(57)【要約】  下記一般式（１）及び下記一般式（２）のいずれかで表されるトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩である。2012176909.tif 000121  ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の有機基を表す。2012176909.tif 000122  ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
2012176909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）及び下記一般式（２）のいずれかで表されることを特徴とするトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【化１】
2012176909.tif 000114
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【化２】
2012176909.tif 000115
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【請求項２】
一般式（１）におけるＲ１が、下記一般式（１−１）で表される基、及び下記一般式（１−２）で表される基のいずれかである請求項１に記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【化３】
2012176909.tif 000116
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基、ＮＲ１３Ｒ１４（前記Ｒ１３及び前記Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の窒素含有複素環基のいずれかを表す。
【化４】
2012176909.tif 000117
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。
【請求項３】
一般式（２）におけるＲ２が、下記一般式（２−１）で表される基、下記一般式（２−２）で表される基、及び下記構造式（２−１）で表される基のいずれかである請求項１に記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【化５】
2012176909.tif 000118
ただし、前記一般式（２−１）中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。
【化６】
2012176909.tif 000119
ただし、前記一般式（２−２）中、Ｒ２２は、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２３（前記Ｒ２３は、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及びＣＨ−ＮＲ２４Ｒ２５（前記Ｒ２４、及び前記Ｒ２５は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。前記Ｒ２４とＲ２５は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）のいずれかを表す。
【化７】
2012176909.tif 000120
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩、及び抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗生物質の汎用に伴い多剤耐性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が生じており、これら耐性菌は、臨床上問題となっている。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌は、メチシリンに対して耐性を示すのみでなく、アミノグリコシド系、テトラサイクリン系、ベータラクタム系、キノロン系、マクロライド系抗生物質など多くの抗生物質に対しても耐性を示す。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対しては、バンコマイシンが抗菌剤として有用であった。【０００３】
しかし、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌剤であったバンコマイシンにも耐性を示す菌が出現している。
そのため、これら耐性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性腸球菌に対して優れた抗菌作用を示す新しい化合物の発見、創製が強く望まれている。【０００４】
そこで、多剤耐性菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）を含むグラム陽性の細菌に対して抗菌活性を示す特定の構造を有するトリプロペプチン類が提案されている（特許文献１参照）。
しかし、この提案の技術では、抗菌活性はあるものの、水に対する溶解性が十分ではなく、そのため、単体での製剤設計及び評価において問題があった。【０００５】
したがって、菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌などの多剤耐性菌に対して優れた抗菌活性を示し、かつ水に対する溶解性に優れる物質の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／０７４８５０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌などの多剤耐性菌に対して優れた抗菌活性を示し、かつ水に対する溶解性に優れるトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩及び該トリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩を含有する抗菌剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
下記一般式（１）及び下記一般式（２）のいずれかで表されることを特徴とするトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩である。
【化１】
2012176909.tif 000003
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、菌、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌などの多剤耐性菌に対して優れた抗菌活性を示し、かつ水に対する溶解性に優れるトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩及び該トリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩を含有する抗菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（トリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩）
本発明のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩は、下記一般式（１）及び下記一般式（２）のいずれかで表されるトリプロペプチン誘導体（以下、「トリプロペプチン誘導体」と略すことがある）又はその薬理学上許容される塩である。
【化２】
2012176909.tif 000004
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【化３】
2012176909.tif 000005
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【００１１】
前記一般式（１）における前記Ｒ１としては、炭素数１〜２０の有機基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、抗菌活性に優れる点で、下記一般式（１−１）で表される基、下記一般式（１−２）で表される基であることが好ましい。
【化４】
2012176909.tif 000006
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基、ＮＲ１３Ｒ１４（前記Ｒ１３及び前記Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の窒素含有複素環基のいずれかを表す。
【００１２】
【化５】
2012176909.tif 000007
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。
【００１３】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４における炭素数１〜８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２における炭素数１〜８のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
【００１５】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２における炭素数１〜８のアルキルチオ基として、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
【００１６】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４における置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基の置換基、前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２における置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基の置換基、並びに前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２における置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基の置換基としては、例えば、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。
【００１７】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。
【００１８】
前記ＮＲ１３Ｒ１４としては、例えば、アミノ基（−ＮＨ２）、ジメチルアミノ基〔−Ｎ（ＣＨ３）２〕、ジエチルアミノ基〔−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２〕などが挙げられる。
【００１９】
前記Ｒ１０、前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２における前記置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の窒素含有複素環基としては、例えば、下記構造式（１−１）〜（１−５）で表される基などが挙げられる。
【化６】
2012176909.tif 000008
【化７】
2012176909.tif 000009
【化８】
2012176909.tif 000010
【化９】
2012176909.tif 000011
【化１０】
2012176909.tif 000012
【００２０】
前記Ｒ１６、及び前記Ｒ１７における炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２１】
前記一般式（２）における前記Ｒ２としては、炭素数１〜２０の有機基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、抗菌活性に優れる点で、下記一般式（２−１）で表される基、下記一般式（２−２）で表される基、及び下記構造式（２−１）で表される基のいずれかであることが好ましい。
【化１１】
2012176909.tif 000013
ただし、前記一般式（２−１）中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。
【化１２】
2012176909.tif 000014
ただし、前記一般式（２−２）中、Ｒ２２は、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２３（前記Ｒ２３は、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及びＣＨ−ＮＲ２４Ｒ２５（前記Ｒ２４、及び前記Ｒ２５は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。前記Ｒ２４とＲ２５は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）のいずれかを表す。
【化１３】
2012176909.tif 000015
【００２２】
前記Ｒ２０、前記Ｒ２１、及び前記Ｒ２３における置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基の炭素数１〜８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ビニル基などが挙げられる。前記アミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基などが挙げられる。前記炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
【００２３】
前記ＮＲ２０Ｒ２１としては、例えば、炭素数０〜１８のアミノ基などが挙げられる。前記炭素数０〜１８のアミノ基としては、例えば、アミノ基（−ＮＨ２）、ジメチルアミノ基〔−Ｎ（ＣＨ３）２〕、ジエチルアミノ基〔−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２〕、ジブチルアミノ基〔−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２〕、エチルメチルアミノ基〔−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）〕、ビス〔２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル〕アミノ基［−Ｎ〔ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２〕２］、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、などが挙げられる。
【００２４】
前記Ｒ２２における前記ＮＲ２３としては、例えば、ＮＣＨ３、ＮＣ２Ｈ５、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２などが挙げられる。
【００２５】
前記Ｒ２４、及び前記Ｒ２５における炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２６】
前記一般式（１）で表されるトリプロペプチン誘導体としては、例えば、以下の構造式で表される化合物１〜化合物１０、及び化合物１６〜化合物２０などが挙げられる。
【化１４】
2012176909.tif 000016
【化１５】
2012176909.tif 000017
【化１６】
2012176909.tif 000018
【化１７】
2012176909.tif 000019
【化１８】
2012176909.tif 000020
【化１９】
2012176909.tif 000021
【化２０】
2012176909.tif 000022
【化２１】
2012176909.tif 000023
【化２２】
2012176909.tif 000024
【化２３】
2012176909.tif 000025
【化２４】
2012176909.tif 000026
【化２５】
2012176909.tif 000027
【化２６】
2012176909.tif 000028
【化２７】
2012176909.tif 000029
【化２８】
2012176909.tif 000030
【００２７】
前記一般式（２）で表されるトリプロペプチン誘導体としては、例えば、以下の構造式で表される化合物１１〜化合物１５、及び化合物２１〜３１などが挙げられる。
【化２９】
2012176909.tif 000031
【化３０】
2012176909.tif 000032
【化３１】
2012176909.tif 000033
【化３２】
2012176909.tif 000034
【化３３】
2012176909.tif 000035
