(57)【要約】  アスコフラノンを合成する際に下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその光学異性体を合成中間体として用いる。【化１】2009104605.tif 000057（式中、Ｒ１とＲ２は、同一または異なって、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は炭素数１−７のアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルキル基を有するフェニル基を表す）を表す）。  上記化合物を使用することにより、従来の方法によれば１２工程を要したアスコフラノンの全合成が７工程ないしは８工程に短縮することができる。
2009104605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＸＸ）、
【化１】
2009104605.tif 000035
（式中、ＹはＲ１ＣＯＯ基、またはハロゲン原子、またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は炭素数１−７のアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルキル基を有するフェニル基を表す）を表し、
Ｗは、次の基
【化２】
2009104605.tif 000036
【化３】
2009104605.tif 000037
【化４】
2009104605.tif 000038
【化５】
2009104605.tif 000039
から選択される基を表し、
Ｒ１とＲ２は、同一または異なって、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す。但し、Ｙがハロゲン原子またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は上記の意味を有する。）を表す場合、Ｗは
【化６】
2009104605.tif 000040
の基を表す。）
で示される化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
下記式
【化７】
2009104605.tif 000041
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物である、請求項１記載の化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
下記式
【化８】
2009104605.tif 000042
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物である、請求項１記載の化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
下記式
【化９】
2009104605.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物である、請求項１記載の化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記式
【化１０】
2009104605.tif 000044
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物である、請求項１記載の化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）
【化１１】
2009104605.tif 000045
（式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す。）で表される化合物を２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009104605.tif 000046
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得、この化合物を一般式Ｒ２ＣＯ（Ｈａｌ）（式中、Ｒ２は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表し、（Ｈａｌ）はハロゲン原子を表す。）で表されるアシルハライドと反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【化１３】
2009104605.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得、この化合物を閉環反応によって一般式（Ｖ）
【化１４】
2009104605.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物に変換し、この化合物を脱アシル化反応によって一般式（ＶＩ）
【化１５】
2009104605.tif 000049
で表される化合物に変換し、この化合物の末端ＯＨ基をハロゲン原子に置換することによって一般式（ＶＩＩ）
【化１６】
2009104605.tif 000050
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
で表される化合物に変換し、この化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2009104605.tif 000051
で表される化合物と反応させることにより、次式（Ｉ）
【化１８】
2009104605.tif 000052
で示されるアスコフラノンを製造することを特徴とする、アスコフラノンの製造方法。
【請求項７】
既知の不斉合成法を用いる、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式１
【化１９】
2009104605.tif 000053
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で示されるゲラニオールまたはその誘導体のカルボン酸エステルを二酸化セレン（ＳｅＯ２）及び二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて酸化し、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物を得る、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
式１
【化２０】
2009104605.tif 000054
