(57)【要約】【課題】優れたtrkA 受容体阻害作用に基づく、過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、及び間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、並びに疼痛を伴う各種疾患の治療及び/又は予防剤を提供すること。【解決手段】チアゾール環又はオキサゾール環がカルボキサミドを介してベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、チオフェン環、ピラゾール環又はピロール環に結合することを特徴とする新規なアゾールカルボキサミド化合物又はその塩が、強力なtrkA 受容体阻害活性を有することを確認し、有効性、安全性に優れた、過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、及び間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、並びに疼痛を伴う各種疾患の治療及び/又は予防剤となりうることを見出して本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
【化２７】
2009054468.tif 000243
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ：Ｓ又はＯ、
Ｒ1：ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、４−ピペリジル、４−テトラヒドロピラニル、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（４−ピペリジル）、式（ＩＩ）で示される基又は式（ＩＩＩ）で示される基、
【化２８】
2009054468.tif 000244
ここで、Ｒ1において、各アリールはハロゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、ヘテロアリールはアミノ又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよく、シクロアルキルは−Ｏ−Ａｌｋ−アリール又は−Ｏ−ヘテロアリールで置換されてもよく、各４−ピペリジルのＮ原子は低級アルキル、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
Ａｌｋ：同一又は異なって、低級アルキレン、
Ｒ1a：１若しくは２個の−ＯＨで置換された低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＳＯ2−低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−ＳＯ2−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は、低級アルキル、低級アルケニル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル若しくは−Ａｌｋ−アリールで置換されてもよい、又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、ここで、当該−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基は、低級アルキル若しくは−ＯＨで置換されてもよい、
ＲA及びＲB：同一又は異なって、−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ1b：低級アルキル又は−Ａｌｋ−アリール、
Ｑ：下記Ｇ1群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
Ｇ1群：ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−シクロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＲAＲB、−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−ＮＲAＲB、アリール、−Ｏ−アリール、（−Ｏ−低級アルキル）で置換されてもよいヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−Ｓ−（低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール）、オキソ、−ＮＲCＲD及び−Ａｌｋ−アリール、
ここで、Ｇ1群の−Ａｌｋ−アリールにおけるＡｌｋは−ＯＨで置換されてもよく、アリールは−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
また、環基Ｑ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、
環基Ｑに、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、
環基Ｑに、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアレーン、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
ＲC：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲD：低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、又はヘテロアリール、
Ｒ2：下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される基、
（ｉ）式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される基、
【化２９】
2009054468.tif 000245
Ｒ2a：−Ｏ−ＲE、−ＣＨ2−ＲF、−ＮＲGＲH又はヘテロアリール、
ＲE：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲF：−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲG：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲH：（１）−Ｈ、（２）−Ｏ−低級アルキル、（３）−ＯＨ、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル及び−ＣＯＮＨ2からなる群から選択される基で置換されてもよいシクロアルキル、（４）−Ａｌｋ−ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2で置換されてもよいシクロアルケニル、（５）−ＯＨ、低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−ＣＯ−低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（６）−ＯＨ、−ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されてもよいアリール、（７）ヘテロアリール、又は（８）下記Ｇ2群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ｇ2群：ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、アリール及びヘテロアリール、
ここで、Ｇ2群において、シクロアルキルは−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ又は−Ａｌｋ−ＮＲAＲBで置換されてもよく、ヘテロ飽和環基は−ＯＨ、低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール、−ＮＲAＲB、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル又はオキソで置換されてもよく、ヘテロアリールは−ＯＨ、低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
また、ＲGとＲHはそれらが結合するＮ原子と一体となって、−ＯＨ、低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール及び−ＣＯ−ヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい含窒素ヘテロ飽和環を形成してもよい、
Ｒ2b：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＲK、−ＮＲLＲM、アリール又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は−ＣＯ−Ｏ−Ａｌｋ−アリールで置換されてもよい、
ＲK：−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ3、−ＣＯＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲL：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲM：ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
（ｉｉ）−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基又は−Ｓ−ＲN、
ＲN：（１）−Ａｌｋ−ＯＨ、（２）−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、（３）−Ａｌｋ−ヘテロアリール、（４）−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、又は（５）（−ＣＯ−Ｏ−Ａｌｋ−アリール）で置換されてもよいヘテロ飽和環基、
Ａ：
【化３０】
2009054468.tif 000246
Ｒ3：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＣＮ、
Ｒ4：−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ4a、−ＣＮで置換されてもよいシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、−Ｏ−ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、−ＳＯ2−ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ＮＲ4bＲ4c、又は下記Ｇ3群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ｒ4a：−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−アリール、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル又は−ＮＨ−ＲO、
ＲO：−Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル又は−ＳＯ2−低級アルキル、
Ｒ4b：同一又は異なって、−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ4c：同一又は異なって、−Ｈ、低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、シクロアルキル、アリール又はヘテロ飽和環基、
Ｇ3群：ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4bＲ4c、環状アミノ及び−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、
ここで、Ｒ4における各ヘテロ飽和環基及びＧ3群の−ＣＯ−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基、並びにＧ3群における環状アミノは下記Ｇ4群から選択される基で置換されてもよい、
また、Ｇ3群における環状アミノ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい、
Ｇ4群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−環状アミノ、−Ａｌｋ−ＮＨ−アリール、−Ａｌｋ−Ｓ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、環状アミノ、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−ＮＲAＲB、オキソ及び−ＣＮ、
ここで、Ｇ4群における各アリール及び各ヘテロアリールは下記Ｇ5群から選択される基で置換されてもよい、
Ｇ5群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、
Ｒ5：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＨ2、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−アリール又は−ＣＯＮＨ2、
ここで、Ｒ4とＲ5はそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子と一体となって、（１）ピラゾール環、（２）2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン環、又は（３）−ＯＨ若しくはオキソで置換されてもよいシクロペンテン環を形成してもよい、
Ｒ6：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は−Ｏ−低級アルキル、
Ｒ7：−Ｈ、低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
Ｒ8：−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ9：−Ｈ、低級アルキル又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
但し、１）Ｒ2が（ｉｉ）から選択される基である場合、Ｒ1は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される基であり、２）Ｒ2が−Ｈである場合、Ｒ3〜Ｒ6のいずれか一つの基及びＲ7は−Ｈ以外の基であり、３）Ｒ1がヘテロアリールである場合、Ａは置換されてもよいフェニレンである。）
【請求項２】
Ｒ1が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ2が式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で示される基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ2が式（ＩＶ）で示される基である請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａが下記の式で示される環基である請求項３に記載の化合物又はその塩。
Ａ：
【化３１】
2009054468.tif 000247
【請求項５】
Ｒ3及びＲ5が同一又は異なって、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ4が（１）−Ｈ、（２）ハロゲン、（３）−Ｏ−低級アルキル、（４）−ＣＮで置換されてもよいシクロアルキル、（５）低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（６）−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は（７）Ｇ3A群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルであり、Ｒ6が−Ｈ又は−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ7及びＲ8が同一又は異なって、−Ｈ又は−低級アルキルである請求項４に記載の化合物又はその塩；
ここで、
Ｇ3A群：−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4dＲ4e及び環状アミノ、
Ｒ4d:低級アルキル、
Ｒ4e:低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
また、Ｇ3A群における環状アミノはＦ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、Ｇ3A群における環状アミノ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい。
【請求項６】
Ｒ1において、式（ＩＩ）で示される基のＲ1aが（１）−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、（２）低級アルキル、低級アルケニル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は（３）−Ａｌｋ−（低級アルキル若しくは−ＯＨで置換されてもよいヘテロ飽和環基）であり、Ｒ1bが低級アルキルであり、式（ＩＩＩ）で示される環状アミノが下記Ｇ1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノである請求項５に記載の化合物又はその塩；
Ｇ1A群：Ｆ、−ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、及び−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）。
【請求項７】
Ｒ2において、式（ＩＶ）で示される基のＲ2aが−Ｏ−ＲE、−ＣＨ2−ＲF又は−ＮＲGＲHであり、ここでＲEが低級アルキルであり、ＲFが−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、ＲGが−Ｈであり、ＲHが（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、（４）低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は（５）Ｆ、−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が−Ｈである請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
下記式（Ｉ−Ａ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
【化３２】
2009054468.tif 000248
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ：Ｓ又はＯ、
Ｒ1A：式（ＩＩ−Ａ）で示される基又は式（ＩＩＩ−Ａ）で示される基、
【化３３】
2009054468.tif 000249
Ａｌｋ：同一又は異なって、低級アルキレン、
Ｒ1c：−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
Ｒ1d：低級アルキル、
Ｑ1：下記Ｇ1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
Ｇ1B群：Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）、
Ｒ2A：
【化３４】
2009054468.tif 000250
Ｒ2C：−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ2−ＲW、又は−ＮＨ−ＲX、
ＲW：−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲX：（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）ヘテロ飽和環基、（４）ヘテロアリール、又は（５）Ｆ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ａ1：
【化３５】
2009054468.tif 000251
Ｒ4A：（１）−Ｈ、（２）１個の−ＣＮで置換されたシクロアルキル、（３）低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（４）−Ｏ−低級アルキル、（５）−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は（６）下記Ｇ3B群から選択される１個の基で置換された低級アルキル、
Ｇ3B群：−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4fＲ4g及び環状アミノ、
Ｒ4f：低級アルキル、
Ｒ4g：−Ｏ−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい、Ｒ4fと同一又は異なる低級アルキル、
ここで、Ｇ3B群における環状アミノはＦ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよい、
また、Ｇ3B群における環状アミノにシクロアルカンがスピロ結合してもよく、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
Ｒ5A：−Ｈ、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキル。）
【請求項１０】
Ｒ2Cが−ＮＨ−ＲXである請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ニコチンアミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-[2-{[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバモイル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-(エトキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び
2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
trkA受容体阻害剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療方法。
【請求項１９】
下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項１８に記載の予防及び/又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、下部尿路疼痛、および疼痛を伴う各種疾患の治療剤として有用なアゾールカルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱は失禁の有無にかかわらず尿意切迫感を訴える病態であり、通常頻尿および夜間頻尿を伴う（非特許文献１）。現在その治療には主に抗コリン薬が使用され、一定の治療成績を示している。しかし、一方で口渇、便秘、かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、尿閉の危険性もあるため、前立腺肥大患者や高齢者には使いづらいことが報告されている。また、抗コリン治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。以上のことから、過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。
神経成長因子 (nerve growth factor；NGF) は神経栄養因子 (neurotrophic factor) と総称される液性因子の一つであり、生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っている。NGF の受容体は高親和性の trkA 受容体 (受容体型チロシンキナーゼ)と低親和性の p75 受容体が知られている。 p75 はすべての神経栄養因子と結合し、ニューロンの発生過程において、アポトーシスに関与していることが報告されているが、その役割は未だ充分に解明されていない。NGF と trkA 受容体のノックアウトマウスは同様のフェノタイプを示すことが知られており (非特許文献1)、NGF の生理作用は主に trkA 受容体を介して発現すると考えられている。【０００３】
過活動膀胱や間質性膀胱炎の患者で膀胱の NGF レベルが上昇していることが知られており(非特許文献2)、NGF の膀胱内注入がラットの膀胱容量を減少させることや、頻尿モデルラットにおいて、NGF 阻害が排尿機能を改善するとの報告がなされている(非特許文献3)。また、間質性膀胱炎患者において NGF 阻害が頻尿、尿失禁を改善したとの報告(非特許文献4)があることから、trkA 受容体阻害剤は過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎などの下部尿路疾患治療剤として有用であると考えられる。【０００４】
加えて、trkA 受容体阻害剤は作用機序が異なるため、抗コリン薬に特有の副作用の回避が期待できるほか、抗コリン治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期待できる。また、本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症状の改善効果が期待できる。更に頻尿モデルラットの排尿圧を低下させることなく病態改善効果を示すことが報告されており（非特許文献５）、前立腺肥大症患者や高齢者にも安全に投与できることが期待できる。
