tif 000015
【０１２３】
＜実施例VI：クロロホルムで、シロリムスを含有するＰＬＡ／ＰＧＡ（８５／１５）から作製したチューブ＞：
３１ｒｐｍのマンドレル条件および４．１ｃｍ／分の段階速度を用いたことを除いては、実施例Ｖに規定される工程と類似の工程を用いて、これらのＰＬＡ／ＰＧＡ（８５／１５）チューブを作製した。前述のように、溶液の放出速度は、薬物シロリムスの濃度が増大するにつれて減少し、そうすることによって製造されたチューブでは、かなり均一な壁厚が維持される。
【０１２４】
前記の諸チューブの仕様は、表１４の通りであった。
【表１４】
2009522070.tif 000016
【０１２５】
前記の使用材料は、表１５の通りであった。
【表１５】
2009522070.tif 000017
【０１２６】
上記プロセスの結果として、表１６に開示されるような、かなり均一な壁厚を有するＰＬＡ／ＰＧＡ（８５：１５）チューブであって、様々な速度で分取された様々な量の薬物シロリムスを含有する該チューブを製造した。
【０１２７】
【表１６】
2009522070.tif 000018
【０１２８】
＜実施例VII：クロロホルムによって、放射線不透過性剤を含有するＰＬＡ／ＰＧＡ９５／５から作製したチューブ＞：
ＰＬＡ／ＰＧＡ９５／５共重合体と、チューブのためのＸ線不透過剤としてＢａＳＯ４および（ＢｉＯ）２ＣＯ３  １０重量％、２０重量％および３０重量％とを用いて、複数種類のチューブを形成した。該チューブの寸法処理の仕様は、実施例ＶおよびVIにおける仕様と同一である。
【０１２９】
前記の諸チューブを作製するために、次の諸材料を用いた。
【表１７】
2009522070.tif 000019
【０１３０】
前記ＰＬＡ／ＰＧＡ材料は、乾燥した状態で受け入れ、使用の前は高真空下で保管した。前記クロロホルムは、受け入れたまま使用した。
【０１３１】
前記の次炭酸ビスマスおよび硫酸バリウムは、１１０℃で２４時間の間乾燥させ、使用の前は窒素下で保管した。
【０１３２】
＜作製＞
複数種類のチューブを作製するための装置および手順は、実施例Ｖに関して前述した装置および手順と同一であったが、ここでは、ＰＬＡ／ＰＧＡ（９５：５）１０重量％を使用した。
【０１３３】
前記チューブの壁厚を均一に維持するために、前記放射線不透過性材料の濃度が増大するにつれて、ＰＬＡ／ＰＧＡ溶液の放出速度は減少した。該放射線不透過性材料の濃度は概して、例えば薬物シロリムスの濃度ほど大きい訳ではないので、ＰＬＡ／ＰＧＡ溶液の放出速度は概して、該溶液中の増大した薬物濃度を補正するように生じるかもしれない放出速度と同じ程度に減少する訳ではない。前述の方法に基づき、下記複数種類の放射線不透過性コーティング用溶液を調製した。
【０１３４】
次いで、これらの、ＢａＳＯ４または（ＢｉＯ）２ＣＯ３を添加したＰＬＡ／ＰＧＡ（９５：５）１０重量％溶液を用い、下記条件の下、複数種類のチューブを作製した。
【表１８】
2009522070.tif 000020
【０１３５】
ステントチューブは、上記のように乾燥させた。
【０１３６】
＜作製した放射線不透過性チューブの供試体＞
作製した供試体チューブの一覧表を表１９および表２０に示す。表１９および表２０の諸チューブは、その後、ガラス瓶に詰め込み、次いで、要求されるまで密封した。
【０１３７】
【表１９】
2009522070.tif 000021
【０１３８】
【表２０】
2009522070.tif 000022
【０１３９】
硫酸バリウム３０％を含有するＰＬＡ／ＰＧＡ８５／１５から、また、ジオキサンによる硫酸バリウム３０％とＰＬＡ／ＰＧＡとの混合物を用いて、類似のチューブを作製した。
【０１４０】
本明細書に記述される体系および方法によると、本明細書に記述される様々な生体吸収性高分子材料、混合物、薬物、生理活性剤および溶媒を用いて、複数種類のチューブを作製することができる。
【０１４１】
