(57)【要約】本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病、肥満症等の治療に有用な式：2009063821.tif 000130（式中、Ａ環は、低級アルキル基等を有していてもよいピラゾリル基等を示し、Ｂ環は、ヘテロアリール基を示し、Ｒは、低級アルキル基等を示し、Ｒ１は、2009063821.tif 000131（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子等を示し、ｍは、２乃至６の整数を示す）で表される基等を示し、Ｒ２は、低級アルキル基等を示し、ｒは０乃至３の整数を示し、ｋは０乃至４の整数を示す）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
2009063821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009063821.tif 000124
［式中、
Ａ環は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって1乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チアトリアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基及びイソオキサゾリル基からなる群より選択される５又６員のヘテロアリール環を示すか、或いは、
該５又は６員環のヘテロアリール環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した環を示し、
Ｂ環は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を同一又は異なって、1乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール基を示し、
Ｒは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって1乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を示し、ｋは０乃至４の整数を示し、
Ｒ１は、
式（ＩＩ−１）
【化２】
2009063821.tif 000125
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはＣ3-7シクロアルキル基を示すか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環（該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を構成するか、或いは、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、また、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよく、ｍは２乃至６の整数を示す）で表される基、
式（ＩＩ−２）
【化３】
2009063821.tif 000126
（式中、Ｒ１３は低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を示し、ｎは、１乃至６の整数を示し、Ｒ１３が低級アルコキシ基である場合には、該低級アルコキシ基と（ＣＨ２）ｎの任意の炭素原子と一緒になって、５乃至７員の脂肪族環を構成していてもよく、また、（ＣＨ２）ｎ中の任意の炭素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい）で表される基、
式（ＩＩ−３）
【化４】
2009063821.tif 000127
（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義であり、ｐは、２乃至６の整数を示し、Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は
式（ＩＩ−４）
【化５】
2009063821.tif 000128
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義であり、ｑは、２乃至６の整数を示し、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基
であって、前記Ｂ環が有する置換基であり、
Ｒ２は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基又は低級アルキルスルホニル基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基であって、前記Ｂ環が有していてもよい置換基であり、
ｒは０乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂ環が、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、トリアゾリル基及びイソオキサゾリル基からなる群より選択される５又６員のヘテロアリール環であり、Ｂ環がピリジニル基及びピリミジニル基からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で表される基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式（ＩＩ−１）で表される基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、式（ＩＩ−２）で表される基である請求項１乃至３記載のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、式（ＩＩ−３）で表される基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、式（ＩＩ−４）で表される基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１１及びＲ１２の一方が、水素原子であり、他方が、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環（Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してもよく、また、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１又はＲ１２のいずれか一方と（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環（（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［３（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロブチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−｛［３−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アゼチジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−｛［３−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
６−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｒ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−［（５−クロロ−６−｛［４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）イソニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−｛２−［（６−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アミノエトキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−ｙｌ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−［２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン塩酸塩、又は
２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）乃至（３）からなる医薬組成物。
式（Ｉ）：
【化６】
2009063821.tif 000129
［式中、各記号は前記に同じ］で表される請求項１記載の化合物
（２）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
（３）薬理学的に許容される担体
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の治療及び／又は治療剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素-活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、非特許文献１参照。）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、非特許文献２参照。）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、非特許文献３参照。）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。【０００３】
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、非特許文献４参照。）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、非特許文献５参照。）。【０００４】
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。【０００５】
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＭＨのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＭＨのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。【０００６】
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。【０００７】
本発明に係るヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体に関連する化合物としては、例えば、下記式（Ａ）【０００８】
【化１】
2009063821.tif 000003
【０００９】
で表される化合物が、特許文献１に開示されている。【００１０】
上記式（Ａ）で表される化合物は、ＧＫ活性を有している点で本発明に係る化合物と共通するが、上記式（Ａ）で表される化合物は、ピリジン環上に、ジメチルアミノエトキシ基等を必須の置換基として有していない。
【特許文献１】ＷＯ２００５／０９０３３２号公報
【非特許文献１】ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ  Ｄ）ら著、「コンピュータ  モデリング  アイデンティファイズ  グルコキナーゼ  アズ  グルコース  センサー  オブ  パンクレアティック  ベータ  セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン  ジャーナル  フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６
【非特許文献２】グルぺ（Ｇｒｕｐｅ  Ａ）ら著、「トランスジェニック  ノックアウツ  リビール  ア  クリティカル  リクワイヤメント  フォー  パンクレアティク  ベータ  セルズ  グルコキナーゼ  イン  メインテイニング  グルコース  ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８
【非特許文献３】フェレ（Ｆｅｒｒｅ  Ｔ）ら著、「コレクション  ディアベティック  アルターネイションズ  バイ  グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンシィズ  オブ  ザ  ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０
【非特許文献４】ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ  Ｎ）ら著、「ノンセンス  ミューテイション  イン  ザ  グルコキナーゼ  ジーン  コージィーズ  アーリー−オンセット  ノン−インシュリン−ディペンデント  ディアベテス  メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー  ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２
【非特許文献５】グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ）ら著、「ファミリアル  ハイパーインシュリニズム  コーズド  バイ  アン  アクティベイティング  グルコキナーゼ  ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を提供すること、並びに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。また、本発明は、薬効及び／又は医薬としてよりよい物性を備えた化合物を提供する。さらに、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤を提供する。また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／又は治療剤も提供する。また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物も提供する。さらに、本発明は、２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる本発明に係る化合物並びに他の薬剤及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、既存のＧＫ活性化作用を有するキナゾリン化合物に、ジメチルアミノエトキシ基等をキナゾリン環上の置換基として導入することにより、既存のキナゾリン化合物に比して、薬効及び／又は溶解度などの物性が大幅に改善されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、【００１３】
（１）式（Ｉ）：【００１４】
【化２】
2009063821.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ａ環は、
低級アルキル基、
低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、及び
低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって1乃至３有する低級アルキル基
からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チアトリアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基及びイソオキサゾリル基からなる群より選択される５又６員のヘテロアリール環を示すか、或いは、該５又は６員環のヘテロアリール環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した環を示し、
Ｂ環は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を同一又は異なって、1乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール基を示し、
Ｒは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって1乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を示し、ｋは０乃至４の整数を示し、
Ｒ１は、
式（ＩＩ−１）【００１６】
【化３】
2009063821.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはＣ3-7シクロアルキル基を示すか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環（該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を構成するか、或いは、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、また、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよく、ｍは２乃至６の整数を示す）で表される基、
式（ＩＩ−２）【００１８】
【化４】
2009063821.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１３は低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を示し、ｎは、１乃至６の整数を示し、Ｒ１３が低級アルコキシ基である場合には、該低級アルコキシ基と（ＣＨ２）ｎの任意の炭素原子と一緒になって、５乃至７員の脂肪族環を構成していてもよく、また、（ＣＨ２）ｎ中の任意の炭素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい）で表される基、
式（ＩＩ−３）【００２０】
【化５】
2009063821.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義であり、ｐは、２乃至６の整数を示し、Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は
式（ＩＩ−４）【００２２】
【化６】
2009063821.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義であり、ｑは、２乃至６の整数を示し、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基
であって、前記Ｂ環が有する置換基であり、
Ｒ２は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基又は低級アルキルスルホニル基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基であって、前記Ｂ環が有していてもよい置換基であり、
ｒは０乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）Ｂ環が、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）Ａ環が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、トリアゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される５又は６員のヘテロアリール基であり、Ｂ環がピリジニル基及びピリミジニル基からなる群より選択される基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｒ１が、式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で表される基である前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩、
（５）Ｒ１が、式（ＩＩ−１）で表される基である前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｒ１が、式（ＩＩ−２）で表される基である前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｒ１が、式（ＩＩ−３）で表される基である前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）Ｒ１が、式（ＩＩ−４）で表される基である前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）Ｒ１１及びＲ１２の一方が、水素原子であり、他方が、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である前記（５）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である前記（５）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１１）Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環（Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してもよく、また、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）である前記（５）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１２）Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１又はＲ１２のいずれか一方と（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環（（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）である前記（５）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１３）式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［３（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロブチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−イソプロピルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−エチルアゼチジン３−イル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−｛［３−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アゼチジン１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−｛［３−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
６−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｒ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−［（５−クロロ−６−｛［４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）イソニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−｛２−［（６−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アミノエトキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−ｙｌ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−［２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン塩酸塩、又は
２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール
である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１４）２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）乃至（３）からなる医薬組成物、
式（Ｉ）：【００２４】
【化７】
2009063821.tif 000009
【００２５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される前記（１）記載の化合物
