(57)【要約】  炎症性疾患の優れた予防又は治療剤の提供。  チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
2009047903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【請求項２】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質が、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩である、請求項２記載の予防又は治療剤。
【化１】
2009047903.tif 000006
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項３記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項３又は４に記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項３〜５のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項３〜６のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項３〜７のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項３〜８のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項１０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項１〜９のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項１１】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤の、炎症性疾患の予防又は治療薬製造のための使用（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【請求項１２】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質が、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩である、請求項１２記載の使用。
【化２】
2009047903.tif 000007
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項１４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１３〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項１３〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項１３〜１７のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項１３〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項１１〜１９のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の予防又は治療方法（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【請求項２２】
チミジンホスホリラーゼ阻害剤が、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質が、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩である、請求項２２記載の方法。
【化３】
2009047903.tif 000008
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項２４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項２１〜２９のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な炎症性疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症反応は生体に有害物質が働いた場合に生じる一種の生体防御反応であり、そこで引き起こされる一連の対異物反応全体が、炎症と呼ばれている。炎症反応としては急性期には微小血管の拡張、内皮間隙の離開による微小静脈の血管透過性の亢進、組織破壊などがみられ、慢性期には組織の変性・繊維化がおこり炎症組織の修復へとつながる。これら異物排除の仕組みとしての炎症反応は、過剰な場合には生体を阻害する病的現象としての治療の対象となる。【０００３】
これまで抗炎症薬は主に、ステロイド性抗炎症薬、酸性非ステロイド性抗炎症薬又は塩基性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などが使用されてきた。ステロイド性抗炎症剤は細胞質中の受容体と結合して核内に取り込まれて、リポコルチンの生合成を誘導する。リポコルチンには、ホスホリパーゼＡ２の抑制によるシクロオキシゲナーゼ系の経路の抑制作用や、ロイコトリエンＢ４の抑制に伴うリポキシゲナーゼ系の経路の抑制作用など、様々なケミカルメディエーターの抑制により抗炎症作用が発現する事が知られている。ステロイド性抗炎症剤は広範な炎症疾患に対して顕著な抑制作用を示し、自己免疫疾患等にも有効であるが、感染症の増悪、消化性潰瘍、骨粗鬆症、視床下部などからのＡＣＴＨ分泌の抑制、水電解代謝異常などの強い副作用が高頻度で認められ、投与量、特に維持量は出来る限り抑えるべきであるとされている。また、ＮＳＡＩＤｓは、シクロオキシゲナーゼの活性抑制によるプロスタグランジンの生合成阻害により抗炎症作用を発揮する。従って、ＮＳＡＩＤｓは鎮痛及び解熱作用も併せ持つという特徴を有する。また、ステロイド性抗炎症剤と比較すると副作用は軽度であるとされているものの、胃腸障害、腎障害、肝障害、血液・造血系障害、中枢神経症状、皮膚毒性などの副作用が散見され、副作用を抑えるために胃粘膜保護剤など、別の薬剤と併用せざるを得ないこともある。【０００４】
このように、従来の抗炎症薬は、その薬効メカニズムが副作用を生み出す場合があり、新たな作用メカニズムを持つ効果的な抗炎症薬の開発は臨床上有用であると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、効果的に炎症性疾患の治療ができる治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、チミジンホスホリラーゼ阻害剤である下記一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎の治療に有用であることを見出した。また、当該ウラシル化合物又はその塩が、炎症反応の中心的役割をはたすインターロイキン６（以下、ＩＬ−６と称す）の産生を抑制することを見出した。このことは、当該ウラシル化合物又はその塩が、上記疾患のみならず、炎症性疾患全般の治療ができることを示すものである。以上の知見から、本発明者らは、本発明を完成するに至った。【０００７】
【化１】
2009047903.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕【０００９】
すなわち、本発明はチミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）を提供するものである。
また、本発明はチミジンホスホリラーゼ阻害剤の、炎症性疾患の予防又は治療薬製造のための使用（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）を提供するものである。
