(57)【要約】【課題】先発医薬品と後発医薬品の生物学的同等性を評価するのみならず、その生物学的同等性について、後発医薬品どうしの比較が可能な生物学的同等性評価方法を提供する。【解決手段】下記（１）式で後発医薬品どうしの生物学的同等性を評価する（（１）式中、ＣＣＶCmax gは最高血中濃度の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gはＣmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶT1/2  gはＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gはＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）2009090837.tif 000011【選択図】          なし
2009090837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価方法であって、
前記先発医薬品及び前記後発医薬品を投与した場合について、薬物の体内動態の特性を数値で評価した体内動態指標の少なくとも１種類のデータの該標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を求め、該変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除した変動係数比（ＣＣＶ）を求め、該変動係数比（ＣＣＶ）から生物学的同等性を評価することを特徴とする生物学的同等性評価方法。
【請求項２】
前記体内動態指標として、最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び相対吸収率（Ｆ）の少なくとも1種類を含むことを特徴とする請求項１記載の生物学的同等性評価方法。
【請求項３】
最高血中濃度（Ｃmax）の変動係数比、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）の変動係数比、半減期（Ｔ１／２）又は平均滞留時間（ＭＲＴ）の変動係数比、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）又は相対吸収率（Ｆ）の変動係数比、の4種類の変動係数比から生物学的同等性を評価することを特徴とする請求項２記載の生物学的同等性評価方法。
【請求項４】
下記（１）式によって生物学的同等性を評価することを特徴とする請求項３の生物学的同等性評価方法（（１）式中、ＣＣＶCmax gは絶食時における後発医薬品のＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gは絶食時における後発医薬品のＣmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶT1/2  gは絶食時における後発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gは絶食時における後発医薬品のＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）。
2009090837.tif 000009
【請求項５】
評価条件が第１の条件と第２の条件の２種類ある場合の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価方法であって、下記（２）式によって生物学的同等性を評価することを特徴とする請求項２の生物学的同等性評価方法（（２）式中、ＣＣＶCmax gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶＭＲＴ  gbmは第１の条件時における後発医薬品のＴＭＲＴ（平均滞留時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示し、ＣＣＶCmax gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶＭＲＴ gamは第２の条件時における後発医薬品のＴＭＲＴ（平均滞留時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）。
2009090837.tif 000010
【請求項６】
前記体内動態指標を複数個選んで生物学的同等性を評価する場合において、各変動係数比に重み付けのための重み係数を乗じて評価を行うことを特徴とする請求項１又は２記載の生物学的同等性評価方法。
【請求項７】
先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価システムであって、
先発医薬品を投与した場合及び前記後発医薬品について、薬物の体内動態の特性を数値で評価した体内動態指標の少なくとも１種類のデータの標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除して得られる変動係数比（ＣＣＶ）のデータを記憶する変動係数比記憶手段と、
該変動係数比記憶手段から先発医薬品に関する該データを選択する選択手段と、
