(57)【要約】【課題】医薬組成物、例えば便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の治療医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、ＴＲＰＡ１チャネル活性化作用を有する化合物について鋭意検討し、式（１）で表されるインドリノン化合物がＴＲＰＡ１チャネル活性化作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のインドリノン化合物はＴＲＰＡ１チャネル活性化作用を有し、便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害等の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として使用しうる。式（１）2009123080.tif 000074（式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ又はその生物学的等価体等であり、Ｒ２は、ヘテロ環、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｈ、又は−Ｃ１−６アルキル等であり、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキル等であり、点線は、Ｚ−オレフィン、又はＥ−オレフィン、あるいはこれらの混合物である。）
2009123080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１９】
2009123080.tif 000073
（式中、
R1は、-CO2H又はその生物学的等価体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、
R0は、C1-6アルキルであり、
R4及びR5は、同一又は異なって、-H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OH、又は-SO2-C1-6アルキルであり、
Xは、C1-10アルキレン、又は-(C1-10アルキレン)-O-であり、
R2は、（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-CO2H、-NO2、及び-CNから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、C3-8シクロアルキル又は-CO-R0、あるいは（ｉｉ）-H、又は-R0であり、
R00は、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-H、-R0、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、-NO2、-CN、又は-O-R0であり、
点線は、Z-オレフィン、又はE-オレフィン、あるいはこれらの混合物である。
但し、（ａ）R1がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル又はN-フェニルアミノカルボニルであり、かつ-X-R2がメチルである場合、R3は-H以外の基を示し、（ｂ）R1がエトキシカルボニル、-CO2H又は-CON(CH3)2であり、かつ-X-R2がベンジルである場合、R3は-H以外の基を示す。）
【請求項２】
R1が-CO2H又はその生物学的等価体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、R4及びR5が同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、R2が（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(含窒素ヘテロ環)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-NO2、及び-CNから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、シクロアルキル又は-CO-R0、あるいは（ｉｉ）-H、又は-R0である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が-CO2H、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、R2が（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、及び-CO2Hから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、又はシクロアルキル、あるいは（ｉｉ）-Hであり、R3が、-H、-R0、ハロゲン、又は-O-R0である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
点線がE-オレフィンである、請求項３の記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1が-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2又は-CO-(-R0で置換されていてもよい環状アミノ)である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R3が-H、-F又は-Clである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
-X-R2がC4-6アルキルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
-X-R2が2-メチルプロパン-1-イル、2-メチルブタン-1-イル、2,2-ジメチルプロパン-1-イル、2-エチルブタン-1-イル、3-メチルブタン-1-イル、又は3-メチルペンタン-1-イルである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
-X-R2がC3-8シクロアルキルメチル、又はベンゼン環が-O-R0及び-CO2-R0からなる群より選択される基で置換されていてもよいベンジルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
-X-R2がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はベンジルである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
R1が-CO2Hである、請求項８若しくは請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
R1が-CONH2、又は-CON(CH3)2である、請求項８若しくは請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
R1がピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニルである、請求項８若しくは請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又はその塩のうち、
(2E)-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(1-ベンジル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-(1-ベンジル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロペンチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(7-フルオロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロペンチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(7-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロブチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-[1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-2-[1-(シクロペンチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセタミド、
(3E)-1-(2-エチルブチル)-7-フルオロ-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(2E)-{7-フルオロ-1-[(2S)-2-メチルブチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン}酢酸、
(2E)-[7-フルオロ-1-(3-メチルブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-2-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセトアミド、
(2E)-2-[1-(シクロペンチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセトアミド、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロヘキシルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロペンチルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(2E)-[1-(2-エチルブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(3E)-1-(2-エチルブチル)-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(2-エチルブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロブチルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、若しくは、
