(57)【要約】  本発明は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。  本発明は、式(Ｉ)2009131135.tif 000051〔式中の各記号は、明細書中と同意義である〕またはその塩を提供する。
2009131135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009131135.tif 000042
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
で表される化合物（ただし、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを除く）またはその塩。
【請求項２】
環Ａが置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式(Ｉ)の部分構造式
【化２】
2009131135.tif 000043
で表される基が、
【化３】
2009131135.tif 000044
〔式中、環Ａは請求項１記載と同意義を示す〕
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつＲ３が、ハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつＲ３がハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の部分構造式
【化４】
2009131135.tif 000045
で表される基が、
【化５】
2009131135.tif 000046
〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜４の整数を示す。〕
で表される縮合環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がヒドロキシ基であり、かつＲ５が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４がヒドロキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０または２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、ｍが０であり、かつｎが１である、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の部分構造式
【化６】
2009131135.tif 000047
で表される基が、
【化７】
2009131135.tif 000048
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０〜３の整数を、ｎ’は０〜４の整数を示す〕
で表される縮合環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ＸがＳＯ２であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が１である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の部分構造式
【化８】
2009131135.tif 000049
で表される基が、
【化９】
2009131135.tif 000050
〔式中、ｑは０〜４の整数を、環Ａは請求項１記載と同意義を示す〕
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１８】
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１９】
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２０】
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２１】
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２２】
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項２５】
α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
下部尿路疾患予防・治療剤である、請求項２４記載の医薬。
【請求項２７】
哺乳動物に請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における下部尿路疾患予防・治療方法。
【請求項２８】
下部尿路疾患予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体（以下、単にα１Ｄ受容体という場合がある。）拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用なイミノピリジン誘導体に関する。【０００２】
［発明の背景］
α１アドレナリン受容体（以下α1受容体と略す）は心臓血管系や下部尿路などに広く分布し、交感神経反応活動に関与している。さらに高血圧、心肥大、排尿障害といった病態との関係も示唆されていることからα1受容体は以前から関心がもたれ、多くの治療薬の開発が試みられてきた。また最近になりα１遮断薬が前立腺肥大（ＢＰＨ）に伴う排尿障害に有効であることが明らかとなり、その市場性とあいまって再び、大きな関心となっている（非特許文献１）。
１９８０年代後半から１９９０年代前半にかけてα１受容体の遺伝子がクローニングされ、その結果、α１Ａ、α１Ｂおよびα１Ｄの３つのサブタイプが存在することが明らかとなった。なかでもα１Ｄ受容体は、血管、脳、脊髄、消化管、膀胱、腎臓など数多くの組織で発現していることが確認されている。α１Ｄ受容体の生理的機能について詳細には解明されていないものの、その局在の広さからα１Ｄ受容体拮抗薬はさまざまな疾患の治療薬に成り得る可能性が考えられる。
α１Ｄ受容体は膀胱や仙髄の副交感神経核などで他のサブタイプに比べ多く分布していることが確認されており（非特許文献２、３）、蓄尿症状に強く関わっていると示唆されている。実際、α１Ｄのノックアウトマウスでは、膀胱容量、１回排尿量が有意に増加すると報告されている（非特許文献４）。また最近になって、ＢＰＨ患者およびＢＰＨモデル動物の膀胱においてα１Ｄ受容体ｍＲＮＡの発現量が増加すること（非特許文献５および６）、ＢＰＨ患者の摘出膀胱筋はα１Ｄ受容体を介した収縮機能が亢進している可能性（非特許文献７）などが報告され、膀胱に発現するα１Ｄ受容体がＢＰＨの病態に関与する可能性が示唆されている。以上のことから、α１Ｄ受容体拮抗薬は下部尿路疾患予防・治療剤等として有望である。
選択的α１Ｄ受容体拮抗作用を示す化合物としては、例えば、非特許文献８には式【０００３】
【化１】
2009131135.tif 000003
【０００４】
で表される化合物、
特許文献１には式【０００５】
【化２】
2009131135.tif 000004
【０００６】
で表される化合物、
特許文献２には式【０００７】
【化３】
2009131135.tif 000005
【０００８】
で表される化合物、
特許文献３には式【０００９】
【化４】
2009131135.tif 000006
【００１０】
で表される化合物、
非特許文献９には式【００１１】
【化５】
2009131135.tif 000007
【００１２】
で表される化合物が記載されている。【００１３】
また、イミノピリジン誘導体としては、特許文献４〜７および非特許文献１０〜３２に記載されているものが知られている。【００１４】
特許文献８には式【００１５】
【化６】
2009131135.tif 000008
【００１６】
で表される化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】WO00/04012
【特許文献２】US3997666
【特許文献３】WO00/04027
【特許文献４】DD 263759
【特許文献５】EP47977
【特許文献６】DD106377
【特許文献７】特公昭48-40544
【特許文献８】WO08/050732
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】薬学雑誌 126, 187-198, 2006
【非特許文献２】Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999
【非特許文献３】J. Urol. 160: 937-943., 1998
【非特許文献４】J. Urol. 174: 370-4., 2005
【非特許文献５】J. Urol. 170: 649-653., 2003
【非特許文献６】J. Urol. 167: 1513-1521., 2002
【非特許文献７】J. Urol. 173: 657-61., 2005
【非特許文献８】Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6
【非特許文献９】Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29
【非特許文献１０】Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299
【非特許文献１１】Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113
【非特許文献１２】Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62
【非特許文献１３】Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7
【非特許文献１４】Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72
【非特許文献１５】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8
【非特許文献１６】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8
【非特許文献１７】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5
【非特許文献１８】Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9
【非特許文献１９】Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3
【非特許文献２０】Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3
【非特許文献２１】Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6
【非特許文献２２】Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12
【非特許文献２３】日本化学会誌 (1978), (5)， 730-6
【非特許文献２４】Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6
【非特許文献２５】Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30
【非特許文献２６】Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3
【非特許文献２７】Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5
【非特許文献２８】Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70
【非特許文献２９】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16
【非特許文献３０】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6
【非特許文献３１】Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50
【非特許文献３２】Ann. (1925), 443, 272-309
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは上記事情に鑑み鋭意検討した結果、式【００２１】
【化７】
2009131135.tif 000009
【００２２】
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいてα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。【００２３】
すなわち、本発明は、
〔１〕式(Ｉ)【００２４】
【化８】
2009131135.tif 000010
【００２５】
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
で表される化合物（ただし、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを除く）またはその塩；
〔２〕環Ａが置換基を有していてもよいフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｒ３がハロゲン原子である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕式(Ｉ)の部分構造式【００２６】
【化９】
2009131135.tif 000011
【００２７】
で表される基が、【００２８】
【化１０】
2009131135.tif 000012
【００２９】
〔式中、環Ａは上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基である、上記〔４〕記載の化合物；
〔６〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基である、上記〔４〕記載の化合物；
〔７〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつＲ３が、ハロゲン原子である、上記〔４〕記載の化合物；
〔８〕環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつＲ３がハロゲン原子である、上記〔４〕記載の化合物；
〔９〕式（Ｉ）の部分構造式【００３０】
【化１１】
2009131135.tif 000013
【００３１】
で表される基が、【００３２】
【化１２】
2009131135.tif 000014
【００３３】
〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜４の整数を示す。〕
で表される縮合環基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１０〕Ｒ４がヒドロキシ基であり、かつＲ５が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１１〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４がヒドロキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０または２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１２〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、ｍが０であり、かつｎが１である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１３〕式（Ｉ）の部分構造式【００３４】
【化１３】
2009131135.tif 000015
【００３５】
で表される基が、【００３６】
【化１４】
2009131135.tif 000016
【００３７】
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０〜３の整数を、ｎ’は０〜４の整数を示す〕
で表される縮合環基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１４〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である、上記〔１３〕記載の化合物；
〔１５〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ＸがＳＯ２であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が１である、上記〔１３〕記載の化合物；
〔１６〕式（Ｉ）の部分構造式【００３８】
【化１５】
2009131135.tif 000017
【００３９】
で表される基が、【００４０】
【化１６】
2009131135.tif 000018
【００４１】
〔式中、ｑは０〜４の整数を、環Ａは上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１７〕5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１８〕5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１９〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２０〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２１〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２２〕5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔２４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔２５〕α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である、上記〔２４〕記載の医薬；
〔２６〕下部尿路疾患予防・治療剤である、上記〔２４〕記載の医薬；
〔２７〕哺乳動物に上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における下部尿路疾患予防・治療方法；
〔２８〕下部尿路疾患予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用である。【００４３】
［発明の詳細な説明］
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、特段の断りがない限り、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００４４】
