(57)【要約】  一般式2009091016.tif 000301［式中、環ＡはＣ６−１４アリール基などであり、Ｌは−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子など）などであり、環Ｂは、Ｃ６−１４アリール基などであり、ＸはＣ１−３アルキレン基などであり、Ｙは単結合などであり、ＺはＣ１−３アルキレン基などであり、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子などであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子などである］で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
2009091016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009091016.tif 000299
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは単結合、―ＮＲＹ−（ＲＹは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは単結合、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
2009091016.tif 000300
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレンである、請求項１に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｙが単結合であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが酸素原子であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｙが酸素原子であり、Ｚが単結合である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが−ＮＲＹ−（ＲＹは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Ｚが単結合または置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｌは単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｌは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｌが式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
以下の化合物から選ばれる、請求項１から９の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物：
１）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７―テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（７Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１７）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１８）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１９）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−９ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−メトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２２）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２３）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、及び
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド。
【請求項１１】
請求項１から１０いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患治療のための請求項１１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその医薬用途に関する。更に詳細には、アミロイドβ（以下、Ａβという。）タンパク産生抑制作用又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータセレクターゼという）阻害作用を有し、Ａβタンパクが原因となる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等の治療に有効な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献３、４参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献５参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献５、６、７参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献８、９、１０参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献１〜１３、非特許文献１および２等で報告されており、中でも特許文献１にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物が記載されている。
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
【特許文献２】米国特許第３２３５５５１号明細書
【特許文献３】米国特許第３２２７７１３号明細書
【特許文献４】特開平９−０６７３５５号公報
【特許文献５】国際公開第０１／１８７２９３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１４８４３号パンフレット
【特許文献７】特開２００４−１４９４２９号公報
【特許文献８】国際公開第０２／９６８９７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／０９７７６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／０４１４０４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７／０４１４０５号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３巻、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年）
【非特許文献３】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献４】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献５】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献６】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献７】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献８】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献１０】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、特許文献１に記載のアミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物とは相違する化合物であって、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用な縮合アミノジヒドロチアジン化合物及びその医薬用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【化１】
2009091016.tif 000003
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは単結合、―ＮＲＹ−（ＲＹは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは単結合、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
2009091016.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[２]
Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレンである、上記[１]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[３]
Ｙが単結合であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、上記[１]又は[２]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[４]
Ｙが酸素原子であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、上記[１]又は[２]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[５]
Ｙが酸素原子であり、Ｚが単結合である、上記[１]又は[２]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[６]
Ｙが−ＮＲＹ−（ＲＹは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Ｚが単結合または置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、上記[１]又は[２]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[７]
Ｌは単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、上記[１]から[６]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[８]
Ｌは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基である、上記[１]から[６]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[９]
Ｌが式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、上記[１]から[６]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[１０]
以下の化合物から選ばれる、請求項１から９の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物：
１）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（７Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１７）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１８）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１９）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−９ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−メトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２２）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２３）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、及び
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド。
[１１]
上記[１]から[１０]いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；
[１２]
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための上記[１１]に記載の医薬組成物；
[１３]
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための上記[１１]に記載の医薬組成物；
[１４]
神経変性疾患治療のための上記[１１]から[１３]のいずれかに記載の医薬組成物；
[１５]
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である上記[１４]に記載の医薬組成物
に関する。【０００５】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０００６】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。【０００７】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。【０００８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。【０００９】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。【００１０】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。【００１１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００１２】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。【００１３】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１乃至６のアルキル基において、１つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。【００１４】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。【００１５】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素環基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスリル基等が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。【００１６】
「Ｃ７−１２アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環にＣ１−６アルキル基が置換した炭素数７乃至１２個の基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。【００１７】
「Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素環基にオキシカルボニルが結合した基で、好ましくはフェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アンスリルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはフェニルオキシカルボニル基である。【００１８】
「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素環基にカルボニル基が結合したもので、好ましくはベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、より好ましくはベンゾイル基である。【００１９】
「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素環基にスルホニル基が結合したもので、好ましくはベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホニル基である。【００２０】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００２１】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００２２】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。【００２３】
「５−１０員複素環基」とは、総員数５ないし１０員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。【００２４】
「５−６員ヘテロアリール基」とは、前記「５−１０員複素環基」のうち、総員数５ないし６員複素原子含有芳香族環状基を示し、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。【００２５】
「９−１０員ベンゾ縮合複素環基」とは、前記「５−１０員複素環基」のうち、ベンゼン環に縮合した総員数９ないし１０員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばインドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。【００２６】
「３−１０員炭素環基」とは、総員数３ないし１０員炭素環状基を示し、好ましくは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基などが挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばメチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。【００２８】
「Ｃ２−６アルケニレン基」とは前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えば１，２−ビニレン基（エテニレン基）、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ２−６アルキニレン基」とは前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等を挙げることができる。【００３１】
「Ｃ２−３アルケニレン基」とは、１，２−ビニレン基（エテニレン基）、プロペニレン基を挙げることができる。【００３２】
「Ｃ２−３アルキニレン基」とは、エチニレン基、プロピレニン基を挙げることができる。【００３３】
「スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）」における、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニルアミノ基としては、例えば、メチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルエチルアミノ基等を挙げることができる。【００３４】
「置換基群α」とは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基を意味する。【００３５】
「置換基群β」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びオキソ基を意味する。【００３６】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、医薬上許容される塩でもよい。医薬上許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。【００３７】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は医薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、例えば、水和物などが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばR１が水素である化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
【化３】
2009091016.tif 000005
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式（Ｉ）においてＸが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレンである化合物が好ましい。特に、式（Ｉ）においてＹが単結合であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである化合物；  Ｙが酸素原子であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである化合物；  Ｙが酸素原子であり、Ｚが単結合である化合物が好ましい。【００３９】
また、本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式（Ｉ）において、Ｌが単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である化合物；  Ｌが単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基である化合物が好ましい。特にＬが式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である化合物が好ましい。【００４０】
本発明において好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。【００４１】
１）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、  
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（７Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１７）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１８）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１９）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−９ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−メトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２２）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２３）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド。【００４２】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様に表記する］又はその医薬上許容される塩の製造法について説明する。
式（Ｉ）：
【化４】
2009091016.tif 000006
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］で示される化合物（Ｉ）およびその中間体は、例えば以下の一般的製造法１乃至１５に記載の方法等に従って合成される。【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）を製造する際に用いる原料化合物における「脱離基」とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子、上記の置換基群αで置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、上記の置換基群αで置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。【００４４】
１．一般的製造法１：
【化５】
2009091016.tif 000007
［式中、Ｒ７は、メチル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基またはベンジル基等のＣ７−１２アラルキル基等を示し、ＬＶは、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（式中、ＴｆＯで表す。）等のスルホニルオキシ基等を示し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］【００４５】
一般的製造法１は、化合物（１−１）を原料として［工程１−１］から［工程１−６］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を製造する方法である。
化合物（１−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００４６】
工程１−１：
本工程は、化合物（１−１）のトリフルオロメタンスルホニル化により化合物（１−２）を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のトリフルオロメタンスルホニル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，６９７２−６９７５（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４０，８１３３−８１３６（１９９９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，６１，４１２８−４１４０（２００５）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（１−１）に塩基を作用させた後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド或いはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ化合物（１−２）を得ることができる。本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で（１−１）に対して１当量以上の塩基を作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−１００℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜室温である。【００４７】
工程１−２：
本工程は、化合物（１−２）の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（１−３）を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木−宮浦反応、スティル反応（Ｓｔｉｌｌｅ反応）等）に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １６（２００５）２，５２８−５３９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．６）２００４）２，２７７−２７９等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１（２００５）１６，４１２８−４１４０等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１（２００５）１６，４１２８−４１４０等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール  トリｎ−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン等の塩基があげられる。【００４８】
工程１−３：
本工程は、エステル化合物（１−３）を還元反応に付し、アルコール化合物（１−４）を得る工程である。当業者に公知の方法によりエステル化合物（１−３）からアルコール化合物（１−４）を得ることができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。【００４９】
工程１−４：
本工程は、化合物（１−４）の水酸基を脱離基に変換し、化合物（１−５）を得る工程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物（１−４）を、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物（１−４）を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。【００５０】
工程１−５：
本工程は、化合物（１−５）から化合物（１−６）を得る工程である。当業者に公知の方法により化合物（１−５）からチオウレア化合物（１−６）を得ることができる。
具体的には，例えば（１−５）とチオウレアを溶媒中で反応させ化合物（１−６）を得ることができる。本反応は、例えばエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で（１−５）に対して１当量以上のチオウレアを作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。【００５１】
工程１−６：
本工程は、化合物（１−６）を酸により閉環し、化合物（１−７）を得る方法である。
本反応は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に適当な酸を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。さらに酸を溶媒として用いることもできる。使用する酸としては、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から７２時間であり、好ましくは１から４８時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。【００５２】
化合物（１−７）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、Ｃ６−１４アリールカルボニルハライド、Ｃ１−６アルキルスルホニルハライド、Ｃ６−１４アリールスルホニルハライド、３−１０員炭素環ハライド、５−１０員複素環ハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、化合物（１−７）におけるアミノ基を、式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２が置換した対応する−ＮＲ１Ｒ２に変換することができる。【００５３】
２．一般的製造法２：
方法２Ａ：
【化６】
2009091016.tif 000008
［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法２は、上記の方法２Ａと、後に記載する方法２Ｂからなり、方法２Ａは、化合物（２−１）を原料として［工程２Ａ−１］から［工程２Ａ−３］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（１−４）の化合物を製造する方法である。
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００５４】
工程２Ａ−１：
本工程は、化合物（２−１）より化合物（２−２）を得る工程である。本反応は、カルボニル化合物から（２−２）を合成する反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，３５９７−３６０７（１９８２）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。【００５５】
工程２Ａ−２：
本工程は、原料として化合物（２−２）を用い、前記製造方法（工程１−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−３）を合成する工程である。【００５６】
工程２Ａ−３：
本工程は、アルデヒド化合物（２−３）を還元反応に付し、アルコール化合物（１−４）を得る工程である。
当業者に公知の方法によりアルデヒド化合物（２−３）からアルコール化合物（１−４）を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。【００５７】
方法２Ｂ：
【化７】
2009091016.tif 000009
［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
上記の方法２Ｂに示すとおり、化合物（１−４）は、化合物（１−３）を化合物（２−４）に変換し、還元反応に付して製造することもできる。
化合物（１−３）は、市販品から一般製造法１により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００５８】
工程２Ｂ−１：
本工程は、化合物（１−３）をアルカリ加水分解により化合物（２−４）を得る工程である。
例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（９），２６２１−２６２９（１９９０）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（１−３）の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間〜１日撹拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（２−４）を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（１−３）に対して１〜大過剰であり、好ましくは１〜２０当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から６時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【００５９】
工程２Ｂ−２：
本工程は、化合物（２−４）を還元反応に付し（１−４）を得る工程である。
化合物（２−４）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物とナトリウム  ボロヒドリドを反応させて化合物（１−４）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の方法により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（２−４）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（２−４）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物とナトリウム  ボロヒドリド等の還元剤を反応させる工程は、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、或いはこれらの溶媒と水の混合溶液中で反応させることにより行われる。ナトリウム  ボロヒドリド等の還元剤は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。【００６０】
３．一般的製造法３：
【化８】
2009091016.tif 000010
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法３は、化合物（３−１）を原料として［工程３−１］から［工程３−４］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＨＣＯ−、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物を製造する方法である。【００６１】
化合物（３−１）は、市販品から前記一般的製造法１、或いは、一般的製造法１、一般的製造法２、一般的製造法４の３つの製造法を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（３−４）および（３−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００６２】
工程３−１：
本工程は、Ｒ１、Ｒ２が共に水素である場合、化合物（３−１）のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル化させることにより化合物（３−２）を得る工程である。
アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｐ．３２７−３３０等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンを塩基として化合物（３−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを反応させることで化合物（３−２）を得ることができる。【００６３】
工程３−２：
本工程は、化合物（３−２）から化合物（３−３）を得る工程である。
化合物（３−２）のニトロ化合物を還元して化合物（３−３）を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。【００６４】
工程３−３：
本工程は、化合物（３−３）と化合物（３−４）とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物（３−６）を得る工程である。或いは、アシル化反応により、化合物（３−３）と化合物（３−５）を縮合させることにより化合物（３−６）を得る工程である。
縮合剤を用いた化合物（３−３）と化合物（３−４）との縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばＲｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２２７−２３４（１９９１），Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（１０），１９６８−１９７２（１９９１），Ｒｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９８−１０１４（１９９４）等が挙げられる。
化合物（３−３）はフリー体であっても塩であってもよい。【００６５】
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）等が挙げられる。化合物（３−４）は化合物（３−３）に対して１当量から大過剰用いる。また必要に応じて１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。【００６６】
一般的製造法３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【００６７】
また、一般的製造法３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ−a）におけるＬの−ＮＨＣＯ−を、−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）に変換することもできる。【００６８】
一般的製造法３において用いられる化合物（３−４）または（３−５）に代えて、対応するハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明の化合物を得ることができる。【００６９】
一般的製造法３において、以下の別法（１）または（２）に記載の方法で、化合物（３−３）と化合物（３−４）から化合物（３−６）を製造することもできる。【００７０】
別法（１）：
化合物（３−４）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（３−３）とを反応させて化合物（３−６）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（３−４）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（３−４）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物（３−３）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（３−３）とを反応させることにより行われる。化合物（３−３）は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。【００７１】
別法（２）：
化合物（３−４）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（３−３）とを反応させて化合物（３−６）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（３−４）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（３−４）に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
活性エステルと化合物（３−３）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（３−３）とを反応させることにより行われる。化合物（３−３）は、活性エステルに対して１当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。【００７２】
本アシル化反応は、当業者に公知の方法により化合物（３−３）と（３−５）から化合物（３−６）を得ることができる。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。【００７３】
工程３−４：
本工程は、化合物（３−６）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応により化合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｐ．３２７−３３０等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばジクロロメタン等の溶媒中でトリフルオロ酢酸と化合物（３−６）を反応させることで化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。【００７４】
４．一般的製造法４：
【化９】
2009091016.tif 000011
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法４は、化合物（４−１）を原料として［工程４−１］により、本発明にかかる化合物の合成中間体であり、一般的製造法３で用いる一般式（３−１）の化合物を製造する方法である。
化合物（４−１）は、市販品から一般的製造法１、一般的製造法５、或い一般的製造法１と一般的製造法２を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００７５】
工程４−１：
本工程は、化合物（４−１）のニトロ化反応により化合物（３−１）を得る工程である。本ニトロ化反応は、当業者に公知の方法により（４−１）から（３−１）を得ることができる。反応に使用されるニトロ化剤としては、例えば硝酸カリウム／濃硫酸、発煙硝酸／無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−２０℃〜室温である。【００７６】
５．一般的製造法５：
【化１０】
2009091016.tif 000012
［式中、Ｐｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基、８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等の保護基を示し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］【００７７】
一般的製造法５は、化合物（５−１）を原料として［工程５−１］から［工程５−７］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を製造する方法である。
化合物（５−１）は、市販品から後述の一般的製造法６、７から製造することができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００７８】
工程５−１：
本工程は、化合物（５−１）のオキシム化により化合物（５−２）を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５，７５３−７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１８−１０２８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２，５８６８−５８８２等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には，例えば化合物（５−１）とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩（たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩）を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物（５−２）を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、２，６−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは０℃〜溶媒の還流温度である。【００７９】
工程５−２：
本工程は、化合物（５−２）をニトリルオキシド誘導体へと変換した後、同分子内のオレフィン部位と１，３−双極子付加環化反応により化合物（５−３）を得る工程である。
本工程における反応は、１，３−双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５，７５３−７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１８−１０２８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２，５８６８−５８８２等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。オキシム体をニトリルオキシドへ変換する試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミドやナトリウム  ハイポクロライトなどが挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基があげられる。【００８０】
工程５−３：
本工程は、アリールリチウム試薬（複素環を含む）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（複素環を含む）と化合物（５−３）の付加反応により化合物（５−４）を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、５３７６−５３８３、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６６、２７３０−２７３７（１９９３）、ＳＹＮＬＥＴＴ．２００４，Ｎｏ．８，ｐｐ１４０８−１４１３等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
アリールリチウム試薬（複素環を含む）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（複素環を含む）は、当業者に公知の方法で調整することができる。具体的には、例えば、ハロゲン化アリール化合物に対し、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリール（複素環を含む）リチウム試薬もしくはアリール（複素環を含む）マグネシウム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中、常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、−７８℃等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えばＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン），ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホロアミド）或いはボロン  トリフルオライド  ジエチルエーテル  コンプレックス（ＢＦ３・ＯＥｔ２）等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。【００８１】
工程５−４：
本工程は、化合物（５−４）をＮ−Ｏ結合の還元的開裂反応に供し、化合物（５−５）を得る工程である。
Ｎ−Ｏ結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛−酢酸、水素−酸化白金等の金属触媒、水素化リチウムアルミニウム等を用いた条件で行うことができる。
亜鉛−酢酸等の亜鉛を用いる反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７−１２１５、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（２００５）２５，５７４１−５７４２  等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に用いる酸としては、酢酸、蟻酸、塩酸などがあげられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水等があげられる。また、前記の酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
水素−酸化白金等の金属触媒を用いる反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１８−１０２８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１６，ｐｐ５７５２−５７４６，１９９７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、メタノール等の溶媒中で酸化白金を触媒として化合物（５−４）を水素添加することで化合物（５−５）を得ることができる。
水素化リチウムアルミニウムを用いる反応は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６６、２７３０−２７３７（１９９３）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、エーテル等の溶媒中で化合物（５−４）を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することで化合物（５−５）を得ることができる。【００８２】
工程５−５：
本工程は、化合物（５−５）から化合物（５−６）を得る工程であり、当業者に公知の方法により化合物（５−５）からチオウレア誘導体（５−６）を得ることができる。
保護基がベンゾイル基の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物（５−５）とベンゾイル  イソチオシアナートを反応させることで化合物（５−６）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１９１１−１９１７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
保護基が８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物（５−５）とフルオレンメチルオキシカルボニル  イソチオシアナートを反応させることで化合物（５−６）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１９６−２００等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。【００８３】
工程５−６：
本工程は、化合物（５−６）を閉環し、化合物（５−７）を得る方法である。
本反応は、化合物（５−６）の保護基を選択することにより、種々の条件で閉環し、化合物（５−７）を得ることが出来る。
例えば、保護基がＦｍｏｃ基、或いはベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、濃塩酸等の酸存在下でメタノール等の溶媒中で化合物（５−６）を加熱することにより化合物（５−７）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水等の溶媒、これらの混合溶媒および溶媒として酸を用いること等が挙げられる。これらの溶媒存在下または非存在下に適当な酸を１当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する酸としては、例えば濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
保護基がＦｍｏｃ基、或いはベンゾイル基の場合、別法１として、ピリジン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物（５−６）とトリフロオロメタンスルホン酸無水物を反応することにより化合物（５−７）を得ることができる。本反応は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ．２００５、６、１８６−１９１等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等の溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に１当量〜２０当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から２４時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜室温である。【００８４】
保護基がベンゾイル基の場合、別法２として、ジクロロメタン等の溶媒中で化合物（５−６）とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素（或いは臭素）とを反応することにより化合物（５−７）を得ることができる。反応条件は、当業者に公知の１級アルコールの臭素化の条件と同様の条件である。【００８５】
工程５−７：
本工程は、化合物（５−７）の保護基の脱保護により、化合物（１−７）を得る方法であり、当業者に公知の脱保護の条件で（１−７）を得ることができる。
例えば、保護基がＦｍｏｃ基の場合、アミン化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐ．５０６−５０７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１９６−２００等の文献に記載の条件）と同様の条件で（１−７）を得ることができる。本反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中で化合物（５−７）と過剰のピロリジン等のアミンを反応することにより化合物（１−７）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ＴＢＡＦ、ＤＢＵ等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば１−オクタンチオール等のチオール化合物を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。【００８６】
保護基がベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、ＤＢＵ等の塩基存在下でメタノール等の溶媒中で化合物（５−７）を加熱することにより化合物（１−７）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．３２（２），２６５−２７２（２００２）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に１当量〜２０当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばＤＢＵ等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から２４時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。【００８７】
６．一般的製造法６：
【化１１】
2009091016.tif 000013
［式中、Ｐｒｔ２は一級水酸基の保護基を示し、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法６は、一般的製造法５の出発物質である化合物（５−１）でＹが酸素原子である化合物（６−４）の製造法である。
化合物（６−１）、（６−２）、（６−５）、（６−７）、（６−９）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００８８】
工程６−１：
本工程は、化合物（６−１）と化合物（６−２）の反応により、化合物（６−３）を得る工程である。
本反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５，７７５１−７７５５等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物（６−１）のＴＨＦ溶液中に水素化ナトリウム等の塩基を加え、アルコキシドとした後、化合物（６−２）と反応することにより化合物（６−３）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜３当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。【００８９】
工程６−２：
本工程は、アルコール化合物（６−３）を酸化反応に付し、アルデヒド化合物（６−４）を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。【００９０】
工程６−３：
本工程は、原料として化合物（６−５）を用い、前記製造方法（工程６−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（６−６）を合成する工程である。【００９１】
工程６−４：
本工程は、化合物（６−６）のアセタール基の脱保護により化合物（６−４）を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．２９３−３２９等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。【００９２】
工程６−５：
本工程は、原料として化合物（６−７）を用い、前記製造方法（工程６−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（６−８）を合成する工程である。【００９３】
工程６−６：
本工程は、化合物（６−８）の水酸基の保護基の脱保護により化合物（６−３）を得る工程である。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されない。
本反応は、アルコールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．１７−２４５等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。【００９４】
工程６−７：
本工程は、原料として化合物（６−９）を用い、前記製造方法（工程１−３）或いは（工程２Ｂ−１及び２）に記載の方法を用いることにより、化合物（６−３）を合成する工程である。【００９５】
７．一般的製造法７：
【化１２】
2009091016.tif 000014
［式中、Ｒ９はＣ１−６アルキル基又は２つのＲ９が一緒になって環を形成してもよく、Ｐｒｔ３は、２，４−ジメトキシベンジル基等の保護基を示し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法７は、一般製造法５の出発物質である化合物（５−１）でＹが窒素原子である化合物（７−５）の製造法である。
化合物（７−１）、（７−３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【００９６】
工程７−１：
本工程は、化合物（７−１）のアミノ基の保護により化合物（７−２）を得る工程である。
本反応は、アミノ基の保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．４９４−５７２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５４９３−５５０８等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。【００９７】
工程７−２：
本工程は、化合物（７−２）と化合物（７−３）のＮ−アルキル化反応により、化合物（７−４）を得る工程である。
本反応は、化合物（７−２）のＮ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５４９３−５５０８等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物（７−２）のトルエン溶液中に粉末状の水酸化ナトリウム等の塩基を加えた後、化合物（７−３）と反応することにより化合物（７−４）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜５当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。【００９８】
工程７−３：
本工程は、化合物（７−４）のアセタール基の脱保護により化合物（７−５）を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．２９３−３２９等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。【００９９】
８．一般的製造法８：
【化１３】
2009091016.tif 000015
［式中、Ｐｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基、８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等の保護基を示し、Ｐｒｔ３は、２，４−ジメトキシベンジル基等の保護基を示し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法８は、一般的製造法５において、Ｙが窒素原子でＺが単結合である本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（８−７）及び（８−８）の化合物の製造法に関する工程である。これらの化合物は、化合物（８−１）を原料として上記に示す工程で製造することができる。
化合物（８−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（８−２）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１００】
工程８−１：
本工程は、化合物（８−１）と（８−２）の反応により化合物（８−３）を得る工程である。本反応は、アミノ化合物のＮ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３７９４−３８０４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３８０８−３８１２等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物（８−１）と（８−２）を反応することにより化合物（８−３）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒中に適当な塩基を１当量〜１０当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、氷冷〜５０℃である。【０１０１】
工程８−２：
本工程は、化合物（８−３）のオキシム化により化合物（８−４）を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３７９４−３８０４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３８０８−３８１２等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物（８−３）とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩（たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩）を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物（８−４）を得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、２，６−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。【０１０２】
工程８−３：
本工程は、オキシム化合物（８−４）を１、３−双極子付加環化反応に付し、化合物（８−５）を得る工程である。
本工程における反応は、１、３−双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４５３８−４５４６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４１，ｐｐ５３１２−５３１６等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物（８−４）をトルエン溶媒中で加熱還流することで得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の有機溶媒が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば、塩化亜鉛等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
更に、本反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。【０１０３】
工程８−４：
