(57)【要約】
2013035827.tif 000421  本発明の目的は、式（Ｉ‘）で表されるＡＣＣ２阻害活性を有する新規化合物及び当該化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。（上記式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール等であり、Ｘ１は−Ｏ−等であり、Ｒ２は水素等であり、Ｒ３は水素等であり、ｎは０〜３の整数であり、環Ａは芳香族炭素環等であり、Ｒ９は置換若しくは非置換アルキル等であり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素等であり、Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキル等であり、Ｒ１３は水素等であり、Ｘ５は単結合等であり、Ｒ７は水素等であり、Ｒ８は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル等である。）
2013035827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2013035827.tif 000400
（式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ１２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｓ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−又は−Ｎ（−Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３は、結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ２又はＲ３は、Ｒ１のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１２は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１２は、Ｒ１のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
環Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環であり、
Ｒ９はそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１３は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであるか、又はＲ６及びＲ１３は隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
Ｘ５は単結合又は−Ｃ（−Ｒ１６）（−Ｒ１７）−であり、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルフィノであり、
波線は、Ｒ４の結合する炭素原子とＲ５の結合する炭素原子の間の二重結合に関し、
式：
【化２】
2013035827.tif 000401
で示される基と式：
【化３】
2013035827.tif 000402
で示される基が、Ｅ配置、Ｚ配置又はその混合であることを意味する。
但し、
【化４】
2013035827.tif 000403
で示される基は、
【化５】
2013035827.tif 000404
で示される基でなく、
以下の化合物を除く。
【化６】
2013035827.tif 000405
【化７】
2013035827.tif 000406
【化８】
2013035827.tif 000407
【化９】
2013035827.tif 000408
【化１０】
2013035827.tif 000409
）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールである、請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が式：
【化１１】
2013035827.tif 000410
（式中、
Ｘ２はそれぞれ独立して−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝であり、
Ｘ３は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（−Ｒ１１）−であり、
Ｘ４はそれぞれ独立して−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｈ）＝であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
Ｒ１１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１５は置換若しくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｐは置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の６員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の６員の非芳香族複素環である。）で示される基である、請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が式：
【化１２】
2013035827.tif 000411
で示される基であり、
上記の式：
2013035827.tif 000412
で示される基が、
【化１３】
2013035827.tif 000413
（式中、Ｘ２は請求項３と同意義であり、
Ｒ１４は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
環Ｐに相当する環上の炭素原子はさらに置換されていてもよい。）で示される基である、請求項３記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘ２が−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝である請求項４記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が式：
【化１４】
2013035827.tif 000414
（式中、Ｒ１０、Ｘ２及びＸ４は請求項３と同意義である）で示される基である、請求項３記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が式：
【化１５】
2013035827.tif 000415
（式中、Ｒ１０は請求項６と同意義である）で示される基である、請求項６記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１０がそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、トリアルキルシリルオキシ又は置換若しくは非置換のアリールオキシである、請求項３〜７のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１３が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６が非置換のアルキルである、請求項１０記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６がメチルである、請求項１１記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８がアセチルである、請求項１３記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ｎが１〜３の整数であり、Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
環Ａが芳香族複素環である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
環Ａが６員の芳香族複素環である、請求項１８記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
環Ａがピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン又はベンゼンである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ７が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｘ５が単結合である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２５】
式（Ｉ’）で示される化合物において、式：
【化１６】
2013035827.tif 000416
で示される基と式：
【化１７】
2013035827.tif 000417
で示される基がＥ配置である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２６】
式（Ｉ’）で示される化合物が
式（ＩＩ’）：
【化１８】
2013035827.tif 000418
で示される化合物である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２７】
式（Ｉ’）で示される化合物が
式（ＩＩＩ）：
2013035827.tif 000419
で示される化合物であり、
Ｒ１が式：
【化１９】
2013035827.tif 000420
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１０および環Ｐは請求項３と同意義）で示される基であり、
Ｘ１が−Ｏ−であり、
ｎが０であり、
Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ１３が水素であり、
Ｘ５が単結合であり、
Ｒ７が水素である、請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２７記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ８が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項２７又は２８記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防に用いる、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。
【請求項３３】
ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３４】
ＡＣＣ２の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（以下、ＡＣＣ２という）阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣという）は、アセチル−ＣｏＡをカルボキシル化してマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸の代謝に関与する。ＡＣＣには、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１（以下、ＡＣＣ１という）及びＡＣＣ２の２つのアイソフォームが存在する。
ＡＣＣ２は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ＡＣＣ２欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル−ＣｏＡ量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ＡＣＣ２欠損マウスは高脂肪／高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ＡＣＣ２は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ＡＣＣ１欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ＡＣＣ１を阻害することなくＡＣＣ２を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献１〜特許文献７にはＡＣＣ２阻害剤が記載されている。例えば、特許文献１には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す２化合物が記載されている。
【化１】
2013035827.tif 000003
また、特許文献３には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。
【化２】
2013035827.tif 000004
【０００３】
非特許文献１〜５には、ＡＣＣ２を特異的に阻害するチアゾールフェニルエーテル誘導体が記載されている。非特許文献６には、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２に対し阻害活性を有するビフェニル誘導体あるいは３−フェニル−ピリジン誘導体が記載されている。非特許文献７には、以下の化合物がＡＣＣ２阻害活性を有し、かつ、好ましい薬物動態パラメーターを有する化合物として記載されている。
【化３】
2013035827.tif 000005
【０００４】
特許文献８〜１９及び非特許文献８〜１４には、オレフィン構造を有する化合物が記載されている。【０００５】
特許文献８には、下記の化合物が記載されている。
【化４】
2013035827.tif 000006
特許文献９には、下記の化合物が記載されている。
【化５】
2013035827.tif 000007
特許文献１０には、下記の化合物が記載されている。
【化６】
2013035827.tif 000008
特許文献１１には、下記の２化合物が記載されている。
【化７】
2013035827.tif 000009
特許文献１２には、下記の化合物が記載されている。
【化８】
2013035827.tif 000010
非特許文献８には、下記の２化合物が記載されている。
【化９】
2013035827.tif 000011
非特許文献９には、下記の化合物が記載されている。
【化１０】
2013035827.tif 000012
非特許文献１０には、下記の化合物が記載されている。
【化１１】
2013035827.tif 000013
非特許文献１１には、下記の化合物が記載されている。
【化１２】
2013035827.tif 000014
非特許文献１２には、下記の化合物が記載されている。
【化１３】
2013035827.tif 000015
特許文献１３には、下記の化合物が記載されている。
【化１４】
2013035827.tif 000016
特許文献１４には、下記の６化合物が記載されている。
【化１５】
2013035827.tif 000017
特許文献１５には、下記の３化合物が記載されている。
【化１６】
2013035827.tif 000018
特許文献１６には、下記の２化合物が記載されている。
【化１７】
2013035827.tif 000019
特許文献１７及び１８には、下記の３化合物が記載されている。
【化１８】
2013035827.tif 000020
特許文献１９及び非特許文献１４には、下記の２化合物が記載されている。
【化１９】
2013035827.tif 000021
非特許文献１３には、下記の化合物が記載されている。
【化２０】
2013035827.tif 000022
しかし、本発明については、上記先行技術には記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ２００８／０７９６１０号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２０１０／０５０４４５号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ２０１０／００３６２４号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０１号
【特許文献５】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０２号
【特許文献６】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０３号
【特許文献７】米国出願公開公報２００６／１７８４００号
【特許文献８】国際公開公報ＷＯ２００５／０４４３０２号
【特許文献９】国際公開公報ＷＯ２００２／００８１８９号
【特許文献１０】国際公開公報ＷＯ１９９３／０２０３７号
【特許文献１１】国際公開公報ＷＯ１９９５／３０６７１号
【特許文献１２】国際公開公報ＷＯ２０１０／００７１１４号
【特許文献１３】国際公開公報WO２０１２／０２３５８２号
【特許文献１４】国際公開公報WO２００８／１５３１５９号
【特許文献１５】国際公開公報WO２０１２／０６６２３４号
【特許文献１６】国際公開公報WO２００７／１１５０５８号
【特許文献１７】国際公開公報WO２００７／０６９７１２号
【特許文献１８】国際公開公報WO２００８／１５３１５９号
【特許文献１９】日本出願公開公報２００３／２６７９３６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、１６巻、６０７８〜６０８１頁
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４９巻、３７７０〜３７７３頁
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１８０３〜１８０７頁
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１９６１〜１９６５頁
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、５０巻、１０７８〜１０８２頁
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９巻、５８７２〜５８７６頁
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、５３巻、８６７９-８６８７頁
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ: Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、５６２巻、２４９-２５６頁
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  -  Ａｎ  Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００９年、４巻、１１１-１２５頁
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００年、５６巻、２３７９−２３９０頁
【非特許文献１１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ:  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９９年、１０巻、３１０７-３１１０頁
【非特許文献１２】Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９６５年、８５巻、９-１３頁
【非特許文献１３】Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００７年、１８巻、２８４１-２８４６頁
【非特許文献１４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ: Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００６年、１７巻、２７８１−２７９２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＣＣ２阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ’）：
【化２１】
2013035827.tif 000023
（式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ１２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｓ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−又は−Ｎ（−Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３は、結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ２又はＲ３は、Ｒ１のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１２は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１２は、Ｒ１のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
環Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環であり、
Ｒ９はそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１３は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであるか、又はＲ６及びＲ１３は隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
Ｘ５は単結合又は−Ｃ（−Ｒ１６）（−Ｒ１７）−であり、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルフィノであり、
波線は、Ｒ４の結合する炭素原子とＲ５の結合する炭素原子の間の二重結合に関し、
式：
【化２２】
2013035827.tif 000024
で示される基と式：
【化２３】
2013035827.tif 000025
で示される基が、Ｅ配置、Ｚ配置又はその混合であることを意味する。
但し、
【化２４】
2013035827.tif 000026
で示される基は、
【化２５】
2013035827.tif 000027
で示される基でなく、
以下の化合物を除く。
【化２６】
2013035827.tif 000028
【化２７】
2013035827.tif 000029
【化２８】
2013035827.tif 000030
【化２９】
2013035827.tif 000031
【化３０】
2013035827.tif 000032
）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１０】
（２）Ｒ１が置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールである、上記（１）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１１】
（３）Ｒ１が式：
【化３１】
2013035827.tif 000033
（式中、
Ｘ２はそれぞれ独立して−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝であり、
Ｘ３は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（−Ｒ１１）−であり、
Ｘ４はそれぞれ独立して−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｈ）＝であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
Ｒ１１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１５は置換若しくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｐは置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の６員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の６員の非芳香族複素環である。）で示される基である、上記（１）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１２】
（４）Ｒ１が式：
【化３２】
2013035827.tif 000034
で示される基であり、
上記の式：
2013035827.tif 000035
で示される基が、
【化３３】
2013035827.tif 000036
（式中、Ｘ２は上記（３）と同意義であり、
Ｒ１４は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
環Ｐに相当する環上の炭素原子はさらに置換されていてもよい。）で示される基である、上記（３）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１３】
（５）Ｘ２が−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝である上記（４）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１４】
（６）Ｒ１が式：
【化３４】
2013035827.tif 000037
（式中、Ｒ１０、Ｘ２及びＸ４は上記（３）と同意義である）で示される基である、上記（３）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１５】
（７）Ｒ１が式：
【化３５】
2013035827.tif 000038
（式中、Ｒ１０は上記（６）と同意義である）で示される基である、上記（６）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１６】
（８）Ｒ１０がそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、トリアルキルシリルオキシ又は置換若しくは非置換のアリールオキシである、上記（３）〜（７）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１７】
（９）Ｒ１３が水素である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１８】
（１０）Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００１９】
（１１）Ｒ６が非置換のアルキルである、上記（１０）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２０】
（１２）Ｒ６がメチルである、上記（１１）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２１】
（１３）Ｒ８が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニルである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２２】
（１４）Ｒ８がアセチルである、上記（１３）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２３】
（１５）Ｘ１が−Ｏ−である、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２４】
（１６）ｎが１〜３の整数であり、Ｒ２及びＲ３が水素である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２５】
（１７）ｎが０である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２６】
（１８）環Ａが芳香族複素環である、上記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２７】
（１９）環Ａが６員の芳香族複素環である、上記（１８）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２８】
（２０）環Ａがピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン又はベンゼンである、上記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００２９】
（２１）Ｒ４及びＲ５が水素である、上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３０】
（２２）Ｒ７が水素である、上記（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３１】
（２３）ｍが０である、上記（１）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３２】
（２４）Ｘ５が単結合である、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３３】
（２５）式（Ｉ’）で示される化合物において、式：
【化３６】
2013035827.tif 000039
で示される基と式：
【化３７】
2013035827.tif 000040
で示される基がＥ配置である、上記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３４】
（２６）式（Ｉ’）で示される化合物が
式（ＩＩ’）：
【化３８】
2013035827.tif 000041
で示される化合物である、上記（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３５】
（２７）式（Ｉ’）で示される化合物が
式（ＩＩＩ）：
2013035827.tif 000042
で示される化合物であり、
Ｒ１が式：
【化３９】
2013035827.tif 000043
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１０及び環Ｐは上記（３）と同意義）で示される基であり、
Ｘ１が−Ｏ−であり、
ｎが０であり、
Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ１３が水素であり、
Ｘ５が単結合であり、
Ｒ７が水素である、上記（１）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３６】
（２８）Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルである、上記（２７）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３７】
（２９）Ｒ８が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記（２７）又は（２８）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００３８】
（３０）上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。【００３９】
（３１）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防に用いる、上記（３０）記載の医薬組成物。【００４０】
（３２）上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。【００４１】
（３３）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。【００４２】
（３４）ＡＣＣ２の関与する疾患を治療又は予防するための、上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。【００４３】
上記「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアミジノ」の窒素原子上の置換基には、次の置換基が包含される。窒素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
置換基：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキル、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環式基カルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、非芳香族複素環式基、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、非芳香族複素環アルキル、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、シクロアルケニルアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。【００４４】
上記「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル」の置換基には、次の置換基が包含される。任意の位置の炭素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環式基カルバモイル、
アルキルオキシカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、非芳香族複素環式基、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルで置換されたへテロアリールカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル及び非芳香族複素環スルホニル。【００４５】
上記「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３が、結合する炭素原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の環」、「Ｒ２又はＲ３が、Ｒ１のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の環」、「Ｒ１２が、Ｒ１のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の環」、「Ｒ６及びＲ１３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の環」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」の環上の置換基には、次の置換基が包含される。環上の任意の位置の原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
置換若しくは非置換のアルキル（たとえば、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、非芳香族複素環アルキル、アリールアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、シクロアルケニルアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシイミノで置換されたアルキル）、置換若しくは非置換のアルケニル（たとえば、アルキルオキシカルボニルアルケニル、カルボキシアルケニル）、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアミノ（たとえば、ヒドロキシアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、モノヒドロキシアルキルアミノ、モノカルボキシアルキルアミノ、モノ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノ、モノ（シクロアルキルアルキルカルボニル）アミノ、シクロアルキルカルバモイルアミノ、シクロアルキルアミノ）、イミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル（たとえば、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換されたシクロアルキルカルボニル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、シクロアルキルアルキルカルバモイル）、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ（たとえば、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環オキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ）、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルスルフォニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアリール（たとえば、アルキルで置換されたアリール、シアノで置換されたアリール）、置換若しくは非置換のシクロアルキル（たとえば、カルボキシ、アルキル、ハロゲンから選択される1以上の基で置換されたシクロアルキル）、シクロアルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール（たとえば、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、ハロアルキルで置換されたヘテロアリール、アルキルオキシアルキルで置換されたヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（たとえば、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族複素環式基）、置換若しくは非置換のアリールオキシ（たとえば、ニトロ基で置換されたアリールオキシ、シアノ基で置換されたアリールオキシ、）、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル（たとえば、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリールカルボニル）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル（たとえば、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル）、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、
ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、アルキルスルフォニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル及び非芳香族複素環スルホニル。【００４６】
上記「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。
【化４０】
2013035827.tif 000044
【００４７】
上記「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」のシクロアルキル、シクロアルケニル及び非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【発明の効果】
【００４８】
本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２が関与する疾患、たとえばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第９９巻、１４７６-１４８８頁、ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮＩＯＮ  ＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２００５年、第９巻、２６７−２８１頁、国際公開公報ＷＯ２００５／１０８３７０号、日本国出願公開公報２００９−１９６９６６号、日本国出願公開公報２０１０−０８１８９４号、日本国出願国内公表公報２００９−５０２７８５号）の治療剤及び／又は予防剤、特に、糖尿病又は／及び肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００５０】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。
