(57)【要約】本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病、肥満症等の治療に有用な式：2009081782.tif 000047（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、ＸはＣＨ等であり、Ｘ１はアミノアルコキシ基等を示す）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
2009081782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009081782.tif 000039
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素原子であり、
Ｘ１は、式（ＩＩ−１）
【化２】
2009081782.tif 000040
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環（該４乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の１つが、酸素原子に置き換わっていてもよい）を構成するか、或いは、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、さらに、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよく、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、また、ｍは、１乃至３の整数を示す）で表される基、
式（ＩＩ−２）
【化３】
2009081782.tif 000041
（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２１、Ｒ２２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族を形成していてもよく、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよい）で表される基を示し、（ＣＨ２）ｎ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、ｎは０又は１の整数を示す）で表される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
【化４】
2009081782.tif 000042
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、共に、メチル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１が式（ＩＩ−１）
【化５】
2009081782.tif 000043
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１が式（ＩＩ−２）
【化６】
2009081782.tif 000044
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＣＨである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが窒素原子である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、かつ、Ｘ１が式（ＩＩ−１−１）
【化７】
2009081782.tif 000045
［式中、Ｒ３は、低級アルキル基を示し、ｐは１又は２の整数を示し、ｑは０乃至２の整数を示す］である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｐが１であり、かつ、ｑが０である請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、又は
３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）乃至（３）からなる医薬組成物。
（１）式（Ｉ）
【化８】
2009081782.tif 000046
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる請求項１記載の化合物
（２）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
（３）薬学的に許容される担体
【請求項２１】
請求項1乃至１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項２２】
請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病又は肥満の治療剤。
【請求項２３】
請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なＮ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、非特許文献１参照。）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、非特許文献２参照。）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、非特許文献３参照。）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、非特許文献４参照。）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、非特許文献５参照。）。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＭＨのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＭＨのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
本発明に係るＮ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体に関連する化合物としては、例えば、下記式【０００３】
【化１】
2009081782.tif 000003
で表される化合物が、特許文献１に開示されている。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０８１００１号公報
【非特許文献１】ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ  Ｄ）ら著、「コンピュータ  モデリング  アイデンティファイズ  グルコキナーゼ  アズ  グルコース  センサー  オブ  パンクレアティック  ベータ  セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン  ジャーナル  フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６
【非特許文献２】グルぺ（Ｇｒｕｐｅ  Ａ）ら著、「トランスジェニック  ノックアウツ  リビール  ア  クリティカル  リクワイヤメント  フォー  パンクレアティク  ベータ  セルズ  グルコキナーゼ  イン  メインテイニング  グルコース  ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８
【非特許文献３】フェレ（Ｆｅｒｒｅ  Ｔ）ら著、「コレクション  ディアベティック  アルターネイションズ  バイ  グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンシィズ  オブ  ザ  ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０
【非特許文献４】ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ  Ｎ）ら著、「ノンセンス  ミューテイション  イン  ザ  グルコキナーゼ  ジーン  コージィーズ  アーリー−オンセット  ノン−インシュリン−ディペンデント  ディアベテス  メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー  ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２
【非特許文献５】グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ）ら著、「ファミリアル  ハイパーインシュリニズム  コーズド  バイ  アン  アクティベイティング  グルコキナーゼ  ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を提供すること、並びに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。また、薬効及び／又は医薬としてよりよい物性を備えた化合物を提供することも目的の１つである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）
【化２】
2009081782.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素原子であり、
Ｘ１は、式（ＩＩ−１）【０００７】
【化３】
2009081782.tif 000005
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環（該４乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の１つが、酸素原子に置き換わっていてもよい）を構成するか、或いは、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、さらに、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよく、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、また、ｍは、１乃至３の整数を示す）で表される基、又は
式（ＩＩ−２）【０００８】
【化４】
2009081782.tif 000006
（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２１、Ｒ２２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族を形成していてもよく、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、ｎは０又は１の整数を示す）で表される基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、既存の２−ピリジンカルボキサミド誘導体よりも溶解度などの物性及び／又は薬効の点において、大幅に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００９】
式（Ｉ）で表される本発明に係るＮ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。また、本発明に係るＮ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体は、既存の２−ピリジンカルボキサミド誘導体よりも溶解度などの物性及び／又は薬効の点において、医薬としてより優れている。
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（IDDM, insulindependent diabetes mellitus）とインスリン非依存性糖尿病（NIDDM, non-insulindependent diabetes mellitus）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔ−ブチルともいう）、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明に係る式（Ｉ）【００１１】
