(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ａは、式（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであり、Ｂは式（ｖ）または（ｖｉ）であり、Ｅは、置換もしくは非置換のカチオン性窒素原子を有する複素環式基である。］で示される化合物またはその製薬上許容される塩。2013051597.tif 000092
2013051597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013051597.tif 000085
［式中、
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
【化２】
2013051597.tif 000086
(式中、ｍおよびｋは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−、−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（−Ｒ５）−、または−Ｎ（−Ｒ５）−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、カルボキシ、またはハロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、カルボキシ、またはハロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３およびＲ４は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環式基もしくは置換もしくは非置換の複素環式基を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、またはアルキルであり、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはハロアルキルである）で示されるいずれかの基であり、
Ｂは、以下の式（ｖ）または（ｖｉ）：
【化３】
2013051597.tif 000087
（式中、Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｃｌ）＝、または−Ｎ＝であり、
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、またはハロアルキルである）で示されるいずれかの基であり、
Ｅは、置換もしくは非置換のカチオン性窒素原子を有する複素環式基であり、
ただし、Ａが式（ｉｉｉ）の場合、Ｂは式（ｖｉ）である。］
で示される、化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｅが以下の式（１）〜（４０）：
【化４】
2013051597.tif 000088
【化５】
2013051597.tif 000089
【化６】
2013051597.tif 000090
（式中、ＲＸは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲＹは、それぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、ｔは０〜３の整数である）のいずれかから選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｅが式（５）、（８）、（２０）、（２３）、（３９）または（４０）である、請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
ｔが０または１である、請求項２または３に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式（ｉ）および（ｉｉ）が、それぞれ以下の式（ｉａ）または（ｉｂ）および（ｉｉａ）：
【化７】
2013051597.tif 000091
（式中、各記号は請求項１と同意義である）
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはカルボキシであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはカルボキシであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり、および
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
ＲＡおよびＲＢがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはカルボキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｂが式（ｖ）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
抗菌作用を有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩をヒトに投与することを特徴とする感染症の治療方法。
【請求項１２】
感染症の治療のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、様々なβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。即ち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム薬を加水分解することが知られている。
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン−β−ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。【０００３】
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行なわれてきた。【０００４】
特許文献２〜８ならびに非特許文献２〜１１および１６には、セフェム骨格の３位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
特許文献９、および１２〜１４ならびに非特許文献１２〜１５には、セフェム骨格の７位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
また、非特許文献７、９、１０および１２〜１５には、β−ラクタマーゼに対して安定化されたセフェム化合物が記載されている。
しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
また特許文献１０および１１には、カテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物は具体的には開示されていない。なお、出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献１２〜１４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号
【特許文献２】特開平３−１７３８９３号公報
【特許文献３】特開平２−１５０９０号公報
【特許文献４】特開平２−２８１８７号公報
【特許文献５】特開平２−１１７６７８号公報
【特許文献６】特表平６−５１０５２３号公報
【特許文献７】特開平５−２１３９７１号公報
【特許文献８】特開平２−２８１８５号公報
【特許文献９】特開平６−３４５７７６号公報
【特許文献１０】国際公開第２００７／０９６７４０号
【特許文献１１】国際公開第２００３／０７８４４０号
【特許文献１２】国際公開第２０１０／０５０４６８号
【特許文献１３】国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０５８４９７
【特許文献１４】国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０５８４９８
【特許文献１５】欧州特許出願公開第４７２０６０号明細書
【特許文献１６】特開昭６２−２７０５８９号公報
【特許文献１７】国際公開第１９８６／００５７８９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、６１巻、３６〜３９頁（２００８年）
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７〜１６２０頁（１９９０年）
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５〜８０６頁（１９８９年）
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３〜８３９頁（１９９３年）
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８４０〜８４９頁（１９９３年）
【非特許文献６】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８５０〜８５７頁（１９９３年）
【非特許文献７】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１４５８〜１４７０頁（１９９３年）
【非特許文献８】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、１３７１〜１３７４頁（１９９５年）
【非特許文献９】ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６３１〜２６４２頁（１９９２年）
【非特許文献１０】ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６４３〜２６５１頁（１９９２年）
【非特許文献１１】バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、５巻、９６３〜９６６頁（１９９５年）
【非特許文献１２】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、４１７〜４２４頁（１９９５年）
【非特許文献１３】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４１巻、３７７〜３９１頁（１９８８年）
【非特許文献１４】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４９巻、４９６〜４９８頁（１９９６年）
【非特許文献１５】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１２７９〜１２８８頁（１９９３年）
【非特許文献１６】アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・ビオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０巻、８９２〜８９７頁（１９９４年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
最も好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
１）本発明化合物は、３位側鎖上にカチオン性窒素原子を有する複素環式基（Ｅ）を有する。
２）本発明化合物は、７位側鎖上のオキシム部位の末端（Ａ）にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に１個もしくは２個の塩素原子またはフッ素原子を有する。より好ましくは塩素原子またはフッ素原子が１個である。特に好ましくは、塩素原子が１個である。
２）本発明化合物は、７位側鎖のオキシム部位とカテコール型の置換基との間に、スペーサー部分を有する。
３）スペーサー部分は、Ｚで示される基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−、−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（−Ｒ５）−、または−Ｎ（−Ｒ５）−Ｓ（＝Ｏ）２−）を有する（Ｒ５は、水素原子またはアルキル基である）。
４）本発明化合物は、７位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環、アミノチアゾール型の環またはカテコール型の環（Ｂ）を有し、かつオキシム部位の末端（Ａ）にカルボキシル基を有する。【０００９】
本発明は、具体的には以下の発明を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
2013051597.tif 000003
［式中、
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
【化２】
2013051597.tif 000004
(式中、ｍおよびｋは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５）−、−Ｎ（−Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（−Ｒ５）−、または−Ｎ（−Ｒ５）−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、カルボキシ、またはハロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、カルボキシ、またはハロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３およびＲ４は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環式基もしくは置換もしくは非置換の複素環式基を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、またはアルキルであり、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはハロアルキルである）で示されるいずれかの基であり、
Ｂは、以下の式（ｖ）または（ｖｉ）：
【化３】
2013051597.tif 000005
（式中、Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｃｌ）＝、または−Ｎ＝であり、
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、またはハロアルキルである）で示されるいずれかの基であり、
Ｅは、置換もしくは非置換のカチオン性窒素原子を有する複素環式基であり、
ただし、Ａが式（ｉｉｉ）の場合、Ｂは式（ｖｉ）である。］
で示される、化合物またはその製薬上許容される塩。【００１０】
（項目２）
Ｅが以下の式（１）〜（４０）：
【化４】
2013051597.tif 000006
【化５】
2013051597.tif 000007
【化６】
2013051597.tif 000008
（式中、ＲＸは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲＹは、それぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、ｔは０〜３の整数である）のいずれかから選ばれる、項目１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１１】
（項目３）
Ｅが式(５)、（８）、（２０）、（２３）、（３９）または（４０）である、項目２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１２】
（項目４）
ｔが０または１である、項目２または３に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１３】
（項目５）
式（ｉ）および（ｉｉ）が、それぞれ以下の式（ｉａ）または（ｉｂ）および（ｉｉａ）：
【化７】
2013051597.tif 000009
（式中、各記号は項目１と同意義である）
である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。【００１４】
（項目６）
Ｒ１がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはカルボキシであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはカルボキシであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり、および
Ｒ５が水素原子またはアルキルである、項目１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１５】
（項目７）
ＲＡおよびＲＢがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはカルボキシである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１６】
（項目８）
Ｂが式（ｖ）である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１７】
（項目９）
項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（項目９‘）
抗菌作用を有する請求項９記載の医薬組成物。【００１８】
（項目１０）
項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。【００１９】
（項目１１）
感染症の治療のための、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００２０】
（項目１２）
感染症治療剤の製造のための項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
１）種々のグラム陰性菌に対して、広範な抗菌スペクトルを有する。
２）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
３）緑膿菌などの多剤耐性菌および高度耐性菌(Ｍｕｌｔｉ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ)、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
４）基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
５）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
６）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
７）水溶性が高く、注射剤として好適である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、および臭素であり、さらに好ましくはフッ素、および塩素であり、特に好ましくは塩素である。
「アルキル」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００２３】
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
【００２４】
「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、置換基群αから選択される、同一または異なる、１以上の基、好ましくは１〜３個の基が挙げられる。
【００２５】
ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
【００２６】
「アルキルオキシ」、「ヒドロキシアルキルオキシ」、「アルキルオキシアルキルオキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルオキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」におけるアルキル部分も、上記「アルキル」と同意義である。
【００２７】
「置換もしくは非置換のアルキル」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、アミノエチル、ならびに
【化８】
2013051597.tif 000010
等が挙げられる。
【００２８】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。これらはいずれも、前記１価の基のみならず２価の基（シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン）も包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００２９】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである。
【００３０】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、および「置換もしくは非置換の複素環式基」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、および「置換もしくは非置換の複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００３１】
「５員の複素環式基」としては、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。
【００３２】
「Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３およびＲ４は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環式基もしくは置換もしくは非置換の複素環式基を形成」の例としては、
【化９】
2013051597.tif 000011
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは非芳香族複素環式基である場合が挙げられ、例えば、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
【化１０】
2013051597.tif 000012
であるもの等が挙げられる。
【００３３】
「Ｅ」の「置換もしくは非置換のカチオン性窒素原子を有する複素環式基」とは、複素環を構成する原子として、＋１価の第四級窒素原子（Ｎ＋）を１個以上、好ましくは１個有する複素環式基である。
「Ｅ」の「置換もしくは非置換のカチオン性窒素原子を有する複素環式基」とは、各環式基の炭素原子および／または窒素原子上の水素原子が、置換もしくは非置換のアルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる１以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換である。
【００３４】
本発明化合物が有しているカルボキシル基および／またはヒドロキシル基は、水素イオンが脱離してアニオンの状態になっているもの（−ＣＯＯ−基および／または−Ｏ−基）も包含する。
本発明化合物が有しているアミノ基は、水素イオンが結合してアンモニウム塩の状態になっているもの（−ＮＨ３＋基）も包含する。
【００３５】
以下に式（Ｉ）の各部位における好ましい態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
【００３６】
「Ａ」の好ましい態様は、式（ｉ）：
【化１１】
2013051597.tif 000013
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が挙げられる。
「Ａ」のより好ましい態様として、式（ｉａ）および式（ｉｂ）：
【化１２】
2013051597.tif 000014
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が挙げられる。これにより、種々のグラム陰性菌の多剤耐性菌及び高度耐性菌に対し強い抗菌活性を有する効果を示す。
【００３７】
「Ｂ」の好ましい態様は、式（ｖ）：
【化１３】
2013051597.tif 000015
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が挙げられる。
「Ｂ」のより好ましい態様として、以下の式：
【化１４】
2013051597.tif 000016
が挙げられる。
【００３８】
「Ｚ」の好ましい態様としては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−が挙げられる。
【００３９】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」および「Ｒ４」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
（Ｒ１、Ｒ２）ならびに（Ｒ３、Ｒ４）の好ましい組合せは、（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）等が挙げられる。より好ましい組合せは、（水素原子、水素原子）、（メチル、メチル）である。
【００４０】
「Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３およびＲ４は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基を形成」している場合の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の３〜８員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜８員のシクロアルケニル、もしくは置換もしくは非置換の３〜８員の非芳香族複素環式基が挙げられる。より好ましくは式：
【化１５】
2013051597.tif 000017
（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、
【化１６】
2013051597.tif 000018
である。
【００４１】
「ｍ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
「ｋ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
【００４２】
「Ｒ５」は水素原子、またはメチル、エチル、もしくはイソプロピルが好ましい。より好ましくは水素原子である。
【００４３】
式：
【化１７】
2013051597.tif 000019
の好ましい態様としては、式：
【化１８】
2013051597.tif 000020
（式中、ＲＡおよびＲＢは、上記項目１と同意義である）
であるものが挙げられる。
より好ましい態様として、
【化１９】
2013051597.tif 000021
が挙げられる。
【００４４】
「Ｅ」の例としては、以下の基が挙げられる。 
【化２０】
2013051597.tif 000022
【化２１】
2013051597.tif 000023
【化２２】
2013051597.tif 000024
（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２であり、およびＲＸは置換もしくは非置換のアルキルである）
ここで、Ｒｘの好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル等が挙げられる。
「Ｅ」のさらに好ましい例としては、以下の式：
【化２３】
2013051597.tif 000025
などが挙げられる。
【００４５】
Ａ，Ｂ，ならびにＥの好ましい組み合わせは、Ａが前記式（i）または(ii)であり、Ｂが前記式(v)であり、Ｅが前記式(５)、（８）、（２０）、（２３）、（３９）または（４０）である。より好ましい組み合わせは、Ａが前記式（ia）、（ib）または（iia）であり、Ｂが前記式(v)であり、Ｅが前記式(５Ａ)、（５Ｂ）、（８Ｂ）、（８Ｂ‘）、（２０Ａ）、（２０Ａ’）、（２３Ａ）、（３９Ａ）、（３９Ａ‘）または（４０Ａ）である。
【００４６】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における７位側鎖および３位側鎖とは、下記セフェム骨格の７位および３位に結合している基を示す。
【化２４】
2013051597.tif 000026
【００４７】
式（Ｉ）の塩とは、４位のカルボキシル基、７位側鎖上のカルボキシル基および／またはカテコール基上のヒドロキシル基などの水素原子が解離して、カウンターカチオンと塩を形成しているもの、７位側鎖上のアミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
式（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００５０】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、以下に例示されるような全ての可能な異性体およびラセミ体を包含する。
例えば式（Ｉ）における式：
【化２５】
2013051597.tif 000027
（式中、各記号は項目１と同意義である）
は、式：
【化２６】
2013051597.tif 000028
（式中、各記号は項目１と同意義である）
等を包含する。
例えば、式（Ｉ）におけるＥの式は、以下の式：
【化２７】
2013051597.tif 000029
（式中、各記号は項目１と同意義である）
に示すように、共鳴構造を形成する基をを包含し、カチオン性窒素原子が共鳴によって〇
価の窒素原子になるもの（例：４０Ａ）も包含する。
【００５１】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化２８】
2013051597.tif 000030
[式中、Ｘ、Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記と同意義であり、Ｐ−は、第四級窒素原子のカウンターアニオンであり、Ｕは、ＳまたはＳ＝Ｏであり、
Ｋは、式：
【化２９】
2013051597.tif 000031
（式中、各記号は前記と同意義である）を示し、式：
【化３０】
2013051597.tif 000032
は、３位側鎖のカチオン性窒素原子を有する複素環式基部分を包含する式（Ｉ）の（Ｅ）の部分を示し、
ＬＧおよびＹは脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等）を示し、
Ｒｄは水素またはカルボキシ保護基、ならびに
Ｒｅは水素またはアミノ保護基を示す。]
【００５２】
１）７位側鎖原料：化合物（ＶＩ）の合成
第一工程：
化合物（ＩＩ）（ＬＧがヒドロキシ）と光延試薬の存在下、または化合物（ＩＩ）（ＬＧがその他の脱離基）と塩基（水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等）の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒は、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）など、またはそれらの混合溶媒が例示される。
反応温度は通常、約−５０〜１００℃、好ましくは約−４０〜５０℃、より好ましくは約−３０〜０℃である。
【００５３】
第二工程：
化合物（ＩＩＩ）にＮ−メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物（ＩＶ）が得られる。
Ｎ−メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。
【００５４】
第三工程：
市販または公知の方法によって得られる化合物（Ｖ）に化合物（ＩＶ）を加え反応させることにより、化合物（ＶＩ）が得られる（例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１５巻、６７１６〜６７３２頁（２００７年）に記載）。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。
【００５５】
２）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（Ｘ）の合成
第四工程（７位アミド化反応）：
市販または文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２など）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【００５６】
第五工程（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＩＸ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｃはアミノ保護基である。
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
また、化合物（Ｘ）においてＵ＝Ｓである化合物は、化合物（Ｘ）においてＵ＝ＳＯを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム−アセチルクロライド等が挙げられる。
【００５７】
３）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（Ｘ）の合成
第六工程（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＶＩＩ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｅはアミノ保護基である。
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【００５８】
なお、第五工程および第六工程の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅに対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書に記載の方法によって得ることができる。
【００５９】
第七工程（７位アミド化反応）：
化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【００６０】
４）脱保護反応
第八工程：
化合物（Ｘ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約０〜１０℃である。
触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【００６１】
本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【００６２】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
【００６３】
化合物（Ｉ）は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
【実施例】
【００６４】
以下に、実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｒ：トリチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル【００６５】
実施例１
化合物Ｉ−１の合成
【化３１】
2013051597.tif 000033
工程１：化合物１ａ→化合物１ｂ
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，５１７−５２１を参考に合成した化合物１ａ（１５．９８ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液にジフェニルジアゾメタン（１０．７２ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物１ｂ（２０．９７ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.09 (25H, m), 6.46 (1H, s), 3.67-3.59 (2H, m), 3.41-3.34 (1H, m), 3.12 (1H, br s), 2.26-2.17 (1H, m).
工程２：化合物１ｂ→化合物１ｃ
化合物１ｂ（２０．９７ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（７．３３ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジメチルアゾジカルボン酸（６．６３ｍｌ，４４．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．７８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．３３ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアゾジカルボン酸（１．２１ｍｌ，８．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１４ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、減圧下テトラヒドロフランを留去した。析出した固体を濾過で除いた後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物１ｃ（２０．７１ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.70 (4H, m), 7.52-7.49 (6H, m), 7.33-7.05 (19H, m), 6.45 (1H, s), 4.43 (1H, dd, J = 9.38, 2.52 Hz), 3.86-3.75 (2H, m), 3.29 (1H, d, J = 9.15 Hz).
工程３：化合物１ｃ→化合物１ｄ＋化合物１ｅ→化合物１ｆ
化合物１ｃ（２０．７１ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却した後、メチルヒドラジン（１．７６ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で３時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液にメタノール（９０ｍＬ）、化合物１ｅ（８．５６ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。減圧濃縮する事により、化合物１ｆ（２６．３８ｇ）を得た。化合物１ｆは精製することなく次の反応に用いた。
工程４：化合物１ｆ→化合物１ｇ
得られた化合物１ｆ全量（３１．４ｍｍｏｌ相当）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶かし、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．２３ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトンを減圧留去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、析出した固体を濾取する事により、化合物１ｇ（１６．４４ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.64 (1H, s), 7.47-7.18 (14H, m), 6.83 (1H, s), 4.59-4.50 (1H, m), 4.32-4.24 (2H, m), 1.47 (9H, s).
工程５：化合物１ｇ＋化合物１ｈ→化合物１ｉ
化合物１ｈ（１３．４７ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に縣濁させ、氷冷下１−クロロＮ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（４．５３ｍｌ，３４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を、氷冷した化合物１ｇ（１５．４４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．７１ｍｌ，６２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に注ぎ、氷冷下１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物１ｉ（３０．１５ｇ）を得た。化合物１ｉは精製することなく次の反応に用いた。
工程６：化合物１ｉ＋化合物１ｊ→化合物１ｋ
得られた化合物１ｉ全量（３１．４ｍｍｏｌ相当）と化合物１ｊ（１４．２ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に縣濁させ−４０℃に冷却した後ジクロロフェニルリン酸（７．０４ｍｌ，４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＮ−メチルモルホリン（１５．５３ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、−４０℃〜−３０℃で４時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、粗生成物として化合物１ｋ（２７．３３ｇ，６５％）を得た。化合物１ｋはさらに精製することなく次の反応に用いた。
工程７：化合物１ｋ→化合物１ｌ
化合物１ｋ（２７．３３ｇ，２０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却した後、ｍＣＰＢＡ（４．８４ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を加え、−５０℃〜−４０℃で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物１ｌ（１７．８４ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.95 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 9.30 Hz), 7.44 (2H, d, J = 6.71 Hz), 7.35-7.23 (23H, m), 6.91-6.76 (8H, m), 5.98 (1H, dd, J = 9.30, 4.58 Hz), 5.24 (1H, dt, J = 8.18, 3.13 Hz), 4.97-4.68 (6H, m), 4.42 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.01 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.82-3.72 (7H, m), 3.26 (1H, d, J = 18.68 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.68 Hz), 1.52 (9H, s).
