(57)【要約】  光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤を提供する。  (1)ポビドン又は胃溶性高分子で被覆した、イミダフェナシンを含有する造粒物又はイミダフェナシン粒子と、(2)  賦形剤及び崩壊剤を含む組成物とを含み、しかも、組成物が、圧縮成型されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)  ポビドン又は胃溶性高分子で被覆した、イミダフェナシンを含有する造粒物又はイミダフェナシン粒子と、
(2)  賦形剤及び崩壊剤を含む組成物と、
の混合物からなり、前記混合物が、圧縮成型されていることを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項２】
前記胃溶性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーである請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項３】
前記造粒物が、賦形剤及び結合剤を含有する請求項１又は２に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを有効成分として含有する口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンは、ムスカリン受容体Ｍ３及びＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤や、経皮吸収剤などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２は、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。しかしながら、特許文献２は、光安定化のために、イミダフェナシンの造粒物を打錠する前に、コーティングを施すことについて開示していない。【０００３】
また、特許文献３は、経皮吸収型の製剤であり、口腔内速崩錠の剤形とは異なる。
ところで、特許文献４及び５は、経口型の製剤を開示している。しかしながら、特許文献４及び５の製剤は、徐放性の剤形であり、特許文献４の剤形では、ゲル形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを採用し、薬剤の放出を制御した製剤に関するものであり、また、特許文献５の製剤は、水不溶性高分子又は高級アルコールにより、放出を制御した製剤に関するものである。【０００４】
一方、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩壊性錠剤は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。【０００５】
しかし、口腔内速崩壊性錠剤は、崩壊性を保持したまま錠剤を酸化チタン・三二酸化鉄コーティングすることは難しく、光安定なイミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤についてはこれまで報告がない。【０００６】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ０１/３４１４７  Ａ１パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００６/０８２８８８  Ａ１パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５/０１１６８２  Ａ１パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２００６/０８０８４８１  Ａ１パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、水分を摂取することなく服用可能で、光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のコーティング剤で被覆したイミダフェナシン造粒物又はイミダフェナシン粒子を使用することにより、光安定性に優れるとともに、外層に崩壊剤を配合することにより、崩壊性に優れた口腔内速崩壊性錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、(1)  ポビドン又は胃溶性高分子で被覆した、イミダフェナシンを含有する造粒物又はイミダフェナシン粒子と、
(2)  賦形剤及び崩壊剤を含む組成物と、
の混合物からなり、前記混合物が、圧縮成型されていることを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤。
この口腔内速崩錠は、イミダフェナシンを含有する造粒物又はイミダフェナシン粒子をポビドン又は胃溶性高分子で被覆した後、賦形剤及び崩壊剤を含む組成物と混合し、次いでその混合物を圧縮成型することにより得られるものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、口腔内崩壊性及び光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤の提供が可能となり、嚥下が困難な高齢及び小児患者への投与が容易となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明について詳細に説明するが、本件明細書において口腔内速崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。また、本発明の好ましい態様として、徐放性を示さない口腔内速崩壊性錠剤を挙げることができる。【００１２】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤に使用される有効成分であるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。【００１３】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、イミダフェナシン含有造粒物又はイミダフェナシン粒子をコーティング剤で被覆する。
イミダフェナシン含有造粒物は、乾式造粒法や、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などの造粒方法により容易に製造することができる。これらの造粒法は、当業者に自明である。
造粒法としては、好ましくは、流動層造粒法や転動流動層造粒法が好適に挙げられる。造粒物の平均粒径は、後述する方法により測定した場合に、0.1〜350μmであることが好ましく、さらに好ましくは50〜200μmである。
造粒物又は粉末は、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分以外の成分を配合することができる。光安定性の点から造粒物中に配合する賦形剤は、澱粉が好ましく、さらに好ましくは部分アルファ化デンプンである。
また、イミダフェナシン含有造粒物は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。【００１４】
イミダフェナシン含有造粒物及びイミダフェナシン粒子は、光安定化のためコーティング剤で被覆する。本発明で使用されるコーティング剤は、ポビドン又は胃溶性高分子である。
ポビドンは、水溶性の高分子であり、薬剤が口腔内で崩壊すると、通常、喉から胃にかけて溶解する非徐放性の物質として使用される。このようなポビドンとしては、例えば、アイフタクトＫ−３０（第一工業製薬）、コリドン（BASFジャパン）、プラスドン（アイエスピー・ジャパン）、ポビドン（五協産業）が挙げられる。
胃溶性高分子は、胃液で溶解する性質を有する高分子化合物であり、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ１００（Rohm GmbH & Co. KG）、オイドラギットＥＰＯ（Rohm GmbH & Co. KG））や、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ「三共」（三共ライフテック））などが好適に挙げられる。
被覆造粒物中のコーティング剤（ポビドン又は胃溶性高分子）の含有量は、特に制限はないが、好ましくは被覆前造粒物１質量部に対して、例えば、約０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは、約０．０１〜１質量部、特に好ましくは、約０．０５〜０．５質量部であることが好適である。
また、コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。【００１５】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤において、被覆イミダフェナシン含有造粒物又はイミダフェナシン粒子と組合せて、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物が使用される。
ここで使用される賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく適宜使用することができる。このような賦形剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを好適に使用することができる。例えば、賦形剤としては、乳糖や、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールや、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを好適に挙げることができる。賦形剤としては、好ましくは糖アルコールである。【００１６】
本発明で使用される崩壊剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、各種の崩壊剤が使用できる。このような崩壊剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどを使用することができ、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。【００１７】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。【００１８】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤の調製において、被覆イミダフェナシン含有造粒物又はイミダフェナシン粒子は、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物と混合される。賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物の量は、被覆イミダフェナシン含有造粒物又はイミダフェナシン粒子１質量部に対して、例えば、１〜５０質量部、好ましくは、３〜２５質量部が好適である。
被覆イミダフェナシン含有造粒物又はイミダフェナシン粒子と、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物との混合は、例えば、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において、行うことができる。
このように調製された混合物は、次いで、圧縮成形されて、本発明の口腔内速崩壊性錠剤が調製される。
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機などの打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩壊性錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。【００１９】
以下に、本発明について、実施例、比較例及び試験例を挙げて、さらに具体的に説明する。【００２０】
イミダフェナシン含有造粒物及びコーティング顆粒の評価方法は、以下の通りである。
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊性錠剤の評価方法の評価方法は、以下の通りである。
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。【００２１】
なお、以下の実施例及び比較例に用いた商品名で示される化合物は、下記の通りである。
１．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
２．商品名セオラス PH-301及びPH-102（旭化成ケミカルズ）：結晶セルロース
