(57)【要約】  本発明は、優れた抗腫瘍活性を示し、核内受容体ＲＡＲαに選択的に作用することによって皮膚障害など既存のレチノイドに見られるような副作用が軽減され、臨床利益の大幅な改善が期待できる化合物を提供する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）2009048123.tif 000054[式中、ＸはＮ又はＣＨを示し、ＹはＯ又はＳを示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。]で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を提供する。
2009048123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009048123.tif 000049
[式中、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＯ又はＳを示し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。]
で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項２】
ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物が、一般式（ＩＡ）
【化２】
2009048123.tif 000050
[式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａのいずれか一方が水素原子を示し、他方が低級アルキル基を示すか、又はＲ１Ａ及びＲ２Ａがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ａは水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４Ａは水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５Ａは水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１Ａが結合している炭素原子とＲ２Ａが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、請求項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（ＩＢ）
【化３】
2009048123.tif 000051
［式中、Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｂ及びＲ２Ｂがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ｂは水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４Ｂは水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ５Ｂは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ１Ｂが結合している炭素原子とＲ２Ｂが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、請求項１又は２に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（ＩＣ）
【化４】
2009048123.tif 000052
［式中、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｃ及びＲ２Ｃがともに水素原子を示し、
Ｒ４Ｃが水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ１Ｃが結合している炭素原子とＲ２Ｃが結合している炭素原子との間の結合は二重結合を示す。］
で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（ＩＤ）
【化５】
2009048123.tif 000053
［式中、Ｒ２Ｄはメチル基又は水素原子を示し、
Ｒ４Ｄが水素原子又はフッ素原子を示す。］
で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＳを示し、
Ｒ１が低級アルキル基又は水素原子を示し，
Ｒ２が水素原子を示し、
Ｒ３は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４及びＲ５はともに水素原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す、請求項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項７】
下記の群から選択される、請求項１に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩：
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸、
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸、
・３−［４−［［３，５―ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ ］フェニル ］プロパン酸、
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸、及び
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有するＲＡＲα作動薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＲＡＲα作動亢進により治療効果が得られる疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１２】
ＲＡＲα作動亢進により治療効果が得られる疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩、及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸の生理作用は、核内受容体とされるレチノイン酸受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ， 以下「ＲＡＲ」という）を介した転写制御機構により、様々な遺伝子の発現が調節されることによって引き起こされることが知られている。一方、高レチノイド状態は皮膚障害、頭痛、疲労感、妊娠時の催奇形性等のレチノイン酸症候群と呼称される一連の副作用を呈することも報告されている。【０００３】
悪性腫瘍患者では血中のレチノイン酸量が低下する。レチノイン酸による生理作用の低下が発癌、癌の増殖・進展に関与していることが知られている。このため、ＲＡＲアゴニスト作用を有し、抗腫瘍剤として有用と考えられる化合物は今日までに広く研究されてきた。例えば、自然界に存在する天然型レチノイン酸：Ａｌｌ−ｔｒａｎｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（以下「ＡＴＲＡ」という）又はその代謝物は、分化誘導作用等の生理作用を有し、癌の予防作用があることが報告され、また白血病等の一部の疾患の治療剤として知られている（非特許文献１）。近年、ＡＴＲＡ以外の合成化合物にも、ＲＡＲに対するアゴニスト作用を有する化合物群（レチノイドと総称される）が報告されるようになり、医薬品としての可能性が期待されている。【０００４】
ＲＡＲには、α、β及びγの３種類のサブタイプが存在し、細胞種や組織によってその発現状態が異なっており、多様な生体機能制御を司っていることが知られている。これらのうち、ＲＡＲαは、癌細胞の分化誘導作用、細胞周期停止作用、アポトーシス誘導作用等に関与する（非特許文献２）。またＲＡＲβは、催奇形性に関与すること（非特許文献３）、ＲＡＲγは、皮膚毒性、骨毒性等に関与することが報告されている（非特許文献４）。従って、ＲＡＲα選択性の高いレチノイドは、抗腫瘍効果を増強し、ＲＡＲγに起因する副作用を軽減するので、臨床利益を改善できる。【０００５】
４−[３,５−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸（以下「ＴＡＣ−１０１」という）は、ＲＡＲα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイドであり、抗悪性腫瘍剤、癌細胞の分化誘導剤、癌の転移抑制剤、血管新生に関わる疾患の治療剤、心肥大症治療剤等として有用であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。例えばＴＡＣ−１０１は現在、経口投与可能な抗悪性腫瘍剤として臨床開発中であり、非小細胞肺癌第１相試験では完全寛解例も報告されている一方で、ビタミンＡ過剰症に類似した症状（皮膚障害）が観察されている（非特許文献５）。【０００６】
以上より、ＲＡＲαに高い選択性があり、ＲＡＲγには殆ど結合しないレチノイド（臨床的には皮膚障害などの副作用が少なく、抗腫瘍効果の高い薬剤）の開発が望まれている。
【特許文献１】特開平２−２４７１８５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ９６／３２１０１号パンフレット
【非特許文献１】Journal of Clinical Oncology, 1992, May;10(5):839-864. Review.
【非特許文献２】Blood. 1996 Mar 1;87(5):1939-1950.
【非特許文献３】Development, 1991, Nov;113(3):723-734
【非特許文献４】Am. J. Physiol., 1995, Jul;269, E91-E98
【非特許文献５】Journal of Clinical Oncology, Vol.20, No.16, 2002, 3522-3532
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を示し、核内受容体ＲＡＲαに選択的に作用することによって皮膚障害など既存のレチノイドに見られるような副作用が軽減され、臨床利益の大幅な改善が期待できる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物が、既存の合成レチノイド化合物に比較して、
（１）ＲＡＲαに対する選択的アゴニスト活性が優れていること、
（２）ＲＡＲα高発現の癌細胞に対し、明らかに優れた抗腫瘍活性を有していること、
（３）固形腫瘍への分化誘導作用及び癌の悪性度（造腫瘍性）の低下作用が、明らかに優れていること、
（４）ＲＡＲγ転写活性化作用の減弱により、皮膚毒性が軽減されること、
を確認した。【０００９】
具体的には、ＲＡＲ各サブタイプのアゴニスト結合部位と異なる転写因子のＤＮＡ結合領域を融合したキメラ蛋白によるＲＡＲ選択的アゴニスト活性測定系を構築することによって、一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩が、ＡＴＲＡやＴＡＣ−１０１に比較してＲＡＲα選択的アゴニスト活性を顕著に増強すること（後記薬理試験例１）、及びＴＡＣ−１０１に比較してＲＡＲα高発現の肝細胞癌モデルにおいて顕著な腫瘍増殖抑制活性を有していること（後記薬理試験例２）、また前立腺癌細胞に神経様細胞への分化を誘導し、また癌の悪性度を低下させること（後述薬理試験例３及び４）が確認された。【００１０】
一方で、一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩は、ＲＡＲγアゴニスト活性が減弱していることから、代表的なレチノイン酸症候群のひとつである皮膚毒性等をＴＡＣ−１０１に比較して軽減できることを確認した（後記薬理試験例５）。【００１１】
本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【００１２】
本発明は、下記項１〜１２に係るビス（トリメチルシリル）フェニル化合物及びその用途を提供する。【００１３】
項１．一般式（Ｉ）【００１４】
【化１】
2009048123.tif 000003
【００１５】
[式中、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＯ又はＳを示し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。]
で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００１６】
項２．ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物が、一般式（ＩＡ）【００１７】
【化２】
2009048123.tif 000004
【００１８】
[式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａのいずれか一方が水素原子を示し、他方が低級アルキル基を示すか、又はＲ１Ａ及びＲ２Ａがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ａは水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４Ａは水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５Ａは水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１Ａが結合している炭素原子とＲ２Ａが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００１９】
項３．一般式（ＩＢ）【００２０】
【化３】
2009048123.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｂ及びＲ２Ｂがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ｂは水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４Ｂは水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ５Ｂは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ１Ｂが結合している炭素原子とＲ２Ｂが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、項１又は２に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００２２】
項４．一般式（ＩＣ）【００２３】
【化４】
2009048123.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｃ及びＲ２Ｃがともに水素原子を示し、
Ｒ４Ｃが水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ１Ｃが結合している炭素原子とＲ２Ｃが結合している炭素原子との間の結合は二重結合を示す。］
で表される、項１〜３のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００２５】
