(57)【要約】  本発明は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する下式化合物を提供する：式2009063991.tif 000019 〔式中、Ａは、−ＯＲ１または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２を示し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し、ｐは０、１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩。
2009063991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009063991.tif 000016
〔式中、
Ａは、−ＯＲ１または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示し；
ｐは０、１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
置換基を有していてもよい炭化水素基が、
(1)  置換基を有していてもよいアルキル基、
(2)  置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3)  置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、
(4)  置換基を有していてもよいアリール基、または
(5)  置換基を有していてもよいアラルキル基
である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；且つ、
ｐが、０である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) メチル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v)(a) メチル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) メチル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ２が、イソプロピルであり；且つ、
ｐが、０である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
８−イソプロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項８】
（−）−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項９】
８−（２−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１０】
８−｛［（１Ｒ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１１】
８−（シクロブチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１２】
８−（イソプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
【請求項１５】
セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、式
【化２】
2009063991.tif 000017
〔式中、
Ａは、−ＯＲ１または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示し；
ｐは０、１または２を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防・治療方法。
【請求項１８】
下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式
【化３】
2009063991.tif 000018
〔式中、
Ａは、−ＯＲ１または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示し；
ｐは０、１または２を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱などの治療・予防剤等として有用なピリドオキサゼピン誘導体に関する。【０００２】
（発明の背景）
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。【０００３】
ピリドオキサゼピン誘導体としては、以下の化合物が報告されている。
式：【０００４】
【化１】
2009063991.tif 000003
【０００５】
〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を示す。ただし、Ｘｃはオキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物（特許文献２）；【０００６】
式：【０００７】
【化２】
2009063991.tif 000004
【０００８】
〔式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｂはさらに置換されていてもよい含窒素６ないし９員環を、Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）を、Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基を、Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を、Ｒは置換されていてもよい芳香族基を、環Ｄは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示す。ただし、環Ｄが置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環Ａとの結合に対してオルト位に置換基を有するか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物（特許文献３）；【０００９】
式：【００１０】
【化３】
2009063991.tif 000005
【００１１】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物（特許文献４）；【００１２】
式：【００１３】
【化４】
2009063991.tif 000006
【００１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子等を示し；Ｒ７は、モノアルキルアミノ基等を示し；Ｒ８は、ハロゲン原子等を示し；ｎは、０ないし３の整数を示す。〕で表される化合物（特許文献５）。【００１５】
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
【非特許文献１】Expert Opinion on Investigational Drugs、2006年、第15巻、p.257-266
【非特許文献２】J.Pharmacol.Exp.Ther.、1998年、第286巻、p.913-924
【非特許文献３】Pharmacology Biochemistry Behavior、2002年、第71巻、p.533-554
【非特許文献４】Neuroscience、1999年、第92巻、p.1523-1537
【非特許文献５】Eur.J.Pharmacol.、2004年、第483巻、p.37-43
【特許文献１】国際公開第WO2004/096196号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO2004/067008号パンフレット
【特許文献３】特開2006-056881号公報
【特許文献４】国際公開第WO2007/132841号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO2008/108445号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の治療・予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。【００１７】
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有するピリドオキサゼピン誘導体、および当該ピリドオキサゼピン誘導体を含む下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下式【００１９】
【化５】
2009063991.tif 000007
【００２０】
〔式中、
Ａは、−ＯＲ１または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示し；
ｐは、０、１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と称する場合がある）が、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。【００２１】
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）、
［２］Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である、上記［１］記載の化合物、
［３］置換基を有していてもよい炭化水素基が、
(1) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3) 置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいアリール基、または
(5) 置換基を有していてもよいアラルキル基
である、上記［１］または［２］記載の化合物、
［４］ｐが０である、上記［１］記載の化合物、
［５］Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、および
(ii) モルホリニル
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；且つ、
ｐが０である、上記［１］記載の化合物、
［６］Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) メチル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v)(a) メチル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、および
(ii) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii) メチル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ２が、イソプロピルであり；且つ
ｐが０である、上記［１］記載の化合物、
［７］８−イソプロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［８］（−）−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［９］８−（２−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［１０］８−｛［（１Ｒ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［１１］８−（シクロブチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［１２］８−（イソプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
［１３］化合物（Ｉ）のプロドラッグ、
［１４］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
［１５］セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤である［１４］記載の医薬、
［１６］下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤である［１４］記載の医薬、
［１７］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防・治療方法、
［１８］下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用、
などに関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の化合物は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防・治療薬として有用である。【００２３】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。【００２４】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００２５】
本明細書中、「アルキル基」としては、例えば、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、３−メチルヘキシル、オクチル、１−イソプロピル−３−メチルブチル、３−メチル−１−（１−メチルエチル）ブチル、２−エチルヘキシル、デシルおよび４−プロピルペンチル）が挙げられる。【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。【００２８】
本明細書中、「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「シクロアルキル−アルキル基」としては、アルキル部分が上記「アルキル基」であり、シクロアルキル部分が上記「シクロアルキル基」であるシクロアルキル−アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル）が挙げられる。【００３０】
本明細書中、「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１２アリール基（例、フェニル、ナフチル）が挙げられる。【００３１】
本明細書中、「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル）が挙げられる。【００３２】
本明細書中、「複素環基」としては、例えば、５ないし１４員の芳香族複素環基および５ないし１４員の非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、
(1) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル））；
(2) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし８員の単環式芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）；
(3) 上記「５ないし８員の非芳香族複素環基」に対応する環が、５または６員の芳香族複素環（例、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン）、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ６−１２アレーン（例、ベンゼン、ナフタレン）と縮合した環から誘導される、８ないし１４員の縮合非芳香族複素環基（例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル））；
(4) 上記「５ないし８員の芳香族複素環基」に対応する環が、５または６員の芳香族複素環（例、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン）、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ６−１２アレーン（例、ベンゼン、ナフタレン）と縮合した環から誘導される、８ないし１４員の縮合芳香族複素環基（例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル）；
等が挙げられる。
上記複素環基は、酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および／または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および／または硫黄原子が酸化されていてもよい。