工程８：化合物１ｌ＋化合物１ｍ→化合物Ｉ−１
化合物１ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、化合物１ｍ（０．３４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜１０℃で７時間攪拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（１８９μｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を含む５％食塩水（２０ｍｌ）にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１ｎを淡橙色固体として得た。得られた化合物１ｎは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１ｎ全量ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、−４０℃まで冷却した後、アニソール（１．０９２ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（５．００ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィに付し、２０ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸／アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションにＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィに付し、水／アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物１−１（２０４．２ｍｇ，２２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.10 (1H, d, J = 8.48 Hz), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.48 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.94-4.92 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.60 Hz), 4.07-3.72 (5H, m), 3.56 (1H, d, J = 16.45 Hz), 3.04-2.80 (7H, m), 2.66-2.48 (2H, m), 2.30-2.11 (4H, m).
元素分析：C31H35ClN8O10S2(H2O)8(HCl)0.1
計算値：C,40.16; H,5.56; Cl,4.21; N,12.09; S,6.92 (%)
実験値：C,40.13; H,5.45; Cl,4.17; N,12.09; S,7.22 (%)【００６６】
実施例２
化合物Ｉ−２の合成
【化３２】
2013051597.tif 000034
工程：化合物１ｌ＋化合物２ｂ→化合物Ｉ−２
化合物１ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と、化合物２ｂ（２３６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２２６．１ｍｇ，（２６％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.08 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.54 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.68-4.66 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.88 Hz), 3.64-3.39 (10H, m), 3.08 (1H, d, J = 16.93 Hz), 2.23 (4H, br s).
元素分析：C29H33ClN8O10S2(H2O)6.1
計算値：C,40.36; H,5.28; Cl,4.11; N,12.98; S,7.43 (%)
実験値：C,40.54; H,5.15; Cl,4.40; N,12.98; S,7.49 (%)【００６７】
実施例３
化合物Ｉ−３の合成
【化３３】
2013051597.tif 000035
工程：化合物１ｌ＋化合物３ｂ→化合物Ｉ−３
化合物１ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と、化合物３ｂ（１２６μｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ４７１．５ｍｇ，（４２％）
1H-NMR (D2O) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.95 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.63 Hz), 7.65 (1H, t, J = 6.94 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.95 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.17 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.17 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.70-4.65 (1H, m), 4.61-4.55 (2H, m), 3.32-3.08 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.69 Hz), 2.32-2.20 (2H, m).
元素分析：C31H27ClN7O10S2Na(H2O)7.3
計算値：C,40.84; H,4.60; Cl,3.89; N,10.75; S,7.03; Na,2.52 (%)
実験値：C,40.97; H,4.53; Cl,3.40; N,10.77; S,6.73; Na,2.49 (%)【００６８】
実施例４
化合物Ｉ−４の合成
【化３４】
2013051597.tif 000036
工程：化合物１ｌ＋化合物４ｂ→化合物Ｉ−４
化合物１ｌ（１．２３ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）と、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）４５３−４５８を参考に合成した化合物４ｂ（１３２ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に臭化ナトリウム（１８５ｍｇ，１．８０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０日間攪拌した。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（１７０μｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を含む５％食塩水（２０ｍｌ）にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物４ｃを白色固体として得た。得られた化合物４ｃを用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２２２．９ｍｇ，（２５％）
1H-NMR (D2O) δ: 8.37 (1H, d, J = 6.56 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.47 Hz), 7.62 (1H, t, J = 6.86 Hz), 7.02-6.99 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.38 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.66-4.60 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.13 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.69 Hz), 2.19 (2H, t, J = 7.13 Hz), 1.53 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C33H31ClN7O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.38; H,4.94; Cl,3.69; N,10.21; S,6.68; Na,2.63 (%)
実験値：C,41.28; H,4.76; Cl,3.71; N,10.39; S,6.89; Na,2.55 (%)【００６９】
実施例５
化合物Ｉ−５の合成
【化３５】
2013051597.tif 000037
工程１：化合物５ａ→化合物５ｂ
化合物５ａ（１０．００ｇ，７７ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンジルアルコール（１１．５３ｍｌ，９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ジメチルアゾジカルボン酸（１０．０ｍｌ，６７．８ｍｍｏｌ）、２．７ｍｏｌ／Ｌジメチルアゾジカルボン酸／トルエン溶液（９．４３ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４．３０ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一段攪拌した後、２．７ｍｏｌ／Ｌジメチルアゾジカルボン酸／トルエン溶液（１７．１５ｍｌ，４６．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２．１５ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去した後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物５ｂ（５．３０ｇ，２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 4.96 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.96 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s).
工程２：化合物５ｂ→化合物５ｃ
水素化ナトリウム（３８４ｍｇ，９．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）に縣濁させ、氷冷下４−メトキシベンジルアルコール（１．２０ｍｌ，９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、化合物５ｂ（２．００ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物５ｃ（１．３４ｇ，４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.34 Hz), 7.35-7.30 (4H, m), 6.93-6.82 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.09 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程３：化合物１ｌ＋化合物５ｃ→化合物Ｉ−５
化合物１ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物５ｃ（３８７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ４１０．７ｍｇ，（４１％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.67-7.62 (2H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.88 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.78 Hz), 5.03 (1H, d, J = 4.78 Hz), 4.91-4.88 (2H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 17.71 Hz), 2.79 (1H, d, J = 17.71 Hz).
元素分析：C28H22ClN7O12S2Na2(H2O)9.1
計算値：C,35.10; H,4.23; Cl,3.70; N,10.23; S,6.69; Na,4.80 (%)
実験値：C,35.08; H,4.12; Cl,3.74; N,10.22; S,6.72; Na,4.88 (%)【００７０】
実施例６
化合物Ｉ−６の合成
【化３６】
2013051597.tif 000038
工程１：化合物６ａ＋化合物６ｂ→化合物６ｃ
ＷＯ２００６／１２７９６１を参考に合成した化合物６ａ（８．６８ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）と化合物６ｂ（３９．２ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）／水（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（２０．３９ｇ，７８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物６ｃ（８９．８９ｇ）を得た。化合物６ｃは精製することなく次の反応に用いた。
工程２：化合物６ｃ→化合物６ｄ
化合物６ｃ（５９．８ｍｍｏｌ相当）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）／メタノール（１００ｍｌ）の溶液に８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４．９５ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。さらに８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．４８ｍｌ，５９．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。氷冷下、水（１００ｍｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍｌ）を順次加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、析出した固体を濾取する事により、化合物６ｄ（２４．７８ｇ，８０％）を得た。化合物６ｄは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, t, J = 5.72 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.14 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.13 (1H, dd, J = 6.71, 5.20 Hz), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.51 (1H, dt, J = 13.27, 5.20 Hz), 3.40-3.31 (1H, m).
工程３：化合物６ｄ→化合物６ｅ
化合物６ｄ（２４．７８ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程１と同様にして合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチルで溶離させた。
収量  ２１．４４ｇ，（６５％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.26 (13H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 6.94-6.80 (6H, m), 6.59 (1H, t, J = 5.49 Hz), 5.07 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.51 (1H, td, J = 5.33, 3.70 Hz), 3.98 (1H, ddd, J = 13.92, 5.49, 3.70 Hz), 3.86-3.77 (7H, m), 3.56 (1H, d, J = 5.28 Hz).
工程４：化合物６ｅ→化合物６ｆ
化合物６ｅ（２０．４４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６．３５  ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（７．５７ｍｌ，３９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．２２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程２と同様にして合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチルで溶離させた。
収量  １９．７３ｇ，（８０％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.72 (4H, m), 7.37-7.20 (16H, m), 6.93-6.81 (6H, m), 5.08 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J = 5.87, 4.65 Hz), 4.94 (2H, s), 4.07-4.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
工程５：化合物６ｆ→化合物６ｇ＋化合物６ｈ→化合物６ｉ
化合物６ｆ（１０．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程３と同様に合成し、反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物６ｉ（１１．９５ｇ）を得た。化合物６ｉは精製することなく次の反応に用いた。
工程６：化合物６ｉ＋化合物６ｊ→化合物６ｋ
化合物６ｉ（１２．１ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例１工程６と同様に合成した。
収量  １１．８１ｇ，（７２％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 9.00 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J = 6.71 Hz), 7.43-7.21 (25H, m), 6.95-6.76 (6H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.69 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 9.07, 4.96 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 5.34, 2.59 Hz), 4.89-4.75 (3H, m), 4.66 (2H, s), 4.44-4.35 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 11.90 Hz), 3.84-3.75 (8H, m), 3.42 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.00 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.54 (9H, s).
工程７：化合物６ｋ→化合物６ｌ
化合物６ｋ（１１．８１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程７と同様に合成した。
収量  １０．７５ｇ，（９０％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 9.91 Hz), 7.41-7.12 (26H, m), 6.93-6.76 (7H, m), 6.11 (1H, dd, J = 9.91, 4.88 Hz), 5.25-5.22 (1H, m), 4.97-4.81 (5H, m), 4.46 (1H, d, J = 3.66 Hz), 4.19-3.97 (3H, m), 3.82-3.74 (7H, m), 3.53 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.53 (9H, s).
工程８：化合物６ｌ＋化合物６ｍ→化合物Ｉ−６
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と６ｍ（３３５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  １４２．１ｍｇ，１５％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.88 Hz), 3.99-3.70 (6H, m), 3.05-2.77 (7H, m), 2.63-2.51 (2H, m), 2.30-2.09 (4H, m).
