(57)【要約】  本発明は、ポリビニルアルコール共重合体をフィルム成分とする硬質カプセルについて、カプセルフィルムの所定の最大応力を保持しつつも破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された硬質カプセルを提供する。当該硬質カプセルは、ポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとを組み合わせて作成されたカプセルフィルムからなることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール共重合体およびポリビニルアルコールを含有するフィルムからなる硬質カプセル。
【請求項２】
フィルムに含まれるポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が９９：１〜１：９９である、請求項１に記載する硬質カプセル。
【請求項３】
フィルムに含まれるポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が５０：５０〜１：９９である、請求項１に記載する硬質カプセル。
【請求項４】
さらに、ゲル化剤を含有する請求項１に記載する硬質カプセル。
【請求項５】
さらに、ゲル化補助剤を含有する請求項４に記載する硬質カプセル。
【請求項６】
フィルムの水分量が３〜５％であり、破断伸びが５〜２０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載する硬質カプセル。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。
【請求項８】
上記ポリエチレングリコールが、平均分子量２００〜６００の低分子量ポリエチレングリコールである、請求項７記載の硬質カプセル剤。
【請求項９】
ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物を含有するバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、請求項７に記載する硬質カプセル剤。
【請求項１０】
バンドシールが更に可塑剤としてソルビトールを含有するものである、請求項８に記載する硬質カプセル剤。
【請求項１１】
ポリビニルアルコール共重合体およびポリビニルアルコールを含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。
【請求項１２】
請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部に、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。
【請求項１３】
上記内容物がポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である、請求項１２に記載する硬質カプセル剤の調製方法。
【請求項１４】
ポリビニルアルコール共重合体を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、カプセルフィルムの成分として、ポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとを併用することを特徴とする方法。
【請求項１５】
上記カプセルフィルムに配合するポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が、９９：１〜１：９９である、請求項１４に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
【請求項１６】
カプセルフィルムの成分として、さらに、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を併用することを特徴とする、請求項１４に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
【請求項１７】
上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である請求項１６に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコール共重合体をカプセルフィルム成分とする硬質カプセルの改良に関する。より詳細には、本発明は、当該硬質カプセルのカプセルフィルム（皮膜）の破断伸びを向上させることによって、耐割れ性や耐衝撃性を向上させた硬質カプセル、およびその調製方法に関する。さらに本発明は、当該硬質カプセルに医薬品や食品などの内容物が充填されてなる硬質カプセル剤およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品や食品などの固形製剤の一つとして硬質カプセル剤がある。このものは、通常ゼラチン皮膜で形成された互いに一端の開いた帽状容体の内部に粉末、顆粒または液状（油状）の医薬成分または食品成分を所定量充填した後、それら容体を同軸的に結合して完成される。かかる硬質ゼラチンカプセル剤は、製剤化のしやすさと医薬成分や食品成分の矯味および／または矯臭作用による服用のし易さから汎用されている製剤である。【０００３】
しかし、当該硬質ゼラチンカプセル剤に使用されるゼラチンフィルム（皮膜）は、それに含まれる水分が少なくなると極端にその機械的強度が低下するといった欠点を有している。具体的には、硬質ゼラチンカプセル剤は、皮膜中に通常１３〜１５％程度の水分を保有しているが、これが１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下して極めて脆くなる。このため、吸水性を有していたり水反応性を有する薬剤や食品など、保存条件として低水分環境が求められる内容物を充填した場合に、ひび、割れまたは欠けなど、カプセルフィルム（皮膜）に損傷を生じることがある。かかる問題を解消するための方策として、基材に水溶性セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」という）を用いたカプセル（特許文献１）が提案されている。しかし、ＨＰＭＣに平均分子量が200〜600の低分子量ポリエチレングリコール（以下、「低分子量ＰＥＧ」という）を充填すると低分子量ＰＥＧがカプセルフィルム（皮膜）を通過して漏れ出してしまうことが観察されることが指摘されており（特許文献２参照）、低分子量ＰＥＧやこれを含む組成物は内容物としては適用することができない。また、ＨＰＭＣを用いたカプセルフィルムは水蒸気や酸素が透過しやすいため、内容物が劣化することも指摘されている（特許文献２参照）。【０００４】
このため、低水分下でも良好な皮膜強度を確実に維持することができ、また低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質や被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる硬質カプセルとして、ポリビニルアルコールやその共重合体が提案されている（特許文献２〜４など参照）。
【特許文献１】特開平３−２７９３２５号公報
【特許文献２】特開２００１−１７０１３７号公報
【特許文献３】米国特許公報（ＵＳ７０４５１８４Ｂ２）
【特許文献４】国際公開公報（ＷＯ０２／０１７８４８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、かかるポリビニルアルコール共重合体をフィルム成分とする硬質カプセルについて、カプセルフィルム（皮膜）の所定の最大応力を保持しつつも破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された硬質カプセルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するために日夜鋭意検討していたところ、カプセルのフィルム成分として、ポリビニルアルコール共重合体（以下、「ＰＶＡ共重合体」という）とポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）とを併用することにより、またこれにさらに酢酸や酒石酸などの有機酸またはその塩を併用することによって、硬質カプセルに求められる所定の最大応力を保持しながらも、カプセルフィルムの破断伸びが向上することを見出し、その結果、より一層、割れにくく衝撃に強い硬質カプセルが調製できることを確認した。【０００７】
本発明はかかる知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を含むものである。【０００８】
（Ｉ）硬質カプセルおよびその製造方法
（I-1）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡを含有するフィルムからなる硬質カプセル。【０００９】
（I-2）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が１００：１〜１：１００、好ましくは９９：１〜１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。【００１０】
（I-3）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が９０：１０〜１：１００、好ましくは９０：１０〜１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。【００１１】
（I-4）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が５０：５０〜１：１００、好ましくは５０：５０〜１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。【００１２】
（I-5）カプセルフィルムの成分として、さらに、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する硬質カプセル。【００１３】
（I-6）上記有機酸が酢酸または酒石酸である、（I-5）に記載する硬質カプセル。【００１４】
（I-7）上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（I-5）または（I-6）に記載する硬質カプセル。【００１５】
