(57)【要約】【課題】アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な化合物及び該化合物を配合した生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬を提供する。【解決手段】下記式にて表される化合物及び該化合物を配合してなる生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。2009054496.tif 000026式中、Ｒ１は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、Ｒ２は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、Ｒ３は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式：2009054496.tif 000027（ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｍは１〜４の整数）で表される置換基からなる群より選ばれる基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも一つは放射性ハロゲンである。【選択図】なし
2009054496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2009054496.tif 000016
（式中、Ｒ１は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、
Ｒ２は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、
Ｒ３は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（２）：
【化２】
2009054496.tif 000017
で表される置換基からなる群より選ばれる基、
ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｍは１〜４の整数である。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも一つは放射性ハロゲンである。）で表される化合物並びにその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一つが、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉからなる群より選択される放射性ハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにその塩。
【請求項３】
２−（４’フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び、２−（４’ [１８Ｆ]フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される、請求項２記載の化合物並びにその塩。
【請求項４】
下記式（３）：
【化３】
2009054496.tif 000018
（式中、Ｒ９は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
Ｒ６は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、
Ｒ７は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（４）：
【化４】
2009054496.tif 000019
で表される置換基からなる群より選ばれる基、
ここで、Ｒ８は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｎは１〜４の整数である。）で表される化合物並びにその塩。
【請求項５】
下記式（５）：
【化５】
2009054496.tif 000020
（式中、Ｒ５は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、
Ｒ１０は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
Ｒ７は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（４）：
【化６】
2009054496.tif 000021
で表される置換基からなる群より選ばれる基、
ここで、Ｒ８は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｎは１〜４の整数である。）で表される化合物並びにその塩。
【請求項６】
下記式（６）：
【化７】
2009054496.tif 000022
（式中、Ｒ５は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、
Ｒ６は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、
Ｒ１１は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基、及びトリフェニルスタニル置換基からなる群より選ばれる基である。）で表される、化合物並びにその塩。
【請求項７】
下記式（７）：
【化８】
2009054496.tif 000023
（式中、Ｒ５は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、
Ｒ６は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、
Ｒ１２は、非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群より選ばれる基、
ｎは１〜４の整数である。）で表される化合物並びにその塩。
【請求項８】
下記式（１）
【化９】
2009054496.tif 000024
（式中、Ｒ１は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、
Ｒ２は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、
Ｒ３は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（２）：
【化１０】
2009054496.tif 000025
で表される置換基からなる群より選ばれる基、
ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｍは１〜４の整数である。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも一つは放射性ハロゲンである。）で表される化合物を配合してなる、生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一つが、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉからなる群より選択される放射性ハロゲンである、請求項８記載の生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。
【請求項１０】
２−（４’フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び、２−（４’ [１８Ｆ]フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される化合物を配合してなる、生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は頭部変性疾患の診断に用いる化合物に関する。より詳しくは、アルツハイマー病を初めとするアミロイドが蓄積する疾患の診断において、病巣部位におけるアミロイドの検出に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドと呼ばれる繊維状蛋白質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着することにより発症する疾患は、アミロイドーシスと総称されている。アミロイドーシスに共通しているのはアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ繊維状蛋白質が全身の諸臓器あるいは局所に沈着し、その臓器や組織における機能異常を生じる点である。【０００３】
アミロイドーシスの代表的疾患であるアルツハイマー病（以下、ＡＤという）は、認知症の原因となる疾患として知られている。この病気は、漸次進行性にアミロイドが脳に沈着して死に至る疾患であるため、他のアミロイドーシスと比較しても社会的関心の高い疾患であるといえる。近年、先進各国では社会の高齢化に伴いＡＤ患者数が急激に増加しており、社会的な問題となっている。【０００４】
病理組織学的見地によると、ＡＤは、老人斑（senile plaques）の出現、神経原繊維変化（neurofibrillary tangles）及び広範な神経脱落の３つの脳内病理所見によって特徴付けられる。老人斑はアミロイドを主要構成成分とする構造物であり、ＡＤ発症における最初期、すなわち臨床症状が出現する１０年以上前に出現する脳内の病理所見とされる。【０００５】
ＡＤの診断は、ＣＴ及びＭＲＩ等の画像診断を補助的に組み合わせた上で、種々の認知機能評価（例えば、長谷川式スケール、ADAS-JCog、MMSE等）を行うことにより実施されている。しかし、このような認知機能評価に基づく方法は、発症初期における診断感度が低く、さらに、各個人が生来有する認識機能により診断結果が影響を受けやすいという欠点がある。また、確定診断には疾患部の生検が不可欠であるため、患者の存命中にＡＤの確定診断を行うことは、現状では事実上不可能である（非特許文献１）。【０００６】
一方、老人斑を構成するアミロイドはアミロイドβ蛋白質（以下、Ａβという）の凝集体であることが報告されており、さらにＡβの凝集体がβシート構造をとることで神経細胞毒性を示すことが多くの研究より報告されている。これらの知見に基づき、Ａβの脳内への沈着が引き金となり、その下流の現象として神経原繊維変化の形成及び神経脱落が起こるとする、いわゆる「アミロイドカスケード仮説」が提唱されている（非特許文献２）。【０００７】
このような事実に基づき、近年、アミロイドに高い親和性を有する化合物をマーカーとして用い、ＡＤをインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で検出する試みがなされている。
このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が高く、かつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば１１Ｃ、１８Ｆ及び１２３Ｉ等で標識した化合物である。具体例として、６−ヨード−２−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ベンゾチアゾール（以下、ＴＺＤＭという）や６−ヒドロキシ−２−［４’−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］ベンゾチアゾール（以下、６−ＯＨ−ＢＴＡ−１という）を始めとする種々のチオフラビン誘導体（特許文献１、非特許文献３）、（Ｅ）−４−メチルアミノ−４’―ヒドロキシスチルベン（以下、ＳＢ−１３という）や（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−４’―ヨードスチルベン（以下、ｍ−Ｉ−ＳＢという）を初めとするスチルベン化合物（特許文献２、非特許文献４、非特許文献５）、６−ヨード−２−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール（以下、ＩＢＯＸという）、６−［２−（フルオロ）エトキシ］−２−［２−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾオキサゾールを初めとするベンゾオキサゾール誘導体（非特許文献６，非特許文献７）、２−（１−｛６−［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル（以下、ＦＤＤＮＰという）を初めとするＤＤＮＰ誘導体（特許文献４、非特許文献８）及び６−ヨード−２−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（以下、ＩＭＰＹという）を初めとするイミダゾピリジン誘導体（特許文献３、非特許文献９）等を１１Ｃや放射性ハロゲンで標識した化合物が報告されている。さらに、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施され、ＡＤ患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが報告されている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