【００５１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｒ１の「置換若しくは非置換のアリール」又は「置換若しくは非置換のヘテロアリール」の環上の置換基におけるアルキルの好ましい態様としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｒ２又はＲ３の「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチル、エチルが好ましく、さらにはメチルが好ましい。
Ｒ６又はＲ１３における「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチル、エチルが好ましく、さらにはメチルが好ましい。
Ｒ７における「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチルが好ましい。
【００５２】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００５４】
「芳香族炭素環」とは、単環又は２環以上の環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼンが挙げられる。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等の単環の芳香族へテロ環；インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の２環の芳香族へテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の３環の芳香族へテロ環が挙げられる。特に好ましくは、５員又は６員の芳香族複素環であり、さらには、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、ピラジン等が好ましい。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、及びこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキルが好ましく、さらには炭素数の３のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基又は炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化４１】
2013035827.tif 000045
【化４２】
2013035827.tif 000046
【化４３】
2013035827.tif 000047
さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
【化４４】
2013035827.tif 000048
【００５６】
「カルボキシで置換されたシクロアルキル」とは、１以上のカルボキシが置換された上記「シクロアルキル」を意味する。
【００５７】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、及びこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、好ましくは環中の炭素原子間において１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５又は６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化４５】
2013035827.tif 000049
【化４６】
2013035827.tif 000050
【化４７】
2013035827.tif 000051
【化４８】
2013035827.tif 000052
さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。
【化４９】
2013035827.tif 000053
【００５８】
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のアリールの場合、アリール上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化５０】
2013035827.tif 000054
【化５１】
2013035827.tif 000055
【００５９】
置換のアリールにはオキソで置換されたアリールも含まれる。「オキソで置換されたアリール」とは、アリールを構成する単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。「オキソで置換されたアリール」として以下の式：
【化５２】
2013035827.tif 000056
2013035827.tif 000057
で示される基を挙げることができる。
【００６０】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員又は６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員又は６員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）等が挙げられる。なお、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のヘテロアリールの場合、ヘテロアリール上の置換基は、単環又は多環の芳香族へテロ環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化５３】
2013035827.tif 000058
【化５４】
2013035827.tif 000059
【００６１】
置換のヘテロアリールにはオキソで置換されたヘテロアリールも含まれる。「オキソで置換されたヘテロアリール」とは、ヘテロアリールを構成する単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。「オキソで置換されたヘテロアリール」として以下の式：
【化５５】
2013035827.tif 000060
で示される基を挙げることができる。
【００６２】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基、及びこれらの単環の非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基（多環の非芳香族へテロ環式基）を意味する。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する単環の３〜８員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化５６】
2013035827.tif 000061
【化５７】
2013035827.tif 000062
【化５８】
2013035827.tif 000063
【化５９】
2013035827.tif 000064
「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
【化６０】
2013035827.tif 000065
【００６３】
上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」及び「非芳香族複素環式基」において、縮合している環として定義した「シクロアルカン環」「シクロアルケン環」、「非芳香族複素環」、「芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「炭素環」及び「複素環」は、以下の意味を有する。置換基を有する場合は、これらの縮合している環上に置換基を有してもよく、「シクロアルカン環」「シクロアルケン環」、「非芳香族複素環」は、オキソで置換されていてもよい。
「シクロアルカン環」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等が挙げられる。
「シクロアルケン環」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する３〜８員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「シクロアルカン環」、「シクロアルケン環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
【００６４】
同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３が、結合する炭素原子と一緒になって形成する環は、上記「シクロアルカン環」、「シクロアルケン環」及び「非芳香族複素環」を意味する。好ましくは、「シクロアルカン環」であり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンなどが挙げられる。さらに、上記環は置換されていてもよい。環上の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどが挙げられる。
【００６５】
また、同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３が、結合する炭素原子と一緒になって形成する環が「非芳香族複素環」である場合、式（Ｉ）で示される式中の下記の式：
【化６１】
2013035827.tif 000066
で示される基としては、
下記の式：
【化６２】
2013035827.tif 000067
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、かつ、ｐ＋ｑ≧１であり、−Ｘ７−は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（−Ｒ１５）−であり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。）で示される基を好ましい態様として例示することができる。メチレン部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどで置換されていてもよい。
【００６６】
Ｒ６及びＲ１３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環は、上記「シクロアルカン環」、「シクロアルケン環」及び「非芳香族複素環」を意味する。好ましくは、「シクロアルカン環」であり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンなどが挙げられる。さらに、上記環は置換されていてもよい。環上の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどが挙げられる。
【００６７】
また、Ｒ６及びＲ１３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環が「非芳香族複素環」である場合、式（Ｉ）で示される式中の下記の式：
【化６３】
2013035827.tif 000068
で示される基としては、
下記の式：
【化６４】
2013035827.tif 000069
（式中、ｒ及びｓは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、かつ、ｒ＋ｓ≧１であり、−Ｘ６−は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（−Ｒ１６）−であり、Ｒ１６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。）で示される基を好ましい態様として例示することができる。メチレン部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどで置換されていてもよい。
【００６８】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００６９】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００７０】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００７１】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。「アルキルスルファニル」の好ましい態様として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。
【００７２】
「アルキルスルファニルアルキル」とは、上記「アルキルスルファニル」が１〜２個置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、エチルスルファニルメチル等が挙げられる。
【００７３】
「アルキルスルファニルアルキルカルボニル」とは、上記「アルキルスルファニルアルキル」が結合したカルボニル基を意味する。例えば、メチルスルファニルメチルカルボニル、メチルスルファニルエチルカルボニル、エチルスルファニルメチルカルボニル等が挙げられる。
【００７４】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、１−プロペニルスルファニル、２−ブテニルスルファニル、２−ペンテニルスルファニル、２−ヘキセニルスルファニル、２−ヘプテニルスルファニル、２−オクテニルスルファニル等が挙げられる。
【００７５】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、エチニルスルファニル、１−プロピニルスルファニル、２−プロピニルスルファニル、２−ブチニルスルファニル、２−ペンチニルスルファニル、２−ヘキシニルスルファニル、２−ヘプチニルスルファニル、２−オクチニルスルファニル等が挙げられる。
【００７６】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００７７】
「シアノアルキルカルボニル」とは、上記「アルキルカルボニル」の１以上の任意の水素原子がシアノで置換された基を意味する。例えば、シアノメチルカルボニル等が挙げられる。
【００７８】
「スルファモイルアルキルカルボニル」とは、スルファモイルで置換されたアルキルカルボニルを意味する。
【００７９】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００８０】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００８１】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００８２】
「アルキルオキシカルボニルアルケニル」とは、上記「アルケニル」の一以上の任意の水素原子が上記「アルキルオキシカルボニル」で置換された基を意味する。たとえば、以下の式：
【化６５】
2013035827.tif 000070
で示される基等が挙げられる。
【００８３】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００８４】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００８５】
「アリールカルボニル」とは、上記「アリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
【００８６】
「シクロアルキルカルボニル」とは、上記「シクロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
【００８７】
「アルキルオキシカルボニルで置換されたシクロアルキルカルボニル」とは、１以上の上記「アルキルオキシカルボニル」で置換された上記「シクロアルキルカルボニル」を意味する。
【００８８】
「シクロアルケニルカルボニル」とは、上記「シクロアルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
【００８９】
「ヘテロアリールカルボニル」とは、上記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
【００９０】
「アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリールカルボニル」とは、上記「アルキルカルボニル」が１〜２個置換した上記「ヘテロアリールカルボニル」を意味する。例えば、以下の式：
2013035827.tif 000071
で示される基等が挙げられる。
【００９１】
「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
【００９２】
「アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が１〜２個置換した上記「非芳香族複素環カルボニル」を意味する。たとえば、以下の式：
2013035827.tif 000072
で示される基等が挙げられる。
【００９３】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００９４】
「アルキルカルボニルスルファニル」とは、上記「アルキルカルボニル」が硫黄原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、ｎ−プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｎ−ブチルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル、ペンチルカルボニルスルファニル、イソペンチルカルボニルスルファニル、へキシルカルボニルスルファニル等が挙げられる。「アルキルカルボニルスルファニル」の好ましい態様として、例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル等が挙げられる。
【００９５】
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の一以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、モノフルオロプロピルカルボニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルボニル、モノクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル、１，２−ジブロモエチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボニル等が挙げられる。
【００９６】
「ハロアルケニル」とは、上記「アルケニル」の一以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の一以上の任意の水素原子がヒドロキシで置換された基を意味する。
【００９８】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
【００９９】
「トリアルキルシリルオキシ」とは、上記「トリアルキルシリル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ等が挙げられる。
【０１００】
「シアノアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子がシアノで置換された基を意味する。例えば、シアノメチル等が挙げられる。
【０１０１】
「シアノアルキルオキシ」とは、上記「シアノアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シアノメチルオキシ等が挙げられる。
【０１０２】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【０１０３】
「カルバモイルアルキルカルボニル」とは、カルバモイルで置換されている上記「アルキルカルボニル」を意味する。たとえば、カルバモイルメチルカルボニル、カルバモイルエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１０４】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【０１０５】
「モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ」とは、上記「モノアルキルアミノ」のアルキル基の任意の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ等が挙げられる。
【０１０６】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【０１０７】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【０１０８】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【０１０９】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【０１１０】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１１】
「モノアルキルカルボニルアミノアルキル」とは、１以上の上記「モノアルキルカルボニルアミノ」で置換されている上記「アルキルを意味する」。例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル等が挙げられる。
【０１１２】
「モノアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル」とは、上記「モノアルキルカルボニルアミノアルキル」がカルボニルに結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノメチルカルボニル、エチルカルボニルアミノメチルカルボニル等が挙げられる。
【０１１３】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１４】
「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」の好ましい態様として、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１５】
「モノアルキルオキシカルボニルアミノアルキル」とは、１以上の上記「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル等が挙げられる。
【０１１６】
「モノアルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル」とは、上記「モノアルキルオキシカルボニルアミノアルキル」が結合したカルボニル基を意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１１７】
「ジアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルオキシカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、
【０１１８】
「アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が１〜２個置換した上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１１９】
「アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が１〜２個置換した上記「非芳香属複素環式基」を意味する。
【０１２０】
「アルキルで置換されたヘテロアリール」とは、アルキルが１〜２個置換した上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１２１】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２２】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２３】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【０１２４】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【０１２５】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【０１２６】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２７】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２８】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２９】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１３０】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１３１】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１３２】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１３３】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１３４】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３５】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３６】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【０１３７】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１３８】
「モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ」とは、１以上の上記「モノアルキルカルバモイル」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、メチルカルバモイルメチルオキシなどが挙げられる。
【０１３９】
「モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル」とは、上記「モノアルキルカルバモイル」のアルキル基の任意の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１４０】
「モノ（ハロアルキル）カルバモイル」とは、上記「モノアルキルカルバモイル」のアルキル基の任意の水素原子がハロゲンで置き換わった基を意味する。例えば、モノクロロメチルカルバモイル、２−クロロエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４１】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４２】
「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、１以上の上記「アルキルオキシカルボニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。
【０１４３】
「アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。たとえば、メチルオキシカルボニルメチルオキシ等が挙げられる。
【０１４４】
「モノ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、エチルオキシカルボニルエチルアミノ等が挙げられる。
【０１４５】
「アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。たとえば、メチルオキシカルボニルエチルカルボニル、メチルオキシカルボニルメチルカルボニル、エチルオキシカルボニルエチルカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニルメチルカルボニル等が挙げられる。
【０１４６】
「モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニルメチルカルバモイル、エチルオキシカルカルボニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４７】
「ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。
【０１４８】
「カルボキシアルキル」とは、１以上の「カルボキシ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。
【０１４９】
「カルボキシアルケニル」とは、上記「アルケニル」の一以上の任意の水素原子が「カルボキシ」で置換された基を意味する。例えば、以下の式：
2013035827.tif 000073
で示される基が挙げられる。
【０１５０】
「カルボキシアルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「カルボキシアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、カルボキシメチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１５１】
「カルボキシアルキルオキシ」とは、上記「カルボキシアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等が挙げられる。
【０１５２】
「モノカルボキシアルキルアミノ」とは、上記「カルボキシアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合する水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、カルボキシメチルアミノ、カルボキシエチルアミノ等が挙げられる。
【０１５３】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、１以上の「ジアルキルアミノ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０１５４】
「ジアルキルアミノカルボニル」とは、上記「ジアルキルアミノ」がカルボニルに結合した基を意味する。たとえば、ジメチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【０１５５】
「ジアルキルアミノカルボニルアルキルカルボニル」とは、上記「ジアルキルアミノカルボニル」で置換されている上記「アルキルカルボニル」を意味する。例えば、ジメチルアミノカルボニルメチルカルボニル、ジメチルアミノカルボニルエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１５６】
「モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えばジメチルアミノメチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１５７】
「ジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えば、ジ（メチルオキシカルボニルメチル）カルバモイル、ジ（エチルオキシカルカルボニルメチル）カルバモイル等が挙げられる。
【０１５８】
「シクロアルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル等が挙げられる。
【０１５９】
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基が挙げられる。
【化６６】
2013035827.tif 000074
【０１６０】
「モノアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えばメチルオキシカルバモイルなどが挙げられる。
【０１６１】
「ジアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えばジ（メチルオキシ）カルバモイルなどが挙げられる。
【０１６２】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルモイル等が挙げられる。
【０１６３】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１６４】
「アリールアルキル」とは、１以上の上記「アリール」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化６７】
2013035827.tif 000075
等が挙げられる。
「アリールアルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【０１６５】
「シクロアルキルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」で置換されている「シクロアルキルアルキル」も包含する。例えば、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化６８】
2013035827.tif 000076
等が挙げられる。
【０１６６】
「シクロアルケニルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」で置換されている「シクロアルケニルアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、等が挙げられる。
【０１６７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、１以上の上記「ヘテロアリール」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」及び／又は「シクロアルキル」で置換されている「ヘテロアリールアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化６９】
2013035827.tif 000077
等が挙げられる。
【０１６８】
「ヘテロアリールアルキルカルボニル」とは、上記「ヘテロアリールアルキル」がカルボニルに結合した基を意味する。例えば、以下の式：
【化７０】
2013035827.tif 000078
で示される基等が挙げられる。
【０１６９】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」及び／又は「ヘテロアリール」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化７１】
2013035827.tif 000079
等が挙げられる。
【０１７０】
「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基を挙げることが出来る。
【化７２】
2013035827.tif 000080
【０１７１】
「非芳香族複素環アルキルカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環アルキル」がカルボニルと結合した基を意味する。例えば、以下の式：
【化７３】
2013035827.tif 000081
で示される基等が挙げられる。
【０１７２】
「アリールアルキルオキシ」とは、１以上の上記「アリール」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化７４】
2013035827.tif 000082
等が挙げられる。
【０１７３】
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「シクロアルキルアルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」で置換されている「シクロアルキルアルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化７５】
2013035827.tif 000083
等が挙げられる。
【０１７４】
「シクロアルケニルアルキルオキシ」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「シクロアルケニルアルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」又はその両方で置換されている「シクロアルケニルアルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化７６】
2013035827.tif 000084
等が挙げられる。
【０１７５】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とは、１以上の上記「ヘテロアリール」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」及び／又は「シクロアルキル」で置換されている「ヘテロアリールアルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化７７】
2013035827.tif 000085
等が挙げられる。
【０１７６】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」及び／又は「ヘテロアリール」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化７８】
2013035827.tif 000086
等が挙げられる。
【０１７７】
「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「アリール」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化７９】
2013035827.tif 000087
等が挙げられる。
【０１７８】
「シクロアルキルアルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「シクロアルキルアルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」で置換されている「シクロアルキルアルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化８０】
2013035827.tif 000088
等が挙げられる。
【０１７９】
「シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。
【０１８０】
「ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「ヘテロアリール」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」「シクロアルキル」及び／又は「シクロアルケニル」で置換されている「ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化８１】
2013035827.tif 000089
等が挙げられる。
【０１８１】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」、「シクロアルキニル」及び／又は「ヘテロアリール」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化８２】
2013035827.tif 000090
等が挙げられる。
【０１８２】
「アリールアルキルアミノ」とは、上記「アリールアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１８３】
「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、上記「シクロアルキルアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８４】
「シクロアルケニルアルキルアミノ」とは、上記「シクロアルケニルアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。