【化３４】
2012176909.tif 000036
【化３５】
2012176909.tif 000037
【化３６】
2012176909.tif 000038
【化３７】
2012176909.tif 000039
【化３８】
2012176909.tif 000040
【化３９】
2012176909.tif 000041
【化４０】
2012176909.tif 000042
【化４１】
2012176909.tif 000043
【化４２】
2012176909.tif 000044
【化４３】
2012176909.tif 000045
【化４４】
2012176909.tif 000046
上記化合物１〜化合物３１において、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。「Ｅｔ」は、エチル基を表す。「Ｂｕ」は、ｎ−ブチル基を表す。
【００２８】
前記トリプロペプチン誘導体の薬理学上許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機塩基との塩、金属との塩、有機酸との付加塩、無機酸との付加塩などが挙げられる。
前記有機塩基との塩としては、例えば、第４級アンモニウム塩などが挙げられる。
前記金属との塩としては、例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩などが挙げられる。
前記有機酸との付加塩としては、例えば、酢酸塩などが挙げられる。
前記無機酸との付加塩としては、例えば、塩酸塩などが挙げられる。
【００２９】
＜トリプロペプチン誘導体の製造方法＞
前記トリプロペプチン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、トリプロペプチンＣ（以下、「ＴＰＰＣ」と略すことがある）に化合物を反応させて製造する方法が好ましい。
【００３０】
−トリプロペプチンＣ（ＴＰＰＣ）−
前記ＴＰＰＣは、下記構造式（３）で表される化合物であり、例えば、国際公開第０１／０７４８５０号パンフレットに記載のとおり、ライソバクター属に属する菌株であるライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株から生産される。なお、ライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株は、経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所（現  独立行政法人製品評価技術基盤機構  特許微生物寄託センター、〒３０５−８５６６  日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）に、２０００年２月２２日、ＦＥＲＭ  Ｐ−１７７４１として受託され、また、ブダペスト条約の規約下に２００１年３月２日に移管寄託され、ＦＥＲＭ  ＢＰ−７４７７の受託番号で同所に受託されている。
【化４５】
2012176909.tif 000047
【００３１】
前記ＴＰＰＣは、ライソバクター属に属する菌株であるライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株からの生産において、主成分として生産される（Ｈ．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，  ＶＯＬ．５４，  ＮＯ．１２，  ＤＥＣ．  ２００１（１０５４−１０５９）参照）。
ＴＰＰＣは、一群のトリプロペプチン類の中で最も優れた治療効果をマウスの黄色ブドウ球菌全身感染モデルにおいて示す（Ｈ．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，  ＶＯＬ．５７，  ＮＯ．６，  ＪＵＮＥ  ２００４（３９４−３９９）参照）。
また、前記ＴＰＰＣは、生合成経路を利用し、培地中へのロイシン添加により、選択的に生産することもできる（Ｈ．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｓｓｕｅ  ｉｎ  Ｈｏｎｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｏｆ．  Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００７  （ｖｉｉ）  ２４１−２５３参照）。
【００３２】
−一般式（１）で表されるトリプロペプチン誘導体の製造方法−
前記一般式（１）で表されるトリプロペプチン誘導体は、例えば、前記ＴＰＰＣとβ−ケトエステル（Ｒ１５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ；Ｒ１５は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基、又はＲ１を保護基で保護した基を表す。Ｒは、例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基を表す。）とを反応させ、必要により脱保護することにより、製造することができる。この製造方法では、下記反応式（１）に示すように、前記ＴＰＰＣにおけるグアニジル基と前記β−ケトエステルとの環化反応によりピリミドン構造を生成することにより、前記一般式（１）で表されるトリプロペプチン誘導体を製造することができる。
【化４６】
2012176909.tif 000048
上記反応式（１）において、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。
【００３３】
前記反応式（１）における反応は、グアニジル基とβ−ケトエステルとの環化反応によりピリミドン構造を生成することができる反応であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，  ９７，  ６１−７３，  １９６４に記載の方法により行うことができる。
【００３４】
前記反応式（１）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜１００℃が好ましく、５０℃〜８０℃がより好ましい。
【００３５】
前記反応式（１）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１時間〜１００時間が好ましく、２０時間〜９０時間がより好ましい。
【００３６】
前記反応式（１）に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ピリジンが好ましい。
【００３７】
−一般式（２）で表されるトリプロペプチン誘導体の製造方法−
前記一般式（２）で表されるトリプロペプチン誘導体は、例えば、下記反応式（２）に示すように、前記ＴＰＰＣとＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール〔Ｒ２０Ｒ２１Ｎ−ＣＨ（ＯＲ’）２〕とを反応させることにより製造することができる。
【化４７】
2012176909.tif 000049
上記反応式（２）において、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。
【００３８】
前記反応式（２）中のＲ２０Ｒ２１Ｎ−ＣＨ（ＯＲ’）２におけるＲ２０、及びＲ２１は、それぞれ、前記一般式（２−１）における前記Ｒ２０、及び前記Ｒ２１と同じである。Ｒ’は、炭素数１〜８のアルキル基を表す。前記Ｒ’としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００３９】
前記反応式（２）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜１００℃が好ましい。
【００４０】
前記反応式（２）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１時間〜１０時間が好ましい。
【００４１】
前記反応式（２）に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ピリジンが好ましい。
【００４２】
前記反応式（２）における反応は、例えば、Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，  ９７，  ６１−７３，  １９６４に記載の方法により行うことができる。
【００４３】
また、例えば、下記反応式（３）に示すように、前記反応式（２）により得られた生成物に対し、窒素含有複素環化合物などを反応させることで、前記Ｒ２が前記一般式（２−２）で表される基である前記一般式（２）で表されるトリプロペプチン誘導体を製造することができる。
【化４８】
2012176909.tif 000050
上記反応式（３）において、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。
前記反応式（３）中の窒素含有複素環化合物及び窒素含有複素環基におけるＲ２２は、前記一般式（２−２）中のＲ２２と同じである。なお、前記反応式（３）においては、前記Ｒ２０、及び前記Ｒ２１は、共にメチル基であることが好ましい。
【００４４】
前記反応式（３）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０℃〜６０℃が好ましい。
【００４５】
前記反応式（３）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１時間〜２０時間が好ましい。
【００４６】
前記反応式（３）に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ピリジンが好ましい。
【００４７】
また、前記一般式（２）で表されるトリプロペプチン誘導体は、例えば、下記反応式（４）に示すように、前記ＴＰＰＣと、Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ（ＯＭｅ）２とを反応させ、下記推定構造Ａを経由して、更にＨＲ２（Ｒ２は、前記一般式（２）のＲ２と同じである。）と反応させることにより製造することができる。なお、下記推定構造Ａは、あくまで推定構造であるため、異なる構造である可能性がある。
前記反応式（４）による合成は、前記反応式（２）による合成、前記反応式（３）による合成よりも収率の点で優れる場合がある。
【化４９】
2012176909.tif 000051
上記反応式（４）において、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。
【化５０】
2012176909.tif 000052
上記推定構造Ａにおいて、「Ｍｅ」は、メチル基を表す。
【００４８】
前記反応式（４）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２段階を通して、１０℃〜６０℃が好ましい。
【００４９】
前記反応式（４）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２段階を通して、５時間〜４０時間が好ましい。
【００５０】
前記反応式（４）においては、溶媒としてピリジンを記載したが、前記反応式（４）における溶媒はピリジンに限定されない。
【００５１】
（抗菌剤）
本発明の抗菌剤は、本発明の前記トリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩を少なくとも含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
【００５２】
なお、本発明において「抗菌剤」の抗菌作用、すなわち微生物の発生、成育、増殖を抑制する作用の対象となる微生物には、細菌類を含む。
【００５３】
前記抗菌剤の対象となる菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌が好ましい。
前記菌としては、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌などの黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＳＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＲＥ）、バンコマイシン感受性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＳＥ）、肺炎球菌、溶血連鎖球菌などが挙げられる。
【００５４】
前記抗菌剤の剤型、及び投与方法としては、特に制限はなく、ヒトを含む哺乳類、家禽、魚類等の動物などの投与対象に応じて、適宜選択することができる。
ヒトに投与する場合には、経口又は非経口的に投与することができ、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液等の経口用製剤；注射剤；溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等の外用製剤；坐剤などの所望の剤型にすることができる。
ここで、固形製剤にする場合には、製剤学上許容されている医薬担体、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、湿潤剤、賦形剤、滑沢剤などを用いることができる。
注射剤にする場合には、製剤中に、安定剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤などを配合することができる。
また、注射液を保存容器に収納後、凍結乾燥により固形とし、用時調製の注射剤とすることもできる。
更に、一投与量を一つの容器に収納できるほか、多投与量を一つの容器に収納することもできる。
液体製剤にする場合には、懸濁化剤、乳化剤などを配合することができる。
【００５５】
前記抗菌剤をヒトを除く哺乳類、家禽、魚類等に投与する場合は、投与方法としては、例えば、直接又は飼料や飲料水に混合若しくは溶解して経口的に投与する方法、注射、直腸内投与、乳房内投与、薬浴（魚類の場合に用いる）等により非経口的に投与する方法などが挙げられる。これらの投与方法を適用するため、例えば、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、注射剤、坐剤、乳房注入剤などの所望の剤型にすることができる。
【実施例】
【００５６】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、下記実施例において、「Ｍｅ」は、メチル基を表し、「Ｅｔ」は、エチル基を表し、「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。「ｔ−ＢｕＯＨ」は、ｔｅｒｔ−ブタノールを表す。
また、下記実施例において、クロマトグラフィーの説明における記号「→」は、グラジエント法で行ったことを示す。【００５７】
（製造例１）
＜トリプロぺプチンＣ（ＴＰＰＣ）の製造＞
トリプロペプチンＣ（ＴＰＰＣ）を、国際公開第０１／０７４８５０号パンフレットに記載の方法に従って製造した。詳細は以下のとおりである。【００５８】
ライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７４７７）を寒天斜面培地〔肉エキス寒天培地；ポリペプトン（和光純薬工業株式会社製）１質量％、肉エキス（極東製薬株式会社製）１質量％、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）０．２質量％、及び寒天（和光純薬工業株式会社製）１．４質量％を蒸留水で溶解後にｐＨを７．０に修正〕で培養（２７℃で４８時間）した。
次に、グリセリン（和光純薬工業株式会社製）１５ｇ／Ｌ、コットン・シード・ミール（ファーマメディア社製）１５ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）３ｇ／Ｌ、及びグルタミン酸ナトリウム５ｇ／Ｌを含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍＬ容器）に１１０ｍＬずつ分注し常法により滅菌した。
続いて、培養したライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株を、前記液体培地に接種し、２７℃で２４時間振とう培養（振とう条件：１８０ｒｐｍ）し種母培養液を得た。【００５９】
次に、グリセリン（和光純薬工業株式会社製）１５ｇ／Ｌ、コットン・シード・ミール（ファーマメディア社製）１５ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）３ｇ／Ｌ、及びグルタミン酸ナトリウム５ｇ／Ｌを含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍＬ容器）に１１０ｍＬずつ分注し、常法により滅菌し、これを生産培地として用いた。この生産培地に、上記の種母培養液３ｍＬ／フラスコを接種し、２７℃で４８時間回転振とう培養（振とう条件：１８０ｒｐｍ）した。【００６０】
