(57)【要約】  本発明は、エリスロポエチンの産生促進作用を有する下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学上許容される塩を提供する。2009131129.tif 000341［式（１）中、Ｒ１は−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、Ｘは単結合、−ＣＨ２−等を示し、Ｑ１は置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基を示し、Ｙは単結合、−ＣＨ２−等を示し、Ｑ２は置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基等を示し、Ｚは単結合等を示し、Ｑ３は置換基を有していてもよいフェニル基等を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基等を示し、Ｒ３は水素原子等を示す。］
2009131129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2009131129.tif 000340
［式（１）中、
Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群を示し、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｒ１１  及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、単結合、又は−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｙが、単結合である請求項８に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、請求項１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、請求項１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である、請求項１３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
Ｚが、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項１５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である、請求項１７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である請求項２０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である請求項１乃至請求項２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である請求項１乃至請求項２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、水素原子である請求項１乃至請求項２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２５】
請求項１において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２６】
請求項２５において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２７】
請求項１において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
Ｘが、単結合であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２８】
請求項２７において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる1個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２９】
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩；
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸。
【請求項３０】
請求項１乃至請求項２９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３１】
貧血の予防及び／又は治療のための、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
エリスロポエチンを産生するための、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３４】
医薬を製造するための、請求項１乃至請求項２９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項３５】
医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
請求項１乃至請求項２９から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法。
【請求項３８】
貧血を予防及び／又は治療するための請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリスロポエチン産生を誘導する低分子化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、生物製剤であり、高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。【０００３】
一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体やイソキノリン誘導体（特許文献１〜６、８参照）、６−ヒドロキシ−２,４ジオキソ−テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）等の化合物が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、優れたＥＰＯ産生能を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称す）が提供される。【０００８】
すなわち、本発明は、
〔１〕  式（１）【０００９】
【化１】
2009131129.tif 000003
【００１０】
［式（１）中、
Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群を示し、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｒ１１  及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
で示される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２〕Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔３〕Ｘが、単結合、又は−ＣＨ２−である上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔４〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔５〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔６〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔７〕置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔８〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である上記〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
〔９〕Ｙが、単結合である上記〔８〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１０〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である、上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１１〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、上記〔１０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１２〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、上記〔１０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１３〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である上記〔１〕乃至〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１４〕置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、、及びトリフルオロメチル基からなる群である上記〔１３〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１５〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔１〕乃至〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１６〕Ｚが、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔１５〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１７〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である上記〔１〕乃至〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１８〕Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である上記〔１７〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１９〕Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である上記〔１７〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２０〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である上記〔１〕乃至〔１９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２１〕置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である上記〔２０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２２〕Ｒ２が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である上記〔１〕乃至〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２３〕Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である上記〔１〕乃至〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２４〕Ｒ３が、水素原子である上記〔１〕乃至〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、である。
さらに、本発明は、
〔２５〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２６〕上記〔２５〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２７〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
Ｘが、単結合であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２８〕上記〔２７〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２９〕上記〔１〕において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩；
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
〔３０〕上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔３１〕貧血の予防及び／又は治療のための、上記〔３０〕に記載の医薬、
〔３２〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔３１〕に記載の医薬、
〔３３〕エリスロポエチンを産生するための、上記〔３０〕に記載の医薬、
〔３４〕医薬を製造するための、上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔３５〕医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記〔３４〕に記載の使用、
〔３６〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔３５〕に記載の使用、
〔３７〕上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
〔３８〕貧血を予防及び／又は治療するための上記〔３７〕に記載の方法、
〔３９〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔３８〕に記載の方法、
〔４０〕哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである、上記〔３７〕に記載の方法、である。【００１１】
上記式（１）で示される本発明化合物は、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド骨格を有し、当該ピリミジン環の２位置換基に、メチレン鎖などを介して置換されていてもよい複素環で置換されている点に化学構造上の特徴を有し、ＥＰＯ産生の促進作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。【００１２】
以下、本発明の化合物（１）にかかる置換基について説明する。【００１３】
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。【００１４】
Ｒ２の定義における「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。【００１５】
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。【００１６】
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基。ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができる。【００１７】
置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ等を挙げることができる。【００１８】
置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」に１個又は２個以上のハロゲン原子が置換した基をいい、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基のような基を挙げることができる。【００１９】
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、２−メチルブチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基、１−エチルプロピルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基、４−メチルペンチルスルファニル基、３−メチルペンチルスルファニル基、２−メチルペンチルスルファニル基、１−メチルペンチルスルファニル基、３，３−ジメチルブチルスルファニル基、２，２−ジメチルブチルスルファニル基、１，１−ジメチルブチルスルファニル基、１，２−ジメチルブチルスルファニル基、１，３−ジメチルブチルスルファニル基、２，３−ジメチルブチルスルファニル基、２−エチルブチルスルファニル基等を挙げることができる。【００２０】
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは１個の上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。【００２１】
置換基群β、及び置換基群γの定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは同一または異なる上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に２個置換した基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｓ−ブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ２−メチルブチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジ１−エチルプロピルアミノ基、ジｎ−ヘキシルアミノ基、ジ４−メチルペンチルアミノ基、ジ３−メチルペンチルアミノ基、ジ２−メチルペンチルアミノ基、ジ１−メチルペンチルアミノ基、ジ３，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，１−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。【００２２】
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、炭素数２乃至７個のアルカノイル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。【００２３】
Ｑ３の定義における「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。【００２４】
Ｑ３の定義における「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルケニル基を示す。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基を挙げることができる。【００２５】
Ｑ２の定義における「単環又は二環式の炭化水素環基」とは、飽和又は不飽和の炭素数３乃至１０個の単環又は二環式の炭化水素基を示す。例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基；上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基；ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基等のような二環式の炭化水素基を挙げることができる。【００２６】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３の定義における「単環又は二環式の複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和若しくは不飽和の４乃至１０員の単環又は二環式の複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基；クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基のような二環式の複素環基等を挙げることができる。また、下記に示すトロピニル基のような架橋結合を有する複素環基も、「二環式の複素環基」に含まれる。【００２７】
【化２】
2009131129.tif 000004
【００２８】
本発明の化合物（１）において、Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す。【００２９】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合、Ｑ１やＱ２は２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、１価の置換基と同様に表記する。【００３０】
例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示し、Ｑ１が、ヘテロシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ１は、Ｘ及びＹとの結合手を有する２価の置換基である“ヘテロシクロアルキレン（又はヘテロシクロアルカンジイル）”であるが、“ヘテロシクロアルキル基”と表記する。Ｑ１が、他の環構造を示す場合においても同様である。また、例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、Ｑ２がヘテロシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ２は、Ｙ及びＺとの結合手を有する２価の置換基である“ヘテロシクロアルキレン（又はヘテロシクロアルカンジイル）”であるが、“ヘテロシクロアルキル基”と表記する。Ｑ２が、他の環構造を示す場合においても同様である。なお、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、さらに置換基を有していてもよい。【００３１】
次に、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合の、Ｑ１における基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置について説明する。【００３２】
Ｑ１が、５員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。【００３３】
Ｑ１が、６員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位が好ましい。【００３４】
Ｑ１が、７員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位又は５位が好ましい。【００３５】
例えば、Ｑ１がピペリジル基の場合、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。【００３６】
【化３】
2009131129.tif 000005
【００３７】
また、例えば、Ｑ１がピリジル基の場合、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。【００３８】
【化４】
2009131129.tif 000006
【００３９】
本発明におけるＸは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、より好ましくは、Ｘが、単結合又は−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、Ｘが、単結合である。なお、各基の右側の結合手は、下記Ｑ１と結合していることを表す。【００４０】
本発明におけるＱ１は、好ましくは、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基であり、より好ましくは、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基又はテトラヒドロイソキノリル基であり、Ｑ１が、さらに好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である。【００４１】
本発明における置換基群αは、好ましくは、メチル基及びオキソ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群αが、メチル基からなる群である。【００４２】
本発明におけるＹは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、より好ましくは、Ｙが、単結合である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ１と結合していることを表す。【００４３】
本発明におけるＱ２は、好ましくは、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基又はベンゾチアゾリル基であり、さらに好ましくは、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である。【００４４】
本発明における置換基群βは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群であり、より好ましくは、置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルファニル基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群であり、さらに好ましくは、置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。【００４５】
本発明におけるＺは、好ましくは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である。より好ましくは、Ｚが、単結合又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ２と結合していることを表す。【００４６】
本発明におけるＱ３は、好ましくは、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基であり、さらに好ましくは、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である。【００４７】
本発明における置換基群γは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群であり、さらに好ましくは、置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である。【００４８】
本発明におけるＲ２は、好ましくは、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基であり、より好ましくは、Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である。【００４９】
本発明におけるＲ３は、好ましくは、水素原子である。【００５０】
本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、Ｙ、Ｑ２、置換基群α、及び置換基群βの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、置換基群αは、メチル基からなる群であり、Ｙが、単結合であり、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。かかる組み合わせにおいて、Ｘは、単結合であることがより好ましく、Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましい。【００５１】
また、本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、Ｙ、Ｑ２、Ｚ、Ｑ３、置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合であり、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、置換基群αが、メチル基からなる群であり、Ｙが、単結合であり、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基である。かかる組み合わせにおいて、Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましく、Ｚは、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であることがより好ましく、Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましい。【００５２】
本発明の化合物（１）は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。また、本発明の化合物（１）は、不斉炭素原子を有する場合がある。本発明には、これら異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。【００５３】
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。【００５４】
また、本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；等を挙げることができる。【００５５】
本発明の化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。【００５６】
本発明の化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。【００５７】
本発明の一般式（１）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。【００５８】
例えば、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
である。【００５９】
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（T.W.Greene）及びウッツ（P.G.M.Wuts）著、「プロテクティブグループ・イン・オルガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基等があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。【００６０】
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入可能であり、又は、文献に記載の方法によって合成されたものを用いている。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生能を示す。すなわち、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）や鳥類（例えば、ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯを産生することができる。従って、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、ＥＰＯの低下に起因する疾患の予防及び／又は治療や、手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血を挙げることができ、その他にも虚血性脳疾患等、ＥＰＯが低下している疾患、病態の予防及び／又は治療剤として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１工程）
第１工程は後で述べる化合物（２）より化合物（１）を製造する工程である。
【００６３】
【化５】
2009131129.tif 000007
【００６４】
上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意語を示し、Ｒ４及びＲ５は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくは前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ５は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わす。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ５は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基又はエチル基を、Ｐｒｏ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｐｒｏ５はメチル基又はエチル基を表わす。
【００６５】
以下、各工程について詳述する。
【００６６】
（１−１工程）
１−１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−１ａ工程：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応
１−１ｂ工程：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応
１−１ｃ工程：６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する反応
１−１ｄ工程：脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１−１ｅ工程：Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する反応
を加えることができる。なお、Ｘ１は、結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
【００６７】
１−１ａ乃至１−１ｅ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
【００６８】
（１−１ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ−ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法について記載するが、それに限定されるものではない。
【００６９】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【００７０】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
【００７１】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
【００７２】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
【００７３】
（１−１ｂ工程）
本工程は、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩と縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
【００７４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【００７５】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
【００７６】
使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ；日本化学会；丸善、１９９０．や、泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験；丸善、１９８５．などに記載されている方法）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）や、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（２−｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル−４−メチルモルホリ−４−ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
【００７７】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【００７８】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
【００７９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【００８０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００８１】
（１−１ｃ工程）
本工程は、６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【００８２】
使用される酸塩化物又は酸無水物は、−ＯＸ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物あるいは酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
【００８３】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
【００８４】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−８０℃乃至４０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【００８５】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【００８６】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００８７】
（１−１ｄ工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する工程である。Ｒ２ａがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる（１−１ｄ１）。また、Ｒ２ａがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応することにより行われる（１−１ｄ２）。一方、ジフロロメチル基又はフルオロメチル基の場合は、上記１−１ｄ１工程で得られたＲ２ａとしてメチル基を導入した化合物に対し、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる（１−１ｄ３）。
【００８８】
（１−１ｄ１工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｚｏｕ、Ｇ．；Ｒｅｄｄｙ、Ｙ．Ｋ．；Ｆａｌｃｋ、Ｊ．Ｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００１，４２，７２１３．やＭｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｙｕｎ，Ｃ．−Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，１４６５．並びにＴｓｕｊｉ，Ｊ．  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．さらに、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
【００８９】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【００９０】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
【００９１】
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
【００９２】
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
使用されるアルキルホウ素化合物及びアルケニルホウ素化合物は、公知の反応剤として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ（メチル）ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
【００９３】
使用されるアルキルホウ酸エステルのエステル部、トリフルオロ（アルキル）ボラヌイド金属塩の金属、アルケニルホウ酸エステルのエステル部、及びトリフルオロ（アルケニル）ボラヌイド金属塩の金属は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定しない。
【００９４】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
【００９５】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【００９６】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【００９７】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００９８】
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１−２ａ１工程の加水素分解反応を行うことにより、Ｒ２として対応するアルキル基に導くことが出来る。
【００９９】
（１−１ｄ２工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
【０１００】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１０１】
使用されるメタンチオールの金属塩として用いられる金属は、特に限定しないが、好適には、ナトリウムのようなアルカリ金属、又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
【０１０２】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１０３】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【０１０４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１０５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１０６】
（１−１ｄ３工程）
本工程は、上記１−１ｄ１工程で得られたＲ２ａとしてメチル基を導入した化合物のＲ２ａをジフロロメチル基又はフルオロメチル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる。これらは、使用される塩基並びに求電子フッ素化試薬の当量数を適切に調節することにより目的化合物を製造することができる。
【０１０７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１０８】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物、水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
【０１０９】
使用される求電子フッ素化試薬は、公知（例えば、Ｂａｕｄｏｕｘ，Ｊ．；Ｃａｈａｒｄ，Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｎ−Ｆ  Ｒｅａｇｅｎｔ．  Ｉｎ    Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７；Ｖｏｌ．６９；Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．や、フッ素化合物の合成と機能；石川  延男；株式会社シーエムシー：東京、１９８７．）の試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）が挙げられる。
【０１１０】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１００℃であり、好適には−８０℃乃至５０℃である。
【０１１１】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【０１１２】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１１３】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１１４】
（１−１ｅ工程）
本工程は、Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する工程であり、Ｑ１部位の複素環の種類により合成法が異なるので、以下の場合に分けて詳述する。
（１）Ｒ１ａとして、複素環Ｑ１を含み、Ｑ１の環内の窒素原子上に保護基Ｐｒｏ４を有する場合
（２）Ｒ１ａとして、アセタール構造を有する場合
（１−１ｅ工程）の（１）の必須の反応として
１−１ｅ１工程：保護基Ｐｒｏ４の脱保護反応
１−１ｅ２工程：置換基Ｒ４の導入反応
が挙げられる。ここではＲ１ａとして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基を有する場合を示すが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
（１−１ｅ１工程）
本工程は、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物を製造する工程であり、アミンの保護基として用いるＰｒｏ４に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ４として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合の反応条件について記載するが、それに限定されるものではない。一般式（４）若しくは（７）を有する化合物に、不活性溶媒中、適切な試薬を加えることにより行われる。
【０１１６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１１７】
使用される試薬は、通常の反応でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護する試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、塩酸、硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸；ヨウ化トリメチルシリル、三フッ化ホウ素のようなルイス酸；塩化アセチルのような酸塩化物；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類などを挙げることができる。
【０１１８】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１１９】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１２０】
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
【０１２１】
（１−１ｅ２工程）
本工程は、一般式（６）若しくは（９）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物又はへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物又はへテロアリール擬ハロゲン化物と、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物とを反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．やＪｉａｎｇ，Ｌ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｏｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４；Ｃｈａｐｔｅｒ  １３．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
【０１２２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１２３】
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
【０１２４】
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
【０１２５】
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
【０１２６】
擬ハロゲン化物とは、遷移金属触媒を用いたカップリング反応において、ハロゲン原子と同様に、低原子価遷移金属触媒に酸化的付加をすることが知られている置換基を示す。この酸化的付加反応が起こることが公知である置換基であるならば特に限定しないが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基；アセチルオキシ基のようなアシロキシ基；ジアゾニウム基、ホスホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１２７】