元素分析：C31H35ClN8O10S2(H2O)7.9
計算値：C,40.40; H,5.56; Cl,3.85; N,12.16; S,6.96 (%)
実験値：C,40.42; H,5.37; Cl,3.99; N,12.03; S,6.90 (%)【００７１】
実施例７
化合物Ｉ−７の合成
【化３７】
2013051597.tif 000039
工程：化合物６ｌ＋化合物７ｂ→化合物Ｉ−７
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物７ｂ（２３６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２７７．０ｍｇ，（３２％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.11 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.11 Hz), 3.88-3.38 (12H, m), 3.09 (1H, d, J = 17.08 Hz), 2.22 (4H, br s).
元素分析：C29H33ClN8O10S2(H2O)6.2
計算値：C,40.27; H,5.29; Cl,4.10; N,12.96; S,7.41 (%)
実験値：C,40.21; H,5.18; Cl,4.07; N,13.04; S,7.40 (%)【００７２】
実施例８
化合物Ｉ−８の合成
【化３８】
2013051597.tif 000040
工程：化合物６ｌ＋化合物８ｂ→化合物Ｉ−８
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物８ｂ（１０４μｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ４４０．４ｍｇ，（４７％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.04 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 11.25 Hz), 3.94-3.67 (4H, m), 3.51-3.45 (4H, m), 3.01 (1H, d, J = 16.95 Hz), 2.94 (3H, s), 2.28-2.17 (4H, m).
元素分析：C28H29ClN7O10S2Na(H2O)7.2(NaHCO3)0.06
計算値：C,38.26; H,4.97; Cl,4.02; N,11.13; S,7.28; Na,2.77 (%)
実験値：C,38.07; H,5.03; Cl,3.92; N,11.36; S,7.13; Na,2.78 (%)【００７３】
実施例９
化合物Ｉ−９の合成
【化３９】
2013051597.tif 000041
工程：化合物６ｌ＋化合物９ｂ→化合物９ｃ
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物９ｂ（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２３８．０ｍｇ，（２５％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.91-4.86 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.96-3.74 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.44-3.26 (6H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.20-2.16 (1H, m), 2.00-1.95 (6H, m).
元素分析：C30H31ClN7O10S2Na(H2O)8.6
計算値：C,38.86; H,5.24; Cl,3.82; N,10.58; S,6.92; Na,2.48 (%)
実験値：C,38.82; H,5.10; Cl,3.76; N,10.61; S,6.85; Na,2.53 (%)【００７４】
実施例１０
化合物Ｉ−１０の合成
【化４０】
2013051597.tif 000042
工程：化合物６ｌ＋化合物１０ｂ→化合物Ｉ−１０
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物１０ｂ（１３４μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２１１．２ｍｇ，（２２％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.90-4.87 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.92-3.63 (6H, m), 3.00-2.95 (4H, m), 2.37-2.11 (6H, m), 1.88-1.61 (4H, m).
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na(H2O)8.4
計算値：C,39.71; H,5.35; Cl,3.78; N,10.46; S,6.84; Na,2.45 (%)
実験値：C,39.64; H,5.19; Cl,3.86; N,10.41; S,6.84; Na,2.58 (%)【００７５】
実施例１１
化合物Ｉ−１１の合成
【化４１】
2013051597.tif 000043
工程：化合物６ｌ＋化合物１１ｂ→化合物Ｉ−１１
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，  ７−１１を参考に合成した化合物１１ｂ（１３８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２１５．７ｍｇ，（２１％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.04-6.99 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.90-4.87 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.88-3.71 (5H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.05-2.88 (8H, m), 1.78-1.57 (6H, m).
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na(H2O)8.1(NaHCO3)0.04
計算値：C,39.85; H,5.31; Cl,3.79; N,10.48; S,6.86; Na,2.56 (%)
実験値：C,39.82; H,5.30; Cl,3.88; N,10.57; S,6.84; Na,2.55 (%)【００７６】
実施例１２
化合物Ｉ−１２の合成
【化４２】
2013051597.tif 000044
工程１：化合物１２ａ＋化合物１２ｂ→化合物１２ｃ
化合物１２ａ（７０１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）と、化合物１２ｂ（１．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下ＨＡＴＵ（２．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物１２ｃ（１．５７ｇ，７４％）を得た。化合物１２ｃは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68 (1H, t, J = 6.04 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.42 Hz), 3.80-3.72 (1H, m), 2.86-2.74 (8H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.55 Hz), 1.95-1.65 (2H, m), 1.42-1.26 (24H, m).
工程２：化合物６ｌ＋化合物１２ｃ→化合物Ｉ−１２
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と、化合物１２ｃ（４２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ３１８．６ｍｇ，（２７％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.08 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.08 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.90 Hz), 3.89-3.62 (5H, m), 3.49-3.18 (9H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.97-1.82 (6H, m).
元素分析：C36H41ClN9O13S2Na(H2O)10.3
計算値：C,38.75; H,5.56; Cl,3.18; N,11.30; S,5.75; Na,2.06 (%)
実験値：C,38.73; H,5.41; Cl,3.24; N,11.30; S,5.69; Na,2.10 (%)【００７７】
実施例１３
化合物Ｉ−１３の合成
【化４３】
2013051597.tif 000045
工程：化合物６ｌ＋化合物１３ｂ→化合物Ｉ−１３
化合物６ｌ（１．３６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と、化合物１３ｂ（１２６μｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ６４３．７ｍｇ，（６９％）
1H-NMR (D2O) δ: 8.45 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.02 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6.79 Hz), 7.02 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.93 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15.25 Hz), 5.22 (1H, d, J = 15.25 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.88 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.39-3.28 (3H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.47 Hz), 2.84 (1H, d, J = 16.78 Hz), 2.36-2.26 (2H, m).
元素分析：C31H27ClN7O10S2Na(H2O)7.7
計算値：C,40.52; H,4.65; Cl,3.86; N,10.67; S,6.98; Na,2.50 (%)
実験値：C,40.46; H,4.49; Cl,3.82; N,10.93; S,6.91; Na,2.52 (%)【００７８】
実施例１４
化合物Ｉ−１４の合成
【化４４】
2013051597.tif 000046
工程：化合物６ｌ＋化合物１４ｂ→化合物Ｉ−１４
化合物６ｌ（１．２３ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）と、化合物１４ｂ（１３２ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を用いて実施例４と同様にして合成した。
収量  ２２５．１ｍｇ，（２４％）
1H-NMR (D2O) δ: 8.38 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.02 Hz), 7.02 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.96 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.40 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.84 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.40 Hz), 1.54 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C33H31ClN7O10S2Na(H2O)8.7(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.84; H,5.02; Cl,3.64; N,10.07; S,6.59; Na,2.60 (%)
実験値：C,40.71; H,4.83; Cl,3.68; N,10.19; S,6.77; Na,2.62 (%)【００７９】
実施例１５
Ｉ−１５の合成
【化４５】
2013051597.tif 000047
工程１：化合物１５ａ→化合物１５ｂ＋化合物１５ｃ→化合物１５ｄ
化合物１５ａ（３０．０ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６工程５と同様に合成し、化合物１５ｄ（３８．４１ｇ）を得た。化合物１５ｄは精製することなく次の反応に用いた。
工程２：化合物１５ｄ＋化合物１５ｅ→化合物１５ｆ
得られた化合物１５ｄ全量（３６．３ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例１工程６と同様に合成した。
収量  ４５．４５ｇ，（９１％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 10.07 Hz), 7.41-7.17 (26H, m), 6.93-6.77 (7H, m), 6.08 (1H, dd, J = 9.99, 4.80 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 6.25, 3.66 Hz), 4.98-4.79 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 4.18-4.00 (2H, m), 3.81-3.76 (7H, m), 3.52 (1H, d, J = 18.45 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.45 Hz), 1.51 (9H, s).
工程３：化合物１５ｆ→化合物１５ｇ
化合物１５ｆ（４５．５ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程７と同様に合成した。
収量  ３５．０ｇ，（７６％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 10.07 Hz), 7.41-7.17 (26H, m), 6.93-6.77 (7H, m), 6.08 (1H, dd, J = 9.99, 4.80 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 6.25, 3.66 Hz), 4.98-4.79 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 4.18-4.00 (2H, m), 3.81-3.76 (7H, m), 3.52 (1H, d, J = 18.45 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.45 Hz), 1.51 (9H, s).
工程４：化合物１５ｇ＋化合物１５ｈ→化合物Ｉ−１５
化合物１５ｇ（１．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物１５ｈ（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ４２４．３ｍｇ，（４３％）
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.92-4.88 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.10 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 14.48, 3.02 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 14.48, 8.81 Hz), 3.66 (1H, d, J = 17.12 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.45-3.26 (6H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.19-2.16 (1H, m), 2.01-1.94 (6H, m).
元素分析：C30H30Cl2N7O10S2Na(H2O)7.9
計算値：C,37.97; H,4.86; Cl,7.47; N,10.33; S,6.76; Na,2.42 (%)
実験値：C,37.94; H,4.79; Cl,7.42; N,10.36; S,6.81; Na,2.45 (%)【００８０】
実施例１６
化合物Ｉ−１６の合成
【化４６】
2013051597.tif 000048
工程：化合物１５ｇ＋化合物１６ｂ→化合物Ｉ−１６
化合物１５ｇ（１．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物１６ｂ（２３６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ３２７．８ｍｇ，（３６％）
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 3.95-3.80 (3H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.62-3.41 (8H, m), 3.12 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.22 (4H, br s).