項５．一般式（ＩＤ）【００２６】
【化５】
2009048123.tif 000007
【００２７】
［式中、Ｒ２Ｄはメチル基又は水素原子を示し、
Ｒ４Ｄが水素原子又はフッ素原子を示す。］
で表される、項１〜４のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００２８】
項６．一般式（Ｉ）において、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＳを示し、
Ｒ１が低級アルキル基又は水素原子を示し，
Ｒ２が水素原子を示し、
Ｒ３は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４及びＲ５はともに水素原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す、項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。【００２９】
項７．下記の群から選択される、項１に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩：
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸、
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸、
・３−［４−［［３，５―ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ ］フェニル ］プロパン酸、
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸、
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸。【００３０】
項８．項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００３１】
項９．項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有するＲＡＲα作動薬。【００３２】
項１０．項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【００３３】
項１１．項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＲＡＲα作動亢進により治療効果が得られる疾患を予防又は治療する方法。【００３４】
項１２．ＲＡＲα作動亢進により治療効果が得られる疾患の予防又は治療剤を製造するための、項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩の使用。
【発明の効果】
【００３５】
本発明は新規な核内受容体ＲＡＲα選択的アゴニスト作用を有するレチノイドであり、優れた抗腫瘍効果を示すと共に、選択的ＲＡＲα転写活性化作用による副作用軽減効果を発揮し、抗腫瘍剤として有用である。【００３６】
具体的には、本発明の化合物は、
（１）経口投与可能な抗腫瘍剤として、既存のレチノイドに比較して、顕著に優れた抗腫瘍活性を示し、かつ
（２）既存のレチノイドが示す副作用のひとつである皮膚毒性が、明らかに低減されている。【００３７】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。また、特に細胞の分化誘導、増殖を促進させることによる増殖性の疾患、例えば、乾癬等角化や炎症を伴う増殖性、免疫性の悪性皮膚疾患の治療、リウマチ等免疫性疾患、臓器移植時の免疫抑制剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、ＲＡＲα選択的転写活性化作用を示すグラフである。
【図２】図２は、ＲＡＲβ選択的転写活性化作用を示すグラフである。
【図３】図３は、ＲＡＲγ選択的転写活性化作用を示すグラフである。
【図４】図４は、前立腺癌細胞に対する分化誘導作用を示す顕微鏡写真である。
【図５】図５は、前立腺癌細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、本発明を詳細に説明する。【００４０】
ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物
上記一般式（Ｉ）で表される、本発明のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩は、ビス（トリメチルシリル）フェニル基と、フェニルプロパン酸化合物又はフェニルプロペン酸化合物とがアミド結合もしくはチオアミド結合した構造を有する新規化合物である。【００４１】
例えば、特許文献１、特許文献２及び非特許文献５には、ＲＡＲαアゴニスト作用を有する抗腫瘍剤として有用なビス（トリメチルシリル）フェニル化合物が開示されている。しかしながら、これらの文献には、ビス（トリメチルシリル）フェニル基と安息香酸化合物とがアミド結合した構造を有する化合物が開示されているに止まり、本発明化合物のフェニルプロパン酸化合物又はフェニルプロペン酸化合物とがアミド結合もしくはチオアミド結合した構造は全く記載されていない。さらに、安息香酸化合物をフェニルプロパン酸化合物又はフェニルプロペン酸化合物に変換することにより、後述の薬理試験例に示されるように、ＲＡＲαの選択性が向上すること、抗腫瘍活性が増強されること、及び副作用を大幅に軽減できることは、これらの文献から予測できるものではない。【００４２】
一般式（Ｉ）中、ＸはＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。【００４３】
一般式（Ｉ）中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、好ましくは酸素原子である。【００４４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１で表される「低級アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基である。一般式（ＩＡ）中、Ｒ１Ａで表される「低級アルキル基」も、上記と同じである。【００４５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２で表される「低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。一般式（ＩＡ）中、Ｒ２Ａで表される「低級アルキル基」も上記と同じである。【００４６】
本発明において、好ましくは、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子を示し且つ他方が低級アルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２がともに水素原子を示す。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、ともに水素原子を示す。【００４７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。【００４８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。一般式（ＩＡ）中、Ｒ４Ａで表される「低級アルキル基」も上記と同じである。【００４９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。【００５０】
本発明において、好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一方が水素原子を示し且つ他方がハロゲン原子を示すか、又はともに水素原子を示す。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、ともに水素原子を示す。【００５１】
Ｒ４及びＲ５の置換位置は、Ｒ４及びＲ５がともにハロゲン原子を示す場合、好ましくはＸのオルト位及びパラ位である。また、Ｒ４及びＲ５のいずれか一方がハロゲン原子を示し且つ他方が水素原子を示す場合、Ｒ４及びＲ５のうちハロゲン原子を示す基の置換位置は、好ましくは、Ｘのオルト位である。【００５２】
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示し、好ましくは二重結合である。Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が二重結合である場合の立体配置は、好ましくはＥ配置である。【００５３】
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が一重結合である場合、好ましくは、Ｒ１及びＲ２はともに水素原子を示す。【００５４】
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が二重結合である場合、好ましくは、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子を示し、且つ他方が低級アルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２はともに水素原子を示す。より好ましくは、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２が低級アルキル基を示し、特に好ましくはＲ１及びＲ２は、ともに水素原子を示す。【００５５】
本発明において特に好ましい化合物は、以下に示す化合物又はその塩である。
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸
・３−［４−［［３、５―ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ ］フェニル ］プロパン酸
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸。【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物は、立体異性体、光学異性体、水和物等の溶媒和物を包含する。【００５７】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物は、塩であってもよく、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００５８】
具体的には、無機塩基の塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等アルカリ金属塩が例示でき、また、マグネシウム塩、カルシウム塩等アルカリ土類金属塩が例示できる。【００５９】
有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。【００６０】
また、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等が例示できる。【００６１】
有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示できる。【００６２】
また、酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が例示でき、塩基性アミノ酸の例としては、リジン、アスパラギン、オルニチン等が例示できる。【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式（Ｉ）に変換されるものであるならば何でも良く、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店１９９０年刊『医薬品の開発』第７巻、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理学的な条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物等が挙げられる。【００６４】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、その各種水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。【００６５】
ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物の製法
以下、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記に示す各種の方法により製造することができる。
［工程１−１］【００６６】
【化６】
2009048123.tif 000008
【００６７】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、前記に同じ。Ｒ３’は低級アルキル基を示す。]【００６８】
一般式（３）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物から文献記載の方法、例えばB. E. Maryanoff et al., Chem. Rev. 1989, 89, 863-927に記載の方法、又は、文献に準じた方法で製造することができる。例えば、Wittig反応を用いて一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表されるイリド化合物とを反応させ一般式（３）で表される化合物を製造することができる。Ｒ３’としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル基及びエチル基である。【００６９】
出発原料として用いられる、一般式（１）で表される化合物及び一般式（２）で表されるイリド化合物は、いずれも、公知であるか、又は公知の方法に準じて製造できる。【００７０】
一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表されるイリド化合物との使用割合は、前者１モルに対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは１〜２０モルである。【００７１】
上記反応は、通常適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。【００７２】
本反応の反応温度は−１００〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は、通常、０．１〜１００時間である。
［工程１−２］【００７３】
【化７】
2009048123.tif 000009
【００７４】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【００７５】
一般式（３）で表される化合物は、Horner-Emmons反応を用い、塩基の存在下で、一般式（１）で表される化合物と一般式（４）で表されるホスホン酸エステルとを反応させることによっても製造することができる。【００７６】
一般式（４）で表されるホスホン酸エステルは、公知であるか、又は公知の方法に準じて製造できる。【００７７】
Ｒ７としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基である。【００７８】
一般式（４）で表されるホスホン酸エステルは、一般式（１）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００７９】
