(57)【要約】  ラセミ２−メチルプロリン誘導体と光学活性１−アリールエチルアミン誘導体から塩を形成させて、溶媒から当該塩を固体として析出させることにより、光学活性２−メチルプロリン誘導体を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2013011999.tif 000015
（式中、Ｒ1は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。）で表されるラセミ２−メチルプロリン誘導体と、下記式（２）：
【化２】
2013011999.tif 000016
（式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体から塩を形成させ、下記式（３）：
【化３】
2013011999.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。）で表される塩を溶媒から固体として析出させることを特徴とする、前記化合物（３）の製造法。
【請求項２】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ2がメチル基、又はエチル基であり、Ａｒがフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法により製造した前記化合物（３）を解塩することを特徴とする、光学純度が向上した前記化合物（１）の製造法。
【請求項５】
下記式（３）：
【化４】
2013011999.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。Ｒ2はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２−メチルプロリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ2がメチル基、又はエチル基であり、Ａｒがフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である、請求項５に記載の光学活性２−メチルプロリン誘導体。
【請求項７】
前記化合物（３）がＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン塩、又はＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン塩である、請求項５に記載の光学活性２−メチルプロリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品中間体として有用な光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
従来技術１）ラセミＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルプロリンとキニンから塩を形成させてアセトン中から晶析することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−Ｌ−プロリンのキニン塩を取得する。続いて、アセトン／ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶を６回繰り返し、得られるキニン塩をアンモニア水で解塩することにより、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンを取得する方法（非特許文献１）。
従来技術２）Ｌ−アラニンベンジルエステルと１−ブロモ−３−クロロプロパンを反応させて、更にボック化することにより、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンベンジルエステルを取得する。続いて、これを、ジメチルホルムアミド中、リチウムヘキサメチルジシラザンで処理して環化反応を行い、パラジウム触媒存在下に加水素分解することにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンを製造する方法（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００８−５３５９２６
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，１５，１４１３−１４２１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来技術１の方法は、再結晶を６回も繰り返していることからわかるように、分割には多数回の再結晶工程が必要であって、効率的な分割方法ではない。このように、従来、光学分割剤を用いる方法によって、高光学純度の光学活性２−メチルプロリン誘導体を簡便に得る方法は知られていなかった。また、従来技術２の方法は、光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造に高価な塩基やパラジウム触媒などを使用しており、工業的規模で実施する際には必ずしも有利な方法ではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は鋭意検討の結果、光学活性２−メチルプロリン誘導体を簡便に取得する方法を見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
即ち、本発明は、下記式（１）：【０００８】
【化１】
2013011999.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。）で表されるラセミ２−メチルプロリン誘導体と、下記式（２）：【００１０】
【化２】
2013011999.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体から塩を形成させ、下記式（３）：【００１２】
【化３】
2013011999.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。）で表される塩を溶媒から固体として析出させることを特徴とする、前記化合物（３）の製造法に関する。【００１４】
また、本発明は、下記式（３）：【００１５】
【化４】
2013011999.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。Ｒ2はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２−メチルプロリン誘導体に関する。  
【発明の効果】
【００１７】
本発明にかかる方法によれば、光学活性２−メチルプロリン誘導体を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１９】
本発明の出発原料であるラセミ２−メチルプロリン誘導体は、下記式（１）：
【００２０】
【化５】
2013011999.tif 000006
で表される。
【００２１】
ここで、Ｒ１は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。具体的には、プロテクティブグループス・イン・オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版）４９４〜６５３頁に記載のアミノ基の保護基が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基であり、更に好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のカルバメール型保護基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２２】
なお、前記化合物（１）は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，５１４−５２３に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−プロリンメチルエステルを、ナトリウムビス（ヘキサメチル）ジシラザンとメチルヨージドで処理することによってα−メチル化を行い、続いてアルカリ加水分解することにより、対応するＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルプロリンを製造する方法によって、製造することができる。
【００２３】
本発明に用いる光学活性１−アリールエチルアミン誘導体は、下記式（２）：
