(57)【要約】  本発明は、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。  本発明は、式（Ｉ）2013008928.tif 000056で表される化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
2013008928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013008928.tif 000052
（式中、
破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示すか、或いは
Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（該５〜７員の飽和複素環は、環内に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、又は窒素原子を有しても良く、ヒドロキシ基、及び置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、置換基群１は、オキソ基、ベンジルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）を形成しても良く、
Ｒ3は、水素原子、フェニル基、５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、式ＣＯＮＲ9Ｒ10、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ9、及びＲ10はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルキルアミノ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ピリジル基（該ピリジル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又は２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基、１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオニル基、及び５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、置換基群３は、オキソ基、フェニル基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）からなる群であり、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子（破線を含む二重線が二重結合を示す場合のみである）、ヒドロキシ基、又はＣ1-6アルカノイルオキシ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
破線を含む二重線が単結合である場合、Ｒ5、及びＲ6は、一緒になって式（ＩＩ）
【化２】
2013008928.tif 000053
で示される構造、又は式（ＩＩＩ）
【化３】
2013008928.tif 000054
で示される構造を示してもよく、
Ｒ11は、水素原子、又は１〜３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7は、水素原子を示し、
Ｒ8は、ヒドロキシ基、式ＯＣＯＲ12、又は式（ＩＶ）
【化４】
2013008928.tif 000055
で示される構造を示し、
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基、及びピリジル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ13は、水素原子を示し、
Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシ基、１〜３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、式ＯＣＯＲ15、又は式ＯＣＯＮＲ16Ｒ17を示し、
Ｒ15は、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基を示し、
置換基群４は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及び５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、及びＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）からなる群であり、
Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、或いは
Ｒ13、及びＲ14は、一緒になってオキソ基を示してもよく、或いは
Ｒ7、及びＲ8は、一緒になってオキソ基を示してもよい）で表される化合物（但し、Ｒ1、及びＲ2がいずれもメチル基であり、Ｒ3が水素原子である化合物を除く）又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
破線を含む二重線が単結合である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4がメチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なマクロライド誘導体、その医薬上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症（IPF）、慢性副鼻腔炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）といった病態時には、腫瘍壊死因子（TNF）α、インターロイキン（IL）-1β、IL-8、IL-6など多数の炎症性サイトカインの発現が亢進する。また同時にマトリックスメタロプロテアーゼ（以下MMP）の活性制御機構が破綻することで、過剰な細胞外基質（ECM）（例えば、エラスチン、コラーゲン、ゲラチン、ラミニン、フィブロネクチン）の分解による病態の増悪化が起こることが知られている（非特許文献１、２、３参照）。【０００３】
MMPは20種類以上のアイソザイムが存在しているが、特に分子量92kDaのMMP-9（GelatinaseB）は、TNFα、IL-1などの炎症性サイトカインにより誘導される（非特許文献４参照）。またMMP-9は、コラーゲンtypeIVやエラスチンといったECMを分解するばかりではなく、サイトカイン（例えばIL-1β、IL-8、腫瘍増殖因子（TGF）-β）を分解することで活性増強させ、炎症反応を増悪化する作用も知られている。さらに、MMP-9は、内在性の蛋白質分解酵素阻害剤（例えばtissue factor protease inhibitor, α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin）を分解し、プロテアーゼカスケードを活性化させ、よりいっそう病態を悪化させる。【０００４】
一般に、COPDは気管支炎、肺気腫または両者の併発により惹起される閉塞性換気障害を特徴とする疾患である。COPDの国際的な治療指針GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、“COPDは完全に可逆的ではない気流制限を特徴とする疾患である。この気流制限は進行性で、有害な粒子またはガスに対する異常な炎症反応と関連している。”と定義され、炎症状態の改善が原因療法となりうることを示している。【０００５】
COPDにおける肺気腫とは、肺胞壁が破壊され、肺胞の微細構造が空洞する症状である。肺気腫はガス交換効率と肺全体の弾性収縮力を低下させ、最終的に肺機能を低下させる。肺気腫の発症には、喫煙や大気汚染、有害ガス等により活性化あるいは肺中に新たに浸潤してきた炎症細胞（例えば肺胞マクロファージ、好中球）から放出されるIL-1β、TNFαといった炎症性サイトカインやMMP-9、MMP-12が強く関与することが知られている（非特許文献５、６、７参照）。【０００６】
COPD患者の喀痰ならびに気道洗浄液中ではIL-1β、TNFα、IL-8、IL-6などが増加することが報告されている（非特許文献８参照）。またMMP-9は肺気腫に関連する細胞では好中球、肺胞マクロファージ、上皮細胞においてTNFα、IL-1といった炎症刺激により産生が増強し、実際にCOPD患者でMMP-9量が亢進して、肺機能の低下と相関することが報告されている（非特許文献９参照）。さらに、COPDの主要な原因とされている煙草煙を暴露したマウスではMMP-9、IL-1β、TNFα、IL-8、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの発現が上昇していることが知られている（非特許文献１０参照）。したがって、MMP、IL-1β、TNFαなどの種々の炎症性サイトカインを正常状態に戻すことができれば、上記疾患治療に有用と考えられる。【０００７】
COPDに対する現状の薬物療法としては気道拡張薬（抗コリン薬、β２受容体作動薬など）が広く臨床的に利用され、また最近では抗炎症作用を有するホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害薬が重症例の管理維持薬として承認されて患者のQOL改善に効果を示しているが、消化管障害や頭痛などといった副作用の懸念もあり未だ満足できるものはない。【０００８】
マクロライド骨格を有する抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキスロマイシン、アジスロマイシン）に関しては、サイトカイン産生抑制などのin vitro抗炎症作用が報告されている（非特許文献１１、１２参照）。また、in vivo抗炎症作用に関しては、マウス肺障害モデルの肺組織において、アジスロマイシンあるいはクラリスロマイシンを投与することにより、IL-1β、TNFα、GM-CSF、IL-6など広範な炎症性サイトカインの産生が抑制されることが報告されているが（非特許文献１１参照）、薬効用量は600mg/kgと高用量である。さらに、マクロライドは、強い抗菌活性を有していることから、長期投与による腸内細菌叢の変化に伴う胃腸障害、耐性菌の発現等の問題があり、このような観点からも抗菌活性を有するマクロライドの上記疾患への使用は限定されたものとなる。【０００９】
また、COPDを含む好中球優性非感染性炎症性疾患の治療のためにアジスロマイシンを使用する技術が開示されている（特許文献１参照）が、抗炎症作用と抗菌活性との分離はなされていない。さらに、エリスロマイシン系抗生物質の５位に結合したデソサミンの２’位水酸基、及び３’位ジメチルアミノ基を誘導化した化合物（特許文献２、非特許文献１３参照）について報告があるが、抗菌活性と炎症性サイトカイン産生抑制作用、MMP-9産生抑制作用とを分離したとの記載は無い。【００１０】
一方、抗菌活性とMMP-9産生抑制作用とを分離したマクロライドについて報告があるが（特許文献３参照）、MMP-9以外の炎症性サイトカインに対する作用については記載が無く、３’位に窒素含有基を有するマクロライドである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０２／０８７５９６号
【特許文献２】特開昭５５−１５１５９８号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１２９６４６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Circ. Res. Vol. 90, 520-530(2002)
【非特許文献２】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 28, 12-24(2003)
【非特許文献３】J. Clin. Invest. Vol. 118, 3537-3545(2008)
【非特許文献４】Biol. Reprod. Vol. 78, 1064-1072(2008)
【非特許文献５】Nature Reviews/ Drug Discovery, Vol. 1, 437-446(2002)
【非特許文献６】Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 170, 492-498(2004)
【非特許文献７】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 40, 482-490(2009)
【非特許文献８】Eur. Respir. J. 18, Suppi. 34, 50s-59s(2001)
【非特許文献９】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 602-609(2002)
【非特許文献１０】Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. Vol. 290, L931-L945(2006)
【非特許文献１１】J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 331, 104-113(2009)
【非特許文献１２】J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 292, 156-163(2000)
【非特許文献１３】Heterocycles, Vol. 31, No. 2, 305-319(1990)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、且つ、抗菌作用を分離したマクロライド誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規マクロライド誘導体がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１５】
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
（１）式（Ｉ）【００１６】
【化１】
2013008928.tif 000003
【００１７】
（式中、
破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示すか、或いは
Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（該５〜７員の飽和複素環は、環内に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、又は窒素原子を有しても良く、ヒドロキシ基、及び置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、置換基群１は、オキソ基、ベンジルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）を形成しても良く、