塩基の例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、塩化リチウム、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基は、一般式（１）の化合物に対して通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００８０】
本発明において、反応系内に反応促進剤を存在させることができる。反応促進剤としては、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、テトラ−n−へキシルアンモニウムブロマイド、フッ化カリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛等が挙げられる。反応促進剤は、一般式（１）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００８１】
反応溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。【００８２】
本反応の反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は、通常、０．１〜１００時間である。【００８３】
本反応により得られた一般式（３）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、生成することなく、次工程に用いることができる。
［工程２］【００８４】
【化８】
2009048123.tif 000010
【００８５】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【００８６】
一般式（３）で示される化合物は、金属触媒を用いた接触還元法、金属又はその塩による還元法、ヒドリド化合物、ヒドラジン化合物による還元法を用いて一般式（５）で表されるアミンに変換することができる。【００８７】
金属触媒を用いた接触還元法を行う場合、触媒としては、例えばRaneyニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金等が用いられる。この場合、還元剤としては、主に水素が用いられ、ぎ酸アンモニウム等のぎ酸塩、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム、シクロヘキセン等で代用することもできる。水素を用いる場合にはその圧力は１〜１００気圧である。この場合、溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はなく、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸等が挙げられ、それらを単一又は混合して用いてもよい。【００８８】
金属又はその塩による還元法を用いる場合、金属としては、鉄、亜鉛、スズ、サマリウム、インジウム等が挙げられる。金属は、一般式（３）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００８９】
当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はなく、例えば酢酸、塩酸水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられ、それらを単一又は混合して用いてもよい。【００９０】
ヒドリド化合物による還元を行う場合、ヒドリド化合物としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素リチウム等が挙げられる。ヒドリド化合物は、一般式（３）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００９１】
当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられ、それらを単一又は混合して用いてもよい。【００９２】
ヒドラジン化合物による還元を行う場合、ヒドラジン化合物としては、例えば、ヒドラジン、フェニルヒドラジン等が挙げられる。ヒドラジン化合物は、一般式（３）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【００９３】
当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はなく、メタノール、エタノール等のアルコール等が挙げられる。【００９４】
また、一般式（５）で表されるアミンは、工程３で示される方法によっても合成することができる。本反応により得られた一般式（５）で表される化合物は、必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、生成することなく、次工程に用いることができる。
［工程３］【００９５】
【化９】
2009048123.tif 000011
【００９６】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Wはハロゲン原子を示す。]【００９７】
一般式（５）で表される化合物は、文献記載の方法、例えばHeck, R, F. Org. React. 1982, 27, 345-390（Review）に記載の方法、又は、文献に準じた方法で、容易に入手可能な化合物（６）と、一般式（７）で表されるアクリル酸化合物とを０価パラジウムの前駆体、ホスフィン配位子及び塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。【００９８】
一般式（７）で表されるアクリル酸化合物は、公知であるか、又は公知の方法に準じて製造できる。【００９９】
Ｒ３’としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基である。【０１００】
また、０価パラジウムの前駆体としては通常、酢酸パラジウムが用いられる。０価パラジウムの前駆体は、一般式（６）の化合物に対して、通常０．００１〜２０当量、好ましくは０．０１〜１０当量使用される。【０１０１】
ホスフィン配位子の例としては、トリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン配位子は、一般式（６）の化合物に対して、通常０．０１〜２０当量、好ましくは０．０５〜１０当量使用される。【０１０２】
化合物（６）と、一般式（７）で表されるアクリル酸化合物との使用割合は、前者１モルに対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは１〜５０モルである。【０１０３】
反応溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリル、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。【０１０４】
また、本縮合反応に用いる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基は、一般式（６）の化合物に対して、通常０．１〜２００当量、好ましくは０．５〜１００当量使用される。【０１０５】
本反応は、通常、０℃〜使用される溶媒の沸点付近の温度で行われる。【０１０６】
また、反応時間は、通常、０．５〜１００時間、好ましくは、１〜２０時間である。【０１０７】
本反応により得られた一般式（４）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができる。【０１０８】
本発明の化合物（一般式（１ａ）〜一般式（１ｈ）で表される化合物）は、工程４〜工程１１のいずれかの方法により製造される。
［工程４］【０１０９】
【化１０】
2009048123.tif 000012
【０１１０】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１１１】
本発明の化合物のうち、対応するＲ３が低級アルキル基を示し、ＹがＯを示し、Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が二重結合を示す化合物（一般式（１ａ）で表される化合物）は、一般式（５）で表される化合物と既知化合物である３，５-ビストリメチルシリル安息香酸（以下「ＢＴＭＢ」という）と縮合することで製造することができる。ＢＴＭＢは文献記載の方法、例えば、Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5に記載の方法によって製造することができる。【０１１２】
縮合反応では、酸-塩基の通常の縮合反応、或いは酸塩化物法、混合酸無水物法、脱水縮合剤等を用いる方法で行うことができる。【０１１３】
ＢＴＭＢと一般式（５）で表される化合物との使用割合は、前者１モルに対して、通常０．１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルである。【０１１４】
本縮合反応に用いられる縮合剤は、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられる。縮合剤は、一般式（５）の化合物に対して、通常、０．５〜１００当量であり、好ましくは１〜２０当量使用される。【０１１５】
混合酸無水物法で用いられる反応剤としては、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロぎ酸トリクロロエチル、無水酢酸、トリホスゲン、二塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応剤は、一般式（５）の化合物に対して、通常、０．０１〜１００当量であり、好ましくは０．１〜２０当量使用される。【０１１６】
本縮合反応に用いる塩基としては、エステルに影響しない塩基であれば特に制限はなく、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が用いられ、無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。塩基は、一般式（５）の化合物に対して、通常、０．０５〜１００当量、好ましくは０．１〜２０当量使用される。【０１１７】
本反応は通常、反応に影響しない限り、適当な溶媒中で反応を行うことができ、例えばアセトニトリル、トルエン、ピリジン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。【０１１８】
また、本反応に用いられる反応温度は−２０℃〜使用される溶媒の還流下温度を用いることができる。【０１１９】
また反応時間は０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜２０時間である。【０１２０】
本反応により得られた一般式（１ａ）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、生成することなく、次工程に用いることができる。
[工程５]【０１２１】
【化１１】
2009048123.tif 000013
【０１２２】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１２３】
本発明の化合物のうち、対応するＲ３が水素原子を示し、ＹがＯを示し、Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が二重結合を示す化合物（一般式（１ｂ）で表される化合物）は、一般式（１ａ）で表される化合物から、一般的に用いられるカルボキシル基の保護基の脱離反応を用いることにより製造することができる。【０１２４】
例えば、酸もしくはアルカリ加水分解、還元的脱保護反応、ルイス酸による脱離等が適用できる。【０１２５】
加水分解反応で用いられる酸としては、本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ぎ酸、酢酸等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコキシ金属塩等が挙げられる。本反応における加水分解は、好ましくは、塩基性加水分解である。【０１２６】
酸又は塩基の使用量は、一般式（１ａ）の化合物に対して、通常、０．１〜５当量程度が好ましい。【０１２７】
本反応においては、用いる溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。本反応において、好ましくは水、メタノール、エタノールの単一溶媒もしくは混合溶媒である。【０１２８】
また本反応に用いられる反応温度は−２０℃〜使用される溶媒の還流下温度を用いることができる。また反応時間は０．５〜１００時間で好ましくは、１〜２０時間である。本反応により得られた一般式（１ｂ）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、生成することなく、次工程に用いることができる。
［工程６］【０１２９】
【化１２】
2009048123.tif 000014
【０１３０】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１３１】
本発明の化合物のうち、対応するＲ３が水素原子を示し、ＹがＯを示し、Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が一重結合を示す化合物（一般式（１ｃ）で表される化合物）は、一般式（１ｂ）で表される化合物から、二重結合の還元反応として、一般的に用いられる方法を用いることにより製造することができる。例えば、不均一系還元反応ではパラジウム−炭素触媒存在下、適当な溶媒中で、水素添加する方法が用いられる。【０１３２】
用いられる金属はパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、カドミウム、銅等が適用できる。また、均一系還元反応では、Wilkinson触媒に代表される、ロジウム触媒やルテニウム触媒を用いられる。【０１３３】
反応に用いる溶媒は反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられ、単一もしくは混合して用いることができる。本反応において、好ましくは水、メタノール、エタノールの単一溶媒もしくは混合溶媒である。【０１３４】
また、本反応に用いられる反応温度は−２０℃〜使用される溶媒の還流下温度を用いることができる。また、反応時間は０．５〜１００時間で好ましくは、１〜２０時間である。【０１３５】
また、水素添加での還元反応では常圧もしくは加圧下でも反応を行うことができる。また、本反応は上記に例示した金属触媒存在下、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ヒドラジン等の無機塩をヒドリド源に用いることもできる。無機塩は、一般式（１ｂ）の化合物に対し、通常、０．５〜１００当量、好ましくは１〜２０当量使用される。【０１３６】
本反応により得られた一般式（１ｃ）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、精製することなく、次工程に用いることができる。
［工程７］【０１３７】
【化１３】
2009048123.tif 000015
【０１３８】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１３９】
