(57)【要約】  下記式(１)で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩であって、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な、長期に服用できる安全性の高い化合物およびそれを含有する医薬を提供する。2009131171.tif 000069 [Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されてもよいフェニルを表す。Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン、またはカルボニルを表す。Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルを表す。Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノを表してもよい。Ｙ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキレンを表す。Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシを表す。]
2009131171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2009131171.tif 000068
[Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されてもよいフェニルを表す。
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン、またはカルボニルを表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルを表す。
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノを表してもよい。
Ｙ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキレンを表す。
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノである 請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がモルホリノである 請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2がメチレンである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がハロゲン原子で置換されてもよいフェニルである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3がメチルもしくはエチルであり、Ｙ2がＣ2−Ｃ3アルキレンである 請求項１〜５のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
波線が(Ｚ)配位を意味する請求項１〜６のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する炎症治療剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する気管支喘息治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する鼻炎治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を投与することからなる炎症の治療方法。
【請求項１４】
炎症治療剤の製造のための請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な５員環化合物またはその薬学上許容される塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって各種炎症の治療に有効な新規な５員環化合物またはその薬学上許容される塩およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させて即時型喘息反応(immediate asthmatic response:ＩＡＲ)を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約２０分後に喘息反応(気管支の攣縮)が起こり、２時間ほど後には元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、約半数の例で６〜１０時間後に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息反応(Late asthmatic response : ＬＡＲ)と名づけられた。遅発型喘息では、気管支攣縮反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はステロイド剤によって強く抑制される。このことから、上記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要であると認識されている。即時型反応はＩｇＥ抗体による肥満細胞活性化の結果として起こるＩ型アレルギーとして、また、遅発型反応はＴリンパ球と好酸球性のアレルギー(好酸球性炎症)であると認識されてきた。これら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎でも起こることが明らかとなっている。また、気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球の集積がおこることが報告されている。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクである major basic protein (ＭＢＰ)の沈着が認められることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている。【０００３】
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国ＦＤＡは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している。【０００４】
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン５を中和する抗体(抗ＩＬ−５中和抗体)、好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (ＶＬＡ−４)の低分子阻害剤、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるＣＣＲ３に対する低分子アンタゴニストが検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。【０００５】
一方、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている(特許文献１）。そのＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、ＳＭＢＳタンパク(ＳＭＢＰ)とも呼ばれている（特許文献１)。【０００６】
従って、このＳＭＢＳタンパクに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患の治療を行うことが可能である。
このＳＭＢＳタンパクに結合し、喘息等のアレルギー疾患治療剤として有用な低分子化合物が知られている（特許文献２、３、４）。【０００７】
【特許文献１】ＷＯ  ９８／２６０６５
【特許文献２】ＷＯ  ０２／００２５４２
【特許文献３】ＷＯ  ２００３／０５７６９３
【特許文献４】特開２００５−２０６５１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な化合物であって、長期に服用できる安全性の高い化合物およびそれを含有する医薬の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
喘息等の治療においては、長期に服用されると考えられることから、特に安全性の高い薬剤の使用が望まれているが、特許文献２に記載された化合物は、化合物濃度が著しく高い場合に、ラットステロイドホルモン合成阻害作用を示すことが確認された。
本発明者らは、上記課題を解決するために、特許文献２に記載された薬理試験とラットステロイドホルモン合成阻害評価試験とを用いてスクリーニングすることにより、チアゾリンの4位にモルホリノアルキル、モルホリノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノカルボニルで置換されたフェニル基が結合するという構造的な特徴を有する化合物において、SMBSと結合して好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効で、ステロイドホルモン合成阻害作用が劇的に減弱された化合物を見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
本願発明は、以下の通りである。
［１］ 式(１)：【００１１】
【化１】
2009131171.tif 000003
[Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されてもよいフェニルを表す。
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン、またはカルボニルを表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルを表す。
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノを表してもよい。
Ｙ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキレンを表す。
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［２］−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノである[１]記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［３］−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がモルホリノである [１]記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［４］Ｒ2がメチレンである[１]記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［５］Ｒ1がハロゲン原子で置換さてもよいフェニルである[１]記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［６］Ｒ3がメチルもしくはエチルで、Ｙ2がＣ2−Ｃ3アルキレンである [１]〜[５]記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［７］波線が(Ｚ)配位を意味する[１]〜[６]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
［８］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する炎症治療剤。