化合物（８−５）から、前記製造方法（工程５−４）から（工程５−６）に記載の一連の方法を用いることにより、化合物（８−６）を合成することができる。【０１０４】
工程８−５：
本工程は、原料として化合物（８−６）を用い、前記製造方法（工程５−７）に記載の方法を用いることにより、化合物（８−７）を合成する工程である。【０１０５】
工程８−６：
本工程は、化合物（８−６）のアミノ基の脱保護により化合物（８−８）を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２６，ｐｐ４５９１−４６０２，１９９１等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程でＰｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、１段階目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、２段階目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。【０１０６】
９．一般的製造法９：
【化１４】
2009091016.tif 000016
［式中、Ｌ１は、化合物（９−３）及び（９−４）においては、単結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、化合物（９−５）及び（９−６）においては、単結合又はＣ１−４アルキレン基を示し、Ｌは単結合、酸素原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を、ＡｌｋはＣ１−６アルキル基を示し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法９は、化合物（９−１）を原料として上記の工程のよる本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、酸素原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基であり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（I−ｂ）を製造する方法である。【０１０７】
化合物（９−１）は、市販品から前記一般的製造法１、一般的製造法５、或いは一般的製造法１と一般的製造法２の方法２Ｂとを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）および（９−７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。【０１０８】
工程９−１：
本工程は、化合物（９−１）をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化することにより化合物（９−２）を得る工程である。本反応は、アミド化合物のｔ−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．６４２−６４３に記載の条件、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２４４５−２４５４等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、ＴＨＦ等の溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンを塩基として化合物（９−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを反応させることで化合物（９−２）を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル等の有機溶媒、或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、或いは、これらの混合物等があげられる。これらの塩基は、（９−１）に対して、触媒量から過剰量用いられ、より好ましくは０．１−５当量である。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートは、（９−１）に対して２当量から過剰量用いられ、より好ましくは、２−１０当量用いられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは０℃〜溶媒の還流温度である。【０１０９】
工程９−２：
本工程は、化合物（９−２）と化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）或いは（９−７）との遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（９−８）を得る工程である。本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木−宮浦反応、スティル反応（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、園頭反応、ヘック反応（Ｈｅｃｋ反応）、バックワード（Ｂｕｃｋｗａｌｄ）らのアリールエーテル合成反応等）に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば、鈴木−宮浦反応として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，７２０７−７２１３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４０２０−４０２８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，５９６０−５９６７等の文献を、スティルカップリング反応として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３０９３−３１００等の文献を、園頭反応として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，８５４７−８５５０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２３４−２４０等の文献を、ヘック反応として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１６９００−１６９１１等の文献を、バックワードらのアリールエーテル合成反応として、Ｂｕｃｋｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（１９９９）１２１（１８），４３６９−４３７８等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等の金属触媒或いは、これら金属触媒の混合物をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．５当量である。化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）或いは（９−７）の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物（９−２）に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基或いは塩の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム、ヨウ化銅（Ｉ）等の塩基、或いは塩があげられる。【０１１０】
工程９−３：
本工程は、原料として化合物（９−８）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。【０１１１】
一般的製造法９において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【０１１２】
１０．一般的製造法１０：
【化１５】
2009091016.tif 000017
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｙ、Ｌ１、ＬおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法１０は、化合物（１０−１）から本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
化合物（１０−１）は、市販品から一般的製造法１、一般的製造法５、或いは一般的製造法１と一般的製造法２の方法２Ｂを組み合わせることにより製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１１３】
工程１０−１：
本工程は、化合物（１０−１）のベンジルオキシカルボニル化により化合物（１０−２）を得る工程である。
アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．５３１−５３７等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、１，４−ジオキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で化合物（１０−１）とベンジル  クロロフォーメートを反応させることで化合物（１０−２）を得ることができる。【０１１４】
工程１０−２：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、前記製造方法（工程９−２）に記載の鈴木−宮浦反応と同様の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。【０１１５】
一般的製造法１０において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【０１１６】
１１．一般的製造法１１：
【化１６】
2009091016.tif 000018
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ、ＬＶ、ＡｌｋおよびＰｒｔ３は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法１１は、一般的製造法９において、一般式のＹが窒素原子、Ｚが単結合である場合を示したものである。化合物（１１−１）から本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１１−４）を製造する方法である。
化合物（１１−１）は、市販品から一般的製造法５、或いは、一般的製造法８により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１１７】
工程１１−１：
本工程は、原料として化合物（１１−１）を用い、前記製造方法（工程９−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（１１−２）を合成する工程である。【０１１８】
工程１１−２：
本工程は、原料として化合物（１１−２）を用い、前記製造方法（工程９−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（１１−３）を合成する工程である。【０１１９】
工程１１−３：
本工程は、化合物（１１−３）のアミノ基の脱保護により化合物（１１−４）を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２６，ｐｐ４５９１−４６０２，１９９１等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。また、本工程では、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、１つのＢｏｃ基を同時に脱保護することができる。本工程でＰｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、１工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、２工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。【０１２０】
１２．一般的製造法１２：
【化１７】
2009091016.tif 000019
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ＬおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法１２は、化合物（９−２）から本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
化合物（９−２）は、市販品から一般的製造法９により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（１２−２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１２１】
工程１２−１：
本工程は、化合物（９−２）の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（１２−１）を得る工程である。
本工程における反応は、遷移金属を用いたカップリング反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４，５５８−５６２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１４（２００６）４９４４−４９５７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中で酢酸カリウム、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの触媒存在下、化合物（９−２）及び、ビス（ピナコラート）ジボランを加熱条件で反応させることで化合物（１２−１）を得ることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等の金属触媒をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基があげられる。【０１２２】
工程１２−２：
本工程は、原料として化合物（１２−１）を用い、前記製造方法（工程９−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（１２−３）を合成する工程である。【０１２３】
工程１２−３：
本工程は、原料として化合物（１２−３）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。【０１２４】
一般的製造法１２において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【０１２５】
１３．一般的製造法１３：
【化１８】
2009091016.tif 000020
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法１３は、化合物（１２−１）から本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＨＣＯ−、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
化合物（１２−１）は、市販品から一般的製造法１２より製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１２６】
工程１３−１：
本工程は、銅触媒下、化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムの反応により化合物（１３−１）を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．５，７６１−７６４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、３５２５−３５２９等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、メタノール等の溶媒を用いて、酢酸銅（ＩＩ）の触媒存在下、化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムを室温で反応させることで化合物（１３−１）を得ることができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約０．１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜７２時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。【０１２７】
工程１３−２：
本工程は、化合物（１３−１）のアジドの還元反応により化合物（１３−２）を得る工程である。本工程における反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，４６９３−４６９９等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物（１３−１）をメタノール等の溶媒に溶解し、ナトリウム  ボロヒドリドと反応させることで化合物（１３−２）を得ることができる。【０１２８】
工程１３−３：
本工程は、原料として化合物（１３−２）を用い、前記製造方法（工程３−３）に記載の方法を用いることにより、化合物（１３−３）を合成する工程である。【０１２９】
工程１３−４：
本工程は、原料として化合物（１３−３）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ａ）を合成する工程である【０１３０】
一般的製造法１３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【０１３１】
また、一般的製造法１３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ−ａ）におけるＬの−ＮＨＣＯ−を、−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）に変換することもできる。【０１３２】
一般的製造法１３において用いられる化合物（３−４）または（３−５）に代えて、対応するハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明の化合物を得ることができる。【０１３３】
１４．一般的製造法１４：
【化１９−１】
2009091016.tif 000021
【化１９−２】
2009091016.tif 000022
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｚ、Ｐｒｔ３およびＬＶは前記と同じ意味を示す。また、環Ｄは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１０は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基であり、Ｒ１１、Ｒ１２が一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１３は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基を示し、Ｒ１４は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基を示す。］
一般的製造法１４は、化合物（１４−１）から本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｙが窒素原子であり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｃ）〜（Ｉ−ｇ）を製造する方法である。
化合物（１４−１）は、市販品から一般的製造法５、一般的製造法８、一般的製造法９、一般的製造法１０、一般的製造法１１、一般的製造法１２或いはこれらを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１４−３）、化合物（１４−４）、化合物（１４−５）、化合物（１４−６）、化合物（１４−７）、化合物（１４−８）および化合物（１４−９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。【０１３４】
工程１４−１：
本工程は、化合物（１４−１）のアミノ基の脱保護により化合物（１４−２）を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．４９４−５７２等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２６，ｐｐ４５９１−４６０２，１９９１等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、１つのＢｏｃ基を同時に脱保護することができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、１工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、２工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。
また、例えば、Ｐｒｔ３がベンジルオキシカルボニル基である場合には、アルコール等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として化合物（１４−１）を水素添加することで脱保護し化合物（１４−２）を得ることができる。【０１３５】
工程１４−２：
本工程は、原料として化合物（１４−２）を用い、前記製造方法（工程３−３）および（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｃ）を合成する工程である。【０１３６】
工程１４−３：
本工程は、化合物（１４−２）と化合物（１４−５）の還元的アミノ化反応を行った後、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｄ）を合成する工程である。
還元的アミノ化反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されないが、例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応等があげられる。水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好適には、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸等があげられる。【０１３７】
工程１４−４：
本工程は、化合物（１４−２）のアミノ基のスルホニル化を行った後、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｅ）を合成する工程である。スルホニル化は、スルホニルクロリド誘導体を用いた反応が当業者に公知である。【０１３８】
工程１４−５：
本工程は、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）或いは（１４−８）のカップリング反応を行った後、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｆ）を合成する工程である。本工程は遷移金属錯体等を用いるカップリング、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応を用いる。【０１３９】
本工程におけるカップリング反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．５，７６１−７６４、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２３，４３９７−４４００等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、ジクロロメタン等の溶媒を用いて、モレキュラーシーブ４Ａと酢酸銅（ＩＩ）の触媒存在下、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）を室温から５０℃で反応させることで行うことができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約０．１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜７２時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。【０１４０】
本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリングの場合は、化合物（１４−２）および、ハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物（１４−８）を用い、通常用いられている条件と同様の条件（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，５８１等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、銅−ジオール  リガンド錯体等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果（反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加してもよい。本工程の反応は、遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，４-ジオキサン、トルエン、キシレン等を用いることができ、また、銅−ジオール錯体を用いる場合には、２-プロパノール等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。【０１４１】
本工程が芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）の場合は、化合物（１４−２）とハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物（１４−８）とを用い、塩基共存下、通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に用いられる条件（例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．ｉｎｔ．３９（２００７）４，３９９−４０２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）９，２４０９−２４１３、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）３，７１９−７２３等の文献記載の方法）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウムを用いる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。【０１４２】
工程１４−６：
本工程は、原料として化合物（１４−２）を用い、前記製造方法（工程８−１）および（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｇ）を合成する工程である。【０１４３】
一般的製造法１４において得られる化合物（Ｉ−ｃ）〜（Ｉ−ｇ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。【０１４４】
かくして得られる本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により、医薬上許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を溶媒和物に変換することができる。【０１４５】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、極めて優れたＡβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として極めて有用である。【０１４６】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、通常の方法により製剤化が可能であり、好ましい剤形としては、例えば、錠剤、フィルム錠や糖衣錠等の被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末などの固形製剤は、一般的には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％の有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。【０１４７】
製剤化には、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し、例えば、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を添加して常法により製剤化を行う。これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。もちろん、これらの添加剤成分に限定される訳ではないことは言うまでもない。【０１４８】
例えば経口製剤は、有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
例えばシロップ剤や注射用製剤等の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまままたは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も取ることができる。これらの注射液は、通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％等の有効成分を含むことができる。さらには、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤等の液剤は、通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％等の有効成分を含むことができる。
例えば、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。【０１４９】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５０】
以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ・ＨＣｌ；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｐＴＬＣ；分取薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ；液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
ＰｙＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２ＤＢＡ３；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ(t-Ｂｕ３Ｐ)２；ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード。【０１５１】
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【０１５２】
製造例１
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２０】
2009091016.tif 000023
（１）２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．００ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３８．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。同温で１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．８０ｍＬ）を加えた。混合物を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、さらに５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を粗生成物（１５．５ｇ）として得た。粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５３】
（２）２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルの合成
製造例１−（１）で得た２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル（１７．０ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液にエタノール（１００ｍＬ）を加えた。２−フルオロフェニルボロン酸（７．７４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６０ｇ）を加えた。１規定炭酸ナトリウム水溶液（５５．３ｍＬ）を加え、窒素置換をして８０℃に加温して８時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のエタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ）．【０１５４】
（３）［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム（１．９０ｇ）をナスフラスコに加え、ここに氷浴下でＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。製造例１−（２）で得た２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル（１０．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を前記反応液へ同温で滴下し、１時間撹拌した。反応液に、水（１．９０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９０ｍＬ）、水（５．７０ｍＬ）を順次加えた。更に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（８．８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．２５（ｂｒ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ）．【０１５５】
（４）１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−フルオロベンゼンの合成
製造例１−（３）で得た［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノール（８．８８ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍＬ）を加えた。この反応液にメタンスルホニルクロライド（４．００ｍＬ）を氷浴下、滴下した。反応液を徐々に室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０３−７．２９（ｍ，４Ｈ）．【０１５６】
（５）２−［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例１−（４）で得た１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−フルオロベンゼン（５．８８ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にチオウレア（２．０９ｇ）を加えた。反応液を８０℃に加温し２７０分間撹拌した。反応液にチオウレア（３９９ｍｇ）を追加し、同温で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップにジエチルエーテルおよび酢酸エチルを加え、超音波で処理することで白色固体を析出させた。室温で３０分間静置後、上澄みを除去した。更に固体をジエチルエーテルで洗浄し、再度上澄みを除去した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物（６．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，３Ｈ）．【０１５７】
（６）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１−（５）で得た２−［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩（６．３８ｇ）を氷冷下ＴＦＡ（３２．０ｍＬ）に溶解し、同温でトリフルオロメタンスルホン酸（６．４０ｍＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１５８】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（６）で得た化合物（３．５０ｇ）を濃硫酸（２５．０ｍＬ）に氷浴下で加えた。発煙硝酸（比重１．５３，８００μＬ）を反応液に滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターでろ収し、水で洗浄した。この固体をＴＨＦおよび酢酸エチルの混合溶媒で溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を室温以下で減圧留去し反応中間体の粗生成物を得た。この粗生成物のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．２０ｍＬ）を加えた。この反応液に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（８．６４ｇ）を加え二晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，７Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ）．【０１５９】
（８）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（７）で得た化合物（５８．０ｍｇ）のメタノール（１４．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５．８ｍｇ）を加えた。反応系を水素置換し、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物の粗生成物（５８．０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８７（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ）．【０１６０】
製造例２
［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２１】
2009091016.tif 000024
（１）（＋）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（７）で得た化合物（８０．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：２０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間９．３８分から１８．３分の成分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返すことにより、ラセミ体（１．００ｇ）から、標記化合物（４３３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。【０１６１】
（２）［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２−（１）で得た化合物（４３３ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に亜二チオン酸ナトリウム（９２３ｍｇ）の水溶液（２０．０ｍＬ）を、室温で滴下した。反応液を３０分間撹拌した後、室温以下でエタノールを減圧留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５７−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ）．【０１６２】
製造例３
（−）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２２】
2009091016.tif 000025
（１）２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペンタ−１−エンカルボン酸  エチルエステルの合成
２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸  エチルエステル（５．００ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．２ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。同温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９２ｍＬ）を反応液に滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応混合液に水を加えた後、５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液にトルエン（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを室温以下で減圧留去することにより標記化合物のトルエン溶液を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６３】
（２）２−（２−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸  エチルエステルの合成
製造例３−（１）で得た２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸  エチルエステルのトルエン溶液に２−フルオロベンゼンボロン酸（４．４８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４０ｍｇ）を加えた。次いで、エタノール（１００ｍＬ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を反応液に加えた後、窒素置換した。反応液を８５℃まで加温して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（７．６０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）．【０１６４】
（３）［２−（２−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エニル］メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム（１．３４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、製造例３−（２）で得た２−（２−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸  エチルエステル（７．６０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を氷浴下で滴下した。反応液を同温で１時間撹拌した後、水（１．３５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍＬ）、水（４．０５ｍＬ）を氷浴下で順次滴下した。生じた反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。反応混合液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（６．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．２７（ｍ，４Ｈ）．【０１６５】
（４）１−（２−クロロメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロベンゼンの合成
製造例３−（３）で得た［２−（２−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エニル］メタノール（６．５０ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、氷浴下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．２ｍＬ）を加えた。反応液に同温でメタンスルホニルクロライド（２．８８ｍＬ）を加えた後、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（７．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０１６６】
（５）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例３−（４）で得た１−（２−クロロメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロベンゼン（７．２０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にチオウレア（２．６０ｇ）を加え、加熱還流下、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップをヘプタンで洗浄し、減圧乾燥した。残渣に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１０．０ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温し、４日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで希釈した後、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（４．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６７】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（５）で得た化合物（１．００ｇ）を、氷浴下、硫酸（６．００ｍＬ）に溶解した。反応液に同温で発煙硝酸（２１５μＬ；比重１．５３）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターで濾取した後、ＴＨＦと酢酸エチルの混合溶媒に溶解した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧留去し、反応中間体を得た。この中間体のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．７７ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２．４７ｇ）を加え、２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ）．【０１６８】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（６）で得た化合物（８００ｍｇ）のエタノール（２１．０ｍＬ）溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．１０ｍＬ）および鉄粉（９０５ｍｇ）を加え、加熱還流下、３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６９】
（８）（−）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（７）で得た化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝９：１，流速：２０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１７．１〜２２．８分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体５００ｍｇから標記化合物（２００ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。【０１７０】
製造例４
［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−アミノフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２３】
2009091016.tif 000026
（１）２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドの合成
２−ブロモシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（２．２２ｇ）のトルエン（２２．２ｍＬ）溶液にエタノール（１１．１ｍＬ）を加えた。この混合液に３−ニトロフェニルボロン酸（２．３４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７０ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（１４．０ｍＬ）を加えた。反応系を窒素置換した後、反応液を加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（２．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．【０１７１】
（２）［２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノールの合成
製造例４−（１）で得た２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（６３０ｍｇ）のメタノール（６０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の混合溶液に、氷浴下、塩化セリウム七水和物（１．２２ｇ）を加えた。同温で水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を反応液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７２】
（３）１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−ニトロベンゼンの合成
製造例４−（２）で得た［２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノール（１．６７ｇ）のジクロロメタン（１０９ｍＬ）溶液に、氷浴下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｍＬ）を加えた。次いでメタンスルホニルクロライド（６６８μＬ）を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）．【０１７３】
（４）２−［２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例４−（３）で得た１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−ニトロベンゼン（１．５６ｇ）のエタノール（７１．６ｍＬ）溶液にチオウレア（４９５ｍｇ）を加え、加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣の固体をエーテルで洗浄することで標記化合物（２．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）．【０１７４】
（５）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例４−（４）で得た２−［２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩（２．０４ｇ）のＴＦＡ（１０．０ｍＬ）溶液に、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸（１．００ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応液に更にトリフルオロメタンスルホン酸（１．００ｍＬ）を加え、２日間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエーテルの混合液に、氷浴下、注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８６（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７５】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例４−（５）で得た化合物（１．６２ｇ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０８ｍＬ）を加えた。反応液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（１．３３ｇ）を加えた後、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（２．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．９５（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）．【０１７６】
（７）（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例４−（６）で得た（７０．０ｍｇ）をエタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：２０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間１２．００分から２１．５１分の成分を回収し、標記（−）体を得た。この操作を繰り返し、原料２９０ｍｇから標記（−）体（１４４ｍｇ）を得た。【０１７７】
（８）［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−アミノフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９５ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に亜二チオン酸ナトリウム（８７９ｍｇ）の飽和水溶液を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、さらにエタノール（１０ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を５分間撹拌した後、さらに水（１０ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃まで加温して３０分間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液を室温まで冷却した。反応液の余剰のエタノールを減圧留去した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７８】
製造例５
（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２４】
2009091016.tif 000027
（１）２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸  エチルエステルの合成
製造例１−（２）の方法に準じ、製造例１−（１）で得た２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル（１．００ｇ）と２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（６２７ｍｇ）から標記化合物（６７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ）．【０１７９】
（２）［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノールの合成
製造例１−（３）の方法に準じ、製造例５−（１）で得た２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸  エチルエステル（６７５ｍｇ）から標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）．【０１８０】
（３）１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２，３−ジフルオロベンゼンの合成
製造例１−（４）の方法に準じ、製造例５−（２）で得た［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル］メタノール（４９０ｍｇ）から標記化合物（５８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ）．【０１８１】
（４）２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例１−（５）の方法に準じ、製造例５−（３）で得た１−（２−クロロメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２，３−ジフルオロベンゼン（５８８ｍｇ）とチオウレア（１９３ｍｇ）から標記化合物（６３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，３Ｈ）．【０１８２】
（５）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１−（６）の方法に準じ、製造例５−（４）で得た２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩（６３５ｍｇ）から標記化合物（４４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ）．【０１８３】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（７）の方法に準じ、製造例５−（５）で得た（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（４２０ｍｇ）から標記化合物（５３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）．【０１８４】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（７）の方法に準じ、製造例５−（６）で得た（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ）から標記化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８５】
（８）（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５−（７）で得た（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：２０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間９．１３〜１２．４分の成分を集め、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。【０１８６】
製造例６
（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２５】
2009091016.tif 000028
（１）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（６）で得た化合物（９７ｍｇ）のメタノール（２．０ｍL）溶液に２８％ナトリウム  メトキシド  メタノール溶液（１００μL）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、４５℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８７】
（２）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例６−（１）で得た化合物（７５．８ｍｇ）のエタノール（１．６８ｍL）溶液に鉄（８３．１ｍｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１６８μL）を加えた。反応液を外温１００℃で２０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ）．【０１８８】
製造例７
（−）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２６】
2009091016.tif 000029
（１）メチル  ２−（２−フルオロフェニル）−シクロヘプタ−１−エンカルボキシラートの合成
製造例１−（２）の方法に準じ、製造例１−（１）に準じて製造されたメチル  ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘプタ−１−エンカルボキシラート（１６．０ｇ）と２−フルオロフェニルボロン酸（４．５０ｇ）から標記化合物（１０．２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］．【０１８９】
（２）［２−（２−フルオロフェニル）−シクロヘプタ−１−エニル］メタノールの合成
製造例１−（３）の方法に準じ、製造例７−（１）で得たメチル  ２−（２−フルオロフェニル）シクロヘプタ−１−エンカルボキシラート（１０．２ｇ）から標記化合物（４．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）．【０１９０】
（３）１−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）シクロペプテンの合成
製造例１−（４）の方法に準じ、製造例７−（２）で得た［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘプタ−１−エニル］メタノール（２．１０ｇ）から標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）．【０１９１】
（４）２−［２−（２−フルオロフェニル）−シクロヘプタ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例１−（５）の方法に準じ、製造例７−（３）で得た１−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）シクロペプテン（１．５６ｇ）とチオウレア（５０７ｍｇ）から標記化合物（２．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，３Ｈ）．【０１９２】
（５）（±）−（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１−（６）の方法に準じ、製造例７−（４）で得た２−［２−（２−フルオロフェニル）シクロヘプタ−１−エニルメチル］イソチオウレア塩酸塩（２．００ｇ）から標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．８９（ｍ，９Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）．【０１９３】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（７）の方法に準じ、製造例７−（５）で得た（±）−（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１．３５ｇ）から標記化合物（１．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９８（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）．【０１９４】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３−（７）の方法に準じ、製造例７−（６）で得た（±）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ）から標記化合物（１．３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．９９（ｍ，９Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ）．【０１９５】
（８）（−）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例７−（７）で得た（±）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１４．３−１７．９分の成分を集め、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。【０１９６】
製造例８
（−）−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２７】
2009091016.tif 000030
（１）３−アリルオキシプロピオンアルデヒド  オキシムの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（５．４５ｍＬ）を含むジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド（４．８５ｍＬ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で１０分間撹拌後、反応液に３−アリルオキシプロパン−１−オール（４．９９ｇ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で１時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン（２０．４ｍＬ）を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム（１２ｇ）とヒドロキシルアミン硫酸塩（８．０２ｇ）を反応液に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０１９７】
