(57)【要約】【課題】4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩について優れた経皮吸収性を示す経皮吸収型製剤を提供する。【解決手段】支持体と、支持体の表面に形成され、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩を含有するゴム系粘着剤層とを有し、ゴム系粘着剤層は、オレイン酸、カプリン酸およびクロタミトンをさらに含有する経皮吸収型製剤である。【選択図】図2
2013140799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、
前記支持体の表面に形成され、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩を含有するゴム系粘着剤層と、を有し、
前記ゴム系粘着剤層は、オレイン酸、カプリン酸およびクロタミトンをさらに含有する経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記ゴム系粘着剤層が、炭素数が2〜10であるカルボン酸をさらに含有する請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記炭素数が2〜10であるカルボン酸が乳酸である請求項2に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記ゴム系粘着剤層が、炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルをさらに含有する請求項1〜3のいずれか１つに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項4に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミド（イミダフェナシン）は、選択的M1/ M3ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物であり、例えば過活動膀胱に伴う頻尿・尿失禁治療薬として知られている。
イミダフェナシンの投与剤形としては、経口固形製剤のほか、経皮吸収型製剤が提案されている（例えば特許文献1および2）。経皮吸収型製剤の場合、例えば高齢者等であってもイミダフェナシンの投与が容易である。また、経口投与などの場合において生じることもある、一時的な血中濃度の上昇を抑えることもできる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2005/011683号  パンフレット
【特許文献２】国際公開第2006/082888号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般に、異物の体内への侵入を防ぐ皮膚のバリヤー機能により、経皮投与による場合の薬物の吸収性は経口投与などの場合と比較して低く、経皮吸収型製剤とする場合に薬効発現に必要な血中濃度を確保することは困難な場合が多い。そのため、経皮吸収型製剤の剤形で投与できる薬物は限られている。イミダフェナシンについても皮膚からの吸収性は非常に低く、そのため、経皮吸収型製剤として投与される際の経皮吸収性の改善が求められている。【０００５】
本発明はこのような事情に基づきなされたものであり、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩について優れた経皮吸収性を示す経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の態様は、例えば以下のとおりである。
１）支持体と、前記支持体表面に形成され、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミド若しくは薬学的に許容されるその塩を含有するゴム系粘着剤層とを有し、前記ゴム系粘着剤層に、オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンをさらに含有する経皮吸収型製剤。
２）前記ゴム系粘着剤層が、炭素数が2〜10であるカルボン酸をさらに含有する１）に記載の経皮吸収型製剤。
３）前記炭素数が2〜10であるカルボン酸が乳酸である２）に記載の経皮吸収型製剤。
４）前記ゴム系粘着剤層が、炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルをさらに含有する１）〜３）のいずれか１つに記載の経皮吸収型製剤。
５）  前記炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルがミリスチン酸イソプロピルである４）に記載の経皮吸収製剤。【０００７】
また、本発明の他の態様は、ゴム系粘着剤、オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンを含む、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミド若しくは薬学的に許容されるその塩の経皮吸収を促進する組成物に関する。当該組成物は、例えば、経皮吸収型製剤の粘着剤層を構成する組成物として用いることができる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩について優れた経皮吸収性を示す経皮吸収型製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例および比較例の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる成分の組成を示す表である。
【図２】実施例および比較例の経皮吸収型製剤のFLUX値を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
【００１１】
本実施形態の経皮吸収型製剤は、支持体と、当該支持体の表面に形成されたゴム系粘着剤を含有するゴム系粘着剤層（以下、単に粘着剤層とも称す）とを有する。粘着剤層は、有効成分である4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する。
