(57)【要約】  下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。この新規化合物は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い。2013065835.tif 000036  （式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；  Ａｒ2は、以下の環などで表される。2013065835.tif 000037
2013065835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
一般式(I):
【化１】
2013065835.tif 000024
（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
Ａｒ2は、以下の環で表され、
【化２】
2013065835.tif 000025
2013065835.tif 000026
これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ホルミル基、シアノ基、シアノアルキル基、ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシアミジノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシル低級アルキル基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
Ｒ5は、シアノアルキル基、−CD3又は、以下の置換基で表され、
【化３】
2013065835.tif 000027
Ｒ6は、水素又は低級アルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又は、以下の置換基で表され、
【化４】
2013065835.tif 000028
Ｒ7及びＲ8は、シアノアルキル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｒ9は水素又は低級アルキル基、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２であり、そして
ｓは、０、１又は２である。］
【請求項２】
下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
一般式(I):
【化５】
2013065835.tif 000029
（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
Ａｒ2は、以下の環で表され、
【化６】
2013065835.tif 000030
2013065835.tif 000031
これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
Ｒ5は、−CH2CN、−CD3又は、以下の置換基で表され、
【化７】
2013065835.tif 000032
Ｒ6は、水素又は低級アルキル基であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２であり、そして
ｓは、０、１又は２である。］
【請求項３】
一般式(I)中、Ａｒ2が、以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【化８】
2013065835.tif 000033
【請求項４】
一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示す、請求項２又は３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示し、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【化９】
2013065835.tif 000034
【請求項６】
一般式（I）中、Aｒはフェニル基であり、Ｒ4は、プロリンの窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているプロリン残基を示し、Ａｒ2は、以下の環で表される請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【化１０】
2013065835.tif 000035
【請求項７】
一般式（I）中、Ａｒ2の置換基がハロゲンである請求項５記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
一般式（I）中、ｍ＝０、ｐ＝０、ｓ＝０である請求項７記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２乃至８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項２乃至９のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【請求項１４】
請求項２乃至１０のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１〜９）。
一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬−活性化受容体PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor)について検討することが提案されている（非特許文献１）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物−肝ペルオキシソーム増殖−発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体PPAR、とくにそのサブファミリーであるPPARαが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００５/０００７８１
【特許文献２】ＷＯ２００６/０５８６４８
【特許文献３】ＷＯ２０１１/０５７９５６
【特許文献４】ＷＯ２０１１/０５７９５９
【特許文献５】ＷＯ２０１１/０５７９９３
【特許文献６】ＷＯ２０１１/０５８１２２
【特許文献７】ＷＯ２０１１/０５８１５４
【特許文献８】ＷＯ２０１１/０６７１７４
【特許文献９】ＷＯ２０１１/０６７２６６
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、特許文献１〜９に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物におけるビアリール環に着目し、末端に位置するフェニル基に、酸素原子、硫黄原子や窒素原子などを環の構成原子とする５員環又は６員環を融合させた融合複素環に変更などすると、上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を提供する。
一般式(I):
【化１】
2013065835.tif 000003
（式中、Ａｒは、芳香族炭素環又は複素環であり；
Ａｒ2は、以下の環で表され、
【化２】
2013065835.tif 000004
【０００７】
これらの環は置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド、アミノカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェノキシ、フェニル、ホルミル基、シアノ基、シアノアルキル基、ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシアミジノ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、低級アルコキシ及びトリフルオロ−メトキシよりなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシル低級アルキル基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4はアミノ酸の窒素原子によりＣ（Ｏ）に結合しているアミノ酸残基であり；
Ｒ5は、シアノアルキル基、−CD3又は、以下の置換基で表され、
【化３】
2013065835.tif 000005
Ｒ6は、水素又は低級アルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又は、以下の置換基で表され、
【化４】
2013065835.tif 000006
Ｒ7及びＲ8は、シアノアルキル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、Ｒ9は水素又は低級アルキル基、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２であり、そして
ｓは、０、１又は２である。］
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一般式(I)中、芳香族炭素環としては、フェニル基やナフチル基などの芳香族炭素環があげられる。又、複素環としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５員〜８員の複素環があげられる。これらのうち、フラン基、チアゾール基が好ましい。
一般式(I)中、低級アルキル基や低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、より好ましくは炭素数１〜３のものである。これらは直鎖でも分岐鎖であってもよい。又、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基やアルコキシカルボニル基におけるアルキル基やアルコキシ基としては、炭素数１〜１８のものが好ましく、より好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３のものである。
一般式(I)中、Ｒ2及びＲ3としては、水素原子やハロゲンが好ましく、より好ましくは、水素原子である。
一般式(I)中、Ｒ5としてはCH2CN, -CD3, -CH2CH=CH2, -CH2C三CH、CH2C(O)CH3, CH2CH(OH)CH3が好ましく、Ｒ6としては、メチル基、水素原子、CH2C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2CNが好ましい。又、Ｒ5の−CD3におけるDは、重水素を表す。
一般式(I)中、Ｒ7及びＲ8としては、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシイミノメチル基、ホルミル基が好ましい。Ｒ9は水素であるのが好ましい。
一般式(I)中、アミノ酸残基の基になるアミノ酸としては、プロリン、サルコシン、アゼチジン−２−カルボン酸、Ｎ−メチルアラニン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸があげられる。これらのうち、プロリン、サルコシンが好ましい。
ここで、Ａｒ2の置換基は１つ又は２又は３であるのが好ましく、それらの１つ又は２つがハロゲンであるのが好ましい。
一般式（I）中、ｍ＝０、ｐ＝０、ｓ＝０であるのが好ましい。
【０００９】
一般式(I)中、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
【化５】
2013065835.tif 000007
なかでも、特に、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
【化６】
2013065835.tif 000008
又、Ａｒ2は、置換基を有しても良い以下の環で表されるのが好ましい。
2013065835.tif 000009
さらに、上記環が有する置換基としては、特に、ハロゲン、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基、ホルミル基、シアノ基、ヒドロキシイミノメチル基、ジアルキルアミノアルキル基、又は低級アルキル基であるのが特に好ましい。
【００１０】
一般式(I)で表される本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、下記の合成スキームに従って合成することができる。
【化７】
2013065835.tif 000010
【００１１】
