(57)【要約】  グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）、機能性消化管障害予防・改善剤を提供する。該予防・改善剤は、簡便に製造でき低コストで安全性が高く、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）等の上部消化管機能障害に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く、機能性消化管障害予防・改善剤。
【請求項２】
機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、請求項１記載の予防・改善剤。
【請求項３】
上部消化管機能障害が機能性胃腸症または胃食道逆流症である、請求項２記載の予防・改善剤。
【請求項４】
グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩とのモル比が３０：１〜１：３０で配合されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
【請求項５】
モル比が１０：１〜１：１０である請求項４記載の予防・改善剤。
【請求項６】
モル比が１０：１〜２：１および１：２〜１：１０である請求項４記載の予防・改善剤。
【請求項７】
モル比が１０：１〜２：１である請求項４記載の予防・改善剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む食品。
【請求項１０】
食品が、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品またはダイエタリーサプリメントである請求項９記載の食品。
【請求項１１】
有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害予防または改善方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
【請求項１２】
有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害の治療方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
【請求項１３】
請求項１〜７記載の予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性消化管障害予防・改善剤に関し、より詳しくは、機能性消化管障害（functional gastrointestinal disorders；FGIDs）のなかでも、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の上部消化管機能障害の予防・改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
内視鏡診断が進歩しても、上腹部痛や不快感、食後の胃もたれ、悪心・嘔吐等の上部消化器症状の訴えに対して、症状を説明できない所見の症例が多く見られる。このような消化器症状を訴えながら内視鏡を含む一般検査では器質的疾患は見られず、症状を解明する所見が得られない状態を機能性消化管障害、特に機能性胃腸症（ＦＤ：functional dyspepsia、機能性ディスペプシア）、上腹部不定愁訴（ＮＵＤ：non-ulcer dyspepsia）と呼んでいる。
機能性消化管障害に対する診断基準としてRome基準が知られているが、２００６年４月に改定されRome IIIとして米国消化器病学会雑誌（Gastroenterology）で公表された。ＦＤの概念に大きな変更はないが、診断基準におけるディスペプシア症状がRome II以降の臨床研究の結果を踏まえて４つに簡略化された。すなわち、煩わしい食後膨満感（bothersome postprandial fullness）、早期飽満感（early satiation）、心窩部痛（epigastric pain）、心窩部灼熱感（epigastric burning）であり、そのうち一症状以上が慢性的に（厳密には３ヶ月以上）みられ、かつ器質的疾患が除外された場合にＦＤと診断される。一方、わが国ではこれまでこうした症例を器質的な所見に関わりなく“慢性胃炎に伴う上腹部消化管愁訴”とし、臨床の場では慣例的に“胃炎”または“慢性胃炎”と診断されてきた経緯が存在する。【０００３】
一方、器質的病変（逆流性食道炎、消化性潰瘍、急性胃炎、消化器がん、膵・胆道疾患等）を明らかに伴う場合においても、腹部痛や不快感、食後の胃もたれ、悪心・嘔吐等が認められており、これらの不快感覚改善は患者のＱＯＬ向上にとって急務とされている。ＮＵＤと便秘に伴う排便困難感、残便感、腹痛、腹部膨満感等の下腹部消化管不定愁訴をあわせると、日本国内において総人口の約３０％〜５０％が何かしらの消化管の不定愁訴を経験していると推測されている。腹部不定愁訴の発症には性別、加齢、ストレス、また欧米型の食生活による肥満が影響していると考えられており、腹部不定愁訴は生活習慣病と並ぶ現代社会を代表する病といえる。これほど重大な疾患でありながら、消化管不定愁訴の原因としては、種々の疾患（慢性胃炎、糖尿病、肥満、便秘等）との関連が示唆されているのみであり、その発生機序としては消化管運動機能の低下が示唆されているに留まっている。実際のＦＤ患者で消化管運動機能の低下が認められているのは全体の５０％であることを考え合わせると、ＦＤの発生機序は完全に解明されていないことは明らかである。【０００４】