［９］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
［１０］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する慢性閉塞性肺疾患治療剤。
［１１］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する喘息治療剤。
［１２］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する鼻炎治療剤。
［１３］[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を投与することからなる炎症の治療方法。
［１４］炎症治療剤の製造のための[１]〜[７]のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療剤を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「Ｃ1−Ｃ3アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ3アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルが挙げられる。好ましい例としては、メチル、エチルが挙げられる。【００１４】
「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ3アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシが挙げられる。好ましい例としては、メトキシ、エトキシが挙げられる。【００１５】
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が、さらに好ましい例としてはフッ素、塩素が挙げられる。【００１６】
「Ｃ2−Ｃ4アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2−Ｃ4アルキレンが挙げられ、具体的には、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。好ましい例としては、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
R1が置換基で置換される場合のその置換基としては、同一または異なっていてもよく、置換基の数としては１〜３が挙げられる。【００１７】
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体、幾何異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。【００１８】
本発明の式(１)の５員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法１
化合物(１)は、下記方法により製造される。【００１９】
【化２】
2009131171.tif 000004
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＹ2は前記と同じ意味を有する。Ｘ1は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す]
チオウレア化合物(３)とα−ハロケトン化合物(４)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、化合物(１)が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００２０】
製造方法２
化合物(１)は、また、下記方法によっても製造される。本製造方法は、Ｒ3導入の際、保護基が必要な場合に有効である。保護基としては、通常よく使われるアミノ基の保護基を使うことができるが、以下では、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル（以下Bocと記載する）を用いて説明をする。【００２１】
【化３】
2009131171.tif 000005
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＹ2は前記と同じ意味を有する。Ｘ1は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す]
チオウレア化合物(５)とα−ハロケトン化合物(４)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、化合物(６)が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００２２】
ついで、化合物(６)を酸の存在下、溶媒中、脱保護することによって化合物(７)が得られる。酸としては、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物(７)に、対応するイソシアナート、カルバミン酸エステル等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、化合物(１)を得ることができる。かかる化合物の具体例としては、例えば、アルキルイソシアナート、エチルアルキルカルバメート等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００２３】
製造方法３
化合物(１)は、下記方法によっても製造される。【００２４】
【化４】
2009131171.tif 000006
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＹ2は前記と同じ意味を有する。Ｒ10はアルキルまたはハロゲン原子もしくはニトロで置換されたフェニルを表す]【００２５】
化合物(７)を溶媒中、塩基の存在下、非存在下に、例えばＲ10ＯＣＯＣｌ(Ｒ10は前記と同義である)で示されるクロロフォルメートと反応させて化合物(８)が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００２６】
化合物(８)を、溶媒中、塩基の存在下、非存在下に、Ｒ3ＮＨ2で示されるアミンと反応させ化合物（１）が得られる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。塩基としては、上記記述の塩基が挙げられる。反応温度は約０度から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００２７】
上記の製造方法１〜３において用いられる原料化合物は下記の方法で製造される。【００２８】
【化５】
2009131171.tif 000007
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10およびＹ2は前記と同義である。]【００２９】
アミン化合物(１２)とイソシアナート化合物(１３)またはジチオカルバミド酸エステル(１４)とを、溶媒中で、反応させてチオウレア化合物(３)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００３０】
【化６】
2009131171.tif 000008
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ10、およびＹ2は前記と同義である]【００３１】
アミン化合物(１２)とイソシアナート化合物(１３)またはジチオカルバミド酸エステル(１４)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(３)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００３２】
２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル等で保護されたチオウレア化合物(５)は以下の方法で得られる。【００３３】
【化７】
2009131171.tif 000009
[式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｙ2およびＢｏｃは前記と同義である]【００３４】
アミン化合物(１５)とイソシアナート化合物(１０)またはジチオカルバミド酸エステル(１１)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(５)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００３５】
【化８】
2009131171.tif 000010
[式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｙ2およびＢｏｃは前記と同義である]【００３６】
アミン化合物(１２)とイソシアナート化合物(１６)またはジチオカルバミド酸エステル(１７)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(５)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。【００３７】
イソチオシアナート化合物(１０)、(１３)、(１６)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えば、Synlett.1997, 773-774、J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540、あるいはJ. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。また、対応するカルボン酸からは、例えば、Synth. Commun. 1997, 27, 751-756、あるいはIndian, J. Chem., 1998, 1153-1156などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。【００３８】
ジチオカルバミド酸エステル化合物(１１)、(１４)、(１７)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えばJ. Chem. Soc.1956, 1644-1649、あるいはSyn. Commun. 1984, 537-546などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。【００３９】
α―ハロケトン化合物(４)は市販されているものを入手するか、または対応するケトン体から、例えばJ. Med. Chem. 1987, 1497-1502、Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990、あるいはActa Chim. Scand. 1986, B40, 700-702などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。【００４０】
本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造するための中間体は、通常の方法で精製することができる。また、本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００４１】
光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、O−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させる方法がある。本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０.５〜約２.０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。【００４２】