また、本発明はチミジンホスホリラーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の予防又は治療方法（ただし、チミジンホスホリラーゼ阻害剤が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）を提供するものである。【００１０】
なお、チミジンホスホリラーゼは、チミジンをチミンと２−デオキシリボース−１−リン酸に可逆的に変換する酵素でありＤＮＡ合成にかかわっていることが知られている。また、胃癌、大腸癌を中心として、様々な固形腫瘍においてチミジンホスホリラーゼの高発現が確認され、血管新生、浸潤、転移などと発現量が正の相関関係があり、チミジンホスホリラーゼの発現が予後因子の一つであることが明らかになっている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２００４  Ｎｏｖ；９５（１１）：８５１−７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６  Ａｕｇ；１１（４）：２９７−３０２）。その他の病態の関連についても、炎症疾患を中心に、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患の患者において病態部位における高発現が報告されている（Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００６；１０２（３−４）：ｃ１３３−４２，Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００２  Ｊａｎ；１６７（１）：３４７−５１，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９３  Ｓｅｐ；２１７（１）：１−４，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；３８（３）：２２９−３７）。しかしながら、これらの炎症性疾患におけるチミジンホスホリラーゼの機能は必ずしも明確ではない。また、チミジンホスホリラーゼ阻害剤がＩＬ−６の産生を抑制することも知られていない。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎及び肝炎などの炎症性疾患を効果的に治療できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】塩酸誘発ラット膀胱炎モデルにおけるＴＰＩ投与による膀胱機能改善作用を示す図である。
【図２】マウス・コラーゲン関節炎モデルでのＴＰＩ投与による作用を示す図である。
【図３】ラット塩酸誘発胃炎モデルにおけるＴＰＩ投与による粘膜傷害の抑制（傷害部長径）を示す図である。
【図４】マウス・コンカナバリンＡ誘発肝炎モデルにおける、ＴＰＩ投与によるＡＳＴ及びＡＬＴに対する作用を示す図である。
【図５】ヒト白血病細胞由来Ｕ９３７のＩＬ−６産生に対するチミジンの作用とＴＰ阻害作用を有する化合物のＩＬ−６産生抑制作用を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤としては、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を低下させることができる物質であれば特に制限されず、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質であっても、チミジンホスホリラーゼの発現を抑制する物質であってもよい。
チミジンホスホリラーゼの発現量を抑制する物質としては、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の転写産物又はその一部に対するアンチセンス核酸、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の発現をＲＮＡｉ効果による阻害作用を有する核酸、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸等が例示できる。上記核酸は、通常公知の製法により製造することができ、例えば、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の転写産物又はその一部に対するアンチセンス核酸は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４  Ｏｃｔ  １５；６４（２０）：７５２６−３２．に記載の製法により製造でき、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の発現をＲＮＡｉ効果による阻害作用を有する核酸は、国際公開第２００４／１１１２３７号パンフレットに記載の製法により製造できる。【００１４】
チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻害する物質としては、チミジンホスホリラーゼに結合する低分子化合物や抗体又はその断片等が例示できる。かかる低分子化合物としては、下記一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩、ＴＵＰＩ（５−クロロ−６−アミノウラシル）、７−ｄｅａｚａｘａｎｔｈｉｎｅ、ＫＩＮ−５９（５’−Ｏ−ｔｒｉｔｙｌｉｎｏｓｉｎｅ）及びＳＨｅｔＡ２（｛［（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］［（２，２，４，４−ｔｅｔｒａｍｅｔｙｌ  ｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎ−６−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｍｅｔｈａｎｅ−１−ｔｈｉｏｎｅ｝）が挙げられ、下記一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩が好ましい。【００１５】
【化２】
2009047903.tif 000004
【００１６】
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕【００１７】
以下、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩について説明する。
一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩は、チミジンホスホリラーゼの阻害活性を有し、抗腫瘍剤（特許３０８８７５７号）、癌転移抑制剤（特許３０８８７５８号）、副作用軽減剤（特開２０００−２７３０４４号）及び抗ＨＩＶ剤（特開２００１−１３１０７５号）として使用できることが知られている。しかし、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩がＩＬ−６の産生を抑制できること及び炎症性疾患の治療に使用できることは知られていない。【００１８】
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、中でもメチル基が特に好ましい。【００１９】
