(57)【要約】  優れた細胞傷害性を有する新規化合物及び抗がん剤を提供する。また、該新規化合物を簡便に製造する方法を提供する。  下記式（Ｉ）で表される化合物及び該化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供する。下記式（Ｉ）で表される化合物を下記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を出発原料として２段階で製造する。式（Ｉ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ２及びＲａ、Ｒｂはアルキル基等を、Ｒ３は脱離基を、ｎは１〜４の整数を表し、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表す。2013165005.tif 000053
2013165005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物。
【化１】
2013165005.tif 000047
（式中、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２が共にアルキル基の場合、Ｒ１とＲ２とは一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を表す。Ｒａ及びＲｂは以下の（ａ）又は（ｂ）の条件を満たす。
（ａ）Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基である。ＲａとＲｂとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
（ｂ）Ｒａ及びＲｂの一方がフェニル基であり、他方が炭素数３〜６の炭化水素基である。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、−ＮＲ１Ｒ２で表される基が、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、又はホモピペリジニル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方法。
【化２】
2013165005.tif 000048
（式中、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２が共にアルキル基の場合、Ｒ１とＲ２とは一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を表す。Ｒａ及びＲｂは以下の（ａ）又は（ｂ）の条件を満たす。
（ａ）Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基である。ＲａとＲｂとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
（ｂ）Ｒａ及びＲｂの一方がフェニル基であり、他方が炭素数３〜６の炭化水素基である。）
【化３】
2013165005.tif 000049
【化４】
2013165005.tif 000050
（式中Ｒａ及びＲｂは上記と同様の置換基を表す。）
【化５】
2013165005.tif 000051
（式中Ｒａ及びＲｂは上記と同様の置換基を表す。）
【化６】
2013165005.tif 000052
（式中Ｒ１、Ｒ２は上記と同様の置換基を表し、ｎは上記と同様の整数を表す。また、Ｒ３は脱離基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タモキシフェンは、以下の構造を有する化合物であり、ホルモン依存性乳がんの治療薬として用いられてきた。【０００３】
【化１】
2013165005.tif 000003
【０００４】
タモキシフェンは、組織特異的にエストロゲン性、あるいは抗エストロゲン性作用を有し、乳房細胞においては、抗エストロゲン作用を有することが知られている。エストロゲンは、特に乳がん細胞のエストロゲン受容体に結合し、がん細胞の増殖を促進するが、タモキシフェンは、エストロゲンと競合的にエストロゲン受容体と結合することにより、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、がん細胞の増殖を抑制する。
このような作用を有するタモキシフェンにおいては、現在まで様々な類縁体が合成されており、これら類縁体を例示すると、４−ヒドロキシタモキシフェン、４−ブロモタモキシフェン、３−ヨードタモキシフェン、イドキシフェン等が挙げられる。【０００５】
また、これらタモキシフェン類縁体を合成するための製法についても、様々なものが提案され、本発明者等も、アルデヒド化合物、アリルシラン化合物、及びアルコキシベンゼンを出発物質に用いて、安価かつ効率的にタモキシフェン類縁体を合成する方法を開発している（特許文献１参照）。従来のタモキシフェン類縁体においては、幾何異性体としてＺ体、Ｅ体が存在し、Ｚ体のみが抗がん作用を有するので、Ｚ体を分離する等の手段が必要であったが、本発明者等の方法によって合成した対称型の置換アミノエチルオキシフェニル基を有するタモキシフェン類縁体は、幾何異性体が存在しないため、幾何異性体の分割あるいは立体特異的な合成工程が不要であり、合成上極めて効率的である。さらに、対称型の置換アミノエチルオキシフェニル基を有するタモキシフェン類縁体は、従来タモキシフェンが示していた抗エストロゲン作用以外に、白血病細胞に対する細胞傷害性、血管新生抑制作用を有しており、抗がん剤として有用であることを見出している（特許文献２参照）。特に、以下の構造を有するリダイフェンＢ（ＲＩＤ−Ｂ）は、タモキシフェンに比べはるかに高い細胞傷害性を有していた。【０００６】
【化２】
2013165005.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２６６６４号公報
【特許文献２】特開２００６−１１７６４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、リダイフェン類縁体の中からがん治療等において有用な新規化合物を見出し、該新規化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供すると共に、該新規化合物の製造手段として、極めて効率的な手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の式（Ｉ）に示される化合物が、ＲＩＤ−Ｂと同等かそれ以上の優れた細胞傷害性を有すること、また、該化合物を簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示される通りのものである。【００１０】
（１）  式（Ｉ）で表される化合物。
【化３】
2013165005.tif 000005
（式中、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２が共にアルキル基の場合、Ｒ１とＲ２とは一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を表す。Ｒａ及びＲｂは以下の（ａ）又は（ｂ）の条件を満たす。
（ａ）Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基である。ＲａとＲｂとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
（ｂ）Ｒａ及びＲｂの一方がフェニル基であり、他方が炭素数３〜６の炭化水素基である。）【００１１】
（２）  前記式（Ｉ）で表される化合物において、−ＮＲ１Ｒ２で表される基が、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、又はホモピペリジニル基である（１）に記載の化合物。【００１２】
（３）  （１）又は（２）に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。【００１３】
（４）  式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方法。
【化４】
2013165005.tif 000006
（式中、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２が共にアルキル基の場合、Ｒ１とＲ２とは一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を表す。Ｒａ及びＲｂは以下の（ａ）又は（ｂ）の条件を満たす。
（ａ）Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基である。ＲａとＲｂとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
（ｂ）Ｒａ及びＲｂの一方がフェニル基であり、他方が炭素数３〜６の炭化水素基である。）
