(57)【要約】【課題】過活動膀胱治療剤として有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、特に、尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁等の過活動膀胱に伴う諸症状の改善のための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩に換算して0.5 mg乃至10 mgである(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項６】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩0.5 mg乃至10 mgを含有することを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療剤である請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口投与製剤である請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法。
【請求項１０】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする請求項９に記載の治療方法。
【請求項１１】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁等の、過活動膀胱に伴う諸症状の治療剤として有用な医薬組成物、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁等の、過活動膀胱に伴う諸症状の治療のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱とは、尿意切迫感を頻繁に生じさせる疾患名として定義される。過活動膀胱の一原因として前立腺肥大症が挙げられるが、原因がはっきりしない場合が多く、それらは本態性の過活動膀胱と呼ばれる。また、過活動膀胱には、頻尿や尿失禁を伴う場合があるが、必ずしも頻尿や尿失禁を伴う疾患に限定されない。つまり、軽度の過活動膀胱にあっては、患者は排尿したいとの感覚に過敏になっており、排尿したいとの感覚を頻繁に持つのであるが、実際には排尿を一定期間我慢することができる。しかし、患者のQOL（クオリティ・オブ・ライフ）の観点から、軽度の過活動膀胱であっても、その改善が強く求められている。
一方、重度の過活動膀胱にあっては頻尿や尿失禁を伴うこともある。頻尿とは、正常な排尿回数を超えている状態であり、おおよそ夜間２回以上、２４時間で８回以上とされる。尿失禁は、尿の不随意の漏れがあり、社会的に、又は衛生上で問題がある状態として定義され、咳やくしゃみ等、腹圧がかかったときに起こる腹圧性尿失禁、突然に尿意があり、トイレにたどり着くまでに尿が漏れる切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が混在する混合型尿失禁等に分類される。【０００３】
過活動膀胱に伴う諸症状の治療には抗コリン剤が主に用いられているが、口渇、便秘、かすみ目等の抗コリン作用に伴う副作用の発現が見られる場合もあり、必ずしも満足な治療効果をあげているとは言い切れない。また、現在β3アドレナリン受容体アゴニストが過活動膀胱治療剤として臨床試験中であるが、その医薬品としての効果あるいは副作用の発現の観点からは、まだ不明な点も多い。
このような状況下、抗ムスカリン剤及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する医薬組成物による膀胱機能障害の治療について開示する文献がある（特許文献１）。
当該文献においては、組み合わせる抗ムスカリン剤及びβ3アドレナリン受容体アゴニストについて、それぞれ多数の化合物が列挙されているが、本発明に係る(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせについての具体的記載はない。【０００４】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドは、β3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、単剤で過活動膀胱の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献２）。また、この化合物の化学構造は以下のとおりであり、YM178としても知られている。【０００５】
【化１】
2009057685.tif 000002
【０００６】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステルは、ムスカリンM3受容体アンタゴニスト作用を有し、単剤で不安定膀胱の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献３）。なお、特許文献３で使用されている「不安定膀胱」とは、「過活動膀胱」と同義である。また、この化合物の化学構造は以下のとおりであり、ソリフェナシン若しくはYM905としても知られている。【０００７】
【化２】
2009057685.tif 000003
【０００８】
【特許文献１】国際公開第WO 2004/047838号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/041276号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 96/20194号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、具体的には、過活動膀胱治療剤を提供する。
また、過活動膀胱の治療のための(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、抗コリン剤及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する過活動膀胱治療剤について検討した結果、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせにより、優れた過活動膀胱治療効果が発現することを知見して本発明を完成した。【００１１】
即ち、本発明は、
［１］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［２］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、［１］の医薬組成物；
［３］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、［１］又は［２］のいずれかの医薬組成物；
［４］
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかの医薬組成物；
［５］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩に換算して0.5 mg乃至10 mgである(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
［６］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩0.5 mg乃至10 mgを含有することを特徴とする［５］の医薬組成物；
［７］
過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療剤である［１］乃至［６］のいずれかの医薬組成物；
［８］
経口投与製剤である［１］乃至［７］のいずれかの医薬組成物；
［９］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法；
［１０］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする［９］の治療方法；
［１１］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の使用；
［１２］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用；
［１３］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［１４］
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
に関する。【００１２】
また、本発明は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を含有する過活動膀胱治療用医薬組成物、即ち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を含有する過活動膀胱治療剤に関する。
