(57)【要約】本発明は、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有することから、糖尿病、肥満症又は高脂血症の治療に有用な式（Ｉ）2009147990.tif 000102［式中、2009147990.tif 000103は、低級アルコキシ基等で置換されていてもよいフェニル基等を示し、2009147990.tif 000104は、ハロゲン原子等で置換されていてもよいベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基等を示し、Ｘは、主鎖が２乃至４の低級アルキレン基等であり、また、該主鎖を構成する炭素原子が酸素原子等で置換されていてもよく、Ｙは水素原子等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。【選択図】なし
2009147990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009147990.tif 000080
［式中、
【化２】
2009147990.tif 000081
は、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基（該低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、ハロ低級アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級ハロアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、５若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、５若しくは６員のヘテロアリール基、５若しくは６員のヘテロアリールアルキルオキシ基、及びアリールアルキルオキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、該フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基と縮合した基を示し；
【化３】
2009147990.tif 000082
は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を示し；
Ｘは、主鎖が２乃至４の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっていてもよい、低級アルキレン基であって；
該低級アルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており；
該低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく；
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく；
該低級アルキレン基は、主鎖中に、二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく；
さらに、該低級アルキレン基は、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく；
Ｘと
【化４】
2009147990.tif 000083
とが一緒になって、
【化５】
2009147990.tif 000084
を形成していてもよく；
【化６】
2009147990.tif 000085
を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく、また、環内に二重結合を１又は２有していてもよく；
【化７】
2009147990.tif 000086
を構成する炭素原子の１つが、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく；
Ｙは、
水素原子、
低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
低級アルコキシ基、又は
ハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）が、式（Ｉ−１）：
【化８】
2009147990.tif 000087
であり；
Ｙが水素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって；
該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１乃至３置換されている請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって；
該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１乃至３置換されており；
【化９】
2009147990.tif 000088
が、
低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、
低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、
低級アルケニル基、及び
ハロゲン原子
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至２置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジニル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって；
該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１乃至３置換されており；
【化１０】
2009147990.tif 000089
が、
低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、
低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、
低級アルケニル基、及び
ハロゲン原子
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至２置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジニル基であり；
【化１１】
2009147990.tif 000090
か、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環又はピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化１２】
2009147990.tif 000091
が、
【化１３】
2009147990.tif 000092
からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化１４】
2009147990.tif 000093
が、
2009147990.tif 000094
［式中、
【化１５】
2009147990.tif 000095
は、Ｘとの結合部位を、
【化１６】
2009147990.tif 000096
は、３−ヒドロキシ−イソキサゾリル基との結合部位を示す。］からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって；
該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１又は２置換されている請求1乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、
【化１７】
2009147990.tif 000097
［式中、
【化１８】
2009147990.tif 000098
は、
【化１９】
2009147990.tif 000099
との結合部位を、
【化２０】
2009147990.tif 000100
は、
【化２１】
2009147990.tif 000101
との結合部位を示す］からなる群より選択される基である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２、２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−メチル−２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール、
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール３−オール、
５−（５−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）ピリジン−２−イル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（（（３−イソプロポキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−フェノキシプロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−メチルフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（４−メチルフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３、５−ジメトキシフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（２、４−ジクロロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）オキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−［４−（｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（（１Ｒ）−２−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛６−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリジン−３−イル｝イソオキサゾール３−オール  塩酸塩、
５−｛６−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリジン−３−イル｝イソオキサゾール３−オール  塩酸塩、
５−｛２−フルオロ−４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−エチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２−（３−エチルフェニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−（２、２−ジフルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール、
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール、
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール３−オール、
５−（４−｛［［１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イソオキサゾール３−オール、
２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール５−イル）フェノキシ］−１−（３−イソプロポキシフェニル）エタノン、
２−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−５−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ピリジニウム  トリフルオロアセテート、
５−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−２−メチルプロポキシ］ピリジニウム  トリフルオロアセテート、
３−｛２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン  塩酸塩、
２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェノキシ］−１−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オン、
５−（４−｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール、
Ｎ−｛２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン  トリフルオロ酢酸塩、
１−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−メチルエタナミン  トリフルオロ酢酸塩、
５−［４−（｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］チオ｝メチル）フェニル］イソオキサゾール−３−オール、
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ベンジル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
５−｛４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）プロピル］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−｛４−［２−（３−イソブチルフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−｛３−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）チオ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール、
５−｛４−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−３−フルオロフェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール、
４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエチル］アニリン  トリフルオロ酢酸塩、
４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアニリン  トリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−３−メトキシフェニル｝イソオキサゾール−３−オール、
５−（４−（（１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オール  塩酸塩、
５−（４−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オール  ナトリウム塩、
５−（４−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オール  ナトリウム塩、又は
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ベンジル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０機能調節剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０アゴニスト。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する、糖尿病、肥満又は高脂血症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なイソオキサゾール誘導体に関する。この化合物は、ＧＰＲ１２０受容体（１４２７３）機能調節剤として作用し、糖尿病、肥満、高脂血症の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役型レセプターであるＧＰＲ１２０は、αリノレイン酸などの不飽和長鎖脂肪酸との結合を介して、細胞内にシグナルを伝達し、種々の生体内反応を惹起する。ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用により腸管細胞株においては、血糖値の低下に機能するＧＬＰ−１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ−ｐｅｐｔｉｄｅ−１；グルカゴン様ペプチド１）の分泌を促進すると報告されている。（非特許文献１）ＧＬＰ−１は、回腸、大腸などに存在する腸内分泌細胞であるＬ細胞から放出されるペプチドホルモンで、血糖値に応じてインスリン分泌を誘導することが明らかになっている。したがって、ＧＬＰ−１分泌促進作用を有する化合物は、過量投薬による低血糖の危険性を回避できる糖尿病治療剤として期待できる。また、ＧＬＰ−１が膵β細胞の増殖や幹細胞からの分化を誘導する作用を有することから、ＩＩ型糖尿病におけるβ細胞のアポトーシスの遅延や、Ｉ型糖尿病に対する膵島移植の効果持続にも有効であることが示唆される。ＧＰＲ１２０は、脂肪細胞でも発現していることが知られている。ＧＰＲ１２０は脂肪分化誘導に伴い発現上昇することが認められている。さらに、ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用によって脂肪分化細胞における脂肪分解が抑制されると報告されている。インスリン抵抗性の原因の一つとして血中脂肪値が高いことが知られている。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストの脂肪分解抑制によって、血中遊離脂肪酸量を減少させ、血中脂肪値を正常化することでインスリン抵抗性が改善されることが期待できる。更に、ＧＰＲ１２０は脳下垂体にも発現しており、ＧＰＲ１２０のリガンドによって副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抑制されることが報告されている。副腎皮質刺激ホルモンは、その下流の糖質コルチコイドの分泌を促進することで、肝臓における糖新生の促進、筋及び末梢組織におけるグルコース取り込みに対する阻害作用、脂肪組織における脂肪分解、脂肪酸やグリセロールの放出などの作用を惹起する。したがって、ＧＰＲ１２０は中枢においても副腎皮質刺激ホルモンの分泌の抑制作用を介して、血糖低下作用や血中脂質低下作用を発揮するものと考えられる。上記の記載から、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する化合物は、糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防剤としてきわめて有用であると考えられる。【０００３】
本発明に係る化合物と構造上関連する化合物としては、下記式【０００４】
【化１】
2009147990.tif 000003
【０００５】
で表される化合物が記載されている（特許文献１参照）。【０００６】
上記化合物は、フェニル基とイソオキサゾール５−イル−フェニル基とを結合している主鎖は、【０００７】
【化２】
2009147990.tif 000004
【０００８】
であり、本発明に係る化合物とは異なる。【０００９】
【特許文献１】特開昭６２−１７５４５８
【非特許文献１】ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、１号、９０−９４頁（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用を有する新規イソオキサゾール誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物が、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用を有する化合物として有効であることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）【００１３】
【化３】
2009147990.tif 000005
【００１４】
［式中、【００１５】
【化４】
2009147990.tif 000006
【００１６】
