(57)【要約】【課題】加熱型バルーン拡張術において、血管壁中のコラーゲン繊維の不可逆的な熱損傷を抑制しつつ、血管壁中の平滑筋細胞に治療上有効な熱による壊死を与えることが可能な手段を提供する。【解決手段】バルーンカテーテル装置１００は、先端側に弾性的に膨張可能なバルーン１１が設けられており、バルーン１１へ流体を流入させるための第１ルーメン１７及びバルーン１１から流体を流出させるための第２ルーメン１８が内部空間に設けられたシャフト１２と、バルーン１１の内部空間に設けられた発熱部材２２と、第１ルーメン１７及び第２ルーメン１８を通じてバルーン１１の内部空間に流体を流出入させながら、発熱部材２２を発熱させる制御装置３０と、を具備する。【選択図】図１
2013094326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端側に弾性的に膨張可能なバルーンが設けられており、当該バルーンへ流体を流入させるための第１ルーメン及び当該バルーンから流体を流出させるための第２ルーメンが内部空間に設けられたシャフトと、
上記バルーンの内部空間に設けられた発熱部材と、
上記第１ルーメン及び上記第２ルーメンを通じて上記バルーンの内部空間に流体を流出入させながら、上記発熱部材を発熱させる制御部と、を具備しており、
上記制御部は、下記式１から算出されるΩcollagen及びΩSMCが下記式２及び式３の範囲となるように上記発熱部材を発熱させるものであるバルーンカテーテル装置。
【数１】
2013094326.tif 000006
【請求項２】
上記バルーンの内部空間に温度センサが設けられており、
上記制御部は、上記温度センサの出力に基づいて算出される温度が９０℃以下の範囲となるように上記発熱部材を発熱させるものである請求項１に記載のバルーンカテーテル装置。
【請求項３】
バルーンカテーテルのバルーン内に流体を流出入させながら、バルーン内の発熱部材を発熱させる方法であって、
下記式１から算出されるΩcollagen及びΩSMCが下記式２及び式３の範囲となるように上記発熱部材を発熱させるバルーンカテーテルの加熱方法。
【数１】
2013094326.tif 000007
【請求項４】
上記バルーンの内部空間に設けられた温度センサの出力に基づいて算出される温度が９０℃以下の範囲となるように上記発熱部材を発熱させる請求項３に記載のバルーンカテーテルの加熱方法。
【請求項５】
上記式２及び式３を満たす上記発熱部材の出力及び発熱時間を予め演算し、当該出力及び発熱時間で上記発熱部材を発熱させる請求項３に記載のバルーンカテーテルの加熱方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管の狭窄部分を拡張する治療に用いられるバルーンカテーテル装置、及びバルーンカテーテルの加熱方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、血管にカテーテルを挿入して、血管の狭窄を拡張する治療が行われている。例えば、バルーン拡張術において動脈の狭窄部分をバルーンカテーテルで拡張するには、ガイドワイヤをガイディングカテーテルに挿入して、その先端を狭窄部分付近に位置させる。このガイドワイヤに導かれるようにして、バルーンカテーテルをガイディングカテーテルに挿入して、そのバルーン部分を動脈の狭窄部分に位置させる。そして、バルーン部分を膨らませて動脈の狭窄部分を拡張させる（特許文献１〜３参照）。【０００３】
バルーン拡張術においては、術後の再狭窄の発生頻度が高いという問題がある。再狭窄が生じるメカニズムには様々な説があるが、主として二つの現象が寄与している。第一に、バルーンによる加圧によって血管壁が機械的障害（乖離、亀裂）を受けることに起因して慢性期に血管細胞が遊走・過増殖し、血管内腔を閉塞する。第二に、血管の収縮性リモデリングにより血管自体が狭小化する。これに対して、バルーンカテーテルによる狭窄部分への加圧と加熱とを同時に行う手法、すなわち加熱型バルーン拡張術が考案されている（特許文献４，５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−３２６２２６号公報
