(57)【要約】  本発明は、アトピー性皮膚炎の治療薬および予防薬に関する。メチルロザニリン（塩化メチルロザニリン）を有効成分として含む組成物をアトピー性皮膚炎の治療薬または予防薬として用いる。本発明の組成物は、大きな副作用を伴うことなくアトピー性皮膚炎の症状を改善させることができるだけでなく、繰り返し使用することでアトピー性皮膚炎の発症を長期間に渡り抑制することができるため、アトピー性皮膚炎の治療薬および予防薬として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルロザニリンを含む、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物。
【請求項２】
前記メチルロザニリンは塩化メチルロザニリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
皮膚外用剤である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎は、増悪と寛解とを繰り返す、痒みのある湿疹を主な症状とする皮膚疾患であり、即時型アレルギーと遅延型アレルギーとが複合的に関与することにより発症すると考えられている。【０００３】
従来、アトピー性皮膚炎の治療においては、炎症を抑制するステロイド剤や、炎症を引き起こすヒスタミンを抑制する抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤であるタクロリウムスなどが使用されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらの薬剤には、皮膚萎縮、皮膚感染症の誘発、毛細血管拡張、眠気などの副作用があることがよく知られている。また、これらの薬剤を用いた治療方法は、あくまで対症療法に過ぎず、アトピー性皮膚炎を根本的に治癒させることはできなかった。【０００４】
一方、塩化メチルロザニリンは、グラム陽性球菌（特にブドウ球菌）やジフテリア菌、緑膿菌などに対して殺菌作用を有し、潰瘍や褥瘡などの治療に使用されている化合物である。また、特許文献２には、腫瘍やケロイドなどの治療にも使用可能であることが開示されている。さらに、塩化メチルロザニリンは、青紫色を呈することから、手術を行う際のマーカーとしても使用されている。
【特許文献１】特開２００７−１０６７２３号公報
【特許文献２】特開２００５−９７１９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のように、従来の治療薬を用いたアトピー性皮膚炎の治療方法には、皮膚萎縮や皮膚感染症の誘発などの副作用を伴うという問題があった。また、従来の治療方法は、対症療法であるため、一時的に症状を緩和させることはできても根本的に治癒させることは困難であった。【０００６】
本発明の目的は、アトピー性皮膚炎に対する治療効果および予防効果が高く、かつ副作用が少ない、新規治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意研究を行った結果、塩化メチルロザニリンがアトピー性皮膚炎の治療に効果を有することを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は、以下のアトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物に関する。
［１］メチルロザニリンを含む、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための組成物。
［２］前記メチルロザニリンは塩化メチルロザニリンである、［１］に記載の組成物。
［３］皮膚外用剤である、［１］または［２］に記載の組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の組成物は、大きな副作用を伴うことなくアトピー性皮膚炎の症状を改善させることができる。また、本発明の組成物は、繰り返し使用することで、アトピー性皮膚炎の発症を長期間に渡り抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１において各試薬を塗布した時期を示す図
【図２】皮膚採取日における各マウスの背部皮膚の様子を示す写真
【図３】各マウスのスコア評価の結果を示すグラフ
【図４】各マウスの皮膚の組織切片の写真
【図５】実施例２の結果を示す写真
