(57)【要約】  各種の造血系疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供する。  式（Ｉ）（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本文中において定義される。）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。（化１）2009072635.tif 000057
2009072635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009072635.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1-10アルキル基（該Ｃ1-10アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ５は、Ｃ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は、−Ｖ１（式中、Ｖ１は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ1-３アルキル基、Ｃ1-３アルコキシ基（該Ｃ1-３アルキル基及びＣ1-３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、Ｃ1-10アルキルスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1-10チオアルキル基を意味する。）で置換されており、窒素原子を含むＣ2-14アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）、水素原子又はＣ1−６アルキル基（該Ｃ1−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、Ｃ1−３アルコキシ基（該Ｃ1-３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は-ＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9及びＲ10が一緒になって-(CH2)m1-Ｇ-(CH2)m2-（式中、Ｇは酸素原子、硫黄原子、ＣＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-14アリール基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ2-14アリールオキシ基、水酸基又は保護された水酸基を意味する。）又はＮＲ13（式中、Ｒ13は水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基（該Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基及びＣ1-10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ2-14アリール基及びＣ2-14アリールオキシ基（該Ｃ2-14アリール基及びＣ2-14アリールオキシ基は、１若しくは複数のＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される１若しくは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。）又はＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリ−ル基はＣ1-10アルキル基（該Ｃ1-10アルキル基は、１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ2-14アリール基及びＣ2-14アリールオキシ基から選択される１若しくは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意味し、ｍ1及びｍ2はそれぞれ独立して０−５の整数を表すが、ｍ1＋ｍ２は３、４又は５である。）を意味する。）で置換されていても良い。）を意味し、
Ｒ６は、水素原子又はＣ1-10アルキル基（該Ｃ1-10アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ７は、Ｃ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は−Ｖ３（式中、Ｖ３はＶ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ａｒ１は、Ｃ2-14アリーレン基（該Ｃ2-14アリーレン基は−Ｖ４（式中、Ｖ４はＶ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ｘは、ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、Ｃ1-10アルキル基又はＣ1-10アルキルカルボニル基（該Ｃ1-10アルキル基及びＣ1-10アルキルカルボニル基は、−Ｖ５（式中、Ｖ５は、Ｖ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２，Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子又はＣ1-6アルキル基であり
Ａｒ１が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）であり
【化２】
2009072635.tif 000052
【化３】
2009072635.tif 000053
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-10アルキル基（該Ｃ1-10アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルコキシ基又はＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５がＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は、−Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ1-３アルキル基、Ｃ1-３アルコキシ基（該Ｃ1-３アルキル基及びＣ1-３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、Ｃ1-10アルキルスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1-10チオアルキル基を意味する。）で置換されており、窒素原子を含むＣ2-14アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）であり、
ＸがＯＨであり、
Ｙ及びＺが酸素原子である請求項１に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、
Ａｒ１が式（ＩＩＩ）である請求項２に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【化４】
2009072635.tif 000054
【請求項４】
Ｒ５がＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ1-３アルキル基、Ｃ1-３アルコキシ基（該Ｃ1-３アルキル基及びＣ1-３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルコキシカルボニル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ1-10アルキルアミノ基、Ｃ1-10アルキルスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-10アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1-10チオアルキル基で置換されており、窒素原子を含むＣ2-14アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である請求項３に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項５】
Ｒ５がＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ1-３アルキルスルホニル基、Ｃ1-３アルキル基、Ｃ1-３アルコキシ基（該Ｃ1-３アルキル基及びＣ1-３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ1-３アルキル基又はＣ1-３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ2-14アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である請求項３に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項６】
Ｒ５がＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ1-３アルキルスルホニル基、Ｃ1-３アルキル基又はＣ1-３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ2-14アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である請求項３に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に水素原子又はＣ1-３アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＩＩ）であり、
【化５】
2009072635.tif 000055
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-10アルキル基（該Ｃ1-10アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルコキシ基又はＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、ジメチルアミノ基又は下記の置換基で置換されていてもよい。）であり、ＸがＯＨであり、
Ｙ及びＺが酸素原子である請求項１に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【化６】
2009072635.tif 000056
【請求項８】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である請求項１から７のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項９】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞である請求項１から７のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１０】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである請求項１から７のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１１】
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、請求項１から１０のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１２】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項１１に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１３】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である請求項１１に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１４】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１５】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である請求項１４に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１６】
幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する請求項１５に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１７】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
【請求項１８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下で造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
【請求項１９】
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う請求項１８に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
【請求項２０】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項１９に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
【請求項２１】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の増幅方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
【請求項２３】
請求項１８から２０のいずれか１項に記載の導入方法により遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
【請求項２５】
請求項１８から２０のいずれか１項に記載の方法により遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
【請求項２６】
治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである請求項２４又は２５に記載の細胞治療用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血球増幅作用を有する低分子化合物を用いることを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法に関する。さらに詳しくは、当該化合物との存在下にて、各種サイトカイン及び／又は増殖因子含有培地中で、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させる方法、当該増幅方法を用いた遺伝子治療方法、及び当該増幅方法によって得られた造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いた細胞治療用材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液中には、生体機能を司る血球細胞として酸素運搬に関わる赤血球系、血小板を産生する巨核球系、感染防御に関わる顆粒球、単球及び／又はマクロファージなどの骨髄球系、免疫を担当するＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球系の各細胞系列がある。これらの血球細胞は、いずれも共通の起源である造血幹細胞より分化・成熟することにより、個体の一生を通じて維持、産生されている。ここで、造血幹細胞とは、リンパ球、赤血球、血小板等の機能細胞に分化し得る多能性と、そのような多能性を維持したまま自己増殖する能力（自己複製能）を兼ね備えた細胞と定義されている。【０００３】
これまでの研究より、造血幹細胞は、まず骨髄球系及びリンパ球系の２系列へ方向づけられ、それぞれ骨髄系幹細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）及びリンパ球系幹細胞へ分化し、さらに骨髄系幹細胞は赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、赤血球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−Ｅ）を経て赤血球に、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）を経て血小板に、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）を経て単球・好中球・好塩基球に、好酸球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＥＯ）を経て好酸球になり、またリンパ球系幹細胞はＴ前駆細胞を経てＴ細胞に、Ｂ前駆細胞を経てＢ細胞になることが知られている。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、最も未分化な造血前駆細胞として知られている。これらの骨髄系幹細胞とそこから派生する各種造血前駆細胞は、各種サイトカインの存在下にて軟寒天やメチルセルロースなどの半固形培地中で形成される各種コロニーの性状によって特定することができる（非特許文献１参照）。
近年、造血や免疫機能の不全に由来する各種血液疾患、癌、免疫不全症、自己免疫疾患、先天性代謝異常症等多くの難治性疾患の根治的な治療手段として、自己あるいは同種の造血幹細胞移植が行われている。またごく最近では、脳梗塞や心筋梗塞及び閉塞性動脈硬化症等における治療手段として、造血幹細胞移植の有効性が報告されている（非特許文献２、３、４参照）。その中でも、骨髄移植は治療実績が多く、標準的な造血幹細胞移植治療法として最も確立されている。しかし骨髄移植のためには、骨髄を提供するドナーと移植を受けるレシピエントのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の一致率が高くなければならず、ドナーからの骨髄の供給不足が問題になっている。また、ドナーは４日間程度の入院が必要であり、大量に骨髄を採取することに伴う痛み、発熱や出血もあり、ドナーへの負担は大きい。【０００４】
骨髄に代わる造血幹細胞源としては、末梢血も現在用いられている。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）をヒトに投与すると造血幹細胞が骨髄から末梢血に動員されるため、この動員された造血幹細胞を、血液成分分離装置を用いて濃縮した後、移植に用いている。しかし、末梢血幹細胞移植は、Ｇ−ＣＳＦをドナーに４乃至６日間連続投与する必要があり、それに伴う副作用（血液凝固、脾臓肥大）も懸念され、ドナーへの負担が大きい。さらに、Ｇ−ＣＳＦ投与により骨髄から末梢血へ造血幹細胞が動員されるとはいえ、その効率はドナーによりそれぞれ異なり、十分な造血幹細胞が得られないこともある。【０００５】
さらに最近になり、臍帯血が骨髄と同程度の造血幹細胞を含むことが判明し、造血幹細胞移植に有効であることが明らかにされた（非特許文献５参照）。臍帯血は、ＨＬＡ型が完全に一致していなくても移植が可能で、骨髄や末梢血と比べて重度の急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発生率が低く、その有用性が確認されているために使用頻度が増加してきている。しかし、一人の提供者あたりから採取される臍帯血は少量であり、臍帯血に含まれる造血幹細胞数も少ないため、その適用は主に小児に限定されている。【０００６】
また、造血幹細胞は、現在効果的な治療法のない致死的遺伝性疾患や、ＨＩＶ感染症、慢性肉芽腫症、生殖細胞腫瘍に対する遺伝子治療においても、有効な細胞と考えられている。しかし、目的遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを効率よく造血幹細胞にトランスフェクトさせるには、通常は静止期にある造血幹細胞を細胞周期に入れ、人為的に自己増殖を促進させることが求められる。さらに、形質導入された造血幹細胞は、遺伝子の発現を長期間維持するために、培養系において未分化の状態で維持する必要があるなどの課題もある。したがってより効率的に遺伝子を導入するための細胞増殖方法が望まれていた（例えば非特許文献６参照）。【０００７】
以上の造血幹細胞を用いた移植及び遺伝子治療の課題を解決するため、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）にて増幅する技術が求められており、これまでに様々な培養方法が試みられている。【０００８】
ここで培養する造血幹細胞並びに造血前駆細胞について説明する。ヒトにおいて、造血幹細胞及びそこから派生する各種造血前駆細胞は、細胞表面抗原であるＣＤ３４分子を発現しているＣＤ３４陽性細胞集団に含まれていることが明らかにされており、そのため造血幹細胞は、ＣＤ３４陽性の細胞集団として濃縮することが可能である（非特許文献７参照）。具体的な濃縮方法としては、磁気ビーズで標識したＣＤ３４抗体を分離したい細胞集団と混合させ、その後磁石にてＣＤ３４陽性細胞を回収する方法がよく利用されている（非特許文献８、９参照）。また、ＣＤ３４陽性細胞集団中には、細胞表面抗原であるＣＤ３８分子を発現していないＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞集団が１０％未満の割合で存在する。これらのＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は、ＣＤ３４陽性細胞よりも造血幹細胞がさらに濃縮された細胞集団であると考えられるようになった（例えば非特許文献１０、１１参照）。また、細胞集団における未分化な造血前駆細胞の割合を判断するため、前述のＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞を測定する方法が一般的に用いられている（例えば非特許文献１２参照）。近年、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  （ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞に最も近い細胞と考えられている（例えば非特許文献１３参照）。【０００９】