Ｒ２で示される窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基としては、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、２−ピロリン−１−イル基、３−ピロリン−１−イル基、１−ピロリル基、１−ピラゾリジニル基、２−ピラゾリン−１−イル基、３−ピラゾリン−１−イル基、４−ピラゾリン−１−イル基、１−ピラゾリル基、１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリン−１−イル基、３−イミダゾリン−１−イル基、４−イミダゾリン−１−イル基、１−イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピペリジノ基、１−ピペラジル基、モルホリノ基、１−ペルヒドロアゼピニル基及び１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。また、この複素環基の環上には、１個又は２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基及びニトロ基が挙げられる。このような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル基、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル基、３−アミノピロリジン−１−イル基、２−ピロリン−１−イル基、３−ピロリン−１−イル基、２−イミノ−３−ピロリン−１−イル基、１−ピロリル基、１−ピラゾリジニル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、４−イミノピラゾリジン−１−イル基、２−ピラゾリン−１−イル基、３−ピラゾリン−１−イル基、２−メチル−３−ピラゾリン−１−イル基、５−イミノ−３−ピラゾリン−１−イル基、４−ピラゾリン−１−イル基、２−メチル−４−ピラゾリン−１−イル基、３−イミノ−４−ピラゾリン−１−イル基、１−ピラゾリル基、１−イミダゾリジニル基、３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミダゾリン−１−イル基、３−イミダゾリン−１−イル基、４−イミダゾリン−１−イル基、３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−イソプロピル−４−イミダゾリン−１−イル基、１−イミダゾリル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基、２−ニトロイミダゾール−１−イル基、４−ニトロイミダゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピペリジノ基、１−ピペラジル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、１−ペルヒドロアゼピニル基、１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられ、好ましくは１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル基、１−イミダゾリル基が挙げられる。【００２０】
Ｒ２の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基は、アミジノ基の窒素原子上の３個の水素原子のうち１〜３個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、特に、アミジノチオ基、Ｎ１−メチルアミジノチオ基及びＮ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ基が好ましい。【００２１】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基としては、グアニジノ基の４個の水素原子のうちの１〜４個が上記低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいもので、特に１−グアニジノ基、１−メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基及び２−シアノ−３−メチルグアニジノ基が好ましい。【００２２】
低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に上記低級アルキル基が結合しているものであり、このうちアセトアミジノ基が好ましい。【００２３】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基の２個の水素原子のうち１個又は２個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、中でもアミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基及びＮ−イソプロピルアミノ基が好ましい。【００２４】
−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで示される基としては、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基及び１−ピロリジニルメチル基が好ましい。【００２５】
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚで示される基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ基、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノエチル）アミノ基、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ基及びＮ−（２−シアノエチル）アミノ基が好ましい。【００２６】
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される基としては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ基及びＮ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ基が好ましい。【００２７】
−Ｘ−Ｙで示される基としては、２−イミダゾリン−２−チオ基、２−イミダゾリン−２−アミノ基、イミダゾール−２−チオ基、１−メチルイミダゾール−２−チオ基、１，２，４−トリアゾール−３−チオ基、ピリミジン−２−チオ基及びベンズイミダゾール−２−チオ基が好ましい。【００２８】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド基又はチオウレイド基としては、ウレイド基及び３−メチルチオウレイド基が好ましい。【００２９】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基が好ましい。【００３０】
また、Ｒ２で示される基のうち、好ましいものの具体例としては、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル基、２−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル基、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基、Ｎ１−メチルアミジノチオ基、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ基、１−グアニジノ基、１−メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基及びアセトアミジノ基が挙げられる。【００３１】
一般式（１）で表わされるウラシル化合物としては、Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基であるものが好ましい。【００３２】
一般式（１）で表わされるウラシル化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。【００３３】
一般式（１）で表わされるウラシル化合物又はその塩の特に好ましい具体例としては、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩、５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）トシル酸塩が挙げられる。【００３４】
一般式（１）で表わされるウラシル化合物又はその塩は、通常公知の製法により製造することができ、例えば、特許３０８８７５７号公報に記載の製法により製造できる。【００３５】
