(57)【要約】  本発明は、点眼液に含まれる熱的に不安定なラタノプロストの分解を抑制し、該点眼液を安定化する技術を提供することを課題とする。本発明は、ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤であり、熱的に不安定で容器に吸着しやすいラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制し、ラタノプロストの容器への吸着による損失を抑制することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤。
【請求項２】
さらにアルギン酸を含有する請求項１に記載の点眼剤。
【請求項３】
前記ラタノプロストが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項４】
前記カルテオロール・塩酸塩が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項５】
前期アルギン酸が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項２に記載の点眼剤。
【請求項６】
熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
【請求項７】
容器に吸着しやすいラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、ラタノプロストの容器への吸着による損失を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、点眼剤及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラタノプロストは、化学名がイソプロピル−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートであり、プロスタグランジン系の緑内障治療薬として使用されている。ラタノプロストの投与経路は点眼投与であり、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液が市販されている。しかしながら、ラタノプロスト自体は、熱的に不安定な薬物であり、常温（２５℃）よりも温度が高くなると点眼液中で分解する傾向があり、そのため、ラタノプロスト含有点眼液を、遮光下で冷所保存（２〜８℃）する必要がある。非特許文献１は、ラタノプロスト含有点眼液の温度及び光に対する安定性について報告された論文である。【０００３】
ラタノプロスト含有点眼液は、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、ラタノプロストの一部が分解するのが避けられない。ラタノプロスト含有点眼液を冷暗所で保管すれば、熱に不安定なラタノプロストの分解を抑制できるが、点眼液は様々な環境に晒されるので、冷暗所での保管以外の方法でラタノプロストの分解を抑制する技術の開発が要望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Glaucoma, 10(5), 401-405, 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、点眼液に含まれる熱的に不安定なラタノプロストの分解を抑制し、該点眼液を安定化する技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合した場合に、驚くべきことに点眼液調製の際のラタノプロストの吸着と点眼液中のラタノプロストの分解とを効果的に抑制でき、点眼液の安定性を大幅に向上できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【０００７】
本発明は、下記項１〜７に示す点眼剤及び使用方法を提供する。
項１．ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤。
項２．さらにアルギン酸を含有する項１に記載の点眼剤。
項３．前記ラタノプロストが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項４．前記カルテオロール・塩酸塩が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項５．前期アルギン酸が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項２に記載の点眼剤。
項６．熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
項７．容器に吸着しやすいラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、ラタノプロストの容器への吸着による損失を抑制する方法。【０００８】
本発明の点眼剤は、ラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とが有効成分として含有されている。【０００９】
本発明で用いられるカルテオロール・塩酸塩は、化学名が５−［（２ＲＳ）−３−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン・１塩酸塩であり、βブロッカーの緑内障治療薬として使用されている化合物である。【００１０】
本発明の点眼剤中のラタノプロストの濃度は、ラタノプロストが所望の薬効を奏する濃度であれば特に制限されないが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。【００１１】
本発明の点眼剤中のカルテオロールの濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜３％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。さらに、１〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。【００１２】
本発明の点眼剤は、汎用されている方法によって容易に調製することができる。本発明の点眼剤には、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤等の公知の成分を添加することができる。【００１３】
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、マルトース、シュクロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。【００１４】
緩衝剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸及びホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸及びクエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸及び酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。【００１５】
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、乳酸、クエン酸、リン酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ塩基を挙げることができる。【００１６】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等を挙げることができる。【００１７】
可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ダイズ油等の植物油脂等を挙げることができる。
可溶化剤の濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜３％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。さらに、１〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。【００１８】
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。特に、本発明の点眼剤に、アルギン酸又はポリアクリル酸ナトリウムを含有することにより、作用効果の延長が期待できる。アルギン酸を用いる場合、アルカリ塩基で、ｐＨを６〜８にすることが好ましい。増粘剤の濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。【００１９】
本発明の点眼剤のｐＨは、３〜９程度、特に４〜８程度とするのが好ましい。さらに、６〜８にすることが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の点眼剤は、以下の利点を有している。
（１）点眼剤にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼剤中のラタノプロストの分解を効果的に抑制でき、点眼剤の安定性を大幅に向上できる。このため、本発明の点眼剤を冷暗所で保管する煩雑さを解消できる。
（２）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることによる弊害がなく、そのため２種以上の点眼剤を併用する際の点眼間隔を十分あける必要がなくなり、また１日当たりの点眼回数を減少できるので、使用者の利便性を向上させることができる。また、点眼コンプライアンスの向上により、眼圧のコントロールを向上できる。
（３）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることにより、眼圧下降効果が増強される。
（４）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させているので、２種以上の点眼剤を併用する場合に比し、防腐剤曝露量を減少させることができ、その結果、角膜障害等の副作用の発現リスクを低下させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
【００２２】
製造例１
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
【００２３】
製造例２
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００２４】
製造例３
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００２５】
製造例４
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００２６】
製造例５
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００２７】
製造例６
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００２８】
製造例７
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００２９】
製造例８
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００３０】
製造例９
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３１】
製造例１０
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３２】
製造例１１
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３３】
製造例１２
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３４】
製造例１３
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、グリセリン１％並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３５】
製造例１４
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３６】
製造例１５
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、アルギン酸１ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３７】
製造例１６
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ、アルギン酸並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
【００３８】
製造例１７
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリソルベート８００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００３９】
製造例１８
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００４０】
比較製造例１
ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
【００４１】
比較製造例２
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００４２】
比較製造例３
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
【００４３】
熱安定性試験
製造例１〜３及び比較製造例１〜３で得られる各点眼剤４ｍｌを、各々共栓付ガラス管に充填して密封し、それぞれについて７０℃で１週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、ラタノプロストの仕込み量に対する含有率（開始時及び７０℃１週間後）を求めた。試験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
表１から明らかなように、調製直後におけるカルテオロール・塩酸塩を配合した点眼液（製造例１〜３）のラタノプロストの含有率は、カルテオロール・塩酸塩を配合していない点眼液（比較製造例１〜３）の含有率よりも大きく、吸着による損失が少ないことが確認できた。
【００４６】
また、７０℃で１週間保管後におけるラタノプロストの残存率を表１の数値（開始時及び７０℃１週間後の含有率）から算出したところ、比較製造例１〜３に比べて、製造例１〜３の方が大きいことが確認できた。
【００４７】
更に、比較製造例１に比べて比較製造２及び３の残存率が小さく、塩化ベンザルコニウムを配合することで熱的に不安定性が増加することが判明したが、製造例２及び３の残存率は、塩化ベンザルコニウムを配合していない製造例１の残存率とほぼ同じであり、カルテオロール塩酸塩は、塩化ベンザルコニウムによる不安定化を改善することが確認できた。
【００４８】
従って、熱的に不安定で、吸着性があるラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロールを配合することで、薬液調製器材や点眼剤容器への吸着を防ぐと共に、点眼液中の熱的に不安定なラタノプロストの分解を効果的に抑制して安定に保存できることが確認できた。
【国際調査報告】
2009131164.tif 000003
2009131164.tif 000004
2009131164.tif 000005
2009131164.tif 000006