ここで、X1がハロゲンであるフェノール誘導体（１）を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）などの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、X2がハロゲンである安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体（３）を得ることができる。これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸へと導き、例えばチオニルクロライドなどを用いて酸クロライドへと変換後、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、種々のアミノ酸、例えば、プロリンを作用させることにより、アミド体（４）を得ることができる。アミド体（４）を、例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、種々のボロン酸誘導体と、触媒としてPdなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。
【００１２】
また、下記の反応式で示すように、X３がボロン酸誘導体であるフェノール誘導体（６）を、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、X2がハロゲンである安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体（７）を得ることができる。これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸へと導き、例えば縮合剤などを用いて、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、種々のアミノ酸、例えば、プロリンを作用させることにより、エステル体へと導き、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、アミド体（８）を得ることができる。アミド体（８）を、例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、種々のハロゲン誘導体と、触媒としてPdなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。
【化８】
2013065835.tif 000011
【００１３】
本発明において、一般式(I)で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
塩を形成する方法としては、一般式(I)で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の化合物には、一般式(I)で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【００１４】
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ〜１０００ｍｇ/人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇ/人の量であり、この量を1日1回乃至3回投与することが望ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
【００１６】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
【００１７】
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略気する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、1種又は2種以上と組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
【００１８】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン (Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ＢＩ−１０７７３）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態でもちいてもよい。
次に実施例により本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
・中間体１
2013065835.tif 000012
１−｛３−［（４−ヨードフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリンの合成
４−ヨードフェノール（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣（１．９ｇ, ５．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、Ｌ-プロリン（１．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水−アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥し、表題化合物を得た。
収量：１．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.76-1.99 (m, 3H), 2.18-2.33 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 4H), 12.55 (br s, 1H).【００２０】
実施例１  １−（３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  １，３−ジブロモ−２−（２−クロロエトキシ）−５−フルオロベンゼンの合成  ２，６−ジブロモ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．0ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．５ｇ（７．４ｍｍｏｌ） 収率：５６％
MS (ESI, m/z) 333 [M+H]+ 
工程２  ７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成
工程１で得た化合物（２．５ｇ, ７．４ｍｍｏｌ)にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、−７８℃で、２．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．９ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を、ＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 218 [M+H]+ 【００２１】
工程３  ３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
工程２で得た化合物（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２３０ｍｇ,１．７ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２９２ｍｇ, ２．８ｍｍｏｌ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（以下、Pd(PPh3)4）（触媒量)、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水−アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥し、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ） 収率：２９％
MS (ESI, m/z) 365 [M+H]+ 【００２２】
工程４  実施例１化合物の合成
工程３で得られた化合物（３０ｍｇ, ０．０８２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 462 [M+H]+ 
実施例２  Ｎ−（３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルグリシン
実施例１の工程４と同様の操作を、Ｌ-プロリンの代わりにＮ−メチルグリシンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．５ｍｇ（０．０１７２ｍｍｏｌ） 収率：２０％
MS (ESI, m/z) 436 [M+H]+ 【００２３】
実施例３  １−（３−｛［４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
中間体１（３２ｍｇ，０．０７１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸（１５．３ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（以下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（触媒量）に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１０５℃で1時間半撹拌した。不溶物を濾別し、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１．３ｍｇ（０．０４６４ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.75-2.35 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.46-7.64 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.53 (br s, 1H).【００２４】
実施例４  １−（３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに２，３−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２３．５ｍｇ（０．０５２８ｍｍｏｌ） 収率：６６％
MS (ESI, m/z) 446 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.74-2.35 (m, 4H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.13-5.27 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.54 (br s, 1H).【００２５】
実施例５  １−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．９ｍｇ（０．０６７４ｍｍｏｌ） 収率：８０％
MS (ESI, m/z) 444 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.73-2.32 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 4H).【００２６】
実施例６  １−（３−｛［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりにベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６．４ｍｇ（０．０３７１ｍｍｏｌ） 収率：５４％
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.76-2.00 (m, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.15-5.26 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.31-7.66 (m, 8H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.57 (br s, 1H).
