(57)【要約】  本発明は、特定の構造単位を含むポリエーテル樹脂の少なくとも一種を有効成分とするカルボニル化合物除去材；該カルボニル化合物除去材を、加熱滅菌時若しくは保存中にカルボニル化合物を生成蓄積しうる輸液、またはカルボニル化合物を含有する輸液に接触させる輸液の着色防止方法；及び新規架橋ポリエーテル樹脂である。本発明によれば、アミノ酸輸液と糖輸液の混合液中等におけるメイラード反応を抑制し、メイラード反応による着色を効果的に防止できるカルボニル化合物除去材、この除去材を用いる輸液の着色防止方法、及び新規架橋ポリエーテル樹脂が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂の少なくとも一種を有効成分とするカルボニル化合物除去材。
【化１】
2009113578.tif 000015
〔式中、Ａは、下記Ａ１、Ａ２
【化２】
2009113578.tif 000016
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して、１〜１００の整数を表す。）、またはＡ１とＡ２の組み合わせのいずれかを表す。
Ｒは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。
Ｑは式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基を表す。〕
【請求項２】
請求項１に記載のカルボニル化合物除去材を、加熱滅菌時若しくは保存中にカルボニル化合物を生成蓄積しうる輸液、またはカルボニル化合物を含有する輸液に接触させることを特徴とする輸液の着色防止方法。
【請求項３】
下記式（Ｉ−１）または（ＩＩ−１）のいずれかで示される単位を含むことを特徴とする架橋ポリエーテル樹脂。
【化３】
2009113578.tif 000017
（式中、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、１〜１００の整数を表す。Ｑは式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子末端にオキシアミノ基を有するポリエーテル樹脂を有効成分とするカルボニル化合物除去材、該除去材を用いる輸液の着色防止方法、及び分子末端にオキシアミノ基を有する架橋ポリエーテル樹脂に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、患者の生命の維持において、経口栄養や経管栄養が不可能あるいは不十分な状態であったり、又はそれらが可能であっても、患者の消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与が行われている。【０００３】
このような輸液製剤としては、還元糖等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されており、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用時に適宜混合して用いられている。【０００４】
しかし、糖輸液、アミノ酸輸液、電解質輸液及び脂肪乳剤は安定に存在し得る条件がそれぞれ異なり、これらを混合すると種々の問題を生じ、輸液として使用できなくなる。例えば、アミノ酸輸液と糖輸液を混合し、加熱滅菌すると、メイラード反応により、著しい着色を生ずることが知られている。【０００５】
この問題を解決すべく、例えば、特許文献１、２には、隔離手段により２つの個室が形成された容器を用い、第１室には糖を含有する輸液を収容し、第２室にはアミノ酸を含有する輸液を収容し、この状態で滅菌・保存し、使用時に隔離手段を取り除き、第１室及び第２室の輸液を混合して、糖、アミノ酸等を含有する高カロリーの栄養輸液とする方法が提案されている。
しかしながら、輸液製剤の使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作であり、また、混合時に菌汚染のおそれもあった。【０００６】
一方、糖液にカルボニル化合物除去材を添加して、糖輸液に含まれるグルコースの分解物を除去することにより、糖膜機能の低下を防止する技術が提案されている（特許文献３）。【０００７】
【特許文献１】特開平５−３１１５１号公報
【特許文献２】特開平５−３２５４０号公報
【特許文献３】ＷＯ００／１０６０６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記した従来技術の実情に鑑みてなされたものであって、その目的とするところは、アミノ酸輸液と糖輸液の混合液中等におけるメイラード反応を抑制することによって、メイラード反応による着色を効果的に防止できるカルボニル化合物除去材、この除去材を用いる輸液の着色防止方法、及び、分子末端にオキシアミノ基を有する架橋ポリエーテル樹脂を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、下記（ａ）【００１０】
【化１】
