(57)【要約】  本発明は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３は、ハロゲン、ハロ低級アルキル、シアノ等であり；Ｒ４は水素、低級アルキル等であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。2009081892.tif 000047
2009081892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009081892.tif 000046
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｅ）橋かけ環状炭化水素基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）ハロ低級アルキル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｌ）低級アルコキシ低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、−（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成する場合、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、２〜４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｊ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｋ）低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｈ）低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン原子またはハロ低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子である、請求項６に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。    
【請求項８】
以下からなる群：
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−プロピル尿素；
１−ブチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−ペンチル尿素； 
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−イソプロピル尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）尿素；
１−ブチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロヘプチル尿素；
１−シクロヘキシル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−シクロヘプチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−フェニル尿素；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）尿素；
２−［３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）ウレイド］安息香酸メチル；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル尿素；
２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイドカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル；および
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−（３−エトキシプロピル）尿素、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。【０００５】
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献４参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献５参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。【０００６】
Szilagyi G.らは、抗痙攣作用を有する、一般式（II）で表される化合物：
【化１】
2009081892.tif 000003
（式中、ＲＡは、メチル、n-ペンチル、n-ノニルまたはn-ドデシルを表す）を開示している（例えば、非特許文献６参照の表３参照）。しかしながら当該化合物（II）と本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物とは、フェニル環上のウレイドカルボニル基の結合位置が異なる。さらに化合物（II）のＣＯＭＴ阻害作用については何ら記載されていない。【０００７】
特許文献３には、一酸化窒素合成酵素阻害剤として有用な、一般式（III）で表される化合物が開示され、表２にはひとつの例示化合物として化合物Ia-12が記載されている（特許文献３参照）。しかしながらこれらの化合物のＣＯＭＴ阻害作用については何ら記載されていない。
【化２】
2009081892.tif 000004
【非特許文献１】Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222
【非特許文献２】Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747
【非特許文献３】Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350
【非特許文献４】Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267
【非特許文献５】Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
【非特許文献６】Szilagyi G.ら, 「Acta Pharmaceutica Hungarica」, 1975年, 45巻, p.145-154
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書
【特許文献２】英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
【特許文献３】特開2004-217600号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化３】
2009081892.tif 000005
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｅ）橋かけ環状炭化水素基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）ハロ低級アルキル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｌ）低級アルコキシ低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、−（ＣＨ２）ｍ−で表される基を形成する場合、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、２〜４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。【００１１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１２】
また、本発明は、一般式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。【００１３】
また、本発明は、一般式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。【００１４】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。【００１５】
また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤を製造するための、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。【００１６】
また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００１８】
本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。【００１９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ３においては、塩素原子が好適である。【００２０】
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、へプチル基、オクチル基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６においては、Ｃ１−７アルキル基が好適であり、Ｃ１−４アルキル基がさらに好適である。【００２１】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ４においては、Ｃ１−４アルキルが好適である。【００２２】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。Ｒ３においては、トリフルオロメチル基が好適である。【００２３】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。【００２４】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。当該シクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。また、当該シクロアルキル基は、必要に応じてフェニル環と縮合された２環性縮合炭化水素を形成してもよく、このような２環性縮合炭化水素として、例えば、インダン−２−イル基などが挙げられる。【００２５】
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられ、好適にはシクロプロピルメチル基である。【００２６】
「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。【００２７】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。またヘテロシクロアルキル基が環内に窒素原子を含有する場合、当該窒素原子は、必要に応じて低級アルコキシカルボニル基または低級アシル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基として、例えば、Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。【００２８】
「アリール基」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。【００２９】
「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６においては、ベンジル基が好適である。【００３０】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。【００３１】
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基、３−イソプロポキシプロピル基などが挙げられる。【００３２】
「低級アシル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。【００３３】
「低級アシルアミノ低級アルキル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキルで表される基を意味し、例えば、アセチルアミノエチル基、アセチルアミノプロピル基などが挙げられる。【００３４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ３においては、メトキシカルボニル基が好適である。【００３５】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、メトキシカルボニル基またはシアノ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子またはハロ低級アルキル基であり、なおさらに好ましくは塩素原子またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ４は、好ましくは水素原子、低級アルキル基、またはアラルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり；あるいは
一つの局面では、Ｒ５およびＲ６は、好ましくはそれぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｅ）橋かけ環状炭化水素基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）ハロ低級アルキル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｌ）低級アルコキシ低級アルキル基であり、
別の局面では、Ｒ５は、好ましくは水素原子であり、
Ｒ６は、好ましくは以下のａ）〜ｋ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｊ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｋ）低級アルコキシ低級アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ６は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｈ）低級アルコキシ低級アルキル基であり、
なおさらに好ましくは、Ｒ６は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００３９】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。【００４０】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｊ）低級アシルアミノ低級アルキル基、または
ｋ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００４１】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｈ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００４２】
本発明の別のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）ハロ低級アルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｈ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００４３】
本発明の別のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００４４】
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子またはハロ低級アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基である。【００４５】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−プロピル尿素；
１−ブチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−ペンチル尿素； 
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−イソプロピル尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）尿素；
１−ブチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロヘプチル尿素；
１−シクロヘキシル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−シクロヘプチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）尿素；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−フェニル尿素；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）尿素；
２−［３−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）ウレイド］安息香酸メチル；
１−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル尿素；
２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイドカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル；および
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−（３−エトキシプロピル）尿素。【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜４に示す方法により製造することができる。【００４７】
【化４】
2009081892.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義であり；Ｒ１０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表し；Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）【００４８】
工程１−１
アミド誘導体（X）を、不活性溶媒中、塩化オキサリルと反応させることによりアシルイソシアナート誘導体（XI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００４９】
工程１−２
アシルイソシアナート誘導体（XI）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XII）またはその塩と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５０】
工程１−３
アシルウレア誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、アシルウレア誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。【００５１】
工程１−４
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は、必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。【００５２】
工程１−５
ニトロフェノール誘導体（XV）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００５３】
工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。【００５４】
【化５】
2009081892.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、ＭｅおよびＢｎは、前記と同義であり；Ｒ１１は、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基を表す。）【００５５】
工程２−１
カルボン酸（XVI）を、不活性溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にアミン（XVII）と縮合させることにより、アミド誘導体（XVIII）が得られる。
また、アミド誘導体（XVIII）は、カルボン酸（XVI）を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、塩基の存在下または非存在下にアミン（XVII）またはその塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５６】
工程２−２
アミド誘導体（XVIII）を、不活性溶媒中、塩基存在下，クロロトリメチルシランとトリホスゲンを用いてクロロカルボニル化することにより、クロロカルボニル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００５７】
工程２−３
クロロカルボニル誘導体（XIX）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XII）またはその塩と縮合させることにより、アシルウレア誘導体（XX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。【００５８】
以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、アシルウレア誘導体（XX）から化合物（Ic）を合成することができ、工程１−６と同様にして化合物（Ic）から化合物（Id）を合成することができる。【００５９】
【化６】
2009081892.tif 000008
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ＢｎおよびＭｅは、前記と同義であり；Ｌは、臭素原子あるいはヨウ素原子を表し、Ｒ１２は、低級アルコキシカルボニル基、またはシアノ基を表す。）【００６０】
工程３−１
アシルウレア誘導体（XXI）と、一酸化炭素／低級アルコール、またはシアノ化剤とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、配位子の存在下に縮合させることにより、アシルウレア誘導体（XXII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。シアノ化剤としては、例えば、シアン化第一銅、シアン化カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、シアン化テトラエチルアンモニウムなどの添加剤やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて行ってもよい。【００６１】
以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、アシルウレア誘導体（XXII）から化合物（Ie）を合成することができる。【００６２】
【化７】
2009081892.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＭｅは、前記と同義であり；Ｒ１３は、低級アルキル基を表す。）【００６３】