(3E)-1-(シクロブチルメチル)-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、又はその塩である化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、又は機能性胃腸障害の治療用医薬組成物。
【請求項１７】
便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、又は機能性胃腸障害の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、又は機能性胃腸障害の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、便秘型過敏性腸症候群、弛緩性便秘、又は機能性胃腸障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えば便秘型過敏性腸症候群（便秘型IBS）、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の治療用医薬組成物の有効成分として有用なインドリノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（serotonin；以下、「5-HT」と言う。）は生体内の90%が胃腸管に存在している。胃腸管の5-HTは胃腸管粘膜のクロム親和細胞（enterochromaffin cell；以下、「EC細胞」と言う。）で生合成され、血中に入り全身へ運搬される。腸管に対する化学刺激、機械刺激によって遊離された5-HTは、標的細胞の5-HT受容体と結合して生理反応を引き起こす。消化管運動機能に関与する5-HT受容体としては、5-HT受容体1、5-HT受容体2、5-HT受容体3、5-HT受容体4、5-HT受容体7等が認められている。これらの受容体は胃腸管の神経細胞や平滑筋に発現していることが明らかになっている。EC細胞から遊離された5-HTはこれらの5-HT受容体を発現する神経細胞や平滑筋を介し、消化管運動機能をコントロールしている。即ち、5-HTは胃腸管機能を調節するホルモンの一種であると考えられている（非特許文献１）。【０００３】
EC細胞へ化学刺激や機械刺激を与えると、5-HT遊離が促進し、腸管運動が亢進することは以前から知られているが、どのような分子メカニズムで上記のEC細胞からの5-HT遊離促進が引き起こされるかはほとんど明らかにされていない。
現在、消化管疾患領域の臨床現場では5-HT受容体の活性をコントロールする薬剤が使用されている。例えば、5-HT受容体3阻害薬は下痢型IBSの治療や制吐剤等に用いられ、5-HT受容体4活性化剤は便秘型IBSや消化器機能不全症の治療等に用いられている。また、便秘型IBS患者の多くは血中5-HT量が低下していることから、5-HTが病態に関連していることが明らかになっている（非特許文献２、非特許文献３）。現在、便秘型IBSをはじめとする消化器運動疾患において患者の満足度の高いさらなる治療薬が望まれている。
以上のような背景から、本発明者らは、EC細胞からの5-HT遊離を促進させることを機序とする消化管運動改善薬に関する研究を行った。【０００４】
TRPA1チャネル活性化作用を有する化合物として、下記式で示される化合物が知られている（非特許文献４、非特許文献５）。
【化１】
2009123080.tif 000003
しかし、これらの化合物についての消化器機能改善作用については報告されていない。また、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆もない。【０００５】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献６）。
【化２】
2009123080.tif 000004
（式中、Rはエチル又はメチルを示す。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【０００６】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献７）。
【化３】
2009123080.tif 000005
（式中、Etはエチルを示す。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【０００７】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献８）。
【化４】
2009123080.tif 000006
（式中、Bnはベンジルを、Etはエチルを示す。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【０００８】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献９）。
【化５】
2009123080.tif 000007
（式中、Etはエチルを、Bnはベンジルを示す。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【０００９】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（特許文献１）。
【化６】
2009123080.tif 000008
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【００１０】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（特許文献２）。
【化７】
2009123080.tif 000009
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【００１１】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（特許文献３）。
【化８】
2009123080.tif 000010
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【００１２】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（特許文献４）。
【化９】
2009123080.tif 000011
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【００１３】
また、インドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献１０）。
【化１０】
2009123080.tif 000012
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆はなく、また、TRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。【００１４】
また、本願の最先の優先日後に公表されたインドリノン化合物として、以下の化合物が知られている（非特許文献１１）。
【化１１】
2009123080.tif 000013
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、本発明に係るTRPA1チャネル活性化作用や消化器機能改善作用に関する開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第2003/82265号パンフレット
【特許文献２】米国特許第3428649号公報
【特許文献３】国際公開第2008/19357号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/56769号パンフレット
【００１６】
【非特許文献１】Textbook of Gastroenterolorogy, Fourth Edition、ISBN 0-7817-2861-4
【非特許文献２】Gastroenterology、2006年、130巻、34-43ページ
【非特許文献３】Clinical Gastroenterology and Hepatology、2005年、3巻、349-357ページ
【非特許文献４】Nature、2007年、445巻、541-545ページ
【非特許文献５】Nature、2007年、445巻、491-492ページ
【非特許文献６】Journal of Chemical Research、2005年、1巻、62-66ページ
【非特許文献７】Journal of the American Chemical Society、1994年、116巻、9480-9486ページ
【非特許文献８】Tetrahedron、1967年、23巻、901-917ページ
【非特許文献９】Tetrahedron、2002年、58巻、7221-7231ページ
【非特許文献１０】Gazzetta Chimica Italiana、1968年、98巻、344-357ページ
【非特許文献１１】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2008年、18巻、3350-3353ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
医薬組成物、例えば便秘型過敏性腸症候群（便秘型IBS）、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らがEC細胞からの5-HTの遊離促進のメカニズム解明について検討した結果、5-HT遊離にはTRPA1イオンチャネル遺伝子が関与していることが明らかになった。そこで、本発明者らは、TRPA1チャネル活性化作用を有する化合物について鋭意検討し、式（Ｉ）の化合物が優れた有効性を示すことを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。【００１９】
【化１２】
2009123080.tif 000014
（式中、
R1は、-CO2H又はその生物学的等価体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、
R0は、C1-6アルキルであり、
R4及びR5は、同一又は異なって、-H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-OH、又は-SO2-C1-6アルキルであり、
Xは、C1-10アルキレン、又は-(C1-10アルキレン)-O-であり、
R2は、（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-CO2H、-NO2、及び-CNから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、C3-8シクロアルキル又は-CO-R0、あるいは（ｉｉ）-H、又は-R0であり、
