(57)【要約】【課題】医薬、殊に末梢動脈閉塞症治療剤として用いることのできる有用な化合物を提供する。【解決手段】発明者等は、EP4受容体アゴニストについて鋭意検討した結果、ピリドン環の1位が酸性基を有する基で置換され、6位が結合部を介して芳香環基と結合し、かつ当該結合部が窒素原子を有していることを特徴とする新規なピリドン化合物が、良好なEP4受容体アゴニスト作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明化合物は、良好なEP4受容体アゴニスト作用を有することから、医薬、殊に末梢動脈閉塞症の治療剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化３４】
2009154190.tif 000136
[式中の記号は以下の意味を示す。
L1：低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキレン)-、または、-(低級アルキレン)-S-(低級アルキレン)-。ただし、L1における低級アルキレン及び低級アルケニレンはそれぞれ置換されていてもよい。
L2：低級アルキレン、低級アルケニレン、-C(O)-、-(低級アルキレン)-C(O)-又は-(低級アルケニレン)-C(O)-。ただし、L2における低級アルキレン及び低級アルケニレンはそれぞれ置換されていてもよい。
R1：R6、又は下記式（II）で示される基。
【化３５】
2009154190.tif 000137
A環：アリール又はヘテロアリール。
R6：-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(H)S(O)2-R8、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8、或いは下記式（III）〜（XIV）の何れかで示される基。
【化３６】
2009154190.tif 000138
R0：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
R8：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-(低級アルキレン)-OR0又は-(低級アルキレン)-OC(O)R0。
J：単結合又は低級アルキレン。
R7：同一又は互いに異なって、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-O-(シクロアルキル)、-O-(低級アルキレン)-OR0、-O-(低級アルキレン)-アリール、-OC(O)R0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2、-(低級アルキレン)-シクロアルキル、-(低級アルキレン)-アリール、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、アリール又はヘテロ環基。ただし、R7におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
n：０乃至３の整数。
R2：-N(R0)-低級アルキル、または、下記式（XV）〜（XVII）の何れかで示される基。
【化３７】
2009154190.tif 000139
B環：シクロアルキル、アリール又はヘテロ環。
C環：含窒素飽和へテロ環。
D環：アリールまたはヘテロアリール。
X：単結合、低級アルキレン、-C(O)-、-C(O)-(低級アルキレン)-又は-(低級アルキレン)-O-。
R9：H、低級アルキル、-C(O)R0又はアリール。ただし、R9におけるアリールは置換されていてもよい。
Y1及びY2：それぞれ同一又は互いに異なって、単結合、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-又は-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-。
R10及びR11：同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2又はヘテロ環基、あるいは同一炭素原子上のR10及びR11が一体となってオキソ。
Q：O、S(O)p又はN(R12)。
R12：H、低級アルキル、-C(O)R0又は-S(O)2-(低級アルキル)。
s及びt：同一又は互いに異なって、１乃至４の整数。
p：０乃至２の整数。
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、-CN、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル又はアリール。ただし、R3、R4及びR5におけるアリールは置換されていてもよい。] 
【請求項２】
R4が、-Hである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
R5が、-H、ハロゲン、または、低級アルキルである請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
R3が、ハロゲン、低級アルキル、または、シクロアルキルである請求の範囲３記載の化合物。
【請求項５】
L1が、低級アルキレンである請求の範囲４記載の化合物。
【請求項６】
L2が、低級アルキレンである請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
R1が、-CO2R0；または、-CO2R0、下記式（III）、下記式（IX）、下記式（X）及び下記式（XIV）で示される基
【化３８】
2009154190.tif 000140
からなる群より選択される基で置換され、さらに1乃至3個の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
R2が、-N(低級アルキル)2；-N(R0)-シクロアルキル；-N(R0)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール）；または、-N(R0)-(低級アルキレン)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール）である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
R2が、下記式（XVI）記載の基であり、
【化３９】
2009154190.tif 000141
C環が単環5乃至7員含窒素飽和へテロ環であり、R7がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または-(低級アルキレン)-シクロアルキルである請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、4乃至7位が1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルである請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１１】
4-{2-[6-{[(2S)-2-ブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
3,5-ジクロロ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}-1-{2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン、
3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[シクロペンチル(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[5-シクロプロピル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジメチルピリジン-2(1H)-オン、
5-シクロプロピル-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-エチル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-({メチル[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(3-クロロフェニル)(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[6-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(7-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、及び、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸
からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩、及び、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１３】
ＥＰ４アゴニストである請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
末梢動脈閉塞症予防または治療剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
末梢動脈閉塞症の予防または治療剤の製造のための請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる末梢動脈閉塞症の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に末梢動脈閉塞症治療剤として有用なピリドン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈閉塞症は動脈硬化、血栓形成により動脈が狭窄・閉塞し、末梢、特に下肢が阻血状態に陥り、冷感、間歇性跛行、疼痛、下肢の潰瘍・壊死などの症状を呈する疾患である。末梢動脈閉塞症の診断と治療について、『下肢閉塞性動脈硬化症の診断・治療指針II（Trans Atlantic Inter-Society Consensus for Management of Peripheral Arterial Disease(TASC)II）』（Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33(1), S1）がガイドラインを示している。下肢症状の改善には、阻血部への血流改善が重要であり、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれる。薬物療法としては血管拡張作用や血小板凝集阻害作用を有する薬剤が用いられている。【０００３】
PGE2はアラキドン酸カスケードの代謝物の一つとして知られている。PGE2は発痛増強作用、炎症促進作用、炎症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用、血管新生作用など種々の生理活性を示す。PGE2の受容体にはEP1、EP2、EP3およびEP4の4種類のサブタイプが存在することが明らかとなっており、これらは種々の組織に広く分布している。EP1受容体の活性化は細胞内Ca2+の増加を引き起こすと考えられている。EP3受容体は異なったセカンドメッセンジャー系経路を持つ受容体が存在する。EP2およびEP4受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると考えられている（Phsiol. Rev., 1999, 79, 1193）。【０００４】
EP4受容体はcAMP増加を介し、血管平滑筋の弛緩に関与している（Br. J. Pharmacol., 2001, 134, 313）。また、血小板においてもEP4受容体の発現（Circulation, 2001, 104, 1176）、およびPGE2によるcAMP増加作用（Prostaglandins, 1996, 52, 175）が認められていることから、EP4を介して血小板凝集阻害作用を示すことが示唆される。このことから、EP4アゴニストは血流改善作用を示す末梢動脈閉塞症治療薬として期待される。この他にも、EP4受容体は、腎血流増加（Am. J. Physiol. 279, F755, 2000）、メサンギウム細胞増殖抑制（Kid. Int., 1999, 56, 589）、炎症性サイトカイン産生抑制（Biochem. Pharmacol., 2001, 61, 1153）、骨形成（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99, 4580）、胃腸粘液の分泌（Gastroenterology, 1999, 117, 1352）、眼圧調節（特許文献1-5）などに関わっているとされていることから、腎疾患、炎症性疾患、骨疾患、胃粘膜保護、緑内障等の治療薬としても有用であると考えられる。【０００５】
EP4受容体アゴニスト作用を有する化合物として、以下の特許文献１乃至７が報告されている。
特許文献１では、下記式（Ａ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化１】
2009154190.tif 000002
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００６】
特許文献２では、下記式（Ｂ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化２】
2009154190.tif 000003
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００７】
特許文献３では、下記式（Ｃ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化３】
2009154190.tif 000004
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００８】
特許文献４では、下記式（Ｄ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、炎症性腸疾患等の治療に有用であることが報告されている。
【化４】
2009154190.tif 000005
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００９】
特許文献５では、下記式（Ｅ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、高眼圧症等の治療に有用であることが報告されている。
【化５】
2009154190.tif 000006
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１０】
特許文献６では、下記式（Ｆ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、骨粗鬆症及びその他骨疾患の治療に有用であることが報告されている。
【化６】
2009154190.tif 000007
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１１】
本出願人により出願され、本願の優先日後に公開された特許文献７では、下記式（G）で示される化合物が、EPR4アゴニスト作用を有し、末梢動脈閉塞症に有用であることが報告されている。
【化７】
2009154190.tif 000008
【００１２】
また、ピリドン誘導体として以下の化合物が報告されている。
特許文献８では、下記式（Ｈ）で示される化合物が、植物病害防除剤として有用であることが報告されている。また、合成中間体として下記式（Ｈ−１）で示される化合物が有用であることが報告されている。しかしながら、医薬としての有用性に関する開示も示唆もない。
【化８】
2009154190.tif 000009
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１３】
特許文献９では、下記式（Ｊ）で示される広範な化合物が、LXR調節作用を示し、高コレステロール血症、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明に含まれる具体的な化合物の記載はない。また、EP4受容体に対する作用及び末梢動脈閉塞症に対する有用性に関する記載はない。
【化９】
2009154190.tif 000010
（式中の記号は、当該公報参照。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第2005/116010号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007/014454号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007/014462号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2006/052630号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2006/014207号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2006/080323号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2008/149965号パンフレット
【特許文献８】欧州特許出願公開第535980号明細書
【特許文献９】国際公開第2003/059884号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、新規なプロスタグランジンEP4受容体の選択的アゴニスト作用を有する医薬、殊に末梢動脈閉塞症治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者等は、プロスタグランジンEP4受容体の選択的アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、ピリドン環の1位が酸性基を有する基で置換され、6位が結合部を介して種々の含窒素へテロ環基又はアリールと結合し、当該結合部が窒素原子を有することを特徴とする新規なピリドン誘導体が優れたEP4受容体アゴニスト作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）で示されるピリドン化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【化１０】
2009154190.tif 000011
[式中の記号は以下の意味を示す。
L1：低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-(低級アルキレン)-、または、-(低級アルキレン)-S-(低級アルキレン)-。ただし、L1における低級アルキレン及び低級アルケニレンはそれぞれ置換されていてもよい。
L2：低級アルキレン、低級アルケニレン、-C(O)-、-(低級アルキレン)-C(O)-又は-(低級アルケニレン)-C(O)-。ただし、L2における低級アルキレン及び低級アルケニレンはそれぞれ置換されていてもよい。
R1：R6、又は下記式（II）で示される基。
【化１１】
2009154190.tif 000012
A環：アリール又はヘテロアリール。
R6：-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(H)S(O)2-R8、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8、或いは下記式（III）〜（XIV）の何れかで示される基。
【化１２】
2009154190.tif 000013
R0：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
R8：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-(低級アルキレン)-OR0又は-(低級アルキレン)-OC(O)R0。
J：単結合又は低級アルキレン。
R7：同一又は互いに異なって、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-O-(シクロアルキル)、-O-(低級アルキレン)-OR0、-O-(低級アルキレン)-アリール、-OC(O)R0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2、-(低級アルキレン)-シクロアルキル、-(低級アルキレン)-アリール、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、アリール又はヘテロ環基。ただし、R7におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
n：０乃至３の整数。
R2：-N(R0)-低級アルキル、または、下記式（XV）〜（XVII）の何れかで示される基。
【化１３】
2009154190.tif 000014
B環：シクロアルキル、アリール又はヘテロ環。
C環：含窒素飽和へテロ環。
D環：アリールまたはヘテロアリール。
X：単結合、低級アルキレン、-C(O)-、-C(O)-(低級アルキレン)-又は-(低級アルキレン)-O-。
R9：H、低級アルキル、-C(O)R0又はアリール。ただし、R9におけるアリールは置換されていてもよい。
Y1及びY2：それぞれ同一又は互いに異なって、単結合、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-又は-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-。
R10及びR11：同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2又はヘテロ環基、あるいは同一炭素原子上のR10及びR11が一体となってオキソ。
Q：O、S(O)p又はN(R12)。
R12：H、低級アルキル、-C(O)R0又は-S(O)2-(低級アルキル)。