工程４−１
ベンジルエーテル誘導体（XXIII）を、工程１−３と同様にして脱ベンジル化することにより、フェノール誘導体（XXIV）が得られる。【００６４】
工程４−２
フェノール誘導体（XXIV）を、工程１−４と同様にしてニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XXV）が得られる。【００６５】
工程４−３
ニトロフェノール誘導体（XXV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下メチル化剤を用いてメチル化することにより、エステル誘導体（XXVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられる。メチル化剤としては、例えば、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜７２時間である。【００６６】
工程４−４
エステル誘導体（XXVI）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体（XXVII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜２４時間である。【００６７】
工程４−５
カルボン酸誘導体（XXVII）とアミン（XXVIII）とを、工程２−１と同様にして縮合することにより、アミド誘導体（XXIX）が得られる。【００６８】
工程４−６
アミド誘導体（XXIX）を、工程１−１および工程１−２、あるいは工程２−２および工程２−３と同様にしてウレア化することにより、アシルウレア誘導体（XXX）が得られる。【００６９】
工程４−７  
アシルウレア誘導体（XXX）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、ニトロフェノール誘導体（XXXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【００７０】
工程４−８
ニトロフェノール誘導体（XXXI）を、工程１−５と同様にして脱メチル化することにより、化合物（If）が得られる。【００７１】
工程４−９  
アシルウレア誘導体（XXX）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（If）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。【００７２】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。【００７４】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。【００７５】
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【００７７】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。【００７８】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。【００７９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。【００８０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００８１】
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００８３】
参考例１−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド(1.73g)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物にＮ−クロロこはく酸イミド(1.08g)を室温にて加え、その混合物を70℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で30分撹拌した。析出物を濾取して、表題化合物(1.09g)を得た。構造式を表１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.94 (1H, br s), 6.69 (1H, br s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.59 (1H, s)  【００８４】
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２を合成した。これらを表１に示した。【００８５】
【表１】
2009081892.tif 000010
【００８６】
参考例１−２の物性値を以下に示した。【００８７】
参考例１−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.25-7.55 (6H, m), 10.29 (1H, s)【００８８】
参考例２−１ 
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(30.3g)の塩化メチレン(250mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸銀(35.9g)を加え、ヨウ素(37.3g)を4℃にて加えた。その反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト（登録商標）にて濾別した。濾液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加え、析出物を濾取して表題化合物(37.9g)を得た。構造式を表２に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.25-7.50 (7H, m), 9.84 (1H, s)【００８９】
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２を合成した。構造式を表２に示した。【００９０】
【表２】
2009081892.tif 000011
【００９１】
参考例２−２の物性値を以下に示した。【００９２】
参考例２−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.30-7.45 (6H, m), 7.51 (1H, s)【００９３】
参考例３−１ 
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２−２）(19.1g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(90mL)溶液に、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(18.5mL)、ヨウ化銅(I)(3.25g)を加え、アルゴン雰囲気下85℃にて1晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレン(200mL)を加え、不溶物を濾別した。濾液を水(50mL)/28%アンモニア水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/塩化メチレン＝19/1〜1/1）にて精製し、粗生成物を得た。これにメタノールを加え、不溶物を濾取して表題化合物(8.80g)を得た。構造式を表３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)【００９４】
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例２−１）を用い、参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２を合成した。構造式を表３に示した。【００９５】
【表３】
2009081892.tif 000012
【００９６】
参考例３−２の物性値を以下に示した。【００９７】
参考例３−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, s), 10.25 (1H, s)  【００９８】
参考例４−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸
1mol/L硫酸(80mL)、アセトニトリル(135mL)、ジメチルスルホキシド(24mL)および５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（参考例３−２）(21.0g)の混合物に、亜塩素酸ナトリウム(9.32g)の水(82ｍL)溶液を19℃以下で加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、氷冷下で15分間撹拌した。不溶物を濾取して表題化合物(20.7g)を得た。構造式を表４に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, s)【００９９】
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−２）を用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２を合成した。構造式を表４に示した。【０１００】
参考例５−１
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ヨード安息香酸メチル（参考例２−２）(1.50g)のテトラヒドロフラン(10mL)/エタノール(6mL)溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え、60℃にて4.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、5mol/L塩酸にて中和した。反応混合物に水を加え、不溶物を濾取して表題化合物(1.42g)を得た。構造式を表４に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67 (1H, s)  【０１０１】
【表４】
2009081892.tif 000013
【０１０２】
参考例４−２の物性値を以下に示した。【０１０３】
参考例４−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, s)  【０１０４】
参考例６−１ 
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアミド５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸（参考例４−１）(19.6g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に、５℃以下にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.2g)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（13.9g）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(80mL)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取して表題化合物(17.7g)を得た。構造式を表５に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.72 (2H, br s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m)  【０１０５】
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、28%アンモニア水の代わりに対応するアミンを用い、参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−９を合成した。構造式を表５に示した。【０１０６】
【表５】
2009081892.tif 000014
【０１０７】
参考例６−２〜参考例６−９の物性値を以下に示した。【０１０８】
参考例６−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.90-3.10 (3H, m), 3.93 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.70 (1H, br s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m)【０１０９】
参考例６−３ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.71 (1H, br s), 7.07 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.30-7.50 (5H, m)【０１１０】
参考例６−４ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.36 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.00-6.20 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.55 (5H, m)【０１１１】
参考例６−５ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.80-1.95 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.45-3.60 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.20-6.35 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m)  【０１１２】
参考例６−６ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.94 (1H, br s), 7.08 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.25-7.45 (10H, m)【０１１３】
参考例６−７ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.65-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.35-2.45 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (2H, br s), 7.25-7.50 (5H, m)  【０１１４】
参考例６−８ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.01 (3H d, J=4.9Hz), 3.89 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.40-6.60 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m) 【０１１５】
参考例６−９ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.99 (3H, d, J=5.0Hz), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.75 (1H, br s), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)【０１１６】
参考例７−１
１−（５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミド（参考例１−１）(0.500g)の１，２−ジクロロエタン(9mL)溶液に室温にて塩化オキサリル(0.429mL)を加えた。1時間加熱還流後、反応混合物に塩化オキサリル(0.214mL)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルイソシアナートを得た。
得られた５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルイソシアナートの塩化メチレン(3.4mL)溶液に氷冷下シクロプロパンメチルアミン(0.446mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物を濾取して表題化合物(0.334g)を得た。構造式を表６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.20-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.40-8.60 (2H, m)  【０１１７】
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミドの代わりに対応するアミドを用い、シクロプロパンメチルアミンの代わりに対応するアミンを用い、参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−５６を合成した。これらを表６に示した。【０１１８】
【表６】
2009081892.tif 000015
2009081892.tif 000016
2009081892.tif 000017
2009081892.tif 000018
【０１１９】
参考例７−２〜参考例７−１５、および参考例７−１７〜参考例７−５６の物性値を以下に示した。【０１２０】
参考例７−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 8.62 (1H, br s)【０１２１】
参考例７−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.65 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.59 (1H, br s)【０１２２】
参考例７−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.60 (2H, m)【０１２３】
参考例７−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.30 (6H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-4.15 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.54 (1H, s)【０１２４】
参考例７−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41 (9H, m), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.55 (2H, m)【０１２５】
参考例７−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.27 (1H, br s), 8.30-8.40 (1H, m)【０１２６】
参考例７−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.50 (1H, br s)【０１２７】
参考例７−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00 (3H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.49 (1H, br s)【０１２８】
参考例７−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (2H, m)【０１２９】
参考例７−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 1.50-1.60 (2H, m),  3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.43 (1H, br s)【０１３０】
参考例７−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.25 (6H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 8.66 (1H, s)【０１３１】
参考例７−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (6H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.35-8.50 (2H, m)【０１３２】
参考例７−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.39 (9H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.33-7.44 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.26 (1H, s)  【０１３３】
参考例７−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (6H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m), 7.94 (1H, br s)【０１３４】
参考例７−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18 (6H, t, J=7.1Hz), 3.33 (4H, q, J=7.1Hz), 3.92 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.76 (1H, br s)  【０１３５】
参考例７−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m)  【０１３６】
参考例７−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.95 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.75 (1H, br s)【０１３７】
参考例７−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (6H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m)【０１３８】
参考例７−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.35 (12H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, br s)【０１３９】
参考例７−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m)  【０１４０】