また、パーキンソン氏病、ハンチントン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮症等の進行性脳変性疾患や脳卒中患者等の多くは消化管運動機能障害を併発しており、消化管運動機能の改善によるＱＯＬ向上が必要であるとされている。これらの患者の中には言語障害、意識障害等の理由から自ら不定愁訴を訴えることのできない患者が多く存在すると考えられ、器質的な機能障害に対するケアと同時に、不定愁訴等の感覚障害を取り除くケアを実施することが真のＱＯＬ向上につながる。【０００５】
ＦＤの治療にはこれまで、５−ＨＴ４受容体作動薬等が用いられてきた。例えば、シサプリドやメトクロプラミドは、胃腸管の運動亢進作用を有し、慢性胃炎、腹部膨満感、逆流性食道炎、腹部不定愁訴および偽性腸閉塞の症状等の治療に使用されている。しかし、メトクロプラミドは中枢のドーパミンＤ２受容体への作用に対する錐体外路症状の副作用が認められ、また、シサプリドにおいてもパーキンソン症状が現れることが明らかにされている。さらに、モサプリド等も使用されているが、効果が十分でない場合があり、また下痢等の副作用が出現する。また、Ｈ２拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤が処方されるケースも多いが、長期的に投与する場合、その安全性が未確定である。プロトンポンプ阻害剤の長期投与により骨折などのリスクが増大するという報告もある。【０００６】
一方グルタミン酸が機能性消化管障害の予防・改善剤になることが報告されている。さらに、グルタミン酸アルギニン塩についても消化管障害の予防・改善剤になることが報告されている（特許文献１）。一方、アルギニンについては心筋梗塞の発症頻度を増大させる可能性が示唆されているが、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変えた上記予防・改善剤は知られていない。
【特許文献１】ＷＯ２００６／０３０９８０  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、機能性消化管障害、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症や胃食道逆流症等の上部消化管機能障害を予防または改善するために、より簡便に製造でき安全性の高い該予防・改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は上記課題に鑑みなされたものである。本発明者らは、グルタミン酸とアルギニンを配合させた製剤を投与することにより、胃排出が促進されることから、胃排出遅延を認める機能性消化管障害に有効であることを見出した。また、アルギニンの比率を変化させても同様の効果を示すことが明らかとなり、苦味物質であり摂取時にマスキングを必要とするアルギニンの量を減らすことが可能であることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く、機能性消化管障害予防・改善剤。
［２］機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、［１］の予防・改善剤。
［３］上部消化管機能障害が機能性胃腸症または胃食道逆流症である、［２］の予防・改善剤。
［４］グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩のモル比が３０：１〜１：３０で配合されている［１］〜［３］のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
［５］モル比が１０：１〜１：１０である［４］の予防・改善剤。
［６］モル比が１０：１〜２：１および１：２〜１：１０である［４］の予防・改善剤。
［７］モル比が１０：１〜２：１である［４］の予防・改善剤。
［８］［１］〜［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む医薬。
［９］［１］〜［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む食品。
［１０］食品が、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品またはダイエタリーサプリメントである［９］の食品。
［１１］有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害予防または改善方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１２］有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害の治療方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１３］［１］〜［７］の予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１４］固形製剤である［１］〜［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、機能性消化管障害、特に機能性胃腸症、胃食道逆流症等の上部消化管機能障害の改善に有用な薬剤および食品を提供することができる。また該薬剤または食品は、上記疾患に伴う不快感覚を改善し患者のＱＯＬを高め、また副作用が少ないため長期に服用可能である。また苦味物質であり摂取時にマスキングを必要とするアルギニンの配合量が少ない場合には、マスキングがおこない易い。一方アルギニンの配合量が多い場合には、機能性消化管障害、特に機能性胃腸症の患者において食後飽満感を引き起こしにくいなどの効果が得られる。また胃食道逆流症の患者においても逆流に伴う症状を抑制する効果がある。