【０１８５】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」とは、上記「ヘテロアリールアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８６】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１８７】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が１〜２個置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
【０１８８】
「アルキルオキシアルキルで置換されたヘテロアリール」とは、上記「アルキルオキシアルキル」が１〜２個置換しているヘテロアリールを意味する。
【０１８９】
「アルキルオキシアルキルカルボニル」とは、上記「アルキルオキシアルキルカルボニル」がカルボニルに結合した基を意味する。例えば、チルオキシメチルカルボニル、メチルオキシエチルカルボニル、エチルオキシメチルカルボニル等が挙げられる。
【０１９０】
「アリールアルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「アリール」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８３】
2013035827.tif 000091
等が挙げられる。
【０１９１】
「シクロアルキルアルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「シクロアルキルアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキルが結合しているアルキル部分がさらに上記「アリール」で置換されている「シクロアルキルアルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８４】
2013035827.tif 000092
等が挙げられる。
【０１９２】
「シクロアルケニルアルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「シクロアルケニルアルキルオキシアルキル」は、シクロアルケニルが結合しているアルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」又はその両方で置換されている「シクロアルケニルアルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、以下に示される基
【化８５】
2013035827.tif 000093
等が挙げられる。
【０１９３】
「ヘテロアリールアルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「ヘテロアリール」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「ヘテロアリールアルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「アリール」「シクロアルキル」及び／又は「シクロアルケニル」で置換されている「ヘテロアリールアルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８６】
2013035827.tif 000094
等が挙げられる。
【０１９４】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「アリール」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」及び／又は「ヘテロアリール」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８７】
2013035827.tif 000095
等が挙げられる。
【０１９５】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１９６】
「シクロアルキルオキシ」とは、上記「シクロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
【０１９７】
「シクロアルケニルオキシ」とは、「シクロアルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。
【０１９８】
「ヘテロアリールオキシ」とは、上記「ヘテロアリール」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
【０１９９】
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【０２００】
「非芳香族複素環オキシ」としては、例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
【０２０１】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【０２０２】
「アリールオキシカルボニル」とは、上記「アリールオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０３】
「シクロアルキルオキシカルボニル」とは、上記「シクロアルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０４】
「シクロアルケニルオキシカルボニル」とは、上記「シクロアルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、上記「ヘテロアリールオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０６】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２０７】
「アリールスルファニル」とは、上記「アリール」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
【０２０８】
「シクロアルキルスルファニル」とは、上記「シクロアルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
【０２０９】
「シクロアルケニルスルファニル」とは、上記「シクロアルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニルシクロペンテニルスルファニル、シクロヘプテニルスルファニル、シクロヘキサジエニルスルファニル等が挙げられる。
【０２１０】
「ヘテロアリールスルファニル」とは、上記「ヘテロアリール」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
【０２１１】
「非芳香族複素環スルファニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
【０２１２】
「アリールスルホニル」とは、上記「アリール」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【０２１３】
「シクロアルキルスルホニル」とは、上記「シクロアルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【０２１４】
「シクロアルケニルスルホニル」とは、上記「シクロアルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
【０２１５】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、上記「ヘテロアリール」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【０２１６】
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【０２１７】
「アルキルで置換された非芳香族複素環式基」とは、上記「アルキル」が１〜２個置換した上記「非芳香族複素環式基」を意味する。
【０２１８】
「アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が上記「非芳香族複素環カルバモイル」の非芳香族環情の原子と結合している水素原子１〜２個と置き換わった基を意味する。例えば、以下に示される基
【化８８】
2013035827.tif 000096
等が挙げられる。
【０２１９】
式（Ｉ’）：
【化８９】
2013035827.tif 000097
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ１、Ｘ５の好ましい態様を以下に示す。
【０２２０】
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換若しくは非置換のアリールである。特に、置換若しくは非置換のフェニルが好ましく、さらには置換フェニルが好ましい。また、別の態様としては、置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合ヘテロアリールが好ましい。
置換のアリール又は置換のヘテロアリールとしては、式：
【化９０】
2013035827.tif 000098
（式中、
Ｘ２はそれぞれ独立して−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝であり、
Ｘ３は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（−Ｒ１１）−であり、
Ｘ４はそれぞれ独立して−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｈ）＝であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
Ｒ１１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１５は置換若しくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｐは置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の６員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の６員の非芳香族複素環である。）で示される基が好ましく、特に式：
【化９１】
2013035827.tif 000099
で示される基が好ましい。
【０２２１】
Ｘ２はそれぞれ独立して−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝又は−Ｃ（−Ｒ１０）＝であり、
Ｘ４はそれぞれ独立して−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｈ）＝であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシである。
Ｒ１０としては、ハロゲン（たとえば、クロロなど）、置換若しくは非置換のアルキル（たとえばハロアルキルなど）、置換若しくは非置換のアミノ（たとえば、モノアルキルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ）、置換若しくは非置換のアルキルオキシ（たとえば、シクロアルキルアルキルオキシなど）、シアノ、トリアルキルシリルオキシ又は置換若しくは非置換のアリールオキシが好ましい。
具体的には、Ｒ１としては、以下の式：
【化９２】
2013035827.tif 000100
で示される基が好ましい。
【０２２２】
別の態様として、Ｒ１は置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールである。
縮合アリールとは、多環の芳香族炭素環式基又は単環若しくは多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。
縮合へテロアリールとは、多環の芳香族へテロ環式基又は単環若しくは多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基であることを意味する。
置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールとして、以下の式：
【化９３】
2013035827.tif 000101
（式中、Ｘ２は前記と同意義）で示される基が好ましい。
環Ｐは置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の６員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の６員の非芳香族複素環であり、環Ｐと以下の式：
【化９４】
2013035827.tif 000102
で示される環が縮合して二環性の環を形成する。特に、置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５員の非芳香族複素環が好ましい。
【０２２３】
上記の式：
【化９５】
2013035827.tif 000103
で示される基の具体例としては、以下の式：
【化９６】
2013035827.tif 000104
で示される基が好ましい。
Ｒ１４は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のアルキル（たとえばシクロアルキルアルキルなど）が好ましい。
環Ｐに相当する環上の炭素原子はさらに置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル（たとえばハロアルキルなど）又は置換若しくは非置換のシクロアルキルが好ましい。
【０２２４】
さらに具体的には、以下の式：
【化９７】
2013035827.tif 000105
【化９８】
2013035827.tif 000106
【化９９】
2013035827.tif 000107
で示される基が好ましい。
【０２２５】
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、Ｒ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであるか、又は、同一の炭素原子に結合するＲ２とＲ３は、結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよい。好ましくは、Ｒ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、Ｒ３がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、さらには、Ｒ２及びＲ３が水素である場合がより好ましい。
【０２２６】
Ｒ２又はＲ３は、Ｒ１のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって環を形成してもよい。Ｒ２がＲ１のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基（Ｒ１０）と、それぞれが結合する原子と一緒になって環を形成するの場合、式（Ｉ’）中の式：
【化１００】
2013035827.tif 000108
で示される基は、以下の式：
【化１０１】
2013035827.tif 000109
で示すことができる。
たとえば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉ−Ａ）のように記載することができる。
【化１０２】
2013035827.tif 000110
（ただし、式中、各記号は前記と同意義。ｎは０〜３の整数であり、n′及びn′′は、n′+ n′′+1=ｎを満たす０以上の整数である。）
上記の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の好ましい態様として、以下の式（Ｉ−Ａ１）で示される化合物が例示される。
【化１０３】
2013035827.tif 000111
（式中、各記号は前記と同意義。）
【０２２７】
Ｘ１が−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｓ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−である場合、Ｘ１中のＲ２またはＲ３がＲ１のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって環を形成してもよい。この場合、式（Ｉ’）中の式：
【化１０４】
2013035827.tif 000112
で示される基は、以下の式：
【化１０５】
2013035827.tif 000113
で示すことができる。
たとえば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉ−Ｂ）のように記載することもできる。
【化１０６】
2013035827.tif 000114
（式中、各記号は前記と同意義。）
上記の式（Ｉ−B）で示される化合物の好ましい態様として、以下の式（Ｉ−Ｂ１）で示される化合物が例示される。
【化１０７】
2013035827.tif 000115
【０２２８】
Ｘ１が−Ｎ（−Ｒ１２）−又は−Ｎ（−Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−である場合、Ｘ１中のＲ１２がＲ１のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって環を形成していてもよい。この場合、式（Ｉ’）中の式：
【化１０８】
2013035827.tif 000116
で示される基は、以下の式：
【化１０９】
2013035827.tif 000117
で示すことができる。
たとえば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉ−Ｃ）のように記載することができる。
【化１１０】
2013035827.tif 000118
（式中、各記号は前記と同意義。）
上記の式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物の好ましい態様として、以下の式（Ｉ−Ｃ１）で示される化合物が例示される。
【化１１１】
2013035827.tif 000119
（式中、各記号は前記と同意義。）
【０２２９】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。好ましくは、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又はハロゲンである。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０２３０】
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。好ましくは、Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキルである。特に好ましくは、Ｒ６はメチル、エチルである。さらに好ましくは、Ｒ６はメチルである。
【０２３１】
Ｒ１３は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。好ましくは、Ｒ１３は水素である。
【０２３２】
Ｒ７は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは水素である。
【０２３３】
Ｒ８は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルフィノである。
Ｒ８としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ハロゲン、アルキルスルファニル、シアノ、、モノアルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環、アルキルで置換された非芳香族複素環、オキソで置換された非芳香族複素環アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルファモイル、アルキルオキシアルキルオキシ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ）、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。カルバモイル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ）、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。非置換のアルキルオキシカルボニルなど）、
置換若しくは非置換のカルバモイル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルオキシアルキル、シアノアルキル）、置換若しくは非置換のアリールカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基、ヘテロアリール、オキソ、アルキルスルホニル、ハロゲン、スルファモイル、アルキル、オキソ、シアノ、アルキルオキシ）、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルオキシカルボニルアルケニル、カルボキシアルケニル、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルボキシアルキルオキシ、モノカルボキシアルキルアミノ、モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルカルバモイルで置換されてヘテロアリールカルボニル、カルバモイル、非芳香族複素環アルキルアミノ、モノ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、アミノ、ヘテロアリールカルボニル、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、モノシクロアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、シアノカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換されたシクロアルキルカルバモイル置換されたヘテロアリールカルボニル、カルボキシアルキルカルバモイルで置換された置換されたヘテロアリールカルボニル、カルボキシで置換されたシクロアルキル、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリール、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環、アルキルオキシアルキルで置換されたヘテロアリール）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ）、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル）、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ニトロ）又は置換若しくは非置換のスルフィノ（たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル）が好ましい。
Ｒ８としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルがより好ましく、非置換のアルキルカルボニルがさらに好ましく、メチルカルボニルが最も好ましい。
【０２３４】
Ｒ９は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
【０２３５】
ｎは０〜３の整数であり、好ましくは、０である。
【０２３６】
ｍは０〜４の整数であり、好ましくは、０〜２であり、より好ましくは、０である。
【０２３７】
環Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環である。Ａにおける芳香族炭素環としては、ベンゼンが好ましい。Ａにおける芳香族複素環としては、１〜３個のＯ、Ｓ又はＮを環内に包含する５又は６員の芳香族複素環が好ましく、さらには、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンが好ましい。
【０２３８】
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ１２）−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｓ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−である。好ましくは−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−、−Ｃ（−Ｒ２）（−Ｒ３）−であり、より好ましくは−Ｏ−である。
【０２３９】
Ｘ５は単結合又は−Ｃ（−Ｒ１６）（−Ｒ１７）−である。好ましくは単結合又はメチレンであり、より好ましくは単結合である。
【０２４０】
「ＡＣＣ２の関与する疾患」としては、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。
【０２４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
【０２４２】
式（Ｉ’）：
【化１１２】
2013035827.tif 000120
で示される化合物は、Ｒ４の結合する炭素原子とＲ５の結合する炭素原子において二重結合を形成している。本発明は、式：
【化１１３】
2013035827.tif 000121
で示される基と式：
【化１１４】
2013035827.tif 000122
で示される基が上記二重結合に対してＥ配置である化合物及びＺ配置である化合物を包含する。上記式（Ｉ’）中、波線は、上記二重結合に対してＥ配置、Ｚ配置又はその混合を意味する。
上記式（Ｉ’）中の波線が、、上記二重結合に対してＥ配置である場合、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉ’−Ｄ）で示される。
【化１１５】
2013035827.tif 000123
上記式（Ｉ’）中の波線が、、上記二重結合に対してＺ配置である場合、上記式（Ｉ’）は以下の式（Ｉ’−Ｅ）で示される。
【化１１６】
2013035827.tif 000124
好ましくは、上記の各基がＥ配置である化合物である。
【０２４３】
また、式（Ｉ’）で示される化合物において、Ｒ６とＲ１３が同じ置換基でない場合、R体及びS体が存在するが、本発明には、ラセミ体及び光学活性体（Ｒ体及びＳ体）のいずれも包含される。
Ｒ１３が水素である場合、式（Ｉ’）で示される化合物が
式（ＩＩ’）：
【化１１７】
2013035827.tif 000125
で示される化合物である場合が好ましい。
式（ＩＩ’）：で示される化合物は、
式（ＩＩ’−Ａ）：
【化１１８】
2013035827.tif 000126
で示される化合物、又は、
式（ＩＩ’−Ｂ）
【化１１９】
2013035827.tif 000127
で示される化合物、又はその混合を意味する。特に好ましくは、式（ＩＩ’−Ａ）で示される化合物である。
【０２４４】
上記式（Ｉ’）中のＸ５が単結合である場合、上記式（Ｉ’）は以下の式（Ｉ）で示される。
【化１２０】
2013035827.tif 000128
【０２４５】
式（Ｉ）：
【化１２１】
2013035827.tif 000129
で示される化合物は、Ｒ４の結合する炭素原子とＲ５の結合する炭素原子において二重結合を形成している。本発明は、式：
【化１２２】
2013035827.tif 000130
で示される基と式：
【化１２３】
2013035827.tif 000131
で示される基が上記二重結合に対してＥ配置である化合物及びＺ配置である化合物を包含する。上記式（Ｉ）中、波線は、上記二重結合に対してＥ配置、Ｚ配置又はその混合を意味する。
上記式（Ｉ）中の波線が、、上記二重結合に対してＥ配置である場合、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉ−Ｄ）で示される。
【化１２４】
2013035827.tif 000132
上記式（Ｉ）中の波線が、、上記二重結合に対してＺ配置である場合、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉ−Ｅ）で示される。
【化１２５】
2013035827.tif 000133
好ましくは、上記の各基がＥ配置である化合物である。
【０２４６】
また、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ６とＲ１３が同じ置換基でない場合、R体及びS体が存在するが、本発明には、ラセミ体及び光学活性体（Ｒ体及びＳ体）のいずれも包含される。
Ｒ１３が水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物が
式（ＩＩ）：
【化１２６】
2013035827.tif 000134
で示される化合物である場合が好ましい。
式（ＩＩ）：で示される化合物は、
式（ＩＩ−Ａ）：
【化１２７】
2013035827.tif 000135
で示される化合物、又は、
式（ＩＩ−Ｂ）
【化１２８】
2013035827.tif 000136
で示される化合物、又はその混合を意味する。特に好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物である。
【０２４７】
式（Ｉ’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉ及び３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。式（Ｉ’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究及び／又は診断のツールとして有用である。
【０２４８】
式（Ｉ’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ’）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０２４９】
式（Ｉ’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ’）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０２５０】
本発明の式（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）及び／又は結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物及び結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０２５１】
本発明の式（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０２５２】
式（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
【０２５３】
プロドラッグに使用する保護基としては、例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０２５４】
本発明に係る化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質及び反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【０２５５】
本発明に係る式（Ｉ’）で示される化合物のうち、Ｘ５が単結合である本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下の製法Ａに示す合成ルートによって製造することができる。
【０２５６】
製法Ａ
【化１２９】
2013035827.tif 000137
（式中、Ｙがハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である）
【０２５７】
工程１
式（Ｉａ）で示される化合物と式（Ｉｂ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｃ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物又はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、式（Ｉａ）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉａ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２５８】
工程２
式（Ｉｃ）で示される化合物と還元剤を反応させ、式（Ｉｄ）で示される化合物を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、式（Ｉｃ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは２０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．２時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２５９】
工程３
式（Ｉｄ）で示される化合物とハロゲン化剤を反応させ、式（Ｉｅ）で示される化合物を製造する工程である。
ハロゲン化剤としては、三臭化リン、五臭化リン、ヨウ素等が挙げられ、化合物Ｉｄに対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは２０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．２時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６０】
工程４
式（Ｉｅ）で示される化合物とトリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト等を反応させ、式（Ｉｆ）で示される化合物を製造する工程である。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは２０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．２時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６１】
工程５
式（Ｉｆ）で示される化合物と式（Ｉｇ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｈ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下で行うことができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｆ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６２】
工程６
式（Ｉｈ）で示される化合物と脱保護剤を反応させ、式（Ｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
脱保護剤としては、ヒドラジン、メチルヒドラジン等が挙げられ、式（Ｉｈ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、アセトにトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６３】
工程７
式（Ｉｉ）で示される化合物から、式（Ｉｊ）で示される化合物を製造する工程である。導入するＲ８によって、各種条件を用いることができる。たとえば、イソシアナート、酸クロライド、混合酸無水物を反応させる方法、縮合剤の存在下、カルボン酸等を反応させる方法、又は金属触媒及び塩基存在下、ハロゲン化アリールやヘテロアリールを反応させる方法などを用いることができる。導入するＲ８がアリール又はヘテロアリールの場合は、金属触媒及び塩基存在下で反応させることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、式（Ｉｉ）で示される化合物に対して１〜５モル当量を用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、式（Ｉｉ）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｉ）で示される化合物Ｉｉに対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式（Ｉｊ）で示される化合物は、Ｒ７が水素である式（Ｉ）で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
【０２６４】
工程８
式（Ｉｊ）で示される化合物と式：Ｒ７−Ｙ（式中、Ｒ７は前記と同意義、Ｙはハロゲン）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｊ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
式：Ｒ７−Ｙ（式中、Ｒ７は前記と同意義、Ｙはハロゲン）で示される化合物としては、アルキル化剤等が挙げられる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙げられ、式（Ｉｊ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、アセトにトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６５】
本発明に係る式（Ｉ’）で示される化合物のうち、Ｒ４及びＲ５が水素原子である式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、以下に示す製法Ｂによって製造することもできる。
製法Ｂ
【化１３０】
2013035827.tif 000138
（式中、Ｙがハロゲンであり、Ｚはハロゲン、−Ｏ−Ｔｆ等であり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、その他の記号は前記と同意義である）
【０２６６】
工程１
式（Ｉｋ）で示される化合物と式（Ｉｌ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｍ）で示される化合物を製造する工程である。トリフェニルホスフィン及び縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等が挙げられ、式（Ｉｋ）で示される化合物に対して１〜５モル当量を用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６７】
工程２
式（Ｉｍ）で示される化合物と式（Ｉｎ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｏ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、式（Ｉｍ）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｍ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６８】
工程３
式（Ｉａ）で示される化合物と式（Ｉｐ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｑ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、式（Ｉａ）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉａ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２６９】
工程４
式（Ｉｑ）で示される化合物と式（Ｉｏ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｒ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、式（Ｉｑ）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｑ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７０】
工程５
式（Ｉｒ）で示される化合物と脱保護剤を反応させ、式（Ｉｓ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Ａの工程６と同様に行うことができる。
【０２７１】
工程６
式（Ｉｓ）で示される化合物から、式（Ｉｔ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Ａの工程７と同様に行うことができる。