また、国際公開２００７／００２５４０号パンフレットには、アミロイド親和性基にエチレングリコール又はポリエチレングリコールを介して放射性同位体標識部位結合させた一連の化合物が、開示されている（特許文献５）。
さらに、国際公開２００７／０６３９４６号パンフレットには、脳内での代謝を抑える目的で、５員の芳香族複素環式基を結合させた一連の化合物が、開示されている（特許文献６）。【０００８】
【特許文献１】特表２００４−５０６７２３号公報
【特許文献２】特表２００５−５０４０５５号公報
【特許文献３】特表２００５−５１２９４５号公報
【特許文献４】特表２００２−５２３３８３号公報
【特許文献５】国際公開第２００７／００２５４０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０６３９４６号パンフレット
【非特許文献１】J. A. Hardy & G. A. Higgins, “Alzheimer’s Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis.”, Science, 1992, 256, p.184-185
【非特許文献２】G. McKhann et al., “Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”, Neurology, 1984, 34, p.939-944
【非特許文献３】Z.-P. Zhuang et al., “Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”, J. Med. Chem., 2001, 44, p.1905-1914
【非特許文献４】Masahiro Ono et al., “11C-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.”, Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571
【非特許文献５】H. F. Kung et al., “Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques .”, J. American Chemical Society, 2001, 123, p.12740-12741
【非特許文献６】Zhi-Ping Zhuang et al., “IBOX(2-(4’-dimethylaminophenyl)-6- iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.”, Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894
【非特許文献７】Furumoto Y et al., “[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging.”, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759
【非特許文献８】Eric D. Agdeppa et al., “2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer’s Disease.”, Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404-417
【非特許文献９】Zhi-Ping Zhuang et al., “Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for Detectingβ-Amyloid Plaques in the Brain.”, J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243
【非特許文献１０】W. E. Klunk et al., “Imaging brain amyloid in Alzheumer’s disease with Pittsburgh Compound-B.”, Ann. Neurol., 2004, 55, p.306-319
【非特許文献１１】Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., “In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With [11C]SB-13 PET.”, American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p.584-595
【非特許文献１２】Hiroyuki Arai et al., "[11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer's Disease Patients", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2006, 2, Sup.1, S312
【非特許文献１３】Christopher M. Clark et al., "Imaging Amyloid with I123 IMPY SPECT", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2006, 2, Sup.1, S342
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の様に、アミロイドを対象とした画像診断プローブとして、種々の化合物が開示され、臨床応用に向けて検討が進められている。
ＴＺＤＭ、ＩＢＯＸ及びｍ−Ｉ−ＳＢのヨードを［１２５Ｉ］で標識した化合物は、正常マウスを用いた実験の結果、投与後２分点において、いずれも脳内への移行が認められている。しかしこれらの化合物は、正常組織からのクリアランスが十分ではなく、投与後の時間経過に伴い、徐々に脳内に集積する傾向を示している（特表２００５−５１２９４５号公報、Zhi-Ping Zhuang et al.,Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894、H. F. Kung et al.,J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, p.12740-12741）。正常組織からのクリアランスが十分でないと、アミロイド集積部位において十分なコントラストが得られないといった問題がある。ＳＢ−１３を［１１Ｃ］で標識した化合物については、ラットを用いた実験により正常組織からのクリアランスを有することが示されているが、そのクリアランス速度は十分に速いとはいえない（Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571）。【００１０】
一方、ＩＭＰＹを初めとするイミダゾピリジン骨格を有する化合物は、投与後脳内へ移行してアミロイドに集積するといった性質を有すると共に、上述した化合物とは異なり正常組織からのクリアランスが早いといった優れた性質を有することが、［１２５Ｉ］標識化合物を用いた実験の結果明らかとされている。しかし、ＩＭＰＹは、復帰突然変異試験にて陽性を示す化合物であり、この化合物を画像診断プローブとして用いるには、その投与量や投与形態につき十分な注意が必要となる。（国際公開第０３／１０６４３９号パンフレット）
ＦＤＤＮＰについても、復帰突然変異試験にて陽性を示すことが、報告されている。（国際公開第０３／１０６４３９号パンフレット）【００１１】
本発明は、アミロイドを標的とした画像診断プローブとして種々の化合物が開示されているものの、臨床使用に耐え得る性能を有することが確認された化合物は未だ存在していないという上記事情に鑑みてなされたものであり、アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な化合物及び該化合物を配合した生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬を得ることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明者等は鋭意検討を重ねた結果、イミダゾピリジン−フェニル骨格を有し、３位の炭素に、水素原子以外の置換基を結合させた一連の化合物により、アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な化合物を提供し得ることを見出し、本発明を完成した。【００１３】
本発明の一側面によると、下記式（１）：【００１４】
【化１１】
2009054496.tif 000003
【００１５】
で表される化合物並びにその塩、及び前記式（１）で表される化合物又はその塩を配合してなる、生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬が、提供される。ここで、生体組織としては、アミロイドーシスにおいてアミロイドが沈着することが知られている種々の組織とすることができる。このような生体組織の代表例としては、脳、心臓、肺、膵臓、骨、関節等が挙げられ、最も代表的な生体組織としては、脳が挙げられる。脳を対象とした場合における、代表的なアミロイドーシスは、アルツハイマー病及びレビー小体型痴呆である。
式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、Ｒ２は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基である。【００１６】
Ｒ３は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（２）：【００１７】
【化１２】
2009054496.tif 000004
で表される置換基からなる群より選ばれる基である。なお、式（２）において、Ｒ４は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｍは１〜４の整数である。【００１８】
また、本発明に係る化合物は画像診断プローブとして用いられるものであるので、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも一つは放射性ハロゲンである必要がある。
放射性ハロゲンとしては、ＳＰＥＣＴやＰＥＴにおいて通常用いられている核種を用いることができる。より具体的には、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉからなる群より選択される放射性ハロゲンを用いることができ、より好ましくは１８Ｆ又は１２３Ｉを用いることができる。【００１９】
好ましい態様において、本発明に係る化合物は、２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、２−［４’−（２”−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び、２−（４’−[１８Ｆ]フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択され、本発明に係る検出試薬は、これらの化合物又はその塩を配合してなるものである。【００２０】
本発明の別の一側面によると、下記式（３）：【００２１】
【化１３】
2009054496.tif 000005
【００２２】
下記式（５）：【００２３】
【化１４】
2009054496.tif 000006
【００２４】
下記式（６）：【００２５】
【化１５】
2009054496.tif 000007
【００２６】
又は、下記式（７）：【００２７】
【化１６】
2009054496.tif 000008
【００２８】
のいずれかで表される化合物又はその塩が、提供される。【００２９】
前記式中、Ｒ５は、ハロゲン置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、アルキル鎖の炭素数が１〜４のアルコキシ置換基、及び水酸基からなる群より選ばれる基、Ｒ６は、シアノ置換基、炭素数１〜４のアルキル置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基、Ｒ７は、水酸基、ハロゲン置換基、及び下記式（４）：【００３０】
【化１７】
2009054496.tif 000009
で表される置換基からなる群より選ばれる基である。ここで、Ｒ８は水素、ハロゲン置換基、又は水酸基であり、ｎは１〜４の整数である。【００３１】
