(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ−０）【化１】2009054332.tif 000118［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を；Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を；Ｒ７ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄ又は含窒素複素環基を；Ｒ８ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；あるいは、Ｒ７ａ及びＲ８ａは一緒になってＣ２−Ｃ６アルキレン基又はＲ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子は一緒になってスピロ環若しくはビシクロ環であってもよく；そして、Ｘ及びＹはメチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物等に関する。【効果】  本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の抗がん剤との相加・相乗作用を有することから医薬の分野において有用である。【選択図】なし
2009054332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−０）
【化１】
2009054332.tif 000107
［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ７ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７ａ及びＲ８ａが、次式（ａ）
【化２】
2009054332.tif 000108
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７ａ及びＲ８ａは一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく、又はＲ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子は一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環若しくはビシクロ環であってもよく、ここで、該スピロ環若しくはビシクロ環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該スピロ環若しくはビシクロ環はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１ｆは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ４−Ｃｙ若しくは−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基を意味し；
Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し；
Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｌで表される基を意味し；
Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ及びＲ１ｌは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく；そして
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化３】
2009054332.tif 000109
［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、次式（ａ）
【化４】
2009054332.tif 000110
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７及びＲ８は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；そして
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ７ａ及びＲ８ａが、次式（ａ）
【化５】
2009054332.tif 000111
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在し、かつＲ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であり、ここで、該スピロ環又はビシクロ環を構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該スピロ環又はビシクロ環がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルケニル基である請求項２又は３記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ７が−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基であるか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基及び３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基からなる群より選択される含窒素複素環基であり、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びピリジル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式（ａ−１）
【化６】
2009054332.tif 000112
で表される基が、式（ａ−２）
【化７】
2009054332.tif 000113
で表される基であり、ここでＲ７及びＲ８が一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であって、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｅがＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式（ａ−０）
【化８】
2009054332.tif 000114
で表される基が、式（ａ−１４）
【化９】
2009054332.tif 000115
で表される基からなる群より選択される基であり、該基の脂肪族環を構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基で置換されていてもよい、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ−１）
【化１０】
2009054332.tif 000116
［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であって、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味し、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；そして
Ｘはメチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ−２）
【化１１】
2009054332.tif 000117
［式中、Ｒ１０はＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ７０は−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、４−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナー７−イル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基及び３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル基からなる群より選択される含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８０は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７０及びＲ８０は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であって、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、それぞれ独立して、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びピリジル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１０ｅはＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；そして
Ｘはメチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩：
（１）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４）２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（５）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（６）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（７）２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（８）２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（９）６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１０）６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１１）６’−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１２）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１４）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１５）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１６）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１７）６’−（２−アリル−６−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１８）Ｎ−（３−｛［２−アリル−３−オキソ−１−（２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−６’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（１９）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２０）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２１）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２２）６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２３）６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２４）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２５）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２６）６’−｛２−アリル−３−オキソ−６−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２７）６’−（２−アリル−６−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２８）６’−［２−アリル−３−オキソ−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２９）６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３０）６’−｛２−アリル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３１）６’−［２−アリル−６−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３２）６’−（２−アリル−６−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３４）６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３５）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３６）６’−｛２−イソプロピル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３７）６’−｛２−メチル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３８）６’−｛２−メチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３９）６’−｛２−イソプロピル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４０）６’−｛２−イソプロピル−３−オキソ−６−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４１）６’−｛２−エチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、又は
（４２）６’−｛６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン。
【請求項１１】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
【請求項１３】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ−０）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１３の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１１記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
【請求項１６】
請求項１１記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１３の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩の増感剤。
【請求項１７】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１８】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、投与が必要な対象に投与することを特徴とするがんの治療法。
【請求項１９】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、投与が必要な対象に、放射線療法と組み合わせて、及び／又は抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１３の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与することを特徴とするがんの治療法。
【請求項２０】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、投与が必要な対象に、放射線療法と組み合わせて投与することを特徴とするがんの治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、これを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。【０００３】
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することによりＣｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷時にこれを修復し細胞死を回避するために、Ｗｅｅ１によるＧ２チェックポイント機能が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，あるいはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。【０００４】
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報（特許文献１）、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット（特許文献２）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁（非特許文献１）又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁（非特許文献２）等に記載の化合物が知られているが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。【０００５】
一方、国際公開第２００４／０５６７８６号パンフレット（特許文献３）、国際公開第２００５／０２１５３２号パンフレット（特許文献４）又は国際公開第２００６／０９１７３７号パンフレット（特許文献５）には、本発明の化合物と骨格が比較的類似するジヒドロピラゾロピリミジン等を有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には当該化合物のＷｅｅ１キナーゼ阻害作用及び本発明化合物について何ら具体的な開示も示唆もされていない。【０００６】
【非特許文献１】キャンサー・リサーチ、第６１巻、８２１１−８２１７頁
【非特許文献２】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第１５巻、１９３１−１９３５頁
【特許文献１】米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報
【特許文献２】国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０５６７８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０２１５３２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０９１７３７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤、又はがんの化学療法若しくは放射線療法の増感剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ−０）【０００９】
【化１】
2009054332.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ７ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７ａ及びＲ８ａが、次式（ａ）【００１１】
【化２】
2009054332.tif 000004
【００１２】
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７ａ及びＲ８ａは一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく、又はＲ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子は一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環若しくはビシクロ環であってもよく、ここで、該スピロ環若しくはビシクロ環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該スピロ環若しくはビシクロ環はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１ｆは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ４−Ｃｙ若しくは−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基を意味し；
Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し；
Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｌで表される基を意味し；
Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ及びＲ１ｌは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく；そして
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を意味する］で表される化合物が優れたキナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１３】
本発明化合物（Ｉ−０）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤、又はこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。【００１４】
特に、本発明化合物（Ｉ−０）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤、又はこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。【００１５】