本発明の式(１)の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であり、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレルギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。気管支喘息においては、本５員環化合物等は、特に遅発型喘息に有用である。急性炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。その他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、その治療効果が増強され、また、副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤(化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など)や、気管支喘息においては気管支拡張剤(テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β刺激剤)、抗コリン剤、ステロイド剤との併用が可能である。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する場合は、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。【００４３】
本発明の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩またはそれらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤(通常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。【００４４】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。【００４５】
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。【００４６】
カプセル剤は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより製剤化できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。【００４７】
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。【００４８】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。【００４９】
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。【００５０】
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。【００５１】
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。【００５２】
本発明の化合物はまた、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範囲、好ましくは約２〜約５００mgの範囲、特に好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０.１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約２００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例１】
【００５３】
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
参考例１
4−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル]モルホリン【００５４】
【化９】
2009131171.tif 000011
4-(ヒドロキシルメチル)安息香酸（9.13g）を含む塩化メチレン（70ml）溶液に塩化チオニル（28.6g）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1ml)を加え、三時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、トルエン（250ml）で２回共沸した後、塩化メチレン（70ml）に溶かした。次いで0℃にてモルホリン(15.7g)、トリエチルアミン(18.2g)を加えた後、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（250ml）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[1.5％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物(13.7g)を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.44(4H, m), 3.41-3.77(12H, m), 7.37(4H, m)【００５５】
参考例２
1−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エタノン【００５６】
【化１０】
2009131171.tif 000012
参考例1で得られた4−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル]モルホリン(13.7g)を含むトルエン（150ml）溶液に0.87 Mメチルグリニャール試薬-テトラヒドロフラン溶液(65ml)を加え、窒素雰囲気下、70℃で三時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(70ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム]で精製し、標題化合物(7.4g)を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 2.60 (3H, s), 3.72(4H, m), 7.44(2H, d, J = 8.1), 7.92(2H, d, J = 8.1)【００５７】
参考例３
(2R,6S)-4-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル}ベンジル)-2,6-ジメチルモルホリン【００５８】
【化１１】
2009131171.tif 000013
4-(ヒドロキシルメチル)安息香酸（5.33g）とcis-2, 6-ジメチルモルホリン(10.1g)を用い、参考例1と同様に反応を行い、標題化合物(12.0g)を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.08-1.28(12H, m), 1.76(2H, m), 2.69(4H, m), 3.54(2H, s), 3.56-3.71(5H, m), 4.57(1H, brd), 7.36(4H, m)【００５９】
参考例４
1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エタノン【００６０】
【化１２】
2009131171.tif 000014
参考例３で得られた(2R,6S)-4-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル}ベンジル)-2,6-ジメチルモルホリン(4.25g)を用い、参考例2と同様に反応を行い、標題化合物(2.87g)を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.13(6H, d J=6.0), 1.77(2H, t), 2.60(3H, s), 2.67(2H, td), 3.60(3H, s), 3.69(2H, m), 7.43(2H, d, J = 8.3Hz), 7.92(2H, d, J = 8.3Hz)【００６１】
実施例１
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００６２】
【化１３】
2009131171.tif 000015
参考例２で得られた1−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エタノン(1.75g)を含むクロロホルム溶液(40ml)に臭素(1.92g)-クロロホルム(12ml)を室温で滴下し、同温において1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、N-[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]-N'-メチルウレア(1.77g)、エタノール(20ml)を加え70℃にて2時間撹拌した。次いで室温で終夜撹拌した後、析出してきた白色固体を濾取し、エタノール(5ml)で3回洗浄した。得られた個体を減圧乾燥した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。ついで残渣に酢酸エチル(30ml)を加え撹拌し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物(1.25g)を無色結晶として得た。
融点：142-145℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.28(3H, s), 2.49(4H, m), 2.66(3H, d, J=4.8), 3.42(2H, q, J=6.4), 3.55(2H, s), 3.74(4H, m), 3,87(2H, t, J=6.4), 5.78(1H, s), 6.85-6.92(2H, m), 6.99(1H, t J=8.9), 7.31(2H, d, J=8.1), 7.43(2H, d, J=8.1)【００６３】
実施例２〜１７
実施例１と同様の方法により、参考例２及び参考例４で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表１に示される化合物を得た。【００６４】
【表１】
2009131171.tif 000016
【００６５】
参考例５
4-シアノ-2-メチル安息香酸メチル【００６６】
【化１４】
2009131171.tif 000017
4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル (34.5g)を含む1-メチル-2-ピロリジノン(210ml)溶液にシアン化銅(I)（16.1g）を加え、180℃にて12時間加熱撹拌した。室温にまで放冷した後、水(250ml)を撹拌しながら滴下した。析出した固体を濾別した後、水で良く洗浄し、減圧乾燥した。次いで得られた褐色の個体をアセトン(250ml x 3)で抽出し、ろ過した濾液を減圧濃縮することで、標題化合物(26,0g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.62(3H, s), 2.85(3H, s), 7.54(1H, d, J=8.6), 7.55(1H, s), 7.97(1H, d, J=8.6)【００６７】
参考例６
4-シアノ-N-メトキシ-N,2-ジメチルベンズアミド【００６８】
【化１５】
