(57)【要約】  本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供する。本発明のメタスチン誘導体は、メタスチンの構成アミノ酸が特定のアミノ酸で置換されていることにより、血中安定性や溶解性などがさらに向上し、ゲル化傾向が低減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性を示す。さらに、本発明のメタスチン誘導体は、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用等も有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は、
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または、
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項２】
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はGlu、HypまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
XX6はPheまたはChaを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたAla(cPr)を示し、
XX9はメチル基で置換されていてもよいアルギニンを示し、
XX10はトリプトファンを示す請求項１記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ms-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
4-Fluorobenzoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Decanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Benzylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Amidino-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dimethylaminoethylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
iso-Butylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
またはこれらの塩。
【請求項４】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化７】
2009131191.tif 000011
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項５】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はC1-20アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、GluまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは式II
【化８】
2009131191.tif 000012
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は（１）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（２）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、および（２）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは  （４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子を、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2を、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrp、
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項６】
XX0はC1-6アルカノイル（好ましくはアセチル）を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、GluまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは式II
【化９】
2009131191.tif 000013
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2はプロピル、イソプロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを、
Ｑ1はベンジルまたはシクロヘキシルメチルを、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ−、またはＳを、
Ａ'は、−ＣＨ−、−ＣＨ2−または−ＣＯ−を、
Ｑ2はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ=ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）を、
Ｙは、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrpで表わされる請求項５記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項７】
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-D-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CMe=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CF=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2NH)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ψ(CSNH)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、および、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Ala(cPr)- Arg(Me)-Trp-NH2
から選択されるメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項８】
請求項１ないし７記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１ないし７記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１０】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
癌の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
胎盤機能調節剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１３】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１４】
性腺機能改善剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１５】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１６】
排卵誘発または促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１９】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項２０】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項２１】
哺乳動物に対して、請求項１ないし７記載のメタスチン誘導体またはその塩、または請求項８記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２２】
癌の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし７記載のメタスチン誘導体またはその塩、または請求項８記載のプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタスチン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト由来メタスチン（ＫｉＳＳ−１ペプチドとも呼ばれる）（特許文献１）およびマウス・ラット由来メタスチン（特許文献２）が知られている。メタスチンを含有する徐放製剤も知られている（特許文献３）。
メタスチンは、癌転移抑制活性を有しており、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍等）の予防・治療に有効であること、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療にも有効であること、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の予防・治療に有効であることが報告されている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ００／２４８９０号
【特許文献２】ＷＯ０１／７５１０４号
【特許文献３】ＷＯ０２／８５３９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン分泌抑制活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタスチンの構成アミノ酸を特定のアミノ酸で置換することにより、予想外にも血中安定性や溶解性などがさらに向上し、ゲル化傾向が低減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、メタスチン誘導体が、予想外にも従来知られていた作用とは全く異なる性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用等を有することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討し、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、
〔１〕式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0は水素、アセチル（Ac）、メシル（Ms）、4-フルオロベンゾイル（4F-Benzoyl）、デカノイル（Decanoyl）、ベンジルウレイド（Bn-ureido）、ウレイド、アミジノ（Amidino）、ジメチルアミノエチルウレイド（Dimethylaminoethylureido）またはイソブチルウレイド（iso-Butylureido）を示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は、
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または、
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、【０００７】
〔１a〕XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はα-アミノ基がメチル化されていてもよいGluまたはHypを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
XX6はPheまたはChaを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニンを示し、
XX10は置換されていてもよいトリプトファンを示す）で表わされる上記〔１〕記載のメタスチン誘導体またはその塩。
〔２〕XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はGlu、HypまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
XX6はPheまたはChaを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたAla(cPr)を示し、
XX9はメチル基で置換されていてもよいアルギニンを示し、
XX10はトリプトファンを示す上記〔１〕記載のメタスチン誘導体またはその塩。【０００８】
〔３〕Ms-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号963）、
4-Fluorobenzoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号964）、
Decanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号965）、
Benzylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号966）、
Ureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号967）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号969）、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号970）、
Amidino-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号971）、
Dimethylaminoethylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号972）、
iso-Butylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号973）、
Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号977）、
またはその塩。【０００９】
〔４〕式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、メシル、置換されてもよいウレイド（例えば、ベンジルウレイド、ウレイド、ジメチルアミノエチルウレイド、イソブチルウレイドなど）、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化１】
2009131191.tif 000002
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基（好ましくは５ないし７員芳香族複素環基）、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。【００１０】
〔４a〕式中、XX0はホルミル、C1-20アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、
（２）水素原子で置換されている炭素原子、または
（４）Ｓを、
Ａ'は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、またはＣ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、
XX9はArg、またはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す、上記〔４〕記載のメタスチン誘導体またはその塩；【００１１】
〔５〕式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はC1-20（好ましくはC1-12、さらに好ましくはC1-6）アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、GluまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは式II
【化２】
2009131191.tif 000003
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は（１）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（２）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、および（２）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子を、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2を、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrp、
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
〔６〕XX0はC1-6アルカノイル（好ましくはアセチル）を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、GluまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは式II
【化３】
2009131191.tif 000004
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2はプロピル、イソプロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを、
Ｑ1はベンジルまたはシクロヘキシルメチルを、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ−、またはＳを、
Ａ'は、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、または−ＣＯ−を、
Ｑ2はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ=ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）を、
Ｙは、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrp、
で表わされる請求項５記載のメタスチン誘導体またはその塩。【００１２】
〔７〕Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-D-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CMe=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CF=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号1002）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号100３）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2NH)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ψ(CSNH)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号1004）、および、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Ala(cPr)- Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号1005）
から選択されるメタスチン誘導体またはその塩。【００１３】
〔８〕上記〔１〕ないし〔７〕記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
〔９〕上記〔１〕ないし〔７〕記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
〔１０〕癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１１〕癌の予防・治療剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１２〕胎盤機能調節剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１３〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１４〕性腺機能改善剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１５〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１６〕排卵誘発または促進剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１７〕性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１８〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である上記〔９〕記載の医薬。
〔１９〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である上記〔１５〕記載の医薬（または剤）。
〔２０〕配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤である上記〔１５〕記載の医薬（または剤）。
〔２０a〕ホルモン依存性癌の予防・治療剤である上記〔１９〕ないし〔２０〕記載の医薬（または剤）；
〔２１〕哺乳動物に対して、上記〔１〕ないし〔７〕記載のメタスチン誘導体またはその塩、または上記〔８〕記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
〔２２〕癌の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕記載のメタスチン誘導体またはその塩、または上記〔８〕記載のプロドラッグの使用；などを提供する。【００１４】
本発明はさらに、
〔２３〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌転移抑制または癌増殖抑制方法；
〔２４〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、胎盤機能調節方法；
〔２５〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法；
〔２６〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺機能改善方法；
〔２７〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法；
〔２８〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、排卵誘発または促進方法；
〔２９〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホルモン分泌促進方法；
〔３０〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療方法；
〔３１〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション法；
〔３２〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション法；
〔３３〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌の予防・治療方法；【００１５】
〔３４〕癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔３５〕癌転移抑制または癌増殖抑制に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔３６〕癌の予防・治療に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔３７〕胎盤機能調節剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔３８〕胎盤機能調節に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔３９〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔４０ａ〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔４１〕性腺機能改善剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔４２〕性腺機能改善に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔４３〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔４４〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔４５〕排卵誘発または促進剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔４６ａ〕排卵誘発または促進に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔４７〕性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔４８〕性腺刺激ホルモン分泌促進または性ホルモン分泌促進に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔４９〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔５０〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔５１〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔５２ａ〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーションに使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔５３〕配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔５４ａ〕配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーションに使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；
〔５５〕ホルモン依存性癌の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
〔５６〕ホルモン依存性癌の予防・治療に使用するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ；などを提供する。【００１６】
本発明はさらに、
〔５７〕上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる（１）膵臓機能調節剤、（２）急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、（３）血糖上昇剤、膵グルカゴン上昇剤または尿生成促進剤、（４）肥満、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、（５）性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤、または（６）卵胞成熟阻害剤、性周期停止剤または避妊薬；
〔５８〕哺乳動物に対し、上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする（１）膵臓機能調節方法、（２）急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療方法、（３）血糖上昇方法、膵グルカゴン上昇方法または尿生成促進方法、（４）肥満、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療方法、（５）性腺刺激ホルモン分泌抑制方法または性ホルモン分泌抑制方法、または（６）卵胞成熟阻害方法、性周期停止方法または避妊方法；