（I-8）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて、さらにゲル化剤を含有する（I-1）乃至（I-8）のいずれかに記載する硬質カプセル。【００１６】
（I-9）さらにゲル化補助剤を含有する（I-8）に記載する硬質カプセル。【００１７】
（I-10）フィルムの水分量が３〜５％であり、破断伸びが５〜２０ｍｍであることを特徴とする（I-1）乃至（I-9）のいずれかに記載する硬質カプセル。【００１８】
（I-11）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡを含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。【００１９】
（II）硬質カプセル剤
（II-1）（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。【００２０】
（II-2）上記ポリエチレングリコールが、平均分子量２００〜６００の低分子量ポリエチレングリコールである、（II-1）記載の硬質カプセル剤。【００２１】
（II-3）ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物を含有するバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、（II-1）または（II-2）に記載する硬質カプセル剤。【００２２】
（II-4）バンドシールが更にソルビトールを含有するものである、（II-3）に記載する硬質カプセル剤。【００２３】
（II-5）（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部に、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。【００２４】
（II-6）上記バンドシール調製液がさらにソルビトールを含有するものである、（II-5）に記載する調製方法。【００２５】
（II-7）上記内容物がポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である、（II-5）または（II-6）に記載する調製方法。【００２６】
（III）カプセルフィルムの破断伸び向上方法
（III-1）ＰＶＡ共重合体を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、フィルム成分としてＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することを特徴とする方法。【００２７】
（III-2）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、１００：１〜１：１００、好ましくは９９：１〜１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。【００２８】
（III-3）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、９０：１０〜１：１００、好ましくは９０：１０〜１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。【００２９】
（III-4）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、５０：５０〜１：１００、好ましくは５０：５０〜１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。【００３０】
（III-5）フィルム成分としてさらに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を併用することを特徴とする、(III-1)乃至(III-4)のいずれかに記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。【００３１】
（III-6）上記有機酸が酢酸または酒石酸である、（III-5）に記載する硬質カプセル。【００３２】
（III-7）上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（III-5）または（III-6）に記載する硬質カプセル。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の硬質カプセルは、フィルム成分としてＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することによって、ＰＶＡを用いないでＰＶＡ共重合体を用いて調製したカプセルフィルム（皮膜）に比して、ほぼ同じ最大応力を備えながらも、破断伸びが向上し、その結果、低水分下でも、ひびや割れがより一層生じにくくなった硬質カプセルである（耐割れ性の向上）。耐割れ性が向上することによって、(1)カプセル製造時において、割れや欠けなどの不良品の発生が減少し、生産効率が改善する、(2)カプセル輸送時において、衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、および(3)充填機や外観検査機などの製剤機械を原因とする物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。また、これに内容物を充填したカプセル剤においても（i）輸送時の衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、（ii）PTP包装されたカプセル剤を指などで押し出して取り出す際の物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。【００３４】
また、本発明の硬質カプセルは、従来のＰＶＡやＰＶＡ共重合体を用いて調製される硬質カプセル（特許文献２〜４参照）と同じく、低分子量ＰＥＧやグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質は被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
Ｉ．硬質カプセルおよびその調製方法
本発明の硬質カプセルは、硬質カプセル皮膜（カプセルフィルム）を形成する成分としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリビニルアルコール共重合体（ＰＶＡ共重合体）とを併用することを特徴とする。【００３６】
ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、通常、けん化度が９７ｍｏｌ％以上で下式（１）で表される完全けん化物と、けん化度が７８〜９６ｍｏｌ％で下記式（２）で表される部分けん化物とがある。本発明では、上記完全けん化物及び部分けん化物のいずれも使用することができ、特に制限されるものではないが、けん化度７８〜９６ｍｏｌ％、特に８６〜９０ｍｏｌ％程度の部分けん化物が好ましく用いられる。【００３７】
【化１】
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【００３８】
【化２】
2009125483.tif 000003
【００３９】
ＰＶＡの重合度（ｎ）は、フィルム形成能を発揮し得る範囲であればよく、特に制限されるものではないが、通常は４００〜３３００、特に４００〜２０００程度であることが好ましい。なお、上記重合度とけん化度から、かかるＰＶＡの重量平均分子量を算出すると約１８０００〜約１７５０００になるが、特にこれに制限されるものではない。【００４０】
ＰＶＡ共重合体としては、前述するＰＶＡまたはその誘導体に重合性ビニル単量体を共重合させて得られるＰＶＡ共重合体を挙げることができる。ここでＰＶＡの誘導体としては、アミン変性ＰＶＡ，エチレン変性ＰＶＡ、末端にチオール基を有するＰＶＡ（末端チオール変性ＰＶＡ）などの公知のＰＶＡ誘導体を挙げることができる。好ましくは末端チオール変性ＰＶＡである。【００４１】
重合性ビニル単量体としては、(1)アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸；(2)上記(1)記載の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはアルキルアミン塩；(3)メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリルレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリルレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、またはアクリロイルモルホリン；(4)下式で示される化合物：【００４２】
【化３】
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【００４３】
を挙げることができる。重合性ビニル単量体として、好ましくは、(1)および(2)からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と(3) からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを組み合わせて使用される。特に好ましくは、アクリル酸またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとの組み合わせ使用である。【００４４】
ＰＶＡ共重合体として好ましくは、前述する部分けん化ＰＶＡを骨格として、アクリル酸とメチルメタクリレートを共重合化した高分子共重合体である。かかる高分子共重合体として、具体的には、後述する実験例および実施例で使用するポバコート（POVACOAT（登録商標）Type F, Type R,およびType L（大同化成社製）を例示することができる。【００４５】