式（Ｉｔ）で示される化合物は、Ｒ７が水素である式（Ｉ−D）で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
【０２７２】
工程７
式（Ｉｔ）で示される化合物と式：Ｒ７−Ｙ（式中、Ｒ７は前記と同意義、Ｙはハロゲン）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−D）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Ａの工程８と同様に行うことができる。
【０２７３】
本発明に係る式（Ｉ’）で示される化合物が式（ＩＩ）で示される化合物である場合、以下に示す製法Ｃによって製造することもできる。
製法Ｃ
【化１３１】
2013035827.tif 000139
（式中、Ｙはハロゲン、−Ｏ−Ｔｆ又は−Ｏ−Ｎｆであり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｎｆはニトロベンゼンスルホニルであり、その他の記号は前記と同意義である）
【０２７４】
工程１
式（Ｉｂ）で示される化合物と式（Ｉｕ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｖ）で示される化合物を製造する工程である。塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等が挙げられ、好ましくは臭化イソプロピルマグネシウムが用いられる。式（Ｉｂ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７５】
工程２
式（Ｉｖ）で示される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを反応させ、式（Ｉｗ）で示される化合物を製造する工程である。縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、式（Ｉｖ）で示される化合物に対して１〜５モル当量を用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７６】
工程３
式（Ｉｗ）で示される化合物と求核剤を反応させることにより、式（Ｉｘ）で示される化合物を製造する工程である。
求核剤としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬及びこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物（Ｉｗ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−４５℃〜０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７７】
工程４
式（Ｉｘ）で示される化合物と式（Ｉｙ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｚ）で示される化合物を製造する工程である。ルイス酸及び還元剤の存在下で行うことができる。
ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４等が挙げられ、好ましくはＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４であり、化合物（Ｉｘ）に対して１〜１０モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物（Ｉｘ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１時間〜８時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７８】
工程５
式（Ｉｚ）で示される化合物と酸を反応させ、式（Ｉａ’）で示される化合物を製造する工程である。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（Ｉｚ）に対して１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２７９】
工程６
式（Ｉａ’）で示される化合物から、式（Ｉｂ’）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Ａの工程７と同様に行うことができる。
式（Ｉｂ’）で示される化合物は、Ｒ７が水素である式（Ｉ）で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
【０２８０】
工程７
式（Ｉｂ’）で示される化合物と式：Ｒ７−Ｙ（式中、Ｒ７は前記と同意義、Ｙはハロゲン）で示される化合物を反応させ、式（Ｉｃ’）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Ａの工程８と同様に行うことができる。
【０２８１】
工程８
式（Ｉｃ’）で示される化合物と式（Ｉａ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、好ましくはヨウ化銅であり、式（Ｉｃ’）で示される化合物に対して、０．００１〜０．５モル当量を用いることができる。
配位子としては、グリシン、メチルグリシン、ジメチルグリシン、グリシンエステル類、メチルグリシンエステル類、ジメチルグリシンエステル類等が挙げられ、好ましくはジメチルグリシンであり、式（Ｉｃ’）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（Ｉｃ’）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量を用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
【０２８２】
本発明に係る式（Ｉ’）で示される化合物のうち、Ｘ５が単結合でない化合物については、実施例５２１に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２８３】
本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。ＡＣＣ２が関与する疾患とは、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡにより引き起こされる疾患を意味し、具体的には、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＡＣＣ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
【０２８４】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０２８５】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０２８６】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０２８７】
以下に本発明の実施例及び参考例、調製例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０２８８】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｃ：アセチル
ａｃａｃ：アセチルアセトン
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕ：ブチル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｈ：フェニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳＨ：トリエチルシラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ：トリイソプロピルシリルクロリド【０２８９】
各参考例及び実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚ若しくは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３等を用いて測定した。【０２９０】
各参考例及び実施例又は表中に「保持時間」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
測定条件１：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件2:カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した
測定条件3: カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０２９１】
参考例００１  化合物２の合成
【化１３２】
2013035827.tif 000140
化合物１(8.00 g, 40.2 mmol、合成法はUS2006/0178400に記載)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(7.21 mL, 48.2 mmol)に、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(ＩＶ)＝クロリド＝ヒドリド(1.04 g, 4.02 mmol)及びトリエチルアミン (0.557 mL, 4.02 mmol)を加え、テトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ65℃にて24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２（9.00g、収率69%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.78 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 18.0, 5.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 18.1, 1.8 Hz, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H).【０２９２】
参考例００２  化合物６の合成
【化１３３】
2013035827.tif 000141
化合物４ (3.0 g, 30.6 mmol)のピリジン(15 mL, 185 mmol)溶液に化合物５(7.45 g, 33.6 mmol)を加え、室温にて５時間攪拌した。2ｍｏｌ／Ｌ-塩酸(100ml)を加え、析出した結晶を濾取した。減圧下60℃にて乾燥させ、化合物６(8.37g, 収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).【０２９３】
参考例００３  化合物１０の合成
【化１３４】
2013035827.tif 000142
【０２９４】
工程１  化合物８の合成
化合物７(1.021 mL, 12.71 mmol)、化合物６ (3.0 g, 10.59 mmol)及びトリフェニルホスフィン (4.17 g, 15.89 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、アゾカルボン酸ジエチル（2.2mol/L トルエン溶液,  7.22 mL, 15.89 mmol)を滴下し、滴下終了後室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加えて濾取、エタノールにて洗浄し、減圧下60℃にて乾燥させ、化合物８(2.64 g, 収率74 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H).【０２９５】
工程２  化合物９の合成
化合物８ (1.0 g, 2.98 mmol)のDMF (10 ml)溶液に、4-メルカプト安息香酸(920 mg, 5.96 mmol)及び炭酸カリウム(1.65 g, 11.93 mmol)を加え、40℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９(386 mg, 収率86 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.55 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 2.30-2.28 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０２９６】
工程３  化合物１０の合成
化合物９(300 mg, 1.998 mmol)、4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.359 mL, 2.40 mmol)、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(ＩＶ)＝クロリド＝ヒドリド(51.5 mg, 0.200 mmol)及びトリエチルアミン(0.028 mL, 0.200 mmol)のテトラヒドロフラン (1 mL)懸濁液を60℃にて３時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１０(459 mg, 収率83 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (dd, J = 18.1, 4.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 18.1, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 15H).【０２９７】
参考例００４  化合物１１の合成
【化１３５】
2013035827.tif 000143
上記参考例００２において化合物４のかわりに３−メチルイソキサゾール−５−アミンを用いて得られた化合物を、上記参考例００３の工程１において化合物６の代わり用いて化合物１１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.51 (dd, J = 18.1, 5.3 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 18.1, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H).【０２９８】
参考例００５  化合物１６の合成
【化１３６】
2013035827.tif 000144
【０２９９】
工程１  化合物１４の合成
化合物１２(7.63 g, 31.4 mmol)及び化合物１３ (5.98 g, 37.7 mmol)のＤＭＦ (20 mL)溶液に炭酸カリウム (5.21 g, 37.7 mmol)を加え、120℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１４（9.42g、収率94%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).【０３００】
工程２  化合物１５の合成
窒素雰囲気下、化合物１４ (10.68 g, 33.3 mmol)のジクロロメタン (50 mL) 溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに1．0ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ほう素 (100 mL, 100 mmol)を滴下し、滴下終了後３時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１５(10.21 g, 収率100 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H).【０３０１】
工程３  化合物１６の合成
化合物１５ (6.0 g, 19.57 mmol)のDMF(15 ml)溶液に炭酸カリウム (4.06 g, 29.4 mmol)及び（ブロモメチル）シクロプロパン (2.87 mL, 29.4 mmol)を加え、80℃にて7時間攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６(6.74 g、収率96%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J =  2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).【０３０２】
参考例００６  化合物１７の合成
【化１３７】
2013035827.tif 000145
参考例００５の工程３の（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに１−ブロモプロパンを用いることにより化合物１７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).【０３０３】
参考例００７  化合物１８の合成
【化１３８】
2013035827.tif 000146
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに４−メトキシフェノールを用いることにより化合物１８を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19-1.23 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.30-0.34 (m, , 2H).【０３０４】
参考例００８  化合物１９の合成
【化１３９】
2013035827.tif 000147
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに２−フルオロ−４−メトキシフェノールを用いることにより化合物１９を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19-1.24 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 2H).【０３０５】
参考例００９  化合物２０の合成
【化１４０】
2013035827.tif 000148
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに４−メトキシ−２−メチルフェノールを用いることにより化合物２０を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).【０３０６】
参考例０１０  化合物２１の合成
【化１４１】
2013035827.tif 000149
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを用いることにより化合物２１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.23 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H).【０３０７】
参考例０１１  化合物２２の合成
【化１４２】
2013035827.tif 000150
化合物２１ (530 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に２８％アンモニア水溶液 (1.2 mL, 15.5 mmol)及びヨウ素 (418 mg, 1.65 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２２(323 mg、収率62%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).【０３０８】
参考例０１２  化合物２３の合成
【化１４３】
2013035827.tif 000151
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに４−イソプロポキシフェノールを用いることにより化合物２３を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.13 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).【０３０９】
参考例０１３  化合物２４の合成
【化１４４】
2013035827.tif 000152
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに４−エトキシフェノールを用いることにより化合物２４を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19-7.12 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).【０３１０】
参考例０１４  化合物２７の合成
【化１４５】
2013035827.tif 000153
【０３１１】
工程１  化合物２６の合成
化合物２５ (2.0, 13.8 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (4.78 g, 34.6 mmol)、（ブロモメチル）シクロプロパン (2.03 mL, 20.8 mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２６(470 mg、収率17%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).【０３１２】
工程２  化合物２７の合成
【化１４６】
2013035827.tif 000154
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに化合物２６を用いることにより化合物２７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 2H).【０３１３】
【化１４７】
2013035827.tif 000155
【０３１４】
参考例０１５  化合物２９の合成
化合物２８ (2.0 g, 13.9 mmol)のクロロホルム (100 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.24 mL, 30.6 mmol)、Boc2O (3.56 mL, 15.3 mmol)及びDMAP(170 mg, 1.39 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物２９ (2.29 g、収率68%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.08 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).【０３１５】
参考例０１６  化合物３１の合成
工程１  化合物３０の合成
化合物２９ (1.0 g, 4.10 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (851 mg, 6.16 mmol)及び（ブロモメチル）シクロプロパン (0.597 mL, 6.16 mmol)を加え、８０℃にて１１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３０(702 mg、収率57%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.42-0.47 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 2H).【０３１６】
工程２  化合物３１の合成
化合物３０ (700 mg, 2.35 mmol)のジクロロメタン(7 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (0.906 mL, 11.75 mmol)を加え、室温にて７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３１ (472 mg, 収率100 % )を得た。
[M+H]=198、測定条件3：保持時間1.04分【０３１７】
参考例０１７  化合物３２の合成
【化１４８】
2013035827.tif 000156
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに上記化合物３１を用いることにより化合物３２を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.52 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H).【０３１８】
参考例０１８  化合物３５の合成
【化１４９】
2013035827.tif 000157
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに２−メチル−３−メトキシフェノールを用い、工程３の（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物３５を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19-7.11 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (d, J = 5.9 Hz, 6H).【０３１９】
参考例０１９  化合物３６の合成
【化１５０】
2013035827.tif 000158
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに２−メチル−３−メトキシフェノールを用いることにより化合物３６を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20-7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).【０３２０】
参考例０２０  化合物３７の合成
【化１５１】
2013035827.tif 000159
参考例００５の工程１の化合物１２のかわりに２−クロロ−３−メトキシフェノールを用いることにより化合物３７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.37-0.42 (m, 2H).【０３２１】
参考例０２１  化合物４１の合成
【化１５２】
2013035827.tif 000160
【０３２２】
工程１  化合物３９の合成
化合物３８(8.00 g, 33.8 mmol )及び化合物１２ (6.96 g, 43.9 mmol)のＤＭＦ (40 mL)溶液に、炭酸カリウム (6.07 g, 43.9 mmol)を加え、140℃にて12時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３９（9.32g、収率88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).【０３２３】
工程２  化合物４０の合成
窒素雰囲気下、化合物３９ (9.0g, 28.6 mmol)のジクロロメタン (100 mL) 溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに1．0ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ほう素 (65 mlL, 65.0 mmol)を滴下し、滴下終了後３時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物４０(7.53 g, 収率88 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H).【０３２４】
工程３  化合物４１の合成
化合物４０ (2.0 g, 6.65 mmol)のDMF (10 mL)溶液に炭酸カリウム (1.38 g, 9.98 mmol)及びヨードエタン (0.807 mL, 9.98 mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４１(2.05 g、収率94%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).【０３２５】
参考例０２２  化合物４２の合成
【化１５３】
2013035827.tif 000161
参考例０２１の工程３のヨードエタンのかわりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物４２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).【０３２６】
参考例０２３  化合物４３の合成
【化１５４】
2013035827.tif 000162
参考例０２１の工程３のヨードエタンのかわりにブロモアセトニトリルを用いることにより化合物４３を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.77 (s, 2H).【０３２７】
参考例０２４  化合物４４の合成
【化１５５】
2013035827.tif 000163
参考例０２１工程２で得られた化合物４０(500mg, 1.66mmol)、２−フルオロエタノール(0.145 mL, 2.50 mmol)及びトリフェニルホスフィン(655 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を窒素気流下氷冷し、アゾカルボン酸ジエチル（2.2mol/L トルエン溶液,  1.13 mL 2.50 mmol)を滴下し、滴下終了後室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４４(479 mg、収率86%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 47.3, 4.2 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 27.7, 4.2 Hz, 2H).【０３２８】
参考例０２５  化合物４５の合成
【化１５６】
2013035827.tif 000164
参考例０２４の工程１の２−フルオロエタノールのかわりに２,２−ジフルオロエタノールを用いることにより化合物４５を得た。
2011-7107-044-01
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.08 (tt, J = 54.9, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 12.9, 4.1 Hz, 2H).【０３２９】
参考例０２６  化合物４６の合成
【化１５７】
2013035827.tif 000165
化合物３８(2.0 g, 8.44 mmol)及び４−エトキシベンジルアルコール(1.80 g, 11.8 mmol)のトルエン(30 mＬ)溶液に、ジベンゾ−１８−クラウン−６(0.152 mg, 0.422 mmol)及び水酸化カリウム(1.14 g, 20.3 mmol)を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物４６ (2.42 g、収率93%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).【０３３０】
参考例０２７  化合物４７の合成
【化１５８】
2013035827.tif 000166
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに４−エトキシフェノールを用いることにより化合物４７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.7, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).【０３３１】
参考例０２８  化合物４８の合成
【化１５９】
2013035827.tif 000167
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに３−メトキシフェノールを用いることにより化合物４８を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 4H), 3.80 (s, 3H).【０３３２】
参考例０２９  化合物４９の合成
【化１６０】
2013035827.tif 000168
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに４−イソプロポキシフェノールを用いることにより化合物４９を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 6H).【０３３３】
参考例０３０  化合物５０の合成
【化１６１】
2013035827.tif 000169
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに化合物２６を用いることにより化合物５０を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39-1.23 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H).【０３３４】
参考例０３１  化合物５１の合成
【化１６２】
2013035827.tif 000170
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに化合物３１を用いることにより化合物５１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H).【０３３５】
参考例０３２  化合物５２の合成
【化１６３】
2013035827.tif 000171
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに2−クロロー4−（メトキシメチル）フェノール（合成法はHeterocycles, 1985 , vol. 23, # 6 p. 1483 - 1491に記載）を用いることにより化合物５２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).【０３３６】
参考例０３３  化合物５３の合成
【化１６４】
2013035827.tif 000172
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジンー３−オール（合成法はWO2010/050445に記載）を用いることにより化合物５３を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=322、測定条件2：保持時間2.55分【０３３７】
参考例０３４  化合物５４の合成
【化１６５】
2013035827.tif 000173
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに５−メトキシピリジン−３−オールを用いることにより化合物５４を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6, 1H), 3.86 (s, 3H).
[M+H]=282、測定条件2：保持時間1.74分【０３３８】
参考例０３５  化合物５５の合成
【化１６６】
2013035827.tif 000174
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに２−クロロー５−メトキシフェノールを用いることにより化合物５５を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).【０３３９】
参考例０３６  化合物５６の合成
【化１６７】
2013035827.tif 000175
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに３−クロロー５−メトキシフェノールを用いることにより化合物５６を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).【０３４０】
参考例０３７  化合物５７の合成
【化１６８】
2013035827.tif 000176
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに２−クロロー３−メトキシフェノールを用いることにより化合物５７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 3H), 3.93 (s, 3H).【０３４１】
参考例０３８  化合物５９の合成
【化１６９】
2013035827.tif 000177
【０３４２】
工程１  化合物５８の合成
化合物３８(3.00 g, 12.7 mmol )及び化合物２８ (2.00 g, 13.9 mmol)のＤＭＦ (10 mL)溶液に、炭酸カリウム (2.10 g, 15.2 mmol)を加え、160℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し不溶物を濾去した。濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５８（1.67 g、収率44%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H).【０３４３】
工程２   化合物５９の合成
化合物５８ (1.00 g, 3.34 mmol)のジオキサン(10 ml)溶液に、Boc2O (0.930 mL, 4.01 mmol)を加え、６０℃にて７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物５９ (1.21 g、収率91%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).【０３４４】
参考例０３９  化合物６４の合成
【化１７０】
2013035827.tif 000178
【０３４５】
工程１  化合物６１の合成
化合物６０(2.50 g, 12.1 mmol )のＤＭＦ(25 mL)溶液にベンジルブロマイド (1.57 mL, 13.3 mmol)及び炭酸カリウム (2.17 g, 15.7 mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物６１ (3.56 g、収率99%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
[M+H]=298、測定条件2：保持時間2.79分【０３４６】
工程２   化合物６２の合成
化合物６１ (1.00 g, 3.36 mmol)及びピロリジン(0.281 mL, 3.36 mmol)のトルエン(10 ml)溶液に、t-ブトキシカリウム(0.388g, 4.03 mmol)、Pd2(dba)3(31.0 mg, 0.0336 mmol)及びBINAP(63.0 mg, 0.101 mmol)を加え、窒素置換し、100℃にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を２mol/L-塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物６２ (1.00 g、収率69%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (m, 4H).
[M+H]=288、測定条件2：保持時間2.86分【０３４７】
工程３   化合物６３の合成
化合物６２ (0.960 mg, 3.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及びエタノール(10mL)の混合溶液に白金-パラジウム／炭素（商品名：ASCA-2、エヌイーケムキャット社製、96.0 mg)を加え、水素雰囲気下7時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物６３ (154 mg、収率23%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.99 (m, 4H).
[M+H]=198、測定条件2：保持時間1.25分
工程４   化合物６４の合成
【化１７１】
2013035827.tif 000179
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに工程３で得られた化合物６３を用いることにより化合物６４を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 2.5, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.01 (m, 4H).
