(57)【要約】  本発明は、式2009096435.tif 000144〔式中、各記号は明細書本文と同意義である〕で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ阻害剤、癌の予防・治療剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬に関する。
2009096435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
2009096435.tif 000142
〔式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素原子を示し；
Ｒ６０は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル、および
(iv) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示すか；
あるいは、Ｒ５とＲ６０は一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚは、ＯまたはＳを示す。
但し、下記４化合物を除く：
(1) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
(2) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
(3) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；および
(4) N-{6-[4-({[(フェニルアセチル)アミノ]チオカルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
【化２】
2009096435.tif 000143
〔式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素原子を示し；
Ｒ６は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示すか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚは、ＯまたはＳを示す。
但し、下記４化合物を除く：
(1) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
(2) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
(3) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；および
(4) N-{6-[4-({[(フェニルアセチル)アミノ]チオカルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよい、Ｃ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(5) Ｃ７−１２アラルキル、または
(6) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、カルボキシルまたは式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７が、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって縮合複素環を形成してもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよい、Ｃ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(5) Ｃ７−１２アラルキル、または
(6)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７が、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vi) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚが、ＯまたはＳである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドまたはその塩。
【請求項９】
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１０】
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１１】
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドまたはその塩。
【請求項１２】
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドまたはその塩。
【請求項１３】
請求項１または２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１または２記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１５】
キナーゼ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
癌の予防治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
哺乳動物に対して請求項１または２記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項１８】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１または２記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用なイミダゾピリダジン誘導体ならびにその用途に関する。【０００２】
（発明の背景）
固形癌がある一定の大きさ以上に増殖するためには、癌細胞に十分な栄養と酸素を供給するための血管が新しくできてくることが必要である（例えば、非特許文献１参照）。腫瘍への血管新生を引き起こす重要な因子の一つとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が知られており、ＶＥＧＦは血管内皮細胞上に発現する血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合して、細胞増殖のシグナルを伝達する（例えば、非特許文献２参照）。従って、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲシグナル伝達系を阻害することで血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑えることができると考えられている（例えば、非特許文献３参照）。また腫瘍血管は癌の血行性転移にも関与していることから、血管新生阻害は癌の転移抑制にも有効であると考えられている。
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）はその受容体（ｃ−Ｍｅｔ）を介し、血管内皮細胞の増殖を促進し、血管新生を引き起こすことが知られている（例えば、非特許文献４参照）。またｃ−Ｍｅｔは様々な癌（大腸癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌など）において高発現しており、癌細胞の増殖、生存に深く関与していることが明らかにされている（例えば、非特許文献５参照）。従って、ｃ−Ｍｅｔを阻害することで、癌細胞の増殖を抑制することが期待される。さらにｃ−Ｍｅｔの活性化は癌細胞の浸潤・転移にも関与しており（例えば、非特許文献６参照）、ｃ−Ｍｅｔの阻害は癌の浸潤・転移阻止にも効果があると考えられる。【０００３】
ＶＥＧＦＲやｃ−Ｍｅｔをはじめとするキナーゼを阻害する化合物としては、フタラジン誘導体（例えば、特許文献１参照）、ピロール置換２−インドリノン誘導体（例えば、特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献３参照）、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素誘導体（例えば、特許文献４参照）、キノリン誘導体および／またはキナゾリン誘導体（例えば、特許文献５、７、１３参照）、含窒素芳香環誘導体（例えば、特許文献６参照）、ピラゾール置換インドール誘導体（例えば、特許文献８参照）、ピロロピリジンおよび／またはピロロピリミジン誘導体（例えば、特許文献９参照）、イミダゾピリダジン誘導体（例えば、特許文献１０参照）、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ベンゾチアゾールおよび／またはチアゾロピリジン誘導体（特許文献１１参照）等が知られている。【０００４】
特許文献１２には、イミダゾピリダジン誘導体が糖尿病治療薬として記載されている。
【特許文献１】国際公開第９８／３５９５８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６０８１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３２６５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／４２０１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４３３６６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０００６６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／１１８５８７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／００４７４９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／０１６１９２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／１５００１５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／０１６１３１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０３０１４０号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９７１年，第２８５巻，第２１号，１１８２−１１８６頁
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，第１８巻，第１号，４−２５頁
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２００１年，第６巻，第１９号，１００５−１０２４頁
【非特許文献４】ＥＸＳ，１９９７年，７９巻，１９３−２０８頁
【非特許文献５】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２年，第１３巻，第１号，４１−５９頁
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３年，第４巻，第１２号，９１５−９２５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、優れたキナーゼ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式（Ｉａ）【０００７】
【化１】
2009096435.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素原子を示し；
Ｒ６０は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル、および
(iv) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基
を示し；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示すか；
あるいは、Ｒ５とＲ６０は一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚは、ＯまたはＳを示す。
但し、下記４化合物を除く
(1) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
(2) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
(3) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；および
(4) N-{6-[4-({[(フェニルアセチル)アミノ]チオカルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド〕
で表される化合物またはその塩；
〔２〕式（Ｉｂ）【０００９】
【化２】
2009096435.tif 000004
【００１０】
〔式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素原子を示し；
Ｒ６は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基、および
(e)エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または、
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示すか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚは、ＯまたはＳを示す。
但し、下記４化合物を除く：
(1) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
(2) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
(3) N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；および
(4) N-{6-[4-({[(フェニルアセチル)アミノ]チオカルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド〕
で表される化合物またはその塩；
〔３〕Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルである、上記〔２〕記載の化合物；
〔４〕Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、上記〔２〕記載の化合物；
〔５〕Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子である、上記〔２〕記載の化合物；
〔６〕Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(5) Ｃ７−１２アラルキル、または
(6) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、カルボキシルまたは式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７が、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって縮合複素環を形成してもよい、上記〔１〕記載の化合物；
〔７〕Ｘが、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよい、Ｃ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(5) Ｃ７−１２アラルキル、または
(6)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７が、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって縮合複素環を形成してもよく；
Ｚが、ＯまたはＳである、上記〔２〕記載の化合物；
〔８〕N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドまたはその塩；
〔９〕N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１０〕N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１１〕N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドまたはその塩；
〔１２〕N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドまたはその塩；
〔１３〕上記〔１〕または〔２〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１４〕上記〔１〕または〔２〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１５〕キナーゼ阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔１６〕癌の予防・治療剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔１７〕哺乳動物に対して上記〔１〕または〔２〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；および
〔１８〕癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕または〔２〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩および式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩をまとめて、「化合物（Ｉ）」と称する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体等のキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の浸潤・転移抑制剤を提供することができる。さらに、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症等の癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。【００１２】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリールアミノ」とは、例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノを示す。
本明細書中、「Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ」とは、例えば、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、ナフチルメチルカルボニルアミノを示す。
本明細書中、「Ｃ７−１２アラルキルオキシ」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ，プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルを示す。【００１３】
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチルを示す。
本明細書中、「含窒素５員環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に１ないし４個の窒素原子を含有し、さらに、酸素原子および硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有してもよい、非芳香族含窒素５員環基（例、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル）または５員の芳香族含窒素複素環基（例、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）を示す。
本明細書中、「５員の芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）を示す。
本明細書中、「含窒素６員環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に１ないし４個の窒素原子を含有し、さらに、酸素原子および硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有してもよい、非芳香族含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）または芳香族含窒素６員環基（例、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）を示す。
本明細書中、「酸化されていてもよい含窒素６員環基」で表される「酸化された含窒素６員環基」とは、上記含窒素６員環基がオキシド化した基（例、ピリジルオキシド）を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチルを示す。
本明細書中、「Ｃ７−１２アラルキル」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルを示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニルを示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ」とは、例えば、ベンゾイルアミノを示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルを示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合してなる基、または５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とベンゼン環が縮合してなる基(例えば、キノリル)を示す。
本明細書中、Ｒ７とＲ８が一緒になって−ＮＲ７Ｒ８で形成する「６員の複素環」とは、上記含窒素６員環基に対応する環（例、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン）を示す。
本明細書中、Ｒ５とＲ６０またはＲ５とＲ６が一緒になって形成する「縮合複素環」とは、上記含窒素６員環基に対応する環と上記芳香族複素環基に対応する環が縮合した環、上記含窒素６員環基に対応する環とベンゼン環が縮合した環、またはこれらの縮合環が部分飽和した環（例、ジヒドロキナゾリン）を示す。【００１４】
以下、化合物（Ｉ）について説明する。【００１５】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示す。
Ｒ１としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルが好ましい。
Ｘとしては、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）が好ましい。
Ｙは、ＮまたはＣＲ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）を示す。
Ｒ２としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルが好ましい。
Ｙとしては、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）が好ましい。【００１６】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ３としては、水素原子またはハロゲン原子（特に、フッ素原子）が好ましい。【００１７】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ４としては、水素原子またはハロゲン原子（特に、フッ素原子）が好ましい。【００１８】
Ｒ５は、水素原子を示す。【００１９】
Ｒ６０は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル、および
(iv) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示す。
あるいは、Ｒ５とＲ６０は一緒になって縮合複素環を形成してもよい。【００２０】
Ｒ６は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素５員環基、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル、
(b) ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、
(7) Ｃ７−１２アラルキル、または、
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b) Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(c) ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ、
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、
(e)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環を形成してもよい）
で表される基を有するＣ３−６シクロアルキルを示す。【００２１】
Ｒ６としては、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を有していてもよい、Ｃ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、
(2) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニルアミノ（例、ベンジルカルボニルアミノ）、
(3) Ｃ７−１２アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(4)(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、含窒素５員環基（例、ピラゾリル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル）、
(5)(a) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(7) Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル）、または、
(8)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ）、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基（例、フリル）を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または、
(e)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）を示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環（例、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル）を形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）
が好ましく、とりわけ、Ｒ６は、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を有していてもよい、Ｃ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、
(2) Ｃ７−１２アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(c) オキソ、
(d) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい、含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(5) Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル）、または、
(6)(a) Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(b) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ）、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７は、
(a) ５員の芳香族複素環基（例、フリル）を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）、および
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または、
(e)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
(iii) Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）を示し；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）を示すか；
あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、−ＮＲ７Ｒ８で、６員の複素環（例、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル）を形成してもよい）
で表される基を１個有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）
が好ましい。
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよい。【００２２】
Ｒ６の好適な具体例は、以下である：
Ａ）Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルカルボニルアミノ、
(3) ベンジルオキシ、
(4)(a) メトキシおよびアセチルから選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(b) フェニル、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) メトキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、含窒素５員環基（例、ピラゾリル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル）、
(5)(a) メチルまたはエチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(7) ベンジル、または、
(8)(a) ベンゾイル、
(b) ベンゾイルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよい、Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、メトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよい；
Ｂ）Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルオキシ、
(3)(a) メチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル）、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(5) ベンジル、または、
(6) ベンゾイル、カルボキシルまたは式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよい；
Ｃ）Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルオキシ、
(3)(a) メチルまたはエチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(5) ベンジル、または、
(6)(a) ベンゾイル、
(b) カルボキシル、または
(c) 式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよい。【００２３】
Ｚは、ＯまたはＳを示す。【００２４】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ］
式（Ｉ）において、
Ｘが、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルカルボニルアミノ、
(3) ベンジルオキシ、
(4)(a) メトキシおよびアセチルから選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(b) フェニル、
(c) オキソ、
(d) ヒドロキシ、および
(e) メトキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、含窒素５員環基（例、ピラゾリル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル）、
(5)(a) メチルまたはエチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(6) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(7) ベンジル、または、