参考例７−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-2.05 (10H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)【０１４１】
参考例７−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.80 (10H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.35-8.50 (2H, m)【０１４２】
参考例７−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.65-1.75 (6H, m), 2.00-2.15 (9H, m), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.39 (1H, br s)【０１４３】
参考例７−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, br s), 8.35 (1H, br s)【０１４４】
参考例７−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.80 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, m),  3.96 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.60 (1H, br s)【０１４５】
参考例７−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.45 (5H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.72 (1H, br s), 8.20-8.25 (1H, m)【０１４６】
参考例７−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.90 (10H, m), 2.87 (3H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.17 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m)【０１４７】
参考例７−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.70 (10H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25-8.45 (2H, m)【０１４８】
参考例７−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.45 (8H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.00-8.20 (2H, m)【０１４９】
参考例７−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.68 (6H, t, J=2.8Hz), 2.03 (6H, d, J=2.8Hz), 2.08 (3H, br s), 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s)  【０１５０】
参考例７−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.75-0.90 (2H, m), 0.90-1.00 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 8.31 (1H, br s)  【０１５１】
参考例７−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.05-1.85 (16H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.45 (6H, m)【０１５２】
参考例７−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.15-0.25 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.90-1.10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.35-8.50 (2H, m)【０１５３】
参考例７−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.55-1.70 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.90-4.00 (6H, m), 5.19 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=7.8Hz)  【０１５４】
参考例７−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.19 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.03 (2H, q, J=7.0Hz), 5.20 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.35-7.50 (6H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 10.87 (1H, br s)【０１５５】
参考例７−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85-4.10 (5H, m), 5.16 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.63 (1H, br s),  8.85-9.00 (1H, m)【０１５６】
参考例７−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.30-7.40 (7H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.41 (1H, s)【０１５７】
参考例７−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.35-7.45 (7H, m), 8.36 (1H, br s), 10.05 (1H, br s)【０１５８】
参考例７−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.28 (6H, s), 3.98 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 8.35 (1H, br s), 9.73 (1H, br s)【０１５９】
参考例７−４２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.44 (9H, s), 3.98 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (6H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 8.33 (1H, br s), 10.19 (1H, br s)  【０１６０】
参考例７−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, br s), 8.45-8.50 (1H, m), 12.30 (1H, br s)【０１６１】
参考例７−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.22 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m)  【０１６２】
参考例７−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, d, J=0.6Hz), 3.98 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=0.6Hz), 7.11 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 8.25 (1H, s), 10.76 (1H, s)  【０１６３】
参考例７−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 5.19 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.25-7.45 (10H, m), 8.13 (1H, s), 8.68 (1H, t, J=5.8Hz)  【０１６４】
参考例７−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 2.85-2.95 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.15-7.45 (11H, m), 7.81 (1H, br s), 8.35 (1H, br s)【０１６５】
参考例７−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.04 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.25-7.45 (10H, m), 7.54 (1H, br s)  【０１６６】
参考例７−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.81 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.35-7.50 (6H, m), 7.96 (1H, t, J=5.2Hz), 8.41 (1H, br s), 10.83 (1H, s)【０１６７】
参考例７−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.20-1.30 (3H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.55 (1H, br s), 8.60-8.75 (1H, m)【０１６８】
参考例７−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.20-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.50-8.65 (1H, m)【０１６９】
参考例７−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, br s), 8.45-8.55 (1H, m)【０１７０】
参考例７−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.05-1.25 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.40-3.55 (6H, m), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.05 (1H, br s), 8.45-8.55 (1H, m)【０１７１】
参考例７−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.80-1.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.45 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.96 (1H, s), 8.48 (1H, br s)  【０１７２】
参考例７−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.17 (6H, d, J=6.1Hz),  1.75-1.90 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, m),  3.56 (1H, heptet, J=6.1Hz), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 8.10 (1H, br s), 8.40-8.45 (1H, m)【０１７３】
参考例７−５６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.60 (6H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 10.34 (1H, s)【０１７４】
参考例８−１ 
１−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル尿素
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例６−２）(0.518g)の塩化メチレン(10mL)溶液に氷冷下クロロトリメチルシラン(0.231mL)とトリエチルアミン(0.447mL)を加えた。1時間加熱還流後、反応混合物に氷冷下トリホスゲン(0.453g)を少しずつ加え、30分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）メチルカルバミン酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドの塩化メチレン(10mL)溶液に氷冷下３−メトキシプロピルアミン(0.779mL)を加え、室温にて16.5時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝19/1〜0/1）にて精製して表題化合物(0.591g)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.85-1.90 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 9.16 (1H, br s)【０１７５】
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミドの代わりに対応するアミドを用い、３−メトキシプロピルアミンの代わりに対応するアミンを用い、参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜参考例８−３２を合成した。これらを表７に示した。【０１７６】
参考例９−１ 
４−ベンジルオキシ−２−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイドカルボニル）−５−メトキシ安息香酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(67mg)と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(162mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液をアルゴン下室温にて10分間撹拌した。反応混合物に１−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピル−１−メチル尿素（参考例８−９）(0.700g)、メタノール(5mL)およびトリエチルアミン(0.610mL)を室温にて加え、一酸化炭素下80℃にて18時間還流した。反応混合物に室温にて2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/酢酸エチル＝96/4〜88/12）にて精製して表題化合物(0.256g)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.53 (1H, s), 9.20 (1H, br s)【０１７７】
参考例１０−１
１−（５−ベンジルオキシ−２−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピル−１−メチル尿素
１−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピル−１−メチル尿素（参考例８−９）(0.600g)、シアン化第一銅(5mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(57mg)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(139mg)の１，４−ジオキサン(10mL)懸濁液にアルゴン下室温にてシアン化テトラエチルアンモニウム(195mg)を加え、100℃にて40分間撹拌した。反応混合物に室温にて塩化メチレンを加え、不溶物をセライト（登録商標）にて濾別した。濾液にアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、室温にて10分間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/酢酸エチル＝1/0〜7/3）にて精製して表題化合物(0.261g)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m), 8.94 (1H, br s)【０１７８】
参考例１１−１ 
１−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２−オン
５−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例６−７）(0.623g)の塩化メチレン(20mL)溶液に室温にてクロロトリメチルシラン(0.232mL)とトリエチルアミン(0.423mL)を加えた。0.5時間加熱還流後、反応混合物に室温にてトリホスゲン(0.463g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下シクロプロピルアミン(0.779mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝8/2〜0/1）にて精製して表題化合物(0.546g)を得た。構造式を表７に示した。
MS (ESI, m/z): 423 (M+H)+  【０１７９】
【表７】
2009081892.tif 000019
2009081892.tif 000020
2009081892.tif 000021
【０１８０】
参考例８−２〜参考例８−３２の物性値を以下に示した。【０１８１】
参考例８−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.85 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 9.14 (1H, br s)【０１８２】
参考例８−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.89 (3H, s), 2.90-3.00 (3H, m), 3.96 (3H, s), 5.00-5.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 8.97 (1H, br s)【０１８３】
参考例８−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.10-5.30 (2H, m), 6.75 (1H, br s), 7.14 (1H, br s), 7.25-7.50 (5H, m), 9.08 (1H, br s)【０１８４】
参考例８−５
MS (ESI, m/z): 411 (M+H)+【０１８５】
参考例８−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.10-5.30 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 9.09 (1H, br s)【０１８６】
参考例８−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.55-0.65 (5H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.00-1.20 (1H, m), 1.35-1.55 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.98 (3H, s),  5.05-5.35 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 9.02 (1H, br s)【０１８７】
参考例８−８
MS (ESI, m/z): 465 (M+H)+【０１８８】
参考例８−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, br s), 6.68 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m), 9.15 (1H, br s)【０１８９】
参考例８−１０
MS (ESI, m/z): 479 (M+H)+【０１９０】
参考例８−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.10-5.30 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 11.27 (1H, br s)【０１９１】
参考例８−１２
MS (ESI, m/z): 473 (M+H)+【０１９２】
参考例８−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.40-0.85 (4H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 3.25 (3H, br s), 3.30-4.05 (7H, m), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m)  【０１９３】
参考例８−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.50-0.70 (2H, m), 0.70-0.85 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.10-3.80 (7H, m), 3.96 (3H, s), 5.00-5.45 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)  【０１９４】
参考例８−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.95 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.92 (3H, s),  4.10-4.40 (2H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.25-5.40 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.20-7.40 (8H, m), 9.18 (1H, br s)【０１９５】