式（Ｉ）中、環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を示す。【００４５】
該「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。【００４６】
該「５もしくは６員芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。【００４７】
「フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいアルキルチオ（好ましくはＣ１−６アルキルチオ）（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいアルキルスルホニル（好ましくはＣ１−６アルキルスルホニル）（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）アルキルスルフィニル（好ましくはＣ１−６アルキルスルフィニル）（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２−６アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。置換基の数は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。【００４８】
当該置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）が好ましく、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）がより好ましく、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）がさらに好ましく、ハロゲン原子およびシアノ基が特に好ましく、ハロゲン原子が最も好ましい。【００４９】
Ｒ６で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等のＣ１−６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。【００５０】
環Ａは、好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）であり、より好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基またはピリジル基であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基である。【００５１】
具体的には、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
特に好ましくは、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
最も好ましくは、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。【００５２】
あるいは、別の態様として、環Ａは、
好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、
より好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、
特に好ましくは、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基である。【００５３】
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよい。
Ｒ１がメチル基である場合の好ましい態様としては、部分構造式：【００５４】
【化１７】
2009131135.tif 000019
【００５５】
で表される基が、【００５６】
【化１８】
2009131135.tif 000020
【００５７】
〔式中、環Ａは前記と同意義を示す〕
で表される基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。
当該態様において、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
特に好ましくは、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
最も好ましくは、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。【００５８】
あるいは、別の態様として、環Ａは、
好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、
より好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、
特に好ましくは、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基である。【００５９】
Ｒ１が環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成する場合の好ましい態様としては、部分構造式：【００６０】
【化１９】
2009131135.tif 000021
【００６１】
で表される基が、【００６２】
【化２０】
2009131135.tif 000022
【００６３】
〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜４の整数を示す。〕
で表される基から選ばれる縮合環基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。
ここで、ｍが２以上の整数を示す場合（すなわち、置換可能な位置に複数個のＲ４を有する場合）、各々のＲ４は同一であっても異なっていてもよい。
また、ｎが２以上の整数を示す場合（すなわち、置換可能な位置に複数個のＲ５を有する場合）、各々のＲ５は同一であっても異なっていてもよい。
なお、Ｒ４は、結合手を有する環上の置換基を、Ｒ５は他方の環上の置換基を示す。【００６４】
上記した縮合環基の中でも、【００６５】
【化２１】
2009131135.tif 000023
【００６６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕
で表される縮合環基が好ましい。【００６７】
当該態様において、以下の場合が好ましい。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基である。
Ｒ４は、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
Ｒ５は、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子である。
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）であり、好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である。【００６８】
あるいは、Ｒ１が環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成する場合の好ましい別の態様としては、部分構造式：【００６９】
【化２２】
2009131135.tif 000024
【００７０】
で表される基が、【００７１】
【化２３】
2009131135.tif 000025
【００７２】
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０〜２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０〜３の整数を、ｎ’は０〜４の整数を示す〕
で表される縮合環基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。【００７３】
Ｒ６１で示される「アルキル基」としては、Ｒ６で示される「アルキル基」と同様のものが挙げられ、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。【００７４】
当該態様において、以下の場合が好ましい。
Ｘは、好ましくは、ＳＯ２である。
Ｒ４１およびＲ５１は、好ましくは、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１−６アルキル基であり、かつｐ’が０〜２の整数である）から選ばれる置換基である。
Ｒ４１は、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
Ｒ５１は、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１−６アルキル基であり、かつｐ’が０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子である。
ｍ’およびｎ’は、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）であり、好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１（好ましくは、１）である。【００７５】
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよい。
該シクロアルカン環としては、Ｃ３−７シクロアルカン環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられ、このとき、部分構造式：【００７６】
【化２４】
2009131135.tif 000026
【００７７】
で表される基は、【００７８】
【化２５】
2009131135.tif 000027
【００７９】
〔式中、ｑは０〜４の整数を、環Ａは前記と同意義を示す〕
で表される。【００８０】
当該態様において、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０〜２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。【００８１】
Ｒ２が、Ｒ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成する場合には、Ｒ１は、環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成しない構造であることが望ましい。
ｑは、好ましくは０〜３の整数であり、特に好ましくは０〜２の整数である。【００８２】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。【００８３】
Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【００８４】
Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
上記アルキルとしては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
上記アルケニルとしては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が挙げられる。
上記アルキニルとしては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。
上記シクロアルキルとしては、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。
上記アリールとしては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が挙げられる。
上記アラルキルとしては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のフェニル−Ｃ１−６アルキル；１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のナフチル−Ｃ１−６アルキル；ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル等のジフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。【００８５】
上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【００８６】
また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２−６アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【００８７】
Ｒ３における「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし２０のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル；ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキル−オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環−カルボニル基またはその縮合した複素環−カルボニル基（例、２−または３−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３−，４−または５−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２−，４−または５−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２−または３−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２−または３−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２−，４−または５−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３−，４−または５−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−オキサジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２−，４−または５−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２−または３−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２−，３−または４−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３−または４−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３−，４−，５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２−，４−または５−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２−，４−，５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２−，３−または４−ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ−インドール−２−または３−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２−，３−または４−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２−，３−または４−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルカルボニル）；１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イルカルボニル）；チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−イルカルボニル）；クロメニルカルボニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−カルボニル基）、５もしくは６員複素環−アセチル基（例、２−ピロリルアセチル、３−イミダゾリルアセチル、５−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−アセチル基）等が用いられる。【００８８】
アシル基の置換基に関し、例えば、上記アシル基が、Ｃ１−７アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基の場合、該アシル基は、アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−４アルキルチオなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシなど）、ニトロ、アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ等のモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシ−イミノ等のＣ１−６アルコキシイミノなど）、ヒドロキシイミノ等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【００８９】
また、上記アシル基が、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、５もしくは６員複素環−カルボニル基または５もしくは６員複素環−アセチル基の場合、該アシル基は、アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルなど）、アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなど）、アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニルなど）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、アシル［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ１−７アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキル−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ１−４アルキルチオなど）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【００９０】