s及びt：同一又は互いに異なって、１乃至４の整数。
p：０乃至２の整数。
R3、R4及びR5：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、-CN、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル又はアリール。ただし、R3、R4及びR5におけるアリールは置換されていてもよい。]
（なお、これらの記号は本明細書において特にことわりのない限り以下同様の意味を示す。）【００１７】
また、本発明は、式（Ｉ）で示されるピリドン化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、ＥＰ４アゴニスト、末梢動脈閉塞症予防または治療剤である医薬組成物にも関する。即ち、
（１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩、及び、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
（２）ＥＰ４アゴニストである（１）記載の医薬組成物。
（３）末梢動脈閉塞症予防または治療剤である（１）記載の医薬組成物。
（４）末梢動脈閉塞症の予防または治療剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（５）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる末梢動脈閉塞症の予防または治療方法。
にも関する。
【発明の効果】
【００１８】
式（I）の化合物は、EP4受容体アゴニスト作用を有することから、末梢動脈閉塞症等の予防及び/又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」のある態様としては、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としてはC1-4アルキル基であり、更に別の態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はsec-ブチル基であり、また更に別の態様としてはメチル、エチル及びn-プロピルである。
【００２０】
「低級アルケニル」として好ましくは直鎖または分枝状の、C2-6アルケニル、具体的には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル基等である。より好ましくはC2-4アルケニルであり、特に好ましくは、ビニル、アリル、イソプロペニルである。
【００２１】
「低級アルキレン」のある態様としては、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。別の態様としてはC1-4アルキレン基であり、更に別の態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、また更に別の態様としてはメチレン及びエチレンである。
【００２２】
「低級アルケニレン」のある態様としては直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレンであり、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン基等である。別の態様としてはC2-4アルケニレン基であり、更に別の態様としてはビニレン又はプロペニレン基である。
【００２３】
「シクロアルキル」のある態様としてはC3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル基等である。別の態様としてはC3-8シクロアルキル基であり、更に別の態様としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００２４】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルである。ある態様としては１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、別の態様としてはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり、更に別の態様としてはトリフルオロメチルである。
【００２５】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル又はナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
【００２６】
「ヘテロ環」基とは、i)O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員、ある態様としては単環５〜７員ヘテロ環、並びに、ii)当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルキル環およびC5-8シクロアルケニル環からなる群より選択される１個又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル基等である。別の態様としては、５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環基であり、更に別の態様としては、ピロリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、フリル、チエニル基である。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、上記「へテロ環」基のうち、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環ヘテロアリール、ii）当該単環ヘテロアリールと、単環ヘテロアリール及びベンゼン環からなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式８〜１０員ヘテロ環及び三環式１１〜１４員ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドを形成してもよい。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル基であり、別の態様としてはピリジル、フリル、チエニル基である。
【００２８】
「含窒素飽和へテロ環」基とは、上記「へテロ環」基のうち、少なくとも1個の窒素原子を含む飽和のヘテロ環基を意味し、ある態様としては単環5乃至7員の含窒素飽和ヘテロ環である。具体的には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基であり、別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基である。
【００２９】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
【００３０】
L1におけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」；並びに、L1aにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」における置換基としては、例えばハロゲン又は-OR0が挙げられる。
L2におけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」;並びに、L2aにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」における置換基としては、例えばハロゲン又は-OR0が挙げられる。
R7における置換されていてもよい「アリール」；R7aにおける置換されていてもよい「アリール」；R9における置換されていてもよい「アリール」；並びに、R3、R4及びR5における置換されていてもよい「アリール」の置換基としては、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-(ハロゲノ低級アルキル)からなる群より選択される基が挙げられる。
R7における置換されていてもよい「ヘテロ環」基；並びに、R7aにおける置換されていてもよい「ヘテロ環」基において許容される置換基としては、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソからなる群より選択される基が挙げられる。
【００３１】
「EP4受容体の選択的アゴニスト」における「選択的」とは、後述の試験例２及び３に示すアゴニスト作用が、プロスタグランジン受容体のサブタイプEP1、EP2、EP3よりもEP4において高いことを意味する。そのアゴニスト作用の差は好ましくは５倍、より好ましくは１０倍、更に好ましくは１００倍以上である。
【００３２】
本発明の化合物のある態様を以下に示す。
（ａ）L1が、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキレンであり、別の態様としては低級アルキレンであり、さらに別の態様としては直鎖のC2-4アルキレンであり、また別の態様としてはエチレンである化合物。
（ｂ）L2が、低級アルキレン又は-(低級アルキレン)-C(O)-であり、別の態様としては低級アルキレンであり、更に別の態様としてはメチレンである化合物。
（ｃ）R1が、-CO2R0であり、別の態様としては式（II）で示される基である化合物であり、さらに別の態様としては、-CO2R0、下記式（III）、下記式（IX）、下記式（X）及び下記式（XIV）で示される基
【化１４】
2009154190.tif 000015
からなる群より選択される基で置換され、さらに1乃至3個の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、また別の態様としては-CO2Hで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（ｄ）A環が、アリールであり、別の態様としてはフェニルである化合物。
（ｅ）R6が、-CO2R0であり、別の態様としては-CO2Hであり、さらに別の態様としては下記式（III）、下記式（IX）、下記式（X）または下記式（XIV）で示される基
【化１５】
2009154190.tif 000016
である化合物。
（ｆ）Jが、単結合である化合物。
（ｇ）R7が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキルである化合物。
（ｈ）R2が、-N（低級アルキル）2または前記式（XV）で示される基であり；別の態様としては、-N(低級アルキル)2、-N(R0)-シクロアルキル、-N(R0)-(1乃至3個のR7より選択される基で置換されていてもよいアリール）、または、-N(R0)-(低級アルキレン)-(1乃至3個のR7より選択される基で置換されていてもよいアリール)であり；さらに別の態様としては、-N(低級アルキル)2、-N(R0)-シクロアルキル、-N(R0)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール）、または、-N(R0)-(低級アルキレン)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール)であり；また別の態様としては、-N(R0)-(1乃至3個のR7より選択される基で置換されていてもよいフェニル）であり、さらにまた別の態様としては-N(R0)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（ｉ）R2が、前記式（XVI）で示される基であり；別の態様としては、前記式（XVI）のC環が単環5乃至7員含窒素飽和へテロ環である基であり；さらに別の態様としては、前記式（XVI）のC環が単環5乃至7員含窒素飽和へテロ環であり、R7がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または-(低級アルキレン)-シクロアルキルである基であり；また別の態様としては、前記式（XVI）のC環がピロリジン-1-イルである基であり、さらにまた別の態様としては、前記式（XVI）のC環がピロリジン-1-イルであり、R7がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または-(低級アルキレン)-シクロアルキルである基である化合物。
（ｊ）R2が、前記式（XVII）で示される基であり、別の態様としては、4乃至7位が1乃至3個のR7から選択されるで置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルであり；さらに別の態様としては、4乃至7位が1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルである化合物。
（ｋ）B環が、アリールであり、別の態様としてはフェニルである化合物。
（ｌ）C環が、単環5乃至７員含窒素飽和へテロ環であり、別の態様としてはピロリジン-1-イルである化合物。
（ｍ）D環、Y1及びY2が窒素原子と一体となって形成する環が、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルである化合物。
（ｎ）Xが、単結合または低級アルキレンであり、別の態様としては単結合である化合物。
（ｏ）R3がハロゲン、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、別の態様としてはCl、メチル、エチルまたはシクロプロピルである化合物。
（ｐ）R4がHである化合物。
（ｑ）R5がH、ハロゲンまたは低級アルキルであり、別の態様としてはメチルまたはClである化合物。
（ｒ）上記（ａ）〜（ｑ）のうち二以上の態様の組み合わせからなる化合物。
【００３３】
また、式（Ｉ）で示される化合物の別の態様を以下に示す。
（１）R4が、-Hである式（Ｉ）記載の化合物。
（２）R5が、-H、ハロゲン、または、低級アルキルである（１）記載の化合物。
（３）R3が、ハロゲン、低級アルキル、または、シクロアルキルである（２）記載の化合物。
（４）L1が、低級アルキレンである（３）記載の化合物。
（５）L2が、低級アルキレンである（４）記載の化合物。
（６）R1が、-CO2R0；または、-CO2R0、下記式（III）、下記式（IX）、下記式（X）及び下記式（XIV）で示される基
【化１６】
2009154190.tif 000017
からなる群より選択される基で置換され、さらに1乃至3個の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである（５）記載の化合物。
（７）R2が、-N(低級アルキル)2；-N(R0)-シクロアルキル；-N(R0)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール）；または、-N(R0)-(低級アルキレン)-(1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール）である（６）記載の化合物。
（８）R2が、下記式（XVI）記載の基であり、
【化１７】
2009154190.tif 000018
C環が単環5乃至7員含窒素飽和へテロ環であり、R7がハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または-(低級アルキレン)-シクロアルキルである（６）記載の化合物。
（９）R2が、4乃至7位が1乃至3個のハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルである（６）記載の化合物。
（１０）
4-{2-[6-{[(2S)-2-ブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
3,5-ジクロロ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}-1-{2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン、
3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[シクロペンチル(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[5-シクロプロピル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3,5-ジメチルピリジン-2(1H)-オン、
5-シクロプロピル-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]エチル}-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-3-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-エチル-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-({メチル[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(3-クロロフェニル)(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[6-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(7-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、及び、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
（１１）式（Ｉa）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１８】
2009154190.tif 000019
[式中の記号は以下の意味を示す。
L1a：それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン又は低級アルケニレン。
L2a：低級アルキレン、低級アルケニレン、-C(O)-、-(低級アルキレン)-C(O)-又は-(低級アルケニレン)-C(O)-。ただし、L2aにおける低級アルキレン及び低級アルケニレンはそれぞれ置換されていてもよい。
R1a：R6a、又は下記式(IIa)で示される基。
【化１９】
2009154190.tif 000020
A環：アリール又はヘテロアリール。
R6a：-CO2R0、-C(O)N(H)S(O)2-R8a、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8a、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8a、或いは下記式（III）〜（XIII）の何れかで示される基。
【化２０】
2009154190.tif 000021
R0：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル。
R8a：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル又は-(低級アルキレン)-OR0。
J：単結合又は低級アルキレン。
R7a：同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-O-(シクロアルキル)、-O-(低級アルキレン)-OR0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、アリール又はヘテロ環基。ただし、R7aにおけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
n：０乃至３の整数。
R2a：下記式（XVa）〜（XVIIa）の何れかで示される基。
【化２１】
2009154190.tif 000022
B環：シクロアルキル、アリール又はヘテロ環。
C環：含窒素飽和へテロ環。
D環：アリール又はヘテロアリール。
X：単結合、低級アルキレン、-C(O)-、-C(O)-(低級アルキレン)-又は-(低級アルキレン)-O-。
R9：H、低級アルキル、-C(O)R0又はアリール。ただし、R9におけるアリールは置換されていてもよい。
Y1及びY2：それぞれ同一又は互いに異なって、単結合、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-又は-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-。
R10及びR11：同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-N(R0)2、-(低級アルキレン)-OH、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-N(R0)2又はヘテロ環基、あるいは同一炭素原子上のR10及びR11が一体となってオキソ。
Q：O、S(O)p又はN(R12)。
R12：H、低級アルキル、-C(O)R0又は-S(O)2-(低級アルキル)。
s及びt：同一又は互いに異なって、１乃至４の整数。
p：０乃至２の整数。
R3a、R4a及びR5a：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-CO2R0、-C(O)N(R0)2又はシクロアルキル。]
【００３５】
式（I）の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。
また、式（I）の化合物は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)-体、(S)-体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、式（I）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３６】
また、式（I）の化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３７】
（製造法）
