(57)【要約】  優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤を提供する。  本発明は、式2013125543.tif 000174［式中、各記号は添付の明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2013125543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013125543.tif 000173
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１‐６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはシアノ基を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を１個有していてもよい５員の芳香環基、または置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ３−８シクロアルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(c)シアノ基、(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(5)(a)ハロゲン原子、および(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、
(4)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基、
(5)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基、または
(6)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基
［置換基Ｃ群：
(a)(i)ヒドロキシ基、(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ホルミル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(v)シアノ基、(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、(vii)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および(viii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、(ii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、 
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、(ii)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、(v)ヒドロキシ基、および(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(iv)オキソ基、(v)ヒドロキシ基、および(vi)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(i)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基、
(j)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、および
(k)ヒドロキシ基］
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
【請求項５】
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリルまたはその塩。
【請求項６】
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項８】
チロシンキナーゼ２阻害剤である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
【請求項１５】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１４に記載の予防または治療方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１７】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ２（本明細書中「Ｔｙｋ２」と略記する場合がある）阻害作用を有し、自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する（Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5.）。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン−依存的制御において役割を果たしている。Ｔｙｋ２は４ 種類（ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１としても知られる）、ＪＡＫ２ （ヤヌスキナーゼ２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ３としても知られる）およびＴｙｋ２（チロシンキナーゼ２としても知られる））あるヤヌスキナーゼのうちの１つであり、ＩＦＮ（インターフェロン）−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ（インターロイキン）−６、ＩＬ−１０ファミリー（ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９）、 ＩＬ−１２、ＩＬ−２３ などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356 - 360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)）。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっていると考えられている(Jounal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3,701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。例えば抗ＩＬ−１２/２３モノクローナル抗体であるＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（ウステキヌマブ）は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにＩＬ−１２/２３シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている。以上のことからＴｙｋ２阻害剤は様々な自己免疫疾患の治療薬となる可能性がある（Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32）。【０００３】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００４】
（１）下記式：【０００５】
【化１】
2013125543.tif 000003
【０００６】
で示される化合物（非特許文献１）。【０００７】
（２）下記式：【０００８】
【化２】
2013125543.tif 000004
【０００９】
で示される化合物（非特許文献２）。
（３）下記式：【００１０】
【化３】
2013125543.tif 000005
【００１１】
で示される化合物（非特許文献３）。
（４）下記式：【００１２】
【化４】
2013125543.tif 000006
【００１３】
で示される化合物（非特許文献４）。
（５）ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。【００１４】
１）登録番号：1018564-99-2【００１５】
【化５】
2013125543.tif 000007
【００１６】
２）登録番号：1018564-95-8【００１７】
【化６】
2013125543.tif 000008
【００１８】
３）登録番号：1018564-87-8【００１９】
【化７】
2013125543.tif 000009
【００２０】
４）登録番号：1018497-28-3【００２１】
【化８】
2013125543.tif 000010
【００２２】
５）登録番号：1018497-20-5【００２３】
【化９】
2013125543.tif 000011
【００２４】
６）登録番号：1018497-18-1【００２５】
【化１０】
2013125543.tif 000012
【００２６】
７）登録番号：1018497-16-9【００２７】
【化１１】
2013125543.tif 000013
【００２８】
８）登録番号：1018497-14-7【００２９】
【化１２】
2013125543.tif 000014
【００３０】
９）登録番号：1018497-12-5 【００３１】
【化１３】
2013125543.tif 000015
【００３２】
１０）登録番号：1018497-10-3【００３３】
【化１４】
2013125543.tif 000016
【００３４】
１１）登録番号：1018274-50-4【００３５】
【化１５】
2013125543.tif 000017
【００３６】
１２）登録番号：1018249-54-1【００３７】
【化１６】
2013125543.tif 000018
【００３８】
１３）登録番号：1018249-46-1【００３９】
【化１７】
2013125543.tif 000019
【００４０】
１４）登録番号：908069-44-3【００４１】
【化１８】
2013125543.tif 000020
【００４２】
１５）登録番号：908068-91-7【００４３】
【化１９】
2013125543.tif 000021
【００４４】
１６）登録番号：907970-80-3【００４５】
【化２０】
2013125543.tif 000022
【００４６】
１７）登録番号：908069-29-4【００４７】
【化２１】
2013125543.tif 000023
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４８】
【非特許文献１】Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1997), (21), 3285-3290.
【非特許文献２】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3384-95 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363.
【非特許文献３】Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1978), (8), 857-62.
【非特許文献４】Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2001), 170, 171-179.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４９】
本発明の目的は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：【００５１】
【化２２】
2013125543.tif 000024
【００５２】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１‐６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはシアノ基を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を１個有していてもよい５員の芳香環基、または置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
［２］  Ｒ２が、水素原子である、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ３−８シクロアルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(c)シアノ基、(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(5)(a)ハロゲン原子、および(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、
(4)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基、
(5)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基、または
(6)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基
［置換基Ｃ群：
(a)(i)ヒドロキシ基、(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ホルミル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(v)シアノ基、(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、(vii)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および(viii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、(ii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、 
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、(ii)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、(v)ヒドロキシ基、および(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(iv)オキソ基、(v)ヒドロキシ基、および(vi)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(i)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基、
(j)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、および
(k)ヒドロキシ基］
である、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［４］  3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
［５］  2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリルまたはその塩。
［６］  3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
［７］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［８］  チロシンキナーゼ２阻害剤である、上記［７］に記載の医薬。
［９］  自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記［７］に記載の医薬。
［１０］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［９］に記載の医薬。
［１１］  自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［１２］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１１］に記載の化合物またはその塩。
［１３］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。
［１４］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
［１５］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１４］に記載の予防または治療方法。
［１６］  自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１６］に記載の使用。
【発明の効果】
【００５３】
化合物（Ｉ）は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）等の予防または治療剤として有用である。【００５４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。【００５５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル等を示す。【００５６】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。【００５７】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。【００５８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００５９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００６０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等を示す。【００６１】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。【００６２】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル）等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。【００６３】
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）」とは、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。【００６４】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００６５】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００６６】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００６７】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。【００６８】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。なかでも、Ｃ６−１０アリール（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−１２アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。なかでも、Ｃ６−１０アリール（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル（基）」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。【００６９】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００７０】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし２１員（好ましくは、８ないし１２員）の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００７１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−３−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。【００７２】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし２２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。【００７３】
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。【００７４】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００７５】
式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。【００７６】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７７】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(g) Ｃ１−６アルコキシ基、
(h)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(i) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(j) オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(k) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル；
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(30)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基、および
(i) ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) オキソ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(g) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００７８】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基および複素環基が挙げられる。【００７９】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８０】
置換基Ｂ群：
(1) 上記置換基Ａ群；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
(ii) ホルミル基、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）、
(o) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(p)(i) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；および
(5) オキソ基。【００８１】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。【００８２】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル、イソプロピル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【００８３】
別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基である。【００８４】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)シアノ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）である。【００８５】
式（Ｉ）におけるＲ２は、水素原子またはシアノ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。【００８６】
式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよい芳香環基を示す。【００８７】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、Ｃ６−１４アリール基および芳香族複素環基が挙げられる。【００８８】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８９】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）である。【００９０】
Ｒ３は、より好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)シアノ基、
(c)アミノ基、
(d)カルバモイル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(f)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）である。【００９１】
別の実施態様では、式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を１個有していてもよい５員の芳香環基、または置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基を示す。【００９２】
Ｒ３で表される「置換基を１個有していてもよい５員の芳香環基」の「５員の芳香環基」としては、５員の単環式芳香族複素環基（上記単環式芳香族複素環基のうち５員のもの）が挙げられる。Ｒ３で表される「置換基を１つ有していてもよい５員の芳香環基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。【００９３】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基」の「６ないし１２員の芳香環基」としては、Ｃ６−１２アリール基および６ないし１２員の芳香族複素環基が挙げられる。６ないし１２員の芳香族複素環基としては、６または７員（好ましくは６員)の単環式芳香族複素環基（上記単環式芳香族複素環基のうち６または７員（好ましくは６員)のもの）および８ないし１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられる。【００９４】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９５】
Ｒ３で表される「置換基を１個有していてもよい５員の芳香環基」または「置換されていてもよい６ないし１２員の芳香環基」には、それらと互変異性の関係にある置換基も含まれる。【００９６】
例えば、下記式のように、「置換されていてもよい−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−を含む芳香環基」（Ａ）には、「置換されていてもよい−ＮＨＣＯ−を含む非芳香環基」（Ｂ）も含まれるが、本明細書中では、便宜上（Ａ）として記載する。ただし、化合物は、分光学的手法にて主に同定される構造として記載する。【００９７】
【化２３】
2013125543.tif 000025
【００９８】
具体的には、本明細書中で置換基について言及する場合、
「６−ヒドロキシ−１−イソプロピルピリミジン−４−イル」には、「１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル」（例、実施例55のＲ３）、
「６−ヒドロキシピリミジン−４−イル」には、「６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル」（例、実施例152のＲ３）、
「３−ヒドロキシピラジン−２−イル」には、「３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル」（例、実施例153のＲ３）、
「５−ヒドロキシピラジン−２−イル」には、「５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル」（例、実施例154のＲ３）、
「６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イル」には、「６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル」（例、実施例155のＲ３）
も含まれる。【００９９】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、臭素原子）、置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、置換基を１個有していてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、置換されていてもよい６または７員（好ましくは６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である。【０１００】
Ｒ３は、より好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(4)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(5)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(6)下記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である。
置換基Ｃ群：
(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B)ホルミル基、および
(C)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル）
(vii)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、および
(viii)(A)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)(A)ヒドロキシ基、および
(B)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
(f)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、
(g)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)オキソ基、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(i)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
(j)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）、および
(k)ヒドロキシ基。【０１０１】
Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(5)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B)ホルミル基、および
(C)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)シアノ基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル）、
(v)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、および
(vi)(A)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、
(f)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)オキソ基、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、
(g)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
(i)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）、および
(j)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(6)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である。【０１０２】
Ｒ３は、よりさらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(3)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B)ホルミル基、および
(C)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)シアノ基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル）、
(v)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、および
(vi)(A)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、
(f)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)オキソ基、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、
(g)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
(i)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）、および
(j)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(5)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である。【０１０３】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
