(57)【要約】  本発明は、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、好ましくはプロドラッグとしての２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、炎症性腸疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、炎症性腸疾患の予防および治療に有効で、かつ副作用が少ないものである。特に、本発明による医薬組成物は、既存の治療薬に抵抗性を示す重症例に対しても強い予防効果と治療効果を示しうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
プロドラッグとしての、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療方法。
【請求項８】
投与する化合物が、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与が経口投与である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物の有効量を、薬理学的に許容されうる担体と共に投与することを含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療剤を製造するための、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
化合物が、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
予防または治療剤が経口投与用である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
予防または治療剤が、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、先行する日本国特許出願である特願２００７−３２６５４３号（出願日：２００７年１２月１８日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野
本発明は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病など）の予防または治療剤に関する。詳しくは、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩、あるいは、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、炎症性腸疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。
【０００３】
背景技術
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease（以下において「ＩＢＤ」ということがある））は、特発性の慢性持続性型の非特異的な腸炎、すなわち代表的な疾患として潰瘍性大腸炎、クローン病などを指す（浦牛原幸治、渡辺守  炎症性腸疾患の概念・定義と疫学  炎症性腸疾患、pp. 9-15、2005  編集 日比紀文  最新医学社（文献１））。ＩＢＤは、何らかの原因による腸管粘膜の免疫機構の破綻が腸内細菌叢および菌体成分に過剰反応し、腸炎が進展・持続化する疾患と考えられているが、その原因は特定されていない。ＩＢＤに包含される主たる疾病である潰瘍性大腸炎とクローン病では、潰瘍形成・出血などの症状を呈する活動期と、症状が緩解または軽症化する緩解期を繰り返す事が知られており、概ね１０年から２０年以上にわたって再発しうる疾患であると言われている。
【０００４】
ＩＢＤの発症機序については、未だに十分な解明には至っていない。
かつてはアレルギー説や感染症説があったが、今日では自己免疫性の疾患と解釈され、抗好中球ＩｇＧ抗体の存在によること等、自己免疫説を支持する報告が増加している（ Hibi Ｎ. introduction Japanese J. Clin. Med. 63 (5) :741-743, 2005（文献２）； 光山慶一、豊永純、佐田通夫 炎症性腸疾患の病理・病態生理 炎症性腸疾患 pp28-36、2005 編集 日比紀文 最新医学社（文献３）。一方、１９６６年に石坂らによりアレルギーの原因であるＩｇＥ抗体の存在が明らかにされ、アレルギー反応とは抗原特異的なＩｇＥ抗体が介在するヒスタミン放出反応であることが証明された（からだとアレルギーのしくみ、 1998 上野川修一 著 日本実業出版社（文献４）；および  Ishizaka K., Ishizaka T, and Hornbrook MM. Physico-Chemical Properties of Human Reaginic antibody IV. Presence of a Unique Immunoglobulin as a Carrier of Reaginic Activity. Journal of Immunology. 97 (1): 75-85, 1966（文献５））。このことより、免疫学的な発症機序において抗原特異的なＩｇＥ抗体産生が認められていないＩＢＤにおけるアレルギー説は否定的となった。また、過去には非ステロイド性の抗アレルギー剤として日米欧の３極で共通に承認されている代表的なヒスタミン放出抑制薬であるクロモグリク酸ナトリウム（Disodium cromoglycate（ＤＳＣＧ）、江田照英  抗アレルギー薬の歴史と現況 アレルギーと抗アレルギー薬 pp.32-39、1988 監修 宮本昭正、馬場寛、奥田稔  ライフ・サイエンス社（文献６））がＩＢＤに対して無効であることも確認されている（Crotty B and Jewell DP. Drug therapy of ulcerative colitis. Br. J. clin. Pharmc. 34 (３) :189-198, 1992（文献７）；  Binder V, Elsborg L, Greibe J, Hendriksen C, Hoj L, Jensen KB, Kristensen E, Madsen JR, Marner B, Riis P, and Willumsen L. Disodium cromoglycate in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. 22（１）: 55-60, 1981（文献８）；および、Buckell NA, Gould SR, Day DW, Lennard-Jones JE, and Edwards AM. Controlled trial of disodium cromoglycate in chronic persistent ulcerative colitis. Gut, 19（12）: 1140-1143. 1978（文献９））。
