(57)【要約】ＢＣＳでＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分類される水難溶性薬物を含む難溶性薬物を、Ｓ／Ｗ、あるいはＳ／Ｏ，更にＳ／Ｏ／Ｗ製剤に製造することで、溶解度を高め、吸収性の向上を図る。  本発明の難溶性薬物のＳ／Ｗ．Ｓ／Ｏ及びＳ／Ｏ／Ｗ製剤は、分散あるいは溶解、及び乳化槽に液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入し、１気圧以上、１０気圧以下の条件で難溶性薬物−界面活性剤複合体製剤を製造する方法により、上記の課題を達成することができた。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程、及び
（２）得られた乳化液及び／又は分散液を、脱溶媒及び／又は脱水する工程を含む、難溶性薬物−界面活性剤複合体（以下、Ｓｏｌｉｄ或いはＳと呼ぶこともある）の製造方法。
【請求項２】
（１）難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程、及び
（２）得られた乳化液及び／又は分散液を、脱溶媒及び／又は脱水して難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を調製する工程、並びに
（３）前記難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を植物油及び合成油脂からなる群から選択される一種以上の油に分散する工程を含む、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）又はＳ／Ｏ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）の製造方法。
【請求項３】
前記難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化又は分散する工程が、
（Ａ）難溶性薬物を水溶液に溶解或いは分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、及び
（Ｂ）疎水性界面活性剤を、加温の方法により液状化し溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散して、溶解液及び／又は分散液を得る工程、並びに
（Ｃ）工程（Ａ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（Ｂ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、
からなる請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程が、更に
難溶性薬物を微粉体のまま工程（Ｂ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化する工程を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
製造されたＳ／Ｏを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を更に含む、請求項２から４いずれか１項記載のＳ／Ｏ／Ｗの製造方法。
【請求項６】
界面活性剤として、ＨＬＢ値が８未満の疎水性界面活性剤を用いる請求項２〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
ＨＬＢ値が８未満の疎水性界面活性剤に、疎水性界面活性剤の半量以下のＨＬＢ値８以上の親水性界面活性剤を添加する請求項６記載の方法。
【請求項８】
（１）難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程、及び
（２）得られた乳化液及び／又は分散液を、脱溶媒及び／又は脱水して難溶性薬物−界面活性剤複合体製品（Ｓ）を調製する工程、並びに
得られた難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を精製水又は緩衝液（調整水）に分散する工程を含むＳ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）の製造方法。
【請求項９】
前記難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程が
（イ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解或いは分散して有機溶媒に溶解液及び／又は分散液を得る工程及び
（ロ）親水性界面活性剤を加温の方法により液状化して溶解し、あるいは水に溶解及び／又は分散して、溶解液及び／又は分散液を得る工程、並びに
（ハ）工程（イ）で得られた有機溶媒への溶解液及び／又は分散液と工程（ロ）で得られた溶解液及び／又は分散液とを混合し、乳化する工程、
である請求項８記載のＳ／Ｗの製造方法。
【請求項１０】
更に、難溶性薬物を微粉体のまま工程（ロ）に加えて溶解或いは分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
界面活性剤が、ＨＬＢ値が８より大きい親水性界面活性剤を用いる請求項８〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記工程における分散、溶解、及び／又は乳化が、液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入し、１気圧以上、１０気圧以下で行われる請求項１から１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
不燃性ガスが、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種以上である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱溶媒及び脱水が、真空凍結乾燥、減圧乾燥、マイクロ波膨化乾燥、凍結粉砕乾燥、又はスプレードライ乾燥である請求項１から１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
難溶性薬物が、ｐＨ１．０〜７．５までの緩衝液２５０ｍＬに対して、溶解度が製剤１単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものである請求項１から１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法により製造された、難溶性薬物を界面活性剤で内包した難溶性薬物−界面活性剤複合体製品。
【請求項１８】
請求項２から７、１３から１６いずれか１項記載の方法で製造されたＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項１９】
請求項１８記載のＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品を水溶液に分散したＳ／Ｏ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項２０】
請求項８から１６いずれか１項記載の方法で製造されたＳ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項２１】
難溶性薬物を界面活性剤で内包した難溶性薬物−界面活性剤複合体製品で、その難溶性薬物が固体状態として内包されている難溶性薬物−界面活性剤複合体製品（以下、Ｓｏｌｉｄ或いはＳと略す）。
【請求項２２】
難溶性薬物が、ｐＨ１．０〜７．５までの緩衝液２５０ｍＬに対して、溶解度が製剤１単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものである請求項２１に記載の難溶性薬物−界面活性剤複合体製品。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載の難溶性薬物−界面活性剤複合体を水に分散したＳ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項２４】
請求項２１又は２２に記載の難溶性薬物−界面活性剤複合体を油に分散したＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項２５】
請求項２４記載のＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品を水に分散したＳ／Ｏ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）である難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【請求項２６】