である、化合物（Ｉ）。【０１０４】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、臭素原子）、置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、置換基を１個有していてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、置換されていてもよい６または７員（好ましくは６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である、化合物（Ｉ）。【０１０５】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル、イソプロピル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)シアノ基、
(c)アミノ基、
(d)カルバモイル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(f)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員)の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）である、化合物（Ｉ）。【０１０６】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)シアノ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(4)上記の置換基Ｃ群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(5)上記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(6)上記の置換基Ｃ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である、化合物（Ｉ）。【０１０７】
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)シアノ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；かつ
Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(5)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B)ホルミル基、および
(C)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)シアノ基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル）、
(v)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、および
(vi)(A)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、
(f)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)オキソ基、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、
(g)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
(i)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）、および
(j)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(6)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である、化合物（Ｉ）。【０１０８】
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)シアノ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；かつ
Ｒ３が、
(1)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、
(3)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v)シアノ基、および
(vi)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル）、
(4)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B)ホルミル基、および
(C)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)シアノ基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル）、
(v)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、および
(vi)(A)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b)シアノ基、
(c)(i)ホルミル基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)(A)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(B)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)オキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、
(f)(i)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)オキソ基、
(v)ヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、
(g)３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(h)３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
(i)Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）、および
(j)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、または
(5)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、イミダゾピリジル）である、化合物（Ｉ）。【０１０９】
［化合物E］
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル；
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
またはそれらの塩。【０１１０】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１１１】
［製造方法］
以下に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常１０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１１２】
また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０１１３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１１４】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル等）、フェニル基、トリチル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１１５】
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１１６】
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法や還元法等が用いられる。
さらに、各工程の反応は、必要に応じて、マイクロ波照射装置 (例えば、Biotage社製  INITIATOR等) 等を用いて、マイクロ波照射下において実施することも可能である。【０１１７】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１１８】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法あるいはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１１９】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ａ）
【化２４】
2013125543.tif 000026
【０１２０】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する）は、以下に示すＡ法、Ｂ法、Ｃ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１２１】
［Ａ法］【０１２２】
【化２５】
2013125543.tif 000027
【０１２３】
［式中、Ｇは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）（式中、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１-６アルキル基を示す；または、隣り合うＲ、Ｒ’は結合して、例えば４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル基を形成していても良い）を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１２４】
（工程Ａ−１）
本工程は、化合物（ＩＩ）にアシル化剤を作用させ、アシル化反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程で用いるアシル化剤としては、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン、ジケテン、酸クロリド、酸無水物、活性エステル等が挙げられ、なかでも２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン、ジケテンが好ましい。
これらアシル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１２５】
（工程Ａ−２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）にオレフィン化剤を作用させることにより、化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるオレフィン化剤としては１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンや１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン等が挙げられる。
これらオレフィン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１２６】
（工程Ａ−３）
本工程は、化合物（ＩＶ）にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を作用させることにより、化合物（Ｖ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のものを用いることができる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１２７】
（工程Ａ−４）
本工程は、化合物（Ｖ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物（ＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１２８】
（工程Ａ−５）
本工程は、化合物（ＶＩ）に脱水剤を作用させることにより、化合物（ＶＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、オキシ塩化リン、チオニルクロリド（塩化チオニル）、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１２９】
（工程Ａ−６）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１３０】
（工程Ａ−７）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＩＸ）を作用させ、化合物（Ｘ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｘ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｘ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１３１】
（工程Ａ−８）
本工程は、化合物（Ｘ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ａ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１３２】
［Ｂ法］【０１３３】
【化２６】
2013125543.tif 000028
【０１３４】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１３５】
（工程Ｂ−１）
本工程は、Ａ法もしくはそれに準ずる方法で得られた化合物（ＶＩＩＩ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（ＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１３６】
（工程Ｂ−２）
本工程は、化合物（ＸＩ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＩＸ）を作用させ、化合物（Ｉ−Ａ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１３７】
［Ｃ法］【０１３８】
【化２７】
2013125543.tif 000029
【０１３９】
［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）などが用いられ、特にハロゲン原子が好ましい。【０１４０】
本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１４１】
（工程Ｃ−１）
本工程は、遷移金属触媒存在下、Ｂ法もしくはそれに準ずる方法で得られた化合物（ＸＩ）を置換反応に付し、化合物（ＸＩＩ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１４２】
（工程Ｃ−２）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（ＸＩＩＩ）を作用させ、化合物（Ｉ−Ａ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１４３】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ｄ）【０１４４】
【化２８】
2013125543.tif 000030
【０１４５】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ｄ）と略記する）は、以下に示すＤ法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１４６】
［Ｄ法］【０１４７】
【化２９】
2013125543.tif 000031
【０１４８】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１４９】
（工程Ｄ−１）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＩＩ）を作用させ、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約２００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５０】
（工程Ｄ−２）
本工程は、化合物（ＸＶ）にホルミル化剤を作用させることにより、化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるホルミル化剤としては、クロロホルムやＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬などが挙げられる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のものを用いることができる。
これらホルミル化剤の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５１】
（工程Ｄ−３）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約０．１〜約１００モル程度であり、好ましくは約１〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５２】
（工程Ｄ−４）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）に脱水剤を作用させ、化合物（ＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、酢酸、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５３】
（工程Ｄ−５）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を作用させることにより、化合物（ＸＩＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のものを用いることができる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５４】
（工程Ｄ−６）
本工程は、化合物（ＸＩＸ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えばラジカル開始剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いるラジカル開始剤としては、アゾビス（イソブチロニトリル）等が挙げられる。
これらラジカル開始剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、約０．０１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５５】
（工程Ｄ−７）
本工程は、化合物（ＸＸ）に酢酸アルカリ金属塩を作用させることにより、化合物（ＸＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酢酸アルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。
これら酢酸アルカリ金属塩の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５６】
（工程Ｄ−８）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５７】
（工程Ｄ−９）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）にフタル酸無水物を作用させることにより、化合物（ＸＸＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
フタル酸無水物の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５８】
（工程Ｄ−１０）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、デス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、なかでもｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、デス−マーチンペルヨージナンが好適である。
これら酸化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して約０．５モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約０．５モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１５９】
（工程Ｄ−１１）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）にシアノ化剤を作用させることにより、化合物（ＸＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるシアノ化剤としては、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）アセトアミドなどが挙げられる。
これらシアノ化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６０】
（工程Ｄ−１２）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１６１】
また化合物（ＶＩＩＩ）は以下に示すＥ法によっても製造できる。
［Ｅ法］【０１６２】
【化３０】
2013125543.tif 000032
【０１６３】
［式中、ＱはＣ１−３アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｑで示されるＣ１−３アルキル基としては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。【０１６４】
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＶＩ）および化合物（ＸＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
（工程Ｅ−１）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）に化合物（ＸＸＶＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。必要に応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加してもよい。
化合物（ＸＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムの使用量は化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、約０．０１モル〜約１００モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６５】
（工程Ｅ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６６】
（工程Ｅ−３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）に塩基を作用させ、加水分解反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６７】
（工程Ｅ−４）
本工程は、化合物（ＸＸＸ）にクロロ化剤を作用させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるクロロ化剤としては、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙げられる。
これらクロロ化剤の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６８】
上記Ｅ法により得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＶＩＩＩ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応、ザンドマイヤー反応、あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。【０１６９】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ｆ）【０１７０】
【化３１】
2013125543.tif 000033
【０１７１】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ｆ）と略記する）は、以下に示すＦ法、Ｇ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１７２】
［Ｆ法］【０１７３】
【化３２】
2013125543.tif 000034
【０１７４】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７５】
（工程Ｆ−１）
本工程は、Ｄ法もしくはそれに準ずる方法で得られた化合物（Ｉ−Ｄ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１７６】
（工程Ｆ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＩＸ）を作用させ、化合物（Ｉ−Ｆ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［Ｇ法］【０１７７】
【化３３】
2013125543.tif 000035
【０１７８】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７９】
（工程Ｇ−１）
本工程は、遷移金属触媒存在下、Ｆ法もしくはそれに準ずる方法で得られた化合物（ＸＸＸＩ）を置換反応に付し、化合物（ＸＸＸＩＩ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。
これら触媒の使用量は、遷移金属触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８０】
（工程Ｇ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＸＩＩＩ）を作用させ、化合物（Ｉ−Ｆ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１８１】
また化合物（Ｉ−Ａ）は以下に示すＨ法によっても製造できる。
[Ｈ法]【０１８２】
【化３４】
2013125543.tif 000036
【０１８３】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＶＩ）および化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１８４】
（工程Ｈ−１）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。本反応は、自体公知の方法、例えばシンセシス（Synthesis）, １頁（１９８１年）等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物（ＸＸＶＩ）に対して、約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８５】
（工程Ｈ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８６】
（工程Ｈ−３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＩＸ）を作用させ、化合物（ＸＸＸＩＶ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８７】
（工程Ｈ−４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ａ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１８８】
上記Ｈ法により得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＩＶ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応、ザンドマイヤー反応、あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。【０１８９】
また化合物（ＸＩ）は以下に示すＩ法によっても製造できる。
[Ｉ法]【０１９０】
【化３５】
2013125543.tif 000037
【０１９１】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１９２】
（工程Ｉ−１）
本工程は、Ｈ法法もしくはそれに準ずる方法で得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（ＸＸＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９３】
（工程Ｉ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＩ）へ変換する工程である。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧下濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９４】
上記Ａ法により得られる化合物（Ｉ−Ａ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、上記Ｂ法により得られる化合物（ＸＩ）、上記Ｄ法により得られる化合物（Ｉ−Ｄ）、（ＸＸＶ）、および上記Ｆ法あるいは上記Ｇ法により得られる化合物（Ｉ−Ｆ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。【０１９５】
このような方法により生成した化合物(I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。【０１９６】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１９７】
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(＋)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(＋)−酒石酸、(−)−酒石酸、(＋)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１９８】
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX  CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。【０１９９】
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０２００】
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０２０１】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N，N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1：1ないし1：100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０２０２】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０２０３】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。【０２０４】
結晶化法の好適な例としては、化合物(I)を20〜120℃の温度下において、適当な溶媒(例、メタノール、エタノール等のアルコール類等)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０２０５】
上記の製造法で得られる化合物(I)の結晶(以下、「本発明の結晶」と略記する)は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。【０２０６】
本明細書中、比旋光度([α]D)は、例えば、旋光度計(日本分光(JASCO)、P−1030型旋光計(No．AP−2))等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。【０２０７】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２０８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２０９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２１０】
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０２１１】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いても良い。【０２１２】
本発明化合物は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｔｙｋ２関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）（特に（２））に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）（特に、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症および全身性エリテマトーデス）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳頭腺癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。【０２１３】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、炎症性疾患、骨・関節変性疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（好ましくは、クローン病または潰瘍性大腸炎）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデスの予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０２１４】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。【０２１５】