本発明の化合物のうち、対応するＲ３が低級アルキルを示し、ＹがＳを示し、Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合が二重結合を示す化合物（一般式（１ｄ）で表される化合物）は硫化水素、五硫化リン、硫化ほう素、臭化ホスホリル、ローソン試薬等を用いて一般式（１ａ）から導くことが出来る。【０１４０】
例えばローソン試薬を用いる文献記載の方法、M. Jesberger. Synthesis, 2003, 12, 1920-1927（Review）に記載の方法、又は、文献に準じた方法で、一般式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。【０１４１】
反応溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えばトルエン、キシレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。【０１４２】
また本反応に用いられる反応温度は０℃〜使用される溶媒の還流下温度を用いることができる。【０１４３】
また、反応時間は０．５〜１００時間で好ましくは、１〜２０時間である。本反応により得られた一般式（１ｄ）で表される化合物は必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、生成することなく、次工程に用いることができる。
［工程８］【０１４４】
【化１４】
2009048123.tif 000016
【０１４５】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１４６】
工程８の反応は、前記工程５の反応と同様の反応条件下に行われる。
［工程９］【０１４７】
【化１５】
2009048123.tif 000017
【０１４８】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１４９】
工程９の反応は、前記工程６の反応と同様の反応条件下に行われる。
［工程10］【０１５０】
【化１６】
2009048123.tif 000018
【０１５１】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１５２】
工程１０の反応は、前記工程７の反応と同様の反応条件下に行われる。
［工程1１］【０１５３】
【化１７】
2009048123.tif 000019
【０１５４】
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。]【０１５５】
工程１１の反応は、前記工程５の反応と同様の反応条件下に行われる。【０１５６】
以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。【０１５７】
本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【０１５８】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１５９】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。【０１６０】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。【０１６１】
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。【０１６２】
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。【０１６３】
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０１６４】
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。【０１６５】
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。【０１６６】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔween８０(登録商標)等が挙げられる。【０１６７】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。【０１６８】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴween８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。【０１６９】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。【０１７０】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。【０１７１】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。【０１７２】
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１７３】
以下に実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【０１７４】
実施例１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（１ａ）
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」という）（６０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、混合物に窒素雰囲気下、アクリル酸エチル（１２ｍｌ）、酢酸パラジウム（９８０ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０．５ｇ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、化合物１ａ（１５．５ｇ、８９％）を黄色固体として得た。【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  １９１（Ｍ−Ｈ）−。【０１７６】
（Ｅ）−３−［６−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−ピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（１ｂ）
３，５−ビス（トリメチルシリル）安息香酸（以下「ＢＴＭＢ」という，７００ｍｇ）を窒素雰囲気下、アセトニトリル（５．２５ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液にピリジン（０．２１２ｍｌ）と化合物１ａ（６０３ｍｇ）を加え、氷冷下オキシ塩化リン（０．１３１ｍｌ）を滴下させた。混合物を加熱還流下３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水と酢酸エチルを加え、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１ｂ（２３２ｍｇ，２０％）を白色泡状物質として得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。【０１７８】
（Ｅ）−３−［６−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−ピリジン−３−イル］アクリル酸（１）
化合物１ｂ(２３２ｍｇ）をエタノール（７．８９ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２６ｍｌ）を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液（５．２６ｍｌ）を加えて中和し、溶媒を留去した。反応液を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加えてpＨを１にし、これを１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて、化合物１（８８．０ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１９（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（ＭＨ＋）；ｍｐ  ３０２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。【０１８０】
【化１８】
2009048123.tif 000020
【０１８１】
実施例２
４−アミノ−２―フルオロケイ皮酸エチル（２ａ）
４−ブロモ−３―フルオロアニリン（５．０ｇ）をＤＭＦ（１８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、得られた混合物に窒素雰囲気下、アクリル酸エチル（３．９ｍｌ）、酢酸パラジウム（２９５ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３．２ｇ）を加え、これを１１０℃で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４〜２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製した。ｎ−ヘキサンにより結晶化し、化合物２ａ（４．２ｇ，７６％）を黄色固体として得た。【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ−Ｈ）−。【０１８３】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸エチル（２ｂ）
ＢＴＭＢ（２６６ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁しピリジン（８０μｌ）と化合物２ａ（２５１ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、０℃でオキシ塩化リン（５０μｌ）を滴下し、還流条件下４時間撹拌した。反応液に水（２．７ｍｌ）を加え結晶化し、得られた固体をイソプロピルアルコール（２７０μｌ）に懸濁させ、超音波により粉末化した。固体をろ取し、イソプロピルアルコール（２７０μｌ）で２回洗浄し、化合物２ｂ（２６５ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。【０１８５】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸（２）
化合物２ｂ（８０ｍｇ）をエタノール（２．６ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に窒素雰囲気下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を加え、これを室温で一終夜撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液（３．４ｍｌ）を加え、生じた白色沈殿を濾取し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えた後、超音波により粉末化した。固体をろ取し、得られた粉末を酢酸ブチル（０．５ｍｌ）に加熱溶解した。放冷後ろ取し、化合物２（３９ｍｇ，５５％）を乳白色固体として得た。【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ＋）。【０１８７】
【化１９】
2009048123.tif 000021
【０１８８】
実施例３
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸エチル（３ａ）
ＢＴＭＢ（１０．０ｇ）及び４−アミノケイ皮酸エチル（８．６２ｇ）を用い、化合物１ｂと同様にして、化合物３ａ（１０．３ｇ，６２％）を黄色固体として得た。【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）。【０１９０】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸（３）
化合物３ａ（１０．７ｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３４ｍｌ）を用い、化合物１と同様にして、粗化合物３（９．３ｇ）を乳白色固体として得た。内、６００ｍｇを用いて酢酸ブチル（７．２ｍｌ）及びヘプタン（１．８ｍｌ）で再結晶を行い化合物３（４８０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．８５−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓｉ２：Ｃ，６４．１９；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．８５；Ｈ，７．１３；Ｎ，３．４７。
融点：２５７．８〜２５９．８℃。IR（ｃｍ−１）：１６８７．１、  １６２８．１、  １５９３．０、  １５２６．６、  １５１２．３、  １３２０．６、  １２９０．１、  １１８８．７、  １１７８．８、  ８３３．９、  ６６５．８。【０１９２】
【化２０】
2009048123.tif 000022
【０１９３】
実施例４
３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］プロパン酸（４）
メタノール（１ｍｌ）に化合物３（１０ｍｇ）を溶解させ、これに触媒量のパラジウム炭素を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物のセライトろ過を行い、ろ液をシリカゲルカラムクロマトに付し、化合物４（８ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，s），７．７９（１Ｈ，ｓ）,７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，J＝８．４Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．２９（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）。【０１９５】
【化２１】
2009048123.tif 000023
【０１９６】
実施例５
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル（５ａ）
２−ブロモ−５−ニトロトルエン（１ｇ）及び酢酸ナトリウム3水和物（４１７ｍｇ）のN―メチルピロリドン（７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０．２８ｍMの酢酸パラジウム溶液（３．２８ｍｌ）を加えた。その溶液を１２０℃に加温し、アクリル酸ｎ−ブチル（９２３μｌ）を加え、得られた混合液を１３５℃で２時間撹拌した。さらに、０．２８ｍMの酢酸パラジウム溶液（３．２８ｍｌ）とアクリル酸ｎ−ブチル（３９６μｌ）を加え、４時間攪拌した。その後、酢酸ナトリウム（２６５ｍｇ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応終了後、得られた反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、トルエンと水で分配し、３回水洗し、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で分離精製を行い、化合物５a（１．０５ｇ，８６％）を得た。【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８−８．０４（１Ｈ，ｍ）,７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）,７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。【０１９８】