2009131171.tif 000018
参考例５で得られた4-シアノ-2-メチル安息香酸メチル(26.0g)にメタノール(240ml)、2N NaOH水溶液(120ml)を加え、室温で終夜撹拌した。次いで3N HCl水溶液(80ml)を滴下し、析出した固体を濾別し、減圧乾燥することで4-シアノ-2-メチル安息香酸を淡黄色の固体(17.0g)として得た。
ついで4-シアノ-2-メチル安息香酸(17.0g)を含むDMF溶液(400ml)にN, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.3g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(30.2g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(24.1g)、トリエチルアミン(36.6ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（500ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[50%ヘキサン-クロロホルム]で精製し、標題化合物(6.23g)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.37(3H, s), 3.39(6H, br), 7.37(1H, d, J=8.2), 7.52(2H, m)【００６９】
参考例７
4-ホルミル-N-メトキシ-N,2-ジメチルベンズアミド【００７０】
【化１６】
2009131171.tif 000019
参考例６で得られた4-シアノ-N-メトキシ-N,2-ジメチルベンズアミド(1.40g)を含む80%ギ酸水溶液(11ml)に酸化白金(IV)(311mg)を加え、60℃にて1時間撹拌した。室温まで放冷後、セライトろ過を行い不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム]で精製し、標題化合物(1.17g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.42(3H, s), 3.39(6H, br), 7.44(1H, d, J=8.1), 7.74(2H, m), 10.01(1H, s)【００７１】
参考例８
N-メトキシ-N,2-ジメチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【００７２】
【化１７】
2009131171.tif 000020
参考例７で得られた4-ホルミル-N-メトキシ-N,2-ジメチルベンズアミド(4.23g)を含む塩化メチレン溶液(150ml)にモルホリン(1.96g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.49g)、酢酸(1.17ml)を加え室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[1.5％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物(5.4g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.33(3H, s), 2.44(4H, m), 3.30(3H, br), 3.47(2H, s), 3.52(3H, br), 3.71(4H, m),7.17(2H, m), 7.22(1H, d, J=7.7)【００７３】
参考例９
1-[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【００７４】
【化１８】
2009131171.tif 000021
参考例８で得られたN-メトキシ-N,2-ジメチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(1.94g)を含むトルエン（23ml）溶液に0.87 Mメチルグリニャール試薬-テトラヒドロフラン溶液(11ml)を加え、窒素雰囲気下、70℃で三時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製し、標題化合物(0.9g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 2.54(3H, s), 2.58(3H, s), 3.49(2H, s), 3.72(4H, m), 7.21(1H, s,), 7.24(1H, d, J=7.9) , 7.68(1H, d, J=7.9)【００７５】
実施例１８
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００７６】
【化１９】
2009131171.tif 000022
参考例９で得られた1-[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(1.70g)とN-[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]-N'-メチルウレア(1.56g)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(1.20g)を無色結晶として得た。
融点：130-135℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 2.48(4H, m), 2.66(3H, d, J=4.7), 3.25(2H, br), 3.51(1H, br), 3.52(2H, s), 3.74(4H, m), 3.89(1H, br), 5.72(1H, s), 6.87-6.94(2H, m), 6.99(1H, t, J=8.9), 7.19-7.28(3H, m)【００７７】
参考例１０
4-シアノ-3-メチル安息香酸メチル【００７８】
【化２０】
2009131171.tif 000023
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル (21.3g)を用い、参考例５と同様に反応を行い、標題化合物(16.3g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.61(3H, s), 3.95(3H, s), 7.68(1H, d, J=8.1), 7.93(1H, d, J=8.1), 8.00(1H, s),【００７９】
参考例１１
4-シアノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド【００８０】
【化２１】
2009131171.tif 000024
参考例１０で得られた4-シアノ-3-メチル安息香酸メチル(16.3g)を用い、参考例６と同様に反応を行い、標題化合物(12.7g)を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59(3H, s), 3.37(3H, s), 3.53(3H, s), 7.55(1H, d, J=7.6), 7.63(2H, m)【００８１】
参考例１２
4-ホルミル-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド【００８２】
【化２２】
2009131171.tif 000025
参考例１１で得られた4-シアノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド(2.04g)を用い、参考例７と同様に反応を行い、標題化合物(1.02g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.71(3H, s), 3.37(3H, s), 3.56(3H, s), 7.63(2H, m), 7.84(1H, d, J=7.9), 10.32(1H, s)【００８３】
参考例１３
N-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【００８４】
【化２３】
2009131171.tif 000026
参考例１２で得られた4-ホルミル-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド(1.02g)を用い、参考例８と同様に反応を行い、標題化合物(1.30g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.39(3H, s),2.45(4H, m) 3.35(3H, s),3.47(2H, s) 3.58(3H, s),3.70(4H, m), 7.30(1H, d, J=7.6), 7.43-7.46(2H, m)【００８５】
参考例１４
1-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【００８６】
【化２４】
2009131171.tif 000027
参考例１３で得られたN-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(1.30g)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(0.81g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.42(3H, s), 2.45(4H, m), 2.59(3H, s), 3.50(2H, s), 3.70(4H, m), 7.39(1H, d, J=7.8) , 7.73-7.76(2H, m)【００８７】
実施例１９
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００８８】
【化２５】
2009131171.tif 000028
参考例１４で得られた1-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(200mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(57mg)を無色結晶として得た。
融点：139-140℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27(3H, s), 2.41(3H, s), 2.48(4H, m), 2.66(3H, d, J=4.7), 3.42(2H, q, J=6.4, 11.9), 3.49(2H, s), 3.72(4H, m), 3.87(2H, t, J=6.4), 5.76(1H, s), 6.84-6.91(2H, m), 6.99(1H, t, J=9.0), 7.12(2H, m), 7.37(1H, d, J=7.6)【００８９】
参考例１５
2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル【００９０】
【化２６】
2009131171.tif 000029
2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(4.56g)を含むDMF溶液(70ml)に炭酸カリウム(16.6g)、ヨウ化メチル(12.8g)を加え、室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を氷水(50ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製し、標題化合物(5.41g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.39(3H, s), 3.87(3H, s), 3.90(3H, s), 6.79(2H, m), 7.73(1H, d, J=8.4)【００９１】