は、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基（該低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、ハロ低級アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級ハロアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、５若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、５若しくは６員のヘテロアリール基、５若しくは６員のヘテロアリールアルキルオキシ基、及びアリールアルキルオキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、該フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基と縮合した基を示し；【００１７】
【化５】
2009147990.tif 000007
【００１８】
は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を示すか、或いは、該ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を示し；
Ｘは、主鎖が２乃至４の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置き換わっていてもよい、低級アルキレン基であって、
該低級アルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており；
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく；
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく；
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく；【００１９】
また、Ｘは、【００２０】
【化６】
2009147990.tif 000008
【００２１】
と一緒になって、【００２２】
【化７】
2009147990.tif 000009
【００２３】
を形成していてもよく；【００２４】
【化８】
2009147990.tif 000010
【００２５】
を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく、また、該環内に二重結合を１又は２有していてもよく；【００２６】
【化９】
2009147990.tif 000011
【００２７】
を構成する炭素原子の１つが、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく；
Ｙは、
水素原子、
低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）、
低級アルコキシ基、及び
ハロゲン原子
からなる群より選択される］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。【００２８】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０機能調節剤に関し、特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ（１４２７３）１２０アゴニストに関する。【００２９】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、肥満症又は高脂血症の治療剤に関する。【００３０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有しており、糖尿病、肥満症又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。【００３３】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００３４】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。【００３５】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００３６】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基（Ｃ３−７シクロアルキル基）を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基が挙げられる。【００３７】
「低級アルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等が挙げられる。【００３８】
「シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００３９】
「シクロアルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。【００４０】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子の1又は２が、同一又は異なる、前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。【００４１】
「シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子の１又は２が、同一又は異なる、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。【００４２】
「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。【００４３】
「低級アルケニル基」とは、例えば、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基等が挙げられる。【００４４】
「低級アルキニル基」としては、例えば、２−ブチン−１−イル基、４−ペンチン−１−イル基等が挙げられる。【００４５】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、４−ペンテン−１−イルオキシ基等が挙げられる。【００４６】
「低級アルキニルオキシ基」とは、２−ブチン−１−イルオキシ基、４−ペンチン−１−イルオキシ基等が挙げられる。【００４７】
「ハロ低級アルキル基」とは、そのアルキル部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル、６−フルオロヘキシル等が挙げられる。【００４８】
「ハロ低級アルキルオキシ基」とは、例えば、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロメトキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、４−フルオロブチルオキシ基、５−クロロペンチルオキシ基、６−クロロヘキシルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００４９】
「低級アルケニルアミノ基」とは、例えば、ビニルアミノ基、プロペニルアミノ基、イソプロペニルアミノ基、２−ブテン−１−イルアミノ基、４−ペンテン−１−イルアミノ基等が挙げられる。【００５０】
「低級アルキニルアミノ基」とは、例えば、２−ブチン−１−イルアミノ基、４−ペンチン−１−イルアミノ基等が挙げられる。【００５１】
「低級ハロ低級アルキルアミノ基」とは、例えば、フルオロメチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、クロロメチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロメチルアミノ基、３−クロロプロピルアミノ基、３−フルオロプロピルアミノ基、４−クロロブチルアミノ基、４−フルオロブチルアミノ基、５−クロロペンチルアミノ基、６−クロロヘキシルアミノ基、６−フルオロヘキシルアミノ基等が挙げられる。【００５２】
「低級アルケニルスルホニル基」とは、例えば、ビニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、イソプロペニルスルホニル基、２−ブテン−１−イルスルホニル基、４−ペンテン−１−イルスルホニル基等が挙げられる。【００５３】
「低級アルキニルスルホニル基」とは、例えば、２−ブチン−１−イルスルホニル基、４−ペンチン−１−イルスルホニル基等が挙げられる。【００５４】
「低級アルキリデン基」とは、炭素数１乃至６のアルキリデンを示し、具体的には例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンが挙げられる。【００５５】
本発明に係る式（Ｉ）【００５６】
【化１０】
2009147990.tif 000012
【００５７】
で用いられる各種記号について、具体的に説明する。【００５８】
前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ−１）：【００５９】
【化１１】
2009147990.tif 000013
【００６０】
で表される化合物が好ましい。【００６１】
【化１２】
2009147990.tif 000014
【００６２】
は、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級ハロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級ハロアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、５若しくは６員のヘテロアリールオキシ基及び５若しくは６員のヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、該フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を含む双環基を示す。【００６３】
【化１３】
2009147990.tif 000015
【００６４】
が示す「５又は６員のヘテロアリール基」としては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を同一又は異なって、１乃至４有する５又は６員のヘテロアリール基を意味する。【００６５】
該５又は６員のヘテロアリール基としては、例えば、ピリジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられる。【００６６】
【化１４】
2009147990.tif 000016
【００６７】
が示す「フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール基を含む双環基」としては、例えば、イソベンゾフラニル(１−ベンゾフラニルなど)、クロメニル(２Ｈ−クロメン−３−イルなど)、ベンゾチエニル(２−ベンゾチエニルなど)、インドリジニル(２−インドリジニル、３−インドリジニルなど)、イソインドリル(１−イソインドリルなど)、３Ｈ−インドリル(３Ｈ−インドール−２−イルなど)、インドリル(２−インドリルなど)、１Ｈ−インダゾリル(1Ｈ−インダゾール−３−イルなど)、プリニル(８−プリニルなど)、イソキノリル(１−イソキノリル、３−イソキノリルなど)、キノリル(２−キノリル、３−キノリルなど)、フタラジル(１−フタラジルなど)、ナフチリジニル(１,８−ナフチリジン−２−イルなど)、キノキサリニル(２−キノキサリニルなど)、キナゾリニル(２−キナゾリニルなど)、シンノリニル(３−シンノリニルなど)、イソクロマニル(３−イソクロマニルなど)、インドリニル(２−インドリニルなど)、イソインドリニル(１−イソインドリニルなど)、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリル等が挙げられる。【００６８】
【化１５】
2009147990.tif 000017
【００６９】
で表される基は、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級ハロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級ハロアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、５若しくは６員のヘテロアリールオキシ基及び５若しくは６員のヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい。【００７０】
該置換基の「低級アルコキシ基」としては、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。【００７１】
該置換基の「低級アルケニルオキシ基」としては、前記定義の「低級アルケニルオキシ基」と同様の基を意味する。【００７２】
該置換基の「低級アルキニルオキシ基」としては、前記定義の「低級アルキニルオキシ基」と同様の基を意味する。【００７３】
該置換基の「ハロ低級アルコキシ基」とは、同一又は異なるハロゲン原子で、１乃至３置換された低級アルコキシ基を意味する。
等が挙げられる。【００７４】
該置換基の「シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「シクロアルキルオキシ基」と同様の基を意味する。【００７５】
該置換基の「低級アルキルチオ基」とは、前記定義の「低級アルキルチオ基」と同様の基を意味する。【００７６】
該置換基の「低級アルキルアミノ基」とは、前記定義の「低級アルキルアミノ基」と同様の基を意味する。【００７７】
該置換基の「低級アルケニルアミノ基」とは、前記定義の「低級アルケニルアミノ基」と同様の基を意味する。【００７８】
該置換基の「低級アルキニルアミノ基」とは、前記定義の「低級アルキニルアミノ基」と同様の基を意味する。【００７９】
該置換基の「ハロ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる、１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキルアミノ基を意味する。【００８０】
該置換基の「シクロアルキルアミノ基」とは、前記定義の「シクロアルキルアミノ基」と同様の基を意味する。【００８１】
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味する。【００８２】
該置換基の「低級アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「低級アルキルスルホニル基」と同様の基を意味する。【００８３】
該置換基の「５若しくは６員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基を意味し、具体的には、例えば、ピリジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられる。【００８４】
該置換基の「５若しくは６員のヘテロアリールオキシ基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する前記ヘテロアリール基とオキシ基とが結合した基を意味する。【００８５】
【化１６】
2009147990.tif 000018
【００８６】
としては、
低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、
低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
低級アルケニル基、及び
ハロゲン原子
からなる群より選択される基で同一又は異なって、１乃至２置換されているフェニル基又はピリジニル基が好ましく、【００８７】
【化１７】
2009147990.tif 000019
【００８８】
からなる群より選択される基がより好ましく、【００８９】
【化１８】
2009147990.tif 000020
【００９０】
からなる群より選択される基がさらに好ましい。【００９１】
【化１９】
2009147990.tif 000021
は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を示す。【００９２】
【化２０】
2009147990.tif 000022
【００９３】
で表される基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい。【００９４】
ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基とは、【００９５】
【化２１】
2009147990.tif 000023
【００９６】
（式中、Ｗ１は、全て炭素原子であるか、或いは、Ｗ１のうちの１又は２が窒素原子であり、残りのＷ１は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至４置換されていてもよい、炭素原子である）で表される基を意味する。【００９７】
ここで、【００９８】
【化２２】
2009147990.tif 000024
【００９９】
は、Ｘ又は【０１００】
【化２３】
2009147990.tif 000025
【０１０１】
との結合部位を示す。【０１０２】
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味する。【０１０３】
該置換基の「低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味する。【０１０４】
該置換基の「低級アルコキシ基」とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味する。【０１０５】
【化２４】
2009147990.tif 000026
【０１０６】
としては、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環又はピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合が好ましく、【０１０７】
【化２５】
2009147990.tif 000027
【０１０８】
からなる群より選択される基がより好ましく、【０１０９】
【化２６】
2009147990.tif 000028
【０１１０】
［式中、【０１１１】
【化２７】
2009147990.tif 000029
【０１１２】
は、Ｘとの結合部位を、【０１１３】
【化２８】
2009147990.tif 000030
【０１１４】
は、３−ヒドロキシ−イソキサゾリル基との結合部位を示す。］からなる群より選択される基がさらに好ましい。【０１１５】
Ｘは、主鎖が２乃至４の炭素原子からなる低級アルキレンを意味する。【０１１６】
該Ｘは、主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよい。【０１１７】
また、該Ｘは、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該Ｘを構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基、
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至３置換されている。【０１１８】
該置換基の「低級アルキル基、低級アルキスルホニル基又は低級アルカノイル基で１乃至３置換されていてもよい、アミノ基」としては、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。【０１１９】
該置換基の「ハロゲン原子」としては、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味する。【０１２０】
該置換基の「低級アルケニル基」としては、前記定義の「低級アルケニル基」と同様の基を意味する。【０１２１】
該置換基の「低級アルキル基」としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味する。【０１２２】
該Ｘを構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環を形成していてもよい。【０１２３】
該３乃至７員の脂肪族環としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。該３乃至７員の脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよい。【０１２４】
該置換基の「低級アルキニル基」としては、前記定義の「低級アルキニル基」と同様の基を意味する。【０１２５】
該置換基の「低級アルキリデン基」としては、前記定義の「低級アルキリデン基」と同様の基を意味する。【０１２６】
該置換基の「アリールアルキル基」としては、具体的には、例えば、ベンジル基等が挙げられる。【０１２７】
該置換基の「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリール基」としては、前記定義の「ヘテロアリール基」と同様の基を意味する。【０１２８】