R00は、結合、又はC1-6アルキレンであり、
R3は、-H、-R0、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、-NO2、-CN、又は-O-R0であり、
点線は、Z-オレフィン、又はE-オレフィン、あるいはこれらの混合物である。
但し、（ａ）R1がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル又はN-フェニルアミノカルボニルであり、かつ-X-R2がメチルである場合、R3は-H以外の基を示し、（ｂ）R1がエトキシカルボニル、-CO2H又は-CON(CH3)2であり、かつ-X-R2がベンジルである場合、R3は-H以外の基を示す。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００２０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００２１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、TRPA1チャネル活性化作用を有し、便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、C1-6アルキルとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキルであり、具体的には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、別の態様としては、メチル、エチルであり、さらに別の態様としてはメチルである。また、C4-6アルキルとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が４〜６のアルキルであり、具体的には、例えばn-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルプロパン-1-イル、2-メチルブタン-1-イル、2,2-ジメチルプロパン-1-イル、2-エチルブタン-1-イル、3-メチルブタン-1-イル、3-メチルペンタン-1-イル、2-メチルペンタン-1-イル、2,2-ジメチルブタン-1-イル、2,3-ジメチルブタン-1-イル、ブタン-2-イル、3-メチルブタン-2-イル、3-エチルブタン-2-イル、2-メチルペンタン-3-イル等である。ある態様としては、分枝状の炭素数が４〜６のアルキルであり、別の態様としては、2-メチルプロパン-1-イル、2-メチルブタン-1-イル、2,2-ジメチルプロパン-1-イル、2-エチルブタン-1-イル、3-メチルブタン-1-イル、3-メチルペンタン-1-イルである。
【００２３】
「アルキレン」とは、上記「アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、C1-10アルキレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１〜１０のアルキレンであり、具体的には、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-2,3-ジイル、2-メチルプロパン-1,3-ジイル、2-メチルプロパン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,3-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-2,3-ジイル、ペンタン-2,4-ジイル、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、3-メチルブタン-1,4-ジイル、2-エチルブタン-1,4-ジイル、3-エチルブタン-1,4-ジイル等である。ある態様としては、C1アルキレンであり、別の態様としては、C3-8アルキレンであり、さらに別の態様としてはC4-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、分枝状のC4-6アルキレンである。また、R00におけるC1-6アルキレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキレンであり、具体的には、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等であり、別の態様としてはメチレンである。
【００２４】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル」とは、ハロゲンで置換されていないC1-6アルキルの他、同一又は異なる１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、具体的には、例えばトリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル等である。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基を意味する。従って、C3-8シクロアルキルとは、炭素数３〜８の飽和炭素環であり、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。ある態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C5-6シクロアルキルである。
【００２６】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等である。ある態様としてはフェニル及びナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
【００２７】
「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員環を意味し、ある態様としては５〜７員ヘテロ環であり、並びに、ii) 当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２８】
「ヘテロ環」としては例えば、以下の基が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、具体的には、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、テトラヒドロチイニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキサチオラン等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、オキシラニル、ジオキソラニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２９】
（２）単環式不飽和へテロ環基
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、具体的には、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチイニル等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００３０】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、具体的には、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、トリチアジアザインデニルジオキソロイミダゾリジニル等；
iii) １〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
【００３１】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、具体的には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、キノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；
iii) １〜３個の硫黄原子を含むもの、具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等；
iv) １〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾオキサチイニル、フェノキサジニル等；
v) １〜３個の酸素原子を含むもの、具体的には、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒドロフラニル等；
【００３２】
「含窒素ヘテロ環」とは、上記ヘテロ環のうち、（１）のi)及びii)、（２）のi)及びii)、（３）のi)及びii)、並びに（４）のi)及びii)、から選択される環基を意味する。ある態様として、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する環基である。
【００３３】
R1の「-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)」における含窒素ヘテロ環とは、別の態様として、上記ヘテロ環のうち、（１）のi)及びii)から選択される環基であり、さらに別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルである。また、R1の「-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」、即ち、点線に-CO-を介さずに結合する-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環における含窒素ヘテロ環とは、別の態様として、上記ヘテロ環のうち、（２）のi)及びii)から選択される環基であり、さらに別の態様としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルである。
【００３４】