（２）（±）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例８−（１）で得た化合物（５．５ｇ）を含むジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温で５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６３．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム（１０ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９８】
（３）（±）−（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（９．６１ｇ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（３５ｍＬ／１１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．７７Ｍ：１８．９ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、−７８℃で、製造例８−（２）で得た化合物（３．３３ｇ）を含むトルエン（２３５ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリド  ジエチルエーテルコンプレックス（６．６ｍＬ）を滴下した。同温で、先に調整した２−フルオロフェニルリチウム溶液を反応液に滴下した。同温で１時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）．【０１９９】
（４）（±）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−３−イル］メタノールの合成
製造例８−（３）で得た化合物（５．１ｇ）を含む酢酸（１３０ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛粉（１９．１ｇ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで４回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）．【０２００】
（５）（±）−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カーバメートの合成
製造例８−（４）で得た化合物（５．１ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、フルオレニルメチルオキシカルボニル  イソチオシアナート（７．０２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１０．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．６６（ｂｒｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｂｒｍ，１Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．６７−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０１】
（６）（±）−（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
製造例８−（５）で得た化合物（１０ｇ）を含むメタノール（２００ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にピペリジン（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）．【０２０２】
（７）（±）−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例８−（６）で得た化合物（２．０８ｇ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（６８２μＬ）を滴下した。同温で反応液を３０分撹拌後、反応液を氷水に注いだ。反応混合物を５規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（６．６ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（６．５ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｂｒｍ，１Ｈ），３，６０−３，９３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ）．【０２０３】
（８）（±）−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例８−（７）で得た化合物（４．７ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、鉄粉（５．２８ｇ）と飽和塩化アンモニウム水（１８．６ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流した後、鉄粉（５．２８ｇ）を追加した。反応液を更に３０分加熱還流した後、再び鉄粉（５．２８ｇ）を追加した。反応液を更に３０分加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．４８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０４】
（９）（−）−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成の合成
製造例８−（８）で得た化合物（７５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間３１．８〜３８．３分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体１ｇから標記化合物（４４４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０５】
製造例９
（−）−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２８】
2009091016.tif 000031
（１）アリルオキシアセトアルデヒド  オキシムの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（２７．３ｍＬ）を含むジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド（２４．３ｍＬ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で１０分間撹拌後、反応液に２−アリルオキシエタノール（２５ｇ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で１時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン（１０２ｍＬ）を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム（６０．２ｇ）とヒドロキシルアミン硫酸塩（４０．２ｇ）を反応液に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５・２１−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０２０６】
（２）（±）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例９−（１）で得た化合物（１３．２ｇ）を含むジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、室温で５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム（７．９５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０７】
（３）（±）−（３ａＳ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成 
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（１５．６ｇ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（５０ｍＬ／１５０ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（３０．７ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、−７８℃で、製造例９−（２）で得た化合物（４．８ｇ）を含むトルエン（３５０ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリド  ジエチルエーテルコンプレックス（１０．７ｍＬ）を滴下した。同温で、先に調整した２−フルオロフェニルリチウムを反応液に滴下した。同温で１時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５８（ｂｒｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７・２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ）．【０２０８】
（４）（±）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタノールの合成
製造例９−（３）で得た化合物（５．６ｇ）を含む酢酸（１４０ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛（粉状：２１ｇ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（５．４６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３，９４−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０９】
（５）（±）−１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］チオウレアの合成
ベンゾイルイソチオシアナート（２．１３ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、製造例９−（４）で得た化合物（２．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．１９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４，６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１０】
（６）（±）−Ｎ−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例９−（５）で得た化合物（３．８９ｇ）と四臭化炭素（８．９５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（７．０８ｇ）を加えた。反応液を０℃まで冷却し、２０分撹拌した後、室温まで昇温した。室温で反応液を１５時間撹拌した後、反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１１】
（７）（±）−（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例９−（６）で得た化合物（２．０８ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．６ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁させ、生じた固体を濾取し、標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１２】
（８）（±）−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−（７）で得た化合物（１．１９ｇ）の濃硫酸（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（２９３μＬ）を滴下した。同温で反応液を３０分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（２．６２ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（２．５８ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．６８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．７４−２．９９（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１５−３．４４（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７２−３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１３】
（９）（±）−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−（８）で得た化合物（１．６８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．８９ｇ）と飽和塩化アンモニウム水（５ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５４ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１４】
（１０）（−）−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−（９）で得た化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間２３．１〜２６．３分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体６００ｍｇから標記化合物（２２０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１５】
製造例１０
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
【化２９】
2009091016.tif 000032
（１）３−メトキシ−５−ヘキセナールの合成
オキサリル  クロリド（０．６５２ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に−５５℃でジメチルスルホキシド（０．６１２ｍＬ）を滴下し、−７０℃で１０分間攪拌した。この溶液に３−メトキシ−５−ヘキセノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，３１８３−３１９４（２００５））（６６０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、−６０℃で１５分間攪拌した。この溶液に−６０℃でトリエチルアミン（４．９５ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から室温で３０分攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンとトリエチルアミンを含む標記化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．００−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１６】
（２）３−メトキシ−５−ヘキセナール  オキシムの合成
３−メトキシ−５−ヘキセナール（３．０ｇ、ジクロロメタン、トリエチルアミン含有物）、ヒドロキシルアミン硫酸塩（９９０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（６２４ｍｇ）のエタノール（６．５ｍＬ）−水（０．６５ｍＬ）混合液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７ａｎｄ３．３８（ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６ａｎｄ７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．８０ａｎｄ８．２２（ｂｒｓ，ｔｏｔａｌ１Ｈ）．【０２１７】
（３）５−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
３−メトキシ−５−ヘキセナール  オキシム（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％有効塩素、９．３６ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃から室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を常圧で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、低極性標記化合物（２３０ｍｇ）と高極性標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
低極性標記化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ）．
高極性標記化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１８．０，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ）．【０２１８】
（４）（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
【化３０】
2009091016.tif 000033
２−ブロモフルオロベンゼン（１．２２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍ，２．２９ｍＬ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。５−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール（４２７ｍｇ，高極性と低極性混合物）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．７９７ｍＬ）を−７８℃で滴下した。この溶液に、先に調整した２−フルオロフェニルリチウム溶液を−７８℃から−６０℃で滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液に−７８℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、１時間かけて室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、低極性標記化合物（５Ｓ，２４７ｍｇ）と高極性標記化合物（５Ｒ，２７５ｍｇ）を得た。
低極性標記化合物（５Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
高極性標記化合物（５Ｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，１Ｈ）．【０２１９】
製造例１１
［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化３１】
2009091016.tif 000034
（１）[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロペンチル］メタノールの合成
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール（２４７ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に亜鉛（５３３ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に亜鉛（５００ｍｇ）を追加し、室温で３時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２４５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２２０】
（２）（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルの合成
[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロペンタニル］メタノール（２２５ｍｇ）とフルオレニルメチルオキシカルボニル  イソチオシアナート（３１６ｍｇ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２２１】
（３）（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）アミンの合成
（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３３０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）−濃塩酸（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とピペリジン（１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，２Ｈ）．【０２２２】
（４）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル]アミン（１５１ｍｇ）の濃硫酸（２ｍＬ）溶液に０℃で発煙硝酸（０．０２ｍＬ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３０１ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１７６ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２６（ｍ，２Ｈ）．【０２２３】
（５）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ）と鉄（１３３ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（０．３０３ｍＬ）を８７℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水−酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２２４】
（６）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化３２】
2009091016.tif 000035
（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間１４から１７．５分の成分を集め、標記（＋）体を得た（４４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）。また、保持時間１７．５から２３分の成分集め、標記（−）体を得た（４５ｍｇ；９５％ｅｅ）。（−）化合物の物性値は下記に示すとおりである。
旋光性（−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２５】
製造例１２
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化３３】
2009091016.tif 000036
（１）[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロペンチル］メタノールの合成
（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール（２７５ｍｇ）の酢酸（５．５７ｍＬ）溶液に亜鉛（５３３ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に亜鉛（５００ｍｇ）を追加し、室温で３時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２２６】
（２）（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルの合成
[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロペンチル］メタノール（２５０ｍｇ）とフルオレニルメチルオキシカルボニル  イソチオシアナート（３５１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２２７】
（３）（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル]アミンの合成
（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３４０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）−濃塩酸（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とピペリジン（２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，２Ｈ）．【０２２８】
（４）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル]アミン（１４６ｍｇ）の濃硫酸（２ｍＬ）溶液に０℃で発煙硝酸（０．０１９３ｍＬ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（９．６７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２９１ｍＬ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．３０（ｍ，２Ｈ）．【０２２９】
（５）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化３４】
2009091016.tif 000037
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９８ｍｇ）と鉄（２２３ｍｇ）のエタノール（１３．４ｍＬ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５０８ｍＬ）を８７℃で３０分攪拌した。反応液を室温で酢酸エチル−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（±）標記混合物（１１８ｍｇ）を得た。
これをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間８から１１分の成分を集め、標記（＋）体を得た（５２ｍｇ；＞９５％ｅｅ）。また、保持時間１７．５から２３分の成分を集め、標記（−）体を得た（５２ｍｇ；＞９５％ｅｅ）。（−）体標記化合物の物性値は下記に示すとおりである。旋光性（−）.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３０】
製造例１３
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
【化３５】
2009091016.tif 000038
（１）メチル  ５−シアノピリジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（２．８ｇ）とシアン化銅（３．６ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）混合液を１７０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液に室温で、水を加え、不溶物を濾過で除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３１】
（２）５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
製造例１３−（１）の化合物（９２０ｍｇ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２６ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。反応液に室温で、５Ｎ塩酸（５．２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２−９．１８（ｍ，１Ｈ）．【０２３２】
製造例１４
５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
【化３６】
2009091016.tif 000039
（１）メチル  ５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボンキシラートの合成
化合物（ＣＡＳ１３９２４−９５−３）（３．３ｇ）のＤＭＦ（４２．８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．８２ｇ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６．５３ｇ）を加えた。反応液を１００℃で３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０４（ｓ、３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）.【０２３３】
（２）５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例１４−（１）で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（４．６０ｍＬ）溶液に水（１．５４ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（４９２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５分攪拌した後、二規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）.【０２３４】
製造例１５
５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
【化３７】
2009091016.tif 000040
（１）メチル  ５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２．０ｍL）溶液にトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46(6), 555-566; 2003）（３４４ｍｇ）および炭酸セシウム（８２４ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で５時間３０分撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｄ，J＝５１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，J＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，J＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３５】
（２）５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例１５−（１）で得たメチル  ５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシラート（１８．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍL）溶液にポタシウム  トリメチルシラノラート（１８．６ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に１M塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物（１０．２ｍｇ）を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１６（ｄ，J＝５０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，J＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，J＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３６】
製造例１６
５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
【化３８】
2009091016.tif 000041
（１）メチル  ５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ）と炭酸セシウム（５３２ｍｇ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（２３３ｍｇ）を含むＤＭＦ溶液を加えた。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．００（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３７】
（２）５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
メチル  ５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキシラート（５０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ、３／１）溶液に、５規定水酸化ナトリウム（８１μＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を追加し、更に２０分間撹拌した。５規定塩酸を反応液に加え、反応液の液性を酸性にした。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物（２２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８１（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３８】
製造例１７
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化３９】
2009091016.tif 000042
（１）ｔ−ブチル  ５−メチルピラジン−２−カルボキシラート合成
２−メチルピラジン−５−カルボン酸(１ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ２，２，２−トリクロロアセチミダート（４．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレックス（９１．７μＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３９】
（２）ｔ−ブチル  ５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノビニル）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル  ５−メチルピラジン−２−カルボキシラート（１．３５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｓ，９Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４０】
（３）ｔ−ブチル  ５−ホルミルピラジン−２−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル  ５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）ピラジン−２−カルボキシラート（６４５ｍｇ）の５０％テトラヒドロフラン−水（２６ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を（２４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｓ，９Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）．【０２４１】
（４）ｔ−ブチル  ５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシラートの合成
窒素雰囲気下、ｔ−ブチル  ５−ホルミルピラジン−２−カルボキシラート（２４９ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（６６２μＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｓ，９Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４２】
（５）５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ｔ−ブチル  ５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシラート（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液にエーテルと５規定水酸化ナトリウムを加えた。水層を分配し、５規定塩酸で酸性にした。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．【０２４３】
製造例１８
（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４０】
2009091016.tif 000043
（１）２−[アリル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ]−１−（３−ブロモフェニル）エタノンの合成
３−ブロモフェナシル  ブロミド（２０．９ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷冷した後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．３ｍＬ）、アリル（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（１８．７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し滴下した。反応液は氷水のバスにつけたまま徐々に室温まで昇温し、約２０時間撹拌した。 反応溶液にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２９．８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），５．８７−６．００（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４４】
（２）（３aＳ＊，６aＲ＊）−６a−（3−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジメトキシベンジル）ヘキサハイドロピロロ[３，４−ｃ]イソオキサゾールの合成
製造例１８−（１）で得た化合物（２９．８ｇ）をエタノール（４７５ｍＬ）に溶解した。この溶液にヒドロキシアミン・塩酸塩（１０．３ｇ）、酢酸ナトリウム（１２．１ｇ）を加え、９０℃で加熱撹拌した。５時間後、反応溶液を冷却後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、オキシム化合物（３１．３ｇ）を得た。このオキシム化合物（３１．３ｇ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下で８時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）．【０２４５】
（３）（±）−[（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−4−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−３−イル]メタノールの合成
製造例１８−（２）で得た化合物（１９ｇ）を酢酸（２３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に亜鉛（３０ｇ）を加え、室温で撹拌した。２０時間後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１９．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）６．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４６】
（４）（±）−１−ベンゾイル−３−[（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシルメチルピロリジン−３−イル]チオウレアの合成
製造例１８−（３）で得た化合物（２．２９ｇ）をジクロロメタン（５０mＬ）に溶解した。この溶液にベンゾイル  イソチアシアネート（８０７μL）を加え、室温で撹拌した。１１時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２４７】
（５）（±）−Ｎ−[（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７a−（３−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４a，５，６，７，７a−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル]ベンズアミドの合成
製造例１８−（４）で得た化合物（１．４３ｇ）、ピリジン（８１０μＬ）のジクロロメタン（５５ｍL）溶液を−５０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍL）を滴下し、徐々に０℃まで昇温した。１時間３０分後、反応液を−２０℃に冷却し反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２６（ｍ，２Ｈ）．【０２４８】
（６）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４a，５，６，７，７a−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１８−（５）で得た化合物（１．３ｇ）のメタノール（２２ｍL）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６８４μＬ）を加え、加熱還流した。４時間３０分後、反応液を放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、濾取し、標記化合物（８３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）．【０２４９】
（７）（±）−ジ−ｔ−ブチル  ［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４a，５，６，７，７a−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル]イミドジカーボネートの合成
製造例１８−（６）で得た化合物（１．１４ｇ）をＴＨＦ（４５ｍL）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート（３．２３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１１ｇ）を順次加えた後、室温で撹拌した。約１７時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，１８Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４２−６．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）．【０２５０】
（８）（±）−ジ−ｔ−ブチル  ｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−７ａ−[３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル]−４，４a，５，６，７，７a−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
製造例１８−（７）で得た化合物（１．３３ｇ）をＴＨＦ（２５ｍL）に溶解した。この溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８４８ｍｇ）、フッ化カリウム（４９５ｍｇ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３（１７２ｍｇ）、Ｐｄ(t-Ｂｕ３Ｐ)２（１９５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間半後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨシリカゲル（８０ｍL）でろ過した。これを更に酢酸エチル：ヘプタン＝１：１（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，１８Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４０−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，１Ｈ）．【０２５１】
（９）（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１８−（８）で得た化合物（４１１．００ｍｇ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３８７μＬ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（３４４μＬ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、そのまま３時間３０分撹拌した。この混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール（３０ｍL）に溶解させた。そこへ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍL）を加え室温で２時間３０分撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｓ，９Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），  ２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ）【０２５２】
製造例１９
［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４１】
2009091016.tif 000044
（１）（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−［１，３］ジチアン−２−イルプロパン−２−オールの合成
１，３−ジチアン（１１ｇ）を含むＴＨＦ溶液（１９０ｍＬ）を−７０℃に冷却した。この反応液にｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍへキサン溶液、３５ｍＬ）を加えた後、−３０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液を−７０℃に冷却し、ベンジル  （Ｒ）−（−）−グリシジル  エーテル（１６．５ｇ）を含むＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を滴下した。冷却バスを外し徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後，ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０２５３】
（２）２−（（Ｒ）−２−アリルオキシ−３−ベンジルオキシプロピル）−［１，３］ジチアンの合成
（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−［１，３］ジチアン−２−イル−プロパン−２−オール（２２．１ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（４．３５ｇ）加え撹拌した。１２分後、アリル  ブロミド（１０ｍＬ）を加えた後、氷浴を外し室温で更に撹拌を続けた。終夜撹拌した後、反応溶液を氷とｔ−ブチルメチルエーテルの混合液に加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２４．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８−６．００（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０２５４】
（３）（Ｒ）−３−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ブチルアルデヒド  オキシムの合成
２−（（Ｒ）−２−アリルオキシ−３−ベンジルオキシプロピル）−［１，３］ジチアン（１２ｇ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）、水（４．５ｍL）の混合溶液に炭酸カリウム（５．１４ｇ）、ヨウ化メチル（４．９０ｍL）を加えた後、４０℃で撹拌を続けた。４時間後、反応液に水（３ｍL）、ヨウ化メチル（２ｍL）を追加した。更に３時間後、反応液にヨウ化メチル（１ｍL）を追加した。合わせて８時間撹拌した後、反応溶液に水−ｔ−ブチルメチルエーテルに加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗（Ｒ）−３−アリルオキシ−４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（約１０ｇ）を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。エタノール（６０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）の溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩（４．２９ｇ）、酢酸ナトリウム（４．９２ｇ）を順次加えた。この混合液に前記のアルデヒド（１０ｇ）を加え２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（５．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０２５５】
（４）（３ａＳ，６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾールの合成
室温下、前工程で合成したオキシム（５．７４ｇ）を含むジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）にナトリウム  ハイポクロライト（５％水溶液、４２ｍＬ）を滴下した後、１時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（４．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０２５６】
（５）（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下２−ブロモフルオロベンゼン（４．１４ｍＬ）にＴＨＦ（１０ ｍＬ）とトルエン（９０ｍＬ）を加えた後、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍへキサン溶液、１３．８ｍＬ）をゆっくりと加えた。同温にて１０分間撹拌した後、ボロン  トリフロオリド  ジエチルエーテル錯体（４．５７ｍＬ）、前工程で合成したイソオキサゾール（４．４９ｇ）を含むトルエン溶液（１０ｍＬ）を順次滴下した。更に同温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に昇温した後、酢酸エチル、水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（５．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８５（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ）．【０２５７】
（６）[（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−アミノ−６−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−３−イル］メタノールの合成
前工程で合成したイソオキサゾール（５．７３ｇ）を酢酸（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に亜鉛（１１ｇ）を加え、室温で撹拌した。１５時間後、反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に２N水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物（６．０８ｇ）を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）．【０２５８】
（７）１−ベンゾイル−３−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル］チオウレアの合成
前工程で合成したアミン（６．０８ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液にベンゾイル  イソチオシアネート（２．５８ｍＬ）を加え室温で撹拌した。１５時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（７．８３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋＋Ｈ］，５３１［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２５９】
（８）Ｎ−［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシメチル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
前工程で合成したチオウレア（７．８３ｇ）をメタノール（１００mＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）に溶解した。この溶液を９５℃で加熱還流した。４時間後、反応溶液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１０ｇ）を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２６０】
（９）（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシメチル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
製造例１９−（８）で得た化合物（１０ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＢＵ（５ｍＬ）を加え、９５℃で加熱還流した。５時間後、反応溶液を放冷し減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに供し、標記化合物（６．４２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，７Ｈ）．【０２６１】
（１０）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−７−イル］メタノールの合成
製造例１９−（９）で得た化合物（６．４２ｇ）に濃塩酸（３５ｍＬ）を加え１２５℃で加熱還流した。２時間後、反応溶液を放冷し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、分配した。水層にクロロホルム、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物（４．１６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）．【０２６２】
（１１）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９−（１０）で得た化合物（３．８ｇ）にＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物にジ−ｔ−ブチル  ジカーバメート（３．７ｇ）を加え撹拌した。終夜撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、エーテルから固化させ標記化合物（５．３５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２Ｈ）．【０２６３】
（１２）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９−（１１）で得た化合物（６１３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を氷冷した。この溶液にトリエチルアミン（４３２μＬ）、メタンスルホニル  クロリド（１４４μＬ）を加えた。反応液を同温にて１時間撹拌した後、ジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、メシル体を得た。このメシル体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し氷冷した。この溶液にナトリウム  メトキシド（２８％メタノール溶液、１．７ｍＬ）を加え室温で撹拌した。１時間後、反応液を７０℃に加温した。約３時間後、更にナトリウム  メトキシド（２８％メタノール溶液、５ｍＬ）を追加し、更に４時間撹拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後した後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２６２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）．【０２６４】
（１３）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９−（１２）で得た化合物（２６２ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し氷冷した。ここにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた後、室温で撹拌した。４時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた後、発煙硝酸（３７μＬ）を加え１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣（２３９ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（２００μＬ）を加えた。ジ−ｔ−ブチル  ジカーバメート（２１５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、前記の溶液に加えた。１８時間後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．０２（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２４（ｍ，２Ｈ）．【０２６５】
（１４）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９−（１３）で得た化合物（２５５ｍｇ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液（０．９ｍＬ）、鉄粉（４４０ｍｇ）を加え、９０℃で４０分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、更にｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから固化し、標記化合物（１５１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６６】
製造例２０
［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４２】
2009091016.tif 000045
（１）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−７−フルオロメチル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９の（１１）で得た化合物（１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合液にパーフルオロブタンスルホニル  フルオリド（９９０μＬ）、トリエチルアミン  トリヒドロフルオリド（８４２μＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を順次加え室温で撹拌した。約２２時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（３０７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ）．【０２６７】
（２）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−７−フルオロメチル−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２０−（１）で得た化合物（３０７ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し氷冷した。ここにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた後、室温で撹拌した。４時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。得た残渣にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた後、発煙硝酸（４２μＬ）を加え１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣（２６０ｍｇ）を得た。この残渣（２６０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（２００μＬ）を加えた。ジ−ｔ−ブチル  ジカーバメート（２８５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、前記の溶液に加えた。１８時間後、反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２９２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２５（ｍ，２Ｈ）．【０２６８】
（３）［（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２０−（２）で得た化合物（２９０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）、鉄粉（４９０ｍｇ）を加え、９０℃で４０分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ）．【０２６９】
製造例２１
（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−エチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４３】
2009091016.tif 000046
（１）（１−エチルアリルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
窒素雰囲気下、１−ペンテン−３−オール（１５．０ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２９２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム（６０％、６．４２ｇ）とブロモアセトアルデヒド  ジエチル  アセタール（３１．６ｇ）を加え、８０℃で３０分攪拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、３０％酢酸エチル／ヘプタンを用いシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸（１００ｍＬ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．２ｇ）と酢酸ナトリウム（２４．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ）３．５９−４．３６（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，０．５Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，０．５Ｈ）．【０２７０】
（２）（３ａＲ＊，４Ｒ＊）−４−エチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２１−（１）で得た化合物（４．３０ｇ）を含むジクロロメタン（９５．７ｍＬ）溶液に、０℃で５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５３．６ｇ）を加え、０℃で３０分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，３Ｈ）．【０２７１】