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２１６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０２１７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２１８】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２１９】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２２０】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０２２１】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０２２２】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２２３】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０２２４】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２２５】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２２６】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２２７】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２２８】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＴｙｋ２阻害剤、ＩＬ−１２又はＩＬ−２３阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。【０２２９】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ【０２３０】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０２３１】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０２３２】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。【０２３３】
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０２３４】
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。【０２３５】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０２３６】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。【０２３７】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。【０２３８】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０２３９】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０２４０】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。【０２４１】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。【０２４２】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０２４３】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。【０２４４】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０２４５】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。【０２４６】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。【０２４７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０２４８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２４９】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例、試験例においては下記の略号を使用する。
BSA:ウシ血清アルブミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:グリコールエーテルジアミン四酢酸
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
TsOH: p-トルエンスルホン酸（トシル酸）
M:モル濃度【０２５０】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２５１】
参考例１
2-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン【０２５２】
【化３６】
2013125543.tif 000038
【０２５３】
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-5-ヨードピリジン(1.00 g)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(0.435 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.106 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.204 g)、ナトリウム  tert-ブトキシド(0.846 g)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.531 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(625.1 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+243.1.【０２５４】
参考例2
4-(6-ブロモピリジン-3-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド【０２５５】
【化３７】
2013125543.tif 000039
【０２５６】
2-ブロモ-5-ヨードピリジンおよびチオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、参考例1と同様の方法により標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+290.9.【０２５７】
参考例3
2-ブロモ-5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン【０２５８】
【化３８】
2013125543.tif 000040
【０２５９】
2-ブロモ-5-ヨードピリジンおよび4-メトキシピペリジンを用いて、参考例1と同様の方法により標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+271.1.【０２６０】
参考例4
tert-ブチル (2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)エチル)カルバマート【０２６１】
【化３９】
2013125543.tif 000041
【０２６２】
6-ブロモピリジン-3-オール(1.50 g)、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバマート(2.32 g)、炭酸セシウム(3.65)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物を、40 ℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(2.47 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+317.2.【０２６３】
参考例5
2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)エタンアミン 二塩酸塩【０２６４】
【化４０】
2013125543.tif 000042
【０２６５】
参考例4で得られたtert-ブチル(2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)エチル)カルバマート(1.20 g)のエタノール(25 mL)溶液に、室温で4M 塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加えた。室温で3日間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノールを加え、減圧下溶媒を留去後、析出した固体をろ過によって集め、標題化合物を(1.09 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+217.1.【０２６６】
参考例6
N-(2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)エチル)アセトアミド【０２６７】
【化４１】
2013125543.tif 000043
【０２６８】
参考例5で得られた2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)エタンアミン 二塩酸塩(1.00 g)、ピリジン(1.12 mL)およびテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に、0℃で塩化アセチル(0.368 mL)を滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ過によって集めた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(0.792 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+259.0.【０２６９】
参考例7
(3S)-4-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルモルホリン【０２７０】
【化４２】
2013125543.tif 000044
【０２７１】
2-ブロモ-5-ヨードピリジン（500 mg）、(3S)-メチルモルホリントシル酸塩（534 mg）、ナトリウムtert-ブトキシド（599 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（49 mg）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（105 mg）のトルエン（15 mL）混合物を、室温で19時間撹拌した。ナトリウムtert-ブトキシド（85 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（49 mg）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（105 mg）を更に加えた後、混合物を80 ℃で31.5時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（148 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+256.9.【０２７２】
参考例8
(3R)-4-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルモルホリン【０２７３】
【化４３】
2013125543.tif 000045
【０２７４】
2-ブロモ-5-ヨードピリジン（490 mg）、(3R)-メチルモルホリントシル酸塩（496 mg）、ナトリウムtert-ブトキシド（666 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（49 mg）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（103 mg）のトルエン（20 mL）混合物を、70 ℃で5.5時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（289 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+256.9.【０２７５】
参考例9
1-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-オール【０２７６】
【化４４】
2013125543.tif 000046
【０２７７】
6-ブロモピリジン-3-オールおよび2,2-ジメチルオキシランを用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+246.1.【０２７８】
参考例10
4-(6-ブロモピリジン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール【０２７９】
【化４５】
2013125543.tif 000047
【０２８０】
2-ブロモ-5-ヨードピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)およびジエチルエーテル(10 mL)懸濁液に、-78℃で1.6M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(4.40 mL)を滴下した。アルゴン雰囲気下、-78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.651 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を-78℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと-50℃に昇温し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.932 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+258.1.【０２８１】
参考例11
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン【０２８２】
【化４６】
2013125543.tif 000048
【０２８３】
(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸（300 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（284 mg）、トリエチルアミン（0.487 mL）、モルホリン（0.183 mL）、および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（469  mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（239 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+241.2.【０２８４】
参考例12
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン【０２８５】
【化４７】
2013125543.tif 000049
【０２８６】
(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸およびピペリジン-4-オールを用いて、参考例11と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 255.2.【０２８７】
参考例13
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド【０２８８】
【化４８】
2013125543.tif 000050
【０２８９】
(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸およびオキセタン-3-アミンを用いて、参考例11と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 227.2.【０２９０】
参考例14 
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド【０２９１】
【化４９】
2013125543.tif 000051
【０２９２】
(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸およびジメチルアミン塩酸塩を用いて、参考例11と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 199.2.【０２９３】
参考例15
1-(2-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン【０２９４】
【化５０】
2013125543.tif 000052
【０２９５】
2-クロロピリジン-4-オールおよび1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、実施例163の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 241.1.【０２９６】
参考例16
1-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-オール【０２９７】
【化５１】
2013125543.tif 000053
【０２９８】
2-クロロピリジン-4-オールおよび2,2-ジメチルオキシランを用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 202.2.【０２９９】
参考例17
4-(2-クロロピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール【０３００】
【化５２】
2013125543.tif 000054
【０３０１】
2-クロロ-4-ヨードピリジンおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを用いて、参考例10と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 214.1.【０３０２】
参考例18
N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド【０３０３】
【化５３】
2013125543.tif 000055
【０３０４】
氷冷下、無水酢酸（1.5 mL）にギ酸（0.73 mL）を滴下し、その後55℃で45分間撹拌した。室温に戻した後、テトラヒドロフラン（20 mL）を加えて、氷冷下、6−ブロモピリジン−2−アミン(1.00 g)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を3分間掛けて滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた白色固体をトルエンで共沸後、ヘキサンで洗浄して、標題化合物（1.1 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 201.1.【０３０５】
参考例19
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)メタンアミン【０３０６】
【化５４】
2013125543.tif 000056
【０３０７】
6-ブロモピコリンアルデヒド（0.520 g）および2,4-ジメトキシベンジルアミン（0.504 mL）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶かし、酢酸（0.176 mL）を加えて室温で1時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（889 mg）を加え、二終夜室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（930 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.【０３０８】
参考例20
N-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ホルムアミド【０３０９】
【化５５】
2013125543.tif 000057
【０３１０】
氷冷下、無水酢酸（0.703 mL）にギ酸（0.349 mL）を滴下し、その後55℃で45分間撹拌した。室温に戻した後テトラヒドロフラン（10 mL）を加えて、氷冷下、参考例19で得られた1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)メタンアミン(930 mg)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を3分間掛けて滴下した後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた無色油状物を、トルエンで共沸後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（932 mg）を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.70 (s, 0.75 H), 3.77 (s, 2.25 H), 3.79 (s, 0.75 H), 3.80 (s, 2.25 H), 4.37 (s, 1.5 H), 4.43 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 4.51 (s, 1.5 H), 6.33 - 6.47 (m, 2 H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H), 8.32 (s, 0.25 H), 8.42 (s, 0.75 H).【０３１１】
参考例21
N-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ホルムアミド【０３１２】
【化５６】
2013125543.tif 000058
【０３１３】
参考例20で得られたN-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ホルムアミド（830 mg）およびアニソール（1.0 mL）をギ酸（20 mL）に溶かし、100℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸後残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（279 mg）を得た。
MS (ESI+): 215.0.【０３１４】
参考例22
1-(2-((6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン【０３１５】
【化５７】
2013125543.tif 000059
【０３１６】
4,6-ジクロロピリミジン（600 mg）および1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン（0.728 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 油性, 209 mg）を氷冷下で加え、30分間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）に注ぎ、水（5 mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（10 mL）で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた薄黄色の油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（634 mg）を得た。
MS（ESI+): [M＋H]+ 242.2.【０３１７】
参考例23
2-ブロモ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピラジン【０３１８】
【化５８】
2013125543.tif 000060
【０３１９】
2,5-ジブロモピラジンおよび4-メトキシベンジルアルコールを用いて、参考例22と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-), found: 173.0.【０３２０】
参考例24
2-クロロ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピラジン【０３２１】
【化５９】
2013125543.tif 000061
【０３２２】
2,3-ジクロロピラジンおよび4-メトキシベンジルアルコールを用いて、参考例22と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-), found: 129.1.【０３２３】
参考例25
6-ヒドロキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン【０３２４】
【化６０】
2013125543.tif 000062
【０３２５】
エチル ホルムイミダート塩酸塩（1.00 g）、テトラヒドロピラン-4-イルアミン（1.02 g）およびエタノール（10.0 mL）の混合物を、1時間加熱還流し、放冷した後、溶媒を減圧下留去し、乾燥して得られた残渣（1.50 g）を、メタノール（15.0 mL）に溶かした。溶液へ、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28%, 3.86 g）およびマロン酸ジエチル（1.43 mL）を室温で加えた後、40℃で14時間撹拌した。【０３２６】
反応液を放冷後、溶媒を減圧下留去して白色残渣えた。白色残渣を水（10 mL）に溶かし、２M塩酸を加えて酸性とし、塩化ナトリウムを飽和するまで加えた後、テトラヒドロフラン/酢酸エチルの1 : 1混合溶媒で抽出し、メタノール/酢酸エチルの1 : 4 混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、乾燥して、標題化合物（230 mg）を得た。
MS（ESI+): [M＋H]+ 197.2.【０３２７】
参考例26
6-クロロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン【０３２８】
【化６１】
2013125543.tif 000063
【０３２９】
参考例25で得られた6-ヒドロキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン（210 mg）およびオキシ塩化リン（6 mL）の混合物を、100℃で2時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸して、残渣を得た。残渣を水（10 mL）に溶かし、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 mL）を加えてアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（125 mg）を得た。
MS（ESI+): [M＋H]+ 215.0.【０３３０】
参考例27
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン【０３３１】
【化６２】
2013125543.tif 000064
【０３３２】
2,4-ジクロロピリミジンおよび4-メトキシベンジルアルコールを用いて、参考例22と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-), found: 129.1.【０３３３】
参考例28
2-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピラジン【０３３４】
【化６３】
2013125543.tif 000065
【０３３５】
2,5-ジブロモピラジン（200 mg）、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩 （132 mg）および炭酸セシウム（603 mg）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液を、90 ℃で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（89 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+277.8.【０３３６】
参考例29
2-クロロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピラジン【０３３７】
【化６４】
2013125543.tif 000066
【０３３８】
トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（870 mg）を、5-クロロピラジン-2-カルバルデヒド（390 mg）および1-メチルピペラジン（0.335 mL）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、0 ℃で加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（285 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+226.8.【０３３９】
参考例30
2-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド【０３４０】
【化６５】
2013125543.tif 000067
【０３４１】
2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸および2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを用いて、参考例11と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 278.7.【０３４２】
実施例1
3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３４３】
【化６６】
2013125543.tif 000068
【０３４４】
A) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(2-メチルフェニル)-3-オキソブタンアミド
N-(2-メチルフェニル)-3-オキソブタンアミド(10.0 g)、炭酸カリウム(7.23 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(130 mL)の混合物に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(12.5 g)を室温で30分間かけて滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をゆっくり水に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(10.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.22 (6H, brs), 6.99 (1H,dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.17-7.21 (2H, m),7.72 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.60 (1H, brs).【０３４５】
B) 4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(15.4 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(12.8 mL)に氷冷下ゆっくりと加え、反応混合物を氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物に工程Aで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(2-メチルフェニル)-3-オキソブタンアミド(10.2 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液を氷冷下で加え、125 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和食塩水に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(6.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.44 (4H, m), 10.40 (1H, s).【０３４６】
C) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(2-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
工程Bで得られた4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(6.00 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.53 g)、濃塩酸(0.0740 mL)および2-プロパノール(60 mL)の混合物を100 ℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(6.02 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29-7.42 (3H, m), 8.50 (1H, s).【０３４７】
D) 4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Cで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(2-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(6.36 g)のアセトニトリル(60 mL)溶液にオキシ塩化リン(2.93 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で1時間加熱した後、室温に冷却して氷水に加えた。生じた固体をろ取して標題化合物(3.15 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m).【０３４８】