本発明は、一般式（Ｉ−０）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。【００１６】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。【００１９】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。【００２０】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−ブチニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。【００２１】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。【００２２】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００２４】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００２５】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。【００２６】
「ヘテロ環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３のヘテロ原子を含有する３員ないし７員の単環式ヘテロ環基又は該単環式ヘテロ環基と３員ないし７員の炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロ環基が互いに縮合した縮合環式ヘテロ環基を意味し、前記ヘテロアリール基を含む。具体例としては、前記ヘテロアリール基として例示した基に加え、例えばピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。【００２８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基等が挙げられる。【００２９】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。【００３０】
「３員ないし７員、又は５員ないし７員の脂肪族環」とは、３ないし７、又は５ないし７の原子が環状に結合した構造であって、それ自体は単環性の飽和構造であるか、又は不飽和結合を含む芳香環以外の環を意味し、例えばシクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン等が挙げられ、該脂肪族環を構成するメチレン基は後述のとおり、所定の原子又は基によって「置き換え」又は「置換」され得る。【００３１】
「含窒素複素環基」とは、少なくとも１の窒素原子を含み、該窒素原子に加えて酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１の複素原子を含有する各環３ないし７の環原子からなる単環式又は二環式の複素環基を意味し、当該複素環基は芳香族であっても、脂肪族であってもよい。また、当該二環式の複素環基は２つの環が１の環原子を共有するスピロ構造を有していても、２以上の環原子を共有するビシクロ構造を有していてもよい。かかる含窒素複素環基の例としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基又は３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ２−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数２ないし６のアルキレン基を意味し、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。【００３３】
「Ｃ１−Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１ないし３のアルキレン基を意味し、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基が挙げられる。【００３４】
本発明化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば水酸基を有する場合の当該水酸基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。【００３５】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。【００３６】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。【００３７】
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、本明細書等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。【００３８】
本発明の一実施態様としては、一般式（Ｉ）【００３９】
【化３】
2009054332.tif 000005
【００４０】
［式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味し；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、次式（ａ）【００４１】
【化４】
2009054332.tif 000006
【００４２】
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７及びＲ８は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ及びＹの定義は前記一般式（Ｉ―０）におけるこれらの定義と同じである］で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。【００４３】
ここで、一般式（Ｉ）において用いられる各種記号について説明する。【００４４】
Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味する。【００４５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味するか、又は置換可能な任意の位置が同一又は異なる１又は２以上、好ましくは１ないし３の前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を意味する。【００４６】
Ｒ１としては、２−プロペニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基等が好ましい。【００４７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する。【００４８】
次式（ｂ）【００４９】
【化５】
2009054332.tif 000007
【００５０】
で表される基は該基の結合可能な任意の環原子において隣接する次式（ｃ）又は（ｄ）【００５１】
【化６】
2009054332.tif 000008
【００５２】
で表される基とそれぞれ結合し、更に、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、式（ｂ）で表される基の結合可能な任意の環原子と結合して存在する。【００５３】
Ｒ２及びＲ３の好ましい態様としては、Ｒ２及びＲ３の両者が水素原子のときか；又はＲ２及びＲ３のいずれか一方が水素原子であり、かつ他方がフッ素原子等のハロゲン原子であるとき等が挙げられる。【００５４】
Ｘはメチン基又は窒素原子を意味し、窒素原子が好ましい。【００５５】
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、次式（ｄ）【００５６】
【化７】
2009054332.tif 000009
【００５７】
で表される基の結合可能な任意の環原子と結合して存在する。【００５８】
Ｒ４及びＲ５の好ましい態様としては、Ｒ４及びＲ５の両者が水素原子のときか；又はＲ４及びＲ５のいずれか一方が水素原子であり、かつ他方がフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、メトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるときが挙げられ、中でもＲ４及びＲ５の両者が水素原子のとき、又はＲ４及びＲ５のいずれか一方が水素原子であり、かつ他方がフッ素原子等のハロゲン原子であるときが好ましい。【００５９】
Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、水素原子が好ましい。【００６０】
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基を意味する。【００６１】
−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基において、Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。【００６２】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【００６３】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。【００６４】
該置換基のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好ましい。【００６５】
該置換基の含窒素複素環基としては、例えばピリジル基等が好ましい。【００６６】
該置換基としては、例えば水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、含窒素複素環基等が好適である。【００６７】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、tert-ブチル基等、より好ましくはメチル基、エチル基、tert-ブチル基等が好適である。【００６８】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様としては、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルカルボニル基、２−ピリジルメチル基等が挙げられる。【００６９】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄとしては、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びピリジル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。【００７０】
したがって、−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基の好ましい態様としては、例えばtert-ブチルアミノメチル基、メチル（２−ピリジルメチル）アミノ基、ジエチルアミノメチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］プロピル基、シクロプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。【００７１】
Ｒ７の「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基」とは、無置換の前記含窒素複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記含窒素複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【００７２】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。【００７３】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。【００７４】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。【００７５】
該置換基の−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基において、Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい。【００７６】
Ｒ１ａ又はＲ１ｂのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、tert-ブチル基等が好適である。【００７７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基としては、例えばテトラメチレン基等が好適であり、該テトラメチレン基は隣接する窒素原子とともに１−ピロリジニル基を形成する。【００７８】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂとしては、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基が好ましい。【００７９】
したがって、−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基としては、例えばジメチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、１−ピロリジニルメチル基等が好適である。【００８０】
Ｒ７の前記置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基の「置換基」としては、例えばフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、又はジメチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基若しくは１−ピロリジニルメチル基等の−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等が好適である。【００８１】
Ｒ７の前記置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基の「含窒素複素環基」それ自体としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基等が好適であり、より具体的にはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、４−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナー７−イル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル基が好適であり、中でもピロリジン−１−イル基、４−ピペリジニル基等がより好ましい。【００８２】
したがって、Ｒ７の前記置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基としては、例えば３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イル基、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、１−メチル−４−ピペリジニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナー７−イル基、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル基等が好適であり、中でも３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、１−メチル−４−ピペリジニル基等がより好ましい。【００８３】
Ｒ７としては、−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基であるか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基が好適である。【００８４】
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。【００８５】
Ｒ８としては、水素原子、メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基、メトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。【００８６】
次式（ａ）【００８７】
【化８】
2009054332.tif 000010
【００８８】
で表される基は該基の結合可能な任意の環原子において隣接する次式（ｃ’）【００８９】
【化９】
2009054332.tif 000011
【００９０】
で表される基と結合し、更に、Ｒ７及びＲ８は、式（ａ）で表される基の結合可能な任意の環原子と結合して存在する。Ｒ７及びＲ８が、式（ａ）で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７及びＲ８は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい。【００９１】
本発明の1つの側面としては、式（ａ−１）【００９２】
【化１０】
2009054332.tif 000012
【００９３】
で表される基が、式（ａ−２）【００９４】
【化１１】
2009054332.tif 000013
【００９５】
で表される基であり、ここでＲ７及びＲ８が一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であって、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｅがＣ１−Ｃ６アルキル基であるときが挙げられる。【００９６】
本発明の別の側面としては、Ｒ７及びＲ８が一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基は、例えばテトラメチレン基等を意味し、該テトラメチレン基は前記式（ａ）で表される基とともに、例えば次式（ａ−１０）【００９７】
【化１２】
2009054332.tif 000014
【００９８】
で表される基を形成し、更に該テトラメチレン基を構成するメチレン基が酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられた例として、次式（ａ−１１）【００９９】
【化１３】
2009054332.tif 000015
【０１００】
で表される基を形成する。【０１０１】
上記のテトラメチレン基等のＣ２−Ｃ６アルキレン基部分は前記置換基で置換されていてもよく、当該置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子、メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。【０１０２】
Ｙはメチン基又は窒素原子を意味し、メチン基が好ましい。【０１０３】
式（ａ−１）【０１０４】
【化１４】
2009054332.tif 000016
【０１０５】
で表される基としては、具体的には、例えば３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル基、４−（tert-ブチルアミノメチル）フェニル基、４−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］フェニル基、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル基、４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル基、４−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］プロピル］フェニル基、４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル基、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル基、４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）フェニル基、４−［２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル基、４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル基、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル基、４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル基、４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル基、３−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル基、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル基、４−（７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル）フェニル基、４−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル）フェニル基、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基、２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基等が好適であり、中でも４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基等がより好適である。【０１０６】
本発明の1つの側面としては、一般式（Ｉ−１）【０１０７】
【化１５】
2009054332.tif 000017
【０１０８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物である。【０１０９】
一般式（Ｉ−１）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸの好適な例は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸの好適な例と同様である。【０１１０】
本発明の別の側面としては、一般式（Ｉ−２）【０１１１】
【化１６】
2009054332.tif 000018
【０１１２】