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のアトピー性皮膚炎を治療するための組成物は、メチルロザニリンを有効成分として含むことを特徴とし、その他任意の成分を含むことができる。本発明の組成物に含まれるメチルロザニリンは、塩であってもよい。この場合、本発明の組成物に含まれるメチルロザニリンは、有機酸塩または無機酸塩であることが好ましく、塩化物塩（塩化メチルロザニリン）であることが特に好ましい。塩化メチルロザニリンは、ピオクタニン、ピオクタニンブルー、クリスタルバイオレット、ゲンチアナバイオレットなどとも称されるＣＡＳ登録番号５４８−６２−９の化合物である。【００１２】
本発明の組成物の剤型は、外用形態で使用されるものであれば特に限定されず、軟膏剤、貼付剤、液剤、乳剤、噴霧剤などの常用される任意の剤形とすることができる。また、本発明の組成物の剤型は、注射剤であってもよい。【００１３】
本発明の組成物全量に対するメチルロザニリンの配合量（割合）は、特に限定されないが、塩化メチルロザニリンとして０.００１〜１５％の範囲内であることが好ましい。本発明の組成物の剤型や投与量などにもよるが、０.００１％未満だと所望の効果を発揮することができず、１５％を超えると正常な細胞にも影響を及ぼす可能性があるためである。【００１４】
本発明の組成物は、メチルロザニリンの他にも、経皮吸収を促進させうる薬剤や経皮吸収を促進させうる外用基剤を含んでいてもよい。経皮吸収を促進させうる薬剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムやポリオキシエチレンエーテルなどの界面活性剤、オレイルアルコールなどのアルコール類、モノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類が含まれる。また、本発明の組成物は、ステロイド剤や抗ヒスタミン剤、保存剤、酸化防止剤、湿潤剤、ビタミン類などを含んでいてもよい。【００１５】
本発明の組成物の投与量は、アトピー性皮膚炎の症状を改善させうる量であって副作用の少ない量であれば特に限定されず、剤型やメチルロザニリンの配合量、症状などに応じて適宜設定すればよい。【００１６】
本発明の組成物の用法は、アトピー性皮膚炎の症状を改善させることができれば特に限定されず、剤型などに応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明の組成物が軟膏（例えば、ワセリンを基剤とし、０.００１〜０.１％の塩化メチルロザニリンを含む軟膏）である場合は、軟膏を患部に少なくとも一回塗布すればよい。また、本発明の組成物が液剤（例えば、塩化メチルロザニリンの０.０１〜１０％の水溶液）である場合は、液剤を患部に少なくとも一回塗布または噴霧すればよい。このように本発明の組成物を投与することで、塗布直後に痒みが軽減するだけでなく、数日後には患部の皮膚が脱落および再生し、およそ一週間後には症状がわからなくなる程度まで治癒させることができる（実施例１参照）。本発明の組成物の投与を止めると症状が再発することがあるが、この場合は、本発明の組成物を繰り返し投与することで、症状の再発を長期間に渡り抑制することもできる（根治させることもできる）（実施例２参照）。【００１７】
ところで、塩化メチルロザニリンと同じ殺菌消毒剤としてポピヨンヨードがよく知られている。本発明者は、塩化メチルロザニリンと同様にポピヨンヨードにもアトピー性皮膚炎の症状を改善させる効果があるかどうかを調べた。その結果、ポピヨンヨードにはアトピー性皮膚炎の症状を改善させる効果がまったく認められなかった。塩化メチルロザニリンのアトピー性皮膚炎に対する作用機序は不明であるが、殺菌消毒とは異なる作用機序であることがこのことから示唆される。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明を実施例を参照して詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されない。【００１９】
［実施例１］
実施例１では、アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いて本発明の組成物（０.５％塩化メチルロザニリン水溶液）の効果を確認した結果を示す。【００２０】
（実験方法）
アトピー性皮膚炎モデルマウスであるＮＣ／Ｎｇａマウス（雄；７週齢；日本チャールス・リバー株式会社）を準備した。８週齢のＮＣ／Ｎｇａマウスの胸部および腹部の毛をバリカンで刈った後、胸部、腹部および後肢の皮膚に感作用試薬を合計１５０μＬ塗布した。感作用試薬には、ハプテンである塩化ピクリル（２，４，６−トリニトロクロロベンゼン；東京化成工業株式会社）をエタノール（和光純薬工業株式会社）およびアセトン（和光純薬工業株式会社）の混合溶液（エタノール：アセトン＝１：４）に溶解させて調製した５％塩化ピクリル溶液（用事調製）を用いた。【００２１】
