(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2009504666.tif 000064の化合物、あるいはその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは異性体（式中、ｎ、Ｍ、Ｖ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｕ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に開示される通りである）に関し、該化合物はＭＭＰ類、ＴＮＦ−又はこれらの組み合わせによって媒介される疾患又は状態の治療に有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせの阻害剤としての新規な種類の化合物であり、本発明は、その製造方法、このような化合物の１種又はそれ以上を含有する医薬組成物、このような化合物の１種以上を含有する医薬製剤の製造方法、並びにＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせが関係する１つ以上の疾患を、こような化合物又は医薬組成物を使用して治療、予防、抑制又は緩和する方法を提供する。
2009504666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009504666.tif 000040
〔式中：
Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜３個のカルボニル基と、０〜３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有する４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、該４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｗは、
【化２】
2009504666.tif 000041
共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｎ（Ｚ）−からなる群から選択され；
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、Ｘのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｐ−、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−、
−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｔ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−Ｑ−、−Ｑ−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−及び−Ｙ−からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｎ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｒ４）（Ｚ）−；−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
ｎ１は０〜２であり；
ｎ２は１〜２であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
ｔは１〜４であり；
ｖは１〜３であり；
ｘは０〜２であり；
ｙは０〜３であり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化３】
2009504666.tif 000042
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化４】
2009504666.tif 000043
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化５】
2009504666.tif 000044
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化６】
2009504666.tif 000045
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜１個のカルボニル基と、０〜１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４〜５員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、該４〜５員ヘテロシクリルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔが、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択され；
Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｗが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−であり；
Ｘがアリールであり、該アリールが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０が、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕが−Ｙ−（（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
ｎが０〜２であり；
ｎ２が１〜２であり；
ｑが１〜４であり；
ｘが０〜２であり；
Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ１の該ヘテロアリール基が、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０が、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、同一であるか又は異なり且つそれぞれが、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３が、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び
−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６が、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７が、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０が、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０が、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化７】
2009504666.tif 000046
であり；
Ｒ２１が、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１が、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化８】
2009504666.tif 000047
であり；
それぞれのＲ２２が、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２が、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化９】
2009504666.tif 000048
であり；
それぞれのＲ２３が、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４が、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５が、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが−ＯＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＴがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）２Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルを表し、該５員ヘテロシクリルが、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び
−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、１個のカルボニル基と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４員ヘテロシクリルを表し、該４員ヘテロシクリルが、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）：
【化１０】
2009504666.tif 000049
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ１は、Ｏ、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｐのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【化１１】
2009504666.tif 000050
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化１２】
2009504666.tif 000051
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化１３】
2009504666.tif 000052
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化１４】
2009504666.tif 000053
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化１５】
2009504666.tif 000054
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１４】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ３がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがフェニル部分で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロアリールがキノリニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が
【化１６】
2009504666.tif 000055
である、請求項１３又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖが−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３であり、ｎ１が０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌがアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アリールがフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2009504666.tif 000056
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【化１８】
2009504666.tif 000057
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化１９】
2009504666.tif 000058
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化２０】
2009504666.tif 000059
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化２１】
2009504666.tif 000060
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化２２】
2009504666.tif 000061
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２３】
Ｇ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＴがＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２及びＲ５が共に水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、他方が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがフェニル部分で置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ヘテロアリールがキノリニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が
【化２３】
2009504666.tif 000062
である、請求項２２又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｖが−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、ｎ１が０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌがアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アリールがフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
【化２４】
2009504666.tif 000063
からなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３５】
精製された形の請求項１、１３又は２２に記載の化合物。
【請求項３６】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項３７】
さらに、請求項１、１２又は２２に記載の化合物と異なる抗炎症薬を含有する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、治療又は予防を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
被験体のＭＭＰ類、ＴＮＦ−、アグレカナーゼ又はこれらの組み合わせによって媒介される状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む、方法。
【請求項４０】
被験体の関節リウマチ、変形性関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による固形腫瘍増殖及び腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬からなる群から選択される状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１、１３又は２２に記載の少なくとも１つの化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
被験体の発熱、心臓血管疾患、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患及びＨＩＶ感染症からなる群から選択される状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
被験体の敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、癌、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、血管新生を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び大腸炎、変形性関節炎及び関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎症、多発性硬化症、放射線損傷、高酸素肺胞損傷、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支炎からなる群から選択される状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の産生を阻害することができるヒドロキサム酸又はカルボン酸官能性化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、及びこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（説明）
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、免疫反応及び炎症反応において重要な役割を果たすことが明らかにされている。ＴＮＦ−αの不適切な発現又は過剰な発現は、多数の疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病及び敗血症の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、ＴＮＦ−αの産生又はシグナル伝達の阻害を新規抗炎症薬の開発のための魅力的な標的とする炎症性疾患の多数の前臨床モデルにおいて有益であることが明らかにされている。