Ｒ３における「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）；
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環（好ましくは５〜６員複素環）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環（好ましくは５〜６員複素環）とが縮合して形成する縮合環から誘導される基、好ましくは、該５〜６員複素環と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５〜６員環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；
等が挙げられる。【００９１】
具体的には、アジリジニル（例、１−または２−アジリジニル）、アジリニル（例、１−または２−アジリニル）、アゼチル（例、２−，３−または４−アゼチル）、アゼチジニル（例、１−，２−または３−アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１−，２−，３−または４−パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１−，２−，３−，４−または５−パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１−，２−または３−ピロリル）、ピラゾリル（例、１−，３−，４−または５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−，２−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−，４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，３−，４−または５−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−，２−または５−イル）、フリル（例、２−または３−フリル）、チエニル（例、２−または３−チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２−または３−チエニル−１，１−ジオキシド）、オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−，４−または５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、ピロリジニル（例、１−，２−または３−ピロリジニル）、ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３−，４−，５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシド）、ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２−，４−，５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシド）、ピラジニル、ピペリジニル（例、１−，２−，３−または４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ−インドール−２−，３−，４−，５−，６−または７−イル）、ピラニル（例、２−，３−または４−ピラニル）、チオピラニル（例、２−，３−または４−チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２−，３−または４−チオピラニル−１，１−ジオキシド）、モルホリニル（例、２−，３−または４−モルホリニル）、チオモルホリニル、キノリル（例、２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリル）、イソキノリル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）、１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イル）、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ〔２，３−ｄ〕キノリン−２−イル）、クロメニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イル）、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが用いられる。
該複素環基の「置換基」としては、上記Ｒ３で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。【００９２】
Ｒ３における「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ７およびＲ８における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ７およびＲ８における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ７およびＲ８における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。【００９３】
Ｒ３における「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ９における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ９における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ９における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。【００９４】
Ｒ３における「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ１０における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１０における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１０における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。【００９５】
Ｒ３としては、ハロゲン原子が好ましい。【００９６】
本発明化合物（Ｉ）の好ましい態様を以下に示す。
（１）部分構造式：【００９７】
【化２６】
2009131135.tif 000028
【００９８】
で表される基が、【００９９】
【化２７】
2009131135.tif 000029
【０１００】
〔式中、環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である〕
で表される基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である、
化合物。【０１０１】
好ましくは、
環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０２】
より好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０３】
さらに好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０４】
特に好ましくは、
環Ａが、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０５】
あるいは、別の態様として、好ましくは、
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０６】
より好ましくは、
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０７】
特に好ましくは、
環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１０８】
（２）部分構造式：【０１０９】
【化２８】
2009131135.tif 000030
【０１１０】
で表される基が、【０１１１】
【化２９】
2009131135.tif 000031
【０１１２】
〔式中、Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、ｍが０〜３の整数であり、かつｎが０〜４の整数である〕
で表される基から選ばれる縮合環基であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である、
化合物。【０１１３】
当該化合物において、好ましくは【０１１４】
【化３０】
2009131135.tif 000032
【０１１５】
で表される基が、【０１１６】
【化３１】
2009131135.tif 000033
【０１１７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕
である。【０１１８】
また、当該化合物において、好ましくは、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、
ｍおよびｎが、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。【０１１９】
より好ましくは、
Ｒ４が、ヒドロキシ基であり、
Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子）であり、
ｍおよびｎが、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。【０１２０】
（３）部分構造式： 【０１２１】
【化３２】
2009131135.tif 000034
【０１２２】
で表される基が、【０１２３】
【化３３】
2009131135.tif 000035
【０１２４】
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１がアルキル基であり、かつｐ’が０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、Ｘが、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍ’は０〜３の整数であり、かつｎ’は０〜４の整数である〕
で表される縮合環基であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である、
化合物。【０１２５】
当該化合物において、好ましくは、
Ｘが、ＳＯ２であり、
Ｒ４１およびＲ５１が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１−６アルキル基であり、かつｐ’が０〜２の整数である）から選ばれる置換基であり、
ｍ’およびｎ’が、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。【０１２６】
より好ましくは、
Ｘが、ＳＯ２であり、
Ｒ４１が、ヒドロキシ基であり、
Ｒ５１が、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ’−Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１−６アルキル基であり、かつｐ’が０〜２の整数である）から選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子）であり、
ｍ’およびｎ’が、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。【０１２７】
（４）部分構造式：【０１２８】
【化３４】
2009131135.tif 000036
【０１２９】
で表される基が、【０１３０】
【化３５】
2009131135.tif 000037
【０１３１】
〔式中、ｑが０〜４の整数を、環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である〕
で表される基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である、
化合物。【０１３２】
好ましくは、
環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
ｑが０〜３の整数であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１３３】
より好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ基および−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、かつｐが０〜２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
ｑが０〜３の整数であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。【０１３４】
化合物（Ｉ）の中でも特に、
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２）、
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(チオフェン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例５）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１５）、
5-クロロ-1-(6-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１９）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２３）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３０）、
およびそれらの塩などが好ましい。【０１３５】
中でも、
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２３）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３０）、
およびそれらの塩などが特に好ましい。【０１３６】
なお、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドは包含されない。
該「5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド」に関し、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-1-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドもまた包含されないものとする。
該「5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド」に関し、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-2-イミノ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドもまた包含されないものとする。【０１３７】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【０１３８】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）に含まれる。【０１３９】
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物は、以下に示すＡ法［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。また、以下の製造法の説明において、反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
また、式（I-A）で表される化合物（以下、化合物（I-A）と略称する）は化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３がハロゲン原子を有する化合物を示す。
〔Ａ法〕【０１４０】
【化３６】
2009131135.tif 000038
【０１４１】
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕【０１４２】
本法において原料として用いる式（II）で表される化合物（以下、化合物（II）と略称する）および式（V）で表される化合物（以下、化合物（V）と略称する）は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
また、本法において原料として用いる式（III）で表されるアルデヒド類（以下、化合物（III）と略称する）は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えばJ.Am.Chem.Soc., 1953, 75, 1909に記載された方法等に準じて製造できる。【０１４３】
（工程１）
本工程は、化合物（II）を塩基存在下、化合物（III）と反応させることにより、式（IV）で表される化合物（以下、化合物（IV）と略称する）を生成させる工程である。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（III）を反応させることにより行うことができる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常約１〜約２０モル程度、好ましくは特に約１〜約３モル程度である。
化合物（III）の使用量は、例えば、化合物（II）１モルに対して、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．５時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。【０１４４】
（工程２）
本工程は、化合物（IV）を不活性な溶媒中、塩基存在下、式(V)で表されるアミン類（以下、化合物（V）と略称する）との環化反応に付すことにより、式（VI）で表される化合物（以下、化合物（VI）と略称する）を生成させる工程である。