【特許文献２】特開２００７−２０７３７号公報
【特許文献３】特開２００９−５３６５４６号公報
【特許文献４】特開２００３−１１１８４８号公報
【特許文献５】特開２００７−２２９０９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
加熱型バルーン拡張術は、バルーン加圧中に血管壁を加熱することにより血管壁中のコラーゲン繊維を熱変性（軟化）させ、低い拡張圧力で血管壁の乖離を起こさずに拡張治療を行う手法である。これによって、バルーン拡張術の問題点である血管の機械的損傷を抑制することができる。しかし、加熱型バルーン拡張術は、その加熱条件によっては、熱による副作用が大きいという問題点があり、また、治療上至適な加熱条件が明確化されていないことから、実用化には至っていない。特に、血管壁中のコラーゲン繊維に不可逆的な熱変性（熱収縮）が生じると、血管壁の熱収縮により拡張効果が減弱するという問題点がある。また、慢性期には血管基本構造が破綻するという副作用がある。このような問題点は、現状では有効に防ぐ手段がない。【０００６】
本発明は、前述された事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、加熱型バルーン拡張術において、血管壁中のコラーゲン繊維の不可逆的な熱損傷を抑制しつつ、血管壁中の平滑筋細胞に治療上有効な熱による壊死を与えることが可能な手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、バルーン表面の温度の時間積分値から計算される血管壁の蓄積熱損量Ωが一定の範囲となるように血管壁を加熱することによって、血管壁中のコラーゲン繊維の不可逆的な熱変性を抑えながらも、慢性期の再狭窄の原因となる細胞である血管壁中の平滑筋細胞を熱により死滅させる効果が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。【０００８】
本発明に係るバルーンカテーテル装置は、先端側に弾性的に膨張可能なバルーンが設けられており、当該バルーンへ流体を流入させるための第１ルーメン及び当該バルーンから流体を流出させるための第２ルーメンが内部空間に設けられたシャフトと、上記バルーンの内部空間に設けられた発熱部材と、上記第１ルーメン及び上記第２ルーメンを通じて上記バルーンの内部空間に流体を流出入させながら、上記発熱部材を発熱させる制御部と、を具備する。上記制御部は、下記式１から算出されるΩcollagen及びΩSMCが下記式２及び式３の範囲となるように上記発熱部材を発熱させるものである。
【数１】
2013094326.tif 000003
【０００９】
血管の狭窄部分がバルーンカテーテルによって加圧及び加熱されると、熱によって血管壁中のコラーゲン繊維が変性してコラーゲン繊維の配向が変化する。これと同時に血管壁が加圧されて拡張されることにより、血管壁の拡張が持続する。他方、コラーゲン繊維の変性が強すぎると、コラーゲン繊維が壊れやすくなり、その結果、血管壁の強度が低下する傾向にあるので好ましくない。また、熱によって、血管壁の中膜に存在する平滑筋細胞の一部に壊死が生じる。平滑筋細胞の一部が壊死されることにより、狭窄部分が拡張された後（慢性期）に増殖する新生内膜を抑制することができる。【００１０】
本発明者らは、バルーン内において加熱される流体の温度履歴波形から計算できるコラーゲン繊維及び平滑筋細胞の蓄積熱損量をΩcollagen及びΩSMCとして数値化して、コラーゲン繊維の変性による副作用を抑制し、かつ平滑筋細胞の壊死による慢性期における遊走、増殖を抑制して、狭窄部分の拡張を持続させるとともに、再狭窄を予防できる最適な加熱条件の範囲を見いだすことにより本発明をなし得た。【００１１】
