(57)【要約】  （Ａ）式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、（Ｂ）セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩とを組み合わせることを特徴とするアレルギー性鼻炎治療用医薬。本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬の効果は、アレルギー性鼻炎に対しそれぞれの薬剤を単独で服用した効果の和を超えることから、強力な効果を有するアレルギー性鼻炎治療用医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013047725.tif 000026
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせることを特徴とするアレルギー性鼻炎治療用医薬。
【請求項２】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
経口投与剤である、請求項１〜３いずれか記載の医薬。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化２】
2013047725.tif 000027
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含むアレルギー性鼻炎治療用合剤。
【請求項６】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項５記載の合剤。
【請求項７】
投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項５又は６記載の合剤。
【請求項８】
経口投与剤である、請求項５〜７いずれか記載の合剤。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化３】
2013047725.tif 000028
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性鼻炎の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項１０】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項９記載の治療方法。
【請求項１１】
アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：
【化４】
2013047725.tif 000029
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１２】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：
【化５】
2013047725.tif 000030
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項１３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化６】
2013047725.tif 000031
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性鼻炎を治療するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎治療用医薬に関する。さらに詳しくは、特定のＰＧＤ２受容体アンタゴニストと特定のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとを組み合わせることを特徴とするアレルギー性鼻炎治療用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ回路の生成物であるプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、強力な気管支収縮作用を有し、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起するため、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストが、アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など）の治療に有用であることが知られている。【０００３】
例えば、本件出願人は、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体をアレルギー性疾患治療剤として報告している（特許文献１参照）。【０００４】
また、特許文献２には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストと、同じくアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の生成物であるロイコトリエン（ＬＴ）受容体アンタゴニストを併用し、喘息に対して異なる作用メカニズムを示す成分を併用することにより、抗喘息に対する相乗効果が発揮されることが報告されている。【０００５】
特許文献３には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストと、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト及び／又はＬＴ受容体アンタゴニストとの併用がアレルギー性疾患に有用であることが報告され、抗ヒスタミン剤としてはメピラミンが用いられている。【０００６】
アレルギー性鼻炎の治療には、経口若しくは点鼻ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、点鼻ステロイド、又はＬＴ受容体アンタゴニスト等が用いられている。また、これらの異なるメカニズムのアレルギー性鼻炎治療用医薬を併用する研究も行われている。【０００７】
例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ，４６，８７８−８８３，２００９（非特許文献１）には、ＬＴ受容体アンタゴニストとしてモンテルカスト投与群、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしてロラタジン投与群、点鼻ステロイドとしてベクロメタゾン投与群についての季節性アレルギー性鼻炎の臨床試験結果（Ｐｈ２、ｐｒｏｔｏｃｏｌ０７７）が記載されている（該文献における表３参照）。ここでは、経口投与開始２週間後の鼻症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒）をスコア化して評価している。プラセボ群に対するスコアの１症状あたりの変化量が、モンテルカスト投与群において０．１４（モンテルカスト投与群の投与開始日からの変化量である０．３６とプラセボ群の投与開始日からの変化量である０．２２の差）、ロラタジン投与群において０．３１（ロラタジン投与群の投与開始日からの変化量である０．５３とプラセボ群の投与開始日からの変化量である０．２２の差）であり、プラセボ群と比較して、変化量が有意に大きかった。一方で、薬剤の併用により発現される効果の程度としては十分ではなかった。モンテルカストとロラタジンの併用投与群では、プラセボ群に対する１症状あたりの変化量が、０．３２（０．５４と０．２２の差）であるが、両剤を単独で投与した際の変化量の和である０．４５にも満たないことから相加効果すら発揮していないことが分かる。【０００８】
さらに、非特許文献１では、同様の季節性アレルギー性鼻炎の臨床試験結果（Ｐｈ２、ｐｒｏｔｏｃｏｌ１０２）を開示している（該文献における表６参照）。この試験においても、経口投与開始２週間後の鼻症状のスコアのプラセボ群に対する１症状あたりの変化量を同様に算出すると、モンテルカスト投与群において０．０８（０．３９と０．３１の差）、ロラタジン投与群において０．０９（０．４０と０．３１の差）、併用投与群において０．１９（０．５０と０．３１の差）となり、モンテルカスト投与群及びロラタジン投与群の変化量の和と併用投与群の変化量は、ほぼ同程度であり、相加効果を示していると解することも可能である。しかしながら、この試験において、ロラタジン投与群の経口投与開始２週間後の鼻症状のスコアのプラセボ群に対する１症状あたりの変化量は０．０９であるが、通常の試験において想定されるロラタジンの変化量を大幅に下回っていることから、試験としての信頼性に欠けると考えられる。【０００９】