【００２４】
【化６】
2013011999.tif 000007
で表される。
【００２５】
ここで、Ｒ2はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ2として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００２７】
ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ2と同様のものが挙げられる。
【００２８】
Ａｒとしては、具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
【００２９】
＊は不斉炭素原子を表す。
【００３０】
前記光学活性１−アリールエチルアミン誘導体として好ましくは、（Ｓ）−１−フェネチルアミン、（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）−１−フェネチルアミン、（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミンである。
【００３１】
前記光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の光学純度は、例えば、９０％ｅｅ以上、好ましくは９５％ｅｅ以上、さらに好ましくは９８％ｅｅ以上、特に好ましくは１００％ｅｅである。
【００３２】
光学活性１−アリールエチルアミン誘導体は、公知の手法によって製造したものであってもよく、市販されているものをそのまま利用してもよく、さらにはこれらを公知の有機合成法に従って適宜誘導したものであってもよい。なお本発明では、下記式（３）の光学活性２−メチルプロリン誘導体（塩）を取得した後、これを解塩することで、光学活性２−メチルプロリン誘導体（解塩体）を得てもよい。この解塩時に、光学活性１−アリールエチルアミン誘導体が再生されるため、この再生物を再び造塩の為の原料として用いてもよい。光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を再利用すれば、光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の製造コストによらず、光学活性２−メチルプロリン誘導体（塩）を安価に製造できる。
【００３３】
本発明の生成物である光学活性２−メチルプロリン誘導体は、下記式（３）：
【００３４】
【化７】
2013011999.tif 000008
で表される。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。
【００３５】
前記化合物（３）として好ましくは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン塩であり、更に好ましくはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩である。
【００３６】
なお、前記化合物（３）は文献未記載の新規化合物である。
【００３７】
続いて、前記式（１）で表されるラセミ２−メチルプロリン誘導体と、前記式（２）で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体から塩を形成させて、前記式（３）で表される光学活性２−メチルプロリン誘導体を、溶媒から固体として析出させる方法について説明する。
【００３８】
前記化合物（２）の使用量としては、前記化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．１〜２モル量であり、更に好ましくは０．５〜１モル量である。また化合物（２）の使用量は、化合物（１）の使用量よりも多くしてもよく、同等であってもよく、少なくしてもよい。多くする場合、化合物（１）１モルに対して、例えば、１．０１〜２モル量、好ましくは１．０５〜１．５モル量であり；同等の場合、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．８〜１．２モル量、好ましくは０．９〜１．１モル量であり；少なくする場合、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．５〜０．９５モル量、好ましくは０．７〜０．９モル量である。化合物（２）を過剰に用いると、化合物（１）を確実に塩にすることができ、効率を高める事ができる。また化合物（２）は後工程で回収可能であるため、過剰に用いてもロスにはつながらない。
【００３９】
固体の析出に際しては、例えば、後述の固体析出法（ａ）〜（ｅ）のようにして、前記化合物（１）と前記化合物（２）を溶媒中で混合する。
【００４０】
用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００４１】
好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレンであり、特に好ましくはアセトンである。
【００４２】
溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）１重量部に対して好ましくは５０重量部以下であり、更に好ましくは２０重量部以下である。溶媒使用量の下限は、固体析出に支障がない限り特に制限されないが、前記化合物（１）１重量部に対して、例えば１重量部以上、または５重量部以上、特に１０重量部以上であってもよい。
【００４３】
本発明の、前記化合物（３）を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
【００４４】
また（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【００４５】
（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００４６】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されず、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよい。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に前記化合物（３）が溶解する温度未満で設定する。
【００４７】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した前記化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００４８】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００４９】
また、充分にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が向上しなかった場合は、再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は前記化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【００５０】
前記方法によって取得した前記化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記化合物（１）を取得することもできる。前記解塩する方法としては、例えば、前記化合物（３）に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸水溶液を添加することにより前記化合物（１）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。酸の水溶液から有機溶媒で化合物（１）を抽出すれば、化合物（２）は酸の水溶液側に残るため、その回収と再利用が容易である。
なお前記解塩は、塩基性水溶液と化合物（３）とを接触させる事でも可能である。
【００５１】
得られた光学活性な化合物（１）は、必要により、晶析することでさらに化学純度及び光学純度を高めることができる。晶析溶媒としては、化合物（３）の固体析出時に例示した溶媒と同様の溶媒が例示できる。好ましい晶析溶媒は、酢酸エチル等のエステル系溶媒やヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒である。
【００５２】