前記難溶性薬物が、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）でＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４である請求項１８から２５いずれか１項記載の難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）に示される、薬物の難溶性（Ｌｏｗ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ；ＬＳ）と難吸収性（Ｌｏｗ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の改善に関するもので，難溶性薬物を界面活性剤で包み込むことで、可溶性を高め、吸収性の改善を図る難溶性薬物−界面活性剤複合体含有製剤とその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンビナトリアルケミストリー（ＣＣ）やハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）が開発されて以来、膨大な数の化合物の合成や多数の候補化合物の評価スクリーニングが可能となったが、同時に、探索される新薬候補化合物は、水に溶けなく溶解度が極めて低い難溶性化合物の比率が多くなっており、これが、医薬品開発の大きな問題となっている（非特許文献１）。
Ｇｏｒｄｏｎ  Ａｍｉｄｏｎは、化合物の溶解性と膜透過性を組み合わせて、経口吸収性を表現する方法として、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）を提唱し、現在では製剤間の生物学的同等性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌａｎｃｅ；ＢＥ）を評価する方法として用いられている。
ＢＣＳは米国ＦＤＡの以下のガイダンスに定義されている。
Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ
ＢＣＳは、ｐＨ１．０〜７．５の緩衝液２５０ｍＬにおける溶解性と、消化管上皮細胞由来のＣａｃｏ−２やＭＤＣＫ細胞などの細胞膜の透過性、あるいは、人工膜などの透過性を使った膜吸収性とを組み合わせて、高溶解性（Ｈｉｇｈ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ；ＨＳ）で高吸収性（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ；ＨＰ）のＣｌａｓｓ１（ＨＳ，ＨＰ），難溶解性（ＬＳ）で高吸収性（ＨＰ）のＣｌａｓｓ２（ＬＳ，ＨＰ）、高溶解性（ＨＳ）で難吸収性（ＬＰ）のＣｌａｓｓ３（ＨＳ，ＬＰ）、難溶解性（ＬＳ）で難吸収性（ＬＰ）のＣｌａｓｓ４（ＬＳ，ＬＰ）の４つに分類するものである。
一方、後藤らは、薬物の安定性化を図り、微小化することで注射剤に対応できる新規エマルションキャリヤーとして、親水性の抗ガン剤を、脂溶性の高い界面活性剤を使って包み込み、その内水相を乾燥させてＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化し、更に水に溶解したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）を示した（非特許文献２）。
更に、生理活性タンパク質であるインスリンを内包したＳ／Ｏ／Ｗを作製し、糖尿病モデルラットに経口投与し、血糖を低下させることを示し（非特許文献３）、更に、抗炎症薬の経口吸収を始め、経皮吸収を高めることが明らかとなった（特許文献１〜３）。
Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／Ｗは、タンパク質であれ、化合物であれ、薬物から食品、化粧品など対象物質を問わず、分子の特性を一様にする点に特長があり、例えば、ＢＣＳでいうＨＳ、即ち、水易溶性薬物を疎水性の高い界面活性剤で包み込むことで、親水性の薬物を疎水性に変えた上で、油性基剤に分散するものである。
従って、前述に示すＳ／Ｏ、あるいはＳ／Ｏ／Ｗで対象とされてきた薬物は、ＢＣＳでいうＣｌａｓｓ３であり、これをＳ／Ｏ化により、Ｃｌａｓｓ１に変える技術であった。
従来の水溶性薬物の固体粉末を界面活性剤を用いて溶媒に溶解し固体分散したＳ／Ｏ化の例があるが（特許文献４）、使用された薬物のカテゴリーは、高溶解性であるＣｌａｓｓ３であり、Ｃｌａｓｓ２あるいは、Ｃｌａｓｓ４に分類される水に難溶な薬物（ＬＳ）を対象としたものではない。
【非特許文献１】日薬理誌（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ．）１２７；２１３−２１６（２００６）
【非特許文献２】第３６回ＳＰＧフォーラム講演要旨集、５０〜５３（２００１）
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２５２；２７１−２７４（２００３）
【特許文献１】特開２００４−４３３５５
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２００５／０９４７８９
【特許文献３】国際公開番号ＷＯ２００６／０２５５８３
【特許文献４】特開２００４−８８３７
【発明の開示】
【０００３】
前述のＢＣＳにおいて、Ｃｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分類される候補化合物や薬物の溶解性や吸収性を高める適切な手段が従来存在していない。Ｃｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分類される候補化合物や薬物の溶解性や吸収性を高める適切な手段を提供することが、医薬品開発における大きな問題と云える。（表１）
【表１】
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例えば、難溶性薬物の溶解度や吸収性を高めるために、リポソームやエマルションなどのミセル製剤とする場合も、製造時に、薬物の溶解度を高めるためには、ｐＨの調整や塩類を添加するとともに、加温が効果的であるが、水と有機溶媒の沸点の相違により、加温混和は突沸や大きな爆発を生じるなど問題が多い。さらに、製剤を加熱殺菌しようとする場合も、内相が水あるいは油であることから、加熱した場合に熱膨張し、壊れるという問題がある。
このように、難溶性薬物をミセル化するための問題は、Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／Ｗにおいても例外でなく、難溶性薬物をどのように可溶化するかが問題となる。
更に言えば、医薬品開発において、ＢＣＳのＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分けられる難溶性薬物をＣｌａｓｓ１に変える技術として、Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／Ｗの製造上の問題点を解決し、更に改良することで解決を図ることが必要である。
Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／Ｗミセルは、安定性と吸収性に優れた方法であるが、最内相が固相になった親水性薬物を特長とすることから、ＢＣＳでいう高溶解性（ＨＳ）で難吸収性（ＬＰ）であるＣｌａｓｓ３に対応するが、Ｃｌａｓｓ２あるいはＣｌａｓｓ４に対応したものではないことから、そこで本願発明は、Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／ＷミセルをＣｌａｓｓ２あるいはＣｌａｓｓ４に対応したものとすることを課題とする。
本願発明者等は、ＢＣＳでＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分類される難溶性薬物を、水に対する溶解性及び吸収性を高め（ＨＳ，ＨＰ）るために、Ｓ／Ｏを使ったＳ／Ｏ／Ｗにする製造法を改良し、難溶性薬物の水に対する溶解性を高めることに成功した。更に、難溶性薬物と親水性の高い界面活性剤で包まれた複合体を作り、そのまま水に分散し、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）を作ることにも成功した。
また、本願発明者等は、かかる課題を解決するために、難溶性薬物を界面活性剤の分子集合体で包み込んだ難溶性薬物−界面活性剤複合体を含む製剤とその製造法を提供する。以下に具体的に示す。
