(57)【要約】  病理学的な皮膚上の病変部を非観血的に識別する装置及び方法である。この装置及び方法は、様々な皮膚上の母斑、腫瘍、外傷及び癌（すなわち、黒色腫）を発見し、識別する。この装置及び方法は積分的手法及びスペクトル的手法に基づいて、可視光線及び赤外線の光信号を複合解析することで上記皮膚の病変部を検出し、画像化する。このことにより、警告を早期に発するとともに、潜在的に危険な状態を早期に治療することが可能となる。
2009504303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚上の病変部を識別するための非侵襲的方法であって、
前記方法は、
ｄ）前記病変部に起因して生じた前記皮膚からの放出放射エネルギの異常が発生した位置を検知する段階と、
ｅ）可視帯域の第１の信号及び赤外線帯域の第２の信号を定量化するスペクトル解析を実行する段階と、
ｆ）前記位置及び前記スペクトル解析の結果に基づき、前記病変部を識別する段階を備えることを特徴とする患者の皮膚上の病変部を識別するための非侵襲的方法。
【請求項２】
前記病変部を識別する段階が癌前駆体を認識する段階を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌前駆体を認識する段階が近赤外線帯域のエネルギ測定に基づくことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射エネルギが前記皮膚から反射された可視光線を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記放射エネルギが前記皮膚の蛍光により放出された可視光線を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記放射エネルギが前記皮膚から放出された黒体の中赤外線帯域エネルギを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記放射エネルギが広域周波数帯域のエネルギを備え、
前記広域周波数帯域が赤外線周波数と可視周波数の両方を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記放射エネルギが前記皮膚から散乱する前記近赤外線周波数帯域のエネルギを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記放射エネルギが前記皮膚から反射される可視光線と前記皮膚から散乱する黒体の中赤外線帯域エネルギの両方を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記異常の位置を検知する段階が、
（ｉ）前記病変部を有さない前記皮膚から放出される第１のエネルギを定量化する段階と、
（ｉｉ）前記位置から放出される第２のエネルギを測定する段階と、
（ｉｉｉ）前記第１のエネルギと前記第２のエネルギ間の差分値を計算する段階を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ｇ）前記異常の特徴に基づき前記病変部を一般的なカテゴリに分類する段階と
ｈ）前記スペクトル解析を用いて前記一般的なカテゴリで対象を区別する段階をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記スペクトル解析を用いる段階が前記スペクトル解析のための周波数帯域を選択する段階を備え、
前記周波数帯域が前記一般的なカテゴリ内の少なくとも二つの対象を区別するのに最適であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｉ）前記病変部の深度を決定する段階をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記異常の位置を検知する段階と前記病変部の深度を決定する段階が同時に実行されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記病変部の深度を決定する段階が、
（ｉ）前記病変部から放出される赤外線エネルギを測定する段階と、
（ｉｉ）前記測定の結果に基づき深度を演算する段階を備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ｄ）蛍光を測定する段階をさらに備え、
前記病変部を識別する段階が前記蛍光測定の結果にさらに基づくことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の信号が５．５マイクロメータから７．５マイクロメータの範囲内に存する波長を有する赤外線エネルギを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記スペクトル解析を実行する段階が、
（ｉｉｉ）前記位置で放出される第１の周波数帯域内で測られる第１のエネルギを測定する段階と、
（ｉｖ）前記位置で放出される第２の周波数帯域内で測られる第２のエネルギ量を測定する段階と、
（ｖ）前記第１のエネルギと前記第２のエネルギ間の差分値を計算する段階を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の信号が、外部放射エネルギ源の出力と前記病変部との間の相互作用による生成物、前記病変部からの熱流量、前記病変部から反射された光線、及び前記病変部から放出された黒体放射エネルギからなる群から選択される少なくとも１つの放射量であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記病変部を識別する段階が複数のカテゴリに従って前記病変部を分類する段階を備え、
前記カテゴリが良性の母斑、病理学的癌前駆体、及び癌性の病変部であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚の病変部を識別する検出器であって、
ａ）第１の周波数帯域に対して高い感度を示す第１のセンサアセンブリを備え、
前記第１のセンサアセンブリは前記皮膚から放出される第１の放射エネルギ信号内の異常の位置と特徴を決定するよう設定され、
前記異常は前記病変部により引き起こされ、
前記検出器はさらに、
ｂ）第２の周波数帯域に対する感度が高くなるよう設定された第２のセンサアセンブリと、
ｃ）前記位置、前記特徴、及び差分値に基づき前記病変部を識別するよう設定された処理装置を備え、
前記差分値は前記皮膚により放出される前記第２の周波数帯域内の非変質位置の放射エネルギ信号と前記第２のセンサアセンブリにより前記異常位置で測定される第２の放射エネルギ信号との差分値であることを特徴とする皮膚の病変部を識別する検出器。
【請求項２２】
前記第１のセンサアセンブリが電気センサを備え、
前記第２のセンサアセンブリが前記電気センサとバンドパスフィルタを備えることを特徴とする請求項２１に記載の検出器。
【請求項２３】
ｄ）光線を発生させる可視光源をさらに備え、
前記第１のセンサアセンブリが前記皮膚からの前記光線の反射を検出するよう設定されていることを特徴とする請求項２１に記載の検出器。
【請求項２４】
ｅ）前記皮膚の蛍光を誘発するよう設定された紫外線源をさらに備え、
前記第２のセンサが前記蛍光を検出するよう設定されていることを特徴とする請求項２１に記載の検出器。
【請求項２５】
前記処理装置が、人間オペレータ、専用の電気処理装置、及びパーソナルコンピュータからなる群から選択される少なくとも１つの処理装置ユニットであることを特徴とする請求項２１に記載の検出器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病理学的な皮膚の病変部を識別する、非観血的方法及び装置に関する。更に詳細を記載すると、本発明はさまざまな種類の皮膚上の母斑、腫瘍、病変、及び癌（即ち、黒色腫）を非侵襲的に検出し、識別する方法および装置に関する。該方法及び装置は、積分的手法およびスペクトル的手法に基づいて、可視光線および赤外線の光信号を複合解析することで、上記皮膚病変部を検出し、画像化する。このことにより、警告を早期に発するとともに、潜在的に危険な状態を早期に治療することが可能となる。
【背景技術】
【０００２】
一般的に疑わしい病変部について、生体検査が行なわれ、病変部の状態を測定する。生体検査は不利な点を多く有することが明らかになっている。第１に、生体検査は、非侵襲的に組織を除去する必要がある。この生体検査は痛みを伴うとともに、費用がかかる。１回の生体検査では、非常に限定された範囲しか切り取って調べることができない。そして患者は、費用のかかる検査を何度も受けられないということもあり得る。さらに、生検標本は、保存され、研究室に輸送され、専門家が分析を行なう。標本の保存及び輸送には費用がかかるとともに、標本の取り扱いを誤ったり、標本を破壊したり、標本を喪失したりすることも生じ得る。そして、標本の保存及び輸送に起因して、検査結果を得るのに非常に時間がかかる。このように検査結果を得るのに時間がかかるため、さらに、患者を再び医者の元へ呼び戻し、別の検査を行なう必要性が生じる。上述のように、患者には不利な点が増加するとともに、コストがかかり、患者からの連絡が途絶える危険性がある。この場合、病気は治療されないままである。さらに、検査結果を待つ時間が長ければ、患者を非常に不安にさせる。最後に、生体検査は顕微鏡による分析がおこなわれるため、検査は検査者の主観による定性的結果になる。したがって、このような結果は、首尾一貫した検査判断には適さない。
