(57)【要約】  本発明の目的は、ＦＡＡＨ阻害作用を有し、鎮痛剤として有用な新規縮合環化合物を提供することである。本発明は、式（Ｉ）：2009048101.tif 000175［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で示される化合物またはその塩に関する。
2009048101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009048101.tif 000156
［式中、
Ｒは、それぞれ１個以上の置換基（但し、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、カルボキシルおよびテトラゾリルを除く）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
環Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。
但し、
式
【化２】
2009048101.tif 000157
で示される部分が
【化３】
2009048101.tif 000158
であるとき、環Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒが、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）中の
【化４】
2009048101.tif 000159
で示される部分が
【化５】
2009048101.tif 000160
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基であり、
式（Ｉ）中の
【化６】
2009048101.tif 000161
で示される部分が
【化７】
2009048101.tif 000162
であり、
環Ｂが、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、それぞれ１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、またはフェニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化８】
2009048101.tif 000163
で示される部分が
【化９】
2009048101.tif 000164
であり、
環Ｂが、１個以上のフッ素原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１０】
2009048101.tif 000165
で示される部分が
【化１１】
2009048101.tif 000166
であり、
環Ｂが、２個のフッ素原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）中の
【化１２】
2009048101.tif 000167
で示される部分が
【化１３】
2009048101.tif 000168
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基であり、
式（Ｉ）中の
【化１４】
2009048101.tif 000169
で示される部分が
【化１５】
2009048101.tif 000170
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、それぞれ１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、またはフェニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１６】
2009048101.tif 000171
で示される部分が
【化１７】
2009048101.tif 000172
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、ピリダジニル基、またはピリジニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１８】
2009048101.tif 000173
で示される部分が
【化１９】
2009048101.tif 000174
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１４】
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１５】
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１６】
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１７】
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１８】
４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１９】
４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物または請求項２０記載のプロドラッグからなる医薬。
【請求項２２】
ＦＡＡＨ阻害剤である請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
不安、またはうつの予防または治療剤、あるいは鎮痛剤である請求項２１記載の医薬。
【請求項２４】
炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療剤である請求項２１記載の医薬。
【請求項２５】
哺乳動物に対して、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＦＡＡＨ阻害方法。
【請求項２６】
哺乳動物に対して、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする不安、またはうつの予防または治療方法、あるいは鎮痛方法。
【請求項２７】
哺乳動物に対して、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療方法。
【請求項２８】
ＦＡＡＨ阻害剤を製造するための、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
不安、またはうつの予防または治療剤、あるいは鎮痛剤を製造するための、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療剤を製造するための、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＡＡＨ阻害作用を有する新規なアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みは患者にとって深刻であり、ＱＯＬを低下させ、社会生活を困難にすることもある疾患である。痛みはその原因によって炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛などに分類される。炎症性疼痛は、生体外から加わる侵害性機械刺激・熱刺激・化学刺激等によって引き起こされる炎症に伴って引き起こされる疼痛である。炎症性疼痛発現には炎症局所のみならず、脊髄における炎症性サイトカインやシクロオキシゲナーゼが重要な役割を果たしていることが知られている。神経因性疼痛は末梢あるいは中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みである。侵害受容性疼痛は、正常な組織を傷害するか、その危険性を持つ侵害刺激が加わったために生じる痛みであり、体性痛や内臓痛に分けられる。
炎症性疼痛治療薬としては、インドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害薬、トラマドールなどの中枢性鎮痛薬およびアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬などが用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬についても胃潰瘍を起こす報告もあり、また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
神経因性疼痛治療薬としては、モルヒネなどのオピオイド性鎮痛薬やガバペンチンやプレガバリンなどの抗痙攣薬が使用されているが、長期使用に伴って増量を必要とする場合があることや、鎮静などの副作用が生じることが知られており、副作用がなく安全で使用できる薬剤がないのが現状である。【０００３】
ところで、大麻活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の受容体としてカンナビノイドレセプターが１９９０年頃から同定されている。ＣＢ１レセプター（非特許文献１参照）、そのスプライス変異体ＣＢ１ａ（非特許文献２参照）、並びにＣＢ２レセプター（非特許文献３参照）が現在まで知られている。ほぼ同じ頃に、ＣＢ１受容体の内因性リガンドとして、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）が豚脳より発見された（非特許文献４参照）。アナンダミドは、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミンと同様にＮ−アシル化エタノールアミンに属する。これらのＮ−アシル化エタノールアミンを含む脂肪酸アミドは、疼痛（非特許文献５および６参照）、摂食の調整（非特許文献７参照）、睡眠の促進（非特許文献８参照）等の生理作用を発揮することが明らかにされている。脂肪酸アミドの生合成、或いは分解経路は１９８０年頃から調べられている。先ず、カルシウム依存的にトランスアシラーゼがＮ−アシルフォスファチジルエタノールアミンアナンダミドを生成し（非特許文献９参照）、次いでフォスフォリパーゼＤにより、脂肪酸アミドが遊離される（非特許文献１０参照）。脂肪酸アミドを対応する脂肪酸に加水分解し、その生理活性を消失させる酵素活性の存在は示唆されていたが、その実体は１９９０年代後半まで明らかでなかった。ラットよりオレアミドを加水分解する活性成分が精製され、ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献１１参照）。遺伝子組換えで作製された酵素はオレアミド、アナンダミドを含む種々の脂肪酸アミドを加水分解し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（Fatty acid amide hydrolase；以下、本明細書において「ＦＡＡＨ」と略すことがある。）と名づけられた。脂肪酸アミドを生合成する酵素は充分には明らかにされていない。しかし、脂肪酸アミドが、カルシウム依存的、即ち、神経活動依存的に神経細胞より産生されること（非特許文献１２参照）は治療薬開発において極めて意義深い。ＦＡＡＨノックアウトマウスが作出され、また、ＦＡＡＨ阻害薬が見出され、ＦＡＡＨ阻害の生理的意義が明らかにされつつある。ＦＡＡＨノックアウトマウスでは、アナンダミドを始め脳内脂肪酸アミドの含量が１０から１５倍上昇しているが、運動能、体重、体温は正常である。しかし、疼痛反応性の低下が見られ、これは脳内脂肪酸アミド含量と相関していた（非特許文献１３参照）。ＦＡＡＨ阻害剤としては、トリフルオロメチルケトン誘導体（非特許文献１４参照）、α−ケトへテロ環誘導体（非特許文献１５参照）スルフォニルフルオロライド誘導体（非特許文献１６参照）フルオロフォスフォネート誘導体（非特許文献１７参照）アリルカルバメート誘導体（非特許文献１８参照）などが知られている。
他にもＦＡＡＨやアナンダミドがさまざまな疾患に関与していることが報告されている。我々はＦＡＡＨ阻害剤が脳・神経細胞保護効果を有し、脳血管障害治療薬として有用であることを見出している。また、アルツハイマー患者の脳にＦＡＡＨが多いことが報告されている（非特許文献１９参照）。アナンダミドを増やすことにより、抗パーキンソン作用を示すことがラットを用いた試験により明らかにされている（非特許文献２０参照）。流産する女性でＦＡＡＨが減少することが報告されている（非特許文献２１参照）。アナンダミドは、直腸ガンの増殖を抑えることが報告されている（非特許文献２２参照）。ＦＡＡＨノックアウトマウスは、大腸炎、結腸炎になりにくいことが報告されている（非特許文献２３参照）。ＦＡＡＨ阻害薬が抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献２４参照）。ＦＡＡＨは、小腸に存在する満腹因子であるオレイルエタノールアミドの加水分解酵素であることが報告されている（非特許文献２５参照）。ＦＡＡＨは、ステアロイルエタノールアミドの加水分解酵素であり、ステアロイルエタノールアミドをネズミに投与すると摂食が抑制されることが報告されている（非特許文献２６参照）。アナンダミドは、侵害受容体であるバニロイド受容体の作動薬であることから、ＦＡＡＨ阻害薬は、バニロイド受容体作動薬のような作用（例えば、頻尿・尿失禁予防治療作用間質性膀胱炎）も期待される（特許文献１参照）。
ＦＡＡＨは内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素でもあり、このためＦＡＡＨ阻害薬はオレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する（特許文献２）。【０００４】
なお、特許文献３には、ＦＡＡＨ阻害活性を有するアミド化合物として、次式：
【化１】
2009048101.tif 000003
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩が記載されている。
【特許文献１】特開平２００２−２０２２０４号公報
【特許文献２】ＵＳ２００３／００９２７３４Ａ
【特許文献３】国際公開２００７／０２０８８８
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ １９９０年、３４６巻、５６１頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、３７２６頁
【非特許文献３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２３２巻、５４頁
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８巻、１９４６頁
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９４巻、２７７頁
【非特許文献６】Ｐａｉｎ、１９９８年、７６巻、１８９頁
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１４巻、２０９頁
【非特許文献８】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６頁
【非特許文献９】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８３年、４１巻、１３０３頁
【非特許文献１０】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８４年、４２巻、１６１３頁
【非特許文献１１】Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３頁
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、３７２巻、６８６頁
【非特許文献１３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８巻、９３７１頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８巻、５９３８頁
【非特許文献１５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０００年、９７巻、５０４４頁
【非特許文献１６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３１巻、２１７頁
【非特許文献１７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、５３巻、２５５頁
【非特許文献１８】Ｎａｔ．Ｍｅd．、２００３年、９巻、７６頁
【非特許文献１９】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．、２００３年、２３巻、１１３６頁
【非特許文献２０】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ．、２００４年、２９巻、１１３４頁
【非特許文献２１】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．、２００４年、８９巻、５１６８頁
【非特許文献２２】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．、２００３年、１２５巻、６７７頁
【非特許文献２３】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年、１１３巻、１２０２頁
【非特許文献２４】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．、２００３年、９巻、７６頁
【非特許文献２５】Ｎａｔｕｒｅ．、２００１年、４１４巻、２０９頁
【非特許文献２６】ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．、２００４年、１８巻、１５８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、炎症性疼痛や神経因性疼痛として、非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）や麻薬性鎮痛薬などが使用されているが、これらに比べて副作用のないより安全な疼痛治療薬の開発が切望されている。本発明の目的は、安全で優れた疼痛の予防・治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、ＦＡＡＨ阻害活性を有し、種々の疼痛モデルにおいて優れた鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【化２】
2009048101.tif 000004
［式中、
Ｒは、それぞれ１個以上の置換基（但し、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、カルボキシルおよびテトラゾリルを除く）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示し、
環Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。
但し、
式
【化３】
2009048101.tif 000005
で示される部分が
【化４】
2009048101.tif 000006
であるとき、環Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である。］
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）；
［２］  Ｒが、ハロゲン、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基である上記［１］記載の化合物；
［３］  Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［４］  式（Ｉ）中の
【化５】
2009048101.tif 000007
で示される部分が
【化６】
2009048101.tif 000008
である、上記［１］記載の化合物；
［５］  環Ｂが、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［６］  Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基であり、
式（Ｉ）中の
【化７】
2009048101.tif 000009
で示される部分が
【化８】
2009048101.tif 000010
であり、
環Ｂが、１以上のハロゲンで置換されたフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［７］  Ｒが、それぞれ１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、またはフェニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化９】
2009048101.tif 000011
で示される部分が
【化１０】
2009048101.tif 000012
であり、
環Ｂが、１個以上のフッ素原子で置換されたフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［８］  Ｒが、１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１１】
2009048101.tif 000013
で示される部分が
【化１２】
2009048101.tif 000014
であり、
環Ｂが、２個のフッ素原子で置換されたフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［９］  式（Ｉ）中の
【化１３】
2009048101.tif 000015
で示される部分が
【化１４】
2009048101.tif 000016
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［１０］  Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、または５〜１０員の芳香族複素環基であり、
式（Ｉ）中の
【化１５】
2009048101.tif 000017
で示される部分が
【化１６】
2009048101.tif 000018
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［１１］  Ｒが、それぞれ１個以上のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、またはフェニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１７】
2009048101.tif 000019
で示される部分が
【化１８】
2009048101.tif 000020
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［１２］  Ｒが、ピリダジニル基、またはピリジニル基であり、
式（Ｉ）中の
【化１９】
2009048101.tif 000021
で示される部分が
【化２０】
2009048101.tif 000022
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［１３］  ４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１４］  ４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１５］  ４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１６］  ４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１７］  ４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１８］  ４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［１９］  ４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、またはその塩；
［２０］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［２１］  上記［１］記載の化合物または上記［２０］記載のプロドラッグからなる医薬；
［２２］  ＦＡＡＨ阻害剤である上記［２１］記載の医薬；
［２３］  不安、またはうつの予防または治療剤、あるいは鎮痛剤である上記［２１］記載の医薬；
［２４］  炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療剤である上記［２１］記載の医薬；
［２５］  哺乳動物に対して、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＦＡＡＨ阻害方法；
［２６］  哺乳動物に対して、上記［１］の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする不安、またはうつの予防または治療方法、あるいは鎮痛方法；
［２７］  哺乳動物に対して、上記［１］の化合物、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療方法；
［２８］  ＦＡＡＨ阻害剤を製造するための、上記［１］の化合物、またはそのプロドラッグの使用；
［２９］  不安、またはうつの予防または治療剤、あるいは鎮痛剤を製造するための、上記［１］の化合物、またはそのプロドラッグの使用；
［３０］  炎症性疼痛、または神経因性疼痛の予防または治療剤を製造するための、上記［１］の化合物、またはそのプロドラッグの使用；
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、ＦＡＡＨ阻害作用を有し、鎮痛剤として有用な新規縮合環化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書中、「ＦＡＡＨ阻害活性を有する」とは、「脂肪酸アミドヒドロラーゼの活性を直接的または間接的に低下させる活性を有する」ことを意味する。
本明細書中、「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素（原子）、塩素（原子）、臭素（原子）、ヨウ素（原子）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。【０００９】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。【００１０】
上記式（Ｉ）において、Ｒは、それぞれ１個以上の置換基（但し、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、カルボキシルおよびテトラゾリルを除く）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基を示す。【００１１】
Ｒで示される「芳香族炭化水素基」としては、例えば、「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、およびシクロオクタテトラエニルなどのＣ６−１４アリール基が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルである。
当該「芳香族炭化水素基」は、置換可能な位置に、置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。また、無置換の芳香族炭化水素基も好ましい。
かかる置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化、ヒドロキシ化、またはオキソ化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル基、２−オキソプロピル、２−オキソブチル基などのオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、アリールオキシ基（例えば、Ｃ６−１０アリールオキシ基等（但し、フェノキシは除く））、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、低級アルキル−低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアセチル���等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
中でも好ましくは、ハロゲン、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。
Ｒで示される「１個以上の置換基（但し、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、カルボキシルおよびテトラゾリルを除く）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基」としては、無置換の芳香族炭化水素基もまた好ましい。【００１２】
Ｒで示される「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員、好ましくは５〜１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、例えば、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、およびイソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）が挙げられる。中でも好ましくは、５〜１０員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル等）である。
当該「芳香族複素環基」は、置換可能な位置に、置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。また、無置換の芳香族複素環基も好ましい。
かかる置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化、ヒドロキシ化、またはオキソ化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル基、２−オキソプロピル、２−オキソブチル基などのオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、アリールオキシ基（例えば、Ｃ６−１０アリールオキシ基等（但し、フェノキシは除く））、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、低級アルキル−低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアセチル基���）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
中でも好ましくは、ハロゲン、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。【００１３】
上記式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示す。
好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうち０〜２個がＮである。
すなわち、
式
【化２１】
2009048101.tif 000023
で示される部分として好ましくは、例えば、
【化２２】
2009048101.tif 000024
である。
中でも、更に好ましくは、例えば、
【化２３】
2009048101.tif 000025
である。【００１４】
上記式（Ｉ）において、Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。
但し、
式
【化２４】
2009048101.tif 000026
で示される部分が
【化２５】
2009048101.tif 000027
であるとき、環Ｂは、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基である。
Ｂは、好ましくは、１個以上（好ましくは、１〜２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されたフェニル基である。【００１５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
［化合物（Ｉ）−Ａ］
式（Ｉ）中の
【化２６】
2009048101.tif 000028
で示される部分が
【化２７】
2009048101.tif 000029
であり、
環Ｂが、１以上のハロゲンで置換されたフェニル基である化合物。【００１６】
［化合物（Ｉ）−Ａ］の中でも、下記の［化合物（Ｉ）−Ａ’］が好ましい。
［化合物（Ｉ）−Ａ’］
Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基（例、フェニル等）、または５〜１０員（好ましくは５〜６員）の芳香族複素環基（例、３−ピリジル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、２−ピラジニル、１−メチル−５−ピラゾリル等）であり、
式（Ｉ）中の
【化２８】
2009048101.tif 000030
で示される部分が
【化２９】
2009048101.tif 000031
であり、
環Ｂが、１以上のハロゲンで置換されたフェニル基である化合物。【００１７】
［化合物（Ｉ）−Ｂ］
式（Ｉ）中の
【化３０】
2009048101.tif 000032
で示される部分が
【化３１】
2009048101.tif 000033
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である化合物である。【００１８】
［化合物（Ｉ）−Ｂ］の中でも、下記の［化合物（Ｉ）−Ｂ’］が好ましい。
［化合物（Ｉ）−Ｂ’］
Ｒが、それぞれ１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基（例、フェニル等）、または５〜１０員（好ましくは５〜６員）の芳香族複素環基（例、３−ピリジル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、２−ピラジニル、１−メチル−５−ピラゾリル等）であり、
式（Ｉ）中の
【化３２】
2009048101.tif 000034
で示される部分が
【化３３】
2009048101.tif 000035
であり、
環Ｂが、無置換のフェニル基である化合物である。【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００２０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００２１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【００２２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【００２３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００２４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【００２５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００２６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【００２７】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
［製造方法１］
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、次のスキーム：
【化３４】
2009048101.tif 000036
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法１または、これに準ずる方法によって製造することができる。
脱離基Ｌ1としてはハライド、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、またアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。【００２８】
製造方法１に従って、まず、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いて置換反応に付し、化合物（ＩＶ）を製造する。
置換反応は常法に従い、塩基および触媒の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類などが用いられる。
塩基と化合物（ＩＩＩ）の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）に対して好ましくは、約１〜約５モル当量である。
本反応で用いられる触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒が挙げられ、また、「配位子」としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常約０．００１ないし約５モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。「ホスフィン」の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常約０．００１ないし約１０モル、好ましくは約０．０１ないし約１モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＩ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【００２９】
ついで、化合物（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（Ｖ）を製造する。
この反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などがあげられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（ＩＶ）に対して好ましくは、約１〜約１００モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサンなどの炭化水素類；メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば化合物（ＩＶ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。【００３０】
ついで、化合物（Ｖ）をウレア化して、化合物（Ｉ）を製造する。
ウレア化は化合物（Ｖ）に対して、イソシアネート（ＶＩ）、あるいは、２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩ）、あるいは、ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート）（ＶＩＩＩ）、あるいは、フェニルカルバメート（ＩＸ）を反応させることによって行うことができる。
化合物（Ｖ）とイソシアネート（ＶＩ）との反応による化合物（Ｉ）の製造は、常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
塩基とイソシアネート（ＶＩ）の使用量は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して好ましくは、約１ないし約５モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（Ｖ）に対し、１ないし１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約３６時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
化合物（Ｖ）と２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩ）、あるいは、ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート）（ＶＩＩＩ）、あるいは、フェニルカルバメート（ＩＸ）との反応による化合物（Ｉ）の製造は、常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
塩基と２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩ）、あるいは、ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルバメート）（ＶＩＩＩ）、あるいは、フェニルカルバメート（ＩＸ）の使用量は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して好ましくは、約１ないし約５モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；アセトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（Ｖ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。【００３１】
［製造方法２］
製造方法１に示した化合物（ＩＶ）は
【化３５】
2009048101.tif 000037
〔式中、Ｌ２は脱離基を表し、その他の記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法２または、これに準ずる方法によっても製造することができる。
脱離基Ｌ2としてはハライド、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、またアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
製造方法２に従って、化合物（ＩＩ）と化合物（Ｘ）を用いてカップリング反応に付し、化合物（ＸＩ）を製造する。化合物（ＸＩ）は製造方法１に示した化合物（ＩＶ）の製造と同様の方法によって、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）から合成することができる。
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。【００３２】
ついで、化合物（ＸＩ）とボロン酸類、あるいはボロン酸エステル類とのカップリング反応により、化合物（ＩＶ）を製造する。
カップリング反応は、常法に従い、塩基および触媒の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。
ボロン酸類、あるいはボロン酸エステル類の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類などが用いられる。
塩基の使用量は、それぞれ化合物（ＸＩ）に対して約０．５〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モル当量である。
本反応で用いられる触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒が挙げられ、また、配位子を添加して行うことが好ましい。配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、トリアルコキシホスフィン等が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、通常約０．００１ないし約５モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。「ホスフィン」の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常約０．００１ないし約１０モル、好ましくは約０．０１ないし約１モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＩ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。【００３３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。【００３４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と称する場合がある）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＦＡＡＨ阻害活性を有しているので、ＦＡＡＨが関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。【００３５】
下記の実施例において示される通り、ＦＡＡＨ阻害活性を有する本発明化合物の投与により疼痛モデルにおける閾値が低下する。したがって、本発明化合物は疼痛、例えば、変形性関節症および関節リウマチ炎に伴う炎症性疼痛ならびに糖尿病性有痛性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛などの神経因性疼痛の予防および治療に有用である。
さらに、本発明化合物がその予防、治療に有用であると考えられる疾患として、脳・神経細胞の障害に起因する脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷に際しての脳・神経細胞保護効果、心停止後蘇生時の脳障害、脳手術前および後の脳機能低下、低酸素症、低血糖、脳または脊髄の外傷、薬物中毒、ガス中毒、糖尿病、抗腫瘍剤投与、アルコール等による神経系の障害、ハンチントン舞踏病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、摂食障害、肥満、頻尿、尿失禁、リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、クローン病、大腸炎、結腸炎、結腸癌、大腸癌、避妊あるいはＡＩＤＳが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物は、上記の公知の知見から、更に、抗癌剤による悪心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症（例、ＡＩＤＳなど）における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿；慢性疼痛；ハンチントン舞踏病；ツレット症候群；レボトバ惹起運動障害；運動機能障害；喘息；緑内障；アレルギー；炎症；癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ；不安；精神疾患；クローン病；アルツハイマー病；間質性膀胱炎；ＡＩＤＳ；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症；およびパーキンソン病の予防・治療剤あるいは避妊薬としても有用である。【００３６】
また、ＦＡＡＨは、内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素であり、このためＦＡＡＨ阻害薬は、オレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する。したがって、本発明化合物は、睡眠障害、例えば、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；睡眠時随伴症；内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害の予防または治療剤として有用である。【００３７】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。【００３８】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【００３９】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【００４０】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【００４１】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。【００４２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。【００４３】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【００４４】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。【００４５】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。【００４６】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。【００４７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。【００４８】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。【００４９】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（DＭＡＲDｓ）、解熱鎮痛剤（アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン等）、ステロイド性抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメサゾン、デキサメサゾンなど）、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニール、リン酸コデイン、ペチジン、オキシコドン等）、非麻薬性鎮痛薬（トラマドール等）、局所麻酔薬（リドカイン等）、抗痙攣薬（ガバペンチン、ブピバカイン、カルバマゼピン、フェニトイン等）、抗不整脈薬（プロカイン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、アルドース還元酵素阻害薬（キネダック等）、カンナビノイド作動薬（テトラヒドロカンナビノール等）など挙げられる。さらに併用薬物としては、抗認知症治療薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤［βセクレターゼ阻害剤（例、ＷＯ９８／３８１５６記載の化合物、ＷＯ０２／２５０５、ＷＯ０２／２５０６、ＷＯ０２／２５１２記載の化合物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害剤（ＬＹ−４５０１３９等）、γセクレターゼモジュレーター（Ｅ２０１２等）、βアミロイド蛋白凝集阻害剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem. J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイド抗体、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等］、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、神経新生・再生促進薬（例、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化剤、ＧＳＫ−３β阻害剤など）、パーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、 SB-216763等）、抗うつ剤（例、ＭＡＯ阻害薬、３環性抗うつ薬、選択的セロトニン取り込み阻害薬ＳＳＲＩ、選択的セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害薬ＳＮＲＩ、トリプル取り込み阻害薬、ＣＲＦ拮抗薬等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン系薬剤等）、睡眠薬（例、ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬等）、血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ワーファリン等）、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例、オザグレル等）、抗酸化剤（例、エダラボン等）、抗浮腫剤（例、グリセロール、マンニトール等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵阻害剤]、降圧剤（ACE阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、レニン阻害薬等）、抗糖尿病薬（例、インスリン製剤、スルホニルウレア剤などのインスリン分泌促進剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲ部分作動薬などのインスリン抵抗性改善薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等）、抗がん剤（例、白金製剤、５−ＦＵ、アントラサイクリン系、分子標的薬、ホルモン療法剤等）、頻尿、尿失禁治療薬（例、ハルンケア、ソリフェナシン等）、過活動膀胱治療薬（例、トルテロジン等）、骨粗鬆症治療薬（例、ビタミンＤ製剤、ＰＴＨ、カルシウム受容体拮抗薬、カルシトニン、リセドロネート、アレンドロネート等）等が挙げられる。【００５０】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。【００５１】
以下、本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。【００５２】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【００５３】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００５４】
以下の参考例、実施例中の「室温」は、通常、約１０℃〜約３５℃を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling  constant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
DMSO-d6：  重ジメチルスルホキシド
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
(R,R)-Me-BPE：  (＋)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン
(S,S)-Et-FerroTANE：  (−)-1,1'-ビス((2S,4S)-2,4-ジエチルホスホタノ)フェロセン【００５５】
実施例１
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
【化３６】
2009048101.tif 000038
【００５６】
（１）４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ、７．３８ミリモル）、トリエチルアミン（１．４０ｍｌ、１０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合液を室温で４時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加えてろ取して、表題化合物（１．８０ｇ、９０％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.47 - 3.58 (4H, m), 3.60 - 3.71 (4H, m), 6.40 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.2 Hz).【００５７】
（２）４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、６．０２ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．４３ｇ、９．０４ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）とトルエン（６０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８３５ｍｇ、０．７２３ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製し、表題化合物（９０７ｍｇ、４０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.48 - 3.76 (8H, m), 6.44 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.84 - 6.99 (2H, m), 8.02 - 8.12 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.4 Hz).【００５８】
（３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８８ｍｇ、２．３６ミリモル）の酢酸エチル（９ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（９ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（５５４ｍｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.01 - 3.17 (4H, m), 3.69 - 3.98 (4H, m), 6.37 - 6.52 (1H, m), 6.81 - 7.03 (2H, m), 7.93 - 8.17 (1H, m), 8.29 - 8.45 (1H, m).【００５９】
（４）４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（１００ｍｇ、０．３６２ミリモル）、トリエチルアミン（５０．４μｌ、０．３６２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に室温で３−ピリジンイソシアネート（６５．２μｌ、０．５４３ミリモル）を加えて室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ ＨＰＬＣカラム  Ａ液０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、Ｂ液０．１％トリフルオロ酢酸水溶液  １０％Ａ液〜１００％Ａ液で溶出）により精製し、４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドを油状物として得た。４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（５１．２ｍｇ、０．１２９ミリモル）を酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解させ、４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（５２．３ｍｇ、３１％）を固体として得た。融点 187−188℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 - 3.86 (4H, m), 3.89 - 4.10 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 - 7.63 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz), 8.03 - 8.20 (1H, m), 8.34 - 8.59 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.18 (1H, s).【００６０】
実施例２
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化３７】
2009048101.tif 000039
（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１１５ｍｇ、０．３９８ミリモル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（１００ｍｇ、０．３６２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍｌ、０．７２４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合液を７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ ＨＰＬＣカラム  Ａ液０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、Ｂ液０．１％トリフルオロ酢酸水溶液  １０％Ａ液〜１００％Ａ液で溶出）により精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して表題化合物（３６．６ｍｇ、２４％）を固体として得た。融点 207−208℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.62 (4H, m), 3.69 - 3.80 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 - 7.23 (1H, m), 7.26 - 7.38 (1H, m), 8.02 - 8.14 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 6.2 Hz ), 9.25 (1H, s).【００６１】
実施例３
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化３８】
2009048101.tif 000040
ピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１０８ｍｇ、０．３９８ミリモル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（１００ｍｇ、０．３６２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍｌ、０．７２４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合液を７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：１９）で精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して表題化合物（３１．９ｍｇ、２２％）を固体として得た。融点 200−201℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.71 (4H, m), 3.72 - 3.84 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.14 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.39 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.96 - 8.14 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.0 Hz ), 9.99 (1H, s).【００６２】
実施例４
４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化３９】
2009048101.tif 000041
【００６３】
（１）４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１０．０ミリモル）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．３８ｇ、１５．１ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）とトルエン（１００ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．３９ｇ、１．２０ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ ＨＰＬＣカラム  Ａ液０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、Ｂ液０．１％トリフルオロ酢酸水溶液  １０％Ａ液〜１００％Ａ液で溶出）により精製して表題化合物（４２４ｍｇ、１１％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.52 - 3.59 (4H, m), 3.68 - 3.77 (4H, m), 6.47 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.08 - 7.28 (2H, m), 7.74 - 7.85 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.2 Hz).【００６４】