Ｒ3は、水素原子、フェニル基、５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、式ＣＯＮＲ9Ｒ10、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ9、及びＲ10はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルキルアミノ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ピリジル基（該ピリジル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又は２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基、１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオニル基、及び５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、置換基群３は、オキソ基、フェニル基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）からなる群であり、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子（破線を含む二重線が二重結合を示す場合のみである）、ヒドロキシ基、又はＣ1-6アルカノイルオキシ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
破線を含む二重線が単結合である場合、Ｒ5、及びＲ6は、一緒になって式（ＩＩ）【００１８】
【化２】
2013008928.tif 000004
【００１９】
で示される構造、又は式（ＩＩＩ）【００２０】
【化３】
2013008928.tif 000005
【００２１】
で示される構造を示してもよく、
Ｒ11は、水素原子、又は１〜３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7は、水素原子を示し、
Ｒ8は、ヒドロキシ基、式ＯＣＯＲ12、又は式（ＩＶ）【００２２】
【化４】
2013008928.tif 000006
【００２３】
で示される構造を示し、
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基、及びピリジル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ13は、水素原子を示し、
Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシ基、１〜３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、式ＯＣＯＲ15、又は式ＯＣＯＮＲ16Ｒ17を示し、
Ｒ15は、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基を示し、
置換基群４は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及び５〜７員の飽和複素環基（該５〜７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、及びＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）からなる群であり、
Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、或いは
Ｒ13、及びＲ14は、一緒になってオキソ基を示してもよく、或いは
Ｒ7、及びＲ8は、一緒になってオキソ基を示してもよい）で表される化合物（但し、Ｒ1、及びＲ2がいずれもメチル基であり、Ｒ3が水素原子である化合物を除く）又はその医薬上許容される塩。【００２４】
（２）破線を含む二重線が単結合である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２５】
（３）Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２６】
（４）Ｒ4がメチル基である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２７】
（５）Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２８】
（６）Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２９】
（７）Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００３０】
（８）（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００３１】
本発明化合物は、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、且つ、抗菌作用を有しない。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明化合物は抗菌作用を有さず、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する。本発明化合物は、好ましくはMMP-9産生抑制作用、及び炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する。
【００３３】
本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
【００３４】
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」が１つ又は２つアミノ基に結合した基であり、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基などを挙げることができる。
【００３５】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。
【００３６】
Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００３７】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００３８】
Ｃ1-6アルコキシ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００３９】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
【００４０】
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４１】
Ｃ1-6アルカノイルオキシ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味し、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ｎ−ブタノイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基などを挙げることができる。
【００４２】
５〜７員の飽和複素環基とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（酸化されていてもよい）から任意に選ばれた１〜３個の原子を環構成原子として含む５〜７員の飽和複素環基であり、例えばアゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジオキソテトラヒドロチエニル基、イソチアゾリジニル基、ジオキソイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基などを挙げることができる。
なお、Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を示す場合の飽和複素環は、前記５〜７員の飽和複素環の内、少なくとも１つの窒素原子を環内に有するものである。
【００４３】
医薬上許容される塩とは、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等との塩を挙げることができる。
【００４４】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーでも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物に常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、塗布剤などに調製し、経口的、経皮的あるいは静脈内に投与することができる。
【００４６】
本発明化合物は、成人の患者に対して１日あたり１０〜１０００ｍｇの範囲内で１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、性別、体重、症状などにより適宜増減することができる。
【００４７】
本発明化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。破線を含む二重線が単結合である化合物が好ましい。Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子、又はメチル基である化合物がより好ましい。Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、ヒドロキシ基で置換されたＣ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。Ｒ4がメチル基である化合物が好ましい。Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である化合物が好ましい。Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である化合物が好ましい。Ｒ8が式（ＩＶ）である場合、Ｒ13が水素原子であり、Ｒ14がヒドロキシ基である化合物が好ましい。
【００４８】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、細胞へのリン脂質取込阻害試験などで評価することができる。本発明の化合物の中には、これら複数の試験で安全性が確認された特に安全性の高い化合物も含まれる。
【００４９】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験などで評価することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００５１】
一般的製造法中、「溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒などを挙げることができる。これらの溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５２】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などを挙げることができる。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５３】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸などを挙げることができる。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５４】
「縮合剤」とは例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを挙げることができる。これらの縮合剤は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５５】
以下の各式で表された化合物に、ヒドロキシ基、アミノ基が存在する場合には、定法に従って、保護、脱保護を行うことができる。ヒドロキシ基、アミノ基の保護基としては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載されている基が挙げられる。
【００５６】
一般的合成法１
【００５７】
【化５】
2013008928.tif 000007
【００５８】
[工程１]
例えば、特許文献（WO2007129646）、非特許文献（ヘテロサイクルス、31巻、2号、305−319頁、1990年）等に記載された方法によって合成することができる式(1)で表される化合物を、溶媒中（好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン）、塩基（有機塩基が好ましく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）存在下、0℃から室温の範囲で、式R3a-X（R3aは置換されたスルホニル基、又は置換されたホスホリル基、Xはハロゲン原子を示す）で表される化合物と反応させることにより、式（2）で表される化合物を合成することができる。
ここで、R3a-Xで表される化合物はメシルクロライドが好ましい。
【００５９】
[工程２]
式（3）で表される化合物のうち、R3が水素原子以外である場合、式（2）で表される化合物を溶媒中（非プロトン性溶媒で、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、必要であれば塩基存在下、加熱下（好ましくは70℃）で、式R3-OHで表される化合物と反応させることにより、式（3）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００６０】
式（3）で表される化合物のうち、R3が水素原子である場合、式（2）で表される化合物を溶媒中（好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドと水の混合溶媒）、必要であれば塩基存在下、加熱下（好ましくは70℃）で、式R-COOH（Rは水素原子、又はアルキル基を示す）で表される化合物（好ましくはギ酸）、若しくはその無機塩（好ましくはギ酸ナトリウム）と反応させて得られた化合物を、溶媒中（好ましくはアルコール系溶媒で、さらに好ましくはメタノール）、加熱還流下で反応させることで、式（3）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００６１】
一般的合成法２
【００６２】
【化６】
2013008928.tif 000008
【００６３】
[工程３]
式（4）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランと水の混合溶媒）、ハロゲン化剤（例えばヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド）、及び必要に応じてアルカリ金属有機酸塩（例えば酢酸ナトリウム）と、室温から80℃で反応させることで、式（5）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００６４】
[工程４]
R1aは、水素原子以外のR1各基を示す。式（5）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール）、式R1b-CHO（R1bはＣ1-5アルキル基（該Ｃ1-5アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５〜７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示す）で表される化合物と、必要であれば酸（例えば酢酸、ギ酸）存在下、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることで、式（6）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００６５】
さらに、式（5）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム）、式R1a-Xで表される化合物と、必要であれば塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩やその水溶液）存在下で反応させることでも、式（6）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００６６】
