(57)【要約】  本発明は、生体内の毒性物質を大量かつ迅速に吸着又は除去する、高い吸着性能又は除去性能を有する活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。本発明は、活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤であって、腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性炭素繊維を有効成分として含有する、経口投与用尿毒素吸着剤。
【請求項２】
活性炭素繊維が、ミクロポア容積が０．１〜２．０ｍＬ／ｇである請求項１に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
【請求項３】
活性炭素繊維が、繊維の長さが１５μｍ以上、ミクロポア容積が０．５〜１．０ｍＬ／ｇである、請求項１又は２に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
【請求項４】
腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
【請求項５】
１日当たりの投与量が１〜３０００ｍｇである請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
【請求項６】
繊維断面の直径が５〜５０μｍであり、繊維の長さが１５μｍ以上、ＢＥＴ法で求められる比表面積が１４００〜２７００ｍ２／ｇ、全細孔容積が０．８〜１．８ｍＬ／ｇ、ミクロポア容積が０．５〜１．０ｍＬ／ｇである活性炭素繊維。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用吸着剤に関し、特に、活性炭素繊維（以下、「ＡＣＦ」という場合がある。）を有効成分とする経口投与用尿毒素吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に腎疾患には急性期と慢性期の病態があるが、特に慢性腎臓病には成人の約１１％が罹患しているともいわれており、その数は年々増加傾向にある（非特許文献１）。慢性腎臓病では、腎機能の低下に伴って血液中等に本来体外に排泄されるべき有害な毒性物質（尿毒素）が蓄積してくるため、尿毒症と呼ばれる病態に陥る。尿毒症では、不眠、頭痛、口臭、食欲低下のほか、筋力低下や知覚異常、更には高血圧や貧血、心肥大等が引き起こされるが、尿毒症そのものが更なる腎臓機能の障害を惹起し、慢性腎臓病の進展そのものも促しているとも考えられている（非特許文献２）。【０００３】
体内より尿毒素を除去し、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができるものとして、経口で服用する吸着剤が注目されている。具体的には、特許文献１に記載の吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素物質（以下、「球状活性炭」という場合がある。）からなり、生体内に蓄積する尿毒素及びその前駆体（例えばインドール酢酸）を腸管内で吸着し、糞便中に排泄させることができ、それにより、血液中の尿毒素（例えばインドキシル硫酸）を低下させることができる。この様な目的を達成するものとして、これまでいくつかの球状活性炭からなる経口投与用吸着剤が開発され、それらの服用により、腎への傷害を抑制し、透析導入期を遅延できることが報告されている（特許文献２、特許文献３、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、及び非特許文献７）。【０００４】
しかしながら、球状活性炭からなる経口投与用吸着剤は吸着性能が不十分なため、１日当たりの服用量を多くしなければならず、その服用により便秘、食欲不振等の消化器系症状が発現すること等の欠点が指摘されている。特に、慢性腎臓病患者は水分の摂取量を制限されているため、１日当たり６ｇの大量の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤を少量の水分により嚥下しなければならず、患者にとって大きな負担となっている。【０００５】
一方、腎機能が廃絶した慢性腎臓病患者も、現在では人工透析を受けることにより、長期の生存が可能となり、透析療法は多くの患者に大きな福音をもたらした。しかし、透析療法は腎移植を行なわない限り、一生継続しなければならない治療法であり、慢性的に掻痒や貧血等の合併症があり、患者にとって精神的、肉体的に多大な負担となっている。透析合併症の発症には尿毒症物質の体内への蓄積が関わっているとの報告が多数あり（非特許文献８）、透析によっても除去されない、又は透析による除去が充分ではない有害物質を如何に多くかつ迅速に体内から除去するかが課題となっている。【０００６】