【０００３】
したがって、医学的診断において、特に皮膚癌の場合、安全的、非侵襲的な検出技術が重要となる。癌はゆっくりと進行する病気であるが、定期的な検査を通して癌化する可能性のある病変部を観察することにより防ぐことができる。時間、コスト、不便さの点において制限はあるが、健康な患者は基本的に熱心に定期検査を受ける必要がある。したがって、この検査で、確実に危険な腫瘍を識別するとともに、迅速に低コストでなおかつ安全に、該危険な腫瘍が良性の母斑（黒子）であると判定できなければならない。
【０００４】
よく知られているが、能動的な手法を用いることで、スペクトル解析及び皮膚の異常部を画像化する方法が存在する。これらの方法は、光スペクトルや熱を用いた画像法、そして可視光線、赤外線だけでなく電磁波、音波、磁気波、紫外線、そしてX線を用いた方法が用いられる。[Fear E. C., and M.A. Stuchly, 「Microwave detection of breast tumors: comparison of skin subtraction algorithms」SPIE, vol.4129, 2000pp. 207-217；Gniadecka, M., 「Potential for high-frequency ultrasonography, nuclear magnetic resonance, and Raman spectroscopy for skin studies」,Skin Research and Technology, vol. 3, No, 3, 1997；and Bruch, R., et al, 「Development of X-ray and extreme ultraviolet (EUV) optical devices for diagnostics and instrumentation for various surface applications」, Surface and interface Anal. vol. 27, 1999, pp.236-246を参照すること]
【０００５】
X線技術は1960年代前半から人間の体内の異常部の検出にうまく用いられているが、このX線技術は早期の皮膚癌の検出には適していない。なぜなら、X線の放射は人間の健康に悪影響を及ぼすからであり、短期間に何度も繰り返される集中した再検査（週に１度、月に１度）を必要とする患者の皮膚の異常部を診断するのにはX線をほとんど用いることができない。
【０００６】
現在利用可能な音波的手法は、人間の体内の構造体の検出に有効だが、この手法も癌性の皮膚における異常部を早期に診断するのには有効でない。前癌性皮膚病変は顕微鏡的寸法（およそミリメータ及びマイクロメータの単位）のものが大抵である。これらの前癌性皮膚病変は音波を用いた手法では識別及び検出できない（この方法は、音波の波長（およそセンチメータの単位）よりも大きい構造体にのみ検出可能である。）
【０００７】
マイクロ波による皮膚腫瘍、皮膚母斑、もしくは皮膚癌の検出は、正常皮膚組織および異常皮膚組織の誘電特性の対比に基づき行なわれる。マイクロ波技術は非常に複雑であり、かつマイクロ波を用いて人体に放射を行なう。このことにより、悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、マイクロ波信号は、数mmから数cmの波長を有する。この波長は、直径が1/2mm以下の構造体は識別できない。しかし、この1/2mm以下の大きさの異常部は、初期癌の診断において非常に重要である。（Bruch, R., et al, 「Development of X-ray and extreme ultraviolet (EUV) optical devices for diagnostics and instrumentation for various surface applications」, Surface and Interface Anal. vol. 27, 1999, pp.236-246）
【０００８】
光学的手法によって皮膚異常部の検出、識別及び診断が行なわれる。該光学的手法は、上述した従来の生体検査及びその結果判断における問題点を解消する。光学的手法は、２つの手法に分類できる。１つの手法は、積分的手法と称され赤外線を利用する。この積分的手法は皮膚構造の検出に用いられて、信号の空間分布が測定され、皮膚の特性（色、温度など）の変化についての情報を得る。これにより正常な皮膚と異常領域との間の境界が明らかになる。第２の手法は、スペクトル的手法と称される。このスペクトル的手法で、さまざまな周波数帯域における放射強度が測定される。この放射強度は、一般的に可視帯域から近赤外線（ＮＩＲ）帯域までの反射光に基づき、測定される。スペクトル的手法は、周波数範囲における異常部の特徴に該当する情報に基づいて、特定の異常部を識別するのに有益である。
【０００９】
スペクトル解析及び皮膚病変部を画像化するには多くの方法がある。一般的に、分析には能動的な型を用い、外部の発生源からの放射を利用し、反射光線、吸収光線及び屈折光線を測定する。これらの非侵襲的な方法は、コストを削減し、客観的に定量的な結果をもたらす。さらに、物的な検体採取が必要な場合、スペクトル解析に用いられる検体は、従来の生体検査で要するよりも少量である。このような検体採取は患者の精神的外傷性を非常に小さくする。スペクトル解析を用いることにより、診療所もしくは手術室において即時に診断及び治療を行うことができる。その結果、大幅に治療効率が向上するだけでなく、コストを削減させ、時間がかかることで生じる危険性を少なくし、患者との連絡が途絶える可能性を減少させることができる。従来から幅広く知られている技術、例えば、光学画像法、光スペクトル解析及び熱画像法は、皮膚癌や癌前駆体の検出や識別には十分適合していない。
【００１０】
BC Cancer Research Centreが提案した光学分光法の技術は、非侵襲性による皮膚癌検出に用いられているが、該分光法の技術は、可視波長帯 (400-750 nm)における皮膚の吸収特性と散乱特性、及び自己蛍光スペクトル（autofluorescence spectra）を分析することを含む。皮膚病が原因で生じる化学的及び構造的変化により、特徴的な自己蛍光スペクトル及び拡散した反射スペクトルがもたらされる。このスペクトルの特徴を用いることで、皮膚癌と他の皮膚病が判別可能となる。異なる皮膚病であっても類似した反射スペクトルを有するため、反射スペクトルを用いるだけでは、様々な皮膚状態を判別することはできない。特定の皮膚病に対応する蛍光スペクトルを考慮に入れることにより、類似した反射スペクトルを有する皮膚異常部をほぼ識別することができる。しかしながら、スペクトル的手法は可視周波数帯域にのみ限定されるので、病変部の形状についての重要な情報は提供されない。加えて、病変部によっては、蛍光スペクトルと反射スペクトルの両方を用いたとしても確実に病変部を識別することは難しい。例えば、脂漏性角化症の蛍光強度は、病変部の厚さ及び角質増殖の程度によっては、正常な皮膚よりも高かったり、低かったりすることがある。したがって、確実に病変部を識別し、病変部の進行状態及び患者への危険性を識別するには、病変部についてのさらなる識別情報を入手するのが望ましい。
【００１１】
他の皮膚の病変部を識別する光学的システムとして、メラファインド（MelaFind）があげられる。このメラファインドは、Electro-Optical Sciences Inc. (EOS)により開発され、初期の黒色腫を非観血的に検出するのに用いられる。この動作の原理は、多重スペクトル画像の分析に基づいている。（多重デルマトスコープ画像（multispectral dermoscopic images）はコンピュータによる連続的な解析を行う入力画像として用いられる。）
診断プロセスは下記の段階を含む：
段階１−多重スペクトルを画像化する段階；
段階２−分割する段階（毛を除去し、病変部を分割する）；
段階３−特徴を抽出し、分析する段階
プローブは反射光を用いて、病変部を画像化する。ＮＩＲスペクトルから可視光スペクトルに至る狭帯域のスペクトルのさまざまな波長を用いることにより、１０の画像が獲得され、その結果、病変部の吸収特性と散乱特性についての情報を得る。このことにより、病変部の境界、大きさ、そして形態についての情報が提供される。これらの情報は、裸眼では確認できない。特定の画像プローブは、各スペクトル帯域の照度を検出し、デジタル画像を作成し、画像をコンピュータに送信し、コンピュータが処理を行う。この方法は、完全なスペクトル解析を即時に行う能力を欠いているゆえ、病変部の色と影を確実に識別する能力を欠いている。したがって、この方法はあらゆる種類の良性病変部、前癌病変部、癌性病変部を確実に識別できない。この方法では、病変部の深さについての正確な情報が得られない。