参考例１６
2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル【００９２】
【化２７】
2009131171.tif 000030
参考例１５で得られた2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(4.71g)にN-ブロモスクシンイミド(5.58g)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.43g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で7時間撹拌した。エーテル(70ml)を加え、不溶物を濾別して濾液を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(45ml)に溶かし、0℃にてモルホリン(2.27g)、トリエチルアミン(5.28g)を加え、次いで室温で5時間撹拌した。水(20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[0.5%メタノール-クロロホルム]で精製し、標題化合物(1.28g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 3.51(2H, s), 3.72(4H, m), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s),6.94(1H, d, J=7.9), 7.00(1H, s), 7.75(1H, d, J=7.9)【００９３】
参考例１７
N,2-ジメトキシ-N-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【００９４】
【化２８】
2009131171.tif 000031
参考例１６で得られた2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル(1.55g)のメタノール溶液(10ml)に1N 水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で５時間撹拌した。1N 塩化水素水を加えて反応液を酸性とした後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にN, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.63g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.68g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.34g)、トリエチルアミン(2.1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[0.5%メタノール-クロロホルム]で精製し、標題化合物(1.15g)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 3.32-3.55(6H, br), 3.50(2H, s), 3.72(4H, m), 3.86(3H, s), 6.92-6.94(2H, m), 7.21(1H, d, J=7.3)【００９５】
参考例１８
1-[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【００９６】
【化２９】
2009131171.tif 000032
参考例１７で得られたN,2-ジメトキシN-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(1.06g)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(0.84g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 2.61(3H, s), 3.51(2H, s), 3.73(4H, m), 3.93(3H, s), 6.95(2H, m), 7.70(1H, d, J=7.9)【００９７】
実施例２０
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【００９８】
【化３０】
2009131171.tif 000033
参考例１８で得られた1-[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(125mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(70mg)を無色結晶として得た。
融点：158-162℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27(3H, s), 2.49(4H, m), 2.66(3H, d, J=4.7), 3.33(2H, m), 3.54(2H, s), 3.70-3.76(6H, m), 3.86(3H, s), 5.73(1H, s), 6.86-7.00(5H, m), 7.18(1H, t, J=7.51)【００９９】
参考例１９
3-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル【０１００】
【化３１】
2009131171.tif 000034
4−(ブロモメチル)−3−メトキシ安息香酸メチルを含むテトラヒドロフラン溶液(35ml)にモルホリン(5.32g)を加え、室温で1日撹拌した。溶媒を減圧留去し、水(5ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物(2.65g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.50(4H, m), 3.59(2H, s), 3.73(4H, m), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s),7.46(1H, d, J=7.8), 7.52(1H, s), 7.63(1H, d, J=7.8)【０１０１】
参考例２０
N,3-ジメトキシ-N-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【０１０２】
【化３２】
2009131171.tif 000035
参考例１９で得られた3-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル(2.65g)を用い、参考例１７と同様に反応を行い、標題化合物(0.88g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.57(4H, m),3.36(3H, s), 3.59(3H, s),3.64(3H, s), 3.75(4H, m), 3.85(3H, s), 7.20(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.8), 7.40(1H, d, J=7.8)【０１０３】
参考例２１
1-[3-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【０１０４】
【化３３】
2009131171.tif 000036
参考例２０で得られたN,3-ジメトキシ-N-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(0.87g)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(0.54g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.52(4H, m), 2.61(3H, s), 3.60(2H, s), 3.74(4H, m), 3.89(3H, s), 7.48-7.55(3H, m)【０１０５】
実施例２１
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[3-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１０６】
【化３４】
2009131171.tif 000037
参考例２１で得られた1-[3-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(125mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(95mg)を無色結晶として得た。
融点：152-154℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.28(3H, s), 2.54(4H, m), 2.66(3H, d, J=4.7), 3.34(2H, m), 3.58(2H, s), 3.75(4H, m), 3.87-3.90(5H, m), 5.80(1H, s), 6.83-6.94(4H, m), 7.00(1H, t, J=8.9), 7.47(1H, d, J=7.7)【０１０７】
実施例２２〜３３
実施例１と同様の方法により、参考例９、１４、１８および２１で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表２に示される化合物を得た。【０１０８】
【表２】
2009131171.tif 000038
【０１０９】
参考例２２
4-{[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド【０１１０】
【化３５】
2009131171.tif 000039
4-カルボキシ安息香酸(1.24g)を含むDMF溶液(20ml)にN, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.80g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.38g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.9g)、トリエチルアミン(2.9ml)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水（170ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣の塩化メチレン(20ml)溶液に、文献記載(Jan Runsink et al., Synthesis, 1994, 1, 66-72.)の方法に従って合成した(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩(1.05g)とトリエチルアミン(0.96ml)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.39g)、酢酸(0.39ml)を加え室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[0.5％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物(0.52g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.00(6H, d, J=6.5), 2.81(2H, m), 3.36(3H, s), 3.37-3,42(3H, m), 3.57(3H, s), 3.69(2H, dd, J=3.0, 10.8), 3,98(1H, d, J=14.1), 7.41(2H, d, J=8.2), 7.63(2H, d, J=8.2)【０１１１】