ヒトやラットへの NGF 投与により痛みが誘発されることや、trkA 受容体のノックアウトマウスで痛覚が欠如することが知られており、生体内において NGF は痛みの発現に強く関わっていると考えられている。NGF 阻害が坐骨神経損傷誘発疼痛モデル（非特許文献６）や膝関節損傷誘発疼痛モデル（非特許文献7）といった神経因性疼痛や炎症性疼痛などのモデル動物において有効性を示しており、trkA 受容体阻害剤は、下部尿路疼痛を伴う下部尿路疾患、変形性関節症などの各種疼痛に対する治療剤としても有用であると考えられる。【０００５】
上記のような化合物としては、インドロカルバゾール誘導体（非特許文献８）、ピロロカルバゾール誘導体（特許文献１）、ピラゾロン誘導体（特許文献２）、オキシインドール誘導体（特許文献３、４）、アザオキシインドール誘導体（特許文献５）、ピラゾリル縮合環化合物（特許文献６）、ピラゾール誘導体（特許文献７、８）、三環性誘導体（特許文献９）、ALE-0540（特許文献１０）、ベンゾ[de]イソキノリン誘導体（特許文献１１）、ベンゾ[lmn]フェナンスロリン誘導体（特許文献１２）、ピロロトリアジン誘導体（特許文献１３）が知られている。【０００６】
【特許文献１】国際公開パンフレットWO01/14380号
【特許文献２】国際公開パンフレットWO01/32653号
【特許文献３】国際公開パンフレットWO02/20479号
【特許文献４】国際公開パンフレットWO02/20513号
【特許文献５】国際公開パンフレットWO03/027111号
【特許文献６】特開2003-231687号公報
【特許文献７】国際公開パンフレットWO2005/049033号
【特許文献８】国際公開パンフレットWO2005/103010号
【特許文献９】国際公開パンフレットWO2005/076695号
【特許文献１０】国際公開パンフレットWO01/78698号
【特許文献１１】国際公開パンフレットWO2007/030939号
【特許文献１２】国際公開パンフレットWO2007/030934号
【特許文献１３】国際公開パンフレットWO2007/061882号
【非特許文献１】「レビュー・イン・ザ・ニューロサイエンス（Reviews in the Neurosciences）」、（英国）、1997年、第8巻、p.13-27
【非特許文献２】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（British Journal of Urology）」、（英国）、1997年、第79巻、p.572-7
【非特許文献３】「ニューロサイエンス(Neuroscience）」、（米国）、1997年、第78巻、第2号、p.449-59
【非特許文献４】「第９９回米国泌尿器学会総会予稿集」、サンフランシスコ、2004年、#363
【非特許文献５】「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（The Journal of Urology）」、（米国）、2005年、第173巻、p.1016-21
【非特許文献６】「ペイン(Pain）」、（米国）、1999年、第81巻、p.245-55
【非特許文献７】「ペイン(Pain）」、（米国）、2005年、第116巻、p.8-16
【非特許文献８】「キャンサー・リサーチ(Cancer Research）」、1999年、第59巻、p.2395-2401
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述のように既存の過活動膀胱に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、および間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患治療剤は、有効性、安全性等の点で満足できるものはなく、有効性、安全性に優れた下部尿路疾患の治療剤の提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述のように、trkA 受容体阻害剤は、口渇、尿閉等の副作用が少なく、安全性の高い下部尿路疾患治療剤となることが期待できる。そこで本発明者等は下部尿路疾患等の治療に有用な新規化合物を提供することを目的として、trkA 受容体阻害活性を有する化合物につき鋭意研究した。その結果、後記式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物が強力な trkA 受容体阻害作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩に関する。
[1] 下記式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
【化１】
2009054468.tif 000002
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ：Ｓ又はＯ、
Ｒ1：ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、４−ピペリジル、４−テトラヒドロピラニル、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（４−ピペリジル）、式（ＩＩ）で示される基又は式（ＩＩＩ）で示される基、
【化２】
2009054468.tif 000003
ここで、Ｒ1において、各アリールはハロゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、ヘテロアリールはアミノ又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよく、シクロアルキルは−Ｏ−Ａｌｋ−アリール又は−Ｏ−ヘテロアリールで置換されてもよく、各４−ピペリジルのＮ原子は低級アルキル、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
Ａｌｋ：同一又は異なって、低級アルキレン、
Ｒ1a：１若しくは２個の−ＯＨで置換された低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＳＯ2−低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−ＳＯ2−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は、低級アルキル、低級アルケニル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル若しくは−Ａｌｋ−アリールで置換されてもよい、又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、ここで、当該−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基は、低級アルキル若しくは−ＯＨで置換されてもよい、
ＲA及びＲB：同一又は異なって、−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ1b：低級アルキル又は−Ａｌｋ−アリール、
Ｑ：下記Ｇ1群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
Ｇ1群：ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−シクロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＲAＲB、−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−ＮＲAＲB、アリール、−Ｏ−アリール、（−Ｏ−低級アルキル）で置換されてもよいヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−Ｓ−（低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール）、オキソ、−ＮＲCＲD及び−Ａｌｋ−アリール、
ここで、Ｇ1群の−Ａｌｋ−アリールにおけるＡｌｋは−ＯＨで置換されてもよく、アリールは−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
また、環基Ｑ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、
環基Ｑに、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、
環基Ｑに、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアレーン、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
ＲC：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲD：低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、又はヘテロアリール、
Ｒ2：下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される基、
（ｉ）式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される基、
【化３】
2009054468.tif 000004
Ｒ2a：−Ｏ−ＲE、−ＣＨ2−ＲF、−ＮＲGＲH又はヘテロアリール、
ＲE：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲF：−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲG：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲH：（１）−Ｈ、（２）−Ｏ−低級アルキル、（３）−ＯＨ、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル及び−ＣＯＮＨ2からなる群から選択される基で置換されてもよいシクロアルキル、（４）−Ａｌｋ−ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2で置換されてもよいシクロアルケニル、（５）−ＯＨ、低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−ＣＯ−低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（６）−ＯＨ、−ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されてもよいアリール、（７）ヘテロアリール、又は（８）下記Ｇ2群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ｇ2群：ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、アリール及びヘテロアリール、
ここで、Ｇ2群において、シクロアルキルは−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ又は−Ａｌｋ−ＮＲAＲBで置換されてもよく、ヘテロ飽和環基は−ＯＨ、低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール、−ＮＲAＲB、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル又はオキソで置換されてもよく、ヘテロアリールは−ＯＨ、低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルで置換されてもよい、
また、ＲGとＲHはそれらが結合するＮ原子と一体となって、−ＯＨ、低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−アリール及び−ＣＯ−ヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい含窒素ヘテロ飽和環を形成してもよい、
Ｒ2b：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＲK、−ＮＲLＲM、アリール又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は−ＣＯ−Ｏ−Ａｌｋ−アリールで置換されてもよい、
ＲK：−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ3、−ＣＯＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−ＳＯ2−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲL：−Ｈ又は低級アルキル、
ＲM：ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
（ｉｉ）−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基又は−Ｓ−ＲN、
ＲN：（１）−Ａｌｋ−ＯＨ、（２）−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、（３）−Ａｌｋ−ヘテロアリール、（４）−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、又は（５）（−ＣＯ−Ｏ−Ａｌｋ−アリール）で置換されてもよいヘテロ飽和環基、
Ａ：
【化４】
2009054468.tif 000005
Ｒ3：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＣＮ、
Ｒ4：−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ4a、−ＣＮで置換されてもよいシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲAＲB、ヘテロ飽和環基、−Ｏ−ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、−ＳＯ2−ヘテロ飽和環基、−ＣＯ−ＮＲ4bＲ4c、又は下記Ｇ3群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ｒ4a：−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−アリール、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル又は−ＮＨ−ＲO、
ＲO：−Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル又は−ＳＯ2−低級アルキル、
Ｒ4b：同一又は異なって、−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ4c：同一又は異なって、−Ｈ、低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、シクロアルキル、アリール又はヘテロ飽和環基、
Ｇ3群：ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4bＲ4c、環状アミノ及び−ＣＯ−ヘテロ飽和環基、
ここで、Ｒ4における各ヘテロ飽和環基及びＧ3群の−ＣＯ−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基、並びにＧ3群における環状アミノは下記Ｇ4群から選択される基で置換されてもよい、
また、Ｇ3群における環状アミノ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい、
Ｇ4群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲAＲB、−Ａｌｋ−環状アミノ、−Ａｌｋ−ＮＨ−アリール、−Ａｌｋ−Ｓ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、環状アミノ、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ2−ＮＲAＲB、オキソ及び−ＣＮ、
ここで、Ｇ4群における各アリール及び各ヘテロアリールは下記Ｇ5群から選択される基で置換されてもよい、
Ｇ5群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲAＲB及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、
Ｒ5：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−ＣＮ、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＨ2、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−アリール又は−ＣＯＮＨ2、
ここで、Ｒ4とＲ5はそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子と一体となって、（１）ピラゾール環、（２）2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン環、又は（３）−ＯＨ若しくはオキソで置換されてもよいシクロペンテン環を形成してもよい、
Ｒ6：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は−Ｏ−低級アルキル、
Ｒ7：−Ｈ、低級アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−ヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
Ｒ8：−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ9：−Ｈ、低級アルキル又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
但し、１）Ｒ2が（ｉｉ）から選択される基である場合、Ｒ1は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される基であり、２）Ｒ2が−Ｈである場合、Ｒ3〜Ｒ6のいずれか一つの基及びＲ7は−Ｈ以外の基であり、３）Ｒ1がヘテロアリールである場合、Ａは置換されてもよいフェニレンである。以下同様。）
[2] Ｒ1が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ2が式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で示される基である[1]に記載の化合物又はその塩。
[3] Ｒ2が式（ＩＶ）で示される基である[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] Ａが下記の式で示される環基である[3]に記載の化合物又はその塩。
Ａ：
【化５】
2009054468.tif 000006
[5] Ｒ3及びＲ5が同一又は異なって、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ4が（１）−Ｈ、（２）ハロゲン、（３）−Ｏ−低級アルキル、（４）−ＣＮで置換されてもよいシクロアルキル、（５）低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（６）−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は（７）Ｇ3A群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルであり、Ｒ6が−Ｈ又は−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ7及びＲ8が同一又は異なって、−Ｈ又は−低級アルキルである[4]に記載の化合物又はその塩；
ここで、
Ｇ3A群：−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4dＲ4e及び環状アミノ、
Ｒ4d:低級アルキル、
Ｒ4e:低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
また、Ｇ3A群における環状アミノはＦ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、Ｇ3A群における環状アミノ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい。
[6] Ｒ1において、式（ＩＩ）で示される基のＲ1aが（１）−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、（２）低級アルキル、低級アルケニル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は（３）−Ａｌｋ−（低級アルキル若しくは−ＯＨで置換されてもよいヘテロ飽和環基）であり、Ｒ1bが低級アルキルであり、式（ＩＩＩ）で示される環状アミノが下記Ｇ1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノである[5]に記載の化合物又はその塩；
Ｇ1A群：Ｆ、−ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、及び−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）。
[7] Ｒ2において、式（ＩＶ）で示される基のＲ2aが−Ｏ−ＲE、−ＣＨ2−ＲF又は−ＮＲGＲHであり、ここでＲEが低級アルキルであり、ＲFが−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、ＲGが−Ｈであり、ＲHが（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、（４）低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は（５）Ｆ、−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである[6]に記載の化合物又はその塩。
[8] Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が−Ｈである[7]に記載の化合物又はその塩。
[9] 下記式（Ｉ−Ａ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
【化６】
2009054468.tif 000007
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ：Ｓ又はＯ、
Ｒ1A：式（ＩＩ−Ａ）で示される基又は式（ＩＩＩ−Ａ）で示される基、
【化７】
2009054468.tif 000008
Ａｌｋ：同一又は異なって、低級アルキレン、
Ｒ1c：−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
Ｒ1d：低級アルキル、
Ｑ1：下記Ｇ1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
Ｇ1B群：Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール）、
Ｒ2A：
【化８】
2009054468.tif 000009
Ｒ2C：−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ2−ＲW、又は−ＮＨ−ＲX、
ＲW：−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
ＲX：（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）ヘテロ飽和環基、（４）ヘテロアリール、又は（５）Ｆ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
Ａ1：
【化９】
2009054468.tif 000010
Ｒ4A：（１）−Ｈ、（２）１個の−ＣＮで置換されたシクロアルキル、（３）低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、（４）−Ｏ−低級アルキル、（５）−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は（６）下記Ｇ3B群から選択される１個の基で置換された低級アルキル、
Ｇ3B群：−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ4fＲ4g及び環状アミノ、
Ｒ4f：低級アルキル、
Ｒ4g：−Ｏ−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい、Ｒ4fと同一又は異なる低級アルキル、
ここで、Ｇ3B群における環状アミノはＦ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよい、
また、Ｇ3B群における環状アミノにシクロアルカンがスピロ結合してもよく、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
Ｒ5A：−Ｈ、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキル。以下同様。）
[10] Ｒ2Cが−ＮＨ−ＲXである[9]に記載の化合物又はその塩。