式（I）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（I）の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた式（I）の化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００３８】
（第１製法）
【化２２】
2009154190.tif 000023
（式中、Lg1は脱離基を意味し、例えばBrである。また、R00は低級アルキレンを意味する。以下同様。）
本発明化合物（I-a）は、化合物（１）と化合物（２）との反応により製造することができる。ここで、Lg1としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0 ℃から80 ℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン(TEA)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。更に必要に応じて、ヨウ化ナトリウム等の存在下で反応を行うのが、有利な場合もある。
更に本反応はマイクロウェーブ装置を用いて行なうこともできる。
【００３９】
（第２製法）
【化２３】
2009154190.tif 000024
本発明化合物（I-b）は、化合物（３）と化合物（２）との反応により製造することができる。
本反応では、化合物（３）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20 ℃〜60 ℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、DCM、DCE若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DME等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt))を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（２）と反応させる方法も用いることができる。化合物（３）の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、CDI、HOBt等と縮合して得られる種々の活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20 ℃〜60 ℃で行うことができる。
更に本反応はマイクロウェーブ装置を用いて行なうこともできる。
【００４０】
（第３製法）
【化２４】
2009154190.tif 000025
（式中、Rxは単結合または
【化２５】
2009154190.tif 000026
を意味する。ただし、＊はL1への結合を意味する。以下同様。）
本発明化合物（I-c）は、化合物（４）をテトラゾリル化することにより製造することができる。
本反応は、化合物（４）とアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、トリn-ブチルスズアジド等のアジド化合物を、等量又は一方を過剰量用い、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。化合物によっては、塩化アンモニウム、トリメチルアミン塩酸塩等の存在下、反応を行うことが、反応の進行に有利な場合がある。
【００４１】
（第４製法）
【化２６】
2009154190.tif 000027
本発明化合物（I-d）は、化合物（５）をCDI、ホスゲン、クロロギ酸エチル等のカルボニル化合物と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）とカルボニル化合物を、等量又は一方を過剰量用い、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン等の有機塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
【００４２】
（第５製法）
【化２７】
2009154190.tif 000028
本発明化合物（I-ｅ）は、化合物（５）を1,1'-カルボノチオビス（1H-イミダゾール）等のチオカルボニル化合物と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）とチオカルボニル化合物を、等量又は一方を過剰量用い、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン等の有機塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
【００４３】
（第６製法）
【化２８】
2009154190.tif 000029
本発明化合物（I-f）は、化合物（５）をチオニルクロリドと反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（５）とチオニルクロリドを、等量又は一方を過剰量用い、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン等の有機塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
【００４４】
（第７製法）
【化２９】
2009154190.tif 000030
本発明化合物（I-g）は、化合物（６）をCDI、ホスゲン、クロロギ酸エチル等のカルボニル化合物と反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（６）とカルボニル化合物を、等量又は一方を過剰量用い、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン等の有機塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
【００４５】
第１製法〜第７製法の反応に関する参考文献としては下記が挙げられる。
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年、及び
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)。
【００４６】
さらに、式（I）で得られるいくつかの化合物は以上のようにして得られた化合物から公知のアルキル化、アミド化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
上記第１製法〜第２製法により得られた式（I-a）、及び（I-b）の化合物においてR1がカルボン酸エステルである場合、加水分解反応を行なうことによりR1が-CO2Hである式（I）の化合物を製造することができる。
【００４７】
式（I）の化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の原料合成方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法又は当業者にとって自明な方法、或いはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
【００４８】
（原料合成１）
【化３０】
2009154190.tif 000031
（式中、Lg3は脱離基を示す。）
原料化合物（１）は、化合物（７）と化合物（８）によるN-アルキル化反応によって得られた化合物（９）に、脱離基Lg1の導入、例えばブロモ化によって製造することができる。
N-アルキル化反応は、例えば、第１製法と同様にして行うことができる。
ブロモ化は、例えば、2,2’-アゾビス（イソブチロニトリル）、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤の存在下、N-ブロモスクシンイミドと反応させることにより、あるいは、酢酸またはDMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下でN-ブロモスクシンイミドや臭素と反応させることにより行うことができる。
【００４９】
(原料合成２)
【化３１】
2009154190.tif 000032
原料化合物（３）は、化合物（１０）を化合物（１１）へと変換し、更に酸化反応を行なうことによって製造することができる。
化合物（１０）から化合物（１１）への変換は、例えば、トリメチルアミン-N-オキシドを用いて酸化することにより、あるいは、アセトキシ基で置換した後、加水分解、次いで、酸化することにより行うことができる。
【００５０】
(原料合成３)
【化３２】
2009154190.tif 000033
（式中、Lg4はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を、Rzは-H、低級アルキルを、あるいは、2つのRzが一体となって低級アルキレンを示す。以下同様。）
化合物（１４）は、化合物（１２）と化合物（１３）を塩基及びパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行うことにより製造することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムが、パラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムとトリシクロヘキシルホスフィン、または、ジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィンから調整される触媒が好適に用いられる。
【００５１】
(原料合成４)
【化３３】
2009154190.tif 000034
（式中、Halはハロゲンを示す。以下同様。）
化合物（１６）は、化合物（１５）をハロゲン化することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、臭素、ヨウ素等を用いることができる。
【００５２】
また、化合物（４）は、前記の第一製法、第二製法と同様にして製造することができる。
化合物（５）は、化合物（４）とヒドロキシアミンとの反応により製造することができる。
化合物（６）は、対応するカルボン酸を有する本発明化合物とヒドラジンをアミド化することにより製造することができる。
【００５３】
式（I）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【００５４】
式（I）の化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１  ラットEP4受容体親和性評価試験
（１）細胞培養および遺伝子導入
ラットEP4受容体cDNAを発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングし、ラットEP4発現ベクターを作製した。HEK293細胞をコラーゲンタイプI処理の15 cmディッシュ（旭テクノグラス社製）に70%コンフルエントまで培養した。1.2 mL/ディッシュのOpti-MEM培地と60 μL/ディッシュの遺伝子導入試薬（Lipofectamine 2000、インビトロジェン社製）を混和し、室温で5分静置した後、15 μg/ディッシュのラットEP4受容体発現ベクターを添加し、室温で30分静置した。この遺伝子導入試薬混合液をディッシュに添加して、20-24時間培養した。細胞培養はCO2インキュベーター（37℃、5%CO2）内で行った。
（２）膜画分の調製
培地を吸引除去し、15 cmディッシュあたり10 mLの冷却PBSを加えてセルスクレーパーを用いて細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄（1,200 rpm、4℃、5分）した後、ディッシュあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl（pH7.4；ナカライテスク社製、5 mM EDTAを含む）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20分、4℃）した。得られた沈殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁し、再びポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20分、4℃）した。得られた沈殿をディッシュあたり1 mLとなるように50 mM HEPES（pH7.5；同人化学研究所製）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズして膜画分として-80℃凍結保存した。このとき一部をタンパク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測定はプロテインアッセイ染色液（バイオ・ラッド ラボラトリーズ社製）を用い、添付の標準プロトコールに従って二重測定で行った。
（３）受容体結合実験
[3H]PGE2 50 μL（最終濃度0.3 nM；パーキンエルマー社製）、ラットEP4発現細胞から調製した膜画分100 μL（20 μg/ウェル）および試験化合物50 μLを96ウェルマイクロプレート（住友ベークライト社製）上に混和し、室温にて1時間インキュベートした後、セルハーベスター（FilterMateハーベスター、パーキン エルマー社製）を用いてマイクロプレート（UniFilter-96 GF/B、パーキンエルマー社製）上に吸引濾過し、300 μL/ウェルの冷却アッセイ緩衝液（50 mM HEPES、10 mM MgCl2）にて3回洗浄した。[3H]PGE2および膜画分の希釈はアッセイ緩衝液にて、試験化合物および非標識PGE2の希釈はジメチルスルホキシドおよびアッセイ緩衝液にて行った。UniFilter-96 GF/Bは予め200 μL/ウェルの冷却アッセイ緩衝液にて2回洗浄して馴染ませた。ろ過後のUniFilter-96 GF/Bは乾燥機にて一晩乾燥させ、液体シンチレーションカクテル（MicroScint-20、パーキンエルマー社製）50 μL/ウェルを加えた後、マイクロプレート用液体シンチレーションカウンター（TopCount、パーキン エルマー社製）にて放射活性を測定した。非特異的結合の測定には非標識PGE2（最終濃度1 μM；ケイマンケミカル社製）を添加した。測定はすべて二重測定で行い、特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を差し引いて求めた。
上記試験方法に従い、式（I）の化合物のラットEP4受容体親和性(Ki)を測定した。本発明の代表的実施例化合物のKi値を表１に示す。なお、Exは実施例化合物番号を意味する。
【表１】
2009154190.tif 000035
【００５５】
試験例２  ラットEP4受容体アゴニスト作用
アゴニスト活性はラットEP4受容体発現細胞におけるcAMP増加作用により評価した。ラットEP4受容体発現ベクターをCHO-K1細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）に導入し、ラットEP4受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルマイクロプレートに2x104細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。各ウェルの培地を吸引除去し、アッセイ培地（2 μMインドメタシン、0.1%ウシ血清アルブミンを含有するα-MEM）100 μL/ウェルを加え、37℃にて１時間インキュベートした。再び培地を吸引除去し、試験化合物および1 mM IBMX（3-イソブチル-1-メチルキサンチン）を含むアッセイ培地100 μL/ウェルに置換した。37℃にて30分間インキュベートした後、培地を吸引除去し、細胞溶解液（0.2％Triton-X100を含有するリン酸緩衝生理食塩水）100 μL/ウェルを加え、プレートを10分間振盪した。cAMPフェムト2キット（シーアイエス・バイオ・インターナショナル社製）を用いて、細胞溶解液中のcAMP濃度を測定した。尚、cAMP増加作用（％）は1μMのPGE2によるcAMP増加作用を100%として算出した。
本発明の代表的な実施例化合物の10μMにおけるcAMP増加作用（％）を表２に示す。
【表２】
2009154190.tif 000036
【００５６】
試験例３  選択性評価：ラットプロスタグランジンEP受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
（１）ラットEP1及びラットEP3受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
ラットEP1又はラットEP3β受容体安定発現細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR、モレキュラーデバイス社製）により細胞内Ca2+濃度を測定した。アゴニスト活性は試験化合物による細胞内Ca2+上昇作用により、アンタゴニスト活性はPGE2による細胞内Ca2+上昇作用に対する試験化合物の抑制作用により評価した。
ラットEP1またはEP3β受容体のcDNAは発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングした。この発現ベクターをHEK293細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）へ導入し、ラットEP1またはEP3β受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルポリ-D-リジン処理ブラックウォールクリアボトムプレート（ベクトン・ディッキンソン社製）に2-3x104 細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。細胞内Ca2+濃度の測定はFLIPRカルシウム3アッセイキット（モレキュラー デバイス社製）により行った。各ウェルの培地を吸引除去し、ローディングバッファー（20 mM HEPES-NaOH (pH 7.4)、2.5 mM プロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン、色素を含有するハンクス平衡塩溶液）に置換後、室温にて3時間インキュベートし色素をロードした。アゴニスト作用評価の場合、試験化合物を添加後の細胞内Ca2+濃度の最大値と添加前値の差から細胞内Ca2+濃度の変化を求めた。アンタゴニスト作用を評価する場合は、試験化合物を5分間インキュベートした後、PGE2を添加し、PGE2による細胞内Ca2+濃度の変化を求めた。
本発明の代表的な実施例化合物の測定結果を表３に示す。尚、NEは作用が認められなかったことを意味する。
【表３】
2009154190.tif 000037
（２）ラットEP2受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
ラットEP2受容体は安定発現細胞を用いてcAMPアッセイを行った。アゴニスト活性は試験化合物によるcAMP増加作用により、アンタゴニスト活性はPGE2によるcAMP増加作用に対する試験化合物の抑制作用により評価した。
ラットEP2受容体cDNAを発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングした。この発現ベクターをCHO-K1細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）に導入し、ラットEP2受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルマイクロプレートに0.5 x 104 細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。各ウェルの培地を吸引除去し、アッセイ培地（2 μMインドメタシン、0.1%ウシ血清アルブミンを含有するα-MEM）100 μL/ウェルを加え、37℃にて1時間インキュベートした。再び培地を吸引除去し、試験化合物および1 mM IBMXを含むアッセイ培地100 μL/ウェルに置換した。37℃にて30分間インキュベートした後、培地を吸引除去し、細胞溶解液（0.2％Triton-X100を含有するリン酸緩衝生理食塩水）100 μL/ウェルを加え、プレートを10分間振盪した。cAMPフェムト2キット（シーアイエス・バイオ・インターナショナル社製）を用いて、細胞溶解液中のcAMP濃度を測定した。尚、cAMP増加作用（％）は1μMのPGE2によるcAMP増加作用を100%として算出した。
本発明の代表的な実施例化合物の結果を表4に示す。
【表４】
2009154190.tif 000038
【００５７】
試験例４  THP-1細胞におけるLPS誘発TNF-α産生抑制作用
ヒト単球系細胞株THP-1細胞をアッセイ培地（10％ウシ胎児血清、100 単位/mLペニシリンGナトリウム、100 μg/mL硫酸ストレプトマイシンを含むPRMI-1640）に懸濁し、96ウェルプレートに1x105 細胞/ウェルで播種した。試験化合物を含むアッセイ培地50 μL/ウェルを添加し、37℃にて30分インキュベートした。更に、1〜5 μg/mL LPSを含むアッセイ培地50 μL/ウェルを添加し、3時間後の各ウェルのアッセイ培地中のTNF-α濃度を測定した。測定は、標準的なELISA法により行った。捕獲抗体として抗ヒトTNFモノクローナル抗体（クローン：MAb1）（ベクトン・ディッキンソン社製）を1晩コーティングした96ウェルプレートを洗浄バッファー（0.05%Tween-20を含むPBS）で洗浄し、10%ウシ胎児血清を含むPBSを室温にて1時間インキュベートしブロッキングを行った。洗浄バッファーで洗浄した後、測定するアッセイ培地を100 μL/ウェルを4℃で一晩インキュベートした。測定の標準物質は、リコンビナントヒトTNF（ベクトン・ディッキンソン社製）を用いた。洗浄バッファーで洗った後、検出抗体としてビオチン化抗ヒトTNFモノクローナル抗体（クローン：MAb11）100 μLを室温で1時間処置した。洗浄バッファーで洗浄後、HRP標識シトレプトアビジン（ザイメッド ラボラトリーズ社製）100 μL/ウェルを室温で30分処置した後、再び洗浄し、TMB（3、3'、5、5'-テトラメチルベンジジン）基質液100 μL/ウェルを暗所にて室温で20分処置した。2M 硫酸を50 μL/ウェル添加し、反応を停止させ、プレートリーダーSPECRA max（モレキュラーデバイス社製）により450 nm/570 nmの吸光度を測定した。
