(57)【要約】  非侵襲性で副作用や患者への肉体的苦痛はほとんど無く、安全且つ簡単にアレルギー性鼻炎を治療することができる治療剤を提供するものである。５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分として含有し、４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を照射する５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）において用いられる、ＡＬＡ−ＰＤＴのためのアレルギー性鼻炎の治療剤、特に局所に塗布される溶液タイプ、水溶性軟膏溶解タイプ、ゼリー剤溶解タイプ等のアレルギー性鼻炎の治療剤を提供する。かかる治療剤は、ＡＬＡ−ＰＤＴの前に、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射して、６１０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長を放射しているプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を検出する５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）を行うことを必要としない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分として含有し、４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を照射する５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）のためのアレルギー性鼻炎の治療剤。
【請求項２】
６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする請求項１記載のアレルギー性鼻炎の治療剤。
【請求項３】
経口投与することを特徴とする請求項１又は２記載のアレルギー性鼻炎の治療剤。
【請求項４】
鼻腔内に経皮投与することを特徴とする請求項１又は２記載のアレルギー性鼻炎の治療剤。
【請求項５】
経皮投与が、塗布される溶液タイプ、水溶性軟膏溶解タイプ、又はゼリー剤溶解タイプであることを特徴とする請求項４記載のアレルギー性鼻炎の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノレブリン酸（以下「ＡＬＡ又はδ−アミノレブリン酸」ともいう）若しくはその誘導体、又はそれらの塩（以下、これらを総称して「ＡＬＡ類」ともいう）を有効成分として含有し、４００ｎｍ〜７００ｎｍ、好ましくは６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射する５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（以下「ＡＬＡ−ＰＤＴ」ともいう）において用いられるアレルギー性鼻炎の治療剤に関する。【０００２】
アレルギー性鼻炎は、外部環境中の原因物質に対して体内の自己免疫システムが反応することによって引き起こされるものであり、原因物質としてほこり、カビ、花粉等が知られている。【０００３】
花粉症に代表されるアレルギー性鼻炎の治療法としては、薬剤療法、減感作療法、レーザーを用いた下鼻甲介焼灼による手術療法などが知られている。薬剤療法では、ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤等が使用されているが、副作用や効果の面で問題があることが知られている。例えば、ステロイド性抗炎症剤には、副腎萎縮、機能不全、胃潰瘍等の副作用があることや（例えば、非特許文献１参照）、免疫抑制剤には、感染症等の副作用があることや（例えば、非特許文献２参照）、抗ヒスタミン剤には、倦怠感、眠気、めまい等の副作用があることが問題とされている。また、抗ヒスタミン剤は、ステロイド性抗炎症剤や免疫抑制剤と比べ、効果面で十分ではないことが知られている。【０００４】
また、減感作療法は、アレルギーに関与している抗原を特定し、その抗原を皮内に投与することで減感作を誘導することにより、必要な抗原に特異的な免疫反応だけを抑制する方法として知られているが、十分な効果が現れるまでには数カ月から数年を要するとされている。さらに、アレルギーの原因となる抗原を全身性に直接投与することによるアナフィラキシーショック等の危険性があり、投与量を少量から徐々に上げていく必要があることが知られている。すなわち、減感作療法は、長期間の治療が必要となるだけでなく、注射による患者の苦痛を伴うものであることが問題とされている。【０００５】
また、レーザーを用いた下鼻甲介焼灼による手術療法は、アレルギー性鼻炎患者に肉体的な苦痛を与えるだけでなく、アレルギー性鼻炎を根本的に治療する方法ではないことが問題とされている。【０００６】