【化５】
2009081782.tif 000007
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。
Ｒ１及びＲ２が示す「低級アルキル基」としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基が挙げられ、これらのうち、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソピロピル基である場合が好ましく、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基がより好ましく、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基である場合が特に好ましい。
Ｘ１は、式（ＩＩ−１）【００１２】
【化６】
2009081782.tif 000008
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基、又は式（ＩＩ−２）【００１３】
【化７】
2009081782.tif 000009
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基を示す。
式（ＩＩ−１）で表される基について説明する。
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ１１及びＲ１２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合の式【００１４】
【化８】
2009081782.tif 000010
で表される基としては、具体的には、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合には、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよい。
酸素原子が付加した式【００１５】
【化９】
2009081782.tif 000011
で表される基としては、具体的には、例えば、ジメチルニトロリル基、ジエチルニトロリル基、エチルメチルニトロリル基等が挙げられる。
また、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、該４乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の１つが、酸素原子に置き換わっていてもよい。
Ｒ１１及びＲ１２が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、Ｒ１１及びＲ１２の結合可能な任意の位置で結合できる。
また、Ｒ１１又はＲ１２の一方が、式（ＩＩ−１）の（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよい。
Ｒ１１及びＲ１２が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環（該環を構成する炭素原子の１つが酸素原子で置き換わっていてもよい）を構成する場合の「４乃至７員の含窒素脂肪族環」としては、具体的には、例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル基、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられる。
Ｒ１１又はＲ１２の一方が、式（ＩＩ−１）の（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成する場合の該４乃至７員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イル基、１−エチルアゼチジン−３−イル基、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル基、１−イソプロピルピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基等が挙げられる。
式（ＩＩ−１）中の式【００１６】
【化１０】
2009081782.tif 000012
において、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を形成する場合、又は式【００１７】
【化１１】
2009081782.tif 000013
において、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、これらの４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよい。
オキソ基で置換された４乃至７員の含窒素脂肪族環としては、例えば、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソピペリジン−１−イル基、２−オキソヘキサメチレンイミン−１−イル基等が挙げられる。
該酸素原子が付加した４乃至７員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、２−メチル−１−オキシドピロリジン−１−イル基等が挙げられる。
また、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、前記定義の低級アルキル基で置換されていてもよい。
ｍは、１乃至３の整数を示す。
以上より、式（ＩＩ−１）で表される基としては、具体的には、例えば、（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ基、（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ基、（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ基、２−アゼチジン−１−イルエトキシ基、２−ピロリジン−１−イルエトキシ基、２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ基、２−（(２Ｓ)−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ基、２−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ基、ピロリジン−３−イルオキシ基、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ基、（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ基、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ基、（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ基、（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ基、（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ基、（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ基、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ基、（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ基、（（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ基、ピロリジン−３−イルオキシ基、（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）オキシ基、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ基、（（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ基、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ基、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ基、２−ピペリジン−１−イルエトキシ基、２−（ジエチルアミノ）エトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、２−（エチルメチルアミノ）エトキシ基、２−（メチルアミノ）エトキシ基、２−アミノエトキシ基、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ基、３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ基、２−モルホリン−４−イルエトキシ基、２−（ジメチルニトロリル）エトキシ基、２−（２−メチル−１−オキシドピロリジン−１−イル）エトキシ基、２−（（２Ｒ）２−メチル−１−オキシドピロリジン−１−イル）エトキシ基等が挙げられ、これらのうち、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、２−（ジエチルアミノ）エトキシ基、２−ピロリジン−１−イルエトキシ基、（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ基、（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ基、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ基、（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ基、（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ基が好ましい。
次に、式（ＩＩ−２）で表される基について説明する。
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２１、Ｒ２２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を形成していてもよく、さらに、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ−２）中の（ＣＨ２）n中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい。
ｎは、０又は１の整数を示す。
式（ＩＩ−２）で表される基としては、具体的には、例えば、（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル基等が挙げられる。
前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ−１）【００１８】
【化１２】
2009081782.tif 000014
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましく、更に、式（Ｉ−２）【００１９】
【化１３】
2009081782.tif 000015
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩がより好ましい。
また、Ｘ１のうち、式（ＩＩ−１）【００２０】
【化１４】
2009081782.tif 000016
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基が好ましい。
Ｘは、ＣＨ又は窒素原子を示す。
式（Ｉ−１）で表される化合物のうち、ＸがＣＨであり、かつ、Ｘ１が式（ＩＩ−１−１）【００２１】
【化１５】
2009081782.tif 000017
