(57)【要約】【課題】  中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用なメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供することを目的とする。【解決手段】  式（Ｉ）【化１】2009154132.tif 000037［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素原子等を表し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ａｒ１は、６員環の芳香族炭素環基又は６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環等から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環又は芳香族複素環を表し、ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１、ｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下である］で表される化合物を提供する。この化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。【選択図】なし
2009154132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009154132.tif 000031
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、１乃至４置換されていてもよく、
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−ＣＨ２−は、−Ｏ−及び／又は−Ｃ（Ｏ）−と置き換わってもよい；
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ］
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、水素原子又はメチルである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフェニル又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジニルである、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａｒ２が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、またはピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基であり、該基は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、１，４−フェニレンジイル、３−メトキシフェニレン−１，４−ジイル、３−メタンスルホニルフェニレン−１，４−ジイル、２−フルオロフェニレン−１，４−ジイル、３−フルオロフェニレン−１，４−ジイル、２−メチルフェニレン−１，４−ジイル、３−メチルフェニレン−１，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル又はピリドンジイルである、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ａｒ３が、
【化２】
2009154132.tif 000032
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ａｒ３が、
【化３】
2009154132.tif 000033
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２、２−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素原子、メチル、エチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）における、式（Ａ）
【化４】
2009154132.tif 000034
で表される基が、
【化５】
2009154132.tif 000035
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式（Ａ）で表される基が、
【化６】
2009154132.tif 000036
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（５−｛［６−（２−シクロプロピル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（４−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（５−｛［６−（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−イソチアゾリル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ペプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、及び
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシムよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１５】
医学的に許容される添加剤及び請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照]、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。【０００３】
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ＫＫＡｙマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。【０００４】
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。【０００５】
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。【０００６】
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。【０００７】
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される[Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。【０００８】
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１(１９９６)；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。【０００９】
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。【００１０】
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えばＷＯ０３／００４０２７号（特許文献１）には数多くの４−フェニルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書ではスピロ環を有する化合物は全く開示されていない。【００１１】
またＷＯ９６／２６１９６号（特許文献２）には、ムスカリンアンタゴニストとしてベンジルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書には、本発明のポイントであるスピロ環を有する化合物の開示はない。更にこの明細書にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
【特許文献１】ＷＯ０３／００４０２７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ９６／２６１９６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、オキシムを形成する炭素原子に二つのアリールが結合し、一方のアリールにさらにメチレンを介してスピロジアミン骨格が結合している化合物が、文献未知の新規化合物であり、且つ、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）【００１４】
【化１】
2009154132.tif 000003
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で１乃至４置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で１乃至４置換されていてもよく、
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−ＣＨ２−は、−Ｏ−及び／又は−Ｃ（Ｏ）−と置き換わってもよい］
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、を提供する。【００１５】
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ。【００１６】
更に本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３）  医学的に許容される添加剤及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着；特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤、
（５）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、ＭＣＨ１Ｒ受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。【００１７】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。【００１８】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。【００１９】
「Ｃ１−６アルキル」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキルが包含され、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−アミル、２−プロピル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。【００２０】
上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。【００２１】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。【００２２】
「ハロＣ１−６アルキル」には、Ｃ１−６アルキルの水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルが包含され、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。【００２３】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」には、Ｃ１−６アルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルが包含され、好ましくは1乃至２のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシメチルプロピル等が挙げられる。【００２４】
「ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル」には、前記シクロアルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているシクロアルキルが包含され、好ましくは1乃至２のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等が挙げられる。【００２５】
「ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル」には、前記Ｃ１−６アルキル、前記ハロＣ１−６アルキル、及び前記ヒドロキシＣ１−６アルキルが包含される。【００２６】
「Ｃ１−６アルキルオキシ」には、酸素原子にＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ等が挙げられる。【００２７】
「ハロＣ１−６アルキルオキシ」には、酸素原子にハロＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。【００２８】
「モノＣ１−６アルキルアミノ」は、アミノ（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。【００２９】