(8)(a) ベンゾイル、
(b) ベンゾイルアミノ、
(c) カルボキシル、または
(d) 式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよい、Ｃ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、メトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよく；
Ｚが、ＯまたはＳである、化合物またはその塩。【００２５】
［化合物Ｂ］
式（Ｉ）において、
Ｘが、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルオキシ、
(3)(a) メチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい、５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル）、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(5) ベンジル、または、
(6)(a) ベンゾイル、
(b) カルボキシル、または
(c) 式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよく；
Ｚが、ＯまたはＳである、化合物またはその塩。【００２６】
［化合物Ｃ］
式（Ｉ）において、
Ｘが、ＮまたはＣＲ１’（Ｒ１’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチルを示す）であり；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、
(1) トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルアミノ、
(2) ベンジルオキシ、
(3)(a) メチルまたはエチル、
(b) フッ素原子またはメチルを１ないし３個有していてもよいフェニル、
(c) オキソ、
(d) メチルを１ないし３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル）、および
(e) エポキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、酸化されていてもよい含窒素６員環基（例、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル）、
(4) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル−Ｃ１−６アルキル（例、フェニルカルバモイルメチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）メチル、１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル）、
(5) ベンジル、または、
(6)(a) ベンゾイル、
(b) カルボキシル、または
(c) 式−ＣＯＮＲ７’Ｒ８’
（式中、Ｒ７’は、
(a) フリルを有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、tert-ブチル）を有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(c) フッ素原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) シアノ、
(iii) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(iv) １ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメトキシ、
(v) アセチル、
(vi) メチルチオ、および
(vii) メトキシカルボニル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル、または、
(e)(i) 塩素原子、
(ii) メチルまたはエチル、および
(iii) シクロプロピル
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、キノリル）であり；
Ｒ８’は水素原子またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、−ＮＲ７’Ｒ８’で、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成してもよい）
で表される基を有する、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル）であるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって縮合複素環（例、ジヒドロキナゾリン環）を形成してもよく；
Ｚが、ＯまたはＳである、化合物またはその塩。【００２７】
［化合物Ｄ］
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド（実施例３５）；
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施４７）；
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例５４）；
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシド（実施例５５）；
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシド（実施例１２８）；
またはそれらの塩。【００２８】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００２９】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について述べる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記に例示した化合物（Ｉ）における塩と同様のもの等が用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
また、製造法中の各用語は、以下を意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）を示す。
「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアリールオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアルコキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）を示す。【００３０】
［製造法１］
（反応式１）【００３１】
【化３】
2009096435.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｒ０は、Ｒ６０またはＲ６を示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ等が用いられる。
工程１−１：  化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を塩基存在下、反応させることで製造できる。化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。これら塩基を、化合物（ＩＩ）に対して１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、水等を単独またはそれらを混合して用いることができる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。マイクロウエーブ反応装置を用いて反応を行ってもよい。【００３３】
［製造法２］
化合物（Ｉ）は反応式２で示される方法によっても製造できる。化合物（Ｉ−１）は化合物（Ｉ）に包含される。
（反応式２）【００３４】
【化４】
2009096435.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｌ２は脱離基を、記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ２で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、１−イミダゾリル等が用いられる。
工程２−１：  化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）を塩基存在下、反応させることで製造できる。化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＶ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
工程２−２：  化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）のニトロ基を還元することで製造できる。ニトロの還元は自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、第２０巻、２７９−２８０等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
工程２−３：  化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩ）を塩基存在下、反応させることによっても製造できる。化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＶＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
工程２−４：  化合物（Ｉ−１）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を縮合剤存在下、反応させることで製造できる。化合物（ＶＩＩ）に対して化合物（ＶＩＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート等を用いることができる。これら縮合剤は、化合物（ＶＩＩ）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物（ＶＩＩ）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＶＩＩ）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分間ないし２００時間、好ましくは１０分間ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
化合物（Ｉ−１）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させることによっても製造できる。化合物（ＶＩＩ）に対して化合物（ＩＸ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＶＩＩ）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。【００３６】
［製造法３］
化合物（Ｉ）は反応式３で示される方法によっても製造できる。化合物（Ｉ−２）、（Ｉ−３）は化合物（Ｉ）に包含される。
（反応式３）【００３７】
【化５】
2009096435.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ６Ａは(a)５員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ１−６アルキル、(b)Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、(c)ハロゲン原子を有していてもよいＣ７−１２アラルキル、(d)ハロゲン原子、シアノ、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、または、(e)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
工程３−１：  化合物（Ｉ−２）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（Ｘ）のモノハロゲン化物を、適当な溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミドなど）中で反応させることで製造できる。化合物（Ｘ）のモノハロゲン化物は、化合物（Ｘ）と塩化チオニルを塩基（例えば、トリエチルアミンなど）存在下、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中で反応させることで製造できる。
工程３−２：  化合物（Ｉ−３）は、工程２−４と同様の方法により、化合物（Ｉ−２）と化合物（ＸＩ）を縮合させることで製造できる。【００３９】
［製造法４］
化合物（Ｉ）は反応式４で示される方法によっても製造できる。化合物（Ｉ−４）は化合物（Ｉ）に包含される。
（反応式４）【００４０】
【化６】
2009096435.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ６Ｂは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールを示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
工程４−１：  化合物（Ｉ−４）は、化合物（ＶＩＩ）とイソシアナート誘導体（ＸＩＩ）を反応させることで化合物（Ｉ−４）を製造できる。化合物（ＶＩＩ）に対してイソシアナート誘導体（ＸＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。【００４２】
［製造法５］
化合物（Ｉ）は反応式５で示される方法によっても製造できる。化合物（Ｉ−５）は化合物（Ｉ）に包含される。
（反応式５）【００４３】
【化７】
2009096435.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｒ６ＣはＣ７−１２アラルキル−カルボニルを示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
工程５−１：  化合物（Ｉ−５）は、化合物（ＶＩＩ）とアシルチオシアナート誘導体（ＸＩＩＩ）を反応させることで製造できる。化合物（ＶＩＩ）に対して、アシルチオシアナート誘導体（ＸＩＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．５ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。【００４５】
［製造法６］
反応式１および２で示した化合物（ＩＩ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により製造できる。
（反応式６）【００４６】
【化８】
2009096435.tif 000010
【００４７】
（式中、Ｌ３は脱離基を、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ３で示される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。
Ｒ７で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル等があげられる。
工程６−１：  化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＩＶ）とアセチルカルバミン酸誘導体（ＸＶ）を反応させることで製造できる。化合物（ＸＩＶ）に対してアセチルカルバミン酸誘導体（ＸＶ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いる。化合物（ＸＩＶ）に対して塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
工程６−２：  化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）を塩基または酸で処理することで製造できる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（ＸＶＩ）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（ＸＶＩ）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
工程６−３：  化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）を反応させることで製造できる。化合物（ＸＶＩＩ）に対して化合物（ＸＶＩＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＸＶＩＩ）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。【００４８】
［製造法７］
反応式１および２で示した化合物（ＩＩ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等によっても製造できる。
（反応式７）【００４９】
【化９】
2009096435.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｌ４およびＬ５は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ４およびＬ５で示される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。
工程７−１：  化合物（ＸＸＩ）は、化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＸ）を反応させることで製造できる。化合物（ＸＩＸ）に対して化合物（ＸＸ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＸＩＸ）に対して塩基を０．０１ないし１０当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
工程７−２：  化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＩＶ）を反応させることで製造できる。化合物（ＸＩＶ）に対して化合物（ＸＸＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いる。化合物（ＸＩＶ）に対して塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を単離精製することなく、工程７−１と工程７−２を連続して実施することでも製造できる。【００５１】
［製造法８］
反応式２で示した化合物（Ｖ）は、反応式８で示される方法によっても製造できる。
（反応式８）【００５２】
【化１０】
2009096435.tif 000012
【００５３】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
工程８−１：  化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＸＩＩＩ）を塩基存在下、反応させることで製造できる。化合物（ＸＸＩＩ）に対して化合物（ＸＸＩＩＩ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＸＸＩＩ）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。【００５４】
［製造法９］
反応式８で示した化合物（ＸＸＩＩ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により製造できる。
（反応式９）【００５５】
【化１１】
2009096435.tif 000013
【００５６】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
工程９−１：  化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＶＩＩ）とナトリウムメトキシドを、適当な溶媒（例えばメタノールなど）中で反応させることで製造できる。
工程９−２：  化合物（ＸＸＶ）は、工程６−３と同様の方法により、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）を反応させることで製造できる。
工程９−３：  化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＶ）とナトリウムエタンチオラートを、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で反応させることで製造できる。【００５７】
［製造法１０］
化合物（Ｉ）は反応式１０で示される方法によっても製造できる。（Ｉ−７）は化合物（Ｉ）に包含される。
（反応式１０）【００５８】
【化１２】
2009096435.tif 000014
【００５９】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
工程１０−１：  化合物（Ｉ−６）は、工程２−４と同様の方法により、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＸＸＶＩ）を反応させることで製造できる。
工程１０−２：  化合物（Ｉ−７）は、化合物（Ｉ−６）とオルトぎ酸トリエチルおよび酢酸を、適当な溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフランなど）中で反応させることで製造できる。【００６０】
前記反応式中、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、(ＸＸ)、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。【００６１】
化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons 編(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法や還元法などが用いられる。【００６２】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【００６３】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【００６４】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシルがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシルがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００６５】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【００６６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【００６７】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。【００６８】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明の化合物」と略記することがある）は、例えば、キナーゼが有するリン酸化作用に対して、そのリン酸化を阻害する活性を有する。ここで、キナーゼとは、それ自身が全体としてリン酸化作用を有する物質のみならず、その部分がリン酸化作用を有する物質も包含し、キナーゼの有するリン酸化作用とは、自己に対するリン酸化作用および他の物質に対するリン酸化作用のどちらの作用も包含する。
キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆ、ｃ−Ｍｅｔ等が挙げられる。血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）としては、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３、Ｆｌｔ−４）等が挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）が好ましい。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）としては、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲα）、血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲβ）等が挙げられる。Ｒａｆとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ等が挙げられる。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆ、ｃ−Ｍｅｔが好ましい。
その他、キナーゼとしては、ＴＩＥ２、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ、ＭＥＫ、Ａｋｔ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、Ｓｒｃ、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮細胞増殖因子受容体４（ＨＥＲ４）、Ａｂｌ、Ｆｇｒ、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｒｏｎ、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ等も挙げられる。【００６９】
例えば、本発明の化合物の血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害活性は、試験例１に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は、試験例２に準じて、肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）阻害活性は、試験例３に準じて、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５増殖阻害活性は、試験例４に準じて、抗腫瘍活性は試験例５に準じて測定することができる。【００７０】
本発明の化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に対し強い阻害活性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）に対する選択性が高く、さらに、ＶＥＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆに対しても強いキナーゼ阻害活性を示す。また、本発明の化合物は、肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）に対し強い阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。【００７１】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）阻害剤として有用である。また、本発明の化合物は血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤として有用である。本発明の化合物は、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、例えば、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に本発明の化合物は、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。また、本発明の化合物は、強いｃ−Ｍｅｔ阻害作用に基づき、癌の浸潤・転移抑制作用を呈する。【００７２】
本発明の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。【００７３】
本発明の化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。【００７４】
例えば、本発明の化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【００７５】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【００７６】
更に、本発明の化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。【００７７】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。【００７８】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【００７９】
本発明製剤中の本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。【００８０】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。【００８１】
本発明の化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明の化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【００８２】
本発明の化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。【００８３】
本発明の化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【００８４】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。【００８５】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【００８６】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。【００８７】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【００８８】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【００８９】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【００９０】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。【００９１】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。【００９２】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【００９３】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ等）、抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、４−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−ｙｌｏｘｙ）−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−［３−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ（ＡＺＤ−２１７１）、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ、３−（４−Ｂｒｏｍｏ−２，６−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−［３−［４−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）ｂｕｔｙｌ］ｕｒｅｉｄｏ］ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＣＰ−５４７６３２）、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｎ−（３，３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−６−ｙｌ）−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＡＭＧ−７０６）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ−［１（Ｒ）−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｎ−［４−［４−（４−Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＶＸ−６８０）、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌｍ���ｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌｏｘｙ］ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−Ｃｈｌｏｒｏ−７−（２，６−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｏ［５，４−ｄ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＬＮ−８０５４）、Ｎ−［２−Ｍｅｔｈｏｘｙ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、４−［８−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−７（Ｒ）−ｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＢＩ−２５３６）、５−（４−Ｂｒｏｍｏ−２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−４−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ−６−ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（ＡＺＤ−６２４４）、Ｎ−［２（Ｒ），３−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ］−３，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＰＤ−０３２５９０１）等が用いられる。【００９４】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。【００９５】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【００９６】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【００９７】