本発明の硬質カプセル中のＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの配合割合は、通常ＰＶＡ共重合体：ＰＶＡ＝１００：１〜１：１００（重量比、以下同じ）である。好ましくは９９：１〜１：９９、より好ましくは９０：１０〜１：９９、さらに好ましくは８０：２０〜１：９９である。また実験例２および３に示すように、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの割合が５０：５０〜１：１００、好ましくは５０：５０〜１：９９である場合、カプセル調製液の粘度（52℃）が約１５００Ｐａ・ｓ以下に、またＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの割合が４０：６０〜１：１００、好ましくは４０：６０〜１：９９である場合、カプセル調製液の粘度（52℃）が約１３５０Ｐａ・ｓ以下に低減し、これに伴い、硬質カプセルの生産収率（％）も９０％以上に向上する。【００４６】
本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中に含まれる上記ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（総量）の割合は、特に制限されないが、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常７０〜９９.９重量％、好ましくは８０〜９９.７重量％、より好ましくは９０〜９９.５重量％の割合を挙げることができる。【００４７】
本発明の硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を配合することもできる。ここで有機酸塩としては、制限されないが、酢酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、琥珀酸および蓚酸などの可食性の有機酸またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることができる。好ましくは、酢酸および酒石酸またはこれらのナトリウム塩およびカリウム塩であり、より好ましくは酢酸ナトリウムおよび酒石酸ナトリウムである。なお、これらは一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。【００４８】
これらの有機酸および／またはその塩は、制限されないが、通常、硬質カプセル中に含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡならびに有機酸および／またはその塩の総量１００重量％中に、有機酸および／またはその塩（総量）が、有機酸の割合に換算して、０.１〜１９重量％、好ましくは０．１５〜８重量％含まれるような割合で使用される。より好ましくは０．２〜３重量％、特に好ましくは０.５〜１重量％の割合である。【００４９】
また本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分に加えて、ゲル化剤を配合することもできる。ここで用いられるゲル化剤としては、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、およびジェランガムなどを例示することができる。これらは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。【００５０】
上記ゲル化剤のなかでもカラギーナンは、ゲル強度が高く、しかも特定イオンとの共存下で少量の使用で優れたゲル化性を示すことから最適なゲル化剤である。なお、カラギーナンには、一般にカッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナンおよびラムダ−カラギーナンの３種が知られている。本発明では、ゲル化能を有するカッパおよびイオタ−カラギーナンを好適に使用することができる。またペクチンはエステル化度の違いでＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分類でき、ジェランガムもアシル化の有無によってアシル化ジェランガム（ネイティブジェランガム）と脱アシル化ジェランガムに分類することができるが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。【００５１】
本発明の硬質カプセル（カプセルフィルム）には、使用するゲル化剤の種類に応じてゲル化補助剤を使用することもできる。ゲル化剤としてカラギーナンを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、カッパ−カラギーナンについては水中でカリウムイオン、アンモニウムイオンおよびカルシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウムを挙げることができる。またイオタ−カラギーナンについては水中でカルシウムイオンを与えることのできる、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。またゲル化剤としてジェランガムを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムを挙げることができる。【００５２】
併用するゲル化剤として、好ましくは、カラギーナン、タマリンド種子多糖、キサンタンガム、ローカストビーンガム、およびジェランガムであり、特に好ましくはカラギーナンである。またこれを併用するゲル化補助剤としては、塩化カリウムを好適に例示することができる。【００５３】
なお、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）が上記ゲル化剤を含む場合、その含有量としては、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、０.０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．２〜２．５重量％、さらに好ましくは０．３〜２重量％を挙げることができる。さらに塩化カリウムなどのゲル化補助剤を含む場合、その含有量として２．２重量％以下の範囲、好ましくは０．１〜１．５重量％、より好ましくは０．２〜１重量％、さらに好ましくは０．３〜０．８重量％を挙げることができる。【００５４】
なお、硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分（ＰＶＡ共重合体およびポリビニルアルコール、必要に応じて有機酸および／またはその塩、およびゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。【００５５】
ここで可塑剤としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、アジピン酸ジオクチル，アジピン酸ポリエステル，エポキシ化ダイズ油，エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル，カオリン，クエン酸トリエチル，グリセリン，グリセリン脂肪酸エステル，ゴマ油，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物，D-ソルビトール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，トウモロコシデンプン由来糖アルコール液，トリアセチン，濃グリセリン，ヒマシ油，フィトステロール，フタル酸ジエチル，フタル酸ジオクチル，フタル酸ジブチル，ブチルフタリルブチルグリコレート，プロピレングリコール，ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール，ポリソルベート８０，ポリエチレングリコール１５００，ポリエチレングリコール４００，ポリエチレングリコール４０００，ポリエチレングリコール６００，ポリエチレングリコール６０００，ミリスチン酸イソプロピル，綿実油・ダイズ油混合物，モノステアリン酸グリセリン，リノール酸イソプロピルなどを挙げることができる。なお、可塑剤を用いる場合、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中の含有量として、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常１５重量％以下の範囲を挙げることができる。好ましくは１３重量％以下、より好ましくは１１重量％以下、さらに好ましくは８重量％以下の範囲である。【００５６】
金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、またはこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β−シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。【００５７】
また不透明化剤および香料としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されない。【００５８】
本発明で用いる硬質カプセルは、定法の浸漬法を利用して製造することができる、具体的には前述する成分を含有する水溶液（ここでは、以下「カプセル調製液」という）を浸漬液とし、これにカプセル成型用ピンを浸漬し、次いで引き上げてカプセル成型用ピンの外表面に形成されたカプセル調製液からなる皮膜を冷却してゲル化させ、次いで乾燥させる工程を経て製造することができる。【００５９】
カプセル調製液中に含まれる上記各成分の濃度は、前述するカプセルフィルム中の各成分の割合に従って適宜調整することができる。具体的には、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡの総量については、５〜３０重量％、好ましくは１０〜２８重量％、より好ましくは１６〜２４重量％を挙げることができる。また有機酸および／またはその塩については、有機酸の割合に換算して、０．０２〜３．８重量％、好ましくは０．０４〜１．６重量％、より好ましくは０．０４〜０．２重量％を挙げることができる。【００６０】
またゲル化剤を用いる場合、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１〜２重量％、好ましくは０．０２〜１重量％、より好ましくは０．０３〜０．５重量％を挙げることができる。また、ゲル化補助剤を用いる場合は、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１〜０.５重量％、好ましくは０．０２〜０．３重量％、より好ましくは０．０３〜０．２重量％を挙げることができる。【００６１】
