(57)【要約】  下記一般式（Ｉ）で示される化合物：2009504648.tif 000024［式（Ｉ）中、Ｒ０、Ｒ１は、明細書中に記載された意味を表す。］はシグマ受容体に対するアフィニティーを有し、中枢神経系疾患の治療に有用である。
2009504648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2009504648.tif 000022
［式（Ｉ）中、
Ｒ０は、フェニル基又は４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒ１は、
（ｉ）つぎの式：
Ｒ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−
で表される基（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するフェニル基を表す。ただし、Ｒ０がフェニル基の場合、Ｒ２は、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は炭素数１〜４の二つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ではない）；
（ｉｉ）つぎの式：
Ｒ３−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）−
で表される基（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ３は、置換を持たないフェニル基、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するフェニル基を表し、Ｒ４ａとＲ４ｂは、その一つ又は二つは、炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ（炭素数１〜４）アルキル（炭素数１〜４）基を表し、その残りはすべて水素原子を表す）；又は
（ｉｉｉ）いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン１−イル基、インダン２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基、
を表す。］
または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、つぎの式：
Ｒ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−
で表される基（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するフェニル基を表す。ただし、Ｒ０がフェニル基の場合、Ｒ２は、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は炭素数１〜４の二つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ではない。）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、つぎの式：
Ｒ３−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）−
で表される基（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ３は、置換を持たないフェニル基、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するフェニル基を表す。Ｒ４ａとＲ４ｂは、その一つ又は両方は、炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ（炭素数１〜４）アルキル（炭素数１〜４）基を表し、その残りはすべて水素原子を表す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン１−イル基、インダン２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基、を表す請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ０が、フェニル基である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０が、４−フルオロフェニル基である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である請求項２、５又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、又は２−フルオロ−６−クロロフェニル基を表す請求項２、５又は６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、又は２−フルオロ−６−クロロフェニル基を表す請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１である請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２である請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、フェニル基である請求項３、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４ａがメトキシメチル基であり、Ｒ４ｂが水素原子である請求項３、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ４ａがメトキシメチル基であり、Ｒ４ｂが水素原子である請求項３、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がインダン１−イル基である請求項４記載の化合物。
【請求項１６】
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及びその薬理学的に許容される塩、並びに１−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及びその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、又はその薬理学的に許容される塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物：
【化２】
2009504648.tif 000023
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）と下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物：
Ｒ１−ＮＨ２                    （ＩＩＩ）
又はそのＲ１上の一つ又は二つの置換基が保護されている化合物とを反応させ、
その後、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を生成する、過程を含む、請求項２〜４のいずれか記載の化合物を製造する方法。
【請求項２０】
請求項２〜４のいずれか記載の化合物と薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩、並びに薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５〜１８のいずれか記載の化合物と薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２〜４のいずれか記載の化合物の有効量を患者に投与する、シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための方法。
【請求項２４】
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物の有効量を患者に投与する、シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための方法。
【請求項２５】
請求項１５〜１８のいずれか記載の化合物の有効量を患者に投与する、シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための方法。
【請求項２６】
治療に使用するための、請求項２〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
治療に使用するための、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項２８】
治療に使用するための、請求項１５〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための医薬の製造における請求項２〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３０】
シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための医薬の製造における、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物の使用。
【請求項３１】
シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気を治療するための医薬の製造における請求項１５〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２００５年８月９日出願のアメリカ合衆国仮出願、出願番号６０／７０７，１１５、発明の名称「ピペラジン誘導体」、に基づく優先権を主張し、その開示全体を引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、新規ピペラジン誘導体に関し、該新規ピペラジン誘導体の製造方法に関し、該製造方法に有用な新規中間体に関し、ピペラジン誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療におけるピペラジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種のピペラジン誘導体がある。
【０００４】
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペラジン誘導体も存在し、そして、精神分裂病や他の精神病の治療に有用であることが開示されている。
【０００５】
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、痴呆、鬱病、精神分裂病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
【０００６】
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
【０００７】