化合物（V）の使用量は、例えば、化合物（IV）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モル程度である。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常約１〜約１０モル程度であり、好ましくは約１〜約３モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（VI）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI）は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程３）に用いてもよい。【０１４５】
（工程３）
本工程は、化合物（VI）を脱炭酸反応に付すことにより、化合物（I-A）を生成させる工程である。
本脱炭酸反応においては、公知の脱炭酸反応を用いることが出来る。例えば、加熱反応に付す、または酸もしくは塩基を用いて必要により加熱反応に付す等の反応が用いられる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基または酸の使用量は、例えば、化合物（VI）１モルに対して、通常約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モル程度である。
本反応は通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（I-A）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。【０１４６】
（工程４）
本工程は、化合物（I-A）を公知の置換反応に付すことにより、化合物（I）を生成させる工程である。ここで用いる置換反応としては、遷移金属触媒を用いた一酸化炭素の挿入反応あるいは鈴木カップリング反応、またシアン化亜鉛等を用いたシアノ化反応等が挙げられる。
本工程は、必要に応じて、化合物（I-A）を一般的に用いられるような保護基で保護して使用しても良い。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁など］あるいはそれに準ずる方法により行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしてもよい。
触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モル程度、リガンドの使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１〜約４モル、好ましくは約０．０１〜約２モル程度、共触媒の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１〜約４モル、好ましくは約０．０１〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。
塩基の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル程度である。
用いる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物などが挙げられる。反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。【０１４７】
シアノ化反応としては、それ自体公知の方法［例、Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-890など］あるいはそれに準ずる方法が挙げられ、該反応は、例えば、必要に応じ遷移金属触媒および塩基の存在下、シアノ化剤を加えることで反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ここで用いるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアン等が挙げられる。
シアノ化剤の使用量は、シアノ化剤の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが挙げられる。
触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。
塩基の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル程度である。
用いる溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
このようにして得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。【０１４８】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。【０１４９】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。【０１５０】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。【０１５１】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。【０１５２】
保護基の除去は、公知またはWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。【０１５３】
上記の方法において化合物（I）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１５４】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１５５】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独であるいはこれらを混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１５６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０１５７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【０１５８】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。【０１５９】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。【０１６０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１６１】
以下、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグをまとめて、「本発明化合物」と略記する。【０１６２】
本発明化合物は優れたα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する。特に、本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する。また、本発明化合物のなかでも、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物が好ましい。ここで選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用とは、少なくとも、α１Ａアドレナリン受容体に対して１０倍以上、α１Ｂアドレナリン受容体に対して１０倍以上の拮抗活性を有することを意味する。本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することによって、α１Ａアドレナリン受容体あるいはα１Ｂアドレナリン受容体への拮抗作用に基づくと考えられる血圧低下作用等が低減されることから、副作用の少ない薬剤になりうると考えられる。【０１６３】
また本発明化合物は、毒性（例、心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、ホスホリピドーシス（PLsis）、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等）が低く、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に安全に投与できる。
さらに本発明化合物は、薬物動態（例、吸収性、消失性等）に優れる。【０１６４】
本発明化合物は、α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用に基づき、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する総てのα１Ｄアドレナリン受容体関連疾患、例えば、（1）下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む）、蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下および欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管、尿道）等、
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕、
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期認知症、健忘症、脳血管認知症等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害、
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕、
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕、
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕、
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕、
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕、
（9）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕、
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕、
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕、
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕、
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕、
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕、
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕、
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕、
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕、
（18）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕、
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕、
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱（Pelvic Organ Prolapse）（例、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱等）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出する他の疾患（例、直腸脱等）等〕、
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕、
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕、
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕、
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕、
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
（ｉ）慢性疲労症候群、
（ｊ）乳児突然死症候群、
（ｋ）吃逆（しゃっくり）、
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。【０１６５】
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、前立腺肥大症等の下部尿路疾患改善剤やこれらの下部尿路疾患の予防、治療薬として有用である。
本発明化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０１６６】
本発明の製剤において、本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
本発明化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明化合物は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）等として投与することもできる。【０１６７】
例えば、注射剤とするには、本発明化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０１６８】
本発明の予防・治療剤は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）その他の下部尿路疾患（下部尿路症状に代表される症状を有するすべての疾患を含む）の予防・治療剤、α１アドレナリン受容体遮断薬（例、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、ドキサゾシン、アルフゾシン等）、抗コリン薬（例、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはこれらの塩等）、NK−１受容体拮抗薬（例、アプレピタント、カソピタント、ＬＹ６８６０１７等）、β３アドレナリン受容体作動薬（例、ソラベグロン、ＹＭ−１７８、ＫＲＰ−２０４、ＫＵＣ−７４８３、ＭＮ−２４６、ＣＬ−３１６２４３等）、TRPV1受容体作動薬（例、レジニフェラトキシン、カプサイシン製剤等）、TRPV1受容体拮抗薬（例、ＳＢ−７０５４９８、ＮＧＤ−８２４３等）、ボツリヌストキシン製剤（例、ＢＴＸ−Ａ等）、α１アドレナリン受容体作動薬（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、β２アドレナリン受容体作動薬（例、クレンブテロール等）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、平滑筋刺激薬（例、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬（例、ＡＰＤ−３５６、ＳＣＡ−１３６、ＡＴＨＸ−１０５、ＷＡＹ−１６３９０９、ＹＭ−３４８）等。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２アドレナリン受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１アドレナリン受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。【０１６９】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。【０１７０】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩等が挙げられる。【０１７１】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。【０１７２】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は、本発明化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０１７３】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【実施例】
【０１７４】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
（LC-MS測定条件）
下記の実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社HP1100、あるいは島津製作所  高速液体クロマトグラフ質量分析計LCMS-2010A、あるいはウォーターズ社  MUXシステム（マイクロマス社  ZQ）
カラム：資生堂  Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm、あるいは野村化学  Develosil Combi-RP-5, 2.0 X 35 mm
溶媒：A液；5mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液；5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水
グラジエントサイクル：0.00分（A液100%）, 2.00分（B液100%）, 3.00分（B液100%）,3.01分（A液100%）, 3.80分（A液100%）
流速：0.5 ml/min
検出法：UV 220nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization: ESI）
（分取HPLC条件）
下記の実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：資生堂  Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm、あるいはYMC  CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 μM, 20 x 50 mm
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.10分（A液/B液＝95/5）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝95/5）
流速：20 ml/min
検出法：UV 220nm
（その他の条件）
1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製AV-400M（400MHz）、AVANCE300（300MHz）、AVANCEII300（300MHz）、Varian社製 VNMRS-400（400MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表す。