また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２７，５，９１７−９２２，２０００（非特許文献２）には、ＬＴ受容体アンタゴニストとしてモンテルカスト１０ｍｇ又は２０ｍｇ投与群、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしてロラタジン１０ｍｇ投与群、及びそれらの１０ｍｇ併用投与群についての季節性アレルギー性鼻炎の臨床試験結果（Ｐｈ２）が記載されている（該文献における表３参照）。これによると経口投与開始２週間後の鼻症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒）のスコアのプラセボ群に対する１症状あたりの変化量が、モンテルカスト１０ｍｇ投与群において０．１１（０．３６と０．２５の差）、ロラタジン１０ｍｇ投与群において０．０９（０．３４と０．２５の差）、併用投与群において０．３６（０．６１と０．２５の差）である。モンテルカスト１０ｍｇ投与群及びロラタジン１０ｍｇ投与群の和は、０．２０であることから、併用投与群の変化量である０．３６は、相加効果を上回る効果であると解することも可能である。しかしながら、この試験において、ロラタジン投与群の経口投与開始２週間後の鼻症状のスコアのプラセボ群に対する１症状あたりの変化量は０．０９であるが、通常の試験において想定されるロラタジンの変化量を大幅に下回っていることから、試験としての信頼性に欠けると考えられる。【００１０】
以上のように、ＬＴ受容体アンタゴニストであるモンテルカストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであるロラタジンの併用による効果は、それぞれを単剤投与した場合の相加効果以上の効果を示すものではないことが明白である。【００１１】
このように異なるメカニズムによる抗アレルギー剤を、ヒトに対して併用した場合には、各剤の相加効果以上の効果、すなわち相乗効果が得られないのが通常である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００６／１１８１６９号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００１／０７８６９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ，４６，８７８−８８３，２００９
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２７，５，９１７−９２２，２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを併用することにより、より強力な薬理作用を示すアレルギー性鼻炎治療用医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記課題を解決する為に検討を重ねた結果、特許文献１に記載のＰＧＤ２受容体アンタゴニストのうち特定の化合物（化合物ＩＩ−７４）と、特定のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとを組み合わせることにより、それぞれ単剤で服用する場合に比べて鼻炎症状（鼻閉、くしゃみ、鼻汁）をより強力に抑制すること、その効果が投与開始後２日以内に実質的に最大の薬効を示すこと、さらにその効果が抗アレルギー剤として最も強い効果を示す点鼻ステロイド剤と同等の効果を経口剤として発揮すること、を新たに見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）：【００１７】
【化１】
2013047725.tif 000002
【００１８】
で表される化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせることを特徴とするアレルギー性鼻炎治療用医薬、に関する。【００１９】
さらに詳しくは、以下の（２）〜（３８）に関する。
（２）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（１）記載の医薬。
（３）  投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（１）又は（２）記載の医薬。
（４）  経口投与剤である、上記（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（５）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（６）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（７）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（８）  式（Ｉ）で表される化合物を１０〜１００ｍｇと、セチリジン塩酸塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（９）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（１０）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（１１）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（１２）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬。
（１３）  式（Ｉ）：【００２０】
【化２】
2013047725.tif 000003
【００２１】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩を含むアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１４）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（１３）記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１５）  投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（１３）又は（１４）記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１６）  経口投与剤である、上記（１３）〜（１５）のいずれか記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１７）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１８）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（１９）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２０）  式（Ｉ）で表される化合物を１０〜１００ｍｇと、セチリジン塩酸塩を５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２１）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０〜１２０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２２）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０〜１２０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２３）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２４）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを含む上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（２５）  式（Ｉ）：【００２２】
【化３】
2013047725.tif 000004
【００２３】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性鼻炎の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
（２６）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（２５）記載の治療方法。
（２７）  投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効を発揮する、上記（２５）又は（２６）記載の治療方法。
（２８）  経口投与である、上記（２５）〜（２７）のいずれか記載の治療方法。
（２９）  アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：【００２４】
【化４】
2013047725.tif 000005
【００２５】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を組み合わせてなる医薬組成物。
（３０）  アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：【００２６】
【化５】
2013047725.tif 000006
【００２７】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
との組み合わせ。