このようにして得られた培養液を遠心分離することにより、培養ろ液と菌体に分離した。菌体をメタノール１０Ｌで抽出後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた濃縮溶液を培養ろ液と併せ、この混合溶液５０Ｌを、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である芳香族系合成吸着剤ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）カラム（６Ｌ）に吸着させた。【００６１】
このカラムを蒸留水、５０質量％メタノール水、６５質量％アセトン水の各々１８Ｌづつで順次溶出した。活性画分である６５質量％アセトン水溶出液を減圧下で濃縮乾固し、これによってトリプロペプチン類を含む固体の抽出物３０ｇを得た。このようにして得られたトリプロペプチン類を含む固体の粗精製物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製）カラム（１，５００ｍＬ）にのせ、クロロホルム：メタノール：水（１０：５：１（体積比））（４，５００ｍＬ）、ブタノール：メタノール：水（４：１：２（体積比））（４，５００ｍＬ）で順次クロマトグラフィーを行った。溶出液の活性画分を集めて、トリプロペプチン類を含む粗精製物１０．８ｇを得た。これを５０質量％メタノール水で溶解し、芳香族系合成吸着剤ダイアイオンＣＨＰ２０Ｐ（三菱化学株式会社製）カラム（２５０ｍＬ）に吸着させ、２０質量％アセトン水、３０質量％アセトン水、３５質量％アセトン水、４０質量％アセトン水、４５質量％アセトン水、５０質量％アセトン水、５５質量％アセトン水、及び６０質量％アセトン水（各７５０ｍＬ）で順次溶出した。【００６２】
４５質量％アセトン水溶出画分及び５０質量％アセトン水溶出画分を濃縮することによりトリプロペプチンＣ１．０ｇを得た。【００６３】
（製造例２）
＜４−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチルの合成＞
４−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチルを、Ｆ．Ｈｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ２１０−２１６．に記載の方法を参考にして合成した。詳細を以下に示す。
【化５１】
2012176909.tif 000053
４−アジド−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−ａｚｉｄｏ−３−ｏｘｏｂｕｔｙｒａｔｅ、Ｃ．Ｆｕｇａｎｔｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２６，  １０１−１０４，  １９８５．に記載の方法で調製。）５．４ｇをｔ−ブタノール：水（１：１（体積比））の混液１４０ｍＬに溶解し、これにＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（東京化成工業株式会社製）２．９ｇ、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムの１Ｍ水溶液３．５ｍＬ、及び硫酸銅５水和物９０ｍｇの水溶液１．２ｍＬを加え、室温で４．５時間反応を行った。減圧濃縮後、クロロホルムを加えて遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（体積比））で精製を行った。目的化合物はオレンジ色の液体として得られた（４．４ｇ、収率５５％）。【００６４】
得られた化合物について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ），２．３０（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），３．６６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＮＭｅ２），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ）ａｎｄ  ７．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｅ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３  （Ｍ−Ｈ）−【００６５】
（製造例３）
＜４−［４−（４−メチルピペラジノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチルの合成＞
４−［４−（４−メチルピペラジノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチルを、Ｆ．Ｈｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，２１０−２１６．に記載の方法を参考にして合成した。詳細を以下に示す。
【化５２】
2012176909.tif 000054
４−アジド−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−ａｚｉｄｏ−３−ｏｘｏｂｕｔｙｒａｔｅ）５１３ｍｇをｔ−ブタノール：水（１：１（体積比））の混液１２ｍＬに溶解し、これに４−メチルピペラジニルプロパルギルアミン（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ、Ｒ．Ｎ．Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，１１４４−１１５０，１９６８．に記載の方法で調製。）４１４ｍｇ、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムの１Ｍ水溶液０．３ｍＬ、及び硫酸銅５水和物７．５ｍｇの水溶液０．１ｍＬを加え、室温で４．５時間反応を行った。減圧濃縮後、クロロホルムを加えて遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１（体積比））で精製を行った。目的化合物はオレンジ色の液体として得られた（５０１ｍｇ、収率５４％）。【００６６】
得られた化合物について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ）ａｎｄ  ７．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｅ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ−Ｈ）−【００６７】
（製造例４）
＜４−｛４−（ジメチルアミノ）−［ピペリジン−１−イル］｝−３−オキソ酪酸エチルの合成。＞
４−｛４−（ジメチルアミノ）−［ピペリジン−１−イル］｝−３−オキソ酪酸エチルを、国際公開第２００７／０５１０６２号パンフレットに記載の方法を参考にして合成した。詳細を以下に示す
【化５３】
2012176909.tif 000055
【００６８】
テトラヒドロフラン５．５ｍＬに水素化ナトリウム２９５ｍｇ（６０質量％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を加え、窒素雰囲気下に−５℃で撹拌しつつ、ここに４−ジメチルアミノピペリジン（ＡＰＯＬＬＯ  Ｓｃｉｅｎｔｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ製）０．９０ｇ／トルエン２．２ｍＬ溶液を液温が−２℃以下を保つように滴下し、−５℃にて２時間撹拌した。その後、４−クロロー３−オキソ酪酸エチル（東京化成工業株式会社製）１．１０ｇ／トルエン２．２ｍＬ溶液を液温が−２℃以下を保つように滴下し、室温に戻して一晩反応させた。氷冷下に酢酸０．４２ｍＬを加え、減圧濃縮した。トルエン４６ｍＬを加え、飽和重曹水２５ｍＬで洗浄した。水層をクロロホルム２５ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０→９：１→４：１（体積比））で精製を行った。目的化合物は褐色の液体として得られた（１．１６ｇ、収率６８％）。【００６９】
得られた化合物について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ），１．５６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，１２，１２  ａｎｄ  １２Ｈｚ，６−Ｈａ  ａｎｄ  ８−Ｈａ），１．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，２  ａｎｄ  １２Ｈｚ，６−Ｈｂ  ａｎｄ  ８−Ｈｂ），２．０７−２．１８（３Ｈ，ｍ，５−Ｈａ，７−Ｈ  ａｎｄ  ９−Ｈａ），２．２８（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），２．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，５−Ｈｂ  ａｎｄ  ９−Ｈｂ），３．２２（２Ｈ，ｓ，４−Ｈ），３．５０（２Ｈ，ｓ，２−Ｈ）  ａｎｄ  ４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５  （Ｍ−Ｈ）−【００７０】
（実施例１）
＜化合物１の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１を合成した。
【化５４】
2012176909.tif 000056
トリプロぺプチンＣ（ＴＰＰＣ）１３８ｍｇをピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）５ｍＬに溶解し、ここにアセト酢酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ株式会社製）１２９μＬ、及び炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）８２．８ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で２０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２０：９：１→１０：５：１（体積比）〕により精製後、更に、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３５：６５（０ｍｉｎ）から９５：５（７５ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により無色固体の化合物１（３７．４ｍｇ、収率２７％）を得た。【００７１】
得られた化合物１について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．３９（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．４９（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．８６（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｍｅ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．７９（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．２０（２Ｈ，ｂｓ，２１−Ｈ），３．５７（１Ｈ，ｍ，３２−Ｈａ），３．６８（２Ｈ，ｍ，１２−Ｈｂ  ａｎｄ  ３２−Ｈｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．４１（１Ｈ，ｂｓ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），４．４８（１Ｈ，ｍ，１１−Ｈ），４．７２（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８６（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ，３９−Ｈ），５．０３（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ），５．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２−ＮＨ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１４−ＮＨ  ａｎｄ  ３４−ＮＨ）８．４８（１Ｈ，ｂｒ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．４４（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２１８  （Ｍ−Ｈ）−【００７２】
なお、１Ｈ  ＮＭＲにおける位置番号は、ＴＰＰＣに付与した以下の位置番号と一致する。他の実施例についても同様である。
【化５５】
2012176909.tif 000057
【００７３】
（実施例２）
＜化合物２の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２を合成した。
【化５６】
2012176909.tif 000058
ＴＰＰＣ  １１５ｍｇをピリジン２ｍＬに溶解し、ここに３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ３−ｏｘｏ−４，４，４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）２７６ｍｇ、及び炭酸カリウム１３８ｍｇを加え、窒素気流下、７０℃で７０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））による再精製を行い、無色固体の化合物２（３５．５ｍｇ、収率２８％）を得た。【００７４】
得られた化合物２について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１８（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５２（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．１０（１Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．７１（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．７８（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２  ａｎｄ  ６．４Ｈｚ，３４−Ｈ），４．８８（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９５（１Ｈ，ｂｓ，３９−Ｈ），５．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，２−ＮＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３４−ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４−ＮＨ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．４２（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２７２  （Ｍ−Ｈ）−【００７５】
（実施例３）
＜化合物３の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物３を合成した。
【化５７】
2012176909.tif 000059
ＴＰＰＣ  １３８ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解し、ここに３−オキソ−吉草酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｏｘｏ−ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）１５０μＬ、及び炭酸カリウム８２．８ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で４０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２０：９：１→１０：５：１（体積比）〕により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３５：６５（０ｍｉｎ）から９５：５（８０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により無色固体の化合物３（２４．２ｍｇ、収率２１％）を得た。【００７６】