本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤としての抗体は、チミジンホスホリラーゼに結合するものであれば、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよく、また、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ等の抗体断片でもよい。かかる抗体断片は、例えば、パパイン等により抗体を消化するか、又はこれら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現することにより得られうる。【００３６】
本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤としての抗体は、特に由来に制限はなく、マウス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ヒツジ抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体等を適宜用いることができる。【００３７】
本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤としての抗体は、通常公知の免疫学的手法により製造でき、例えば、Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．１９９６  Ｎｏｖ；１９（１１）：１４０７−１１．に記載の製法により製造できる。【００３８】
本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤は、後述する実施例の通り、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎、肝炎の予防又は治療において有用である。更に、本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤は、炎症反応の中心的役割をはたすことが知られているＩＬ−６の産生を抑制できたことから、上記疾患のみならず、炎症性疾患全般に対して予防又は治療が可能である。【００３９】
本発明における「炎症性疾患」としては、ＴＰを発現している炎症反応を伴う疾患であれば特に制限はなく、関節リウマチ、膀胱炎（間質性膀胱炎、急性又は慢性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核）、急性又は慢性胃炎、全身型若年性突発性関節炎、キャッスルマン病、全身型エリテマトーデス、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、シェーグレン症候群、アトピー性皮膚炎、腹膜炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性肺炎症性疾患、多発性硬化症、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、若年発症Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、慢性腎炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎を含む）などが例示でき、このうち関節リウマチ、膀胱炎（間質性膀胱炎、急性又は慢性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核）、急性又は慢性胃炎、肝炎が好ましく、関節リウマチ、間質性膀胱炎、急性胃炎、肝炎が特に好ましい。【００４０】
本発明における炎症性疾患の「治療」には、炎症性疾患を治癒させることだけではなく、炎症性疾患に伴う症状を軽減することを含む。【００４１】
本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤は、本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤と医薬的に許容される担体を用い、通常公知な製剤方法により各種投与形態として製造することができる。かかる投与形態としては特に制限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、縣濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤などが例示できる。【００４２】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。【００４３】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。【００４４】
経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。【００４５】
注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。【００４６】
尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。【００４７】
本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤における投与方法は特に限定させず、各種投与形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、縣濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。【００４８】
本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤における有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。例えば、一般式（１）で表わされるウラシル化合物又はその塩を有効成分とする場合、その投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。【００４９】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１（塩酸誘発ラット膀胱炎モデルでの作用）
膀胱炎モデルである塩酸誘発膀胱炎ラットに対し５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（以下、「ＴＰＩ」と称す）（５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ）を連日７日間経口投与し、膀胱機能に対する作用を検討した。
１０週齡のＳＤラットを体重による群分け後（ｎ数：６）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群、ＴＰＩ各投与群にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下で、１回のみ膀胱内に０．４Ｎ  ＨＣｌを０．２ｍＬ膀胱内注入しモデルを惹起した。なお、Ｓｈａｍ群においては生理食塩液を０．２ｍＬ膀胱内注入した。モデル作製翌日よりＳｈａｍ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群には注射用蒸留水（５ｍＬ／ｋｇ）を、ＴＰＩ各投与群にはＴＰＩ（５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ含有する注射用蒸留水（５ｍＬ／ｋｇ）を一日一回連日７日間強制経口投与した。各群について最終投与翌日にＢＪＵ  Ｉｎｔ．２００７  Ｏｃｔ；１００（４）：９３５−９．に記載の方法に準じて麻酔下シストメトリー法にて膀胱機能測定（排尿間隔及び一回排尿量）した。測定結果を図１に示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群では排尿間隔の短縮、一回排尿量と有効膀胱容量の低下及び残尿量の増大が認められた。ＴＰＩ投与群では投与量依存的にこれらの評価項目を改善した。以上から、ＴＰＩは、間質性膀胱炎の治療に有用である。【００５１】
実施例２（塩酸誘発ラット間質性膀胱炎モデルでの作用）
間質性膀胱炎モデルである塩酸誘発膀胱炎ラットに対しＴＰＩ（５０、５００ｍｇ／ｋｇ）を連日７日間経口投与し、膀胱組織病理組織学的改善作用について検討した。
