(57)【要約】  本発明の目的は、熱に不安定な薬剤に対して、無菌性を確保しつつ安定性を損なわずに製剤化可能な、熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法を提供する。熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法であって、充填口のみ開口させた熱可塑性容器を形成する形成工程と、前記充填口より薬剤を滅菌充填する充填工程と、前記充填口を伝熱抑制溶着でシールするシール工程とを含む、熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。少量容器に特に適する。
2009057785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法であって、
充填口のみ開口させた可撓性容器を形成する形成工程と、
前記充填口より薬剤を滅菌充填する充填工程と、
前記充填口を伝熱抑制溶着でシールするシール工程とを含む、
熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。
【請求項２】
前記伝熱抑制溶着は、超音波溶着である、請求項１に記載の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。
【請求項３】
前記可撓性容器は、０．１から５ｍＬ容量の容器である、請求項１または２に記載の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。
【請求項４】
前記薬剤は、熱に不安定なタンパク質及び／又はポリペプチドを含む薬剤である、請求項１から３の何れかに記載の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。
【請求項５】
前記熱に不安定なタンパク質は、ヒト血清アルブミンである、請求項４に記載の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質やポリペプチドを主成分とする薬剤には様々なものがあり、患者の各種疾患、病態に合わせてこれらの薬剤は使用され、これらは熱に不安定という性質は有するものの、臨床上必要不可欠なものになっている。例えば、抗がん剤には各種モノクロナール抗体、糖尿病の治療薬にはインシュリン、骨粗鬆症の治療薬にはカルトシニンといったタンパク質、ポリペプチド系薬剤が有用な注射剤として使用されている。【０００３】
また、タンパク質を主成分とする薬剤の中には、アルブミンのように、肝硬変や出血性ショック時の治療薬として、１回１０ｇ以上の薬剤量使用されるものもある。この他にも天然型インターフェロンα製剤のように主成分に加えて、添加剤として人血清アルブミンといったタンパク質を配合した薬剤もある。タンパク質自体が熱に不安定な特性を有することもあり、薬剤の主成分に限らず、これらタンパク質を含む薬剤は総じて熱に不安定であり、一定以上の熱が加えられてしまうとタンパク質成分が変性してしまい、薬剤としての効能が低下してしまうと共に、ひいては重篤な副作用発現に繋がるリスクを有している。安全性の面からみても、薬剤変性は少しも許されないものである。【０００４】
そのため、熱に不安定な薬剤は、輸液、注射剤として製造するために、滅菌操作の工夫や、無菌ろ過、凍結乾燥などの技術を駆使して用時溶解型の薬剤にするなど、薬剤が熱変性し効力が低下しないよう様々の工夫がとられて製品化されている。また、製品化において選ばれる容器は、プレフィルドシリンジやバイアル等の薬剤に熱のかかる工程のない容器であることが多い。【０００５】
一方、最近、薬剤を充填する容器については、重い、割れやすいなどの観点から、ガラス容器をプラスチック容器に変更し、医療現場でより使いやすい、軽くて壊れにくいもの、さらには廃棄が容易なものに切り替わってきている。こうした容器の要求は熱に不安定な薬剤も例外ではなく、熱に不安定な薬剤のプラスチック容器による製剤化も検討されている。【０００６】
熱に不安定な薬剤をプラスチック容器で製剤化する方法として、特許文献１に記載されるものが提案されている。このものは、熱可塑性材料を溶融したものを金型に流し込み、金型形状に合わせて冷却しながら容器を形成し、さらに薬剤を充填しながら冷却する。薬剤を充填した後、容器を熱溶着によって密閉する工程を経る製造方法である。薬液充填後の開口部シーリング工程において、熱溶着を行うことから、薬液に熱が加わらないように、シーリングされる部分（容器頭部）と薬剤が収容される容器本体との距離を長くとる工夫がなされている。【０００７】
【特許文献１】特開２０００−１８９４９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１に記載される製造方法では、薬剤を充填しながら冷却するという製造方法は、充填する薬剤の温度が上昇するため好ましくなく、また、薬剤充填後の密閉操作において用いられる熱溶着操作によっても、薬剤の温度上昇は避けられず、これらの工程は熱に不安定な薬剤を熱変性させるおそれがある。また、熱溶着によるシーリング法を用いるため、薬液とシーリング部の距離が十分とれる容器でなければ適用できない。特に、密閉操作においては、薬剤が容器内に充填された後に容器に熱をかけるため、薬剤に熱が伝導しやすく、薬剤が変性するリスクは高いものとなる。【０００９】