また、経口で服用する吸着剤として他に薬用炭（以下、「粉末状活性炭」という場合がある。）が知られており、意図的又は不慮の事故等により、殺虫剤、除草剤等の農薬、鎮痛・催眠薬等を短時間に大量に服用した場合等を原因として意識障害や呼吸器及び／又は循環器系の障害、もしくは腎臓や肝臓等の臓器障害をきたす病態である急性薬物中毒の治療手段の一つとして、薬用炭の服用により消化管内に存在する毒物を吸着又は沈殿させることによって体内への吸収を抑制させることができるが、その服用量は大人の場合で４０〜６０ｇ、幼小児の場合でも１ｇ／ｋｇが必要とされており（非特許文献９）、尿毒素吸着剤としての吸着性能は不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公昭６２−１１６１１号公報
【特許文献２】特公昭６２−２９３６８号公報
【特許文献３】特公昭６３−６０００９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】CKD診療ガイド  日本腎臓学会  東京医学社  2009年
【非特許文献２】Niwa T.  Semin Nephrol.  16(3)  1996年
【非特許文献３】越川昭三ほか  腎と透析 23(2) 1987年
【非特許文献４】小出桂三ほか  臨床評価 15(3) 1998年
【非特許文献５】秋澤忠男ほか  腎と透析 45(3) 1998年
【非特許文献６】Hayashino Y. et al. Diabetes Res Clin Pract. 90(2)2010年
【非特許文献７】Nakamura T. et al.  Metabolism. 60(2)  2011年
【非特許文献８】Goto S. et al. Ther Apher Dial. 15(2)  2011年
【非特許文献９】急性薬物中毒の指針  日本総合病院精神医学会  治療戦略検討委員会  星和書店 2008年
【非特許文献１０】腎臓の最新医療  荒川正昭ほか  先端医療技術研究所  2001年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、生体内の毒性物質を大量かつ迅速に吸着又は除去し、高い吸着性能又は除去性能を有するＡＣＦを含む経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。【００１０】
また、本発明は、ＡＣＦを含む腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤よりも一層優れた吸着性能を示す経口投与用吸着剤の探求に鋭意研究を重ねた結果、有効成分としてＡＣＦを用いることにより、優れた吸着性能及び／又は初期吸着速度を示す経口投与用吸着剤が得られることを見出した。【００１２】
すなわち、本発明は下記である。
（１）活性炭素繊維を有効成分として含有する、経口投与用尿毒素吸着剤。
（２）活性炭素繊維が、ミクロポア容積が０．１〜２．０ｍＬ／ｇである（１）に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（３）活性炭素繊維が、繊維の長さが１５μｍ以上、ミクロポア容積が０．５〜１．０ｍＬ／ｇである、（１）又は（２）に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（４）腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である（１）〜（３）のいずれかに記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（５）１日当たりの投与量が１〜３０００ｍｇである（１）〜（４）のいずれかに記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（６）繊維断面の直径が５〜５０μｍであり、繊維の長さが１５μｍ以上、ＢＥＴ法で求められる比表面積が１４００〜２７００ｍ２／ｇ、全細孔容積が０．８〜１．８ｍＬ／ｇ、ミクロポア容積が０．５〜１．０ｍＬ／ｇである活性炭素繊維。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の経口投与用吸着剤は、従来の経口投与用吸着剤に比べて、吸着性能が高く、又は初期の吸着速度の点で優れているので、腸管内において、生体内の有害な毒性物質を迅速に吸着し、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。また、生体に必要な酵素等の高分子量化合物の吸着性が低く、充分な選択吸着性を有する。更に、大きさが従来の経口投与用吸着剤に比べて著しく小さいので、服用が容易になる。以上のことから、本発明の経口投与用吸着剤は、従来の経口投与用吸着剤より優れた腎疾患治療又は予防薬、透析合併症の治療又は予防薬となる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例における食事成分中の尿毒素吸着率を示すグラフである。
【図２】実施例における正常マウスでの血清中尿毒素低下作用を示すグラフである。