１０週齡のＳＤラットを体重による群分け後（ｎ数：６）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群、ＴＰＩ各投与群にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下で、１回のみ膀胱内に０．４Ｎ  ＨＣｌを０．２ｍＬ注入し、モデルを惹起した。なお、Ｓｈａｍ群においては生理食塩液を０．２ｍＬ膀胱内注入した。モデル作製翌日より、Ｓｈａｍ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群には注射用蒸留水（５ｍＬ／ｋｇ）を、ＴＰＩ各投与群にはＴＰＩ（５０、５００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ含有する注射用蒸留水（５ｍＬ／ｋｇ）を一日一回連日７日間経口投与を行った。各群について最終投与翌日にエーテル麻酔下に、膀胱摘出し、生理食塩水にて洗浄を行い、その後、２０％緩衝ホルマリン及び１０％緩衝ホルマリンにて固定し、ＨＥ染色により膀胱の組織学的変化を観察した。測定結果を表１に示す。なお、組織学的変化の評価基準としては、移行性上皮の肥大及び増殖、固有層における肥満細胞及び好酸球の浸潤、浮腫の発生、筋層への肥満細胞、好酸球浸潤、浮腫の発生をそれぞれ３段階で評価した。【００５２】
ＴＰＩは５０及び５００ｍｇ／ｋｇの用量で移行上皮の肥厚と固有層の浮腫、線維芽細胞膨化と炎症性細胞浸潤、更に筋肉層の間質性浮腫と炎症性細胞浸潤を改善した。以上から、ＴＰＩは、間質性膀胱炎の治療に有用である。【００５３】
【表１】
2009047903.tif 000005
【００５４】
実施例３（マウス・コラーゲン関節炎モデルでのＴＰＩ投与による作用）
リウマチモデルであるコラーゲン関節炎マウスに対しＴＰＩ（２５０、５００ｍｇ／ｋｇ）を連日１４日間経口投与し、マウス四肢の浮腫に対する作用について検討した。
関節リウマチ疾患モデルとしてマウスＤＢＡ／Ａ１系統を用いたＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデルを使用した。すなわち、ｄａｙ１において、１００μＬフロイントの完全アジュバント（ｄｉｆｃｏ）に懸濁した２００μｇのウシ関節由来Ｔｙｐｅ２コラーゲン（Ｋ４２）（コラーゲン技術研修会）を８週齢のマウス（ＤＢＡ／１ＪＮ  ｍｉｃｅ、日本チャールス・リバー（株））の背部皮内に対して投与した。更にｄａｙ２１において、１００μＬフロイントの完全アジュバントに懸濁した２００μｇのウシ関節由来Ｔｙｐｅ２コラーゲン（Ｋ４２）を尾部付近の皮内へ投与しモデルを惹起した。
ＴＰＩ各投与群には、ＴＰＩ（２５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）をｄａｙ２１〜４０に１日１回連日経口投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、ＴＰＩに代えて溶媒（０．５％ＨＰＭＣ水溶液）を設定し、ＴＰＩ各投与群と同様のスケジュールで投与した。また、対照薬としてプレドニゾロン（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を設定し、ＴＰＩ各投与群と同様のスケジュールで投与した。【００５５】
判定はｄａｙ４２（最終投与日の翌日）に実施した。評価基準として、１肢について、０点：変化無し、１点：指１本の発赤、腫脹、２点：指２本以上の発赤、腫脹あるいは甲のみの発赤、３点：甲の腫脹、４点：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹の４段階でスコア化し、４肢すべてのスコアを合計したものを用いた（最高１６点）。測定結果を図２に示す。【００５６】
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｃｏｒｅの推移は、２次免疫後１１〜１４日が最高の浮腫が認められた、これに対しＴＰＩの５００ｍｇ／ｋｇ投与群は１１日及び１４日に有意に抑制した。以上から、ＴＰＩは、関節リウマチの治療に有用である。【００５７】
実施例４（ラット塩酸誘発急性胃炎モデルでの作用）
急性胃炎モデルであるラット塩酸誘発潰瘍モデルに対し、ＴＰＩ（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、粘膜傷害抑制作用を評価した。
７週齢雌のＳＤラット（日本チャールス・リバー（株））を約１８時間絶食した後、ＴＰＩ各投与群には、ＴＰＩ（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、投与３０分後に０．６Ｎ塩酸（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、０．６Ｎ塩酸（５ｍＬ／ｋｇ）のみを経口投与した。塩酸投与１時間後、頸椎脱臼により安楽死させ、胃を摘出した。１％ホルマリン緩衝液により組織固定後、大弯部より切開し、傷害部の長径（ｍｍ）を電子ノギスで計測し、総計を指標として、胃粘膜傷害の程度を評価した。測定結果を図３に示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群では、胃粘膜傷害が１２０．４±８．５ｍｍ発生した。ＴＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群では、６３．０±１４．３ｍｍと有意に減少したが、ＴＰＩ（２００ｍｇ／ｋｇ）投与群では７６．１±１８．３ｍｍと有意な差には至らなかった。以上から、ＴＰＩは、急性胃炎の治療に有用である。【００５８】
実施例５（肝炎モデルでの作用）
肝炎モデルである肝炎コンカナバリンＡ（ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ）誘発肝炎モデルに対し、ＴＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、肝炎抑制作用を評価した。
６週齢雌のＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー（株））に、ＴＰＩ各投与群には、ＴＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、投与３０分後に２ｍｇ／ｍＬ  ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ（１５０μＬ／ａｎｉｍａｌ）を尾静脈静脈内投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、ＴＰＩに変えて媒体のみを経口投与した。ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ投与２４時間後、ジエチルエーテル麻酔下に、後大静脈腹部より採血した。採血した血清中のＡＬＴ及びＡＳＴ値（ＩＵ／Ｌ）を肝障害の指標として測定した。測定結果を図４に示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群では、ＡＳＴが４５０６±８６４、ＡＬＴが６１３０±８００上昇した。ＴＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群ではＡＳＴが１５４０±４７７、ＡＬＴが２５３８±７５５と有意に減少した。以上から、ＴＰＩは、肝炎の治療に有用である。【００５９】
実施例６（ヒト白血病細胞由来Ｕ９３７のＩＬ−６産生に対するチミジンの作用とＴＰ阻害作用を有する化合物のＩＬ−６産生抑制作用）
１０％ＦＢＳのＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ  アルドリッチ（株））を用い５％ＣＯ２、３７℃の条件下で培養した、ヒト単球系細胞株Ｕ９３７を用いた。２４ｗｅｌｌプレートに１×１０５個のＵ９３７を１０ｎｇ／ｍＬ  Ｐｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（起炎物質、以下、ＰＭＡ）と１０μｍｏｌ／Ｌ  チミジンを両方添加した培地を用いて２４時間培養し、炎症反応を惹起させた。２４時間後、培地を新しい培地と交換し、薬剤添加群では、ＴＵＰＩ又はＴＰＩを添加した。添加４８時間後、ＢｉｏＰｌｅｘ（日本バイオラッド（株））を用い、培養上清中のＩＬ−６を定量した。測定結果を図５に示す。