カプセル調製液中に含まれる溶媒（水）の量は、制限されないが、カプセル成型用ピンの浸漬時に採用される温度（浸漬液の温度）条件下（３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃）で、カプセル調製液の粘度が１００〜２００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３００〜１００００ｍＰａ・ｓとなるような割合を挙げることができる。好ましくは、５２℃の温度条件でのカプセル調製液の粘度が３００〜３６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００〜３１００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５００〜２６００ｍＰａ・ｓ、よりさらに好ましくは５００〜２０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５００〜１５００ｍＰａ・ｓとなるような割合である。【００６２】
なお、本発明で規定する粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、所定温度で、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する（以下、同じ）。【００６３】
通常、溶媒含有量として６０〜９０重量％、好ましくは７０〜８５重量％を挙げることができる。【００６４】
カプセル調製液（浸漬液）の調製において、上記各成分の溶解順序に制限はなく、上記必須成分（ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体）を先に溶解しても、またゲル化剤およびゲル化補助剤を先に溶解しても、さらにこれらを同時に溶解してもよい。また溶解温度も、通常６０℃以上とすることが各成分の溶解性などから好ましいが、特に制限されるものではない。カプセル調製液は、減圧脱泡、超音波脱泡、あるいは静置により微細な泡を取り除き、５０〜６０℃に保温した状態で、浸漬法によるカプセル成型に供することが好ましい。【００６５】
本発明の硬質カプセルは、かくして調製されるカプセル調製液（浸漬液）にカプセル成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、カプセル成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化した皮膜を２０〜８０℃程度の温度で乾燥することによって製造される。具体的には、本発明で用いる硬質カプセルは下記の工程を経て製造することができる。【００６６】
（１）ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（また必要に応じて、有機酸および／またはその塩、またはゲル化剤やゲル化補助剤）を含有するカプセル調製液（浸漬液）に、カプセル成型用ピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程（ゲル化工程）、
（３）カプセル成型用ピンの外表面に被覆形成されたゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を乾燥する工程（乾燥工程）、
（４）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成型用ピンから脱離する工程（脱離工程）。【００６７】
なお、上記の（２）ゲル化工程は、用いるゲル化剤の特性に応じて加熱または冷却することによって行うことができる。例えば、カプセル調製液（浸漬液）として、ゲル化剤としてカラギーナンを配合した溶液を用いる場合は、当該溶液が５０℃以下の温度でゲル化することを利用して、カプセル製造機周辺の温度を通常３５℃以下、好ましくは３０℃以下、好ましくは室温下に設定して、上記ゲル化工程（２）をカプセル成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液を放冷することによって行うことができる（冷ゲル法）。具体的には、浸漬工程（１）において、３５〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃の一定温度に調整したカプセル調製溶液（浸漬液）に、その液温に応じて１０〜３０℃、好ましくは１３〜２８℃、より好ましくは１５〜２５℃に調整したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製溶液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液をゲル化する。【００６８】
乾燥工程（３）は２０〜８０℃程度の温度で行うことができる。好ましくは６０℃の空気を送風することによって行なわれる。脱離工程（４）は、カプセル成型用ピン表面に形成された乾燥カプセルフィルムをカプセル成型用ピンから抜き出すことによって行われる。【００６９】
斯くして調製されるカプセルフィルムは、所定の長さに切断調整された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態または嵌合しない状態で、硬質カプセルとして提供することができる。また、予め食用油等を剥離剤として成型ピンに塗布しておくことにより、得られたカプセル（ボディ部とキャップ部）の離型性が向上して、得られた硬質カプセルの剥離回収を容易することができる。【００７０】
斯くして得られる本発明の硬質カプセルは、ＰＶＡとＰＶＡ共重合体とを併用しないで調製した硬質カプセルに比して破断伸びが大きいことを特徴とする。硬質カプセルとして、通常５〜２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは最大応力が７０〜１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。好ましくは８〜２０ｍｍ、より好ましくは８．５〜２０ｍｍであり、さらに好ましくは９〜２０ｍｍであり、よりさらに好ましくは９．５〜２０ｍｍである。また最大応力は、上記範囲であれば特に制限されないが、好ましくは７５〜１３０Ｎ、より好ましくは８０〜１３０Ｎである。【００７１】
なお、本発明において最大応力（Ｎ）および破断伸び（ｍｍ）は、オートグラフＡＧＳ−Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で行う、引張試験によって求めることができる。最大応力は、かかる方法で測定される応力の最大値を意味し、また破断伸びは最大応力の１／３における引張ストロークを意味する（図１参照）。【００７２】
本発明で規定する硬質カプセル（カプセルフィルム）の最大応力および破断伸びは、対象カプセル（カプセルフィルム）を、６０℃で２時間乾燥後、２３℃で相対湿度４０％の環境下で１週間保存した後に、上記条件（オートグラフＡＧＳ−Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下）で引張試験を行って得られる値である。【００７３】
II．硬質カプセル剤およびその調製方法
斯くして調製される硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、前述する内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることにより硬質カプセル剤として提供することができる。【００７４】
なお本発明の硬質カプセル剤には、上記で調製された硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部に、バンドシールを付したものも含まれる。かかる硬質カプセル剤は、上記ボディ部とキャップ部を嵌合・接合させた後、キャップ部の端縁部を中心として、それを跨ぐように一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面に、その円周方向に、バンドシール調製液を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布して嵌合部を封緘することによって、調製することができる。【００７５】
硬質カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で、３号カプセルについては約４.５〜６.５ｍｍ、４号カプセルについては約４〜６ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１.５〜３ｍｍ、４号カプセルで約１.５〜２.８ｍｍが一般的に好ましい。【００７６】
本発明の硬質カプセル剤のバンドシール形成には、少なくともバンドシール性を有するものであれば制限はされないが、好ましくはＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、または前述する硬質カプセルと同様の組成からなるＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（また、必要に応じて有機酸および／またはその塩、またはゲル化剤やゲル化補助剤を併用）を含有するバンドシール調製液が使用される。【００７７】
またかかるバンドシール調製液には、上記のＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物の他に、可塑剤としてソルビトールを配合することもできる。かかる可塑剤（ソルビトール）を配合することによって、柔軟性の増加という効果を得ることができる。バンドシール中のソルビトールの配合割合としては、ＰＶＡまたは／ＰＶＡ共重合体のバンドシール性を損なわない範囲であれば特に制限されないものの、上記効果の点から、バンドシール（乾燥重量換算：１００重量％）中の濃度として０．０１〜７０重量％、好ましくは０．０１〜３５重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％を挙げることができる。【００７８】
