(57)【要約】薬効成分としてセチリジンまたはその塩を含有し、速やかな崩壊性と充分な硬度を併せ持つ医薬組成物を提供する。（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を含有する医薬組成物は、口腔内における速やかな崩壊性と、通常の製造工程、流通および使用に耐え得る充分な硬度を併せ持ち、さらにセチリジンまたはその塩に由来する苦味をマスクすることを見出した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を含有する医薬組成物。
【請求項２】
（ｉｉ）シクロデキストリン類の粒子のメジアン径が、０．５〜５０μｍである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ｉｉ）シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリンである請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ｉｖ）セルロース類が、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースから選ばれる1種または２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ｉｖ）セルロース類が、結晶セルロースとカルメロースの組み合わせである請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（ｉ）セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
口腔内速崩壊性である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
剤形が錠剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を混合する工程と、得られた混合物を直接粉末圧縮法により圧縮成型する工程、を含むことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を混合する工程の前に、（ｉｉ）シクロデキストリン類を粉砕する工程を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
（ｉｉ）シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリンである請求項９または１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
（ｉｖ）セルロース類が、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースから選ばれる１種または２種以上である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
（ｉｖ）セルロース類が、結晶セルロースとカルメロースの組み合わせである請求項９〜１２のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
（ｉ）セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩である請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
医薬組成物が口腔内速崩壊性である、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内に含むときに速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して充分な硬度を示す医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セチリジンまたはその塩、特にセチリジン二塩酸塩（以下、単に塩酸セチリジンとも称す。）は、アレルギー性鼻炎、じんま疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚掻痒症等に用いられる選択Ｈ１受容体拮抗剤として広く用いられている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
セチリジンまたはその塩は、優れた薬効を有するが、強い苦味があるという問題点が知られており、セチリジンまたはその塩を経口投与する場合に、セチリジンまたはその塩の苦味をマスクする必要がある。セチリジンまたはその塩の苦味をマスクした製剤としては、セチリジン二塩酸塩とシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬組成物が知られている（例えば、特許文献１参照）。【０００４】
一方、医薬品、食品の分野における経口用固形製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤等が知られているが、患者がより服用しやすい剤形として、口腔内で速やかに崩壊または溶解する、口腔内速崩壊性医薬組成物が開発されている。口腔内速崩壊性医薬組成物は、口腔内における速やかな崩壊性と、通常の製造工程および流通工程に耐え得る充分な硬度を併せ持つ。通常、口腔内速崩壊性医薬組成物の、口腔内における崩壊時間としては、３０秒以内が好ましいとされている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、口腔内での崩壊時間は、２０秒以内であることが好ましいと記載された文献もある（特許文献３参照）。本発明者らの検討では、例えば、本邦で販売されている、エバスチン（抗アレルギー剤）を含有する口腔内速崩壊錠であるエバステルＯＤ錠（登録商標）（大日本住友製薬株式会社製）や、ファモチジン（抗潰瘍剤）を含有する口腔内速崩壊錠であるガスターＯＤ錠（登録商標）（アステラス株式会社製）の口腔内崩壊時間は、概ね２０秒以内である。これらのことから、患者の服用コンプライアンス等を考慮した場合、口腔内速崩壊性医薬組成物の口腔内崩壊時間は、口腔内に含んで２０秒以内に崩壊するものが望ましいといえる。【０００５】