【０００３】
腫瘍壊死因子アルファは、２６ｋｄの前駆体型から１７ｋｄの活性型にプロセシングされる細胞結合性サイトカインである。非特許文献１及び非特許文献２参照。これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に援用される。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、急性感染及びショック中に観察されるメディエーターと同様に、炎症、発熱及び急性期反応のヒト及び動物における主要なメディエーターであることが明らかにされている。過剰のＴＮＦ−αは、死を招くことが明らかにされている。ＴＮＦ−αの影響を特異抗体を用いて阻止することは、種々の病気、例えば関節リウマチなどの自己免疫疾患（Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，（１９９４）３４４，１１０５）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６（１９９３）１２１４−２２）及びクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１（１９９０）３０１）において有効であり得る。
【０００５】
メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）類は、細胞外マトリックスの吸収を招く、結合組織、例えばプロテオグリカン及びコラーゲンの制御されない分解に重要である。これは、多数の病的状態、例えば関節リウマチ及び変形性関節炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍又は胃潰瘍；腫瘍の転移又は浸潤；歯周病及び骨疾患の特徴である。通常は、これらの異化酵素は、これらの合成のレベルで及びこれらの細胞外活性のレベルで、ＭＰと不活性複合体を形成する特異的阻害剤、例えばα−２−マクログロブリン及びＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）の作用によってしっかり調節される。
【０００６】
変形性関節炎及び関節リウマチ（それぞれＯＡ及びＲＡ）は、軟骨表面の局在した侵食に特徴がある関節軟骨の破壊性疾患である。種々の知見は、ＯＡを有する患者の大腿骨頭由来の関節軟骨は、例えば、対照に比べて放射標識硫酸塩の取り込みが少ないことを明らかにしており、ＯＡにおいて高められた割合の軟骨破壊が存在するに違いないことを示唆している（非特許文献３）。哺乳動物細胞には４種類のタンパク質分解酵素：セリンプロテイナーゼ、システインプロテイナーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼ及びメタロプロテイナーゼが存在する。入手できる証拠は、それはＯＡ及びＲＡにおいて関節軟骨の細胞外マトリックスの分解を招くのはメタロプロテイナーゼであることを裏付ける。コラゲナーゼ及びストロメライシンの活性の上昇がＯＡ軟骨で認められており、その活性は病変の重症度と相関関係がある（非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６）。さらに、アグレカナーゼ（新たに確認されたメタロプロテイナーゼ酵素活性）が、ＲＡ及びＯＡ患者において見出されるプロテオグリカンの特異的分解産物を提供することが確認されている（非特許文献７）。
【０００７】
従って、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）類は、哺乳動物の軟骨及び骨の破壊において重要な酵素として関係している。このような疾患の病因は、ＭＰ阻害剤の投与によって有益な方法で改善できることが予期し得、多数の化合物がこの目的に提案されている（非特許文献８）。
【０００８】
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、炎症性疾患の治療に治療上重要である。最近、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）又は以下でＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）として知られているメタロプロテイナーゼのファミリー、及びその他のＭＰ類がＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換することができることが明らかにされている（非特許文献９）。ＴＮＦ−αの過剰産生は、ＭＭＰが介在する組織分解にも特徴がある幾つかの疾患状態において認められていることから、ＭＭＰ類及びＴＮＦ−αの両方の産生を阻害する化合物もまた、両方のメカニズムが関与する疾患において具体的な利点を有し得る。
【０００９】
特許文献１には、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の産生を阻害することができるヒドロキサム酸又はカルボン酸官能性化合物が示されている。
【００１０】
特許文献２には、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤として有用なバルビツール酸誘導体が示されている。
【００１１】
特許文献３には、ヒドロキサム酸誘導体であり且つサイトカイン産生の阻害剤である化合物が記載されている。
【００１２】
特許文献４には、コラゲナーゼ阻害剤としてヒドロキサム酸誘導体が開示されている。特許文献５及び特許文献６には、ＴＮＦ−α産生の阻害剤としてＭＭＰ類のヒドロキサム酸阻害剤が特許請求されている。
【００１３】
当該技術において、抗炎症化合物及び軟骨保護治療剤として有用であり得るＭＭＰ類の阻害剤、特にＴＮＦ−α変換酵素に対する要求がある。ＴＮＦ−α変換酵素及びその他のメタロプロテイナーゼの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防止し、それによって変形性関節炎及び関節リウマチの病的状態を緩和することができる。
【特許文献１】米国特許第６，８３８，４６６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０５３９４０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／０９８４１号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第５７４，７５８号明細書
【特許文献５】英国特許出願公開第２２６８９３４号明細書
【特許文献６】国際公開第９４／２４１４０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．“Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｊａｎ；３４（１）：１−５
【非特許文献２】Ｍｏｓｓ  ＭＬ，Ｗｈｉｔｅ  ＪＭ，Ｌａｍｂｅｒｔ  ＭＨ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＲＣ．“ＴＡＣＥ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＡＤＡＭ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ．２００１  Ａｐｒ  １；６（８）：４１７−４２６
【非特許文献３】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ（１９７０）４２４−４３４
【非特許文献４】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２１，１９７８，７６１−７６６
【非特許文献５】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２６，１９８３，６３−６８
【非特許文献６】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２７，１９８４，３０５−３１２
【非特許文献７】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６，１９９３，１２１４−２２
【非特許文献８】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７５−１８４，ＡＰ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９０
【非特許文献９】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明は、その多数の実施形態において、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせの阻害剤としての新規な種類の化合物、このような化合物の製造方法、このような化合物の１種又はそれ以上を含有する医薬組成物、このような化合物の１種又はそれ以上を含有する医薬製剤の製造方法、並びにＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせが関係する一つ又はそれ以上の疾患を、このような化合物又は医薬組成物を使用して治療、予防、抑制又は緩和する方法を提供する。
【００１５】
一つの実施形態において、本出願は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２５】
2009504666.tif 000003
〔式中：
Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜３個のカルボニル基と、０〜３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有する４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、前記４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｗは、
【００１７】
【化２６】
2009504666.tif 000004
共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｎ（Ｚ）−からなる群から選択され；
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、Ｘのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｐ−、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−、
−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｔ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−Ｑ−、−Ｑ−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−及び−Ｙ−からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｎ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｒ４）（Ｚ）−；−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
ｎ１は０〜２であり；
ｎ２は１〜２であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
ｔは１〜４であり；
ｖは１〜３であり；
ｘは０〜２であり；
ｙは０〜３であり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【００１８】
【化２７】
2009504666.tif 000005
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【００１９】
【化２８】
2009504666.tif 000006
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【００２０】
【化２９】
2009504666.tif 000007
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【００２１】
【化３０】
2009504666.tif 000008
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
に示す一般構造を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【００２３】
【化３１】
2009504666.tif 000009
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ１は、Ｏ、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｐのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【００２４】
【化３２】
2009504666.tif 000010
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【００２５】
【化３３】
2009504666.tif 000011
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【００２６】
【化３４】
2009504666.tif 000012
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【００２７】
【化３５】
2009504666.tif 000013
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【００２８】
【化３６】
2009504666.tif 000014
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化３７】
2009504666.tif 000015
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【００３１】
【化３８】
2009504666.tif 000016
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【００３２】
【化３９】
2009504666.tif 000017
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【００３３】
【化４０】
2009504666.tif 000018
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【００３４】
【化４１】
2009504666.tif 000019
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【００３５】
【化４２】
2009504666.tif 000020
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
の化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００３６】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせの阻害剤として有用であり得且つＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ類、ＡＤＡＭ類又はこれらの組み合わせが関係する疾患の治療又は予防に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、その幾つかの実施形態において、ＭＭＰ及びＴＮＦ−α変換酵素の新規な種類の阻害剤、１種又はそれ以上の前記化合物を含有する医薬組成物、１種又はそれ以上のこのような化合物を含有する医薬製剤の製造方法、及び炎症の一つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は緩和する方法を提供する。
【００３８】
一つの実施形態において、本発明は、前記の構造式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する（式中、種々の部分は前記に記載の通りである）。
【００３９】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、ｎは１である。
【００４０】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜１個のカルボニル基と、０〜１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４〜５員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、前記４〜５員ヘテロシクリルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔは、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｗは−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−であり；
Ｘはアリールであり、前記アリールは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕは−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｎは０〜２であり；
ｎ２は１〜２であり；
ｑは１〜４であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ１の前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０が、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び
