(57)【要約】本発明の目的は、酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤であって、消化器官の粘膜の保護効果に優れた緩下剤を提供することにある。  本発明は、下記式（１）  （Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）  （式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤。
【請求項２】
式（１）中のｘが０．０００５〜０．２である請求項１記載の緩下剤。
【請求項３】
複合酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜２５μｍである請求項１記載の緩下剤。
【請求項４】
複合酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法により測定された比表面積が２０〜１００ｍ２／ｇである請求項１記載の緩下剤。
【請求項５】
複合酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法により測定された比表面積が２０〜７０ｍ２／ｇである請求項１記載の緩下剤。
【請求項６】
複合酸化マグネシウム粒子を８８〜９７重量％の割合で含有する請求項１記載の緩下剤。
【請求項７】
錠剤である請求項１記載の緩下剤。
【請求項８】
下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤。
【請求項９】
下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤。
【請求項１０】
胃粘膜保護剤である請求項９記載の保護剤。
【請求項１１】
緩下剤の製造のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用。
【請求項１２】
消化器官粘膜保護剤の製造のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用。
【請求項１３】
緩下治療のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子。
【請求項１４】
胃潰瘍の治療のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤に関する。さらに詳しくは、本発明は酸化マグネシウム粒子に小量の亜鉛（Ｚｎ）を添加した複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤は、錠剤、顆粒剤またはカプセル剤等として製造販売されている。この緩下剤は、充分な緩下作用を得るためには、酸化マグネシウム粒子を多く服用する必要があり、服用しにくいという問題があった。また従来の緩下剤は、腸を刺激して蠕動を起こさせて緩下作用を促すものであったので、腹痛を伴い、長期間の服用により腸壁を痛める等の副作用があった。
このような問題を解決するために、酸化マグネシウム粒子、緩下作用を発揮しうる結合剤および緩下作用を発揮しうる崩壊剤からなる緩下剤が提案されている（特許文献１）。
また、酸化マグネシウム粒子の比表面積を特定範囲にすることで、酸反応性に優れ、直接腸を刺激することがない緩下用錠剤が提案されている（特許文献２）。
錠剤の場合は、酸化マグネシウム粒子の含有量を高くすると、錠剤が硬い場合は崩壊しにくく、緩下効能の発揮も遅くなる。これを解決するために、多量の崩壊剤を配合しているが、その分、錠剤中の酸化マグネシウム粒子の含有量が減少することになる。
少量の崩壊剤の配合で、制酸・緩下効果を高めるために、酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均二次粒子径を０．５〜１０μｍにして、錠剤中の酸化マグネシウム粒子含有量を高めた錠剤も提案されている（特許文献３）。
【特許文献１】特開平９−４０５６１号公報
【特許文献２】特開２００１−４８７９２号公報
【特許文献３】特開２００３−１４６８８９号公報
【発明の開示】
【０００３】
このように酸化マグネシウム粒子の緩下剤としての性能を高めるための種々の検討がなされている。しかし、酸化マグネシウム粒子に緩下作用以外の付加的効果を付与する試みはなされていないのが現状である。特に、酸化マグネシウム粒子による消化器官の粘膜に与える影響についての検討はされていない。
そこで、本発明の目的は、酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤であって、消化器官の粘膜の保護効果に優れた緩下剤を提供することにある。
本発明者は、酸化マグネシウム粒子の消化器官の粘膜に与える影響について、検討した。その結果、酸化マグネシウム粒子に亜鉛を含有させると、緩下作用のみならず、消化器官の内壁を保護し潰瘍の発生を抑制する効果を奏することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、
１．  下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤、
２．  式（１）中のｘが０．０００５〜０．２である前項１記載の緩下剤、
３．  複合酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が０．５〜２５μｍである前項１記載の緩下剤、
４．  複合酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法により測定された比表面積が２０〜１００ｍ２／ｇである前項１記載の緩下剤、
５．  複合酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法により測定された比表面積が２０〜７０ｍ２／ｇである前項１記載の緩下剤、
６．  複合酸化マグネシウム粒子を８８〜９７重量％の割合で含有する前項１記載の緩下剤、
７．  錠剤である前項１記載の緩下剤、
８．  下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤、
９．  下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤、
１０．  胃粘膜保護剤である前項９記載の保護剤、
１１．  緩下剤の製造のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用、