感作用試薬を塗布してから４日後、ＮＣ／Ｎｇａマウスの背部の毛をバリカンで刈り、背部皮膚および左右の耳に誘発用試薬を合計１５０μＬ塗布した。以後同様に、誘発用試薬を７日間隔で５回（合計６回）塗布した。誘発用試薬には、塩化ピクリルをオリーブオイル（和光純薬工業株式会社）に溶解させて調製した０.８％塩化ピクリル溶液（用事調製）を用いた。【００２２】
６回目の誘発用試薬の塗布の後、本発明の組成物またはステロイド軟膏（リンデロンＤＰ軟膏；塩野義製薬株式会社）を背部皮膚および左右の耳に塗布した。本発明の組成物には、塩化メチルロザニリン（ピオクタニンブルー；和光純薬工業株式会社）を純水に溶解させて調製した０.５％塩化メチルロザニリン水溶液を用いた。本発明の組成物は、背部皮膚には１８０μＬ、左右の耳にはそれぞれ１５μＬずつ塗布した。一方、ステロイド軟膏は、背部皮膚には９０ｍｇ、左右の耳にはそれぞれ７.５ｍｇずつ塗布した。本発明の組成物またはステロイド軟膏を塗布してから４日後に、本発明の組成物またはステロイド軟膏を背部皮膚および左右の耳に再度塗布し（１回目と同量）、それから３日後に皮膚を採取した。図１は、各試薬を塗布した時期を示す図である。【００２３】
（結果）
図２は、皮膚採取日の背部皮膚の様子を示す写真である。図２Ａは、塩化ピクリルにより炎症を誘発させた後、本発明の組成物およびステロイド軟膏のいずれも塗布していないマウス（以下「コントロール群」という）の写真である。図２Ｂは、塩化ピクリルにより炎症を誘発させた後、本発明の組成物を塗布したマウス（以下「ピオクタニン塗布群」という）の写真である。図２Ｃは、塩化ピクリルにより炎症を誘発させた後、ステロイド軟膏を塗布したマウス（以下「ステロイド塗布群」という）の写真である。図２Ｄは、塩化ピクリルによる誘発処理を行わず、かつ本発明の組成物およびステロイド軟膏のいずれも塗布していないマウス（以下「無処置群」という）の写真である。【００２４】
図２の写真からわかるように、本発明の組成物を塗布したピオクタニン塗布群（図２Ｂ）では、本発明の組成物を塗布していないコントロール群（図２Ａ）に比べて落屑が減り、皮膚が正常な状態に近づいていた。【００２５】
図３は、目視によるスコア評価の結果を示すグラフである。ここでは、（１）背部皮膚における発赤および出血の有無、（２）背部皮膚における痂皮形成の有無、（３）耳介における浮腫の有無、（４）耳介における擦傷および組織欠損の有無、の４項目についてそれぞれ０〜３点を付して評価を行った。点数が高いほど症状が悪く、最高得点は１２点である。ピオクタニン塗布群については３匹のマウスについてスコア評価を行い、コントロール群、ステロイド塗布群および無処置群についてはそれぞれ４匹のマウスについてスコア評価を行い、各群の平均スコアを算出した。図３のグラフにおいて、「Ｃ」はコントロール群のスコアを示し、「Ｐ」はピオクタニン塗布群のスコアを示し、「Ｓ」はステロイド塗布群のスコアを示し、「Ｎ」は無処置群のスコアを示している。【００２６】
図３のグラフから、４回目の誘発用試薬を塗布した１２週齢を過ぎた頃から、塩化ピクリルを塗布した群においてスコアが上昇していることがわかる（図中「Ｃ」「Ｐ」「Ｓ」）。本発明の組成物を塗布していないコントロール群では、スコアの上昇が１４週齢および１５週齢においても観察された（図中「Ｃ」）。一方、ステロイド軟膏を塗布したステロイド塗布群では、ステロイド軟膏を塗布した後、コントロール群に比べてスコアが減少するのが観察された（図中「Ｓ」、１５週齢）。本発明の組成物を塗布したピオクタニン塗布群では、ステロイド塗布群よりもさらにスコアが減少するのが観察された（図中「Ｐ」、１５週齢）。【００２７】
図４は、各群のマウスの皮膚の組織切片（ＨＥ染色）の写真である。図４Ａは、コントロール群のマウスの皮膚の写真である。図４Ｂは、ピオクタニン塗布群のマウスの皮膚の写真である。図４Ｃは、ステロイド塗布群のマウスの皮膚の写真である。図４Ｄは、無処置群のマウスの皮膚の写真である。【００２８】
図４の写真からわかるように、本発明の組成物を塗布したピオクタニン塗布群（図４Ｂ）では、本発明の組成物を塗布していないコントロール群（図４Ａ）に比べて不全角化が減り、皮膚が正常な状態に近づいていた。【００２９】
以上のように、本発明の組成物（０.５％塩化メチルロザニリン水溶液）は、わずか２回の塗布により、アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚の炎症を大きな副作用を伴うことなく改善させることができた。【００３０】
［実施例２］
実施例２では、ステロイド外用剤を用いても完全には治癒しなかったアトピー性皮膚炎の患者（現在８歳、男性）に本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）を投与した例を示す。【００３１】