一般的合成法３
【００６７】
【化７】
2013008928.tif 000009
【００６８】
[工程５]
式（7）で表される化合物を溶媒中（好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）、式（10）で表される化合物と、加熱下（好ましくは７０℃）で反応させることで、式（8）で表される化合物を合成することができる。
【００６９】
[工程６]
式（8）で表される化合物を溶媒中（アルコール類、好ましくはイソプロパノール）、式NHR1R2で表される化合物と加熱下（好ましくは７０℃）で反応させることで、式（9）で表される本発明化合物を合成することができる。本工程では、式（1）で表される化合物も同時に得られるため、前記の工程１，及び２を経ることで３’位を誘導化することができる。
【００７０】
一般的合成法４
【００７１】
【化８】
2013008928.tif 000010
【００７２】
[工程７]
式（9）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン）、必要であれば塩基（有機塩基が好ましく、例えばピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン）存在下、式R9-NCOで表される化合物と反応させることで、R10が水素原子である式（11）で表される本発明化合物を合成することができる。
さらに、式（9）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン）、塩基（好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）存在下、クロロギ酸エステル（好ましくはクロロギ酸4-ニトロフェニル）と0℃から室温で反応させて得られた化合物と、式R9R10NHで表される化合物を溶媒中（好ましくはアセトニトリル）、加熱還流下、反応させることでも、式（11）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００７３】
一般的合成法５
【００７４】
【化９】
2013008928.tif 000011
【００７５】
［工程８］
式（12）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール）、酸（好ましくは塩酸）と反応させることで式（13）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００７６】
［工程９］
式（13）で表される本発明化合物を、当業者に周知の方法（例えば、デスマーチン酸化、モファット酸化、コーリーキム酸化、スワン酸化、ジョーンズ酸化、好ましくはコーリーキム酸化）により酸化することで式（14）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００７７】
［工程１０］
式（13）で表される本発明化合物を用い文献（ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、44巻、4027-4030頁、2001年）に記載の方法によって、式（15）で表される本発明化合物を合成することができる。すなわち、式（13）で表される化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン）、式R12-COOH、塩基（好ましくは4-ジメチルアミノピリジン）、及び縮合剤（好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩)存在下、反応させることで式（15）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００７８】
一般的合成法６
【００７９】
【化１０】
2013008928.tif 000012
【００８０】
［工程１１］
式（12）で表される本発明化合物を当業者に周知の方法（例えば、モファット酸化、デスマーチン酸化、コーリーキム酸化、スワン酸化、ジョーンズ酸化、好ましくはコーリーキム酸化）により酸化することで式（16）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００８１】
［工程１２］
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン）、式R15-COOH、塩基（好ましくは4-ジメチルアミノピリジン）、及び縮合剤（好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩)存在下、反応させることで式（17）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００８２】
［工程１３］
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン）、必要であれば塩基（有機塩基が好ましく、例えばピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン）存在下、式R17-NCOで表される化合物と反応させることで、式（18）で表される本発明化合物を合成することができる。
さらに、式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはそれらの混合溶媒）、塩基（好ましくは水素化ナトリウム）存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて得られた化合物を、式R17-NH2で表される化合物と溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン）、0℃から室温で反応させることでも、式（18）で表される本発明化合物を合成することができる。
【００８３】
[工程１４]
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭素）、塩基（例えば4-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩）存在下、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させて得られた化合物を、溶媒中（トルエンやベンゼンなどが好ましい）、アゾビスアルキルニトリル化合物（例えば、2,2’-アゾビス(イソビチロニトリル)やテトラメチルこはく酸ニトリルなど）存在下、還元剤（好ましくは水素化トリブチルすず）と反応させることで式（19）で表される本発明化合物を合成することができる。
【実施例】
【００８４】
次に、参考例、実施例、及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００８５】
参考例１  3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール
（１）1-イソプロピルピペラジン2.0gをエタノール52mlに溶解し、(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン7.23mlを加えて、加熱還流下15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して1-(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル-4-イソプロピルピペラジン3.63gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物3.62gをメタノール30mlに溶解し、2mol/L塩酸10mlを加えて、加熱還流下16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して標記化合物2.1gを得た。【００８６】
参考例２  ベンジル(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)カーボネート
（１）1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン4.0gをクロロホルム40mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン2.9gを加え、氷冷下にてベンジルクロロホルメート3.4mlを加えて、室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1から8:1）にて精製してtert-ブチル 4-ベンジルオキシカルボニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート5.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物5.2gを酢酸エチル20mlに溶解し、4mol/L塩酸酢酸エチル溶液20mlを加えて、室温にて63時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を1mol/L塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を6mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=14として、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル 4-ピペリジルカーボネート3.72gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物3.55gを原料として、参考例１（１）、（２）と同様の方法にて標記化合物5.5gを得た。【００８７】
参考例３  Ｎ-2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)エチルフタルイミド
1-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン2.0gをクロロホルム47mlに溶解し、文献（テトラヘドロン  レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド3.14gを加えて、室温にて2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.5gを加えて、室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して標記化合物3.64gを得た。【００８８】
参考例４  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタンアミン
（１）1-イソプロピルピペラジン1.0gと文献（テトラヘドロン  レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド1.9gを原料として、参考例３と同様の方法にてＮ-(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)フタルイミド2.26gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物2.26gをエタノール150mlに溶解し、ヒドラジン0.55mlを加えて、室温にて110時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに懸濁してろ過した。濾液に1mol/L塩酸を加えて分液し、水層を6mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=14としてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物1.20gを得た。【００８９】
参考例５  4-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン
1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン5.0gをジメチルホルムアミド100mlに溶解し、tert-ブチルジメチルクロロシラン9.62gとイミダゾール5.78gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール10mlに溶解し、5％パラジウム-炭素1.76gを加えて、水素雰囲気下、室温にて34時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:クロロホルム=1:1からクロロホルムのみからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して標記化合物4.60gを得た。【００９０】
実施例１
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ2.0gをクロロホルム25mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.7mlを加えた後氷冷し、メタンスルホニルクロリド0.69mlを滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、２’-O-メタンスルホニル体2.3gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.0gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール1.57mlを加えて、70℃にて72時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、表1に示される化合物114mgを得た。【００９１】
実施例２
実施例１（１）で得られた化合物5.29gをアセトニトリル30ｍlに溶解し、3-ベンジルオキシ-1-プロパノール4.8mlを加えて、70℃にて7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 30:100:0.2)にて精製して、表1に示される化合物2.17gを得た。【００９２】
実施例３
実施例１（１）で得られた化合物3.46gをアセトニトリル80ｍlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.84gを加えて、80℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、表1に示される化合物0.89gを得た。【００９３】
実施例４
実施例２で得られた化合物0.40gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、5%パラジウム-炭素0.4gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物178mgを得た。【００９４】
実施例５
実施例３で得られた化合物0.21gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素0.2gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物0.17gを得た。【００９５】
実施例６
実施例１（１）で得られた化合物1.0g、4-(3-ヒドロキシプロピル)-モルホリン1.6mlを原料として、実施例１（２）と同様の方法にて表1に示される化合物342mgを得た。【００９６】
実施例７
実施例１（１）で得られた化合物0.41gとベンジルアルコール0.25mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物156mgを得た。【００９７】
実施例８