使用される置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物又はへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物又はへテロアリール擬ハロゲン化物は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に制限しない。
【０１２８】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
【０１２９】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【０１３０】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１３１】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１３２】
（１−１ｅ工程）の（２）の必須の反応として
１−１ｅ３工程：置換アルキルジオールとのアセタール交換反応
が挙げられる。ここでは、１，３−ジオキサン構造を有する化合物の合成について記載するが、それに限定されるものではない。なお、１，３−ジオキソラン構造を有する化合物は置換プロパン−１，３−ジオールの代わりに置換エタン−１，２−ジオールを用い、また、１，３−ジオキセパン構造を有する化合物は置換プロパン−１，３−ジオールの代わりに置換ブタン−１，４−ジオールを用いることにより得られる。
【０１３３】
（１−１ｅ３工程）
本工程は、一般式（１１）を製造する工程であり、一般式（１０）を有する化合物に不活性溶媒中、触媒存在下、置換プロパン−１，３−ジオールを作用することにより行われる。反応条件は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
【０１３４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒を挙げることができる。
【０１３５】
使用される触媒としては、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのようなルイス酸などを挙げる事ができる。
【０１３６】
使用される置換プロパン−１，３−ジオールは、特に制限は無く、公知の方法を組み合わせて合成される。
【０１３７】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１２０℃である。
【０１３８】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【０１３９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１４０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１４１】
（１−２工程）
１−２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−２ａ工程：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応
１−２ｂ工程：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
また、必要に応じて、
１−２ｃ工程：Ｒ１ｂをＲ１に変換する反応
１−２ｄ工程：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１−２ａ乃至１−２ｄ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
【０１４２】
（１−２ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ１）、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ２）あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ３）について記載するが、それに限定されるものではない。
【０１４３】
（１−２ａ１工程）
本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
【０１４４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１４５】
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
【０１４６】
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
【０１４７】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１４８】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１４９】
反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下蒸留する。得られた残渣を通常用いられる方法、例えば、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いることにより精製できる。
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、前述したように対応するアルキル基に導くことが出来る。
【０１５０】
（１−２ａ２工程）
本工程は、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
水素非雰囲気下の場合、使用される水素源としての有機化合物は、ギ酸などの公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
【０１５１】
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
【０１５２】
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
【０１５３】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
【０１５４】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１５５】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１５６】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１５７】
（１−２ａ３工程）
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
【０１５８】
使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
【０１５９】
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
【０１６０】
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１６１】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
【０１６２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１６３】
（１−２ｂ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程であり、１−１ａ工程に準じて行われる。
【０１６４】
（１−２ｃ工程）
本工程は、Ｒ１ｂをＲ１に変換する工程であり、１−１ｅ工程に準じて行われる。
【０１６５】
（１−２ｄ工程）
本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基の場合は、前述の１−２ａ１工程に準じて、対応するアルキル基に導くことができる。
【０１６６】
（第２工程）
第２工程は前述の化合物（２）を製造する工程である。
【０１６７】
【化６】
2009131129.tif 000008
【０１６８】
上記において、Ｒ１ａは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１及びＰｒｏ２は前述の官能基の保護基を表わし、Ｐｒｏ６は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わし、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基を表わす。
【０１６９】
一般式（２）を有する化合物は、公知の方法（（ｉ）公知の方法に準じて調製した置換エタンイミダミド（１２）と２−アルキルオキシ−３−オキソコハク酸ジエステル（１３）を塩基存在下縮合する方法：Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓ．Ｄ；Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｇｒｅｓｈａｍ，Ｖ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｂａｌｓｅｌｌｓ，Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．；Ｎｏｖａｋ．Ｔ．Ｊ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ＩＩＩ，Ｊ．Ｄ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００４，４５，６０２３．又は、（ｉｉ）Ｎ−ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１４）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１５）を縮合する方法：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ．  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  １９７９，１６，１４２３−１４２４．）或いは、公知の方法を修飾した方法を用いて合成することができる。
【０１７０】
上記の各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の化学操作を適用して行われる。
【０１７１】
各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【０１７２】
本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは１〜６回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
【０１７３】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【０１７４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１７５】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【実施例】
【０１７６】
以下に実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。【０１７７】
実施例１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０１７８】
【化７】
2009131129.tif 000009
【０１７９】
（１）４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(16 mL, 100 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 100 mL, 100 mmol)及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(18 g, 91 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(36 mL)を加えた後、同温で４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.41(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(22 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s)。【０１８０】
（２）４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(20 g, 91 mmol)を酢酸エチル(400 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.38(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(23 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。【０１８１】
（３）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【０１８２】
【化８】
2009131129.tif 000010
【０１８３】
４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(91 mmol)をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 17 mL, 16.7 mmol)を加えた後、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、４−［２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色無定形固体として得た。これを１，４−ジオキサン(100 mL)に溶解し、室温で無水酢酸(17 mL, 181 mmol)及びトリエチルアミン(14.7 mL, 182 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、希塩酸及び水で順次で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、４−［２−（アセトキシイミノ）−２−アミノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。これをエタノール(200 mL)及び塩化メチレン(40 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(3.6 g)を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(24 g, 79 mmol)を白色固体として得た(収率85％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m)。【０１８４】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０１８５】
【化９】
2009131129.tif 000011
【０１８６】
ジイソプロピルアミン(30 mL, 210 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.77 M, 77 mL, 210 mmol)を３℃で滴下した後、−７８℃で３０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のテトラヒドロフラン溶液を調整した。ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  オキサレート(34 g, 210 mmol)及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル(35 g, 190 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、同温で３時間攪拌した。反応液を徐々に−４０℃まで昇温した後、塩酸(2 M, 210 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ２−（ベンジルオキシ）−３−オキソスクシナート(62 g)を黄色油状物質として得た。この一部(36 g, 120 mmol)及び４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(24 g, 79 mmol)をメタノール(240 mL)に溶解し、３℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28％, 48 mL, 240 mmol)を加えた後、室温で１４．５時間攪拌した。反応液に塩酸(1 M, 130 mL)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(26 g, 52 mmol)を白色固体として得た(収率66％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。【０１８７】
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０１８８】
【化１０】
2009131129.tif 000012
【０１８９】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.0 g, 10 mmol)を塩化メチレン(100 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.1 mL, 12 mmol)及びトリエチルアミン(2.1 mL, 15 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.63(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.0 g, 9.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率95％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m)。【０１９０】
（６）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０１９１】
【化１１】
2009131129.tif 000013
【０１９２】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.0 g, 9.5 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、室温でメチルホウ酸(1.8 g, 30 mmol)、酸化銀(6.7 g, 29 mmol)、炭酸カリウム(4.0 g, 29 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.78 g, 0.96 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.4 g, 8.8 mmol)を黄色油状物物質として得た(収率93％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。【０１９３】
（７）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０１９４】
【化１２】
2009131129.tif 000014
【０１９５】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.4 g, 8.8 mmol)を酢酸エチル(44 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 68 mL, 270 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサン(100 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(3.7 g, 8.5 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m)。【０１９６】
（８）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０１９７】
【化１３】
2009131129.tif 000015
【０１９８】
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(1.0 g, 2.3 mmol)、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(1.0 g, 4.6 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.66 g, 6.9 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）(0.19 g, 0.46 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.21 g, 0.23 mmol)をトルエン(50 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.85 g, 1.6 mmol)を淡黄色固体として得た(収率70％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 10 Hz), 1.28 (9H, s)。【０１９９】
（９）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２００】
【化１４】
2009131129.tif 000016
【０２０１】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.85 g, 1.6 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 2.1 mL, 17 mmol)を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、得られた残渣に塩酸(1 M, 100 mL, 100 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮し、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。これをテトラヒドロフラン(20 mL)及びエタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.27 g, 1.9 mmol)及びＮ−メチルモルホリン(0.21 mL, 1.9 mmol)を加えた後、室温で５分間撹拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド(0.49 g, 1.9 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン／酢酸エチル=１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.81 g, 1.5 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。【０２０２】
（１０）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０２０３】
【化１５】
2009131129.tif 000017
【０２０４】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.81 g, 1.5 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(100 mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.53 g, 1.1 mmol)を淡黄色固体として得た(収率78％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.94 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。【０２０５】
（１１）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.53 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 2.0 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M, 2.0 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.33 g, 0.75 mmol)を白色固体として得た(収率68％)。
mp 174-176 ℃;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。【０２０６】
実施例２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０２０７】
【化１６】
2009131129.tif 000018
【０２０８】
（１）１−フェニルピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］−デカン(5.0 g, 35 mmol)、ブロモベンゼン(7.4 mL, 70 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(6.7 g, 70 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）(1.4 g, 3.5 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体(1.8 g, 1.8 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.48(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、（８−フェニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン(7.7 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
これをエタノール(60 mL)に溶解し、塩酸(2 M, 15 mL)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.1 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
MS m/z: 176 (M+H)+。【０２０９】
（２）（１−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル
実施例１−（１）、１−（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−フェニルピペリジン−４−オン(5.0 g, 29 mmol)を用い、標記化合物(2.9 g, 14 mmol)を黄色固体として得た(収率24％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.26 (2H, t, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8 Hz), 3.71 (2H, d, J = 10 Hz), 2.74 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.94 (2H, d, J = 13 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 1.55-1.46 (2H, m)。【０２１０】
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２１１】
【化１７】
2009131129.tif 000019
【０２１２】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（１−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル(2.9 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 8.8 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.85 (2H, d, J = 5 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 5 Hz), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 3 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, d, J = 10 Hz), 3.33 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11 Hz), 2.39 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (9H, s)。【０２１３】
（４）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２１４】
【化１８】
2009131129.tif 000020
【０２１５】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.0 g, 6.3 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 3.2 mmol)を黄色無定形固体として得た(収率50％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8 Hz, 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52 (2H, dq, 13 Hz, 3 Hz)。【０２１６】
（５）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【０２１７】
【化１９】
2009131129.tif 000021
【０２１８】
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.76 g, 1.5 mmol)を黄色無定形固体として得た(収率48％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 10 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２１９】
（６）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【０２２０】
【化２０】
2009131129.tif 000022
【０２２１】
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(760 mg, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(460 mg, 1.1 mmol)を固体として得た(収率74％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.07-2.01 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 11 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２２２】
（７）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(460 mg, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(350 mg, 0.92 mmol)を白色固体として得た(収率61％）。
mp 141 ℃;
MS m/z: 385 (M+H)+; 
Anal Calcd for C20H24N4O4: C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C, 62.32; H, 6.35; N, 14.36;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.58 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (4H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.87-1.28 (4H, m)。【０２２３】
実施例３
｛［（２−｛［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２２４】
【化２１】
2009131129.tif 000023
【０２２５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン(0.51 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.054 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０２２６】
実施例４
｛［（２−｛［１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２２７】
【化２２】
2009131129.tif 000024
【０２２８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (1H, q, J = 8 Hz), 6.76-6.66 (2H, m), 6.48 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０２２９】
実施例５
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２３０】
【化２３】
2009131129.tif 000025
【０２３１】
（１）１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン
実施例２−（１）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(6.6 mL, 60 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 19 mmol)を油状物質として得た(収率65％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.02-6.98 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 3.51 (4H, t, J = 6 Hz), 2.58 (4H, t, J = 6 Hz)。【０２３２】
（２）２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタンイミダミド 酢酸塩【０２３３】
【化２４】
2009131129.tif 000026
【０２３４】
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン(9.8 g, 51 mmol)を用い、標記化合物(10 g, 35 mmol)を白色固体として得た（収率71％）。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.01-6.95 (4H, m), 3.59 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.42 (2H, d, J = 4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.86 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85-1.83 (1H, m), 1.50-1.44 (2H, m)。【０２３５】
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２３６】
【化２５】
2009131129.tif 000027
【０２３７】
実施例１−（４）、１−（９）、１−（５）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(10 g, 35 mmol)を用い、標記化合物(2.3 g, 3.5 mmol)を得た(収率49％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.39-7.35 (3H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.07-2.02 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 8 Hz), 1.51-1.44 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。【０２３８】
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２３９】
【化２６】
2009131129.tif 000028
【０２４０】
実施例１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.98 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.54 g, 1.0 mmol)を得た(収率69％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 6.96-6.87 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.54 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。【０２４１】
（５）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.54 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％）。
mp 104-105 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.99 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。【０２４２】
実施例６
｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２４３】
【化２７】
2009131129.tif 000029
【０２４４】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２４５】
【化２８】
2009131129.tif 000030
【０２４６】
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−クロロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.50 mmol)を黄色油状物質として得た(収率43％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.39 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２４７】
（２）｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０２４８】
【化２９】
2009131129.tif 000031
【０２４９】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g, 0.50 mmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3 ml)を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.19 g, 0.41 mmol)を黄色固体として得た(収率84％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7Hz), 2.64 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２５０】
（３）｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.19 g, 0.41 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.36 mmol)を黄色固体として得た(収率88％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.25 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０２５１】
実施例７
｛［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２５２】
【化３０】
2009131129.tif 000032
【０２５３】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を黄色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０２５４】
実施例８
｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２５５】
【化３１】
2009131129.tif 000033
【０２５６】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２５７】
【化３２】
2009131129.tif 000034
【０２５８】
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−クロロベンゼン(0.28 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.56 mmol)を黄色油状物質として得た(収率75％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２５９】
（２）｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０２６０】
【化３３】
2009131129.tif 000035
【０２６１】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.56 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、室温で濃塩酸(0.99 ml)を加えた後、９０℃で４．５時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 10 mL)で中和し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.24 g, 0.54 mmol)を橙色無定形固体として得た(収率96％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.37 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２６２】
（３）｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.24 g, 0.54 mmol)を用い、標記化合物(0.09 g, 0.20 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０２６３】
実施例９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２６４】
【化３４】
2009131129.tif 000036
【０２６５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−メチルベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.44 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.46-1.40 (2H, m)。【０２６６】
実施例１０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２６７】
【化３５】
2009131129.tif 000037
【０２６８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−メチルベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.50 mmol)を白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7 Hz), 3.60 (2H, brs), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-1.93 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.43-1.24 (2H, m)。【０２６９】
実施例１１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２７０】
【化３６】
2009131129.tif 000038
【０２７１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−メチルベンゼン(0.23 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.20 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.74 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.61 (2H, d, J = 11 Hz), 2.94-2.85 (4H, m),  2.52 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.93-1.85 (4H, m)。【０２７２】
実施例１２
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２７３】
【化３７】
2009131129.tif 000039
【０２７４】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０２７５】
【化３８】
2009131129.tif 000040
【０２７６】
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン(1.0 g, 5.1 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 2.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.32 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90-0.85 (2H, m), 0.63-0.59 (2H, m)。【０２７７】
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.3 g, 2.4 mmol)を酢酸エチル(40 mL）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.20 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた淡黄白色固体を（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）でろ取することにより、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの混合物(0.87 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率80％)。
この混合物(0.76 g, 1.7 mmol)をエタノール(25 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 20 mL)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(2 M, 10 mL)を加えることにより固体が析出した。これを分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝４５／５５)で精製することにより、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸(0.017 g, 0.04 mmol, 収率2％)を淡黄白色固体として、及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸を(0.12 g, 0.27 mmol, 収率16％)を淡黄白色固体として得た。
低極性化合物: ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.47 (2H, m), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz), 0.86 (3H, dt, J = 7 Hz, 2 Hz).