得られた化合物３について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−Ｍｅ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−Ｍｅ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．２０（２Ｈ，ｂｓ，２１−Ｈ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．４１（２Ｈ，ｂｓ．６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｂｓ，１１−Ｈ  ａｎｄ  １４−Ｈ），４．５６（２Ｈ，ｍ，２−Ｈ  ａｎｄ  ３５−ＯＨ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ，３４−Ｈ），４．８６（１Ｈ，ｂｓ，２４−Ｈ），４．９４（１Ｈ，ｓ，３９−Ｈ），５．０３（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ），５．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２−ＮＨ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１４−ＮＨ  ａｎｄ  ３４−ＮＨ），８．６１（１Ｈ，ｂｒ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．４０（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３２  （Ｍ−Ｈ）−【００７７】
（実施例４）
＜化合物４の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物４を合成した。
【化５８】
2012176909.tif 000060
ＴＰＰＣ  １７３ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解し、ここに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、Ａ．Ｎｕｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，１７３１−１７４８，２００４に記載の方法で調製。）１４７ｍｇ、及び炭酸カリウム６２ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で８０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を４３：５７（０ｍｉｎ）から８０：２０（５０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により、化合物４のＮ−Ｂｏｃ体（４２ｍｇ）を得た。
これをＣＨＣｌ３  ２ｍＬに溶解させ、氷冷下で９０体積％のトリフルオロ酢酸水溶液１ｍＬを加え、１．５時間反応させ脱保護を行った。反応終了後に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））による精製を行い、無色固体の化合物４（２６ｍｇ、収率１４％）を得た。【００７８】
得られた化合物４について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．９８（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．８１（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ，３５−ＯＨ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，３４−Ｈ），４．８８（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．５７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３４−ＮＨ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．５３（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３３  （Ｍ−Ｈ）−【００７９】
（実施例５）
＜化合物５の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物５を合成した。
【化５９】
2012176909.tif 000061
ＴＰＰＣ  ３４６ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解し、ここに４−ジエチルアミノ−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、Ｓ．Ｓａｋｕｒａｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，７３８−７４７，１９９５．に記載の方法で調製。）１．７ｇ、及び炭酸カリウム５５２ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で６２時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を４５：５５（０ｍｉｎ）から１００：０（９０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により、無色固体の化合物５（５７．８ｍｇ、収率１５％）を得た。【００８０】
得られた化合物５について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（９Ｈ，ｍ，３５−Ｍｅ  ａｎｄ  ２ｘＣＨ２Ｍｅ），１．１５（１Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．４１（２Ｈ，ｂｓ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３５−ＯＨ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，３４−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９３（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．０（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ），５．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１４−ＮＨ  ａｎｄ  ３４−ＮＨ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．５２（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８９  （Ｍ−Ｈ）−【００８１】
（実施例６）
＜化合物６の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物６を合成した。
【化６０】
2012176909.tif 000062
ＴＰＰＣ  １３８ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解し、ここに４−メトキシ−３−オキソ酪酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、東京化成工業株式会社製）１３０μＬ、及び炭酸カリウム８２．８ｍｇを加えた。窒素気流下、６０℃で２３時間反応させた。反応終了後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２０：９：１→１０：５：１（体積比）〕により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３０：７０（０ｍｉｎ）から９０：１０（９０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により、無色固体の化合物６（２８．４ｍｇ、収率２５％）を得た。【００８２】
得られた化合物６について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｍ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｍ，３５−Ｍｅ），１．２５（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．６０（２Ｈ，ｍ，４０−Ｈ），１．８６（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．６３（２Ｈ，ｍ，１２−Ｈ），４．４０（２Ｈ，ｂｓ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），４．５２（１Ｈ，ｍ，１１−Ｈ），４．５６（１Ｈ，ｍ，３５−ＯＨ），４．７１（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８６（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ），５．５０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），７．７２（１Ｈ，ｍ，１１−ＮＨ），８．０９（２Ｈ，ｂｓ，１４−ＮＨ  ａｎｄ  ３４−ＮＨ）ａｎｄ  １０．５９（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４８  （Ｍ−Ｈ）−【００８３】
（実施例７）
＜化合物７の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物７を合成した。
【化６１】
2012176909.tif 000063
ＴＰＰＣ  １７３ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解し、ここに（４Ｒ）−４，５−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソ吉草酸エチル（ｅｔｈｙｌ  （４Ｒ）−４，５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ−３−ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ、Ｆ．Ｊ．Ｌ．Ｈｅｒｒｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，７１６５−７１７４，１９９０．に記載の方法で調製。）１２９．６ｍｇ、及び炭酸カリウム５２ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で２６時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、化合物７の保護体を得た。
得られた化合物７の保護体に、７５体積％酢酸水溶液を加え、６０℃で３．５時間反応させて脱保護を行った。
減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））を用いて再精製を行い、無色固体の化合物７（６４．４ｍｇ、収率３２％）を得た。【００８４】
得られた化合物７について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３５−Ｍｅ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８４（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．８５（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．２１（１Ｈ，ｂｓ，３５−ＯＨ），４．７２（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８８（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９５（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．６１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６４（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３４−ＮＨ）ａｎｄ  １０．４９（１Ｈ，ｂｒ，１８−Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６４  （Ｍ−Ｈ）−【００８５】
（実施例８）
＜化合物８の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物８を合成した。
【化６２】
2012176909.tif 000064
ＴＰＰＣ  １１５ｍｇをピリジン２ｍＬに溶解し、ここに４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、Ｊ．Ｌ．Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，６４６−６５２，１９９０．に記載の方法で調製。）６９ｍｇ、及び炭酸カリウム４２ｍｇを加えた。窒素気流下、６０℃で４０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））による再精製を行い、無色固体の化合物８（３２．２ｍｇ、収率２４％）を得た。【００８６】
得られた化合物８について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１９（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．５１（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．６７（２Ｈ，ｍ，４０−Ｈ），２．１５（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．２８（１Ｈ，ｍ，３５−ＯＨ），４．６８（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），４．９９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），７．１２（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），７．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２−ＮＨ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３４−ＮＨ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１４−ＮＨ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．３２（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８４  （Ｍ−Ｈ）−【００８７】
（実施例９）
＜化合物９の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物９を合成した。
【化６３】
2012176909.tif 000065
ＴＰＰＣ  ２９０ｍｇをピリジン８ｍＬに溶解し、ここに、製造例２で合成した４−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−［４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ］−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）６３５ｍｇ、及び炭酸カリウム２００ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で反応させた。６０時間後、更に４−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル３５０ｍｇと、炭酸カリウム５０ｍｇを追加し、５０時間反応を行った。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製（ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を４３：５７（０ｍｉｎ）から８０：２０（５０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。）により、無色固体の化合物９（３１．７ｍｇ、収率１５％）を得た。【００８８】