E) 3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Dで得られた4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.15 g)のエタノール(10 mL)溶液にヒドラジン一水和物(1.58 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で終夜加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3.14 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 4.77 (2H, brs), 6.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24-7.36 (3H, m).【０３４９】
F) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Eで得られた3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)およびアセトニトリル(6 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(163 mg)のアセトニトリル(2 mL)溶液を氷冷下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、生じた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して標題化合物(127 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+319.2.【０３５０】
実施例2
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-フェニル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５１】
【化６７】
2013125543.tif 000069
【０３５２】
A) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Dで得られた4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(33 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(3.49 g)を 50 ℃で加えた。反応混合物を50 ℃で6時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。生じた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 7.14-7.16 (1H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.76 (1H, s).【０３５３】
B) 4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)、フェニルボロン酸(211 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (143 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.24 mL)および1,2-ジメトキシエタン(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下90 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(255 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+321.1.【０３５４】
C) 3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-フェニル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Bで得られた4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(255 mg)のエタノール(1.6 mL)溶液にヒドラジン一水和物(59.7 mg)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で2時間加熱し、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(67.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+317.3.【０３５５】
実施例3
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５６】
【化６８】
2013125543.tif 000070
【０３５７】
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(130 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(114 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (14.9 mg)、酢酸カリウム(80.0 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110 ℃で7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2-ブロモピリジン(111 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.350 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40.4 mg)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、140 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(15.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.3.【０３５８】
実施例4
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５９】
【化６９】
2013125543.tif 000071
【０３６０】
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(196 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72.4 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.630 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、140 ℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(23.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+321.3.【０３６１】
実施例5
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６２】
【化７０】
2013125543.tif 000072
【０３６３】
A) 3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(2.00 g)の臭化水素酸(14.0 mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(1.56 g)の水溶液(2.06 mL)を氷冷下でゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した後、臭化銅(I) (7.39 g)の臭化水素酸(14.0 mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで希釈した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(818 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３６４】
B) 1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程Aで得られた3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(400 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(694 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (101 mg)、酢酸カリウム(488 mg)および1,4-ジオキサン(5.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で3時間加熱した。不溶物をろ過して除去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (12H, s), 3.98 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３６５】
C) 3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Bで得られた粗の1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+321.3.【０３６６】
実施例6
3-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６７】
【化７１】
2013125543.tif 000073
【０３６８】
A) N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
1H-ピラゾール(5.00 g)のトルエン(67.0 mL)溶液にジメチルスルファモイルクロリド(7.89 mL)およびトリエチルアミン(13.3 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。生じた固体をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.24 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (6H, s), 6.38 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０３６９】
B) 3-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
工程Aで得られたN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(6.74 g)のテトラヒドロフラン(75 mL)溶液にn-ブチルリチウム ヘキサン溶液(1.3 M, 31.1 mL)を-78 ℃で15分間かけて滴下した。反応混合物を-78 ℃で15分間撹拌し、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタン(13.8 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を-78 ℃で15分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.03 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.06 (6H, s), 6.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.6 Hz). 【０３７０】
C) 3-ブロモ-1H-ピラゾール
工程Bで得られた3-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(5.83 g)およびトリフルオロ酢酸(9.0 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.92 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０３７１】
D) 2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程Cで得られた3-ブロモ-1H-ピラゾール(1.20 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(82 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド テトラヒドロフラン溶液(1 M、12.3 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシド(1.52 g)を室温で加え、1時間撹拌した。濃塩酸(7.5 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３７２】
E) 3-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Dで得られた2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+351.3.【０３７３】
実施例7
3-アミノ-7-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３７４】
【化７２】
2013125543.tif 000074
【０３７５】
A) 3-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール
実施例6の工程Dで得られた2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(300 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)溶液に水素化ナトリウム(55%, 137 mg)およびヨードメタン(196 μL)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３７６】
B) 3-アミノ-7-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Aで得られた3-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+365.3.【０３７７】
実施例8
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３７８】
【化７３】
2013125543.tif 000075
【０３７９】
A) 1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン
1-クロロ-2-(メチルスルファニル)エタン(2.00 g)のメタノール(20 mL)溶液にオキソン(登録商標)(22.2 g)の水(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、1M 炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.84 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.04 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz).【０３８０】
B) 3-ブロモ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール
実施例6の工程Cで得られた3-ブロモ-1H-ピラゾール(600 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 6.12 mL)を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に工程Aで得られた1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(873 mg)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(730 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３８１】
C) 3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Bで得られた3-ブロモ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+413.2.【０３８２】
実施例9
N-(2-(3-(3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド【０３８３】
【化７４】
2013125543.tif 000076
【０３８４】
A) 2-ブロモ-N-トリチルエタンアミン
2-ブロモエタンアミン(5.00 g)およびトリチルクロリド(6.80 g)のジクロロメタン(24 mL)溶液にトリエチルアミン(7.48 mL)を氷冷下でゆっくりと加え、反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した。生じた固体をろ過して除去し、ろ液を水に加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン/シクロヘキサンで再結晶して標題化合物(5.60 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.57 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.27-7.30 (6H, m), 7.46-7.49 (6H, m).【０３８５】
B) 2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-トリチルエタンアミン
実施例6の工程Cで得られた3-ブロモ-1H-ピラゾールおよび工程Aで得られた2-ブロモ-N-トリチルエタンアミンを用いて、実施例8の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.27 (7H, m), 7.32-7.37 (7H, m).【０３８６】
C) N-(2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
工程Bで得られた2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-トリチルエタンアミン(100 mg)およびトリエチルシラン(38.8 μL)のジクロロメタン(1.2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.2 mL)を氷冷下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温した後、3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣および無水酢酸(32.7 μL)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液にトリエチルアミン(97.0 μL)を氷冷下加え、2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して標題化合物(40.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.95 (3H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.20 (2H, t, J= 5.6 Hz), 6.06 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３８７】
D) N-(2-(3-(3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Cで得られたN-(2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミドを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+392.2.【０３８８】
実施例10
3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３８９】
【化７５】
2013125543.tif 000077
【０３９０】
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび2-ブロモ-1,3-チアゾールを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+324.2.【０３９１】
実施例11
エチル 2-(3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート【０３９２】
【化７７】
2013125543.tif 000078
【０３９３】
A) エチル 2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
ブロモピルビン酸エチル(5.00 g)、尿素(2.31 g)およびエタノール(51 mL)の混合物を終夜環流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.87 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2H, brs), 7.72 (1H, s). 【０３９４】
B) エチル 2-クロロ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
亜硝酸tert-ブチル(2.86 mL)、塩化銅(II) (3.23 g)およびアセトニトリル(64 mL)の混合物に工程Aで得られたエチル 2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(2.50 g)を60 ℃で加えた。反応混合物を80 ℃で3時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を1 M 塩酸に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.19 (1H, s). 【０３９５】
C) エチル 2-(3-アミノ-5-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Bで得られたエチル 2-クロロ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラートを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+380.2.【０３９６】
実施例12
3-アミノ-7-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３９７】
【化７７】
2013125543.tif 000079
【０３９８】
A) 2-(4-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(3.00 g)のジクロロメタン(35 mL)溶液に2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(4.51 mL)を室温で加え、4時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.513 mL)を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。生じた固体をろ取し、ジクロロメタンで洗浄した後、減圧下乾燥させて標題化合物(4.08 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.55-2.63 (6H, m), 3.63-3.73 (6H, m), 6.34 (1H, s). 【０３９９】
B) 4-(4-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-2-メチルピリミジン
工程Aで得られた2-(4-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(1.00 g)およびイミダゾール(0.636 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(13 mL)溶液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.793 g)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.55-2.60 (6H, m), 3.63 (4H, brs), 3.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.32 (1H, s). 【０４００】
C) 3-アミノ-7-(6-(4-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Bで得られた4-(4-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-2-メチルピリミジンを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.54-2.61 (9H, m), 3.66 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.75 (2H, brs), 6.43(1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.62 (1H, s). 【０４０１】
D) 3-アミノ-7-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Cで得られた3-アミノ-7-(6-(4-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)-5-(2-メチルフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(195 mg)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(1 M、0.679 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)より精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (50.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+461.4.【０４０２】
実施例13
3-アミノ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４０３】
【化７８】
2013125543.tif 000080
【０４０４】
A) N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
3-メチルブタン-2-アミン(1.00 g)、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(2.12 g)およびテトラヒドロフラン(3.0 mL)の混合物に酢酸ナトリウム(941 mg)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.46 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.67-1.76 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 6.82 (1H,brs).【０４０５】
B) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
工程Aで得られたN-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(500 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.0 mL)溶液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(696 mg)を室温で5分間かけて滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(630 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.71-1.79 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.11 (6H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 7.50 (1H, brs), 7.61 (1H, brs).【０４０６】
C) 4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(1.04 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に工程Bで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(630 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.3 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を100 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.88-1.97 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.40 (1H, s).【０４０７】
D) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
工程Cで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(400 mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(244 mg)および酢酸ナトリウム(288 mg)のメタノール/水(4:1, 6.0 mL) 混合物を75 ℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて標題化合物(328 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.51 (1H, s), 10.89 (1H, brs).【０４０８】
E) 4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(328 mg)のアセトニトリル(3.0 mL)溶液にオキシ塩化リン(0.126 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で30分間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(305 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 4.77-4.84 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０４０９】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Eで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(305 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(296 mg)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(386 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 4.77-4.84 (1H, m), 7.66 (1H, s).【０４１０】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(386 mg)のエタノール(6.0 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.094 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で1時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 4.89 (2H, brs), 7.11 (1H, s), 9.58 (1H, brs). 【０４１１】
H) 3-アミノ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(332 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(347 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (128 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.11 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下120 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(36.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.88-1.97 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.77 (2H, brs), 4.84-4.94 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.44 (1H, brs). 