（２）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
（３）薬理学的に許容される担体
（１５）前記（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（１６）前記（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の治療及び／又は治療剤、
（１７）前記（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００２６】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。また、本発明に係るヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体は、既存の２−ピリジンカルボキサミド誘導体よりも溶解度などの物性及び／又は薬効の点において、大幅に改善され、医薬としてより優れている。【００２７】
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（IDDM, insulindependent diabetes mellitus）とインスリン非依存性糖尿病（NIDDM, non-insulindependent diabetes mellitus）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。【００２８】
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。【００３０】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。【００３１】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００３２】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を意味する。【００３４】
本発明に係る式（Ｉ）【００３５】
【化８】
2009063821.tif 000010
【００３６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。【００３７】
Ａ環は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チアトリアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される５又は６員のヘテロアリール基を意味するか、或いは、該５又は６員環のヘテロアリール環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した環を意味する。【００３８】
すなわち、Ａ環は、無置換のピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チアトリアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される５若しくは６員のヘテロアリール基を意味するか、又は、該５若しくは６員環のヘテロアリール環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した環を意味するか、或いは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チアトリアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基及びイソキサゾリル基からなる群より選択される５又は６員のヘテロアリール基を意味する。【００３９】
Ａ環の置換基である低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。【００４０】
Ａ環の置換基である低級アルコキシ基とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。【００４１】
Ａ環の置換基であるハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。【００４２】
Ａ環の置換基であるシクロアルキル基とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基が挙げられる。【００４３】
Ａ環の置換基である低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基であって、該低級アルキル基の置換基が、前記定義の、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する基を意味する。【００４４】
Ａ環としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を１又は２有していてもよい、ピラゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、トリアゾリル基又はチアゾロピリジニル基等が挙げられ、より具体的には、例えば、ピラゾリル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、ピラジニル基、５−メチルピラジン−２−イル基、５−エチルピラジン−２−イル基、５−イソプロピルピラジン−２−イル基、５−プロピルピラジン−２−イル基、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基、５−メトキシ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基、ピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基等が挙げられる。【００４５】
Ｂ環は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を同一又は異なって１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール基を意味する。【００４６】
Ｂ環としては、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基又はイソキサゾリル基が挙げられ、これらのうち、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が好ましい。【００４７】
Ｒは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基からなる群より選択される基を意味する。【００４８】
ｋは０乃至４の整数を意味する。【００４９】
Ｒ１は、式（ＩＩ−１）：【００５０】
【化９】
2009063821.tif 000011
【００５１】
で表される基、式（ＩＩ−２）：【００５２】
【化１０】
2009063821.tif 000012
【００５３】
で表される基、式（ＩＩ−３）：【００５４】
【化１１】
2009063821.tif 000013
【００５５】
で表される基、又は式（ＩＩ−４）：【００５６】
【化１２】
2009063821.tif 000014
【００５７】
で表される基を意味する。【００５８】
式（ＩＩ−１）で表される基について説明する。【００５９】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基を意味する。【００６０】
Ｒ１１及びＲ１２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基等が挙げられる。【００６１】
Ｒ１１及びＲ１２が示す「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を意味する。【００６２】
また、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を形成していてもよい。また、該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。【００６３】
該４乃至７員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、２−メチルピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサメチレンイミン−１−イル基、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル基等が挙げられる。【００６４】
また、（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を形成していてもよい。【００６５】
（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とＲ１１又はＲ１２とが一緒になって形成する「４乃至７員の含窒素脂肪族環」としては、具体的には、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イル基、１−エチルアゼチジン−３−イル基、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル基、１−イソプロピルピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基等が挙げられる。
該（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子は、前記定義の低級アルキル基で置換されていてもよい。【００６６】
Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい。【００６７】
ｍは２乃至６の整数を意味する。【００６８】
次に、式（ＩＩ−２）で表される基について説明する。【００６９】
Ｒ１３は、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を意味する。【００７０】
Ｒ１３が示す低級アルコキシ基とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味する。【００７１】
また、Ｒ１３が低級アルコキシ基である場合には、該低級アルコキシ基と（ＣＨ２）ｎの任意の炭素原子とが一緒になって、５乃至７員の脂肪族環を構成していてもよい。【００７２】
該５乃至７員の脂肪族環としては、具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。【００７３】
また、（ＣＨ２）ｎの任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい。【００７４】
ｎは、１乃至６の整数を意味する。【００７５】
式（ＩＩ−３）について説明する。【００７６】
Ｒ１４及びＲ１５は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義である。【００７７】
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味する。【００７８】
ｐは、２乃至６の整数を意味する。【００７９】
式（ＩＩ−４）について説明する。【００８０】
Ｒ１６及びＲ１７は、前記Ｒ１１及びＲ１２と同義である。【００８１】
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味する。【００８２】
ｑは、２乃至６の整数を意味する。【００８３】
Ｒ２は、
低級アルキル基、
低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ基、
カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、
Ｎ−アルキルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボモイル基、
低級アルキルスルホニル基、及び
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基又は低級アルキルスルホニル基を同一又は異なって１乃至３有する低級アルキル基
からなる群より選択される基を意味する。【００８４】
Ｒ１としては、式（ＩＩ−１）又は式（ＩＩ−２）で表される基が好ましく、式（ＩＩ−１）で表される基がより好ましい。【００８５】
また、式（ＩＩ−１）で表される基の好ましい態様としては、例えば、Ｒ１１及びＲ１２の一方が、水素原子であり、他方が低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である場合が挙げられる。【００８６】
また、式（ＩＩ−１）で表される基の別の好ましい態様としては、例えば、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、低級アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である場合が挙げられる。【００８７】
また、式（ＩＩ−１）で表される基の別の好ましい態様としては、例えば、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１、Ｒ１２及びこれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環である場合（該４乃至７員の含窒素脂肪族環は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよく、また、Ｒ１１及びＲ１２が互いに結合する窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）が挙げられる。【００８８】
また、式（ＩＩ−１）で表される基の別の好ましい態様としては、例えば、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１１又はＲ１２のいずれか一方と（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族環である場合該（ＣＨ２）ｍの任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）が挙げられる。【００８９】
以上で説明したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。【００９０】
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［３（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロブチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−イソプロピルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［（１−エチルアゼチジン３−イル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−［（５−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−｛［３−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アゼチジン１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−｛［３−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン、
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
６−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
２−｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｒ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール、
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
２−［（５−クロロ−６−｛［４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノール、
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール、
３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール、
｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）イソニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−｛２−［（６−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
６−｛［５−（２−アミノエトキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−ｙｌ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−［２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩、
（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン塩酸塩、又は
２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール
等が挙げられる。【００９１】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【００９２】
【化１３】
2009063821.tif 000015
【００９３】
［式中、Ｌ１は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
用いられる化合物（１）は、文献記載（例えば、ＷＯ２００５／０９０３３２号公報等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
用いられる塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
Ｌ１が示す脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡともいう）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦともいう）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯともいう）等が挙げられる。
反応温度は、通常８０乃至２００度である。
反応時間は、通常１乃至５０時間、好ましくは、１乃至２５時間である。
なお、本工程における反応は、通常封管或いは、不活性ガス気流下で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１）【００９４】
【化１４】
2009063821.tif 000016
【００９５】
は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【００９６】
【化１５】
2009063821.tif 000017
【００９７】
［式中、Ｘは脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］【００９８】
（工程２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（３）とを反応させることにより、化合物（４）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
Ｘが示す脱離基としては、例えば、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等が好ましい。
用いられる化合物（３）としては、具体的には、例えば、２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロピリミジン、２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン、３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン等が挙げられる。
用いられる化合物（３）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
反応温度は、通常１００乃至２００度である。
また、本工程における反応は、マイクロウェーブ反応装置に用いても行うことができる。
反応時間は、通常０．１乃至５時間、好ましくは、０．２乃至２時間である。
本工程における反応は、通常封管或いは、不活性ガス気流下で行うことができる。
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【００９９】
（工程３）
本工程は、化合物（４）を酸により加水分解することにより、化合物（５）を製造する方法である。
用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至溶媒量、好ましくは、１乃至１００当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応時間は、通常０．２乃至１０時間、好ましくは０．２乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１００】
（工程４）
本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）及び化合物（６）を、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（５）１当量に対して、通常1乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
また、本反応系中に、塩化亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウム、三フッ化ホウ素等を加えてもよく、これらの量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロロホルム、ＴＨＦ等が好ましい。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは、１時間乃至８時間である。
反応温度は、通常０度乃至１００度、好ましくは、０度乃至４０度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１０１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、以下の方法によっても製造することができる。【０１０２】
【化１６】
2009063821.tif 000018
【０１０３】
［式中、Ｘ１は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］【０１０４】
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（１）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
Ｘ１が示す脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
用いられる化合物（７）としては、例えば、５−ブロモ−２−ニトロピリジン等が挙げられる。
用いられる化合物（７）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常２０度乃至１００度、好ましくは３０度乃至８０度である。
反応時間は、通常１時間乃至５０時間、好ましくは、１時間乃至２０時間である。  
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１０５】
（工程６）
本工程は、化合物（８）の有するニトロ基を還元することにより、化合物（９）を製造する方法である。
用いられる還元剤としては、例えば、鉄粉、パラジウム炭素等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（８）１当量に対して、通常０．０１乃至５０当量、好ましくは、０．１乃至１０当量である。
また、反応系中に、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムを共存させてもよく、水素気流下で反応させてもよい。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常２０度乃至１５０度、好ましくは、５０度乃至１００度である。
反応時間は、通常０．２時間乃至１０時間、好ましくは、０．２時間乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１０６】
（工程７）
本工程は、化合物（９）の有するアミノ基をヒドロキシ基に変換することにより、化合物（１０）を製造する方法である。
