(57)【要約】  ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤における粘度の経時的低下を抑制するための新たな手段が開示されている。当該手段は，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度低下を抑制する方法を含み，該方法は，該水性液剤にプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩を配合することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって，該水性液剤にプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩を配合することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヒアルロン酸の薬剤学的に許容し得る塩がヒアルロン酸ナトリウムである，請求項１の方法。
【請求項３】
該水性液剤にエデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を更に配合することを特徴とする，請求項１又は２の方法。
【請求項４】
エデト酸の薬剤学的に許容し得る塩がエデト酸のナトリウム塩である，請求項３の方法。
【請求項５】
該水性液剤におけるヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度が０．００１〜１．０ｗ／ｖ％である，請求項１ないし４の何れかの方法。
【請求項６】
プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合が，該水性液剤におけるプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度が０．００１〜１．０ｗ／ｖ％となるように行われるものである，請求項１ないし５の何れかの方法。
【請求項７】
プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合が，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対して０．０５〜２５重量部の配合比で行われるものである，請求項１ないし６の何れかの方法。
【請求項８】
該水性液剤が点眼剤である，請求項１ないし７の何れかの方法。
【請求項９】
水性液剤用粘度低下抑制剤であって，プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩からなり，該水性液剤がヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤である，粘度低下抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，一般的には高分子多糖類の水溶液における粘性低下の抑制に関し，特に，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤における粘度低下の抑制に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸は，Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミン分子とＤ−グルクロン酸分子が交互に多数結合して構成された，直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸又はその塩の水溶液は，高い粘性を有しており，保水力もあること等から，種々の用途の水性液剤に広く用いられている。しかしながら，ヒアルロン酸又はその塩を含有する水溶液は，緩衝液で中性付近のｐＨに調整された場合，長期間の保存中にヒアルロン酸が分解される等の理由で粘度が低下することが知られており，粘度を長期間維持できないという問題があった。【０００３】
ヒアルロン酸含有水性液剤の粘度の経時的低下を抑制する方法としては，そのような水性液剤に，粘度安定化剤としてポリオール，ポリカルボン酸，ポリカルボン酸塩及び糖質よりなる群から選ばれる少なくとも１種を配合すること（特許文献１），ヒアルロン酸の分解を抑制するために脂溶性ビタミン類を配合すること（特許文献２），及びグルコン酸又はその金属塩を含有させること（特許文献３）が，それぞれ知られている。しかしながら，用途や適用方法等によっては，ヒアルロン酸含有水性液剤の組成に様々な制約がかかり得るため，これら従来知られている方法のみでは，粘度の経時的低下の抑制という必要性には十分対応し切れない。【０００４】
他方，プラノプロフェン含有の液状外用剤により眼部や鼻腔内等の患部に出現する痛みと痒みが，コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸等のムコ多糖類をそのような液状外用剤に配合することで軽減できること（特許文献４），及びプラノプロフェン等種々の薬物について，これを含有する水性液状組成物の長期保存時における異物の析出を防止するために，そのような水性液状組成物にヒアルロン酸ナトリウムを配合すること（特許文献５）が知られているが，それぞれの場合について，組成物の粘度に関する言及はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−０７２３７６号公報
