(57)【要約】  ３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を、工業的に有利に製造する方法を提供することである。  一般式（１）2013047751.tif 000011で表される３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法であって、  一般式（２）2013047751.tif 000012で表される化合物と、  一般式（３）2013047751.tif 000013で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応する方法。
2013047751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化６】
2013047751.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（２）
【化７】
2013047751.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義である。）で表される化合物と、
一般式（３）
【化８】
2013047751.tif 000010
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応することを含む方法。
【請求項２】
ｎ＝０である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体は、様々な分野の重要な製造中間体となりうることが知られている。例えば、該誘導体の一つである１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンは、特許文献１、特許文献２には医療用薬剤の製造中間体として、また、特許文献３には洗濯用洗剤組成物の製造中間体として記載されている。そのため、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を効率的に製造できる方法は非常に重要である。【０００３】
従来の技術を調査すると、（１）フェネチルクロリド誘導体とアセトニトリルを四塩化スズの存在下で反応する方法（非特許文献１）、（２）硫酸および酢酸を装入したアセトニトリルにフェネチルアルコール誘導体を加えて、３日間に亘り反応させた後に、さらに環化する方法（特許文献３）、（３）ベンゼン溶媒中、硫酸の存在下でシアノ酢酸エチルとフェネチルアルコール誘導体を反応させる方法（特許文献１）、（４）ベンゼン溶媒中、硫酸の存在下でアセトニトリルとフェネチルアルコール誘導体を反応させる方法（特許文献２）等が開示されている。【０００４】
しかしながら、これらの方法は以下に示す問題点が挙げられる。（１）の方法は、廃棄上問題となる遷移金属を使用する。（２）の方法は、反応時間が著しく長い上に、２工程を必要とする。（３）の方法は、収率が未記載であるので詳細は不明だが、シアノ酢酸エチルのエトシキカルボニル基を除去する必要があるために原子効率が良くない。（４）の方法は、遷移金属も使用することなく１工程で目的物が得られる上に、出発原料の原子効率も優れた方法であるが収率が低い。【０００５】
以上から判るように、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体は有用な製造中間体であるにも拘わらず、従来技術では工業的規模で満足に提供できる方法は皆無である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第１４３３７８９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／６４３８９号公報
【特許文献３】国際公開第２００１／１６２７５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】メンデレーエフ  コミュニケーションズ（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ  Ｃｏｍｍｕｎ．）、第８巻、４号、１５３−１５４頁（１９９８）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体に関して、工業的に有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を克服すべく鋭意検討を行った結果、フェネチルアルコール誘導体とアルキルニトリル誘導体とを、溶媒を使用することなく酸の存在下で反応させることによって、目的とする３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を収率よく製造できることが判った。さらに検討を進めると、炭化水素系溶媒中で反応を行うことで、従来のベンゼン溶媒を使用する反応よりも、収率よく目的物を得ることを見出した。溶媒存在下での反応は、反応の際に生じる発熱を制御しやいため、大量スケールでの生産に適している。【００１０】
以上、本発明の方法は、収率において優れるだけではなく、ベンゼンのような環境適合性のない溶媒の使用を回避できる上に操作性も簡便であるので、前記課題を解決する有効な手段である。こうして、本発明を完成するに至った。【００１１】
即ち、本発明は、
［１］
一般式（１）
【化１】
2013047751.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（２）
【化２】
2013047751.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（３）
【化３】
2013047751.tif 000005
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応する方法であり、
［２］
ｎ＝０である、［１］に記載の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によって、環境適合性のない溶媒の使用を回避し、簡便な操作で目的とする３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を高収率で製造できる。そのため、本発明は工業的な製造方法として適している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
【００１４】
一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基での置換基とは、ハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、よう素である。炭素数１〜６のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
【００１５】
一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基でのアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基のような直鎖又は分岐のアルキル基を表す。好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００１６】