該選択手段によって選択された該データを出力する出力手段と、を備えることを特徴とする生物学的同等性評価システム。
【請求項８】
請求項７に記載の生物学的同等性評価システムをコンピュータが実行可能なプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価方法に関する。【０００２】
医薬品業界において、新薬（先発医薬品）を開発するためには、巨額の費用と膨大な時間を必要とする。このため、新薬（先発医薬品）を開発する企業（先発企業）は、開発した新薬について特許権を取得し、自社が新規に開発した医薬品を独占的に製造販売することによって、開発に要した経費の回収を図る。そして、新薬についての特許の存続期間が満了すれば、他の企業（後発企業）も自由に先発医薬品とほぼ同じ主成分を有する医薬品（後発医薬品）を製造販売ができるようになる。このため、特許の存続期間が満了後には、先発医薬品と後発医薬品とが同時に市場に出回ることとなる。【０００３】
後発医薬品は、先発医薬品に比べて開発費用も少なくてすみ、例えば日本における厚生労働省への承認手続きについても、新薬に比べて各段に容易となっている。このため、後発医薬品は、安価に提供することができるという利点がある。また、最近においては、医療費抑制策の一環として、厚生労働省においても、後発医薬品の使用促進策が進められている。【０００４】
しかし、後発医薬品の使用量は、いまだ厚生労働省の期待する使用量には、届いていないのが現状であり、より一層の後発医薬品の使用促進策が望まれている。【０００５】
このように、安価な後発医薬品よりも、先発医薬品が好んで用いられるのは、後発医薬品の生物に対する特性が、先発医薬品の生物に対する特性と、本当に同等といえるかどうか（すなわち生物学的同等性があるかどうか）について、医療関係者において疑いがもたれていることが、その一因となっている。【０００６】
厚生労働省における後発医薬品の承認審査は、先発医薬品との同等性の確認に重点が置かれており、生物学的同等性は、次のような方法によって判断されている。【０００７】
まず、健常成人志願者を対象（通常１２−２４名）とし、（患者を対象としないのは，患者の年齢のみならず病態・生理機能により血中濃度がばらつくため）、第１グループと第２グループの２群に分けての交差試験を行なう。すなわち、図９に示すように、第１のグループには、先発医薬品を投与し、未変化体や活性代謝物の血中動態測定を行なった後、所定の休薬期間をおいてから、後発医薬品を投与し、同様の血中動態測定を行なう。一方、第２グループには、後発医薬品を先に投与し、未変化体や活性代謝物の血中動態測定を行なった後、所定の休薬期間をおいてから、先発医薬品を投与し、同様に血中動態測定を行なう。【０００８】
そして、図１０に示すように、血中の投与薬の血中濃度と時間の関係を測定し、最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）又は平均滞留時間（ＭＲＴ）、及び薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求める。そして、Ｃmax及びＡＵＣの値の平均値が、先発医薬品に対して、９０％信頼区間で８０〜１２５％の範囲から外れる後発医薬品については、認可を与えないという措置をしている。【０００９】
しかし、生物学的同等性が認められた後発医薬品であっても、剤型及び賦形剤を含む添加剤は規定されておらず、それらの違いによって主薬成分の放出速度等に差異が生ずることもある。このため、先発医薬品の有効性・安全性については充分な知見が集積されているのに対し、後発医薬品は、必ずしもその有効性・安全性に問題が無いとは言い切れない。各種の添加剤やカプセルの質や錠剤化する技術の差などの違いによって、有効成分の吸収率や時間などが異なり、薬効に差が出ると場合もあり（例えば特許文献１）、毒性試験が免除など申請時の試験項目が先発医薬品に比べて少なく、不純物の混入の可能性も高いという指摘もある。このため、安価という利点と引き換えに、患者はリスクを負わなければならないことになる。【００１０】
以上のような生物学的同等性の判断についての問題点は、日本だけでなく世界的に共通する問題であり、生物学的同等性の的確な判断技術の確立が希求されている。【００１１】
【特許文献１】特開２０００−１４４２号公報
【発明の開示】
【００１２】
上記従来の問題点を解決するためには、複数の後発医薬品の中から、生物学的同一性の見地に照らして、どれが最も妥当であるかということを、「後発医薬品どうし」で比較をすることが必要となる。
【００１３】
しかしながら、上記従来の後発医薬品の生物学的同等性試験では、「先発医薬品と後発医薬品との間での比較」はできるものの、「後発医薬品どうし」では、単純な比較をすることができない。それは、以下の理由による。
【００１４】
図９に示すように、従来の生物学的同等性試験では、被験者を２群に分け、時期をずらせて先発医薬品と後発医薬品とを双方服用し、薬物の血中動態を測定する。ここで、先発医薬品と後発医薬品の比較においては、各メーカーは同じ被験者で生物学的同等性を判断するが、同種の後発医薬品でもメーカーが異なれば、被験者は異なる。このため、先発医薬品と後発医薬品の試験データは比較できるが、それらを単純に他社のデータと比較することはできない。