R2のヘテロ環、アリール、C3-8シクロアルキル又は-CO-R0に許容される置換基の一つとして例示されている「-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)」における含窒素ヘテロ環とは、別の態様として、上記ヘテロ環のうち、（１）のi)及びii)から選択される環基であり、さらに別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルである。また、R2の「それぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、C3-8シクロアルキル又は-CO-R0」におけるヘテロ環とは、別の態様として、上記ヘテロ環のうち、（２）のi)〜v)から選択される環基であって、具体的には、例えばピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサチアゾリル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルであり、さらに別の態様としては、ピリジルである。
【００３５】
「環状アミノ」とは、上記「含窒素ヘテロ環」のうち、（１）のi)及びii)であって、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する基である。具体的には、例えば、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、アゼパン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル等である。別の態様として、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イルである。
【００３６】
「-CO2H又はその生物学的等価体」とは、-CO2H、若しくは-CO2Hと同等の電子的又は立体的配置を有し、酸性プロトンを放出しうる、共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味する。例えば、-CO2H、ヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-R0)、スルホンアミド(-NH-SO2-R0)、アシルシアナミド(-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-R0)、-SO2-NH-CO-R0、あるいは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、トリアゾールチオニル、ヒドロキシイソキサゾリル等が挙げられ、別の態様としては、-CO2H、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-R0)又はヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-R0)であり、さらに別の態様としては、-CO2Hである。
【００３７】
点線は、下記式E-(I)又はZ-(I)に示されるE-オレフィン又はZ-オレフィン、あるいはこれらの混合物を意味し、ある態様としてはE-オレフィン又はE-オレフィンとZ-オレフィンとの混合物であり、別の態様としてはE-オレフィンである。
【化１３】
2009123080.tif 000015
【００３８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されていることを意味する。なお、複数個の置換基がある場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
【００４０】
（１）点線がE-オレフィンである化合物又はその塩。
【００４１】
（２）R1が-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、又は-CO-(-R0で置換されていてもよい環状アミノ)である化合物又はその塩。別の態様として、R1が-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、又はピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニルである化合物又はその塩。
【００４２】
（３）-X-R2がC4-6アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、-X-R2が2-メチルプロパン-1-イル、2-メチルブタン-1-イル、2,2-ジメチルプロパン-1-イル、2-エチルブタン-1-イル、3-メチルブタン-1-イル、又は3-メチルペンタン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、-X-R2がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、ベンゼン環上に-O-R0及び-CO2-R0からなる群より選択される置換基を有していてもよいベンジルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、-X-R2がベンジルである化合物又はその塩。
【００４３】
（４）R3が-H、-F、又は-Clである化合物又はその塩。別の態様として、R3が-Fである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3が7-フルオロである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3が5-フルオロである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3が-Hである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3が7-クロロである化合物又はその塩。
【００４４】
（５）上記（１）〜（４）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００４５】
本発明には、上記（５）に記載したような、上記（１）〜（４）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様が挙げられる。
【００４６】
（６）R1が-CO2H又はその生物学的等価体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、R4及びR5が同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、R2が（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(含窒素ヘテロ環)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-NO2、及び-CNから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、シクロアルキル又は-CO-R0、あるいは（ｉｉ）-H、又は-R0である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００４７】
（７）R1が-CO2H、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環であり、R2が（ｉ）-O-R0、-O-R00-アリール、-CO2-R0、及び-CO2Hから選択される基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロ環、アリール、又はシクロアルキル、あるいは（ｉｉ）-Hであり、R3が、-H、-R0、ハロゲン、又は-O-R0である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００４８】
（８）点線がE-オレフィンである、（７）の化合物又はその塩。
【００４９】
（９）R1が-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2又は-CO-(-R0で置換されていてもよい環状アミノ)である、（８）の化合物又はその塩。
【００５０】
（１０）R3が-H、-F又は-Clである、（９）の化合物又はその塩。
【００５１】
（１１）-X-R2がC4-6アルキルである、（１０）の化合物又はその塩。
【００５２】
（１２）-X-R2が2-メチルプロパン-1-イル、2-メチルブタン-1-イル、2,2-ジメチルプロパン-1-イル、2-エチルブタン-1-イル、3-メチルブタン-1-イル、又は3-メチルペンタン-1-イルである、（１１）の化合物又はその塩。
【００５３】
（１３）-X-R2がC3-8シクロアルキルメチル、又はベンゼン環が-O-R0及び-CO2-R0からなる群より選択される基で置換されていてもよいベンジルである、（１０）の化合物又はその塩。
【００５４】
（１４）-X-R2がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はベンジルである、（１３）の化合物又はその塩。
【００５５】
（１５）R1が-CO2Hである、（１２）若しくは（１４）の化合物又はその塩。
【００５６】
（１６）R1が-CONH2、又は-CON(CH3)2である、（１２）若しくは（１４）の化合物又はその塩。
【００５７】
（１７）R1がピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニルである、（１２）若しくは（１４）の化合物又はその塩。
【００５８】
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体的例として、以下の化合物が挙げられる。
(2E)-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(1-ベンジル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-(1-ベンジル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロペンチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(7-フルオロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロペンチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-(7-クロロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸、
(2E)-[1-(シクロブチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-[1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-2-[1-(シクロペンチルメチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセタミド、
