(57)【要約】縮合剤存在下、式（ＩＩ）2009104520.tif 000037〔式中、Ｒ１は、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基等を意味する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）2009104520.tif 000038〔式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）2009104520.tif 000039〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物の製造方法。
2009104520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009104520.tif 000028
〔式中、Ｒ１は、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基または３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基を意味する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち、２または３個は水素原子である。Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物の製造方法であって、
１）式（ＩＸ）
【化２】
2009104520.tif 000029
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物のアミノ基を保護して式（ＶＩＩＩ）
【化３】
2009104520.tif 000030
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、アミノ基の保護基を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
２）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＨｏｆｍａｎｎ転位化剤とを反応させて式（ＶＩ）
【化４】
2009104520.tif 000031
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
３）式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）
【化５】
2009104520.tif 000032
〔式中、Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式（Ｖ）
【化６】
2009104520.tif 000033
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡｒは、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
４）式（Ｖ）で表される化合物と１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンおよび３−ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて式（ＩＶ）
【化７】
2009104520.tif 000034
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで
５）式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩のアミノ基を脱保護して、式（ＩＩ）
【化８】
2009104520.tif 000035
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、
６）縮合剤存在下、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）
【化９】
2009104520.tif 000036
〔式中、Ｒ６は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式（Ｉ）で表される化合物を製造することを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
Ｈｏｆｍａｎｎ転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンであるである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
縮合剤がO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ７がｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞増殖因子受容体（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、「ＨＧＦＲ」と略す）阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有する抗腫瘍剤、癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体（以下、「本化合物」と略す）の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、ＨＧＦＲ阻害作用を有し、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体およびその製造方法が開示されている。【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２３７６８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、特許文献１に開示された、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体の改良製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、工業的な大量合成に適したフェノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は以下の〔１〕〜〔４〕を提供する。
〔１〕  式（Ｉ）
【化１】
2009104520.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基または３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基を意味する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち、２または３個は水素原子である。Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物の製造方法であって、
１）式（ＩＸ）
【化２】
2009104520.tif 000004
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物のアミノ基を保護して式（ＶＩＩＩ）
【化３】
2009104520.tif 000005
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、アミノ基の保護基を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
２）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＨｏｆｍａｎｎ転位化剤とを反応させて式（ＶＩ）
【化４】
2009104520.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
３）式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）
【化５】
2009104520.tif 000007
〔式中、Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式（Ｖ）
【化６】
2009104520.tif 000008
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡｒは、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
４）式（Ｖ）で表される化合物と１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンおよび３−ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて式（ＩＶ）
【化７】
2009104520.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで
５）式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩のアミノ基を脱保護して、式（ＩＩ）
【化８】
2009104520.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、
６）縮合剤存在下、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）
【化９】
2009104520.tif 000011
〔式中、Ｒ６は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式（Ｉ）で表される化合物を製造することを特徴とする、製造方法；
〔２〕Ｈｏｆｍａｎｎ転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンであるである〔１〕記載の製造方法；
〔３〕縮合剤がO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である〔１〕記載の製造方法；および
〔４〕Ｒ７がｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基である〔１〕記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、工業的な大量合成に適した、ＨＧＦＲ阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有するフェノキシピリジン誘導体の製造方法を提供することができる。また、本発明は、前記製造方法に利用可能な製造中間体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。【０００９】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。【００１０】
「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。【００１１】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。【００１２】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。【００１３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。【００１４】
前記〔１〕における「縮合剤」とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)、(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate  (BOP reagent)等を意味するが、好適には、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である。【００１５】
前記〔１〕における「Ｈｏｆｍａｎｎ転位化剤」とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。【００１６】
以下に、上記一般式（Ｉ）〜（ＩＸ）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。【００１７】
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基または３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基を意味する。【００１８】
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意義］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち、２または３個は水素原子である。
なお、式
【化１０】
2009104520.tif 000012
で表される基の好適な例としては、式
【化１１】
2009104520.tif 000013
で表される基があげられる。【００１９】
［Ｒ６の意義］
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ６の好適な例としては、フッ素原子があげられる。【００２０】
［Ｒ７の意義］
Ｒ７は、通常用いられるアミノ基の保護基を意味し、具体的には、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、ホルミル基等を意味する。
Ｒ７の好適な例としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基があげられる。【００２１】
［Ａｒの意義］
Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。
Ａｒの好適な例としては、フェニル基があげられる。【００２２】
本発明に係る製造方法を以下に詳述する。
【化１２】