−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【００４１】
【化４３】
2009504666.tif 000021
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１が、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【００４２】
【化４４】
2009504666.tif 000022
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【００４３】
【化４５】
2009504666.tif 000023
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択される。
【００４４】
別の実施形態において、Ｗは式（Ｉ）において−ＣＨ２−である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｕは式（Ｉ）において−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００４６】
別の実施形態において、Ｕは式（Ｉ）において−ＯＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｔは式（Ｉ）においてＨである。
【００４８】
別の実施形態において、Ｔは式（Ｉ）において−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００４９】
別の実施形態において、Ｖは式（Ｉ）において−Ｃ（Ｏ）２Ｈである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｖは式（Ｉ）において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【００５１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルを表し、前記５員ヘテロシクリルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている。
【００５２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、１個のカルボニル基と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４員ヘテロシクリルを表し、前記４員ヘテロシクリルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている。
【００５３】
一つの実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｔは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ３はアルキルである。
【００５４】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒ１はＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはフェニル部分で置換される。
【００５５】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒ１はＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはフェニル部分で置換され、且つ前記ヘテロアリールはキノリニルである。
【００５６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒ１は、
【００５７】
【化４６】
2009504666.tif 000024
である。
【００５８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｖは−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３であり、ｎ１は０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方はＨである。
【００５９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである。
【００６０】
別の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｌはアリールである；別の実施形態において、前記アリールはフェニルである。
【００６１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｇ２はＨである。
【００６２】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、ＴはＨである。
【００６３】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２及びＲ５は共に水素である。
【００６４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ３及びＲ４の一方はＨであり、他方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。
【００６５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ３及びＲ４は共にＨである。
【００６６】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはフェニル部分で置換される。
【００６７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはフェニル部分で置換され、且つ前記ヘテロアリールはキノリニルである。
【００６８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は、
【００６９】
【化４７】
2009504666.tif 000025
である。
【００７０】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｖは−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３であり、ｎ１は０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方はＨである。
【００７１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）において、Ｌはアリールである；別の実施形態において、前記アリールはフェニルである。
【００７２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００７３】
【化４８】
2009504666.tif 000026
又はこれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群から選択される。
【００７４】
上記で使用するように及びこの開示全体を通じて、以下の用語は、特に明示しない限りは、以下の意味を有すると理解されるべきである：
“患者”とは、ヒト及び動物の両方を含む。
【００７５】
“哺乳動物”とは、ヒト及びその他の哺乳動物を意味する。
【００７６】
“アルキル”とは、線状であってもよいし又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基であって、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分岐したとは、１個又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。“低級アルキル”とは、線状であってもよいし又は分岐していてもよい鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。“アルキル”は、非置換であってもよいし、あるいは同一であってもよいし又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、それぞれの置換基は、独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の限定されない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００７７】
“Ｒ２１で置換されたアルキル”という語句は、アルキル基が、同一であってもよいし又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基Ｒ２１で置換されることができることを意味し、それぞれの置換基は、独立して、前記に挙げた置換基Ｒ２１からなる群から選択される。Ｒ２１のアリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基のそれぞれは、非置換であることができるし、又は独立して、同一であるか又は異なることができる独立して選択される１〜４個の部分Ｒ２３で置換されることができ、それぞれのＲ２３部分は、独立して前記の部分Ｒ２３の群から選択される。
【００７８】
“Ｒ２２で置換されたアルキル”という語句は、アルキル基が、同一であってもよいし又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基Ｒ２２で置換されることができることを意味し、それぞれの置換基は、独立して前記に挙げた置換基Ｒ２２からなる群から選択される。
【００７９】
“Ｒ５２で置換されたアルキル”という語句は、アルキル基が、同一であってもよいし又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基Ｒ５２で置換されることができることを意味し、それぞれの置換基は、独立して前記に挙げた置換基Ｒ２１からなる群から選択される。
【００８０】
“アルケニル”とは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する脂肪族炭化水素基であって、線状であってもよいし又は分岐していてもよく且つ鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分岐したとは、１個又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが線状アルケニル鎖に結合されていることを意味する。“低級アルケニル”とは、線状であってもよいし又は分岐していてもよい鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。“アルケニル”は、非置換であってもよいし、あるいは同一であるか又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、それぞれの置換基は、独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の限定されない例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが挙げられる。
【００８１】
“アルキレン”とは、前記で定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの限定されない例として、メチレン、エチレン及びプロピレンが挙げられる。
【００８２】
“アルキニル”とは、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個含有する肪族炭化水素基であって、線状であってもよいし又は分岐していてもよく且つ鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分岐したとは、１個又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが線状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。“低級アルキニル”とは、線状であってもよいし又は分岐していてもよい鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の限定されない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが挙げられる。“アルキニル”は、非置換であってもよいし、あるいは同一であるか又は異なっていてもよい１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、それぞれの置換基は、独立してアルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８３】
“アリール”とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく且つ本明細書に定義される通りである１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されることができる。適当なアリール基の限定されない例として、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００８４】
“ヘテロアリール”とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する芳香族単環式又は多環式環系であって、環原子の１個又はそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄だけであるか又はその組み合わせである芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。“ヘテロアリール”は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく且つ本明細書に定義される通りである１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されることができる。基本名ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子それぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により対応するＮ−オキシドに酸化されることができる。適当なヘテロアリールの限定されない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ−［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。“ヘテロアリール”という用語はまた、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分飽和ヘテロアリール部分を指す。
【００８５】
“アラルキル”又は“アリールアルキル”とは、アリール及びアルキルが前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の限定されない例としては、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００８６】
“アルキルアリール”とは、アルキル及びアリールが前記の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールが、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の限定されない例としては、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介する。
【００８７】
“シクロアルキル”とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同一であってもよいし又は異なっていてもよく且つ前記で定義した通りである１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの限定されない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの限定されない例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８８】
“シクロアルキルアルキル”とは、親核にアルキル部分（前記で定義した）によって連結された前記で定義したようなシクロアルキル部分を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの限定されない例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００８９】
“シクロアルケニル”とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系であって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同一であってもよいし又は異なっていてもよく且つ前記で定義した通りである１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルケニルの限定されない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルケニルの限定されない例は、ノルボルニレニルである。
【００９０】
“シクロアルケニルアルキル”とは、親核にアルキル部分（前記で定義した）によって連結された前記で定義したようなシクロアルケニル部分を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの限定されない例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００９１】