ここで言う難溶性薬物とは、ｐＨ１．０〜７．５までの緩衝液２５０ｍＬに対して、溶解度が製剤１単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものであり、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）のＬｏｗ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（ＬＳ）に相当するものである。この難溶性薬物は、ＢＣＳでＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に分類されるものである。
好ましい一形態としては、図１に示す難溶性薬物−界面活性剤複合体を水に分散したＳ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）があげられる。
難溶性薬物を界面活性剤の分子集合体で包み込んだ難溶性薬物−界面活性剤複合体としては、難溶性薬剤が疎水性か親水性かにより２種類に区分できる。
難溶性薬剤が疎水性である場合には、界面活性剤の疎水基が内側、親水基が外側を向いて難溶性薬剤を内包し、疎水性難溶性薬剤が親水性化される。以下、これをＨｙｄｒｏＳと略す。Ｓ／Ｗとする場合には、ＨｙｄｒｏＳを水に分散する。
難溶性薬剤が親水性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて難溶性薬剤を内包し、親水性難溶性薬剤が脂溶性化される。以下、これをＬｉｐｏＳと略す。Ｓ／Ｏとする場合には、ＬｉｐｏＳを油に分散する。
また、図２に難溶性薬物−界面活性剤複合体を油に分散したＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）を示す。
更に、上記Ｓ／Ｏを水に分散したものがＳ／Ｏ／Ｗ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ）である（図３に示す）。
図４にＳ／Ｗ，Ｓ／Ｏ及びＳ／Ｏ／Ｗの製造工程を示す。
Ｓ／Ｏ及び／又はＳ／Ｏ／Ｗは、難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化又は分散する工程、及び得られた乳化液又は分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水して難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を調製する工程、並びに前記難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を植物油及び合成油脂からなる群から選択される一種以上の油に分散する工程を含む方法により製造することができる。
いずれの工程も、難溶性薬物−界面活性剤複合体（以下、ＨｙｄｒｏＳ及びＬｉｐｏＳをあわせてＳｏｌｉｄ或いはＳと呼ぶこともある）を製造する点を特徴としている。
難溶性薬物−界面活性剤複合体（Ｓ）は、難溶性薬物を、界面活性剤を用いて、溶媒中で、乳化及び／又は分散する工程、及び得られた乳化液及び／又は分散液を、脱溶媒及び／又は脱水する工程を含むことにより、製造できる。
より具体的には、Ｓ／Ｏは、
（Ａ）難溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｂ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｃ）工程（Ａ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（Ｂ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程、及び
（Ｅ）工程（Ｄ）で得られた難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の一種以上の油に分散する工程を含む製造方法により製造できる。
なお、上記工程（Ａ）および（Ｂ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。
また、上記工程（Ａ）における難溶性薬物を水溶液に溶解及び分散する手段としては、溶解性をあげるための種々の方法がなされる。例えば、ｐＨ調整剤を用いて溶解度の高いｐＨ領域に調製する方法や、溶解補助剤の添加、さらに加温又は加温して且つ不活性化ガスでの加圧する方法が挙げられる。
なお、上記方法において、更に、難溶性薬物を微粉体のまま工程（Ｂ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。また、上記工程（Ｂ）における疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
また、Ｓ／Ｏ／Ｗは、
（Ｆ）上記工程（Ｅ）で得られたＳ／Ｏを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を含む製造方法により、製造できる。
Ｓ／Ｗは、
（イ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ロ）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ハ）工程（イ）で得られた有機溶媒への溶解液及び／又は分散液を工程（ロ）で得られた溶解液及び／又は分散液に加えて、乳化又は分散する工程、
（ニ）工程（ハ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒及び／又は脱水するによりＳを得る工程、
（ホ）工程（ニ）で得られたＳを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程からなる製造方法により製造することができる。なお、上記工程（イ）及び（ロ）は、いずれが先でも、同時に行なうこともできる。
なお上記工程（ロ）において、更に難溶性薬物を微粉体のままに加えて溶解及び／または分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。また、上記工程（ロ）における親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化する手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスで加圧する方法が挙げられる。
工程（Ａ），（Ｂ），（Ｃ），並びに及び（イ），（ロ），（ハ）の工程のいずれか１以上の工程を、エアーあるいは不燃性ガスを注入下で行なうことが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、１気圧以上、１０気圧以下である。より好ましくは、工程（Ｂ）及び（Ｃ）並びに及び（イ）及び（ハ）の工程における溶解、分散、又は乳化する際に槽の液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入することが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、１気圧以上、１０気圧以下である。
前記不燃性ガスは、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種、あるいは２種以上から選択することが出来る。
工程（Ｄ）又は（ニ）の脱溶媒及び／又は脱水は、例えば、真空凍結乾燥、減圧乾燥、マイクロ波膨化乾燥、凍結粉砕乾燥、スプレードライ乾燥等の手段により行なうことができる。この工程により難溶性薬物が固体状態として内包されている難溶性薬物−界面活性剤複合体製品（Ｓ）が得られる。本特許では、難溶性薬物がこれらの手段によって脱溶媒あるいは／及び脱水された状態のものを「難溶性薬物が固体状態で内包されている」と定義する。
前記界面活性剤の種類には、アニオン性、カチオン性、両性、非イオン性界面活性剤がある。それぞれの界面活性剤は分子中に親水基と疎水基を有し、親水基と疎水基のバランス（ＨＬＢ値）によって、親水性か疎水性（親油性）かに分類される。
界面活性剤の親水性と疎水性のバランスはＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ）を指標として表わされる。ＨＬＢ値は０から２０までの値を取り、０に近いほど疎水性が高く、２０に近いほど親水性が高くなる。
親水性の界面活性剤はＨＬＢ値が約８以上で、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成する。疎水性の界面活性剤はＨＬＢ値が約８未満で、Ｗ／Ｏ型エマルションを形成する。
Ｓ／Ｏ用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
Ｓ／Ｏ化された油剤を水相に分散して得られるＳ／Ｏ／Ｗ用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは１０％以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは１０％以下である。