［式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、ｐは１又は２の整数を示し、ｑは０乃至２の整数を示す］である化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
前記式（ＩＩ−１−１）で表される基のうち、ｐが１であり、かつ、ｑが０又は１である場合が好ましい。
以上で説明したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｘ、Ｘ１、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、
３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド、又は
３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド等が挙げられる。
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る式（Ｉ）【００２２】
【化１６】
2009081782.tif 000018
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【００２３】
【化１７】
2009081782.tif 000019
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、ジクロロピリジンカルボン酸（１）又はその反応性誘導体とアミノ化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
用いられる化合物（２）としては、具体的には、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン等が挙げられる。
用いられる化合物（２）の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（１）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）とチオール化合物（４）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本反応において用いられるチオール化合物（４）としては、具体的には、例えば、４−ヒドロキシフェノール、４−メルカプト安息香酸、（４−メルカプトフェニル）酢酸、（４−メルカプトフェニル）メタノール等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物（４）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．２乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン；例えば金属カリウム、金属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物；例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等が特に好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等がより好ましい。
反応時間は、通常０．２乃至１００時間、好ましくは１乃至４０時間である。
反応温度は、通常−２０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、前記工程４で得られた化合物（５）と化合物（６）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（６）としては、具体的には、例えば、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオール、４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオール、４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオール、４−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオール等が挙げられる。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．２乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
本工程において用いられる塩基としては、前記工程２と同様の塩基が挙げられ、これらのうち、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．２乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルアセトアミドが好ましい。
反応時間は、通常０．２乃至１００時間、好ましくは１乃至４０時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る（Ｉ−３）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【００２４】
【化１８】
2009081782.tif 000020
［式中、ＭＯＭは、メトキシメチル基を示し、各記号は前記に同じ］
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）と４−ヒドロキシチオフェノールとを反応させることにより、化合物（５−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．２乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる４−ヒドロキシチオフェノールの量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．２乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等がより好ましい。
反応時間は、通常０．２乃至１００時間、好ましくは、１乃至４０時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物（５−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、前記化合物（５−１）の有するヒドロキシ基にメトキシメチル基（ＭＯＭ基ともいう）を導入することにより、化合物（５−２）を製造する方法である。メトキシメチル基の導入方法は、前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、メトキシメチル基を導入することができる。ＭＯＭ基の導入は、例えば、ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、化合物（５−１）とＭＯＭ−Ｃｌとを反応させることにより、行うことができる。このようにして得られる化合物（５−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、塩基の存在下、前記工程５で得られた化合物（５−２）と化合物（６）とを反応させることにより、化合物（７−０）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（５−２）１当量に対して、通常０．２乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（５−２）１当量に対して、通常０．２乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−アミルアルコ−ル等が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等が好ましい。
反応時間は、通常０．２乃至１００時間、好ましくは、１乃至４０時間である。
反応温度は、通常−２０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物（７−０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程７）
本工程は、前記化合物（７−０）の有するＭＯＭ基を除去することにより、化合物（７）を製造する方法である。ＭＯＭ基の除去は、前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、クロロホルム等の有機溶媒中、化合物（７−０）とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、塩基の存在下、前記工程７で得られた化合物（７）とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールとを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（７）１当量に対して、通常０．２乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールの量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応時間は、通常０．２乃至１００時間、好ましくは、１乃至４０時間である。
反応温度は、通常−２０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）
本工程は、前記工程８で得られた化合物（８）を酸により加水分解することにより、化合物（９）を製造する方法である。
用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、１乃至溶媒量、好ましくは、１乃至１００当量である。
反応時間は、通常０．２乃至１０時間、好ましくは、０．２乃至５時間である。
反応温度は、通常０度乃至６０度、好ましくは０乃至室温である。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、前記工程９で得られた化合物（９）及び化合物（１０）を、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（１０）の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至  １０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
また、本反応系中に、塩化亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウム、三フッ化ホウ素等を加えてもよく、これらの量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは、１時間乃至８時間である。
反応温度は、通常０度乃至１００度、好ましくは、０度乃至４０度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）【００２５】
【化１９】
2009081782.tif 000021
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。【００２６】
【化２０】
2009081782.tif 000022
［式中、Msはメタンスルホニル基を意味し、Proは、アミノ基の保護基を示し、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示す］
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（７）と化合物（１１）とを反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
化合物（１１）の有するメタンスルホニル基の代わりに、ｐ−トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等を用いてもよい。
化合物（１１）としては、例えば、