MS (ESI+): [M+H]+301.2.【０４１２】
実施例14
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４１３】
【化７９】
2013125543.tif 000081
【０４１４】
A) N-(2-メチルシクロヘキシル)-3-オキソブタンアミド
2-メチルシクロヘキサンアミン(2.00 g)、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(3.26 g)およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に酢酸ナトリウム(1.45 g)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.99 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.92 (3H, m), 1.06-1.95 (9H, m), 2.27-2.28 (3H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.46-4.10 (1H, m), 6.63-7.19 (1H, m).【０４１５】
B) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(2-メチルシクロヘキシル)-3-オキソブタンアミド
工程Aで得られたN-(2-メチルシクロヘキシル)-3-オキソブタンアミド(1.99 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(2.41 g)を室温で10分間かけて滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(1.94 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.97 (3H, m), 1.04-2.02 (9H, m), 2.22-2.24 (3H, m), 3.10 (6H, s), 3.49-4.15 (1H, m), 7.42-7.99 (2H, brs).【０４１６】
C) 4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(2.86 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)に氷冷下ゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に工程Bで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(2-メチルシクロヘキシル)-3-オキソブタンアミド(1.94 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を氷冷下加えた後、反応混合物を100 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.22 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.81 (3H, m), 1.24-2.05 (9H, m), 4.68 (1H, brs),6.30-6.35 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 10.40 (1H, brs).【０４１７】
D) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2(1H)-オン
工程Cで得られた4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(1.22 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(667 mg)および酢酸ナトリウム(787 mg)のメタノール/水(4:1, 6.0 mL)混合物を75 ℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて標題化合物(1.19 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.76 (3H, m), 1.11-1.84 (9H, m), 4.47 (1H, brs), 6.4-6.47 (1H, m), 7.63-7.80 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.50-11.51 (1H, m).【０４１８】
E) 4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2(1H)-オン(1.19 g)のアセトニトリル(9.0 mL)溶液にオキシ塩化リン(0.412 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で30分間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.14 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.80 (3H, m), 1.23-1.92 (9H, m), 4.63 (1H, brs),6.35-6.41 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m).【０４１９】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Eで得られた4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.14 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(9.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(993 mg)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で3時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.29 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.82 (3H, m), 1.20-1.94 (9H, m), 4.63 (1H, brs),7.66-7.68 (1H, m).【０４２０】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.29 g)のエタノール(20 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.288 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で氷冷下中和した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.85 (3H, m), 1.21-1.90 (9H, m), 4.64 (1H, brs),4.97 (2H, brs), 7.14-7.15 (1H, m).【０４２１】
H) 3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(861 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (22.0 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110 ℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(384 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.610 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (71.0 mg)を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、140 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(51.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.88 (3H, m), 1.24-2.04 (9H, m), 3.96 (3H, brs), 4.74-4.77 (2H, m), 6.40-6.45 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 10.45 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+327.3.【０４２２】
実施例15
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４２３】
【化８０】
2013125543.tif 000082
【０４２４】
A) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド
2,6-ジフルオロアニリン(5.00 g)、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(7.16g)およびテトラヒドロフラン(13 mL)の混合物に酢酸ナトリウム(3.18 g)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.67 (2H, s), 6.93-6.99 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 8.77 (1H, brs).【０４２５】
B) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド
工程Aで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(5.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.32 mL)を室温で20分間かけて滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.70 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.20 (6H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.71 (1H, s), 10.37 (1H, s).【０４２６】
C) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(5.14 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.27 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に工程Bで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(3.70 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を125 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷/飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 10.38 (1H, s).【０４２７】
D) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程Cで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(1.07 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(414 mg)、濃塩酸(0.0120 mL)および2-プロパノール(10 mL)の混合物を100 ℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, s).【０４２８】
E) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Dで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg)のアセトニトリル(7.0 mL)溶液にオキシ塩化リン(0.341 mL)を室温で加えた。反応混合物を100 ℃で1時間加熱後、室温に冷却して氷水に注いだ。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.54 (1H, m).【０４２９】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Eで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(670 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(548 mg)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (2H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, s).【０４３０】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)のエタノール(10 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.135 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で終夜加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.39-7.47 (1H, m).【０４３１】
H) 3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(270 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(281 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (29.0 mg)、酢酸カリウム(155 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110 ℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1-メチル-3-ヨードピラゾール(329 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.792 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (91.0 mg)を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39-7.47 (1H, m), 10.68 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+343.3.【０４３２】
実施例16
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボニトリル【０４３３】
【化８１】
2013125543.tif 000083
【０４３４】
A) 1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(10.0 g)および1,2-ジクロロベンゼン(9.91 mL)の混合物に2-クロロアニリン(10.1 g)を165 ℃で10分間かけて加えた後、反応混合物を165 ℃で30分撹拌し、室温に冷却した。生じた固体をろ取し、ジクロロメタンで洗浄して標題化合物(5.19 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (3H, s), 5.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 10.70 (1H, brs).【０４３５】
B) 1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
工程Aで得られた1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(9.25 g)を水酸化ナトリウム(54.9 g)の水/エタノール(1:2、 157 mL)溶液に室温で加え、70 ℃に加熱した。クロロホルム(34.8 mL)を反応混合物に70 ℃でゆっくりと加え、2時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶して標題化合物(3.95 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (3H, s), 6.27 (1H, s), 7.55-7.59 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 9.88 (1H, s), 13.59 (1H, brs).【０４３６】
C) 1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程Bで得られた1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(3.95 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.08 g)および酢酸ナトリウム(2.46 g)のメタノール/水(4:1, 75.0 mL)混合物を70 ℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させて標題化合物(3.88 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7.46-7.55 (3H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.23 (1H, s), 11.46 (1H, s), 11.88 (1H, brs).【０４３７】
D) 1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Cで得られた1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.88 g)および酢酸(46.4 mL)の混合物を120 ℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させて標題化合物(2.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.49-7.57 (3H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 12.93 (1H, brs).【０４３８】
E) 4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
オキシ塩化リン(2.59 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(17.8 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に工程Dで得られた1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.90 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.50 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を80 ℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に注いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m).【０４３９】
F) 6-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Eで得られた4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.55 g)の四塩化炭素(69.4 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.19 g)および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (0.0910 g)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流した後、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.23 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.6 Hz),6.62 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz).【０４４０】
G) (4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メチル アセタート
工程Fで得られた6-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.53 g)のアセトン(42.7 mL)溶液に酢酸ナトリウム(1.75 g)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で8時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.62 (1H, d,J = 15.6 Hz), 6.54 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m).【０４４１】
H) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Gで得られた(4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メチル アセタート(670 mg)のエタノール(3.97 mL)溶液にヒドラジン一水和物(398 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (1H, dd, J = 16.1, 4.3 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 16.1, 5.3 Hz), 4.70 (2H, brs), 5.70 (1H, brs), 6.80 (1H, s), 7.42-7.53 (3H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 8.84 (1H, brs).【０４４２】
I) 2-(5-(2-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
工程Hで得られた3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(450 mg)、フタル酸無水物(321 mg)および1,4-ジオキサン(5.20 mL)の混合物を終夜還流し、室温に冷却した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (1H, dd, J = 15.9, 5.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 15.9, 5.9 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, s), 7.45-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.93-8.02 (4H, m), 13.79 (1H, brs).【０４４３】
J) 5-(2-クロロフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒド
工程Iで得られた2-(5-(2-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(317 mg)、デス−マーチンペルヨージナン(351 mg)およびジクロロメタン(7.53 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(311 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (1H, s), 7.34-7.37 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 7.93-7.97 (2H, m), 9.29 (1H, s), 11.40 (1H,brs).【０４４４】
K) 5-(2-クロロフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボニトリル
工程Jで得られた5-(2-クロロフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒド(260 mg)、2,2,2-トリフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロアセトキシ)アセトアミド(140 mg)、ピリジン(0.100 mL)およびベンゼン(3.10 mL)の混合物を1時間還流し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(203 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (1H, s), 7.40-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 7.96-8.01 (2H, m), 11.75 (1H, brs).【０４４５】
L) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボニトリル
工程Kで得られた5-(2-クロロフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボニトリル(203 mg)のエタノール(1.63 mL)溶液にヒドラジン一水和物(29.3 mg)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で20分間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(105 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+286.2.【０４４６】
実施例17
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４４７】
【化８２】
2013125543.tif 000084
【０４４８】
A) N-(2-クロロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド
N-(2-クロロフェニル)-3-オキソブタンアミド(2.63 g)、炭酸カリウム(1.72 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(31.0 mL)の混合物に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (3.30 mL)を室温で30分かけて滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をゆっくり水に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.21 (6H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 (1H, s), 8.48 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 11.04 (1H, brs).【０４４９】
B) 4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(2.35 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(12.6 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に工程Aで得られたN-(2-クロロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(1.68 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50.0 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を100 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を2-プロパノールで再結晶して標題化合物(995 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 10.39 (1H, s).【０４５０】
C) 4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程Bで得られた4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(995 mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(516 mg)および酢酸ナトリウム(609 mg)のメタノール/水(4:1, 12.4 mL)混合物を75 ℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(968 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.54-7.56(1H, m), 8.46 (1H, s).【０４５１】