本発明は、バルーンカテーテルのバルーン内に流体を流出入させながら、バルーン内の発熱部材を発熱させる方法であって、上記式１から算出されるΩcollagen及びΩSMCが上記式２及び式３の範囲となるように上記発熱部材を発熱させるバルーンカテーテルの加熱方法として捉えられてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、発熱部材による発熱と流体による冷却とを制御して、コラーゲン繊維及び平滑筋細胞の蓄積熱損量Ωcollagen及びΩSMCを最適な加熱条件の範囲とすることにより、血管壁のコラーゲン繊維に不可逆的な熱変性（熱収縮）が伴うことを抑制して、狭窄部分を持続的に拡張することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、バルーン１１が収縮姿勢である状態のバルーンカテーテル１０の外観構成を示す図である。
【図２】図２は、バルーンカテーテル１０の部分断面である。
【図３】図３は、レーザ光の出力毎のバルーン１１の温度及び時間のモデルを示す図である。
【図４】図４は、摘出ブタ頸動脈中膜におけるコラーゲン繊維のArrheniusプロットを示す図である。
【図５】図５は、ラット大動脈由来平滑筋細胞における加熱条件とSMC死細胞率の関係をプロットした図である。
【図６】図６は、ラット大動脈由来平滑筋細胞のArrheniusプロットを示す図である。
【図７】図７は、血管壁寝付き会分析の実験系を示す図である。
【図８】図８は、横軸にΩcollagen、縦軸に血管壁の応力の変化率をプロットした図である。
【図９】図９は、横軸にΩSMC、縦軸に死細胞率をプロットした図である。
【図１０】図１０は、横軸にΩSMC、縦軸に平滑筋細胞密度の変化をプロットした図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の好ましい実施形態を説明する。なお、本実施形態は本発明の一実施態様にすぎず、本発明の要旨を変更しない範囲で実施態様を変更できることは言うまでもない。
【００１５】
図１に示されるように、バルーンカテーテル装置１００は、バルーンカテーテル１０と制御装置３０とに大別されて構成されている。
【００１６】
図１，２に示されるように、バルーンカテーテル１０は、先端側にバルーン１１が設けられたシャフト１２を有する。シャフト１２は、軸線方向１０１に長尺な部材である。シャフト１２は、軸線方向１０１に対して湾曲するように弾性的に撓み得る管体である。湾曲していない状態のシャフト１２が延びる方向が、本明細書において軸線方向１０１と称される。
【００１７】
シャフト１２には、ガイドワイヤ用チューブ１４，イン側チューブ１７，アウト側チューブ１８，ケーブル１９、光ファイバ２０が挿通されている。シャフト１２の外径及び内径は、軸線方向１０１に対して必ずしも一定である必要はないが、操作性の観点からは、先端側より基端側の剛性が高いことが好ましい。シャフト１２は、合成樹脂やステンレスなど、バルーンカテーテルに用いられている公知の材質が使用でき、また、必ずしも１種類の素材のみから構成される必要はなく、他素材からなる複数の部品が組み付けられて構成されていてもよい。
【００１８】
なお、本実施形態において基端側とは、バルーンカテーテル１０が血管に挿入される向きに対して後ろ側（図１における右側）をいう。先端側とは、バルーンカテーテル１０が血管に挿入される向きに対して前側（図１における左側）をいう。
【００１９】
シャフト１２の先端側には、バルーン１１が設けられている。バルーン１１は、内部空間に流体（液体、気体）が流入されることにより弾性的に膨張し、内部空間から流体が流出されることにより収縮するものである。図１，２においては、収縮した状態のバルーン１１が示されている。バルーン１１の内部空間は、シャフト１２に挿通されたイン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８の各内部空間とそれぞれ連通されている。イン側チューブ１７を通じてバルーン１１の内部空間に流体が流入されると、バルーン１１は、軸線方向１０１の中央が最大径となるように軸線方向１０１と直交する径方向へ膨張する。バルーン１１が膨張を維持する流体の圧力を保持する程度の流量の流体がバルーン１１へ流入されつつ、アウト側チューブ１８を通じてバルーン１１から流体が流出されることにより、バルーン１１において流体が還流される。バルーン１１の材質や、バルーン１１とシャフト１２との固定方法は、バルーンカテーテルにおいて用いられる公知の材質及び方法が使用できる。イン側チューブ１７の内部空間が第１ルーメンに相当し、アウト側チューブ１８の内部空間が第２ルーメンに相当する。