薬物運搬デバイスの所望の可撓性、機械的完全性(mechanical integrity)、分解速度、形状、幾何学的形状および型(pattern)を達成するために、薬物運搬デバイスを形成するために使用される生体吸収性高分子材料は本明細書に解説したように選定する。所望により薬物運搬デバイスの可撓性をさらにいっそう高めるために、生体吸収性高分子材料のマトリックスに可塑剤を添加することができる。可塑剤は、生体吸収性高分子材料を加工処理する前に、または、加工処理する間に、薬物運搬デバイスの生体吸収性高分子材料に添加する。可塑剤は、薬物運搬デバイスを構成するために加工処理されている生体吸収性高分子材料に比べて、より低い分子量を有する材料であることが好ましい。可塑剤を添加することによって、生体吸収性高分子材料の可撓性はより高くなり、典型的には、加工処理温度が低下する。その結果、加工処理の間に可塑剤が添加された生体吸収性高分子材料の中に組み込まれた薬物の分解は、さらに最小限に抑えられる。溶融押出し温度はまた、押出しの前または押出しの間に様々な溶媒を生体吸収性高分子に添加することによって、低下させることができる。
【０１４２】
薬物または他の生理活性剤が組み込まれることになっている生体吸収性高分子材料の融点よりも低い融点を有する複数種類の高分子の混合物もまた、薬物運搬デバイスを構成することになっている該生体吸収性高分子材料に添加することができる。より低い融点を有する複数種類の高分子の混合物を添加することはまた、加工処理温度を低下させ、かつ、それによって、薬物または他の作用剤の分解を最小限に抑えるのに役立つ。
【０１４３】
共押出しによって形成された、生体吸収性材料で構成されるステントデバイスの場合、異なる生体吸収性高分子材料を使用することができ、そうすることによって、異なる高分子チューブをほぼ同時に押出して、それぞれ、ステントの鞘(sheath)および芯(core)を形成する。低融点を有する生体吸収性高分子材料は、押出されてステントの鞘または外層を形成する。これらの低融点材料は、患者への最終的運搬を行うために薬物または他の生理活性剤が組み込まれるのに対して、より高い融点を有する材料は、押出されて、該鞘によって取り囲まれるステントの芯または内面を形成する。したがって、芯を形成するより高い融点を有する材料は、ステントに対して強度を提供する。加工処理の間、薬物を含有する低融点材料（例えば、ポリカプロラクトンおよび／またはポリジオキサノン）を押出すための温度は、６０℃〜１００℃と同じ程度に低くなる場合がある。さらに、この共押出し方法によって作製した薬物運搬デバイスに添加される薬物または他の生理活性剤は、該デバイスが押出されてしまった後、該デバイスの上に被覆される傾向があるので、薬物または作用剤は、そのような方法に関連する高温にさらされない。したがって、加工処理の間の薬物の分解は、最小限に抑えられる。異なるチューブの共押出し工程は、かなり正確な調整(co-ordination)が必要であるので、この共押出し法を用いて、より単純な形状のステントが形成される傾向がある。その押出し工程の間または後に、薬物運搬デバイスの中に放射線不透過性剤を組み込むことができる。
【０１４４】
コミングルドファイバー(co-mingled fibers)によって形成された、生体吸収性材料で構成されるステントデバイスの場合、異なる生体吸収性高分子材料をさらに使用することができる。コミングルドファイバー技術は、上述の共押出し技術と違って、各々の繊維を別々に押出し、次いで、その後、所望の幾何学的形状のステントを形成するために組み合わせる必要がある。異なる生体吸収性高分子材料は、低温の融点を有する第１の繊維であってその中に薬物が組み込まれる第１の繊維と、より高い温度の融点を有する第２の繊維とを有する。前述のように、それら高分子材料を押出す間、または押出した後、それらの繊維の１種類以上に放射線不透過性剤を添加することができる。
【０１４５】
超臨界流体（例えば、超臨界二酸化炭素）によって形成された、生体吸収性材料で構成されるステントデバイスの場合、押出し技術、成形技術、または、従来の加工処理技術を適用する間の加工処理温度を低下させるために、超臨界流体を使用する。超臨界流体を用いて、様々な構造体（例えば、繊維、フィルムまたはフォーム(foams)）を形成することができ、そうすることによって、該超臨界流体を伴う低温加工処理は、形成された構造体の中に組み込まれた薬物の分解を最小限に抑える傾向にある。
