(57)【要約】  優れた細胞傷害性を有する新規化合物及び抗がん剤を提供する。また、該新規化合物を簡便に製造する方法を提供する。  下記式（１）〜（４）で表される化合物及び該化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供する。式（１）〜（４）中、Ｒ１〜Ｒ９はアルキル基等を示し、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ等の基を示し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立にアルキル基等を示す。但し、式（１）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１０がメチルエステル基等である場合を除く。2013151161.tif 000084
2013151161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物。
【化１】
2013151161.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＮｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。ただし、前記式（１）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１０がカルボキシル基、メチルエステル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ピリジン−３−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−４−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−２−イルメチルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、３−メトキシベンジルカルバモイル基、４−クロロベンジルカルバモイル基、４−メチルベンジルカルバモイル基、４−ジメチルアミノベンジルカルバモイル基、ピリジン−４−イルエチルカルバモイル基、４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基、カルバモイル基のいずれかの基である場合を除く。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物を有効成分として含有する抗がん剤。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を製造するための中間体であって、下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物。
【化２】
2013151161.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【請求項４】
下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造方法であって、
下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物を製造する工程を含む製造方法。
【化３】
2013151161.tif 000065
【化４】
2013151161.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【請求項５】
下記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て前記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程を含む請求項４記載の製造方法。
【化５】
2013151161.tif 000067
【化６】
2013151161.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【請求項６】
下記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て前記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程を含む請求項４記載の製造方法。
【化７】
2013151161.tif 000069
【化８】
2013151161.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【請求項７】
下記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して前記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程を含む請求項５又は６記載の製造方法。
【化９】
2013151161.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【請求項８】
下記式（１３）又は下記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、前記式（１２）で表される化合物を製造する工程を含む請求項７記載の製造方法。
【化１０】
2013151161.tif 000072
【化１１】
2013151161.tif 000073
【化１２】
2013151161.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示す。）
【請求項９】
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、前記式（１３）で表される化合物を製造する工程を含む請求項８記載の製造方法。
【化１３】
2013151161.tif 000075
【化１４】
2013151161.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）
【請求項１０】
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて前記式（２０）で表される化合物を製造する工程を含む請求項８記載の製造方法。
【化１５】
2013151161.tif 000077
【化１６】
2013151161.tif 000078
【化１７】
2013151161.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示し、Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）
【請求項１１】
下記式（１７）で表される化合物を還元して前記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む請求項９又は１０記載の製造方法。
【化１８】
2013151161.tif 000080
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）
【化１９】
2013151161.tif 000081
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
【請求項１２】
下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して前記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１１記載の製造方法。
【化２０】
2013151161.tif 000082
【化２１】
2013151161.tif 000083
（式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｙは前記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＦ−２６は、以下の構造を有する化合物であり、ゴルジ体機能阻害活性、抗がん活性を示す化合物として知られている。【０００３】
【化１】
2013151161.tif 000003
【０００４】
非特許文献１には、ＡＭＦ−２６のヒトがん細胞株３９系（肺がん７系，胃がん６系，大腸がん５系，卵巣がん５系，脳腫瘍６系，乳がん５系，腎がん２系，前立腺がん２系及びメラノーマ１系）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ  薬剤感受性を測定し，個々のがん細胞株に対する薬剤感受性の違いをフィンガープリントとして表した結果が示されており、ＡＭＦ−２６が、ゴルジ体機能阻害活性を有するブレフェルディンＡと非常によく似たフィンガープリントを示したことが記載されている。ブレフェルディンＡは高い抗腫瘍活性を示すものの、副作用が強く、薬物として実用に至っていない。このため、ブレフェルディンＡと同様の高い抗腫瘍活性を示し、副作用が弱い化合物であれば、抗がん剤としての実用化が期待されるとして、ＡＭＦ−２６が注目されている。
しかし、ＡＭＦ−２６は、これまで、ＮＦＳ−９３２株の培養物から単離した、以下の構造を有する（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸を出発原料に、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させて酸アミドに変換することによって得られており（特許文献１を参照）、オクタヒドロナフタレン骨格の置換基が異なる化合物や、立体異性体を得ることができなかった。【０００５】
【化２】
2013151161.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特開第２００５／０７０８５６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｈａｓｈｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１年、Ｍ１１１．３１６１２５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ＡＭＦ−２６及びその類縁体を全合成により製造し、がん治療等において有用な新規化合物を見出し、新規化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＦ−２６を、天然物を用いずに全合成によって製造する方法を見出し、同様の製造方法によって、新規化合物であるＡＭＦ−２６類縁体を製造することが可能になり、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示される通りのものである。【００１０】
［１］  下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物。
【化３】
2013151161.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。ただし、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１０がカルボキシル基、メチルエステル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ピリジン−３−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−４−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−２−イルメチルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、３−メトキシベンジルカルバモイル基、４−クロロベンジルカルバモイル基、４−メチルベンジルカルバモイル基、４−ジメチルアミノベンジルカルバモイル基、ピリジン−４−イルエチルカルバモイル基、４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基、カルバモイル基のいずれかの基である場合を除く。）【００１１】
［２］  ［１］記載の化合物を有効成分として含有する抗がん剤。【００１２】
［３］  ［１］記載の化合物を製造するための中間体であって、下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物。
【化４】
2013151161.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）【００１３】
［４］  下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造方法であって、
下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物を製造する工程を含む製造方法。
【化５】
2013151161.tif 000007
【化６】
2013151161.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＮｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）【００１４】
［５］  下記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て上記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程を含む［４］記載の製造方法。
【化７】
2013151161.tif 000009
【化８】
2013151161.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は上記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）【００１５】
［６］  下記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て上記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程を含む［４］記載の製造方法。
【化９】
2013151161.tif 000011
【化１０】
2013151161.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は上記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）【００１６】
［７］  下記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して上記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程を含む［５］又は［６］記載の製造方法。
【化１１】
2013151161.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は上記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）【００１７】