【化５】
2013165005.tif 000007
【化６】
2013165005.tif 000008
（式中Ｒａ及びＲｂは上記と同様の置換基を表す。）
【化７】
2013165005.tif 000009
（式中Ｒａ及びＲｂは上記と同様の置換基を表す。）
【化８】
2013165005.tif 000010
（式中Ｒ１、Ｒ２は上記と同様の置換基を表し、ｎは上記と同様の整数を表す。また、Ｒ３は脱離基を表す。）
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、抗がん作用を示すことが知られているＲＩＤ−Ｂに比べ、同等以上の優れた細胞傷害性を有する新規化合物及びその化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供することができる。また、該新規化合物を非常に簡便に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
＜化合物＞
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１６】
【化９】
2013165005.tif 000011
【００１７】
上記式（Ｉ）中、２つの−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２は同一の置換基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２が共にアルキル基の場合、Ｒ１とＲ２とは一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。
【００１８】
Ｒ１及びＲ２のアルキル基としては、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか１種以上と共に、単環式複素環を形成したものとしては、５〜７員環を形成するものが望ましく、ピロリジニル基、ピペリジル基、モノホリル基、ホモピペリジニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、等が挙げられる。
−ＮＲ１Ｒ２で表される基としては、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、又はホモピペリジニル基が好ましい。
【００１９】
上記式（Ｉ）中、ｎは１〜４の整数を表す。特にはｎは２又は３が好ましい。
【００２０】
上記式（Ｉ）中、Ｒａ及びＲｂは以下の（ａ）又は（ｂ）の条件を満たす。
（ａ）Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基である。ＲａとＲｂとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
（ｂ）Ｒａ及びＲｂの一方がフェニル基であり、他方が炭素数３〜６の炭化水素基である。
【００２１】
上記（ａ）の条件の場合、脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基が挙げられる。例えば、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。ＲａとＲｂとが一緒になって形成する脂環式炭化水素基としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基が挙げられる。例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基、アダマンテニル基等が挙げられる。特には、Ｒａ及びＲｂが同じアルキル基であるものと、ＲａとＲｂとが一緒になってシクロペンチル基、シクロヘキシル基を形成したものが好ましい。Ｒａ及びＲｂが同じアルキル基であるとき、炭素数２〜５のアルキル基が好ましく、炭素数２〜４のアルキル基が更に好ましい。
【００２２】
上記（ｂ）の条件の場合、炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。例えば、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、アリル基、ブテニル基、プロピニル基、ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基等が挙げられる。特には、イソプロピル基、ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２３】
＜抗がん剤＞
本発明の抗がん剤は、有効成分として上記式（Ｉ）で表される化合物を含有し、上記式（Ｉ）で表される化合物を薬学的に許容しうる担体と共に、混合、溶解、顆粒化、錠剤化、乳化、カプセル封入、凍結乾燥等により、製剤化したものである。上記式（Ｉ）で表される化合物は、白血病細胞や、肺がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、脳腫瘍、乳がん、腎がん等の固形がん細胞に対して高い細胞傷害性をもつ。
【００２４】
＜製造方法＞
本発明に係る上記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させて、下記式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、下記式（ＩＶ）で表される化合物と下記式（Ｖ）で表される化合物とを、塩基の存在下で反応させる方法である。
【００２５】
【化１０】
2013165005.tif 000012
【００２６】
上記式（ＩＩＩ）中、Ｒａ及びＲｂは上記式（Ｉ）と同様の置換基を表す。上記式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、例えば３−ペンタノン、４−ヘプタノン、５−ノナノン、６−ウンデカノン、７−トリデカノン、エチルブチルケトン、エチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルプロピルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、２−メチルシクロペンタノン、フェニルプロピルケトン、シクロヘキシルフェニルケトン、ベンゾフェノン、イソプロピルフェニルケトン、ペンチルフェニルケトン等が挙げられる。特には、３−ペンタノン、４−ヘプタノン、５−ノナノン、６−ウンデカノン、７−トリデカノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等の対称型のケトン、フェニルプロピルケトン、シクロヘキシルフェニルケトン、イソプロピルフェニルケトン、ペンチルフェニルケトンが好ましい。
【００２７】
上記式（Ｖ）中、Ｒ１及びＲ２は上記式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同様の置換基を表す。また、ｎも上記式（Ｉ）中のｎと同様の整数を表す。
【００２８】
上記式（Ｖ）中、Ｒ３は脱離基を表す。脱離基としては特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル硫酸エステル残基、トリフルオロメタン硫酸エステル残基が好ましい。
【００２９】
上記式（Ｖ）で表される化合物として好ましいものは、２−ジメチルアミノエチルクロリド、２−ジエチルアミノエチルクロリド、３−ジメチルアミノプロピルクロリド、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン、１−（２−クロロエチル）−ピロリジン、１−（２−クロロエチル）−モルホリン、１−（２−クロロエチル）−アザシクロヘプタン等及びこれらの塩酸塩が挙げられる。
【００３０】
上記式（ＩＩ）で表される化合物と上記式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、向山−マクマリー反応であり、低原子価チタンを還元剤として行うことができる。亜鉛及び四塩化チタン、又は亜鉛及び三塩化チタンの存在下で反応を行うことが好ましい。
【００３１】
上記式（ＩＶ）で表される化合物と上記式（Ｖ）で表される化合物の反応は、有機溶媒中触媒の存在下行うとよい。有機溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性溶媒や、ヘキサン、ベンゼン、石油エーテル等の非極性溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は１種単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
また、触媒としては、水酸化ナトリウム、アルカリ金属、アルカリ金属塩等の塩基性化合物、遷移金属塩等の遷移金属触媒が挙げられる。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では、式（Ｉ）で表される化合物として、下記の化合物Ｕ１〜Ｕ１２及びＵ２８〜Ｕ３６を用いた。【００３４】