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−アミノフェニル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル（５ｂ）
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に化合物５ａ（１．０５ｇ）、鉄粉（１．１１ｇ）、及び塩化アンモニウム（０．３２ｇ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。これにさらに同量の鉄粉及び塩化アンモニウムを加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、ろ過した後、不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、化合物５ｂ（９３９ｍｇ）を得た。【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）,７．４３（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２−６．４９（２Ｈ,  ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。【０２００】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］２−メチルフェニル］−２−ブテン酸ｎ−ブチル（５ｃ）
ＢＴＭＢ（１．４２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下「ＥＤＣ」という）（１．３３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下「ＨＯＢｔ」という）（９３６ｍｇ）及びN，N −ジメチルアミノピリジン（８４７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次いで、化合物５ｂ（９３９ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を放冷し、これに水を加え、酢酸エチルと水で分配し、０．１Ｎ塩酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で分離精製を行い、化合物５ｃ（１．２１ｇ、４７％）を得た。【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９３（２Ｈ,ｍ），７．８３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５５（３Ｈ，ｍ）,６．３５（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，J＝６．５Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。【０２０２】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］２−メチルフェニル］−２−ブテン酸（５）
化合物５ｃ（３０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に４．４％水酸化カリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、室温下で１２時間撹拌し、さらに５０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、これに２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルと水で分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加えて再結晶し、化合物５（１６４ｍｇ，６１％）を得た。【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ,  ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６０（３Ｈ，ｍ）,６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（ＭＨ＋）。【０２０４】
【化２２】
2009048123.tif 000024
【０２０５】
実施例６
（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−ブテン酸メチル（６ａ）
ホスホノ酢酸トリメチル（２２．６ｍｌ）のトルエン（４８４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１８−クラウン−６（４１．６ｇ）を加えた。これに１１％カリウムヘキサメチルジシラジド（以下「ＫＨＭＤＳ」という）／トルエン溶液（３１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。氷冷下、これに４−ニトロアセトフェノン（２０ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、メタノール（４０ｍｌ）で懸濁撹拌を行った。析出した固体をろ取後、冷メタノールで洗浄し、化合物６ａ（１２．４ｇ，４６％）を乳白色固体として得た。【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（ＭＨ＋）。【０２０７】
（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−２−ブテン酸メチル（６ｂ）
テトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）とメタノール（２８０ｍｌ）との混合液に、窒素雰囲気下、化合物６ａ（３１．７ｇ）、鉄粉（４１．１ｇ）、塩化アンモニウム（１８．１ｇ）及び水（１７３ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物６ｂ（２５．７ｇ，９４％）を橙色固体として得た。【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  １９０（Ｍ−Ｈ）−。【０２０９】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸メチル（６ｃ）
ＢＴＭＢ（２４ｇ）のＤＭＦ（５３８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ＥＤＣ（３１．３ｇ）、ＨＯＢｔ（２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９．９ｇ）を加え、混合物を一終夜撹拌した。酢酸エチルとトルエンとの混合液と水で分配し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、メタノール（１２０ｍｌ）で懸濁撹拌した。析出した固体をろ取後、冷メタノールで洗浄し、化合物６ｃ（４４．５ｇ，８１％）を乳白色固体として得た。【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ−Ｈ）−。【０２１１】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸（６）
化合物６ｃ（３９．２ｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３４ｍｌ）を用い、化合物１と同様にして固体状の反応物を得た。得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとｎ−ヘプタンを用いて３回再結晶を行い、化合物６（１９．２ｇ，５０％）を白色固体として得た。【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２２２．９〜２２５．４℃。IR（ｃｍ−１）：１６９４．５、  １６４４．２、  １６２９．６、  １５９５．５、  １３２３．３、  １２４８．０、  １２１４．２、  ８５９．２、  ８３２．８、  ７５４．２、  ６８３．８。【０２１３】
【化２３】
2009048123.tif 000025
【０２１４】
実施例７
３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］プロパン酸（７）
テトラヒドロフラン（０．５９ｍｌ）とメタノール（０．５９ｍｌ）との混合液に化合物２（１６０ｍｇ）を溶解させ、これにパラジウム炭素（４．４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、４．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物のセライトろ過を行い、ろ液を濃縮後ジクロロメタン及びｎ−ヘキサンで再結晶し、化合物７（１２２ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５２−２．４９（２Ｈ，ｍ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ−Ｈ）−。【０２１６】
【化２４】
2009048123.tif 000026
【０２１７】
実施例８
４−アミノ−２−クロロケイ皮酸エチル（８ａ）
４−ブロモ−３−クロロアニリン（５．０ｇ）を用い、化合物２ａの合成と同様にして、化合物８ａ（５．４３ｇ，９９％）を黄色固体として得た。【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ−Ｈ）−。【０２１９】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロケイ皮酸エチル（８ｂ）
ＢＴＭＢ（１．５ｇ）及び化合物８ａ（１．２７ｇ）を用い、化合物１ａの合成と同様にして、化合物８ｂ（１．４２ｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８４−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ−Ｈ）−。【０２２１】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロケイ皮酸（８）
化合物８ｂ（１．４２ｇ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を用い、化合物１の合成と同様にして、（１．１２ｇ，９１％）を白色固体として得た。【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．８４−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ−Ｈ）−。【０２２３】
【化２５】
2009048123.tif 000027
【０２２４】
実施例９
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−ブテン酸エチル塩酸塩（９ａ）
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．０ｇ）、クロトン酸エチル（５．４５ｍｌ）、酢酸パラジウム（２９６ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．０ｇ）及びトリエチルアミン（３０．２ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１０４℃で５９時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をトルエンと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にシリカゲル（１１ｇ）とトルエン（１５ｍｌ）を加え、これをシリカゲル（５ｇ）のショートカラムに通し、トルエン（１４０ｍｌ）で溶出した。溶出液を合わせ、溶媒を留去した後、残渣を再度トルエン（４０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（８ｍｌ）を加えた。生じた固体をろ取し、トルエンで洗浄し、化合物９ａ（４．７８ｇ，７０％）を固体として得た。【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。【０２２６】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２−ブテン酸エチル（９ｂ）
ＢＴＭＢ（４００ｍｇ）、化合物９ａ（４８３ｍｇ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、ピリジン（２７２μｌ）を加えた。この混合物に、氷冷下、オキシ塩化リン（７４．１μｌ）を加え、浴温９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水と食塩水との混合液で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）を用いて精製して、化合物９ｂ（４２１ｍｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１． ２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．２９（１８Ｈ，ｓ）。【０２２８】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２−ブテン酸（９）
化合物９ｂ（７２０ｍｇ）とエタノール（５．９ｍｌ）との混合物を５０℃で加熱し、ここに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．９４ｍｌ）を加え、混合物を１．５時間５０℃で撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｎ塩酸水溶液（６６０μｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：４）の混合溶媒で結晶化させた。析出した固体をろ取し、化合物９（１７１ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．５６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ−Ｈ）−。【０２３０】
【化２６】
2009048123.tif 000028
【０２３１】
実施例１０
（Ｅ）−３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ブテン酸エチル（１０ａ）