D) 4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Cで得られた4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(968 mg)のアセトニトリル(6.80 mL)溶液にオキシ塩化リン(0.319 mL)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で1時間加熱後、室温に冷却して氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で氷冷下中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(891 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz).【０４５２】
E) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Dで得られた4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(891 mg)のエタノール(6.72 mL)溶液にヒドラジン一水和物(252 mg)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(854 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+261.2.【０４５３】
実施例18
3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４５４】
【化８３】
2013125543.tif 000085
【０４５５】
A) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例17の工程Dで得られた4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(16.4 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(124 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(16.5 g)を60 ℃で加え、40時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(20.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 (1H, s).【０４５６】
B) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Aで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(20.9 g)のエタノール(122 mL)溶液にヒドラジン一水和物(6.08g)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(16.9 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+339.2.【０４５７】
実施例19
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４５８】
【化８４】
2013125543.tif 000086
【０４５９】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+341.2.【０４６０】
実施例20
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４６１】
【化８５】
2013125543.tif 000087
【０４６２】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび2-ブロモピラジンを用いて、実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+339.1.【０４６３】
実施例21
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(2-フルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４６４】
【化８６】
2013125543.tif 000088
【０４６５】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、2-フルオロフェニルボロン酸(93 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (51 mg)、炭酸カリウム(122 mg)、1,2-ジメトキシエタン(5.0 mL)および水(0.5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(38.3 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+355.0.【０４６６】
実施例22
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４６７】
【化８７】
2013125543.tif 000089
【０４６８】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(179 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (21.6 mg)、酢酸カリウム(116 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧下留去し、3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(277 mg)を得た。3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(277 mg)、2-クロロピリミジン(131 mg)、リン酸三カリウム(365 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (99.0 mg)、トルエン(5.0 mL)、エタノール(1.0 mL)および水(1.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(47.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+339.1.【０４６９】
実施例23
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７０】
【化８８】
2013125543.tif 000090
【０４７１】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(179 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (21.6 mg)、酢酸カリウム(116 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、4-ブロモ-1,3-チアゾール(0.105 mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.589 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68.1 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(20.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+344.0.【０４７２】
実施例24〜30
実施例24〜30は実施例23と同様の方法により、実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および実施例24〜30の化合物に対応する、ハロゲン原子、シアノ基、およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環（例、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン）を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４７３】
【表１】
2013125543.tif 000091
【０４７４】
実施例31
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７５】
【化８９】
2013125543.tif 000092
【０４７６】
A) 4-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン
2,4-ジクロロピリミジン(1.0 g)、1-エチルピペリジン(1.099 mL)および1,2-ジメトキシエタン(10 mL)の混合物を6時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(553.1 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+198.1.【０４７７】
B) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Aで得られた4-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジンを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+422.2.【０４７８】
実施例32
3-アミノ-7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７９】
【化９０】
2013125543.tif 000093
【０４８０】
A) ジ-tert-ブチル(6-クロロピリミジン-4-イル)イミドジカルボナート
6-クロロピリミジン-4-アミン(500 mg)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(47.2 mg)のアセトニトリル(5.0 mL)溶液に、室温でジ-tert-ブチル  ジカルボナート(2.24 mL)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.13 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+330.2.【０４８１】
B) 3-アミノ-7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Aで得られたジ-tert-ブチル (6-クロロピリミジン-4-イル)イミドジカルボナートを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+354.1.【０４８２】
実施例33
(6-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル【０４８３】
【化９１】
2013125543.tif 000094
【０４８４】
A) 2-(6-クロロピリジン-2-イル)アセトニトリル
アセトニトリル(2.77 mL)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム  ヘキサン溶液(1.6 M、29.6 mL)を滴下した。アルゴン雰囲気下、反応混合物を-78 ℃で1時間撹拌した後、2,6-ジクロロピリジン(2.0 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を-78 ℃で滴下した。アルゴン雰囲気下、反応混合物を-78 ℃で2時間撹拌後、反応混合物を室温に昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.91 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz).【０４８５】
B) (6-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Aで得られた2-(6-クロロピリジン-2-イル)アセトニトリルを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+377.2.【０４８６】
実施例34
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４８７】
【化９２】
2013125543.tif 000095
【０４８８】
A) 2-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン
2-ブロモイソニコチンアルデヒド(400 mg)およびピロリジン(0.197 mL)のアセトニトリル(16 mL)溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(547 mg)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(445 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+241.1.【０４８９】
B) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび工程Aで得られた2-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジンを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+421.1.【０４９０】
実施例35
(4-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-2-チエニル)アセトニトリル【０４９１】
【化９３】
2013125543.tif 000096
【０４９２】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)アセトニトリル(220 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68.1 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.589 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(83.6 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+382.1.【０４９３】
実施例36
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(3-チエニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４９４】
【化９４】
2013125543.tif 000097
【０４９５】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび3-チオフェンボロン酸を用いて、実施例35と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+343.0.【０４９６】
実施例37
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４９７】
【化９５】
2013125543.tif 000098
【０４９８】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび2-フランボロン酸を用いて、実施例35と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+327.1.【０４９９】
実施例38
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-チエニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５００】
【化９６】
2013125543.tif 000099
【０５０１】
A) 4-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび(5-ホルミルチオフェン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例35と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+371.0.【０５０２】
B) 3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-チエニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Aで得られた4-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド(100 mg)およびピロリジン(0.053 mL)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(89 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(63.1 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.1.【０５０３】
実施例39
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-チエニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５０４】
【化９７】
2013125543.tif 000100
【０５０５】
実施例38の工程Aで得られた4-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)チオフェン-2-カルバルデヒドおよびジメチルアミンを用いて、実施例38の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+400.1.【０５０６】
実施例40
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(5-((メチルアミノ)メチル)-3-チエニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５０７】
【化９８】
2013125543.tif 000101
【０５０８】
実施例38の工程Aで得られた4-(3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)チオフェン-2-カルバルデヒドおよびメチルアミンを用いて、実施例38の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+386.0.【０５０９】
実施例41〜50
実施例41〜50は実施例13と同様の方法により、実施例41〜50の化合物に対応する、(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および(c)シアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアニリンを用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５１０】
【表２−１】
2013125543.tif 000102
【０５１１】
【表２−２】
2013125543.tif 000103
【０５１２】
実施例52
3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５１３】
【化９９】
2013125543.tif 000104
【０５１４】
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルおよび1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて、実施例51と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+327.3.【０５１５】
実施例53
3-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５１６】
【化１００】
2013125543.tif 000105
【０５１７】
実施例18の工程Bで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(269 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (21.5 mg)、酢酸カリウム(173 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、4-(6-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン(430 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.883 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (102 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗精製物をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることで、標題化合物(18.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.2.【０５１８】
実施例54〜103
実施例54〜103は、実施例15の工程H、または実施例23と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例15の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび実施例54〜103の化合物に対応する試薬を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５１９】
【表３−１】
2013125543.tif 000106
【０５２０】
【表３−２】
2013125543.tif 000107
【０５２１】
【表３−３】
2013125543.tif 000108
【０５２２】
【表３−４】
2013125543.tif 000109
【０５２３】
【表３−５】
2013125543.tif 000110
【０５２４】
【表３−６】
2013125543.tif 000111
【０５２５】
実施例104
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５２６】
【化１０１】
2013125543.tif 000112
【０５２７】
A) N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド【０５２８】
【化１０２】
2013125543.tif 000113
【０５２９】
2-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル（41.9 g）、酢酸ナトリウム(30.3 g)およびトルエン(200 mL)の混合物に、ジケテン（28.2 mL）を0 ℃で10分間かけて加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物にトルエン(150 mL)およびジケテン（4.7 mL）を、室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル/エタノールから再結晶し標題化合物(48.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 221.2.【０５３０】
B) N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド【０５３１】
【化１０３】
2013125543.tif 000114
【０５３２】
工程Aで得られた N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(48.60 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)の混合物に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(52.6 g)を0 ℃で10分間かけて滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、ろ取した。得られた固体を、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、さらにジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(26.16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.【０５３３】
C) 2-(4-クロロ-3-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５３４】
【化１０４】
2013125543.tif 000115
【０５３５】
工程Bで得られたN-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(11.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド（24.9 g）を氷冷下で加えた後、反応混合物を100 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オレンジ色の油状物を得た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させることで、標題化合物(2.81 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.【０５３６】
D) 2-(4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５３７】
【化１０５】
2013125543.tif 000116
【０５３８】
工程Cで得られた2-(4-クロロ-3-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(2.70 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(814 mg)、酢酸ナトリウム(1.60 g)およびメタノール(60 mL)/水（15 mL）の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水、2-プロパノール及びジエチルエーテルで順次洗浄して、標題化合物(2.39 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.0.【０５３９】
E) 4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０５４０】
【化１０６】
2013125543.tif 000117
【０５４１】
工程Dで得られた2-(4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(8.0 g)のアセトニトリル（180 mL）溶液に、塩化チオニル(3.98 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジイソプロピルエーテル/メタノールから結晶化し、得られた固体をろ取して、標題化合物(7.05 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.2.【０５４２】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０５４３】
【化１０７】
2013125543.tif 000118
【０５４４】
工程Eで得られた4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(3.90 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で16時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.1.【０５４５】
G) 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５４６】
【化１０８】
2013125543.tif 000119
【０５４７】
工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.35 g)およびヒドラジン一水和物(0.658 mL)のエタノール（32 mL）/テトラヒドロフラン(64 mL)溶液を、90 ℃で1時間加熱した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.5 mL)を加え、90 ℃で30分加熱した。溶媒を減圧下濃縮した後に、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(4.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  5.08 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 10.46 (1H, brs).【０５４８】
H) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(160 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(191 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (53 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.460 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、アルゴン雰囲気下、130 ℃で90分加熱した。反応混合物に水に加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させることで標題化合物(44 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 350.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  3.98 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.68 (3H, m), 10.75 (1H, brs).【０５４９】