[11] 2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ニコチンアミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-[2-{[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバモイル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-(エトキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び
2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[12] [1]に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[13] trkA受容体阻害剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[14] 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[15] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[14]に記載の医薬組成物。
[16] 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための、[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[17] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[16]に記載の使用。
[18] [1]に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療方法。
[19] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[18]に記載の予防及び/又は治療方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物は、強力なtrkA 受容体阻害活性及び良好な頻尿状態の改善作用を有し、疼痛に対する改善作用も期待されることから、過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、及び間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、並びに疼痛を伴う各種疾患の治療及び/又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。なお本明細書において、「式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「式（Ｉ）の化合物」等と略記することがある。
本明細書において、「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル等の分枝状のアルキルである。C1-4アルキルがより好ましく、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はtert-ブチルが特に好ましい。「低級アルキレン」はC1-6アルキルの任意の水素原子を除去してなる２価基であり、好ましくはC1-5アルキレンで、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ジメチルエチレン、ペンタメチレン又は2,2−ジメチルトリメチレンである。
「低級アルケニル」はC2-6アルケニルを意味し、好ましくは、ビニル、アリル又は２−ブテニルであり、より好ましくは２−ブテニルである。【００１１】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、好ましくは１個以上のF又はClで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。架橋を有するシクロアルキルとして、好ましくはビシクロ［2.2.1］ヘプチル又はアダマンチルである。また、「シクロアルカン」とは、「シクロアルキル」を構成する環を意味し、例えば、シクロヘキシルに対応するものはシクロヘキサン環である。
「シクロアルケニル」とは、C3-10の不飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルケニルであり、より好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル又はナフチル基であり、より好ましくはフェニルである。当該アリールは、単環式ヘテロ飽和環又は単環式シクロアルカンが縮合していてもよい。また、「アレーン」とは、「アリール」を構成する環を意味し、例えば、フェニルに対応するものはベンゼン環である。【００１２】
「ヘテロアリール」とは、i) O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員単環式芳香環基（単環式ヘテロアリール）、並びにii) 単環式ヘテロアリール同士、ベンゼン環と単環式ヘテロアリール、又は後記のヘテロ飽和環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールの総称である。単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルである。ベンゼン環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールとして好ましくは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル又はキノキサリニルであり、より好ましくはインドリル、ベンゾイミダゾリル又はキノリルである。
また、ヘテロ飽和環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールとしては、具体的には6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル等が挙げられる。
前記「ヘテロアリール」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
「ヘテロアレーン」とは、前記「ヘテロアリール」を構成する環を意味し、例えば、チエニルに対応するものはチオフェン環である。
「ヘテロ飽和環基」とは、N、O及び/又はSのヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１０員のヘテロ飽和環基であり、好ましくは以下の基である。
（１）１〜２個のN原子を含むもの、具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル等であり、より好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル又はジアゼパニル；
（２）１個のN原子、ならびに１個のＳ原子及び/又は１つのＯ原子を含むもの、具体的には、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、オキサゼパニル等であり、より好ましくは、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はオキサゼパニル；
（３）１〜２個のＳ原子を含むもの、具体的には、テトラヒドロチエニル等；
（４）１個のＳ原子および１つのＯ原子を含むもの、具体的には、オキサチオラニル等；
（５）１〜２個のＯ原子を含むもの、具体的には、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等であり、より好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル又は1,4-ジオキサニル；
「ヘテロ飽和環」とは、前記「ヘテロ飽和環基」を構成する環を意味し、例えば、テトラヒドロフリルに対応するものはテトラヒドロフラン環である。
前記「ヘテロ飽和環」において、ヘテロ飽和環は架橋を有していてもよいし、アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい。また、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
架橋を有するヘテロ飽和環基としては、具体的には、キヌクリジニル、8-アザビシクロ［3.2.1］オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ［2.2.1］ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル等である。
アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合したヘテロ飽和環基としては、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロチエノピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、イソクロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジル等であり、より好ましくは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロピリドフラニルである。【００１３】
「含窒素ヘテロ飽和環基」とは、前記「ヘテロ飽和環基」のうち、（１）及び（２）のように少なくとも１個のN原子を含む３〜８員のヘテロ飽和環基を意味する。好ましくは４〜７員の含窒素ヘテロ飽和環基であり、具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル等である。
「含窒素ヘテロ飽和環」とは、前記「含窒素ヘテロ飽和環基」を構成する環を意味し、例えば、ピロリジニルに対応するものはピロリジン環である。
当該含窒素ヘテロ飽和環は架橋を有していてもよいし、アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい。
アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカンが縮合した含窒素ヘテロ飽和環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジル、テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジル等である。【００１４】
「環状アミノ」とは、前記「含窒素ヘテロ飽和環基」、含窒素ヘテロアリール、及び部分的に飽和された含窒素ヘテロアリールのうち、Ｎ原子に結合手を有する環基を特に意味し、具体的には1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-アゼパニル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、1-イミダゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、1-ジヒドロピロリル、1-テトラヒドロピリジル、1-アゼピニル、1-ピロリル、1-イミダゾリル等が挙げられる。好ましくは、Ｎ原子に結合手を有する含窒素ヘテロ飽和環基であり、より好ましくは1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-アゼパニル又は1,4-ジアゼパン-1-イルである。
前記「環状アミノ」において、環状アミノは架橋を有していてもよいし（環状アミノ上の２つの置換基が一体となって−Ａｌｋ−を形成した環状アミノ）、アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよいし、またシクロアルカン又はヘテロ飽和環がスピロ結合してもよい。
架橋を有する環状アミノとしては、具体的には、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イル等が挙げられる。
アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合した環状アミノとしては、具体的には、4-ベンゾオキサジニル、1-インドリニル、1-テトラヒドロキノリル、2-テトラヒドロイソキノリル、1-テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル、テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、1-デカヒドロキノリル、2-デカヒドロキノリル、オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン-4-イル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル等が挙げられる。
シクロアルカン又はヘテロ飽和環がスピロ結合した環状アミノとしては、具体的には、
2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等が挙げられる。【００１５】
「置換されてもよい」とは、「置換されていない」又は「同一又は異なる１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている」ことを意味する。なお、複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、同一原子上で置換されてもよい。【００１６】
本発明化合物（Ｉ）の好ましい態様を以下に示す。
（１）Ｘとして、好ましくはＳである。Ｘの別の好ましい態様としてはＯである。
（２）Ｒ1として、好ましくは式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される基である。
ここで、
式（ＩＩ）におけるＲ1aとして、好ましくは(a)−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、(b)低級アルキル、低級アルケニル、−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル及び−Ａｌｋ−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は(c)−Ａｌｋ−（低級アルキル若しくは−ＯＨで置換されてもよいヘテロ飽和環基）であり、より好ましくは−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基である。
Ｒ1aのヘテロ飽和環基及び−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基として、好ましくは環上の炭素原子に結合手を有するアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニルである。
式（ＩＩ）におけるＲ1bとして、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
式（ＩＩＩ）で示される環基Ｑとして、好ましくは前記Ｇ1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノであり、より好ましくは前記Ｇ1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノであり、更に好ましくはそれぞれ前記Ｇ1B群から選択される基で置換されてもよい１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル又は４−モルホリニルであり、より更に好ましくはそれぞれ前記Ｇ1B群から選択される基で置換されてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジル又は４−モルホリニルである。
（３）Ｒ2として、好ましくは式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で示される基であり、より好ましくは式（ＩＶ）で示される基である。
ここで、
式（ＩＶ）におけるＲ2aが−Ｏ−ＲE、−ＣＨ2−ＲF又は−ＮＲGＲHであって、ここでＲEが低級アルキルであり、ＲFが−Ｈ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、ＲGが−Ｈであり、ＲHが（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、（４）低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は（５）Ｆ、−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである化合物が好ましく、Ｒ2aが−Ｏ−低級アルキル、メチル、−ＣＨ2−ヘテロアリール、−ＣＨ2−ヘテロ飽和環基又は−ＮＨ−ＲXであって、ここでＲXが（１）−Ｈ、（２）シクロアルキル、（３）ヘテロ飽和環基、（４）ヘテロアリール、又は（５）Ｆ、シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである化合物がより好ましく、Ｒ2aが−ＮＨ−ＲXである化合物が更に好ましい。
（４）Ａとして、好ましくは
【化１０】
2009054468.tif 000011
であり、より好ましくは
【化１１】
2009054468.tif 000012
である。
ここで、
Ｒ3として、好ましくは−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルであり、より好ましくは−Ｈである。
Ｒ4として、好ましくは(a)−Ｈ、(b)ハロゲン、(c)−Ｏ−低級アルキル、(d)−ＣＮで置換されてもよいシクロアルキル、(e)低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(f)−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は(g)Ｇ3A群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルであり、より好ましくは(a)−Ｈ、(b)1個の−ＣＮで置換されたシクロアルキル、(c)低級アルキル及び−Ａｌｋ−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(d)−Ｏ−低級アルキル、(e)−Ｏ−ヘテロ飽和環基、又は(f)前記Ｇ3B群から選択される１個の基で置換された低級アルキルであり、更に好ましくは−Ｈ、１個の−ＣＮで置換されたシクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル又は前記Ｇ3B群から選択される１個の基で置換された低級アルキルである。
Ｒ5として、好ましくは−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルであり、より好ましくは−Ｈ、低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルであり、更に好ましくは−Ｈである。
Ｒ6として、好ましくは−Ｈ又は−Ｏ−低級アルキルであり、より好ましくは−Ｈである。
Ｒ7として、好ましくは−Ｈ又は低級アルキルであり、より好ましくは−Ｈである。
Ｒ8として、好ましくは−Ｈ又は低級アルキルであり、より好ましくは−Ｈである。
本発明化合物（I）の特に好ましい態様としては、上記（１）〜（４）に記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物であり、具体的には前記[1]〜[11]に記載の化合物が挙げられる。。
本発明化合物（I）の別の好ましい態様としては、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物である。
更に、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の特に好ましい態様としては、Ｒ2Cが−ＮＨ−ＲXである化合物である。【００１７】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。このような互変異性体としては、例えば、3-ヒドロキシピリダジンと2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンとの間の互変異性体が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００１８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１９】
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００２０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００２１】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００２２】
（第１製法）
【化１２】
2009054468.tif 000013
本工程は、化合物（２）又はその反応性誘導体と、化合物（１）又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する工程である。
化合物（２）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、p-ニトロフェノールやN-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、p-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、N-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物（２）を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができるが、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）存在下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）や、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、N,N,N',N'-テトラメチルフルオロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート（TFFH）等の縮合剤を作用させる方法、オキシ塩化リンをピリジン溶媒中で作用させる方法、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide）（アルゴノートテクノロジー社（Argonaut Technologies）、米国）、PL-DCCレジン（PL-DCC Resin）（ポリマー・ラボラトリーズ社（Polymer Laboratories）、英国）が好適に用いられる。【００２３】
また、場合によっては反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート（PS-Isocyanate)（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが好ましい。また、反応終了後の過剰なカルボン酸、前述のHOBt等添加剤を除去する目的で４級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボネート（MP-Carbonate）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが好ましい場合がある。また、反応終了後の過剰な求電子試薬（酸クロリドなど）を除去する目的で一級アミンを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-トリスアミン(PS-Trisamine) (アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることが好ましい場合がある。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法が、簡便である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、通常メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン（THF）などのエーテル類；酢酸エチル（EtOAc）などのエステル類；アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）やジメチルスルホキシド（DMSO）等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１）を過剰に用いたり、N-メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン p-トルエンスルホン酸塩、N,N-ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、THF、DMF等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に反応させるのが好適である。【００２４】
（第２製法）
【化１３】
2009054468.tif 000014
（上記式中、Lv1は脱離基を示し、好ましくはハロゲン、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ3Ｈ又は−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3である。以下同様。）
本工程はアゾール２位に脱離基を有する化合物（３）と化合物（４）又は（５）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ1が式（ＩＩ）で示される基である化合物（Ｉ-ａ）、又はＲ1が式（ＩＩＩ）で示される基である化合物（Ｉ-ｂ）を製造する工程である。なお、化合物（３）は第１製法に準じて製造することができ、Lv1がハロゲンである場合は本発明化合物（Ｉ）に包含される。