【０００５】
このような状況から、今日ではＩＢＤの発症機序におけるアレルギー反応の関与は、臨床的にも基礎研究的にも極めて乏しいと一般的に認識されるに至っている。
【０００６】
また、近年ＩＬ−２ノックアウトマウスおよびＩＬ−１０ノックアウトマウスにおいて、ＩＢＤに類似した炎症性腸炎が自然発症することが報告されている（Ma A, Datta M , Margosian E, Chen K  and Horak I.  T cells, but not B cells， are required for bowel inflammation in interleukin 2-deficient mice, J. Exp. Med. 182（5）:1567-1572. 1995（文献１０）；および、Kuhn Ｒ, Lohler Ｊ, Rennick Ｄ, Rajewsky Ｋ and  Muller Ｗ． Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis.  Cell, 75（２）: 263-274, 1993（文献１1））。Ｔ細胞の増殖作用を持つＩＬ−２や抑制性サイトカインとして知られるＩＬ−１０の欠損によりＩＢＤ類似の腸炎が発症したことは、ＩＢＤの発症機構を考察する上でＴ細胞を中心とした免疫反応の異常が重要であることを意味している。すなわち正常の腸管内では、食物由来蛋白や常在細菌叢由来の異物に対して、非自己であるにも関わらず免疫応答を抑制するＴ細胞を増殖・活性化することで腸炎の発症を防いでいる。しかしながら、何らかの原因により腸管粘膜局所の免疫監視制御機構のどこかが破綻することで、腸内細菌叢をはじめとする本来免疫応答が抑制されている異物に対して制御できなくなり（Ohkusa T, Nomura T and Sato N. The role of bacterial infectionin the pathogenesis of inflammatory bowel disease. International Medicine, 43 (7) :534-539,  2004（文献1２）、ＩＢＤが発症すると考えられている。このように、ＩＢＤの発症機構には腸管免疫機構の破綻によるＴ細胞を中心とした免疫異常が深く関与しているとの解釈が一般的である（馬場忠雄  炎症性腸疾患 -最近の動向- 松仁会医学誌 39（１）: 1-14、2000（文献１３））。
【０００７】
ＩＢＤの治療の目的は、緩解へ導入（活動期の症状緩和）し、再発を予防することにある。各国の治療ガイドラインは、完全なコンセンサスは得られていないものの、日本、米国、英国ガイドラインで共通に推奨されている治療法は次のような内容である。
すなわち、個々の患者の疾病型、部位および重篤度により異なるが、基本的には軽症から中等症の患者には、５−アミノサリチル酸（5-aminosalicylic acid；５−ＡＳＡ）、スルファサラジンが標準的な治療薬として用いられている。５−ＡＳＡはスルファサラジンの分解産物であり、スルファサラジンの活性本体とされている。中等度以上の患者では５−ＡＳＡ、スルファサラジンに加え、ステロイドの内服または注腸剤が用いられている。重症例では、ステロイドや免疫抑制剤シクロスポリンなどの静脈内投与により緩解導入が図られている。近年では、これらの治療が奏功しない難治例の場合には抗ＴＮＦ−α抗体などによる治療も行われている。緩解導入後の再発防止目的には５−ＡＳＡ、スルファサラジンが推奨されている。また、アザチオプリン（azathioprine；ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（6-mercaptopurine；６−ＭＰ)などの免疫抑制剤も再発防止に推奨されている。
【０００８】
しかしながら、ＩＢＤの治療に汎用されている５−ＡＳＡやスルファサラジンは、薬効が弱く、中等症、重症の患者では十分な治療効果が得られないことが多い。そのような場合、Ｔ細胞が病態・重症度に大きく関与することから、重症患者の緩解の導入ではステロイドやシクロスポリンのようなＴ細胞を主体とする異常な免疫反応を制御するために免疫抑制剤が用いられ、緩解導入が図られる。これらの薬剤で緩解導入が困難な治療抵抗性の患者に対しては、大腸の外科的切除が行われている。緩解導入、すなわち消化管の炎症が沈静化した後に、再発予防のための治療を行わない場合にはおよそ７０％の患者がＩＢＤを再発・再燃することが知られている。このため、緩解導入後にも再発を予防するための治療を継続することで、緩解状態を維持（緩解維持）することがガイドラインでも推奨されている。緩解維持（再発防止）のためには５−ＡＳＡまたはスルファサラジンの使用が推奨されているが、これらで充分な効果が得られない場合にはＡＺＡまたは６−ＭＰが用いられている。しかしながら、ＡＺＡや６−ＭＰは効果発現に数ヶ月を要し、有効性の面で課題がある。
【０００９】
さらに、ステロイド、シクロスポリン、ＡＺＡあるいは６−ＭＰなどの薬剤はいずれも全身性の副作用が強く、使用の制限が大きい。例えば、免疫力低下に関連する副作用以外にも、ステロイドでは骨形成や成長の抑制が特に思春期の患者では深刻な問題となっており、シクロスポリンでは腎障害、ＡＺＡと６−ＭＰではインフルエンザ様症状や骨髄抑制、肝臓障害などの重篤な副作用が知られている。また、ステロイド、シクロスポリン、ＡＺＡ、６−ＭＰのいずれもが動物実験において催奇形性の報告があり、妊娠・授乳期の安全性は確立されておらず、発症の好発年齢である１０代後半から２０代の女性患者への使用には大きな制限となっている。
【００１０】
以上のような状況から、医療現場では、安全かつ強力に緩解へと導入でき、維持療法にも長期に使用できる、炎症性腸疾患の予防治療用の新たな医薬品の開発が望まれていた。
【００１１】
２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］  ［１］ベンゾアゼピン（以下において「化合物Ａ」ということがある）、および７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（以下において「化合物Ｂ」ということがある）の構造は、下記に示される通りである。