該置換基の「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記定義の「ヘテロアリール基」と前記定義の「低級アルキル基」とが結合した基を意味する。【０１２９】
該置換基の「アリールアルキルオキシ基」とは、具体的には、例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。【０１３０】
該置換基の「ヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記定義の「ヘテロアリール基」と前記定義の「低級アルコキシ基」とが結合した基を意味する。【０１３１】
該置換基の低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。【０１３２】
該置換基のイミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基又は低級アルカノイル基で置換されていてもよい。【０１３３】
該Ｘは、二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよい。【０１３４】
また、該Ｘは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよい。【０１３５】
また、該Ｘは、【０１３６】
【化２９】
2009147990.tif 000031
【０１３７】
と一緒になって、【０１３８】
【化３０】
2009147990.tif 000032
【０１３９】
を形成していてもよい。
ここで、【０１４０】
【化３１】
2009147990.tif 000033
【０１４１】
を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく、また、環内に二重結合を１又は２有していてもよい。【０１４２】
また、【０１４３】
【化３２】
2009147990.tif 000034
【０１４４】
を構成する炭素原子の１つが、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよい。【０１４５】
【化３３】
2009147990.tif 000035
【０１４６】
で表される基としては、例えば、【０１４７】
【化３４】
2009147990.tif 000036
【０１４８】
で表される基が挙げられる。【０１４９】
Ｘとしては、
主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１又は２が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって、該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至３置換されている場合が好ましく、
主鎖が３の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１つが、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子に置き換わっている低級アルキレン基であって、該低級アルキレン基が、低級アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１又は２置換されている場合がより好ましく、【０１５０】
【化３５】
2009147990.tif 000037
【０１５１】
［式中、【０１５２】
【化３６】
2009147990.tif 000038
【０１５３】
は、【０１５４】
【化３７】
2009147990.tif 000039
【０１５５】
との結合部位を、【０１５６】
【化３８】
2009147990.tif 000040
【０１５７】
は、【０１５８】
【化３９】
2009147990.tif 000041
【０１５９】
との結合部位を示す］からなる群より選択される基である場合がさらに好ましい。【０１６０】
Ｙは、
水素原子、
低級アルキル基（該アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、
低級アルコキシ基、及び
ハロゲン原子
からなる群より選択される基を示す。【０１６１】
Ｙが示す低級アルキル基とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味する。該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい。【０１６２】
Ｙが示す低級アルコキシ基とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味する。【０１６３】
Ｙが示す「ハロゲン原子」とは、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味する。【０１６４】
Ｙとしては、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキルは、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で同一又は異なって、１乃至３置換されている場合が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。【０１６５】
以上で説明した【０１６６】
【化４０】
2009147990.tif 000042
【０１６７】
の好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。【０１６８】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。【０１６９】
本発明に係る化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０１７０】
【化４１】
2009147990.tif 000043
【０１７１】
［式中、【０１７２】
【化４２】
2009147990.tif 000044
【０１７３】
中のアルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、ｐは、１乃至３の整数を示す］
（工程１）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
化合物（１）と化合物（２）との反応は、いわゆる光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ）著、「ユース  オブ  ジエチル  アゾジカルボキシレート  アンド  トリフェニルホスフィン  イン  シンセシス  アンド  トランスフォーメーション  オブ  ナチュラル  プロダクツ（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、１９８１年、ｐ１−２８））、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１７４】
本工程において用いられる化合物（１）の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１７５】
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン等が挙げられる。【０１７６】
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１７７】
用いられるアゾ化合物としては、エチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、等が挙げられる。【０１７８】
用いられるアゾ化合物の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１７９】
本工程における反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。【０１８０】
本工程における反応温度は、通常０乃至２００℃、好ましくは０乃至５０℃である。【０１８１】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルテーテル等が挙げられる。【０１８２】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１８３】
（工程２）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法である。【０１８４】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。【０１８５】
用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１８６】
用いられるヒドロキシアミンの量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１８７】
本工程における反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。【０１８８】
本工程における反応温度は、通常０乃至１００℃、好ましくは０乃至４０℃である。【０１８９】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。【０１９０】
また、工程１において、化合物（２）の代わりに、【０１９１】
【化４３】
2009147990.tif 000045
【０１９２】
［式中、Ｐｒｏは、ヒドロキシ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される赤化合物を用いて、工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより化合物（Ｉ−Ａ）を製造することができる。【０１９３】
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１９４】
また、化合物（２）は、市販のものを用いるか、或いは、例えば、下記の方法によって製造したものを用いることもできる。【０１９５】
【化４４】
2009147990.tif 000046
【０１９６】
（工程３）
本工程は、酸化銅（ＩＩ）の存在下、化合物（４）とプロピオ酸エチルとを反応させて、化合物（２）を製造する方法である。【０１９７】
本工程において、用いられるプロピオ酸エチルの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１９８】
本工程において用いられる化合物（４）としては、例えば、４−ヨードフェノール、４−ヨードフェニルメタノール、２−(４−ヨードフェニル）エタノール等が挙げられる。
また、本工程において用いられるプロピオ酸エチルの代わりに、プロピオ酸メチルを用いることもできる。【０１９９】
本工程において用いられる酸化銅（ＩＩ）の量は、化合物（４）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０２００】
本工程における反応温度は、通常０乃至２００℃、好ましくは、５０乃至１２０℃である。【０２０１】
本工程における反応時間は、通常０乃７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。【０２０２】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。【０２０３】
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、他の工程に用いることができる。【０２０４】
化合物（３）は、また、例えば、以下の方法によっても製造することができる。【０２０５】
【化４５】
2009147990.tif 000047
【０２０６】
［式中、【０２０７】
【化４６】
2009147990.tif 000048
【０２０８】
中のアルキレン基は、
中のアルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており；
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、ｐは、１乃至３の整数を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）とメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。【０２０９】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。【０２１０】
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０２１１】
本工程において用いられるメタンスルホニルクロリドの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０２１２】
本工程における反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至３時間である。【０２１３】
本工程における反応温度は、通常０乃至１００℃、好ましくは、０乃至３０℃である。【０２１４】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。【０２１５】
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（６）を製造する方法である。【０２１６】
本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。【０２１７】
用いられる塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０２１８】
本工程において用いられる化合物（４）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至５当量である。【０２１９】
本工程における反応温度は、通常０乃至２００℃、好ましくは、０乃至１００℃である。【０２２０】
本工程における反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。【０２２１】
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。【０２２２】
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０２２３】
（工程６）
本工程は、酸化銅（ＩＩ）の存在下、化合物（６）とプロピオ酸エチルとを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。【０２２４】
本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２２５】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０２２６】
また、工程５における化合物（４）の代わりに、【０２２７】
【化４７】
2009147990.tif 000049
【０２２８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いて、工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより、化合物（Ｉ−Ａ）を製造することができる。【０２２９】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば、下記の方法によって製造することができる。【０２３０】
【化４８】
2009147990.tif 000050
【０２３１】
［式中、【０２３２】
【化４９】
2009147990.tif 000051
【０２３３】
中のアルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており；
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、ｑは、１乃至３の整数を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程７）
本工程は、化合物（７）と化合物（８）とを反応させることにより、化合物（９）を製造する方法である。本工程は、いわゆる光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。【０２３４】
本工程において用いられる化合物（８）としては、例えば、エチル３−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−プロピノエイト、エチル(３−(４−(２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイト等が挙げられる。【０２３５】
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０２３６】
（工程８）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｂ）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２３７】
工程７における化合物（８）の代わりに、【０２３８】
【化５０】
2009147990.tif 000052
【０２３９】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いて、工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより、化合物（Ｉ−Ｂ）を製造することができる。【０２４０】
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０２４１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｃ）【０２４２】
【化５１】
2009147990.tif 000053
【０２４３】
［式中、【０２４４】
【化５２】
2009147990.tif 000054
【０２４５】
中のメチレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、ＧはＮＨ、Ｎ−低級アルキル基、硫黄原子又は酸素原子を示す］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０２４６】
【化５３】
2009147990.tif 000055
【０２４７】
［式中、各記号は前記に同じ］【０２４８】
（工程９）
本工程は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２４９】
（工程１０）
本工程は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２５０】
（工程１１）
本工程は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２５１】
（工程１２）
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２５２】
また、工程１０における化合物（４−１）の代わりに、【０２５３】
【化５４】
2009147990.tif 000056
【０２５４】
を用いて、工程１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を製造することができる。【０２５５】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｄ）【０２５６】
【化５５】
2009147990.tif 000057
【０２５７】
［式中、【０２５８】
【化５６】
2009147990.tif 000058
【０２５９】
中のアルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、Ｇ１は、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル基又は硫黄原子を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０２６０】
【化５７】
2009147990.tif 000059
【０２６１】
［式中、各記号は前記に同じ］【０２６２】
（工程１３）
本工程は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２６３】
（工程１４）
本工程は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２６４】
（工程１５）
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２６５】
また、工程１３における化合物（１４）の代わりに、【０２６６】
【化５８】