本発明の化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【００９８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放性製剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈内投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【００９９】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。【０１００】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１０１】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０１０２】
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０１０３】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。【０１０４】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。【０１０５】
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。【０１０６】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。【０１０７】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。【０１０８】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。【０１０９】
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。【０１１０】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。【０１１１】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。【０１１２】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０１１３】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。【０１１４】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。【０１１５】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。【０１１６】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０１１７】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし約７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０１１８】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。【０１１９】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、潤滑剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。【０１２０】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。【０１２１】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０１２２】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。【０１２３】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。【０１２４】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーすることで被覆することができる。【０１２５】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。【０１２６】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。【０１２７】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液で、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核を被覆することで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。【０１２８】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。【０１２９】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。【０１３０】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。【０１３１】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。【０１３２】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。【０１３３】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。【０１３４】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。【０１３５】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０１３６】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。【０１３７】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０１３８】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０１３９】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０１４０】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。【０１４１】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。【０１４２】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。【０１４３】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０１４４】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。【０１４５】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０１４６】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。【０１４７】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）に対し、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重を、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０１４８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で患者１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。【０１４９】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１５０】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明の化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重を１日量として経口投与する。【０１５１】
さらに、本発明の化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０１５２】
例えば、本発明の化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０１５３】
また、本発明の化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０１５４】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の化合物または本発明の併用剤を経口（徐放性を含む）、静脈内（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。【０１５５】
手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。【０１５６】
手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０１５７】
以下に参考例、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
実施例におけるLC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社  ZQ
カラム：資生堂社製CAPCELL  PAK C18 UG120 S-3  3μｍ, 35 X 1.5 mm
溶媒：A液；  5 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝98/2
B液；  100 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝5/95
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝100/0）, 2.00分（A液/B液＝0/100）, 3.00分（A液/B液＝0/100）, 3.01分（A液/B液＝100/0）, 3.80分（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI  ポジティブ及びネガティブイオンピークを検出）
該当生成物ピークのUV:220 nmにおいて検出されるピーク面積の百分率値をもって化合物の純度とした。
実施例において、分取HPLCは以下のように実施した。
分取HPLC機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  Hydrosphere C18 S-5  5 μｍ, 12 nM. 50 X 20 mm
溶媒：A液；  水
B液；  アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝98/2）, 1.10分（A液/B液＝98/2）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝2/98）, 6.52分（A液/B液＝2/98）
流速：25 mL/min、検出法：UV  220 nm【０１５８】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４、または富士シリシア化学（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）社製のＮＨ  ＴＬＣプレートを用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）または富士シリシア化学社製のＮＨシリカゲル（１００−２００メッシュ）等を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを用いた。【０１５９】
製剤例において、製剤添加剤（例、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース）としては、第14改正日本薬局方（以下、日局という）あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いる。【０１６０】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＦＡＢ：高速原子衝撃法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド【０１６１】
参考例１
(クロロアセチル)カルバミン酸 tert-ブチルの製造【０１６２】
【化１３】
2009096435.tif 000015
【０１６３】
2-クロロアセトアミド（25 g, 267 mmol）の1,2-ジクロロエタン（125 mL）懸濁液に、0℃にてオキサリルクロライド（28 mL, 321 mmol）を滴下した。3時間加熱還流後、0℃に冷却し、tert-ブチルアルコール／1,2-ジクロロエタン（75 mL, 1／1）を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、1,2-ジクロロエタンにて抽出した。飽和重曹水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシクロヘキサンにて再結晶し、表題化合物（25.6 g, 49%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.58 (9H, s), 4.46 (2H, s), 7.59 (1H, br).【０１６４】
参考例２
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチルの製造【０１６５】
【化１４】
2009096435.tif 000016
【０１６６】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（10.0 g, 45.2 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100 mL）溶液に、(クロロアセチル)カルバミン酸 tert-ブチル（14.0 g, 72.4 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（16.1 g, 113 mmol）を加え、120℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、水（400 mL）を加え、析出した結晶をろ過し、アセトニトリル、石油エーテルにて洗浄し、表題化合物（10.2 g, 63%）を緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 7.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).【０１６７】
参考例３
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸エチルの製造【０１６８】
【化１５】
2009096435.tif 000017
【０１６９】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（27.0 g, 122 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（270mL）溶液に、(クロロアセチル)カルバミン酸エチル（32.4 g, 195 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（43.4 g, 305 mmol）を加え、110℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、水（810 mL）を加え、析出した結晶をろ過、アセトニトリル、エーテルにて洗浄し、表題化合物（33.0 g, 81%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, s), 10.51 (1H, brs).【０１７０】
参考例４−１
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造【０１７１】
【化１６】
2009096435.tif 000018
【０１７２】
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル（10.2 g, 28.3 mmol）の酢酸エチル（50 mL）懸濁液に4規定塩酸／酢酸エチル（75 mL）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（200 mL）を加え、析出物をろ過した。飽和重曹水で洗浄後、水、アセトニトリル、ジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（4.9 g, 67%）を緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.61 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０１７３】
参考例４−２
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造【０１７４】
【化１７】
2009096435.tif 000019
【０１７５】
水酸化バリウム・8水和物（14.5 g, 46.1 mmol）に水（240 mL）を加え、80℃にて15分間撹拌した。(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸エチル（10.2 g, 30.7 mmol）のN-メチルピロリドン（80 mL）溶液を加え、120℃にて8時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水（480 mL）を加え、1時間撹拌した。酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いて２回抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過し、表題化合物（6.1 g, 76%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.61 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０１７６】
参考例５
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１７７】
【化１８】
2009096435.tif 000020
【０１７８】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.0 g, 3.85 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（10 mL）にシクロプロピルカルボニルクロライド（0.38 mL, 4.23 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をヘキサン／酢酸エチル（4／1）にて洗浄、表題化合物（1.01 g, 80%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 0.86 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.23 (1H, s), 11.20 (1H, s).【０１７９】
参考例６
1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造【０１８０】
【化１９】
2009096435.tif 000021
【０１８１】
水素化ナトリウム(310 mg, 7.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液に、氷冷下、3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(1000 mg, 6.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液をゆっくり加え、混合物を0℃で10分、次いで室温で20分撹拌した。この反応混合物に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1090 mg, 7.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→70／30)で精製し、1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(734 mg, 53%)を無色液体として得た。得られた1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(490 mg, 2.3 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に1Ｎ塩酸(5 mL)、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(423 mg, 99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.44 (1H, s), 12.50 (1H, brs).【０１８２】
参考例７
5-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造【０１８３】
【化２０】
2009096435.tif 000022
【０１８４】
参考例６と同様にして、水素化ナトリウム(770 mg, 19 mmol)、3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(2480 mg, 16 mmol)、1-ブロモアセトン(3180 mg, 21 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)を原料として用い、5-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(1890 mg, 56%)を無色液体として得た。得られた5-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(1770 mg, 8.4 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(8.5 mL)を原料として用い、表題化合物(1320 mg, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.47 - 6.51 (1H, m), 12.58 (1H, brs).【０１８５】
参考例８
6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造【０１８６】
【化２１】
2009096435.tif 000023
【０１８７】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン(16 g, 63 mmol)のメタノール(40 mL)懸濁液に、28%ナトリウムメトキサイド/メタノール溶液(85g, 440 mmol)を加え、混合物を39時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（6240 mg, 61%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.15 (2H, brs), 6.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.4 Hz).【０１８８】
参考例９
N-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１８９】
【化２２】
2009096435.tif 000024
【０１９０】
6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン(6230 mg, 38 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液に、氷冷下、シクロプロパンカルボニルクロリド(4600 mg, 42 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（6660 mg, 76%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.88 (4H, m), 1.88 - 1.98 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.00 (1H, s), 11.01 (1H, s).【０１９１】
参考例１０
N-(6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１９２】
【化２３】
2009096435.tif 000025
【０１９３】
N-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(6650 mg, 29 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、ナトリウムエタンチオラート(6020 mg, 58 mmol)を加え、混合物を140℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和食塩水、6Ｎ塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（4830 mg, 77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.89 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.91 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.66 (1H, brs).【０１９４】
参考例１１
N-{6-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１９５】
【化２４】
2009096435.tif 000026
【０１９６】
N-(6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(350 mg, 1.6 mmol)、2-ブロモ-5-ニトロピリジン(490 mg, 2.4 mmol)、炭酸セシウム(1320 mg, 4.0 mmol)、ジメチルスルホキシド(4 mL)の混合物を、70℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（340 mg, 62%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.89 (4H, m), 1.89 - 2.01 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.11 - 8.20 (2H, m), 8.73 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 11.20 (1H, s).【０１９７】
参考例１２
N-{6-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１９８】
【化２５】
2009096435.tif 000027
【０１９９】
N-{6-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(940 mg, 2.8 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(8 mL)、メタノール(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(4 mL)、10％パラジウム／カーボン(190 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で混合物を20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（740 mg, 86%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.86 - 2.00 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 - 8.03 (2H, m), 11.09 (1H, s).【０２００】
参考例１３
N-{6-[(6-アミノピリジン-3-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２０１】
【化２６】
2009096435.tif 000028
【０２０２】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(4.16 g, 18 mmol)、6-アミノピリジン-3-オール(2.7 g, 24 mmol)、炭酸セシウム(14.3 g, 44 mmol)、ジメチルスルホキシド(40 mL)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（5.39 g, 99%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.87 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.84 - 7.93 (2H, m), 7.94 - 8.01 (1H, m), 11.04 (1H, s).【０２０３】
参考例１４
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２０４】
【化２７】
2009096435.tif 000029
【０２０５】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（4.8 g, 14.6 mmol）と4-アミノ-2-フルオロフェノール（2.48 g, 19.5 mmol）のジメチルスルフォキシド（25 mL）溶液に、炭酸セシウム（9.77 g, 30.0 mmol）を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応液に水とテトラヒドロフランを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝2／1）にて精製し、表題化合物（3.5 g, 71%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.49 - 0.96 (4H, m), 1.77 - 2.02 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.37 - 6.43 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 13.2, 2.5 Hz), 6.99 - 7.09 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.04 (1H, s).【０２０６】
参考例１５
1-(フェニルカルバモイル)シクロブタンカルボン酸エチルの製造【０２０７】
【化２８】
2009096435.tif 000030
【０２０８】
1-(エトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸(1.48 g, 8.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.1 mL)、オキザリルクロライド (738 μL, 8.6 mmol)、アニリン（775 μL, 8.5 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド(5.0 mL)とテトラヒドロフラン（2 mL）を用いて実施例２２と同様の操作を行い、表題化合物（1.15 g, 54%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 - 2.05 (2H, m), 2.35 - 2.70 (4H, m), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.97 - 7.10 (1H, m), 7.20 - 7.37 (2H, m), 7.57 - 7.71 (2H, m), 9.67 (1H, s).【０２０９】