本工程の求核置換反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、及び/又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下に行うことができる。なお、反応を加速させるために、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の触媒を加えてもよい。また、有機塩基及び/又は無機塩基に代えて、化合物(４)又は（５）を過剰に用いてもよい。反応は用いる塩基によって異なるが、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
また場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることが好ましい場合がある。【００２５】
（第３製法）
【化１４】
2009054468.tif 000015
（上記式中、Ｒは低級アルキルを示す。以下同様。）
工程１
本工程は、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ2がエステルである化合物（Ｉ-ｃ）から加水分解により、Ｒ2がカルボキシル基である化合物（Ｉ-ｄ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は、例えば前記の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。なお、化合物（Ｉ-ｃ）は第１製法に準じて製造することができる。
工程２
本工程は、化合物（Ｉ-ｄ）と化合物（６）よりアミド化反応を行い、化合物（Ｉ-ｅ）を製造する工程である。本工程のアミド化反応は第１製法に準じて行うことができる。【００２６】
（第４製法）
【化１５】
2009054468.tif 000016
工程１
本工程は、第３製法によって合成された化合物（Ｉ-ｄ）又はその反応性誘導体を分子内環化反応に付し、化合物(７)を製造する工程である。本工程の環化反応は、第１製法に準じ、カルボン酸に縮合剤を作用させることにより、若しくはカルボン酸の反応性誘導体を用いることにより行うことができる。なお、反応を加速させるために、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の触媒を加えてもよい。反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
工程２
本工程は、化合物（７）に化合物(６)を作用させ、化合物（Ｉ-ｅ）を製造する工程である。本開環反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アセトニトリル、酢酸、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。なお、反応を加速させるために、p-トルエンスルホン酸等の触媒を加えてもよい。反応は、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。【００２７】
（第５製法）
【化１６】
2009054468.tif 000017
本工程は、化合物（Ｉ-ｆ）を酸化して化合物（Ｉ-ｇ）を製造する工程である。本工程の酸化反応は当業者が通常採用しうるスルフィドの酸化反応を用いることができる。例えば、過酸化水素やm-クロロ過安息香酸等の過酸を用いた酸化反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。【００２８】
（第６製法）
さらに、式（Ｉ）で示される種々の官能基を有する本発明化合物は、第１製法、第２製法、第３製法、第４製法若しくは第５製法により得られた本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもできる。
代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてカルボン酸及びその反応性誘導体と反応させることにより、又はカルボン酸を有する化合物を原料としてアミンと反応させることにより製造できる。反応は第１製法の工程１に準じ、例えば「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）(丸善)、又は、「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第１巻〜第3巻等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）スルホニル化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホンアミド基、スルホン酸エステルを有する化合物は、対応するアミノ基、水酸基を有する化合物を原料としてスルホン酸の反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」24巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
（３）カルバメート化
本発明化合物（Ｉ）中、カルバメート基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料として炭酸誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
（４）O-アシル化
本発明化合物（Ｉ）中、エステル基を有する化合物は、水酸基を有する化合物を原料としてカルボン誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」22巻（1992年）（丸善）を参考に実施できる。
（５）O-アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、エーテル骨格を有する化合物は、水酸基を有する化合物を原料として、他のアルキル化剤と反応させることにより製造できる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」20巻（1992年）（丸善）を参考に実施できる。
（６）アミノ化
本発明化合物（Ｉ）中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステルを有する化合物を原料として、他の一級アミン、二級アミンを有する化合物と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」20巻（1992年）（丸善）を参考に実施できる。
（７）N-アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、一級アミノ基若しくは二級アミノ基を有する化合物を原料として、他のアルキル化剤と反応させることにより製造できる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」20巻（1992年）（丸善）を参考に実施できる。
（８）還元的アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、若しくは水素雰囲気下パラジウム炭素等による接触還元条件下、一級アミン若しくは二級アミンを有する化合物を原料として、アルデヒド、ケトンと還元的アルキル化反応させることによりアルキル基を導入することができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。
（９）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホニル基を有する化合物は、スルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
（１０）還元
本発明化合物（Ｉ）中、一級アルコールを有する化合物は、対応するカルボキシル基又はエステル基を有する化合物の還元反応により製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」26巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
（１１）イプソ置換
本発明化合物（Ｉ）中、アルコキシピリジン、アルコキシピリミジン骨格を有する化合物は、対応するアルコールを有する化合物を原料とし、クロロピリジン、クロロピリミジン等に対しイプソ置換反応させることにより製造できる。本反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
（１２）加水分解
本発明化合物（Ｉ）中、カルボキシル基、アミド基を有する化合物は、対応するエステル基、アミド基、シアノ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。反応は、例えば前記の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」、又は日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
（１３）脱水
本発明化合物（Ｉ）中、シアノ基を有する化合物は、対応するカルボキサミド基を有する化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。【００２９】
本発明化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、後記製造例に記載の方法、公知の方法若しくは当業者にとって自明の方法、又はそれらの変法を用いて製造することができる。【００３０】
（原料合成１）
【化１７】
2009054468.tif 000018
工程1
本工程は化合物（８）のカルボキシル基をエステル化して化合物（９）を製造する工程である。反応は常法のエステル化条件を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のカルボキシル基の保護反応等に記載の方法を適用することができる。
工程２
本工程はニトロ化合物（９）を還元して化合物（１ａ）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は当業者が通常採用しうるニトロ基の還元反応を用いることができる。例えば、還元鉄、塩化スズ等の還元剤を用いた還元反応や、パラジウム炭素、ロジウム炭素等を触媒とした水素添加反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」26巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。【００３１】
（原料合成２）
【化１８】
2009054468.tif 000019
（上記式中、ＲSは−Ｈ又は低級アルキルを、Ｙはハロゲンを示す。また、ＲTは前記−ＮＲ4bＲ4c又は環状アミノを示す。）
工程1
本工程は化合物（１０）をハロゲン化して化合物（１１）を製造する工程である。本工程のハロゲン化反応は当業者が通常採用しうる反応を用いることができる。例えば、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド等を用いたハロゲン化反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」19巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程２
本工程は化合物（１１）にアミンを作用させて化合物（１２）を製造する工程である。本工程のアミノ化反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程３
本工程はニトロ化合物（１２）を還元して化合物（１ｂ）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成１の工程２と同様の方法で行うことができる。【００３２】
（原料合成３）
【化１９】
2009054468.tif 000020
（式中、ＲUは前記−Ａｌｋ−Ｒ4a又はヘテロ飽和環基を示す。）
工程１
本工程は化合物（１３）をアルキル化して化合物（１４）を製造する工程である。本工程のアルキル化反応は当業者が通常採用しうる反応を用いることができる。例えば、塩基性条件下アルキルハライドを用いたアルキル化反応や、光延反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程２
本工程はニトロ化合物（１４）を還元して化合物（１ｃ）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成１の工程２と同様の方法で行うことができる。【００３３】
（原料合成４）
【化２０】
2009054468.tif 000021
工程１
本工程は、化合物（８）と化合物（６）よりアミド化反応を行う工程である。反応は第１製法の工程１に準じて行うことができる。
工程２
本工程はニトロ化合物（１５）を還元して化合物（１ｄ）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成１の工程２と同様の方法で行うことができる。【００３４】
（原料合成５）
【化２１】
2009054468.tif 000022
（式中、Lv2は脱離基を示し、好ましくはハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3である。ＲVは前記−Ｏ−ＲE又は−ＣＨ2−ＲFを示す。）
本合成法は、化合物（１６）に対して、パラジウム等の遷移金属触媒及び適当な添加剤の存在下、一酸化炭素との反応又はカップリング反応を行い、エステル又はケトンを導入する反応である。代表的な方法としては、日本化学会編「実験化学講座(第４版)」25巻（1992年）(丸善)に記載されている方法が挙げられる。【００３５】
（原料合成６）
【化２２】
2009054468.tif 000023
本合成法は、化合物（１７）に化合物（６）を作用させ、化合物（１ｄ）を製造する反応である。本開環反応は、第４製法の工程２に準じて行うことができる。【００３６】
（原料合成７）
【化２３】
2009054468.tif 000024
（式中、Ｌはカルボン酸の保護基を示す。以下同様。）
工程１
本工程は、チオアミド若しくはチオ尿素（１８）に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα-ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。「Comprehensive Organic Chemistry」第４巻に記載された方法又はそれに準じた方法を採用することができる。また、環化反応促進の為、無水トリフルオロ酢酸等の酸を添加するのが好ましい場合がある。
工程２
本工程は、カルボン酸エステル（１９）を加水分解することによって、カルボン酸（２ａ）を製造する工程である。反応は常法の加水分解条件を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。【００３７】
（原料合成８）
【化２４】
2009054468.tif 000025
工程１
本工程は、アミド若しくは尿素（２０）に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα-ハロケトンを作用させてオキサゾール環を構築する方法である。Turchi編「Heterocyclic Compounds」第45巻又はPalmer編「Heterocyclic Compounds」第60巻 partAに記載された方法、或いはそれらに準じた方法を採用することができる。
工程２
本工程はカルボン酸エステル（２１）を加水分解して化合物（２ｂ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成７の工程２と同様の方法で行うことができる。【００３８】
（原料合成９）
【化２５】
2009054468.tif 000026
工程１
本工程は、化合物（２２）と化合物（２３）よりアミド化反応を行う工程である。反応は第１製法の工程１に準じて行うことができる。
工程２
本工程は、化合物（２４）より脱水環化反応を行い、オキサゾリン環を構築する方法である。本工程の環化反応は、例えばPhillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168記載の方法、又は、前記の「Heterocyclic Compounds」第60巻 partA,partB等に記載の方法を参考に実施できる。
工程３
本工程は、化合物（２５）より酸化反応を行い、オキサゾール環を構築する方法である。本工程の酸化反応は、例えばPhillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168記載の方法、又は、前記の「Heterocyclic Compounds」第60巻 partA等に記載の方法を参考に実施できる。
工程４
本工程はカルボン酸エステル（２１）を加水分解して化合物（２ｂ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成７の工程２と同様の方法で行うことができる。【００３９】
（原料合成１０）
【化２６】
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工程１
本工程は化合物（２６）のチアゾール環２位にて置換反応を行い化合物（２７）及び（２８）を製造する工程である。本工程の置換反応は第２製法と同様の方法で行うことができる。
工程２
本工程はカルボン酸エステル（２７）及び（２８）を加水分解して化合物（２ｃ）及び（２ｄ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成７の工程２と同様の方法で行うことができる。
なお、原料合成１〜１０において、本発明化合物（Ｉ）に結合する置換基を上記工程の適当な時期に変換して次の工程に進めることができる。その変換方法としては、例えば原料合成２において、適切な時期、工程１の前、工程２の前、若しくは工程３の前に、エステル基を加水分解後、アミド化反応を行い、本発明に係る化合物の部分構造Ｒ2に変換する方法等を挙げることができる。【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００４１】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  神経成長因子受容体（trkA受容体）発現細胞を用いたtrkA受容体阻害活性の測定実験
trkA受容体阻害活性は、リガンド依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇を指標にして測定した。ヒトtrkA受容体を安定的に発現させたHEK293細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（American Type Culture Collection））を、実験前日に2X104細胞/ウェルとなるように、96ウェル(well) ポリ-D-リジン-コートプレート（商品名：バイオコートPDL96Wブラック/クリアー、日本ベクトンディッキンソン社）に分注し、37℃、5% 二酸化炭素（CO2）下にて、10%ウシ胎児血清（FBS）を含む培地（商品名：DMEM、インビトロジェン社）中、一晩培養する。培地をローディングバッファー（1.5μMの蛍光標識試薬（商品名：Fluo4-AM、同仁堂社）を含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、20mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸（HEPES）-水酸化ナトリウム（NaOH）、2.5mM プロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン（BSA））に置き換え、室温で3時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名：ELx405、バイオ-テック（BIO-TEK）インスツルメント社）にて細胞を洗浄する。洗浄溶液であらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ca）濃度測定システム（商品名：FLIPR、モレキュラーデバイス社）にセットする。5分後に最大反応の80%刺激に相当する神経成長因子（NGF、マウス由来2.5S、アロモン社）を添加し（最終濃度として約100-150ng/ml）、細胞内Ca濃度変化を測定する。細胞内Ca濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。NGF添加時を0%、バッファー添加時の応答を100%としたときに、50%阻害する濃度をIC50値として算出した。いくつかの実施例化合物の結果を下記表１に示す。表中Exは後記実施例化合物番号を示す（以下同様）。本試験の結果、本発明の下記代表化合物はtrkA受容体阻害作用を有することが確認された。
【表１】
2009054468.tif 000028
【００４２】
試験例２  ラットNGF誘発血管透過性亢進に対する化合物の阻害活性評価
化合物のin vivo NGF阻害活性を検討した。Wistar系雌性ラット（日本SLC社）に化合物（0.5% メチルセルロース溶液）10mg/3ml/kgもしくは溶媒（0.5% メチルセルロース溶液）3ml/kgを強制経口投与した。投与後60分にエーテル麻酔下において、生理食塩水もしくは1 μg/ml NGF(NGF、マウス由来 2.5S、アロモン社)を背部に50μl/siteで皮内投与し、直後に1% エバンスブルー溶液(生理食塩水に溶解)を尾静脈から3ml/kgで投与した。投与後10分の時点で背部皮膚を採取し、ホルムアミド中にて16時間振とうした。振とう後、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの吸光度を吸光度計（波長 620nm）で測定し、検量線法により濃度を算出した。NGF投与部位のエバンスブルー濃度から生理食塩水投与部位のエバンスブルー濃度を差し引いた値をNGF依存的な作用とし、溶媒投与群を100％とした時の化合物群の抑制率を算出した。結果を下記表２に示す。本試験において、本発明の下記代表化合物はラットNGF誘発血管透過性亢進に対する優れた阻害作用を有することが確認された。
【表２】
2009054468.tif 000029
【００４３】
試験例３  シクロフォスファミド(CPA)誘発頻尿ラットに対する化合物の作用
Wistar系雌性ラット（チャールスリバー社）にCPA（150mg/5ml/kg）を腹腔内投与し、その２日後に実験を行った。蒸留水（30ml/kg）を強制的に経口投与した後、代謝ケージに入れ、排尿重量と排尿回数を１時間連続的に測定した。化合物（0.5% メチルセルロース溶液）3もしくは10mg/5ml/kg、溶媒（0.5% メチルセルロース溶液）5ml/kgを経口投与し5〜30分後に，前述と同様に水負荷後の排尿機能測定をおこなった。総排尿重量を総排尿回数で割り、有効膀胱容量を算出した。化合物投与前値を100%とし、化合物投与による有効膀胱容量の変化率を算出した。結果を下記表３に示す。
本試験において、CPA処置後2日において有効膀胱容量が減少し（約0.5ml）、頻尿状態が認められた。一方、本発明の下記代表化合物は頻尿状態を良好に改善した。
【表３】
2009054468.tif 000030
【００４４】
試験例４  ラット酢酸誘発疼痛モデルに対する化合物の作用
Wistar系雄性ラット（チャールズリバー社）に1% 酢酸（99% 蒸留水）を腹腔内投与し、投与後10分から20分間の疼痛行動（writhing）回数を測定する。化合物(10mg/5ml/kg)もしくは溶媒（0.5% メチルセルロース溶液）は1% 酢酸投与5分前に経口投与する。溶媒投与群のwrithing回数を100%とし、化合物投与によるwrithing回数抑制率を算出する。本試験によって、本発明化合物の疼痛に対する改善作用を確認できる。【００４５】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物はin vitroにおける強力なtrkA受容体阻害活性、及びin vivoにおける強力なNGF阻害活性を有し、頻尿状態の改善作用及び疼痛に対する改善作用を示すことが期待される。従って、過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、及び間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、並びに変形性関節症などの疼痛を伴う各種疾患の治療及び/又は予防剤として有用であることは明らかである。【００４６】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００４７】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００４８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００４９】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００５０】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例として説明する。なお、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００５３】
実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Me：メチル、Et：エチル、Ac：アセチル、Ms：メシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Cbz：ベンジロキシカルボニル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル、Tf：トリフルオロメタンスルホニル、CF3：トリフルオロメチル。【００５４】
製造例１
5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドに対して、ピリジン中、塩化アセチルを作用させて、1-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ベンジル]ピペリジン-4-イル アセテートを製造した。