【図３】実施例２のＡＣＦの粉砕後の繊維の長さの分布を示すグラフである。
【図４】実施例１０のＡＣＦの繊維の長さの分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[ＡＣＦ]
本発明におけるＡＣＦとは、アクリロニトリル系繊維、フェノール繊維、ピッチ（石油、石炭、及びコールタールなどの副生成物）を繊維状にした原料を酸化処理等の不融化処理後、賦活処理を行ったものであり、活性炭素繊維又は繊維状活性炭ともいう。
【００１６】
ＡＣＦは、下記の特性を有している。
（ａ）原料成分の不純物の精製が高レベルに行われている。
（ｂ）紡糸工程で、一方向に高延伸させるため、球状活性炭に比べ高配向の構造を有する。
（ｃ）高比表面積、かつ尿毒素等の低分子吸着に適した微細孔の容積が高い素材作製が期待できる。
（ｄ）球状活性炭に比べ繊維断面の直径（以下、「繊維径」という場合がある。）（サイズ）の均一性が高い。
（ｅ）従来の球状活性炭に比べ微細（直径が１０分の１以下）であり、吸着速度の高速化が期待できる。
【００１７】
本発明におけるＡＣＦは、繊維断面の直径（平均直径）が５〜５０μｍが好ましく、５〜３０μｍがより好ましい。直径が５μｍ未満の場合は、吸着量及び吸着速度は高くなるが、生体内への残留や細胞内への取り込みの懸念があり、好ましくない。直径が５０μｍより大きくなると、吸着速度が遅くなり、経口投与用吸着剤としての効果が低下し、好ましくない。本発明における「平均直径」とは、後述する繊維断面の直径におけるＤｖ５０の値をいう。
【００１８】
直径は、用いられる原糸の太さ及び耐炎化等中間処理工程での延伸及び／又は収縮の程度や賦活度によりコントロールすることができる。
【００１９】
本発明のＡＣＦの繊維断面の形状は、真円、楕円、菊型、多角形等、用いられる原糸の断面形状に依存し、特に限定されない。
【００２０】
本発明におけるＡＣＦは、繊維の長さは特に限定されないが、１０〜５０００μｍが好ましく、１５〜３０００μｍがより好ましく、さらに２０〜３０００μｍがより好ましく、９０〜３０００μｍがさらにより好ましい。長さが５０００μｍより大きくなると、繊維同士が収束し、毛玉になりやすいため、好ましくない。これを改善する処理として、繊維を短くすることが有効である。繊維を短くするには、一般的な粉砕機を用いればよく、例えばボールミルやジェットミル、又は機械回転式の粉砕機により、粉砕することができる。また、粉砕により、繊維形状が破壊された場合は吸着能が低下するため、ふるい分けや分級機で繊維形状が破壊された粒子を取り除いても良い。長さの調整は、長繊維の切断加工や長繊維、フェルト又は織物状のＡＣＦを粉砕処理（ミルド加工）することによって行われる。均一化のためにふるい分け等の処理を行ってもよい。
【００２１】
本発明におけるＡＣＦは、比表面積が２５０〜４０００ｍ２／ｇが好ましく、８００〜４０００ｍ２／ｇがより好ましく、６００〜３５００ｍ２／ｇがさらにより好ましい。比表面積が２５０ｍ２／ｇ未満の場合、尿毒素の吸着量が低下し、好ましくない。比表面積が４０００ｍ２／ｇより大きくなると、細孔が拡大し、尿毒素等の低分子量物質の吸着量が減少、酵素等の有益な高分子量物質の吸着量が増加するため、尿毒素への選択吸着性が低下し、好ましくない。比表面積は９００〜３０００ｍ２／ｇが、さらに１０００〜３０００ｍ２／ｇがより好ましく、１４００〜２７００ｍ２／ｇがさらに、１４００〜２５００ｍ２／ｇがより、１４００〜２２００ｍ２／ｇがさらにより好ましい。
【００２２】
本発明におけるＡＣＦは、全細孔容積が０．２〜３．０ｍＬ／ｇが好ましく、０．４〜２．０ｍＬ／ｇがより好ましい。全細孔容積が０．２ｍＬ／ｇ未満の場合、尿毒素の吸着量が低下し、好ましくない。全細孔容積が３．０ｍＬ／ｇより大きくなると細孔が拡大し、尿毒素等の低分子量物質の吸着量が減少し、酵素等の有益な高分子量物質の吸着量が増加するため、尿毒素への選択吸着性が低下し、好ましくない。全細孔容積はさらに０．５〜１．８ｍＬ／ｇが、０．８〜１．８ｍＬ／ｇがより好ましく、１．０〜１．７ｍＬ／ｇがさらに好ましい。
【００２３】
本発明におけるＡＣＦは、ミクロポア容積が０．１〜２．０ｍＬ／ｇが好ましく、０．３〜１．５ｍＬ／ｇがより好ましい。ミクロポア容積が０．１ｍＬ／ｇ未満の場合、尿毒素等の低分子吸着量が低下し、好ましくない。ミクロポア容積は０．５〜１．０ｍＬ／ｇがさらにより好ましく、０．６〜０．８ｍＬ／ｇがさらに好ましい。
【００２４】
本発明におけるＡＣＦは、メソポア容積が０．８ｍＬ／ｇ以下が好ましく、０．７ｍＬ／ｇ以下がより好ましく、０．５ｍＬ／ｇ以下がさらにより好ましい。メソポア容積が０．８ｍＬ／ｇより大きくなると、酵素等の有益な高分子量化合物の吸着量が増加するため、好ましくない。
【００２５】
本発明におけるＡＣＦは、マクロポア容積が０．３ｍＬ／ｇ以下が好ましく、０．２ｍＬ／ｇ以下がより好ましい。
【００２６】