なお、本発明において「バンドシール性」とは、硬質カプセルのボディ部とキャップ部を封緘（シール）するためのフィルムを形成することができ（フィルム形成能）、且つ、このフィルムによる封緘によってボディ部とキャップ部との嵌合部から内容物が漏出することを防止し得る（漏出防止能）、バンドシールの性質を意味する。【００７９】
当該「バンドシール性」の有無は、対象とするバンドシール調製液を用いて、平均分子量400のポリエチレングリコール（PEG400）を充填したカプセルのキャップ部とボディ部の嵌合部を封緘（バンドシール）し、これを２５℃、相対湿度４０％の環境下に白色コピー用紙の上に１２時間放置した場合に、バンドシール部から内容物の漏出があるか否かで評価することができる。【００８０】
なお、内容物の漏出の有無は、実験例５に示すように、下記の基準から判断することができる：
(a)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤と接していた白色コピー用紙面に、内容物（PEG400）が付着しているか否か。
(b)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤を白色コピー用紙上で転がしたときに、白色コピー用紙面に内容物（PEG400）が付着するか否か。【００８１】
この場合、(a)と(b)のいずれの場合も、白色コピー用紙への内容物の付着がない、すなわち内容物の漏出が認められない場合を「バンドシール性あり」、(a)と(b)のいずれかの場合で内容物の漏出が認められる場合を「バンドシール性なし」と判断することができる。【００８２】
なお、当該バンドシール性の評価試験に使用するカプセルとしては、後述する実験例５に記載するＰＶＡ共重合体を基材とする硬質カプセルまたはＰＶＡを基材とする硬質カプセルを挙げることができる。また中に充填するＰＥＧ４００の量としては、硬質カプセルが日本薬局方で定めるサイズ０号のカプセルの場合は６００μＬ、サイズ１号のカプセルの場合は４７０μＬを挙げることができる。【００８３】
さらに、バンドシールには、本発明の効果、すなわちバンドシール性を妨げないことを限度として、上記成分に加えて、任意に着色剤（例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素など）、不透明化剤、または香料など、硬質カプセルの調製に通常使用される添加剤を配合することもできる。バンドシールに対するこれらの添加剤の配合割合は、通常０．１〜７重量％の範囲からバンドシール性を考慮して適宜選択することができる。【００８４】
硬質カプセル剤においてバンドシールを形成するにあたっては、通常バンドシール調製液が使用される。当該バンドシールの調製液は、上記のバンドシール成分を、水、親水性溶媒または水と親水性溶媒との混合液に、室温または加温下（約３０〜６０℃）で溶解することによって調製することができる。好ましくは水と親水性溶媒との混合液が使用される。ここで親水性溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒を挙げることができ、具体的には、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールを挙げることができる。好ましくはエタノールである。バンドシール調製液の調製に水と親水性溶媒との混合液を用いる場合、当該混合液１００重量％中の親水性溶媒の割合として５〜８０重量％、好ましくは８〜６５重量％、より好ましくは１０〜５０重量％を挙げることができる。【００８５】
バンドシール調製液は、調製液の最終粘度が通常２３℃条件下、１００〜５０００ｍPa・sの範囲になるように調整される。なお、当該粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、２３℃、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する。【００８６】
粘度がかかる範囲にあるバンドシール調製液によれば、硬質カプセル剤のボディ部とキャップ部の嵌合部にシール力（封緘力）の大きい強固なバンドシールを形成することができ、しかも製造時における糸曳きがなく、製造における取り扱いも容易である。なお、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100〜5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく低い場合、硬質カプセル剤の嵌合部表面にバンドシール調製液を液だれしないで塗布するということが難しく、封緘力に優れたバンドシールが形成できない可能性がある。一方、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100〜5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく高い場合、粘度が高すぎて機械でバンドシールを形成できない可能性がある。バンドシール調製液の好ましい粘度は、２３℃条件下、１２５〜４７００ｍPa・sであり、より好ましくは１５０〜４５００ｍPa・sである。【００８７】
なお、バンドシール調製液の粘度は、バンドシール調製液に配合するＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物の濃度や両者の配合比を調節することによって簡便に調整することができる。具体的には、ＰＶＡ共重合体と併用するＰＶＡの割合を増加させるにつれて、粘度は低下する傾向にある。配合するＰＶＡ共重合体やＰＶＡの種類やその重合度によっても異なるが、バンドシール調製液中のＰＶＡの濃度としては、通常４〜３１重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは６〜２９重量％を、またＰＶＡ共重合体の濃度としては、通常５〜２７重量％、好ましくは６〜２６重量％、より好ましくは７〜２５重量％を挙げることができる。ＰＶＡとＰＶＡ共重合体とを併用する場合は、上記各成分の割合を基準として、粘度（100〜5000ｍPa・s、23℃）を考慮して調整することができる。【００８８】
またバンドシールにソルビトールを配合する場合、そのバンドシール調製液中の濃度は、前述するバンドシール中のソルビトールの配合割合に沿って決定することができる。具体的には、バンドシール調製液の粘度が１００〜５０００ｍＰａ・ｓの範囲になるように考慮しながら、バンドシール（100重量％）中のソルビトールの濃度が０．０１〜７０重量％、好ましくは０．０１〜３５重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％となるように、バンドシール調製液を調整することが好ましい。【００８９】
かかるバンドシールは、本発明の硬質カプセル内にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれを含む組成物を充填した硬質カプセル剤のバンドシールとして好適である。【００９０】
ここでＰＥＧとしては、特に制限されず、およその平均分子量が２００００以下のＰＥＧ、具体的には、当該平均分子量が２００、３００、４００、６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００または２００００のＰＥＧを挙げることができる。なお、これら各平均分子量を有するＰＥＧは、各社メーカーから日本薬局方や医薬品添加物の規格に従って（「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」参照のこと）「ポリエチレングリコール○○○」（ここで○○○は、上記するＰＥＧのおよその平均分子量を示す）といった共通した表示で販売されている。かかるＰＥＧは、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、平均分子量が２００〜６００のＰＥＧ（「ＰＥＧ２００〜６００」ともいう）などの低分子量ＰＥＧは、本発明のバンドシールの使用において硬質カプセル剤の充填成分として好適に用いられるＰＥＧである。すなわち、本発明のバンドシールによれば、ＰＥＧ２００〜６００を充填しても滲みだしという問題がなく、本発明の効果をより効果的に享受することが可能となる。【００９１】
なお、ＰＥＧの平均分子量は「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」に規定される規格に従って下記の試験に従って測定することができる。【００９２】
（平均分子量試験）
無水フタル酸42ｇをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを正確に量って入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを正確に量り、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに測定するＰＥＧ試料約0.8〜15gを精密に量って加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L 水酸化ナトリウム液 50mLを正確に加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→100）５滴を加え、この液につき、0.5mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。【００９３】
【数１】
2009125483.tif 000005
【００９４】
かかる試験方法で試験した場合、ＰＥＧ２００は平均分子量が約１９０〜２１０の範囲、ＰＥＧ３００は平均分子量が約２８５〜３１５の範囲、ＰＥＧ４００は平均分子量が約３８０〜４２０の範囲、ＰＥＧ６００は平均分子量が約５７０〜６３０の範囲にあるとして求めることができる。【００９５】
硬質カプセル剤の内容物は、前述するようにＰＥＧ、または少なくともＰＥＧを含む組成物であればよく、かかる組成物としてはＰＥＧを含むヒトまたは動物の医薬品、医薬部外品、化粧料、および食品を、制限なく挙げることができる。かかる組成物に含まれるＰＥＧの割合は特に制限されないが、通常０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９．９重量％、より好ましくは１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは５０〜９９．９重量％を挙げることができる。【００９６】