Ｓ／Ｗ用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキル  β−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニック  Ｆ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられる。
本願発明のＳ／Ｏ及びＳ／Ｏ／Ｗ並びにＳ／Ｗは、液剤とすることができ、液剤としては、経口剤、外用剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤、経肺剤、坐剤、及び化粧品とすることができる。
また、本願発明のＳ／Ｏ及びＳ／Ｏ／Ｗ並びにＳ／Ｗは固形製剤とすることもできる。固形製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２００７−２８６３０２号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、難溶性薬物―界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ：Ｓ）
図２は、難溶性薬物―界面活性剤複合体を含む製品  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）
図３は、難溶性薬物―界面活性剤複合体を含む製品Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）
図４は、難溶性薬物―界面活性剤複合体を含む製品
図５は、製造例２の粒度分布
図６は、製造例２と対照例１の写真像
図７は、製造例２とユビキノンエタノール溶液のラット経皮投与試験結果
図８は、対照例３及び製剤例３のＤＦＮａ−Ｓ／Ｏ型サスペンション（１０ｍｇ／ｍＬ）を、ウサギ耳介に経皮投与したクロスオーバー試験の結果、製剤３及び対照例３の血中動態は、ほぼ同じであることから、本発明の難溶解性薬物のＳ／Ｏ製剤の製造法により、ＤＦＮａ−Ｓ／Ｏサスペンション製造量を従来法に比べて、１０倍高めることができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
１．はじめに
本発明のＳ／Ｏ化難溶性薬物製剤の製造は、例えば、水槽及び有機溶媒槽と乳化槽の３つの槽を用いて行なうことができる。具体的には、例えば、次のように製造できる。難溶性薬物を水溶液に入れた水槽に、界面活性剤は有機溶媒を入れた有機溶媒槽にそれぞれ分散し、加温して溶解性を高める。次にこれらの２種類の溶液を加温状態を維持して、乳化槽に送液し、撹拌する。乳化する際に、発生する突沸や水蒸気爆発を抑制し、乳化を促進するために、それぞれの液面上部の気相部分にエアーあるいは不燃性ガスを送り込み、液面を１〜１０気圧以上に保つことで、難溶性薬物の溶解性を高めＳ／Ｏ化することで、難溶性薬物をナノ分散する製剤を製造することができる。
本発明における難溶性薬物のＳ／ＯやＳ／Ｏ／Ｗ，あるいはＳ／Ｗ製剤の製造は、水、有機溶媒を混和し、乳化する工程、脱溶媒及び／あるいは脱水する工程、油（Ｓ／Ｏ）あるいは水（Ｓ／Ｗ、あるいはＳ／Ｏ／Ｗ）に分散する工程、製剤に仕上げる工程の４つの工程に分けられる。
本発明に係わる界面活性剤として、医薬用製剤として用い得る乳化剤であれば特に制限なく、例えば、非イオン性界面活性剤や陰イオン性界面活性剤や陽イオン性界面活性剤や両性界面活性剤や胆汁酸塩を挙げることができる。
本発明に言う有機溶媒とは、医薬品製造上使用できるものであり、例えば、塩化メチレン、トルエン、キシレン、アセトン、ｎ−ヘキサンなどまたは、それらの混合物を具体的なものとして挙げることができる。
本発明で使用されるエアーは、外部空気であり、また不燃性ガスは、医薬品製造に使用できるものであれば何でも良く、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種、あるいは２種以上を使用することができる。
２．難溶性薬剤
ここで本発明でいう『難溶性薬物』は、ｐＨ１．０〜７．５までの緩衝液２５０ｍＬに対して、溶解度が製剤１単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものであり、ＢＣＳのＣｌａｓｓ２あるいはＣｌａｓｓ４に分類されるものである。
ここに示す例に限定されるものではないが、難溶性薬物として、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、フルオロメトロン、デキサメサゾン、ブレドニゾロンなどのステロイド系、あるいはインドメタシンやジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド薬抗炎症薬、グリセオフルビン、ニフェジピン、ニカルジピンなどの抗高血圧薬、パクリタキセル、アドレアマイシン、ドセタキセル、ダウノマイシン、メトキサレート、マイトマイシンＣ，カンプトテシン、タキソール、ビンクレスチン、それらの誘導体などの抗ガン薬、アイロタイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ミコナゾールなどの抗真菌薬、エスタラジオール、テストステロン、プロゲステロンジエチルスチルベステロール、その誘導体などのホルモン、シロスタゾールなどのプロスタグランジン系、プロスタサイクリン系の薬物などが挙げられる。更に、その他、上記薬剤と同様な溶解性を示す本発明に係わる薬物は、特に制限されることもなく包含され、例えば、消化管傷害を発症するＮＳＡＩＤｓ薬、薬物代謝速度の速い頻尿の治療薬、服用が困難な制吐剤、偏頭痛薬、抗痴呆症薬、パーキンソン病治療薬、高血圧薬、高脂血症治療薬、喘息薬、アトピー治療薬、乾癬治療薬、抗リューマチ薬、白斑病治療薬、切迫性流産阻止薬など服用の困難な幼児から老人に至るまで、あらゆる難溶性の薬剤が挙げられる。
３．Ｓの製造方法
上述したようにＳ（ＨｙｄｒｏＳ又はＬｉｐｏＳ）は、
（Ｉ）難溶性薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程により、製造できる。
（なお、上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。また、上記方法において、更に、難溶性薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。）
そこで、以下各工程について、更に詳しく説明する。
３−１．
３−１−１．ＬｉｐｏＳの製造の場合
工程（Ｉ）難溶性薬剤の水溶液への溶解及び／又は分散
難溶性薬物を水に溶解させる場合には、溶解剤を用いることもできる。難溶性薬物の溶解剤として、クエン酸、アジピン酸、乳酸、りん酸、炭酸化合物等の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、りん酸ナトリウム化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、尿素、シクロデキストリン等の包摂化合物或いは各種核酸類、各種糖類等の一種または複数である。水に効率的に溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
３−１−２．ＨｙｄｒｏＳの製造の場合
工程（Ｉ）難溶性薬剤の有機溶媒中への溶解及び／又は分散
有機溶媒中への溶解若しくは分散
難溶性薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、有機溶媒に効率的に薬物を溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
３−２．
３−２−１．ＬｉｐｏＳの製造の場合
工程（ＩＩ）疎水性界面活性剤の溶解若しくは分散
ＬｉｐｏＳの製造に用いられる界面活性剤として、ＨＬＢが０から８未満の疎水性界面活性剤を使用することができ、疎水性界面活性剤としてはショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられ、これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。これら疎水性界面活性剤は、２種類以上であってもよく、また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
３−２−２．ＨｙｄｒｏＳの製造の場合
工程（ＩＩ）親水性界面活性剤の溶解若しくは分散
ＨｙｄｒｏＳの製造に用いられる界面活性剤として、ＨＬＢが８以上のものを用いることができ、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキル  β−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニック  Ｆ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