実施例105〜111
実施例105〜111は、実施例23と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例104の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、および実施例105〜111の化合物に対応する試薬を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５５０】
【表４】
2013125543.tif 000120
【０５５１】
実施例112
3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５５２】
【化１０９】
2013125543.tif 000121
【０５５３】
実施例13の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（7.89 g）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール= 600/400(v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (3.751 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：9.88分））【０５５４】
実施例113
3-アミノ-7-ブロモ-5-((2R)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５５５】
【化１１０】
2013125543.tif 000122
【０５５６】
実施例13の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（7.89 g）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール= 600/400(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 （3.479 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：12.14分））【０５５７】
実施例114〜117 
実施例114〜117は、実施例23と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例13の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび実施例114〜117の化合物に対応する試薬を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５５８】
【表５】
2013125543.tif 000123
【０５５９】
実施例118
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５６０】
【化１１１】
2013125543.tif 000124
【０５６１】
実施例112で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび4-(5-ブロモピラジン-2-イル)モルホリン用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.4.【０５６２】
実施例119
3-アミノ-5-((2R)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５６３】
【化１１２】
2013125543.tif 000125
【０５６４】
実施例116で得られた3-アミノ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（90 mg）を、HPLC (カラム：CHIRALCEL OJ 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 700/300/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (43 mg) を得た。
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALCEL OJ3、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：12.71分））
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.【０５６５】
実施例120
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５６６】
【化１１３】
2013125543.tif 000126
【０５６７】
実施例116で得られた3-アミノ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-7-(5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（90 mg）を、HPLC (カラム：CHIRALCEL OJ 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 700/300/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (40 mg) を得た。
99.2%ee（HPLC（カラム：CHIRALCEL OJ3、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：16.41分））
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.【０５６８】
実施例121〜132
実施例121〜132は実施例13及び実施例23と同様の方法または、それらに準じた方法に従って実施例121〜132の化合物に対応するアニリン誘導体を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５６９】
【表６−１】
2013125543.tif 000127
【０５７０】
【表６−２】
2013125543.tif 000128
【０５７１】
実施例133〜151 
実施例133〜151は、実施例23と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、実施例15の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび実施例133〜151の化合物に対応するハライド化合物を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例133〜151の合成に用いたハライド化合物は以下の参考例1〜23に記載の方法、またはそれらに準じた方法に従って合成した。【０５７２】
【表７−１】
2013125543.tif 000129
【０５７３】
【表７−２】
2013125543.tif 000130
【０５７４】
【表７−３】
2013125543.tif 000131
【０５７５】
実施例152
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン 2トシル酸塩【０５７６】
【化１１４】
2013125543.tif 000132
【０５７７】
実施例15の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(223 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (21 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例27で得られた4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン（296 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより除去した。ろ液を酢酸エチルにて抽出後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固体(105 mg)を得た。得られた白色固体（100 mg）に、メタノール（2 mL）、テトラヒドロフラン（3 mL）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（34 mg）を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（29.3 μL）とシリカゲルを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物（76 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1.【０５７８】
実施例153
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５７９】
【化１１５】
2013125543.tif 000133
【０５８０】
実施例15の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンと参考例24で得られた2-クロロ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピラジンから実施例152と同様の方法により標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1.【０５８１】
実施例154
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５８２】
【化１１６】
2013125543.tif 000134
【０５８３】
実施例151で得られた3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（133 mg）に、メタノール（2 mL）、テトラヒドロフラン（3 mL）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（53 mg）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物（53 mg）を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（97 μL）およびシリカゲルを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した。得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させ標題化合物（92 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1.【０５８４】
実施例155
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(6-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５８５】
【化１１７】
2013125543.tif 000135
【０５８６】
実施例15の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび参考例26で得られた6-クロロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オンから実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.【０５８７】
実施例156
2-(3-アミノ-7-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５８８】
【化１１８】
2013125543.tif 000136
【０５８９】
実施例104の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリルおよび参考例28で得られた2-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピラジンから実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 467.3.【０５９０】
実施例157
2-(3-アミノ-7-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５９１】
【化１１９】
2013125543.tif 000137
【０５９２】
実施例104の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリルおよび参考例29で得られた2-クロロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピラジンから実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 460.3.【０５９３】
実施例158
3-アミノ-5-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-7-(5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５９４】
【化１２０】
2013125543.tif 000138
【０５９５】
実施例158は実施例13および実施例23と同様の方法または、それらに準じた方法に従って参考例9で得られた1-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-オール、および2-フルオロ-6-メチルアニリンを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 424.1.【０５９６】
実施例159〜162
実施例159〜162は実施例13及び実施例23と同様の方法または、それらに準じた方法に従って実施例159〜162の化合物に対応するアミンを用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５９７】
【表８】
2013125543.tif 000139
【０５９８】
実施例163 
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５９９】
【化１２１】
2013125543.tif 000140
【０６００】
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６０１】
【化１２２】
2013125543.tif 000141
【０６０２】
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(20.0 g)、トリフェニルホスフィン（52.4 g）、1-シクロプロピルエタノール(19.34 mL)およびテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（46.8 g）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド（5 mg）を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.45 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+218.9.【０６０３】
B) 5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６０４】
【化１２３】
2013125543.tif 000142
【０６０５】
実施例163の工程Aで得られた1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（2.45 g）、N-ブロモスクシンイミド（3.00 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.73 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.【０６０６】
C) 1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６０７】
【化１２４】
2013125543.tif 000143
【０６０８】
実施例163の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（66 mg）、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(69 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (26 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.666 mL)および1,2-ジメトキシエタン(3.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波照射下100 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(26 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+299.3.【０６０９】
D)3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６１０】
実施例163の工程Cで得られた1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（22 mg）、ヒドラジン一水和物（18 mg）およびエタノール(2 mL)の混合物を、90 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物（13 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+299.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.41 (1H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.68-0.77 (1H, m), 1.09-1.18 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 4.78 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, s).【０６１１】
実施例164 
3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６１２】
【化１２５】
2013125543.tif 000144
【０６１３】
実施例163の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（1.2 g）、ヒドラジン一水和物（1.01 g）およびエタノール(20 mL)の混合物を、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（1.20 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.【０６１４】
実施例165 
3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６１５】
【化１２６】
2013125543.tif 000145
【０６１６】
実施例164で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（1.1 g）をHPLC (カラム：CHIRALPAD AD 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (533 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：8.86分））【０６１７】
実施例166 
3-アミノ-7-ブロモ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６１８】
【化１２７】
2013125543.tif 000146
【０６１９】
実施例164で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体（1.12 g）をHPLC (カラム：CHIRALPAD AD 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (539 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：10.95分））【０６２０】
実施例167
3-アミノ-5-sec-ブチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６２１】
【化１２８】
2013125543.tif 000147
【０６２２】
A) 1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(500 mg)、炭酸セシウム(2.17 g)、ヨウ化カリウム(553 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)および1,2-ジメトキシエタン(10 mL)の混合物に、2-ブロモブタン(776 mg)を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(330 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 206.8.【０６２３】
B) 5-ブロモ-1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(260 mg)、N-ブロモスクシンイミド(269 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、60 ℃で2時間30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 4.32 (3H, s), 4.65-4.82 (1H, m), 8.30 (1H, s).【０６２４】
C) 1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Bで得られた5-ブロモ-1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(130 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(114 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.37 mL)および1,2-ジメトキシエタン(2.5 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (52.7 mg)を加え、マイクロ波照射下100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(90 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.0.【０６２５】
D) 3-アミノ-5-sec-ブチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Cで得られた1-(sec-ブチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(140 mg)およびエタノール(5 mL)の混合物に、ヒドラジン一水和物(122 mg)を加え、90 ℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで再結晶して、標題化合物(82 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.0.【０６２６】
実施例168および169
実施例168および169は実施例167と同様の方法または、それらに準じた方法に従って実施例168および169に対応するハライド化合物（化合物ＸＸＩＸに対応するもの）、および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０６２７】
【表９】
2013125543.tif 000148
【０６２８】
実施例170
3-アミノ-5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６２９】
【化１２９】
2013125543.tif 000149
【０６３０】
A) 4-メトキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.00 g)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール(1.18 g)、トリフェニルホスフィン(2.62 g)およびテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.02 g)を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(320 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 250.9.【０６３１】
B) 1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた4-メトキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(110 mg)、m-クロロ過安息香酸(271 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(60 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.9.【０６３２】
C) 3-アミノ-5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例167の工程BからDと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.0.【０６３３】
実施例171
3-アミノ-5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６３４】
【化１３０】
2013125543.tif 000150
【０６３５】
実施例170と同様の方法により、4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルおよびテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-オールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.9.【０６３６】
実施例172
3-アミノ-5-(1-シクロブチルエチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６３７】
【化１３１】
2013125543.tif 000151
【０６３８】
実施例163と同様の方法により、4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルおよび1-シクロブチルエタノールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.3.【０６３９】
実施例173
3-アミノ-5-イソブチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６４０】
【化１３２】
2013125543.tif 000152
【０６４１】
A) 1-イソブチル-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６４２】
【化１３３】
2013125543.tif 000153
【０６４３】
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(15.00 g)、1-ブロモ-2-メチルプロパン (21.4 g)、炭酸セシウム(65.2 g)およびジメチルスルホキシド(150 mL)の混合物を、50 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄して、標題化合物(13.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 207.1.【０６４４】
B) 5-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６４５】
【化１３４】
2013125543.tif 000154
【０６４６】
工程Aで得られた1-イソブチル-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルとN-ブロモスクシンイミドから実施例2の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.1.【０６４７】
C) 5-ブロモ-4-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０６４８】
【化１３５】
2013125543.tif 000155
【０６４９】
工程Bで得られた5-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(6.6 g)およびオキシ塩化リン(0.126 mL) の混合物を、120 ℃で24時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を水に加えた後、炭酸カリウムを加えpHの値を10にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（4.60 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.0.【０６５０】
D) 3-アミノ-7-ブロモ-5-イソブチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６５１】