(3E)-1-(2-エチルブチル)-7-フルオロ-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(2E)-{7-フルオロ-1-[(2S)-2-メチルブチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン}酢酸、
(2E)-[7-フルオロ-1-(3-メチルブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(2E)-2-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセトアミド、
(2E)-2-[1-(シクロペンチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]-N,N-ジメチルアセトアミド、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロヘキシルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロペンチルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(2E)-[1-(2-エチルブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸、
(3E)-1-(2-エチルブチル)-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(2-エチルブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-3-(2-アゼチジン-1-イル-2-オキソエチリデン)-1-(シクロブチルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
(3E)-1-(シクロブチルメチル)-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、及びこれらの塩。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００６０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００６１】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００６２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００６３】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、「Green's Pritective Groups in Organic Synthesis（第4版、2006年）」に記載の保護基等を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を製造することができる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を用いてさらに反応を行うことで製造することができる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００６４】
（第１製法）
【化１４】
2009123080.tif 000016
本製法は、化合物（II）にオレフィンを導入し得られた化合物（I-a）を加水分解することにより本発明化合物である化合物（I-b）を製造する方法である。化合物（I-a）は、化合物（II）に対して種々のカルボアニオンを反応させることにより製造することができ、当該カルボアニオンとしては、例えばリンイリド等の隣接ヘテロ原子により安定化されたカルボアニオン、ホスホリル基置換カルボアニオン、α-シリルカルボアニオン、あるいはこれらと類似の化学種が挙げられる。
また、化合物（II）及び対応するリンイリドの反応によって化合物（I-a）を製造することができる。この際、化合物（II）及びリンイリドを等モル若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、例えば0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。
さらに、得られた化合物（I-a）のエステル部分を加水分解することより、化合物（I-b）を製造することができる。
【００６５】
（第２製法）
【化１５】
2009123080.tif 000017
（式中、-N(R7)2は、-N(-R4)(-R5)、あるいは-R0で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環を示す。）
本製法は化合物（I-b）及び化合物（III）のアミド化反応により本発明化合物である化合物（I-c）を製造する方法である。反応は、化合物（I-b）及び化合物（III）を等モル若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、例えば-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行われる。反応溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、あるいはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、又は縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社（Argonaut Technologies）、米国）等を用いることが好ましい場合があるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等）を用いることが反応に好ましい場合があり、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。さらに反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate）(アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることができる。さらに反応終了後の過剰なカルボン酸及び前述の添加剤等を除去する目的で四級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることができる。
また、化合物（I-b）を反応性誘導体へ導いた後に化合物（III）と反応させる方法も用いることができる。ここに化合物（I-b）の反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、例えば-20℃〜60℃で行うことができる。
得られた本発明化合物である化合物（I-c）からは脱保護、アシル化、アルキル化、スルホニル化等の種々の官能基変換により、更なる本発明化合物である式（I）の化合物を製造することができる。
【００６６】
（第３製法）
【化１６】
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本製法は、塩基存在下、化合物（IV）及び対応するアルデヒドを反応させることにより化合物（V）を製造し、次いでN-アルキル化により本発明化合物である化合物（I-d）を製造する方法である。
化合物（V）の製造では、化合物（IV）とアルデヒドを等モル若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、-45℃〜加熱還流下、例えば0℃〜加熱還流下において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)等のアルコール類、エーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては例えばピペリジン等の触媒量の塩基を用いることができ、さらには反応を促進させる種々の添加剤をも用いることができる。
【００６７】
（原料合成）
原料製法１
【化１７】
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（式中、Lは脱離基を示し、例えばハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい-SO2-C1-6アルキル、又は、-R0、ハロゲン及びニトロからなる群より選択される基で置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシである。）
化合物（II）は、化合物（VI）と化合物（VII）のアルキル化反応により製造することができる。反応は、塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、例えば0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行われる。溶媒としては特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリルあるいはこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。さらに本反応は、塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒又は銅-ヨウ化銅触媒等の存在下で行うこともできる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００７０】
試験例１  ヒト由来TRPA1遺伝子の単離及び発現ベクターの構築
ヒト脳mRNA（Clontech社）10 ngをDNアーゼ処理した後、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）用キット（SUPERSCRIPT First-Strand Synthesis System for RT-PCR；Invitrogen社）を用いて逆転写させ、第一鎖（first strand）cDNAを合成した。この第一鎖cDNAを鋳型とし、Taq DNAポリメラーゼ（LA Taq DNA polymerase；宝酒造）を用いて、ホットスタート（Hot Start）法によるPCRを行った。前記PCRは、センスプライマーとして配列番号２、アンチセンスプライマーとして配列番号３で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを用いて実施し、最初に98℃（１分間）で熱変性を行った後、98℃（１５秒間）／56℃（３０秒間）／72℃（５分間）からなるサイクルを３５回繰り返した。その結果、約3.3kbpのDNA断片が増幅された。