ついで造血前駆細胞及び／又は造血幹細胞の増殖方法の従来の技術について説明する。先に述べたように、造血幹細胞及び造血前駆細胞はＣＤ３４陽性細胞に多く含まれているため、増幅の際の出発細胞は主にＣＤ３４陽性細胞が利用されている。ＣＤ３４陽性細胞から造血幹細胞及び造血前駆細胞を増幅した例としては、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン（ＩＬ−６）／可溶性インターロイキン６受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ  ＩＬ−６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）複合体、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）等のサイトカインや増殖因子の存在下で培養する方法が報告されている（特許文献１、２、及び非特許文献１２、１４、１５参照）。これらの内、ＴＰＯは造血幹細胞の増幅効果が特に優れており、殆ど全ての増幅例において使用されている（非特許文献１６参照）。これらの各種サイトカインや増殖因子と共に培養することにより造血幹細胞及び造血前駆細胞は増幅可能であるが、造血幹細胞の増幅度は数倍程度である。さらに、これらの各種サイトカインや増殖因子は、全て遺伝子組み換え技術により製造される蛋白質であるため、増幅の際に安定的、大量、安価、かつ迅速に入手することが課題となる場合がある。【００１０】
また、造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法としては、各種サイトカインの存在下、他の種類の細胞を支持細胞として用いる共培養系の方法が報告されている。例えば、ヒト骨髄由来のストローマ細胞との共培養によって造血幹細胞を増幅することが試みられている（非特許文献１７参照）。また、支持細胞としてマウス骨髄由来のＨＥＳＳ−５細胞を、ＴＰＯ、ＦＬ、ＳＣＦの共存下、ＣＤ３４陽性細胞の増幅を試みた報告もある（非特許文献１８参照）。しかし、これらの方法は外来の細胞を共存させる培養系であることから、存在の確認ができない未知の病原体に感染した細胞を患者に移植してしまう危険性がある。また、ストローマ細胞に異種動物由来細胞を用いる場合には、移植後にレシピエントの生体内で免疫反応が起こる危険性があるため、ストローマ細胞とＣＤ３４陽性細胞を完全に分離する必要がある。【００１１】
その他、各種サイトカインだけではなく、低分子化合物を培養系にＴＰＯなどのサイトカインと共に添加して造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法も報告されている。その低分子化合物の例としては、銅キレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とＤＮＡメチル化阻害剤の併用、オールトランスレチノイン酸、アルデヒド脱水素酵素阻害剤などが挙げられる（非特許文献１９、２０、２１、及び特許文献３参照）。しかし、いずれの化合物の添加によっても、造血幹細胞の増幅度は数倍程度であるか、培養期間が３週間程度必要であり、十分に有効とは言えない。【００１２】
【特許文献１】特開２００１−１６１３５０
【特許文献２】特開２０００−２３６７４
【特許文献３】特表２００２−５０２６１７
【非特許文献１】Ｌｕ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．，  １１，  ７２１−９，１９８３
【非特許文献２】Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１４、３３０−８．２００４
【非特許文献３】Ｏｒｌｉｃ，Ｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ、４１０、７０１−５．２００１
【非特許文献４】Ｔａｔｅｉｓｈｉ−Ｙｕｙａｍａ，Ｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ、３６０、４２７−３５．２００２
【非特許文献５】Ｋｕｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３５、１５７−６６、  １９９６
【非特許文献６】Ｎａｔｈｗａｎｉ，  ＡＣ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒ  Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１２８、３−１７、２００５
【非特許文献７】Ｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ，  ７５，  １９４１−６，  １９９０
【非特許文献８】Ｉｓｈｉｚａｗａ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．，  ２，  ３３３−８，  １９９３
【非特許文献９】Ｃａｓｓｅｌ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，  ２１，  ５８５−９１，  １９９３
【非特許文献１０】Ｂｈａｔｉａ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：５３２０−２５、１９９７
【非特許文献１１】Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、  ２、１３２９−３７、１９９６
【非特許文献１２】Ｓｈａｈ，ＡＪ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．，８７，３５６３−３５７０、２０００
【非特許文献１３】Ｄｉｃｋ，ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．、  １５、１９９−２０３、１９９７
【非特許文献１４】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．、２４、２４５６−２４６５、２００６
【非特許文献１５】ＭｃＮｉｅｃｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．，９６，３００１−３００７、２０００
【非特許文献１６】Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，１０４４，１３９−１４１、２００５
【非特許文献１７】Ｋａｗａｎｏ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３４、１５０−８、２００６
【非特許文献１８】Ｋａｗａｄａ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、５，  ９０４−１５，  １９９９
【非特許文献１９】Ｃｈｕｔｅ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、１０３、１１７０７−１２、２００６
【非特許文献２０】Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、１０３、４１０２−１０、２００４
【非特許文献２１】Ｌｅｕｎｇ，ＡＹ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３３、４２２−７．２００５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、生物学的に安全かつ廉価にて製造可能な低分子化合物を利用し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で従来よりも効率的かつ短期間に増幅することを課題とする。また本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対する当該低分子化合物の増幅効果を判断する上で、従来よりも効果的な指標を用いることを課題とする。本発明のさらなる課題は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の機能不全に伴う各種の造血系疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で増幅する方法を見出すべく、増幅活性をもつ化合物について鋭意探索を行ったところ、下記一般式で表される化合物がＴＰＯ非存在下においても優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞又はＳＲＣの増幅活性を有し、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤として高い有効性を示すことを見出し、本発明を完成した。【００１５】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）【００１６】
【化１】
2009072635.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ５はＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、−Ｖ１（式中、Ｖ１は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基を意味する。）で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９及びＲ１０が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ１−Ｇ−（ＣＨ２）ｍ２−（式中、Ｇは酸素原子、硫黄原子、ＣＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１４アリールオキシ基、水酸基又は保護された水酸基を意味する。）又はＮＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基及びＣ１−１０アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−１４アリールオキシ基（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−１４アリールオキシ基は、１若しくは複数のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される１若しくは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。）又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリ−ル基はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、１若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−１４アリールオキシ基から選択される１若しくは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意味し、ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立して０−５の整数を表すが、ｍ１＋ｍ２は３、４又は５である。）を意味する。）で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ７は、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は−Ｖ３（式中、Ｖ３はＶ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ａｒ１はＣ２−１４アリーレン基（該Ｃ２−１４アリーレン基は−Ｖ４（式中、Ｖ４はＶ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ｘは、ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルキルカルボニル基は、−Ｖ５（式中、Ｖ５は、Ｖ１と同様な意味を表し、Ｖ１は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００１７】
（２）Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２，Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａｒ１が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）であり【００１８】
【化２】
2009072635.tif 000004
【００１９】
【化３】
2009072635.tif 000005
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、−Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基を意味する。）で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）であり、
ＸがＯＨであり、
Ｙ及びＺが酸素原子である（１）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２０】
（３）Ｒ１が水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、
Ａｒ１が式（ＩＩＩ）である（２）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２１】
【化４】
2009072635.tif 000006
【００２２】
（４）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である（３）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２３】
（５）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である（３）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２４】
（６）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮオキシド体でもよい。）である（３）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２５】
（７）Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＩＩ）であり、【００２６】
【化５】
2009072635.tif 000007
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、ジメチルアミノ基又は下記の置換基で置換されていても良い。）であり、ＸがＯＨであり、
Ｙ及びＺが酸素原子である（１）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２７】
【化６】
2009072635.tif 000008
【００２８】
（８）増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である（１）から（７）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（９）増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＣコロニー形成細胞である（１）から（７）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１０）増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである（１）から（７）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００２９】
（１１）１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、（１）から（１０）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１２）血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）から選ばれる（１１）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１３）血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である（１１）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。【００３０】
（１４）造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（１）から（１３）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１５）造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である（１４）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１６）幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する（１５）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１７）（１）から（７）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。【００３１】
（１８）（１）から（７）のいずれか１つに記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下で造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
（１９）１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う（１８）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
（２０）血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）から選ばれる（１９）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
（２１）造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（１８）から（２０）のいずれか１つに記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞への遺伝子導入方法。
（２２）（１）から（１６）のいずれか１つに記載の増幅方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
（２３）（１８）から（２０）のいずれか１つに記載の導入方法により遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。【００３２】
（２４）（１）から（１６）のいずれか１つに記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（２５）（１８）から（２０）のいずれか１つに記載の方法により遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（２６）治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである（２４）又は（２５）に記載の細胞治療用材料。
に関するものである。
【発明の効果】
【００３３】
当該発明の方法により、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外での培養により増幅することができる。本発明の方法により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、疾患治療のための移植用細胞として利用できる。さらに、本発明の方法は、特に採取量が限定される移植源であっても、容易に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅できるため必要に応じて速やかに移植用細胞（移植片）を調製することができる。【００３４】
当該発明の低分子化合物は、通常の有機合成プロセスにより製造できるため、ヒト以外の動物や微生物に由来する材料を用いずに製造することができる。このため、遺伝子組み換え技術により製造されるサイトカインや増殖因子などの蛋白質を用いて造血幹細胞を増幅する場合に比べて、未知の病原菌及びヒト以外の動物や微生物由来の生体物質の混入を防ぐことが可能となる。すなわち、本発明の方法により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのｐＨや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、当該発明の低分子化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、本発明に用いる低分子化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞がＴＰＯ添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【図２】本発明化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞がＴＰＯ添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【図３】本発明化合物を添加した条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウス移植試験に供したところ、ＳＲＣがＴＰＯ添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【図４】本発明化合物を添加した条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウス移植試験に供したところ、ＳＲＣがＴＰＯ添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。【００３７】