［８］  下記式（１３）又は下記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、上記式（１２）で表される化合物を製造する工程を含む［７］記載の製造方法。
【化１２】
2013151161.tif 000014
【化１３】
2013151161.tif 000015
【化１４】
2013151161.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は上記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示す。）【００１８】
［９］  下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、上記式（１３）で表される化合物を製造する工程を含む［８］記載の製造方法。
【化１５】
2013151161.tif 000017
【化１６】
2013151161.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは上記と同様の置換基を示す。Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）【００１９】
［１０］
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて上記式（２０）で表される化合物を製造する工程を含む［８］記載の製造方法。
【化１７】
2013151161.tif 000019
【化１８】
2013151161.tif 000020
【化１９】
2013151161.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示し、Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）【００２０】
［１１］  下記式（１７）で表される化合物を還元して上記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む［９］又は［１０］記載の製造方法。
【化２０】
2013151161.tif 000022
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は上記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）
【化２１】
2013151161.tif 000023
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）【００２１】
［１２］  下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して上記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む［１１］記載の製造方法。
【化２２】
2013151161.tif 000024
【化２３】
2013151161.tif 000025
（式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｙは上記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、ＡＭＦ−２６及びその類縁体を、天然物を用いずに全合成によって製造することができ、ＡＭＦ−２６類縁体である上記新規化合物及びその化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】合成例１で製造した化合物Ｕ１及び天然物由来のＡＭＦ−２６の薬物感受性を表すフィンガープリントの一例を示す図である。
【図２】合成例１で製造した化合物Ｕ１及び天然物由来のＡＭＦ−２６のゴルジ体散在化曲線の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
＜化合物＞
本発明の化合物は、下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物である。
【００２５】
【化２４】
2013151161.tif 000026
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。ただし、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１０がカルボキシル基、メチルエステル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ピリジン−３−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−４−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−２−イルメチルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、３−メトキシベンジルカルバモイル基、４−クロロベンジルカルバモイル基、４−メチルベンジルカルバモイル基、４−ジメチルアミノベンジルカルバモイル基、ピリジン−４−イルエチルカルバモイル基、４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基、カルバモイル基のいずれかの基である場合を除く。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９のアルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆのアルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆのアリール基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６〜１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、トリル基、ジメチルフェニル基、メシル基、エチルフェニル基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆのヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む、環構成炭素数２〜９の単環式又は多環式芳香族複素環基が好ましく、環構成炭素数３〜５の単環式芳香族複素環基がより好ましい。具体的には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆのアリールアルキル基としては、上記アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルプロパン−２−イル基等が挙げられる。
【００３２】
また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆのヘテロアリールアルキル基としては、上記のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記ヘテロアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピラジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基等が挙げられる。
【００３３】
該アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基が有してもよい置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコシキ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を有するアミノ基、ハロゲン基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基等が好ましい。具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、クロロ基、フルオロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ２としては、特に−ＯＲａが好ましく、Ｒａは、特に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、Ｒ２としてヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１０としては、特に−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆが好ましい。Ｒｄは、特に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、Ｒ１０としてヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒｅ、Ｒｆは、特にいずれか一方がアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であることが好ましい。具体的には、ピリジン−３−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００３６】
＜抗がん剤＞
本発明の抗がん剤は、有効成分として上記式（１）〜（４）で表される化合物を含有し、上記式（１）〜（４）で表される化合物を薬学的に許容しうる担体と共に、混合、溶解、顆粒化、錠剤化、乳化、カプセル封入、凍結乾燥等により、製剤化したものである。上記式（１）〜（４）で表される化合物は、肺がん、大腸がん、胃がん、乳がん等の固形がん細胞に対して高い細胞傷害性をもつ。
【００３７】
＜製造方法＞
本発明に係る上記式（１）〜（４）で表される化合物は、上記式（１８）及び（１９）で表される化合物を出発原料にして、反応式１及び２にしたがって、（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の工程により製造できる。
（Ｉ）不斉アルキル化による式（１７）で表される化合物の製造
（ＩＩ）還元による式（１５）で表される化合物の製造
（ＩＩＩ）酸化、アルドール反応による式（１３）又は（２０）で表される化合物の製造
（ＩＶ）ヒドロキシ基保護、還元、ウィティッヒ反応による式（１２）で表される化合物の製造
（Ｖ）環化、還元による式（９）又は（１０）で表される化合物の製造
（ＶＩ）酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解による式（５）又は（６）で表される化合物の製造
（ＶＩＩ）水素化、酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解による式（７）又は（８）で表される化合物の製造
（ＶＩＩＩ）式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造
各工程について以下に示す。
【００３８】
【化２５】
2013151161.tif 000027
【００３９】
【化２６】
2013151161.tif 000028
【００４０】
（Ｉ）不斉アルキル化
【化２７】
2013151161.tif 000029
【００４１】
式中、Ｒ３〜Ｒ６，Ｘは上記と同様の基を示し、Ｙは不斉補助基である下記式のいずれかの基を示す。Ｙは好ましくは、（Ｙ１）を示す。
【００４２】
【化２８】
2013151161.tif 000030
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
【００４３】
上記式（１８）で表される光学活性化合物に塩基を反応させてエノラートを生成し、これに式（１９）で表されるハロゲン化物をアルキル化剤として反応させると、上記式（１７）で表される光学活性化合物を製造できる。
【００４４】
反応はＴＨＦ，エーテル等の溶媒中で行うことが好ましい。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることが好ましい。更に、触媒としてテトラブチルアンモニウムヨージドを用いてもよい。反応は−７８℃〜０℃の低温で行うことが好ましい。
飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応を停止させた後、目的物を回収する。
生成物の上記式（１７）で表される化合物中の置換基Ｒ３の立体配置は、上記式（１８）で表される化合物中の配向基（（Ｙ１）においてはベンジル基）の立体配置によって決定される。
【００４５】
（ＩＩ）還元
【化２９】
2013151161.tif 000031
【００４６】
式中、Ｒ３〜Ｒ６，Ｙは上記と同様の基を示す。
上記式（１７）で表される光学活性イソオキサゾリジン誘導体は、還元剤で処理することにより、光学純度を損なうことなく対応する上記式（１５）で表されるアルコールに変換することができる。還元剤としては、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４−ＥｔＯＨ、ＮａＨ２Ａｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２等を用いることができる。反応は、ＴＨＦ、エーテル等の溶媒中で行うことが好ましい。
アルカリ水溶液等を加えて反応を停止させた後、目的物を回収する。
【００４７】
（ＩＩＩ）酸化、アルドール反応
【化３０】
2013151161.tif 000032
【００４８】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は上記と同様の基を示し、Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を、Ｚ２はアルキルシリル基を示す。
【００４９】
Ｗのアルキルチオ基、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルチオ基、アルキルオキシ基が好ましく、アリールオキシ基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基が好ましく、特には炭素数１〜３のアルキルチオ基がより好ましい。具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基が挙げられる。
【００５０】
Ｚ２のアルキルシリル基は、トリアルキルシリル基が好ましく、特にはトリメチルシリル基が好ましい。
【００５１】
Ｒ１４のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても、分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１４のアリール基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６〜１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、トリル基、ジメチルフェニル基、メシル基、エチルフェニル基等が挙げられる。また、Ｒ１４のアリールアルキル基としては、上記アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルプロパン−２−イル基等が挙げられる。これらの中でも、特にベンジル基、イソプロピル基が好ましい。