【特許文献２】特開２００４−３５９６２９号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／０５０７７６号パンフレット
【特許文献４】特開２００５−２８９８９９号公報
【特許文献５】特開２０１０−１３２６０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の背景において，本発明の目的は，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤における粘度の経時的低下を抑制するための新たな手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的に向けた検討の過程で，本発明者は偶然にも，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度の経時的低下に対し，プラノプロフェン又はその製剤学的に許容し得る塩にこれを抑制する作用があることを見出し，更に検討を重ねて本発明を完成させた。すなわち，本発明は以下を提供するものである。【０００８】
（１）ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって，該水性液剤にプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩を配合することを特徴とする方法。
（２）ヒアルロン酸の薬剤学的に許容し得る塩がヒアルロン酸ナトリウムである，上記１の方法。
（３）該水性液剤にエデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を更に配合することを特徴とする，上記１又は２の方法。
（４）エデト酸の薬剤学的に許容し得る塩がエデト酸のナトリウム塩である，上記３の方法。
（５）該水性液剤におけるヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度が０．００１〜１．０ｗ／ｖ％である，上記１ないし４の何れかの方法。
（６）プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合が，該水性液剤におけるプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度が０．００１〜１．０ｗ／ｖ％となるように行われるものである，上記１ないし５の何れかの方法。
（７）プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合が，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対して０．０５〜２５重量部の配合比で行われるものである，上記１ないし６の何れかの方法。
（８）該水性液剤が点眼剤である，上記１ないし７の何れかの方法。
（９）水性液剤用粘度低下抑制剤であって，プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩からなり，該水性液剤がヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤である，粘度低下抑制剤。
【発明の効果】
【０００９】
上記構成になる本発明によれば，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の経時的な粘度低下を抑制して長期間の保存でも粘度を安定に維持するための，新たな手段を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
なお本発明において，水性液剤の「粘度の低下」の有無及び程度は，水性液剤を６０℃で４週間静置保存した場合における，保存開始前の水性液剤の動粘度と比較した保存後の動粘度（２０．０℃にて測定）の低下により評価される。
【００１１】
本発明において，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度低下の抑制は，当該水性液剤の特定条件での特定期間保存後の粘度保持率に比して，これに所定の抑制成分（プラノプロフェン若しくはその薬剤学的に許容し得る塩又はこれに加えエデト酸若しくはその薬剤学的に許容し得る塩）を更に配合してなる水性液剤の同一条件での同一期間の保存後の粘度保持率の方が高いことにより確認される。ここに，粘度保持率は，次式で規定される値である。
粘度保持率（％）＝（保存後の動粘度−１）／（保存前の動粘度−１）×１００
【００１２】
本発明において，「ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する」というときは，ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の薬剤学的に許容し得る塩の何れか一方のみを含有する場合のみならず，ヒアルロン酸及びその薬剤学的に許容し得る塩の双方を同時に含有する場合を包含する。「プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩を配合」，及び「エデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を更に配合」というときも同様である。
【００１３】