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、好酸球コロニー形成細胞（ＥＯ−ＣＦＣ）、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）及び骨髄系幹細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）などが含まれる。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、最も未分化な造血前駆細胞として定義される。【００３８】
ＣＤ３４陽性とは、ＣＤ（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）３４抗原を細胞表面上に発現していることを意味する。この抗原は造血幹細胞及び造血前駆細胞のマーカーであり、分化するに従って消失する。ＣＤ３４陽性細胞は造血幹細胞及び造血前駆細胞をより多く含む細胞集団である。【００３９】
ＣＤ３８陰性とは、ＣＤ３８抗原を細胞表面上に発現していないことを意味する。この抗原の発現は血液系細胞の分化とともに増強される。ＣＤ３４陽性Ｄ３８陰性細胞とは、ＣＤ３４抗原を発現しているが、ＣＤ３８抗原を発現していない細胞をいう。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は造血幹細胞をＣＤ３４陽性細胞より多く含む細胞集団として特徴付けられる。【００４０】
また、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  （ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞に最も近い細胞と考えられる。【００４１】
本発明において造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化とは、造血幹細胞が造血前駆細胞へ、多能性造血前駆細胞が単能性造血前駆細胞へ、造血前駆細胞が特有の機能を有する細胞、すなわち赤血球、白血球、巨核球などの成熟血液細胞に変換していくことをいう。【００４２】
したがって、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅活性とは、上述した機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増殖させて、同じ機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増やす活性のことをいう。また、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化促進活性とは、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を分化させて、上述した機能を有する造血前駆細胞及び／又は成熟血液細胞（赤血球、白血球、巨核球など）に変換する活性のことをいう。【００４３】
本発明で用いる低分子化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用し、生体外で造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養したときにその増殖又は生存を支持する活性を示すものである。ここで、当該低分子化合物は造血幹細胞を分化させずに増殖させることが可能である。末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植などの造血幹細胞移植療法では、移植するための造血幹細胞及び造血前駆細胞が十分数得られず移植が実施できないときがあるが、そのような場合でも、当該低分子化合物を利用することで採取した造血幹細胞及び造血前駆細胞を生体外で増幅し、必要量の造血幹細胞及び造血前駆細胞を取得し移植することが可能である。具体的には、当該低分子化合物を含む培地で造血幹細胞を培養することで、造血幹細胞を分化させずに増幅し移植することが可能である。その際に、培地中に種々のサイトカインや増殖因子を更に添加したり、ストローマ細胞と共培養したり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用するその他の低分子化合物を更に添加したりすることによって造血幹細胞をより効率的に増幅することも可能である。【００４４】
本発明の方法にて移植するために採取した細胞を培養する際、造血幹細胞又は造血前駆細胞は、これらのいずれか一方が単離されたものであってもよく、これらの両方を含むものであってもよい。また、造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも一方或いは両方を含み、さらに他の成熟血液細胞を含むのであってもよい。【００４５】
本発明の方法における造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の採取源としては、造血幹細胞を含む組織であればいずれであってもよい。好ましくは、ヒトの骨髄、末梢血、サイトカインなどの投与によって造血幹細胞を動員した末梢血、脾臓、肝臓、臍帯血等が挙げられる。【００４６】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際には、動物細胞の培養に一般的に用いられるシャーレ、フラスコ、プラスチックバック、テフロン（登録商標）バックなどを用いて培養することが可能である。これらの培養器材に対しては、予め細胞外マトリックスや細胞接着分子などをコーティングしてもよい。このようなコーティング材料としては、コラーゲンＩ乃至ＸＩＸ、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン−１乃至１２、ニトジェン、テネイシン，トロンボスポンジン，フォンビルブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、各種エラスチン、各種プロテオグリカン、各種カドヘリン、デスモコリン、デスモグレイン、各種インテグリン、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリー、マトリゲル、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｌ−リジン、キチン、キトサン、セファロース、アルギン酸ゲル、ハイドロゲル、さらにこれらの切断断片などが挙げられる。これらのコーティング材料は、遺伝子組替え技術によりアミノ酸配列を人為的に改変させたものも使用することできる。また、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養は、培地組成、ｐＨなどを機械的に制御し、高密度での培養が可能なバイオリアクターによって行うこともできる（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＲＭ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：６７６０，１９９１；  Ｋｏｌｌｅｒ，  ＭＲ，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，  ２１：６５３，  １９９８；  Ｋｏｌｌｅｒ，  ＭＲ，Ｂｌｏｏｄ，  ８２：  ３７８，  １９９３；  Ａｓｔｏｒｉ  Ｇ，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，  ３５：  １１０１，  ２００５）。【００４７】
本発明の方法に用いられる栄養培地としては、組成による分類では天然培地、半合成培地、合成培地、形状による分類では固形培地、半固形培地、液体培地などが挙げられるが、動物細胞の培養に用いられ、特に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養に用いられる栄養培地であればいずれも用いることができる。このような栄養培地としては、例えばダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ１２）、マッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）、イーグルＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＥＭＥＭ）、αＭＥＭ培地（ａｌｐｈａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ；αＭＥＭ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、イスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｏｃｏｖｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＩＭＤＭ）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（インビトロジェン社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ  １０（ケンブレックス社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ  １５（ケンブレックス社製）、ＨＰＧＭ（ケンブレックス社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎ  Ｈ３０００（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ（シグマアルドリッチ社製）又はＱＢＳＦ−６０（クオリティバイオロジカル社製）などが挙げられる。【００４８】
これらの培地は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、アミノ酸、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、抗生物質、血清、脂肪酸、糖などを含有してもよい。培養の際には、目的に応じてその他の化学成分あるいは生体成分を一種類以上組み合わせて添加することもできる。培地に添加される成分としては、ウシ胎児血清、ヒト血清、ウマ血清、インシュリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２−メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロース、各種サイトカイン、各種増殖因子などが挙げられる。培地に添加されるサイトカインとしては、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−１４（ＩＬ−１４）、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２１（ＩＬ−２１）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、単球コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、白血病細胞阻害因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＭ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。培地に添加される増殖因子としては、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、マクロファージ炎症蛋白質−１α（ＭＩＰ−１α）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、プロテアーゼネキシンＩ、プロテアーゼネキシンＩＩ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、コリン作動性分化因子（ＣＤＦ）、ケモカイン、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）、Ｗｎｔ蛋白質、アンジオポエチン様蛋白質１（Ａｎｇｐｔ１）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリン様成長因子結合蛋白質（ＩＧＦＢＰ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、遺伝子組替え技術によりこれらのサイトカインや増殖因子のアミノ酸配列を人為的に改変させたものも添加させることもできる。その例としては、ＩＬ−６／可溶性ＩＬ−６受容体複合体あるいはＨｙｐｅｒ  ＩＬ−６（ＩＬ−６と可溶性ＩＬ−６受容体との融合タンパク質）などが挙げられる。【００４９】
以上のサイトカインや増殖因子の中で好ましくは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１）などが挙げられ、より好ましくは幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられる。サイトカインや増殖因子を培養時に添加する際の濃度としては、通常は０．１ｎｇ／ｍＬ乃至１０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ乃至１００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。【００５０】
さらに、造血幹細胞の増幅に有効とされている化学物質を一種類以上組み合わせて培地中に添加することができる。その様な例としては、テトラエチレンペンタアミンに代表される銅キレーター、トリコスタチンＡに代表されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、５−アザ−２’−デオキシシチジンに代表されるＤＮＡメチル化阻害剤、オールトランスレチノイン酸に代表されるレチノイン酸受容体リガンド、ジメチルアミノベンズアルデヒドに代表されるアルデヒド脱水素酵素阻害剤などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。【００５１】
以上の化学成分あるいは生体成分は、培地中に添加して使用するだけでなく、培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。具体的には、目的の成分を適切な溶媒にて溶解し、基板や担体表面上にコーティングした後、余分な成分を洗浄することにより達成される。また、基板や担体表面に予め目的の成分と特異的に結合する様な物質をコーティングしておき、その基板上に目的の成分を添加してもよい。【００５２】
本発明の低分子化合物を以上に述べてきた培地に添加する場合には、まず適切な溶媒にて本発明の低分子化合物を用時溶解した後、培地中での化合物濃度として１ｎｇ／ｍＬ乃至１００μｇ／ｍＬ、好ましくは３ｎｇ／ｍＬ乃至３０μｇ／ｍＬ、より好ましくは３０ｎｇ／ｍＬ乃至１０μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは３００ｎｇ／ｍＬ乃至３μｇ／ｍＬとなるように、本発明の低分子化合物を培地中に添加すれば良い。ここで、適切な溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、各種アルコールなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、本発明の低分子化合物を培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。本発明の低分子化合物は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。本発明の低分子化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤のような製剤化された固体、適切な溶媒並びに溶解剤にて溶解した溶液あるいは懸濁液のような液体、又は基板や単体に結合させた状態であり得る。製剤化される際の添加物としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。これらの添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。【００５３】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際の温度は、通常２５乃至３９℃、好ましくは３３乃至３９℃である。ＣＯ２濃度は、通常、培養の雰囲気中、４乃至１０体積％であり、４乃至６％体積が好ましい。培養期間は通常３乃至３５日間であり、好ましくは５乃至２１日間、より好ましくは７乃至１４日間に設定すればよい。【００５４】
本発明の方法において造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をストローマ細胞と共培養する際には、骨髄細胞を採取したのち、そのまま培養を行うことで可能である。また、骨髄を採取した上で、ストローマ細胞、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞、その他の細胞群などを分離し、骨髄を採取した個人以外のストローマ細胞と造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の組み合わせで共培養を実施することも可能である。また、ストローマ細胞のみを培養し増殖させた後に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を添加し共培養を実施することも可能である。その際の培養条件や培地組成は上記に記載したものを用いることができる。【００５５】
本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、移植用の細胞として用いることができる。また、造血幹細胞は全ての血球系の分化系列へ分化が可能なので、生体外で種々の血球細胞種に分化させ移植することが可能である。さらに、本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、そのまま移植しても良いし、細胞表面の抗原を指標として、例えば磁気ビーズ法又はセルソーター法などを用いて造血幹細胞、造血前駆細胞又は血球細胞をそれぞれ濃縮した後、移植してもよい。このような細胞表面の抗原分子としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２４、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ６６、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、グリコフォリンＡなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。またこの際、増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、採取源と同一の個人に移植されてもよいし、別の個人に移植されてもよい。【００５６】
すなわち、本発明の方法を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、従来の骨髄移植や臍帯血移植に代わる造血幹細胞治療用の移植片として用いることができる。本発明の低分子化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞による移植法は、用いる細胞以外は、従来行われている骨髄移植や臍帯血移植と同様に行えばよい。移植片は、本発明の方法によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。【００５７】
本発明の方法による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植片は、各種白血病に対する治療に用いられる他、種々の疾患の治療に有効である。例えば、固形癌患者に対する化学療法、放射線療法等により骨髄抑制が副作用として生じる場合、施術前に骨髄を採取しておき、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で増幅し、施術後に患者に戻すことで、造血系の障害から早期に回復させることができる。この方法により、更に強力な化学療法を行えるようになり、化学療法の治療効果を改善する事ができる。また、本発明の方法により得られる造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を各種血液細胞に分化させ、それらを患者の体内に戻すことにより、各種血液細胞が欠乏している患者の改善を図ることができる。さらに本発明の方法は、造血細胞減少及び／又は造血機能低下を伴う疾患、造血細胞増大を伴う疾患、造血機能障害を伴う疾患、免疫細胞減少、免疫細胞増大、自己免疫を伴う疾患、免疫機能障害あるいは虚血性疾患に有効である。【００５８】
具体的な例としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｃ３欠損症、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液癌、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群、再生不良性貧血、悪性リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性肝障害、腎不全、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、出血、Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｓｏｕｌｉｅｒ症候群、Ｇｌａｎｚｍａｎｎ’ｓ血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、本態性血小板血症、骨髄増殖性疾患、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症等が挙げられる。【００５９】
