(57)【要約】  血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が高値の患者に投与して、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させるための、イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する医薬組成物であり、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させ、特に、血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が高値の患者における心血管イベントの発症および／または再発予防効果が期待される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血漿中オレイン酸／ステアリン酸比を低下させるための、イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が高値の患者である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させるための、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者が高脂血症および／または脂質異常症患者である、請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が３以上の患者に投与するための、請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が３以上の患者に投与を開始し、血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が２．６未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中オレイン酸／ステアリン酸比を２．６未満に維持するよう投与を継続する、請求項１ないし５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用する、請求項１ないし６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
血漿中オレイン酸／ステアリン酸比をマーカーとして用いる、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者を選別するためのハイリスク患者の選択方法。
【請求項９】
血漿中オレイン酸／ステアリン酸比が高値の患者の血漿中オレイン酸／ステアリン酸比を２．６未満に維持することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法。
【請求項１０】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
イコサペント酸エチルエステルを投与してヒト血漿中オレイン酸／ステアリン酸比を２．６未満に維持してヒトの心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略す）を含有することを特徴とする、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させるための医薬組成物、および血漿中オレイン酸／ステアリン酸比をマーカーとして用いる、ハイリスク患者の選択方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などの生活習慣病患者が増加している。これらの疾患は最終的に、心筋梗塞、狭心症や脳梗塞など動脈硬化性疾患に至るものがある。生活習慣病の治療は生活習慣の改善、すなわち、食餌療法および運動療法が基本となる。しかしながら、いわゆる生活習慣病の患者群においては、食生活の改善や運動不足の解消は困難であることが多く、予後の好ましからざる状況、例えば、心筋梗塞や脳梗塞の発症を抑えるべく、薬物治療へと移行するのが現状である。【０００３】
改善作用を有する化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。脂肪酸は、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸に分類され、不飽和脂肪酸はさらに一価不飽和脂肪酸と多価不飽和脂肪酸に分類される。飽和脂肪酸としては、例えばミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、およびステアリン酸（１８：０、以下、ＳＡと略す）などが挙げられ、ＳＡは動物の脂肪に多く含まれる。一価不飽和脂肪酸としては、例えばオレイン酸（１８：１、以下、ＯＡと略す）が挙げられる。ＯＡはオリーブ油に多く含まれ、摂取することにより、いわゆる善玉コレステロール（ＨＤＬ）を下げることなく、悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を低下する作用を有するとされている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸（１８：３）、イコサペント酸（２０：５、以下、ＥＰＡと略す）、ドコサヘキサエン酸（２２：６、以下、ＤＨＡと略す）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸（１８：２）、γ−リノレン酸（１８：３）、アラキドン酸（２０：４、以下、ＡＡと略す）などが知られている。例えば、ＥＰＡは魚油に多く含まれる。【０００４】
これらの脂肪酸は、細胞膜の構成成分となるほか、生体内の各種生理活性成分の原料となることが知られている。また、それ自体が生理活性を有するものもあり、例えばＥＰＡについては、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことが知られており、医薬品にもなっている。その一方で、過剰摂取することにより、動脈硬化を助長するような脂肪酸の存在も知られている。ヒトは体内で多価不飽和脂肪酸を合成することができないので食事から摂取しなければならない。【０００５】
食餌から摂取された脂肪酸は、主に腸管から吸収され、血中では主にカイロミクロン中に存在する。また、肝臓で合成されたトリグリセリドは、蛋白と結合して超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）として血中に放出される。血漿中の脂肪酸組成は、臨床検査によって測定することができる。この検査は保険適用にもなっている（実施料：４５０点、判断料：生化学的検査（II）判断料１４４点）。【０００６】
食餌として摂取する脂肪酸の功罪については多くの報告があるが、血漿中の脂肪酸濃度あるいは特定の脂肪酸同士の比率と疾患リスクとの関係について論じたものは少ない。【０００７】