〔５９〕（１）膵臓機能調節剤、（２）急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、（３）血糖上昇剤、膵グルカゴン上昇剤または尿生成促進剤、（４）肥満、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、（５）性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤、または（６）卵胞成熟阻害剤、性周期停止剤または避妊薬を製造するための上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；などを提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた癌転移抑制作用や癌増殖抑制作用に加え、優れた血中安定性、溶解性等を有しており、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療薬として有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しており、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、排卵誘発または促進作用等を有し、低毒性で安全な、例えば、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌（例えば、前立腺癌、乳癌等）、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫等の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤、避妊薬または性ホルモン分泌促進剤などとして有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、免疫増強剤（骨髄移植後感染予防剤、癌対象免疫増強剤など）；免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の再増殖、Ｔ細胞の発育増強など）；球脊髄性筋萎縮症の予防・治療剤；卵巣保護剤；良性前立腺肥大（BPH）の予防・治療剤；性同一性障害の予防・治療剤；体外受精（IVF）剤；などとして有用である。また、不妊症、性腺機能低下症、精子過少（減少）症、無精子症、無精液症、精子無力症、精子死滅症などの予防・治療剤などとしても有用である。さらに、ホルモン依存性疾患（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍などの性ホルモン依存性癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記癌の術後再発、前記癌の転移、下垂体機能低下症、小人症（下垂体ホルモンの分泌不全に伴い、成長ホルモンの分泌が障害されている場合など）、更年期障害、不定愁訴、カルシウム・リン骨代謝障害等の性ホルモン依存性の疾患などとしても有用であり、避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）などへの適用も可能である。
さらに、メタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなども、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書において、Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2（配列番号：１６）をメタスチン１０（Metastin10）、すなわちMS10と表記する。
ここで、MS10のＮ末端のTyrの位置を１位、Ｃ末端のPheの位置を１０位と数える。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
例えば、[Hph10]MS10は、MS10のＣ末端（１０位）のPheがHphに置換されたペプチドであることを意味する。
例えば、des(1)-MS10は、MS10のＮ末端（１位）のTyrを欠失させたペプチドであることを意味する。
例えば、des(1-3)-Fmoc-MS10は、MS10のＮ末端（１〜３位）のTyr-Asn-Trpを欠失させ、４位のAsnのアミノ基にFmocを修飾したペプチドであることを意味する。
例えば、des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10は、MS10のアミノ末端をAcで修飾し、Ｎ末端（１位）のTyrを欠失させ、2位のAsnをD-Tyrに置換し、3位のTrpをD-Trpに置換し、5位のSerをThrに置換し、7位のGlyをAzaGlyに置換し、9位のArgをD-Argに置換し、10位のPheをTrpに置換したペプチド、即ち、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2であることを意味する。
また、前記式中、XX0はアミノ末端の修飾基を示し、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、XX8、XX9およびXX10は、それぞれ、前記MS10の2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位および10位に対応する。
【００１９】
式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、AzaGly、XX8、XX9、XX10及びNH2の間の結合手「−」は、それぞれ下記の意味を表す。
式「XX0-XX1」の結合手「−」は、XX0で表される基と、XX2に含まれるアミノ基（α位のアミノ基）との間の結合を示す。より具体的には、式「XX0-XX2」は、XX2に含まれるアミノ基（ＮＨ2）中の水素原子が、XX0で表される基で置換されていることを示す。
ただし、XX0がベンジルウレイド、ウレイド、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドの場合、XX2に含まれるアミノ基を含めてウレイドを形成していることを示す。XX2に含まれるアミノ基を含めないで表記する場合は、ベンジルウレイド、ウレイド、ジメチルアミノエチルウレイドおよびイソブチルウレイドは、それぞれベンジルカルバモイル、カルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルおよびイソブチルカルバモイルと表記される。
式「XX2-XX3」の結合手「−」は、XX2に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシル基）と、XX3中のアミノ基（α位のアミノ基）とがアミド結合していることを示す。式「XX3-XX4」、「XX4-XX5」、「XX5-XX6」、「XX8-XX9」および「XX9-XX10」の結合手「−」も、前記と同様の意味を表す。
式「XX6-AzaGly」の結合手「−」は、XX6中のカルボキシル基（α位のカルボキシル基）と、AzaGly〔アザグリシン〕中のアミノ基とがアミド結合していることを示す。
式「AzaGly-XX8」の結合手「−」は、AzaGly中のカルボキシル基と、XX8中のアミノ基（α位のアミノ基）とがアミド結合していることを示す。
式「XX10-NH2」の結合手「−」は、XX10に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシル基）と、−ＮＨ2との間の結合を示す。より具体的には、式「XX10-NH2」は、XX10に含まれるカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）中の−ＯＨが、−ＮＨ2で置換されていることを示す。
XX2、XX3、XX4または／およびXX5が結合手「−」を示す場合、これらの結合手「−」も上記したのと同様の意味を表す。
【００２０】
前記式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2中、XX0は水素、アセチル（Ac）、メシル（Ms）、4-フルオロベンゾイル（4-FluoroBenzoyl）、デカノイル（Decanoyl）、ベンジルウレイド（Benzylureido）、ウレイド、アミジノ（Amidino）、ジメチルアミノエチルウレイド（Dimethylaminoethylureido）、イソブチルウレイド（iso-Butylureido）などを示し、好ましくは、アセチル（Ac）、メシル（Ms）、ベンジルウレイド（Benzylureido）、ウレイド、ジメチルアミノエチルウレイド（Dimethylaminoethylureido）、イソブチルウレイド（iso-Butylureido）を示す。
【００２１】
前記式中、XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、好ましくは、D-Tyr、Tyrまたは結合手を示し、より好ましくは、D-Tyrまたは結合手を示し、さらに好ましくは、D-Tyrを示す。
前記式中、XX3は、(i)α−アミノ基がメチル化されていてもよいアミノ酸（Ａｌａ〔アラニン〕、Ａｒｇ〔アルギニン〕、Ａｓｎ〔アスパラギン〕、Ａｓｐ〔アスパラギン酸〕、Ｃｙｓ〔システイン〕、Ｇｌｎ〔グルタミン〕、Ｇｌｕ〔グルタミン酸〕、Ｇｌｙ〔グリシン〕、Ｈｉｓ〔ヒスチジン〕、Ｉｌｅ〔イソロイシン〕、Ｌｅｕ〔ロイシン〕、Ｌｙｓ〔リジン〕、Ｍｅｔ〔メチオニン〕、Ｐｈｅ〔フェニルアラニン〕、Ｓｅｒ〔セリン〕、Ｔｈｒ〔スレオニン〕、Ｔｒｐ〔トリプトファン〕、Ｔｙｒ〔チロシン〕及びＶａｌ〔バリン〕からなる群から選択されるアミノ酸）、(ii)環状アミノ酸（Pro〔プロリン〕、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)、及びlzcから選択される環状アミノ酸）、(iii)D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または(iv)結合手を示す。
ここで、Aze(2)は 〔アゼチジン-2-カルボン酸〕を 、Aze(3)は 〔アゼチジン-3-カルボン酸〕を、Pic(2)は 〔ピペコリン酸〕を、Pic(3)は 〔3-ピペリジンカルボン酸〕を 、D-Dapは〔Ｄ−2,3−ジアミノプロピオン酸〕を、D-Pya(4)は〔4-ピリジル-D-アラニン〕を、Hypは〔トランス-4-ヒドロキシプロリン〕を、Thzは〔チオプロリン〕を、Aibは〔α-アミノイソブタン酸〕を、Abz(2)は 〔2-アミノ安息香酸〕を、Abz(3)は 〔3-アミノ安息香酸〕を、Izcは〔イミダゾリジン-2-カルボン酸〕を、DL-Ala(Pip)は〔DL-（４−ピペリジン−１−イル）アラニン〕、Pzc(2)は〔ピペラジン-2-カルボン酸〕を、Ornは〔オルニチン〕を、Tyr(PO3H2)は 〔O-ホスフォチロシン〕を、Pro(4NH2)は 〔4-アミノプロリン〕を、Hyp(Bzl)は 〔トランス-4-ベンジルオキシプロリン〕を、cisHypは〔シス-4-ヒドロキシプロリン〕を、Pro(4F) は〔トランス-4-フルオロプロリン〕を示す。またここで、本明細書において、特に言及しない限り、アミノ酸は、L-アミノ酸であっても、D-アミノ酸であってもよい。アラニンは、α−アラニンであっても、β−アラニンであってもよい。
XX3としては、好ましくは、D-Asp、D-Dap〔D-2,3-ジアミノプロピオン酸〕、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla〔D-Nα-メチルアラニン〕、D-NMePhe〔D-Nα-メチルフェニルアラニン〕、Aze(2)、Aze(3)〔アゼチジン-3-カルボン酸〕、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me) 〔3-メチルヒスチジン〕、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、より好ましくは、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、 D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、特に好ましくは、D-Gln、D-His、Aze(2)、Pic(2)、Hyp、Thz、Gly、Aib、D-NMeAla、Leu、Lys、Glu、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、D-NMePhe、Hyp(Bzl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、とりわけ好ましくは、Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、最も好ましくは、Hyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F) を示す。XX3としては、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)も好ましい。
【００２２】
前記式中、XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、好ましくは、Asn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、より好ましくは、Asnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示す。XX4としては、Asn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitもしくはD-Asn；またはAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギンもしくは2,4-ジアミノブタン酸も好ましい。
【００２３】
前記式中、XX5はSer、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、好ましくは、Thr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、より好ましくは、Ser、ThrまたはAlaを示し、さらに好ましくは、Thrを示す。XX5としては、Ser、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaもしくはD-Thr；またはSer、ThrもしくはValも好ましい。
前記式中、XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示す。ここで、置換されていてもよいフェニルアラニンにおける置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基などから選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、「Ｃ1-6アルキル−アミノ」、「Ｃ2-6アルケニル−アミノ」、「Ｃ2-6アルキニル−アミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−アミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「Ｃ7-16アラルキルチオ」、「Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ」、「Ｃ6-14アリール−アミノ」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル）などから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
【００２５】
XX6は、好ましくは、Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me) 〔O-メチルチロシン〕、Thi〔2-チエニルアラニン〕、Nal(2) 〔2-ナフチルアラニン〕、Cha〔シクロヘキシルアラニン〕、Pya(4) 〔4-ピリジルアラニン〕、Phe(2F) 〔2-フルオロフェニルアラニン〕、Phe(3F) 〔3-フルオロフェニルアラニン〕、Phe(4F) 〔4-フルオロフェニルアラニン〕、Phe(4Cl) 〔4-クロロフェニルアラニン〕、αMePhe〔α-メチルフェニルアラニン〕、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、より好ましくは、Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl) 、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、さらに好ましくは、Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、とりわけ好ましくは、Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)またはerythro-Ser(3Phenyl)を示し、最も好ましくは、Phe、Cha、Phe(3F)、またはPhe(4F)を示す。XX6としては、Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)もしくは D-Phe；またはPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)もしくは Phe(4Cl)も好ましい。
前記式中、AzaGlyはアザグリシンを示し、
前記式中、XX8はLeu、Nva〔ノルバリン〕、ValまたはAla(cPr)〔シクロプロピルアラニン〕を示し、好ましくは、LeuまたはAla(cPr)を示す。XX8としては、Leu、NvaまたはValも好ましい。
前記式中、XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示す。ここで、置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンにおける置換基は、１または置換可能な数のＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ1-6アシル（例、アセチル、プロピオニルなど）である。XX9は、好ましくはArg、Orn〔オルニチン〕、Arg(Me) 〔Nω-メチルアルギニン〕、D-ArgまたはArg(asymMe2) 〔非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン〕を示し、より好ましくはArg、Arg(Me)またはD-Argを示し、さらに好ましくは、ArgまたはArg(Me)を示す。XX9としては、Arg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)も好ましい。
【００２６】
前記式中、XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンを示す。ここで、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンにおける置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチ��−シクロヘキシル−カルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基などから選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、「Ｃ1-6アルキル−アミノ」、「Ｃ2-6アルケニル−アミノ」、「Ｃ2-6アルキニル−アミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−アミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「Ｃ7-16アラルキルチオ」、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、Ｃ6-14アリール−アミノ、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル）などから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
XX10は、好ましくは、Phe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示し、好ましくは、PheまたはTrpを示し、さらに好ましくは、Trpを示す。
これらの組み合わせとして、好ましくは、
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0は水素、アセチル（Ac）、メシル（Ms）、4-フルオロベンゾイル（4FluoroBenzoyl）、デカノイル（Decanoyl）、ベンジルウレイド（Benzylureido）、アミジノ（Amidino）、ジメチルアミノエチルウレイド（Dimethylaminoethylureido）またはイソブチルウレイド（iso-Butylureido）を示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl)またはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはAlaを示し、
XX6はPhe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)またはPhe(4Cl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
これらの組み合わせとして、さらに好ましくは、
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はアセチル、メシル（Ms）、ベンジルウレイド（Benzylureido）、ウレイドまたはイソブチルウレイド（iso-Butylureido）を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
XX6は、Phe、Cha、Phe(3F)、またはPhe(4F)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩がある。
これらの組み合わせとして、さらに好ましくは、
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はGlu、HypまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
XX6はPheまたはChaを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたAla(cPr)を示し、
XX9はメチル基で置換されていてもよいアルギニンを示し、
XX10はトリプトファンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩がある。
メタスチン誘導体としては、前記した各記号の基を任意に組み合わせた全ての化合物が好ましく用いられるが、以下の化合物番号で示す化合物も好適に用いられる。
化合物番号963: des(1)-Ms-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号964: des(1)-4-Fluorobenzoyl-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号965: des(1)-decanoyl-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号966: des(1)-Benzylureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号967: des(1)-ureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号969: des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号970: des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号971: des(1)-amidino-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号972: des(1)-dimethylaminoethyl-ureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号973: des(1)-iso-Butylureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号975: des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,D-Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号976: des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)D-Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号977: des(1-2)-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号986: des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CMe=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10、
化合物番号1002:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CSNH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
化合物番号1003:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(NHCO)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
化合物番号1004:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6Ψ(CSNH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
化合物番号1005:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6Ψ(CSNH)Gly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
【００２７】
好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thr（より好ましくは、Ser、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaまたはD-Thr）を示し、
Tは式II
【化４】
2009131191.tif 000005
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、CO、CSまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基（好ましくは５ないし７員芳香族複素環基）、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す）で表わされる化合物またはその塩である。
【００２８】
本発明において、Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2（配列番号：１６）をメタスチン１０（Metastin10）、すなわちMS10と表記する。
後述する実施例において、MS10のＮ末端のTyrの位置を１位、Ｃ末端のPheの位置を１０位と数える。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1   2   3    4   5  6   7    8   9  10
例えば、des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10はMS10のＮ末端（１位）のTyrを欠失し、２位のAsnがD-Tyrに置換、３位のTrpがHypに置換、５位のSerがThrに置換、９位のArgがArg(Me)に置換、Ｃ末端（１０位）のPheがTrpに置換し、２位D-Tyrのアミノ基にAcを修飾したペプチドであることを意味する。
式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、XX5、T、XX9、XX10及びNH2の間の結合手「−」は、それぞれ下記の意味を表す。
式「XX0-XX2」の結合手「−」は、XX0で表される基と、XX2に含まれるアミノ基（α位のアミノ基）との間の結合を示す。より具体的には、式「XX0-XX2」は、XX2に含まれるアミノ基（ＮＨ2）中の水素原子が、XX0で表される基で置換されていることを示す。
ただし、XX0が置換されていてもよいウレイドの場合、XX2に含まれるアミノ基を含めてウレイドを形成していることを示す。XX2に含まれるアミノ基を含めないで表記する場合は、置換されていてもよいウレイドは置換されていてもよいカルバモイルと表記される。