また、Ｒ９は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、Ｒ１０は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、Ｒ１１は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、アルキル鎖の長さが１〜４であるトリアルキルスタニル置換基、及びトリフェニルスタニル置換基からなる群より選ばれる基、Ｒ１２は、非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群より選ばれる基である。
【発明の効果】
【００３２】
本発明により、生体内における良好なアミロイド描出能を有する、新規なアミロイド親和性化合物及び生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬を得ることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（標識前駆体化合物の合成）
以下、６−トリブチルスタニル−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを合成する場合を例にとり、本発明に係る化合物の合成方法について説明する。【００３４】
６−トリブチルスタニル−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成にあたっては、まず、４’−ヒドロキシプロピオフェノンと臭化第二銅とを反応させ、２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノンを得る（図１、工程１）。この反応は、定法、例えば文献（King L. Carroll & Ostrum G. Kenneth, Journal of Organic Chemistry, 1964, 29(12), p.3459-3461）記載の方法に従って行うことができる。【００３５】
次に、上記で合成した２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノンを２−アミノ−５−ヨードピリジンと反応させ、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを合成する（図１、工程２）。この工程は、例えば、下記の要領にて行うことができる。【００３６】
まず、２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノンと２−アミノ−５−ヨードピリジンとをアセトニトリル等の不活性溶媒に溶解し、還流温度にて２〜６時間反応させると、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの臭化水素酸塩が生成し、白色沈殿を生じる。このときの溶媒としては、アセトニトリルの他、メタノールやアセトンといった、同様の反応にて通常用いられる溶媒を用いることができる。また、反応温度は還流することができる温度であればよく、例えばアセトニトリルを溶媒とした場合は１１０℃とすることができる。なお、用いる溶媒の量は、反応に十分な量であればよいが、多過ぎると反応物の沈殿を得ることができないため、注意が必要である。例えば、１０ｍｍｏｌ相当の２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノンを用いて反応させる場合は、約４０〜８０ｍＬの溶媒を用いればよい。【００３７】
次に、反応液をろ過して沈殿物をろ別後、この白色沈殿をメタノール／水混液（１：１）に懸濁し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を沈殿物に対して大過剰となるように加えると、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが遊離して沈殿が生ずる。この新たに生じた沈殿をろ取することによって、本工程の目的物である２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得ることができる（図１、工程２）。メタノール／水混液の量は、反応させるために十分な量であれば特に限定する必要はないが、多すぎると生成物の析出の妨げとなるため注意が必要である。例えば、１０ｍｍｏｌ相当の２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノンを用いた場合であれば、４０〜１００ｍＬ程度のメタノール／水混液を用いればよい。また、炭酸水素ナトリウムの量は、反応基質である前記沈殿物に対して大過剰であれば特に限定する必要はなく、例えば、前記条件にて反応させる場合であれば、５０ｍＬ程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に添加すればよい。【００３８】
ここで別途、２−ブロモエタノールとｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）とを反応させ、１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタンを合成する（図１、工程３）。このときの反応は定法、例えば文献（Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.170 (2004); Vol. 79, p.59 (2002)）記載の方法に従って行うことができる。【００３９】
次いで、合成した２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを十分に乾燥させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム及び１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタンを添加する。この混合物を約９０℃で約２時間攪拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を濃縮してクロマトグラム精製を行うことにより、２−［４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得る（図１、工程４）。炭酸カリウムの量は、反応中に１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタンから発生する臭化水素酸を中和できる量であれば良く、典型的には副原料である１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタンに対してモル比にして２〜３倍程度用いればよい。また、１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタンの量は、反応基質に対して過剰量であれば良く、典型的には反応基質である２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに対してモル比にして１．５倍程度用いればよい。【００４０】
次いで、得られた２−［４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのｔ−ブチルジフェニルシリル基を、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱保護することにより、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得ることができる（図１、工程５）。このときの反応は定法、例えば文献（Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.417 (1998); Vol. 74, p.248 (1997)）記載の方法に従って行うことができる。【００４１】
得られた２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンをジオキサンに溶解し、トリエチルアミンを加えた後、ビストリブチルスズ及び触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加する。この反応液を約９０℃に加熱して約２４時間反応させた後、溶媒を留去し、クロマトグラム精製を行って、目的物である６−トリブチルスタニル−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得ることができる（図２、工程１）。このとき、ビストリブチルスズの量は、反応基質に対して過剰量となる条件を満たす量であればよく、具体的には反応基質である２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに対してモル比にして１．５倍程度であれば良い。【００４２】
なお、イミダゾピリジン環における６位の置換基をトリブチルスタニル置換基以外のトリアルキルスタニル置換基とした化合物を得る場合は、図２の工程１でビストリブチルスズを用いる代わりに、目的に応じた種々のビストリアルキルスズを用いればよい。例えば、６位の置換基をトリメチルスタニル置換基とした化合物を合成する場合は、図２の工程１においてビストリメチルスズを用いて上記と同様の反応を行えばよい。【００４３】
イミダゾピリジン環における官能基の結合部位を、６位の炭素以外の炭素とした化合物は、図１の工程２で用いた２−アミノ−５−ヨードピリジンの代わりに、ピリジン環におけるヨウ素の結合部位が種々異なる化合物を用いることによって得ることができる。例えば、官能基の結合部位をイミダゾピリジン環の８位の炭素とする場合は、図１の工程２において、２−アミノ−５−ヨードピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ヨードピリジンを用いればよい。【００４４】
（放射性ハロゲン標識化合物の合成方法）
次に、放射性ヨード標識体化合物を例にとり、本発明の別の一側面に係る、放射性ハロゲン標識化合物の製造方法について説明する。【００４５】
放射性ヨード標識体化合物の合成は、上記の要領にて合成した標識前駆体化合物を不活性有機溶媒に溶解し、これに公知の方法にて得られた［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液等を加え、酸及び酸化剤を加えて反応させることによって行うことができる。標識前駆体化合物を溶解させる不活性有機溶媒としては標識前駆体及び［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム等との間で反応性を有さない種々の溶媒を用いることができ、好ましくはメタノールを用いることができる。【００４６】
酸は種々のものを用いることができ、好ましくは塩酸を用いることができる。
酸化剤は、反応液中のヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくは過酸化水素又は過酢酸を用いることができる。酸化剤の添加量は、反応溶液中のヨウ素を酸化させるのに十分な量であれば良い。【００４７】
ヨウ素以外の放射性ハロゲン標識体は、合成目的に応じた標識前駆体を、目的に応じた放射性ハロゲンで標識することによって合成することができる。例えば、２−（４’ [１８Ｆ]フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを合成する場合は、標識前駆体である２−（４’−ニトロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、相間移動触媒と炭酸カリウムの存在下で［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させれば良い。【００４８】
（本発明に係る診断剤の調製方法及び使用方法）
本発明に係る診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とする必要がある。本化合物の投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定する必要はない。例えば、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）標識化合物及びフッ素−１８（１８Ｆ）標識化合物の場合は、体重６０ｋｇの成人一人当り５０〜６００ＭＢｑ程度、静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えばヨウ素−１２３（１２３Ｉ）標識化合物の場合はＳＰＥＣＴ装置、フッ素−１８（１８Ｆ）標識化合物の場合はＰＥＴ装置を用いて画像化することができる。【００４９】
以下、実施例、比較例及び参考例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する化合物の名称を、表１の様に定義した。【００５０】