高純度ＥＰＡ−Ｅを用いた大規模臨床試験（ＪＥＬＩＳ試験；非特許文献１参照）のサブ解析結果から、血漿中脂肪酸組成と冠動脈疾患に関する報告があり、例えば、血漿中ＥＰＡ濃度が高まると冠動脈疾患のリスクが低下すること等が記載されている（非特許文献２参照）。いっぽう、健常者４２名の血清中脂肪酸組成を測定し、冠動脈リスクファクター（ＢＭＩ、血圧、血糖など）との相関について論じた文献があり、血清中ネルボン酸（２４：１）が高まるとリスクが低下し、血清中ＥＰＡ濃度が高まるとリスクが高まると記載されている（非特許文献３参照）。このように、血漿中脂肪酸と疾患リスクの関係については、今なお混沌としているが、いずれの文献においても、ＯＡ／ＳＡ比と冠動脈疾患リスクの関係、ＯＡ／ＳＡ比を冠動脈疾患のマーカーとして用いることについて、開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ、３６９巻、ｐ１０９０−１０９８（２００７）
【非特許文献２】ＪＡＣＣ、４９巻、９号、Ｓｕｐｐｌ．Ａ、３４４頁（２００７）
【非特許文献３】Ｉｎｔ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、４６巻、６号、ｐ９７５−９８５（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、心血管イベントを発症しやすいハイリスク患者の選択方法、ハイリスク患者の管理方法、ハイリスク患者を管理するための医薬組成物またはハイリスク患者における心血管イベントの発症および／または再発を予防するための医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なったところ、血漿中の特定の脂肪酸またはその比が、疾患リスクのマーカーになることを見出した。さらに、血漿中の特定の脂肪酸またはその比を指標として、疾患リスクの高い患者の管理を行い、または、治療薬物の効果を判定することができることを見出した。特に血漿中ＯＡ／ＳＡ比は心血管イベントの発症および／または再発リスクの高い患者を選択するためのマーカーとして優れており、ＯＡ／ＳＡ比を指標にハイリスク患者を選択する方法、ＯＡ／ＳＡ比を指標にハイリスク患者を管理する方法、ＯＡ／ＳＡ比を指標に治療方法や薬物の効果を判定できること等を見出した。また、ＥＰＡまたはＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物がＯＡ／ＳＡ比を低下させることを見出し、かかるハイリスク患者の管理のための医薬組成物、またはハイリスク患者における心血管イベントの発症および／または再発を予防するための医薬組成物の発明を完成させた。すなわち、本発明は、
（１）患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を低下させるための、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物である。
具体的に、
（２）前記患者が血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者である、上記（１）記載の医薬組成物である。
（３）心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させるための、上記（１）または（２）記載の医薬組成物である。
（４）前記患者が高脂血症および／または脂質異常症患者である、上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の医薬組成物である。
（５）血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者に投与するための、上記（１）または（４）記載の医薬組成物である。
（６）血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者に投与を開始し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が２．６未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．６未満に維持するよう投与を継続する、上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の医薬組成物である。
（７）全脂質中脂肪酸分画測定により、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者を特定する、上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の医薬組成物である。
（８）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと略す）と併用する、上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の医薬組成物である。
（９）血漿中ＯＡ／ＳＡ比をマーカーとして用いる、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者を選別するためのハイリスク患者の選択方法である。
（１０）血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．６未満に維持することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。
（１１）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、上記（１０）記載の方法である。
（１２）ＥＰＡ−Ｅを投与してヒト血漿中オレイン酸／ステアリン酸比を２．６未満に維持してヒトの心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法。
（１３）以下のステップからなる心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。
１）患者の血液を採取し、
２）血漿中のオレイン酸およびステアリン酸値を測定し、
３）ステアリン酸に対するオレイン酸の比率（オレイン酸／ステアリン酸比）を算出し、
４）オレイン酸／ステアリン酸比が３以上の患者を選択し、
５）選択した患者にＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与し、
６）投与期間中、定期的に、血漿中のオレイン酸／ステアリン酸比を測定し、
７）オレイン酸／ステアリン酸比が２．８未満になるまで、ＥＰＡ−Ｅの投与を継続する
（１４）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物とともにＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩを併用する、（１３）記載の方法である。