３．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
４．商品名オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）：メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体又はアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
５．商品名HPC-SSL（日本曹達）：ヒドロキシプロピルセルロース
６．商品名ノイシリンＵＳ２（富士化学工業）：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
７．商品名ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）
８．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ−マンニトール
９．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
１０．商品名ポリプラスドンXL-10(ISP)：クロスポビドン
１１．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
１２．商品名エトセル７Premium（日進化成）：エチルセルロース
１３．商品名TC-5RW（信越化学）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
１４．商品名AEA（三共ライフテック）：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート  
１５．商品名コリドン25（BASF）：ポビドン【００２２】
実施例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを、精製水１１８．２ｇ、エタノール２７５．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。【００２３】
別に、胃溶性高分子、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水２７３ｇ、エタノール６３７ｇの混液に溶解した。
イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度８０℃）、コーティング被覆顆粒を得た。
さらに、このコーティング被覆顆粒５．２ｇを、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）６３．７６ｇ、コリドンCL-F（BASF）２．１６ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）０．１６ｇと混合した後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）０．７２ｇを加え混合した後、単発打錠機を用いて打錠圧６７０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．１ｋｇ(n=５)を示した。【００２４】
実施例２
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２８μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。【００２５】
実施例３
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。【００２６】
実施例４
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。【００２７】
実施例５
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８５μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１８μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．７ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。【００２８】
実施例６
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。【００２９】
比較例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１９７ｇ、エタノール１９７ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１３４μｍ）。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)を示した。【００３０】
比較例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３９２ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。【００３１】
比較例３
イミダフェナシン２．０ｇを精製水１００ｇ、エタノール１００ｇの混液に溶解した。ノイシリンＵＳ２（富士化学工業）２００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。【００３２】
比較例４
イミダフェナシン４．０ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８５０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。【００３３】
比較例５
イミダフェナシン４．０ｇ、HPC-SSL（日本曹達）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．７ｋｇ(n=５)を示した。【００３４】
比較例６
イミダフェナシン３．０ｇ、コリドン９０F（BASF）９ｇを精製水１４４ｇ、エタノール１４４ｇの混液に溶解した。ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）２８８ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．７ｋｇ(n=５)を示した。【００３５】
試験例１
実施例１〜６及び比較例１〜６の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量の結果を表１に示す。なお，分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。【００３６】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社  商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え，pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm【００３７】
【表１】
2009096560.tif 000002
【００３８】
表１より、イミダフェナシン含有造粒物を被覆していない比較例１〜６の製剤は、分解物の生成量が大きく、個々の最大の分解物の生成量は１％を越えていた。一方、オイドラギットＥＰＯで被覆した造粒物を含有する実施例１〜６の製剤は、個々の最大の分解物の生成量は１％を越えなかった。【００３９】
実施例７
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)を示した。【００４０】
実施例８
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、胃溶性高分子、AEA（三共ライフテック）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．２MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。【００４１】
実施例９
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、コリドン２５（BASF）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８２０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。【００４２】
比較例７
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、エトセル７Premium（日進化成）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８３０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)を示した。【００４３】
比較例８
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、TC-5RW（信越化学）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．４ｋｇ(n=５)を示した。【００４４】
比較例９
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。さらに、このイミダフェナシン含有造粒物６０．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４５７．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７９０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。【００４５】
試験例２
実施例７〜１１及び比較例７〜９の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ2000〜4500ルクス×約18日間における分解物の生成量の結果を表２に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。【００４６】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm、内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社  商品名Inertsil ODS-3)
A液：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし1000mLとした液
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配制御する
検出器：UV
測定波長：220 nm【００４７】
【表２】
2009096560.tif 000003
【００４８】
表２に示すように、比較例７〜９の製剤は、分解物の生成量が大きく、個々の最大の分解物の生成量は３％を越えていた。一方、実施例７〜９のコーティング剤を被覆した製剤は、個々の最大の分解物の生成量は２％を越えなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明により、光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤の提供が可能となり、経口服用時の負担が軽減され、患者のＱＯＬを改善することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月6日(2010.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)  イミダフェナシンを含有する造粒物がポビドン又は胃溶性高分子のコーティング剤で被覆された被覆造粒物と、
(2)  賦形剤及び崩壊剤を含む組成物と、
の混合物からなり、前記混合物が、圧縮成型されていることを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項２】
前記胃溶性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーである請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項３】
前記造粒物が、賦形剤及び結合剤を含有する請求項１又は２に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【国際調査報告】
2009096560.tif 000004
2009096560.tif 000005
2009096560.tif 000006
2009096560.tif 000007