実施例１（１）で得られた化合物0.42g、2-フェニルエタノール0.29mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.20gを得た。【００９８】
実施例９
実施例１（１）で得られた化合物0.42g、4-フェニル-1-ブタノール0.37mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.22gを得た。【００９９】
実施例１０
実施例１（１）で得られた化合物1.0gをtert-ブタノール5.0mlに溶解し、70℃にて7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2)にて精製して、表1に示される化合物161mgを得た。【０１００】
実施例１１
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-シクロヘキシル-1-プロパノール0.31mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物80mgを得た。【０１０１】
実施例１２
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-シクロペンチル-1-プロパノール0.29mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物64mgを得た。【０１０２】
実施例１３
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-プロパノール0.37mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物187mgを得た。【０１０３】
実施例１４
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-(4-メトキシフェニル)-1-プロパノール0.34gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物130mgを得た。【０１０４】
実施例１５
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、フェノール0.19gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物26mgを得た。【０１０５】
実施例１６
実施例１（１）で得られた化合物0.99g、(1-ベンジル-4-ピペリジル)メタノール1.17gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物50mgを得た。【０１０６】
実施例１７
実施例１（１）で得られた化合物0.74g、[(2S)-1 -ベンジル-2-ピロリジル]メタノール0.75mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物37mgを得た。【０１０７】
実施例１８
実施例１（１）で得られた化合物2.52g、2-ベンジルオキシエタノール2mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.86gを得た。【０１０８】
実施例１９
実施例１（１）で得られた化合物0.70g、参考例１で得られた化合物1.1gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.50gを得た。【０１０９】
実施例２０
（１）実施例１（１）で得られた化合物0.78g、N-(3-ヒドロキシプロピル)フタルイミド1.85gを原料として、実施例２と同様の方法にて得られた3’-Ｏ-（３-フタルイミド)プロピル体をエタノール9mlに溶解し、ヒドラジン0.22mlを加えて、加熱還流下4時間、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-（３-アミノ）プロピル体313mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物313mgをクロロホルムに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液0.3ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム235mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物224mgを得た。【０１１０】
実施例２１
実施例１（１）で得られた化合物0.50g、参考例２で得られた化合物0.51gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物253mgを得た。【０１１１】
実施例２２
実施例１８で得られた化合物100mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物45mgを得た。【０１１２】
実施例２３
実施例１６で得られた化合物110mgを原料として、実施例４と同様の方法にて表1に示される化合物100mgを得た。【０１１３】
実施例２４
実施例１７で得られた化合物130mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物57mgを得た。【０１１４】
実施例２５〜２７
対応する化合物を原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物２５〜２７を得た。【０１１５】
実施例２８
実施例２３で得られた化合物94mgをクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒10mlに溶解し、無水酢酸15μlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物79mgを得た。【０１１６】
実施例２９，３０
対応する化合物を原料として、実施例２８と同様の方法にて表1に示される化合物２９，３０を得た。【０１１７】
実施例３１
実施例２３で得られた化合物88mgをクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒10mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド12μlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物30mgを得た。【０１１８】
実施例３２，３３
対応する化合物を原料として、実施例３１と同様の方法にて表1に示される化合物３２，３３を得た。【０１１９】
実施例３４
（１）実施例１（１）で得られた化合物1.55g、参考例３で得られた化合物2.83gを原料として、実施例２と同様の方法にて3’-Ｏ-(３-(４-(２-（フタルイミド）エチル))ピペラジン-１-イル)プロピル体1.28gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.28gをエタノール15mlに溶解し、ヒドラジン0.17mlを加えて、加熱還流下5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-(３-(４-（２-アミノエチル）)ピペラジン-１-イル)プロピル体0.91gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.91gを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物380mgを得た。【０１２０】
実施例３５
（１）実施例１（１）で得られた化合物1.25g、文献（バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール1.05gを原料として、実施例２と同様の方法にて３’-Ｏ-（(２,５,７,８-テトラメチル-６-トリメチルシリルオキシ）-クロマン-２-イル）メチル体0.14ｇを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.14gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液0.25mlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:50:0.2)にて精製して表1に示される化合物91mgを得た。【０１２１】
実施例３６
（１）実施例４で得られた化合物6.75gをテトラヒドロフランと蒸留水の3:2混合溶媒250mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド1.89gを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2からクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1)にて精製して、2’-Ｎ-デメチル体6.22gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物6.22gを酢酸エチルと飽和重曹水の1:1混合溶媒200mlに溶解し、ベンジルクロロホルメート1.0mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。さらにベンジルクロロホルメート1.0mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2)にて精製して、2’-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル体4.16gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物2.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド0.24mlとトリエチルアミン0.44mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド0.24mlとトリエチルアミン0.44mlを加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-(３-メタンスルホニルオキシ)プロピル体2.51gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物0.69gをジメチルホルムアミド33mlに溶解し、テオフィリン356mgと炭酸カリウム137mgを加えて、室温にて2日間、50℃にて1日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:30:0.2)にて精製して、3’-Ｏ-(３-(テオフィリン-７-イル))プロピル体0.73gを得た。
（５）上記（４）で得られた化合物0.73gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体0.62gを得た。
（６）上記（５）で得られた化合物0.30gを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物67mgを得た。【０１２２】
実施例３７
（１）実施例１（１）で得られた化合物22.7gをジメチルホルムアミドと蒸留水の4:1混合溶媒250mlに溶解し、ギ酸ナトリウム8.9gを加えて70℃にて4.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール435mlに溶解し、加熱還流下6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:20:0.2)にて精製して、3’-ヒドロキシ体27.9gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物167mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し3-イソシアネートピリジン127mgを加えて、室温にて5日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2から10:10:0.2)にて精製して表1に示される化合物174mgを得た。【０１２３】
実施例３８
（１）実施例７で得られた化合物0.92gを原料として、実施例５と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体0.34gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物58mgとベンジルイソシアネート14μlを原料として、実施例３７（２）と同様の方法にて表1に示される化合物26mgを得た。【０１２４】
実施例３９
実施例３７（１）で得られた化合物215mgをピリジン4mlに溶解し、フェニルイソシアネート44μlを加えて、室温にて1日間攪拌した。さらにフェニルイソシアネート103μlを加えて、室温にて1日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して表1に示される化合物181mgを得た。【０１２５】
実施例４０
実施例３７（１）で得られた化合物206mgと3-イソシアネートプロピオン酸エチル350μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物95mgを得た。【０１２６】
実施例４１
実施例３７（１）で得られた化合物251mgとシクロヘキシルイソシアネート406μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物69mgを得た。【０１２７】
実施例４２
実施例３７（１）で得られた化合物253mgとエチルイソシアネート254μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物36mgを得た。【０１２８】
実施例４３
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと6-イソシアネート-1,4-ベンゾジオキサン0.44mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物36mgを得た。【０１２９】
実施例４４
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと（4-ジメチルアミノ)フェニルイソシアネート513mgを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物398mgを得た。【０１３０】
実施例４５
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと3-ニトロフェニルイソシアネート519mgを原料として、実施例３９、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物127mgを得た。【０１３１】
実施例４６
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと2-ニトロフェニルイソシアネート519mgを原料として、実施例３９、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物311mgを得た。【０１３２】
実施例４７
実施例３７（１）で得られた化合物500mgをトルエン3mlに溶解し、3-フェニルプロピルイソシアネート0.49mlと1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン35mgを加えて、加熱還流下8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して表1に示される化合物508mgを得た。【０１３３】