本発明におけるＡＣＦは、その原料は特に限定されず、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系、フェノール、ピッチ、レーヨン、セルロース、アラミド、ポリイミド、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンベンゾビスオキサゾール、ポリビニルアルコール、ポリスルホンエーテル、ポリスルホン、ポリフェニレンオキサイド、リグニン等、ＡＣＦの原料として通常用いられる繊維を用いることができる。特にポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系、フェノール系、ピッチ系、及びレーヨン系のＡＣＦが、吸着性能及び／又は生産性に優れ、より好ましい。
【００２７】
本発明におけるＡＣＦは、例えば、以下のような方法によって製造することができるが、これらに限定されない。市販のＡＣＦを用いてもよい。
《ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系ＡＣＦ》
ポリアクリロニトリル系繊維を空気中で酸化させた後、賦活することによって得ることができる。酸化処理は２２０〜３００℃の温度で０．１〜１０時間かけて行われる。賦活方法としてガス賦活法又は薬品賦活法を用いることができるが、ガス賦活法がより好ましい。賦活ガスとして、水蒸気及び／又は二酸化炭素、更にこれらと窒素等の不活性ガスの混合ガスを用いることができる。
《フェノール系ＡＣＦ》
フェノールノボラック繊維を賦活することによって得ることができる。フェノール系ＡＣＦの場合、あらかじめ液相系や気相系にて不融化（酸化）してあれば、ポリアクリロニトリル系ＡＣＦでは必要な酸化処理が不要であり、賦活処理のみを行ってもよい。
《ピッチ系ＡＣＦ》
石油系又は石炭系の等方性ピッチ原料の繊維を酸化処理した後、賦活することによって得ることができる。
《レーヨン系ＡＣＦ》
レーヨンを空気中で酸化処理後、賦活することによって得ることができる。
【００２８】
本発明におけるＡＣＦは、２種類以上のＡＣＦ、又は従来公知の球状活性炭（例えばクレメジン（登録商標））と混合した混合物の形で、又は併用して、腎疾患の治療又は予防薬、もしくは透析合併症の治療又は予防薬として使用することもできる。
[再賦活]
本発明におけるＡＣＦは、ＡＣＦを原料として、改めて賦活（再賦活）してもよい。原料のＡＣＦは、種類は限定されないが、例えばＰＡＮ系、フェノール系、ピッチ系、レーヨン系等のＡＣＦが用いられる。再賦活するＡＣＦの比表面積としては、３００ｍ２／ｇ以上、好ましくは５００〜２５００ｍ２／ｇのＡＣＦが用いられる。比表面積が２５００ｍ２／ｇより大きい場合、再賦活速度が速くなり、賦活条件の制御が難しくなり、灰化したりして、賦活収率の低下を招くことがある。賦活条件（賦活ガス種類、温度、時間等）は、原料のＡＣＦを製造する場合と同様の条件が用いられる。
[表面脱離]
本発明におけるＡＣＦは、ＡＣＦ中の表面官能基を減少させることを目的としてＡＣＦの賦活工程の後半及び賦活終了後に、不活性ガス中で４００〜１２００℃にて、熱処理し、表面脱離を行ってもよい。熱処理温度は、１２００℃より高い場合では、細孔の収縮により、比表面積が減少し好ましくなく、１２００℃以下が好ましい。熱処理に用いられるＡＣＦの比表面積は特に限定されないが８００ｍ２／ｇ以上が好ましい。
【００２９】
不活性ガスとしては、特に限定されないが、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等が用いられる。また、水素ガス等の還元性ガスにより常温〜５００℃にて熱処理してもよい。
【００３０】
[投与剤としての形態]
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療又は予防薬、もしくは透析合併症の治療又は予防薬として、前記のＡＣＦを有効成分として含有する。その投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、ゼリー剤又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内で元の繊維状体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤である炭酸ランタンや塩酸セベラマー、カリメイトやケイキサレート等の電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
【００３１】
本発明の経口投与用吸着剤は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形であっても使用することができる。
【００３２】
本発明の製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤；着色剤；半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ−アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、及びポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