（２）２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．１２ミリモル）の酢酸エチル（４．２ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（４．２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（３１０ｍｇ、定量的）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.51 - 3.59 (2H, m), 3.66 - 3.77 (4H, m), 6.46 (1H, dd, J = 6.2, 4.9 Hz ), 7.06 - 7.28 (2H, m), 7.74 - 7.84 (1H, m), 8.36 (1H, dd, J = 10.0, 6.2 Hz).【００６５】
（３）４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１０７ｍｇ、０．３９８ミリモル）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（１００ｍｇ、０．３６２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍｌ、０．７２４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１．２ｍｌ）の混合液を７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して表題化合物（２５．９ｍｇ、１８％）を固体として得た。融点 208−209℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 - 3.66 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.22 - 7.37 (2H, m), 7.48 - 7.60 (1H, m), 7.77 - 7.93 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).【００６６】
実施例５
４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化４０】
2009048101.tif 000042
（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（１１５  ｍｇ，  ０．３９８  ミリモル），  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（１００  ｍｇ，  ０．３６２  ミリモル），  ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６  ｍｌ，  ０．７２４  ミリモル）  のジメチルスルホキシド（１．２  ｍｌ）の混合液を７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：１９）で精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して目的物（２７．０  ｍｇ，  １８％）を固体として得た。融点 209−210℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.52 - 3.63 (4H, m), 3.68 - 3.83 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24 - 7.36 (1H, m), 7.47 - 7.61 (1H, m), 7.77 - 7.89 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.4 Hz ), 9.25 (1H, s).【００６７】
実施例６
４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化４１】
2009048101.tif 000043
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（２６．０ｍｇ、１７％）を固体として得た。融点 235−236℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 - 3.70 (4H, m), 3.72 - 3.82 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.2 Hz ), 7.26 - 7.36 (1H, m), 7.48 - 7.63 (2H, m), 7.79 - 7.87 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 10.00 (1H, s).【００６８】
実施例７
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化４２】
2009048101.tif 000044
【００６９】
（１）４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−２−クロロピリジン（３．８７ｍｌ、３４．９ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２６．９ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４９２ｍｇ、０．５３７ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９３２ｍｇ、１．６１ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８７ｇ、４０．３ミリモル）、トルエン（２７０ｍｌ）の混合液を１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（５．６２ｇ、７０％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.30 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.60 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.1 Hz).【００７０】
（２）４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、６．７２ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．５９ｇ、１０．１ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）とトルエン（６７ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９３１ｍｇ、０．８０６ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（９２７ｍｇ、３７％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.34 - 3.41 (4H, m), 3.54 - 3.63 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 6.83 - 7.03 (2H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.87 - 8.00 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.9 Hz).【００７１】
（３）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ、２．４５ミリモル）の酢酸エチル（９．２ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（９．２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（６１２ｍｇ、９１％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.94 - 3.06 (4H, m), 3.26 - 3.39 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz ), 6.81 - 7.02 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.84 - 7.99 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz).【００７２】
（４）４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジンから表題化合物（１０５ｍｇ、４９％）を非晶状粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.41 - 3.52 (4H, m), 3.56 - 3.69 (4H, m), 6.85 - 6.97 (1H, m), 7.13 - 7.40 (4H, m), 7.82 - 7.95 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.82 (1H, s).【００７３】
実施例８
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化４３】
2009048101.tif 000045
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジンから表題化合物（８４．６ｍｇ、５６％）を固体として得た。融点 234−235℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.37 - 3.50 (4H, m), 3.52 - 3.66 (4H, m), 6.89 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.12 - 7.24 (2H, m), 7.29 - 7.40 (1H, m), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 6.0 Hz ), 9.25 (1H, s).【００７４】
実施例９
４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化４４】
2009048101.tif 000046
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペラジンから表題化合物（１２３ｍｇ、５７％）を固体として得た。融点 189−190℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.40 - 3.51 (4H, m), 3.62 - 3.72 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 7.12 - 7.25 (2H, m), 7.29 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.82 - 8.05 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.83 - 8.88 (1H, m), 9.99 (1H, s).【００７５】
実施例１０
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
【化４５】
2009048101.tif 000047
【００７６】
（１）４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，５−ジブロモピリジン（１．６５ｇ、６．９７ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．３７ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（９８．４ｍｇ、０．１０７ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８６ｍｇ、０．３２２ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７４ｍｇ、８．０６ミリモル）、トルエン（５０ｍｌ）の混合液を１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（１．４６ｇ、７９％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.14 - 3.23 (4H, m), 3.55 - 3.63 (4H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz).【００７７】
（２）４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．９２ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（６９２ｍｇ、４．３８ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４０５ｍｇ、０．３５１ミリモル）を室温で加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（１．０３ｇ、９４％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.18 - 3.26 (4H, m), 3.57 - 3.65 (4H, m), 6.88 - 7.04 (2H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.35 - 7.46 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz).【００７８】
（３）１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジン
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、１０．７ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（６９９ｍｇ、９４％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.99 - 3.12 (4H, m), 3.16 - 3.28 (4H, m), 6.87 - 7.04 (2H, m), 7.24 - 7.33 (1H, m), 7.35 - 7.47 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz).【００７９】
（４）４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジンから４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドを油状物として得た。４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（２２３．３ｍｇ、０．５６５ミリモル）を酢酸エチル（２．０ｍｌ）に溶解させ、４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（２．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（２０３．２ｍｇ、６０％）を固体として得た。融点 46−47℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 - 3.66 (4H, m), 3.71 - 3.85 (4H, m), 7.24 - 7.39 (1H, m), 7.45 - 7.60 (1H, m), 7.77 - 7.90 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.46 - 8.57 (2H, m), 8.70 - 8.80 (1H, m), 9.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.28 (1H, s).【００８０】
実施例１１
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化４６】
2009048101.tif 000048
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジンから表題化合物（１８１ｍｇ、６０％）を固体として得た。融点 147−148℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.25 - 3.38 (4H, m), 3.53 - 3.69 (4H, m), 7.17 - 7.30 (1H, m), 7.34 - 7.52 (2H, m), 7.61 - 7.74 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz ), 9.26 (1H, s).【００８１】
実施例１２
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化４７】
2009048101.tif 000049
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］ピペラジンから表題化合物（７９．４ｍｇ、２２％）を固体として得た。融点 172−173℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 - 3.42 (4H, m), 3.60 - 3.76 (4H, m), 7.17 - 7.29 (1H, m), 7.35 - 7.51 (2H, m), 7.54 - 7.74 (2H, m), 7.97 - 8.07 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 - 8.90 (1H, m), 10.01 (1H, s).【００８２】
実施例１３
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化４８】
2009048101.tif 000050
【００８３】
（１）４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジクロロピラジン（５２０ｍｇ、３．４９ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．６９ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４９．２ｍｇ、０．０５４ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９３．２ｍｇ、０．１６１ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８７ｍｇ、４．０３ミリモル）、トルエン（２７ｍｌ）の混合液を１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（３８５ｍｇ、４８％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.51 - 3.65 (8H, m), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s).【００８４】
（２）４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．２４ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２９３ｍｇ、１．８６ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（４．９ｍｌ）とトルエン（１２ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７２ｍｇ、０．１４９ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（３７５ｍｇ、８１％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.55 - 3.70 (8H, m), 6.85 - 7.06 (2H, m), 7.95 - 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz).【００８５】
（３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピラジン
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．９８３ミリモル）の酢酸エチル（３．７ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（３．７ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（２０４ｍｇ、７５％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.96 - 3.07 (4H, m), 3.58 - 3.69 (4H, m), 6.85 - 7.04 (2H, m), 7.97 - 8.07 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz).【００８６】
（４）４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピラジンから表題化合物（５３．４ｍｇ、３７％）を固体として得た。融点 155−156℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.68 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 7.21 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.99 - 8.11 (1H, m), 8.13 - 8.20 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.82 (1H, s).【００８７】
実施例１４
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化４９】
2009048101.tif 000051
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピラジンから表題化合物（５１．９ｍｇ、３６％）を固体として得た。融点 225−226℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.56 - 3.64 (4H, m), 3.67 - 3.75 (4H, m), 7.20 - 7.32 (1H, m), 7.36 - 7.48 (1H, m), 7.98 - 8.12 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz ), 8.38 (1H, s), 9.26 (1H, s).【００８８】
実施例１５
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５０】
2009048101.tif 000052
【００８９】
（１）４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−メチルピペラジン（１．０ｇ、９．９８ミリモル）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ、１１．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、１１．０ミリモル）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を油状物として得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【００９０】
（２）４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．９８ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ、９．９８ミリモル）とトルエン（２０ｍｌ）の混合液を１１０℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（１．８３ｇ、６２％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.44 - 3.53 (4H, m), 3.75 - 3.84 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz).【００９１】
（３）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３５ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７９３ｍｇ、５．０２ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１３．４ｍｌ）とトルエン（３３ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４６４ｍｇ、０．４０２ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（８９４ｍｇ、７１％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.46 - 3.58 (4H, m), 3.85 - 3.93 (4H, m), 6.83 - 7.08 (3H, m), 8.08 - 8.22 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz).【００９２】
（４）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ、２．３６ミリモル）の酢酸エチル（９．０ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（９．０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（５２３ｍｇ、８０％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.94 - 3.00 (4H, m), 3.83 - 3.90 (4H, m), 6.83 - 7.03 (3H, m), 8.10 - 8.21 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 4.9 Hz).【００９３】
（５）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（７７．０ｍｇ、３６％）を固体として得た。融点 206−207℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.49 - 3.70 (4H, m), 3.76 - 4.00 (4H, m), 6.98 - 7.15 (1H, m), 7.20 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.51 (1H, m), 7.82 - 7.97 (1H, m), 8.07 - 8.25 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.66 (1H, br s), 8.82 (1H, br s).【００９４】
実施例１６
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化５１】
2009048101.tif 000053
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（６６．４ｍｇ、３０％）を固体として得た。融点 197−198℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.61 (4H, m), 3.79 - 3.90 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz ), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.36 - 7.50 (1H, m), 8.09 - 8.22 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz ), 9.26 (1H, s).【００９５】
実施例１７
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５２】
2009048101.tif 000054
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（３１．６ｍｇ、２２％）を固体として得た。融点 184−185℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.60 - 3.68 (4H, m), 3.82 - 3.91 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz), 7.23 - 7.32 (1H, m), 7.38 - 7.47 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 8.11 - 8.21 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz ), 9.97 (1H, s).【００９６】
実施例１８
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５３】
2009048101.tif 000055
【００９７】
（１）４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，６−ジクロロピリミジン（２．０８ｇ、１４．０ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０．７ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１９７ｍｇ、０．２１５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３７３ｍｇ、０．６４４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５５ｇ、１６．１ミリモル）とトルエン（１００ｍｌ）の混合液を１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（２．３１ｇ、７２％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.50 - 3.57 (4H, m), 3.61 - 3.70 (4H, m), 6.50 (1H, s), 8.39 (1H, s).【００９８】
（２）４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３５ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７９３ｍｇ、５．０２ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１３．４ｍｌ）とトルエン（３３ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４６４ｍｇ、０．４０２ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（９０６ｍｇ、７２％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.68 - 3.75 (4H, m), 6.86 - 7.06 (3H, m), 8.05 - 8.16 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).【００９９】
（３）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．３９ミリモル）の酢酸エチル（９．０ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（９．０ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（５５１ｍｇ、８３％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 - 3.03 (4H, m), 3.63 - 3.74 (4H, m), 6.83 - 7.06 (3H, m), 8.01 - 8.15 (1H, m), 8.68 (1H, s).【０１００】