［式中、Ｒ１０はＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；Ｒ７０は−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、４−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナー７−イル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基及び３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル基からなる群より選択される含窒素複素環基を意味し；Ｒ８０は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；あるいは、Ｒ７０及びＲ８０は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であって、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ１０ｅ）−で表される基で置き換えられた基を意味し；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し；Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、それぞれ独立して、水酸基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びピリジル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｒ１０ｅはＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物である。【０１１３】
一般式（Ｉ−２）で表される化合物におけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸの好適な例は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸの好適な例と同様であり、一般式（Ｉ−２）で表される化合物におけるＲ１０、Ｒ７０及びＲ８０の好適な例は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ７及びＲ８の好適な例とそれぞれ同様である。【０１１４】
本発明の別の実施態様としては、一般式（Ｉ−０）において、Ｒ７ａ及びＲ８ａが、次式（ａ）【０１１５】
【化１７】
2009054332.tif 000019
【０１１６】
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在し、かつＲ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であり、ここで、該スピロ環又はビシクロ環を構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該スピロ環又はビシクロ環がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいときが挙げられる。【０１１７】
「Ｒ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環」とは、式（ａ）で表される環とオルト縮合する５員ないし７員の脂肪族環の脂肪族環部と該脂肪族環部の環原子の１つを共有する他の３員ないし７員の脂肪族環が一緒になって形成するスピロ環を意味し、式（ａ）で表される環と一緒になって例えば以下の式（ａ−１２）【０１１８】
【化１８】
2009054332.tif 000020
【０１１９】
で表される三環性の環式基を構成する。【０１２０】
「Ｒ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるビシクロ環」とは、式（ａ）で表される環とオルト縮合する５員ないし７員の脂肪族環の脂肪族環部と該脂肪環部の環原子の少なくとも２つを共有する他の３員ないし７員の脂肪族環が一緒になって形成するビシクロ環を意味し、式（ａ）で表される環と一緒になって例えば以下の式（ａ−１３）【０１２１】
【化１９】
2009054332.tif 000021
【０１２２】
で表される三環性の環式基を構成する。【０１２３】
該スピロ環又はビシクロ環を構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよい。ここで「該スピロ環又はビシクロ環を構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてよい」とは、該スピロ環又はビシクロ環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基及び−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基からなる群より、同一若しくは異なって１若しくは２以上、好ましくは１ないし３選択された基又は原子で当該メチレン基それ自体が置き換えられているか、又は置き換えられていないことを意味し、そのような置き換えを含む結果、式（ａ−０）【０１２４】
【化２０】
2009054332.tif 000022
【０１２５】
で表される基としては、式（ａ−１４）【０１２６】
【化２１】
2009054332.tif 000023
【０１２７】
で表される基からなる群より選択される基、又は式（ａ−１５）【０１２８】
【化２２】
2009054332.tif 000024
【０１２９】
で表される基からなる群より選択される基等が挙げられる。【０１３０】
式（ａ−１４）で表される基のうち、好ましい態様としては、式（ａ−１６）【０１３１】
【化２３】
2009054332.tif 000025
【０１３２】
で表される基からなる群より選択される基等が挙げられ、更に好ましい態様としては、式（ａ−１７）【０１３３】
【化２４】
2009054332.tif 000026
【０１３４】
で表される基等が挙げられる。【０１３５】
前記Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ４−Ｃｙ若しくは−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基を意味する。【０１３６】
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【０１３７】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；又はアセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基等が好適であり、中でもフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；又はメトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基等がより好ましい。【０１３８】
Ｒ１ｆの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基若しくは２−メチルプロピル基等、より好ましくはメチル基若しくはエチル基等が好適である。【０１３９】
Ｒ１ｆの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基若しくは２−メトキシエチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基若しくは２−ヒドロキシエチル基等が好ましい。【０１４０】
Ｒ１ｆの前記置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基等が好適である。【０１４１】
Ｒ１ｆの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。【０１４２】
−Ｑ４−Ｃｙで表される基において、Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し、Ｑ４は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。【０１４３】
「ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基」とは、無置換の前記アリール基若しくはヘテロ環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基又はヘテロ環基を意味し、該置換基はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【０１４４】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基若しくはエチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好ましい。【０１４５】
Ｃｙのアリール基としてはフェニル基等が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジル基、テトラヒドロフリル基若しくはピロリジニル基等、より好ましくはピリジル基等が好適である。【０１４６】
Ｑ４のＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、メチレン基若しくはエチレン基等が好ましい。【０１４７】
−Ｑ４−Ｃｙで表される基の好ましい態様としては、アラルキル基、好ましくはベンジル基、２−ピリジル基、テトラヒドロフラン−３−イルメチル基、１−メチル−２−ピロリジニルメチル基又は２−（１−ピロリジニル）エチル基等が挙げられ、２−ピリジル基等がより好適である。【０１４８】
−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基において、Ｒ１ｉ及びＲ１ｊは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、Ｑ５は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよい。【０１４９】
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【０１５０】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；アセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；又はメチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等が好適であり、中でもフッ素原子等のハロゲン原子又は水酸基等がより好ましい。【０１５１】
Ｒ１ｉ又はＲ１ｊの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基、プロピル基等、より好ましくはメチル基若しくはエチル基等が好適である。【０１５２】
Ｒ１ｉ又はＲ１ｊの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。【０１５３】
Ｒ１ｉ又はＲ１ｊの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基等が好適である。【０１５４】
Ｑ５のＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、メチレン基若しくはエチレン基等が好ましい。【０１５５】
−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基の好ましい態様としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル基又は２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられ、中でも２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基又はジメチルアミノメチルカルボニル基等が好適である。【０１５６】
Ｒ１ｆの好ましい態様としては、水素原子、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基、又は−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉ）Ｒ１ｊで表される基等、より好ましくは前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基が挙げられ、特に前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。【０１５７】
上記Ｒ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって形成する「スピロ環又はビシクロ環」の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基で置換されていてもよい。【０１５８】
当該置換基であるハロゲン原子としては、塩素原子又はフッ素原子等が好適である。【０１５９】
当該置換基であるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基又はエチル基等が好適である。【０１６０】
当該置換基であるヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基等が好適である。【０１６１】
−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｌで表される基を意味し、Ｑ３は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。【０１６２】
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。【０１６３】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；アセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；又はメチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等が好適であり、中でも水酸基等がより好ましい。【０１６４】
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基又はプロピル基等、より好ましくはメチル基又はエチル基等が好適である。【０１６５】
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基若しくは２−メトキシエチル基等が挙げられ、中でもメチル基又は２−ヒドロキシエチル基等が好ましい。【０１６６】
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。【０１６７】
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基等が好適である。【０１６８】
−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｌで表される基において、Ｒ１ｋ及びＲ１ｌは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、Ｑ６は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。【０１６９】
Ｒ１ｋ又はＲ１ｌの「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」と同様の意味を有する。【０１７０】
Ｒ１ｋ又はＲ１ｌとしては、水素原子又はメチル基、２，２−ジフルオロエチル基等の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。【０１７１】
Ｑ６としては、メチレン基又はエチレン基等が好ましい。【０１７２】
−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｌで表される基としては、ジメチルアミノメチルカルボニル基等が好適である。【０１７３】
Ｑ３としては、単結合；又はメチレン基等のＣ１−Ｃ６アルキレン基が好適である。【０１７４】
−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基の好ましい態様としては、ジメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基又は（ジメチルアミノメチルカルボニル）アミノ基等が挙げられ、中でもジメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ基又はジメチルアミノメチル基、より好ましくはジメチルアミノ基又はジメチルアミノメチル基等が好適である。【０１７５】
上記Ｒ７ａ及びＲ８ａ並びにそれらが結合する環原子が一緒になって形成する「スピロ環又はビシクロ環」の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基上の当該置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基が好適である。【０１７６】
式（ａ−０）【０１７７】
【化２５】
2009054332.tif 000027
【０１７８】
で表される基のうち、前記三環性の環式基の具体例としては、例えば２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル基、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、２’−（２−ヒドロキシエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基、２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基等が好適であり、中でも２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル基等がより好適である。【０１７９】
一般式（Ｉ―０）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＸの好適な例は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸの好適な例とそれぞれ同様な例を含む。更には、一般式（Ｉ―０）で表される化合物において、Ｒ７ａ及びＲ８ａが前記のとおり式（ａ）で表される基と一緒になって三環性の環式基を形成するとき、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基等のＣ１−６アルキル基又は２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルキニル基等が好ましい。【０１８０】
用語「置換可能な任意の位置」とは、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。【０１８１】
用語「結合可能な任意の環原子」とは、環を構成する原子であって、他の原子又は原子団との結合が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす環原子を意味する。本願において他の原子又は原子団の例としては、例えばＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７若しくはＲ８において定義される水素原子若しくはその他の基、又は前記式（ｃ）、（ｃ’）若しくは（ｄ）で表される基等が挙げられる。【０１８２】
本発明化合物において、例えばＣ２−Ｃ６アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基等による「置き換え」は、その「置き換え」が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。【０１８３】
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。【０１８４】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。【０１８５】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。【０１８６】
一般式（Ｉ−０）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の具体例としては、例えば以下の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が挙げられる：