2009113578.tif 000002
【００１１】
（式中、ｎ３は下記と同じ意味を表す。）で表される、分子末端にアミノメチル基を有する架橋ポリエーテル樹脂に、アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ」と略す。）で保護されたアミノキシ酢酸（Ｂｏｃ−ＮＨＯＣＨ２ＣＯＯＨ）を反応させ、次いで脱保護することにより、下記（Ａ）で示される分子末端にアミノオキシ基を有する架橋ポリエーテル樹脂を合成した。そして、得られた親水性の架橋ポリエーテル樹脂をアミノ酸輸液と糖輸液の混合液と接触させることにより、該混合液が着色するのを確実に防止できる（すなわち、水溶液中での着色反応を効率よく抑制することができる）ことを見出し、この知見を一般化して、本発明を完成するに至った。【００１２】
かくして本発明の第１によれば、下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂の少なくとも一種を有効成分とするカルボニル化合物除去材が提供される。【００１３】
【化２】
2009113578.tif 000003
【００１４】
〔式中、Ａは、下記Ａ１、Ａ２【００１５】
【化３】
2009113578.tif 000004
【００１６】
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して、１〜１００の整数を表す。）、またはＡ１とＡ２の組み合わせのいずれかを表す。
Ｒは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｑは式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基を表す。〕
本発明の第２によれば、本発明のカルボニル化合物除去材を、加熱滅菌時若しくは保存中にカルボニル化合物を生成蓄積しうる輸液、またはカルボニル化合物を含有する輸液に接触させることを特徴とする輸液の着色防止方法が提供される。
本発明の第３によれば、下記式（Ｉ−１）または（ＩＩ−１）のいずれかで示される単位を含むことを特徴とする架橋ポリエーテル樹脂が提供される。【００１７】
【化４】
2009113578.tif 000005
【００１８】
（式中、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、１〜１００の整数を表す。Ｑは式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基を表す。）
前記式（Ｉ−１）及び（ＩＩ−１）で示される単位を含むことを特徴とする架橋ポリエーテル樹脂は新規物質である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のカルボニル化合物除去材によれば、アミノ酸輸液と糖輸液の混合液中等におけるメイラード反応を抑制することによって、メイラード反応による着色を効果的に防止できる。
本発明の輸液の着色防止方法によれば、簡便にかつ確実に、アミノ酸輸液と糖液の混合液のメイラード反応による着色を防止することが出来る。
本発明の新規架橋ポリエーテル樹脂は、架橋構造を有し、かつ、分子末端に、アミド結合により高分子主鎖に連結されたオキシアミノ基を有するため、化学的に安定であり、メイラード反応抑制効果に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】式（ｉ−１）で表される構造を有する、分子末端にアミノメチル基を有する樹脂のＩＲスペクトル図である。
【図２】式（Ｉ−１）で表される構造を有する架橋ポリエーテル樹脂のＩＲスペクトル図である
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１）カルボニル化合物除去材
本発明の第１は、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂の少なくとも一種を有効成分とするカルボニル化合物除去材である。【００２２】
前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）中、Ａは、前記Ａ１、Ａ２またはＡ１とＡ２の組み合わせのいずれかを表す。
前記Ａ１とＡ２の組み合わせとしては、特に限定されないが、例えば、下記Ａ３〜Ａ６で示されるものが挙げられる。【００２３】
【化５】
2009113578.tif 000006
【００２４】
（Ａ１〜Ａ６中、ｎ１〜ｎ１４はそれぞれ独立して、１〜１００の整数を表す。）
これらの中でも、本発明においては、Ａ１が特に好ましい。
また、Ｑは式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基を表す。【００２５】
前記式（ＩＶ）中、Ｒは、水素原子；又は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；を表す。【００２６】