口腔内で速やかに崩壊する医薬組成物は、既に多数の報告がある（例えば、特許文献４、５参照）。また、シクロデキストリンを含有する口腔内速崩壊性医薬組成物としては、中田らの報告が知られている（特許文献６参照）。【０００６】
しかしながら、セチリジンまたはその塩を含有する医薬組成物であって、優れた口腔内崩壊性と充分な硬度を併せ持つ医薬組成物は知られていない。
【特許文献１】国際公開第９９／０１１３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０７４０８５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／００４９２３号パンフレット
【特許文献４】特開２００６−２９８９１２号公報
【特許文献５】特許第３１２２１４１号公報
【特許文献６】特開２００５−２９８３３８号公報
【非特許文献１】（財）日本医薬情報センター  「ＪＡＰＩＣ  医療用医薬品集２００６」  ｐ．１１４０−１１４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かかる事情を踏まえ、本発明の目的は、薬効成分としてセチリジンまたはその塩を含有し、速やかな崩壊性と充分な硬度を併せ持つ医薬組成物を開発することである。前記のとおり、セチリジンまたはその塩は強い苦味を有するが、患者が、セチリジンまたはその塩を含有する製剤であって、口腔内で崩壊／溶解するような製剤を服用する場合、特に苦味を感じやすい。したがって、本発明の目的は、薬効成分としてセチリジンまたはその塩を含有し、速やかな崩壊性と、充分な硬度を併せ持ち、さらにセチリジンまたはその塩の苦味がマスクされた、医薬組成物およびその製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意研究の結果、（ｉ）セチリジンまたはその塩、および（ｉｉ）シクロデキストリン類に加えて、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を含有する医薬組成物が、口腔内における速やかな崩壊性と、通常の製造工程、流通および使用に耐え得る充分な硬度を併せ持ち、さらにセチリジンまたはその塩に由来する苦味をマスクすることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
また、本発明者らは、(ｉ)セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を混合し、直接粉末圧縮法により圧縮成型することを特徴とする医薬組成物の製造方法が、口腔内速崩壊性を有する医薬組成物の製造方法として、工程数が少なく簡便なため、極めて有用な製造方法であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（1）（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を含有する医薬組成物、
（２）（ｉｉ）シクロデキストリン類の粒子のメジアン径が、０．５〜５０μｍである（１）に記載の医薬組成物、
（３）（ｉｉ）シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリンである（１）または（２）に記載の医薬組成物、
（４）（ｉｖ）セルロース類が、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースから選ばれる１種または２種以上である（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（５）（ｉｖ）セルロース類が、結晶セルロースとカルメロースの組み合わせである（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（６）（ｉ）セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩である（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（７）口腔内速崩壊性である（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（８）剤形が錠剤である（１）〜（７）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（９）（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を混合する工程と、得られた混合物を直接粉末圧縮法により圧縮成型する工程、を含むことを特徴とする医薬組成物の製造方法、
（１０）（ｉ）セチリジンまたはその塩、（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を混合する工程の前に、（ｉｉ）シクロデキストリン類を粉砕する工程を含むことを特徴とする（９）に記載の医薬組成物の製造方法、
（１１）（ｉｉ）シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリンである（９）または（１０）に記載の医薬組成物の製造方法、