また、本発明により増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、遺伝子治療用の細胞として用いることができる。造血幹細胞に対する遺伝子治療は、幹細胞が静止期にあるため目的の遺伝子の導入効率が低いこと、また、遺伝子導入のための培養中に造血幹細胞が分化してしまうこと等から困難であったが、本発明の低分子化合物を培養時に用いることによって、造血幹細胞の分化をなるべく抑えて増幅することができ、遺伝子導入効率に大幅な改善が期待できる。この遺伝子治療は、本発明の低分子化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に治療用の遺伝子を導入し、得られる遺伝子導入細胞を患者に移植することによって行われる。この際、導入される治療用の遺伝子は、疾患に応じてホルモン、サイトカイン、受容体、酵素、ポリペプチドなどの遺伝子が適宜選択される（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９７参照）。具体的な遺伝子としては、インスリン、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、カルボキシペプチダーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、フォスフォリパーゼＡ２、エステラーゼ、α１−アンチトリプシン、血液凝固因子（例えば第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子など）、プロテインＣ、プロテインＳ、アンチトロンビン、ＵＤＰグルクロニルトランスフェラーゼ、オルニチントランスカルバノイラーゼ、ヘモグロビン、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、グルコセレビオシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−イズロニダーゼ、チトクロームＰ４５０酵素、アデノシンデアミナーゼ、ブルトンキナーゼ、補体Ｃ１〜Ｃ４、ＪＡＫ３、サイトカインレセプター共通γ鎖、Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＣＦ）、ミオシリン、胸腺ホルモン因子、チモポイエチン、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、セロチニン、サブスタンスＰ、Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）、多剤耐性因子（ＭＤＲ−１）などの遺伝子が挙げられる。
その他、疾患遺伝子の発現を抑制するＲＮＡ遺伝子も治療用の遺伝子として有効であり、本発明の方法に利用可能である。その例としては、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、デコイＲＮＡ、リボザイムなどが挙げられる。【００６０】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に治療用遺伝子を導入するには、通常動物細胞の遺伝子導入に用いられる方法、例えば、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｍｏＬＶ）等のレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター等のウイルス由来の遺伝子治療に用いられる動物細胞用ベクター（遺伝子治療用ベクターについては、Ｖｅｒｍａ、  Ｉ．Ｍ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３８９：２３９，  １９９７参照）を用いる方法、リン酸カルシウム共沈法、ＤＥＡＥ−デキストラン法、エレクトロポレーション法、リポソーム法、リポフェクション法、マイクロインジェクション法等を用いることができる。これらの中では、標的細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれて恒久的に遺伝子の発現が期待できるという点から、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターが好ましい。【００６１】
例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターは、次のようにして作製することができる。まず、野生型アデノ随伴ウイルスＤＮＡの両端のＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒｅｐｅａｔ）の間に治療用遺伝子を挿入したベクタープラスミドと、ウイルスタンパク質を補うためのヘルパープラスミドを２９３細胞にトランスフェクションする。続いてヘルパーウイルスのアデノウイルスを感染させると、ＡＡＶベクターを含むウイルス粒子が産生される。あるいは、アデノウイルスの代わりに、ヘルパー機能を担うアデノウイルス遺伝子を発現するプラスミドをトランスフェクションしてもよい。次に、得られるウイルス粒子を造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に感染させる。ベクターＤＮＡ中において、目的遺伝子の上流には、適当なプロモーター、エンハンサー、インシュレーター等を挿入し、これらによって遺伝子の発現を調節することが好ましい。さらに、治療用遺伝子に加えて薬剤耐性遺伝子等のマーカー遺伝子を導入すると、治療用遺伝子が導入された細胞の選択が容易となる。治療用遺伝子は、センス遺伝子であってもアンチセンス遺伝子であってもよい。【００６２】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に治療用遺伝子を導入する際の培養法は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅するために上述した方法を基に当事者により適宜選択される。遺伝子の導入効率は、当該分野の標準的な方法により評価することができる。【００６３】
遺伝子治療用の移植片は、本発明の方法によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。【００６４】
血液細胞を標的細胞とする遺伝子治療の対象となる疾患としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌、腫瘍等が挙げられる。【００６５】
本発明による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の好ましい増幅方法、遺伝子導入方法並びに増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植方法を以下に例示する。【００６６】
まず、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅は、例えば臍帯血、骨髄、末梢血などを採取し、そこから造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を豊富に含む細胞集団を分離することにより行われる。この様な細胞集団としてはＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。例えばＣＤ３４陽性細胞は、比重遠心法及び磁気細胞分離（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｔｉｎｇ；ＭＡＣＳ）システム又はフローサイトメトリーを組み合わせることにより分離することができる。例えばＣＰＤ液（クエン酸−リン酸−デキストラン）添加血液を、比重遠心法などにより分画し、単核球を多く含む画分（以下、有核細胞画分という。）を分離回収する。比重遠心法としては、例えばデキストランやＦｉｃｏｌｌ液を用いた比重遠心法、Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度勾配法、Ｐｅｒｃｏｌｌ不連続密度勾配比重遠心法、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐを用いた密度勾配比重遠心法などが挙げられる。ついで、抗ヒトＣＤ３４モノクローナル抗体を固定した磁気ビーズ（ミルテニー・バイオテク社製；以下、ＣＤ３４抗体磁気ビーズという。）と上記分離回収した有核細胞画分を混合し、次いで約２乃至８℃でインキュベーション（約３０分）し、有核細胞画分中のＣＤ３４陽性細胞をこの抗体磁気ビーズに結合させる。結合した抗体磁気ビーズ／ＣＤ３４陽性細胞を専用磁気細胞分離装置、例えばオートＭＡＣＳシステム（ミルテニー・バイオテク社製）などを用い分離回収する。このようにして得られたＣＤ３４陽性細胞について、本発明の低分子化合物を用いた培養を行う。ＣＤ３４陽性細胞を培養する際の条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。ＣＤ３４陽性細胞に遺伝子を導入する際には、予め目的とする遺伝子を当該分野の標準的な方法によりベクターにクローニングし、本ベクターをＣＤ３４陽性細胞と本発明の化合物と共に培養すればよい。この際の目的遺伝子の種類、ベクターの種類、遺伝子導入方法、培養方法は、本明細書に記載した範囲を基に当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。【００６７】
培養後、トリパンブルー法などにより全細胞数を測定するとともに、培養された細胞をＦＩＴＣ（フルオロセインイソチオシアネート）、ＰＥ（フィコエリスリン）、ＡＰＣ（アロフィコシアニン）などの蛍光色素により標識された抗ＣＤ３４抗体及び抗ＣＤ３８抗体により染色し、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析することにより、培養された細胞中の造血幹細胞と造血前駆細胞がどれだけ増幅されたかを判断することができる。さらに、その培養液の一部をコロニーアッセイに供し、形成されるＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数を測定することにより、最も未分化な造血前駆細胞の割合を判断することができる。細胞に導入された遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｅｒｉｐｔａｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ法）などによって検出することができる。また、導入された遺伝子から発現された蛋白質を、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｌｉｎｋｅｄ  ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｖｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）やフローサイトメトリーにより検出したり、その機能的活性を各種酵素アッセイにより検出し、目的の遺伝子の導入効率を判断することができる。【００６８】
増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、例えば白血病の治療の場合、がん細胞の撲滅やドナー細胞の生着促進を目的とした抗がん剤、全身放射線照射或いは免疫抑制剤による前処置を受けた患者に対し、点滴により輸注すればよい。この際、治療の対象とする疾患の種類、前処置方法並びに細胞移植方法は、当事者により適宜選択される。移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞のレシピエントへの生着と造血の回復や、移植に伴う副作用の有無、治療の効果は、移植治療における一般的な方法により適宜検査され、判断することができる。【００６９】
以上のとおり本発明によって、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅、さらに増幅した細胞を用いて安全に、簡便で、しかも短期間で移植治療並びに遺伝子治療を行うことができる。【００７０】
さらに、本発明の方法により造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が効率よく増幅されるため、本発明の化合物は造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の研究用試薬として用いることができる。例えば、造血幹細胞の分化や増殖を調節する因子を解明する際、造血幹細胞と目的の因子を共存させて培養した時のコロニー形成細胞の種類、細胞表面分化マーカーや発現遺伝子の変化を解析するが、この際に本化合物を添加することにより解析する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の数を効率よく増幅することができる。目的の因子の解明時の培養条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択される。培養により出現したコロニー形成細胞は、当該分野にて標準的な顕微鏡を用いて観察することができる。この際、コロニー形成細胞について特異的抗体を用いて染色してもよい。目的の因子により変化した発現遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法などによって検出することができる。また、細胞表面分化マーカーは、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡやフローサイトメトリーにより検出し、目的の因子による分化や増殖に対する効果を観察することができる。【００７１】
以下、本発明に使用する化合物について使用される用語の定義及び最良の形態について説明する。
本発明に使用する化合物中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを「ｓ」はセカンダリーを「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを「ｏ」はオルトを「ｍ」はメタを「ｐ」はパラを意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｎａｐｈｔｈｙｌ」はナフチル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
まず、置換基Ｒ１からＲ１３及びＶ１からＶ５など本明細書に記載の各置換基における語句について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。【００７２】
Ｃ１−３アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−６シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。【００７３】
Ｃ１−１０アルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−オクチル、３−オクチル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル、１−ノニル、２−ノニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル、１−デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル等が挙げられる。【００７４】
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、１−ｎ−プロピル−２−プロピニル、２−エチル−３−ブチニル、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル、１−ｉ−プロピル−２−プロピニル等が挙げられる。【００７５】
Ｃ２−６アルケニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−６シクロアルケニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−エテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−エチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ｎ−プロピルエテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−エチル−２−プロペニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１−ｉ−プロピルエテニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、１−ｎ−ブチルエテニル、２−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、３−エチル−３−ブテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル、１−ｓ−ブチルエテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、１−ｉ−ブチルエテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−ｔ−ブチルエテニル、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル、１−ｉ−プロピル−２−プロペニル、１−メチル−２−ｃ−ペンテニル、１−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−１−ｃ−ペンテニル、２−メチル−２−ｃ−ペンテニル、２−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−４−ｃ−ペンテニル、２−メチル−５−ｃ−ペンテニル、２−メチレン−ｃ−ペンチル、３−メチル−１−ｃ−ペンテニル、３−メチル−２−ｃ−ペンテニル、３−メチル−３−ｃ−ペンテニル、３−メチル−４−ｃ−ペンテニル、３−メチル−５−ｃ−ペンテニル、３−メチレン−ｃ−ペンチル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル、３−ｃ−ヘキセニル等が挙げられる。【００７６】
Ｃ２−１４アリール基には、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基、Ｃ２−９芳香族系複素環基及びＣ２−１４縮合多環式基が含まれる。Ｃ２−９芳香族系複素環基には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１乃至３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５乃至７員環までのＣ２−６単環式複素環基及び構成原子数が８乃至１０までのＣ５−９縮合二環式複素環基が含まれる。【００７７】
ヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基としては、フェニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、３−インデニル基、４−インデニル基、５−インデニル基、６−インデニル基、７−インデニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基、２−テトラヒドロナフチル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基、ｐ−ビフェニリル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基等が挙げられる。【００７８】
５乃至７員環までのＣ２−６単環式複素環基としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基等が挙げられる。【００７９】
構成原子数が８乃至１０までのＣ５−９縮合二環式複素環基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２，７−ナフチリジニル基、４−２，７−ナフチリジニル基、１−２，６−ナフチリジニル基、３−２，６−ナフチリジニル基、４−２，６−ナフチリジニル基、２−１，８−ナフチリジニル基、３−１，８−ナフチリジニル基、４−１，８−ナフチリジニル基、２−１，７−ナフチリジニル基、３−１，７−ナフチリジニル基、４−１，７−ナフチリジニル基、５−１，７−ナフチリジニル基、６−１，７−ナフチリジニル基、８−１，７−ナフチリジニル基、２−１，６−ナフチリジニル基、３−１，６−ナフチリジニル基、４−１，６−ナフチリジニル基、５−１，６−ナフチリジニル基、７−１，６−ナフチリジニル基、８−１，６−ナフチリジニル基、２−１，５−ナフチリジニル基、３−１，５−ナフチリジニル基、４−１，５−ナフチリジニル基、６−１，５−ナフチリジニル基、７−１，５−ナフチリジニル基、８−１，５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基、７−プテリジニル基等が挙げられる。【００８０】
またＣ２−１４縮合多環式基とは、上述のヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基のうち構成炭素数が１２個以下の基又はＣ２−９芳香族系複素環基にＣ２−９ヘテロシクリル基が縮環した縮合二環式基或いは縮合三環式基であり、具体的には、【００８１】
【化７】
2009072635.tif 000009
が挙げられる。【００８２】