【００３３】
本発明の経口投与用吸着剤における有効成分の投与量は、通常１〜３０００ｍｇ／日程度であり、１〜１０００ｍｇ／日程度がより好ましく、投与回数は通常１〜３回／日である。なお、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤の場合は、通常６０００ｍｇ／日程度である。
[食品および食品添加物としての形態]
本発明の経口投与用吸着剤は、医薬としての尿毒素吸着剤の他に、それを飲食物又は食品添加物に含有させた形態、すなわち尿毒素吸着性の飲食物又は食品添加物としての用途に応用することもできる。本発明の経口投与用吸着剤を配合した飲食物又は食品添加物を得るには、基礎となる飲食物又は食品添加物の種類もしくは形態にあわせて、粉末状又は液状で適量配合すればよい。飲食物としては、例えば通常の固形食品（例えばビスケット、パン、麺）、液状食品（例えば清涼飲料、ドリンク剤）及び半流動食品（例えばカスタードプディング、ゼリー）への配合が挙げられ、食品添加物としては、例えば通常の保存料、酸化防止剤、甘味料、着色料、乳化剤、調味料、香辛料、及び酸味料等が挙げられる。
[適用疾患]
腎疾患としては、例えば、慢性腎臓病、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性糸球体腎炎、急性進行型腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、糖尿病性腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、多発性のう胞性腎症候群、腎血管性高血圧、及び高血圧症候群、並びに前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、等を挙げることができる（非特許文献１０）。また、慢性腎臓病に付随する高リン血症、高カリウム血症、高尿酸血症、及び高ナトリウム血症等も広義の腎疾患として挙げられる。
【００３４】
透析合併症としては、例えば、掻痒症、貧血、レストレッグ症候群、心不全、動脈硬化、透析アミロイドーシス、高リン血症、高カリウム血症、及び肺水腫等が挙げられる。
【００３５】
本発明の活性炭素繊維は、生体内の尿毒素であるインドキシル硫酸、インドール、インドール酢酸、グアニジノ酢酸、パラクレゾール、馬尿酸、フランジカルボン酸、及びホモシステイン等、並びにこれらの前駆体等の低分子量物質の吸着性に優れている。更に、活性炭素繊維は、生体にとって有益物質である消化酵素（例えば、アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ）等の吸着性が低いという有益な選択吸着性を有している。
【００３６】
本発明における「尿毒素」とは尿毒症の原因である有害な毒性物質の尿毒素の意味であり、尿毒素そのものの他、これらの前駆体も含む意味である。
【００３７】
本発明の経口投与用吸着剤は、多量の服用によってもたらされる便秘等の副作用を引き起こしにくく、尿毒症等の原因物質である低分子量の有機化合物の吸着に優れ、少ない服用量で充分な吸着性能を発揮し、かつ生体に必要な酵素等の高分子量化合物の吸着を抑えることが可能である。
【００３８】
従って、特に、慢性腎臓病等体内に毒素が蓄積する病態を呈する患者に対し、経口投与用吸着剤として有効となる剤である。
【００３９】
本願における物性の測定方法は以下である。
（Ａ）繊維断面の直径
繊維断面の直径（繊維径）は、以下の方法で算出した。画像解析式の粒度・形状分布測定器であるＰＩＴＡ−ＩＩ（（株）セイシン企業製）を用い、レンズの倍率は４倍を使用し、複数回の測定を繰り返して、合計で４０００〜８０００個の繊維形状を測定した。
【００４０】
測定器にて撮像された繊維の「面積」を「骨格長」(得られた画像を細線化処理して得られる長さ)で除した数値をその繊維の繊維径とした。
【００４１】
繊維の体積を、繊維の体積をＶ、繊維径をＡ、繊維の長さをＢとして、Ｖ＝π（Ａ／２）２×Ｂの式により算出した。個々の繊維のデータを繊維径の順に並べ、小さい方から１つ１つ繊維の体積の和を取り、全体積の１０％、５０％、９０％に到達したポイントの繊維径をそれぞれ累積１０％、５０％、９０％の繊維径（以下、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）とした。算出されたＤｖ５０の値を繊維断面の直径（平均直径）とした。
【００４２】
また、市販のＡＣＦについては、その製品の仕様として、メーカーが公表している繊維径を記載した。
（Ｂ）繊維の長さ
繊維の長さは、以下の方法で算出した。画像解析式の粒度及び形状分布測定器であるＰＩＴＡ−ＩＩ（（株）セイシン企業製）を用い、レンズの倍率は４倍を使用し、複数回の測定を繰り返して、合計で４０００〜８０００個の繊維形状を測定した。