本発明により粘度低下を抑制しようとする水性液剤中のヒアルロン酸又はその薬理学的に許容し得る塩の濃度には，明確な上限や下限はないが，好ましくは０．００１〜１．０ｗ／ｖ％である。これは，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度が０．００１ｗ／ｖ％より低いときはそれにより得られる粘度がもともと僅かであり，そのような水性液剤においては粘度が重要な技術的意味を持たないこと，及び１．０ｗ／ｖ％より高いときは水性液剤が製造困難な程に高粘度となり，そのような薬剤は実用性に乏しいことによる。水性液剤中のヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度は，より好ましくは０．００２〜０．５ｗ／ｖ％，更に好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％，なおも更に好ましくは０．００５〜０．３ｗ／ｖ％，特に好ましくは０．０２〜０．３ｗ／ｖ％，取り分け好ましくは０．０１〜０．３ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明において，ヒアルロン酸の分子量については特に限定はない。現在，重量平均分子量がおよそ４０万〜４００万のものが入手可能であり，本発明は，これらのヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤の粘度低下の抑制に使用することができる。
【００１５】
本発明において，ヒアルロン酸の薬剤学的に許容し得る塩として特に好ましいのはナトリウム塩であるが，これに限定されず，他にも，例えば，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩が，好ましい塩として挙げられる。
【００１６】
なお，本発明において，ヒアルロン酸又はその薬理学的に許容し得る塩について「濃度」又は「重量部」というときは，ヒアルロン酸とその薬剤学的に許容し得る塩の双方を含有する水性液剤については，ヒアルロン酸とその薬剤学的に許容し得る塩との合計での「濃度」又は「重量部」をいう。
【００１７】
プラノプロフェン（化学名：(2RS)-2-(10H-9-Oxa-1-azaanthracen-6-yl)propanoic
acid；(2RS)-2-(10H-9-オキサ-1-アザアントラセン-6-イル)プロパン酸）又はその薬剤学的に許容し得る塩は，安全域の広い非ステロイド抗炎症薬である。プラノプロフェンの薬剤学的に許容される塩の例としては，ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが，これらに限定されない。
【００１８】
本発明において，プラノプロフェン及びその薬剤学的に許容し得る塩は，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤における経時的な粘度低下に対する抑制剤として機能する。水性液剤中のプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度は適宜設定することができるが，好ましくは０．００１〜１．０ｗ／ｖ％である。通常，１．０ｗ／ｖ％より高いと製剤の製造が困難であり，０．００１ｗ／ｖ％より低いと十分な粘度安定化効果が認められないためである。水性液剤中のプラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度は，より好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％，更に好ましくは０．０５〜０．１ｗ／ｖ％である。また，プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩のうち，特に好ましいのはプラノプロフェンである。
【００１９】
なお，プラノプロフェン又はその薬理学的に許容し得る塩について「濃度」又は「重量部」というときは，プラノプロフェンとその薬剤学的に許容し得る塩の双方を配合する場合については，プラノプロフェンとその薬剤学的に許容し得る塩との合計での「濃度」又は「重量部」をいう。
【００２０】
エデト酸（エチレンジアミン四酢酸ともいう）又はその薬剤学的に許容し得る塩は，プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩と併用すると，プラノプロフェン単独の場合の粘度低下抑制効果を更に増強することを，本発明者は見出した。エデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の例としては，ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが，これらに限定されない。特に好ましいのは，エデト酸のナトリウム塩である。エデト酸は１〜４個のナトリウムイオンとの塩を形成する。水性液剤のｐＨを所望のレベルに調整する限り，何れの塩も使用できるが，エデト酸二ナトリウムが，取り扱いの便という点で好ましい。なお，エデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩は，プラノプロフェンと共にヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩に配合されている状態で，プラノプロフェンが奏する粘度低下抑制効果を更に増強するように作用するものであることから，本発明において，これら各成分をどのような順序で配合して水性液剤とするかは問わない。