また、参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または、ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ社製のＴＬＣ（ＮＨ）を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）また塩基性シリカゲルとしては、ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ社製のシリカゲル（クロマトレックスＮＨ）を用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
１H NMR：プロトン核磁気共鳴【０１７５】
参考例１
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド
ムコクロロ酸（15.1 g）および2-シアノアセトアミド（7.53 g）をメタノール（53.6 ml）に溶解し、攪拌しながら氷冷下で2.5規定水酸化ナトリウム水溶液（53.6 ml）を滴下した。室温まで昇温し、室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を氷水を含む1規定塩酸に注ぎ、メタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。エタノール-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、標題化合物（3.74 g）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 4.84 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.91 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.85 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.).【０１７６】
実施例１
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液に、1-(3-クロロフェニル)エタンアミン・塩酸塩（0.62 g）とトリエチルアミン（0.64 g）のテトラヒドロフラン懸濁液（3 ml）を氷冷下加え、室温に昇温後18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、結晶をろ取した。得られた結晶をジメチルスルホキシド（5 ml）-水（5 ml）の混合液に加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（40 mg）を得た。
HPLC純度97%
MS m/z 310 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (3 H, d, J=6.8 Hz), 5.32 (1 H, br. s.), 5.79 (1 H, br. s.), 6.35 (1 H, br. s.), 7.08-7.12 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.33-7.38 (2 H, m), 8.16 (1 H, br. s.), 10.94 (1 H, br. s.).【０１７７】
実施例２
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例１の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに、6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
HPLC純度96%
MS m/z 322 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06-2.22 (1 H, m), 2.68-2.81 (1 H, m), 2.95-3.16 (2 H, m), 5.61 (1 H, br. s.), 5.85 (1 H, br. s.), 6.53 (1 H, br. s.), 6.77 (1 H, br. s.), 7.18 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.35-7.39 (1 H, m), 8.14 (1 H, br. s.), 11.07 (1 H, br. s.).【０１７８】
実施例３
5-クロロ-1-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例１の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに、7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
HPLC純度94%
MS m/z 336 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (2 H, m), 2.01-2.21 (2 H, m), 2.79-2.97 (2 H, m), 5.39 (1 H, d, J=4.6 Hz), 5.82 (1 H, br. s.), 6.72 (1 H, s), 6.84 (1 H, br. s.), 6.97 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.16-7.20 (1 H, m), 8.14 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.65 (1 H, br. s.). 【０１７９】
実施例４
5-クロロ-1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のエタノール（10 ml）溶液に1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩（0.75 g）とトリエチルアミン（0.85 g）を室温で加え、50℃に昇温後18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ジメチルスルホキシド（5 ml）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取して標題化合物（45 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.25 (1 H, q, J=6.4 Hz), 7.22-7.31 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J=10.3 Hz), 7.45-7.55 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (1 H, s), 9.88 (2 H, br. s.).【０１８０】
実施例５
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(チオフェン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のメタノール（5 ml）懸濁液に1-(チオフェン-3-イル)エタンアミン・塩酸塩（1.06 g）とトリエチルアミン（0.65 g）のメタノール（3 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(5 ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（23 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.93 (3H, m), 6.00-6.20 (1H, m), 7.13-7.25 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.24-8.32 (1H, m), 8.51-8.58 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.65-9.87 (2H, m).【０１８１】
実施例６
5-クロロ-2-イミノ-1-[1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタノン（5.0 g）と(アミノオキシ)メタン・塩酸塩（2.88 g）をピリジン（20 ml）溶液で室温下、3時間攪拌した。反応混合物を水にてクエンチし酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液に、テトラヒドロフラン-ボラン（90 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を4時間加熱還流後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（150 ml）を加えた。90℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、得られた析出物をろ取、酢酸エチルにて洗浄し1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩(3.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (3 H, d, J=6.78 Hz), 4.49-4.68 (1 H, m), 7.60-7.74 (1 H, m), 7.84-8.02 (1 H, m), 8.76 (3 H, s).
（工程２）実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに工程１で得た1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78-1.90 (3H, m), 6.27-6.43 (1H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 7.82-7.96 (1H, m), 8.24 (2H, d, J= 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.70 (1H, s), 9.97 (2H, s).【０１８２】
実施例７
5-クロロ-1-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.95 (3H, m), 6.16-6.32 (1H, m), 7.20-7.39 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.40-8.45 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.78-9.99 (2H, m).【０１８３】
実施例８
5-クロロ-1-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18-2.36 (1H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 6.23 (1H, t, J= 6.6 Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.83 (2H, br.s).【０１８４】
実施例９
5-クロロ-1-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3H, d, J= 6.8 Hz), 6.05-6.19 (1H, m), 7.23-7.37 (2H, m), 7.51 (2H, dd, J= 8.7, 5.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.49-8.67 (2H, m), 9.60-9.83 (2H, m).【０１８５】
実施例１０
5-クロロ-1-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.31 (1H, q, J= 6.4 Hz), 7.29-7.46 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 8.20-8.29 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.65 (1H, s), 9.89 (2H, br.s).【０１８６】
実施例１１
5-クロロ-1-[1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに3-(1-アミノエチル)ベンゾニトリル・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (3H, d, J= 6.7 Hz), 6.19 (1H, q, J= 6.7 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.43 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.65 (1H, s), 9.79 (2H, br.s).【０１８７】
実施例１２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン（1.78 g）とトリエチルアミン（1.31 g）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(10 ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝1:0→19:1）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（388 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.19 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.55-8.74 (2H, m), 9.80 (2H, br.s). 
[α]25D= +128.1 (c 0.5, MeOH).【０１８８】
実施例１３
5-クロロ-1-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに4-(1-アミノエチル)ベンゾニトリル・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.14-6.41 (1H, m), 7.60 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.56-8.78 (2H, m), 9.67-9.97 (2H, m).【０１８９】
実施例１４
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン（2.01 g）とトリエチルアミン（1.31 g）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(10 ml)を加え、80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝1:0→19:1）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（338 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3H, d, J= 6.8 Hz), 6.12-6.28 (1H, m), 7.21-7.38 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.39-8.45 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 8.69 (1H, s), 9.87 (2H, br.s). 
[α]25D= +108.3 (c 1.0, MeOH).【０１９０】
実施例１５
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5g）のメタノール(10 ml)懸濁液に1-フェニルシクロプロピルアミン・塩酸塩（1.1 g）とトリエチルアミン（0.89 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと重曹水で分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物を分取HPLCで精製し、得られた画分をPL-HCO3 MP（200 mgカートリッジ、ポリマーラボラトリー社）で処理して標題化合物（2.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-2.15 (4 H, m), 5.86 (1 H, br. s.), 6.92 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.29-7.50 (4 H, m), 8.26 (1 H, d, J=2.7 Hz), 10.98 (1 H, br. s.).【０１９１】
実施例１６
5-クロロ-2-イミノ-1-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタノール(22.0 g)、トリフェニルフォスフィン(43.2 g)、フタルイミド(24.3 g)のテトラヒドロフラン(440 mL)溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(32 ml)を0℃で加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した。有機層を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(250 ml)に溶解し、40℃で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで再結晶することにより2-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21.0 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (3 H, d, J=7.6 Hz), 3.06 (3 H, s), 5.64 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70-7.75 (2 H, m), 7.79-7.87 (4 H, m), 8.07 (1 H, t, J=1.4 Hz).