製造例２
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、DMF中、モルホリンを作用させて、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例３
2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルに対して、メタノール-THF混合溶液中、1M 水酸化ナトリウム水溶液を作用させて、2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を製造した。
製造例４
2-アミノ-5-エチル安息香酸 メチルエステルに対して、tert-ブタノール中、ジ-tert-ブチル ジカルボネートを作用させて、2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-エチル安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例５
3-フルオロピペリジン 塩酸塩に対して、メチレンクロリド中、トリエチルアミン存在下、ベンゾイル チオイソシアナートを作用させて、N-[(3-フルオロピペリジン-1-イル)カルボノチオイル]ベンズアミド を製造した。【００５５】
製造例６
N-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-2-ニトロベンズアミドに対して、THF中、トリエチルアミン存在下、無水トリフルオロ酢酸を作用させて、N-(cis-4-シアノシクロヘキシル)-2-ニトロベンズアミドを製造した。
製造例７
1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、アセトニトリル-メタノール混合溶液中、炭酸カリウム、及びトリエチルアミン存在下、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体を一酸化炭素雰囲気下で作用させて、2-アミノ-5-(1-シアノシクロプロピル)安息香酸 メチルエステルを製造した。【００５６】
製造例８
アルゴン雰囲気下、4-(ビニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、ジエチル亜鉛及びジヨードメタンを作用させて、4-(シクロプロピルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例９
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、炭酸カリウム存在下、ヨウ化銅(I)、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、及びピロリジン-2-オンを作用させて、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例１０
2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロスルファニル)エタンアミンを作用させて、2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。【００５７】
製造例１１
2-アミノ-4,6-ジフルオロ安息香酸に対して、エタノール中、硫酸存在下、エステル化反応を行い、 2-アミノ-4,6-ジフルオロ安息香酸 エチルエステルを製造した。
製造例１２
4-(クロロメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、メタノール中、ナトリウム メトキシドを作用させて4-(メトキシメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例１３
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、エタノール-水混合溶媒中、鉄、及び塩化アンモニウムを作用させて、 2-アミノ5-(モルホリン-4-イルメチル) 安息香酸 メチルエステルを得た。
製造例１４
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、メチレンクロリド中、ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロほう酸を作用させて、1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。【００５８】
製造例１５
イサト酸無水物に対して、DMF中、トリエチルアミン、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン存在下、4-アミノテトラヒドロピラン 塩酸塩を作用させて、2-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドを製造した。
製造例１６
[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルに対して、THF中、水素化リチウムアルミニウムを作用させて、(2R)-1-メトキシ-N-メチルプロパン-2-アミン 塩酸塩を製造した。
製造例１７
3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボキサミドに対して、THF中、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン2,4-スルフィドを作用させて、3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボチオアミドを製造した。【００５９】
製造例１８
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4S)-4-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートに対して、THF中、水素化ホウ素リチウムを作用させて、(2R,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例１９
4-(エチルスルファニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、クロロホルム中、m-クロロ過安息香酸を作用させて、4-(エチルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例２０
[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルに対して、アセトニトリル中、酸化銀(I)存在下、ヨウ化メチルを作用させて、[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例２１
2-ニトロ-5-ピリジン-2-イル安息香酸 メチルエステルに対して、アセトニトリル中、ヨウ化メチルを作用させた。続いてこのものに対して、酢酸中、水素雰囲気下で酸化白金を作用させて、2-アミノ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例２２
2-ピペリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、ピリジン存在下、塩化プロパノイルを作用させて、2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例２３
3-メチル-4-ニトロベンゾニトリルに対して、アセトニトリル中、塩化ニッケル(II)六水和物と2,2'-ビピリジルの混合水溶液、及び次亜塩素酸ナトリウム溶液を作用させて、5-シアノ-2-ニトロ安息香酸を製造した。【００６０】
製造例２４
5-メチル-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドに対して、クロロホルム中、過酸化ベンゾイル、及びN-ブロモスクシンイミドを作用させて、5-(ブロモメチル)-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドを製造した。
製造例２５
(S)-1-メトキシ-2-プロピルアミンに対して、THF中、トリエチルアミン存在下、クロロギ酸エチルを作用させて、[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 エチルエステルを製造した。
製造例２６
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、2-プロパノール中、N-クロロスクシンイミドを作用させて、1-(4-アミノ-3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。
製造例２７
3-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸 メチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウム存在下、臭化ベンジルを作用させて、3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボン酸 ベンジルエステルを製造した。【００６１】
製造例２８
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、アセトニトリル中、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸と硫酸ナトリウムを作用させて、4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例２９
2-フルオロピリジンに対して、THF中、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチルリチウムの混合物、及び1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを作用させて、4-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを製造した。
製造例３０
tert-ブチル {[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}カルバメートに対して、THF中、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、tert-ブチル ({1-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル)カルバメートを製造した。
製造例３１
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、酢酸パラジウム及び4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン存在下、tert-ブチル ビニルエーテルを作用させて、4-(ビニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例３２
2-フルオロ-6-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドに対して、メタノール-DMF混合溶液中、水素雰囲気下でパラジウム炭素を作用させて、2-アミノ-6-フルオロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドを製造した。【００６２】
製造例３３
4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、メタノ−ル中、水素雰囲気下でパラジウム炭素を作用させて、4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジンを製造した。
製造例３４
4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル]モルホリンに対して、トルエン中、ナトリウム tert-ブトキシド、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム存在下、ベンゾフェノンイミンを作用させて、N-(ジフェニルメチレン)-6-(モルホリン-4イルメチル)ピリジン-3-アミンを製造した。次いでこのものにTHF中、塩酸水溶液を作用させて6-(モルホリン-4イルメチル)ピリジン-3-アミン 2塩酸塩を製造した。
製造例３５及び製造例３６
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルに対して、DMF中、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム存在下、4-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩を作用させて、1-(2モルホリン-4イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 メチルエステル、及び1-(2モルホリン-4イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを製造した。【００６３】
製造例３７
2-ピペリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、酢酸存在下、ホルムアルデヒド、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを作用させて、2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例３８
1-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾールに対して、DMF中、亜鉛、及び5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを作用させて、5-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例３９
cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、THF-DMSO中、水素化ナトリウム存在下、2-クロロピリミジンを作用させて、cis-3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルオキシ) ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例４０
1-フルオロ-2-ニトロベンゼンに対して、メタノール中、アンモニア存在下、2-メルカプトアセトアミドを作用させて、2-[(2-ニトロフェニル)スルファニル]アセトアミドを製造した。
製造例４１
(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウム存在下、ヨウ化メチルを作用させて、(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。【００６４】
製造例４２
2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、DMF中、炭酸カリウム存在下、2-ブロモフェノールを作用させて、2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例４３
4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、THF-DMF混合溶液中、ナトリウム エタンチオラートを作用させて、4-(エチルスルファニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例４４
2-アミノベンゼンチオールに対して、DMF中、水素化ナトリウム存在下、5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-n-ペンチル メタンスルホナートを作用させた。このものに対して、THF中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、5-[(2-アミノフェニル)スルファニル]ペンタン-1-オールを製造した。
製造例４５
(2S)-2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルに対して、メチレンクロリド中、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロスルファニル)エタンアミンを作用させた。続いて、このものに対して、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン存在下、ブロモトリクロロメタンを作用させて、2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。【００６５】
製造例４６
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチン酸に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、L-セリン メチルエステル 塩酸塩、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、(2S)-2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルを製造した。
製造例４７
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩に対して、メチレンクロリド中、トリエチルアミン存在下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを作用させて、2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドを製造した。
製造例４８
1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、トルエン中、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムを作用させた後、反応液を濃縮した。このものに対して、エタノール中、塩酸水溶液を作用させて、1-(3-アセチル-4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。
製造例４９
2-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、炭酸カリウム存在下、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロネート及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムを作用させて、2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。【００６６】
製造例５０
2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエステルに対して、ジメトキシエタン中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びフッ化セシウム存在下、2-クロロピリジンを作用させて、2-ニトロ-5-ピリジン-2-イル安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例５１
1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 メチルエステルに対して、メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液を作用させて、1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を製造した。
製造例５２
5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、ピリジン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させて、2-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例５３
3-フルオロピペリジン-1-カルボチオアミドに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例５４
2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルに対して、DMA中、トリエチルアミン存在下、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジンを作用させて、2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。【００６７】
製造例５５
N-[(3-フルオロピペリジン-1-イル)カルボチオイル]ベンズアミドに対して、メタノール中、メチルアミンを作用させて、3-フルオロピペリジン-1-カルボチオアミドを製造した。
製造例５６
3-メトキシアゼチジン 塩酸塩に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、イソシアン酸トリメチルシリルを作用させて、3-メトキシアゼチジン-1-カルボキサミドを製造した。
製造例５７
4-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキサミドに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-{4-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例５８
N-(2-メトキシエチル)-N-メチルウレアに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例５９
5-ホルミル-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド存在下、(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウム クロリドを作用させることにより、5-[(E)-2-メトキシビニル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。【００６８】
製造例６０
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、DMF中、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、2-ブロモ-N-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドを製造した。
製造例６１
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に対して、ジクロロエタン中、オキサリルクロリドと触媒量のDMFを作用させて酸クロリドを調整した。このものに対して、ピリジン中、3-アミノピリジンを反応させて、2-フルオロ-6-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドを製造した。
製造例６２
2-ニトロ安息香酸に対して、DMF中、1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミン、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-ニトロベンズアミドを製造した。
製造例６３
2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、tert-ブチル(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、2-アミノ-5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}安息香酸 メチルエステルを製造した。【００６９】
製造例６４
5-[(E)-2-メトキシビニル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、メチレンクロリド中、p-トルエンスルホン酸 一水和物及びシリカゲルを作用させた。続いて、メチレンクロリド中、酢酸存在下、ピロリジン、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを作用させて、2-ニトロ-5-(2-ピロリジン-1-イルエチル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例６５
4-(エチルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、塩化水素を作用させて、4-(エチルスルホニル)ピペリジン 塩酸塩を製造した。
製造例６６
tert-ブチル ({1-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル)カルバメートに対して、エタノール中、ヒドラジン一水和物を作用させて、tert-ブチル {[1-(アミノメチル)シクロブチル]メチル}カルバメートを製造した。
製造例６７
2-[({2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 塩酸塩に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4H-3,1-ベンゾオキザジン-4-オンを製造した。【００７０】
製造例６８