【００１２】
【化１】
2009078444.tif 000003
【００１３】
【化２】
2009078444.tif 000004
【００１４】
化合物Ａは化合物Ｂのプロドラッグ体であり、化合物Ａは消化管を含む各種粘膜を透過後、生体内で速やかに化合物Ｂに変換され、ヒスタミン放出抑制作用を発現することが知られている（ＷＯ９５／１８１３０公報（日本特許第３２９０６６４号公報、米国特許第５６８６４４２号公報）参照）。また化合物Ａは化合物Ｂと比較して、経口投与時の吸収性を７倍に向上させることも明らかにされている（ＷＯ９９／１６７７０公報（日本特許第３１８８４８２号公報、米国特許第６３７２７３５号公報）参照）。
【００１５】
しかしながら、これらの文献はいずれも、アレルギー疾患の治療または予防用医薬に関するものであり、アレルギー反応との関連が極めて乏しいとされる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）やその予防または治療法について、何ら開示も示唆もされておらず、当然、実施例にも関連する開示は見られない。
【発明の概要】
【００１６】
本発明者らは今般、化合物Ａおよび化合物Ｂが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防および治療に極めて有効であり、特に、既存の治療薬に抵抗性を示す重症例に対しても強い予防効果と治療効果を示すことを予想外にも見出した。前述のように、ＩＢＤの発症機序におけるアレルギー反応の関与は極めて乏しいと認識されている状況において、抗アレルギー作用を有する化合物Ａおよび化合物Ｂが、ＩＢＤに対して有効な予防および治療効果を示したことは驚くべきことであった。後述する実施例でも確認しているように、化合物Ａおよび化合物Ｂは、それらが有する抗アレルギー作用とは関わり無しに、他の作用メカニズムによって、ＩＢＤに対して有効な予防および治療効果を奏していることが示唆されたことも予想外のことであったといえる。また、ＩＢＤの治療に用いられている薬剤はいずれもラットのカラゲニン誘発炎症モデルで有効か、もしくは脾臓由来白血球細胞からのサイトカイン産生阻害を有するかの少なくともいずれかの作用を有していることが確認されている。具体的にはスルファサラジンやステロイドはカラゲニン誘発炎症モデルで有効であること（Cronstein BN, Montesinos MC and Weissman G, Salitylates and sulfasalazine, but not glucocorticoid, inhibit leukocyte accumulation by an adenosine-dependent mechanism that is independent of inhibition of prostaglandin synthesis and p105 NF-κＢ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, May 25, 1999 vol. 96 no. 11 6377-6381（文献１4））やステロイドや免疫抑制剤はＴ細胞などの免疫細胞からのサイトカイン産生を抑制することは良く知られた事実であった。ところが、化合物Ａまたは化合物Ｂは、カラゲニン誘発の炎症モデルにおいて有効性を示さず、脾臓由来Ｔ細胞からのサイトカイン産生に対する作用も有していないことが明らかとなった。すなわち、化合物Ａおよび化合物ＢがＩＢＤに対して有効な予防および治療効果を示すメカニズムは、既存の治療薬が有するメカニズム
とは異なることが今回判明した。これらの事実も、今回本発明者等が見出したことである。さらに、化合物Ａおよび化合物Ｂは、従来使用されていたＩＢＤ予防治療剤に見られたような副作用がほとんど見られないものであり、この点でもＩＢＤの予防・治療用途に極めて有用であると言えた。本発明はこれら知見に基づくものである。
【００１７】
よって本発明は、炎症性腸疾患の予防および治療に有効で、かつ、副作用の少ない、炎症性腸疾患の新規な予防および治療剤の提供をその目的とする。
【００１８】
本発明による炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療用医薬組成物は、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（化合物Ｂ）、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる。
【００１９】
また本発明による炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療用医薬組成物は、好ましくは、プロドラッグとしての、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（化合物Ａ）、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる。
【００２０】
本発明の好ましい態様によれば、前記炎症性腸疾患の予防または治療用医薬組成物は、経口投与されるものである。
【００２１】
本発明の別の好ましい態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物は、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる。
【００２２】
本発明の一つの好ましい態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物における「予防」は、炎症性腸疾患の再発抑制を意味する。
【００２３】
本発明のさらに好ましい態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物において、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。
【００２４】
本発明による炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療方法は、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる。
【００２５】
本発明の別の好ましい態様によれば、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる。
【００２６】