【００５２】
上記式（１５）で表されるアルコールを酸化してアルデヒドとした後、向山アルドール反応を行うと、上記式（１３）で表される化合物を製造でき、エヴァンスアルドール反応を行うと、上記式（２１）で表される化合物を製造できる。
【００５３】
酸化反応には弱い酸化剤を用いればよく、ジメチルスルホキシド、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、デス・マーチン・ペルヨージナン等を用いることができる。反応は、塩化メチレン等の溶媒中行うことが好ましい。生成したアルデヒドは単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００５４】
向山アルドール反応は、シリルエノールエーテル（１６）を求核剤に用い、スズトリフラート等を触媒に用いるアルドール反応であり、上記のアルデヒドに対して立体選択的に縮合が起こってｓｙｎ体である上記式（１３）で表される化合物を製造できる。Ｗは反応性の高いアルキルチオ基が特に好ましい。反応はエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。
飽和重曹水等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。
【００５５】
エヴァンスアルドール反応は、キラルオキサゾリジノン基を有する求核剤（２２）を用いる不斉アルドール反応であり、ボロントリフラートとアミンを添加すると、ｓｙｎ体である上記式（２１）で表される化合物を製造できる。ボロントリフラートによって活性化されたイミドα位プロトンを引き抜くためにトリエチルアミンや２，６−ルチジン等の添加が必要である。Ｒ１４はベンジル基が特に好ましい。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の有機溶媒中行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、目的物を回収する。
【００５６】
上記式（２１）で表される化合物のオキサゾリジン基は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させると、上記式（２０）で表されるワインレブアミドへ容易に変換することができる。
【００５７】
（ＩＶ）ヒドロキシ基保護、還元、ウィティッヒ反応
【化３１】
2013151161.tif 000033
【００５８】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｗは上記と同様の基を示す。Ｒ１１はアルキル基を、Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。
【００５９】
Ｒ１１のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００６０】
Ｚ１のヒドロキシ基の保護基としては、温和な条件で保護でき、アルカリ条件下で安定な保護基が好ましい。特には、アルキルシリル基が好ましい。具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００６１】
上記式（１３）で表されるヒドロキシエステル又は上記式（２０）で表されるヒドロキシアミドのヒドロキシ基を保護し、次いで還元してアルデヒドとし、上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬と反応させると、上記式（１２）で表される化合物を製造できる。
【００６２】
ヒドロキシ基の保護は、塩化メチレン等の溶媒中、触媒に弱塩基である２、６−ルチジン等を用い、アルキルシリルトリフラートを反応させることが好ましい。飽和重曹水等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。
【００６３】
チオエステル基、アミド基等の還元は、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として用いると、アルデヒドで還元をとめることができるため、好ましい。反応は、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。メタノールと飽和ロッシェル塩水溶液等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。
【００６４】
ウィティッヒ反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いればよい。上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬は比較的安定で反応性が低いので、加熱して反応を行うとよい。上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬を用いる反応ではＥ体のアルケンが主生成物として得られる。上記式（１４）中、Ｒ１１は後で還元する部分であり、メチル基、エチル基等が好ましい。
【００６５】
（Ｖ）環化、還元
【化３２】
2013151161.tif 000034
【００６６】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１、Ｚ１は上記と同様の基を示す。
上記式（１２）で表される化合物を、環化し、次いでエステルをアルコールへ還元すると、上記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造できる。
【００６７】
環化反応は、分子内ディールス・アルダー反応であり、鎖状構造分子中の６π系が、より安定な環状構造分子中の２π＋４σ系に変換される駆動力によって促進される。ここでは、加熱により、構造変換の活性化エネルギーが付与され、環化が起こる。このとき、Ｒ４，Ｒ６の立体配置の異なるものが生成するが、次の還元反応を行ってから、これら立体配置の異なる化合物を分離することが好ましい。
【００６８】
還元反応は、通常エステル還元に用いられる還元剤を用い溶媒中で行えばよい。還元剤には、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム等を用いることが好ましい。反応後、メタノールと飽和ロッシェル塩水溶液等を加えて反応を停止し、目的のアルコールとして式（９）及び（１０）を含む混合物を回収する。生成物中に含まれる立体配置の異なる２つのアルコール式（９）及び（１０）で表される化合物は、薄層クロマトグラフィ等で分離し、それぞれを単離することができる。
【００６９】
（ＶＩ）酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解
上記式（９）又は（１０）で表される化合物に、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行うと、上記式（５）又は（６）で表される化合物を製造できる。
下記には、式（９）で表される化合物から式（５）で表される化合物を製造する方法を例示する。式（１０）で表される化合物から式（６）で表される化合物を製造する場合も、同様に製造できる。
【００７０】
【化３３】
2013151161.tif 000035
【００７１】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は上記と同様の基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。
【００７２】
Ｒ１２、Ｒ１３のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００７３】
上記式（９）で表される化合物の酸化反応は、通常アルコールからアルデヒドへの酸化反応に用いられる弱い酸化剤を用いて行えばよい。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、デス・マーチン・ベルヨージナン等の酸化剤を用いることが好ましい。生成したアルデヒドは単離せずに次の工程のホーナー・ワズワース・エモンス反応に用いてもよい。
【００７４】
次のホーナー・ワズワース・エモンス反応は、上記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルに塩基を作用させてカルボアニオンを発生させ、これをアルデヒドと反応させ、アルケンを生成する反応である。塩基には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることが好ましい。Ｒ１２、Ｒ１３はメチル基、エチル基が好ましい。テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の有機溶媒中で、−７８℃等の低温条件下で反応を行うことが好ましい。Ｅ体が選択的に生成する。
【００７５】
次に生成物のエステル部位を加水分解すれば上記式（５）で表される化合物が製造できる。ヒドロキシ基の保護基を維持したまま加水分解反応をするには、塩基触媒下で行えばよく、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を触媒として用いることが好ましい。
【００７６】
（ＶＩＩ）水素化、酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解
上記式（９）又は（１０）で表される化合物に、水素化反応、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行うと、上記式（７）又は（８）で表される化合物を製造できる。
下記には、式（９）で表される化合物から式（７）で表される化合物を製造する方法を例示する。式（１０）で表される化合物から式（８）で表される化合物を製造する場合も、同様に製造できる。
【００７７】
【化３４】
2013151161.tif 000036
【００７８】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｚ１は上記と同様の基を示す。
上記式（９）で表される化合物の水素化は、通常のアルケンの水素化反応と同様に行えばよく、パラジウム、白金、ニッケル等の触媒を用いて行うことができる。これらの触媒を用いる水素化反応は水素がｓｙｎ付加するので、Ｒ５の立体配置は上記の反応式に示したようになる。
【００７９】
水素化後は（ＶＩ）の工程と同様に、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行えば、上記式（７）で表される化合物を製造できる。
【００８０】
（ＶＩＩＩ）式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造
上記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物は、カルボキシル基をＲ１０に変換した後、−ＯＺ１から保護基Ｚ１を脱離してヒドロキシ基とし、次にＲ２へ変換することにより、上記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物を製造できる。上記式（５）で表される化合物から上記式（１）で表される化合物を製造する場合を、反応式１０に示す。
【００８１】
【化３５】
2013151161.tif 000037
【００８２】
式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｚ１は上記と同様の基を示す。
上記式（５）で表される化合物において、カルボキシル基からＲ１０へ変換するには、通常有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えばエステル化、アミド化、ハロゲン化、酸無水物化、エーテル化、アミノ化、酸化、還元、カップリング反応、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。反応例を反応式１１に示す。
【００８３】
【化３６】
2013151161.tif 000038
【００８４】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒｄ〜Ｒｆ、Ｚ１は上記と同様の基を示す。
上記式（５）で表される化合物のカルボキシル基を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元し、ＲｄＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ１０が−ＣＨ２ＯＲｄの化合物へ変換できる。また、カルボキシル基を、ＮＨＲｅＲｆで表されるアミンと脱水縮合反応させれば、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆの化合物へ変換できる。Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆの化合物を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元すればＲ１０が−ＣＨ２ＮＲｅＲｆの化合物へと変換できる。また、カルボキシル基を、ＲｄＯＨで表されるアルコールと脱水縮合反応させれば、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄの化合物へ変換できる。カルボキシル基を還元してヒドロキシメチル基にした後、酸化してホルミル基とし、ＲｄＭｇＸで表されるグリニャール試薬と反応させると、Ｒ１０が−ＣＨＲｄＯＨの化合物へ変換できる。これを酸化すれば、Ｒ１０が−ＣＯＲｄの化合物へ変換できる。
【００８５】
上記反応式１１のようにカルボキシル基をＲ１０へ変換した化合物は、次に−ＯＺ１をＲ２へ変換すれば、目的とする上記式（１）で表される化合物を製造できる。−ＯＺ１からＲ２へ変換するには、通常有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えばエステル化、エーテル化、ハロゲン化、アミノ化、酸化、還元、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。変換する中間体として、Ｒ１０にヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基等が導入された場合、その後に行う反応において必要があればこれらの基の保護、脱保護を行えばよい。反応例を反応式１２に示す。
【００８６】
【化３７】
2013151161.tif 000039
【００８７】
式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１０、Ｒａ〜Ｒｃ、Ｚ１は上記と同様の基を示す。