式「XX2-XX3」の結合手「−」は、XX2に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシル基）と、XX3中のアミノ基（α位のアミノ基）とがアミド結合していることを示す。式「XX3-XX4」、「XX4-XX5」および「XX9-XX10」の結合手「−」も、前記と同様の意味を表す。
式「XX5-T」の結合手「−」は、XX5中のカルボキシル基（α位のカルボキシル基）とTで表される基との間の結合を示す。より具体的には、式「XX5-T」は、XX5に含まれるカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）中の−ＯＨが、Tで表される基で置換されていることを示す。
式「T-XX9」の結合手「−」は、Tで示される基と、XX9に含まれるアミノ基（α位のアミノ基）との間の結合を示す。より具体的には、式「T-XX9」は、XX9に含まれるアミノ基（ＮＨ2）中の水素原子が、Tで表される基で置換されていることを示す。
式「XX10-NH2」の結合手「−」は、XX10に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシル基）と、−ＮＨ2との間の結合を示す。より具体的には、より具体的には、式「XX10-NH2」は、XX10に含まれるカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）中の−ＯＨが、−ＮＨ2で置換されていることを示す。
XX2または／およびXX3が結合手「−」を示す場合、これらの結合手「−」も上記したのと同様の意味を表す。
これらの結合手の具体的な例としては、後述する表１に示す構造式に示される結合などが挙げられる。
【００２９】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2中、XX0は、ホルミル、C1-20アルカノイル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル等）、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示す。
「置換されていてもよいウレイド基」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいウレイド基が用いられ、具体的には、例えばウレイド、モノ−Ｃ1-6アルキルウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド、イソブチルウレイド等）、置換されているエチルウレイド（例、ジメチルアミノエチルウレイドなどのモノ又はジーＣ1-6アルキルアミノーエチルウレイド）、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド（例、ジメチルウレイド、ジエチルウレイド、エチルメチルウレイド等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）ウレイド（例、メチル（メトキシ）ウレイド、エチル（メトキシ）ウレイド）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールウレイド（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環ウレイド（例、２−ピリジルウレイド、３−ピリジルウレイド、４−ピリジルウレイド、２−チエニルウレイド、３−チエニルウレイド等）、５ないし７員の環状ウレイド（例、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、ヘキサメチレンイミノカルボニルアミノ）などが用いられる。
XX0は、好ましくは、ホルミル、C1-20アルカノイルまたはグリコロイルであり、さらに好ましくは、C1-20アルカノイルであり、より一層好ましくは、C1-6アルカノイルであり、特には、アセチルである。
【００３０】
前記式中、XX2は、Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示す。XX２は、好ましくは、D-Tyrまたは結合手であり、さらに好ましくは、D-Tyrである。
【００３１】
前記式中、XX3は、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示す。XX３は、好ましくは、Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHyp(Bzl)であり、さらに好ましくは、Hyp、GluまたはPro(4F)である。
【００３２】
前記式中、XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示す。XX4は、好ましくは、Asnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸である。
【００３３】
前記式中、XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示す。XX５は、好ましくは、SerまたはThrであり、さらに好ましくは、Thrである。
【００３４】
前記式中、Tは、下記式IIである。
【化５】
2009131191.tif 000006
【００３５】
上記式II中、Ｚ4は水素原子、ＯまたはＳを示す。
ここで、Ｚ4が水素原子を示す場合＞Ｃ＝Ｚ4で示される部分の構造は、＞ＣＨ2の構造を示す。
Ｚ4としてはＯが好ましい。
【００３６】
Ｒ2は（１）水素原子、（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を示し、なかでも、（１）水素原子、（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基が好ましく、特に環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基が好ましい。
【００３７】
環状のＣ1-10アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基などが用いられる。
鎖状のＣ1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニルなどが用いられる。
環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどのＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル基などが用いられる。
「Ｃ1-8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの鎖状Ｃ1-8アルキル基やシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環状Ｃ3-8アルキル基などが用いられる。なかでもメチル、エチルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などが用いられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ基などが用いられる。「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基」および「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ基」としては、後述する置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基」および「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ基」と同様のものが用いられる。
【００３８】
「置換されていてもよい芳香族環基」の「芳香族環基」としては、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、芳香族縮合環基、芳香族縮合複素環基などが用いられる。
「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、シクロオクタテトラエニルなどのＣ6-14アリール基が用いられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えば、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）などが用いられる。
「芳香族縮合環基」としては、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アンスリル（例、２−アンスリル、９−アンスリル）などのＣ8-14芳香族縮合環基が用いられる。
「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の７ないし１０員芳香族複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が用いられる。具体的には、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などが用いられる。
「芳香族環基」の「置換基」としては、後述する置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。
【００３９】
Ｒ2としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、２−カルバモイルエチル、tert-ペンチルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが好ましく、特にプロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチルなどが好ましい。
【００４０】
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基（好ましくは、前記（１）、（２）、および（５）から成る群から選ばれる置換基、特に前記（１）および（５）から成る群から選ばれる置換基）で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を示す。
【００４１】
「Ｃ6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニルなどの単環式のＣ6-12芳香族炭化水素基などが用いられる。
「１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば、１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）などが用いられる。
「Ｃ8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アンスリル（例、２−アンスリル、９−アンスリル）などが用いられる。
「３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の７ないし１０員芳香族複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などが用いられる。
「炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-7シクロアルキル基などが用いられる。
「炭素数７以下の非芳香性複素環基」としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の非芳香性複素環基などが用いられる。
【００４２】
これら「Ｃ6-12芳香族炭化水素基」、「１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ8-14芳香族縮合環基」、「３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基」および「炭素数７以下の非芳香性複素環基」の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、���ロピオニル、ピバロイル等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基などから選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４３】
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
【００４４】
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ2-6アルケニル−アミノ、Ｃ2-6アルキニル−アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−アミノ、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
【００４５】
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「Ｃ7-16アラルキルチオ」、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、Ｃ6-14アリール−アミノ、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
【００４６】
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルなどから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、「Ｃ6-12芳香族炭化水素基」、「１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ8-14芳香族縮合環基」、「３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基」および「炭素数７以下の非芳香性複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
【００４７】
Ｑ1としては、
（１）ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−シアノベンジル、フェネチルなどの「置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基を有しているＣ1-4アルキル基」、
（２）２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−チアゾリルメチルなどの「置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基を有しているＣ1-4アルキル基」、
（３）１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インデン−２−イルメチルなどの「置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基を有しているＣ1-4アルキル基」、
（４）３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−キノリルメチルなどの「置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基を有するＣ1-4アルキル基」、
（５）シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン−２−イルメチルなどの「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有するＣ1-4アルキル基」、
（６）３−ピペリジルメチル、４−ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、インドリン−３−イルなどの「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基を有するＣ1-4アルキル基」などが用いられ、なかでもシクロヘキシルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ペンタフルオロベンジル、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−インドールメチル、３−ピペリジルメチル、２−チエニルメチルなどが好ましく、特にベンジル、４−フルオロベンジル、４−ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピペリジルメチル、２−ピペリジルメチルなどが好ましく、とりわけベンジル、シクロヘキシルメチルが好ましい。
【００４８】
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、または（３）Ｏを示し、なかでも、（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（例えば、１又は2個の）Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、CO、CSまたはＣ=ＣＨ2が好ましく、特に、（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、またはＣ=ＣＨ2が好ましい。
「Ｃ0-4アルキル基」とは、結合またはＣ1-4アルキル基を意味する。すなわち、「Ｃ0アルキル基」とは、結合（例、結合手「−」）を表す。したがって、例えば、「カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されたＣ0アルキル基で置換されたＣＨ2」とは、カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されたＣＨ2を表す。
「Ｃ0-4アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましい。
「Ｃ1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが用いられる。
「Ｃ1-3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などが用いられる。
Ｑ2としては、ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ=ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）、ＮＨなどが好ましく、特にＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ=ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）が好ましい。
【００４９】
Ｙは（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基（例、フェニル）、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル）、好ましくは５ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基（例、シクロブチル、シクロペンチル）、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基（例、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン−２−イル）を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
【００５０】
これら、「Ｃ6-7芳香族炭化水素基」、「１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基（好ましくは５ないし７員芳香族複素環基）」、「炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基」、および「炭素数５以下の非芳香性複素環基」の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基などから選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５１】
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
【００５２】
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、Ｃ1-6アルキル−アミノ、Ｃ2-6アルケニル−アミノ、Ｃ2-6アルキニル−アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−アミノ、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
【００５３】
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「Ｃ7-16アラルキルチオ」、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、Ｃ6-14アリール−アミノ、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
【００５４】
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルなどから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、「Ｃ6-7芳香族炭化水素基」、「１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基（好ましくは５ないし７員芳香族複素環基）」、「炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基」、および「炭素数５以下の非芳香性複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
【００５５】
「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
Ｙとしては、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基（なかでも、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基、特に、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基、とりわけ式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2NH−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基、さらには、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＨ2NH−で表わされる基）が好ましい。
Ａは、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを示す。
Ａとしては、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子（なかでも、水素原子で置換されている窒素原子）、（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子（なかでも、水素原子で置換されている炭素原子）、または（４）Ｓが好ましく、特に、−ＮＨ−、−ＣＨ−、またはＳが好ましい。
Ｃ1-3アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が用いられる。
Ａ'は、（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを示す。
Ａ'としては、（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子（なかでも、水素原子またはＯで置換されている炭素原子）が好ましく、特に、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、または−ＣＯ−が好ましい。
Ｃ1-3アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が用いられる。
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。
【００５６】
前記式中、XX9は、Arg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示す。XX９は、好ましくは、Arg、またはArg(Me)である。
【００５７】
前記式中、XX10は、Phe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す。XX10は、好ましくは、PheまたはTrpであり、さらに好ましくは、Thrである。
【００５８】
これらの組み合わせとして、次のメタスチン誘導体又はその塩がある。
すなわち、さらに好ましい本発明のメタスチン誘導体又はその塩は、
式  XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
Ｔは上記式IIで表される基を示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素原子、または（４）Sを、
Ａ'は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、またはＣ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す）で表わされる化合物またはその塩である。
【００５９】
さらに好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、
式  XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はC1-20（好ましくはC1-12、さらに好ましくはC1-6）アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Ｔは上記式IIで表される基を示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基（特には、（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、および（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基）で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、（３）Ｏまたは（４）Ｓ（特には、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素原子、または（４）S）を、
Ａ'は、（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子（特には、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子）を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2（特には、（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、またはＣ=ＣＨ2）を、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基（特には、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−で表わされる基）を、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す）で表わされる化合物またはその塩である。
【００６０】
特に好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、
式  XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はC1-6アルカノイル（好ましくはアセチル）を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、GluまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは式II
【化６】
2009131191.tif 000007
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2はプロピル、イソプロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを、
Ｑ1はベンジルまたはシクロヘキシルメチルを、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ−、またはＳを、
Ａ'は、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、または−ＣＯ−を、
Ｑ2はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ=ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）を、