本工程における反応は、酸の存在下、化合物（９）と亜硝酸ナトリウムとを反応することにより行われる。
用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
用いられる酸としては、硫酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（９）１当量に対して、通常２０乃至２００当量、好ましくは、５０乃至１００当量である。
反応温度は、通常−２０度乃至３０度、好ましくは、−２０度乃至０度である。
反応時間は、通常０．２時間乃至１２時間、好ましくは、０．２時間乃至６時間である。
また、化合物（１０）は、前記化合物（５）（ｍが３の場合）を、塩基の存在下に攪拌させることによっても製造することができる。
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、２乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは、２０乃至４０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、４乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、
再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製するこ
となく次工程に付すことができる。【０１０７】
（工程８）
本工程は、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより、本発明に係る化合
（Ｉ−１）を製造する方法である。【０１０８】
化合物（１０）と化合物（１１）との反応は、いわゆる光延反応であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ）著、「ユース  オブ  ジエチル  アゾジカルボキシレート  アンド  トリフェニルホスフィン  イン  シンセシス  アンド  トランスフォーメーション  オブ  ナチュラル  プロダクツ（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、１９８１年、ｐ１−２８））、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられるアルコール化合物（１１）の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量であり、好ましくは１乃至３当量である。
用いられるアゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるアゾ化合物の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えばＴＨＦ、トルエン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは１５乃至３０度である。
本工程における反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは４乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１０９】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。【０１１０】
【化１７】
2009063821.tif 000019
【０１１１】
［式中、Ｘ２は脱離基を示し、Ｐｒｏはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、他の記号は前記に同じ］【０１１２】
（工程９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（１２）とを反応させることにより、化合物（１３）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程１又は２に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物（１２）としては、例えば、２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン、３−クロロ−２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン等が挙げられる。
なお、化合物（１２）におけるヒドロキシ基の保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、メトキシメチル基（ＭＯＭ基）、エトキシエチル基（ＥＥ基）等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１１３】
（工程１０）
本工程は、化合物（１３）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程における保護基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
ヒドロキシ基の保護基が、例えば、ＴＨＰ基である場合には、エタノール等の溶媒中で、化合物（１３）とピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）とを反応させることにより、ＴＨＰ基を除去することができる。【０１１４】
また、化合物（１４）は、前記化合物（１０）と化合物（１２−１）【０１１５】
【化１８】
2009063821.tif 000020
【０１１６】
（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、他の記号は前記に同じ）とを、塩基の存在下反応させることによっても製造することができる。【０１１７】
用いられる塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、２乃至３当量である。
化合物（１２−１）で表される化合物としては、例えば、メタンスルホン酸（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル、メタンスルホン酸（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル、メタンスルホン酸（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられる。
反応温度は、通常２０乃至１５０度、好ましくは、５０乃至１００度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、４乃至１２時間である。【０１１８】
また、化合物（１４）は、前記化合物（１０）と化合物（１２−２）【０１１９】
【化１９】
2009063821.tif 000021
【０１２０】
（式中、記号は前記に同じ）とを用いて、光延反応を行うことによっても製造することができる。
本工程における反応は、前記工程８に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１２１】
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１４）とＭｓＣｌ（メタンスルホニルクロリド）とを反応させることにより、化合物（１５）を製造する方法である。
また、ＭｓＣｌの代わりに、ＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）等を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトン、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０度乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１２２】
（工程１２）
本工程は、化合物（１５）と化合物（６）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法であある。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（１５）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、０度乃至８０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１２３】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）【０１２４】
【化２０】
2009063821.tif 000022
【０１２５】
［式中、ｕは０乃至４の整数を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物
又は（Ｉ−３）【０１２６】
【化２１】
2009063821.tif 000023
【０１２７】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。【０１２８】
【化２２】
2009063821.tif 000024
【０１２９】
［式中、Ｐｒｏ２は、アミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］【０１３０】
（工程１３）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１０）と化合物（１６）とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
Ｐｒｏ２が示すアミノ基の保護基としては、例えば、Ｂｏｃ基等が好ましい。
用いられる化合物（１６）としては、具体的には、例えば、３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
用いられる化合物（１６）の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常０．５乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
反応温度は、通常８０乃至２００度である。
反応時間は、通常１乃至５０時間、好ましくは１乃至２０時間である。
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１３１】
（工程１４）
本工程は、化合物（１７）の有するアミノ基の保護基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。アミノ基の保護基の除去方法は、文献記載の方法（例えば、例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基を除去して、本発明に係る化合物（Ｉ−２）へと変換することができる。
アミノ基の保護基として、例えば、Ｂｏｃ基を用いている場合には、クロロホルム等の溶媒中で、化合物（１７）とＴＦＡとを反応させることにより、当該保護基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１３２】
（工程１５）
本工程は、本発明に係る化合物（Ｉ−２）と対応するアルデヒド又はケトンとを、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するかことができる。【０１３３】
また、本発明にかかる化合物（Ｉ−４）【０１３４】
【化２３】
2009063821.tif 000025
【０１３５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０１３６】
【化２４】
2009063821.tif 000026
【０１３７】
［Ｘ３は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］【０１３８】
（工程１６）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（１８）とを反応させることにより、化合物
（１９）を製造する方法である。
Ｘ３が示す脱離基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
化合物（１８）としては、例えば、５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン、３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン、５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジフルオロピリジン等が挙げられる。
本工程における反応は、前記工程１又は２に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１３９】
（工程１７）
本工程は、化合物（１９）とＴＦＡ等の酸とを反応させることにより、前記化合物（５）を製造する方法である。
用いられるＴＦＡ等の酸の量は、化合物（１９）１当量に対して、通常１乃至溶媒量、好ましくは、１０乃至１００当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至６０度、好ましくは、０度乃至室温である。
反応時間は、通常１時間乃至７２時間、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１４０】
（工程１８）
本工程は、化合物（５）の有するアルデヒド基を還元反応に付すことにより、化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
用いられる還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．２５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至６０度、好ましくは、０度乃至室温である。
反応時間は、通常０．５乃至１０時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１４１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）【０１４２】
【化２５】
2009063821.tif 000027
【０１４３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。【０１４４】
【化２６】
2009063821.tif 000028
【０１４５】
［式中、Ｘ２は脱離基を示し、各記号は前記に同じ］【０１４６】
（工程１９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２０）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１又は２等と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
Ｘ２が示す脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
化合物（２０）としては、例えば、２，３−ジクロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン等が挙げられる。
また、Ｒ１３として、ヒドロキシ基又はカルボキシル基である場合には、適宜保護基の導入、除去を行うことができる。当該保護基の導入、除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１４７】
本発明に係る化合物（Ｉ−６）【０１４８】
【化２７】
2009063821.tif 000029
【０１４９】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、以下の方法により製造することもできる。【０１５０】
【化２８】
2009063821.tif 000030
【０１５１】
［式中、Ｘ３は脱離基を示し、各記号は前記に同じ］【０１５２】
（工程２０）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２１）とを反応させることにより、本発明にかかる化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
用いられる化合物（２１）としては、例えば、５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド、５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド等が挙げられる。
本工程における反応は、前記工程１又は２等と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１５３】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−７）【０１５４】
【化２９】
2009063821.tif 000031
【０１５５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。【０１５６】
【化３０】
2009063821.tif 000032
【０１５７】
［式中、Ｘ４は脱離基を示し、各記号は前記に同じ］【０１５８】
（工程２１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２２）とを反応させることにより、本発明にかかる化合物（Ｉ−７）を製造する方法である。
用いられる化合物（２２）としては、例えば、５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド、５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド、３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルニコチンアミド等が挙げられる。
本工程における反応は、前記工程１又は２等と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１５９】
以上で説明した反応において、保護基の導入、除去は、適宜行うことができる。具体的には、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基の除去、導入を行うことができる。【０１６０】
本発明によって提供されるヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）又は（Ｉ−７）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）（Ｉ−５）、（Ｉ−６）又は（Ｉ−７）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジニル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。【０１６１】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。【０１６２】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。【０１６３】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。【０１６４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。【０１６５】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。【０１６６】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。【０１６７】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。【０１６８】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。【０１６９】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。【０１７０】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。【０１７１】
【表１】
2009063821.tif 000033
【０１７２】
【表２】
2009063821.tif 000034
【０１７３】
【表３】
2009063821.tif 000035
【０１７４】
【表４】
2009063821.tif 000036
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
（ｉ）グルコース取り込み促進薬【０１７６】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。【０１７７】
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。【０１７８】
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ＧＫはＦＬＡＧ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ  Ｍ２  ＡＦＦＩＮＩＴＹ  ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＴＮＡＤ、１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。【０１７９】
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。【０１８０】
【表５】
2009063821.tif 000037
【０１８１】
本発明に係る化合物は上記表に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、優れたＧＫ活性化能を有している。【０１８２】
比較試験例
本発明に係る化合物は、前記特許文献１に記載の化合物と比較して、薬理活性が大幅に向上した。本発明に係る化合物に含まれる実施例１８、３１及び３２の化合物と前記特許文献１に記載の化合物（Ａ）とで、比較試験を行った。
インビトロでの試験方法は、前記薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）と同様の方法である。
本発明に係る化合物に含まれる実施例１８、３１及び３２の化合物並びに前記特許文献１に記載の化合物（Ａ）のＧＫ活性化能（ＥＣ５０（μＭ））は、それぞれ、０．０３、０．４４及び０．０４並びに０．２１であった。【０１８３】
次に、インビボでの試験方法について、以下に示す。【０１８４】
薬理試験例２（犬における薬効試験）
一晩絶食した雄性のビーグル犬（体重１０．４−１３．７  ｋｇ）の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（実施例Ａの化合物、実施例１８共に１  ｍｇ／ｋｇ）。対照群には、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与０．５もしくは１時間毎に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーＧＬ−Ｅ（共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。投与４時間後までの対照群に対する血漿グルコース値ＡＵＣの減少率を下記に記す。【０１８５】
【表６】
2009063821.tif 000038
【０１８６】
薬理試験例３（犬における薬効試験）
一晩絶食した雄性のビーグル犬（体重８．５−１３．７  ｋｇ）の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（実施例３０、実施例３１共に１ｍｇ／ｋｇ）。対照群には、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与０．５もしくは１時間毎に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーＧＬ−Ｅ（共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。
投与４時間後までの対照群に対する血漿グルコース値ＡＵＣの減少率を下記に示す。【０１８７】
【表７】
2009063821.tif 000039
以上のように、本発明に係る化合物は、前記特許文献に記載の化合物に比べて、薬理活性が大幅に向上したものであり、特に、インビボでは、化合物（Ａ）がイヌでの薬効が見られなかったのに対して、本発明に係る化合物は優れた薬効を示した。
【実施例】
【０１８８】
以下において、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【０１８９】