一方、近年、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより標的箇所を治療する方法であるＰＤＴが開発されてきた。ＰＤＴは、治療が簡便で、生体侵襲性が小さく、臓器温存が可能であることなどから、近年、クオリティ・オブ・ライフ（Quality Of Life；ＱＯＬ）を考慮した新たながん治療法として注目されている。【０００７】
ＰＤＴに用いられる薬剤の一つであるＡＬＡは、動物や植物や菌類に広く存在する色素生合成経路の中間体として知られており、通常５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。ＡＬＡ自体には光感受性はないが、細胞内でヘム生合成経路の一連の酵素群によりプロトポルフィリンＩＸ（以下「ＰｐＩＸ」ともいう）に代謝活性化され、直接腫瘍組織や新生血管へ特異的に集積し、かかるＰｐＩＸ集積部位にレーザー光を照射すると、光の励起により生ずる一重項酸素、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドなどに代表される活性酸素種によりがん細胞が変性・壊死することが知られている。【０００８】
１９８６年にカナダクイーンズ大ケネディー教授が、ＡＬＡを塗布し、光を照射することで皮膚がんの治療ができることを報告（例えば、非特許文献３参照）して以来、ＡＬＡを用いた様々な部位の病変部等の診断及び治療方法が報告されており、例えば、ＡＬＡ類を体内に投与すると、がんにＡＬＡ類から誘導されるＰｐＩＸが蓄積し、光照射で蛍光を発するという知見に基づいて開発された腫瘍診断剤等が提案されている（例えば、特許文献１、２参照）。【０００９】
また、ＰｐＩＸは波長４１０ｎｍ付近の励起光を受けると、波長６３６ｎｍにピークを持つ赤色蛍光を発することから、ＡＬＡ類は５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）による腫瘍の診断に用いられており、また、脳腫瘍や膀胱がんの診断、貧血予防などでの用途も期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第２７３１０３２号公報
【特許文献２】特開２００６−１２４３７２号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】小児科臨床 アレルギー疾患、池澤善郎、日本小児医事出版社、１９９８
【非特許文献２】綜合臨床 抗アレルギー薬、福中秀典 他、永井書店、１９９７
【非特許文献３】J.C Kennedy, R.H Pottier and DC Pross, Photodynamic therapy with endogeneous protoprophyrin IX: basic principles and present clinical experience, J. Photochem., Photobiol. B: Biol., 6 (1990) 143-148
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、非侵襲性で副作用や患者への肉体的苦痛はほとんど無く、安全且つ簡単にアレルギー性鼻炎を治療することができる治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
ＡＬＡ−ＰＤＴによるがん治療が広く検討されており、本発明者らも、長年の間、鋭意研究を進めている。ＡＬＡ−ＰＤＴによるがん治療は、がん細胞においてＰｐＩＸが正常細胞よりも多く産生・集積することを利用した療法として知られているが、そもそもＰｐＩＸががん細胞で多く産生・集積する詳細なメカニズムは明らかになっていない。また、ＡＬＡががん細胞やがん組織以外にも集積するかどうかについても、ほとんど知られていなかった。本発明者らは、ＡＬＡ−ＰＤＴのあらゆる疾患治療への可能性を網羅的に検討しており、その過程でたまたまアレルギー性鼻炎についても検討してみた。試しに花粉症によるアレルギー性鼻炎患者に対してＡＬＡを経口投与したところ、鼻粘膜炎症部位にＰｐＩＸが蓄積することが見いだされた。そこで、かかるＰｐＩＸ蓄積部位にＰＤＴを行ったところ、アレルギー性鼻炎の治療効果があることが確かめられた。さらに、かかるアレルギー性鼻炎の治療効果は、ＡＬＡの経口投与ではなく、経皮投与すなわち溶液タイプとして塗布した場合にも認められた。本発明はこれら知見に基づいて完成するに至ったものである。【００１４】
すなわち本発明は、（１）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分として含有し、４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を照射する５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）のためのアレルギー性鼻炎の治療剤や、（２）６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記（１）記載のアレルギー性鼻炎の治療剤や、（３）経口投与することを特徴とする上記（１）又は（２）記載のアレルギー性鼻炎の治療剤や、（４）鼻腔内に経皮投与することを特徴とする上記（１）又は（２）記載のアレルギー性鼻炎の治療剤や、（５）経皮投与が、塗布される溶液タイプ、水溶性軟膏溶解タイプ、又はゼリー剤溶解タイプであることを特徴とする上記（４）記載のアレルギー性鼻炎の治療剤に関する。【００１５】