（１）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４）２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（５）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（６）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（７）２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（８）２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（９）６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１０）６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１１）６’−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１２）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１４）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１５）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１６）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１７）６’−（２−アリル−６−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（１８）Ｎ−（３−｛［２−アリル−３−オキソ−１−（２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−６’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（１９）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２０）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２１）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２２）６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２３）６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２４）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２５）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２６）６’−｛２−アリル−３−オキソ−６−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２７）６’−（２−アリル−６−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２８）６’−［２−アリル−３−オキソ−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２９）６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３０）６’−｛２−アリル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３１）６’−［２−アリル−６−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３２）６’−（２−アリル−６−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３４）６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３５）６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３６）６’−｛２−イソプロピル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３７）６’−｛２−メチル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３８）６’−｛２−メチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３９）６’−｛２−イソプロピル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４０）６’−｛２−イソプロピル−３−オキソ−６−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４１）６’−｛２−エチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、又は
（４２）６’−｛６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン。【０１８７】
上記化合物の中でも、
（１）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（２）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３）６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（４）２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
（５）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３８）６’−｛２−メチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
（３９）６’−｛２−イソプロピル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、又は
（４２）６’−｛６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン、
又はその薬学的に許容され得る塩等がより好適である。【０１８８】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
製造法１
一般式（ＩＩ）【０１８９】
【化２６】
2009054332.tif 000028
【０１９０】
［式中、Ｌ１は脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）【０１９１】
【化２７】
2009054332.tif 000029
【０１９２】
［式中、
Ｒ７ａｐは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｑ２−Ｎ（Ｒ１ｃｐ）Ｒ１ｄｐで表される基を意味するか、又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいオキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ１ａｐ）Ｒ１ｂｐで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい含窒素複素環基（ここで含窒素複素環基はイミノ基の保護基で保護されていてもよい）を意味し；
Ｒ８ａｐは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又は保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
あるいは、Ｒ７ａｐ及びＲ８ａｐが、次式（ａ）【０１９３】
【化２８】
2009054332.tif 000030
【０１９４】
で表される基の隣接する環原子上に互いに存在するときは、Ｒ７ａｐ及びＲ８ａｐは一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基であってもよく、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を構成する１又は２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ１ｅｐ）−で表される基で置き換えられた基を意味してもよく、また、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく、又はＲ７ａｐ及びＲ８ａｐ並びにそれらが結合する環原子は一緒になって、５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環若しくはビシクロ環であってもよく、ここで、該スピロ環若しくはビシクロ環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ｆｐ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該スピロ環若しくはビシクロ環はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ３−Ｎ（Ｒ１ｇｐ）Ｒ１ｈｐで表される基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ａｐ及びＲ１ｂｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって形成するＣ２−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキレン基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１ｃｐ及びＲ１ｄｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、若しくは水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいオキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基（ここで含窒素複素環基はイミノ基の保護基で保護されていてもよい）からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１ｅｐはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいオキソ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及び含窒素複素環基（ここで含窒素複素環基はイミノ基の保護基で保護されていてもよい）からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１ｆｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ４−Ｃｙ若しくは−Ｑ５−Ｎ（Ｒ１ｉｐ）Ｒ１ｊｐで表される基を意味し；
Ｒ１ｇｐ及びＲ１ｈｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ６−Ｎ（Ｒ１ｋｐ）Ｒ１ｌｐで表される基を意味し；
Ｒ１ｉｐ、Ｒ１ｊｐ、Ｒ１ｋｐ及びＲ１ｌｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｃｙ、Ｒ６及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させ一般式（ＩＶ）【０１９５】
【化２９】
2009054332.tif 000031
【０１９６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａｐ、Ｒ８ａｐ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基若しくはオキソ基の保護基を有する場合には、当該保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−０）【０１９７】
【化３０】
2009054332.tif 000032
【０１９８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。【０１９９】
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。【０２００】
本製造法は、一般式（Ｉ−０）で表される化合物の一般的な製造法である。【０２０１】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、オキソ基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、オキソ基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基又はオキソ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。【０２０２】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。【０２０３】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。【０２０４】
「オキソ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。【０２０５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。【０２０６】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。【０２０７】
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。【０２０８】
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。【０２０９】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。【０２１０】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。【０２１１】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基若しくはオキソ基の保護基を有する場合には、当該保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−０）で表される化合物を製造することができる。【０２１２】
なお、一般式（ＩＶ）で表される化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基若しくはオキソ基の保護基を有しない場合は、一般式（ＩＶ）で表される化合物は実質的に一般式（Ｉ−０）で表される化合物を意味する。【０２１３】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−０）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。【０２１４】
一般式（Ｉ−０）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。【０２１５】
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。【０２１６】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばテトラゾリル基のような酸性複素環基を有する場合の当該酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。【０２１７】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。【０２１８】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。【０２１９】
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開第２００７／０６７５０６号パンフレット、国際公開第２００４／１０４００７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、２３７１−２３８７頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
2009054332.tif 000033
【０２２０】
［式中、Ｅｔはエチル基を意味し；Ｍは一般的な有機金属原子を意味し；Ｍｅはメチル基を意味し；
Ｒｐは水素原子又はイミノ基の保護基を意味し；Ｒｘは次式（ｅ）【０２２１】
【化３１】
2009054332.tif 000034
【０２２２】
（ここにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記の意味を有する）で表される基を意味し；Ｒｘ−１は次式（ｂ−１０）【０２２３】
【化３２】
2009054332.tif 000035
【０２２４】
（ここにおいて、Ｌ２は脱離基を意味し、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記の意味を有する）で表される基を意味し；Ｒ1は前記の意味を有する］
Ｒｐのイミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好適である。【０２２５】
製造法Ｃは一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｌ１の脱離基がメチルスルフィニル基である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−１）で表される化合物の製造法である。【０２２６】
本製造法によれば、一般式（ＩＩ−１）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、加水分解した後、該化合物を環化させることにより式（３）で表される化合物とした後、
（ｉ）該化合物（３）に式（４）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて上記Ｒｘで表される基を導入して化合物（５）とする工程、又は
（ｉｉ）該化合物（３）に式（６）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて上記Ｒｘ−１で表される基を導入して化合物（７）とし、次いで該化合物（７）に式（８）で表される化合物を反応させて化合物（５）とする工程を経て、最後に該化合物（５）のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。【０２２７】
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させる工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、ヒドラジン誘導体（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。【０２２８】
反応は、通常、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中行うことができる。【０２２９】
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。【０２３０】
反応温度は、通常、−７８℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１００℃である。【０２３１】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは８時間ないし２４時間である。【０２３２】
上記反応で得られた化合物を加水分解する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。【０２３３】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。【０２３４】
上記加水分解反応後、得られた化合物を環化させて化合物（３）を製造する工程は、当該加水分解後、反応液を酸性にすることにより、そのまま環化反応が進行するか、又は環化反応が進行しない場合には、当該加水分解後の化合物を、無水酢酸の存在下、加熱還流するか、若しくは当該加水分解後の化合物に塩化チオニルを作用させることによって行われる。【０２３５】
無水酢酸を用いての環化反応の場合、無水酢酸の使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。【０２３６】
塩化チオニルを作用させる場合、塩化チオニルの使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。【０２３７】
化合物（３）に式（４）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させてＲｘで表される基を導入して化合物（５）を製造する工程は、通常、金属塩触媒又は金属塩試薬、化合物（３）の１モルに対して、化合物（４）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。【０２３８】
反応で用いられる金属塩触媒又は金属塩試薬としては、例えば銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、例えば酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅、ヨウ化銅等が好ましい。【０２３９】
Ｍで表される一般的な有機金属原子とは、クロスカップリング反応に一般的に用いられる有機金属原子を意味し、例えばリチウム、ホウ素、ケイ素、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、スズ等、より好ましくはホウ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、具体的な使用形態としては、例えばホウ素はホウ酸又はホウ酸エステル等が、亜鉛は塩化亜鉛、臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等が、スズはトリ低級アルキルスズ等が挙げられる。【０２４０】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。【０２４１】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃ないし２００℃である。【０２４２】
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは２４時間ないし３日間である。【０２４３】
また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。【０２４４】
当該塩基の使用量としては、通常、化合物（３）の１モルに対して、当該塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは等モルないし３モル用いて行われる。【０２４５】
また、上記工程は式（４）で表される有機金属化合物に替えてＲｘで表される基を有するハロゲン化化合物を用いることによっても行うことができる。当該ハロゲン化化合物を用いる場合、触媒としてはヨウ化胴（Ｉ）−ジアミン錯体が好適である。【０２４６】
化合物（３）に式（６）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて上記Ｒｘ−１で表される基を導入して化合物（７）を製造する工程は、上記化合物（３）に式（４）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて上記Ｒｘで表される基を導入して化合物（５）とする工程と同様に行うことができる。また、当該工程において、式（４）で表される有機金属化合物に替えてＲｘで表される基を有するハロゲン化化合物を用いることによっても行うことができることと同様に、式（６）で表される有機金属化合物に替えてＲｘ−１で表される基を有するハロゲン化化合物を用いることによっても行うことができる。この場合、触媒としてヨウ化胴（Ｉ）−ジアミン錯体等を用いることが好適である。【０２４７】
