(57)【要約】【課題】GPR40受容体アゴニスト作用を有する医薬、特にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、GPR40受容体アゴニスト作用を有する化合物について検討し、オキサジアゾリジンジオン環の2位に、リンカーを介してフェニル基等の置換基と結合しているベンジル基等の置換基を有することを特徴とするオキサジアゾリジンジオン化合物またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のオキサジアゾリジンジオン化合物は優れたインスリン分泌促進作用、血糖上昇抑制作用を有し、インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び／又は治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２６】
2009054423.tif 000084
（式中の記号は以下の意味を示す。
L1及びL3は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し、
L2は、O又はNHを示し、
R1は、-H又はC1-6アルキルを示し、
R2は、式（II）又は式（III）の基を示し、
【化２７】
2009054423.tif 000085
L4は、CH又はNを示し、
A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)、G2群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ、-H又は-R3を示し（但し、AとBのうち少なくとも一方は、-H及び-R3以外の基を示す）、
R3は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン又は-O-(C1-6アルキル)を示し、
R4は、G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキルを示し、
nは、1又は2を示し、
G1群は、-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-NHSO2RZ、1〜5個のC1-6アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-4-イル、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ及び-CON(RZ)2からなる群を示し、
G2群は、-CO2RZ及び-RZからなる群を示し、
RZは、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C1-6アルキル)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す。）
【請求項２】
L3がCHであり、R1が-H又はメチルであり、R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又は-R3であり、R3が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいメチル、ハロゲン又は-O-メチルである、請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、メチル又はハロゲンである、請求の範囲２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R3がメチルである、請求の範囲３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1がメチルである、請求の範囲４記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
A又はBのいずれか一方が、-Hであり、nが2である、請求の範囲５記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
A又はBのいずれか一方が、メチル又はハロゲンであり、nが1である、請求の範囲５記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Aが、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)である、請求の範囲６若しくは請求の範囲７記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC1-6アルキル)である、請求の範囲８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
L1がCHである、請求の範囲９記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
L2がOである、請求の範囲１０記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
L2がNHである、請求の範囲１０記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、請求の範囲１記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、請求の範囲１記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、GPR40アゴニスト。
【請求項１７】
請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項１９】
インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、インスリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用なオキサジアゾリジンジオン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (1型糖尿病)とインスリン非依存性糖尿病 (2型糖尿病)に大別される。インスリン非依存性糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。【０００３】
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。【０００４】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルフォニルウレア尿素（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。【０００５】
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40受容体アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）の予防及び／又は治療剤として有用である。【０００６】
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、オキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化１】
2009054423.tif 000002
（式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
【化２】
2009054423.tif 000003
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
【化３】
2009054423.tif 000004
はカチオンを放出しうる基を示す。）【０００７】
特許文献２では、式（Ｂ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化４】
2009054423.tif 000005
（式中の記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献３では、式（Ｃ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化５】
2009054423.tif 000006
（式中の記号は当該公報参照。）【０００９】
特許文献４では、式（Ｄ）のオキサジアゾリジンジオン化合物がプラスミノーゲン活性化阻害因子(PAI)-1阻害作用を有し、血栓、心房細動、心筋虚血、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。
【化６】
2009054423.tif 000007
（式中、Ｘは
【化７】
2009054423.tif 000008
を示す。他の記号は当該公報参照。）【００１０】
特許文献５では、式（Ｅ）の2つのオキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物がインスリン感受性増強作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化８】
2009054423.tif 000009
（式中の記号は当該公報参照。）【００１１】
特許文献６では、式（Ｆ）のオキサゾリジンジオン化合物が血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化９】
2009054423.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１２】
特許文献７では、式（Ｇ）のオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化１０】
2009054423.tif 000011
（式中の記号は当該公報参照。）【００１３】
特許文献８では、式（Ｈ）の化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化１１】
2009054423.tif 000012
（式中の記号は当該公報参照。）【００１４】
特許文献９では、式（Ｊ）のオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化１２】
2009054423.tif 000013
（式中のＸは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。）【００１５】
特許文献１０では、式（Ｋ）の化合物が、高脂血症、高血糖症、肥満等に有用であることが報告されている。
【化１３】
2009054423.tif 000014
（式中のＡは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。）【００１６】
非特許文献２では、式（Ｌ）のオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化１４】
2009054423.tif 000015
（式中、ＸはO、S又はNを、YはC又はNを、ｎは１又は２を意味する。他の記号は当該文献参照。）【００１７】
特許文献１１では、式（M）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１５】
2009054423.tif 000016
（式中の記号は当該公報参照。）【００１８】
また、本願の優先日後に公開された特許文献１２では、式（Ｎ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１６】
2009054423.tif 000017
（式中の記号は当該公報参照。）
【００１９】
【非特許文献１】「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)」、（仏国）、2001年、36巻、p.31-42
【特許文献１】国際公開第2004/041266号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/063729号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/063725号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005/030203号パンフレット
【特許文献５】国際公開第94/25448号パンフレット
【特許文献６】日本国特許出願  特開2000-212174号公報
【特許文献７】国際公開第95/30664号パンフレット
【特許文献８】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献９】米国特許第5480896号公報
【特許文献１０】日本国特許出願  特開平7-2848号公報
【特許文献１１】国際公開第2005/087710号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2007/123225号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
GPR40受容体アゴニスト作用を有する医薬、特にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、GPR40受容体アゴニスト作用を有する化合物について検討した結果、オキサジアゾリジンジオン環の2位に、リンカーを介してフェニル基等の置換基と結合しているベンジル基等の置換基を有することを特徴とするオキサジアゾリジンジオン化合物が、優れたGPR40受容体アゴニスト作用を有することを知見した。さらに、これらのオキサジアゾリジンジオン化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化１７】
2009054423.tif 000018
（式中の記号は以下の意味を示す。
L1及びL3は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し、
L2は、O又はNHを示し、
R1は、-H又はC1-6アルキルを示し、
R2は、式（II）又は式（III）の基を示し、
【化１８】
2009054423.tif 000019
L4は、CH又はNを示し、
A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)、G2群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ、-H又は-R3を示し（但し、AとBのうち少なくとも一方は、-H及び-R3以外の基を示す）、
R3は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン又は-O-(C1-6アルキル)を示し、
R4は、G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキルを示し、
nは、1又は2を示し、
G1群は、-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-NHSO2RZ、1〜5個のC1-6アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-4-イル、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ及び-CON(RZ)2からなる群を示し、