前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂は、親水性のポリエーテル骨格（例えば、上記Ａ１〜Ａ６等）を主鎖とし、分子末端に、式：ＣＨ２ＯＮＨ２で示される基（Ｑ）を有する点で共通する。【００２７】
本発明においては、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるポリエーテル樹脂の中でも、カルボニル化合物の除去能や化学的安定性により優れることから、架橋構造を有する式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるポリエーテル樹脂が好ましく、式（Ｉ）で示される架橋ポリエーテル樹脂が特に好ましい。なお、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるポリエーテル樹脂は新規物質である。【００２８】
前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂は、次のようにして製造することができる。【００２９】
【化６】
2009113578.tif 000007
【００３０】
ここで、前記式（１）で示される高分子は、以下の（ｉ）〜（iii）のいずれかを表す。【００３１】
【化７】
2009113578.tif 000008
【００３２】
（式中、Ａは前記と同じ意味を表す。）
また、上記式中、【００３３】
【化８】
2009113578.tif 000009
【００３４】
で表される部分構造は、下記（ｉ−ａ）で表される部分同士または（ｉｉ−ａ）で表される部分同士が、互いに架橋している部位を表す。【００３５】
【化９】
2009113578.tif 000010
【００３６】
すなわち、式（１）で表される、分子末端にアミノメチル基（−ＣＨ２ＮＨ２）を有するポリエーテル樹脂に、脱水縮合剤の存在下、式（２）：ＧＮＨＯＣＨ２ＣＯＯＨ（Ｇはアミノ基の保護基を表す。）で表されるＮ−置換アミノキシ酢酸を反応させることにより、式（３）で表されるポリエーテル樹脂（以下、「ポリエーテル樹脂（３）」ということがある。）を得た後、アミノ基の保護基Ｇを脱保護することにより、目的とする式（４）で表されるポリエーテル樹脂（以下、「ポリエーテル樹脂（４）」ということがある。）を得ることができる。【００３７】
用いる脱水縮合剤としては、特に限定されず、アミノ基を有する化合物のアミノ基と、カルボキシル基を有する化合物のカルボキシル基とを縮合させて、アミド結合（ＣＯＮＨ）を有する化合物を合成する場合に用いられる、従来公知の脱水縮合剤が挙げられる。【００３８】
例えば、カルボジイミド系縮合剤、ウロニウム系縮合剤、ホスホニウム系縮合剤、ジフェニルホスホリルアジド、及びこれらの縮合剤と縮合助剤（脱水助剤）との組み合わせ等が挙げられる。
縮合助剤（脱水助剤）としては、Ｎ−ヒドロキシ多価カルボン酸イミド類、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール類、トリアジン類、２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステル等が挙げられる。【００３９】
この反応は、適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に限定されない。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；及びこれらの溶媒の２種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。【００４０】
反応温度は、通常、−１０〜＋１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常は数十分から数十時間である。【００４１】
式（２）：ＧＮＨＯＣＨ２ＣＯＯＨで表されるＮ−置換アミノキシ酢酸において、Ｇは、ｔ−ブトキシカルボニル基(Ｂｏｃ)等のアミノ基の保護基を表す。【００４２】
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、及び必要に応じて、公知の分離精製手段を施すことにより、ポリエーテル樹脂（３）を得ることができる。
また、ポリエーテル樹脂（３）を単離することなく、式（１）で表されるポリエーテル樹脂と式（２）で表されるＮ−置換アミノキシ酢酸との反応液に、後述する酸を添加して、アミノ基の脱保護反応を行うことにより、一挙に、目的とするポリエーテル樹脂（４）を得ることもできる。【００４３】
また、この反応において、未反応のアミノ基が残存していると、カルボニル化合物を除去する上において好ましくない結果を生じる場合がある。そこで、前記式（１）で表されるポリエーテル樹脂と、前記式（２）で表されるＮ−置換アミノキシ酢酸との反応終了後、アミノ基の脱保護を行う前に、反応液にアシル化剤（無水酢酸−ピリジンなど）を添加して、残存するアミノ基を完全にアシル化しておくことが好ましい。【００４４】
次いで、得られたポリエーテル樹脂（３）のアミノ基の保護基Ｇの脱保護を行う。