【００２０】
シャフト１２の基端にはハブ１３が設けられている。ハブ１３には、ガイドワイヤ用チューブ１４，イン側チューブ１７，アウト側チューブ１８，ケーブル１９、光ファイバ２０が挿通されている。
【００２１】
図２に示されるように、シャフト１２の内部には、ガイドワイヤ用チューブ１４が設けられている。ガイドワイヤ用チューブ１４は、バルーン１１の先端からハブ１３の基端まで設けられている。図２においては、ガイドワイヤ用チューブ１４は、断面では示されず外観が示されている。バルーン１１内におけるガイドワイヤ用チューブ１４には、造影剤を素材としたマーカーが設けられている。造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、酸化ビスマス、次炭酸ビスマスなどが挙げられる。
【００２２】
ハブ１３からシャフト１２の内部に挿通されたイン側チューブ１７は、バルーン１１の内部空間へ至っている。イン側チューブ１７の先端側の内壁に沿って、発熱部材２２が設けられている。発熱部材２２は、例えばイン側チューブ１７の内壁を覆うことができるように、金属線が格子に編まれた円筒形状のものであるが、その他、金属線がコイル形状に巻かれたものや、スパッタリングされた膜、点状のディポジッドなどであってもよい。
【００２３】
バルーン１１内におけるイン側チューブ１７の外壁には温度センサ２３が設けられている。温度センサ２３としては、バルーン１１の内部に設置可能なものであれば、例えば熱電対などの公知のものを用いることができる。温度センサ２３から延出されたケーブル１９は、ハブ１３から外部へ導かれて制御装置３０へ接続されている。
【００２４】
ハブ１３からシャフト１２の内部に挿通されたアウト側チューブ１８は、バルーン１１の基端側へ至っている。
【００２５】
ハブ１３からシャフト１２の内部に挿通された光ファイバ２０は、シャフト１２の途中においてイン側チューブ１７の内部空間へ挿入されて、発熱部材２２付近まで延出されている。光ファイバー２０は、制御装置３０において発生されたレーザ光を伝送するものである。光ファイバー２０の先端部分から発熱部材２２へレーザ光が照射されると、発熱部材２２が発熱する。
【００２６】
制御装置３０は、レーザ光発生手段及び流体還流手段を有する。レーザ光発生手段としては、公知のレーザ光発生装置を用いることができる。レーザ光発生手段は光ファイバー２０と接続されている。また、流体還流手段は、生理食塩水や水などの流体を、所望の圧力及び流量で還流できるポンプなどである。流体還流手段は、イン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８と接続されており、これらの内部空間を通じて、バルーン１１へ流体を流出入させる。また、制御装置３０は、温度センサ２３の出力に基づいて温度を計測したり、レーザ光発生手段及び流体還流手段の動作を制御したりするための演算装置を備えている。
【００２７】
［バルーンカテーテル１０の使用方法］
以下に、バルーンカテーテル１０の使用方法が説明される。
【００２８】
バルーンカテーテル１０は、狭窄部分を拡張するために血管に挿入される。血管には、ガイドワイヤが予め挿通されて狭窄部分へ到達されている。このようなガイドワイヤの挿通は、例えば、特開２００６−３２６２２６号公報や特開２００６−２３０４４２号公報に開示された公知の手法によりなされる。
【００２９】
バルーンカテーテル１０が血管へ挿入されるときには、バルーン１１には流体が圧入されておらず、バルーン１１は収縮した状態である。この状態のバルーンカテーテル１０の先端から、ガイドワイヤがガイドワイヤ用チューブ１４に挿通される。そして、バルーンカテーテル１０が、ガイドワイヤに沿って血管に挿入される。血管におけるバルーンカテーテル１０の挿入位置は、例えば、ガイドワイヤ用チューブ１４に設置されたマーカを放射線により確認することによって把握される。
【００３０】
ハブ１３のイン側チューブ１７から流体をバルーン１１へ流入させてバルーン１１を拡張する。そして、制御装置３０において、レーザ光を発生させ、光ファイバー２０を通じて発熱部材２２を発熱させる。このようにして、狭窄部分にバルーン１１の拡張による加圧と、発熱部材２２の発熱による加熱とを作用させる。