本発明の代表的な実施例化合物のIC50値を表５に示す。
【表５】
2009154190.tif 000039
【００５８】
試験例５  in vivoラットTNF-α産生抑制作用
SD系雄性ラットにLPS（10 μg/kg）を尾静脈内投与し，投与90分後に腹部大静脈からヘパリン採血し血漿を調製した。試験化合物はLPS投与1時間前に経口投与した。血漿中のTNF-α量はBD OptEIAラットTNF ELISAセット（ベクトン・ディッキンソン）を用い、添付の方法に従って測定した。対照群（溶媒投与）における血漿中TNF-α量からの試験化合物による抑制率を求めた。
本発明の代表的な実施例化合物のED50値を表６に示す。
【表６】
2009154190.tif 000040
【００５９】
試験例６  麻酔ラット後肢血流増加作用
Wistar系雄性ラットを用いた。試験化合物を経口投与し、その2時間後、後肢血流をレーザー血流画像化装置（PIM II、インテグラル社製）を用いて測定した。測定の20分前に、ペントバルビタール60 mg/kgを腹腔内投与し麻酔を施した。
本発明の代表的な実施例化合物は、表７に示す投与量を経口投与した時、溶媒投与群の血流量を100%とすると、以下のような血流増加作用を示した。
【表７】
2009154190.tif 000041
【００６０】
上記の各試験の結果、式（I）の化合物はEP4受容体アゴニスト作用を有すること及び抗炎症作用、血流増加作用を示すことが確認された。このことから、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎などの末梢動脈閉塞症ならびに末梢循環障害に基づく種々の症状（腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行・下肢しびれ、レイノー症候群、勃起不全等）、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性疾患、腎炎、腎不全等の腎疾患、骨粗鬆症等の骨疾患、緑内障、高眼圧症等の眼疾患の治療剤として使用しうる。
【００６１】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００６２】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００６３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６５】
式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用しうる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例に基づき式（I）の化合物の製法を更に詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（I）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、式（I）の化合物はこれらの製法の組み合わせ、或いは当業者に自明である方法によっても製造することができる。【００６７】
また、製造例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式（構造式中にHCl、TFA、fumが記載されている場合、その化合物がそれぞれ塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩であることを意味する。）、Syn：製法（記載された数字を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えば、実施例化合物５５は実施例化合物１と同様にして製造したことをそれぞれ示す。）PSyn：製法（記載された数字を製造例番号として有する化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えば、製造例化合物５７は製造例化合物２と同様にして製造したことをそれぞれ示す。）、Dat：物理化学的データ（NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+：FAB-MS（陽イオン）(特に断らない限り(M+H)+を示す)、FAB-：FAB-MS（陰イオン）(特に断らない限り(M-H)-を示す)、ESI+：ESI-MS（陽イオン）(特に断らない限り(M+H)+を示す)、ESI-：ESI-MS（陰イオン）(特に断らない限り(M-H)-を示す)、EI：EI-MS (特に断らない限り(M)+を示す)、CI+：CI-MS（陽イオン）(特に断らない限り(M+H)+を示す)、APCI+：APCI-MS（陽イオン）(特に断らない限り(M+H)+を示す)、APCI/ESI+：APCI+とESI+の同時測定を意味する、Elemental Analysis：元素分析、Found：実測値(%)、calc：計算値(%)）。【００６８】
製造例１
3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン1.0 gのDME 15 ml溶液に、室温で炭酸カリウム777 mgを加え80 ℃で30分攪拌後、4-(2-ヨードエチル)安息香酸メチル1.63 gを加え12時間加熱還流した。更に、炭酸カリウム777 mg及び4-(2-ヨードエチル)安息香酸メチル1.63 gを追加し同温で12時間攪拌した。再度、同様の操作を繰り返した。氷冷で酢酸エチル及び1M塩酸を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル及びn-ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン317 mgを回収した。一方、母液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル538 mgを得た。【００６９】
製造例２
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル444 mgの四塩化炭素10 ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド210 mg及び2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)19 mgを加え１時間加熱還流した。室温で放冷後、クロロホルム及び飽和重曹水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル393 mgを得た。【００７０】
製造例３
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル390 mgのアセトン10 ml溶液に、酢酸ナトリウム347 mgを加え、70 ℃で6時間攪拌した。室温で放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル369 mgを得た。【００７１】
製造例４
4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル365 mgのメタノール10 ml溶液に、室温で炭酸カリウム343 mgを加え、30分間攪拌した。酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル及びn-ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル251 mgを得た。一方、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル54 mgを得た。【００７２】
製造例５
4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル22.8 gのメタノール250 ml溶液に、室温で濃硫酸25 mlを徐々に加え10分間攪拌した後、2時間加熱還流した。室温で放冷後水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル16.8 gを得た。【００７３】
製造例６
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル301 mgのクロロホルム8 ml溶液に、室温で二酸化マンガン1.3 gを加え、3日間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル240 mgを得た。【００７４】
製造例７
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル2.93 gのDMF 58 ml溶液に、炭酸ナトリウム2.22 g及びトリメチルアミンN-オキシド1.55 gを徐々に加え、アスピレーターを用いて反応系を減圧下とし、40 ℃で15分間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル1.65 gを得た。【００７５】
製造例８
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル300 mgのtert-ブチルアルコール1.8 ml、アセトニトリル0.3 ml及び水0.6 mlの混合溶液に、室温で亜塩素酸ナトリウム383 mg、リン酸二水素ナトリウム102 mg及び2-メチル-2-ブテン0.45 mlを加え2時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液操作を行った。水層に1M塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルを加え再度分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸182 mgを得た。【００７６】
製造例９
4-ヒドロキシ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン62.7 gの水40 ml懸濁液に、1M水酸化ナトリウム水溶液497 mlを加え、室温で15分間攪拌した。次いで4-(2-アミノエチル)安息香酸 塩酸塩50 gを加え、80 ℃で24時間攪拌した。放冷後、1M塩酸249 ml及びメタノール200 mlを加えて30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸64.6 gを得た。【００７７】
製造例１０
4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸67.8 gのメタノール500 ml懸濁液に、濃硫酸50 mlをゆっくり加え、4時間加熱還流した。放冷後、水1.50 Lを加え析出した固体をろ取し、4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸メチル69.2 gを得た。【００７８】
製造例１１
4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸メチル69.2 gのピリジン500 ml懸濁液に、5℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸60 mlを約1時間かけて加え、同温で2時間攪拌した。次いで、1M塩酸500 ml及び水500 mlを順次加え析出した固体をろ取し、淡褐色固体を得た。得られた固体に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル84.0 gを得た。更に、母液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行い、同様の操作を行うことで、4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル20.2 gを得た。【００７９】
製造例１２
4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル56 gの酢酸エチル300 ml溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン28 ml及び10%パラジウム-炭素（含水品）2.8 gを加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで粉末化し、白色固体の4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル21.3 gを得た。一方、母液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色固体の4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル12.3 gを得た。【００８０】
製造例１３
4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル65.0 g、酢酸500 ml及び水300 mlの混合液に、N-クロロスクシンイミド64 gを加え、室温で30分、次いで70 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、水1 Lを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で加熱洗浄し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル58.8 gを得た。【００８１】
製造例１４
4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル3.0 gの酢酸60 ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド2.0 gを加え、室温で3時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル2.2 gを得た。【００８２】
製造例１５
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル21.5 gのTHF 130 ml及びメタノール70 mlの混合液に、1M水酸化ナトリウム水溶液76 mlを加え、70 ℃で4時間攪拌した。室温で放冷後、1M塩酸で反応液を中和し、析出した固体をろ取し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸19.6 gを得た。【００８３】
製造例１６
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸19.6 gのTHF 150 ml及びtert-ブチルアルコール150 mlの混合溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート16 g及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン3.7 gをゆっくり加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、ジ-tert-ブチルジカルボナート16 g及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン3.7 gを追加し、60 ℃で一終夜攪拌した。再度室温で放冷後、ジ-tert-ブチルジカルボナート7.0 gを追加し、更に60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル18.8 gを得た。【００８４】
製造例１７
4-(2-ブロモエチル)安息香酸メチル2.0 gのアセトン50 ml溶液に、室温でヨウ化ナトリウム2.6 gを加え一終夜攪拌した。析出した固体をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、4-(2-ヨードエチル)安息香酸メチル2.4 gを得た。【００８５】
製造例１８
4-[2-（3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 1.06gの酢酸 30mlおよび水 10mlの混合溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド 648mgを加え一晩攪拌した。水を加え、析出している固体をろ取し、淡褐色固体の4-[2-（5-ブロモ-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 1.27gを得た。【００８６】
製造例１９
4-｛2-［3-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 1.0gのTHF 20ml溶液に、氷冷でトリエチルアミン 1.23mlおよびギ酸 170μlを順次加え、５分間攪拌後、室温で酢酸パラジウム 75mgおよびトリフェニルホスフィン 174mgを加え、60℃で３時間攪拌した。氷冷で酢酸エチルおよび1M 塩酸を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-（3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 520mgを得た。【００８７】
製造例２０
4-[2-（4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 5.0gの酢酸 20mlおよび水 5.0mlの混合物の懸濁液に、室温でN-クロロスクシンイミド 2.33gを加え、80℃で一晩撹拌した。冷却後、水を加え、析出している固体をろ取し、淡褐色固体の4-[2-（3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 4.48gを得た。【００８８】
製造例２１
4-[2-（6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 170mgの酢酸 4.0mlおよび水 1.0mlの混合溶液に、室温でN-クロロスクシンイミド 78mgを加え、100℃で一晩攪拌した。冷却後、水およびクロロホルムを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-（3-クロロ-6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 100mgを得た。【００８９】
製造例２２
4-[2-（5-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 500mgの1,4-ジオキサン溶液 10mlに、室温でフェニルボロン酸261mg、リン酸三カリウム 485mgおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 165mgを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、不溶物をセライトを用いてろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-（6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 170mgを得た。【００９０】
製造例２３
（2R）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.0gのDMF 10ml溶液に、氷冷で55%水素化ナトリウム（油性） 325mgを加えた後、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン 872mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に、水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の（2R）-2-｛［（2-メチルプロプ-2-エン-1-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.1gを得た。【００９１】
製造例２４
（2R）-2-｛［（2-メチルプロプ-2-エン-1-イル）オキシ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 940mgのエタノール 10ml溶液に、10%パラジウム炭素 150mgを加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の（2R）-2-（イソブトキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル792mgを得た。【００９２】
製造例２５
（2R）-2-（イソブトキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 785mgの酢酸エチル 5.0ml溶液に、室温で4M 塩化水素−酢酸エチル 5.0mlを加え、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状の（2R）-2-（イソブトキシメチル）ピロリジン塩酸塩 610mgを得た。【００９３】
製造例２６
1-（3-フルオロフェニル）アセトン 2.0gおよびメチルアミン（40%メタノール溶液） 7.39mlのメタノール 20ml溶液を、室温で一晩攪拌した。室温で、水素化ホウ素ナトリウム 603mgを加え、さらに一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状の1-（3-トリフルオロフェニル）-N-メチルプロパン-2-アミン 529mgを得た。【００９４】
製造例２７
（１）マグネシウム 1.46gおよび触媒量のヨウ素のTHF 4.0ml懸濁液に、（ブロモメチル）シクロブタン 4.47gのTHF 27ml溶液をゆっくりと加えた後、加熱することによりグリニャール試薬を調整した。調整したグリニャール試薬を、アルゴン雰囲気下、-78℃で4-クロロブタン酸クロリド 4.0gおよび鉄（III）アセチルアセトナート 150mgのTHF 40ml溶液に滴下し、さらに同温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-クロロ-1-シクロブチルペンタン-2-オンの無色油状物 4.49gを得た。