参考例８−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.72-1.60 (5H, m), 2.60-3.45 (8H, m), 3.89 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.45 (5H, m)【０１９６】
参考例８−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.50 (2H, br s), 0.70-0.77 (2H, m), 2.05-2.60 (1H, m), 2.77 (3H, br s), 3.14 (3H, br s), 3.91 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, br s), 7.27-7.43 (5H, m)【０１９７】
参考例８−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.74 (2H, br s), 2.67-3.62 (12H, m), 3.89 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.43 (5H, m)【０１９８】
参考例８−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.60 (12H, m), 2.80-4.50 (8H, m), 5.06 (2H, br s), 6.88-7.21 (2H, m), 7.29-7.43 (5H, m)【０１９９】
参考例８−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.82 (3H, br s), 3.17 (3H, br s), 3.91 (3H, s), 4.38 (2H, br s), 5.07 (2H, br s), 6.81-7.48 (12H, m)【０２００】
参考例８−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.60 (6H, m), 3.00-3.51 (7H, m), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.44 (5H, m)【０２０１】
参考例８−２２
MS (ESI, m/z) : 419(M+H)+  【０２０２】
参考例８−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24 (9H, br s), 2.77 (3H, br s), 3.16 (3H, br s), 3.88 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.28-7.43 (5H, m)【０２０３】
参考例８−２４
MS (ESI, m/z) : 377(M+H)+  【０２０４】
参考例８−２５
MS (ESI, m/z) : 391(M+H)+  【０２０５】
参考例８−２６
MS (ESI, m/z) : 391(M+H)+  【０２０６】
参考例８−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 5.12-5.13 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 9.12 (1H, br s)
MS(ESI, m/z):405 (M+H)+【０２０７】
参考例８−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-0.93 (3H, m), 1.33-1.38 (4H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.34 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 5.12-5.13 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 9.11-9.13 (1H, m)  【０２０８】
参考例８−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.41-3.62 (5H, m), 3.91 (3H, s), 5.12 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.29-7.42 (5H, m), 9.19 (1H, t, J=5.4Hz)【０２０９】
参考例８−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.05 (3H, s), 3.85-4.25 (5H, m), 5.14 (2H, br s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.30-7.43 (5H, m), 9.59 (1H, t, J=6.2Hz)【０２１０】
参考例８−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55 (2H, br s), 1.86 (2H, br s), 2.42 (1H, br s), 2.80 (2H, br s), 3.14 (3H, br s), 3.84 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 5.09 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, br s), 7.29-7.43(5H, m)【０２１１】
参考例８−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.04 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.60 (2H, br s), 5.13 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 9.64-9.67 (1H, m)  【０２１２】
参考例１２−１ 
１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素
１−（５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素（参考例７−１）(0.334g) の塩化メチレン(10mL)溶液に氷冷下四塩化チタン(0.236mL)を加え、0℃にて15分撹拌した。反応混合物に氷(15g)と2mol/L塩酸(5mL)を加え、氷が溶けるまで撹拌した。分離した有機層を濃縮した。残渣に塩化メチレンとヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物(0.227g)を得た。構造式を表８に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.65 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.92 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.40-8.65 (2H, m)  【０２１３】
１−（５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素の代わりに対応するベンジル誘導体を用い、参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−９１を合成した。これらを表８に示した。【０２１４】
【表８】
2009081892.tif 000022
2009081892.tif 000023
2009081892.tif 000024
2009081892.tif 000025
2009081892.tif 000026
2009081892.tif 000027
2009081892.tif 000028
【０２１５】
参考例１２−２〜参考例１２−９１の物性値を以下に示した。【０２１６】
参考例１２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.72 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s),  8.27 (1H, br s), 8.35-8.55 (1H, m)【０２１７】
参考例１２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.35-1.65 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.66 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.32 (1H, s), 8.21 (1H, br s), 8.35-8.50 (1H, m)【０２１８】
参考例１２−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.30-8.50 (2H, m)【０２１９】
参考例１２−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.35 (6H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.20-8.40 (2H, m)【０２２０】
参考例１２−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.42 (9H, m), 3.95 (3H, s), 5.69 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.42 (1H, br s)【０２２１】
参考例１２−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.30-8.40 (1H, m)【０２２２】
参考例１２−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.16 (1H, br s), 8.25-8.40 (1H, m)【０２２３】
参考例１２−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.30-1.40 (4H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.05 (1H, br s), 8.25-8.35 (1H, m)【０２２４】
参考例１２−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.25-1.45 (6H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.24 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.05 (1H, br s), 8.25-8.35 (1H, m)【０２２５】
参考例１２−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.25-8.40 (1H, m)【０２２６】
参考例１２−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.30 (6H, m), 3.95-4.10 (4H, m), 6.17 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.99 (1H, br s), 8.10-8.20 (1H, m)【０２２７】
参考例１２−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (6H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.53 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 8.60 (1H, br s)【０２２８】
参考例１２−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41 (9H, s), 3.99 (3H, s), 6.05 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 8.25 (1H, br s)  【０２２９】
参考例１２−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (6H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 3.20-3.35 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.83 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.82 (1H, br s)【０２３０】
参考例１２−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.03 (6H, s), 3.97 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 7.06 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.56 (1H, br s)  【０２３１】
参考例１２−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20 (6H, t, J=7.2Hz), 3.34 (4H, q, J=7.2Hz), 3.96 (3H, s), 5.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.10 (1H, s),  7.52 (1H, br s)  【０２３２】
参考例１２−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45-1.75 (2H, m), 3.00 (3H, br s), 3.29 (2H, t, J=7.6Hz), 3.97 (3H, s), 5.80-6.20 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.40-7.60 (1H, m)   【０２３３】
参考例１２−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.04 (1H, br s), 6.99 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.65 (1H, br s)【０２３４】
参考例１２−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (6H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.60 (1H, br s)【０２３５】
参考例１２−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.31 (12H, t, J=6.8Hz), 3.86 (2H, heptet, J=6.8Hz), 3.96 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 7.05 (1H, s), 7.09 (1H, s),  7.40 (1H, br s)  【０２３６】
参考例１２−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.90 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.63 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 8.35-8.55 (1H, m)  【０２３７】
参考例１２−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-2.05 (10H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s)【０２３８】
参考例１２−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.45-1.75 (10H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 5.70 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.21 (1H, br s), 8.35-8.50 (1H, m)【０２３９】
参考例１２−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.60-1.75 (6H, m), 2.00-2.15 (9H, m), 3.94 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.28 (1H, s), 8.22 (1H, br s), 8.33 (1H, br s)【０２４０】
参考例１２−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.14 (1H, br s), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 8.34 (1H, br s)  【０２４１】
参考例１２−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.50-1.80 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.24 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.00 (1H, br s), 8.20-8.35 (1H, m)【０２４２】
参考例１２−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.45 (5H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.20-8.25 (1H, m)  【０２４３】
参考例１２−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.15 (1H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 1.60-1.85 (5H, m), 2.88 (3H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, br s)【０２４４】
参考例１２−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.45-1.75 (10H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 6.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 8.20-8.35 (1H, m)【０２４５】
参考例１２−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.15 (5H, m), 1.20-1.45 (3H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.88 (1H, br s), 8.05-8.20 (1H, m)【０２４６】
参考例１２−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.68 (6H, t, J=2.8Hz), 2.02 (6H, d, J=2.8Hz), 2.08 (3H, br s), 3.98 (3H, s), 6.07 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, s)【０２４７】
参考例１２−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-0.90 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.93 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.10 (1H, s), 8.25-8.45 (1H, m)  【０２４８】
参考例１２−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.05-1.15 (1H, m), 1.25-1.40 (7H, m), 1.60-1.85 (8H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.45 (1H, br s) 【０２４９】
参考例１２−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.20-0.30 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 8.30-8.45 (1H, m)【０２５０】
参考例１２−３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.22 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=7.8Hz), 10.28 (1H, s), 10.79 (1H, s)  【０２５１】
参考例１２−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 6.96 (1H, s), 7.23 (1H, s)【０２５２】
参考例１２−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 3.95-4.10 (5H, m), 6.90 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.85-9.00 (1H, m)【０２５３】
参考例１２−３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.89 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 10.30 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.12 (1H, s)【０２５４】
参考例１２−４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.89 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=8.4Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 9.99 (1H, br s), 10.33 (1H, s), 11.29 (1H, br s)【０２５５】