参考例２３
1-(4-{[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エタノン【０１１２】
【化３６】
2009131171.tif 000040
参考例２２で得られた4-{[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(755mg)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(0.54g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.00(6H, d, J=6.4), 2.60(3H, s), 2.81(2H, m), 3.37-3,47(3H, m), 3.70(2H, dd, J=3.0, 10.9), 3.99(1H, d, J=14.4), 7.48(2H, d, J=8.2), 7.90(2H, d, J=8.2)【０１１３】
実施例３４
N-{2-[(2Z)-4-(4-{[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１１４】
【化３７】
2009131171.tif 000041
参考例２３で得られる1-(4-{[(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エタノン(132mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(63mg)を無色結晶として得た。
融点：116-119℃
1H-NMR(CDCl3):δ 1.03(6H, d, J=6.4), 2.28(3H, s), 2.66(3H, d, J=4.7), 2.85(2H, m), 3.39-3.46(5H, m), 3.71(2H, dd, J=3.0, 10.9), 3.86(2H, t, J=6.5), 4.00(1H, d, J=14.3), 5.77(1H, s), 6.84-6.92(2H, m), 6.99(1H, t, J=8.9), 7.27(2H, d, J=8.0), 7.48(2H, d, J=8.0)【０１１５】
参考例２４
4-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド【０１１６】
【化３８】
2009131171.tif 000042
(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩(1.21g)を用い、参考例２２と同様に反応を行い、標題化合物(0.62g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.90(6H, d, J=6.2), 2.65(2H, m), 3.26(2H, t, J=10.7), 3.36 (3H, s), 3.57(3H, s), 3.70(2H, dd, J=2.8, 11.4), 3,81(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.3), 7.63(2H, d, J=8.3)【０１１７】
参考例２５
1-(4-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エタノン【０１１８】
【化３９】
2009131171.tif 000043
参考例３４で得られた4-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(620mg)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(0.42g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.89(6H, d, J=6.2), 2.60(3H, s), 2.63(2H, m), 3.27(2H, t, J=10.3), 3.71(2H, dd, J=2.9, 11.5), 3,82(2H, s), 7.49(2H, d, J=8.4), 7.90(2H, d, J=8.4)【０１１９】
実施例３５〜４０
実施例1と同様の方法により、参考例２３および25で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表３に示される化合物を得た。【０１２０】
【表３】
2009131171.tif 000044
【０１２１】
参考例２６
3-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル【０１２２】
【化４０】
2009131171.tif 000045
3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(3.03g)を含むテトラヒドロフラン(40ml)溶液にモルホリン(3.45ml)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水(5ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物(3.11g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 3.54(2H, s), 3.71(4H, m), 3.92(3H, s), 7.40(1H, t, J=7.7), 7.55(1H. d, J=7.7), 7.94(1H, td, J=1.4, 7.7), 7.99(1H, s)【０１２３】
参考例２７
N-メトキシ-N-メチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【０１２４】
【化４１】
2009131171.tif 000046
参考例２６で得られた3-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル(3.11g)を用い、参考例１７と同様に反応を行い、標題化合物(3.50g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m),3.36(3H, s), 3.53(2H, s), 3.56(3H, s), 3.71(4H, m), 7.35(1H, t, J=7.6), 7.45(1H. d, J=7.6), 7.94(1H, d, J=7.6), 7.63(1H, s)【０１２５】
参考例２８
1-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【０１２６】
【化４２】
2009131171.tif 000047
参考例２７で得られたN-メトキシ-N-メチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(3.50g)を用い、参考例９と同様に反応を行い、標題化合物(1.98g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(4H, m), 2.62(3H, s), 3.55(2H, s), 3.72(4H, m), 7.43(1H, t, J=7.7), 7.56(1H. d, J=7.7), 7.85(1H, td, J=1.4, 7.7), 7.92(1H, s)【０１２７】
実施例４１
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１２８】
【化４３】
2009131171.tif 000048
参考例２８で得られる1-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(110mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(40mg)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.28(3H, s), 2.47(4H, m), 2.67(3H, d, J=4.7), 3.44(2H, q, J=6.4,12.8), 3.55(2H, s), 3.73(4H, m), 3,86(2H, t, J=6.4), 5.80(1H, s), 6.84-6.92(2H, m), 6.99(1H, t J=9.0), 7.24-7.45(4H, m)【０１２９】
実施例４２〜４３
実施例１と同様の方法により、参考例２８で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表４に示される化合物を得た。【０１３０】
【表４】
2009131171.tif 000049
【０１３１】
参考例２９
4-{2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチル}モルホリン【０１３２】
【化４４】
2009131171.tif 000050
4-(2-ブロモエチル)安息香酸(2.29g)を含む塩化メチレン（12ml）溶液に塩化チオニル（2.38g）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、トルエン（20ml）で２回共沸した後、テトラヒドロフラン（50ml）に溶かした。次いで0℃にてモルホリン(1.74ml)を加えた後、室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にモルホリン(10ml)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[3％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物(2.13g)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.53(4H, m), 2.61(2H, m), 2.83(2H, m), 3.48-3.79(12H, m), 7.25(2H, d, J=8.1), 7.34(2H, d, J=8.1)【０１３３】
参考例３０
1-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン【０１３４】
【化４５】
2009131171.tif 000051
参考例２９で得られた4-{2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチル}モルホリン(2.13g)を用い、参考例9と同様に反応を行い、標題化合物(0.47g)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.53(4H, m), 2.59(3H, s), 2.63(2H, m), 2.86(2H, m), 3.74(4H, m), 7.30(2H, d, J=8.2), 7.90(2H, d, J=8.2)【０１３５】
実施例４４
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１３６】
【化４６】
2009131171.tif 000052
参考例３０で得られる1-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エタノン(117mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(65mg)を無色結晶として得た。
融点：167-171℃