（４）４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１２０ｍｇ、５６％）を固体として得た。融点 171−172℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.65 (4H, m), 3.69 - 3.82 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.36 - 7.47 (1H, m), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.94 - 8.05 (1H, m), 8.16 (1H, dd, d, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.68 (2H, m), 8.82 (1H, s).【０１０１】
実施例１９
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化５４】
2009048101.tif 000056
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１１２ｍｇ、５０％）を固体として得た。融点 198−199℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.68 - 3.81 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.19 - 7.29 (1H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 7.93 - 8.04 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 0.9 Hz ), 9.25 (1H, s).【０１０２】
実施例２０
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５５】
2009048101.tif 000057
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（２１．２ｍｇ、１０％）を固体として得た。融点 249−250℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.60 - 3.69 (4H, m), 3.71 - 3.80 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.36 - 7.47 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7.94 - 8.05 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz ), 9.98 (1H, s).【０１０３】
実施例２１
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５６】
2009048101.tif 000058
【０１０４】
（１）４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、４．１５ミリモル）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（９８３ｍｇ、６．２３ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）とトルエン（４０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７６ｍｇ、０．４９８ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製して表題化合物（２９０ｍｇ、１９％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.52 - 3.61 (4H, m), 3.68 - 3.76 (4H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.15 - 7.30 (2H, m), 7.75 - 7.85 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１０５】
（２）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．７４４ミリモル）の酢酸エチル（２．８ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（２．８ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（１６８ｍｇ、８２％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.93 - 3.02 (4H, m), 3.64 - 3.74 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.13 - 7.30 (2H, m), 7.74 - 7.83 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１０６】
（３）４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（５０．８ｍｇ、４２％）を固体として得た。融点 179−180℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.55 - 3.66 (4H, m), 3.72 - 3.83 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.24 - 7.40 (2H, m), 7.50 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.74 (1H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.69 (2H, m), 8.83 (1H, s).【０１０７】
実施例２２
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化５７】
2009048101.tif 000059
（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（８１．３ｍｇ、６５％）を固体として得た。融点 210−211℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.69 - 3.83 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.51 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.74 (1H, m), 8.65 (1H, s ), 9.26 (1H, s).【０１０８】
実施例２３
４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化５８】
2009048101.tif 000060
【０１０９】
（１）４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．０２ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（８４３ｍｇ、６．０２ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）とトルエン（４０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５５７ｍｇ、０．４８２ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（１．２８ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.53 - 3.59 (4H, m), 3.68 - 3.75 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.11 - 7.20 (1H, m), 7.23 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.46 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.69 - 8.74 (1H, m).【０１１０】
（２）４−（２−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、３．５７ミリモル）の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（１２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（８１９ｍｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.92 - 3.01 (4H, m), 3.62 - 3.75 (4H, m), 7.01 (1H, s), 7.09 - 7.20 (1H, m), 7.21 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.46 (1H, m), 7.98 - 8.07 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１１１】
（３）４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１２０ｍｇ、５５％）を固体として得た。融点 178−179℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 - 3.66 (4H, m), 3.70 - 3.83 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.24 - 7.40 (3H, m), 7.47 - 7.60 (1H, m), 7.84 - 7.96 (2H, m), 8.16 (1H, dd, d, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.61 - 8.69 (2H, m), 8.83 (1H, s).【０１１２】
実施例２４
４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化５９】
2009048101.tif 000061
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１６８ｍｇ、７３％）を固体として得た。融点 189−190℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.51 - 3.62 (4H, m), 3.69 - 3.80 (4H, m), 7.17 (1H, s), 7.30 - 7.39 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.85 - 7.96 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz ), 9.26 (1H, s).【０１１３】
実施例２５
４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６０】
2009048101.tif 000062
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（２−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（９２．７ｍｇ、４２％）を固体として得た。融点 207−208℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 - 3.70 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 7.17 (1H, s), 7.29 - 7.41 (2H, m), 7.48 - 7.64 (2H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz ), 9.99 (1H, s).【０１１４】
実施例２６
４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６１】
2009048101.tif 000063
【０１１５】
（１）４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ｍｇ、３．１２ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（６５６ｍｇ、４．６８ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４３３ｍｇ、０．３７５ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（３７３ｍｇ、３３％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.52 - 3.61 (4H, m), 3.69 - 3.78 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.10 - 7.21(1H, m), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.65 - 7.80 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１１６】
（２）４−（３−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．０３ミリモル）の酢酸エチル（３．７ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（３．７ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（２６４ｍｇ、９９％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.92 - 3.05 (4H, m), 3.65 - 3.77 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 - 7.21 (1H, m), 7.37 - 7.49 (1H, m), 7.65 - 7.79 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１１７】
（３）４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（３−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（８１．０ｍｇ、４３％）を固体として得た。融点 205−206℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.68 (4H, m), 3.76 - 3.89 (4H, m), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.51 - 7.61 (1H, m), 7.87 - 7.94 (1H, m), 7.97 - 8.09 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz ), 8.63 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.84 (1H, s).【０１１８】
実施例２７
４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化６２】
2009048101.tif 000064
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（３−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（９２．２ｍｇ、４６％）を固体として得た。融点 185−186℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.49 - 3.63 (4H, m), 3.72 - 3.88 (4H, m), 7.29 - 7.39 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.96 - 8.10 (2H, m), 8.62 (1H, s ), 9.27 (1H, s).【０１１９】
実施例２８
４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６３】
2009048101.tif 000065
【０１２０】
（１）４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．０３ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（８４３ｍｇ、６．０４ミリモル）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）とトルエン（４０ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５５７ｍｇ、０．４８４ミリモル）を室温で加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物（７１４ｍｇ、５０％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.52 - 3.60 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.11 - 7.20 (2H, m), 7.93 - 8.02 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 0.9 Hz).【０１２１】
（２）４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン
４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ、１．９８ミリモル）の酢酸エチル（７．０ｍｌ）溶液に４Ｎの塩化水素−酢酸エチル溶液（７．０ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物（４５６ｍｇ、８９％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.93 - 3.02 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 - 7.20 (2H, m), 7.91 - 8.02 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０１２２】
（３）４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３と同様にしてピリジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１４２ｍｇ、６５％）を固体として得た。融点 180−182℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.67 (4H, m), 3.74 - 3.88 (4H, m), 7.24 - 7.41 (4H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz ), 8.21 - 8.31 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, s).【０１２３】
実施例２９
４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化６４】
2009048101.tif 000066
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（１５１ｍｇ、６６％）を固体として得た。融点 207−208℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.73 - 3.86 (4H, m), 7.27 - 7.41 (3H, m), 8.19 - 8.31 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz ), 9.27 (1H, s).【０１２４】
実施例３０
４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６５】
2009048101.tif 000067
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジンから表題化合物（８５．７ｍｇ、５８％）を固体として得た。融点 254−255℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 - 3.70 (4H, m), 3.75 - 3.86 (4H, m), 7.28 - 7.42 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.20 - 8.31 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz ), 10.0 (1H, s).【０１２５】
実施例３１
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６６】
2009048101.tif 000068
【０１２６】
（１）４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（３０．００ｇ、０．１２５モル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．３０ｇ、０．１２５モル）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２７．３ｇ、０．１２５モル）を０℃で滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物（４２．０ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.12 - 3.15 (4H, m), 3.56 - 3.58 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.09 - 7.11(1H, m).【０１２７】
（２）１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン
４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、７．３０ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．３０ｇ、１０．２ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（２０ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．６ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４０ｍｇ、０．３６０ミリモル）を室温で加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、９５％）を得た。
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、５．６０ミリモル）のトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：２）溶液を室温で３時間攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物（１．４５ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.00 - 3.02 (4H, m), 3.13 - 3.15 (4H, m), 6.70 - 6.79 (3H, m), 6.83 - 6.86 (2H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m).【０１２８】
（３）４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．７３０ミリモル）、トリエチルアミン（１４７ｍｇ、１．４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で３−ピリジンイソシアネート（８８ｍｇ、０．７３０ミリモル）を加えて室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（１６０ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 - 3.24 (4H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.07 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.58 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, br s).【０１２９】
実施例３２
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化６７】
2009048101.tif 000069
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１３２ｍｇ、４４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.21 - 3.24 (4H, m), 3.58 - 3.61 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 - 7.07 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.58 (1H, q, J = 3.6 Hz), 9.25 (1H, br s).【０１３０】
実施例３３
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６８】
2009048101.tif 000070
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１７５ｍｇ、６１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.20 - 3.23 (4H, m), 3.64 - 3.67 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 - 7.05 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 0.8 Hz), 9.95 (1H, br s).【０１３１】
実施例３４
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６９】
2009048101.tif 000071
実施例３１と同様にして１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンとフェニルイソシアネートから表題化合物（１６０ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 3.21 - 3.23 (4H, m), 3.59 - 3.61 (4H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.02 - 7.06 (2H, m), 7.17 - 7.25 (3H, m), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, q, J = 6.8 Hz), 8.60 (1H, br s).【０１３２】
実施例３５
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化７０】
2009048101.tif 000072
実施例３と同様にして（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１６０ｍｇ、５５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 3.18 - 3.21 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 5.92 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dt, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.54 (1H, q, J = 8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).【０１３３】
実施例３６
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７１】
2009048101.tif 000073
ピラジン−２−カルボン酸（１２．４ｇ、０．１００モル）、トリエチルアミン（２６．３ｇ、０．２６モル）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でジフェニルホスホリルアジド（３６ｇ、０．１３モル）を滴下し、０℃で３０分攪拌し、室温で２時間攪拌し、反応液を減圧下留去した。残渣をトルエン（２５ｍｌ）に溶解させ、８５℃で１０分間攪拌し、溶媒を減圧下留去して２−ピラジンイソシアネートを得た。得られた２−ピラジンイソシアネートはそのまま次の反応に用いた。
１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）、トリエチルアミン（１４７ｍｇ、１．４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に２−ピラジンイソシアネート（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃で滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ ＨＰＬＣカラム  Ａ液０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、Ｂ液０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製して表題化合物（９５．０ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 - 3.24 (4H, m), 3.64 - 3.67 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 - 7.06 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.0 Hz),7.30 - 7.34 (2H, m), 7.57 - 7.59 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.63 (1H, br s).【０１３４】
実施例３７
４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化７２】
2009048101.tif 000074
実施例３と同様にして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１７０ｍｇ、５９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.03 - 3.11 (4H, m), 3.51 - 3.65 (7H, m), 5.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 - 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.28 - 7.36 (3H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.60 (1H, br s).【０１３５】