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５  ＮＨ（ＦＵＪＩ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。【０１９０】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド【０１９１】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ【０１９２】
実施例１【０１９３】
【化３１】
2009063821.tif 000040
【０１９４】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（３ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（６４１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１７０度で１４時間攪拌した。反応液を氷冷後、食塩水及びクロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＡＳ−３６０−ＣＣ）により精製し、６−｛［３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２１７ｍｇ、収率：４５％）を橙色油状物として、６−｛［２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１３６ｍｇ、収率：２８％）を橙色油状物としてそれぞれ得た。
２）上記反応で得られた６−｛［３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を氷冷したトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合液に加え、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを含む粗生成物（１３５ｍｇ）を薄橙色非晶系固体として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に２Ｍ  ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液をさらに室温で２０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム〜酢酸エチル：クロロホルム＝２：６：１〜５：１）で精製し、表題化合物（４２ｍｇ、収率：６８％）を白色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジンの調製
５，６−ジクロロピリジン−３−オ−ル（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍｌ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．７４ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で１６時間攪拌した。反応液に食塩水及び酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチルエステル〜＝１１：１〜９：１）により精製し、２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（１．５１ｇ、収率：８８％）を橙色油状物として得た。【０１９５】
実施例２【０１９６】
【化３２】
2009063821.tif 000041
【０１９７】
６−（｛２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）実施例１で得られた６−｛［２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を氷冷したトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液に加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを含む粗生成物（１４４ｍｇ）を薄橙色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られた粗アルデヒド体（６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に２Ｍ  ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１０ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液をさらに室温で２０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル〜ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：３〜２：６：１）により精製し、表題化合物（４１ｍｇ、収率：７２％、１）から２工程）を黄白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９８】
実施例３【０１９９】
【化３３】
2009063821.tif 000042
【０２００】
６−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍｌ）に５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、沈殿物を濾取し、水で洗浄した。得られた沈殿物を乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、Ｎ−（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン（５８０ｍｇ、収率：７７％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたニトロピリジン体（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合液（９ｍｌ：３ｍｌ：３ｍｌ）に鉄粉（８８０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４２０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０度で３０分攪拌した。反応液を室温に冷却後、沈殿物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９４：６）により精製し、６−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを含む粗生成物（５８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
３）上記反応で得られた粗アミノピリジン体（５８０ｍｇ）の濃硫酸溶液（６ｍｌ）に氷冷下、５．７Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分攪拌した。氷冷下、反応液に水（１０ｍｌ）を加え炭酸カリウムで中和し、クロロホルム−メタノール（５：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）により精製し、５−（｛４−［（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−オール（３６０ｍｇ、収率：７０％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られたアルコール体（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に２−（ジメチルアミノ）エタノール（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．０３６ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物（４６ｍｇ、収率：７６％）を淡褐色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０１】
実施例４【０２０２】
【化３４】
2009063821.tif 000043
【０２０３】
６−（｛５−［３（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン（３０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１８０度で１４時間攪拌した。反応液を氷冷後、食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、クロロホルム：メタノール＝１００：３）により精製し、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン（２３０ｍｇ、収率：９７％）を薄橙色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られたＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）にピリジウムｐ−トルエンスルホナート（２４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、クロロホルム：メタノール＝１００：５）により精製し、３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール（１３１ｍｇ、収率：６９％）を薄黄色非晶系固体として得た。
３）上記反応で得られたヒドロキシ体（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）に氷冷下でトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０４６ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピルメタンスルホナートを含む粗成生物（２８３ｍｇ）を薄橙色油状物として得た。
４）上記反応で得られた粗メタンスルホナート体（２８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に２Ｍ  ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５５度で１６時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１：２〜１００：２）により精製し、表題化合物（９６ｍｇ、収率：７７％、３）から２工程）を黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジンの調製
６−フルオロピリジン−３−オ−ル（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２０ｍｌ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．２９ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０．０８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜３：１）により精製し、２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジンを含む無色油状物（２．４７ｇ）を得た。【０２０４】
実施例５【０２０５】
【化３５】
2009063821.tif 000044
【０２０６】
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（５０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１７０度で１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、クロロホルム：メタノール＝１００：３）により精製し、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２９２ｍｇ、収率：６５％）を褐色油状物として得た。
２）上記反応で得られた６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）を氷冷したトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合液に加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを含む粗成生物(２８３ｍｇ)を茶色非晶系固体として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）にイソプロピルアミン（０．０４５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに室温で２０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１：２〜１００：２）により精製し、表題化合物（１０５ｍｇ、収率：７２％、２）から２工程）を薄橙色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジンの調製
６−フルオロピリジン−３−オ−ル（３．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、純度９４％以下）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（６０ｍｌ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．７５ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０．９ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で１５時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１７：１〜６：１）により精製し、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（５．６７ｇ、収率：９９％）を薄黄色油状物として得た。【０２０７】
実施例６【０２０８】
【化３６】
2009063821.tif 000045
【０２０９】
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（３ｍｌ）に５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブを用いて２００度で３０分反応させた。反応液を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、６−（｛５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５３０ｍｇ、収率：９９％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−（｛５−［２−（ホルミル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを含む粗成生物を得た。
３）上記反応で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで懸濁させ沈殿物を濾取し、６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（３１０ｍｇ、収率：７６％）を褐色固体として得た。
４）上記反応で得られたアルコール体（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）に３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１００度で２４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製し、３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗生成物（４４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
５）上記反応で得られた粗アゼチジン体（４４０ｍｇ）のクロロホルム溶液（４ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にクロロホルム−メタノール（５：１）混合液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９４：６）により精製し、６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを含む粗生成物（２７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
６）上記反応で得られた粗アミン体（６０ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に３７％ホルムアルデヒド溶液（０．０４６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）及びアミン系薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物２６ｍｇ（収率：４２％）を無色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジンの調製
６−フルオロピリジン−３−オ−ル（１．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２５ｍｌ）に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．４９ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で１２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水及び酢酸エチルエステルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製し、５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン（２．４３ｇ、収率：８６％）を無色油状物として得た。【０２１０】
実施例７【０２１１】
【化３７】
2009063821.tif 000046
【０２１２】
６−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロピリミジン（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１９０度で１４時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ、アセトン：ヘキサン＝１：２）により精製し、６−｛［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５６ｍｇ、収率：３７％）を薄褐色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られたピリミジン体を用いて、実施例１−２）、１−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３４ｍｇ）を黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロピリミジン及び２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジンの調製
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（６００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２−ジエトキシエタノール（６６８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ、アセトン：ヘキサン＝１：２５）により精製し、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロピリミジン（６９９ｍｇ、収率：６７％）を無色油状物として、２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン（２３３ｍｇ、２１％）を無色固体としてそれぞれ得た。【０２１３】
実施例８【０２１４】
【化３８】
2009063821.tif 000047
【０２１５】
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に実施例７で得られた２−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン（２２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中２００度で１８時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、クロロホルム抽出した。次いで有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ、アセトン：ヘキサン＝２：３）により精製し、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１７７ｍｇ、収率：９５％）を薄橙色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られた６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを用いて、実施例１−２）、１−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（６２ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４４−８．４７（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１６】
実施例９【０２１７】
【化３９】
2009063821.tif 000048
【０２１８】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミンの調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及びピペリジンを用いて、実施例５−２）、５−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５９ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データをに示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．３０−１．７０（ｍ, ２Ｈ）, １．７２−１．８２（ｍ, ４Ｈ）, ２．９２−３．０２（ｍ , ２Ｈ）, ３．４２−３．５６（ｍ ,  ４Ｈ）, ３．7９（ｓ, ３Ｈ）, ４．４２−４．４８（ｍ, ２Ｈ）, ６．７８（brｓ, １Ｈ）,７．１８（ｄ , ２Ｈ , Ｊ＝８．８Ｈｚ）, ７．５５−７．６６（ｍ , ３Ｈ）, ７．８０（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．８Ｈｚ）, ７．９６（ｂｒｓ, １Ｈ）, ８．３７（ｂｒｓ, １Ｈ）, ８．５５（ｂｒｓ, １Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１９】
実施例１０【０２２０】
【化４０】
2009063821.tif 000049
【０２２１】
６−［（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及びエチル（メチル）アミンを用いて、実施例５−２）、５−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、６−［（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（７６ｍｇ）を得た。
２）上記反応で得られたアミン体（７６ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液０．１７９ｍｌ（０．１７９ｍｍｏｌ）を加えて減圧下に濃縮することで、表題化合物（６６ｍｇ、収率：５９％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: １．２１（ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７．２ Ｈz）, ２．７５（ｓ , ３Ｈ）, ３．００−３．６０（ｍ, ４Ｈ）, ３．７７（ｓ, ３Ｈ）, ４．４０（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ６．７３（ｓ, １Ｈ）, ７．１４（ｄ, １Ｈ,  Ｊ＝９．１ Ｈz）, ７．５８−７．６６（ｍ, ３Ｈ）,  ７．８１（ｄ, １Ｈ,  Ｊ＝９．１ Ｈz）, ７．９３（ｄ, １Ｈ,  Ｊ＝３．２ Ｈz）, ８．３８（ｓ, １Ｈ）, ８．６２（ｓ, １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２２】