まず、−ＯＺ１から保護基Ｚ１を脱離させ、ヒドロキシ基とした後、種々の基へ変換する。ヒドロキシ基をＲａＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ２が−ＯＲａの化合物へ変換できる。ヒドロキシ基をＲａＣＯＯＨで表されるカルボン酸と脱水縮合反応させれば、Ｒ２が−Ｏ（ＣＯ）Ｒａの化合物へ変換できる。ヒドロキシ基を有するアルコールを酸化してケトンとし、これを水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元すると、Ｒ１及びＲ３の置換基の向きの反対側からヒドリド攻撃が進行するので、立体が反転したアルコールが得られる。このアルコールのヒドロキシ基を、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンで活性化させ、ＲｂＲｃＮＨと反応させる光延反応を行えば、再度立体が反転したアミノ基が導入され、Ｒ２が−ＮＲｃＲｄの化合物へ変換できる。また、ヒドロキシ基を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させてチオカルバマートとした後、水素化トリブチルスズ、アゾビスイソブチロニトリルを用いてラジカル還元を行うと、Ｒ２が水素原子の化合物へ変換できる。
【００８８】
上記式（６）〜（８）で表される化合物から上記式（２）〜（４）で表される化合物の製造も同様にして行うことができる。
【実施例】
【００８９】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では、式（１）〜（４）で表される化合物として、下記の化合物Ｕ１〜Ｕ５を製造した。【００９０】
【化３８】
2013151161.tif 000040
【００９１】
［合成例１］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ１）の製造＞【００９２】
【化３９】
2013151161.tif 000041
【００９３】
＜不斉アルキル化＞
（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサリゾリジン−２−オン（ａ１）（１．１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１２．０ｍＬ）に対し、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，９．６ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１５分間撹拌した後、（２Ｅ，４Ｅ）−１−ブロモヘキサ−２，４−ジエン（ｂ１）（１．５５ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（１７７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（ｃ１）（１．３１ｇ，８７％）を得た。物性値は以下の通りである。【００９４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７８２，１６９７ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
７．３８−７．０８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６１（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
４．７１（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
３．８５（ｄｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
３．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ），
２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３３６．１５７０，ｆｏｕｎｄ  ３３６．１５７６．【００９５】
【化４０】
2013151161.tif 000042
【００９６】
＜還元＞
水素化アルミニウムリチウム（４７２ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１２．０ｍＬ）に対し、０℃で（Ｓ）−３−（（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（ｃ１）（１．３ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、反応混合液を室温で１２時間撹拌した。反応系に水と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、セライト濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（４７３ｍｇ，８１％）を得た。物性値は以下の通りである。【００９７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４０ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．１０−５．９６（ｍ，２Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），
５．６８−５．４７（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，７−Ｈ），
３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．７７−１．５５（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
１．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ），
１．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）１４０．１２０１，ｆｏｕｎｄ  １４０．１２０２．【００９８】
【化４１】
2013151161.tif 000043
【００９９】
＜酸化＞
モレキュラーシーブス４Å（４０１ｍｇ）と（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（９３．７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６．７ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２３５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２３．５ｍｇ，０．０６６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１００】
＜向山アルドール反応＞
スズ（ＩＩ）トリフラート（３６２ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３，７ｍＬ）に対し、室温でＮ−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−アミン（２２５ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）とジブチルスズ（ＩＶ）ジアセテート（３３０ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃にした後、上記の粗生成物と（（Ｚ）−１−（エチルチオ）プロパ−１−エニロキシ）トリメチルシラン（ｅ１）（１５２ｍｇ，０．８０３ｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応系に飽和重曹水を−７８℃で加え反応を停止し、セライト濾過後、塩化メチレンを加え有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層カラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル  ３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｆ１）（１０６ｍｇ，６２％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１０１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５０２，１６８１ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．１０−５．９３（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．７０−５．５２（ｍ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．６０−５．４０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．８８（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳＥｔ），
２．８７（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳＥｔ），
２．８４（ｄｑ，Ｊ＝５．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．６６（ｄｄｄｑ，Ｊ＝５．７，６．９，６．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＳＥｔ），
１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）２７９．１３８９，ｆｏｕｎｄ  ２７９．１３７９．【０１０２】
【化４２】
2013151161.tif 000044
【０１０３】
＜ヒドロキシ基保護＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル  ３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｆ１）（９６．７ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（１．９ｍＬ）に対し、０℃で２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．２０ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応系に飽和重曹水を０℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｇ１）（１３７ｍｇ，９８％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１０４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８５ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
５．５８（ｄｑ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．４６（ｄｑ，Ｊ＝６．５，８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＳＥｔ），
２．７８（ｄｑ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．７５−１．５７（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＳＥｔ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３８Ｏ２ＳＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３９３．２２５４，ｆｏｕｎｄ  ３９３．２２４６．【０１０５】
【化４３】
2013151161.tif 000045
【０１０６】
＜還元＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｇ１）（８６．９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（４．７ｍＬ）に対し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．７５５ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を−７８℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１０７】
＜ウィティッヒ反応＞
上記の粗生成物を含むトルエン溶液（２．４ｍＬ）に対し、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（ｈ１）（２４５ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温し３時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（７３．９ｍｇ，８３％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１０８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２０ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），
５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
５．５８（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．５１（ｄｄｑ，Ｊ＝６．５，７．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｈ）
１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
１．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．９１（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，６−Ｍｅ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０５（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ４０Ｏ３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４０３．２６３９，ｆｏｕｎｄ  ４０３．２６５１．【０１０９】
【化４４】
2013151161.tif 000046
【０１１０】
＜酸化及びエヴァンスアルドール反応＞