（工程２）工程１で得た2-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21.0 g)のエタノール溶液 (300 ml) にヒドラジン1水和物(27.2 ml)を室温で加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと水で分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(30 ml)に溶解し、氷冷下4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(31.8 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン・塩酸塩(12.8 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=6.82 Hz), 3.25 (3 H, s), 4.57 (1 H, m), 7.73 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.58 (3 H, br.s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と炭酸カリウム（1.8 g）のエタノール(10 ml)溶液に工程２で得た1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン・塩酸塩（2.1 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（350 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (3 H, d, J=6.6 Hz), 3.27 (3 H, s), 6.31 (1 H, q), 7.63-7.79 (2 H, m), 7.88-8.02 (1 H, m), 8.05 (1 H, br. s.), 8.23 (1 H, br. s.), 8.48 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1 H, br. s.), 9.88 (2 H, br. s.)【０１９２】
実施例１７
5-クロロ-1-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.0 g）、1-(2-フルオロフェニル)エタンアミン（1.42 g）、炭酸カリウム（1.76 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で12時間攪拌した。反応液を1規定塩酸でクエンチ、酢酸エチルにて分液した。水層を8規定水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.22-6.42 (1 H, m), 7.22-7.45 (2 H, m), 7.49-7.61 (1 H, m), 7.65-7.76 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.66 (1 H, s), 9.88 (2 H, s).【０１９３】
実施例１８
5-クロロ-2-イミノ-1-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(17.2g)をメタノール（250 ml）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(1.99 g)をゆっくり室温で加え、1時間攪拌した。アセトン(10 ml)でクエンチし、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した後、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(15.6 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98-2.09 (1 H, m), 2.12 (1 H, d, J=6.4 Hz), 2.53-2.64 (1 H, m), 2.85-2.96 (1 H, m), 3.06 (3 H, s), 3.14 (1 H, ddd, J=16.8, 8.6, 4.4 Hz), 5.32 (1 H, q, J=6.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.99 (1 H, s).
（工程２）工程１で得られた6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(15.6 g)、トリフェニルフォスフィン (28.8 g)、フタルイミド(16.2 g)のテトラヒドロフラン(340 ml)溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(21.4 ml)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(50 ml)、ジイソプロピルエーテル(250 ml)、ヘキサン(300 ml)に懸濁させ、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチル(100 ml)に懸濁させ、50℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより2-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(13.0 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.02-3.14 (1 H, m), 3.45 (1 H, ddd, J=16.8, 9.2, 4.8 Hz), 5.88-5.95 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.72-7.78 (2 H, m), 7.80-7.88 (3 H, m).
（工程３）工程２で得られた2-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(13.0 g)のエタノール懸濁液(260 ml)にヒドラジン1水和物(15.3 ml)を室温で加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと水で分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、氷冷下4規定塩酸-1,4ジオキサン(9.54 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩(8.42 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99-2.13 (1 H, m), 2.54 (1 H, dd, J=6.76, 3.59 Hz), 2.92-3.04 (1 H, m), 3.11-3.19 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 4.81 (1 H, t, J= 6.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.53 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）と工程３で得られた6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩（0.69 g）のエタノール(10 ml)懸濁液に炭酸カリウム（0.88 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（161 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.39 (1 H, m), 2.80-3.12 (2 H, m), 3.12-3.30 (1 H, m), 3.19 (3 H, s), 6.39 (1 H, br. s.), 7.71 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1 H, br. s.), 7.99 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.24 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, br. s.), 9.97 (2 H, br. s.).【０１９４】
実施例１９
5-クロロ-1-(6-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と炭酸カリウム（0.88 g）のエタノール(10 ml)懸濁液に3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル・塩酸塩（0.99 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応を1規定塩酸でクエンチし、酢酸エチルで洗った。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（122 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.37 (1 H, m), 2.79-3.12 (2 H, m), 3.19-3.29 (1 H, m), 6.25-6.44 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.84-7.94 (3 H, m), 8.24 (1 H, br. s.), 8.60 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, br. s.), 9.93 (2 H, br. s.).【０１９５】
実施例２０
5-クロロ-1-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.81 g）、(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.48 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で8時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.30-6.36 (1 H, m), 7.23-7.33 (1 H, m), 7.34-7.44 (1 H, m), 7.48-7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=7.63 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.56 (1 H, dd, J=3.39, 2.07 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.89 (2 H, s).
[α]20D= +188.7 (c 0.50, MeOH). 【０１９６】
実施例２１
5-クロロ-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.49 g）、(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.2 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で18時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(2.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (3 H, d, J=6.59 Hz), 6.33 (1 H, s), 7.22-7.44 (2 H, m), 7.70-7.84 (1 H, m), 8.19 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.53-8.61 (1 H, m), 8.69 (1 H, s), 9.93 (2 H, s).
[α]20D= +153.6 (c 0.43, MeOH).【０１９７】
実施例２２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.81 g）、(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.48 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で14時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(1.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.25 (1 H, s), 7.23-7.38 (2 H, m), 7.45-7.63 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.61 (1 H, d, J=6.03 Hz), 8.72 (1 H, d, J=6.03 Hz), 9.88 (2 H, s).
[α]20D= +127.6 (c 0.45, MeOH).【０１９８】
実施例２３
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.49 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、(1R)-1-(3-シアノフェニル)エタンアミン（0.45 g）、トリエチルアミン（0.58 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶した。さらにn-ヘプタン中60℃で3時間撹拌後、ろ過、乾燥を行い標題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (3 H, d, J=6.82 Hz), 6.11-6.26 (1 H, m), 7.65 (1 H, t, J=7.76 Hz), 7.71-7.79 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J=7.57 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.78 (2 H, s).
[α]20D= +146.8 (c 0.45, MeOH).【０１９９】
実施例２４
5-クロロ-1-[1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）窒素雰囲気下3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(10.0 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(50.0 ml, 3.0 M エーテル溶液) を0℃で加えた。室温に昇温後1.5時間攪拌し、再び0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム (5.69 g)を加え、10分攪拌した後、水でクエンチした。塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)にて精製し、1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタンアミン(5.23 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.10 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.03 (1 H, dt, J=9.6, 1.6 Hz), 7.11 (1 H, dt, J=8.0, 2.2 Hz), 7.30 (1 H, s).
（工程２）工程１で得られた1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタンアミン(5.23 g)の塩化メチレン(30 ml)溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(5.23 g)とトリエチルアミン (6.69 ml)を0℃で加えた。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート(7.10 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (3 H, s), 1.42 (9 H, s), 4.73 (1 H, br. s.), 4.79 (1 H, br. s.), 6.95 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.12 (1 H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1 H, s).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート (5.2 g)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(30 mL)溶液にシアノ化亜鉛 (0.89 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)- ジパラジウム (0) (0.600 g)、1,1'-ビス (ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(0.73 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下溶液を120℃で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、ろ過後、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート(3.20 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (9 H, s), 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.81 (1 H, br. s.), 4.86 (1 H, br. s.), 7.23-7.29 (2 H, m), 7.41 (1 H, s).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル [1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート (3.90 g)の塩化メチレン(20 ml)溶液に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(2 ml)を0℃で加えた。室温で18時間攪拌後、固体をろ取し3-(1-アミノエチル)-5-フルオロベンゾニトリル・塩酸塩(2.20 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.52 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.85-7.93 (3 H, m), 8.67 (3 H, br. s.).
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のメタノール(10 ml)懸濁液に、工程４で得られた3-(1-アミノエチル)-5-フルオロベンゾニトリル・塩酸塩（0.7 g）とトリエチルアミン（1.2 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（310 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.17 (1 H, q), 7.76 (1 H, dd, J=10.1, 1.4 Hz), 7.83 (1 H, br. s.), 7.89-7.97 (1 H, m), 8.20 (1 H, br. s.), 8.41 (1 H, br. s.), 8.57 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, br. s.), 9.79 (2 H, br. s.).【０２００】
実施例２５
5-クロロ-1-[1-(3-クロロ-5-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）窒素雰囲気下3-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(15.0 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(69.3 ml, 3.0 M エーテル溶液)を0℃で加えた。室温に昇温後1.5時間攪拌し、再び0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム (5.69 g)を加え、10分攪拌した後、水でクエンチした。塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)にて精製し、1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エタンアミン(5.6 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.07 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.29 (1 H, t, J=1.6 Hz), 7.37 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.41 (1 H, m). 