【化１１】
2013165005.tif 000013
【化１２】
2013165005.tif 000014
【００３５】
また、比較化合物として、以下の化合物Ｕ１３〜Ｕ２７及びＲＩＤ−Ｂを用いた。
【化１３】
2013165005.tif 000015
【化１４】
2013165005.tif 000016
【００３６】
［合成例１］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−エチル−１−ブテン（Ｕ１）の製造＞【００３７】
【化１５】
2013165005.tif 000017
【００３８】
亜鉛（１．６４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（１．３０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、次いでテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、その後９０℃で２時間撹拌した。反応系を氷冷し、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン（３９９．１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と３−ペンタノン（０．６３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロン（１４．０ｍＬ）の混合溶液を加えた。反応系を遮光し、９０℃で３時間撹拌した。反応系に１０％炭酸カリウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、セライト濾過後、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して中間目的物１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−エチル−１−ブテン（３９１．６ｍｇ，７９％）を白色の固体として得た。物性値は以下の通りである。【００３９】
【化１６】
2013165005.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９３−６．８６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７７−６．６４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ，３−Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ，４−Ｈ）．【００４０】
水素化ナトリウム（３５．８ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１７ｍＬ）溶液に１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−エチル−１−ブテン（３１．５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を室温下で加え、その後５０℃で１５分間撹拌した。反応系を室温に戻し、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（６５．８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、塩化メチレンを加えて分液し水層より塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／６／２）によって精製して目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−エチル−１−ブテン（Ｕ１）（４０．２ｍｇ，８０％）を白色の固体として得た。物性値は以下の通りである。【００４１】
【化１７】
2013165005.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．８５−６．７８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５６（ｍ，８Ｈ，３−Ｈ，４−Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，４−Ｈ）．【００４２】
［参考例］
＜１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−エチル−１−ブテンの製造＞【００４３】
【化１８】
2013165005.tif 000020
【００４４】
合成例１の中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−エチル−１−ブテンは、特開２００６−１１７６４８号公報に記載された方法によっても合成できる。
四塩化ハフニウム（３１２．１ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）のアニソール（１．６ｍＬ）溶液に４−ピバロイロキシベンズアルデヒド（２０１．０ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−トリメチル（ペント−２−エニル）シラン（３０４．６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のアニソール（１．６５ｍＬ）混合溶液を水冷下でゆっくり加え、そのまま１時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで５回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製して三成分連結体である１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチル−３−ブテン（２９６．３ｍｇ，８３％）を無色油状の液体として得た。
三成分連結体（８３．０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）に水冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの脱気したＤＭＳＯ溶液（０．３Ｍ，０．７８ｍＬ，０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１２０℃で６時間撹拌した後、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで５回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた薄層クロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製して１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチル−１−ブテン（６０．３ｍｇ，９１％）を黄色油状の液体として得た。
上記化合物（６３．５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に三臭化ホウ素のヘプタン溶液（１．０Ｍ，０．７５ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した．反応系を０℃で１．５時間撹拌し、さらに室温に昇温後３時間撹拌し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止し水層を分取後、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで４回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた薄層クロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／２）によって精製して中間目的物１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−エチル−１−ブテン（４０．９ｍｇ，６１％）を白色の固体として得た。
出発原料から中間目的物の収率は４６％であり、反応ステップ数の少ない合成例１の方が高かった。【００４５】
［合成例２］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−プロピル−１−ペンテン（Ｕ２）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりに４−ヘプタノン用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピル−１−ペンテンの収率は７２％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−プロピル−１−ペンテン（Ｕ２）の反応の収率は１００％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００４６】