さらに本発明によれば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療剤を製造するための、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療剤を製造するための、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２８】
さらに本発明は、換言すれば、
（１）  ２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する、炎症性腸疾患の予防または治療剤；および
（２）  ７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，−ｃ］［１］ベンゾアゼピンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する、炎症性腸疾患の予防または治療剤
を提供するものであると言える。
【００２９】
本発明によれば、副作用が少なく、かつ既存の治療薬に抵抗性を示す重症例に対しても強い予防効果と治療効果を奏する炎症性腸疾患の予防または治療用医薬組成物を得ることができる。
なお、本発明における「産業上の利用可能性」は、炎症性腸疾患の予防および治療に有効で、かつ副作用の少ない有用な薬剤を提供できることにあるといえる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図は、実施例の試験例４における、ＤＳＳ処置による大腸の短縮に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を示す（図中、###：Ｐ＜０．００５ｖｓ．無処置群（Studentのt検定）、＊＊：Ｐ＜０．０１ｖｓ．溶媒投与群（Dunnettの多重比較検定））。
【図２】図は、実施例の試験例４における、直腸重量増加に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を示す（図中、###：Ｐ＜０．００５ｖｓ．無処置群（Studentのt検定）、＊＊＊：Ｐ＜０．００５、＊：Ｐ＜０．０５ ｖｓ．溶媒投与群（Dunnettの多重比較検定））。
【図３】図は、実施例の試験例４における、便スコア悪化に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を示す（図中、###：Ｐ＜０．００５ ｖｓ．無処置群（Studentのt検定）、＊＊＊：Ｐ＜０．００５ ｖｓ．溶媒投与群（Steelの多重比較検定））。
【図４】図は、実施例の試験例４における、マクロ観察スコア悪化に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を示す（##：Ｐ＜０．０１ｖｓ．無処置群、＊＊：Ｐ＜０．０１ｖｓ．溶媒投与群（Mann-Whitney のU検定））。
【発明の具体的説明】
【００３１】
有効成分
本発明における有効成分である７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（化合物Ｂ）は公知化合物であり、ＷＯ９５／１８１３０公報における化合物の製造方法に関する記載および実施例４３に記載の方法にしたがって、得ることができる。
【００３２】
本発明における有効成分は、化合物Ｂのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩であることができる。ここで化合物Ｂのプロドラッグは、化合物Ｂの１，２，３−トリアゾール基が修飾された形態のタイプのものであり、前記したＷＯ９９／１６７７０公報にしたがって製造することができる。
【００３３】
本発明の有効成分である２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（化合物Ａ）は公知化合物であり、例えば、前記したＷＯ９９／１６７７０公報における化合物の製造方法に関する記載および実施例２０に記載の方法にしたがって、得ることができる。
【００３４】
本発明において、有効成分である化合物Ａまたは化合物Ｂは、その薬理学的に許容される塩とすることができ、そのような塩を有効成分として使用することができる。化合物Ａおよび化合物Ｂの薬理学的に許容される塩としては、医学上許容される非毒性塩が挙げられる。そのような非毒性塩として、好適にはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができる。
【００３５】
医薬組成物
【００３６】
本発明における有効成分である化合物Ａおよび化合物Ｂは、上述の通り、抗アレルギー作用を有することが知られている。
しかしながら、これらの化合物は、
（i） 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の成因の中心と考えられているＴ細胞からのサイトカイン産生反応に対して直接的な抑制効果を有さないこと（試験例８）、および
（ii） 非ステロイド性の抗炎症剤（インドメタシン等）や、スルファサラジン、ステロイドの有効性を感度よく検出できるカラゲニン誘発の炎症モデルにおいて化合物Ａは無効であること（試験例２）、
が今回確認されている。
また、前述したように代表的な抗アレルギー剤であるＤＳＣＧがＩＢＤに無効であり、ＤＳＣＧに類似したヒスタミン放出抑制作用を持つ抗アレルギー剤やヒスタミン受容体の拮抗剤でＩＢＤの適応を取得した事例は、本発明者らの知る限り皆無である。
【００３７】
これらのことは、化合物Ａおよび化合物Ｂが、既知のＩＢＤ治療薬の作用機序とは関係が乏しく、抗アレルギー作用はあっても非特異的な抗炎症作用が乏しいことを示唆するものであると言える。またＩＢＤの予防治療効果は、アレルギー反応との関連が極めて乏しいことも知られていたことは前記したとおりであり、このような状況において、化合物Ａおよび化合物ＢがＩＢＤに対し、有効な予防または治療効果を奏し得ることを、期待し、予想すること自体、当業者には極めて困難であったと言える。このため、今回見出された本発明における化合物Ａおよび化合物ＢのＩＢＤに対する予防・治療効果は、予想外のことであり、化合物Ａおよび化合物Ｂの固有の作用であると考えられる。
【００３８】