Ｒｘ−１の式（ｂ−１０）中、Ｌ２で表される脱離基としては、製造法１においてＬ１で表される脱離基として例示した基を挙げることができ、例えば臭素原子等のハロゲン原子等が好適である。【０２４８】
化合物（７）に式（８）で表される化合物を反応させて化合物（５）とする工程は、上記の化合物（３）にＲｘ−１で表される基を有するハロゲン化化合物を反応させる工程と同様に行うことができる。この場合、上記と同様に触媒としてヨウ化胴（Ｉ）−ジアミン錯体等を用いることが好適である。【０２４９】
化合物（５）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、メチルチオ基をメチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば化合物（５）１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モルのメタクロロ過安息香酸、オキソン等の酸化剤を用いて行うことができる。【０２５０】
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。【０２５１】
なお、一般式（１）、（２）、（４）、（６）又は（８）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。【０２５２】
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験１（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ  （４：１））をシグマ社より購入して用いた。【０２５３】
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールで、そこに精製したＷｅｅ１キナーゼと２．５μｇの基質ペプチドと１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を添加して、３０℃で３０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。【０２５４】
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。【０２５５】
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。【０２５６】
【表１】
2009054332.tif 000036
次に、本発明に係る一般式（Ｉ−０）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験２（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％  ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％  プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ  ジチオトレイトール、２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ  グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。【０２５７】
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。【０２５８】
本発明に係わる化合物は、表２及び表３に示されるように、ヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＷｉＤｒ）に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。【０２５９】
【表２】
2009054332.tif 000037
【０２６０】
【表３】
2009054332.tif 000038
【０２６１】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ−０）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定する。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置する。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させる。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求める。【０２６２】
以上により、本発明に係わる化合物のヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対する優れたチェックポイント解除作用を測定することができる。
薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植する。移植１２日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース）に懸濁し、経口投与する。これを１週間に１度、３週間繰り返す。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定は初回ゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０，  １３，１７，２０，２４及び２７に行う。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出する。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求める。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
以上により、本発明化合物が他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させることを測定することができる。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトンディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個／２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とする。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了する。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存する。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置する。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了する。ベクトンディッキンソン社のＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定する。【０２６３】
以上により、本発明化合物のヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対する優れたＤＮＡ断片化誘導作用を測定することができ、本発明化合物のＸ線増感作用を測定することができる。【０２６４】
一般式（Ｉ−０）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。【０２６５】
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。【０２６６】
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。【０２６７】
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。【０２６８】
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；  添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。【０２６９】
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。【０２７０】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。【０２７１】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ−０）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。【０２７２】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。【０２７３】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。【０２７４】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。【０２７５】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。【０２７６】
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。【０２７７】
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。【０２７８】
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられるが、最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。【０２７９】
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。【０２８０】
本発明化合物のもう１つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。【０２８１】
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。【０２８２】
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。【０２８３】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。【０２８４】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。【０２８５】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。【０２８６】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。【０２８７】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。【０２８８】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。【０２８９】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。【０２９０】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。【０２９１】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。【０２９２】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。【０２９３】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。【０２９４】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。【０２９５】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。【０２９６】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。【０２９７】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。【０２９８】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。【０２９９】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲムザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。【０３００】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  及びシロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  バルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。【０３０１】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；    ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。【０３０２】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。【０３０３】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。【０３０４】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。【０３０５】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。【０３０６】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。【０３０７】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。【０３０８】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；    ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  及びトレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。【０３０９】
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、その薬学的に許容され得る塩又はエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。【０３１０】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；  併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。【０３１１】
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。【０３１２】
また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。【０３１３】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ  を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。【０３１４】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。【０３１５】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。【０３１６】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。【０３１７】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。【０３１８】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。【０３１９】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。【０３２０】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。【０３２１】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。【０３２２】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。【０３２３】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。【０３２４】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。【０３２５】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。【０３２６】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。【０３２７】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。【０３２８】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５  ｍｇを食後に経口投与する。【０３２９】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。【０３３０】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。【０３３１】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【発明の効果】
【０３３２】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３３３】
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０３３４】
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ−ＡＬ  ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。【０３３５】
製造例・実施例における略号の意味を以下に示す。【０３３６】
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
製造例１
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フタル酸無水物２８０ｇのトルエン３Ｌ溶液にヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｇを加えた。この反応混合物をディーンスターク水分離器の下、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成する固体を濾取し、粗（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５１６ｇ得た。【０３３７】
上記化合物のアセトニトリル３．５Ｌ溶液に炭酸カリウム５２０ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド４３．３ｇ、及びアリルブロミド２５０ｍＬを順次加え、室温下１８時間攪拌した。反応溶液に水１．５Ｌを加え、アセトニトリル層を分離濃縮した。この残渣並びに水層に水１Ｌを加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出する無色固体をヘキサンで洗浄後乾燥し、粗アリル（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４６０ｇ得た。【０３３８】
上記化合物のテトラヒドロフラン３．０Ｌ溶液に氷浴下メチルヒドラジン１００ｍＬを加え、室温に戻した後、１８時間攪拌した。析出する不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル３対１の混合溶媒を加え、析出する不溶物を濾別した。この操作を５回繰り返した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を減圧蒸留し、表題化合物を淡黄色油状物として２１１ｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３
２）２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１４２ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６０ｍＬ、及び上記１で得たヒドラジン１０６ｇを加え、加熱還流下１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル５００ｍＬを加えて析出する固体を濾別した。濾液を減圧留去した後、残渣を氷浴にて冷却し、トリフルオロ酢酸４００ｍＬをゆっくり加え、室温にて１時間攪拌、更に７０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール５００ｍＬ加え氷浴にて冷却後、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．０Ｌを加え室温下１５分間攪拌した。氷浴にて冷却した反応溶液を濃塩酸４００ｍＬにより酸性にした後、減圧留去した。残渣をクロロホルムと水に分配、クロロホルム層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、生成する黄色固体を濾取、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として９９．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，９．８，５．４Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３
製造例２
２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）４−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