実施例１１【０２２３】
【化４１】
2009063821.tif 000050
【０２２４】
６−（｛５−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、ジエチルアミンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（５５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: １．２０（ｔ, ６Ｈ, Ｊ＝７．２ Ｈz）, ３．２５−３．３６（ｍ, ４Ｈ）, ３．４２−３．５０（ｍ, ２Ｈ）, ３．７５（ｓ, ３Ｈ）, ４．３９（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ６．７３（ｂｒｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, １Ｈ , Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．６４−７．５１（ｍ, ３Ｈ）, ７．７５（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９．１ Ｈz）, ７．９２（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝２．９ Ｈz）,  ８．３２（ｓ, １Ｈ）,  ８．５２（ｓ , １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２５】
実施例１２【０２２６】
【化４２】
2009063821.tif 000051
【０２２７】
６−［（５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: ２．０７−２．３６（ｍ, ２Ｈ）, ３．０７−３．７１（ｍ, ６Ｈ）,  ３．７６（ｓ, ３Ｈ）,  ４．３８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝４．７ Ｈz）,  ５．４０（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５２．２ Ｈz）,  ６．７２（ｓ, １Ｈ）,, ７．１３（ｄ , １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．６６−７．５４（ｍ, ３Ｈ）,  ７．７７（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．９４（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２．９ Ｈz）, ８．３４（ｓ, １Ｈ）, ８．５６（ｓ, １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２８】
実施例１３【０２２９】
【化４３】
2009063821.tif 000052
【０２３０】
６−［（５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（２９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: ２．０７−２．３６（ｍ, ２Ｈ）, ３．０７−３．７１（ｍ, ６Ｈ）,  ３．７６（ｓ, ３Ｈ）,  ４．３８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝４．７ Ｈz）,  ５．４０（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５２．２ Ｈz）,  ６．７２（ｓ, １Ｈ）,, ７．１３（ｄ , １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．６６−７．５４（ｍ, ３Ｈ）,  ７．７７（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．９４（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２．９ Ｈz）, ８．３４（ｓ, １Ｈ）, ８．５６（ｓ, １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３１】
実施例１４【０２３２】
【化４４】
2009063821.tif 000053
【０２３３】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、（２Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: １．３４（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．５ Ｈz）, １．５４−１．６５（ｍ,１Ｈ）, １．８６−１．９６（ｍ, ２Ｈ）, ２．１１−２．１９（ｍ, １Ｈ）, ３．１２−３．４７（ｍ, ４Ｈ）, ３．５６−３．７２（ｍ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ３Ｈ）, ４．３５（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ６．７５（ｓ, １Ｈ）, ７．１５（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．５７−７．６４（ｍ, ３Ｈ）, ７．７８（ｄ , １Ｈ, Ｊ＝７．９ Ｈz）, ７．９３（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２．９ Ｈz）, ８．３９（ｂｒｓ, １Ｈ）, ８．６１（ｂｒｓ, １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３４】
実施例１５【０２３５】
【化４５】
2009063821.tif 000054
【０２３６】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題た化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: １．３４（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．５ Ｈz）, １．５４−１．６５（ｍ,１Ｈ）, １．８６−１．９６（ｍ, ２Ｈ）, ２．１１−２．１９（ｍ, １Ｈ）, ３．１２−３．４７（ｍ, ４Ｈ）, ３．５６−３．７２（ｍ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ３Ｈ）, ４．３５（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ６．７５（ｓ, １Ｈ）, ７．１５（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８．８ Ｈz）, ７．５７−７．６４（ｍ, ３Ｈ）, ７．７８（ｄ , １Ｈ, Ｊ＝７．９ Ｈz）, ７．９３（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２．９ Ｈz）, ８．３９（ｂｒｓ, １Ｈ）, ８．６１（ｂｒｓ, １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３７】
実施例１６【０２３８】
【化４６】
2009063821.tif 000055
【０２３９】
６−（｛５−［２−（シクロブチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、シクロブチルアミンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０，Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９５−８．１２（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４０】
実施例１７【０２４１】
【化４７】
2009063821.tif 000056
【０２４２】
６−（｛５−［２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例５−１）で得られた、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び、シクロペンチルアミンを用いて、実施例５−２）、５−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（８Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４３】
実施例１８【０２４４】
【化４８】
2009063821.tif 000057
【０２４５】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例１−１）、２）で得られた、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン及び、２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例１−３）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物（２２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．９０−８．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０−１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４６】
実施例１９【０２４７】
【化４９】
2009063821.tif 000058
【０２４８】
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン及び２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例１及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１０４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．６７−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジンの調製
１）トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を脱気後、室温で３０分間攪拌した。その反応溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１．８７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、脱気後、８０度で１０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、不溶物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを含む粗生成物（２．６ｇ）を橙色油状物として得た。
２）上記で得られた粗ピリジン体（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に過酸化水素水（１．３７ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）により精製し、５、６−ジフルオロピリジン−３−オールを含む黄色ガム状物（１．０ｇ）を得た。
３）上記反応で得られたフェノール体（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍｌ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．４１ｍｌ、９．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．４４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で３時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製し、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン（９１４ｍｇ、収率：５５％、１）から３工程）を薄橙色油状物として得た。【０２４９】
実施例２０【０２５０】
【化５０】
2009063821.tif 000059
【０２５１】
６−（｛３−クロロ−５−［３−（エチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（２．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（５ｍｌ）に３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン（４．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブを用いて２００度で２時間反応させた。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、６−（｛３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３．１ｇ、収率：７３％）を黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（２．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に０．７Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−（｛３−クロロ−５−［２−（ホルミル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．５７ｇ）を粗生成物として得た。
３）上記反応で得られた粗生成物（４１６ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（４：１）溶液（５ｍｌ）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムを加えた後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製し、３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール（１４８ｍｇ、収率：３５％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られたアルコール体（１４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０７２ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応溶液の沈殿物を濾過後、クロロホルム−メタノール（４：１）混合液で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に濃縮して６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１７４ｍｇ）を粗生成物として得た。
５）上記反応で得られた粗生成物（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に２Ｍ  エチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（１１ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を加え、封管中８０度で一昼夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、次いでメタノールに溶解後、５Ｍ塩酸水溶液０．００６５ｍｌ（０．０３２ｍｍｏｌ）を加えて減圧下に濃縮し、表題化合物（１３ｍｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．７１−８．８３（２Ｈ，ｍ），１０．３０−１０．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジンの調製
１）５−ブロモピリジン−２−アミン（１２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝２５：２５：５０）により精製し、５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（１２．６ｇ、収率：８８％）を褐色固体として得た。
２）上記反応で得られたアミン体（１２．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）のフッ化水素−ピリジン（７０％ＨＦ）溶液（９１ｍｌ）に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（４．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に氷を加え、炭酸ナトリウムで中和後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）により精製し、５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１１．１ｇ、収率：８７％）を白色固体として得た。
３）上記反応で得られたフルオロピリジン体（９．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１５０ｍｌ）に−７８度で１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（３１ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８度で１５分攪拌後、ボロン酸トリイソプロピル（１３ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間で室温まで昇温した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた後、３０％過酸化水素水（９．６ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分攪拌した。氷冷下、過剰量の過酸化水素を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した後、水を加えた。水層と有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた水層を合わせ、５Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムで懸濁させ、濾過し、乾燥することで５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−オール（４．０ｇ、収率：５８％）を無色固体として得た。
４）上記反応で得られたアルコール体（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１６ｍｌ）に炭酸セシウム（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、１００度で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジン（３．９ｇ、収率：８３％）を無色油状物として得た。【０２５２】
実施例２１【０２５３】
【化５１】
2009063821.tif 000060
【０２５４】
６−（｛３−クロロ−５−［３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例２０−４）で得られたメタンスルホナート体及びイソプロピルアミンを用いて、実施例２０−５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６８−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．８３（２Ｈ，ｍ），１０．５０−１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５５】
実施例２２【０２５６】
【化５２】
2009063821.tif 000061
【０２５７】
６−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール及び３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジンを用いて、実施例６−２）、６−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（７３８ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られたアルコール体（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）に（ｔｅｒｔ−ブチル  （３−クロロプロピル）メチルカルバメート（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１００度で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）メチルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、収率：４０％）を淡黄色非晶系固体として得た。
３）上記反応で得られた（３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）メチルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６−４）、６−５）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８５８（１Ｈ，ｓ），８．６８−８．７０（２Ｈ，ｍ），１０．３０−１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５８】
実施例２３【０２５９】
【化５３】
2009063821.tif 000062
【０２６０】
６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例２２で得られた５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール及び３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６−４）、６−５）及び実施例１０−２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．１２−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５８−８．７０（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．５０（２Ｈ，ｍ），１０．０５−１０．７５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６１】
実施例２４【０２６２】
【化５４】
2009063821.tif 000063
【０２６３】
６−（｛５−［（１−イソプロピルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例６−５）で得られた６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）にアセトン（０．０１９ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌後、０．１５Ｍシアノトリヒドロホウ酸亜鉛のメタノール溶液（１．７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）により精製することにより、６−（｛５−［（１−イソプロピルアゼチジン３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。この化合物をメタノールに溶解後、５Ｍ塩酸水溶液（０．０１７ｍｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて減圧下に濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ、収率：６７％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４２−４．６１（ｂｒｍ，２Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１１．０３−１０．７４（ｂｒｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６４】