なお、本発明で得られる前記化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。また本発明の固体とは、結晶、アモルファス、又はそれらの混合物を表し、その混合比は任意である。
【００５３】
本願は、２０１１年７月２０日に出願された日本国特許出願第２０１１−１５９３６４号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年７月２０日に出願された日本国特許出願第２０１１−１５９３６４号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００５４】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。【００５５】
[光学純度分析法（イソクラテック法）−１]
カラム：ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−ＲＨ  １５０×４．６ｍｍ、移動相：アセトニトリル／リン酸水溶液（ｐＨ２．５）＝２／８（容量比）、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンの保持時間：７．１分
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンの保持時間：９．８分
なお実施例で得られる化合物（３）（塩）を上記分析法で分析すると、分析中に解塩し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−プロリンとしての光学純度を知ることができる。【００５６】
（実施例１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩の製造【００５７】
【化８】
2013011999.tif 000009
【００５８】
ラセミのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン２４１ｍｇ（９４．９重量％、１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３ｍＬ）に、（Ｒ）−１−フェネチルアミン１２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１ｍＬ）を加えた。しばらくすると固体が析出し、２５℃、３０分撹拌後、固体を減圧濾別した。固体をアセトン２ｍＬ、ヘキサン４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１３１．９ｍｇ、収率：３８％、光学純度：９７．８％ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）【００５９】
（実施例２〜７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の製造【００６０】
【化９】
2013011999.tif 000010
【００６１】
ラセミのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン２２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を表１の各種溶媒（４ｍＬ）に希釈し、（Ｓ）−１−フェネチルアミン１２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。固体が析出後、２５℃、３０分撹拌し、固体を減圧濾別した。固体を各種溶媒（２ｍＬ）で洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。結果を以下の表に纏めた。【００６２】
【表１】
2013011999.tif 000011
【００６３】
（実施例８）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンの製造【００６４】
【化１０】
2013011999.tif 000012
【００６５】
ラセミのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン７２３ｍｇ（９４．９重量％、３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（９ｍＬ）に、（Ｓ）−１−フェネチルアミン３６３ｍｇ（ ３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３ｍＬ）を加えた。しばらくすると固体が析出し、２５℃、３時間撹拌後、５℃に冷却した。５℃、３０分撹拌後、固体を減圧濾別し、冷やしたアセトン６ｍＬで洗浄、真空乾燥することによりＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩を白色固体として得た（収量：４３８．１ｍｇ、収率：４６％、光学純度：９８．７％ｅｅ）。【００６６】
続いて、前記白色固体に酢酸エチル６ｍＬ、水２ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨ１に調整した。水層を分離後、有機層を水２ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル０．６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬを加えると固体が析出し、５℃、３０分撹拌後、固体を減圧濾別した。冷やしたヘキサン３ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収率：７８％、光学純度：１００％ｅｅ）。【００６７】
（実施例９）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン／（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩の製造【００６８】
【化１１】
2013011999.tif 000013
【００６９】
ラセミのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン２４１ｍｇ（９４．９重量％、１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に、（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン１５５．５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。しばらくすると固体が析出し、２５℃、１時間撹拌後、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル２ｍＬ、ヘキサン４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１１４．７ｍｇ、収率：３０％、光学純度：１００％ｅｅ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）【００７０】
（実施例１０）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン／（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン塩の製造【００７１】
【化１２】
2013011999.tif 000014
【００７２】
ラセミのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン２４１ｍｇ（９４．９重量％、１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン１３５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。しばらくすると固体が析出し、２５℃、１時間撹拌後、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル２ｍＬ、ヘキサン４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１５９．３ｍｇ、収率：４４％、光学純度：９８．３％ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明で製造される光学活性２−メチルプロリン誘導体は、医薬品中間体として有用である。
【国際調査報告】
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