(57)【要約】  肥満症の治療又は／及び予防薬を提供することにある。  ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ  Ｃ１，ｇｅｎｅ−ｌｉｋｅ  １）及び／又はＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）ｍＲＮＡの発現抑制剤、並びに肥満症の予防及び／又は治療剤。
2013080999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制剤。
【請求項２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
2013080999.tif 000009
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項３】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項５】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤。
【請求項６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化２】
2013080999.tif 000010
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項７】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項９】
次式（Ｉ）：
【化３】
2013080999.tif 000011
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の肥満症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化４】
2013080999.tif 000012
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オンである請求項１１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化５】
2013080999.tif 000013
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンである、請求項１５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
肥満症の予防及び／又は治療のための、次式（Ｉ）：
【化６】
2013080999.tif 000014
［式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１９に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化７】
2013080999.tif 000015
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化８】
2013080999.tif 000016
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２５］に記載の使用。
【請求項２８】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オンである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
肥満症の予防及び／又は治療剤製造のための、次式（Ｉ）：
【化９】
2013080999.tif 000017
［式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制方法。
【請求項３２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１０】
2013080999.tif 000018
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である請求項３１に記載の発現抑制方法。
【請求項３３】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３１に記載の発現抑制方法。
【請求項３４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３１に記載の発現抑制方法。
【請求項３５】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生抑制方法。
【請求項３６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１１】
2013080999.tif 000019
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。
【請求項３７】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。
【請求項３８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３５に記載の蛋白産生抑制方法。
【請求項３９】
次式（Ｉ）：
【化１２】
2013080999.tif 000020
［式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
【請求項４０】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、請求項３９に記載の肥満症の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満症の予防及び／又は治療剤に関する。また、本発明は、ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ  Ｃ１，ｇｅｎｅ−ｌｉｋｅ  １）及び／又はＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）ｍＲＮＡの発現抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、日本人の食生活が欧米化するに伴いエネルギーを過剰摂取し（脂肪や蔗糖摂取量の増加）、これに加えて運動不足が重なり、肥満や糖尿病をはじめとした生活習慣病が増加の一途を辿っている。経済協力開発機構が報告したように、肥満人口の増加は日本固有の問題ではなく、米国や、イギリス、オーストリアといった欧州をはじめ、中国やインドなどの大国を含め世界的な公衆衛生上の問題である。重度の肥満患者は正常体重者より寿命が８〜１０年短く、また肥満患者の年間医療費は正常体重者より２５％多いことが知られている（非特許文献１）。疾病管理予防センター及び米国国立健康統計センターの最新データは、成人人口の58.0%が過体重（BMI、29.9未満）、35.7%が肥満（BMI、30-39.9）、6.3%が過肥満（BMI、40.0以上）であると報告している。肥満は脂肪組織（すなわち体脂肪）、特に腹部に集中した脂肪組織の総量の増加に関連があり、高血糖、高脂血症、高血圧、脂肪性肝疾患、様々な血管障害などの代謝血管異常に加え、炎症性疾患、早老、及びいくつかの形態のガンを含む多くの危険な併存症の直接の原因となる慢性疾患である。さらに臨床的根拠の増加により、２型糖尿病を制御する最良の方法は減量であることが示されており、肥満を抑制することはその後に起こる様々な疾患の予防となることから、効果的な肥満の予防方法の確立が期待されている。【０００３】
ＮＰＣ１Ｌ１（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ  Ｃ１，ｇｅｎｅ−ｌｉｋｅ  １）は、肺や膵臓、肝臓で高発現している（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿０１３３８９）。この遺伝子によりコードされるＮＰＣ１Ｌ１蛋白は、形質膜輸送シグナルのためのトランスゴルジネットワークとして機能する４アミノ酸モチーフを含むＮグリコシル化されたタンパク質である（非特許文献２，３，４，５）。ＮＰＣ１Ｌ１蛋白は、組織分布が限定されており、胃腸内に豊富に存在し、またヒトＮＰＣ１に対して４２％のアミノ酸配列相同性を有する（非特許文献６）。ＮＰＣ１蛋白はコレステロール運搬能を持つため、この蛋白が欠損すると先天性脂質代謝異常症である、リソゾーム中に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）由来非エステル化コレステロールの蓄積をもたらすニーマン・ピック症候群を来すことが知られている（非特許文献７）。また、ＮＰＣ１Ｌ１は小腸からのコレステロール吸収で鍵となる蛋白であり、血漿中のＬＤＬ値低下に効果を示すこと、また、エゼチミブのターゲット蛋白でもあり、この遺伝子の多型はエゼチミブへの反応性の違いに繋がることが示されている（非特許文献８）。ＮＰＣ１Ｌ１には様々な生物学的活性が知られているが、ＮＰＣ１Ｌ１ノックアウトマウスに対し、コレステロールを付加していない高脂肪食を負荷すると、摂食や脂肪の小腸吸収が変わらないワイルドタイプに比べて、体重増加が見られないことが報告されている（非特許文献９）。従って、この遺伝子の発現抑制により、抗肥満薬としての効果が期待される。【０００４】
ＬＩＰＧ（Ｌｉｐａｓｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）は血管内皮リパーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｐａｓｅ：ＥＬ）をコードする遺伝子であり、この遺伝子の多型は血漿中ＨＤＬ−Ｃとの関連が知られている（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿００６０３３）。血管内皮リパーゼはＨＤＬや他のリポ蛋白を水酸化する酵素で体内に広く分布する事が知られている（非特許文献１０，１１）。血管内皮リパーゼのｍＲＮＡ値は、血管疾患に関係あるとされている炎症性サイトカインや、血管リモデリングなどによりＨＵＶＥＣと冠動脈内皮細胞にて亢進されている。つまり、血管内皮リパーゼは血管での脂質代謝に複雑に関与していることが示唆されており、アテローム等の血管疾患においてもその関与が示唆されている（非特許文献１２）。この遺伝子のアンチセンスをアテローム治療薬として利用する方法も報告されている（特許文献６）。血管内皮リパーゼをノックアウトしたマウスは、血漿中ＨＤＬ−Ｃが上昇し、アポリポ蛋白Ａ−１，Ｅが上昇している事がわかっており、ヒトのＬＩＰＧ多型とＨＤＬ−Ｃが相関するという結果と併せて、血管内皮リパーゼはヒトにおけるＨＤＬの濃度や形態、代謝に関する主要ファクターであることが示されている（非特許文献１３，１４）。血管内皮リパーゼには様々な生物学的活性が知られているが、血漿中の血管内皮リパーゼ値はＨＤＬ−Ｃ値及びＢＭＩ、胴囲、インスリン抵抗性、炎症性マーカーと正相関し、メタボリックシンドロームを増長させることが報告されている（非特許文献１５）。また、ＥＬをノックアウトしたマウスでは細菌内毒素リポポリサッカライド（ＬＰＳ）インジェクションした後の生存率が上昇しており、ＥＬ発現量を抑制することにより抗炎症作用が期待される（非特許文献１６）。【０００５】
コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）は、コレステロールエステルをＨＤＬコレステロールからＬＤＬコレステロールや超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、ＣＥＴＰによる転送を阻害することによりＨＤＬコレステロールを増加させることが可能である。このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療剤として期待されている。この様なコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ））活性を阻害する化合物としては、例えば、トルセトラビブ（特許文献３）、アナセトラピブ（特許文献４）、ダルセトラピブ（特許文献５）等が知られている。【０００６】
一方で、ＣＥＴＰ阻害剤が、ＮＰＣ１Ｌ１又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現を抑制することや、肥満症の予防、治療に有用であることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５０５６３７号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０３７２９９号
【特許文献３】国際公開第２０００／０１７１６４号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１４３５７号
【特許文献５】国際公開第１９９８／０３５９３７号
【特許文献６】国際公開第２００４／０５５１６２号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＯＥＣＤ経済協力開発機構、”肥満と予防の経済学：肥満ではなく健康を（ＦＩＴ，ＮＯＴ  ＦＡＴ）”、［ｏｎｌｉｎｅ］、平成２２年９月２３日、［平成２３年３月１８日検索］、インターネット、＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｅｃｄｔｏｋｙｏ２．ｏｒｇ／ｐｄｆ／ｔｈｅｍｅ＿ｐｄｆ／ｈｅａｌｔｈ＿ｐｄｆ／２０１００９２３ｆｉｔ．ｐｄｆ＞
【非特許文献２】ＥＭＢＯ  Ｊ．，１２：２２１９−２８（１９９３）
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２０：１１２３−３５（１９９３）
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２５：２５３−２６８（１９９４）
【非特許文献５】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：２２７−３４（１９９６）
【非特許文献６】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：２２８−３１（１９９７）
【非特許文献７】Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，６５（２）：１３７（２０００）
【非特許文献８】Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１７（４）：３５６（２０１０）
【非特許文献９】Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，５１（１０）３０２４−３３（２０１０）
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，１４１７０（１９９９）
【非特許文献１１】Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２１，４２４（１９９９）
【非特許文献１２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７２，９０（２０００）
【非特許文献１３】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００３，１００（５）：２７４８
【非特許文献１４】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，１１１（３）：３４７
【非特許文献１５】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｖｏｌ．１０，Ｉｓｓｕｅ  ２，Ａｂｓ：６１２（２００９）
【非特許文献１６】Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５２（１）：５７（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、肥満症の予防及び／又は治療剤を提供することにある。また、本発明の課題はＮＰＣ１Ｌ１  ｍＲＮＡ及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ））阻害剤として知られている、以下の一般式（Ｉ）や一般式（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡに対し優れた発現抑制作用を有していること、並びにこれらの物質がＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ蛋白産生抑制作用を有することを見出し、その結果としてこれらの物質が肥満症の予防及び／又は治療剤にも有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明として次の［１］〜［４０］を例示できる。【００１１】
［１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制剤。
［２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：【００１２】
【化１】
2013080999.tif 000003
【００１３】
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［３］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［１］に記載の発現抑制剤。
［５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧの蛋白産生抑制剤。
［６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［７］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［９］次式（Ｉ）：【００１４】
【化２】
2013080999.tif 000004
【００１５】
［式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１０］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記［９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療剤。
［１１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オンである前記［１１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生を抑制するための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンである、前記［１５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１９］肥満症の予防及び／又は治療のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１９］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２１］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２１］に記載の使用。
［２３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２１］に記載の使用。
［２４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オンである、前記［２１］に記載の使用。
［２５］ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［２５］に記載の使用。
［２７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２５］に記載の使用。
［２８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物が、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オンである、前記［２５］に記載の使用。
［２９］肥満症の予防及び／又は治療剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３０］式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、前記［２９］に記載の使用。
［３１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制方法。
［３２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３３］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３１］に記載の発現抑制方法。
［３５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ蛋白の産生抑制方法。
［３６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３７］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３５］に記載の蛋白産生抑制方法。
