(57)【要約】  重篤な副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供する。  生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による免疫疾患の寛解導入後に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを有効成分とする、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による免疫疾患の寛解導入後の寛解導入維持剤。
【請求項２】
生物学的薬剤が、可溶型TNF受容体融合タンパク、抗体又はインターロイキン受容体拮抗薬である請求項１記載の寛解導入維持剤。
【請求項３】
核酸合成阻害剤が、ミゾリビン、メトトレキサート又はレフルノミドである請求項１記載の寛解導入維持剤。
【請求項４】
生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤により免疫疾患の寛解導入を行った後、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを投与することを特徴とする寛解導入維持方法。
【請求項５】
生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤により免疫疾患の寛解導入を行った後に用いる寛解導入維持剤の製造のためのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫疾患の寛解維持療剤及び寛解維持療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチなどの免疫疾患の治療は、近年大きな変貌をとげ、治療戦略そのものが塗りかえられている。優れた臨床効果を示すメトトレキサートなどの抗リウマチ薬の充実、画期的な臨床効果、関節破壊抑制効果を示す生物学的製剤の導入がその原動力となった。しかしながら、寛解から治療を中止できることはほとんどなく、寛解導入後もこれらの薬剤の使用を続けなくてはいけないのが現状である。更に、メトトレキサートなどの抗リウマチ薬は、時に重篤な副作用がみられるため定期的な検査が必要となり、生物学的薬剤は静脈内あるいは皮下投与となるため患者のＱＯＬ上好ましくない。
ところで、特許文献１は、アジュバント関節炎に対する２−アミノ−１，３−プロパンジオール構造を有するジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物の使用について開示している。
しかしながら、特許文献１は、初めから、２−アミノ−１，３−プロパンジオール構造を有するジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物をメトトレキサートなどの抗炎症剤と併用するものであり、免疫疾患の寛解後に、寛解を維持するために、抗炎症剤から、ジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物に置き換えることについては全く開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／００９０９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、重篤な副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを使用することにより、寛解導入された免疫疾患患者の再燃を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを有効成分とする、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による自己免疫疾患の寛解導入後の寛解導入維持剤に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ラットアジュバント関節炎モデルにおけるMTXから化合物１へのスイッチングの効果（注射肢）を表す。◆は、アジュバントコントロールを、□はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降MTXを中止した群を、△はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降（day24まで）化合物１に切り替えた群を示す。
【図２】ラットアジュバント関節炎モデルにおけるMTXから化合物１へのスイッチングの効果（非注射肢）を表す。◆は、アジュバントコントロールを、□はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降MTXを中止した群を、△はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降（day24まで）化合物１に切り替えた群を示す。
【図３】ラットアジュバント関節炎モデルの注射肢の病理組織像を表す。Aは、アジュバントコントロール (day11)を 、BはMTX day0-10処置群（day11）を、Cは、アジュバントコントロール(day25)を、DはMTX day0-10処置群（day25）を、Eは MTX day0-10処置後に化合物１にスイッチした群(day25)を、Fは、ノーマルコントロールを示す。また、矢印：関節腔内を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において生物学的薬剤とは、免疫疾患の寛解導入効果を有するタンパク、抗体又はペプチドの薬剤を意味し、例えば、可溶型TNF受容体融合タンパク、抗体又はインターロイキン受容体拮抗薬がある。更に具体的には、キメラ型抗TNFαモノクローナル抗体（インフリキシマブ）、可溶性TNFレセプター融合タンパク（エタネルセプト）、ヒト型抗TNFαモノクローナル抗体（アダリムマブ）、ヒト化抗ＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブ）、ＩＬ−１レセプター受容体拮抗薬、ＣＴＬＡ−４：Ｉｇ融合タンパク（アバタセプト）、キメラ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リッキシマブ）が挙げられる。
核酸合成阻害剤とは、免疫疾患の寛解導入効果を有する核酸合成阻害剤（葉酸合成阻害により核酸合成を阻害するものも含む）を意味し、例えば、ミゾリビンや、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
【０００９】
これら薬剤を用いた寛解導入方法は、使用する薬剤の種類により異なるが、例えば「関節リウマチの診療マニュアル（改訂版） 診断のマニュアルとEBMに基づく治療ガイドライン」（財団法人日本リウマチ財団、編集：越智  隆弘、2004年）や「関節リウマチ（RA）に対するTNF阻害療法施行ガイドライン（改訂版）」に従い実施することができる。
【００１０】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene、ＥＤＧ）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはＥｄｇ−１、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−５、Ｅｄｇ−６及びＥｄｇ−８の５つのサブタイプが知られており、各々Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ4、Ｓ１Ｐ5とも呼ばれている。これらＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有する化合物は多岐にわたる疾患に有効性を発揮することから、様々な化合物の報告がある。
本発明におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストは、薬学的に許容可能な塩であってよく、またスフィンゴシン−キナーゼ酵素によってリン酸化されることによりアゴニスト活性を示すものでもよい。
【００１１】
このようなＳ１Ｐ受容体アゴニストとしては、例えば、ＷＯ０３/０２９１８４、ＷＯ０３/０２９２０５、ＷＯO０４/０２６８１７、ＷＯ０４/０７４２９７、ＷＯ０５/０４４７８０、ＷＯ０８/０１８４２７、ＷＯ０８/０１８４４７記載の化合物が挙げられる。好ましくは、次式、
【００１２】
【化１】
2009142195.tif 000002
【００１３】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基（特に、ベンジル基など）、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基又はアラルキル基を示し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、
Ｙは、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＦＨ−、−ＣＨ2ＣＦ2−又はＣＨ（ＯＨ）ＣＦ2−を示し、
ｎは、１〜４の整数を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又は次式、
【００１４】
【化２】