（１２）（ｉｖ）セルロース類が、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースから選ばれる１種または２種以上である（９）〜（１１）のいずれか１に記載の医薬組成物の製造方法、
（１３）（ｉｖ）セルロース類が、結晶セルロースとカルメロースの組み合わせである（９）〜（１２）のいずれか1に記載の医薬組成物の製造方法、
（１４）（ｉ）セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩である（９）〜（１３）のいずれか１に記載の医薬組成物の製造方法、
（１５）医薬組成物が口腔内速崩壊性である、（９）〜（１４）のいずれか１に記載の医薬組成物の製造方法、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、薬効成分として（ｉ）セチリジンまたはその塩を含有し、さらに（ｉｉ）シクロデキストリン類、（ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、および（ｉｖ）セルロース類を含有する医薬組成物を提供することができる。かかる医薬組成物は、口腔内における速やかな崩壊性と、通常の製造工程および流通工程に耐え得る充分な硬度を併せ持ち、さらにセチリジンまたはその塩の苦味がマスクされ、少量の水または水なしで、どこでも服用できるという長所を有するので、アレルギー性鼻炎、じんま疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚掻痒症等の患者の服用コンプライアンスを向上し、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明にかかるセチリジンは、化学名が、２−[２−[４−[（４−クロロフェニル）フェニルメチル]−１−ピペラジニル]エトキシ]−酢酸であり、公知の化合物である。セチリジンの塩は、医薬上容認される塩であれば、特に限定されないが、本発明におけるセチリジンの塩としては、セチリジン二塩酸塩が好ましい。【００１２】
本発明にかかるシクロデキストリン類とは、シクロデキストリンまたはその誘導体である。具体的には、α−シクロデキストリンまたはその誘導体、β−シクロデキストリンまたはその誘導体、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体等を挙げることができる。これらはいずれも公知の化合物であり、市販のものを使用することができる。本発明にかかるシクロデキストリン類としては、β−シクロデキストリンが好ましい。【００１３】
本発明にかかるトウモロコシデンプンは、第１５改正日本薬局方（ＪＰ１５）に記載されている公知の化合物であり、市販のものを使用することができる。【００１４】
本発明にかかるセルロース類は、セルロースまたはその誘導体のことである。具体的には、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明にかかるセルロース類としては、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースから選ばれる１種、または２種以上を組み合わせたものが好ましく、結晶セルロースおよび粉末セルロースから選ばれる１種と、カルメロースとの組み合わせがより好ましく、結晶セルロースとカルメロースの組み合わせがもっとも好ましい。なお、本発明にかかる結晶セルロースは、成形性の高いものが好ましい。具体的には、セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１、セオラス（登録商標）ＰＨ−３０１、セオラス（登録商標）ＫＧ−１０００（いずれも、旭化成ケミカル株式会社製）等を挙げることができ、これらのなかでもセオラス（登録商標）ＫＧ−１０００がもっとも好ましい。【００１５】
本発明の医薬組成物における、セチリジンまたはその塩の配合比は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常、セチリジンまたはその塩として０．０１〜５０％を配合する。本発明においては、０．１〜４０％を配合するのが好ましい。セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩の場合、セチリジン二塩酸塩として０．５〜３０％を配合するのがより好ましい。【００１６】
また、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、本発明におけるセチリジンまたはその塩の１錠あたりの含有量は、通常０．０１〜２０  ｍｇである。本発明においては、含有量が０．１〜１５ｍｇであることが好ましい。セチリジンまたはその塩が、セチリジン二塩酸塩の場合、含有量が５ｍｇまたは１０ｍｇであることがより好ましい
本発明の医薬組成物におけるシクロデキストリン類の配合比は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常、シクロデキストリン類として５〜９５％を配合する。本発明においては、シクロデキストリン類を１０〜９０％を配合するのが好ましい。本発明にかかるシクロデキストリン類がβ−シクロデキストリンの場合、β−シクロデキストリンとして１５〜８５％を配合するのがより好ましい。【００１７】
また、本発明にかかるシクロデキストリン類は、薬物とよく混合させるために、細かく粉砕されたものを配合するのが好ましい。具体的には、シクロデキストリン類の粒子のメジアン径は、通常、０．１〜１００μｍであるが、本発明においては、０．５〜５０μｍが好ましく、１〜４０μｍがより好ましい。さらに具体的には、かかるシクロデキストリン類の粒度として、シクロデキストリン粒子全体の体積基準の９０％径が、１００μｍ以下であることが好ましい。本発明においては、シクロデキストリン類を細かく粉砕して混合することにより、さらに優れた口腔内崩壊性を期待することもできる。【００１８】
