(57)【要約】【課題】下部尿路症状の改善用医薬組成物として有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、特に下部尿路症状の改善用医薬組成物、より具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物。【選択図】なし
2009081837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である請求項１又は請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項６】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.1 mg乃至0.8 mgを含有することを特徴とする請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
下部尿路症状の改善用医薬組成物である請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口投与製剤である請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、下部尿路症状の改善方法。
【請求項１０】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする請求項９に記載の改善方法。
【請求項１１】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に下部尿路症状、ある態様としては前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物として有用な医薬組成物、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、下部尿路症状、ある態様としては前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺は、男性の膀胱頸部から外尿道括約筋の間で尿道を取り巻くように存在する臓器である。前立腺肥大症で見られる前立腺腫は、前立腺の移行領域（内腺）から発生する良性腫瘍であり、その発育は男性ホルモン（アンドロゲン）に依存するが、詳細な機序は未だ解明されていない。
前立腺肥大症の発症には腺腫が肥大することによる直接的な尿道圧迫（機械的閉塞）と、交感神経等を介した前立腺や尿道の過剰収縮による尿道内圧の上昇（機能的閉塞）が主に関与していると考えられている。組織学的に定義される前立腺の肥大は加齢に伴って増加し、70−80歳の男性の90%に認められるという報告がある。
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、上述のような前立腺の肥大に加え、前立腺及び尿道の過収縮により発症すると考えられており、その臨床症状は、排尿症状（尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等）、蓄尿症状（頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等）及び排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）と多彩な下部尿路症状が出現する。これらの症候群を称して前立腺肥大症と定義している。そのため、前立腺肥大症における疾患の重症度は尿流動態検査、前立腺重量、そして国際前立腺症状スコア（I-PSS）などの多岐にわたる評価を用いて判定されている。【０００３】
現在、前立腺肥大症の代表的な薬剤治療としては、機能的閉塞の緩解を目指したα1受容体拮抗薬が良く知られており、既に日本のみならず世界中においても前立腺肥大症に伴う排尿障害の第一選択薬として治療に用いられている。α1受容体拮抗薬が奏功を示す機序として、前立腺および尿道平滑筋の収縮に関与している受容体がα1受容体であることが挙げられる。
α1受容体拮抗薬は、前立腺肥大症に伴う排尿障害治療剤として使用されており、そのメカニズムから排尿症状を改善することが確認されている。一方、α1受容体拮抗薬が排尿障害のみならず、蓄尿障害をも改善することも確認されてはいるが、その蓄尿症状の改善作用は満足できるものではない（非特許文献１）。【０００４】
一方、前立腺は男性ホルモンであるアンドロゲンの標的器官であり、前立腺肥大症の発生および進行にはアンドロゲンが密接に関与している。このようなアンドロゲンの作用を抑制する薬剤として、本邦では、酢酸クロルマジノンおよびアリルエストレノールが治療に用いられている。また、欧米では、テストステロンを前立腺内でジヒドロテストステロンへ変換する酵素（5α還元酵素）を阻害する薬剤であるフィナステリドおよびデュタステリドが前立腺の縮小に伴なった排尿障害改善を目的とした治療に用いられている。【０００５】
また、前立腺肥大の有無に関わらず下部尿路症状を訴える男性患者は存在し、さらに女性患者でも下部尿路症状を訴える患者が存在することが報告されており、これらはそれぞれ、男性下部尿路症状、及び女性下部尿路症状とも呼ばれる。【０００６】
このような状況下、αアンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する医薬組成物による膀胱機能障害の治療について開示する文献がある（特許文献１）。
当該文献においては、組み合わせるαアンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストについて、それぞれ多数の化合物が列挙されている。本発明に係る(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせについても、多数の化合物同士の多数の組み合わせとして単に列挙されている中にその組み合わせを見出すことはできるが、その多数の組み合わせのいずれもが効果を示すように記載されているものではなく、単にその組み合わせを機械的、網羅的に列挙したに過ぎず、実質的に本発明の組み合わせが開示されているとは言いがたい。また、本発明の組み合わせについて、実際にその効果が確認されたことは開示されていない。【０００７】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドは、β3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、単剤で過活動膀胱の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献２）。また、この化合物の化学構造は以下のとおりであり、YM178としても知られている。【０００８】
【化１】
2009081837.tif 000003
【０００９】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミドは、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト作用を有し、単剤で前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として有用であることが知られている。また、この化合物の化学構造は以下の通りであり、タムスロシン若しくはYM617としても知られている。【００１０】
【化２】
2009081837.tif 000004
【００１１】
【特許文献１】国際公開第WO 2005/042021号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/041276号パンフレット