G2群は、-CO2RZ及び-RZからなる群を示し、
RZは、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C1-6アルキル)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す。
以下同様。）【００２２】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、GPR40受容体アゴニスト又はインスリン分泌促進剤に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病の予防及び／又は治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する糖尿病の予防及び／又は治療剤に関する。
さらに、本発明は、インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、インスリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及び／又は治療方法に関する。
即ち、
（１）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（２）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、GPR40アゴニスト。
（３）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
（４）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病の予防及び／又は治療用医薬組成物。
（５）インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、インスリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、GPR40受容体アゴニスト作用を有し、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常））、及び肥満等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明により、以下が提供される。
[１]式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１９】
2009054423.tif 000020
（式中の記号は以下の意味を示す。
L1及びL3は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し、
L2は、O又はNHを示し、
R1は、-H又はC1-6アルキルを示し、
R2は、式（II）又は式（III）の基を示し、
【化２０】
2009054423.tif 000021
L4は、CH又はNを示し、
A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)、G2群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ、-H又は-R3を示し（但し、AとBのうち少なくとも一方は、-H及び-R3以外の基を示す）、
R3は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン又は-O-(C1-6アルキル)を示し、
R4は、G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキルを示し、
nは、1又は2を示し、
G1群は、-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-NHSO2RZ、1〜5個のC1-6アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-4-イル、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ及び-CON(RZ)2からなる群を示し、
G2群は、-CO2RZ及び-RZからなる群を示し、
RZは、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C1-6アルキル)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す。）
[２]
L3がCHであり、R1が-H又はメチルであり、R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又は-R3であり、R3が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいメチル、ハロゲン又は-O-メチルである、[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[３]
A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、メチル又はハロゲンである、[２] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[４]
R3がメチルである、[３] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[５]
R1がメチルである、[４] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[６]
A又はBのいずれか一方が、-Hであり、nが2である、[５] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[７]
A又はBのいずれか一方が、メチル又はハロゲンであり、nが1である、[５] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[８]
Aが、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)である、[６]若しくは[７] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[９]
Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC1-6アルキル)である、[８] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[１０]
L1がCHである、[９] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[１１]
L2がOである、[１０] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[１２]
L2がNHである、[１０] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[１３]
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、[１] 記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
[１４]
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、[１] 記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
[１５]
[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[１６]
[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、GPR40アゴニスト。
[１７]
[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
[１８]
[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病の予防及び／又は治療用医薬組成物。
[１９]
インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、[１] 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[２０]
[１]記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、インスリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及び／又は治療方法。【００２５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを意味する。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
「アリール」とは、C6-14の芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチル基等である。別の態様としては、フェニル基である。【００２６】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１乃至５個有していることを意味し、別の態様としては、無置換、若しくは置換基を１乃至２個有していることを意味する。「置換されている」とは、置換基を１乃至５個有していることを意味し、別の態様としては、置換基を１〜２個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。【００２７】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）（１−１）R1が-H又はメチルである化合物。（１−２）別の態様として、R1が-Hである化合物。（１−３）さらに別の態様として、R1がメチルである化合物。
（２）（２−１）R2が式（II）又は式（III）の基である化合物。（２−２）別の態様として、R2が式（II）の基である化合物。
（３）（３−１）R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又は-R3である化合物。（３−２）別の態様として、R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、メチル又はハロゲンである化合物。（３−３）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、A又はBの残る他方が、-Hであり、nが2である化合物。（３−４）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、A又はBの残る他方が、メチル又はハロゲンであり、nが1である化合物。（３−５）さらに別の態様として、Aが、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、Bが、-H、メチル又はハロゲンである化合物。（３−６）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、Aが、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、Bが、-Hであり、nが2である化合物。（３−７）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、Aが、-O-(-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-ORZからなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)であり、RZが、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、Bが、メチル又はハロゲンであり、nが1である化合物。（３−８）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC1-6アルキル)であり、Bが、-H、メチル又はハロゲンである化合物。（３−９）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC1-6アルキル)であり、Bが、-Hであり、nが2である化合物。（３−１０）さらに別の態様として、R2が式（II）の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC1-6アルキル)であり、Bが、メチル又はハロゲンであり、nが1である化合物。
（４）（４−１）R2が式（II）の基であり、R3が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいメチル、ハロゲン又は-O-メチルである化合物。（４−２）別の態様としては、R2が式（II）の基であり、R3がメチルである化合物。
（５）（５−１）L1がCH又はNである化合物。（５−２）別の態様としては、L1がCHである化合物。（５−３）さらに別の態様としては、L1がNである化合物。
（６）（６−１）L2 がO又はNHである化合物。（６−２）別の態様としては、L2がOである化合物。（６−３）さらに別の態様としては、L2がNHである化合物。
（７）（７−１）L3がCH又はNである化合物。（７−２）別の態様としては、L3がCHである化合物。（７−３）さらに別の態様としては、L3がNである化合物。
（８）（８−１）R2が式（II）の基であり、L4がCH又はNである化合物。（８−２）別の態様としては、R2が式（II）の基であり、L4がCHである化合物。（８−３）さらに別の態様としては、R2が式（II）の基であり、L4がNである化合物。
（９）上記（１）乃至（８）に記載の各基の矛盾しないいずれか二以上の組み合わせである化合物。【００２８】
本発明に包含される化合物としては、以下の化合物を挙げることができる。
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン。【００２９】
また、本発明に包含される化合物の別の態様として、以下の化合物を挙げることができる。
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン。【００３０】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩（以下、「式（Ｉ）の化合物」と記すことがある）は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合がある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく、（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。【００３１】
さらに、本発明には、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、式（Ｉ）の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００３２】