【００１２】
なお、以下の説明においては、理解を容易とするために、遊離型である4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドと薬学的に許容されるその塩とを総じて、イミダフェナシンと称する。
また、本明細書において、経皮吸収型製剤とは、皮膚に貼付されて、皮膚を介して薬物を体内に吸収させる医薬の剤形をいう。皮膚を介して体内に導入された薬物は、例えば、毛細血管中に吸収され、血液の流れに従って作用部位に送達される。
【００１３】
さらに、本明細書においては、ゴム系粘着剤および有効成分であるイミダフェナシンのほかにゴム系粘着剤層に配合される成分を総じて、添加剤と称する。添加剤には、オレイン酸、カプリン酸、クロタミトン、および必要に応じて配合される他の成分（炭素数が2〜10であるカルボン酸、炭素数が6〜20である脂肪酸のエステル、および／またはその他の成分）が含まれる。
さらにまた、本明細書において、粘着剤層に含まれる各成分の粘着剤層の全成分に対する割合とは、ゴム系粘着剤、イミダフェナシン、および添加剤からなる粘着剤層の全質量を基準とすることを意味している。但し、基準となる粘着剤層の全質量に、製造時において使用される場合のある有機溶媒は含まれない。
【００１４】
本実施形態の粘着剤層は、粘着剤として、ゴム系粘着剤（ゴム系高分子）を含む。
例えば、ゴム系粘着剤として、天然ゴムまたは合成ゴムを用いることができる。合成ゴムとしては、ポリイソブチレンゴム(高分子量ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレンゴムまたはそれらの混合物)、シスポリイソプレンゴム、ハイシスポリイソプレンゴム、スチレン・イソプレンブロック共重合体、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等のスチレン・イソプレン系ブロック共重合体、スチレン・ブタジエンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・エチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体等のスチレン−ブタジエン系ブロック共重合体等が挙げられる。
また、複数種類のゴム系高分子の混合物を、本実施形態に係るゴム系粘着剤として用いることもできる。
【００１５】
ゴム系粘着剤の粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されないが、例えば、20〜60質量％（好ましくは30〜50質量％）とすることができる。
【００１６】
粘着剤層は、有効成分であるイミダフェナシン、具体的には、4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミド若しくは薬学的に許容されるその塩を含む。
イミダフェナシンは、溶解型、または溶解型と非溶解型との混合のいずれで配合されていてもよい。なお、溶解型とは、粘着剤層においてイミダフェナシンが完全に溶解している状態であることをいい、詳しくは粘着剤層中にイミダフェナシンの結晶が目視または光学顕微鏡で観察されない状態をいう。一方、非溶解型とは、イミダフェナシンが結晶または非結晶の状態で粘着剤層中に存在していることをいう。溶解型であるイミダフェナシンは、皮膚を介して体内に吸収される。また、非溶解型イミダフェナシンは、直接は体内に吸収されないが、経皮吸収に伴って溶解型のイミダフェナシンが減少するに従い、溶解型に変化する。すなわち、非溶解型イミダフェナシンは、溶解型イミダフェナシンの供給源として作用する。
本実施形態の経皮吸収型製剤においては、粘着剤層に含有されるイミダフェナシンは、速やかな経皮吸収性および皮膚接着性等の品質安定性の観点から溶解型であることが好ましい。
4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミドの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、もしくは臭化水素酸塩などの無機酸塩、またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、もしくはベンゼンスルホン酸などの有機酸塩が挙げられる。
【００１７】
イミダフェナシンの粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されないが、例えば、１〜１０質量％（好ましくは１〜８質量％、さらに好ましくは１〜６質量％）とすることができる。
【００１８】
本実施形態の経皮吸収型製剤において、粘着剤層は、オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンを含有する。オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンを粘着剤層に含有することで、イミダフェナシンの経皮吸収性を高めることができる。
【００１９】
オレイン酸は、例えば、イミダフェナシンをゴム系粘着剤に溶解させる溶解剤として作用する。
カプリン酸は、例えば、オレイン酸と同様に、溶解剤として作用する。
また、クロタミトンは、例えば、イミダフェナシンの体内への吸収促進剤として作用する。
【００２０】
オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンの粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されない。例えば、オレイン酸の割合は、粘着剤層に配合される全成分に対して1〜10質量％（好ましくは3〜10質量％）とすることができる。また、例えば、カプリン酸の割合は、粘着剤層に配合される全成分に対して0.1〜10質量％（好ましくは0.5〜10質量％）とすることができる。また、例えば、クロタミトンの割合は、粘着剤層に配合される全成分に対して0.1〜10質量％（好ましくは1〜10質量％）とすることができる。
【００２１】