参考例１６
1-(フェニルカルバモイル)シクロブタンカルボン酸の製造【０２１０】
【化２９】
2009096435.tif 000031
【０２１１】
エチル 1-(フェニルカルバモイル)シクロブタンカルボキシラート(1.15 g, 4.65 mmol)のエタノール溶液（35 mL）に、1Ｎ水酸化ナトリウム（10 mL）を加え、4 時間加熱還流を行った。反応溶液を濃縮し、水溶液を6Ｎ塩酸（1.5 mL）にて中和した。析出物をろ過し、水を用いて洗浄し、表題化合物（739 mg, 72%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 - 2.06 (2H, m), 2.38 - 2.58 (4H, m), 6.98 - 7.09 (1H, m), 7.23 - 7.34 (2H, m), 7.64 (2H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 9.66 (1H, s), 12.73 (1H, brs).【０２１２】
参考例１７
N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１３】
【化３０】
2009096435.tif 000032
【０２１４】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（3.7 g, 15.7 mmol）と4-アミノ-3-フルオロフェノール（3.0 g, 23.6 mmol）のジメチルスルフォキシド（23 mL）溶液に、炭酸セシウム（12.8 g, 39.3 mmol）を加え、110℃にて17時間撹拌した。反応液に水とテトラヒドロフランを加え、酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチルのみ）にて精製し、紫色固体を得た。得られた紫色固体に酢酸エチルを加え、ろ過して表題化合物（3.76 g, 73%）を灰白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.88 (4H, m), 1.82 - 1.98 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.50 - 7.13 (4H, m), 7.65 - 8.15 (2H, m), 11.04 (1H, s).【０２１５】
参考例１８
N-[6-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１６】
【化３１】
2009096435.tif 000033
【０２１７】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（1.0 g, 4.23 mmol）、4-アミノ-2-クロロフェノール（626 mg, 5.08 mmol）、ジメチルスルフォキシド（10 mL）と炭酸セシウム（2.76 g, 8.47 mmol）を用いて、参考例１４と同様の方法にて、表題化合物（1.02 g, 70%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.66 - 0.87 (4H, m), 1.80 - 1.97 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.04 (1H, s).【０２１８】
参考例１９
N-[6-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１９】
【化３２】
2009096435.tif 000034
【０２２０】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（1.0 g, 4.23 mmol）、4-アミノ-3-クロロフェノール（626 mg, 5.08 mmol）、ジメチルスルフォキシド（10 mL）と炭酸セシウム（2.75 g, 8.46 mmol）を用いて、参考例１４と同様の方法にて、表題化合物（660 mg, 45%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.66 - 0.93 (4H, m), 1.82 - 1.98 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.76 - 6.88 (1H, m), 6.91 - 7.03 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.81 - 8.10 (2H, m), 11.04 (1H, s).【０２２１】
参考例２０
N-[6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２２】
【化３３】
2009096435.tif 000035
【０２２３】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（1.0 g, 4.23 mmol）、4-アミノ-3-メチルフェノール（781 mg, 6.35 mmol）、ジメチルスルフォキシド（10 mL）と炭酸セシウム（2.75 g, 8.46 mmol）を用いて、参考例１４と同様の方法にて、表題化合物（1.21 g, 88%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.69 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.95 (1H, m), 1.99 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.01 (1H, s).【０２２４】
参考例２１
N-[6-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２５】
【化３４】
2009096435.tif 000036
【０２２６】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（1.0 g, 4.23 mmol）、4-アミノ-2-メチルフェノール（782 mg, 6.35 mmol）、ジメチルスルフォキシド（10 mL）と炭酸セシウム（2.75 g, 8.46 mmol）を用いて、参考例１４と同様の操作を行い、表題化合物（1.1 g, 80%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.69 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.95 (1H, m), 1.99 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.01 (1H, s).【０２２７】
参考例２２
N-[6-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２８】
【化３５】
2009096435.tif 000037
【０２２９】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（500 mg, 2.11 mmol）、4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノール（368 mg, 2.54 mmol）、ジメチルスルフォキシド（5 mL）と炭酸セシウム（1.0 g, 3.17 mmol）を用いて、参考例１４と同様の方法にて、表題化合物（278 mg, 38%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 - 0.93 (4H, m), 1.83 - 1.98 (1H, m), 5.75 (2H, s), 6.24 - 6.43 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 9.4 Hz), 7.91 (1H, s), 7.99 - 8.09 (1H, m), 11.07 (1H, s).【０２３０】
参考例２３
1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの製造【０２３１】
【化３６】
2009096435.tif 000038
【０２３２】
2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル(3 g, 19.5 mmol)のテトラヒドロフラン（30 mL）／N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、4-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン（2.2 g, 19.5 mmol）を加えた。室温にて7時間撹拌した後、反応液に4-ジメチルアミノピリジン（119 mg, 0.974 mmol）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.48 g, 23.4 mmol)を加え、さらに17時間撹拌した。反応溶液に1Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1→2／1）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝1／2→1／1）にて精製し、表題化合物（715 mg, 15%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.81 (3H, s), 6.68 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz).【０２３３】
参考例２４
1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の製造【０２３４】
【化３７】
2009096435.tif 000039
【０２３５】
1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(600 mg, 2.40 mmol)のメタノール（6 mL）溶液に、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、1Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、水とジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（500 mg, 88%）を微黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 6.81 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 13.24 (1H, brs).【０２３６】
参考例２５
6-フェニルピリジン-2-カルボン酸メチル 1-オキシドの製造【０２３７】
【化３８】
2009096435.tif 000040
【０２３８】
6-フェニルピリジン-2-カルボン酸メチル（509 mg, 6.24 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、m-クロロ過安息香酸（2.87 g, 12.5 mmol）を加え、室温にて3日間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝1／2→1／1）にて精製し、表題化合物（142 mg, 10%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 7.45 - 7.55 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.78 - 7.84 (2H, m).【０２３９】
参考例２６
6-フェニルピリジン-2-カルボン酸 1-オキシドの製造【０２４０】
【化３９】
2009096435.tif 000041
【０２４１】
6-フェニルピリジン-2-カルボン酸メチル 1-オキシドのメタノール（2 mL）溶液に、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮し、1Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、水を用いて洗浄し、表題化合物（120 mg, 90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.76 - 7.85 (2H, m), 7.91 - 8.09 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz).【０２４２】
参考例２７
エチル 3-メチル-2-(フェニルカルバモイル)ブタ-2-エノアートの製造【０２４３】
【化４０】
2009096435.tif 000042
【０２４４】
ジエチル (1-メチルエチリデン)プロパンジオアート（15 g, 74.9 mmol）、アニリン（1.71 mL, 18.7 mmol）、イミダゾール（1.27 g, 18.7 mmol）の混合物を、200℃にて3時間撹拌した。混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5→1／1）にて精製し、表題化合物（2.86 g, 62%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.89 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 - 7.13 (1H, m), 7.27 - 7.45 (2H, m), 7.50 - 7.88 (2H, m), 10.20 (1H, s).【０２４５】
参考例２８
4-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造【０２４６】
【化４１】
2009096435.tif 000043
【０２４７】
エチル 3-メチル-2-(フェニルカルバモイル)ブタ-2-エノアート（2.80 g, 11.0 mmol）と1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（6 mL, 45 mmol）の混合物を、100℃にて2時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝1／2→1／1）にて精製し、表題化合物（1.0 g, 33%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 - 7.58 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 6.9 Hz).【０２４８】
参考例２９
4-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の製造【０２４９】
【化４２】
2009096435.tif 000044
【０２５０】
4-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(1 g, 3.88 mmol)と1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）の混合物を、100℃にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにて2回洗浄し、水溶液を1Ｎ塩酸（30 mL）にて処理した。析出物をろ取した後、水を用いて洗浄し、表題化合物（700 mg, 79%）を微黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.54 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.37 - 7.64 (5H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.0 Hz), 14.55 (1H, brs).【０２５１】
参考例３０
2-オキソ-3-フェニル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸メチルの製造【０２５２】
【化４３】
2009096435.tif 000045
【０２５３】
氷冷した50％水素化ナトリウム（51.5 mg, 1.07 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）懸濁液に、2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸メチル(209 mg, 0.895 mmol)のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に塩化フェニルセレニル（205 mg, 1.07 mmol）を0℃にて添加し、2時間同温度にて撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。
残渣のジクロロメタン（2 mL）溶液に30％過酸化水素水溶液（2 mL）を加え、0℃にて30分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝3／7→1／1）にて精製し、表題化合物（78.5 mg, 35%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 - 2.44 (2H, m), 3.34 - 3.44 (1H, m), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.04 - 4.13 (1H, m), 7.22 - 7.33 (3H, m), 7.36 - 7.44 (2H, m).【０２５４】
参考例３１
2-オキソ-3-フェニル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸の製造【０２５５】
【化４４】
2009096435.tif 000046
【０２５６】
2-オキソ-3-フェニル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(78.5 mg, 0.317 mmol)のメタノール（1 mL）溶液に、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1Ｎ塩酸（1.0 mL）にて処理し、水溶液を酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（61.5 mg, 83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 - 2.43 (2H, m), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.57 - 3.77 (1H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.36 - 7.46 (2H, m).【０２５７】
参考例３２
N−(2−クロロアセチル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２５８】
【化４５】
2009096435.tif 000047
【０２５９】
シクロプロパンカルボキサミド（2.00 g, 23.5 mmol）、酢酸n−ブチル（20 mL）を仕込み、室温でクロロアセチルクロリド（2.92 g, 25.9 mmol）を滴下した。100℃に加熱して3時間撹拌した後、室温に冷却して1時間撹拌した。結晶を濾取、酢酸n−ブチル（10 mL）で洗浄した。減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（2.55 g, 15.8 mmol）を得た。収率67%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.94 (m, 4H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 11.29 (s, 1H).【０２６０】
参考例３３
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６１】
【化４６】
2009096435.tif 000048
【０２６２】
6−クロロピリダジン−3−アミン（100 mg, 0.772 mmol）、N−(2−クロロアセチル)シクロプロパンカルボキサミド（212 mg, 1.31 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（273 mg, 1.92 mmol）、N，N−ジメチルアセトアミド（1 mL）を仕込み、100℃に加熱して4時間撹拌した。同温度で水（2 mL）を添加した後、室温に冷却して1時間撹拌した。結晶を濾取、水（1 mL）で洗浄、減圧乾燥して褐色結晶の表題化合物（88 mg, 0.372 mmol）を得た。収率48%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.82 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).【０２６３】
参考例３４
N−(2−ブロモアセチル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６４】
【化４７】
2009096435.tif 000049
【０２６５】
シクロプロパンカルボキサミド（2.00 g, 23.5 mmol）、酢酸n−ブチル（20 mL）を仕込み、40〜50℃でブロモアセチルブロミド（5.23 g, 25.9 mmol）を滴下した。80℃に加熱して5分撹拌した後、室温に冷却して0.5時間撹拌した。結晶を濾取、酢酸n−ブチル（5 mL）で洗浄、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（1.73 g, 8.40 mmol）を得た。収率36%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.05 (m, 2H), 1.10 - 1.19 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 8.64 (s, 1H).【０２６６】
参考例３５
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６７】
【化４８】
2009096435.tif 000050
【０２６８】
6−クロロピリダジン−3−アミン（100 mg, 0.772 mmol）、N−(2−ブロモアセチル)シクロプロパンカルボキサミド（270 mg, 1.34 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（273 mg, 1.92 mmol）、N，N−ジメチルアセトアミド（1 mL）を仕込み、85℃に加熱して2時間撹拌した。同温度で水（2 mL）を添加した後、室温に冷却して0.5時間撹拌した。結晶を濾取、水（1 mL）で洗浄、減圧乾燥して褐色結晶の表題化合物（169 mg, 0.714 mmol）を得た。収率93%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.82 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).【０２６９】
参考例３６
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２７０】
【化４９】
2009096435.tif 000051
【０２７１】
シクロプロパンカルボキサミド（790 g, 9.28 mol）をN，N−ジメチルアセトアミド（3.0 L）に溶解した。氷冷下、ブロモアセチルブロミド（1400 g, 6.94 mol）、N，N−ジメチルアセトアミド（0.6 L）を順に添加した後、60℃に加熱して1時間撹拌した。氷冷して、リン酸三カリウム（1480 g, 6.97 mol）、6−クロロピリダジン−3−アミン（600 g, 4.63 mol）、N，N−ジメチルアセトアミド（1.2 L）を順に添加した後、80℃に加熱して2時間撹拌した。室温に冷却して1時間撹拌した後、不溶物を濾去、N，N−ジメチルアセトアミド（2.4 L）で洗浄した。濾洗液に水（14.4 L）を添加し、同温度で2時間撹拌した。結晶を濾取、水（1.8 L）で洗浄した。湿結晶をN，N−ジメチルアセトアミド（6.0 L）に溶解し、40℃に昇温して水（6.0 L）を滴下した。同温度で2時間、室温に冷却して2時間、氷冷して2時間撹拌した後、結晶を濾取、水（1.8 L）で洗浄、減圧乾燥して褐色結晶の表題化合物（527 g, 2.23 mol）を得た。収率48%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.82 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).【０２７２】
参考例３７
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド（500 g, 2.11 mol）、ジメチルスルホキシド（1.5 L）を仕込み、70℃に加熱して溶解した。室温に冷却して、水（0.15 L）を滴下した後、氷冷して1時間撹拌した。結晶を濾取、ジメチルスルホキシド（0.4 L）/水（0.1 L）の混液、水（3.0 L）で順に洗浄、減圧乾燥して淡黄色結晶の表題化合物（451 g, 1.91 mol）を得た。収率91%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.82 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); Anal. Calcd for C10H9N4OCl, C:50.75, H:3.83, N:23.67, O:6.76, Cl:14.98; Found C:50.72, H:3.77, N:23.71, Cl:15.06. 【０２７３】
参考例３８
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２７４】
【化５０】
2009096435.tif 000052
【０２７５】
4-アミノフェノール（0.33 g, 3.05 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、カリウム  tert-ブトキシド（0.36 g, 3.17 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（0.80 g, 2.44 mmol）、炭酸カリウム（0.17 g, 1.22 mmol）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い、150℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（376 mg, 50%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.81 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.57 - 6.61 (2H, s), 6.88 - 6.94 (3H, m), 7.89 - 7.97 (2H, m), 11.05 (1H, s).【０２７６】
参考例３９
2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸メチルの製造【０２７７】
【化５１】
2009096435.tif 000053
【０２７８】
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(400 mg, 1.85 mmol)のメタノール(4 mL)溶液に、10%パラジウム／カーボン(40 mg)を添加して、水素雰囲気下室温にて1日間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→50／50）にて精製し、表題化合物（371 mg, 86%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 - 2.24 (4H, m), 3.49 - 3.80 (6H, m), 7.17 - 7.31 (3H, m), 7.34 - 7.47 (2H, m).【０２７９】
参考例４０
3-メチル-2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸の製造【０２８０】
【化５２】
2009096435.tif 000054
【０２８１】
2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸メチル(129 mg, 0.558 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、50%水素化ナトリウム(35 mg, 0.725 mmol)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応液にヨウ化メチル（52.1 μL, 0.837 mmol）を加え、さらに0℃にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（1 mL）とメタノール（0.3 mL）に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(26.9 mg, 0.641 mmol)を加えて、4時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮後、1Ｎ塩酸（1 mL）と酢酸エチルを加え、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（90 mg, 69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.37 (3H, s), 1.71 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.34 (1H, m), 3.56 - 3.74 (2H, m), 7.19 - 7.28 (3H, m), 7.33 - 7.44 (2H, m), 12.66 (1H, s).【０２８２】
参考例４１
6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルの製造【０２８３】
【化５３】
2009096435.tif 000055
【０２８４】
2-シアノ-N-フェニルアセトアミド(1.08 g, 6.73 mmol)、(1E)-1-メトキシペンタ-1-エン-3-オン(1.0 g, 8.76 mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(755 mg, 6.73 mmol)のジエチレングリコールモノメチルエーテル(10 mL)溶液を、120℃にて7時間加熱攪拌した。反応液に1Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝2／1→4／1）にて精製し、表題化合物（412 mg, 27%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.43 - 7.62 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.7 Hz).【０２８５】
参考例４２
6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の製造【０２８６】
【化５４】
2009096435.tif 000056
【０２８７】
6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(395 mg, 1.76 mmol)を濃硫酸(0.4 mL)と水(0.4 mL)に溶解し、120℃にて7時間加熱攪拌した。反応溶液に1Ｎ水酸化ナトリウムを加え、塩基性溶液とした後、酢酸エチルを用いて洗浄した。水層に1Ｎ塩酸を加え、酸性溶液とした後、酢酸エチルにて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（310 mg, 72%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 - 7.49 (2H, m), 7.51 - 7.67 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 7.7 Hz), 14.28 (1H, s).【０２８８】
参考例４３
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルの製造【０２８９】
【化５５】
2009096435.tif 000057
【０２９０】