【化１９】
2013165005.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００−６．９４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７５−６．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，５−Ｈ）．【００４７】
【化２０】
2013165005.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０４−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．８５−６．７７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５６（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，５−Ｈ）．【００４８】
［合成例３］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ブチル−１−ヘキセン（Ｕ３）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりに５−ノナノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル−１−ヘキセンの収率は８８％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ブチル−１−ヘキセン（Ｕ３）の反応の収率は９９％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００４９】
【化２１】
2013165005.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００−６．９５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７４−６．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ，３−Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，４Ｈ，５−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，６−Ｈ）．【００５０】
【化２２】
2013165005.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５６（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ，５−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，６−Ｈ）．【００５１】
［合成例４］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ペンチル−１−ヘプテン（Ｕ４）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりに６−ウンデカノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンチル−１−ヘプテンの収率は９２％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ペンチル−１−ヘプテン（Ｕ４）の反応の収率は７３％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００５２】
【化２３】
2013165005.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０１−６．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７６−６．６９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．１３−２．０６（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，８Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，７−Ｈ）．【００５３】
【化２４】
2013165005.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．８４−６．７６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５６（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），１．２９−１．１１（Ｍ，８Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，７−Ｈ）．【００５４】
［合成例５］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ヘキシル−１−オクテン（Ｕ５）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりに７−トリデカノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヘキシル−１−オクテンの収率は８９％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−ヘキシル−１−オクテン（Ｕ５）の反応の収率は８４％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００５５】
【化２５】
2013165005.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８９−６．８３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．６５−６．５７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．０３−１．９４（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．３５−１．０３（ｍ，１６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，８−Ｈ）．【００５６】
【化２６】
2013165005.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．８５−６．７６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５６（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．４５−１．１３（ｍ，１６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，８−Ｈ）．【００５７】
［合成例６］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニルメチレンシクロペンタン（Ｕ６）］の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにシクロペンタノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレンシクロペンタンの収率は８７％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチレンシクロペンタン（Ｕ６）の反応の収率は８７％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００５８】
【化２７】
2013165005.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ  Ａｒ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．３６−２．３３（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ）．【００５９】
【化２８】
2013165005.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７８−６．７２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５８−２．４７（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ）．【００６０】