[M+H]=354、測定条件2：保持時間2.87分【０３４８】
参考例０４０  化合物６５の合成
【化１７２】
2013035827.tif 000180
参考例０２１の工程１の化合物１２のかわりに2−クロロ−4−プロピルフェノール(
合成法はUS1980966に記載)を用いることにより化合物６５を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
[M+H]=327、測定条件2：保持時間2.91分【０３４９】
参考例０４１  化合物６８の合成
【化１７３】
2013035827.tif 000181
【０３５０】
工程１  化合物６７の合成
化合物６６(3.00 g, 15.5 mmol )及び化合物１２ (3.20 g, 20.2 mmol)の２−ブタノン(50 mL)溶液に、炭酸カリウム (2.57 g, 18.6 mmol)を加え、100℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取した。乾燥させ化合物６７（4.90 g、収率100%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).【０３５１】
工程２  化合物６８の合成
【化１７４】
2013035827.tif 000182
参考例０２１の工程２の化合物３９のかわりに化合物６７を用い、工程３のヨードエタンのかわりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物６８を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).【０３５２】
参考例０４２  化合物７０の合成
【化１７５】
2013035827.tif 000183
【０３５３】
工程１   化合物６９の合成
化合物２８ (3.0 g, 20.9 mmol)のジオキサン (30 mL)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ (5.82 mL, 25.1 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物６９ (6.10 g、収率99%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).【０３５４】
工程２  化合物７０の合成
化合物６９(1.54 g, 7.95 mmol)及び化合物６６(3.0 g, 10.34 mmol)の２−ブタノン(20 mL)溶液に炭酸カリウム (1.32 g, 9.55 mmol)を加え、100℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物７０ (3.15 g、収率97%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).【０３５５】
参考例０４３  化合物７４の合成
【化１７６】
2013035827.tif 000184
【０３５６】
工程１  化合物７３の合成
化合物７１(500 mg, 2.12mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド (15%テトラヒドロフラン溶液, 1mol/L, 2.34 mL, 2.34mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌後、−３０℃まで冷却し、化合物７２(395 mg, 2.12mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を滴下し、滴下終了後1時間かけ−10℃まで昇温しながら攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７３(552 mg, 収率88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.1 Hz, 1), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=342、測定条件2：保持時間2.18分【０３５７】
工程２  化合物７４の合成
化合物７３(112 mg, 0.327mmol)のトリフルオロ酢酸(2 mL)溶液に、トリエチルシラン (0.106 mL, 0.654mmol)を加え６０℃にて６．５時間攪拌後、反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７４(68 mg, 収率64%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1.H), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=328、測定条件2：保持時間2.60分【０３５８】
参考例０４４  化合物７６の合成
【化１７７】
2013035827.tif 000185
【０３５９】
工程１  化合物７５の合成
化合物７３(665 mg, 1.94 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、二酸化マンガン(1.69 g, 19.4 mmol)を加え室温にて２．５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７５(529 mg, 収率80%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=341、測定条件2：保持時間2.44分【０３６０】
工程２  化合物７６の合成
化合物７５(152 mg, 0.446mmol)にデオキソフロア(0.411 mL, 2.23 mmol)を加え、９０℃にて１０時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７６(131 mg, 収率81%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=362、測定条件2：保持時間2.66分【０３６１】
参考例０４５  化合物８０の合成
【化１７８】
2013035827.tif 000186
【０３６２】
工程１  化合物７８の合成
化合物７７ (3.35 g, 15.75 mmol、合成法はWO2010/050445に記載)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を窒素気流下氷冷し、三臭化りん (6.30 ml, 6.30 mmol, 1mol/L ジクロロメタン溶液)を滴下し、氷冷のまま３０分攪拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をそのまま次工程へ用いた。化合物７８(4.23 g, 収率 93 %)【０３６３】
工程２  化合物８０の合成
水素化ナトリウム (0.217 g, 5.41 mmol)のDMF (4 ml)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物７９ (700 mg, 3.61 mmol)を加え、室温にて30分攪拌後、再度氷冷し、化合物７８(1.193 g, 4.33 mmol)のDMF (2.000 ml)溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８０(1.31 g, 収率93 % )を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 2H).【０３６４】
参考例０４６  化合物８１の合成
【化１７９】
2013035827.tif 000187
参考例０４５の工程２の化合物７８のかわりに１−（ブロモメチル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン(合成法はWO2010/127212に記載)を用いることにより化合物８１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 2H).【０３６５】
参考例０４７  化合物８５の合成
【化１８０】
2013035827.tif 000188
【０３６６】
工程１  化合物８３の合成
化合物８２ (6.10 g, 30.4 mmol)のＤＭＦ(60 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、イミダゾール(8.18g, 121 mmol)及びトリイソプロピルシリルクロリド(14.3 mL, 66.8 mmol)を加え、６０℃にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８３(10.2 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 18H).【０３６７】
工程２  化合物８４の合成
化合物８３(7.00 g, 19.6 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mＬ)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ホウ素リチウム(1.28 g, 58.8 mmol)を加え、窒素気流下８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８４(5.33 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.31-1.18 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 18H).【０３６８】
工程３  化合物８５の合成
【化１８１】
2013035827.tif 000189
参考例０４５の工程１の化合物７７のかわりに化合物８４を用いることにより化合物８５を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 18H).【０３６９】
参考例０４８  化合物８６の合成
【化１８２】
2013035827.tif 000190
参考例０２１の工程１の化合物３８のかわりに２，５−ジブロモ−３−ピコリンを用い、工程３のヨードエタンの変わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物８６を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).【０３７０】
参考例０４９  化合物８７の合成
【化１８３】
2013035827.tif 000191
参考例０２１の工程１の化合物３８のかわりに３，６−ジクロロピリダジンを用い、工程３のヨードエタンの変わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物８７を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20-1.24 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.30-0.34 (m, 2H).【０３７１】
参考例０５０  化合物８９の合成
【化１８４】
2013035827.tif 000192
【０３７２】
工程１  化合物８８の合成
化合物１２(2.00 g, 12.6 mmol)、１,４−ジヨードベンゼン(8.32 g, 25.2 mmol)のジオキサン(20 mＬ)溶液に炭酸セシウム(8.22 g, 25.2 mmol)、ヨウ化銅(0.240 g, 1.26 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩(0.176 g, 1.26 mmol)を加え、100℃にて１２時間攪拌した。クロロホルムにて希釈し、不溶物を濾去。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８８(3.16 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.53 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).【０３７３】
工程２  化合物８９の合成
【化１８５】
2013035827.tif 000193
参考例０２１の工程２の化合物３９のかわりに化合物８８を用い、工程３のヨードエタンの変わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物８９を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.53 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).【０３７４】
参考例０５１  化合物９０の合成
【化１８６】
2013035827.tif 000194
参考例０５０の工程１の１,４−ジヨードベンゼンのかわりに１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いることにより化合物９０を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).【０３７５】
参考例０５２  化合物９９の合成
【化１８７】
2013035827.tif 000195
【０３７６】
工程１  化合物９３の合成
化合物９１(2.06 g, 8.87 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、化合物９２(1.32 mL, 9.76 mmol)を滴下し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、析出した固体を濾取した。得られた固体を精製することなく次工程へ進めた。【０３７７】
工程２  化合物９４の合成
化合物９３(3.43 g, 8.83 mmol)のメタノール(30 mL)懸濁液に１mol/Lナトリウムメトキシド溶液(メタノール溶液)を加え、窒素気流下８０℃にて４８時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた固体を精製することなく次工程へ進めた。【０３７８】
工程３  化合物９６の合成
化合物９４(1.90 g, 6.68 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液に化合物９５(1.54 mL, 10.0 mmol)、２mol/L-塩酸(0.334 mL, 0.668 mmol)を加え、１００℃にて４時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９６(1.12 g, 収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 6H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H).【０３７９】
工程４  化合物９７の合成
化合物９６(880 mg, 2.85 mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL, 38.9 mmol)溶液を８０℃にて３０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物９７(490 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 3H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H).【０３８０】
工程５  化合物９８の合成
化合物９７ (480 mg, 2.20 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液に炭酸カリウム (608 mg, 4.40 mmol)及び（ブロモメチル）シクロプロパン (0.323 mL, 3.30 mmol)を加え、100℃にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９８(344 mg、収率57%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).【０３８１】
工程６  化合物９９の合成
化合物９８ (343 mg, 1.26 mmol)のDMF(2 mL)溶液にＮ−ブロモスクシイミド(247 mg, 1.39 mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９９(270 mg、収率61%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H).【０３８２】
参考例０５３  化合物１０２の合成
【化１８８】
2013035827.tif 000196
【０３８３】
工程１  化合物１０１の合成
化合物１００(4.00 g, 12.2 mmol, 合成法はWO2007/107346に記載)及び化合物２ (3.96 g, 12.2 mmol)のエタノール (13 mL)溶液に2ｍｏｌ／Ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (12.2 mL, 24.4 mmol)を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド (0.858 g, 1.22 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、８０℃にて２０分反応させた。反応液をクロロホルム(26 mL)にて稀釈し、ＷＳＣＤ (3.52 g, 18.3 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物101(3.78 g、収率78%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H).
[M+H]=398、測定条件2：保持時間2.59分【０３８４】
工程２  化合物１０２の合成
化合物１０１(3.78 g, 9.51 mmol)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール(10 mL)、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、５０℃にて３．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物10２(2.06 g、収率81%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.75 (s, 1H), 7.61-7.88 (m, 6H), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1.0H), 6.24 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０３８５】
参考例０５４  化合物１０４の合成
【化１８９】
2013035827.tif 000197
参考例０４５の工程１の化合物７７のかわりに化合物１０３(合成法はWO2010/050445)を用いることにより化合物１０４を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.22 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).【０３８６】
参考例０５５  化合物１０７の合成
【化１９０】
2013035827.tif 000198
【０３８７】
工程１  化合物１０６の合成
化合物１０５(1.00 g, 4.93 mmol)をシクロプロパンカルビノール(3.00 mL,  37.0 mmol) に溶解させ、炭酸セシウム(3.21 g, 9.85 mmol)を加え、マイクロウェーブを照射し、１８０℃にて８０分反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１０６(496 mg、収率39%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.40-0.29 (m, 2H).【０３８８】
工程２  化合物１０７の合成
参考例０４５の工程１の化合物７７のかわりに化合物１０６を用いることにより化合物１０７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32-1.17 (m, 1H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H).【０３８９】
参考例０５６  化合物１１１の合成
【化１９１】
2013035827.tif 000199
【０３９０】
工程１  化合物１０９の合成
化合物１０８ (500 mg, 2.62 mmol)のDMF(5 mL)溶液に炭酸カリウム (724 mg, 5.24 mmol)及び（ブロモメチル）シクロプロパン (0.384 mL, 3.393 mmol)を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１０９(647 mg、収率100%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
[M+H]=245.15、測定条件2：保持時間2.40分【０３９１】
工程２  化合物１１０の合成
化合物１０９ (645 mg, 2.63 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (149 mg, 3.95 mmol)を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１１０(629 mg、収率97%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 2H), 4.88 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 0.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.35 (q, J = 5.1 Hz, 2H).【０３９２】
工程３  化合物１１１の合成
参考例０４５の工程１の化合物７７のかわりに化合物１１０を用いることにより化合物１１１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 0.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).【０３９３】
参考例０５７  化合物１１４の合成
【化１９２】
2013035827.tif 000200
【０３９４】
工程１  化合物１１３の合成
化合物１１２ (1.00 g, 7.24 mmol)のＤＭＦ(10 mL)溶液に炭酸カリウム (2.00 g, 14.5 mmol)及び（ブロモメチル）シクロプロパン (1.06 mL, 10.9 mmol)を加え、８０℃にて５．５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１３(874 mg、収率63%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.1 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.21-1.31 (m, 1H), 0.64 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).【０３９５】
工程２  化合物１１４の合成
参考例０４５の工程１の化合物７７のかわりに化合物１１３を用いることにより化合物１１４を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2.H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21-1.31 (s, 1H), 0.64 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).【０３９６】
参考例０５８  化合物１１９の合成
【化１９３】
2013035827.tif 000201
【０３９７】
工程１  化合物１１６の合成
化合物１１５ (1.00 g, 6.39 mmol)のＤＭＦ(10 mL)溶液に炭酸カリウム (1.77 g, 12.8 mmol)及びヨードエタン (0.542 mL, 6.71 mmol)を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１６(1.10 g、収率93%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.2 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).【０３９８】
工程２  化合物１１７の合成
化合物１１６ (1.10 g, 5.96 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(2.27 g, 8.94 mmol)を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣のメタノール(10 mL)溶液に２N水酸化ナトリウム水溶液(8.94 mL, 17.9 mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１７(0.867 g、収率84%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.90 (dd, J = 19.3, 5.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).【０３９９】
工程３  化合物１１９の合成
化合物１１７ (0.194 g, 1.12 mmol)のＤＭＦ(2.0 mL)溶液に化合物１１８ (0.282 g, 1.12 mmol)、炭酸カリウム (0.202 g, 1.46 mmol)、を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１９(0.338 g,、収率88%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.36, 2.28 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.12, 3.04 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.93 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
[M+H]=343、測定条件2：保持時間2.65分【０４００】
実施例００１  化合物Ｉ−１の合成
【化１９４】
2013035827.tif 000202
【０４０１】
工程１  化合物１２０の合成
参考例００５の化合物１６ (10.0 g, 27.7 mmol)及び参考例００１の化合物２(10.9 g, 33.3 mmol)のエタノール (80 mL)溶液に2ｍｏｌ／Ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (27.7 mL, 55.5 mmol)を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド (1.95 g, 2.77 mmol)を加えて80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をCHCl3 (160 ml)にて稀釈し、ＷＳＣＤ (7.97 g, 41.6 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１２０(12.0 g、収率87%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.79 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).【０４０２】
工程２  化合物１２１の合成
化合物１２０(12.0 g, 24.20 mmol)のジクロロメタン (90 mL)溶液にヒドラジン一水和物 (11.76 mL, 242 mmol)及びＥｔＯＨ(15 mL)を加えて６０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、攪拌した後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。減圧下乾燥させ化合物１２１（8.49 g, 収率100%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.6, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).【０４０３】
工程３  化合物Ｉ−１の合成
化合物１２１ (5.0 g, 14.25 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、ピリジン (1.73 mL, 21.4 mmol)及び塩化アセチル (1.53 mL, 21.4 mmol)を加え、１０分間攪拌した。反応液にメタノール(20mL)を加えて、溶媒を減圧留去した。残渣に0.2ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１(5.12 g、収率91%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０４０４】
実施例００２  化合物Ｉ−２の合成
【化１９５】
2013035827.tif 000203
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物１７を用いることにより化合物Ｉ−２を得た。[M+H]=381、測定条件2：保持時間2.30分 【０４０５】
実施例００３  化合物Ｉ−３の合成
【化１９６】
2013035827.tif 000204
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物１８を用いることにより化合物Ｉ−３を得た。[M+H]=359、測定条件2：保持時間2.09分 【０４０６】
実施例００４  化合物Ｉ−４の合成
【化１９７】
2013035827.tif 000205
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物１９を用いることにより化合物Ｉ−４を得た。[M+H]=377、測定条件2：保持時間2.16分 【０４０７】
実施例００５  化合物Ｉ−５の合成
【化１９８】
2013035827.tif 000206
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物２０を用いることにより化合物Ｉ−５を得た。[M+H]=373、測定条件2：保持時間2.17分 【０４０８】
実施例００６  化合物Ｉ−６の合成
【化１９９】
2013035827.tif 000207
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物２２を用いることにより化合物Ｉ−６を得た。[M+H]=384、測定条件2：保持時間2.08分 【０４０９】
実施例００７  化合物Ｉ−７の合成
【化２００】
2013035827.tif 000208
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物３７を用いることにより化合物Ｉ−７を得た。[M+H]=393、測定条件2：保持時間2.19分 【０４１０】
実施例００８  化合物Ｉ−８の合成
【化２０１】
2013035827.tif 000209
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物３６を用いることにより化合物Ｉ−８を得た。[M+H]=373、測定条件2：保持時間2.27分 【０４１１】
実施例００９  化合物Ｉ−９の合成
【化２０２】
2013035827.tif 000210
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物３５を用いることにより化合物Ｉ−９を得た。[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.23分 【０４１２】
実施例０１０  化合物Ｉ−１０の合成
【化２０３】
2013035827.tif 000211
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物３２を用いることにより化合物Ｉ−１０を得た。[M+H]=392、測定条件2：保持時間2.30分 【０４１３】
実施例０１１  化合物Ｉ−１１の合成
【化２０４】
2013035827.tif 000212
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物２４を用いることにより化合物Ｉ−１１を得た。[M+H]=333、測定条件2：保持時間1.90分 【０４１４】
実施例０１２  化合物Ｉ−１２の合成
【化２０５】
2013035827.tif 000213
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物２７を用いることにより化合物Ｉ−１２を得た。[M+H]=393、測定条件2：保持時間2.26分 【０４１５】
実施例０１３  化合物Ｉ−１３の合成
【化２０６】
2013035827.tif 000214
【０４１６】
工程１ 化合物１３４の合成
化合物４１ (1.50 g, 4.56 mmol)及び化合物２ (1.79 g, 5.48 mmol)のエタノール (12 mL)溶液に2ｍｏｌ／Ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (4.56 mL, 9.13 mmol)を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド (0.320 g, 0.456 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。反応液をクロロホルム(24mL)にて稀釈し、ＷＳＣＤ (1.31 g, 6.85 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１３４(2.23 g、収率98%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.54-6.53 (m, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).【０４１７】
工程２  化合物１３５の合成
化合物１３４(2.2 g, 4.41 mmol)のクロロホルム (20 mL)溶液に40%メチルアミン-メタノール溶液 (10.0 mL, 116 mmol)を加えて室温にて終夜攪拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンに懸濁させ，不溶物を濾去した。濃縮し、そのまま次工程へと進めた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４１８】
工程３  化合物Ｉ−１３の合成
化合物１３５ (1.41 g, 4.41 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、ピリジン (0.535 mL, 6.62 mmol)及び塩化アセチル (0.472 mL, 6.62 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液にメタノール(20mL)を加えて、溶媒を減圧留去。0.2ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１３ (1.08 g、収率68%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４１９】
実施例０１４  化合物Ｉ−１４の合成
【化２０７】
2013035827.tif 000215
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４２を用いることにより化合物Ｉ−１４を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J =16.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H). 【０４２０】
実施例０１５  化合物Ｉ−１５の合成
【化２０８】
2013035827.tif 000216
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４６を用いることにより化合物Ｉ−１５を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４２１】