“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００９２】
“環系置換基”とは、例えば、環系の利用できる水素を置換する芳香族又は非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、
Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は同一であるか又は異なることができ且つ独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。“環系置換基”とはまた、環系の２個の隣り合った炭素原子上の２個の利用できる水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置換する単一部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば：
【００９３】
【化４９】
2009504666.tif 000027
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００９４】
“ヘテロアリールアルキル”とは、親核にアルキル部分（前記で定義した）によって連結された前記で定義したようなヘテロアリール部分を意味する。適当なヘテロアリールの限定されない例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００９５】
“ヘテロシクリル”とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する非芳香族飽和単環式又は多環式環系であって、環系の１個又はそれ以上の原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄のみであるか又はその組み合わせである非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。環系には、隣り合った酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。基本名ヘテロシクリルの前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子それぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく；このような保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同一であってもよいし又は異なっていてもよく且つ本明細書で定義した通りである１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されることができる。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適当な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。“ヘテロシクリル”はまた、環系の同一の炭素原子上の２個の利用できる水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）を含有していていもよい。このようなヘテロシクリルの例は、ピロリドン：
【００９６】
【化５０】
2009504666.tif 000028
である。
【００９７】
“ヘテロシクリルアルキル”とは、親核にアルキル部分（前記で定義した）によって連結された前記で定義したようなヘテロシクリル部分を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの限定されない例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００９８】
“ヘテロシクレニル”とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系であって、環系の１個又はそれ以上の原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄のみであるか又はその組み合わせであり且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。環系には隣り合った酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。基本名ヘテロシクレニルの前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子それぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個又はそれ以上の“環系置換基”で場合により置換されることができ、この場合の“環系置換基”は前記で定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適当なヘテロシクレニル基の限定されない例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。“ヘテロシクレニル”はまた、環系の同一の炭素原子の２個の利用できる水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）を含有していてもよい。このようなヘテロシクレニルの例は、ピロリジノン：
【００９９】
【化５１】
2009504666.tif 000029
である。
【０１００】
“ヘテロシクレニルアルキル”とは、親核にアルキル部分（前記で定義した）によって連結された前記で定義したようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１０１】
本発明のヘテロ原子含有環系においてＮ、Ｏ又はＳに隣り合った炭素上にヒドロキシル基が存在せず且つ別のヘテロ原子に隣り合った炭素原子上にＮ又はＳ基が存在しないことが認められるべきである。従って、例えば環：
【０１０２】
【化５２】
2009504666.tif 000030
において、２及び５と印を付けた炭素に直接に結合された−ＯＨは存在しない。
【０１０３】
また、例えば、部分：
【０１０４】
【化５３】
2009504666.tif 000031
のような互変異性体が、本発明のある実施形態において均等であるとみなされることが認められるべきである。
【０１０５】
“アルキニルアルキル”とは、アルキニル及びアルキルが前記の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の限定されない例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０６】
“ヘテロアラルキル”とは、ヘテロアリール及びアルキルが前記の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の限定されない例として、ピリジルメチル、及びキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０１０７】
“ヒドロキシアルキル”とは、アルキルが前記の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の限定されない例として、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０８】
“アシル”とは、種々の基が前記の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の限定されない例として、ホルミル、アセチル及びプロパノイルが挙げられる。
【０１０９】
“アロイル”とは、アリール基が前記の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適当な基の限定されない例として、ベンゾイル及び１−ナフトイルが挙げられる。
【０１１０】
“アルコキシ”とは、アルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の限定されない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１１１】
“アリールオキシ”とは、アリール基が前記の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の限定されない例として、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１１２】
“アラルキルオキシ”とは、アラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の限定されない例として、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１１３】
“アルキルチオ”とは、アルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の限定されない例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０１１４】
“アリールチオ”とは、アルキル基が前記の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオ基の限定されない例として、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０１１５】
“アラルキルチオ”とは、アラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の限定されない例として、ベンジルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０１１６】
“アルコキシカルボニル”とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の限定されない例として、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０１１７】
“アリールオキシカルボニル”とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の限定されない例として、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０１１８】
“アラルコキシカルボニル”とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の限定されない例として、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０１１９】
“アルキルスルホニル”とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合はスルホニルを介する。
【０１２０】
“アリールスルホニル”とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合はスルホニルを介する。
【０１２１】
“置換された”という用語は、存在する状況下で指定された原子の標準の原子価を超えないこと及び置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子の１個又はそれ以上の水素が、示された基からの選択によって置換されることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。“安定な化合物”又は“安定な構造”とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化を耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）のに十分に堅固である化合物を意味する。
【０１２２】
“場合により置換されていてもよい”とは、特定された基、ラジカル又は部分による任意の置換を意味する。
【０１２３】
化合物について“精製された”、“精製された形の”又は“単離及び精製された形の”という用語は、合成プロセス又は天然供給源又はこれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理状態を指す。従って、化合物について“精製された”、“精製された形”又は“単離及び精製された形”という用語は、本明細書に記載の一つ又は複数の精製プロセスあるいは当業者に周知の一つ又は複数の精製プロセスから、本明細書に記載の標準分析方法又は当業者に周知の標準分析方法によって特定できるのに十分な純度で得られた後の物理状態を指す
本明細書の本文、スキーム、実施例及び表の満たされていない原子価を有する炭素原子及びヘテロ原子が、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子（１個又は複数）を有すると仮定されることも認められるべきである。
【０１２４】
化合物の官能基が“保護された”と呼ばれる場合には、これは、その化合物が反応に供される場合に、その基が、保護された部位で望まれていない副反応が起こらないように修飾された形であることを意味する。適当な保護基は、当業者には分かるであろうし、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって分かるであろう。
【０１２５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成又は式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に２回以上現れる場合には、そのそれぞれの出現についての定義は、別の出現でのその定義から独立している。
【０１２６】
本明細書で使用するように、“組成物”という用語は、特定された成分を特定された量で含有する生成物、及び特定された量の特定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる生成物を包含することを意図する。
【０１２７】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書で意図される。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。“プロドラッグ”という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物あるいは該化合物の製薬学的に許容し得る塩、水和物又は溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。この変換は、例えば血中での加水分解などの種々のメカニズム（例えば、代謝プロセス又は化学的プロセス）で生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。
【０１２８】
例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物あるいは該化合物の製薬学的に許容し得る塩、水和物又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルからなることができる。
【０１２９】
同様に、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（この場合の、それぞれのα−アミノアシル基は独立して天然型Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基の除去により得られる基）などの基で置換することによって形成することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物がアミン官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ´−カルボニル〔式中、Ｒ及びＲ´は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシルである〕、-Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１〔式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである〕、-Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３〔式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり及びＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ-もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである〕、-Ｃ（Ｙ４）Ｙ５〔式中、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、及びＹ５は、モノ−Ｎ-もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである〕などの基で置換することによって形成することができる。
【０１３１】
本発明の１種又はそれ以上の化合物は、溶媒和されていない形で存在していてもよいし又は製薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形及び溶媒和されていない形の両方を包含することを意図する。“溶媒和物”とは、本発明の化合物と、１種又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合及び共有結合、例えば水素結合を伴う。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１種又はそれ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合には、単離することができる。“溶媒和物”は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の限定されない例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。“水和物”とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３２】