【表１】
2009054496.tif 000010
【００５１】
（実施例１）２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成【００５２】
臭化第二銅６．２６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル４０ｍＬを加えて懸濁させ、これに４’−ヒドロキシプロピオフェノン２．００ｇ（１３．３ｍｍｏｌ相当）を加え、加熱還流した。２時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノン３．４９ｇ（１５．２ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、工程１）。【００５３】
２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノン７３４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ相当）と２−アミノ−５−ヨードピリジン７０５ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、１１０℃の油浴にて４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水３．０ｍＬ−メタノール１．０ｍＬ混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約１０ｍＬ加え、超音波洗浄器で５分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２６ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、工程２）。【００５４】
別途、２−ブロモエタノール２．５０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ相当）とイミダゾール（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）２．７２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ相当）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した後、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）５．５０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ相当）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタン７．０４ｇ（１９．４ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、工程３）。【００５５】
２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２０ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ相当）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し，炭酸カリウム２６０ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ相当）を加えた後、１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタン２５１ｍｇ（０．６９１ｍｍｏｌ相当）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行い、２−［４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３４４ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、工程４）。【００５６】
２−［４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３４４ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液０．６５ｍＬを加えた。室温で３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて水５．０ｍＬとアセトニトリル２．０ｍＬを加えて析出した沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物を水、アセトニトリルの順で洗浄し、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１６６ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、工程５）。【００５７】
得られた２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００５８】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.59 ( s, 1H ), 7.01 ( d, J = 7.3 Hz, 2H ), 7.38 ( s, 2H ), 7.03 ( d, J = 7.3 Hz, 2H ), 4.87 ( t, J = 5.5 Hz, 1H ), 4.02 ( t, J = 5.0 Hz, 2H ), 3.73 ( dt, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H ), 2.60 ( s, 2H )。【００５９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホシド、共鳴周波数：１２５ＭＨｚ）：δ158.9, 142.7, 142.1, 131.8, 129.8, 129.6, 127.6, 118.4, 116.6, 115.3, 76.3, 70.3, 60.4, 10.2。【００６０】
（実施例２）６−トリブチルスタニル−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００６１】
実施例１で得られた、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５０．０ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ相当）をジオキサン３．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．１０ｍＬ（０．１９ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム９．７ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、６−トリブチルスタニル−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５２．９ｍｇ（０．０９４９ｍｍｏｌ相当）を得た（図２、工程１）。【００６２】
得られた６−トリブチルスタニル−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００６３】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ7.76-7.65 ( m, 3H ), 7.61 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.18 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.00 ( d, J = 10.2 Hz, 2H ), 4.10 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.98 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 2.63 ( s, 3H ), 1.64-1.51 ( m, 6H ), 1.40-1.32 ( m, 6H ), 1.20-1.10 ( m, 6H ), 0.91 ( t, J = 7.4 Hz, 9H )。【００６４】
（実施例３）２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００６５】
６−トリブチルスタニル−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメタノール／ジメチルスルホキシド＝９／１混合溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）６０μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０μＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬヨウ化ナトリウム１５μＬ、３０３ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１８μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン画分を分取した。【００６６】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（商品名、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル＝２０／８０→０／１００（１７分）
流速：１．０  ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８２ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）【００６７】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１４５ｍｇ）に通液し、２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において１８４．５ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９％であった。【００６８】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【００６９】
（実施例４）
２−（４’−フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成【００７０】
臭化第二銅１．５０ｇ（６．４４ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル２０ｍＬを加えて懸濁させ、これに４’−フルオロプロピオフェノン４２６ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ相当）を加え、加熱還流した。２時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ブロモ−４’−フルオロプロピオフェノン６５０ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ相当）を得た（図３、工程１）。【００７１】
２−ブロモ−４’−フルオロプロピオフェノン６５０ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ相当）と２−アミノ−５−ヨードピリジン６１６ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、１１０℃の油浴にて２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水１．０ｍＬ−メタノール１．０ｍＬ混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約１．０ｍＬ加え、超音波洗浄器で１０分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、２−（４’−フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４２．８ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ相当）を得た（図３、工程２）。【００７２】
