(57)【要約】  フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコールを含むフェノフィブラートの医薬組成物、及びそれらを含む投与形態が提供される；ここで、当該組成物は、昇華可能な担体、例えばメントールを用いて、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコールをから昇華可能な担体を昇華させることにより作製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルの非機械的に微粉化した微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２】
フェノフィブラートの非機械的に微粉化した微粒子が、昇華微粉化により作製される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
非機械的に微粉化した微粒子が、複数の医薬担体粒子上に堆積されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メントールが、昇華微粉化段階における昇華可能な担体である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコ−ルがポリエチレングリコ−ル６０００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルがポロキサマー４０７である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、約１５質量％から約２５質量％のフェノフィブラート、約７％から約１３％のポロキサマー４０７、及び約７％から約１３％のポリエチレングリコ−ル６０００を含む固形経口投与形態の形態で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、重炭酸塩、有機カルボン酸、及び前記の任意のものの組み合わせから成る群から選択される医薬崩壊剤を更に含む、請求項７に記載の固形経口投与形態。
【請求項９】
有機カルボン酸が、クエン酸又は酒石酸である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約１５質量％から約２５質量％の非機械的に微粉化したフェノフィブラートの微粒子、約７質量％から約１３質量％のポロキサマー４０７、約７％から約１３％のポリエチレングリコ−ル６０００、約１５質量％の微結晶性セルロース、約１８質量％のクロスポビドン、約１２質量％の重炭酸ナトリウム、及び約１２質量％のクエン酸又は酒石酸のいずれかを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項１１】
約１２質量％のクエン酸を含む、請求項１０に記載の固形経口投与形態。
【請求項１２】
少なくとも約５１質量％のフェノフィブラートが約１０分間で放出し、少なくとも約７３質量％のフェノフィブラートが約１５分間で放出し、少なくとも約質量８５％のフェノフィブラートが約３０分間で放出するという、時間依存性のインビトロでのフェノフィブラート放出プロファイルを有する、請求項１０に記載の固形経口投与形態。
【請求項１３】
約５１質量％から約８１質量％のフェノフィブラートが約１０分間で放出し、約７３質量％から約９３質量％のフェノフィブラートが約１５分間で放出し、約８５質量％からほぼ全てのフェノフィブラートが約３０分間で放出するという、時間依存性のインビトロでの放出プロファイルを有する、請求項１０に記載の固形経口投与形態。
【請求項１４】
投与形態が絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約１２１３６７ｈ＊ｎｇ／ｇから約２８７５３９ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約１３４７５０ｈ＊ｎｇ／ｇから約３４５３９０ｈ＊ｎｇ／ｇであり；最大血漿濃度は（Ｃmax）約６３５７ｎｇ／ｇから約１４６２７ｎｇ／ｇである、約１４５ｍｇの昇華微粉化フェノフィブラートを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項１５】
投与形態が絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態学的試験において、ＡＵＣ48の平均値が約１７５３３５ｈ＊ｎｇ／ｇであり、ＡＵＣ∞の平均値が約２１３６５２ｈ＊ｎｇ／ｇであり、Ｃmaxの平均値が約１０５７０ｎｇ／ｇである、請求項１４に記載の固形経口投与形態。
【請求項１６】
固形経口投与形態が圧縮錠剤である、請求項１４に記載の固形経口投与形態。
【請求項１７】
投与形態が摂食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約９１６０１ｈ＊ｎｇ／ｇから約２１７５１２ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約９７１８２ｈ＊ｎｇ／ｇから約３０８０７０ｈ＊ｎｇ／ｇである、約１４５ｍｇの昇華微粉化フェノフィブラートを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項１８】
ＡＵＣ48の平均値が約１５０５１１ｈ＊ｎｇ／ｇであり、ＡＵＣ∞の平均値が約１８５１４９ｈ＊ｎｇ／ｇである、請求項１７に記載の固形経口投与形態。
【請求項１９】
固形経口投与形態が圧縮錠剤である、請求項１８に記載の固形経口投与形態。
【請求項２０】
フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルの混合物が堆積された複数の医薬担体粒子を含み、当該混合物が、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、及び昇華担体を含む固溶体から昇華可能な担体の昇華により堆積される、医薬組成物。
【請求項２１】