高極性化合物: ｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
MS m/z: 425 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.92 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.55-0.51 (2H, m)。【０２７８】
実施例１３
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２７９】
【化３９】
2009131129.tif 000041
【０２８０】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ヨード−４−イソプロピルベンゼン(3.4 g, 13.3 mmol)を用い、標記化合物(1.6 g, 3.8 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率54％)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 7 Hz)。【０２８１】
実施例１４
｛［（２−｛［１−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２８２】
【化４０】
2009131129.tif 000042
【０２８３】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｎ−ブチルベンゼン(0.50 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.30 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33-1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２８４】
実施例１５
｛［（２−｛［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２８５】
【化４１】
2009131129.tif 000043
【０２８６】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(0.49 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (9H, s)。【０２８７】
実施例１６
｛［（２−｛［１−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２８８】
【化４２】
2009131129.tif 000044
【０２８９】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｎ−ヘキシルベンゼン(0.42 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.36 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (6H, brs), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz)。【０２９０】
実施例１７
｛［（２−｛［１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０２９１】
【化４３】
2009131129.tif 000045
【０２９２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シクロヘキシルベンゼン(0.55 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.41 mmol)を淡黄色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.43-2.32 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m), 1.81-1.62 (6H, m), 1.42-1.14 (8H, m)。【０２９３】
実施例１８
（｛［２−（｛１−［４−（１−シクロヘキセン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０２９４】
【化４４】
2009131129.tif 000046
【０２９５】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）ベンゼン(0.33 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.47 mmol)を桃色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69-2.58 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33-2.27 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m)。【０２９６】
実施例１９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０２９７】
【化４５】
2009131129.tif 000047
【０２９８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.50 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.070 g, 0.15 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.27 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。【０２９９】
実施例２０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０３００】
【化４６】
2009131129.tif 000048
【０３０１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン(1.1 g, 4.9 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 1.0 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率40％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, d, J = 14 Hz), 2.82 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.37-1.22 (2H, m)。【０３０２】
実施例２１
｛［（２−｛［１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３０３】
【化４７】
2009131129.tif 000049
【０３０４】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シアノベンゼン(0.14 g, 0.74 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.17 mmol)を淡黄色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 410 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 12 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３０５】
実施例２２
｛［（２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３０６】
【化４８】
2009131129.tif 000050
【０３０７】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０３０８】
【化４９】
2009131129.tif 000051
【０３０９】
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン(2.4 g, 11 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.9 g, 3.5 mmol)を黄色固体として得た(収率50％)。
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.35 g, 0.64 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.34 mmol)を赤色油状物質として得た(収率29％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.98 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.35-2.15 (1H, m), 1.82 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz)。【０３１０】
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０３１１】
【化５０】
2009131129.tif 000052
【０３１２】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g, 0.34 mmol)及びプロパン−１,３−ジオール(0.031 mL, 0.41 mmol)をベンゼン(20 mL)に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.0072 g, 0.037 mmol)を加えた後、１９．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.093 g, 0.16 mmol)を黄色油状物質として得た(収率42％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.48 (2H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz),  5.45 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.40-4.23 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.76 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。【０３１３】
（３）｛［（２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.093 g, 0.16 mmol)を用いて、標記化合物(0.024 g, 0.060 mmol)を赤色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.68 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.13 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.28 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３１４】
実施例２３
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３１５】
【化５１】
2009131129.tif 000053
【０３１６】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３１７】
【化５２】
2009131129.tif 000054
【０３１８】
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン(5.0 g, 23.0 mmol)を用い、標記化合物(3.1 g, 5.8 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.45-7.35 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 12 Hz), 3.48 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３１９】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０３２０】
【化５３】
2009131129.tif 000055
【０３２１】
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.1 g, 5.8 mmol)を酢酸エチル(15 mL)及びｔｅｒｔ−ブタノール(7.5 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 7.3 ml)を加えた後、室温で５．２５時間撹拌した。反応液にヘキサン(50 mL)を加えた後、得られた固体をろ取することにより、標記化合物(2.9 g, 5.5 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.16 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.00 (2H, s), 3.51-3.41 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.36-2.24 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.51 (9H, s)。【０３２２】
（３）｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.30 g, 0.57 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率66％)。
MS m/z: 401 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.79 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.93 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３２３】
実施例２４
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３２４】
【化５４】
2009131129.tif 000056
【０３２５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.17 mmol)を淡黄色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 415 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３２６】
実施例２５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０３２７】
【化５５】
2009131129.tif 000057
【０３２８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン(1.2 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.40-1.28 (2H, m)。【０３２９】
実施例２６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３３０】
【化５６】
2009131129.tif 000058
【０３３１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−フェノキシベンゼン(0.23 g, 0.92 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.21 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.89 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。【０３３２】
実施例２７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０３３３】
【化５７】
2009131129.tif 000059
【０３３４】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン(0.47 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.16 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率14％)。
MS m/z: 431 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３３５】
実施例２８
（｛［２−（｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０３３６】
【化５８】
2009131129.tif 000060
【０３３７】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン(0.47 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.02 g, 0.05 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率4％)。
MS m/z: 428 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, Pyridine-d5）δ： 12.54 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (6H, brs),2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s),  2.08-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (2H, q, J = 12 Hz)。【０３３８】
実施例２９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０３３９】
【化５９】
2009131129.tif 000061
【０３４０】
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル【０３４１】
【化６０】
2009131129.tif 000062
【０３４２】
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例２３−（２）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.0 g, 5.7 mmol)を用い、標記化合物(2.2 g, 3.5 mmol)を得た(収率62％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53-1.45 (2H, m)。【０３４３】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりにＮ−メチルアニリン(0.35 g, 3.2 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル(1.0 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.16 mmol)を得た(収率10％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.18 (1H, brs), 7.14 (2H, t, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71-6.68 (3H, m), 3.72 (2H, brs), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.16 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。【０３４４】
実施例３０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３４５】
【化６１】
2009131129.tif 000063
【０３４６】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン(0.47 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.04 g, 0.10 mmol)を黄色固体として得た(収率9％)。
MS m/z: 430 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, q, J = 12 Hz)。【０３４７】
実施例３１
｛［（２−｛［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３４８】
【化６２】
2009131129.tif 000064
【０３４９】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモアセトフェノン(0.28 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.072 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (6H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.24 (2H, m)。【０３５０】
実施例３２
｛［（２−｛［１−（４−ベンゾイルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３５１】
【化６３】
2009131129.tif 000065
【０３５２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモベンゾフェノン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65-7.59 (5H, m), 7.52 (2H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36-1.23 (2H, m)。【０３５３】
実施例３３
｛［（２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３５４】
【化６４】
2009131129.tif 000066
【０３５５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン(1.68 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.023 g, 0.055 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率6.5％)。
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04-6.90 (3H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 14 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。【０３５６】
実施例３４
｛［（２−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３５７】
【化６５】
2009131129.tif 000067
【０３５８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (1H, q, J = 10 Hz), 6.99-6.92 (1H, m), 6.73-6.68 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３５９】
実施例３５
｛［（２−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３６０】
【化６６】
2009131129.tif 000068
【０３６１】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン(1.04 g, 4.6 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.23 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３６２】
実施例３６
｛［（２−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３６３】
【化６７】
2009131129.tif 000069
【０３６４】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン(0.52 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.33 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３６５】
実施例３７
｛［（２−｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３６６】
【化６８】
2009131129.tif 000070
【０３６７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.06 g, 0.15 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.93-6.86 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３６８】
実施例３８
｛［（２−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３６９】
【化６９】
2009131129.tif 000071
【０３７０】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジメチルベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.19 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.67-6.60 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。【０３７１】
実施例３９
｛［（２−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３７２】
【化７０】
2009131129.tif 000072
【０３７３】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.42 mmol)を白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 417 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06-6.91 (3H, m), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 2.96 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 15 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。【０３７４】
実施例４０
｛［（２−｛［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３７５】
【化７１】
2009131129.tif 000073
【０３７６】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン(0.28 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 433 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.80 (1H, brs), 9.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.00 (2H, d, J = 11 Hz), 2.80 (2H, t, J = 10 Hz), 2.56 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 8 Hz, 5 Hz)。【０３７７】
実施例４１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３７８】
【化７２】
2009131129.tif 000074
【０３７９】
亜塩素酸ナトリウム(0.08 g, 0.92 mmol)及びスルファミン酸ナトリウム(0.11 g, 0.92 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)及び水(1 mL)に溶解し、３℃で塩酸(1 M, 0.92 mL)、続いて実施例１−（１１）で得られた｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸(0.40 g, 0.90 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.25(ジクロロメタン／メタノール＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝９０／１０)で精製することにより、標記化合物(0.18 g, 0.38 mmol)を白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, q, J = 12 Hz), 1.24 (9H, s)。【０３８０】
実施例４２
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３８１】
【化７３】
2009131129.tif 000075
【０３８２】
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル  トリフルオロメタンスルホネート
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール(10 g, 61 mmol)を塩化メチレン(300 mL)に溶解し、３℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13 mL, 79 mmol)及びピリジン(7.5 mL, 93 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.85(ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(16.7 g, 56.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率92％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 2.37 (3H, s), 1.31 (9H, s)。【０３８３】
（２）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例２−（１）〜２−（７）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル  トリフルオロメタンスルホネート(14.0 g, 47.2 mmol)を用い、標記化合物(0.69 g, 1.52 mmol)を白色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.00 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, J = 4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。【０３８４】
実施例４３
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３８５】
【化７４】
2009131129.tif 000076
【０３８６】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモビフェニル(0.21 g, 0.92 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を黄色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.40 (2H, t, J = 7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7 Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m)。【０３８７】
実施例４４
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３８８】
【化７５】
2009131129.tif 000077
【０３８９】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２−フルオロビフェニル(1.3 g, 5.2 mmol)を用い、標記化合物(0.81 g, 1.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.96 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz),7.50-7.45 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。【０３９０】
実施例４５
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３９１】
【化７６】
2009131129.tif 000078
【０３９２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−３−フルオロビフェニル(2.6 g, 10.4 mmol)を用い、標記化合物(0.64 g, 1.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。【０３９３】
実施例４６
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３９４】
【化７７】
2009131129.tif 000079
【０３９５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−フルオロビフェニル(0.50 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.38 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率33％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.29 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３９６】
実施例４７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０３９７】
【化７８】
2009131129.tif 000080
【０３９８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−メチルビフェニル(0.57 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.16 g, 0.34 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０３９９】
実施例４８
｛［（２−｛［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４００】
【化７９】
2009131129.tif 000081
【０４０１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル(0.67 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.30 (9H, s)。【０４０２】
実施例４９
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４０３】
【化８０】
2009131129.tif 000082
【０４０４】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモビフェニル−４−カルボニトリル(0.69 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 486 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４０５】
実施例５０
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４０６】
【化８１】
2009131129.tif 000083
【０４０７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２−メトキシビフェニル(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.71 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４０８】
実施例５１
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４０９】
【化８２】
2009131129.tif 000084
【０４１０】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−３−メトキシビフェニル(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.86 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.43-9.38 (1H, m), 7.51 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.99 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 4.02-3.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４１１】
実施例５２
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４１２】
【化８３】
2009131129.tif 000085
【０４１３】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−４−メトキシビフェニル(0.61 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率9％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.07 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (4H, d, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 3.62 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４１４】
実施例５３
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４１５】
【化８４】
2009131129.tif 000086
【０４１６】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２，４−ジフルオロビフェニル(0.75 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 0.99 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (1H, q, J = 9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４１７】
実施例５４
｛［（２−｛［１−（２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４１８】
【化８５】
2009131129.tif 000087
【０４１９】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル(0.23 g, 0.79 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.27 mmol)を白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 521 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.10-6.86 (5H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 3.52 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.46-1.32 (2H, m)。【０４２０】
実施例５５
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４２１】
【化８６】
2009131129.tif 000088
【０４２２】
（１）４−ブロモ−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル
４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン(10.5 g, 35.4 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、（４−フルオロフェニル）ホウ酸(7.4 g, 52.9 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.5 g, 1.84 mmol)及びリン酸カリウム水和物(18.8 g, 88.6 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 19.2 mmol)を無色油状物質として得た(収率54％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 2.22 (3H, s)。【０４２３】
（２）｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル(5.5 g, 20.7 mmol)を用い、標記化合物(3.79 g, 7.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４２４】
実施例５６
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４２５】
【化８７】
2009131129.tif 000089
【０４２６】
（１）｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０４２７】
【化８８】
2009131129.tif 000090
【０４２８】
実施例１−（８）〜１−（１０）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ベンジル−４−ブロモベンゼン(0.80 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.68 mmol)を淡黄色固体として得た(収率43％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０４２９】
（２）｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.32 g, 0.63 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 11.86 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０４３０】
実施例５７
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４３１】
【化８９】
2009131129.tif 000091
【０４３２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−フルオロベンジル）ベンゼン(0.78 g, 2.9 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４３３】
実施例５８
（｛［２−（｛１−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４３４】
【化９０】
2009131129.tif 000092
【０４３５】
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）ベンゼン(0.78 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.59 g, 1.60 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 509 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42-9.37 (1H, m), 7.33 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４３６】
実施例５９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４３７】
【化９１】
2009131129.tif 000093
【０４３８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（２−メチルベンジル）ベンゼン(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.51 g, 1.04 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４３９】
実施例６０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４４０】
【化９２】
2009131129.tif 000094
【０４４１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（３−メチルベンジル）ベンゼン(0.71 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 0.94 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02-6.95 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４４２】
実施例６１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４４３】
【化９３】
2009131129.tif 000095
【０４４４】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−メチルベンジル）ベンゼン(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 0.94 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (4H, s), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４４５】
実施例６２
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４４６】
【化９４】
2009131129.tif 000096
【０４４７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）ベンゼン(1.18 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.11 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 505 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (4H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０４４８】
実施例６３
（｛［２−（｛１−［４−（４−シアノベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４４９】
【化９５】
2009131129.tif 000097
【０４５０】
（１）４−（４−ブロモベンジル）ベンゾニトリル
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン(2.5 g, 10.0 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、（４−シアノフェニル）ホウ酸(2.2 g, 15.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.58 g, 0.50 mmol)及びリン酸カリウム水和物(4.2 g, 19.8 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、８．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.47 g, 1.73 mmol)を白色固体として得た(収率17％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.58 (2H, d, J = 7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s)。【０４５１】
（２）（｛［２−（｛１−［４−（４−シアノベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−（４−ブロモベンジル）ベンゾニトリル(0.47 g, 1.73 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 500 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４５２】
実施例６４
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４５３】
【化９６】
2009131129.tif 000098
【０４５４】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(2.7 g, 10.1 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりにフェニルホウ酸(1.8 g, 14.8 mmol)を用い、標記化合物(0.36 g, 0.73 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.82 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 9 Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４５５】
実施例６５
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４５６】
【化９７】
2009131129.tif 000099
【０４５７】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(2.0 g, 7.6 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりにフェニルホウ酸(1.4 g, 11.5 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.39 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.06-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４５８】
実施例６６
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４５９】
【化９８】
2009131129.tif 000100
【０４６０】
（１）｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０４６１】
【化９９】
2009131129.tif 000101
【０４６２】
実施例５６−（１）で得られた｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.36 g, 0.72 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(13 mL)に溶解し、室温でＮ−ブロモスクシンイミド(0.14 g, 0.79 mmol)を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。反応液にＮ−ブロモスクシンイミド(0.10 g, 0.56 mmol)を加えた後、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.13 g, 0.22 mmol)を黄色油状物質として得た(収率31%)。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.30-7.16 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.30 (2H, d, J = 11 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。【０４６３】
（２）｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.13 g, 0.22 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率68%)。
MS m/z: 553 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.31 (1H , brs), 7.42 (1H, s), 7.30-7.17 (6H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 3.16 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。【０４６４】
実施例６７
｛［（２−｛［１−（３−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４６５】
【化１００】
2009131129.tif 000102
【０４６６】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ベンジル−３−ブロモベンゼン(1.0 g, 4.0 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 1.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率36％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, Pyridine-d5）δ： 12.49 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０４６７】
実施例６８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０４６８】
【化１０１】
2009131129.tif 000103
【０４６９】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（２−フェニルエチル）ベンゼン(1.0 g, 3.9 mmol)を用い、標記化合物(0.37 g, 0.76 mmol)を白色固体として得た(収率25％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：  11.90 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30-7.12 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.59 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.85-2.72 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０４７０】
実施例６９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−ナフチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４７１】
【化１０２】
2009131129.tif 000104
【０４７２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモナフタレン(0.28 mL, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.47 mmol)を白色固体として得た(収率47％)。
MS m/z: 435 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.30 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.41 (2H, d, J = 11 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.84-1.70 (4H, m)。【０４７３】
実施例７０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 塩酸塩【０４７４】
【化１０３】
2009131129.tif 000105
【０４７５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモナフタレン(0.41 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.33 g, 0.67 mmol)を白色固体として得た(収率67％)。
MS m/z: 435 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3/DMSO-d6 = 5/1）δ： 11.64 (1H, s), 8.74 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.48-2.39 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (2H, m)。【０４７６】
実施例７１
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［（１−（イソキノリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４７７】
【化１０４】
2009131129.tif 000106
【０４７８】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモイソキノリン(0.42 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(69 mg, 0.16 mmol)を淡黄色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 436 (M+H)+; 
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.35-3.29 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.69-1.57 (2H, m)。【０４７９】
実施例７２
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４８０】
【化１０５】
2009131129.tif 000107
【０４８１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、６−ブロモキノリン(0.27 mL, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(44 mg, 0.10 mmol)を淡黄色固体として得た(収率10％)。
MS m/z: 436 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.11 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。【０４８２】
実施例７３
｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４８３】
【化１０６】
2009131129.tif 000108
【０４８４】
（１）２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０４８５】
【化１０７】
2009131129.tif 000109
【０４８６】
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン(0.49 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.66 mmol)を黄色油状物質として得た(収率57％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.36 (6H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.54 (2H, m), 1.60 (9H, s)。【０４８７】
（２）｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０４８８】
【化１０８】
2009131129.tif 000110
【０４８９】
２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.29 g, 0.66 mmol)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 2.0 mL, 4 mmol)を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸を黄色油状物質として得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.16 g, 0.99 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩(0.14 g, 0.99 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35 mL, 2.0 mmol)を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.20(ヘキサン／酢酸エチル=２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.32 g, 0.58 mmol)を黄色油状物質として得た(収率88％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H, s), 4.29-4.24 (4H, m), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０４９０】
（３）｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.32 g, 0.58 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.31 mmol)を黄色油状物質として得た(収率53％)。
MS m/z: 441 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.70 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (4H, m)。【０４９１】
実施例７４
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４９２】
【化１０９】
2009131129.tif 000111
【０４９３】
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール (422 mg, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(37 mg, 0.081 mmol)を白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 456 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.47 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89-2.82 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.64 (2H, q, J = 12 Hz)。【０４９４】
実施例７５
｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０４９５】
【化１１０】
2009131129.tif 000112
【０４９６】
（１）２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０４９７】
【化１１１】
2009131129.tif 000113
【０４９８】
実施例１−（７）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.43 g, 1.0 mmol)、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール(0.34 g, 2.0 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)をｎ−ブタノール(5 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.21(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.20 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た(収率38％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ： 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 13 Hz), 3.14 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.29-2.20 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54-1.43 (2H, m)。【０４９９】
（２）｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(200 mg, 0.38 mmol)を用い、標記化合物(90 mg, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率54％)。
MS m/z: 442 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.17 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, q, J = 13 Hz)。【０５００】
実施例７６
｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５０１】
【化１１２】
2009131129.tif 000114
【０５０２】
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール(0.31 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 426 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.43 (1H, brs), 8.57 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29-4.24 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 4 Hz)。【０５０３】
実施例７７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５０４】
【化１１３】
2009131129.tif 000115
【０５０５】
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロキノキサリン(0.49 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を黄色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 437 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.43 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 13 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 13 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 1.84 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０５０６】
実施例７８
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５０７】
【化１１４】
2009131129.tif 000116
【０５０８】
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロキノリン(0.49 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.039 g, 0.090 mmol)を淡黄色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 436 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.76 (1H, t, J = 5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7 Hz), 6.96 (1H, t, d = 9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 14 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 14 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48-1.40 (2H, m)。【０５０９】
実施例７９
｛［（２−｛［１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５１０】
【化１１５】
2009131129.tif 000117
【０５１１】