実施例０１６  化合物Ｉ−１６の合成
【化２０９】
2013035827.tif 000217
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４７を用いることにより化合物Ｉ−１６を得た。 
[M+H]=327、測定条件2：保持時間1.93分 【０４２２】
実施例０１７  化合物Ｉ−１７の合成
【化２１０】
2013035827.tif 000218
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４８を用いることにより化合物Ｉ−１７を得た。
[M+H]=313、測定条件2：保持時間1.79分 【０４２３】
実施例０１８  化合物Ｉ−１８の合成
【化２１１】
2013035827.tif 000219
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物３９を用いることにより化合物Ｉ−１８を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４２４】
実施例０１９  化合物Ｉ−１９の合成
【化２１２】
2013035827.tif 000220
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４４を用いることにより化合物Ｉ−１９を得た。 
[M+H]=379、測定条件2：保持時間1.90分 【０４２５】
実施例０２０  化合物Ｉ−２０の合成
【化２１３】
2013035827.tif 000221
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４３を用いることにより化合物Ｉ−２０を得た。
[M+H]=372、測定条件2：保持時間1.80分 【０４２６】
実施例０２１  化合物Ｉ−２１の合成
【化２１４】
2013035827.tif 000222
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４５を用いることにより化合物Ｉ−２１を得た。
[M+H]=397、測定条件2：保持時間1.97分 【０４２７】
実施例０２２  化合物Ｉ−２２の合成
【化２１５】
2013035827.tif 000223
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物８６を用いることにより化合物Ｉ−２２を得た。
[M+H]=401、測定条件2：保持時間2.43分 【０４２８】
実施例０２３  化合物Ｉ−２３の合成
【化２１６】
2013035827.tif 000224
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５０を用いることにより化合物Ｉ−２３を得た。 
[M+H]=387、測定条件2：保持時間2.24分 【０４２９】
実施例０２４  化合物Ｉ−２４の合成
【化２１７】
2013035827.tif 000225
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５１を用いることにより化合物Ｉ−２４を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.23-1.07 (m, 4H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H).【０４３０】
実施例０２５  化合物Ｉ−２５の合成
【化２１８】
2013035827.tif 000226
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５２を用いることにより化合物Ｉ−２５を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s,  1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.00分【０４３１】
実施例０２６  化合物Ｉ−２６の合成
【化２１９】
2013035827.tif 000227
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物４９を用いることにより化合物Ｉ−２６を得た。 
[M+H]=341、測定条件2：保持時間2.01分【０４３２】
実施例０２７  化合物Ｉ−２７の合成
【化２２０】
2013035827.tif 000228
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５５を用いることにより化合物Ｉ−２７を得た。 
[M+H]=347、測定条件2：保持時間1.91分【０４３３】
実施例０２８  化合物Ｉ−２８の合成
【化２２１】
2013035827.tif 000229
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５６を用いることにより化合物Ｉ−２８を得た。 
[M+H]=347、測定条件2：保持時間2.04分【０４３４】
実施例０２９  化合物Ｉ−２９の合成
【化２２２】
2013035827.tif 000230
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５７を用いることにより化合物Ｉ−２９を得た。 
[M+H]=347、測定条件2：保持時間1.84分【０４３５】
実施例０３０  化合物Ｉ−３０の合成
【化２２３】
2013035827.tif 000231
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物６５を用いることにより化合物Ｉ−３０を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (td, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[M+H]=359、測定条件2：保持時間2.37分【０４３６】
実施例０３１  化合物Ｉ−３１の合成
【化２２４】
2013035827.tif 000232
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５９を用いることにより化合物Ｉ−３１を得た。
[M+H]=432、測定条件2：保持時間2.17分【０４３７】
実施例０３２  化合物Ｉ−３２の合成
【化２２５】
2013035827.tif 000233
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物６４を用いることにより化合物Ｉ−３２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 6.07 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=386、測定条件2：保持時間2.27分【０４３８】
実施例０３３  化合物Ｉ−３３の合成
【化２２６】
2013035827.tif 000234
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５３を用いることにより化合物Ｉ−３３を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=354、測定条件2：保持時間1.96分【０４３９】
実施例０３４  化合物Ｉ−３４の合成
【化２２７】
2013035827.tif 000235
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物５４を用いることにより化合物Ｉ−３４を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=314、測定条件2：保持時間1.25分【０４４０】
実施例０３５  化合物Ｉ−３５の合成
【化２２８】
2013035827.tif 000236
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物１１９を用いることにより化合物Ｉ−３５を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=375、測定条件2：保持時間1.94分【０４４１】
実施例０３６  化合物Ｉ−３６の合成
【化２２９】
2013035827.tif 000237
【０４４２】
工程１  化合物１５９の合成
参考例０２１の化合物４０ (1.00 g, 3.33 mmol)のＤＭＦ（1mL）溶液にイミダゾール(0.453 g, 6.65 mmol)及びＴＢＳ−Ｃｌ(0.620 g, 3.99 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１５９（1.27g、収率92%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.23 (d, J = 0.8 Hz, 6H).【０４４３】
工程２  化合物１６０の合成
化合物１５９ (830 mg, 2.00 mmol)及び化合物２ (786 mg, 2.40 mmol)のエタノール (6 mL)溶液に2ｍｏｌ／Ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (2.00 ml, 4.00 mmol)を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド (140 mg, 0.200 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、８０℃にて２０分反応させた。反応液をクロロホルム(12mL)にて稀釈し、ＷＳＣＤ (575 mg, 3.00 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６０(530 mg、収率63%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.62-6.49 (m, 2H), 5.13-5.04 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).【０４４４】
工程３  化合物１６１の合成
化合物１６０ (105 mg, 0.225 mmol)のDMF (2 mL)溶液に炭酸セシウム (88.0 mg, 0.269 mmol),  １−ブロモ−２−メチルプロパン (0.0370 mL, 0.337 mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６１(54.4 mg、収率51%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.68 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.59-6.48 (m, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 7H).【０４４５】
工程４  化合物Ｉ−３６の合成
【化２３０】
2013035827.tif 000238
実施例０１３の工程２において化合物１３４のかわりに化合物１６１を用いることにより化合物Ｉ−３６を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).【０４４６】
実施例０３７  化合物Ｉ−３７の合成
【化２３１】
2013035827.tif 000239
実施例０３６の工程３において１−ブロモ−２−メチルプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物Ｉ−３７を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４４７】
実施例０３８  化合物Ｉ−３８の合成
【化２３２】
2013035827.tif 000240
実施例０３６の工程３において１−ブロモ−２−メチルプロパンのかわりに１−ブロモプロパンを用いることにより化合物Ｉ−３８を得た。
[M+H]=375、測定条件2：保持時間2.28分【０４４８】
実施例０３９  化合物Ｉ−３９の合成
【化２３３】
2013035827.tif 000241
実施例０３６の工程３において１−ブロモ−2−メチルプロパンのかわりにブロモシクロブタンを用いることにより化合物Ｉ−３９を得た。
[M+H]=387、測定条件2：保持時間2.33分【０４４９】
実施例０４０  化合物Ｉ−４０の合成
【化２３４】
2013035827.tif 000242
【０４５０】
工程１  化合物Ｉ−４０ａの合成
窒素雰囲気下、化合物Ｉ−２７(500 mg, 1.44 mmol)のジクロロメタン (6 mL) 溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに１．０ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ほう素 (3.00 mL, 3.00 mmol)を滴下し、滴下終了後３時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−４０ａ(355 mg、収率74%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４５１】
工程２  化合物Ｉ−４０の合成
化合物Ｉ−４０ａ(140 mg, 0.421 mmol)のDMF(2 ml)溶液に炭酸セシウム (206 mg, 0.631 mmol)、（ブロモメチル）シクロプロパン (0.0820 mL, 0.841 mmol)を加え、65℃にて１．５時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−４０ (140 mg、収率86%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.25-1.14 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 2H).【０４５２】
実施例０４１  化合物Ｉ−４１の合成
【化２３５】
2013035827.tif 000243
実施例０４０の工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物Ｉ−４１を得た。
[M+H]=375、測定条件2：保持時間2.20分【０４５３】
実施例０４２  化合物Ｉ−４２の合成
【化２３６】
2013035827.tif 000244
実施例０４０の工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物Ｉ−４２を得た。
[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.08分【０４５４】
実施例０４３  化合物Ｉ−４３の合成
【化２３７】
2013035827.tif 000245
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２８を用いることにより化合物Ｉ−４３を得た。
[M+H]=387、測定条件2：保持時間2.35分【０４５５】
実施例０４４  化合物Ｉ−４４の合成
【化２３８】
2013035827.tif 000246
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２８を用い、工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物Ｉ−４４を得た。
[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.22分【０４５６】
実施例０４５  化合物Ｉ−４５の合成
【化２３９】
2013035827.tif 000247
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２８を用い、工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物Ｉ−４５を得た。
[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.22分【０４５７】
実施例０４６  化合物Ｉ−４６の合成
【化２４０】
2013035827.tif 000248
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２９を用いることにより化合物Ｉ−４６を得た。
[M+H]=387、測定条件2：保持時間2.18分【０４５８】
実施例０４７  化合物Ｉ−４７の合成
【化２４１】
2013035827.tif 000249
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２９を用い、工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物Ｉ−４７を得た。
[M+H]=375、測定条件2：保持時間2.15分【０４５９】
実施例０４８  化合物Ｉ−４８の合成
【化２４２】
2013035827.tif 000250
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−２９を用い、工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物Ｉ−４８を得た。
[M+H]=361、測定条件2：保持時間2.02分【０４６０】
実施例０４９  化合物Ｉ−４９の合成
【化２４３】
2013035827.tif 000251
実施例０４０の工程１において化合物Ｉ−２７のかわりに化合物Ｉ−１７を用い、工程２において（ブロモメチル）シクロプロパンのかわりに２−ヨードプロパンを用いることにより化合物Ｉ−４９を得た。
[M+H]=341、測定条件2：保持時間2.03分【０４６１】
実施例０５０  化合物Ｉ−５０の合成
【化２４４】
2013035827.tif 000252
【０４６２】
工程１  化合物Ｉ−５０ａの合成
化合物Ｉ−３１(80.0mg, 0.185 mmol)のＤＭＦ(2 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ナトリウム(22.2 mg, 0.556 mmol)を加え、１０分攪拌後、ヨードエタン(0.030 mL, 0.370 mmol)を加えて氷冷のまま３０分攪拌した。水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−５０ａ(12.5 mg、収率15%）を得た。
[M+H]=460、測定条件2：保持時間2.39分【０４６３】
工程２  化合物Ｉ−５０の合成
化合物Ｉ−５０ａ(12.5 mg, 0.027 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−５０ (9.20 mg、収率94%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 24.7, 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).【０４６４】
実施例０５１  化合物Ｉ−５１の合成
【化２４５】
2013035827.tif 000253
【０４６５】
工程１  化合物Ｉ−５１ａの合成
化合物Ｉ−３１(80.0 mg, 0.185 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−５１ａ(61.6 mg、収率100%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.1, 5.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.67 (br s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０４６６】
工程２  化合物Ｉ−５１の合成
化合物Ｉ−５１ａ(58.0 mg, 0.175 mmol)のDMF(2 mL)溶液に炭酸セシウム(68.3 mg, 0.210 mmol)、２−ヨードプロパン(0.021 mL, 0.210 mmol)を加え、100℃にて９時間攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−５１(25.0 mg、収率36%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H)【０４６７】
実施例０５２  化合物Ｉ−５２の合成
【化２４６】
2013035827.tif 000254
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物６８を用いることにより化合物Ｉ−５２を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.29-1.17 (m, 4H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).【０４６８】
実施例０５３  化合物Ｉ−５３の合成
【化２４７】
2013035827.tif 000255
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物７０を用いることにより化合物Ｉ−５３を得た。
[M+H]=433、測定条件2：保持時間1.98分【０４６９】
実施例０５４  化合物Ｉ−５４の合成
【化２４８】
2013035827.tif 000256
実施例０５１の工程１において化合物Ｉ−３１のかわりに化合物Ｉ−５３を用い、ヨードエタンのかわりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることにより化合物Ｉ−５４を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 6.01-5.90 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.26-0.18 (m, 2H).【０４７０】
実施例０５５  化合物Ｉ−５５の合成
【化２４９】
2013035827.tif 000257
実施例０５１の工程１において化合物Ｉ−３１のかわりに化合物Ｉ−５３を用いることにより化合物Ｉ−５５を得た。
[M+H]=375、測定条件2：保持時間1.66分【０４７１】
実施例０５６  化合物Ｉ−５６の合成
【化２５０】
2013035827.tif 000258
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物８７を用いることにより化合物Ｉ−５６を得た。 
[M+H]=388、測定条件2：保持時間2.00分【０４７２】
実施例０５７  化合物Ｉ−５７の合成
【化２５１】
2013035827.tif 000259
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物８９を用いることにより化合物Ｉ−５７を得た。 
[M+H]=386、測定条件2：保持時間2.47分【０４７３】
実施例０５８  化合物Ｉ−５８の合成
【化２５２】
2013035827.tif 000260
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物９０を用いることにより化合物Ｉ−５８を得た。 
[M+H]=404、測定条件2：保持時間2.54分【０４７４】
実施例０５９  化合物Ｉ−５９の合成
【化２５３】
2013035827.tif 000261
実施例０１３の工程１において化合物４１のかわりに化合物９９を用いることにより化合物Ｉ−５９を得た。 
[M+H]=384、測定条件2：保持時間2.16分【０４７５】
実施例０６０  化合物Ｉ−６０の合成
【化２５４】
2013035827.tif 000262
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物７４を用いることにより化合物Ｉ−６０を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 4..45-4.54 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=359、測定条件2：保持時間1.52分【０４７６】
実施例０６１  化合物Ｉ−６１の合成
【化２５５】
2013035827.tif 000263
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物７５を用いることにより化合物Ｉ−６１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=373、測定条件2：保持時間1.87分【０４７７】
実施例０６２  化合物Ｉ−６２の合成
【化２５６】
2013035827.tif 000264
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物７６を用いることにより化合物Ｉ−６２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 6H).
[M+H]=395、測定条件2：保持時間2.11分【０４７８】
実施例０６３  化合物Ｉ−６３の合成
【化２５７】
2013035827.tif 000265
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物８０を用いることにより化合物Ｉ−６３を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 16.1, 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.33-0.27 (m, 2H).【０４７９】
実施例０６４  化合物Ｉ−６４の合成
【化２５８】
2013035827.tif 000266
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物８１を用いることにより化合物Ｉ−６４を得た。
[M+H]=340、測定条件2：保持時間1.82分【０４８０】
実施例０６５  化合物Ｉ−６５の合成
【化２５９】
2013035827.tif 000267
実施例００１の工程１において化合物１６のかわりに化合物８５を用いることにより化合物Ｉ−６５を得た。
[M+H]=476、測定条件2：保持時間3.06分【０４８１】
実施例０６６  化合物Ｉ−６６の合成
【化２６０】
2013035827.tif 000268
【０４８２】
工程１  化合物１９４の合成
化合物１０２(120 mg, 0.449 mmol)のＤＭＦ(2 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ナトリウム (35.9 mg, 0.898 mmol)を加え、これに化合物１１４のＤＭＦ(1 mL)溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１９４(52.1 mg、収率26%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H).
[M+H]=442、測定条件2：保持時間2.52分【０４８３】
工程２  化合物Ｉ−６６の合成
【化２６１】
2013035827.tif 000269
実施例００１の工程２において化合物１２０のかわりに化合物１９４を用いることにより化合物Ｉ−６６を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.23-1.29 (m, 4H), 0.61-0.66 (m, 2H), 0.32-0.35 (m, 2H).
[M+H]=354、測定条件2：保持時間1.86分【０４８４】
実施例０６７  化合物Ｉ−６７の合成
【化２６２】
2013035827.tif 000270
実施例０６６の工程１において化合物１１４のかわりに化合物１０４を用いることにより化合物Ｉ−６７を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2.0H), 4.36-4.45(m, 1H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H).
[M+H]=358、測定条件2：保持時間1.86分【０４８５】
実施例０６８  化合物Ｉ−６８の合成
【化２６３】
2013035827.tif 000271
実施例０６６の工程１において化合物１１４のかわりに化合物１０７を用いることにより化合物Ｉ−６８を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.30 (m, 2H).
[M+H]=420、測定条件2：保持時間2.03分【０４８６】
実施例０６９  化合物Ｉ−６９の合成
【化２６４】
2013035827.tif 000272
実施例０６６の工程１において化合物１１４のかわりに化合物１１１を用いることにより化合物Ｉ−６９を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 4H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=408、測定条件2：保持時間2.17分【０４８７】
実施例０７０  化合物Ｉ−７０の合成
【化２６５】
2013035827.tif 000273
【０４８８】
工程１  化合物Ｉ−７０ａの合成
化合物Ｉ−６５(348 mg, 0.731 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 3.65 mL, 3.65 mmol)を加え、８０℃にて２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−７０ａ(197 mg、収率84%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.28-4.43 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=320、測定条件2：保持時間1.33分【０４８９】
工程２  化合物Ｉ−７０の合成
化合物Ｉ−７０ａ(46.6 mg, 0.146 mmol)のDMF(2 mL)溶液に炭酸セシウム(71.2 mg, 0.219 mmol)、ヨードベンゼン(44.6 mg, 0.219 mmol)、ヨウ化銅(2.78 mg, 0.015 mmol)、アセチルアセトン鉄(ＩＩＩ)(10.3 mg, 0.029 mmol)を加え、１３５℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取（アセトニトリル−水）により精製して化合物Ｉ−７０ (3.30 mg、収率5.7%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.33-5.38 (m, 3H), 4.62-4.70 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=396、測定条件2：保持時間2.14分【０４９０】
実施例０７１〜１６０
各カルボン酸 (0.086 mmol)のDMF (0.5 mL) 溶液に、HATU (32.5 mg, 0.086 mmol) N-エチルジイソプロピルアミン (19.91 μL, 0.114 mmol)を加え、10分間震盪後、実施例００１の工程２で得られた化合物１２１(20 mg, 0.057 mmol)の DMF (0.5 mL) 溶液を加え、3時間震盪した。飽和重曹水(1mL)を加えCHCl3(1ml)にて抽出し、遠心エバポレーターにて濃縮。残渣をDMSO(1mL)に溶解させ、LC/MS分取にて精製し、以下の化合物を得た。【０４９１】
【表１】
2013035827.tif 000274
【０４９２】
【表２】
2013035827.tif 000275
【０４９３】
【表３】
2013035827.tif 000276
【０４９４】
【表４】
2013035827.tif 000277
【０４９５】
【表５】
2013035827.tif 000278
【０４９６】
【表６】
2013035827.tif 000279
【０４９７】
【表７】
2013035827.tif 000280
【０４９８】
【表８】
2013035827.tif 000281
【０４９９】
【表９】
2013035827.tif 000282
【０５００】
【表１０】
2013035827.tif 000283
【０５０１】
【表１１】
2013035827.tif 000284
【０５０２】
【表１２】
2013035827.tif 000285
【０５０３】
【表１３】
2013035827.tif 000286
【０５０４】
【表１４】
2013035827.tif 000287
【０５０５】
【表１５】
2013035827.tif 000288
【０５０６】
【表１６】
2013035827.tif 000289
実施例１６１〜１７０
実施例７１と同様に実施例００２の中間体を用いて以下の化合物を得た。【０５０７】
【表１７】
2013035827.tif 000290
【０５０８】
【表１８】
2013035827.tif 000291
【０５０９】
実施例１７１〜１７６
実施例７１と同様に実施例０６３の中間体を用いて以下の化合物を得た。【０５１０】
【表１９】
2013035827.tif 000292
【０５１１】
実施例１７７  化合物Ｉ−１７７の合成
【化２６６】
2013035827.tif 000293
化合物１２１(62.0 mg, 0.177 mmol)のジフルオロ酢酸エチル(1 mL, 10.3 mmol)溶液にマイクロウェーブを照射し、１５０℃にて２０分反応反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１７７ (55.4 mg、収率73%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30-1.19 (m, 4H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).【０５１２】
実施例１７８  化合物Ｉ−１７８の合成
【化２６７】
2013035827.tif 000294
実施例１７７においてジフルオロ酢酸エチルのかわりにフルオロ酢酸エチルを用いることにより化合物Ｉ−１７８を得た。
[M+H]=411、測定条件2：保持時間2.37分【０５１３】
実施例１７９  化合物Ｉ−１７９の合成
【化２６８】
2013035827.tif 000295
実施例１７７において化合物１２１のかわりに化合物１３５を用いることにより化合物Ｉ−１７９を得た。
[M+H]=397、測定条件2：保持時間2.28分【０５１４】
実施例１８０  化合物Ｉ−１８０の合成
【化２６９】
2013035827.tif 000296
化合物１２１ (150 mg, 0.428 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン (0.224 mL, 1.28 mmol)及びクロロ炭酸メチル(0.050 mL, 0.641 mmol)を加え、10分間攪拌した。メタノールを加えて、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１８０ (123 mg、収率70%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.27-1.14 (m, 4H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).【０５１５】
実施例１８１  化合物Ｉ−１８１の合成
【化２７０】
2013035827.tif 000297
実施例１８０において化合物１２１のかわりに実施例００２の中間体を用いることにより化合物Ｉ−１８１を得た。
[M+H]=397、測定条件2：保持時間2.55分【０５１６】
実施例１８２  化合物Ｉ−１８２の合成
【化２７１】
2013035827.tif 000298
実施例１８０において化合物１２１のかわりに化合物１６２を用いることにより化合物Ｉ−１８２を得た。
[M+H]=363、測定条件2：保持時間2.31分【０５１７】
実施例１８３  化合物Ｉ−１８３の合成
【化２７２】
2013035827.tif 000299
実施例１８０において化合物１２１のかわりに実施例０６３の中間体を用いることにより化合物Ｉ−１８３を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.7 Hz, 1.H), 5.86 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.22-1.29 (t, J = 8.62 Hz, 4H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.32-0.36( m, 2H).