「ジＣ１−６アルキルアミノ」は、アミノの２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル」は、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり、具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル等が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル」は、カルボニル（−ＣＯ−）にＣ１−６アルキルオキシが結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルキルオキシカルボニルと置換した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１−６アルキルオキシカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」は、カルボニルにＣ１−６アルキルが結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニルを包含し、具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルキルカルボニルと置換した基であり、具体的には、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。【００３８】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル」は、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。【００３９】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル」は、カルバモイルの２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル等が挙げられる。【００４０】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ、イソプロピルカルバモイルアミノ、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等が挙げられる。【００４１】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ、ジイソプロピルカルバモイルアミノ等が挙げられる。【００４２】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。【００４３】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。【００４４】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にモノＣ１−６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられる。【００４５】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にジＣ１−６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキシ等が挙げられる。【００４６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、スルホニル（−ＳＯ２−）にＣ１−６アルキルが結合した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル等が挙げられる。【００４７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ｎ−ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。【００４８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル（メチル）アミノ、エタンスルホニル（メチル）アミノ、ｎ−プロパンスルホニル（メチル）アミノ、イソプロパンスルホニル（メチル）アミノ等が挙げられる。【００４９】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル」は、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル、モノエチルスルファモイル、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル、モノイソプロピルスルファモイル、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル等が挙げられる。【００５０】
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル」は、スルファモイル基の２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル等が挙げられる。【００５１】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ、（モノエチルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ等が挙げられる。【００５２】
「（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ、（ジエチルスルファモイル）アミノ、（エチルメチルスルファモイル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ等が挙げられる。【００５３】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。【００５４】
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の「薬学的に許容され得る塩」としては、医薬として許容され得る通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩などが例示される。【００５６】
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。【００５７】
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。【００５８】
以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。【００５９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂとしては、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、シクロプロピルを形成する。【００６０】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂとして具体的には、独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチルが推奨される。【００６１】
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、これらの置換基は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルに対して、独立して1乃至複数個、好ましくは1乃至３個置換してもよい。【００６２】
Ｒ２として具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２、２−ジフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、２−ジメチルアミノエチル、シアノメチル、シアノエチル、シクロプロピル等が例示される。【００６３】
Ｒ２として好ましくは、例えば水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２、２−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチが例示され、より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルが推奨される。【００６４】
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４としては、独立して、０、１、２、３又は４を表し、但し、ｍ１及びｍ２の合計は、２以上６以下であり、かつｍ３及びｍ４の合計は２以上６以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−ＣＨ２−は、−Ｏ−及び／又は−Ｃ（Ｏ）−と置き換わってもよい。即ち、ｍ１、ｍ２、ｍ３又はｍ４が、１〜4の場合の任意の−ＣＨ２−は、−Ｏ−及び／又は−Ｃ（Ｏ）−と置き換わってもよい。【００６５】
ｍ１及びｍ２の合計は、好ましくは２〜４であり、又、ｍ３及びｍ４の合計は、好ましくは２〜３である。【００６６】
本発明の式（Ａ）【００６７】
【化２】
2009154132.tif 000004
で表される基としては、例えば、以下のものが例示される。【００６８】
【化３】
2009154132.tif 000005
【００６９】
なかでも好ましくは、以下のものが推奨される。【００７０】
【化４】
2009154132.tif 000006
【００７１】
Ａr１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表す。又、Ａｒ１は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至３個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。【００７２】
Ａｒ１における６員環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が例示される。【００７３】
Ａｒ１におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、ハロゲン、特にフッ素原子又は塩素原子が例示される。【００７４】
具体的なＡｒ１としては、６員環の芳香族炭素環基としてフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル等が挙げられ、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル等が挙げられ、好ましくは、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基が挙げられ、特に３，４−ジフルオロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルが推奨される。【００７５】
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、Ａｒ２は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。【００７６】
Ａｒ２における６員の芳香族炭素環としてベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、又、５員の芳香族複素環として、チオフェン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等が例示され、これらは、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。【００７７】
Ａｒ２におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル、メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルキルオキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等が例示される。【００７８】
より具体的なＡr２としては、１，４−フェニレンジイル、３−メトキシフェニレン−１，４−ジイル、３−メタンスルホニルフェニレン−１，４−ジイル、２−フルオロフェニレン−１，４−ジイル、３−フルオロフェニレン−１，４−ジイル、２−メチルフェニレン−１，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、ピリドンジイル（特にピリドン−３，６−ジイル）等が推奨される。【００７９】
Ａｒ３は、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい。
い。【００８０】
Ａｒ３における置換基としては、フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ-ブチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロＣ１−６アルキル；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のハロＣ１−６アルキルオキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のＣ３−６シクロアルキル；ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等のヒドロキシＣ３−６シクロアルキル；シアノ；カルバモイル；メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノＣ１−６アルキルカルバモイル；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジＣ１−６アルキルカルバモイル；及びメタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル、及びスルホニルアミドが例示され、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個の置換基で置換されていてもよい。【００８１】
１又は２環性の芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環等が例示される。【００８２】
１環性の芳香族複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、チアジアゾール環、イソチアゾール環等が例示される。【００８３】
非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよい２環性の芳香族複素環としては、イミダゾピリジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環等、及び以下のものが例示される。【００８４】
【化５】
2009154132.tif 000007
【００８５】
Ａｒ３として好ましくは、以下のものが例示され、【００８６】
【化６】
2009154132.tif 000008
【００８７】
なかでも特に好ましくは、【００８８】
【化７】
2009154132.tif 000009
が推奨される。【００８９】
尚、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記のように、＝Ｎ−ＯＲ２の部分で幾何異性体を生じ得るが、本発明では、何れの異性体も包含し、式（Ｉ）で表される構造は、その両方を包含することを意味する。尚、幾何異性体については、（Ｅ）及び（Ｚ）の表記を用いることも可能であるが、Ａｒ１及びＡｒ２の種類により（Ｅ）、（Ｚ）表記が一様ではない。従って、ここでは便宜上Ａｒ１とオキシム置換基が二重結合の同じ側にある場合をシン、反対側にある場合をアンチと定義する。【００９０】