（１）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オール(1.1 g, 6.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.4 mL, 8.0 mmol)及びトリエチルアミン(1.1 mL, 8.0 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 5.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 4.31 (2H, s), 1.35 (6H, s)。【０５１２】
（２）｛［（２−｛［１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.41 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.37 mmol)を白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 455 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz), 1.23 (6H, s)。【０５１３】
実施例８０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−フェニルインドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５１４】
【化１１６】
2009131129.tif 000118
【０５１５】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（インドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０５１６】
【化１１７】
2009131129.tif 000119
【０５１７】
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.4 g, 4.6 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 1.9 mmol)を黄色油状物質として得た(収率61％)。
これを酢酸エチル(5 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 5 mL, 20 mmol)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.14(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.65 g, 1.3 mmol)を褐色油状物質として得た(収率67%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43-7.35 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 12 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.59-1.51 (2H, m)。【０５１８】
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−フェニルインドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（インドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.32 g, 0.63 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりにブロモベンゼン(0.20 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.36 mmol)を淡緑色固体として得た(収率57％)。
MS m/z: 502 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 8.98 (1H, brs), 7.30 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.34 (2H, m)。【０５１９】
実施例８１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５２０】
【化１１８】
2009131129.tif 000120
【０５２１】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０５２２】
【化１１９】
2009131129.tif 000121
【０５２３】
実施例７５−（１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに５−ブロモ−２−クロロピリミジン(1.3 g, 6.5  mmol)を用い、標記化合物(1.9 g, 3.3 mmol)を黄色油状物質として得た(収率67％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.26 (2H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 10 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 10 Hz), 1.59 (9H, s), 1.31 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。【０５２４】
（２）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０５２５】
【化１２０】
2009131129.tif 000122
【０５２６】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.28 g, 0.50 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(3.0 mL)に溶解し、フェニルホウ酸(0.12 g, 1.0 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.041 g, 0.05 mmol)及びリン酸カリウム水和物(0.23 g, 1.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.23 g, 0.42 mmol)を無色油状物質として得た(収率83％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.54 (2H, s), 7.50-7.24 (10H, m), 5.02 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。【０５２７】
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.23 g, 0.42  mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.37 (1H, t, J = 5 Hz), 8.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 12 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.30-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。【０５２８】
実施例８２
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５２９】
【化１２１】
2009131129.tif 000123
【０５３０】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０５３１】
【化１２２】
2009131129.tif 000124
【０５３２】
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例８１−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.55 g, 1.0  mmol)を用い、標記化合物(0.38 g, 0.66 mmol)を黄色油状物質として得た(収率66％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.35 (1H, t, J = 7 Hz), 8.26 (2H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 14 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 14 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。【０５３３】
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０５３４】
【化１２３】
2009131129.tif 000125
【０５３５】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g, 0.32 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(3.0 mL)に溶解し、（４−メチルフェニル）ホウ酸(0.088 g, 0.65 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.027 g, 0.032 mmol)及びリン酸カリウム水和物(150 mg, 0.65 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.14 g, 0.24 mmol)を無色油状物質として得た(収率73％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.52 (2H, s), 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 5.13 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.32-2.22 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 13 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０５３６】
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.094 g, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率84％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.12 (1H, t, J = 13 Hz), 8.65 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 13 Hz), 3.70 (2H, d, J = 5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28-2.14 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.19 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０５３７】
実施例８３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５３８】
【化１２４】
2009131129.tif 000126
【０５３９】
（１）５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン
２−ヨード−５−ブロモピリミジン(2.0 g, 7.0 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(70 mL)に溶解し、（４−メチルフェニル）ホウ酸(0.95 g, 7.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.81 g, 0.70 mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M, 10 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、１７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.0 mmol)を白色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.81 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 2.42 (3H, s)。【０５４０】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン(0.25 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.00 (1H, t, J = 9 Hz), 8.55 (2H, s), 8.15 (2H, d, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, d, J = 9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０５４１】
実施例８４
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５４２】
【化１２５】
2009131129.tif 000127
【０５４３】
実施例８１−（１）〜８１−（３）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに３，６−ジクロロピリダジン(0.45 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.37 (1H, t, J = 13 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 13 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０５４４】
実施例８５
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５４５】
【化１２６】
2009131129.tif 000128
【０５４６】
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピラジン(1.5 g, 10.0 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.47 mmol)を白色固体として得た(収率5.9％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 8 Hz), 1.26 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。【０５４７】
実施例８６
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５４８】
【化１２７】
2009131129.tif 000129
【０５４９】
実施例８１−（１）〜８１−（３）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピラジン(0.89 g, 6.0  mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.026 g, 0.054 mmol)を黄色固体として得た(収率1.3％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 13 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０５５０】
実施例８７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５５１】
【化１２８】
2009131129.tif 000130
【０５５２】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン(0.42 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.082 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 454 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.26 (1H, t, J = 8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 4.39 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.23 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。【０５５３】
実施例８８
｛［（２−｛［１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５５４】
【化１２９】
2009131129.tif 000131
【０５５５】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０５５６】
【化１３０】
2009131129.tif 000132
【０５５７】
実施例１−（７）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(2.2 g, 5.0 mmol)、５−ブロモ−２−クロロピリジン(1.4 g, 7.50 mmol)及び炭酸カリウム(2.1 g, 15 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に懸濁し、１００℃で１７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.23 g, 0.43 mmol)を無色油状物質として得た(収率8.5％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０５５８】
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.37 g, 0.67  mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用い、標記化合物(0.085 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.13 (1H, t, J = 12 Hz), 8.00 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30-7.14 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12 Hz), 3.78 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, m), 2.77-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。【０５５９】
実施例８９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５６０】
【化１３１】
2009131129.tif 000133
【０５６１】
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 2.7  mmol)を用い、標記化合物(0.78 g, 1.7 mmol)を白色固体として得た(収率63％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.97 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 4.33 (2H, d, J = 13 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 11 Hz, 4 Hz)。【０５６２】
実施例９０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５６３】
【化１３２】
2009131129.tif 000134
【０５６４】
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.23 g, 0.42  mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.093 g, 0.19 mmol)を白色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (1H, t, J = 13 Hz), 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 3.96-3.91 (2H, m), 2.84 (2H, d, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.30-2.18 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。【０５６５】
実施例９１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５６６】
【化１３３】
2009131129.tif 000135
【０５６７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン(0.62 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.58 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.21 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, d, J = 9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 13 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０５６８】
実施例９２
｛［（２−｛［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５６９】
【化１３４】
2009131129.tif 000136
【０５７０】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン(0.32 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.045 mmol)を白色固体として得た(収率3.7％)。
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80-6.71 (1H, m), 6.08-5.97 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 11 Hz), 3.31 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28 (9H, s)。【０５７１】
実施例９３
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５７２】
【化１３５】
2009131129.tif 000137
【０５７３】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−フェニルチオフェン(0.72 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.025 g, 0.053 mmol)を白色固体として得た(収率5.6％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.35- 7.28 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 4 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 12 Hz), 3.38-3.31 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 10 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。【０５７４】
実施例９４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５７５】
【化１３６】
2009131129.tif 000138
【０５７６】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）チオフェン(1.1 g, 4.4 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率8.6％)。
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.08 (1H, d, J = 3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 11 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.50 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０５７７】
実施例９５
｛［（２−｛［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５７８】
【化１３７】
2009131129.tif 000139
【０５７９】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール(1.1 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た(収率5.6％)。
MS m/z: 448 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 6.78 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.26 (9H, s)。【０５８０】
実施例９６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５８１】
【化１３８】
2009131129.tif 000140
【０５８２】
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール(0.73 g, 3.0  mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.89 mmol)を白色固体として得た(収率11％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.28 (1H, t, J = 11 Hz), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11 Hz), 3.86 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 14 Hz, 3 Hz)。【０５８３】
実施例９７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５８４】
【化１３９】
2009131129.tif 000141
【０５８５】
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール(0.73 g, 3.0  mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.058 g, 0.12 mmol)を白色固体として得た(収率6.0％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.12 (1H, t, J = 12 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12 Hz), 3.68 (2H, d, J = 5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０５８６】
実施例９８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５８７】
【化１４０】
2009131129.tif 000142
【０５８８】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール(0.17 g, 0.67 mmol)を用い、標記化合物(0.043 g, 0.089 mmol)を黄色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11 Hz), 3.04 (2H, t, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０５８９】
実施例９９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０５９０】
【化１４１】
2009131129.tif 000143
【０５９１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−クロロ−５−フェニル−１，３−オキサゾール(0.51 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率9.5％)。
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.24-7.17 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.30 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０５９２】
実施例１００
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０５９３】
【化１４２】
2009131129.tif 000144
【０５９４】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.54 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7 Hz), 7.83-7.76 (2H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 13 Hz), 2.79-2.73 (4H, m),  2.45 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.43-1.32 (2H, m)。【０５９５】
実施例１０１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸【０５９６】
【化１４３】
2009131129.tif 000145
【０５９７】
（１）２−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピリジン
実施例５５−（１）に準じて、４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−ニトロピリジン(0.40 g, 2.0 mmol)、及び（４−フルオロフェニル）ホウ酸の代わりに（４−ブロモフェニル）ホウ酸(0.48 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率80％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.49 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J = 9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9 Hz)。【０５９８】
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル【０５９９】
【化１４４】
2009131129.tif 000146
【０６００】
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピリジン(0.44 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.32 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率24％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.41 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.34 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 2.93-2.89 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (1H, brs), 1.80 (2H, d, J = 7 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０６０１】
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（{［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル(0.040 g, 0.064 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.039 mmol)を赤褐色固体として得た(収率62％)。
MS m/z: 507 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz), 8.09 (3H, d, J = 9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.17 (1H, brs), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.29 (2H, m)。【０６０２】
実施例１０２
（｛［２−（｛１−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸【０６０３】
【化１４５】
2009131129.tif 000147
【０６０４】
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例2981−（３）で得られた（{［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル(0.040 g, 0.064 mmol)を用い、標記化合物(0.015 g, 0.031 mmol)を黄色固体として得た(収率49％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, brs), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。【０６０５】
実施例１０３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６０６】
【化１４６】
2009131129.tif 000148
【０６０７】
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.58 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.24 mmol)を黄色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 10 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。【０６０８】
実施例１０４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ナトリウム【０６０９】
【化１４７】
2009131129.tif 000149
【０６１０】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.47 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.71 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57-2.47 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.98-1.87 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。【０６１１】
実施例１０５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６１２】
【化１４８】
2009131129.tif 000150
【０６１３】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)ピリミジン(0.24 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.053 g, 0.12 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。【０６１４】
実施例１０６
（｛［２−（｛１−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６１５】
【化１４９】
2009131129.tif 000151
【０６１６】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−(４−ブロモフェニル)−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール(0.86 g, 3.5 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.36 mmol)を淡褐色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 478 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.92 (6H, s), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.33 (2H, m)。【０６１７】
実施例１０７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６１８】
【化１５０】
2009131129.tif 000152
【０６１９】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)チオフェン(0.94 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.54 mmol)を褐色固体として得た(収率19％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66-7.02 (7H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77-3.42 (4H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.83-1.66 (2H, m), 1.64-1.32 (2H, m)。【０６２０】
実施例１０８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６２１】
【化１５１】
2009131129.tif 000153
【０６２２】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)チオフェン(0.88 g, 3.7 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.88 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率36％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.35 (1H, brs), 7.64 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, brs), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。【０６２３】
実施例１０９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６２４】
【化１５２】
2009131129.tif 000154
【０６２５】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−チアゾール(2.0 g, 8.5 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 2.5 mmol)を白色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 13 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。【０６２６】
実施例１１０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６２７】
【化１５３】
2009131129.tif 000155
【０６２８】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−(４−ブロモフェニル) −２−メチル−１，３−チアゾール(1.0 g, 3.9 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 1.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.69 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。【０６２９】
実施例１１１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６３０】
【化１５４】
2009131129.tif 000156
【０６３１】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−オキサゾール(0.90 g, 4.0 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.60 mmol)を淡褐色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.08 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.76 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.37-1.27 (2H, m)。【０６３２】
実施例１１２
（｛［２−（｛１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６３３】
【化１５５】
2009131129.tif 000157
【０６３４】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−(４−ブロモフェニル)−３，５−ジメチルイソオキサゾール(0.70 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.0 mmol)を黄色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 480 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。【０６３５】
実施例１１３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６３６】
【化１５６】
2009131129.tif 000158
【０６３７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン(0.78 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.45 mmol)を淡黄色固体として得た(収率30％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.27 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80 (4H, brs), 3.91 (2H, t, J = 3 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12 Hz), 2.95 (4H, d, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.92 (1H, m), 1.71-1.56 (6H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m)。【０６３８】
実施例１１４
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６３９】
【化１５７】
2009131129.tif 000159
【０６４０】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン(0.94 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.16 mmol)を褐色固体として得た(収率6％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。【０６４１】
実施例１１５
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６４２】
【化１５８】
2009131129.tif 000160
【０６４３】
（１）３−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン(2.0 g, 7.1 mmol)をトルエン(70 mL)及び水(70 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸(1.3 g, 7.1 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.40 g, 0.35 mmol)及び炭酸ナトリウム(7.4 g, 70 mmol)を加えた後、４．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.63(ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率19％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.93-7.92 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.39 (3H, m)。【０６４４】
（２）（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.096 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。【０６４５】
実施例１１６
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６４６】
【化１５９】
2009131129.tif 000161
【０６４７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾフラン(0.94 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.54 mmol)を褐色固体として得た(収率19％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.07-7.01  (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.09 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。【０６４８】
実施例１１７
（｛［２−（｛１−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６４９】
【化１６０】
2009131129.tif 000162
【０６５０】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール(1.0 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.51 mmol)を黄色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 518 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, d, J = 13 Hz), 2.85 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.39-1.30 (2H, m)。【０６５１】
実施例１１８
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６５２】
【化１６１】
2009131129.tif 000163
【０６５３】
（１）５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソキノリン
実施例１１５−（１）に準じて、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンの代わりに、５−ブロモイソキノリン(2.8 g, 13 mmol)、及び１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（４−ベンジルオキシフェニル）ホウ酸(3.4 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 13 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 312 (M+H)+。【０６５４】
（２）４−（イソキノリン−５−イル）フェノール
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソキノリン(4.2 g, 13 mmol)を酢酸エチル(200 mL)及びエタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(1.6 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.10(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 7.0 mmol)を白色固体として得た(収率 52%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz)。【０６５５】
（３）（４−イソキノリン−５−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（イソキノリン−５−イル）フェノール(1.5 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率49％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz)。【０６５６】
（４）（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（４−イソキノリン−５−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(1.2 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.050 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 10 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44-1.35 (2H, m)。【０６５７】
実施例１１９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（キノリン−８−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６５８】
【化１６２】
2009131129.tif 000164
【０６５９】
（１）（４−キノリン−８−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例１１８−（１）〜（３）に準じて、５−ブロモイソキノリンの代わりに、 ８−ブロモキノリン(1.5 g, 7.2 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22％)。
MS m/z: 354 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：8.96 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz)。【０６６０】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（キノリン−８−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（４−キノリン−８−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(0.56 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率25％)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.90 (1H, brs), 9.24 (1H, t, J = 6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.56-7.53 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.45-1.35 (2H, m)。【０６６１】
実施例１２０
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６６２】
【化１６３】
2009131129.tif 000165
【０６６３】
（１）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例１１８−（１）〜（３）に準じて、５−ブロモイソキノリンの代わりに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン(1.5 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22％)。
MS m/z: 343 (M+H)+。【０６６４】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(1.0 g, 2.9 mmol)を用い、標記化合物(0.030 g, 0.060 mmol)を淡黄色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.33 (2H, m)。【０６６５】
実施例１２１
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６６６】
【化１６４】
2009131129.tif 000166
【０６６７】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン(0.94 g, 3.5 mmol)を用い、標記化合物(0.25 g, 0.50 mmol)を黄色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.62 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。【０６６８】
実施例１２２
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０６６９】
【化１６５】
2009131129.tif 000167
【０６７０】
（１）４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル
実施例１１５−（１）に準じて、１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（２，３−ジメトキシフェニル）ホウ酸(3.0 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 4.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率28％)。
MS m/z: 294 (M+H)+。【０６７１】
（２）４’−ブロモビフェニル−２，３−ジオール
４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル(1.0 g, 3.4 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、トリブロモボランの塩化メチレン溶液(1.0 M, 14 mL, 14 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.28 (1H, brs)。【０６７２】
（３）５−（４−ブロモフェニル）−１，４−ベンゾジオキサン
４’−ブロモビフェニル−２，３−ジオール(1.1 g, 3.4 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、室温で１，２−ジブロモエタン(0.89 g, 4.8 mmol)及びフッ化カリウム(1.0 g, 17 mmol)を加えた後、１３５℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.90(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.46 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率47％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.30-4.26 (4H, m)。【０６７３】
（４）（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−（４−ブロモフェニル）−１，４−ベンゾジオキサン(0.46 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.39 mmol)を白色固体として得た(収率30％)。
MS m/z: 519 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85-6.77 (3H, m), 4.23 (4H, d, J = 11 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42-1.32 (2H, m)。【０６７４】
実施例１２３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６７５】
【化１６６】
2009131129.tif 000168
【０６７６】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）ピリジン(0.27 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.98 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.36 (1H, s), 8.46-8.42 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 13 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０６７７】
実施例１２４
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６７８】
【化１６７】
2009131129.tif 000169
【０６７９】
（１）３−（４−ブロモベンジル）ピリジン
臭化銅(2.0 g, 8.6 mmol)及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 mL, 11 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、０℃で４−［（ピリジン−３−イル）メチル］アニリン(1.4 g, 7.3 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を加えた後、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.95 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た(収率52％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.93 (2H, s)。【０６８０】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに３−（４−ブロモベンジル）ピリジン(0.94 g, 3.8 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.41 mmol)を黄色固体として得た(収率14％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41-8.35 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０６８１】
実施例１２５
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６８２】
【化１６８】
2009131129.tif 000170
【０６８３】
（１）Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
６−メチルニコチン酸(2.1 g, 15 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)及びメタノール(150 mL)の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.8 g, 18  mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(2.0 mL, 18 mmol) 及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド(5.0 g, 18 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに希釈した後、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.10 (酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 12 mmol)を無色油状物質として得た(収率82％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.61 (3H, s)。【０６８４】
（２）（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン
１，４−ジブロモベンゼン(5.8 g, 24 mmol)をテトラヒドロフラン(120 mL)に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液(2.6 M, 9.2 mL, 24 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に−７８℃でＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド(2.2 g, 12 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.1 g, 7.4 mmol)を白色固体として得た(収率61％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.86 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 2.67 (3H, s)。【０６８５】
（３）５−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピリジン
（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン(0.88 g, 3.0 mmol)、ヒドラジン１水和物(1.5 mL, 30 mmol)及び水酸化カリウム(0.68 g, 12 mmol)をエチレングリコール(7.0 mL)に溶解した後、１５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.35(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.62 g, 2.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率79％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.53 (3H, s)。【０６８６】
（４）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピリジン(0.62 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.49 mmol)を黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.18 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０６８７】
実施例１２６
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６８８】
【化１６９】
2009131129.tif 000171
【０６８９】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに２−メチルニコチン酸(2.1 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。【０６９０】
実施例１２７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６９１】
【化１７０】
2009131129.tif 000172
【０６９２】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに４−メチルニコチン酸 塩酸塩(2.6 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.070 g, 0.14 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率1％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。【０６９３】
実施例１２８
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（５−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６９４】
【化１７１】
2009131129.tif 000173
【０６９５】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−メチルニコチン酸(2.7 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(0.43 g, 0.88 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。【０６９６】
実施例１２９
［（｛２−［（１−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０６９７】
【化１７２】
2009131129.tif 000174
【０６９８】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−フルオロニコチン酸(2.5 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)。
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。【０６９９】
実施例１３０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０７００】
【化１７３】
2009131129.tif 000175
【０７０１】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸(2.9 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.32 mmol)を黄色固体として得た(収率3.2％)。
MS m/z: 544 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65-2.55 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７０２】
実施例１３１
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７０３】
【化１７４】
2009131129.tif 000176
【０７０４】
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに６−メトキシニコチン酸(2.3 g, 15 mmol)、及びエチレングリコールの代わりにピナコールを用い、標記化合物(0.073 g, 0.14 mmol)を白色固体として得た(収率2.8％)。
MS m/z: 506 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７０５】
実施例１３２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７０６】
【化１７５】
2009131129.tif 000177
【０７０７】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(1.2 g, 4.4 mmol) 、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.65 g, 5.3 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。【０７０８】
実施例１３３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７０９】
【化１７６】
2009131129.tif 000178
【０７１０】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(1.7 g, 6.3 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.94 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.47 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.84 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。【０７１１】
実施例１３４