一般式（１）中のＸにおけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、よう素である。
【００１７】
一般式（１）中のＸにおける置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基と同義である。
【００１８】
一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基での置換基とは、ハロゲン原子であり、フッ素、塩素、臭素、よう素である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
【００１９】
一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基でのアルコシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００２０】
一般式（１）中のＲ３における炭素数１〜３のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、およびイソプロピル基である。
【００２１】
一般式（１）中のｎは０〜４の整数である。
【００２２】
一般式（１）中のｎが２以上のときは、Ｘは同一もしくは異なっていてもよい。
【００２３】
一般式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、一般式（１）と同義である。
【００２４】
一般式（２）で表される化合物に関して、例えば、１，１−ジメチル−２−フェニルエタノールは、市販品として入手できる。
【００２５】
一般式（３）中のＲ３は、一般式（１）と同義である。
【００２６】
一般式（３）で表される化合物に関して、例えば、アセトニトリルは、市販品として入手できる。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応させて得ることができる。
【００２８】
反応に使用する炭化水素系溶媒とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、２−メチルブタン、イソヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭素と水素から構成される直鎖状、分岐状および環状の溶媒や、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素、炭素および水素から構成される溶媒を表す。好ましくは、炭素と水素から構成される直鎖状および環状の溶媒と、塩素、炭素および水素から構成される溶媒であり、さらに好ましくは、ヘキサン、ペプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロエタンである。また、これらの溶媒は、単独もしくは２種類以上を任意の割合で混合することができる。
【００２９】
本反応は無溶媒でも実施可能であるが、炭化水素系溶媒を使用する際には、通常、一般式（２）で表される化合物に対して、２０重量倍以下が好ましい。
【００３０】
使用する酸は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、スルホン酸類が好ましい。スルホン酸類としては、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸が例示され、好ましくは、硫酸である。
【００３１】
市販されている硫酸は３〜５％程度の水を含有しているが、いずれの硫酸も使用することができる。実施例に記載のごとく、市販の硫酸は、含有する水分を発煙硫酸にて硫酸に変換してから、反応に使用することも可能である。
【００３２】
酸の使用量は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、一般式（２）で表される化合物に対して、３当量以上３０当量以下であり、好ましくは、５当量以上１５当量以下である。
【００３３】
反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常は０℃以上８０℃もしくは溶媒の沸点以下であり、好ましくは１０℃以上５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
【００３４】
炭化水素系溶媒使用時の実施形態としては、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を炭化水素系溶媒に混合したものを、炭化水素系溶媒を装入した酸に加える方法、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を炭化水素系溶媒に混合したものを酸に加える方法、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を混合したものを、炭化水素系溶媒を装入した酸に加える方法などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、適宜設定することができる。
【００３５】
以下に反応後処理について述べる。
【００３６】
反応終了後は、水もしくはアルカリ水溶液を加えることができる。大量の酸を使用した際には、水を加えた後にアルカリ水溶液にて中和作業をする方法が安全上好ましい。使用するアルカリ水溶液に関しては、アンモニア、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を水に溶解したものを使用することが可能である。中和操作後に塩が析出した場合には、水を追加して塩を溶解したり、濾過操作にて塩を除くことが可能である。
【００３７】
中和作業後は、分液をすることができる。反応に炭化水素系溶媒を使用した場合は、そのまま分液してもよく、また適当な溶媒を別途追加することも可能である。反応に炭化水素系溶媒を使用しなかった場合は、適当な溶媒を装入して分液操作が行える。その際の溶媒として、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の含塩素炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等炭化水素系溶媒等が例示され、水と相溶することのない溶媒を追加することが可能である。分液の回数は特に制限されることがなく、目的とする純度に応じて実施することができる。
【００３８】
前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム等の乾燥剤で水分を除去することができるが、この工程は必須ではない。
【００３９】
前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、溶媒を留去することが可能である。
溶媒留去して得られた化合物（１）を含む反応混合物は、目的とする純度に応じて、さらに精製することが可能である。化合物（１）で表される化合物が固体の場合には、適当な溶媒による洗浄、再沈殿あるいは再結晶を行えばよく、液体の場合は、蒸留を行うことができる。また、固体や液体のいずれも、カラムクロマトグラフィーによる精製も可能である。