この患者は、５年前（３歳のとき）にアトピー性皮膚炎を発症し、頸部や四肢屈曲部などに湿疹が出現した。以後、ステロイド外用剤を用いた治療により症状をある程度抑えることはできたものの、本発明の組成物を投与するまで治癒させることはできなかった。図５Ａは、この患者（７歳）の塩化メチルロザニリン水溶液を塗布する前の患部（膝の裏）の写真である。図５Ａに示されるように、この患者では膝の裏全体に渡って湿疹および赤みを伴った皮膚炎症が出現していた。【００３２】
この患者の膝の裏の患部全体に本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）を綿棒を使用して一回塗布したところ、驚くべきことに、塗布した直後に患部の痒みが劇的に軽減した。塩化メチルロザニリン水溶液を塗布したのは、この１回限りである。図５Ｂは、塩化メチルロザニリン水溶液（青紫色を呈する）を塗布した直後の患部の写真である。この患者は、塩化メチルロザニリン水溶液を塗布した後も、塗布する前と同様に通常の生活（入浴などを含む）を過ごした（青紫色に着色した患部を隠すため包帯は巻いた）。【００３３】
塗布してから２日目頃から、本発明の組成物を塗布した患部の皮膚がボロボロと剥がれ落ち、その下で湿疹や炎症の無い皮膚が再生しているのが観察された。図５Ｃは、塩化メチルロザニリン水溶液を塗布してから３日目の患部の写真である。図５Ｃに示されるように、症状が顕著に改善し、患部の皮膚が塗布前に比べて滑らかになっているのがわかる。【００３４】
塗布してから６日目、患部の皮膚が剥がれ落ちるのがほぼ収まり、本発明の組成物を塗布した箇所はほぼすべて湿疹および炎症の無い皮膚に置き換わっているのが観察された。図５Ｄは、塩化メチルロザニリン水溶液を塗布してから６日後の患部の写真である。図５Ｄに示されるように、塗布してからわずか６日でアトピー性皮膚炎の症状はほぼ完全に治癒した。【００３５】
以上のように、本症例では、本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）をわずか１回投与しただけで、アトピー性皮膚炎の症状を大きな副作用を伴うことなくほぼ完全に治癒させることができた。【００３６】
［実施例３］
実施例３では、ステロイド外用剤を用いても完全には治癒しなかったアトピー性皮膚炎の患者（現在１３歳、女性）に本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）を１年間に渡って投与した例を示す。【００３７】
この患者は、９年前（４歳のとき）にアトピー性皮膚炎を発症し、頸部や四肢屈曲部などに湿疹が出現した。ステロイド外用剤を用いた治療により症状をある程度抑えることはできたものの、本発明の組成物を投与するまで治癒させることはできなかった。【００３８】
この患者（４歳）の膝の裏、頸部、肘の内側、両耳下および顔面の患部に、本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）を綿棒を使用して一回塗布したところ、実施例２の症例と同様に、塗布してから約一週間で患部の皮膚が脱落および再生し、アトピー性皮膚炎の症状はほぼ完全に治癒した。【００３９】
初回の塗布ですでに皮膚の状態は湿疹および炎症もなく正常になっていたが、約１週間に一回の患部への塗布を続けた。その後、季節が変化しても症状の再発はまったく見られなかった。塗布を開始してから約１年後（５歳のとき）に塗布を中止した。その後、再発はまったく見られず、塗布を開始してから９年目の現在も再発には至っていないため、完治したものと考えられる。【００４０】
以上のように、本症例では、本発明の組成物（０.１％塩化メチルロザニリン水溶液）を複数回投与することで、アトピー性皮膚炎の症状を大きな副作用を伴うことなく長期に渡り抑制する（根治させる）ことができた。【００４１】
本出願は、２００７年１２月２５日出願の特願２００７−３３２５０４に基づく優先権を主張する。当該出願明細書および図面に記載された内容は、すべて本願明細書に援用される。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の組成物は、大きな副作用を伴うことなくアトピー性皮膚炎の症状を改善させることができるだけでなく、繰り返し使用することでアトピー性皮膚炎の発症を長期間に渡り抑制することができるため、アトピー性皮膚炎の治療薬および予防薬として有用である。
【図１】
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【図３】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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