tert-ブチル {4-(アミノメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチルフェニル}カルバメートに対して、THF-DMF混合溶液中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、ビス(2-クロロエチル)エーテルを作用させて、tert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}カルバメートを製造した。
製造例６９
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-4-メチル安息香酸 メチルエステルに対して、エタノール中、2-メトキシエチルアミンを作用させて、tert-ブチル {4-(アミノメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチルフェニル}カルバメートを製造した。
製造例７０
2-アミノ-4-メチル安息香酸 メチルエステルに対して、硫酸溶液中、N-(ヒドロキシメチル)フタルイミドを作用させて、2-アミノ-5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-4-メチル安息香酸 メチルエステルを製造した。【００７１】
製造例４３５
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウムとピロリジン-2-オンを作用させて、2-ニトロ-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例４３６
5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、CDIとトリエチルアミンを作用させて、2-ニトロ-5-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]安息香酸 メチルエステルを製造した。【００７２】
製造例４３７
cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに、メチレンクロリド中、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンを作用させることで(3S,4R)-3-フルオロ-4-{[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例４３８
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、DMA中、炭酸カリウム存在下、(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを作用させて、5-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例４３９
2-ニトロ-5-ビニル安息香酸 メチルエステルに対して、トルエン中、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミンとトリフルオロ酢酸を作用させて5-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例４４０
(2-クロロエトキシ)シクロプロパンにDMF中、フタルイミド カリウム塩を作用させた後、EtOH中でヒドラジン一水和物を作用させた。このものに4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させることで2-(シクロプロピルオキシ)エタンアミン 塩酸塩を製造した。
製造例４４１
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロイソニコチン酸 メチルエステル対して、ジメトキシエタン中、トリメチルボロキシン、トリフェニルホスフィンパラジウム及びフッ化セシウムを作用させて、5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチルイソニコチン酸 メチルエステルを製造した。【００７３】
製造例４４２
5-ベンジル-8-オキサ-5-アザスピロ[3,5]ノナンに対して、メタノール中、４気圧水素雰囲気下、10%パラジウム炭素を作用させた。このものに4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させることで8-オキサ-5-アザスピロ[3,5]ノナン 塩酸塩を製造した。
製造例４４３
(3-エンド)-8-メチル-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンに対して、メチレンクロリド中、M-クロロ過安息香酸及び1M  二塩化鉄水溶液を作用させることにより、(3-エンド)-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを製造した。
製造例４４４
(2R,3S)-1-(ジフェニルメチル)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジンに対して、エタノール中、水素雰囲気下、水酸化パラジウムを作用させ、次いで4M塩化水素/ 1,4-ジオキサン溶液を作用させることにより、(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン 塩酸塩を製造した。
製造例４４５
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、1,2-ジクロロエタン中、エタノールと酸化銀(I)を作用させて、5-(エトキシメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。【００７４】
製造例４４６
2-ニトロ-5-オキシラン-2-イル安息香酸 メチルエステルに対して、メタノール中、2-(メチルアミノ)エタノールを作用させて、5-{1-ヒドロキシ-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例４４７
5-{1-ヒドロキシ-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、5-(4-メチルモルホリン-2-イル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例４４８
ジクロロ酢酸メチル、モルホリン、及び2-ニトロ安息香酸 メチルエステルの混合物に対して、DMF中、カリウム tert-ブトキシドを作用させた後、1M  HCl水溶液で処理することで、5-(1-クロロ-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。【００７５】
上記製造例１〜７０及び４３５〜４４８の方法と同様にして、後記表４〜６１に示す製造例７１〜４３４及び４４９〜５３４の化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表４〜６１において、Preは製造例番号、Strは構造式をそれぞれ示す。表の＊を付した構造式は、その化合物が光学活性であることを示す。表４〜６１の右列の最上段には、Synとして製造方法を参照した製造例番号を、先頭にPを付した番号で示した。例えば、「P30→P66」と記載している製造法では、製造例３０と同様の製法を行った後に製造例６６と同様の製法を行うことを示す。Synの右横に記載の（Sal）は塩を意味し、記載のない化合物はフリー体を示す。（HCl）は塩酸塩を、（2HCl）は２塩酸塩を、（Na）はナトリウム塩をそれぞれ示す。右列の下段には、Dat（物理化学的データ）として質量分析測定値（MS）を示した。
なお、MSデータの記載において、例えば、製造例１の化合物の欄にはMS(ESI) m/z:406([M+H]+)と記載しているが、これはMS(ESI) m/z:406([M+H]+)を意味する。同様に、製造例７１の場合はMS(ESI) m/z:214([M-H]-)と記載しているが、これはMS(ESI) m/z:214([M-H]-)を意味する（MSデータの表記は実施例１〜１７６７を記載した後記表６２〜２１１においても同様）。【００７６】
実施例１
2-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 128mgに、DMA 1ml、2-クロロエチル メチル エーテル 88mg、ヨウ化カリウム 50mg、及びジイソプロピルエチルアミン 158μlを加え、100℃で8時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9：1）により精製した。このものをクロロホルムに溶解後、4M 塩化水素/EtOAc溶液とヘキサンを加えて室温攪拌した。析出物を濾取し、2-{[(3R)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド ２塩酸塩 92mgを製造した。
実施例２
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 110mgに9.8M メチルアミン/メタノール溶液 2.1mlを加え、室温で14日間放置した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9：1）により精製した。このものに4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えて攪拌後、系中の固体を濾取し、N-[2-(メチルカルバモイル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 76.5mgを製造した。【００７７】
実施例３
3-クロロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 500mgにTHF 5ml、及びCDI 1.0gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム 200mgの水 1ml溶液を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=20：1）により精製し、N-[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2- [4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 226mgを製造した。
実施例４
N-[5-(ヒドロキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mg、トリエチルアミン 0.1ml、メチレンクロリド 4mlの反応混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド 0.05mlを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル 5mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド 180mgを加え、室温で6時間攪拌した。反応液中に生じた不溶物を濾取し、このものを水、及びエタノールにて洗浄して、N-[5-(シアノメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 142mgを製造した。【００７８】
実施例５
rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-カルバモイルシクロヘキシル]カルバモイル}フェニル)-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mgのDMF 2ml溶液に、氷冷下2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン 105mgを加え、0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:1）により精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-シアノシクロヘキシル]カルバモイル}フェニル)-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 122mgを製造した。
実施例６
2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 598 mgのメチレンクロリド 6ml懸濁液に、オキサリルクロリド 0.51ml及びDMF 7.5μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣にTHF 6ml、2-アミノ-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 メチルエステル ２塩酸塩 631mg、及びジイソプロピルエチルアミン 1mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール及びジイソプロピルエーテルを加え100℃で攪拌後、室温に冷却した。系中の固体を濾取して、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ] 安息香酸 メチルエステル 700mgを製造した。【００７９】
実施例７
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 202mgのTHF 8.1ml溶液に、水素化リチウム 6.7mgを加え、加熱還流下1時間攪拌した。その反応混合物に１M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 0.56mlを0℃で加え、45℃で3時間攪拌した。さらに１M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 1.69mlを0℃で加え、45℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9：1、及びクロロホルム：アセトン=7：3）により精製した。このものに4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えた後、エタノール及びジイソプロピルエーテルを加え攪拌した。系中の固体を濾取して、N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 15.5mgを製造した。
実施例８
アルゴン雰囲気下、トリメチルスルホキソニウム クロリド 1.3gにTHF 20ml、及びカリウム tert-ブトキシド 1.2gを加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温冷却後、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 700mgを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加えて、EtOAcにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して、N-(2-{[ジメチル(オキシド)-λ4-スルファニリデン]アセチル}フェニル)-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 451mgを得た。
このものにTHF 5ml、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 700μl、及びDMSO 1.5mlを加え、70℃で2時間攪拌後、モルホリン 800μlを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物にEtOAcを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=1000:1, 500:1)にて精製した。このものをEtOAcに溶解後、0.4M 塩化水素/EtOAc溶液を加え、溶媒留去した。残渣をEtOHに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(モルホリン-4-イルアセチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 43mgを製造した。【００８０】
実施例９
2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 115mgのDMF 3ml溶液に、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 110mg、及びHATU 228mgを加え、室温で7日間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=99:1-30:1）により精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 102mgを製造した。
実施例１０
ジイソプロピルアミン 193μlのTHF 8ml溶液に、氷冷下 1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 790μlを加え、15分攪拌後、3-メチルピリジン 123μlを加え、0℃で15分攪拌した。続いて、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 400mgのTHF 4ml溶液を加え、0℃で20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc=2：1、及びクロロホルム：メタノール=100:1-50:1)により精製した。このものをEtOAc 1mlにて洗浄し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルアセチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 46mgを製造した。【００８１】
実施例１１
2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 397 mg及び4-メチルモルホリン 450μlのTHF 10ml溶液に、氷冷下クロロギ酸イソブチル 260μlを加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 426mgのTHF 8ml溶液を加え、室温で1時間、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え、析出した固体を濾取した。このものをエタノールに懸濁させ、4M 塩化水素/EtOAc溶液 1.5mlを加えて2時間攪拌した。系中の固体を濾取して2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 250mgを製造した。【００８２】
実施例１２
N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルファニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 578mgのクロロホルム 5.78ml溶液に、m-クロロ過安息香酸 734mgを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=92:8）により精製後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=95：5）により精製し、N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 560mgを製造した。
実施例１３
2-[メチル(4-{[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]エチル メタンスルホナート 168mgに、DMA 0.84ml、ピロリジン 0.58ml、及びヨウ化カリウム 58mgを加え、70℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=80：20）により精製した。このものに、クロロホルム及びジイソプロピルエーテルを加え、攪拌した。系中の固体を濾取して2-[メチル(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 122mgを製造した。【００８３】
実施例１４及び実施例１５
2-(cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 114mgのメチレンクロリド 5ml溶液に、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 180mg、WSC・HCl 160mg、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン 60mgを加え、室温で15時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：エーテル=1：3）により精製し、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3S,4R)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgと、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3R,4S)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgを製造した。
このうち、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3S,4R)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgのメタノール 1ml溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.06mlを加え1日間静置した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に１M 塩酸水溶液 0.06mlを加え、不溶物を濾取して2-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.8mgを製造した。
また同様にして、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3R,4S)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mg から2-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 5.5mgを製造した。【００８４】
実施例１６
5-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ペンチル メタンスルホナート 315mgのDMF 1.9ml溶液に、アジ化ナトリウム 119mgを加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc）により精製し、N-{2-[(5-アジドペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 261mgを製造した
実施例１７
N-{2-[(5-アジドペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 261mgのエタノール 2.61ml及びTHF 1.305ml溶液に、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮した。このものを分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：アンモニア水=4：1：0.1）により精製し、N-{2-[(5-アミノペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 133mgを製造した。
実施例１８
N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩115mgのTHF 2ml混合物に、塩化アセチル17μl、及びトリエチルアミン64μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、N-[4-(3-アセトアミドプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 81mgを製造した。【００８５】
実施例１９
N-(3-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 220mgの酢酸 10ml混合物に、氷冷下、濃硫酸 10ml、及び亜硝酸ナトリウム 116mgの3ml水溶液を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取して、1-メチル-4-{[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 220mgを製造した。
実施例２０
N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 115mgのTHF 2ml混合物に、メタンスルホニルクロリド 19μl、及びトリエチルアミン 64μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド96mgを製造した。【００８６】
実施例２１
N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 90mgのメチレンクロリド 1.8ml溶液に、無水酢酸 58μl、ピリジン 0.33ml、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン 25mgを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc）により精製した。このものにEtOAc及びヘキサンを加え、室温攪拌した。系中の固体を濾取して5-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ペンチル アセテート 72mgを製造した。