（３）（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−４−エチル−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（３．６２ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（５．８０ｍＬ／５８．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．６０Ｍ：１２．２ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１０分間撹拌した。同温で反応液にボロン  トリフルオリド  ジエチルエーテル  コンプレックス（３．９２ｍＬ）と製造例２１−（２）で得た化合物（２．０２ｇ）を含むトルエン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で４０分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．３９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７２】
（４）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］チオウレアの合成
製造例２１−（３）で得た化合物（３．３９ｇ）を含む酢酸（５９．８ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛粉（９．３５ｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を含むジクロロメタン（４３．２ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソチオシアナート（２．１２ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ）．【０２７３】
（５）Ｎ−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−エチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例２１−（４）で得た化合物（４．１１ｇ）のジクロロメタン（１８．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（２．１５ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２０ｍＬ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．５３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７４】
（６）（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−エチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２１−（５）で得た化合物（３．５３ｇ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液：３．６７ｍＬ）のメタノール（２３．４ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）．【０２７５】
（７）（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２１−（６）で得た化合物（１．２１ｇ）の濃硫酸（２１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（２１５μＬ）を滴下した。同温で反応液を３０分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物（１．４１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７６】
（８）［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２１−（７）で得た化合物（１．３４ｇ）をジクロロメタン（２０．４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．８８ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２９（ｍ，２Ｈ）．【０２７７】
（９）［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−エチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２１−（８）で得た化合物（１．４１ｇ）のエタノール（３３．１ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．１ｍＬ）と鉄粉（１．４８ｇ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）．【０２７８】
（１０）（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−エチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２１−（９）で得た化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１９〜２５分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体９２０ｍｇから標記化合物（３６５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。【０２７９】
製造例２２
（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４４】
2009091016.tif 000047
（１）（１−メチルアリルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
窒素雰囲気下、３−ブテン−２−オール（５．００ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（７０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム（６０％、３．３３ｇ）とブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタール（１５．０ｇ）を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸（３０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に同温でヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７８ｇ）と酢酸ナトリウム（１１．４ｇ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．３６（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０２８０】
（２）（３ａＲ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２２−（１）で得た化合物（７．５５ｇ）を含むジクロロメタン（１６８ｍＬ）溶液に、０℃で５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８７．１ｇ）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５７（ｍ，３Ｈ）．【０２８１】
（３）（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（１．７９ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（２．８８ｍＬ／２８．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．６０Ｍ：６．０５ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１０分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド  ジエチルエーテル錯体（１．９４ｍＬ）と製造例２２−（２）で得た化合物（１．００ｇ）を含むトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で１時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８２】
（４）［（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］メタノールの合成
製造例２２−（３）で得た化合物（１．６０ｇ）を含む酢酸（３０．０ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛粉（４．６９ｇ）を加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ）．【０２８３】
（５）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チオウレアの合成
製造例２２−（４）で得た化合物（１．５７ｇ）を含むジクロロメタン（２１．０ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソチオシアナート（１．２５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｂｒ，１Ｈ）．【０２８４】
（６）Ｎ−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例２２−（５）で得た化合物（１．４３ｇ）のピリジン（７．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５５ｍＬ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８５】
（７）（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２−（６）で得た化合物（３．０２ｇ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液：３．１４ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８６】
（８）（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２−（７）で得た化合物（９８０ｍｇ）の濃硫酸（３６．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（１９９μＬ）を滴下した。同温で反応液を３０分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８７】
（９）［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（８）で得た化合物（１．０２ｇ）をジクロロメタン（１５．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．４３ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．６８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８８】
（１０）［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（９）で得た化合物（１．１５ｇ）のエタノール（２７ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．７ｍＬ）と鉄粉（１．２５ｇ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ，２Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５６（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）．【０２８９】
（１１）（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（１０）で得た化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝９：１，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１９〜３０分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体１．０１ｇから標記化合物（３６３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）．【０２９０】
製造例２３
［（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−７a−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（±）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７a−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４５】
2009091016.tif 000048
（１）４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブタン−１−オールの合成
１，４−ブタンジオール（５８．８ｍＬ）を含むＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（６．７７ｇ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  クロリド（１０．０ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分配し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物（１３．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ）．【０２９１】
（２）４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチルアルデヒドの合成
製造例２３−（１）で得た化合物（１３．３ｇ）を含むジクロロメタン（１６２ｍＬ）溶液に、０℃でジメチルスルホキシド（２３．１ｍＬ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．４ｍＬ），三酸化硫黄−ピリジン錯体（３６．３ｇ）を加え、同温で２０分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと２規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物（１２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），９．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９２】
（３）６−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)ヘキサ−１−エン−３−オールの合成
製造例２３−（２）で得た化合物（１２．０ｇ）を含むＴＨＦ（１３８ｍＬ）溶液に、−７８℃でビニルマグネシウム  クロライド／ＴＨＦ溶液（１．３８Ｍ、５１．６ｍＬ）を滴下し、０℃で１０分撹拌した。同温で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと２規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物（１３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８７（ｍ，１Ｈ）．【０２９３】
（４）４−メトキシヘキサ−５−エン−１−オールの合成
製造例２３−（３）で得た化合物（１３．５ｇ）を含むＮ−メチル−２−ピロリドン（１４６ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（１０．９ｍＬ）と水素化ナトリウム（６０％、２．３４ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し残渣を得た。メタノール（１３５ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（１５ｍＬ）を滴下し、先の残渣に加えた。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．６８（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７２（ｍ，１Ｈ）．【０２９４】
（５）４−メトキシヘキサ−５−エナールの合成
製造例２３−（４）で得た化合物（５．５２ｇ）を含むジクロロメタン（８４．８ｍＬ）溶液に、０℃でジメチルスルホキシド（１２．０ｍＬ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．５ｍＬ），三酸化硫黄−ピリジン錯体（２０．２ｇ）を加え、同温で２０分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと２規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物（３．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７０（ｍ，１Ｈ），９．７６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９５】
（６）４−メトキシヘキサ−５−エナール  オキシムの合成
製造例２３−（５）で得た化合物（３．８５ｇ）を含むメタノール（６０．０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸ナトリウム（４．９２ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１３ｇ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し標記化合物（３．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０２９６】
（７）４−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２２−（２）に準じ、製造例２３−（６）で得た化合物（３．４０ｇ）から標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．６８（ｍ，１Ｈ）．【０２９７】
（８）[２−アミノ−２−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシシクロペンチル]メタノールの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（２．０９ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（３．３６ｍＬ／３３．６ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．６０Ｍ：７．０７ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１０分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド  ジエチルエーテルコンプレックス（２．２７ｍＬ）と製造例２３−（７）で得た化合物（１．３０ｇ）を含むトルエン（１０ｍＬ）溶液に、を滴下した。同温で４０分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、室温で酢酸（３１．０ｍＬ）と亜鉛粉（５．０２ｇ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．４１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２９８】
（９）Ｎ−[７ａ−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル]ベンズアミドの合成
製造例２３−（８）で得た化合物（１．４１ｇ）を含むジクロロメタン（１９．６ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソチオシアナート（０．８７１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、−７８℃でジクロロメタン（２４．０ｍＬ）、ピリジン（１．１６ｍＬ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２０ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．７１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２９９】
（１０）７a−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１,３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２−（７）の方法に準じ、製造例２３−（９）で得た化合物（１．７１ｇ）から標記化合物（６８１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３００】
（１１）７a−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２−（８）の方法に準じ、製造例２３−（１０）で得た化合物（６８１ｍｇ）から標記化合物（５０６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３０１】
（１２）［（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−７a−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７a−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７a−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７a−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（９）の方法に準じ、製造例２３−（１１）で得た化合物（５０６ｍｇ）から高極性標記化合物（２８３ｍｇ）と低極性標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
高極性標記化合物（［（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−７a−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７a−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ）．
低極性標記化合物（［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７a−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７a−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，２Ｈ）．【０３０２】
（１３）［（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−７a−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（１０）の方法に準じ、製造例２３−（１２）で得た高極性化合物（２８３ｍｇ）から標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５２−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ）．【０３０３】
（１４）［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７a−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（１０）の方法に準じ、製造例２３−（１２）で得た低極性化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（７９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）．【０３０４】
（１５）［（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−７a−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３−（１３）で得た化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１−０：１（グラジエント、３０分間），流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１４〜２０分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体２４４ｍｇから標記化合物（８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。【０３０５】
製造例２４
［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４６】
2009091016.tif 000049
（１）（Ｓ）−１−メトキシブタ−３−エン−２−オールの合成
トリメチルスルホニウム  ヨージド（５０．０ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用い１時間加熱還流し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（４４４ｍＬ）に溶解させ、−１５℃でｎ−ＢｕＬｉ／へキサン溶液（２．６Ｍ：９４．０ｍＬ）を滴下した。同温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−グリシジル  メチル  エーテル（７．３１ｍＬ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液に０℃で水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．３０ｇ）を得た。【０３０６】
（２）（Ｓ）−３−(２，２−ジエトキシエトキシ)−４−メトキシブタ−１−エンの合成
製造例２４−（１）で得た化合物（５．００ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（９８．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム（６０％、２．１６ｇ）とブロモアセトアルデヒド  ジエチル  アセタール（８．８６ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．２６（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３８−４．００（ｍ，９Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７４（ｍ，１Ｈ）．【０３０７】
（３）（(Ｓ)−１−メトキシメチルアリルオキシ）アセトアルデヒド オキシムの合成
製造例２４−（２）で得た化合物（５．８２ｇ）にギ酸（３５．１ｍＬ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８３ｇ）と酢酸ナトリウム（４．４６ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０３０８】
（４）（３ａＲ，４Ｓ）−４−メトキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２２−（２）に準じ、製造例２４−（３）で得た化合物（２．００ｇ）から標記化合物（８７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，２Ｈ）．【０３０９】
（５）（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２２−（３）に準じ、製造例２４−（４）で得た化合物（８７０ｍｇ）から標記化合物（９４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１０】
（６）［（２Ｓ，３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］メタノールの合成
製造例２２−（４）に準じ、製造例２４−（５）で得た化合物（９４０ｍｇ）から標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１１】
（７）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メトキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］−チオウレアの合成
製造例２２−（５）に準じ、製造例２４−（６）で得た化合物（８５０ｍｇ）から標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３１２】
（８）（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２４−（７）で得た化合物（１．２２ｇ）のジクロロメタン（５．８０ｍＬ）溶液に、−７８℃でピリジン（０．６６ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９８３ｍＬ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘプタンを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液：１．０８ｍＬ）のメタノール（７．００ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２３１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１３】
（９）（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メトキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２−（８）に準じ、製造例２４−（８）で得た化合物（２３１ｍｇ）から標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１４】
（１０）［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メトキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２−（９）に準じ、製造例２４−（９）で得た化合物（２1１ｍｇ）から標記化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，２Ｈ）．【０３１５】
（１１）［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２２−（１０）に準じ、製造例２４−（１０）で得た化合物（１１４ｍｇ）から標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）．【０３１６】
製造例２５
［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４７】
2009091016.tif 000050
（１）（Ｓ）−１−トリチルオキシブタ−３−エン−２−オールの合成
トリメチルスルホニウム  ヨージド（９６．８ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ／へキサン溶液（２．６Ｍ：１８２ｍＬ）を滴下した。−２０℃で２０分撹拌した後、同温で（Ｓ）−トリチル  グリシジル  エーテル（５０．０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，１５Ｈ）．【０３１７】
（２）（（Ｓ）−１−トリチルオキシメチルアリルオキシ）酢酸エチルエステルの合成
製造例２５−（１）で得た化合物（２５．５ｇ）を含むＮ−メチル−２−ピロリドン（２１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、６．１８ｇ）とブロモ酢酸エチル（１７．１ｍＬ）を加え、５０℃で１８時間撹拌し、１００℃で１時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１５．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．２７（ｍ，５Ｈ），５．２８−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４７（ｍ，１５Ｈ）．【０３１８】
（３）（（Ｓ）−１−トリチルオキシメチルアリルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
製造例２５−（２）で得た化合物（１５．５ｇ）を含むジクロロメタン（７４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（１．０Ｍ：５５．２ｍＬ）を滴下した。同温で３０分間撹拌し、反応液に２規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にメタノール（７０．０ｍＬ）と酢酸ナトリウム（６．０４ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８４ｇ）を室温で加え、同温で１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．４２（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｍ，０．５Ｈ），７．２１−７．４７（ｍ，１５Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，０．５Ｈ）．【０３１９】
（４）（３ａＲ，４Ｓ）−４−トリチルオキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２５−（３）で得た化合物（１１．３ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５２．２ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。同温で反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，１５Ｈ）．【０３２０】
（５）（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−(２−フルオロフェニル)−４−トリチルオキシメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、２−ブロモフルオロベンゼン（２．９３ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン／トルエン（１０．８ｍＬ／１０８ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．６０Ｍ：１０．４ｍＬ）を滴下した。同温で、反応液を１０分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド  ジエチルエーテルコンプレックス（３．３３ｍＬ）と製造例２５−（４）で得た化合物（５．２０ｇ）を含むトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で４０分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．３５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．６２（ｍ，１９Ｈ）．【０３２１】
（６）［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］メタノールの合成
製造例２５−（５）で得た化合物（６．２２ｇ）を含む酢酸（５０．０ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛粉（８．４４ｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．５２（ｍ，１９Ｈ）．【０３２２】
（７）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル］チオウレアの合成
製造例２５−（６）で得た化合物（４．１０ｇ）を含むジクロロメタン（１６．０ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソチオシアナート（１．３７ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．７９−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．５８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．８９（ｍ，２４Ｈ），８．８９（ｂｒ，１Ｈ）．【０３２３】
（８）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例２５−（７）で得た化合物（４．３２ｇ）のジクロロメタン（２７．７ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（２．０１ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２５ｍＬ）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．５２（ｍ，２２Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ）．【０３２４】
（９）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例２５−（８）で得た化合物（３．５２ｇ）にギ酸（１５．０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５．０ｍＬ）を室温で加え、同温で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ギ酸（２０ｍＬ）を室温で加え、同温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、トリエチルアミン／メタノール溶液（１０％：２０．０ｍＬ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配し無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．５７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．５３（ｍ，７Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，２Ｈ）．【０３２５】
（１０）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−フルオロメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例２５−（９）で得た化合物（１．６２ｇ）のアセトニトリル（１６．２ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（３．５２ｍＬ）とトリエチルアミン  三フッ化水素塩（１．３７ｍＬ）とパーフルオロブタンスルホニル  フルオリド（１．４５ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７４（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．５４（ｍ，７Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ）．【０３２６】
（１１）（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−フルオロメチル−７ａ−(２−フルオロフェニル)-４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ]［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２５−（１０）で得た化合物（９７０ｍｇ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液：０．９６５ｍＬ）のメタノール（６．４３ｍＬ）溶液を、１４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７６−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．６３（ｍ，４Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．【０３２７】
（１２）［(４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ)−５−フルオロメチル−７ａ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２５−（１１）で得た化合物（３１０ｍｇ）の濃硫酸（５．５３ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（５５μＬ）を滴下した。同温で反応液を１０分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（５．４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（０．６０２ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（４７１ｍｇ）を加え、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．７０（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．３１（ｍ，２Ｈ）．【０３２８】
（１３）［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例２５−（１２）で得た化合物（４１９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）と鉄粉（４３６ｍｇ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（２９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ）．【０３２９】
製造例２６
３−エトキシ−５−ヘキセン−１−オールの合成
【化４８】
2009091016.tif 000051
（１）Ｔｅｒｔ−ブチル−（３−エトキシ−５−ヘキセニルオキシ）ジフェニルシランの合成
水素化ナトリウム（６０％、１．８５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−５−ヘキセン−３−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，４０２３−４０３４（２００１））（５．０ｇ）とヨウ化エチル（２．０３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５０℃で１０分かけて滴下した。反応液を５０℃で１時間攪拌した。この溶液に５０℃でヨウ化エチル（６．０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．８６（ｍ，５Ｈ），５．００−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，４Ｈ）．【０３３０】
（２）３−エトキシ−５−ヘキセン−１−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−エトキシ−５−ヘキセニルオキシ）ジフェニルシラン（４．１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、１３ｍＬ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．８８（ｍ，５Ｈ），５．００−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ）．【０３３１】
製造例２７
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
【化４９】
2009091016.tif 000052
３−エトキシ−５−ヘキセン−１−オールを製造例１０（１）から（４）までの方法に準じて処理し、低極性標記化合物と高極性標記化合物を得た。
低極性標記化合物（（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール）
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
高極性標記化合物（（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール）
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３２】
製造例２８
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化５０】
2009091016.tif 000053
（１）[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−アミノ−４−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル)シクロペンチル］メタノールの合成
（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール（５４０ｍｇ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に亜鉛（３．６８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３３】
（２）Ｎ−（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−4−エトキシ−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンツアミドの合成
前工程で合成したアミン（５４０ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液にベンゾイル  イソチオシアネート（０．３４５ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３３４】
（３）（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−６−エトキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル)−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル]アミンの合成
前工程で得たチオウレア（１８０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）−濃塩酸（０．７ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、環化体（９４ｍｇ）を得た。この環化体のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．２ｍＬ）を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３５】
（４）−（６）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体及び（−）体）の合成
前工程で得た環化体を製造例１２の工程（４）−（５）の方法に準じて処理し、標記（−）化合物を得た。光学分割は、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／分）で行った。保持時間７から10分の成分を集め、標記（＋）体を得た。保持時間１６から１９分の成分を集めて標記（−）体を得た。実施例におけるキラル体の合成には（−）体を用いた。
（−）体の物性値は以下のとおりである。
旋光性（−）
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３６】
製造例２９
（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５１】
2009091016.tif 000054
製造例２７で得られた  （３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−５−エトキシ−６ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールを製造例２８（１）−（３）及び製造例１１（４）−（５）の方法に準じて処理することにより標記化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３７】
製造例３０
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−ブトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−ヘキセン−３−オールとヨウ化ブタンを製造例２６から製造例２９の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
【化５２】
2009091016.tif 000055
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ、９Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３８[Ｍ＋＋Ｈ]【０３３８】
製造例３１
（±）−［（４ａＲ＊，６S＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−ブトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−ヘキセン−３−オールとヨウ化ブタンを製造例２６から製造例２９の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
【化５３】
2009091016.tif 000056
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３８[Ｍ＋＋Ｈ]【０３３９】
製造例３２
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
【化５４】
2009091016.tif 000057
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−ヘキセン−３−オールと３，４−ジフルオロベンジルブロミドを、製造例２６（１）−（２）及び製造例１０（１）−（４）の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。
低極性標記化合物（（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０−８．００（ｍ，７Ｈ）．
高極性標記化合物（（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，１Ｈ）．【０３４０】
製造例３３
［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５５】
2009091016.tif 000058
（１）[（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル)−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）シクロペンチル］メタノールの合成
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール（６２０ｍｇ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に亜鉛（３．０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４１】
（２）Ｎ−（｛[（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（２−フルオロフェニル)−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）シクロペンチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンツアミドの合成
前工程で合成したアミン（６３０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にベンゾイル  イソチオシアネート（０．３６２ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３４２】
（３）Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
前工程で合成したチオウレア（５５０ｍｇ）のメタノール（５０mＬ）溶液に濃塩酸（１．７ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４３】
（４）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得たアミド体（１３５ｍｇ）の濃塩酸（２０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０５２５ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーバメート（４９．３ｍｇ）を加え、この反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４４】
製造例３４
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
【化５６】
2009091016.tif 000059
（１）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー  トリフルオリド（０．０５６４ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４５】
（２）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得たｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、アミン体（３４ｍｇ）を得た。このアミン体（３４ｍｇ）の濃硫酸（１．５ｍＬ）溶液に０℃で発煙硝酸（４．４８μＬ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４４．２μＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（４１．６ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４６】
（３）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得たニトロ体（２７ｍｇ）と鉄（６０ｍｇ）のエタノール（１．２５ｍＬ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を８７℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、鉄をろ去した。ろ液を水−酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４７】
（４）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（＋）体および（−）体）の合成
（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間１５から２０分の成分を１５ｍｇ得た。また、保持時間２８から３３分の成分を１１ｍｇ得た。
実施例におけるキラル体の合成には保持時間２８から３３分から得られる化合物を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０２−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ）．【０３４８】
製造例３５
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５７】
2009091016.tif 000060
（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル)−５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールを製造例３３の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４９】
製造例３６
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５８】
2009091016.tif 000061
［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造例３４の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。光学分割は、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で行った。保持時間１８から２３分の成分を集めて標記（−）体を得た。
（−）体の物性値は以下のとおりである。
旋光性（−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２０−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ）．【０３５０】
製造例３７
［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５９】
2009091016.tif 000062
（１）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４H−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−６−オン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
オキサリル  クロリド（０．０１６９ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に−５５℃でジメチルスルホキシド（０．０１４ｍＬ）を滴下し、−７０℃で１０分間攪拌した。この溶液に製造例３３で得たアルコール（４８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、−６０℃で１５分間攪拌した。この溶液に−６０℃でトリエチルアミン（０．１２８ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から室温で３０分攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３５１】
（２）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル)−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得たケトン体（２８１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー  トリフルオリド（１．４２ｍＬ）を室温で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３５２】
（３）−（５）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例３７（２）で得たジフルオロ体を製造例３４（２）から（４）の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。光学分割は、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で行った。実施例におけるキラル体の合成には保持時間１８．５から２１分から得られる化合物を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５３】
製造例３８
ジ  ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネートの合成
【化６０】
2009091016.tif 000063
（１）ジ  ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネートの合成
製造例３（６）で得た［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７２１ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．０３ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３５４】
（２）ジ  ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネートの合成
前工程で得たジイミド体（６３０ｍｇ）と鉄（９４５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を８７℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルに注ぎ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３５５】
製造例３９
５−シクロプロピルエチニルピリジン−２−カルボン酸の合成
【化６１】
2009091016.tif 000064
（１）５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（９５．５ｍｇ）のジイソプロピルアミン（２ｍＬ）溶液に、室温にて、シクロプロピルアセチレン（７３．７μＬ）、ヨウ化銅（３．１６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．５９ｍｇ）を加え、室温にて１７時間５分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１９．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７(ｍ，２Ｈ)，１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５４ （ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５６】
（２）５−シクロプロピルエチニルピリジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物（１９．４ｍｇ）のエタノール（５００μＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．６μＬ）を加え、室温にて４０分撹拌した。反応液に、５Ｍ塩酸（３６．６μＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５７】
製造例４０
５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化６２】
2009091016.tif 000065
（１）５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に２−トリブチルスタニルチアゾール（３２５ｍｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ）を加えた。窒素置換した後１００℃で８時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５８】
（２）５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物（１０ｍｇ）のエタノール（２５０μＬ）溶液に、室温にて、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７．１μＬ）を加え、３５分撹拌した。反応液に５Ｍ塩酸（１７．１μＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５１（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ）．【０３５９】
製造例４１
５−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸の合成
【化６３】
2009091016.tif 000066
（１）５−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）と水（１００μＬ）の混合溶液に、シクロプロピルボロン酸（４３．２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．３４ｍｇ）および、リン酸カリウム（２８８ｍｇ）を加え、１００℃にて、９時間３０分撹拌した。室温に戻し、反応液に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６０】
（２）５−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物（１１．６ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（３３３μＬ）とジクロロメタン（６６６μＬ）の混合溶液を、室温にて２時間２０分静置した。反応液を減圧下濃縮することで標記化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３６１】
製造例４２
５−メチルスルファニルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化６４】
2009091016.tif 000067
（１）５−メチルスルファニルピラジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