Ｙは、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−で表わされる基を示し、
ただし、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す）で表わされる化合物またはその塩である。
【００６１】
本発明のメタスチン誘導体としては、前記した各基を任意に組み合わせた全ての化合物が好ましく用いられるが、なかでも以下の化合物が好適である。
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-D-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CMe=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CF=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2NH)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ψ(CSNH)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、および、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ψ(CSNH)-Gly-Ala(cPr)- Arg(Me)-Trp-NH2
から選択されるメタスチン誘導体またはその塩。
【００６２】
本発明のメタスチン誘導体は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、所望配列を有する生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）〜（５）に記載された方法が挙げられる。
（１）M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York (1966年)、
（２）SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年) 、
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、
丸善(株) （1975年）、
（４）矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、タンパク質の化学IV、205、(1977年) 、
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店。
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
【００６３】
保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HBTU)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)などが挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、HONB,HOBt,HOAt, HOOBtなど）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水または含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５から6倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾールなどを用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
【００６４】
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、たとえば、Ｚ、Boc、tert-ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチルなどが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえばＲとして上記したＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル基およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級（Ｃ2-4）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラヒドロピラニル基、tert-ブチル基、トリチル基（Trt）などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、
2,6-ジクロルベンジル、２−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos，Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）などが挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなどが挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）とのエステル）などが挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
【００６５】
保護基の除去（脱離）方法としては、たとえばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に−２０℃〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
【００６６】
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するかまたはカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（またはアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
【００６７】
本発明のメタスチン誘導体が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
本発明のメタスチン誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体は、水和物または非水和物であってもよい。
本発明のメタスチン誘導体は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００６８】
本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ2）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）またはエステル（−ＣＯＯＲ）であってもよいが、特にアミド（−ＣＯＮＨ2）が好ましい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
本発明のメタスチン誘導体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
【００６９】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩（以下、本発明のメタスチン誘導体と略記することがある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明のメタスチン誘導体に変換するメタスチン誘導体、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体、胃酸等により加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体をいう。
本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化されたメタスチン誘導体等）；本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘導体等）；本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化されたメタスチン誘導体等）；等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法によって本発明のメタスチン誘導体から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明のメタスチン誘導体に変化するものであってもよい。
【００７０】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩およびこれらのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は癌転移抑制活性または癌増殖抑制活性を有するため、癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤として、あらゆる癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種々の膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の治療・予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例えば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌促進作用、性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンなど〕分泌促進作用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用などを有しているので、例えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌など〕、不妊症〔例、月経不順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症（例、インポテンスなど）、性器萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症など〕、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫などの予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
さらに、本発明の化合物は、リウマチ性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など）などの予防・治療剤などとして有用である。
リウマチ性疾患に有用であることは、公知の方法にて試験することができる。具体的試験方法の一例を説明する。
6週齢の雌性LEWラット（体重：150〜200g）を1群8匹として用いる。ウシII型コラーゲンを0.05 mol/Lの酢酸溶液で溶解し3 mg/mLの濃度に調製し、等量のFIA（フロイントインコンプリートアジュバンド）を加えてエマルジョンを調製する。ラット背部皮内に0.5 mLのエマルジョンを接種して感作する（初回免疫）。初回免疫7日後に同様のエマルジョン0.2mLを尾根部皮内に接種して追加免疫を行う。追加免疫当日（Day 0）からvehicle液および化合物投与液をそれぞれ14日間持続的に皮下投与する。Day 0, 4, 7, 11および14 にラットの両後足容積をPlethysmometer (UGO BASILE)で測定し、両足の平均値を算出する。足容積に対する作用は、各個体についてday 4, 7, 11および14の値から pre値（Day 0）を差し引いた値をその個体の値として統計計算に用いる。
さらにまた、自閉症、免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の再増殖、Ｔ細胞の発育増強）、高血圧症、糖尿病性神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、
高脂血症、２型糖尿病、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症の予防・治療剤、抗不安剤、抗ストレス剤、抗不眠剤、抗躁うつ剤、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎性高血圧症、食塩感受性高血圧症など）、狭心症（例、安定狭心症、不安定狭心症など）、心筋梗塞、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、静脈機能不全、閉塞性末梢循環障害、レイノー病、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、門脈圧亢進症、呼吸器疾患（例、喘息、肺高血圧症など）の予防・治療剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤、
糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤、
内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善剤、膵（β細胞）再生剤、膵（β細胞）再生促進剤、食欲調節剤などとしても有用である。
なお、ＷＯ２００４／０６３２２１記載の化合物、ＷＯ２００６／００１４９９記載の化合物、ＷＯ２００７／０７２９９７記載の化合物、またはこれらの塩も、リウマチ性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など）などの予防・治療剤などとして有用である。
また、自閉症、免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の再増殖、Ｔ細胞の発育増強）、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、
高脂血症、２型糖尿病、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症の予防・治療剤、抗不安剤、抗ストレス剤、抗不眠剤、抗躁うつ剤、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎性高血圧症、食塩感受性高血圧症など）、狭心症（例、安定狭心症、不安定狭心症など）、心筋梗塞、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、静脈機能不全、閉塞性末梢循環障害、レイノー病、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、門脈圧亢進症、呼吸器疾患（例、喘息、肺高血圧症など）の予防・治療剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤、
糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤、
内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善剤、膵（β細胞）再生剤、膵（β細胞）再生促進剤、食欲調節剤などとしても有用である。
これらの化合物は、該化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
これらの化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、本発明の化合物と併用し得る薬物として後述する薬物を同様に用いることができる。
例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができ、該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。具体的には、前述の薬物が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン５４（１−５４）やメタスチン１０（４５−５４）に比べて、優れた血中安定性および溶解性、溶液安定性を有している。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどは、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌抑制剤または性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンなど〕分泌抑制剤；などとして有用である。特に、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション（ここで、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーションとは、例えば、LHRHのパルス消失あるいはLHRHの枯渇などであってもよい）あるいは配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーションを介して、性腺刺激ホルモンおよび／または性ホルモンの分泌を抑制するのに有用であり、とりわけ、ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤、子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬として有用であるが、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどが、通常のアゴニスト活性を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上存在させる目的で、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与する（即ち、癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性等；あるいは性腺刺激ホルモン分泌促進剤、性ホルモン分泌促進作用等；を発揮する通常の有効量を越える過剰量を投与する）ことにより、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮される。その具体的な手段としては、通常の有効量を持続投与または連続投与（単回投与で薬効成分を徐放させる投与方法も含む）すること；などが挙げられる。また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグなどが、必要量以上に十分なアゴニスト活性（スーパーアゴニスト活性）を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上の活性を持続させることが可能となり、通常の有効量の投与であっても、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分であり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮される。
すなわち、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどを、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与することにより、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上存在させるまたは必要量以上の活性を持続させることが可能となり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用を発揮させることが可能となる。
【００７１】
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
【００７２】
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）、ＥＲダウンレギュレーター(例、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））など)などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））等）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標））等）、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ（アバスチン（Avastin）（商標）））、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）（商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））等）が挙げられる。
さらに、前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
【００７４】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
また、本発明の化合物は、投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下できるので、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど；好ましくは、リュープロレリン）などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせて用いた場合、本発明の化合物の投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下することができる。また、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど；好ましくは、リュープロレリン）などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせることにより、ホルモン依存性の時期をより長期間にわたって維持できるので、より有利に用いることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００７５】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００７６】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、
Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００７７】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００７８】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００７９】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【００８０】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．０５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは０．３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００８１】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００８２】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００８３】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０〜約９０％（w/w）、好ましくは約３５〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０〜７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３〜約３０％（w/w）、好ましくは約３〜約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００８４】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０〜２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００〜約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５〜約９５％（w/w）、好ましくは約５.０〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０〜約７０％（w/w）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００８５】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ〜約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１〜約１５％（w/w）、好ましくは約１〜約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２〜約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００８６】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１〜約９０％（w/w）、好ましくは約５〜約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１〜１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１〜約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００８７】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００８８】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００８９】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）、口腔内崩壊フィルムであってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００９０】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００９１】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００９２】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１〜６０秒以内に、好ましくは１〜３０秒以内に、さらに好ましくは１〜１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００９３】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００９４】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００９５】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に非経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜０．５ｍｇ／ｋｇを１日量として非経口投与する。
【００９６】
メタスチンとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチンなどが用いられる。
ヒトメタスチンとしては、具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチドなどがあげられる。
「配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチド」としては、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、かつ８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチドであればいかなるものであってもよいが、生理活性（例えば、受容体結合活性、シグナル情報伝達作用、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用など）が実質的に同じであることを意味する。具体的には、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列で表されるペプチド、（ｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列をＣ末端に有し、８乃至１５個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられる。