参考例１２−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.32 (6H, s), 4.02 (3H, s), 6.03 (1H, br s), 7.05-7.25 (5H, m), 7.83 (1H, br s), 9.68 (1H, br s)【０２５６】
参考例１２−４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.38 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 10.21 (1H, s), 10.33 (1H, br s), 11.22 (1H, s)【０２５７】
参考例１２−４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.89 (6H, s), 7.05 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.60-7.65 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 10.32 (1H, br s), 11.18 (1H, br s), 11.91 (1H, br s)【０２５８】
参考例１２−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.23 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.92 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.55 (4H, m)  【０２５９】
参考例１２−４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.40 (3H, d, J=0.8Hz), 3.89 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=0.8Hz), 7.07 (1H, s), 7.27 (1H, s), 10.34 (1H, s), 10.77 (1H, s), 11.39 (1H, s)  【０２６０】
参考例１２−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.7Hz), 6.05 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.66 (1H, br s)  【０２６１】
参考例１２−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.80-2.95 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.15-7.35 (6H, m), 8.34 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m)【０２６２】
参考例１２−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.00 (1H, br s), 7.04 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m), 7.61 (1H, br s)  【０２６３】
参考例１２−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80 (3H, s), 3.15-3.30 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 10.27 (1H, s), 10.77 (1H, s)【０２６４】
参考例１２−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.30 (3H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 3.95 (3H, s), 5.74 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.33 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 8.60-8.70 (1H, m)【０２６５】
参考例１２−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.95 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.32 (1H, s), 8.27 (1H, br s), 8.50-8.65 (1H, m)【０２６６】
参考例１２−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.99 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.55-8.65 (1H, m), 8.89 (1H, br s)【０２６７】
参考例１２−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.25 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.99 (3H, s), 6.38 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.27 (1H br s), 8.45-8.55 (1H, m)【０２６８】
参考例１２−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.85-1.90 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.99 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.48 (1H, br s)【０２６９】
参考例１２−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.15-1.20 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.40-3.65 (5H, m), 3.98 (3H, s), 6.52 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m)【０２７０】
参考例１２−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.61-1.65 (6H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.97 (3H, s), 6.00 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.49 (1H, br s)  【０２７１】
参考例１２−５７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.85-1.90 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.45-3.50 (4H, m), 3.99 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.12 (1H, s), 9.17 (1H, br s)  【０２７２】
参考例１２−５８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.66 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.17 (1H, br s)  【０２７３】
参考例１２−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.80-3.00 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.13 (1H, s), 9.01 (1H, br s)【０２７４】
参考例１２−６０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.05 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.86 (1H, br s), 7.13 (1H, br s), 9.10 (1H, br s)【０２７５】
参考例１２−６１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.60-3.60 (9H, m), 3.97 (3H, s), 5.85-6.15(1H, m), 6.93 (1H, s), 7.11 (1H, br s)【０２７６】
参考例１２−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.12 (1H, s), 9.11 (1H, br s)  【０２７７】
参考例１２−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55-0.95 (7H, m), 1.35-1.70 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, s), 9.05 (1H, br s)【０２７８】
参考例１２−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-2.10 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.85-9.20 (1H,m) 【０２７９】
参考例１２−６５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.40-0.50 (2H, m), 0.65-0.70 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.81 (1H, br s), 10.37 (1H, br s)【０２８０】
参考例１２−６６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.65 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.99 (1H, br s)【０２８１】
参考例１２−６７
MS (ESI, m/z): 389 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 387 (M-H)-【０２８２】
参考例１２−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.13 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 11.30 (1H, br s)【０２８３】
参考例１２−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.95 (3H, s), 3.35 (3H, br s), 3.94 (3H, s), 5.87 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.10-7.50 (6H, m)【０２８４】
参考例１２−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.40-0.85 (4H, m), 2.60-2.90 (1H, m), 3.00-4.10 (10H, m), 5.94 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, s)  【０２８５】
参考例１２−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.50-0.90 (4H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.20-3.90 (4H, m), 3.98 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.11 (1H, s)  【０２８６】
参考例１２−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.55-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 9.10 (1H, br s)【０２８７】
参考例１２−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.00-2.15 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6.3Hz), 3.85-4.00 (5H, m), 5.85 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.04 (1H, s)  【０２８８】
参考例１２−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.87 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.39 (1H, s)  【０２８９】
参考例１２−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86 (3H, br s), 1.40-1.65 (2H, m), 2.70-3.40 (8H, m), 3.91 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s)【０２９０】
参考例１２−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.55 (2H, br s), 0.75-0.85 (2H, m), 2.15-2.72 (1H, m), 2.89 (3H, br s), 3.18 (3H, br s), 3.92 (3H, s), 5.69 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, s)【０２９１】
参考例１２−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.78 (2H, br s), 2.83-3.63 (12H, m), 3.91 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s)【０２９２】
参考例１２−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：：1.10-1.65 (12H, m), 2.90-4.50 (8H, m), 5.70 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.03 (1H, br s)【０２９３】
参考例１２−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.90 (3H, br s), 3.18 (3H, br s), 3.92 (3H, s), 4.49 (2H, br s), 5.70 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.96-7.40 (6H, m)【０２９４】
参考例１２−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.45-1.63 (6H, m), 3.17 (3H, br s), 3.38 (4H, br s), 3.91 (3H, s), 5.65 (1H, br s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s)【０２９５】
参考例１２−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.17(3H, brs), 3.25-3.90(8H, m), 3.93(3H, s), 5.63(1H, s), 6.87(1H, s), 6.94(1H, s)【０２９６】
参考例１２−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27 (9H, s), 2.88 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.59 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s)【０２９７】
参考例１２−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.11(3H, s), 3.30-3.50(2H, m), 3.94(3H, s), 5.68(1H, s), 6.84(1H, s), 6.89(1H, s), 9.12(1H, br)  【０２９８】
参考例１２−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.75(2H, m), 3.11(3H, s), 3.20-3.45(2H, m), 3.94(3H, s), 5.68(1H, s), 6.85(1H, s), 6.89(1H, s), 9.17(1H, br)【０２９９】
参考例１２−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(6H, d, J=6.6Hz), 3.10(3H, s), 3.94(3H, s), 3.95-4.20(1H, m), 5.67(1H, s), 6.84(1H, s), 6.88(1H, s), 9.04(1H, br)【０３００】
参考例１２−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.36 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.15 (1H, br s)【０３０１】
参考例１２−８７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-0.93 (3H, m), 1.34-1.38 (4H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, s), 9.15 (1H, br s)【０３０２】
参考例１２−８８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.42-3.63 (5H, m), 3.93 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.22 (1H, br s)【０３０３】
参考例１２−８９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.15 (3H, s), 3.90-4.20 (5H, m), 5.70 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.90 (1H, s), 9.61 (1H, t, J=6.0Hz)【０３０４】
参考例１２−９０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 2.47 (1H, br s), 2.97 (2H, br s), 3.16 (3H, br s), 3.91 (3H, s), 3.94 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.63 (1H, br s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s)【０３０５】
参考例１２−９１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.14 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.61 (2H, br s), 5.69 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 9.66-9.69 (1H, m)【０３０６】
参考例１３−１ 
１−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素
１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素（参考例１２−１）(0.227g) の塩化メチレン(5mL)溶液に氷冷下発煙硝酸 (0.039mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮して表題化合物(0.227g)を得た。構造式を表９に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.20-0.30 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 0.95-1.10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.20-8.30 (1H, m), 8.76 (1H, br s), 10.58 (1H, br s)  【０３０７】
１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素の代わりに対応するフェノール誘導体を用い、参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２〜参考例１３−９１を合成した。これらを表９に示した。【０３０８】
【表９】
2009081892.tif 000029
2009081892.tif 000030
2009081892.tif 000031
2009081892.tif 000032
2009081892.tif 000033
2009081892.tif 000034
2009081892.tif 000035
【０３０９】
参考例１３−２〜参考例１３−５９、参考例１３−６１、および参考例１３−６３〜参考例１３−９１の物性値を以下に示した。【０３１０】
参考例１３−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.05 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 8.59 (1H, br s), 10.58 (1H, br s)【０３１１】
参考例１３−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.30-1.65 (4H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.20 (1H, m), 8.37 (1H, br s), 10.56 (1H, br s)【０３１２】
参考例１３−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.70 (6H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.10-8.20 (1H, m), 8.48 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)【０３１３】