【００３１】
制御装置３０の演算装置には、発熱部材２２の発熱によるバルーン１１の加温、及び発熱部材２２の発熱が終了した後の流体の還流によるバルーン１１の冷却を経時的に示すモデルが格納されている。図３に示されるように、このモデルは、縦軸をバルーン１１の温度（℃）、横軸を経過時間（秒）として表すことができ、レーザ光の出力及び発光時間による発熱部材２２の出力及び発熱時間により制御される。
【００３２】
図３に示されるモデルにおける蓄積熱損量がΩとして演算される。蓄積熱損量Ωは、血管壁を構成するコラーゲン繊維及び平滑筋細胞を対象として演算される。ここで、コラーゲン繊維に対する蓄積熱損量がΩcollagenと表され、平滑筋細胞に対する蓄積熱損量がΩSMCと表される。Ωcollagen及びΩSMCは、それぞれ、Arrheniusの式に基づいて下記式１から演算される。
【００３３】
【数２】
2013094326.tif 000004
【００３４】
生体組織に与えた加熱温度履歴から蓄積熱損量Ωを計算する方法について説明する。生体組織に与えた温度の時間変化をＴ(t)とすると、ΩはＴ(t)の時間積分値の形として以下の式２で表される。
【数３】
2013094326.tif 000005
Ea及びＡは、対象（コラーゲン繊維、細胞など）によって異なり、固有の値を示す。加熱型バルーン拡張術において、Ｔ(t)は、バルーン１１内に設置された熱電対などの温度センサ２３によって測定される。測定されたＴ(t)をデータロガーに記録して、式５に代入して積分を行うことによってΩを求める。ただし、Ｔ(t)を数値化できない場合には、離散的な数値積分が用いられる。本発明では、バルーン１１内に設置された温度センサ２３によってバルーン１１の表面温度Ｔ(t)が測定される。ここで、バルーン１１に接した血管壁面の温度は、バルーン１１の表面温度にほぼ等しいとみなせるので、バルーン１１の表面温度をＴ(t)として式５に代入することにより、血管壁に与えたΩを計算することができる。
【００３５】
Ωcollagenにおける、Ea=7.4×104  J/mol、A=2.4×1010  s-1は、実測に基づいて得られる。実測方法は以下の通りである。
【００３６】
血管壁コラーゲン繊維の不可逆変性の反応速度定数ｋを実験的に求めるための計測量として、計測が簡便なコラーゲン繊維の復屈折を選定した。コラーゲン繊維は分子配向に由来する構造復屈折を示すが、不可逆変性に伴いコラーゲン分子の三重螺旋構造がランダムコイル状態へと変化すると、この復屈折は減少或いは消滅する。よって、復屈折は、組織状態におけるコラーゲン不可逆熱変性を反映する量として妥当であるとの報告がある。
【００３７】
摘出ブタ頸動脈（東京芝浦臓器）を幅１ｃｍのリング状態に切り出した後、長軸方向に切り開いた。この血管を生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液、和光純薬）で満たした高温そうに浸してステップ上の温度履歴を与えた。加熱条件は、温度４０〜８０℃、加熱時間２〜４０秒とした。血管を高温そうに浸す際に用いたピンセットの先端にＴ型熱電対を設置し、この熱電対で計測した温度履歴を血管に与えた温度履歴とした。加熱した血管を、１０％ホルマリンにて固定し、パラフィン包埋試料を作成した。パラフィン包埋試料を厚さ２０μｍに薄切りし、脱パラフィン及びマリノール（マリノール、武藤化学）封入を行って未染色薄切スライドを作成した。以上の手順にて作成した血管薄切試料を偏光顕微鏡（U-CBR2、オリンパス）を用いて血管中膜のIII型コラーゲン由来の復屈折を計測した。計測した復屈折変化率を不可逆熱変性率として定義するため、加熱を行わなかった血管中膜の復屈折を１として、完全に不可逆熱変性を生じた条件（８０℃、４０秒）における血管中膜の復屈折を０として正規化を行った。この正規化した値をArrheniusの式に代入して図４に示すArrheniusプロットを作成した。このプロットの傾き及び切片から、式４を用いてArrheniusパラメータを算出して、Ea=7.4×104  J/mol、A=2.4×1010  s-1を得た。
【００３８】