実施例２５【０２６５】
【化５５】
2009063821.tif 000064
【０２６６】
６−（｛５−［（１−エチルアゼチジン３−イル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジフルオロピリジン及び３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６−５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより６−｛［５−（アゼチジン３−イルオキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。
２）上記反応で得られたアミン体及びアセトアルデヒド水溶液を用いて、実施例６−６）及び実施例２４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジフルオロピリジンの調製
５，６−ジフルオロピリジン−３−オール（８．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（３０ｍｌ）に炭酸セシウム（３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、１００度で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：１〜０：１）により精製し、５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジフルオロピリジン（５．９ｇ、収率：３８％）を淡黄色油状物として得た。【０２６７】
実施例２６【０２６８】
【化５６】
2009063821.tif 000065
【０２６９】
６−［（５−｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）実施例６−３）で得られた６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）にメタンスルホン酸（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル（２１４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水及び１Ｎ塩酸水溶液（０．９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）により精製し、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］キナゾリン−４−アミン（３２２ｍｇ、収率：７５％）を淡褐色固体として得た。
２）上記反応で得られたアミン体（３２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９２：８）により精製し、（２Ｒ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オール（２２７ｍｇ、収率：８６％）を淡褐色固体として得た。
３）上記反応で得られたアルコール体（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）にトリエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、メタンスルホン酸（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾールｌ−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル（１８ｍｇ、収率：３６％）を油状物として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に２Ｍ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、封管中８０度で２日間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、表題化合物（６ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７０】
実施例２７【０２７１】
【化５７】
2009063821.tif 000066
【０２７２】
６−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロピル］オキシ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
実施例６−３）で得られた６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール、メタンスルホン酸（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例２６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（６ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７３】
実施例２８【０２７４】
【化５８】
2009063821.tif 000067
【０２７５】
６−（｛５−［（１−メチルアゼチジン３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）実施例６−３）で得られた６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．０９５ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で３０分攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）及びアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）により精製し、３−（｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、収率：９０％）を淡黄色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られた３−（｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３７％ホルムアルデヒド溶液を用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２３ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．９０−１０．６６（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７６】
実施例２９
【化５９】
2009063821.tif 000068
【０２７７】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミンの調製
１）実施例６で得られた６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）及びアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）により精製し、２−（２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、収率：９０％）を淡黄色非晶系固体として得た。
２）上記反応で得られたアミン体（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルム−メタノール（５：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：３０）及びアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、表題化合物（３２ｍｇ、収率：４５％）を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７８】
実施例３０【０２７９】
【化６０】
2009063821.tif 000069
【０２８０】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（｛５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
実施例２９で得られたＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−２−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン及び３７％ホルムアルデヒド溶液を用いて、実施例２８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２１ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８１】
実施例３１【０２８２】
【化６１】
2009063821.tif 000070
【０２８３】
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）に５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（６８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６７０ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３０度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７３０ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−｛［５−（ホルミルメトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを粗生成物として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に２Ｍ  ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０３９ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）及び（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、表題化合物（２７ｍｇ、収率：３３％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６−７，９１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８４】
実施例３２【０２８５】
【化６２】
2009063821.tif 000071
【０２８６】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（０．９ｍｌ）に３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（４６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブを用いて２００度で３０分反応させた。反応液を室温に冷却後、クロロホルムで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）及びアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）により精製し、６−｛［３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１８７ｍｇ、収率：５３％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム−メタノール（９：１）混合液で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−｛［３−クロロ−５−（ホルミルメトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを粗生成物として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に２Ｍ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０２２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）及びアミン系薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、６−（｛３−クロロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。この物をメタノールに溶解した後、５Ｍ塩酸水溶液（０．００７５ｍｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えて減圧下に濃縮し、表題化合物１８ｍｇ（収率：３８％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９０−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジンの調製
５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−オール（５７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍｌ）に炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（９９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００度で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製し、３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（６４０ｍｇ、収率：６２％）を無色油状物として得た。【０２８７】
実施例３３【０２８８】
【化６３】
2009063821.tif 000072
【０２８９】
６−｛［３−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン及びピロリジンを用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２９−３．３１（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３５−８．３８（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９０】
実施例３４【０２９１】
【化６４】
2009063821.tif 000073
【０２９２】
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１．２５ｍｌ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１．０６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、封管中１９０度で１５時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝７：２〜３：２）により精製し、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（３０３ｍｇ、収率：３２％）を橙色固体として得た。
２）上記反応で得られた６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３１及び実施例３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３０ｍｇ）を橙色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．８４（６Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジンの調製
１）２−フルオロ−３−メチルピリジン−５−ボロン酸（５．１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に過酸化水素水（４．３７ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−オール（４．０３ｇ、収率：９６％）を薄黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたフェノール体（４．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（４０ｍｌ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．６８ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で４時間攪拌した。反応液を氷冷後、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜７：１）により精製し、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン（７．２８ｇ、収率：９５％）を薄黄色油状物として得た。【０２９３】
実施例３５【０２９４】
【化６５】
2009063821.tif 000074
【０２９５】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及び２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１４ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．１９（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９６】
実施例３６【０２９７】
【化６６】
2009063821.tif 000075
【０２９８】
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及び２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５２ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５１，２．５２（ｓ，６Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，０．５Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，０．５Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（ｓ，０．５Ｈ），８．０８（ｓ，０．５Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），８．２１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，０．５Ｈ），８．８１（ｓ，０．５Ｈ），９．８６（ｓ，０．５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９９】
実施例３７【０３００】
【化６７】
2009063821.tif 000076
【０３０１】
６−（｛５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（ｓ，６Ｈ），２．４８−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０２】
実施例３８【０３０３】
【化６８】
2009063821.tif 000077
【０３０４】
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミンの調製
実施例３８の化合物は、４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及びピロリジンを用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０５】
実施例３９【０３０６】
【化６９】
2009063821.tif 000078
【０３０７】
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０８】
実施例４０【０３０９】
【化７０】
2009063821.tif 000079
【０３１０】
６−（｛３−フルオロ−５−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３６ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４８−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７１−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．８３（ｍ，３Ｈ），９．３８−９．４４（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１１】
実施例４１【０３１２】
【化７１】
2009063821.tif 000080
【０３１３】
６−（｛３−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロピリジン及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２９ｍｇ）を橙色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．６３（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１４】
実施例４２【０３１５】
【化７２】
2009063821.tif 000081
【０３１６】
６−｛［５−（２−アゼチジン１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及びアゼチジンを用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１７】
実施例４３【０３１８】
【化７３】
2009063821.tif 000082
【０３１９】
６−｛［３−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製
１）４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２．５ｍｌ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン（２．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１８０度で１４時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜３：２）により精製し、６−（｛３−クロロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１．４６ｇ、収率：７１％）を橙色油状物として得た。
２）上記反応で得られた化合物（１．４６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）にピリジウムｐ−トルエンスルホナート（１．４０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で戦場し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ  ＮＨ、酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝１００：２０：２）により精製し、３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オール（８３０ｍｇ、収率：６８％）を薄黄色固体として得た。
３）上記反応で得られたヒドロキシ体（８１３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン０．７８ｍｌ（５．５６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．２９ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピルメタンスルホナートを含む粗生成物(１．０３ｇ)を薄橙色非晶系個体として得た。