得られた２−（４’−フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００７３】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.17 ( s, 1H ), 7.76-7.74 ( m, 2H ), 7.46 ( d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.37 ( d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.19-7.15 ( m, 2H ), 2.62 ( s, 3H )。【００７４】
（実施例５）６−トリブチルスタニル−２−（４’−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００７５】
実施例４で得られた、２−（４’−フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２．５ｍｇ（６３．９μｍｏｌ相当）をジオキサン２．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．０ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．０４８ｍＬ（９６μｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を９０℃で２２時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、６−トリブチルスタニル−２−（４’−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３１．９ｍｇ（６１．９μｍｏｌ相当）を得た（図４、工程１）。【００７６】
得られた６−トリブチルスタニル−２−（４’−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００７７】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ7.78 ( m, 3H ), 7.63 ( d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.19-7.14 ( m, 3H ), 2.63 ( s, 3H ), 1.69-1.49 ( m, 6H ), 1.40-1.34 ( m, 6H ), 1.20-1.07 ( m, 6H ), 0.94-0.90 ( m, 9H )。【００７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：１２５ＭＨｚ）：δ144.3, 140.7, 130.9, 130.6, 130.1, 130.0, 127.3, 121.9, 116.8, 115.5, 114.7, 29.0, 27.3, 16.4, 13.7, 9.9。【００７９】
（実施例６）２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００８０】
６−トリブチルスタニル−２−（４’−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメタノール／ジメチルスルホキシド＝９／１混合溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）６０μＬに、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７０μＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬヨウ化ナトリウム１５μＬ、３４８ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１００μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン画分を分取した。【００８１】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（商品名、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル＝２０／８０→０／１００（１７分）
流速：１．０  ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８２ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）【００８２】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１４５ｍｇ）に通液し、２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において１１４．２ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９％であった。【００８３】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【００８４】
（実施例７）２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成【００８５】
臭化第二銅６．２６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル４０ｍＬを加えて懸濁させ、これに４’−ヒドロキシプロピオフェノン２．００ｇ（１３．３ｍｍｏｌ相当）を加え、加熱還流した。２時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノン３．４９ｇ（１５．２ｍｍｏｌ相当）を得た（図５、工程１）。【００８６】
２−ブロモ−４’−ヒドロキシプロピオフェノン７３４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ相当）と２−アミノ−５−ヨードピリジン７０５ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、１１０℃の油浴にて４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水３．０ｍＬ−メタノール１．０ｍＬ混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約１０ｍＬ加え、超音波洗浄器で５分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２６ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ相当）を得た（図５、工程２）。【００８７】
得られた２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００８８】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ9.77 ( s, 1H ), 8.79 ( s, 1H ), 7.66-7.64 ( m, 1H ), 7.60-7.58 ( m, 2H ), 7.51-7.49( m, 1H ), 6.92-6.90 ( m, 2H ), 2.61 ( s, 3H )。【００８９】
（実施例８）６−トリブチルスタニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００９０】
実施例７で得られた、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１００ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ相当）をジオキサン４．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．０ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．２２ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１９．８ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を９０℃で７８時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製を行い、６−トリブチルスタニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５５．０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ相当）を得た（図６、工程１）。【００９１】
得られた６−トリブチルスタニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【００９２】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ7.72 ( s, 1H ), 7.63 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.52 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.17 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.85 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 2.60 ( s, 3H ), 1.65-1.48 ( m, 6H ), 1.39-1.32 ( m, 6H ), 1.19-1.06 ( m, 6H ), 0.90 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。【００９３】
（実施例９）２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【００９４】
６−トリブチルスタニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメタノール／ジメチルスルホキシド＝９／１混合溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）６０μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０μL、１ｍｍｏｌ／ｍＬヨウ化ナトリウム１５μＬ、３０３ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１８μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン画分を分取した。【００９５】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（商品名、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル＝２０／８０→０／１００（１７分）
流速：１．０  ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８２ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）【００９６】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１４５ｍｇ）に通液し、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において９５．７ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９％であった。【００９７】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【００９８】
（実施例１０）３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成【００９９】
４’−ヒドロキシアセトフェノン３００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに溶解し，炭酸カリウム３６５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ相当）を加えた後、実施例１の工程３で合成した１−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エタン８００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ相当）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）アセトフェノン４９９ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ相当）を得た（図７、工程１）。【０１００】