（３１）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（２９）記載の医薬組成物。
（３２）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（３０）記載の組み合わせ。
（３３）  セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：【００２８】
【化６】
2013047725.tif 000007
【００２９】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３４）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（３３）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３５）  アレルギー性鼻炎治療用医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物は、式（Ｉ）：【００３０】
【化７】
2013047725.tif 000008
【００３１】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩の組み合わせである、使用。
（３６）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（３５）記載の使用。
（３７）式（Ｉ）：【００３２】
【化８】
2013047725.tif 000009
【００３３】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性鼻炎を治療するための医薬製剤。
（３８）式（Ｉ）：【００３４】
【化９】
2013047725.tif 000010
【００３５】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、アレルギー性鼻炎治療用キット。【００３６】
さらに詳しくは、以下の（Ｉ）〜（ＸＸ）に関する。
（Ｉ）  式（Ｉ）：【００３７】
【化１０】
2013047725.tif 000011
【００３８】
で表される化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせることを特徴とするアレルギー性鼻炎治療剤。
（ＩＩ）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（Ｉ）記載の治療剤。
（ＩＩＩ）  投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の治療剤。
（ＩＶ）  経口投与剤である、上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか記載の治療剤。
（Ｖ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（ＶＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（ＶＩＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（ＶＩＩＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（ＩＸ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（Ｘ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに記載の治療剤。
（ＸＩ）  式（Ｉ）：【００３９】
【化１１】
2013047725.tif 000012
【００４０】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩からなるアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＩＩ）  アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、上記（ＸＩ）記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＩＩＩ）  投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＩＶ）  経口投与剤である、上記（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＶ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＶＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＶＩＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＶＩＩＩ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０〜１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＩＸ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０〜２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
（ＸＸ）  式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０〜１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５〜１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）のいずれかに記載のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
【発明の効果】
【００４１】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストである式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであるセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、若しくはその医薬上許容される塩をそれぞれ単剤で服用する場合に比べて、相加効果以上に鼻炎症状（鼻閉、くしゃみ、鼻汁）を抑制すること、その効果が投与開始後２日以内に実質的に最大の薬効を示すこと、さらにその効果が抗アレルギー剤として最も強い効果を示す点鼻ステロイド剤と同等の効果を経口剤として発揮するという優れた効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】３鼻症状（鼻閉、くしゃみ、鼻汁）の合計点数の週毎の平均値の推移を示す図である。
【図２】３鼻症状（鼻閉、くしゃみ、鼻汁）の合計点数の日毎の推移を示す図である。
【図３】くしゃみ点数の週毎の平均値の推移を示す図である。
【図４】くしゃみ点数の日毎の推移を示す図である。
【図５】鼻汁点数の週毎の平均値の推移を示す図である。
【図６】鼻汁点数の日毎の推移を示す図である。
【図７】鼻閉点数の週毎の平均値の推移を示す図である。
【図８】鼻閉点数の日毎の推移を示す図である。
【図９】鼻そう痒点数の週毎の平均値の推移を示す図である。
【図１０】鼻そう痒点数の日毎の推移を示す図である。
【図１１】鼻腔抵抗値の変化割合（モルモット鼻炎モデル薬効評価試験１）を示す図である。
【図１２】鼻腔抵抗値の変化割合（モルモット鼻炎モデル薬効評価試験２）を示す図である。
【図１３】鼻腔抵抗値の変化割合（ＰＧＤ２及びヒスタミンにより誘発させたモルモット鼻炎モデル薬効評価試験３）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、有効成分として
（Ａ）式（Ｉ）：
【００４４】
【化１２】
2013047725.tif 000013
【００４５】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
（Ｂ）セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを併用することを特徴とする（キットを含む）。
または、本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、
（Ａ）式（Ｉ）：
【００４６】
【化１３】
2013047725.tif 000014
【００４７】
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
（Ｂ）セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
の合剤であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬のことを本発明のアレルギー性鼻炎治療剤ともいう。
【００４８】
（Ａ）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト
本発明で用いられるＰＧＤ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物は、［２−（Ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（４−｛４−［（ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ｝ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄであり、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有する。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット、又はＷＯ２００８／１２３３４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。
【００５１】
（Ｂ）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト
本発明で用いられるヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしては、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【００５２】
セチリジンは、ＵＳ４，５２５，３５８に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、セチリジン塩酸塩、２−（２−｛４−［（ＲＳ）−（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが挙げられる。セチリジン単独の投与量は、セチリジン塩酸塩として、成人一日あたり１０ｍｇ、最高でも２０ｍｇである。
【００５３】
フェキソフェナジンは、ＵＳ４，２５４，１２９に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、フェキソフェナジン塩酸塩、（±）−２−｛４−［１−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが挙げられる。フェキソフェナジン単独では、フェキソフェナジン塩酸塩として、成人１回あたり６０ｍｇを一日２回投与される。
【００５４】
ロラタジンは、ＵＳ４，２８２，２３３に記載されており、ｅｔｈｙｌ  ４−（８−ｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−１１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１１−ｙｌｉｄｅｎｅ）−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅが挙げられる。医薬上許容される塩を形成していてもよい。ロラタジン単独の投与量は、ロラタジンとして、成人一日あたり１０ｍｇである。
【００５５】
これらのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、公知の方法に従って合成しても、市販品を用いてもよい。
【００５６】
本明細書において「医薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００５７】
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩の溶媒和物、セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される１又はそれ以上の化合物、又はその医薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
【００５８】
なお、医薬上許容される塩及び溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。
【００５９】
本発明における（Ａ）成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００６０】
また、本発明における（Ｂ）成分としては、例えば、セチリジン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、又はそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分の組合せとしては、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とロラタジンの組合せが挙げられる。また、一つの態様として、式（Ｉ）で表される化合物とセチリジン塩酸塩の組合せが挙げられる。
【００６２】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせたものであれば特に限定はなく、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含有することができる。例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬）、ロイコトリエン合成阻害薬（例えば、ジリュートン）、ＰＤＥ  ＩＶ抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド）、β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、フォルメテロール）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えば、クロルフェニラミン）、免疫抑制薬（例えば、プロトピック、シクロスポリン等）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、ラマトロバン）、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３）拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬（例えば、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト）、接着分子拮抗薬（例えば、ＶLＡ−４拮抗薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−３抗体）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、プロピオン酸誘導体：イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体：インドメタシン、ジクロフェナク等、サリチル酸：アセチルサリチル酸等、シクロオキシゲナーゼ２阻害薬：セレコキシブ、エトリコキシブ等）との併用又は合剤として使用されうる。さらに、鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコデイン等）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン等）、抗コリン薬（例えば、チオトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム等）もその他の有効成分として使用可能である。これらの含有量は特に限定されない。
【００６３】
また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。
【００６４】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせたものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、造粒を実施してもしなくてもよく、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。
【００６５】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬の具体例としては、式（Ｉ）で表される化合物とセチリジン又はセチリジン塩酸塩を含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とセチリジン又はセチリジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、式（Ｉ）で表される化合物とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩を含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、式（Ｉ）で表される化合物とロラタジンを含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とロラタジンの錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、が挙げられる。