元素分析：C29H32Cl2N8O10S2(H2O)6.5
計算値：C,38.50; H,5.01; Cl,7.84; N,12.39; S,7.09 (%)
実験値：C,38.42; H,4.88; Cl,7.90; N,12.34; S,7.12 (%)【００８１】
実施例１７
化合物Ｉ−１７の合成
【化４７】
2013051597.tif 000049
工程１：化合物１７ａ→化合物１７ｂ＋化合物１７ｃ→化合物１７ｄ
化合物１７ａ（１１．２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６工程５と同様に合成し、化合物１７ｄ（１４．５ｇ）を得た。化合物１７ｄは精製することなく次の反応に用いた。
工程２：化合物１７ｄ＋化合物１７ｅ→化合物１７ｆ
得られた化合物１７ｄ全量（１３．５ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例１工程６と同様に合成し、粗生成物として化合物１７ｆ（１３．２６ｇ，６６％）を得た。化合物１７ｆはさらに精製することなく次の反応に用いた。
工程３：化合物１７ｆ→化合物１７ｇ
化合物１７ｆ（１３．３ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程７と同様に合成した。
収量  ５．７６ｇ，（４３％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J = 9.46 Hz), 7.39-7.12 (26H, m), 6.92-6.75 (7H, m), 6.13 (1H, dd, J = 9.46, 4.73 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 6.25, 3.36 Hz), 4.96-4.81 (5H, m), 4.47 (1H, d, J = 3.66 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 3.81-3.77 (7H, m), 3.51 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.17 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.54 (9H, s).
工程４：化合物１７ｇ＋化合物１７ｈ→化合物Ｉ−１７
化合物１７ｇ（１．３７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と化合物１７ｈ（１１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ５６８．１ｍｇ，（６０％）
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.44 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 14.60, 3.11 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 14.60, 8.48 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.76 Hz), 3.44-3.26 (6H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.95 Hz), 2.20-2.15 (1H, m), 2.00-1.95 (6H, m).
元素分析：C29H30ClN8O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.09
計算値：C,37.78; H,5.02; Cl,3.83; N,12.12; S,6.93; Na,2.71 (%)
実験値：C,37.80; H,4.96; Cl,3.93; N,12.18; S,6.81; Na,2.72 (%)【００８２】
実施例１８
化合物Ｉ−１８の合成 
【化４８】
2013051597.tif 000050
工程１：化合物１８ｂの合成
化合物１８ａ（１２．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（２２．７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．６７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、化合物１８ｂ（２２．７ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程２：化合物１８ｃの合成
化合物１８ｂ（２２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）に溶解し、２ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え、水層を分取した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨ＝３．０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下乾燥することにより、化合物１８ｃ（２０．５ｇ、収率８８％）を桃色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz).
工程３：化合物１８ｄの合成
化合物１８ｃ（１０．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にジフェニルジアゾメタン（５．６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥することにより、化合物１８ｄを赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.90 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m).
工程４：化合物１８ｅの合成
化合物１８ｄ（５．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、ＤＩＡＤ（２．３３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、室温で４．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にメタノールを加え、生じた固体をろ取することにより、化合物１８ｅ（５．８８ｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.24 (7H, m), 7.33-7.40 (7H, m), 7.69-7.79 (4H, m).
工程５：化合物１８ｊの合成
化合物１８ｅ（６．２５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を氷冷した後、メチルヒドラジン（４７５μＬ、８．９ｍｍｏｌ）を一気に加え、室温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥することにより、化合物１８ｆを橙色オイルとして得た。得られた化合物１８ｆはそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１８ｆ全量をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、化合物１８ｇ（２．５５  ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下乾燥することにより、化合物１８ｈを橙色フォームとして得た。得られた化合物１８ｈはそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１８ｈ全量を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、−４０℃まで冷却した後化合物１８ｉ（４．２２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロリン酸フェニル（１．９１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（３．７４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、−４０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１８ｊ（７．８１ｇ、収率７３％）を黄色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (10H, s), 3.12 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.39 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.87 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.91 (5H, m), 6.99-7.39 (31H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s).
工程６：化合物１８ｋの合成
化合物１８ｊ（７．８１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から実施例１の工程７と同様にして、化合物１８ｋ（６．９１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 2.90 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.79-4.93 (3H, m), 5.06-5.22 (4H, m), 6.19 (1H, dd, J = 10.1, 5.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-7.45 (34H, m), 8.25 (1H, s).
工程７：化合物Ｉ−１８の合成
キヌクリジン（８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物１８ｋ（１．０２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。臭化ナトリウム（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３時間攪拌した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（１５１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１８ｌを褐色固体として得た。得られた化合物１８ｌは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１８ｌ全量をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（８７４μＬ、８．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画に０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝６．０に調整した後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−１８（２５７ｍｇ、収率４７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.95 (6H, br s), 2.15 (1H, br s), 3.12 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.30-3.39 (6H, br m), 3.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.97 (2H, m).
MS (m+1) = 659.45
元素分析：C28H29N6O9S2Na・5.8H2O
計算値：C,42.83; H,5.21; N,10.70; S,8.17; Na,2.93 (%)
実験値：C,42.87; H,5.07; N,10.71; S,8.09; Na,3.06 (%)【００８３】
実施例１９
化合物Ｉ−１９の合成
【化４９】
2013051597.tif 000051
工程：化合物Ｉ−１９の合成
化合物１８ｋ（１．０２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、化合物１９ａ（１７１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から実施例１８の工程７などと同様にして、化合物Ｉ−１９（１３５ｍｇ、収率２６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (4H, br s), 2.86-3.86 (11H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 8.2, 5.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, s), 7.12 (2H, s), 9.58 (1H, d, J = 8.2 Hz)
MS (m+1) = 662.45
元素分析：C27H31N7O9S2・5.8H2O
計算値：C,42.32; H,5.60; N,12.80; S,8.37 (%)
実験値：C,42.36; H,5.41; N,12.66; S,8.26 (%)【００８４】
実施例２０
化合物Ｉ−２０の合成
【化５０】
2013051597.tif 000052
工程１：化合物２０ａ→化合物２０ｂ
化合物２０ａ（４．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に二酸化セレン（２．６０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、析出した固体を濾取する事により、化合物２０ｂ（３．６５ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s).
工程２：化合物２０ｃ→化合物２０ｄ＋化合物２０ｂ→化合物２０ｅ
化合物２０ｃ（２．４４、８．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例６工程５と同様に合成した。化合物２０ｅは精製することなく次の反応に用いた。
収量：４．８５ｇ，（９９％）
工程３：化合物２０ｅ＋化合物２０ｆ→化合物２０ｇ
得られた化合物２０ｅ全量（７．９ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例１工程６と同様に合成し、粗生成物として化合物２０ｇ（５．４８ｇ、６９％）を得た。化合物２０ｇはさらに精製することなく次の反応に用いた。
工程４：化合物２０ｇ→化合物２０ｈ
得られた化合物２０ｇ全量（５．４ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例２工程７と同様に合成した。
収量：２．２６ｇ，（４１％）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.80 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.28 (12H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.95-6.89 (4H, m), 6.85-6.81 (2H, m), 6.23 (1H, dd, J = 9.80, 4.88 Hz), 5.05 (2H, s), 5.00 (1H, d, J = 12.12 Hz), 4.95 (2H, s), 4.60 (1H, dd, J = 4.88, 1.45 Hz), 4.17 (1H, d, J = 12.12 Hz), 3.83-3.77 (7H, m), 3.42 (1H, d, J = 18.15 Hz), 1.61 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.43 (9H, s).
工程５：化合物２０ｈ＋化合物２０ｉ→化合物Ｉ−２０
化合物２０ｈ（１．０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２０ｉ（３３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量：２１８．２ｍｇ，（２８％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.19 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.08-3.80 (5H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.86 Hz), 3.05-2.80 (5H, m), 2.68-2.57 (2H, m), 2.29-2.09 (4H, m), 1.54 (6H, d, J = 5.64 Hz).
元素分析：C28H34ClN5O9S(H2O)7.3
計算値：C,42.92; H,6.25; Cl,4.52; N,8.94; S,4.09 (%)
実験値：C,42.92; H,5.98; Cl,4.66; N,8.76; S,4.01 (%)【００８５】
実施例２１
化合物Ｉ−２１の合成
【化５１】
2013051597.tif 000053
工程：化合物２０ｈ＋化合物２１ｂ→化合物Ｉ−２１
化合物２０ｈ（１．０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、化合物２１ｂ（２３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収量  ２９１．５ｍｇ，（４１％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.19 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.57 Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.32 Hz), 3.64-3.38 (10H, m), 2.17 (4H, br s), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s).
元素分析：C26H32ClN5O9S(H2O)4.8
計算値：C,43.83; H,5.88; Cl,4.98; N,9.83; S,4.50 (%)
実験値：C,43.78; H,5.75; Cl,5.00; N,9.83; S,4.44 (%)【００８６】
実施例２２
化合物Ｉ−２２の合成
【化５２】
2013051597.tif 000054
工程：化合物１ｌ＋化合物２２ｂ→化合物Ｉ−２２
化合物１ｌ（０．５０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収率：３５％
MS : 724.38 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.67-4.66 (4H, m), 3.73 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.55-3.44 (5H, m), 2.97 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.92 (3H, s), 2.24-2.20 (4H, m).【００８７】
実施例２３
化合物Ｉ−２３の合成
【化５３】
2013051597.tif 000055
工程：化合物１ｌ＋化合物２３ｂ→化合物Ｉ−２３
化合物１ｌ（０．５８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして合成した。
収率：５３％
MS : 750.45 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67-4.45 (4H, m), 3.56-3.22 (8H, m), 2.87 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.18-2.15 (1H, m), 2.00-1.94 (6H, m).【００８８】
実施例２４
化合物Ｉ−２４の合成
【化５４】
2013051597.tif 000056
工程：化合物６ｌ＋化合物２４a→化合物I−２４
化合物６ｌ（１．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２４ａ（１２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２４を合成した。
収量  ３１９．７ｍｇ、（３４％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.18-4.17 (1H, m), 3.93-3.42 (8H, m), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.19-2.11 (4H, m), 1.94-1.82 (4H, m).
元素分析：C30H31ClN7O10S2Na(H2O)7(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.87; H,5.01; Cl,3.91; N,10.81; S,7.07; Na,2.79 (%)
実験値：C,39.85; H,4.93; Cl,4.06; N,10.81; S,6.96; Na,2.72 (%)【００８９】
実施例２５
化合物Ｉ−２５の合成
【化５５】
2013051597.tif 000057
工程１：化合物２５a＋化合物２５ｂ→化合物２５ｃ 
化合物２５ａ（５７１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と化合物２５ｂ（１．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させ氷冷化ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物２５ｃ（１．９６ｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.79-3.75 (1H, m), 3.14 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.46-2.42 (6H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.86-1.71 (6H, m), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s).