１２．  消化器官粘膜保護剤の製造のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用、
１３．  緩下治療のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子、
１４．  胃潰瘍の治療のための下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子、
が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
＜複合酸化マグネシウム粒子＞
複合酸化マグネシウム粒子は、下記式（１）で表される。
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
式中ｘは、０．０００１〜０．３、好ましくは０．０００５〜０．３、より好ましくは０．０００５〜０．２の数である。ｘが０．３より多い場合は、食物から摂取したＺｎと合わせ、必須ミネラルとしての必要量を越える可能性がある。ｘが０．０００１より少ないと、消化器官の粘膜を保護する効果を発揮できなくなる傾向にある。
複合酸化マグネシウム粒子は、酸化マグネシウムに小量の亜鉛（Ｚｎ）を固溶させたものである。これは、酸化マグネシウム粒子と同じ結晶構造を有する化合物である。複合酸化マグネシウム粒子は、酸化マグネシウム粒子と亜鉛との混合物ではなく、酸化マグネシウムの結晶構造に亜鉛原子が入り込んだものである。本発明は、粘膜保護作用のある亜鉛を単に混合するのではなく、酸化マグネシウムの結晶構造に、入り込ませることにより、少量の亜鉛でも優れた粘膜保護効果が得られることを見出したことを特徴とする。
複合酸化マグネシウム粒子は、粉末Ｘ線回折法によれば、酸化マグネシウム粒子と同じ回折パターンを示す。複合酸化マグネシウム粒子を緩下剤として通常の量を服用した場合、固溶した亜鉛量は、人間が必要とする必須ミネラルとして必要な亜鉛量以下にすぎないので、安全でしかも亜鉛の補給ができる。複合酸化マグネシウム粒子は固溶体であり、Ｚｎがマグネシウム中に固溶しているため腸内で吸収されやすく、腸壁を痛めることもない。
複合酸化マグネシウムのレーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径は、好ましくは０．５〜２５μｍ、より好ましくは５〜２０μｍである。
複合酸化マグネシウムのＢＥＴ法にて測定した比表面積は、好ましくは２０〜１００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０〜７０ｍ２／ｇである。比表面積がこの範囲にあると酸反応性に優れた活性を示し、錠剤化もし易い。
複合酸化マグネシウム粒子は、粉末状、顆粒状、錠剤、カプセル剤またはスラリー状のいずれの形態でもよい。
＜複合酸化マグネシウム粒子の製造方法＞
複合酸化マグネシウム粒子は、マグネシウムイオンと亜鉛イオンを含有する水溶液に、これらカチオンの合計当量に対してほぼ当量以下のアルカリ性物質を加え、攪拌下に反応させ、必要に応じさらに反応物を１００〜２００℃でオートクレーブを用いて水熱処理してもよい。その後、水洗、脱水、乾燥する。ついで焼成し、粉砕、分級等の慣用の手段を適宜行い調製することができる。焼成は、好ましくは３００〜１，２００℃、より好ましくは４００〜９００℃で、０．１〜１０時間行なうことが好ましい。マグネシウムイオンの供給源として、硝酸マグネシウム、塩化マグネシウムを用いることが好ましい。亜鉛イオンの供給源として、硝酸亜鉛、塩化亜鉛を用いることが好ましい。アルカリ性物質として水酸化ナトリウムが好ましい。
得られた粉末をそのまま緩下剤として服用してもよく、また、この粉末を顆粒に造粒しても、錠剤に製剤し服用してもよい。
＜顆粒＞
顆粒は、結合剤、崩壊剤および複合酸化マグネシウム粒子を混合し、乾式造粒し調製する。この場合の混合は、（１）複合酸化マグネシウム粒子８８〜９７重量％（２）結合剤１〜１０重量％（好ましくは１〜８重量％）（３）崩壊剤１〜１０重量％（好ましくは１〜５重量％）の組成で、コンテナー型、Ｖ型あるいはＷ型などの混合器を用いて混合し、顆粒状粒子に造粒する。その造粒は低圧力で乾式造粒機を用いて行うのが好ましく、この場合のロール圧は３〜１２ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは、４〜８ＭＰａである。造粒したシート状成形物は、オシレーター式粉砕機にて顆粒状粒子を得る。オシレーターに装着するスクリーンは目開き０．７〜１．２ｍｍが好ましく、０．８〜１．０ｍｍがより好ましい。かくして、平均粒子径が、０．２５〜２．００ｍｍ、かつ見掛け密度が０．５〜０．７ｇ／ｍｌの顆粒状粒子が得られる。
＜錠剤＞
錠剤は、複合酸化マグネシウム粒子に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を必要に応じ含有してもよい。錠剤中の複合酸化マグネシウム粒子の含有量は、好ましくは８８〜９７重量％、より好ましくは８８〜９６重量％、さらに好ましくは９０〜９５重量％である。錠剤化に供する複合酸化マグネシウムは粒子、粉末状でも顆粒状でもよい。
結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。錠剤中の結合剤の含有量は、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜８重量％である。
賦形剤として、結晶セルロース、デンプン（例えばトウモロコシデンプン）が挙げられる。錠剤中の賦形剤の含有量は、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜８重量％である。
崩壊剤としては、デンプン（例えばトウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシスターチナトリウム等が挙げられる。これら崩壊剤は２種以上組み合わせても良い。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウムが特に好ましい。これらは、従来の崩壊剤に比べて極めて少量で崩壊するので、その含有量を減らすことが出来る。また経時的変化が非常に少なく安定性に優れた錠剤を得ることが出来る。最も好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。錠剤中の崩壊剤の含有量は、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％である。