実施例３８
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７３】
2009048101.tif 000075
【０１３６】
（１）１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン
４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１０．９ミリモル）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１．７５ｇ、１５．３ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（３０ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）の混合液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１．８７ｇ、２１．９ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２０ｍｇ、０．５５０ミリモル）を室温で加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ、８６％）を得た。
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ、７．６５ミリモル）のトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：２）溶液を室温で５時間攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（２．００ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.15 - 3.16 (4H, m), 3.41 - 3.43 (4H, m), 6.31 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 - 7.02 (2H, m), 7.03 - 7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz).【０１３７】
（２）４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンと３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（１１０ｍｇ、３８％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 - 3.06 (4H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.26 - 7.42 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.65 (1H, s), 8.87 (1H, br s).【０１３８】
実施例３９
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化７４】
2009048101.tif 000076
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１３０ｍｇ、４３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.16 - 3.22 (4H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 6.96 - 7.10 (3H, m), 7.24 - 7.44 (4H, m), 9.24 (1H, br s).【０１３９】
実施例４０
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７５】
2009048101.tif 000077
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１７０ｍｇ、５９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.66 - 3.68 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.27 - 7.43 (4H, m), 7.55 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.95 (1H, br s).【０１４０】
実施例４１
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７６】
2009048101.tif 000078
実施例３１と同様にして１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンとフェニルイソシアネートから表題化合物（１６５ｍｇ、５８％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 - 3.24 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.21 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 - 7.33 (1H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 - 7.48 (3H, m), 8.60 (1H, br s).【０１４１】
実施例４２
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化７７】
2009048101.tif 000079
実施例３と同様にして（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１２５ｍｇ、４３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 3.19 - 3.22 (4H, m), 3.59 - 3.62 (4H, m), 5.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.24 - 7.45 (4H, m), 10.29 (1H, br s).【０１４２】
実施例４３
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７８】
2009048101.tif 000080
実施例３６と同様にして２−ピラジンカルボン酸と１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（９５ｍｇ、３３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.65 - 3.67 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.27 - 7.43 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.63 (1H, br s).【０１４３】
実施例４４
４−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化７９】
2009048101.tif 000081
実施例３と同様にして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピペラジンから表題化合物（１７５ｍｇ、６１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.31 - 3.33 (4H, m), 3.66 - 3.68 (7H, m), 6.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.34 - 7.54 (5H, m), 8.69 (1H, br s).【０１４４】
実施例４５
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８０】
2009048101.tif 000082
【０１４５】
（１）１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、８．７７ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．４０ｇ、１２．３ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（３０ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）の混合液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１７．５ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４０ｍｇ、０．４４０ミリモル）を室温で加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、８６％）を得た。
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、７．５５ミリモル）のトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：２）溶液を室温で２時間攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（１．５０ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.97 - 3.05 (4H, m), 3.39 - 3.41 (4H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.79 (1H, m), 6.86 - 6.88 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, q, J = 8.8 Hz).【０１４６】
（２）４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンと３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（２２０ｍｇ、７７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 - 3.62 (8H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.20 - 7.34 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, q, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, br s).【０１４７】
実施例４６
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８１】
2009048101.tif 000083
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１８５ｍｇ、６２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.56 - 3.61 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 4.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 9.22 (1H, br s).【０１４８】
実施例４７
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８２】
2009048101.tif 000084
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１５０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 - 3.64 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.97 - 8.05 (2H, m), 8.83 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 9.94 (1H, br s).【０１４９】
実施例４８
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８３】
2009048101.tif 000085
実施例３１と同様にして１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンとフェニルイソシアネートから表題化合物（１３５ｍｇ、４７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.60 (8H, m), 6.89 - 6.94 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.18 - 7.24 (3H, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 3.6 Hz), 8.59 (1H, br s).【０１５０】
実施例４９
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８４】
2009048101.tif 000086
実施例３と同様にして（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１５０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 3.58 - 3.61 (8H, m), 5.93 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 10.28 (1H, br s).【０１５１】
実施例５０
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８５】
2009048101.tif 000087
実施例３６と同様にして２−ピラジンカルボン酸と１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１２０ｍｇ、４２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.60 - 3.63 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 11.8, 2.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, q, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.63 (1H, br s).【０１５２】
実施例５１
４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８６】
2009048101.tif 000088
実施例３と同様にして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１６５ｍｇ、５７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.57 - 3.62 (11H, m), 6.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, q, J = 8.4 Hz), 8.60 (1H, br s).【０１５３】
実施例５２
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８７】
2009048101.tif 000089
【０１５４】
（１）１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、１１．８ミリモル）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．５９ｇ、１６．５ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（３０ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）の混合液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（２．４９ｇ、１６．４６ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６８０ｍｇ、０．８８０ミリモル）を室温で加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｇ、９２％）を得た。
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｇ、１０．９ミリモル）のトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：２）溶液を室温で４時間攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（２．５０ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.22 - 3.20 (4H, m), 3.79 - 3.81 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.71 - 7.72 (1H, m).【０１５５】
（２）４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンと３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（１２０ｍｇ、４２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 - 3.63 (8H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.26 - 7.33 (2H, m), 7.46 (1H, q, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, s), 8.80 (1H, br s).【０１５６】
実施例５３
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８８】
2009048101.tif 000090
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１５０ｍｇ、５０％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.56 - 3.62 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 9.23 (1H, br s).【０１５７】
実施例５４
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化８９】
2009048101.tif 000091
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１５８ｍｇ、５５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 - 3.64 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.55 - 7.58 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.95 (1H, br s).【０１５８】
実施例５５
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９０】
2009048101.tif 000092
実施例３１と同様にして１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンとフェニルイソシアネートから表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.60 (8H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.42 - 7.47 (3H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.57 (1H, br s).【０１５９】
実施例５６
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９１】
2009048101.tif 000093
実施例３と同様にして（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 - 3.64 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.55 - 7.58 (1H, m), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.95 (1H, br s).【０１６０】
実施例５７
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９２】
2009048101.tif 000094
実施例３６と同様にして２−ピラジンカルボン酸と１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.60 - 3.63 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.67 - 7.76 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.62 (1H, br s).【０１６１】
実施例５８
４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９３】
2009048101.tif 000095
実施例３と同様にして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから表題化合物（１５０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 - 3.62 (11H, m), 5.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, q, J = 5.6 Hz), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.59 (1H, br s).【０１６２】
実施例５９
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９４】
2009048101.tif 000096
【０１６３】
（１）４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，５−ジブロモピリジン（１５．０ｇ、６３．８ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９ｇ、６３．８３ミリモル）の無水トルエン（６００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．１９ｇ、９５．８ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４８ｇ、２．５６ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（３６６ｍｇ、０．６４ミリモル）を加えて、反応溶液を脱気し、５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して表題化合物（１０．０ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (MeOD) δ: 1.47 (9H, s), 3.20 - 3.30 (4H, m), 3.50 - 3.60 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, s).【０１６４】
（２）１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン二塩酸塩
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ、２６．４ミリモル）、フェニルボロン酸（４．１９ｇ、３４．３ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（３００ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）の混合液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（５．５９ｇ、５２．８ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９１４ｍｇ、０．７９０ミリモル）を室温で加え、反応溶液を脱気して１０時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ、９０％）を得た。
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ、７．６５ミリモル）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で１４時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（６．００ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 - 3.28 (4H, m), 3.71 - 3.82 (4H, m), 7.48 - 7.60 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s), 9.54 (2H, br s).【０１６５】
（３）４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（１８５ｍｇ、６０％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.32 - 3.43 (4H, m), 3.57 - 3.72 (4H, m), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.88 - 7.92 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.83 (1H, s).【０１６６】
実施例６０
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９５】
2009048101.tif 000097
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（１４７ｍｇ、４９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.29 - 3.35 (4H, m), 3.59 - 3.65 (4H, m), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.32 (2H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 9.25 (1H, s).【０１６７】
実施例６１
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９６】
2009048101.tif 000098
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（８０ｍｇ、２１％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.30 - 3.54 (4H, m), 3.64 - 3.78 (4H, m), 7.38 - 7.61 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.86 (1H, s), 10.01 (1H, s).【０１６８】
実施例６２
４−（６−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９７】
2009048101.tif 000099
【０１６９】
（１）１−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、２９．３ミリモル）、フェニルボロン酸（５．０１ｇ、４１．１ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン−水（３００ｍｌ、ＶＤＭＥ：ＶＨ２Ｏ＝１０：１）の混合液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（６．２２ｇ、５８．７ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０１ｇ、０．８８０ミリモル）を室温で加え、反応溶液を脱気して５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ、７０％）を得た。
４−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で１４時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（５．２０ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 - 3.22 (4H, m), 3.82 - 3.90 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 - 7.47 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.64 (2H, br s).【０１７０】
（２）４−（６−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（１１０ｍｇ、３６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.73 (8H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.37 - 7.50 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s).【０１７１】
実施例６３
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９８】
2009048101.tif 000100
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（２６０ｍｇ、８４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.54 - 3.68 (8H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.23 (1H, s).【０１７２】
実施例６４
４−（６−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化９９】
2009048101.tif 000101
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（１０９ｍｇ、３５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 - 3.72 (8H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H,m), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.99 - 8.07 (3H, m), 8.84 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.96 (1H, s).【０１７３】
実施例６５
４−（６−フェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１００】