保護基Ｇの脱保護の方法としては、保護基Ｇの種類に応じて、従来公知の方法を採用することができる。例えば、保護基ＧがＢｏｃである場合には、塩酸、硫酸、フルオロ酢酸等の酸；や、トリフルオロ酢酸などの強酸と、ジイソプロピルシランやトリイソプロピルシランなどのシラン化合物との組み合わせ；等を用いることができる。酸の使用量は、ポリエーテル樹脂（３）１モルに対して、通常、２〜２０倍モルである。【００４５】
保護基Ｇを脱保護する反応は、適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒しては、反応に不活性なものであれば、特に限定されない。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；及びこれらの溶媒の２種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。【００４６】
保護基Ｇを脱保護する反応の反応温度は、通常、−１０〜＋１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常は数十分から数十時間である。【００４７】
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、及び必要に応じて、公知の分離精製手段を施すことにより、ポリエーテル樹脂（４）を得ることができる。【００４８】
前記式（ＩＶ）で示される単位を含むポリエーテル樹脂は、次のようにして製造することができる。【００４９】
【化１０】
2009113578.tif 000011
【００５０】
（式中、Ａ、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式（５）で表される、分子末端にアミノメチル基（−ＣＨ２ＮＨ２）を有するポリエーテル樹脂に、脱水縮合剤の存在下、式（２）：ＧＮＨＯＣＨ２ＣＯＯＨ（Ｇはアミノ基の保護基を表す。）で表されるＮ−置換アミノキシ酢酸を反応させることにより、式（６）で表されるポリエーテル樹脂を得た後、アミノ基の保護基Ｇを脱保護することにより、目的とする式（ＩＶ）で表されるポリエーテル樹脂を得ることができる。【００５１】
上記反応は、上述した、ポリエーテル樹脂（１）からポリエーテル樹脂（４）を得る反応と同様にして行うことができる。【００５２】
いずれの反応おいても、反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、及び必要に応じて、公知の分離精製手段を施すことにより、目的とするポリエーテル樹脂を単離することができる。【００５３】
出発原料である、前記式（１）で示される高分子の多くは公知物質であり、文献に記載された方法により製造することができる。また、市販品をそのまま出発原料として用いることもできる。【００５４】
例えば、前記式（ｉ）で表されるポリエーテル樹脂は、次のようにして製造することができる（特表２００７−５０１２９６号公報等参照）。【００５５】
【化１１】
2009113578.tif 000012
【００５６】
(式中、Ａは前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｚは、アミノメチル基（ＣＨ２ＮＨ２）またはアミノメチル基に誘導可能な基を表す。)【００５７】
すなわち、式（７）で表されるグリコール化合物と、式（８）で表されるビニル化合物とを反応させることにより、式（９）で表される化合物を得た後、このものの架橋反応を行うことによって式（１０）で表される化合物を得、さらに、式（１０）で表される化合物のＺ（ただし、Ｚはアミノメチル基に誘導可能な基である。）をアミノメチル基に誘導することにより、前記式（ｉ）で表される化合物を得ることができる。なお、式（１０）中、Ｚがアミノメチル基である化合物の場合には、式（１０）で表される化合物は、式（ｉ）で表される化合物となる。以下、詳細に説明する。【００５８】
まず、式（７）で表されるグリコール化合物と式（８）で表されるビニル化合物とを反応させることにより、式（９）で表される化合物を得る。【００５９】
式（７）で表されるグリコール化合物と式（８）で表されるビニル化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に行うことができる。
式（８）で表されるビニル化合物の使用量は、式（７）で表されるグリコール化合物１モルに対して、通常２〜５倍モルである。【００６０】
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；が挙げられる。塩基の使用量は、式（７）で表されるグリコール化合物１モルに対して、通常２〜５倍モルである。【００６１】
用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキドなどの含硫黄系溶媒；などが挙げられる。また、有機溶媒と水との二相系（塩化メチレン−水の混合溶媒など）で反応を行うこともできる。この場合、テトラブチルアンモニウムブロマイドなどの相間移動触媒を存在させておくことが好ましい。【００６２】