さらに、上記複素環基は、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、縮合シクロアルカン（例、インダン）等とスピロ結合していてもよい。【００３３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基」等が挙げられる。【００３４】
該「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基としては、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ニトロ基、
(5) ホルミル基、
(6) アミノ基、
(7) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ 、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(8) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
(9) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ）、
(10) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(11) Ｃ７−１２アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(12) Ｃ６−１２アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(13) カルボキシル基、
(14) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(15) Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、
(16) Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル）、
(18) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(19) Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、
(20) カルバモイル基、
(21) チオカルバモイル基、
(22) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、
(23) モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル）、
(24) チオール基、
(25) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）、
(26) Ｃ７−１２アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）、
(27) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(28) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル）、
(29) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）、
(30) Ｃ７−１２アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、
(31)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、
(iv) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(v) オキソ基、および
(vi) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）、
(32)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルキル基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、
(iv) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(v) オキソ基、および
(vi) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル）、
(33) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(34) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル）、
(35) ウレイド基、
(36) Ｃ１−６アルキルウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド）、
(37) Ｃ６−１２アリールウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド）、
(38) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）、
(39) スルファモイル基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。【００３５】
「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル）等が挙げられる。【００３６】
「置換基を有していてもよいアルキニル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル）等が挙げられる。【００３７】
「置換基を有していてもよいアラルキル基」としては、
(1) 上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基、および
(2)(i)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(e) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル）、
(iii) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）
から選ばれる置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル）
が挙げられる。【００３８】
「置換基を有していてもよいアリール基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル、ナフチル）が挙げられる。【００３９】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。【００４０】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」が有していてもよい置換基をシクロアルキル部分に１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル）が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」とは、例えば、
(1) 上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし３個有していてもよい、５ないし１４員の非芳香族複素環基（好ましくは、５ないし８員の単環式非芳香族複素環基）（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル））；
(2) 上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基およびオキソ基を１ないし３個有していてもよい、５ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、５ないし８員の単環式芳香族複素環基）（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）；
等が挙げられる。【００４２】
本発明は、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを提供する。【００４３】
化合物（Ｉ）中、
Ａは、−ＯＲ１で表される基または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２で表される基を示す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示す。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である。
また、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基である。
ｐは、０、１または２を示す。ｐは、好ましくは、０である。【００４４】
Ｒ１は、好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) アミノ基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(iv) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v) Ｃ６−１２アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
(vi)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）、
(vii)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル）、および
(viii) スルファモイル基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、
(ii)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）、および
(iii)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１４員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基（例、ベンジル基）、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ６−１２アリールスルホニル基、および
(e) 複素環基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、ジシクロプロピルメチル基）
である。【００４５】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv) Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v) Ｃ１−６アルキル基およびピペリジニル基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2) ハロゲン原子およびモルホリニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基
である。【００４６】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv) メチル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v) メチル基およびピペリジニル基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびモルホリニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびメチル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基（例、ジシクロプロピルメチル）
である。【００４７】
Ｒ２としては、上記Ｒ１の好ましい態様と同様の基が好ましく、中でも、Ｃ１−１０アルキル基（例、イソプロピル）が好ましい。
Ａとしては、−ＯＲ１または−ＳＲ２（すなわち、ｐ＝０）が好ましく、特に−ＯＲ１が好ましい。【００４８】
化合物（Ｉ）としては、実施例１〜６２に記載の化合物等が好ましい。【００４９】
化合物（Ｉ）の別の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。【００５０】
［化合物Ａ］
Ａが、−ＯＲ１または−ＳＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基（例、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基またはアラルキル基）
である、化合物（Ｉ）。【００５１】
［化合物Ｂ］
Ａが、−ＯＲ１または−ＳＲ２を示し、
Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv) Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v) Ｃ１−６アルキル基およびピペリジニル基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2) ハロゲン原子およびモルホリニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基であり；そして、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、化合物（Ｉ）。【００５２】
［化合物Ｃ］
Ａが、−ＯＲ１または−ＳＲ２であり、
Ｒ１が、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv) メチル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基、
(v) メチル基およびピペリジニル基から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびモルホリニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１〜３個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびメチル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、または
(6) ジＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基（例、ジシクロプロピルメチル）であり；そして、
Ｒ２が、イソプロピルである、化合物（Ｉ）。【００５３】
［化合物Ｄ］
Ａが−ＯＲ１である、上記化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃ。【００５４】
［化合物Ｅ］
以下の化合物またはその塩：
８−イソプロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例４および５）；
（−）−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例３５）；
８−（２−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例３２）；
８−｛［（１Ｒ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２７）；
８−（シクロブチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例８）；
８−（イソプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例３７）。【００５５】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００５６】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【００５７】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【００５８】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【００５９】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【００６０】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。【００６１】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【００６２】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【００６３】