本発明の医薬組成物におけるトウモロコシデンプンの配合比は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常、トウモロコシデンプンとして０．１〜５０％を配合する。本発明においては、０．５〜３０％を配合するのがより好ましい。【００１９】
本発明の医薬組成物におけるセルロース類の配合比は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常、セルロース類として１〜７５％を配合する。本発明においては、５〜５０％を配合するのがより好ましい。【００２０】
また、本発明にかかるセルロース類が、結晶セルロースおよび粉末セルロースから選ばれる１種と、カルメロースとを組み合わせたものである場合、結晶セルロースおよび粉末セルロースから選ばれる１種と、カルメロースとの配合比は、１：１００〜１００：１が好ましく、１：９〜９：１がより好ましい。【００２１】
さらに、本発明の医薬組成物における、トウモロコシデンプンとセルロース類の配合比は、１：１００〜１００：１が好ましく、１：９〜５：５がより好ましい。【００２２】
本発明の医薬組成物には、さらに矯味剤を配合してもよい。本発明の医薬組成物に配合可能な矯味剤としては、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、L−グルタミン酸、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、スクラロース、ステビア抽出精製物等を挙げることができる。本発明においては、矯味剤としてアセスルファムカリウムを配合するのが好ましい。【００２３】
また、本発明の医薬組成物には、さらに香料、滑沢剤、流動化剤を配合してもよい。香料としては、例えば、バニリン、ｌ―メントール、オレンジミクロン（高砂香料）、メントールミクロン（高砂香料）、ストロベリーフレーバー（曽田香料）、ヨーグルトミクロン（高砂香料）等を挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等を挙げることができる。また、流動化剤としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等を挙げることができる。【００２４】
さらに本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲内において、必要に応じ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の医薬用添加物を配合することができる。これらの医薬用添加物は、１種を配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。【００２５】
本発明の医薬組成物の剤形は、経口可能な固形製剤なら特に制限はないが、例えば、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、錠剤等を挙げることができる。本発明においては、錠剤が好ましい。【００２６】
次に、本発明の医薬組成物の製造方法を説明する。
本発明の医薬組成物の製造は、一般に使用されている医薬品製剤製造装置により製造可能である。【００２７】
本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、その錠剤の製造方法の１例としては、本発明にかかるセチリジンまたはその塩、シクロデキストリン類、トウモロコシデンプンおよびセルロース類、さらに必要に応じて他の医薬用添加物を混合し、必要に応じて造粒し、次いで得られた混合物または造粒物を圧縮成型することにより製造することができる。【００２８】
本発明にかかるセチリジンまたはその塩、シクロデキストリン類、トウモロコシデンプンおよびセルロース類、さらに必要な他の医薬用添加物の混合は、攪拌ミキサー、対流式ミキサー等を用いればよく、造粒は、流動層造粒機、攪拌造粒機、押し出し造粒機、転動造粒機、噴霧乾燥造粒機等を用いればよい。【００２９】
本発明においては、前記混合の工程の前に、シクロデキストリン類を粉砕することが好ましい。粉砕方法は特に制限はないが、例えば、流体式粉砕機、衝撃式粉砕機、カッティングミル、コンプレッションミル、篩い分け式粉砕機、タンブラー式粉砕機等にて、粉砕する。これらの方法の中では、衝撃式粉砕機で粉砕するのが、粉砕効率の面から好ましい。【００３０】
次いで、得られた混合物または造粒物を圧縮成型する。一般的に圧縮成型の方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法および直接粉末圧縮法等があるが、本発明においては、乾式顆粒圧縮法または直接粉末圧縮法を採用するのが好ましく、得られた混合物を造粒せず、そのまま圧縮成型する直接粉末圧縮法を採用するのが、簡便なので、もっとも好ましい。本発明においては、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などの一般的な錠剤の成型機によって圧縮成型することが可能である。また、外部滑沢打錠機を採用し、打錠時に滑沢剤を添加することも可能である。【００３１】
圧縮成型時の打錠圧は、所望の成型物の硬度、口腔内に含んだ際の崩壊性あるいは溶解性から設定すればよい。すなわち、打錠圧は、通常３０〜５００ｋｇｆであり、４０〜４００ｋｇｆが好ましく、５０〜３００ｋｇｆがより好ましい。【００３２】