多くの１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが、上位概念的にまたは下位概念的に、現在までに開示されてきたが、大抵はシグマリガンドとして開示されてはいない。例えば、ＵＳ５，３８９，６３０は一般的にある種のジアミン化合物が脳保護作用を有することを開示している。１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンは市販されているが、何らかの公知の医薬用途を有しているとは信じられていない。
【特許文献１】ＷＯ９１／０９５９４
【特許文献２】ＵＳ５，７３６，５４６
【特許文献３】ＷＯ２００４／１１０３８７
【特許文献４】ＵＳ５，３８９，６３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これに対し、本発明者は、公知の化合物１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを含むある種の１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に対する高いアフィニティーを有することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によれば、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される化合物：
【００１０】
【化１】
2009504648.tif 000003
【００１１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ０は、フェニル基又は４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒ１は、
（ｉ）つぎの式：
Ｒ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−
で表される基（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するフェニル基を表す。ただし、Ｒ０がフェニル基の場合、Ｒ２は、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は炭素数１〜４の二つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、ではない）；
（ｉｉ）つぎの式：
Ｒ３−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）−
で表される基（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ３は、置換を持たないフェニル基、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するフェニル基を表し、Ｒ４ａとＲ４ｂは、その一つ又は二つは、炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ（炭素数１〜４）アルキル（炭素数１〜４）基を表し、その残りはすべて水素原子を表す）；又は
（ｉｉｉ）いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基、
を表す。］
または薬理学的に許容されるその塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本願発明の化合物、及び公知の化合物１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、はシグマ受容体、なかでもシグマ−１受容体、に対する高いアフィニティーを有することが見出された。
【００１３】
本明細書中、断らないかぎり、ハロゲン原子はフッ素、塩素、及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基を含む。
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基が挙げられ、それ以外にも、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル基等のパーフルオロアルキル（炭素数１〜４）基を含む。
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基が挙げられ、それ以外にも、エトキシ基、プロポキシ基、及び２−プロポキシ基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基等のパーフルオロアルコキシ（炭素数１〜４）基が挙げられる。
炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
Ｒ０の具体例としては、フェニル基が挙げられる。
ｎの具体例としては、１である。
ｍの具体例としては、１である。
【００１４】
Ｒ２の具体例としては、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、及び２−フルオロ−６−クロロフェニルが挙げられる。Ｒ２の他の具体例としては、２−メトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−５−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシ−５−エトキシフェニル、３−メトキシ−４−イソプロポキシフェニル、３−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−イソプロピル−４−メトキシフェニル、７−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−クロロ−４−メトキシ−５−イソプロピルフェニル、４−シクロヘキシル−３−メトキシフェニル、及び２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルが挙げられる。
Ｒ２として、とくにフルオロフェニル基、なかでも２−フルオロフェニルが挙げられる。
【００１５】
Ｒ３の具体例としては、フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、及び２−フルオロ−６−クロロフェニルが挙げられる。これらのうち、とくにＲ３としてフェニルが挙げられる。
【００１６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの具体例としては：−
アルキル基としては：メチルが挙げられ；及び
アルコキシ（炭素数１〜４）アルキル（炭素数１〜４）基としては：メトキシメチルが挙げられる。
例えば、Ｒ４ａはメトキシメチルを、Ｒ４ｂは水素原子を表してもよく、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれメチル基を表してもよい。
【００１７】
Ｒ１の具体例としては、インダン−１−イル、２−ヒドロキシインダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシルが挙げられる。Ｒ１の他の例としては、インダン−２−イル、１（Ｓ）−インダン−１−イル、（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）、（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）、（１Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（１Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、シクロペンチル、及び（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペント−１−イル）が挙げられる。
例えば、Ｒ１はインダン−１−イルを表してもよい。
【００１８】
本発明の一つの態様においては、Ｒ１は：−
下記の式
Ｒ２−（ＣＨ２）ＣＨ２−
で示される基を表す。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を含んでいてもよい。従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
【００２０】
また、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物のうちある種のものはまた、シグマ−２受容体に対するよりもシグマ−１受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。このことは、シグマ−２受容体が、ラットにおいて、シグマ受容体が関与する頸部ジストニアにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ＲＲら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．３６、１５１−１５５、１９９６）ことから、とくに望ましいことである。例えば、ＤＴＧ（１，３−ジ−２−トリル−グアニジン。シグマ−１受容体及びシグマ−２受容体の両方に対するアゴニスト。）のマイクロインジェクションはラットに頸部ジストニアを誘起したが、一方、ＳＡ−４５０３（選択的シグマ−１アゴニスト）のインジェクションはそのような効果がなかった（Ｎａｋａｚａｗａ  Ｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．６２、１２３−１２６、１９９９）。さらに、シグマ−２受容体は細胞増殖の調節に関与していると考えられている。細胞毒性効果がシグマ−２受容体リガンドと関連づけられている（Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｅｃｔ  ２４４、１９９−２０１、１９９３）。シグマ−２選択的ドラッグはアポトーシスや細胞内カルシウム放出を伴ってもよい機構をとおして腫瘍細胞の増殖を阻害することができる（Ａｙｄａｒ  Ｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４、５０２９−５０３３、２００４）。これらの化合物は従ってとくに好ましい。
【００２２】
他の態様によれば、従って、本発明は
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン；
１−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン；
及び薬理学的に許容されるそれらの塩から選択される化合物である。
【００２３】
これらの化合物はいずれもシグマ−１受容体に対してシグマ−２受容体に対してよりも良好な選択性を有することが見出された。
【００２４】