lnk=-Ea/RT+lnA  ・・・（式４）
【００３９】
ΩSMCにおける、Ea=1.17×105  J/mol、A=3.48×1017  s-1は、実測に基づいて得られる。実測方法は以下の通りである。
【００４０】
平滑筋細胞死細胞率の温度・加熱時間依存性を推定するために、in vitro細胞実験に基づき平滑筋細胞のArrheniusパラメータを計算した。ラット大動脈由来平滑筋細胞（P53LMACO1、Japan Health Science Foundation）を９６ウェル・モジュールに２．０×１０4cells/wellで播種した。平滑筋細胞にステップ状の温度履歴を与えるため、細胞を播種したモジュールごと、一定温度に加熱したPBS（Dulbecco's Phosphate Buffer Salineｍインビトロジェンジャパン）に浸した。加熱後、モジュールごと常温（２３℃）のPBSに浸積して冷却を行った。９６ウェル・モジュールのウェルの１つにＴ型熱電対を設置して加熱・冷却時の温度変化を経時計測し、これを平滑筋細胞が受けた温度履歴とした。加熱条件は、温度４５〜８０℃、加熱したPBSへの浸積時間４秒，８秒，１２秒，１６秒，２０秒として（各n=5）。細胞加熱後３０分以内に、WSTアッセイ（cell-counting kit-8、同仁堂）を用いて各ウェルにおける細胞数を計測した。比較として３７℃のPBSに２０秒浸積したモジュールを用意し、WSTアッセイで同様に細胞数を計測して、これをコントロールとした。加熱後の細胞数をコントロールの細胞数で除することにより、加熱に伴う死細胞率を計算した。
【００４１】
図５に示された結果に基づいて、以下の手順で平滑筋細胞のArrheniusパラメータを算出した。各温度条件について、加熱時間と死細胞率の関係をプロットした。プロットの線形近似曲線を最小二乗法によって求め、この線形近似曲線を外挿することにより死細胞率が６３％、すなわちΩ＝１となる加熱時間τを求めた。その結果、４５℃，５０℃，５５℃，６０℃，６５℃，７０℃，８０℃において、τはそれぞれ６５．１秒，２５．１秒，１２．１秒，１．９秒，１．７秒，１．０秒であった。これらの値をArrhenius式に代入し、平滑筋細胞のarrheniusプロットを作成した。これを図６に示す。Arrheniusプロットの傾き及び切片から、式４を用いてArrheniusパラメータを算出して、Ea=1.17×105  J/mol、A=3.48×1017  s-1を得た。
【００４２】
前述された式１が用いられることにより、図３に示される各モデルにおけるΩcollagen及びΩSMCが算出できる。制御装置３０は、Ωcollagen及びΩSMCが下記式２及び式３の範囲となるモデルを選択して、レーザ光の出力及び発光時間を制御する。このようなモデルの選択は、制御装置３０により自動的に行われてもよいし、Ωcollagen及びΩSMCが下記式２及び式３の範囲となる各モデルをディスプレイに表示して、施術者が選択できるようにしてもよい。
【００４３】
Ωcollagen≦２  ・・・（式２）
１≦ΩSMC≦３  ・・・（式３）
【００４４】
Ωcollagen≦２であることにより、血管壁が熱収縮を起こさないように血管を加熱することができる。この数値範囲は、下記の実測により求められた。
【００４５】
加熱拡張における血管壁構成成分の主な熱作用はコラーゲン繊維の熱変性である。このコラーゲン繊維の熱変性度に応じて、血管壁の機械強度が変化して、軟化、収縮挙動を示すことが知られている。これらの挙動の加熱温度依存性を、血管リングに一定のひずみを与えた状態でステップ状の加熱を与え、加熱中の内部応力変化を熱機械分析により計測した。図７に示される実験系を用いて、摘出ブタ頸動脈を３ｍｍ幅のリングに切り出し、２本の金属フックに固定した。血管壁の円周方向荷重を計測するため、金属フックのうち１つはロードセル（シングルポイント型ロードセルLC-4101、エー・アンド・デイ）に接続し、もう一つは剛性自動ステージ（SGSP33-110(X)、シグマ光機）に接続した。外径３．０ｍｍの加熱拡張による血管拡張状態を模擬するため、血管の円周長さが９．４ｍｍになるように２本のフック間の距離を調節し、血管壁の円周方向に一定のひずみを与えた。