【非特許文献１】BJU International、第94巻、817ページ、2004年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、具体的には下部尿路症状の改善用医薬組成物、さらに具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物を提供する。
また、下部尿路症状、具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善のための(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する下部尿路症状の改善用医薬組成物について検討した結果、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせにより、優れた下部尿路症状の改善効果が発現することを知見して本発明を完成した。【００１４】
即ち、本発明は、
［１］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［２］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、［１］の医薬組成物；
［３］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である［１］又は［２］のいずれかの医薬組成物；
［４］
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかの医薬組成物；
［５］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［６］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.1 mg乃至0.8 mgを含有することを特徴とする［５］の医薬組成物；
［７］
下部尿路症状の改善用医薬組成物である［１］乃至［６］のいずれかの医薬組成物；
［８］
経口投与製剤である［１］乃至［７］のいずれかの医薬組成物；
［９］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、下部尿路症状の改善方法；
［１０］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする［９］の改善方法；
［１１］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用；
［１２］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用；
［１３］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［１４］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
に関する。【００１５】
また、本発明は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する下部尿路症状の改善用医薬組成物、即ち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する下部尿路症状の改善剤に関する。
また、本発明は、下部尿路症状の改善用医薬組成物の製造のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる下部尿路症状の改善方法に関する。
【発明の効果】
【００１６】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、下部尿路症状の改善用医薬組成物として使用しうる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１におけるコントロール群、及び薬物併用群、それぞれの膀胱内圧低下作用を示すグラフである。
【図２】実施例２におけるコントロール群、薬物A群、薬物B群、及び薬物AB併用群、それぞれの排尿前収縮頻度を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「下部尿路症状の改善」とは（１）尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等の排尿症状、（２）頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等の蓄尿症状、（３）残尿感、排尿後尿滴下等の排尿後症状といった下部尿路症状の改善を意味する。その原因は特に限定されるものではないが、例えば尿道狭窄、神経因性膀胱、膀胱炎、膀胱癌、間質性膀胱炎、前立腺癌、慢性前立腺炎等に伴う下部尿路症状、及び原因の特定されない特発性下部尿路症状を挙げることができ、ある態様として前立腺肥大症に伴う下部尿路症状を挙げることができる。
また、「前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善」とは、前立腺肥大症患者における、上記（１）乃至（３）に記載した下部尿路症状の改善を意味する。【００１９】
本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば国際公開第WO 99/20607号パンフレットに記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば米国特許第4,703,063号公報に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。【００２０】
「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」とは、それぞれ国際公開第WO 99/20607号パンフレット、若しくは米国特許第4,703,063号公報に記載の酸との塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００２１】
さらに、「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」は、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質であってもよく、それぞれ本発明の医薬組成物の有効成分に包含される。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物を含有する医薬組成物をも包含する。【００２２】
本発明のある態様を以下に示す。【００２３】
（１）本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２４】
（２）本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２５】
（３）本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。別の態様としては、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg、25 mg、50 mg、若しくは100 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２６】