昇華可能な担体がメントールである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ポリエチレングリコ−ルがポリエチレングリコ−ル６０００である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルがポロキサマー４０７である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約１５質量％から約２５質量％のフェノフィブラート、約７％から約１３％のポロキサマー４０７、及び約７％から約１３％のポリエチレングリコ−ル６０００を含む固形経口投与形態の形態で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、重炭酸塩、有機カルボン酸、及び前記の任意のものの組み合わせから成る群から選択される、医薬崩壊剤を更に含む、請求項２４に記載の固形経口投与形態。
【請求項２６】
有機カルボン酸がクエン酸又は酒石酸である、請求項２５に記載の医薬組成物。 
【請求項２７】
少なくともフェノフィブラート、ポロキサマー４０７、及びポリエチレングリコ−ル６０００が、昇華可能な担体を含む少なくともフェノフィブラート、ポロキサマー４０７、及びポリエチレングリコ−ル６０００の固溶液からの昇華可能な担体の昇華により、微結晶性セルロース上に堆積される、約１５質量％から約２５質量％のフェノフィブラート、約７質量％から約１３質量％のポロキサマー４０７、約７％から約１３％のポリエチレングリコ−ル６０００、約１５質量％の微結晶性セルロース、約１８質量％のクロスポビドン、約１２質量％の重炭酸ナトリウム、及び約１２質量％のクエン酸又は酒石酸のいずれかを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項２８】
約１２質量％のクエン酸を含む請求項２７に記載の固形経口投与形態。
【請求項２９】
少なくとも約５１質量のフェノフィブラートが約１０分間で放出し、少なくとも約７３質量％のフェノフィブラートが約１５分間で放出し、少なくとも約８５質量％のフェノフィブラートが約３０分間で放出するという、時間依存性のインビトロでのフェノフィブラート放出プロファイルを有する、請求項２７に記載の固形経口投与形態。
【請求項３０】
約５１質量％から約８１質量％のフェノフィブラートが約１０分間で放出し、約７３質量％から約９３質量％のフェノフィブラートが約１５分間で放出し、約８５質量％からほぼ全てのフェノフィブラートが約３０分間で放出するという、時間依存性のインビトロでの放出プロファイルを有する、請求項２７に記載の固形経口投与形態。
【請求項３１】
投与形態が絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約１２１３６７ｈ＊ｎｇ／ｇから約２８７５３９ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約１３４７５０ｈ＊ｎｇ／ｇから約３４５３９０ｈ＊ｎｇ／ｇであり；最大血漿濃度は（Ｃmax）約６３５７ｎｇ／ｇから約１４６２７ｎｇ／ｇである、フェノフィブラート及び昇華可能な担体を含む固溶体からの昇華可能な担体の昇華により、複数の微結晶性セルロースの粒子上に堆積した約１４５ｍｇのフェノフィブラートを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項３２】
投与形態が絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態学的試験において、ＡＵＣ48の平均値が約１７５３３５ｈ＊ｎｇ／ｇであり、ＡＵＣ∞の平均値が約２１３６５２ｈ＊ｎｇ／ｇであり、Ｃmaxの平均値が約１０５７０ｎｇ／ｇである、請求項３１に記載の固形経口投与形態。
【請求項３３】
固形経口投与形態が圧縮錠剤である、請求項３１に記載の固形経口投与形態。
【請求項３４】
投与形態が摂食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約９１６０１ｈ＊ｎｇ／ｇから約２１７５１２ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約９７１８２ｈ＊ｎｇ／ｇから約３０８０７０ｈ＊ｎｇ／ｇである、フェノフィブラート及び昇華可能な担体を含む固溶体からの昇華可能な担体の昇華により、複数の微結晶性セルロースの粒子上に堆積した約１４５ｍｇのフェノフィブラートを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態。
【請求項３５】
ＡＵＣ48の平均値が約１５０５１１ｈ＊ｎｇ／ｇであり、ＡＵＣ∞の平均値が約１８５１４９ｈ＊ｎｇ／ｇである、請求項３４に記載の固形経口投与形態。
【請求項３６】
固形経口投与形態が圧縮錠剤である、請求項３５に記載の固形経口投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、及びメタノ−ルのような昇華担体を含む固溶体から昇華可能な担体の昇華により作製される、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノフィブラート、（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸，１−メチルエチルエステル）は、フィブラ−トクラスの薬物の１つである。それは、カプセル及び錠剤の両方として利用可能である。フェノフィブラートは、明らかにプロドラッグである。活性部分は、代謝物であるフェノフィブリン酸であると報告されており、これは、エステラーゼの作用により体内で産生されると報告されている。フェノフィブラートが投与される場合、明らかに未変化のフェノフィブラートは血漿中に見いだされない（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５８版，２００４，５２２−５２５ページ（ＰＤＲ））。
【０００３】
フェノフィブラートは、水中で非常に難溶性である。すなわち、それは、難水溶性薬剤である。その水中での難溶性に関わらず、それは、「摂食状態（ｆｅｄ ｓｔａｔｅ）」で投与された場合に、治療上許容される程度で吸収され、「絶食状態」で投与された場合にはより少ないことが報告されている。代謝産物であるフェノフィブリン酸の真の「バイオアベイラビリティ」は、その多くが、プレシステミック（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）及び初回通過部位の両方でグルクロニドへと代謝されると理解されるので、不明確である。