参考例１３−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (6H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.95-8.10 (1H, m), 8.95 (1H, br s), 10.60 (1H, br s)【０３１４】
参考例１３−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30 (9H, m), 3.97 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.15 (1H, br s), 9.55 (1H, br s), 10.65 (1H, br s)【０３１５】
参考例１３−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.95 (3H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.76 (1H, br s)【０３１６】
参考例１３−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-1.00 (3H, m), 1.15-1.60 (4H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.12 (1H, br s), 11.76 (1H, br s)【０３１７】
参考例１３−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.25-1.40 (4H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.05 (3H, s), 7.30 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 8.58 (1H, br s), 10.51 (1H, br s)【０３１８】
参考例１３−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.55 (8H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)【０３１９】
参考例１３−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (10H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.13 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)【０３２０】
参考例１３−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.25 (6H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 9.14 (1H, s), 10.59 (1H, br s)【０３２１】
参考例１３−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-0.95 (6H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.20 (1H, m), 11.17 (1H, br s), 11.79 (1H, br s)【０３２２】
参考例１３−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (9H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 11.01 (1H, s), 11.76 (1H, br s)  【０３２３】
参考例１３−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.15 (6H, m), 1.45-1.90 (4H, m), 3.10-3.25 (4H, m), 3.94 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 10.89 (1H, br s)【０３２４】
参考例１３−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.97 (6H, s), 4.00 (3H, s), 8.02 (1H, s), 11.11 (1H, s)【０３２５】
参考例１３−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.25 (6H, m), 3.20-3.40 (4H, m),  4.00 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.96 (1H, br s), 11.10 (1H, br s)  【０３２６】
参考例１３−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.60-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (2H, m), 2.84 (3H, br s), 2.95-3.50 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.30-7.50 (1H, m), 10.35-10.70 (1H, m), 11.20-11.80 (1H, m) 【０３２７】
参考例１３−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.60-1.00 (6H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 2.95-3.30 (4H, m), 3.98 (3H, s), 7.39 (1H, br s), 10.53 (1H, br s), 11.44 (1H, br s)【０３２８】
参考例１３−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-1.00 (6H, m), 1.10-1.50 (8H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 3.99 (3H, s), 7.39 (1H, br s), 10.52 (1H, br s), 11.45 (1H, br s)【０３２９】
参考例１３−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.35 (12H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 11.10 (1H, br s)  【０３３０】
参考例１３−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.35-0.80 (4H, m), 2.55-2.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.35 (1H, s), 8.09 (1H, br s), 10.99 (1H, br s), 11.15 (1H, br s)  【０３３１】
参考例１３−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.90 (10H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.16 (1H, br s), 10.63 (1H, br s)【０３３２】
参考例１３−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.75 (10H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 9.06 (1H, br s), 10.61 (1H, br s)【０３３３】
参考例１３−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.45-1.75 (6H, m), 1.85-2.15 (9H, m), 3.96 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.07 (1H, br s), 9.58 (1H, br s), 10.65 (1H, br s)【０３３４】
参考例１３−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.60-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.30 (1H, s),  8.13 (1H, br s),  8.53 (1H, br s), 10.48 (1H, br s)  【０３３５】
参考例１３−２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.25-2.00 (8H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 11.18 (1H, br s), 11.80 (1H, br s)【０３３６】
参考例１３−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.36 (5H, m), 1.51-1.54 (1H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 1.80-1.82 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.96 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.2Hz), 10.82 (1H, s)【０３３７】
参考例１３−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.15 (1H, m), 1.20-1.85 (9H, m), 2.83 (3H, s), 3.70-4.05 (4H, m), 8.06 (1H, s), 11.10 (1H, br s)【０３３８】
参考例１３−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.65 (10H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.00-8.10 (1H, m), 11.15 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)【０３３９】
参考例１３−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.10 (5H, m), 1.20-1.45 (3H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.85-8.00 (1H, m), 8.79 (1H, br s), 10.54 (1H, br s)【０３４０】
参考例１３−３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.64 (6H, br s), 1.95 (6H, br s), 2.04 (3H, br s), 3.99 (3H, s), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s), 11.00 (1H, s), 11.80 (1H, br s)  【０３４１】
参考例１３−３３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.50-0.90 (4H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.97 (3H, s), 7.38 (1H, br s), 10.44 (1H, br s), 11.40-11.70 (1H, m) 【０３４２】
参考例１３−３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.80 (16H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 10.35-10.65 (1H, m), 11.40-11.70 (1H, m)【０３４３】
参考例１３−３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.05-0.55 (4H, m), 0.95-1.10 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.20 (1H, m), 11.14 (1H, br s), 11.77 (1H, br s)【０３４４】
参考例１３−３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.55 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 11.22 (1H, s), 11.80 (1H, br s)【０３４５】
参考例１３−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 4.00-4.05 (5H, m), 7.47 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7.6Hz), 11.22 (1H, s), 11.80 (1H, br s)  【０３４６】
参考例１３−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85-4.05 (5H, m), 7.10 (1H, s), 8.55-8.70 (1H, m), 9.00 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)【０３４７】
参考例１３−３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.95 (3H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 10.23 (1H, s), 11.51 (1H, s), 11.94 (1H, br s)  【０３４８】
参考例１３−４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz), 7.51 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=8.0Hz), 9.75 (1H, br s), 11.65 (1H, br s), 11.85 (1H, br s)【０３４９】
参考例１３−４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.18 (6H, s), 4.02 (3H, s), 6.95-7.20 (3H, m), 7.52 (1H, s), 9.45 (1H, br s), 11.47 (1H, br s), 11.84 (1H, br s)【０３５０】
参考例１３−４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.36 (9H, s), 4.02 (3H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 9.94 (1H, s), 11.63 (1H, s)  【０３５１】
参考例１３−４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.88 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 11.60 (1H, s), 11.78 (1H, s), 11.84 (1H, br s)【０３５２】
参考例１３−４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.18 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 10.48 (1H, br s), 11.56 (1H, br s)  【０３５３】
参考例１３−４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.35-2.45 (3H, m), 4.02 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.49 (1H, s), 11.97 (1H, s)  【０３５４】
参考例１３−４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.00 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=6.0Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.47 (1H, s), 8.55 (1H, t, J=6.0Hz), 11.24 (1H, s), 11.77 (1H, br s)  【０３５５】
参考例１３−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.75-2.85 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.97 (3H, s), 7.15-7.40 (6H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 9.45 (1H, br s), 10.60 (1H, br s)【０３５６】
参考例１３−４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.81 (3H, br s), 3.99 (3H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 7.15-7.45 (6H, m), 10.79 (1H, br s), 11.51 (1H, br s)  【０３５７】
参考例１３−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=5.0Hz), 8.14 (1H, t, J=5.0Hz), 11.15 (1H, s), 11.77 (1H, br s)【０３５８】
参考例１３−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (3H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 10.55 (1H, br s)【０３５９】
参考例１３−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.35-3.60 (6H, m), 3.98 (3H, s), 7.09 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.60 (1H, br s), 10.57 (1H, br s)【０３６０】
参考例１３−５２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.20 (3H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.18 (1H, br s), 11.78 (1H, br s)【０３６１】
参考例１３−５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.20 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.10 (1H, br s), 11.75 (1H, br s)【０３６２】
参考例１３−５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.75 (2H, m), 3.20-3.40 (7H, m), 3.95 (3H, s), 7.34 (1H, s), 8.18 (1H, t, J=5.6Hz), 11.03 (1H, s), 11.70 (1H, br s)  【０３６３】
参考例１３−５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.15 (6H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 3.20-3.55 (5H, m), 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.11 (1H, br s), 11.77 (1H, br s)【０３６４】
参考例１３−５６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.55 (6H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.99 (3H, s), 7.40 (1H, s), 10.80 (1H, s), 11.47 (1H, s)  【０３６５】
参考例１３−５７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.75 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.92 (1H, t, J=5.7Hz)  【０３６６】
参考例１３−５８
MS (ESI, m/z): 344 (M+H)+  
MS (ESI, m/z): 342 (M-H)-【０３６７】
参考例１３−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.95-3.00 (3H, m), 3.07 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.32 (1H, s), 8.76 (1H, br s)【０３６８】
参考例１３−６１
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)+【０３６９】
参考例１３−６３
MS (ESI, m/z): 406 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 404 (M-H)-【０３７０】
参考例１３−６４
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+【０３７１】
参考例１３−６５
MS (ESI, m/z): 366 (M-H)-【０３７２】
参考例１３−６６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.45-0.65 (4H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.68 (1H, s), 8.07 (1H, br s)【０３７３】
参考例１３−６７
MS (ESI, m/z): 432 (M-H)-【０３７４】