（１５）オレイン酸／ステアリン酸比が２．６未満になるまで投与を継続する（１３）または（１４）の方法である。
（１６）予防が、心血管イベントの発症率および／または再発率を低下させることである、（１３）ないし（１５）の方法である。
【発明の効果】
【００１１】
血漿中の脂肪酸またはその比を指標に特定の疾患の発症リスクの高い患者、特に心血管イベントの発症リスクの高い患者の選択をすることができる。特にＯＡ／ＳＡ比は、かかるハイリスク患者を選択するためのマーカーとして有用であり、ＯＡ／ＳＡ比を指標にハイリスク患者を管理したり、治療効果を判定することができる。また、ＥＰＡまたはＥＰＡ−Ｅを含有する本発明の医薬組成物は、血漿中のＯＡ／ＳＡ比を低下させるための医薬組成物として有用であり、さらには、ＯＡ／ＳＡ比が高い患者における心血管イベントの発症および／または再発リスクを低下させるための薬剤として有用である。
また、本発明の医薬組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することによりその効果は相乗的に増強され、心血管イベントの発症および／または再発予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を低下させるための、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物である。より具体的には、前記患者が血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者に投与するための医薬組成物である。あるいは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３．５以上の患者に投与するための医薬組成物である。さらに具体的には、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させるための医薬組成物であり、好ましくは、心血管イベントの発症および／または再発を予防するための医薬組成物である。投与対象は、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を低下させる必要があるヒトはすべて含まれるが、特に高脂血症および／または脂質異常症患者、とりわけ高コレステロール血症患者が例示される。
【００１３】
本発明の第二の態様は、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者に投与を開始し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が２．６未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．６未満に維持するよう投与を継続するための医薬組成物である。あるいは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者に投与を開始し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が２．８未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．８未満に維持するよう投与を継続するための医薬組成物である。好ましくは、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物である。より好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が２未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２未満に維持するよう投与を継続するための、さらに好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が１．５未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を１．５未満に維持するよう投与を継続するための、さらに好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が１未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を１未満に維持するよう投与を継続するための、とりわけ好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が０．５未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を０．５未満に維持するよう投与を継続するための医薬組成物である。
【００１４】
本発明の第三の態様は、患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を低下させるための、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用する、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物に関する。好ましい投与対象として、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、より具体的には、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者が挙げられる。本発明の医薬組成物は、少なくともＥＰＡ−Ｅを含有し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の、すなわち、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高いヒトに対して投与することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する効果を有している。特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症および／または再発する心血管イベントの予防効果を有している。また、本発明の医薬組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用効果を有し、併用することでさらに心血管イベントの発症および／または再発を予防することが可能である。
【００１５】
本発明の第四の態様は、血漿中ＯＡ／ＳＡ比をマーカーとして用いる、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者、例えば、ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が上昇した患者、等を選別するためのハイリスク患者の選択方法である。具体的には、患者の血液を採取し、脂肪酸２４分画等の手法によりＯＡ値、ＳＡ値を測定し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を算出してこれをマーカーとして用いるものである。