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によっては、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００３３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００３４】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格、或いは、置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは、得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００３５】
製法１：環化反応
【化２１】
2009054423.tif 000022
（式中、Lvは脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）を用いた環構築反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。Lvの脱離基としては、クロロ、ブロモ等のハロゲン、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基が好ましい。
反応は、化合物（１）と化合物（２）を等量若しくは一方を過剰量用いてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。
化合物（１）がヒドロキシアミノ基以外に水酸基を有する場合には、水酸基がカルバモイル化されることがある。カルバモイル基の除去は、当業者が脱カルバモイル化に通常用いる方法により行うことができる。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類または水等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００３６】
製法２：カップリング反応
【化２２】
2009054423.tif 000023
（式中、Lv1及びLv2はいずれか一方はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、他方は-B(OH)2、-B(OR0)2または-Sn(C1-6アルキル)3を示し、R0はC1-6アルキル、或いは、2つのR0が一体となってC2-6アルキレンを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム錯体を触媒として用い、エーテル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類または水等の溶媒中、或いは、これらの混合溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下、化合物（３）と化合物（４）を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド等の塩基や塩化リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００３７】
製法３：還元的アミノ化
【化２３】
2009054423.tif 000024
本製法は、化合物（６）を用いて、化合物（５）を還元的アミノ化することにより、本発明化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間乃至5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。
〔文献〕  A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)【００３８】
製法４：その他の製法
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアミド化、酸化、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応が適応できる。【００３９】
４−１：アミド化
アミド化合物は、カルボン酸化合物とアミン化合物との反応により得ることができる。
この反応では、カルボン酸化合物とアミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルアセトアミド（DMA）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（EDCI）又はその塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが、円滑な反応には好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸化合物を反応性誘導体へ変換した後にアミン化合物と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。【００４０】
４−２：酸化
スルフィド化合物のS原子を、種々の酸化剤で酸化することにより、スルホキシド化合物若しくはスルホン化合物を製造することができる。反応は、例えば、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、デス−マーチン（Dess-Martin）試薬（1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン）等を酸化剤として等量乃至過剰量用いて、ハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００４１】
４−３：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。【００４２】
(原料化合物の製法)
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、或いは、それらの変法を適用することによって製造することができる。【００４３】
原料合成
原料合成１：O-アルキル化
【化２４】
2009054423.tif 000025
（式中、Lv3は-OHまたはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（７）で化合物（８）をO-アルキル化して、化合物（９）を得る製法である。
Lv3が-OHの化合物（７）を用いる場合、当業者が通常用いる光延反応で行うことができる。例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等のアゾジカルボニル化合物より調整される活性化剤もしくはシアノメチレントリブチルホスホラン等の試薬を用いて、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。
Lv3がハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である化合物（７）の場合、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、化合物（７）と化合物（８）を等量若しくは一方を過剰量用いてハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等、DMF等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。【００４４】
原料合成２
【化２５】
2009054423.tif 000026
第一工程：オキシム化
本工程は、化合物（１０）をオキシム化して、化合物（１１）を得る工程である。
オキシム化は、当業者が通常用いるオキシム化の方法を適用することができる。例えば、化合物（１０）とヒドロキシルアミンまたはその塩を等量若しくは一方を過剰量用いて、アルコール類、酢酸、ピリジン、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。化合物の種類によっては酢酸ナトリウム、p-トルエンスルホン酸等を加えると反応の進行に有利な場合がある。【００４５】
第二工程：還元
本工程は、化合物（１１）を還元して、化合物（１）を得る工程である。
オキシムの還元反応は、当業者が通常用いるオキシムの還元の方法を適用することができる。例えば、化合物（１１）とボラン-ピリジン錯体、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を等量若しくは一方を過剰量用いて、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類等、酢酸等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。【００４７】
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ等）により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。なお、特に断りがない場合、以下に示す試験例は公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。【００４９】
試験方法１：GPR40アゴニスト活性測定
i) ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5'末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5％DMSO存在下で、94℃（15秒間）／55℃（30秒間）／72℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9 kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii) GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90％コンフルエントとなるように、10％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2 μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10％ FCSを含むαMEM培地から、10％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。
iii) GPR40アゴニスト活性測定
細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6x103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH7.4、1xHBSS、20 mM HEPES、インビトロジェン社）10 mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68 mgを1M NaOH 250 μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250 μlを加えて調整した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16 ml、蛍光色素640 μl、32 μlプロベネシドを混合し、調整した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40 μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10 μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
その結果、本発明化合物は、GPR40アゴニスト活性作用を示した。いくつかの本発明化合物について、EC50値を表１に示す。Exは実施例化合物番号を示す。
【表１】
2009054423.tif 000027
【００５０】
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10%  FBS、55 μM 2-メルカプトエタノール、100 U/mlペニシリン、100 μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25 mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005% FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200 μlで一度洗い、再度、同緩衝液200 μlをいれて1時間、37℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200 μl）後、2.8 mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。
その結果、本発明化合物のいくつかの化合物は本試験において120%以上のインスリン分泌促進作用を示し、本発明化合物が優れた当該作用を有することが確認された。【００５１】
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.5%メチルセルロース懸濁液とし、グルコース（2 g/kg）負荷30分前に経口投与した。さらに、いくつかの被検化合物については、前採血（0分値）し、被検化合物を経口投与した時のグルコース負荷後、5、15、30、60、120分の血糖値を測定した。対照群は0.5%メチルセルロース投与とした。評価は以下の方法で行った。
（評価１）被検化合物を10 mg/kgで経口投与した時のグルコース負荷30分時の対照群に対する血糖上昇抑制率（%）を算出した。その結果、本発明化合物のいくつかの化合物は、血糖上昇抑制作用を示し、本発明化合物が優れた当該作用を有することが確認された。結果を表２に示す。Exは実施例化合物番号を示す。
【表２】
2009054423.tif 000028
（評価２）被検化合物を、10、3、1、0.3、又は0.1 mg/kgで経口投与した時のグルコース負荷30分時の対照群に対する血糖上昇抑制率（%）を算出し、血糖上昇抑制率が20%以上を示した最小投与量、又は対照群に対して有意（Dunnet 多重比較検定）な低下を示した最小投与量を、最小有効用量（MED）とした。結果を、表３に示す。Exは実施例化合物番号を示す。また、表３中、「以下」と記載があるMEDについては、記載された用量未満では試験を実施していないことを示す。
【表３】
2009054423.tif 000029
（評価３）前採血での血糖値、及び被検化合物を30、10、3、1、又は0.3 mg/kgで経口投与した時のグルコース負荷後、5、15、30、60、120分の血糖値から、0〜120分の血糖値の血中濃度−時間曲線下面積（AUC）を算出し、対照群に対して有意（Dunnet 多重比較検定）な低下を示した用量及び血糖上昇抑制率が20%になる用量（ED20値）を算出した。その結果、比較化合物（国際公開第2005/087710号パンフレットに記載の実施例36の化合物）は、30 mg/kgの用量で有意な血糖値の低下を示し、ED20値は17.8 mg/kgであった。一方、本発明化合物の中には、3mg/kg以下の用量でも有意な血糖値の低下を示し、ED20値が3 mg/kg以下である化合物があった。【００５２】