【００１５】
例えば、図１１には、日本の厚生労働省で生物学的同等性が承認された複数の後発医薬品のデータが掲載されているが、カオルトーン (登録商標)とマニジップ(登録商標)を単純に比較すると、カオルトーン (登録商標)20mgのAUCは36.82，マニジップ(登録商標)20mgのAUCは19.68となっており、同じ成分，塩酸マニジピンを20mg含有する薬剤を服用しても．AUCは約１．８倍も異なっている。それにも関わらず、どちらも後発医薬品として生物学的同等性試験で認可されているのである。すなわち、後発医薬品の生物学的同等性試験における承認要件は、先発医薬品に対しての薬物動態の比較なので、個々の数値だけを取り出して議論することは困難であり、常に先発医薬品との対比で考える必要があるのである。こうした問題は、日本だけでなく、同様な承認要件を課している米国やＥＰ諸国においても存在している。
【００１６】
この問題点は、従来指摘されたことはなく、発明者がこの問題点を始めて見出したものである。そして、本発明は、この問題点に鑑みなされたものであり、先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するのみならず、その生物学的同等性について、後発医薬品どうしの比較が可能な生物学的同等性評価方法を提供することを課題とする。
【００１７】
本発明者は、生物学的同等性についての後発医薬品どうしの比較を行うため、
変動係数（ＣＶ）を用いることができないか検討した。変動係数（ＣＶ）とは標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した値であり、一般的にはＣＶが小さい方が品質が安定していると考えられ、このＣＶの値で生物学的同等性の判断を行うことも考えられる。しかし、被験者の数が少ない場合（厚生労働省の生物学的同等性の評価では１２−２４名）では、被験者の違い等による相違から、同じ先発医薬品の変動係数（ＣＶ０）の値も後発医薬品のデータごとに相違しており、後発医薬品の変動係数（ＣＶ）だけで比較を行うことができない。そこで、さらに、後発医薬品の変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶ０）で除した値である変動係数比（ＣＣＶ）の概念を導入し、この値を後発医薬品どうしで比較することにより、後発医薬品どうしの生物学的同等性の比較ができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明の生物学的同等性評価方法は、先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価方法であって、前記先発医薬品及び前記後発医薬品を投与した場合について、薬物の体内動態の特性を数値で評価した体内動態指標の少なくとも１種類のデータの該標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を求め、該変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除した変動係数比（ＣＣＶ）を求め、該変動係数比（ＣＣＶ）から生物学的同等性を評価することを特徴とする。
【００１９】
本発明の生物学的同等性評価方法では、後発医薬品の変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶ０）で除した値である変動係数比（ＣＣＶ）の概念を導入し、この値をもとに後発医薬品どうしの生物学的同等性を評価する。この変動係数比（ＣＣＶ）の概念は、先発医薬品の体内動態指標のデータのバラツキと比較して、後発医薬品がどの程度体内動態指標のデータのバラツキ具合を有するかを判断するための値であるため、常に先発医薬品との対比で考えることとなる。このため、後発医薬品どうしの生物学的同等性を評価する場合、被験者が異なるという事情をマスクされ、比較が可能となる。
【００２０】
比較のためのパラメータとして具体的には、次の式（１）で表されるＧ値を用いることができる。（１）式の分子の平方根の中の値は、後発医薬品のある変動計数比を二乗した値となっている。また分母の平方根の中の先発医薬品のある変動係数比は（ＣＶ０）／（ＣＶ０）となり１であるため、分母は１となる。こうして算出された値Ｇは、先発医薬品のデータのバラツキとどの程度異なるかを判断することができ、バラツキが先発医薬品と後発医薬品との間で同じ場合には、Ｇ＝１となる。すなわち、Ｇの値が１に近いほど、生物学的同等性が優れていると判断する。
【数１】
2009090837.tif 000003
【００２１】
ここで、体内動態指標とは、薬物の体内動態の特性を数値で評価したものすべてをいう。具体的には、例えば内服薬について、内服後における最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、相対吸収率（Ｆ）等が挙げられる。また、貼付剤についての、経皮投与後における最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、相対吸収率（Ｆ）等が挙げられる。これらの体内動態指標は、従来の後発医薬品の認可のために提出すべき生物学的同等性のデータに含まれており、新たに測定し直さなくても、各医薬品メーカーがｗｅｂサイト等で発表している既存のデータから容易に導くことができる。