これら親水性界面活性物質の一種または二種類以上を含むことができ。これらは、２種類以上であってもよく、また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
３−３．工程（ＩＩＩ）乳化又は分散
３−３−１．ＬｉｐｏＳの製造の場合
工程（Ｉ）で得られた難溶性薬物を溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（Ｉ）水溶液ともいう）及び工程（ＩＩ）で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した有機溶媒（以下工程（ＩＩ）有機溶媒ともいう。）を混合し、乳化する。工程（Ｉ）水溶液を工程（ＩＩ）有機溶媒液に加えても良いし、逆に、工程（ＩＩ）有機溶媒液を工程（Ｉ）水溶液に加えても良く、好適には、工程（Ｉ）水溶液と工程（ＩＩ）有機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
３−３−２．ＨｙｄｒｏＳの製造の場合
工程（Ｉ）で得られた難溶性薬物を溶解及び／又は分散した有機溶媒（以下工程（Ｉ）有機溶媒ともいう）及び工程（ＩＩ）で得られた親水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（ＩＩ）水溶液ともいう。）を混合し、乳化する。工程（Ｉ）有機溶媒を工程（ＩＩ）水溶液に加えても良いし、逆に、工程（ＩＩ）水溶液を工程（Ｉ）有機溶媒に加えても良く、好適には、工程（Ｉ）有機溶媒と工程（ＩＩ）水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
上記ＬｉｐｏＳ及びＨｙｄｒｏＳの製造のいずれの場合も、乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。
３−４．工程（ＩＶ）脱溶媒及び／又は脱水
上記ＬｉｐｏＳ及びＨｙｄｒｏＳの製造のいずれの場合も、これらの脱溶媒及び／又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られたＳである「界面活性剤―薬物複合体」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。
４．Ｓ／Ｏ  又は  Ｓ／Ｏ／Ｗの製造法
以下にＳ／Ｏの製造法を詳細に記述する。
なお、Ｓ／Ｏは、上記３．で製造されるＬｉｐｏＳを植物油や合成油脂の一種以上の油に分散する工程を含む製造方法により製造することもできる。
（Ａ）難溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｂ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｃ）工程（Ａ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（Ｂ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程、及び
（Ｅ）工程（Ｄ）で得られた難溶性薬物−界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の一種以上の油に分散する工程を含む製造方法により製造できる。
また、Ｓ／Ｏ／Ｗは、
（Ｆ）上記工程（Ｅ）で得られたＳ／Ｏを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を含む得ることにより製造方法により、製造できる。
（なお、上記工程（Ａ）および（Ｂ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。また、上記方法において、更に、難溶性薬物を微粉体のまま工程（Ｂ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。）
そこで、以下各工程について、更に詳しく説明する。
４−１．工程（Ａ）難溶性薬剤の水溶液の溶解及び／又は分散
難溶性薬物を水溶液に溶解させる場合には、溶解剤を用いることもできる。難溶性薬物の溶解剤として、クエン酸、アジピン酸、乳酸、りん酸、炭酸化合物等の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、りん酸ナトリウム化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、尿素、シクロデキストリン等の包摂化合物或いは各種核酸類、各種糖類等の一種または複数である。
また、効率的に溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
４−２．工程（Ｂ）疎水性界面活性剤の溶解又は有機溶媒中への溶解若しくは分散
疎水性界面活性剤としては、ＨＬＢが０から８未満の疎水性界面活性剤を使用することができ、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられ、これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。これら疎水性界面活性剤は、２種類以上であってもよく、また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
４−３．工程（Ｃ）乳化又は分散
工程（Ａ）で得られた難溶性薬物を溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（Ａ）水溶液ともいう）及び工程（Ｂ）で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した有機溶媒（以下工程（Ｂ）有機溶媒ともいう。）を混合し、乳化する。工程（Ａ）水溶液を工程（Ｂ）有機溶媒液に加えても良いし、逆に、工程（Ｂ）有機溶媒液を工程（Ａ）水溶液に加えても良く、好適には、工程（Ａ）水溶液と工程（Ｂ）有機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。
４−４．工程（Ｄ）脱溶媒及び／又は脱水
これらの乾燥工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
４−５．工程（Ｅ）Ｓ／Ｏ化
脱水・脱溶媒後、界面活性剤に包まれた難溶性薬物−界面活性剤複合体を油性基剤に分散することによりＳ／Ｏ化できる。油性基剤としては、医薬用製剤として用い得る油成分であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド）、合成油脂、ステロール誘導体を挙げることができる。
油成分としては植物油、鉱物油、ワセリン、パラフィン類、中鎖飽和脂肪酸などの飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸からなる油脂、ワックス類、ラノリン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、グリセリン、エタノール、等の一種または２種以上より構成される。
具体的には、食物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、シソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン、スクワランやスクワレン等を、合成脂質としてアゾン等を、ステロール誘導体としてコレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルアラキデート等を挙げることができる。これらは、２種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、トリグリセライドやこれを主成分とする食物油を挙げることができる。
実用的には、大豆油が好ましく、特に、高純度に精製された大豆油が好ましい。
本発明のＳ／Ｏサスペンション型薬物担体中の当該油成分の含有量は、油成分の種類や他の構成成分等によって異なるが、５０〜９９．５Ｗ／Ｖ％の範囲内が好ましく、更に言えば、６０〜９０Ｗ／Ｖ％の範囲内が好ましい。
４−６．工程（Ｆ）Ｓ／Ｏ／Ｗ化
前記Ｓ／Ｏを精製水や緩衝液などの調整水に分散することによりＳ／Ｏ／Ｗ化できる。本発明で難溶性薬物−界面活性剤複合体を油性基剤分散したＳ／Ｏを分散する水は、注射剤、点眼剤、経口剤、外用剤など剤型目的に応じて、医薬品製造に使用できる注射用水や精製水を使用するが、同様に、必要に応じて、塩類、糖類、水溶性高分子を添加すれば良い。
また、水相に親水性の界面活性剤を添加しＳ／Ｏ／Ｗの調製をしてもよく、この時、Ｓ／Ｏにさらに水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは１０％以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは１０％以下である。