2009147990.tif 000060
【０２６７】
を用いて、工程１３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより、化合物（Ｉ−Ｄ）を製造することができる。【０２６８】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｅ）【０２６９】
【化５９】
2009147990.tif 000061
【０２７０】
［式中、【０２７１】
【化６０】
2009147990.tif 000062
【０２７２】
中のアルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０２７３】
【化６１】
2009147990.tif 000063
【０２７４】
［式中、各記号は前記に同じ］【０２７５】
（工程１６）
本工程は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２７６】
（工程１７）
本工程は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２７７】
（工程１８）
本工程は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２７８】
（工程１９）
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２７９】
また、工程１７における化合物（１８）の代わりに、【０２８０】
【化６２】
2009147990.tif 000064
【０２８１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いて、工程１７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、次いで、Ｐｒｏを除去することにより、化合物（Ｉ−Ｅ）を製造することができる。【０２８２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｆ）【０２８３】
【化６３】
2009147990.tif 000065
【０２８４】
［式中、【０２８５】
【化６４】
2009147990.tif 000066
【０２８６】
中の低級アルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０２８７】
【化６５】
2009147990.tif 000067
【０２８８】
［式中、各記号は前記に同じ］【０２８９】
（工程２０）
本工程は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２９０】
（工程２１）
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２９１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｇ）【０２９２】
【化６６】
2009147990.tif 000068
【０２９３】
［式中、【０２９４】
【化６７】
2009147990.tif 000069
【０２９５】
中の低級アルキレン基は、
（１）アミノ基（該アミノ基は、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル基で置換されていてもよい）、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルケニル基、
（４）低級アルキル基（該低級アルキレン基を構成する同一の炭素原子が、２つの低級アルキル基で置換されている場合には、これらの低級アルキル基が一緒になって、３乃至７員の脂肪族環（該脂肪族環を構成する炭素原子の１又は２が、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよい）を形成していてもよい）、
（５）低級アルキニル基、
（６）低級アルキリデン基、
（７）イミノ基、
（８）アリールアルキル基、
（９）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する、５又は６員のヘテロアリールアルキル基、
（１０）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基
（１１）アリールアルキルオキシ基、及び
（１２）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員のヘテロアリールアルキルオキシ基
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されており、
ここで、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルキリデン基は、１乃至３のハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく、
該イミノ基は、１乃至３の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基で置換されていてもよく、
該低級アルキレン基は、主鎖中に二重結合又は三重結合を１又は２有していてもよく、さらに、該低級アルキレンは、低級アルコキシ基、オキソ基又はヒドロキシ基で１乃至３置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０２９６】
【化６８】
2009147990.tif 000070
【０２９７】
［式中、各記号は前記に同じ］【０２９８】
（工程２２）
本工程は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２９９】
（工程２３）
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０３００】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｈ）【０３０１】
【化６９】
2009147990.tif 000071
【０３０２】
［式中、Ｇ２は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０３０３】
【化７０】
2009147990.tif 000072
【０３０４】
［式中、Ｐｒｏは、ヒドロキシ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］【０３０５】
（工程２４）
本工程は、アミノ化合物とカルボン酸化合物又はスルホン酸化合物とを反応させることにより、アミド化合物又はスルホンアミド化合物を製造する方法である。本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド又はスルホンアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド又はスルホンアミド形成反応においては、上記アミド又はスルホンアミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。【０３０６】
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。【０３０７】
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。【０３０８】
用いられるアミノ化合物の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、カルボン酸若しくはスルホン酸又はその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．５乃至３当量である。【０３０９】
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物若しくはスルホン酸化合物又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。【０３１０】
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物若しくはスルホン酸化合物又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。【０３１１】
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物若しくはスルホン酸化合物又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０３１２】
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。【０３１３】
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０乃至３０℃である。【０３１４】
本工程における反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。【０３１５】
本工程において用いられる塩基、アミド又はスルホンアミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。【０３１６】
このようにして得られるアミド化合物又はスルホンアミド化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０３１７】
（工程２５）
本工程は、イソオキサゾール基が有するヒドロキシ基の保護基を除去することにより、化合物（Ｉ−Ｈ）を製造する方法である。【０３１８】
本工程における反応は、文献記載の方法（プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより行うことができ、ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、ＭＯＭ（メトキシメトキシ）基を挙げることができる。【０３１９】
本発明に係る化合物（Ｉ）又は式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ
−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）又は（Ｉ−Ｈ）を製造するに
あたり、Ｘ、又は【０３２０】
【化７１】
2009147990.tif 000073
【０３２１】
が保護基が必要な置換基を有している場合には、これらの置換基に必要に応じて、適当な保護基を導入し、後にこれらの置換基を脱保護することにより、本発明に係る化合物を製造することができる。【０３２２】
Ｐｒｏは、ヒドロキシ基の保護基を意味するが、各工程において、適宜必要な保護基を用いることができる。Ｐｒｏとしては、例えば、ＭＯＭ（メトキシメトキシ基）が挙げられる。【０３２３】
保護基の導入及び除去は、文献記載の方法（プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより行うことができる。【０３２４】
本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、
前記（Ｉ）及びそれに包含される（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）又は（Ｉ−Ｈ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。【０３２５】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。【０３２６】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。【０３２７】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。【０３２８】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。【０３２９】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。【０３３０】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。【０３３１】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。【０３３２】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。【０３３３】
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。【０３３４】
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。【０３３５】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。【０３３６】
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。【０３３７】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。【０３３８】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。【０３３９】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。【０３４０】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。【０３４１】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。【０３４２】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。【０３４３】
【表１】
2009147990.tif 000074
【０３４４】
【表２】
2009147990.tif 000075
【０３４５】
【表３】
2009147990.tif 000076
【０３４６】
【表４】
2009147990.tif 000077
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病又は高脂血症に関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病又は高脂血症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。【０３４８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＧＰＲ１２０アゴニスト
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物は、ＧＰＲ１２０機能調節作用を有するが、ここで、「ＧＰＲ１２０機能調節作用」とは、ＧＰＲ１２０受容体の機能を活性化又は抑制することを意味し、例えば、ＧＰＲ１２０アゴニストもＧＰＲ１２０機能調節作用を有するものに含まれる。
【実施例】
【０３４９】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。【０３５０】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１）メチル（３−ヒドロキシフェニル）アセテートの製造
３−ヒドロキシフェニル酢酸２．０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、トシル酸・一水和物２５０ｍｇ及びトリメトキシメタン２．９ｍｌを加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
２）メチル（３−イソプロポキシフェニル）アセテートの製造
メチル（３−ヒドロキシフェニル）アセテート２００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、イソプロピルアルコール０．１５ｍｌ、トリフェニルホスフィン４８０ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート（４５％トルエン溶液）０．８２ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２５／７５〜６０／４０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
３）２−（３−イソプロポキシフェニル）エタノールの製造
メチル（３−イソプロポキシフェニル）アセテート２８０ｍｇのテトラヒドロン５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウ５２ｍｇを加え、反応液を同温にて２５分間撹拌した。反応液に、硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
４）（３−イソプロポキシフェニル）アセトアルデヒドの製造
２−（３−イソプロポキシフェニル）エタノール２００ｍｇのクロロホルム７ｍｌ溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬７００ｍｇを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液にさらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬２８０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製し、表記化合物を黄色油状物質として得た。
５）１−（３−イソプロポオキシフェニル）−２−プロパノールの製造
（３−イソプロポキシフェニル）アセトアルデヒド１１６．６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、氷冷下、メチルリチウム１．０ｍｌを加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
６）５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オールの製造
１−（３−イソプロポキシフェニル)−２−プロパノール８７ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、参考例１で得られたエチル  ３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロピノエイト１０３ｍｇ、トリフェニルホスフィン１４２ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル（２．２Ｍトルエン溶液）０．２４５ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。過剰量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、粗生成物を無色油状物として得た。得られた粗生成物のメタノール１ｍｌの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン６９ｍｇ及び５規定水酸化カリウム水溶液０．３ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムにて希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表記化合物を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．３５（９Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ），４．４７−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．８４（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
５−（４−（２−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１）２−（４−ヨードフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノンの製造
２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン１．０ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、４−ヨードフェノール１．４４ｇ及び炭酸カリウム９０４ｍｇを加え、反応液を８０℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を黄色油状物質として得た。
２）１−（１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−３−メトキシベンゼンの製造