４−ブロモ−２，５―ジフルオロアニリン（５．０ｇ）、クロトン酸エチル（４．９８ｍｌ）、酢酸パラジウム（５４．０ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４４２ｍｇ）及びトリエチルアミン（３３．４ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で４８時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１０ａ（１．６９ｇ，２９％）を褐色固体として得た。【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ−Ｈ）−。【０２３３】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２，５−ジフルオロフェニル］−２−ブテン酸エチル（１０ｂ）
ＢＴＭＢ（８００ｍｇ）及び化合物１０ａ（８６９ｍｇ）を用い、化合物２ｂの合成と同様にして、反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１０ｂ（６７４ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ−Ｈ）−。【０２３５】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２，５−ジフルオロフェニル］−２−ブテン酸（１０）
化合物１０ｂ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、化合物２の合成と同様にして、化合物１０（４００ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ−Ｈ）−。【０２３７】
【化２７】
2009048123.tif 000029
【０２３８】
実施例１１
（Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ブテン酸エチル（１１ａ）
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１０．０ｇ）及びクロトン酸エチル（１０．９ｍｌ）を用い、化合物１０ａの合成と同様にして、化合物１１ａ（２．０１ｇ，１７％）を褐色固体として得た。【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４４−６．３４（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ−Ｈ）−。【０２４０】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−ブテン酸エチル（１１ｂ）
ＢＴＭＢ（１．０ｇ）及び化合物１１ａ（１．０１ｇ）を用い、化合物１０ｂの合成と同様にして、化合物１１ｂ（７３９ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．３１−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。【０２４２】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−ブテン酸（１１）
化合物１１ｂ（７１９ｍｇ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．６３ｍｌ）を用い、化合物１の合成と同様にして、化合物１１（５５０ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  （ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ−Ｈ）−。【０２４４】
【化２８】
2009048123.tif 000030
【０２４５】
実施例１２
（Ｅ）−３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ブテン酸エチル（１２ａ）
４−ブロモ−３−クロロアニリン（１０．０ｇ）及びクロトン酸エチル（１０．０ｍｌ）を用い、化合物１０ａの合成と同様して、化合物１２ａ（３．５６ｇ，３１％）を褐色固体として得た。【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ−Ｈ）−。【０２４７】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロフェニル］−２−ブテン酸（１２）
ＢＴＭＢ（２．０ｇ）及び化合物１２ａ（２．１６ｇ）を用い、化合物１０ｂの合成と同様にして、化合物１２のエステル体を、精製することなく淡黄色固体として１．９１ｇ得た。さらに、当該化合物１２のエステル体（１．９ｇ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９．５ｍｌ）を用い、化合物１の合成と同様にして、化合物１２（１．３６ｇ，７６％）を白色固体として得た。【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。【０２４９】
【化２９】
2009048123.tif 000031
【０２５０】
実施例１３
（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（１３ａ）
４−ニトロベンズアルデヒド（４．２０ｇ）及び（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（１０ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を、還流条件下、一終夜撹拌した。得られた反応混合物に、放冷後、ｎ−ペンタン（５０ｍｌ）を加え、生じた白色沈殿をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣にｎ−ペンタン（７０ｍｌ）を加えて超音波をかけた。生じた沈殿物をろ取した後、減圧下に乾燥し、粗（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルを黄色粉末として得た。【０２５１】
得られた３−（４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（３．５ｇ）を水／メタノール／ＴＨＦ（７５ｍｌ／７５ｍｌ／７５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これに塩化アンモニウム（３．０５ｇ）及び鉄粉（４．２ｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。鉄粉をろ去し、減圧下に溶媒留去し、得られた残渣にメタノールを加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％クロロホルム／メタノール）により精製して、化合物１３ａ（１．８ｇ，３２％）を橙色液体として得た。【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ−Ｈ）−。【０２５３】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−メチルアクリル酸エチル（１３ｂ）
ＢＴＭＢ（１．９５ｇ）及び化合物１３ａ（１．８ｇ）を用い、化合物２ｂの合成と同様にして、化合物１３ｂ（９１０ｍｇ，２７％）を黄色固体として得た。【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ−Ｈ）−。【０２５５】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−メチルアクリル酸（１３）
化合物１３ｂ（９００ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を用い、化合物２の合成と同様にして、化合物１３（６３０ｍｇ）を白色固体として得た。【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．８３（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ−Ｈ）−。【０２５７】
【化３０】
2009048123.tif 000032
【０２５８】
実施例１４
N−メトキシ−N−メチル−４−ニトロ−２−フルオロベンズアミド（１４ａ）
４−ニトロ−２−フルオロ安息香酸（５．０３ｇ）をピリジン（６０．０ｍｌ）に溶解させ、これにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９５ｇ）、ＨＯＢｔ（５．５０ｇ）及びＥＤＣ（７．７９ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出及び洗浄を行った。有機層を1Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとｎ−ヘプタンの混合溶媒で再結晶することにより、化合物１４ａ（５．２８ｇ，８５％）を乳白色固体として得た。【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９（ＭＨ＋）。【０２６０】
４−ニトロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４ｂ）
化合物１４ａ(８６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、反応液を氷冷した。水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（０．９８ｍｏｌ／ｌ，  ５．０ｍｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加えた後に反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとｎ−ヘプタンの混合溶媒で再結晶することにより、化合物１４ｂ（５５４ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（１Ｈ，ｓ），８．１１（３Ｈ，ｍ）；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋）。【０２６２】
（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（１４ｃ）
化合物１４ｂ(１４．６ｍｇ）をトルエン（１３２ｍｌ）に溶解させ、これに（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（４６．９ｇ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に、放冷後、ｎ−ヘプタンを加えて撹拌し、析出した固体をろ取した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をメタノール（１２５ｍｌ）に溶解させ、精製水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下、乾燥させて化合物１４ｃ（１７．３ｇ，７９％）を乳白色固体として得た。【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。【０２６４】
（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−アミノフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（１４ｄ）
化合物１４ｃ（１７．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）及びメタノール（１８０ｍｌ）に溶解させ、これに鉄粉（１９．１ｇ）を加えた。反応液に加熱還流下、塩化アンモニウム水溶液（１．６７ｍｏｌ／ｌ，１１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過で鉄粉を除去し、ろ液に酢酸エチル及び精製水を加えて抽出及び洗浄を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘプタンで再結晶することにより、化合物１４ｄ（１３．０ｇ，８５％）を乳白色固体として得た。【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（１Ｈ，ｓ）,７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）,１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（ＭＨ-）。【０２６６】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸エチル（１４ｅ）
ＢＴＭＢ（１４．１ｇ）のアセトニトリル（１１３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（４．２８ｍｌ）及び化合物１４ｄ(１３．０ｇ）を加え、氷冷下、オキシ塩化リン（３．６０ｍｌ）を滴下した。混合物を加熱還流下１．５時間撹拌した後、放冷後、水を加えて撹拌した。析出固体をろ取し、1Ｎ塩酸水溶液及び精製水を用いて振りかけ洗浄を行った。得られた固体を、減圧下に乾燥した後、メタノール（１１２ｍｌ）に懸濁撹拌し、精製水を加えた後、固体をろ取した。減圧下に乾燥し、化合物１４ｅ（１８．９ｇ，７７％）を乳白色固体として得た。【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。【０２６８】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸（１４）
化合物１４ｅ(１８．９ｇ）をエタノール（３０２ｍｌ）に溶解させ、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍｌ）を加えて中和した。析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥させ、粗化合物１４（１６．６ｇ）を白色固体として得た。内、４００ｍｇを用いてエタノール（４．０ｍｌ）及び精製水（４．０ｍｌ）で再結晶を行い化合物１４（３４４ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５１（３Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。融点：２１３．４〜２１５．２℃。IR（ｃｍ−１）：１６８９．７、  １６５１．６、  １６１６．６、  １５８６．０、  １５１０．６、  １４１３．１、  １２８８．６、  １２４８．４、  １１７６．４、  １１３９．３、  ９９６．１、  ９２８．８、  ８３６．９、  ７５１．１、  ６８８．７。【０２７０】
【化３１】
2009048123.tif 000033
【０２７１】
実施例１５
４−アミノ−２―フルオロケイ皮酸メチル（１５ａ）
４−ブロモ−３-フルオロアニリン（２０．０ｇ）をＤＭＦ（６４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、これに、窒素雰囲気下、アクリル酸メチル（２８．３ｍｌ）、酢酸パラジウム（１．１８ｇ）及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１１．２ｇ）を加え、得られた混合物を浴温１２０〜１２９℃で２６時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、混合物をセライト濾過し、セライトをＤＭＦとトルエンの混合溶媒（１：１，８０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン(７０ｍｌ)及びｎ−ヘプタン(１０ｍｌ)を加えた。析出した固体をろ取し、化合物１５ａ（３．７４ｇ，３６％）を黄色固体として得た。【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４４−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ） ｍ／ｚ  １９４（Ｍ−Ｈ）−。【０２７３】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸メチル（１５）
ＢＴＭＢ（８００ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に懸濁し、これにピリジン（２４３μｌ）及び化合物１５ａ（７２６ｍｇ）を加えた。これに、窒素雰囲気下、０℃でオキシ塩化リン（１４８μｌ）を滴下し、得られた混合物を還流条件下４時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（８．２ｍｌ）を加え、混合物を室温下で2時間撹拌した。析出した粉末を濾取し、１Ｎ塩酸水溶液と水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をメタノール（７ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を1時間室温で撹拌した後、これに水（１．４ｍｌ）を加えた。白色固体をろ取し、化合物１５（１．０７ｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｓ），７．９１−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），０．２９（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。【０２７５】
【化３２】
2009048123.tif 000034
【０２７６】
実施例１６
３−[４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−２−メチルプロパン酸（１６）
化合物１４（２１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）、メタノール（４．０ｍｌ）に溶解させ、これに１０％パラジウム炭素触媒（７０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。セライトろ過により触媒を除去し、ろ液を減圧下に溶媒留去して、化合物１６（２０２ｍｇ，９４％）を乳白色固体として得た。【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２６−７．１２（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７６（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋）。【０２７８】
【化３３】
2009048123.tif 000035
【０２７９】
実施例１７
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸エチル（１７ａ）
ＢＴＭＢ（３００ｍｇ）をＤＭＦ（９６μｌ）及びジメチルスルホキシド（２８．５ｍｌ）に溶解させ、これに窒素雰囲気下、炭酸カルシウム（３０４ｍｇ）と塩化チオニル（１８０μｌ）を加えた。得られた混合物を室温下４時間撹拌した後、反応液をろ過し、溶媒留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）加え、窒素雰囲気下、４−アミノケイ皮酸エチルエステル（２５８ｍｇ）とトリエチルアミン（３５０μｌ）を加え、得られた混合物を室温下一終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１７ａ（２９３ｍｇ，５９．２％）を白色泡状物質として得た。【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，J＝１６．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）。【０２８１】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］ケイ皮酸エチル（１７ｂ）
化合物１７ａ（２９３ｍｇ）をトルエン（８．３４ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、ローソン試薬（１８９ｍｇ）を加えた後、得られた混合物を加熱還流下２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１７ｂ（３１９ｍｇ，７６％）を黄色泡状物質として得た。【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（３Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．５８（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．３１(１８Ｈ，ｓ)；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ−Ｈ）−。【０２８３】
４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］ケイ皮酸（１７）
化合物１７ｂ(３１９ｍｇ）のエタノール溶液に窒素雰囲気下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．９９ｍｌ）を加え、得られた混合物を一終夜室温下で撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷した後に、これに２Ｎ塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶を行い、化合物１７（１８３ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｓ），７．７８−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．３０（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ＋）；ｍｐ  ２２２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。【０２８５】
【化３４】
2009048123.tif 000036
【０２８６】
実施例１８
（Ｅ）−３−［６−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（１８ａ）
ＢＴＭＢ（５００ｍｇ）を窒素雰囲気下、アセトニトリル（３．７５ｍｌ）に懸濁させた。これにピリジン（１５２μｌ）と３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（４３１ｍｇ）を加え、氷冷下オキシ塩化リン（９３．９μｌ）を滴下させた。得られた混合物を加熱還流下３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．１ｍｌ）加え、混合物を１時間撹拌した。析出した固体をろ取後、ジイソプロピルアルコール（１．３２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。固体をろ取後、ジイソプロピルアルコールで洗浄し、化合物１８ａ（４６６ｍｇ，５７％）を乳白色固体として得た。【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。【０２８８】
（Ｅ）−３−［６−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（１８ｂ）
化合物１８ａ（１３５ｍｇ）とローソン試薬（８６．７ｍｇ）とを用い、化合物１７ｂの合成と同様にして、化合物１８ｂ（９０．７ｍｇ，６５％）を黄色固体として得た。【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８６（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ，０．３３（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ−Ｈ）−。【０２９０】
（Ｅ）−３−［６−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸（１８）
化合物１８ｂ（９０．７ｍｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．９ｍｌ）とを用い、化合物１７の合成と同様にして、化合物１８（６４．８ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９−８．２５（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．２９（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ−Ｈ）−；ｍｐ  ２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。【０２９２】
【化３５】
2009048123.tif 000037
【０２９３】
実施例１９
（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−ブテン酸エチル（１９ａ）
４−ニトロアセトフェノン（２．０ｇ）及び（カルベトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン（６．３３ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）溶液を、加熱還流下、１０時間攪拌した。放冷後、溶媒留去を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（６．２５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製した。化合物１９ａ（８２９ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（ＭＨ＋）。【０２９５】
（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−２−ブテン酸エチル（１９ｂ）
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合液の中に化合物１９ａ（９２９ｍｇ）、鉄粉（１．９７ｇ）及び塩化アンモニウム（４３６ｍｇ）を加え、得られた混合物を７０℃で３．５時間攪拌した。放冷し、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（１７％−３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製した。化合物１９ｂ（７５７ｍｇ，９６％）を橙色固体として得た。【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。【０２９７】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸エチル（１９ｃ）
ＢＴＭＢ（１．２２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下化合物１９ｂ（７２２ｍｇ）、ＥＤＣ（８７８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６１９ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５６０ｍｇ）を加え、室温下、１３時間攪拌した。酢酸エチルとトルエンとの混合液と水とで分配し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油エーテルで懸濁攪拌を行い、化合物１９ｃ（１．０２  ｇ，６４％）を乳白色固体として得た。【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ−Ｈ）−。【０２９９】
（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸（１９）
化合物１９ｃ（３００ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ローソン試薬（１３４ｍｇ）を加え、得られた混合物を加熱還流下２０分間攪拌した。放冷後、溶媒留去を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（６．２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物１９のエステル体を含むフラクションを集め、濃縮乾固し、２４６ｍｇの黄色固体を得た。得られた黄色固体をさらに精製することなく、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６２ｍｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後放冷し、２Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物１９（１１２ｍｇ，４８％）を黄色固体として得た。【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），０．３３（１８Ｈ，ｓ）。【０３０１】
【化３６】
2009048123.tif 000038
【０３０２】
実施例２０
３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］プロパン酸エチル（２０ａ）
化合物１７ａ（１５０ｍｇ）をメタノール（３５ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を水素雰囲気下、３０分間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物をセライトろ過後メタノールで洗浄した。ろ液の溶媒留去を行い、得られた残渣を乾燥させることで化合物２０ａ（１５０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．３２（１８Ｈ，ｓ）。【０３０４】
３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンカルボチオイル］アミノ］フェニル］プロパン酸（２０）
化合物２０ａ（１４０ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液にローソン試薬（９０ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物４のエステル体を含むフラクションを集め、濃縮乾固し、１２６ｍｇの黄色固体を得た。得られた黄色固体の９０ｍｇをさらに精製することなく、エタノール（１ｍｌ）に溶解し、これに、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、これに１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物２０（５４ｍｇ，６４％）を乳白色固体として得た。【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０１−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６８（２Ｈ，ｍ），０．３１（１８Ｈ，ｓ）。【０３０６】
