(57)【要約】薬剤の有する臭いを低減できるフィルムコーティング製剤を提供する。処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体を含有するフィルムコーティング製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤。
【請求項２】
処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーから選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤。
【請求項３】
処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコールを含有するフィルムコーティング製剤。
【請求項４】
処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーを含有するフィルムコーティング製剤。
【請求項５】
フィルム層中に、さらにコーティング基剤又は賦形剤を含有する請求項１乃至４いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項６】
処方中にオルメサルタンメドキソミル及び他薬剤を同時に含有する請求項１乃至５いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項７】
製剤が錠剤である請求項１乃至６いずれかにに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項８】
フィルム層が、処方重量に対して1%(w/w)以上である請求項１乃至７いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項９】
フィルム層の膜厚が、1μm以上である請求項１乃至８いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項１０】
臭いの発生が低減された請求項１乃至９いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項１１】
発生が低減された臭いが不快な臭いである請求項１０記載のフィルムコーティング製剤。
【請求項１２】
請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤による臭い発生の低減方法。
【請求項１３】
請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤による不快臭発生の低減方法。
【請求項１４】
臭い発生を低減化した請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤の製造方法。
【請求項１５】
不快臭発生を低減化した請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤の製造方法。
【請求項１６】
オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーの使用。
【請求項１７】
臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーの使用。
【請求項１８】
臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー含有コーティング剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルムコーティング製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の中には、服用者が不快感を感じるような臭いを有する薬剤があることが知られており、これらを含有する製剤は、服用者のコンプライアンスの低下を招くこととなり、商品価値にも影響を与えている。【０００３】
従来技術では、例えば糖衣錠とし、臭いをマスキングすることは可能であったが、糖衣錠では錠剤が大型化し服用しにくくなる欠点があった。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合したフィルム層でコーティングされたフィルムコーティング錠が、薬剤の不快な臭いをマスキングすることは知られているが（特開2003−300883号公報）、臭い抑制の効果は不充分であった。【０００４】
【特許文献１】特開2003−300883号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、薬剤の有する臭いを低減できるフィルムコーティング製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記目的を達成するために鋭意検討の結果、驚くべきことに、ポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体を配合したフィルム層によりコーティングすると処方の臭いを低減できることを見出し、本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤、
（２）処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーから選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤、
（３）処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコールを含有するフィルムコーティング製剤、
（４）処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーを含有するフィルムコーティング製剤、
（５）フィルム層中に、さらにコーティング基剤又は賦形剤を含有する請求項１乃至４いずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（６）処方中にオルメサルタンメドキソミル及び他薬剤を同時に含有する請求項１乃至５いずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（７）製剤が錠剤である請求項１乃至６いずれかにに記載のフィルムコーティング製剤、
（８）フィルム層が、処方重量に対して1%(w/w)以上である請求項１乃至７いずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（９）フィルム層の膜厚が、1μm以上である請求項１乃至８いずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１０）臭いの発生が低減された請求項１乃至９いずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１１）発生が低減された臭いが不快な臭いである請求項１０記載のフィルムコーティング製剤、
（１２）請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤による臭い発生の低減方法、
（１３）請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤による不快臭発生の低減方法、
（１４）臭い発生を低減化した請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤の製造方法、