３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル等が挙げられる。
用いられる化合物（１１）の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応時間は、通常１０分乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１０時間である。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２）
本工程は、前記化合物（１２）の有するアミノ基の保護基を除去することにより、化合物（１３）を製造する方法である。本工程における反応は、前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、アミノ基の保護基がＢｏｃ基である場合には、塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸等により、当該保護基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、前記化合物（１３）と化合物（１４）を、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
化合物（１４）としては、具体的には、例えば、アセトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物（１４）の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。
また、反応系中に、塩化亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウム、三フッ化ホウ素等を加えてもよく、これらの量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる還元剤の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン等、又はこれらを二種又はそれ以上組合わせた混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、式【００２７】
【化２１】
2009081782.tif 000023
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基は、前記Ｒ３と同義である。
以上で説明した反応において、Ｘ１に、保護基を有している場合には、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基を除去して、本発明に係る化合物へと変換することができる。
本発明に係る化合物は、前記一般的製造方法、後述する実施例に記載の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
本発明によって提供される２−ピリジンカルボキサミド誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）、及び化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。  
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。【００２８】
【表１】
2009081782.tif 000024
【００２９】
【表２】
2009081782.tif 000025
【００３０】
【表３】
2009081782.tif 000026
【００３１】
【表４】
2009081782.tif 000027
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下の（ａ）−（ｉ）に限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ＧＫはＦＬＡＧ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ  Ｍ２  ＡＦＦＩＮＩＴＹ  ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＴＮＡＤ、１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。【００３２】
【表５】
2009081782.tif 000028
本発明に係る化合物は上記表に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、優れたＧＫ活性化能を有している。
【実施例】
【００３３】
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ【００３４】
参考例
３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００３５】
【化２２】
2009081782.tif 000029
（工程１）３，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸３０ｇのピリジン５００ｍｌ溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１６．７ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８．９ｇを順次加えた後、室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧留去し、得られた残渣に水７００ｍｌを加え１時間攪拌し、結晶化することにより、表題化合物３６．７ｇを淡黄色固体として得た。
（工程２）６−クロロ−３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
３，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド３３．６ｇのジメチルホルムアミド６００ｍｌ溶液に４−ヒドロキシチオフェノール２０．３ｇ及び炭酸カリウム４４．５ｇを氷冷下で加え、そのまま氷冷下で６時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。氷冷下でクロロホルムを加え、クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル２００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル１Ｌを加え、生じた固体をろ取し、表題化合物３０．５ｇを黄色固体として得た。
（工程３）６−クロロ−３−〔（４−メトキシメトキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドのクロロホルム５００ｍｌ溶液にクロロメチルメチルエーテル７．４ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン１９．２ｍｌを氷冷下で加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム）で精製し、表題化合物の粗精製物３５．１ｇを無色アモルファスとして得た。
（工程４）３−〔（４−メトキシメトキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−〔（４−メトキシメトキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド１７．５ｇのジメチルアセトアミド１７０ｍｌ溶液に４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール２４．９ｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン３２．６ｍｌを加え、１２０℃で３時間加熱攪拌した。室温でクロロホルム１Ｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌで２回洗浄し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物２０．９ｇを褐色アモルファスとして得た。
（工程５）３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成
３−〔（４−メトキシメトキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド２０．９ｇのクロロホルム溶液１００ｍｌに氷冷下トリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム１Ｌとメタノール１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、結晶化を２回行うことにより、表題化合物１５．０ｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００３６】
実施例１
３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００３７】
【化２３】
2009081782.tif 000030
（工程１）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−オキソエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
参考例（工程５）で得られた３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド０．４ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール０．３４ｍｌ及び炭酸セシウム１．３３ｇを加え、８０℃で１．５時間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し、黄色固体０．５２ｇを得た。
得られた黄色固体０．３ｇに水０．５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸３ｍｌ加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム及び飽和食塩水を加え、重曹水で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物２９０ｍｇを黄色固体として得た。
（工程２）３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１で得られたＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−オキソエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド２９０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液にジメチルアミン２Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６８ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５７ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。クロロホルム及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた塩を中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨ−ＰＬＣ０５（富士シリシア化学製）、クロロホルム／メタノ−ル＝９５／５）にて精製し、表題化合物１１８ｍｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００３８】
実施例２
３−（｛４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００３９】
【化２４】
2009081782.tif 000031