【００２２】
本発明の生物学的同等性評価方法では、最高血中濃度（Ｃmax）の変動係数比、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）の変動係数比、半減期（Ｔ１／２）又は平均滞留時間（ＭＲＴ）の変動係数比、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）又は相対吸収率（Ｆ）の変動係数比、の変動係数比の4種類の変動係数比から生物学的同等性を評価することが好ましい。これら４種類の変動係数比を全て用いることにより、より的確な生物学的同等性の判断を行うことができる。これらは、４種類の変動係数比の組み合わせによって表現されることとなり、グラフ化することによって、視覚的に判断することもできる。
【００２３】
さらに、生物学的同等性の判断方法として、下記式（２）によって生物学的同等性を評価することもできる（（２）式中、ＣＣＶCmax gは絶食時における後発医薬品のＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gは絶食時における後発医薬品のＣmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶT1/2  gは絶食時における後発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gは絶食時における後発医薬品のＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。また、ＣＣＶCmax Ｓは絶食時における先発医薬品のＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax Ｓは絶食時における先発医薬品のＣmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶT1/2  Ｓは絶食時における先発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC Ｓは絶食時における先発医薬品のＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）。
【数２】
2009090837.tif 000004
【００２４】
（２）式の分子の平方根の中の値は、後発医薬品の各変動計数比を二乗した値を加算した値となっている。また分母の平方根の中の先発医薬品の各変動係数比は（ＣＶ０）／（ＣＶ０）となり全て１であるため、平方根の中の和は４となり、分母は２となる。こうして算出された値Ｇは、先発医薬品のデータのバラツキとどの程度異なるかを判断することができ、バラツキが先発医薬品と後発医薬品との間で同じ場合には、Ｇ＝１となる。すなわち、Ｇの値が１に近いほど、生物学的同等性が優れていると判断する。なお、上記Ｔ１／２（半減期）の替わりに、ＴＭＲＴ（平均滞留時間）を用いても良い。また、一つの医薬品中に複数の有効成分が配合されているもの（いわゆる複合剤）については、それぞれの有効成分についてＧの値を算出し、それらを合計した和でもって、生物学的同等性を評価してもよい。さらには、下記式（３）に示すように、各変動係数比の二乗に重み付けの係数（α、β、γ、δ）を乗じてから比較をすることもできる。こうであれば、変動係数の種類によって生物学的同等性に対する貢献度が異なることが予想される場合に、それを考慮して、より適切な判断を行うことができる。
【数３】
2009090837.tif 000005
【００２５】
また、医薬品の生物学的同等性の試験について、条件が２種類ある場合（例えば、医薬品が徐放性製剤の場合には、厚生労働省の生物学的同等性の試験について、被験者の空腹時及び摂食時の両方でのデータが取られている場合など）には、次のようにして生物学的同等性を評価することもできる。
すなわち、評価条件が第１の条件と第２の条件の２種類ある場合の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価方法であって、下記式（４）によって生物学的同等性を評価することを特徴とする生物学的同等性評価方法である。（式４中、ＣＣＶCmax gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶｔ1/2  gbmは第１の条件時における後発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gbmは後発医薬品の第１の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示し、ＣＣＶCmax gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶｔ1/2 gamは第２の条件時における後発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gamは後発医薬品の第２の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。