2009104520.tif 000014
〔式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。〕【００２３】
［工程１］
本工程は、化合物（ＩＸ）のアミノ基を保護することにより化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
化合物（ＩＸ）としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
アミノ基の保護化剤としては、ジ−ｔ−ブチルカルボネ−ト、２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、ｔ−ブチルアジドホルメ−ト、塩化ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルクロロホルメート、ビニルクロロホルメート、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、無水酢酸、ギ酸等を意味するが、好適には、ジ−ｔ−ブチルカルボネ−ト、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、４〜２４時間撹拌するのがより好適である。
アミノ基の保護化剤は、化合物（ＩＸ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜１．３倍モル当量を用いることができる。【００２４】
［工程２］
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）とＨｏｆｍａｎｎ転位化剤とを反応させることにより化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
Ｈｏｆｍａｎｎ転位化剤とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、３〜５時間撹拌するのがより好適である。
Ｈｏｆｍａｎｎ転位化剤は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜１．２倍モル当量を用いることができる。【００２５】
［工程３］
本工程は、塩基存在下、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｖ）を製造する工程である。
化合物（ＶＩＩ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶剤である。
塩基とは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、ピリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜５時間撹拌するのがより好適である。
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜２．０倍モル当量を用いることができる。【００２６】
［工程４］
本工程は、塩基存在下または塩基非存在下、化合物（Ｖ）と適当なアミン（またはその塩）とを反応させることにより化合物（ＩＶ）またはその塩を製造する工程である。
アミンとしては、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンおよび３−ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンを用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好適には、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を意味するが、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜１００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜４時間撹拌するのがより好適である。
アミン（またはその塩）は、化合物（Ｖ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜１．３倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（Ｖ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜１．３倍モル当量を用いることができる。【００２７】
［工程５］
本工程は、化合物（ＩＶ）またはその塩のアミノ基の保護基を脱保護することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する工程である。
（１）加水分解の場合
酸または塩基存在下、化合物（ＩＶ）またはその塩を加水分解することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、水とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランとの混合溶剤である。
酸とは、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を意味するが、好適には、塩酸である。
塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアまたはジメチルアミン等を意味する。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、３０℃〜５０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜５時間撹拌するのがより好適である。
酸は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
（２）接触水素化の場合
還元触媒存在下、水素雰囲気下、化合物（ＩＶ）またはその塩を接触水素化することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ギ酸、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には水とメタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、水とエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、または水とエタノールの混合溶剤である。
還元触媒とは、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を意味するが、好適には、パラジウム炭素である。
本工程は、０．１ＭＰａ（常圧）〜１．０ＭＰａの水素雰囲気下で行うことができるが、好適には、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａの水素雰囲気下で行うことができる。
また、本工程でギ酸またはギ酸を含む混合溶剤を溶剤として使用する場合、水素ガスを用いることなく本工程を行うことができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、３〜１８時間撹拌するのがより好適である。
還元触媒は、化合物（ＩＶ）に対して０．１〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、０．５〜１．５倍モル当量を用いることができる。
（３）還元の場合
還元剤存在下、化合物（ＩＶ）またはその塩を還元することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適にはメタノール、エタノールである。
還元剤とは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ビスエトキシメトキシアルミニウムリチウム、水素化リチウムアルミニウム等を意味する。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、２〜６時間撹拌するのがより好適である。
還元剤は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜３０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２０倍モル当量を用いることができる。【００２８】
［工程６］
本工程は、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造する工程である。
化合物（ＩＩＩ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
縮合剤とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)、 O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)、(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent)等を意味するが、好適には、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である。
塩基とは、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、３〜１８時間撹拌するのがより好適である。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
縮合剤は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜１０倍モル当量を用いることができるが、好適には、２．０〜４．０倍モル当量を用いることができる。
【実施例】
【００２９】
以下に本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されない。【００３０】
実施例Ａ−１：[４−(２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１３】
2009104520.tif 000015
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）および２−メチル−２−プロパノール（１ｍｌ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（２１２ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃に加熱し１４時間撹拌した。さらにジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（２１２ｍｇ）を加え６５℃で６．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し分液した。次いで有機層を５％食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；５０−６０／５０−４０＝酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し表記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）【００３１】
実施例Ａ−２：[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１４】
2009104520.tif 000016
[４−(２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）、水（６３μＬ）およびピリジン（０．３４ｍｌ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（６０４ｍｇ）を室温攪拌下で加え４２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えてクエンチし、分層した。有機層を５％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ，溶出液；４０／６０＝酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し表記化合物（９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９２−５．９８（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３２】
実施例Ａ−３：［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１５】
2009104520.tif 000017
[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９μｌ）とクロロギ酸フェニル（９８ｍｇ）を加えて６０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えた後、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１２５ｍｌ）を加えて４０．５時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５％食塩水（３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ，  溶出液；９５／５＝酢酸エチル／メタノール）により精製し表記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），４．０６−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３３】
実施例Ａ−４：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  [４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル]アミド