【化８】
2009154132.tif 000010
［式中、各記号は、前記に同じである。］【００９１】
更に、本発明は、式（Ｉ−ｘ）【００９２】
【化９】
2009154132.tif 000011
［式中、各記号は、前記に同じである。］
で表される化合物を提供する。式（Ｉ−ｘ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を酸化することにより、容易に調製することができる。【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（５−｛［６−（２−シクロプロピル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（４−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（５−｛［６−（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−イソチアゾリル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ペプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
及び（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシムよりなる群から選択される化合物が推奨される。【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能であるが、これらに限定されるものではない。【００９５】
製造方法１−１
製造方法１−１は、式（ＩＩ）で表される化合物を原料とした式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。【００９６】
【化１０】
2009154132.tif 000012
［式中、Ｘ1は、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ハロゲン等の脱離基を表し、他の記号は、前記に同じである。］【００９７】
工程１
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【００９８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して１．０〜１．５モルが例示され、好ましくは１．０〜１．３モルが推奨される。【００９９】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物1モルに対して１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１〜１．５モルが推奨される。【０１００】
反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジオキサン等のエーテル類；N，N−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。【０１０１】
反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。【０１０２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２００８／０３８６９２号に記載の方法で調製可能であり、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以降に記載する方法で調製可能である。【０１０３】
製造方法１−２
製造方法１−２は、式（Ｉ）で表される化合物の別途調製方法である。【０１０４】
【化１１】
2009154132.tif 000013
［式中、Ｘ2は、Ｘ1と同義であり、他の記号は前記に同じである］【０１０５】
工程２
塩基性触媒、リガンド及び金属触媒の存在下、式（ＩＶ）で表される化合物と、式（Ｖ）で表される化合物とを、反応溶媒中で縮合し、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【０１０６】
式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。【０１０７】
塩基性触媒としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウム  ヘキサメチルジシラザン等が例示され、好ましくは、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等が推奨され、塩基の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。【０１０８】
リガンドとしては、ＢＩＮＡＰ、トリｔ−ブチルホスフィン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が例示され、好ましくは、ＢＩＮＡＰ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が推奨され、リガンドの使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１〜０．０１モルが例示され、好ましくは０．１〜０．０１モルが推奨される。【０１０９】
金属触媒としては、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ等が例示され、好ましくは、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ等が推奨され、金属触媒の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物1モルにつき、１〜０．０１モルが例示され、好ましくは０．１〜０．０１モルが推奨される。【０１１０】
反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＳＯ等が例示される。【０１１１】
反応温度としては、室温〜１６０℃、好ましくは室温〜１００℃が例示され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。【０１１２】
尚、反応促進のため、反応時にマイクロウェーブを照射してもよい。【０１１３】
尚、式（ＩＶ）で表される化合物は、後述する方法で調製可能であり、又、式（Ｖ）で表される化合物としては、ブロモベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン、４−ブロモベンゾニトリル、４−ブロモピリジン、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ピリジン、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、３−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン、３−ブロモ−５−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロプロピル）ピリジン、２−ヨードピラジン、４−ブロモピリダジン、５−ブロモピリミジン、６−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドン、４−ブロモ−２−メチルピリジン、２−ブロモ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール、３−ブロモ−１，２，５−チアジアゾール、３−ブロモ−イソチアゾール、４−ブロモ−１，５−ナフチリジン、５−ブロモキノキサリン、７−ブロモキナゾリン、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、７−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、３−ブロモピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン等が例示される。【０１１４】
製造方法１−３
製造方法１−３は、式（Ｉ）で表される化合物の更なる別途合成方法である。【０１１５】
【化１２】
2009154132.tif 000014
［式中、各記号は、前記に同じである。］【０１１６】
工程３
式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、工程1に準じて反応を行い、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。尚、式（ＩＩａ）で表される化合物は、ＷＯ２００８／３８６９２１に記載の化合物又は従来公知の化合物が使用可能である。【０１１７】
工程４
式（ＶＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて公知の方法（例えばＷＯ２００８／３８６９２１）によりオキシム化することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【０１１８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルにつき１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１１９】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール又はピリジン等が例示される。【０１２０】
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜３０℃が推奨され、通常、０．５〜２４時間で反応が完結する。【０１２１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−シクロプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−メチルスルホニルヒドロキシルアミン塩酸塩、２−フルオロエチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩等が例示される。【０１２２】
製造方法２−１
製造方法２−１は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法である。【０１２３】
【化１３】
2009154132.tif 000015
［式中、Ｐ1は、アミノ保護基を表し、他の記号は前記に同じである］【０１２４】
工程５
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と、式（Ｖ）で表される化合物とを工程２に準じて反応を行い、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物を得る。尚、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基Ｐ1を導入することにより調製可能である。【０１２５】
工程６
（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物の保護基を除去し、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。脱保護は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、行うことができる。【０１２６】
例えば、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸等により、室温〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で、１０分〜６時間、好ましくは０．５〜２時間反応を行うことにより、脱保護が可能である。【０１２７】
製造方法２−２
製造方法２−２は、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法である。【０１２８】
【化１４】
2009154132.tif 000016
［式中、Ｐ2は、アミノ保護基を表し、その他の記号は、前記に同じである。］【０１２９】
工程７
式（ＩＸ）で表される化合物の水酸基に脱離基を導入し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。例えば、Ｘ２がメタンスルホニルオキシ基の場合は、式（ＩＸ）で表される化合物を有機溶媒中、塩基触媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。【０１３０】
メタンスルホニルクロリドの使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して１．０〜１．５モルが例示され、好ましくは１．０〜１．３モルが推奨される。【０１３１】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して１．０〜３モルが例示され、好ましくは１．０〜２．０モルが推奨される。【０１３２】
反応溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が例示される。【０１３３】
反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。【０１３４】
工程８
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物を縮合し、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物を得る。この反応は、工程１に準じて行うことができる。尚、式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基Ｐ2を導入することにより調製可能である。ここで、保護基としては、脱保護における化合物の安定性を考慮するとｔ−Ｂｏｃ基が推奨される。【０１３５】
工程９
式（ＩＶ−ａ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護することにより、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。【０１３６】
脱保護は、工程６に準じて行うことができる。【０１３７】
製造方法３−１
製造方法３−１は、式（ＩＩ）で表される化合物の立体選択的製造方法である。【０１３８】
【化１５】
2009154132.tif 000017