また、本実施形態の経皮吸収型製剤においては、イミダフェナシンを含有するゴム系粘着剤層に、オレイン酸、カプリン酸およびクロタミトンに加えて、乳酸などの炭素数が2〜10であるカルボン酸をさらに含有することが好ましい。さらに、より好ましい態様としては、イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤のゴム系粘着剤層は、オレイン酸、カプリン酸、クロタミトン、炭素数が2〜10であるカルボン酸に加えて、後述するミリスチン酸イソプロピルなどの炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルを含有する。
【００２２】
炭素数が2〜10であるカルボン酸は、オレイン酸と同様に、例えば、溶解剤として作用する。炭素数が2〜10であるカルボン酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、またはヘプタン酸等を挙げることができる。さらに、炭素数が2〜10であるカルボン酸として、アルコール性またはフェノール性の水酸基を有するカルボン酸であるヒドロキシ酸も用いることができる。ヒドロキシ酸としては、例えば、乳酸、酒石酸、またはクエン酸などを挙げることができる。本実施形態においては、イミダフェナシンの溶解性の観点から、ヒドロキシ酸を用いることが好ましく、乳酸を用いることがさらに好ましい。
炭素数が2〜10であるカルボン酸の割合は、粘着剤層に配合される全成分に対して0.1〜10質量％（好ましくは1〜5質量％）とすることができる。
さらに、本実施形態の経皮吸収型製剤においては、炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルを粘着剤層に含有することで、粘着剤層の物性を最適化できるとともに、イミダフェナシンの経皮吸収性をより高めることができる。
炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルは、例えば、ゴム系粘着剤の粘着性を高める軟化剤として作用する。炭素数が６〜20である脂肪酸のエステルは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはオレイン酸オレイル等を挙げることができる。本実施形態においては、ミリスチン酸イソプロピルを用いることが好ましい。
炭素数が6〜20である脂肪酸のエステルの割合は、粘着剤層に配合される全成分に対して2〜20質量%、好ましくは5〜15質量%とすることができる。
【００２３】
本実施形態においては、粘着剤層に、添加剤としてさらに他の成分を含んでもよい。例えば、添加剤として、粘着付与樹脂が挙げられる。
ゴム系高分子とともに粘着付与樹脂が粘着剤層に配合される場合、粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水素添加ロジン、水素添加ロジングリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等のロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族1系炭化水素樹脂、テルペン樹脂等が挙げられる。
具体的には、例えば、ゴム系粘着剤としてスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を用いる場合に、粘着付与樹脂として水素添加ロジングリセリンエステルを用いることができる。
【００２４】
また、ゴム系高分子とともに粘着付与樹脂が配合される場合、粘着付与樹脂の粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されないが、例えば、20〜60質量％（好ましくは30〜50質量％）とすることができる。
【００２５】
添加剤として例示される他の含有成分としては、その他の溶解剤、その他の軟化剤、その他の吸収促進剤、皮膚刺激緩和剤、および酸化防止剤のうち１種または２種以上を含むようにしてもよい。
【００２６】
溶解剤としては、高級脂肪酸エステル（パルミチン酸イソプロピル、もしくはオレイン酸オレイル等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、イソプロパノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、もしくはオレイルアルコール等）、脂肪酸（イソステアリン酸、ラウリン酸、アジピン酸、セバシン酸、もしくはミリスチン酸等）、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、もしくはアジピン酸ジイソプロピル等）、トリアセチン、ベンジルアルコール、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、流動パラフィン、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
【００２７】
軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油、スクワラン、スクワレン等の動物油、アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油、シリコーン油、ポリブテン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコールまたはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
【００２８】
吸収促進剤としては、トリアセチン、脂肪酸もしくは脂肪族アルコール類（ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイルアルコール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、もしくはジプロピレングリコール、プロピレングリコール等）、脂肪酸エステル（グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレート、ソルビタンモノラウレート、もしくはソルビタンモノオレート等）、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
【００２９】