さらには本発明によれば、グルタミン酸（その塩）およびアルギニン（その塩）を配合するだけで塩などを形成する必要もなく薬剤および食品を簡単に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進の結果を示す。
【図２】図２は、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進の結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する（グルタミン酸アルギニン塩は除く）機能性消化管障害予防・改善剤（以下本発明の予防・改善剤ともいう）は、患者のＱＯＬを低下させる、再現性のある機能性消化管障害、特に機能性胃腸症、胃食道逆流症等の上部消化管機能障害における下記記載症状の発生を予防または症状を改善する。【００１３】
本発明における「機能性消化管障害」とは、明らかな器質的変化がないにもかかわらず消化管の運動機能が低下しているような状態をいい、消化管（咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸）のあらゆる機能の低下を言う。Rome IIIにおいては本定義について、AからHまでの区分がされており、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児および乳幼児の機能障害、小児、青年期の機能性障害である。【００１４】
本発明における「消化管」とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。さらに「上部消化管」とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。【００１５】
本発明における「機能性胃腸症」とは、これまで胃排出遅延が認められる慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患をいい、腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。RomeIIIによると、煩わしい食後膨満感、早期飽満感、心窩部痛、心窩部灼熱感のうち一症状以上が慢性的に（厳密には３ヶ月以上）みられ、かつ器質的疾患が除外された場合に機能性胃腸症と診断される。【００１６】
本発明における「胃食道逆流症」は逆流性食道炎も含み、胃酸が逆流することで発症し、胸やけ、胃酸が口まで上がってくる等の特有の症状がある症状をいう。【００１７】
本発明の予防・改善剤により予防または改善可能な機能性消化管障害の具体的な症状（不定愁訴）としては、悪心、嘔吐、吐き気、胸焼け、膨満感、胃もたれ、ゲップ、胸中苦悶感、胸痛、胃部不快感、食欲不振等の代表的な上部消化管不定愁訴、腹痛、便秘、下痢等の下部消化管不定愁訴および関連した愁訴、例えば息切れ、息苦しさ、意欲低下、喉頭閉塞・異物感（漢方でいう「梅核気」）、易疲労感、肩こり、緊張、口のかわき（口渇・口乾）、呼吸促迫、四肢熱感・冷感、集中困難、焦燥感、睡眠障害、頭痛、全身倦怠感、動悸、寝汗、不安感、ふらつき感、めまい感、熱感、のぼせ、発汗、腹痛、便秘、抑鬱感等が挙げられる。【００１８】
本発明の予防・改善剤は、機能性消化管障害の予防または改善のために用いられる。ここでいう改善とは、症状の改善、病状ないし症状の進展（悪化）防止をも含む概念である。また予防とは、症状の発生を未然に防ぐ（予防）、機能性消化管障害のリスクの軽減をも含む概念である。【００１９】
グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの塩は、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法、発酵法、遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。また、グルタミン酸においては、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。なお、グルタミン酸と同様のアミノ酸である、アスパラギン酸、トリコロミン酸、イボテン酸またはそれらの塩においても、機能性消化管障害を改善する作用があると推測される。【００２０】
またアルギニンにおいては、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。【００２１】
本発明におけるグルタミン酸の塩およびアルギニンの塩としては、薬理的に許容される塩が挙げられる。このような塩としては、無機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。ただ上記の塩として、グルタミン酸アルギニン塩は除かれる。【００２２】
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウムとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン等との塩が挙げられる。
これらのなかでは、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩が好適であり、ヒスチジン塩等の有機酸との塩も有用である。【００２３】
好適な有効成分としてのグルタミン酸またはその塩は、グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｄ−グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。なかでも、グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等が好ましい。