得られた化合物９について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３６−Ｈ），１．１２（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．３５（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），２．１１（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．６７（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．７８（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），３．７６（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．１８（１Ｈ，ｍ，２９−Ｈ），４．４３（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ），４．６５（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．７５（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），５．１５（１Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−Ｈ），５．３４（２Ｈ，ｓ，Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ２−ｔｒｉａｚｏｌｅ），６．６０（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２−ＮＨ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３４−ＮＨ），８．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｅ）ａｎｄ  ８．４１（１Ｈ，ｂｒ，１１−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３４２  （Ｍ−Ｈ）−【００８９】
（実施例１０）
＜化合物１０の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１０を合成した。
【化６４】
2012176909.tif 000066
ＴＰＰＣ  ２２０ｍｇをピリジン６ｍＬに溶解し、ここに製造例３で合成した４−［４−（４−メチルピペラジノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ］−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）２３５ｍｇ、及び炭酸カリウム１２０ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で反応させた。９０時間後、更に４−［４−（４−メチルピペラジノ）メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル２７４ｍｇと炭酸カリウム３１ｍｇを追加し、６０時間反応を行った。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））を用いて再精製を行い、無色固体の化合物１０（２９．３ｍｇ、収率１１％）を得た。【００９０】
得られた化合物１０について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３６−Ｈ），１．１５（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．３５（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２  ａｎｄ  ９Ｈｚ，３８−Ｈｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５−Ｈ），４．４０（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４  ａｎｄ  ７．１Ｈｚ，３４−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｍ，２４−Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−Ｈ），５．０３（２Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ  ａｎｄ  １２−ＯＨ），５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ｔｒｉａｚｏｌｅ），６．９０（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１１−ＮＨ），８．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｅ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１４−ＮＨ  ａｎｄ  ３４−ＮＨ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ，２−ＮＨ）ａｎｄ  １１．９（１Ｈ，ｂｒ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９７  （Ｍ−Ｈ）−【００９１】
（実施例１１−１）
＜化合物１１の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１１を合成した。
【化６５】
2012176909.tif 000067
ＴＰＰＣ  ２６２ｍｇをピリジン３ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｌ、東京化成工業株式会社製）８１ｍｇ、及び炭酸カリウム１２７ｍｇを加え、窒素気流下、５０℃で２時間反応させた。遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製を行い、無色固体の化合物１１（１７８ｍｇ、収率６５％）を得た。【００９２】
得られた化合物１１について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．４０（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．９９（２Ｈ，ｍ，２６−Ｈ），２．０９（１Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．９７  ａｎｄ  ３．０２（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，ｏｎｅ  Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ２），３．０  ａｎｄ  ３．１６（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，ｏｎｅ  Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ２），５．０１（２Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ  ａｎｄ  １２−ＯＨ），７．５０（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ），８．１７  ａｎｄ  ８．２１（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＭｅ２），８．３５（１Ｈ，ｂｒ，２１−ＮＨ）ａｎｄ  １０．５２（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２０７  （Ｍ−Ｈ）−【００９３】
（実施例１１−２）
＜化合物１１の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１１を合成した。
【化６６】
2012176909.tif 000068
ＴＰＰＣ  ２６７ｍｇをピリジン２．３ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ，東京化成工業株式会社製）１１０ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール２８ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体を０．５％トリフルオロ酢酸（体積比）を含むアセトニトリル：水（１：１（体積比））１５ｍＬに溶解し、撹拌しつつ室温で１０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣をトリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：０．５→１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物１１（２０１ｍｇ，収率７０％）を得た。
得られた化合物１１の１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定結果は、上記実施例１１−１で得られた化合物１１の測定結果と同じであった。【００９４】
（実施例１２）
＜化合物１２の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１２を合成した。
【化６７】
2012176909.tif 000069
実施例１１−１で得られた化合物１１（１２０ｍｇ）をピリジン０．５ｍＬに溶解し、ここにモルホリン１０３ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））を用いて精製し、無色固体の化合物１２（２６ｍｇ、収率２１％）を得た。【００９５】
得られた化合物１２について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．４１（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．９９（２Ｈ，ｍ，２６−Ｈ），２．０９（１Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３−ＯＨ），８．１７（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）ａｎｄ  １０．５２（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４９  （Ｍ−Ｈ）−【００９６】
（実施例１３）
＜化合物１３の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１３を合成した。
【化６８】
2012176909.tif 000070
実施例１１−１で得られた化合物１１（２００ｍｇ）をピリジン２ｍＬに溶解し、ここに１−メチルピペラジン１９９ｍｇを加え、窒素気流下に室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、無色固体の化合物１３（５９ｍｇ、収率２８％）を得た。【００９７】
得られた化合物１３について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．４０（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．０９（１Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），８．１７（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）ａｎｄ  １０．５１（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６２  （Ｍ−Ｈ）−【００９８】
（実施例１４）
＜化合物１４の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１４を合成した。
【化６９】
2012176909.tif 000071
実施例１１−１で得られた化合物１１（１４２ｍｇ）をピリジン１．５ｍＬに溶解し、ここに１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（１−［２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ、和光純薬工業株式会社製）２２２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製を行い、無色固体の化合物１４（３１ｍｇ、収率２０％）を得た。【００９９】
得られた化合物１４について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３６−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  １２．４Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．７０（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），８．１８（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）ａｎｄ  １０．５４（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３１９  （Ｍ−Ｈ）−【０１００】
（実施例１５）
＜化合物１５の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１５を合成した。
【化７０】
2012176909.tif 000072
実施例１１−１で得られた化合物１１（１００ｍｇ）をピリジン１ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトライソプロピルジエチレントリアミン（Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ、東京化成工業株式会社製）２６１ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で４８時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）〕により精製し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比））を用いて再精製し、無色固体の化合物１５（３．４ｍｇ, 収率３％）を得た。【０１０１】
得られた化合物１５について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．３８（２Ｈ，ｍ，２０−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），２．０９（１Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），８．１８（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）ａｎｄ  １０．５１（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４３３  （Ｍ−Ｈ）−【０１０２】
（実施例１６）
＜化合物１６の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１６を合成した。
【化７１】
2012176909.tif 000073
ＴＰＰＣ  ５０ｍｇをピリジン０．７２ｍＬに溶解し、ここに４−ジメチルアミノ−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ，Ｓ．Ｓａｋｕｒａｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，７３８−７４７，１９９５に記載の方法で調製。）１５０ｍｇ、及び炭酸カリウム６０ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で４０時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製［ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，  ＵＧ１２０，５μＭ，２０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３７：６３（０ｍｉｎ）から９：１（８０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。］により、無色固体の化合物１６（５．５ｍｇ，収率１０％）を得た。【０１０３】