反応は、０℃〜１００℃の温度範囲で円滑に進行する。
反応時間は、数分から数十時間である。
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作を行い、所望により精製を行って、目的とする式（９）で表される化合物を得ることができる。【００６３】
次に、式（９）で表される化合物の架橋反応を行うことによって、式（１０）で表される化合物を得る。
架橋反応は、例えば、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのラジカル重合開始剤の存在下に、式（９）で表される化合物を所定温度に加熱することにより行うことができる。【００６４】
この架橋反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応不活性なものであれば特に制限されない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒；シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどのアルコール系溶媒；およびこれらの二種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。【００６５】
この反応は、５０℃〜１５０℃で円滑に進行する。反応時間は、通常、数分から数十時間である。
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作を行い、所望により精製を行って、目的とする式（１０）で表される化合物を得ることができる。【００６６】
次いで、式（１０）で表される化合物（但し、Ｚはアミノメチル基に誘導可能な基である。）のＺをアミノメチル基に誘導することにより、前記式（ｉ）で表される化合物を得ることができる。【００６７】
前記Ｚの、アミノメチル基に誘導可能な基としては、アミド基（ＣＯＮＨ２）、シアノ基（ＣＮ）、ニトロメチル基（ＣＨ２ＮＯ２）などが挙げられる。これらの基は、公知の還元反応により、それぞれアミノメチル基に誘導することができる。【００６８】
なお、上記においては、式（ｉ）で表される架橋ポリエーテル樹脂の製造方法について説明したが、前記式（ii）で表される架橋ポリエーテル樹脂も同様にして製造することができる。【００６９】
また、前記式（iii）および式（５）で表されるポリエーテル樹脂の多くも公知物質であり、公知の方法（例えば、特開平７−１９６９２５号公報に記載された方法参照）により製造することができる。また、市販されているものをそのまま使用することもできる。【００７０】
本発明のカルボニル化合物除去材は、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂の少なくとも一種を有効成分とするものである。【００７１】
本発明のカルボニル化合物除去材は、ポリエーテル構造の高分子主鎖の末端部にアミノオキシ基（ＯＮＨ２）を有するポリエーテル樹脂を有効成分とするため、カルボニル化合物の除去能に優れる。また、アミノオキシ基がアミド結合を介して高分子主鎖に結合しているため、加水分解を受けにくく、毒性が少なく安全である。【００７２】
本発明の除去材の形状は、特に制限されない。例えば、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される単位を含むポリエーテル樹脂の１種又は２種以上を、粒状にしたものや、フィルム状にしたもの、シート状にしたもの等が挙げられる。【００７３】
本発明の除去材は、糖とアミノ酸を含有する輸液、糖液、腹膜透析液、液体食品、酒類等に含まれるカルボニル化合物の除去材；カルボニル化合物を含有する有機薬品の精製；用水、工場排水の浄化材；等として有用である。【００７４】
２）本発明の第２は、上述した本発明のカルボニル化合物除去材を、加熱滅菌時若しくは保存中にカルボニル化合物を生成蓄積しうる輸液、またはカルボニル化合物を含有する輸液に接触させることを特徴とする輸液の着色防止方法である。【００７５】
本発明の防止方法が対象とする輸液としては、加熱滅菌時若しくは保存中にカルボニル化合物を生成蓄積しうる輸液、またはカルボニル化合物を含有する輸液であれば、特に制限されず、従来公知のものが挙げられる。なかでも、メイラード反応により着色し易いアミノ酸輸液と糖輸液の混合液が好ましい。【００７６】
アミノ酸輸液としては、例えば、電解質を含有する水溶液中にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン及びＬ−システインからなる群から選択される少なくとも１種、又は少なくとも２種のアミノ酸を組み合わせて含有するものが挙げられる（特開２００１−７９０６４号公報、特開２００７−５６０１３公報等参照）。【００７７】