その結果、ＴＵＰＩ又はＴＰＩを添加した群では、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比べ、ＩＬ−６量を顕著に抑制した。以上から、ＴＰＩは、ＩＬ−６の産生抑制作用を有することが明らかになった。
【図１】
2009047903.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤（ただし、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【化１】
2009047903.tif 000014
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１又は４に記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１、４及び５のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項１、４〜６のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項１、４〜７のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項１、４〜８のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項１０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項１、４〜９のいずれか１項記載の予防又は治療剤。
【請求項１１】
一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩の、炎症性疾患の予防又は治療薬製造のための使用（ただし、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【化２】
2009047903.tif 000015
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
（削除）
【請求項１４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１１又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項１１、１４及び１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項１１、１４〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項１１、１４〜１７のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項１１、１４〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項１１、１４〜１９のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の予防又は治療方法（ただし、一般式（１）で表されるウラシル化合物又はその塩が５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン又はその塩である場合は、炎症性疾患から炎症性腸疾患を除く）。
【化３】
2009047903.tif 000016
〔式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；基−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（ここでＲａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、若しくはＲａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成してもよい）；基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（ここでＺは窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基若しくはシアノ基を示し、ｍは０〜３の整数を示す）；基−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでＲｃは水素原子若しくは低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の自然数を示す）；基−Ｘ−Ｙ（ここでＸは、Ｓ若しくはＮＨを示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリミジル若しくは２−ベンズイミダゾリル基を示す）；又は窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいウレイド若しくはチオウレイド基を示す。〕
【請求項２２】
（削除）
【請求項２３】
（削除）
【請求項２４】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基又は低級アルキルアミジノ基である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
一般式（１）中、Ｒ２の窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
一般式（１）中、Ｒ２の低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基で置換されていてもよく、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基が、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、１−ピロリル、２−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ニトロイミダゾール−１−イル、４−ニトロイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基である請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
一般式（１）中、Ｒ２で示される基が１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ又はアセトアミジノ基である請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
一般式（１）中、Ｒ１で示される基が、塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２で示される基が、１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、２−イミノイミダゾリジン−１−イル基、１−イミダゾリル基、アミジノチオ基又は１−グアニジノ基である請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
ウラシル化合物又はその塩が、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、２−（５−クロロウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩、２−（５−シアノウラシル−６−イルメチル）イソチオウレア塩酸塩及び５−クロロ−６−（１−グアニジノ）メチルウラシル塩酸塩から選ばれるものである、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
炎症性疾患が、関節リウマチ、膀胱炎、急性胃炎、慢性胃炎又は肝炎である請求項２１、２４〜２９のいずれか１項記載の方法。
【国際調査報告】
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