皮膚刺激緩和剤としては、グリセリン、アラントイン、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）、消炎剤（グリチルレチン酸等）、ステロイド薬、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
【００３０】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT）、DL−α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
【００３１】
さらに他の成分も添加剤として含まれていてもよい。具体的には、例えば、石油樹脂（クイントン、もしくはアルコン等）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、もしくはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ステアリン酸ポリオキシル４０等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、もしくはセスキオレイン酸ソルビタン等）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、蔗糖脂肪酸エステル、マクロゴール４００、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、リン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン(120)ポリオキシプロピレン(40)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、もしくはポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、アルキルアリルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ラウリン酸ジエタノールアミド、ステアリルアルコール、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジエチル等）、スクワラン、セタノール、もしくはセトマクロゴール１０００等）；着香料（ハッカ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、チョウジ油、テレビン油、パインオイル、ヒマラヤスギ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、ローズ油、ローマカミツレ油、ペルーバルサム、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール、ゲラニオール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、もしくはピペロナール等）、またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
【００３２】
本実施形態の経皮吸収型製剤は、支持体上にゴム系粘着剤層を形成することにより製造することができる。また、粘着剤層は、使用されるときまで当該粘着剤層を保護する目的で、剥離ライナーによって覆われることが好ましい。本実施形態の経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、当業者が適宜選択することができる。
例えば、本実施形態の経皮吸収型製剤は、一般にホットメルト法と称される方法や溶媒法と称される方法により製造することができる。
ホットメルト法に基づく場合は、例えば、イミダフェナシンと、添加剤と、ゴム系粘着剤との混合物（基剤成分）を熱融解させ、剥離フィルムまたは支持体に塗工して粘着剤層を形成する。続いて、形成された粘着剤層に、支持体または剥離フィルムと貼り合わせることにより、経皮吸収型製剤を得る。
また、溶媒法に基づく場合は、例えば、イミダフェナシンと、添加剤と、ゴム系粘着剤との混合物を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、またはヘキサンなどの有機溶媒に溶解させ、剥離フィルムまたは支持体上に伸展および塗工する。次に、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成する。続いて、形成された粘着剤層に、支持体または剥離フィルムを貼り合わせることにより、経皮吸収型製剤を得る。
なお、粘着剤層の大きさや厚みは特に限定されず、当業者が適宜設定することができる。
【００３３】
本実施形態の経皮吸収型製剤の支持体の素材は特に限定されず、当業者が適宜設定することができ、例えば伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（PET）、アルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択することができる。
【００３４】
また剥離フィルムの素材についても特に限定されず、当業者が適宜選択することができる。具体例としては、ポリエチレンフィルム、PETフィルム、またはポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。
【００３５】
イミダフェナシンは、膀胱、気管、消化管等の平滑筋のムスカリン受容体のM3およびM1に選択的に拮抗作用を有する。よって、本実施形態の経皮吸収型製剤は、例えば、過活動膀胱（OAB：Over Active Bladder）に伴う頻尿・尿失禁や、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD：Chronic Obstructive Pulmonary Disease）、または過敏性腸症候群（IBS：Irritable Bowel Syndrome）等の予防薬および／または治療薬として有用である。
本実施形態の経皮吸収型製剤を用いたイミダフェナシンの投与方法は、予防または治療対象となる疾患や、投与対象となる患者の状態に応じて適宜設定される。例えば、１日２回または１日１回の貼付を行う投与態様とすることができる。また、就寝前や必要な状況が生じる前に貼付を行う投与態様とすることもできる。