工程２：化合物６ｌ＋化合物２５ｃ→化合物I−２５
化合物６ｌ（１．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２５ｃ（４３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２５を合成した。
収量  ２７７．１ｍｇ、（２７％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.98 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.93-3.34 (13H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.48-2.43 (2H, m), 2.23-2.10 (6H, m).
元素分析：C34H39ClN9O13S2Na(H2O)6.9
計算値：C,39.70; H,5.17; Cl,3.45; N,12.26; S,6.23; Na,2.24 (%)
実験値：C,39.60; H,5.21; Cl,3.77; N,12.30; S,6.22; Na,2.26 (%)【００９０】
実施例２６
化合物Ｉ−２６の合成
【化５６】
2013051597.tif 000058
工程１：化合物２６a＋化合物２５ｂ→化合物２６ｂ
化合物２６ａ（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）と化合物２５ｂ（１．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５と同様にして合成し、化合物２６ｂ（２．２１ｇ、１０４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.79-3.64 (2H, m), 2.98 (2H, br s), 2.17-2.14 (5H, m), 1.99-1.83 (8H, m), 1.54 (2H, d, J = 14.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s).
工程２：化合物６ｌ＋化合物２６ｂ→化合物Ｉ−２６
化合物６ｌ（１．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２６ｂ（４６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２６を合成した。
収量 375.6 mg, (35%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.99 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.06-3.68 (8H, m), 3.05-1.99 (16H, m).
元素分析：C36H41ClN9O13S2Na(H2O)7.5
計算値：C,40.58; H,5.30; Cl,3.33; N,11.83; S,6.02; Na,2.16 (%)
実験値：C,40.49; H,5.22; Cl,3.57; N,11.93; S,6.02; Na,2.13 (%)【００９１】
実施例２７
化合物I−２７の合成
【化５７】
2013051597.tif 000059
工程１：化合物２５a＋化合物２７a→化合物２７ｂ
化合物２５ａ（３４３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と化合物２７ａ（１．０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５と同様にして合成し、化合物２７ｂ（０．６１ｇ、４７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.37-7.33 (5H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.05 (2H, s), 4.14-4.11 (1H, m), 3.19-3.05 (2H, m), 2.46-2.38 (6H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 1.67-1.63 (4H, m), 1.35 (9H, s).
工程２：化合物６ｌ＋化合物２７ｂ→化合物I−２７
化合物６ｌ（９５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と化合物２７ｂ（３０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２７を合成した。
収量 219.9 mg, (29%)
元素分析：C34H39ClN9O13S2Na(H2O)9.4(NaHCO3)0.1
計算値：C,37.85; H,5.39; Cl,3.28; N,11.65; S,5.93; Na,2.34 (%)
実験値：C,37.78; H,5.26; Cl,3.36; N,11.67; S,5.93; Na,2.29 (%)【００９２】
実施例２８
化合物Ｉ−２８の合成
【化５８】
2013051597.tif 000060
工程：化合物１５ｇ＋化合物２４a→化合物Ｉ−２８
化合物１５ｇ（１．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２４ａ（１２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２８を合成した。
収量 418.1 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92-4.88 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.19-4.16 (1H, m), 3.95-3.17 (8H, m), 3.03 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.40-1.82 (8H, m).
元素分析：C30H30Cl2N7O10S2Na(H2O)6.5
計算値：C,39.01; H,4.69; Cl,7.68; N,10.61; S,6.94; Na,2.49 (%)
実験値：C,38.97; H,4.55; Cl,7.64; N,10.66; S,6.84; Na,2.58 (%)【００９３】
実施例２９
化合物Ｉ−２９の合成
【化５９】
2013051597.tif 000061
工程：化合物１５ｇ＋化合物２５ｃ→化合物Ｉ−２９
化合物１５ｇ（１．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２５ｃ（４３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−２９を合成した。
収量 359.0 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.94-3.31 (13H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.48-2.42 (2H, m), 2.23-2.10 (6H, m).
元素分析：C34H38Cl2N9O13S2Na(H2O)9.1(NaHCO3)0.1
計算値：C,36.86; H,5.11; Cl,6.38; N,11.35; S,5.77; Na,2.28 (%)
実験値：C,36.96; H,4.96; Cl,5.96; N,11.38; S,5.37; Na,2.21 (%)【００９４】
実施例３０
化合物Ｉ−３０の合成
【化６０】
2013051597.tif 000062
工程：化合物１５ｇ＋化合物２７ｂ→化合物Ｉ−３０
化合物１５ｇ（９７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と化合物２７ｂ（３０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−３０を合成した。
収量 253.8 mg, (33%)
元素分析：C34H38Cl2N9O13S2Na(H2O)9.3
計算値：C,36.91; H,5.16; Cl,6.41; N,11.39; S,5.80; Na,2.08 (%)
実験値：C,36.90; H,5.09; Cl,6.59; N,11.40; S,5.73; Na,2.05 (%)【００９５】
実施例３１
化合物Ｉ−３１の合成
【化６１】
2013051597.tif 000063
【化６２】
2013051597.tif 000064
工程１：化合物３１a→化合物３１ｂ
Tetrahedron, 2009, 65, 6083-6089を参考に合成した化合物３１ａ（４．８７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３ｍｌ）溶液に、氷冷下４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液を加え室温で２時間攪拌した。減圧濃縮する事により、化合物３１ｂを得た。化合物３１ｂは精製することなく次の反応に用いた。
工程２：化合物３１ｂ＋化合物３１ｃ→化合物３１ｄ
得られた化合物３１ｂ全量（１６．７ｍｍｏｌ相当）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン（６．９５ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）、化合物３１ｃ（１０．０４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物３１ｄ（１０．５ｇ、１０４％）を得た。化合物３１ｄは精製することなく次の反応に用いた。
工程３：化合物３１ｄ→化合物３１ｅ
得られた化合物３１ｄ全量（１６．７ｍｍｏｌ相当）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）／メタノール（５０ｍｌ）の溶液に２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。氷冷下、水（５０ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ塩酸（３０ｍｌ）を順次加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、析出した固体を濾取する事により、化合物３１ｅ（６．７４ｇ、７０％）を得た。化合物３１ｅは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.15 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.15 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.54-4.44 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24-1.83 (2H, m).
工程４：化合物３１ｅ→化合物３１ｆ
化合物３１ｅ（９．６０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にジフェニルジアゾメタン（７．７９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物３１ｆ（１１．５１ｇ、７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.27 (19H, m), 7.23-7.20 (5H, m), 6.96-6.81 (8H, m), 5.20-5.11 (1H, m), 5.09-5.08 (2H, m), 4.93-4.92 (2H, m), 4.50-4.43 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.75-2.67 (1H, m), 2.34-2.24 (2H, m).
工程５：化合物３１ｆ→化合物３１ｇ
化合物３１ｆ（１０．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（２．４６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下２．７Ｍジメチルアゾジカルボン酸／トルエン溶液（５．１５ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物３１ｇ（１１．４６ｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.18 (29H, m), 6.94-6.77 (8H, m), 6.53 (1H, br s), 5.22-5.15 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.78-2.61 (2H, m).
工程６：化合物３１ｇ→化合物３１ｈ＋化合物３１ｉ→化合物３１ｊ
化合物３１ｇ（１１．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却した後、メチルヒドラジン（０．６１ｍｌ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液にメタノール（５０ｍＬ）、化合物３１ｉ（２．９７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事により、化合物３１ｊ（１３．７５ｇ、１０７％）を得た。化合物３１ｊは精製することなく次の反応に用いた。
工程７：化合物３１ｊ＋化合物３１ｋ→化合物３１ｌ
得られた化合物３１ｊ全量（１０．９ｍｍｏｌ相当）と化合物３１ｋ（４．９２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に縣濁させ−４０℃に冷却した後ジクロロフェニルリン酸（２．４４ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＮ−メチルモルホリン（５．３９ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、−４０℃〜−３０℃で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、０．２ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、粗生成物として化合物３１ｌ（１３．５９ｇ、７９％）を得た。化合物３１ｌはさらに精製することなく次の反応に用いた。
工程８：化合物３１ｌ→化合物３１ｍ
得られた化合物３１ｌ全量（１３．５９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却した後、ｍＣＰＢＡ（２．２９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を加え、−５０℃〜−４０℃で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物３１ｍ（８．８５ｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.61 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.35-7.26 (18H, m), 7.24-7.16 (14H, m), 6.95-6.72 (10H, m), 5.44 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.34-5.30 (1H, m), 4.81 (6H, br s), 4.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.81-3.76 (7H, m), 3.37 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.78-2.69 (2H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 1.53 (9H, s).
工程９：化合物３１ｍ＋化合物３１ｎ→化合物Ｉ−３１
化合物３１ｍ（１．５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物３１ｎ（２３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−３１を合成した。
収量  ２２６．３ｍｇ、（１８％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.73-3.36 (10H, m), 2.30-2.13 (6H, m).
元素分析：C31H34ClN8O12S2Na(H2O)7.7
計算値：C,38.31; H,5.12; Cl,3.65; N,11.53; S,6.60; Na,2.37 (%)
実験値：C,38.31; H,5.31; Cl,3.84; N,11.70; S,6.51; Na,2.70 (%)【００９６】
実施例３２
化合物Ｉ−３２の合成
【化６３】
2013051597.tif 000065
工程：化合物３１ｍ＋化合物２５ｃ→化合物Ｉ−３２
化合物３１ｍ（１．５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物２５ｃ（４３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程８と同様にして化合物Ｉ−３２を合成した。
収量  ４４６．０ｍｇ、（３８％）
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.74-4.67 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.84-3.36 (10H, m), 2.50-2.12 (10H, m).