ジエチルアミンを用いて、実施例１（工程２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００４０】
実施例３
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕−３−｛〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル〕チオ｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００４１】
【化２５】
2009081782.tif 000032
ピロリジンを用いて、実施例１（工程２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００４２】
実施例４
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００４３】
【化２６】
2009081782.tif 000033
（工程１）ｔ−ブチル３−［（メチルスルフォニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート４．４ｇのクロロホルム２５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン３．９ｍｌ及び塩化メタンスルホニル２．２ｍｌを氷冷下で加え、室温で４０分撹拌した。室温で、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗精製物７．５ｇを淡黄色オイルとして得た。
（工程２）３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１で得られたｔ−ブチル３−［（メチルスルフォニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート７．５ｇと参考例（工程５）で得られた３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミド８．０ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸セシウム１７．８ｇを加え、９０℃で４時間攪拌した。室温で１Ｍクエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で２回精製し、薄オレンジ色固体６．３ｇを得た。得られた６．３ｇに４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液２７ｍｌを加え、室温で４０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝９とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物５．３ｇを淡黄色固体として得た。
（工程３）３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２で得られた３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド３００ｍｇのクロロホルム２．０ｍｌとメタノール２．０ｍｌの混合溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．７５ｍｌ及び０．３Ｍ塩化亜鉛−シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムメタノール溶液（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，１９２７−１９３２．）２．０ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた固体１８２ｍｇを分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨ−ＰＬＣ０５（富士シリシア化学製）、クロロホルム／メタノ−ル＝３０／１）にて精製し、表題化合物１２６ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００４４】
実施例５
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００４５】
【化２７】
2009081782.tif 000034
実施例４（工程２）で得られた、３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドを出発原料とし、アセトアルデヒドを用いることにより、実施例４（工程３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０７−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３〔Ｍ＋Ｈ〕【００４６】
実施例６
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００４７】
【化２８】
2009081782.tif 000035
実施例４（工程２）で得られた、３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドを出発原料とし、アセトンを用いることにより、実施例４（工程３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００４８】
実施例７
３−（｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００４９】
【化２９】
2009081782.tif 000036
参考例（工程５）で得られた３−〔（４−ヒドロキシフェニル）チオ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドとｔ−ブチル３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボキシレートを用いることにより、実施例４（工程１−２）および実施例５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００５０】
実施例８
３−（｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００５１】
【化３０】
2009081782.tif 000037
アセトンを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋【００５２】
実施例９
３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成【００５３】
【化３１】
2009081782.tif 000038
（工程1）６−クロロ−３−フルオロ−N−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
6−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を１．５ｇのピリジン３ｍｌ溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．１ｇを順次加えた後、室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧留去し、得られた残渣に水を加え１時間攪拌し、析出した固体をろ取し、表題化合物１．６ｇを淡黄色固体として得た。
（工程2）６−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−Ｎ−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１で得られた６−クロロ−３−フルオロ−N−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド５００ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、（４−メトキシフェニル）メタンチオール５４５ｍｇおよびｔ−ブトキシカリウム２２０ｍｇを加え、室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、表題化合物４８０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（工程３）２−[（５−ヨ−ドピリジン−２−イル）オキシ]−N，N−ジメチルエタンアミンの合成
２−クロロ−５−ヨードピリジン１．５ｇ及び２−（ジメチルアミノ）エタノール０．９４ｍｌのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム３７６ｍｇを氷冷下加え、室温で30分攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題化合物１．５ｇを黄色油状物として得た。
（工程４）６−クロロ−３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２で得られた６−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−Ｎ−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド２５０ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに懸濁し、パラアニソール０．０６７ｍｌを加えて６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下乾燥することで６−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを淡褐色固体として得た。
得られた淡褐色固体及び２−[（５−ヨ−ドピリジン−２−イル）オキシ]−N，N−ジメチルエタンアミン２００ｍｇ、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３８ｍｇ、炭酸セシウム８９８ｍｇ、臭化銅（I）１４．８ｍｇのジメチルスルホキシド５ｍｌの懸濁液を７０℃で３時間加熱攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２４０ｍｇを褐色油状物として得た。
（工程５）３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−〔（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−（{６−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ピリジン−３−イル}チオ）−Ｎ−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド８０ｍｇのジメチルアセトアミド１ｍｌ溶液に４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール１００ｍｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．１４ｍｌを加え、１２０℃で３時間加熱攪拌した。クロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨ−ＰＬＣ０５（富士シリシア化学製）、クロロホルム／メタノ−ル＝９５／５）にて精製し、表題化合物５１ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３４（６H，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２〔Ｍ＋Ｈ〕＋
【産業上の利用可能性】
【００５４】
式（Ｉ）で表される本発明に係るＮ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
2009081782.tif 000048
2009081782.tif 000049