（２）得られた無色油状物 4.49g、（2S）-2-アミノ-2-フェニルエタノール 3.88g、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン 4.48mlおよびクロロホルム 2.25mlの混合物を、室温で7日間攪拌した。反応物に、ジエチルエーテルを加え上澄みを除いた。本操作を三回繰り返した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、rel-（3R,7aR）-7a-（シクロブチルメチル）-3-フェニルヘキサヒドロピロロ［2,1-b］［1,3］オキサゾールを含む薄黄色油状物 5.7gを得た。ESI+: 258
（３）rel-（3R,7aR）-7a-（シクロブチルメチル）-3-フェニルヘキサヒドロピロロ［2,1-b］［1,3］オキサゾールを含む薄黄色油状物 5.7gのTHF 171ml溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷で水素化トリエチルホウ素リチウム 30.5ml（1.09M THF溶液）を滴下し、4℃で一晩攪拌した。反応液に、水を加えた後、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の（2S）-2-［（2R）-2-（シクロブチルメチル）ピロリドン-1-イル］-2-フェニルエタノール 4.48gを得た。【００９５】
製造例２８
（2S）-2-［（2R）-2-（シクロブチルメチル）ピロリドン-1-イル］-2-フェニルエタノール 4.48gのメタノール 90ml溶液に、10%パラジウム炭素 900mgを加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で４日間攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下で溶媒留去した。残渣に、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした後、n-ヘキサンを加え上澄みを除いた。本操作を三回繰り返した後、残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒より粉末化し、白色固体の（2R）-2-（シクロブチルメチル）ピロリジン塩酸塩 1.5gを得た。【００９６】
製造例２９
4-[2-（5-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 3.25gのトルエン 60ml溶液に、水 3.0mlを加えた後、室温でシクロプロピルボロン酸1.0g、リン酸三カリウム 7.0g、酢酸パラジウム 186mgおよびトリシクロヘキシルホスフィン 464mgを順次加え、一晩加熱還流した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物をろ去した後、分液操作を行った。有機層を0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-（5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 2.17gを得た。【００９７】
製造例３０
4-[2-（5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 353mgのDMF 8.0ml溶液に、-5℃冷却下でトリクロロイソシアヌル酸 93mgのDMF 2.0ml溶液を加え、同温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-（3-クロロ-5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 231mgを得た。【００９８】
製造例３１
（1S,2S）-2-（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミン 1.0gのTHF 20ml溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム 659mgおよびジ-tert-ブチルジカルボナート 1.37gを加え、１２時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を1M塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のtert-ブチル ［（1S,2S）-2-（ベンジルオキシ）シクロペンチル］カルバメート 1.51gを得た。【００９９】
製造例３２
tert-ブチル［（1S,2S）-2-（ベンジルオキシ）シクロペンチル］カルバメート 626mgのDMF 13ml溶液に、氷冷で55%水素化ナトリウム（油性） 141mgを加え、室温で１０分間攪拌した。同温でヨウ化メチル 0.4mlを加え、55℃でさらに一晩攪拌した。氷冷で水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状のtert-ブチル［（1S,2S）-2-（ベンジルオキシ）シクロペンチル］メチルカルバメート 423mgを得た。【０１００】
製造例３３
tert-ブチル［（1S,2S）-2-（ベンジルオキシ）シクロペンチル］メチルカルバメート 589mgのエタノール 5.0ml溶液に、 10%水酸化パラジウム 100mgを加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状のtert-ブチル［（1S,2S）-2-ヒドロキシシクロペンチル］メチルカルバメート 436mgを得た。【０１０１】
製造例３４
tert-ブチル［（1S,2S）-2-ヒドロキシシクロペンチル］メチルカルバメート 280mgのDMF 5.0ml溶液に、氷冷で55%水素化ナトリウム（油性） 85mgを加え、室温で１０分間攪拌した。同温でヨウ化メチル 0.11mlを加え、さらに一晩攪拌した。氷冷で水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状のtert-ブチル［（1S,2S）-2-メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート 253mgを得た。【０１０２】
製造例３５
tert-ブチル［（1S,2S）-2-メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート 250mgの酢酸エチル 2.0ml溶液に、室温で4M 塩化水素−酢酸エチル 2.0mlを加え、３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状の（1S,2S）-2-メトキシ-N-メチルシクロペンタンアミン 塩酸塩 182mgを得た。【０１０３】
製造例３６
（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド 1.8gのTHF 10ml懸濁液に、氷冷でカリウム tert-ブトキシド 586mgを加え、１０分間撹拌した。同温で4-［2-（3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 1.0gのTHF 10ml溶液を滴下し、さらに１０分間攪拌した。別途、（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド 484mgのTHF 10ml溶液およびカリウム tert-ブトキシド 158mgより調整した試薬を、氷冷で反応系に加え、さらに１０分間攪拌した。反応液に、水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-（2-メトキシビニル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 534mgを得た。【０１０４】
製造例３７
4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-（2-メトキシビニル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 530mgのDCM溶液 5.0mlに、室温でギ酸 10mlを加え、70℃で５時間撹拌した。冷却後、減圧下で反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-（2-オキソエチル）ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 422mgを得た。【０１０５】
製造例３８
tert-ブチル［（1R,2R）-2-ヒドロキシシクロペンチル］メチルカルバメート 719mgのピリジン 4.0ml溶液に、氷冷で無水酢酸 2.0mlを加え、室温で１９時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の酢酸（1R,2R）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル 800mgを得た。【０１０６】
製造例３９
tert-ブチル ［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート 255mgのDMF 6.0ml溶液に、氷冷で55%水素化ナトリウム（油性） 40mgを加え、室温で１時間攪拌した。同温で４-｛2-［6-（ブロモメチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 300mgを加え、さらに一晩攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［6-（｛（tert-ブトキシカルボニル）［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 400mgを得た。【０１０７】
製造例４０
4-｛2-［6-（｛（tert-ブトキシカルボニル）［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 400mgのメタノール 2.0mlおよびTHF 4.0mlの混合物に、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 2.0mlを加え、65℃で２時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え、反応系を中和した。水を加え析出した固体をろ取し、4-｛2-［6-（｛（tert-ブトキシカルボニル）［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 300mgを得た。【０１０８】
製造例４１
4-[2-（5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 1.0gの酢酸 15ml溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド 600mgを加え、一晩攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取し、4-[2-（3-ブロモ-5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸tert-ブチル 1.2gを得た。【０１０９】
製造例４２
4-［2-（3,5,6-トリメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 50mgの酢酸 3.0mg溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド 33mgを加え、60℃で４時間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 43mgを得た。【０１１０】
製造例４３
4-［2-（3,5-ジブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 1.0gのトルエン 20ml溶液に、水 2.0mlを加えた後、室温で2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン 錯体 841mg、リン酸三カリウム 2.47g、酢酸パラジウム 52mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 191mgを順次加え、１時間半加熱還流した。冷却後、シリカゲルを用いてろ過し、得られた4-［2-（6-メチル-2-オキソ-3,5-ジビニルピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチルを含む酢酸エチル流出液を、そのまま次反応に用いた。得られた流出液に、室温で10%パラジウム炭素 200mgを加え、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の4-［2-（3,5-ジエチル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 403mgを得た。【０１１１】
製造例４４
4-［2-（3-クロロ-6-メチル-2-オキソ-5-ビニルピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 530mgの酢酸エチル 11ml溶液に、10%パラジウム炭素 170mgを加え、水素雰囲気下で４時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下で溶媒を留去し、4-［2-（3-クロロ-5-エチル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 500mgを得た。【０１１２】
製造例４５
4-［2-（5-ブロモ-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 220mgのトルエン 10ml溶液に、室温で水 500μlを加えた後、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン 288mg、リン酸三カリウム 364mg、酢酸パラジウム 19mgおよびトリシクロヘキシルホスフィン 48mgを加え、80℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状の4-［2-（3-クロロ-5-イソプロペニル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 143mgを得た。【０１１３】
製造例４６
4-［2-（5-ブロモ-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 1.0gのトルエン 18ml溶液に、室温で水 1.6mlを加えた後、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン錯体 600mg、リン酸三カリウム 1.66g、酢酸パラジウム 58mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 213mgを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-［2-（3-クロロ-6-メチル-2-オキソ-5-ビニルピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 300mgを得た。【０１１４】
製造例４７
4-［2-（5-シクロプロピル-3,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 530mgの四塩化炭素11ml溶液に、室温で臭素100μlを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［6-（ブロモメチル）-5-シクロプロピル-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 350mgを得た。【０１１５】
製造例４８
4-［2-（3-ブロモ-5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 200mgのトルエン 4.0ml溶液に、室温で水 1.0mlを加えた後、メチルボロン酸61mg、リン酸三カリウム 326mg、酢酸パラジウム 6.0mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 21mgを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状の4-［2-（5-シクロプロピル-3,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 120mgを得た。【０１１６】
製造例４９
4-［2-（5-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 5.57gのトルエン 100ml溶液に、室温で水 5.0mlを加えた後、シクロプロピルボロン酸一水和物 3.8g、リン酸三カリウム 15.5g、酢酸パラジウム 409mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 1.5gを加え、４時間加熱還流した。冷却後、1M 塩酸および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-［2-（5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 4.68gを得た。【０１１７】
製造例５０
4-［2-（3-ブロモ-5-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸メチル 1.0gの1,4-ジオキサン溶液 20mlに、室温でメチルボロン酸233mg、リン酸三カリウム 883mgおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 601mgを加え、90℃で５日間攪拌した。冷却後、不溶物をセライトを用いてろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-（5-クロロ-3,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 425mgを得た。【０１１８】
製造例５１
4-［2-（3-クロロ-5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル］安息香酸tert-ブチル 231mgの四塩化炭素 5.0ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド 111mgおよび2,2’-アゾビス（イソブチロニトリル） 5mgを加え一晩加熱還流した。冷却後、クロロホルムおよび水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス状の4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 189mgを得た。【０１１９】
製造例５２
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝ベンゾニトリル 2.0gのDMF 40mlの溶液に、室温で炭酸カリウム 430mgおよび(2R）-2-イソブチルピロリジン 塩酸塩 466mgを加え、一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝ベンゾニトリル 400mgを得た。【０１２０】
製造例５３
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝ベンゾニトリル 170mgのDMSO 4.0ml溶液に、室温でトリエチルアミン 170μlおよびヒドロキシルアミン 塩酸塩 85mgを加え、100℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え析出した固体をろ取し、4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド 180mgを得た。【０１２１】
製造例５４
4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 500mgのDMF 10ml溶液に、室温でトリエチルアミン 148μl、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 206mg、HOBt 191mgおよびヒドラジン一水和物 58mgを順次加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾヒドラジン 400mgを得た。【０１２２】
製造例５５
4−[2-（5-シクロプロピル-3,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 4.0gの酢酸 150ml溶液に、室温でトリクロロイソシアヌル酸 1.0gを加え、同温で４時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アモルファス状の4−[2-[6-（ブロモメチル）-5-シクロプロピル-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル]安息香酸メチル 4.4gを得た。【０１２３】
製造例５６
4−[2-（3,6-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル）エチル]安息香酸メチル 1.3gの酢酸 26ml溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド 1.8gを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、水およびクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−｛2-[5-ブロモ-6-（ブロモメチル）-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 1.8gを得た。【０１２４】