【００１２】
他の光学的方法は、デルムライト（DermLite）(登録商標)として知られる装置に基づく。この方法では、交差分極の非油系エピルミネセンス・ミクロスコピー(epiluminescence microscopy)が用いられ、これにより、皮膚色素性病変部及び基底細胞癌の診断が改善される。デルムライトには皮膚表面からの反射光を削減する交差分極フィルタが組み込まれていて、より深く構造体を可視化することができる。白色発光ダイオード（LEDs）からの光が特別なフィルタによって直線的に偏光され、拡大鏡を通して観察する画像もまた、直線的に二分され、皮膚表面からの反射光を遮断する。この形態は交差分極のELM（エピルミネセンス・ミクロスコピー）と称され、この交差分極のELMは、黒色腫の早期検出を行うために、皮膚色素性病変部を画像化する形態として研究されてきた。この方法により、病変部表面付近のスペクトル画像を十分に可視化することができるが、病変部の深さを判定することはできない。さらに、可視反射分光だけでは、多くの病変部を正常な皮膚か母斑であるのか判別することはできない。例えば、図２で示すように、悪性の前癌性構造体（１ｂ）と良性母斑との違いは、ＮＩＲ領域における吸収が増加することによって、明白となるだけである。
【００１３】
狭帯域の赤外線スペクトルによる方法は皮膚病変部の分析や分類を行い、該方法はラマン分光法を含む。（Barry, B. W., H. G.M. Edwards, and A. C. Williams, 「Fourier transform Raman and infrared vibrational study of human skin: assignment of spectral bands」, Journal of Raman Spectroscopy, vol.23, 1992, pp.641-645; Gniadecka, M., H. C. Wulf, and N. N. Mortensen, 「Diagnosis of basal cell carcinoma by Raman spectroscopy」,Journal of Raman Spectroscopy,, vol.28, 1997; Fendel, S., and Schrader, 「Investigation of skin and skin lesions by NIR-FT-Raman spectroscopy」,Journal of Annal. Of Chemistry, vol.5, 1998; Sterenborg, H. J. C. M., M. Motamedi, F. Sahebkar, etal., 「In vivo optical spectroscopy: new promising techniques for early diagnosis of skin cancer」, Skin Cancer, vol. 8, 1993, pp.57-65）そして、赤外線(IR)の分光学的診断に基づく方法は（フーリエ変換赤外分光,FTIRと称される）光ファイバ技術ととも用いられる（光ファイバのエバネッセント波による方法, FEWと称される）。（Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, et al, 「Diagnostic of cancer by fiber optic evanescent wave FTIR (FEW-FTIR) spectroscopy」,SPIE, vol. 2928, 1996, pp. 154-157; Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, et al, 「Noninvasive diagnostics of human tissue in vivo」,SPIE, vol. 3195, 1997, pp.314-322; Afanasyeva, N., V. Artjushenko, S. Kolyakov, et al., 「Spectral diagnostics of tumore tissues by fiber optic infrared spectroscopy method」, Reports of Academy of Science of USSR, vol. 356, 1997, pp.118-121; Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, and V. Golovkina, 「Diagnostics of cancer tissues by fiber optic evanescent wave Forier transform IR (FEW-FTIR) spectroscopy」, SPIE, vol. 2979, 1997, pp.478-486; Bruch, R., S. Sukuta, N. I. Afanasyeva, et al., 「Fourier transform infrared evanescent wave (FTIR-FEW) spectroscopy of tissues」, SPIE, vol. 2970, 1997, pp.408-415; Brooks, A., R Bruch, N. Afanasyeva, et al., 「Investifation of normal skin tissue using fiberoptical FTIR spectroscopy」,SPIE, vol.3195, 1997, pp.323-333; Afanasyeva, N., S. Kolyakov, , L. N. Butvina, 「Remote skin tissue diagnostics in vivo by fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared spectroscopy」,SPIE, vol. 3257, 1998, pp. 260-266; Brooks, A., N. Afanasyeva, R. Bruch, et al., 「Investigation of human skin surfaces in vivo using fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy」, Surface and Interface Analysis, vol. 27, 1999, pp.221-229; Brooks, A., N. Afanasyeva, R. Bruche, et al., 「FEW-FTIR spectroscopy applications and computer data processing for noninvasive skin tissue diagnostics in vivo」,SPIE vol.3595, 1999, pp. 140-151; Sukuta, S., and R. Bruch, 「Factor analysis of cancer Fourier transform evanescent wave fiber-optical (FTIR-FEW) spectra」, Lasers in Surgery and Medicine, vol. 24, No.5, 1999, pp. 325-329; Afanasyeva, N., L. Welser, R. Bruch, et al., 「Numerous applications of fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy for subsurface structural analysis」, SPIE, vol.3753, 1999, pp.90-101） これらの技術は、3-5μmもしくは10-14μm (中赤外線 (MIR) 光ファイバ分光法)からのスペクトル狭帯域を用いる。（Artjushenko, V., A. Lerman, A. Kryukov, et al., 「MIR fiber spectroscopy for minimal invasive diagnostics」, SPIE, vol. 2631, 1995）これらの狭帯域の赤外線による方法は正常な皮膚と異常組織を識別するのに有効である。しかしながら、これらの方法は、これらの赤外線狭帯域の測定に限られているので、非病的母斑と初期の癌前駆体との微妙な違いを検出することはできない。母斑を皮膚癌であると確実に判別できない。図２において示すように、母斑は可視光スペクトルにおいて特有の最大値を有するが、赤外線を用いた手法を利用するだけでは、母斑は確実に識別されない。
【００１４】