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンはシグマ−１受容体に対してとくに良好なアフィニティーと選択性を有することが見出された。該化合物及び薬理学的に許容されるその塩、例えば、１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩、は本発明の好ましい態様である。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物は常法により製造することができる。
【００２６】
別の態様によれば、従って、本発明は
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物：
【００２７】
【化２】
2009504648.tif 000004
【００２８】
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）と下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物：
Ｒ１−ＮＨ２                    （ＩＩＩ）
又はそのＲ１上の一つ又は二つの置換基が保護されている化合物とを反応させ、
その後、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を生成する、過程を含む、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を製造する方法である。
【００２９】
Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニロキシ基、例えば、メタンスルホニロキシ若しくはｐ−トルエンスルホニロキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
【００３０】
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
【００３１】
薬理学的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の薬理学的に許容される酸と反応させて得られる。
【００３２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される、対応するジオールから得ることができる。
【００３３】
【化３】
2009504648.tif 000005
【００３４】
例えば、式（ＩＩ）においてＺ１及びＺ２がハロゲン原子である化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物とハロゲン化試薬、例えば、チオニルクロライド等のチオニルハライドとを反応させて得ることができる。好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。
【００３５】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物：
【００３６】
【化４】
2009504648.tif 000006
【００３７】
と式（ＶＩ）で表される化合物：
Ｒ０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｚ３          （ＶＩ）
とを反応させて得ることができる。式中、Ｚ３は、脱離原子又は脱離基、例えば、臭素原子等のハロゲン原子、を表す。反応は好ましくは、炭酸カリウム等の塩基の存在下、適切な溶媒、例えば、エタノール等のアルコール、中で、加温して、例えば、還流下に、実施することができる。
【００３８】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）で表される化合物は、一般に知られており、市販品を用いてもよい。
【００３９】
ある種の中間体、例えば、式（ＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物のある種のものは新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
【００４０】
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は薬剤に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又は、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物、並びに、薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
【００４２】
別の態様によれば、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又は、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
【００４３】
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する疾患の治療に使用する医薬製造のための、式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又は、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物、の使用である。
【００４４】
他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又は、１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び薬理学的に許容されるその塩から選択される化合物、の有効量を患者に投与することからなる、シグマ受容体機能のモジュレーターに起因する病気の治療方法である。
【００４５】
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。
【００４６】
シグマ受容体のモジュレーターに起因する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス・グラフト手術後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄損傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ、又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。
【００４７】
式（Ｉ）で表される化合物で治療される精神医学的疾患の例としては、精神分裂病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病、及び強迫神経症が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用、に有用である。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路、及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
【００５０】
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の悪化を、改善するか阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
【００５１】
本発明の化合物は、単独で、又は、異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
【００５２】
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
【００５３】
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
【００５４】
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍｌロイペプチン含有２０ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザーを用いて均質化し、５分間超音波処理する。
【００５５】
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ  Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ  Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
【００５６】
タンパクはバイオラッド  プロテイン  アッセイ  ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
【００５７】
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン  ＷＤら、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００５８】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００５９】
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル  ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
【００６０】
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００６１】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００６２】
本明細書において例示される化合物はすべてσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が３００ｎＭより小さいことが判明した。公知の化合物である１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン塩酸塩も同様にσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が３００ｎＭより小さいく、σ２受容体に対してよりもσ１受容体に対して大いに選択的であることが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００６３】
調製例１
ビス（２−ヒドロキシエチル）−（３−フェニルプロピル）アミン
（３−ブロモプロピル）ベンゼン及びビス（２−ヒドロキシエチル）アミノのエタノール溶液中に無水炭酸カリウムを添加する。混合液を還流下で８時間加熱し、冷却、濾過する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、目的化合物を得る。
【００６４】
調製例２
ビス（２−クロロエチル）−（３−フェニルプロピル）アンモニウムクロライド