以上の各試験の結果、本発明化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常））等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用であることは明らかである。【００５３】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００５４】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００５５】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００５６】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００５７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００５８】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回で、或いは、2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜3 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.3 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
併用しうる薬剤としては、インスリン、GLP-1受容体アゴニスト、SU剤、DPP4阻害剤、α-グリコシダーゼ阻害剤、SGLT阻害剤、ビグアナイド剤及びインスリン抵抗性改善剤を挙げることができ、具体的にはバイエッタ、グリベンクラミド、グリメピリド、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アカルボース、ボグリボース、メトフォルミン及びピオグリタゾン等の薬剤を挙げることができる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、或いは、当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００６１】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式（構造式中にHCl又はH2SO4がある場合は、その化合物が、それぞれ塩酸塩又は硫酸塩であることを意味する。）、Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した化合物の実施例番号を、数字の前にPがある場合は同様に製造した化合物の製造例番号をそれぞれ示す。）、Data：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+：FAB-MS [M+H]+、FAB-：FAB-MS [M-H]-、ESI+：ESI-MS [M+H]+、ESI-：ESI-MS [M-H]-、APCI+：APCI-MS [M+H]+、APCI-：APCI-MS [M-H]-、EI：EI-MS [M]+、CI：CI-MS [M+H]+）、Me：メチル、Et：エチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル、Ac：アセチル。【００６２】
製造例１
氷冷下tert-ブチル [5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]カルバマート(2.13 g)、トリエチルアミン(5.3 ml)及びDMSO(15 ml)の混合物に、三酸化硫黄-ピリジン錯体(3.02 g)のDMSO(15 ml)溶液を滴下し、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (5-ホルミルピリジン-2-イル)カルバマート2.00 gを得た。【００６３】
製造例２
tert-ブチル (5-ホルミルピリジン-2-イル)カルバマート(1.99 g)、THF(20 ml)及びメタノール(20 ml)の混合物に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(747 mg)及び酢酸ナトリウム(955 mg)の水溶液(4 ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、酢酸(50 ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(4.90 g)を加え室温で27時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、クロロホルム-メタノール(4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して得られた固体(0.79 g)に、THF(10 ml)及びクロロカルボニルイソシアナート(0.293 ml)を加えて室温で1.5時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、tert-ブチル {5-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバマート 塩酸塩805 mgを得た。【００６４】
製造例３
tert-ブチル{5-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバマート 塩酸塩(773 mg)のメタノール(5 ml)溶液に4M塩化水素ジオキサン溶液(15 ml)を加え、室温で一晩撹拌した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩712 mgを得た。【００６５】
製造例４
3-ブロモ-2-メチルフェノール(2.60 g)、イミダゾール(1.23 g)及びDMF(30 ml)の混合物に室温にてtert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(2.70 g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物にヘキサン(30 ml)及び水(100 ml)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン3.86 gを得た。【００６６】
製造例５
(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.85 g)のTHF(40 ml)溶液に-75℃にて1.57 M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(9.0 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を-75℃にて1時間撹拌した。反応混合物に-75℃にてホウ酸トリイソプロピル(3.6 ml)のTHF(7 ml)溶液を滴下にて加えた。反応混合物を-75℃にて1時間撹拌後、室温まで3時間掛けて昇温した。反応混合物にメタノール(7 ml)を加えた後、反応混合物を1M塩酸(30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)ボロン酸3.05 gを得た。【００６７】
製造例６
窒素雰囲気下、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(53.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス-1,3,2-ジオキサボロラン(88.10 g)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(8.12 g)、トリフェニルホスフィン(6.07 g)、酢酸カリウム(68.10 g)及びジオキサン(530 ml)の混合物を100℃で29時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル54.00 gを得た。【００６８】
製造例７
窒素雰囲気下、tert-ブチル(3,5-ジメトキシフェノキシ)ジメチルシラン(10.00 g)のTHF(80 ml)溶液に、1.6 M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(26 ml)を-78℃で滴下にて加えた。反応液を室温まで昇温し、同温で5時間撹拌後、再度-78℃まで冷却した。その後、反応液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.12 ml)のTHF(20 ml)溶液を滴下にて加え、反応液を室温まで昇温し、同温で3時間撹拌した。反応液を氷-メタノール浴にて冷却下、ジエチルエーテル(100 ml)、水(250 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(6 ml)を加え、氷冷後、固体を濾取し、少量の冷メタノールにて洗浄後、減圧下乾燥することにより、tert-ブチル[3,5-ジメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ジメチルシラン6.67 gを得た。【００６９】
製造例８
3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(5.77 g)の酢酸(50 ml)溶液に、10%パラジウム-活性炭(50%含水品、4.42 g)を加え、4 kg/cm2の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン6.26 gを得た。【００７０】
製造例９
3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(7.23 g)の酢酸(60 ml)溶液に、10℃付近で臭素(2.6 ml)の酢酸(25 ml)溶液を滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)をゆっくりと加え、その後、水(100 ml)を加え、酢酸にてpH6に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下60℃にて乾燥することにより、5-ブロモ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン6.91 gを得た。【００７１】
製造例１０
ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.00 g)、酢酸 2-ヒドロキシエチル(1.74 ml)、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、642 mg)及びDMF(30 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、メタノール(15 ml)、THF(15 ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加え、室温で25分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(15 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エタノール1.59 gを得た。【００７２】
製造例１１
窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム(5.67 g)、水(28 ml)、4-ブロモ-3-メチルフェノール(5.00 g)、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(4.40 g)、エタノール(20 ml)及びトルエン(40 ml)の混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.54 g)を加え、80℃にて13時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に活性炭(0.5 g)を加え、5分間撹拌後、セライト濾過し、酢酸エチル、水で洗浄した。得られた濾液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.5 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-カルバルデヒド4.42 gを得た。【００７３】
製造例１２
窒素雰囲気下、tert-ブチル[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ジメチルシラン(9.49 g)、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(5 g)、酢酸パラジウム(II) (245 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(896 mg)、リン酸三カリウム(9.27 g)、トルエン(100 ml)及び水(10 ml)の混合物を60℃で17時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル8.40 gを得た。【００７４】
製造例１３
3-(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸メチル(4.00 g)のtert-ブタノール(40 ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.84 g)を加え95℃にて13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,4-ジメチルピリジン-3-イル}-2-メチル安息香酸メチル3.24 gを得た。【００７５】
製造例１４
4'-メトキシ-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(2.70 g)のジクロロメタン(15 ml)溶液に氷冷下、塩化アルミニウム(3.80 g)を加え、室温まで昇温した。反応混合物に室温にてドデカン-1-チオール(4.6 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、混合物を室温にて1時間撹拌後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、4'-ヒドロキシ-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル2.30 gを得た。【００７６】
製造例１５