２−（４−ヨードフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノン４４８ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム９２ｍｇを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。粗生成物のクロロホルム３ｍｌ溶液に、氷冷下、デオキソ−フルオロ（ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド）０．４５ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
３）５−（４−（２−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オールの製造
１−（１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−３−メトキシベンゼン０．２０ｇのジメチルアミドホルム２ｍｌ溶液に、プロピオール酸エチル０．１５ｇ及び酸化銅（ＩＩ）０．０８ｇを加え、反応液を１１０度にて１５時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、５０％ヒドロキシアミン水溶液０．０５ｍｌ及び２規定水酸化ナトリウム水溶液０．０３ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液にて酸性にした後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝８／１）にて精製し、表記化合物を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．０，５．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
５−（４−（２、２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１）１−（１，１−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−３−メトキシベンゼンの製造
２−（４−ヨードフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノン３９３ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド０．３９４ｍｌを加え、反応液を５０℃にて２４時間撹拌した。反応液にエタノール０．０１３ｍｌを加え、さらに同温にて２４時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を茶色油状物質として得た。
２）５−（４−（２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オールの製造
１−（１，１−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−３−メトキシベンゼンを用いて、実施例２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表記化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール
１００ｍｇの４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノールと８８ｍｇの２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オールをテトラヒドロフランに溶解し、２３７ｍｇのトリフェニルホスフィン、１８３ｍｇのジイソプロピル  アゾジカルボキシレートを加え室温で撹拌した。反応液にメタノールを加え溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物に１規定の塩酸／メタノールを加え室温で撹拌し、ＭＯＭ基が脱保護されたことを確認して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｑｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４，７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
５−（４−（２−メチル−２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール
４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び２−メチル−２−（３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９１（４Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び１−フルオロ−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７４（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール３−オール
５−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−２−オール及び１−（３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５−６．７２（４Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
５−（５−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ）ピリジン−２−イル）イソオキサゾール３−オール
６−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−３−オール及び１−（３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．７３（３Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
５−（４−（（（３−イソプロポキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
Ｎ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ベンジルアミン０．１０ｇに３−イソプロポキシベンジルクロリド０．０７５ｇ、炭酸カリウム０．１７ｇを加えジメチルホルムアミド中７０℃で一晩撹拌した。反応液を冷却濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物をメタノールに溶解し、１０％塩酸―メタノールを加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮してクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、乾燥、濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで目的化合物を微黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５４−３．４９（４Ｈ，ｂｒｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
５−（４−（２−フェノキシプロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１）１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールの製造
ヨウ素３．３５ｇの酢酸溶液２５ｍｌを１００℃に加温した後、濃硫酸３ｍｌ及び１−フェニルプロパン−２−オール４．０９ｇを順次加え、さらにヨウ素酸ナトリウム１．３ｇ含む水溶液１５ｍｌを滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応混合溶液を氷にあけ、ジエチルエーテル及び水で希釈後、抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた反応混合物をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ加え、室温にて１時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を黄色油状化合物として５．１ｇ得た。
２）５−［４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］イソオキサゾール３−オールの製造
参考例１及び２と同様にして、１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールを出発原料に用いることにより、上記表記化合物を無色固体として１．８４ｇ得た。
３）１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オールの製造
５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール１．５３ｇのテトラヒドロフラン１８ｍｌ溶液に、クロロメチルメチルエーテル０．５４ｍｌ及び１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン１．００ｍｌを加え、反応液を０℃にて５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を白色固体として３３３．２ｍｇ得た。
４）３−（メトキシメトキシ）−５−（４−（２−フェノキシプロピル）フェニル）イソオキサゾールの製造
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール５０ｍｇのトルエン１．０ｍｌ溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート５０μｌ、トリフェニルホスフィン７５ｍｇ及びフェノール２７μｌを加え、反応液を室温にて１２時間撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製し、表記化合物を無色油状化合物として５８．８ｍｇ得た。
５）５−（４−（２−フェノキシプロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オールの製造
３−（メトキシメトキシ）−５−（４−（２−フェノキシプロピル）フェニル）イソオキサゾール５８．８ｍｇのメタノール０．５ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン０．５ｍｌを加え、反応液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を白色固体として３５．６ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），４．５６−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
５−（４−（２−（３−メチルフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール５０ｍｇ及びｍ−クレゾールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を白色固体として３８．６ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ），４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
５−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール５０ｍｇ及び３−メトキシフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を無色油状物質として３９．４ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
５−（４−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール３０ｍｇ及び３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を無色油状物質として２７．３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ），４．６２−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
５−（４−（２−（４−メチルフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール３０ｍｇ及び４−メトキシフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を無色油状物質として２４．１ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．８１（４Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
５−（４−（２−（３、５−ジメトキシフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール１６ｍｇ及び３，５−ジメトキシフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を白色固体として８．９ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ），３．７６（６Ｈ，ｓ），４．５４−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．０７（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
５−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール１６ｍｇ及び４−クロロフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を白色固体として１３．４ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
５−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール１６ｍｇ及び４−クロロ−２−フルオロフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を無色油状物質として１２．３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
５−（４−（２−（２、４−ジクロロフェノキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール１６ｍｇ及び２，４−ジクロロフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を白色固体として１０．９ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ），４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）７．３５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
５−（４−（２−（３（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）オキシ）プロピル）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェニル）プロパン−２−オール４３ｍｇ及び３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェノールを用いて、実施例１０と同様の方法により、表記化合物を無色固体として２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールの製造
１−ブロモ−３−［（１−メチル）オキシ］ベンゼン５．３８ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に２．６６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１０．３４ｍｌを−７８℃にて加え、４５分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド２．６３ｍｌ加えた。−７８℃にて３０分間攪拌した後、室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、水にて希釈後、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過及び濃縮を行った。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物を無色油状物として２．２ｇ得た。
２）５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール５５３ｍｇ及び（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色アモルファスとして８４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．６４−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ），１．３０−１．２７（９Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
５−｛４−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドの代わりに（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドを用いて、実施例２０と同様の方法により、上記表記化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例２２
５−［４−（｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］イソオキサゾール３−オール
１）（２Ｓ）−１−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］プロパン−２−オールの製造
実施例２０と同様の方法により、１−ブロモ−３−（シクロプロピルオキシ）ベンゼン０．９４ｇから上記表記化合物を無色油状物として０．３７ｇ得た。
２）５−［４−（｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール１３５ｍｇ及び（２Ｓ）−１−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色固体として１６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．９３−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．６６−４．５５（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．７４−０．７０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）（２Ｓ）−１−［３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル］プロパン−２−オールの製造
実施例２０と同様の方法により、１−ブロモ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン５．０ｇから上記表記化合物を無色油状物として２．２ｇ得た。
２）５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール１１１ｍｇ及び（２Ｓ）−１−［３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル］プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色個体として１８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．６４−４．５７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）（２Ｓ）−１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールの製造