５−クロロピラジン−２−カルボン酸  メチルエステル（８７ｍｇ）のヘキサメチル亜リン酸トリアミド（１ｍＬ）溶液に、室温にて、ナトリウム  メタンチオレート（４４．６ｍｇ）を加え、１３時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６２】
（２）５−メチルスルファニルピラジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得た化合物（６．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ）溶液に、室温にてカリウム  トリメチルシラノレート（６．１５ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（ｓ，３Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３６３】
製造例４３
５−（３−メトキシプロピン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化６５】
2009091016.tif 000068
（１）５−（３−メトキシプロピン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（４２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．６ｍＬ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８２．４ｍｇ）、ヨウ化銅（２２．３ｍｇ）、メチルプロパルギルエーテル（８２８μＬ）および、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）を加え、室温にて、１９時間５０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６４】
（２）５−（３−メトキシプロピン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得た化合物（３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にカリウム  トリメチルシリルシラノレート（２６．９ｍｇ）を加え、室温にて、１時間２０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（２５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６５】
製造例４４
（−）−［(４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル]カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６６】
2009091016.tif 000069
（１）１−ベンジロキシ−３−ブテン−２−オールの合成
トリメチルスルホニウムヨージド（１９．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、−２５℃にて、２．６４Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（３５．７ｍＬ）を加えた。同温度で、３０分間撹拌した。同温度にて、反応液にベンジルグリシジルエーテル（５．００ｍＬ）を加えた後、２時間５０分かけて室温に昇温させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６．９８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０３６６】
本製造例４４−（２）から（８）は、製造例２２−（１）から（５）に準じて合成した。但し、ブロモアセトアルデヒド  ジエチル  アセタールの代わりに、３−ブロモプロピオンアルデヒド  ジメチル  アセタールを用いた。【０３６７】
本製造例４４−（９）から（１１）は製造例１９−（８）から（１０）に準じて合成した。【０３６８】
（１２）[（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−５−イル）メタノールの合成
前工程で得た化合物（７２０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）と硫酸（６ｍＬ）の混合溶液に、０℃にて、発煙硝酸（１２１μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を氷中に注ぎ込み、０℃にて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物（９０８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，１Ｈ）．【０３６９】
（１３）[（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（９０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．１６ｇ）とトリエチルアミン（１．４８ｍＬ）を加え、室温にて、５時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７−４．０２（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２４（ｍ，２Ｈ）．【０３７０】
（１４）[（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−５−フルオロメチル−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（３９８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（５００μＬ）を加え、同温度にて３０分撹拌した。その後、０℃にて３０分、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４１４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ）．【０３７１】
本製造例４４−（１５）は製造例２０−（３）に準じて合成した。【０３７２】
（１６）（−）−［(４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル]カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（３３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３、流速８ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間２０〜２７分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体３６４ｍｇから標記化合物（１７４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ）．【０３７３】
製造例４５
[(４ａＳ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル]カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６７】
2009091016.tif 000070
本製造例４５は、製造例８−（２）で得られた化合物を出発原料としている。
本製造例４５−（１）から（３）は製造例２２−（３）から（５）に準じて合成した。但し、２−ブロモフルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを用いた。【０３７４】
（４）Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
前工程で得た化合物（２８６ｍｇ）のジクロロメタン（６．４１ｍＬ）溶液に、室温にて、四臭化炭素（５４２ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（４２９ｍｇ）を加え４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２．４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，７Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ）．【０３７５】
（５）−（８）[(４ａＳ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル]カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
本製造例４５−（５）は製造例１９−（９）に準じて合成し、本製造例４５−（６）、（７）、（８）は製造例２２−（８）、（９）（１０）に準じて合成し、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９６（ｍ，６Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）．【０３７６】
製造例４６
（−）−［（６Ｓ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６８】
2009091016.tif 000071
（１）１，１−ジメトキシプロパン−２−オールの合成
ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（１０ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウムを加え１０分間撹拌した。室温に昇温させ、１時間２０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物（９．８６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７７】
（２）３−（２，２−ジメトキシ−１−メチルエトキシ）プロペンの合成
１，１−ジメトキシプロパン−２−オール（２．４９ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（９９２ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。同温度にて、アリルブロマイド（１．９６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．４６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９８（ｍ，１Ｈ）．【０３７８】
本製造例４６−（３）、（４）は、製造例２４−（３）に準じて合成した。【０３７９】
本製造例４６−（５）から（９）は、製造例２２−（２）から（６）に準じて合成した。【０３８０】
本製造例４６−（１０）は、製造例１９−（９）に準じて合成した。【０３８１】
本製造例４６−（１１）、（１２）、（１３）は、製造例２２−（８）、（９）、（１０）に準じて合成した。【０３８２】
（１４）（−）−［（６Ｓ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（１２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２、流速１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１６〜２１分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体２４０ｍｇから標記化合物（１１２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ）．【０３８３】
製造例４７
（−）−［（６Ｒ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成の合成
【化６９】
2009091016.tif 000072
（１）−（８）（−）−［（６Ｒ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
本製造例４７は、製造例４６の（６）で得た（３Ｓ＊，３ａＳ＊，５Ｒ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−テトラヒドロ−フロ[３，４−ｃ]イソオキサゾールを出発原料として用いている。
本製造例４７−（１）から（８）は製造例４６−（７）から（１４）に準じて合成することで標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ）．【０３８４】
製造例４８
（−）−［(４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７０】
2009091016.tif 000073
本製造例４８−（１）から（７）は、製造例２２−（１）から（５）に準じて合成した。但し、ブロモアセトアルデヒド  ジエチル  アセタールの代わりに、３−ブロモプロピオンアルデヒド  ジメチル  アセタールを用いた。【０３８５】
本製造例４８−（８）、（９）は製造例１９−（８）、（９）に準じて合成し、本製造例４８−（１０）、（１１）、（１２）は製造例２２−（８）、（９）、（１０）に準じて合成した。【０３８６】
（１３）（−）−［(４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊)−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（４４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝２：８、流速１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１４〜２８分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体７００ｍｇから標記化合物（２２３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ）．【０３８７】
製造例４９
５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
【化７１】
2009091016.tif 000074
（１）メチル  ５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート（２．５ｇ）のＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（７．４５ｇ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（５．７５ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３８８】
（２）５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
製造例４９−（１）で得たメチル  ５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキシラート（７６０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３，７４ｍＬ）加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酸性にした。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去する事で、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．６７（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３８９】
製造例５０
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化７２】
2009091016.tif 000075
（１）メチル  ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（７００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．９６ｇ）と２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート（１．５７ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９０】
（２）５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例５０−（１）で得たメチル  ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート（１９７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）を加え、１５分間加熱還流した。室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層を塩酸でｐＨ１に調整し、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９１】
製造例５１
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化７３】
2009091016.tif 000076
（１）メチル  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．１２ｇ）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（９３９ｍｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｔｔ，Ｊ＝４．０，５４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９２】
（２）５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例５１−（１）で得たメチル  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート（１４５ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２６６μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に５規定塩酸を加え、酸性溶液とした。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝４．０，５４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９３】
製造例５２
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化７４】
2009091016.tif 000077
メチル  ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４２３ｍｇ）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１８９ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記中間体を得た。得られた中間体のエタノール（５ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２６２μＬ）を加えた。反応液を室温で３０分撹拌した。反応液に、５規定塩酸（１ｍＬ）を加え、酸性にした。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（２２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｔｔ，Ｊ＝４．０，５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．【０３９４】
製造例５３
５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化７５】
2009091016.tif 000078
（１）メチル  ５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（１ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６．３４ｇ）と１−ヨード−２−フルオロエタン（２．２６ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．００（ｓ，３Ｈ），４．６３−４．８６（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９５】
（２）５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例５３−（１）で得たメチル  ５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加えた。反応液が完全な溶液になるまで水を加え、室温で１０分撹拌した。反応液に５規定塩酸を加え、反応液を酸性にした。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６７−４．８７（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９６】
製造例５４
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化７６】
2009091016.tif 000079
（１）〜（４）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例３に準じ、製造例３−（１）で得た化合物（１０ｇ）から、上記の工程（２）で５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、工程（３）で水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ホウ素リチウム／加熱還流の条件を用いる事で、標記化合物（４．０３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９７】
製造例５５
（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
【化７７】
2009091016.tif 000080
（１）〜（２）エチル  ２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボキシラートの合成
製造例３に準じ、エチル  ２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（６．８ｇ）から標記化合物（１２．９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９８】
（３）２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸の合成
製造例５５−（２）で得た化合物（１２．９ｇ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ）加え、室温で１６時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。残渣に水（１００ｍＬ）とエーテル（１５０ｍＬ）を加え、水層を分配した。水層を５規定塩酸で酸性にし、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物（１０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ）．【０３９９】
（４）［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エニル］メタノールの合成
製造例５５−（３）で得た化合物（１０．６ｇ）、トリエチルアミン（５．４１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃で、イソブチルクロロホルメート（５．０８ｍＬ）を滴下した。反応液を同温で３０分撹拌した後に、セライト上で生じた不溶物を濾別した。濾液を、水素化ナトリウムボロン水溶液（２．８１ｇ／１６２ｍＬ）に、０〜−１０℃で滴下した。同温で２時間撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）．【０４００】
（５）〜（６）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例３に準じ、製造例５５−（４）で得た化合物（９．３ｇ）から標記化合物（１２．２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０１】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５５−（６）で得た化合物（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．１６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．０３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０２】
（８）（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
製造例５５−（７）で得た化合物（１．０３ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８８０ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．０５ｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０３】
（９）（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボナートの合成
製造例５５−（８）で得た化合物（６３５ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（３．０４ｇ）、酢酸カリウム（４７１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７．５ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６９２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０４】
（１０）（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アジド−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
製造例５５−（９）で得た化合物（６９５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１１８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（４４ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、室温で７２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３７０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０５】
（１１）（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボナートの合成
製造例５５−（１０）で得た化合物（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）とトリフェニルホスフィン（２５７ｍｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を更に４０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０６】
製造例５６
（−）−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７８】
2009091016.tif 000081
（１）４−アリルオキシ−２（２−フルオロフェニル）ブチロニトリルの合成
２−フルオロフェニルアセトニトリル（１０ｇ）、トルエン−４−スルホン酸  ２−アリルオキシエチル  エステル（１９ｇ）、１８−クラウン−６（３．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（９．９３ｇ）を加えた。反応液を同温で１０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、更に４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）．【０４０７】
（２）４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フルオロフェニル）ブチロニトリルの合成
製造例５６−（１）で得た化合物（１０．９ｇ）、４−メチルモルホリン−４−オキシド（８．７５ｇ）のアセトン／水（２／１，３９０ｍＬ）溶液に、氷冷下、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％，ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液，１５．６ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、１５時間撹拌した。反応液に、亜硫酸水素ナトリウム（５．１８ｇ）を加え、同温で２０分撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）．【０４０８】
（３）４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−（２−フルオロフェニル）ブチロニトリルの合成
製造例５６−（２）で得た化合物（１０．５ｇ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、イミダゾール（７．０５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１２．３ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１６．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｓ，９Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，４Ｈ）．【０４０９】
（４）トリフルオロメタンスルホン酸  １−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−［３−シアノ−３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］エチル  エステルの合成
窒素雰囲気下、製造例５６−（３）で得た化合物（１６．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ）のジクロロメタン（３３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。同温で、反応液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．２８ｍＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温に昇温しつつ、６時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｓ，９Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）．【０４１０】
（５）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリルの合成
製造例５６−（４）で得た化合物（１５．１ｇ）、１８−クラウン−６（１．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９８ｇ）を加えた。反応液を同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１１．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０４１１】
（６）４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボニトリルの合成
製造例５６−（５）で得た化合物（１１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，４６．９ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１２】
（７）（±）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボニトリルの合成
製造例５６−（６）で得た化合物（４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ）とクロロメチルメチルエーテル（３．８７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２，７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）．【０４１３】
（８）（±）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボキサミドの合成
製造例５６−（７）で得た化合物（１．６５ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．３３ｇ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した。反応液を室温に冷ました。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．５５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）．【０４１４】
（９）（±）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン−４−イルアミンの合成
製造例５６−（８）で得た化合物（１．３７ｇ）のアセトニトリル／水（３５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．３６ｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に５規定水酸化ナトリウムとクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６１９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１５】
（１０）（±）−１−ベンゾイル−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル］チオウレアの合成
製造例５６−（９）で得た化合物（６１９ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソシアナート（４１２ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０４１６】
（１１）（±）−１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル］チオウレアの合成
製造例５６−（１０）で得た化合物（９５６ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４６５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０４１７】
（１２）〜（１５）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５６−（１１）で得た化合物（４６５ｍｇ）から、製造例９に準じて、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１８】
（１６）（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５６−（１５）で得た化合物（１９ｍｇ）を製造例をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間１５．３〜１８．３分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体５８ｍｇから標記化合物（２３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１９】
製造例５７
（−）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７９】
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（１）１，１−ジエトキシヘプタ−６−エン−３−オールの合成
オキザリルクロライド（４．０７ｍＬ，比重１．４５５ｇ／ｃｍ３）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却した後、ＤＭＳＯ（６．６２ｍＬ，比重１．１０１ｇ／ｃｍ３）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を内温が−６０℃を超えないようにゆっくりと加えた。１５分撹拌した後、３,３−ジエトキシ−１−プロパノ−ルのジクロロメタン（５０ｍＬ）を内温が−６５度を超えないようにゆっくりと加えた。さらに１時間４５分撹拌を続けた後、ＴＥＡ（２５．９ｍＬ）をゆっくりと加え、加え終わった後そのまま３０分撹拌を続けた。室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テルに懸濁させ、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え窒素雰囲気下氷浴で十分冷却した。そこへ臭化３−ブテニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，１００ｍＬ）を内温が１０℃を超えないようにゆっくりと加えた。加え終わった後徐々に室温まで昇温しつつ１３時間３０分撹拌した。反応系中にゆっくりと水を加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８９（ｍ，１Ｈ）【０４２０】
（２）７，７−ジエトキシ−５−メトキシヘプタ−１−エンの合成
製造例５７−（１）で得た１，１−ジエトキシヘプタ−６−エン−３−オール（３．０７ｇ）にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム（６０％，６９９ｍｇ）を加え１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．８ｍＬ，比重２．２８ｇ／ｃｍ３）を加え１時間５０分撹拌した後、室温に昇温し更に１時間３０分撹拌した。水素化ナトリウム（６０％，３００ｍｇ）とヨウ化メチル（０．９ｍＬ，比重２．２８ｇ／ｃｍ３）をさらに加え２時間３０分撹拌した後、水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８８（ｍ，１Ｈ）【０４２１】
（３）３−メトキシヘプタ−６−エナール  オキシムの合成
製造例５７−（２）で得た７，７−ジエトキシ−５−メトキシヘプタ−１−エン（２．９８ｇ）に８０％ギ酸水溶液（３０ｍＬ）を加え室温で１０分間撹拌した。さらに７５％エタノール水溶液（６４ｍＬ）を加えた後、酢酸ナトリウム（３．７５ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ）を加えさらに１時間２０分撹拌した。４０ｍＬ程度になるまで溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），  ３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６ａｎｄ７．４７−７．４９（ｍ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．５６ａｎｄ７．９７（ｂｒ，ｔｏｔａｌ１Ｈ）【０４２２】
（４）（±）−（３ａＲ＊，６Ｓ＊）−６−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（３）で得た３−メトキシヘプタ−６−エナール  オキシム（１．９５ｇ）のジクロロメタン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％，１８．５ｍＬ）を加え室温で１時間１０分間撹拌した。過剰の次亜塩素酸ナトリウムをチオ硫酸ナトリウムで分解した後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝２．０，３．６，１４．０，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）【０４２３】
（５）（±）−（３ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシオクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下２−ブロモフルオロベンゼン（１．２３ｍＬ，比重１．６１４ｇ／ｃｍ３）にＴＨＦ（３ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）を加え−７８℃に冷却した。内温が−６０℃以下に保たれるようにゆっくりとｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３．９ｍＬ，２．６３Ｍ）を加えた。加え終わった後そのまま１０分間撹拌した。ゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．２９ｍＬ）を加えた後、製造例５７−（４）で得た（±）−（３ａＲ＊，６Ｓ＊）−６−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（７９６ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を内温が−６０℃以下に保たれるようにゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま１時間５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後室温まで昇温し、酢酸エチルと水を加えてさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］【０４２４】
（６）（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシシクロヘキシル］チオウレアの合成
製造例５７−（５）で得た（±）−（３ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシオクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（８７２ｍｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉末（２．２７ｇ）を加え室温で１４時間１０分撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート（５２４μＬ，比重１．２１ｇ／ｃｍ３）を加え室温で１６時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）【０４２５】
（７）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例１８−（５）の方法に準じ、製造例５７−（６）で得た（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシシクロヘキシル］チオウレア（４５３ｍｇ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）とピリジン（２６４μＬ，比重０．９７８ｇ／ｃｍ３）を加え、窒素雰囲気下−７８℃に冷却し１５分間撹拌した。反応溶液中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３５８μＬ，比重１．７２ｇ／ｃｍ３）をゆっくりと加えた。加え終わった後１５分間撹拌し、その後０℃まで昇温しつつさらに１時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）【０４２６】
（８）（±）−（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン」−２−イルアミンの合成
製造例５７−（７）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２６８ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（２０２μＬ，比重１．０１８ｇ／ｃｍ３）を加え加熱還流下４時間１５分撹拌した。その後６４℃で１３時間３０分撹拌した。さらにその後加熱還流下９時間３０分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ，１Ｈ）【０４２７】
（９）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（８）で得た（±）−（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン」−２−イルアミン（１５０ｍｇ）にＴＦＡ（１ｍＬ）と濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え氷浴で十分冷却した後、発煙硝酸（２７．３μＬ）をゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま１５分間撹拌を続けた。反応溶液をジクロロメタンで希釈した後破砕した氷の中へゆっくりと注いだ。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加えた後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣にＴＨＦ（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えたのち、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］【０４２８】
（１０）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、鉄粉（１７５ｍｇ）を加え加熱還流下３０分間撹拌した。室温に冷却した後、固体をセライト濾過で除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタンに懸濁させ固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）【０４２９】
（１１）（−）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８５：１５，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル１０ｍｇ程度を０．５ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、保持時間１８．１〜２１．２分の成分を集め、標記化合物（４１ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ）【０４３０】
製造例５８
（−）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８０】
2009091016.tif 000083
（１）［１−（２，２−ジエトキシエチル）ペンタ−４−エニルオキシメチル］ベンゼンの合成
製造例５７−（１）で得た１，１−ジエトキシヘプタ−６−エン−３−オール（３．７１ｇ）にＤＭＦ（４０ｍＬ）と臭化ベンジル（２．４ｍＬ，比重１．４４ｇ／ｃｍ３）を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム（６０％，８８３ｍｇ）を加え６０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．０９ｍＬ）をさらに加え１時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％，１１６ｍｇ）をさらに加え徐々に室温まで昇温しつつ１時間５０分撹拌した。さらにヨウ化テトラブチルアンモニウム（６８０ｍｇ）を加え１時間１０分間撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ）【０４３１】
（２）３−ベンジロキシヘプタ−６−エナル  オキシムの合成
製造例５７−（３）の方法に準じ、製造例５８−（１）で得た［１−（２，２−ジエトキシエチル）−ペンタ−４−エニルオキシメチル］ベンゼン（３．７１ｇ）からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物（３．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８９ａｎｄ７．４８−７．５１（ｍ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．１７ａｎｄ７．５３（ｂｒ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｓ，４Ｈ）【０４３２】
（３）６−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（４）の方法に準じ、製造例５８−（２）で得た３−ベンジルオキシヘプタ−６−エナル  オキシム（３．５３ｇ）から、標記化合物（２．９１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］【０４３３】
（４）（±）−（３ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−６−ベンジルオキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（５）の方法に準じ、製造例５８−（３）で得た６−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（２．９１ｇ）から、標記化合物（１．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）【０４３４】
（５）（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレアの合成
製造例５７−（６）の方法に準じ、製造例５８−（４）で得た（±）−（３ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−６−ベンジルオキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（１．６９ｇ）から、標記化合物（２．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．４９−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｂｒ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ，１Ｈ）【０４３５】
（６）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−７−ベンジルオキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例５７−（７）の方法に準じ、製造例５８−（５）で得た（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレア（２．２６ｇ）から、標記化合物（１．８１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ、１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ）【０４３６】
（７）（±）−（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−７−ベンジルオキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例５８−（６）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−７−ベンジルオキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１．８１ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（１．１４ｍＬ，比重１．０１８ｇ／ｃｍ３）を加え加熱還流下３時間撹拌した。その後６４℃で１４時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ、２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，２Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）【０４３７】
（８）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（７）で得た（±）−（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−７−ベンジルオキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１．２ｇ）を濃塩酸（１２０ｍＬ）中で加熱還流下３時間１０分撹拌した。室温に冷却し溶媒を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ）を加え室温で撹拌した。１時間３０分後、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ）を加え１２時間３０分撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）【０４３８】
（９）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（８）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した。そこへ塩化パラメトキシベンジル（１６１μＬ，比重１．１５４ｇ／ｃｍ３）と炭酸カリウム（２４７ｍｇ）を加え１時間撹拌した。その後室温まで昇温し１９時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５４１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］【０４３９】
（１０）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（９）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４１ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１１３μＬ，比重２．２８ｇ／ｃｍ３）を加えた後窒素雰囲気下氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、５５ｍｇ）を加え１時間４５分撹拌した。その後ヨウ化メチル（１１３μＬ，比重２．２８ｇ／ｃｍ３）と水素化ナトリウム（６０％、５５ｍｇ）を加え室温まで昇温し１時間４５分撹拌した。その後さらにヨウ化メチル（１１３μＬ，比重２．２８ｇ／ｃｍ３）を加え１３時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ、１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ）【０４４０】
（１１）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）の方法に準じ、発煙硝酸を８２．１μＬ（比重１．５２ｇ／ｃｍ３，原料に対し２．６当量）を用い、製造例５８−（１０）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０９ｍｇ）から、標記化合物（２８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ、９Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ、１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ）【０４４１】
（１２）（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）の方法に準じ、精製をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、製造例５８−（１１）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８３ｍｇ）から、標記化合物（２２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），６．４９−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）【０４４２】
（１３）（−）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（１２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７０：３０，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル３５ｍｇ程度を１ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、保持時間１７．８〜２３．７分の成分を集め、標記化合物（９３ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）【０４４３】
製造例５９
（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド並びに（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
【化８１】
2009091016.tif 000084
（１）７，７−ジメトキシヘプタ−１−エン−４−オールの合成
４，４−ジメトキシブチルアルデヒド（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．４（２００６）２１５８）（５．４７ｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、塩化アリルマグネシウムのＴＨＦ溶液（６２．１ｍＬ，１Ｍ）をゆっくりと加えた。加え終わった後３時間撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ、１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８９（ｍ，１Ｈ）【０４４４】
（２）４，７，７−トリメトキシヘプタ−１−エンの合成
製造例５９−（１）で得られた７，７−ジメトキシヘプタ−１−エン−４−オール（６．１６ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム（６０％，２．１２ｇ）を加え１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６．６１ｇ，２．２８ｇ／ｃｍ３）をさらに加えさらに２時間１０分撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．３４(ｓ，３Ｈ)，４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ）【０４４５】
（３）４−メトキシヘプタ−６−エナル  オキシムの合成
製造例５７−（３）の方法に準じ、製造例５９−（２）で得た４，７，７−トリメトキシヘプタ−１−エン（５．８３ｇ）からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物（４．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７７ａｎｄ７．４３−７．４６（ｍ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．４４ａｎｄ７．８２（ｂｒ，ｔｏｔａｌ１Ｈ）【０４４６】
（４）５−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（４）の方法に準じ、製造例５９−（３）で得た４−メトキシヘプタ−６−エナル  オキシム（４．６１ｇ）から、標記化合物（３．９５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ］【０４４７】
（５）（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシオクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（５）の方法に準じ、製造例５９−（４）で得た５−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（３．９５ｇ）から、標記化合物（５．６０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］【０４４８】
（６）（±）−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシシクロヘキシル］メタノールの合成
製造例５９−（５）で得た（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシオクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（５．６０ｇ）を酢酸（１２８ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉末（１４．１ｇ）を加え室温で８時間撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（５．４９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］【０４４９】
（７）（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシシクロヘキシル］チオウレアの合成
製造例５９−（６）で得た（±）−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシシクロヘキシル］メタノール（５．４９ｇ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート（３．０４ｍＬ，比重１．２１ｇ／ｃｍ３）を加え室温で１６時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｂｒ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒ，１Ｈ）【０４５０】
（８）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、並びに（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例５７−（７）の方法に準じ、製造例５９−（７）で得た（±）−１−ベンゾイル−３−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシシクロヘキシル］チオウレア（７．１６ｇ）から、標記化合物である（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（３．１１ｇ）と（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１．６５ｇ）を得た。
（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ）
（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２５（ｍ，２Ｈ）【０４５１】
製造例６０
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８２】
2009091016.tif 000085
（１）（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例５９−（８）で得られた（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（３．１１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（２．３４ｍＬ，比重１．０１８ｇ／ｃｍ３）を加え加熱還流下２時間１５分撹拌した。その後６４℃で１３時間３０分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｑｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）【０４５２】
（２）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）の方法に準じ、製造例６０−（１）で得た（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１ｇ）から、標記化合物（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ）【０４５３】
（３）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）の方法に準じ、製造例６０−（２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５６ｇ）から、標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］【０４５４】
（４）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例６０−（３）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７０：３０，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル５０ｍｇ程度を２ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、保持時間１５．７〜２０．５分の成分を集め、標記化合物（５０２ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ、９Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ、１Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ、１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）【０４５５】