ヒドラジン一水和物９．７１ｇをエタノール２００ｍＬに溶解して０℃に冷却した溶液に、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１５．０ｇをエタノール２００ｍＬに溶解したものを添加し、１時間攪拌した。析出した固体を濾取、蒸留水で洗浄後乾燥して表題化合物を白色固体として９．６６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９
２）４−〔２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジノ〕−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物９．６６ｇをアセトン３００ｍＬに溶解し、７０℃にて１２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を白色固体として９．６６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６９
３）４−（２−イソプロピルヒドラジノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物９．６６ｇをメタノール１８０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２．２６ｇのメタノール３６ｍＬ溶液と０．１５ｍＬの濃塩酸を添加し、３０分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を黄色アモルファスとして１０．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１
４）２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記化合物１０．２ｇのメタノール１００ｍＬ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えて３時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２程度として３時間半攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を橙色アモルファスとして７．５２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５
製造例３
２−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造【０３３９】
【化３３】
2009054332.tif 000039
【０３４０】
製造例１−１で用いた１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−メチルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９７
製造例４
［５−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
１）［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール４．２４ｇ、Ｎ−エチルピペラジン４．２４ｇのＮ−メチルピロリドン４．２４ｍＬ溶液に炭酸カリウム４．２４ｇを加え、１４０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
２）［５−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
上記反応で得られた化合物のエタノール−水（１／１）８０ｍＬ溶液に、鉄７．０ｇ及び塩化アンモニウム１５ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を２．４９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６
製造例５
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
１）１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例４−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−ニトロ−２−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例４−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として得た。
２）４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
製造例４−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例４−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６
製造例６
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
製造例４−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例４−１と同様の方法で粗ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−メチル−４−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色個体として４．９１ｇ得た。【０３４１】
上記反応で得られた化合物のメタノール５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩を３．８６ｇ得た。
製造例７
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
１）１−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例６で得た化合物５００ｍｇのエタノール２０ｍＬ溶液に、アセトン１．１３ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８３ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として１２０ｍｇ得た。
２）４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
製造例４−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例４−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４
製造例８
４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アニリンの製造
１）１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
製造例６で用いた２−フルオロ−５−ニトロトルエンの代わりに４−フルオロニトロベンゼンを用いる以外は製造例６と同様の方法で粗４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩を４．３３ｇ得た。
２）１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例８−１で得た化合物４５８ｍｇのエタノール１０ｍＬ溶液に、メチルビニルスルホン０．４９ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
３）４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アニリンの製造
製造例８−２で得た化合物のメタノール２０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を６１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｄ，J ＝１０．７Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．１,３．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４
製造例９
４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−メチルアニリンの製造
１）４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドの製造
製造例４−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−ニトロ−２−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例４−１と同様の方法で粗４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリンを得た。【０３４２】
上記反応で得られた化合物のクロロホルム１００ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸１９ｇを加え、氷冷下２４時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を４．８５ｇ得た。
２）４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−メチルアニリンの製造
製造例８−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（２メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを用いる以外は製造例８−３と同様の方法で表題化合物を白色個体として１．０１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８−９．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），３．２６（８Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４１
製造例１０
３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの製造
１）１−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
２−ブロモ−５−ニトロトルエン２１６ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール２０８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、１６時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として３５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８
２）３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの製造
製造例４−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いる以外は製造例４−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として３１１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８８
製造例１１
３−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン７．５ｇ、酢酸銅（ＩＩ）６．１ｇ、［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸１０ｇのクロロホルム溶液にピリジン２０ｍＬを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に３０％アンモニア水溶液を、飽和食塩水を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルを黄色油状物として６．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
製造例１２
２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オンの製造
１）２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン４．４４ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３．８０ｇ、２−ヨードピリジン５．３３ｇ、炭酸カリウム３．８０ｇの１，４−ジオキサン５０ｍＬ溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２．４ｍＬを加え、９５℃にて終夜攪拌した。反応液を冷却した後、アンモニア水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として５．１５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００
２）２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン８９８ｍｇのトルエン２０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）７９６ｍｇを加え３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６０ｍＬ、［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール８００ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）混合溶液にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）にて精製した。得られた結晶をエタノールにて再結晶し表題化合物を白色結晶として９４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９，１．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，１．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．３Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
製造例１３
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミンの製造【０３４３】
【化３４】
2009054332.tif 000040
【０３４４】
１）１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミンの製造
１−ベンジル−３−ピロリドン１．８３ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム、０．１５Ｍ塩化亜鉛の混合メタノール溶液を３８ｍＬ加えた。室温にて１時間撹拌後、塩化亜鉛１．５６ｇを加え７２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として７３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．７Ｈｚ），３．４７−３．３９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ），２．５０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｓ），１．５０−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ）．
２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミンの製造
上記反応で得られた化合物７３９ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ混合溶液に、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液０．７９５ｍｌ、２０％水酸化パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣に４−フルオロニトロベンゼン０．３３７ｍＬ、炭酸水素ナトリウム５３４ｍｇ、イソプロパノール１０ｍＬを加え９０℃にて終夜攪拌した。【０３４５】
反応液にクロロホルム及び水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体物質として６０６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６８−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．１６（９Ｈ，ｓ）．
３）１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−アミンの製造
上記反応により得た化合物を還元して表題化合物を白色固体として３０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．１５（９Ｈ，ｓ）．
製造例１４
６’−［６−（メチルチオ）−３−オキソ−（２−プロピニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０３４６】
【化３５】
2009054332.tif 000041
【０３４７】
６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン1ｇのテトラヒドロフラン１０ｍL溶液にギ酸アンモニウム９６４ｍｇと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体２０８ｍｇを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、クロロホルムで希釈し水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥た。不溶物を溶かした後に溶媒を留去し、粗６’−［６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを得た。【０３４８】
上記化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム１１２ｍｇを加えた。室温にて1時間撹拌した後、臭化プロパルギル９０９ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水、食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として３９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．５，２．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１
公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより以下の製造例の化合物を製造した。
製造例１５
２−アリル−１−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン【０３４９】
【化３６】
2009054332.tif 000042
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．３Ｈｚ），４．４５−４．４３（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
製造例１６
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）アニリン【０３５１】
【化３７】
2009054332.tif 000043
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１７
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン【０３５３】
【化３８】
2009054332.tif 000044
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２３−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ）．
製造例１８
（２Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン【０３５５】
【化３９】
2009054332.tif 000045
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．０２−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．８Ｈｚ），２．６８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．７９（４Ｈ，ｍ）．
製造例１９
４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］アニリン【０３５７】
【化４０】
2009054332.tif 000046
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．８，３．４Ｈｚ），２．６９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．２Ｈｚ），２．０８−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．７８（４Ｈ，ｍ）．
製造例２０
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン【０３５９】
【化４１】
2009054332.tif 000047
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ）．
製造例２１
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン【０３６１】
【化４２】
2009054332.tif 000048