後述する実施例に示したように、本発明における有効成分の一つである化合物Ａを、ＩＢＤモデルとして汎用されているデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤモデルラットに予防的に経口投与したところ、臨床で日常的に治療薬として処方されているスルファサラジンよりも強力に直腸における潰瘍面積を縮小させることが確認された。このとき化合物Ａは、副作用を伴うことなく、ステロイド（プレドニゾロン）と同等以上の効果を示した。一方、プレドニゾロン投与群では副作用である有意な体重増加抑制作用が認められた（試験例３）。すなわち、化合物Ａについて実際に、ＩＢＤに対する予防効果があることが確認された。
このＩＢＤモデルは中等症〜重症に相当する動物モデルであり、スルファサラジンがごく僅かな抑制傾向を示したにすぎなかった。このことは臨床成績と符合する。
【００３９】
また、ＤＳＳ誘発慢性ＩＢＤモデルを作製して、化合物Ａおよび化合物Ｂをそれぞれ経口投与したところ、これらについてのＩＢＤ治療効果および用量依存反応が実際に確認された（試験例４）。すなわち、試験例４に示されるように、ＤＳＳ投与３日後から化合物Ａまたは化合物Ｂを投与する条件において、化合物Ａを投与した場合には、病態が有意にかつ用量依存的に抑制され、化合物Ｂを投与した場合には、化合物Ａと同等に病態が有意に抑制された（試験例５）。また、同条件において、免疫抑制薬のシクロスポリンを投与した場合には、体重増加抑制が強く、症状全般が悪化してしまう一方、５−ＡＳＡを投与した場合には治療効果が得られなかった。これらのことから、化合物Ａおよび化合物Ｂは、ＩＢＤに対して安全でかつ強力な経口治療薬となりうる可能性を強く示唆する結果が得られた。
【００４０】
ＩＢＤの病態モデルとしてはＤＳＳ誘発モデルの他に、トリニトロベンゼンスルホン酸（2,4,6-trinitrobenzenesulphonic acid、ＴＮＢＳ）誘発モデルも汎用されている。そこで、ＴＮＢＳ誘発ＩＢＤモデルを用いて、化合物Ａの治療効果と用量依存反応について検討したところ、化合物ＡはＴＮＢＳ処置２日後からの投与において、用量依存的に大腸潰瘍スコアを改善した（試験例６）。このとき、陽性対照化合物として用いたプレドニゾロンでは有意な（Ｐ＜０．０１）体重増加抑制（副作用）が観察されたが、化合物Ａ投与群では認められなかった。
【００４１】
さらに本発明において使用される化合物ＡおよびＢの安全性についても、２６週間の連続的な反復経口投与によっても異常は観察されず、安全性の高いことが確認されている（試験例７）。
【００４２】
したがって、本発明における有効成分は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して、好ましくは経口投与した場合に、優れた予防または治療効果を奏する。よって、前記したように、本発明によれば、化合物Ｂ、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩、あるいは化合物Ａまたはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、ＩＢＤの予防または治療用医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明において、「炎症性腸疾患」（ＩＢＤ）とは、特発性の慢性持続性型の非特異的な腸炎、すなわち代表的な疾患として潰瘍性大腸炎、クローン病などを指す。このため、臨床一般的な分類に従い感染性腸炎、抗生物質に起因する偽膜性腸炎、虚血性腸炎や通常のアレルギー反応に伴い見られる腸炎や消化性潰瘍などはＩＢＤには含まれない。よって本発明の好ましい態様によれば、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。
【００４４】
本明細書において、「予防」とは、哺乳類、特にヒトにおける、炎症性腸疾患またはその症状を完全または部分的に防止することを意味し、例えば、以前罹患して治療された患者において炎症性腸疾患の再発を予防もしくは阻止すること（再発抑制）等を包含する。
【００４５】
また本明細書において、「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける、炎症性腸疾患またはその症状、さらにはそれらに起因する悪影響を、部分的または完全に治癒することを意味する。例えば、「治療」には、疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止または遅延することや、疾病症状を緩和すること、即ち、疾病または症状の後退、または症状の進行の逆転を引き起こすことが包含されうる。
【００４６】
本発明の予防または治療用医薬組成物は、経口または非経口投与（例えば、静注、筋注、直腸投与および経皮投与など）でき、薬剤として経口または非経口投与に適した種々の剤形で、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物に使用されうる。
【００４７】
例えば、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤、シロップ剤、乳濁剤などの経口剤；静注および筋注などの注射剤；直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤、軟膏のような塗布剤などのいずれかの製剤形態に調製することができる。これらの各種製剤は、通常用いられている薬学的に許容されうる担体、例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤、キレート剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて、定法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加物としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸およびその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、塩酸、酢酸、リン酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチルまたはパラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、などが挙げられる。
【００４８】
本発明による医薬組成物の投与量は、そこに含まれる有効成分の量に着目して適宜変更することができ、目的とする炎症性腸疾患の予防または治療のためには、患者に対して、予防上または治療上の有効量の有効成分を投与する。