元素分析：C36H40ClN9O15S2Na2(H2O)8.8
計算値：C,37.83; H,5.08; Cl,3.10; N,11.03; S,5.61; Na,4.02 (%)
実験値：C,37.83; H,5.08; Cl,3.13; N,11.15; S,5.54; Na,3.82 (%)【００９７】
以下の参考例に示す化合物も、種々のグラム陰性菌および／またはグラム陽性菌に対して、広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
参考例１
化合物ＩＩ−１の合成 
【化６４】
2013051597.tif 000066
工程１：化合物１Ｃの合成
化合物１Ａ（２．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷した後、塩化オキサリル（６１３μＬ、７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にトルエンを加え、再び減圧留去した後、減圧下で乾燥した。
得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した後、化合物１Ｂ（２．１３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６１３μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１Ｃ（２．５６ｇ、収率６８％）を橙色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.32-3.68 (4H, m), 3.80 (3H, d, J = 2.7 Hz), 4.03-4.25 (4H, m), 4.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 26.1, 4.9 Hz), 5.17-5.23 (2H, m), 5.57 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.79 (1H, dq, J = 17.7, 4.7 Hz), 6.86-6.89 (3H, m), 7.29-7.41 (7H, m), 9.99 (1H, dd, J = 27.5, 6.8 Hz).
工程２：化合物１Ｄ及び化合物１Ｅの合成
化合物１Ｃ（２．５６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液を−４０℃まで冷却した後、ｍＣＰＢＡ（９８９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。−４０℃で３０分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（ヘキサン−酢酸エチル）、化合物１Ｄ（１．０９ｇ、収率４２％）を白色固体として、化合物１Ｅ（７７３ｍｇ、収率３０％）を白色フォームとして得た。
化合物1Ｄ : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.36 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.53-3.67 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.03-4.27 (6H, m), 4.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.32-7.41 (7H, m), 9.95 (1H, d, J = 5.9 Hz).
化合物1Ｅ : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.50-3.67 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.99-4.20 (5H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.98 (1H, dd, J = 9.6, 4.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29-7.42 (7H, m), 9.94 (1H, d, J = 6.5 Hz).
工程３：化合物ＩＩ−１の合成
化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物１Ｄ（３８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６時間攪拌した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１Ｇを褐色固体として得た。得られた化合物１Ｇは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１Ｇ全量をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（５４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画に０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝６．０に調整した後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−１（１８５ｍｇ、収率４４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.21 (4H, br s), 3.41-3.83 (12H, m), 3.96-4.15 (6H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.47 (5H, m).
MS (m+1) = 828.38
元素分析：C36H37ClN7O12SNa・6.6H2O
計算値：C,44.62; H,5.22; Cl,3.66; N,10.12; S,3.31 (%)
実験値：C,44.58; H,4.99; Cl,3.84; N,10.12; S,3.29 (%)【００９８】
参考例２
化合物ＩＩ−２の合成
【化６５】
2013051597.tif 000067
工程：化合物ＩＩ−２の合成
化合物１Ｄ（３８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、化合物２Ａ（２７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−２（１７８ｍｇ、収率４１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.45 (4H, br s), 2.68-2.80 (2H, br m), 3.05 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.72-4.13 (10H, m), 4.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.47 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.51 (5H, m).
MS (m+1) = 854.39
元素分析：C38H39ClN7O12SNa・7.2H2O・0.1NaHCO3・0.2NaCl
計算値：C,44.60; H,5.26; Cl,4.15; N,9.56; S,3.13; Na,2.91 (%)
実験値：C,44.53; H,5.18; Cl,4.22; N,9.63; S,3.08; Na,2.87 (%)【００９９】
参考例３
化合物ＩＩ−３の合成
【化６６】
2013051597.tif 000068
工程：化合物ＩＩ−３の合成
化合物１Ｅ（３８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−３（２００ｍｇ、収率４７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.23 (4H, s), 3.46-4.23 (18H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.41 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.45 (5H, m).
MS (m+1) = 828.38
元素分析：C36H37ClN7O12SNa・5.3H2O・0.1NaHCO3
計算値：C,45.44; H,5.04; Cl,3.72; N,10.28; S,3.36; Na,2.65 (%)
実験値：C,45.47; H,5.07; Cl,3.77; N,10.29; S,3.36; Na,2.70 (%)【０１００】
参考例４
化合物ＩＩ−４の合成
【化６７】
2013051597.tif 000069
工程１：化合物４Ｂの合成
既知化合物４Ａ（１２．０６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に二酸化セレン（１２．１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した後、減圧下乾燥させることにより、化合物４Ｂ（１４．４５ｇ、収率９０％）を橙色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz).
工程２：化合物４Ｄの合成
化合物４Ｂ（５．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．８１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した後、減圧下乾燥させることにより、化合物４Ｃを黄色アメ状物質として得た。
得られた化合物４Ｃ全量をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、１０％パラジウム／炭素（５０％含水品）（２．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素下、室温で終夜攪拌した。不溶物をセライトろ過により除いた後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、化合物４Ｄ（３．７８ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (9H, s), 4.30 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, s).
工程３：化合物４Ｆの合成
化合物４Ｅ（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（１．５２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却した後、トリホスゲン（１．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、減圧下乾燥することにより残渣Ａを淡橙色固体として得た。
化合物４Ｄ（２．７２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（３．０４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃まで冷却した後、上記段落で得られた残渣Ａをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ加え、−４０℃で３０分間攪拌した後、さらに氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルを加えた。飽和重曹水でｐＨ＝８．０に調整した後、水層を分取した。分取した水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨ＝２．０に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した後、減圧下乾燥することにより化合物４Ｆ（３．９２ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59 (9H, s), 3.56 (4H, dd, J = 14.5, 7.1 Hz), 4.07 (2H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 6.4 Hz).
工程４：化合物４Ｇの合成
化合物４Ｆ（２．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と化合物１Ｂ（２．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程１と同様にして、化合物４Ｇ（３．２３ｇ、収率８４％）を黄色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, dd, J = 13.1, 6.9 Hz), 1.54 (9H, d, J = 9.1 Hz), 3.39-3.62 (6H, m), 3.79 (3H, d, J = 3.9 Hz), 3.88-4.05 (2H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J = 30.6, 4.8 Hz), 5.19 (2H, dd, J = 6.2, 4.2 Hz), 5.68-5.85 (2H, m), 6.85-6.89 (2H, m), 7.28-7.43 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.02 (1H, s), 10.11 (1H, dd, J = 51.5, 6.9 Hz).
工程５：化合物４Ｈ及び化合物４Ｉの合成
化合物４Ｇ（３．２３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）から参考例１の工程２と同様にして、化合物４Ｈ（１．４６ｇ、収率４４％）を黄色フォームとして、化合物４Ｉ（１．１９ｇ、収率３６％）を黄色フォームとして得た。
化合物４Ｈ : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 3.36-3.53 (5H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, dd, J = 10.8, 6.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32-7.39 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 10.03 (1H, d, J = 6.0 Hz).
化合物４Ｉ : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (9H, s), 3.45-3.58 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.97-4.09 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 2.9 Hz), 5.56 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 9.5, 4.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 6.6 Hz).
工程６：化合物ＩＩ−４の合成
化合物４Ｈ（３９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−４（２２９ｍｇ、収率５３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (4H, s), 3.36-3.96 (17H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.48 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, s).
MS (m+1) = 842.50
元素分析：C37H39ClN7O12SNa・7.8H2O・0.1NaCl
計算値：C,43.97; H,5.45; Cl,3.86; N,9.70; S,3.17; Na,2.50 (%)
実験値：C,43.93; H,5.27; Cl,3.94; N,9.67; S,3.12; Na,2.57 (%)【０１０１】
参考例５
化合物ＩＩ−５の合成
【化６８】
2013051597.tif 000070
工程：化合物ＩＩ−５の合成
化合物４Ｈ（３９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、化合物２Ａ（２７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−５（５８ｍｇ、収率１３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.36-2.47 (4H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.29 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.70-3.80 (3H, m), 3.89-4.05 (5H, m), 4.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.55 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s).
MS (m+1) = 868.47
元素分析：C39H41ClN7O12SNa・8.3H2O・0.4NaCl
計算値：C,44.06; H,5.46; Cl,4.67; N,9.22; S,3.02; Na,3.03 (%)
実験値：C,44.10; H,5.39; Cl,4.38; N,9.17; S,2.98; Na,3.06 (%)【０１０２】
参考例６
化合物ＩＩ−６の合成
【化６９】
2013051597.tif 000071
工程：化合物ＩＩ−６の合成
化合物４Ｉ（３９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−６（２４０ｍｇ、収率５６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (4H, br s), 3.38-3.99 (17H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.46 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s).
MS (m+1) = 842.49
元素分析：C37H39ClN7O12SNa・7.8H2O・0.2NaCl
計算値：C,43.72; H,5.41; N,9.65; S,3.15; Na,2.71 (%)
実験値：C,43.97; H,5.38; N,9.54; S,2.85; Na,2.70 (%)【０１０３】
参考例７
化合物ＩＩ−７の合成
【化７０】
2013051597.tif 000072
工程：化合物ＩＩ−７の合成
化合物１Ｄ（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、化合物７Ａ（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から参考例１の工程３と同様にして、化合物ＩＩ−７（３２ｍｇ、収率１１％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.77 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.00-4.13 (4H, m), 5.00 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 18.6 Hz), 5.46-5.51 (2H, m), 5.68 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.81 (1H, s), 7.35-7.47 (7H, m), 7.79 (1H, s).
MS (m+1) = 719.37
元素分析：C33H29N6O11SNa・5.9H2O・0.8NaHCO3
計算値：C,44.41; H,4.59; N,9.19; S,3.51; Na,4.53 (%)
実験値：C,44.39; H,4.77; N,9.26; S,3.52; Na,4.77 (%)【０１０４】
参考例８
化合物ＩＩ−８の合成
【化７１】
2013051597.tif 000073
工程１：化合物８Ｂの合成
化合物８Ａ（５．９８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（５０％含水品）（４．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素下、室温で４．５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥することにより、化合物８Ｂ（６．０６ｇ、収率９９％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (9H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, s), 8.76 (2H, d, J = 3.1 Hz), 11.62 (1H, s).