とりわけ小容量容器の場合は、体積が小さいこと（体積当たりの伝熱量が増加すること）と、薬剤とシーリング部の空間が十分にとれないことから、小容量容器に熱に不安定な薬剤を充填、製造することは、極めて困難である。そのため、少量のものについては、前述のようにプレフィルドシリンジやバイアルが用いられている。しかしながら、熱に不安定な薬剤の一つであるアルブミンには、特開２０００−３１９１９４に示されるような、点眼剤としての使用法も提案されており、点眼容器にいたっては、点眼操作機能を具備させる必要があるので、バイアルやプレフィルドシリンジを容器として適用させることは困難であり、製剤化にあたっては可撓性容器を用いることが好ましく、とりわけアルブミンを含む場合は細菌汚染を来すリスクもあり、使い捨てタイプの小容量容器に充填されたものがより好ましいが、薬剤の熱変性を来さない小容量プラスチックでの製剤化は困難であるのが実情である。【００１０】
このように、製剤化するにあたっては、薬剤に熱が伝導してしまう工程が存在するため、熱に不安定な薬剤を製剤化することは容易ではない。特に、前述のようにユニットドーズで使い切り型完全密閉容器である場合には、熱溶着される部分と薬剤との距離がより近接してしまうことや、容器が小容量である場合には、ユニットドーズと同様の問題に加えて、単位体積当たりの伝熱量が増大してしまうため、伝熱による薬剤への影響が顕著に現れる。そこで、製剤化の工程において、充填する薬剤に変性するほどの熱が伝導することを確実に防ぎ、熱に不安定な薬剤に対しても、容易に製剤化可能な製剤の製造方法が必要である。【００１１】
本発明の目的は、熱に不安定な薬剤に対して、安定性を損なわずに製剤化可能な、熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明者らは鋭意検討の結果、以下の発明に想到した。熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法であって、充填口のみ開口させた熱可塑性容器を形成する形成工程と、前記充填口より薬剤を滅菌充填する充填工程と、前記充填口を伝熱抑制溶着でシールするシール工程とを含む、熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法である。【００１３】
前記伝熱抑制溶着は、超音波溶着である、上記の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法である。【００１４】
前記可撓性容器は、０．１から５ｍＬ容量の容器である、上記の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法である。【００１５】
前記薬剤は、熱に不安定なタンパク質及び／又はポリペプチドを含む薬剤である、上記の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法である。【００１６】
前記熱に不安定なタンパク質は、ヒト血清アルブミンである、上記の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法である。【００１７】
上記製造方法を用いることにより、容器を一旦形成してしまい、さらに無菌充填後のシール工程においては伝熱抑制溶着を用いるため、溶着による熱の伝導が小さく済み、薬剤に熱が伝導することを抑えられる。そのため、容器に充填した薬剤に変性するほどの熱は伝わらないので、熱に対して不安定な薬剤に本発明の製造方法を適用させても、薬剤を変性させることなく安定性を損なうこともない。また、完全密閉容器の製剤を製造可能であるため、無菌状態の維持についても優れる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の熱に不安定な薬剤を充填した製剤の製造方法は、容器内の薬剤を変性させることがなく、且つ薬剤を無菌的に充填・密閉することができるため、医療に好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の製造方法により製造される製剤に用いられるユニットドーズタイプ容器の一例。
【符号の説明】
【００２０】
１  薬剤収容部
２  底部
３  破断部
４  伝熱抑制溶着部分
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の製剤の製造方法を、図１に示すユニットドーズタイプ容器を基に説明する。まず、形成工程において、熱可塑性材料をプレスして薬剤収容部１及び使用時に破断するための破断部３を形成し、底部２を未溶着の容器を形成する。この底部２が薬剤の充填口となる。その後、充填工程において、充填口より熱に不安定な薬剤であるアルブミンを滅菌充填する。容器に薬剤を充填した後、シール工程において、充填口を伝熱抑制溶着である超音波溶着によって溶着して容器を完全密閉し、製剤を製造する。【００２２】