本発明の第四の別の態様は、血漿中の脂肪酸２４分画の各脂肪酸をマーカーとして用いる、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者を選別するためのハイリスク患者の選択方法であり、具体的なマーカーとして、例えばミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸（１６：１）、ステアリン酸またはオレイン酸等が挙げられ、オレイン酸が好ましい。
本発明の第四の別の態様は、血漿中の脂肪酸２４分画の各脂肪酸の比をマーカーとして用いる、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者を選別するためのハイリスク患者の選択方法であり、具体的な脂肪酸の比として、例えばオレイン酸／ステアリン酸比、パルミトレイン酸／パルミチン酸比、ステアリン酸／ミリスチン酸比、パルミチン酸／ミリスチン酸比、ステアリン酸／パルミチン酸比等が挙げられ、オレイン酸／ステアリン酸比が好ましい。
血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者、好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上の患者は、心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者であり、特別な管理が必要な患者である。高脂血症や脂質異常症などの基礎疾患を有する患者は、食事療法や運動療法がまずは試みられるが、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上であることを指標に患者を選択することにより、ハイリスク患者を選択することが可能となり、早期より適切な薬物療法を開始することができる。血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３．５以上の患者は、さらにリスクが高い。このような患者を早期に選択し、複数の薬物を組み合わせる等さらなる管理をすることで、心血管イベントの発症を抑制することが可能である。
【００１６】
本発明の第五の態様は、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．６未満に維持することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。より詳細には、定期的に、好ましくは毎月、患者の血液を採取し、脂肪酸２４分画等の手法によりＯＡ値、ＳＡ値を測定し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を算出し、ＯＡ／ＳＡ比が２．６を超えている場合には、ＯＡ／ＳＡ比が２．６未満となるよう生活指導、投薬等の処置を施す。あるいは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２．８未満に維持することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。より詳細には、定期的に、好ましくは毎月、患者の血液を採取し、脂肪酸２４分画等の手法によりＯＡ値、ＳＡ値を測定し、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を算出し、ＯＡ／ＳＡ比が２．８を超えている場合には、ＯＡ／ＳＡ比が２．８未満となるよう生活指導、投薬等の処置を施す。上記処置は特に限定されないが、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる方法が好ましい。より好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２未満に維持することによる方法であり、さらに好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を１．５未満に維持することによる方法である。
本発明の第五の別の態様は、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を、心血管イベントが発症および／または再発しない値に維持することにより、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。具体的には、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を２未満、より好ましくは１．５未満、さらに好ましくは１未満、最も好ましくは０．５未満に維持することによる方法である。なお、本発明の試験結果からは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を１．８未満とすることにより、心血管イベントの発症が防止されることが確認された。血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を、心血管イベントが発症および／または再発しない値に維持する具体的な方法は特に限定されないが、例えば、当該患者にＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与すること等が挙げられる。
【００１７】
本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者に、２年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。好ましくは３年以上継続して投与することを特徴とする予防方法であり、とりわけ好ましくは、５年以上継続して投与することを特徴とする予防方法である。
【００１８】
本発明の第七の態様は、前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が上昇した患者、好ましくは、前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が０．５以上上昇した患者に投与して、心血管イベントの発症および／または再発を予防するための、イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する医薬組成物である。より好ましくは前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が１．０以上上昇した患者に投与する医薬組成物であり、さらに好ましくは、前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が１．５以上上昇した患者に投与する医薬組成物である。