また、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合のそのＮオキシド体としては、上述のＣ２−１４アリール基の含有する窒素原子が酸素で酸化された基が挙げられ、具体的には１−ピロール−Ｎ−オキシド基、２−ピロール−Ｎ−オキシド基、３−ピロール−Ｎ−オキシド、１−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、２−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、４−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、１−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、３−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、４−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、２−チアゾール−Ｎ−オキシド基、４−チアゾール−Ｎ−オキシド基、５−チアゾール−Ｎ−オキシド基、３−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、４−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、５−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、２−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、４−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、５−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、３−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、４−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、５−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、２−ピリジン−Ｎ−オキシド基、３−ピリジン−Ｎ−オキシド基、４−ピリジン−Ｎ−オキシド基などが挙げられる。【００８３】
Ｃ１−１０アルキルカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｃ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｃ−ブチルカルボニル、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニル、ｃ−ペンチルカルボニル、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニル、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニル、ｃ−ヘキシルカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニル、１−ヘプチルカルボニル、２−ヘプチルカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−オクチルカルボニル、３−オクチルカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニル、１−ノニルカルボニル、２−ノニルカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニル、１−デシルカルボニル、２−デシルカルボニル、４−デシルカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニル等が挙げられる。【００８４】
Ｃ１−１０チオアルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロチオアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｃ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｃ−ブチルチオ、１−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−メチル−ｃ−プロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、１−メチル−ｎ−ブチルチオ、２−メチル−ｎ−ブチルチオ、３−メチル−ｎ−ブチルチオ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−ｎ−プロピルチオ、ｃ−ペンチルチオ、１−メチル−ｃ−ブチルチオ、２−メチル−ｃ−ブチルチオ、３−メチル−ｃ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルチオ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルチオ、１−エチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−ｃ−プロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、１−メチル−ｎ−ペンチルチオ、２−メチル−ｎ−ペンチルチオ、３−メチル−ｎ−ペンチルチオ、４−メチル−ｎ−ペンチルチオ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１−エチル−ｎ−ブチルチオ、２−エチル−ｎ−ブチルチオ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルチオ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルチオ、ｃ−ヘキシルチオ、１−メチル−ｃ−ペンチルチオ、２−メチル−ｃ−ペンチルチオ、３−メチル−ｃ−ペンチルチオ、１−エチル−ｃ−ブチルチオ、２−エチル−ｃ−ブチルチオ、３−エチル−ｃ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルチオ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルチオ、１−ヘプチルチオ、２−ヘプチルチオ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−オクチルチオ、３−オクチルチオ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルチオ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルチオ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルチオ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルチオ、１−ノニルチオ、２−ノニルチオ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルチオ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルチオ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルチオ、１−デシルチオ、２−デシルチオ、４−デシルチオ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルチオ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。
Ｃ１−３アルキルスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｃ−プロピルスルホニル等が挙げられる。【００８５】
Ｃ１−１０アルキルスルホニル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｃ−ブチルスルホニル、１−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、１−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、２−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、３−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−ｎ−プロピルスルホニル、ｃ−ペンチルスルホニル、１−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、２−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、３−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−エチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−ｃ−プロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、１−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、４−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１−エチル−ｎ−ブチルスルホニル、２−エチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルスルホニル、ｃ−ヘキシルスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、１−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、２−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、３−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルスルホニル、１−ヘプチルスルホニル、２−ヘプチルスルホニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−オクチルスルホニル、３−オクチルスルホニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルスルホニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルスルホニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルスルホニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルスルホニル、１−ノニルスルホニル、２−ノニルスルホニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルスルホニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルスルホニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルスルホニル、１−デシルスルホニル、２−デシルスルホニル、４−デシルスルホニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルスルホニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルスルホニル等が挙げられる。【００８６】
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｉ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ヘプチルスルホニルアミノ、２−ヘプチルスルホニルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−オクチルスルホニルアミノ、３−オクチルスルホニルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ノニルスルホニルアミノ、２−ノニルスルホニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルスルホニルアミノ、１−デシルスルホニルアミノ、２−デシルスルホニルアミノ、４−デシルスルホニルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルスルホニルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルスルホニルアミノ、ｃ−ヘプチルスルホニルアミノ、ｃ−オクチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ等が挙げられる。【００８７】
Ｃ１−３アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ等が挙げられる。【００８８】
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−メチル−ｃ−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｎ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−ブトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｃ−ブトキシ、２−メチル−ｃ−ブトキシ、３−メチル−ｃ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｃ−プロポキシ、２，３−ジメチル−ｃ−プロポキシ、１−エチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−ｃ−プロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１−エチル−ｎ−ブトキシ、２−エチル−ｎ−ブトキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、３−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、１−エチル−ｃ−ブトキシ、２−エチル−ｃ−ブトキシ、３−エチル−ｃ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ、１，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，４−ジメチル−ｃ−ブトキシ、３，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロポキシ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロポキシ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルオキシ、１−ヘプチルオキシ、２−ヘプチルオキシ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシ、１−オクチルオキシ、３−オクチルオキシ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルオキシ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルオキシ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルオキシ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルオキシ、１−ノニルオキシ、２−ノニルオキシ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルオキシ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルオキシ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルオキシ、１−デシルオキシ、２−デシルオキシ、４−デシルオキシ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルオキシ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。【００８９】
Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｃ−ブトキシカルボニル、１−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、３−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−ｎ−プロポキシカルボニル、ｃ−ペンチルオキシカルボニル、１−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−エチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１−エチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２−エチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロポキシカルボニル、ｃ−ヘキシルオキシカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、１−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−ヘプチルオキシカルボニル、２−ヘプチルオキシカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、３−オクチルオキシカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−ノニルオキシカルボニル、２−ノニルオキシカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルオキシカルボニル、１−デシルオキシカルボニル、２−デシルオキシカルボニル、４−デシルオキシカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルオキシカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。【００９０】
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、ｃ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｉ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｃ−ヘキシルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−ヘプチルカルボニルオキシ、２−ヘプチルカルボニルオキシ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−オクチルカルボニルオキシ、３−オクチルカルボニルオキシ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−ノニルカルボニルオキシ、２−ノニルカルボニルオキシ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニルオキシ、１−デシルカルボニルオキシ、２−デシルカルボニルオキシ、４−デシルカルボニルオキシ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニルオキシ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニルオキシ等が挙げられる。【００９１】
Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｉ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−ヘキシルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ヘプチルカルボニルアミノ、２−ヘプチルカルボニルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−オクチルカルボニルアミノ、３−オクチルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ノニルカルボニルアミノ、２−ノニルカルボニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニルアミノ、１−デシルカルボニルアミノ、２−デシルカルボニルアミノ、４−デシルカルボニルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニルアミノ等が挙げられる。【００９２】
モノＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｃ−ブチルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルアミノ、ｃ−ペンチルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノ、ｃ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノ、１−ヘプチルアミノ、２−ヘプチルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−オクチルアミノ、３−オクチルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノ、１−ノニルアミノ、２−ノニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノ、１−デシルアミノ、２−デシルアミノ、４−デシルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノ等が挙げられる。【００９３】
ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｃ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｃ−ブチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−ｃ−ペンチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−ｃ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−ヘプチル）アミノ、ジ−（２−ヘプチル）アミノ、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−オクチル）アミノ、ジ−（３−オクチル）アミノ、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−ノニル）アミノ、ジ−（２−ノニル）アミノ、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノ、ジ−（１−デシル）アミノ、ジ−（２−デシル）アミノ、ジ−（４−デシル）アミノ、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノ、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノ等が挙げられる。【００９４】
非対称ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、（メチル、エチル）アミノ、（メチル、ｎ−プロピル）アミノ、（メチル、ｉ−プロピル）アミノ、（メチル、ｃ−プロピル）アミノ、（メチル、ｎ−ブチル）アミノ、（メチル、ｉ−ブチル）アミノ、（メチル、ｓ−ブチル）アミノ、（メチル、ｔ−ブチル）アミノ、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（エチル、ｎ−プロピル）アミノ、（エチル、ｉ−プロピル）アミノ、（エチル、ｃ−プロピル）アミノ、（エチル、ｎ−ブチル）アミノ、（エチル、ｉ−ブチル）アミノ、（エチル、ｓ−ブチル）アミノ、（エチル、ｔ−ブチル）アミノ、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノ、（メチル、ｎ−オクチル）アミノ、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノ、（メチル、ｎ−デシル）アミノ、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノ、（エチル、ｎ−オクチル）アミノ、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノ、（エチル、ｎ−デシル）アミノ等が挙げられる。【００９５】
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基及びジＣ１−１０アルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｃ−ブチルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、３−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ペンチルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１−エチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２−エチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ヘキシルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、１−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘプチルアミノカルボニル、２−ヘプチルアミノカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−オクチルアミノカルボニル、３−オクチルアミノカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−ノニルアミノカルボニル、２−ノニルアミノカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノカルボニル、１−デシルアミノカルボニル、２−デシルアミノカルボニル、４−デシルアミノカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノカルボニル等が挙げられる。【００９６】
ジＣ１−１０アルキルアミノカルボニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｓ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ブチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｃ−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（３−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ノニル）アミノカルボニル、ジ−（２−ノニル）アミノカルボニル、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノカルボニル、ジ−（１−デシル）アミノカルボニル、ジ−（２−デシル）アミノカルボニル、ジ−（４−デシル）アミノカルボニル、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノカルボニル等が挙げられる。【００９７】
非対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−オクチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−デシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−オクチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−デシル）アミノカルボニル等が挙げられる。【００９８】
Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基及びジＣ１−１０アルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｉ−ブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ｃ−ブチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、３−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−ペンチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１−エチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−エチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−ヘプチルアミノスルホニル、２−ヘプチルアミノスルホニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−オクチルアミノスルホニル、３−オクチルアミノスルホニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−ノニルアミノスルホニル、２−ノニルアミノスルホニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノスルホニル、１−デシルアミノスルホニル、２−デシルアミノスルホニル、４−デシルアミノスルホニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノスルホニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノスルホニル、ｃ−ヘプチルアミノスルホニル、ｃ−オクチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル等が挙げられる。【００９９】
ジＣ１−１０アルキルアミノスルホニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｉ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｎ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｉ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｓ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｔ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｃ−ブチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（３−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ノニル）アミノスルホニル、ジ−（２−ノニル）アミノスルホニル、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノスルホニル、ジ−（１−デシル）アミノスルホニル、ジ−（２−デシル）アミノスルホニル、ジ−（４−デシル）アミノスルホニル、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノスルホニル等が挙げられる。【０１００】
非対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−オクチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−デシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−オクチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−デシル）アミノスルホニル等が挙げられる。【０１０１】
Ｃ２−１４アリーレン基とは、Ｃ２−１４アリール基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味する。その具体例としては【０１０２】
【化８】
2009072635.tif 000010
【０１０３】
【化９】
2009072635.tif 000011
【０１０４】
【化１０】
2009072635.tif 000012
【０１０５】
【化１１】
2009072635.tif 000013
【０１０６】
【化１２】
2009072635.tif 000014
【０１０７】
【化１３】
2009072635.tif 000015
【０１０８】
【化１４】
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【０１０９】
【化１５】
2009072635.tif 000017
【０１１０】
【化１６】
2009072635.tif 000018
等が挙げられる。
Ｃ２−９ヘテロシクリル基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１つ以上の原子と２つ乃至９つの炭素原子からなる単環又は縮環二環性の複素環基が挙げられ、具体的には、【０１１１】
【化１７】
2009072635.tif 000019
などが挙げられる。【０１１２】
保護された水酸基、保護されたアミノ基及び保護されたチオール基における保護基としては、Ｃ１−４アルコキシメチル基（例えばＭＯＭ：メトキシメチル、ＭＥＭ：２−メトキシエトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｉＢＭ：イソブチルオキシメチル、ＢＵＭ：ｔ−ブトキシメチル、ＰＯＭ：ピバロイルオキシメチル、ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル等が挙げられ、好ましくはＣ１−２アルコキシメチル基等が挙げられる）、アリールオキシメチル基（例えばＢＯＭ：ベンジルオキシメチル、ＰＭＢＭ：ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ＡＯＭ：Ｐ−アニシルオキシメチル等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシメチル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルキルアミノメチル基（例えばジメチルアミノメチル）、置換アセタミドメチル基（例えばＡｃｍ：アセタミドメチル、Ｔａｃｍ：トリメチルアセタミドメチル等が挙げられる）、置換チオメチル基（例えばＭＴＭ：メチルチオメチル、ＰＴＭ：フェニルチオメチル、Ｂｔｍ：ベンジルチオメチル等が挙げられる）、カルボキシル基、Ｃ１−７アシル基（例えばホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、Ｐｖ：ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＡＯＣ：ｔ−アミルオキシカルボニル、ＶＯＣ：ビニルオキシカルボニル、ＡＯＣ：アリルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくはＢＯＣ等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えばＺ：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ＭＯＺ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル基（例えばメチルカルバモイル、Ｅｃ：エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えばフェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えばＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル、ＤＥＩＰＳ：ジエチルイソプロピルシリル、ＤＭＩＰＳ：ジメチルイソプロピルシリル、ＤＴＢＭＳ：ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ＩＰＤＭＳ：イソプロピルジメチルシリル、ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＤＳ：テキシルジメチルシリル、等が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えばＤＰＭＳ：ジフェニルメチルシリル、ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル、ＴＢＭＰＳ：ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、ＴＰＳ：トリフェニルシリル等が挙げられる）、アルキルスルホニル基（例えばＭｓ：メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ＭＢＳ：ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ニトロベンゼンスルホニル、ｉＭｄｓ：２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｍｄｓ：２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｂ：２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｅ：２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｒ：２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｓ：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｐｍｅ：ペンタメチルベンゼンスルホニル、等が挙げられる）等が挙げられる。【０１１３】
また、その他に、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエトキシ基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。【０１１４】
本発明に用いる化合物の置換基として好ましい例を以下に挙げる。
Ｒ１の好ましい例としては水素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としてはＣ１−３アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。【０１１５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子が挙げられる。【０１１６】
Ｒ４の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。【０１１７】
Ｒ５の好ましい例としては、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基（該フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基及び３−１，２，５−チアジアゾリル基は、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、上記アリール基が窒素原子を含む場合はそのＮ−オキシド体などが例として挙げられる。【０１１８】
Ｒ５の更に好ましい例としては、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基（該フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基及び４−ピリダジニル基は、塩素原子、シアノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基、メチルスルホニル基、メチル基、エチル基又はメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）、２−ピリジル−Ｎ−オキシド基、３−ピリジル−Ｎ−オキシド基、４−ピリジル−Ｎ−オキシド基などが挙げられる。【０１１９】
又、Ｒ５の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又は下記の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。【０１２０】
【化１８】
2009072635.tif 000020
Ｒ５の更に好ましい例としては、水素原子及びＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又は下記の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。【０１２１】
【化１９】
2009072635.tif 000021
Ｒ７の好ましい例としては、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられ、より好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。特に好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。
Ａｒ１の好ましい例としては下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造が挙げられ【０１２２】
【化２０】
2009072635.tif 000022
【０１２３】
【化２１】
2009072635.tif 000023
より好ましくは式（ＩＩＩ）で表される構造が挙げられる。
本発明用途に用いる好ましい化合物としては、以下に示すものが挙げられる。
（１）  式（Ｉ）【０１２４】
【化２２】
2009072635.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）であり【０１２５】
【化２３】
2009072635.tif 000025
【０１２６】
【化２４】
2009072635.tif 000026
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、
Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、−Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基を意味する。）で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮ−オキシド体でもよい。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である。］で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１２７】
（２）Ｒ１が水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ａｒ１が式（ＩＩＩ）である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１２８】
【化２５】
2009072635.tif 000027
（３）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮ−オキシド体でもよい。）である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１２９】
（４）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮ−オキシド体でもよい。）である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１３０】