【０００４】
フェノフィブラートの絶対的なバイオアベイラビリティは、それが静脈注射に適した培地中で不溶性であるので、おそらく測定することができない。健常ボランティアに経口投与された場合、単回投与の放射標識フェノフィブラートの約６０％は、主にフェノフィブリン酸及びそのグルクロニド抱合体として尿中に見られ、２５％は糞便中に排泄された（ＰＤＲ）。フェノフィブラートの吸収は、食物と共に投与された場合に増大すると理解されている。経口投与された錠剤からの吸収の程度は、錠剤を食物と共に摂取した場合に、約３５％まで増大する（ＰＤＲ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，第３３版，８８９ページ）。
【０００５】
特にフェノフィブラートのバイオアベイラビリティに関して、フェノフィブラートの製剤を改善することが試みられてきた。米国特許第４,８９５,７２６号及び同第５,８８０,１４８号は、フェノフィブラートを界面活性剤と共に共微粉化することを開示している。米国特許第６,０７４,６７０号、同第６,２７７,４０５号は、水溶性担体上に任意の界面活性剤でコーティングした微粉化フェノフィブラートを開示している。米国特許第６,８１４,９７７号は、脂肪酸の中鎖グリセロールエステル中に溶解したフェノフィブラートを開示している。米国特許第６,７１９,９９９号は、グリセリン、プロピレングリコール、又はジメチルイソソルビド中に溶解したフェノフィブラートを開示し、米国特許第５,８２７,５３６号は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解したフェノフィブラートを開示している。
【０００６】
いくつかの特許は、特定のポリマー又は界面活性剤添加剤を含む微粉化フェノフィブラートの特定の製剤を開示し、他の特許は、フェノフィブラートのエマルジョン及び懸濁液について記載している。例えば、米国特許出願公開第２００４００８７６５６は、増大したバイオアベイラビリティを有すると主張された２０００ｎｍ未満の粒径のフェノフィブラートを開示している。米国特許出願公開第２００３０２２４０５９号は、活性医薬成分の微粒子、それを含む薬物送達賦形剤、及びそれを製造する方法について開示している。
【０００７】
フェノフィブラートの微粉化及び微粉化フェノフィブラートの界面活性剤との組み合わせは、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティを穏やかに上昇させ、機関に認可された薬物投与量を、１投与あたり１００ｍｇから１投与あたり６７ｍｇまで減少させ、その後１投与あたり５４ｍｇまで減少させ、同時に摂食状態でのバイオアベイラビリティを維持している。薬物のナノ粒子製剤は、更に１投与あたり４８ｍｇまで用量の減少を可能にし、「絶食状態」のバイオアベイラビリティは、摂食状態と同様であると報告されている。真のフェノフィブラートのバイオアベイラビリティはいまだ相対的に低いことが前提とされているので、多くの改善の余地がいまだ存在する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
１つの側面において、本発明は、非機械的に微粉化したフェノフィブラートの微粒子、特に昇華可能な担体としてメントールを用いたフェノフィブラートの昇華微粉化微粒子；ポリエチレングリコ−ル、特にポリエチレングリコ−ル６０００；及び、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、特にポロキサマー４０７を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、特に架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（クロスカルメロース・ナトリウム）、重炭酸塩又は炭酸塩；特に、重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩；有機カルボン酸、特にクエン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、ソルビン酸、及び酒石酸；及び、上記のものの任意の組み合わせから成る群から選択される医薬崩壊剤を更に含むことができる。
【０００９】
別の側面において、本発明は、約１５質量％から約２５質量％の非機械的に微粉化したフェノフィブラートの微粒子、特に昇華微粉化フェノフィブラート；約７質量％から約１３質量％のポロキサマー４０７；約７質量％から約１３質量％のポリエチレングリコ−ル６０００；約１５質量％の微結晶性セルロース；約１８質量％のクロスポビドン；約１２質量％の重炭酸ナトリウム；及び、約１２質量％のクエン酸又は酒石酸のいずれかを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態に関する。
【００１０】
更なる側面において、本発明は、約１５質量％から約２５質量％の非機械的に微粉化したフェノフィブラートの微粒子、特に昇華微粉化フェノフィブラート；約７質量％から約１３質量％のポロキサマー４０７；約７質量％から約１３質量％のポリエチレングリコ−ル６０００；約１５質量％の微結晶性セルロース；約１８質量％のクロスポビドン；約１２質量％の重炭酸ナトリウム；及び、約１２質量％のクエン酸又は酒石酸のいずれかを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態であって、ここで、約１０分間で少なくとも約５１質量％、特に約５１質量％から約８１質量％のフェノフィブラートが放出し、約１５分間で少なくとも約７３質量％、特に約７３質量％から約９３質量％のフェノフィブラートが放出し、約３０分間で少なくとも約８５質量％、特に約８５質量％から実質的に全てのフェノフィブラートが放出する、時間依存性のインビトロでのフェノフィブラート放出プロファイルを有する前記投与形態に関する。
【００１１】