【化１６】
2009104520.tif 000018
［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）に４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（１ｇ）を室温で加え同温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて、アルカリ性になるまで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液した有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を濃縮し表記化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．５５（８Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．１２−５．１５（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．【００３４】
実施例Ａ−５：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化１７】
2009104520.tif 000019
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  [４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル]アミド（１００ｍｇ）および１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（７１ｍｇ）およびO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)（２２２ｍｇ）を加えて室温で２１時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。分液後、有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）で溶解させ、２Ｎ塩酸（３ｍｌｘ１、２ｍｌｘ１）で抽出した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ）でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し表記化合物（８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３５】
実施例Ｂ−１：４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸  アミド
【化１８】
2009104520.tif 000020
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１９２ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２３６ｍｇ）を室温で撹拌下加えた。溶解を確認後、溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸無水物（１９６ｍｇ）を加え、同温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し分液した。次いで有機層を５％食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し褐色の固体（４５０ｍｇ）として得た。これを酢酸エチル（２ｍｌ）に８０℃で加熱溶解させた後、室温でｎ−ヘプタン（２ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、乾燥して表記化合物（９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３６】
実施例Ｂ−２：Ｎ−[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１９】
2009104520.tif 000021
４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸  アミド（９２ｍｇ）を原料として実施例Ａ−２と同様な方法により反応、精製し表記化合物（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９８−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３７】
実施例Ｂ−３：４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  [４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル]アミド
【化２０】
2009104520.tif 000022
Ｎ−[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４５ｍｇ）を原料として実施例Ａ−３と同様な方法により反応、精製し表記化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３８】
実施例Ｂ−４：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  [４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル]アミド
【化２１】
2009104520.tif 000023
４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  [４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル]アミド（２２ｍｇ）のエタノール溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間４０分撹拌した。次いで室温で水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）を再び加え、室温にて８時間撹拌した。さらに室温で水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加え酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し表記化合物（１１ｍｇ）を得た。
本サンプルの１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例Ａ−４で記載したデータと一致した。【００３９】
実施例Ｃ−１：４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸  アミド
【化２２】
2009104520.tif 000024
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２４６ｍｇ）を氷冷で撹拌下加えた。溶解を確認後、同温にてトリクロロ酢酸無水物（１１７μｌ）を加え、室温に昇温して室温で１５時間撹拌した。次いで反応液に再びトリクロロ酢酸無水物（３９μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに反応液にトリクロロ酢酸無水物（３９μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し混合液を水で洗浄し分液した。次いで有機層を５％食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ，溶出液；２０−４０／８０−６０＝酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し表記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００４０】
実施例Ｃ−２：Ｎ−[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]−２，２，２−トリクロロアセトアミド
【化２３】
2009104520.tif 000025
４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ]−ピリジン−２−カルボン酸  アミド（１４５ｍｇ）を原料として実施例Ａ−２と同様な方法により反応、精製し表記化合物（９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．００−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００４１】
実施例Ｃ−３：４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル]アミド
【化２４】
2009104520.tif 000026
Ｎ−[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]−２，２，２−トリクロロアセトアミド（９１ｍｇ）を原料として実施例Ａ−３と同様な方法により反応、精製し表記化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．５０（８Ｈ，ｍ）２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００４２】
実施例Ｃ−４：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  [４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル]アミド
【化２５】
2009104520.tif 000027
４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛４−[３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル]アミド（８６ｍｇ）を原料として実施例Ｂ−４と同様な方法により反応し表記化合物（４８ｍｇ）を得た。
本サンプルの１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例Ａ−４で記載したデータと一致した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の製造方法は、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌および食道癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体を提供することが可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例Ａ−３：［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１５】
2009104520.tif 000040
［４−（２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９μｌ）とクロロギ酸フェニル（９８ｍｇ）を加えて６０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えた後、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１２５ｍｇ）を加えて４０．５時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５％食塩水（３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ，  溶出液；９５／５＝酢酸エチル／メタノール）により精製し表記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），４．０６−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
実施例Ｃ−３：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
【化２４】
2009104520.tif 000041
Ｎ−[４−(２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニル]−２，２，２−トリクロロアセトアミド（９１ｍｇ）を原料として実施例Ａ−３と同様な方法により反応、精製し表記化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．５０（８Ｈ，ｍ）２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
実施例Ｃ−４：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  [４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル]アミド
【化２５】
2009104520.tif 000042
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリクロロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド（８６ｍｇ）を原料として実施例Ｂ−４と同様な方法により反応し表記化合物（４８ｍｇ）を得た。
本サンプルの１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例Ａ−４で記載したデータと一致した。
【国際調査報告】
2009104520.tif 000043
2009104520.tif 000044