（１５）不快臭発生を低減化した請求項１乃至９記載のフィルムコーティング製剤の製造方法、
（１６）オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーの使用。
（１７）臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーの使用、
（１８）臭い低減化オルメサルタンメドキソミル含有製剤製造のためのポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー含有コーティング剤の使用等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、実質的に不快臭のない、商品性に優れたフィルムコーティング製剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明におけるフィルムコーティング製剤においては、フィルム層中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有する。これにより、薬剤が有する臭いを効果的に低減でき、かつ経時的にも安定なフィルムコーティング製剤が得られる。そのようなポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体としては、例えば、ポリビニルアルコール（日本合成化学株式会社製ゴーセノール、日本酢ビ・ポバール株式会社製ポバール、電気化学工業株式会社製デンカポバール、株式会社クラレ製クラレポバール等）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（BASF社製コリコートIR等）、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（大同化成工業社製POVACOAT（登録商標）等）であり、好適にはポリビニルアルコールである。ポリビニルアルコールは、ポリビニルアルコールを含むコーティング基材(カラコン社製OPADRY AMB、OPADRY II 85F18422等)として用いることもできる。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。【００１０】
フィルム層中のポリビニルアルコール及び／又はビニルアルコール系共重合体の含有量は、通常下限は20%（w/w）以上であり、好ましくは30%（w/w）以上であり、さらに好ましくは40%（w/w）以上であり、上限は90%（w/w）以下であり、好ましくは80%（w/w）以下であり、さらに好ましくは70%（w/w）以下である。【００１１】
フィルム層中には、必要に応じて他のコーティング基剤又は賦形剤を配合することができる。コーティング基剤又は賦形剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基剤又は賦形剤として、例えば、ポリビニルピロリドン（PVP）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、D-マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。【００１２】
さらに必要に応じて、コーティング組成物中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び防腐剤等の1つ又はそれ以上の添加剤を含むことができる。【００１３】
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、マクロゴール6000、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。【００１４】
本発明に使用できる賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デキストロース、マルトデキストリン等を挙げることができる。【００１５】
本発明に使用できる滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等を挙げることができる。【００１６】
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。【００１７】
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色5号アルミニウムレーキ、タルク等を挙げることができる。【００１８】
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。【００１９】
本発明において、フィルムコーティング製剤に含まれる有効成分としては、臭いを有する薬物であればその構造、程度等により限定されるものではなく、例えば、オルメサルタンメドキソミル、2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル （5Ｒ，6Ｓ）-6-[（Ｒ）-1-ヒドロキシエチル]-2-[（Ｒ）-2-テトラヒドロフリル]ペネム-3-カルボキシレート、2-エトキシ-1-｛[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩(以下、「アジルサルタンメドキソミル」と称する場合がある)、2-エトキシ-1-｛[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩(以下、「アジルサルタンカメドキソミル」と称する場合がある)、2-シクロプロピル-1-｛[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩、2-シクロプロピル-1-｛[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩等を挙げることができる。好適にはオルメサルタンメドキソミル、2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾールまたは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル （5Ｒ，6Ｓ）-6-[（Ｒ）-1-ヒドロキシエチル]-2-[（Ｒ）-2-テトラヒドロフリル]ペネム-3-カルボキシレートであり、特に好適にはオルメサルタンメドキソミルである。尚、オルメサルタンメドキソミルは、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）の予防又は治療に有効であり、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾールは、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症等の予防又は治療に有効であり（好適には糖尿病の予防又は治療）、国際公開第２００１／０４７９３５号パンフレット等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル （5Ｒ，6Ｓ）-6-[（Ｒ）-1-ヒドロキシエチル]-2-[（Ｒ）-2-テトラヒドロフリル]ペネム-3-カルボキシレートは、抗菌剤として期待されているペネム化合物であり、国際公開第１９９２／００３４４２号パンフレット等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。さらに、アジルサルタンメドキソミル、アジルサルタンカメドキソミル、2-シクロプロピル-1-｛[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩ならびに2-シクロプロピル-1-｛[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩は、高血圧症などの治療薬として有望視されており、国際公開第２００５／０８０３８４号パンフレットもしくは国際公開第２００６／１０７０６２号パンフレット等に開示された方法又はそれに準じた方法などによって製造することができる。【００２０】