【００６６】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬が錠剤である場合、例えば、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により合剤を調製することができる。また、上記（Ａ）成分又は（Ｂ）成分について、それぞれ別途所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により、各成分の錠剤を調製することができる。
【００６７】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を有効成分として組み合わせることを特徴とするのであって、その使用形態としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を同時に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を別々に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を一緒に処方して調製された製剤（合剤）として使用する態様とが挙げられる。本発明においては、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の観点から、合剤として使用する態様が挙げられる。
【００６８】
アレルギー性鼻炎治療用医薬として用いる場合の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、（Ｂ）成分がセチリジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０〜２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を２．５〜１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０〜１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５〜１０ｍｇ又は（Ａ）成分を１０〜１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５〜１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
【００６９】
例えば、（Ｂ）成分がフェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０〜２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を３０〜１２０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０〜１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を６０〜１２０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
【００７０】
例えば、（Ｂ）成分がロラタジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０〜２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を２．５〜１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０〜１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５〜１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
【００７１】
なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。
【００７２】
本発明の治療用医薬は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の相乗効果によりアレルギー性鼻炎症状を抑制する効果に優れているが、アレルギーによる鼻炎症状の予防のために予防剤として投与することができる。なお、本明細書において、「アレルギー性鼻炎」とは、鼻粘膜等におけるアレルギー性炎症に基づく症状（例えば、鼻閉、くしゃみ、鼻汁等）を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎等が挙げられる。また、「相乗効果」とは、２種類以上（通常は２種類）の薬剤の併用効果が、それぞれ薬剤の単独効果の和よりも有意に大きい場合を意味する。
【００７３】
本発明はまた、アレルギー性鼻炎の治療を必要とする個体に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて治療有効量を投与することを含む、アレルギー性鼻炎の治療方法を提供する。
【００７４】
本明細書中においてアレルギー性鼻炎の治療を必要とする個体とは、好ましくはアレルギー性鼻炎症状を抑制する作用を必要とするヒトであるが、ペット動物等であってもよい。
【００７５】
また、本明細書中において治療有効量とは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて上記個体に投与した場合に、投与していない個体と比較して、アレルギー性鼻炎症状を抑制する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び個体の年齢、体重、症状等によって適宜設定され一定ではない。
【００７６】
本発明の治療方法においては、前記治療有効量となるよう、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせてそのまま上記個体に投与してもよく、また、上記のようなアレルギー性鼻炎治療用医薬等の医薬として投与してもよい。また、投与方法にも限定はなく、例えば、経口投与により投与することができる。
【００７７】
本発明の治療方法によれば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の相乗効果によりアレルギー性鼻炎症状を抑制することもでき、また、アレルギーによる鼻炎症状の予防も可能となる。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。【００７９】
試験例１  季節性アレルギー性鼻炎患者を対象とした薬効評価試験〔式（Ｉ）で表される化合物＋セチリジン塩酸塩併用例〕
季節性アレルギー性鼻炎患者４７０名を、プラセボ群（１５７名）、式（Ｉ）で表される化合物群（１５６名）、セチリジン塩酸塩群（７９名）、併用群（７８名）の４群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。その後、各患者が以下の評価基準に基づいて日中の鼻症状（くしゃみ発作、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒感）を毎日評価し、その結果を解析した。鼻症状のスコアが低いほど、鼻炎症状が軽減していることを表す。【００８０】
なお、季節性アレルギー性鼻炎患者としては、過去３年間のうち少なくとも２年間の症状から、典型的なスギ花粉症の症状を有すると判断される患者であって、スクリーニング期間又は過去１年以内に実施した血清特異的ＩｇＥ抗体定量検査によりスギ花粉抗原に対するスコアが２以上である患者を対象とした。【００８１】
（投薬スケジュール）
スクリーニング期間０日〜１２週間、プラセボ導入期間４〜７日間、各製剤服用期間４週間、後観察期間１週間の合計約６〜１８週間とした。【００８２】
（投与方法）
プラセボを投与された群（以下、プラセボ群）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。式（Ｉ）で表される化合物を投与された群（以下、式（Ｉ）群とする）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を２錠（１日あたり１００ｍｇ）、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群（以下、セチリジン塩酸塩群）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。併用群は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を２錠（１日あたり１００ｍｇ）、及び就寝前にセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠は後述の製剤例１にて製造したものを、セチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠は市販のセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠（高田製薬製）を用いた。【００８３】
（鼻症状の評価基準）
鼻症状の評価基準を以下の表１に示す。なお、くしゃみ、鼻汁、鼻閉の評価基準は０点〜４点の５段階、鼻内そう痒感の評価基準は０点〜３点の４段階とした。【００８４】