（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（１１０ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．９３ｍＬ）に、室温でジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合液を０℃にした後、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３７４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、別途調製したボランエノラート溶液にカニュレーションで加えて１時間撹拌後、０℃に昇温し１時間撹拌した。反応系にメタノール、緩衝溶液（ｐＨ７）及び過酸化水素水を加えて３０分間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）（２７３ｍｇ，９４％）を得た。【０１１１】
上記のボランエノラート溶液は、以下のように調製した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサリゾリジン−２−オン（ｎ１）（２２０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．９３ｍＬ）に、０℃でジブチルボロントリフラートの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ，０．９４０ｍＬ，０．９４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌したものを直ちに反応に用いた。【０１１２】
（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）の物性値は以下の通りである。
［α］Ｄ２４  −３９．９（ｃ  １．０１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７１，１７８２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），
６．１０−５．９０（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ），
５．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，９’−Ｈ），
５．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
３．９９（ｄｑ，Ｊ＝３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），
３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１０’−Ｈ），
１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，４’−Ｍｅ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３（１’），１５２．８（２），１３５．０（Ｐｈ），１３２．２（７’），１３１．５（８’），１２９．４（Ｐｈ），１２９．０（６’），１２８．９（Ｐｈ），１２７．４（Ｐｈ），１２７．３（９’），７４．７（３’），６６．１（Ｂｎ），５５．１（４’），３９．９（２’），３７．７（５），３６．５（５’），３５．９（４’），１７．９（１０’），１５．０（４’−Ｍｅ），１１．５（２’−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｏ４ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３９４．１９８９，ｆｏｕｎｄ  ３３９４．１９８１．【０１１３】
【化４５】
2013151161.tif 000047
【０１１４】
＜ワインレブアミドへの変換＞
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５．７ｍＬ）に対し、０℃でトリメチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，１６．７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え反応混合液を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで昇温して１５分間撹拌した。反応混合液に０℃で（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）（２．６８ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。反応系に１Ｍ塩酸を加え反応を停止し、塩化メチレンを加え有機層を分取後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｑ１）（１．７５ｇ，９５％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１１５】
［α］Ｄ２７  ＋１．９（ｃ  １．２８，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，１６４３ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．１０−５．９３（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．６５−５．４５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ），
３．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＭｅ），
３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），
３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），
３．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ，ＮＭｅ），
３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７８．０（１），１３２．１（８），１３１．４（７），１２９．１（９），１２７．２（６），７５．０（３），６１．５（ＯＭｅ），３６．６（４），３６．２（２），３５．４（５），３１．９（ＮＭｅ），１７．９（１０），１５．２（２−Ｍｅ），１１．１（４−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２５Ｏ３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）２７８．１７２７，ｆｏｕｎｄ  ２７８．１７３５．【０１１６】
【化４６】
2013151161.tif 000048
【０１１７】
＜ヒドロキシ基保護＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｑ１）（１．７５ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（６８．６ｍＬ）に対し、０℃で２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２．７７ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、塩化メチレンを加え有機層を分取後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｒ１）（２．５３ｇ，９９％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１１８】
［α］Ｄ２５  ＋５．６（ｃ  ０．７２０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６６６ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
６．０８−５．９０（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．５６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２１．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），
３．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），
３．３０−２．９５（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．３３−２．１５（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．６３−１．４４（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ，），
１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．１０（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０８（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．０（１），１３１．７（８），１３１．５（７），１３０．８（９），１２６．７（６），７７．０（３），６１．４（ＯＭｅ），３８．９（２），３８．６（４），３７．２（５），３２．２（ＮＭｅ），２６．２（ＴＢＳ），１８．４（ＴＢＳ），１８．０（１０），１５．８（２−Ｍｅ），１３．５（４−Ｍｅ），−３．６９（ＴＢＳ），−３．７２（ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３９Ｏ３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３９２．２５９１，ｆｏｕｎｄ  ３９２．２６０７．【０１１９】
【化４７】
2013151161.tif 000049
【０１２０】
＜還元＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｒ１）（１．２３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（３３．３ｍＬ）に対し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，８．３２ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を−７８℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１２１】
＜ウィティッヒ反応＞
上記の粗生成物を含むトルエン溶液（３３．３ｍＬ）に対し、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（ｈ１）（３．４８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃まで昇温し１．５時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（１．２２ｇ，９６％）を得た。【０１２２】
【化４８】
2013151161.tif 000050
【０１２３】
＜環化＞
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（７１．５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（９．４ｍＬ）を１４０℃まで昇温し３日間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１２４】
＜還元＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（９．４ｍＬ）に対し、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．５６０ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を０℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）（２４．４ｍｇ，３８％）と（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）（３０．３ｍｇ，４８％）とを得た。物性値は以下の通りである。【０１２５】
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
１．８８−１．７４（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ），
１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），
１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，３−Ｍｅ），
１．０９−１．００（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，１１−Ｈ），
１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），
０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０５（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３８Ｏ２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３６１．２５３３，ｆｏｕｎｄ  ３６１．２５２０．【０１２６】
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ），
１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１１−Ｈ），
１．３６（ｓ，１Ｈ，１−ＯＨ），
１．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０，１２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，３−Ｍｅ），
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｍｅ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），
０．９（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０７８（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３８Ｏ２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）３６１．２５３３，ｆｏｕｎｄ  ３６１．２５２９．【０１２７】