窒素雰囲気下、氷冷下にてTHF(40 ml)に水素化アルミニウムリチウム(700 mg)を加え、次いで4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(4.67 g)のTHF(20 ml)溶液を滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下2時間撹拌後、酢酸エチル(0.4 ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 ml)を滴下にてゆっくり加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン(87:10:3)の混合溶液(100 ml)を加え、0.5時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、不溶物を除去した。得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール3.74 gを得た。【００７７】
製造例１６
(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(3.58 g)のクロロホルム(70 ml)溶液に二酸化マンガン(4.55 g)を加え、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を60℃まで昇温し、同温で11時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、クロロホルムにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、4'-{[ tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3.39 gを得た。【００７８】
製造例１７
3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアルデヒド(1.67 g)のピリジン(7 ml)溶液に無水酢酸(1.0 ml)を滴下にて加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にエタノール(2 ml)を加え、10分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え分液後、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、酢酸 2-{[5-(3-ホルミル-2-メチルフェニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]オキシ}エチル1.48 gを得た。【００７９】
製造例１８
2,2'-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2',6-ジメチルビフェニル-3,4-ジイル]ビス(オキシ)ジエタノール(0.95 g)、二酸化マンガン(1.25 g)及びTHF(20 ml)の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン(1.25 g)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン(2.50 g)を加え、60℃で4日間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、4',5'-ビス(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドを42 mg得た。得られた4',5'-ビス(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(74 mg)及びピリジン(1.5 ml)の混合物に室温にて無水酢酸(0.085 ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物にエタノール(0.5 ml)を加え、10分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(3'-ホルミル-2',6-ジメチルビフェニル-3,4-ジイル)ビス(オキシエタン-2,1-ジイル) ジアセタート78 mgを得た。【００８０】
製造例１９
2,2',6'-トリメチル-4'-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド(1.00 g)をTHF(60 ml)及び水(100 ml)に溶解し、氷冷下にて4-メチルモルホリン 4-オキシド及び2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液(3.1 ml)を順次加えた。同温にて30分撹拌した後、室温に昇温し12時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、4'-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド1.22 gを得た。【００８１】
製造例２０
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-カルバルデヒド(2.60 g)、ピリジン(1.5 ml)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.07 g)及びクロロホルム(25 ml)の混合溶液に、氷冷下無水酢酸(1.65 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温で11時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、酢酸 3-[(3'-ホルミル-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル1.57 gを得た。【００８２】
製造例２１
3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,4-ジメチルピリジン-3-イル}-2-メチル安息香酸メチル(3.20 g)のTHF(48 ml)溶液に氷冷下、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(22 ml)を滴下により加えた。同温で40分撹拌した後、室温で2時間撹拌した。再度氷冷下、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(11 ml)を滴下により加え、室温で12時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル {5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピリジン-2-イル}カルバマート2.87 gを得た。【００８３】
製造例２２
窒素雰囲気下、氷冷下にてTHF(50 ml)に水素化アルミニウムリチウム(1.00 g)を加え、次いで3-[6-(2-アセトキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチル安息香酸メチル(4.64 g)のTHF(40 ml)溶液を滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌後、水(3.0 ml)を滴下にてゆっくりと加え、その後THF(100 ml)を加え15分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥後、セライト濾過しTHFで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより、2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-3,6-ジメチルピリジン-2-イル}オキシ)エタノールの粗精製物を3.84 g得た。得られた2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-3,6-ジメチルピリジン-2-イル}オキシ)エタノールの粗精製物(3.84 g)のクロロホルム(75 ml)溶液に二酸化マンガン(5.65 g)を加え、反応混合物を60℃まで昇温し、同温で17時間撹拌後、室温まで放冷した。不溶物をセライト濾過により除去し、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアルデヒド3.38 gを得た。【００８４】
製造例２３
−76℃に冷却したメチル 2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)イソニコチン酸(4.1 g)のトルエン(41 ml)溶液に、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(27.5 ml)を−70℃以下で滴下し、−75℃で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(10 ml)、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(30 ml)を加え、室温まで昇温した後、室温で1時間撹拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)イソニコチンアルデヒド3.09 gを得た。【００８５】
製造例２４
氷冷下、2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)イソニコチンアルデヒド(3.09 g)のエタノール(31 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(428 mg)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メタノール2.57 gを得た。【００８６】
製造例２５
4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(3.39 g)のTHF(35ml)溶液に、氷冷下1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(11.0 ml)を滴下にて加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、4'-ヒドロキシ-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド2.23 gを得た。【００８７】
製造例２６
氷冷下(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(13.40 g)、トリエチルアミン(11.15 ml)、酢酸エチル(134 ml)の混合物に、メシルクロライド(5.67 ml)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた油状物に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.77 g)、炭酸セシウム(26.10 g)、DMF(134 ml)を加えて50℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体に、ヘキサンを加え、固体を濾取し、減圧下加熱乾燥し、4-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ベンズアルデヒドを8.14 g得た。さらに濾液から減圧下溶媒を留去し、減圧下加熱乾燥し、4-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド4.37 gを得た。【００８８】
製造例２７
氷冷した(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(6.09 g)のDMF(51 ml)溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、1.21g)を加え、同温で25分間撹拌した後、6-クロロニコチノニトリル(3.50 g)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチノニトリル7.66 gを得た。【００８９】
製造例２８
−75℃に冷却した6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチノニトリル(8.90 g)のジクロロメタン(50 ml)溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(44 ml)を−70℃以下で滴下し、−73℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にメタノール(10 ml)、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(40 ml)を加え、室温まで昇温し、セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を水で洗浄した後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチンアルデヒド9.01 gを得た。【００９０】
製造例２９
窒素雰囲気下、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(51.50 g)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(21.17 g)のTHF(500 ml)溶液に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(47.40 g)を加え、次いでトリブチルホスフィン(47 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温で2時間撹拌した。不溶物を濾過にて除去し、THFで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド59.68 gを得た。【００９１】
製造例３０
4-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(7.00 g)、tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバマート(5.77 g)、炭酸セシウム(7.90 g)及びDMF(70 ml)の懸濁液を60℃で13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル [3-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル}オキシ)プロピル]カルバマート9.20 gを得た。【００９２】
製造例３１
4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(1.23 g)のTHF(12.3 ml)溶液に1M塩酸(5 ml)を加え室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド770 mgを得た。【００９３】
製造例３２