［（｛２−［（１−｛［２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７１２】
【化１７７】
2009131129.tif 000179
【０７１３】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(1.7 g, 6.5 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.96 g, 7.8 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.42-8.38 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 14 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.27 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39 (2H, q, J = 12 Hz)。【０７１４】
実施例１３５
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７１５】
【化１７８】
2009131129.tif 000180
【０７１６】
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(1.5 g, 5.6 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(1.0 g, 8.1 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)。
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。【０７１７】
実施例１３６
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７１８】
【化１７９】
2009131129.tif 000181
【０７１９】
（１）［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（４−ブロモフェニル）メタノン
実施例１２５−（２）に準じて、１，４−ジブロモベンゼンの代わりに２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン(2.7 g, 10 mmol)、及びＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミドの代わりに４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(2.2 g, 9.0 mmol)を用い、標記化合物(0.45 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.66 (4H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 5.48 (2H, s)。【０７２０】
（２）２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン
実施例１２５−（３）に準じて、（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンの代わりに［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（４−ブロモフェニル）メタノン(0.37 g, 1.0 mmol)、及びエチレングリコールの代わりにピナコール(4.0 mL)を用いて、標記化合物(0.20 g, 0.57 mmol)を無色油状物質として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.01 (1H, s), 7.50-7.26 (7H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.85 (2H, s)。【０７２１】
（３）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【０７２２】
【化１８０】
2009131129.tif 000182
【０７２３】
実施例１−（８），１−（９），６−（２）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.9 g, 5.3 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.46 mmol)を無色油状物質として得た(収率11％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz)。【０７２４】
（４）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.24 g, 0.46 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率56％)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.41 (1H, brs), 9.15 (1H, t, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.53 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７２５】
実施例１３７
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７２６】
【化１８１】
2009131129.tif 000183
【０７２７】
（１）５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル
５−ヒドロキシニコチン酸メチル(3.8 g, 25 mmol)、臭化ベンジル(5.1 g, 30 mmol)及び炭酸カリウム(6.9 g, 50 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶解し、６０℃で６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50 (ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 12 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50-7.34 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.95 (3H, s)。【０７２８】
（２）５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸
５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル(3.0 g, 12 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)及びメタノール(70 mL)の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 70 mL, 70 mmol)を加えた後、室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に塩酸(1 M)を加えて中性にすると固体が析出した。析出物をろ過した後、減圧下乾燥することにより、標記化合物の粗生成物(2.9 g, 12 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z:  230 (M+H)+。【０７２９】
（３）３−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン
実施例１２５−（１）〜１２５（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸(2.9 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 4.3 mmol)を黄色油状物質として得た(収率41％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.90 (2H, s)。【０７３０】
（４）｛［（２−｛［１−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０７３１】
【化１８２】
2009131129.tif 000184
【０７３２】
実施例１−（８），１−（９），６−（２）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.5 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(0.95 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率48％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.43-7.26 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０７３３】
（５）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【０７３４】
【化１８３】
2009131129.tif 000185
【０７３５】
｛［（２−｛［１−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.70 g, 1.2 mmol)を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.30 g)を加え、水素雰囲気下、室温で１時間４５分撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.42 g, 0.81 mmol)を無色油状物質として得た(収率70%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０７３６】
（６）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.42 g, 0.81 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を黄色固体として得た(収率100％)。
MS m/z:  492 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.90 (1H, brs), 9.10 (1H, t, J = 4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.68 (2H, d, J = 4 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39-1.27 (2H, m)。【０７３７】
実施例１３８
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７３８】
【化１８４】
2009131129.tif 000186
【０７３９】
実施例１２４−（１）、１２４−（２）に準じて、４−［（ピリジン−３−イル）メチル］アニリンの代わりに、４−［（ピリジン−４−イル）メチル］アニリン(3.5 g, 19 mmoL)を用い、標記化合物(0.063 g, 0.13 mmol)を黄色固体として得た（収率2.3％）
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.13 (1H, brs), 9.30 (1H, t, J = 5 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７４０】
実施例１３９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７４１】
【化１８５】
2009131129.tif 000187
【０７４２】
（１）４−（４−ブロモベンジル）ピリダジン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸(2.7 g, 22 mmol)を用い、標記化合物(0.78 g, 3.1 mmol)を無色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 9.11-9.04 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s)。【０７４３】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−（４−ブロモベンジル）ピリダジン(0.78 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を黄色固体として得た(収率7.3％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 4 Hz), 9.15-9.05 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.88 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７４４】
実施例１４０
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピラジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７４５】
【化１８６】
2009131129.tif 000188
【０７４６】
（１）２−（４−ブロモベンジル）ピラジン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸(1.9 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.9 g, 7.7 mmol)を黄色油状物質として得た(収率79％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.53-8.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s)。【０７４７】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピラジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）ピラジン(1.1 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.60-8.43 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７４８】
実施例１４１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７４９】
【化１８７】
2009131129.tif 000189
【０７５０】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール(2.2 g, 9.1 mmol)を用い、標記化合物(0.84 g, 1.8 mmol)を白色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 464 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.94 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78-6.74 (1H, m), 5.99-5.94 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 3.35 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０７５１】
実施例１４２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７５２】
【化１８８】
2009131129.tif 000190
【０７５３】
（１）１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(1.4 g, 12 mmol)及び１８−クラウン−６−エーテル(0.26 g, 1.0 mmol)をジエチルエーテル(25 mL)に溶解し、ピラゾール(0.68 g, 10 mmol)を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンのジエチルエーテル(25 mL)溶液を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 9.5 mmol)を無色油状物質として得た(収率95％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.57-7.54 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.32-6.27 (1H, m), 5.28 (2H, s)。【０７５４】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール(2.2 g, 9.1 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.27-6.20 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。【０７５５】
実施例１４３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７５６】
【化１８９】
2009131129.tif 000191
【０７５７】
（１）３−（４−ブロモベンジル）キノリン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにキノリン−３−カルボン酸(2.6 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 5.1 mmol)を黄色固体として得た(収率34％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz) , 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7 Hz), 4.13 (2H, s)。【０７５８】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−（４−ブロモベンジル）キノリン(1.3 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.73 g, 1.4 mmol)を白色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 526 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.95 (1H, brs), 11.94 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 3 Hz), 8.80 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 9 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。【０７５９】
実施例１４４
［（｛２−［（１−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７６０】
【化１９０】
2009131129.tif 000192
【０７６１】
（１）１−（４−ブロモベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４−ブロモベンズアルデヒド(1.9 g, 10 mmoL)及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(1.1 g, 11 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.0 g, 14 mmol)及び酢酸(0.80 mL, 14 mmo1)を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 7.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率74％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43 (2H, d, J = 6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 9 Hz), 6.44 (1H, d, J = 9 Hz), 4.41 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m)。【０７６２】
（２）［（｛２−［（１−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(2.1 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(0.62 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 530 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：  9.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.86 (4H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.47 (1H, m), 6.46-6.40 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。【０７６３】
実施例１４５
［（｛２−［（１−｛４−［（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７６４】
【化１９１】
2009131129.tif 000193
【０７６５】
（１）２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキサン
（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒド(3.7 g, 18 mmol)及びプロパン−１,３−ジオール(1.5 g, 20 mmol)をベンゼン(150 mL)に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.18 g, 0.92 mmol)を加えた後、１７．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.9 g, 7.5 mmol)を黄色油状物質として得た（収率41％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.19-4.08 (4H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.17-2.05 (2H, m)。【０７６６】
（２）［（｛２−［（１−｛４−［（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキサン(0.77 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.32 mmol)を白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 485 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：  11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (2H, d, 11 Hz), 6.81 (2H, d, J = 11 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。【０７６７】
実施例１４６
［（｛２−［（１−｛４−［（５,５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７６８】
【化１９２】
2009131129.tif 000194
【０７６９】
実施例１４５−（１）、１４５−（２）に準じて、プロパン−１,３−ジオールの代わりに２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール(1.6 g, 15.0 mmol)を用い、標記化合物(0.62 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 513 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.04 (2H, d, 7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.66 (3H, s)。【０７７０】
実施例１４７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７７１】
【化１９３】
2009131129.tif 000195
【０７７２】
実施例１４５−（１）、１４５−（２）に準じて、（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒドの代わりに（４−ブロモフェニル）アセトン(2.6 g, 12 mmol)、及びプロパン−１,３−ジオールの代わりに２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール(1.6 g, 13 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.73 mmol)を白色固体として得た(収率18％)。
MS m/z: 527 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.30 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04 (2H, d, 8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.48 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s)。【０７７３】
実施例１４８
｛［（２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０７７４】
【化１９４】
2009131129.tif 000196
【０７７５】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル【０７７６】
【化１９５】
2009131129.tif 000197
【０７７７】
実施例８８−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.74 g, 1.3 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.16 g, 0.13 mmol)及び２−ピリジル臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 4.0 mL, 2.0 mmol)を加えた後、６０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.2(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.80 g, 1.3 mmol)を黄色油状物質として得た（収率定量的）。
MS m/z: 552 (M+H)+。【０７７８】
（２）｛［（２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル(0.80 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を得た(収率20%)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.29-1.19 (2H, m)。【０７７９】
実施例１４９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７８０】
【化１９６】
2009131129.tif 000198
【０７８１】
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０７８２】
【化１９７】
2009131129.tif 000199
【０７８３】
実施例８８−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.55 g, 1.0 mmol)を１，４−ジオキサン(10 mL)に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン(0.31 g, 1.2 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.082 g, 0.10 mmol)及び酢酸カリウム (0.30 g, 3.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン(8 mL)、エタノール(5 mL)及び水(5 mL)の混合溶媒に溶解し、 室温で３−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩(0.31 g, 1.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.23 g, 0.20 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.53 g, 5.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(酢酸エチル／メタノール＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.44 g, 0.78 mmol)を黄色油状物質として得た(収率78％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.49 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.73-7.62 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.51-7.37 (3H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。【０７８４】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（９）、６−（２），１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.44 g, 0.78 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：  12.76 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz),  4.20 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 13 Hz), 1.22 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。【０７８５】
実施例１５０
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０７８６】
【化１９８】
2009131129.tif 000200
【０７８７】
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼン(0.29 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.32 g, 0.74 mmol)を白色固体として得た(収率64％)。
MS m/z: 439 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 7 Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz), 0.93-0.85 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 7 Hz), 0.14 (2H, d, J = 4 Hz)。【０７８８】
実施例１５１
（｛［２−（｛１−［４−（シクロへキシルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０７８９】
【化１９９】
2009131129.tif 000201
【０７９０】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０７９１】
【化２００】
2009131129.tif 000202
【０７９２】
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（シクロへキシリデンメチル）ベンゼン(1.96 g, 7.8 mmol)を用い、標記化合物(0.82 g, 1.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率23％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.13 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 5 Hz), 2.23 (2H, m), 2.08-1.95 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.66-1.51 (6H, m), 1.54 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０７９３】
（２）（｛［２−（｛１−［４−（シクロへキシルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.41 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率70％)。
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CD3OD）δ：  7.40-7.33 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 10 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 10Hz), 2.52 (3H, s), 2.41-2.29 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.81-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m), 1.25 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz), 1.01-0.95 (2H, m)。【０７９４】
実施例１５２
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０７９５】
【化２０１】
2009131129.tif 000203
【０７９６】
（１）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）］シクロへキシル｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０７９７】
【化２０２】
2009131129.tif 000204
【０７９８】
実施例６−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例１５１−（１）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.41 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.089 g, 0.18 mmol)を無色油状物質として得た(収率24％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：  11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10 Hz), 3.14 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.95 (5H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31-1.28 (2H, m)。【０７９９】
（２）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）］シクロへキシル｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.089 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：  12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 3 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.59 (2H, d, J = 9 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.70-1.60 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.41-1.30 (4H, m), 1.29-1.19 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m)。【０８００】
実施例１５３
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−メトキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０８０１】
【化２０３】
2009131129.tif 000205
【０８０２】
（１）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル  トリフルオロアセテート
１−ブロモ−４−（シクロへキシリデンメチル）ベンゼン(1.3 g, 5.0 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50 mL)を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.6 g, 4.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率86％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.20 (2H, s), 2.34-2.25 (2H, m), 1.68-1.55 (4H, m), 1.50-1.39 (4H, m)。【０８０３】
（２）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキサノール  
１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル  トリフルオロアセテート(1.6 g, 4.3 mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)及びメタノール(25 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 25 mL)を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩酸(1 M)で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た(収率91％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 3.57 (1H, brs), 2.70 (2H, s), 1.62-1.38 (10H, m) 。【０８０４】
（３）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル メチル エーテル
１−（４−ブロモベンジル）シクロへキサノール(1.1 g, 3.9 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(0.19 g , 4.3 mmol)を加えた後、５０℃で３０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.29 mL, 4.7 mmol)を加えた後、さらに同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率34％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.62-1.60 (2H, m), 1.56-1.40 (4H, m), 1.28-1.14 (4H, m) 。【０８０５】
（４）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−メトキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル メチル エーテル(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 511 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.17 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.60-1.44 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.28-1.14 (4H, m)。【０８０６】
実施例１５４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０８０７】
【化２０４】
2009131129.tif 000206
【０８０８】
（１）４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノール(2.1 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(3.4 g, 10 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.35-7.10 (9H, m), 1.68 (6H, s)。【０８０９】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(3.4 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.82 mmol)を白色固体として得た(収率10％)。
MS m/z: 503 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.14 (1H, t, J = 11 Hz), 7.29-7.10 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 10 Hz), 6.81 (2H, d, J = 10 Hz), 3.78-3.68 (2H, m), 3.59 (2H, d, J = 10 Hz), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.58 (6H, s), 1.34 (2H, dq, J = 13 Hz, 5 Hz)。【０８１０】
実施例１５５
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０８１１】
【化２０５】
2009131129.tif 000207
【０８１２】
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチルメチルエーテル(0.95 g, 3.4  mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た(収率6.1％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 5.65 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。【０８１３】
実施例１５６
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０８１４】
【化２０６】
2009131129.tif 000208
【０８１５】
（１）４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェノール(0.82 g, 4.1 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色固体として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCL3）δ： 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 3.09 (4H, brs)。【０８１６】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(0.46 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 490 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.96 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.07-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.39-1.31 (2H, m)。【０８１７】
実施例１５７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【０８１８】
【化２０７】
2009131129.tif 000209
【０８１９】
（１）４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェノール(0.52 g, 2.6 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.66 mmol)を無色油状物質として得た(収率25％)。
1H-NMR（500MHz, CDCL3）δ： 8.47 (1H, d, J = 5 Hz), 8.42 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 7.22-7.18 (5H, m), 2.98-2.91 (4H, m)。【０８２０】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−ピリジン−３−イルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(220 mg, 0.66 mmol)を用い、標記化合物(41 mg, 0.084 mmol)を白色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 490 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1,99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.30 (2H, m)。【０８２１】
実施例１５８
（｛［２−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０８２２】
【化２０８】
2009131129.tif 000210
【０８２３】
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.58 mmol)を白色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 491 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7 Hz), 6.87 (4H, brs), 5.01 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。【０８２４】
実施例１５９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０８２５】
【化２０９】
2009131129.tif 000211
【０８２６】
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（フェノキシメチル）ベンゼン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.32 g, 0.65 mmol)を淡赤色固体として得た(収率56％)。
MS m/z: 491 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.29-7.24 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。【０８２７】
実施例１６０
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８２８】
【化２１０】
2009131129.tif 000212
【０８２９】
（１）３−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【０８３０】
【化２１１】
2009131129.tif 000213
【０８３１】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(2.8 g, 9.6 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.33 (2H, m), 3.24-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.57-1.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)。【０８３２】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８３３】
【化２１２】
2009131129.tif 000214
【０８３４】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、３−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.8 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(2.7 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率59％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.68 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.61-3.39 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s)。【０８３５】
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０８３６】
【化２１３】
2009131129.tif 000215
【０８３７】
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.90 g, 2.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率72％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.37 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.34-3.33 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.51 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.29 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.33 mmol)を淡黄色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 427 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (1H, t, J = 8 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.35-3.30 (1H, m), 3.08 (1H, t, J = 8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.28 (9H, s)。【０８３８】
実施例１６１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８３９】
【化２１４】
2009131129.tif 000216
【０８４０】
・  ４−（シアノメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）、１−（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (2.3 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 11 mmol)を無色油状物質として得た(収率98％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 3.65-3.55 (1H, m), 3.49-3.37及び3.32-3.16 (計3H, 各m), 2.36-2.25 (2H, m), 1.98-1.80 (4H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.41-1.33 (1H, m)。【０８４１】
・  ４−（２−アミノ−２−イミノエチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【０８４２】
【化２１５】
2009131129.tif 000217
【０８４３】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（シアノメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 8.0 mmol)を白色固体として得た(収率74%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.51-3.43 (1H, m), 3.36-3.24 (2H, m), 3.14-3.08 (1H, m), 2.20 (2H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 1.87-1.78 (2H, m), 1.75-1.69 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.54-1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.29-1.21 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m)。【０８４４】
（３）４−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル］メチル｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８４５】
【化２１６】
2009131129.tif 000218
【０８４６】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（２−アミノ−２−イミノエチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.5 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 4.8 mmol)を淡黄色固体として得た(収率60％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45及び12.39 (計1H, 各brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.67-3.63及び3.55-3.51 (計1H, 各m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.87-1.71 (3H, m), 1.56-1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.43 (9H, s)。【０８４７】
（４）２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０８４８】
【化２１７】
2009131129.tif 000219
【０８４９】
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル］メチル｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.5 g, 4.8 mmol)を用い、標記化合物(1.8 g, 4.1 mmol)を淡黄色固体として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.20-3.09 (2H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.22-2.16 (1H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.77-1.56 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.38-1.31 (1H, m)。【０８５０】
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.36 g, 0.80 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.22 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 455 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 8.99 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9 Hz), 3.56 (2H, brs), 3.53-3.24 (4H, m), 2.70 (2H, d, J = 6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.48-1.40 (1H, m), 1.22 (9H, s), 1.24-1.14 (1H, m)。【０８５１】
実施例１６２
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８５２】
【化２１８】
2009131129.tif 000220
【０８５３】
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(358 mg, 0.80 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(0.18 mL, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(26 mg, 0.06 mmol)を黄色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 417 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.29 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J = 9 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.52-3.45 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m)。【０８５４】
実施例１６３
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８５５】
【化２１９】
2009131129.tif 000221
【０８５６】
（１）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【０８５７】
【化２２０】
2009131129.tif 000222
【０８５８】
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 7.6 mmol)を白色固体として得た(収率66%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 4.01-3.90 (1H, m), 3.66-3.48 (1H, m), 2.76-2.37 (3H, m), 1.90 (1H, t, J = 12 Hz), 1.69-1.62 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.40-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.20 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.73 (3H, s)。【０８５９】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８６０】
【化２２１】
2009131129.tif 000223
【０８６１】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.5 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(2.9 g, 5.4 mmol)を白色固体として得た(収率71％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.19-4.12及び4.05-3.98 (計1H, 各m), 3.80-3.73及び3.63-3.56 (計1H, 各m), 2.89 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.73-2.58 (1H, m), 2.57-2.40 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14 Hz, 11 Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s)。【０８６２】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８６３】
【化２２２】
2009131129.tif 000224
【０８６４】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 4.7 mmol)を黄色油状物質として得た(収率87％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.01-3.94及び3.83-3.77 (計1H, 各m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz) , 2.71-2.48 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44-1.36 (1H, m), 1.35-1.24 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s)。【０８６５】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０８６６】
【化２２３】
2009131129.tif 000225
【０８６７】
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 4.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率90％)。
MS m/z: 426 (M+H)+．
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.52 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 469 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, brs), 8.52 (1H, brs), 7.29-7.26 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (1H, d, J = 12 Hz), 3.22 (1H, d, J = 12 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14 Hz), 2.62-2.51 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.86-1.80 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.03 (3H, s)。【０８６８】
実施例１６４
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８６９】
【化２２４】
2009131129.tif 000226
【０８７０】
実施例１−（８）、実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.52 g, 1.1 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−ブロモビフェニル(0.51 g, 2.2 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.52 mmol)を淡黄色固体として得た(収率48％)。
MS m/z: 489 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.07 (1H, brs), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.41 (1H, d, J = 12 Hz), 3.05 (1H, d, J = 14 Hz), 2.58-2.40 (3H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.52-1.39 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.00 (3H, s)。【０８７１】
実施例１６５
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８７２】
【化２２５】
2009131129.tif 000227
【０８７３】
（１）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【０８７４】
【化２２６】
2009131129.tif 000228
【０８７５】
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 3.2 mmol)を灰色固体として得た(収率33%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.88及び3.80-3.73 (計1H, 各m), 3.87-3.79及び3.56-3.50 (計1H, 各m), 3.12-3.07及び3.01-2.97 (計1H, 各m), 2.33-2.11 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.77-1.67及び1.65-1.57 (計2H, 各m), 1.65 (3H, s), 1.40及び1.39 (計9H, 各s), 1.20-1.11 (2H, m), 1.14及び1.08 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。【０８７６】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８７７】
【化２２７】
2009131129.tif 000229
【０８７８】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(1.0 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 2.0 mmol)を白色固体として得た(収率64％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 3.90-3.83 (1H, m), 3.72-3.67 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.71-2.54 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.31-1.19 (2H, m), 1.14及び1.09 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。【０８７９】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８８０】
【化２２８】
2009131129.tif 000230
【０８８１】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.1 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 2.0 mmol)を無色油状物質として得た(収率97％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.10 (1H, ddd, J = 16 Hz, 10 Hz, 6 Hz), 2.95-2.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.27-2.18 (1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.33-1.22 (2H, m), 1.19及び1.13 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。【０８８２】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８８３】
【化２２９】
2009131129.tif 000231
【０８８４】
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0 g, 2.0 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（２−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.88 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率96％)。
実施例１−（８）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（２−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.40 g, 0.9 mmol)を用い、標記化合物(ｔｒａｎｓ体: 0.032 g, 0.058 mmol, 収率6.4％、ｃｉｓ体: 0.076 g, 0.14 mmol, 収率16％)をそれぞれ油状物質として得た。 
ｔｒａｎｓ体: 
Rf値＝0.47（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）;
MS m/z: 544 (M+H)+. 