［合成例７］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチレンシクロヘキサン（Ｕ７）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレンシクロヘキサンは完全にきれいにできなかったので、収率を計算せずに、次の反応にそのまま用いた。４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンから目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチレンシクロヘキサン（Ｕ７）の反応の２工程の収率は６０％であった。【００６１】
【化２９】
2013165005.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ），４．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．２５−２．１７（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．６９−１．４７（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ）．【００６２】
【化３０】
2013165005.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−６．８９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７７−６．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５９−２．４７（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ）．【００６３】
［合成例８］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２，２−ジフェニルエテン（Ｕ８）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにベンゾフェノンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジフェニルエテンの収率は５３％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２，２−ジフェニルエテン（Ｕ８）の反応の収率は１００％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００６４】
【化３１】
2013165005.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１０−６．９２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），６．８２−６．７６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．５１−６．４４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ）．【００６５】
【化３２】
2013165005.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−６．９６（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），６．９３−６．８６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．６６−６．５９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ２），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．６３−２．５２（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ）．【００６６】
［合成例９］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−イソペンテン（Ｕ９）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにイソプロピルフェニルケトンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−イソペンテンの収率は８３％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−イソペンテン（Ｕ９）の反応の収率は９９％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００６７】
【化３３】
2013165005.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７−６．９７（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），６．８０−６．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．３７−６．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），３．１１−２．９６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ）．【００６８】
【化３４】
2013165005.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．１４（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１５（ｓｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．７９−２．６１（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），１．９８−π１．８２（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，４−Ｈ）．【００６９】
［合成例１０］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ペンテン（Ｕ１０）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにフェニルプロピルケトンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ペンテンの収率は８０％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ペンテン（Ｕ１０）の反応の収率は８８％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００７０】
【化３５】
2013165005.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４−６．９６（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．４２−６．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，３Ｈ，５−Ｈ）．【００７１】
【化３６】
2013165005.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．０５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５７−６．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６９−２．５２（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，５−Ｈ）．【００７２】
［合成例１１］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ヘプテン（Ｕ１１）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにフェニルペンチルケトンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ヘプテンの収率は８４％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ヘプテン（Ｕ１１）の反応の収率は８３％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００７３】
【化３７】