4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(770 mg)及びトリエチルアミン(0.38 ml)のジクロロメタン(4.0 ml)溶液に氷冷下、tert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(414 mg)のジクロロメタン(1.6 ml)溶液を加え、同温で1時間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。水及びクロロホルムを加え分液後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド350 mgを得た。【００９４】
製造例３３
4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(350 mg)及びヨウ化メチル(0.4 ml)のアセトニトリル(3.5 ml)溶液に、酸化銀(Ｉ) (227 mg)を加え、60℃にて13時間撹拌した。固体を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド132 mgを得た。【００９５】
製造例３４
窒素雰囲気下、酢酸 2-{[5-(3-ホルミル-2-メチルフェニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]オキシ}エチル(856 mg)のエタノール(17 ml)溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(150 mg)を加え、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液(20 ml)をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮することにより、酢酸 2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピリジン−2−イル}オキシ)エチルの粗精製物を934 mg得た。得られた酢酸 2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピリジン−2−イル}オキシ)エチルの粗精製物(934 mg)及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(383 mg)のTHF(7 ml)溶液にトリブチルホスフィン(0.85 ml)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(860 mg)を加え、反応混合物を室温で11時間撹拌した。不溶物を濾過にて除去し、THFで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、酢酸 2-[(5-{3-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2-メチルフェニル}-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]エチル599 mgを得た。【００９６】
製造例３５
酢酸 2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)エチル(750 mg)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(365 mg)及びトリブチルホスフィン(0.80 ml)のTHF(7.5 ml)溶液を氷冷し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(816 mg)を加えて室温で3時間撹拌した。不溶物を濾過にて除去し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、油状物を得た。得られた油状物をエタノール(3 ml)及びTHF(6 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して、4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)ベンズアルデヒド850 mgを得た。【００９７】
製造例３６
酢酸 2-{[5-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(1.00 g)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.45 g)、トリブチルホスフィン(0.98 ml)及びTHF(10 ml)の混合物に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.00 g)を加え、室温で2日間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた固体(1.20 g)、THF(10 ml)及びメタノール(10 ml)の混合物に室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を減圧下乾燥して、固体(0.99 g)を得た。得られた固体(0.99 g)、ピリジン(3 ml)の混合物に室温にて、無水酢酸(0.48 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にエタノール(5 ml)を加え、10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、酢酸 2-({5-フルオロ-3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチル1.00 gを得た。【００９８】
製造例３７
窒素雰囲気下、5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-オン(2.00 g)のDMF(20 ml)懸濁液に氷冷下水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、468 mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温後、30分間撹拌した。反応混合物に室温で4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-メチルブチル(3.02 g)を加え、2日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、4-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-メチルブタン-2-オール2.13 gを得た。【００９９】
上記製造例１〜３７の方法と同様にして、製造例化合物３８〜２３５をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表４〜３０に製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを示す。【０１００】
実施例１
tert-ブチル [3-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-}オキシ)プロピル]カルバマート(9.10 g)のエタノール(91 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.50 g)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液(8.4 ml)を順次加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸(91 ml)に溶解し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(2.84 g)を加え室温にて撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加えた後、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、分液操作を行った。水層をクロロホルム-2-プロパノール(10:1)で抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、泡状物を得た。得られた泡状物をTHF(136 ml)に溶解し、氷冷下にてクロロカルボニルイソシアナート(1.53 ml)を滴下により加え、同温にて30分撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert-ブチル (3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)カルバマート7.20 gを得た。【０１０１】
実施例２
tert-ブチル (3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)カルバマート(7.20g)の酢酸エチル(3.6 ml)溶液に、氷冷下4 M塩化水素ジオキサン溶液(6.1 ml)を滴下により加え1時間撹拌した後、室温に昇温し4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩5.83 gを得た。【０１０２】
実施例３
2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(500 mg)、酢酸(0.082 ml)、EDCI塩酸塩(273 mg)及び3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(194 mg)のDMF(7.5 ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.27 ml)を氷冷下滴下により加え、室温で12時間撹拌した。N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.18 ml)を加え10分間撹拌した後、1 M塩酸を加えクロロホルム-2-プロパノール(10:1)を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、泡状物を424 mg得た。得られた泡状物をTHF(5 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.79 ml)を加え1時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−水)にて精製し、泡状物を得た。得られた泡状物にジエチルエーテルを加え粉砕した後、濾取することによりナトリウム 2-(4-{[4'-(3-アセトアミドプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサゾリジン-4-イド299 mgを得た。【０１０３】
実施例４
2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(800 mg)のピリジン(8 ml)溶液にメタンスルホン酸無水物(0.8 ml)を滴下により加えた。減圧下溶媒を留去した後、1 M塩酸及びクロロホルム-2-プロパノール(10:1)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、泡状物を318 mg得た。得られた泡状物をTHF(8 ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.56 ml)を加え1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え粉砕した後、濾取することによりナトリウム3,5-ジオキソ-2-{4-[(2,2',6'-トリメチル-4'-{3-[メタンスルホニル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド198 mgを得た。【０１０４】
実施例５
酢酸2-[(3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル(375 mg)のTHF(3.75 ml)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml)を加え2時間撹拌した。1 M塩酸を加え、pHを約5とした後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えクロロホルム-イソプロパノール(10:1)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製することにより泡状物を278 mg得た。得られた泡状物をTHF(3.75 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.61 ml)を加え1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−水)にて精製し、泡状物を得た。得られた泡状物にジエチルエーテルを加え粉砕し、濾取することでナトリウム 2-[4-({4'-[3-(グリコロイルアミノ)プロポキシ]-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド220 mgを得た。【０１０５】
実施例６
4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(997 mg)のエタノール(10 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(180 mg)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液(1 ml)を順次加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して泡状物を得た。得られた泡状物に、酢酸(5 ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(408 mg)を加え室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムを加え希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし分液操作を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し泡状物を得た。得られた泡状物をTHF(15 ml)に溶解し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.23 ml)を氷冷下にて滴下により加えた。同温にて1時間撹拌した後、室温にて1時間撹拌した。反応液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.2 ml)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加えpHを約5とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチルl-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン700 mgを得た。【０１０６】
実施例７