［式中、Ｐ3は、ヒドロキシ基の保護基を表し、他の記号は、前記に同じである。］【０１３９】
化合物１のヒドロキシ基を公知の方法（プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス）により保護して化合物２を得る。保護基の種類としては、アセチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が例示される。【０１４０】
続いて化合物２と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、メタノール、エタノール等のアルコール中、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃で反応させ、化合物３を得る。続いて化合物３をアセトニトリル等の溶媒中、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの存在下で還流下反応を行い、化合物４を得る。【０１４１】
ここで、テトラブロモメタンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５〜３．０モルが例示され、好ましくは１．５モルが推奨され、一方、トリフェニルホスフィンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１４２】
得られた化合物４と化合物５をトルエン等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム及び塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物を得る。ここで、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物は、化合物４（イミドイルブロミド４）の立体化学を保持して得られる。【０１４３】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。【０１４４】
化合物５の使用量としては、1モルの化合物４につき、１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１４５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び塩基の使用量としては、1モルの化合物４につきテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムについて０．０５〜０．１０モルが例示され、好ましくは０．０５モルが推奨され、又、塩基について１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１４６】
続いて、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物のヒドロキシ基の保護基Ｐ3を公知方法で除去し、式（ＶＩ）で表される化合物としたのち、式（ＶＩ）で表される化合物のヒドロキシ基を公知の方法で脱離基Ｘ2（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）に変換することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。【０１４７】
ここで、化合物１としては、【０１４８】
【化１６】
2009154132.tif 000018
等が例示され、又、化合物５としては【０１４９】
【化１７】
2009154132.tif 000019
等が例示される。【０１５０】
製造方法３−２
製造方法３−２は、式（ＩＸ）で表される化合物の立体選択的製造方法である。【０１５１】
【化１８】
2009154132.tif 000020
［式中、各記号は、前記に同じである。］【０１５２】
化合物６と式（ＶＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基及び金属触媒の存在下で反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物をシン選択的に得る。【０１５３】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の使用量としては、1モルの化合物６に対して、１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは、２．０〜３．０モルが推奨される。【０１５４】
塩基としては、ナトリウムメトキシド等が例示され、塩基の使用量としては、1モルの化合物６に対して、１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは、２．０〜３．０モルが推奨される。
る。【０１５５】
金属触媒としては、銅トリフラート−トルエン錯体（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、亜鉛トリフラート（ＩＩ）等が例示され、金属触媒の使用量としては、1モルの化合物６に対して、５．０〜０．００１モルが例示され、好ましくは、１．０〜０．００５モルが推奨される。【０１５６】
有機溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。【０１５７】
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨され、通常２４〜７２時間で反応が完結する。【０１５８】
化合物６としては、市販されているものが使用可能である。【０１５９】
上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニルは、適宜、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基、カルボキシル保護基又はオキソ若しくはカルボニルの保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。【０１６０】
保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。【０１６１】
アミノ及びイミノの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル、ピバロイル等の低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニルアセチル等のアリールアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等の低級アルキルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル；トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；メチルスルホニル、エチルスルホニル等の低級アルキルスルホニル；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニル等が挙げられ、特に、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、メチルスルホニル等が好ましい。【０１６２】
ヒドロキシの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル等の低級アルキル；トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等の低級アルキルオキシメチル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル等のアシル等が挙げられ、特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、アセチル等が好ましい。【０１６３】
カルボキシルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル等の低級アルキル；２，２，２−トリクロロエチル等のハロ低級アルキル；２−プロペニル基等の低級アルケニル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特に、メチル、エチル、tert−ブチル、２−プロペニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。【０１６４】
カルボニルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、Ｓ，Ｓ’−ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。【０１６５】
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。【０１６６】
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。【０１６７】
本発明化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。【０１６８】
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。【０１６９】
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。【０１７０】
【表１】
2009154132.tif 000021
【０１７１】
上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として優れた作用を示した。【０１７２】
したがって、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤として有用である。【０１７３】
式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。【０１７４】
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて医学的に許容される添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。【０１７５】
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。【０１７６】
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜９９．９重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。【０１７７】
即ち、本発明は、医学的に許容される添加剤、及び治療的に有効な量の本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。【０１７８】
ここで、治療的に有効な量とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的事象を誘発する医薬の量を意味する。【０１７９】
即ち、本発明の化合物を上記の如き疾患の予防又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。【０１８０】
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。【０１８１】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。【０１８２】
その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。【０１８３】
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。【０１８４】
上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類（glitazones）［例えばシグリダゾン（ciglitazone）、ダルグリダゾン（darglitazone）、エングリダゾン（englitazone）、イサグリダゾン（isaglitazone）(MCC-555)等］、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリダゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のＰＰＡＲγアゴニスト；2)メトホルミン（metformin）、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）等のビグアナイド剤；3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤；4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、グリクラジド（gliclazide）、グリペンジド（glipentide）、グリキドン（gliquidone）、グリソラミド（glisolamide）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；5)レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）等のメグリチニド（meglitinides）類；6)アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、カミグリボース（camiglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）、プラジミシン−Ｑ（pradimicin-Q）、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；7)テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）、Ａｌ3688等のα−アミラーゼ阻害剤；8)リノグリリド（linogliride）、A−4166等のインスリン分泌促進剤；9)クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）等の脂肪酸酸化抑制剤；10)ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エラロキサン（earoxan）、フルパロキサン（fluparoxan）等のA2アンタゴニスト；11)ビオタ（biota）、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、GLP-1（73-7）、GLP1アミド（7-36）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；12）ＪＴ−501、ファルグリタゾール（farglitazar）等の非チアゾリジンジオン；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。【０１８５】