このように血管リングを固定した状態において、生理食塩水で満たした恒温水槽に血管リングを浸してステップ状の温度履歴を与え、血管リングの円周方向の荷重L(t)をロードセルによって経時計測した。恒温水槽の温度は、５０℃，６０℃，７０℃，８０℃とした。ここで、血管壁の円周方向の応力の変化率をL(t)/L0と定義した。L(t)は時刻tでの血管壁の円周方向の応力であり、L0は血管壁の円周方向の応力の初期値である。このとき、L(t)/L0＜１が軟化応答を示し、L(t)/L0＞１が収縮応答を示す。与えた温度履歴から、Arrheniusの式を用いてΩcollagenを計算し、横軸にΩcollagen、縦軸に血管壁の応力の変化率をプロットしたものを図８に示す。図８より、Ωcollagen＝１付近でコラーゲン繊維の熱収縮が開始しており、Ωcollagen＝２でコラーゲン繊維の熱収縮がほぼ完了していることがわかる。すなわち、Ωcollagen≦２とすることにより、血管壁に熱収縮を起こさせないと考えられる。
【００４６】
１≦ΩSMC≦３であることにより、平滑筋細胞を効果的に熱によって壊死させることができる。この数値範囲は、下記の実測により求められた。
【００４７】
ラット大動脈由来平滑筋細胞（P53LMACO1、Japan Health Science Foundation）を９６ウェル・モジュールに２．０×１０4cells/wellで播種した。平滑筋細胞にステップ状の温度履歴を与えるため、細胞を播種したモジュールごと、一定温度に加熱したPBS（Dulbecco's Phosphate Buffer Salineｍインビトロジェンジャパン）に浸した。加熱後、モジュールごと常温（２３℃）のPBSに浸積して冷却を行った。９６ウェル・モジュールのウェルの１つにＴ型熱電対を設置して加熱・冷却時の温度変化を経時計測し、これを平滑筋細胞が受けた温度履歴とした。加熱条件は、温度４５〜８０℃、加熱したPBSへの浸積時間４秒，８秒，１２秒，１６秒，２０秒として（各n=5）。細胞加熱後３０分以内に、WSTアッセイ（cell-counting kit-8、同仁堂）を用いて各ウェルにおける細胞数を計測した。比較として３７℃のPBSに２０秒浸積したモジュールを用意し、WSTアッセイで同様に細胞数を計測して、これをコントロールとした。加熱後の細胞数をコントロールの細胞数で除することにより、加熱に伴う死細胞率を計算した。細胞に与えた温度履歴からArrheniusの式を用いてΩSMCを計算し、横軸にΩSMC、縦軸に死細胞率をプロットしたものを図９に示す。１≦ΩSMCで平滑筋細胞の死細胞率が急激に上昇していることがわかる。また、ΩSMC≦３では平滑筋細胞の死細胞率に大きな変化がないことがわかる。
【００４８】
また、制御装置３０は、バルーン１１の内部空間に設けられた温度センサ２３の出力に基づいて算出される温度が９０℃以下、好ましくは８０℃以下となるようにレーザ光の発光を制御してもよい。すなわち、制御装置３０は、Ωcollagen及びΩSMCが式２及び式３の範囲となり、かつ最高温度が９０℃以下となるモデルを選択するようにしてもよい。また、選択されたモデルに基づいて制御装置３０がレーザ光を発光させている途中に、温度センサ２３の出力が９０℃以上となれば、例えば温度センサ２３の出力が８０℃以下又は７０℃以下となるまでレーザ光を発光を中断させてもよい。バルーン１１の温度が上記温度以上となると、組織内水分が沸騰して蒸散する危険性があるからである。
【００４９】
［本実施形態の作用効果］
前述されたようにして、本発明者らは、バルーン１１内において加熱される流体の温度履歴波形から計算できるコラーゲン繊維及び平滑筋細胞の蓄積熱損量をΩcollagen及びΩSMCとして数値化して、コラーゲン繊維の変性による副作用を抑制し、かつ平滑筋細胞の壊死による慢性期における遊走、増殖を抑制して、狭窄部分の拡張を持続させるとともに、再狭窄を予防できる最適な加熱条件の範囲を見いだした。このように、コラーゲン繊維及び平滑筋細胞の蓄積熱損量Ωcollagen及びΩSMCを最適な加熱条件の範囲とすることにより、血管壁のコラーゲン繊維に不可逆的な熱変性を与えることを抑制して、狭窄部分を持続的に拡張することができる。