【化４９】
2013151161.tif 000051
【０１２８】
＜酸化＞
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）（２０．３ｍｇ，０．０６０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．６０ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２１．１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２．１ｍｇ，０．０００６０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１２９】
＜ホーナー・ワズワース・エモンス反応＞
（Ｅ）−エチル  ジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアート（３１．７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）に対し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．１１０ｍＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した後、上記の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−エチル  ５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ１）（１８．９ｍｇ，７１％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１３０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０５，１６３５ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．２１（ｄｑ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９３（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ），
１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
１．１０−０．８０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１５−Ｈ）
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４６９．３１０８，ｆｏｕｎｄ  ４６９．３１０２．【０１３１】
【化５０】
2013151161.tif 000052
【０１３２】
＜加水分解＞
（２Ｅ，４Ｅ）−エチル  ５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ１）（１７．１ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）の混合溶液に０℃で４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１３３】
＜アミド化＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（１．３ｍＬ）に対し、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１８．４ｍｇ，０．０５３６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１４．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、３−アミノメチルピリジン（０．０４００ｍＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。そのまま反応混合液をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ１）（１９．２ｍｇ，９９％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１３４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６４３，１５２０ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６３−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１４−６．０２（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ，），
１．４２−１．３０（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．０５−０．８０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１５−Ｈ），
０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４８Ｏ２Ｎ２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）５３１．３３７７，ｆｏｕｎｄ  ５３１．３３５２．【０１３５】
【化５１】
2013151161.tif 000053
【０１３６】
＜脱保護＞
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ１）（１７．７ｍｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）とメタノール（０．８０ｍＬ）の混合溶液に０℃で１２Ｎ塩酸（０．１６ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に４Ｎ水酸化リチウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加え有機層を分取後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（１３．０ｍｇ，９５％）（Ｕ１）を得た。物性値は以下の通りである。
この化合物は、国際特許第２００５／０７０８５６の実施例５の化合物と同じ化合物であり、物性値は一致していた。【０１３７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４３ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６３−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１５−６．０３（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４７−５．４０（ｍ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，９．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，３．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ，１２−Ｈ，ＮＨ），
１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．１３−０．９７（ｍ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ２Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４１７．２５１２，ｆｏｕｎｄ  ４１７．２５０７．【０１３８】
［合成例２］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ２）の製造＞
合成例１において、中間体として得られた、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）の代わりに、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）を用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。【０１３９】
【化５２】
2013151161.tif 000054
【０１４０】
＜酸化＞
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）（１６．０ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４７ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１６．６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．７ｍｇ，０．０００４７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１４１】
＜ホーナー・ワズワース・エモンス反応＞
（Ｅ）−エチル  ジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアート（４０．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）に対し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．１４０ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した後、上記の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−エチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ２）（１３．７ｍｇ，６５％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１４２】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）：１７０５，１６３５ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９３（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ），
１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
１．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０４（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４６９．３１０８，ｆｏｕｎｄ  ４６９．３１０４．【０１４３】
【化５３】
2013151161.tif 000055
【０１４４】
＜加水分解＞
（２Ｅ，４Ｅ）−エチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ２）（１０．９ｍｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）とメタノール（０．３０ｍＬ）の混合溶液に０℃で４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１６時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。【０１４５】
＜アミド化＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（１．３ｍＬ）に対し、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１０．１ｍｇ，０．０２９３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、３−アミノメチルピリジン（０．０２４０ｍＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間撹拌した。そのまま反応混合液をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ２）（１２．４ｍｇ，１００％）を得た。物性値は以下の通りである。【０１４６】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６４３，１５２７ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６３−８．４３（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１８−６．０６（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，５．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．３０−１．１７（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，ＮＨ），
１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０３（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４８Ｏ２Ｎ２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）５３１．３３７７，ｆｏｕｎｄ  ５３１．３３７０．【０１４７】
【化５４】
2013151161.tif 000056
【０１４８】
＜脱保護＞
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（２０．１ｍｇ，０．０３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）とメタノール（０．３５ｍＬ）の混合溶液に０℃で１２Ｎ塩酸（０．０７ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１０時間撹拌した。反応系に４Ｎ水酸化リチウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加え有機層を分取後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（１５．０ｍｇ，９６％）（Ｕ２）を得た。物性値は以下の通りである。【０１４９】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４４ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１２−６．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１８−１２．０８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ，１２−Ｈ，ＮＨ），