上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム（colesevelem）、コレスチポール（colestipol）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；2)アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（rivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；3)ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ezetimibe）等のコレステロール吸収阻害剤；5)アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；6)JTT705、トルセトラピブ（torcetrapib）、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のＣＥＴＰ阻害剤；7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（gemcabene）、ジェンフィブロジル（gemfibrozil）、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体（例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；10)GW-4064、SR-103912等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のＬＸＲレセプターアゴニスト；12）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤；14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；16)GW501516、GW590735等のＰＰＡＲδアゴニスト；17)トリグリセリド合成阻害剤；18)LAB687、CP346086等のＭＴＴＰ阻害剤；19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；21)血小板凝集阻害剤；22)MK-591等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。【０１８６】
上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（indapamide）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド（bumetanide）、エサクリニック酸（ethacrynic acid）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；2)アセブトロール（acebutolol）、アテノロール、ベタゾロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、エスモロール（esmolol）、インデノロール（indenolol）、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール（nadolol）、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；3)アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル（bepridil）、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、エホニジピン（efonidipine）、フェロジピン（felodipine）、ガロパミル（gallopamil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルヴァジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）、バラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril）、デラプリル（delapril）、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル（quinapril）、キナプリラット（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドロプリル（perindropri）、カニプリル（quanipril）、スピラプリル（spirapril）、テノカプリル（tenocapril）、トランドラプリル（trandolapril）、ゾフェノプリル（zofenopril）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、フォシドトリル（fosidotril）、サンパトリラット（sampatrilat）、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；6)テゾセンタン（tezosentan）、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト；7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬；9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；10)テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα��ブロッカー；11)ロフェキシジン（lofexidine）、チアメニジン（tiamenidine）、モキソニジン（moxonidine）、リレメニジン（rilmenidine）、グアノベン（guanobenz）等のα２アゴニスト；12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。【０１８７】
上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン（paroxetine）、フルオキセチン（fluoxetine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、イミプラミン等の５ＨＴ(セロトニン)トランスポーター阻害剤；2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム（talsupram）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（CB-1）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；5)チオペラミド、３−（１Hイミダゾール−4−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；7)ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；8)３−クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；12)ナルメフェン(Revex登録商標)、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；14)ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンＡ（CCK-A）アゴニスト；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド（butabindide）、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト;20)メラノコルチン３受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオレチン（fluoxetine）、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド１(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25）トピラメート（Topiramate）(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57（phytopharm）(例えば、CP644,673);27)アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ACC2）阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬／武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン（Trecadrine）、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline）、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル（sildenafil）、アミリノン（amrinone）、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド（cilostamide）、ロピプラム（rolipram）、及びシロミラスト（cilomilast）等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸（retinoicacid）、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン；36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤;38)ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド（isoleucine thiazolidide）、バリンピロリジド（valinepyrrolidide）、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（diethylumbelliferyl phosphate）、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン（valilactone）、エステラシン(esteracin)、エベラクトンＡ（ebelactone A）、エベラクトンＢ（ebelactone B）、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。【０１８８】
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。【０１８９】
一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではなく、ＷＯ２００８/０３８６９２記載の方法及び公知技術を参照し合成可能である。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、  ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）、ＴＣ−Ｃ１８（アジレント社）またはＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（ゾルバックス社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。１ＨＮＭＲはＪＮＭ−ＡＬ４００（ＪＥＯＬ社製）またはＭＥＲＣＵＲＹｖｘ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）およびＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）を、マススペクトルはＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ社製）をそれぞれ用いて測定した。
【実施例】
【０１９１】
参考例１  金属触媒を用いた立体選択的オキシム化による式（ＩＸ）で表される化合物（以下、「オキシム（ＩＸ）」という）の合成
参考例１−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
Ｏ−（２−ヒドロキシー２−メチルプロピル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２８．８ｇ）のメタノール溶液（５００ｍＬ）に２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。これに（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）  ２−フェニル］メタノン（２５．４ｇ）と銅（Ｉ）トリフラート−トルエン錯体（２７４ｍｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、あらかじめ３０分攪拌したものを加えて室温で１３時間攪拌したのち、反応液に２８％アンモニア水を加えて減圧下でメタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽出後、２８％アンモニア水で2回、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、さらに真空下で乾燥させることにより表題化合物（３２．３ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて上記参考例１で示した条件で反応を行うことにより、下記のオキシム（ＩＸ）を得た。【０１９３】
【表２】
2009154132.tif 000022
【０１９４】
参考例２  式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、「アミン（ＶＩＩＩ）」という）の合成【０１９５】
【化１９】