2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチルl-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(700 mg)のTHF(7 ml)溶液に1 M塩酸(1.3 ml)を加え室温で30分間撹拌した後、50℃で14時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、泡状物を325 mg得た。得られた泡状物をTHF(7 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.64 ml)を加え1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水）にて精製を行い泡状物を得た。得られた泡状物にジエチルエーテルを加え粉砕し、濾取することによりナトリウム 2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド258 mgを得た。【０１０７】
実施例８
{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸エチルのエタノール(18 ml)溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(7 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1 M塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸1.69 gを得た。【０１０８】
実施例９
酢酸 (1S)-2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)-1-メチルエチルをエタノール(5 ml)及びTHF(5 ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(104 mg)及び酢酸ナトリウム(142 mg)の水溶液(1.5 ml)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、シロップ状物質を得た。得られたシロップ状物質をメタノール(4 ml)及びTHF(4 ml)に溶解し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(218 mg)を加えて氷冷し、4 M塩化水素ジオキサン溶液(1.7 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、5.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、シロップ状物質を得た。得られたシロップ状物質のTHF(5 ml)溶液を氷冷し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.13 ml)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、シロップ状物質(250 mg)を得た。得られたシロップ状物質(250 mg)をTHF(5 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.53 ml)を加え、室温で15分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-{4-[(4'-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド225 mgを得た。【０１０９】
実施例１０
酢酸 3-[(3'-ホルミル-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(500 mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(320 mg)及び酢酸(6 ml)の混合物を室温で12.5時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(623 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、泡状物を700 mg得た。得られた泡状物(700 mg)をエタノール(3.5 ml)及びTHF(3.5 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.7 ml)を加え、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸を加えて弱酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、アメ状物を170 mg得た。得られたアメ状物(170 mg)をTHF(5 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.35 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド140 mgを得た。【０１１０】
実施例１１
酢酸 2-[(3'-ホルミル-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(600mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(478 mg)及び酢酸(7.5 ml)の混合物を室温で20.5時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(814 mg)を加え、室温で40.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、泡状物を得た。得られた泡状物をメタノール(6 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(415 mg)を加え、50℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、泡状物を570mg得た。得られた泡状物(570 mg)をTHF(10 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.2 ml)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド550 mgを得た。【０１１１】
実施例１２
4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(491 mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(359 mg)及び酢酸(6.5 ml)の混合物を室温で20.5時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(611 mg)を加え、室温で40.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、泡状物を得た。得られた泡状物をTHF(10 ml)に溶解し、1 M塩酸(10 ml)を加え、反応混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製することにより、泡状物を370 mg得た。得られた泡状物(370 mg)をTHF(10 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.75 ml)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド250 mgを得た。【０１１２】
実施例１３
4-({3-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンズアルデヒド(1.15 g)のエタノール(20 ml)溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩(600 mg)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液(4 ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(50 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、シロップ状物質を1.16 g得た。得られたシロップ状物質(1.16 g)のエタノール(10 ml)及びTHF(10 ml)溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム(712 mg)を加え、その後氷冷下4 M塩化水素ジオキサン溶液(5.7 ml)を滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物にシアン化水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加え、その後室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、5 M水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)、水(30 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、シロップ状物質を1.56 g得た。得られたシロップ状物質(1.56 g)のTHF(14 ml)溶液に氷冷下、エトキシカルボニルイソシアナート(0.30 ml)を滴下にて加え、氷冷下15分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、1 M水酸化ナトリウム水溶液(4.0 ml)及びエタノール(4 ml)を加え、室温まで昇温後、同温で18時間静置した。反応混合物に1 M塩酸(50 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られたシロップ状物質(1.43 g)をメタノール(4 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.83 ml)を加え、そのままODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)により精製し、泡状物を433mg得た。得られた泡状物(400 mg)のメタノール(30 ml)溶液にナトリウムメトキシド(890 mg)を加え、反応混合物を60℃に昇温し、16時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、1 M塩酸(30 ml)及び水(100 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(2 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.65 ml)を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)により精製し、泡状物を得た。得られた泡状物にジエチルエーテル(20 ml)を加え粉末固体化した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下60℃にて乾燥することにより、ナトリウム 2-[4-({3-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド224 mgを得た。【０１１３】
実施例１４
3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]ベンズアルデヒド(300 mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(238 mg)の酢酸(5 ml)溶液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(406 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、油状物(400 mg)を得た。油状物のメタノール(5.8 ml)溶液に室温で1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.75 ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化し、粉末を濾取し、減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]ベンジル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド373 mgを得た。【０１１４】
実施例１５
酢酸 (1S)-3-[(5-{3-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2-メチルフェニル}-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチルプロピルのエタノール(4 ml)及びTHF(4 ml)溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩(71 mg)及び酢酸ナトリウム(97 mg)の水溶液(1 ml)を加え、室温で16.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、シロップ状物質を得た。得られたシロップ状物質をメタノール(3 ml)及びTHF(3 ml)に溶解し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(149 mg)を加えて氷冷し、4 M塩化水素ジオキサン溶液(1.2 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、シロップ状物質を得た。得られたシロップ状物質のTHF(10 ml)溶液を氷-メタノール浴にて冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.081 ml)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.30 ml)を加え、室温まで昇温して12時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えて弱酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、シロップ状物質を得た。得られたシロップ状物質のメタノール(3 ml)溶液にナトリウムメトキシド(40 mg)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物にナトリウムメトキシド(60 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10%クエン酸水溶液(10 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(4 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.30 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)により精製し、泡状物を得た。得られた泡状物にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド50 mgを得た。【０１１５】