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で示されるゲラニオールまたはその誘導体のカルボン酸エステルのオゾン分解によって、式２
【化２１】
2009104605.tif 000055
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で示される対応するアルデヒドを得、次いで得られた式２のアルデヒドに下式
【化２２】
2009104605.tif 000056
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。）
で示される２−（トリフェニルフォスファラニリデン）プロピオンアルデヒドを加えて反応させることにより式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物を得る、請求項６または７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の生理活性を有するアスコフラノンの新規合成中間体およびそれを用いた新規短縮全合成法に関する。詳細には、アスコフラノンのテルペン側鎖部分の合成工程の短縮と芳香環への直接導入方法を特徴とする短工程による全合成方法と、その新規合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノール系生理活性物質であるアスコフラノンは、式（Ｉ）に示す構造をしており、抗ウィルス性、制ガン作用を有するばかりでなく、血中のコレステロール量を低下させ血圧を降下させる効果をもち、しかも肝毒性が極めて低いため、有望な成人病薬として期待されている（特許文献１、特許文献２等参照）。
【特許文献１】特開昭４８−９１２７８号公報
【特許文献２】特開昭５１−３６４５０号公報
【０００３】
【化１】
2009104605.tif 000003
【０００４】
また、アスコフラノンは、トリパノソーマ症の化学療法剤としても注目されている（特許文献３、非特許文献１等参照）。トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）はトリパノソーマ科原虫によって発症し、毎年２０−３０万人の新たな患者が発症しているといわれている。アフリカ睡眠病はアフリカの人々の健康及び経済的発展を著しく妨げており、これがＷＨＯが制圧すべき感染症の一つに掲げている理由である。
【特許文献３】特開平９−１６５３３２号公報
【非特許文献１】Parasitol. Int. 1998, 47, 131-137; 2003, 52, 155-164; 2006, 55, 39-43
【０００５】
アスコフラノンの実用化を考えたとき、アスコキイタ属に属するアスコフラノン生産菌を好気的に培養する方法（特許文献１等参照）では、アスコフラノンの単離精製操作が煩雑であるという欠点があるため、全合成による方法がいくつか開発されてきた。世界初の全合成（非特許文献２等参照）とその後の方法（非特許文献３等参照）は、アスコフラノン分子を構成するパーツを端から順次つないで行く方法であり、反応工程が長いという欠点を有していた。
【非特許文献２】Tetrahedron 1984, 40, 2711-2720; 1985, 41, 3049-3062
【非特許文献３】J. Org. Chem. 1985, 50, 3997-4005
【０００６】
全合成方法の改良として、式Ｉで示されるアスコフラノン分子を、その左部分である芳香環セグメントＩＸと右部分であるテルペン側鎖セグメントＸに分けてそれぞれ構築し、全合成の終盤で両者を結合する方法が報告された（特許文献４、特許文献５、非特許文献４等参照）。しかし、その時点では最短工程であったこの方法でも、市販の出発原料である酢酸ゲラニルから合計１２工程を必要とした。酢酸ゲラニルをそのままテルペン側鎖セグメントの合成に利用せず、酢酸エステル部分を他の保護基に交換する工程が必要であったこと、さらに、芳香環セグメントとしてアスコフラノンと同じアルデヒド基を用いることができずエステル型の合成中間体を利用し、左右のセグメントを結合した後でアルデヒド基に変換する工程が必要であったこと、さらに芳香環セグメントＩＸ上の水酸基を保護して利用した後で脱保護する工程を必要としたことなどの要因により、十分な工程短縮に至らなかったという問題があった。そこで、アスコフラノンの効率的合成を可能にする短工程での全合成法の開発が強く望まれてきた。
【特許文献４】特開昭６１−１５２６６５号公報
【特許文献５】特開昭６２−３６３３４号公報
【非特許文献４】Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 2727-2734
【０００７】
【化２】
2009104605.tif 000004
【０００８】
（上記式中、Ｒ２とＲ４は、同一または異なって、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表し、Ｒ３はＭｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２基を表し、Ｒ５はテトラヒドロピラン−２−イル基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
解決しようとする問題点は、アスコフラノンの効率的合成を可能にする短工程での全合成法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、従来の全合成法よりも効率的なアスコフラノンの全合成法の探索を行ってきたが、合成中間体として新規化合物である式ＩＩＩのジオール、式ＩＶのジエステル、式Ｖのジヒドロフラン誘導体、式ＶＩＩのフラノン誘導体を見出し、下記の反応式で示される短工程のアスコフラノン全合成法を確立し、本発明を完成させた。これらの新規化合物は、既に報告されているアスコフラノンの不斉合成法（非特許文献５等参照）を用いれば、いずれもその光学異性体を得ることが可能である。
【非特許文献５】Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 279-284
【００１１】
【化３】
2009104605.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、以下に記載する意味を表す。）
本発明は、一般式（ＸＸ）、【００１３】
【化４】
2009104605.tif 000006
【００１４】