４）上記反応で得られたメタンスルホナート体（９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）にピロリジン（０．７３ｍｌ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５５度で３日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：７：１）及び薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製し、６−｛［３−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（４８ｍｇ、収率：５５％、２工程）を黄色非晶系固体として得た。
５）上記反応で得られたピロリジン体（４７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に５Ｎ塩酸（０．０１９ｍｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、表題化合物（５６ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５１（５Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８９−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−クロロ−２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジンの調製
５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−オ−ル（８．１４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（８０ｍｌ）に２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．９３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９．５ｇ、１２１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で一晩攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｏｒｉｔｅｘ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１８：１〜１１：１）により精製し、３−クロロ−２−フルオロ−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピリジン（１０．８４ｇ、収率：６８％）を薄黄色油状物として得た。【０３２０】
実施例４４【０３２１】
【化７４】
2009063821.tif 000083
【０３２２】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミンの調製
１）４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−オール（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（３ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（８１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、封管中２００度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて濾過し、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で洗浄した。得られた濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は逆相液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＡＳ−３６０−ｃｃ）により精製し、６−｛［３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミン（６０ｍｇ、収率：１０％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−｛［３−クロロ−５−（ホルミルメトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミンを粗生成物として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０１０ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）及び（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、表題化合物（１３ｍｇ、収率：４１％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．８２−７，９２（ｍ，３Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２３】
実施例４５【０３２４】
【化７５】
2009063821.tif 000084
【０３２５】
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルキナゾリン−４−アミンの調製
４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及び２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１３ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表記化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．１９（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７，９１（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２６】
実施例４６【０３２７】
【化７６】
2009063821.tif 000085
【０３２８】
６−（｛３−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（１ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、封管中２００度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて濾過し、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で洗浄した。得られた濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧に濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＡＳ−３６０−ｃｃ）により精製し、６−｛［３−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（５ｍｇ、収率：２％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−｛［３−クロロ−５−（ホルミルメトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを粗生成物として得た。
３）上記反応で得られた粗アルデヒド体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．００１ｍｌ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）及び（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、表題化合物（２ｍｇ、収率：４４％）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．３５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オールの調製
１）酢酸４−クロロ−６−キナゾリニル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２４４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルフォスフィン）（１６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素雰囲気下、１２０度で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、濾過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、酢酸４−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−キナゾリニル（１９６ｍｇ、収率：４０％）を黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたエステル体（１９６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に２８％アンモニア水（１ｍｌ）を加え、５０度で３０分攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下に濃縮後、少量のメタノールで懸濁させ、濾取し、乾燥させることで、４−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１７４ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。【０３２９】
実施例４７【０３３０】
【化７７】
2009063821.tif 000086
【０３３１】
６−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（０．５ｍｌ）に５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン（５３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブを用いて２００度で３０分反応させた。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて濾過し、クロロホルム−メタノール（９：１）混合液で洗浄した。得られた濾液をクロロホルムで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）により精製し、６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン（２２０ｍｇ、収率：４０％）を淡黄色固体として得た。
２）上記反応で得られたアセタール体（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−｛［５−（ホルミルメトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミンを粗生成物として得た。
３）上記で得られた粗アルデヒド体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０１３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）及び（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物（２２ｍｇ、収率：８１％）を淡黄色固体として得た。
以下に表記化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ），７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３２】
実施例４８【０３３３】
【化７８】
2009063821.tif 000087
【０３３４】
６−（｛５−［２−（エチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
実施例４７で得られた６−｛［５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン及び２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例４７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３５】
実施例４９【０３３６】
【化７９】
2009063821.tif 000088
【０３３７】
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例１で得られた｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを含む（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、クロロホルム：メタノール＝１００：４〜１００：５）及び逆相液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＡＳ−３６０−ＣＣ）により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３８】
実施例５０【０３３９】
【化８０】
2009063821.tif 000089
【０３４０】
６−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中１８０度で一晩攪拌した。反応液を氷冷後、塩化ナトリウム水及びクロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＡＳ−３６０−ＣＣ）により精製し、表題化合物（３０ｍｇ、収率：２８％）を薄橙色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
２，３−ジクロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製
５，６−ジクロロピリジン−３−オ−ル（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５ｍｌ）に２−ブロモエチルメチルエーテル（０．４４ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、８０度で５時間攪拌した。反応液を氷冷後、塩化アンモニア水及び酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、２，３−ジクロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５７３ｍｇ、収率：８５％）を橙色油状物として得た。【０３４１】
実施例５１【０３４２】
【化８１】
2009063821.tif 000090
【０３４３】
２−｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例２で得られた｛［６−クロロ−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４４】
実施例５２【０３４５】
【化８２】
2009063821.tif 000091
【０３４６】
２−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例５で得られた｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３６ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４７】
実施例５３【０３４８】
【化８３】
2009063821.tif 000092
【０３４９】
３−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オールの調製
実施例４における中間体として（１３１ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５０】
実施例５４【０３５１】
【化８４】
2009063821.tif 000093
【０３５２】
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例１９で得られた｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（８ｍｇ）を黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５３】
実施例５５【０３５４】
【化８５】
2009063821.tif 000094
【０３５５】
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オールの調製
１）実施例２２で得られた５−クロロ−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）にメタンスルホン酸（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００度で一昼夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出しあｔ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜０：１）により精製し、６−｛［５−（（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（４３ｍｇ、収率：３３％）を白色固体として得た。
２）上記反応で得られたシリル体（４３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホルム−メタノール（４：１）混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９２：８）により精製し、表題化合物（３０ｍｇ、収率：８８％）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５６】
実施例５６【０３５７】
【化８６】
2009063821.tif 000095
（２Ｒ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オールの調製
実施例２６−１）、２６−２）により表題化合物（４２ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５８】
実施例５７【０３５９】
【化８７】
2009063821.tif 000096
【０３６０】
（２Ｓ）−１−｛［６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−２−オールの調製
実施例６−３）で得られた６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール及びメタンスルホン酸（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルを用いて実施例２６−１）、２６−２）と同様な反応を行うことより表題化合物（４２ｍｇ）を淡黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６１】
実施例５８【０３６２】
【化８８】
2009063821.tif 000097
【０３６３】
２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例３２で得られた｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６４】
実施例５９【０３６５】
【化８９】
2009063821.tif 000098
【０３６６】
２−［（５−クロロ−６−｛［４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノールの調製
実施例４４で得られた［（５−クロロ−６−｛［４−（ピラジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．５８−９．６０（ｍ，１Ｈ），１０．５４−１０．５９（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６７】
実施例６０【０３６８】
【化９０】
2009063821.tif 000099
【０３６９】
２−｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
実施例３３で得られた｛［５−フルオロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８１−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７０】
実施例６１【０３７１】
【化９１】
2009063821.tif 000100
【０３７２】
３−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパン−１−オールの調製
実施例４３−１）及び４３−２）を行うことにより、表題化合物（８３０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），７．８７−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７３】
実施例６２【０３７４】
【化９２】
2009063821.tif 000101
【０３７５】
｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸の調製
実施例３２で得られた｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．０５１ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍｌ）及び２−メチル−２−プロパノール（１．２ｍｌ）の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（３７ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９−２．５１（３Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４,８．８Ｈｚ），７．８９−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７６】
実施例６３【０３７７】
【化９３】
2009063821.tif 000102
【０３７８】
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷後、食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：５：１〜２：５：２）により精製し、表題化合物（６５ｍｇ、収率：６１％）を薄橙色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドの調製
１）５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の塩酸溶液（１５ｍｌ）に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍｌ）を加えた後、３０分間攪拌後、反応液をろ過した。ろ液を、亜硫酸ナトリウム（３．８７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍｌ）と同時に、亜硫酸ナトリウム（３．８７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（０．２９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の塩酸（３５ｍｌ）及び水（８ｍｌ）の混合溶液中に氷冷下で加え、３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライド（２．４１ｇ、収率：８０％）を褐色油状物として得た。
２）上記反応で得られた５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライド（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３０ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）により精製し、５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（４６０ｍｇ、収率：７３％）を赤色固体として得た。【０３７９】
実施例６４【０３８０】
【化９４】
2009063821.tif 000103
【０３８１】