参考例１３−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.14 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.00-7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m)【０３７５】
参考例１３−６９
MS (ESI, m/z): 428 (M+H)+【０３７６】
参考例１３−７０
MS (ESI, m/z): 420 (M-H)-【０３７７】
参考例１３−７１
MS (ESI, m/z): 434 (M-H)-【０３７８】
参考例１３−７２
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-【０３７９】
参考例１３−７３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.00 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.74 (2H, t, J=5.7Hz), 3.97 (3H, s), 7.38 (1H, s), 11.30-11.60 (1H, m)【０３８０】
参考例１３−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.29 (1H, s), 10.39 (1H, s)【０３８１】
参考例１３−７５
MS (ESI, m/z):360 (M+H)+【０３８２】
参考例１３−７６
MS (ESI, m/z):358 (M+H)+【０３８３】
参考例１３−７７
MS (ESI, m/z):404 (M+H)+【０３８４】
参考例１３−７８
MS (ESI, m/z):388 (M+H)+【０３８５】
参考例１３−７９
MS (ESI, m/z):408 (M+H)+【０３８６】
参考例１３−８０
MS (ESI, m/z):372 (M+H)+【０３８７】
参考例１３−８１
MS (ESI, m/z):374 (M+H)+【０３８８】
参考例１３−８２
MS (ESI, m/z):374(M+H)+【０３８９】
参考例１３−８３
MS (ESI, m/z):332 (M+H)+【０３９０】
参考例１３−８４
NEID0876
MS (ESI, m/z):346 (M+H)+【０３９１】
参考例１３−８５
MS (ESI, m/z):346 (M+H)+【０３９２】
参考例１３−８６
MS (ESI, m/z):360 (M+H)+【０３９３】
参考例１３−８７
MS (ESI, m/z):374 (M+H)+【０３９４】
参考例１３−８８
MS (ESI, m/z):404 (M+H)+【０３９５】
参考例１３−８９
MS (ESI, m/z):386 (M+H)+【０３９６】
参考例１３−９０
MS (ESI, m/z):444 (M+H)+【０３９７】
参考例１３−９１
MS (ESI, m/z):419 (M+H)+【０３９８】
参考例１４−１ 
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１３−７４）(4.33g)のアセトン(150mL)溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム(6.15g)およびジメチル硫酸(6.95mL)を加え、3日間加熱還流した。反応混合物に水を加え、アセトンを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝19/1〜1/1）にて精製して表題化合物(4.23g)を得た。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.89 (3H, s), 4.007 (3H, s), 4.013 (3H, s), 7.29 (1H, s)【０３９９】
参考例１５−１ 
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１４−１）を用い、参考例５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.63 (1H, s)【０４００】
参考例１６−１ 
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１５−１）を用い、参考例６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.93 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.88 (1H, br s), 8.14 (1H, br s)【０４０１】
参考例１７−１
１−（３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−インダン−２−イル尿素
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミドの代わりに３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例１６−１）を用い、参考例７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.85-2.95 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.45-4.55 (1H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=7.3Hz), 11.32 (1H, s)  【０４０２】
参考例１８−１ 
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−インダン−２−イル尿素
１−（３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−インダン−２−イル尿素（参考例１７−１）(0.191g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液にアルゴン下室温にて塩化リチウム(179mg)を加え、反応混合物を外温130℃にて1時間20分加熱撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(0.185g)を得た。構造式を表１０に示した。
MS (ESI, m/z): 440 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 438 (M-H)-  【０４０３】
【表１０】
2009081892.tif 000036
【０４０４】
実施例１−１
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素（化合物１−１）
１−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素（参考例１３−１）(0.248g)および酢酸エチル(10mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(0.299g)およびピリジン(0.248mL)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、5mol/L塩酸(3mL)を加えた。反応混合物を室温にて30分撹拌した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に塩化メチレンとヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物(0.153g)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.15-0.30 (2H, m), 0.35-0.50 (2H, m), 0.90-1.10 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.02 (1H, s), 8.15-8.30 (1H, m), 10.35-11.50 (3H, m)【０４０５】
１−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル尿素の代わりに対応する２−メトキシ−６−ニトロフェノールを用い実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−９１を合成した。構造式を表１１に示した。【０４０６】
実施例２−１
２，２−ジメチルプロピオン酸=４−クロロ−３−（３−シクロヘプチルウレイドカルボニル）−６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−ニトロフェニル（化合物２−１）
１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）−３−シクロヘプチル尿素（化合物１−２４）(121mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、トリメチルアセチルクロリド(0.092mL)およびトリエチルアミン(0.100mL)を氷冷撹拌下にて加えた。その混合物を30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝19/1〜1/1）にて精製して表題化合物(0.156mg)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.33 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.40-1.70 (10H, m),  1.85-1.95 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 7.51 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7.6Hz), 10.43 (1H, br s)【０４０７】
【表１１】
2009081892.tif 000037
2009081892.tif 000038
2009081892.tif 000039
2009081892.tif 000040
2009081892.tif 000041
2009081892.tif 000042
2009081892.tif 000043
【０４０８】
化合物１−２〜化合物１−９１の物性値を以下に示した。【０４０９】
化合物１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.95 (3H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 7.02 (1H, s), 8.05-8.25 (1H, m), 10.25-11.65 (3H, m)【０４１０】
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.00 (3H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 10.30-11.65 (3H, m)【０４１１】
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (6H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.05-8.25 (1H, m), 10.30-11.65 (3H, m)【０４１２】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.25 (6H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.90-8.10 (1H, m), 9.65-11.85 (3H, m)【０４１３】
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (9H, s), 7.01 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 10.10-11.50 (3H, m)【０４１４】
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４１５】
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.05 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４１６】
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.55 (6H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 7.24 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 11.41 (2H, br s)【０４１７】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.55 (8H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 7.22 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 11.04 (1H, br s), 11.34 (1H, br s)【０４１８】
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.15-1.55 (10H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 7.22 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.04 (1H, br s), 11.36 (1H, br s)【０４１９】
化合物１−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.95-1.30 (6H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 11.07 (1H, br s), 11.42 (2H, br s)【０４２０】
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.95 (6H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 7.24 (1H, s), 8.05-8.20 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.36 (1H, br s)【０４２１】
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (9H, s), 7.23 (1H, s), 8.03 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.37 (1H, br s)  【０４２２】
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.95 (6H, m), 1.35-1.60 (4H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 6.97 (1H, s), 10.39 (1H, br s), 10.74 (2H, br s)【０４２３】
化合物１−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.84 (6H, br s), 7.20 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 11.13 (2H, br s)  【０４２４】
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.90-1.15 (6H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 7.19 (1H, br s), 10.48 (1H, br s), 11.13 (2H, br s)【０４２５】
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-1.00 (3H, m), 1.30-1.60 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.95-3.70 (2H, m), 7.18 (1H, br s), 10.20-11.70 (3H, m)【０４２６】
化合物１−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.65-0.95 (6H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 7.19 (1H, br s), 10.44 (1H, br s), 11.12 (2H, br s)【０４２７】
化合物１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.75-1.00 (6H, m), 1.10-1.55 (8H, m), 3.00-3.35 (4H, m), 7.19 (1H, s), 10.42 (1H, br s), 11.11 (2H, br s)【０４２８】
化合物１−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.30 (12H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 7.20 (1H, br s), 10.25-10.60 (1H, m), 11.00-11.40 (2H, m)【０４２９】
化合物１−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.30-0.80 (4H, m), 2.50-2.80 (1H, m), 7.01 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 10.00-12.00 (2H, m)  【０４３０】
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.90 (10H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 7.01 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 11.05 (1H, br s)【０４３１】
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.65 (10H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 7.01 (1H, s), 8.00-8.20 (1H, m), 10.15-12.40 (3H, m)【０４３２】
化合物１−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.70 (6H, m), 1.85-2.10 (9H, m), 7.01 (1H, s), 8.04 (1H, br s), 10.35-11.50 (2H, m)【０４３３】
化合物１−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.50-0.75 (4H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 7.22 (1H, br s), 8.04 (1H, br s), 11.12 (1H, br s), 11.34 (1H, br s)【０４３４】
化合物１−２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-2.00 (8H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.95-8.10 (1H, m), 11.09 (1H, br s), 11.40 (1H, br s)【０４３５】
化合物１−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.15-1.35 (5H, m), 1.50-1.55 (1H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 7.23 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=7.6Hz), 11.07 (1H, s), 11.36 (1H, br s)  【０４３６】
化合物１−２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.95-1.80 (10H, m), 2.70 (3H, br s), 3.72 (1H, br s), 7.19 (1H, br s), 10.56 (1H, br s), 11.13 (2H, br s)【０４３７】
化合物１−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.90 (12H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 7.23 (1H, s), 8.00-8.15 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４３８】
化合物１−３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-1.45 (8H, m), 1.65-1.95 (4H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.39 (2H, br s)【０４３９】
化合物１−３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.64 (6H, br s), 1.95 (6H, br s), 2.04 (3H, br s), 7.22 (1H, s), 7.97 (1H, s), 10.92 (1H, s)  【０４４０】
化合物１−３３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.50-0.70 (2H, m), 0.70-0.90 (2H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 7.19 (1H, s), 10.35 (1H, s), 10.80-11.50 (2H, m)【０４４１】
化合物１−３４
１H-NMR（MeOH-d4）δ ppm：1.10-1.45 (9H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 3.47 (1H, br s), 3.75 (1H, br s), 7.22 (1H, s)【０４４２】
化合物１−３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.05-0.55 (4H, m), 0.90-1.10 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.07 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４４３】