なお、内容物の形状も特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合形状（ハイブリッド状）であってもよい。【００９７】
硬質カプセル剤の内容物としては、医薬品の場合は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬。血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張薬、抗高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療薬、骨粗鬆症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物成分を挙げることができる。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができるが、具体的には、ＷＯ２００６／０７０５７８号パンプレットの段落[0055]〜 [0060]に記載されている各成分を例示として挙げることができる。【００９８】
また、食品の場合は、例えばドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α−リポ酸、ローヤルゼリー、イソフラボン、アガリクス、アセロラ、アロエ、アロエベラ、ウコン、エルカルニチン、オリゴ糖、カカオ、カテキン、カプサイシン、カモミール、寒天、トコフェロール、リノレン酸、キシリトール、キトサン、GABA、クエン酸、クロレラ、グルコサミン、高麗人参、コエンザイムQ１０、黒糖、コラーゲン、コンドロイチン、サルノコシカケ、スクワレン、ステビア、セラミド、タウリン、サポニン、レシチン、デキストリン、どくだみ、ナイアシン、納豆菌、にがり、乳酸菌、ノコギリヤシ、ハチミツ、はとむぎ、梅肉エキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ケルセチン、プロテイン、プロポリス、モロヘイヤ、葉酸、リコピン、リノール酸、ルチン、霊芝などの機能性成分などを挙げることができる。但し、これらに限定されるものではない。【００９９】
かかる内容物の硬質カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０/１５０、クオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス社製）等を用いて実施することができる。また硬質カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ ４０／１００、クオリカプス社製）等を使用して実施することができる。【０１００】
カプセル封緘時、バンドシール調製液は、一般に室温あるいは加温下で使用することができる。硬質カプセルの液漏れ防止という観点から、好ましくは約２３〜４５℃、さらに好ましくは約２３〜３５℃、最も好ましくは約２５〜３５℃の温度範囲内にあるシール調製液を用いることが望ましい。なお、シール調製液の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。なお、シール調製液中のアルコール、例えばエタノールは温度条件によっては揮発することがあるので、シール調製液の成分組成が一定するように適宜、補充するのがよい。【０１０１】
斯くして得られる本発明の硬質カプセル剤は、内部にＰＥＧ，特に平均分子量が２００〜６００の低分子量ＰＥＧを充填してもこれらが滲み出すようなことがなく、稼働性に優れているといった利点を備えている。また、かかる低分子量ＰＥＧのグリセリン脂肪酸エステルや中鎖脂肪酸トリグリセライドを充填しても皮膜が脆弱化することがないので、これらの低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリグリセライドを賦形剤として含む薬剤などにも良好に適用することができる。また、皮膜中の水分低下によっても良好な強度を維持し得、割れ等の不都合を生じることがないので、吸水性を有する薬剤や低水分下での保存が推奨される薬剤にも好適に使用され、更に、水蒸気や酸素がほとんど透過することがないので、水反応性物質や被酸化性物質にも好ましく用いられる。【０１０２】
III．カプセルフィルムの破断伸び向上方法
本発明は、ＰＶＡ共重合体を含有するカプセルフィルム（皮膜）について、破断伸びを向上させる方法を提供する。【０１０３】
当該方法は、カプセルフィルム（皮膜）の成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することによって、またＰＶＡ共重合体と、ＰＶＡ、ならびに有機酸およびその塩から選択される少なくとも１種とを併用することによって実施することができる。【０１０４】
ここで用いるＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体の種類は、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。ここでＰＶＡとＰＶＡ共重合体の割合は特に制限されないが、通常ＰＶＡ共重合体：ＰＶＡ＝１００：１〜１：１００（重量比、以下同じ）、好ましくは９９：１〜１：９９である。より好ましくは９０：１０〜１：１００（なかでも好ましくは９０：１０〜１：９９）、さらに好ましくは８０〜２０：１：１００（なかでも好ましくは８０：２０〜１：９９）であり、よりさらに好ましくは５０：５０〜１：１００（なかでも好ましくは５０：５０〜１：９９）、特に好ましくは４０：６０〜１：１００（なかでも好ましくは４０：６０〜１：９９）である。【０１０５】
また、これらと併用する有機酸および／またはその塩の種類もＩで説明したものを同様に挙げることができる。ここでＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体と併用する有機酸および／またはその塩の割合は特に制限されない。好ましくは、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸および／またはその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸および／またはその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して、０.１〜１９重量％、好ましくは０．１５〜８重量％、より好ましくは０．２〜３重量％、特に好ましくは０．５〜１重量％となるような割合をあげることができる。【０１０６】
当該カプセルフィルムには、Ｉで説明するように、ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて（または、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、ならびに有機酸および／またはその塩に加えて）、ゲル化剤を配合することもでき、さらに必要に応じてゲル化補助剤を配合することもできる。それらの種類および配合割合も、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。【０１０７】
また、カプセルフィルムには、本発明の効果を妨げない範囲で、上記成分（ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ、またはＰＶＡ共重合体とＰＶＡと有機酸および／またはその塩、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、さらに必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。【０１０８】
本発明の破断伸び向上方法を施すことによって得られる硬質カプセルは、ＰＶＡを用いないで調製される硬質カプセル（ＰＶＡを使用しない以外は同じ処方と製法で調製された硬質カプセル、以下「対照カプセル」ともいう）に比して破断伸びが大きいため、低水分下でも、ひびや割れなどが生じにくく、耐ひび割れ性および耐衝撃性に優れている。前述するように、硬質カプセルとして、通常５ｍｍ〜２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは、最大応力が７０〜１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。【０１０９】
本発明の方法によれば、最大応力を上記の範囲に維持しながら、対照カプセルより高い破断伸びを実現することができる。好ましい破断伸びは８〜２０ｍｍ、より好ましくは８．５〜２０ｍｍ、さらに好ましくは９〜２０ｍｍであり、よりさらに好ましくは９．５〜２０ｍｍである。【０１１０】
なお、上記において「低水分下」とは、カプセルフィルムの水分量（％）が、通常５％以下、好ましくは３〜５％、より好ましくは３〜４％の範囲にあることをいう。カプセルフィルムの水分量（％）は、実験例２（２）に記載する方法に従って測定することができる。
【実施例】
【０１１１】
以下、実験例および実施例を示して本発明を説明するが、本発明はかかる実施例などによって制限されるものではない。なお、特に言及しない限り、下記でいう「％」は重量％を意味する。【０１１２】
実験例１    最大応力と破断伸びの測定
ポリビニルアルコール共重合体（以下、「ＰＶＡ共重合体」という）（POVACOAT Type L：大同化成社製、５％水溶液の２５℃における粘度２０mPa・s）７．２％、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）（部分けん化型ＰＶＡ、重合度1,000、けん化度86〜90mol%、和光純薬工業社製）１０．８％、カッパカラギーナン（ゲル化剤）０.１４４％、および塩化カリウム（ゲル化補助剤）０.０７２％を含有するカプセル調製液を調製し、これをガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１ｍｍとなるように、キャスティングした。これを６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ７０mm、幅１０mmの大きさのフィルムに裁断し、試験フィルムとした。【０１１３】