得られた化合物１６について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．７６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．７８（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），３．８２（１Ｈ，ｂｓ，３５−Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２−ＮＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１４−ＮＨ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，１１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．９０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６１  （Ｍ−Ｈ）−【０１０４】
（実施例１７）
＜化合物１７の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１７を合成した。
【化７２】
2012176909.tif 000074
ＴＰＰＣ  ５０ｍｇをピリジン１．４ｍＬに溶解し、ここに４−メチルチオ−３−オキソ酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ，  Ｊ．Ｈ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２００９／０４５７００号パンフレットに記載の方法で調製。）７６ｍｇ、及び炭酸カリウム３０ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で反応させた。４８時間後、更に４−メチルチオ−３−オキソ酪酸エチル３８ｍｇ、及び炭酸カリウム１５ｍｇを加え、２２時間反応を行った。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製［ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，  ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３７：６３（０ｍｉｎ）から９０：１０（８０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。］により、無色固体の化合物１７（８．２ｍｇ，収率１５％）を得た。【０１０５】
得られた化合物１７について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ），２．３３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．７７（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．８５（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．４１（１Ｈ，ｂｓ，７−Ｈ），４．９３（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），５．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．８０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６４  （Ｍ−Ｈ）−【０１０６】
（実施例１８）
＜化合物１８の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１８を合成した。
【化７３】
2012176909.tif 000075
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン２．９ｍＬに溶解し、３−オキソ−［４−（ピペリジン−１−イル）］酪酸エチル［ｅｔｈｙｌ  ３−ｏｘｏ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ，Ｃ．Ｒ．Ｈｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２００７／０５１０６２号パンフレットに記載の方法で調製。］３７８ｍｇ、及び炭酸カリウム１２３ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で７２時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製［ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３７：６３（０ｍｉｎ）から５５：４５（７５ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。］により、無色固体の化合物１８（１６．９ｍｇ，収率１５％）を得た。【０１０７】
得られた化合物１８について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．４０（２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２ＣＨ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．５５（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２ＣＨ２），２．０８（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３２（１Ｈ，ｂｒ．  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．２３（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２ＣＨ２），３．８７（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．７２（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．０７（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），５．６８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８２（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．８４（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３０１（Ｍ−Ｈ）−【０１０８】
（実施例１９）
＜化合物１９の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物１９を合成した。
【化７４】
2012176909.tif 000076
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン２．９ｍＬに溶解し、３−ジメチルアミノ−３−オキソプロパン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ  ３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅ，Ａ．Ｓａｌａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，１５０−１５８に記載の方法で合成］２６０ｍｇ、及び炭酸カリウム１２３ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で２４時間、７０℃で６５時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製［ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，  ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３７：６３（０ｍｉｎ）から９０：１０（８０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。］により、無色固体の化合物１９（１０．８ｍｇ，収率１０％）を得た。【０１０９】
得られた化合物１９について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．４９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｈ），２．１０（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．８３（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），３．８７（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．７２（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．８６（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．０６（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），６．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）  ａｎｄ  ６．６０（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４７  （Ｍ−Ｈ）−【０１１０】
（実施例２０）
＜化合物２０の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２０を合成した。
【化７５】
2012176909.tif 000077
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン２．９ｍＬに溶解し、ここに製造例４で合成した４−｛４−（ジメチルアミノ）−［ピペリジン−１−イル］｝−３−オキソ酪酸エチル｛ｅｔｈｙｌ  ４−［４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ｝４４９ｍｇ、及び炭酸カリウム１２１ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で６６時間反応させた。反応後、遠心分離を行い、溶解物を減圧濃縮し、トルエンによる共沸を行った後、５０体積％酢酸水溶液を加えて酸性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１→８：１→４：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製後、更にＨＰＬＣによる再精製［ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ，ＵＧ１２０，５μＭ，３０ｍｍ×２５０ｍｍ，移動相に０．０１体積％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を用い、アセトニトリルと水の体積比（アセトニトリル：水）を３７：６３（０ｍｉｎ）から９０：１０（８０ｍｉｎ）へと連続的に変化させて展開を行った。］により、無色固体の化合物２０（１１．７ｍｇ，収率１０％）を得た。【０１１１】
得られた化合物２０について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．１５（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），２．３０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８０（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．８４（１Ｈ，ｍ，３５−Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｍ，３４−Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｂｓ，７−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｍ，３９−Ｈ），５．０６（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），５．６６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８０（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．６６（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３４４  （Ｍ−Ｈ）−【０１１２】
（実施例２１）
＜化合物２１の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２１を合成した。
【化７６】
2012176909.tif 000078
ＴＰＰＣ  ８９ｍｇをピリジン０．７７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ，東京化成工業株式会社製）３７ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール９．３ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．６ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ，Ｎ’−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ，ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）９７ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で５．５時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２１（３３ｍｇ，収率３３％）を得た。【０１１３】
得られた化合物２１について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８４（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．８９  ａｎｄ  ３．０３（１Ｈ  ａｎｄ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ），２．９７  ａｎｄ  ３．１１（４Ｈ  ａｎｄ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２４−Ｈ），７．６５（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ），８．１３  ａｎｄ  ８．１７［１／３Ｈ  ａｎｄ  ２／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）]，８．３６（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．５０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２６４  （Ｍ−Ｈ）−【０１１４】
（実施例２２）
＜化合物２２の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２２を合成した。
【化７７】
2012176909.tif 000079
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン［Ｎ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，東京化成工業株式会社製］９６ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２４時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２２（４４ｍｇ，収率３９％）を得た。【０１１５】