【００４３】
測定器にて撮像された繊維の「最大長」をその繊維の長さとした。
【００４４】
繊維の体積を、繊維の体積をＶ、繊維径をＡ、繊維の長さをＢとして、Ｖ＝π（Ａ／２）２×Ｂの式により算出した。個々の繊維のデータを繊維の長さの順に並べ、小さい方から１つ１つ繊維の体積の和を取り、全体積の１０％、５０％、９０％に到達したポイントの繊維の長さをそれぞれ累積１０％、５０％、９０％の繊維の長さ（以下、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）とした。算出されたＤｖ５０の値を繊維の長さ（平均長）とした。
（Ｃ）比表面積（ＢＥＴ法）
比表面積／細孔分布測定装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製ＡＵＴＯＳＯＲＢ−１）を用いて、ＡＣＦのガス吸着量を測定し、ＢＥＴ式により比表面積を求めた。具体的には、試料であるＡＣＦに、−１９６℃で窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定した。
【式１】
【００４５】
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【００４６】
Ｗ：  相対圧力（Ｐ／Ｐ０）での窒素吸着量（ｇ）
Ｗｍ:  単分子層で覆った時の窒素吸着量（ｇ）
Ｃ:  ＢＥＴ定数
ＢＥＴ式（１）に従い、相対圧力（Ｐ／Ｐ０）が０．０５〜０．３５の範囲の吸着等温線のデータを用いＰ／Ｐ０と  １／Ｗ（Ｐｏ／Ｐ−１）をプロット（ＢＥＴプロット）し、単分子層吸着量（Ｗｍ（ｇ））をＢＥＴプロットの傾き（ｓ）と切片（ｉ）より計算した。
【００４７】
ＢＥＴ式（１）より      Ｓ＝（Ｃ−１）／（ＷｍＣ）    ・・・（２）
ｉ＝１／（ＷｍＣ）    ・・・（３）
（２）と（３）より  Ｗｍ＝１／（ｓ＋ｉ）    ・・・（４）
全表面積  Ｓｔ（ｍ２）＝  ＷｍＮＡｃｓ／Ｍ    ・・・（５）
Ｎ：  アボガドロ数（６．０２３×１０２３／ｍｏｌ）
Ｍ：  窒素の分子量
Ａｃｓ：  窒素分子断面積（１６．２Å）
（Ｄ）細孔容積
比表面積測定法と同様に窒素の吸着等温線より密度汎関数法で求めた。
全細孔容積：細孔が液体窒素により充填されていると仮定し、相対圧力が１付近で吸着したガスの全量より求めた。
ミクロポア容積：細孔直径が２０Å以下の細孔をミクロポアと定義し、吸着等温線より得られる細孔径と累積細孔容積曲線から、２０Å以下の細孔容積を算出した。
メソポア容積：細孔直径が２０〜１００Åの細孔をメソポアと定義し、吸着等温線より得られる細孔径と累積細孔容積曲線から、細孔容積を算出した。
マクロポア容積：全細孔容積よりミクロポア容積とメソポア容積を差し引き求めた。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。得られた実施例のＡＣＦの物性測定及び吸着性能評価は、繊維の長さが長い繊維を除去して、測定作業又は動物への投与を容易にする目的で、粉砕後、１５０μｍ、７５μｍ、３８μｍ及び２０μｍの目開きのふるいにかけ、７５μｍ、３８μｍ及び２０μｍの各ふるい上に残ったものを回収し使用した。
[実施例１] 
ポリアクリロニトリル系ＡＣＦ（繊維径９μｍ：商品名「ファインガード：ＦＷ−５１０」東邦化工建設社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例２] 
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維の長さの測定結果を表２に、繊維の長さの分布を図３に示す。
[実施例３] 
フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて９５０℃で１２０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例４] 
ピッチ系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「Ａ−１５」アドール社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例５] 
ポリアクリロニトリル系酸化繊維（繊維径１４μｍ：商品名「パイロメックス」東邦テナックス社製）を水蒸気にて９５０℃で６０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例６]  
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で９００℃まで昇温させた後、水蒸気に切り替え、６０分かけて賦活を行った。賦活終了後の降温工程では再び窒素気流下で反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例７]  