本発明の１種又はそれ以上の化合物は、場合により溶媒和物に転化されていてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中で及び水から抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｅｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的な方法は、本発明の化合物を所定量の所望の溶媒（有機溶媒又は水あるいはこれらの混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解し、得られる溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで結晶を標準法で単離することを伴う。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析法などの分析法は、溶媒（又は水）が結晶中に溶媒和物（又は水和物）として存在することを示す。
【０１３３】
“有効量”又は“治療有効量”とは、前記の疾患を阻止する、従って所定の治療、緩和、阻止又は予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を説明することを意味する。
【０１３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、塩を形成することができ、塩もまた本発明の範囲に入る。本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物についての言及は、特に明示しない限りはその塩についての言及を含むと理解される。“塩（又は塩類）”という用語は、本明細書で使用するように、無機酸及び／又は有機酸を用いて形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。また、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、塩基部分、例えば以下に限定されないがピリジン又はイミダゾールと、酸部分、例えば以下に限定されないがカルボン酸との両方を含む場合には、双性イオン（“分子内塩”）が形成されていてもよく、これは本明細書で使用するように“塩（又は塩類）”という用語の中に含まれる。製薬学的に許容し得る（すなわち、無毒性、生理学的に許容し得る）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、ある量の酸又は塩基、例えば当量の酸又は塩基と、塩がその中に沈殿するような媒体中で又は水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成し得る。
【０１３５】
典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。また、一般に塩基性医薬化合物から製薬学的に有用な塩類を形成するのに適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；  Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）に記載されている。これらの開示は、これらを参照することにより本明細書において援用される。
【０１３６】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）などの薬剤を用いて四級化し得る。
【０１３７】
このような酸塩及び塩基塩は全て、本発明の範囲内の製薬学的に許容し得る塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離の形に相当すると考えられる。
【０１３８】
本化合物の製薬学的に許容し得るエステルとしては、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル〔エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合により例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシ又はアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される〕；（２）スルホンエステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル及び（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステルから選択される。リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコール又はその反応性誘導体でさらにエステル化されていてもよいし、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【０１３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物並びにその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、その互変異性体（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）で存在していてもよい。このような互変異性体は全て、本明細書において本発明の一部として意図される。
【０１４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、従って、種々の立体異性体の形で存在し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の全ての立体異性体及びその混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を含んでいる場合には、シス体及びトランス体の両方、並びに混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１４１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶で、その物理化学的な相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適当な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物）との反応でジアステレオマー混合物に転化させ、ジアステレオマーを分離し、次いで個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化させ（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく且つ本発明の一部としてみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【０１４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が種々の互変異性体で存在していてもよいことも可能であり、このような形は全て本発明の範囲に含まれる。また、例えば、前記化合物のケト−エノール体及びイミン−エナミン体は全て本発明に含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体、例えば鏡像異性体（これは、不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、及びジアステレオマー体は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）のように、本発明の範囲に含まれる。（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を含んでいる場合には、シス体及びトランス体の両方、並びに混合物が本発明の範囲に含まれる。また、例えば、前記化合物のケト−エノール体及びイミン−エナミン体は全て、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有していなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ化合物として又は全てのその他の立体異性体又はその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳ又はＲ配置を有することができる。“塩”、“溶媒和物”、“エステル”、“プロドラッグ”などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物又プロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適用される。
【０１４４】
本発明はまた、１個又はそれ以上の原子が天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に挙げた化合物と同じである本発明の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌそれぞれが挙げられる。
【０１４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、これらの調製の容易さ及び検出能に特に好ましい。また、重同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に由来するある種の治療利点（例えば、生体内半減期の増大又は必要投与量の減少）を提供し得、従ってある状況において好ましいものであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例に記載の方法と同様の方法に従って、非同位体標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いることによって調製できる。
【０１４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形体は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【０１４７】
変数が構造式、例えばＲ３又はＲ５に２回以上現れる場合には、２回以上現れるそれぞれの変数の正体は、その変数についての定義から独立して選択し得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、薬理学的性質を有することができ、例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、ＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α）及び／又はＭＭＰ活性の阻害剤であることができる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、抗炎症活性及び／又は免疫調節活性を有することができ、疾患、例えば以下に限定されないが、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、癌、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、血管新生を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び大腸炎、変形性関節炎及び関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎症、多発性硬化症、放射線損傷、高酸素肺胞損傷、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は気管支炎の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、上記に挙げた疾患の一つ又はそれ以上の治療に有用であり得ることが予期される。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、例えばメトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、マイコフェノレートモフェティル、シクロホスファミド及び他の同様の薬と同時に投与してもよいし又は組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤＳ、例えばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど；ＣＯＸ−２選択性阻害剤、例えばバイオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）及びセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）；免疫抑制剤、例えばステロイド類、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど；生物学的反応調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（ＢＲＭ）、例えばエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など；及びその他の抗炎症薬、例えばｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、その他の化学的に異なるＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド及び炎症誘発性サイカイン産生のその他の小分子阻害剤と同時に投与してもよいし又は組み合わせて使用してもよい。
【０１５０】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎及び／又は喘息治療用のＨ１アンタゴニストと同時に投与してもよいし又は組み合わせて使用してもよい。適当なＨ１アンタゴニストは、例えば、クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）（登録商標）、クラリネックス（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）（登録商標）、アレグラ（Ａｌｌｅｇｒａ）（登録商標）又はジルテック（Ｚｙｒｔｅｃ）（登録商標）であり得る。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレブレックス（登録商標）又はバイオックス（登録商標）；ＣＯＸ−１阻害剤、例えばフェルデン（Ｆｅｌｄｅｎｅ）（登録商標）；免疫抑制、例えばメトトレキセート又はシクロスポリン；ステロイド、例えばβ−メタゾン；及び抗ＴＮＦ−α化合物、例えばエンブレル（登録商標）又はレミケード（登録商標）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤からなる種類から選択される化合物、又は関節リウマチの治療用に必要とされる別の種類の化合物と組み合わせて投与することからなる関節リウマチを治療する方法を提供する。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）、ベタセロン、コパクソンからなる群から選択される化合物又は多発性硬化症の治療に必要とされる別の化合物と組み合わせて投与することからなる多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【０１５３】
ＴＡＣＥ活性は、内部消光ペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥ触媒切断によって生じた蛍光強度の増加の速度を測定するキネティックアッセイにより測定される。組換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの突然変異（Ｓ２６６Ａ及びＮ４５２Ｑ）と６ｘＨｉｓ尾部を有する残基２１５〜４７７）の精製触媒ドメインが、アッセイに使用される。それは、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系からアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部消光ペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα切断部位から誘導される。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０１５４】
５０μｌ  アッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭ  ＺｎＣｌ２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭ  ＳＰＤＬ−３、７０ｐＭ  ｒｈＴＡＣＥｃ及び試験化合物を含有する。ＲｈＴＡＣＥｃを、試験化合物と２５℃で９０分間プレインキュベートする。反応は、基質を加えることによって開始させる。蛍光強度（３２０ｎｍで励起、４０５ｎｍで発光）は、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４５秒毎に３０分間にわたって測定した。酵素反応の速度は、秒当たりの単位として示す。試験化合物の効果は、化合物が存在しない場合のＴＡＣＥ活性の％として示す。
【０１５５】
ＴＡＣＥ阻害活性に有用な化合物は、約１０００ｎｍ未満、好ましくは約０．０１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、さらに好ましくは約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍ、さらに好ましくは約０．１〜約１５ｎｍ、最も好ましくは約１５ｎｍ未満のＫｉ値を示すことができる。本発明の幾つかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）を、以下の“実施例”の欄に列記する。