（４）本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、含有する(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。別の態様としては、含有する(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg、0.2 mg、0.4 mg若しくは0.8 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２７】
（５）経口投与用である医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは前下部尿路症状の経口投与による改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の経口投与用改善用医薬組成物を製造するための使用、又は(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の経口投与用改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２８】
（６）本発明の下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用若しくは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、下部尿路症状が前立腺肥大症に伴う下部尿路症状である下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用若しくは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００２９】
（７）上記（１）乃至（６）のうち二以上の組み合わせである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用、又は(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。【００３０】
本発明の医薬組成物は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、又は坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよく、ある態様としては、経口投与を挙げることができる。【００３１】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、有効成分が少なくとも1種の不活性な賦形剤等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００３２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００３３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００３４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００３５】
本発明における併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与される場合には、配合剤、即ち、単一の製剤中に双方の有効成分を含む製剤であってもいいし、それぞれの有効成分について別個の製剤を用意し、それらを同時に服用してもよい。
【実施例】
【００３６】
本発明に係る医薬組成物の有効成分を併用した場合の薬理活性は、以下の試験により確認した。【００３７】
実施例１  麻酔ラット静止時膀胱内圧に対する作用
＜方法＞
試験には一晩絶食絶水状態においたラットを用いた。ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、大腿静脈に塩酸イソプロテレノール投与用のカテーテル(PE-50)を挿入した。また、腹部上部を正中切開し、十二指腸内に薬物投与用のカテーテル(PE-100)を挿入し、さらに、外尿道口よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入した後、遠位尿道と共に結紮した。この膀胱内に挿入したカテーテルより圧トランスデューサ(TP-400T)を介して圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。手術後、膀胱内圧が約6 cmH2Oになるまで膀胱内圧測定用のカテーテルを介して膀胱内に生理食塩水を注入した。膀胱内圧が安定した5分後に溶媒または薬物を十二指腸内投与した。【００３８】
実施した2群の薬物は以下の通り。
（１）「コントロール群」：
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水5 mL/kg id
（２）「薬物併用群」：
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド2 mg/5 mL/kg idと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.008 mg/5 mL/kg idとの併用【００３９】
薬物投与30分後に陽性対照である塩酸イソプロテレノール(0.01 mg/kg iv)を投与した。薬物投与前5分間の膀胱内圧の最小値を投与前値とし、薬物投与後30分間の膀胱内圧の最小値を投与後値とした。薬物の評価は、投与前値と塩酸イソプロテレノール投与により低下した膀胱内圧の最小値の変化量を100としたときの投与後値の変化率(%)で行った。【００４０】
なお、それぞれの薬物の用量は、以下の根拠に基づいて設定した。
（ａ）(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド：
現在臨床試験で用いられている用量のうち、最高用量となることが予想される用量100 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた2 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
（ｂ）(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩：
現在臨床で用いられている通常用量である0.4 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.008 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。【００４１】
＜結果＞
ラットにおいて、コントロール群における膀胱内圧の低下（変化率）は12.1%であった。一方、薬物併用群における膀胱内圧の低下（変化率）は33.7%とコントロール群よりも高かった。【００４２】
実施例２  下部尿路閉塞ラットの排尿前収縮に対する作用
＜方法＞
ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、外尿道口よりカテーテル(PE-20)を膀胱内に挿入した。下腹部を正中切開し、カテーテルと共に近位尿道を絹糸(5-0)で2箇所縛った後、カテーテルを抜去し、手術創を縫合した後に抗生物質であるアンピシリン(150 mg/kg sc)を投与して飼育ケージに戻した。
手術後11-12日に、再びペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)にて下腹部を正中切開し、尿道を縛った絹糸を除去した。膀胱を露出して導尿した後、膀胱頂部よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入し固定した。このカテーテルの他端を後頸部より体外に導出した後、手術創を縫合した。また、頸静脈に薬物投与用のカテーテル(PE-50)を挿入し、その他端を後頸部より体外に導出した。アンピシリン(150 mg/kg sc)を投与した後、飼育ケージに戻した。