また本発明の実施の形態として、［１］ＡＬＡ類を投与して４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を鼻腔内に照射するＡＬＡ−ＰＤＴによりアレルギー性鼻炎を治療する方法や、［２］６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記［１］記載のアレルギー性鼻炎を治療する方法や、［３］４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を鼻腔内に照射するＡＬＡ−ＰＤＴによりアレルギー性鼻炎を治療するためＡＬＡ類を使用する方法や、［４］６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記［３］記載のアレルギー性鼻炎を治療するためＡＬＡ類を使用する方法や、［５］４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を鼻腔内に照射するＡＬＡ−ＰＤＴによりアレルギー性鼻炎を治療する薬剤を調製するためのＡＬＡ類の使用や、［６］６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記［５］記載のアレルギー性鼻炎を治療する薬剤を調製するためのＡＬＡ類の使用や、［７］（ａ）ＡＬＡ類を投与するＡＬＡ投与ステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）ＰｐＩＸ蓄積部位に４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴステップ；を順次備えたアレルギー性鼻炎の治療に用いられる、ＡＬＡ−ＰＤＤデバイス及びＡＬＡ−ＰＤＴデバイスとを具備した、又は、ＡＬＡ−ＰＤＴデバイスを具備したアレルギー性鼻炎の治療システムや、［８］ＡＬＡ−ＰＤＴステップが、６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記［７］記載のアレルギー性鼻炎の治療システムを挙げることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のアレルギー性鼻炎の治療剤を用いると、非侵襲性で副作用や患者への肉体的苦痛はほとんど無く、安全且つ簡単にアレルギー性鼻炎を治療することができる。また、アレルギー性鼻炎の治療効果を少なくとも１年間持続させることができることから、患者への負担が少ない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】気管支鏡（ＰＥＮＴＡＸ  ＳＡＦＥ−３０００）を用いたＡＬＡ−ＰＤＤにより、鼻粘膜炎症部位におけるＰｐＩＸの蓄積を確認した結果を示す図である。左側に通常照明による画像を、右側に４０８ｎｍの波長の紫色光によるＰｐＩＸ蛍光画像を示す。
【図２】ＰＤＴ用ＬＥＤ照射プローブ（φ７ｍｍアクリルロッド導光）を示す図である。
【図３】ＰＤＴ用ＬＥＤ照射プローブ（φ７ｍｍアクリルロッド導光）を用いたＰＤＴ施術の様子を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のアレルギー性鼻炎の治療剤としては、ＡＬＡやその誘導体やそれらの塩から構成されるＡＬＡ類を有効成分として含有し、４００ｎｍ〜７００ｎｍ、好ましくは６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴにおいて用いられるＡＬＡ−ＰＤＴのための治療剤であれば特に制限されず、４００ｎｍ〜７００ｎｍ、好ましくは６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴの前に、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射して、６１０ｎｍ〜７５０ｎｍの波長の光を放射しているＰｐＩＸ蓄積部位を検出するＡＬＡ−ＰＤＤを行う治療剤であってもよいが、かかるＡＬＡ−ＰＤＤを行うことを必要としない治療剤を特に好適に例示することができる。また、本発明のアレルギー性鼻炎の治療剤が使用される治療システムとしては、ＡＬＡ−ＰＤＴデバイスとを具備したシステムであれば特に制限されず、ＡＬＡ類の投与デバイスやＡＬＡ−ＰＤＤを備えたものであってよい。
【００１９】
ＡＬＡやその誘導体は、下記式（Ｉ）で示される（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）。
【化１】
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ＡＬＡ類の中でも式（Ｉ）のＲ１及びＲ２が共に水素原子の場合であるＡＬＡ又はその塩を好適に例示することができる。ＡＬＡは、δ−アミノレブリン酸とも呼ばれるアミノ酸の１種である。また、ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、５−ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。