（５）Ｒ５がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基で置換されており、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合そのＮ−オキシド体でもよい。）である（２）記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１３１】
【化２６】
2009072635.tif 000028
［式中、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＩＩ）であり、【０１３２】
【化２７】
2009072635.tif 000029
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、
Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、ジメチルアミノ基又は下記の置換基で置換されていてもよい。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である。］で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１３３】
【化２８】
2009072635.tif 000030
（７）Ｒａ、Ａｒ及びＱが以下に示す第１表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。なお第１表における記号は以下の置換基を示す。【０１３４】
【化２９】
2009072635.tif 000031
【０１３５】
【化３０】
2009072635.tif 000032
【０１３６】
【化３１】
2009072635.tif 000033
【０１３７】
第１表
Ｒａ                Ａｒ                Ｑ
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ５
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ６
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ７
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ８
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ９
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１０
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１１
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１２
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１３
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１４
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１５
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１６
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１７
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１８
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ１９
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２０
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２１
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２２
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２３
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２４
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２５
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２６
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２７
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２８
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ２９
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３０
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３１
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３２
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３３
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３４
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３５
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３６
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３７
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３８
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ３９
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４０
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４１
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４２
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４３
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４４
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４５
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４６
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４７
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４８
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ４９
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ５０
Ｒａ１            Ａｒ１              Ｑ５１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ５
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ６
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ７
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ８
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ９
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１０
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１２
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１３
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１４
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１５
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１６
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１７
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１８
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ１９
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２０
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２２
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２３
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２４
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２５
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２６
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２７
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２８
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ２９
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３０
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３２
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３３
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３４
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３５
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３６
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３７
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３８
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ３９
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４０
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４１
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４２
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４３
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４４
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４５
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４６
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４７
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４８
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ４９
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ５０
Ｒａ２            Ａｒ１              Ｑ５１
Ｒａ３            Ａｒ１              Ｑ１
Ｒａ３            Ａｒ１              Ｑ２
Ｒａ３            Ａｒ１              Ｑ３
Ｒａ３            Ａｒ１              Ｑ４
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Ｒａ３            Ａｒ１              Ｑ７
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Ｒａ５            Ａｒ１              Ｑ１６
Ｒａ５            Ａｒ１              Ｑ１７
Ｒａ５            Ａｒ１              Ｑ１８
Ｒａ５            Ａｒ１              Ｑ１９
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Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３２
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３３
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３４
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３５
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３６
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ３７
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Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４０
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４１
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４２
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４３
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４４
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４５
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４６
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４７
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４８
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ４９
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ５０
Ｒａ６            Ａｒ１              Ｑ５１【０１３８】
（８）第１表の化合物のＡｒ１がそれぞれ以下の構造であるＡｒ２に変換された化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０１３９】
【化３２】
2009072635.tif 000034
なお本発明化合物は、特許文献ＷＯ２００４１０８６８３、ＷＯ２００６０６４９５７、ＷＯ２００７０１０９５４などに記載の方法を参考に合成される。本発明に使用される式（１）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。【０１４０】
本発明の式（１）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
【実施例】
【０１４１】
以下に実施例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、ＣＯ２インキュベーターにおけるＣＯ２の濃度（％）は、雰囲気中のＣＯ２の体積％で示した。【０１４２】
（実施例１：ヒト臍帯血からの造血幹細胞の調製）
産婦人科からインフォームドコンセントにて供与された、ヒト臍帯血（抗凝固剤としてヘパリンを用いたもの約５０ｍＬ）からフィコール法（免疫生物研究所（ＩＢＬ）社製リンホセパールＩを用いた比重遠心法）にて、単核球画分を調製した。引き続き、本画分を２％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＤＳファーマバイオメディカル社製）含有ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ  ｓａｌｉｎｅ）（−）にて洗浄した後、抗ヒトＣＤ３４モノクローナル抗体を固定した磁気ビーズ（ミルテニー・バイオテク社製）を添加し、次いで約４℃でインキュベーション（約３０分）した。結合した抗体磁気ビーズ／ＣＤ３４陽性細胞は、ＭＡＣＳシステム（ミルテニー・バイオテク社）を用い分離回収した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性を分取する場合は、上記で得られたＣＤ３４陽性細胞にＣＤ３４（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）、ＣＤ３８（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）各抗体処理を行い、フローサイトメトリーＪＳＡＮ（Ｂａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）にて、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を分取した。また、適宜購入したヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ社製）も以降の試験に供試した。【０１４３】
（実施例２：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
実施例１で分取或いは購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（ＴＰＰ社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、５０ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１からＮｏ．１３３の化合物を最終濃度１μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。【０１４４】
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、以下の通りに算出した。まず、液体培養後の細胞をＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）及びＣＤ３８抗体（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞を、フローサイトメトリーＪＳＡＮ（Ｂａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で解析して、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞比率を求め、生細胞数にその比率を乗じることにより、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を算出した。【０１４５】
その結果、本発明化合物は優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第２表及び第３表に示す。なお、表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が１０倍以上をＡ、増幅率５倍以上１０倍未満をＢ、増幅率３倍以上５倍未満をＣとして表す。【０１４６】
第２表
化合物          増幅率
Ｎｏ．
１              Ａ
２              Ａ
３              Ａ
４              Ａ
５              Ａ
６              Ａ
７              Ａ
８              Ａ
９              Ａ
１０              Ａ
１１              Ａ
１２              Ａ
１３              Ａ
１４              Ａ
１５              Ａ
１６              Ａ
１７              Ａ
１８              Ａ
１９              Ａ
２０              Ｂ
２１              Ａ
２２              Ｂ
２３              Ｂ
２４              Ｂ
２５              Ｂ
２６              Ａ
２７              Ｂ