赤外線スペクトログラフィと平行して、熱画像法では光学カメラを用いて、皮膚腫瘍もしくは皮膚の病的異常部位の画像を作成する。この受動的に測定する積分的手法では、正常な組織と病的な組織からの赤外線放出のパターンの違いを検出する。この画像の結果は一般的に４つの主なパラメータに分類される。そのパラメータは、病的な皮膚の異常部と良性の皮膚の部位（例えば腫瘍、黒色腫、外傷、そして母斑）を検出し識別するのに用いられる。パラメータは、a)異常部の形状の非対称性、b)異常部の境界、c)異常部の色、d)異常部の寸法である。熱画像法の主たる制限は、温度カメラが癌病変部のわずかな温度の違いを検出することができない点である。しかも、スペクトルデータがないと、積分的手法を用いるだけでは、良性病変と悪性病変を判別することは不可能である。
【００１５】
SIAscopy companyの提案したハイパースペクトル画像法（HIM）は、スペクトル手法に基づき受動的に測定する方法である。HIMは選択的スペクトル領域、いくつかの狭域の周波数帯域を用いる。HIM法は連続スペクトルを有さないため、病的組織と健康な組織の影や色の特徴についての情報は提供されない。従って、HIMは癌病変部のわずかな違いを検出するのには向かない。さらに、HIMは積分要素を欠くため、病変部の形状、そして特に病変部の深さを測定することはできない。
【００１６】
Astron Clinics (MAC) companyによる方法はスペクトル型に基づいていて、該方法は、皮膚科医の要求に応じて、周波数帯域を選択可能にする。本方法は積分的手法も利用し、皮膚異常部の構造体画像における温度勾配を測定する。異常部の温度が正常な皮膚構造体の温度と近接していると、温度勾配の測定は、非効率的になる。このスペクトル的手法の主たる不利な点として、MACによる方法は、わずかな周波数狭帯域に限定されているため、黒色腫の基本的パラメータである、色及び影の情報を完全に獲得することはできないことが挙げられる。
【００１７】
DIRI画像法は[Melnick B. 「Optical Diagnostics of Skin Cancer」,M. Sc. Thesis, Ben-Gurion Univ. 2004]積分的手法に基づき、赤外線放射のパターン及び分布の測定を行う（赤外線カメラが用いられる）。この方法は、赤外線放射により、母斑あるいは黒色腫のような該当する異常部を有する組織を加熱する必要があり、その後、熱流量と病変部を冷却する間の温度低下率を観察する必要がある。したがって、この方法は完全な受動的方法ではない。この方法において、温度勾配もまた観察される。スペクトル的手法の測定は、全スペクトルの中から周波数帯域の一部のみを選択的に用いて行われる。本方法は、ノイズ及び雑音の影響を受けるため、所望の異常部の解決及び特定はほとんどできない。また、本方法では、深さについての情報が欠如しているとともに、可視帯域の放射のみの測定を行うため、本方法による識別の精度は低い。本方法のもう一つの不利な点は、皮膚を加熱したり、冷却したりする作業が必要であることである。
【００１８】
【非特許文献１】Fear E. C., and M.A. Stuchly, 「Microwave detection of breast tumors: comparison of skin subtraction algorithms」SPIE, vol.4129, 2000pp. 207-217
【非特許文献２】Gniadecka, M., 「Potential for high-frequency ultrasonography, nuclear magnetic resonance, and Raman spectroscopy for skin studies」,Skin Research and Technology, vol. 3, No, 3, 1997
【非特許文献３】Bruch, R., et al, 「Development of X-ray and extreme ultraviolet (EUV) optical devices for diagnostics and instrumentation for various surface applications」, Surface and interface Anal. vol. 27, 1999, pp.236-246
【非特許文献４】Bruch, R., et al, 「Development of X-ray and extreme ultraviolet (EUV) optical devices for diagnostics and instrumentation for various surface applications」, Surface and Interface Anal. vol. 27, 1999, pp.236-246
【非特許文献５】Barry, B. W., H. G.M. Edwards, and A. C. Williams, 「Fourier transform Raman and infrared vibrational study of human skin: assignment of spectral bands」, Journal of Raman Spectroscopy, vol.23, 1992, pp.641-645
【非特許文献６】Gniadecka, M., H. C. Wulf, and N. N. Mortensen, 「Diagnosis of basal cell carcinoma by Raman spectroscopy」,Journal of Raman Spectroscopy,, vol.28, 1997
【非特許文献７】Fendel, S., and Schrader, 「Investigation of skin and skin lesions by NIR-FT-Raman spectroscopy」,Journal of Annal. Of Chemistry, vol.5, 1998
【非特許文献８】Sterenborg, H. J. C. M., M. Motamedi, F. Sahebkar, etal., 「In vivo optical spectroscopy: new promising techniques for early diagnosis of skin cancer」, Skin Cancer, vol. 8, 1993, pp.57-65
【非特許文献９】Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, et al, 「Diagnostic of cancer by fiber optic evanescent wave FTIR (FEW-FTIR) spectroscopy」,SPIE, vol. 2928, 1996, pp. 154-157
【非特許文献１０】Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, et al, 「Noninvasive diagnostics of human tissue in vivo」,SPIE, vol. 3195, 1997, pp.314-322
【非特許文献１１】Afanasyeva, N., V. Artjushenko, S. Kolyakov, et al., 「Spectral diagnostics of tumore tissues by fiber optic infrared spectroscopy method」, Reports of Academy of Science of USSR, vol. 356, 1997, pp.118-121
【非特許文献１２】Afanasyeva, N., S. Kolyakov, V. Letokhov, and V. Golovkina, 「Diagnostics of cancer tissues by fiber optic evanescent wave Forier transform IR (FEW-FTIR) spectroscopy」, SPIE, vol. 2979, 1997, pp.478-486
【非特許文献１３】Bruch, R., S. Sukuta, N. I. Afanasyeva, et al., 「Fourier transform infrared evanescent wave (FTIR-FEW) spectroscopy of tissues」, SPIE, vol. 2970, 1997, pp.408-415
【非特許文献１４】Brooks, A., R Bruch, N. Afanasyeva, et al., 「Investifation of normal skin tissue using fiberoptical FTIR spectroscopy」,SPIE, vol.3195, 1997, pp.323-333
【非特許文献１５】Afanasyeva, N., S. Kolyakov, , L. N. Butvina, 「Remote skin tissue diagnostics in vivo by fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared spectroscopy」,SPIE, vol. 3257, 1998, pp. 260-266