化合物（Ｉ）は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。あるいは、化合物（Ｉ）は無溶媒和物（非水和物を含む）であってもよい。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。【００６４】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）に含まれる。【００６５】
以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常１０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。【００６６】
また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法や還元法などが用いられる。【００６７】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。【００６８】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。また、各方法の最終生成物（化合物（Ｉａ）ないし（Ｉｆ））は、全て化合物（Ｉ）に含まれる。【００６９】
【化６】
2009063991.tif 000008
【００７０】
【化７】
2009063991.tif 000009
【００７１】
【化８】
2009063991.tif 000010
【００７２】
【化９】
2009063991.tif 000011
【００７３】
（Ａ法）
（工程１）
本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する）に式：Ｒ１−ＯＨ〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表されるアルコール、またはその塩を作用させ、アルコキシ化反応に付すことにより式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と称する）へ変換する工程である。化合物（ＩＩ）は、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することができる。
本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、１１９巻、３３９５頁など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるアルコールまたはその塩の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。【００７４】
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加してもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。【００７５】
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；などが好適である。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。【００７６】
用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物等が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
本工程により、後述のＢ法の、式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と称する）から式（Ｖ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖ）と称する）への変換も行うことができる。化合物（ＩＶ）は、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。【００７７】
（工程２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と称する）ヘ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは、約１〜約１００モルである。【００７８】
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｉａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。【００７９】
（Ｂ法）
（工程３）
本工程は、化合物（Ｖ）のベンジル基を除去して式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と称する）へ変換する工程である。
ベンジル基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。【００８０】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等など）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒など）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。その使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、約０．００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。【００８１】
反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
酸ハロゲン化物で処理する方法としては、例えば、クロロギ酸  １−クロロエチル、クロロギ酸  ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル、クロロギ酸  β−トリメチルシリルエチルなどが用いられ、なかでもクロロギ酸  １−クロロエチルを用いる方法が好適である。酸ハロゲン化物の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量である。【００８２】
反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）またはそれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約２０時間である。【００８３】
クロロギ酸  １−クロロエチルを用いる場合は、化合物（Ｖ）とクロロギ酸  １−クロロエチルを反応させた後、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）または水で処理することにより化合物（Ｉｂ）を得ることができる。その時の反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約５℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約５時間である。
本工程により、Ｃ法の、式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）と称する）から式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｃ）と称する）への変換、Ｄ法の、式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＶ）と称する）から式（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｄ）と称する）への変換、Ｅ法の、式（ＸＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶ）と称する）から式（Ｉｅ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｅ）と称する）への変換、Ｆ法の、式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩ）と称する）から式（Ｉｆ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｆ）と称する）への変換も行うことができる。【００８４】
（Ｃ法）
（工程４）
本工程は、ハロゲン化剤を作用させることで式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩ）と称する）をハロゲン化し、式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩＩ）と称する）へ変換する工程である。化合物（ＶＩ）は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
ハロゲン化の方法としては、それ自体公知の方法［例、第４版実験化学講座２２巻、１１５貢など］に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常１〜１００倍容量である。反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００８５】
（工程５）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）と、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）と称する）を反応させることにより、式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）と称する）を製造する工程である。化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約２モル当量である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。【００８６】
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−８０℃ないし約５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００８７】
（工程６）
本工程は、化合物（ＩＸ）を分子内閉環反応に付すことにより、式（Ｘ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｘ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約０．１モル当量ないし約５モル当量である。【００８８】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃の範囲であり、反応時間は、化合物（ＩＸ）の種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｘ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｘ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００８９】
（工程７）
本工程は、化合物（Ｘ）に式：Ｒ１−ＯＨ〔式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。〕で表されるフェノール、アルコール、またはそれらの塩を作用させ、フェノキシ化、アルコキシ化反応に付すことにより、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．２００５年、１２７巻、２０１頁など］により行うことができるが、通常、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いるフェノール、アルコール、またはそれらの塩の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。【００９０】
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約０．１モル当量ないし約５モル当量である。【００９１】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約３００℃、好ましくは約０℃ないし約２００℃の範囲であり、反応時間は、化合物（Ｘ）の種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約３６時間である。【００９２】
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００９３】
（工程８）
本工程は、化合物（ＸＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。【００９４】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−８０℃ないし約１００℃の範囲であり、反応時間は、化合物（ＸＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、後述のＤ法の式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩＩ）と称する）から化合物（ＸＩＶ）への変換も行うことができる。【００９５】
（Ｄ法）
（工程９）
本工程は、化合物（Ｘ）に式：Ｒ２−ＳＨ〔式中、Ｒ２は上記と同意義を示す。〕で表されるチオールまたはその塩を作用させ、スルファニル化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いるチオールまたはその塩の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約０．１モル当量ないし約５モル当量である。【００９６】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約３００℃、好ましくは約０℃ないし約２００℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約３６時間である。こうして得られる化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００９７】
（Ｅ法）
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＶ）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）等が挙げられ、なかでもｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）が好適である。酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、通常約０．５モル当量ないし約１モル当量であり、好ましくは約０．７モル当量ないし約１モル当量である。【００９８】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
本反応は、必要に応じ酢酸、硫酸、リン酸緩衝液等の存在する酸性条件下で実施してもよい。酸性条件下で実施することにより、ピリドオキサゼピン環上の窒素原子の酸化が抑制され、スルファニル基上の硫黄原子の酸化への選択性を向上させる効果が期待できる。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１００℃、好ましくは約−１０℃ないし約３０℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００９９】
（Ｆ法）
（工程１１）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）等が挙げられ、なかでもｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）が好適である。酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、通常約２モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約２モル当量ないし約３モル当量である。【０１００】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対し、通常１〜１００倍容量である。