また、本発明は、過活動膀胱治療剤の製造のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる過活動膀胱治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療剤として使用しうる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例に示したカルバコール誘発膀胱内圧上昇に対する変化率を、それぞれの投与群ごとにグラフ化したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「過活動膀胱治療剤」とは、特に患者の尿意切迫感を頻繁に生じさせることを緩和し、排尿回数、排尿状態をより正常な状態にする薬剤であって、当然ながら、前立腺肥大に伴う過活動膀胱の治療剤の他、尿意切迫感、尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱の治療剤を含むものである。【００１６】
本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば国際公開第WO 99/20607号パンフレットに記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩は、例えば前述の特許文献３に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。【００１７】
「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び「(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」とは、それぞれ国際公開第WO 99/20607号パンフレット、若しくは前述の特許文献３に記載の酸との塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００１８】
さらに、「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び「(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩」は、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質であってもよく、それぞれ本発明の医薬組成物の有効成分に包含される。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物を含有する医薬組成物をも包含する。【００１９】
本発明のある態様を以下に示す。【００２０】
（１）本発明の医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用のうち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。【００２１】
（２）本発明の医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用のうち、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。【００２２】
（３）本発明の医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用のうち、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。別の態様としては、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg、25 mg、50 mg、若しくは100 mgである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。【００２３】
（４）本発明の医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用のうち、含有する(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の量が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩に換算して0.5 mg乃至10 mgである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。別の態様としては、含有する(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の量が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩に換算して0.5 mg、1 mg、2.5 mg、3 mg、5 mg、6 mg、9 mg若しくは10 mgである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁治療剤を製造するための使用。【００２４】
（５）経口投与用である医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の経口投与による治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁経口投与用治療剤を製造するための使用、又は(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁経口投与用治療剤を製造するための使用。【００２５】
（６）上記（１）乃至（５）のうち二以上の組み合わせである医薬組成物、又は過活動膀胱治療用医薬組成物、あるいは過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の経口投与による治療方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁経口投与用治療剤を製造するための使用、又は(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁経口投与用治療剤を製造するための使用。【００２６】
本発明の医薬組成物は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、又は坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよく、ある態様としては、経口投与を挙げることができる。【００２７】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、有効成分が少なくとも1種の不活性な賦形剤等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００２８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００２９】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００３０】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００３１】
本発明における併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与される場合には、配合剤、即ち、単一の製剤中に双方の有効成分を含む製剤であってもいいし、それぞれの有効成分について別個の製剤を用意し、それらを同時に服用してもよい。
【実施例】
【００３２】
本発明に係る医薬組成物の有効成分を併用した場合の薬理活性は、以下の試験により確認した。【００３３】
実施例１
＜方法＞
ペントバルビタール麻酔下(60 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、大腿静脈にカルバコール投与用のカテーテル(PE-50)を挿入した。また、腹部上部を正中切開し、十二指腸に薬物投与用のカテーテル(PE-50)を挿入し、さらに、外尿道口よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入した後、遠位尿道と共に結紮した。この膀胱内に挿入したカテーテルより圧トランスデューサー(TP-400T)を介して圧測定用アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。手術後、膀胱内圧が約10 cmH2Oになるまで膀胱内圧測定用のカテーテルを介して膀胱内に生理食塩水を注入した。このとき、注入した生理食塩水の総量は1 mL以下とした。カルバコール(10 μg/kg iv)を20分間隔で2回繰り返し投与し、反応が安定していることを確認した。2回目のカルバコール投与10分後に薬物を十二指腸内投与した。【００３４】