貼付部位は、特に限定されないが、例えば耳の後、腕部、下腹部等の腹部、胸部、背部、腰部、臀部または大腿部内側もしくはふくらはぎ等の脚部などである。
【００３６】
本実施形態において、粘着剤層に含有されるイミダフェナシン量は、特に限定されず、予防または治療の対象となる疾患、粘着剤層の大きさ、投与時間、または目標とされるイミダフェナシンの血中濃度等に応じて設定されるが、例えば、製剤中あるいは１回投与剤中に約0.1mg〜約30mgが配合されるようにすることができる。
【００３７】
本実施形態の経皮吸収型製剤によれば、ゴム系粘着剤層にイミダフェナシンとともに、オレイン酸、カプリン酸、およびクロタミトンを含有することで、イミダフェナシンの経皮吸収性を高めることができる。また、粘着剤層に炭素数が2〜10であるカルボン酸を含有することで、イミダフェナシンの経皮吸収性をさらに高めることができる。さらに粘着剤層に炭素数6〜20である脂肪酸のエステルを含有することでイミダフェナシンの経皮吸収をより高めることができる。
このように、イミダフェナシンの経皮吸収性を高めることができる結果、本実施形態の経皮吸収型製剤によれば、例えば、イミダフェナシンを、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収させることができる。また、経口投与の場合に見られる急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る副作用も回避することができる。したがって、本実施形態の経皮吸収型製剤は、過活動膀胱（OAB）に伴う頻尿・尿失禁、喘息、COPDまたはIBS等の予防および／または治療薬として大変有用である。
【実施例】
【００３８】
以下実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の経皮吸収型製剤は実施例記載の形態のみに限られるものではない。【００３９】
[実施例1]
予め量り取った4−（2−メチル−1−イミダゾリル）−2，2−ジフェニルブチルアミド0.5gにクロロホルム37.5gを加え攪拌溶解し、イミダフェナシン溶液を得た。得られたイミダフェナシン溶液にスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体3.71g、水素添加ロジングリセリンエステル4.0g、ミリスチン酸イソプロピル1.0g、オレイン酸0.5g、カプリン酸0.09g、クロタミトン0.1g、乳酸0.1gを加え、攪拌溶解して粘着層液を調製した。当該粘着層液を、支持体であるScotchpak#9742のポリエステル面に、調厚目盛を10に設定し、ベーカー式アプリケーターを用いて展延した。粘着層液を展延したScotchpak#9742を室温で15分間乾燥後、乾燥温度を60℃に設定したISUZU BEST DRYING内で約15分間乾燥し、粘着剤層を形成させた。形成された粘着剤層の、使用時において皮膚に当接する面（粘着面）をScotchpak#9742のフッ素ポリマー面で覆い、経皮吸収型製剤とした。【００４０】
[実施例2、および比較例1〜14]
含有される成分の割合を変更したほかは、実施例1と同様の方法により、実施例2、および比較例1〜14の経皮吸収型製剤を調製した。実施例および比較例において粘着剤層に含まれる成分の量を図1に示す。【００４１】
[In vitroラット皮膚透過性試験方法]
ヘアレスラットをエーテル麻酔下で腹部皮膚を摘出し、真皮側の脂肪を除去した後、横型拡散セル(有効拡散面積：0.95 cm2，セル容積：3 mL)に装着した。次に、セルに装着された皮膚の角質層側に、実施例および比較例の各経皮吸収型製剤を貼付した。また、皮膚の真皮層側に位置するセルには、0.01Mリン酸緩衝液(pH.7.4，0.85%塩化ナトリウムを含む。以下、レセプター液とも称す)を注入した。経時的にレセプター液の一部(500 μL)をサンプリングした。その際、0.01Mリン酸緩衝液(pH.7.4，0.85%塩化ナトリウムを含む)500 μLをセルに補充した。サンプリングしたレセプター液中の イミダフェナシン濃度を、以下の測定条件で、HPLC（High Performance Liquid Chromatography）法により測定した。【００４２】
（HPLC条件）
注入量  ：  20μL
検出器  ：  紫外吸光光度計（測定波長：220nm）
カラム  ： Inertsil ODS-2，4.6mm×15cm，5μm ，ジーエルサイエンス製
カラム温度  ：30℃
移動相  ： 薄めたリン酸(1→100)0.005M 1‐オクタンスルホン酸ナトリウム溶液:アセトニトリル(7：3) 
流量    ：  約1.0mL/min （イミダフェナシンの保持時間約7min）【００４３】
測定結果から、各採取ポイントにおける製剤1cm2あたりの累積薬物透過量を算出し（μg/cm2）、時間−累積薬物透過量の関係をグラフ化した。その後、当該グラフから累積薬物透過量の相関直線を算出し、その傾きを薬物透過速度であるFLUX値とした。
（FLUX  ：  貼付後、製剤1cm2の面積から経皮吸収する1時間あたりの経皮薬物吸収量）【００４４】
得られたFLUX値を図2に示す。
実施例のFLUX値は、実施例1が6.3μg/cm2/hour及び実施例2が5.3μg/cm2/hourである一方、比較例は最も高いFLUX値でも4.3μg/cm2/hourであった（比較例9）。
実施例1〜2の経皮吸収型製剤は、比較例の経皮吸収型製剤と比較して、いずれも高いイミダフェナシンの経皮吸収性を示した。特に、オレイン酸、カプリン酸及びクロタミトンに加えて乳酸を含有する実施例1の経皮吸収型製剤において、他の実施例よりもさらに高い経皮吸収性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の経皮吸収型製剤は、例えば、過活動膀胱（OAB）に伴う頻尿・尿失禁や、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、および過敏性腸症候群（IBS）等の予防および／または治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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