【０１５６】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁物、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル、あるいはシロップ又はエリキシルとして経口使用に適した形態であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術に知られている方法に従って調製し得、このような組成物は、製薬学的にエレガント（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりのよい調剤を提供することを目的として甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適している毒性のない製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよいし又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期にわたって持続作用を提供するために公知の方法で被覆されていてもよい。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを用いてもよい。これらもまた、放出制御用の浸透性医薬錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載の方法で被覆されていてもよい。
【０１５７】
経口用製剤はまた、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分が水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供し得る。
【０１５８】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチンであってもよいし、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートであってもよいし、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールであってもよいし、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってもよいし、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた、１種又はそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種又はそれ以上の着色剤、１種又はそれ以上の矯味矯臭剤、及び１種又はそれ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームを含有していていもよい。
【０１５９】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油に懸濁するか、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁することによって配合してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有していてもよい。甘味剤、例えば前記に挙げた甘味剤、及び矯味矯臭剤を、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存してもよい。
【０１６０】
水を加えることにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤との混合物で提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記ですでに述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び矯味矯臭剤を含有していてもよい。
【０１６２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤し得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤並びに矯味矯臭剤及び着色剤を含有していてもよい。
【０１６３】
医薬組成物は、滅菌注射水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知の技術に従って前記に述べた適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して配合し得る。滅菌注射製剤はまた、毒性のない非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオールの溶液としての滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び生理食塩溶液である。また、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として常用される。この目的に、無刺激固体油、例えば合成モノ又はジグリセリドを使用してもよい。また、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の調製に用途が見出される。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体である適当な無刺激賦形剤と混合することによって調製することができ、従って直腸内で溶融して薬剤を放出するであろう。このような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１６５】
局所使用について、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この用途のために、局所施用は、うがい液及びうがい薬を含む）。
【０１６６】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内投与形態で投与することができるし又は当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形態を使用して経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、用量の投与は、もちろん、投与計画全体を通じて断続的であるよりもむしろ連続的であるであろう。本発明の化合物はまた、基剤、例えばカカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類を用いて坐薬として送達させてもよい。
【０１６７】
本発明の化合物を利用する投与計画は、種々の因子、例えば患者の型、種、体重、性別及び病状；治療すべき病気の重症度；投与の経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いる具体的化合物に従って選択される。通常の技術の医師又は獣医は、病気の進行を防止する、対抗する、停止する又は逆転させるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。毒性なしで効果を生じる範囲内で薬剤の濃度を達成するのに最適な精度は、標的部位に対する薬剤の有効性の動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に基づいた計画を必要とする。これは、薬剤の分布、平衡及び排除の検討を必要とする。好ましくは、本発明の方法に有用な式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の用量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇの範囲に及ぶ。最も好ましくは、用量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲に及ぶ。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療すべき患者に対する用量の症状調節のために有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、特に有効成分を０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は、通常は、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで提供される。その範囲は、さらに詳しくは１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１６８】
都合のよいことに、本発明の活性剤は１回の１日量で投与してもよいし、あるいは全１日量を、１日に２回、３回又は４回に分けた用量で投与してもよい。
【０１６９】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与の様式に応じて変化するであろう。
【０１７０】
しかし、具体的な患者についての具体的な用量レベルは、種々の因子、例えば年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の回数、投与の経路、排出の速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける具体的疾患の重症度に左右されることが理解されるであろう。
【０１７１】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示す方法並びに以下に記載の製造及び実施例に示す方法によって製造し得る。
【実施例】
【０１７２】
以下の略号を、方法及びスキームで使用する：ジクロロメタン（ＤＣＭ）；テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）；ベンジル（Ｂｎ）；アセトニトリル（ＭｅＣＮ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）；４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；飽和（ｓａｔ）；無水（ａｎｈｙｄ）；室温（ｒｔ）；時間（ｈ）；分（Ｍｉｎ）、保持時間（Ｒｔ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ）、ミリグラム（ｍｇ）；当量（ｅｑ）。
【０１７３】
全てのＮＭＲデータは、特に明示しない限りは４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光光度計で採取した。Ｃ−１８カラムを用い且つ移動相として水中の５％〜９５％ＭｅＣＮを用いたＬＣ−エレクトロスプレイ−質量分光分析法を使用して、分子量及び保持時間を測定した。
【０１７４】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法で、並びに以下の反応スキーム並びに以下に記載の製造及び実施例に示すようにして製造し得る。表１は、化合物を、保持時間／観察されたＭＷ及び／又はＮＭＲデータと共に含む。表１の化合物は、当業者に公知の適切な試薬を使用して表１の最終欄に挙げたような合成法と同様の合成法を使用して得ることができる。
【０１７５】
【化５４】
2009504666.tif 000032
方法Ａ；工程１
ＮａＨ（０．７６ｇ、３１．７０ミリモル）（ペンタンで３回洗浄し、真空下で乾燥した）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した懸濁物に、Ａ１（５．０ｍＬ、２５ミリモル）を加え、次いで４−ベンジルオキシベンジルクロリド（５．７５ｇ、２５ミリモル）とテトラブチルアンモニウムヨージド（０．５００ｇ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を除去し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、Ａ２（１．０ｇ、２．４ミリモル、収率１０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
方法Ａ；工程２
ＮａＨ（０．００９ｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に室温で懸濁した懸濁物に、Ａ２（０．１２ｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液として滴加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、Ａ３１（注：１  Ｂｉｓｈｏｐ，Ｊ．Ｅ．；Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５０７９）（０．０５４ｇ、０．３３ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液として加えた。得られた混合物を１８時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、Ａ４（０．０３９ｇ、０．０９１ミリモル、収率３２％）及びＡ５（０．０４２ｇ、０．９８ミリモル、収率３４％）を得た。Ａ４について：ＭＳ  ｍ／ｅ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。５について：ＭＳ  ｍ／ｅ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
方法Ａ；工程３
Ａ４（０．２４５ｇ、０．５７ミリモル）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．４３７ｍＬ、１．７１ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した溶液に、ＴＦＡ（３滴）を加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を停止させた。反応物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０：９０〜９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出する）で精製して、Ａ６（０．２９ｇ、０．５１ミリモル、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
方法Ａ；工程４
Ａ６（０．０６９ｇ、０．１２ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）とのＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、室温で水素の雰囲気下に５時間攪拌した。反応物をセライトの充填物に通して濾過し、液体を濃縮した。粗製混合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０３６ｇ、０．４３ミリモル）と（ＢＯＣ）２Ｏ（０．０３６ｇ、０．１６ミリモル）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、有機層を除去した。水性相を、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌでほぼ中性ｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮してＡ７（０．０２７ｇ、０．６９ミリモル、２工程を通して収率５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
方法Ａ；工程５
Ａ７（０．０２７ｇ、０．０６９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した溶液に、ＮＭＭ（０．０２３ｍＬ、０．２１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０２８ｇ、０．１５ミリモル）、及びＨＯＡｔ（０．０１８ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、次いでＯ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジルヒドロキシルアミン（０．０４３ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら１６時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物をブラインで洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、Ａ９（０．０３２ｇ、０．０４７ミリモル、収率６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
方法Ａ；工程６
Ａ９（０．０３２ｇ、０．０４７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９３ｇ、０．６７ミリモル）、２−フェニルキノリン−４−イル−メチルクロリドＨＣｌ塩（０．０２１ｇ、０．０７３ミリモル）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．００５ｇ、０．０１３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。この時間で、反応物を、Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、Ａ１１（０．０２０ｇ、０．０２２ミリモル、収率４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：８９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