2009154132.tif 000023
【０１９６】
参考例２−１
１，１−ジメチルエチル  ７−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
２−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナン（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２８．２ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．０ｍＬ）に０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．６４ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、表題化合物（６３５ｍｇ）を茶色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９７】
参考例２−２
１，１−ジメチルエチル  ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
参考例２−１で得た化合物（６３５ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（１４１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（４５８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９８】
参考例２−３
１，１−ジメチルエチル  ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル  ２−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ[３．４]オクタン−カルボキシラートを用いて参考例２−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９９】
参考例２−４
２−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
１，１−ジメチルエチル  ２−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ[３．４]オクタン−カルボキシラート（３００ｍｇ）のクロロホルム溶液（３．０ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２００】
参考例３  式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物（以下、「アリールアミン保護体（ＩＩＩ−ａ）」という）の合成【０２０１】
【化２０】
2009154132.tif 000024
【０２０２】
参考例３−１
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
２−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナン（１００．０ｍｇ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８１．０ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（４３．２ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．２ｍｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．２ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜７：３）で精製することにより表題化合物（６７．１ｍｇ）を淡緑色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０３】
各種アミン（ＶＩＩＩ）及び式（Ｖ）で表される化合物を用いて上記参考例３−１で示した条件で反応を行うことにより、下記のアリールアミン保護体（ＩＩＩ−ａ）を得た。【０２０４】
【表３】
2009154132.tif 000025
【０２０５】
参考例４  式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「アリールアミン（ＩＩＩ）」という）の合成【０２０６】
【化２１】
2009154132.tif 000026
参考例４−１
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
参考例３−１で得た化合物（６７．１ｍｇ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（５０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を乾燥させることにより、表題化合物（４７．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０７】
各種アリールアミン保護体（ＩＩＩ−ａ）を用いて上記参考例２−４または４−１と同様の条件で脱保護反応を行うことにより、下記のアリールアミン（ＩＩＩ）を得た。【０２０８】
【表４】
2009154132.tif 000027
【０２０９】
参考例５  式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」という）の合成
参考例５−１
（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル  メタンスルホナート
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）[５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル]メタノンＯ−エチルオキシム（７．４６ｇ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ）の酢酸エチル溶液（７５ｍＬ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．６４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製することにより、表題化合物（７．０６ｇ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１０】
参考例５−２
［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル  メタンスルホナート
参考例１−１で得たアルコール（８１４ｍｇ）を用いて参考例５−１と同様の方法により、表題合物の粗生成物（１．０１ｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１１】
参考例６  式（ＩＶ−ａ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ−ａ）」という）の合成
参考例６−１
１，１−ジメチルエチル  ７−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
参考例２−２で得た化合物（２００ｍｇ）と参考例５−１で得た化合物（３１６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ）のジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）に対してヨウ化ナトリウム（３９７ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製することにより、表題化合物（２３７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１２】
参考例５で得た化合物（ＩＩ）及び式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物を用いて上記参考例６−１と同様の方法により、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物を得た。【０２１３】
【表５】
2009154132.tif 000028
【０２１４】
参考例７  式（ＩＶ）で表される化合物の合成
参考例７−１
（Ｅ）−［５−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルメチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−１で得た化合物（２７３ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製することにより、表題化合物（１１８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１５】
参考例７−２
（Ｅ）−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルメチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−２で得た化合物（７５．０ｍｇ）を用いて参考例７−１と同様の方法により、表題合物（６８．０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１６】
実施例１【０２１７】
【化２２】
2009154132.tif 000029
【０２１８】
実施例１−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物（７９．０ｍｇ）と参考例４−１で得た化合物（４７．１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン（１８６．０ｕＬ）及びヨウ化ナトリウム（９６．０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で５分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＰａｃｋＴＭ  ｐｒｏ  Ｃ−１８、水（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０〜５０：５０）で精製することにより、表題化合物（３７．４ｍｇ）を単黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５５−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２５−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．０Ｈｚ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１９】
実施例１−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び２−フェニル−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．５５−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）３．２６−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．６８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２０】
実施例１−３
（Ｅ）−（５−｛［７−（２−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び２−（２−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７２−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２１】
実施例１−４
（Ｅ）−（５−｛［７−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び２−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．４７−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２２】
実施例１−５
（Ｅ）−（５−｛［７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び２−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２３】
実施例１−６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛７−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び２−[４−（メチルオキシ）フェニル]−２，７−ジアザスピロ[４．４]ノナンを用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２４】
実施例１−７
５−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−３−ピリジンカルボニトリル
参考例５−１で得た化合物及び参考例４−５で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９１−８．０９（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２５】
実施例１−８
５−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１−７の副生成物として、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８−４．３５（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２６】
実施例１−９
（Ｅ）−（５−｛［６−（２−シクロプロピル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び参考例４−４で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８−４．４７（８Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２７】