（式中、ＹはＲ１ＣＯＯ基、またはハロゲン原子、またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は炭素数１−７のアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルキル基を有するフェニル基を表す）を表し、
Ｗは、次の基【００１５】
【化５】
2009104605.tif 000007
【００１６】
【化６】
2009104605.tif 000008
【００１７】
【化７】
2009104605.tif 000009
【００１８】
【化８】
2009104605.tif 000010
【００１９】
から選択される基を表し、
Ｒ１とＲ２は、同一または異なって、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す。但し、Ｙがハロゲン原子またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は上記の意味を有する。）を表す場合、Ｗは【００２０】
【化９】
2009104605.tif 000011
【００２１】
の基を表す。）
で示される化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩を提供する。【００２２】
例えば、本発明は、下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で表される化合物、およびその光学異性体、並びにそれらの医薬上許容される塩を提供する。【００２３】
【化１０】
2009104605.tif 000012
【００２４】
（式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す）【００２５】
【化１１】
2009104605.tif 000013
【００２６】
【化１２】
2009104605.tif 000014
【００２７】
（式（ＩＶ）および式（Ｖ）において、
Ｒ１とＲ２は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す）【００２８】
【化１３】
2009104605.tif 000015
【００２９】
（式（ＶＩＩ）において、
Ｘは、ハロゲン原子またはＲ５ＳＯ３基（Ｒ５は炭素数１−７のアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルキル基を有するフェニル基を表す）を表す）
更に、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で示される化合物を合成中間体とするアスコフラノンの新規な全合成法、即ち、
一般式ＩＩ【００３０】
【化１４】
2009104605.tif 000016
【００３１】
（式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表す。）で表される化合物を２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）【００３２】
【化１５】
2009104605.tif 000017
【００３３】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得、この化合物を一般式Ｒ２ＣＯ（Ｈａｌ）（式中、Ｒ２は、水素原子、炭素数１−７のアルキル基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフェノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数１−７のアルコキシ基あるいは炭素数１−７のアルコキシカルボニル基を有するフェニル基を表し、（Ｈａｌ）はハロゲン原子を表す。）で表されるアシルハライドと反応させることにより、一般式（ＩＶ）【００３４】
【化１６】
2009104605.tif 000018
【００３５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得、この化合物を閉環反応によって一般式（Ｖ）【００３６】
【化１７】
2009104605.tif 000019
【００３７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物に変換し、この化合物を脱アシル化反応によって一般式（ＶＩ）【００３８】
【化１８】
2009104605.tif 000020
【００３９】
で表される化合物に変換し、この化合物の末端ＯＨ基をハロゲン原子に置換することによって一般式（ＶＩＩ）【００４０】
【化１９】
2009104605.tif 000021
【００４１】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
で表される化合物に変換し、この化合物を一般式（ＶＩＩＩ）【００４２】
【化２０】
2009104605.tif 000022
【００４３】
で表される化合物と反応させることにより、次式（Ｉ）【００４４】
【化２１】
2009104605.tif 000023
【００４５】
で示されるアスコフラノンを製造することを特徴とする、アスコフラノンの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の製造方法は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で示される化合物を新規な合成中間体として使用するため、従来のアスコフラノンの全合成法に比べ、製造工程の数を大幅に削減することを可能にするという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「炭素数１−７のアルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素数が１−７のアルキル基を意味する。かかるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２，２−トリメチルエチル、２，２，２−トリメチル−１−メチルエチル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。【００４８】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語において、「炭素数１−７のアルコキシ基」とは、「炭素数１−７のアルキル−Ｏ−」を意味する。当該「炭素数１−７のアルコキシ基」における「炭素数１−７のアルキル」は上記「炭素数１−７のアルキル基」について記載された意味を有する。