2-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド(15 g, 84.2 mmol)、(3E)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン(12.6 g, 125.9 mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(9.4 g, 84.2 mmol)のジエチレングリコールモノメチルエーテル(150 mL)溶液を、120℃にて5時間加熱攪拌した。さらに、反応液に(3E)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン(4.2 g, 41.9 mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(4.7 g, 41.9 mmol)を加え、120℃にて1時間加熱攪拌した。反応液に2Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（6.0 g, 31%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.01 (3H, s), 6.45 - 6.52 (1H, m), 7.35 - 7.48 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０２９１】
参考例４４
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の製造【０２９２】
【化５６】
2009096435.tif 000058
【０２９３】
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3 g, 13.1 mmol)を濃硫酸(6.0 mL)と水(6.0 mL)に溶解し、120℃にて20時間加熱攪拌した。反応溶液に8Ｎ水酸化ナトリウムを加え、塩基性溶液とした後、酢酸エチルを用いて洗浄した。水層に2Ｎ塩酸を加え、酸性溶液とした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（2.41 g, 74%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 - 7.58 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 14.21 (1H, s).【０２９４】
参考例４５
1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの製造【０２９５】
【化５７】
2009096435.tif 000059
【０２９６】
2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル(3 g, 19.5 mmol)と2-メチルアニリン（2.09 g, 19.5 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）／N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を、室温にて７時間攪拌した。反応液に4-ジメチルアミノピリジン（119 mg, 0.974 mmol）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(4.48 g, 23.4 mmol)を加え、さらに17時間攪拌した。反応溶液に1Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて精製し、表題化合物（882 mg, 19%）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.04 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.36 - 6.47 (1H, m), 7.17 - 7.45 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz).【０２９７】
参考例４６
1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の製造【０２９８】
【化５８】
2009096435.tif 000060
【０２９９】
1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(880 mg, 3.62 mmol)のメタノール（9 mL）溶液に、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に、1Ｎ塩酸を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣を水にて洗浄し、表題化合物（704 mg, 85%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 6.74 - 6.88 (1H, m), 7.35 - 7.51 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 14.25 (1H, br s).【０３００】
参考例４７
2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン 1-オキシドの製造【０３０１】
【化５９】
2009096435.tif 000061
【０３０２】
2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン(26.8 g, 0.143 mol)と69% m-クロロ過安息香酸(39 g, 0.157 mol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を50℃にて5時間加熱攪拌した。反応溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）にて３回精製し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し表題化合物(24.7 g, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.04 (3H, s), 7.21 - 7.46 (6H, m), 8.16 - 8.24 (1H, m).【０３０３】
参考例４８
6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボニトリルの製造【０３０４】
【化６０】
2009096435.tif 000062
【０３０５】
2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン 1-オキシド(24 g, 0.118 mol)のテトラヒドロン（200 mL）溶液に、トリメチルシリルシアニド(19.2 mL, 0.153 mol)とジメチルカルバモイルクロリド（14.1 mL, 0.153 mmol）を加え、2時間加熱還流した。反応液に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（16.7 g, 67%）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／9）にて精製し、表題化合物（3.0 g, 12%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 (3H, s), 7.07 - 7.43 (2H, m), 7.53 - 7.76 (2H, m), 7.90 - 8.07 (2H, m).【０３０６】
参考例４９
6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボニトリル 1-オキシドの製造【０３０７】
【化６１】
2009096435.tif 000063
【０３０８】
6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボニトリル(16.76 g, 79 mmol)と過炭酸ナトリウム(24.8 g, 158 mmmol)のアセトニトリル（200 mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(66.8 g, 237 mmol)を0℃にて滴下し、0℃にて1時間攪拌し、さらに室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2→1／1）にて精製し、表題化合物（6.2 g, 40%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.42 - 7.53 (3H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz).【０３０９】
参考例５０
6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボン酸 1-オキシドの製造【０３１０】
【化６２】
2009096435.tif 000064
【０３１１】
6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボニトリル 1-オキシド(6.07 g, 26.6 mmol)、濃硫酸(18 mL)、水(18 mL)を用いて参考例４２と同様の操作を行い、表題化合物（5.72 g, 87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18 (3H, s), 7.35 - 7.47 (2H, m), 7.50 - 7.62 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０３１２】
参考例５１
４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］アニリンの製造【０３１３】
【化６３】
2009096435.tif 000065
【０３１４】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１５６６ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（９１７ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６１ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）懸濁液を、１００℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（＝１／１）にて３回抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝６０／４０）にて精製した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、濾取して標題化合物（１２６７ｍｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.93 (6H, s), 5.16 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz).【０３１５】
参考例５２
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン４−イル］フェニル｝−Ｎ'−フェニルシクロプロパン−ジカルボキサミドの製造【０３１６】
【化６４】
2009096435.tif 000066
【０３１７】
１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２３７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、オキザリルクロライド（１７８μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）、４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］アニリン（２１３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝７５／２５）にて精製した。得られた粉末を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルにて再結晶して、標題化合物（２８６ｍｇ、７４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.49 (4H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.05(1H, brs), 10.26 (1H, brs).  【０３１８】
実施例１
N-(6-{4-[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３１９】
【化６５】
2009096435.tif 000067
【０３２０】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.647 mmol）のトルエン（12.0 mL）懸濁液を100℃にて加熱し、イソシアン酸フェニル（84.3 μL, 0.776 mmol）を加えて、110℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、ろ取して表題化合物（211 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 - 7.47 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.71 (1H, s), 8.78 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３２１】
実施例２
[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸ベンジルの製造【０３２２】
【化６６】
2009096435.tif 000068
【０３２３】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（150 mg, 0.485 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）懸濁液に、飽和重曹水（3.0 mL）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（83μL, 0.582 mmol）を加えて、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、70℃に加熱した。室温に冷却後、析出物をろ取し表題化合物（96 mg, 45%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 - 7.47 (5H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.87 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３２４】
実施例３
N-{6-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２５】
【化６７】
2009096435.tif 000069
【０３２６】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.647 mmol）のトルエン（12.0 mL）懸濁液を100℃にて加熱し、イソシアン酸 3-(トリフルオロメチル)フェニル（108 μL, 0.776 mmol）を加えて、110℃にて20分撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→90／10）にて精製し、表題化合物（193 mg, 60%）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.34 (1H, m), 7.48 - 7.63 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.92 (1H, s), 9.10 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３２７】
実施例４
N-{6-[4-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２８】
【化６８】
2009096435.tif 000070
【０３２９】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.647 mmol）、トルエン（12.0 mL）、イソシアン酸 4-(トリフルオロメチル)フェニル（158 mg, 0.776 mmol）を用いて、実施例３と同様の方法にて、表題化合物（204 mg, 64%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 - 7.71 (4H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.95 (1H, s), 9.18 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３３０】
実施例５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-(フェニルカルボニル)シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３３１】
【化６９】
2009096435.tif 000071
【０３３２】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.647 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に、1-(フェニルカルボニル)シクロプロパンカルボン酸（185 mg, 0.970 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（369 mg, 0.970 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（169μL, 0.970 mmol）を加えて、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製した。得られた白色粉末にヘキサン／酢酸エチルを加え、ろ取して表題化合物（170 mg, 55%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.83 (4H, m), 1.45 - 1.50 (2H, m), 1.57 - 1.63 (2H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 - 7.61 (5H, m), 7.88 - 7.92 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.98 (1H, s), 11.04 (1H, s).【０３３３】
実施例６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０３３４】
【化７０】
2009096435.tif 000072
【０３３５】
1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（213 mg, 1.04 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にN,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、続いてオキサリルクロリド（0.178 mL）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残留物をN,N-ジメチルアセトアミド（5 mL）で希釈し、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（247 mg, 0.80 mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌後、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（＝1／1）で抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→75／25）に付した。目的画分を減圧濃縮後、酢酸エチルより再結晶化させて、表題化合物（250 mg, 63%）を単黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.48 (4H, s), 1.85 - 1.99 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.03 - 7.10 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.60 - 7.65 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 10.06 (1H, s), 10.09 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３３６】
実施例７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造【０３３７】
【化７１】
2009096435.tif 000073
【０３３８】
1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(155 mg, 0.84 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(140 μL, 1.7 mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)に溶解させ、これをN-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.65 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液に加え、混合物を室温で50分撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物（230 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.56 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.27 (2H, m), 7.82 - 7.96 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.02 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３３９】
実施例８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミドの製造【０３４０】
【化７２】
2009096435.tif 000074
【０３４１】
2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸(170 mg, 0.84 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(144 μL, 1.7 mmol)、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.65 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL)を原料として用い、実施例７と同様にして、表題化合物（160 mg, 50%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.30 - 2.48 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 - 4.01 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.14 - 7.27 (3H, m), 7.36 - 7.44 (2H, m), 7.64 - 7.79 (4H, m), 7.93 (1H, s), 7.99 - 8.04 (1H, m), 10.42 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３４２】
実施例９
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造【０３４３】
【化７３】
2009096435.tif 000075
【０３４４】
5-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(350 mg, 1.9 mmol)、テトラヒドロフラン(6 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(330 μL, 3.9 mmol)、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(500 mg, 1.6 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(14 mL)を原料として用い、実施例７と同様にして、表題化合物（440 mg, 57%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.83 - 7.89 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.07 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３４５】
実施例１０
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３４６】
【化７４】
2009096435.tif 000076
【０３４７】
5-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(220 mg, 1.0 mmol)、テトラヒドロフラン(3 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(175 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(260 mg, 0.85 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL)を原料として用い、実施例７と同様にして、表題化合物（217 mg, 50%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.40 - 7.48 (1H, m), 7.51 - 7.59 (2H, m), 7.63 - 7.68 (2H, m), 7.76 - 7.83 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.20 (1H, s), 10.03 (1H, s), 11.07 (1H, s).【０３４８】
実施例１１
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３４９】
【化７５】
2009096435.tif 000077
【０３５０】
1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(210 mg, 0.97 mmol)、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.65 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(370 mg, 0.97 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(250 mg, 1.9 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物(210 mg, 64%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 3.48 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20 - 7.27 (2H, m), 7.46 - 7.64 (5H, m), 7.65 - 7.71 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.62 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３５１】
実施例１２
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３５２】
【化７６】
2009096435.tif 000078
【０３５３】
1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(225 mg, 0.97 mmol)、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.65 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(370 mg, 0.97 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(250 mg, 1.9 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（179 mg, 53%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.36 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 - 7.70 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.80 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３５４】
実施例１４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３５５】
【化７７】
2009096435.tif 000079
【０３５６】
1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(270 mg, 1.2 mmol)、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(460 mg, 1.2 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(320 mg, 2.4 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（200 mg, 62%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 3.49 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.47 - 7.64 (5H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.65 (1H, s), 10.52 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３５７】
実施例１５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３５８】
【化７８】
2009096435.tif 000080
【０３５９】
1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(213 mg, 0.92 mmol)、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(350 mg, 0.92 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(240 mg, 1.8 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（240 mg, 73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.37 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 - 7.64 (5H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.94 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３６０】
実施例１６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-エチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造【０３６１】
【化７９】
2009096435.tif 000081
【０３６２】
1-エチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(160 mg, 0.69 mmol)、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(260 mg, 0.69 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180 mg, 1.4 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（150 mg, 60%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 - 1.96 (1H, m), 3.88 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.66 (5H, m), 7.87 - 7.97 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.74 (1H, s), 10.50 (1H, s), 11.07 (1H, s).【０３６３】
実施例１７