本発明の医薬組成物は、優れた崩壊性を有することを特徴としており、口腔内速崩壊性を有する。一般的に、口腔内崩壊性医薬組成物（口腔内崩壊錠等）は、３０秒以内に口腔内で完全に崩壊すればよいとされる。しかしながら、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、健康な成年男子が、該錠剤を口腔内に水なしで含んだ時、錠剤が口腔内で完全に崩壊または溶解するまでの時間（口腔内崩壊時間）は２０秒以内である。【００３３】
口腔内崩壊時間が２０秒以内の医薬組成物は、老人、小児および水分摂取制限された患者等の使用性の観点から、極めて優れた口腔内速崩壊性を有するといえる。なお、通常の服用状態では、服用者が舌で舐めたり、舌と上顎により圧迫したりすることにより、さらに短時間で崩壊する。【００３４】
また、本発明の医薬組成物は、実用に耐えうる程度に充分な硬度を有する。なお、実用に耐えうる充分な硬度とは、製造、流通、および使用に耐えうる硬度をいうが、特に本発明の医薬用組成物が錠剤の場合は、ＰＴＰ包装時あるいは開放時に破損することなく耐える程度の強度をいう。具体的には、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、該錠剤の実用に耐えうる充分な硬度とは、錠剤の大きさや形状により異なるが、本発明においては、錠剤の直径または最大長が８ｍｍ以上１０ｍｍ未満の場合に硬度が１ｋｐ以上、１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満の場合２ｋｐ以上、１５ｍｍ以上２０ｍｍ未満の場合３ｋｐ以上、２０ｍｍ以上の場合４ｋｐ以上が好ましい。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．試験方法
本発明の効果をさらに詳細に説明するため、比較例および実施例で得られた錠剤について下記のような製剤特性について試験した。
（硬度試験方法）
錠剤硬度計はエルベーカー社製錠剤硬度計を用いて、錠剤の直径方向の破壊強度を測定し、その平均値を求めた。
（口腔内崩壊試験）
健康な成人男性の口腔内に、服用のための水なしで錠剤を含ませ、錠剤が口腔内から崩壊・溶解するまでの時間を測定し、その平均値を求めた。
（苦味マスキング評価試験）
健康な成人男性の口腔内に服用のための水なしで錠剤を含ませ、錠剤が口腔内で崩壊・溶解したときに、苦味を感じる（＋）または、ほとんど感じない（−）を判定した。【００３６】
２．添加剤の選択試験（１）
（参考例１）
ターブラーシェーカー（ＴＣ２型、シンマルエンタープライゼス）に塩酸セチリジン（ＵＣＢ）０．５９ｇ、乳糖（Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  １００Ｍ、ＤＭＶ）４．２１ｇ、粉末セルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ  Ｍ−８０、ＲＥＴＴＥＮＭＡＩＥＲ＆ＳＯＨＮＥ）１．１８ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライト−ＲＥ、トクヤマ）０．２７ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン  ＵＦＬ２、富山化学工業）０．０９ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ、ＩＳＰ．ＪＡＰＡＮ）０．５０ｇ、アセスルファムカリウム（サネット Ｐｈａｒｍａ  Ｇｒａｄｅ、ニュートリノヴァ・ジャパン０．２０ｇ、バニリン（富士香料化工）０．１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Ａを得た。得られた混合粉末Ａ２．８２ｇと乳糖１．１８ｇを、ガラス瓶に入れて1分間転倒させて混合し、混合粉末Ｂを得た。この混合粉末Ｂを、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工）を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、打錠圧５００ｋｇｆ、杵：７．５ｍｍφ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウム（日東化成工業）を臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（参考例２）
参考例１にて得られた混合粉末Ａ２．８２ｇとβ−シクロデキストリン（セルデックスＢ−100Ｈ、日本食品化工）１．１８ｇを、ガラス瓶に入れて1分間転倒させて混合し、混合粉末Ｃを得た。この混合粉末Ｃを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、打錠圧１７０ｋｇｆ、杵：７．５ｍｍφ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（参考例３）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．４５ｇ、乳糖２．７４ｇ、粉末セルロース１．１８ｇ、ケイ酸カルシウム（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、日本アエロジル社製）０．２７ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．０９ｇ、クロスポビドン０．５０ｇ、アセスルファムカリウム０．２０ｇ、バニリン０．１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Ｄを得た。得られた混合粉末Ｄ２．１８ｇと乳糖１．８２ｇを、ガラス瓶に入れて1分間転倒させて混合し、混合粉末Ｅを得た。この混合粉末Ｅを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：２２０ｍｇ、打錠圧５００ｋｇｆ、杵：８．０ｍｍφ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（参考例４）