実施例７  １−（３−｛［４−（１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチルベンゾイル−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりにベンゾフラン−７−ボロン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２０．６ｍｇ（０．０４６７ｍｍｏｌ） 収率：６８％
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.73-2.35 (m, 4H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.25-7.70 (m, 7H), 7.75-7.89 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).【００２７】
実施例８  １−（３−｛［４−（２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
工程１  中間体（Ａ）７−ブロモ−２−メチル−１−ベンゾフラン、中間体（Ｂ）８−ブロモ−２Ｈ−クロメンの合成
【化９】
2013065835.tif 000013
2-ブロモフェノール（２．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、プロパルギルブロマイド（１．１４ｍ１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５ｍＬ）を加え、２５０℃で２０分攪拌後、フッ化セシウム（６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、２５０℃で４時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、不溶物をセライト濾過し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の一部を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（A）及び（B）を得た。【００２８】
工程２  ４−（２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの合成
工程１で得られた化合物（A）（２２０ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ,１．３ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ, ２．１ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４−ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ） 収率：８９％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.30 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 9.52 (s, 1H).【００２９】
工程３  実施例８化合物の合成
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ, ０．８９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水−アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣のうち２０ｍｇに塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 456 [M+H]+【００３０】
実施例９  １−（３−｛［４−（２Ｈ−クロメン−８−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
工程１  ４−（２Ｈ−クロメン−８−イル）フェノールの合成
実施例８の工程１で得られた化合物（B）（１２０ｍｇ,０．５７ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（９４ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ,１．１ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ） 収率：７０％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ4.72 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.92 - 7.23 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.42 (s, 1H).【００３１】
工程２  実施例９化合物の合成
工程１で得られた化合物（９０ｍｇ, ０．４０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水−アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣のうち１０ｍｇに塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ） 
MS (ESI, m/z) 456 [M+H]+ 【００３２】
実施例１０  １−（３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
工程１  ４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの合成
４−ブロモフェノール（３１５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体（３５２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（５９ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（３５ｍＬ）に溶解した後、連続水素化反応装置（１０％パラジウム−炭素、５０ｂａｒ、５０℃、１ｍＬ／分、１回）を用いて反応させた。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール（３５ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、連続水素化反応装置（１０％パラジウム−炭素、５０ｂａｒ、６０℃、１ｍＬ／分、３回）を用いて反応させた。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ） 収率：１１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H).【００３３】
工程２  ３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸メチルの合成
工程１で得られた化合物４５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６７ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：７３．５ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ） 収率：定量的
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H).【００３４】
工程３  ３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
工程２で得られた化合物（７１．１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。室温で７時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取、乾燥することにより表題化合物を得た。
収量：６１．９ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ） 収率：９０％
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 13.01 (br s, 1H).【００３５】
工程４  実施例１０化合物の合成
工程３の化合物（３０．０ｍｇ，０．０８２３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて懸濁し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｌ−プロリン（２８．４ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）−１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の混合溶液に氷冷下で滴下した。
室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８．６ｍｇ（０．０６２０ｍｍｏｌ） 収率：７５％
MS (ESI, m/z) 462 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-1.97 (m, 3H), 2.19-2.34 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.52 (m, 4H), 7.54-7.62 (m, 3H).【００３６】
・中間体２
2013065835.tif 000014
１−（３−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド  塩酸塩（以下、WSC）（７．３４g，３８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｌ−プロリネート（７．９５g，３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６５ｍＬ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、１Ｎ  塩酸、１Ｎ  水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物にTFA（１５０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量：１５．１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ） 収率：８８％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
・中間体３
2013065835.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛３−［（４−ヨードフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリネートの合成
中間体１の合成と同様の操作を、Ｌ-プロリンの代わりにＬ-プロリン−ｔｅｒｔ-ブチルエステルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：８．１７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 【００３７】
実施例１１  １−（３−｛［４−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
2-ブロモ−4−フルオロフェノール（１．１６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、プロパルギルブロマイド（０．８３ｍ１，１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍＬ）を加え、２３０℃で２０分攪拌後、フッ化セシウム（１６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、２３０℃で４時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、不溶物をセライト濾過し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の一部を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた化合物（６９０ｍｇ,３．０ｍｍｏｌ）に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ,３．６ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（６４０ｍｇ, ６．０ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４−ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８２５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール (４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を水−アセトニトリルの混合溶媒で洗浄後、乾燥した。得られた残渣に塩化チオニル(2ｍＬ)を加え、40℃で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(４ｍＬ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、L-プロリン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 474 [M+H]+【００３８】
実施例１２  １−（３−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフランの合成
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．５４８ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ブロモアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（１．１７ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１．１２ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（１．５ｇ）のクロロベンゼン溶液（５ｍＬ）に１２０℃で加えた。反応液を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。これを氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ撹拌した後、不溶物を濾別し酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：２１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80-6.84 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H).【００３９】
工程２  ４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの合成
工程１の化合物（２１０ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ（０．７５８ｍｍｏｌ） 収率：７６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 4.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H).
工程３  ３−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
工程２の化合物（１７０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２５６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（２６７ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた後、溶媒を濃縮して得られた固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：２４１ｍｇ（０．６６５ｍｍｏｌ） 収率：９４％
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ5.29 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
工程４  実施例１２化合物の合成
実施例１０の工程４と同様の操作を、３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３５．１ｍｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ（０．０５８３ｍｍｏｌ） 収率：６０％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.36 (m, 4H), 3.40-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.33-7.65 (m, 6H), 7.84-7.90  (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H).【００４０】
実施例１３  １−（３−｛［４−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに４−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニルボロン酸（１７．７ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０４９４ｍｍｏｌ） 収率：６２％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.34 (m, 4H), 3.37-3.62 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.11-5.26 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.31-7.61 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H).【００４１】
実施例１４  １−（３−｛［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ５−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．８７６ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４２ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ） 収率：１４％
工程２  ４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェノールの合成
実施例１２の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２４２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２３９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ） 収率：９３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.85 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 12.0, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程３  ３−｛［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
実施例１２の工程３と同様の操作を、４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（２３６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３３ｍｇ（０．９１９ｍｍｏｌ） 収率：８９％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.26 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
工程４  実施例１４化合物の合成
実施例１０の工程４と同様の操作を、３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３６．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．１ｍｇ（０．０４５９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.73-2.31 (m, 5H), 3.42-3.65 (m, 2H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.14-5.29 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.31-7.54 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).【００４２】
実施例１５  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（２．５１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５７２ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２  実施例１５化合物の合成
中間体２（３６．１ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）、工程１の化合物（２２．４ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１．１ｍｇ（０．０４５９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.81-2.05 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 2H), 5.23-5.36 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.70 (m, 5H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H).【００４３】
実施例１６  １−（３−｛［４−（６，７−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７７４ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ） 収率：３３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.75 (dd, J = 2.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２  実施例１６化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２０．３ｍｇ（０．０４２５ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.73-2.36 (m, 4H), 3.39-3.66 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.66 (m, 7H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).【００４４】
実施例１７  １−（３−｛［４−（４，７−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４８ｇ（６．３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程２  実施例１７化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４．８ｍｇ（０．０５１９ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.35 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.65 (m, 7H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.53 (br s, 1H).【００４５】
実施例１８  １−（３−｛［４−（５，６−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
2-ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）に、３-ブロモプロピオンサン（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９６０ｍｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、水（20ｍＬ)を加え、１００℃で１時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にポリリン酸５ｇ加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のうち、２００ｍｇに、メタノール（20ｍＬ)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にp−TsOH(触媒量)、トルエン（２０ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し得られた化合物を、実施例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：１．４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 【００４６】
実施例１９  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの合成
実施例１２の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフランの代わりに７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン（５０１ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５６８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ） 収率：定量的
工程２  ４−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの合成
工程１の化合物（５６８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下４気圧で一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ） 収率：５９％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.32 (td, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
工程３  ３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
実施例１２の工程３と同様の操作を、４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（３３３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ） 収率：９８％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ3.27-3.38 (m, 2H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
工程４  実施例１９化合物の合成
実施例１０の工程４と同様の操作を、３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（９５．６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７８．８ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ） 収率：６６％
MS (ESI, m/z) 480 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.37-3.63 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11-5.25 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.29-7.69 (m, 7H), 12.62 (br s, 1H).【００４７】
実施例２０  １−（３−｛［４−（４，６−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（９１５ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７１６ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ） 収率：７０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２  実施例２０化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．０ｍｇ（０．０２７２ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.33 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.29-4.44 (m, 1H), 5.23 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.27-7.64 (m, 7H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).【００４８】
実施例２１  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（１．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、ブロモアセトアルデヒド  ジメチルアセタールの代わりにブロモアセトン（０．５０４ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H).