実施例４８
実施例３７（１）で得られた化合物500mgとフェネチルイソシアネート0.44mlを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物311mgを得た。【０１３４】
実施例４９
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと4-(イソシアネートメチル)テトラヒドロピラン447mgを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物297mgを得た。【０１３５】
実施例５０
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと3-シクロペントキシ-4-メトキシフェニルイソシアネート738mgを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物373mgを得た。【０１３６】
実施例５１
実施例３７（１）で得られた化合物607mgと4-イソシアネートテトラヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸ベンジル1.0gを原料として、実施例４７、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物215mgを得た。【０１３７】
実施例５２
実施例５１で得られた化合物189mgをアセトニトリル3mlに溶解し、2-ヨウ化プロパン31μlと炭酸カリウム57mgを加えて、60℃にて38時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から30:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物157mgを得た。【０１３８】
実施例５３
（１）実施例３７（１）で得られた化合物1.56gをクロロホルム20mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.34mlを加え、氷冷下、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.20gを加えて、徐々に室温まで昇温しながら3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、3’-Ｏ-（4-ニトロフェニルオキシ）カルボニル体1.6gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物300mgをアセトニトリル3mlに溶解し、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチルアミン156mgを加えて、加熱還流下3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して表1に示される化合物223mgを得た。【０１３９】
実施例５４
実施例５３（１）で得られた化合物300mgと参考例４で得られた化合物161mgを原料として、実施例５３（２）と同様の方法にて表1に示される化合物172mgを得た。【０１４０】
実施例５５
（１）実施例５３（１）で得られた化合物412mgをアセトニトリル4mlに溶解し、3-ニトロベンジルアミン塩酸塩244mgとジイソプロピルエチルアミン0.44mlを加えて、60℃にて4時間、加熱還流下3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して3’-Ｏ-（3-ニトロベンジル）カルバモイル体312mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物306mgを原料として、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物70mgを得た。【０１４１】
実施例５６
実施例１（１）で得られた化合物1.5gと4-ピペリジンカルボン酸2.9gを原料として、実施例１（２）と同様の方法にて表1に示される化合物627mgを得た。【０１４２】
実施例１〜５６の化合物は式（Ａ）で表される。【０１４３】
【化１１】
2013008928.tif 000013
【０１４４】
【表１−１】
2013008928.tif 000014
【０１４５】
【表１−２】
2013008928.tif 000015
【０１４６】
【表１−３】
2013008928.tif 000016
【０１４７】
【表１−４】
2013008928.tif 000017
【０１４８】
【表１−５】
2013008928.tif 000018
【０１４９】
実施例５７
実施例１で得られた化合物100mgをテトラヒドロフランと蒸留水の1:1混合溶媒4mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド30mgを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:70:0.2)にて精製して、表2に示される化合物59mgを得た。【０１５０】
実施例５８
実施例４で得られた化合物0.60gをテトラヒドロフランと蒸留水の3:2混合溶媒25mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.19gを加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、表2に示される化合物0.37gを得た。【０１５１】
実施例５９
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ50gを原料として、実施例５８と同様の方法にて3’-Ｎ-デメチル体32.1gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物3.9gと文献（テトラヘドロン  レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド1.36gを原料として、実施例２０（２）、実施例３４（２）、実施例２０（２）、実施例１（１）、（２）と同様の方法にて表2に示される化合物86mgを得た。【０１５２】
実施例６０
実施例７で得られた化合物0.54gを原料として、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物77mgを得た。【０１５３】
実施例６１
実施例５７で得られた化合物150mgを原料として、実施例２８と同様の方法にて表2に示される化合物80mgを得た。【０１５４】
実施例６２
実施例５７で得られた化合物150mgを原料として、実施例３１と同様の方法にて表2に示される化合物80mgを得た。【０１５５】
実施例６３
（１）実施例５９（１）で得られた化合物18.0gとアリルブロミド3.0mlを原料として、実施例５２と同様の方法にて3’-Ｎ-アリル体14.5gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物14.5gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体13.2gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物13.2gを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体8.57gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物2.0gを原料として、実施例４と同様の方法にて表2に示される化合物1.24gを得た。【０１５６】
実施例６４
（１）実施例３７（１）で得られた化合物300mgを原料として、実施例５８と同様の方法にて得られた2’-Ｎ-デメチル体をクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒20mlに溶解し、クロロアセチルクロリド44μlを加えて、室温にて激しく1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して2’-Ｎ-クロロアセチル体0.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.14gをエタノール8mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液2mlを加えて、80℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して表2に示される化合物110mgを得た。【０１５７】
実施例６５
（１）実施例６３（３）で得られた化合物6.29gをアセトニトリル35mlに溶解し、酢酸パラジウム(II)519mg、トリ-O-トリルホスフィン1.4g、トリエチルアミン2.1mlを加えて、マイクロ波照射下120℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して2’-Ｎ-デメチル体3.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.5gとベンズアルデヒド254μlを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表2に示される化合物903mgを得た。【０１５８】
実施例６６
（１）実施例５８で得られた化合物0.22gを原料として、実施例３６（２）と同様の方法にて2’-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル体0.25gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.22gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド27μlとトリエチルアミン48mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド50μlとトリエチルアミン100μlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール5mlに溶解し、1-イソプロピルピペラジン0.33mlを加えて、80℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して3’-Ｏ-(３-(４-イソプロピル)ピペラジン-１-イル)プロピル体0.25gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.25gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体0.16gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物84mgを原料として、実施例３１と同様の方法にて表2に示される化合物82mgを得た。【０１５９】
実施例６７
（１）実施例６３（２）で得られた化合物10.0gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.84gを原料として、実施例２、実施例６５（１）と同様の方法にて2’-N-デメチル体1.0gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物200mgを原料として、実施例５２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物34mgを得た。【０１６０】
実施例６８
実施例６３で得られた化合物350mgとベンジルイソシアネート0.26mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物263mgを得た。【０１６１】
実施例６９
実施例６５で得られた化合物350mgとベンジルイソシアネート0.25mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物173mgを得た。【０１６２】
実施例７０
（１）実施例６５（１）で得られた化合物1.5gをアセトニトリル19mlに溶解し、炭酸カリウム0.8gを加えて、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド0.30mlを加えた。室温にて15時間、55℃にて5時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から25:1:0.1)にて精製して2’-Ｎ-メタンスルホニル体837mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgとフェニルイソシアネート0.16mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物146mgを得た。【０１６３】
実施例７１
実施例７０（１）で得られた化合物253mgとエチルイソシアネート0.12mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物45mgを得た。【０１６４】
実施例７２
実施例７０（１）で得られた化合物150mgとベンジルイソシアネート0.22mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物91mgを得た。【０１６５】
実施例７３
（１）実施例６５（１）で得られた化合物405mgを原料として、実施例２８と同様の方法にて2’-Ｎ-アセチル体461mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgとベンジルイソシアネート0.38mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物274mgを得た。【０１６６】
実施例７４
（１）実施例６３（３）で得られた化合物2.7gとベンジルイソシアネート2.0mlを原料として、実施例４７、実施例６５（１）と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体2.27gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物400mgと4-ホルミル-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル217mgを原料として、実施例２０（２）、実施例５、実施例５２と同様の方法にて表2に示される化合物35mgを得た。【０１６７】
実施例７５
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ38.4gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、エピクロロヒドリン25mlを加え、70℃にて4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ)にて精製して2’,3’-エポキシド体11.72gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.38gをイソプロパノール10mlに溶解し、モルホリン1.8mlを加えて、70℃にて1日間攪拌した。さらにモルホリン3mlを加えて、70℃にて1日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表2に示される化合物0.17gを得た。【０１６８】
実施例７６