１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ２Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４１７．２５１２，ｆｏｕｎｄ  ４１７．２５０８．【０１５０】
［合成例３］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ３）の合成＞
合成例１において、中間体として得られた、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）を水素化する工程を更に含む他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ３の物性値は以下の通りである。【０１５１】
【化５５】
2013151161.tif 000057
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．５６−８．５２（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．１９−６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，２Ｈ，４−Ｈ，Ｐｙ），
６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），
２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．２５−２．１５ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
１．９５（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．８５−０．８６（ｍ，２０Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，４’ａ−Ｈ，５’−Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ，８’ａ−Ｈ，３’−Ｍｅ，５’−Ｍｅ，７’−Ｍｅ），
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３７Ｏ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）３９７．２８５０，
ｆｏｕｎｄ  ３９７．２８３４．【０１５３】
［合成例４］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−エチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ４）の製造＞
合成例１において、上記式（１１）に該当する化合物として、（Ｅ）−エチル  ジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアートの代わりに（Ｅ）−エチル  ジエチルホスホノ−３−エチルブタ−３−エノアートを用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ４の物性値は以下の通りである。【０１５４】
【化５６】
2013151161.tif 000058
【０１５５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４３，１５９７ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．３０−６．１２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），
２．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｅｔ），
２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ，８’ａ−Ｈ），
１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ，８’−Ｈ），
１．５５−１．３６（ｍ，１Ｈ，７’−Ｈ），
１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．１３−０．８４（ｍ，２Ｈ，４’ａ−Ｈ，８’−Ｈ），
１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｅｔ），
１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，５’−Ｍｅ），
１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，７’−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，３’−Ｍｅ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．２（１），１４９．１（Ｐｙ），１４８．８（Ｐｙ），１４６．７（５），１３５．７（Ｐｙ），１３４．７（３），１３４．３（Ｐｙ），１３３．２（２’），１３２．７（１’），１３１．５（２），１２３．７（４  ｏｒ  Ｐｙ），１２３．６（Ｐｙ  ｏｒ  ４），８２．１（６’），４９．７（４’），４５．９（４’ａ），４３．８（５’），４１．８（８’ａ），４１．３（ＮＣＨ２），３９．５（７’），３９．２（８’），３６．５（３’），２０．６（２−Ｅｔ），１９．１（７’−Ｍｅ），１８．０（５’−Ｍｅ），１６．５（３’−Ｍｅ），１４．２（２−Ｅｔ）；
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３７Ｏ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）４０９．２８５０，ｆｏｕｎｄ  ４０９．２８４４．【０１５６】
［合成例５］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ５）の製造＞
合成例１において、上記式（１１）に該当する化合物として、（Ｅ）−エチル  ジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアートの代わりに（Ｅ）−メチル  ジエチルホスホノブタ−３−エノアートを用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ５の物性値は以下の通りである。【０１５７】
【化５７】
2013151161.tif 000059
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，ＮＨ），
６．１７−６．１４（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０９−６．０６（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｐｙ），
５．８０−５．７６（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７−５．５６（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），
５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），
２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．４３−２．４２（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ），
１．９０−０．８６（ｍ，１５Ｈ，４’ａ−Ｈ，５’−Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ，８’ａ−Ｈ，３’−Ｍｅ，５’−Ｍｅ，７’−Ｍｅ），
ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３３Ｏ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）３８１．２５３７，ｆｏｕｎｄ  ３８１．２５３１．【０１５９】
＜抗がん性試験＞
［試験例１］
合成例１で得られた化合物Ｕ１及び天然物由来の日本新薬製ＡＭＦ−２６について、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞として、ヒトがん細胞株３９系（肺がん７系、胃がん６系、大腸がん５系、卵巣がん５系、脳腫瘍６系、乳がん５系、腎がん２系、前立腺がん２系及びメラノーマ１系）を使用した。各細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を算出した。表１にＬｏｇＧＩ５０を示す。また、各化合物ごとにＬｏｇＧＩ５０の平均値を求め、平均値と個々の細胞でのＬｏｇＧＩ５０との差を、平均値を中心とした棒グラフに表したフィンガープリントを作成した。平均値に比べてＬｏｇＧＩ５０が小さい細胞株は薬剤感受性が高いことを示している。また、図１には化合物のがん種の選択性を示唆するフィンガープリントを示す。
合成品の化合物Ｕ１は天然物由来のＡＭＦ−２６と同様の細胞増殖抑制活性を示した。【０１６０】
【表１】
2013151161.tif 000060
【０１６１】
［試験例２］
合成例２で得られた化合物Ｕ２について、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞として、乳がん細胞株ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７、大腸がん細胞株ＫＭ−１２、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−１１６、肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ２３、胃がん細胞株ＭＫＮ４５を使用した。各細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を算出した。表２に、化合物Ｕ２のＬｏｇＧＩ５０を、試験例１で得られた化合物Ｕ１及びＡＭＦ−２６の結果と共に示す。化合物Ｕ１の立体異性体である化合物Ｕ２も、化合物Ｕ１、ＡＭＦ−２６と同様に細胞増殖抑制活性を示した。【０１６２】
【表２】
2013151161.tif 000061
【０１６３】
＜ゴルジ体散在化能評価試験＞
化合物Ｕ１及びＡＭＦ−２６について、ヒト培養がん細胞に対するゴルジ体散在化活性を調べた。がん細胞としてヒト乳がん細胞株ＨＢＣ−４及びＢＳＹ−１を用いた。
各細胞を２４ウェルガラス底プレートに播いて二晩培養後、段階希釈した化合物を添加し、１時間培養した。次いで細胞を固定し、ゴルジ体マーカーである抗ＧＢＦ１抗体を用いて免疫蛍光細胞染色を行い、視野中の全細胞におけるゴルジ体散在化細胞の割合を計測した。薬物濃度と正常なゴルジ体を有する細胞の割合との関係を示すゴルジ体散在化曲線を図２に示す。図２に示すように、薬剤濃度の増加につれてゴルジ体散在率が上昇し、添加薬剤がゴルジ体阻害を起こすことが示された。また、図２より５０％散在化濃度（ＥＣ５０）を算出した。表３にＬｏｇＥＣ５０を示す。合成品の化合物Ｕ１は天然物由来のＡＭＦ−２６と同様のゴルジ体散在化活性を示した。【０１６４】
【表３】
2013151161.tif 000062
【図１】
2013151161.tif 000085
【図２】
2013151161.tif 000086
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月26日(2013.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（削除）
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2013151161.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、
【化２】
2013151161.tif 000088
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化３】
2013151161.tif 000089
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）
【化４】
2013151161.tif 000090
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化５】
2013151161.tif 000091
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化６】
2013151161.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化７】
2013151161.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、
【化８】
2013151161.tif 000094
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化９】
2013151161.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項１４】
下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化１０】
2013151161.tif 000096
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、
【化１１】
2013151161.tif 000097
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化１２】
2013151161.tif 000098
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）
【化１３】
2013151161.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１４は前記と同様の置換基を示す。）
【化１４】
2013151161.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化１５】
2013151161.tif 000101
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化１６】
2013151161.tif 000102