N-[6-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)ピリジン-3-イル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０３６４】
【化８０】
2009096435.tif 000082
【０３６５】
1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(150 mg, 0.73 mmol)、N-{6-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.48 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(280 mg, 0.73 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（230 mg, 95%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.88 (4H, m), 1.42 - 1.52 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 7.02 - 7.11 (2H, m), 7.22 - 7.35 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 - 8.08 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.44 (1H, s), 10.08 (1H, s), 10.22 (1H, s), 11.13 (1H, s).【０３６６】
実施例１８
N-[6-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)ピリジン-3-イル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０３６７】
【化８１】
2009096435.tif 000083
【０３６８】
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(160 mg, 0.73 mmol)、N-{6-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.48 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(280 mg, 0.73 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)を原料として用い、実施例１１と同様にして、表題化合物（210 mg, 86%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.89 (4H, m), 1.88 - 2.00 (1H, m), 6.69 - 6.76 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 - 7.62 (5H, m), 8.06 (2H, t, J = 4.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.13 (1H, s), 12.02 (1H, s).【０３６９】
実施例１９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)ピリジン-2-イル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０３７０】
【化８２】
2009096435.tif 000084
【０３７１】
1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(200 mg, 0.98 mmol)、テトラヒドロフラン(4 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-{6-[(6-アミノピリジン-3-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(230 mg, 0.75 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)を原料として用い、実施例７と同様にして、表題化合物（91 mg, 24%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.51 - 1.63 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.74 (1H, s), 11.06 (2H, s).【０３７２】
実施例２０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)ピリジン-2-イル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０３７３】
【化８３】
2009096435.tif 000085
【０３７４】
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(120 mg, 0.54 mmol)、テトラヒドロフラン(6 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(93 μL, 1.1 mmol)、N-{6-[(6-アミノピリジン-3-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(130 mg, 0.42 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)を原料として用い、実施例７と同様にして、表題化合物（83 mg, 39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.84 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 6.71 - 6.76 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.49 - 7.63 (5H, m), 7.87 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.06 (1H, s), 12.41 (1H, s).【０３７５】
実施例２１
N-(6-{2-フルオロ-4-[(フェニルアセチル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（実施例２１−１）及びN-[6-(2-フルオロ-4-{[(フェニルアセチル)カルバモチオイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（実施例２１−２）の製造【０３７６】
【化８４】
2009096435.tif 000086
【０３７７】
チオシアン酸カリウム（119 mg, 1.22 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液にフェニルアセチルクロライド（162 μL, 1.22 mmol）を加え、40℃ にて 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温にて 1 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて 3 回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール（１ mL）／トルエン（１ mL）の混合溶液にN-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）を加え、室温にて 15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝60／40→80／20）にて精製し、N-(6-{2-フルオロ-4-[(フェニルアセチル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（21 mg, 4%）およびN-[6-(2-フルオロ-4-{[(フェニルアセチル)カルバモチオイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（228 mg, 74%）を、それぞれ白色固体として得た。
N-(6-{2-フルオロ-4-[(フェニルアセチル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.58 - 0.92 (4H, m), 1.46 - 2.13 (1H, m), 3.67 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21 - 7.51 (7H, m), 7.74 - 7.83 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.48 (1H, s), 11.06 (1H, s).
N-[6-(2-フルオロ-4-{[(フェニルアセチル)カルバモチオイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.83 - 1.96 (1H, m), 3.83 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 - 7.41 (5H, m), 7.43 - 7.55 (2H, m), 7.88 - 7.99 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 11.07 (1H, s), 11.80 (1H, brs), 12.46 (1H, brs).【０３７８】
実施例２２
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロブタン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０３７９】
【化８５】
2009096435.tif 000087
【０３８０】
1-(フェニルカルバモイル)シクロブタンカルボン酸（126 mg, 0.733 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド (2 滴) とオキザリルクロライド (126 μL, 1.47 mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に加え、室温にて15時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフランと酢酸エチル、そして、1Ｎ塩酸（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝90／10→100／0）にて精製し、表題化合物（30 mg, 9%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.79 - 1.95 (3H, m), 2.60 - 2.74 (4H, m), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.25 - 7.44 (3H, m), 7.54 (1H, m), 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.80 - 7.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 9.4 Hz), 9.62 (1H, s), 9.93 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３８１】
実施例２３
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2,2-ジメチル-N'-フェニルプロパンジアミドの製造【０３８２】
【化８６】
2009096435.tif 000088
【０３８３】
2,2-ジメチル-3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロパン酸（152 mg, 0.733 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2 滴）とオキザリルクロライド（105 μL, 1.22 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に加え、室温にて18時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフランと酢酸エチル、そして、1Ｎ水酸化ナトリウム（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝60／40→100／0）にて精製し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を1Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（121 mg, 38%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.84 (4H, m), 1.56 (6H, s), 1.83 - 1.97 (1H, m), 7.00 - 7.10 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25 - 7.44 (3H, m), 7.46 - 7.58 (1H, m), 7.67 (2H, dd, J =8.7, 1.1 Hz), 7.80 - 7.92 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.46 (1H, s), 9.74 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０３８４】
実施例２４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルプロパンジアミドの製造【０３８５】
【化８７】
2009096435.tif 000089
【０３８６】
3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロパン酸（164 mg, 0.917 mmol）とN-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.32 mL, 1.86 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（348 mg, 0.917 mmol）を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液に1Ｎ塩酸（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製し、表題化合物（40.3 mg, 14%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 3.51 (2H, s), 7.01 - 7.18 (2H, m), 7.27 - 7.47 (4H, m), 7.61 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 13.0, 1.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 10.19 (1H, s), 10.49 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０３８７】
実施例２５
N-[6-(3-フルオロ-4-{[(フェニルアセチル)カルバモチオイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３８８】
【化８８】
2009096435.tif 000090
【０３８９】
チオシアン酸カリウム（119 mg, 1.22 mmol）、アセトニトリル（50 mL）、フェニルアセチルクロライド（162 μL, 1.22 mmol）、エタノール（１ mL）、トルエン（１ mL）、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）を用いて、実施例２１と同様の方法にて、表題化合物（166 mg, 54％）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.87 (4H, m), 1.80 - 1.97 (1H, m), 3.83 (2H, s), 7.01 - 7.48 (8H, m), 7.87 - 8.15 (3H, m), 11.09 (1H, s), 11.87 (1H, brs), 12.18 (1H, brs).【０３９０】
実施例２６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,2-ジメチル-N'-フェニルプロパンジアミドの製造【０３９１】
【化８９】
2009096435.tif 000091
【０３９２】
2,2-ジメチル-3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロパン酸（152 mg, 0.733 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2 滴）とオキザリルクロライド（105 μL, 1.22 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に加え、室温にて17時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフランと酢酸エチル、そして、1Ｎ水酸化ナトリウム（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製し、白色粉末を得た。続いて、得られた白色粉末を酢酸エチルを用いて洗浄、ろ過し、表題化合物（127 mg, 40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.88 (4H, m), 1.55 (6H, s), 1.81 - 1.97 (1H, m), 6.98 - 7.18 (3H, m), 7.22 - 7.43 (3H, m), 7.53 - 7.72 (3H, m), 7.82 - 8.20 (2H, m), 9.47 (2H, brs), 11.07 (1H, s).【０３９３】
実施例２７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０３９４】
【化９０】
2009096435.tif 000092
【０３９５】
1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（150 mg, 0.733 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2 滴）とオキサリルクロライド（126 μL, 1.46 mmol）を加え、室温にて 4 時間撹拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に加え、室温にて17時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフランと酢酸エチル、そして、1Ｎ水酸化ナトリウム（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製した。得られた白色粉末をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルに溶解し、1Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製し、表題化合物（26 mg, 8%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.64 - 0.92 (4H, m), 1.48 - 1.65 (4H, m), 1.80 - 1.97 (1H, m), 7.00 - 7.16 (3H, m), 7.25 - 7.40 (3H, m), 7.60 (2H, m), 7.78 - 8.08 (3H, m), 10.01 (1H, brs), 10.47 (1H, brs), 11.07 (1H, s).【０３９６】
実施例２８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０３９７】
【化９１】
2009096435.tif 000093
【０３９８】
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（43 mg, 0.199 mmol）、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（50 mg, 0.153 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（53 μL, 0.305 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（87 mg, 0.229 mmol）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製し、白色粉末を得た。得られた粉末を、酢酸エチルにて洗浄、ろ過し、表題化合物（47.2 mg, 59%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.87 (4H, m), 1.84 - 1.98 (1H, m), 6.65 - 6.81 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 - 7.21 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.49 - 7.69 (5H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.62 (1H, m), 11.08 (1H, s), 12.25 (1H, s).【０３９９】
実施例２９
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロブタン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４００】
【化９２】
2009096435.tif 000094
【０４０１】
1-(フェニルカルバモイル)シクロブタンカルボン酸（100 mg, 0.306 mmol）、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（87 mg, 0.4 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.456 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（174 mg, 0.458 mmol）を加え、室温にて3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製し、白色無定形状固体を得た。得られた白色無定形状固体を、分取HPLCにて精製した後、得られた粉末をジエチルエーテルを用いて洗浄、ろ過し、表題化合物（39.3 mg, 24%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.68 - 0.87 (4H, m), 1.69 - 2.00 (3H, m), 2.58 - 2.75 (4H, m), 7.01 - 7.14 (3H, m), 7.26 - 7.39 (3H, m), 7.62 - 7.74 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.47 (1H, brs), 9.70 (1H, s), 11.07 (1H, s).【０４０２】
実施例３０
1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸の製造【０４０３】
【化９３】
2009096435.tif 000095
【０４０４】
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(95 mg, 0.73 mmol)のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（0.10 mL, 0.73 mmol）を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に塩化チオニル（54 μL, 0.73 mmol）を加えて、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.31 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（0.5 mL）溶液を加え、50℃にて30分間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチルを加え、1Ｎ水酸化ナトリウムにて2回抽出した後、抽出物に1Ｎ塩酸を加え、酸性とし、析出物をろ過し、白色粉末を得た。得られた白色粉末をろ過し、水を用いて2回洗浄し、最後に酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（121 mg, 90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.94 (4H, m), 1.42 (4H, s), 1.83 - 1.97 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 - 7.47 (2H, m), 7.76 - 7.84 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.81 (1H, s), 11.05 (1H, s), 13.09 (1H, brs).【０４０５】
実施例３１
1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸の製造【０４０６】
【化９４】
2009096435.tif 000096
【０４０７】
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸（95 mg, 0.73 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（0.102 mL, 0.73 mmol）を加え、1時間撹拌した。反応液に、塩化チオニル（54 μL， 0.73 mmol）を加えて0℃にて2時間撹拌した。得られた反応混合物に、N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（0.5 mL）溶液を加え、室温にて15分間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチルを加え、1Ｎ水酸化ナトリウムにて2回抽出した後、抽出物に1Ｎ塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、ジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（101 mg, 75%）を薄赤色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.91 (4H, m), 1.49 - 1.63 (4H, m), 1.83 - 2.00 (1H, m), 6.97 - 7.14 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.07 (1H, s), 11.34 (1H, br s), 13.38 (1 H, s).【０４０８】
実施例３２
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-N'-(3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４０９】
【化９５】
2009096435.tif 000097
【０４１０】
1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸（100 mg, 0.228 mmol）、3-フルオロアニリン（52.8 μL, 0.274 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（104 mg, 0.274 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（58.9 μL, 0.456 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（74.9 mg, 62%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.85 (4H, m), 1.45 - 1.63 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 6.83 - 6.97 (1H, m), 7.01 - 7.16 (2H, m), 7.26 - 7.46 (3H, m), 7.54 - 7.69 (1H, m), 7.76 - 7.88 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 10.0 Hz), 10.24 (2H, brs), 11.07 (1H, s).【０４１１】
実施例３３
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４１２】
【化９６】
2009096435.tif 000098
【０４１３】
N-[6-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボン酸（177 mg, 0.794 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（302 mg, 0.794 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（210 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（73.3 mg, 23%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.83 (4H, m), 1.46 - 1.64 (4H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 7.02 - 7.22 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.55 - 7.67 (2H, m), 7.84 - 7.97 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.98 (1H, brs), 10.51 (1H, brs), 11.07 (1H, s).【０４１４】
実施例３４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-メチルフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４１５】
【化９７】
2009096435.tif 000099
【０４１６】
N-[6-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（152 mg, 0.743 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（282 mg, 0.743 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（213 μL, 1.24 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.4 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（231 mg, 73%）を、白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.86 (4H, m), 1.48 (4H, s), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.13 (3H, s), 6.96 - 7.18 (3H, m), 7.25 - 7.37 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.56 - 7.67 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.05 (1H, brs), 10.06 (1H, s), 11.03 (1H, s).【０４１７】
実施例３５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４１８】
【化９８】
2009096435.tif 000100
【０４１９】