2-3日後、ラットをボールマンケージに保定した。膀胱に挿入したカテーテルは三方活栓を介して、一方はシリンジポンプ(STC-525)に連結し、生理食塩水を持続注入[3.6-12 mL/h(排尿間隔が20-40分になるように調整)]することにより排尿反射を惹起させた。また、他方は圧トランスデューサ(TP-400T)に連結し、圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。2時間以上の生理食塩水持続注入により排尿反射を安定させた後の排尿前収縮頻度［排尿反射（膀胱内圧最大上昇）前10分間で評価；2 cmH2O以上の上昇後1 cmH2O以上の下降の見られる収縮を1回と評価した］を投与前値とした。膀胱内圧がベースラインまで下がった後に溶媒または各薬物を静脈内投与し、最初の排尿反射における排尿前収縮頻度を投与後値として、投与前値に対する割合(%)で評価した。【００４３】
実施した4群の薬物は以下の通り。各群5例の動物を用いて評価した。
（１）「コントロール群」：
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水1 mL/kg iv
（２）「薬物A群」：
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg iv
（３）「薬物B群」：
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg iv
（４）「薬物AB併用群」：
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg ivと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg ivとの併用【００４４】
なお、それぞれの薬物の用量は、以下の根拠に基づいて設定した。
（ａ）(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド：
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.3 mg(/mL)/kg iv)。
（ｂ）(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩：
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.001 mg(/mL)/kg iv)。【００４５】
＜結果＞
ラットにおいて、コントロール群における排尿前収縮頻度の投与前値に対する割合は98.9%であった。これに対して、薬物A、薬物B、及び薬物AB併用群におけるその割合はそれぞれ、85.0%、84.8%、及び45.3%であり、薬物AB併用群はどの群よりも有意に排尿前収縮を抑制した。【００４６】
上記の結果より、本発明に係る医薬組成物の有効成分である(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、若しくは同時に併用することを想定した合剤により、いままでα1受容体拮抗薬のみでは不十分と考えられていた蓄尿症状に対する優れた改善効果が発揮されることが確認された。従って、α1受容体拮抗薬である(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、若しくは同時に併用することを想定した合剤により、下部尿路症状のうちの排尿症状のみならず、蓄尿症状までもが十分に改善されることが明らかとなった。【００４７】
本発明に係る医薬組成物は、例えば以下の処方に従って製造することができ、その効果は、上記実施例に記載の方法、若しくはその改良法や変法に従って評価することが可能である。【００４８】
実施例３  本発明に係るフィルムコート錠の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(200部)を水(1800部)にエアーモーター撹拌機(AM-GC-1、中央理科社製)を用いて撹拌溶解して結合液を調製する。(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(10部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1250部)、乳糖(2490部)、トウモロコシデンプン(750部)、およびカルメロースカルシウム（250部）を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物を流動層造粒機(WSG-5、パウレック社製)に仕込み、前記結合液を噴霧することにより造粒後乾燥し、造粒物を得る。乾燥した造粒物(1188部)にステアリン酸マグネシウム(12部)を添加し混合機にて混合した後、この混合物をロータリー打錠機(HTP-22、畑鉄工所製)を用い、直径8mmの杵および臼により打錠し、200 mgの錠剤を得る。この錠剤(3000部)をヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(100.5部)、マクロゴール6000(18.8部)、タルク(30.2部)、酸化チタン(12.5部)、赤色三二酸化鉄(0.04部)を水(1457.6部)に溶解／分散させた液で通気式コーティング機(ハイコーターHCT-48、フロイント産業社製)を用いて、コーティング成分が錠剤重量の2.7%になるまでスプレーコーティングし、フィルムコート錠を得る。【００４９】
実施例４  本発明に係るカプセル剤の製造（１）
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(2.5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(250部)、乳糖(4747.5部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。【００５０】
実施例５  本発明に係るカプセル剤の製造（２）
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(625部)、乳糖(4370部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。【００５１】
実施例６  本発明に係るカプセル剤の製造（３）
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(14部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1750部)、乳糖(2961部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物270 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル3号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、下部尿路症状の改善用医薬組成物として使用しうる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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