製造例６１
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８３】
2009091016.tif 000086
（１）（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例５９−（８）で得られた（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１．６５ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（１．２４ｍＬ，比重１．０１８ｇ／ｃｍ３）を加え加熱還流下１３時間３０分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｂｒ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）【０４５６】
（２）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）の方法に準じ、製造例６１−（１）で得た（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１．１６ｇ）から、標記化合物（１．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ、１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ）【０４５７】
（３）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）の方法に準じ、製造例６１−（２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ）から、標記化合物（８３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ、１Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ）６．５３−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７０：３０，流速：１ｍＬ／分）：３．１分（旋光度（＋）），４．３分（旋光度（−））【０４５８】
（４）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（１２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル１６ｍｇ程度を２ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、主な２つの成分のうち保持時間の遅い側を集め、標記化合物（３３５ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７０：３０，流速：１ｍＬ／分）：４．３分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ）【０４５９】
製造例６２
（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール並びに（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
【化８４】
2009091016.tif 000087
（１）［１−（３，３−ジメトキシプロピル）−ブタ−３−エニルオキシメチル］ベンゼンの合成
製造例５９−（１）で得られた７，７−ジメトキシヘプタ−１−エン−４−オール（５．４７ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（３．１２ｍＬ，比重１．４４ｇ／ｃｍ３）を加え窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した。水素化ナトリウム（６０％，２．１２ｇ）を加え１時間３０分間撹拌した。ゆっくりと水と飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ）【０４６０】
（２）４−ベンジロキシヘプタ−６−エナル  オキシムの合成
製造例５７−（３）の方法に準じ、製造例６２−（１）で得た［１−（３，３−ジメトキシプロピル）ブタ−３−エニルオキシメチル］ベンゼン（７．７８ｇ）からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物（６．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７４ａｎｄ７．４１−７．４４（ｍ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．１６ａｎｄ７．５３（ｂｒ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，４Ｈ）【０４６１】
（３）５−ベンジロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（４）の方法に準じ、製造例６２−（２）で得た４−ベンジロキシヘプタ−６−エナル  オキシム（６．４２ｇ）から、標記化合物（５．６６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］【０４６２】
（４）（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、並びに（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例５７−（５）の方法に準じ、製造例６２−（３）で得た５−ベンジロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（５．６６ｇ）から、標記化合物（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（５．０４ｇ）と（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（２．４９ｇ）を得た。
（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｂｒ，１Ｈ）
（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）【０４６３】
製造例６３
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８５】
2009091016.tif 000088
（１）（±）−１−ベンゾイル−３−[(１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊)−４−ベンジロキシ−１−(２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレアの合成
製造例５７−（６）の方法に準じ、製造例６２−（４）で得られた（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（５．０４ｇ）から標記化合物（６．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｂｒ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ，１Ｈ）【０４６４】
（２）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例５７−（７）の方法に準じ、製造例６３−（１）で得た（±）−１−ベンゾイル−３−[(１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊)−４−ベンジロキシ−１−(２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレア（６．２４ｇ）から、標記化合物（４．５７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ），１２．３２（ｂｒ，１Ｈ）【０４６５】
（３）（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例６１−（１）の方法に準じ、製造例６３−（２）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４．５８ｇ）から標記化合物（３．９６ｇ，１Ｈ−ＮＭＲより純度約９０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ，２Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ）【０４６６】
（４）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（８）の方法に準じ、製造例６３−（３）で得た（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（３．９６ｇ，１Ｈ−ＮＭＲより純度約９０％）から標記化合物（３．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ）【０４６７】
（５）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例６３−（４）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）をＴＨＦに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル（１．３６ｍＬ，比重１．６８２ｇ／ｃｍ３）、トリエチルアミン  三フッ化水素酸錯体（１．２３ｍＬ，比重０．９８９ｇ／ｃｍ３）、トリエチルアミン（３．１５ｍＬ，比重０．７３ｇ／ｃｍ３）を順次室温下で加えた。加え終わった後１６時間撹拌した。この混合物を５０℃に加温しさらに２４時間撹拌を続けた。この混合物中にさらにフッ化パーフルオロブタンスルホニル（０．６８ｍＬ）、トリエチルアミン  三フッ化水素酸錯体（０．６２ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ）を順次加え、加熱還流下さらに８時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）【０４６８】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）の方法に準じ、発煙硝酸を（８７．１μＬ，原料に対し２当量）を用いることで、製造例６３−（５）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０２ｍｇ）から、標記化合物（４０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，３Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．６６−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２２（ｍ，２Ｈ）【０４６９】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）の方法に準じ、製造例６３−（６）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０６ｍｇ）から、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０，流速：１ｍＬ／分）：４．４分（旋光度（＋）），６．８分（旋光度（−））【０４７０】
（８）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（１２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル４０ｍｇ程度を１ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、主な２つの成分のうち１２．２〜１５．５分の成分を集め、標記化合物（１５５ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０，流速：１ｍＬ／分）：７．０分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，２Ｈ），４．６８−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）【０４７１】
製造例６４
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８６】
2009091016.tif 000089
（１）（±）−１−ベンゾイル−３−[(１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊)−４−ベンジロキシ−１−(２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレアの合成
製造例５７−（６）の方法に準じ、製造例６２−（４）で得られた（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−５−ベンジロキシ−７ａ−（２−フルオロフェニル）−オクタヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（２．４８ｇ）から標記化合物（３．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｂｒ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ，１Ｈ）【０４７２】
（２）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例５７−（７）の方法に準じ、製造例６４−（１）で得た（±）−１−ベンゾイル−３−[(１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊)−４−ベンジロキシ−１−(２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］チオウレア（３．１３ｇ）から、標記化合物（２．０３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１２．３０（ｂｒ，１Ｈ） 【０４７３】
（３）（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例５８−（７）の方法に準じ、製造例６４−（２）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２．０３ｇ）から標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ）【０４７４】
（４）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（８）の方法に準じ、製造例６４−（３）で得た（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−６−ベンジロキシ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１．５０ｇ）から標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）【０４７５】
（５）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例６４−（４）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＴＨＦに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル（０．４３ｍＬ，比重１．６８２ｇ／ｃｍ３）、トリエチルアミン  三フッ化水素酸錯体（０．３９ｍＬ，比重０．９８９ｇ／ｃｍ３）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ，比重０．７３ｇ／ｃｍ３）を順次室温下で加えた。加え終わった後１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ）【０４７６】
（６）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（９）の方法に準じ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０１ｍｇ）を加え室温下１４時間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を再度加えることで、製造例６４−（５）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５１ｍｇ）から、標記化合物（２６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ）【０４７７】
（７）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５７−（１０）の方法に準じ、製造例６４−（６）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−６−フルオロ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ）から、標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０，流速：１ｍＬ／分）：３．３分（旋光度（＋）），５．９分（旋光度（−））【０４７８】
（８）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例５８−（１２）で得た（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０，流速：１０ｍＬ／分，１サイクル６ｍｇ程度を２ｍＬのエタノールに溶解させチャージ）で光学分割し、主な２つの成分のうち１０．９〜１２．６分の成分を集め、標記化合物（７２ｍｇ，＞９９％ｅｅ，旋光度（−））を得た。
ＨＰＬＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ，２ｍｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０，流速：１ｍＬ／分）：５．９分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ）【０４７９】
製造例６５
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３ブロモフェニル）−６−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
【化８７】
2009091016.tif 000090
（１）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−(３−ブロモフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−ベンズアミドの合成
製造例１８−（９）の方法に準じ、製造例１８−（５）で得られた（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１４．５ｇ）から標記化合物（７．５２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］【０４８０】
（２）（±）−Ｎ−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−(３−ブロモフェニル）−６−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例６５−（１）で得られた（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−(３−ブロモフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−ベンズアミド（２ｇ）に２−クロロピラジン（２．１４ｍＬ，比重１．２８４ｇ／ｃｍ３）を加え、窒素雰囲気下９０℃に加熱し撹拌した。１３時間後、室温に冷却した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたＮ−アリール体を含む混合物にメタノール（９．６ｍＬ）を加えた後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３７３μＬ，２５％，比重０．９４５ｇ／ｃｍ３）を加え加熱還流下撹拌した。３時間５０分後、室温に冷却し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］【０４８１】
（３）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
製造例６５−（２）で得られた（±）−Ｎ−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−(３−ブロモフェニル）−６−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１３８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３２ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１５１ｍｇ）を加え室温で撹拌した。１１時間３０分後、酢酸エチルで希釈した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｍ，１８Ｈ），２．８８−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０５（ｍ，１Ｈ）【０４８２】
製造例１に準じ、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルと対応するボロン酸から、以下の化合物を合成した。【０４８３】
製造例６６
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８８】
2009091016.tif 000091
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８４】
製造例６７
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８９】
2009091016.tif 000092
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ）．【０４８５】
製造例６８
５−（１−エトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化９０】
2009091016.tif 000093
（１）５−（１−エトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−エトキシビニルトリ−Ｎ−ブチルチン（８８０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２５ｍｇ）を加えた。窒素置換した後、８５度まで加温し一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（３４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．４７（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．４．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８６】
（２）５−（１−エトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
５−（１−エトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１００ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した。反応の完結を確認した後、１規定塩酸で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８７】
製造例６９
３−メトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
【化９１】
2009091016.tif 000094
（１）３−メトキシピリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシピコリン酸（４４０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷浴下水素化ナトリウム（６０％，２５３ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３９３μＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８８】
（２）３−メトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
３−メトキシピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１１２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１４７μＬ）を加え室温で一晩撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層をエーテルで洗浄した後、５規定塩酸で弱酸性とした。水層をＴＨＦ−酢酸エチル混合溶媒で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８９】
製造例７０
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化９２】
2009091016.tif 000095
（１）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．７ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．９１ｍｇ）および１規定リン酸カリウム水溶液（３８８μＬ）を加えた。窒素置換した後１００度まで加温し８時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を混合物として得た（８１ｍｇ）。
ＮＭＲ１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｓ，９Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］【０４９０】
（２）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物の粗生成物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９０（ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９１】
製造例７１
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（t−ブトキシカルボニル）[（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル]アミンの合成
【化９３】
2009091016.tif 000096
（１）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例８の方法に準じて、２−フルオロブロモベンゼンの代わりに１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼンを用いて、ヘキサ−５−エナールオキシム（ＪＯＣ，４１（５），８６３−９；１９７６）から標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−２．００（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９２】
（２）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（５５５ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３９３ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，１８Ｈ），１．７７−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
また、精製中に生じた（±）−Ｎ−（t−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（５７５ｍｇ）を副生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９３】
（３）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（３００ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．２ｍｇ），ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４０ｇ）および酢酸カリウム（２１６ｍｇ）を加えた。窒素置換をした後、８０度で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１．１６ｇ）を混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２H），１．５２（ｓ，１８Ｈ），１．７６−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９４】
（４）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アジド−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝アミン（１．１６ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（５３ｍｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（１９．９ｍｇ）を加えた。室温で６日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，１８Ｈ），１．７８−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１H），７．０３Ｈｚ（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９５】
（５）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）[（４aＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル]アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−アジド−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（２０．０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（１２．４ｍｇ）と亜鉛（３．８６ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をｐＴＬＣで精製することで標記化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，１８Ｈ），１．７５−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１H），６．６５Ｈｚ（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９６】
製造例７２
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
【化９４】
2009091016.tif 000097
製造例５４−（４）で得られた化合物（１．００ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．６２ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２．３１ｇ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて反応を停止させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９７】
製造例７３
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンおよび（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
【化９５】
2009091016.tif 000098
（１）（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾール及び（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２１−（３）に準じて、製造例１０−（３）の化合物（高極性と低極性の混合物；４５０ｍｇ）と２，４−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（１．７８ｇ）から低極性標記化合物（５Ｓ；６２ｍｇ）および高極性標記化合物（５Ｒ；１７０ｍｇ）を得た。
低極性標記化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．３．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
高極性標記化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ）．【０４９８】
（２）（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２８の方法に準じ、（±）−（３ａＲ＊，５Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールから標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１H）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９９】
（３）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
製造例７２に準じ、（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（１５ｍｇ）から標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５００】
（４）（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１９の方法に準じ、（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］イソオキサゾールから標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１H），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０１】
（５）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミンの合成
製造例７２に準じ、（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（６５ｍｇ）から標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０２】
製造例７４
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ベンジルエステルの合成
【化９６】
2009091016.tif 000099
（１）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例１に準じ、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルと２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から、標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）．【０５０３】
（２）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（２７０ｍｇ）を濃硫酸（３ｍＬ）に溶解させた。氷浴下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７０ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。氷を加えて反応を停止させ、エーテルで希釈した。重曹水で中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０４】
（３）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ベンジルエステルの合成
（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン（３３０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に懸濁させた。ベンジルクロロフォルメート（１５６μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（５０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，６Ｈ）．【０５０５】
製造例７５
（±）−［（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−アミノフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９７】
2009091016.tif 000100
（１）４−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
１，３−ジブロモベンゼン（２３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４６９ｍＬ）溶液に、−７８度にてｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ，３７．９ｍＬ）を滴下した。同温で３０分間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０．０ｇ）を滴下した。同温で３０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン（４００ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（２１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３−６．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０６】
（２）（±）−６−（３−ブロモフェニル）−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの合成
４−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．４ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、氷浴下３−クロロ過安息香酸（純度８０％，２５．１ｇ）を加えた。同温で３時間撹拌した後、室温に昇温して５時間撹拌した。反応混合物に氷および飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を合わせて酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，６．０，８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０７】
（３）（±）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アジド−４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン−３−オールの合成
（±）−６−（３−ブロモフェニル）−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１７．５ｇ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液に水（８８ｍＬ）および塩化アンモニウム（１１．７ｇ）を加えて室温で撹拌した。次いでアジ化ナトリウム（３２．１ｇ）を加えた後、８０度で８時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣の水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０８】
（４）（±）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン−３−オールの合成
（±）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アジド−４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン−３−オール（１６．０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（１６．９ｇ）および亜鉛（５．２５ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０９】
（５）（±）−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］チオウレアの合成
（±）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン−３−オール（１０．９ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）懸濁液にベンゾイルイソチオシアネート（７．２０ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで中間体の粗生成物を得た。得られた中間体をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２０．０ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、生じた固体をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（８．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５１０】
（６）（±）−（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３，−ｄ］チアゾール−２−イルアミンの合成
トリフェニルホスフィン（７．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に氷浴下アゾジカルボン酸ジエチル（１３．０ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温し、３０分間撹拌した。０度に冷却し、（±）−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−チオウレア（６．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１１】
（７）（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル］アミンの合成
（±）−（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３，−ｄ］チアゾール−２−イルアミン（３．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（２．７７ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ｎ−ブチルジカーボネート（１２．３ｇ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（４．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，１８Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１２】
（８）（±）−｛（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−［３−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン（２５０ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にベンゾフェノンイミン（２４４μＬ）、ＢＩＮＡＰ（６０．６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４．６ｍｇ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３３ｍｇ）を加えた。窒素置換し、８５度で４時間撹拌した。室温に戻し、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０５１３】
（９）（±）−［（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（３−アミノフェニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−｛（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−７ａ−［３−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ）のエーテル（１ｍＬ）溶液に１規定塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。重曹水で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．０４−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−４．１２（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５１４】
製造例７６
（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
【化９８】
2009091016.tif 000101
（１）（±）−（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例２１−（３）の方法に準じ、製造例８−（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）と２，４−ジブロモチオフェン（４００ｍｇ）から標記化合物（１６６ｍｇ）を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．４４−４．２３（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）．【０５１５】
（２）（±）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］メタノールの合成
（±）−（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（１６６ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、亜鉛（３７４ｍｇ）を加え室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷を加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１６】
（３）（±）−１−ベンゾイル−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル］チオウレアの合成
（±）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］メタノール（１４４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（６６．５μＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（２３３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｄ，４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４−４．０６（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．【０５１７】
（４）（±）−Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
（±）−１−ベンゾイル−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−チオウレア（２３３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を数滴加え２時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５１８】
（５）（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
（±）−Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（４０．３ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（４８ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（６０．０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）．【０５１９】
製造例７７
（±）−６−{（Ｅ）−２−[３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル]ビニル}ニコチノニトリルの合成
【化９９】
2009091016.tif 000102
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（t−ブトキシカルボニル）−６−{（Ｅ）−２−[３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル]ビニル}ニコチノニトリルの合成
製造例７２で得た化合物（１００ｍｇ）と、トランス−１，２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）（１１４ｍｇ）、２−ブルモ−５−シアノピリジン（３５ｍｇ）、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン（９．２ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液濃縮後、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製した。得られたものを再度ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｓ，１８Ｈ），１．８０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２０】
製造例７８
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−アミンの合成
【化１００】
2009091016.tif 000103
（１）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛２−フルオロ−５−[（トリメチルシリル）エチニル]フェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−アミンの合成
製造例５４−（４）で得た化合物（１００ｍｇ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ）、エチニルトリメチルシラン（６０ｍｇ）を、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液をろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２６（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｂｒｓ，ＮＨ２）【０５２１】
（２）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−アミンの合成
製造例７８−（１）で得た化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．９ｍＬ）を加えて、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．００（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．５Ｈｚ，１  Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．００Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２２】
実施例１
（±）−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１０１】
2009091016.tif 000104
製造例１−（８）の化合物（５８．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．６３ｍＬ）に５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３０．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（８９．０μＬ）を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．０ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６１．４ｍｇ）を氷浴下で反応液に加えた。反応液を室温に昇温し一晩撹拌した。反応混合液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８９（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．【０５２３】
実施例２
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2009091016.tif 000105
実施例１の化合物（２３．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．【０５２４】
実施例３
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2009091016.tif 000106
実施例２で得た（±）−２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−カルボニルアミノ）フルオロベンゼン（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：２０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間６分の成分を回収し、更にＮＨ−ｐＴＬＣ、ＬＣＭＳ、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次再精製を行い、標記（＋）−体（２．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．【０５２５】
実施例４（実施例３の別法）
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2009091016.tif 000107
５−クロロピリジンカルボン酸（５５．２ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）と塩化チオニル（１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、５−クロロピリジンカルボン酸クロライドを得た。製造例２−（２）の化合物（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５−クロロピリジンカルボン酸クロライドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液およびピリジン（１１５μＬ）を氷冷下、順次加えた。混合物を室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応の完結を確認後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して合成中間体のアミド体を得た。得られたアミドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。【０５２６】
実施例５
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2009091016.tif 000108
実施例４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（４５．０ｍｇ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２３．３ｍｇ）から表記化合物（３９．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−２．００（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．【０５２７】
実施例６
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2009091016.tif 000109
実施例５の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１５．０ｍｇ）とピコリノイルクロライド塩酸塩（８．７６ｍｇ）から標記化合物（４．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．【０５２８】
実施例７
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ニコチンアミドの合成
【化１０７】
2009091016.tif 000110
製造例３−（８）で得た化合物（１０．０ｍｇ）とニコチン酸（１０．１ｍｇ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３０．４μＬ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．２ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２１．０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で４日間撹拌した後、反応混合液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をｐＴＬＣで精製し、対応するアミドを得た。得られたアミドのジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応の完結を確認した後、トルエンで希釈し、室温以下で溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（３．８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２９】
実施例８
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］イソニコチンアミドの合成
【化１０８】
2009091016.tif 000111
実施例７の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１０．０ｍｇ）とイソニコチン酸（１０．１ｍｇ）から標記化合物（３．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０５３０】
実施例９
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2009091016.tif 000112
実施例４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１２．０ｍｇ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１０．５ｍｇ）から標記化合物（７．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−２．００（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．【０５３１】
実施例１０
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−６−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2009091016.tif 000113
実施例４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１０．０ｍｇ）と６−クロロピリジン−２−カルボン酸（７．７５ｍｇ）から標記化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．【０５３２】
実施例１１
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−４−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2009091016.tif 000114
実施例４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１０．０ｍｇ）と４−クロロピリジン−２−カルボン酸（７．７５ｍｇ）から標記化合物（９．６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．【０５３３】
実施例１２
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2009091016.tif 000115
実施例４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（１１．０ｍｇ）と３−クロロピリジン−２−カルボン酸（７．１１ｍｇ）から標記化合物（４．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．６，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．【０５３４】
実施例１３
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）フェニル］５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１３】
2009091016.tif 000116
実施例４の方法に準じ、製造例４−（８）で得た［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（３−アミノフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸（６２．３ｍｇ）から表記化合物（６６．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．８９（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．【０５３５】
実施例１４
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2009091016.tif 000117
製造例５−（８）で得た化合物（７．００ｍｇ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）溶液に５−クロロピリジンカルボン酸（４．１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９８μＬ）およびＰｙＢＯＰ（２２．９ｍｇ）を加えた。反応液を室温で３日間撹拌した後、反応混合物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．８０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．【０５３６】
実施例１５
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル］−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2009091016.tif 000118
実施例１４の方法に準じ、製造例５−（８）で得た化合物（７．００ｍｇ）とピコリン酸（４．１６ｍｇ）から標記化合物（６．３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．８４（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．【０５３７】
実施例１６
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2009091016.tif 000119
実施例１４の方法に準じ、製造例５−（８）で得た化合物（７．００ｍｇ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（７．４５ｍｇ）から標記化合物（２．３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．【０５３８】
実施例１７