2009142195.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基（特に、ベンジル基など）、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基又はアラルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、
Ｙは、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＦＨ−、−ＣＨ2ＣＦ2−又はＣＨ（ＯＨ）ＣＦ2−を示し、
ｎは、１〜４の整数を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与されるが、患者負担を軽減できる点から経口投与が好ましい。
【００１７】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、１回につき、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、１日１回〜数回経口投与されるか、又は成人一人当たり、１回につき、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与される。
【００１８】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤及び、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００１９】
本発明において免疫疾患とは、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎が挙げられる。
本発明において寛解とは、病気そのものは完全に治癒していないが、症状（痛み、腫れ、炎症反応）が一時的にあるいは永続的に軽減又は消失することを意味する。
【００２０】
このように免疫疾患の寛解導入には、早期に生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤を使用し、寛解導入後には副作用の少ないＳ１Ｐ受容体アゴニストを切り替える。これにより効果に優れ、かつ、重篤な副作用や患者負担が少ない免疫疾患の治療又は再発予防が可能となる。ここで、「切り替える」とは、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤に替えて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを使用又は投与することをいい、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤に加えて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを併用することは含まれない。そもそも、代替するのは、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤の副作用を防止するためであるからである。なお、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤からＳ１Ｐ受容体アゴニストに切り替える時に、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤とＳ１Ｐ受容体アゴニストとを一時的に併用してもよい。
【００２１】
本治療効果は、全身性の炎症の開始を抑制するのみならず、関節炎症状が認められていた部位においてもその進行を抑制する。
特に理論に拘束される分けではないが、本発明において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが作用する機構は以下のように理解される。炎症を阻害する生物学的薬剤や、メトトレキサートなどの核酸合成阻害剤は、感作Ｔ細胞やマクロファージなどの炎症細胞が浸潤した関節において、侵入した炎症細胞に作用して、関節内より炎症細胞を排除する。これにより、炎症の進行が防止され、寛解が維持される。それ以降においては、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストは、関節内に炎症細胞の侵入を押さえることにより、生物学的薬剤や核酸合成阻害剤を使用しなくても、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストにより、その後の炎症の寛解を維持させることができる。換言すれば、そのような炎症細胞の浸潤が関節内に起こっていなければ、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを使用することにより、炎症の寛解を効果的に維持することが可能である。
【実施例】
【００２２】
更に、実施例により本発明について詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。【００２３】
実施例１  
ラットアジュバント関節炎モデル
LEW/CrlCrlj系雌性ラット、8週齢（日本チャールス・リバー）の右後肢足蹠部皮内に、流動パラフィンに懸濁したM.butyricum死菌（12mg/mL）を0.05mL（0.6mg/匹）ずつ注射し、関節炎を惹起した（day0）。0.5%メチルセルロース（0.5%MC）で調製した薬物液をラットの体重100g当り0.5ｍLずつ経口投与した。アジュバントコントロールには0.5%MCのみを投与した。メトトレキサレート（MTX、シグマ）0.1mg/kgをday0からday10まで1日1回、連日投与した。Day11からは（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トルフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチル−１−ペンタノール塩酸塩（以下、化合物１、1mg/kg）に切り替え、day24まで1日１回、連日投与した。関節炎の評価は、ボリュームメーター（MK-550、室町機械）を用いて、左右後肢容積をday0、8、11、14、18、21、25に測定し、右後肢、左後肢のそれぞれについてday0の後肢容積に対する増加量を求めて行った。また、脛骨遠位端と足根骨間の関節の病理標本（ヘマトキシリンエオジン染色）を作製し、関節内への炎症細胞浸潤を評価した。【００２４】
アジュバント関節炎は、アジュバント注射肢にday3頃を極期とする急性の炎症が認められいったん退縮する。この後、day10頃より全身的な免疫異常に起因する全身性の炎症が始まり、注射肢と平行して非注射肢にも関節炎が発症する。
注射肢では、day8の時点でアジュバント注射による関節炎症状が認められ、day11以降は全身性の炎症が加わり更に関節炎症状が進展した（図１）。MTXをday0からday10まで投与した群では、day8からday11まで足容積増加は認められず関節炎の進行が抑制されていたが、MTX を中止すると関節炎症状が進展した（図１）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節炎の進展が抑制された（図１）。【００２５】
非注射肢では、day11頃より関節炎症状が認められた（図２）。MTXをday0からday10まで投与した群では、day11時点での非注射肢における関節炎の発症は抑制されていたが、MTXを中止すると関節炎が発症した（図２）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節炎の発症が抑制された（図２）。
MTXは関節炎を抑制するが、MTXを中止すると直ちに関節炎は進展した。S1P受容体アゴニストである化合物１は、MTXで関節炎症状を抑制した状態を維持した。【００２６】
脛骨遠位端と足根骨間の関節の病理組織像を図３に示す。アジュバントコントロールでは、注射肢でDay11（図３Ａ）及びday25（図３Ｃ）において関節内に顕著な炎症細胞浸潤が認められた。MTXをday0からday10まで投与した群では、day11の時点では関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた（図３Ｂ）。しかし、MTXを中止すると顕著な関節内への炎症細胞浸潤が認められた（図３Ｄ）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた（図３Ｅ）。
なお、非注射肢においてもMTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明により、副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供の提供が可能となった。
【図１】
2009142195.tif 000004
【図２】
2009142195.tif 000005
【図３】
2009142195.tif 000006
【国際調査報告】
2009142195.tif 000007
2009142195.tif 000008
2009142195.tif 000009
2009142195.tif 000010
2009142195.tif 000011
2009142195.tif 000012
2009142195.tif 000013
2009142195.tif 000014
2009142195.tif 000015
2009142195.tif 000016
2009142195.tif 000017
2009142195.tif 000018