例えば、塩類として、塩酸や硫酸などの無機の酸及びその各種塩類、苛性ソーダや水酸化カリウム及び水酸化カルシウムなどの無機の塩基及びその各種塩類、コハク酸やクエン酸、ステアリン酸などの有機酸及びその各種塩類、アミノ酸や有機塩基及びその塩類などが等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
更に、糖類として、グルコースやガラクトースなどの単糖類、ラクトースやショ糖及びトレハロースなどのオリゴ糖類、マンニトールやソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコール類、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、プルラン、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヘパリン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
更に、水溶性高分子として、ポリビニルピロリドンやポリビニルアルコール、アルブミン、カゼイン等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
５．Ｓ／Ｗ
以下にＳ／Ｗの製造法を詳細に記述する。
なお、Ｓ／Ｗは、上記３．で製造されるＨｙｄｒｏＳを精製水或いは水溶液に分散する工程を含む製造方法により製造することもできる。
Ｓ／Ｗは、
（イ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ロ）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ハ）工程（イ）で得られた有機溶媒への溶解液及び／又は分散液を工程（ロ）で得られた溶解液及び／又は分散液に加えて、乳化又は分散する工程、
（ニ）工程（ハ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒及び／又は脱水するによりＳを得る工程、及び
（ホ）工程（ニ）で得られたＳを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程からなる製造方法により製造することができる。なお、上記工程（イ）及び（ロ）は、いずれが先でも、同時に行なうこともできる。また、上記工程（ロ）において、更に難溶性薬物を微粉体のままに加えて溶解及び／または分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。
そこで、次に、Ｓ／Ｗの製造工程を工程ごとに詳述する。
５−１．工程（イ）難溶性薬剤の有機溶媒の溶解及び／又は分散
難溶性薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、効率的に溶解及び又は分散させるために加温及び又は加圧することも出来る。
有機溶媒の例としては、
５−２．工程（ロ）親水性界面活性剤の溶解（液状化）又は水への溶解若しくは分散
Ｓ／Ｗを調製するために好ましい界面活性剤としてはＨＬＢが８以上のものを用いることができ、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキル  β−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニック  Ｆ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
これら親水性界面活性剤は、２種類以上であってもよく、また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
５−３．工程（ハ）乳化又は分散
工程（イ）で得られた難溶性薬物を溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（イ）有機溶媒ともいう）及び工程（ロ）で得られた親水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（ロ）水溶液ともいう。）を混合し、乳化する。工程（イ）有機溶媒を工程（ロ）水溶液に加えても良いし、逆に、工程（ロ）水溶液を工程（イ）有機溶媒に加えても良く、好適には、工程（イ）有機溶媒と工程（ロ）水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。
５−４．工程（ニ）脱溶媒及び／又は脱水
これらの乾燥工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
５−５．工程（ホ）Ｓ／Ｗ化
脱水・脱溶媒後、界面活性剤に包まれた難溶性薬物−界面活性剤複合体を水溶液又は精製水に分散してＳ／Ｗ化することができる。水溶液又は精製水としては、医薬用製剤として用い得る注射剤、点眼剤、経口剤、外用剤など剤型目的に応じて、医薬品製造に使用できる注射用水や精製水を使用するが、同様に、必要に応じて、塩類、糖類、水溶性高分子を添加すれば良い。
例えば、塩類として、塩酸や硫酸などの無機の酸及びその各種塩類、苛性ソーダや水酸化カリウム及び水酸化カルシウムなどの無機の塩基及びその各種塩類、コハク酸やクエン酸、ステアリン酸などの有機酸及びその各種塩類、アミノ酸や有機塩基及びその塩類などが等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
更に、糖類として、グルコースやガラクトースなどの単糖類、ラクトースやショ糖及びトレハロースなどのオリゴ糖類、マンニトールやソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコール類、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、プルラン、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヘパリン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
更に、水溶性高分子として、ポリビニルピロリドンやポリビニルアルコール、アルブミン、カゼイン等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
６．製造装置
本発明の製造工程で使用される製造装置の一例を、図４に示す。本製造装置は、水槽、有機溶媒槽及び乳化槽からなり、これらの各槽に難溶性薬物や界面活性剤を添加した溶液を加えた後、エアーあるいは不燃性ガスを、１種、あるいは２種以上送り込み、液表面をこれらの気相で加圧状態に保つことで、沸点の異なる水と有機溶媒を加温しながら乳化することができる。
これらの各槽は、難溶性薬物の物性により、任意の温度に加温し、溶解することが出来、同様に加温した有機溶媒と、加温下で乳化することで極微小なミセルを製造することができる。
乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサー、ホモジナイザー、超音波処理装置などを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用するが、より好ましくは、カーボンやセラミックの極微細な粉体が、高速回転することによりサンプル中に拡散するリスクを避けるために乾式よりも、湿式が好ましいが、このことにより、他の技術的応用を何ら制限するものではない。
メカニカルシール以外の、リップシールでは、シール同士が接触しておりますので、摩擦により、シール材質の混入が起こる可能性があります。また高負荷がかかったときに、異物の発生が起こる可能性が高くなります。メカニカルシールでは、シール同士が接触しておらず、（このためシール水が必要になります）シール水がシールにサンドイッチされた状態で高速回転しますので、異物が発生する可能性が極めて低くなります。
この乳化工程を、超高圧乳化装置であるナノマイザーマシンで行う、あるいは、このような機械的撹拌に代わって、液相レーザーアブレーション装置や超音波を使った乳化装置で行ってもよく、前述の通り、加熱、加圧した状態で、微小な乳化を図ることができればよく、これにより、その他の製造機器の利用を何ら制限するものではない。
乳化工程を済ませたミセル（Ｗ／Ｏ）は、脱水・脱溶媒工程を経て難溶性薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）になる。これらの乾燥工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
７．製剤化