（工程２）工程１で得られた1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エタンアミン(5.6 g)の塩化メチレン(30 ml)溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(6.8 g)とトリエチルアミン (6.7 ml)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (6.08 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.42 (3 H, s), 4.71 (1 H, br. s.), 4.79 (1 H, br. s.), 7.22 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.32 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.8 Hz).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (6.08 g)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(30 ml)溶液にシアノ化亜鉛 (0.99 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)- ジパラジウム (0) (0.67 g)、1,1'-ビス (ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(0.81 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下溶液を120℃で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、ろ過後、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-シアノ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート(3.9 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (9 H, s), 1.44 (3 H, s), 4.75 (1 H, br. s.), 4.83 (1 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.52 (2 H, m).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル [1-(3-シアノ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (3.90 g)の塩化メチレン(20 ml)溶液に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(2 ml)を0℃で加えた。室温で18時間攪拌後、固体をろ取し3-(1-アミノエチル)-5-クロロベンゾニトリル・塩酸塩(2.39 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (3 H, d, J=7.0 Hz), 4.50 (1 H, q, J=7.0 Hz), 8.03 (2 H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.58 (3 H, br. s.). 
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.65 g）のメタノール(10 ml)懸濁液に、工程４で得られた3-(1-アミノエチル)-5-クロロベンゾニトリル・塩酸塩（1.0 g）とトリエチルアミン（1.5 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（374 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.18 (1 H, q), 7.94 (2 H, d, J=1.5 Hz), 8.11 (1 H, t, J=1.7 Hz), 8.22 (1 H, br. s.), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.61 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.68 (1 H, br. s.), 9.84 (2 H, br. s.).【０２０１】
実施例２６
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.00 g）、1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン（0.68 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール(10 ml)溶液中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（88 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (3H, d, J=6.4 Hz), 6.52 (1H, q, J=6.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.3, 5.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.84 (2H, d, J=5.3 Hz), 9.00 (1H, s), 10.12 (2H, br. s.).【０２０２】
実施例２７
5-クロロ-1-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（30 ml）中、2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（13.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（7.93 g）を室温にて4時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（150 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（200 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を90℃にて3時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（300 ml）を加えた。90℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（20 ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(6.16 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.12-2.27 (1H, m) 2.36-2.48 (1H, m) 2.96-3.29 (2H, m) 4.52 (1H, d, J=3.41 Hz) 7.09-7.31 (3H, m) 7.53 (1H, d, J=7.95 Hz) 8.66 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(5.3 g)とトリエチルアミン(5.85 g)のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(6.88 g)を室温にて加えた。同温にて3時間攪拌後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(18.1 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で6時間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（30 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン1,1-ジオキシド塩酸塩（5.3 g）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.60-2.80 (2H, m) 3.66-3.86 (2H, m) 4.79 (1H, s) 7.64-7.90 (4H, m) 8.98 (3H, s).
（工程３）工程２で得られた3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン1,1-ジオキシド塩酸塩（2.0 g）、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール（10 ml）中、70℃で終夜撹拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製した。得られた黄色油状物に2規定塩化水素−メタノール溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（62 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.69-2.89 (1H, m) 2.91-3.07 (1H, m) 3.68-3.83 (1H, m) 3.84-3.98 (1H, m) 6.44 (1H, dd, J= 4.5, 9.1 Hz) 7.17-7.28 (1H, m) 7.60-7.77 (2H, m) 7.98 (1H, dd, J= 1.5, 7.6 Hz) 8.26 (2H, s) 8.60 (1H, d, J= 1.9 Hz) 8.68 (1H, s) 9.83-10.25 (2H, m).【０２０３】
実施例２８
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン（0.77 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（610 mg）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (3H, d, J=6.8 Hz), 6.37 (1H, q), 7.42 (1H, dd, J=6.4, 4.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.94 (1H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.75 (1H, br. s.), 9.79 (2H, br. s.).【０２０４】
実施例２９
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、1-(ピリジン-4-イル)エタンアミン・2塩酸塩（1.08 g）、炭酸カリウム（1.76 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（160 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 6.37 (1H, d), 7.57 - 7.88 (2H, m), 8.25 (1H, br. s.), 8.51 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.68 (1H, s), 8.71 - 8.78 (1H, m), 8.81 (2H, d, J=4.7 Hz), 9.93 (2H, br. s.).【０２０５】
実施例３０
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（50 ml）中、6-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（10.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（5.47 g）を室温にて16時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（200 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（125 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を70℃にて3時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（200 ml）を加えた。70℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（25 ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(3.86 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.05-2.44 (2H, m) 2.89-3.28 (2H, m) 4.56 (1H, s) 7.16-7.26 (1H, m) 7.28-7.37 (1H, m) 7.62 (1H, s) 8.58 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(3.8 g)とトリエチルアミン(3.26 g)のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(4.57 g)を室温にて加えた。同温にて16時間攪拌後、反応溶液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(9.13 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で1時間攪拌後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（50 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、メタノール-酢酸エチルより固化させ、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（3.54 g）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.56-2.84 (2H, m) 3.65-3.92 (2H, m) 4.81 (1H, br. s.) 7.76 (1H, d, J=8.48 Hz) 7.92 (1H, d, J=8.48 Hz) 8.03 (1H, s) 8.94 (3H, br. s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.70 g）、工程２で得られた6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（1.6 g）、炭酸カリウム（0.83 g）をエタノール(7 ml)中、80℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶して標題化合物（54 mg）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.67-3.03 (2H, m) 3.68-3.99 (2H, m) 6.39-6.51 (1H, m) 7.55 (1H, d, J= 1.5 Hz) 7.77 (1H, dd, J= 2.1, 8.5 Hz) 7.99 (1H, d, J= 8.7 Hz) 8.20-8.33 (2H, m) 8.53-8.62 (1H, m) 8.67 (1H, s) 9.95-10.23 (2H, m).【０２０６】