実施例２０と同様の方法により、１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン２．８９ｇから上記表記化合物を無色油状物として１．３ｇ得た。
２）５−｛４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール１１１ｍｇ及び（２Ｓ）−１−［４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル］プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色アモルファスとして１７５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．６５−４．５５（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
５−｛４−［（（１Ｒ）−２−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）（２Ｓ）−１−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］｝プロパン−２−オールの製造
実施例２０と同様の方法により、４−ブロモ−１−クロロ−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン３．１８ｇから上記表記化合物を無色油状物として１．２１ｇ得た。
２）５−｛４−［（（１Ｒ）−２−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール１１１ｍｇ及び（２Ｓ）−１−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］｝プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色アモルファスとして２０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．１８（１Ｈ，ｂｒｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．６３−４．５５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
５−｛６−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリジン−３−イル｝イソオキサゾール３−オール  塩酸塩
実施例４と同様の方法により、５−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−２−オール１１１ｍｇ及び（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色個体の塩酸塩として１６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），５．４１−５．３４（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４６（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
５−｛６−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリジン−３−イル｝イソオキサゾール３−オール  塩酸塩
実施例２６と同様の方法により、（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールの代わりに（２Ｒ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色固体として得た。
実施例２８
５−｛２−フルオロ−４−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
実施例４と同様の方法により、３−フルオロ−４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール１２０ｍｇ及び（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オールを用いて、上記表記化合物を無色油状物として１２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），６．７７−６．７０（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），１．３１−１．２７（９Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝エタノンの製造
２−ブロモ−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エタノン４６３ｍｇ、４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール３３２ｍｇ及び炭酸カリウム３３１ｍｇのＤＭＦ８ｍｌの反応液を室温下にて終夜攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液にてクエンチした後、酢酸エチル及び水で希釈した。抽出した有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムを用い乾燥、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色固体として５００ｍｇ得た。
２）１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝エタノールの製造
１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝エタノン３９７ｍｇのＴＨＦ４ｍｌ及びＭｅＯＨ４ｍｌの混合溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム５７ｍｇを加え、同温のまま３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチル及び水にて希釈後、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色固体として４２０ｍｇ得た。
３）５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝−３−｛［（メチロキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾールの製造
１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝エタノール４０ｍｇのジクロロメタン溶液２ｍｌに氷冷下にてＤＥＯＸＯ−Ｆｌｕｏｒ０．０２８ｍｌを加え、同温にて３０分間攪拌した後、直接シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色油状物として２８ｍｇ得た。
４）５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝−３−｛［（メチロキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール２８ｍｇから、上記表記化合物を無色固体として２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．９８−６．９１（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４９．０，７．８，２．７Ｈｚ），４．５８−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２８．９，１０．９，２．７Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
１）２−ブロモ−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの製造
１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オン６５３ｍｇ及び二臭化銅１．５１ｇの酢酸エチル１０ｍｌの反応液を過熱還流下にて８時間攪拌を行った後、セライトろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色油状物として７２８ｍｇ得た。
２）１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝プロパンー１−オンの製造
実施例２９と同様にして４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール３３２ｍｇ及び２−ブロモ−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オン４８８ｍｇから上記表記化合物を無色油状物として６００ｍｇ得た。
３）５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝−３−｛［（メチロキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾールの製造
１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝プロパンー１−オン１２０ｍｇのジクロロメタン４ｍｌ溶液にＤＥＯＸＯ−Ｆｌｕｏｒ０．８０ｍｌを加え、室温下にて３日間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてクエンチし、クロロホルム及び水にて希釈した。抽出して得られた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過及び濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色油状物として５１ｍｇ得た。
４）５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オールの製造
実施例４と同様の方法により、５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝−３−｛［（メチロキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール２８ｍｇから上記表記化合物を無色油状物として２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３−７．０１（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９３−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．７８−４．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），４．５５−４．４９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］
実施例３１
５−｛４−［（２−フルオロ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
実施例３０と同様にして、１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝プロパン−１−オンから還元、フッ素化、脱保護を経て、表記化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４−７．５９，２．０Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３１．０Ｈ，ｍ），７．０１−６．７９（５．０Ｈ，ｍ），６．０５−６．０４（１．０Ｈ，ｍ），５．５３（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．０，４．０Ｈｚ），５．４０（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．５，６．５Ｈｚ），４．７５−４．６０（１．０Ｈ，ｍ），４．５７−４．４９（１．０Ｈ，ｍ），１．３６−１．２８（７．８Ｈ，ｍ），１．１６（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
５−｛２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝イソオキサゾール３−オール
１）５−ヨード−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジンの製造
５−ヨードピリミジン−２−オール１１１ｍｇ、（２Ｓ）−１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］｝プロパン−２−オール１９４ｍｇ及びトリフェニルホスフィン２６２ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ加えた後、室温下にて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を無色油状物として１６６ｍｇ得た。
２）エチル−３−｛２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝プロピノ−２−エートの製造
参考例１と同様の方法により、５−ヨード−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン２２４ｍｇを出発原料として用いて、上記表記化合物を無色油状物として１１３ｍｇ得た。
３）５−｛２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝イソオキサゾール３−オールの製造
エチル−３−｛２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝プロピノ−２−エート１１８ｍｇのＥｔＯＨ４ｍｌとＴＨＦ１ｍｌの反応溶液にヒドロキシルアミンの塩酸塩８９ｍｇと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３８ｍｌの混合水溶液を氷冷下にて加え、室温下で終夜攪拌した。５Ｍ塩酸水溶液０．３８ｍｌでクエンチした後、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記表記化合物を無色油状物として１００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．７９（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．８３−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），５．４８−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４７（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）フェニル）−イソオキサゾール３−オール
実施例４と同様の方法を用いることにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．
実施例３４
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−エチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
実施例４と同様の方法を用いることにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．５３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（１Ｈ，ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．
実施例３５
５−（４−（２−（３−エチルフェニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
実施例４と同様の方法を用いることにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），４．７５−４．７８（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３６
５−（４−（２、２−ジフルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール
１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ]フェニル｝プロパン−１−オンの代わりに１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ]フェニル｝エタン−１−オンを用いて、実施例３０と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００−７．０３（３Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３７
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
２−フルオロ−４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び１−（３−エトキシフェニル）プロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６−６．８１（５Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．５７−４．６５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０３−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８４（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋   
実施例３８
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
２−フルオロ−４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び２−メチル−２−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン−１−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋ 
実施例３９
５−｛２−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝イソオキサゾール３−オール
２−フルオロ−４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び２−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン−１−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６６−６．８５（５Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋   
実施例４０
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール３−オール
５−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−２−オール及び２−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン−１−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
５−（４−｛［［１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イソオキサゾール３−オール
Ｎ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミン０．１０ｇ及び１−（１−クロロエチル）−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを用いて、実施例９と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｂｒ），１．８０−１．９０（３Ｈ，ｂｒ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール５−イル）フェノキシ］−１−（３−イソプロポキシフェニル）エタノン