別の側面において、本発明は、約１４５ｍｇの昇華微粉化フェノフィブラートを含む医薬組成物を含む固形経口投与形態、特に圧縮錠剤であって、ここで、絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約１２１３６７ｈ＊ｎｇ／ｇから約２８７５３９ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約１３４７５０ｈ＊ｎｇ／ｇから約３４５３９０ｈ＊ｎｇ／ｇであり；最大血漿濃度は（Ｃmax）約６３５７ｎｇ／ｇから約１４６２７ｎｇ／ｇである前記投与形態に関する。典型的には、このような固形経口投与形態は、約１７５３３５ｈ＊ｎｇ／ｇの平均ＡＵＣ48、約２１３６５２ｈ＊ｎｇ／ｇの平均ＡＵＣ∞、及び約１０５７０ｎｇ／ｇの平均Ｃmaxを示すだろう。
【００１２】
更に別の側面において、本発明は、約１４５ｍｇの昇華微粉化フェノフィブラートを有する医薬組成物を含む固形経口投与形態、特に圧縮錠剤、ここで、摂食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約９１６０１ｈ＊ｎｇ／ｇから約２１７５１２ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約９７１８２ｈ＊ｎｇ／ｇから約３０８０７０ｈ＊ｎｇ／ｇであり、更に、平均ＡＵＣ48は約１５０５１１ｈ＊ｎｇ／ｇであり、平均ＡＵＣ∞は約１８５１４９ｈ＊ｎｇ／ｇである前記投与形態に関する。この投与形態は、崩壊剤を含むことができる。
【００１３】
更な側面において、本発明は、複数の医薬担体粒子、特に微結晶性セルロースの粒子、その上に堆積させたフェノフィブラート；特に約１５質量％から約２５質量％のフェノフィブラート；約７質量％から約１３質量％のポリエチレングリコ−ル、特にポリエチレングリコ−ル６０００；及び、約７質量％から約１３質量％のポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、特にポロキサマー４０７の組み合わせを有する医薬組成物であって、当該組み合わせは、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、及び昇華可能な担体を含む固溶体からの昇華可能な担体、特にメントールの昇華により堆積される、前記医薬組成物に関する。この組成物は、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース塩（特に、架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、その重炭酸塩又は炭酸塩；特に、アルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム；有機カルボン酸、特にクエン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、ソルビン酸、及び酒石酸；及び、上記のものの任意の組み合わせから成る群から選択される医薬崩壊剤も含むことができる。
【００１４】
更なる側面において、本発明は、フェノフィブラート及び昇華可能な担体を含む固溶体からの昇華可能な担体の昇華により複数の微結晶性セルロースの粒子の上に堆積された約１４５ｍｇのフェノフィブラートを有する医薬組成物を含む固形経口投与形態であって、絶食状態で投与されるヒトのインビボでの薬物動態試験において、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は約１２１３６７ｈ＊ｎｇ／ｇから約２８７５３９ｈ＊ｎｇ／ｇであり；無限時間に対して推定されるＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ∞）は約１３４７５０ｈ＊ｎｇ／ｇから約３４５３９０ｈ＊ｎｇ／ｇであり、最大血漿濃度は（Ｃmax）約６３５７ｎｇ／ｇから約１４６２７ｎｇ／ｇである前記投与形態に関する。この固形経口製剤は、特定のその詳細な側面において、約１７５３３５ｈ＊ｎｇ／ｇの平均ＡＵＣ48、約２１３６５２ｈ＊ｎｇ／ｇの平均ＡＵＣ∞、及び約１０５７０ｎｇ／ｇの平均Ｃmaxを示す。
【００１５】
発明の詳細な説明
１つの実施態様において、本発明は、非機械的に微粉化したフェノフィブラートの微粒子、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
非機械的に微粉化した微粒子は、約０．１μｍから約１０μｍの平均直径を有し、非機械的な粉砕技術により生成される。非機械的な粉砕技術は、ミル粉砕（ボール、衝突、高エネルギー）、噴霧乾燥、及び高圧均質化以外の技術である。本出願の目的に関して、凍結乾燥の技術は、機械的な微粉化技術と考えられ、従って、凍結乾燥により生成される微粒子は、非機械的に微粉化した微粒子から除外される。粒径測定は、当業者に周知であり、例えばレーザー光散乱の周知の技術により達成することができる。
【００１７】
本発明のフェノフィブラートの非機械的に微分化した微粒子は、例えば昇華微粉化の技術により得ることができる。そのようにして得られた微粒子は、「昇華微粉化」微粒子と呼ばれ、そのような微粒子を構成する物質は、「昇華微粉化」と呼ばれる。昇華微粉化の技術は、米国特許出願第２００３/０２２４０５９号（Ｌｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されており、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。
【００１８】
本発明のフェノフィブラートの微粒子は、昇華可能な担体中のフェノフィブラートの固溶体から昇華可能な担体を除去することによる昇華微粉化により得られる。フェノフィブラートは、離散分子として固溶体中で昇華可能な担体と共に存在することができ、或いは、それは、数百、数千、又はそれ以上の分子の凝集体中に存在することができる。薬物は、離散微粒子が究極的に得られるのに十分に小さな大きさで分散されることのみを必要とする。好ましくは、固溶体中のフェノフィブラートは、昇華可能な担体中に溶解される。
【００１９】