実施例３１
5-クロロ-1-(6-フルオロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（50 ml）中、6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（10.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（5.5 g）を室温にて16時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（300 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（137 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を70℃にて4時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（250 ml）を加えた。70℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（20  ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(4.52 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.07-2.44 (2H, m) 2.96-3.28 (2H, m) 4.54 (1H, s) 7.01-7.30 (2H, m) 7.47 (1H, d, J=10.22 Hz) 8.66 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(4.4 g)とトリエチルアミン(4.05 g)のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(5.68 g)を0℃にて加えた。室温にて14時間攪拌後、反応溶液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(10.86 g, 水分含有：和光純薬)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（4.35 g）を固体として得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.55-2.84 (2H, m) 3.61-3.91 (2H, m) 4.81 (1H, s) 7.43-7.64 (1H, m) 7.79 (1H, s) 7.99 (1H, dd, J=8.85, 5.65 Hz) 8.95 (3H, s).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドと工程２で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩とを用いて実施例３０の工程３と同様の手法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.68-3.04 (2H, m) 3.69-3.98 (2H, m) 6.41-6.54 (1H, m) 7.33 (1H, dd, J= 2.3, 9.8 Hz) 7.56 (1H, td, J= 2.7, 8.5 Hz) 8.06 (1H, dd, J= 5.5, 8.9 Hz) 8.24 (1H, s) 8.31 (1H, s) 8.59 (1H, d, J=1.9 Hz) 8.67 (1H, br.s.) 9.91-10.25 (2H, m).【０２０７】
実施例３２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・L-酒石酸塩
実施例２３で得られた5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（1.2 g）をエタノールと酢酸エチルで溶解させ、１規定水酸化ナトリウム（30 ml）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣（0.25 g）にL-(+)-酒石酸（0.13 g）を加え、エタノール（4 ml）と水（1 ml）の混合溶媒中室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、水、酢酸エチルで再結晶化して標題化合物（220 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (3H, d, J= 6.8 Hz) 3.94 (2H, s) 6.14 (1H, q, J= 6.9 Hz) 7.55-7.74 (2H, m) 7.78-7.99 (3H, m) 8.11-8.23 (2H, m) 8.38-8.67 (1H, m).【０２０８】
実施例３３
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・硫酸塩
実施例２３で得られた5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（0.75 g）を水で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（50 ml）を加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（10 ml）に溶解させ、濃硫酸（142 μl）を室温で加え、終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、水、酢酸エチルで再結晶化して標題化合物（0.81 g）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (3H, d, J= 6.8 Hz) 6.06 (1H, q, J= 6.8 Hz) 7.58-7.78 (2H, m) 7.85-7.97 (2H, m) 8.22 (1H, s) 8.43 (1H, d, J= 2.3 Hz) 8.50-8.64 (2H, m) 9.42-9.86 (3H, m).【０２０９】
実施例３４
5-クロロ-1-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.79 g）、（1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール（0.5 g）、ジイソプロピルエチルアミン（1.7 ml）のエタノール（5 ml）溶液を70℃で終夜撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣をエタノールで溶解させ、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、エタノールと酢酸エチルで再結晶して標題化合物（114 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (1H, dd, J= 7.2, 15.4 Hz) 3.30 (1H, dd, J= 7.2, 15.4 Hz) 4.81 (1H, q, J= 7.0 Hz) 6.03-6.31 (2H, m) 7.19-7.26 (1H, m) 7.27-7.36 (1H, m) 7.36-7.46 (2H, m) 8.03 (1H, br.s.) 8.26 (1H, s) 8.74 (1H, br.s.) 9.60-10.15 (2H, m).【０２１０】
以下、実施例の化合物の構造式を表１に示す。【０２１１】
【表１−１】
2009131135.tif 000039
【０２１２】
【表１−２】
2009131135.tif 000040
【０２１３】
試験例１
α１Ｄアドレナリン受容体結合阻害活性の測定
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法などに従った。
（ｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体の発現プラスミド作製
ヒト肝臓ｃＤＮＡから、ＰＣＲ法でα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子のクローニングを行った。２００ｎｇのヒト脳海馬ｃＤＮＡライブラリー（宝酒造）を鋳型とし、DEBRA A.ら（J.Pharamacol.Exp.Ter., 272, 134-142 (1995)）が報告しているα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット  ５’−ＣＣＧＡＣＧＧＣＣＧＣＴＡＧＣＧＡＧＡＴＧＡＣＴＴＴＣＣＧＣＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＧＣＧＴＣ−３’〔配列番号１〕と５’−ＧＣＴＣＴＧＧＧＴＡＣＣＴＴＡＡＡＴＡＴＣＧＧＴＣＴＣＣＣＧＴＡＧＧＴＴＧＣ−３’〔配列番号２〕を各５０ｐｍｏｌずつ添加し、ＴａＫａＲａ  ＬＡ−ＴａｑＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＧｅｎｅ  Ａｍｐ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ９７００（Applied Biosystems）にて行った（反応条件：９４℃で１５秒間、６８℃で３分３０秒間を４５サイクル）。
上記で得られたＰＣＲ断片を制限酵素ＮｈｅＩ（宝酒造）とＫｐｎ  Ｉ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動してＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＮｈｅＩとＫｐｎ  Ｉで消化した動物細胞用発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（Invitrogen）を混合し、ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセルを形質転換することでプラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ−Ａｄｒｅα１Ｄを得た。【０２１４】
（ｉｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と膜画分の調製
１０％ウシ胎児血清（TRACE SCIENCETIFIC）を含むハムＦ１２培地（Invitrogen）を用いて１５０ｃｍ２培養フラスコ（Corning Coaster）で継代培養しておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０．５ｇ／Ｌ  トリプシン−０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ（Invitrogen）で剥がした後、細胞をＤ−ＰＢＳ（−）（Invitrogen）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）した。次に、ジーンパルサーII（BioRad）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベット（BioRad）にＤ−ＰＢＳ（−）７００μｌで懸濁した１ｘ１０７個の細胞と１０μｇのｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ−Ａｄｒｅα１Ｄを加え、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションを実施した。１０％ウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（Invitrogen）を含むハムＦ１２培地で培養することにより、Ｚｅｏｃｉｎ耐性株を選択した。
このようにして得られたＺｅｏｃｉｎ耐性株を複数株選択し、各株をセルカルチャーフラスコ１５０ｃｍ２にセミコンフルエントになるまで培養し、細胞膜画分を次の要領で調製した。
セミコンフルエントになった細胞を０．０２％ＥＤＴＡ含有Ｄ−ＰＢＳ（−）で剥がし、遠心分離で細胞を回収し、膜調製用バッファー（10 mM NaHCO3 pH 7.4、プロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ)）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ−３１００，KINEMATICA AG）にて２００００ｒｐｍで２０秒間を３回処理することで細胞を破砕した。細胞破砕後、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。その上清を超遠心機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマン）にて３００００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。得られた各クローンの膜画分を次に示す結合実験に供した。
９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファー(50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5% BSA, プロテアーゼインヒビターカクテル pH7.5)で希釈した膜画分（２０μｇ／ウェル）およびリガンドである［３Ｈ］プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにフェントールアミン（Sigma）を１０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。膜画分を用いた結合測定で最も優れたＳ／Ｂ値（全結合放射活性／非特異的結合放射活性）を示した株を用いて、次に示す化合物評価用の膜画分を上記と同様の方法にて調製し、以下の化合物評価に用いた。【０２１５】
（ｉｉｉ）実施例化合物の評価
９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファーで希釈した膜画分（２０μｇ／well）、化合物および［３Ｈ］−プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにｃｏｌｄのリガンドであるフェントールアミン（Sigma）を1０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。
［３Ｈ］−プラゾシンの膜画分への結合量を５０％にまで減少させるのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）をＧｌａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ  Ｖｅｒ３．２（GlaphPad Software）にて算出した。
上記の方法で測定した結果（１μＭにおけるα１Ｄアドレナリン受容体結合阻害率）を表２に示す。【０２１６】
【表２】
2009131135.tif 000041
【０２１７】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０２１８】
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
本発明化合物は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用である。【０２２０】
本出願は、日本で出願された特願２００８−１１３１３０を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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