臭化第二銅５８５ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル１０ｍＬを加えて懸濁させ、これに４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）アセトフェノン４９９ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ相当）を加え、加熱還流した。２時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ブロモ−４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）アセトフェノン３９８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ相当）を得た（図７、工程２）。【０１０１】
２−ブロモ−４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）アセトフェノン３９８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ相当）と２−アミノ−５−ヨードピリジン１９４ｍｇ（０．８８０ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル５．０ｍＬに溶解し、１１０℃の油浴にて４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させ、２−[４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル]−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩２７１ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ相当）を得た（図７、工程３）。【０１０２】
２−[４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル]−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩１８０ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル３．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３６μＬ（０．２５７ｍｍｏｌ相当）を加えた後、０℃に冷却しクロロスルホニルイソシアナート４８μＬ（０．５１４ｍｍｏｌ相当）をゆっくりと滴下した。室温で３日間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、２−[４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル]−３−シアノ−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１４３ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ相当）を得た（図７、工程４）。【０１０３】
２−[４’−（２”−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエトキシ）フェニル]−３−シアノ−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１４３ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液０．２３ｍＬを加えた。室温で３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて水５．０ｍＬとアセトニトリル１．０ｍＬを加えて析出した沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物を水、アセトニトリルの順で洗浄し、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８４．０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ相当）を得た（図７、工程５）。【０１０４】
得られた３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【０１０５】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.60 ( s, 1H ), 8.10 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.59 ( d, J = 9,1 Hz, 1H ), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H ), 7.11 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.95 ( t, J = 5.5 Hz, 1H ), 4.13 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.85 ( t, J = 4.6 Hz, 2H )。【０１０６】
（実施例１１）６−トリブチルスタニル−３−シアノ−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【０１０７】
上記実施例１０にて得られた、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ相当）をジオキサン２．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．０ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．１０ｍＬ（０．１９ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム８．５ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製を行い、６−トリブチルスタニル−３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４３．２ｍｇ（０．０７６０ｍｍｏｌ相当）を得た（図８、工程１）。【０１０８】
得られた６−トリブチルスタニル−３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【０１０９】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.08 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 8.00 ( s, 1H ), 7.59 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.24 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.03 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.15 ( d, J = 4.6 Hz, 2H ), 4.00 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 1.63-1.50 ( m, 6H ), 1.41-1.33 ( m, 6H ), 1.22-1.12 ( m, 6H ), 0.92 ( t, J = 7.4 Hz, 9H )。【０１１０】
（実施例１２）３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【０１１１】
６−トリブチルスタニル−３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメタノール／ジメチルスルホキシド＝９／１混合溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）７０μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸７０μＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬヨウ化ナトリウム２０μＬ、６３４ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１００μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素２０μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン画分を分取した。【０１１２】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（商品名、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル＝２０／８０→０／１００（１７分）
流速：１．０  ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８２ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）【０１１３】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１４５ｍｇ）に通液し、３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において４９９ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９４％であった。【０１１４】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【０１１５】
（実施例１３）２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成【０１１６】
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン１００．０ｇ（０．５７５ｍｏｌ相当）をジメチルスルホキシド３１０ｍＬに溶解し、これに１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド−メタノール溶液５７５ｍＬ（０．５７５ｍｏｌ相当）を加えた後、反応液を９０℃に加温しメタノールを留去した。反応液を１０℃以下まで冷却後、ヨウ化メチル９３．９ｇ（０．６６２ｍｏｌ相当）を加え、室温で２０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎクロロホルムで２回抽出した。合わせたクロロホルム層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで洗浄したのち、飽和食塩水で２回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、２−ブロモ−３−メトキシピリジン６５．４ｇ（０．３４８ｍｏｌ）を得た（図９、工程１）。【０１１７】
濃硫酸２６２ｍＬを−２℃まで冷却し、これに９０％硝酸２６２ｍＬを注意深く加えた後、２−ブロモ−３−メトキシピリジン６５．３ｇ（０．３４７ｍｍｏｌ相当）を注意深く加えた。得られた混合物を氷浴下１０分攪拌後、室温で３０分攪拌し、さらに５５℃まで昇温して１．５時間攪拌した。反応液を冷却後、徐々に氷中に注いで沈殿物を生成させ、これをろ取し水で洗浄した。得られた沈殿物につき五酸化二リンの存在下で減圧乾燥を行い、２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン５５．７ｇ（０．２３９ｍｍｏｌ相当）を得た（図９、工程２）。【０１１８】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン５５．６ｇ（０．２３９ｍｏｌ相当）をエタノール１７００ｍＬに溶解し、アルゴン気流下１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）３７．３ｇを添加後、ヒドラジン１水和物２８３ｍＬを滴下した。反応混合物を７０分間加熱還流後、反応液を室温まで冷却してパラジウム炭素をろ過し、さらにろ過物をエタノールで洗浄して洗浄液をろ液と合わせた。この液を減圧濃縮後、水１３００ｍＬと濃アンモニア水１３０ｍLを加え、クロロホルムで８回抽出した。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物を減圧蒸留して、２−アミノ−５−メトキシピリジン２６．２ｇ（０．２１１ｍｏｌ相当）を得た（図９、工程３）。【０１１９】