【非特許文献１６】Brooks, A., N. Afanasyeva, R. Bruch, et al., 「Investigation of human skin surfaces in vivo using fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy」, Surface and Interface Analysis, vol. 27, 1999, pp.221-229
【非特許文献１７】Brooks, A., N. Afanasyeva, R. Bruche, et al., 「FEW-FTIR spectroscopy applications and computer data processing for noninvasive skin tissue diagnostics in vivo」,SPIE vol.3595, 1999, pp. 140-151
【非特許文献１８】Sukuta, S., and R. Bruch, 「Factor analysis of cancer Fourier transform evanescent wave fiber-optical (FTIR-FEW) spectra」, Lasers in Surgery and Medicine, vol. 24, No.5, 1999, pp. 325-329
【非特許文献１９】Afanasyeva, N., L. Welser, R. Bruch, et al., 「Numerous applications of fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy for subsurface structural analysis」, SPIE, vol.3753, 1999, pp.90-101
【非特許文献２０】Artjushenko, V., A. Lerman, A. Kryukov, et al., 「MIR fiber spectroscopy for minimal invasive diagnostics」, SPIE, vol. 2631, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、あらゆる種類の病的な皮膚状態と特に早期の癌前駆体を、非観血的に識別する方法が大いに必要であると認識されている。また、この方法を有することに大きい利点がある。本発明は、異なる測定法を用いることで、検出感度を向上させ、皮膚から放出される可視光線及び赤外線の放出強度のわずかな違いを検出する。これにより、本発明は、前述の必要性を満たしている。この改善された検出感度により、皮膚における光吸収及び熱発生の変化を正確に定量化することができる。この皮膚における光吸収及び熱発生は、様々な皮膚病変部の形態、及び様々な癌増殖の段階において特有のものである。それゆえ、本発明は非常に精度が高い方法を開示する。該方法は、正常な皮膚細胞と病的異常を有する細胞を判別する方法である。例えば、以下の実施形態において記載するが、本発明では、積分的手法及びスペクトル的手法の皮膚解析において、正常な皮膚細胞と病的異常を有する細胞間の異なる測定結果の差分が用いられる。積分的手法を用いる際、幅広い周波数帯域での空間的分布の差分を考慮に入れ、病変部を検出し、病変部の位置、大きさ、形状を見極める。周波数依存の対比を考慮に入れ、周波数の大きさ及び特徴を用いて、血管作用と代謝活動が見極められる。この血管作用と代謝活動は、正常な皮膚と病的異常を有する皮膚では異なる。積分的手法及びスペクトル的手法の両方をともに合わせて用いることにより、さまざまな皮膚異常を正確に診断し、癌性の状態及び前癌性の状態を前もって警告することを促進する。提案された発明は、非観血的な方法であるため、研究者はいかなる皮膚異常に対しても、非破壊的な検査を行うことができる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は病理学的な皮膚上の病変部を識別するための非観血的方法及び装置である。より具体的には、本発明は様々な皮膚の母斑、腫瘍、損傷及び癌（すなわち、黒色腫）を非侵襲的に検出し識別するための方法及び装置に関する。該方法及び装置は積分的手法及びスペクトル的手法に基づいて、可視光線および赤外線の光信号を複合解析することで、上記皮膚病変部を検出し、画像化する。このことにより、警告を早期に発するとともに、潜在的に危険な状態を早期に治療することが可能となる。
【００２１】
本発明の内容によると、患者の皮膚上の病変部を非侵襲的に識別する方法が提供される。この方法は放射エネルギを測定する段階を備え、皮膚から放出される放射エネルギの異常部位を発見する。異常は病変部により引き起こされる。その後、スペクトル解析が行われ、可視領域の第１の信号及び赤外線領域の第２の信号の量が測定される。病変部は測定された位置とスペクトル解析の結果に基づいて識別される。
【００２２】
本発明の内容によると、皮膚内の病変部を識別する検出器も提供される。検出器は第１の周波数帯域に対して高い感度を示す第１センサアセンブリを備える。この第１センサアセンブリは皮膚から放出される第１の放射信号内の異常の位置と特徴を決定するよう設定されている。この異常は病変部により引き起こされる。検出器は第２の周波数帯域に対する感度が高く設定された第２センサアセンブリも備えている。この検出器はさらに測定位置、測定特徴、及び差分値に基づき病変部を識別するよう設定された処理装置を備えている。この差分値は、皮膚により放出される第２の周波数帯域での非変質位置の放射信号と第２のセンサアセンブリにより異常位置で測定される第２の放射エネルギ信号との差分値である。
【００２３】
以下に記載される本発明の好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部を識別する段階は癌前駆体を識別する段階も備える。
【００２４】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、癌前駆体は近赤外線帯域内でのエネルギ測定に基づいて識別される。
【００２５】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは皮膚から反射した可視光線を備える。
【００２６】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは皮膚の蛍光により放出された可視光線を備える。
【００２７】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは皮膚から放出された黒体の中赤外線帯域エネルギを備える。
【００２８】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは赤外線周波数と可視周波数の両方を含む広域周波数帯域のエネルギを備える。
【００２９】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは皮膚から散乱する近赤外線周波数帯域のエネルギを備える。
【００３０】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、測定された放射エネルギは皮膚から反射される可視光線と皮膚から放出される黒体の中赤外線帯域エネルギの両方を備える。
【００３１】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部を検知する段階は病変部を有さない皮膚から放出される第１のエネルギの量を測る段階、及び、病変部が検出される位置から放出される第２のエネルギを測定する段階を備える。その後、第１のエネルギと第２のエネルギ間の差分値が計算される。
【００３２】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、この方法は測定された放射エネルギの異常の特徴に基づき、病変部を一般的なカテゴリに分類する段階をさらに備える。病変部を一般的なカテゴリへ分類した後、スペクトル解析を用いて一般的なカテゴリ内で対象を区別する。
【００３３】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、スペクトル解析を用いる段階はスペクトル解析のための周波数帯域を選択する段階を備える。選択された周波数帯域は一般的なカテゴリ内の少なくとも二つの対象を区別するのに最適である。
【００３４】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、この方法は病変部の深度を決定するための段階をさらに備える。
【００３５】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部を検知する段階及び病変部の深度を決定する段階は同時に実行される。
【００３６】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部の深度を決定する段階は、病変部により放出される赤外線エネルギを測定する段階、及び赤外線エネルギ測定の結果に基づき病変部の深度を演算する段階を備える。