実施例１−１０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び参考例４−２で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１６−４．３１（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．１１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２８】
実施例１−１１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例５−１で得た化合物及び参考例４−３で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４７−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２９】
実施例１−１２
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
参考例５−２で得た化合物及び参考例４−５で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３０】
実施例１−１３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
参考例５−２で得た化合物及び参考例４−６で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３８（１０Ｈ，ｍ），６．４３−６．５５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３１】
実施例１−１４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
参考例５−２で得た化合物及び参考例４−７で得た化合物を用いて実施例１−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（６Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３２】
実施例２【０２３３】
【化２３】
2009154132.tif 000030
【０２３４】
実施例２−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−１で得た化合物（５３．４ｍｇ）、３−ブロモピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３１．７ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．０ｍｇ）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下１２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＰａｃｋＴＭ  ｐｒｏ  Ｃ−１８、水（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０〜５０：５０）で精製することにより、表題化合物（３．８ｍｇ）を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３５−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ），７．１６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３５】
実施例２−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（２−ピラジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−１で得た化合物及び２−ヨードピラジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３６】
実施例２−３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（４−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−１で得た化合物及び４−ブロモピリダジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．９３−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．５１（２Ｈ，ｓ），８．５５−８．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３７】
実施例２−４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（７−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−１で得た化合物及び６−クロロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３８】
実施例２−５
（Ｅ）−（５−｛［７−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−１で得た化合物及び２−ブロモ−５−シクロプロピル−１，２，３−チアジアゾールを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２−２．４０（５Ｈ，ｍ），３．３０−４．０９（８Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３９】
実施例２−６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４３（４Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９６（４Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），６．８３−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４０】
実施例２−７
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及びブロモベンゼンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（４Ｈ，ｓ），４．１５−４．４０（８Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．９３−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４１】
実施例２−８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び１−ブロモ−２−フルオロベンゼンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．５３（８Ｈ，ｍ），６．４１−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４２】
実施例２−９
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（８Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ），７．１３−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４３】
実施例２−１０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５−４．４９（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４４】
実施例２−１１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び２−ブロモピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５８−６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４５】
実施例２−１２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４６】
実施例２−１３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９７（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３０−６．３４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４７】
実施例２−１４
４−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝ベンゾニトリル
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモベンゾニトリルを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４８】
実施例２−１５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び２−ブロモ−３−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４９】
実施例２−１６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモ−３−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５０】
実施例２−１７
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４０−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５１】
実施例２−１８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２０−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１−４．５０（４Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５２】
実施例２−１９
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５３】
実施例２−２０
（Ｅ）−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５４】
実施例２−２１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２２−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５５】
実施例２−２２
（Ｅ）−（５−｛［６−（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−シクロプロピルピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６８−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．５４（１２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５６】
実施例２−２３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−５−（１−｛[（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル]オキシ｝シクロプロピル）ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法を行った後、アセトニトリル中、フッ化水素を作用させることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（６Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９４−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５７】
実施例２−２４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５８】
実施例２−２５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（｛６−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモ−２−（メチルオキシ）ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３８−４．５３（１０Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５９】
実施例２−２６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（５−ピリミジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び５−ブロモピリミジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６０】
実施例２−２７
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−ピリダジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモピリダジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２−４．５８（１０Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６１】
実施例２−２８
４−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