2009048101.tif 000102
【０１７４】
（１）４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジクロロピラジン（１５．０ｇ、０．１００モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｇ、０．２２モル）を加え、１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（２０．０ｇ、６７％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.50 - 3.59 (8H, m), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, s).【０１７５】
（２）２−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピラジン二塩酸塩
４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、４３．６ミリモル）、フェニルボロン酸（８．００ｇ、６５．４ミリモル）の無水トルエン（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、リン酸カリウム（１８．５ｇ、８７．２ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．００ｇ、１．７４ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２５１ｍｇ、０．４４ミリモル）を加え、反応溶液を脱気して１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２３ｇ、４２％）を得た。
４−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２３ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で７時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（５．３０ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 - 3.29 (4H, m), 3.93 (4H, t, J = 4.2 Hz), 7.41 - 7.56 (3H, m), 8.09 (2H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 8.38 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.52 (2H, br s).【０１７６】
（３）４−（６−フェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして２−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピラジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（３３０ｍｇ、８５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.66 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.38 - 7.52 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = ), 8.05 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.80 (1H, s).【０１７７】
実施例６６
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０１】
2009048101.tif 000103
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピラジン二塩酸塩から表題化合物（３００ｍｇ、６４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.61 (4H, m), 3.66 - 3.75 (4H, m), 7.41 - 7.49 (3H, m), 8.04 - 8.07 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.23 (1H, br s).【０１７８】
実施例６７
４−（６−フェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０２】
2009048101.tif 000104
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピラジン二塩酸塩から表題化合物（３４０ｍｇ、５７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.63 - 3.75 (8H, m), 7.43 - 7.49 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.0, 1.4 Hz), 8.05 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 9.96 (1H, s).【０１７９】
実施例６８
４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０３】
2009048101.tif 000105
【０１８０】
（１）４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，６−ジクロロピリミジン（１５．０ｇ、０．１００モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．０ｇ、０．１２モル）、トリエチルアミン（１２．０ｇ、０．１２モル）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（１５．０ｇ、５０％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.41 - 3.53 (4H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 6.47 (1H, s), 8.35 (1H, s).【０１８１】
（２）４−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、４０．３ミリモル）、フェニルボロン酸（７．３７ｇ、６０．４ミリモル）の無水トルエン（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、リン酸カリウム（１７．０ｇ、８０．５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９３１ｍｇ、１．６１ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２３２ｍｇ、０．４０ミリモル）を加え、反応溶液を脱気して１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５０ｇ、４０％）を得た。
４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５０ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（５．００ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.20 - 3.30 (4H, m), 4.15 - 4.22 (4H, m), 7.57 - 7.67 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.84 (2H, br s).【０１８２】
（３）４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして４−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（４１０ｍｇ、９１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 - 3.59 (4H, m), 3.76 - 3.79 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 - 7.49 (3H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.12 - 8.15 (3H, m), 8.58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).【０１８３】
実施例６９
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０４】
2009048101.tif 000106
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（３８０ｍｇ、８１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.50 - 3.58 (4H, m), 3.75 - 3.80 (4H, m), 7.33 (1H, s), 7.46 - 7.48 (3H, m), 8.12 - 8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.23 (1H, br s).【０１８４】
実施例７０
４−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０５】
2009048101.tif 000107
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（２２０ｍｇ、４９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.55 - 3.62 (4H, m), 3.72 - 3.80 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.45 - 7.47 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 4.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.13 - 8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 - 8.82 (1H, m), 9.95 (1H, br s).【０１８５】
実施例７１
４−（２−フェニルピリジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０６】
2009048101.tif 000108
【０１８６】
（１）４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−２−クロロピリジン（１５．０ｇ、７７．３ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．０ｇ、７７．３ミリモル）の無水トルエン（４００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０ｇ、１１６ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．３４ｇ、２．３２ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４４５ｍｇ、０．７７ミリモル）を加えて、反応溶液を脱気し、１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して表題化合物（１６．０ｇ、７０％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.30 - 3.32 (4H, m), 3.52 - 3.54 (4H, m), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.01 (1H, s), 7.97 - 8.04 (1H, m).【０１８７】
（２）１−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩
４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、５３．７ミリモル）、フェニルボロン酸（９．８０ｇ、８０．５ミリモル）の無水トルエン（５００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、リン酸カリウム（２２．８ｇ、１０７ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．２４ｇ、２．１５ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（３０９ｍｇ、０．５４ミリモル）を加え、反応溶液を脱気して２０時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ、４４％）を得た。
４−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１２０ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（７．２０ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 - 3.93 (4H, m), 4.00 - 4.15 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 8.02 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (2H, br s).【０１８８】
（３）４−（２−フェニルピリジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして１−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（２００ｍｇ、４４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 - 3.51 (4H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 6.82 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.24 (1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.30 - 7.47 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, s).【０１８９】
実施例７２
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０７】
2009048101.tif 000109
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（３５０ｍｇ、７４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40 - 3.50 (4H, m), 3.52 - 3.61 (4H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.30 - 7.45 (4H, m), 8.03 (2H, dd, J = 6.6, 1.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.27 (1H, br s).【０１９０】
実施例７３
４−（２−フェニルピリジン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０８】
2009048101.tif 000110
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと１−（２−フェニルピリジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩から表題化合物（１００ｍｇ、３３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 - 3.72 (4H, m), 3.81 - 3.92 (4H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 - 7.67 (4H, m), 7.83 - 7.91 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz).【０１９１】
実施例７４
４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０９】
2009048101.tif 000111
【０１９２】
（１）４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジクロロピリミジン（５０．０ｇ、０．３３８モル）のエタノール（５００ｍｌ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．８ｇ、０．３３８モル）、炭酸水素ナトリウム（５６．８ｇ、０．６７６モル）を加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して表題化合物（４０．０ｇ、４０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.46 - 3.53 (4H, m), 3.62 - 3.69 (4H, m), 6.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.4 Hz).【０１９３】
（２）２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、４３．５ミリモル）、フェニルボロン酸（７．９５ｇ、６５．２ミリモル）の無水トルエン（５００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、リン酸カリウム（１８．４ｇ、８７．０ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．００ｇ、１．７４ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２５０ｍｇ、０．４３ミリモル）を加え、反応溶液を脱気して１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ、６１％）を得た。
４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（６．５０ｇ、７８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 - 3.32 (4H, m), 4.12 - 4.33 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m), 8.35 - 8.45 (3H, m), 9.95 (2H, br s).【０１９４】
（３）４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（２８７ｍｇ、９６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 - 3.62 (4H, m), 3.71 - 3.83 (4H, m), 6.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.40 - 7.48 (3H,m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.26 - 8.32 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).【０１９５】
実施例７５
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１０】
2009048101.tif 000112
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（１５０ｍｇ、４８％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.59 (4H, m), 3.70 - 3.80 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.41 - 7.48 (3H, m), 8.28 - 8.33 (3H, m), 9.24 (1H, s).【０１９６】
実施例７６
４−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１１】
2009048101.tif 000113
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（９５ｍｇ、３２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 - 3.60 (4H, m), 3.72 - 3.86 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 - 7.50 (3H,m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 - 8.40 (3H, m), 8.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.56 (1H, s).【０１９７】
実施例７７
４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１２】
2009048101.tif 000114
【０１９８】
（１）４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジクロロピリミジン（５０．０ｇ、０．３３８モル）のエタノール（５００ｍｌ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．８ｇ、０．３３８モル）、炭酸水素ナトリウム（５６．８ｇ、０．６７６モル）を加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して表題化合物（６．３０ｇ、６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.45 - 3.52 (4H, m), 3.75 - 3.83 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０１９９】
（２）４−フェニル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩
４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３０ｇ、２０．７ミリモル）、フェニルボロン酸（３．７５ｇ、３１．１ミリモル）の無水トルエン（２５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、リン酸カリウム（９．２０ｇ、４１．５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４８０ｍｇ、０．８３ミリモル）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１１９ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、反応溶液を脱気して１４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、７０％）を得た。
４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌し、固体をろ取して表題化合物（４．５０ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.11 - 3.20 (4H, m), 4.05 - 4.13 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 - 7.55 (3H, m), 8.13 - 8.15 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.57 (2H, br s).【０２００】
（３）４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３１と同様にして４−フェニル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩と３−ピリジンイソシアネートから表題化合物（２７３ｍｇ、９１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58 - 3.62 (4H, m), 3.85 - 3.93 (4H, m), 7.21 - 7.30 (2H, m), 7.50 - 7.55 (3H, m), 7.82 - 7.90 (1H, m), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, s).【０２０１】
実施例７８
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１３】
2009048101.tif 000115
実施例３と同様にして（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−フェニル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（２５０ｍｇ、８０％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 - 3.57 (4H, m), 3.80 - 3.88 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.46 - 7.50 (3H, m), 8.06 - 8.13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.21 (1H, br s).【０２０２】
実施例７９
４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１４】
2009048101.tif 000116
実施例３と同様にしてピリダジン−３−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルと４−フェニル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物（１４０ｍｇ、３７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.55 - 3.65 (4H, m), 3.81 - 3.89 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.92 (1H, br s).【０２０３】
実施例８０
4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１５】
2009048101.tif 000117
【０２０４】
（１）2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン
4-ブロモ-2-クロロピリジン(30 g, 156 ミリモル), 2,4-ジフルオロフェニルボロン酸 (24.6 g, 156 ミリモル), 炭酸ナトリウム(43.1 g, 312 ミリモル) のメタノール(195 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (9.01 g, 7.79 ミリモル)を室温で加え、50℃で17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、生じた固体をろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：8）で精製し、表題化合物 (31.9 g, 91%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.95 - 7.05 (2H, s), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 13.2 Hz).【０２０５】
（２）4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン(15.0 g, 66.5 ミリモル), ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.4 g, 66.6 ミリモル), 酢酸パラジウム (746 mg, 3.32 ミリモル), 2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル (3.31 g, 5.32 ミリモル), ナトリウムtert-ブトキシド (13.0 g, 133 ミリモル), 1,4-ジオキサン(133 ml)の混合液を85℃で18時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン= 1：1）で精製し、表題化合物(19.0 g, 76%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.57 (8H, s), 6.75 - 6.78 (2H, m), 6.90 - 6.98 (2H, m), 7.39 - 7.45 (1H, m), 8.24 (1H, d, JJ = 4.8 Hz).【０２０６】
（３）1-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン2塩酸塩
4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (19.0 g, 50.6 ミリモル)のメタノール(63 ml)溶液に4規定 塩化水素-メタノール溶液(50.6 ml)を加え、室温で 16時間攪拌した。生じた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物(15.5 g, 98%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (4H, s), 3.91 (4H, s), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.23 (1H, br s), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.40 (2H, br s).【０２０７】
（４）4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
1-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン2塩酸塩(500 mg, 1.60 ミリモル)の塩化メチレン溶液(2.2 ml)に室温でトリエチルアミン(0.564 ml, 4.01 ミリモル), 3-ピリジンイソシアネート(231 mg, 1.93 ミリモル)を加えて室温で12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 1：6）で精製し、表題化合物(453 mg, 71%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.63 (8H, s), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m), 8.15 - 8.17 (1H, m), 8.21  (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s).【０２０８】
実施例８１
4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１６】
2009048101.tif 000118