昇華可能な担体は、それらの融点未満の測定可能な蒸気圧を有する。好ましい昇華可能な担体は、少なくとも約１０パスカル、より好ましくは約１０℃で少なくとも約５０パスカル、又はそれらの通常の融点よりも低い蒸気圧を有する。好ましくは、昇華可能な担体は、約−１０℃から約２００℃、より好ましくは約２０℃から約６０℃、最も好ましくは約４０℃から約５０℃の融点を有する。好ましくは、昇華可能な担体は、安全であると一般的に認識される米国食品医薬品局により分類された物質である（すなわち、ＧＲＡＳ）。適切な昇華可能な担体の例としては、メントール、チモール、カンファー、ｔ−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸（氷）、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンが挙げられる。メントールが特に好ましい昇華可能な担体である。
【００２０】
本発明の微粒子は、固溶体の融点未満の温度で、上記のように作製した固溶体からの昇華可能な担体の除去により形成される。固溶体は、昇華可能な担体の除去の工程の間固溶体を保持するために、その融点未満の温度に保たれなければならない。昇華可能な担体は、例えば、以下で論じるように適用可能な場合には医薬担体粒子上に堆積された固溶体を、気流、好ましくは熱風中で、例えば流動層乾燥機中で処理することにより、固溶体から除去することができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、ポリアルキレングリコールを更に含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）、及び少なくとも１つのポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルを含む。
【００２２】
本発明の実施において有用なポリエチレングリコ−ルは、一般式−（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）x−を有し、例えばＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌｓ，２３ Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，３０５２（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００５）で説明されているように、算術平均値Ｘ（＜ＸN＞）又はそれに対応する分子量により特徴付けることができる。ポリエチレングリコ−ル ６０００は、本発明の実施における使用に好ましいポリエチレングリコ−ルである。
【００２３】
本発明の実施において有用なポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルは、一般式−（Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）a−Ｏ−（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）b−（−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）a−ＯＨを有し、一般的に「ポロキサマー」と呼ばれている。本発明の実施における使用に好ましいポロキサマーは、Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙにおける類似の名前のモノグラフに記載されている。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ，２３ Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，３０５１（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００５）。一般的に「ポロキサマー ４０７」と指名されたポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルは、本発明の実施における使用に特に好ましいポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルである。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、複数の医薬担体粒子上に堆積されることができ、好ましい実施態様においては堆積される。本発明の医薬製剤のための支持体、基材、又は担体として有用な医薬担体粒子は、食べられる物質から生成され、当業界で周知である。有用な医薬担体粒子の例としては、典型的には約０．１ｍｍから約２ｍｍの直径の非パリエル（ｎｏｎ−ｐａｒｉｅｌ）ペレットであることができ、例えばデンプンから作られる粒子、微結晶性セルロースの粒子、ラクトース粒子、又は具体的には糖粒子が挙げられる。適切な糖粒子（ペレット、例えば非パリエル１０３、Ｎｕ−コア、Ｎｕ−パリエル）は、市販されており、３５から４０メッシュから１８から１４メッシュである。好ましい医薬担体粒子は、非水溶性物質、例えば微結晶性セルロースから作られる。微結晶性セルロースを含む担体粒子（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））は、特に好ましい医薬担体粒子である。当業者は、医薬担体粒子として有用な他のペレット又は球体を知っている。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、及び昇華可能な担体を混合することにより生成ことができる。上記の成分は、適切に混合することができ、或いは、組成物が複数の医薬担体粒子上に堆積される実施態様においては、適切な溶媒と共に混合することができる。適切は溶媒は、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ル、及び昇華可能な担体を溶解するが、医薬担体粒子を溶解せず、任意の成分に対して化学的に不活性であり、都合の良い温度、特に１００℃未満の温度で、任意に真空の適用により容易に除去されることができる。エタノールは、適切な溶媒の例である。
【００２６】