参考例７−２で得た化合物及び４−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０−４．４４（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（６Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６２】
実施例２−２９
６−｛６−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
参考例７−２で得た化合物及び６−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．１７（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６３】
実施例２−３０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−イソチアゾリル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び２−ブロモイソチアゾールを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３３−４．４９（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６４】
実施例２−３１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−１，２，５−チアジアゾールを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６５】
実施例２−３２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び４−ブロモ−１，５−ナフチリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（４Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６６】
実施例２−３３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（５−キノキサリニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び５−ブロモキノキサリンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３９（４Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４（４Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６７】
実施例２−３４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（７−キナゾリニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモキナゾリンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６８】
実施例２−３５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び６−ブロモイミダゾ[１，２−a]ピリミジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２９−４．５０（１０Ｈ，ｍ），６．３２−６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．０５（４Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６９】
実施例２−３６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３７−４．４６（１０Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，実施例２−３７ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７０】
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び６−ブロモイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３３−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０２（３Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７１】
実施例２−３８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び６−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０−４．６４（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７２】
実施例２−３９
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び６−ブロモ−２、３−ジメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４０−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７３】
実施例２−４０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７４】
実施例２−４１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−２−メチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．４９（１２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．９９−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７５】
実施例２−４２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−２−エチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８−４．４５（１２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４２−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７６】
実施例２−４３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−３−エチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１−４．４８（１０Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７７】
実施例２−４４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（３−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−３−プロピルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４６（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４８（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７８】
実施例２−４５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．５４（１０Ｈ，ｍ），６．２６−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７８−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．４８−８．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７９】
実施例２−４６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド[１，２−a]ベンズイミダゾールを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．２７−１．３１（７Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．６９−２．７４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．４８（１２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８０】
実施例２−４７
（Ｅ）−［５−（｛６−［２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝メチル）−２−ピリジニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例７−２で得た化合物及び７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ[１，２−a]ピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．０５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２０−８．３５（３Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８１】
実施例２−４８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−３で得た化合物を参考例７−１と同様の反応条件に付した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３３（６Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８２】
実施例２−４９
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−４で得た化合物を参考例７−１と同様の反応条件に付した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０−１．８３（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．４６（８Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８３】
実施例２−５０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［８−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−５で得た化合物を参考例７−１と同様の反応条件に付した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２７（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８４】
実施例２−５１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム
参考例６−６で得た化合物を参考例７−１と同様の反応条件に付した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。【０２８５】
実施例２−５２
５−［６−（｛６−［（Ｅ）−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−３−ピリジニル｝メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ペプタ−２−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．９２−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８６】
実施例２−５３
５−（６−｛［６−（（Ｅ）−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ペプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８７】
実施例２−５４
５−（６−｛（１Ｒ）又は（１Ｓ）−１−［６−（（Ｅ）−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）−３−ピリジニル］エチル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ペプタ−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（メタノール，０．１％ジエチルアミン，４０％二酸化炭素），２番目に溶出するエナンチオマー：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．９４（１
Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８８】
実施例２−５５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［（５Ｒ）又は（５Ｓ）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−２−ピリジニル）メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４），２番目に溶出するエナンチオマー：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），２．２１−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６５（８Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０２８９】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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