また、糖輸液としては、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等が、非還元糖として、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等を含有する輸液が挙げられる（特開２００１−７９０６４号公報等）。【００７８】
また、これらの輸液には、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＨ、葉酸、パントテン酸類、ニコチン酸類等のビタミン類；慢性腎不全維持透析患者において欠乏する亜鉛、銅及びセレンの無機塩及び有機塩等の微量金属類；塩酸等の無機酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、二酸化炭素等の気体等のｐＨ調整剤；等が含まれていてもよい。【００７９】
本発明のカルボニル化合物除去材（以下、「本発明の除去材」ということがある。）を輸液と接触させる方法としては、本発明の除去材を、カルボニル化合物を含有する輸液、例えば、高圧蒸気滅菌された医療用糖液に接触させ、輸液中からカルボニル化合物を除去するものであれば、特に限定されない。ここで接触とは、前記除去材とカルボニル化合物を含有する輸液とを直接的に接した状態に置くことを意味する。【００８０】
本発明の除去材とカルボニル化合物を含有する輸液とを接触させる方法としては、例えば、（１）本発明の除去材を充填した容器（例えば輸液バッグ等）に高圧蒸気滅菌された医療用糖液等のカルボニル化合物を含有する輸液を入れ、この中でカルボニル化合物をトラップする方法、（２）粒子状、膜状、又は繊維状等の形状とした本発明の除去材をカラムに充填し、該カラム中を、カルボニル化合物を含有する輸液を通過又は循環させる方法、（３）本発明の除去材をフィルム状又はシート状に成形し、該成形物からなる容器内にカルボニル化合物を含有する輸液を充填する方法、（４）従来公知の輸液用容器材料である高分子（ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン等）フィルム又はシート表面に、本発明の除去材の層を積層したものを、本発明の除去材の層が内側になるようにして輸液用容器を作製し、該容器内にカルボニル化合物を含有する輸液を充填する方法、等が挙げられる。【００８１】
また、本発明の除去材により処理された輸液は、必要に応じて別途に容器中等に保存することもできる。保存する場合、容器内に本発明の除去材を含めておくことにより、保存中に生成・蓄積するカルボニル化合物をトラップすることも可能である。【００８２】
本発明の除去材の使用量は、特に限定されず、輸液の種類、輸液の量、輸液中のカルボニル化合物の含有量、本発明の除去材の除去率、除去速度、処理時の温度に応じて、適宜調整すればよい。例えば、本発明の除去材をカラムに充填したカルボニル化合物除去器を作製し、輸液を体内へ導入する直前に前記カルボニル化合物除去器に流通させる方式の処理方法を想定した場合、除去器の小型化を達成する観点から、十分なカルボニル化合物に対する除去能を有することが好ましい。【００８３】
また、本発明の除去材は、腹膜透析液又は輸液等の糖液に含まれるカルボニル化合物に対して高い除去能を有するため、上記のように本発明の除去材を、カルボニル化合物を含有する糖液に接触させることにより糖液中に含まれるカルボニル化合物の除去を行い、糖液を精製することもできる。【００８４】
本発明の除去材の使用量としては、処理しようとする輸液に対し、１／１０００〜１倍重量が好ましく、１／１００〜１／１０倍重量がより好ましい。
【実施例】
【００８５】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例により何ら限定されることはない。
（実施例１）ヒドロキシアミン担持樹脂の製造【００８６】
【化１２】
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【００８７】
（式中、ｎは１〜１００の整数を表す。）
上記式（ｉ−１）で表される構造を有する、分子末端にアミノメチル基を有する樹脂（商品名：Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ  Ｒｅｓｉｎ、３５−１００ｍｅｓｈ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ社製）０．９７ｇを５０ｍＬのフリット付シリンジに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬで３回洗浄したのち、ＤＭＦ３０ｍＬで１時間膨潤させたのち、ＤＭＦを除いた。【００８８】
一方、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ酢酸３４４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）７４５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン４５０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解した溶液を調製し、このものを、上記シリンジ内に導入した。シリンジを２時間しんとうしたのち、シリンジ内を、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、順次洗浄した。【００８９】