好適な有効成分としてのアルギニンまたはその塩としては、アルギニン、アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
また、有効成分は二種以上を混合して使用することができる。【００２４】
本発明の予防・改善剤において、グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩との割合は、通常、グルタミン酸とアルギニンとが１００：１〜１：１００のモル比で配合されている（１：１は除くのが好ましい）。なかでも３０：１〜１：３０が好ましく、１０：１〜１：１０がより好ましい（１：１は除くのが好ましい）。とりわけ１０：１〜２：１および１：２〜１：１０の範囲が好ましく、１０：１〜２：１が特に好ましい。【００２５】
投与対象としては機能性消化管障害を罹患した個体（例えば、ヒトのほかウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、トリ等の家畜や家禽、およびマウス、ラット等の実験動物。以下、同様。）、該機能性消化管障害を罹患する可能性のある個体等が挙げられる。【００２６】
本発明において「有効成分」とは所望の予防・改善効果を与える成分をいう。有効成分の投与量は、投与対象の性別、年齢、体重、食餌、投与の形態、ＦＤの症状、ＦＤを誘発するリスクの程度、消化管の器質性疾患の症状等によって異なるが、例えば、成人（体重６０ｋｇとして）に対する有効成分の１日当たりの投与量は、グルタミン酸としては、通常０．０１〜１０ｇであり、０．１〜３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１〜１０ｇであり、０．１〜３ｇが好ましい。【００２７】
グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の１日当たりの投与量は、グルタミン酸およびアルギニンとして０．０１〜２０ｇが好ましく、０．０１〜１０ｇがより好ましく、０．１〜６ｇが更に好ましい。
このような投与量を１回または数回に分けて投与することができる。【００２８】
上述のように本発明においては、上記有効成分の有効量を投与対象に投与することで機能性消化管障害が改善されるが、その場合、有効成分をそのままあるいは医薬担体と混合して、投与されるべき有効成分の量、および投与対象（例えば、患者）の状態等を考慮した上で、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、分包剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ガム製剤、ドロップス製剤、散剤、顆粒剤、注射剤、坐薬、徐放剤等の医薬製剤として、経口的、経腸的または非経口的に投与することができる。投与方法としては経口投与が好ましく、さらに薬物徐放形態であるものが好ましい。徐放形態としては、ゲル被覆製剤、多重被覆製剤等の通常の徐放剤の他、ガム製剤、ドロップス製剤、定位放出剤（幽門部破裂製剤）等が挙げられる。
また本発明の予防・改善剤は、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤およびカプセル剤等の固形製剤の形態が望ましい。
さらにグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩を上述したモル比になるように別々に製剤化し、投与時に混合する用事調製または投与時に同時に服用する形態も本発明に含まれる。【００２９】
上述した医薬担体とは、薬学的に許容されるものであって、体内において薬学的作用を呈することが極力少ないものをいう。経口投与される場合の医薬担体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；部分α化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；スクロース等の甘味剤；色素；オレンジフレーバー等の香料；水、エタノール、グリセロール等の溶剤；蛋白質、アミノ酸、ビタミン、脂質、グルコース等の栄養素等を適宜使用することができる。
さらに、医薬担体として、システイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム等の薬学的に許容される抗酸化剤、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等の酸中和剤が挙げられる。これらを一種または二種以上使用することができる。【００３０】
なお、上述した医薬（医薬製剤）の剤形や医薬担体は、当業者によく知られたものであり、例えば、Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16（1980）, Mack Publishing Companyに記載されるような剤形とし、また医薬担体を使用することができる。【００３１】
上記の医薬（医薬製剤）における有効成分であるグルタミン酸およびアルギニンの含有量（合計量）は、通常０．０１〜１００重量％であり、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１〜１００重量％である。【００３２】