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で９００℃まで昇温させた後、１２０分かけて表面脱離を行った。設定温度からの降温工程では、そのまま窒素ガスを導入し続け反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例８]  
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で８００℃まで昇温させた後、３０分かけて表面脱離を行った。設定温度からの降温工程では、そのまま窒素ガスを導入し続け反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例９] 
ポリアクリロニトリル系酸化繊維（繊維径１４μｍ：商品名「パイロメックス」東邦テナックス社製）を水蒸気にて９５０℃で７０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１０]
実施例２のＡＣＦについて、粉砕後、旋回気流式ふるい分け測定装置を用い、目開き１０μｍのふるいを使って分級を行い、ふるいを通過したものを回収することにより繊維の長さの短いＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維の長さの測定結果を表２に、繊維の長さの分布を図４に示す。
[実施例１１]
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１６μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。  
[実施例１２] 
フェノールノボラック繊維（繊維径１２μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維断面の直径の測定結果を表３に示す。
[実施例１３] 
フェノールノボラック繊維（繊維径３８μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維断面の直径の測定結果を表３に示す。
[実施例１４] 
フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、５００℃で１０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの比表面積は６００ｍ２／ｇ未満であった。
[実施例１５] 
ピッチ系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「Ａ−２０」アドール社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１６] 
レーヨン繊維（繊維径３１μｍ）をリン酸アンモニウム水溶液で処理後、２７０℃で、空気中２時間酸化処理した後、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１７]
フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で、９００℃まで昇温させた後、水蒸気に切り替え、１２０分かけ賦活を行った。賦活終了後の降温工程では、再び窒素気流下で反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１８]
フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で１０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[比較例１]
クレメジン（登録商標、株式会社クレハ「クレメジン細粒」）を使用した。【００４９】
得られた実施例１〜１３、１５〜１８のＡＣＦ、及び比較例１の球状活性炭について、それらの物性値、すなわち比表面積、及び細孔容積（全細孔容積、ミクロポア容積、メソポア容積、及びマクロポア容積）を測定した。これらの結果を表１に示す。【００５０】
【表１】
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【００５１】
【表２】
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【００５２】
【表３】
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【００５３】
得られた実施例のＡＣＦについて、従来の経口投与用吸着剤と吸着性能を比較するため、以下の吸着性能評価を行った。
［食事成分中での尿毒素吸着性能評価］
吸着剤の活性発揮部位として想定される消化管内の食物が存在する状態を反映した条件下で、本発明の経口投与用吸着剤の尿毒素吸着性能を測定し、従来の経口投与用吸着剤と吸着性能を比較するため、経腸栄養剤（半消化態栄養剤）であるエンシュアリキッド中での本発明の経口投与用吸着剤の吸着性能を測定した。比較例１として球状活性炭からなる慢性腎不全治療薬であるクレメジン（登録商標、株式会社クレハ「クレメジン細粒」）を使用し、以下の方法により、インドール酢酸に対する吸着性能を経時的に測定した。【００５４】