より具体的には、ヒトメタスチンとしては、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン５４（１−５４））、（ｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）、（ｉｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）、（ｉｖ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン９（４６−５４）；配列番号：１７）、（ｖ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−５４）；配列番号：１８）などが用いられる。
【００９７】
マウスメタスチン（Ａ）としては、例えば、（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３４〜１４１番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第９０〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３２〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１２７〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
マウスメタスチン（Ｂ）としては、例えば、配列番号：５で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３８〜１４５番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、配列番号：５で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第９４〜１４５番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
ラットメタスチンとしては、例えば、配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１１２〜１１９番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末から第６８〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１１０〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１０５〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
【００９８】
本明細書におけるメタスチンはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：１で表されるペプチドのＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
さらに、メタスチンには、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
本発明のメタスチンの塩としては、生理学的に許容される塩基（例えばアルカリ金属など）や酸（有機酸、無機酸）との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
【００９９】
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチンをコードするＤＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチンをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
ヒトメタスチン、マウスメタスチン前駆体（Ａ）、マウスメタスチン前駆体（Ｂ）またはラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、前記したヒトメタスチン、マウスメタスチン（Ａ）、マウスメタスチン（Ｂ）またはラットメタスチンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
【０１００】
具体的には、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードするＤＮＡとしては、配列番号：２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号：１のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：２で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：３で表わされるアミノ酸配列を含有するマウスメタスチン前駆体（Ａ）をコードするＤＮＡとしては、配列番号：４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ａ）をコードする塩基配列としては、配列番号：３のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：４で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：５で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコードするＤＮＡとしては、配列番号：６で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ｂ）をコードする塩基配列としては、配列番号：５のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：６で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：７で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：８で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるラットメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号：７のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：８で表わされる塩基配列から選択すればよい。
より具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン５４（１−５４））をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：１９で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２０で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン９（４６−５４）；配列番号：１７）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２１で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−５４）；配列番号：１８）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２２で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
【０１０１】
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩としては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩などが用いられる。
具体的には、メタスチン受容体としては、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質などが用いられる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、さらに好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；マトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルタリング＝ＯＦＦ）にて計算することができる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などが挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約０．０１〜１００倍、好ましくは約０．５〜２０倍、より好ましくは約０．５〜２倍）であることが好ましいが、これらの活性の程度や蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、ＷＯ００／２４８９０号やＷＯ０１／７５１０４号に記載のリガンドの決定方法やスクリーニング方法に従って測定することができる。
【０１０２】
また、メタスチン受容体としては、（ｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、（ｉｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、または（ｉｖ）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する蛋白質なども用いられる。
本明細書におけるメタスチン受容体は、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列を含有するメタスチン受容体をはじめとするメタスチン受容体のＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。ここでエステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル基もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキル基などのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
メタスチン受容体がＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のレセプター蛋白質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、メタスチン受容体には、上記した蛋白質において、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。
メタスチン受容体の具体例としては、例えば、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン受容体、配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体などが用いられる。
【０１０３】
メタスチン受容体の部分ペプチド（以下、部分ペプチドと略記する場合がある）としては、前記したメタスチン受容体の部分ペプチドであれば何れのものであってもよいが、例えば、メタスチン受容体のタンパク質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であって、リガンド結合活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるメタスチン受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
部分ペプチドのアミノ酸の数は、前記したメタスチン受容体の構成アミノ酸配列のうち少なくとも２０個以上、好ましくは５０個以上、より好ましくは１００個以上のアミノ酸配列を有するペプチドなどが好ましい。
また、部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜２０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、より好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。
また、部分ペプチドは前記したメタスチン受容体のごとく、Ｃ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
さらに、部分ペプチドには、前記したメタスチン受容体と同様に、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したＧｌｎがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドの塩としては、生理学的に許容される塩基もしくは酸との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
【０１０４】
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、ヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を含有し、配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有する受容体をコードするＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
【０１０５】
より具体的には、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１０で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列を含有するラットメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、およびメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡは、ＷＯ００／２４８９０号またはＷＯ０１／７５１０４号に記載されている方法で取得・製造することができる。
【０１０６】
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。また、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2008-114480号の開示内容を包含する。
【０１０７】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
【０１０８】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
略名              和名
10Ψ,CSNH        ：10位C末端の-CONH2が-CSNH2に置換されていることを示す。
1Ψ2,CH2NH      ：1位と2位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
2Ψ3,CH2NH      ：2位と3位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
3Ψ4,CH2NH      ：3位と4位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
4Ψ5,CH2NH      ：4位と5位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CSNH       ：6位と7位間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,NHCO       ：6位と7位間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2NH      ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2O      ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
7Ψ8,CH2NH      ：7位と8位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
8Ψ9,CH2NH       ：8位と9位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
9Ψ10,CH2NH      ：9位と10位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
【０１０９】
Aad          ：2-アミノアジピン酸、
Abu          ：2-アミノブタン酸、
Abz(2)       ：2-アミノ安息香酸、
Abz(3)       ：3-アミノ安息香酸、
Ac           ：アセチル、
AcONB ：N-アセトキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、
Acp          ：6-アミノカプロン酸、
AcOEt        ：酢酸エチル、
AcOH         ：酢酸、
Aib         ：α-アミノイソブタン酸、
Ala(2-Qui)   ：2-キノリルアラニン、
Ala(3-Bzt)   ：3-ベンゾチエニルアラニン、
Ala(cBu)   ：シクロブチルアラニン、
Ala(cPr)   ：シクロプロピルアラニン、
Ala(Pip)   ：(4-ピペリジン-1-イル)アラニン、
Alb         ：アルビジン（Albizziin）2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、
Ambz(4)      :4-アミノメチルベンゾイル、
Arg(Ac)      ：Nω-アセチルアルギニン、
Arg(Boc2,Me) ：Nω,ω'-ビス-tert-ブトキシカルボニル-Nω-メチルアルギニン、
Arg(Et)      ：Nω-エチルアルギニン、
Arg(Me)      ：Nω-メチルアルギニン、
Arg(asyMe2)またはArg(Me2)asym  ：非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン、
Arg(symMe2)またはArg(Me2)sym  ：対称-Nω,ω'-ジメチルアルギニン、
Arg(NO2)      ：Nω-ニトロアルギニン、
Arg(Pbf)      ：Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニン、
Arg(n-Pr)    ：Nω-プロピルアルギニン、
Arg(Tos)      ：Nω-トシルアルギニン、
Asp(NHMe)       ：Nω-メチルアスパラギン、
Asp(NMe2)       ：Nω,ω-ジメチルアスパラギン、
Asp(NHPen)       ：Nω-ペンチルアスパラギン、
Asp(NHcPr)       ：Nω-シクロプロピルアスパラギン、
Asp(NHBzl)       ：Nω-ベンジルアスパラギン、
AzaGly       ：アザグリシン、
AzaPhe       ：アザフェニルアラニン、
Aze(2)       ：アゼチジン-2-カルボン酸、
β-Ala       ：ベータアラニン、
Bn           ：ベンジル、
Boc          ：tert-ブトキシカルボニル、
Boc2O        ：ジ-tert-ブチルジカルボネート、
Br-Z         ：2-ブロモベンジルオキシカルボニル、
But          ：tert-ブチル、
Bzl          ：ベンジル、
CDI          ：1,1'-カルボニルジイミダゾール、
Cha          ：シクロヘキシルアラニン、
CIP          ：2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、
Cit          ：シトルリン、
Clt resin    ：2-クロロトリチルレジン、
Cl-Z         ：2-クロロベンジルオキシカルボニル、
Dab          ：2,4-ジアミノブタン酸、
Dap          ：2,3-ジアミノプロピオン酸、
Dap(Ac)       :Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、
Dap(For)      :Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、
Dap(Gly)     ：Nβ-グリシル-β-ジアミノプロピオン酸、
Dap(GnGly)   ：Nβ-(N-グアニジノグリシル)-β-ジアミノプロピオン酸、
DCM          ：ジクロロメタン、
DEA          ：ジエチルアミン、
DEAD         ：ジエチル  アゾジカルボキシレート、
DIEA         ：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
DIPCDI       ：1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、
DMAP         ：4-ジメチルアミノピリジン、
DMF          ：N,N-ジメチルホルムアミド、
EDC          ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
EDT          ：1,2-エタンジチオール、
Fmoc         ：9-フルオレニルメトキシカルボニル、
For            :ホルミル、
γ-Abu        ：4-アミノブタン酸、
γ-MeLeu、Leu(Me)        ：γ-メチルロイシン、
GlyΨ[(E)CF=CH]Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が(E)型フルオロアルケンに置換されていることを示す。
GlyΨ[(E)CH=CH]Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されていることを示す。
GlyΨ[(E)CMe=CH]Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が(E)型メチルアルケンに置換されていることを示す。
GlyΨ(CH2CH2)Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。
GlyΨ(CH2S)Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示す。
Gn ：グアニジノ、
GuAmb: 4-グアニジノメチルベンゾイル、
Har ：ホモアルギニン、
Har(Me) ：Nω-メチルホモアルギニン、
His(3Me) ：3-メチルヒスチジン  π-メチルヒスチジン、
HOAt ：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
HOOBt ：3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン、
HONB ：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、
Hph ：ホモフェニルアラニン、
Hyp ：トランス-4-ヒドロキシプロリン、
Hyp(Bzl) ：O-ベンジル-トランス-4-ヒドロキシプロリン、
iBu ：イソブチルIndPr ：3-(インドール-3-イル)プロピオニル、
Izc ：イミダゾリジン-2-カルボン酸、
Lys(Me2) ：Nε,ε-ジメチルリジン、
MBHA ：p-メチルベンズヒドリルアミン、
MeOH ：メタノール、
Ms ：メシル、
Mtt: 4-メチルトリチル、
N((CH2)3Gn)Gly：N-(3-グアニジノプロピル)グリシン、
Nal(1) ：1-ナフチルアラニン、
Nal(2) ：2-ナフチルアラニン、
Nar ：ノルアルギニン、
Nar(Me) ：Nω-メチルノルアルギニン、
Nle ：ノルロイシン、
NMeAla ：Nα-メチルアラニン、
NMeArg ：Nα-メチルアルギニン、
NMeAsn ：Nα-メチルアスパラギン、
NMeLeu ：Nα-メチルロイシン、
NMePhe ：Nα-メチルフェニルアラニン、
NMeSer ：Nα-メチルセリン、
NMeTrp ：Nα-メチルトリプトファン、
NMeTyr ：Nα-メチルチロシン、
Nva ：ノルバリン、
OBut：tert-ブトキシ、
Orn ：オルニチン、
Orn(Mtt) ：Nδ-(4-メチルトリチル)オルニチン、
PAL ：5-(4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノメチル-
3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸、
Pbf ：2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル、
pGlu ：ピログルタミン酸、
Phe(2Cl) ：2-クロロフェニルアラニン、
Phe(2F) ：2-フルオロフェニルアラニン、
Phe(3,4Cl2) ：3,4-ジクロロフェニルアラニン、
Phe(3,4F2) ：3,4-ジフルオロフェニルアラニン、
Phe(3CF3) ：3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、
Phe(3Cl) ：3-クロロフェニルアラニン、
Phe(3F) ：3-フルオロフェニルアラニン、
Phe(4Cl) ：4-クロロフェニルアラニン、
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン、
Phe(4F) ：4-フルオロフェニルアラニン、
Phe(4Gn) ：4-グアニジノフェニルアラニン、
Phe(4NH2) ：4-アミノフェニルアラニン、
Phe(4NO2) ：4-ニトロフェニルアラニン、
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン、
Phe(F5) ：ペンタフルオロフェニルアラニン、
Phe(2Me) ：2-メチルフェニルアラニン、
Phe(3Me) ：3-メチルフェニルアラニン、
Phe(4Me) ：4-メチルフェニルアラニン、
PheΨ(CH2CH2)AzaGly  ：PheとAzaGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CH2NH)AzaGly  ：PheとAzaGlyとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
PheΨ[(E)CH=CH]Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されていることを示す。
PheΨ(CH2CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CH2S)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示す。
PheΨ((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(R)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型アルケンであることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(S)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型アルケンであることを示す。
PheΨ((R)CH(OH)-CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(R)配置であることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(S)配置であることを示す。
PheΨ(CH2O)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(COCH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-COCH2-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CSNH)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CSNH)-NH2：C末端のフェニルアラニルアミドがフェニルアラニルチオアミドで置換されていることを示す。
PheΨ(NHCO)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換され、Glyのα炭素上の水素が酸素に置換していることを示す。
PheΨ(CH2NHCOCONH)Leu  ：PheとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2NHCOCONH-結合に置換されていることを示す。
Phg ：フェニルグリシン、
PhOH ：フェノール、
PhSMe ：チオアニソール、
Pic(2)：ピペコリン酸、
Pic(3) ：3-ピペリジンカルボン酸、
Pip ：ピペコリン酸、
Pro ：プロリン、
Pro(4F) ：トランス-4-フルオロプロリン、
Pro(4NH2) ：シス-4-アミノプロリン、