【表１】
2013047725.tif 000015
【００８５】
（解析）
各患者が評価した鼻症状について、投与後１、２、３、４週間の時点で、その前の１週間（例えば、投与後２週間の時点とは投与後１週間から２週間目までの１週間のことである）の平均点数／日を算出し、試験開始日からの変化量を算出して解析に用いた。なお、背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはＦｉｓｈｅｒの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた。いずれも有意水準は両側０．１５とした。鼻症状項目の解析では、投与後２週間の平均変化量の共分散分析による群間比較、各週の変化量の共分散分析による群間比較、各週の変化量の線形モデルを用いた群間比較及び各週の改善率のカイ二乗検定による群間比較を行った。いずれも有意水準は両側０．０５とした。また、各週の鼻症状の変化量については、各週の変化量の線形モデルを用いて共分散分析による群間比較を行った。更に、各週の各日中鼻症状の改善率のカイ二乗検定による群間比較を行った。なお、各週の変化量の共分散分析では、各週のデータが欠測であった場合はＬａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）法により補完した。【００８６】
前記解析のうち、３鼻症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉）の合計点数及び４鼻症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒感）それぞれの点数結果について、２週間後の点数変化量を表２〜６に、週毎及び日毎の平均値の推移を図１〜１０に示す。【００８７】
【表２】
2013047725.tif 000016
【００８８】
【表３】
2013047725.tif 000017
【００８９】
【表４】
2013047725.tif 000018
【００９０】
【表５】
2013047725.tif 000019
【００９１】
【表６】
2013047725.tif 000020
【００９２】
（３鼻症状の合計）
表２の結果より、投与後２週間の３鼻症状の合計点数変化量は、式（Ｉ）群、併用群、セチリジン塩酸塩群のいずれの群においても、プラセボ群と比較して変化量が有意に大きかった。また、併用群は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群との群間差（９５％信頼区間）が、それぞれ−１．１５、−０．８８であり、いずれの単剤群と比較しても変化量が有意に大きかった。さらに、併用群の変化量は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群の変化量の和を超える相乗的な効果を示した。【００９３】
また、図１より、併用群の日中３鼻症状の合計点数変化量は、投与１〜４週後のいずれの時点でもプラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群と比較して変化量が有意に大きかった。さらに、図２より投与後２日以降の変化量がほぼ横ばい状態であり、３鼻症状に対する効果は、投与後２日以内に実質的に最大の薬効に到達することが示唆される。なお、「実質的に最大の薬効」とは、症状が十分に抑制又は改善されるよう、薬物が奏しうる最大限の作用効果のことを意味する。【００９４】
またさらに、非特許文献１の表３において、点鼻ステロイド剤であるベクロメタゾン及びヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであるロラタジンの季節性アレルギー性鼻炎に対する臨床試験結果が記載されている。これによると経口投与開始２週間後の鼻症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒）のスコアの１症状あたりのプラセボ群に対する変化量は、ロラタジン投与群において０．３１（０．５３と０．２２の差）であり、ベクロメタゾン投与群において０．４８（０．７０と０．２２の差）であることがわかる。すなわち、点鼻ステロイド剤がヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの１．５５倍有効であったことがわかる。一方、上記試験例の表２において、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであるセチリジン群の変化量が０．７３であることから、１症状あたりの変化量は０．２４と考えらる。同様に、併用群の変化量が１．６１であることから、１症状あたりの変化量は０．５４と考えらる。すなわち、併用投与による効果がヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト投与による効果の２．２５倍であったことがわかる。【００９５】
以上より、点鼻ステロイド剤の効果と式（Ｉ）で表される化合物及びセチリジン塩酸塩の併用効果は、ほぼ同程度であると言える。経口剤を併用することにより、点鼻ステロイドと同等又はそれ以上の効果を示すということは驚くべきことである。【００９６】
（くしゃみ）
表３の結果より、併用群のくしゃみ発作点数変化量は、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても減少量が有意に大きかった。さらに、併用群の変化量は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群の変化量の和を超える相乗的な効果を示した。【００９７】
また、図３より、併用群のくしゃみ発作点数変化量は、投与１〜４週後のいずれの時点でも、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても有意に大きい。また、図４より投与後２〜３日以降の変化量がほぼ横ばい状態であり、くしゃみに対する効果が即効性を有することが示唆される。【００９８】
（鼻汁）
表４の結果より、併用群の鼻汁点数変化量は、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても有意に大きかった。さらに、併用群の変化量は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群の変化量の和を超える相乗的な効果を示した。【００９９】
また、図５より、併用群の鼻汁点数変化量は、投与１〜４週後のいずれの時点においても、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても大きく、投与１〜４週後のプラセボ群及び式（Ｉ）群、投与１及び２週後のセチリジン塩酸塩群と比較して有意差が認められた。また、図６より投与後２日以降の変化量がほぼ横ばい状態であり、鼻汁に対する抑制効果が即効性を有することが示唆される。【０１００】
（鼻閉）
表５の結果より、併用群の鼻閉点数変化量は、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても有意に大きかった。【０１０１】
また、図７より、併用群の鼻閉点数変化量は、投与１〜４週後のいずれの時点でも、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群より大きく、投与１〜４週後のプラセボ群、投与３及び４週後の式（Ｉ）群、投与２週後のセチリジン塩酸塩群と比較して有意差が認められた。【０１０２】
（鼻内そう痒感）
表６の結果より、併用群の鼻内そう痒感点数変化量は、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群のいずれと比較しても有意に大きかった。さらに、併用群の変化量は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群の変化量の和を超える相乗的な効果を示した。【０１０３】
また、図９より、併用群の鼻内そう痒感点数変化量は、投与１〜４週後のいずれの時点でも、プラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群より大きく、投与１〜４週後のいずれの時点でもプラセボ群、式（Ｉ）群、及びセチリジン塩酸塩群と比較して有意差が認められた。【０１０４】
これらより、併用群では、すべての症状点数でプラセボ群より変化量が有意に大きく、合計日中３鼻症状を含む多くの症状点数も、式（Ｉ）で表される化合物又はセチリジン塩酸塩の各単剤群より変化量が有意に大きく、相乗効果が得られていることが分かる。【０１０５】
試験例２  モルモット鼻炎モデルを対象とした薬効評価試験１〔式（Ｉ）で表される化合物＋フェキソフェナジン塩酸塩併用例〕