【００４９】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語において、「炭素数１−７のアルコキシカルボニル基」とは、「炭素数１−７のアルキル−Ｏ−ＣＯ−」を意味する。当該「炭素数１−７のアルコキシカルボニル基」における「炭素数１−７のアルキル」は上記「炭素数１−７のアルキル基」について記載された意味を有する。【００５０】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。【００５１】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「フェノキシアルキル基」とは、「フェニル−Ｏ−アルキル」を意味する。当該「フェノキシアルキル基」における「アルキル」は「炭素数１−３のアルキル基」を意味する。ここにおいて、「炭素数１−３のアルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素数が１−３のアルキル基を意味する。かかるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルが挙げられる。【００５２】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「アスコフラノン」とは、アスコフラノン及びアスコフラノンのベンゼン環上の置換基がアスコフラノンと相違するアスコフラノンの誘導体を意味する。このような誘導体としては、例えば、アスコフラノンのベンゼン環上のアルデヒド基がアセチル基によって置き換わったアスコフラノン誘導体、アスコフラノンのベンゼン環上のアルデヒド基がカルボキシル基によって置き換わったアスコフラノン誘導体を挙げることができる。【００５３】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「医薬上許容される塩」とは、医薬の製造において使用することができる任意の塩を意味し、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）との塩；アンモニウム塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩の如き生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩が挙げられる。加えて、十分に塩基性である化合物については、適する薬学的に許容できる塩には、塩化水素、硝酸、硫酸、リン酸との酸付加塩、及び酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸の如き有機酸との酸付加塩が含まれる。これらの塩は、当該技術分野において周知の若しくは慣用的な方法によって得ることができる。【００５４】
合成中間体として新規化合物である前記式（ＩＩＩ）のジオール誘導体、式（ＩＶ）のジエステル誘導体、式（Ｖ）のジヒドロフラン誘導体、および式（ＶＩＩ）のフラノン誘導体、並びに最終生成物であるアスコフラノンは、既に報告されているアスコフラノンの不斉合成法（非特許文献５等参照）を用いれば、いずれもその光学異性体を得ることが可能である。以下にその概要を説明する。【００５５】
【化２２】
2009104605.tif 000024
【００５６】
式（II）で示されるアルデヒドから３工程で調製されるラセミ体のジオールの２級水酸基を酸化し、式（XIII）で表されるアルキノンとした。これを不斉還元反応に供し、立体選択的に(S)-体のジオールとした。この２級水酸基のみをアシル化し、式(S)-XIで表される化合物を得た。これを銀触媒下における閉環反応に供し、式(XIV)で示されるジヒドロフラン誘導体へと導いた。これは以前に報告されている式（I）で示されるアスコフラノンのラセミ体合成（非特許文献４）時の重要中間体であり、同様の方法を用いると光学活性体の合成も可能である。上記反応式中、「3 steps」は３工程、「oxidation」は酸化、「enantioselective reduction」はエナンチオ選択的還元、「known」は非特許文献４に記載された公知の方法、をそれぞれ意味する。【００５７】
本発明による、前記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）で示される化合物を合成中間体とする上記の反応式で示される短工程のアスコフラノン全合成法において、式（ＩＩ）の化合物は、既知の方法を参考にして市販の出発原料であるゲラニルオールから２工程で調製できる（非特許文献２等を参照）。従来、式（ＩＩ）の化合物にプロパルギルアルコール誘導体アニオンを直接反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ることは不可能であったので、式（ＩＩ）の化合物中の水酸基の保護基をエステル型からエーテル型に替えた後にプロパルギルアルコール誘導体アニオンと反応させ、さらにエステル化して式（ＸＩ）の化合物を得、後々の工程でこのエーテル型保護基を除去していたので全合成の工程が長くなる一因となっていた（特許文献４、特許文献５、非特許文献４等を参照）。【００５８】
しかし、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物に対するプロパルギルアルコール誘導体の当量を１以下に抑え、反応温度と反応停止温度を低温にすることにより、式（ＩＩ）の化合物中の水酸基の保護基がエステル型のままで、プロパルギルアルコール誘導体アニオンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を合成することができたので、式（ＩＩ）の化合物中の水酸基の保護基をエステル型からエーテル型に替える工程を省略できた。さらに、従来の合成中間体である式（Ｘ）の化合物（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）を調製するためには、式（ＸＩ）の化合物中のエステル型保護基とエーテル型保護基を別々の工程で除去する必要があった。しかし、本発明の式（ＩＩＩ）の化合物から前記式（ＩＶ）の化合物を経て得られる前記式（Ｖ）の化合物は、ジエステル型の化合物であるので、１工程で両方のエステル型保護基を除去して前記式（ＶＩ）のアルコール型化合物に変換することができたので、全合成の工程を短縮することができた。加えて、従来の合成では、芳香環セグメント（ＩＸ）とテルペン側鎖セグメント（Ｘ）との結合を無水条件化でフェニルリチウム型の中間体を経て形成させていたため、それぞれのエステル型の官能基をアルデヒド型、ケトン型に変換する必要があり、全合成の工程が長くなる一因となっていた。しかし、本発明者らは、芳香環セグメントとしてアスコフラノンと同じアルデヒド型の前駆体（ＶＩＩＩ）、またテルペン側鎖セグメントとしてアスコフラノンと同じケトン型の前駆体（ＶＩＩ）を採用し、以前に開発した塩化カルシウム／水酸化カリウム複合反応剤を用いる方法（非特許文献６等を参照）により結合したので、官能基変換の工程を省略することができた。以上のように、アスコフラノンの全合成についてはこれまでに幾つか報告されているが、最短でも１２工程を要していた（特許文献４、特許文献５、非特許文献４等を参照）が、本発明では新たな合成中間体を見出したことにより、市販の酢酸ゲラニルを出発原料とした場合、７工程での全合成に成功した。