［３９］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
［４０］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する、前記［３９］に記載の肥満症の予防及び／又は治療方法。【００１６】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される具体的な化合物として、化合物（ＩＩＩ）［ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸］及び（ＩＶ）［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン］がより好ましい。【００１７】
【化３】
2013080999.tif 000005
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係るＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ蛋白産生抑制作用を有することにより、肥満症の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物２及びアナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）を添加した細胞のＬＩＰＧ  ｍＲＮＡ発現量の相対値を示す図である。
【図２】化合物２及びアナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）を添加した細胞のＮＰＣ１Ｌ１  ｍＲＮＡ発現量の相対値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の医薬の有効成分は、ＣＥＴＰを阻害する活性を有する化合物である。これら化合物としては、前記したトルセトラビブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ等特許文献３〜５に記載した化合物の他、ＷＯ９９／０４１２３７号パンフレット、ＷＯ００／０１８７２１号パンフレット、ＷＯ０５／０９７８０５号パンフレット、ＷＯ０６／０７３９７３号パンフレット、ＷＯ０８／０７９４２７号パンフレット、ＷＯ０８／１２９９５１号パンフレット、ＷＯ０８／１５６７１８号パンフレット、ＷＯ０９／００７２５９号パンフレット、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，１９５１−１９５４（１９９６）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５，３６１１−３６１４（２００５）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７，２６０８−２６１３（２００７）等に記載されている化合物を挙げることができる。好ましくは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ０８／１２９９５１号パンフレット（化合物１は実施例４５）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。また、アナセトラピブを含む一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ０６／０１４３５７号パンフレット（アナセトラピブは実施例７３）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。
【００２２】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキルを意味し、好ましくは「Ｃ１−３アルキル」、より好ましくは「メチル又はエチル」である。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル又はエチル基」である。
【００２８】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ又はエトキシ基」である。
【００２９】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で表される化合物が挙げられる。
【００３１】
【化４】
2013080999.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを示す。）
【００３３】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００３４】
本発明における好ましい化合物としては、例えば、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、
（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン（化合物４）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００３５】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
【００３６】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の鏡像体である一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）からキラルカラムを用いる方法、あるいは一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物に誘導する方法等により製造することができる。
【００３８】
本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００３９】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００４０】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり本発明に係る化合物の重量として０．１〜５００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
【実施例】
【００４１】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴【００４２】
製造例１
化合物１は、国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。【００４３】
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ  ２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：（Ｒ）−（＋）−ｆｏｒｍ  ２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）−（−）−ｆｏｒｍ  ２３．７ｍｉｎ【００４４】
化合物２：（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ２０＝−４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）【００４５】
化合物３：（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：化合物２と同じ
［α］Ｄ２０＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）【００４６】
製造例２：優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
さらに、工程１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。【００４７】
１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）【００４８】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）【００４９】
【化５】
2013080999.tif 000007
【００５０】
工程１：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１−（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１−（ｂ）の方法によっても製造した。【００５１】
１−（ａ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６ｏＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。【００５２】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率≧９９％
［α］Ｄ２５＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）【００５３】
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１−（ａ）で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）【００５５】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）を加え水素置換し、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）【００５７】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ２５−１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）【００５８】
一方、市販の標準品（（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ２５  −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ３）【００５９】
比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１−（ａ）で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。【００６０】