このDNA断片を、クローニングキット（TOPO XL PCR Cloning Kit；Invitrogen社）を用いて、pCR-TOPOベクターにクローニングした。得られたプラスミドDNAを制限酵素KpnI及びHindIIIで消化した後、プラスミドpcDNA3.1(+)（Invitrogen社）を用いてクローニングした。なお、前記プラスミドpcDNA3.1(+)は、サイトメガロウイルス由来のプロモーター配列を持っており、動物細胞にタンパク質を発現させるために使用することができる。
得られたクローンの塩基配列を、ジデオキシターミネーター法により、DNAシークエンサー（ABI3700 DNA Sequencer；Applied Biosystems社）を用いて解析したところ、配列番号１で表される塩基配列が得られた。またこれらの配列をアミノ酸配列に翻訳すると配列番号１で表されるアミノ酸配列が得られた。
【００７１】
試験例２  TRPA1活性化作用の測定
ヒトTRPA1遺伝子の発現ベクターを構築後、トランスフェクション操作にて一過性にTRPA1を発現したHEK293細胞の中からG418による選択を行い、TRPA1安定発現細胞を取得した。上記操作は、公知の方法（黒木登志夫、許南浩、及び千田和広編、実験医学別冊「分子生物学研究のための培養細胞実験法」、1995年、羊土社）に従って実施した。
ヒトTRPA1安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変動を測定するため、被験化合物を添加した際の細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPR (Molecular Device)を用いて測定した。
FLIPRにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。まず、細胞に蛍光色素Fluo4-AM(DOJIN)を添加するため、あるいはFLIPRアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。Hankの生理食塩水緩衝液(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(Invitrogen) 1000 mLに1M HEPES (pH 7.4；Invitrogen)20 mLを加えた溶液（以下、HBSS/HEPES溶液）に、プロべネシド(Sigma)710 mgを1M NaOH水溶液5 mLに溶解後、さらにHBSS/HEPES溶液5 mLを加え混合した溶液10 mLを添加した溶液をアッセイバッファーとした。次にFluo4-AM 50 μgを22 μL DMSO(DOJIN)に溶解し、さらに同容量の20% プルロン酸(Molecular Probes)を加え混合後、105 μLの牛胎児血清を添加した10.6 mLのアッセイバッファーに加え、蛍光色素溶液を調製した。TRPA1安定発現細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて1時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、FLIPRにセットした。また、TRPA1安定発現細胞に添加する試験サンプルはアッセイバッファーを用いて調製し、同時にFLIPRにセットした。以上の前処置を施した後、FLIPRにて被験化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定し、常法に従ってEC50値を算出した。
いくつかの式（Ｉ）の化合物のEC50値を表１に示す。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
試験例３  RIN14Bからの5-HT分泌の測定
TRPA1が5-HT放出に関与しているかどうか調べるため、被験化合物によるRIN14Bからの5-HT分泌促進の測定を行った。
シャーレ内で培養したRIN14B細胞を、1 mMのEDTAを含むリン酸緩衝生理食塩水（Phosphate buffered saline；PBS）を用いて剥がした後、24ウェルプレートに撒いて2日間培養した。培地はRPMI1640（インビトロゲン社）に10％ウシ胎児血清(ICN社)、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシンを添加したものを用いた。細胞を0.1% BSAと10 μMフルオキセチン(TOCRIS社)を添加したHBSS(Invitrogen)で１回洗浄した後、上記のHBSSで希釈、調製した被験化合物を、RIN14B細胞に添加し、37℃、5% CO2条件下で20分間培養した。培養後、細胞の上清を回収し、凍結保存した。上清中の5-HT含量の測定は市販のセロトニンイムノアッセイキット(ベックマン社)で測定した。5-HT遊離促進活性値(%)は300 μMアリルイソチオシアネートによる5-HT遊離促進の値を100%、希釈用HBSSのみによる5-HT遊離促進の値を0%としたときの相対値で評価した。
その結果、式（Ｉ）の化合物は5-HT遊離促進作用を示し、例えば、実施例４、実施例１５、実施例２１、実施例２６、実施例２７の化合物の5-HT遊離促進活性値は、それぞれ144.6%、97.4%、41.2%、102.5%、40.0%であった。
【００７４】
試験例４  TRPA1アゴニストの胃排出に対する作用
EC細胞は消化管内容物による刺激を受けると5-HTを分泌し、分泌された5-HTは腸管神経叢や消化管平滑筋に存在する5-HT受容体を介して分泌や運動を亢進する。分泌された5-HTはその特異的なトランスポーターによって即時に細胞内に取り込まれ、モノアミン還元酵素によって代謝される。そのため、分泌された5-HT濃度を直接測定することは非常に困難であるが、げっ歯類における5-HTを介した生理的な作用として、胃排出の遅延が知られている。そこで、被験化合物の5-HTを介したin vivoの作用を検証するために、各種TRPA1アゴニストのラット胃排出に対する作用を検討した。
実験には、雄性wistarラット（体重290〜360 g）を使用した。動物は日本SLC（静岡）から購入した。動物は恒常的環境下で自由飲水とした。
薬物を経口投与してから5分後、0.05%フェノールレッド溶液（1.5 mL）を経口投与した。15分後、ラットを頚椎脱臼で安楽死させた後、胃を摘出し、摘出した胃から0.1M NaOH水溶液（5 mL）でフェノールレッドを溶出した。このNaOH溶液（0.5 mL）に20%トリクロロ酢酸水溶液（0.1 mL）を加え、よく撹拌した後、15,000 rpm、4℃で10分間遠心した。その上清（0.05 mL）に0.5M NaOH水溶液（0.2 mL）を加え、よく撹拌した後、吸光度計（spectrometer spectramax M2; Molecular Devices、CA、USA）を用いて560 nmにおける吸光度を測定した。
胃排出能は以下の計算式で算出した。
胃排出能（Gastric emptying）(%)＝100−(A／B)×100
A：胃に残存するフェノールレッドの量
B：フェノールレッド投与直後の胃に残存するフェノールレッドの量
いくつかの式（Ｉ）の化合物のED50値（被験化合物を投与しない対照動物に対して、胃排出能を50%抑制する被験化合物の用量）を表２に示す。なお、比較化合物１、及び比較化合物２とは、それぞれ前記非特許文献４に記載された、(3E)-1-メチル-3-(2-オキソプロピリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、及び(3E)-3-(2-オキソプロピリデン)-1-プロパ-2-イン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンであり、下記化学構造を有する。
【化１８】
2009123080.tif 000021
【００７５】
【表２】
2009123080.tif 000022
【００７６】
試験例５  ロペラミド誘発便秘モデル
μ opioid受容体アゴニストであるロペラミド（Loperamide）は腸管において痙攣性の収縮を惹起することが知られている。そのため、ロペラミドによる腸管輸送能遅延は便秘型IBSのモデルと考えられる。
マウス（Slc：ddY、5週齢、雄）を実験前日夕方より絶食した。実験当日、測定用ケージに1時間以上馴化させたのち、ロペラミド0.3 mg/kgを皮下投与した。その30分後に被験化合物を経口投与し、その直後マウスにエーテル麻酔をかけ、直径3 mmのガラスビーズを肛門から2 cmまで挿入した。マウスを測定用ケージに戻し、覚醒からガラスビーズが排出されるまでの時間を測定した。また、被験化合物は10% DMSO、10%クレモホール、80%蒸留水に溶解した。
その結果、ロペラミド投与群（Vehicle群）は、ロペラミド非投与群（Control群）と比較して、ビーズの排出時間の遅延が認められた。
いくつかの式（Ｉ）の化合物のED50値（ロペラミドにより誘発される排出時間の遅延を50%抑制する被験化合物の用量）を表３に示す。なお、比較化合物１は、試験例４における比較化合物１と同一の化合物である。
【００７７】
【表３】
2009123080.tif 000023
【００７８】
試験例６  チトクロームP450（2D6）酵素阻害試験
Crespiらの方法（Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997）に準じて実験を行った。
96ウェルプレートを用いて、基質として3-[2-(N,N-ジエチル-N-メチルアミノ)エチル]-7-メトキシ-4-メチルクマリン（1.5 μmol/L）、試験化合物（3.1×10-7〜2×10-5 M）及び酵素（2.5×10-8 M）を、8.2 mM NADP+、0.41 mM glucose-6-phosphate、0.41 mM MgCl2及び0.4 Units/mL glucose-6-phosphate dehydrogenaseを含む100 mMリン酸緩衝液（pH=7.4）の総量200 mL中で、20分間37℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル80%含有0.5M 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；390 nm、蛍光波長；460 nm）を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が50%となる試験化合物濃度（IC50）を求めた。その結果を表４に示す。