ここで、「予防上または治療上の有効量」とは、目的とする炎症性腸疾患の予防または治療の効果が患者において奏されるために必要な量をい、通常、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定できる。
【００４９】
本発明において、化合物Ａが使用される場合、医薬組成物中における化合物Ａの含有量はその剤形等に応じて異なりうるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜３０重量％濃度である。製剤法の具体例は、後記の製剤例に示した通りである。ＩＢＤの予防および治療のための投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり約０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇ程度とするのがよく、さらに好ましくは２５〜５００ｍｇ程度であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００５０】
化合物Ｂが使用される場合、医薬組成物中における化合物Ｂの含有量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜３０重量％濃度である。製剤法の具体例は後期の製剤例に示した通りである。ＩＢＤの予防および治療のための投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり約０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇ程度とするのがよく、さらに好ましくは２５〜５００ｍｇ程度であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に何ら制限されるものではない。【００５２】
試験例１：  化合物Ａから化合物Ｂへの変換に関する試験【００５３】
絶食下、８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本SLC株式会社より入手）に１４Ｃラベルした化合物Ａを１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、血漿中、尿中および胆汁中の化合物Ｂ量をＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣ法にて分析した。【００５４】
その結果、化合物Ａを経口投与した１５分後の血漿中において、化合物Ａは検出されず、化合物Ｂが主代謝物として検出された。また、化合物Ａを投与して２４時間後まで採取した尿中において、化合物Ａは検出されず、化合物Ｂが主代謝物として検出された。さらに、化合物Ａを投与して８時間後まで採取した胆汁液中において、化合物Ａは検出されず、化合物Ｂが主代謝物として検出された。【００５５】
以上のことから、化合物Ａは生体内に吸収される際にほぼ全てが化合物Ｂに代謝されることが確認された。【００５６】
試験例２：  ラットのカラゲニン足蹠浮腫に対する化合物Ａおよびインドメタシンの作用【００５７】
７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本SLC株式会社より入手）の右後肢足蹠に、１％λ−カラゲニンを０．１ｍＬ皮下投与し、足蹠浮腫反応を惹起させた（ｎ＝５）。１〜２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、カラゲニン投与の１５分前に、５ｍｇ／ｋｇのインドメタシンは６０分前にそれぞれ経口投与した。
カラゲニン投与３時間後に足蹠浮腫反応はピークに達し、この時の右後肢浮腫容積から有効性を評価した。【００５８】
結果は表１に示されるとおりであった。
結果から、化合物Ａはいずれの用量でも抑制効果を示さず、インドメタシンは有意な（ｐ＜０．０１）抑制効果を示した。【００５９】
【表１】
2009078444.tif 000005
【００６０】
試験例３：  ３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ラットＩＢＤ急性モデルにおける有効性評価（予防効果）【００６１】
３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤモデルは、ＩＢＤモデルとして最もよく用いられるモデルの一つである。
７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本SLC株式会社より入手）に、３％ＤＳＳ溶液を自由飲水させることでＩＢＤを誘発した（ｎ＝８）。ＤＳＳ投与開始７日目までの間に、下記基準に従い、軟便スコアと血便スコアとを観察し、得られた軟便スコアと血便スコアの和を各個体の便スコアとして求めた。【００６２】
判定基準：
・軟便スコア（０−３）
［０：異常なし、１：若干柔らかい、２：柔らかい、３：下痢］
・血便スコア（０−３）
［０：異常なし、１：血が便に混じる、２：便表面に鮮血が付着、３：下血］【００６３】
８日目に１％エバンスブルー生理食塩水溶液をラット１匹に対し１ｍＬを静脈内投与し、３０分後に安楽死させ、大腸を摘出した。肛門部から７〜８ｃｍの大腸を４％ホルマリン緩衝液で２０分間固定した後、腸間膜側から縦に開き、直腸部を写真撮影した。画像解析により潰瘍面積を算出した。【００６４】
化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、または対照化合物としてスルファサラジン（１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、およびプレドニゾロン（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を、メノー乳鉢を用いて、懸濁液とし、１日２回に分け、１回あたり５ｍＬ／ｋｇの用量でＤＳＳ投与前日から解剖前日まで各ラットに経口投与した。ここで溶媒は、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（ＨＰＭＣ）を用い、溶媒投与群には１％ＨＰＭＣを５ｍＬ／ｋｇの用量で投与した。【００６５】
結果は表２および表３に示されるとおりであった。
具体的には、表２には、各投与群のＩＢＤモデルにおける便スコア（平均値±標準誤差）に対する有効性（抑制率）の結果を示し、表３には、各投与群のＩＢＤモデルにおける潰瘍面積（平均値±標準誤差）とその縮小効果（抑制率）の結果を示した。【００６６】
【表２】
2009078444.tif 000006