基材を構成する成分に、分散安定剤として大豆蛋白、シルク蛋白、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン等の水溶性高分子や、ポリエチレン等の疎水性高分子、カゼイン、無水ケイ酸、等の安定剤を含有することができる。また、物理的強度や保存安定性を高めるため、セタノール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、等の安定剤を含むことができる。
酸化や分解、重合を防止するため、トコフェロール、クエン酸、フィチン酸、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、等の安定剤を含むことができる。
本発明のＳ／Ｏ型サスペンションにおいて、当該乳化剤の含有量は、乳化剤の種類や他の構成成分等によって異なるが、０．０５〜５０Ｗ／Ｖ％の範囲内が好ましく、より好ましくは、０．１〜４０Ｗ／Ｖ％の範囲内である。
製剤目的に合わせて、難溶性薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を油脂類に分散したＳ／Ｏサスペンション、あるいは、医薬品として使用できる精製水や注射用水に分散したＳ／Ｗサスペンション、更に、Ｓ／Ｏサスペンションを精製水などの水に分散したＳ／Ｏ／Ｗサスペンション製剤となる。
ここで、Ｓ／Ｗサスペンションは、難溶性薬物を親水性の界面活性剤で包み込んだ難溶性薬物−界面活性剤複合体を医薬品製造で使用可能なものであれば、何でも良く、例えば、純水、精製水、生理的食塩水、緩衝液など使用することができる。
同様に、Ｓ／Ｏサスペンションを上記精製水や注射用水に微分散することで、Ｓ／Ｏ／Ｗを製造するが、特に、ここで特別の断りがない限り、精製水や注射用水などに、任意に、塩類、アミノ酸、糖類、更に、水溶性高分子など添加することで、微分散したＳｏｌｉｄ（ＳあるいはＳ／Ｏ）の集合体形成を抑制すればよく、これらの添加する含量は、難溶性薬物含量によって様々であり、目的に応じて使用することができる。
上記塩類として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
ｐＨ調節用にアミノ酸類として、各種の中性、酸性、塩基性のアミノ酸が上げられる。例えば、Ｌ−グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
上記糖類として、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
上記水溶性高分子として、アルギン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カラギーナン、ヘパリン、プルラン、ペクチン等を挙げることができる。これらは、２種類以上であってもよい。
本発明に用いら得る水溶液剤として、注射剤、点眼剤、エアロゾル、点鼻剤や注腸坐剤などが挙げられる。
上記水溶液剤には、必要に応じて、各種のｐＨ緩衝剤、粘度調節剤、保存剤や防腐剤、安定化剤などを用いることができる。
本発明に用いられる内服剤として、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、粉剤、ゼリー剤、内服液剤などを挙げることができるが、内服剤として用いられている剤形であるならば、特に限定されない。
上記内服剤には、必要に応じて、苦味防止剤、着色防止剤、安定化剤、保存剤、結合剤、流動化剤などを用いることができる。
上記内服剤に用いられる賦形剤には例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等が挙げられる。
更に、着色剤，滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常の配合量で配合できる。
Ｓ、Ｓ／Ｏ、Ｓ／Ｗ、及びＳ／Ｏ／Ｗは、いずれも、各種の方法により固形剤化することができる。融点の高いハードファットと呼ばれる脂質を混合する方法や、多孔性粉体に吸着する方法がある。吸着する多孔性粉体としては糖類、糖アルコール類、セルロース類、セルロース誘導体、でんぷん誘導体等の有機物質、シリカ、軽質無水珪酸、ノイシリンやアエロジル等の無機物質からなる粉体或いは多孔性担体より選ばれる。さらに結合剤や崩壊剤、発泡剤、甘味剤、香料、着色料などを添加することができる。
崩壊剤がでんぷん類、でんぷん誘導体、ヒドロキシプロピルセルロースやクロスカルメロース等のセルロース誘導体、クロスポピドン、寒天崩壊剤等である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン等があげられる。
甘味剤としては、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、グリチルリチン等があげられ、香料としては、レモン、オレンジ、パイン、ミント、メントール等があげられ、着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、タール色素等があげられる。
本発明の外用剤として、例えば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤、油性プラスター剤、テープ剤などを挙げることができるが、外用剤として用いられている剤形であるならば、特に限定はされない。
以下にその製造例と実施例を示すが、それによって本発明を何ら限定するものではない。
（製造例１）
（Ｓ／Ｗユビキノン液の製造）
ＳＤＳ  １２０ｇを精製水１２００ｇに完全に溶解させ、ラモンドスターラーを用い１５００ｒｐｍで撹拌しながらＣｏＱ１０  ４０ｇを溶解させたｎ−ｈｅｘａｎｅ  １２０ｇを加える。この溶液を０．１μｍの疎水性膜（テフロン膜）で膜乳化を行い、乳化後、−４５℃で凍結させ、凍結乾燥処理を行う。得られたユビキノン−界面活性剤複合体５ｇを４５ｇの精製水に完全に溶解させ、Ｓ／Ｗユビキノンを得た。
（製造例２）
（Ｓ／Ｏ化アシクロビル液の製造）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）６０ｇをヘキサン４５０ｇに完全に溶解させ、１００℃に昇温し、２００００ｒｐｍでホモジナイザーを用い撹拌する。この液を有機溶媒層とする。別に、精製水３００ｇにアシクロビル３ｇを分散し、６０００ｒｐｍで撹拌しながら、１００℃まで温度を上昇させ、アシクロビルを完全に溶解させる。溶解後、アシクロビル溶液を保持容器内及び有機溶媒層の容器内の圧力を窒素を用い０．２５ＭＰａＧまで加圧し、この溶液を有機溶媒層へ圧送し、２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う。乳化後、容器の温度を４０℃まで冷やし、脱泡機でヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られたアシクロビル−界面活性剤複合体１ｇに対し、中鎖脂肪酸トリグリセリド４９ｇを加えＳ／Ｏ化アシクロビルを得た。
（対照例１）
（従来法によるＳ／Ｏ化アシクロビル液の製造）
２５℃の常温下でのアシクロビルの水への溶解性は非常に悪く、水溶液が調製できなかったため、Ｓ／Ｏ化が不可能であった。そのため、アシクロビル分散液のＳ／Ｏ化を行った。
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）６０ｇをヘキサン４５０ｇに完全に溶解させ、２００００ｒｐｍで撹拌する。この液を有機溶媒層とする。別に、精製水３００ｇにアシクロビル３ｇを均一分散させ、この溶液を有機溶媒層へ投入し、２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う、乳化後、脱泡機でヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られたアシクロビル−界面活性剤複合体１ｇに対し、中鎖脂肪酸トリグリセリド４９ｇを加えＳ／Ｏ化アシクロビルを得た。
（製造例３）
（Ｓ／Ｏ化ジクロフェナクナトリウム液の製造）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）３００ｇをヘキサン４５０ｇに完全に溶解させ、１００℃に昇温し、２００００ｒｐｍで撹拌し、容器内の圧力を、窒素ガスを用い０．１０ＭＰａＧになるように加圧する。この液を有機溶媒層とする。別に、精製水３００ｇにジクロフェナクナトリウム３０ｇを分散し、６０００ｒｐｍで撹拌しながら、６５℃まで温度を上昇させ、ジクロフェナクナトリウムを完全に溶解させ、容器内の圧力を、窒素ガスを用い０．１０ＭＰａＧになるように加圧する。このジクロフェナクナトリウム溶液を有機溶媒層へ送液し、２００００ｒｐｍ、５分間、圧力を０．１ＭＰａＧ下で乳化を行い、乳化後、容器の温度を４０℃まで冷やし、脱泡機でｎ−ｈｅｘａｎｅ相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られたジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体１１ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリドで１００ｍＬに調製しＳ／Ｏ化ジクロフェナクナトリウムを得た。