工程２  実施例２１化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２４．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３１．２ｍｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.01 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.44-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.15-5.28 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.30-7.64 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H).【００４９】
実施例２２  １−（３−｛［４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ２−ブロモ−４−フルオロ−１−［（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（９５５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（０．５９１ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１７ｇ（４．７６ｍｍｏｌ） 収率：９５％    
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.81-1.91 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.11-5.18  (m, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).
工程２  ７−ブロモ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成
工程１の化合物（５６０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（１ｍＬ）に、密閉容器中でマイクロ波を照射し、２００℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた化合物（３６８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）に蟻酸（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：３１５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ） 収率：５７％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.51 (s, 6H), 3.08 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H).
工程３  実施例２２化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程２の化合物（２４．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４０．６ｍｇ（０．０８２９ｍｍｏｌ） 収率：８３％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.43 (s, 6H), 1.72-2.02 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.10-5.28 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 2H), 12.55 (br s, 1H).【００５０】
実施例２３  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メチル−１−ベンゾフランの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（１．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびプロパルギル  ブロミド（０．４１４ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１．１８ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（８７２ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）およびジエチルアニリン（７ｍＬ）を加え、１７０℃で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１６４ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ） 収率：１４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.50 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 6.57 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H).
工程２  実施例２３化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２６．８ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４２．９ｍｇ（０．０８７３ｍｍｏｌ） 収率：８１％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.33 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.32-7.64 (m, 5H), 7.78-7.83 (m, 2H), 12.60 (br s, 1H).【００５１】
実施例２４  １−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
7-ブロモ-1H-インデン（２５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（２１２ｍｇ,１．５４ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ, ２．５６ｍｍｏｌ)、Pd(PPh3)4（触媒量)、１，４−ジオキサン (１0ｍＬ)、水（３ｍＬ）を加え、９０℃で、８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の半分にメタノール（１０ｍＬ）、触媒量の１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
実施例９工程２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３．１ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 442 [M+H]+【００５２】
実施例２５  １−（３−｛［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ４−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに５−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．５６１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１９１ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ） 収率：１８％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.85 (dd, J = 2.7, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２  ４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−４−イル）フェノールの合成
実施例１２の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８２ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ） 収率：８３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.91 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程３  ３−｛［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−４−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
実施例１２の工程３と同様の操作を、４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノールの代わりに工程２の化合物（１５７ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２３ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ） 収率：８９％
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.27 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
工程４  実施例２５化合物の合成
実施例１０の工程４と同様の操作を、３−｛［４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程３の化合物（３５．２ｍｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２．３ｍｇ（０．００５０１ｍｍｏｌ） 収率：５．２％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 【００５３】
実施例２６  １−（３−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりにインドール−４−ボロン酸  ピナコールエステル（２３．３ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１６．８ｍｇ（０．０３８１ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 441 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.75-2.02 (m, 3H), 2.19-2.35 (m, 1H), 3.40-3.64 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.14-5.30 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.31-7.65 (m, 8H), 11.21 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H).
実施例２７  １−（３−｛［４−（８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例１８の 2-ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）の代わりに、2-フルオロ−５−ブロモフェノール（３．１３ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）を用いて、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３．４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 474 [M+H]+ 【００５４】
実施例２８  １−（３−｛［４−（１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに１−ベンゾチエン−７−イルボロン酸（１７．１ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ（０．０２８０ｍｍｏｌ） 収率：３５％
MS (ESI, m/z) 458 [M+H]+ 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.76-2.35 (m, 4H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 5.18-5.31 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.33-7.70 (m, 9H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 12.66 (br s, 1H).
実施例２９  １−（３−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２６．７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．０ｍｇ（０．０１５３ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.37 (m, 4H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 6.55-6.63 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.65 (m, 7H), 11.72 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).【００５５】
実施例３０  １−（３−｛［４−（６，７−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４８ｇ（６．３５ｍｍｏｌ） 収率：６４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.80 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程２  実施例３０化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８．６ｍｇ，０．０８００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ） 収率：４７％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.36 (m, 4H), 3.39-3.65 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.17-5.30 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 7H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).【００５６】
実施例３１  １−（３−｛［４−（７，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例１８の 2-ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（２．５ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）の代わりに、２，３-ジフルオロ−５−ブロモフェノール（２．６５ｇ，１２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
実施例３２  １−（３−｛［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  8-ブロモ-4H-ベンゾキサジン-3-オン
2-アミノ-6-ブロモフェノール（１．０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をDMF（20ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびクロロアセチル  クロリド（０．４６６ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒にて洗浄し、表題化合物を得た。
収量：１．１ｍｇ（４．８５ｍｍｏｌ） 収率：９１％
MS (ESI, m/z) 228 [M+H]+ 
工程２  実施例３２の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 473 [M+H]+ 【００５７】
実施例３３  １−（３−｛［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールの合成
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を−５０℃に冷却し、１Ｍ  ビニルマグネシウム  ブロミド／ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下した。−４０℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１４５ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.58 (td, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H).