次に、無水酢酸０．５ｍＬ、及びピリジン０．５ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解した溶液をシリンジ内に導入した。シリンジを３０分間しんとうした後、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、順次洗浄した後、減圧下で乾燥させた。【００９０】
次いで、トリフルオロ酢酸１４．２５ｍＬ、トリイソプロピルシラン０．７５ｍＬを混合した溶液をシリンジ内に導入し、１時間３０分しんとうした後、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、ＤＭＦ２０ｍＬで１分間（３回）、ジクロロメタン２０ｍＬで１分間（３回）、順次洗浄し、減圧下で乾燥して、式（Ｉ−１）で表される構造を有する架橋ポリエーテル樹脂を得た。【００９１】
出発原料として用いた式（ｉ−１）で表される構造を有する、分子末端にアミノメチル基を有する樹脂、及び上記で得られた、式（Ｉ−１）で表される構造を有する架橋ポリエーテル樹脂のＩＲスペクトルをそれぞれ測定した。測定したＩＲスペクトル図を図１、２にそれぞれ示す。図１、２中、横軸は測定波数（ｃｍ−１）、縦軸は吸収強度を表す。
図１は、出発原料として用いた式（ｉ−１）で表される構造を有する、分子末端にアミノメチル基を有する樹脂のＩＲスペクトル図である。また、図２は、式（Ｉ−１）で表される構造を有する架橋ポリエーテル樹脂のＩＲスペクトル図である。【００９２】
図１に示す出発原料のＩＲスペクトル図では、１６５０〜１７００ｃｍ−１付近を吸収極大とするブロードなピークが観測されるが、図２に示す反応生成物のＩＲスペクトル図では、このピークの形状が変化している。これは、出発原料のアミノ基（ＮＨ２基）が、式：ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２に変化したことに対応していると考えられる。【００９３】
（ヒドロキシアミン担持樹脂の着色抑制評価試験）
１層液（水溶液３５０ｍＬ中に、ブドウ糖：３７．４９９ｇ、塩化ナトリウム：０．３９９ｇ、乳酸ナトリウム：１．１４５ｇ、グルコン酸カルシウム：０．５６０ｇ、硫酸マグネシウム：０．３１２ｇ、硫酸亜鉛：０．７００ｍｇを含む）２．１ｍＬと、２層液（水溶液５０ｍＬ中に、Ｌ−ロイシン：２．１００ｇ、Ｌ−イソロイシン：１．２００ｇ、Ｌ−バリン：１．２００ｇ、塩酸リジン：１．９６５ｇ（Ｌ−リジンとして１．５７３ｇ）、Ｌ−トレオニン：０．８５５ｇ、Ｌ−トリプトファン：０．３００ｇ、Ｌ−メチオニン：０．８５５ｇ、Ｌ−フェニルアラニン：１．０５０ｇ、Ｌ−システイン：０．１５０ｇ、Ｌ−チロシン：０．０７５ｇ、Ｌ−アルギニン：１．５７５ｇ、Ｌ−ヒスチジン：０．７５０ｇ、Ｌ−アラニン：１．２００ｇ、Ｌ−ｐｕｒｏｒｉｎｎ：０．７５０ｇ、Ｌ−セリン：０．４５０ｇ、グリシン：０．８８５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸：０．１５０ｇ、Ｌ−グルタミン酸：０．１５０ｇ、リン酸二カリウム：０．８７０ｇを含む）０．９ｍＬを混合し、濃塩酸を用いてｐＨを５．５に調節した。【００９４】
次いで、この溶液にヒドロキシアミン担持樹脂を５０ｍｇ加え、封管したのち、１０５℃で１時間３０分間加熱攪拌した。得られた溶液をフィルター（孔径０．４５５μｍ、クロマトディスク２５Ａ，ＧＬサイエンス社製）を用いて濾過した。得られたろ液１００μｌの４２０ｎｍにおける光透過率を９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを用いて測定した。
また、ヒドロキシアミン担持樹脂を添加しない以外は、上記と同様の操作を行った場合を対照（比較例１）とした。
測定結果を下記第１表に示す。第１表中、樹脂１が、ヒドロキシアミン担持樹脂であり、樹脂２が、式（ｉ−１）で表される構造を有する、分子末端にアミノメチル基を有する樹脂（原料）を表す。【００９５】
【表１】
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【００９６】
第１表より、樹脂１を添加した場合には着色が抑制されることがわかる。一方、樹脂２を添加した場合には、逆に着色が促進された。
なお、樹脂２を添加し加熱攪拌すると、溶液部分だけではなく、樹脂自体も褐色に変化したが、樹脂１の場合には、樹脂の変色は認められなかった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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