【００２０】
式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。
【００２１】
式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。
【００２２】
式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２３】
式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。
【００２４】
式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。
【００２５】
上記ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好適に例示することができる。
【００２６】
ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することができる。例えば、ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
【００２７】
以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、ＡＬＡ、及びＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、ＡＬＡ塩酸塩やＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。
【００２８】
上記ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２９】
上記ＡＬＡ類を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐことができる。
【００３０】
上記ＡＬＡ−ＰＤＴは、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより標的箇所を治療するＰＤＴを行う際に、それ自身は光増感作用を有さないＡＬＡ類を投与し、色素生合成経路を経て誘導されたＰｐＩＸが鼻粘膜炎症部位における細胞内に特異的に集積し、鼻粘膜炎症細胞内に蓄積したＰｐＩＸを励起させることで、周囲の酸素分子を光励起し、その結果生成する一重項酸素が、その強い酸化力による殺細胞効果を有することを利用するアレルギー性鼻炎の治療剤に用いられる方法であり、上記ＰｐＩＸを励起させる光の波長としては、赤色の光の波長であればよく、具体的には４００ｎｍ〜７００ｎｍ、好ましくは６２５ｎｍ〜６４０ｎｍを挙げることができ、中でも６３５ｎｍが好ましい。
【００３１】
上記必ずしも実施する必要はないが、任意に実施してもよいＡＬＡ−ＰＤＤは、本発明のＡＬＡ−ＰＤＴの前に、鼻粘膜炎症細胞内に蓄積したＰｐＩＸに紫色の光を照射すると赤色の蛍光を発することを利用して、鼻粘膜炎症部位を特定する判定方法であり、上記紫色の光の波長としては、少なくとも３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの範囲内であればよく、例えば、４００〜４２０ｎｍ、４０３〜４１０ｎｍ等を挙げることができるが、中でも４０８ｎｍが好ましい。
【００３２】
本発明の治療剤におけるＡＬＡ類の投与法としては、舌下投与も含む経口投与及び点滴を含む静脈注射、発布剤、座薬、塗布される溶液タイプ等による経皮投与を挙げることができ、これらの中でも経口投与や鼻腔内への経皮投与が好ましく、効率性及び簡便性の点から考慮すると、鼻粘膜炎症部位に塗布する経皮投与を好適に例示することができる。経口投与の場合は炎症部位に多くＰｐＩＸが溜まるが、正常粘膜にも取り込まれるため、例えば臭いを感じる嗅細胞が光照射によってダメージを受ける可能性があるが、溶解液等による局所投与の場合、鼻腔内奥の上部にある嗅細胞にはＰｐＩＸが取り込まれないようにできるため、嗅覚障害等の副作用を回避することができる。経口投与剤型の治療剤の剤型としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等を挙げることができ、静脈注射剤型の治療剤としては、注射剤、点滴剤等を挙げることができる。また、鼻腔内への経皮投与型の治療剤の剤型としては、溶液タイプ、水溶性軟膏溶解タイプ、ゼリー剤溶解タイプ、スプレータイプ等を挙げることができる。例えば、塗布される溶液タイプによる経皮投与法としては、ＡＬＡ類溶液を十分含ませたガーゼ、脱脂綿等の液体保持材を、鼻腔内の鼻粘膜炎症部位に接触させる方法を具体的に挙げることができる。ＡＬＡ類の投与量としては、鼻粘膜炎症部位へのＰｐＩＸの集積量がＡＬＡ−ＰＤＴにおける有効量であればよく、具体的なＡＬＡ類の投与量としては、例えば経口投与の場合、ＡＬＡ換算で体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍｇ、さらに好ましくは１５ｍｇ〜２５ｍｇであり、塗布される溶液タイプによる経皮投与の場合、ＡＬＡ類溶液の濃度が、ＡＬＡ換算で１重量％〜９０重量％、好ましくは２重量％〜４０重量％、より好ましくは３重量％〜１０重量％、さらに好ましくは４重量％〜６重量％である。また、ＡＬＡ類を溶液の形態で使用する場合は、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意して調製することが好ましい。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって有効成分の分解を防ぐことができる。