成分の組み合わせは、混合され、温められて均質な混合物、好ましくは溶液を形成し、冷却されて固溶体を得る。フェノフィブラートは、離散分子として固溶体中に昇華可能な担体と共に存在することができ、或いはそれは数百、数千、又はそれ以上の分子の凝集体中に存在することができる。十分に小さな離散微粒子が究極的に得られるように、薬物は十分に小さなスケールで分散されることのみを必要とする。
【００２７】
好ましくは、固溶体中の薬物は、昇華可能な担体中に溶解される。昇華微粉化微粒子が複数の医薬担体粒子上に堆積される実施態様において、昇華可能な担体中の成分の温かい溶液は、例えば混合により、医薬担体粒子と共に混合され、この混合物は、冷却されて、医薬担体粒子上に固溶体を形成する。或いは、医薬担体粒子は、適切な溶媒（例えば、エタノール）中の昇華可能な担体、フェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルの溶液と共に混合される。溶媒は、任意に加熱及び真空の適用により除去され、昇華可能な担体（例えば、メントール）中のフェノフィブラート、ポリエチレングリコ−ル、及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルの固溶体が堆積された医薬担体粒子を得る。
【００２８】
固溶体の形成の後に、医薬担体粒子上に堆積されていようとなかろうと、本発明の医薬製剤は、その後、固溶体の融点未満の温度で、上記のようにして生成された固溶体から昇華可能な担体の除去することにより形成される。この固溶体は、昇華可能な担体を除去する工程の間、固溶体を保持するために、その融点未満の温度に保たれなければならない。昇華可能な担体は、例えば、適用可能な場合には医薬担体粒子上に堆積された固溶体を、気流、好ましくは熱風中で、例えば流動層乾燥機中で処理することにより、固溶体から除去することができる。
【００２９】
好ましい実施態様において、昇華可能な担体の除去は、フェノフィブラートの非機械的に微粉化した微粒子の形成をもたらし、この微粒子は、少なくとも一部のポリエチレングリコ−ル及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルを更に含むことができる。更に、少なくとも一部のフェノフィブラートは、溶液中に存在するか、或いは、非機械的に微粉化した微粒子と共に必ずしも存在しない、ポリエチレングリコ−ル及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルのいずれか又は両方と密に結合していることができる。
【００３０】
出願人の発明は、操作の特定の理論により限定されない。しかし、出願人は、昇華可能な担体の除去の後、少なくとも一部のフェノフィブラートは、ポリアルキレングリコール中に溶解しているか、或いは密に結合している。「密に結合」という表現は、成分を少なくとも部分的に溶解していない液体の存在下で、例えば乾式混合、乾式造粒、又は湿式造粒により得ることのできる単純な物理的な混合物を排除する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、特に複数の医薬担体粒子上に堆積されている場合、液体及び特に固形経口投与形態、例えば圧縮錠剤及び充填カプセルの製造に十分に適している。別の実施態様において、本発明は、経口投与形態、特異固形経口投与形態、好ましくは圧縮錠剤を提供し、これらは、本発明の医薬組成物を含む。
【００３２】
圧縮錠剤は、薬理活性物質又は薬物の微粒子を含む医薬組成物から、又はそのような微粒子を医薬担体粒子、及び薬理学的に不活性（医薬として許容される）添加剤又は賦形剤を用いて製剤化することができる。
【００３３】
錠剤を製造するために、１つ以上の両性の医薬賦形剤を医薬組成物中に含めることが典型的に望ましいだろう。本発明の医薬組成物は、錠剤をより大きくするために添加される１つ以上の希釈剤を含むことができ、従って、患者及び介護人が扱うのを容易にする。一般的な希釈剤は、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸塩（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクである。
【００３４】
圧縮後に錠剤をまとめるのを助けるために、結合剤も錠剤製剤中に含めることができる。いくつかの典型的な結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸塩、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンである。
【００３５】
錠剤は、患者の胃の中での錠剤の崩壊を加速する崩壊剤を更に含むことができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム（クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）又はクロスカルメロースカルシウム）、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３６】
アルギン酸に加えて又は変えて、他の有機カルボン酸を製剤中に含ませることができる。有機酸としては、タンニン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸などが挙げられる。タンニン酸及びクエン酸は、本発明の他の実施態様における使用のための特に好ましい有機カルボン酸である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、好ましい実施態様において、重炭酸塩又は炭酸塩、特にアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩を含むことができる。好ましいアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩の例としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムが挙げられる。アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムも使用することができる。
【００３８】