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27(3H, s), 2.55(4H, m), 2.61-2.67(5H, m), 2.86(2H, m), 3.43(2H, q, J=6.4, 11.8), 3.77(4H, m), 3,86(2H, t, J=6.5), 5.80(1H, s), 6.84-6.92(2H, m), 6.99(1H, t J=9.0), 7.24-7.32(4H, m)【０１３７】
実施例４５〜４７
実施例１と同様の方法により、参考例３０で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表５に示される化合物を得た。【０１３８】
【表５】
2009131171.tif 000053
【０１３９】
参考例３１
4-アセチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド【０１４０】
【化４７】
2009131171.tif 000054
4-アセチル安息香酸(1.64g)を含むDMF溶液(35ml)にN, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.27g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.88g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.30g)、トリエチルアミン(3.5ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（150ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム]で精製し、標題化合物(2.07g)を無色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.64(3H, s),3.38(3H, s), 3.54(3H, s), 7.75(2H, dd, J=1.7, 6.7), 8.00(2H, dd, J=1.7, 6.7)【０１４１】
参考例３２
N-メトキシ-N-メチル-4-(1-モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド【０１４２】
【化４８】
2009131171.tif 000055
参考例３１で得られた4-アセチル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.07g)を含む1, 2-ジクロロエタン溶液(50ml)にモルホリン(0.96g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.18g)、酢酸(0.57ml)を加え室温で4日撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[1％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物(1.60g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.34(3H, d, J=6.7), 2.35(2H, m), 2.49(2H, m), 3.33(1H, q, J=6.7)3.36(3H, s), 3.58(3H, s), 3.69(4H, m), 7.36(2H, d, J=8.2), 7.64(2H, d, J=8.2)【０１４３】
参考例３３
1-[4-(1-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]エタノン【０１４４】
【化４９】
2009131171.tif 000056
参考例３２で得られたN-メトキシ-N-メチル-4-(1-モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド(1.53g)を用い、参考例9と同様に反応を行い、標題化合物(0.72g)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.34(3H, d, J=6.6), 2.35(2H, m), 2.49(2H, m), 2.60(3H, s), 3.36(1H, q, J=6.6), 3.69(4H, m), 7.43(2H, d, J=8.3), 7.92(2H, d, J=8.3)【０１４５】
実施例４８
N-{2-[(2Z)-2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミノ]-4-[4-(1-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１４６】
【化５０】
2009131171.tif 000057
参考例３３で得られた1-[4-(1-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]エタノン(140mg)を用い、実施例１と同様に反応を行い、標題化合物(130mg)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37(3H, d, J=6.7), 2.28(3H, s), 2.40(2H, m), 2.51(2H, m), 2.66(3H, d, J=4.7), 3.37(1H, q, J=6.7), 3.44(2H, m), 3.72(4H, m), 3.88(2H, t, J=6.7), 5.78(1H, s), 6.84-6.92(2H, m), 6.99(1H, t J=8.8), 7.30(2H, d, J=8.2), 7.42(2H, d, J=8.2)【０１４７】
実施例４９〜５１
実施例１と同様の方法により、参考例３３で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表６に示される化合物を得た。【０１４８】
【表６】
2009131171.tif 000058
【０１４９】
参考例３４
1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エタノン【０１５０】
【化５１】
2009131171.tif 000059
4-アセチル安息香酸(1.64g)を含むDMF溶液(30ml)にモルホリン(0.87g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.88g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.30g)、トリエチルアミン(2.8ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（300ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム]で精製し、標題化合物(1.52g)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.63(3H, s), 3.40-3.80(8H, br), 7.50(2H, td, J=1.6, 1.9, 8.4), 8.01(2H, td, J=1.6, 1.9, 8.4)【０１５１】
実施例５２
N-{2-[(2Z)-2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-[4-(モルホリン-4-イルカルボニルニ)フェニル]-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア【０１５２】
【化５２】
2009131171.tif 000060
参考例３４で得られた1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エタノン(125mg)とN-[2-({[(3-フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]-N'-メチルウレア(108mg)を用い、実施例1と同様に反応を行い、標題化合物(118mg)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.67(3H, d, J=4.8), 3.38-3.95(12H, m), 5.86(1H, s), 6.79-6,83(2H, m), 6.88(1H, dd, J=0.8, 8.0), 7.31(1H, q, J=6.8), 7.45(2H, d, J=6.4), 7.52(2H, d, J=6.4)【０１５３】
実施例５３〜５９
実施例１と同様の方法により、参考例３４で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表７に示される化合物を得た。【０１５４】
【表７】
2009131171.tif 000061
【０１５５】
参考例３５〜３６
参考例３４と同様の方法により、4-アセチル安息香酸と種々のアミンを反応させて表８に示される化合物を得た。【０１５６】
【表８】
2009131171.tif 000062
【０１５７】
実施例６０〜６４
実施例１と同様の方法により、参考例３５および３６で得られるアセトフェノンと種々のチオウレアを反応させて表９に示される化合物を得た。【０１５８】
【表９】
2009131171.tif 000063
【０１５９】
薬理試験
試験例１
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサワ等の文献(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997))記載の方法に従いおこなった。
ラット肺膜の調製
ＳＤ系雄性ラット(供試時７週令、日本チャールズリバー)摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷トリス-生理食塩水 緩衝液 (１０ｍＭトリス塩酸−１５４ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７.４)で洗浄した。これをホモジナイズ用緩衝液(１ｍＭエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、１ｍＭ ４−(２−アミノエチル)ベンゼンスルホニル フルオリド(ＡＥＢＳＦ)、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン)を含むトリス−生理食塩水 緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジナイズした(最高速度:１分)。低速遠心(１５００×ｇ、２０分、４℃)後の上清を超遠心(１０００００×ｇ、２０分、４℃)し、ペレットをトリス−生理食塩水 緩衝液に懸濁し、−８０℃で保存した。タンパク濃度はウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)をスタンダードにしてBio-Rad社製プロテインアッセイキットで測定した。