２８              Ａ
２９              Ａ
３０              Ｂ
３１              Ａ
３２              Ｂ
３３              Ｂ
３４              Ｃ
３５              Ｂ
３６              Ａ
３７              Ｂ
３８              Ａ
３９              Ｂ
４０              Ｂ
４１              Ｂ
４２              Ｂ
４３              Ａ
４４              Ｂ
４５              Ｂ
４６              Ｂ
４７              Ｂ
４８              Ｂ
４９              Ｂ
５０              Ｂ
５１              Ｂ
５２              Ｂ
５３              Ｂ
５４              Ｂ
５５              Ｂ
５６              Ｂ
５７              Ｂ
５８              Ｂ
５９              Ｂ
６０              Ａ
６１              Ｂ
６２              Ｃ
６３              Ｃ
６４              Ｃ
６５              Ｂ
６６              Ｃ
６７              Ｃ
６８              Ｂ
６９              Ｃ
７０              Ｂ
７１              Ｂ
７２              Ｂ
７３              Ｂ
７４              Ｂ
７５              Ｃ
７６              Ｃ
７７              Ｂ
７８              Ｂ
７９              Ｃ
８０              Ｃ
８１              Ｃ
８２              Ｃ
８３              Ｃ
８４              Ｂ
８５              Ｃ【０１４７】
第３表
化合物          増幅率
Ｎｏ．
８６              Ａ
８７              Ａ
８８              Ａ
８９              Ａ
９０              Ａ
９１              Ａ
９２              Ａ
９３              Ａ
９４              Ａ
９５              Ａ
９６              Ａ
９７              Ａ
９８              Ａ
９９              Ａ
１００            Ｃ
１０１            Ａ
１０２            Ａ
１０３            Ａ
１０４            Ａ
１０５            Ｂ
１０６            Ａ
１０７            Ａ
１０８            Ａ
１０９            Ａ
１１０            Ａ
１１１            Ａ
１１２            Ａ
１１３            Ａ
１１４            Ａ
１１５            Ａ
１１６            Ａ
１１７            Ａ
１１８            Ａ
１１９            Ａ
１２０            Ａ
１２１            Ｂ
１２２            Ａ
１２３            Ａ
１２４            Ａ
１２５            Ａ
１２６            Ａ
１２７            Ａ
１２８            Ａ
１２９            Ａ
１３０            Ａ
１３１            Ａ
１３２            Ａ
１３３            Ａ【０１４８】
【化３３】
2009072635.tif 000035
【０１４９】
【化３４】
2009072635.tif 000036
【０１５０】
【化３５】
2009072635.tif 000037
【０１５１】
【化３６】
2009072635.tif 000038
【０１５２】
【化３７】
2009072635.tif 000039
【０１５３】
【化３８】
2009072635.tif 000040
【０１５４】
【化３９】
2009072635.tif 000041
【０１５５】
【化４０】
2009072635.tif 000042
【０１５６】
【化４１】
2009072635.tif 000043
【０１５７】
【化４２】
2009072635.tif 000044
【０１５８】
【化４３】
2009072635.tif 000045
【０１５９】
【化４４】
2009072635.tif 000046
【０１６０】
【化４５】
2009072635.tif 000047
【０１６１】
【化４６】
2009072635.tif 000048
【０１６２】
【化４７】
2009072635.tif 000049
【０１６３】
【化４８】
2009072635.tif 000050
【０１６４】
（実施例３：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
実施例１で分取或いは購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（ＴＰＰ社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、５０ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）或いは最終濃度１μｇ／ｍＬのＮｏ．１の化合物を組み合わせて添加した。【０１６５】
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、実施例２と同様の方法にて算出した。【０１６６】
その結果、本発明化合物はＳＣＦ単独或いはＳＣＦ及びＦＬの共存下で１０ｎｇ／ｍＬＴＰＯよりも優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示すことが確認された。
化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１μｇ／ｍＬの化合物並びに各種サイトカイン添加時の増幅率を示した結果を第１図に示す。【０１６７】
（実施例４：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
実施例１で分取或いは購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（ＴＰＰ社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、αＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、５０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６（和光純薬工業社製）及び１０％（Ｖ／Ｖ）のＦＢＳを添加したものであり、さらに、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）或いは最終濃度１μｇ／ｍＬのＮｏ．４の化合物を添加した。
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、実施例２と同様の方法にて算出した。
その結果、本発明化合物は１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯよりも優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示すことが確認された。
化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ及び１μｇ／ｍＬのＮｏ．４化合物添加時の増幅率を示した結果を第２図に示す。【０１６８】
（実施例５：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＨＰＰ−ＣＦＵの増幅試験）
本発明化合物であるＮｏ１、２及びＮｏ．４の化合物の造血前駆細胞に関する作用を、血球コロニー形成法により測定した。実施例２にて調製した細胞培養液を、メソカルトＧＦ  Ｈ４４３５培地（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）とともに３．５ｃｍシャーレに５００個細胞／シャーレとなる様に添加し、１２日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）内で培養した。定法に従って、１シャーレあたりのＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数を顕微鏡にて測定した。試験は２回以上行い、その平均値をＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数として評価した。
その結果、本発明化合物は優れたＨＰＰ−ＣＦＣコロニー形成促進作用を有し、造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
その結果を第４表に示す。
第４表
化合物      ＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数
Ｎｏ．
無添加            ４
１                ４１
２                ３５
４                ４５【０１６９】
（実施例６：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
実施例１で分取したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を、２４ウエルプレート（ＴＰＰ社製）にプレーティングした（３０００乃至１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、５０ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又はジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１、２、４、若しくは６の化合物を最終濃度１μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、実施例２と同様の方法で培養後のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を算出した。【０１７０】
その結果、本発明化合物は優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
培養液に１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯを添加した際のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第５表に示す。【０１７１】
第５表
化合物          増幅率
Ｎｏ．
無添加            １
１              １．９
２              ２．７
４              １．９
６              １．４【０１７２】
（実施例７：免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスへの培養細胞の移植試験）
実施例２と同様の方法にて最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又は最終濃度１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．１或いはＮｏ．４を添加した条件で培養した細胞を、致死量以下の放射線照射（２．７５乃至３Ｇｙ）した７乃至８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに尾静脈内注射にて初期のＣＤ３４陽性細胞数で換算して４乃至５×１０４個／匹あたりで３匹以上に移植した。移植後８週目に当該マウスを屠殺し、左右の大腿骨から骨髄細胞を採取した。引き続き、骨髄細胞をヒトＣＤ４５抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞をフローサイトメトリーＪＳＡＮ（Ｂａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で解析して、骨髄細胞中に含まれるヒトＣＤ４５陽性細胞率を算出した。その結果、本発明化合物は優れたＳＲＣ増幅作用を有し、造血幹細胞の増幅活性を有することが確認された。【０１７３】
培養時に１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯを添加した際のヒトＣＤ４５陽性細胞率を１としたときの、１μｇ／ｍＬのＮｏ．１或いはＮｏ．４の化合物添加時の陽性率を第３図に示す。【０１７４】
（実施例８：免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスへの培養細胞の移植試験）
実施例７と同様の方法にて、培養した細胞をＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに移植し、マウス骨髄細胞中に含まれるヒトＣＤ４５陽性細胞率を算出した。この際、ＣＤ３４陽性細胞の培養時の培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、１００ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）を添加したものを用いており、更に、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又は最終濃度１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．１、Ｎｏ．４或いはＮｏ．８７を添加した。
培養時に２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯを添加した際のヒトＣＤ４５陽性細胞率を１としたときの、１μｇ／ｍＬのＮｏ．１、Ｎｏ．４或いはＮｏ．８７の化合物添加時の陽性率を第４図に示す。【０１７５】
（実施例９：ＮＧＦＲ発現レトロウイルスの調製）
直径１０ｃｍシャーレに２９３細胞を接種し、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含むＤｏｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ培地）中で３７℃、２４時間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した（１．５〜２．５×１０６細胞／１０ｍｌ／シャーレ）。１７μｇ／ｍＬの神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）発現レトロウイルスベクター（千葉大学岩間厚志教授より分与、Ｒｅｄｄｙ  ＶＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１００：４８３，２００２参照）、１０μｇ／ｍＬのｐＣＬ−１０Ａ１ベクター（ナカライテスク社製）及び１００ｍＭＣａＣｌ２を含むＢＥＳ緩衝生理食塩水（シグマアルドリッチジャパン社製）を培養液に滴下し、３５℃で１２〜１６時間、ＣＯ２インキュベーター（３％ＣＯ２）内で液体培養した。引き続き、ＰＢＳ（−）にて細胞を洗浄後、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中にて３７℃、４８時間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した。本培養液の上清を０．４５μｍのフィルターでろ過し、ウイルス溶液を得た。直ちに使用しない場合は、小分けした後−８０℃にて保存した。【０１７６】
（実施例１０：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＮＧＦＲ遺伝子の導入試験）
実施例１で分取或いは購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、直径３ｃｍシャーレ（ＴＰＰ社製）にプレーティングした（１０００００細胞／３ｍｌ／シャーレ）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、２０ｎｇ／ｍｌ  ＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び２０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又はジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１若しくは４の化合物を最終濃度０．３μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。なお、陰性対照としてＴＰＯ又は化合物を含まない条件での培養を設置した。
３７℃で２４時間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、培地２ｍｌを吸引除去し、実施例７で調製したＮＧＦＲ発現レトロウイルス溶液（５μｇ／ｍＬの硫酸プロタミン（シグマアルドリッチジャパン社製）、２０ｎｇ／ｍｌ  ＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び２０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）を含む）を２ｍｌ添加した。さらに、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又はジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１若しくはＮｏ．４の化合物を最終濃度０．３μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加し、３２℃、２０００ｇにて３０分間遠心した。引き続き、２４時間、上記と同じ条件で液体培養した後、培地２ｍｌを吸引除去し、上記と同じＮＧＦＲ発現レトロウイルス溶液２ｍｌをＴＰＯ又は化合物を含む条件で添加し、３２℃、２０００ｇにて３０分間遠心した。引き続き、２４時間、上記と同じ条件で液体培養した。培養後培地２ｍｌを吸引除去し、２０ｎｇ／ｍｌ  ＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び２０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）を添加したＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ培地（ステムセルテクノロジー社製）２ｍｌを添加した。さらに、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又はジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１若しくはＮｏ．４の化合物を最終濃度０．３μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。２４時間、上記と同じ条件で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法（ＧＩＢＣＯ社製）にて測定した。【０１７７】
レトロウイルスベクターを介してＮＧＦＲが細胞内に導入されたＣＤ３４陽性細胞数（ＣＤ３４陽性ＮＧＦＲ陽性細胞数）は、以下の通りに算出した。まず、ウイルス処理後の細胞にビオチン標識ＮＧＦＲ抗体（ベクトンディッキンソン社製）を添加し、４℃にて１時間後さらにＰＥ標識アビジン（ベクトンディッキンソン社製）並びにＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）にて細胞を染色した。引き続き、細胞を２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５・ｇ／ｍｌになるように加えて染色した。染色された細胞を、ＪＳＡＮ（Ｂａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で解析して、ＣＤ３４陽性ＮＧＦＲ陽性細胞比率を求め、生細胞数にその比率を乗じることにより、ＣＤ３４陽性ＮＧＦＲ陽性細胞数を算出した。
その結果、本発明化合物はＴＰＯより優れたＣＤ３４陽性ＮＧＦＲ陽性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞に対する遺伝子導入の促進効果を有することが確認された。
無添加時のＣＤ３４陽性ＮＧＦＲ陽性細胞数を１としたときの、ＴＰＯ又は化合物添加時の細胞増幅率を示した結果を第６表に示す。【０１７８】
第６表
合成例    増幅率
Ｎｏ．
無添加      １
ＴＰＯ      ７．７
１          ９．８
４        １２．５
【産業上の利用可能性】
【０１７９】
本発明の方法は、低分子化合物を有効成分として用いることにより、ヒトの造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をより未分化の状態で増幅できる。本方法を利用して増幅された細胞は、造血機能不全、虚血や免疫機能障害を伴う疾患に対する移植用造血幹細胞として有用であるため、細胞治療、遺伝子治療への応用が期待できる。
なお、２００７年１２月６日に出願された日本特許出願２００７−３１６２７６号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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