実施例２２
2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 508mgのメチレンクロリド 5.08ml溶液に、氷冷下トリエチルアミン 0.36ml、及びメタンスルホニルクロリド 0.2mlを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、メチレンクロリドで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、2-[メチル(4-{[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]エチル メタンスルホナート 608mgを製造した。【００８７】
実施例２３
アルゴン雰囲気下、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 380mgと2-アミノ-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 メチルエステル 476mgのピリジン 11ml混合物を-15℃に冷却し、オキシ塩化リン 195μlをゆっくり加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルメチル) 安息香酸 メチルエステルを288mgを製造した。
実施例２４
2-(メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 95mgのメチレンクロリド 3.8ml及びアセトニトリル 1.9ml混合物に、36％ホルムアルデヒド水溶液 375μl、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリド 143mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、プレセップ珪藻土 顆粒状（和光純薬）で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=80：20）により精製した。このもののクロロホルム溶液に4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えた後、ヘキサンを加え、攪拌した。析出物を濾取して2-(メチル[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 78mgを製造した。【００８８】
実施例２５
アルゴン雰囲気下、2-シアノ-6-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸 172mgのTHF 3ml懸濁液に、4-メチルモルホリン 53μl、及びクロロギ酸イソブチル 62μlを加え、室温で10分間攪拌した。続いて、ピリジン-3-アミン 45mgを加え、50℃で15時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製した。このものをエタノール 1mlに懸濁し、4M 塩化水素/EtOAcを37μl加えて1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、EtOAcで洗浄して、N-[3-シアノ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 13mgを製造した。
実施例２６
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 80mgのDMF 1.1ml溶液に、WSC・HCl 40mg、HOBt 30mg、エチルアミン 塩酸塩 16mg、及びジイソプロピルエチルアミン 0.04mlを加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=20：1）により精製し、N-[2-(エチルカルバモイル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 74mgを製造した。【００８９】
実施例２７
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 200mgのDMF 9ml懸濁液に、氷冷下フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート 250mg、2-アミノ-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド 219mg、及びトリエチルアミン 260μlを加え、0℃で30分間、室温で3時間攪拌した。さらにフルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート 250mgを加え、氷冷下45分間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水、及び塩酸水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100:0-90:10)にて精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、N-{2-[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 126mgを製造した。
実施例２８
4-エトキシピペリジン 塩酸塩 148mg のDMA 2ml溶液に、トリエチルアミン 339μl、及び2-ブロモ-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mgを加え、100℃で8時間攪拌した。空冷後、水を加え、析出物を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc= 1:1）により精製した。このものをメタノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 127mgを製造した。【００９０】
実施例２９
2-ブロモ-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 800mg、(3R)-N-メチル-1-(トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-アミン 塩酸塩 1.38g、及びジイソプロピルアミン 1.73mlの1-メチル-2-ピロリジノン 6ml溶液を、200℃で45分間マイクロ波照射（Biotage社、Infinity Sixty）を行った。反応混合物に水を加えてEtOAcで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=90:10）により精製した。
このもののメタノール 10ml溶液に１M 水酸化ナトリウム水溶液 4mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、水及び食塩を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：アンモニア水= 4：1：0.1）により精製して、2-(メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 445mgを製造した。
実施例３０
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 180mgのDMF 1.2ml溶液に、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 117mg、WSC・HCl 110mg、及びHOBt 100mgを加え、60℃で3日間攪拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた不溶物を濾取した。このものをアセトニトリルで洗浄して、2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 195mgを製造した。【００９１】
実施例３１
2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4H-3,1-ベンゾオキザジン-4-オン 35mgのアセトニトリル 5ml溶液に、1-ピリジン-3-イルメタンアミン 41mgを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をEtOAcで加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-{4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 31mgを製造した。
実施例３２
2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-4H-3,1-ベンゾオキサジン-4-オン 174mgのTHF 2.6ml溶液に、0℃で0.96M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 1.41mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=95：5、及びクロロホルム）により精製して、N-(2-アセチルフェニル)-2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 5.3mgを製造した。【００９２】
実施例３３
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 464mgのTHF 5ml懸濁液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.03mlを加え、室温で13時間、50℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に1M 塩酸水溶液 1.03ml及び水 5mlを加え、析出した固体をろ取し、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 325mgを製造した。
実施例３４
1-{4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ベンジル}ピペリジン-4-イル アセテート 塩酸塩 141mgのメタノール 3ml溶液に、炭酸カリウム 56mgを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)により精製した。このものをエタノールに溶解し、4M 塩化水素/EtOAcを加え、1時間攪拌した。析出物をろ取し、N-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 95mgを製造した。【００９３】
実施例３５
tert-ブチル (3-{4-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェノキシ}プロピル)カルバメート 302mgに4M 塩化水素/EtOAc 3mlを加え、室温で40分間攪拌した。
反応液にエタノール 3mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をEtOAcで洗浄し、N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 259mgを製造した。
実施例３６
N-[5-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 179mgに、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン 253mg、及びトリフルオロ酢酸 5mlを加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、1M 塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:20)により精製し、N-[5-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 93mgを製造した。
実施例３７
アルゴン雰囲気下、N-{4-[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 91mg、及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン 116mgのメチレンクロリド 4ml溶液に、-78℃下、1.0M トリクロロボラン/ヘプタン溶液 780μlをゆっくり加え、室温に昇温して2時間攪拌した。反応混合物にMeOH及び水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製した。このものをヘキサンで洗浄し、N-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 41mgを製造した。【００９４】
実施例３８
4-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル 400mgのアセトニトリル 10ml及びメチレンクロリド 10ml溶液に、トリメチルシリルヨージド 700mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルで洗浄して、2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピペリジン-4-イルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 35mgを製造した。
実施例３９
2,5-ジフルオロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 160mgのメタノール 5ml溶液に、氷冷下塩化チオニル 0.05mlを加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=20：1)で精製した。このものをEtOAcとアセトニトリルの混合溶媒に加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2,5-ジフルオロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 52mgを製造した。【００９５】
実施例４０
N-メチル-1-フェニルメタンアミン 7.3mg、2-ブロモ-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 12.1mg、及びトリエチルアミン 20.9μlのDMA 0.2ml溶液を、100℃で5日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、濾過し、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、2-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 4.7mgを製造した。
実施例４１
N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 2.6mgの1-メチル-2-ピロリジノン 60μl溶液に、2-{[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸 8.1mg、トリエチルアミン 3.5μl、HOBt 3.4mgのDMF 1ml溶液、及びPL-DCC レジン(PL-DCC Resin)(ポリマーラボラトリー社) 75mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にMP-カルボネート（MP-Carbonate）(アルゴノートテクノロジー社) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mgを加え、室温で4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.1mgを製造した。【００９６】
実施例４２
2-アミノベンズアミド 4.1mg、2-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 5.3mg、及びHOBt 3.4mgのDMF 1ml溶液に、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社) 100mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液にMP-カルボネート（MP-Carbonate）(アルゴノートテクノロジー社) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mgを加え、室温で4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、N-(2-カルバモイルフェニル)-2-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 7.5mgを製造した。
実施例４３
2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 821mgのメチレンクロリド 30ml溶液に、0℃でオキサリルクロリド 520μl及びDMF 15μlを滴下し、室温で3時間攪拌した。この反応液から300μlを取り、室温で2-(メチルスルホニル)アニリン 塩酸塩 8.3mg、トリエチルアミン 11μlのメチレンクロリド 200μl溶液に加え終夜攪拌した。反応液にPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 100mg、PS-トリスアミン(PS-Trisamine)(アルゴノートテクノロジー社) 75mg及びDMF 1mlを加え、室温で終夜攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 8.4mgを製造した。【００９７】
実施例１１８１
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド100mg に、DMF 2 mL、(2S)-2-メチルモルホリン  塩酸塩 61mg 及びトリエチルアミン  92μl を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0-30:1）で精製した。このものをエタノールに溶解後、フマル酸26mgを加え、濃縮した。アセトニトリルを加えて撹拌後、固体を濾取し、N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド フマル酸塩 88mg を製造した。
実施例１１８２
アルゴン雰囲気下、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 388mg に1,2-ジクロロエタン 10mL 、クロロギ酸エチル 0.11mL 及びイソプロパノール 0.18mLを加え、100℃で3時間加熱還流した。空冷後、反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=99:1-10:1）で精製し、N-{4-(イソプロポキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11mg を製造した。
実施例１１８３
N-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 120mgのメタノール 2ml―THF 3ml懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム21mgを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1-50/1)にて精製し、N-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 89mgを製造した。【００９８】
実施例１１８４
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸131 mgにメチレンクロリド25 ml、(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン 75 mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール= 94：6）により精製しN-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 16mgを製造した。
実施例１１８５
5-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 100mg にメチレンクロリド 2mL 及びCDI 51mg を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣にトルエン（2mL）及びN-ヒドロキシアセトアミジン 31mg を加え、室温で3時間撹拌した後、3日間加熱還流した。空冷後反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=99:1）で精製し、N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 35mg を製造した。
実施例１１８６
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸100 mgにDMF 1 ml、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 61 mg、CDI 100mg、メタンスルホンアミド 100mgを加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣に水と１M 塩酸水溶液を加え、生じた不溶物を濾取した。このものをアセトニトリルで洗浄して、N-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2-[4-ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 110mgを製造した。【００９９】
実施例１１８７
5-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 110mg にDMF 2mL 、HATU 106mg、トリエチルアミン 162μL 、3-フルオロプロピルアミン塩酸塩 79mgを加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。このものをエタノール 2mLに溶解させ、フマル酸 22mgを加えて撹拌し、加熱溶解させた後に放冷した。ジイソプロピルエーテルを加えた後に析出した固体を濾取し、N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(3-フルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド フマル酸塩41mgを製造した。
実施例１１８８
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.0gに対して、1,2-ジクロロエタン 50ml中 、クロロギ酸エチル0.57mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-40/1)にて精製し、N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 740mgを製造した。
実施例１１８９
N-{4-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド292mgに対して、1,2-ジクロロエタン6ml中、1-クロロエチル クロロカーボネート  84μlを加え2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、メタノールを6mlを加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、メチレンクロリド3ml中、ジ-tert-ブチル ジカーボネート130mgとトリエチルアミン166μlを加え室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-20/1)にて精製し、3-{3-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル68mgを製造した。【０１００】
実施例１１９０
N-{4-(2-クロロエチル)-2-[(2メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド172mgに対して、DMF中、酢酸カリウム87mgとヨウ化カリウム6mgを加えて70℃で6日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-40/1)にて精製し、2-{3-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル アセテート120mgを製造した。
実施例１１９１
N-{4-(2-ヒドロキシエチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド64mgに対して、アセトニトリル中、ヨウ化メチル10μlと、炭酸銀36mgを加えて、遮光下室温で10日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-30/1)にて精製し、N-{4-(2-メトキシエチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド5mgを製造した。