【実施例１】
【００５０】
３〜３．５月齢、３０〜３５kg、雄の家畜ブタ６等（LWD breed）の腸骨動脈に対し、Ｘ線透視装置におるガイド下にてin vivo加熱拡張実験を行い、慢性期における血管組織性状を病理標本より評価した。【００５１】
血管平滑筋細胞の弛緩剤として硝酸イソソルビド（ニトロール、エーザイ）を２ml投与して血管を十分に弛緩させた状態で、左右の腸骨動脈の血管内径を造影画像から計測した。血管造影画像の取得には、造影剤（イオパミロン注３００、バイエル薬品）及びＸ線透視装置（OEC9800Plus、ＧＥヘルスケアジャパン）を用いた。計測した腸骨動脈の内径をもとに、（３．５atm拡張時のバルーン外径）／（血管の初期の内径）の比が１．３〜１．４となるようなバルーン径を選んで使用した。Ｘ線透視下にて、ガイドワイヤーを通じて腸骨動脈に加熱拡張カテーテルを導入し、以下に示す加熱・拡張条件にて加熱拡張実験を行った。【００５２】
バルーン内最大温度（以下、Ｔballoonとも記述する。）を６５℃（N=7）、７５℃（N=6）、８５℃（N=5）と変化させた。すなわち、ΩSMCを変化させた。レーザ光照射時間は１５秒を基本とし、１５秒のレーザ光照射を行ってもバルーン内温度が目的のＴballoonに達しない場合は、レーザ光照射時間を最大で５秒延長した。バルーン拡張圧力は３．５atmとした。比較として、市販のバルーンカテーテルを用いて加熱をすることなくバルーン拡張を行った（N=6）。加熱無しのバルーン拡張は、バルーン拡張圧力１５atm、加圧保持時間６０秒とした。（１５atm拡張時のバルーン外径）／（血管の初期内径）の比が１．３〜１．４となるようにバルーン径を選んだ。【００５３】
家畜ブタ１頭につき、左右の腸骨動脈に２箇所ずつ、すなわち合計４箇所の拡張実感を行った。４週間の飼育を行った後に犠牲死として、血管を摘出した。【００５４】
（血管中膜平滑筋細胞密度の解析）
血管中膜の平滑筋細胞を観察するためＨＥ染色スライドを作成した。光学顕微鏡（ＢＸ−５１、オリンパス）で明視野観察し、デジタルカメラ（Ｄ９０００、ニコン）で顕微観察画像を取得した。この画像を用いて、血管中膜の平滑筋細胞密度を算出した。血管中膜に対し、０．１mm×０．１mmの範囲で平滑筋細胞をカウントし、１０箇所で計測して、その平均値を算出した。【００５５】
加熱拡張の熱作用によって、平滑筋細胞密度がどの程度減少したかを検討するため、（加熱拡張処置部の平滑筋細胞密度）／（非処置部の平滑筋細胞密度）を計算し、これを縦軸、ΩSMCを横軸としてプロットした。その図を図１０に示す。【００５６】
図１０から明らかなように、加熱無しのバルーン拡張（ΩSMC＝０）では、平滑筋細胞密度の変化がほぼ１であるのに対し、加熱したバルーン拡張では、ΩSMC≧１で０．６以下となっており、平滑筋細胞の死滅が慢性期にも持続していることが分かった。
【符号の説明】
【００５７】
１０・・・バルーンカテーテル
１１・・・バルーン
１７・・・イン側チューブ（第１ルーメン）
１８・・・アウト側チューブ（第２ルーメン）
２２・・・発熱部材
２３・・・温度センサ
３０・・・制御装置
１００・・・バルーンカテーテル装置
【図１】
2013094326.tif 000008
【図２】
2013094326.tif 000009
【図３】
2013094326.tif 000010
【図４】
2013094326.tif 000011
【図５】
2013094326.tif 000012
【図６】
2013094326.tif 000013
【図７】
2013094326.tif 000014
【図８】
2013094326.tif 000015
【図９】
2013094326.tif 000016
【図１０】
2013094326.tif 000017
【国際調査報告】
2013094326.tif 000018
2013094326.tif 000019
2013094326.tif 000020
2013094326.tif 000021
2013094326.tif 000022
2013094326.tif 000023
2013094326.tif 000024
2013094326.tif 000025