工程２  実施例３３化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２８．２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．０ｍｇ（０．０７７７ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 477 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.29 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.31-7.68 (m, 7H), 11.90 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).【００５８】
実施例３４  １−［３−（｛［４’，５’−ジフルオロ−２’−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリネート
中間体３（１．６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−4，5−ジフルオロフェニルボロン酸（５７６ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）およびPd(PPh3)4（触媒量）に、１，４−ジオキサン（24ｍＬ）および水（8ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１．２ｇ（２．３５ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
工程２  実施例３４の合成
工程１で得られた化合物（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、DMF（2ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム（１２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（０．００７ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にTFA(2ｍＬ)を加え、2時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 【００５９】
実施例３５  １−［３−（｛［２’−（シアノメトキシ）−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、ブロモアセトニトリル（０．００６ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２．０ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ） 収率：７％
MS (ESI, m/z) 493 [M+H]+ 
実施例３６  １−［３−（｛［２’−（アリルオキシ）−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、アリルブロミド（０．００６ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６．２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 494[M+H]+ 【００６０】
実施例３７  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’−ｄ3メトキシビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３４工程２のプロパルギルブロミドの代わりに、ヨードメタン-d3（０．００３ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 471[M+H]+ 
実施例３８  １−［３−（｛［４’，５’−ジフルオロ−２’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１ １−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルチオ）ベンゼンの合成
2-ブロモ−４，５−ジフルオロチオフェノール（４００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１３８ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４０４ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ） 収率：９５％    
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.46 (s, 3H), 6.97 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H).
工程２  実施例３８化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（１８０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１１２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ） 収率：３１％
MS (ESI, m/z) 484 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.01 (m, 3H), 2.19-2.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.25-7.63 (m, 8H), 12.55 (br s, 1H).【００６１】
実施例３９  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル}ベンゾイル)−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェンの合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールの代わりに2-ブロモ−４，５−ジフルオロチオフェノール（１．３１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ） 収率：６９％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.40 (ddd, J = 9.6, 6.4, 0.5 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H).
工程２  実施例３９化合物の合成
中間体２（１１０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、工程１の化合物（５０．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７．１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。更に中間体２（５０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．８ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ）を加え、密閉容器中でマイクロ波を照射し、１３０℃で３０分撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．２ｍｇ（０．０６１２ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 460 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.02 (m, 3H), 2.21-2.36 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 5.18-5.32 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.33-7.70 (m, 8H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H).【００６２】
実施例４０  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’メルカプトビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ-プロリン
２−ブロモ−４，５−ジフルオロチオフェノール（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２，４，６−トリメトキシベンジルアルコール（２４６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に、中間体２（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ） 収率：３．４％
MS (ESI, m/z) 470 [M+H]+ 【００６３】
実施例４１  １−（３−｛［４−（６，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成
実施例３３の工程１と同様の操作を、１Ｍ  ビニルマグネシウム  ブロミド／ＴＨＦ溶液の代わりに０．５Ｍ  イソプロペニルマグネシウム  ブロミド／ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ） 収率：３３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.46 (s, 3H), 6.22-6.26 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
工程２  実施例４１化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（６１．３ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５０．１ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 491 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.31-7.64 (m, 6H), 11.66 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H).【００６４】
実施例４２  １−｛３−［（｛３’−［（シアノメチル）アミノ］−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン  トリフルオロ酢酸塩
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）（シアノメチル）カーバメートの合成
６０％水素化ナトリウム  オイルディスパージョン（３１．２ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）カーバメート（１８２ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応溶液にブロモアセトニトリル（０．０４１ｍＬ，０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１４２ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ） 収率：６９％
MS (ESI, m/z) 348 [M+H]+ 
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.45 (br s, 9H), 4.46 (br s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H).
工程２  １−｛３−［（｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シアノメチル）アミノ］−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリンの合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（９５．５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１０９ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ） 収率：６７％
MS (ESI, m/z) 592 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.40 (s, 9H), 1.75-2.32 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.63 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 1H), 12.55 (br s, 1H).
工程３  実施例４２化合物の合成
工程２の化合物（９０．５ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２．８ｍｇ（０．０５４２ｍｍｏｌ） 収率：３５％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.45-3.63 (m, 2H), 4.30-4.49 (m, 3H), 5.12-5.28 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.67(m, 6H), 12.67 (br s, 1H).【００６５】
実施例４３  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’−ホルミルビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに４，５−ジフルオロ−２−ホルミルフェニルボロン酸（９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI, m/z) 466[M+H]+ 
実施例４４  １−［３−（｛［４’，５’−ジフルオロ−２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−4−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例３と同様の操作を、４−フルオロベンゾフラン−７−ボロン酸の代わりに４，５−ジフルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１５５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ） 収率：３２％
MS (ESI, m/z) 496[M+H]+ 【００６６】
実施例４５  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフランの合成
実施例２１工程１の化合物（４９．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（以下、ＮＢＳ）（３９．２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（以下、ＢＰＯ）に、四塩化炭素（２ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に、１Ｎ  塩酸（１ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０８２６ｍｍｏｌ） 収率：４１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.47 (s, 3H), 4.62 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H).