圧縮錠剤を製造するための医薬組成物は、流動促進剤、潤滑剤、香味剤、着色剤及び他の一般的に使用される賦形剤を更に含むことができる。
【００３９】
本発明により製造された薬物の微粒子を担持する医薬担体粒子は、素晴らしいバルク・フロー（ｂｕｌｋ  ｆｌｏｗ）特性を有し、直接的に単独で又は薬物を担持しない単体粒子と共に使用し、カプセル投与形態を製造することができる。必要であれば、希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム（ほんのいくつかについて言及）を、カプセルを製造する際に、微粒子−担持医薬担体粒子と共に製剤化することができる。
【００４０】
本発明の液状経口医薬組成物は、微粒子又は微粒子−担持医薬担体粒子及び液状担体、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコ−ル、プロピレングリコール又はグリセリン、最も好ましくは水を含む。
【００４１】
液状経口医薬組成物は、活性成分、薬物送達ビヒクル、又は液状担体中で低い溶解性を有する賦形剤を組成物全体に均一に分散させるために、乳化剤を含むことができる。本発明の液状組成物中で有用であり得る乳化剤としては、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ）アルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
【００４２】
本発明の液状経口医薬組成物は、生成物の口内感覚を改善及び／又は胃腸管の内膜を被覆するための粘度促進剤も含むことができる。このような薬物としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン炭酸塩、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４３】
液状経口医薬組成物は、甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖；防腐剤及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸；及び、緩衝液、例えばグコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含むこともできる。
【００４４】
上記で説明したように調製した、ポリエチレングリコ−ル及びポリエチレン−ポリプロピレングリコ−ルと一緒にフェノフィブラートの昇華微粉化微粒子を用いて製剤化及び混合した固形経口投与形態は、インビトロでの溶解（放出）試験及びヒトのインビボでの薬物動態学的（血漿濃度）試験の両方により実証されるように、フェノフィブラートの増大したバイオアベイラビリティを提供する。本明細書中に開示されたインビボ及びインビトロでの試験結果は、約１４５ｍｇのフェノフィブラートを含み及び７９２ｍｇの公称重量を有する錠剤により得られた。
【００４５】
本明細書中で開示される時間依存性のインビトロでの放出（溶解）プロファイルは、３７℃で、５０ｒｐｍで操作し、１０００ｍＬの水中の０．５質量％のラウリル硫酸ナトリウムで満たしたＵＳＰタイプ−ＩＩ溶解試験装置を用いて得られた。試験液体中のフェノフィブラートの濃度は、ＨＰＬＣにより測定した。
【００４６】
本明細書中で開示される薬物動態データは、周知のボルツマン型の累積血漿濃度（ＡＵＣ）曲線を提供する時間の関数として、代謝産物、フェノフィブラートの血中血漿濃度を測定することにより、ヒトのインビボでの実験において得られた。個々の点は、ＡＵＣ曲線上の選択された実際の又は外挿された時点に関して報告される。
【００４７】
このように、４８時間ＡＵＣ曲線下面積（ＡＵＣ48）は、４８時間の時点までの累積血中濃度を表す（測定された最後の点）。ＡＵＣ∞は、無限時間まで外挿されたＡＵＣ曲線下面積を表す。Ｃmaxは、４８時間の試験において測定された最大の絶対血漿濃度（すなわち、４８時間ＡＵＣ曲線上の最大点）を表す。平均ＡＵＣ（＜ＡＵＣ＞）は、一連の血漿濃度測定期間（約４８時間）にわたって測定されたフェノフィブラートの算術平均血漿濃度である。
【００４８】
本発明は、特定のその実施態様において、以下の非制限的な実施例により説明される。以下の実施例において、摂食状態は、対象が投与前の１０時間以内に食物を摂取したことを意味する。摂食状態は、対象が投与の約１．５時間前に食物を摂取したことを意味する。
【実施例】
【００４９】
実験
Ａ．フェノフィブラート顆粒
メントール（１．３３３Ｋｇ）を、５０℃のガラス反応装置中で、撹拌により融解した。フェノフィブラート（１３３.３ｇｍ）、ポロキサマー ４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、７６ｇｍ）、及びポリエチレングリコ−ル ６０００（７６ｇｍ）を、反応装置に充填した。メントール融解物を、５０℃で、全ての化合物が溶解するまで撹拌した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、１０６．７ｇｍ）を、融解物に添加し、これを、均一の懸濁液が得られるまで撹拌した。
【００５０】
メントール融解物を、３つの等しい部分に分け、メントール懸濁液の素早い固化のための−４０℃まで冷却した３つのトレー（ステンレス鋼、それぞれ０．１３３ｍ2）に注いだ。トレー上の固形物質を除去し、Ｅｒｗｅｋａミルを使用して２．５ｍｍの篩いを通して粗く製粉した。得られた粉末を、再び３つの部分に分け、トレーに戻した。高真空トレー乾燥機中で、０．２ｍｂａｒ、３６℃で、約５３時間昇華することにより、メントールトレー上の物質から除去した。得られた粉末をトレーから除去し、既に形成した粒子の実質的な粉砕に影響を与えないように、Ｅｒｗｅｋａミルを使用して、１．６ｍｍの篩いを通して製粉した。このようにして得られた顆粒を計量し（３４６．４ｇｍ）、８８％の収率であった。
【００５１】
Ｂ．フェノフィブラート錠剤（１４５ｍｇ）−