本反応は、必要に応じ酢酸、硫酸、りん酸緩衝液、等の存在する酸性条件下で実施してもよい。酸性条件下で実施することにより、ピリドオキサゼピン環上の窒素原子の酸化が抑制され、スルファニル基上の硫黄原子の酸化への選択性を向上させる効果が期待できる。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１００℃、好ましくは約−１０℃ないし約３０℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１０１】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１０２】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１０３】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１０４】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。【０１０５】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１０６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０１０７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０１０８】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０１０９】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【０１１０】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０１１１】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。【０１１２】
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば、旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。【０１１３】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１１４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明の化合物」と略記する）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。【０１１５】
従って、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、
(1) 下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む）：
蓄尿症状（例、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等）、排尿症状（例、尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（例、残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（例、性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（例、異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（例、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（例、膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（例、過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（例、尿管結石、尿道結石）等；
(2) 代謝性疾患〔例えば、糖尿病（例、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）］、前立腺肥大症、性的機能不全等〕；
(3) 中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害等〕；
(4) 性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕；
(5) 消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕；
(6) 炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕；
(7) 骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（例、慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕；
(8) 呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕；
(9) 感染症〔例えば、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕；
(10) 癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（例、舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（例、子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕；
(11) 循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（例、血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（例、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕；
(12) 疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕；
(13) 自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕；
(14) 肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕；
(15) 膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕；
(16) 腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕；
(17) 内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕；
(18) その他の疾患〔例えば、
(a) 移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕；
(b) 血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕；
(c) 婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤、小腸瘤等〕；
(d) 皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕；
(e) 眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕；
(f) 耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕；
(g) 環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕；
(h) 運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症等；
(i) 慢性疲労症候群；
(j) 乳児突然死症候群；
(k) 吃逆（しゃっくり）；
(l) 動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患〕；
等の予防、治療薬として有用である。
また、本発明の化合物を含め、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、膀胱瘤および小腸瘤など、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患（例えば、直腸脱など）の予防・治療に用いることもできる。
骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、膀胱、子宮、小腸、直腸などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。
すなわち、本発明は、本発明の化合物を含有してなる、上記疾患に対する医薬を提供する。【０１１６】
本発明の医薬は、これらの疾患のうち、特にセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤として有用であり、また下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防、治療薬としても有用である。【０１１７】
本発明の化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば、日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０１１８】
本発明の製剤において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。【０１１９】
本発明の化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明の化合物は、局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【０１２０】
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０１２１】
本発明の医薬は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等。【０１２２】
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。【０１２３】
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。【０１２４】
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。【０１２５】
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。【０１２６】
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。【０１２７】
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。【０１２８】
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。【０１２９】
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。【０１３０】
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。【０１３１】
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。【０１３２】
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。【０１３３】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。【０１３４】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。【０１３５】
併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３６】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０１３７】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。【０１３８】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１３９】
投与量は、本発明の化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁および／または肥満の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。【０１４０】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０１４１】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１４２】
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。
【実施例】
【０１４３】
以下に実施例、試験例および製剤例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、ＭＯＲＩＴＥＸ社製Ｐｕｒｉｆ−８もしくはＰｕｒｉｆ−α２を用い、ＵＶ検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。室温とは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例および試験例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｍ：分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ａｃ：アセチル基
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｎ：規定濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＸＰｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ：２０％水酸化パラジウム／炭素
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジ−フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−パラ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル【０１４４】
実施例１から実施例６２におけるＬＣ−ＭＳは、以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ：マイクロマス社  ＺＱ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ【０１４５】
実施例１から実施例６２における分取ＨＰＬＣによる精製は、以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０１４６】
下記実施例１から実施例６２における高極性分取ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０１４７】
実施例１
８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
４−ベンジル−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１．０ｇ）、ｔＢｕＯＮａ（０．７０ｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．０６８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより４−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．８１ｇ，７２％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５７（９Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）【０１４８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．８１ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０８１ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、４０℃で２日間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．１６ｇ，５７％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（９Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０１４９】