【非特許文献６】J. Org. Chem. 1996, 61, 6768-6769
【００５９】
以下に、本発明の製造方法における各工程について説明する。
１．式（ＩＩＩ）化合物の製造
２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＨＣ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）（１当量）のＴＨＦ溶液に攪拌しながら−２０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を加え、これを−５０℃に冷却した後、ここに式（ＩＩ）で示されるアルデヒド（１．１当量）のＴＨＦ溶液を滴下し、同温度で攪拌を続けて調製した。
２．式（ＩＶ）化合物の製造
式（ＩＩＩ）で示されるジオール（１当量）のクロロホルム溶液に０℃でピリジン（３．６当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）および一般式Ｒ２ＣＯ（Ｈａｌ）（式中、Ｒ２および（Ｈａｌ）は前記の意味を表す。）で示されるアシルハライド（２．２当量）を加え、その後同温度で攪拌を続けて調製した。
３．式（Ｖ）化合物の製造
式（ＩＶ）で示されるジエステル化合物（１当量）のトルエン溶液に室温で触媒量の四フッ化ホウ酸銀を加え、遮光下で加熱、攪拌して調製した。
４．式（ＶＩ）化合物の製造
式（Ｖ）で示されるジヒドロフラン誘導体（１当量）のメタノール溶液に室温でナトリウムメトキシド（１Ｍメタノール溶液として０．３当量）を加え、攪拌を続けることで調製した。
５．式（ＶＩＩ）化合物の製造
式（ＶＩ）で示される１級アルコール（１当量）のジエチルエーテル溶液に０℃で四臭化炭素（２．５当量）とトリオクチルホスフィン（ｎ−（Ｃ８Ｈ１７）３Ｐ）（２．５当量）を加え、同温度で攪拌を続けて調製した。
６．式（Ｉ）化合物（アスコフラノン）の製造
式（ＶＩＩ）で示される化合物（１．２当量）のメタノール溶液に、式（ＶＩＩＩ）で示されるベンズアルデヒド誘導体（３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド）（１当量）と塩化カルシウム二水和物（０．７当量）を加え、これを０℃に冷却した後、ここに水酸化カリウム（１Ｍメタノール溶液として２．１当量）を滴下し、同温度で攪拌して調製した。【００６０】
なお、上記において、式（ＶＩＩＩ）で示されるベンズアルデヒド誘導体の代わりに３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルアセトフェノンを用いることにより、アスコフラノンの代わりにアセチルアスコフラノンを得ることができる。このように、式（ＶＩＩＩ）で示されるフェノール誘導体の代わりに種々のフェノール誘導体を用いることにより対応するアスコフラノン誘導体を得ることができる。このようなアスコフラノン誘導体の製造方法もすべて本願発明の範囲に包含される。
【実施例】
【００６１】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
酢酸（２Ｅ，６Ｅ）−８，１１−ジヒドロキシ−３，７，１１−トリメチル−２，６−ドデカジエン−９−インイル（２）（(2E,6E)-8,11-Dihydroxy-3,7,11-trimethyl-2,6-dodecadien-9-ynyl acetate (2)）【００６２】
【化２３】
2009104605.tif 000025
【００６３】
２−メチル−３−ブチン−２−オール（１８５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液にＡｒ気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液，２．７ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を−５０℃に冷却した後、市販の酢酸ゲラニルから調製した既知の（２Ｅ，６Ｅ）−８−アセトキシ−２，６−ジメチル−２，６−オクタジエナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４，  ３０，  ７１５）（５０５ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液を滴下した。同温度で９時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ジオール２を得た（４７９ｍｇ，６８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.54 (1H, t, J = 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 5.33 {1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 4.76 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 2.20-2.16 (2H, m, CH2), 2.12-2.09 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH3C=O), 1.97 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 1.74 (3H, s, CH3), 1.71 (3H, s, CH3), 1.61 {1H, s, C(OH)(CH3)2}, 1.53 {6H, s, C(OH)(CH3)2}. IR (neat) 3382, 2978, 2922, 1734, 1711, 1663, 1443, 1362, 1236, 1167, 1024, 951, 864, 712, 610, 554 cm-1.