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７−８．５６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ），６．６４（４Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ）．
製造例２２
４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）アニリン【０３６３】
【化４３】
2009054332.tif 000049
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｓ），２．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
製造例２３
２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンの製造
１）メチル  １−（２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートの製造【０３６５】
【化４４】
2009054332.tif 000050
【０３６６】
２−シアノフェニル酢酸メチル４．０ｇのトルエン（４０ｍＬ）溶液に臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム１．５ｇ、１，２−ジブロモエタン６．５ｇ及び５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として３．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．４３−７．３６（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０２
２）メチル  １−［２−（アミノメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート１塩酸塩の製造【０３６７】
【化４５】
2009054332.tif 000051
【０３６８】
上記反応１）で得た化合物２．９５ｇのエタノール５０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１．６ｇを加え、２気圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として３．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ），７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．２９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０６
３）１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの製造【０３６９】
【化４６】
2009054332.tif 000052
【０３７０】
上記反応２）で得た化合物３．２ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え中和した後、減圧下メタノールを留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を無色固体として２．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７４
４）７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの製造【０３７１】
【化４７】
2009054332.tif 000053
【０３７２】
上記反応３）で得た化合物２．１ｇの硫酸６０ｍＬ溶液に硝酸カリウム１．３ｇを５分間かけて徐々に加え、更に室温にて１０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物を黄色固体として２．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
５）７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の製造【０３７３】
【化４８】
2009054332.tif 000054
【０３７４】
水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇのテトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下３フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス６．３ｇを加え、１時間攪拌した。反応液に上記反応４）で得た化合物２．４ｇのテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水で中和した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、５Ｎ塩酸を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０５
６）２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の製造【０３７５】
【化４９】
2009054332.tif 000055
【０３７６】
上記反応５）で得た化合物（２．３ｇ）、ホルムアルデヒドの３７％水溶液２．７ｍＬ及び酢酸０．７ｍＬのメタノール５０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．１６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
７）２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンの製造【０３７７】
【化５０】
2009054332.tif 000056
【０３７８】
上記反応６）で得た化合物１．７ｇのエタノール２０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素８００ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５０−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．３８−６．３６（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ），０．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８９
製造例２４
Ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造
１）２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの製造【０３７９】
【化５１】
2009054332.tif 000057
【０３８０】
２−シアノフェニル酢酸メチル１０ｇ及びチタニウムテトライソプロポキシド１７．９ｇのジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液にエチルマグネシウムブロミドの２Ｍジエチルエーテル溶液３８ｍＬを室温にて滴下し、更に１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。更に水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７６（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７４
２）６’−ニトロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの製造【０３８１】
【化５２】
2009054332.tif 000058
【０３８２】
上記反応１）で得た化合物１．８ｇの硫酸２０ｍＬ溶液に硝酸カリウム１．１ｇを氷冷下徐々に加え、更に室温にて１５時間攪拌した。反応液を２８％アンモニア水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として１．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
３）６’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］の製造【０３８３】
【化５３】
2009054332.tif 000059
【０３８４】
製造例２３−５）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの代わりに上記反応２）で得た化合物を用いる以外は製造例２１−５）と同様の方法で表題化合物を黄色油状物として９４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８−７．９３（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０５
４）ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造【０３８５】
【化５４】
2009054332.tif 000060
【０３８６】
上記反応３）で得た化合物３８ｍｇのクロロホルム２ｍＬ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボン酸無水物０．０６ｍＬ及びトリエチルアミン０．０５ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として３５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３０５
５）Ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造【０３８７】
【化５５】
2009054332.tif 000061
【０３８８】
製造例２３−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応４）で得た化合物３５ｍｇを用いる以外は製造例２３−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４３−６．３９（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２７５
製造例２５
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
１）７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１塩酸塩の製造【０３８９】
【化５６】
2009054332.tif 000062
【０３９０】
製造例２４−２）で用いた２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いる以外は製造例２４−２）と同様の方法で７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。これを酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。更にメタノールから再結晶し、表題化合物を黄色固体として５．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４２−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８０
２）２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造【０３９１】
【化５７】
2009054332.tif 000063
【０３９２】
上記反応１）で得た化合物１０ｇ、ホルムアルデヒドの３７％水溶液１０．４ｍＬ及び酢酸４ｍＬのメタノール４５０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５．９ｇを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。析出している固体をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として８．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１９３
３）２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造【０３９３】
【化５８】
2009054332.tif 000064
【０３９４】
製造例２３−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応２）で得た化合物８．７ｇを用いる以外は製造例２３−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１６４
実施例１
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０３９５】
【化５９】
2009054332.tif 000065
【０３９６】
１）６’−ブロモ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造
２，６−ジブロモピリジン４．７４ｇ、２−ヒドロキシピリジン２．８５ｇ、炭酸カリウム４．１５ｇ、Ｎ−メチルピロリドン１ｍＬを１５０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトでろ去後、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として１．６３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．３７（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ）．
２）６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造
製造例１２−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに６’−ブロモ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを用いる以外は製造例１２−１と同様の方法で表題化合物を白色油状物質として１．１１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３４−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造
製造例１２−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを用いる以外は製造例１２−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６２．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ），７．９３−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），７．４７−７．３９（４Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．５，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３６
実施例２
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０３９７】
【化６０】
2009054332.tif 000066
【０３９８】
製造例１２−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを用いる以外は製造例１２−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３５．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．３５（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５３−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例３
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０３９９】
【化６１】
2009054332.tif 000067
【０４００】
製造例１２−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに（３Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを用いる以外は製造例１２−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３６．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．３５（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３２−６．２８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５３−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例４
２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造【０４０１】
【化６２】
2009054332.tif 000068
【０４０２】
１）２−アリル−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いる以外は製造例１１と同様の方法で表題化合物を白色油状物質として５００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
２）２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン１００ｍｇのジオキサン溶液５ｍｌに２−ヒドロキシピリジン４８．１ｍｇ、ヨウ化銅４８．２ｍｇ、炭酸カリウム３５．０ｍｇ、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン３９．９μｌを加え、封管中、１００℃にて一晩加熱撹拌した。【０４０３】
反応液を冷却後、アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色油状物質として９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），７．３０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
３）２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１２−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに２−アリル−１−［３−フルオロ−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は製造例１２−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６８．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．９０−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．７４−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２１−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５３
実施例５
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０４０４】
【化６３】
2009054332.tif 000069
【０４０５】
１）２−アリル−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１２−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２，６−ジブロモピリジンを用いる以外は製造例１２−１と同様の方法で表題化合物を白色固体物質として２．９４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
２）６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）―３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル]−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造
実施例４−２で用いた２−アリル−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得た化合物を用い、２−ヒドロキシピリジンの代わりに５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン用いる以外は実施例４−２と同様の方法で表題化合物を白色油状物質として１７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
３）６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造
製造例１２−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに６’−［２−アリル−６−（メチルチオ）―３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル]−５−フルオロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンを用いる以外は製造例１２−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２３．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３５（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ），５．７４−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５４