実施例２
８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  こはく酸塩
実施例１で得られた化合物（０．３９ｇ）に０．５Ｍこはく酸／メタノール溶液（１．９ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２７ｇ，４６％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）【０１５０】
実施例３
８−イソブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
イソブチルアルコール（０．１６ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−イソブトキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ，５８％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．４９（１Ｈ，ｍ）【０１５１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３３ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２２ｇ，８３％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．６４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１５２】
実施例４
８−イソプロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
イソプロピルアルコール（０．０８１ｍＬ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．０８４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ）、（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（０．０２２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ，６４％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１５３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２１ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．００５０ｇ，３％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１５４】
実施例５
８−イソプロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ０．５こはく酸塩
実施例４の工程１で得られた化合物（０．６０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、０．５Ｍ  こはく酸／メタノール溶液を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．０３２ｇ，６％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）【０１５５】
実施例６
８−（１，２−ジメチルプロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
３−メチルブタン−２−オール（０．１９ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（１，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，６１％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１５６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３６ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１５ｇ，５２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８１−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１５７】
実施例７
８−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
シクロプロピルメタノール（０．１４ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ，５９％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２８−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１５８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３３ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、メタノール−エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１４ｇ，５５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２５−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１５９】
実施例８
８−（シクロブチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
シクロブタノール（０．１４ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。
得られた油状物、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２１ｇ，４６％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３−４．３３（４Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６０】
実施例９
８−（シクロペンチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
シクロペンタノール（０．１６ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。
得られた油状物、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２２ｇ，４８％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４−４．３３（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．３２−９．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６１】
実施例１０
８−（シクロヘキシルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
シクロヘキサノール（０．１９ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ，６５％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１６２】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２５ｇ，５０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８２−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６３】
実施例１１
８−［（２，６−ジメチルシクロヘキシル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
２，６−ジメチルシクロヘキサノール（０．２３ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−［（２，６−ジメチルシクロヘキシル）オキシ］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ，７７％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．１５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．７５＆５．４４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｂｒｓ），６．３９−６．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１６４】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５１ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２２ｇ，５１％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．６５＆５．３４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），６．６０＆６．６２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．７４＆７．７５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），９．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６５】
実施例１２
８−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
２−メチルシクロヘキサノール（０．２０ｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ，８６％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．１１−１．６４（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０＆２．０５−２．２０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．６９＆５．１３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｂｒｓ），６．３８−６．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１６６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５５ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．３８ｇ，８５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６−０．８９（３Ｈ，ｍ），１．０３−２．０４（９Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５２−４．６０＆５．０１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），６．５４−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６７】
実施例１３
８−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
エタノール（０．１０ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−エトキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、３０％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５−４．４３（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ）【０１６８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１６ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１０ｇ，７８％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１６９】
実施例１４
８−［（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  二塩酸塩
（工程１）
ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンタノール（０．１８ｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−［（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチル）オキシ］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ，７５％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８９−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１７０】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４６ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１８ｇ，４４％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７７−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１７１】
実施例１５
８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
１−シクロプロピルエタノール（０．１７ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。４−ベンジル−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．４８ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．４２ｇ，７４％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７−０．３３（１Ｈ，ｍ），０．３８−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）【０１７２】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２０ｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１５時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．１１ｇ，定量的）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２５−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ＋Ｈ）【０１７３】
実施例１６
８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ０．５こはく酸塩