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル］−３−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2009091016.tif 000120
実施例１４の方法に準じ、製造例５−（８）で得られた化合物（７．００ｍｇ）と３−クロロピコリン酸（４．１６ｍｇ）から標記化合物（６．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．８２（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．【０５３９】
実施例１８
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2009091016.tif 000121
実施例１４の方法に準じ、製造例５−（８）で得られた化合物（７．００ｍｇ）と３，５−ジフルオロピコリン酸（４．１６ｍｇ）から標記化合物（５．２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．８２（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）．【０５４０】
実施例１９
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2009091016.tif 000122
（１）（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３−（２）の化合物（４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）、製造例２−（２）の化合物（４０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（２１９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］．【０５４１】
（２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
実施例１９−（１）で得られた化合物（４７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８６（ｍ，７Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．【０５４２】
実施例２０
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2009091016.tif 000123
実施例１４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（２３０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ）から標記化合物（２７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．【０５４３】
実施例２１
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２１】
2009091016.tif 000124
製造例３−（８）で得た化合物（１７．３ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に製造例１５−（２）で得た５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１０．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２４．７μＬ）およびＰｙＢＯＰ（６１．５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン（７５０μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加えた。反応液を室温で５５分間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．９Hz，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Hz，１Ｈ），６．０７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，J＝１２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，J＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５４４】
実施例２２
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2009091016.tif 000125
製造例１３−（１）で得た化合物メチル  ５−シアノピリジン−２−カルボシラート（３０ｍｇ）のエタノール溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（５０．１μＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。５規定塩酸を反応液に加え、反応液の液性を酸性にした。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。実施例１４の方法に準じ、得られた５−シアノピリジン−２−カルボン酸と製造例３−（８）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．００（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５４５】
実施例２３
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２３】
2009091016.tif 000126
実施例１４の方法に準じ、製造例１６−（２）で得られた５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（２２．４ｍｇ）と製造例３−（８）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５４６】
実施例２４
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２４】
2009091016.tif 000127
実施例１４の方法に準じ、製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（２１．２ｍｇ）と製造例９−（１０）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．【０５４７】
実施例２５
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2009091016.tif 000128
実施例１４の方法に準じ、製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２１．７ｍｇ）と製造例９−（１０）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．【０５４８】
実施例２６
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2009091016.tif 000129
実施例１４の方法に準じ、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２１．７ｍｇ）と製造例９−（１０）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８１−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．【０５４９】
実施例２７
Ｎ−［３−（（７Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２７】
2009091016.tif 000130
製造例９−（１０）で得た化合物（２８．０ｍｇ）のジクロロメタン（８００μＬ）溶液に製造例１５−（２）で得た化合物（１８．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３９．８μＬ）およびＰｙＢＯＰ（９９．１ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１６時間３０分撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン（６００μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。反応液を室温で１時間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５５０】
実施例２８
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２８】
2009091016.tif 000131
実施例１４の方法に準じ、製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１１３ｍｇ）と製造例８−（９）で得た化合物（１９５ｍｇ）から標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．【０５５１】
実施例２９
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2009091016.tif 000132
実施例１４の方法に準じ、製造例１４−（２）得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２６．１ｍｇ）と製造例８−（９）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．【０５５２】
実施例３０
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2009091016.tif 000133
実施例１４の方法に準じ、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２１．７ｍｇ）と製造例８−（９）で得た化合物（３５ｍｇ）から標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．【０５５３】
実施例３１
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３１】
2009091016.tif 000134
（１）（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ）、製造例２６−（２）の化合物（１１．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（８６．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５５４】
（２）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
旋光性  （＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．【０５５５】
実施例３２
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３２】
2009091016.tif 000135
（１）（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ）、製造例２６−（２）の化合物（１１．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（８６．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５５６】
（２）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
旋光性  （＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．【０５５７】
実施例３３
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−９ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2009091016.tif 000136
実施例１４の方法に準じ、製造例７−（８）で得た（−）−［（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−９ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（９７．８ｍｇ）から標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９１（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．【０５５８】
実施例３４
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−メトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2009091016.tif 000137
製造例６−（２）で得た化合物（１０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に５−クロロピリジン−２−カルボン酸（６．２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１３．８μＬ）およびＰｙＢＯＰ（３４．５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間５０分撹拌した後、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加えた。反応液を室温で４０分間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．９８（ｍ，５Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５５９】
実施例３５
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３５】
2009091016.tif 000138
実施例１４の方法に準じ、製造例１７−（５）で製造した５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ）と製造例９−（１０）で得た化合物（３０ｍｇ）から標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．【０５６０】
実施例３６
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化１３６】
2009091016.tif 000139
（１）（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３―イル）フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジアジン−２−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１８−（９）で得た化合物（５０．００ｍｇ）と、フェニルボロン酸（２３．９ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．５６ｍｇ）、トリエチルアミン（５４．３μＬ）、モレキュラーシーブス４Ａ（粉状）（４０．００ｍｇ）をＴＨＦ中で混合し、窒素雰囲気下室温で２３時間撹拌した。この反応懸濁液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度ＮＨ−ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ）．【０５６１】
（２）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例３６−（１）で得た化合物（８．００ｍｇ）のクロロホルム（０．５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣のクロロホルム（０．５０ｍＬ）にＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２３時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものをクロロホルムとメタノールに溶解させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え十分固体を析出させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物（６．５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ），  ２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），  ３．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０５６２】
実施例３７
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化１３７】
2009091016.tif 000140
製造例１８−（９）で得た化合物（５０．００ｍｇ）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液に２−ブロモピリミジン（９３．００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．７０ｍｇ）、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（１０．９０ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．００ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下７０℃で５時間４５分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈をした後、ＮＨ−シリカゲルを用い減圧濾過し酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、合成中間体であるＢｏｃ保護体を得た。得られたものをクロロホルム（０．５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを酢酸エチルに溶解させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え十分固体を析出させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物（１．６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），  ２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０５６３】
実施例３８
Ｎ−［３−（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−７−メトキシメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2009091016.tif 000141
製造例１９−（１４）で得た化合物（４５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ここに５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ）、ＰｙＢＯＰ（１１３ｍｇ）を加えた後、室温で撹拌した。３時間後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アミド体（６６ｍｇ）を得た。このアミド体（６６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温 で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサンから固化させた。固体を濾取し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５６４】
実施例３９および４０
対応するカルボン酸を用いて、実施例３８に準じて以下の表１に示す実施例３９および４０の化合物を合成した。
【表１】
2009091016.tif 000142
【０５６５】
実施例４１
Ｎ−［３−（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−７−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１３９】
2009091016.tif 000143
製造例２０−（３）で得た化合物（４５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ここに５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ）、ＰｙＢＯＰ（１１３ｍｇ）を加えた後、室温で撹拌した。３時間後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アミド体（６７ｍｇ）を得た。このアミド体（６７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温 で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサンを加え固化させた。固体を濾取し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５６６】
実施例４２−４５
対応するカルボン酸を用いて、実施例４１に準じて以下の表２に示す実施例４２から４５の化合物を合成した。
【表２】
2009091016.tif 000144
【０５６７】
実施例４６
（±）−（４aＲ＊，７aＳ＊）−７a−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，４a，５，６，７，７a−ヘキサヒドロピロロ［３，４−d］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化１４０】
2009091016.tif 000145
製造例１８−（９）で得た化合物（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（２４μＬ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、反応溶液に、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ−アルキル体（３８ｍｇ）を粗生成物として得た。このＮ−アルキル体（３８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、２Ｎ水酸化ナトリウムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５６８】
実施例４７
（±）−１−{（４aＲ＊，７aＳ＊）−２−アミノ−７a−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４a，５，７，７a−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−d］［１，３］チアジン−６−イル}−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの合成
【化１４１】
2009091016.tif 000146
製造例１８−（９）で得た化合物（４５ｍｇ）、３，３，３−トリフルオロプロピオニックアシッド（１０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ）をテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶かした後、ＰｙＢＯＰ（５１ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨｐＴＬＣに供し、アミド体（２６ｍｇ）を粗生成物として得た。このアミド体（２６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、２Ｎ水酸化ナトリウムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５６９】
実施例４８
対応するカルボン酸を用いて、実施例４７に準じて以下の表３に示す実施例４８の化合物を合成した。
【表３】
2009091016.tif 000147
【０５７０】
実施例４９
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2009091016.tif 000148
実施例１４の方法に準じ、製造例２１−（１０）で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（２２．５ｍｇ）から標記化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７１】
実施例５０
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2009091016.tif 000149
実施例１４の方法に準じ、製造例２１−（１０）で得た化合物（２８．０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２０．２ｍｇ）から標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７２】
実施例５１
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2009091016.tif 000150
実施例１４の方法に準じ、製造例２１−（１０）で得た化合物（２８．０ｍｇ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２３．２ｍｇ）から標記化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５６（ｍ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７３】
実施例５２
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2009091016.tif 000151
実施例１４の方法に準じ、製造例２１−（１０）で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１５−（２）で得た５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１８．８ｍｇ）から標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７４】
実施例５３
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2009091016.tif 000152
実施例１４の方法に準じ、製造例２１−（１０）で得た化合物（２８．０ｍｇ）と製造例１７−（５）で製造した５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（１８．５ｍｇ）から標記化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７５】
実施例５４
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2009091016.tif 000153
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（２３．３ｍｇ）から標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３８（m，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７６】
実施例５５
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４８】
2009091016.tif 000154
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２２．５ｍｇ）から標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ、１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７７】
実施例５６
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１４９】
2009091016.tif 000155
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２８．０ｍｇ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２３．２ｍｇ）から標記化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ、１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ,１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７８】
実施例５７
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５０】
2009091016.tif 000156
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２８．０ｍｇ）と製造例１５−（２）で得た５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１９．０ｍｇ）から標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（s，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ，１Ｈ）．【０５７９】
実施例５８
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５１】
2009091016.tif 000157
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と製造例１７−（５）で製造した５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ）から標記化合物（２１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８０】
実施例５９
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2009091016.tif 000158
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（３０．０ｍｇ）と５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（２２．３ｍｇ）から標記化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８１】
実施例６０
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2009091016.tif 000159
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２０．０ｍｇ）とピリミジン−４−カルボン酸（１５．０ｍｇ）から標記化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），９．０４−９．０５（ｍ，１Ｈ），９．３２−９．３２（ｍ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８２】
実施例６１
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2009091016.tif 000160
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２０．０ｍｇ）とピコリン酸（１２．９ｍｇ）から標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．６３（ｍ，１Ｈ）．【０５８３】
実施例６２
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５５】
2009091016.tif 000161
実施例１４の方法に準じ、製造例２２−（１１）で得た化合物（２０．０ｍｇ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ）から標記化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．３９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４７（ｍ，２Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８４】
実施例６３
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５６】
2009091016.tif 000162
実施例１４の方法に準じ、製造例２３−（１５）で得た化合物（２０．０ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ）から標記化合物（７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８５】
実施例６４
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2009091016.tif 000163
実施例１４の方法に準じ、製造例２３−（１５）で得た化合物（１８．０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１３．０ｍｇ）から標記化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８６】
実施例６５
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2009091016.tif 000164
実施例１４の方法に準じ、製造例２３−（１４）で得た化合物（２０．０ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ）から標記化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８７】
実施例６６
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メトキシメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１５９】
2009091016.tif 000165
製造例２４−（１１）で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて以下の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８８】
実施例６７
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メトキシメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2009091016.tif 000166
製造例２４−（１１）で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて以下の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ，１Ｈ）．【０５８９】
実施例６８
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メトキシメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2009091016.tif 000167
製造例２４−（１１）で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて以下の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０  （ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ，１Ｈ） ．【０５９０】
実施例６９
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メトキシメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６２】
2009091016.tif 000168
製造例２４−（１１）で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて以下の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ，１Ｈ） ．【０５９１】
実施例７０
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６３】
2009091016.tif 000169
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（１７．９ｍｇ）から標記化合物（２９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９０（s，１Ｈ）．【０５９２】
実施例７１
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６４】
2009091016.tif 000170
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１４．８ｍｇ）から標記化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８７−８．００（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９３】
実施例７２
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６５】
2009091016.tif 000171
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（１７．８ｍｇ）から標記化合物（２７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４８（ｍ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９４】
実施例７３
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2009091016.tif 000172
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と製造例１７−（５）で製造した５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（１６．３ｍｇ）から標記化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９５】
実施例７４
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６７】
2009091016.tif 000173
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５―ジフルオロメトキシピラジン―２―カルボン酸（１７．９ｍｇ）から標記化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９６】
実施例７５
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１６８】
2009091016.tif 000174
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２５．０ｍｇ）と製造例１５−（２）で得た５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１６．２ｍｇ）から標記化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．０９−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９７】
実施例７６
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【化１６９】
2009091016.tif 000175
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２０．０ｍｇ）とピリミジン−４−カルボン酸（１２．４ｍｇ）から標記化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，９．８８（ｂｒ，１Ｈ）．【０５９８】
実施例７７
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７０】
2009091016.tif 000176
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２０．０ｍｇ）とピコリン酸（１２．９ｍｇ）から標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｍ，１Ｈ）．【０５９９】
実施例７８
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７１】
2009091016.tif 000177
実施例１４の方法に準じ、製造例２５−（１３）で得た化合物（２０．０ｍｇ）とピコリン酸（１５．０ｍｇ）から標記化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６７（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４５（ｍ，２Ｈ）．【０６００】
実施例７９
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７２】
2009091016.tif 000178
実施例１４の方法に準じ、製造例８で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１７−（５）で製造した５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（２２．３ｍｇ）から標記化合物（２９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ，１Ｈ）．【０６０１】
実施例８０
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７３】
2009091016.tif 000179
実施例１４の方法に準じ、製造例８で得た化合物（３０．０ｍｇ）と製造例１５−（２）で得た５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２０．３ｍｇ）から標記化合物（２４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，４Ｈ），６．０８−６．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ，１Ｈ）．【０６０２】
実施例８１
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７４】
2009091016.tif 000180
実施例１４の方法に準じ、製造例８で得た化合物（３０．０ｍｇ）と５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（２１．５ｍｇ）から標記化合物（３１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４３（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ）．【０６０３】
実施例８２−８６
実施例４７に準じて以下の表４に示す実施例８２から８６の化合物を合成した。
【表４】
2009091016.tif 000181
【０６０４】
実施例８７−８８
実施例３７に準じて以下の表５に示す実施例８７から８８の化合物を合成した。
【表５】
2009091016.tif 000182
【０６０５】
実施例８９
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−エトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７５】
2009091016.tif 000183
（１）（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｄ］[１，３]チアジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）、製造例２６−（２）の化合物（２７．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）のジクロロメタン（５．２ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（２０５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５４０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６０６】
（２）（−）−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−[（５−シアノピリジン−２−カルボニル）アミノ]−２−フルオロフェニル｝−６−エトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１）で得たｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間２１から２８分の成分を集めて標記（−）体（１７ｍｇ）を得た。
旋光性（−）
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５４０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６０７】
（３）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−エトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
（２）で得た（−）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
旋光性  （＋）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６−８．９２（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．【０６０８】
以下の実施例９０から１０３の化合物を、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例１９に準じて以下の化合物を合成した。【０６０９】
実施例９０
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−エトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７６】
2009091016.tif 000184
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４−８．９４（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４０[Ｍ＋＋Ｈ]【０６１０】
実施例９１
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７７】
2009091016.tif 000185
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６−８．９２（ｍ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１１】
実施例９２
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７８】
2009091016.tif 000186
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１２】
実施例９３
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１７９】
2009091016.tif 000187
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１３】
実施例  ９４
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８０】
2009091016.tif 000188
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１４】
実施例９５
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８１】
2009091016.tif 000189
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１５】
実施例９６
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８２】
2009091016.tif 000190
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ   ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１６】
実施例９７
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８３】
2009091016.tif 000191
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．７３−３．０５（ｍ，４Ｈ），５．２５−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１７】
実施例９８
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８４】
2009091016.tif 000192
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１８】
実施例９９
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８５】
2009091016.tif 000193
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋＋Ｈ]【０６１９】
実施例１００
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６R＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８６】
2009091016.tif 000194
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋＋Ｈ]【０６２０】
実施例１０１
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８７】
2009091016.tif 000195
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋＋Ｈ]【０６２１】
実施例１０２
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１８８】
2009091016.tif 000196
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．７０（ｍ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋＋Ｈ]【０６２２】
実施例１０３
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【化１８９】
2009091016.tif 000197
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋＋Ｈ]【０６２３】
実施例１０４−１０７
実施例１９に準じて、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて以下の表６に示す実施例１０４から１０７の化合物を合成した。
【表６】
2009091016.tif 000198
【０６２４】
実施例１０８−１１０
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン体を用いて、実施例１９或いは実施例８９に準じて以下の表７に示す実施例１０８から１１０の化合物を合成した。
【表７】
2009091016.tif 000199
【０６２５】
実施例１１１−１２５
対応するカルボン酸或いはスルホニル  クロリドと製造例１−（８）の化合物を用いて、実施例１或いは１９に準じて以下の表８にし示す実施例１１１から１２５の化合物を合成した。
【表８−１】
2009091016.tif 000200
【表８−２】
2009091016.tif 000201
【０６２６】
実施例１２６−１２９
対応するカルボン酸と製造例３−（８）の化合物を用いて、実施例１或いは１９に準じて以下の表９に示す実施例１２６から１２９の化合物を合成した。
【表９】
2009091016.tif 000202
【０６２７】
実施例１３０
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
【化１９０】
2009091016.tif 000203
（１）（±）−ジｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート
（±）−ジｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（２９．１ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−ブロモ−５−クロロピリジン（１０ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．８６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ  ナトリウム（６．５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋］．【０６２８】
（２）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
前工程で得た縮合体（６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６２９】
実施例１３１
実施例１３０の方法に準じて、以下の表１０に示す実施例１３１の化合物を得た。
【表１０】
2009091016.tif 000204
【０６３０】
実施例１３２−１４２
対応するカルボン酸と製造例３の（８）で得られた化合物を用いて、実施例１４に準じて以下の表１１に示す実施例１３２から１４２の化合物を合成した。
【表１１−１】
2009091016.tif 000205
【表１１−２】
2009091016.tif 000206
【表１１−３】
2009091016.tif 000207
【０６３１】
以下、対応するカルボン酸および製造例４４の（１６）で得た化合物を用い、実施例１４３から１４８の化合物を、実施例１４に準じて合成した。【０６３２】
実施例１４３
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９１】
2009091016.tif 000208
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．８８−８．９２（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３３】
実施例１４４
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９２】
2009091016.tif 000209
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３４】
実施例１４５
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９３】
2009091016.tif 000210
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．０５−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３５】
実施例１４６
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９４】
2009091016.tif 000211
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３６】
実施例１４７
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９５】
2009091016.tif 000212
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３７】
実施例１４８
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９６】
2009091016.tif 000213
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋＋Ｈ]【０６３８】
実施例１４９−１５１
対応するカルボン酸および製造例中の対応するアニリン中間体を用いて実施例１４に準じて、以下の表１２に示すように実施例１４９から１５１の化合物を合成した。
【表１２】
2009091016.tif 000214
【０６３９】
以下、対応するカルボン酸および製造例４８の（１３）で得た化合物を用い、実施例１５２から１５７の化合物を、実施例１４に準じて合成した。【０６４０】
実施例１５２
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９７】
2009091016.tif 000215
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４１】
実施例１５３
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９８】
2009091016.tif 000216
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４２】
実施例１５４
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１９９】
2009091016.tif 000217
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４３】
実施例１５５
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２００】
2009091016.tif 000218
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５０（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４４】
実施例１５６
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化２０１】
2009091016.tif 000219
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９５（ｍ，１Ｈ），９．５１−９．５４（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４５】
実施例１５７
Ｎ−[３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル]−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２０２】
2009091016.tif 000220
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋＋Ｈ]【０６４６】
実施例１５８
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−５−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
【化２０３】
2009091016.tif 000221
実施例１４の方法に準じ、製造例１３で得た５−シアノピリジン−２−カルボン酸（４９．３ｍｇ）と製造例５５−（１１）で得た化合物（８５ｍｇ）から標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６４７】
実施例１５９
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２０４】
2009091016.tif 000222
実施例１４の方法に準じ、５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１２．９ｍｇ）と製造例５６−（１６）で得た化合物（２３ｍｇ）から標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６４８】
実施例１６０
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２０５】
2009091016.tif 000223
（１）（±）−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ベンジルエステルの合成
製造例５４−（４）で得た化合物（２．２４ｇ）の１，４−ジオキサン／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ／６０ｍＬ）に、ベンジルクロロホルメート（１．１６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．３５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６４９】
（２）（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ベンジルエステルの合成
実施例１６０−（１）で得た化合物（２００ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水（４３２μＬ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６７．１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ）を加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体（１５６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５０】
（３）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６０−（２）で得た化合物（７８ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１１６μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、再度、ヨードトリメチルシラン（１１６μＬ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液を５規定水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムを加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５１】
実施例１６１
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２０６】
2009091016.tif 000224
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６０−（１）で得た化合物（１００ｍｇ）から、対応するボロン酸を用いて、実施例１６０に準じて標記化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５２】
実施例１６２
（＋）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２０７】
2009091016.tif 000225
（１）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６０−（１）で得た化合物（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水（４８６μＬ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（８０．４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８ｍｇ）を加え、１１０℃で８時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体（６９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５３】
（２）（＋）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６２−（１）で得た化合物（６９ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）とヘプタン（３ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。得られた固体をエタノール８ｍＬに希釈し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：５ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間２４から２８分の成分を集め、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５４】