錠剤に製剤する場合は、結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を配合し、直接打錠法により製造してもよい。
また上記の顆粒に０．２〜２重量％の滑沢剤を加え製錠してもよい。使用される滑沢剤としては、例えばステアリン酸、その塩（Ｎａ、Ｍｇ、Ｃａ塩）等がある。ステアリン酸塩、特にステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムが好ましい。最も有効なものはステアリン酸カルシウムである。これら滑沢剤は多すぎると崩壊遅延となり、少なすぎると杵、臼にくっつく。従って、滑沢剤の添加量は０．２〜２重量％が好ましく、さらに好ましくは、０．８〜１．２重量％である。
この場合の顆粒の平均粒子径は０．２５〜０．５ｍｍが好ましい。結合剤は、前述の結合剤の１種以上を錠剤中１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％含有されるよう配合する。また崩壊剤は、前述の崩壊剤の１種以上を錠剤中５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％含有される。
硬い粒子の複合酸化マグネシウム粒子を用いた場合は、錠剤の崩壊時間が遅く、緩下効果の発揮も遅くなるので、複合酸化マグネシウム粒子と崩壊剤を特定して、崩壊が早い錠剤を得ることが望ましく、更に顆粒成形時の乾式造粒の圧力は、４〜８ＭＰａが好ましい。
本発明は、下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を緩下剤として使用する方法を包含する。
また本発明の複合酸化マグネシウム粒子は、亜鉛補給剤としても用いることができる。従って本発明は、下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ                  （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤を包含する。また本発明は、式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子を亜鉛補給剤として使用する方法を包含する。
また本発明の複合酸化マグネシウム粒子は、消化器官粘膜保護剤としても用いることができる。従って本発明は、下記式（１）
（Ｍｇ２＋）１−ｘ（Ｚｎ２＋）ｘＯ          （１）
（式中、ｘは０．０００１〜０．３の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤を包含する。特に胃粘膜保護剤として用いることができる。また本発明は、式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子を消化器官粘膜保護剤として使用する方法を包含する。
また本発明は、緩下剤の製造のための式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用を包含する。また本発明は、消化器官粘膜保護剤の製造のための式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用を包含する。
また本発明は、緩下治療のための式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子を包含する。また本発明は、胃潰瘍の治療のための式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子を包含する。
【実施例】
【０００５】
以下実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。実施例において、複合酸化マグネシウム粒子の（ａ）平均２次粒子径、（ｂ）ＢＥＴ法比表面積、（ｃ）亜鉛（Ｚｎ）の分析、（ｄ）錠剤硬度、（ｅ）崩壊試験、（ｆ）摩損度は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（ａ）複合酸化マグネシウム粒子の平均２次粒子径
ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ粒度分布計ＳＰＡタイプ（ＬＥＥＤＳ＆ＮＯＲＴＨＲＵＰＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ社製）を用いて測定決定する。
試料粉末７００ｍｇを７０ｍｌの水に加えて、超音波（ＮＩＳＳＥＩ  社製、ＭＯＤＥＬ  ＵＳ−３００，電流３００μＡ）で３分間分散処理した後、その分散液の２−４ｍｌを採って、２５０ｍｌの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて８分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。合計２回の測定を行い、それぞれの測定について得られた５０％累積２次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均２次粒子径とする。
（ｂ）複合酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
（ｃ）亜鉛（Ｚｎ）の分析
原子吸光法により測定した。
（ｄ）錠剤硬度
Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計８Ｍ型を用いて、錠剤硬度を測定する。錠剤１０ヶの平均値および標準偏差を求める。
（ｅ）崩壊試験
日本薬局方第１５局一般試験法の崩壊試験に準じ試験液は水を用いた。
（ｆ）摩損度
第１５改正日本薬局方第１追補―参考情報による。
実施例１
硝酸マグネシウムと硝酸亜鉛混合水溶液（硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛１．３×１０−４モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム液（Ｂ液とする）とを定量ポンプを用いて、あらかじめ水を入れ攪拌している反応槽にＡ液およびＢ液を連続して注加した。反応４０℃、反応ｐＨ１０．５、反応槽での反応液の滞留時間は３０分間で行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液を４時間取り出しした。反応液を濾別、水洗し、１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉にて、７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９９９９Ｚｎ０．０００１Ｏ