方法Ａ；工程７
Ａ１１（０．０１６ｇ、０．０１８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に室温で溶解した溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０１２ｍＬ、０．５４ミリモル）を加え、次いでＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応物を１６８時間攪拌し、反応物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（５：９５〜９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出する）で精製して、Ａ１２（０．００６ｇ、０．０１１ミリモル、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
【化５５】
2009504666.tif 000033
方法Ｂ、工程１
Ｂ１（１．２８ｇ、６．８９ミリモル）、化合物Ｂ２（２．０ｇ、６．８９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５０ｇ、１３．８ミリモル）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物Ｂ３（３．１ｇ）を得た。
【０１８３】
方法Ｂ、工程２
化合物Ｂ３（２．５ｇ、８５％、６．２９ミリモル）をＴＨＦ／水（４：１、２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１２．５ミリモル）を加えた。この溶液を３５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に攪拌しながら注いだ。白色固体を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、４５℃で８時間乾燥して化合物Ｂ４（２．０ｇ、８３％）を得た。
【０１８４】
方法Ｂ、工程３
化合物Ｂ４（１．２ｇ、３．１ミリモル）と塩化チオニル（６ｍＬ）との溶液を８０℃に３時間加熱した。室温まで冷却した後に、塩化チオニルを、溶媒受器中で、冷ＮａＯＨ溶液で除去した。残留物を真空下で３日間乾燥して化合物Ｂ５を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８５】
方法Ｂ、工程４
（４−メトキシ−フェニルイミノ）−酢酸エチルエステル（Ｎｉｗａ，Ｙ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００３，１２５（１３），３７２０−３７２１．  ７８ｍｇ、０．４０ミリモル）及びＴＥＡ（０．１６７ｍＬ、１．２０ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に、化合物Ｂ５（１７６ｍｇ、０．４０ミリモル、１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を加えた。得られた溶液を３７℃〜４０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）に供して化合物Ｂ６（７．２ｍｇ、３．１％）を得た。
【０１８６】
方法Ｂ、工程５
化合物Ｂ６（２７ｍｇ、０．０４７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し冷却した溶液に、ＣＡＮ（７７ｍｇ、０．１４ミリモル、０．５ｍＬの水に溶解）を０℃で加え、次いでさらにＣＡＮ（７７ｍｇ、０．１４ミリモル、０．５ｍＬの水に１５分間溶解、さらにＣＡＮ）を加えた。得られた溶液を、０℃でさらに１５分間攪拌し、その後に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５：１：０．１）で単離して化合物Ｂ７（５．０ｍｇ）を得た。
【０１８７】
方法Ｂ、工程６
化合物Ｂ７（５．０ｍｇ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１５ｍｇ）及びＤＢＵ（３６ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、３０分間超音波処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物Ｂ８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製して、化合物８（１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
【化５６】
2009504666.tif 000034
方法Ｃ、工程１
化合物Ｃ１（２．１４ｇ、１７．２３ミリモル）、４−クロロメチル−２−フェニル−キノリンＨＣｌ（５．０ｇ、１７．２３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．８ｇ、３６．２ミリモル）、及び乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空下で一夜乾燥して［４−（２−フェニル−キノリン−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（５．８１ｇ、９９％）を得た。［４−（２−フェニル−キノリン−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（４．０ｇ、１１．７３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後にＰＢｒ３（１．１ｍＬ、１１．７３ミリモル、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を加えた。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。得られた溶液を、冷ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に攪拌しながら注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で４回抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して化合物Ｃ２（４．３ｇ、９１％）を得た。
【０１８９】
方法Ｃ、工程２
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．；Ａｄｌｉｎｇｔｏｎ、Ｒ．Ｍ．；Ｇｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｃ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，４６（１３−１４），４７３３−４８、５００ｍｇ、２．１８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．７ｍＬ、５．４５ミリモル）を０℃で加え、反応物を１５分間攪拌し、その後に溶液を−２０℃に冷却し、化合物Ｃ２（１．０６ｇ、２．６２ミリモル、３ｍＬのＴＨＦに溶解）を加えた。得られた溶液を、徐々に０℃まで加温し、０℃で１時間攪拌した。冷ＨＣｌ溶液（０．４Ｍ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物Ｃ３をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ：  ４０：１：０．１〜２０：１：０．１）で単離して化合物３（７００ｍｇ、５８％）を得た。
【０１９０】
方法Ｃ、工程３
化合物Ｃ３（４１ｍｇ、０．０７４ミリモル）、ＴｒＯＮＨ２（４１ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）、及びＮＭＭ（２０ｍｇ、０．２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で１６時間攪拌した。水を加え、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取シリカゲルＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：  ４０：１）で単離して、化合物Ｃ４（１７ｍｇ）を得た。
【０１９１】
方法Ｃ、工程４
化合物Ｃ４（１７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２滴）及びＴＦＡ（２滴）を室温で加えた。３分後に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物を分取シリカゲルＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）で単離して、化合物Ｃ５（４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
【化５７】
2009504666.tif 000035
方法Ｄ、工程１
化合物Ｄ１（３４ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．０７ｍＬ、０．０７ミリモル）を０℃で加えた。５分後に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ：  １０：１：０．１）で単離して、化合物Ｄ２（１４．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
【化５８】
2009504666.tif 000036
方法Ｅ、工程１
化合物Ｅ１（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３３ミリモル）を−３０℃で加えた。得られた溶液を５分で０℃まで加温し、０℃で１０分間攪拌した。これを−４０℃に再冷却し、シアノギ酸メチル（０．０２６ｍＬ、０．３３ミリモル）を加えた。得られた溶液を、２時間で０℃まで徐々に温めた。０．４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ：  ４０：１：０．１〜２０：１：０．１）で精製して化合物Ｅ２（３５ｍｇ）を得た。
【０１９４】
化合物Ｅ３を、方法Ｃに記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
【化５９】
2009504666.tif 000037
方法Ｆ；工程１
化合物Ｆ２を、方法Ａ、工程１と同様の方法を使用して製造した。
【０１９６】
方法Ｆ；工程２
化合物Ｆ３を、方法Ａ、工程２と同様の方法を使用して製造した。
【０１９７】
方法Ｆ；工程３
化合物Ｆ４を、文献の方法（ＪＡＣＳ，１２３，２００１，１０７７０）を使用して製造した。
【０１９８】
２−フェニルキノリン−４−イル−メタノール（０．３ミリモル）のトルエン溶液に、Ｆ３（０．１５０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７５ミリモル）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ）及び１，１´−ビナフチル−２−イル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物に窒素を流し、次いで１１０℃で一夜加熱した。次いで、反応混合物を室温（ｒ．ｔ）まで冷却し、その後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離してＦ４を得た。
【０１９９】
方法Ｆ；工程４
Ｆ４のＤＣＭ溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２ｅｑ）及びプロトンスポンジ（３ｅｑ）を加えた。反応物を一夜攪拌した後に、ａｑ．炭酸水素カリウムで混合物のｐＨが９になるまで反応停止させた。混合物にＢｏｃ無水物を加え、反応混合物を一夜攪拌し、その後にＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離して、所望の生成物Ｆ５を得た。
【０２００】
方法Ｆ；工程５
化合物Ｆ５を、方法Ａ、工程４、５及び７と同様の方法を使用して得た。
【０２０１】
以下の表において、２０ｎＭよりも小さい（＜２０ｎＭ）Ｋｉ値を有する化合物を、文字“Ａ”で示し；２０から１００ｎＭ未満まで（１０〜＜１００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物を、文字“Ｂ”で示し；１００から１０００ｎＭまでのＫｉ値を有する化合物を、文字“Ｃ”で示し；１０００ｎＭよりも大きい（＞１０００ｎＭ）Ｋｉ値を有する化合物を、文字“Ｄ”で示す。
【０２０２】
【化６０】
2009504666.tif 000038
本発明の幾つかの代表的な化合物の特異ＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）を以下に示す。
【０２０３】
【化６１】
2009504666.tif 000039
当業者には、前記の実施形態に対してその広範な発明概念から逸脱することなく変更を行うことができることが分かるであろう。従って、本発明は、開示された具体的な実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、発明の精神及び範囲内に入る部分変更を保護することを意図することが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月7日(2008.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009504666.tif 000065
〔式中：
Ｍは、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜３個のカルボニル基と、０〜３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含有する４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、該４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｗは、
【化２】
2009504666.tif 000066
共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｎ（Ｚ）−からなる群から選択され；
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、Ｘのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｐ−、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−、
−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｔ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−Ｑ−、−Ｑ−Ｎ（Ｒ３）（Ｚ）−及び−Ｙ−からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｎ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｒ４）（Ｚ）−；−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、及び
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
ｎ１は０〜２であり；
ｎ２は１〜２であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは１〜４であり；
ｔは１〜４であり；
ｖは１〜３であり；
ｘは０〜２であり；
ｙは０〜３であり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化３】
2009504666.tif 000067
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化４】
2009504666.tif 000068
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化５】
2009504666.tif 000069
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化６】
2009504666.tif 000070
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、０〜１個のカルボニル基と、０〜１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４〜５員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであり、該４〜５員ヘテロシクリルは、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１の他に、場合によりＲ２１でさらに置換されていてもよく；
Ｔが、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択され；
Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｗが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−であり；
Ｘがアリールであり、該アリールが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の選択された部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０が、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｕが−Ｙ−（（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