【００２１】
本発明において，水性液剤中のエデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度は適宜設定することができるが，好ましくは，０．０００５〜０．３ｗ／ｖ％，より好ましくは０．００１〜０．２ｗ／ｖ％，更に好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％，特に好ましくは０．００５〜０．０８ｗ／ｖ％である。
【００２２】
本発明において，プラノプロフェン又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合は，水性液剤中のヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し，好ましくは０．０５〜２５重量部，より好ましくは０．１〜２０重量部，更に好ましくは０．１５〜１０重量部，特に好ましくは０．１７〜５重量部の配合比で行えばよい。
【００２３】
本発明において，エデト酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の配合は、水性液剤中のヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し，好ましくは０．０１〜１６重量部，より好ましくは０．０２〜１０重量部，更に好ましくは０．０３〜０．５重量部の配合比で行えばよい。
【００２４】
本発明の水性液剤には，本発明の効果を妨げない限り，所望により，緩衝剤，ｐＨ調整剤，等張化剤，溶解補助剤，防腐剤，粘性基剤，エデト酸又はその塩以外のキレート剤，清涼化剤その他水性液剤に広く用いられる添加剤を更に配合されていてもよい。
【００２５】
緩衝剤の例としては，リン酸緩衝剤，ホウ酸緩衝剤，クエン酸緩衝剤，酒石酸緩衝剤，酢酸緩衝剤及びアミノ酸が挙げられるが，これらに限定されない。
【００２６】
ｐＨ調節剤の例としては，塩酸，ホウ酸，アミノエチルスルホン酸，イプシロン−アミノカプロン酸，クエン酸，酢酸，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化カルシウム，水酸化マグネシウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，ホウ砂，トリエタノールアミン，モノエタノールアミン，ジイソプロパノールアミン，硫酸，リン酸，ポリリン酸，プロピオン酸，シュウ酸，グルコン酸，フマル酸，乳酸，酒石酸，リンゴ酸，コハク酸，グルコノラクトン，酢酸アンモニウム等が挙げられるが，これらに限定されない。
【００２７】
等張化剤の例としては，ソルビトール，グルコース，マンニトール，シクロデキストリン等の糖類，グリセリン，プロピレングリコール等の多価アルコール類，リン酸水素二ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム，リン酸二水素カリウム，亜硫酸水素ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，塩化カリウム，塩化カルシウム，塩化ナトリウム，塩化マグネシウム，酢酸カリウム，酢酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，チオ硫酸ナトリウム，硫酸マグネシウム等の塩類，及びホウ酸が挙げられるが，これらに限定されない。
【００２８】
溶解補助剤の例としては，ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，チロキサポール，プルロニック等の非イオン性界面活性剤，グリセロール，マクロゴール等の多価アルコールが挙げられるが，これらに限定されない。
【００２９】
防腐剤の例としては，塩酸アルキルジアミノエチルグリシン，安息香酸ナトリウム，エタノール，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩類，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類，ベンジルアルコール，フェネチルアルコール，ソルビン酸，チメロサール，クロロブタノール，デヒドロ酢酸ナトリウムが挙げられるが，これらに限定されない。
【００３０】
粘性基剤の例としては，ポリビニルピロリドン，ポリエチレングリコール，ポリビニルアルコール等の水溶性高分子，ヒドロキシエチルセルロース，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類が挙げられるが，これらに限定されない。
【００３１】
エデト酸又はその塩以外のキレート剤の例としては，クエン酸，ポリリン酸，ヘキサメタリン酸，メタリン酸，アスコルビン酸，コハク酸，トリヒドロキシメチルアミノメタン，ニトリロトリ酢酸，１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等，及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩類が挙げられるが，これらに限定されない。
【００３２】