実施例１５で得られた化合物（０．１１ｇ）に０．５Ｍこはく酸／メタノール溶液（０．４７ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．０４２ｇ，３０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２９−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．４９（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）【０１７４】
実施例１７
８−ブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
１−ブタノール（０．１６ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−ブトキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ，７０％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．５５（１Ｈ，ｍ）【０１７５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３６ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２４ｇ，８４％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１７６】
実施例１８
８−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
ベンジルアルコール（０．１８ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ，７１％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．８２−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．６０（６Ｈ，ｍ）【０１７７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２８ｇ，８３％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１７８】
実施例１９
８−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
１−プロパノール（０．１３ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−プロポキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ，７１％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ）【０１７９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３６ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２５ｇ，８７％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１８０】
実施例２０
８−（１，２，２−トリメチルプロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
３，３−ジメチルブタン−２−オール（０．１８ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（１，２，２−トリメチルプロポキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ，６２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．５５（１Ｈ，ｍ）【０１８１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１１ｇ，９３％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１８２】
実施例２１
８−（１，２−ジメチルブトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
３−メチルペンタン−２−オール（０．１８ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（１，２−ジメチルブトキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ，６１％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９６（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１８３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．０５５ｇ，６７％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．１５−１．１９（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１８４】
実施例２２
８−ｓｅｃ−ブトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
ｓｅｃ−ブタノール（０．１６ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−ｓｅｃ−ブトキシ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，６０％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．４７（１Ｈ，ｍ）【０１８５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３４ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２２ｇ，８２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０１８６】
実施例２３
８−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（０．２５ｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ，３８％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．２５（８Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．５２（１Ｈ，ｍ）【０１８７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２３ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１６ｇ，８２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．２０（６Ｈ，ｍ），３．４６−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）【０１８８】
実施例２４
８−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−オール（０．３８ｍＬ）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ，６７％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１８９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７９ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を２回行うことにより標題化合物（０．４８ｇ，７５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８１−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．７５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  ＋２２．６（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０１９０】
実施例２５
８−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−オール（０．３８ｍＬ）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，６５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０１９１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７７ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を２回行うことにより標題化合物（０．４８ｇ，７８％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８１−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  −２２．７（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０１９２】
実施例２６
８−｛［（１Ｓ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
（２Ｓ）−ブタン−２−オール（０．３２ｍＬ）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−｛［（１Ｓ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，６５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．４７（１Ｈ，ｍ）【０１９３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．４０ｇ，７０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  ＋２５．４（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０１９４】
実施例２７
８−｛［（１Ｒ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
（２Ｒ）−ブタン−２−オール（０．３２ｍＬ）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−｛［（１Ｒ）―１−メチルプロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ，７０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．４７（１Ｈ，ｍ）【０１９５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７０ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．３６ｇ，６０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９４−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  −２７．５（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０１９６】
実施例２８
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
２，６−ジフルオロニコチン酸（２０．０ｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびトルエン（４００ｍＬ）の混合物に、二塩化オキサリル（１１．９ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（２０．９ｇ）のＴＨＦ溶液を加えた。８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を０℃にて加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣（３４．５ｇ）にＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた後、水素化ナトリウム（５．７０ｇ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）の懸濁液を、０℃にて滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１．２ｇ，３３％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６１−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）【０１９７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、フェノール（０．２１ｇ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１００℃にて３日間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、４−ベンジル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．４２ｇ，６６％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）【０１９８】
（工程３）
水素化アルミニウムリチウム（０．０６６ｇ）およびＴＨＦ−ジエチルエーテル（２ｍＬ−１０ｍＬ）混合物に、工程２で得られた化合物（０．４０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．０６６ｇ）を再度加えた後、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（０．１３ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．１９ｇ，５０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０−７．４０（１１Ｈ，ｍ）【０１９９】
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．１７ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２０ｇ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をメタノール−エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．０９３ｇ，６５％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２００】
実施例２９
８−（１−シクロペンチルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
１−シクロペンチルエタノール（０．２２ｍＬ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（１−シクロペンチルエトキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ，７０％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２５−１．８５（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０２０１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４２ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２４ｇ，７１％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２０２】
実施例３０