（対照例２）
（従来法によるＳ／Ｏ化ジクロフェナクナトリウム液の製造）
ジクロフェナクナトリウム１０％の分散液１ｍＬを、乳化槽に入れた５重量％のショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）が溶解したｎ−ヘキサン溶液２０ｇへ投入し、ホモジナイザーによって高速撹拌（２０，０００ｒｐｍ）し、Ｗ／Ｏ型エマルション溶液を調製した。このエマルション溶液を、減圧乾燥し、脱溶媒の後、一昼夜凍結乾燥するにより、界面活性剤−ジクロフェナクナトリウム複合体（Ｓｏｌｉｄ）を得た。ここで得られた複合体に中鎖脂肪酸トリグリセリド（１０ｍＬ）を加え、超音波照射し、ジクロフェナクナトリウム分散液を得た。
（対照例３）
（従来のＳ／Ｏ製剤製造法）
ジクロフェナクナトリウム１％の溶液１０ｍＬを、乳化槽に入れた５重量％のショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）が溶解したｎ−ヘキサン溶液２０ｇへ投入し、ホモジナイザーによって高速撹拌（２０，０００ｒｐｍ）し、Ｗ／Ｏ型エマルション溶液を調製した。
このエマルション溶液を、減圧乾燥し、脱溶媒の後、一昼夜凍結乾燥するにより、界面活性剤−ジクロフェナクナトリウム複合体（Ｓｏｌｉｄ）を得た。ここで得られた複合体に中鎖脂肪酸トリグリセリド（１０ｍＬ）を加え、超音波照射し、Ｓ／Ｏ化ジクロフェナクナトリウムを得た。
（製剤例１）
（Ｓ／Ｗユビキノン経口製剤）
１Ｌベッセルの真空乳化機に、精製水３８６ｇを加え、そこにクエン酸１ｇを加え攪拌し、完全に溶解させる。ソルビトール１８０ｇならびに製造例１と同様に製造したユビキノンとして４％（ｗ／ｗ）を含むユビキノン−界面活性剤複合体２２５ｇを投入し、１５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ攪拌し、クエン酸Ｎａを適量加えｐＨを７．０に調整する。ｐＨ調整後、１５００ｒｐｍで撹拌しながら釜の温度を６０℃まで加温させる。別に、カラギーナン５．４ｇ、キサンタンガム１．８ｇ、精製ローカストビーンガム０．９ｇを濃グリセリン９０ｇに均一分散させる。釜の温度が６０℃になった後、濃グリセリン−多糖類分散液をダマならぬようゆっくりと投入し、全量投入後、撹拌速度を５０００ｒｐｍまで上昇させ、釜の温度を８５℃まで加温する。昇温後、撹拌速度を３０００ｒｐｍにし、次いでプロピルパラベン０．９ｇを投入し、３０分間、加熱殺菌する。撹拌速度を３０００ｒｐｍに保ったまま６０℃まで温度を下げ、Ｓ／Ｗユビキノンゼリー剤を得た。
（製剤例２）
（Ｓ／Ｗユビキノン外用製剤）
１Ｌベッセルの真空乳化機に、精製水５２０ｇを加え、そこに濃グリセリン３６ｇ、４％  カルボキシビニルポリマー１８０ｇを加え攪拌（３６００ｒｐｍ）し、均一分散させ、釜の温度を８０℃まで昇温させる。
別の容器に、ステアリン酸１０ｇ、スクアラン９０ｇを入れ、８０℃まで加熱し溶解させる。
スクアラン溶液をベッセルに投入し、３６００ｒｐｍで５分間撹拌後、６０℃まで降温させ、次いで製造例１と同様に製造したユビキノン−界面活性剤複合体を６７．５ｇ、パラベン適量を投入し、５４００ｒｐｍ１０分間真空撹拌することで、Ｓ／Ｗユビキノン外用剤を得た。
【実施例１】
【０００６】
（Ｓ／Ｗユビキノンの水溶解性）
Ｓ／Ｗユビキノンを１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、とはかり取り、そこに精製水を加え、全量を１０ｍｌとする。１時間超音波照射し、溶液部を３ｍＬ抜き取り、０．２２μｍのメッシュで濾過後、触媒カラムを用い、ＨＰＬＣ法にて濃度を決定した。測定を行った結果、４ｇまでは澄明な溶液となり、１ｇでは、２４．７ｍｇ／ｍＬ、２ｇでは、５０．３ｍｇ／ｍＬ、３ｇでは７６．２ｍｇ／ｍＬ、４ｇでは１０２ｍｇ／ｍＬ、５ｇでは、若干、濁った溶液となり、１０９ｍｇ／ｍＬとなった。
【実施例２】
【０００７】
Ｓ／Ｏ化アシクロビル含量の定量（製造例２と対照例１）
Ｓ／Ｏ化アシクロビル２．１ｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬに分散し、そこにプロピレングリコール５ｍＬを加え、均一な溶液とする。その溶液にＨＰＬＣの移動相で１００ｍＬにメスアップし、ＨＰＬＣにて分析を行った。測定の結果濃度は１４．２ｍｇ／ｍＬとなり、はかり取ったＳ／Ｏ化アシクロビルの濃度と一致した。
【実施例３】
【０００８】
製剤例２のＳ／Ｏ化アシクロビル粒度分布
製造例２のサンプルをヘキサンで１０倍希釈し、島津製粒度分布測定装置ＳＡＬＤ３１００にて測定した。結果を図５に示す。
【実施例４】
【０００９】
ミセル化（製造例２）と結晶の析出（対照例１）
結果を図６に示す。
向かって左より対照例１、製造例２の順である。製造例２では、ミセルが溶液に均一に分散した状態を保っているのに対し、対照例１では、結晶が析出し、アシクロビルの沈降が生じている。
【実施例５】
【００１０】
ジクロフェナクナトリウムの含量試験（製造例３，対照例２）
製造例３、並びに対照例２で調製した製剤の外観について、製造例３では透明な液体であったのに対し、対照例２では白色な懸濁液となった。
【実施例６】
【００１１】
Ｓ．Ｄラットの腹部の毛を、前日に除毛クリームを塗布し除き、製造例１で製造したＳ／Ｗユビキノン製剤２％を腹部皮膚１ｃｍ２の範囲に５０μＬ塗布し、組織中のユビキノン濃度を塗布１時間後、４時間後に測定した。対照として、エタノールに溶解させたユビキノン２％溶液を同様にラットへ投与した。結果を図７に示す。Ｓ／Ｗ化ユビキノン製剤は、対照製剤と比較し、１時間後で３倍量の吸収が見られ、４時間後では対照製剤の１．８倍量の吸収が見られた。
【実施例７】
【００１２】
Ｓ／Ｏジクロフェナクナトリウム−をウサギの耳介に経皮投与（製造例３、対照例３）
左耳の耳介に５ｍｇ／ｋｇとなるよう薬物を塗布後、その反対側の耳、即ち、右側の耳の外側の耳静脈から、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間目に約２ｍＬ採血し、手順に従って抽出した後、ＨＰＬＣを使った、血中濃度を定量しＡＵＣを求めた。
その結果を、第８図に示す。
Ｓ／ＯジクロフェナクナトリウムのＡＵＣが製造例３のＳ／Ｏは１７．２μｇ・ｈ／ｍｌ、対照例３のＳ／Ｏは１８μｇ・ｈ／ｍｌとほぼ同等であることから、本発明の製造法によるＳ／Ｏ化は、従来のＳ／Ｏの製造法で製造したものと生物学的利用率が同等である。なお、製造例３では高温高圧でＳ／Ｏ化していることにより、対照例のＳ／Ｏ化方法よりも１０倍に高濃度の溶解が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
本発明は、ＢＣＳのＣｌａｓｓ２及びＣｌａｓｓ４に属する難溶性薬物を、疎水性の高い界面活性剤で包み込んだ上で、油性分散したＳ／Ｏ化の上で、更に水に分散したＳ／Ｏ／Ｗ、あるいは、親水性の高い界面活性剤でこの難溶性薬物を包み込んだ難溶性薬物−複合体を作り、水に分散した（Ｓ／Ｗ）、溶解性（ＨＳ）と吸収性（ＨＰ）に優れた薬物であるＣｌａｓｓ１に変えることをはじめて可能にした。
更に、本発明の難溶性薬物−界面活性剤複合体を製造する方法においては、薬物あるいは、界面活性剤をそれぞれ分散し、あるいは加温溶解した水相と有機溶媒相を混和する際に、エアーあるいは不燃性ガスを充填することで接液面の上部気相部分に、１〜１０気圧の状態を保つことで、加温乳化時の突沸や、爆発を抑制し、薬物の物性に応じた溶媒の選択により微小なＷ／ＯあるいはＯ／Ｗミセル化が可能となる。
また、水や有機溶媒を完全に脱水することで、難溶性薬物−界面活性剤複合体を製造することができ、これを基に、Ｓ／Ｗ、あるいは、Ｓ／ＯやＳ／Ｏ／Ｗを製造することで、溶解性に優れ、吸収性に富んだ物性の薬物を提供できる。更には、これら難溶性薬物−界面活性剤複合体を含有するＳ／Ｗ、あるいは、Ｓ／ＯやＳ／Ｏ／Ｗは、食品や化粧品にまで用いることができる。また、２種類以上の水溶性薬物が水や油脂中の媒体中に同一に共存し、分散した製剤の製造も可能である。
本発明は、ＢＣＳのＣｌａｓｓ２，Ｃｌａｓｓ４に分類される難溶性薬物を親水性に富んだ界面活性剤で包み複合体化したＳ／Ｗ製剤、あるいは、疎水性に富んだ界面活性剤で包み複合体化した上で、油に分散したＳ／Ｏ、更に、それを精製水などに分散したＳ／Ｏ／Ｗ製剤にすることにより、溶解性に富み、吸収性に優れた薬物に変えた製剤とその製造に関するものである。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【国際調査報告】
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