実施例１１９２
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、ピロリジン 3.6mg、及びトリエチルアミン 10.5μlのDMF 0.25ml溶液を室温にて3日間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.5mgを製造した。【０１０１】
実施例１１９３
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、N-メチルアニリン 5.4mgのDMF 0.25ml溶液に炭酸セシウム 24.4mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-(2-[(2-メトキシエチル) カルバモイル]-4-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.5mgを製造した。
実施例１１９４
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、2-メチルイミダゾール 4.1mgのDMF 0.25ml溶液に60%水素化ナトリウム 2.0mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 1.6mgを製造した。
実施例１１９５
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、3-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル13.1mgのDMF 0.25ml溶液に炭酸セシウム 24.4mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。このものを1,4-ジオキサン0.5mlに溶解後、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 0.5mlを加え室温で2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液）で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル) カルバモイル]-4-[(2-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.5mgを製造した。【０１０２】
上記実施例１〜４３及び１１８１〜１１９５の方法と同様にして、後記表６２〜２１１に示す実施例４４〜１１８０及び１１９６〜１７６７の化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表６２〜２１１において、Strは構造式を示す。表の＊を付した構造式は、その化合物が光学活性であることを示す。なお、実施例１２３４及び１２６９はピペリジン環の隣接する炭素上の置換基がcis配置であり、２種のジアステレオマー混合物である。表６２〜２１１の右列の最上段には、Synとして製造方法を参照した実施例番号を、先頭にEを付した番号で示した。例えば、「E33→E26」と記載している製造法では、実施例３３と同様の製法を行った後に実施例２６と同様の製法を行うことを示す。Synの右横に記載の（Sal）は以下の塩を意味し、記載のない化合物はフリー体を示す。（HCl）：塩酸塩、（2HCl）：２塩酸塩、(3HCl)：３塩酸塩、(Fum)：フマル酸塩、(1.5Fum)：1.5フマル酸塩、(2Fum)：２フマル酸塩、(3Fum)：３フマル酸塩、(0.5L-Tart)：0.5L-酒石酸塩、(L-Tart)：L-酒石酸塩、（Na）：ナトリウム塩。右列の下段には、Dat（物理化学的データ）として質量分析測定値を示した。【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
【表５】
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【０１０５】
【表６】
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【０１０６】
【表７】
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【０１０７】
【表８】
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【０１０８】
【表９】
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【０１０９】
【表１０】
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【０１１０】
【表１１】
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【０１１１】
【表１２】
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【０１１２】
【表１３】
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【０１１３】
【表１４】
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【０１１４】
【表１５】
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【０１１５】
【表１６】
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【０１１６】
【表１７】
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【０１１７】
【表１８】
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【０１１８】
【表１９】
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【０１１９】
【表２０】
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【０１２０】
【表２１】
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【０１２１】
【表２２】
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【０１２２】
【表２３】
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【０１２３】
【表２４】
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【０１２４】
【表２５】
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【０１２５】
【表２６】
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【０１２６】
【表２７】
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【０１２７】
【表２８】
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【０１２８】
【表２９】
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【０１２９】
【表３０】
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【０１３０】
【表３１】
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【０１３１】
【表３２】
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【０１３２】
【表３３】
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【０１３３】
【表３４】
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【０１３４】
【表３５】
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【０１３５】
【表３６】
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【０１３６】
【表３７】
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【０１３７】
【表３８】
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【０１３８】
【表３９】
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【０１３９】
【表４０】
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【０１４０】
【表４１】
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【０１４１】
【表４２】
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【０１４２】
【表４３】
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【０１４３】
【表４４】
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【０１４４】
【表４５】
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【０１４５】
【表４６】
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【０１４６】
【表４７】
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【０１４７】
【表４８】
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【０１４８】
【表４９】
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【０１４９】
【表５０】
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【０１５０】
【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【０１５６】
【表５７】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【０１６１】
【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【０１８４】
【表８５】
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【表８６】
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【０１８６】
【表８７】
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【０１８７】
【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【０１９４】
【表９５】
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【表９７】
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【０１９７】
【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【０２０１】
【表１０２】
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【表１０３】
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【０２０３】
【表１０４】
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【０２０４】
【表１０５】
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【０２０５】
【表１０６】
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【０２０６】
【表１０７】
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【０２０７】
【表１０８】
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【０２０８】
【表１０９】
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【０２０９】
【表１１０】
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【０２１０】
【表１１１】
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【０２１１】
【表１１２】
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【０２１２】
【表１１３】
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【０２１３】
【表１１４】
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【０２１４】
【表１１５】
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【０２１５】
【表１１６】
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【０２１６】
【表１１７】
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【０２１７】
【表１１８】
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【表１１９】
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【０２１９】
【表１２０】
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【０２２０】
【表１２１】
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【０２２１】
【表１２２】
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【０２２２】
【表１２３】
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【０２２３】
【表１２４】
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【０２２４】
【表１２５】
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【０２２５】
【表１２６】
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【０２２６】
【表１２７】
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【０２２７】
【表１２８】
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【０２２８】
【表１２９】
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【０２２９】
【表１３０】
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【０２３０】
【表１３１】
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【０２３１】
【表１３２】
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【０２３２】
【表１３３】
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【０２３３】
【表１３４】
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【０２３４】
【表１３５】
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【０２３５】
【表１３６】
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【０２３６】
【表１３７】
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【０２３７】
【表１３８】
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【０２３８】
【表１３９】
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【０２３９】
【表１４０】
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【０２４０】
【表１４１】
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【０２４１】
【表１４２】
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【０２４２】
【表１４３】
2009054468.tif 000170
【０２４３】
【表１４４】
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【０２４４】
【表１４５】
2009054468.tif 000172
【０２４５】
【表１４６】
2009054468.tif 000173
【０２４６】
【表１４７】
2009054468.tif 000174
【０２４７】
【表１４８】
2009054468.tif 000175
【０２４８】
【表１４９】
2009054468.tif 000176
【０２４９】
【表１５０】
2009054468.tif 000177
【０２５０】
【表１５１】
2009054468.tif 000178
【０２５１】
【表１５２】
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【０２５２】
【表１５３】
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【０２５３】
【表１５４】
2009054468.tif 000181
【０２５４】
【表１５５】
2009054468.tif 000182
【０２５５】
【表１５６】
2009054468.tif 000183
【０２５６】
【表１５７】
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【０２５７】
【表１５８】
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【０２５８】
【表１５９】
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【０２５９】
【表１６０】
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【０２６０】
【表１６１】
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【０２６１】
【表１６２】
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【０２６２】
【表１６３】
2009054468.tif 000190
【０２６３】
【表１６４】
2009054468.tif 000191
【０２６４】
【表１６５】
2009054468.tif 000192
【０２６５】
【表１６６】
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【０２６６】
【表１６７】
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【０２６７】
【表１６８】
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【０２６８】
【表１６９】
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【０２６９】
【表１７０】
2009054468.tif 000197
【０２７０】
【表１７１】
2009054468.tif 000198
【０２７１】
【表１７２】
2009054468.tif 000199
【０２７２】
【表１７３】
2009054468.tif 000200
【０２７３】
【表１７４】
2009054468.tif 000201
【０２７４】
【表１７５】
2009054468.tif 000202
【０２７５】
【表１７６】
2009054468.tif 000203
【０２７６】
【表１７７】
2009054468.tif 000204
【０２７７】
【表１７８】
2009054468.tif 000205
【０２７８】
【表１７９】
2009054468.tif 000206
【０２７９】
【表１８０】
2009054468.tif 000207
【０２８０】
【表１８１】
2009054468.tif 000208
【０２８１】
【表１８２】
2009054468.tif 000209
【０２８２】
【表１８３】
2009054468.tif 000210
【０２８３】
【表１８４】
2009054468.tif 000211
【０２８４】
【表１８５】
2009054468.tif 000212
【０２８５】
【表１８６】
2009054468.tif 000213
【０２８６】
【表１８７】
2009054468.tif 000214
【０２８７】
【表１８８】
2009054468.tif 000215
【０２８８】
【表１８９】
2009054468.tif 000216
【０２８９】
【表１９０】
2009054468.tif 000217
【０２９０】
【表１９１】
2009054468.tif 000218
【０２９１】
【表１９２】
2009054468.tif 000219
【０２９２】
【表１９３】
2009054468.tif 000220
【０２９３】
【表１９４】
2009054468.tif 000221
【０２９４】
【表１９５】
2009054468.tif 000222
【０２９５】
【表１９６】
2009054468.tif 000223
【０２９６】
【表１９７】
2009054468.tif 000224
【０２９７】
【表１９８】
2009054468.tif 000225
【０２９８】
【表１９９】
2009054468.tif 000226
【０２９９】
【表２００】
2009054468.tif 000227
【０３００】
【表２０１】
2009054468.tif 000228
【０３０１】
【表２０２】
2009054468.tif 000229
【０３０２】
【表２０３】
2009054468.tif 000230
【０３０３】
【表２０４】
2009054468.tif 000231
【０３０４】
【表２０５】
2009054468.tif 000232
【０３０５】
【表２０６】
2009054468.tif 000233
【０３０６】
【表２０７】
2009054468.tif 000234
【０３０７】
【表２０８】
2009054468.tif 000235
【０３０８】
【表２０９】
2009054468.tif 000236
【０３０９】
【表２１０】
2009054468.tif 000237
【０３１０】
【表２１１】
2009054468.tif 000238
【０３１１】
以下の表２１２〜２１５に、いくつかの実施例化合物のNMRデータを示す。データは、テトラメチルシランを内部標準とし、特に記載がない場合はDMSO-d6を測定溶媒とする1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示す。
また、(CDCl3)はCDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示す。
【０３１２】
【表２１２】
2009054468.tif 000239
【０３１３】
【表２１３】
2009054468.tif 000240
【０３１４】
【表２１４】
2009054468.tif 000241
【０３１５】
【表２１５】
2009054468.tif 000242
【産業上の利用可能性】
【０３１６】
本発明化合物は強力なtrkA 受容体阻害作用を有することから、医薬、特に過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、下部尿路疼痛、および疼痛を伴う各種疾患の治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2009054468.tif 000252
2009054468.tif 000253
2009054468.tif 000254
2009054468.tif 000255
2009054468.tif 000256
2009054468.tif 000257
2009054468.tif 000258
2009054468.tif 000259