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化１７】
2013151161.tif 000103
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、
【化１８】
2013151161.tif 000104
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化１９】
2013151161.tif 000105
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項１５】
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、
【化２０】
2013151161.tif 000106
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、
【化２１】
2013151161.tif 000107
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化２２】
2013151161.tif 000108
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）
【化２３】
2013151161.tif 000109
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化２４】
2013151161.tif 000110
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化２５】
2013151161.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化２６】
2013151161.tif 000112
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、
【化２７】
2013151161.tif 000113
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化２８】
2013151161.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項１６】
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、
【化２９】
2013151161.tif 000115
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、
【化３０】
2013151161.tif 000116
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化３１】
2013151161.tif 000117
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）
【化３２】
2013151161.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１４は前記と同様の置換基を示す。）
【化３３】
2013151161.tif 000119
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化３４】
2013151161.tif 000120
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化３５】
2013151161.tif 000121
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化３６】
2013151161.tif 000122
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、
【化３７】
2013151161.tif 000123
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化３８】
2013151161.tif 000124
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項１７】
下記式（１７）で表される化合物を還元して前記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１３〜１６のいずれか１項記載の製造方法。
【化３９】
2013151161.tif 000125
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）
【化４０】
2013151161.tif 000126
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
【請求項１８】
下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して前記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１７記載の製造方法。
【化４１】
2013151161.tif 000127
【化４２】
2013151161.tif 000128
（式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｙは前記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月6日(2014.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2013151161.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、
【化２】
2013151161.tif 000130
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化３】
2013151161.tif 000131
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）
【化４】
2013151161.tif 000132
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化５】
2013151161.tif 000133
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化６】
2013151161.tif 000134
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化７】
2013151161.tif 000135
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、
【化８】
2013151161.tif 000136
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化９】
2013151161.tif 000137
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項２】
下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化１０】
2013151161.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、
【化１１】
2013151161.tif 000139
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化１２】
2013151161.tif 000140
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）
【化１３】
2013151161.tif 000141
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１４は前記と同様の置換基を示す。）
【化１４】
2013151161.tif 000142
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化１５】
2013151161.tif 000143
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化１６】
2013151161.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化１７】
2013151161.tif 000145
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、
【化１８】
2013151161.tif 000146
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化１９】
2013151161.tif 000147
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項３】
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、
【化２０】
2013151161.tif 000148
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、
【化２１】
2013151161.tif 000149
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化２２】
2013151161.tif 000150
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ２はアルキルシリル基を示す。）
【化２３】
2013151161.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化２４】
2013151161.tif 000152
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化２５】
2013151161.tif 000153
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化２６】
2013151161.tif 000154
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、
【化２７】
2013151161.tif 000155
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化２８】
2013151161.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項４】
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、
【化２９】
2013151161.tif 000157
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃのいずれかの基を示し、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆのいずれかの基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、
【化３０】
2013151161.tif 000158
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
【化３１】
2013151161.tif 000159
（式中、Ｒ１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）
【化３２】
2013151161.tif 000160
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１４は前記と同様の置換基を示す。）
【化３３】
2013151161.tif 000161
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、
【化３４】
2013151161.tif 000162
（式中、Ｒ７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１１はアルキル基を示す。）
【化３５】
2013151161.tif 000163
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、
【化３６】
2013151161.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、
【化３７】
2013151161.tif 000165
（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ１２、Ｒ１３はアルキル基を示す。）
【化３８】
2013151161.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、Ｚ１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
【請求項５】
下記式（１７）で表される化合物を還元して前記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【化３９】
2013151161.tif 000167
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は前記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）
【化４０】
2013151161.tif 000168
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
【請求項６】
下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して前記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む請求項５記載の製造方法。
【化４１】
2013151161.tif 000169
【化４２】
2013151161.tif 000170
（式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｙは前記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【国際調査報告】
2013151161.tif 000171
2013151161.tif 000172
2013151161.tif 000173
2013151161.tif 000174
2013151161.tif 000175
2013151161.tif 000176