1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（150 mg, 0.73 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2 滴）とオキザリルクロライド（126 μl, 1.46 mmol）を加え、室温にて 4 時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し溶媒を留去した。残渣のN,N-ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフランと酢酸エチル、そして、1Ｎ水酸化ナトリウム（5 mL）を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製し、白色粉末を得た。得られた白色粉末を、酢酸エチルを用いて洗浄し、表題化合物（175 mg, 73%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.79 (4H, m), 1.41 - 1.54 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 6.99 - 7.18 (2H, m), 7.23 - 7.51 (4H, m), 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 13.3, 2.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 10.00 (1H, brs), 10.30 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０４２０】
実施例３６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４２１】
【化９９】
2009096435.tif 000101
【０４２２】
N-[6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.619 mmol）と 1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（152 mg, 0.74 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（282 mg, 0.743 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（213 μL, 1.24 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝95／5→100／0）にて精製した。得られた白色結粉末に酢酸エチルを加え、ろ過し、表題化合物（218.2 mg, 69%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.56 (4H, s), 1.80 - 1.98 (1H, m), 2.22 (3H, s), 6.96 - 7.18 (4H, m), 7.25 - 7.37 (2H, m), 7.52 - 7.66 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.97 (1H, brs), 10.23 (1H, brs), 11.06 (1H, s).【０４２３】
実施例３７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４２４】
【化１００】
2009096435.tif 000102
【０４２５】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）、1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボン酸（177 mg, 0.79 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（372 mg, 0.978 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（210 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（113 mg, 35%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.45 (4H, s), 1.82 - 2.00 (1H, m), 7.07 - 7.22 (3H, m), 7.32 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.71 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 13.2, 2.3 Hz), 7.88 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.01 (1H, brs), 10.33 (1H, brs), 11.06 (1H, s).【０４２６】
実施例３８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-(3-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４２７】
【化１０１】
2009096435.tif 000103
【０４２８】
1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸（100 mg, 0.228 mmol）、3-フルオロアニリン（52.8 μL, 0.274 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（104 mg, 0.274 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（78.4 μL, 0.456 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（67.5 mg, 56%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.68 - 0.85 (4H, m), 1.47 (4H, s), 1.82 - 1.97 (1H, m), 6.78 - 6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.25 - 7.50 (4H, m), 7.57 - 7.69 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 13.1, 2.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.24 (2H, brs), 11.06 (1H, s).【０４２９】
実施例３９
N-[3-クロロ-4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４３０】
【化１０２】
2009096435.tif 000104
【０４３１】
N-[6-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.582 mmol）、1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（143 mg, 0.698 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（265 mg, 0.698 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（201 μL, 1.4 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（210 mg, 68%）を、白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.89 (4H, m), 1.47 (4H, s), 1.81 - 1.98 (1H, m), 6.95 - 7.15 (2H, m), 7.22 - 7.45 (3H, m), 7.54 - 7.69 (3H, m), 7.89 (1H, s), 7.96 - 8.11 (2H, m), 10.04 (1H, brs), 10.27 (1H, brs), 11.06 (1H, s).【０４３２】
実施例４０
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４３３】
【化１０３】
2009096435.tif 000105
【０４３４】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（51 mg, 0.367 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（140 mg, 0.368 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.612 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（52.7 mg, 38%）を、白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.88 (4H, m), 1.23 (1H, s), 1.86 - 1.98 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J = 7.2, 5.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27 - 7.49 (2H, m), 7.77 - 8.12 (4H, m), 8.32 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 11.06 (1H, s), 13.31 (1H, brs).【０４３５】
実施例４１
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４３６】
【化１０４】
2009096435.tif 000106
【０４３７】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（112 mg, 0.733 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（279 mg, 0.733 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（211 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（204 mg, 72%）を、白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 3.65 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 7.4, 6.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 - 7.52 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.96 - 8.03 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 11.06 (1H, s), 12.37 (1H, s).【０４３８】
実施例４２
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-メチルフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４３９】
【化１０５】
2009096435.tif 000107
【０４４０】
N-[6-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0.247 mmol）、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（69 mg, 0.321 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（122 mg, 0.320 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（85 μL, 0.494 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（90 mg, 70%）を、白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.69 - 0.87 (4H, m), 1.85 - 1.94 (1H, m), 2.14 (3H, s), 6.65 - 6.79 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 - 7.23 (1H, m), 7.45 - 7.71 (7H, m), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 6.5, 2.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.03 (1H, s), 12.00 (1H, s).【０４４１】
実施例４３
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４４２】
【化１０６】
2009096435.tif 000108
【０４４３】
N-[6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0.247 mmol）、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（69 mg, 0.321 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（122 mg, 0.320 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（85 μL, 0.494 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（78.6 mg, 61%）を、淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.68 - 0.86 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.27 (3H, s), 6.64 - 6.79 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 - 7.24 (2H, m), 7.42 - 7.68 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 11.05 (1H, s), 11.87 (1H, s).【０４４４】
実施例４４
N-{6-[2-フルオロ-4-(4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造【０４４５】
【化１０７】
2009096435.tif 000109
【０４４６】
2-アミノ安息香酸（251 mg, 1.83 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（500 mg, 1.53 mmol）の N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（527 μL, 3.06 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（698 mg, 0.320 mmol）を加え、70℃にて1日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝95／5→100／0）にて精製し、得られた白色粉末のエタノール（2 mL）／テトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、酢酸（20 μL）とオルトぎ酸トリエチル（0.7 mL, 4.21 mmol）を加え、75℃にて26時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をろ過し、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、そして、酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（49.4 mg, 7%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 - 1.01 (4H, m), 1.64 - 2.22 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 - 8.00 (7H, m), 8.05 - 8.17 (1H, m), 8.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.45 (1H, s), 11.10 (1H, s).【０４４７】
実施例４５
N-(1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロピル)ベンズアミドの製造【０４４８】
【化１０８】
2009096435.tif 000110
【０４４９】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-[(フェニルカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸（150 mg, 0.733 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（279 mg, 0.733 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（211 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（132.8 mg, 42%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.09 - 1.19 (2H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.83 - 1.96 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.61 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 13.3, 2.4 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 - 8.08 (3H, m), 9.06 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０４５０】
実施例４６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４５１】
【化１０９】
2009096435.tif 000111
【０４５２】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（171 mg, 0.733 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（279 mg, 0.733 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（211 μL, 1.22 mmol）を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝95／5→100／0）にて精製し、白色粉末を得た。得られた白色粉末を酢酸エチルを用いて洗浄し、表題化合物（205 mg, 62%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.54 - 0.92 (4H, m), 1.84 - 1.98 (1H, m), 6.67 - 6.77 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 - 7.50 (4H, m), 7.56 - 7.66 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 - 8.08 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 6.7, 2.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.06 (1H, s), 12.09 (1H, s).【０４５３】
実施例４７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４５４】
【化１１０】
2009096435.tif 000112
【０４５５】
2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（43 mg, 0.199 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（50 mg, 0.153 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（53 μL, 0.305 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（87 mg, 0.229 mmol）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝70／30→100／0）にて精製し、白色粉末を得た。得られた白色粉末を酢酸エチルにて洗浄、ろ過し、表題化合物（63.3 mg, 79%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.69 - 0.88 (4H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 6.64 - 6.81 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 - 7.69 (7H, m), 7.79 - 8.23 (4H, m), 8.60 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.06 (1H, s), 12.13 (1H, s).【０４５６】
実施例４８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-(3-メチルフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４５７】
【化１１１】
2009096435.tif 000113
【０４５８】
1-{[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸（200 mg, 0.455 mmol）、m-アニソール（58.5 mL, 0.546 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（207 mg, 0.544 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（146 μL, 0.91 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（20 mg, 8%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.85 (4H, m), 1.47 (4H, s), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.28 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08 - 7.26 (2H, m), 7.27 - 7.53 (4H, m), 7.82 (1H, dd, J = 13.3, 2.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.94 (1H, brs), 10.29 (1H, brs), 11.07 (1H, s).【０４５９】
実施例４９
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４６０】
【化１１２】
2009096435.tif 000114
【０４６１】
4-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（84.1 mg, 0.367 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（140 mg, 0.367 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（98.1 μL, 0.612 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（130 mg, 79%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 - 0.92 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.31 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 - 7.61 (7H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 - 7.90 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.88 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０４６２】
実施例５０
N-[2-クロロ-4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-N'-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４６３】
【化１１３】
2009096435.tif 000115
【０４６４】
N-[6-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.582 mmol）、1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸（143 mg, 0.698 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（331 mg, 0.871 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（200 μL, 1.16 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（41 mg, 10%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.62 - 0.94 (4H, m), 1.47 - 1.76 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.21 - 7.42 (3H, m), 7.51 - 7.64 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 (2H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 9.94 (1H, brs), 10.77 (1H, brs), 11.08 (1H, s).【０４６５】
実施例５１
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミドの製造【０４６６】
【化１１４】
2009096435.tif 000116
【０４６７】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（187 mg, 0.544 mmol）、2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸（143 mg, 0.652 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（310 mg, 0.815 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（187 μL, 1.09 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（150 mg, 52%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.86 (4H, m), 1.79 - 2.27 (5H, m), 3.51 - 3.80 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.21 - 7.48 (7H, m), 7.78 - 7.86 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.48 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０４６８】
実施例５２
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４６９】
【化１１５】
2009096435.tif 000117
【０４７０】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（143 mg, 0.698 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（279 mg, 0.733 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（211 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（276 mg, 84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.40 (3H, s), 6.63 - 6.78 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 - 7.39 (3H, m), 7.40 - 7.51 (3H, m), 7.90 (1H, s), 7.95 - 8.02 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.06 (1H, s), 12.14 (1H, s).【０４７１】
実施例５３
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４７２】
【化１１６】
2009096435.tif 000118
【０４７３】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（173 mg, 0.733 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（279 mg, 0.733 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（211 μL, 1.22 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（66.6 mg, 20%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.90 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.43 (3H, s), 6.86 - 6.97 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 - 7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.96 - 8.10 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 7.0 Hz), 11.07 (1H, s), 11.48 (1H, s).【０４７４】
実施例５４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４７５】
【化１１７】
2009096435.tif 000119
【０４７６】
6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（84 mg, 0.367 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.612 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（140 mg, 0.368 mmol）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランを加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（126 mg, 76%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.84 (4H, m), 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.07 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 - 7.67 (7H, m), 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 13.1, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.07 (1H, s), 12.09 (1H, s).【０４７７】
実施例５５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドの製造【０４７８】
【化１１８】
2009096435.tif 000120
【０４７９】