ｃｉｓ体: 
Rf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）;
MS m/z: 544 (M+H)+。【０８８５】
（５）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(32 mg, 0.058 mmol)を用い、標記化合物(6.4 mg, 0.014 mmol)を淡黄色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 455 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.75 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 3.42-3.31 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.45 (1H, brs), 2.19 (1H, brs), 2.02 (2H, brs), 1.85-1.60 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6 Hz)。【０８８６】
実施例１６６
｛［（２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８８７】
【化２３０】
2009131129.tif 000232
【０８８８】
実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(76 mg, 0.14 mmol)を用い、標記化合物(16 mg, 0.036 mmol)を淡黄色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 455 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.92 (1H, brs), 8.79 (1H, d, J = 5 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 3.42 (1H, brs), 3.16 (1H, t, J = 12 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.29 (2H, brs), 2.22-2.14 (1H, m), 1.96 (1H, d, J = 14 Hz), 1.90 (1H, d, J = 9 Hz), 1.30 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz)。【０８８９】
実施例１６７
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０８９０】
【化２３１】
2009131129.tif 000233
【０８９１】
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン
実施例２−（１）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを用い、標記化合物(18 g, 78 mmol)を固体として得た(収率定量的）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 3.57 (4H, t, J = 6 Hz), 2.55 (4H, t, J = 6 Hz), 1.30 (9H, s)。【０８９２】
（２）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］アセトニトリル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン(5.0 g, 22 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解し、シアノ酢酸(4.0 g, 48 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液にシアノ酢酸(1.0 g, 12 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、さらに６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(3.2 g, 13 mmol)を得た。
MS m/z: 255 (M+H)+。【０８９３】
（３）２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］エタンイミダミド 塩酸塩【０８９４】
【化２３２】
2009131129.tif 000234
【０８９５】
［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］アセトニトリル(3.2 g, 13 mmol)をエタノールに溶解し、０℃で塩化水素をバブリングしながら１時間撹拌した後、同温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、白色固体を得た。これをエタノール(50 mL)に溶解し、アンモニアのメタノール溶液(7.0 M, 20 mL)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.7 g, 12 mmol)を白色固体として得た(収率92%)。
MS m/z: 272 (M+H)+。【０８９６】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０８９７】
【化２３３】
2009131129.tif 000235
【０８９８】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］エタンイミダミド 塩酸塩(3.7 g, 12 mmol)を用いて、標記化合物(5.3 g, 10 mmol)を淡褐色固体として得た(収率79％)。
MS m/z: 530 (M+H)+。【０８９９】
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.3 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.2 mmol)を黄色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 439 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.97 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 5.45 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.58-3.25 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.21 (2H, brs), 1.23 (9H, s)。【０９００】
実施例１６８
｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９０１】
【化２３４】
2009131129.tif 000236
【０９０２】
（１）［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル
２−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン(1.6 g, 5.0 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ブロモアセトニトリル(2.1 mL, 30 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.04(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.64 g, 2.4 mmol)を白色固体として得た(収率48%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.36 (9H, s)。【０９０３】
（２）Ｎ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル(1.0 g, 3.8 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 0.28 mL, 4.5 mmol)を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ’−（ヒドロキシ）エタンイミダミドを固体として得た。これを１，４−ジオキサン(15 mL)に溶解し、無水酢酸(0.42 mL, 4.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.63 mL, 4.5 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(1.3 g, 3.8 mmol)を白色固体として得た(収率99％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.71 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.35 (9H, s)。【０９０４】
（３）２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド 酢酸塩【０９０５】
【化２３５】
2009131129.tif 000237
【０９０６】
Ｎ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド(0.61 g, 1.8 mmol)をエタノール(10 mL)及び塩化メチレン(4 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.10 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液に１０％パラジウム−活性炭素(0.05 g)を加えた後、水素雰囲気下、さらに室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.68 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.92 (2H, s), 1.94 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【０９０７】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９０８】
【化２３６】
2009131129.tif 000238
【０９０９】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(0.75 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 0.91 mmol)を淡黄色固体として得た(収率43％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.69 (1H, brs), 7.54-7.49 (5H, m), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.32 (2H, s), 5.02 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.36 (9H, s)。【０９１０】
（５）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０９１１】
【化２３７】
2009131129.tif 000239
【０９１２】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.49 g, 0.91 mmol)をメタノール(4.0 mL)及びテトラヒドロフラン(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 2.0 mL)を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム水溶液(2 M, 4.0 mL)を加え、さらに６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1.0 M)を加え、析出した固体をろ取することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を白色固体として得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.0 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.18 g, 1.1 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応液にグリシンエチル塩酸塩(0.15 g, 1.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)を加えた後、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水および塩酸(1.0 M)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.53 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, brs), 7.54-7.45 (7H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９１３】
（６）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０９１４】
【化２３８】
2009131129.tif 000240
【０９１５】
実施例１−（５）、（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル (0.53 g, 0.91 mmol)を用い、標記化合物(93 mg, 0.16 mmol)を淡黄色固体として得た(収率18％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.46 (5H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９１６】
（７）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０９１７】
【化２３９】
2009131129.tif 000241
【０９１８】
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(93 mg, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(85 mg)を黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.49 (1H, s), 8.25 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5 Hz), 2.52 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９１９】
（８）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(85 mg, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(64 mg, 0.14 mmol)を淡黄色固体として得た(収率87％)。
MS m/z: 451 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.75 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.35 (9H, s)。【０９２０】
実施例１６９
｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９２１】
【化２４０】
2009131129.tif 000242
【０９２２】
（１）２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］エタンイミダミド 酢酸塩【０９２３】
【化２４１】
2009131129.tif 000243
【０９２４】
実施例１６８−（２）で得られたＮ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド(0.67 g, 2.0 mmol)を酢酸(10 mL)に溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭素(0.10 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.75 g)を灰色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s)。【０９２５】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９２６】
【化２４２】
2009131129.tif 000244
【０９２７】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(0.75 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.51 g, 0.93 mmol)を褐色固体として得た(収率44％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 10.96 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 14 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.32 (9H, s)。【０９２８】
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０９２９】
【化２４３】
2009131129.tif 000245
【０９３０】
実施例１６８−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.51 g, 0.93 mmol)を用い、標記化合物(0.54 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.04 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 14 Hz), 4.34 (1H, d, J = 14 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58-3.49 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.18-2.12 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９３１】
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０９３２】
【化２４４】
2009131129.tif 000246
【０９３３】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.54 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.36 mmol)を淡黄色固体として得た(収率38％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.34 (5H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.86 (1H, d, J = 17 Hz), 4.81 (1H, d, J = 17 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68-3.62 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９３４】
（５）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【０９３５】
【化２４５】
2009131129.tif 000247
【０９３６】
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.21 g, 0.36 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (1H, dt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.48-3.44 (1H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.54 (3H, s), 2.19-2.12 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (9H, s)。【０９３７】
（６）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.29 mmol)を白色固体として得た(収率82％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.61 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, d, J = 16 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (1H, dt, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.52-3.47 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.12 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.30 (9H, s)。【０９３８】
実施例１７０
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９３９】
【化２４６】
2009131129.tif 000248
【０９４０】
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル(7.1 g, 28 mmol)を塩化メチレン(60 mL)に溶解し、０℃でピリジン(3.4 mL, 43 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(0.020 g, 0.16 mmol)及び３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(4.4 mL, 34 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)を加えた後、室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−β−アラニン酸エチルを黄色油状物質として得た。
これをトルエン(120 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 7.0mL, 34 mmol)を加えた後、９０℃で１５時間撹拌した。反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 3.0 mL, 14 mmol)を加えた後、さらに１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1.0 M, 100 mL)を加え、酢酸エチル、次いでイソプロピルアルコール／クロロホルム（１／３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.5 g, 18 mmol)を黄色油状物質として得た(収率64％)。
MS m/z: 304 (M+H)+。【０９４１】
（２）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イル］アセトニトリル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸メチル(5.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(200 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンを橙色固体として得た。
これをトルエン(20 mL)に溶解し、シアノ酢酸(1.7 g, 20 mmol)、酢酸アンモニウム(0.35 g, 4.5 mmol)及び酢酸(0.54 g, 9.1 mmol)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝１／２)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イリデン］アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を得た。
実施例１−（１）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イリデン］アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率21%)。
MS m/z: 271 (M+H)+。【０９４２】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９４３】
【化２４７】
2009131129.tif 000249
【０９４４】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イル］アセトニトリル(1.0 g, 3.7 mmol)を用いて、標記化合物(0.64 g, 1.2 mmol)を淡褐色固体として得た(収率32％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 5.27-5.22 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.30 (9H, s)。【０９４５】
（４）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.64 g, 1.2 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.64 mmol)を白色固体として得た(収率53％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69-3.63 (1H, m), 3.56-3.52 (1H, m), 2.88 (2H, d, J = 6 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.44-2.40 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 16 Hz, 10Hz), 1.93 (1H, d, J = 13 Hz), 1.70-1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)。【０９４６】
実施例１７１
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９４７】
【化２４８】
2009131129.tif 000250
【０９４８】
（１）６−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.2 g, 11 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、室温でメタノール(0.88 mL, 22 mmol)及び水素化ホウ素リチウム(0.71 g, 33 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、０℃で三臭化リン(0.51 mL, 5.5 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.62(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、６−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.0 g, 6.2 mmol)を無色油状物質として得た。これをアセトニトリル(30 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド(1.8 g, 6.9 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.19(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 4.1 mmol)を無色油状物質として得た(収率66％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.11 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6 Hz), 1.49 (9H, s)。【０９４９】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９５０】
【化２４９】
2009131129.tif 000251
【０９５１】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、６−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.1 g, 4.1 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 2.7 mmol)を褐色油状物質として得た(収率66%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s)。【０９５２】
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【０９５３】
【化２５０】
2009131129.tif 000252
【０９５４】
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.65 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た(収率49%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.36 (5H, m), 7.18-7.13 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50 (9H, s)。【０９５５】
（４）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.32 g, 0.67 mmol)を用い、標記化合物(0.092 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率28％)。
MS m/z: 489 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12-7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 1.23 (9H, s)。【０９５６】
実施例１７２
｛［（２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９５７】
【化２５１】
2009131129.tif 000253
【０９５８】
（１）８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］ (2.2 g, 13 mmol)、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(2.9 mL, 17 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.5 g, 26 mmol)、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ）(0.62 g, 1.3 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.59 g, 0.65 mmol)をトルエン(70 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］を黄色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、塩酸(5 M, 15 mL, 75 mmol)を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.23(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 8.5 mmol)を淡黄色固体として得た(収率66%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 2.71 (2H, d, J = 14 Hz), 2.30 (2H, d, J = 14 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.30 (9H, s)。【０９５９】
（２）［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトニトリル【０９６０】
【化２５２】
2009131129.tif 000254
【０９６１】
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン(2.2 g, 8.5 mmol)を用い、［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］アセトニトリル(2.3 g, 8.3 mmol)を白色固体として得た(収率98%)。
マグネシウム粉末(9.5 g, 0.39 mol)に０℃で［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］アセトニトリル(3.6 g, 13 mmol)のメタノール溶液(200 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、同温で２．５時間激しく撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.28(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物の立体異性体混合物(2.9 g, 10 mmol)を白色固体として得た(収率78%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.70及び6.68 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 4.25及び4.23 (計2H, 各s), 2.47及び2.11 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.43-2.38及び2.14-2.08及び1.35-1.31 (計4H, 各m), 2.35-2.25及び1.99-1.91 (計1H, 各m), 1.77及び1.72 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 1.62及び1.60 (計2H, 各s), 1.28 (9H, s)。【０９６２】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９６３】
【化２５３】
2009131129.tif 000255
【０９６４】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトニトリル(2.9 g, 10 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物(3.1 g, 5.6 mmol)を淡黄色固体として得た(収率55%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.67及び6.65 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.16 (2H, brs), 2.89及び2.41 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.55-2.47及び2.31-2.25及び1.68-1.61 (計3H, 各m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.90及び1.75 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.51 (9H, s), 1.44-1.38及び1.28-1.22 (計2H, 各m), 1.26 (9H, s)。【０９６５】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９６６】
【化２５４】
2009131129.tif 000256
【０９６７】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.3 g, 5.8 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物(1.2 g, 2.2 mmol)を無定形固体として得た(収率37%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.35 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8 Hz), 4.99 (2H, s), 4.18 (2H, brs), 3.15及び2.67 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.59-2.51及び2.38-2.32 (計1H, 各m), 2.43及び2.42 (計3H, 各s), 2.28-2.22及び1.72-1.66 (計2H, 各m), 2.13-2.09及び2.05-2.00 (計2H, 各m), 2.02及び1.80 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.59及び1.58 (計9H, 各s), 1.36-1.31及び1.29-1.25 (計2H, 各m), 1.29及び1.28 (計9H, 各s)。【０９６８】
（５）｛［（２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 2.2 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物を淡黄色固体として得た。これを分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／トリエチルアミン（０．０２５％）及びトリフルオロ酢酸（０．０５％）水溶液＝４５／５５)で精製することにより、標記化合物の高極性異性体(0.022 g, 0.050 mmol, 収率2.3％)を淡黄色固体として、及び低極性異性体(0.11 g, 0.23 mmol, 収率10％)を白色固体としてそれぞれ得た。
高極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.89 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.57-2.49 (3H, m), 2.41 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 7 Hz), 1.49 (2H, t, J = 11 Hz), 1.31-1.23 (2H, m), 1.24 (9H, s).