【００３７】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部を識別する方法は蛍光を測定する段階をさらに備え、病変部の識別は蛍光の測定結果にさらに基づく。
【００３８】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、スペクトル解析の第２の信号は、５．５マイクロメータから７．５マイクロメータの波長を有する赤外線エネルギを備える。
【００３９】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、スペクトル解析を行う段階は、異常部位から放出される第１の周波数帯域で測られる第１エネルギを測定する段階、異常部位から放出される第２の周波数帯域で測られる第２のエネルギ量を測定する段階及び、第１エネルギと第２エネルギ間の差分値を計算する段階を備える。
【００４０】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、スペクトル解析内の第２信号は外部放射エネルギ源の出力と病変部との間の相互作用による生成物、病変部からの熱流量、病変部から反射された光線、あるいは病変部から放出された黒体放射エネルギを備える。
【００４１】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、病変部を識別する段階は病変部を多くのカテゴリのなかの一つに分類する段階を備える。可能性のあるカテゴリには、良性の母斑、病的な癌前駆体及び、癌性の病変部が含まれる。
【００４２】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、癌性の病変部に用いる検出器の第１センサアセンブリは電気センサを備え、第２のセンサアセンブリは同じ電気センサ及びバンドパスフィルタを備える。
【００４３】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、癌性の病変部に用いる検出器は光線を作る可視光源も備え、第１のセンサアセンブリは皮膚からの光線の反射を検出するように設定されている。
【００４４】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、癌性の病変部に用いる検出器は皮膚の蛍光を誘発するよう設定された紫外線源をさらに備え、第２のセンサアセンブリは蛍光を検出するために設定される。
【００４５】
記載されている好適な実施例のさらなる特徴によると、処理装置は人間オペレータ、電子処理装置あるいはパーソナルコンピュータを備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明は添付する図面を参照し、一例としてのみここに記載する。
本発明によると、病理学的な皮膚の病変部を識別する非観血的な方法及び装置の原理と操作は、図面及び以下の記載を参照することで、より一層理解される。
【００４７】
本発明によると、図１は皮膚癌を初期に検出するための方法を例示している。皮膚のプローブ（１２ａ）は束状の光ファイバを有している。この束状の光ファイバは断面図（１８ａ）に見られるように６つの照射ファイバ（１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ及び１４ｆ）及び１つのピックアップ・ファイバ（pick up fiber）（１６ａ）を備えている。プローブ（１２ａ）は患者の皮膚（２０ａ）に通される。照射ファイバ（１４ａから１４ｆ）は光源（２２ａ）に接続されている。この光源（２２ａ）はHe-Cd レーザ及びＱＴＨランプを有している。ピックアップ・ファイバ（１６ａ）は調整フィルタ（２４）を介して分光計のカード（２６）と接続している。分光計のカード（２６）はパーソナルコンピュータ（２８ａ）内にある。パーソナルコンピュータ（２８ａ）には結果（例えばスペクトログラム（３２））を表示するためのモニタ（３０ａ）が備え付けられている。
【００４８】
可視周波数帯域における広帯域の積分的測定は、皮膚（２０ａ）からの可視光線帯域における反射エネルギの異常部位を特定するために用いられる。この異常は病変部の兆候であると考えられる。広帯域の測定を行うためにフィルタ（２４）が設定され、広帯域の光線がピックアップ・ファイバ（１６ａ）を通過する。図１の実施例において、積分的測定は３００ｎｍから９００ｎｍ間の波長で行われる（すなわち、可視及びＮＩＲスペクトル帯域において）。光源（２２ａ）のＱＴＨランプが作動し、可視及びＮＩＲスペクトル帯域の光線を発生させる。光線は照射ファイバ（１４ａから１４ｆ）を通過し、皮膚（２０ａ）上で光を放つ。この光線は皮膚（２０ａ）の表面に反射し、ピックアップ・ケーブル（１６ａ）に沿ってフィルタ（２４）を通り分光計カード（２６）に伝達される。分光計カード（２６）はこの信号をデジタル化し、結果を処理用パーソナルコンピュータ（２８ａ）に伝える。まず測定は正常な皮膚から反射された光の強度を用いて、結果は通常の皮膚構造Ｒ'からの相対的なエネルギの流れを示す。次に皮膚の所望領域をスキャンにかけ、異常を発見する。スキャンされたＲ''の点で生じる放射エネルギの流量測定はパーソナルコンピュータ（２８ａ）によって処理され、正常な皮膚とは異なる測定結果として出力する。図１の実施例において、この異なる測定結果である、差分値Ｃは、公式Ｃ＝（Ｒ'―Ｒ''）／（Ｒ'＋Ｒ''）に従って計算される。異常領域（差分の絶対値が大きい場合）はスペクトル領域内の更なる調査のために特定される。その結果、異常の正確な状態、つまり異常が良性の構造なのか、観察を要する癌前駆体なのか、あるいは治療を要する病変なのかが識別される。
【００４９】
図１の実施例において、４つの別々の測定方法が用いられる。まず、蛍光により可視光信号の測定は以下のようになされる。即ち、バンドパスフィルタを用いフィルタ（２４）を設定することにより、可視光線の第１狭帯域Δλｉがピックアップ・ファイバ（１６ａ）を通過可能にすること、及び光源（２２ａ）のHe-Cdレーザを作動させ紫外光線を発生させることである。紫外光線は照射ファイバ（１4ａから１４ｆ）を通過し皮膚（２０ａ）で光を放つ。この紫外光線は皮膚（２０ａ）の表面の蛍光を誘発し、可視帯域光線を発生させる。この可視帯域光線はピックアップ・ケーブル（１６ａ）に沿ってフィルタ（２４）を通過し、分光計カード（２６）に伝達される。分光計カード（２６）は信号をデジタル化し、処理用のパーソナルコンピュータ（２８ａ）に結果を伝える。パーソナルコンピュータ（２８ａ）はそれにより第１の狭帯域内の蛍光を測定する。その後オペレータがフィルタ（２４）を調節し、第２の可視狭帯域Δλ２内の光を通す。パーソナルコンピュータ（２８ａ）は第２の可視帯域内の蛍光を測定する。続けてユーザが繰り返しフィルタ（２４）を交換し、信号が蛍光スペクトルを発生させている帯群であるかどうかを判定する。
【００５０】
図１の実施例において、各帯域Δλｉでスペクトル強度Ｒは正常な皮膚Ｒ'（Δλｉ）のために数値化され、異常部位でスペクトル強度Ｒ''（Δλｉ）が測定される。各スペクトル帯域Δλｉで放出された放射エネルギ（dR/dλ；Ｒが選択されたスペクトル帯内での放射エネルギの総流量を示し、λが波長を示す）のスペクトル強度のうち、差分値Ｃはパーソナルコンピュータ（２８ａ）により以下のように計算される。
【００５１】
【数１】
2009504303.tif 000003
【００５２】
蛍光スペクトルを測定した後、オペレータは可視光線の反射に従い、He-Cdレーザのスイッチを切り、光源（２２ａ）のＱＴＨランプを作動させることにより第２の信号を測定する。ＱＴＨランプは可視光線を発生させる。可視光線は照射ファイバ（１４ａから１４ｆ）を通過する。可視光線は皮膚（２０ａ）の表面で光を放ち、ピックアップ・ファイバ（１６ａ）の後方へ反射する。オペレータは続いてフィルタ（２４）を調節してパーソナルコンピュータ（２８ａ）を用いて測定を行い、モニタ（３０ａ）上に反射された可視スペクトルのスペクトログラムを映し出す（図２参照）。
【００５３】
反射した可視あるいはＮＩＲスペクトルを測定後、オペレータは光源（２２ａ）の電源を切り、フィルタ（１６ａ）を調節して中赤外線（ＭＩＲ）領域の光線を通す。上記のようにオペレータは帯域を変え、受動的に検知する第３の信号を測定する。この第３の信号は皮膚（２０ａ）からの中赤外線、すなわちＭＩＲ帯域スペクトルである（図４参照）。この皮膚（２０ａ）はＭＩＲ帯域スペクトル領域で放射されるＴ０度≒３６．６度の黒体として扱われる。上記のように、フィルタ（２４）の周波数依存性を変化させることにより、プローブ（１２ａ）のセンサアセンブリ及び分光計カード（２６）は異なる周波数帯域においてエネルギを測定するために用いられる。
【００５４】
プローブ（１２ａ）は積分モードにおいて広帯域のＭＩＲ（Δλ＝４―１２μｍ）内で異常領域をスキャンするためにも用いられる。これにより、断層撮影技術を用いて皮膚の表面及び深部の双方で異常領域の輪郭を描く。異常部位の深さはその領域に関してもっとも重要なパラメータである。というのは、ある特定の致命的な深さがあり、その深さを超えると黒色腫は危険な型へと変わってしまうからである。特に、血管が皮膚の表面下２、３ミリのところを流れ、深さ７ミリに達する病変部は転移する可能性が大きく、浅い位置にある病変部よりも著しく危険である。可視光線は皮膚を貫通しないため、可視（蛍光あるいは反射）画像を用いて病変部の深さを決定するのは難しい。