6-フェニルピリジン-2-カルボン酸 1-オキシド（79 mg, 0.367 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.612 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（140 mg, 0.368 mmol）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランを加え、酢酸エチルを用いて3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフランを用いて洗浄、ろ過し表題化合物（120 mg, 75%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.66 - 0.88 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42 - 7.60 (5H, m), 7.69 - 7.82 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 12.7, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 11.07 (1H, s), 13.62 (1H, s).【０４８０】
実施例５６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-3-フェニル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキサミドの製造【０４８１】
【化１１９】
2009096435.tif 000121
【０４８２】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（77 mg, 0.235 mmol）、2-オキソ-3-フェニル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸（61.5 mg, 0.263 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（107 mg, 0.281 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（81 μL, 0.47 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（107.9 mg, 85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.66 - 0.88 (4H, m), 1.80 - 2.01 (1H, m), 2.39 - 2.47 (2H, m), 3.36 - 3.51 (1H, m), 3.66 - 3.87 (1H, m), 4.07 - 4.18 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 - 7.37 (3H, m), 7.39 - 7.54 (4H, m), 7.82 (1H, dd, J = 12.9, 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.68 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０４８３】
実施例５７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４８４】
【化１２０】
2009096435.tif 000122
【０４８５】
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（1 g, 4.23 mmol）と4-アミノ-2,5-ジフルオロフェノール（736 mg，5.07 mmol）のジメチルスルフォキシド（10 mL）溶液に、炭酸セシウム（2.76 g, 8.47 mmol）を加え、110℃にて6時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）に付し、薄茶色粉末（600 mg）を得た。
得られた薄茶色粉末（600 mg）と2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（486 mg, 2.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.6 mL, 3.48 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（860 mg, 2.26 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝100／0→90／10）にて精製し、淡黄色粉末を得た。得られた淡黄色粉末を、酢酸エチルにて洗浄、ろ過し、表題化合物（150 mg, 7%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.89 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.17 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.43 - 7.74 (6H, m), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 12.6, 7.3 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 11.09 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０４８６】
実施例５８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０４８７】
【化１２１】
2009096435.tif 000123
【０４８８】
N-[6-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（78 mg, 0.226 mmol）、2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（63 mg, 0.293 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（112 mg, 0.295 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（78 μL, 0.452 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）を用いて、実施例２８と同様の操作を行い、表題化合物（80 mg, 65%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.89 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 6.68 - 6.82 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.46 - 7.66 (5H, m), 7.71 - 7.83 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.3, 2.1 Hz), 11.09 (1H, s), 12.22 (1H, s).【０４８９】
実施例５９
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-N'-(2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの製造【０４９０】
【化１２２】
2009096435.tif 000124
【０４９１】
0.144 mol/Lの2-フルオロアニリンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（500 μL, 72 μmol）と0.144 mol/LのN-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（500 μL, 72 μmol）の混合溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート（5.47 g, 14.4 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g, 14.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解して調製した溶液を500 μL(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート : 72 μmol, N,N-ジイソプロピルエチルアミン：72 μmol)加え、50℃にて6時間撹拌し、さらに80℃にて18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分離した有機層をろ過し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCにて精製し、表題化合物（6.4 mg, 17%）を得た。
MS（m/z）：533(M＋H)【０４９２】
表１〜８に示す実施例６０〜１２３は、実施例５９と同様の方法にて製造した。【０４９３】
【表１】
2009096435.tif 000125
【０４９４】
【表２】
2009096435.tif 000126
【０４９５】
【表３】
2009096435.tif 000127
【０４９６】
【表４】
2009096435.tif 000128
【０４９７】
【表５】
2009096435.tif 000129
【０４９８】
【表６】
2009096435.tif 000130
【０４９９】
【表７】
2009096435.tif 000131
【０５００】
【表８】
2009096435.tif 000132
【０５０１】
実施例１２４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-3-メチル-2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミドの製造【０５０２】
【化１２３】
2009096435.tif 000133
【０５０３】
3-メチル-2-オキソ-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸（86 mg, 0.369 mmol）、N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.612 mmol）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（140 mg, 0.368 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチルのみ）にて精製し、白色固体を得た。得られた固体を、酢酸エチルにて洗浄し、ろ過して表題化合物（42 mg, 25%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47 - 1.04 (4.5H, m), 1.58 (3H, s), 1.75 - 2.15 (4.5H, m), 3.39 - 3.96 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20 - 7.57 (7H, m), 7.77 - 7.95 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.82 (1H, s), 11.06 (1H, s).【０５０４】
実施例１２５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０５０５】
【化１２４】
2009096435.tif 000134
【０５０６】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）、1-フェニル-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（89 mg, 0.366 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（151 mg, 0.397 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（105 μL, 0.612 mmol）を加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、白色固体を得た。得られた白色固体を、酢酸エチルを用いて洗浄し、ろ過して表題化合物（100 mg, 59%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 - 0.87 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 - 1.96 (1H, m), 2.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.36 - 7.49 (4H, m), 7.50 - 7.67 (3H, m), 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 13.0, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 11.06 (1H, s), 12.09 (1H, s).【０５０７】
実施例１２６
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０５０８】
【化１２５】
2009096435.tif 000135
【０５０９】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）、1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(98 mg, 0.397 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(105 μL, 0.612 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(151 mg, 0.398 mmol)を用いて実施例１２４と同様の操作を行い、表題化合物（125 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.87 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.08 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.36 - 7.56 (6H, m), 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 13.0, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.06 (1H, s), 12.05 (1H, s).【０５１０】
実施例１２７
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの製造【０５１１】
【化１２６】
2009096435.tif 000136
【０５１２】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）、1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (84 mg, 0.367 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(105 μL, 0.612 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(151 mg, 0.398 mmol)を用いて実施例１２４と同様の操作を行い、表題化合物（134 mg, 81%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.65 - 0.91 (4H, m), 1.86 - 1.95 (1H, m), 2.09 (3H, s), 6.69 - 6.83 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.34 - 7.51 (6H, m), 7.89 (1H, s), 7.94 - 8.10 (3H, m), 8.63 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 11.07 (1H, s), 12.14 (1H, s).【０５１３】
実施例１２８
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 1-オキシドの製造【０５１４】
【化１２７】
2009096435.tif 000137
【０５１５】
N-[6-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（1.0 g, 3.05 mmol）、5-メチル-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 1-オキシド(906 mg, 3.66 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05 mL, 6.12 mmol)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(1.51 g, 3.97 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、白色固体を得た。得られた白色固体を、酢酸エチルを用いて洗浄し、ろ過した。得られた残渣をメチルエチルケトン（90 mL）と水（10 mL）を用いて再結晶を行い、表題化合物(570 mg, 33%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 - 0.89 (4H, m), 1.82 - 2.00 (1H, m), 2.13 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 - 7.61 (6H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.00 (1 H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.06 (1H, s), 13.79 (1H, s).【０５１６】
製剤例１
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                         ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル                             １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０５１７】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                         ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                   １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠                                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０５１８】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０５１９】
実験例１  ヒト血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒト血管内皮増殖因子受容体２（以下ＶＥＧＦＲ２と略する）遺伝子のクローニングは、ｃＤＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＶＥＧＦＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１）情報より、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）に、タンパクのＮ末にｆｌａｇ  ｔａｇが付加するように、ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＶＥＧＦＲ２−Ｕ：
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’（配列番号：１）
および
ＶＥＧＦＲ２−Ｌ：
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'（配列番号：２）
プライマーＶＥＧＦＲ２−Ｕの塩基配列を配列表配列番号１に、プライマーＶＥＧＦＲ２−Ｌの塩基配列を配列表配列番号２に示す。
ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ製）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン製）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＶＥＧＦＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン製）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を調製した。【０５２０】
実験例２  血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン製）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー製）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ製）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社製）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス製）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰＴＭ  ２５  カラム（アマシャムバイオサイエンス製）により緩衝液交換を行った。ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度５０％になるようにグリセロールを添加し−８０℃で凍結保存した。【０５２１】
試験例１  血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）キナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液5μＬに50ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクと２５０ｎｇ／ｍＬのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μＬ加えた。得られた混合液に２５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μＬ添加し、２５℃で５分間反応させた後、２５μＬの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー製）、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体ＰＹ−１００結合アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー製））を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
表９に示すように、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物の１μＭにおける阻害率は８０％以上であった。【０５２２】
【表９】
2009096435.tif 000138
【０５２３】
試験例２  血管内皮細胞の増殖阻害試験
ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、クラボウより購入）は３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、３％ウシ胎仔血清および２．５ｎｇ／ｍＬ塩基性繊維芽細胞増殖因子を含む血管内皮細胞用培地（インビトロジェン製）で培養した。詳細には、前記３％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したＨＵＶＥＣを、９６ウエル平底プレートに各ウエル５０μＬ（３０００個）播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに１２０ｎｇ／ｍＬの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を、３％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル５０μＬ添加した。５日間培養後、Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８試薬（同仁化学製）を各ウエル１０μＬ添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において２−３時間反応させた。４５０ｎｍの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定した。被験物質各濃度添加時の吸光度値を用いてSAS system NLIN procedure のロジスティック曲線を用いた非線形最小二乗法により、被験物質無添加時の５０％を示す被験物質濃度（ＩＣ５０値）を算出した。また、試験化合物の血管内皮細胞の増殖阻害率（％）を以下の式で計算した。陽性対照（１００％増殖）には、被験物質の代わりのジメチルスルホキシドをＶＥＧＦとともに添加した。
阻害率（％）＝（１−(試験化合物添加時の吸光度÷陽性対照の吸光度)）×１００
表１０に示すように、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物の１μＭにおける阻害率は８０％以上であった。
また、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物のＩＣ５０値は１μＭ以下であった。【０５２４】
【表１０】
2009096435.tif 000139
【０５２５】
試験例３  肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）キナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液５μＬに２．５ｎｇ／ｍＬのｃ−Ｍｅｔ細胞内ドメインタンパク（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）と２５０ｎｇ／ｍＬのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μＬ加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した５分後に、５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μＬ添加し、２５℃で１０分間反応させた後、２５μＬの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー製）、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体ＰＴ−６６結合アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー製））を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
表１１に示すように、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物の１μＭにおける阻害率は８０％以上であった。【０５２６】
【表１１】
2009096435.tif 000140
【０５２７】
試験例４  ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５増殖阻害試験
ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５（理化学研究所 バイオリソースセンター）は３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０（インビトロジェン製）で培養した。ＭＫＮ４５細胞はトリプシン／ＥＤＴＡ処理して回収し、０．３％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁し、９６ウェル平底プレートに各ウェルあたり３０００個／５０μＬの細胞密度で播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質を、０．３％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０に溶解し、各ウェル５０μＬ添加した。３日間培養後、Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８試薬（同仁化学製）を各ウェル１０μＬ添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において２−３時間反応させた。反応後、各ウェルの４５０ｎｍの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定した。被験物質各濃度添加時の細胞増殖活性値を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍの非線形回帰解析［Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ  （ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）］により、増殖が５０％阻害される被験物質濃度（ＩＣ５０値）を算出した。また、試験化合物のヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５増殖阻害率（％）を以下の式で計算した。陽性対照（１００％増殖）には被験物質の代わりにジメチルスルホキシドを添加した。陰性対照（０％増殖）には被験物質の代わりに既知のｃ-Ｍｅｔ阻害剤である参考例５２（ＷＯ２００５／０３０１４０のＥｎｔｒｙ  １０４記載の化合物）を大過剰量（１０μＭ）添加した。
阻害率（％）＝（１−(試験化合物添加時の吸光度−陰性対照の吸光度）÷ (陽性対照の吸光度−陰性対照の吸光度）)×１００
表１２に示すように、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物の１μＭにおける阻害率は８０％以上であった。
また、実施例６、２７、３５、３６、４７、５４、５５、１２６および１２８の化合物のＩＣ５０値は１μＭ以下であった。【０５２８】
【表１２】
2009096435.tif 000141
【０５２９】
試験例５  抗腫瘍試験
癌細胞は３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ処理して単離し、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄後、ＨＢＳＳで５ｘ１０7  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度に調製する。本細胞懸濁液０．１ｍＬ（５ｘ１０6  ｃｅｌｌｓ）を６週齢の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕ，日本クレア製）の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日１４日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積＝長径×短径×短径×０．５により算出する。【０５３０】
配列表フリーテキスト
〔配列番号：１〕
ヒトＶＥＧＦＲ２をコードするＤＮＡを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
〔配列番号：２〕
ヒトＶＥＧＦＲ２をコードするＤＮＡを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
【産業上の利用可能性】
【０５３１】
本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体等のキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子、肝細胞増殖因子の作用と関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。【０５３２】
本出願は、日本で出願された特願２００８−０１８３６７および特願２００８−２７６３５４を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
2009096435000001.app
【国際調査報告】
2009096435.tif 000145
2009096435.tif 000146
2009096435.tif 000147
2009096435.tif 000148
2009096435.tif 000149
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