また、ＣＣＶCmax Ｓbmは先発医薬品の第１の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax Ｓbmは先発医薬品の第１の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶｔ1/2  Ｓbmは第１の条件時における先発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC Ｓbmは先発医薬品の第１の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示し、ＣＣＶCmax Ｓamは先発医薬品の第２の条件時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax Ｓamは先発医薬品の第２の条件時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶｔ1/2 Ｓamは第２の条件時における先発医薬品のＴ１／２（半減期）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC Ｓamは先発医薬品の第２の条件時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）。
【数４】
2009090837.tif 000006
【００２６】
ここで、分母の平方根の中の先発医薬品の各変動係数比は（ＣＶ０）／（ＣＶ０）となり全て１であるため、分母は４となる。こうして算出された値Ｇは、先発医薬品のデータのバラツキとどの程度異なるかを判断することができ、バラツキが先発医薬品と後発医薬品との間で同じ場合には、Ｇ＝１となる。すなわち、Ｇの値が１に近いほど、生物学的同等性が優れていると判断する。なお、上記Ｔ１／２（半減期）の替わりに、ＴＭＲＴ（平均滞留時間）を用いても良い。
【００２７】
このように、医薬品の生物学的同等性の試験について条件が２種類ある場合には、それぞれの条件（１）、（２）についての変動係数比を求め、上記式（４）に示すＧの値によって生物学的同等性を評価することができる。なお、条件が２種類ある場合であっても、条件１（あるいは条件２）における変動係数比のみから、上式（２）に基づいて求めたＧ値を併用して（あるいは単独で）生物学的同等性を判断してもよい。
【００２８】
この発明の他の局面は次のように規定される。すなわち、
先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価システムであって、
先発医薬品を投与した場合及び前記後発医薬品について、投与後の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び相対吸収率（Ｆ）の少なくとも1種類のデータの標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除して得られる変動係数比（ＣＣＶ）のデータを記憶する変動係数比記憶手段と、
該変動係数比記憶手段から先発医薬品に関する該データを選択する選択手段と、
該選択手段によって選択された該データを出力する出力手段と、を備えることを特徴とする生物学的同等性評価システムである。
このような生物学的同等性評価システムによれば、選択手段によって選択された任意の先発医薬品について、後発医薬品の変動係数比が出力手段により出力され、各後発医薬品の変動係数比を比較することができる。このため、生物学的同等性について、後発医薬品どうしの比較が可能となる。
【００２９】
この発明の他の局面は次のように規定される。すなわち、
先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するための生物学的同等性評価システムであって、
先発医薬品を投与した場合及び前記後発医薬品について、投与後の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び相対吸収率（Ｆ）の少なくとも1種類のデータの標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除して得られる変動係数比（ＣＣＶ）のデータを記憶する変動係数比記憶工程と、
該変動係数比記憶手段から先発医薬品に関する該データを選択する選択工程と、
該選択手段によって選択された該データを出力する出力工程と、を実行させるコンピュータが実行可能なプログラム。
このように規定されるプログラムによれば、このプログラムをコンピュータにインストールすることにより、上述の生物学的同等性評価システムと同様の作用効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】先発医薬品及び後発医薬品の含有量２０mgの錠剤についての各変動係数比ＣＣＶのデータである。
【図２】実施例の生物学的同等性評価システムのブロック図である。
【図３】実施例の生物学的同等性評価システムのフローチャートである。
【図４】あいまい検索画面である。
【図５】先発医薬品の確認画面である。