【００５５】
また、能動的モードのプローブ（１２ａ）を用いて散乱するＮＩＲを測定することにより、病変部の深さが決定される。上述のような実施例においては、光源（２２ａ）は狭帯域におよそ９００ｎｍの波長のＮＩＲ光線を発生させる。このようなＮＩＲ光線は通常の皮膚を貫通するが血液により分散される。同様にフィルタ（２４）を調節して、ＮＩＲ光線にピックアップ・ファイバ（１６ａ）を通過させることも可能である。このようにしてプローブ（１２ａ）は皮膚表面付近で血液密度が増えた場所（黒色腫が進行している典型的な信号）を検出する。
【００５６】
以下の実験は本発明を証明するために行われたものである。１）可視周波数帯域において： [Melnik B. ”Optical Diagnosis of Skin Cancer” M. Sc. Thesis, Ben-Gurion Univ. 2004] で、可視光学分光法を用いて黒色腫及び母斑を検出し識別するための実験が行われたことが記載されている。およそ１００匹のマウスを、病変部に黒色腫が注射された初期段階から調査して、癌が進行し癌化の最終段階に至るまでについて動力学的に分析した。平行して、様々な母斑を持つ８０人の患者を上記の受動的に測定する方法を用いて観察した。様々な母斑に対して６０以上のスペクトログラムが得られた。それらすべてのスペクトログラムによると、正常な母斑は正常な病変部と比較して最大で５００ｎｍの差分を示した。図２ａ、図２ｂ及び図２ｃは、母斑から黒色腫へと進化する３段階において、正規化スペクトルの特徴を示しており、これはマウスから採取した母斑による可視光放射の吸収度の差分を示している。図２ａの正常な母斑のスペクトログラムは５００ｎｍで最大反射率（１０２ａ）を明瞭に示している。母斑の中には悪性が強すぎるため、数週間後に黒色腫へと変化するものもあった。上述のような黒色腫は平坦なスペクトル分布を取る（図２ｃ）。図２ｂの悪性の前癌母斑のスペクトログラムは正常な母斑と同様に５００ｎｍで最高点（１０２ｂ）を迎えるが、正常な母斑と比較するとＮＩＲ帯域（９００ｎｍ）で高い反射率（１０４ｂ）が認められる。正常な母斑はＮＩＲ帯域（１０４ａ）で著しく低い反射率を有する。進行した黒色腫は図２ｃに示されるように平坦な可視反射スペクトログラム（１０６）になる。
【００５７】
図３ａ及び図３ｂは、正常な皮膚（２０２ａ及びｂ）、脂漏性角化症（２０４ａ及びｂ）の典型的な自己蛍光（図３ａ）及び拡散反射スペクトル（図３ｂ）の実施例を示している。図３ｃと図３ｄは、正常な皮膚（２０２ｃ及びｄ）、脂漏性角化症（２０６ａ及びｂ）の典型的な自己蛍光（図３ｃ）及び拡散反射スペクトル（図３ｄ）の実施例を示している。反射スペクトル（２０２ｂ、２０２ｄ、２０４ｂ、２０６ｂ）のみを用いる場合、あるいは白色光の照射の下で目視検査を行う場合、脂漏性角化症（２０４ｂ）と複合母斑（２０６ｂ）を区別するのは困難である。しかしながら、特定の皮膚病に対応する蛍光スペクトルも考慮すれば、正常な皮膚よりも高い蛍光強度を有する脂漏性角化症（２０４ａ）と正常な皮膚よりも極めて低い蛍光強度を有する複合母斑（２０６ａ）とを区別することは可能である。それにもかかわらず、病変部の厚さや過角化症の度合いによっては、脂漏性角化症が周囲の正常な皮膚よりも低い蛍光強度を有する場合もありえる。
【００５８】
上記のように、可視光反射は多くの病変部（たとえば、複合母斑および脂漏性角化症）を識別するには十分ではない。可視蛍光を解析すれば、前述の病変部（たとえば、正常の皮膚より高い蛍光強度を有する脂漏性角化症）のいくつかを識別することができる。しかしながら、さらなる情報が必要な場合もある（たとえば、正常な皮膚よりも低い蛍光強度を有する複合母斑及び脂漏性角化症）。なかには、可視スペクトルだけを用いたのでは黒色腫と良性母斑とを区別するのが困難な場合もある。図１の実施例においては、上記のような困難さはＩＲスペクトログラフィを用いて解消される。
【００５９】
本発明の代替可能な実施例において、すべてのスペクトル測定が積分型放射スキャンの異常部位ごとに行われるわけではない。むしろ、積分スキャンの特徴に応じて、異常が一般的なカテゴリに分類されると、スペクトル走査法が用いられ、一般的なカテゴリ内の特定の病変部を区別する。たとえば、もし病変部がＮＩＲ帯域の初期の積分スキャンで反射率の増加（１０４ｂ）を示す場合、病変部は黒色腫か（図２ｃ）、前癌性の複合母斑か（図２ｂ）、あるいは良性の脂漏性角化症（２０４ｂ）のいずれかに分類される。上述の病変部を区別するために、まず可視蛍光スキャンが５００ｎｍの波長で行われる。この波長はスペクトログラム（２０４ａ）とスペクトログラム（２０６ａ）を比較すると明らかなように、複合母斑と脂漏性角化症を区別する最適な波長である。蛍光が正常な皮膚（２０４ａ）に応じて強まると、病変部は脂漏性角化症と認識される。蛍光が強まらなければ、すべての可視反射スペクトルを測定する。もし、５００ｎｍで最大反射率を取れば、病変部は前癌性の母斑（図２ｂ）として認識される。もし可視反射スペクトルが受動的に検知されたＭＩＲを有していれば、積分スキャンが行われる。もし熱流量が皮膚の表面付近で上昇すれば、病変部は潜在的に浅い黒色腫として認識される。もし熱流量が深部でも増えれば、病変部は潜在的に深い黒色腫である。
【００６０】
図４は２種類の黒色腫が有する３つの受動的に検知された赤外線の差分スペクトログラムを示している。すなわち女性の黒色腫（３０１）、理論的に計算された男性の黒色腫（３０２）、及び測定された黒色腫（３０４）の受動的に測定されたＩＲスペクトログラムである。測定パラメータが対照的であるので、正常な皮膚に対するスペクトログラムは横線で０の値をとる。同様に良性母斑は正常な皮膚と同じく熱流量を有するので、０という平行差分である。黒色腫はＭＩＲ帯域内の５μｍから７μｍで明らかな頂点に達することにより識別されることがわかる。実際には、黒色腫及び関連して増加した血液の循環によりおよそ０．１Ｋの局部温度の上昇が引き起こされる。この温度上昇により皮膚からの黒体放射が少しだけ増加する。この小規模な黒体放射の増加は熱画像やＦＬＩＲ（forward looking infrared）カメラでは不鮮明なこともある。それにもかかわらず、召電検出器を用いるか、（例えば、図１及び図４の実施例の検出器はORIEL Instrument Inc, USA を用いた。（測定技術の詳細については以下を参照。in Brooks, A,. N. Afanasyeva, R. Bruch, et al., ”Investigation of human skin surfaces in vivo using fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy”, Surface and Interface Analysis, vol. 27, 1999, pp. 221-229; Brooks, A., N. Afanasyeva, R. Bruch. Et al., ”FEW-FTIR spectroscopy applications and computer data processing for noninvasive skin tissue diagnostics in vivo”, SPIE, vol. 3595, 1999, pp. 140-151; Sukuta, S., and R. Bruch, ”Factor analysis of cancer Fourier transform evanescent wave fiber-optical (FTIR-FEW) spectra”, Lasers in Surgery and Medicine, vol.. 24, No. 5, 1999, pp. 325-329; and Afanasyeva, N., L., Wesler, R. Bruch, et al., ”Numerous applications of fiber optic evanescent wave Fourier transform infrared (FEW-FTIR) spectroscopy for subsurface structural analysis”, SPIE, vol. 3753, 1999, pp. 90-101] ）、及びＩＲ放射強度の異なる結果（例えば、図１及び図４の実施例においては、異なったパラメータ差分）を用いて信号を処理すると、この少量の増加は皮膚表面下数センチの深さ程度の病変部でさえも容易に検出される。図１の実施例においては、ＩＲスペクトルは回折フィルタを用いて（上記の可視帯域スペクトルの測定法）一連の狭帯域のＩＲ測定法により測られる。代替可能な実施例においては（図６及び図７参照）、同時測定は様々な狭帯域信号を用いるか（多重検出器及び多重屈折回折格子フィルタを用いる）、あるいはひとつの測定法が使用され、かつパーソナルコンピュータ（２８ｂ）がスペクトルを演算する。この演算にはインターフェログラムからのＦＴＩＲにおけるフーリエ変換かあるいは他の機知の測定技術が用いられる。