実施例２
試薬塩化マグネシウムと試薬塩化亜鉛との混合水溶液（塩化マグネシウム１．３０モル／Ｌ、塩化亜鉛７．８×１０−４モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で７５０℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９９９４Ｚｎ０．０００６Ｏ
実施例３
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛５．３×１０−３モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍｌを８０℃で２時間反応させた。冷却後、濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９９６Ｚｎ０．００４Ｏ
実施例４
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム１．５０モル／Ｌ、硝酸亜鉛９．１×１０−３モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍｌをオートクレーブ装置に移して１１０℃で６時間水熱反応させた。冷却後、濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９９４Ｚｎ０．００６Ｏ
実施例５
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム２．０２モル／Ｌ、硝酸亜鉛４．０４×１０−２モル／Ｌ、Ａ液とする）と３．４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液６５０ｍｌをオートクレーブ装置に移して１７０℃で３時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し１０５℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９９０Ｚｎ０．０１０Ｏ
実施例６
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛６．８４×１０−２モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍｌをオートクレーブ装置に移して１００℃で３時間水熱反応させた。冷却後、濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９５Ｚｎ０．０５Ｏ
実施例７
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛０．１４４モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍｌをオートクレーブ装置に移して１００℃で３時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．９０Ｚｎ０．１０Ｏ
実施例８
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛０．３２５モル／Ｌ、Ａ液とする）と６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍｌをオートクレーブ装置に移して１００℃で３時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉において７００℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Ｍｇ０．８０Ｚｎ０．２０Ｏ
実施例１〜８で得られた複合酸化マグネシウム粒子の特性を下記表１に示す。
【表１】
2009057796.tif 000002
実施例９：錠剤
実施例３と同様の方法で得られた複合酸化マグネシウム粒子１７．９４Ｋｇ、結晶セルロース１．２４Ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．６２Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合後、ロール成形型造粒機にて顆粒を製造した。顆粒粒径０．３〜０．４ｍｍの本顆粒１９Ｋｇとステアリン酸カルシウム０．１９Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合し、打錠用顆粒とし、直径１０．５ｍｍ、１７．５Ｒ杵を２４本装着したロータリー型打錠機にて、打錠圧１５ＫＮで製錠し、１錠あたり重量５８０ｍｇ、厚み５．１ｍｍの複合酸化マグネシウム錠剤を得た。配合量、錠剤硬度、崩壊時間、摩損度を表６に示す。
実施例１０：錠剤
実施例３で得られた複合酸化マグネシウム粒子１９．７８Ｋｇ、結晶セルロース０．５６Ｋｇ、トウモロコシデンプン０．３６Ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．６４Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合後、ロール成形型造粒機にて顆粒を製造した。顆粒粒径０．３〜０．４ｍｍの本顆粒１９Ｋｇとステアリン酸カルシウム０．２１Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合し、打錠用顆粒とし、直径８ｍｍ、１２Ｒ杵を２４本装着したロータリー型打錠機にて、打錠圧８ＫＮで製錠し、１錠あたり重量２８５ｍｇ、厚み４．４ｍｍの複合酸化マグネシウム錠剤を得た。配合量、錠剤硬度、崩壊時間、摩損度を表６に示す。
【表６】
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実施例１１：胃粘膜損傷テスト
雄ラット（ＳＰＦ）を用いて実施例５で得られた複合酸化マグネシウム粒子を用い、水浸拘束ストレス胃粘膜損傷テストを行った。比較のために協和化学工業株式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
（ｉ）試験方法
試験群構成
対象群（媒体）                                            ６匹