実施例２
酢酸（２Ｅ，６Ｅ）−１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチル−８−ピバロキシ−２，６−ドデカジエン−９−インイル（３）（(2E,6E)-11-Hydroxy-3,7,11-trimethyl-8-pivaloxy-2,6-dodecadien-9-ynyl acetate (3)）【００６４】
【化２４】
2009104605.tif 000026
【００６５】
ジオール２（１．０５８ｇ，３．５９４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２．８ｍｌ）溶液にＡｒ気流下、０℃でピリジン（１．０６ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（８８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ），塩化ピバロイル（０．９７ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／２）で精製し、ピバル酸エステル３を得た（１．３２２ｇ，９７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.77 (1H, s, CHOPiv), 5.62 {1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH3)CHOPiv}, 5.35 (1H, t, J = 7.3 Hz, AcOCH2CH=C), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH2CH=C), 2.22-2.16 (2H, m, CH2), 2.12-2.08 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH-3C=O), 1.71 (3H, s, CH3), 1.69 (3H, s, CH3), 1.62 {1H, br, C(OH)(CH3)2}, 1.51 {6H, s, C(OH)(CH3)2}. 1.19 {9H, s, C(CH3)3}. IR (neat) 3460, 2978, 2922, 2866, 1732, 1666, 1481, 1456, 1366, 1265, 1234, 1144, 1028, 955, 932, 864, 785, 708, 608, 561 cm-1.
実施例３
ピバル酸５−［（１Ｅ，５Ｅ）−７−アセトキ−１，５−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル］−２，２−ジメチル−３−オキソレン−３−イル（４）（5-[(1E,5E)-7-acetoxy-1,5-dimethyl-1,5-heptadienyl]-2,2-dimethyl-3-oxolen-3-yl pivalate (4)）【００６６】
【化２５】
2009104605.tif 000027
【００６７】
ピバル酸エステル３（９３７ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液にＡｒ気流下、室温でＡｇＢＦ４（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、遮光しながら８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に戻してから、水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸ブチル＝２０／１）で精製し、ジヒドロフラン４を得た（５８９ｍｇ，６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.58 (1H, d, J = 1.5 Hz, CH=CHOPiv), 5.47 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH2CH=C), 5.34 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 5.14 (1H, d, J = 0.8 Hz, CH=CHOPiv), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 2.20-2.15 (2H, m, CH2), 2.10-2.05 (2H, m, CH2), 2.06 (3H, s, CH-3C=O), 1.70 (3H, s, CH3), 1.60 (3H, s, CH3), 1.37 {3H, s, C(CH3)2}, 1.33 {3H, s, C(CH3)2}, 1.28 {9H, s, C(CH3)3}. IR (neat) 2978, 2943, 2860, 1763, 1736, 1655, 1481, 1460, 1366, 1331, 1275, 1234, 1146, 1105, 1028, 955, 876, 837, 760, 604, 586 cm-1.