また、本発明におけるフィルムコーティング製剤は、必要に応じてその他の有効成分を含有していてもよい。該有効成分としては、例えば、トリクロルメチアジド(Trichloromethiazide)、ヒドロクロロチアジド（Hydrochlorothiazide)、ベンジルヒドロクロロチアジド（Benzylhydrochlorothiazide)、のような利尿剤；アゼルニジピン(Azelnidipine)、アムロジピン(Amlodipine)、ベニジピン(Benidipine)、ニトレンジピン(Nitrendipine)、マニジピン(Manidipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、ニフェジピン(Nifedipine)、シルニジピン(Cilnidipine)、エホニジピン(Efonidipine)、バルニジピン(Barnidipine)、フェロジピン(Felodipine)のようなカルシウム拮抗剤；ピオグリタゾン(Pioglitazone)、ロジグリタゾン(Rosiglitazone)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559のようなインスリン抵抗性改善剤；プラバスタチン(Pravastatin)、シンバスタチン(Simvastatin)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、ロスバスタチン(Rosuvastatin)、セリバスタチン(Cerivastatin)、ピタバスタチン(Pitavastatin)、フルバスタチン(Fluvastatin)のようなHMG-CoA還元酵素阻害剤；SMP-797、パクチミベ（Pactimibe）のようなACAT阻害剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの有効成分の量は、特に限定されるものではなく、通常製剤に用いられる量を用いればよい。【００２１】
本発明におけるフィルムコーティング製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができ、好適には錠剤である。【００２２】
本発明におけるフィルムコーティング製剤の製造方法としては、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。【００２３】
本法にて調整されるフィルムコーティング製剤は、ポリビニルアルコール及び／又はビニルアルコール系共重合体をコーティング基剤として含有するフィルムコーティング液を、錠剤、原薬等の被覆されるべき対象物に噴霧することにより得ることができる。該被覆されるべき対象物は所望によりサブコーティングされていても良い。該フィルムコート液はポリビニルアルコール及び／又はビニルアルコール系共重合体、及び所望により配合される上記添加剤を水中に懸濁、溶解して得られる。フィルムコーティング液の噴霧は市販のフィルムコーティング機を用いる等の公知の方法により行えば良い。これらの製造条件は通常のフィルムコーティング製剤の製造における条件を採用すれば良い。【００２４】
フィルムコーティングの量としては、薬剤が有する臭いを効果的に低減できる量であれば特に制限はないが、通常下限は処方重量に対して１%（w/w）以上、好ましくは3%（w/w）以上、さらに好ましくは6%（w/w）以上であり、上限は処方重量に対して50%（w/w）以下、好ましくは20%（w/w）以下、さらに好ましくは10%（w/w）以下となるように行う。【００２５】
フィルム層の膜厚は、薬剤が有する臭いを効果的に低減できる厚さであれば特に制限はないが、通常下限は１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは１０μｍ以上、特に好ましくは２０μｍ以上であり、上限は１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以下、特に好ましくは１００μｍ以下である。【００２６】
フィルム層の膜厚は、超深度カラー3D形状測定顕微鏡VK-9500（（株）キーエンス）で測定することができる。【００２７】
かくして得られる本発明のフィルムコーティング製剤は、通常の製剤と同様に投与すれば良い。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。
（実施例1）
オルメサルタンメドキソミル1200g、結晶セルロース600g、乳糖3996g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1200g、ヒドロキシプロピルセルロース150gを高速撹拌造粒機（VG-50、パウレック）で混合後、造粒機内に精製水3500gを添加して造粒を行い、流動層乾燥機（GPCG-15、パウレック）にて乾燥した。乾燥した顆粒を整粒機（コーミルQC-194、パウレック）を用いて整粒した後、ステアリン酸マグネシウム54gを添加して混合機（V型混合機、徳寿工作所）で混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を直径7mmの臼、曲率半径8mmのＲ杵を用いて、1錠あたり質量120mgとなるよう製錠して裸錠を得た。【００２９】
得られた錠剤1,000gに、ポリビニルアルコールを含むコーティング基材であるOPADRY II 85F18422等(カラコン社製)を素錠重量に対して約3%（w/w）コーティングし(コーティング機（ハイコーターHCT-30、フロイント産業）を使用)、フィルムコーティング錠（A）を得た。
（比較例１）
実施例１で得られた錠剤1,000gに、ヒプロメロース2910、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコールを精製水に懸濁させたコーティング液を用い、コーティング機（ハイコーター）にて、素錠重量に対して約3%（w/w）コーティングし、フィルムコーティング錠（B）を得た。
（試験例１）
ガラス瓶に、実施例１で製造した裸錠及びフィルムコーティング錠（A）、比較例１で製造したフィルムコーティング錠（B）各1錠を入れ、室温で１週間保存した。このガラス瓶を開けて、被験者9人により下記評価基準で臭いの官能試験を実施した。結果を表1に示す。
（官能評価基準）
＜評点＞  ＜内容＞
0  ：    臭わない
1  ：    やや臭う
2  ：    臭う
3  ：    かなり臭う
（表1）錠剤の臭い評価
2009057569.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によれば、実質的に不快臭のない、商品性に優れたフィルムコーティング製剤が得られる。
【国際調査報告】
2009057569.tif 000003
2009057569.tif 000004
2009057569.tif 000005
2009057569.tif 000006