工程２  実施例４５化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２２．９ｍｇ，０．０８２６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ（０．０４３９ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 522 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 2H), 5.18-5.31 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.40-7.66 (m, 5H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H).【００６７】
実施例４６  １−［３−（｛４−［３−（シアノメチル）−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  （７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセトニトリルの合成
実施例２１工程１の化合物（９８．８ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７８．３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）および触媒量のＢＰＯに、四塩化炭素（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（３９．２ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：３８．８ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ） 収率：３６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.89 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.76 (s, 1H).
工程２  実施例４６化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３７．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．４ｍｇ（０．０５６９ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 517 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.77-2.32 (m, 4H), 3.40-3.63 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.40-7.97 (m, 7H), 8.15-8.25 (m, 1H), 12.54 (br s, 1H).【００６８】
実施例４７  １−［３−（｛［３’，４’−ジフルオロ−５’−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−｛［（３’，４’−ジフルオロ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリネートの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）、WSC（７．３４g，３８．２ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｌ−プロリネート（７．９５g，３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６５ｍｌ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、１Ｎ  塩酸、１Ｎ  水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた化合物（４５１ｍg，１．０ｍｍｏｌ）５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２３０ｍg，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ） 収率：４５％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
工程２  実施例４７化合物の合成
実施例３４の工程２と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリネートの代わりに工程１の化合物（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７５．９ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 492 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 3.43-3.62 (m, 2H), 3.67 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.16-5.28 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H), 12.52 (br s, 1H).【００６９】
実施例４８  １−［３−（｛［３’−（シアノメトキシ）−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例３５と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−｛［（４’，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリネートの代わりに実施例４７の工程１で得られた化合物（８１．７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．６ｍｇ（０．０７６３ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 493 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.34 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.29-4.46 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.31-7.63 (m, 6H), 7.66-7.71 (m, 2H), 12.63 (br s, 1H).
実施例４９  １−［３−（｛［３’，４’−ジフルオロ−５’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−［３−（｛［３’，４’−ジフルオロ−５’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリネートの合成
実施例４７の工程１の化合物（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５７．５ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（０．０１９２ｍＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１０６ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ） 収率：９０％
MS (ESI, m/z) 566 [M+H]+ 
工程２  実施例４９化合物の合成
工程１の化合物（４０．０ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ（０．０５２６ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.01 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.15-5.28 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.23-7.66 (m, 7H), 12.55 (br s, 1H).【００７０】
実施例５０  １−［３−（｛［３’，４’−ジフルオロ−５’−（２−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例４９の工程１の化合物（６６．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３４．９ｍｇ（０．０６８２ｍｍｏｌ） 収率：５８％
MS (ESI, m/z) 512 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.76-2.32 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 4H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.15-5.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.62 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.62 (br s, 1H).【００７１】
実施例５１  １−｛３−［（｛４’，５’−ジフルオロ−２’−［（２−オキソプロピル）チオ］ビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
工程１  １−［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）チオ］アセトンの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンチオール（９００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、ブロモアセトン（０．４０３ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：８０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ） 収率：７１％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.32 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H).
工程２  実施例５１化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（２８．１ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９．７ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 526 [M+H]+ 【００７２】
実施例５２  １−｛３−［（｛４’，５’−ジフルオロ−２’−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
実施例４３の化合物（２０ｍｇ, ０．０４３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 481[M+H]+ 
実施例５３  １−（３−｛［４−（３−シアノ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−３−ブロモメチル−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例２１の工程１の化合物（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０６ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（触媒量）、四塩化炭素（１２０ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．４７ｇ（４．５１ｍｍｏｌ） 収率：４３％
工程２  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−１−ベンゾフランの合成
工程１で得られた化合物（１．４７ｇ, ４．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６６０ｍｇ, ６．７６ｍｍｏｌ）を加え６０℃で3時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣にメタノール（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ, １１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：９００ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ） 収率：７６％
工程３  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−ホルミル−１−ベンゾフランの合成
工程２で得られた化合物（７００ｍｇ, ２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．４ｇ）を加え室温で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を留去し得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ） 収率：５８％
工程４  ７−ブロモ−３−シアノ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
工程３で得られた化合物（３６０ｍｇ, １．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５０ｍｇ, ５．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ, ２．１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．２６ｍＬ, ２．７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：２９０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ） 収率：８１％
工程５  実施例５３化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程４で得られた化合物（２９０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 503[M+H]+ 【００７３】
実施例５４  １−（３−｛［４−（２−シアノ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−２−ブロモメチル−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの合成
実施例５３の工程１と同様の操作を、実施例２１の工程１の化合物の代わりに実施例２３の工程１の化合物（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３．４３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ） 収率：１００％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.56 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程２  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−１−ベンゾフランの合成
実施例５３の工程２と同様の操作を、実施例５３の工程１の化合物の代わりに工程１で得られた化合物（１．８ｇ, ５．５２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．０８ｇ（４．１ｍｍｏｌ） 収率：７４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.01-2.12 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.88 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程３  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−ホルミル−１−ベンゾフラン
実施例５３の工程３と同様の操作を、実施例５３の工程２の化合物の代わりに工程２で得られた化合物（１．０８ｇ, ４．１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７２０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ） 収率：６７％
工程４  ７−ブロモ−２−シアノ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン
実施例５３の工程４と同様の操作を、実施例５３の工程３の化合物の代わりに工程３で得られた化合物（３６０ｍｇ, １．３８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２６０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ） 収率：８１％
工程５
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程４で得られた化合物（２６０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１４０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 503[M+H]+【００７４】
実施例５５  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンの合成
ポリりん酸（１．８６ｇ）をクロロベンゼン（８ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で実施例５１の工程１の化合物（７３０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（８ｍＬ）を加え、１４０℃で一晩撹拌した。更に１５５℃で二晩撹拌した後、室温に戻して反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合液に氷冷下で１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。
収量：４３０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ） 収率：６３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.57 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
工程２  実施例５５化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３２．９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ（０．０６５８ｍｍｏｌ） 収率：５３％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 2.56 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.43-3.63 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.16-5.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.32-7.66 (m, 8H), 12.62 (br s, 1H).【００７５】