製剤の容器となる熱可塑性容器の原料としては、内部に充填された薬剤と反応することが無いものであればよい。また、小容量薬剤の課題として、水分蒸散の課題があり、容器内からの水分蒸散が起こりにくいポリエチレン又はポリプロピレンを用いることが好ましく、ポリエチレン又はポリプロピレンの単層構造、若しくはポリエチレンとのポリプロピレンの多層構造のどちらでもよく、さらにハイバリアー性外包装剤で水分蒸散を防いでも良い。熱可塑性容器の形成方法については、薬剤を充填するための充填口が開口していれば、ブロー形成やバキューム形成、２枚のシートの貼り合わせによる形成や射出成型部品の溶着による形成など、特に限定されない。【００２３】
充填口は最終的に密閉溶着可能であれば、その開口箇所はどこであってもよい。ただし、ユニットドーズタイプ用容器の場合、図１に例示するように、破断部３が形成されるため、後に記述するシール工程によって、形成された破断部３に影響を及ぼさない部分に充填口があることが好ましい。特に、破断部分３は容器の頂部付近に形成されることが多いため、充填口は容器の底部２であることが特に好ましい。破断部３が伝熱抑制溶着によって形成可能である場合は、形成工程において予め破断部を形成せずに、薬剤充填後のシール工程によって破断部を形成してもよい。【００２４】
内部に充填した薬剤は容器に薬剤を充填した後、シール工程にて充填口を溶着する方法としては、溶着時に発生した熱の伝導熱により容器内に充填した薬剤を変性させることのない伝熱抑制溶着が用いられる。伝熱抑制溶着の方法としては、先に挙げた超音波溶着以外にも、インパルス溶着やレーザー溶着等が挙げられる。【００２５】
本発明の製造方法は、薬剤充填後の充填口のシール工程において伝熱抑制溶着を用いることにより、熱可塑性容器においても、容器内に充填する薬剤に、熱に不安定な薬剤を用いることができる。特に、ユニットドーズのような完全密閉型容器である場合には、充填される薬剤として好ましい対象は、熱に不安定な富栄養の薬剤である、熱に不安定で変性を来しやすいタンパク質、ポリペプチドなどを含む薬剤であり、例えば、上述したようなモノクロナール抗体やインシュリンなどのペプチド製剤や、ヒト血清アルブミンが挙げられる。ヒト血清アルブミンとは、ヒト血漿から採取し、精製されたアルブミンまたは遺伝子工学的に生産された組換ヒト血清アルブミンなどがあり、主成分あるいは添加剤としての配合の如何を問わない。【００２６】
本発明の製造方法の対象となる薬剤は、熱に不安定で変性を来しやすい成分を含むものが、その発明の効果が活かされやすく、１００〜５００ｍＬの輸液製剤は勿論のこと、１〜５０ｍＬの注射剤、０．１〜５ｍＬの点眼剤などのいずれもその対象となる。具体的事例をして、５％アルブミン２５０ｍＬ製剤、２５％アルブミン５０ｍＬ製剤、インターフェロンα注射液１〜１．５ｍＬ製剤などをはじめ、熱に不安定な製剤のプラスチック容器化が好ましい薬剤においても、本発明の製造対象となる。【００２７】
特に、本発明の製造方法がその発明の効果を発揮できる点眼剤の事例を以下に記載する。ヒト血清アルブミンを点眼用の角結膜疾患治療剤として用いる場合には、本発明の製造方法においては、この条件を維持して点眼剤として製剤化することが可能である。まず、ヒト血清アルブミンの使用において、不純物は異物抗原となり、アレルギー反応を起こしたり、異物性炎症を起こすため、乾性角膜症の治療を遅らせたり、悪化させる可能性があるため高純度のものが好ましい。９９．９９９９９９％以上の高純度の組換ヒト血清アルブミンには、耐熱性ウイルスあるいはクロイツフェルトヤコブ病原体などの混入の可能性がなく、実用上、好ましい。【００２８】
点眼用のヒト血清アルブミンの溶解液は、生理食塩液、等張リン酸緩衝液、人工涙液などに溶解されたものが使用される。ヒト血清アルブミンの濃度は、その治療目的に応じて如何なる濃度を含んでも問題はない。【００２９】
ヒト血清アルブミンを点眼用の角膜疾患治療剤として用いる場合には、少量であることに加え、上述のように、ヒト血清アルブミンの濃度は薄いものであり、また、治療剤の濃度やｐＨ値の変化や、治療剤中の不純物の混入によって、治療剤としての効果を発揮しないばかりか悪化させるおそれもあるため、アルブミンの変性における治療剤への影響は大きいが、本発明の製造方法を用いて製剤化することにより、アルブミンの変性のおそれはなく、治療剤の治療効果が薄れることはない。また、熱に不安定な薬剤の中でも、富栄養薬剤であるアルブミンを完全密閉容器内に充填することが可能であるため、無菌状態の維持についても特に優れる。【００３０】
また、点眼用容器は容量が小さく、シール工程における被シール部分である充填口と容器内に充填された薬液とが近接し、さらに、単位体積当たりの伝熱量も大きくなるが、このように溶着部と薬液とが近接している場合においても本発明の製造方法では、薬剤の溶着に起因する熱の伝導による薬剤の変性のおそれはなく、特に少量容器において安定性を損なわずに製剤化可能であるという効果が発揮される。
【図１】
2009057785.tif 000003
【国際調査報告】
2009057785.tif 000004
2009057785.tif 000005
2009057785.tif 000006
2009057785.tif 000007