【００３３】
本発明の治療剤は、必要に応じて他の薬効成分、栄養剤、担体等の他の任意成分を加えることができる。任意成分として、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性脂肪、油脂、ガム、ポリアルキレングリコール等の、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、溶剤、分散媒、増量剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。
【００３４】
上記のＡＬＡ−ＰＤＴステップにおいては、照射すべき鼻粘膜炎症部位の範囲に赤色の光、具体的には４００ｎｍ〜７００ｎｍの波長、好ましくは６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長、より好ましくは６３５ｎｍの波長を有する光を照射することができるＡＬＡ−ＰＤＴデバイスが用いられる。上記光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば赤色ＬＥＤ（発光ダイオード）、赤色半導体レーザー、強い赤色発光スペクトルをもつ放電ランプ等を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利であることから、赤色ＬＥＤを好適に例示することができる。また、赤色半導体レーザーを光源とする場合、レーザーのパワー密度は、２０ｍＷ／ｃｍ２〜４００ｍＷ／ｃｍ２が好ましく、エネルギー密度は、２５Ｊ／ｃｍ２〜１００Ｊ／ｃｍ２が好ましい。レーザー光は、連続光であってもよく、パルス光であってもよいが、パルス光を利用することにより、正常な皮膚表面への損傷を小さくできる点で、パルス光がより好ましい。具体的な照射方法としては、鼻粘膜炎症部位を蛍光観察可能な気管支鏡にて、観察しながら、例えば１００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度で照射する方法を挙げることができ、鼻粘膜炎症部位に照射したときの照射径が、１０ｍｍ以上であることが好ましく、１５ｍｍ以上であることが、患部への照射時間が短くなることから好ましい。
【００３５】
前記のように、本発明の治療剤を用いる治療方法は、ＡＬＡ−ＰＤＴの前にＡＬＡ−ＰＤＤを必要としない簡便な点に特徴を有するが、ＡＬＡ−ＰＤＤを行うこともできる。かかるＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて用いられるＡＬＡ−ＰＤＤデバイスとしては、ＰｐＩＸの励起光照射デバイスと、励起状態のＰｐＩＸ特有の赤色蛍光検出デバイス、あるいは、これらが一体化されたデバイスを例示することができる。ＰｐＩＸの励起光照射デバイスから照射する光としては、ＰｐＩＸを励起させることで、ＰｐＩＸ特有の赤色蛍光が観察できる波長の光が好ましく、いわゆるソーレー帯に属するＰｐＩＸの吸収ピークに属する紫外光に近い紫色の波長の光であって、少なくとも３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの範囲内の波長の光であればよく、例えば、４００〜４２０ｎｍ、４０３〜４１０ｎｍ等を挙げることができるが、中でも４０８ｎｍが好ましい。
【００３６】
上記ＡＬＡ−ＰＤＤステップにおける励起光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば紫色ＬＥＤ、好ましくはフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、半導体レーザー等の光源を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である紫色ＬＥＤ、中でもフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、紫色半導体ダイオードを好適に例示することができる。また、ＰｐＩＸ蓄積部位を検出し、照射すべき鼻粘膜炎症部位の範囲を判断するための、赤色の蛍光、具体的には６１０ｎｍ〜７５０ｎｍ、好ましくは６２５〜６３８ｎｍの波長の蛍光を検出するための赤色蛍光検出デバイスとしては、肉眼による検出デバイスやＣＣＤカメラによる検出デバイスを挙げることができる。
【００３７】