実施例１６３
（＋）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２０８】
2009091016.tif 000226
（１）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６０−（１）で得た化合物（２００ｍｇ）から、実施例１６２に準じて、対応するボロン酸を用いる事で標記化合物を含む粗精製体（１５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５５】
（２）（＋）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例１６３−（１）で得た化合物（１５０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにて再精製し、得られた固体をエタノール１２ｍＬに希釈した。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１，流速：５ｍＬ／分）で光学分割した。保持時間２７から３０分の成分を集め、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６５６】
以下、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例１４に準じて、以下の実施例１６４から１６７の化合物を合成した。【０６５７】
実施例１６４
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２０９】
2009091016.tif 000227
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１２．０Ｈ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋＋Ｈ]【０６５８】
実施例１６５
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2009091016.tif 000228
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋＋Ｈ]【０６５９】
実施例１６６
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１１】
2009091016.tif 000229
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋＋Ｈ]【０６６０】
実施例１６７
Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１２】
2009091016.tif 000230
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋＋Ｈ]【０６６１】
実施例１６８−１９１
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例１４に準じて、以下の表１３に示すように実施例１６８から１９１の化合物を合成した。
【表１３−１】
2009091016.tif 000231
【表１３−２】
2009091016.tif 000232
【表１３−３】
2009091016.tif 000233
【表１３−４】
2009091016.tif 000234
【表１３−５】
2009091016.tif 000235
【０６６２】
実施例１９２−２００
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例１４に準じて、以下の表１４に示すように実施例１９２から２００の化合物を合成した。
【表１４−１】
2009091016.tif 000236
【表１４−２】
2009091016.tif 000237
【０６６３】
実施例２０１
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−７−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2009091016.tif 000238
製造例５７−（１１）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，７Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ）と５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，比重０．７４２ｇ／ｃｍ３）、ＰｙＢＯＰ（１０４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。５時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでそのまま精製した。えられたアミド体にクロロホルム（０．５ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間３０分撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へゆっくりと注いだ後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．【０６６４】
実施例２０２
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−７−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１４】
2009091016.tif 000239
実施例２０１の方法に準じ、製造例５８−（１３）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）より、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−８．８９（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．【０６６５】
実施例２０３
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０２に準じて、以下の表１５に示すように実施例２０３の化合物を合成した。
【表１５】
2009091016.tif 000240
【０６６６】
実施例２０４
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１５】
2009091016.tif 000241
実施例２０１の方法に準じ、製造例６０−（４）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）より、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．【０６６７】
実施例２０５
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０４に準じて、以下の表１５に示すように実施例２０５の化合物を合成した。
【表１６】
2009091016.tif 000242
【０６６８】
実施例２０６
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１６】
2009091016.tif 000243
実施例２０１の方法に準じ、製造例６１−（４）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）より、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．【０６６９】
実施例２０７−２１１
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０６に準じて、以下の表１７に示すように実施例２０７から２１１の５化合物を合成した。
【表１７−１】
2009091016.tif 000244
【表１７−２】
2009091016.tif 000245
【表１７−３】
2009091016.tif 000246
【０６７０】
実施例２１２
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１７】
2009091016.tif 000247
実施例２０１の方法に準じ、製造例６３−（８）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）より、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．６８−４．８８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ）．【０６７１】
実施例２１３−２１４
対応するカルボン酸を用いて、実施例２１０に準じて、以下の表１８に示すように実施例２１３から２１４の化合物を合成した。
【表１８】
2009091016.tif 000248
【０６７２】
実施例２１５
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2009091016.tif 000249
実施例２０１の方法に準じ、製造例６４−（８）で得られた（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）より、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．９０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ）．【０６７３】
実施例２１６−２１９
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０２に準じて、以下の表１９に示すように実施例２１６から２１９の化合物を合成した。
【表１９】
2009091016.tif 000250
【０６７４】
実施例２２０
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ベンズアミドの合成
【化２１９】
2009091016.tif 000251
製造例１−（８）で得られた（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ピリジン（１０７μＬ，比重０．９７８ｇ／ｃｍ３）を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した。十分冷却された後、塩化ベンジル（４６μＬ，比重１．２１１ｇ／ｃｍ３）を加え１時間３０分撹拌した。酢酸エチルを加え希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ｐＴＬＣで精製し、アミド体（９３ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（１ｍＬ）とクロロホルム（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ，１ｍＬ）を加え室温下撹拌した。５時間後、ＴＦＡ（２ｍＬ）をさらに加えて撹拌を続けた。１７時間後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え撹拌した。２３時間３０分後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、残渣をＮＨ−ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８１（ｍ，７Ｈ）， ２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）,２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）,２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ）．【０６７５】
実施例２２１
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−フラン−２−カルボキサミドの合成
【化２２０】
2009091016.tif 000252
製造例１−（８）で得られた（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ピリジン（１０７μＬ，比重０．９７８ｇ／ｃｍ３）を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した。十分冷却された後、塩化フラン−２−カルボニル（３９μＬ，比重１．３２４ｇ／ｃｍ３）を加え１時間３０分撹拌した。酢酸エチルを加え希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ｐＴＬＣで精製し、アミド体（５９ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（２ｍＬ）とクロロホルム（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ，２ｍＬ）を加え室温下撹拌した。５時間後、ＴＦＡ（２ｍＬ）をさらに加えて撹拌を続けた。１６時間３０分後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、残渣をＮＨ−ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ）．【０６７６】
実施例２２２−２２５
対応するカルボン酸を用いて、実施例２２１に準じて、以下の表２０に示すように実施零２２２から２２５の化合物を合成した。
【表２０】
2009091016.tif 000253
【０６７７】
実施例２２６
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−６−(４−フルオロフェニル）−７ａ−［３−(２−フルオロピリジン−３−イル)フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロリロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２１】
2009091016.tif 000254
（１）（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−６−(４−フルオロフェニル）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１８−（９）で得た（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）と、４−フルオロベンゼンボロン酸（２４．７ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（６．１ｍｇ）、トリエチルアミン（９３．２μＬ，比重０．７３ｇ／ｃｍ３）、モレキュラーシーブス４Ａ（粉状）（５７．６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下室温で１１時間３０分撹拌した。さらに４−フルオロベンゼンボロン酸（２３．５ｍｇ）と酢酸銅（ＩＩ）（１２ｍｇ）を加え、開放系に変更し撹拌を続けた。２３時間４５分後、この反応懸濁液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度ｐＴＬＣで精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｔｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０６７８】
（２）（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−６−(４−フルオロフェニル）−７ａ−［３−(２−フルオロピリジン−３−イル)フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロリロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例３６−（２）に順じ、実施例２２６−（１）で得た（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−６−(４−フルオロフェニル）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）から、標記化合物（７．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋＋Ｈ］【０６７９】
実施例２２７
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−[３−(２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ｏ−トリル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２２】
2009091016.tif 000255
製造例１８−（９）で得た（±）−｛（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）と、ｏ−トリルボロン酸（１９．１ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（６４．９μＬ，比重０．７３ｇ／ｃｍ３）、モレキュラ−シ−ブス４Ａ（粉状）（４０ｍｇ）をジクロロメタン中（２ｍＬ）で混合し、室温で撹拌した。２０時間後、ｏ−トリルボロン酸（１２．７ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（６４．９μＬ）を加え、酸素雰囲気下さらに撹拌した。２日後、ｏ−トリルボロン酸（３１．８ｍｇ）をさらに加え撹拌を続けた。１日後、さらにｏ−トリルボロン酸（６３．６ｍｇ）とトリエチルアミン（１３０μＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え撹拌を続けた。３日後、この反応懸濁液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度ｐＴＬＣで精製し、Ｎ−アリ−ル体を得た。これをクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡを室温で加え撹拌した。１２時間後、クロロホルムで希釈した後、過剰のＴＦＡを飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物をクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｈ］【０６８０】
実施例２２８
対応するカルボン酸を用いて、実施例２２７に準じて、以下の表２１に示すように実施例２２８の化合物を合成した。
【表２１】
2009091016.tif 000256
【０６８１】
実施例２２９
（±）−３'−((４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−ピラジン−２−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）ビフェニル−３−カルボニトリルの合成
【化２２３】
2009091016.tif 000257
（１）（±）−３'−｛(４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ピラジン−２−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリルの合成
製造例１８−（８）に順じ、製造例６５−（３）で得た（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（５１ｍｇ）から標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，１８Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ，１Ｈ）．【０６８２】
（２）（±）−３'−((４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−ピラジン−２−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）ビフェニル−３−カルボニトリルの合成
実施例３６−（２）に順じ、実施例２２９−（１）で得た（±）−３'−｛(４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ピラジン−２−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリル（２３ｍｇ）から、標記化合物（９．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］【０６８３】
実施例２３０
対応するカルボン酸を用いて、実施例２２９に準じて、以下の表２２に示すように実施例２３０の化合物を合成した。
【表２２】
2009091016.tif 000258
【０６８４】
実施例２３１
実施例１４に準じて、製造例６６の化合物と対応するカルボン酸から、以下の表２３に示すように実施例２１３の化合物を合成した。
【表２３】
2009091016.tif 000259
【０６８５】
実施例２３２
実施例１４に準じて、製造例６７の化合物と対応するカルボン酸から、以下の表２４に示すように実施例２３２の化合物を合成した。
【表２４】
2009091016.tif 000260
【０６８６】
実施例２３３−２３９
製造例３−（８）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて、以下の表２５に示すように実施例２３３から２３９の化合物を合成した。
【表２５−１】
2009091016.tif 000261
【表２５−２】
2009091016.tif 000262
【０６８７】
実施例２４０
（±）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−５−クロロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
【化２２４】
2009091016.tif 000263
実施例１４の方法に準じ、製造例７１−（５）で得た化合物（１３ｍｇ）と５−シアノピリジン−２−カルボン酸（４．８０ｍｇ）から標記化合物（１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．４，３．６Ｈｚ，１H），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．【０６８８】
実施例２４１
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−クロロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ、５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２５】
2009091016.tif 000264
製造例７１−（２）で得られた副生成物（±）−Ｎ−（t−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５５．８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．９ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（３９６μＬ）を加えた。窒素置換した後、８５度で３時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗生成物を得た。さらにＮＨ−ｐＴＬＣおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次精製することで標記化合物（２５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６８９】
実施例２４２
（±）−５−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］ニコチノニトリルの合成
【化２２６】
2009091016.tif 000265
（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（７０．０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（３７．９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１規定炭酸ナトリウム水溶液（２５６μＬ）を加えた。窒素置換し、８０度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重曹水で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０６９０】
実施例２４３
（±）−（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２７】
2009091016.tif 000266
実施例２４２に準じ、（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（２２．０ｍｇ）と２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１１．０ｍｇ）から表記化合物（２．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６９１】
実施例２４４
（４ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−７ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２８】
2009091016.tif 000267
実施例２４２に準じ、（±）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］アミン（９２．０ｍｇ）と２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（４６．２ｍｇ）から表記化合物のラセミ体（３０．０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１０．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間３３．８〜３８．１分の成分を集めた。この操作を繰り返すことで、ラセミ体（２６ｍｇ）から表記化合物（９．９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６９２】
実施例２４５
（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
【化２２９】
2009091016.tif 000268
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ベンジルエステル（３５ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にイソプロピルアルコール（１ｍＬ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（４９．８ｍｇ）、１規定炭酸ナトリウム水溶液（３５４μＬ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６１ｍｇ）を加えた。窒素置換した後、８５度で９．５時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体を得た。得られた中間体をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（３０μＬ）を加え１４時間撹拌した。室温に戻し、反応混合物に重曹水を加えた。酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムを加えて３０分間撹拌した。反応混合物が透明になったら酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−ｐＴＬＣおよびｐＴＬＣで順次精製し、表記化合物（２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６９３】
実施例２４６
（±）−Ｎ−［３−（（３ａＳ＊，７ａＲ＊）−２−アミノ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−７ａ−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２３０】
2009091016.tif 000269
実施例１４の方法に準じ、製造例７５−（９）の化合物（９９．０ｍｇ）から表記化合物（３９．５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６９４】
実施例２４７
（±）−（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化２３１】
2009091016.tif 000270
（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（２０．０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２−フルオロピリン−３−ボロン酸（１５．７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．３ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（１１２μＬ）を加えた。窒素置換し、９０度で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表記化合物（４．７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．９２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０６９５】
実施例２４８−２５３
製造例７−（８）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例３３に準じて、以下の表２６に示すように実施例２４８から２５３の化合物を合成した。
【表２６−１】
2009091016.tif 000271
【表２６−２】
2009091016.tif 000272
【０６９６】
実施例２５４
製造例１−（８）の化合物と５−ブロモピリジン−２−カルボン酸から、実施例１４に準じて合成した化合物を、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２．５×２５ｃｍ、移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２、流速：２０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間４．９分から５．７分の成分を集め、以下の表２７に示すように実施例２５４に化合物を得た。
【表２７】
2009091016.tif 000273
【０６９７】
実施例２５５
製造例１−（８）の化合物とピリジン−２−カルボン酸から、実施例１４に準じて合成した化合物を、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２．５×２５ｃｍ、移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２、流速：２０ｍＬ／分）で光学分割し、保持時間５．１分から６．４分の成分を集め、下記の表２８に示すように実施例２５５の化合物を得た。
【表２８】
2009091016.tif 000274
【０６９８】
実施例２５６−２６１
製造例２−（２）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて、以下の表２９に示すように実施例２５６から２６１の化合物を合成した。
【表２９】
2009091016.tif 000275
【０６９９】
実施例２６２
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−クロロオキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３２】
2009091016.tif 000276
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と2−クロロオキサゾール−４−カルボン酸（１２．１ｍｇ）から標記化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９３，３９５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７1−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，３．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．【０７００】
実施例２６３−２６７
対応するカルボン酸を用いて、実施例１４に準じて、以下の表３０に示すように実施例２６３から２６７の化合物を合成した。
【表３０−１】
2009091016.tif 000277
【表３０−２】
2009091016.tif 000278
【０７０１】
実施例２６８
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−シクロペンタンカルボキサミド合成
【化２３３】
2009091016.tif 000279
実施例１４に準じて、製造例３−（７）で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸（１２．１ｍｇ）から標記化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．５Hz，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．７Hz，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０７０２】
実施例２６９
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−ブロモチアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３４】
2009091016.tif 000280
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（２１．０ｍｇ）と２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（１８．０ｍｇ）から標記化合物（１２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１２．０Hz，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，１２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７８，１１．９，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．【０７０３】
実施例２７０
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３５】
2009091016.tif 000281
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０．０ｍｇ）から標記化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１H），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７８，４．０４，８．８４，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）．【０７０４】
実施例２７１
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３６】
2009091016.tif 000282
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（１５．０ｍｇ）と３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１０．０ｍｇ）から標記化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１２．７６Hz，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．３５，１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７８，４．０１，８．７５Ｈｚ，１Ｈ）．【０７０５】
実施例２７２
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２３７】
2009091016.tif 000283
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（２５．０ｍｇ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７．０ｍｇ）から標記化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３+ＭｅＯＤ数滴）δ（ｐｐｍ）：１．６４−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ）．【０７０６】
実施例２７３
（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２３８】
2009091016.tif 000284
実施例１４に準じて、製造例３−（８）で得られた化合物（２４．０ｍｇ）と４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１．０ｍｇ）から標記化合物（８．５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１２．７６Hz，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１H），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３H），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７８，４．１１，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．【０７０７】
実施例２７４
（±）−６−{（Ｅ）−２−[３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル]ビニル}ニコチノニトリルの合成
【化２３９】
2009091016.tif 000285
製造例７７で得た化合物（１７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、室温にて３０分間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して残渣を得た。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）【０７０８】
実施例２７５
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５（（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−アミンの合成  
【化２４０】
2009091016.tif 000286
実施例２７４に準じて、製造例７２で得た化合物（２００ｍｇ）と２−ブロモ−５−クロロピリジン（７３ｍｇ）から標記化合物（１３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：              １．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）【０７０９】
実施例２７６
（±）−６−{[３−（２−アミノ−４ａ，５，６，７，−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル）−４−フルオロ−フェニル]エチニル}ニコチノニトリルの合成
【化２４１】
2009091016.tif 000287
製造例７８−（２）で得た化合物（１３５ｍｇ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．４ｍｇ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（１８０ｍｇ）を、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。この反応懸濁液をろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用ＬＣＭＳで精製し、標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７１０】
実施例２７７
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−[２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル]フェニル｝−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−アミンの合成  
【化２４２】
2009091016.tif 000288
実施例２７６に準じて、製造例７８−（２）で得た化合物（２００ｍｇ）と３−ブロモ−２−フルオロピリジン（２５７ｍｇ）から、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７１１】
実施例２７８
（±）−（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−｛２−フルオロ−５−[２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル]フェニル]−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］[１，３]チアジン−２−イルアミンの合成  
【化２４３】
2009091016.tif 000289
実施例２７７で得た化合物（２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶液に、１０％水酸化パラジウム触媒を加えて、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この反応懸濁液をセライトろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用ＬＣＭＳで精製し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７１２】
実施例２７９
対応するアルキン化合物を用いて、実施例２７８に準じて、以下の表３１に示すように実施例２７９の化合物を合成した。
【表３１】
2009091016.tif 000290
【０７１３】
実施例２８０
Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−ジフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化２４４】
2009091016.tif 000291
（１）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−ジフルオロメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（１６６μＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（１６５μＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、製造例２５−（９）で得た化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２，５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で４５分間撹拌した。同温で、反応液にジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ）を加え、反応液を室温に昇温した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、粗アルデヒド体を得た。粗アルデヒド体にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、反応液を氷冷した。氷冷下、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（６７６μＬ）を滴下した。反応液を同温で３０分間撹拌し、室温に昇温した。反応液を室温にて更に２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
上記反応を同スケールで、ジエチルアミノサルファートリフルオリドの代わりに［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー  トリフルオリド（０．９５ｍＬ）を用いる事で、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．８６−６．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．００−８．１８（ｍ，２Ｈ）．【０７１４】
（２）（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−ジフルオロメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
実施例２８０−（１）で得た化合物（３１０ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（７３８μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，４Ｈ），５．７７−６．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）．【０７１５】
（３）［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−ジフルオロメチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２８０−（２）で得た化合物（１８５ｍｇ）の硫酸（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（３９．７μＬ）を滴下した。反応液を同温で３０分撹拌した後、反応液を氷に注いだ。混合物を、氷冷下、５規定水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカ−ボネート（８０１ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に同量のトリエチルアミン（０．８５ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカ−ボネート（８０１ｍｇ）を再度加え、更に反応液を５時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．８３−６．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０７１６】
（４）［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−ジフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２８０−（３）で得た化合物（２１０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水（２ｍＬ）と鉄粉（２７６ｍｇ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。反応液中の不溶物をセライト濾過により除いた。濾液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２H），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，５５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０７１７】
（５）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−ジフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
実施例２８０−（４）で得た化合物（２８ｍｇ）と製造例１３−（２）で得た化合物（１９ｍｇ）から、実施例１４の方法に準じて、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．２，５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．【０７１８】
実施例２８１−２８４
実施例２８０に準じて、対応するカルボン酸を用いて以下の表３２に示す実施例２８１から２８４の化合物を合成した。
【表３２−１】
2009091016.tif 000292
【表３２−２】
2009091016.tif 000293
【０７１９】
実施例２８５
（±）−Ｎ−［５−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
【化２４５】
2009091016.tif 000294
（１）（±）−（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−６ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例７６の方法に準じて、製造例２２−（２）で得られる化合物（４１０ｍｇ）と２，４−ジブロモチオフェン（１．６４ｇ）から標記化合物（９５６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２０】
（２）（±）−（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンの合成
製造例２２の方法に準じて、（±）−（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−６ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールから標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。ただし、製造例２２−（７）に相当する脱ベンゾイル化反応の工程は製造例１９−（９）の方法に準じた。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２１】
（３）（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−アジド−２−チエニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
製造例７１の方法に準じて（±）−（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミンから標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２２】
（４）（±）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−アジド−２−チエニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネート（７５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、亜鉛（１９．７ｍｇ）およびギ酸アンモニウムを加えた。室温で３日間撹拌した。さらにメタノール（５０ｍＬ）、亜鉛（１９７ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（４７６ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加えて不溶物を溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２３】
（５）（±）−Ｎ−［５−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
実施例１４に準じ、実施例２８５−（４）で得た化合物と製造例１３−（２）で得た化合物から標記化合物（２７ｍｇ）を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２４】
実施例２８６
（±）−Ｎ−［５−（（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
【化２４６】
2009091016.tif 000295
（１）（±）−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２８５の方法に準じ、製造例８−（２）で得られた化合物と２，４−ジブロモチオフェンから標記化合物（８９ｍｇ）を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２５】
（２）（±）−Ｎ−［５−（（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボサミドの合成
実施例１４に準じ、実施例２８６−（１）で得た化合物と製造例１３−（２）で得た化合物から標記化合物（２３ｍｇ）を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋＋Ｈ］．【０７２６】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ  あるいは  ＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％ＤＮａｓｅ）Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍＬ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ，ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ―Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ，Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μＬ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍＬのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２―ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。【０７２７】
（２）化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μＬ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。【０７２８】
（３）サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。【０７２９】
（４）細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）に溶解した８  ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を８  μＬ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μＬ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％ｏｆＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ  ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ  −  Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ  −  Ａ５５０＿ｂｋｇ）  ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：  サンプルｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：  バックグラウンドｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度）【０７３０】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４０，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．  ＃１７１５９６［Ａβ４２］，１７１５９３［Ａβ４０］）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表３３、３４および３５に示した。【０７３１】
【表３３】
2009091016.tif 000296
【表３４】
2009091016.tif 000297
【表３５】
2009091016.tif 000298
【０７３２】
表３３乃至３５の結果から明らかなように、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０７３３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月9日(2009.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献３、４参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献５参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献５、６、７参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献８、９、１０参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献１〜１３、非特許文献１および２等で報告されており、中でも特許文献１にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物が記載されている。
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
【特許文献２】米国特許第３２３５５５１号明細書
【特許文献３】米国特許第３２２７７１３号明細書
【特許文献４】特開平９−０６７３５５号公報
【特許文献５】国際公開第０１／８７２９３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１４８４３号パンフレット
【特許文献７】特開２００４−１４９４２９号公報
【特許文献８】国際公開第０２／９６８９７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３巻、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年）
【非特許文献３】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献４】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献５】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献６】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献７】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献８】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献１０】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月12日(2010.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009091016.tif 000302
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは単結合、―ＮＲＹ−（ＲＹは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは単結合、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
2009091016.tif 000303
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレンである、請求項１に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｙが単結合であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが酸素原子であり、Ｚが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｙが酸素原子であり、Ｚが単結合である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが−ＮＲＹ−（ＲＹは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Ｚが単結合または置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｌは単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲｅＳＯ２−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｌは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｌが式−ＮＲｅＣＯ−（Ｒｅは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、請求項１から６の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
以下の化合物から選ばれる、請求項１から９の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物：
１）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２）（＋）−Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−｛３−［（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７―テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（７Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１７）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１８）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１９）（＋）−Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアジン−９ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−メトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２２）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フェニル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２３）（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イルアミン、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−エチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−６−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、及び
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−６−フルオロ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド。
【請求項１１】
請求項１から１０いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー型認知症又はダウン症治療のための請求項１１から１３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４２】
実施例２０
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2009091016.tif 000304
実施例１４の方法に準じ、製造例３−（８）で得た化合物（２３０ｍｇ）と製造例１４−（２）で得た５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ）から標記化合物（２７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６５】
実施例２０３
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０２に準じて、以下の表１５に示すように実施例２０３の化合物を合成した。
【表１５】
2009091016.tif 000305
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６７】
実施例２０５
対応するカルボン酸を用いて、実施例２０４に準じて、以下の表１６に示すように実施例２０５の化合物を合成した。
【表１６】
2009091016.tif 000306
【国際調査報告】
2009091016.tif 000307
2009091016.tif 000308
2009091016.tif 000309
2009091016.tif 000310