臭化第二銅４．６９ｇ（２１．０ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル３０ｍＬを加えて懸濁させ、これに４’−ヒドロキシアセトフェノン１．３６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ相当）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解した液を加え、加熱還流した。１．５時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン２．１５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ相当）を得た（図９、工程４）。【０１２０】
２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン６４５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ相当）と２−アミノ−５−メトキシピリジン３７２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ相当）とをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、９０℃の油浴にて２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物をアセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させて粗結晶を得た。得られた粗結晶を、水４．０ｍＬ−メタノール４．０ｍＬ混液に懸濁させ、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約２．０ｍＬ加え、超音波洗浄器で５分間振とうした。沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５１２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ相当）を得た（図９、工程５）。【０１２１】
十分に乾燥させ水分を取り除いた２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン２４６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ相当）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．０ｍＬに溶解し、これに炭酸カリウム３５３ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ相当）を加えた。これに２−フルオロ−１−パラトルエンスルホニルオキシエタン２７９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ相当）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄したのち，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて精製を行い、２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４７ｍｇ（０．８６３ｍｍｏｌ相当）を得た（図９、工程６）。【０１２２】
２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４７ｍｇ（０．８６３ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル８．０ｍＬに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２３３ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ相当）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌を行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄したのち，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製を行い、２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３５２ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ相当）を得た（図９、工程７）。【０１２３】
得られた２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。【０１２４】
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ7.99 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.74 ( s, 1H ), 7.51 ( d, J = 9.6 Hz, 1H ), 7.06-7.02 ( m, 3H ), 4.79 ( dt, 2JHF = 48.0 Hz, J = 4.6 Hz, 2H ), 4.29 ( dt, 3JHF = 27.5 Hz, J = 4.6 Hz, 2H ), 3.91 ( s, 3H )。【０１２５】
（実施例１４）２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−[１２３Ｉ]ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成【０１２６】
２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメタノール／ジメチルスルホキシド＝９／１混合溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）６０μＬに、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸  ７０μＬ、１ｍｍｏｌ／ｍLヨウ化ナトリウム１５μL、２４３ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１００μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−[１２３Ｉ]ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン画分を分取した。【０１２７】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（商品名、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル＝２０／８０→０／１００（１７分）
流速：１．０  ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８２ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）【０１２８】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１４５ｍｇ）に通液し、２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−[１２３Ｉ]ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−[１２３Ｉ]ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において９６．９ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は８９．６％であった。【０１２９】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【０１３０】
（参考例１）［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹの合成【０１３１】
ｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌの測定等における比較例に用いるため、下記の工程に従い、［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹを合成した。【０１３２】
文献（Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243）記載の方法に従い、６−トリブチルスタニル−２−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを合成し、メタノールに溶解した（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）。当該溶液５３μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸  ７５μＬ、２２４〜２５３ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム６０〜７０μＬ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ヨウ化ナトリウム溶液 １０μＬ、１０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を５０℃にて１０分間静置した後、実施例３と同様の条件によるＨＰＬＣに付して［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹ画分を分取した。【０１３３】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量：１４５ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において４１〜５７ＭＢｑであった。また、実施例３と同様の条件にてＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９３％であった。【０１３４】
（実施例１５〜実施例１８、比較例１）オクタノール抽出法を用いた分配係数の測定【０１３５】
化合物の血液脳関門（以下、ＢＢＢという）透過性の指標として一般に知られている、オクタノール抽出法を用いた分配係数（以下、ｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌという）を測定した。【０１３６】
（方法）
化合物１、化合物２、化合物３、及び化合物４の各ジエチルエーテル溶液及び［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹのジエチルエーテル溶液を、それぞれ１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液にて希釈し、放射能濃度２７〜３０ＭＢｑ／ｍＬに調整した。これらの液各１０μＬを、それぞれオクタノール２ｍＬに添加し、さらに１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍＬを加えて３０秒間攪拌した。それぞれの混合液を低速遠心機（形式：ＣＴＤ４，日立工機株式会社製）で遠心分離（２０００ 回転／分×６０分間）した後、オクタノール層及び水層を各１ｍＬ分取し、それぞれの放射能カウントをオートウェル・ガンマシステム（形式：ＡＲＣ−３０１Ｂ、Ａｌｏｋａ社製）にて計測した。得られた放射能カウントにつき、式（１）を用いてｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌ値を算出した。【０１３７】
【数１】
2009054496.tif 000011
【０１３８】
（結果）
結果を表２に示す。この表に示すように、ｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌの値は、各化合物共に１〜３の間の値を示していた。ＢＢＢを透過可能な化合物においては、ｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌ値は１〜３の間の値の値であることが知られている（Douglas D. Dischino et al., J.Nucl.Med., (1983), 24, p.1030-1038）。以上の結果より、本実験に用いた各化合物は、ＩＭＰＹ同様にＢＢＢ透過性を有することが示唆された。【０１３９】
2009054496.tif 000012
【０１４０】
（実施例１９〜実施例２２、比較例２）脳内移行性及びクリアランスの測定【０１４１】
化合物１、化合物２、化合物３及び化合物4を用い、雄性のＷｉｓｔaｒ系ラット（７週齢）における脳への放射能集積の経時的変化を測定した。【０１４２】