実施例４
４，５−ジヒドロ−５−［（１Ｅ，５Ｅ）−７−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル］−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン（５）（4,5-Dihydro-5-[(1E,5E)-7-hydroxy-1,5-dimethyl-1,5-heptadieyl]- 2,2-dimethyl-3(2H)-furanone (5)）【００６８】
【化２６】
2009104605.tif 000028
【００６９】
ジヒドロフラン４（８１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（６３ｍｌ）溶液に室温でＮａＯＭｅ（１Ｍメタノール溶液，０．６３ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、フラノン５を得た（４９８ｍｇ，９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.56 (1H, t, J = 7.0 Hz, HOCH2CH=C), 5.42 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C), 4.57 (1H, dd, J = 6.4, 10.1 Hz, CHCH2C=O), 4.16 (2H, d, J = 6.2 Hz, HOCH2CH=C), 2.52 (1H, dd, J = 6.4, 18.2 Hz, CHCH2C=O), 2.52 (1H, dd, J = 6.4, 18.2 Hz, CHCH2C=O), 2.45 (1H, dd, J = 10.1, 18.2 Hz, CHCH2C=O), 2.27-2.14 (2H, m, CH2CH2), 2.11-2.08 (2H, m, CH2CH2), 1.67 (3H, s, CH3), 1.66 (3H, s, CH3), 1.59 (1H, br, OH), 1.31 (3H, s, CH3), 1.24 (3H, s, CH3). 物性およびスペクトルデータは文献値（非特許文献５）と一致した。
実施例５
５−［（１Ｅ，５Ｅ）−７−ブロモ−１，５−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル］−４，５−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン（６）（5-[(1E,5E)-7-Bromo-1,5-dimethyl-1,5-heptadienyl]-4,5-dihydro-2,2-dimethyl-3(2H)-furanone (6)）【００７０】
【化２７】
2009104605.tif 000029
【００７１】
フラノン５（４４８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液にＡｒ気流下、０℃でＣＢｒ４（１．４８２ｇ，４．４６９ｍｍｏｌ），（ｎＣ８Ｈ１７）３Ｐ（１．６４２ｇ，４．４３０ｍｍｏｌ）を加え、同温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、臭化物６を得た（５３８ｍｇ，９６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.54 (2H, m, 2 x CH=C), 4.57 {1H, dd, J = 6.4, 10.2 Hz, C(O)CH2CH}, 4.02 (2H, d, J = 8.4 Hz, BrCH2CH=C), 2.53 {1H, dd, J = 6.4, 18.2 Hz, C(O)CH2CH}, 2.45 {1H, dd, J = 10.2, 18.2 Hz, C(O)CH2CH}, 2.24-2.17 (2H, m, CH2), 2.15-2.09 (2H, m, CH2), 1.74 (3H, s, CH3), 1.67 (3H, s, CH3), 1.31 {3H, s, C(CH3)2}, 124 {3H, s, C(CH3)2}. IR (neat) 2965, 2901, 2860, 1757, 1659, 1460, 1377, 1356, 1342, 1310, 1202, 1170, 1111, 1001, 856, 675 cm-1. 
実施例６
３−クロロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２−オキサシクロペンチル）−２，６−オクタジエニル］ベンズアルデヒド（アスコフラノン）（3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,6E)-3-methyl-7-(3,3-dimethyl-4-oxo-2-oxacyclopentyl)-2,6-octadienyl]benzaldehyde (ascofuranone)）【００７２】
【化２８】
2009104605.tif 000030
【００７３】
臭化物６（１３６ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に５−メチルレゾルシノールから２工程で調製した前記式（ＶＩＩＩ）で示される既知のアルデヒド（J. Org. Chem. 1985, 50, 3997-4005）（６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これにＫＯＨ（１Ｍメタノール溶液，０．７６ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で８時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を留去し、残さをＰＴＬＣ（１回目：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１，２回目：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）および再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｄｌ−アスコフラノンを得た（５２ｍｇ，３４％）。物性およびスペクトルデータは文献値と一致した（非特許文献２、３、特許文献４、５、非特許文献４等を参照）。Ｍｐ  ８８−９０℃．
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.43 (1H, s, Ar-OH), 5.51 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C), 5.21 (1H, d, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 4.52 {1H, dd, J = 6.3, 10.1 Hz, C(O)CH2CH}, 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH-2CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH3), 2.42 {1H, dd, J = 6.3, 18.2 Hz, C(O)CH2CH}, 2.35 {1H, dd, J = 10.1, 18.2 Hz, C(O)CH2CH}, 2.18-2.14 (2H, m, CH2), 2.06-2.02 (2H, m, CH2), 1.79 (3H, s, CH3), 1.63 (3H, s, CH3), 1.28 {3H, s, C(CH3)2}, 1.22 {3H, s, C(CH3)2}. IR (KBr) 3327, 2985, 2922, 2874, 1740, 1634, 1582, 1460, 1418, 1371, 1325, 1304, 1283, 1248, 1203, 1171, 1111, 1059, 1011, 907, 824, 712, 631, 592, 523 cm-1.