（１）実施例７５（１）で得られた化合物0.38gをイソプロパノール10mlに溶解し、モルホリン1.8mlを加えて、70℃にて1日間攪拌した。さらにモルホリン3mlを加えて、70℃にて1日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して2’-ヒドロキシ-3’-(4-モルホリノ)体0.24gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.24gをクロロホルム6mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.13mlとメタンスルホニルクロリド88μlを滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、２’-O-メタンスルホニル体154mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物154mgをアセトニトリル5mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール0.26mlを加えて、70℃にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:10:0.2)にて精製して、表2に示される化合物49mgを得た。【０１６９】
実施例７７
（１）実施例７６（２）で得られた化合物176mgをアセトニトリル5mlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.91gをを加えて、80℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、2’-(4-モルホリノ)-3’-（（４-ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン-１-イル）体50mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物50mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素50mgを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して、表2に示される化合物40mgを得た。【０１７０】
実施例７８
実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-ピペラジンカルボン酸ベンジル4.3mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物0.84gを得た。【０１７１】
実施例７９
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-ピペラジンカルボン酸ベンジル4.3mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-（（４-ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン-１-イル）体1.25gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.10gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体250mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物250mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.13gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物36mgを得た。【０１７２】
実施例８０
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-イソプロピルピペラジン4mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-（(４-イソプロピル)ピペラジン-１-イル）体0.34gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.62gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体495mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物285mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.41gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物28mgを得た。【０１７３】
実施例８１
（１）実施例７９（１）で得られた化合物1.45gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-(ピペラジン-1-イル)体0.88gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.02gと文献（テトラヘドロン  レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒドを原料として、実施例２０（２）、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.84gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物330mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.44gを原料として、実施例２、実施例３４（２）、実施例２０（２）、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物10mgを得た。【０１７４】
実施例８２
実施例７５（１）で得られた化合物1.12gと1-(2-ジメチルアミノエチル)ピペラジン2.4gを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物0.22gを得た。【０１７５】
実施例８３
実施例７５（１）で得られた化合物0.68gと１-イソプロピルピペラジン2.4mlを原料として、実施例７５（２）と同様の反応にて表2に示される化合物0.29gを得た。【０１７６】
実施例８４
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと参考例５で得られた化合物4.60gを原料として、実施例７５（２）、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体1.13gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物380mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.72gを原料として、実施例２、実施例３５（２）、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物23mgを得た。【０１７７】
実施例８５
実施例７５で得られた化合物300mgとエチルイソシアネート285μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物97mgを得た。【０１７８】
実施例８６
実施例７５で得られた化合物389mgとベンジルイソシアネート288μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物231mgを得た。【０１７９】
実施例８７
（１）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ3.74gを原料として、実施例７５（１）と同様の方法にて2’,3’-エポキシド体1.16gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.93gとモルホリン5.8mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-(4-モルホリノ)-3’-ヒドロキシ体0.44gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.44gをクロロホルムに溶解し、無水酢酸0.32mlと4-ジメチルアミノピリジン68mgを加えて、室温にて14時間攪拌した。さらに無水酢酸0.16mlと4-ジメチルアミノピリジン34mgを加えて、室温にて1日間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2)にて精製して表2に示される化合物0.45gを得た。【０１８０】
実施例８８
（１）実施例７８で得られた化合物687mgを原料として、実施例４、実施例５２と同様の方法にて2’-（(４-イソプロピル)ピペラジン-1-イル）-3’-ヒドロキシ体473mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物240mgとベンジルイソシアネート0.17mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物230mgを得た。【０１８１】
実施例８９
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと参考例５で得られた化合物4.60gを原料として、実施例７５（２）と同様の反応にて、2’−(（４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル）−3’ −ヒドロキシ体1.06gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物500mgとベンジルイソシアネート0.32mlを原料として、実施例３９、実施例３５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物173mgを得た。【０１８２】
実施例５７〜８９の化合物は式（Ｂ）で表される。【０１８３】
【化１２】
2013008928.tif 000019
【０１８４】
【表２−１】
2013008928.tif 000020
【０１８５】
【表２−２】
2013008928.tif 000021
【０１８６】
【表２−３】
2013008928.tif 000022
【０１８７】
実施例９０
実施例１で得られた化合物108mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン36μlを加えて、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表3に示される化合物65mgを得た。【０１８８】
実施例９１
実施例２で得られた化合物200mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン38μlを加えて、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 35:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物116mgを得た。【０１８９】
実施例９２
実施例３で得られた化合物90mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン63μlを加えて、70℃にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物57mgを得た。【０１９０】
実施例９３
実施例４で得られた化合物100mgをメタノール1mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン26μlを加えて、70℃にて15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物67mgを得た。【０１９１】
実施例９４
実施例５で得られた化合物57mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン46μlを加えて、70℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物49mgを得た。【０１９２】
実施例９５〜１４２
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表3に示される化合物９５〜１４２を得た。【０１９３】
実施例９０〜１４２の化合物は式（Ｃ）で表される。【０１９４】
【化１３】
2013008928.tif 000023
【０１９５】
【表３−１】
2013008928.tif 000024
【０１９６】
【表３−２】
2013008928.tif 000025
【０１９７】
【表３−３】
2013008928.tif 000026
【０１９８】
【表３−４】
2013008928.tif 000027
【０１９９】
実施例１４３
実施例５７で得られた化合物79mgをメタノール5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン58μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して、表4に示される化合物60mgを得た。【０２００】
実施例１４４
実施例５８で得られた化合物100mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン85μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、表4に示される化合物52mgを得た。【０２０１】
実施例１４５〜１５５
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物１４５〜１５５を得た。【０２０２】
実施例１５６
実施例８７（１）で得られた化合物102mgとモルホリン5.8mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表4に示される化合物57mgを得た。【０２０３】
実施例１５７〜１６０
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物１５７〜１６０を得た。【０２０４】
実施例１６１
（１）実施例５９（１）で得られた化合物1.0gをアセトニトリル50mlに溶解し、イソプロピルブロミド2.4mlとジイソプロピルエチルアミン2.2mlを加えて、70℃にて2日間攪拌した。さらにイソプロピルブロミド2.4mlとジイソプロピルエチルアミン2.2mlを加えて、70℃にて2日間攪拌する操作を2度繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から30:1:0.1)にて精製して3’-Ｎ-イソプロピル体0.39gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物200mgを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体46mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物46mgと3-フェニル-1-プロパノール73μlを原料として、実施例２、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物15mgを得た。【０２０５】
実施例１６２