Pya(2) ：2-ピリジルアラニン、
Pya(3) ：3-ピリジルアラニン、
Pya(4) ：4-ピリジルアラニン、
PyAOP ：(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス
（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト、
PyBOP ：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス（ピロリジノ）
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト、
PyBrop ：ブロモ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト、
Pzc(2)  ：ピペラジン-2-カルボン酸、
Sar ：N-メチルグリシン、
Ser(Ac) ：O-アセチルセリン、
Ser(Me) ：O-メチルセリン、
Thi ：2-チエニルアラニン、
Thz ：チオプロリン、
Tic ：1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、
TIS ：トリイソプロピルシラン、
Tle ：tert-ロイシン、
Tos: トシル、
Trp(For) ：Nin-ホルミルトリプトファン、
Trt ：トリチル、
Tyr(Me) ：O-メチルチロシン、
Tyr(PO3H2) ：O-ホスフォチロシン、
TyrΨ(CH2NH)Asn ：TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
TFA ：トリフルオロ酢酸、
TFE ：トリフルオロエタノール、
Z: ベンジルオキシカルボニル。
【０１１０】
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０１１１】
ＤＮＡ          ：デオキシリボ核酸、
ｃＤＮＡ        ：相補的デオキシリボ核酸、
Ａ            ：アデニン、
Ｔ            ：チミン、
Ｇ            ：グアニン、
Ｃ            ：シトシン、
Ｙ            ：チミンまたはシトシン、
Ｎ            ：チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン、
Ｒ            ：アデニンまたはグアニン、
Ｍ            ：シトシンまたはアデニン、
Ｗ            ：チミンまたはアデニン、
Ｓ            ：シトシンまたはグアニン、
ＲＮＡ          ：リボ核酸、
ｍＲＮＡ        ：メッセンジャーリボ核酸、
ｄＡＴＰ        ：デオキシアデノシン三リン酸、
ｄＴＴＰ        ：デオキシチミジン三リン酸、
ｄＧＴＰ        ：デオキシグアノシン三リン酸、
ｄＣＴＰ        ：デオキシシチジン三リン酸、
ＡＴＰ          ：アデノシン三リン酸、
ＥＤＴＡ        ：エチレンジアミン四酢酸、
ＳＤＳ          ：ドデシル硫酸ナトリウム、
ＴＦＡ          ：トリフルオロ酢酸、
ＥＩＡ          ：エンザイムイムノアッセイ。
【０１１２】
ＧｌｙまたはＧ  ：グリシン、
ＡｌａまたはＡ  ：アラニン、
ＶａｌまたはＶ  ：バリン、
ＬｅｕまたはＬ  ：ロイシン、
ＩｌｅまたはＩ ：イソロイシン、
ＳｅｒまたはＳ ：セリン、
ＴｈｒまたはＴ ：スレオニン、
ＣｙｓまたはＣ ：システイン、
ＭｅｔまたはＭ ：メチオニン、
ＧｌｕまたはＥ ：グルタミン酸、
ＡｓｐまたはＤ ：アスパラギン酸、
ＬｙｓまたはＫ ：リジン、
ＡｒｇまたはＲ ：アルギニン、
ＨｉｓまたはＨ ：ヒスチジン、
ＰｈｅまたはＦ ：フェニルアラニン、
ＴｙｒまたはＹ ：チロシン、
ＴｒｐまたはＷ ：トリプトファン、
ＰｒｏまたはＰ ：プロリン、
ＡｓｎまたはＮ ：アスパラギン、
ＧｌｎまたはＱ ：グルタミン、
ｐＧｌｕ        ：ピログルタミン酸。
【０１１３】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕  ヒト由来メタスチン（Metastin）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕  ヒトメタスチンをコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕  マウスメタスチン前駆体（Ａ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４〕  マウスメタスチン前駆体（Ａ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に保持されるプラスミドｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に含まれる塩基配列である。
〔配列番号：５〕  マウスメタスチン前駆体（Ｂ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６〕  マウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに保持されるプラスミドｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに含まれる塩基配列である。
〔配列番号：７〕  ラット由来メタスチン前駆体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：８〕  ラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：９〕  ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１０〕  ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１１〕  ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１２〕  ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１３〕  マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１４〕  マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１５〕  ヒトメタスチン１５（４０−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１６〕  ヒトメタスチン１０（４５−５４）（ＭＳ１０）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１７〕  ヒトメタスチン９（４６−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１８〕  ヒトメタスチン８（４７−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１９〕  ヒトメタスチン１５（４０−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２０〕  ヒトメタスチン１０（４５−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２１〕  ヒトメタスチン９（４６−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２２〕  ヒトメタスチン８（４７−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１は、平成１２（２０００）年１月２４日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−７００３として、平成１１（１９９９）年１２月１６日から大阪府大阪市淀川区十三本町２−１７−８５の財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ １６３４８として寄託されている。
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａは、平成１２年３月６日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−７０７３として、平成１２年２月１６日から財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ １６３６０として寄託されている。
【０１１４】
（参考例１）
N-Methyl-N,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 720 mg を 窒素雰囲気下dry DMF 20 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazole 5.59 g の dry DMF 溶液 20 mL を 0 oC 下加え、10 分間撹拌した。methyl iodide 1.68 mL を加え、室温にて 24 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、シリカゲル60 (200 mL) を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4）により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazoleを得た  5.35 g (収率 91.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=2.7, 1.5 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)、
元素分析  C15H24N4O4として、
計算値：C, 55.54；  H, 7.46；  N, 17.27、
実験値：C, 55.36；  H, 7.48；  N, 17.06、
Rf1: 0.64, Rf2: 0.79、
TLC展開溶媒：Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）, Rf2（メタノール/クロロホルム=2/98）、
HPLC溶出時間：26.7 分、
溶出条件：
カラム：Wakosil-II 5C18 HG   (4.6 x 100mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速：1.0mL/分。
【０１１５】
（参考例２）
N-Methyl-N,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 40 mg をアルゴン雰囲気下 dry DMF 5 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazole 380 mg の dry DMF 溶液 5 mL を 0 oC 下加え、10 分間撹拌した。methyl iodide 125 μL を加え、室温にて 15 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、粗生成物393 mgを得た。うち170 mgをシリカゲル60 (75 mL) を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4）により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Z-1-guanylpyrazoleを得た 152 mg (収率 89.5%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H, J=2.8, 1.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)  元素分析  C21H20N4O4として、
計算値：C, 64.28；  H, 5.14；  N, 14.28、
実験値：C, 64.09；  H, 5.24；  N, 14.43、
Rf1: 0.50, Rf2: 0.86、
TLC展開溶媒：Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）, Rf2（メタノール/クロロホルム=2/98）、
HPLC溶出時間：28.9 分、溶出条件：  カラム：Wakosil-II 5C18 HG   (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速：1.0 mL/分。
【実施例１】
【０１１６】
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinの製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.4 mmol/g)5gをDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液 50 mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(Boc)-OH 4.213 g(8 mmol), DIPCDI 1.272 mL(8 mmol), 0.5 M HOAt/DMF溶液 16 mL(8 mmol)で室温90分処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA resin 2 mmolを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後 TFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94) 50 mL を加え 10分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94)溶液を加えたとき、溶液において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基を除去した。
得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中和、DCMで洗浄後、DCM-TFE(4:1) 25 mL、参考例１により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole 1.946 g(6 mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調製し15 時間振盪しFmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 6.195 gを得た。得られた樹脂に前述と同様の手法にてFmoc-Leuを導入後、樹脂を半分に分け、得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(1 mmol)のFmoc基を除去しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(1 mmol)を得た。
別途Fmoc-NHNH2 HCl 1.745 g(6 mmol) を DMF-THF(4:1) 20 mL に懸濁し、氷冷下 CDI 973 mg(6 mmol)、DIEA 2.09 mL(12 mmol) を加え、室温にて 1 時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin  3.314 gを得た。
【実施例２】
【０１１７】
des(1)-Ms-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号963）の製造
（合成法Ａ）：
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 613 mg (0.2 mmol)を出発物質として、マニュアル固相合成（Fmoc/DIPCDI/HOAt）により、Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入した後、樹脂をMeOHで洗浄、減圧乾燥することで、乾燥樹脂、H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin（752 mg, 0.266 mmol/g）を得た。得られた樹脂のうち75.2 mg (0.02 mmol)をDMFで膨潤後、DMF中、methanesulfonyl chloride (3.1 μl, 0.04 mmol）、DIEA (7.0 μl, 0.04 mmol)で30分、次いでmethanesulfonyl chloride (6.2 μl, 0.08 mmol）、DIEA (14.0 μl, 0.08 mmol)で60分、さらにDMF中、methanesulfonyl chloride (3.1 μl, 0.04 mmol）、DIEA (7.0 μl, 0.04 mmol)で90分処理し、Kaiser test陰性であることを確認後MeOHで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた樹脂全量にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.0 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 ml/min, A/B: 74.5/25.5-64.5/35.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し、3.0 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1261.5 (計算値1261.6)、
HPLC溶出時間：18.1分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例３】
【０１１８】
des(1)-Benzylureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号966）の製造
（合成法Ｂ）：
実施例２で得られる乾燥樹脂、H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin (75.2 mg, 0.02 mmol)をDMFで膨潤後、THF中CDI (25.9 mg, 0.16 mmol)、DIEA (27.9 μl, 0.16 mmol)で3時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、DMF中benzylamine (17.5 μl, 0.16 mmol)で6時間処理し、DMF、MeOHで順次洗浄後、減圧乾燥した。得られた樹脂全量にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.0 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 ml/min, A/B: 72.5/27.5-62.5/37.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1.7 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1316.5 (計算値1316.7)、
HPLC溶出時間：20.4分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例４】
【０１１９】
des(1)-ureido-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号967）の製造
（合成法Ｃ）：
実施例２で得られる乾燥樹脂、H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin (75.2 mg, 0.02 mmol)をDMFで膨潤後、DMF中TMS-NCO (12.7 μl, 0.08 mmol)で終夜処理し、DMF、MeOHで順次洗浄後減圧乾燥した。得られた樹脂全量にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.0 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 ml/min, A/B: 74.5/25.5-64.5/35.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1.7 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1226.6 (計算値1226.6)
HPLC溶出時間：17.4分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分
【実施例５】
【０１２０】
（合成法Ｄ）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号969）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 53 mg (0.02 mmol)を出発物質にマニュアル固相合成（Fmoc/DIPCDI/HOAt）により、Cha, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 9.4 μl(0.1 mmol), DIEA 17.4μl(0.1 mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac- D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 79.3 mgを得た。得られた樹脂全量にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 0.6 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、daisopak SP-100-5-ODS-P カラム(250 x 20mmI.D)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8ml/min, A/B: 72/28-62/38への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し、白色粉末7.4 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1231.9 (計算値1231.7)、
HPLC溶出時間：11.4分、
溶出条件：
カラムYMC-AM301   (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例６】
【０１２１】
（合成法Ｅ）：
des(1)-amidino-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号971）の製造
実施例２で得られる乾燥樹脂、H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin (75.2 mg, 0.02 mmol)をDMFで膨潤後、DMF中N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole (62.1 mg, 0.2 mmol)、DIEA (34.8 μl, 0.2 mmol)で3日間処理し、DMF、MeOHで順次洗浄後減圧乾燥した。得られた樹脂全量にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.0 mL を加え 180 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 ml/min, A/B: 75.5/24.5-64.5/35.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1.9 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1225.0 (計算値1225.6)、
HPLC溶出時間：16.4分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例７】
【０１２２】
（合成法Ｆ）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,D-Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号975）の製造
HCl・H-Ser-OMe 3.5 g (22.6 mmol)をCHCl3 (40 mL)に懸濁した。氷冷下、DIPEA (8.7 mL, 49.7 mmol)、Pbf-Cl (5.86 g, 20.3 mmol)を順次加え徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。飽和クエン酸水溶液を加え反応を停止した後、CHCl3を減圧留去し全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、Pbf-Ser-OMeを得た (6.94 g, 82.7%)。Pbf-Ser-OMe 500 mg (1.35 mmol)、PPh3 522 mg (2.03 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下、2.2 M diethyl azodicarboxylateのtoluene溶液 923 μl (2.03 mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後THFを減圧留去した。AcOEt:n-hexane=1:1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、アジリジンメチルエステル481 mgを得た (定量的)。
アジリジンメチルエステル (198 mg, 0.56 mmol)のtoluene (10 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下- 78℃で1.5 M DIBAL-Hのtoluene溶液 429 μl(0.644 mmol)を滴下し同温で20分撹拌後、0.1 N HCl水溶液で反応を停止した。全体をジエチルエーテルで抽出し、有機層を0.1 N HCl水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後減圧濃縮しアルデヒドを油状物質として得た。一方で、無水LiCl 35.6 mg (0.84 mmol)のアセトニトリル(2 mL)懸濁液に、氷冷下、DIEA 146 μL (0.84 mmol)、(EtO)2P(O)CH2CO2But197 μL (0.84 mmol)を順次加え同温で20分撹拌した。続いて、上で得られたアルデヒドのアセトニトリル(4 mL)溶液を滴下し0℃で3時間撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、ジエチルエーテル/n-hexaneで再結晶することにより目的のアジリジンエノエートを86.5 mg得た。母液を減圧濃縮後、AcOEt: n-hexane=1:19を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的のアジリジンエノエートをさらに82.4 mg得た (total yield: 71.5%)。CuCN 284 mg (3.17 mmol)と無水LiCl 269 mg (6.34 mmol)の無水THF (6 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でi-BuMgClの2.0 M THF溶液 1.59 mL (3.17 mmol)を滴下した後、0℃に昇温し10分間撹拌した。-78℃に再冷却し、BF3・Et2O 402 μL (3.17 mmol)およびアジリジンエノエート33 4mg (0.792 mmol)の無水THF (6 mL)溶液を順次滴下し同温で20分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液:28%アンモニア水溶液(1:1)でクエンチした後、室温で反応液が青色を呈するまで撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出し有機層を水洗後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、残渣を95% TFA水溶液 (10 mL)に溶解し室温で3時間撹拌した。TFAを減圧留去しトルエンで2回共沸した。ジエチルエーテル/n-hexaneで再結晶を行うことによりPbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OHを白色粉末として254 mg得た(75.7%)。
Pbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH 180 mg (0.425 mmol)及びthioanisole 352 μL (3 mmol)をTFA (2.65 mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。TFAを減圧留去後、得られた残渣をCH3CN:H2O (2:1, 9 mL)に溶解した。氷冷下溶液が塩基性を示すまでEt3Nを加え、さらにFmoc-OSu 168 mg (0.446 mmol)を加えた。室温に昇温しながら4時間撹拌した後全体をAcOEtで抽出した。有機層を0.1 N HCl水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、AcOEt: n-hexane=3.5:6.5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OHを145 mg得た (89%)。Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.347 mmol/g, 115 mg, 0.04 mmol)をDMFで膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて樹脂をFmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH 47.2 mg(0.12 mmol), DIPEA 20.9 μl (0.12 mmol) , HOAtの0.5 M DMF溶液240 μl(0.12 mmol)、PyAOP 62.6 mg(0.12 mmol)でDMF中室温12時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、マニュアル固相合成（Fmoc/DIPCDI/HOAt）により、D-Cha、Thr(But)、
Alb、Hyp(But)、D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-D-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂をDMF中、Ac2O (14.6 μl, 0.16 mmol)、DIEA (27.9 μl, 0.16 mmol)で30分処理した後、DMF、MeOHで順次洗浄、減圧乾燥した。得られた樹脂全量に、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 2 mL を加え 180 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し4.5 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1228.5 (計算値1228.7)、HPLC溶出時間：20.5分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例８】
【０１２３】
（合成法Ｇ）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)D-Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号976）の製造
HCl・H-D-Ser-OMe 4.0 g (25.7 mmol)をアセトニトリル (40 mL)に懸濁した。氷冷下、DIEA (8.95mL, 51.4mmol)、Pbf-Cl (90%, 7.41 g, 23.1 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液を順次加え徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧留去後全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、Pbf-D-Ser-OMeを得た (8.0 g, 83.8%)。氷浴冷却下Pbf-D-Ser-OMe (8.3 g, 22.3 mmol), DMAP (137 mg, 1.12 mmol), トリエチルアミン (4.66 mL, 33.5 mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液にMs-Cl (2.24 mL, 29.0 mmol)を滴下した。同温で15分撹拌したのち飽和クエン酸水溶液を加え反応を停止し、アセトニトリルを減圧留去した後全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後残渣をDMF(50mL)に溶解しCs2CO3(14.5 g, 44.6 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:4を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粉末をAcOEt/n-hexaneから再結晶しアジリジンメチルエステル (3.5 g, 44.4%)を得た。
アジリジンメチルエステル(3.26 g, 9.22 mmol)のtoluene (90 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下- 78℃でDIBAL-Hのtoluene溶液 (1.5 M, 9.22 mL, 13.8 mmol)を滴下し同温で10分撹拌後、飽和クエン酸水溶液で反応を停止した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後減圧濃縮しアルデヒドを油状物質として得た。一方で、無水LiCl (585 mg, 13.8 mmol)のアセトニトリル(45 mL)懸濁液に、氷冷下、DIEA (2.40 mL, 13.8 mmol)、(EtO)2P(O)CH2CO2But(3.24 mL, 13.8 mmol)を順次加え同温で20分撹拌した。続いて、上で得られたアルデヒドのアセトニトリル(60 mL)溶液を滴下し室温まで昇温しながら終夜撹拌した。水を加えたのち沈殿を濾取し、水およびn-hexaneで洗浄、さらに減圧乾燥することでアジリジンエノエート (2.2 g, 56.6%)を得た。
CuI (1.66 g, 8.72 mmol)と無水LiCl (738 mg, 17.4 mmol)の無水THF (25 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でi-BuMgClのTHF溶液 (2.0 M, 4.36 mL, 8.72 mmol)を滴下した後、0℃に昇温し10分間撹拌した。-78℃に再冷却し、BF3・Et2O (1.10 mL, 8.72 mmol)およびアジリジンエノエート(2.1 g, 4.98 mmol)の無水THF (30 mL)溶液を順次滴下し同温で15分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液:28%アンモニア水溶液(1:1)でクエンチした後、室温で反応液が青色を呈するまで撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出し有機層を水洗後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られた残渣を95% TFA水溶液 (50 mL)に溶解し室温で3時間撹拌した。TFAを減圧留去しtolueneで2回共沸した。AcOEt/n-hexaneで結晶化を行うことにより目的のPbf-Gly-ψ[(E)CH=CH]-D-Leu-OHを含む白色粉末を得た(重量2 g、NMR上の純度約90%)。
Z-Orn(Boc)-Trp-NH2(21 g, 38.1 mmol)をMeOH(100 mL)に溶解しさらにAcOEt (300 mL)を加え希釈した。氷浴冷却下4 N HCl / AcOEt (110 mL)を滴下し徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。溶媒を減圧留去しさらにtolueneで2回共沸した後、ジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾取、沈殿をAcOEtで洗浄したのち減圧乾燥し、Z-Orn(HCl)-Trp-NH2の褐色粉末を21 g（定量的）得た。
Z-Orn(HCl)-Trp-NH2(9.8 g, 20.1 mmol)のアセトニトリル/H2O (72 mL / 8 mL) 溶液に、氷浴冷却下、DIEA (7.0 mL, 40.2 mmol)およびN-methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole (7.17 g, 22.1 mmol)を順次加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去したのち全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、AcOEt:n-hexane=3:1からAcOEt=100%、さらにAcOEt:MeOH=30:1へと溶出液を変化させるシリカゲルクロマトグラフィーによりZ- Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (8.8 g, 61.8%)を得た。
Z- Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (1.23 g, 1.74 mmol)のMeOH (10 mL)溶液に10% Pd/Cを100 mg加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。セライトを通じてPd触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とPbf-Gly-ψ[(E)CH=CH]-D-Leu-OH (90%, 700 mg, 1.65 mmol)をあわせてDMF (10mL)に溶解し、氷浴冷却下DMT-MM (85% in H2O, 536 mg, 1.65 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温しながら24時間撹拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層をH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧乾燥後得られたPbf-Gly-ψ[(E)CH=CH]-D-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2（1.76 g）を、これ以上の精製は行なわずに次のステップに用いた。
thioanisole (1.54 mL, 13.1 mmol)、m-cresole (910 μL, 8.7 mmol)およびmethanesulfonic acid (565 μl, 8.70 mmol)のTFA (70 mL)溶液に、氷浴冷却下、Pbf-Gly-ψ[(E)CH=CH]-D-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2(1.7 g, 1.74 mmol)を加えた後、室温に昇温し24時間撹拌した。続いて反応液を激しく撹拌した氷冷ジエチルエーテル中に滴下した後2時間静置した。生成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後MeOHに溶解、減圧濃縮した。残渣を50% AcOH水溶液(6.5mL)に溶解し、孔径0.45 μmのメンブレンフィルターを通じた後、資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)を用いた分取HPLCで2回に分けて精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量45 mL/minでアプライ後A/B:87/13を20分維持した後、A/B: 87/13-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物のみを含むフラクションを集めて濃縮したところ386 mgの脱保護体H-Gly-ψ[(E)CH=CH]-D-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2が得られた。氷冷下、脱保護体 (386 mg, 0.511 mmol)、Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-OH (442 mg, 0.614 mmol)のDMF (8 mL)溶液にNMM (135 μL, 1.23 mmol)、DMT-MM (85% in H2O, 200 mg, 0.614 mmol)を順次加えた後、室温まで徐々に昇温しながら16時間撹拌した。DMFを減圧留去後、残渣を50%酢酸水溶液（25 mL）に溶解し孔径0.45 μmのメンブレンフィルターを通じた後、資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)を用いた分取HPLCで3回に分けて精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量45mL/minでアプライ後A/B:90/10を10分維持した後、A/B: 90/10-75/25への直線型濃度勾配溶出(10分)に続くA/B: 75/25-55/45への直線型濃度勾配溶出(60分)行い、目的物のみを含むフラクションを集めて濃縮後、凍結乾燥し216 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1228.5 (計算値1228.7)、
HPLC溶出時間：19.7分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例９】
【０１２４】
（合成法Ｈ）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CMe=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号986）の製造
氷冷下、LiAlH4(5.69 g, 150 mmol)のジエチルエーテル (225 mL)懸濁液にIsobutyl malonate (9.30 mL, 50 mmol)のジエチルエーテル (10 mL)溶液を滴下した後、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応液に-78℃でH2O(6 mL)、2M NaOH水溶液(6 mL)、H2O (18 mL)を順次注意深く滴下し反応を停止した。生じた沈殿をグラスフィルターで濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄後無水MgSO4で乾燥、減圧濃縮することでジオール(5.54 g, 83.8%)を油状物質として得た。
窒素雰囲気下、-78℃でジオール(5.54 g, 41.9 mmol)の無水THF溶液(120 mL)にn-BuLiのn-hexane溶液(1.59 M, 27.7 mL, 44.0 mmol)を滴下した。室温に昇温しながら1時間撹拌した後、TBDMS-Cl (6.67 g, 44.0 mmol)の無水THF(30 mL)溶液を-78℃で滴下した。室温で終夜撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え反応を停止した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、減圧濃縮することで、TBDMSアルコール(10.5 g,定量的)を油状物質として得た。
TBDMSアルコール(2 g, 8.11 mmol)、DIEA (5.64 mL, 32.4 mmol)のDMSO(45 mL)溶液にpyridine・SO3錯体(3.23 g, 20.3 mmol)を加え、室温で3時間撹拌後、氷冷下飽和重曹水を加え反応を停止した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をAcOEt:n-hexane=1:100を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しTBDMSアルデヒド (1.11 g, 56.0%)を油状物質として得た。
TBDMSアルデヒド (365 mg, 1.49 mmol)とPh3P=C(Me)CO2Et(1.08 g, 2.98 mmol)をtoluene(10 mL)に溶解し、還流下５時間反応した。反応液をAcOEt:n-hexane=1:50を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(E)-エノエート (444 mg, 90.7%)を油状物質として得た。
窒素雰囲気下、(E)-エノエート(408 mg, 1.24 mmol)のtoluene(15 mL)溶液に、-78℃でBF3・Et2O(189 μl, 1.49 mmol)を滴下した。同温で15分撹拌した後、-78℃でDIBAL-Hのtoluene溶液(2.48 mL, 3.72 mmol)を滴下した。-78℃で45分撹拌した後、室温でさらに45分撹拌した。-78℃で飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止した後、全体をAcOEtで抽出した。有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をAcOEt:n-hexane=1:20を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しアルコール(223 mg, 62.8%)を油状物質として得た。
アルコール(198 mg, 0.691 mmol)、N-Boc-o-nitrobenzenesulfonamide (417 mg, 1.38 mmol)、PPh3(362 mg, 1.38 mmol)の無水THF溶液に、氷冷下DEADのtoluene溶液(2.2 M, 623 μl, 1.38 mmol)を滴下し、室温に昇温しながら終夜撹拌した。反応液をAcOEt:n-hexane=1:10を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しスルホンアミド(350 mg, 88.7%)を油状物質として得た。【０１２５】
スルホンアミド(98 mg, 0.172 mmol)のAcetone(3 mL)溶液に、氷冷下、Jones reagent (200 ml)を滴下した。同温で2時間撹拌後、2-propanol (3 mL)を加え30分撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られたカルボン酸(82.3 mg, 定量的, 油状物質)をそのまま次のステップに用いた。Z- Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (122 mg, 0.172 mmol)のMeOH (2 mL)溶液に10% Pd/Cを20 mg加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。セライトを通じてPd触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とカルボン酸 (80 mg, 0.170 mmol)をあわせてDMF (3 mL)に溶解し、氷浴冷却下DMT-MM (85% in H2O, 53.6 mg, 0.165 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温しながら3日間撹拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層をH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られたテトラペプチド誘導体(191 mg, 定量的, 油状物質)をそのまま次のステップに用いた。
テトラペプチド誘導体(191 mg, ca.0.170 mmol)のDMF(3mL)溶液に、氷冷下LiOH・H2O (71.3 mg, 1.70 mmol)、HSCH2CO2H(59.0 μl, 0.85 mmol)を順次加えた。室温で2時間撹拌した後に全体をAcOEtで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られたBoc-Gly-ψ[(E)CMe=CH]-L/D-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2（137 mg, 95.7%, 油状物質）をそのまま次のステップに用いた。
Boc-Gly-ψ[(E)CMe=CH]-L/D-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2(137 mg, 0.163 mmol)をTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 3 mL に溶解し、室温で60分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い脱保護体(115 mg, 0.149 mmol)を得た。この脱保護体全量とAc-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-OH (129 mg, 0.179 mmol)のDMF (3 mL)溶液にNMM (39.4 μL, 0.358 mmol)、DMT-MM (85% in H2O, 58.2 mg, 0.179 mmol)を順次加えた後、室温まで徐々に昇温しながら終夜撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い得た沈殿を50%酢酸水溶液（3 mL)で抽出、濾過により固形物を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を3回に分けて行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し20.0mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1242.3 (計算値1242.7)、
HPLC溶出時間：20.7分、
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)、
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 ml/分。
【実施例１０】
【０１２６】
（合成法I）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CSNH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号1002）の製造
Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide-MBHA resin (0.347 mmol/g, 86.5 mg, 0.03 mmol)をDMFで膨潤後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂にFmoc-Leu-OH (42.4 mg, 0.12 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 240 μL, 0.12 mmol)、DIPCDI（19.1 μL, 0.12 mmol）を加え、室温下2時間振盪した。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂にFmoc-Phe-ψ(CSNH)-Gly-OH (69.1 mg, 0.15 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 300 μL, 0.15 mmol)、DIPEA (26.1 μL, 0.15 mmol)、PyAOP (78.2 mg, 0.15 mmol)を順次加え、室温下終夜振盪した。DMF洗浄後のKaiser testが陽性だったため、Fmoc-Phe-ψ(CSNH)-Gly-OH (14.0 mg, 0.03 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 60 μL, 0.03 mmol)、DIPEA (5.22 μL, 0.03 mmol)、PyAOP (15.6 mg, 0.03 mmol)でDMF中、室温下4時間処理した。次に樹脂を、decanoic anhydride  (44.2 μL, 0.12 mmol)、DIPEA (20.9 μL, 0.12 mmol) でDMF中、室温下30分処理することにより、未反応のアミノ基をcappingした。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (82.7 mg, 0.15 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 300 μL, 0.15 mmol)、DIPEA (26.1 μL, 0.15 mmol)、PyAOP (78.2 mg, 0.15 mmol)を順次加え、室温下終夜振盪した。樹脂をDMF、MeOH、ジエチルエーテルで順次洗浄後、真空乾燥した。乾燥樹脂（103 mg）にTFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。残渣を酢酸水溶液で抽出し、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 70/30-60/40への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し、3.7 mgの目的物を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1240.6 (計算値1240.6)
HPLC溶出時間：12.0分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例１１】
【０１２７】
（合成法J）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(NHCO)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号1003）の製造
[Bis(trifluoroacetoxy)iodo]benzene (2.16g, 5.03 mmol)のCH3CN/H2O (20 mL / 5 mL)溶液に、氷冷下、Z-Phe-NH2 (1.0 g, 3.35 mmol)、pyridine (1.08 mL, 13.4 mmol)を順次加え、徐々に室温に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、1 N HCl aq.で分液した。水層を回収し減圧濃縮し得られた残渣をDMF (15 mL)で懸濁した。氷冷下、懸濁液にmono-tert-butyl malonate (744 μL, 5.03 mmol)、HOBt (1.36 g, 10.1 mmol)、DIEA (4.66 mL, 26.8 mmol)、PyBOP (2.62 g, 5.03 mmol)を加え、室温に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を、n-hexane:AcOEt (3:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Z-Phe-ψ(NHCO)-Gly-OButの白色粉末を得た(124.3 mg, 9.0% yield)。
Z-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (300 mg, 0.424 mmol)のMeOH (3 mL)溶液に10% Pd/C (20 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、4時間攪拌した。Pd触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮しH-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2を得た。一方でZ-Leu-OH DCHA salt (180 mg, 0.203 mmol)をAcOEtで抽出し、有機層を1 N HCl aq.、H2Oで 順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮しZ-Leu-OHを得た。上述のH-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2とZ-Leu-OHをあわせてDMF (5 mL)に溶解し、溶液に氷冷下、DMT-MM (85% in H2O, 124 mg, 0.403 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を少量のAcOEtに溶解し、n-hexaneを加えた。生じた沈殿を濾取し得られたZ-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2の白色粉末をそのまま次ステップに用いた(250 mg, 71.8 % yield)。