引張試験は、オートグラフAGS-J（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０mm、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で測定し、各試験フィルムの最大応力（Ｎ）と破断伸び（ｍｍ）を測定した。図１に、この引張試験で得られた応力−ひずみ曲線を示す。かくして得られる応力（Ｎ）の最大値が、本発明でいう「最大応力」に相当し、また当該最大応力の１／３における引張ストローク（引張距離）が、本発明でいう「破断伸び」に相当する。ここで引張距離２０ｍｍにおける応力が最大応力の１／３以上の場合、破断伸びを２０ｍｍとした。【０１１４】
実験例２    カプセルフィルムの調製
ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、および有機酸塩の割合が、表２に記載する割合になるように調製したカプセルフィルムを作成した。具体的には、まず、表１に記載する処方に従って５２℃のカプセル調製液を調製した。次いで、このカプセル調製液をガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１ｍｍになるようにキャスティングした。６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ７０mm、幅１０mmの大きさのフィルムに裁断し、カプセルフィルム（試料番号１〜２２）を調製した。【０１１５】
【表１】
2009125483.tif 000006
【０１１６】
カプセル調製液の５２℃における粘度（mPa・s）、ならびに作成したカプセルフィルムの水分量（％）、最大応力（Ｎ）および破断伸び（mm）を下記の方法に従って測定した。【０１１７】
（１）カプセル調製液（５２℃）の粘度（mPa・s）
粘度は、Ｂ型回転粘度計（ローター番号３）を用いて、５２℃、回転数１２rpm、測定時間１分の条件で測定した。【０１１８】
（２）カプセルフィルムの水分量（％）
上記で調製した各カプセルフィルムを２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したものについて、カプセル水分（％）を求めた。具体的には、まずカプセルフィルムの重量（湿重量）を測定した後、１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度各カプセルフィルムの重量（乾燥重量）を測定した。次いで、乾燥前の重量（湿重量）と乾燥後の重量（乾燥重量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（カプセルフィルム水分量％）を算出した。【０１１９】
【数２】
2009125483.tif 000007
【０１２０】
（３）カプセルフィルムの最大応力および破断伸び
上記で調製した各カプセルフィルム（試料１〜２２）について、実験例１の方法に従って、引張試験を実施した。測定した各フィルムの応力と引張ストロークから、実験例１に記載するように最大応力（N）と破断伸び（mm）を求めた。【０１２１】
各測定結果を、各カプセルフィルムのＰＶＡ、ＰＶＡ共重合体および有機酸塩の割合（これらの成分の総量を100重量％として換算）とともに、表２に示す。ここで、換算有機酸％とは、添加した有機酸塩の量を有機酸の量に換算し、全体量に対する百分率としたものである。【０１２２】
また試料１〜１２のカプセルフィルムについて、応力（Ｎ）と引張ストローク（mm）を測定した結果を図２に示す。またＰＶＡを含まない試料１の応力（Ｎ）と引張ストローク（mm）の測定結果と、ＰＶＡを含む試料２〜１２の当該測定結果とを各々対比した図を、図３〜１３に示す。【０１２３】
【表２】
2009125483.tif 000008
【０１２４】
この結果から、フィルム成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを組み合わせて使用することによって、ＰＶＡを併用しないで調製されたカプセルフィルムに比して、有意に破断伸びが向上し、またカプセル調製液の粘度も低下することがわかる。またフィルム成分として、これにさらに有機酸塩を組み合わせて使用することによって、さらに顕著に破断伸びが向上することが判明した。【０１２５】
最大応力はいずれも、カプセルとして要求される所定の範囲（70-130N）にあることから、ＰＶＡ共重合体に、ＰＶＡまたはＰＶＡと有機酸塩を組み合わせることにより、水分量が５％以下の低水分条件下でも、衝撃に強く、ひび割れしにくい硬質カプセルが調製できるものと考えられる。【０１２６】
実験例３    粘度と生産収率
カプセル調製液の粘度とカプセルの生産収率との関係を調べた。具体的には、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、ゲル化剤（カラギーナン）、ゲル化補助剤（塩化カリウム）、ゼラチン、ＨＰＭＣおよび水などを用いて、カプセル調製液の粘度（52℃、B型回転粘度計、ローター番号3、回転数12rpm、測定時間1分）を500、1350、2000、3100および4000mPa・sに調整し、これらの各カプセル調製液でカプセルを作成した場合のカプセル生産収率を求めた。【０１２７】
（１）カプセル生産収率の算出
カプセルの生産収率（％）は、作成した硬質カプセルについて、カプセル皮膜中の泡やカプセルの変形などの外観上の不良品を選別する外観検査機で良品と判断された単位時間当たりのカプセル数（外観検査後の良品数）と単位時間当たりの理論カプセル製造数（理論カプセル製造数）から下式に従って算出した。【０１２８】
【数３】
2009125483.tif 000009
【０１２９】
カプセル調製液の粘度（52℃）と生産性（生産収率％）の関係を示す結果を下記表３および図１４に示す。【０１３０】
【表３】
2009125483.tif 000010
【０１３１】
この結果からわかるように、カプセル調製液の粘度（52℃）を、約3100mPa・s以下にすることで生産収率が５割を超え、さらに約2000mPa・s以下にすることで生産収率が８割を超えるようになり、とりわけ約1500mPa・s以下、特に1350 mPa・s以下とすることにより生産収率が90％を超えるようになる（図１４および表３参照）。【０１３２】
前述する実験例２の結果に示すように、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとは90：10（重量比）から徐々にＰＶＡの割合を増すことによって粘度を低減させることができる（PVA共重合体：PVA＝90：10（重量比）で粘度3100mPa・s、PVA共重合体：PVA＝70：30（重量比）で粘度2000mPa・s、PVA共重合体：PVA＝50：50（重量比）で粘度1500mPa・s、PVA共重合体：PVA＝40：60（重量比）で粘度1350 mPa・s）。すなわち、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡの配合割合をとくに50：50〜1：100とすることでカプセル調製液の粘度を約1500mPa・s以下に、また40：60〜1：100とすることでカプセル調製液の粘度を、約1350mPa・s以下に調整することができ、その結果、カプセルの生産収率を90％以上にあげることができる。【０１３３】
実験例４    耐衝撃強度試験
（１）硬質カプセルの調製
４０℃の精製水１７０ＬにＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度１０００、けん化度８６〜９０mol％、和光純薬工業社製）を４８ｋｇ加えて分散させ、８２℃まで加温してＰＶＡを溶解させた。これを６０℃まで冷却し２２％ＰＶＡ水溶液を調製した。下記表４に示すカプセル調製液の処方に基づき、あらかじめ６０℃に加温した２２.９％のＰＶＡ共重合体（POVACOAT Type L、５％水溶液の粘度が25℃で20mPa・s、大同化成社製）の水溶液に、１０％塩化カリウム水溶液、２％カラギーナン水溶液、２２％ＰＶＡ水溶液および精製水を所定量加えて攪拌し、試料番号２３〜２６のカプセル調製液を調製した。これらの溶液を２４時間穏やかに攪拌しながら脱泡した。斯くして調製した水溶液（カプセル調製液）を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５０〜５５℃に保持しながら、常法に従ってサイズ１号の硬質カプセル（キャップ、ボディ）を調製した。【０１３４】
【表４】
2009125483.tif 000011
【０１３５】
（２）硬質カプセルの水分量（％）
上記で調製した各硬質カプセルを２３℃、相対湿度１２％、２２％、３３％、４３％および５３％の環境下で１週間保存したものについて、硬質カプセル水分量（％）を求めた。具体的には、まず上記保存後の硬質カプセルの重量（湿重量）を測定した後、１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度各硬質カプセルの重量（乾燥重量）を測定した。次いで、乾燥前の重量（湿重量）と乾燥後の重量（乾燥重量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（硬質カプセル水分量％）を算出した。【０１３６】
【数４】
2009125483.tif 000012
【０１３７】
結果を表５に示す。【０１３８】
【表５】
2009125483.tif 000013
【０１３９】
（３）硬質カプセルの割れ率（％）
上記で調製した各硬質カプセルを２３℃、相対湿度１２％、２２％、３３％、４３％および５３％の環境下で１週間保存したものについて、硬質カプセルの割れ率（％）を求めた。具体的には、上記保存後の各硬質カプセルに対して、５０ｇの錘を高さ１０ｃｍから自然落下させ、割れた硬質カプセル数を計数した。割れた硬質カプセル数から下式に従って硬質カプセルの割れ率（％）を算出した。【０１４０】
【数５】
2009125483.tif 000014
【０１４１】
結果を図１５に示す。この結果から、フィルム成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを組み合わせて使用することによって（試料番号２４〜２６）、ＰＶＡを併用しないで調製されたカプセルフィルム（試料番号２３）に比して、割れ耐性や衝撃耐性が向上することがわかる。またＰＶＡを併用することで、併用しない場合と比べて低水分条件下でも、衝撃に強く、ひび割れしにくい硬質カプセルが調製できることが判明した。【０１４２】