ｎが０〜２であり；
ｎ２が１〜２であり；
ｑが１〜４であり；
ｘが０〜２であり；
Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ１の該ヘテロアリール基が、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０が、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、同一であるか又は異なり且つそれぞれが、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ３が、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び
−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６が、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７が、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０が、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２が、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０が、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化７】
2009504666.tif 000071
であり；
Ｒ２１が、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれが、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１が、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化８】
2009504666.tif 000072
であり；
それぞれのＲ２２が、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２が、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化９】
2009504666.tif 000073
であり；
それぞれのＲ２３が、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４が、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５が、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが−ＯＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＴがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）２Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルを表し、該５員ヘテロシクリルが、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び
−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが、それと結合していることが式（Ｉ）に示される２個の炭素原子と一緒になって、１個のカルボニル基と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子とを含有する４員ヘテロシクリルを表し、該４員ヘテロシクリルが、式（Ｉ）に記載の４個の置換基Ｖ、Ｒ２、Ｔ、及び−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−Ｒ１でのみ置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）：
【化１０】
2009504666.tif 000074
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ１は、Ｏ、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｐのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【化１１】
2009504666.tif 000075
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化１２】
2009504666.tif 000076
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化１３】
2009504666.tif 000077
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化１４】
2009504666.tif 000078
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化１５】
2009504666.tif 000079
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１４】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ３がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがフェニル部分で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロアリールがキノリニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が
【化１６】
2009504666.tif 000080
である、請求項１３又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖが−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３であり、ｎ１が０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌがアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アリールがフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2009504666.tif 000081
〔式中：
Ｌは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３及び−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｔのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールアルキルであり、
Ｑのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択され；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＳＨ、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、
−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、
−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５及び
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＣＨ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｖのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜３個の部分Ｒ２０で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２０は、独立して以下の部分Ｒ２０の群から選択され；
ｎ１は０〜２であり；
ｘは０〜２であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、ハロ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜６個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５の両方を結合している炭素と一緒になって、
【化１８】
2009504666.tif 000082
であり；
それぞれのＲ３は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、アルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ３のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個のアルキル、Ｒ２２で置換されたアルキル、又は部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２２の群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立してＨ、アルキル及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は、独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
それぞれのＲ２０は、独立してアルキル、Ｒ２１で置換されたアルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２２で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２２は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか；
あるいは２個の基Ｒ２０は、両方の基Ｒ２０を結合している炭素と一緒になって、
【化１９】
2009504666.tif 000083
であり；
Ｒ２１は、独立して−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯｘＲ５、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び
−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基のそれぞれは、非置換であるか、あるいは独立して同一であるか又は異なることができる１〜４個の部分Ｒ２３で場合により置換されていてもよく、それぞれの部分Ｒ２３は、独立して以下の部分Ｒ２３の群から選択されるか、
あるいは、２個の基Ｒ２１は、両方の基Ｒ２１を結合している炭素と一緒になって、
【化２０】
2009504666.tif 000084
であり；
それぞれのＲ２２は、独立してハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
−ＯＲ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５及び
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
あるいは、２個の基Ｒ２２は、両方の基Ｒ２２を結合している炭素と一緒になって、
【化２１】
2009504666.tif 000085
であり；
それぞれのＲ２３は、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２４は、独立してＨ及びアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ２５は、独立してＨ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、
−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３及び−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２のそれぞれは、同一であるか又は異なり且つそれぞれは、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、
−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
【化２２】
2009504666.tif 000086
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３１を結合しているＮ、及びＲ３１を結合しているＣと一緒になって、非置換であるか、あるいは独立してヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい５員環を形成する〕
で表される化合物又は該化合物の製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２３】
Ｇ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＴがＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２及びＲ５が共に水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、他方が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがフェニル部分で置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ヘテロアリールがキノリニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が
【化２３】
2009504666.tif 000087
である、請求項２２又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｖが−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、ｎ１が０であり並びにＲ３及びＲ２５の両方がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌがアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アリールがフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
【化２４】
2009504666.tif 000088
からなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３５】
精製された形の請求項１、１３又は２２に記載の化合物。
【請求項３６】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項３７】
さらに、請求項１、１２又は２２に記載の化合物と異なる抗炎症薬を含有する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
炎症性疾患を治療又は予防するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項３９】
被験体のＭＭＰ類、ＴＮＦ−、アグレカナーゼ又はこれらの組み合わせによって媒介される状態又は疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項４０】
被験体の関節リウマチ、変形性関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による固形腫瘍増殖及び腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬からなる群から選択される状態又は疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１、１３又は２２に記載の少なくとも１つの化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項４１】
被験体の発熱、心臓血管疾患、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患及びＨＩＶ感染症からなる群から選択される状態又は疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項４２】
被験体の敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、癌、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、血管新生を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び大腸炎、変形性関節炎及び関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎症、多発性硬化症、放射線損傷、高酸素肺胞損傷、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支炎からなる群から選択される状態又は疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１、１３又は２２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【国際調査報告】
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