Z-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (117 mg, 0.142 mmol)のMeOH (2 mL)溶液に10% Pd/C (40 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、3時間攪拌した。Pd触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2を得た。一方で、Z-Phe-ψ(NHCO)-Gly-OButをTFA (3 mL)に溶解し、氷冷下30分攪拌した。TFAを減圧留去後、tolueneで2回共沸し、Z-Phe-ψ(NHCO)-Gly-OHを得た。上述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2とZ-Phe-ψ(NHCO)-Gly-OHをあわせてDMF (4 mL)に溶解し、溶液に氷冷下、DMT-MM (85% in H2O, 46.1 mg, 0.142 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣(Z-Phe-ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2)をそのまま次ステップに用いた(97.1 mg, 66.6 % yield)。
Z-Phe-ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (97.1 mg, 0.0946 mmol) のMeOH (2 mL)溶液に10% Pd/C (30 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、1.5時間攪拌した。Pd触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮しH-Phe-ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2を得た。得られたH-Phe-ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2のcrudeとAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (46.9 mg, 0.0851 mmol)をあわせてDMF (2 mL)に溶解し、溶液に氷冷下、DMT-MM (85% in H2O, 24.6 mg, 0.0757 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層をH2Oで洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をTFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 3 mLに溶解し、室温下3時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。残渣を酢酸水溶液で抽出し、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し6.6 mgの目的物を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1225.0 (計算値1224.6)
HPLC溶出時間：9.85分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例１２】
【０１２８】
（合成法K）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6Ψ(CSNH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号1004）の製造
Fmoc-Cha-OH (1.11g, 2.83 mmol)、H-Gly-OBut・HCl(500 mg, 2.98 mmol), HOBt (403 mg, 2.98 mmol)のDMF (10 mL)懸濁液に、氷冷下、DIEA (1.04 mL, 5.96 mmol)、EDC・HCl (571 mg, 2.98 mmol)を順次加え、徐々に室温に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層を飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣(Fmoc-Cha-Gly-OBut)をそのまま次ステップに用いた(1.14 g, 79.5 % yield)。
Fmoc-Cha-Gly-OBut (433 mg, 0.854 mmol)のtoluene (10 mL)にLawesson’s reagent (866 mg, 2.14 mmol)を加え、温度を90℃に設定した油浴で加熱しながら2時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣をAcOEtで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をn-hexane:AcOEt (5:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Fmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OButを白色粉末として得た(238 mg, 53.3 % yield)。
Fmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly- OBut  (117 mg, 0.223 mmol)を95 % TFA aq. (3 mL)に溶解し、室温下、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、tolueneで2回共沸することでFmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OHを得た。一方で、Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc) -Rink amide-MBHA resin (0.347 mmol/g, 144 mg, 0.05 mmol)をDMFで膨潤後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂にFmoc-Leu-OH (70.7 mg, 0.2 mmol)、 HOAt (0.5 M in DMF, 400 μL, 0.2 mmol)、DIPCDI（31.8 μL, 0.2 mmol）を加え、室温下2時間振盪した。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂に上述のFmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OH (0.223 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 446 μL, 0.223 mmol)、DIPCDI (35.4 μL, 0.223 mmol)を順次加え、室温下3時間振盪した。樹脂をDMFで洗浄後、decanoic anhydride  (73.6 μL, 0.2 mmol)、DIPEA (34.8 μL, 0.2 mmol) でDMF中、室温下30分処理することにより、未反応のアミノ基をcappingした。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (82.7 mg, 0.15 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 300 μL, 0.15 mmol)、DIPEA (26.1 μL, 0.15 mmol)、PyAOP (78.2 mg, 0.15 mmol)を順次加え、室温下終夜振盪した。樹脂をDMF、MeOH、ジエチルエーテルで順次洗浄後、真空乾燥した。乾燥樹脂（144 mg）にTFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5)を2.5 mL加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。残渣を酢酸水溶液で抽出し、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 68/32-58/42への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し6.1 mgの目的物を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1246.6 (計算値1246.6)
HPLC溶出時間：13.4分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例１３】
【０１２９】
（合成法L）：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6Ψ(CSNH)Gly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号1005）の製造
Fmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OBut  (121 mg, 0.231 mmol)を95 % TFA  aq. (3 mL)に溶解し、室温下、2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、tolueneで2回共沸することでFmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OHを得た。一方で、Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide-MBHA resin (0.347 mmol/g, 144 mg, 0.05 mmol)をDMFで膨潤後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂にFmoc-Ala(cPr)-OH (70.3 mg, 0.2 mmol)、 HOAt (0.5 M in DMF, 400 μL, 0.2 mmol)、DIPCDI（31.8 μL, 0.2 mmol）を加え、室温下6時間振盪した。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。樹脂に上述のFmoc-Cha-ψ(CSNH)-Gly-OH (0.231 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 400 μL, 0.2 mmol)、DIPEA (34.8 μL, 0.2 mmol)、PyAOP (104 mg, 0.2 mmol)を順次加え、室温下終夜振とうした。樹脂をDMFで洗浄後、Decanoic anhydride  (73.6 μL, 0.2 mmol)、DIEA (34.8 μL, 0.2 mmol) でDMF中、室温下30分処理することにより、未反応のアミノ基をcappingした。樹脂をDMFで洗浄後、ピペリジンの20%DMF溶液で処理しFmoc基を除去した。Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (110 mg, 0.2 mmol)、HOAt (0.5 M in DMF, 400 μL, 0.2 mmol)、DIEA (34.8 μL, 0.2 mmol)、PyAOP (104 mg, 0.2 mmol)を順次加え、室温下終夜振盪した。樹脂をDMF、MeOH、ジエチルエーテルで順次洗浄後、真空乾燥した。乾燥樹脂（136 mg）にTFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5)を2 mL加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。残渣を酢酸水溶液で抽出し、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 68/32-58/42への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し6.2 mgの目的物白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1244.8 (計算値1244.6)
HPLC溶出時間：12.6分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例１４】
【０１３０】
（合成法M）：
des(1,7)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2NHCOCONH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号1006）の製造
Boc-Phe-ol (500 mg, 1.99 mmol)、Phthalimide (438 mg, 2.98 mmol)、PPh3 (782 mg, 2.98 mmol)の無水THF (10 mL)溶液に、氷冷下、DEADのtoluene溶液(2.2 M, 1.35 mL, 2.98 mmol)を滴下した。室温で3時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をn-hexane:AcOEt (5:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた白色粉末をn-hexane/ジエチルエーテル/AcOEtから結晶化することでフタルイミド体を白色粉末として得た(352 mg, 46.4 % yield)。得られたフタルイミド体(300 mg, 0.789 mmol)をEtOHに溶解しNH2NH2・H2O (57.2 μL, 1.18 mmol)を加え、還流下、5時間攪拌した。反応の進行が不十分であったため、NH2NH2・H2O (57.2 μl, 1.18 mmoL)を追加し、還流下さらに3時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をCH3CN (20 mL)に懸濁した。懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン (439 μL, 3.16 mmol)、ClCOCO2Et (219 μL, 1.97 mmol)を順次滴下し、徐々に室温に昇温しながら終夜攪拌した。氷冷下、反応を飽和重曹水で停止した後、全体をAcOEtで抽出し、有機層をH2O、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をn-hexane:AcOEt (1:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Boc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-OEtを白色粉末として得た(82.6 mg, 29.9 % yield)。【０１３１】
Boc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-OEt (35.0 mg, 0.1 mmol)をEtOH/THF (800 μL/200 μL)に溶解し、溶液に2 M NaOH aq. (150 μL, 0.3 mmol)を加えた。室温で30分攪拌後、全体をAcOEtで抽出した。有機層を0.5 N HCl aq.、H2Oで順次洗浄後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣(Boc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-OH)をそのまま次のステップに用いた(32.0 mg, 99.3 % yield)。【０１３２】
Z-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (82.1 mg, 0.1 mmol)のMeOH (1.5 mL)溶液に10% Pd/C (30 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、3時間攪拌した。Pd触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2を得た。得られたH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2とBoc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-OH (32 mg, 0.0993 mmol)をあわせてDMF (2.5 mL)に溶解し、溶液に氷冷下、DMT-MM (85% in H2O, 29.2 mg, 0.09 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら終夜攪拌した。全体をAcOEtで抽出後、有機層をH2Oで洗浄した。無水MgSO4で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣 (Boc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2)をそのまま次のステップに用いた(93.3 mg, quant.)。【０１３３】
Boc-Phe-ψ(CH2NH)-oxoGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2 (93.3 mg, ca. 0.094 mmol)を、氷冷下、TFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 2 mLに溶解し、同温で45 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。HPLCで分析したところ、Boc基の脱保護が不十分であったため、沈殿をTFA:m-cresole:thioanisole:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 2 mLに再溶解し、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄し、得られた沈殿をDMF（2 mL）に溶解した。氷冷下、溶液にAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (51.8 mg, 0.094 mmol)、NMM (25.8 μL, 0.235 mmol)、DMT-MM (85% in H2O, 29.0 mg, 0.0893 mmol)を順次加え、徐々に室温に昇温しながら終夜攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、遠心分離後、上清を除いて得られた沈殿を酢酸水溶液で抽出し、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 70/30-60/40への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し13.5 mgの目的物を白色粉末として得た。【０１３４】
質量分析による(M+H)+ 1224.5 (計算値1224.6)
HPLC溶出時間：11.4分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min【０１３５】
実施例１〜１４で合成した化合物及び実施例１〜１４と同様の方法で合成した化合物の構造と物理化学的性質などを以下の表１に示す。
なお、表中に記載の「合成法」の表示は、
実施例１〜１４に記載の化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法Ａ〜Mで各々合成したか、あるいは実施例１〜１４に記載の化合物は各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法によって合成できること、
実施例１〜１４に記載のない化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法に準じて合成したことを意味する。
また、表中に記載の「ＨＰＬＣ様式」の表示は、
実施例１〜１４に記載の化合物については、各化合物の「ＨＰＬＣ様式」の欄に記載されたa、ｂ、ｃまたはｄの条件によって溶出できること、
実施例１〜１４に記載のない化合物については、各化合物の「ＨＰＬＣ様式」の欄に記載されたa、ｂ、ｃまたはｄの条件によって溶出したことを意味する。【０１３６】
【表１】
2009131191.tif 000008
【０１３７】
試験例１：細胞内カルシウムイオン濃度変化測定法によるアゴニスト活性の測定
1)ヒトMetastinおよびラットMetastin安定発現細胞株の作製
ヒトMetastinおよびラットMetastin安定発現細胞株は動物細胞発現用プラスミドをCHO/dhfr-細胞にCellPhect Transfection kit（GE healthcare製）を用いて形質導入することにより取得した。まず、蒸留水240 μLに溶解したプラスミドDNA 9.6 μgに対してBuffer A（CellPhect Transfection kitに添付）240 μLを添加し、撹拝し、10分間静置後、Buffer B（CellPhect Transfection kitに添付）480 μLを添加し、激しく撹絆し該DNAを含有するリポソームを形成させた。4x105個のCHO/dhfr-細胞（ATCCより入手）を60 mmシャーレに播き、10%のウシ胎児血清（BIO WHITTAKER製）を含むHam's F-12培地（日水製薬製）中で37℃、5％炭酸ガス中で2日間培養した後、該リポソーム480mLをシャーレの該細胞上に滴下させた。これを、CO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で6時間培養した後、血清を含まないHam's F-12培地で2回細胞を洗浄し、シャーレの該細胞上に15％グリセロール3 mLを添加し2分間処理した。これを、再度、血清を含まないHam's F-12培地で2回洗浄した後、10%のウシ胎児血清を含むHam's F-12培地中でCO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で15時間培養した。該細胞をトリプシン処理により分散させてシャーレから回収し、1.25x104個ずつ6−well plateに播き、透析済み10%ウシ胎児血清（JRH BIOSCIENCES社）を含むDulbecco's modified Eagle medium 培地（DMEM、日水製薬製）中にてCO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で培養を開始した．プラスミドの導入された形質転換CHO細胞は該培地中で生育するが非導入細胞は次第に死滅していくので、培養開始1日目、および2日目に培地を交換して死滅細胞を除去した。培養開始8-10日後に生育してきた形質転換CHO細胞のコロニーを約20個単離した。これらのコロニーの細胞からリガンドペプチドであるメタスチンに対して高い反応性を示す細胞（以後h175KB19株、h175KB29株と略称する）を選別し、以降の実験に用いた。【０１３８】
2)細胞の播種
ヒトMetastin発現CHO細胞株(h175KB19株については別項目で説明)およびラットMetastin発現CHO細胞株(h175KB29株については別項目で説明)を96-well plate (type 3904, Corning製)に3×104cell/wellで播種し、CO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で24時間培養した。培地は、透析済み10%ウシ胎児血清（Thermo製 MultiSer）を含むMEMα培地（核酸不含、日研生物医学研究所製）を使用した。【０１３９】
3)Fluo-4 NWの細胞内へのローディング
アッセイ・バッファーとして、0.1% BSA、20mM HEPES (pH7.4, GIBCO製)および1mM Probenecid (Molecular Probes製)を含む1x Hanks'balanced salt solution (HBSS, GIBCO製)を調製した。細胞を播種したプレートのwell内の培地を除き、このアッセイ・バッファー(37℃に保温済)を各wellに100μLずつ添加した。10mLのアッセイ・バッファー(2枚のプレート測定用の分量)を、Fluo-4NW dye mix (Component A, Fluo-4 NW calcium assay kit(starter pack), Molecular Probes製)1ボトルに添加し、穏やかに撹拌してFluo-4 NWローディング溶液を調製した。このローディング溶液を各wellに50μlずつ添加し、CO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で、30分間反応してFluo-4 NWを細胞内へローディングし、続いて室温(25℃)で15分間静置した後、測定に使用した。【０１４０】
4)アゴニスト活性測定
試験化合物のアゴニスト活性を調べるために、上記のアッセイ・バッファーで希釈した試験化合物を96-well plate (type 3363, Corning製)の各wellに80μlずつ分注し、化合物プレートを作製した。Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices製)に、Fluo-4 NWをローディングした細胞プレートおよび化合物プレートをセットし、FLIPR内の自動分注機を用いて各wellに50μlずつ添加した。化合物刺激によるアゴニスト応答を細胞内カルシウムイオン濃度変化(Fluo-4 NWの蛍光変化量)としてFLIPR内のCCDカメラで測定した。
ヒトMetastin (45-54)*特異的アゴニスト活性は、ヒトMetastin (45-54)添加で示された蛍光変化量から無添加対照で示された蛍光変化量を減じた値である。試験化合物の特異的アゴニスト活性は、試験化合物添加で示された蛍光変化量から無添加対照で示された蛍光変化量を減じた値である。50％ のアゴニスト応答活性を示す化合物濃度（EC50値）は、用量反応曲線から算出した。ヒトMetastin (45-54)特異的アゴニスト活性の最大値を100%とした場合、これに対して最大活性が70%以上の値を示した試験化合物についてEC50を算出した。
*ヒトのMetastinアミノ酸配列の４５番から５４番を合成したペプチド[ヒトMetastin(45-54)]はペプチド研究所合成品を用いた。【０１４１】
表２に各試験化合物のアゴニスト活性 [Metastin(45-54)のEC50に対する、試験化合物のEC50の比活性で表示]を示す。これより、本発明の化合物がメタスチン受容体に対する優れたアゴニスト活性を有することがわかる。【０１４２】
【表２】
2009131191.tif 000009
【０１４３】
試験例２
成熟雄性ラットを用いたメタスチンペプチド誘導体の血中テストステロン減少作用の評価
表１記載のメタスチンペプチド誘導体のうち、化合物番号964、975、976、および977を除く化合物について、血中テストステロン減少作用を評価した。
メタスチンペプチド誘導体（以下、ペプチドと呼ぶ）を５０％ＤＭＳＯ水溶液（DMSO:Sigma-Aldrich、注射用蒸留水：大塚製薬）に溶解し、濃度0.1、0.03、あるいは0.01 mMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液をALZET浸透圧ポンプ（Model 2001、容量0.2 mL、放出速度  0.001 mL/hr、DURECT Corporation）５個に封入した。ペプチド溶液を封入したALZETポンプを、エーテル麻酔した生後９週齢の雄性CD(SD)IGSラット（日本チャールズリバー）５匹に、１匹あたり１個ずつ、背部皮下に移植した。また、陰性コントロールとして５０％ＤＭＳＯ水溶液をALZET浸透圧ポンプ５個に封入し、同様に雄性CD(SD)IGSラット（日本チャールズリバー）５匹にそれぞれ移植した。ポンプを移植したこれらのラットは、通常の飼育条件にて６日間飼育し、体重を測定した後、断頭して血液を採取した。血液 1 mLあたり、0.1g/mL  EDTA・2Naを含むアプロチニン（トラジロール、バイエル）溶液を0.03 mL添加し、1,800 x gで30分間遠心して、血漿を分離・回収した。得られた血漿0.05 mLをラジオイムノアッセイ（DPC・トータルテストステロンキット、Diagnostic Products Corporation）にかけ、各ラットの血漿テストステロン濃度を測定した。ペプチドを投与したラット５匹中、テストステロン濃度が、ラジオイムノアッセイ測定限界（血漿濃度0.04 ng/mL）以下を示した個体数が３匹以上のペプチドについて表３に記した。【０１４４】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明によれば、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン分泌抑制活性等）を有する安定なメタスチン誘導体が提供できる。
【配列表】
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【国際調査報告】
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