参考例３にて得られた混合粉末Ｄ２．１８ｇとβ−シクロデキストリン１．８２ｇを、ガラス瓶に入れて1分間転倒させて混合し、混合粉末Fを得た。この混合粉末Fを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：２２０ｍｇ、打錠圧１２０ｋｇｆ、杵：８．０ｍｍφ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。【００３７】
表１
2009054432.tif 000002
【００３８】
（ステアリン酸マグネシウムの配合量は、極めて少量のため記載していない。）
参考例１〜４の錠剤の硬度および口腔内崩壊時間を測定し、苦味マスキングを評価した。結果を表２、３に示す。
表２  錠剤の硬度および口腔内崩壊時間（ｎ＝３）
2009054432.tif 000003
【００３９】
表３  苦味マスキングの評価（ｎ＝３）
2009054432.tif 000004
【００４０】
表２の結果から、塩酸セチリジンに、乳糖、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびクロスポビドンを配合した錠剤（参考例１、３）は、優れた口腔内速崩壊性と硬度を併せ持つが、表３の結果から、口腔内に含むと苦味を感じることがわかった。一方、乳糖をシクロデキストリンに代えた錠剤（参考例２、４）は、表３の結果から、口腔内に含んだときに苦味をほとんど感じないが、口腔内崩壊時間は、２０秒以上であった（表２）。【００４１】
３．添加剤の選択試験（２）
（比較例１）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、杵：７．０ｍｍφ、打錠圧：１００ｋｇｆ、硬度３ｋｐの場合７０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（比較例２）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、粉末セルロース０．５２ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１３６ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：７０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（比較例３）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品）０．２２ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１２１ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：１１０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（比較例４）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工）０．４４ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１３２ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：１１０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（比較例５）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、粉末セルロース０．５２ｇ、カルメロース０．２２ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１４７ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：８０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例１）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、粉末セルロース０．５２ｇ、トウモロコシデンプン０．４４ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１５８ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：１１０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例２）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、カルメロース０．２２ｇ、トウモロコシデンプン０．４４ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１４３ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：１１０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例３）