励起光照射デバイスと赤色蛍光検出デバイスとが一体化されたＡＬＡ−ＰＤＤデバイスとしては、光源・計測用細径光ファイバーを挙げることができ、蓄積されたＰｐＩＸを励起させるＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて照射する励起光の光源としては、微小な鼻粘膜炎症部位についてもＰｐＩＸの検出を行うことを可能とするために放射照度が強く、精確な自動識別を可能とするために照射面積が狭い半導体レーザー光源が好ましく、励起光を導光して一端から外部へ出射する励起光導光部を有することが好ましく、励起光導光部としては、具体的には細径光ファイバーを挙げることができる。光源に用いられる素子としては、ＩｎＧａＮ等の半導体混晶を用いることができ、ＩｎＧａＮの配合比を変えることで、紫色光を発振することができる。具体的には直径５．６ｍｍ程度のコンパクトなレーザーダイオードを好適に例示することができる。レーザーダイオードから４レーザーアウトプットのポートと、スペクトル測定用のポートはビルトイン高感度スペクトロスコープで連結されたデスクトップＰＣほどのサイズである装置を例示することができる。また、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光する受光工程においては計測用細径光ファイバーが用いられ、該計測用細径光ファイバーは前記光源用細径光ファイバーと一体化され、受光した蛍光を検出器に導光してＰｐＩＸ蓄積部位の判定を行う。
【００３８】
以下に、実施例等を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲は、これら実施例等により限定されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
［ＡＬＡ経口投与によるアレルギー性鼻炎の治療］
アレルギー性鼻炎の被験者ボランティア３名に、２０ｍｇ／ｋｇのＡＬＡ塩酸塩を経口投与し、約６時間後に蛍光観察可能な気管支鏡（ＰＥＮＴＡＸ社製  ＳＡＦＥ−３０００）を用いて鼻腔に４０８ｎｍの紫色光を照射し、ＡＬＡ−ＰＤＤを行った。その結果、ＰｐＩＸが取り込まれた鼻粘膜炎症部位が赤色蛍光として検出された（図１）。かかる鼻粘膜炎症部位に、６３５ｎｍの波長を有する赤色ＬＥＤ（Light Emitting Diode）（図２）の光を赤色蛍光が肉眼的に観察できなくなるまで照射した（図３）。より具体的には、６３５ｎｍの波長を有する赤色ＬＥＤ光を一定時間照射後にかかるＰＤＴ照射を中断し、照射装置と入れ替えで気管支鏡（ＰＥＮＴＡＸ社製  ＳＡＦＥ−３０００）を鼻腔内に挿入し、赤色光を観察した後、再度ＰＤＴ照射を行った。その結果、照射後数日までは、激しい鼻水やくしゃみの症状が被験者３名に認められたが、かかる症状はその後数週間にわたり軽減した。これらの結果は、炎症を起こした鼻粘膜に蓄積したＰｐＩＸが励起され、活性酸素が生成された結果、かかる活性酸素が鼻粘膜上皮を変性することによりアレルギー反応性の低下をもたらしたことを示している。【００４０】
鼻粘膜炎症部位にＰｐＩＸが局所的に蓄積することがわかったが、簡便なＡＬＡ−ＰＤＴが実施できることを再度確認するために、鼻腔内全域に赤色半導体レーザー光による赤色光を照射することによりアレルギー性鼻炎が治療できるかどうかを検証した。成人男性７名及び成人女性５名の計１２名の花粉症の被験者に対し、２０ｍｇ／ｋｇのＡＬＡ塩酸塩を経口投与し、６時間後に６３５ｎｍの波長を有する赤色半導体レーザー光１００Ｊを鼻腔内に６分間照射した。その結果、１２名の花粉症による激しい鼻水やくしゃみの症状は、消失（３名）又は軽減（５名）し、その効果は少なくとも照射後１年まで継続した。この結果は、鼻粘膜炎症部位を特定しなくても、アレルギー性鼻炎が治療できることを示している。
【実施例２】
【００４１】
［ＡＬＡ経皮投与によるアレルギー性鼻炎の治療］
次に投与するＡＬＡ塩酸塩が、塗布による液体タイプでもアレルギー性鼻炎が治療できるかどうかを検討した。成人男性４名の花粉症被験者に対し、５重量％ＡＬＡ塩酸塩生食溶解液を十分浸した綿で鼻腔内に塗布し、１時間留置させた後にかかる浸漬綿を除去した。３名の被験者には浸漬綿を除去した直後に、残りの１名の被験者には浸漬綿を除去した１時間後に、それぞれ６３５ｎｍの波長を有する赤色半導体レーザー光１００Ｊを鼻腔内に６分間照射した。その結果、４名の花粉症による激しい鼻水やくしゃみの症状は、１時間後に照射した１名では消失し、直後に照射した３名では軽減した。この結果は、投与するＡＬＡ塩酸塩が、塗布による液体タイプでもアレルギー性鼻炎が治療できることを示している。さらに、かかる液体タイプの塗布による治療は、鼻粘膜炎症部位周辺に直接ＡＬＡ塩酸塩溶液を塗布することにより、経口投与よりも投与するＡＬＡ塩酸塩の量を少なく抑えることができ、また、短時間でＰｐＩＸが鼻粘膜炎症部位に蓄積されることから、費用対効果や時間対効果の点から考慮すると、経口投与よりも優れた治療であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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