実施例５６  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに実施例５３の工程２の化合物（３９．５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１８．２ｍｇ（０．０３５９ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.32 (m, 4H), 3.39-3.61 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 5.16-5.31 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, 5H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
実施例５７  １−｛３−［（４−｛２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
実施例５４の化合物（２０ｍｇ, ０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ, ０．４２ｍｍｏｌ）を加え室温で2時間攪拌後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４．４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ） 収率：２０％
MS (ESI, m/z)  536[M+H]+【００７６】
実施例５８  １−｛３−［（４−｛４，５−ジフルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
実施例５４の化合物（２０ｍｇ, ０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 521[M+H]+
実施例５９  （２Ｓ）−１−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸
工程１  ３−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をろ取した。
収量：７．１７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ） 収率：５３％
工程２  ３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
工程１で得られた化合物（１．６７g，４．７２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン（１．１g，４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、固体をろ取した。
収量：１．４３ｇ（３．７６ｍｍｏｌ） 収率：７９％
MS (ESI, m/z) 381 [M+H]+ 
工程３  実施例５９化合物の合成
実施例１０の工程４と同様の操作を、３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリンの代わりに（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（３０．３ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７．７５ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ2.90-3.04 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.65 (m, 5H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H).【００７７】
実施例６０  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ３−｛［４−（４，５−ジフルオロベンゾフラン−７−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］メチル｝安息香酸の合成
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４７５ｍg，３．０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン（５９０ｍg，２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）に、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ  塩酸を加えて撹拌した後不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５９５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、にメタノール（５ｍＬ）、水（２ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水酸化リチウム（２１０ｍｇ, ５．０ｍｍｏｌ ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：２４１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ） 収率：２４％
工程２  実施例６０化合物の合成
実施例１０の工程４同様の操作を、３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに工程１の化合物（４０．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．７ｍｇ（０．０５５９ｍｍｏｌ） 収率：５５％
MS (ESI, m/z) 496 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.74-2.02 (m, 3H), 2.21-2.35 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.74 (m, 7H), 7.80 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.57 (br s, 1H).【００７８】
実施例６１  １−［３−（｛［２’−（シアノメチル）−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（２５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０分撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した後、氷冷下２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸アンモニウム（５０ｍｇ）を加えて更に室温で１時間撹拌した後、氷冷下で酸性になるまで１Ｎ  塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１８６ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ3.56 (s, 2H), 7.24 (d, J = 174.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H).
工程２  （２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの合成
工程１の化合物（１４３ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ピリジン（０．１３８ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、−５℃から０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍＬ，０．８５８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１２６ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ） 収率：９５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.79 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H).
工程３  実施例６１化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程２の化合物（３４．３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４１．４ｍｇ（０．０８６９ｍｍｏｌ） 収率：５９％
MS (ESI, m/z) 477 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.77-2.33 (m, 4H), 3.43-3.63 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.68 (m, 8H), 12.54 (br s, 1H).【００７９】
実施例６２  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロチオフェノール（４．６８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−１−プロペン（２．１ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、ジエチルアニリン（５０ｍＬ）を加え、２２０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：４．１２ｇ（１５．６６ｍｍｏｌ） 収率：７５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H).
工程２  実施例６２化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（３８．９ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３６．９ｍｇ（０．０７２７ｍｍｏｌ） 収率：４９％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.33 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.45-3.64 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.16-5.33 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.32-7.66 (m, 8H), 12.59 (s, 1H).【００８０】
実施例６３  Ｎ−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン
実施例１０の工程４同様の操作を、３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリンの代わりにＮ−メチル−Ｌ−アラニン（３０．９ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．４ｍｇ（０．０３７４ｍｍｏｌ） 収率：３７％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.29-1.47 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 3H), 4.23-4.99 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27-7.66 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
実施例６４  （２Ｓ）−１−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１０の工程４同様の操作を、３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリンの代わりに（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４．７ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ（０．０２９７ｍｍｏｌ） 収率：３０％
MS (ESI, m/z) 476 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ4.10-4.20 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 3H), 5.84-5.97 (m, 1H), 6.00-6.19 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.69 (m, 5H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).【００８１】
実施例６５  １−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−２−ホルミル−１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェンの合成
実施例５３の工程１と同様の操作を、実施例２１の工程１の化合物の代わりに実施例６２の工程１の化合物（３８６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：  ５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ） 収率：  ９９％
工程２  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−ホルミル−１−ベンゾチオフェンの合成
実施例５３の工程２および３と同様の操作を、実施例５３の工程１の化合物の代わりに工程１で得られた化合物５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ） 収率：５９％
工程３  実施例６５化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程２で得られた化合物（２４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ） 収率：１２％
MS (ESI, m/z) 522[M+H]+ 【００８２】
実施例６６  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例６５の化合物（１２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌した。反応液を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ） 収率：２７％
MS (ESI, m/z) 520 [M+H]+ 
実施例６７  １−（３−｛［４−（２−シアノ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
実施例６５の化合物（７５ｍｇ, ０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４５ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で2時間攪拌後、無水酢酸（０．０２６ｍＬ, ０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 519 [M+H]+ 【００８３】
実施例６８  （４Ｒ）−３−（３−｛［４−（４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
実施例１０の工程４同様の操作を、３−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）フェノキシ］メチル｝安息香酸の代わりに実施例５９の工程２の化合物（３８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリンの代わりに（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（４０．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．４１ｍｇ（０．００２８５ｍｍｏｌ） 収率：２．８％
MS (ESI, m/z) 496 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ2.83-3.05 (m, 2H), 3.96-4.31 (m, 2H), 4.30-5.74 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.67 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例６９  １−｛３−［（｛４’，５’−ジフルオロ−２’−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
２−ブロモ−４，５−ジフルオロチオフェノール（４３８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸エチレン（２６０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、DMF（１０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製後、実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに上記で得られた化合物（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ） 収率：４％
MS (ESI, m/z) 515[M+H]+【００８４】
実施例７０  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに実施例５３の工程２の化合物（４４．７ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ（０．０２３６ｍｍｏｌ） 収率：１４％
MS (ESI, m/z) 508 [M+H]+ 
実施例７１  １−｛３−［（｛２’−［（シアノメチル）チオ］−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
工程１  ［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）チオ］アセトニトリルの合成
実施例３８の工程１と同様の操作を、ヨードメタンの代わりにブロモアセトニトリル（０．１６７ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ） 収率：９５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.65 (s, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H).