【化１３６】
2013125543.tif 000156
【０６５２】
工程Cで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルとヒドラジン一水和物から実施例1の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.7.【０６５３】
E) 3-アミノ-5-イソブチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６５４】
工程Dで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-イソブチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンと1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2.【０６５５】
実施例174
N-(4-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセタミド【０６５６】
【化１３７】
2013125543.tif 000157
【０６５７】
A) 1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.00 g)、1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(3.54 g)、炭酸カリウム(3.73 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル/酢酸エチル＝4/1の混合液(10 mL)を加え15分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(3.75 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.2.【０６５８】
B) 1-(4-アミノ-2,6-ジフルオルフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.00 g)、塩化アンモニウム(5.22 g)、エタノール(48 mL)および水(12 mL)の混合物に、鉄粉(2.18 g)を室温で加え、反応混合物を90 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、テトラヒドロフラン/酢酸エチル=3/1の混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル(10 mL)を加え15分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(1.95 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 278.2.【０６５９】
C) N-(4-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド
工程Bで得られた1-(4-アミノ-2,6-ジフルオルフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.23 g)、トリエチルアミン(1.80 g)、およびテトラヒドロフラン(80 mL)の混合物に、アセチルクロリド(0.70 g)を室温でゆっくり加え、反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液/イソプロピルエーテル=1/1の混合液に加え15分間攪拌した。析出物をろ取し、水次いでイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(1.19 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 320.2.【０６６０】
D) N-(4-(3-アミノ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド
工程Cで得られたN-(4-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド(1.10 g)、ヒドラジン一水和物(0.52 g)、エタノール(30 mL)およびテトラヒドロフラン(15 mL)の混合物を、60 ℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え15分間攪拌した。析出物をろ取して、標題化合物(0.75 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 4.76 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, brs), 10.48 (1H, s).【０６６１】
E) N-(4-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド臭化水素酸塩
工程Dで得られたN-(4-(3-アミノ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド(0.67 g)および酢酸(30 mL)の混合物に、臭素(0.21 mL)を80 ℃でゆっくり加え、反応混合物を80 ℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸から再結晶し、標題化合物(0.65 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.1.【０６６２】
F) N-(4-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセタミド
工程Eで得られたN-(4-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド臭化水素酸塩および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例13の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.3.【０６６３】
実施例175
4-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル【０６６４】
【化１３８】
2013125543.tif 000158
【０６６５】
A) 1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.00 g)、3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(2.93 g)、炭酸カリウム(3.68 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物を、50 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル/酢酸エチル＝4/1の混合液(10 mL)を加え15分間攪拌した。析出物をろ取して、標題化合物(1.65 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 288.2.【０６６６】
B) 4-(3-アミノ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
工程Aで得られた1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルおよびヒドラジン一水和物を用いて、実施例174の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 288.2.【０６６７】
C) 4-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル臭化水素酸塩
工程Bで得られた4-(3-アミノ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル(0.60 g)および酢酸(40 mL)の混合物に、臭素(0.21 mL)を80 ℃でゆっくり加え、反応混合物を100 ℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸から再結晶し、標題化合物(0.81 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.1.【０６６８】
D) 4-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
工程Cで得られた4-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル臭化水素塩および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例13の工程Hと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.2.【０６６９】
実施例176
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６７０】
【化１３９】
2013125543.tif 000159
【０６７１】
A) 4-メトキシ-3'-ニトロ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.00 g)、4-クロロ-3-ニトロピリジン(6.34 g)、炭酸セシウム(13.02 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル (20 mL)を加え15分間攪拌した。析出物をろ取して、標題化合物(5.00 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.2.【０６７２】
B) 3'-アミノ-4-メトキシ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル
工程Aで得られた4-メトキシ-3'-ニトロ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル(3.00 g)、塩化アンモニウム(5.90 g)、エタノール(60 mL)および水(15 mL)の混合物に、鉄粉(2.46 g)を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、テトラヒドロフラン/酢酸エチル=2/1の混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール/イソプロピルエーテル=1/1の混合液(20 mL)を加え、15分間攪拌した。析出物をろ取して、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 243.2.【０６７３】
C) 3'-クロロ-4-メトキシ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル
工程Bで得られた3'-アミノ-4-メトキシ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル(1.00 g)および1規定塩酸(20 mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.31 g)の水溶液(3 mL)を0 ℃でゆっくり加え、2時間撹拌した。この反応混合物を、塩化銅(I)(0.30 g)および1規定塩酸(5 mL)の混合物に0 ℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、テトラヒドロフラン/酢酸エチル=1/1の混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 262.1.【０６７４】
D) 3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程Cで得られた3'-クロロ-4-メトキシ-2-オキソ-2H-[1,4'-ビピリジン]-3-カルボニトリル(0.35 g)、ヒドラジン一水和物(0.17 g)、エタノール(10 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、60 ℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え15分間攪拌した。析出物をろ取して、標題化合物(0.30 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 262.2.【０６７５】
E) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4(5H)-オン臭化水素酸塩
工程Dで得られた3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.25 g)および酢酸(30 mL)の混合物に、臭素(0.10 mL)を60 ℃でゆっくり加え、反応混合物を60 ℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸から再結晶し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.1.【０６７６】
F) 3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
工程Eで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4(5H)-オン臭化水素酸塩および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例13の工程Hと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.2.【０６７７】
実施例177
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)ニコチノニトリル【０６７８】
【化１４０】
2013125543.tif 000160
【０６７９】
A) 5-ヨード-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)の混合物に、室温でN-ヨードスクシンイミド(5.84 g)を加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノールを加え、析出物をろ取し、標題化合物(4.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.【０６８０】
B) 5-ヨード-4-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ニコチノニトリル
工程Aで得られた5-ヨード-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.00g)、酸化銀(I)(2.77g)およびトルエン(80 mL)の混合物に、室温で4-メトキシベンジルクロリド(2.21g)を加え、110℃で5時間撹拌した。反応混合物に、さらに4-メトキシベンジルクロリド(2.21g)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、標題化合物(3.32 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.40(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (1H, s).【０６８１】
C) 4-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル
工程Bで得られた5-ヨード-4-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ニコチノニトリルおよび1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例13の工程Hと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.3.【０６８２】
D) 2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル トリフルオロ酢酸塩
工程Cで得られた4-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル(0.81g)およびトリフルオロ酢酸(2.6g)の混合物を、室温で15分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル/酢酸エチル＝1/1の混合液(5mL)を加え15分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.57 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.2.【０６８３】
E) 4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2'-ビピリジン]-3,3'-ジカルボニトリル
工程Dで得られた2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル トリフルオロ酢酸塩(0.20g)、2-フルオロニコチノニトリル(0.710 g)、炭酸セシウム(0.45 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロピルエーテル/酢酸エチル=1/2の混合液 (2mL)を加え、15分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.42 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 5.1, 7.7 Hz), 8.37 (1H, s),8.56-8.64 (1H, m), 8.91 (1H, dd, J = 1.9, 4.9 Hz).【０６８４】
F) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)ニコチノニトリル  
工程Eで得られた4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2'-ビピリジン]-3,3'-ジカルボニトリル(0.12g)、ヒドラジン一水和物(0.087 g)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)の混合物を、60 ℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノール/酢酸エチル=1/1の混合液(5mL)を加え、15分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.069 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 333.2.【０６８５】
実施例178
2-(3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド【０６８６】
【化１４１】
2013125543.tif 000161
【０６８７】
実施例112で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび参考例30
で得られた2-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.3.【０６８８】
実施例179
3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０６８９】
【化１４２】
2013125543.tif 000162
【０６９０】
A) N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド【０６９１】
【化１４３】
2013125543.tif 000163
【０６９２】
氷浴下、(2S)-3-メチルブタン-2-アミン（30 g、>99%ee、アルドリッチ社）のメタノール（180 mL）溶液へ、ジケテン（29 mL）を滴下後、室温にて20時間撹拌した。氷浴下、酢酸（120 mL）を加え中和後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、標題化合物（56.6 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 171.8.【０６９３】
B) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド【０６９４】
【化１４４】
2013125543.tif 000164
【０６９５】
氷浴下、工程Aで得られたN-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド（56.6 g）の N,N-ジメチルホルムアミド（220 mL）溶液へ、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（88 mL）を15分かけて滴下後、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（62.7 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.84-0.99 (6H, m), 1.11 (3H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.11 (6H, brs), 3.85-4.07 (1H, m), 7.51 (1H, brs), 7.62 (1H, brs).【０６９６】
C) 4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド【０６９７】
【化１４５】
2013125543.tif 000165
【０６９８】
氷浴下、工程Bで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド（31 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（250 mL）溶液へ、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド（75 g）を加え、100℃にて40分撹拌した。反応混合物を氷水へゆっくり滴下後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（17.8 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 228.2.【０６９９】
D) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン【０７００】
【化１４６】
2013125543.tif 000166
【０７０１】
工程Cで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド（31.8 g）の2-プロパノール（300 mL）溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（14.6 g）と濃塩酸（0.43 mL）を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル）した後、生成した固体をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（23.2 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 243.2.【０７０２】
E) 4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０７０３】
【化１４７】
2013125543.tif 000167
【０７０４】
工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン（23.2 g）のアセトニトリル（300 mL）溶液へ、チオニルクロリド（13.9 mL）を滴下後、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣へジイソプロピルエーテル/酢酸エチル/ヘキサンを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（14.6 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 224.8.【０７０５】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル【０７０６】
【化１４８】
2013125543.tif 000168
【０７０７】
工程Eで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（14.6 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（120 mL）溶液へN-ブロモスクシンイミド（17.4 g）加えた後、50℃にて20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（19.2 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 303.2.【０７０８】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０７０９】
【化１４９】
2013125543.tif 000169
【０７１０】
工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（19.2 g）のエタノール（200 mL）溶液へ、ヒドラジン一水和物（9.5 g）を加えた後、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフラン-水混合溶液に溶解した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いて、酢酸エチル/メタノール）にて精製後、再結晶（酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（15.5 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.78-1.92 (1H, m), 4.64-5.00 (3H, m), 7.12 (1H, s), 9.27 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 299.2.
99.4%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：10.00分））【０７１１】
実施例180
3-アミノ-7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０７１２】
【化１５０】
2013125543.tif 000170
【０７１３】
実施例112で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンおよび2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、実施例23と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.0.【０７１４】
実施例181
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０７１５】
【化１５１】
2013125543.tif 000171
【０７１６】
実施例112で得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンおよび1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例13の工程Hと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.3.【０７１７】
試験例(Tyk2酵素阻害試験)
被検化合物のTyk2酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH = 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、Tyk2(インビトロジェン)を375 ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight-JAK1、パーキンエルマー)を300 nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2 μLずつ添加した。その後、30 μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2 μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20 mM EDTA、 4 nM  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6 μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340 nm、蛍光波長665 nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。【０７１８】
【表１０】
2013125543.tif 000172
【０７１９】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０７２０】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０７２１】
本発明化合物は優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2012-034440を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
2013125543.tif 000175
2013125543.tif 000176
2013125543.tif 000177
2013125543.tif 000178
2013125543.tif 000179
2013125543.tif 000180
2013125543.tif 000181
2013125543.tif 000182