【０１４６】
本出願書類に記述される薬物運搬デバイスまたはステントはまた、該デバイスまたは該ステントに薬物、作用剤もしくは放射線不透過性剤を添加させて、または、添加させないで、例えば圧縮成形フィルムで作製することもできる。圧縮成形フィルムで作製されたデバイスの場合、ＰＬＬＡ（ポリＬ乳酸）、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体）（８５／１５）、ＰＬＧＡ（９５／５）または他の生体吸収性材料を使用することができる。ひとたびそれらのフィルムが作成されれば、所望の長さのフィルムストリップに切断し、次いで、所望の幾何学的形状に変形させる。フィルムストリップを、図１〜図３に示されるような螺旋状コイルステントに変形させる場合、ひとたび切断されたフィルムストリップは、加熱されたマンドレルの上に載せ、次いで、該高分子のガラス転移温度よりも高い温度まで加熱する。より低いプロフィールのステントは、より小さい外径のマンドレルを用いて得ることができる。螺旋状コイルストリップは次いで、バルーン型カテーテルにトランスファー成形し、次いで、ステントの直径の段階的減少を達成するために、入れ子式チューブ(nesting tubes)（例えば、０．０００１７０１８ｍｍ（０．００６７ミル））を使用し、様々な圧力（１３７９０００Ｐａ〜１５１７０００Ｐａ（２００〜２２０ｐｓｉ））、および温度（６０〜１００℃）で重ね合わせる。その後、それら入れ子式ステント(nested stents)は、シリコン管状物の、呼び圧力（５５１６０Ｐａ〜８２７４０Ｐａ（８〜１２ｐｓｉ））で、３７℃の水浴の中で展開する。圧縮成形フィルムで形成されたそのようなステントの半径方向強度は、該デバイスの幾何学的形状または設計と壁厚とによって変化する。
【０１４７】
上述の、本発明の体系および方法は主として、薬物および放射線不透過性材料が添加された生体吸収性高分子材料で構成されたステントデバイスに焦点を合わせてきたが、当業者は、ステント以外の諸デバイスもまた、本発明の体系および方法に従って、薬物および放射線不透過性材料を含有する生体吸収性材料で構成することができるということをよく理解するであろう。ステントと同様に、それらのデバイスは、該デバイスを形成するために使用される技術に従って、様々な幾何学的形状を呈することができ、それによって、生体吸収性材料、薬物および放射線不透過性材料を溶融調合した混合物を、繊維に溶融紡糸するか、ディスクもしくはリングに圧縮成形するか、チューブに押出し成形するか、または、より複雑なデバイスに射出成形することができる。非ステントデバイスを形成するためには、代替的に、溶液プロセス法(solution processing)を用いることができ、それによって、超臨界流体（例えば、二酸化炭素）または他の溶媒による抽出技術、押出し成形または射出成形の技術を使用し、生体吸収性材料が暴露される加工処理温度を低下させることによって、薬物または他の作用剤の分解を最小限に抑えることもできる。
【０１４８】
前述の薬物運搬用ステントデバイスと同様に、様々なプロセスによって形成される、様々な幾何学的形状の薬物運搬用非ステントデバイスもまた得ることができる。非ステントデバイスの繊維、チューブ、フィルム、ディスク、リングまたは他の幾何学的形状は、加工処理の後、所望の形状または型へのレーザー切断および／または編み込みを行うことができる。
【０１４９】
本発明の好ましい具体例であると考えられるものを図示し記述してきたが、当然ながら、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、形態または細部において様々な部分的変更または変形を容易に行うことができることは、よく理解されるであろう。したがって、本発明は、本明細書に記述されかつ例示された精確な形態に限定されるのではなく、特許請求の範囲に含まれる全ての部分的変更を包含するものと解釈されるべきであることが意図されている。
【０１５０】
〔実施の態様〕
（１）薬物運搬デバイスで使用するための溶媒キャストチューブを形成する方法において、