[M+H]=390、測定条件2：保持時間2.24分【０５１８】
実施例１８４  化合物Ｉ−１８４の合成
【化２７３】
2013035827.tif 000300
【０５１９】
工程１  化合物Ｉ−１８４ａの合成
化合物１３５(295 mg, 0.925 mmol)のジクロロメタン(3 ml)溶液にピリジン(0.225 mL, 2.78 mmol)を加え、窒素気流下氷冷し、クロロぎ酸４−ニトロフェニル(205 mg, 1.018 mmol)を加え、室温にて１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、1ｍｏｌ／Ｌ-塩酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物Ｉ−１８４ａ(405 mg, 0.753 mmol, purity90%,81.4 % yield)を得た。精製は行わずそのまま次工程へ進めた。【０５２０】
工程２  化合物Ｉ−１８４の合成
化合物Ｉ−１８４ａ (190 mg, 0.393 mmol)のアセトニトリル (3 ml)懸濁液に、塩化アンモニウム (105 mg, 1.96 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.343 mL, 1.96 mmol)を加え、60℃にて1時間攪拌した。 2ｍｏｌ／Ｌ-水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムに抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−１８４ (84.7 mg、収率61%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).【０５２１】
実施例１８５  化合物Ｉ−１８５の合成
【化２７４】
2013035827.tif 000301
実施例１８４の工程２において塩化アンモニウムのかわりにメチルアミン塩酸塩を用いることにより化合物Ｉ−１８５を得た。
[M+H]=376、測定条件2：保持時間2.02分【０５２２】
実施例１８６  化合物Ｉ−１８６の合成
【化２７５】
2013035827.tif 000302
実施例１８４の工程２において塩化アンモニウムのかわりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより化合物Ｉ−１８６を得た。
[M+H]=390、測定条件2：保持時間2.16分【０５２３】
実施例１８７  化合物Ｉ−１８７の合成
【化２７６】
2013035827.tif 000303
実施例１８４の工程２において塩化アンモニウムのかわりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることにより化合物Ｉ−１８７を得た。
[M+H]=392、測定条件2：保持時間2.12分【０５２４】
実施例１８８  化合物Ｉ−１８８の合成
【化２７７】
2013035827.tif 000304
実施例１８４の工程１において化合物１３５のかわりに実施例０６２の中間体を用いることにより化合物Ｉ−１８８を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (br-s, 2H), 4.36 (br-s, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
[M+H]=396、測定条件2：保持時間1.98分【０５２５】
実施例１８９〜１９４
実施例１８４の工程１において化合物１３５のかわりに化合物１２１を用い、工程２において塩化アンモニウムのかわりにアミンを用いることにより以下の化合物を得た。【０５２６】
【表２０】
2013035827.tif 000305
【０５２７】
実施例１９５  化合物Ｉ−１９５の合成
【化２７８】
2013035827.tif 000306
化合物１２１ (64 mg, 0.182 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン (0.048 mL, 0.274 mmol)、イソシアン酸エチル(0.022 mL, 0.274 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１９５ (65.7 mg、収率85%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).【０５２８】
実施例１９６  化合物Ｉ−１９６の合成
【化２７９】
2013035827.tif 000307
実施例１９５において化合物１２１のかわりに実施例０６３の中間体を用いることにより化合物Ｉ−１９６を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01-7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (br-d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.22-4.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (br-d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.30 (br-d, J = 4.6 Hz, 2H).
[M+H]=403、測定条件2：保持時間2.06分【０５２９】
実施例１８７  化合物Ｉ−１９７の合成
【化２８０】
2013035827.tif 000308
実施例１９５において化合物１２１のかわりに実施例０３０の中間体を用いることにより化合物Ｉ−１９７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[M+H]=388、測定条件2：保持時間2.40分【０５３０】
実施例１９８  化合物Ｉ−１９８の合成
【化２８１】
2013035827.tif 000309
実施例１９５においてイソシアン酸エチルのかわりイソシアン酸−２−クロロエチルを用いることにより化合物Ｉ−１９８を得た。
[M+H]=456、測定条件2：保持時間2.37分【０５３１】
実施例１９９  化合物Ｉ−１９９の合成
【化２８２】
2013035827.tif 000310
実施例１９５においてイソシアン酸エチルのかわりイソシアン酸シクロプロピルを用いることにより化合物Ｉ−１９９を得た。
[M+H]=434、測定条件2：保持時間2.34分【０５３２】
実施例２００  化合物Ｉ−２００の合成
【化２８３】
2013035827.tif 000311
CDI(27.7 mg, 0.171 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、化合物１２１ (50 mg, 0.143 mmol)及びトリエチルアミン(0.040 mL, 0.285 mmol)を加え、室温にて５時間攪拌した。水を加え、クロロホルムに抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−２００ (44.0 mg、収率62%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 0H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).【０５３３】
実施例２０１  化合物Ｉ−２０１の合成
【化２８４】
2013035827.tif 000312
化合物１６ (100 mg, 0.277 mmol)及び化合物１０ (93 mg, 0.333 mmol)のエタノール (2 ml)溶液に、2 ｍｏｌ／Ｌ-炭酸ナトリウム水溶液(0.277 ml, 0.555 mmol)を加え、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(19.46 mg, 0.028 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。水を加え、クロロホルムにて抽出。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−２０１(96.2 mg, 収率80 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 4H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.28 (m, 2H).【０５３４】
実施例２０２  化合物Ｉ−２０２の合成
【化２８５】
2013035827.tif 000313
実施例２０１において化合物１０のかわりに化合物１１を用いることにより化合物Ｉ−２０２を得た。
[M+H]=432、測定条件2：保持時間2.59分【０５３５】
実施例２０３  化合物Ｉ−２０３の合成
【化２８６】
2013035827.tif 000314
実施例２０１において化合物１６のかわりに化合物４１を用いることにより化合物Ｉ−２０３を得た。
[M+H]=400、測定条件2：保持時間2.44分【０５３６】
実施例２０４  化合物Ｉ−２０４の合成
【化２８７】
2013035827.tif 000315
実施例２０１において化合物１０のかわりに化合物１１を用い、化合物１６のかわりに化合物４１を用いることにより化合物Ｉ−２０４を得た。
[M+H]=400、測定条件2：保持時間2.46分【０５３７】
実施例２０５  化合物Ｉ−２０５の合成
【化２８８】
2013035827.tif 000316
実施例２０１において化合物１６のかわりに化合物８０を用いることにより化合物Ｉ−２０５を得た。
[M+H]=413、測定条件2：保持時間2.36分【０５３８】
実施例２０６  化合物Ｉ−２０６の合成
【化２８９】
2013035827.tif 000317
【０５３９】
工程１  化合物Ｉ−２０６ａの合成
化合物Ｉ−１３６(305 mg, 0.578 mmol)のエタノール(3 mL)に懸濁液に、2mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加えて中和し 、析出した結晶を濾取。減圧下80℃にて乾燥させ、化合物Ｉ−２０６ａ(288 mg, 0.576 mmol, 収率100 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).【０５４０】
工程２  化合物Ｉ−２０６の合成
化合物Ｉ−２０６ａ(84 mg, 0.168 mmol),エタノールアミン(0.015 mL, 0.252 mmol)のジクロロメタン(2 mL)懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.044 mL, 0.252 mmol),HATU (83 mg, 0.218 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。飽和重曹水((5ml)を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｉ−２０６を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).【０５４１】
実施例 ２０７〜２２３
実施例２０６の工程２において対応するアミン、ヒドロキシルアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。【０５４２】
【表２１】
2013035827.tif 000318
【０５４３】
【表２２】
2013035827.tif 000319
【０５４４】
【表２３】
2013035827.tif 000320
【０５４５】
実施例 ２２４〜２２９
化合物Ｉ−２１８〜Ｉ−２２３を実施例２０６の工程１と同様の方法で加水分解し、以下の化合物を合成した。【０５４６】
【表２４】
2013035827.tif 000321
【０５４７】
実施例  ２３０〜２３６
実施例２０６の工程１において化合物Ｉ−１３６のかわりに化合物Ｉ−１７３を用い、工程２において対応するアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。【０５４８】
【表２５】
2013035827.tif 000322
【０５４９】
【表２６】
2013035827.tif 000323
【０５５０】
実施例２３７  化合物Ｉ−２３７の合成
【化２９０】
2013035827.tif 000324
化合物Ｉ―１３６(86 mg, 0.147 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(9.58 mg, 0.440 mmol)を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水(15ml)を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物Ｉ−２３７ (47.9 mg,収率67 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 0H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26-1.16 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).【０５５１】
実施例２３８  化合物Ｉ−２３８の合成
【化２９１】
2013035827.tif 000325
化合物Ｉ−２３７ (27 mg, 0.047 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に、化合物３１０(26.4 mg, 0.094 mmol)を加え、80℃にて6時間攪拌した。沈殿を濾去し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｉ−２３８ (20.8 mg, 収率91.0 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５５２】
実施例２３９  化合物Ｉ−２３９の合成
【化２９２】
2013035827.tif 000326
水素化ナトリウム(6.69 mg, 0.167 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物２２９(0.033 mL, 0.167 mmol)を加え、室温にて１０分攪拌後、化合物Ｉ−２３８ (54 mg, 0.112 mmol)を加え、室温にて１０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)中に反応液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｉ−２３９ (47 mg, 収率76 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80-8.75 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 7H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５５３】
実施例２４０  化合物Ｉ−２４０の合成
【化２９３】
2013035827.tif 000327
化合物Ｉ−２３９ (38 mg, 0.069 mmol)のエタノール (1 mL)溶液に2mol/L- 水酸化ナトリウム水溶液(0.10 mL, 0.200 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。 2mol/L-塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物Ｉ−２４０ 29.3 mg, 収率81%）を得た（
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.18 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５５４】
実施例２４１  化合物Ｉ−２４１の合成
【化２９４】
2013035827.tif 000328
【０５５５】
工程１  化合物２３３の合成
化合物２３２(1.0 g, 7.09 mmol)の２‐メチル‐プロパノール(12 mL)、テトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液に、Boc2O (3.29 ml, 14.17 mmol)、DMAP (0.260 g, 2.126 mmol)を加えて、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、化合物２３３(1.26 g, 収率90 %)を得た
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 1.61 (s, 9H).【０５５６】
工程２  化合物２３５の合成
水素化ナトリウム(122 mg, 3.04 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物２３４(0.231 mL, 3.04 mmol)を加え、室温にて15分攪拌後、化合物２３３ (400 mg, 2.03 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加え、60℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム中に反応液を注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、化合物２３５(201 mg, 収率35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).【０５５７】
工程３  化合物２３６の合成
化合物２３５(58 mg, 0.206 mmol)に、トリフルオロ酢酸 (1 mL, 12.98 mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。減圧濃縮し、そのまま次工程へ進めた。【０５５８】
工程４  化合物Ｉ−２４１の合成
化合物１６(73.1 mg, 0.208 mmol)、化合物２３６(44 mg, 0.208 mmol)のジクロロメタン(2 mL)に懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.182 mL, 1.04 mmol)、HATU (119 mg, 0.313 mmol)を加え、室温にて三時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｉ−２４１ (90.6 mg,  収率80 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.74-4.61 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５５９】
実施例２４２  化合物Ｉ−２４２の合成
【化２９５】
2013035827.tif 000329
実施例２４１の工程２において化合物２３４のかわりに２−（ピロリジン−１−イル）エタノールを用いることにより化合物Ｉ−２４２を合成した。
[M+H]=569、測定条件2：保持時間1.79分【０５６０】
実施例２４３  化合物Ｉ−２４３の合成
【化２９６】
2013035827.tif 000330
化合物２３３(200 mg, 1.01 nnol)をアミノエタノール(1 mL, 16.5 mmol)に溶解させ80度にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、化合物２３９(107 mg,収率44 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H),  5.01-4.93 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 1.58 (s, 9H). 
【化２９７】
2013035827.tif 000331
以下、実施例１０６の工程３、４と同様の操作により化合物Ｉ−２４３を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 4.73-4.59 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 4H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).【０５６１】
実施例２４４〜２４７
実施例２４３の工程１において対応するアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。【０５６２】
【表２７】
2013035827.tif 000332
【０５６３】
実施例２４８  化合物Ｉ−２４８の合成
【化２９８】
2013035827.tif 000333
化合物Ｉ−２４１(72 mg, 0.132 mmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、2mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL, 0.400 mmol)を加え室温にて２時間攪拌した。2mol/L-塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム/ヘキサンに懸濁させ、濾取。減圧下乾燥させ化合物Ｉ−２４８(70 mg、収率99.8 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.8(brs, 1H)8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５６４】
実施例２４９  Ｉ−２４９の合成
【化２９９】
2013035827.tif 000334
実施例２４８において化合物Ｉ−２４１のかわりに実施例Ｉ−２４７を用いることにより化合物Ｉ−２４９を得た。
[M+H]=543、測定条件2：保持時間1.78分【０５６５】
実施例２５０  化合物Ｉ−２５０の合成
【化３００】
2013035827.tif 000335
化合物Ｉ−２４８(35 mg, 0.066 mmol)、塩化メチルアンモニウム(6.69 mg, 0.099 mmol)のジクロロメタン(2 ml)懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.029 ml, 0.165 mmol)、HATU (32.6 mg, 0.086 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｉ−２５０(18.6 mg、収率52 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).【０５６６】
実施例２５１〜４３０
上記の実施例と同様に化合物Ｉ−２５１〜４３０を得た。以下に化合物Ｉ−２５１〜４３０の構造式及び物理恒数を示す。【０５６７】
【表２８】
2013035827.tif 000336
【０５６８】
【表２９】
2013035827.tif 000337
【０５６９】
【表３０】
2013035827.tif 000338
【０５７０】
【表３１】
2013035827.tif 000339
【０５７１】
【表３２】
2013035827.tif 000340
【０５７２】
【表３３】
2013035827.tif 000341
【０５７３】
【表３４】
2013035827.tif 000342
【０５７４】
【表３５】
2013035827.tif 000343
【０５７５】
【表３６】
2013035827.tif 000344
【０５７６】
【表３７】
2013035827.tif 000345
【０５７７】
【表３８】
2013035827.tif 000346
【０５７８】
【表３９】
2013035827.tif 000347
【０５７９】
【表４０】
2013035827.tif 000348
【０５８０】
【表４１】
2013035827.tif 000349
【０５８１】
【表４２】
2013035827.tif 000350
【０５８２】
【表４３】
2013035827.tif 000351
【０５８３】
【表４４】
2013035827.tif 000352
【０５８４】
【表４５】
2013035827.tif 000353
【０５８５】
【表４６】
2013035827.tif 000354
【０５８６】
【表４７】
2013035827.tif 000355
【０５８７】
【表４８】
2013035827.tif 000356
【０５８８】
【表４９】
2013035827.tif 000357
【０５８９】
【表５０】
2013035827.tif 000358
【０５９０】
【表５１】
2013035827.tif 000359
【０５９１】
【表５２】
2013035827.tif 000360
【０５９２】
【表５３】
2013035827.tif 000361
【０５９３】
【表５４】
2013035827.tif 000362
【０５９４】
【表５５】
2013035827.tif 000363
【０５９５】
【表５６】
2013035827.tif 000364
【０５９６】
【表５７】
2013035827.tif 000365
【０５９７】
実施例２５３  化合物Ｉ−２５３の合成
【化３０１】
2013035827.tif 000366
【０５９８】
工程１  化合物１６４の合成
化合物１６３（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン（４７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４．００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６４（６５８ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.73 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.0Hz, 1H).【０５９９】
工程２  化合物１６５の合成
化合物１６４（０．６４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び参考例００１にて合成した化合物２（０．５９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール （６．５０ｍＬ）溶液に、2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．８０ｍＬ）を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド （０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブを照射し、８０℃にて１５分反応させた。反応液をクロロホルム（６．５０ｍＬ）にて稀釈し、ＷＳＣＤ （０．５２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６５（０．４８ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.72 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (d, J = 8.0Hz, 3H), 5.08 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.0Hz, 1H).【０６００】
工程３  化合物Ｉ−２５３の合成
化合物１６５（０．４８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．４９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え２．５時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。得られた残渣をピリジン（３．００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（０．０８６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−２５３（０．２９ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.73 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.33 (d, J = 8.0Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0Hz, 1H).