実施例１〜１０のＡＣＦ及び比較例１の球状活性炭を１１５℃、４時間乾燥させ、２５ｍｇを精密に量り、ポリプロピレンチューブに取った。尿毒素（インドール酢酸）をエンシュアリキッド（アボット社製）に溶解し、８０μｇ／ｍＬに調整し、１０ｍＬを前記のポリプロピレンチューブに添加した後、３７℃で振とうし、１、３、５、２４時間後に上清を一部回収した。その後、アセトニトリルを用い、除タンパク（アセトニトリル沈殿）を行い、除タンパク後の溶液の尿毒素の濃度を、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により求めた。吸着率は、吸着剤を使用しないときの尿毒素の濃度である場合を吸着率０％、溶液中に尿毒素が存在しない場合の吸着率を１００％とし、液体クロマトグラフ質量分析で求めた尿毒素の濃度から算出した。吸着速度は、２４時間後の吸着量を１００％とし、５０％吸着するために必要な時間（ｈ）で示した。これらの結果を表４及び図１に示す。【００５５】
【表４】
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【００５６】
表４及び図１に示すとおり、本発明のＡＣＦは、原料が異なる多様なＡＣＦにおいて、比較例１の球状活性炭に比べて、吸着速度が非常に速く、吸着率が高い。すなわち、本発明のＡＣＦは、消化管内の食物が存在する状態に類似させた有機溶液内において、尿毒素であるインドール酢酸を迅速、大量、かつ持続的に吸着することができる。【００５７】
このことから、本発明のＡＣＦを含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤より、非常に優れた尿毒素吸着性能を有する。【００５８】
また、表２、表４、図３及び図４に示すとおり、実施例２のＡＣＦのうち、繊維の長さの短いものを集めた実施例１０のＡＣＦでは、尿毒素吸着性能が実施例２のＡＣＦより大きく低下した。このことから、繊維の特徴である、繊維断面の直径に対し、繊維の長さが長い形状であることが、高い吸着性能を示すために重要であると考えられる。活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤より、優れた吸着性能を有する経口投与用吸着剤である。
［正常マウスを用いた血清中尿毒素低下作用評価］
得られた実施例２、３、６、７、１１〜１８のＡＣＦ、及び比較例１の球状活性炭について、マウスへの経口投与による血清中尿毒素濃度の低下作用を評価した。８〜９週齢の雄性ＩＣＲマウス（日本チャールス・リバー、日本ＳＬＣ）を群間に偏りのないよう、体重により群分けを行い、媒体投与群と、比較例又は実施例投与群に分けた（ｎ＝６〜７）。比較例投与群については１日１回５ｍｇ、１５ｍｇ又は３０ｍｇ、実施例投与群については１日１回５ｍｇを強制経口投与し、投与１週間後、麻酔下で腹部大動脈より採血を実施した。回収した血清の除タンパクを８５％アセトニトリルにて行った後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）にて血清中のインドキシル硫酸の測定を行った。比較例と実施例の活性強弱を明確にするため、各群と媒体投与群の血清中インドキシル硫酸値との平均値の差を媒体投与群の血清中インドキシル硫酸値の平均値で割り算し、低下率（％）を計算した。これらの結果を表５及び図２に示す。【００５９】
【表５】
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【００６０】
表５及び図２に示すとおり、本発明のＡＣＦと比較例１の球状活性炭を比較すると、本発明のＡＣＦは、原料が異なる多様なＡＣＦにおいて、比較例１の球状活性炭ではほとんど作用が見られない５ｍｇの投与量で、高い血清中インドキシル硫酸低下作用を示した。また、本発明のＡＣＦは、５ｍｇの投与量で、実施例１１、１７及び１８のＡＣＦは比較例１の球状活性炭を１５ｍｇ投与した場合、その他のＡＣＦは比較例１の球状活性炭を３０ｍｇ投与した場合の血清中インドキシル硫酸低下作用を上回る血清中インドキシル硫酸低下作用を示した。このことから、本発明のＡＣＦを含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に比べて、非常に優れた尿毒素吸着活性を有し、さらに、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤が有する服用量が多いという問題点を改善し得る、非常に優れた経口投与用尿毒素吸着剤である。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤、もしくは透析合併症の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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