1-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン2塩酸塩(500 mg, 1.60 ミリモル)のジメチルスルホキシド溶液(2.2 ml)に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.698 ml, 4.01 ミリモル)を加え室温で30分間撹拌した。(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(507 mg, 1.76 ミリモル)を加えて45℃で12時間撹拌し、室温まで冷却し、反応液に水を注ぎ、さらに1時間撹拌した。生じた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物(155 mg, 23%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.55 - 3.61 (8H, m), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.38 - 7.44 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.24 (1H, br s).【０２０９】
実施例８２
4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１７】
2009048101.tif 000119
1-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン2塩酸塩(500 mg, 1.60 ミリモル)のジメチルスルホキシド溶液(2.2 ml)に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.698 ml, 4.01 ミリモル)を加え室温で30分間撹拌した。ピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(477 mg, 1.76 ミリモル)を加えて45℃で12時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール = 3：1：0.5）で精製し、表題化合物(199 mg, 31%)を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.63 (8H, s), 6.82 - 6.84 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.38 - 7.44 (1H, m), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz ), 9.96 (1H, s).【０２１０】
実施例８３
N-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル-4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１８】
2009048101.tif 000120
実施例８１と同様にして1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと1-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジンから表題化合物(176 mg, 42%)を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.66 (8H, s), 6.83 - 6.85 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.29 - 7.33 (1H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.59 - 7.73 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.99 (1H, s).【０２１１】
実施例８４
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１９】
2009048101.tif 000121
【０２１２】
（１）2-クロロ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン
4-ブロモ-2-クロロピリジン(10.0 g, 52.0 ミリモル), 2,3-ジフルオロフェニルボロン酸 (8.21 g, 52.0 ミリモル), 炭酸ナトリウム(14.4 g, 104 ミリモル) のメタノール(104 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (3.00 g, 2.60 ミリモル)を室温で加え、50℃で17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、生じた固体をろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：8）で精製し、表題化合物(11.2 g, 96%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 - 7.24 (2H, m), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０２１３】
（２）4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-クロロ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン(10.0 g, 44.3 ミリモル), ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.91 g, 53.2 ミリモル), 酢酸パラジウム (498 mg, 2.22 ミリモル), 2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル (2.21 g, 3.55 ミリモル), ナトリウムtert-ブトキシド (8.69 g, 89.0 ミリモル), 1,4-ジオキサン(89 ml)の混合液を85℃で18時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：3）で精製し、表題化合物(13.4 g, 81%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.58 (8H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.15 - 7.22 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０２１４】
（３）1-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (13.4 g, 35.8 ミリモル)のメタノール(36 ml)溶液に4規定 塩化水素-メタノール溶液(44.8 ml)を加え、室温で 16時間攪拌し、生じた固体をろ過した。固体を水に溶解させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物(6.50 g, 66%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.78 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.45 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.29 - 7.35 (1H, m), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０２１５】
（４）4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
1-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(300 mg, 1.09 ミリモル)の塩化メチレン溶液(1.2 ml)に室温でトリエチルアミン(0.184 ml, 1.31 ミリモル), 3-ピリジンイソシアネート(157 mg, 1.31 ミリモル)を加えて室温で12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 1：3）で精製し、表題化合物(285 mg, 66%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 - 3.63 (8H, m), 6.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.89 - 7.97 (1H, m), 8.16 - 8.17 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, s).【０２１６】
実施例８５
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２０】
2009048101.tif 000122
1-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(300 mg, 1.09 ミリモル)のジメチルスルホキシド溶液(2.2 ml)に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.200 ml, 1.20 ミリモル)を加え室温で30分間撹拌した。(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(345 mg, 1.20 ミリモル)を加えて45℃で12時間撹拌し、室温まで冷却し、反応液に水を注ぎ、さらに1時間撹拌した。生じた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物(310 mg, 69%)を固体として得た。  
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.56 - 3.62 (8H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.24 (1H, br s).【０２１７】
実施例８６
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２１】
2009048101.tif 000123
実施例８５と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと1-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジンから表題化合物(315 mg, 73%)を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (8H, s), 6.85 - 6.87 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.60 (2H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 - 8.85 (1H, m), 9.97 (1H, br s).【０２１８】
実施例８７
N-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル-4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２２】
2009048101.tif 000124
実施例８５と同様にして1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと1-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジンから表題化合物(235 mg, 50%)を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (8H, s), 6.86 - 6.89 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.99 (1H, br s).【０２１９】
実施例８８
4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(3-エチル-4-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２３】
2009048101.tif 000125
【０２２０】
（１）(3-エチル-4-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
3-エチル-4-メチル-5-アミノイソオキサゾール(1.93 g, 9.12 ミリモル)とピリジン(0.75 g, 9.51 ミリモル)のアセトニトリル (10 ml)溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロギ酸エチル (1.93 g, 9.12 ミリモル)を滴下し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸(25 ml)を加えて抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(2.4 g, 100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.94 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, s), 6.83 (1H, br s).【０２２１】
（２）4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(3-エチル-4-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(3-エチル-4-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.36 g, 1.20 ミリモル)， 2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルピリミジン二塩酸塩(0.35 g, 1.00 ミリモル)のアセトン(2 ml)の懸濁液にトリエチルアミン(0.40 g, 4.00 ミリモル)を室温で滴下し、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応液に水(4 ml)を滴下し、室温で1時間攪拌した。生じた結晶をろ過し、水で洗浄して粗結晶を固体として得た。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(230 mg, 54%)を白色結晶として得た。融点 188−189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.55-3.59 (4H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.24 (1H, s).【０２２２】
実施例８９
4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(4-エチル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２４】
2009048101.tif 000126
【０２２３】
（１）(4-エチル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
4-エチル-3-メチル-5-アミノイソオキサゾール(1.93 g, 9.12 ミリモル)とピリジン(0.75 g, 9.51 ミリモル)のアセトニトリル (10 ml)溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロギ酸エチル (1.93 g, 9.12 ミリモル)を滴下し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸(25 ml)を加えて抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(2.1 g, 89%)を薄茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, s), 6.85 (1H, br s).【０２２４】
（２）4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(4-エチル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にして(4-エチル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルと2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物(310 mg, 72%)を白色結晶として得た。 融点 176−177℃（酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 3.76 (4H, br s), 6.90 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.94-7.59 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.16 (1H, s).【０２２５】
実施例９０
N-(3-シクロプロピル-4-イソオキサゾール-5-イル)-4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２５】
2009048101.tif 000127
【０２２６】
（１）(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
3-シクロプロピル-5-アミノイソオキサゾール(1.93 g, 9.12 ミリモル)とピリジン(0.75 g, 9.51 ミリモル)のアセトニトリル (10 ml)溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロギ酸エチル (1.93 g, 9.12 ミリモル)を滴下し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸(25 ml)を加えて抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(1.60 g, 67%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.86 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.84 (1H, s), 7.74 (1H, br s).【０２２７】
（２）N-(3-シクロプロピル-4-イソオキサゾール-5-イル)-4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にして(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルと2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルピリミジン二塩酸塩から目的物(180 mg, 42%)を白色結晶として得た。 融点 180−181℃（酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.69-0.75 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.61 (4H, br s), 3.81 (4H, br s), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.35 (1H, s).【０２２８】
実施例９１
4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２６】
2009048101.tif 000128
【０２２９】
（１）(6-フルオロピリジン-3-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
6-フルオロピリジン-3-アミン (1.0 g, 8.92 ミリモル)とピリジン(0.85 g, 10.7 ミリモル)のアセトニトリル (10 ml)溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロギ酸エチル (2.18 g, 10.26 ミリモル)を滴下し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸(25 ml)を加えて抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(2.14 g, 83%)を紫色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.84 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).【０２３０】
（２）4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にして(6-フルオロピリジン-3-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルと2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物(310 mg, 75%)を白色結晶として得た。 融点 192−193℃（酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61-3.65 (4H, m), 3.83 (4H, br s), 6.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.94 (1H, s).【０２３１】
実施例９２
N-(6-クロロ-5-イソプロピルピリダジン-3-イル)-4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２７】
2009048101.tif 000129
【０２３２】
（１）(6-クロロ-5-イソプロピルピリダジン-3-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
6-クロロ-5-イソプロピル-3-アミノピリダジン(1.53 g, 8.92 ミリモル)とピリジン(0.85 g, 10.7 ミリモル)のアセトニトリル (70 ml)溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロギ酸エチル (2.18 g, 10.26 ミリモル)を滴下し、反応溶液を室温で168時間攪拌した。析出物をろ取して、表題化合物(640 mg, 21%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.22-3.35 (1H, m), 4.87 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.44 (1H, br s).【０２３３】
（２）N-(6-クロロ-5-イソプロピルピリダジン-3-イル)-4-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にして(6-クロロ-5-イソプロピルピリダジン-3-イル)カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルと2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルピリミジン二塩酸塩から表題化合物(320 mg, 67%)を白色結晶として得た。 融点 192−193℃（酢酸エチル）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.60-3.80 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.94 (1H, s), 10.15 (1H, s).【０２３４】
実施例９３
4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２８】
2009048101.tif 000130
【０２３５】
（１）4-(2-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(10 g, 33.5 ミリモル), 2-フルオロフェニルボロン酸 (7.02 g, 50.2 ミリモル), 2 N 炭酸ナトリウム水溶液(45 ml) の1,2-ジメトキシエタン(300 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (4.64 g, 40.2 ミリモル)を室温で加え、95℃で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを得た。得られた4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを酢酸エチル(70 ml)、メタノール(100 ml)に溶解させ、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(42 ml, 167 ミリモル)を加え、室温で終夜攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(300 ml)、メタノール(60 ml)を加え、室温で2時間撹拌した後、結晶をろ過して表題化合物(7.90 g, 95%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 - 3.22 (4H, m), 4.02 - 4.08 (4H, m), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m), 8.05 - 8.10 (1H, m), 8.52 - 8.55 (1H, m).【０２３６】
（２）4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(134 mg, 59%)を固体として得た。融点 200−201℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6)  3.52 - 3.68 (4H, m), 3.79 - 3.94 (4H, m), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.22 - 7.44 (3H, m), 7.51 - 7.63 (1H, m), 7.85 - 7.95 (1H, m), 8.02 - 8.12 (1H, m), 8.13 - 8.21 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).【０２３７】
実施例９４
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１２９】
2009048101.tif 000131
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(185 mg, 77%)を固体として得た。融点 194−195℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.46 - 3.66 (4H, m), 3.73 - 3.95 (4H, m), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.62 (1H, m), 8.03 - 8.11 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.25 (1H, s).【０２３８】
実施例９５
4-[4-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３０】
2009048101.tif 000132
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(183 mg, 80%)を固体として得た。融点 228−229℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.72 (4H, m), 3.77 - 3.98 (4H, m), 7.03 - 7.13 (1H, m), 7.29 - 7.43 (2H, m), 7.51 - 7.63 (2H, m), 7.95 - 8.14 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.79 - 8.90 (1H, m), 9.96 (1H, s).【０２３９】
実施例９６
4-[4-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３１】
2009048101.tif 000133
【０２４０】
（１）4-(3-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと3-フルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率97％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.10 (4H, m), 7.36 - 7.42 (2H, m), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.97 - 8.04 (2H, m), 8.53 - 8.56 (1H, m).【０２４１】
（２）4-[4-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(63.7 mg, 28%)を固体として得た。融点 210−211℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.69 (4H, m), 3.83 - 3.97 (4H, m), 7.24 - 7.33 (2H, m), 7.33 - 7.42 (1H, m), 7.52 - 7.63 (1H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 7.94 - 8.05 (2H, m), 8.13 - 8.19 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).【０２４２】
実施例９７
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３２】
2009048101.tif 000134
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(144 mg, 60%)を固体として得た。融点 161−162℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.45 - 3.68 (4H, m), 3.75 - 4.00 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.51 - 7.65 (1H, m), 7.91 - 8.06 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.26 (1H, s).【０２４３】
実施例９８
4-[4-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３３】
2009048101.tif 000135
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(183 mg, 80%)を固体として得た。融点 238−239℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 - 3.71 (4H, m), 3.82 - 3.99 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 - 7.43 (1H, m), 7.51 - 7.64 (2H, m), 7.91 - 8.07 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.81 - 8.89 (1H, m), 9.98 (1H, s).【０２４４】
実施例９９
4-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３４】
2009048101.tif 000136
【０２４５】