実施例２９―１）で得られた１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール５−イル）フェニル］オキシ｝エタノンを実施例４の方法に従い脱保護することにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｂｒ），５．５０（２Ｈ，ｓ），４．６５−４．６９（１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
２−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−５−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ピリジニウム  トリフルオロアセテート
５−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−２−オール及び１−（３−エトキシフェニル）プロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、反応混合物を得、それを逆相クロマトグラフィー（0.1％ＴＦＡ含有アセトニトリルー水系）で精製することによって表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．６９−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），５．４２−５．４７（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３６（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
５−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−２−メチルプロポキシ］ピリジニウム  トリフルオロアセテート
５−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）ピリジン−２−オール及び２−メチル−２−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン−１−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
３−｛２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン  塩酸塩
４−（３―（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノール及び１−［３−（ジメチルアミノ）フェニルプロパン−２−オールを用いて、実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．７７−４．９７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（６Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェノキシ］−１−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−１−オン
実施例３０の合成中間体１−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−｛［４−（３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝イソオキサゾール−５−イル）フェニル］オキシ｝プロパンー１−オンを実施例４の方法で脱保護し、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８５（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），５．４９−５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４９−４．５５（１Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．   
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
５−（４−｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール
３-イソプロポキシアセトフェノン（１００ｍｇ）とＦｅＣｌ３（３．５ｍｇ）２ｍｌのニトロメタンに溶解し、１２４ｍｇの４−（３−（メトキシメトキシ）−５−イソオキサゾリル）フェノールと６１ｍｇのトリエチルシランを氷冷下加え、攪拌した。反応液にホスフェートバッファーを加え、クロロホルムで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗滌、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、５−（４−｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾールを得た。これを実施例４の方法に従い脱保護し、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），４．５８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
Ｎ−｛２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン  トリフルオロ酢酸塩
１００ｍｇの２−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェニル］エチル  メタンスルホネート、５６ｍｇのＮ−メチル−３−イソプロポキシアニリン、５ｍｇのヨウ化カリウム、４ｍｌのアセトニトリルの混合物をマイクロウェーブリアクター中で１１０℃に２０分加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系）で精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４６−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．５９（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
１−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−メチルエタナミン  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミンの代わりにＮ、α−ジメチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミンを用いて、実施例９と同様の方法を用い、さらに逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系）で精製して表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（３Ｈ，ｂｒ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
５−［４−（｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］チオ｝メチル）フェニル］イソオキサゾール−３−オール
Ｎ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミンの代わりに４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルチオール、３−イソプロポキシベンジル  クロリドの代わりに３−イソプロポキシ−α―メチルベンジル  クロリドを用い、実施例９と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ベンジル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１００ｍｇのＮ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミンのジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に１００ｍｇの３−イソプロポキシベンゼンスルホンアミドと８１ｍｇのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物は濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し３−イソプロポキシ−Ｎ−｛４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。生成物に１規定の塩酸／メタノールを加え室温で撹拌し、ＭＯＭ基が脱保護されたことを確認して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２
５−｛４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）プロピル］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール
フェノールの代わりに３−イソプロポキシフェノールを用いて、実施例１０と同様の方法で、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４１−６．４５（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．２７（９Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
５−｛４−［２−（３−イソブチルフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール
実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（１Ｈ，ｂｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．７３（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
５−｛３−フルオロ−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−オール
実施例４と同様の方法を用いることにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７９（５Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．４９−４．６３（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．４２（９Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）チオ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール
実施例９と同様の方法でＮ−メチル−４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ベンジルアミンと３−イソプロポキシベンジルクロリドの代わりに３‐イソプロポキシチオフェノールと１−（４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イル  メタンスルホネートを用い、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｓ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（１Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
５−｛４−［２−（３−エトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−３−フルオロフェニル｝イソオキサゾール−３−オール
実施例４と同様の方法を用いることにより、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．６８−４．５９（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８７（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
５−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝イソオキサゾール−３−オール
ＢＡＳＴ（３２０ｍｇ）を５−｛４−［２−オキソ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−メトキシメトキシイソオキサゾール（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で加え、混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を放冷し、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して５−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−メトキシメトキシイソオキサゾールを得た。これを実施例４と同様の方法により脱保護して表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），４．５６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール
１)Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリンの製造
Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］−３−イソプロポキシアニリン（７７０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２３０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分室温で攪拌した後、ヨウ化メチル（８３０ｍｇ）をそこへ加え、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、７５０ｍｇのＮ−［２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリンを得た。
２）エチル  ３−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロプ−２−イノエートの製造
Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン（７５０ｍｇ）、ＨＣＣＣＯ２Ｅｔ（４７７ｍｇ）、Ｃｕ２Ｏ（２７８ｍｇ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して１６０ｍｇの目的化合物を得た。
３）５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オールの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１ｇ）を１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）に０℃で加え、さらにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、５−（４−｛２−［（３−イソプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−オール（１５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％塩酸を加えｐＨを２に調整し、飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し残渣をプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、表記化合物を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ），６．３０−６．２８（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．１９（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．４６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエチル］アニリン  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエチル］−４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］アニリンを実施例４と同様の方法で脱保護し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系）で精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８−６．７６（３Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．４６−４．５５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアニリン  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］−４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアニリンを実施例４と同様の方法で脱保護し逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系）で精製して表記化合物を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６８−６．７６（５Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．４５−４．５４（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
５−｛４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−３−メトキシフェニル｝イソオキサゾール−３−オール
実施例４と同様の方法により、表記化合物を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０９−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．６６−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．４４−４．５５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（９Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
５−（４−（（１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オールの塩酸塩
参考例９で得られた２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン１６ｍｇを１０％塩酸−メタノール１ｍＬに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧留去し表記化合物の塩酸塩を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．８３（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．０Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
５−（４−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オールのナトリウム塩