清涼化剤の例としては，ｌ−メントール，ボルネオ−ル，カンフル，ユーカリ油が挙げられるが，これらに限定されない。
【００３３】
本発明において，水性液剤には，必要に応じ更に，ナファゾリン及びその塩（塩酸塩，硝酸塩），塩酸テトラヒドロゾリン，塩酸フェニレフリン，エピネフリン及びその塩酸塩，塩酸エフェドリン，塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤；グリチルリチン酸二カリウム，アラントイン，ε−アミノカプロン酸等の消炎剤；ビタミン類；アミノ酸類；メチル硫酸ネオスチグミン等の抗コリンエステラーゼ剤等が配合されていてもよい。
【００３４】
ビタミン類の例としては，レチナール，レチノール，レチノイン酸，カロチン，デヒドロレチナール，リコピンなどのビタミンA類，チアミン，チアミンジスルフィド，ジセチアミン，オクトチアミン，シコチアミン，ビスイブチアミン，ビスベンチアミン，プロスルチアミン，ベンフォチアミン，フルスルチアミン，リボフラビン，フラビンアデニンジヌクレオチド，ピリドキシン，塩酸ピリドキシン，ピリドキサール，ヒドロキソコバラミン，シアノコバラミン，メチルコバラミン，デオキシアデノコバラミン，葉酸，テトラヒドロ葉酸，ジヒドロ葉酸，ニコチン酸，ニコチン酸アミド，ニコチニックアルコール，パントテン酸，パンテノール，ビオチン，コリン，イノシトールなどのビタミンＢ類，アスコルビン酸及びその誘導体，エリソルビン酸及びその誘導体などのビタミンＣ類，エルゴカルシフェロール，コレカルシフェロール，ヒドロキシコレカルシフェロール，ジヒドロキシコレカルシフェロール，ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類，トコフェロール及びその誘導体（例えば，酢酸トコフェロール），ユビキノン誘導体などのビタミンＥ類，カルニチン，フェルラ酸，γ−オリザノール，オロチン酸，ルチン，エリオシトリン，ヘスペリジンなどのその他のビタミン類が挙げられるが，これらに限定されない。
【００３５】
アミノ酸類の例としては，ロイシン，イソイロイシン，バリン，メチオニン，トレオニン，アラニン，フェニルアラニン，トリプトファン，リジン，グリシン，アスパラギン，アスパラギン酸，セリン，グルタミン，グルタミン酸，プロリン，チロシン，システイン，ヒスチジン，オルニチン，ヒドロキシプロリン，ヒドロキシリジン，グリシルグリシン，アミノエチルスルホン酸（タウリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
本発明において，水性液剤のｐＨは，投与を意図する生体部位に許容される範囲内にあればよく，特に限定されないが，通常は４．５〜９．０であり，好ましくは６．０〜８．０であり，より好ましくは７．０〜８．０である。
【実施例】
【００３７】
以下，実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが，本発明がそれらの実施例により限定されることは意図しない。【００３８】
なお，以下の各実施例において，プラノプロフェンとしては株式会社エーピーアイ  コーポレ―ション製プラノプロフェン（局方）を，エデト酸二ナトリウム水和物としては関東化学株式会社製エデト酸ナトリウム水和物（局方）を，それぞれ使用した。【００３９】
表１〜７に示す各処方に従い，ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量１，０４０，０００，生化学工業株式会社）含有の水性液剤を調製した。各水性液剤のｐＨは７．５とした。各水性液剤を，１５ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ，グレードＲＴ５４３）製容器に１５ｍＬずつ分注して密封し，６０℃にて４週間保存した。保存前及び保存後に，各水性液剤の粘度（動粘度）を，日局（第十五改正）一般試験法の「粘度測定法＜２．５３＞，第１法  毛細管粘度計法」に従い，ウベローデ粘度計を用いて２０．０℃にて測定し，「粘度保持率（％）」を，次の式により算出した。
粘度保持率（％）＝（保存後の動粘度−１）／（保存前の動粘度−１）×１００【００４０】
１．プラノプロフェンによる粘度低下抑制効果
表１に見られるように，処方３のプラノプロフェン不含のヒアルロン酸ナトリウム含有水性液剤に較べ，これにプラノプロフェンをそれぞれ０．０５及び０．１ｗ／ｖ％配合したものに相当する処方１及び２の水性液剤では，経時的な粘度低下が顕著に抑制された。【００４１】
【表１】
2013035837.tif 000002
【００４２】
２．プラノプロフェンとエデト酸のナトリウム塩による粘度低下抑制効果
下の表２に見られるとおり，処方１及び２に更にエデト酸のナトリウム塩を配合したものに相当する処方４及び５の水性液剤を調製し，６０℃にて４週間保存して，粘度保持率を比較した。その結果，エデト酸のナトリウム塩の併用により粘度低下の抑制が一層顕著となることが判明した。【００４３】
【表２】
2013035837.tif 000003
【００４４】
３．エデト酸のナトリウム塩自体の粘度低下抑制効果の有無の検討
ヒアルロン酸ナトリウム含有水性液剤の粘度低下に対するエデト酸のナトリウム塩自体の影響を調べるため，次の表３に処方３Ｅで示す水性液剤（プラノプロフェン不含の上記処方３にエデト酸二ナトリウム水和物０．０１ｗ／ｖ％を加えたものに相当する）を調製し，上記と同様に６０℃にて４週間保存した後，粘度保持率を測定し，その結果を処方３につき上記で既に得られている結果と比較した。【００４５】