実施例６
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オンの製造【０４０６】
【化６４】
2009054332.tif 000070
【０４０７】
６’−［２−アリル−６−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン１１０ｍｇ、トリエチルアミン１６４μｌのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに、塩化メタンスルホン酸３７μｌを加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液にｔｅｒｔ−ブチルアミン５００μｌを加え６時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えを有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去し、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／エタノール（１９／１）混合液）で精製し、表題化合物を白色固体物質として９．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），１．２０（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２３
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の実施例７〜４２の化合物を得た。
実施例７
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン【０４０８】
【化６５】
2009054332.tif 000071
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），５．７５−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２５−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３５
実施例８
２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン【０４１０】
【化６６】
2009054332.tif 000072
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１０−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３４
実施例９
６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４１２】
【化６７】
2009054332.tif 000073
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ），７．９４−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３５
実施例１０
６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４１４】
【化６８】
2009054332.tif 000074
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６６
実施例１１
６’−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４１６】
【化６９】
2009054332.tif 000075
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例１２
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４１８】
【化７０】
2009054332.tif 000076
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２４−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例１３
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４２０】
【化７１】
2009054332.tif 000077
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），５．７２−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例１４
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４２２】
【化７２】
2009054332.tif 000078
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．７４−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５０
実施例１５
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４２４】
【化７３】
2009054332.tif 000079
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（３Ｈ，ｍ），６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７１−５．６１（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６６
実施例１６
６’−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４２６】
【化７４】
2009054332.tif 000080
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．０３−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．７４−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］６０４
実施例１７
６’−（２−アリル−６−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４２８】
【化７５】
2009054332.tif 000081
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．４，６．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２９
実施例１８
Ｎ−（３−｛［２−アリル−３−オキソ−１−（２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−６’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド【０４３０】
【化７６】
2009054332.tif 000082
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０３−７．７４（７Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．１０（２Ｈ，ｍ），０．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２１
実施例１９
６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４３２】
【化７７】
2009054332.tif 000083
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．４，６．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２３
実施例２０
６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４３４】
【化７８】
2009054332.tif 000084
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，０．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．８，６．４Ｈｚ）５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），３，６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），３，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），２．２３（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３６
実施例２１
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４３６】
【化７９】
2009054332.tif 000085
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．５４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２３
実施例２２
６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４３８】
【化８０】
2009054332.tif 000086
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．６４−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２１
実施例２３
６’−（２−アリル−３−オキソ−６−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４４０】
【化８１】
2009054332.tif 000087
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６−７．３３（５Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．３４−６．２６（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３１
実施例２４
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４４２】
【化８２】
2009054332.tif 000088
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３５（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．６５（３Ｈ，ｍ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８９−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２０−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．８８（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
実施例２５
６’−［２−アリル−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４４４】
【化８３】
2009054332.tif 000089
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．００−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３６（４Ｈ，ｍ），６．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｓ），３．７１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１９−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．９９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
実施例２６
６’−｛２−アリル−３−オキソ−６−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４４６】
【化８４】
2009054332.tif 000090
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ），６．３４−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６８
実施例２７
６’−（２−アリル−６−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４４８】
【化８５】
2009054332.tif 000091
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３５
実施例２８
６’−［２−アリル−３−オキソ−６−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４５０】
【化８６】
2009054332.tif 000092
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｓ），７．９０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３４（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１６−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．７９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５９０
実施例２９
６’−（２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４５２】
【化８７】
2009054332.tif 000093
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９８
実施例３０
６’−｛２−アリル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４５４】
【化８８】
2009054332.tif 000094
【０４５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０７
実施例３１
６’−［２−アリル−６−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４５６】
【化８９】
2009054332.tif 000095
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９１−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．４３−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２−６．２８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５８
実施例３２
６’−（２−アリル−６−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４５８】
【化９０】
2009054332.tif 000096
【０４５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９３−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５７６
実施例３３
６’−（２−アリル−６−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４６０】
【化９１】
2009054332.tif 000097
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３３−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．７４−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６０−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６２
実施例３４
６’−（２−アリル−６−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４６２】
【化９２】
2009054332.tif 000098
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．７２−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．３３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ），３．０２−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６２
実施例３５
６’−［２−アリル−６−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４６４】
【化９３】
2009054332.tif 000099
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３３（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｓ），１．８５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．１７（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５７８
実施例３６
６’−｛２−イソプロピル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４６６】
【化９４】
2009054332.tif 000100
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，２．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），４．２５−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０９
実施例３７
６’−｛２−メチル−６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４６８】
【化９５】
2009054332.tif 000101
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８１
実施例３８
６’−｛２−メチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４７０】
【化９６】
2009054332.tif 000102
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，２．２Ｈｚ），７．５０−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），０．９０−０．８４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０７
実施例３９
６’−｛２−イソプロピル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４７２】
【化９７】
2009054332.tif 000103
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），８．０４−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），４．２８−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３−０．９０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３５
実施例４０
６’−｛２−イソプロピル−３−オキソ−６−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４７４】
【化９８】
2009054332.tif 000104
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，０．７Ｈｚ），４．３１−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
実施例４１
６’−｛２−エチル−６−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−２−オン【０４７６】
【化９９】
2009054332.tif 000105
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６，２．２Ｈｚ），７．５０−７．４０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２−０．８０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２１
実施例４２
６'−｛６−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−２Ｈ−１，２'−ビピリジン−２−オン【０４７８】
【化１００】
2009054332.tif 000106
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０５
【産業上の利用可能性】
【０４８０】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【国際調査報告】
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