また、本発明の第七の別の態様は、前回測定時より血漿中ＯＡ／ＳＡ比が上昇した患者の血漿中ＯＡ／ＳＡ比を、前回測定時の値未満となるまで投与を継続し、さらに、血漿中ＯＡ／ＳＡ比を前回測定時の値未満に維持するよう投与を継続するための医薬組成物である。
【００１９】
本発明の第八の態様は、血漿中オレイン酸または血漿中ステアリン酸が高値の患者に投与して、心血管イベントの発症および／または再発を予防するための、イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する医薬組成物である。より好ましくは、血漿中ＯＡが２２ｍｏｌ％以上または血漿中ＳＡが６．９ｍｏｌ％以上の患者に投与する医薬組成物であり、さらに好ましくは、血漿中ＯＡが２２ｍｏｌ％以上または血漿中ＳＡが７．４ｍｏｌ％以上の患者に投与する医薬組成物である。
当該医薬組成物は、２年以上継続して投与することが好ましく、３年以上継続して投与することがさらに好ましく、５年以上継続して投与することがとりわけ好ましい。
【００２０】
本発明の第九の態様は、患者の血液を採取し、脂肪酸２４分画等の手法によりＯＡ値、ＳＡ値を測定し、患者の血漿中のＯＡ／ＳＡ比を算出し、血漿中のＯＡ／ＳＡ比が高値の患者を選択し、当該患者に少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる心血管イベントの発症および／または再発を予防する方法である。
本発明の第九の別の態様は、患者の血液を採取し、脂肪酸２４分画等の手法によりＯＡ値、ＳＡ値を測定し、患者の血漿中のＯＡ／ＳＡ比を算出し、血漿中のＯＡ／ＳＡ比が高値の患者を選択し、当該患者に少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる心血管イベントの発症および／または再発のリスクが高い患者のリスクを低下させる方法である。
【００２１】
以上述べてきた本発明の各態様の説明で用いた用語について、さらに詳しく以下に説明する。
【００２２】
血漿中オレイン酸（ＯＡ）／ステアリン酸（ＳＡ）比は、患者から血液を採血し、ガスクロマトグラフィー等によりＯＡ、ＳＡ、等、個々の脂肪酸の値もしくは全脂肪酸中における個々の脂肪酸の割合を測定することにより算出できる。また、臨床検査の一項目である全脂質中脂肪酸分画（例えば、ＳＲＬ株式会社で実施可能）を実施し、得られた個々の脂肪酸の値から算出することもできる。測定方法、算出方法等は特に限定されない。
脂肪酸２４分画は、脂肪酸を不飽和脂肪酸も含め、特定の２４種類に分画しガスクロマトグラフィーにより定量する検査方法である。具体的には、血漿中の脂肪酸を、例えばＦｏｌｃｈらの方法（Ｆｏｌｃｈ  Ｊ．ら  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２２６，  ４９７−５０９（１９５７））により抽出する。トリコサン酸（Ｔｒｉｃｏｓａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，Ｃ２３：０）を内部標準として、各脂肪酸を三フッ化ホウ素とメタノールにてメチルエステル体とし、各脂肪酸のメチルエステル体を、例えば、ＳＨＩＭＡＺＵ  ＧＣ−１７Ａなどのガスクロマトグラフィー装置（島津製作所社製）およびＢＰＸ７０などのキャピラリーカラム（０．２５ｍｍＩＤ×３０ｍ，  ＳＧＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．製）を用いて測定、定量することができるが、これらに限定されない。
【００２３】
血漿中ＯＡ／ＳＡ比が高値の患者とは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上のヒトを意味し、より好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３．５以上のヒトを意味し、さらに好ましくは、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が４以上のヒトを意味し、とりわけ好ましくは血漿中ＯＡ／ＳＡ比が５以上のヒトを意味する。身体的症状の有無は問わない。
心血管イベントとしては、例えば心血管死（致死性心筋梗塞、突然心臓死、等）、非致死性心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、ＡＣバイパス術、その他の心血管再建術、安静狭心症および労作狭心症の新たな発症、狭心症の不安定化（入院、ＰＴＣＡ、ＰＣＩ、ＡＣバイパス術、その他の心血管再建術の実施）、などが例示される。
【００２４】
心血管イベントの発症および／または再発を予防するとは、上述のような心血管イベントの既往のないヒトの心血管イベントの発症の予防（一次予防）および／または上述のような心血管イベントの既往を有するヒトの心血管イベントの再発の予防（二次予防）を意味する。
【００２５】
なお、血漿中のＯＡ／ＳＡ比を低下させることにより、心血管イベントの発症および／または再発の予防以外にも、例えば、動脈硬化性疾患の予防・治療作用、メタボリック症候群の改善作用、精神・神経疾患の予防・治療作用、加齢に伴う各種疾患の予防・治療作用、代謝性疾患の予防・治療作用などが期待される。
【００２６】
「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）であり、「イコサペント酸エチルエステル」は前記イコサペント酸のエチルエステルである。
なお、本発明の医薬組成物の有効成分として、ＥＰＡ−Ｅの代わりに、ＥＰＡまたはその塩を使用することも可能である。
【００２７】
本発明の効果が得られれば本発明の医薬組成物における全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。日本で閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として市販されているエパデールＴＭおよびエパデールＳＴＭは（商品名、いずれも持田製薬社製）は、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であり、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。本発明の医薬組成物は、これらを用いることができる。本発明の医薬組成物の１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜２．７ｇ／日、および、０．３〜１．８ｇ／日が例示される。
【００２８】
本発明の医薬組成物に含有される、その他の脂肪酸の好ましい例として、ドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと略す）が挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜６ｇ／日、０．３〜４ｇ／日、および０．３〜１ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを含有する市販の製剤として、例えば、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（ロバザ、ＬｏｖａｚａＴＭ（リライアント社、Ｒｅｌｉａｎｔ；プロノバ社、Ｐｒｏｎｏｖａ）、等）が高ＴＧ血症治療薬等の適応でアメリカ、欧州等で市販されている。本発明の医薬組成物は、これらを用いることができる。