[M+H]=387、測定条件2：保持時間2.57分【０６０１】
実施例２６７  化合物Ｉ−２６７の合成
【化３０２】
2013035827.tif 000367
【０６０２】
工程１  化合物１６７の合成
化合物１６６（４．３６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６７（３．９２ｇ、収率４７％）を純度９０％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (s, 2H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.9Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.5Hz, 1H).【０６０３】
工程２  化合物１６８の合成
化合物１６７（３．９０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナート（３．８４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６８（３．９０ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.49 (s, 9H), 7.08 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.7Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).【０６０４】
工程３  化合物１６９の合成
化合物１６８（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び参考例００１にて合成した化合物２（２．２４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のエタノール （２０．０ｍＬ）溶液に、2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ）を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド （０．３５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブを照射し、８０℃にて２０分反応させた。反応液をクロロホルム（４０．０ｍＬ）にて稀釈し、ＷＳＣＤ （１．４４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６９（２．１０ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 1.66 (d, J = 7.1Hz, 3H), 5.07-5.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.53-6.55 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 5H), 8.04 (d, J = 2.0Hz, 1H).【０６０５】
工程４  化合物１７０の合成
化合物１６９（２．０９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５．０ｍＬ）に溶解し、４０％メチルアミン水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去、溶媒を減圧留去し、化合物１７０（１．６６ｇ、収率９５％）を純度９０％で得た。一部精製し、以下のデータを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.66-3.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 15.9, 6.5Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2Hz, 1H).【０６０６】
工程５  化合物１７１の合成
化合物１７０（１．６６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．４６５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４１ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７１（１．６４ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 4.69-4.76 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 15.9, 5.7Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3Hz, 1H).【０６０７】
工程６  化合物１７２の合成
化合物１７１（１．６４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７２（１．０６ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 5.44 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.0, 5.6Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4Hz, 1H).【０６０８】
工程７  化合物１７３の合成
臭化銅（II）（３．６１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のアセトにトリル（５０．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）及び化合物１７２（３．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌後した後、室温で２時間撹拌した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７３（１．８７ｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.41 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 15.9, 5.7Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1Hz, 1H).【０６０９】
工程８  化合物Ｉ−２６７の合成
化合物１７３（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のエタノール （１．０ｍＬ）溶液に、2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．０６１ｍＬ）を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド （４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブを照射し、１００℃にて１０分反応させた。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−２６７（１８ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.49 (dd, J = 12.9, 6.6Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.0, 5.5Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0Hz, 1H).【０６１０】
実施例３８９  化合物Ｉ−３８９の合成
【化３０３】
2013035827.tif 000368
【０６１１】
工程１  化合物１７５の合成
化合物１７４（１０．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（１３．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて濾取し、化合物１７５（１７．０ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.82 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (m 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.0Hz, 1H), 9.85 (s, 1H). 【０６１２】
工程２  化合物１７６の合成
化合物１７５（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素気流下、１ｍｏｌ／Ｌ臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１７６（５．６０ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.90 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (t, J = 4.0Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.38 (m, 2H).【０６１３】
工程３  化合物１７７の合成
化合物１７６（５．６０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（１５．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層と水層に分配した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、化合物１７７（４．６７ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.0Hz, 1H).【０６１４】
工程４  化合物１７８の合成
化合物１７７（４．６５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のアニソール（５０．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４６．０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて濾取し、化合物１７８（２．５５ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.22 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.94 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0Hz, 1H).【０６１５】
工程５  化合物１７９の合成
化合物１７８（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン（７．７０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７９（０．４６５ｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 3.00 (q, J = 8.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.0Hz, 1H).【０６１６】
工程６  化合物１８０の合成
化合物１７９（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）と[ビス（２−メトキシエチル）アミノ]スルファ  トリフルオリド（０．６５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を８０℃で１１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８０（０．１５７ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.16 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.7Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).【０６１７】
工程７  化合物１８１の合成
化合物１８０（０．１５７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及び参考例００１にて合成した化合物２（０．１５６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のエタノール （３．００ｍＬ）溶液に、2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．４３２ｍＬ）を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド （０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブを照射し、８０℃にて１５分反応させた。反応液をクロロホルム（６．００ｍＬ）にて稀釈し、ＷＳＣＤ （０．１６６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８１（０．１４７ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.67 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.06 (s, 1H).【０６１８】
工程８  化合物Ｉ−３８９の合成
化合物１８１（０．１４７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）とエタノール（０．５０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．１５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解した。氷冷撹拌下、ピリジン（０．０７４ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０．０３３ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え０．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−３８９（０．１０８ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 5.6Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).【０６１９】
実施例４２５  化合物Ｉ−４２５の合成
【化３０４】
2013035827.tif 000369
【０６２０】
工程１  化合物１８３の合成
化合物１８２（０．３００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジブロモピリジン（０．５１６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で５時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８３（０．４１２ｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0Hz, 1H).【０６２１】
工程２  化合物１８４の合成
化合物１８３（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び参考例００１にて合成した化合物２（０．１２２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のエタノール （４．００ｍＬ）溶液に、2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１１ｍＬ）を加え、窒素置換し、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド （０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブを照射し、１００℃にて１５分反応させた。反応液をクロロホルム（８．００ｍＬ）にて稀釈し、ＷＳＣＤ （０．１１９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８４（０．０７９ｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 5.06-5.13 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 22.0, 16.2Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.1 (d, J = 2.3Hz, 1H).【０６２２】
工程３  化合物Ｉ−４３５の合成
化合物１８４（０．０７９３ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）とエタノール（０．５０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．１７５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解した。氷冷撹拌下、無水酢酸（０．０２５ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−４２５（０．０５５３ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (d, J = 6.8Hz、3H), 2.02 (t, J = 15.7Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.75 (dd, J = 12.8, 6.8Hz, 1H), 5.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 5.5Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.5Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3Hz, 1H).
【０６２３】
実施例４３１〜５２０  上記の実施例と同様に化合物Ｉ−４３１〜５２０を得た。化合物Ｉ−４３１〜５２０の構造式及び物理恒数を以下に示す。【０６２４】
【表５８】
2013035827.tif 000370
【０６２５】
【表５９】
2013035827.tif 000371
【０６２６】
【表６０】
2013035827.tif 000372
【０６２７】
【表６１】
2013035827.tif 000373
【０６２８】
【表６２】
2013035827.tif 000374
【０６２９】
【表６３】
2013035827.tif 000375
【０６３０】
【表６４】
2013035827.tif 000376
【０６３１】
【表６５】
2013035827.tif 000377
【０６３２】
【表６６】
2013035827.tif 000378
【０６３３】
【表６７】
2013035827.tif 000379
【０６３４】
【表６８】
2013035827.tif 000380
【０６３５】
【表６９】
2013035827.tif 000381
【０６３６】
【表７０】
2013035827.tif 000382
【０６３７】
【表７１】
2013035827.tif 000383
【０６３８】
【表７２】
2013035827.tif 000384
【０６３９】
【表７３】
2013035827.tif 000385
【０６４０】
【表７４】
2013035827.tif 000386
【０６４１】
【表７５】
2013035827.tif 000387
【０６４２】
【表７６】
2013035827.tif 000388
【０６４３】
【表７７】
2013035827.tif 000389
【０６４４】
【表７８】
2013035827.tif 000390
【０６４５】
実施例４５４  Ｉ−４５４の合成
【化３０５】
2013035827.tif 000391
【０６４６】
工程１  化合物Ｉ−４５４ａの合成
化合物Ｉ−１８（２．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．００ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で９時間撹拌した。飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−４５４ａ（１．５４ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.44-4.55 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H).
[M+H]=333、測定条件2：保持時間1.52分【０６４７】
工程２  化合物Ｉ−４５４ｂの合成
化合物Ｉ−４５４ａ（０．７８０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び1，1，1−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルフォニル）メタンスルフォンアミド（１．２６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６５０ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−４５４ｂ（１．１２ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[M+H]=465、
測定条件2：保持時間2.29分【０６４８】
工程３  化合物Ｉ−４５４ｃの合成
化合物Ｉ−４５４ｂ（０．６００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３９３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタンコンプレックス（０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３８０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．００ｍＬ）溶液を１３０℃にて３時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−４５４ｃ（０．４７０ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 12 H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=443、
測定条件2：保持時間2.46分【０６４９】
工程４  Ｉ−４５４の合成
化合物８（０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０１４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１９２、０．１８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）−水（０．４０ｍＬ）混合溶液を１００℃にて１５分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してＩ−４５４（０．０３５ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 2H).
[M+H]=413、測定条件2：保持時間2.14分【０６５０】
実施例４７１  Ｉ−４７１の合成
【化３０６】
2013035827.tif 000392
【０６５１】
工程１  化合物２４１の合成
２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸（３．５２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷撹拌下、０．７５ｍｏｌ／Ｌ臭化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（４５．９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷冷下で1時間撹拌した。化合物２４０（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を滴下して加え、４０℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液を加え、メチルエチルケトンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２４１（３．９１ｇ、収率９９％）を粗精製物として得た。【０６５２】
工程２  化合物２４２の合成
得られた化合物２４１をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．５４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．５１ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２４２（１．７４ｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
[M+H]=289.0、測定条件2：保持時間1.69分【０６５３】
工程３  化合物２４３の合成
化合物２４２（１．７４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、３．０ｍｏｌ／Ｌ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、室温まで昇温して１時間撹拌した。塩酸水溶液を加えて反応を停止した。水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２４３（１．５１ｇ）を粗精製物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=245.8、測定条件2：保持時間1.69分【０６５４】
工程４  化合物２４４の合成
得られた化合物２４３をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及びテトライソプロピルオキシチタン（２．７３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。−７８℃に冷却し、１．０２ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ溶液（７．６７ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え６時間撹拌した。食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２４４（２．５６ｇ）を粗精製物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 5.79 (d, J = 38.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[M+H]=350.7、測定条件2：保持時間1.88分【０６５５】
工程５  化合物２４５の合成
化合物２４４（２．１０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（３．０１ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加えて析出した固体を濾取して化合物２４５（１．５３ｇ、収率９０％）を得た。【０６５６】
工程６  化合物２４６の合成
化合物２４５（２．０９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．８７５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８５３ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから析出した固体を濾取して化合物２４６（０．８０８ｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s,3H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.58-5.74 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=289.0、測定条件2：保持時間1.44分【０６５７】
工程７  Ｉ−４７１の合成
２−クロロ−４−エトキシフェノール（０．１２５ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン（０．０１７２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、化合物２４６（０．１６０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１時間１５分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−４７１（０．１７２ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.43 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.62-5.72 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H).
[M+H]=379.0、測定条件2：保持時間2.16分【０６５８】
実施例５２１  Ｉ’−１の合成
【化３０７】
2013035827.tif 000393
【０６５９】
工程１  化合物２４８の合成
化合物２４７（２．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．７３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２０７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２４８（３．２８ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 4.0H), 3.74 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H).
[M+H]=233.0、測定条件2：保持時間2.82分【０６６０】
工程２  化合物２４９の合成
化合物２４８（１．３５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．０２ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソプロピルアルミニウムのＴＨＦ溶液（１４．２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で３０分間撹拌した。メタノールを加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物２４９（０．３８０ｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (s, 6H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 10H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H, 3.58-3.68 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H).
[M+H]=205.0、測定条件2：保持時間2.43分【０６６１】
工程３  化合物２５０の合成
オキサリルクロリド（０．２４４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（０．３９６ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）、化合物２４９（０．３４０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５０（０．２１４ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H).【０６６２】
工程４  化合物２５２の合成
化合物２５１（２．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と６−ブロモニコチンアルデヒド（３．０５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５２（３．２７ｇ、収率７６％）を得た。
[M+H]=264.1、測定条件2：保持時間2.02分【０６６３】
工程５  化合物の２５３合成
化合物２５２（２．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解し、１．００ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３０．３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２５３（２．０３ｇ）を粗精製物として得た。
[M+H]=249.8、測定条件2：保持時間1.58分【０６６４】
工程６  化合物２５４の合成
化合物２５３（２．０３ｇ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．７９７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５４（１．６２ｇ、収率７７％）を得た。
[M+H]=278.1、測定条件2：保持時間2.22分【０６６５】
工程７  化合物２５５の合成
化合物２５４（０．５５５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．００ｍＬ）とメタノール（４．００ｍＬ）混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２５５（０．５９６ｇ）を粗精製物として得た。
[M+H]=280.9、測定条件2：保持時間1.86分【０６６６】
工程８  化合物２５６の合成
化合物２５５（０．５９６ｇ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（０．７３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と固相担持トリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５６（０．３９２ｇ、収率５７％）を得た。
[M+H]=344.0、測定条件2：保持時間2.51分【０６６７】
工程９  化合物２５７の合成
化合物２５６（０．５９６ｇ）をトルエン（４．００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．３２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。析出した固体を濾取して、化合物２５７（０．６４５ｇ）を粗精製物として得た。
[M+H]=525.4、測定条件2：保持時間1.89分【０６６８】
工程１０  化合物２５８の合成
化合物２５７（０．５９８ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．０９ｍｏｌ／ＬナトリウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ溶液（０．９０７ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物２５０（０．２１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５８（０．１６２ｇ、収率３２％）を得た。
[M+H]=448.4、測定条件2：保持時間3.44分【０６６９】
工程１１  化合物２５９の合成
化合物２５８（０．１６２ｇ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、１．００ｍｏｌ／ＬテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．４９４ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５９（０．０２４ｇ、収率７．３％）を得た。
[M+H]=334.2、測定条件2：保持時間2.29分【０６７０】
工程１２  化合物２６０の合成
化合物２５９（０．０２４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０４７ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２６０（０．０１９ｇ、収率６３％）を得た。
[M+H]=412.0、測定条件2：保持時間2.47分【０６７１】
工程１３  化合物２６１の合成
化合物２６０（０．０１９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．００６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２６１（０．０１７ｇ、収率６４％）を得た。
[M+H]=359.2、測定条件2：保持時間2.82分【０６７２】
工程１４  化合物２６２の合成
化合物２６１（０．０１７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）と水（０．１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．０１４０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２６２（０．０２９ｇ）を得た。
[M+H]=333.0、測定条件2：保持時間1.58分【０６７３】
工程１５  Ｉ’−１の合成
化合物３１（０．０２９ｇ）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０１３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ’−１（０．００８ｇ、収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (brs, 1H), 5.97 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[M+H]=375.0、測定条件2：保持時間2.19分【０６７４】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。【０６７５】
調製例１：リコンビナントヒトＡＣＣ２の調製
ヒトＡＣＣ２蛋白質（Ｎ末より２７アミノ酸残基〜２４５８アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック社）よりクローニングし、５’末端にＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン社）に挿入した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ２蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ２蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ２を得た。【０６７６】
調製例２：リコンビナントヒトＡＣＣ１の調製
ヒトＡＣＣ１蛋白質（Ｎ末より１アミノ酸残基〜２３４６アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリー（ＢｉｏＣｈａｉｎ社）よりクローニングし、３’末端にｍｙｃタグ及びＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＩＥＸＢＡＣ３（ノバジェン社）に挿入した。ＦｌａｓｈＢＡＣＧＯＬＤ（オックスフォード  エクスプレッション  テクノロジーズ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ１蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ１蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ１を得た。【０６７７】
試験例１：ヒトＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害活性の測定
上記の調製例により得たリコンビナントヒトＡＣＣ１及びリコンビナントヒトＡＣＣ２を、アッセイ緩衝液（50 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 10 mM 塩化マグネシウム、6〜10 mM クエン酸カリウム、4 mM 還元型グルタチオン、1.5 mg/ml 牛血清アルブミン）中で1時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液（DMSO）を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液（50 mM HEPES-KOH (pH 7.4)、1 mM ATP、0.8 mM アセチルCoA、25〜50 mM 炭酸水素カリウム）5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、1〜3時間インキュベーションした。インキュベーション後にEDTAの添加により酵素反応を停止し、その後、MALDIターゲットプレート上でCHCA (α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid)マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析計（MALDI-TOF MS）を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA (AcCoA)と反応産物であるマロニルCoA (MalCoA)の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA-H]―/(Intensity of [MalCoA-H]― + Intensity of [AcCoA-H]―)を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。【０６７８】
ヒトＡＣＣ１阻害活性については化合物Ｉ−１、Ｉ−３０、Ｉ−６０、Ｉ−１００、Ｉ−１３０、Ｉ−１６０、Ｉ−１８０、Ｉ−２１０、Ｉ−２５０、Ｉ−３００、Ｉ−３２０、Ｉ−３９０、Ｉ−４２０及びＩ−４３８についてＩＣ５０値を測定し、いずれの化合物もＩＣ５０値は１００μＭ以上であった。【０６７９】
各本発明化合物のヒトＡＣＣ２の阻害活性を以下の表７９〜８４に示す。【０６８０】
【表７９】
2013035827.tif 000394
【表８０】
2013035827.tif 000395
【表８１】
2013035827.tif 000396
【表８２】
2013035827.tif 000397
【表８３】
2013035827.tif 000398
【表８４】
2013035827.tif 000399
【０６８１】
試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。【０６８２】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０６８３】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０６８４】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。【０６８５】
試験例３：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０６８６】
試験例４：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。【０６８７】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。【０６８８】
試験例５：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。【０６８９】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０６９０】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０６９１】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とする。【０６９２】
試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０６９３】
試験例７：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。【０６９４】
試験例８：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６  μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする。）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。【０６９５】
試験例９：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える。）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする。）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０６９６】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０６９７】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０６９８】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０６９９】
本発明化合物はＡＣＣ２阻害作用を有しており、ＡＣＣ２が関与する疾患の治療又は予防に有用である。
【国際調査報告】
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