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷後、食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２：４：１〜１００：２）により精製し、表題化合物（７５ｍｇ、収率：６８％）を薄橙色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドの調製
５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライド（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．３４ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）により精製し、５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（４５４ｍｇ、収率：６９％）を赤色固体として得た。【０３８２】
実施例６５【０３８３】
【化９５】
2009063821.tif 000104
【０３８４】
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド（１２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３０度で一晩攪拌した。反応液を氷冷後、食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝１：４〜１００：２）により精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率：２５％）を薄黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４,８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
５−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸（１．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１０ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２．３２ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えクロロホルム抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド（１．５９ｇ、収率：１００％）を無色油状物として得た。【０３８５】
実施例６６【０３８６】
【化９６】
2009063821.tif 000105
【０３８７】
５−クロロ−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール及び５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドを用いて、実施例６５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（９９ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４９−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドの調製
５，６−ジクロロニコチン酸（６００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（６ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０度で３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（１．３１ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（４８１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３分間攪拌した。反応液に飽和食塩水及びクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド（９６７ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０３８８】
実施例６７【０３８９】
【化９７】
2009063821.tif 000106
【０３９０】
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）イソニコチンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（６５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍｌ）に３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝１：３〜１００：２）により精製し、表題化合物（１０１ｍｇ、収率：８４％）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの調製
３−クロロ−２−フルオロイソニコチン酸（１．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．０５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１．２７ｇ、収率：８６％）を無色油状物として得た。【０３９１】
実施例６８【０３９２】
【化９８】
2009063821.tif 000107
【０３９３】
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ニコチンアミドの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール及び５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルニコチンアミドを用いて、実施例６５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５８ｍｇ）を黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
５、６−ジクロロニコチン酸（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０度で３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（４．３６ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．３９ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルニコチンアミド（３．２１ｇ）を橙色油状物として得た。
実施例６９【０３９４】
【化９９】
2009063821.tif 000108
【０３９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩の調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９６】
実施例７０【０３９７】
【化１００】
2009063821.tif 000109
【０３９８】
Ｎ−メチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩の調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．１０（２Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９９】
実施例７１【０４００】
【化１０１】
2009063821.tif 000110
【０４０１】
Ｎ−エチル−２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタンアミン塩酸塩の調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．０４（２Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４０２】
実施例７２【０４０３】
【化１０２】
2009063821.tif 000111
【０４０４】
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０４０５】
実施例７３【０４０６】
【化１０３】
2009063821.tif 000112
【０４０７】
Ｎ−｛２−［（６−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０−３．４１（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２８（０．５Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．１５（１．５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−オールの調製
ピリジン−２−アミン（１０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍｌ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１１２．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１２０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で懸濁してからクロロホルムで抽出したのち、有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアンモニア水（１ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）に溶解し５０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をエーテルで懸濁したのち沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄後に乾燥することで４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−オール（１３８ｍｇ、収率：６４％）を褐色固体として得た。【０４０８】
実施例７４【０４０９】
【化１０４】
2009063821.tif 000113
【０４１０】
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４４（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），７．７９−８．０８（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５５（０．５Ｈ，ｂｒｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１．５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オールの調製
５−メチルピリジン−２−アミン（９７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７３と同様な方法により４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１６３ｍｇ、収率：６９％）を褐色固体として得た。【０４１１】
実施例７５【０４１２】
【化１０５】
2009063821.tif 000114
【０４１３】
６−｛［５−（２−アミノエトキシ）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−ｙｌ）キナゾリン−４−アミンの調製
１）４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、３−クロロ−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−２−フルオロピリジンを用いて、実施例６−２）、６−３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−オール（１９４ｍｇ）を茶色固体として得た。
２）上記反応で得られたアルコール体（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．０４２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［５−クロロ−６−（｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）カルバメート（６７ｍｇ、収率：９７％）を淡黄色油状物として得た。
３）上記反応で得られたカルバメート体（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（５：１）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８４−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．３１−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【０４１４】
実施例７６【０４１５】
【化１０６】
2009063821.tif 000115
【０４１６】
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オールの調製
２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（２．４８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）にフェノール（３．１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えたのち、１３０℃にて３０分攪拌した。反応液を室温にまで冷却したのち、メタノール（０．５ｍｌ）およびアンモニア水（１ｍｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、メタノールー水（１：１）で洗浄後、減圧下に乾燥することで、４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（２．１０ｇ、収率：７８％）を灰色固体として得た。【０４１７】
実施例７７【０４１８】
【化１０７】
2009063821.tif 000116
【０４１９】
Ｎ−エチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩の調製
４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−オールの調製
２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（１．１５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（２。０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７６と同様な方法により４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−オール（０．９８ｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。【０４２０】
実施例７８【０４２１】
【化１０８】
2009063821.tif 000117
【０４２２】
Ｎ−［２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びシクロプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（７３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．４８−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．９８−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０４２３】
実施例７９【０４２４】
【化１０９】
2009063821.tif 000118
【０４２５】
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．５９（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５４（２．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３９−４．４９（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１７−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オールの調製
１）４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍｌ）に０℃にて水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間攪拌した。この反応溶液にヨウ化エチル（４．１５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えたのち室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてから酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：４）により精製し、２−エチル−４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３５ｇ、収率：５３％）を淡黄色油状物として得た。
２）上記反応で得られたニトロ中間体（１．３５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、パラジウム炭素（５００ｍｇ、５０％ｗｅｔ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えたのち、水素雰囲気下、室温にて１気圧下で終夜攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（９７９ｍｇ、収率：９２％）を赤色油状物として得た。
３）上記反応で得られた２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（９７９ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（１．９４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７６と同様な方法により４−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１．５２ｇ、収率：６８％）を灰色固体として得た。【０４２６】
実施例８０【０４２７】
【化１１０】
2009063821.tif 000119
【０４２８】
Ｎ−メチル−２−（｛６−［（４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩の調製
４−｛［２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７９−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０４２９】
実施例８１【０４３０】
【化１１１】
2009063821.tif 000120
【０４３１】
Ｎ−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（７１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３２】
実施例８２【０４３３】
【化１１２】
2009063821.tif 000121
【０４３４】
Ｎ−（２−｛［６−（｛４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン塩酸塩の調製
４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及びイソプロピルアミンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オールの調製
１）４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．５１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５９ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にナトリウム  １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（１４．６ｍｌ、０．６Ｍトルエン溶液）を加え、酸素雰囲気下、９５℃にて２日間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）により精製し、２−シクロプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２４９ｍｇ、収率：１８％）を黄色油状物として得た。
２）上記反応で得られたニトロ中間体（２４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に、メタノール（１．５ｍｌ）、水（０．７５ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．７５ｍｌ）及び鉄粉（４５１ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて９０分攪拌した。反応液を冷却した後ろ過し、残渣をメタノールで洗浄してからろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて懸濁後クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた生成物に１Ｎ塩酸（１．６２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えて再度減圧下で濃縮し、２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、収率：６２％）を褐色固体として得た。
３）上記反応で得られた２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７６と同様な方法により４−［（２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール（１４９ｍｇ、収率：５４％）を淡褐色固体として得た。【０４３５】
実施例８３【０４３６】
【化１１３】
2009063821.tif 000122
【０４３７】
（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン塩酸塩の調製
４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジン及び（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて、実施例３２及び実施例３４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．９９（６Ｈ，ｍ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３８】
実施例８４【０４３９】
【化１１４】
2009063821.tif 000123
【０４４０】
２−｛［５−メチル−６−（｛４−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノールの調製
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−オール及び５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−フルオロ−３−メチルピリジンを用いて、実施例１及び実施例４９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２５８ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０４４１】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
2009063821.tif 000132
2009063821.tif 000133
2009063821.tif 000134
2009063821.tif 000135