なお、出発物質である式（ＩＩ）で示されるアルデヒドは、例えば、次のいずれかの方法で製造することができる。
式（ＩＩ）で示されるアルデヒドの製法１：
式１で示されるゲラニオールまたはその誘導体のカルボン酸エステルを二酸化セレン（ＳｅＯ２）及び二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて酸化し、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物を得ることができる。【００７４】
【化２９】
2009104605.tif 000031
【００７５】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
なお、下記の非特許文献７には、酢酸ゲラニルを二酸化セレン（ＳｅＯ２）及び二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて酸化し、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物を４６％の収率で得たことが記載されている。
【非特許文献７】K. Mori, M. Ohki, and M. Matsui, Tetrahedron, 30, 715 (1974)
【００７６】
式（ＩＩ）で示されるアルデヒドの製法２：
式１で示されるゲラニオールまたはその誘導体のカルボン酸エステルをオゾン（Ｏ３）分解することによって、式２で示される対応するアルデヒドを得ることができる。更に、得られた式２のアルデヒドのトルエン溶液に２−（トリフェニルフォスファラニリデン）プロピオンアルデヒドを加えて反応させると式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物を得ることができる。【００７７】
【化３０】
2009104605.tif 000032
【００７８】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
製法２は製法１に比べて製造工程が１工程が多いが、有毒な二酸化セレン（ＳｅＯ２）を用いずに式（ＩＩ）のアルデヒド化合物を得ることができるという利点がある。以下に製法２に基づく製造例を記す。
製造例１
(E)-3-methyl-6-oxo-2-hexenyl acetate の製造【００７９】
【化３１】
2009104605.tif 000033
【００８０】
市販の酢酸ゲラニル (294 mg, 1.5 mmol)のpyridine (0.39 ml)とジクロロメタン(12 ml)の混合溶媒に、-80℃でO3を吹き込みながら５時間攪拌した。反応終了後、同温でアルゴンを溶液に吹き込み過剰なＯ３を取り除いた後、同温でトリフェニルフォスフィン(1180mg, 4.5 mmol)を加え、除々に室温に戻しながら３時間攪拌した。1 M HClを加え、CHCl3で３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去したあと、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane : EtOAc = 6:1)で精製し、対応するアルデヒドを得た（１３０ｍｇ，収率５１％）。１ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3)  δ 9.78 (s, 1H), 5.36 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 7.0), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, 7J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
製造例２
(E,E)-3,7-Dimethyl-8-oxo-2,6-octadienyl acetate の製造【００８１】
【化３２】
2009104605.tif 000034
【００８２】
(E)-3-methyl-6-oxo-2-hexenyl acetate (36 mg, 0.2 mmol)のトルエン(5 ml)溶液に2-(Triphenylphosphranylidene) propionaidehyde (130 mg, 0.4 mmol)を加え、1００℃で３６時間攪拌した。溶媒を留去した後、Et2Oを加え濾過した。濾液を濃縮して得られた粗生成物を分取用TLC (n-Hexane : EtOAc = 4:1)で精製し既知のアルデヒド（Tetrahedron, 30, 715 (1974)）を得た（３８ｍｇ，収率９１％）。 １ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 6.45 (t, J = 7.0, 1H), 5.39 (t, J = 7.0, 1H), 4.60 (d, J = 7.0, 2H), 2.20~2.50 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (s,3H).
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の製造方法は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で示される化合物を新規な合成中間体として使用するため、従来のアスコフラノンおよびその誘導体の全合成法に比べ、製造工程の数を大幅に削減することを可能にする。したがって、アスコフラノンおよびその誘導体の工業的製法として時間的にも経済的にも極めて有用である。
【国際調査報告】
2009104605.tif 000058
2009104605.tif 000059
2009104605.tif 000060
2009104605.tif 000061