上記製造例１〜５６の方法と同様にして、製造例化合物５７〜９９をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表８〜２４に製造例化合物の構造、製法及び物理化学的データを示す。
【０１２５】
実施例１
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル500 mgのDMF 10 ml溶液に、炭酸カリウム200 mg及び3-イソプロピル-N-メチルベンゼンアミン200 mgを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル420 mgを得た。【０１２６】
実施例２
tert-ブチル (4-エチルピリジン-2-イル)カルバメート173 mgのDMF 3.0 ml溶液に、55%水素化ナトリウム（油性）28 mgを加え、30分攪拌後、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル300 mgを加えて室温で同温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[6-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-エチルピリジン-2-イル)アミノ]メチル}-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル300 mgを得た。【０１２７】
実施例３
4-{2-[5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル254 mg及び6-メチルインドリン157 mgのNMP2.5 ml溶液をマイクロウェーブ装置（バイオタージ・ジャパン社製、イニシエーター６０）を使って、140 ℃で10分間攪拌した。室温で放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル
170 mgを得た。【０１２８】
実施例４
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル200mgのDMF 2.0ml溶液に、炭酸ナトリウム55 mg及び4-プロピルピペリジン66 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(4-プロピルピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル215 mgを得た。【０１２９】
実施例５
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル420 mgの1,4-ジオキサン8.0 ml溶液に、6M塩酸1.0 mlを加え、90 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、クロロホルム及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、1M塩酸を加え析出した固体をろ取した。固体を乾燥後、エタノールで再沈殿し、無色固体の4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸177 mgを得た。【０１３０】
実施例６
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル100 mgのDCM 2.0 ml溶液に、トリフルオロ酢酸500 μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え溶解した。1M塩酸を加え溶液を中和し、析出した固体をろ取し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(3-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸62 mgを得た。【０１３１】
実施例７
4-{2-[6-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-エチルピリジン-2-イル)アミノ]メチル}-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル295 mgのDCM 2.9 ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.9 mlを加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(4-エチルピリジン-2-イル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩265 mgを得た。【０１３２】
実施例８
3,5-ジクロロ-1-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸20 mgのTHF 1 ml溶液に、二塩化オキサリル11 μl及びDMF 4μlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、別途調整した3-エチルアニリン20 mg及びトリエチルアミン11 mgのTHF 1ml溶液に加え、室温で2時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェニル)カルバモイル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸13 mgを得た。本化合物の1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、6M 塩酸2.0mlを加え、一終夜加熱還流した。室温で放冷後、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル及びn-ヘキサンの混合溶液で粉末化し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェニル)カルバモイル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸6 mgを得た。【０１３３】
実施例９
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル250 mgのDMF 2.5 ml溶液に、炭酸カリウム99 mg及び6-フルオロインドリン90 mgを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチルを得た。本化合物の1,4-ジオキサン2.5 ml溶液に、6M塩酸2.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下一終夜加熱還流した。室温で放冷後、溶媒を減圧下留去し、析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸130 mgを得た。【０１３４】
実施例１０
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル250 mgのDMF 2.5 ml溶液に、炭酸カリウム187 mg及び6-エトキシインドリン 塩酸塩119 mgを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチルを得た。本化合物のDCM 2.5 ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.5 mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液を加え析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸159 mgを得た。【０１３５】
実施例１１
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル150 mgのDMF 3.0 ml溶液に、炭酸カリウム75 mg及びN,2-ジメチルアニリン67 μlを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、水および酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(2-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸を得た。本化合物のメタノール1.0 ml及びTHF 1.0 mlの混合溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液400 μlを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、1M塩酸を加え反応液を中和し、析出した不溶物をろ取した。得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、1M塩酸を加えて析出した固体をろ取し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[メチル(2-メチルフェニル)アミノ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸25 mgを得た。【０１３６】
実施例１２
N-フェニルアニリン91 mgのDMF 2.0 ml溶液に、氷冷で55%水素化ナトリウム（油性）16 mgを加え、30分間攪拌後、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル150 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-[3,5-ジクロロ-6-[(ジフェニルアミノ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル)安息香酸メチルを得た。本化合物の1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、6M塩酸2.0 mlを加え、一終夜加熱還流した。室温で放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-[3,5-ジクロロ-6-[(ジフェニルアミノ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル)安息香酸17 mgを得た。【０１３７】
実施例１３
4-{2-[5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル250 mg及び7-エチルインドリン176 mgのNMP 2.5 ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140 ℃で10分攪拌した。室温で放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(7-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチルを得た。本化合物の1,4-ジオキサン2.5 ml溶液に、室温で6M塩酸2.5 mlを加えてアルゴン雰囲気下、一終夜加熱還流した。室温で放冷後、溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(7-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸237 mgを得た。【０１３８】
実施例１４
4-{2-[5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル250 mg及び7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン240 mgのNMP 2.5 ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140 ℃で10分攪拌した。室温で放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチルを得た。本化合物のTHF 2.5 ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液2.0 mlを加え、アルゴン雰囲気下、二日間加熱還流した。室温で放冷後、1M塩酸を加え反応液を中和した。溶媒を減圧下留去後、析出した固体をろ取し、4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸145 mgを得た。【０１３９】
実施例１５
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル250 mgのNMP 2.5 ml溶液に、炭酸カリウム247 mg及び6-エチルインドリン 塩酸塩120 mgを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチルを得た。本化合物の1,4-ジオキサン2.5 ml溶液に、室温で6M塩酸2.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下一終夜加熱還流した。室温で放冷後、溶媒を減圧下留去し、析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸196 mgを得た。【０１４０】
実施例１６
インドリン77 mgのDMF 2.0 ml溶液に、カリウム tert-ブトキシド58 mgを加え、室温で30分攪拌後、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル200 mgを加え、同温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル180 mgを得た。本化合物のDCM 1.8 ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.8 mlを加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸70 mgを得た。【０１４１】
実施例１７
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル600 mg及び(2S)-2-プロピルピロリジン1.0 gのNMP 6.0 ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140 ℃で10分間攪拌した。室温で放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物のDCM 6.0 ml溶液に、トリフルオロ酢酸6.0 mlを加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{[(2S)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩628 mgを得た。【０１４２】
実施例１８
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル600 mgのNMP 6.0 ml溶液に、炭酸カリウム539 mg及び(2R)-2-イソブチルピロリジン 塩酸塩255 mgを加え、60 ℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた化合物のDCM 6.0 ml溶液に、トリフルオロ酢酸6.0 mlを加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[(2R)-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩518 mgを得た。【０１４３】
実施例１９
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル100 mg及びN-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)アニリン84 mgのNMP 2.0 ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140 ℃で10分攪拌した。室温で放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-({メチル[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸53 mgを得た。【０１４４】
実施例２０
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 200mgのDMF 6.0mlの溶液に、室温で炭酸カリウム 96mgおよびN-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩 76mgを加え一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛[シクロペンチル（メチル）アミノ]メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 203mgを得た。【０１４５】
実施例２１
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 150mg、炭酸カリウム 45mg、N,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-アミン 91mgおよびNMP 5.0mlの混合溶液をマイクロウェーブ装置を使って、110℃で10分間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛［メチル（5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル）アミノ］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 139mgを得た。【０１４６】
実施例２２
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 20mg、N-メチル-3-（トリフルオロメチル）アニリン 塩酸塩 120mgおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン 200μlのNMP 4.0ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140℃で10分間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-（｛メチル［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 240mgを得た。【０１４７】
実施例２３
4-｛2-［3-ブロモ-6-（ブロモメチル）-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 450mgのDMF 9.0mlの溶液に、室温でN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン 220μlおよび(2R)-2-イソブチルピロリジン塩酸塩 190mgを加え一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-｛2-［3-ブロモ-5-シクロプロピル-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 350mgを得た。【０１４８】
実施例２４
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-5-シクロプロピル-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 120mg、N-メチル-3-（トリフルオロメチル）アニリン 塩酸塩 75mgおよび炭酸カリウム 90mgのNMP 2.4ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140℃で15分間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[5-シクロプロピル-3-メチル-6-（｛メチル［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 120mgを得た。【０１４９】
実施例２５
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 100mgのDMF 3.0ml溶液に、室温で3-クロロ-N,2-ジメチルアニリン 塩酸塩 83mgおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン 70mgを加え、70℃で一晩攪拌した。同温で炭酸カリウム 50mgを加え、さらに５時間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛［（3-クロロ-2-メチルフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 10mgを得た。【０１５０】
実施例２６
4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 200mgのDCM 2.0ml溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 2.0mlを加え、同温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルを加え粉末化し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 191mgを得た。【０１５１】
実施例２７