実施した3群の薬物は以下の通り。
（１）「コントロール群」：
5% ジメチルアセトアミド及び5％ クレモフォール含有水溶液5 mL/kg id
（２）「併用Ａ群」：
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩0.2 mg/kg idと、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド2mg/kg idとの併用
（３）「併用Ｂ群」：
塩酸プロピベリン0.3 mg/kg idと、(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセタート 一塩酸塩0.87 mg/kg idとの併用【００３５】
薬物投与30分後にカルバコール(10 μg/kg iv)を投与した。薬物投与10分前でのカルバコール投与(２回目投与)により上昇した膀胱内圧を投与前値とし、薬物投与30分後でのカルバコール投与により上昇した膀胱内圧を投与後値とした。薬物の評価は、カルバコール投与により上昇した膀胱内圧の投与前値に対する変化率(％)で行った。【００３６】
なお、それぞれの薬物の用量は、以下の根拠に基づいて設定した。
（ａ）(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩：
現在臨床で用いられている最高用量である10 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.2 mg/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
（ｂ）(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド：
現在臨床試験で用いられている用量のうち、最高用量となることが予想される用量100 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた2 mg/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。【００３７】
（ｃ）塩酸プロピベリン：
特許文献１に記載の実施例４の組み合わせにおける塩酸プロピベリンの用量である15.000 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.3 mg/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
（ｄ）(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセタート 一塩酸塩：
特許文献1に記載の実施例４の組み合わせにおける(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセタート 一塩酸塩の用量である43.640 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.87 mg/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。【００３８】
＜結果＞
コントロール群において、カルバコール(10 μg/kg iv)により上昇した膀胱内圧の変化率は88.8±3.8％であった。一方、本発明に係る医薬組成物の有効成分を併用した併用Ａ群おいて、カルバコール(10 μg/kg iv)により上昇した膀胱内圧の変化率は62.6±3.3％であり、コントロール群よりもその変化率は小さかった。また、比較例である特許文献１記載の実施例４の有効成分を併用した併用Ｂ群において、カルバコール(10 μg/kg iv)により上昇した膀胱内圧の変化率は78.4±7.8％であり、本発明に係る医薬組成物の有効成分を併用した併用Ａ群と比較してコントロール群に対するその変化率は小さく、併用Ａ群の方がカルバコールで誘発される膀胱内圧の上昇をより抑制する作用があることが明確に示された。【００３９】
本発明に係る医薬組成物は、例えば以下の処方に従って製造することができ、その効果は、上記実施例に記載の方法、若しくはその改良法や変法に従って評価することが可能である。【００４０】
実施例２  本発明に係るフィルムコート錠の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(200部)を水(1800部)にエアーモーター撹拌機(AM-GC-1、中央理科社製)を用いて撹拌溶解して結合液を調製する。(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩(125部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1250部)、乳糖(2625部)、トウモロコシデンプン(750部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物を流動層造粒機(WSG-5、パウレック社製)に仕込み、前記結合液を噴霧することにより造粒後乾燥し、造粒物を得る。乾燥した造粒物(1188部)にステアリン酸マグネシウム(12部)を添加し混合機にて混合した後、この混合物をロータリー打錠機(HTP-22、畑鉄工所製)を用い、直径8mmの杵および臼により打錠し、200 mgの錠剤を得る。この錠剤(800部)をヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(84.3部)、マクロゴール6000(15.8部)、タルク(25.3部)、酸化チタン(10.5部)、赤色三二酸化鉄(0.03部)を水(1223部)に溶解／分散させた液で通気式コーティング機(ハイコーターHCT-30、フロイント産業社製)を用いて、コーティング成分が錠剤重量の2.7%になるまでスプレーコーティングし、フィルムコート錠を得る。【００４１】
実施例３  本発明に係るカプセル剤の製造（１）
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩(125部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1250部)、乳糖(3625部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。【００４２】
実施例４  本発明に係るカプセル剤の製造（２）
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩(62.5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(625部)、乳糖(4312.5部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。【００４３】
実施例５  本発明に係るカプセル剤の製造（３）
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩(185部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1850部)、乳糖(2960部)を混合機（DC型、アステラス製）で混合する。この混合物270 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル3号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。【００４４】
上記の結果より、本発明に係る医薬組成物の有効成分である(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩の併用、若しくは同時に併用することを想定した合剤により、膀胱内圧上昇を抑制することができ、過活動膀胱治療剤として有用であることは明らかである。さらにその効果は、特許文献１の実施例４として具体的に知られている塩酸プロピベリンと(-)-エチル-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ}エチル)-2,5-ジメチルフェニルオキシ]アセタート 一塩酸塩との組み合わせと比較して、予想に反して優れた効果を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、及び／又は尿失禁の治療剤として使用しうる。
【図１】
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【国際調査報告】
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