８−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
１−シクロヘキシルエタノール（０．２３ｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｇ，７４％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０３−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．９５（５Ｈ，ｍ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）【０２０３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４７ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．３１ｇ，７９％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．８４−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２０４】
実施例３１
８−（ジシクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ０．５こはく酸塩
（工程１）
ジシクロプロピルメタノール（０．２０ｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。４−ベンジル−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（１−ジシクロプロピルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．５２ｇ，８２％）が黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３５−０．６５（８Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．３３（６Ｈ，ｍ）【０２０５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に０．５Ｍこはく酸／メタノール溶液（１．５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．０９７ｇ，２２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３５−０．６０（８Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０２０６】
実施例３２
８−（２−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
実施例２８の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、２−クロロフェノール（０．２３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（２−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．５９ｇ，８４％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２０７】
（工程２）
水素化アルミニウムリチウム（０．０８０ｇ）およびＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）の混合物に、工程１で得られた化合物（０．５４ｇ）のＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（０．０８０ｍＬ）および水（０．０８０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（２−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．３０ｇ，５８％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０２０８】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２８ｇ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、クロロぎ酸  １−クロロエチル（０．０７４ｍＬ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．２１ｇ，８９％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．６０−９．９０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２０９】
実施例３３
８−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
実施例２８の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、３−クロロフェノール（０．２３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（３−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．５８ｇ，８３％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２１０】
（工程２）
水素化アルミニウムリチウム（０．０７９ｇ）およびＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）の混合物に、工程１で得られた化合物（０．５１ｇ）のＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７９ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（０．０７９ｍＬ）および水（０．０７９ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２５ｇ，４９％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０５−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９９−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０２１１】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２３ｇ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、クロロぎ酸  １−クロロエチル（０．０７４ｍＬ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１８ｇ，８９％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．７７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２１２】
実施例３４
８−（４−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
実施例２８の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、４−クロロフェノール（０．２２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（４−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．５９ｇ，８４％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．２６−７．４０（７Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２１３】
（工程２）
水素化アルミニウムリチウム（０．０７６ｇ）およびＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）の混合物に、工程１で得られた化合物（０．５１ｇ）のＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液（２．５ｍＬ−２．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７６ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（０．０７６ｍＬ）および水（０．０７６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（４−クロロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２０ｇ，４２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．１９ｇ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、クロロぎ酸  １−クロロエチル（０．０６２ｍＬ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１４ｇ，８７％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．６８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２１４】
実施例３５
（−）−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ０．５こはく酸塩  
（工程１）
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．８３ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール／メタノール／ＴＦＡ＝９００／５０／５０／１
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより得られた無色油状物（０．３５ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより光学活性な８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２１ｇ，８５％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７−０．３２（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２１−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０２１５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１９ｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に０．５Ｍこはく酸／メタノール溶液（０．８５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．１７ｇ，７１％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７−０．３３（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５０＆２．７４（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２８−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
［α］Ｄ２０  −１８．８（ｃ  ０．５，ＭｅＯＨ）【０２１６】
実施例３６
（＋）−８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ０．５こはく酸塩
（工程１）
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．８３ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール／メタノール／ＴＦＡ＝９００／５０／５０／１
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより得られた無色油状物（０．３７ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより光学活性な８−（１−シクロプロピルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２２ｇ，８５％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７−０．３２（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０２１７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に０．５Ｍこはく酸／メタノール溶液（０．９０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．１７ｇ，６７％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２５−０．３２（１Ｈ，ｍ），０．３８−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５５（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４７＆４．１４（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
［α］Ｄ２０  ＋１８．２（ｃ  ０．５，ＭｅＯＨ）【０２１８】
実施例３７
８−（イソプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
（工程１）
実施例２８の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）、イソプロピルチオール（０．２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（イソプロピルチオ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．３８ｇ，６３％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）【０２１９】
（工程２）
水素化アルミニウムリチウム（０．０６１ｇ）およびジエチルエーテル（２．０ｍＬ）の混合物に、工程１で得られた化合物（０．３５ｇ）のジエチルエーテル溶液（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０６１ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（０．０６１ｍＬ）および水（０．０６１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−８−（イソプロピルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２６ｇ，７９％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）【０２２０】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２４ｇ）のジクロロエタン溶液（５ｍＬ）に、クロロぎ酸  １−クロロエチル（０．０９０ｍＬ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣に４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加え、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物（０．１１ｇ，５６％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０２２１】
下記実施例３８から実施例６２におけるＬＣ−ＭＳ分析は、以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部    ：マイクロマス社  ＺＭＤ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ【０２２２】