得られた化合物２２について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０６（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．９８  ａｎｄ  ３．１３（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ），３．５１  ａｎｄ  ３．５２（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＯＭｅ），４．０３（１Ｈ，ｍ，３−ＯＨ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），７．６５（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ），８．１４  ａｎｄ  ８．１７［２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）］，８．４１（１Ｈ，ｂｓ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．５２（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２５１  （Ｍ−Ｈ）−【０１１６】
（実施例２３）
＜化合物２３の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２３を合成した。
【化７８】
2012176909.tif 000080
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにＮ−アリルメチルアミン（Ｎ−ａｌｌｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，和光純薬工業株式会社製）７５ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２３（３８ｍｇ，収率３５％）を得た。【０１１７】
得られた化合物２３について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０８（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．９０  ａｎｄ  ３．０５（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ），４．００  ａｎｄ  ４．０５（２／３Ｈ  ａｎｄ  ４／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），５．２４  ａｎｄ  ５．２９（２／３Ｈ  ａｎｄ  ４／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），５．７７  ａｎｄ  ５．８６（１／３Ｈ  ａｎｄ  ２／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），７．６３（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ），８．２３  ａｎｄ  ８．２６［２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）］，８．４１（１Ｈ，ｍ，２１−ＮＨ）  ａｎｄ  １０．５０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３３  （Ｍ−Ｈ）−【０１１８】
（実施例２４）
＜化合物２４の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２４を合成した。
【化７９】
2012176909.tif 000081
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，和光純薬工業株式会社製）７８ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で反応させた。２４時間後、更にジエチルアミン７８ｍｇを加え、更に２４時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２４（３０ｍｇ，収率２７％）を得た。【０１１９】
得られた化合物２４について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１２  ａｎｄ  １．１９［４Ｈ  ａｎｄ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｍｅ  ｏｆ  Ｎ（ＣＨ２Ｍｅ）２］，１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８５（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．０５（１Ｈ，ｍ，３−ＯＨ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），７．６４［Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ］，８．１３  ａｎｄ  ８．１８（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＥｔ２）  ａｎｄ  １０．５２（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３５  （Ｍ−Ｈ）−【０１２０】
（実施例２５）
＜化合物２５の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２５を合成した。
【化８０】
2012176909.tif 000082
上記反応式中、「Ｂｕ」は、ｎ−ブチル基を表す。【０１２１】
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにジブチルアミン（ｄｉｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ，東京化成工業株式会社製）１３８ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２９時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２５（９．０ｍｇ，収率７．８％）を得た。【０１２２】
得られた化合物２５について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９０（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅ  ×  ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｍ，４９−Ｈ），１．５３（８Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅ  ×  ２），２．０９（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３２（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８４（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．５１（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅ  ×  ２），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），７．６４［Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ］，８．１５  ａｎｄ  ８．２０（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＢｕ２）  ａｎｄ  １０．５３（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９１  （Ｍ−Ｈ）−【０１２３】
（実施例２６）
＜化合物２６の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２６を合成した。
【化８１】
2012176909.tif 000083
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにＮ−エチルメチルアミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，東京化成工業株式会社製）６３ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で反応させた。２４時間後、更にＮ−エチルメチルアミン６３ｍｇを加え、更に２４時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２６（２８ｍｇ，収率２６％）を得た。【０１２４】
得られた化合物２６について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１０  ａｎｄ  １．１８（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＣＨ２Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｍ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８４（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），２．９５  ａｎｄ  ３．０７（２Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ），３．４０  ａｎｄ  ３．４４（４／３Ｈ  ａｎｄ  ２／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２  ｏｆ  ＮＣＨ２Ｍｅ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），７．６４（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ），８．１０  ａｎｄ  ８．１９［１／３Ｈ  ａｎｄ  ２／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｅｔ）Ｍｅ］  ａｎｄ  １０．５０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２２１  （Ｍ−Ｈ）−【０１２５】
（実施例２７）
＜化合物２７の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２７を合成した。
【化８２】
2012176909.tif 000084
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，東京化成工業株式会社製）９１ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２７（３９ｍｇ，収率３５％）を得た。【０１２６】
得られた化合物２７について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｈ），１．５２［２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２ＣＨ２］，１．６１［４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２ＣＨ２］，２．０８（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．１０（１Ｈ，ｂｓ，３−ＯＨ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２４−Ｈ），８．１６  ａｎｄ  ８．１９（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  １０．５０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４７  （Ｍ−Ｈ）−【０１２７】
（実施例２８）
＜化合物２８の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２８を合成した。
【化８３】
2012176909.tif 000085
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここにピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ，東京化成工業株式会社製）７５ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で８時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２８（２９ｍｇ，収率２７％）を得た。【０１２８】
得られた化合物２８について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｈ），１．８９［４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２］，２．０９（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３２（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８８（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），３．５８［４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２］，４．１１（１Ｈ，ｂｓ，３−ＯＨ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２４−Ｈ），８．３４（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  １０．５４（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３３  （Ｍ−Ｈ）−【０１２９】
（実施例２９）
＜化合物２９の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物２９を合成した。
【化８４】
2012176909.tif 000086
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここに４−ピペリジノピペリジン（４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，東京化成工業株式会社製）１８０ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物２９（４６ｍｇ，収率３９％）を得た。【０１３０】
得られた化合物２９について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０８（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．０９（１Ｈ，ｂｓ，３−ＯＨ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），８．１５  ａｎｄ  ８．１９（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  １０．５０（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３３０  （Ｍ−Ｈ）−【０１３１】
（実施例３０）
＜化合物３０の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物３０を合成した。
【化８５】
2012176909.tif 000087
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここに４−（１−ピロリジニル）ピペリジン［４−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製］１６５ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で２０時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物３０（３７ｍｇ，収率３２％）を得た。【０１３２】
得られた化合物３０について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０８（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８３（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ，３−ＯＨ），５．０２（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），８．１７  ａｎｄ  ８．２０（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  １０．４９（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３１６  （Ｍ−Ｈ）−【０１３３】