（１）4-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと4-フルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率92％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.12 (4H, m), 7.34 - 7.40 (3H, m), 8.21 - 8.28 (2H, m), 8.49 - 8.53 (1H, m).【０２４６】
（２）4-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(142 mg, 62%)を固体として得た。融点 233−234℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 - 3.68 (4H, m), 3.82 - 3.97 (4H, m), 7.21 - 7.41 (4H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.19 - 8.28 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.81 (1H, s).【０２４７】
実施例１００
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３５】
2009048101.tif 000137
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(171 mg, 71%)を固体として得た。融点 226−227℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.49 - 3.64 (4H, m), 3.80 - 3.94 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30 - 7.40 (2H, m), 8.17 - 8.27 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.25 (1H, s).【０２４８】
実施例１０１
4-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３６】
2009048101.tif 000138
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(4-フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(176 mg, 77%)を固体として得た。融点 168−169℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 - 3.72 (4H, m), 3.80 - 3.98 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 - 8.28 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.96 (1H, s).【０２４９】
実施例１０２
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３７】
2009048101.tif 000139
【０２５０】
（１）4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと2,3-ジフルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率94％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 - 3.23 (4H, m), 4.01 - 4.08 (4H, m), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.58 - 7.65 (1H, m), 7.81 - 7.86 (1H, m), 8.57 - 8.59 (1H, m).【０２５１】
（２）4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(57.1 mg, 25%)を固体として得た。融点 232−233℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48 - 3.69 (4H, m), 3.75 - 3.99 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz ), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.32 - 7.43 (1H, m), 7.54 - 7.66 (1H, m), 7.79 - 7.95 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.81 (1H, s).【０２５２】
実施例１０３
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３８】
2009048101.tif 000140
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(137 mg, 58%)を固体として得た。融点 193−194℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.51 - 3.64 (4H, m), 3.78 - 3.92 (4H, m), 7.04 - 7.13 (1H, m), 7.31 - 7.43 (1H, m), 7.53 - 7.67 (1H, m), 7.79 - 7.90 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.24 (1H, s).【０２５３】
実施例１０４
4-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１３９】
2009048101.tif 000141
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(206 mg, 91%)を固体として得た。融点 248−249℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.72 (4H, m), 3.77 - 3.98 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.0, 2.5 Hz), 7.32 - 7.43 (1H, m), 7.52 - 7.67 (2H, m), 7.79 - 7.91 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.5, 1.3 Hz), 9.97 (1H, s).【０２５４】
実施例１０５
4-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４０】
2009048101.tif 000142
【０２５５】
（１）4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと2,5-ジフルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率95％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 - 3.23 (4H, m), 4.01 - 4.08 (4H, m), 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.87 - 7.93 (1H, m), 7.81 - 7.86 (1H, m), 8.57 - 8.59 (1H, m).【０２５６】
（２）4-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(95.5 mg, 42%)を固体として得た。融点 270−271℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 - 3.69 (4H, m), 3.80 - 3.94 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz ), 7.38 - 7.49 (2H, m), 7.82 - 7.94 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.81 (1H, s).【０２５７】
実施例１０６
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４１】
2009048101.tif 000143
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(204 mg, 86%)を固体として得た。融点 218−219℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.48 - 3.65 (4H, m), 3.77 - 3.93 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz), 7.37 - 7.49 (2H, m), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.24 (1H, s).【０２５８】
実施例１０７
4-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４２】
2009048101.tif 000144
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(101 mg, 44%)を固体として得た。融点 271−272℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.55 - 3.72 (4H, m), 3.79 - 3.96 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 2.4 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, d, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.82 - 7.93 (1H, m), 8.02 (1H, dd, d, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 9.97 (1H, s).【０２５９】
実施例１０８
4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４３】
2009048101.tif 000145
【０２６０】
（１）4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと3,4-ジフルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率98％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 - 3.23 (4H, m), 4.03 - 4.11 (4H, m), 7.37 - 7.40 (1H, m), 7.56 - 7.64 (1H, m), 8.04 - 8.10 (1H, m), 8.22 - 8.30 (1H, m), 8.53 - 8.56 (1H, m).【０２６１】
（２）4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(47.8 mg, 21%)を固体として得た。融点 231−232℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48 - 3.70 (4H, m), 3.78 - 3.99 (4H, m), 7.23 - 7.33 (2H, m), 7.53 - 7.65 (1H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 8.01 - 8.11 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.19 - 8.29 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).【０２６２】
実施例１０９
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４４】
2009048101.tif 000146
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(162 mg, 68%)を固体として得た。融点 214−215℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.50 - 3.63 (4H, m), 3.80 - 3.96 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 - 7.66 (1H, m), 8.01 - 8.11 (1H, m), 8.17 - 8.30 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.26 (1H, s).【０２６３】
実施例１１０
4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４５】
2009048101.tif 000147
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(188 mg, 83%)を固体として得た。融点 218−219℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 - 3.73 (4H, m), 3.80 - 3.99 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.51 - 7.66 (2H, m), 7.96 - 8.11 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.97 (1H, s).【０２６４】
実施例１１１
4-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４６】
2009048101.tif 000148
【０２６５】
（１）4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルと3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から表題化合物を固体として得た。収率95％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 - 3.23 (4H, m), 4.04 - 4.10 (4H, m), 7.41 - 7.49 (2H, m), 7.88 - 7.96 (2H, m), 8.55 - 8.59 (1H, m).【０２６６】
（２）4-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(146 mg, 64%)を固体として得た。融点 231−232℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 - 3.70 (4H, m), 3.78 - 4.00 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.38 - 7.48 (1H, m), 7.85 - 7.96 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.82 (1H, s).【０２６７】
実施例１１２
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４７】
2009048101.tif 000149
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(188 mg, 79%)を固体として得た。融点 241−242℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.46 - 3.66 (4H, m), 3.76 - 4.00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.83 - 7.96 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.25 (1H, s).【０２６８】
実施例１１３
4-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４８】
2009048101.tif 000150
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(89.0 mg, 39%)を固体として得た。融点 270−271℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 - 3.75 (4H, m), 3.78 - 4.00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 - 7.49 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.82 - 7.95 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.97 (1H, s).【０２６９】
実施例１１４
4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１４９】
2009048101.tif 000151
【０２７０】
（１）4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.00 g, 20.1 ミリモル), 2,6-ジフルオロフェニルボロン酸 (3.80 g, 24.1 ミリモル), フッ化カリウム (3.5 g, 60.3 ミリモル) のテトラヒドロフラン-水(10:1)(66 ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム (1.80 g, 2.01 ミリモル)、トリ-tert-ブチルホスフィン(10 wt%へキサン溶液)(8.4 g, 4.02 ミリモル)を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：5）で精製して表題化合物(6.60 g, 87%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.32 - 3.42 (4H, m), 3.72 - 3.75 (4H, m), 6.84 - 6.85 (1H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.54 - 7.62 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０２７１】
（２）4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩
実施例９３と同様にして4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから表題化合物を固体として得た。収率87％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.11 - 3.21 (4H, m), 3.98 - 4.02 (4H, m), 6.93 - 6.96 (1H, m), 7.23 - 7.29 (2H, m), 7.55 - 7.63 (1H, m), 8.55 - 8.59 (1H, m).【０２７２】
（３）4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例８８と同様にしてピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(158 mg, 69%)を固体として得た。融点 185−186℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 - 3.65 (4H, m), 3.73 - 3.90 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.19 - 7.33 (3H, m), 7.51 - 7.66 (1H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, s).【０２７３】
実施例１１５
N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１５０】
2009048101.tif 000152
実施例８８と同様にして(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(166 mg, 67%)を固体として得た。融点 189−190℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.43 - 3.64 (4H, m), 3.71 - 3.89 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.65 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.23 (1H, s).【０２７４】
実施例１１６
4-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]-N-ピリダジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
【化１５１】
2009048101.tif 000153
実施例８８と同様にしてピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルと4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルピリミジン２塩酸塩から表題化合物(105 mg, 46%)を固体として得た。融点 228−229℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.54 - 3.69 (4H, m), 3.74 - 3.90 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.52 - 7.66 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 3.8 Hz), 9.94 (1H, s).【０２７５】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０２７６】
実験例１
ＦＡＡＨ阻害活性の測定
（１）細胞画分の調製
ＦＡＡＨ遺伝子をＰＣＲ法にてクローニングした。すなわちｃＤＮＡライブラリーとしてヒト脳ライブラリーを用い、プライマー・セットとして５’−ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＣＴＧＴＧ−３’［配列番号１］および５’−ＴＴＴＴＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＴＧＡＣＴＧＣＴＴＴＴ−３’［配列番号２］を用い、ＤＮＡポリメラーゼとしてＫＯＤ ＤＮＡポリメラーゼ（ＴＯＹＯＢＯ）を用い、１サイクル９５℃で３０秒、５５℃で３０秒、７２℃で２分の反応を４５サイクル実施することによって得た増幅断片を制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで切断回収後、同じく制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで切断回収したｐＭＳＲαベクターに挿入し、ｐＭＳＲα−ヒトＦＡＡＨを構築した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞株に、本プラスミドを用い、自体公知の方法でヒトＦＡＡＨを安定発現させた細胞株ＣＨＯ−Ｋ１／ヒトＦＡＡＨを作製した。ＣＨＯ−Ｋ１／ヒトＦＡＡＨを培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地にＦＢＳ（ウシ胎児血清）を終濃度１０％およびＧ４１８を終濃度８００μｇ／ｍｌになるよう添加したもの）を用いてＣＯ２培養器で３７℃下培養後、細胞を回収した。細胞をＰＢＳで洗浄後、バッファー（いずれも終濃度１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）に懸濁しポリトロンホモジナイザーを用いて細胞を破砕した。９００ｇで遠心後上清を回収しさらに１００００ｇで遠心分離しペレットをＭ−ＰＥＲ （カタログＮｏ．７８５０１；ＰＩＥＲＣＥ）に懸濁し酵素画分を調製した。【０２７７】
（２）酵素反応
９６ウエル・プレート（Ｃｏｓｔａｒ社製）を用い、各濃度の被検化合物、酵素画分（終濃度１５０ｎｇ）および基質ＡＭＣアラキドニルアミド（ＡＭＣＡＡ：ＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製：終濃度３ｕＭ）を反応バッファー（いずれも終濃度１２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ９．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２％のグリセロールおよび０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）５０ｕＬ中で３７℃、９０分間反応させた。反応後プレートをＡＲＶＯ ＳＸ １４２０ ＭＵＬＴＩＬＡＢＥＬ ＣＯＵＮＴＥＲ（ＷＡＬＬＡＣ 社製）にて励起３５５ｎｍ、発光４６０ｎｍで蛍光カウントを測定した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したもののカウントを１００％、０時のカウントを０％として化合物の阻害活性を算出した。
【表１】
2009048101.tif 000154
表１の結果より、本発明化合物は優れたＦＡＡＨ阻害活性を有することがわかる。【０２７８】
実験例２
マウス酢酸ライジング試験における鎮痛効果
試験化合物の懸濁液（１０ｍｇ／ｋｇ）をマウス経口投与し、投与６０分後に０．６％酢酸水溶液を１０ｍｌ／ｋｇ体重で腹腔内投与し、直後から２０分後まで専用ケージにマウスを収容しカウンターにてライジング反応数を計測した。対照群に対して２群間で平均値の差の検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）を行い、鎮痛効果を評価した。
【表２】
2009048101.tif 000155
表２の結果より、本発明化合物は優れた鎮痛効果を有することがわかる。【０２７９】
実験例３
炎症性疼痛に対する作用（ホルマリン試験）
ホルマリン試験はＤｕｄｈｇａｏｎｋａｒらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９２，１１７−１２２，２００４）に準じて行った。マウスの右後肢足蹠部にホルマリンを皮下注射（２０μＬ／ｓｉｔｅ）し、その直後から５分間および注射１０分後から３０分後までの間の仮性逃避反応に対する被検化合物の作用を検討した。【０２８０】
実験例４
炎症性疼痛に対する作用（イースト誘発痛覚過敏）
Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法はＲａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｄ．とＳｅｌｉｔｔｏ，  Ｊ．Ｊの方法（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，１１１（４），４０９−４１９，１９５７）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠部にイ−ストを皮下注射して炎症を惹起させ、圧力刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。【０２８１】
実験例５
炎症性疼痛に対する作用（アジュバント関節炎痛法）
アジュバント関節炎法はＮｅｗｂｏｕｌｄ，Ｂ．Ｂ．の方法（Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２１，１２７−１３６，１９６３）に準じて行った。ラットの左後肢の足裏皮内にｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔを注射して多発性関節炎を誘発した。一定期間後、反対側後肢の足根脛骨関節の屈曲刺激による啼鳴を疼痛反応とし、被検化合物の作用を検討した。【０２８２】
実験例６
抗炎症作用（カラゲニン浮腫急性炎症モデル）
カラゲニン浮腫法はＷｉｎｔｅｒらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１，５４４−５４７，１９６２）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠にカラゲニン溶液を皮下注射して浮腫を惹起させた。被検化合物投与後、経時的に右後肢足蹠部の容積を測定し、浮腫に対する作用を検討した。【０２８３】
実験例７
炎症性疼痛に対する作用（TNFαによる痛覚過敏）
Ｒａｎｄａｌｌ  ＆  Ｓｅｌｉｔｔｏ変法はＲａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｄ．とＳｅｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．の方法（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．ｈｅｒ．，１１１（４），４０９−４１９，１９５７）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠部にＴＮＦαを皮下注射して炎症を惹起させ、圧力刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。【０２８４】
神経因性疼痛に対する作用（ＳＮＩモデル）
ＳＮＩ（ｓｐａｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）モデル作成はＤｅｃｏｓｔｅｒｄ  Ｉ．とＷｏｏｌｆ  Ｃ．Ｊ．Ｐａｉｎの方法（Ｐａｉｎ，８７，１４９−５８，２０００）に準じて行った。一定期間後、触刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。【０２８５】
実験例８
神経因性疼痛に対する作用（ＺＤＦモデル）
ＺＤＦ（Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒａｔ）を用い、触刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。【０２８６】
実験例９
炎症性疼痛に対する作用（ＴＮＦαによる痛覚過敏）
Ｒａｎｄａｌｌ  ＆  Ｓｅｌｉｔｔｏ変法はＲａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｄ．とＳｅｌｉｔｔｏ，  Ｊ．Ｊ．の方法（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，１１１（４），４０９−４１９，１９５７）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠部にＴＮＦαを皮下注射して炎症を惹起させ、圧力刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。【０２８７】
実験例３〜８から、本発明化合物は疼痛に対して優れた鎮痛効果を示した。また、実験例９により、炎症性疼痛に対する作用を試験することができる。
【産業上の利用可能性】
【０２８８】
本発明によれば、ＦＡＡＨ阻害作用を有し、鎮痛剤として有用な新規縮合環化合物を提供することができる。
【配列表】
2009048101000001.app
【国際調査報告】
2009048101.tif 000176
2009048101.tif 000177
2009048101.tif 000178
2009048101.tif 000179
2009048101.tif 000180
2009048101.tif 000181
2009048101.tif 000182
2009048101.tif 000183
2009048101.tif 000184
2009048101.tif 000185