段階Ａからのフェノフィブラート顆粒を、Ｅｒｗｅｋａミルを使用して、０．８ｍｍの篩いを通して製粉した。製粉した顆粒（３３６ｇｍ）を、ポリエチレンバッグ（５０×７０ｃｍ）に添加した。クロスポビドン（１０８ｇｍ）、重炭酸ナトリウム（７２ｇｍ）及び無水クエン酸（７２ｇｍ）を添加し、混合物を５分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（１２ｇｍ）をこのバッグに添加し、混合物を更に０．５分間混合した。このようにして得られた混合物の全量は、６００グラムであった。
【００５２】
Ｍａｎｅｓｔｙ Ｆ３単発式打錠機上で、卵型（８．８ｍｍ×１７．６ｍｍ）の通常の凹形パンチを使用して、混合物を錠剤へと圧縮した。錠剤設計質量は、５〜７Ｋｐの硬度で、７８５ｍｇ±３９．３ｍｇであった。得られた錠剤は、７９２ｍｇの平均質量、及び６Ｋｐの硬度を有した。いくつかのバッチが製造され、それぞれ、ＭＡＺ１４９Ｂ、ＭＡＺ１４９Ｂ１及びＭＡＺ１４９Ｂ２とラベルした。
【００５３】
Ｃ インビトロでの放出
錠剤からのフェノフィブラートの放出（溶解）は、１０００ｍｌの水中の０．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）で満たしたＵＳＰタイプＩＩ溶解試験装置を使用して、３７℃で毎分５０回転数（ｒｐｍ）で試験した。各試料中のフェノフィブラートの量は、上記の通りＨＰＬＣにより測定した。結果を、３つのバッチに関して表Ｃ１〜Ｃ３に示す。
【００５４】
【表１】
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【表２】
2009522258.tif 000003
【００５５】
【表３】
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【００５６】
【表４】
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【００５７】
Ｄ．インビボでの薬物動態学的試験
【００５８】
ＭＡＺ１４９Ｂ及びＴｒｉＣｏｒ（登録商標）１４５ｍｇの薬物動態学的試験
【００５９】
４方向の交差する生物学的同等性薬物動態学的試験を、２つの試験群として、ＭＡＺ１４９Ｂ（１４５ｍｇ、上記に記載）及びＴｒｉＣｏｒ（登録商標）（１４５ｍｇ）を使用して、１２人のボランティアにおいて実施した。他の２つの群は、本発明に従って調製した他の試験製剤であった。各試験群の間で、１週間の洗い流しを行った。血液試料を、０、１、２、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８、９、１０、１２、１６、２４及び４８時間（１回の試験あたり１９個の試料）において採取し、有効な方法によりフェノフィブリン酸を分析した。絶食状態及び摂食状態の両方において、４群試験を実施した。
【００６０】
結果
絶食状態のデータを、試験のＭＡＺ１４９Ｂに関しては１〜１１人のボランティア（Ｎ＝１１）から、基準のＴｒｉＣｏｒ（登録商標）に関しては２〜１１人のボランティア（Ｎ＝１０）から得た。結果を、表Ｄ１にまとめる。平均値は、試験のバイオアベイラビリティが、ＡＵＣ48に基づいて基準の９７．４％（１７５３３４対１８００１０ｈ＊ｎｇ／ｇ）であり、ＡＵＣ∞に基づいて基準の９７．７％（２１３６５３対２１８６２８ｈ＊ｎｇ／ｇ）であることを示した。対応する幾何平均値は、ＡＵＣ48に基づいて９７．５％（１６９４８１対１７３８８０ｈ＊ｎｇ／ｇ）を示し、ＡＵＣ∞に基づいて９７．５％（２０５２１７対２１０５５８ｈ＊ｎｇ／ｇ）を示した。試験対基準のＡＵＣ∞の個々の比率の比率の幾何平均は、１．００６であった。Ｃmaxの平均値は、試験が基準の９９％（１０５７０対１０６２４ｎｇ／ｇ）を示し、幾何平均が１００．７％（１０３４０対１０２７０ｎｇ／ｇ）を示した。個々のボランティアの基準に対する試験の比率の幾何平均は、１．０２１であった。バイオアベイラビリティの変動性は非常に類似しており、ＡＵＣ48値のＣＶ（％）（変数の変化量）に関して２８．９５％対２７．１６％であった。平均終末半減期（排除に関する終末半減期）は、試験生成物に関しては２０．０時間、基準に関しては１９．９時間であり、一方、平均Ｔmaxは、試験に関しては２．５時間、基準に関しては２．１時間であった。２つの製剤は、絶食状態において生物学的に同等であると結論付けることができる。
【００６１】
摂食状態のデータは、試験ＭＡＺ４９Ｂ及びＴｒｉＣｏｒ（登録商標）基準生成物の両方に関して、１〜５、７〜１０及び１２（Ｎ＝１０）のボランティアについて得られた。結果を表Ｄ２にまとめる。平均値は、試験のバイオアベイラビリティが、ＡＵＣ48に基づいて基準の１０７．１％（１５０５１１対１４０６２７ｈ＊ｎｇ／ｇ）であり、ＡＵＣ∞に基づいて基準の１１２．０％（１８５１４９対１６５３１０ｈ＊ｎｇ／ｇ）であることを示した。対応する幾何平均値は、ＡＵＣ48に基づいて１０６．８％（１４５４０２対１３６１３４ｈ＊ｎｇ／ｇ）を示し、ＡＵＣ∞に基づいて１１１．２％（１７４０２１対１５６４５９ｈ＊ｎｇ／ｇ）を示した。試験対基準のＡＵＣ∞の個々の比率の比率の幾何平均は、１．１１２であった。Ｃmaxの平均値は、試験が基準の７９．０％（７５５７対９５６７ｎｇ／ｇ）を示し、幾何平均が７７．５％（７１４７対９１２７ｎｇ／ｇ）を示した。個々のボランティアの基準に対する試験の比率の幾何平均は、０．７７５であった。バイオアベイラビリティの変動性は非常に類似しており、ＡＵＣ48値のＣＶ（％）（変数の変化量）に関して２７．１６％対２６．４１％であった。平均終末半減期は、試験生成物に関しては１７．４時間、基準に関しては１６．１時間であり、一方、平均Ｔmaxは、試験に関しては８．０時間、基準に関しては３．６時間であった。増大したバイオアベイラビリティは、より低いＣmaxに連結し、より遅れたＴmaxは、摂食状態における改善した生成物を示唆している。
【００６２】
【表５】
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【００６３】
【表６】
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【国際調査報告】
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2009522258.tif 000009
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