工程２：化合物８Ｃの合成
化合物４Ｅ（９０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（８９９μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却した後、トリホスゲン（７２１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、減圧下乾燥することにより残渣Ａを淡橙色固体として得た。
化合物８Ｂ（２．７２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）けん濁液を氷冷した後、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（１．８０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃まで冷却した後、上記段落で得られた残渣Ａをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ加え、−４０℃で３０分間攪拌した後、さらに氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルを加えた。飽和重曹水でｐＨ＝８．０に調整した後、水層を分取した。分取した水層に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨ＝２．０に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した後、減圧下乾燥することにより化合物８Ｃ（３．９２ｇ、収率８６％）を黄色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 3.46-3.68 (4H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 5.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.95 (1H, s), 9.93 (1H, d, J = 6.8 Hz).
工程３：化合物８Ｄの合成
化合物８Ｃ（１．５７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に化合物１Ｂ（１．７３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリン（４６９μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（７５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物８Ｄ（２．２４ｇ、収率７９％）を黄色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (9H, s), 3.38-3.68 (5H, m), 3.80 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.90-4.15 (2H, m), 4.36-4.56 (2H, m), 4.73-4.96 (2H, m), 5.19-5.23 (2H, m), 5.81-5.93 (1H, m), 6.85-6.90 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 9.90 (1H, s).
工程４：化合物８Ｅ及び８Ｆの合成
化合物８Ｄ（２．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から参考例１の工程２と同様にして、化合物８ｅ（８８７ｍｇ、収率３９％）を黄色フォームとして、化合物８Ｆ（１．０１ｇ、収率４４％）を黄色フォームとして得た。
8e : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.53 (9H, s), 3.47-3.63 (5H, m), 3.77 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.98-4.19 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.75 (1H, s), 9.91 (1H, d, J = 6.4 Hz).
8f : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (9H, s), 3.46-3.58 (5H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.23 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.25 (1H, s), 9.88 (1H, d, J = 4.7 Hz).
工程５：化合物ＩＩ−８の合成
化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物８Ｅ（４０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６時間攪拌した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物８Ｇを褐色固体として得た。得られた化合物８Ｇは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物８Ｇ全量をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（５４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−８（１９２ｍｇ、収率４７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98-2.12 (4H, m), 3.38-3.58 (11H, m), 3.72-3.93 (6H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 8.6, 5.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.03 (2H, s), 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.33 (1H, s), 9.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.29 (1H, s).
MS (m+1) = 820.39
元素分析：C33H38ClN9O10S2・4.9H2O
計算値：C,43.62; H,5.30; Cl,3.90; N,13.87; S,7.06 (%)
実験値：C,43.64; H,5.14; Cl,4.04; N,13.66; S,7.07 (%)【０１０５】
参考例９
化合物ＩＩ−９の合成
【化７２】
2013051597.tif 000074
工程１：化合物ＩＩ−９の合成
化合物８Ｅ（４０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と化合物２Ａ（２７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例８の工程５と同様にして、化合物ＩＩ−９（１８３ｍｇ、収率４３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.30-2.53 (6H, br m), 2.96 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-4.00 (8H, m), 4.86 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (2H, s), 8.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.64 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 864.49
元素分析：C35H40ClN9O10S2・5.6H2O
計算値：C,44.38; H,5.45; Cl,3.74; N,13.31; S,6.77 (%)
実験値：C,44.36; H,5.37; Cl,3.65; N,13.36; S,6.72 (%)【０１０６】
参考例１０
化合物ＩＩ−１０の合成
【化７３】
2013051597.tif 000075
工程：化合物ＩＩ−１０の合成
化合物８Ｆ（４０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、化合物１Ｆ（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から参考例８の工程５と同様にして、化合物ＩＩ−１０（１６３ｍｇ、収率４０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (4H, m), 3.40-3.56 (10H, m), 3.78-3.93 (6H, m), 5.05-5.09 (2H, m), 5.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 6.50 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.07 (2H, s), 8.41 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (m+1) = 820.51
元素分析：C33H38ClN9O10S2・4.6H2O
計算値：C,43.89; H,5.27; Cl,3.93; S,7.10 (%)
実験値：C,43.86; H,5.20; Cl,3.94; S,7.03 (%)【０１０７】
参考例１１
化合物ＩＩ−１１の合成
【化７４】
2013051597.tif 000076
工程１：化合物１１Ｂの合成
化合物１１Ａ（２０．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（８．９６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．６２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌し、溶液Ａを得た。
エチレンジアミン（１４６ｍＬ、２．１６ｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、上記段落で得られた溶液Ａをトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、１５分かけて滴下した。１時間過熱還流攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水で抽出し水層を分取した。再び水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１１Ｂ（１６．４ｇ、収率７２％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56-2.65 (2H, m), 2.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (1H, s), 3.68 (1H, s), 3.80 (6H, s), 5.04 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.78-6.88 (6H, m), 6.94 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.1 Hz).
工程２：化合物１１Ｃの合成
化合物１１Ｂ（１６．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液にしゅう酸ジエチル（１５．８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、６時間過熱還流攪拌した。溶媒を減圧留去し後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物１１Ｃ（５．４８ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27 (2H, s), 3.27 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.82-6.90 (5H, m), 7.33 (4H, t, J = 8.2 Hz).
工程３：化合物１１Ｄの合成
化合物１１Ｃ（５．４８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と化合物８Ｂ（３．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から参考例８の工程２と同様にして、化合物１１Ｄ（４．７１ｇ、収率５３％）を黄色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.21-3.33 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.37-4.62 (2H, m), 5.02 (4H, s), 5.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.69-6.95 (8H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, d, J = 6.8 Hz).
工程４：化合物１１Ｅの合成
化合物１１Ｄ（４．７０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と化合物１Ｂ（２．９５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）から参考例８の工程３と同様にして、化合物１１Ｅ（４．９１ｇ、収率７２％）を黄色フォームとして得た。
MS (m+1) = 1127.02
工程５：化合物１１Ｆ及び化合物１１Ｇの合成
化合物１１Ｅ（４．９０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から参考例１の工程２と同様にして、化合物１１Ｆ（１．７７ｇ、収率３６％）を黄色フォームとして、化合物１１Ｇ（２．２４ｇ、収率４５％）を黄色フォームとして得た。
化合11Ｆ : 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (9H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 19.5 Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.06 (4H, s), 5.26 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.8 Hz), 6.73-6.91 (10H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 8.62 (1H, s), 9.95 (1H, d, J = 6.7 Hz).
化合物11Ｇ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.32 (2H, s), 3.44 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.73-3.81 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.54 (2H, s), 4.67 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.05 (4H, s), 5.23 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.01 (1H, dd, J = 9.8, 4.8 Hz), 6.74-6.90 (10H, m), 7.32 (6H, t, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.91 (1H, s).
工程６：化合物ＩＩ−１１の合成
キヌクリジン（５５．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物１１Ｆ（５７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。臭化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３時間攪拌した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１１ｈを褐色固体として得た。得られた化合物１１Ｈは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１１Ｈ全量をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（５４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−１１（１６８ｍｇ、収率４５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (6H, s), 2.02 (1H, s), 3.13-3.34 (9H, m), 3.71 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.89 (2H, d, J = 2.7 Hz), 4.41 (2H, s), 4.84 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 6.53-6.57 (2H, m), 6.67-6.69 (2H, m), 7.04 (2H, s), 8.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.04 (2H, s), 9.63 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS (m+1) = 741.50
元素分析：C32H36N8O9S2・5.8H2O
計算値：C,45.47; H,5.68; N,13.26; S,7.59 (%)
実験値：C,45.50; H,5.64; N,13.24; S,7.54 (%)【０１０８】
参考例１２
化合物ＩＩ−１２の合成
【化７５】
2013051597.tif 000077
工程：化合物ＩＩ−１２の合成
化合物１２Ａ（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物１１Ｆ（５７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６時間攪拌した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１２Ｂを褐色固体として得た。得られた化合物１２Ｂは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１２Ｂ全量をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（５４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（１ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−１２（９６ｍｇ、収率２４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.23 (4H, br s), 3.39-3.62 (12H, m), 3.87 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 10.4, 5.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (2H, d, J = 3.3 Hz), 5.28 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.63 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.78-6.95 (4H, m).
MS (m+1) = 744.54
元素分析：C31H37N9O9S2・2.6HCl・7.1H2O
計算値：C,38.52; H,5.61; Cl,9.54; N,13.04; S,6.64 (%)
実験値：C,38.53; H,5.47; Cl,9.60; N,13.05; S,6.62 (%)【０１０９】
試験例１
本発明化合物（Ｉ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、接種菌量は１００００ｃｆｕ／ｗｅｌｌ，試験培地はヒト由来  ２０μＭ  ａｐｏ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ  添加  カチオン調整ミューラーヒントンブロスを用いて、微量液体希釈法により実施した。【０１１０】
【表１】
2013051597.tif 000078
【０１１１】
【表２】
2013051597.tif 000079
【０１１２】
【表３】
2013051597.tif 000080
【０１１３】
【表４】
2013051597.tif 000081
【表５】
2013051597.tif 000082
上記の表における菌種、菌株が産生する酵素（β−ラクタマーゼ）と株種の説明を表６に示す。【０１１４】
【表６】
2013051597.tif 000083
【０１１５】
比較化合物の構造式を以下に示す。
【化７６】
2013051597.tif 000084
以上の結果から、本発明化合物が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示された。また、類似構造を有する比較化合物１および２と比較した場合に、本発明化合物が高い抗菌活性を示したたため、本発明化合物は医薬品として有用であることが示された。【０１１６】
製剤例１
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明に係る化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。
【国際調査報告】
2013051597.tif 000093
2013051597.tif 000094
2013051597.tif 000095
2013051597.tif 000096
2013051597.tif 000097
2013051597.tif 000098