ターブラーシェーカーに塩酸セチリジン０．２０ｇ、β−シクロデキストリン２．００ｇ、粉末セルロース０．５２ｇ、カルメロース０．２２ｇ、トウモロコシデンプン０．４４ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１６９ｍｇ、杵：８．０ｍｍφ、打錠圧：１３０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。【００４２】
なお、比較例１〜５および実施例１〜３の打錠圧は、各々の錠剤の硬度が約５ｋｐになるように調整した。【００４３】
表４
2009054432.tif 000005
【００４４】
（ステアリン酸マグネシウムの配合量は、極めて少量のため記載していない。）
硬度および口腔内崩壊時間を測定した結果を表５に、苦味マスキング評価の結果を表６に示す。
表５．錠剤の硬度および口腔内崩壊時間（ｎ＝３）
2009054432.tif 000006
【００４５】
表６．苦味マスキングの評価（ｎ＝３）
2009054432.tif 000007
【００４６】
表５の結果から、塩酸セチリジンに、β−シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、およびセルロース類（粉末セルロースおよび／またはカルメロース）を配合した錠剤（実施例１〜３）は、２０秒以内の口腔内崩壊時間と充分な硬度を併せ持つことがわかった。一方、トウモロコシデンプンやセルロース類を配合しなかった錠剤（比較例１〜５）は、いずれも口腔内崩壊時間が２０秒以上であった。なお、表６の結果から、実施例１〜３、比較例１〜５の錠剤は、いずれも口腔内に含んだとき、苦味をほとんど感じなかった。
４．添加剤の選択試験（３）
（比較例６）
比較例１と同様にして得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて、打錠圧を変えて打錠した（重量：１１０ｍｇ、杵：７．０ｍｍφ、打錠圧：７０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例４）
実施例１と同様にして得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて、打錠圧を変えて打錠した（重量：１５８ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：７０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例５）
実施例２と同様にして得られた混合粉末を、単発打錠機を用いて、打錠圧を変えて打錠した（重量：１４３ｍｇ、杵：７．５ｍｍφ、打錠圧：９０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。【００４７】
なお、比較例６および実施例４、５の打錠圧は、各々の錠剤の硬度が約３ｋｐになるように調整した
硬度および口腔内崩壊時間を測定した結果を表７に、苦味マスキング評価の結果を表８に示す。
表７  錠剤の硬度および口腔内崩壊時間（ｎ＝３）
2009054432.tif 000008
【００４８】
表８  苦味マスキングの評価（ｎ＝３）
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【００４９】
表７の結果から、塩酸セチリジンに、β−シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、およびセルロース類（粉末セルロースおよび／またはカルメロース）を配合した錠剤（実施例４、５）は、打錠圧を変えても、速やかな口腔内崩壊時間と充分な硬度を併せ持つことがわかった。一方、トウモロコシデンプンやセルロース類を配合しなかった錠剤（比較例６）は、打錠圧を低くしても、口腔内崩壊時間が２０秒を超えることがわかった。また、表８の結果から、実施例４、５および比較例６の錠剤は、いずれも口腔内に含んだとき、ほとんど苦味を感じなかった。
５．結晶セルロースのグレード別試験
（実施例６）
メノウ乳鉢にβ−シクロデキストリン２．３５ｇ、軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、日本アエロジル）０．２３５ｇ、黄色三二酸化鉄０．１００ｇを入れ、３分間乳棒を用いて混合し、混合粉末Gを得た。ターブラーシェーカーに混合粉末G０．２６９ｇ、塩酸セチリジン０．５８８ｇ、β−シクロデキストリン５．６４７ｇ、粉末セルロース０．５８８ｇ、トウモロコシデンプン１．８９８ｇ、カルメロース０．７６５ｇ、ステビア抽出物（ステビロンＣ、守田化学工業）０．２３５ｇ、バニリン０．０１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Hを得た。得られた混合粉末Ｈを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、杵：８．０ｍｍφ、打錠圧：１４０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例７）
ターブラーシェーカーに、実施例６にて得られた混合粉末G０．２６９ｇ、塩酸セチリジン０．５８８ｇ、β−シクロデキストリン５．６４７ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０１、旭化成ケミカルズ社製）０．５８８ｇ、トウモロコシデンプン１．８９８ｇ、カルメロース０．７６５ｇ、ステビア抽出物０．２３５ｇ、バニリン０．０１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Iを得た。得られた混合粉末Iを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、杵：８．０ｍｍφ、打錠圧：１３０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例８）