2013165005.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．００（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），６．８４−６．６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．５０−６．４３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．３８−１．１３（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，３Ｈ，７−Ｈ）．【００７４】
【化３８】
2013165005.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．０３（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ），６．９３−６．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５７−６．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６９−２．５１（ｍ，８Ｈ，３−Ｈ，４−Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），
０．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｈ）．【００７５】
［合成例１２］
＜１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−シクロヘキシル−２−フェニルエテン（Ｕ１２）の製造＞
合成例１において、３−ペンタノンの代わりにシクロヘキシルフェニルケトンを用いる他は、合成例１と同様に製造した。中間目的物である１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキシル−２−フェニルエテンの収率は６５％であった。また、中間目的物から目的物１，１−ビス［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−シクロヘキシル−２−フェニルエテン（Ｕ１２）の反応の収率は９５％であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。【００７６】
【化３９】
2013165005.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５−６．９６（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），６．８０−６．７２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．３７−６．２９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．７１−２．６１（ｍ  １Ｈ，３−Ｈ），１．７２−１．４３（ｍ，５Ｈ，４−Ｈ，６−Ｈ），１．２０−１．０１（ｍ，４Ｈ，５−Ｈ）．【００７７】
【化４０】
2013165005.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）６．９２−６．８７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．５２−６．４７（Ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６９−２．６０（ｍ，５Ｈ，３−Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，４Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ２−Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，８Ｈ，ｐｙｒｒｏｒｉｄｉｎｙｌ  ３−Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，４Ｈ，５−Ｈ）．【００７８】
また、同様の方法を用いて、適宜反応の原料を変えることにより、化合物Ｕ２８〜Ｕ３６を合成した。【００７９】
［試験例１］
＜白血病Ｔ細胞であるＪｕｒｋａｔ細胞に対する細胞傷害性＞
合成例１〜１２で得られた化合物Ｕ１〜Ｕ１２、及び比較化合物Ｕ１３〜Ｕ２７、ＲＩＤ−Ｂについて、白血病Ｔ細胞であるＪｕｒｋａｔ細胞に対する細胞傷害性を評価した。【００８０】
Ｊｕｒｋａｔ細胞を最終的に２．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように調製し、９６穴プレート（ＢＤｆａｌｃｏｎ）に８０μＬずつ分注し、一定濃度の化合物を２０μＬ添加し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター（ＥＳＰＥＣ）内で４時間培養を行った。また、ネガティブコントロールとして、培地のみを１００μＬ入れたものも同様に培養を行った。作用終了２時間前にＷＳＴ−８試薬を各ｗｅｌｌに１０μＬずつ添加し、培養を続行した。培養終了後、マイクロプレートリーダー（コロナ社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定することで、ミトコンドリアのＮＡＤＨ活性を測定し、０μＭの時のＮＡＤＨ活性を１００％として細胞生存率を数値化した。ＩＣ５０の結果を表１に示す。【００８１】
【表１】
2013165005.tif 000043
【００８２】
表１からわかるように、本発明に係る化合物Ｕ１〜Ｕ１２はすべてＲＩＤ−Ｂと同等以上の優れた細胞傷害性を示した。【００８３】
［試験例２］
既存抗がん剤５−ＦＵと化合物Ｕ４の細胞傷害性を比較した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を最終的に２．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように調製し、９６穴プレート（ＢＤｆａｌｃｏｎ）に８０μＬずつ分注した。最終的な濃度として５−ＦＵを０，１，１０，１００，１０００μＭとなるように、また化合物Ｕ４を５μＭとなるように調製したものを２０μＬずつ添加した。３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター（ＥＳＰＥＣ）内で４時間培養を行った。また、ネガティブコントロールとして、培地のみを１００μＬ入れたものも同様に培養を行った。作用終了２時間前にＷＳＴ−８試薬を各ｗｅｌｌに１０μＬずつ添加し、培養を続行した。培養終了後、マイクロプレートリーダー（コロナ社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定することで、ミトコンドリアのＮＡＤＨ活性を測定し、０μＭの場合のＮＡＤＨ活性を１００％として細胞生存率を数値化した。各５点測定の平均値として得た結果を表２に示す。【００８４】
【表２】
2013165005.tif 000044
【００８５】
表２からわかるように、化合物Ｕ４は既存抗がん剤５−ＦＵに比べて優れた細胞傷害性を示した。【００８６】
［試験例３］
＜抗がん性試験＞
化合物Ｕ１〜Ｕ８、Ｕ１０，Ｕ１２、Ｕ２８〜３６及びＲＩＤ−Ｂについて、ヒト培養がん細胞に対する抗がん性を調べた。がん細胞として、肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ２３、卵巣がん細胞株ＯＶＣＡＲ−８を使用した。各細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を算出した。表３にＬｏｇＧＩ５０を示す。いずれの化合物もＲＩＤ−Ｂと同等以上の細胞増殖抑制活性を示した。【００８７】
【表３】
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【００８８】
［試験例４］
＜エストロゲン受容体への結合能の測定＞
化合物Ｕ１〜Ｕ８、Ｕ１０，Ｕ１２、Ｕ２８〜３６及びＲＩＤ−Ｂについて、エストロゲン受容体α（ＥＲα）への結合能を測定した。ＥＲα結合能の測定には、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ社製）と遺伝子組み換えＥＲα（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を利用した。各化合物のＥＲα結合能について、表４に、５０％結合阻害濃度（ＩＣ５０）として記載した。各化合物は、ＲＩＤ−Ｂと同等以上の細胞増殖抑制活性を示していたが、ＥＲα結合能については、高低差があり、ＲＩＤ−Ｂよりも結合能が高いものはＵ３４のみであった。【００８９】
【表４】
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【国際調査報告】
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