実施例１６
4-[(2'-クロロ-4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(1.22 g)、エタノール(5 ml)、メタノール(5 ml)及びTHF(5 ml)の混合物に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(218 mg)、酢酸ナトリウム(279 mg)の水溶液(3 ml)を滴下し、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して得られた油状物に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(775 mg)、酢酸(10 ml)を加えて室温で5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して得られた泡状物650 mgに、THF(10 ml)を加えて氷冷し、エトキシカルボニルイソシアネート(0.2 ml)を滴下して暫く氷冷下撹拌した後室温で30分間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.6 ml)を加え、室温で25時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に1 M塩酸を加えて弱酸性(pH5)とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた泡状物588 mgに、1 M塩酸(2.6 ml)、THF(5 ml)、メタノール(1 ml)を加えて50℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた油状物218 mgに、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.425 ml)、メタノール(3 ml)、THF(3 ml)を加えて室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)により精製し、ナトリウム 2-{4-[(2'-クロロ-4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド148 mgを得た。【０１１６】
実施例１７
tert-ブチル {5-[3-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピリジン-2-イル}カルバマート 塩酸塩(2.19 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液(4.8 ml)を加え室温で13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約8とした。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥しジエチルエーテルで洗浄することにより、2-(4-{[3-(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン1.39 gを得た。【０１１７】
実施例１８
2-(4-{[3-(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(1.00 g)の酢酸(30 ml)溶液に{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(0.53 ml)を加え室温で11時間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.98 g)を加え6時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、油状物を得た。得られた油状物をTHF(10 ml)に溶解し、5 M塩酸(2 ml)を加え室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約7とした後、クロロホルム-2-プロパノール(10:1)にて抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し泡状物を得た。得られた泡状物をメタノール(10 ml)に溶解し、氷-メタノール浴にて冷却下、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、ODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)にて精製し、泡状物を366 mg得た。得られた泡状物のトルエン(5 ml)溶液にヘキサン-2,5-ジオン(0.27 ml)及び酢酸(0.027 ml)を加え、ディーン-スターク装置を用いて14時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し泡状物(17 mg)を得た。得られた泡状物にTHF(0.2 ml)及び1 M塩酸(0.036 ml)を加え10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し2-{4-[(3-{6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,4-ジメチルピリジン-3-イル}-2-メチルベンジル)オキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩18 mgを泡状物として得た。【０１１８】
実施例１９
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン（1.72 g）、アセトニトリル（8.5 ml）及び水（0.6 ml）の混合物に、氷冷下にて濃硫酸（0.18 ml）及び水（0.6 ml）の混合物をゆっくり加えた後、外温50℃にて加温溶解した。この溶液にアセトニトリル（7.5 ml）を滴下にてゆっくりと加えながら、徐々に室温まで冷却し固体の析出を確認した後、更に氷冷下にて1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、アセトニトリル（2 ml）で洗浄後、減圧下40℃で3時間乾燥して、2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 硫酸塩1.56 gを微黄色結晶として得た。【０１１９】
上記実施例１〜１９の方法と同様にして、実施例化合物２０〜１１９をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表３１〜４５に実施例化合物の構造を示す。また、これら実施例化合物の製造法及び機器分析データを表４６〜５７に示す。
【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
【表９】
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【０１２６】
【表１０】
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【０１２７】
【表１１】
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【０１２８】
【表１２】
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【０１２９】
【表１３】
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【０１３０】
【表１４】
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【０１３１】
【表１５】
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【０１３２】
【表１６】
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【０１３３】
【表１７】
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【０１３４】
【表１８】
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【０１３５】
【表１９】
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【０１３６】
【表２０】
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【０１３７】
【表２１】
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【０１３８】
【表２２】
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【０１３９】
【表２３】
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【０１４０】
【表２４】
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【０１４１】
【表２５】
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【０１４２】
【表２６】
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【０１４３】
【表２７】
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【０１４４】
【表２８】
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【０１４５】
【表２９】
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【０１４６】
【表３０】
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【０１４７】
【表３１】
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【０１４８】
【表３２】
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【０１４９】
【表３３】
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【０１５０】
【表３４】
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【０１５１】
【表３５】
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【０１５２】
【表３６】
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【０１５３】
【表３７】
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【０１５４】
【表３８】
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【０１５５】
【表３９】
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【０１５６】
【表４０】
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【０１５７】
【表４１】
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【０１５８】
【表４２】
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【０１５９】
【表４３】
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【０１６０】
【表４４】
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【０１６１】
【表４５】
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【０１６２】
【表４６】
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【０１６３】
【表４７】
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【０１６４】
【表４８】
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【０１６５】
【表４９】
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【０１６６】
【表５０】
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【０１６７】
【表５１】
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【０１６８】
【表５２】
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【０１６９】
【表５３】
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【０１７０】
【表５４】
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【０１７１】
【表５５】
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【０１７２】
【表５６】
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【０１７３】
【表５７】
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【産業上の利用可能性】
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、GPR40受容体アゴニスト作用を有し、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常））及び肥満等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
【配列表フリーテキスト】
【０１７５】
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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