【００２９】
ＥＰＡ−ＥもＤＨＡ−Ｅも、共に、高度に不飽和であるため、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロール等を有効量含有させることが望ましい。
【００３０】
「高脂血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度低下あるいは血清ＴＧが増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄＬ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄＬ以上）、高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄＬ以上）、低ＨＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満）あるいは高ＴＧ血症（血清ＴＧが１５０ｍｇ／ｄＬ以上）のいずれか１つを満たす患者を指す。各脂質の血清中濃度は、通常、空腹時に採血された検体を用いて、公知の方法により測定、算出することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与対象の一つとして、高コレステロール血症患者が例示される。本明細書において、「高コレステロール血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度あるいは血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄｌ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄｌ以上）あるいは高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ以上）患者を指す。
【００３１】
また、「脂質異常症」の語は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版（日本動脈硬化学会編集・発行）における診断基準に従い、高ＬＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＬＤＬコレステロール値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上、低ＨＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＨＤＬコレステロール値が４０ｍｇ／ｄＬ未満、および高トリグリセライド（トリグリセリドと同義、以下同）血症、すなわち、空腹時採血による血清中トリグリセライド値が１５０ｍｇ／ｄＬ以上、の少なくとも一つに該当する状態を意味する。
【００３２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましく、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましく、プラバスタチンあるいはシンバスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいはカルシウム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましい。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラバスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。
【００３３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量はその薬剤の用法・用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を１回または２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
【００３４】
なお、プラバスタチンナトリウム（メバロチンＴＭ錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスＴＭ錠（萬有製薬））、フルバスタチンナトリウム（ローコールＴＭ錠（ノバルティスファーマ））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールＴＭ錠（アステラス製薬およびファイザー））、ピタバスタチンカルシウム（リバロＴＭ錠（興和および第一三共））、およびロスバスタチンカルシウム（クレストールＴＭ錠（アストラゼネカおよび塩野義製薬））は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、ロバスタチン（メバコールＴＭ錠（メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらを入手してそれぞれの用法に従って投与することができる。
【００３５】
なお、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において、「ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩを併用する」とは、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物および予防方法は、他の薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）などの抗凝固薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬（アムロジピン、シルニジピン、等）、α１遮断薬などの高血圧治療薬；αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等）などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ、フィブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤（ＴＡＫ−４７５等）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）、プロブコール、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸系薬物、植物ステロール、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、パントテン酸、ポリエンホスファチジルコリンなどの抗高脂血症薬、抗動脈硬化薬、などとともに用いることができ、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩまたはフィブラート系薬剤との組み合わせは有用である。