実験例５
バンドシール原料として、ＰＶＡ共重合体（大同化成社製のPOVACOAT Type F、5％水溶液の25℃の粘度5.5mPa・s）、ＰＶＡ（（日本酢ビ・ポバール社製のJP-05、平均重合度500、部分けん化型PVA：けん化度87-89mol％）、およびソルビトールを用いて表６の処方からなるバンドシール調製液（処方例１〜１９）を作成した。なお、表中の括弧内は、乾燥後のバンドシールの重量（乾燥重量）を１００重量％とした場合のＰＶＡ共重合体、ＰＶＡおよびソルビトールの重量比を示す。次いで、各バンドシール調製液（処方例１〜１９）について、下記の方法に従って、粘度を測定するとともに、液だれ、曳糸性および流動性の点から硬質カプセルに塗布するうえでの取り扱い性を評価した。【０１４３】
次いで得られたバンドシール調製液を、全自動カプセル充填・シール機（クオリカプス社製）を用いて実施例１の方法に従って調製した硬質カプセルに、４７０μLのPEG４００を充填するとともに、上記のバンドシール調製液で、硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部を封緘し、硬質カプセル剤を調製した。この封緘硬質カプセル剤の外観を目視観察して漏出物やソルビトールの析出の有無を観察するととともに、下記の方法に従って、温度２５℃、相対湿度４０％の環境下で、白色コピー用紙の上に１２時間放置して、内容物の漏出の有無からバンドシール性を評価した。【０１４４】
（１）バンドシール調製液の粘度の測定
粘度は、B型回転粘度計（粘度500mPa・s未満の場合はローター番号２、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満の場合はローター番号３、粘度2000mPa・s以上の場合はローター番号４）を用いて、23℃、回転数60rpm、測定時間１分の条件で測定した。【０１４５】
（２）バンドシール調製液の取り扱い性（液だれの有無、曳糸性および流動性）評価
各バンドシール調製液について、液だれ、曳糸性および流動性の全ての点から硬質カプセルに塗布する取り扱い条件を満たしている場合を「適正：○」と評価し、一つでも条件を満たしていない場合を「不適正：×」と評価した。【０１４６】
（３）バンドシール性の評価
上記で調製した封緘硬質カプセルを、２３℃、ＲＨ４３％の条件で１日間放置して、外観上の変化、特に嵌合部周囲に形成したバンドシールの状態を観察した。【０１４７】
またさらに各封緘硬質カプセル剤を、温度２５℃、相対湿度４０％の環境下で、白色コピー用紙の上に１２時間放置した。１２時間後、バンドシール部からの内容物（PEG400）の漏出の有無を、下記の方法および基準により確認した。【０１４８】
(a) １２時間放置後、封緘硬質カプセル剤と接していた白色コピー用紙面に、内容物（PEG400）が付着しているか否か。
(b) １２時間放置後、封緘硬質カプセル剤を白色コピー用紙上で転がしたときに、白色コピー用紙面に内容物（PEG400）が付着するか否か。【０１４９】
(a)と(b)のいずれの場合も、白色コピー用紙への内容物の付着、すなわち内容物の漏出が認められない場合を「バンドシール性あり：○」、(a)と(b)のいずれかの場合で内容物の漏出が認められる場合を「バンドシール性なし：×」と判定する。【０１５０】
結果を表６に併せて示す。【０１５１】
【表６】
2009125483.tif 000015
【０１５２】
以上の結果から、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体は、単独またはその混合物としてバンドシール原料として好適に使用することができること、さらにこれにソルビトールを７０重量％以下の割合で配合した場合も、バンドシールとして好適に使用できることがわかった。なお、ソルビトールの配合割合は、バンドシール性という点からは７０重量％以下であれば特に問題はないものの、ソルビトールの析出という点からは４０重量％未満、好ましくは３５重量％以下、より好ましくは３０重量％以下であることが好ましい。【０１５３】
実施例１    硬質カプセル剤の調製
（１）硬質カプセルの調製
４０℃の精製水１７０ＬにＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度は１０００、けん化度８６〜９０mol％、和光純薬工業社製）を４８ｋｇ加えて分散させ、８２℃まで加温してＰＶＡを溶解させた。これを６０℃まで冷却しＰＶＡ水溶液を調製した。あらかじめ６０℃に加温した２２.９％のＰＶＡ共重合体（POVACOAT Type L、５％水溶液の粘度が25℃で20mPa・s、大同化成社製）の水溶液３４．９３ｋｇに、１０％塩化カリウム水溶液０．８ｋｇ、２％カラギーナン水溶液８ｋｇ、ＰＶＡ水溶液５４．５５ｋｇおよび精製水１．７２ｋｇを加えて攪拌した。この溶液を２４時間穏やかに攪拌しながら脱泡した。斯くして調製した水溶液（カプセル調製液）を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５０〜５５℃に保持しながら、常法に従ってサイズ１号または２号の硬質カプセル（キャップ、ボディ）を調製した。【０１５４】
（２）内容物（PEG400）の充填
全自動カプセル充填機（クオリカプス社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０）を用いて、上記で調製したサイズ１号の硬質カプセルに、平均分子量４００のポリエチレングリコール（PEG400）を４７０μL充填した。次いで、全自動カプセル充填・シール機（クオリカプス社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ）を用いて、上記でＰＥＧ４００を充填した硬質カプセルのキャップとボディの嵌合部に、下記の処方からなるバンドシール液を塗布し、乾燥させて、内部にＰＥＧ４００を充填してなる本発明の硬質カプセル剤を調製した。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】実験例１の引張試験で得られた応力−ひずみ曲線を示す。
【図２】実験例２の引張試験において、試料番号１〜１２のカプセルフィルムについて応力（N）と引張ストローク（mm）を測定した結果を示す。
【図３】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号２のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図４】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号３のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図５】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号４のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図６】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号５のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図７】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号６のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図８】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号７のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図９】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号８のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図１０】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号９のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図１１】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１０のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図１２】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１１のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図１３】実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１２のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。
【図１４】実験例３において、カプセル調製液の粘度と硬質カプセルの生産収率％との相関関係を調べた結果を示すグラフである。
【図１５】実験例４において、各種硬質カプセル（試料番号２３〜２６）について、各相対湿度（％）における割れ率（％）を評価した結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009125483.tif 000022
【図８】
2009125483.tif 000023
【図９】
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【図１０】
2009125483.tif 000025
【図１１】
2009125483.tif 000026
【図１２】
2009125483.tif 000027
【図１３】
2009125483.tif 000028
【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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2009125483.tif 000032
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