阻害率（%）=100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1：既知濃度の試験化合物と酵素及び基質存在下での蛍光強度
C0：試験化合物非存在下、酵素及び基質存在下での蛍光強度
B1：ブランクウェルの蛍光強度
【００７９】
【表４】
2009123080.tif 000024
【００８０】
上記試験の結果から、式（Ｉ）の化合物又はその塩はTRPA1チャネル活性化作用を有することが確認され、便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害等の予防又は治療用医薬組成物等の有効成分として使用できる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又はそれ以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００８２】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又はそれ以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００８３】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００８４】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００８５】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、さらに、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００８６】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、さらに好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００８７】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物又はその塩とを含む医薬組成物であってもよい。
【実施例】
【００８９】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製造を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物又はその塩はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００９０】
製造例１
7-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオン(1.651 g)をDMF(10 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60% in oil, 600 mg)を加え30分間攪拌し、1-ブロモ-2-メチルプロパン(1.10 mL)を加えて4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、7-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2,3-ジオン(1.032 g)を得た。【００９１】
製造例２
1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(600 mg)をEtOH(15 mL)に溶解し、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(794 mg)及びピペリジン(0.06 mL)を加え、75℃で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(1.180 g)を得た。【００９２】
製造例３
7-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2,3-ジオン(1.027 g)をTHF(10 mL)に溶解し、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(1.779 g)を加え、60℃で10時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、(2E)-(7-フルオロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸エチル(724 mg)を得た。【００９３】
製造例４
水素化ナトリウム(50-72 % in oil)をEtOH(10 mL)に溶解し、(2E)-[1-(2-アセトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸エチル(500 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-1:1)で精製し、黄色固体の(2E)-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン]酢酸エチル(52 mg)を得た。【００９４】
上記製造例と同様にして、後記表に示す製造例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例化合物の構造を表５〜表２４に、製法及び物理学的データを表４４〜表４６に示す。【００９５】
実施例１
(2E)-(7-フルオロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸エチル(626 mg)をEtOH(7 mL)に懸濁し、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL)を加え、室温で10分間攪拌した。氷冷下、反応液に1M 塩酸(2.2 mL)を加えた後、室温で20分間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH:ギ酸=97:3:0.3)で精製し、黄色固体の(2E)-(7-フルオロ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸(150 mg)を得た。【００９６】
実施例２
(2E)-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸(300 mg)をDMF(10 mL)に懸濁し、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール(209 mg)を加えて室温で2時間攪拌した。次いでメタンスルホンアミド(307 mg)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.48 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH=10:1)で精製し、黄色固体の(2E)-2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド(40 mg)を得た。【００９７】
実施例３
3-{[(3E)-3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸メチル(2.00 g)をジクロロエタン(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(40 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、橙色固体の(2E)-{1-[3-(メトキシカルボニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン}酢酸(1.70 g)を得た。【００９８】
実施例４
(2E)-{1-[3-(メトキシカルボニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン}酢酸(960 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.30 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、28%アンモニア水(5 mL)を加え、析出した固体をろ取して、黄色固体の3-{[(3E)-3-(2-アミノ-2-オキソエチリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸メチル(220 mg)を得た。【００９９】
実施例５
(2E)-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)酢酸(390 mg)をDMF(10 mL)に懸濁し、HOBt(283 mg)を加えて室温で1時間攪拌した後、EDCI・HCl(325 mg)及び2-(アミノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(196 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH=10:1)で精製し、黄色固体の生成物を得た。この生成物を1M 塩酸に溶解し、室温で3時間攪拌した後、析出した固体をろ取して、淡黄色固体の(2E)-2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)-N-ヒドロキシアセトアミド(22 mg)を得た。【０１００】
実施例６
3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(300 mg)をDMF(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(202 mg)及び(ブロモメチル)ベンゼン(0.17 mL)を加え、室温で一終夜攪拌した後、炭酸カリウム(202 mg)及び(ブロモメチル)ベンゼン(0.17 mL)を加え、さらに室温で一終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、黄色固体の1-ベンジル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(405 mg)を得た。【０１０１】
実施例７