【表３】
2013035837.tif 000004
【００４６】
表３に見られるように，プラノプロフェン不含の処方３に比べ，これにエデト酸二ナトリウム水和物０．０１ｗ／ｖ％を添加したものに相当する処方３Ｅでは，粘度保持率が低下しており，エデト酸のナトリウム塩自体には，単独でのヒアルロン酸ナトリウム含有水性液剤の粘度低下を抑制する効果は認められなかった。それにも拘わらず，既に表２に示したようにプラノプロフェン０．１ｗ／ｖ％を含有するがエデト酸のナトリウム塩を含有しない前記の処方１及び４に比べ，これらにエデト酸二ナトリウム水和物０．０１ｗ／ｖ％を添加したものにそれぞれ相当する処方４及び５が高い粘度保持率を示しているのは，プラノプロフェンとエデト酸のナトリウム塩との組合せにより，何らかの相乗効果が生じたことによるものと考えられる。【００４７】
４．種々のヒアルロン酸ナトリウム濃度における粘度低下抑制効果
下の表４〜６に示す処方に従って，ヒアルロン酸ナトリウムの濃度を変化させた水性液剤に対し，これにプラノプロフェンを配合した水性液剤，更に，プラノプロフェン及びエデト酸二ナトリウム水和物を配合した水性液剤をそれぞれ調製し，６０℃にて４週間保存して，粘度保持率を比較した。その結果，表４〜６に見られるように，何れのヒアルロン酸ナトリウム濃度についても，プラノプロフェンによる粘度低下の顕著な抑制効果，及びエデト酸のナトリウム塩の併用による更に顕著な抑制効果が，共に確認された。【００４８】
【表４】
2013035837.tif 000005
【００４９】
【表５】
2013035837.tif 000006
【００５０】
【表６】
2013035837.tif 000007
【００５１】
５．粘度抑制効果に対する緩衝剤の変更の影響の有無の検討
処方１及び４における緩衝剤をリン酸緩衝液に変更したものである表７の処方１５及び１６と，処方１６からプラノプロフェンを除いたものである処方１７に従って，水性液剤をそれぞれ調製し，６０℃にて４週間保存して，粘度保持率を調べた。その結果，処方１５及び１６の水性液剤の粘度保持率は，処方１及び４の水性液剤の粘度保持率と実質的に同等であり，ホウ酸緩衝剤からリン酸緩衝剤に変更したことは，プラノプロフェン単独，プラノプロフェンとエデト酸のナトリウム塩との併用，及びエデト酸のナトリウム塩単独の何れが奏する粘度低下抑制効果にも，実質的影響を与えなかった。
また，エデト酸のナトリウム塩は含有するがプラノプロフェンを含有しないものである処方１７の水性液剤の粘度保持率は，２５％と小さく，粘度低下抑制成分を含まない処方３（ホウ酸緩衝剤。ヒアルロン酸ナトリウム濃度は同一）の水性液剤での値２９％との比較からは，エデト酸のナトリウム塩単独での粘度低下抑制効果は認められなかった。【００５２】
【表７】
2013035837.tif 000008
【００５３】
６．低濃度ヒアルロン酸水性液剤におけるプラノプロフェンによる粘度低下抑制効果の確認
次の表８に示す各処方に従い，上記処方例より低濃度領域でヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量３，２２０，０００，キューピー株式会社製ヒアルロンサンＨＡ−ＱＳＥ）を含有する水性液剤を調製した。各水性液剤のｐＨは７．５とした。上記の各実施例と同様に，各水性液剤を，１５ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製容器に１５ｍＬずつ分注して密封し，６０℃にて４週間保存した。保存前及び保存後に，各水性液剤の粘度（動粘度）を，上記各実施例と同様にして測定し，粘度保持率を算出し，結果を比較した。【００５４】
【表８】
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【００５５】
表８は，ヒアルロン酸ナトリウムを０．００１，０．００２，又は０．００５ｗ／ｖ％の各濃度で含有する水性液剤において，プラノプロフェンの配合の有無での粘度保持率の測定結果を示しており，これら何れのヒアルロン酸ナトリウム濃度の群でも，プラノプロフェン不含のものに比べプラノプロフェンを配合した水性液剤の粘度保持率が，顕著に高い。【００５６】
以上のとおり，ヒアルロン酸ナトリウム含有の水性液剤の経時的な粘度低下は，プラノプロフェンの配合によって，ヒアルロン酸の分子量の大小に関わりなく顕著に抑制されることが判明した。またこれに更にエデト酸のナトリウム塩を配合することにより，抑制が一層顕著になることも判明した。また，種々のヒアルロン酸ナトリウム濃度において，プラノプロフェンの配合，及びプラノプロフェンとエデト酸のナトリウム塩との併用により，水性液剤の粘度低下に対する優れた抑制効果の得られること，及び緩衝剤の種類による影響を受けないことが，それぞれ確認された。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明は，ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水性液剤における粘度の経時的低下を抑制するための新たな手段として有用である。
【国際調査報告】
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