１−（ｂ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０〜１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１−（ｂ）で製造した１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１−（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。【００６１】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率９７．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）【００６２】
工程２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が−１５℃以下となるように滴下し、−１５℃〜−１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。【００６３】
水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することによりｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のセミキラル体（４）を得た（黄色油状物、７４４．１ｇ、収率９６％）。【００６４】
なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を原料として使用し、アミン（３）による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体（４）は（Ｓ）体が優位である。【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）【００６６】
工程３：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。【００６７】
なお、得られたセミキラル体（５）は、セミキラル体（４）と同様（Ｓ）体が優位である。【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）【００６９】
工程４：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２−プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。【００７０】
なお、得られたセミキラル体（６）は、セミキラル体（４）及びセミキラル体（５）と同様、（Ｓ）体が優位である。【００７１】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）【００７２】
工程５：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
工程４で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃〜２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。【００７３】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］Ｄ２０−４２．３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ３）【００７４】
なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。【００７５】
工程６：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。【００７６】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］Ｄ２０−４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２１，１７０６，１４７９，１２７９，１１３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）【００７７】
工程７：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ  塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。【００７８】
得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、６．９８ｇ、回収率８８．４％）を得た。【００７９】
本製造例２では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物（約５０〜９０％ｅｅ程度、好ましくは約７０〜９０％ｅｅの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がＳ配置の化合物がＲ配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「（Ｓ）体優位のセミキラル体」と称している。【００８０】
試験例１
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後のＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡ発現量をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を０．１μＭ，１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１μＭ，１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１−０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ  ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ  ＲＮＡからＨｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡ発現量はヒトＮＰＣ１Ｌ１に特異的なプライマー：センス５’−ＣＡＧＧＴＡＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＡＧＣＡＣ−３’（配列番号１）、アンチセンス５’−ＴＧＣＧＧＴＴＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴＡＣＴＧ−３’（配列番号２）及びヒトＬＩＰＧに特異的なプライマー：センス５’−ＴＣＡＡＣＧＡＴＧＴＣＴＴＧＧＧＡＴＣＡ−３’（配列番号３）、アンチセンス５’−ＴＧＡＡＧＣＧＡＴＴＧＧＡＧＴＣＡＧＴＧ−３’（配列番号４）及びＦａｓｔ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３８５６１４）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ  Ｆａｓｔ  Ｒｅａｌｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍを用いた。【００８１】
測定値はβ−Ａｃｔｉｎ  ｍＲＮＡの発現量で補正し、ＤＭＳＯのみ添加した細胞のＬＩＰＧ及びＮＰＣ１Ｌ１  ｍＲＮＡ発現量を１とし、被検化合物群（化合物２又はアナセトラピブ）を添加した細胞のＬＩＰＧ及びＮＰＣ１Ｌ１ｍＲＮＡ発現量をその相対値で算出した。結果を図１及び２に示す。【００８２】
試験例２
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物群を添加し、２４時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のＤＮＡマイクロアレイにより測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に化合物２を１μＭ，１０μＭになるように、アナセトラピブを１０μＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１−０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ  ＲＮＡの抽出を行った。ＲＮＡ  ２００ｎｇからＬｏｗ  Ｉｎｐｕｔ  Ｑｕｉｃｋ  Ａｍｐ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（アジレント社、カタログ番号５１９０−２３０８）によりＣｙ３標識ｃＲＮＡを合成した。合成したＣｙ３標識ｃＲＮＡをＧＥ  Ｈｙｂｒｉｄａｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ＨＩ−ＲＰＭ（アジレント社、カタログ番号５１９０−０４０３）を用いてＷｈｏｌｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ（４ｘ４４Ｋ）（アジレント社、カタログ番号Ｇ４１１０Ｆ）にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、ＤＮＡマイクロアレイをＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（アジレント社、カタログ番号５１８８−５３２７）で洗浄後、スキャナー（アジレント社）でデータを読んだ。【００８３】
解析はＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ（アジレント社）を用いて行い、各遺伝子発現量の変化率を算出した。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表１に示す。【００８４】
【表１】
2013080999.tif 000008
【００８５】
以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、強力かつ持続的なＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物を含有する医薬は、ＮＰＣ１Ｌ１及びＬＩＰＧ  ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有し、肥満症の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
2013080999.tif 000021
【図２】
2013080999.tif 000022
【配列表】
2013080999000001.app
【国際調査報告】
2013080999.tif 000023
2013080999.tif 000024
2013080999.tif 000025
2013080999.tif 000026
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2013080999.tif 000028