少なくとも１種類の生体吸収性高分子と溶媒との溶液を調製することと、
前記溶液をマンドレルの上に堆積させ、次いで、前記溶液をチューブに転化させることと、
前記溶媒を、窒素が多い環境の中で前記チューブから蒸発させることと、
前記チューブを前記マンドレルから取り外すことと、
前記チューブをさらに乾燥させることと、
前記チューブを不活性環境中で保管することと、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記マンドレルが回転させられ、このマンドレルの上に前記溶液が堆積させられる、方法。
（３）実施態様１に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の薬物または生理活性剤を添加することをさらに含む、方法。
（４）実施態様３に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の放射線不透過性材料を添加することをさらに含む、方法。
（５）実施態様４に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体吸収性高分子は、ＰＬＡ／ＰＧＡ（ポリ乳酸／ポリグリコール酸）（９５／５）およびＰＬＡ／ＰＧＡ（８５／１５）のうちの一方を含有し、
前記溶媒は、クロロホルムおよびジオキサンのうちの一方を含有し、
前記放射線不透過性材料は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマスのうちの一方を含有する、方法。
（６）実施態様４に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の可塑剤を添加することをさらに含む、方法。
（７）実施態様４に記載の方法において、
前記溶液を前記マンドレルの上に堆積させる前に、前記溶液に少なくとも１種類の生体吸収性高分子材料混合物を添加することをさらに含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】本発明の体系および方法による螺旋状中実梯子型ステントであって、展開された状態、バルーンに取り付けられた状態、および、フィルムが切断された前駆体状態のステントを例示する。
【図２】本発明の体系および方法による螺旋状開放格子型ステントを例示する。
【図３】本発明の体系および方法による、中実梯子と開放格子とのハイブリッド設計を有する螺旋状ステントであって、展開された状態、バルーンに取り付けられた状態、および、フィルムが切断された前駆体状態のステントを例示する。
【図４Ａ】本発明の体系および方法によるリングまたはラップ(wrap)の具体例を例示する。
【図４Ｂ】本発明の体系および方法によるリングまたはラップの具体例を例示する。
【図４Ｃ】本発明の体系および方法によるリングまたはラップの具体例を例示する。
【図５Ａ】本発明の体系および方法による中実梯子型ステントを得るための、典型的な寸法計画(dimensional scheme)を有する切断されたフィルムストリップを例示する。
【図５Ｂ】角張った両端部(squared ends)を有する、展開された状態の中実梯子型ステントを例示する。
【図６Ａ】本発明の体系および方法による開放格子型ステントを得るための、典型的な寸法計画を有する切断されたフィルムストリップを例示する。
【図６Ｂ】角張った両端部を有する、展開された状態の開放格子型ステントを例示する。
【図７】本発明の体系および方法によるフィルム作製プロセスの流れ図を例示する。
【図８】本発明の体系および方法によるチューブ作製プロセスの流れ図を例示する。
【図９】本発明の体系および方法による、血管組織内への薬物取り込みを示すグラフである。
【図１０】本発明の体系および方法による、薬物の溶出動態(elution pharmacokinetics)を示すグラフを例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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