低極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.88 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 8 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.03-1.95 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.18 (2H, d, J = 14 Hz)。【０９６９】
実施例１７３
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９７０】
【化２５５】
2009131129.tif 000257
【０９７１】
（１）［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル(5.0 g, 33 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(8.8 g, 49 mmol)、リン酸三カリウム水和物(18 g, 66 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.81 g, 1.0 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 20 mmol)を淡黄白色固体として得た（収率62％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.80 (2H, s), 1.37 (9H, s)。【０９７２】
（２）２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］エタンイミダミド 酢酸塩【０９７３】
【化２５６】
2009131129.tif 000258
【０９７４】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル(5.1 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(7.0 g, 20 mmol)を淡黄色固体として得た(収率100％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 1.65 (3H, s), 1.32 (9H, s)。【０９７５】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９７６】
【化２５７】
2009131129.tif 000259
【０９７７】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−３−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(16 g, 48 mmol)を用い、標記化合物(19 g, 36 mmol)を淡褐色固体として得た(収率74％)。
MS m/z: 526 (M+H)+。【０９７８】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９７９】
【化２５８】
2009131129.tif 000260
【０９８０】
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(19 g, 36 mmol)を用い、標記化合物(17 g, 26 mmol)を黄色油状物質として得た(収率72％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.37 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。【０９８１】
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０９８２】
【化２５９】
2009131129.tif 000261
【０９８３】
実施例１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(16 g, 24 mmol)を用い、標記化合物(9.6 g, 18 mmol)を淡黄色固体として得た(収率75％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.36 (9H, s)。【０９８４】
（６）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【０９８５】
【化２６０】
2009131129.tif 000262
【０９８６】
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(9.6 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(9.2 g, 17 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率91％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.47 (4H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。【０９８７】
（７）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(9.2 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(7.0 g, 16 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 6 Hz), 8.65 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.32 (9H, s).
実施例１７４
｛［（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９８８】
【化２６１】
2009131129.tif 000263
【０９８９】
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ホウ酸(2.1 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.90 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 397 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.99 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.15-8.06 (4H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。【０９９０】
実施例１７５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【０９９１】
【化２６２】
2009131129.tif 000264
【０９９２】
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸(3.0 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率28％)。
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s)。【０９９３】
実施例１７６
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９９４】
【化２６３】
2009131129.tif 000265
【０９９５】
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（ビフェニル−４−イル）ホウ酸(3.0 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率5.5％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.16 (2H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。【０９９６】
実施例１７７
｛［（２−｛［６−（４−ベンジルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【０９９７】
【化２６４】
2009131129.tif 000266
【０９９８】
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（４−ベンジルフェニル）ホウ酸ピナコールエステル(10 g, 35 mmol)を用い、標記化合物(2.4 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率18％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, s), 2.42 (3H, s)。【０９９９】
実施例１７８
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０００】
【化２６５】
2009131129.tif 000267
【１００１】
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン
４−ｔｅｒｔ-ブチルアセトフェノン(5.1 g, 29 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、ジメチルアミン 塩酸塩(3.1 g, 28 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.5 g, 500 mmol)及び濃塩酸(0.090 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮し、得られた固体をエタノールを用いてろ取することにより、標記化合物(3.9 g, 17 mmol)を白色固体として得た(収率58％)。
MS m/z: 234 (M+H)+。【１００２】
（２）６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルニコチン酸メチル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン(3.9 g, 17 mmol)を酢酸(50 mL)に溶解し、室温で３−アミノ−２−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液に３−アミノ−２−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、さらに１０時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 4.9 mmol)を無色油状物質として得た(収率58％)。
MS m/z: 284 (M+H)+。【１００３】
（３）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メタノール
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルニコチン酸メチル(1.4 g, 4.9 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液(1.0 M, 12 mL, 12 mmol)を滴下した後、同温で１時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム１０水和物(2.0 g)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 4.0 mmol)を無色油状物質として得た(収率82％)。
MS m/z: 256 (M+H)+。【１００４】
（４）３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン
[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メタノール(1.0 g, 4.0 mmol)をトルエン(8.0 mL)及び塩化メチレン(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、０℃で三臭化リン(0.75 mL, 8.0 mmol)を滴下した後、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン／酢酸エチル=４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率91％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.55 (2H, s), 2.70 (3H, s), 1.35 (9H, s)。【１００５】
（５）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル【１００６】
【化２６６】
2009131129.tif 000268
【１００７】
３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン(1.2 g, 3.7 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムシアニド(0.99 g, 3.7 mmol)を加えた後、同温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン／酢酸エチル=３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.91 g, 3.4 mmol)を白色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 3.74 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【１００８】
（６）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル(0.91 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 0.98 mmol)を白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.96 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.31 (9H, s)。【１００９】
実施例１７９
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０１０】
【化２６７】
2009131129.tif 000269
【１０１１】
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン(2.0 g, 12 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(50 mL)及び水(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(2.5 g, 14 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.2 g, 23 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.28 g, 0.35 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 11 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率96％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.33 (1H, d, J = 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.52 (4H, s), 2.54 (3H, s), 1.37 (9H, s)。【１０１２】
（２）３−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン(4.6 g, 18 mmol)を酢酸エチル（50 mL）、エタノール(200 mL)及びメタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(1.2 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.5 g, 18 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.03 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42 (4H, s), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【１０１３】
（３）５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピリジン
３−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン(4.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、０℃で臭化銅（ＩＩ）(6.0 g, 27 mmol)及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.8 mL, 36 mmol)を加えた後、３時間撹拌した。さらに室温で５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.0 g, 6.6 mmol)を黄色固体として得た(収率37％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.56 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 7.48-7.43 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【１０１４】
（４）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]（フェニルスルホニル）アセトニトリル【１０１５】
【化２６８】
2009131129.tif 000270
【１０１６】
（フェニルスルホニル）アセトニトリル(4.7 g, 26 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(40 mL)に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.75 g, 0.65 mmol)及び水素化ナトリウム(62%, 1.2 g, 33 mmol)を加えた後、同温で１０分間撹拌した。反応液に５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピリジン(2.0 g, 6.6 mmol)の１，２−ジメトキシエタン溶液(30 mL)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.5 g, 6.2 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率94％)。
MS m/z: 405 (M+H)+。【１０１７】
（５）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]アセトニトリル【１０１８】
【化２６９】
2009131129.tif 000271
【１０１９】
[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]（フェニルスルホニル）アセトニトリル(2.5 g, 6.2 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、室温で酢酸(8 mL)及び亜鉛粉末(2.0 g)を加えた後、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率92％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47-7.46 (4H, m), 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【１０２０】
（６）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]アセトニトリル(1.5 g, 5.7 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.1 mmol)を黄色固体として得た(収率20％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.97 (1H, s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.48 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.46 (4H, s), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (9H, s)。【１０２１】
実施例１８０
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０２２】
【化２７０】
2009131129.tif 000272
【１０２３】
（１）［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル【１０２４】
【化２７１】
2009131129.tif 000273
【１０２５】
実施例１７９−（１）〜１７９−（５）に準じて、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン(2.0 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(0.88 g, 3.3 mmol)を白色固体として得た(収率28％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.46 (s, 3H), 1.37 (9H, s)。【１０２６】
（２）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル(0.88 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.67 mmol)を黄色固体として得た(収率20％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.45 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (9H, s)。【１０２７】
実施例１８１
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０２８】
【化２７２】
2009131129.tif 000274
【１０２９】
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリミジン
２−クロロ−５−メチルピリミジン(1.9 g, 15 mmol)をトルエン(30 mL)、エタノール(15 mL)及び水(15 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(2.9 g, 17 mmol)、炭酸ナトリウム(4.8 g, 45 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.2 g, 1.5 mmol)を加えた後、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.5 g, 11 mmol)を白色固体として得た(収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.62 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 2.34 (3H, s), 1.37 (9H, s)。【１０３０】
（２）５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリミジン(2.5 g, 11 mmol)を四塩化炭素(100 mL)に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(2.4 g, 14 mmol)及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液にＮ−ブロモスクシンイミド(0.60 g, 3.4 mmol)及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、さらに７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.4 g, 8.0 mmol)を白色固体として得た(収率65％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.81 (2H, s), 8.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 1.37 (9H, s)。【１０３１】
（３）[２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトニトリル【１０３２】
【化２７３】
2009131129.tif 000275
【１０３３】
実施例１７８−（５）に準じて、３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジンの代わりに、５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン(2.4 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 6.0 mmol)を淡黄色固体として得た(収率75％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.78 (2H, s), 8.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 3.79 (2H, s), 1.38 (9H, s)。【１０３４】
（４）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトニトリル(1.5 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(0.81 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.90 (2H, s), 8.30 (2H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (9H, s)。【１０３５】
実施例１８２
｛［（２−｛［２−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０３６】
【化２７４】
2009131129.tif 000276
【１０３７】
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルの代わりに、（２−クロロピリミジン−５−イル）アセトニトリル (0.26 g, 1.7 mmol)、及び（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに、（４−ベンジルフェニル）ホウ酸ピナコールエステル(0.75 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.069 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率8.6％)。
MS m/z: 470 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.41 (1H, brs), 8.89 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 4.23 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 2.41 (3H, s)。【１０３８】
実施例１８３
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０３９】
【化２７５】
2009131129.tif 000277
【１０４０】
（１）［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル【１０４１】
【化２７６】
2009131129.tif 000278
【１０４２】
実施例１８１−（１）〜（３）に準じて、２−クロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、５−ブロモ−２−メチルピリジン(5.0 g, 29 mmol)を用い、標記化合物(3.5 g, 14 mmol)を黄色固体として得た(収率48％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 8.81 (1H, d, J = 3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.53 (4H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, s), 1.37 (9H, s)。【１０４３】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０４４】
【化２７７】
2009131129.tif 000279
【１０４５】
実施例１７３−（２）、１７３−（３）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル(5.0 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 6.9 mmol)を褐色油状物質として得た(収率35％)。
MS m/z: 526 (M+H)+。【１０４６】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０４７】
【化２７８】
2009131129.tif 000280
【１０４８】
実施例１７３−（４）、１７３−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.7 g, 6.9 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.52 mmol)を淡黄色固体として得た(収率7.5％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.53-7.48 (4H, m), 7.43-7.35 (6H, m), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.36 (9H, s)。【１０４９】
（４）｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（６）、１７３−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.27 g, 0.52 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率58％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ; 9.42 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.31 (9H, s)。【１０５０】
実施例１８４
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０５１】
【化２７９】
2009131129.tif 000281
【１０５２】
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル(1.8 g, 7.9 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(1.7 g, 9.5 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.3 g, 24 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.64 g, 0.80 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.3 mmol)を白色固体として得た（収率67％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.41 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (3H, s), 1.36 (9H, s)。【１０５３】
（２）［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
リチウムアルミニウムヒドリド(0.30 g, 8.0 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に懸濁し、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル(1.5 g, 5.3 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム１０水和物(2.0 g)を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.20(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 5.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.90 (2H, s), 1.35 (9H, s)。【１０５４】
（３）５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール
［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール(1.4 g, 5.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、０℃で四臭化炭素(2.0 g、6.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.6 g, 6.0 mmol)を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 3.3 mmol)を淡褐色油状物質として得た(収率59％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.76 (2H, s), 1.36 (9H, s)。【１０５５】
（４）［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］アセトニトリル【１０５６】
【化２８０】
2009131129.tif 000282
【１０５７】
実施例１７８−（５）に準じて、３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジンの代わりに、５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール(1.0 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 2.3 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率70％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 1.36 (9H, s)。【１０５８】
（５）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］アセトニトリル(0.60 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.52 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.93 (1H, brs), 12.02 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (9H, s)。【１０５９】
実施例１８５
｛［（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０６０】
【化２８１】
2009131129.tif 000283
【１０６１】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０６２】
【化２８２】
2009131129.tif 000284
【１０６３】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに２−クロロエタンイミダミド 塩酸塩(4.0 g, 31 mmol)を用い、標記化合物(3.8 g, 11 mmol)を黄色固体として得た(収率34％)。
MS m/z: 351 (M+H)+。【１０６４】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０６５】
【化２８３】
2009131129.tif 000285
【１０６６】
５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(7.0 g, 20 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、０℃でクロロメチルメチルエーテル(2.3 mL, 30 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(7.2 mL, 40 mmol)を加えた後、同温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.1 g, 10 mmol)を無色油状物質として得た(収率52％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 5.70 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.54 (9H, s)。【１０６７】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０６８】
【化２８４】
2009131129.tif 000286
【１０６９】
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール(1.5 g, 9.4 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(70 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%, 0.50 g, 11 mmol)を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に［５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.1 g, 10 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(35 mL)溶液を加えた後、２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.60 g, 1.2 mmol)を黄色油状物質として得た(収率12％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48-7.40 (3H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 6.42-6.35 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.47 (3H, s), 1.54 (9H, s)。【１０７０】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０７１】
【化２８５】
2009131129.tif 000287
【１０７２】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.027 g, 0.052 mmol)を酢酸エチル(2.7 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 0.30 mL, 1.2 mmol)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.35(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.011 g, 0.023 mmol)を無色油状物質として得た(収率45％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48-7.40 (2H, m), 7.40-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.01 (2H, s), 1.53 (9H, s)。【１０７３】
（５）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１０７４】
【化２８６】
2009131129.tif 000288
【１０７５】
実施例１−（９）、１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.31 g, 0.64 mmol)を用いて、標記化合物(0.095 g, 0.19 mmol)を黄色油状物質として得た(収率30％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.47-6.41 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)
（６）｛［（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.095 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物 (0.050 g, 0.13 mmol)を白色固体として得た(収率69%)。
MS m/z: 385 (M+H)+; 
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 12.07 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。【１０７６】
実施例１８６
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１０７７】
【化２８７】
2009131129.tif 000289
【１０７８】
（１）シアノ［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イリデン］酢酸エチル【１０７９】
【化２８８】
2009131129.tif 000290
【１０８０】
実施例５−（１）で得られた１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン(3.7 g, 19 mmol)、シアノ酢酸エチル(3.1 mL, 29 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.15 g, 1.9 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、３時間加熱還流した。反応液にシアノ酢酸エチル(0.50 mL)を加えた後、さらに２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.56(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.7 g, 16 mmol)を黄色固体として得た(収率85％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.98 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.88 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33-3.27 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz)。【１０８１】
（２）シアノ［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］酢酸エチル【１０８２】
【化２８９】
2009131129.tif 000291
【１０８３】
シアン化第一銅(2.9 g, 33 mmol)をテトラヒドロフラン(130 mL)に溶解し、−７８℃でヨウ化（メチル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(3.0 M, 22 mL, 66 mmol)を１５分かけて滴下した後、１時間かけて０℃に昇温しながら攪拌した。反応液を−５０℃に冷却し、シアノ［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イリデン］酢酸エチル(4.7 g, 16 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)を２０分かけて滴下した後、１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.43(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.0 g, 13 mmol)を油状物質として得た(収率80％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 4.30-4.25 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.33-3.24 (2H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, s)。【１０８４】
（３）［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］アセトニトリル【１０８５】
【化２９０】
2009131129.tif 000292
【１０８６】
シアノ［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］酢酸エチル(4.0 g, 13 mmol)及び塩化リチウム(0.78 g, 18 mmol)のジメチルスルホキシド(39 mL)及び水(0.46 mL)の混合溶液を１６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.43(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.6 g, 11 mmol)を油状物質として得た(収率86％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.35 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.19 (3H, s)。【１０８７】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０８８】
【化２９１】
2009131129.tif 000293
【１０８９】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］アセトニトリル(2.6 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.2 g, 4.3 mmol)を固体として得た(収率39％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.46 (2H, d, J = 6 Hz), 7.36-7.31 (3H, m), 6.93 (2H, t, J = 8 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 2 Hz), 1.86-1.77 (2H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.09 (3H, s)。【１０９０】
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１０９１】
【化２９１】
2009131129.tif 000294
【１０９２】
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.2 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 4.0 mmol)を白色固体として得た(収率93％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42-7.36 (5H, m), 6.96-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.95 (2H, s), 1.82-1.77 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, s)。【１０９３】
（６）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【１０９４】
【化２９３】
2009131129.tif 000295
【１０９５】
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 4.0 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、室温でメチルホウ酸(0.36 g, 6.0 mmol)、酸化銀(2.3 g, 10 mmol)、炭酸カリウム(1.7 g, 12 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.33 g, 0.40 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.53(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g)を無定形固体として得た。【１０９６】
これをテトラヒドロフラン(8 mL)及びメタノール(12 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(5 M, 4.9 mL, 25 mmol)を加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残渣に水及び塩酸(5 M, 4.9 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えた後、減圧下濃縮した。【１０９７】
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.85 g, 6.1 mmol)、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(3.2 g, 6.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL, 12 mmol)を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.58(ヘキサン／酢酸エチル=２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.3 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た(収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.33 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 5 Hz), 6.97-6.90 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 2.89 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.79-1.74 (2H, m), 1.59-1.55 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02 (3H, s)。【１０９８】
（７）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(1.3 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 2.7 mmol)を白色固体として得た（収率89％）。
mp 140-141 ℃;
MS m/z: 417 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H25FN4O4: C, 60.57; H, 6.05; N, 13.45. Found: C, 60.41; H, 6.13; N, 13.28;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.88 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.68-1.64 (2H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, s)。【１０９９】
実施例１８７
｛［（２−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１１００】
【化２９４】
2009131129.tif 000296
【１１０１】
（１）４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(8.8 g, 41 mmol)を用い、４−［（Ｅ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（Ｚ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(8.7 g, 37 mmol)を無色油状物質として得た(収率75%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（Ｅ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（Ｚ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(4.4 g, 19 mmol)を用いて、標記化合物(4.4 g, 18 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。【１１０２】
（２）４−（３−アミノ−３−イミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【１１０３】
【化２９５】
2009131129.tif 000297
【１１０４】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.4 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(4.4 g, 14 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 256 (M+H)+。【１１０５】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１０６】
【化２９６】
2009131129.tif 000298
【１１０７】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（３−アミノ−３−イミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(4.4 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(6.6 g, 13 mmol)を黄色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.24-3.95 (2H, m), 2.72-2.65 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。【１１０８】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１０９】
【化２９７】
2009131129.tif 000299
【１１１０】
実施例１−（５），１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.6 g, 13 mmol)を用いて、標記化合物(3.5 g, 6.8 mmol)を黄色油状物質として得た（収率53％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.81-1.69 (5H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。【１１１１】