複合酸化マグネシウム粒子（本発明）    １００ｍｇ／Ｋｇ    ６匹
酸化マグネシウム粒子（比較）          １００ｍｇ／Ｋｇ    ６匹
（ｉｉ）投与方法
投与経路：経口投与
投与容量：５ｍＬ／Ｋｇ
投与手段：ディスポーザブル注射筒および経口投与用ゾンデを用いて投与する。
投与期間：胃粘膜損傷モデル作成の６０分前に投与した。
約２４時間絶食後、ストレスケージ（（株）夏目製作所製）に入れ２３℃の水槽内に浸し、６時間後にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に脱血致死させ、胃を摘出する。摘出した胃に１％ホルマリン液１０ｍＬを注入し、同液中に１０分間以上浸した。胃を大湾に沿って切開し、発生している損傷の長さ（ｍｍ）を実体顕微鏡下で測定した。１匹あたりの損傷の合計をその個体の損傷係数とする。結果を表２に示す。この結果は、本発明の複合酸化マグネシウム粒子の方がより有効であることを示す。
【表２】
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実施例１２：胃粘膜損傷テスト
雄ラット（ＳＰＦ）を用いて実施例５で得られた複合酸化マグネシウム粒子を用い、エタノール誘発胃粘膜損傷テストを行った。比較のために協和化学工業株式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
約２４時間絶食後、エタノール（９９．５％）１ｍＬ／ラットを経口投与する。エタノール投与１時間後にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／Ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例１１と同様にテストを行なった。結果を表３に示す。この結果は本発明の複合酸化マグネシウム粒子は有効であることを示している。
【表３】
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実施例１３：胃粘膜損傷テスト
雄ラット（ＳＰＦ）を用いて実施例５で得られた複合酸化マグネシウム粒子を用い、インドメタシン誘発胃粘膜損傷テストを行った。比較のために協和化学工業株式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
約２４時間絶食後、インドメタシン３０ｍｇ／Ｋｇ（１５ｍｇ／ｍＬ：０．５％メチルセルロース水溶液を用いて懸濁）を皮下投与した。インドメタシン投与５時間後にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例１１と同様にテストした。結果を表４に示す。この結果は本発明の複合酸化マグネシウムも比較試料の酸化マグネシウム粒子も、ともに有効であることを示している。
【表４】
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実施例１４：胃粘膜損傷テスト
雄ラット（ＳＰＦ）を用いて実施例５で得られた複合酸化マグネシウム粒子を用い、アスピリン誘発胃粘膜損傷テストを行った。比較のために協和化学工業株式会社製酸化マグネシウムを使用した。
約２４時間絶食後、アスピリン１２５ｍｇ／Ｋｇ（６２．５ｍｇ／ｍＬ：メチルセルロース水溶液を用いて懸濁）を２時間おきに２回経口投与した。２回目のアスピリン投与４時間後にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例１１と同様にテストした。結果を表５に示す。この結果は、本発明の複合酸化マグネシウム粒子が有効であることを示している。
【表５】
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実施例１５：胃潰瘍試験
雄ラット（ＳＰＦ）を用いて実施例３で得られた複合酸化マグネシウム粒子を用い、胃潰瘍に対する影響を調べた。比較例として協和化学工業株式会社製の酸化マグネシウム粒子（ＭｇＯ）を使用した。
（試験方法）
試験群構成
対象群（媒体）                                            ６匹
複合酸化マグネシウム粒子    １００ｍｇ／Ｋｇ              ６匹
酸化マグネシウム粒子        １００ｍｇ／Ｋｇ              ６匹
ペントバルビタールナトリウム（１０ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に開腹し、胃体部と幽門前庭部の境界の粘膜下組織に漿膜側より２０％酢酸３０μＬを注入し、酢酸潰瘍を作成する。潰瘍モデル作成３日後に群分けをして被験物質を１日１回１００ｍｇ／Ｋｇの薬剤を１０日間反復経口投与する。最終投与の翌日にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に胃を摘出して潰瘍の長径×短径（ｍｍ）を測定し、その積（ｍｍ２）を損傷係数とし、６匹の平均値±標準誤差を示した。結果は表７に示す。この結果は、本発明の複合酸化マグネシウム粒子は胃潰瘍治療にも有効であることを示している。
【表７】
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実施例１６：緩下作用試験
実施例１０で得られた錠剤を健康なボランティア５名が、１日３回、朝食後２錠、昼食後３錠、夕食後３錠を水と一緒に５日間服用し、排便の状態を観察した。結果を下記表８に示す。表中、１日目とは服用日の翌日のことである。市販の腸を振動させる下剤の場合は、腹痛を伴うが、本発明の緩下剤は腸を振動させることはないので腹痛は全くなかった。
【表８】
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発明の効果
本発明の緩下剤は、優れた制酸・緩下作用を有する。本発明の緩下剤は、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸等の消化器官の内壁粘膜を保護する効果に優れ、潰瘍の発生を抑制することができる。本発明の緩下剤によれば、人体に不足しがちな亜鉛を供給することができる。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の緩下剤は、制酸・緩下剤として有用である。また本発明の緩下剤は亜鉛補給剤として有用である。
【国際調査報告】
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