【図６】先発医薬品及び後発医薬品のデータ表示画面である。
【図７】先発医薬品及び後発医薬品の各変動係数（ＣＣＶ）のデータ表示画面である。
【図８】先発医薬品及び後発医薬品の各Ｇ値の表示画面である。
【図９】交差試験のやり方を示す図である。
【図１０】血中の投与薬の血中濃度と時間の関係を示すグラフである。
【図１１】厚生労働省で生物学的同等性が承認された複数の後発医薬品のデータ例である。
【符号の説明】
【００３１】
１０…生物学的同等性評価システム１０
１１…制御部
１１ａ…ＣＰＵ
１１…制御部
１１ａ…ＣＰＵ
１４…記憶部（１５ａ…評価プログラム記憶領域，１５ｂ…医薬品データ記憶領域）
１２…入力部
１３…表示部
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明の生物学的同等性評価方法では、まず、先発医薬品を投与した場合及び前記後発医薬品について、投与後の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）又は平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）又は相対吸収率（Ｆ）のデータを準備する。これらのデータは、既存のデータ（いわゆるオレンジブックに記載されているデータ）から容易に導くことができる。【００３３】
そして、これらの各データから標準偏差（ＳＤ）を求め、標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を求め、さらには、変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除した変動係数比（ＣＣＶ）を求める。このため、基準となる先発医薬品では変動係数比（ＣＣＶ）が１となる。そして、後発医薬品の変動係数比が１に近いほど、生物学的同等性があると判断される。【００３４】
以下、本発明の生物学的同等性評価方法について、先発医薬品として血圧を下げるための降圧剤である塩酸マニジピンを例に、説明する。【００３５】
塩酸マニジピンを薬効成分とする先発医薬品としては、カルスロット（武田薬品工業の登録商標）が存在する。そして、それらの後発医薬品として、カオルトーン（日新製薬の登録商標）、マニジップ（日医工の登録商標）及びカンセリン（大洋薬品工業の登録商標）がある。これらの厚生労働省へ提出資料された生物学的同等性に関するデータには、投与後の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）及び薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が記載されている。そして、それらの値から標準偏差（ＳＤ）及び標準偏差（ＳＤ）を平均値で除した各変動係数（ＣＶ）を計算する（表１参照）。
【表１】
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【００３６】
さらに、これらのデータから、変動係数（ＣＶ）を先発医薬品の変動係数（ＣＶＳ）で除した変動係数比（ＣＣＶ）を求める。こうして、計算された含有量２０mgの錠剤についての各データを図１に示す（図中ａｕｃｃｖは薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の変動係数比、ｃｍａｘｃｃｖは最高血中濃度（Ｃmax）の変動係数比、ｔｍａｘｃｃｖは最高血中濃度到達時間（Ｔmax）の変動係数比、ｔｈｃｃｖは半減期（Ｔ１／２）の変動係数比をそれぞれ示す）。【００３７】
図１において、先発医薬品であるカルスロット（登録商標）は全ての値が１となる。そして、他の後発医薬品は、その１からどの程度隔たっているかによって、生物学的同等性を、後発医薬品どうしで比較することが可能となる。また、例えばカオルトーン（登録商標）とマニジップ（登録商標）をＡＵＣの値で比較した場合には、前者が36.82で、後者が19.68となり、大きな差があるように思われるが、ａｕｃｃｖで比較すれば、前者が0.9であり、後者が0.85となって、それほど差はないことが分かる。【００３８】
なお、後発医薬品の場合は、ＡＵＣを求める時間は、根拠がある限りその薬物の特性を示す時間を独自に設定できるため、ＡＵＣを求めるための時間が異なる場合がある。しかしながら、変動係数比（ＣＣＶ）は、その元になるデータは同じ時間で求めたＡＵＣを元に計算しているため、上述した式（２）や式（４）で求められる値は、メーカーによりＡＵＣを求める時間が異なっていても、後発品及び先発品ともに同じ条件になるので、問題にならない。また、医薬品の血中濃度は、時間が経過するに従い「０」に近くなり、ＡＵＣを求める時間の設定は、その薬物の特性を表す時間が設定されるため、例え、無限時間まで求めたとしても，その寄与する値は少なく、ほぼ同じ値となると考えられる。【００３９】