本発明の予防・改善剤は、他の薬剤を併用してもよく、かかる薬剤として、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等の酸分泌抑制剤、５−ＨＴ受容体作用剤、Ｄ２拮抗剤等の運動機能改善剤、ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、抗コリン薬等の制酸剤、テプレノン、プラウノトール、オルノプロスチル、エンプロスチル、ミソプロストール、レバミピド、スクラルファート、ポラプレジンク、アズレン、エグアレンナトリウム、グルタミン、アルジオキサ、ゲファルナート、エカベトナトリウム等の粘膜保護剤、スルファサラジン、５−ＡＳＡ製剤、ステロイド、レミケード等の炎症性大腸炎治療剤を含有することができる。これらは一種または二種以上を含有することができる。また本発明の予防・改善剤と他の薬剤は、両者を単一製剤または別個の製剤としてもよく、同時投与または時間差をつけて投与してもよい。【００３３】
次に、本発明における食品は、グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有し（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）、機能性消化管障害の改善、機能性胃腸症または胃食道逆流症の予防または改善といった特定の目的のために摂取するものである。また、本発明の食品は、いわゆる健康食品を含む一般食品としてもよい。さらに、本発明の食品は、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、さらにダイエタリーサプリメント（栄養補助食品）とすることができる。この場合、グルタミン酸およびアルギニン、またはそれらの塩を２種以上混合して使用することができる。さらにグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩を上述したモル比になるように別々に製剤化し、摂取時に混合する用事調製または摂取時に同時に服用する形態も本発明に含まれる。【００３４】
本発明の食品は、上述した化合物をそのまま摂取してもよいが、より摂取しやすくするために上記化合物に通常の食品素材、調味料、香味料等を添加しドリンク剤、ガム、粉末、錠剤、顆粒、ゼリー等の形態に加工して摂取してよい。この場合、例えば、上記化合物と崩壊剤とからなる錠剤、上記化合物と増量剤（蛋白加水分解物、澱粉、カゼイン、グルコース等）との混合物、口腔内で徐放可能な上記化合物と粘剤（ガム、舌下錠、トローチ剤）との混合物、上記化合物とこれを溶解している溶媒（例えば食用油脂、エタノールまたは水）との溶液、上記化合物を含むＷ／Ｏ若しくはＯ／Ｗ乳化物、上記化合物と栄養素（例えば、蛋白質、アミノ酸、ビタミン、脂質、グルコース等）との混合物とすることができる。また、本発明の機能性消化管障害予防・改善用、機能性胃腸症または胃食道逆流症予防・改善用のグルタミン酸およびアルギニンは、食事を摂取する際に添加して食事と共に摂取することも可能である。例えば、ドリンク、清涼飲料水、ヨーグルト、ゼリー、乳飲料等の既存の食品に添加して摂取してもよい。【００３５】
本発明の食品を上述した特定の目的に使用する場合、成人１日当たりの摂取量としては、グルタミン酸として通常０．０１〜１０ｇであり、０．１〜３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１〜１０ｇであり、０．１〜３ｇが好ましい。【００３６】
グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の成人１日当たりの摂取量は、グルタミン酸およびアルギニンとして０．０１〜２０ｇが好ましく、０．０１〜１０ｇがより好ましく、０．１〜６ｇが更に好ましい。
このような摂取量を１回または数回に分けて投与することができる。
一方、本発明の食品中の上記化合物の含有量は、通常０．０１〜３重量％であり、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％である。【００３７】
また本発明の食品は、１食摂取量単位の形態で包装された形態などが挙げられる。１食摂取量単位の形態とは、１食あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、上述した成人１日当たりの有効成分の摂取量等を勘案して決められる。例えば、飲料、キャンディー、チューイングガム、ゼリー、プリン、ヨーグルト等の場合にはパック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられ、顆粒・粉末・スラリー状の食品の場合には、包装などで一定量を規定できる、あるいは容器などに１食あたりの摂取量を表示してある形態が挙げられる。【００３８】
別の態様として、有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）を機能性消化管障害に罹患している対象に投与または摂取することを含む、機能性消化管障害予防、改善または治療方法も本発明に含まれる。有効量等は上述した通りである。【００３９】
また別の態様としては、機能性消化管障害予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）も本発明に含まれる。機能性消化管障害予防・改善剤については上述した通りである。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００４１】
＜実施例１＞
グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進について検討するため、以下の実験を行った。
雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットを使用した。０．０５％フェノールレッドおよび試験薬を含む１０％カゼイン流動食を１．５ｍＬ経口投与し、その６０分後に開胸し、胃を摘出した。摘出した胃を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に入れ、ホモジナイズし、１時間室温に放置した。０．５ｍＬの上清にアセトニトリル１ｍＬを加え、遠心分離（３０００回転、２０分）した。吸光光度計（５６０ｎｍ）にて上清の吸光度を測定した。なお、胃排出率は以下の算出式によって求めた。【００４２】
胃排出率（％）＝（１−試験サンプルの吸光度／標準サンプルの吸光度）×１００
なお、標準サンプルの吸光度は０．０５％フェノールレッド溶液１．５ｍＬを投与直後に摘出した胃のものを用いた。試験薬はフェノールレッド溶液に混合した。グルタミン酸はグルタミン酸ナトリウム、アルギニンはアルギニン塩酸塩を使用した。グルタミン酸とアルギニンの配合比が１：３の場合はそれぞれ３ｍＭ：９ｍＭ（Ａｒｇ３Ｇｌｕ９）、３：１の場合はそれぞれ９ｍＭ：３ｍＭ（Ａｒｇ９Ｇｌｕ３）で調製し投与した。コントロールとして、０．０５％フェノールレッドを含む１０％カゼイン流動食を使用した（ｖｅｈｉｃｌｅ）。  【００４３】
検定は一元配置分散分析の後、ダネット多重比較を用いて行った。なお、＊Ｐ＜０．０５を示す。結果を図１に示す。各群の例数は１６例（ｖｅｈｉｃｌｅ群のみ１５例）である。縦軸は胃排出率を示している。グルタミン酸とアルギニンのいずれの配合比でも胃排出が促進されることが示された。  【００４４】
＜実施例２＞
グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進について検討するため、以下の実験を行った。
雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットを使用した。０．０５％フェノールレッドおよび試験薬を含む１０％カゼイン流動食を１．５ｍＬ経口投与し、その６０分後に開胸し、胃を摘出した。摘出した胃を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に入れ、ホモジナイズし、１時間室温に放置した。０．５ｍＬの上清にアセトニトリル１ｍＬを加え、遠心分離（３０００回転、２０分）した。吸光光度計（５６０ｎｍ）にて上清の吸光度を測定した。なお、胃排出率は以下の算出式によって求めた。【００４５】
胃排出率（％）＝（１−試験サンプルの吸光度／標準サンプルの吸光度）×１００
なお、標準サンプルの吸光度は０．０５％フェノールレッド溶液１．５ｍＬを投与直後に摘出した胃のものを用いた。試験薬はフェノールレッド溶液に混合した。グルタミン酸はグルタミン酸ナトリウム、アルギニンはアルギニン塩酸塩を使用した。グルタミン酸の濃度は９ｍＭとし、アルギニンの濃度を変化させた。コントロールとして、０．０５％フェノールレッドを含む１０％カゼイン流動食を使用した。試験はアルギニン添加０．０９、０．０３および０．３ｍＭならびに０．９、３、３０、９０、３００および９００ｍＭの２日間に分けて行い、それぞれの回にｖｅｈｉｃｌｅ群を設けた（ｖｅｈｉｃｌｅおよびｖｅｈｉｃｌｅ２）。【００４６】
検定は一元配置分散分析の後、ダネット多重比較を用いて行い、アルギニンが０．０９ｍＭ〜０．３ｍＭの配合群はｖｅｈｉｃｌｅと、アルギニンが０．９ｍＭ〜９００ｍＭの配合群はｖｅｈｉｃｌｅ２と比較した。なお、＊Ｐ＜０．０５を示す。結果を図２に示す。各群の例数は８例である。縦軸は胃排出率（胃排出能）を示している。アルギニンの添加濃度が０．９ｍＭ〜９０ｍＭにおいて有意に胃排出を促進した。【００４７】
製剤例１（顆粒剤）
１回の摂取分として、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．５６ｇ、Ｌ−アルギニン塩酸塩０．２１ｇおよび部分α化デンプン１．０ｇとなるような比率で、各成分をそれぞれ粉砕機にて粉砕し、混合した後、エタノールを添加して練合機にて練合し、押し出し造粒機により造粒して、顆粒剤を得る。【００４８】
製剤例２（顆粒剤）
１回の摂取分として、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．１９ｇ、Ｌ−アルギニン塩酸塩０．６３ｇおよび部分α化デンプン１．０ｇとなるような比率で、各成分をそれぞれ粉砕機にて粉砕し、混合した後、エタノールを添加して練合機にて練合し、押し出し造粒機により造粒して、顆粒剤を得る。【００４９】
製剤例３（錠剤）
１錠あたり、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．５６ｇ、Ｌ−アルギニン塩酸塩０．２１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを添加して造粒する。乾燥後、整粒、混合して打錠し、錠剤を得る。【００５０】
製剤例４（錠剤）
１錠あたり、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．１９ｇ、Ｌ−アルギニン塩酸塩０．６３ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを添加して造粒する。乾燥後、整粒、混合して打錠し、錠剤を得る。【００５１】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【００５２】
本出願は、日本で出願された特願２００８−０６１７６９を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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