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底９６穴アッセイプレート(岩城硝子社より購入)の各ウエルに１ｎＭ[125Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(アマシャム社より購入)、１０μＭセロトニン、２０μｍ dl-プロプラノール、１０μＭフェントラミン、１.１ｍＭアスコルビン酸および１００μｇ肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液２００μｌを添加し、ピペッティングして混合したのち、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物は１００％ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、２μｌ(最終ＤＭＳＯ濃度：１％)添加した。また、非特異的結合量を求めるために試験化合物の代わりに、最終濃度１００μＭのＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレート(９６穴 Ｂグラスファイバー、ミリポア Cat. No. MAFB NOB10)に０.３％ポリエチレンイミン(ＰＥＩ)／トリス−生理食塩水緩衝液を１００μｌ添加して３０分以上インキュベートした。吸引濾過洗浄(２００μｌ氷冷トリス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引)し、９６穴アッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で４回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート底部のＢグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にトラップされた[125Ｉ]−ヨードシアノピンドロールのγ線量を測定し、これを結合量とした。ＤＭＳＯ(最終濃度：１％)存在下の結合量を総結合量とし、１００μＭＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、試験化合物が、[125Ｉ]-ヨードシアノピンドロールのラット肺膜ＳＭＢＳへの特異的結合を抑制する割合で示した。【０１６０】
【数１】
2009131171.tif 000064
【０１６１】
試験例２
ステロイドホルモン合成阻害評価試験
(1) Materials
Cell Strainer (BD Falcon（登録商標）)
Cell Titer-Glo（登録商標） (Promega)
Collagenase from Clostridium histolyticum (Sigma-Aldrich)
Corticosterone EIA kit (Cayman)
Dimethylsulfoxide (以下、DMSO) (nacalai tesque)
D-MEM (GIBCO)
DNase I (Invitrogen)
Fetal Bovine Serums (以下、FBS) (Bioflud)
Multiple well plates for adhesive cell culture, 96 wells (IWAKI)
N6,2'-O-Dibutyryladenosine 3',5'-cyclic monophosphate sodium salt (以下、cAMP) (Sigma)
Penicillin Streptomycin Mixed Solution (nacalai tesque)
対照例１〜４：対照例１は特許文献２の実施例３５０である。対照例２〜４は、特許文献２に従い合成した。【０１６２】
(2) Methods
ラットより副腎を摘出し、D-MEM中で余分な結合組織、脂肪、皮膜を取り除いた。ポリチューブに副腎を移し、はさみにより副腎を素早く細分化し、1 mg/mL collagenase、0.25 μL DNase I含有のD-MEMを添加した後、37oCで10分間、80回/分で振とうした。その後、先をカットした1 mLのピペットチップを用いてピペッティングを行い、再度同一条件で振とうした。10分後に再度1 mLのピペットチップを用いてピペッティングを行い、細胞懸濁液を金属メッシュでろ過し、ろ液を4oCで5分間、500 gにて遠心した。上清を除去し、0.16 M NH4Clと0.17 M Tris-HClの混合溶液を3 mL添加した。氷上にて5分間静置した後、同一条件にて遠心を行った。その後、上清を除去した後、D-MEMを加え細胞懸濁液を作製し、同一条件にて遠心を行った。再度、上清を除去した後、D-MEMを加え細胞懸濁液を作製し、Cell Strainer (BD Falcon（登録商標）)にて細胞懸濁液をろ過し、ろ液を同一条件で遠心を行った。遠心終了後、上清を除去し、1% Penicillin Streptomycin Mixed Solution、10% FBS含有のD-MEMを添加し、Multiple well plates for adhesive cell culture, 96 wells (IWAKI)に10000 cell/wellずつ播種し、37 oCで一晩、CO2インキュベーターにてインキュベーションした。【０１６３】
被験物質濃度をDMSOにて2000 μMに調製し、D-MEMにて20 μM被験物質含有のD-MEMになるように調製した。
細胞を播種したプレートを一晩インキュベーションした後、培地を取り除き、20 μM被験物質含有のD-MEMを50 μL/well添加した後直ちに20 μM cAMP含有のD-MEMを50 μL/wellで添加し、被験物質の終濃度を10 μMとした。2種のD-MEMを添加後、37 oCで2時間、CO2インキュベーターにてインキュベーションした。2時間経過後、培地の上清50 μLを回収した。細胞については、Cell Titer-Glo（登録商標）(Promega)を用いて定法に従い被験物質の細胞毒性を評価した。回収した上清は、Corticosterone EIA kit (Cayman)を用いて定法に従い上清中のCorticosterone濃度を測定した。
被験物質による細胞毒性が認められないことを確認した上で、10 μM被験物質のCorticosterone生成に対する阻害率を下記に示す式に従い算出した。【０１６４】
【数２】
2009131171.tif 000065
上記試験例１，２の結果を表１０に示す。
実施例化合物の結合活性（作用）とステロイド合成阻害率（副作用）【０１６５】
【表１０】
2009131171.tif 000066
【０１６６】
試験例３
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
実施例52で得た化合物を用いて評価試験を行った。
Hartley系雄性モルモット(日本エスエルシーより購入)を入荷後予備飼育を約１週間した後、２％(ｗ／ｖ)卵白アルブミン(ＯＡ)生理食塩水を超音波式ネブライザー(ＯＭＲＯＮ ＮＥ−Ｕ１２、条件：霧化量最大、風量最大)を用いて、プラスチックボックス(４匹／ボックス)内にて５分間吸入暴露させ、感作した(day ０)。同様の操作を７日目に行った。１４日目または１５日目に１匹ずつ、２％ＯＡを５分間吸入させ反応を惹起させた(チャレンジ)。このチャレンジの１時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン(生理食塩水に溶解、１０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ)を腹腔内投与した。 試験化合物は０.５％メチルセルロース(ＭＣ)に懸濁し抗原チャレンジの１時間前、３ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ経口投与した。コントロール群には同様に０.５％ＭＣを投与した。
呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方法(Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557)に準じて行った。抗原チャレンジ前(薬物投与前)および抗原チャレンジ5分、、1、2、3、4、5、6、7、8時間後に呼吸機能を測定し、波形をMacLab Chart v3.4(AD Instruments)を用いて取り込み、後刻これを用いて解析した。評価は、sRaw/TVを指標に行い、それぞれの各個体において各時間のsRaw/TVから前値のsRaw/TVを減じた値を求めた。測定時間に対し、前値を減じたsRaw/TV値をプロットし、抗原チャレンジ4〜8時間の時間帯において各個体のarea under the curve(AUC4-8hr)を求め、比較した。統計解析にはSAS前臨床パッケージVersion5.0を用いて行った。Dunnett型多重比較により、Control群と各薬剤添加群との間に有意差が認められるかどうか検定した。
結果を表１１に示す。【０１６７】
【表１１】
2009131171.tif 000067
実施例５２の化合物は、54%の改善率を示し、Control群との間に有意差が認められた（p<0.01；Dunnett's test）。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明の５員環化合物またはその薬学上許容される塩は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月8日(2011.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2009131171.tif 000070
[Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されてもよいフェニルを表す。
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン、またはカルボニルを表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルを表す。
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノを表してもよい。
Ｙ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキレンを表す。
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルで置換されてもよいモルホリノである 請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
−Ｎ(Ｒ4）Ｒ5がモルホリノである 請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2がメチレンである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がハロゲン原子で置換されてもよいフェニルである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3がメチルもしくはエチルであり、Ｙ2がＣ2−Ｃ3アルキレンである 請求項１〜５のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
波線が(Ｚ)配位を意味する請求項１〜６のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する炎症治療剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する気管支喘息治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩を含有する鼻炎治療剤。
【請求項１３】
炎症治療剤の製造のための請求項１〜７のいずれか1項に記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2009131171.tif 000071
2009131171.tif 000072
2009131171.tif 000073
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