4-｛2-［5-シクロプロピル-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 80mgのDCM 1.6ml溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 500μlを加え、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に1M 水酸化ナトリウム水溶液および水を加え溶解した。1M 塩酸を加え溶液を中和した後、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣の酢酸エチル 1.7ml溶液に、氷冷で4M 塩化水素−酢酸エチル溶液 500μlを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒で粉末化し、無色固体の4-｛2-［5-シクロプロピル-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 26mgを得た。【０１５２】
実施例２８
4-｛2-［5-ブロモ-3-クロロ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 100mgの1,4-ジオキサン 4.0ml溶液に、室温で6M 塩酸330μlを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液を中和した後、水を加え析出した固体をろ取し、無色固体の4-｛2-［5-ブロモ-3-クロロ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 58mgを得た。【０１５３】
実施例２９
4-｛2-［3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 190mgのTHF 6.0mlおよびメタノール 1.0mlの混合物に、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.25mlを加え、60℃で４時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え、反応液を中和した後、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣の酢酸エチル溶液 5.0mlに、氷冷で4M塩化水素−酢酸エチル溶液 1.0mlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒より粉末化し、白色固体の4-｛2-［3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 171mgを得た。【０１５４】
実施例３０
4-｛2-［6-｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 205mgの酢酸エチル 2.0ml溶液に、室温で4M 塩化水素−酢酸エチル溶液 2.0mlを加え、６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に水を加え溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応溶液を中和し、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-｛2-［6-｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 37mgを得た。【０１５５】
実施例３１
4-｛2-［6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 143mgのTHF 2.0mlおよびメタノール 2.0mlの混合物に、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0mlを加え、２２時間攪拌した。1M 塩酸を加え、反応液を中和した後、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣の1,4-ジオキサン溶液 2.0mlに、氷冷で4M塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 168μlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩を酢酸エチルより粉末化し、白色固体の4-｛2-［6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 塩酸塩 96mgを得た。【０１５６】
実施例３２
4-｛2-［5-ブロモ-6-（ブロモメチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 201mg、N-メチル-3-（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩 214mgおよびトリエチルアミン 0.14mlのNMP 2.0ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140℃で30分間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、白色固体の4-｛2-［5-ブロモ-6-（｛メチル［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 47mgを得た。【０１５７】
実施例３３
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 100mgのDMF 2.0mlの溶液に、室温で炭酸カリウム 39mgおよび3-メトキシ-N-メチルベンジルアミン 42mgを加え、一晩攪拌した。冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣のDCM 2.0ml溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 500μlを加え、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒より粉末化し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-｛［（3-メトキシベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 77mgを得た。【０１５８】
実施例３４
4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 200mg、3-メトキシ-N-メチルアニリン 77mgおよび炭酸カリウム 80mgのDMF 4.0ml溶液をマイクロウェーブ装置を使って、140℃で10分間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-｛[（3-メトキシフェニル）（メチル）アミノ]メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 200mgを得た。
得られた4-｛2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-｛[（3-メトキシフェニル）（メチル）アミノ]メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 200mgのTHF 4.0mlおよびメタノール 2.0mlの混合物に、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.25mlを加え、65℃で２時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え反応液を中和した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-6-｛[（3-メトキシフェニル）（メチル）アミノ]メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸 65mgを得た。【０１５９】
実施例３５
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 120mgの1,4-ジオキサン 4.0ml溶液に、室温でCDI 70mgを加え一晩攪拌した。同温で28%アンモニア水 4.0mlに注ぎこみ、さらに１時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝ベンズアミド 40mgを得た。【０１６０】
実施例３６
4-｛2-［5-ブロモ-3-クロロ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 800mgの1,4-ジオキサン溶液 16mlに、室温でメチルボロン酸122mg、リン酸三カリウム 466mgおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 181mgを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加えた後、不溶物をセライトを用いてろ去し分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［3-クロロ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-5-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 200mgを得た。【０１６１】
実施例３７
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-（2-オキソエチル）ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 270mgのクロロホルム 15ml溶液に、室温で（2S）-2-プロピルピロリジン塩酸塩 143mg、酢酸ナトリウム 78mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム249mgを加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛2-［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］エチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 270mgを得た。【０１６２】
実施例３８
4-｛2-［6-（｛［（1R,2R）-2-アセトキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝メチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 130mg、炭酸カリウム 50mgおよびメタノール 3.0mlの混合物を、室温で一晩攪拌後、60℃で３時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸をゆっくりと加え中和（pH=7）した後、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物の酢酸エチル溶液 3.0mlに、氷冷で4M塩化水素−酢酸エチル溶液 500μlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒で粉末化し、白色固体の4-｛2-［3,5-ジクロロ-6-（｛［（1R,2R）-2-ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 塩酸塩 10mgを得た。【０１６３】
実施例３９
4-｛2-［6-（｛（tert-ブトキシカルボニル）［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）-3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 250mgの酢酸エチル 2.0ml溶液に、室温で4M 塩化水素−酢酸エチル溶液0.1mlを加え一晩攪拌した。析出している固体をろ取し、4-｛2-［3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-（｛［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 200mgを得た。【０１６４】
実施例４０
4-｛2-［3-ブロモ-5-シクロプロピル-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 350mgの1,4-ジオキサン 3.5ml溶液に、室温でメチルボロン酸100mg、リン酸三カリウム 470mgおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 75mgを加え、90℃で３日間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加えた後、不溶物をセライトを用いてろ去し分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-［5-シクロプロピル-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 80mgを得た。【０１６５】
実施例４１
4-［2-（5-ブロモ-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-エチル）安息香酸メチル 200mgのトルエン 2.0ml溶液に、水 400μlを加えた後、室温で2-（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸428mg、リン酸三カリウム 552mg、酢酸パラジウム 12mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 43mgを順次加え、90℃で一晩還流した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物をろ去した後、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（2-｛6-メチル-2-オキシ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル｝エチル）安息香酸メチル 240mgを得た。
得られた4-（2-｛6-メチル-2-オキシ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル｝エチル）安息香酸メチル 240mgの四塩化炭素 4.8ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド 96mgおよび2,2’-アゾビス（イソブチロニトリル） 4.2mgを加え一晩加熱還流した。冷却後、クロロホルムおよび水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して、4-｛2-［6-（ブロモメチル）-2-オキソ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 240mgの粗製物を得た。
得られた4-｛2-［6-（ブロモメチル）-2-オキソ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチルの粗製物140mgのDMF溶液に、室温で炭酸カリウム 85mgおよび（2R）-2-イソブチルピロリジン 塩酸塩 50mgを加え、一晩攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取し、4-｛2-［6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 150mgを得た。
得られた4-｛2-［6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸メチル 150mgのTHF 3.0mlおよびメタノール 1.5mlの混合溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0mlを加え、65℃で３時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え、反応系を中和し、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣の酢酸エチル2.0ml溶液に、氷冷で4M塩化水素−酢酸エチル溶液 500μlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒で粉末化し、4-｛2-［6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝-2-オキソ-3,5-ビス［2-（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 塩酸塩 60mgを得た。【０１６６】
実施例４２
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝ベンゾニトリル 100mgのトルエン2.0ml懸濁液に、室温でアジ化ナトリウム 80mgおよびトリエチルアミン 塩酸塩 170mgを加え、100℃で３日間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンの混合溶媒で粉末化し、白色固体の3,5-ジクロロ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝-1-｛2-［4-（1H-テトラゾール-5-イル）フェニル］エチル｝ピリジン-2（1H）-オン 51mgを得た。【０１６７】
実施例４３
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド 50mgのDMF 1.0ml溶液に、室温でCDI 30mgを加え、80℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え、析出した固体をろ取し、3,5-ジクロロ-1-｛2-［4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）フェニル］エチル｝-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-2（1H）-オン 6.0mgを得た。【０１６８】
実施例４４
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド 50mgの1,4-ジオキサン 1.0ml溶液に、室温で1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン 29mgおよび1,1'-カルボノチオビス（1H-イミダゾール） 33mgを加え、80℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え析出した固体をろ取し、3,5-ジクロロ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝-1-｛2-[4-（5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）フェニル]エチル｝ピリジン-2（1H）-オン 36mgを得た。【０１６９】
実施例４５
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド 50mgに、室温でDCM 1.0ml、ピリジン 15μlおよびチオニルクロリド 13μlを順次加え、本混合物を同温で一晩攪拌した。反応液に、1M 塩酸およびクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣の酢酸エチル 2.0ml溶液に、氷冷で4M塩化水素−酢酸エチル溶液 500μlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた塩酸塩を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒で粉末化し、3,5-ジクロロ-1-｛2-[4-（2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアゾール-4-イル）フェニル]エチル｝-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-2（1H）-オン 塩酸塩8.0mgを得た。【０１７０】
実施例４６
酢酸 3-｛[（4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾイル）アミノ]スルホニル｝プロピル120mgのTHF 2.0mlおよびメタノール 1.0mlの混合物に、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.0mlを加え、３時間攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え、反応液を中和した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝-N-[（3-ヒドロキシプロピル）スルホニル]ベンズアミド 13mgを得た。【０１７１】
実施例４７
4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾヒドラジン 400mgの1,4-ジオキサン 8.0ml溶液に、室温でN,N'-カルボニルジイミダゾール 209mgを加え、65℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3,5-ジクロロ-1-｛2-[4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）フェニル]エチル｝-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-2（1H）-オン 400mgを得た。得られた3,5-ジクロロ-1-｛2-[4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）フェニル]エチル｝-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-2（1H）-オン 400mgの酢酸エチル 8.0ml溶液に、氷冷で4M塩化水素−酢酸エチル溶液 2.0mlを加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールで粉末化し、白色固体の3,5-ジクロロ-1-｛2-[4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）フェニル]エチル｝-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-2（1H）-オン 塩酸塩 195mgを得た。【０１７２】