（１）ナトリウム0.13gをメタノール6mlに溶解し、氷冷下にて実施例５７で得られた化合物0.50gとヨウ素0.36gを加えて、そのまま6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して2’-アミン体120mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物120mgをメタノール5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン63μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン= 10:1:0.1)にて精製して、表4に示される化合物80mgを得た。【０２０６】
実施例１４３〜１６２の化合物は式（Ｄ）で表される。【０２０７】
【化１４】
2013008928.tif 000028
【０２０８】
【表４−１】
2013008928.tif 000029
【０２０９】
【表４−２】
2013008928.tif 000030
【０２１０】
実施例１６３
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’−Ｏ−メタンスルホニル−６，１１，４”−Ｏ−トリアセチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ0.64gと3-フェニル-1-プロパノール0.46mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表5に示される化合物0.31gを得た。【０２１１】
実施例１６４
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’−Ｏ−メタンスルホニル−６，１１，４”−Ｏ−トリアセチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ0.61gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル3.0gを原料として、実施例２と同様の方法にて表5に示される化合物0.26gを得た。【０２１２】
実施例１６５
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’−Ｏ−メタンスルホニル−６，１１，４”−Ｏ−トリアセチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ0.54gと文献(バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール2.33gを原料として、実施例２、実施例３５（２）と同様の方法にて表5に示される化合物50mgを得た。【０２１３】
実施例１６３〜１６５の化合物は式（Ｅ）で表される。【０２１４】
【化１５】
2013008928.tif 000031
【０２１５】
【表５】
2013008928.tif 000032
【０２１６】
実施例１６６，１６７
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物１６６，１６７を得た。【０２１７】
実施例１６８
実施例１６７で得られた化合物0.90gを原料として、実施例５と同様の方法にて表6に示される化合物33mgを得た。【０２１８】
実施例１６９
（１）特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’−Ｏ−メタンスルホニル−６，１１，４”−Ｏ−トリアセチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ782mgを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体294mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物290mgとフェニルイソシアネート0.18mlを原料として、実施例３９、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物34mgを得た。【０２１９】
実施例１７０
（１）実施例１６９（１）で得られた化合物823mgとベンジルイソシアネート0.63mlを原料として、実施例３９、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物223mgを得た。【０２２０】
実施例１６６〜１７０の化合物は式（Ｆ）で表される。【０２２１】
【化１６】
2013008928.tif 000033
【０２２２】
【表６】
2013008928.tif 000034
【０２２３】
実施例１７１
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた１１−アミノ−４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート500mgをクロロホルム12mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.43mlとメタンスルホニルクロリド0.17mlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.47gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.47gをアセトニトリル10mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール0.40mlを加えて、77℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、表7に示される化合物0.26gを得た。【０２２４】
実施例１７２
実施例１７１（１）で得られた化合物1.12gをセトニトリル60mlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル2.95gを加えて、80℃にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して、表7に示される化合物0.23gを得た。【０２２５】
実施例１７３
実施例１７２で得られた化合物0.21gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素0.2gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、表7に示される化合物0.14gを得た。【０２２６】
実施例１７４
実施例１７１（１）で得られた化合物0.52gと文献(バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール2.0gを原料として、実施例２、実施例３５（２）と同様の方法にて表7に示される化合物16mgを得た。【０２２７】
実施例１７５
（１）実施例１７１（１）で得られた化合物500mgを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体330mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物332mgとフェニルイソシアネート0.22mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表7に示される化合物286mgを得た。【０２２８】
実施例１７６
実施例１７５（１）で得られた化合物303mgとベンジルイソシアネート0.23mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表7に示される化合物270mgを得た。【０２２９】
実施例１７７
実施例１７１で得られた化合物0.14gをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン106μlを加えて、70℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して表7に示される化合物128mgを得た。【０２３０】
実施例１７８
実施例１７２で得られた化合物0.17gをメタノール8mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン70μlを加えて、80℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:10:0.2）にて精製した化合物をメタノール4mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン50μlを加えて、80℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2）にて精製して表7に示される化合物0.17gを得た。【０２３１】
実施例１７９
実施例１７３で得られた化合物86mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン40μlを加えて、70℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1）にて精製して表7に示される化合物84mgを得た。【０２３２】
実施例１８０，１８１
対応する化合物を原料として、実施例１７７と同様の方法にて表7に示される化合物１８０，１８１を得た。【０２３３】
実施例１８２
実施例１７８で得られた化合物200mgとフェニルイソシアネート0.11mlを原料として、実施例４７、実施例５と同様の方法にて表7に示される化合物120mgを得た。【０２３４】
実施例１８３
（１）実施例１７８で得られた化合物200mgをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの1:1混合溶媒4mlに溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム24mgを加えて15分間攪拌後、1,1’-カルボニルジイミダゾール99mgを加えた。室温にて15時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:20:0.2から10:10:0.2)にて精製して4”-Ｏ-イミダゾリルカルボニル体161mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物154mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、イソプロピルアミン0.12mlを加えて減圧濃縮して反応液をアメ状にして、室温にて17時間放置した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して4”-Ｏ-イソプロピルカルバモイル体129mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物122mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表7に示される化合物66mgを得た。【０２３５】
実施例１７１〜１８３の化合物は式（Ｇ）で表される。【０２３６】
【化１７】
2013008928.tif 000035
【０２３７】
【表７】
2013008928.tif 000036
【０２３８】
実施例１８４【０２３９】
【化１８】
2013008928.tif 000037
【０２４０】
（１）実施例１７８で得られた化合物200mgをアクリロニトリル2mlに溶解し、t-ブタノール10μlを加えて、氷冷下にて60%水素化ナトリウム11mgを加えた。室温にて28時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して11-Ｎ,4”-Ｏ-ジシアノメチル体146mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物139mgを原料として、実施例５と同様の方法にて式（ａ）で示される化合物87mgを得た。
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 216.6, 177.1, 157.1, 117.9, 117.7, 101.3, 97.3, 88.0, 83.4, 81.4, 79.3, 78.1, 76.2, 73.5, 73.4, 67.8, 67.0, 65.3, 62.8, 60.3, 50.5, 49.7, 45.6, 45.4, 45.1, 44.6, 44.5, 40.3, 39.7, 38.9, 35.4, 34.9, 33.3, 22.1, 21.9, 21.8, 20.6, 19.4, 19.0, 18.9, 16.0, 16.0, 14.2, 14.1, 10.4, 9.1 ppm【０２４１】
実施例１８５【０２４２】
【化１９】
2013008928.tif 000038
【０２４３】
（１）N-クロロスクシンイミド650mgを塩化メチレン8mlに懸濁し、-30℃にてN-ドデシルメチルスルフィド1.3mlを加えて30分間攪拌した。実施例１７８で得られた化合物1.0gの塩化メチレン2ml溶液を加えて同温にて30分間攪拌した後、トリエチルアミン1.1mlを加えた。同温にて30分間、室温にて1時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:20:0.2)にて精製して4”-ケトン体1.01gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgを原料として、実施例５と同様の方法にて式（ｂ）で示される化合物144mgを得た。
MS(ESI)  m/z= 854.6 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 211.2, 176.4, 158.4, 101.0, 96.5, 83.9, 78.3, 75.9, 72.5, 57.8, 51.5, 50.4, 45.3, 45.3, 45.1, 45.0, 37.5, 22.0, 21.6, 20.0, 18.4, 16.4, 15.6, 13.8, 13.4, 10.4, 9.5 ppm【０２４４】
実施例１８６
実施例９０で得られた化合物0.28gを塩化メチレン7mlに溶解し、4-ベンジルオキシ酪酸0.46mlとN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.99g、4-ジメチルピリジン0.63gを加えて、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:50:0.2)にて精製して表8に示される化合物0.29gを得た。【０２４５】
実施例１８７
実施例９０で得られた化合物100mgと4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩155mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて表8に示される化合物67mgを得た。【０２４６】
実施例１８８
実施例１８６で得られた化合物137mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表8に示される化合物46mgを得た。【０２４７】
実施例１８９
実施例１８８で得られた化合物50mgを原料として、実施例３６（３）と同様の方法にて得られた4”-Ｏ-（4-メタンスルホニル）ブタノイル体をエタノール5mlに溶解し、モルホリン92μlを加えて、70℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物38mgを得た。【０２４８】
実施例１９０
実施例１８８で得られた化合物52mgを原料として、実施例３６（３）と同様の方法にて得られた4”-Ｏ-（4-メタンスルホニル）ブタノイル体をエタノール5mlに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン110mgを加えて、70℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物30mgを得た。【０２４９】