また、医薬品が徐放性製剤の場合には、厚生労働省の生物学的同等性の試験について、被験者の空腹時及び摂食時の両方でのデータが取られているため、下記（５）式によって生物学的同等性を評価することが好ましい。（（５）式中、ＣＣＶCmax gbmは後発医薬品の絶食時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gbmは後発医薬品の絶食時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶＭＲＴ  gbmは絶食時における後発医薬品のＴＭＲＴ（平均滞留時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gbmは後発医薬品の絶食時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示し、ＣＣＶCmax gamは後発医薬品の摂食時におけるＣmax（最高血中濃度）の変動係数比を示し、ＣＣＶTmax gamは後発医薬品の摂食時におけるＣＴmax（最高血中濃度到達時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶＭＲＴ gamは摂食時における後発医薬品のＴＭＲＴ（平均滞留時間）の変動係数比を示し、ＣＣＶAUC gamは後発医薬品の摂食時におけるＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）の変動係数比を示す。）。
【数５】
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さらには、各変動係数比の二乗に重み付けの係数（α、β、γ、δ）を乗じてもよい。こうであれば、変動係数の種類によって生物学的同等性に対する貢献度が異なることが予想される場合に、それを考慮して、より適切な判断を行うことができる。【００４０】
＜生物学的同等性評価システム＞
本発明の生物学的同等性評価方法に基づき、コンピュータに先発医薬品及び後発医薬品のデータベースを構築し、生物学的同等性評価を検索するためのシステムとすることができる。【００４１】
こうした生物学的同等性評価システムのブロック図を図２に示す。この生物学的同等性評価システム１０は、制御部１１と、入力部１２と、表示部１３と、記憶部１４と、出力部１５とを備える。【００４２】
制御部１１はＣＰＵ１１ａを備え、生物学的同等性評価システム１０を構成する各要素と接続される。ＣＰＵ１１ａは生物学的同等性評価プログラムを評価プログラム記憶領域１５ａから読み出して実行することにより、各要素を制御する。
入力部１２は生物学的同等性評価システム１０の入力操作を行なうためのものであり、図示しないキーボード及びマウス等からなる。表示部１３は先発医薬品や後発医薬品の選択画面や、体内動態データや、ＣＣＶ値やＧ値等を表示するためのものであり、ＣＲＴ等からなる。記憶部１５は、評価プログラム記憶領域１５ａと、医薬品データ記憶領域１５ｂとを備える。評価プログラム記憶領域１５ａは、生物学的同等性評価プログラムを記憶する領域であり、医薬品データ記憶領域１５ｂは、先発医薬品や後発医薬品の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、各標準偏差（ＳＤ）各変動係数（ＣＶ）を求め、該変動係数（ＣＶ）、各変動係数比（ＣＣＶ）等を記憶する領域である。【００４３】
図３は生物学的同等性評価システム１０を説明するフローチャートである。
まず、ステップＳ１において、本生物学的同等性評価システム１０を立ち上げると、表示部１３に検索のための画面（図４）が現れる。そして入力部１２としから、先発医薬品についてあいまい検索する。そして、ステップＳ２として、図５に示すように、表示部１３に表示された先発医薬品について確認し、入力部１２を操作し、ＯＫボタンを押すことにより、ステップＳ３として、図６に示すように、先発医薬品及び後発医薬品の最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、各標準偏差（ＳＤ）各変動係数（ＣＶ）を求め、該変動係数（ＣＶ）、各変動係数比（ＣＣＶ）が表示部１３に表示される。変動係数比（ＣＣＶ）が１からどの程度はなれた値であるかによって、後発医薬品どうしの生物学的同等性の比較を行うことができる。さらには、入力部１２により、図示しない表示切替ボタンを押すことによって、図７に示すように、表示部１３に、最高血中濃度（Ｃmax）、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）、半減期（Ｔ１／２）及び薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の各変動係数比（ＣＣＶ）がグラフ化されて表示される。これにより、生物学的同等性を視覚的に把握しやすくすることができる。また、入力部１２により、図示しない表示切替ボタンを押すことによって、下記式に基づくＧ値のグラフが表示部１３により表示される(図８)。このG値が１からどの程度離れた値になるかを比較するだけで、極めて容易に生物学的同等性を把握することができる。【００４４】
この発明は、上記発明の実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的同等性を評価するために用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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