3-{[(3E)-3-(2-アミノ-2-オキソエチリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸メチル(100 mg)を35%塩酸(5 mL)に懸濁し、70℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、析出した固体をろ取してEtOHで洗浄し、黄色固体の3-{[(3E)-3-(2-アミノ-2-オキソエチリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸(67 mg)を得た。【０１０２】
上記実施例と同様にして、後記表に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例化合物の構造を表２５〜表４３に、製法及び物理学的データを表４７〜表５２に示す。
また、後記表中以下の略号を用いる。Pr：製造例番号（製造例番号の後に「/Cl」が記載されている製造例は、その製造例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、Ex：実施例番号（実施例番号の後に「/Cl」が記載されている実施例は、その実施例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。）、Structure：構造式、Syn：製法（前記の実施例若しくは製造例のうち、同様にして製造された製造例番号若しくは実施例番号を示す。例えば、製造例５の化合物は製造例１の化合物と同様にして製造したことを示す。）、Data：物理化学的データ（NMR-D：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+：FAB-MS(陽イオン)、ESI+：ESI-MS(陽イオン)、EI：EI-MS(陽イオン)、APCI+：APCI-MS(陽イオン)、APCI/ESI+：APCI-MS(陽イオン)若しくはESI-MS(陽イオン)で測定された値であることを示す、APCI/ESI-：APCI-MS(陰イオン)若しくはESI-MS(陰イオン)で測定された値であることを示す、m.p.：融点。）。なお、構造式中の点線（製造例２、製造例４５、実施例６、及び実施例２１）は二重結合を示し、E-体かZ-体かの構造決定はなされていないが、どちらか一方の異性体であることを示す。また、構造式中のクロス線（実施例１６）は二重結合を示し、E-体とZ-体の混合物であることを示す。【０１０３】
【表５】
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【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
【表７】
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【０１０６】
【表８】
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【０１０７】
【表９】
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【０１０８】
【表１０】
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【０１０９】
【表１１】
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【０１１０】
【表１２】
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【０１１１】
【表１３】
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【０１１２】
【表１４】
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【０１１３】
【表１５】
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【０１１４】
【表１６】
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【０１１５】
【表１７】
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【０１１６】
【表１８】
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【０１１７】
【表１９】
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【０１１８】
【表２０】
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【０１１９】
【表２１】
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【０１２０】
【表２２】
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【０１２１】
【表２３】
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【０１２２】
【表２４】
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【０１２３】
【表２５】
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【０１２４】
【表２６】
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【０１２５】
【表２７】
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【０１２６】
【表２８】
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【０１２７】
【表２９】
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【０１２８】
【表３０】
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【０１２９】
【表３１】
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【０１３０】
【表３２】
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【０１３１】
【表３３】
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【０１３２】
【表３４】
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【０１３３】
【表３５】
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【０１３４】
【表３６】
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【０１３５】
【表３７】
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【０１３６】
【表３８】
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【０１３７】
【表３９】
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【０１３８】
【表４０】
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【０１３９】
【表４１】
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【０１４０】
【表４２】
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【０１４１】
【表４３】
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【０１４２】
【表４４】
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【０１４３】
【表４５】
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【０１４４】
【表４６】
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【０１４５】
【表４７】
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【０１４６】
【表４８】
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【０１４７】
【表４９】
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【０１４８】
【表５０】
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【０１４９】
【表５１】
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【０１５０】
【表５２】
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【産業上の利用可能性】
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、TRPA1チャネル活性化作用を有し、便秘型IBS、弛緩性便秘、及び／又は機能性胃腸障害等の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として使用できる。
【配列表フリーテキスト】
【０１５２】
以下の配列表には、「ヒトTRPA1 cDNA（配列番号１）」及び「Artificial Sequence（配列番号２、配列番号３）」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号２及び配列番号３の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマー配列で、配列番号１のクローニングに使用した。
【配列表】
2009123080000001.app
【国際調査報告】
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2009123080.tif 000077
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