５〜６週齢の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットに以下の方法により鼻炎症を惹起して、モルモット鼻炎モデルを作製した。具体的には、初日（ｄａｙ０）に、モルモットに生理的食塩水で希釈したシクロフォスファミドを３０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与した。２日後（ｄａｙ２）、水酸化アルミニウムゲル（１０ｍｇ）と卵白アルブミン（ＯＶＡ）（１ｍｇ）と生理的食塩水の混合液を腹腔内投与して能動感作を成立させた。その後、９日目（ｄａｙ９）に生理的食塩水に溶解した１％  ＯＶＡ溶液を２０μＬずつ両鼻腔内に点鼻した。さらに、１６日目（ｄａｙ１６）に生理的食塩水に溶解した２％  ＯＶＡ溶液を１０μＬずつ両鼻腔内に点鼻することにより、鼻炎症が惹起されたモルモット鼻炎モデルを作製した。なお、対照となるＣｏｎｔｒｏｌ群は、ＯＶＡ溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻して作製した。【０１０６】
得られたモルモット鼻炎モデルを以下の表７に示す群に群分けした。即ち、群１：Ｃｏｎｔｒｏｌ群（鼻炎が惹起されていないモルモットに媒体のみ投与する群）、群２：Ｖｅｈｉｃｌｅ群（鼻炎モデルに媒体のみ投与する群）、群３：式（Ｉ）で表される化合物１ｍｇ／ｋｇ投与群、群４：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与群、群５：フェキソフェナジン塩酸塩（Ｆｅｘ）２０ｍｇ／ｋｇ投与群、群６：式（Ｉ）で表される化合物１ｍｇ／ｋｇ及びＦｅｘ２０ｍｇ／ｋｇ投与群、群７：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ及びＦｅｘ２０ｍｇ／ｋｇ投与群を準備した。なお、式（Ｉ）で表される化合物はＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット記載の方法に従って合成したものを、フェキソフェナジン塩酸塩は東京化成社製を用いた。【０１０７】
次いで、２３日目（ｄａｙ２３）に、表７に示す被検物質を０．５％  メチルセルロース（ＭＣ）溶液を媒体に用いて経口投与し、１時間後に生理的食塩水に溶解した２％  ＯＶＡ溶液を１０μＬずつ両鼻腔内に点鼻（群１はＯＶＡ溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻）し、鼻腔抵抗を評価して解析を行なった。鼻腔抵抗の評価は、ＯＶＡ溶液点鼻前及び点鼻後２０分に、ダブルチャンバープレシスモグラフ（Ｄｏｕｂｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ  Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）法により、呼吸機能測定装置（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ、Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社製）を用いて非侵襲的に覚醒下で動物の鼻部と胸部の各々のフローシグナルの変化量から鼻腔抵抗値を算出して行なった。なお、鼻腔抵抗値（ｎＲａｗ：ｎａｓａｌ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は２００回以上の呼吸における測定値（ｓＲａｗ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、気道抵抗値）を平均化したものであり、薬効比較に用いた解析値は、点鼻前に測定した鼻腔抵抗値（１００％）に対するパーセント変化として表した（ＩＡＲ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）。また、群間比較は片側ｔ検定により行ない、群２（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）に対する抑制率は、下記式：
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）×１００
Ａ：群２の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
Ｂ：被験物質を投与した群の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
Ｃ：群１の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
を用いて算出した。結果を図１１に示す。【０１０８】
【表７】
2013047725.tif 000021
【０１０９】
図１１より、式（Ｉ）で表される化合物（１ｍｇ／ｋｇ）とフェキソフェナジン塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群（群６）は、５５％抑制を示し、式（Ｉ）で表される化合物１ｍｇ／ｋｇ単剤投与群（群３）の抑制率とフェキソフェナジン塩酸塩単剤投与群（群５）の抑制率の和である３６％（２１％と１５％の和）よりも強い抑制を示した。さらに式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇとの併用投与群（群７）においても６７％抑制を示し、同様に式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ単剤投与群（群４）の抑制率とフェキソフェナジン塩酸塩単剤投与群（群５）の抑制率の和である６２％（４７％と１５％の和）よりも強い抑制を示した。【０１１０】
以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物とヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であるフェキソフェナジン塩酸塩との併用はアレルギー性鼻炎治療に対し、それぞれの単剤治療よりも有効性が増すことが示唆された。【０１１１】
試験例３  モルモット鼻炎モデルを対象とした薬効評価試験２〔式（Ｉ）で表される化合物＋ロラタジン併用例〕
５〜６週齢の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットを用いて、試験例２と同様にしてモルモット鼻炎モデルを作製した。また、対照となるＣｏｎｔｒｏｌ群は試験例２と同様にして作製した。【０１１２】
得られたモルモット鼻炎モデルを以下の表８に示す群に群分けした。即ち、群１：Ｃｏｎｔｒｏｌ群（鼻炎が惹起されていないモルモットに媒体のみ投与する群）、群２：Ｖｅｈｉｃｌｅ群（鼻炎モデルに媒体のみ投与する群）、群３：式（Ｉ）で表される化合物１ｍｇ／ｋｇ投与群、群４：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与群、群５：ロラタジン（Ｌｏｒａ）３ｍｇ／ｋｇ投与群、群６：式（Ｉ）で表される化合物１ｍｇ／ｋｇ及びＬｏｒａ３ｍｇ／ｋｇ投与群、群７：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ及びＬｏｒａ３ｍｇ／ｋｇ投与群を準備した。なお、式（Ｉ）で表される化合物はＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット記載の方法に従って合成したものを、ロラタジンはロラタジン試薬（東京化成社製）を用いた。【０１１３】
次いで、２３日目（ｄａｙ２３）に、表８に示す被検物質を０．５％  メチルセルロース（ＭＣ）溶液を媒体に用いて経口投与し、１時間後に生理的食塩水に溶解した２％  ＯＶＡ溶液を１０μＬずつ両鼻腔内に点鼻（群１はＯＶＡ溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻）し、鼻腔抵抗を評価して解析を行なった。鼻腔抵抗の評価及び解析は試験例２と同様にして行なった。結果を図１２に示す。【０１１４】
【表８】
2013047725.tif 000022
【０１１５】
図１２より、式（Ｉ）で表される化合物（１ｍｇ／ｋｇ）とロラタジン（３ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群（群６）は、６６％抑制を示し、さらに式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇとの併用投与群（群７）は、８０％抑制を示した。【０１１６】
以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物とヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であるロラタジンとの併用はアレルギー性鼻炎治療に対し、それぞれの単剤治療よりも有効性が増すことが示唆された。【０１１７】
試験例４  ＰＧＤ２及びヒスタミンにより誘発させたモルモット鼻炎モデルを対象とした薬効評価試験３〔式（Ｉ）で表される化合物＋セチリジン塩酸塩併用例〕
９〜１２週齢の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットを用い、以下の方法により薬効評価を行った。【０１１８】