実施例１９１
（１）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ  5.07gをエタノール33mlに溶解し、3mol/L塩酸33mlを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して3-ヒドロキシ体3.74gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.50gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.31gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.31gと3-フェニル-1-プロパノール0.36mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表8に示される化合物0.24gを得た。【０２５０】
実施例１９２
実施例１９１で得られた化合物50mgと3-ピリジン酢酸37mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて表8に示される化合物32mgを得た。【０２５１】
実施例１９３
実施例１９１で得られた化合物70mgを原料として、実施例１８５（１）と同様の方法にて表8に示される化合物24mgを得た。【０２５２】
実施例１９４
（１）実施例９０で得られた化合物150mgをジクロロエタン4mlに溶解し、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール123mgを加えて、70℃にて18時間攪拌した。さらに1,1'-チオカルボニルジイミダゾール246mgを加えて、70℃にて2日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:70:0.2)にて精製して4”-Ｏ-チオカルボニルイミダゾリル体136mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物110mgをベンゼン5mlに溶解し、水素化トリブチルすず0.2mlとテトラメチルこはく酸ニトリル8mgを加えて、70℃にて6時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水を加えてしばらく攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物5mgを得た。【０２５３】
実施例１８６〜１９４の化合物は式（Ｈ）で表される。【０２５４】
【化２０】
2013008928.tif 000039
【０２５５】
【表８】
2013008928.tif 000040
【０２５６】
実施例１９５
（１）実施例１９１（２）で得られた化合物0.90gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル6.33gを原料として、実施例２と同様の方法にて3”-Ｏ-（（4-ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-1-イル）体0.40gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物140mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表9に示される化合物83mgを得た。【０２５７】
実施例１９６
（１）実施例１９５（１）で得られた化合物127mgと3-ピリジル酢酸塩酸塩82mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて3-Ｏ-(3-ピリジル)アセチル体73mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物72mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表9に示される化合物43mgを得た。【０２５８】
実施例１９５，１９６の化合物は式（Ｊ）で表される。【０２５９】
【化２１】
2013008928.tif 000041
【０２６０】
【表９】
2013008928.tif 000042
【０２６１】
実施例１９７
実施例１で得られた化合物0.10gをクロロホルム1mlに溶解し、ピリジン0.19mlを加え、氷冷下にてトリホスゲン69mgを加えて、そのまま1.5時間攪拌した。さらに氷冷下にてトリホスゲン35mgを加えて、そのまま1.5時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 3:10:0.2)にて精製して表10に示される化合物92mgを得た。【０２６２】
実施例１９８
実施例１９７で得られた化合物78mgを原料として、実施例１８５（１）と同様の方法にて表10に示される化合物45mgを得た。【０２６３】
実施例１９９
実施例１９８で得られた化合物35mgを1,4-ジオキサン0.3mlに溶解し、0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温にて3時間攪拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 3:10:0.2)にて精製して表10に示される化合物14mgを得た。【０２６４】
実施例１９７〜１９９の化合物は式（Ｋ）で表される。【０２６５】
【化２２】
2013008928.tif 000043
【０２６６】
【表１０】
2013008928.tif 000044
【０２６７】
実施例２００【０２６８】
【化２３】
2013008928.tif 000045
【０２６９】
（１）エリスロマイシンＡ  1.0gをクロロホルム14mlに溶解し、無水酢酸0.39mlと4-ジメチルアミノピリジン0.17gを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール100mlに溶解して、77℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、11,4”-ジ-Ｏ-アセチル体1.12gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.25gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体150mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物146mgと3-フェニル-1-プロパノール0.25mlを原料として、実施例２と同様の方法にて式（ｃ）で示される化合物73mgを得た。
MS(ESI)  m/z= 936.5 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 176.4, 171.0, 170.4, 142.3, 128.6, 128.3, 125.8, 109.0, 102.3, 97.2, 85.6, 85.5, 85.2, 78.8, 78.6, 77.9, 74.9, 72.6, 68.3, 67.4, 63.1, 61.9, 49.6, 47.2, 46.2, 45.3, 38.4, 35.6, 34.2, 32.5, 31.6, 26.0, 25.1, 24.1, 21.5, 21.3, 21.1, 20.9, 19.0, 17.7, 15.7, 14.6, 11.3, 10.8 ppm【０２７０】
実施例２０１【０２７１】
【化２４】
2013008928.tif 000046
【０２７２】
（１）エリスロマイシンＢ  1.0gを原料として、実施例２００（１）と同様の方法にて11,4”-ジ-Ｏ-アセチル体1.14gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.37gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体263mgを得た。
（３）上記（１）で得られた化合物250mgと3-フェニル-1-プロパノール0.45mlを原料として、実施例２と同様の方法にて式（ｄ）で示される化合物65mgを得た。
MS(ESI)  m/z= 920.5 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 215.6, 175.3, 170.9, 170.6, 142.2, 128.5, 128.4, 125.9, 101.2, 96.8, 79.4, 78.8, 74.9, 74.3, 72.8, 72.5, 68.3, 66.9, 63.5, 61.9, 53.9, 49.5, 45.2, 44.8, 42.3, 41.9, 40.5, 39.3, 35.6, 34.5, 32.5, 31.5, 31.0, 29.4, 27.0, 25.7, 21.8, 21.2, 21.0, 20.9, 20.5, 18.1, 15.0, 10.4, 10.2, 9.9, 9.4 ppm【０２７３】
実施例２０２
実施例１（１）で得られた化合物0.52gと3-フェニル-1-プロパンチオール1.0gを原料として、実施例２と同様の方法にて表11に示される化合物0.16gを得た。【０２７４】
実施例２０３
実施例２０２で得られた化合物60mgを原料として、実施例９０と同様の方法にて表11に示される化合物28mgを得た。【０２７５】
実施例２０４
（１）文献（ヘテロサイクルス、31巻、2号、305−319頁、1990年）に記載の方法にて得られた４”−Ｏ−ホルミル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ  2.0gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体1.22gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.5gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、フッ化カリウム340mgを加えて、60℃にて2.5時間攪拌した。さらにフッ化カリウム340mgを加えて、60℃にて9時間攪拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1)にて精製して表11に示される化合物15mgを得た。【０２７６】
実施例２０５
実施例２０４（１）で得られた化合物0.4gをジメチルホルムアミド4mlに溶解し、臭化カリウム557mgを加え、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 1:10:0.2)にて精製して表11に示される化合物29mgを得た。【０２７７】
実施例２０２〜２０５の化合物は式（Ｌ）で表される。【０２７８】
【化２５】
2013008928.tif 000047
【０２７９】
【表１１】
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【０２８０】
試験例1  IL-1β蛋白産生抑制作用
J774.2細胞株（ATCCより購入）を10%ウシ胎児血清含有のダルベッコ改変イーグル培地（Invitrogen）に懸濁して48穴プレートに播種した。一晩培養後、被験化合物を最終濃度100μMで添加した。化合物添加1時間後にリポポリサッカライド（LPS, serotype O111:B4, Calbiochem）を最終濃度1μg/mlで添加して24時間後に培養上清を回収した。上清中のIL-1β蛋白量をELISA法（R&D Systems）にて定量し、LPS刺激による増加分に対する被験化合物の阻害率を算出した。なお、比較薬剤1として、6−O−メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。試験を行った化合物のうち、細胞生存率が50%以上のデータについて表１２に記載した。【０２８１】
【表１２】
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【０２８２】
試験例2  pro MMP-9蛋白産生抑制作用
7ないし9週令の雄性C57BL/6Jマウス（日本クレアまたは日本SLCより購入）にリン酸緩衝液（PBS, 10010-049, Invitrogen）にて1mg/mlに調製した出芽酵母由来Zymosan A（SIGMA）をマウス1ml/匹で腹腔内投与して腹膜炎を惹起した。3日後に、フィルター滅菌した細胞回収バッファー（2mM EDTA, 0.5%ウシ血清アルブミン, PBS, pH 7.4）を腹腔内に5ml/匹投与して腹腔滲出細胞を回収、セルストレイナー（70μｍナイロン, FALCON）に通した後にハンクス溶液（Invitrogen）にて2回洗浄した。10%ウシ胎児血清含有のダルベッコ改変イーグル培地（Invitrogen）に懸濁して48穴プレートに播種し、6時間後に培地を全量交換した。さらに18時間培養後、被験化合物を最終濃度0.02〜20μMで添加した。化合物添加1時間後に腫瘍壊死因子（TNF）α（R&D Systems）を最終濃度25ng/mlで添加して24時間後に培養上清を回収した。上清中のpro MMP-9蛋白量をELISA法（R&D Systems）にて定量し、TNFα刺激による増加分に対する被験化合物のIC50値をORIGIN解析ソフト（商品名：OriginLab）により算出した。比較薬剤１として6−O−メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。細胞生存率が70%以上で用量依存性が見られたデータについて、表１３に示した。表１３のそれぞれの値は、比較薬剤１（IC50=10.53±4.97μM）の値を10とした時の相対的活性値である。【０２８３】
【表１３】
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【０２８４】
試験例3  抗菌活性
被験化合物をジメチルスルホキシド又はメタノールに溶解し、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の標準法に準じた微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。
試験菌種として、黄色ブドウ球菌（Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus：MSSA）を用いた。ハートインフュージョン寒天平板培地上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるようにミューラーヒントン培地に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。被験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種菌液を接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験化合物濃度をMICとした。比較薬剤１として6−O−メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。結果を表１４に示す。【０２８５】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【０２８６】
本発明化合物は、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
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