参考例１０で得られた２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（（２Ｓ）−２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン８４ｍｇを１０％塩酸−メタノール５ｍＬに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９９〜１０／９０）にて精製して得られた無色油状物質を水２ｍＬに溶解して、１Ｎ  ＮａＯＨ水（０．４０ｍＬ）を加えた。この溶液をＯＤＳカラム（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳｅｐＰａｋ、Ｃ１８、１ｇ、展開溶媒：メタノール／水＝０／１００〜５０／５０）を用いて精製し、表記化合物のナトリウム塩を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄＪ＝５．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．７４（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
５−（４−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）エチル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−オールのナトリウム塩
参考例１０で得られた２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（（２Ｒ）−２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン８０ｍｇを出発原料に用いて、実施例２と同様の操作により表記化合物のナトリウム塩を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄＪ＝５．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．７４（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）ベンジル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン
Ｎ−メチル−４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］ベンジルアミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に３−イソプロポキシベンゾイル  クロリド（９５ｍｇ）とトリエチルアミン（８１ｍｇ）を加え、混合物を終夜攪拌した。反応液を濃縮し、プレパラティブＴＬＣで精製して、３−イソプロポキシ−Ｎ−｛４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。このものを実施例４の方法に従い脱保護し、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．５０（３Ｈ，ｍ），６．８０−７．０（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．７０（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（３Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
エチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピノエイト
４−ヨードフェノール２２．３ｇのジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、プロピオール酸エチル１９．５ｍｌ及び酸化銅（Ｉ）１４．８ｇを加え、反応液を１１０度にて１５時間撹拌した。反応液を冷却後、セライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した後、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶を行い、表記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８６−６．２５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
４−（３−（メトキシメトキシ）−５−イソキサゾリル）フェノール
１）エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロピノエイトの製造
参考例１にて得られたエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピノエイト１．０２ｇのアセトン２５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム３．６９ｇ及びベンジルブロミド０．６４ｍｌを加え、反応液を６５℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加えたのちクロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を白色固体として得た。
２）５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オールの製造
エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロピノエイト１．４６ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩１．４５ｇ及び５Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液６．２５ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に懸濁し、２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨを２−３に調整した。生じた固体を濾取することにより表記化合物を淡褐色固体として得た。
３）５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾールの製造
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソオキサゾール３−オール１．３８ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．１５ｍｌ及びメトキシメチルクロリド０．５１ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜０／１００）にて精製し、表記化合物を淡褐色固体として得た。
４）４−（３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール５−イル）フェノールの製造
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール１．４４ｇのメタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒を２００ｍｇ加え、水素雰囲気下、反応液を一終夜撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール
ヨウ素３．３５ｇの酢酸溶液２５ｍｌを１００℃に加温した後、濃硫酸３ｍｌ及び１−フェニルプロパン−２−オール４．０９ｇを順次加え、さらにヨウ素酸ナトリウム１．３ｇ含む水溶液１５ｍｌを滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応混合溶液を氷にあけ、ジエチルエーテル及び水で希釈後、抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた反応混合物をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ加え、室温にて１地時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、上記表記化合物を黄色油状化合物として５．１ｇ得た。
参考例４
５−［４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］イソオキサゾール３−オール
参考例１及び２と同様の方法によって、１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールを出発原料に用いることにより、上記表記化合物を無色固体として１．８４ｇ得た。
参考例５
３−イソプロポキシフェナシルブロミド
臭素（０．２７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液を３−イソプロポキシアセトフェノン（０．３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に室温で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムで薄め、水で洗浄した。有機層は濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して１００ｍｇの目的化合物を得た。
参考例６
Ｎ−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−１−メチルエチル］−４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］アニリン
４−［３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール−５−イル］アニリン（５０ｍｇ），１−（３−イソプロポキシフェニル）アセトン（５０ｍｇ）のＣｌ（ＣＨ２）２Ｃｌ（４ｍＬ）溶液にＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（４５０ｍｇ）を加え１時間後にＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応液を水でクエンチし、濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗滌、硫酸ナトリウム上乾燥、濃縮し、プレパラティブＴＬＣで精製して、表記化合物を得た。
参考例７
４−メチル−２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン
４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３．１４gのクロロホルム３０ｍｌ溶液に、２−ヨードプロパン４．０３ｍｌ及び炭酸銀１１．１ｇを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮して、表記化合物を淡黄色油状物質として得た。
参考例８
１−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
参考例１にて得られた４−メチル−２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン１．５１ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８度にてｎ−ブチルリチウム２．６６Ｍヘキサン溶液４．１４ｍｌを加えた後、３０分以上かけて０度に昇温しさらに２０分間０度で攪拌した。再び−７８度に冷却し、アセトアルデヒド０．６８ｍｌを加え、反応液を３０分以上かけて０度に昇温した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後そのろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
参考例９
２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン
参考例２で得られた１−（２−（（１−メチルエチル）オキシ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール２４４ｍｇ、４−（３−（メトキシメトキシ）−５−イソキサゾリル）フェノール１１１ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３９３ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル２．２Ｍトルエン溶液０．６８ｍｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表記化合物を無色油状物質として得た。
参考例１０
２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（（２Ｓ）−２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジンおよび２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（（２Ｒ）−２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン
参考例３で得られた２−（（１−メチルエチル）オキシ）−４−（２−（（４−（３−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキシ）プロピル）ピリジン１９４ｍｇをＨＰＬＣ（ダイセル社製キラルパックＡＤ−Ｈ、展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、０．１％ジエチルアミン）を用いて光学分割を行い、表記化合物を無色油状物質として得た。【０３５１】
各実施例、参考例において用いられる原料は、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を出発原料として、当業者に公知の方法又はこれに準じた方法によって製造した化合物を用いる。【０３５２】
式（Ｉ）に包含される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。【０３５３】
本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下のインビトロ試験記載の方法で行った。
試験１：遺伝子のクローニング
ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４５（ヒト）、Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４８（マウス）における既知のＧＰＣＲ、ＧＰＲ１２０のＯＲＦの塩基配列前後の領域でプライマーを合成し、ＲＴ−ＰＣＲにより遺伝子のクローニングを行った。使用したプライマーの塩基配列は下記の通りである。サブクローニング用にそれぞれ制限酵素ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位を導入している。
hGPR120_F01: aggatccgccgccatgtcccctgaatgcgcgcgggcag    （配列番号：１）
hGPR120_R01: cgaattcttagccagaaataatcgacaagtcatttc      （配列番号：２）
mGPR120_F01: aggatccgccgccatgtcccctgagtgtgcacagacgac    (配列番号：３)
mGPR120_R01: cgaattcttagctggaaataacagacaagtcatttc      （配列番号：４）
ヒトＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、Ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  Ｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社：現ＴａＫａＲａ社）、マウスＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、マウスＢＡＴ組織由来ＲＮＡを逆転写したｃＤＭＡをＰＣＲの試料として用いた。
ＰＣＲは、ＫＯＤ＿Ｐｌｕｓ（ＴＯＹＯＢＯ社）を用い、９４℃２分の後、９４℃１５秒、５５℃３０秒、６８℃１分を３０サイクル行い、反応後にＥｘＴａｑ（ＴａＫａＲａ社）０．５Ｕｎｉｔｓを加えさらに７２℃１０分間インキュベートし、末端にＡの付加反応を行った。マウスのＰＣＲには、終濃度２％  ＤＭＳＯの条件で３５サイクル行った。
増幅されたＰＣＲ産物は、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ  ＴＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてクローニングした。塩基配列の確認にはＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｒｅａｄｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ｖｅｒ．３．０  、ＤＮＡシークエンサー３７７（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）で電気泳動し塩基配列を決定した。ヒトＧＰＲ１２０遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４５に登録されている配列より１６アミノ酸短いものであった。
ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクターにクロ−ニングされたＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、制限酵素ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位が導入されており、同酵素によりベクターより切り出し、真核生物発現ベクターＥＦ１／Ｖ５−Ｈｉｓ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位にサブクローニングした。
試験２：発現細胞の作製
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を使用して、ＧＰＲ１２０受容体のｃＤＮＡをＣＨＯ／ＮＦＡＴ−ＢＬＡ細胞にトランスフェクトし、薬剤耐性細胞を単離し、ＧＰＲ１２０安定発現株を得た。ＧＰＲ１２０を発現させたＣＨＯ細胞は、１０％牛胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ、２５０ｕｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ、５００ｕｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  １５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。
試験３：細胞内カルシウム濃度測定
測定前日に９６ウェルブラックプレート（パッカード社、ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）１ウェルにつき２０，０００細胞でプレーティングされたヒトＧＰＲ１２０発現ＣＨＯ細胞に、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ  存在下で、４μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（蛍光カルシウム指示試薬）をＣＯ２インキュベーターで１時間インキュベートし、取り込ませた。これに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液にて希釈した被検化合物を加え、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイス社）にて細胞内カルシウム濃度の変化を測定してアゴニスト作用を調べた。【０３５４】
本発明化合物に包含される化合物群のＧＰＲ１２０アゴニスト作用は、以下の通りであった。【０３５５】
【表５−１】
2009147990.tif 000078
【０３５６】
【表５−２】
2009147990.tif 000079
【０３５７】
上記の結果より、本発明に係る化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【産業上の利用可能性】
【０３５８】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１２０機能調節作用、特に、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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