（方法）
化合物１を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２７ＭＢｑ／ｍＬ）、化合物２を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２７ＭＢｑ／ｍＬ）、化合物３を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２８ＭＢｑ／ｍＬ）、化合物４を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度３０ＭＢｑ／ｍＬ）を調製し、試料溶液とした。この試料溶液を、チオペンタール麻酔下で尾静脈より雄性のＷｉｓｔaｒ系ラット（７週齢）に投与した（投与量：０．０５ｍＬ、投与した放射能：１．４〜１．５ＭＢｑ相当）。投与後２分、５分、３０分、６０分に腹部大動脈より脱血した上で脳を採取し、脳の質量を測定し、さらに脳の放射能をシングルチャネルアナライザー（検出器型番：ＳＰ−２０、応用光研工業株式会社製）を用いて計測した（以下、本実施例にてＡとする）。また、残り全身の放射能量を同様に測定した（以下、本実施例にてＢとする）。これらの測定結果を用い、下記式（２）より、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能集積量（％ＩＤ／ｇ）を算出した（実施例１９〜実施例２２）。
別に、［１２３Ｉ］−ＩＭＰＹを１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度１６ＭＢｑ／ｍＬ）を調製し、上記と同様の操作を行って、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能集積量（％ＩＤ／ｇ）を算出した（比較例１）。
なお、各実施例及び比較例２共に、各時間点において、それぞれ３匹の動物を用いて実験を行った。【０１４３】
【数２】
2009054496.tif 000013
【０１４４】
（結果）
結果を表３に示す。表３に示すように、本発明に係る各化合物は、投与後２分点において、１２３Ｉ−ＩＭＰＹ同様、高い放射能集積が認められ、その後６０分にかけて速やかに消失する傾向を示していた。この結果より、化合物１、化合物２、化合物３及び化合物４は、１２３Ｉ−ＩＭＰＹと同様、高い脳移行性及び速やかな脳からのクリアランスを有することが示唆された。【０１４５】
2009054496.tif 000014
【０１４６】
（実施例２３〜実施例２６）脳内アミロイドの描出の確認【０１４７】
本発明に係る化合物が脳内アミロイドを描出し得るかを評価するため、下記の実験を行った。【０１４８】
（方法）
（１）Ａβ１−４２（和光純薬工業）をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で溶解して３７℃で７２時間振盪させ、１ｍｇ／ｍＬの凝集Ａβ懸濁液（以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という）を得た。【０１４９】
（２）チオペンタール麻酔下、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（７週齢）の片側扁桃核へ上記アミロイド懸濁液を２．５μＬ（２５μｇ相当）注入し、対照として、反対側の扁桃核にリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７．４）を２．５μＬ注入した。アミロイド懸濁液及びリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７．４）注入１日後のラットを、検体とした。【０１５０】
（３）化合物１を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２７ＭＢｑ／ｍＬ、実施例２３）、化合物２を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２７ＭＢｑ／ｍＬ、実施例２４）、化合物３を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度２８ＭＢｑ／ｍＬ、実施例２５）、化合物４を１０ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液（放射能濃度３０ＭＢｑ／ｍＬ、実施例２６）をそれぞれ調製し、試料溶液とした。この試料溶液を、チオペンタール麻酔下、上記ラットに尾静脈より投与した（投与量：０．５ｍＬ、投与した放射能：１４〜１５ＭＢｑ相当）。【０１５１】
（４）投与６０分後に脳を摘出して、ミクロトーム（形式：ＣＭ３０５０Ｓ、ＬＥＩＣＡ社製）を用いて厚さ１０μｍの脳切片を作製した。当該脳切片をイメージングプレート上で２０時間露光させた後、バイオイメージングアナライザー（形式：ＢＡＳ−２５００、富士写真フィルム株式会社製）を用いて画像解析を行った。【０１５２】
（５）バイオイメージングアナライザーを用いた上記画像解析の終了後、チオフラビンＴによる病理染色を行って蛍光顕微鏡（株式会社ニコン製、形式：ＴＥ２０００−Ｕ型、励起波長：４００〜４４０ｎｍ、検出波長：４７０ｎｍ）を用いたイメージングを行い、当該切片上にアミロイドが沈着していることを確認した（図１０ｂ、図１１ｂ、図１２ｂ及び図１３ｂ）。【０１５３】
（結果）
アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるオートラジオグラム及びチオフラビンＴ染色のイメージを図１０〜図１３に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁桃核において、明らかな放射能集積が認められた。また、放射能集積部位におけるチオフラビンＴ染色の結果より、当該部位においてアミロイドが存在していることが確認された。一方、生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較した有意な放射能集積は確認されなかった。
この結果より、各化合物は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有することが示された。【０１５４】
（実施例２７）復帰突然変異試験【０１５５】
化合物５の遺伝子突然変異誘発性を調べるため、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）のＴＡ９８、ＴＡ１００を用いる復帰突然変異試験（以下、Ａｍｅｓ試験という）を行った。【０１５６】
試験はＳ９ｍｉｘ無添加とＳ９ｍｉｘ添加の場合について実施した。陰性対象はジメチルスルホオキサイド（以下、ＤＭＳＯという）を用いた。陽性対象はＳ９ｍｉｘ無添加とする場合は２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド（以下、ＡＦ−２という）を用い、Ｓ９ｍｉｘ添加の場合は２−アミノアントラセン（以下、２−ＡＡという）を用いた。【０１５７】
試験用プレートへ添加する被験液として、化合物５をＤＭＳＯで溶解した最高濃度液（化合物濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）及び最高濃度液をＤＭＳＯで希釈した各濃度の被験液を調製した。Ｓ９ｍｉｘ無添加とする場合の陽性対象については、試験菌株にＴＡ９８を用いる場合はＡＦ−２をＤＭＳＯで溶解した被験液（化合物濃度：１μｇ／ｍＬ）、試験菌株にＴＡ１００を用いる場合はＡＦ−２をＤＭＳＯで溶解した被験液（化合物濃度：０．１μｇ／ｍＬ）を調製した。Ｓ９ｍｉｘを添加する場合の陽性対象については、試験菌株にＴＡ９８を用いる場合は２−ＡＡをＤＭＳＯで溶解した被験液（化合物濃度：５μｇ／ｍＬ）、試験菌株にＴＡ１００を用いる場合は２−ＡＡをＤＭＳＯで溶解した被験液（化合物濃度：１０μｇ／ｍＬ）を調製した。各被験液の添加液量は０．１ｍＬ／プレートとし、陰性対象についてはＤＭＳＯのみを０．１ｍＬ／プレートとなるように添加した。【０１５８】
結果を表４に示す。化合物２処理群における復帰変異コロニー数は、いずれの菌株ともＳ９ｍｉｘ添加の有無および被験物質添加量にかかわらず、陰性対照物質処理群の２倍未満であった。一方、陽性対照物質処理群は、明らかな復帰変異コロニー数の増加を示していた。以上の結果より、化合物５はＡｍｅｓ陰性と判定され、遺伝子突然変異誘発性は無いものと判断された。【０１５９】
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【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明に係る化合物及び検出試薬は、診断医薬分野において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成スキーム
【図２】６−トリブチルスタニル−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成スキーム
【図３】２−（４’−フルオロフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成スキーム
【図４】６−トリブチルスタニル−２−（４’−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成スキーム
【図５】２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成スキーム
【図６】６−トリブチルスタニル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成スキーム
【図７】３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成スキーム
【図８】６−トリブチルスタニル−３−シアノ−２−[４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成スキーム
【図９】２−［４’−（２”−フルオロエトキシ）フェニル］−３−ヨード−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（非放射性ヨード体）の合成スキーム
【図１０】２−（４’−フルオロフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン投与後の脳切片における（ａ）オートラジオグラム及び（ｂ）チオフラビンＴ染色試料の蛍光顕微鏡像（アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。）
【図１１】２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン投与後の脳切片における（ａ）オートラジオグラム及び（ｂ）チオフラビンＴ染色試料の蛍光顕微鏡像（アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。）
【図１２】２−（４’−ヒドロキシフェニル）−６−[１２３Ｉ]ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン投与後の脳切片における（ａ）オートラジオグラム及び（ｂ）チオフラビンＴ染色試料の蛍光顕微鏡像（アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。）
【図１３】３−シアノ−２−［４’−（２”−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−[１２３Ｉ]ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン投与後の脳切片における（ａ）オートラジオグラム及び（ｂ）チオフラビンＴ染色試料の蛍光顕微鏡像（アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。）
【図１】
2009054496.tif 000028
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009054496.tif 000034
【図８】
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【図９】
2009054496.tif 000036
【図１０】
2009054496.tif 000037
【図１１】
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【図１２】
2009054496.tif 000039
【図１３】
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【国際調査報告】
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