なお、モルモットは以下の表９に示す群に群分けした。即ち、群１：Ｃｏｎｔｒｏｌ群（モルモットに媒体のみ投与する群）、群２：Ｖｅｈｉｃｌｅ群（ＰＧＤ２及びヒスタミンにより誘発させた鼻炎モデルに媒体のみ投与する群）、群３：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与群、群４：セチリジン塩酸塩（Ｃｅｔ）１０ｍｇ／ｋｇ投与群、群５：式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ及びＣｅｔ１０ｍｇ／ｋｇ投与群群に分け、試験を行った。また、式（Ｉ）で表される化合物はＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット記載の方法に従って合成したものを、セチリジン塩酸塩は和光純薬製を用いた。【０１１９】
被検物質を０．５％  メチルセルロース（ＭＣ）溶液を媒体に用いてモルモットに経口投与し、１時間後に２０％エタノール含有生理的食塩水に溶解したＰＧＤ２（２０ｍｇ／ｍＬ）及びヒスタミン（２ｍｇ／ｍＬ）溶液を１０μＬずつ両鼻腔内に点鼻し、約１０分後にモルモットの鼻腔抵抗を測定した。【０１２０】
鼻腔抵抗は、試験例２と同様の手法により算出した。なお、鼻腔抵抗値（ｎＲａｗ：  ｎａｓａｌ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、１００回以上のそれぞれの呼吸における測定値（ｓＲａｗ：  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，気道抵抗値）を平均したものであり、薬効比較に用いた解析値は点鼻前に測定した鼻腔抵抗値（１００％）に対するパーセント変化として表した。また、群間比較及び群２（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）に対する抑制率は、試験例２と同様にして行なった。結果を図１３に示す。【０１２１】
【表９】
2013047725.tif 000023
【０１２２】
図１３より、式（Ｉ）で表される化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）とセチリジン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群（群５）の抑制率は９７％を示した。式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ／ｋｇ単剤投与群（群３）の抑制率（３２％）とセチリジン塩酸塩単剤投与群（群４）の抑制率（２０％）の和は５２％であることから、併用投与群では、相加効果以上の抑制を示すことがわかる。【０１２３】
以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物とヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であるセチリジン塩酸塩との併用は、アレルギー性鼻炎治療に対し、それぞれの単剤を投与した場合よりも有効性が増すことが示唆された。【０１２４】
製剤例
以下に示す製剤例１〜４は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。【０１２５】
製剤例１
式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠剤は次のように製造した：
式（Ｉ）で表される化合物、Ｄ−マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量１０５．２ｍｇの錠剤を得た。【０１２６】
【表１０】
2013047725.tif 000024
【０１２７】
製剤例２
式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ錠剤は次のように製造した：
式（Ｉ）で表される化合物、Ｄ−マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量１０４ｍｇの錠剤を得た。【０１２８】
【表１１】
2013047725.tif 000025
【０１２９】
製剤例３
式（Ｉ）で表される化合物を１００ｍｇ及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で表される化合物                        １００ｍｇ
セチリジン塩酸塩                                  １０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、及び微結晶性セルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量２００ｍｇの錠剤を得る。【０１３０】
製剤例４
式（Ｉ）で表される化合物を１００ｍｇ及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で表される化合物                        １００ｍｇ
セチリジン塩酸塩                                  １０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２３０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２３０ｍｇずつ充填する。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬の効果は、アレルギー性鼻炎に対しそれぞれの薬剤を単独で服用した効果の和を超えることから、強力な効果を有するアレルギー性鼻炎治療用医薬として有用である。また、本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、投与開始後２日以内に、実質的に最大の薬効を示すという優れた効果を奏する。さらに、本発明のアレルギー性鼻炎治療用医薬は、アレルギー性鼻炎治療用医薬として最強の薬効を示す点鼻ステロイド剤と同程度の薬効を示す経口アレルギー性鼻炎治療用医薬としても有用である。
【図１】
2013047725.tif 000032
【図２】
2013047725.tif 000033
【図３】
2013047725.tif 000034
【図４】
2013047725.tif 000035
【図５】
2013047725.tif 000036
【図６】
2013047725.tif 000037
【図７】
2013047725.tif 000038
【図８】
2013047725.tif 000039
【図９】
2013047725.tif 000040
【図１０】
2013047725.tif 000041
【図１１】
2013047725.tif 000042
【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年5月21日(2013.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013047725.tif 000045
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせることを特徴とするヒト用のアレルギー性鼻炎治療用医薬。
【請求項２】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
経口投与剤である、請求項１〜３いずれか記載の医薬。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化２】
2013047725.tif 000046
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン又はその医薬上許容される塩
を含むヒト用のアレルギー性鼻炎治療用合剤。
【請求項６】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項５記載の合剤。
【請求項７】
投与開始後２日以内に、鼻閉、くしゃみ、又は鼻汁に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項５又は６記載の合剤。
【請求項８】
経口投与剤である、請求項５〜７いずれか記載の合剤。
【請求項９】
アレルギー性鼻炎を治療するための、式（Ｉ）：
【化３】
2013047725.tif 000047
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン又はその医薬上許容される塩
を組み合わせてなるヒト用医薬組成物。
【請求項１０】
アレルギー性鼻炎が、通年性アレルギー性鼻炎又は季節性アレルギー性鼻炎である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2013047725.tif 000048
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性鼻炎を治療するためのヒト用医薬製剤。
【国際調査報告】
2013047725.tif 000049
2013047725.tif 000050
2013047725.tif 000051
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