実施例４８
4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾヒドラジン 100mgのエタノール 2.0ml溶液に、室温で水酸化カリウム 19mgおよび二硫化炭素 51mgを加え、65℃で一晩攪拌した。冷却後、1M 塩酸を加え、反応液を酸性とした後、水を加え析出している固体をろ取し、3,5-ジクロロ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝-1-｛2-[4-（5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）フェニル]エチル｝ピリジン-2（1H）-オン 78mgを得た。【０１７３】
実施例４９
4-｛2-[3,5-ジクロロ-6-（｛メチル[3-（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸 100mgのDMF 2.0ml溶液に、室温で1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 47mg、HOBt 43mgおよびヒドラジン一水和物 14mgを順次加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、4-｛2-[3,5-ジクロロ-6-（｛メチル[3-（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾヒドラジンの粗製物を得た。
得られた4-｛2-[3,5-ジクロロ-6-（｛メチル[3-（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ｝メチル）-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾヒドラジンの粗製物の1,4-ジオキサン 1.8ml溶液に、室温でトリエチルアミン 40μlおよびN,N'-カルボニルジイミダゾール 35mgを加え、65℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え析出した固体をろ取し、3,5-ジクロロ-6-（｛メチル[3-（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ｝メチル）-1-｛2-[4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサゾール-2-イル）フェニル]エチル｝ピリジン-1（2H）-オン 70mgを得た。【０１７４】
実施例５０
4-｛2-［3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛［（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル］メチル｝ピリジン-1（2H）-イル］エチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド 150mgのTHF 2.3ml溶液に、室温で1,1'-カルボノチオビス（1H-イミダゾール） 69mgを加え、同温で２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣のTHF 2.3ml溶液に、室温でボロン トリフルオリド エチルエーテル錯体 204μlを加え、同温で１時間攪拌した。水を加え析出した固体をろ取し、3,5-ジクロロ-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリドン-1-イル]メチル｝-1-｛2-[4-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアゾール-3-イル）フェニル]エチル｝ピリジン-2（1H）-オン 72mgを得た。【０１７５】
実施例５１
4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 200mgの1,4-ジオキサン 2.0ml溶液に、室温でCDI 90mgを加え一晩攪拌した。別に、3-（アミノスルホニル）プロピル 酢酸 90mgの1,4-ジオキサン 2.0ml溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン 80μlを加え調整した反応液を、室温で先の反応系に加え、60℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸 3-｛[（4-｛2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-｛[（2S）-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル｝ピリジン-1（2H）-イル]エチル｝ベンゾイル）アミノ]スルホニル｝プロピル120mgを得た。【０１７６】
実施例５２
酢酸（1R,2R）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンチル 800mgの酢酸エチル 4.0ml溶液に、室温で4M 塩化水素−酢酸エチル 4.0mlを加え、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸（1R,2R）-2-（メチルアミノ）シクロペンチル 塩酸塩の無色油状物 605mgを得た。得られた無色油状物 157mg、4-｛2-［6-（ブロモメチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 150mg、トリエチルアミン 0.13mlおよびDMF 5.0mlの混合溶液を、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色油状の4-｛2-［6-（｛［（1R,2R）-2-アセトキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝メチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 153mgを得た。【０１７７】
実施例５３
4-｛2-［6-（｛［（1R,2R）-2-アセトキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝メチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸tert-ブチル 150mgのDCM 2.0ml溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 2.0mlを加え、５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチルで粉末化し白色固体の4-｛2-［6-（｛［（1R,2R）-2-アセトキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝メチル）-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1（2H）-イル］エチル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 20mgを得た。【０１７８】
実施例５４
4-｛2-[5-ブロモ-6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝-3-メチル-2-オキソピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル 350mgのトルエン 7.0ml溶液に、室温で水 1.8mlを加えた後、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン錯体 120mg、リン酸三カリウム 304mg、酢酸パラジウム 16mgおよびジシクロヘキシル（2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル）ホスフィン 59mgを加え、90℃で一晩攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-｛2-[6-｛[（2R）-2-イソブチルピロリジン-1-イル]メチル｝-3-メチル-2-オキソ-5-ビニルピリジン-1（2H）-イル]エチル｝安息香酸メチル60mgを得た。
【０１７９】
実施例１〜実施例５４と同様の製法により、後記表に示す実施例化合物５５〜３５２を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造、製法及び物理化学的データを表２５〜１００に示す。【０１８０】
また、表１０１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
【０１８１】
【表８】
2009154190.tif 000042
【０１８２】
【表９】
2009154190.tif 000043
【０１８３】
【表１０】
2009154190.tif 000044
【０１８４】
【表１１】
2009154190.tif 000045
【０１８５】
【表１２】
2009154190.tif 000046
【０１８６】
【表１３】
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【０１８７】
【表１４】
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【０１８８】
【表１５】
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【０１８９】
【表１６】
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【０１９０】
【表１７】
2009154190.tif 000051
【０１９１】
【表１８】
2009154190.tif 000052
【０１９２】
【表１９】
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【０１９３】
【表２０】
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【０１９４】
【表２１】
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【０１９５】
【表２２】
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【０１９６】
【表２３】
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【０１９７】
【表２４】
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【０１９８】
【表２５】
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【０１９９】
【表２６】
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【０２００】
【表２７】
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【０２０１】
【表２８】
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【０２０２】
【表２９】
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【０２０３】
【表３０】
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【０２０４】
【表３１】
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【０２０５】
【表３２】
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【０２０６】
【表３３】
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【０２０７】
【表３４】
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【０２０８】
【表３５】
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【０２０９】
【表３６】
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【０２１０】
【表３７】
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【０２１１】
【表３８】
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【０２１２】
【表３９】
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【０２１３】
【表４０】
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【０２１４】
【表４１】
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【０２１５】
【表４２】
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【０２１６】
【表４３】
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【０２１７】
【表４４】
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【０２１８】
【表４５】
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【０２１９】
【表４６】
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【０２２０】
【表４７】
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【０２２１】
【表４８】
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【０２２２】
【表４９】
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【０２２３】
【表５０】
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【０２２４】
【表５１】
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【０２２５】
【表５２】
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【０２２６】
【表５３】
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【０２２７】
【表５４】
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【０２２８】
【表５５】
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【０２２９】
【表５６】
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【０２３０】
【表５７】
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【０２３１】
【表５８】
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【０２３２】
【表５９】
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【０２３３】
【表６０】
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【０２３４】
【表６１】
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【０２３５】
【表６２】
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【０２３６】
【表６３】
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【０２３７】
【表６４】
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【０２３８】
【表６５】
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【０２３９】
【表６６】
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【０２４０】
【表６７】
2009154190.tif 000101
【０２４１】
【表６８】
2009154190.tif 000102
【０２４２】
【表６９】
2009154190.tif 000103
【０２４３】
【表７０】
2009154190.tif 000104
【０２４４】
【表７１】
2009154190.tif 000105
【０２４５】
【表７２】
2009154190.tif 000106
【０２４６】
【表７３】
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【０２４７】
【表７４】
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【０２４８】
【表７５】
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【０２４９】
【表７６】
2009154190.tif 000110
【０２５０】
【表７７】
2009154190.tif 000111
【０２５１】
【表７８】
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【０２５２】
【表７９】
2009154190.tif 000113
【０２５３】
【表８０】
2009154190.tif 000114
【０２５４】
【表８１】
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【０２５５】
【表８２】
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【０２５６】
【表８３】
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【０２５７】
【表８４】
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【０２５８】
【表８５】
2009154190.tif 000119
【０２５９】
【表８６】
2009154190.tif 000120
【０２６０】
【表８７】
2009154190.tif 000121
【０２６１】
【表８８】
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【０２６２】
【表８９】
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【０２６３】
【表９０】
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【０２６４】
【表９１】
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【０２６５】
【表９２】
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【０２６６】
【表９３】
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【０２６７】
【表９４】
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【０２６８】
【表９５】
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【０２６９】
【表９６】
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【０２７０】
【表９７】
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【０２７１】
【表９８】
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【０２７２】
【表９９】
2009154190.tif 000133
【０２７３】
【表１００】
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【０２７４】
【表１０１】
2009154190.tif 000135
【配列表フリーテキスト】
【０２７５】
以下の配列表数字見出し＜４００＞にはラットEP4の塩基配列（配列番号１）を記載する。
【配列表】
2009154190000001.app
【国際調査報告】
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