【００３８】
また、ＥＰＡ−Ｅは、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用のほかに、アラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩまたはフィブラート系薬剤とは異なる薬理作用を有しており、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩまたはフィブラート系薬剤との併用投与で上記効果を発揮させることもできる。
【００３９】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましく、直径約４ｍｍの略球形のシームレス軟質カプセルに封入しての経口投与が最も好ましい。
本発明の医薬組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。経口投与する場合の別の例として、ＥＰＡ−Ｅとして０．３〜２．７ｇ／日、好ましくは０．３〜１．８ｇ／日を１回で投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。食中ないし食後投与が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、更に好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上である。心血管イベントの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【実施例】
【００４０】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）心血管イベントリスクとしての血漿中ＯＡ／ＳＡ比と、血漿中ＯＡ／ＳＡ比に及ぼすＥＰＡ−Ｅ投与の影響
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ試験（Ｊａｐａｎ  ＥＰＡ  Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）で得られた結果の一部を解析して得られたものである（ＪＥＬＩＳ試験についてはＬａｎｃｅｔ、３６９巻、ｐ１０９０−１０９８（２００７）参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者１８，６４５例（ＥＰＡ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、血漿中脂肪酸組成について解析した１５５３４例（対照群とＥＰＡ群の合計）について、全観察期間中の血漿中ＯＡ／ＳＡ比の平均値に基づいて、３群の例数がほぼ等しくなるように３群（すなわち、２．６未満、２．６以上３．０未満、３．０以上）に分け、各群について投与開始から５年間の心血管イベント発症率を比較した結果を表１に示す。
なお、「補正後のハザード比」とは、ＯＡ／ＳＡ比と心イベント発症の関係を評価する際に影響を与える他の因子（例えば性差、他の基礎疾患の有無等のばらつき）を補正した後のハザード比を表している。【００４１】
なお、ＥＰＡ群は、エパデール（ＥＰＡ−Ｅ；持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンＴＭ錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスＴＭ錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールＴＭ錠（アステラス製薬およびファイザー））を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲で経口投与した。【００４２】
【表１】
2009142242.tif 000002
【００４３】
表１から明らかなように、血漿中ＯＡ／ＳＡ比が３以上では、心血管イベントの発症リスクが有意に高まることが確認された。
また、試験開始前および全観察期間中の、対照群およびＥＰＡ群の血漿中ＯＡ／ＳＡ比の平均値および標準偏差を表２に示す。【００４４】
【表２】
2009142242.tif 000003
【００４５】
表２から明らかなように、ＥＰＡ−Ｅ投与により、血漿中ＯＡ／ＳＡ比の顕著な低下が認められた。よって、ＥＰＡ−Ｅ投与により、心血管イベントの発症および／または再発率は低下する。【００４６】
（実施例２）
（血漿中ＯＡまたは血漿中ＳＡと、ＥＰＡ−Ｅ投与の影響）
試験方法
実施例１と同じく、ＪＥＬＩＳ試験で得られた結果の一部を解析して得た。具体的には、一次予防症例と二次予防症例の合算、一次予防症例のみ、および、二次予防症例のみのそれぞれについて、投与開始時の血漿中ＯＡまたは血漿中ＳＡの値に基づいて、４群の例数がほぼ等しくなるよう４群に分け、各群について投与開始から５年間の心血管イベント発症率を比較した結果を表３〜８に示す。【００４７】
表３は、投与開始時の血漿中ＯＡ値に基づく一次予防症例と二次予防症例の合算での心血管イベント発症率を示す。
【表３】
2009142242.tif 000004
【００４８】
表４は、投与開始時の血漿中ＳＡ値に基づく一次予防症例と二次予防症例の合算での心血管イベント発症率を示す。
【表４】
2009142242.tif 000005
【００４９】
表５は、投与開始時の血漿中ＯＡ値に基づく一次予防症例の心血管イベント発症率を示す。
【表５】
2009142242.tif 000006
【００５０】
表６は、投与開始時の血漿中ＳＡ値に基づく一次予防症例の心血管イベント発症率を示す。
【表６】
2009142242.tif 000007
【００５１】
表７は、投与開始時の血漿中ＯＡ値に基づく二次予防症例の心血管イベント発症率を示す。
【表７】
2009142242.tif 000008
【００５２】
表８は、投与開始時の血漿中ＳＡ値に基づく二次予防症例の心血管イベント発症率を示す。
【表８】
2009142242.tif 000009
【００５３】
表３〜８から明らかなように、ＥＰＡ−Ｅ投与により、血漿中ＯＡまたは血漿中ＳＡが高値の患者（ＯＡ値２２．１ｍｏｌ％超またはＳＡ値７．３８ｍｏｌ％超の患者）の心血管イベント発症および／または再発率は低下した。
【国際調査報告】
2009142242.tif 000010
2009142242.tif 000011
2009142242.tif 000012
2009142242.tif 000013
2009142242.tif 000014
2009142242.tif 000015
2009142242.tif 000016