工程２  実施例７１化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４４．９ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．４ｍｇ（０．０４２１ｍｍｏｌ） 収率：２５％
MS (ESI, m/z) 509 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.76-2.34 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.41-7.63 (m, 5H), 7.71 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 12.64 (br s, 1H).【００８５】
実施例７２  １−｛３−［（｛２’−［（２−シアノエチル）チオ］−４’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン
工程１  ３−［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロパンニトリルの合成
実施例３８の工程１と同様の操作を、ヨードメタンの代わりに３−ブロモプロピオニトリル（０．１９６ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５３８ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ） 収率：９７％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H).
工程２  実施例７２化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４７．３ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．５ｍｇ（０．０４１１ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 523 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.32 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42-3.61 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.28-7.54 (m, 5H), 7.56-7.68 (m, 3H), 12.54 (br s, 1H).【００８６】
実施例７３  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾフランの合成
実施例５４の工程１の化合物（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（１．５ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：３３４ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ） 収率：８０％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.48 (s, 3H), 4.57 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).
工程２  実施例７３化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４７．１ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５６．５ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 522 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.35 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.62 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.18-5.30 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 5H), 7.79-7.84 (m, 2H), 12.54 (br s, 1H).【００８７】
実施例７４  １−［３−（｛４−［４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾチエン−７−イル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−プロリン
工程１  ７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾチオフェンの合成
実施例７３の工程１と同様の操作を、実施例５４の工程１の化合物の代わりに実施例６５の工程１の化合物（１２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量：１０２ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ） 収率：９８％
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ3.46 (s, 3H), 4.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H).
工程２  実施例７４化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４４．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３８．５ｍｇ（０．０７１６ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI, m/z) 538 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.01 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.62 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.19-5.29 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32-7.69 (m, 8H), 12.54 (br s, 1H).【００８８】
実施例７５  １−｛３−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−７−イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−プロリン  トリフルオロ酢酸塩
工程１  ［（７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］ジメチルアミンの合成
２．０Ｍ  ジメチルアミン  ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、氷冷下で実施例６５の工程１の化合物（１２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を滴下し室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：１０９ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ） 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 307 [M+H]+ 
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ2.35 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
工程２  実施例７５化合物の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾフランの代わりに工程１の化合物（４５．９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４１．２ｍｇ（０．０６２０ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 551 [M+H]+ 
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ1.75-2.32 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 3.39-3.63 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.20-5.31 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.33-7.71 (m, 7H), 7.84 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H).
上記実施例で得られた化合物の構造式を表１−１〜１−５に示す。【００８９】
【表１−１】
2013065835.tif 000016
【００９０】
【表１−２】
2013065835.tif 000017
【００９１】
【表１−３】
2013065835.tif 000018
【００９２】
【表１−４】
2013065835.tif 000019
【００９３】
【表１−５】
2013065835.tif 000020
【００９４】
試験例１  グリコーゲンシンターゼ活性測定
ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）−ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ  ＭＴＣ  Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）(インビトロジェン、Ｖ７９０−２０)のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。【００９５】
グリコーゲンシンターゼの調製は、既報（ＴＨＥ  ＪＯＵＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  Ｖｏｌ．２７４，Ｎｏ．５１，：３６２９３-３６２９９,１９９９）に準じ、次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８−１００)を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５%ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、1ｍＭ  ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ(ロシュ、１８７３５８０)）に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。【００９６】
グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８−０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ/ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液をインキュベート（実施例１〜１０は３０℃２５分間、実施例１１〜７５は３７℃２０分間）した後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。【００９７】
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ５０とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表２−１および２−２に示す。【００９８】
【表２−１】
2013065835.tif 000021
【００９９】
【表２−２】
2013065835.tif 000022
【０１００】
試験例２  ＰＰＡＲ−α活性測定
ＰＰＡＲ−αの活性測定は、既報（ＴＨＥ  ＪＯＵＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
ＰＰＡＲ−αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５−ＴＫ−Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ- Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２−１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ−１  Ｃｏｒｅ  Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１−７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１−１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７− ４６８ａａ）を導入したものを用いた。【０１０１】
レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ−１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ−１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(ナカライテスク、０８４５８７４)培地を用い、２ｘ１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５%ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ(インビトロジェン、１５３３８−１００)を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ-α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８−０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５%ＣＯ2存在下で１８〜２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ  ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物のＰＰＡＲ−α誘導倍率は次の方法で算出した。実施例１、４、５、７および９の化合物の場合は、被検化合物の０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性の中の最大値をA、WO／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性をBとしたときの、１００（A／B）をＰＰＡＲ−α相対誘導倍率（％）とした。実施例１１、１５、１９、２２、２６および３２の化合物の場合は、被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性の中の最大値をA、WO／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性をBとしたときの、１００（A／B）をＰＰＡＲ−α相対誘導倍率（％）とした。結果を表３に示す。【０１０２】
【表３】
2013065835.tif 000023
【国際調査報告】
2013065835.tif 000038
2013065835.tif 000039
2013065835.tif 000040
2013065835.tif 000041
2013065835.tif 000042