【化３７】
2009048123.tif 000039
【０３０７】
薬理試験例１  RARα選択的転写活性化作用の確認
ヒト肝細胞癌ＪＨＨ−７株を24穴培養プレートに４×１０４個／穴の細胞密度で播種し、一晩培養した後、それぞれのＲＡＲサブタイプリガンド結合部位と、異なる転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合部位を融合させたキメラ蛋白発現プラスミド及びＧＡＬ４レポータープラスミドをＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を用いて導入した。さらに５時間培養した後、本発明化合物及び対照化合物であるＡｌｌ−ｔｒａｎｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（以下「ＡＴＲＡ」という）、及びＴＡＣ−１０１を添加し、２４時間培養した。培養後、培養上清を取り除き細胞融解液を用い細胞蛋白を回収し、ルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、ルシフェラーゼ活性値を転写活性化作用の指標としてＲＡＲ選択的活性化作用を判定した。本試験は内在性のＲＡＲ量の影響を受けず、ＲＡＲのサブタイプ選択性を判定できる試験系である。試験結果を図１〜３に示す。  図１から明らかなように、本発明化合物は、ＲＡＲα転写活性化作用については、対照化合物と同等の活性を有していた。一方、図２及び図３から明らかなように、本発明化合物のＲＡＲβ、ＲＡＲγに対する転写活性化作用は、対照化合物に比べ明らかに減弱していた。本試験の結果は、本発明化合物が対照化合物に比べ、優れたＲＡＲα選択的活性化作用を有することを明白に示している。【０３０８】
薬理試験例２  ＪＨＨ−７（ヒト肝細胞癌株）肝同所移植モデルにおける発明化合物の抗腫瘍効果
ＲＡＲα高発現細胞であるヒト肝細胞癌ＪＨＨ−７株を１×１０６個（０．０２ｍｌ）ずつ、ネンブタール麻酔下にある雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ，日本クレア株式会社）の肝外側左葉に移植した。移植後１１〜１４日に一群７匹に割りつけ、本発明化合物及び対照化合物であるＴＡＣ−１０１を０．５％ＨＰＭＣに懸濁し、１．６ｍｇ／ｍｌ溶液を１０ｍｌ／ｋｇの投与液量、すなわち１６ｍｇ／ｋｇ投与量として１４日間連日１日１回経口投与した。投与開始１５日にエーテル麻酔下による放血致死の後、肝外側左葉に形成された腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測し抗腫瘍効果を判定した。抗腫瘍効果は下式から腫瘍増殖率（％）を算出し判定した。それぞれの抗腫瘍効果をＳｔｕｄｅｎｔ検定により解析し統計有意性を確認した。【０３０９】
腫瘍増殖率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：被検化合物を投与しなかった群の平均腫瘍重量
結果を表１に示す。【０３１０】
表１  腫瘍増殖率（％）【０３１１】
【表１】
2009048123.tif 000040
【０３１２】
表１に示すとおり、肝癌同所移植モデルにおいてＴＡＣ−１０１投与群の腫瘍増殖率は５２％であり、腫瘍の増殖がＣｏｎｔｒｏｌ群の１／２に抑制されていた。またこの効果は統計的有意であった。一方、本発明化合物を投与した群の腫瘍増殖はＣｏｎｔｒｏｌ群に比較して、より顕著に抑制されており、その治療効果はＴＡＣ−１０１と比較しても明らかに優れていた。本試験結果より、本発明化合物が既存のＲＡＲα選択的アゴニストよりもさらに強い抗腫瘍活性を有することが明らかとなった。【０３１３】
薬理試験例３  前立腺癌細胞に対する発明化合物の増殖制御作用
２％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培養液にて調製したヒト前立腺癌ＴＳＵ−Ｐｒ１株を２４穴培養プレートに３×１０３個／穴の細胞密度で播種し、翌日増殖因子として、ＩＧＦ−Ｉ  １０ｎｇ／ｍｌを加え、本発明化合物２及び３、及び対照化合物であるＴＡＣ−１０１をそれぞれ１０μＭ処理し3日後の細胞形態変化を観察した。また、７日間培養後に２５％グルタルアルデヒド液で細胞を固定し、クリスタルバイオレット染色法により、細胞増殖抑制作用を判定し、細胞増殖抑制作用の統計的有意性をＳｔｕｄｅｎｔ検定により解析した。図４に前立腺癌細胞に対する分化誘導作用を示す顕微鏡写真を示す。薬剤を処理しなかったＣｏｎｔｒｏｌでは敷石上の形態、かつ細胞分裂の盛んな形態が観察され、上皮様癌細胞としての特徴的な細胞形態を示していた。ＴＡＣ−１０１処理群では、細胞分裂像は減少傾向にあったが、形態上の大きな変化は観察されなかった。一方、本発明化合物２又は３を処理したところ、神経様細胞への劇的な形態変化が観察された。図５に、薬剤処理５日後における増殖抑制効果を示した。形態変化の観察された本発明化合物２及び３処理群では、培養７日後には劇的な細胞増殖抑制効果が観察された。すなわち、対照化合物に感受性を示さない癌細胞に対しても、本発明化合物が細胞分化等の生理的変化を誘導し、癌細胞増殖抑制効果を発揮することが示された。【０３１４】
薬理試験例４  癌悪性度低下作用
ヒト前立腺癌ＴＳＵ−Ｐｒ１株を本発明化合物３、及び対照化合物であるＴＡＣ−１０１を７２時間処理し、雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ，日本クレア株式会社）の皮下に計６箇所移植した。移植２６日後に皮下腫瘍の形成率を確認し、癌悪性度低下作用を判定した。統計的有意性をＷｉｌｃｏｘｏｎ検定により解析した。【０３１５】
表２  悪性度低下作用（造腫瘍性の低下）【０３１６】
【表２】
2009048123.tif 000041
【０３１７】
表２において、薬剤非処理Ｃｏｎｔｒｏｌ群では移植６例全例に皮下腫瘍形成が確認され、生着率１００％であった。ＴＡＣ−１０１処理群では、生着率が６７％であったが、薬剤非処理群との間に有意な差異は認められなかった。一方、発明化合物３処理群では生着率が１７％であり、薬剤非処理群との間に有意な差異が認められた。なお、本発明化合物３処理群において生着した１例も痕跡程度の腫瘍であったことから、本発明化合物を処理することにより、癌としての悪性度が低下し、造腫瘍性が失われることが示された。【０３１８】
薬理試験例５  ラット毒性試験
本発明化合物、及び対照化合物であるＴＡＣ−１０１を ６及び２４ｍｇ／ｋｇの用量にて雄性ＳＤラット（日本クレア株式会社）に4週間経口投与し、毒性症状の差異について比較検討した。【０３１９】
表３  差異の認められた毒性所見【０３２０】
【表３】
2009048123.tif 000042
【０３２１】
表３において、ＴＡＣ−１０１投与群では６ｍｇ／ｋｇから皮膚毒性の指標となる毛症状が観察され、２４ｍｇ／ｋｇ投与群では骨毒性の指標となる皮質骨内膜増殖が観察された。一方、本発明化合物投与群２、３及び１４を投与した動物ではこれらの所見は２４ｍｇ／ｋｇ投与群でも観察されなかった。すなわち、本試験の結果より、本発明化合物は対照化合物に比較して、皮膚毒性が軽減していることが明らかとなった。【０３２２】
上記の通り、レチノイドによる皮膚毒性や骨毒性は、ＲＡＲγに起因することが報告されており、ＲＡＲγアゴニスト活性の低下により、皮膚等への毒性症状が明らかに軽減されていることも分かる。【０３２３】
製剤例１  錠剤【０３２４】
【表４】
2009048123.tif 000043
【０３２５】
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。【０３２６】
製剤例２  顆粒剤【０３２７】
【表５】
2009048123.tif 000044
【０３２８】
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。【０３２９】
製剤例３  カプセル剤【０３３０】
【表６】
2009048123.tif 000045
【０３３１】
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。【０３３２】
製剤例４  注射剤【０３３３】
【表７】
2009048123.tif 000046
【０３３４】
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。【０３３５】
製剤例５  シロップ剤【０３３６】
【表８】
2009048123.tif 000047
【０３３７】
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。【０３３８】
製剤例６  坐剤【０３３９】
【表９】
2009048123.tif 000048
【０３４０】
＊１：登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物；ダイナマイトノーベル社製
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【図１】
2009048123.tif 000055
【図２】
2009048123.tif 000056
【図３】
2009048123.tif 000057
【図４】
2009048123.tif 000058
【図５】
2009048123.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月18日(2010.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009048123.tif 000060
[式中、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＯ又はＳを示し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。]
で表されるビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項２】
ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物が、一般式（ＩＡ）
【化２】
2009048123.tif 000061
[式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａのいずれか一方が水素原子を示し、他方が低級アルキル基を示すか、又はＲ１Ａ及びＲ２Ａがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ａは水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４Ａは水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５Ａは水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１Ａが結合している炭素原子とＲ２Ａが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、請求項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（ＩＢ）
【化３】
2009048123.tif 000062
［式中、Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｂ及びＲ２Ｂがともに水素原子を示し、
Ｒ３Ｂは水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ４Ｂは水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ５Ｂは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ１Ｂが結合している炭素原子とＲ２Ｂが結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す。］
で表される、請求項１又は２に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（ＩＣ）
【化４】
2009048123.tif 000063
［式中、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃのいずれか一方が水素原子を示し、他方がメチル基を示すか、又はＲ１Ｃ及びＲ２Ｃがともに水素原子を示し、
Ｒ４Ｃが水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ１Ｃが結合している炭素原子とＲ２Ｃが結合している炭素原子との間の結合は二重結合を示す。］
で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（ＩＤ）
【化５】
2009048123.tif 000064
［式中、Ｒ２Ｄはメチル基又は水素原子を示し、
Ｒ４Ｄが水素原子又はフッ素原子を示す。］
で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ＸはＮ又はＣＨを示し、
ＹはＳを示し、
Ｒ１が低級アルキル基又は水素原子を示し，
Ｒ２が水素原子を示し、
Ｒ３は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ４及びＲ５はともに水素原子を示し、
Ｒ１が結合している炭素原子とＲ２が結合している炭素原子との間の結合は、一重結合又は二重結合を示す、請求項１記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩。
【請求項７】
下記の群から選択される、請求項１に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩：
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロケイ皮酸、
・４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］ケイ皮酸、
・３−［４−［［３，５―ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ ］フェニル ］プロパン酸、
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸、及び
・（Ｅ）−３−［４−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］−２−フルオロフェニル］−２−メチルアクリル酸。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有するＲＡＲα作動薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
ＲＡＲα作動亢進により治療効果が得られる疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩の使用。
【国際調査報告】
2009048123.tif 000065
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