氷冷した調製例１の産物のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液中に、温度を１０℃よりも低く維持しながらチオニルクロライドを滴下する。反応混合液をつぎに室温下で３０分間撹拌し、還流下に１時間加熱し、冷却、濃縮する。つぎに、イソプロピルエーテルを添加し、得られた混合物を再度濃縮する。濃縮残渣をつぎに酢酸エチルに溶解し、イソプロピルエーテルを添加し、沈殿を生成させる。沈殿を濾過により集め、バキュームオーブン中で一晩減圧乾燥し、目的化合物を得る。
【００６５】
実施例１
１−［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００６６】
【化５】
2009504648.tif 000007
【００６７】
ビス（２−クロロエチル）−（３−フェニルプロピル）アンモニウムクロライド（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３４．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び２−（４−（ベンジロキシ）−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に加え、７０℃で５時間撹拌し、つぎに室温に冷却する。得られた混合液に水と酢酸エチル加える。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物をつぎにカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶出して精製し、１１２ｍｇの１−（４−（ベンジロキシ）−３−メトキシフェネチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを得る（８３％）。
【００６８】
１−（４−（ベンジロキシ）−３−メトキシフェネチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを１０ｍＬメタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃにより水素添加する。この産物をつぎにカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール（９：１）で溶出して精製し、９５ｍｇの１−［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを得る。
【００６９】
１−［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンのエタノール溶液に６Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを３に調節する。得られた溶液を室温下で一晩放置する。生成した結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させて６１ｍｇの目的化合物を得た（５７％）。
【００７０】
ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ２.０３（ｂ，２Ｈ），２.６４(ｔ，２Ｈ)，２.９４（ｂ，２Ｈ），３.１−３.７（ｍ，１５Ｈ），６.６５(ｄ，１Ｈ)，７.７２ （ｄ,１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．９０（ｂ，１Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【００７１】
実施例２
１−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００７２】
【化６】
2009504648.tif 000008
【００７３】
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩を２−（４−（ベンジロキシ）−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩の代わりに用いたこと以外は実施例１と同様にして目的化合物を得る。
【００７４】
ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００（ｂ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２−３．５（ｂ，ｍＨ、水のピークと重なる），３．７２（ｂ，７Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ），９．００（ｂ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例３
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００７６】
【化７】
2009504648.tif 000009
【００７７】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエタンアミンを２−（４−（ベンジロキシ）−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩の代わりに用いたこと以外は実施例１と同様にして目的化合物を得る。
【００７８】
ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２（ｂ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｂ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【００７９】
実施例４
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００８０】
【化８】
2009504648.tif 000010
【００８１】
ビス（２−クロロエチル）−（３−フェニルプロピル）アンモニウムクロライド（０．５９３ｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（０．２７８ｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解した溶液中に、無水炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５９９ｇ、４ｍｍｏｌ）を順に添加する。反応混合液をつぎに８０℃で４．５時間撹拌し、その後、室温に冷却する。さらに、水と酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をエタノールに溶解する。この溶液に、６Ｎ塩酸を滴下しつつ冷却し、ｐＨを３に調節する。この溶液を一晩４℃に保つ。生成する結晶を濾過で集め、エタノールとエーテルで洗浄し、１０８ｍｇの目的化合物を得る（１７％）。
【００８２】
ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０４（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．１７−７．４１（ｍ，９Ｈ），７７．９（ｂ，２Ｈ）。
分析値（Ｃ２１Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２）Ｃ，６３．００；Ｈ，７．５３；Ｃｌ，１７．６０；Ｎ，６．９７；計算値Ｃ，６３．１６；Ｈ，７．３２；Ｃｌ，１７．７５；Ｆ，４．７６；Ｎ，７．０１
【００８３】
実施例５
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００８４】
【化９】
2009504648.tif 000011
【００８５】
２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【００８６】
ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０４（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．０３−７．４１（ｍ，９Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【００８７】
実施例６
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００８８】
【化１０】
2009504648.tif 000012
【００８９】
２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【００９０】
ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．０−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．１４−７．３５（ｍ，９Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【００９１】
実施例７
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００９２】
【化１１】
2009504648.tif 000013
【００９３】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【００９４】
ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．０６−３．７５（ｍ，１４Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，８Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【００９５】
実施例８
１−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【００９６】
【化１２】
2009504648.tif 000014
【００９７】
ビス（２−クロロエチル）−（３−フェニルプロピル）アンモニウムクロライド（１．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）及び２−（３−メチルフェニル）エタンアミン（０．８１１ｇ、６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液中に、無水炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を順に添加する。反応混合液をつぎに８０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却する。さらに、水と酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をエタノールに溶解する。この溶液に、６Ｎ塩酸を滴下しつつ冷却し、ｐＨを３に調節する。この溶液を一晩４℃に保つ。生成する結晶を濾過で集め、エーテルで洗浄し、９７ｍｇの目的化合物を得る（５％）。
【００９８】
ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．０−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，６Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
分析値（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｃｌ２０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，１７．２７；Ｈ，８．２５；Ｃｌ，１７．２７；Ｎ，６．９７；計算値Ｃ，６５．３４；Ｈ，８．２２；Ｃｌ，１７．５３；Ｎ，６．９３
【００９９】
実施例９
１−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１００】
【化１３】
2009504648.tif 000015
【０１０１】
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１０２】
ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０４（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｂ，４Ｈ），３．３−３．８（ｍ，１０Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，４Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【０１０３】
実施例１０
１−［２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１０４】
【化１４】
2009504648.tif 000016
【０１０５】
２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１０６】
ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０４（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．２−７．７（ｍ，９Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【０１０７】
実施例１１
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１０８】
【化１５】
2009504648.tif 000017
【０１０９】
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１１０】
ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｂ，２Ｈ），３．１−３．９（ｍ，１５Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），１１．８（ｂ，２Ｈ）。
【０１１１】
実施例１２
１−（Ｒ）−インダン−１−イル−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１１２】
【化１６】
2009504648.tif 000018
【０１１３】
（Ｒ）−インダン−１−イルアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１１４】
ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８（ｂ，２Ｈ），２．４１（ｂ，１Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｂ，１Ｈ０，３．１１（ｂ，３Ｈ），３．３−３．７（ｍ，９Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂ，１Ｈ），１１．４（ｂ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例１３
１−［（Ｓ）−（１−メトキシメチル−２−フェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１１６】
【化１７】
2009504648.tif 000019
【０１１７】
（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロポ−２−イルアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１１８】
ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｂ，１Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１７Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ），１１．９（ｂ，２Ｈ）。
【０１１９】
実施例１４
１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１２０】
【化１８】
2009504648.tif 000020
【０１２１】
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして目的化合物を得る。
【０１２２】
ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｂ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），１１．６（ｂ，２Ｈ）。
【０１２３】
実施例１５
１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩
【０１２４】
【化１９】
2009504648.tif 000021
【０１２５】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミンを２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに用いたこと以外は実施例４と同様にして１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩を得る。
【０１２６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩（１．０６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を懸濁した液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、６ｍＬ）を添加する。この溶液に酢酸エチルと塩水を添加する。有機層を分離し、シリカゲルで濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして乾燥して０．８２９ｇの１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンの明褐色固体を得る。
【０１２７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍＬ）中に１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（０．８２９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、−７８℃、窒素雰囲気中で三臭化硼素（ＢＢｒ３）を滴下して添加する。添加が完了した後、反応溶液をゆっくりと０℃に温め、５時間撹拌し、つぎに−１０℃に冷却する。冷却した反応混合物中に水を注意深く添加する。得られた混合物を室温で重炭酸ナトリウムにより中和し、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出する。有機層を分離し、シリカゲルで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてバキュームオーブン中で乾燥する。残渣をつぎにカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノールで溶出して精製し、０．５７ｇの１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを得る。この物質をつぎにエタノールに溶かし、６Ｎ塩酸水溶液で処理してｐＨ＝３にする。生成する結晶を濾過し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥して２１２ｍｇの目的化合物（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩に対して２５％）を得る。
【０１２８】
ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２（ｂ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｂ，２Ｈ），３．１−３．８（ｍ，１２），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．８４（ｂ，２Ｈ），１１．６（ｂ，２Ｈ）。
【０１２９】
実施例４の方法を用いて適切なエタンアミンを出発物質として製造することができる他の化合物としては：
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−エトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−メトキシ−４−イソプロポキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（７−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（４−シクロヘキシル−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−［２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−インダン−２−イル−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１（Ｓ）−インダン−１−イル−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−（１Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−（１Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；
１−シクロペンチル−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩；及び
１−（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩が挙げられる。