【００６７】
【表３】
2009078444.tif 000007
【００６８】
試験例４：  ＤＳＳ誘発ラットＩＢＤ慢性モデルを用いた化合物Ａの有効性評価（治療効果）【００６９】
ＤＳＳ誘発モデルを用い、化合物Ａの後投与による治療効果について検討した。
７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本SLC株式会社より入手）に、３％ＤＳＳ溶液を３日間自由飲水させ大腸炎を誘導したのち、引き続き試験４日目から１％ＤＳＳ溶液を自由飲水させることで慢性のＩＢＤモデルを誘発した。
化合物Ａ（２、２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、対照薬である５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ：２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、およびシクロスポリンＡ（ＣｙＡ：２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を、試験４日目から解剖日まで投与した（ｎ＝８−２０）。
解剖前日まで各個体の便性状を観察し、試験例３に示したものと同様の基準に従い軟便スコアと血便スコアとをスコア化し、軟便スコアと血便スコアの和を便スコアとし求めた。【００７０】
また、解剖日に１％エバンスブルー生理食塩水溶液をラット１匹に１ｍＬ静脈内投与し、３０分後に安楽死させ、大腸を摘出した。肛門から盲腸までの大腸の長さを測定後、４％ホルマリン緩衝液で２０分間固定した後、腸間膜側から縦に開き、直腸部の写真撮影および直腸重量の測定を行った。直腸部のびらんの状態と広がりを下記基準に従いスコア化し、マクロ観察スコアとした。【００７１】
判定基準：
・マクロ観察スコア（０−５）
［０：正常、
１：狭い範囲に弱いびらん形成、
２：弱いびらん形成、出血は認めない、
３：狭い範囲に中等度のびらん形成と弱い出血を認める、
４：狭い範囲に強いびらん形成と出血を認める、
５：広い範囲で強いびらん形成、出血を認める］【００７２】
結果は、図１、図２、図３および図４に示される通りであった。
具体的には、図１には、ＤＳＳ処置による大腸の短縮に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を、図２には、直腸重量増加に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を、図３には、解剖前日の便スコアの悪化に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を、図４には、マクロ観察スコア増悪に対する各薬剤の治療効果についての試験結果を、それぞれ平均値±標準誤差にて示した。【００７３】
結果から、溶媒投与群で認められた大腸の短縮に対し、化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与による有意な（Ｐ＜０．０１）改善作用が示され（図１）、溶媒投与群で有意に増加した直腸重量に対し、化合物Ａ（２、２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与による有意な（Ｐ＜０．００５、Ｐ＜０．０５）改善効果が確認された（図２）。
また、解剖前日の便スコアは化合物Ａ（２，２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与により有意な（Ｐ＜０．００５）改善効果が確認された（図３）。【００７４】
さらにマクロ観察スコアではカテゴリー検定（Ｕ検定）と二値化検定（Ｆｉｓｈｅｒ検定）により評価した結果、化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与群で有意な改善効果（Ｐ＝０．０００６：カテゴリー検定、Ｐ＝０．０００３：二値化検定）、２ｍｇ／ｋｇ投与群で抑制傾向（Ｐ＝０．０５０９：カテゴリー検定、Ｐ＝０．１１６１：二値化検定）が認められた（図４）。
以上のことより、化合物Ａは慢性ＩＢＤモデルにおいて、用量依存的な治療効果を有することが確認された。一方、免疫抑制剤ＣｙＡおよび抗炎症薬５−ＡＳＡでは、いずれの評価項目においても有意な抑制効果は認められなかった。【００７５】
試験例５：  ＤＳＳ誘発ラットＩＢＤ慢性モデルを用いた化合物Ｂの有効性評価（治療効果判定）【００７６】
化合物Ａの変わりに化合物Ｂを使用した以外は試験例４と同様にして、化合物Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与による治療効果を検討した（ｎ＝１２）。
その結果、溶媒投与群で解剖前日の便スコアが１．９±０．２５と有意に（Ｐ＜０．０１）上昇したのに対し、化合物Ｂ投与群において０．９±０．２４と有意な（Ｐ＜０．０５）抑制が認められ、マクロ観察スコアにおいても抑制作用が認められた。【００７７】
試験例６：  トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発ラットＩＢＤモデルにおける有効性評価（治療効果）【００７８】
ＩＢＤの動物モデルとしてＴＮＢＳ誘発モデルが、クローン病のモデルとして汎用されている。そこで、ＴＮＢＳ誘発モデルラットを用いて、化合物Ａの治療効果について検討した。
８週齢の雄性ＳＤラット（日本チャールスリバー株式会社より入手）にＴＮＢＳを直腸内投与することで腸炎を惹起し、ＴＮＢＳ処置２日後に群分けおよび薬剤投与を開始した。溶媒、化合物Ａ（２、２０、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、またはプレドニゾロン（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を１日２回に分け経口投与し、８日目に剖検を行い、マクロ観察スコアをスコア化した。スコア評価はJOHN L. WALLACEらの判定方法（Gastroenterology 1989; 96: 29-36）に準じた表４の方法に従った。
また、大腸を１０ｃｍに切断して、腸管の湿重量を測定し、スコア評価の結果を表５に、湿重量測定結果を表６に示した。【００７９】