化合物１−３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.55 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 7.21 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.3Hz), 11.12 (1H, s)【０４４４】
化合物１−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 2.93 (2H, br s), 3.70-3.90 (3H, m), 4.03 (2H, q, J=7.2Hz), 7.22 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 11.13 (1H, s)【０４４５】
化合物１−３８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.90-4.20 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.56 (1H, br s), 10.00-11.95 (3H, m)【０４４６】
化合物１−３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.10-7.15 (1H, m), 7.25-7.60 (5H, m), 10.16 (1H, s), 11.55 (1H, s)  【０４４７】
化合物１−４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.24 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=7.8Hz), 7.56 (2H, d, J=7.8Hz), 9.76 (1H, s), 11.39 (1H, br s), 11.58 (1H, s)【０４４８】
化合物１−４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.17 (6H, s), 7.00-7.20 (3H, m), 7.28 (1H, s), 9.46 (1H, br s), 10.80-12.15 (3H, m)【０４４９】
化合物１−４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.36 (9H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 9.95 (1H, s), 11.56 (1H, s)  【０４５０】
化合物１−４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.88 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-7.80 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 11.43 (1H, br s), 11.53 (1H, s), 11.78 (1H, s)【０４５１】
化合物１−４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.18 (3H, s), 7.20- 7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 10.40 (1H, br s), 11.18 (2H, br s)  【０４５２】
化合物１−４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.39 (3H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.27 (1H, s), 10.51 (1H, s), 11.89 (1H, s)【０４５３】
化合物１−４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.40 (2H, d, J=6.0Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 8.56 (1H, t, J=6.0Hz), 11.17 (1H, s)  【０４５４】
化合物１−４７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.70-2.85 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 11.08 (1H, br s), 11.30 (1H, br s)【０４５５】
化合物１−４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.80 (3H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.15-7.40 (6H, m), 10.70 (1H, br s), 11.18 (2H, br s)  【０４５６】
化合物１−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 11.07 (1H, s)  【０４５７】
化合物１−５０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.20 (3H, m), 3.30-3.55 (6H, m), 7.02 (1H, s), 8.15-8.35 (1H, m), 10.20-11.60 (3H, m)【０４５８】
化合物１−５１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.20 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 3.15-3.50 (6H, m), 7.01 (1H, s), 8.15-8.30 (1H, m), 10.30-11.60 (3H, m)【０４５９】
化合物１−５２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.05-1.20 (3H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.11 (1H, br s), 11.40 (2H, br s)【０４６０】
化合物１−５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.05-1.15 (3H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 7.23 (1H, s), 8.15-8.25 (1H, m), 11.04 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４６１】
化合物１−５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.75 (2H, m), 3.20-3.40 (7H, m), 7.23 (1H, s), 8.16 (1H, t, J=5.7Hz), 11.03 (1H, s), 11.36 (1H, br s)【０４６２】
化合物１−５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.15 (6H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 3.10-3.60 (5H, m), 7.23 (1H, s), 8.10-8.25 (1H, m), 11.02 (1H, br s), 11.38 (2H, br s)【０４６３】
化合物１−５６
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 376 (M-H)-【０４６４】
化合物１−５７
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 394 (M-H)-【０４６５】
化合物１−５８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.30-0.90 (4H, m), 3.09 (3H, s), 7.04 (1H, br s)【０４６６】
化合物１−５９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.50-2.90 (3H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 7.10-7.40 (1H, m), 7.40-8.70 (1H, m), 11.05 (2H, br s)【０４６７】
化合物１−６０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.90 (3H, m), 1.30-1.55 (2H, m), 2.85-3.25 (5H, m), 7.15-7.35 (1H, m), 7.60 (1H, br s), 8.68 (1H, br s), 11.02 (1H, br s)【０４６８】
化合物１−６１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.70-3.10 (9H, m), 7.15-7.30 (1H, m)【０４６９】
化合物１−６２
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)+【０４７０】
化合物１−６３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.30-0.90 (7H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.69 (1H, s), 11.07 (2H, br s)【０４７１】
化合物１−６４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.90-1.90 (10H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 7.10-7.30 (1H, m), 7.25-8.75 (1H, m)【０４７２】
化合物１−６５
MS (ESI, m/z): 352 (M-H)-【０４７３】
化合物１−６６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.45-0.55 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 7.25 (1H, s), 8.08 (1H, br s), 11.27 (1H, br s)【０４７４】
化合物１−６７
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 418 (M-H)-【０４７５】
化合物１−６８
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)+
MS (ESI, m/z): 398 (M-H)-【０４７６】
化合物１−６９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.85 (3H, s), 3.10-3.30 (3H, m), 7.10-7.55 (6H, m)【０４７７】
化合物１−７０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.30-0.80 (4H, m), 2.30-2.60 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.10-3.60 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.55-7.70 (1H, m), 10.50-11.50 (2H, m)【０４７８】
化合物１−７１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.25-0.80 (4H, m), 1.50-1.85 (2H, m), 2.35-2.60 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.15-3.60 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.65-7.80 (1H, m), 10.50-11.50 (2H, m)【０４７９】
化合物１−７２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：-0.05-0.15 (2H, m), 0.35-0.50 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 4.85-5.05 (2H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 11.15 (2H, br s)【０４８０】
化合物１−７３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.00 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.20-3.50 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=5.7Hz), 7.17 (1H, s), 10.50-11.50 (2H, m)  【０４８１】
化合物１−７４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.85-2.90 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 8.24 (1H, d, J=7.3Hz), 11.16 (1H, s)  【０４８２】
化合物１−７５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-0.91 (3H, m), 1.38-1.60 (2H, m), 2.81-3.30 (8H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 10.99 (2H, br s) 【０４８３】
化合物１−７６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.50-0.85 (4H, m), 2.55-3.20 (7H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 10.95 (2H, br s) 【０４８４】
化合物１−７７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.03-1.13 (3H, m), 1.58-1.82 (2H, m), 2.82-3.50 (12H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 11.01 (2H, br s) 【０４８５】
化合物１−７８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.02-1.40 (12H, m), 2.93-3.04 (3H, m), 3.23-4.33 (2H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 10.99 (2H, br s)【０４８６】
化合物１−７９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.72-3.16 (6H, m), 4.05-4.85 (2H, m), 6.99-7.40 (6H, m), 11.05 (2H, br s)【０４８７】
化合物１−８０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.65 (6H, m), 2.96-3.50 (7H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 10.92 (2H, br s) 【０４８８】
化合物１−８１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：.90-3.80(11H, m), 6.95-7.10(1H, m), 10.00-12.00(2H, br)【０４８９】
化合物１−８２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.75 (3H, br s), 3.10 (3H, s), 7.06 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 11.00 (2H, br s)【０４９０】
化合物１−８３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.40(3H, br), 2.80-3.60(5H, m), 6.80-7.20(1H, br), 8.50-9.00(1H, br), 10.00-12.00(2H, br)【０４９１】
化合物１−８４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-0.95(3H, m), 1.30-1.60(2H, m), 2.80-3.60(5H, m), 6.80-7.25(1H, br), 8.50-9.00(1H, br), 10.00-12.00(2H, br)【０４９２】
化合物１−８５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.35(6H, br), 3.09(3H, brs), 3.60-4.00(1H, br), 6.80-7.20(1H, br), 8.40-8.80(1H, br), 10.00-12.00(2H, br)【０４９３】
化合物１−８６
MS(ESI, m/z):346 (M+H)+【０４９４】
化合物１−８７
MS(ESI, m/z):360 (M+H)+【０４９５】
化合物１−８８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：.06 (6H, d, J=6.1Hz), 1.67 (2H, br s), 3.00-3.55 (8H, m), 7.08 (1H, br s), 7.57-8.84 (1H, m), 11.07 (2H, br s)【０４９６】
化合物１−８９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.15 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 7.08 (1H, br s), 9.10 (1H, br s), 11.14 (2H, br s)【０４９７】
化合物１−９０
MS(ESI, m/z):430 (M+H)+【０４９８】
化合物１−９１
MS(ESI, m/z):405 (M+H)+【０４９９】
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ  Ｉ、３’側はＥｃｏＲ  Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L  ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ  ＫＯＤ  ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ  ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行なった。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。【０５００】
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ  Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ  Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ  Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。  ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。【０５０１】
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。【０５０２】
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ  Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ  Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ  Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行なった。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。【０５０３】
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ  Ｐｌａｓｍｉｄ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。【０５０４】
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。【０５０５】
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。【０５０６】
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L  ＮａＣｌ、50mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L  ＣａＣｌ２、0.5%  β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。【０５０７】
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表１２に示した。【０５０８】
【表１２】
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【０５０９】
試験例２
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表１３に示した。【０５１０】
【表１３】
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これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０５１１】
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
【配列表フリーテキスト】
【０５１２】
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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