【００４０】
以上のように本発明によって、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便な操作で効率よく製造することが可能になった。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４２】
２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オールを化合物（Ｉ）、１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを化合物（ＩＩ）、高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣと称する。【００４３】
［比較例１］国際公開第２００３／６４３８９号公報の記載例の追試
【化４】
2013047751.tif 000006
【００４４】
化合物（Ｉ）７．０ｇとアセトニトリル１．６２ｍｌを含むベンゼン溶液７．０ｍｌを９７％硫酸１０ｍｌに０℃で滴下した。滴下終了後、室温にて終夜撹拌を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて分析すると化合物（ＩＩ）が２．７２ｇ生成していた。国際公開第２００３／６４３８９号公報の記載によると、化合物（ＩＩ）は２．５３ｇで単離されており、該特許文献を再現できた。収率は化合物（Ｉ）基準で３３．４％、アセトニトリル基準で５０．６％であった。【００４５】
［実施例１］シクロヘキサンを溶媒とした化合物（ＩＩ）の合成
【化５】
2013047751.tif 000007
【００４６】
９７％硫酸２５２．４１ｇにシクロヘキサン７５ｍｌを加えて１５℃に冷却した。これに、化合物（Ｉ）５０．００ｇとアセトニトリル２３．２３ｇを含むシクロヘキサン７５ｍｌを２０℃以下に維持して４５分間かけて滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。次いで、１０℃に冷却した水３７５ｍｌに前記反応混合物を５０℃以下で滴下した。この時点で反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８９．９％で生成していた。２５％アンモニア水溶液を２５℃で滴下した後に、シクロヘキサン３５０ｍｌを加えて分液をした。得られた有機層を減圧下で濃縮すると化合物（ＩＩ）５２．３０ｇが純度９３．７％で得られた。収率８５．０％。【００４７】
比較例から判るように、溶媒をシクロヘキサンにすることにより著しく収率が改善できた。【００４８】
また、得られた化合物は分析のため、５ｔｏｒｒ  ８２℃で蒸留した。分析値は国際公開第２００３／６４３８９号公報と一致した。【００４９】
化合物（ＩＩ）の物質データ
１Ｈ    −ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３５−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．２０  （６Ｈ，  ｓ）．【００５０】
［実施例２］シクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
９５％硫酸１０３．０９ｇにシクロヘキサン３０ｍｌを加えて１５℃に冷却した。これに、化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むシクロヘキサン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８７．５％で生成していた。【００５１】
［実施例３］シクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
９７％硫酸６３．８８ｇに２５％発煙硫酸３４．０６ｇを加えた後にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて１５℃に冷却した。化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むシクロヘキサン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８４．０％で生成していた。【００５２】
［実施例４］メチルシクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
シクロヘキサンをメチルシクロヘキサンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率７８．７％で生成していた。【００５３】
［実施例５］ヘプタンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
シクロヘキサンをヘプタンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８４．０％で生成していた。【００５４】
［実施例６］無溶媒での化合物（ＩＩ）の合成
９７％硫酸６７．３１ｇを１０℃に冷却した後に、化合物（Ｉ）１０．００ｇとアセトニトリル４．１０ｇを混合したものを１５℃以下に維持して滴下した。６〜１０℃で３時間撹拌した後に、室温まで昇温して１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８５．６％で生成していた。【００５５】
［実施例７］ジクロロエタンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
９７％硫酸１０１．０ｇを装入したジクロロエタン３０ｍｌを１５℃に冷却した後に、化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むジクロロエタン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率７９．０％で生成していた。【００５６】
［参考例１］
シクロヘキサンをトルエンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率１８．０％で生成していた。トルエンのようなベンゼン系溶媒は著しく反応収率が低下することが判った。【００５７】
［参考例２］
シクロヘキサンをキシレンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率２０．２％で生成していた。キシレンのようなベンゼン系溶媒は著しく反応収率が低下することが判った。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によると、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便な操作で高収率で提供することが可能になった。さらに、本発明は、環境適合性のない溶媒を回避できる上に工業的にも有利に生産できるために、産業上の利用価値は高い。
【国際調査報告】
2013047751.tif 000014
2013047751.tif 000015
2013047751.tif 000016
2013047751.tif 000017