（実施例３１）
＜化合物３１の合成＞
下記反応式に従い、下記構造式で表される化合物３１を合成した。
【化８６】
2012176909.tif 000088
ＴＰＰＣ  １００ｍｇをピリジン０．８７ｍＬに溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール４２ｍｇを加え、窒素気流下に室温で反応させた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール１０ｍｇを追加し、更に２時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行い、得られた無色固体をピリジン１．８ｍＬに溶解し、ここに４−ジメチルアミノピペリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，ＡＰＯＬＬＯ  Ｓｃｉｅｎｔｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ製）１３７ｍｇを加え、窒素気流下に撹拌しつつ室温で７時間反応させた。反応後、トルエンによる共沸を行って得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取薄層クロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：５：１（体積比）］により精製し、無色固体の化合物３１（２０ｍｇ，収率１８％）を得た。【０１３４】
得られた化合物３１について、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４９−Ｍｅ２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３５−Ｍｅ），１．１４（２Ｈ，ｍ，４８−Ｈ），１．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４９−Ｈ），２．０８（２Ｈ，ｂｓ，２５−Ｈ），２．１７  ａｎｄ  ２．１８（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｍｅ  ｏｆ  ＮＭｅ２），２．３６（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈａ），２．８８（１Ｈ，ｍ，３８−Ｈｂ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ，３−ＯＨ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２４−Ｈ），５．０１（１Ｈ，ｂｓ，７−ＯＨ），８．１６  ａｎｄ  ８．１９（２／３Ｈ  ａｎｄ  １／３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  １０．４９（１Ｈ，ｂｓ，１８−ＮＨ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９０  （Ｍ−Ｈ）−【０１３５】
（評価）
上記製造例１で製造したＴＰＰＣ及び実施例１〜３１で製造したトリプロペプチン誘導体（化合物１〜３１）について、以下の評価を行った。【０１３６】
＜水溶解性＞
水溶解性は、以下の２つの方法（Ａ：目視法、Ｂ：ＨＰＬＣ法）によって測定した。結果を表１−１及び表１−２に示す。【０１３７】
＜＜Ａ：目視法＞＞
測定サンプル（１ｍｇ）に蒸留水（１００μＬ）を加え、攪拌後に溶解の可否を目視にて確認した。この際、澄明な溶液が得られたときの溶解性を、「＞１０ｍｇ／ｍＬ」とした。
なお、ＴＰＰＣについては、蒸留水（２ｍＬ）にＴＰＰＣを僅かに加え攪拌後に溶解の可否を目視にて確認する作業を繰り返し、飽和する（濁る又は粒子が確認できる）直前の溶解量から溶解性を求めた。【０１３８】
＜＜Ｂ：ＨＰＬＣ法＞＞
カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ，ＯＤＳ，ＵＧ１２０，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２μＭ
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：５０℃
移動相：
０分間（６２体積％の５ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／３８体積％アセトニトリル）〜１０分間（３０体積％の５ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／７０体積％アセトニトリル）まで直線的に濃度を変化させた。
検出：２１０ｎｍ
測定サンプルをＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で完全に溶解したものを標準溶液とし、これらのＤＭＳＯによる希釈系列を作成後、濃度／ピークエリアの検量線を作成した。
測定サンプル（２ｍｇ）に生理食塩水（０．０５ｍＬ）を加え、この溶液を遠心処理し（３，０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ、２５℃）、得られた上清を上記条件によりＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析し、検量線からその濃度を求め、測定サンプルの生理食塩水に対する最大溶解度とした。なお、ＴＰＰＣにおいては、生理食塩水に溶けなかったため、生理食塩水に代えて、蒸留水を使用した。【０１３９】
【表１−１】
2012176909.tif 000089
【０１４０】
【表１−２】
2012176909.tif 000090
以上の結果から、本発明のトリプロペプチン誘導体は、ＴＰＰＣに比べて、水溶解性に非常に優れることが確認できた。なお、表１−１中の「−」は、未評価を表す。【０１４１】
＜抗菌性試験＞
抗菌性を以下の方法により評価した。
＜＜試験例１＞＞
ＴＰＰＣ及び実施例１で得られた化合物１について、表２−１及び表２−２に示す菌株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地（ディフコ社製）上で、倍数希釈法によって測定した。結果を表２−１及び表２−２に示す。【０１４２】
【表２−１】
2012176909.tif 000091
【０１４３】
表２−１において、ＭＳＳＡ１株〜１０株は、臨床分離株を用いた。ＭＲＳＡ１株〜１０株は、臨床分離株を用いた。
また、表２−１中、ＶＣＭは、バンコマイシンを表す。以下同様である。
なお、本明細書の表中の略号において、同一の略号は、同じ意味である。【０１４４】
【表２−２】
2012176909.tif 000092
【０１４５】
なお、参考として、表２−１の試験で用いたＭＳＳＡ及びＭＲＳＡの、他の薬剤に対する抗菌性を表２−３に示す。なお、このデータは、Ｈ．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｓｓｕｅ  ｉｎ  Ｈｏｎｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｏｆ．  Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００７  （ｖｉｉ）  ｐ．２４２、Ｔａｂｌｅ１に示されたデータである。【０１４６】
【表２−３】
2012176909.tif 000093
【０１４７】
また、参考として、表２−２の試験で用いたＶＳＥ及びＶＲＥの、他の薬剤に対する抗菌性を表２−４に示す。【０１４８】
【表２−４】
2012176909.tif 000094
表２−４中のＶＳＥ（２菌株）は、表２−２に記載のＥｎｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＪＣＭ５８０３（ＶＳＥ）とＥｎｔ．ｆａｅｃｉｕｍ  ＪＣＭ５８０４（ＶＳＥ）である。
表２−４中のＶＲＥ（４菌株）は、表２−２に記載のＥｎｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＮＣＴＣ１２２０１，  １２２０３（ＶＲＥ）とＥｎｔ．ｆａｅｃｉｕｍ  ＮＣＴＣ１２２０２，  １２２０４（ＶＲＥ）である。【０１４９】
表２−１の結果から、本発明の化合物１は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＦＤＡ  ２０９Ｐ株及びＳ．ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ株に対して、ＴＰＰＣ及びＶＣＭと同等の抗菌性を示すことが確認できた。また、本発明の化合物１は、表２−１に示すＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＳＳＡ１株〜１０株、及びＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＲＳＡ１株〜１０株に対して、ＴＰＰＣ及びＶＣＭと同等以上の抗菌性を示すことが確認できた。
表２−２の結果から、本発明の化合物１は、ＶＲＥ及びＶＳＥのいずれにも抗菌性を示し、その抗菌性は、ＴＰＰＣと同等以上であることが確認できた。【０１５０】
＜＜試験例２＞＞
試験例１と同様にして、表３−１〜表３−８に記載の菌株に対して、ＴＰＰＣ及び化合物１〜１０及び化合物１６〜３１の抗菌性を測定した。結果を表３−１〜表３−８に示す。【０１５１】
【表３−１】
2012176909.tif 000095
【０１５２】
【表３−２】
2012176909.tif 000096
【０１５３】
【表３−３】
2012176909.tif 000097
【０１５４】
【表３−４】
2012176909.tif 000098
【０１５５】
【表３−５】
2012176909.tif 000099
【０１５６】
【表３−６】
2012176909.tif 000100
【０１５７】
【表３−７】
2012176909.tif 000101
【０１５８】
【表３−８】
2012176909.tif 000102
【０１５９】
表３−１〜表３−８において、ＭＳＳＡ、及びＭＲＳＡは、試験例１で用いた菌株と同じ臨床分離株を用いた。【０１６０】
表３−１及び表３−２の結果から、本発明の化合物１〜４は、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、ＶＳＥ、及びＶＲＥに対して、ＴＰＰＣと同等以上の抗菌性を示すことが確認できた。
表３−２及び表３−３の結果から、本発明の化合物５〜１０は、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、ＶＳＥ、及びＶＲＥに対して、ＴＰＰＣと同等の抗菌性を示すことが確認できた。
表３−４〜表３−８の結果から、本発明の化合物１６〜３１は、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、ＶＳＥ、及びＶＲＥに対して、ＴＰＰＣと同等の抗菌性を示すことが確認できた。【０１６１】
＜＜試験例３＞＞
試験例１と同様にして、表４に記載の菌株に対して、ＴＰＰＣ及び化合物１１〜１５の抗菌性を測定した。結果を表４に示す。【０１６２】
【表４】
2012176909.tif 000103
【０１６３】
表４において、ＭＳＳＡ、及びＭＲＳＡは、試験例１で用いた菌株と同じ菌株を用いた。【０１６４】
表４の結果から、本発明の化合物１１〜１５は、ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡに対して、抗菌性を示すことが確認できた。【０１６５】
＜感染治療実験＞
マウスにＳ．ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ株を投与した感染治療実験を行った。結果を表５−１〜表５−３に示す。
試験条件は、以下のとおりである。
使用菌株：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ株
菌量    ：５×１０５ｃｅｌｌ／ｍｏｕｓｅ
菌投与量：０．５ｍＬ／ｍｏｕｓｅ  ｉ．ｐ
薬液投与量：０．２５ｍＬ／ｍｏｕｓｅ
薬液投与経路及び投与時間：菌株をマウスに接種した２時間後に静脈内投与（ｉ．ｖ．）
Ｍｏｕｓｅ：ＩＣＲ系マウス（雌）、４週間、ＣＲＪ【０１６６】
【表５−１】
2012176909.tif 000104
なお、表５−１中の投与量（μｇ／ｍｏｕｓｅ）は、マウスに注射した薬液の総量（０．２５ｍＬ／ｍｏｕｓｅ）中の試料の量を示す。【０１６７】
【表５−２】
2012176909.tif 000105
【０１６８】
【表５−３】
2012176909.tif 000106
【０１６９】
表５−１〜表５−３の結果から、マウスにＳ．ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ株を投与した感染治療実験において、本発明の化合物９〜１４は、ＴＰＰＣと同等の感染治療効果が確認できた。【０１７０】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  下記一般式（１）及び下記一般式（２）のいずれかで表されることを特徴とするトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩である。
【化８７】
2012176909.tif 000107
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
【化８８】
2012176909.tif 000108
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、炭素数１〜２０の有機基を表す。
＜２＞  一般式（１）におけるＲ１が、下記一般式（１−１）で表される基、及び下記一般式（１−２）で表される基のいずれかである前記＜１＞に記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩である。
【化８９】
2012176909.tif 000109
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基、ＮＲ１３Ｒ１４（前記Ｒ１３及び前記Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の窒素含有複素環基のいずれかを表す。
【化９０】
2012176909.tif 000110
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。
＜３＞  一般式（２）におけるＲ２が、下記一般式（２−１）で表される基、下記一般式（２−２）で表される基、及び下記構造式（２−１）で表される基のいずれかである前記＜１＞に記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩である。
【化９１】
2012176909.tif 000111
ただし、前記一般式（２−１）中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。
【化９２】
2012176909.tif 000112
ただし、前記一般式（２−２）中、Ｒ２２は、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２３（前記Ｒ２３は、水素原子、及び置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基のいずれかを表す。）、及びＣＨ−ＮＲ２４Ｒ２５（前記Ｒ２４、及び前記Ｒ２５は、それぞれ独立に、水素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを表す。前記Ｒ２４とＲ２５は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）のいずれかを表す。
【化９３】
2012176909.tif 000113
＜４＞  前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のトリプロペプチン誘導体又はその薬理学上許容される塩を含有することを特徴とする抗菌剤である。
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明の化合物は、水溶性に優れることに加え、抗菌性及び感染治療効果に優れることから、抗菌剤、好ましくは、グラム陽性菌に対する抗菌剤、より好ましくは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌及びバンコマイシン感受性腸球菌に対する抗菌剤に好適に用いることができる。
【国際調査報告】
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