結果から、溶媒投与群ではマクロ観察スコアの有意な増加と大腸湿重量の増加が認められ、これに対して化合物Ａの５０ｍｇ／ｋｇ投与群で有意な（Ｐ＜０．０５）スコア改善と大腸湿重量の改善傾向が認められた。また、低用量（２、１０ｍｇ／ｋｇ）投与群でもスコア改善傾向が認められた。一方、陽性対照のプレドニゾロン投与群では顕著な（Ｐ＜０．０１）体重増加抑制が認められた。なお、化合物Ａ投与群においては有意な体重増加抑制は認められなかった。【００８０】
【表４】
2009078444.tif 000008
【００８１】
【表５】
2009078444.tif 000009
【００８２】
【表６】
2009078444.tif 000010
【００８３】
試験例７：  化合物Ａを用いたラット２６週間反復経口投与試験（安全性試験）【００８４】
６週齢のＳＤ系雌雄ラット（日本チャールスリバー株式会社より入手）に、溶媒（ヒドロキシメチルセルロース）または化合物Ａ（１００、３００、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を２６週間連続的に反復経口投与した（ｎ＝１５）。
その結果、動物の一般状態、体重変化、摂餌量、病理組織学的な異常はいずれの投与群においても観察されなかった。
このことより化合物Ａの無影響量は１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上と判断された。【００８５】
試験例８：  化合物Ｂを用いたＴ細胞活性化に対する直接作用の検討【００８６】
７週齢雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本SLC株式会社より入手）を1日目および１４日目に、水酸化アルミニウムゲル−卵白アルブミン懸濁液を腹腔内および両鼠径部皮下内に投与することで感作し、２１日目に脾臓を摘出し脾臓細胞浮遊液を調製した。赤血球除去後培地に懸濁した脾臓細胞に化合物Ｂ（１０μＭ）および卵白アルブミンを添加して、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
培養６時間後の上清中のＩＬ−４、培養２４時間後の上清中のＩＬ−２、ＩＬ−５およびＩＦＮγをＥＬＩＳＡ（ENDOGEN社製ELISAキット）で定量した。【００８７】
その結果、コントロールでＩＬ−４、ＩＬ−２、ＩＬ−５およびＩＦＮγの上昇が認められたのに対して、化合物Ｂはこれらのサイトカイン産生を抑制しなかった。このとき、プレドニゾロンはＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＦＮγをほぼ完全に抑制し、ＩＬ−４は抑制しなかった。【００８８】
以上の結果から、化合物Ａおよび化合物Ｂを有効成分とする医薬組成物は、ＩＢＤに対してスルファサラジンや５−ＡＳＡよりも明らかに強く、プレドニゾロンと同等以上の強い有効性を有すると考えられた。さらに、化合物Ａおよび化合物Ｂを有効成分とする経口薬剤は予防効果だけでなく、治療効果を期待できると考えられた。また、プレドニゾロン投与群やシクロスポリン投与群においては体重増加が顕著に抑制されており、化合物Ａおよび化合物Ｂ投与群では体重増加抑制などの副作用を認めなかったことから、化合物Ａおよび化合物Ｂを有効成分とする経口薬剤は高い安全性を有すると考えられた。【００８９】
製造例：  炎症性腸疾患の予防または治療用組成物の製剤例【００９０】
本発明の炎症性腸疾患の予防または治療用医薬組成物の製剤の製造例とそれを調製するための配合を以下に示した。【００９１】
製造例１：  錠剤
【表７】
2009078444.tif 000011
【００９２】
製造例２：  カプセル剤
【表８】
2009078444.tif 000012
【００９３】
製造例３：  注腸剤
【表９】
2009078444.tif 000013
【図１】
2009078444.tif 000014
【図２】
2009078444.tif 000015
【図３】
2009078444.tif 000016
【図４】
2009078444.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月4日(2009.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
プロドラッグとしての、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療剤を製造するための、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
化合物が、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
予防または治療剤が経口投与用である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
予防または治療剤が、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月19日(2009.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグである２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
プロドラッグとしての、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または治療剤を製造するための、７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、そのプロドラッグである２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
化合物が、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
予防または治療剤が経口投与用である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
予防または治療剤が、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
予防が炎症性腸疾患の再発抑制を意味する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
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2009078444.tif 000019
2009078444.tif 000020
2009078444.tif 000021
2009078444.tif 000022
2009078444.tif 000023