【００６１】
図５は本発明に従って皮膚の病変部を識別する方法のフローチャートである。診断検査は患者の皮膚の積分スキャンを行うことで始まる（４０２）。患者の皮膚は潜在的な病変部の場所を特定するために検査される。特に、図５の実施例においては、積分スキャンは受動的に検知された（黒体）ＭＩＲ放射エネルギの広帯域（２μｍ−１０μｍ）の総合強度において対照的である。放出された黒体のＭＩＲ放射エネルギにおける異常部位は認知される。同様に医者は皮膚の疑わしい可視病変部（反射可視光線の異常）も視覚的に認知する。識別不能の異常があった場合は、特定の異常部位がスペクトル・モードでスキャンされる。まず皮膚に紫外線を照射し、可視帯域の蛍光スペクトルを測定する（４０８）。その後、皮膚に白色光を照射し、可視反射スペクトルが測定される（４１０）（これは前述のＮＩＲ領域での測定法も含む広域スペクトルである）。その後、光源が切られ、受動的に検知される黒体放射のＭＩＲスペクトルが測定される（４１２）。最終的に、病変部の範囲は黒体放射を受動的に検知するＩＲ領域での断層撮影法を用いてスキャンされる。病変部範囲のスキャンにより皮膚表面及び深部での病変部の形状が決定される（４１４）。この病変部は上記のスペクトル・モードによるスキャンの結果及び、積分スキャン及び断層スキャンによって決定された位置に基づいている。結果を解析することにより（４１６）、病変部は以下のように識別される。（１）可視反射スペクトログラムが平坦で、病変部が正常の皮膚よりも高い熱流束（受動的に測定されたＭＩＲ）を有しており、断層撮影法の結果、増加したＭＩＲ流束が皮膚表面から５ｍｍ以上の深さで識別可能であると示された場合、患者は危険な黒色腫と診断され、緊急手術を受ける。（２）可視反射スペクトログラムが平坦で、高いＭＩＲ流束があるものの、断層撮影法により病変部の深さが５ｍｍ以下であると示された場合、患者は危険の少ない黒色腫と診断され、液体窒素で病変部を焼灼されて、入念な生体検査及び皮膚結節の検査を受ける。（３）可視スペクトルが平坦にならず、ＮＩＲ領域（９００ｎｍ）で反射率が増加し、皮膚表面から５ｍｍ以上の深さで熱流束が増加する場合、病変部は危険な癌前駆体と診断され、外科的切除を受ける。（４）可視スペクトログラムが平坦にならず、皮膚表面下５ｍｍ以下の深さで熱流束が増加せずに９００ｎｍで反射率が増加する場合、病変部はさほど危険の少ない潜在的癌前駆体と診断され、患者は綿密に観察される。（５）可視スペクトログラムが右上がり斜線を描き、ＮＩＲ線反射率の上昇はないものの、正常な皮膚を上回る蛍光の増加があり、熱流束が増加しない場合、病変部は良性の脂漏性角化症と診断される。（６）可視スペクトログラムが右上がり斜線を描き、ＮＩＲ反射率の上昇はないものの、正常の皮膚以上に蛍光が減少し、かつ熱流束も増加しない場合、病変部は良性の複合母斑の疑いがあると診断され、患者は病理的な変化が起こりうるため観察下に置かれる。識別不能な異常がある場合（４０６）、分光学的段階（４０８−４１２）、断層撮影法段階（４１４）、及び解析段階（４１６）が各異常領域で繰り返される。異常がなくなると、診断検査は終了する（４１８）。
【００６２】
図６は本発明の第２の実施例を説明する。図６の実施例において、患者の皮膚（２０ｂ）はプローブ（１２ｂ）を用いて検査される。プローブ（１２ｂ）は照射ファイバ（１４ｇ）を光源（２２ｂ）に接続させる。このプローブ１２ｂは分光計（５０２）に接続されたピックアップ・ファイバ（１６ｂ）も備えている。分光計（５０２）は検出システム（５０４）を用いて、可視帯域、ＮＩＲ帯域及びＭＩＲ帯域で複合帯の放射エネルギを同時に測定する。このシステム（５０４）は各検出器が異なる周波数帯域を測定する複合検出器の配列であってもよい。あるいは、検出システム（５０４）は干渉スペクトルを発生させる干渉計であってもよい。干渉スペクトルは処理装置によって読み取られる。処理装置はフーリエ変換解析を用いるパーソナルコンピュータ（２８ｂ）である。いかなる状況下でも検出システム（５０４）の測定結果は界面エレクトロニクスを介してパーソナルコンピュータ（２８ｂ）へと送られる。パーソナルコンピュータ（２８ｂ）はモニタ（３０ｂ）上に結果をスペクトログラムとして表示する。パーソナルコンピュータ（２８ｂ）は第１制御ケーブル（５０６ａ）にも接続されている。第１制御ケーブル（５０６ａ）は、可視蛍光及び可視反射をそれぞれ測定するために紫外線領域あるいは可視領域のどちらかを照射する光源（２２ｂ）を制御する（測定された信号は同じ帯域にあるので、可視反射及び可視蛍光は同時に測定することができない）。また、パーソナルコンピュータ（２８ｂ）は同様に検出システム（５０４）を制御する第２制御ケーブル（５０６ｂ）にも接続されている。代替可能な実施例においては、すべての要素（プローブ１２ｂを除く）は小さな携帯用ボックス内に収められる（処理装置は単体のパーソナルコンピュータ（２８ｂ）よりも専用処理装置として適切である）。
【００６３】
本発明によれば、図７はスキャンアセンブリ（６００）の第３の実施例を示している。特にスキャンアセンブリ（６００）は可視センサアセンブリ（６０２）を備えている。可視センサアセンブリ（６０２）は、断層図１８ｂに見られるように５つの光ファイバ、４つの照射ファイバ（１４ｈから１４ｋ）及び、ピックアップ・ファイバ（１６ｃ）の束状構造である。可視光はほとんど皮膚を貫通しないため、可視センサアセンブリ（６０２）はレンズ（６１０）を用いて皮膚表面（２０ｃ）上でポイント（６１２）に焦点を合わせる。スキャンアセンブリ（６００）は二つの受動型ＭＩＲセンサアセンブリ（６０４ａ及び６０４ｂ）を備える。この二つの受動型ＭＩＲセンサアセンブリ（６０４ａ及び６０４ｂ）は、レンズ（６１０ａ及び６１０ｂ）を用いてそれぞれ対角からポイント（６１２）の７ミリ下にあるポイントに焦点を合わせる。上記のようにスキャンアセンブリはスキャン方向（６０６）に沿って動くと、可視センサアセンブリ（６０２）はその線に沿って皮膚表面の変色（あるいは蛍光）を検出する。同時にＭＩＲセンサアセンブリ（６０４ａ及び６０４ｂ）は同じ線に沿って二つの方向からの黒体のＭＩＲ放射を測定し、病変部（６１４）の深さを測る。上記のように病変部の位置は発見される。この発見は以下の両方に基づいている。すなわち、皮膚（２０ｃ）表面の反射及び蛍光により皮膚から放出される可視光線信号と、皮膚（２０ｃ）表面上及び表面下からＭＩＲ帯域の黒体放射として放出される受動的に測定された赤外線エネルギ信号である。さらに、さまざまなセンサの焦点が異なるゆえに、皮膚（２０ｃ）表面上の病変部位、及び皮膚（２０ｃ）表面下の病変部の深さは同時に決定される。
【００６４】
上記の詳細な説明は例として機能することのみを意図したものであり、他の多くの実施例は本発明の意図及び範囲内で実行できるものとすることが望ましい。
【００６５】
各個別の公報、特許、及び特許出願は、具体的及び個々に参考文献によってある程度ここに取り込まれたが、本明細中に記載されているすべての出願、特許、特許出願は、明細書を参照することにより全体としてここで取り入れられるものとする。さらに、本出願のいかなる参考文献の引用及び検証は、上記参考文献が従来技術として本発明に適用可能であるという了解として解釈されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明に係る癌性の病変部を識別するための装置の第１実施例である。
【図２】母斑及び良性から黒色腫までの様々な段階から反射された光線の可視領域スペクトログラムである。
【図３ａ】脂漏性角化症及び正常な皮膚からの可視帯域の蛍光スペクトルを示すスペクトログラムである。
【図３ｂ】脂漏性角化症及び正常な皮膚からの可視帯域の反射スペクトルを示すスペクトログラムである。
【図３ｃ】複合母斑及び正常な皮膚からの可視帯域の蛍光スペクトルを示すスペクトログラムである。
【図３ｄ】複合母斑及び正常な皮膚からの可視帯域の反射スペクトルを示すスペクトログラムである。
【図４】黒色腫のＩＲ差分スペクトログラムであって、
【図５】本発明に係る癌性の病変部を識別する方法を説明するフローチャートである。
【図６】本発明に係る癌性の病変部を識別する装置の第２実施例である。
【図７】本発明に係る癌性の病変部を識別するスキャンの第３実施例である。
【図１】
2009504303.tif 000004
【図２ａ】
2009504303.tif 000005
【図２ｂ】
2009504303.tif 000006
【図２ｃ】
2009504303.tif 000007
【図３ａ】
2009504303.tif 000008
【図３ｂ】
2009504303.tif 000009
【図３ｃ】
2009504303.tif 000010
【図３ｄ】
2009504303.tif 000011
【図４】
2009504303.tif 000012
【図５】
2009504303.tif 000013
【図６】
2009504303.tif 000014
【図７】
2009504303.tif 000015