また、下記実施例３８から実施例６２における高極性分取ＨＰＬＣによる精製は、以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒ  Ｃ１８、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０２２３】
実施例３８
８−シクロペンチルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
シクロプロパノールのトルエン溶液（０．２４ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）を入れた反応容器に、水素化ナトリウム（０．００８ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。ここへ、８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２Ｍ）のトルエン溶液（０．５０ｍＬ；０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００２２ｇ；０．００３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００１４ｇ；０．００１５ｍｍｏｌ）をこの順番に加え、反応容器をアルゴン置換して１００℃、２４時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷やし、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶媒を減圧下留去し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物のＮ−保護体を得た。次いで、この保護体にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌したのちＴＦＡを減圧下留去し、残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、高極性分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物をＴＦＡの塩として得た。
収量：０．０２７ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２２４】
＜実施例３９〜６２＞
実施例３８に記載するテトラヒドロピリドオキサゼピン中間体、及び相当するアルコール試薬を用い、実施例３８に記載と同様の方法により、下記実施例３９〜６２の化合物を得た。【０２２５】
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）エタンアミン  ３ＴＦＡ塩
収量：０．０１８ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３８（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）【０２２６】
実施例４０
８−（３−メトキシプロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０３７ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３９（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２２７】
実施例４１
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２３ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２２８】
実施例４２
８−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２６ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２２９】
実施例４３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン  ３ＴＦＡ塩
収量：０．０３７ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３０】
実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン  ３ＴＦＡ塩
収量：０．０１４ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５２（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３１】
実施例４５
８−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．００６８ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３２】
実施例４６
８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ３ＴＦＡ塩
収量：０．０１８ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３３】
実施例４７
８−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１４ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９８％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３４】
実施例４８
８−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１３ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３５】
実施例４９
８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１６ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３６】
実施例５０
８−［（３−メチルヘキシル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１７ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３７】
実施例５１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）エタンアミン  ３ＴＦＡ塩
収量：０．０２８ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６６（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３８】
実施例５２
８−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０３２ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９８％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２３９】
実施例５３
１−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）エチル］ピロリジン−２−オン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２１ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４０】
実施例５４
８−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）ブトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２６ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７９（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４１】
実施例５５
１−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）プロピル］ピロリジン−２−オン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２６ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４２】
実施例５６
８−（１−メチル−２−フェノキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２３ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４３】
実施例５７
８−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．００６３ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４４】
実施例５８
２−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．００５２ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４５】
実施例５９
２，２−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルオキシ）プロパン−１−スルホンアミド  ２ＴＦＡ塩
収量：０．００２２ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９７％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４６】
実施例６０
８−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０２６ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４７】
実施例６１
８−［（２−モルホリン−４−イルベンジル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１８ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ８７％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４８】
実施例６２
８−［（２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）メトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  ２ＴＦＡ塩
収量：０．０１５ｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）【０２４９】
実施例化合物の化学構造式を以下の表１−表３に示す。【０２５０】
【表１】
2009063991.tif 000012
【０２５１】
【表２】
2009063991.tif 000013
【０２５２】
【表３】
2009063991.tif 000014
【０２５３】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                            １０ｍｇ
（２）乳糖                                             ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                                 ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース         ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                      ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０２５４】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                     ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                         ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                         ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。【０２５５】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                          ５．０ｍｇ
（２）食塩                                    ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                              全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。【０２５６】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                                        ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                             ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                         ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム          ２０ｍｇ
計                  １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。【０２５７】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。【０２５８】
試験例１
実施例化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清と４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ  バイオシステムズ社）に５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ  プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７と２．５μｇ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３  ローディング液とした（同仁化学研究所  カルシウムキット添付品）。  このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社）の各ウェルに４０μＬずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定はＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率で表した。結果を表４に示す。【０２５９】
【表４】
2009063991.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【０２６０】
本発明の化合物は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防・治療薬として有用である。【０２６１】
本出願は、日本で出願された特願2007-297169を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
2009063991.tif 000020
2009063991.tif 000021
2009063991.tif 000022
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