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【１１１２】
【化２９８】
2009131129.tif 000300
【１１１３】
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.5 g, 6.8 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(3.1 g, 6.8 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 412 (M+H)+。【１１１４】
（６）｛［（２−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.1 g, 6.8 mmol)を用いて、標記化合物(0.51 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28-7.16 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.88-1.70 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s)。【１１１５】
実施例１８８
｛［（２−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１１１６】
【化２９９】
2009131129.tif 000301
【１１１７】
（１）４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(20 g, 88 mmol)を用い、４−［（２Ｅ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｚ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(13 g, 51 mmol)を無色油状物質として得た(収率58%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（２Ｅ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｚ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(6.4 g, 26 mmol)を用いて、標記化合物(6.4 g, 26 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6 Hz), 1.76-1.64 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m)。【１１１８】
（２）４−（４−アミノ−４−イミノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【１１１９】
【化３００】
2009131129.tif 000302
【１１２０】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.4 g, 26 mmol)を用い、標記化合物(6.3 g, 19 mmol)を白色固体として得た(収率74％)。
MS m/z: 270 (M+H)+。【１１２１】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１２２】
【化３０１】
2009131129.tif 000303
【１１２３】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（４−アミノ−４−イミノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(6.3 g, 19 mmol)を用い、標記化合物(7.8 g, 15 mmol)を黄色固体として得た(収率78％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m)。【１１２４】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１２５】
【化３０２】
2009131129.tif 000304
【１１２６】
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(7.8 g, 15 mmol)を用いて、標記化合物(3.4 g, 6.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率44％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.87-1.77 (2H, m), 1.72-1.62 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.40-1.29 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。【１１２７】
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【１１２８】
【化３０３】
2009131129.tif 000305
【１１２９】
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.4 g, 6.5 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(3.0 g, 6.5 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 426 (M+H)+。【１１３０】
（６）｛［（２−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.0 g, 6.5 mmol)を用いて、標記化合物(1.2 g, 2.5 mmol)を白色固体として得た(収率39％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, t, J = 5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.87 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85-1.72 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28-1.16 (4H, m), 1.23 (9H, s)。【１１３１】
実施例１８９
｛［（２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１１３２】
【化３０４】
2009131129.tif 000306
【１１３３】
（１）４−（４−シアノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.2 g, 21 mmol)を用い、４−［（３Ｅ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（３Ｚ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(4.5 g, 17 mmol)を無色油状物質として得た(収率80%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（３Ｅ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（３Ｚ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(2.3 g, 8.6 mmol)を用いて、標記化合物(2.3 g, 8.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.14-1.02 (2H, m)。【１１３４】
（２）４−（５−アミノ−５−イミノペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩【１１３５】
【化３０５】
2009131129.tif 000307
【１１３６】
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（４−シアノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.3 g, 8.6 mmol)を用い、標記化合物(2.1 g, 6.0 mmol)を白色固体として得た(収率70％)。
MS m/z: 284 (M+H)+。【１１３７】
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１３８】
【化３０６】
2009131129.tif 000308
【１１３９】
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（５−アミノ−５−イミノペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.1 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(2.8 g, 5.2 mmol)を黄色固体として得た(収率87％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。【１１４０】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１４１】
【化３０７】
2009131129.tif 000309
【１１４２】
実施例１−（５），１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.8 g, 5.2 mmol)を用いて、標記化合物(1.7 g, 3.1 mmol)を黄色油状物質として得た(収率60％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.84-1.73 (2H, m), 1.70-1.58 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.44-1.33 (2H, m), 1.33-1.22 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。【１１４３】
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩【１１４４】
【化３０８】
2009131129.tif 000310
【１１４５】
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.7 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(1.5 g, 3.1 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 440 (M+H)+。【１１４６】
（６）｛［（２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(1.5 g, 3.1 mmol)を用いて、標記化合物(0.11 g, 0.22 mmol)を白色固体として得た(収率7.1％)。
MS m/z: 483 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.25 (1H, t, J = 3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 3 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.23 (9H, s)。【１１４７】
実施例１９０
（Ｓ）−２−｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸【１１４８】
【化３０９】
2009131129.tif 000311
【１１４９】
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.27 g, 1.9 mmol)の代わりにＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩(0.25 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.45 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.26 (1H, d, J = 7 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。【１１５０】
実施例１９１
［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【１１５１】
【化３１０】
2009131129.tif 000312
【１１５２】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１５３】
【化３１１】
2009131129.tif 000313
【１１５４】
実施例２−（３）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.9 g, 4.0 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 6.0 mL, 48 mmol)を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸を加えた後、析出した固体をろ取することにより、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸(1.6 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た(収率97％)。【１１５５】
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.76 g, 4.7 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL, 12 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩(0.81 g, 5.8 mmol)を加えた後、室温で１７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(1.5 g, 3.1 mmol)を得た(収率79％)。【１１５６】
これを塩化メチレン(50 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.62 mL, 3.7 mmol)及びトリエチルアミン(0.64 mL, 4.6 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.6 g, 2.5 mmol)を得た(収率81％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。【１１５７】
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【１１５８】
【化３１２】
2009131129.tif 000314
【１１５９】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.32 g, 0.50 mmol)及びナトリウムメタンチオラート(0.053 g, 0.75 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、室温で１７．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(15 mL)を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.19 g, 0.35 mmol)を得た(収率69％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 4 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.88 (2H, d, J = 4 Hz), 2.75 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。【１１６０】
（３）［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル【１１６１】
【化３１３】
2009131129.tif 000315
【１１６２】
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.19 g, 0.35 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を得た(収率73％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。【１１６３】
（４）［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.048 mmol)を白色固体として得た(収率19％)。
mp 156-157 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (1H, s), 7.20-7.17 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.70 (2H, d, J =12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。【１１６４】
実施例１９２
（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【１１６５】
【化３１４】
2009131129.tif 000316
【１１６６】
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１６７】
【化３１５】
2009131129.tif 000317
【１１６８】
実施例１９１−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例５−（３）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.3 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.87 g, 1.6 mmol)を得た（収率79％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 6.99-6.88 (4H, m), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。【１１６９】
（２）（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１７０】
【化３１６】
2009131129.tif 000318
【１１７１】
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.87 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.58 g, 1.3 mmol)を得た(収率80％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.54 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。【１１７２】
（３）（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.58 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.94 mmol)を白色固体として得た(収率76％）。
mp 228-230 ℃;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.09-1.94 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。【１１７３】
実施例１９３
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【１１７４】
【化３１７】
2009131129.tif 000319
【１１７５】
（１）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
実施例１−（１）、（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例１６７−（１）で得られた１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン(18 g, 78 mmol)を用い、標記化合物(15 g, 60 mmol)を得た(収率77％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.70 (2H, d, J = 12 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13 Hz), 1.87-1.80 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.29 (9H, s)。  【１１７６】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１７７】
【化３１８】
2009131129.tif 000320
【１１７８】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル(15 g, 60 mmol)を用い、標記化合物(6.1 g, 11 mmol)を固体として得た(収率22％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.46 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 5.25 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 2.02 (2H, brs), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (9H, s), 1.54-1.51 (1H, m), 1.28 (9H, s)。【１１７９】
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１８０】
【化３１９】
2009131129.tif 000321
【１１８１】
実施例１９１−（１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.6 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 1.6 mmol)を得た(収率53％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.15 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 8 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。【１１８２】
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１８３】
【化３２０】
2009131129.tif 000322
【１１８４】
実施例１９１−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.1 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.59 g, 0.99 mmol)を得た(収率62％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 8 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。【１１８５】
（５）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１１８６】
【化３２１】
2009131129.tif 000323
【１１８７】
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.59 g, 0.99 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.77 mmol)を得た(収率78％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.65 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 8 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.41 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。【１１８８】
（６）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g, 0.77 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.71 mmol)を白色固体として得た(収率92％)。
mp 135-136 ℃;
1H-NMR (400MHz，DMSOd6)δ: 12.88 (1H, brs), 12.21 (1H, s), 9.37 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.62 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.14-2.02 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.32 (2H, m), 1.23 (9H, s)。【１１８９】
実施例１９４
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【１１９０】
【化３２２】
2009131129.tif 000324
【１１９１】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１９２】
【化３２３】
2009131129.tif 000325
【１１９３】
実施例１７３―（４）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.73 g, 1.1 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、室温でナトリウムチオメトキシド(0.12 g, 1.7 mmol)を加えた後、５０分間撹拌した。反応液に塩化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.40 g, 0.72 mmol)を淡橙色無定形固体として得た(収率64％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。【１１９４】
（２）（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.40 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.090 g, 0.19 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (9H, s)。【１１９５】
実施例１９５
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【１１９６】
【化３２４】
2009131129.tif 000326
【１１９７】
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１１９８】
【化３２５】
2009131129.tif 000327
【１１９９】
実施例１−（８）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.72 g, 1.4 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌した。反応液に−７８℃でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.86 g, 2.7 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌した。さらに反応液にリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol)を加え２０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.86 g, 2.7 mmol)を加え、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.16 g, 0.28 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率21％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.44-7.38 (5H, m), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 54 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 13 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.61 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 13 Hz), 1.28 (9H, s)。【１２００】
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１２０１】
【化３２６】
2009131129.tif 000328
【１２０２】
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.16 g, 0.28 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.25 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率88％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.32 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.37 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。【１２０３】
（３）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１２０４】
【化３２７】
2009131129.tif 000329
【１２０５】
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.80 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.83 mmol)を淡黄色固体として得た(収率64％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.73 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 54 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。【１２０６】
（４）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.42 g, 0.83 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.73 mmol)を淡黄色固体として得た(収率88％）。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.29 (1H, s), 9.66 (1H, t, J = 6 Hz), 7.85-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 53 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56-3.50 (2H, m), 3.48-3.20 (4H, m), 2.40-2.15 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 1.90-1.73 (2H, m), 1.27 (9H, s)。【１２０７】
実施例１９６
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１２０８】
【化３２８】
2009131129.tif 000330
【１２０９】
（１）２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン(6.7 g，30 mmol)、マロン酸ジエチル(5.5 mL, 36 mmol)、炭酸セシウム(39 g, 0.12 mol)、Ｌ−プロリン(1.4 g, 12 mmol)及びヨウ化銅(1.1 g, 6.0 mmol)をジメチルスルホキシド(60 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、室温で３日間激しく撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.64(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、（４−フルオロフェニル）マロン酸ジエチルを油状物質(3.5 g)として得た。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(1.2 g, 32 mmol)をテトラヒドロフラン(26 mL)に懸濁し、（４−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル(3.3 g, 13 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した塩酸(1 M)に滴下した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.24(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 9.8 mmol)を無色油状物質として得た(収率35％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.22 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 4.01-3.90 (4H, m), 3.09 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.02 (2H, t, J = 5 Hz)。【１２１０】
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【１２１１】
【化３２９】
2009131129.tif 000331
【１２１２】
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３，３−ジメトキシプロパンニトリル(3.5 g, 30 mmol)を用い、標記化合物(1.4 g, 3.5 mmol)を固体として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 10.35 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.30 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5 Hz), 3.44 (6H, s), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 1.50 (9H, s)。【１２１３】
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル【１２１４】
【化３３０】
2009131129.tif 000332
【１２１５】
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.62 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.64 g, 1.5 mmol)を白色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.31 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (6H, s), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。【１２１６】
（４）｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【１２１７】
【化３３１】
2009131129.tif 000333
【１２１８】
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.2 g, 2.8 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール(0.57 g, 3.4 mmol)及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.016 g, 0.080 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.44および0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝１／２)に対応する分画をそれぞれ減圧下濃縮し、｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.95 g, 1.8 mmol, 収率64％)及び｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.44 g, 0.84 mmol, 収率30％)をそれぞれ無色油状物質として得た。
ｔｒａｎｓ体: 
Rf値＝0.44（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 12 Hz, 5 Hz), 3.84 (2H, t, J = 12 Hz), 3.32 (2H, d, J = 5 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
ｃｉｓ体: 
Rf値＝0.34（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.30-4.21 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 12 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.33 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.48 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。【１２１９】
（５）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル【１２２０】
【化３３２】
2009131129.tif 000334
【１２２１】
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.95 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.72 g, 1.7 mmol)を無定形固体として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。【１２２２】
（６）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.72 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た(収率78％）。
mp 209 ℃;
MS m/z: 406 (M+H)+; 
Anal Calcd for C19H20FN3O6: C, 56.29; H, 4.97; N, 10.37; F, 4.69. Found: C, 56.24; H, 5.05; N, 10.42; F, 4.71;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.26-3.21 (3H, m), 2.56 (3H, s)。【１２２３】
実施例１９７
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１２２４】
【化３３３】
2009131129.tif 000335
【１２２５】
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオール
実施例１９６−（１）に準じて、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードベンゼン(0.89 mL, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.47 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率45％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.12-3.07 (1H, m), 1.95 (2H, t, J = 6 Hz), 1.31 (9H, s)。【１２２６】
（２）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオール(0.20 g, 0.97 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.51 mmol)を白色固体として得た(収率53％）。
MS m/z: 444 (M+H)+; 
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 1.30 (9H, s)。【１２２７】
実施例１９８
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１２２８】
【化３３４】
2009131129.tif 000336
【１２２９】
（１）２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオール
実施例１９６−（１）に準じて、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ヨードビフェニル(1.4 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.37 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率33％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.57 (4H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 2.03 (2H, brs)。【１２３０】
（２）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに、２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオール(0.11 g, 0.49 mmol)を用い、標記化合物(0.082 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率36％）。
MS m/z: 464 (M+H)+; 
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.21 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 5.27 (1H, t, J = 5 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.88 (2H, t, J = 11 Hz), 3.72 (2H, brs), 3.24-3.17 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5 Hz), 2.43 (3H, s)。【１２３１】
実施例１９９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ピリジン−２−イル）フェニル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸【１２３２】
【化３３５】
2009131129.tif 000337
【１２３３】
（１）［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチル
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル(1.7 g，5.4 mmol)を１，４−ジオキサン(30 mL)に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン(1.6 g, 6.4 mmol)、酢酸カリウム(1.3 g, 13 mol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.22 g, 0.27 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.19(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチルを油状物質として得た。これを１，２−ジメトキシエタン(15 mL)に溶解し、２−ブロモピリジン(0.53 mL, 5.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.11 g, 0.14 mmol)、リン酸カリウム水和物(1.8 g, 8.4 mmol)及び水(1.5 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.23(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.50 g, 1.6 mmol)を淡赤色固体として得た(収率30％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.27-4.20 (4H, m), 1.27 (6H, t, J = 7 Hz)。【１２３４】
（２）２−［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオール
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(0.21 g, 5.6 mmol）をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁し、［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチル(0.58 g, 1.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、同温で１．５時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.27(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.1 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率59％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.32 (2H, brs)。【１２３５】
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ピリジン−２−イル）フェニル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオール(0.13 g, 0.55 mmol)を用い、標記化合物(0.056 g, 0.12 mmol)を白色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 465 (M+H)+; 
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.47 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.32 (3H, m), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 11 Hz), 3.36 (1H, tt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s)。【１２３６】
実施例２００
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛ｔｒａｎｓ−５−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］−１，３−ジオキサン−２−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸【１２３７】
【化３３６】
2009131129.tif 000338
【１２３８】
（１）２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル(1.6 g，5.0 mmol)、Ｎ−メチルアニリン(1.1 mL, 10 mmol)、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン(Ｘ−ＰＨＯＳ)(0.24 g, 0.50 mmol)、炭酸カリウム(1.7 g, 13 mol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.23 g, 0.25 mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(30 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.21(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］マロン酸ジエチル(1.4 g, 4.0 mmol)を褐色油状物質として得た(収率81％)。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド（0.49 g, 13 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に懸濁し、［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］マロン酸ジエチル(1.5 g, 4.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、同温で２時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(0.78 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た(収率71％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.29 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 1.95 (2H, brs)。【１２３９】
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛ｔｒａｎｓ−５−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］−１，３−ジオキサン−２−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール(0.11 g, 0.44 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を淡黄色固体として得た(収率53％）。
MS m/z: 493 (M+H)+; 
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (1H, brs), 7.25 (2H, t, J = 7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 11 Hz), 3.64 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 5 Hz), 3.12-3.04 (1H, m), 2.42 (3H, s)。【１２４０】
実施例２０１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（５−フェニル−１，３−ジオキセパン−２−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸【１２４１】
【化３３７】
2009131129.tif 000339
【１２４２】
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−フェニルブタン−１，４−ジオール(0.12 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.41 mmol)を白色固体として得た(収率57％)。
MS m/z: 402 (M+H)+; 
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49及び8.47 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 5.48及び5.46 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 4.27及び4.26 (計2H, d, J = 6 Hz), 4.12-4.01及び3.96-3.93 (計2H, 各m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.54及び2.53 (計3H, 各s), 2.09-1.90 (2H, m)。【１２４３】
（試験例１）
本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。【１２４４】
ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 105cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)あるいは溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、24時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物は、実施例１、２、５、２０、４３、５６、１００、１０３、１０９、１６７、１７３、１８１、１９３及び１９８を用いた。各実施例のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生能を示した。【１２４５】
【１２４６】
（表１）

被験化合物          ＥＰＯ濃度（倍）
Control (0.5%DMSO)      1
実施例１               98  
実施例２               37
実施例５               29
実施例２０            127
実施例４３            262
実施例５６            158
実施例１００          104
実施例１０３          100
実施例１０９          142
実施例１６７          225
実施例１７３          184
実施例１８１          155
実施例１９３          147
実施例１９８          108

【産業上の利用可能性】
【１２４７】
本発明の５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物は、優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患に対して有用である。具体的には、本発明の化合物は、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血の予防及び／又は治療剤として有用である。さらに、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療剤としても使用することができる。
【国際調査報告】
2009131129.tif 000342
2009131129.tif 000343
2009131129.tif 000344
2009131129.tif 000345
2009131129.tif 000346
2009131129.tif 000347