ターブラーシェーカーに、実施例６にて得られた混合粉末G０．２６９ｇ、塩酸セチリジン０．５８８ｇ、β−シクロデキストリン５．６４７ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）０．５８８ｇ、トウモロコシデンプン１．８９８ｇ、カルメロース０．７６５ｇ、ステビア抽出物０．２３５ｇ、バニリン０．０１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Jを得た。得られた混合粉末Jを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、杵：８．０ｍｍφ、打錠圧：１４０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。
（実施例９）
ターブラーシェーカーに、実施例６にて得られた混合粉末G０．２６９ｇ、塩酸セチリジン０．５８８ｇ、β−シクロデキストリン５．６４７ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ）０．５８８ｇ、トウモロコシデンプン１．８９８ｇ、カルメロース０．７６５ｇ、ステビア抽出物０．２３５ｇ、バニリン０．０１０ｇを入れ、１０分間で混合し、混合粉末Kを得た。得られた混合粉末Kを、単発打錠機を用いて打錠した（重量：１７０ｍｇ、杵：８．０ｍｍφ、打錠圧：１２０ｋｇｆ）。なお、打錠前に、少量のステアリン酸マグネシウムを臼・杵に塗布して打錠し、錠剤を得た。【００５０】
表９  
2009054432.tif 000010
【００５１】
（ステアリン酸マグネシウムの配合量は、極めて少量のため記載していない。）
硬度および口腔内崩壊時間を測定した結果を表１０に示す。
表１０  錠剤の硬度および口腔内崩壊時間（ｎ＝３）
2009054432.tif 000011
【００５２】
表１０の結果から、実施例６〜９のいずれの錠剤も、優れた口腔内崩壊性と、充分な硬度を併せ持つことがわかった。特に結晶セルロースの中でも、成形性が高いとされる結晶セルロースを用いた場合（実施例７、９）において、より優れた口腔内崩壊性を示すことがわかった。
６．粉砕シクロデキストリンを用いた試験
（実施例１０）
β−シクロデキストリン１．０ｋｇをとり、フィッツミル粉砕機（Ｓｃｒｅｅｎ：０．５０ｍｍφ、インパクト、ＤＫＡ−６、ホソカワミクロン）を用いて粉砕し、得られた粉末を更に同条件にて粉砕して、β−シクロデキストリン粉砕末とした（メジアン径：２５．７μｍ）。また、トウモロコシデンプン、アセスルファムカリウム、結晶セルロース（ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ）、カルメロースを、それぞれ１００号篩で篩過し、コーンスターチ篩過末、アセスルファムカリウム篩過末、結晶セルロース篩過末、カルメロース篩過末を得た。さらに、塩酸セチリジン１６．６７ｇ、軽質無水ケイ酸１．６６７ｇ、オレンジミクロン（H−８００９２、高砂香料）０．２８３３ｇ、コーンスターチ篩過末５６．６７ｇ、結晶セルロース篩過末３３．３３ｇ、カルメロース篩過末２１．６７ｇ、アセスルファムカリウム篩過末３．３３３ｇ及びβ−シクロデキストリン粉砕末１６６．７ｇをとり、Ｖ型混合機（Ｓ−３、筒井理化学器械）で２０分間混合し、混合粉末Lを得た。得られた混合粉末Lを、外部滑沢打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２  ＡＺ錠剤機、菊水製作所）を用いて打錠した（重量：１８０ｍｇ、打錠圧１９０ｋｇｆ、杵：８．５ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤を得た。【００５３】
口腔内崩壊時間および硬度を測定した結果を表１２に、苦味マスキング評価を表１３に示す。
表１１
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【００５４】
（ステアリン酸マグネシウムの配合量は、極めて少量のため記載していない。）
表１２ 錠剤の硬度および口腔内崩壊時間（ｎ＝３）  
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【００５５】
表１３  苦味マスキングの評価（ｎ＝３）
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【００５６】
表１２の結果から、粉砕したシクロデキストリン類（β‐シクロデキストリン）を用い、優れた口腔内崩壊性と、充分な硬度を併せ持つ錠剤を得ることができた。また、表１３の結果から、シクロデキストリン類の粉砕によっても、苦味のマスキングに影響はなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明により、セチリジンまたはその塩を含有し、充分な硬度と口腔内における速やかな崩壊性とを併せ持つ医薬組成物を提供することができる。かかるセチリジンまたはその塩を含有する医薬組成物は、セチリジンまたはその塩の苦味がマスクされ、さらに、少量の水または水なしで、どこでも服用できるという長所を有するので、アレルギー性鼻炎、じんま疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚掻痒症等の患者の服用コンプライアンスを向上し、有用である。
【国際調査報告】
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